MXPA05002839A - Derivados de 1-piridin-4-il-urea. - Google Patents

Derivados de 1-piridin-4-il-urea.

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Abstract

La presente invencion se refiere a nuevos derivados de l-piridin-4-il urea y compuestos relacionados y su uso como ingredientes activos en la preparacion de composiciones farmaceuticas. La invencion tambien se refiere a aspectos relacionados incluyendo procesos para la preparacion de los compuestos, composiciones farmaceuticas que contienen uno o mas de estos compuestos y especialmente su uso como antagonistas neurohormonales.

Description

DERIVADOS DE l-PIRIDIN-4 -IL-UREA CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a nuevos derivados de l-piridin-4-il urea de la fórmula general 1 y su uso como ingredientes activos en la preparación de composiciones farmacéuticas. La invención también se refiere a aspectos relacionados incluyendo procesos para la preparación de los compuestos, composiciones farmacéuticas que contienen uno o más compuestos de la fórmula general 1 y especialmente su uso como antagonistas neurohormonales .
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN La urotensina II es una neurohormona de péptido de 11 aminoácidos cíclico se considera que es el vasoconstrictor más potente conocido, hasta 28 veces más potente que la endotelina-1. Los efectos de la urotensina II son mediados a través de la activación de un receptor acoplado a la proteína G, el receptor UT, también conocido como GPR14 o SENR (Ames RS, et al, "Human urotensin-II is a potent vasoconstrictor and agonist for the orphan receptor GPR14" Nature (1999) 401, 282-6. Mori M, Sugo T, Abe M, Shimomura Y, Kurihara M, Kitada C, Kikuchi K, Shintani Y, Kurokawa T, Onda H, Nishimura O, Fujino . "Urotensín II is the endogenous ligand of a G-protein-coupled orphan receptor, SENR (GPR14) " Biochem. Ref. 162276 Biophys. Res. Commun. (1999) 265, 123-9. Liu Q, Pong SS, Zeng Z et al, "Identification of urotensin II as the endogenous ligand for the orphan G-protein-coupled receptor GPR14" Biochem. Biophys. Res. Commun. (1999) 266, 174-178). La urotensina II y su receptor son conservados a través de especies evolucionalmente distantes, sugiriendo un papel fisiológico importante para el sistema (Bern HA, Pearson D, Larson BA, Nishioka RS . "Neurohormones from fish tails: the caudal neurosecretory system. I. Urophysiology and the caudal neurosecretory system of fishes" Recent Prog. Horm. Res. (1985) 41, 533-552) . En el pescado eurihalino, la urotensina II tiene un papel osmoregulador, y en mamíferos la urotensina II ejerce acciones hemodinámicas potentes y complejas. La respuesta a urotensina II es dependiente de la fuente anatómica y especies del tejido gue se estudia. (Douglas SA, Sulpizio AC, Piercy V, Sarau HM, Ames RS, Aiyar NV, Ohlstein EH, Willette RN. "Differential vascoconstrictor activity of human urotensin-II in vascular tissue isolated from the rat, mouse, dog, pig, marmoset and cynomolgus monkey" Br. J. Pharmacol. (2000) 131, 1262-1274. Douglas, SA, Ashton DJ, Sauermelch CF, Coatney RW, Ohlstein DH, Ruffolo MR, Ohlstein* EH, Aiyar NV, Willette R "Human urotensin-II is a potent vasoactive peptide: pharmacological characterization in the rat, mouse, dog and primate" J. Cardiovasc. Pharmacol. (2000) 36, Suppl l:S163-6) .
Similar a otras neurohormonas, la urotensina II tiene acciones profibróticas y estimulantes del crecimiento además de sus propiedades vasoactivas. La urotensina II incrementa la proli eración celular de músculo liso, y estimula la síntesis de colágeno (Tzandis A, et al, "Urotensin II stimulates collagen synthesis by cardiac fibroblasts and hypertrophic signaling in cardiomyocytes via G(alpha)q- and Ras-dependent path ays" J. Am. Coll. Cardiol. (2001) 37, 164A. Zou Y, Nagai R, and Yamazaki T, "Urotensin II induces hypertrophic responses in cultured cardiomyocytes from neonatal rats" FEBS Lett (2001) 508, 57-60) . La urotensina II regula la liberación de hormonas (Silvestre RA, et al, "Inhibition of insulin reléase by urotensin Il-a study on the perfused rat páncreas" Horm Metab Res (2001) 33, 379-81). La urotensina II tiene acciones directas en miocitos atriales y ventriculares (Russell FD, Molenaar P, and O'Brien DM "Cardiostimulant effects of- urotensin-II in human heart in vitro" Br. J. Pharmacol . (2001) 132, 5-9) . La urotensina II se produce por líneas celulares de cáncer y su receptor también se expresa en estas células (Takahashi K, et al, "Expression of urotensin II and urotensin II receptor mRAs in various human tumor cell lines and secretion of urotensin II-like immunoreactivity by SW-13 adrenocortical carcinoma cells" Peptides (2001) 22, 1175-9; Takahashi , et al, "Expression of urotensin II and its receptor in adrenal tumors and stimulation of proliferation of cultured tumor cells by urotensin II" Peptides (2003) 24, 301-306; Shenouda S, et al, "Localization of urotensin-II immunoreactivity in normal human kidneys and renal carcinoma" J Histochem Cytochem (2002) 50, 885-889) . La urotensina II y su receptor se encuentran en el tejido cerebral y médula espinal, y la infusión intracerebroventricular de la urotensina II en ratones induce cambios de comportamiento (Gartlon J, et al, "Central effects of urotensin-II following ICV administration in rats" Psychopharmacology (Berlin) (2001) 155, 426-33) . La disregulación de la urotensina II se asocia con la enfermedad humana. Los niveles de circulación elevados de urotensina II se detectan en pacientes hipertensos, en pacientes con insuficiencia cardiaca, en pacientes diabéticos, y en pacientes que esperan transplante de riñon (Totsune K, et al, "Role of urotensin II in patients on dialysis" Lancet (2001) 358, 810-1; Totsune K, et al, "Increased plasma urotensin II levéis in patients with diabetes mellitus" Clin Sci (2003) 104, 1-5; Heller J, et al, "Increased urotensin II plasma levéis in patients with cirrhosis and portal hypertension" J Hepatol (2002) 37, 767-772) . Se espera que las sustancias con la capacidad de bloquear las acciones de la urotensina II demuestren ser útiles en el tratamiento de varias enfermedades. La WO-2001/45694, WO-2002/78641, WO-2002/78707, WO-2002/79155, WO-2002/79188, WO-200/89740, WO-2002/89785, WO-2002/89792, WO-2002/89793, WO-2002/90337, WO-2002/90348 y WO-2002/90353 describen algunas sulfonamidas como antagonistas de receptor de urotensina II, y su uso para tratar enfermedades asociadas con un desequilibrio de urotensina II. La WO-2001/45700 y WO-2001/45711 describen algunas pirrolidinas o piperidinas como antagonistas de receptor de urotensina II y su uso para tratar enfermedades asociadas con un desequilibrio de urotensina II. Estos derivados son diferentes de los compuestos de la presente invención ya que los mismos no comprenden derivados de urea que portan una porción similar a 4-piridinilo. La WO-2002/047456 y WO-2002/47687 describen alfunas 2-amino-quinolonas como antagonistas de receptor de urotensina II y su uso para tratar enfermedades asociadas con un desequilibrio de urotensina II. La WO-2002/058702 describe algunas 2-amino-quinolinas como antagonistas de receptor de urotensina II y su uso para tratar enfermedades asociadas con un desequilibrio de urotensina II. Estos derivados son diferentes de los compuestos de la presente invención ya que los mismos no portan una función urea sustituida en la posición 4 del anillo de quinolina. La WO-2001/66143 describe algunos derivados de 2, 3-dihidro-lH-pirrolo [2, 3-b] quinolin-4-ilamina útiles como antagonistas de receptor de urotensina II, la WO-2002/00606 describe algunos compuestos bifenilo útiles como antagonistas de receptor de urotensina II, y la WO-2002/02530 también describe algunos compuestos útiles como antagonistas de receptor de urotensina II. La EP 428434 describe algunas alquilureidopiridinas como antagonistas de neuroquinina y sustancia P. La W0-99/21835 describe algunas ureidoquinolinas como inhibidores de resorción de hueso y H+-ATPasa. La WO-01/009088 describe algunas heteroarilureas sustituidas como inhibidores del receptor CCR-3. Todos estos derivados de ureidopiridina difieren en su composición de los compuestos de la presente invención. La presente invención comprende derivados de 1-piridin-4-il urea los cuales son nuevas composiciones de materia y los cuales son útiles como antagonistas de receptor de urotensina II.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a compuestos de la fórmula general 1, Fórmula General 1 en donde: Py representa quinolin-4-ilo el cual es insustituido o mono- o disustituido independientemente con alquilo inferior o aril-alquilo inferior en las posiciones 2, 6 u 8; [1, 8]naftiridin-4-ilo el cual es insustituido o monosustituido en la posición 7 con alquilo inferior; piridin-4-ilo el cual es insustituido o disustituido en las posiciones 2 y 6, por lo cual el sustituyente en la posición 2 es R5RSN-, alquilo inferior, aril-alquilo inferior, o (E)-2-aril-eten-l-ilo y el sustituyente en la posición 6 es hidrógeno o alquilo inferior; X está ausente o representa un grupo metileno; R1 representa hidrógeno; alquilo inferior; arilo; aril-alquilo inferior; alquilo inferior disustituido con arilo; o alquilo inferior disustituido con arilo y adicionalmente sustituido en un átomo de carbono que porta un grupo arilo con OH, CN, o CONR7R8; R2 forma conjuntamente con R3 un anillo de cinco, seis o siete miembros que contiene el átomo de nitrógeno al cual R2 se une como un átomo de anillo y en este caso R4 representa hidrógeno; o R2 forma conjuntamente con R4 un anillo de cinco, seis o siete miembros que contiene el átomo de nitrógeno al cual R2 se une como un átomo de anillo y en este caso R3 representa hidrógeno; los anillos formados entre R2 y R3 o entre R2 y R4 son insustituidos o monosustituidos con alquilo inferior, arilo, aril-alquilo inferior, hidroxi, o ariloxi; R5 y R6 independientemente representan hidrógeno; alquilo inferior; arilo; aril-alquilo inferior; o forman conjuntamente con el átomo de nitrógeno al cual están unidos un anillo de pirrolidina, piperidina, o morfolina; R7 y R8 independientemente representan hidrógeno; alquilo inferior; arilo; aril-alquilo inferior; o forman conjuntamente con el átomo de nitrógeno al cual están unidos un anillo de pirrolidina, piperidina, o morfolina; y enantiomeros o diastereómeros ópticamente puros, mezclas de enantiomeros o diastereómeros, racematos diastereoméricos, y mezclas de racematos diastereoméricos; asi como sus sales farmacéuticamente aceptables, complejos de solvente, y formas morfológicas . En las definiciones de la fórmula general 1 la expresión 'alquilo inferior' significa grupos de cadena recta o ramificada con uno a siete átomos de carbono, preferiblemente 1 a 4 átomos de carbono. Alquilo inferior también comprende grupos alquilo cíclicos con tres a seis átomos de carbono. Los ejemplos preferidos de grupos alquilo inferior son metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, iso-butilo, sec-butilo, tere-butilo, n-pentilo, n-hexilo, n-heptilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, y ciclohexilo . La expresión 'arilo' significa un grupo fenilo, bifenilo o naftilo el cual opcionalmente porta uno o más sustituyentes, preferiblemente uno o dos sustituyentes, cada uno independientemente seleccionado de ciano, halógeno, alquilo inferior, alquiloxi inferior, alqueniloxi inferior, trifluorornetilo, trifluorometoxi, amino, carboxi y similares. Los ejemplos preferidos de grupos arilo son fenilo, 4-metilfenilo, 4-metoxifenilo, 4-bromofenilo, 4-cianofenilo, 4-clorofenilo, 4-fluorofenilo, 4-bifenilo, 2-metilfenilo, 2-metoxifenilo, 2-bromofenilo, 2-cianofenilo, 2-clorofenilo, 2-fluorofenilo, 2-bifenilo, 3-metilfenilo, 3-metoxifenilo, 3-bromofenilo, 3-cianofenilo, 3-clorofenilo, 3-fluorofenilo, 3-bifenilo, naftalen-l-ilo, y naftalen-2-ilo . La expresión ' aril-alquilo inferior' significa un grupo alquilo inferior como previamente se definió en el cual un átomo de hidrógeno se ha reemplazado por un grupo arilo como previamente se definió. Los ejemplos preferidos de grupos aril-alquilo inferior son 3-fenilpropilo, fenetilo, bencilo y bencilo sustituido en el anillo de fenilo con hidroxi, alquilo inferior, alquiloxi inferior, o halógeno. Los ejemplos preferidos de grupos ' (E) -2-aril-eten-1-ilo' son (E) -2-fenileten-l-ilo, (E) -2- (4-fluorofenil) eten-1-ilo y (E) -3-fenilpropen-l-ilo . Los ejemplos preferidos de grupos 'alquilo inferior disustituido con arilo' son 2, 2-difeniletilo, 3,3-difenilpropilo y l-bencil-2-fenil-etilo . Los ejemplos preferidos de grupos 'alquilo inferior disustituido con arilo y adicionalmente sustituido en un átomo de carbono que porta un grupo arilo con OH, CN o CONR7R8' son 2, 2-difenil-2-hidroxi-etilo, N,N-dimetil-2, 2-difenil-4-il-butiramida y N,N-dietil-2, 2-difenil-4-il-butiramida. La presente invención comprende sales f rmacéuticamente aceptables de compuestos de la fórmula general 1. Estas comprenden ya sea sales con ácidos inorgánicos o ácidos orgánicos similares a ácidos hidrohalogénicos, por ejemplo ácido clorhídrico o bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido nítrico, ácido cítrico, ácido fórmico, ácido acético, ácido maleico, ácido tartárico, ácido metilsulfónico, ácido p-tolilsulfónico y similares o en el caso el compuesto de la fórmula 1 es ácido por naturaleza con una base inorgánica similar a una base álcali o alcalinotérrea, por ejemplo sales de sodio, potasio o calcio, etc. Los compuestos de la fórmula general 1 también pueden estar presentes en forma de zwitteriones . La presente invención comprende complejos de compuestos de solvatacion diferentes de la fórmula general 1. La solvatacion se puede efectuar en el curso del proceso de fabricación o puede tomar lugar separadamente, por ejemplo como una consecuencia de propiedades higroscópicas de un compuesto inicialmente anhidro de la fórmula general 1. La presente invención adicionalmente comprende diferentes formas morfológicas, por ejemplo formas cristalinas, de compuestos de la fórmula general 1 y sus sales y complejos de solvatación. Los heteromorfos particulares pueden exhibir diferentes propiedades de disolución, perfiles de estabilidad, y similares, y todos están incluidos en el alcance de la presente invención. Los compuestos de la fórmula general 1 pueden tener uno o más átomos de carbono asimétricos y se pueden preparar en la forma de enantiómeros o diastereómeros ópticamente puros, mezclas de enantiómeros o diastereómeros, racematos diastereoméricos, y mezclas de racematos diastereoméricos . La presente invención comprende todas estas formas. Los mismos se preparan por síntesis estéreoselectiva, o por separación de mezclas de una manera conocida per se, es decir por cromatografía de columna, cromatografía de capa delgada, CLAR, cristalización, etc. Los compuestos preferidos de la fórmula general 1 son los compuestos en donde R3 forma conjuntamente con R2 un anillo de cinco, seis o siete miembros insustituido que contiene el átomo de nitrógeno al cual R2 se une como un átomo de anillo, R4 es hidrógeno y Py, X y R1 tienen los significados dados en la fórmula general 1 anterior. Otro grupo de compuestos preferidos de la fórmula general 1 consiste de aquellos compuestos en donde R4 forma conjuntamente con R2 un anillo de cinco, seis, o siete miembros insustituido que contiene el átomo de nitrógeno al cual R2 se une como un átomo de anillo, R3 es hidrógeno y Py, X y R1 tienen los significados dados en la fórmula general 1 anterior. Otro grupo de compuestos preferidos de la fórmula general 1 consiste de aquellos compuestos en donde Py representa quinolin-4-ilo mono- o disustituido independientemente con alquilo inferior o aril-alquilo inferior en las posiciones 2 u 8, y R1, R2, R3, R4 y X tienen los significados dados en la fórmula general 1 anterior. Otro grupo de compuestos preferidos de la fórmula general 1 consiste de aquellos compuestos en donde Py representa piridin-4-ilo sustituido en la posición 2 con R5R6N-, en donde R5 representa alquilo inferior y R6 representa aril-alquilo inferior, y R1, R2, R3, R4, y X tienen los significados dados en la fórmula general 1 anterior. Otro grupo de compuestos preferidos de la fórmula general 1 consiste de aquellos compuestos en donde Py representa piridin-4-ilo sustituido en la posición 2 con R5R¾T-, en donde R6 representa hidrógeno y R1, R2, R3, R4, R5 y X tienen los significados dados en la fórmula general 1 anterior. Otro grupo de compuestos preferidos de la fórmula general 1 consiste de aquellos compuestos en donde X está ausente y R1, R2, R3, R4, y Py tienen los significados dados en la fórmula general 1 anterior. Otro grupo de compuestos preferidos de la fórmula general 1 consiste de aquellos compuestos en donde Py representa piridin-4-ilo disustituido en la posición 2 y 6 con alquilo inferior, y R1, R2, R3, R4, y X tienen los significados dados en la fórmula general 1 anterior. Otro grupo de compuestos preferidos de la fórmula general 1 consiste de aquellos compuestos en donde Py representa piridin-4-ilo disustituido en la posición 2 con aril-alquilo inferior y en la posición 6 con alquilo inferior, y R1, R2, R3, R4, y X tienen los significados dados en la fórmula general 1 anterior. Otro grupo de compuestos preferidos de la fórmula general 1 consiste de aquellos compuestos en donde R1 representa alquilo inferior disustituido con arilo y R2, R3, R4, X, y Py tienen los significados dados en la fórmula general 1 anterior. Otro grupo de compuestos preferidos de la fórmula general 1 consiste de aquellos compuestos en donde R1 representa alquilo inferior disustituido con arilo y adicionalmente sustituido en un átomo de carbono que porta un grupo arilo con OH, CN, o C0NRR8, y R2, R3, R4 , R7, R8, X y Py tienen los significados dados en la fórmula general 1 anterior. Un grupo de compuestos especialmente preferidos de la fórmula general 1 consiste de aquellos compuestos en donde X está ausente, R3 forma conj ntamente con R2 un anillo de cinco, seis, o siete miembros insustituido que contiene el átomo de nitrógeno al cual R2 se une como un átomo de anillo, R4 es hidrógeno, Py representa quinolin-4-ilo mono- o disustituido independientemente con alquilo inferior o aril-alquilo inferior en las posiciones 2 u 8, y R1 tiene el significado dado en la fórmula general 1 anterior. Otro grupo de compuestos especialmente preferidos de la fórmula general 1 consiste de aquellos compuestos en donde X está ausente, R3 forma conjuntamente con R2 un anillo de cinco, seis, o siete miembros insustituido que contiene el átomo de nitrógeno al cual R2 se une como un átomo de anillo, R4 es hidrógeno, Py representa piridin-4-ilo sustituido en la posición 2 con R5R6N-, en donde R6 representa aril-alquilo inferior y R5 representa alquilo inferior, y R1 tiene el significado dado en la fórmula general 1 anterior. Otro grupo de compuestos especialmente preferidos de la fórmula general 1 consiste de aquellos compuestos en donde X está ausente, R3 forma conjuntamente con R2 un anillo de cinco, seis, o siete miembros insustituido que contiene el átomo de nitrógeno al cual R2 se une como un átomo de anillo, R4 es hidrógeno, Py representa piridin-4-ilo sustituido en la posición 2 con R5R5N-, en donde R6 representa hidrógeno, y R1, y R5 tiene el significado dado en la fórmula general 1 anterior . Otro grupo de compuestos especialmente preferidos de la fórmula general 1 consiste de aquellos compuestos en donde X está ausente, R3 forma conjuntamente con R- un anillo de cinco, seis, o siete miembros insustituido que contiene el átomo de nitrógeno al cual R2 se une como un átomo de anillo, R4 es hidrógeno, Py representa piridin-4-ilo disustituido en la posición 2 y 6 con alquilo inferior, y R1 tiene el significado dado en la fórmula general 1 anterior. Otro grupo de compuestos especialmente preferidos de la fórmula general 1 consiste de aquellos compuestos en donde X está ausente, R3 forma conjuntamente con R2 un anillo de cinco, seis, o siete miembros insustituido que contiene el átomo de nitrógeno al cual ¿ se une como un átomo de anillo, R4 es hidrógeno, Py representa piridin-4-ilo disustituido en la posición 2 con aril-alquilo inferior y en la posición 6 con alquilo inferior, y R1 tiene el significado dado en la fórmula general 1 anterior. Otro grupo de compuestos especialmente preferidos de la fórmula general 1 consiste de aquellos compuestos en donde X está ausente, R3 forma conjuntamente con R2 un anillo de cinco, seis, o siete miembros insustituido que contiene el átomo de nitrógeno al cual R2 se une como un átomo de anillo, R4 es hidrógeno, R1 representa alquilo inferior disustituido con arilo, y Py tiene el significado dado en la fórmula general 1 anterior. Un grupo de compuestos más preferidos de la fórmula general 1 consiste de aquellos compuestos en donde X está ausente, 3 forma conjuntamente con R2 un anillo de cinco miembros insustituido que contiene el átomo de nitrógeno al cual R2 se une como un átomo de anillo, R4 es hidrógeno, Py representa quinolin-4-ilo monosustituido con alquilo inferior o aril-alquilo inferior en la posición' 2 y R1 tiene el significado dado en la fórmula general 1 anterior. Otro grupo de compuestos más preferidos de la fórmula general 1 consiste de aquellos compuestos en donde X está ausente, R3 forma conjuntamente con R2 un anillo de cinco miembros insustituido que contiene el átomo de nitrógeno al cual R2 se une como un átomo de anillo, R4 es hidrógeno, Py representa piridin-4-ilo sustituido en la posición 2 con RR6N-, en donde R6 representa hidrógeno, y R1, y R3 tienen el significado dado en la fórmula general 1 anterior. Otro grupo de compuestos más preferidos de la fórmula general 1 consiste de aquellos compuestos en donde X está ausente, R3 forma conjuntamente con R2 un anillo de cinco miembros insustituido que contiene el átomo de nitrógeno al cual R2 se une como un átomo de anillo, R4 es hidrógeno, Py representa piridin-4-ilo disustituido en la posición 2 y 6 con alquilo inferior y R1 tiene el significado dado en la fórmula general 1 anterior.
Otro grupo de compuestos más preferidos de la fórmula general 1 consiste de aquellos compuestos en donde X está ausente, R3 forma conjuntamente con R2 un anillo de cinco miembros insustituido que contiene el átomo de nitrógeno al cual R2 se une como un átomo de anillo, R4 es hidrógeno, R1 representa alquilo inferior disustituido con arilo, y Py tiene el significado dado en la fórmula general 1 anterior. Los ejemplos de compuestos particularmente preferidos de la fórmula general 1 son: 1- (2-metil-quinolin-4-il) -3-pirrolidin-3-il-urea; 1- [1- (2, 2-difenil-etil) -pirrolidin-3-il] -3- (2-metil-quinolin-4-il) -urea; 1- [1- (l-bencil-2-fenil-etil) -pirrolidin-3-il] -3- (2-metil-quinolin-4-il) -urea; 1- (2-metil-quinolin-4-il) -3- (1-fenetil-pirrolidin-3-il) -urea; 1- (2-metil-quinolin-4-il) -3- [1- (3-fenil-propil) -pirrolidin-3-il] -urea; 1- (2-metil-quinolin-4-il) -3- (1-naftalen-l-ilmetil-pirrolidin-3-il) -urea; 1- (2-metil-quinolin-4-il) -3- (1-naftalen-2-ilmetil-pirrolidin- 3-il) -urea; 1- (l-bifenil-4-ilmetil-pirrolidin-3-il) -3- (2-metil-quinolin- 4-il) -urea; 1- (2-metil-quinolin-4-il) -3- [1- (4-fenil-ciclohexil) -pirrolidin-3-il] -urea; 1- [ (R) -1- (l-metil-2, 2-difenil-etil) -pirrolidin-3-il] -3- (2-metil-quinolin-4-il) -urea; 1- [ (S) -1- (l-metil-2, 2-difenil-etil) -pirrolidin-3-il] -3- (2-metil-quinolin-4-il) -urea; 1- [1- (3, 3-difenil-propil) -pirrolidin-3-il] -3- (2-metil-quinolin-4-il) -urea; 1- [1- (2, 3-difenil-propil) -pirrolidin-3-il] -3- (2-metil-quinolin-4-il) -urea; 1- [1- (2- idroxi-2, 2-difenil-etil) -pirrolidin-3-il] -3- (2-metil-quinolin-4-il) -urea; 1- [1- (2, 2-difenil-etil) -piperidin-3-il] -3- (2-metil-quinolin-4-il) -urea; 1- [1- (3, 3-difenil-propil) -piperidin-3-il] -3- (2-metil-quinolin-4-il) -urea; 1- [ (S) -1- (l-bencil-2-fenil-etil) -pirrolidin-3-il] -3- (2-metil quinolin-4-il ) -urea; 1- [ (R) -1- (l-bencil-2-fenil-etil) -pirrolidin-3-il] -3- (2-metil quinolin-4-il) -urea; I- [ (S) -1- (3, 3-difenil-propil) -pirrolidin-3-il] -3- (2-metil-quinolin-4-il) -urea; 1- [ (R) -1- (3, 3-difenil-propil) -pirrolidin-3-il] -3- (2-metil-quinolin-4-il) -urea; (R) -1- (l-bencil-pirrolidin-3-il) -3- (2-metil-quinolin-4-il) -urea; (S) -1- (l-bencil-pirrolidin-3-il) -3- (2-metil-quinolin-4-il) -urea; 1- (l-bencil-pirrolidin-3-il) -3- (2-metil-quinolin-4-il) -urea; 1- [ (S) -1- (2- idroxi-2, 2-difenil-etil) -pirrolidin-3-il] -3- (2-metil-quinolin-4-il) -urea; 1- [ (R) -1- (2-hidroxi-2, 2-difenil-etil) -pirrolidin-3-il] -3- (2-metil-quinolin-4-il) -urea; 1- [ (S) -1- (l-bencil-2-fenil-etil) -pirrolidin-2-ilmetil] -3- (2-metil-quinolin-4-il) -urea; 1- [ (R) -1- (l-bencil-2-fenil-etil) -pirrolidin-2-ilmetil] -3- (2-metil-quinolin-4-il) -urea; N,N-dietil-4-{ (S) -3- [3- (2-metil-quinolin-4-il) -ureido] -pirrolidin-l-il } -2 , 2-difenil-butiramida; N,N-dietil-4- { (R) -3- [3- (2-metil-quinolin-4-il ) -ureido] -pirrolidin-l-il } -2 , 2-difenil-butiramida; N,N-dimetil-4-{ (S) -3- [3- (2-metil-quínolin-4-il) -ureido] -pirrolidin-l-il } -2, 2-difenil-butiramida; N,N-dimetil-4-{ (R) -3- [3- (2-metil-quinolin-4-il) -ureido] -pirrolidin-l-il }-2, 2-difenil-butiramida; 1- (l-bifenil-3-ilmetil-pirrolidin-3-il) -3- (2-metil-quinolin-4-il)-urea; 1- ( (S) -l-bifenil-2-ilmetil-pirrolidin-3-il) -3- (2-metil-quinolin-4-il) -urea; 1- t (S) -1- (3-ciano-3, 3-difenil-propil ) -pirrolidin-3-il] -3- (2-metil-quinolin-4-il) -urea; 1- [ (R) -1- (3-ciano-3, 3-difenil-propil) -pirrolidin-3-il] -3- (2-metil-quinolin-4-il) -urea; 1- [ (S) -1- (l-bencil-2-fenil-etil) -pirrolidin-3-il] -3- (2, 6-dimetil-piridin-4-il) -urea; 1- [ (R) -1- (l-bencil-2-fenil-etil) -pirrolidin-3-il] -3- (2, 6-dimetil-piridin-4-il) -urea; 1- (2, 6-dimetil-piridin-4-il) -3- [ (S) -1- (2, 2-difenil-etil) -pirrolidin-3-il] -urea; 1- (2, 6-dimetil-piridin-4-il)-3- [ (S)-l- (2-hidroxi-2, 2-difenil-etil) -pirrolidin-3-il] -urea; 1- (2, 6-dimetil-piridin-4-il) -3- [ (R) -1- (2-hidroxi-2, 2-difenil-etil) -pirrolidin-3-il] -urea; 1- (2, 6-dimetil-piridin-4-il) -3- [ (S) -1- (3, 3-difenil-propil) -pirrolidin-3-il] -urea; 1- (2, 6-dimetil-piridin-4-il) -3- [ (R) -1- (3, 3-difenil-propil) -pirrolidin-3-il] -urea; 1- [ (S) -1- (l-bencil-2-fenil-etil) -pirrolidin-3-il] -3- (2-etil-6-metil-piridin-4-il) -urea; 1- [ (S) -1- (2, 2-difenil-etil) -pirrolidin-3-il] -3- (2-etil-6-metil-piridin-4-il) -urea; 1- [ (S) -1- (3, 3-difenil-propil) -pirrolidin-3-il] -3-.(2-etil-6-metil-piridin-4-il) -urea; 1- [ (S) -1- (3, 3-difenil-propil) -pirrolidin-3-il] -3- (2-metil-6- ( (E) -estiril) -piridin-4-il] -urea; 1- [ (S) -1- (2, 2-difenil-etil) -pirrolidin-3-il] -3- {2- [ (E) -2- (4-fluoro-fenil) -vinil] -6-metil-piridin-4-il}-urea; 1- [ (S) -1- (2, 2-difenil-etil) -pirrolidin-3-il] -3- (2-metil-6-fenetil-piridin-4-il) -urea; 1- [ (S) -1- (l-bencil-2-fenil-etil) -pirrolidin-3-il] -3- (2-metil-6-propil-piridin-4-il) -urea; 1- [ (S) -1- (2, 2-difenil-etil) -pirrolidin-3-il] -3- (2-metil-6-propil-piridin-4-il) -urea; 1- [ (S) -1- (3, 3-difenil-propil) -pirrolidin-3-il] -3- (2-metil-6-propil-piridin-4-il) -urea; 1- [2- (bencil-metil-amino) -piridin-4-il] -3- [ (S) -1- (2,2-difenil-etil) -pirrolidin-3-il] -urea; 1- [ (S) -1- (3, 3-difenil-propil) -pirrolidin-3-il] -3- (2-metil-6-fenetil-piridin-4-il) -urea; 1- [ (S) -1- (2, 2-difenil-etil) -pirrolidin-3-il] -3- {2- [2- (4-fluoro-fenil) -etil] -6-metil-piridin-4-il}-urea; 1- [ (S) -1- (2, 2-difenil-etil) -pirrolidin-3-il] -3- (2-metilamino-piridin-4-il) -urea; 1- [ (S) -1- (2, 2-difenil-etil) -pirrolidin-3-il] -3- (2-metilamino-piridin-4-il) -urea; 1- (2-ciclopentilamino-piridin-4-il) -3- [ (S) -1- (2, 2-difenil-etil) -pirrolidin-3-il] -urea; 1- (2-bencilamino-piridin-4-il) -3- [ (S) -1- (2, 2-difenil-etil) -pirrolidin-3-il] -urea. Debido a su capacidad de inhibir las acciones de urotensina II, los compuestos descritos se pueden usar para el tratamiento de enfermedades las cuales se asocian con un incremento en la vasoconstricción, proliferación de otros estados de enfermedad asociados con las acciones de urotensina II. Los ejemplos de tales enfermedades son hipertensión, ateroesclerosis, isquemia miocardial o angina, insuficiencia cardiaca congestiva, insuficiencia cardíaca, arritmias cardíacas, isquemia renal, enfermedad de riñon crónica, falla renal, apoplejía, vasoespasmo cerebral, isquemia cerebral, demencia, migraña, hemorragia subaracnoidal , diabetes, arteriopatía diabética, nefropatía diabética, enfermedades de tejido conectivo, cirrosis, asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, edema pulmonar por gran altura, síndrome de Raynaud, hipertensión portal, disfunción de tiroides, edema pulmonar, hipertensión pulmonar, o fibrosis pulmonar. También se pueden usar para la prevención de restenosis después de angioplastía con globo o endoprótesis , para tratamiento de cáncer, hipertrofia prost tica, disfunción eréctil, pérdida de audición, amaurosis, bronquitis crónica, asma, septicemia por gram negativo, apoplejía, anemia de célula falciforme, glomerulonefritis , cólico renal, glaucoma, terapia y profilaxis de complicaciones diabéticas, complicaciones de cirugía vascular o cardíaca o después de transplante de órgano, complicaciones de tratamiento con ciclosporina, dolor, adicciones, esquizofrenia, mal de Alzheimer, ansiedad, comportamiento obsesivo-compulsivo, ataques epilépticos, estrés, depresión, demencias, trastornos neuromusculares, enfermedades neurodegenerativas, así como otras enfermedades relacionadas con una disregulación de urotensina II o receptores de urotensina II. Estas composiciones se pueden administrar en forma enteral u oral por ejemplo como tabletas, grageas, cápsulas de gelatina, emulsiones, soluciones o suspensiones, en forma nasal similares a aerosoles o rectamente en la forma de supositorios. Estos compuestos también se pueden administrar en forma intramuscular, parenteral o intravenosa, por ejemplo en forma de soluciones inyectables. Estas composiciones farmacéuticas pueden contener los compuestos de la fórmula 1 así como sus sales farmacéuticamente aceptables en combinación con excipiente inorgánicos y/u orgánicos, las cuales son utilizables en la industria farmacéutica, similar a lactosa, maíz o derivados del mismo, talco, ácido esteárico o sales de estos materiales . Para cápsulas de gelatina se pueden usar aceites vegetales, ceras, grasas, polioles líquidos o semi-líquidos, etc. Para la preparación de soluciones y jarabes, por ejemplo, se usan agua, sacarosa, glucosa, etc. Los inyectables se preparan usando, por ejemplo, agua, polioles, alcoholes, glicerina, aceites vegetales, lecitina, liposomas, etc. Los supositorios se preparan usando aceites naturales o hidrogenados, ceras, ácidos grasos (grasas), polioles líquidos o semi-liquidos . Las composiciones pueden contener además de conservadores, sustancias que mejoran la estabilización, sustancias que regulan o mejoran la viscosidad, sustancias que mejoran la solubilidad, edulcorantes, tintes, -compuestos que mejoran el sabor, sales para cambiar la presión osmótica, amortiguador, anti-oxidantes, etc. Los compuestos de la fórmula general 1 también se pueden usar en combinación con una o más sustancial terapéuticamente útiles, por ejemplo a- y ß-bloqueadores similares a fentolamina, fenoxibenzamina, atenolol, propanolol, timolol, metoprolol, carteolol, carvedilol, etc.; con vasodilatores similares a hidralazina, minoxidil, diazóxido, flosequinan, etc.; con antagonistas de calcio similares a diltiazem, nicardipina, nimodipina, verapamil, nifedipina, etc.; con inhibidores de enzima que convierte a angiotensina similares a cilazapril, captopril, enalapril, lisinopril, etc.; con activadores de canal de potasio similares a pinacidil, cromakalira, etc.; con antagonistas de receptor angiotensina similares a losartan, valsartan, candesartan, irbesartan, eprosartan, telmisartan, y tasosartan, etc.; con diuréticos similares a clorhidrotiazida, clorotiazida, acetolamida, bumetanida, furosemida, metolazona, clortalidona, etc.; con simpatolíticos similares a metildopa, clonidina, guanabenz, reserpina, etc.; con antagonistas de receptor endotelina similares a bosentan, tezosentan, darusentan, atrasentan, enrasentan, o sitaxsentan, etc.; con agentes anti-hiperlipidémicos similares a lovastatina, pravistatina, fluvastatina, atorvastatina, cerivastatina, simvastatina, etc.; y otros terapéuticos los cuales sirven para tratar la presión sanguínea alta, enfermedad vascular u otros trastornos listados anteriormente. La dosificación puede variar dentro de los amplios límites pero se deberá adaptar a la situación específica. En general, la dosificación dada diariamente en forma oral deberá estar entre aproximadamente 3 mg y aproximadamente 3 g, preferiblemente de aproximadamente 5 mg y aproximadamente 1 g, especialmente se prefiere entre 10 mg y 300 mg, por adulto con un peso corporal de aproximadamente 70 kg. La dosificación se deberá administrar preferiblemente de 1 a 3 dosis de igual peso por día. Como habitual, los niños deberán recibir bajas dosis las cuales se adaptan al peso corporal y edad.
PREPARACIÓN GENERAL DE LOS COMPUESTOS DE LA INVENCIÓN Los compuestos de la fórmula general 1 se pueden preparar usando métodos generalmente conocidos en la técnica, de acuerdo con la secuencia general de reacciones resumidas posteriormente. Por razones de simplicidad y claridad solamente se describen unas cuantas de las rutas sintéticas posibles que conducen a los compuestos de la fórmula general 1. Para la síntesis de los compuestos de la fórmula general 1, se pueden emplear las rutas sintéticas generales ilustradas en los esquemas de reacción A hasta G. Los grupos genéricos X, Py, R2, R1, R3, R4, R5, R6, R7, R8 empleados en los esquemas de reacción A hasta G tienen las definiciones dadas en la fórmulas general 1 anterior. En algunos casos, se requerirá el uso de grupos protectores (GP) . El uso de grupos protectores es bien conocido en la técnica (véase por ejemplo "Protective Groups in Organic Synthesis, T. . Greene, P. G. M. Wuts, Wiley-Interscience, 1999) . Para los propósitos de esta discusión, se asumirá que los grupos protectores tales como benciloxicarbonilo (Cbz) , bencilo (Bn) o terc-butiloxicarbonilo (Boc) están en su lugar.
Preparación de compuestos de la fórmula general 1. compuestos se preparan de acuerdo con esquema de reacción A. Esquema de reacción A I Fórmula General 1 Las 1 , 3-ureas disustituidas de la estructura general I en el esquema de reacción A se desprotegen en el nitrógeno unido a R2 de acuerdo con los procedimientos bien conocidos en la técnica (véase por ejemplo "Protective Groups in Organic Synthesis, T. W. Greene, P. G. M. Wuts, Wiley-Interscience, 1999) y posteriormente se alquilan para proporcionar los compuestos de la fórmula general 1. La N-alquilación preferentemente se realiza por aminación reductiva, usando NaBHAC3 como agente reductor en THF, con aldehido o cetonas que están comercialmente disponibles o se preparan por métodos bien conocidos en la técnica. Alternativamente, la N-alquilación se puede realizar, en un solvente polar tal como THF en la presencia de un pequeño exceso estequiométrico de limpiador de ácido tal como a2C03 o DIPEA, por reacción con haluros í^-X o metansulfonatos R1-OSO2CH3 que están comercialmente disponibles o se preparan por métodos bien conocidos en la técnica. Alternativamente, la N-alquilación se puede realizar, en un solvente polar tal como THF en la presencia de un pequeño exceso estequiométrico de limpiador de ácido tal como TEA o DIPEA, por reacción con derivados de ácido carboxilico activado que están comercialmente disponibles o se preparan por métodos bien conocidos en la técnica, seguido por la reducción del intermediario amida por tratamiento con un agente reductor tal como LiAlH en un solvente aprótico tal como THF a temperatura ambiente. La preparación de ureas protegidas de la estructura general I se describe en los esquemas de reacción D a F posteriores. Alternativamente, los compuestos de la fórmula general 1 se preparan de acuerdo con el esquema de reacción B y C. Las aminas racémicas o enantioméricamente puras de la estructura general IV están ya sea comercialmente disponibles o fácilmente se preparan por métodos bien conocidos en la técnica. Los derivados de ácido piridin-4-carboxilico de la estructura general I están comercialmente disponibles o fácilmente se preparan por métodos bien conocidos en la técnica. De acuerdo con el esquema de reacción B, las aminas de la estructura general IV se hacen reaccionar en un solvente tal como CH2CI2 con isocianatos, formados in situ a partir de ácidos de la estructura general II via el rearreglo de las azidas de acilo derivadas, para proporcionar las ureas protegidas de la estructura general I. Alternativamente, las ureas de la estructura general I se pueden formar por la reacción de una amina de la estructura general IV y una urea de la estructura general III por calentamiento en un solvente polar tal como dioxano o metanol como se muestra en el esquema de reacción C. Las ureas de la estructura general II se preparan de acuerdo con el esquema de reacción G posterior.
Esquema de reacción B: Esquema de reacción C: ? ?? o Fórmula General I Fórmula General I Las ureas protegidas de la estructura general I en el esquema de reacción A se preparan de acuerdo con el esquema de reacción D posterior. Esquema de reacción D: Los ácidos carboxilicos monoprotegidos, racémicos o enantioméricamente puros de la estructura general V están ya sea comercialmente disponibles o fácilmente se preparan por métodos bien conocidos en la técnica. Los derivados 4-amino-piridina de la estructura general VI están comercialmente disponibles o fácilmente se preparan por métodos bien conocidos en la técnica (véase por ejemplo "A Convenient Preparation of 4-Pyridinamine Derivatives, M. Malinowski, L. Kaczmarek, J. Prakt . Chem. (1988) 330, 154-158). De acuerdo con el esquema de reacción D, los derivados de 4-amino-piridina de la estructura general VI se hacen reaccionar en un solvente tal como CH2C12 con isocianatos, formados in situ a partir de ácidos de la estructura general V vía el rearreglo de las azidas de acilo derivadas, para proporcionar las ureas protegidas de la estructura general I. Alternativamente, las ureas protegidas de la estructura general I en el esquema de reacción A se preparan de acuerdo con los esquemas de reacción E y F posteriores . Las aminas monoprotegidas , racémicas o enantioméricamente puras de la estructura general VII están ya sea comercialmente disponibles o fácilmente se preparan por métodos bien conocidos en la técnica. De acuerdo con el esquema de reacción E y F, usando métodos generales descritos en el esquema de reacción B y C para la preparación de compuestos de la fórmula general 1, las aminas de la estructura general VII se hacen reaccionar con isocianatos, formados in situ a partir de ácidos de la estructura general II para proporcionar las ureas protegidas de la estructura general I. Alternativamente, las aminas de la estructura general VII se hacen reaccionar con una urea de la estructura general III para proporcionar las ureas protegidas estructura general I.
Esquema de reacción E: Esquema de reacción F: CO,H i *¦ Py H H ? ?? ujo I Las ureas de la estructura general III se preparan de acuerdo con el esquema de reacción G posterior. Esquema de reacción G: ? ?? CDI, THF, reflujo Py-NH2 P NA Py H H VI ni Los derivados de ácido piridin-4-carboxilico de la estructura general II están ya sea comercialmente disponibles o fácilmente se preparan por métodos bien conocidos en la técnica. Los derivados de 4-amino-piridina de la estructura general VI están comercialmente disponibles o fácilmente se preparan por métodos bien conocidos en la técnica. De acuerdo con el esquema de reacción G, los derivados de 4-amino-piridina de la estructura general VI se hacen reaccionar en un solvente tal como CH2CI2 con isocianatos, formados in situ a partir de ácidos de la estructura general II vía el rearreglo de las azidas de acilo derivadas, para proporcionar las ureas de la estructura general III. Alternativamente, los derivados de 4-amino-piridina de la estructura general VI se hacen reaccionar en un solvente aprótico polar tal como THF con carbonildiimidazol (CDI) para proporcionar las ureas de la estructura general III. La descripción general anterior de la invención ahora será ilustrada adicionalmente con un número de ejemplos no limitantes.
EJEMPLOS LISTA DE ABREVIATURAS: AcOH ácido acético ac. Acuoso salmuera solución saturada de cloruro de sodio en agua ASB albúmina de suero bovino cat. catalítico CDI carbonildiimidazol DIPEA diisopropiletilamina DMAP 4-dimetilaminopiridina DMF dimetilformamida DMSO dimetilsulfóxido DPPA difenílfosforilazida EDC N- (3-dimetilaminopropil) - '-etil-carbodiimida EDTA ácido etilendiamin tetra-acético EtOAc acetato de etilo Et20 éter dietílico CI cromatografía instantánea Fe (acac) 3 hierro (III) -acetilacetonato Hex hexano HOBt 1-hidroxibenzotriazol CLAR cromatografía líquida de alta resolución HV condiciones de alto vacío CL-EM cromatografía liquida-espectroscopia de masa LÍAIH4 hidruro de litio y aluminio MeOH metanol min minutos MHz megahertz CLMP cromatografía líquida de media presión NaBHAc3 triacetoxiborohidruro de sodio NaHMDS bis (trimetilsilil) amida de sodio NMP N-metilpirrolidona ppm partes por millón SAF solución salina amortiguada con fosfato Pd(dppf) Cl2 complejo de diclorometano de bis (difenilfosfino) -paladio (II) GP grupo protector t . a. temperatura ambiente sat . saturado Si02 gel de sílice TEA trietilamina TFA ácido trifluoroacético THF tetrahidrofurano CCD cromatografía de capa delgada tR tiempo de retención Las reacciones se realizaron rutinariamente bajo una atmósfera inerte tal como gas N2 en vidriería secada con aire. Los solventes se usaron como se recibieron del vendedor. Las evaporaciones se realizaron en un evaporador giratorio a presión reducida y una temperatura de baño de agua de 50°C. Las caracterizaciones de CL-EM se realizaron en una plataforma Finnigan HPllOO usando modo de ionización ESI, y detección de ión positivo con un detector Navigator AQA. Las separaciones cromatográficas líquidas analíticas se realizaron en una columna C18 de dimensiones de 4.6 x 30 mm y una fase móvil que consiste de un gradiente de 6 minutos de 2 - 95% de C¾CN en agua que contiene 0.5% de ácido fórmico a una velocidad de flujo de 0.45 ml/min. El tiempo de retención (tR) se da en minutos. La CCD se realizó en placas con parte posterior de vidrio 60 254 de gel de sílice pre-revestidas (Merck) . La CLMP se realizó en una plataforma Labomatic usando ya sea columnas de Si02 y una fase móvil que consiste de heptano-EtOAc, o columnas C18 y una fase móvil que consiste de agua-MeOH. La CLAR preparativa se realizó en una plataforma Varian/Gilson usando una columna de dimensiones de C18 de 21 x 60 mm y una fase móvil que consiste de un gradiente de 2-95% de C¾CN en agua que contiene 0.5% de ácido fórmico.
Preparación de Intermediarios. Ejemplo A. Al. l-Bencil-pirrolidin-3-ilamina Este material está comercialmente disponible en rmas racémicas y enantioméricamente puras A2. Ester terc-butílico del ácido 3-amino-pirrolidin-l carboxilico Este material está comercialmente disponible en forma racémica, A3. Ester terc-butílico del ácido pirrolidin-3-il-carbámico Este material está come cialmente disponible en formas racémicas y enantioméricamente puras .
A . Ester terc-butilico del ácido 3-amino-piperidin-l-carboxilico Este material está comercialmente disponible en forma racémica.
A5. (S) -1- (2 ,2-difenil-etil) -pirrolidin-3-ilamina A5.1. éster terc-butílico del ácido [ (S) -1- (2, 2-difenil-etil) -pirrolidin-3-il] -carbámico Una mezcla de éster terc-butilico del ácido (S)-pirrolidin-3-il-carbámico (ejemplo A3., 2.5 g, 13.4 mmol), difenilacetaldehído (2.63 g, 13.4 mmol) y NaBHAc3 (4.0 g, 19 mmol) en THF (80 mi) se agitó a t.a. por 6 h. La mezcla se diluyó con CH2C12 (150 mi) y se lavó con Na2C03 ac. sat. (2 x 50 mi) y NaCl ac. sat. (50 mi) . La fase orgánica se secó (Na2SO,d) , se filtró y evaporó. El residuo se purificó por CI (Si02, EtOAc-heptano) para proporcionar el compuesto del titulo .
A5.2. (S) -1- (2, 2-difenil-etil) -pirrolidin-3-ilamina A una solución de éster terc-butilico del ácido [ (S) -1- (2, 2-difenil-etil) -pirrolidin-3-il] -carbámico (4.37 g, 11.9 mmol) en CHC13 (50 mi) se adicionó EA (20 mi) y la mezcla se agitó a t.a. por 2 h. La mezcla se evaporó, el residuo se disolvió en CH2C12 (100 mi) y se agitó con NaOH ac. (1M, 100 mi) por 1 h. Las fases se separaron y la fase ac. se extrajo con CH2C12 (2 x 30 mi) . Los extractos orgánicos combinados se secaron (Na2S04)/ se filtraron y evaporaron para proporcionar el compuesto del titulo. Los siguientes compuestos se prepararon a partir del estereoisomero apropiado de éster terc-butilico del ácido pirrolidin-3-il-carbámico (ejemplo A3) y aldehidos y cetonas comercialmente disponibles usando el método descrito en el ejemplo A5.
A9. (S) -1- (3,3-difenil-propil) -pirrolidin-3-ilamina A9.1. éster terc-butilico del ácido [ (S) -1- (3, 3-difenil-propionil) -pirrolidin-3-il] -carbámico A una mezcla enfriada (0°C) de éster terc-butilico del ácido (S) -pirrolidin-3-il-carbámico (ejemplo A3. , 930 mg, 5 mmol), ácido 3, 3-difenilpropiónico (1.36 g, 6 mmol) , HOBt (1.35 g, 10 mmol), TEA (1.4 mi, 10 mmol) y una cantidad cat. de DMAP en CH2C12 (50 mi) se adicionó EDC (1.15 g, 6 mmol). La mezcla se agitó a t.a. por 15 h. La mezcla se apagó con Na2CC>3 ac. sat. (25 mi), las fases se separaron, y la fase ac. se extrajo con CH2C12 (3 x 50 mi) . Los extractos orgánicos combinados se secaron (Na2S04) , se filtraron y evaporaron. El residuo se purificó por CI (Si02/ EtOAc-heptano) para proporcionar el compuesto del titulo crudo.
A9.2. éster terc-butílico del ácido [ (S) -1- (3, 3-difenil-propil) -pirrolidin-3-il] -carbámico Una solución de éster terc-butilico del ácido [(S)-1- (3, 3-difenil-propionil) -pirrolidin-3-il] -carbámico (1.97 g, 5 mmol) en THF (20 mi) se adición a una suspensión enfriada (0°C) de LiAlH4 (760 mg, 20 mmol) en THF (100 mi) y la mezcla se calentó a t.a. durante 15 g. La mezcla de reacción se adicionó cuidadosamente a EtOAc (250 mi) y MeOH (30 mi) , y, posteriormente, NaHC03 ac. sat. (25 mi) se adicionó hasta que se formó un precipitado filtrable. La mezcla se filtró, la torta de filtro se lavó con MeOH (2 x 50 mi) , y el filtrado se evaporó. El residuo se recuperó en una cantidad mínima de MeOH, se diluyó con CH2C12 (300 mi), se secó (Na2S04) , se filtró y evaporó. El residuo se purificó por CI (S1O2, EtOAc-heptano) para proporcionar el compuesto del titulo.
A9.3. (S)-l-(3, 3-difenil-propil) -pirrolidin-3-ilamina A una solución de éster terc-butilico del ácido [ (S) -1- (3, 3-difenil-propil) -pirrolidin-3-il] -carbámico (1.97 g, 5 mmol) en CHC13 (50 mi) se adicionó TEA (20 mi) y la mezcla se agitó a t.a. por 2 h. La mezcla se evaporó, el residuo se disolvió en CH2C12 (100 mi) y se agitó con NaOH ac. (1M, 100 mi) por 1 h. Las fases se separaron y la fase ac. se extrajo con CH2CI2 (2 x 30 mi) . Los extractos orgánicos combinados se secaron (Na2S04), se filtraron y secaron para proporcionar el compuesto del titulo. Los siguientes compuestos se prepararon a partir del estereoisómero apropiado de éster terc-butilico del ácido pirrolidin-3-il-carbámico (ejemplo A3) y ácidos carboxilicos comercialmente disponibles usando el método descrito en el ejemplo A9.
A13. C- [ (S) -1- (l-bencil-2-fenil-etil) -pirrolidin-2-il] -metilamina Una mezcla de L-prolinamida (121 mg, 1.06 itimol) , dibencilcetona (223 mg, 1.06 mol) y NaBHAc3 (270 mg, 1.27 mmol) en THF (4 mi) se agitó a t.a. por 15 h. La mezcla se adicionó a una suspensión enfriada (0°C) de LiAlh4 (224 mg, 5.3 mmol) en THF (15 mi) y la mezcla se calentó a t.a. durante 15 h. La mezcla de reacción se adicionó cuidadosamente a EtOAc (100 mi) y se adicionaron MeOH (5 mi) , y, posteriormente, NaHCCb ac. sat. (2 mi) . La mezcla se filtró, la torta de filtro se lavó con MeOH (2 x 20 mi) , y el filtrado se evaporó. El residuo se recuperó en una cantidad mínima de MeOH, se diluyó con CH2C12 (100 mi), se secó ( a2S04), se filtró y evaporó. El residuo se purificó por CI (Si02, EtOAc-MeOH) para proporcionar el compuesto del título .
Al4. C- [ (R) -1- (l-bencil-2-fenil-etil) -pirrolidin-2-il] -metílamina El compuesto se preparó a partir de D-prolinamida y dibencilcetona usando el método descrito en el ejemplo A13.
A15. 4- ( (S) -3-amino-pirrolidin-l-il) -N,N-dietil-2 ,2-difenil-bu iramida A15.1. Cloruro de 4-bromo-2, 2-difenil-butirilo Se adicionó cloruro de tionilo (29 mi, 40 mmol) una mezcla de ácido 4-bromo-2, 2-difenil-butírico (3.05 g, 9. mmol) en CHCI3 (50 mi) y la mezcla se calentó a reflujo p 3h. La mezcla se evaporó in vacuo para proporcionar el compuesto del titulo crudo.
A15.2. éster terc-butílico del ácido [ (S) -1- (3-dietilcarbamoil-3, 3-difenil-propil) -pirrolidin-3-il] -carbámico Una solución de cloruro de 4-bromo-2, 2-difenil-butirilo (509 mg, 1.5 mmol) en CH2CI2 (20 mi) se enfrió a -10°C y se adicionó una solución de dietilamina (110 mg, 1.5 mmol) en CH2C12 (5 mi) , seguido después de 20 min por una solución de TEA (0.21 mi, 1.5 mmol) en CH2C12 (5 mi). La mezcla se agitó por 10 min a -10°C y se adicionó una solución de éster terc-butilico del ácido (S) -pirrolidin-3-il-carbámico (186 mg, 1 mmol) en CH2C12 (5 mi) . La mezcla se calentó a t.a. durante 15 h, se apagó con Na2C03 ac. sat. (50 mi) , las fases · se separaron y la fase ac. se extrajo con CH2C12 (3 x 50 mi) . Los extractos orgánicos se combinaron, se secaron (MgS04) , se filtraron y evaporaron. El residuo se purificó por CLMP (SÍO2, EtOAc-heptano) para proporcionar el compuesto del titulo.
A15.3. 4- ( (S) -3-amino-pirrolidin-l-il) -N,N-dietil-2, 2-difenil-butiramida A una solución de éster terc-butilico del ácido [ (S) -1- (3-dietilcarbamoil-3, 3-difenil-propil) -pirrolidin-3-il] -carbámico (341 mg, 0.7 mmol) en CHC13 (10 mi) se adicionó TFA (5 mi) y la mezcla se agitó a t.a. por 0.5 h. La mezcla se evaporó, el residuo se disolvió en CH2C12 (50 mi) y se agitó con NaOH ac. (1M, 30 mi) por 1 h. Las fases se separaron y la fase ac. se extrajo con CH2C12 (2 x 30 mi) . Los extractos orgánicos combinados se secaron (Na2S04) , se filtraron y secaron para proporcionar el compuesto del título. Los siguientes compuestos se prepararon a partir del estereoisomero apropiado de éster terc-butílico del ácido pirrolidin-3-il-carbámico (ejemplo A3), cloruro de 4-bromo-2, 2-difenil-butirilo (ejemplo A15.1.) y dialquilaminas comercialmente disponibles usando' el método descrito en el ejemplo Al5.
Preparación de Intermediarios. Ejemplo B. Bl. 4-Amino-2-metilquinolina Este material está comercialmente disponible B2. 1 ,3-Bis- (2-metil-quinolin-4-il) -urea Una suspensión de 4-amino-2-metilquinolina (ejemplo Bl, 9.49 g, 60 mmol) y CDI (4.87 g, 20 mmol) en 100 mi de THF se agitó a t.a. por 0.5 , luego 1 h a reflujo. Un segundo lote de CDI (2.5 g, 15.4 mmol) se adicionó y el calentamiento continuó por 15 h. El precipitado formado se filtró, lavó con THF (2 x 50 mi) y éter (3 x 50 mi) y se secó para proporcionar el compuesto del titulo.
B3. 2 , 6-dimetil-piridin-4-ilainina B3.1. 1-óxido de 2, 6-dimetil-4-nitro-piridina Se enfrió lutidin-N-óxido (19 g, 155 mmol) a 0°C y una mezcla de HN03 humeante (100%, 37.5 mi) y H2S04 conc. (95-97%, 52.5 mi), preparada por adición de H2S04 a HNO3 a 0°C, se adicionó lentamente. La mezcla se calentó a 80°C por 3h. La mezcla se vertió cuidadosamente en hielo-agua (500 mi) . Se formó un precipitado blanco que se filtró. El precipitado se disolvió en CH2C12 (100 mi) y el filtrado se extrajo con CH2C12 (4 x 75 mi) . Los extractos orgánicos se combinaron con el precipitado disuelto y se lavaron con NaCl ac. sat., se secaron ( a2S04) , se filtraron y evaporaron para proporcionar el compuesto del titulo.
B3.2. 2 , 6-dimetil-piridin-4-ilamina Se disolvió 1-óxido de 2, 6-dimetil-4-nitro-piridina (9.62 g, 57 mmol) en AcOH (300 mi) y se adicionó Fe (29 g) . La mezcla se agitó por 1 a 100°C. La mezcla se enfrió a t.a. y se filtró. La torta de filtro se lavó completamente con AcOH y luego se desechó. El filtrado se evaporó, se diluyó con agua (100 mi) , se hizo básico con NaOH (1M, 100 mi) , se filtró del precipitado formado y el filtrado se extrajo con CHC13 (10 x 50 mi) . Los extractos orgánicos combinados se secaron (Na2S04) , se filtraron y evaporaron. El residuo se cristalizó a partir de heptano-CHCl3 para proporcionar el compuesto del titulo.
B4. 1 ,3-Bis- (2 , 6-dimetil-piridin-4-il) -urea Se disolvió 2, 6-dimetil-piridin-4-ilamina (1.22 g, 10 mmol) en dioxano seco (30 mi) y se adicionó CDI (891 mg, 5.5 mmol). La mezcla se calentó a 80°C por 1 h. Se adicionó CDI adicional (160 mg) y la agitación se continuó por 15 h. La mezcla se evaporó y purificó por CI (SÍO2, EtOAc-MeOH) para proporcionar el compuesto del titulo.
B5. 4-1socianato-2-meti1-6-estiri1-piridina B5.1. ácido 2-metil-6-estiril-isonicotinico Una suspensión de ácido 2-cloro-6-metil-isonicotinico (171.6 mg, 1 mmol) , ácido 2-fenil-etenborónico (180.0 mg, 1.2 mmol), K2C03 (414 mg) , Pd (dppf) C12-C¾C12 (27 mg) en CH3CN-H20 (3:1, 10 mi) se agitó bajo argón a 90°C por 15 h. La solución se enfrió a t.a. y se adicionó ácido clorhídrico ac. (2M, 1.5 mi) para ajustar el pH a 3. La mezcla se evaporó a sequedad y se purificó por CLMP (C18, H20-MeOH) para proporcionar el compuesto del título.
B5.2. 2-metil-6-estiril-isonicotinoil azida A una solución de ácido 2-metil-6-estiril-isonicotínico (214 mg, 0.89 mmol) en DMF (5 mi) se adicionó a 0°C TEA (0.21 mi, 1.5 mmol) y lentamente (30 min) DPPA (366 mg, 1.33 mmol) . La mezcla de reacción se agitó por 0.5 h a 0°C y 0.5 h a t.a. La reacción se apagó con hielo (20 g) y se extrajo con Et20 (6 x 30 mi) . Los extractos orgánicos combinados se lavaron sucesivamente con NaHC03 saturado (2 x 15 mi) y agua (2 x 10 mi) , y se evaporaron in vacuo sin calentamiento. El residuo se purificó por CI (Si02, EtOAc- eptano) para proporcionar el compuesto del titulo.
B5.3. 4-isocianato-2-metil-6-estiril-piridina Se disolvió 2-metil-6-estiril-isonicotinoil azida (79.9 mg, 0.3 mmol) en tolueno seco (4 mi) y se calentó a reflujo por 2 h. La solución resultante del producto del titulo se llevó sin aislamiento adicional del compuesto del titulo.
B6. 2- [2- (4-fluoro-fenil) -vinil] -4-isocianato 6-metil-piridina El compuesto del titulo se preparó a partir de ácido 2- (4-fluoro-fenil) -eten orónico y ácido 2-cloro-6-metil-isonicotinico usando el método descrito en el ejemplo B5.
B7. 4-Isocianato-2-metil-6-fenetil-piridina B7.1. éster terc-butílico del ácido 2-cloro-6-metil-isonicotinico Se adicionó N,N-dimetilformamida-di-terc-butil-acetal (19 mi, 80 mmol) durante 40 min a una suspensión caliente (65°C, temperatura del matraz) de ácido 2-cloro-6-metil-isonicotinico (3.40 g, 19.8 mmol) en tolueno seco (100 mi) . La solución naranja clara se agitó a 80°C por 48 h, se enfrió a t.a. y se diluyó con tolueno (100 mi) . La solución se lavó con agua (2 x 40 mi), NaHC03 ac. sat. (3 x 30 mi) y NaCl ac. sat. (25 mi), se secó (Na2S04), se filtró y evaporó. El residuo se purificó por CI (Si02, CH2Cl2-MeOH) para proporcionar el compuesto del titulo.
B7.2. ácido 2-metil-6-fenetil-isonicotinico Una solución de bromuro de fenetilmagnesio (recientemente preparada de bromuro de fenetilo (0.66 g, 3.6 mmol) y magnesio (0.083 g, 3.4 mmol)) en éter (10 mi) se adicionó a una solución enfriada (-40°C) y mecánicamente agitada de éster terc-butilico del ácido 2-cloro-6-metil-isonicotinico (ejemplo B7.1, 0.76 g, 3.34 mmol), Fe(acac)3 (21.2 mg, 0.06 mmol) y NMP (0.6 mi) en THF (60 mi). La mezcla se calentó a t.a. durante 0.5 h, se diluyó con éter (150 mi) y se apagó con KHS04 ac. (1M, 40 mi) . Las fases se separaron y la fase ac. se extrajo con éter (2 x 50 mi) . Los extractos orgánicos combinados se secaron (MgS0 ) , se filtraron y evaporaron. El residuo se purificó por CLMP (C18, MeOH-H20) y el éster terc-butilico del ácido 2-metil-6-fenetil-isonicotinico se disolvió en CH2CI2 (10 mi) . Se adicionó TFA (10 mi) y la mezcla se agitó a t.a. por 0.5 . La mezcla se evaporó y el residuo se secó en HV para proporcionar el compuesto del titulo.
B7.3. 2-metil-e-fenetil-isonicotinoil azida El compuesto del titulo se preparó a partir de ácido 2-metil-6-fenetil-isonicotinico usando el método descrito en el ejemplo B5.2.
B7.4. 4-isocianato-2-metil-6-fenetil-piridina El compuesto del titulo se preparó a partir de 2-metil-6-fenetil-isonicotinoil azida usando el método descrito en el e emplo B5.3.
B8. 2-Etil-4-isocianato-6-metil-piridina El compuesto del titulo se preparó a partir de éster terc-butilico del ácido 2-cloro-6-metil-isonicotinico (ejemplo B7.1.) y bromuro de etilo usando el método descrito en el ejemplo B7.
B9. 4-isocianato-2-metil-6-propil-piridina El compuesto del titulo se preparó a partir de éster terc-butilico del ácido 2-cloro-6-metil-isonicotínico (ejemplo B7.1.) y bromuro de propilo usando el método descrito en el ejemplo B7.
B10. Bencil- (4-isocianato-piridin-2-il) -metil-amina B10.1. ácido 2- (bencil-metil-amino) -isonicotinico Una mezcla de ácido 2-cloro-piridin-4-carboxilico (300 mg, 1.9 mmol), bencilmetilamina (230 mg, 1.9 mmol) y trietilamina (192 mg, 1.9 mmol) se calentó a 120°C por 12 h.
El residuo se disolvió en CH2C12 (30 mi) y se extrajo con NaOH ac. 1M (3 x 5 mi) . La capa ac. se ajustó a pH 1-2 con HCl ac. 12N y se extrajo con EtOAc (6 x 5 mi) . Los extractos orgánicos se combinaron, se secaron (MgS04) , y se evaporaron para proporcionar el compuesto del titulo.
B10.2. 2- (bencil-metil-amino) -isonicotinoil azida El compuesto del titulo se preparó a partir de ácido 2-metil-6-fenetil-isonicotinico usando el método descrito en el ejemplo B5.2.
B10.3. bencil- (4-isocianato-piridin-2-il) -metil-amina El compuesto del titulo se preparó a partir de 2-metil-6-fenetil-isonicotinoil azida usando el método descrito en el ejemplo B5.3.
BU . (6-cloro-4-isoGÍanato-piridin-2-il) -propil-amina Bll.l. ácido 2-cloro-6-propilamino-isonicotinico Una mezcla de n-propilamina (590 mg, 10 mmol) y ácido 2, 6-dicloroisonicotinico (192 mg, 1 mmol) se calentó en una vial con tapa de rosca a 110°C por 48 h. El exceso de amina se evaporó y la mezcla se vertió en HC1 ac. 2M (30 mi) y se lavó con CH2C12 (3 x 30 mi) , los extractos orgánicos se combinaron, se secaron (Na2S04) , se filtraron y evaporaron. El residuo se suspendió en MeOH (1 mi) y se diluyó con HCl ac. 1M (10 mi) . La suspensión se calentó a 60°C y el precipitado formado se filtró, se lavó con HCl (10 mi) y agua (3 x 10 mi) y el sólido se secó en HV para proporcionar el compuesto del titulo.
B11.2. 2-cloro-6-propilamino-isonicotinoil azida El compuesto del titulo se preparó a partir de ácido 2-cloro-6-propilamino-isonicotínico usando el método descrito en el ejemplo B5.2.
Bll .3. (6-cloro-4-isocianato-piridin-2-il) -propil-amina El compuesto del titulo se preparó a partir de 2-cloro-6-propilamino-isonicotinoil azida usando el método descrito en el ejemplo B5.3.
B12. (6-cloro-4-isocianato-piridin-2-il) -ciclopentil-amina El compuesto del titulo se preparó a partir de ciclopentilamina y ácido 2, 6-dicloroisonicotinico usando el método descrito en el ejemplo Bll.
B13. bencil- (6-cloro-4-isocianato-piridin-2-il) -amina El compuesto del titulo se preparó a partir de bencilamina y ácido 2, 6-dicloroisonicotinico usando el método descrito en el ejemplo Bll.
Preparación de Intermediarios. Ejemplo C. Cl . 1- (2-metil-quinolin-4-il) -3-pirrolidin-3-il-urea Cl.l. éster terc-butílico del ácido 3- [3- (2-metil-quinolin-4-il) -ureido] -pirrolidin-l-carboxilico Una suspensión de éster terc-butilico del ácido 3-amino-pirrolidin-l-carboxilico (ejemplo A2, 820 mg, 4.4 mmol) y 1, 3-bis- (2-metil-quinolin-4-il) -urea (ejemplo B2, 1.51 g, 4.4 mmol) en MeOH (20 mi) se calentó a reflujo por 15 h. La mezcla se enfrió a t.a. y se vertió en solución sat. de Na2C03 (30 mi) . La fase ac. se extrajo con CH2C12 (4 x 50 mi) , los extractos orgánicos se lavaron con NaH2PC>4 1M (50 mi) y salmuera (50 mi) , se secaron y evaporaron. El residuo se purificó por cromatografía instantánea (Si02, CH2Cl2-MeOH) para proporcionar el compuesto del título.
Cl .2. diclorhidrato de 1- (2-metil-quinolin-4-il) -3-pirrolidin-3-il-urea Una solución de éster terc-butílico del ácido 3- [3- (2-metil-quinolin-4-il) -ureido] -pirrolidin-l-carboxílico (ejemplo Cl.l, 740 mg, 2 mmol) en dioxano (10 mi) se trató con HC1 4M en dioxano (2 mi) por 3 h. El precipitado blanco se filtró, se lavó con éter y se secó para proporcionar el compuesto del titulo como sal de diclorhidrato.
Cl .3. 1- (2-metil-quinolin-4-il) -3-pirrolidin-3-il-urea Una solución de diclorhidrato de 1- (2-metil-quinolin-4-il) -3-pirrolidin-3-il-urea (ejemplo C1.2, 343.3 mg, 1 mmol) en MeOH (2 mi) se adicionó a NaOH 1M (10 mi) y la fase acuosa se extrajo con CH2C12 (4 x 20 mi) . Los extractos orgánicos se secaron (Na2S04) , se filtraron y evaporaron para proporcionar el compuesto del titulo. Alternativamente, el compuesto del titulo se puede preparar en forma racémica o enantioméricamente pura por hidrogenación de 1- (l-bencil-pirrolidin-3-il) -3- (2-metil-quinolin-4-il) -urea (ejemplos 20.-22.) usando el método descrito en el ejemplo 54.
C2. 1- (2-metil-quinolin-4-il) -3-piperidin-3-il-urea El compuesto del titulo se preparó a partir de éster terc-butilico del ácido 3-amino-piperidin-l-carboxilico (ejemplo A4) y 1, 3-bis- (2-metil-quinolin-4-il) -urea (ejemplo B2) usando el método descrito en el ejemplo Cl .
PREPARACION DE PRODUCTOS FINALES Ejemplo 1 1- [1- (2 ,2-difenil-etil) -pirrolidin-3-il] -3- (2-metil-quinolin-4-il) -urea Una solución de diclorhidrato de 1- (2-metil-quinolin-4-il) -3-pirrolidin-3-il-urea (ejemplo C1.2., 51.5 mg, 0.15 mmol), TEA (70 µ?, 0.5 mmol), NaBHAC3 (67 mg, 0.32 mmol) y difenilacetaldehido (36 µ?, 0.20 mmol) en THF seco (1.5 mi) se agitó a t.a. por 15 h, luego el solvente se evaporó y el residuo se purificó por CL7AR para proporcionar el compuesto del título.
Ejemplo 2 1- [1- (l-bencil-2-fenil-etil) -pirrolidin-3-il ] -3- (2-metil-cruinolin-4-il) -urea de 1- (2-metil-quinolin-4-il) -3-pirrolidin-3-il-urea (ejemplo Cl.2, 51.5 mg, 0.15 mmol), TEA (70 µ?, 0.5 mmol), NaBHAc3 (67 mg, 0.32 mmol) y dibencilcetona (42.1 mg, 0.2 mmol) en THF seco (1.5 mi) se agitó a t.a. por 15 h, luego el solvente se evaporó y el residuo se purificó por CLAR preparativa para proporcionar el compuesto del titulo. Los siguientes ejemplos se prepararon a partir del estereoisómero apropiado o la mezcla racémica del ejemplo C1.2 y aldehidos comercialmente disponibles o, respectivamente, cetonas usando el método descrito en el ejemplo 1 o, respectivamente, ejemplo 2.
Ejemplo Ejemplo tR [M+H]+ No. 1. 1- [1- (2, 2-difenil-etil) - 0.78 451.15 pirrolidin-3-il] -3- (2-metil- quinolin-4-il) -urea 2. 1- [ 1- ( l-bencil-2-fenil-etil ) - 0.79 465.26 pirrolidin-3-il] -3- (2-metil- quinolin-4-il) -urea 3. 1- (2-metil-quinolin-4-il) -3- (1- 0.71 375.22 fenetil-pirrolidin-3-il) -urea 4. 1- (2-metil-quinolin-4-il) -3- [1- (3- 0.73 389.22 fenil-propil) -pirrolidin-3-il] - urea 5. 1- (2-metil-quinolin-4-il) -3- (1- 0.73 411.19 naftalen-1-ilmetil-pirrolidin-3- il) -urea 6. 1- (2-metil-quinolin-4-il) -3- (1- 0.73 411.21 naftalen-2-ilmetil-pirrolidin-3- il) -urea 7. 1- (1-bifenil-4-ilmetil-pirrolidin- 0.76 437.21 3-il) -3- (2-metil-quinolin-4-il) - urea 8. 1- (2-metil-quinolin-4-il) -3- [1- (4- 0.71 429.39 fenil-ciclohexil) -pirrolidin-3- il] -urea 9. 1- [ (R) -1- (l-metil-2, 2-difenil- 0.71 465.42 etil) -pirrolidin-3-il] -3- (2-metil- quinolin-4-il) -urea 10. l-[ (S) -1- (l-metil-2, 2-difenil- 0.71 465.24 etil) -pirrolidin-3-il] -3- (2-metil- quinolin-4-il) -urea Ejemplo 11 1- [1- (3,3-difenil-propil) -pirrolidin-3-il ] -3- (2-metil-quinolin-4-il) -urea Ejemplo 11.1 1- [1- (3, 3-difenil-pro ionil) -pirrolldin-3-il] -.3- (2-metil-quinolin-4-il) -urea A una mezcla enfriada (0°C) de diclorhidrato de 1- (2-metil-quinolin-4-il) -3-pirrolidin-3-il-urea (ejemplo C1.2., 172 mg, 0.5 mmol) , ácido 3, 3-difenilpropiónico (135.8 mg, 0.6 mmol), HOBt (81 mg, 0.6 mmol), TEA (0.28 mi, 2 mmol) y una cantidad cat. de DMAP en CH2C12 (20 mi) se adicionó EDC (115 mg, 0.6 mmol). La mezcla se agitó a t.a. por 48 h. La mezcla se apagó con Na2C03 ac. sat. (25 mi) , las fases se separaron, y la fase ac. se extrajo con CH2C12 (3 x 50 mi) . Los extractos orgánicos combinados se secaron (Na2S0) , se filtraron y evaporaron para proporcionar el compuesto del titulo crudo.
Ejemplo 11.2. 1- [1- (3, 3-difenil-propil) -pirrolidin-3-il] -3- (2-metil-quinolin-4-il) -urea La 1- [1- (3, 3-difenil-propionil) -pirrolidin-3-il] -3-(2-metil-quinolin-4-il) -urea cruda (ejemplo 11.1.) se disolvió en THF (5 mi) y se adicionó a una suspensión enfriada (0°C) de LiAlH4 (100 mg, 2.5 mmol) en THF (20 mi). La mezcla se calentó durante" 15 h a t.a.. La mezcla de reacción se adicionó cuidadosamente a EtOAc (100 mi) y MeOH (5 mi), y, posteriormente, se adicionó NaHC03 ac. sat. (2 mi) . La mezcla se filtró, la torta de filtro se lavó con MeOH (2 x 50 mi) , y el filtrado se evaporó. El residuo se recuperó en una cantidad mínima de MeOH, se diluyó con CH2CI2, se secó (Na2S0 ), se filtró y evaporó. El residuo se purificó por CLAR para proporcionar el compuesto del título. Los siguientes ejemplos se prepararon a partir del ejemplo Cl .2. o ejemplo C2. y ácidos carboxílicos comercialmente disponibles usando el método descrito en el ejemplo 11.
E emplo E emplo tR [M+HJ+ No. 11. 1- [1- (3, 3-difenil-propil) - 0.73 465.16 pirrolidin-3-il] -3- (2-metil- quinolin-4-il) -urea 12. 1- [1- (2, 3-difenil-propil) - 0.73 465.18 pirrolidin-3-il] -3- (2-metil- quinolin-4-il) -urea 13. 1- [1- (2-hidroxi-2,2-difenil-etil) - 0.69 467.16 pirrolidin-3-il] -3- (2-metil- quinolin-4-il) -urea 14. 1- [1- (2, 2-difenil-etil) -piperidin- 0.71 465.43 3-il] -3- (2-metil-quinolin-4-il) - urea 15. 1- [1- (3, 3-difenil-propil) - 0.74 479.26 piperidin-3-il] -3- (2-metil- quinolin-4-il) -urea Ejemplo 16 1- [ (S) -1- (l-bencil-2-fenil-etil) -pirrolidin-3-il3 -3- (2-metil-quinolin-4-il) -urea Una suspensión de (S) -1- (l-bencil-2-fenil-etil) -pirrolidin-3-ilamina (ejemplo A7. , 70 mg, 0.25 mmol) y 1,3-bis- (2-metil-quinolin-4-il) -urea (ejemplo B2, 86 mg, 0.25 mmol) en MeOH (2 mi) se calentó a reflujo por 15h. El solvente se evaporó y el residuo se purificó por CLAR para proporcionar el compuesto del titulo. Los siguientes ejemplos se prepararon a partir del estereoisómero apropiado o la mezcla racémica del ejemplo Al. o ejemplos A5.-A18. y ejemplo B2. usando el método descrito en el ejemplo 16.
Ejemplo Ejemplo tR [M+H] + No. 16. 1- [ (S) -1- (l-bencil-2-fenil-etil) - 0.73 465.27 pirrolidin-3-il] -3- (2-metil- quinolin-4-il) -urea 17. 1- [ (R) -1- (l-bencil-2-fenil-etil) - 0.73 465.20 pirrolidin-3-il] -3- (2-metil- quinolin-4-il) -urea 18. l-[ (S) -1- (3, 3-difenil-propil) - 0.73 465.22 pirrolidin-3-il] -3- (2-metil- quinolin-4-il) -urea 19. l-[ (R) -1- (3, 3-difenil-propil) - 0.73 465.23 pirrolidin-3-il] -3- (2-metil- quinolin-4-il) -urea 20. (R) -1- (l-bencil-pirrolidin-3-il) - 0.62 361.16 3- (2-metil-quinolin-4-il) -urea 21. (S) -1- ( l-bencil-pirrolidin-3-il) - 0.62 361.14 3- (2-metil-quinolin-4-il) -urea 22. 1- (l-bencil-pirrolidin-3-il) -3- (2- 0.69 361.14 metil-quinolin-4-il ) -urea 23. 1- [ (S) -1- (2-hidroxi-2, 2-difenil- 0.68 467.24 etil) -pirrolidin-3-il] -3- (2-metil- quinolin-4-il) -urea 24. 1- [ (R-l- (2-hidroxi-2,2-difenil- 0.68 467.24 etil) -pirrolidin-3-il] -3- (2-metil- quinolin-4-il) -urea 25. 1- [ (S) -1- (l-bencil-2-fenil-etil) - 1.08 479.45 pirrolidin-2-ilmetil] -3- (2-metil- quinolin-4-il) -urea 26. 1- [ (R) -1- (l-bencil-2-fenil-etil) - 1.08 479.45 pirrolidin-2-ilmetil] -3- (2-metil- quinolin-4-il) -urea 27. N,N-dietil-4-{ (S) -3- [3- (2-metil- 0.77 564.25 quinolin-4-il) -ureido] -pirrolidin- l-il}-2, 2-difenil-butiramida 28. N,N-dietil-4-{ (R) -3- [3- (2-metil- 0.77 564.31 quinolin-4-il) -ureido] -pirrolidin- 1-il } -2 , 2-difenil-butiramida 29. N,N-dimetil-4-{ (S) -3- [3- (2-metil- 0.73 536.24 quinolin-4-il) -ureido-pirrolidin- 1-il } -2 , 2-difenil-butiramida 30. N,N-dimetil-4-{ (R)-3-[3- (2-metil- 0.72 536.47 quinolin-4-il) -ureido] -pirrolidin- l-il}-2, 2-difenil-butiramida Ejemplo 31. 1- (l-bifenil-3-ilnietil-pirrolidin-3-il) -3- (2-metil-quinolin-4-il) -urea Ejemplo 31.1. ácido 3-{3- [3- (2-metil-quinolin-4-il) -ureido] -pirrolidin-1-ilmetil } -bencenborónico El compuesto del título se preparó a partir de 1- (2-metil-quinolin-4-il) -3-pirrolidin-3-il-urea (ejemplo Cl.) y ácido 3-formil-bencenborónico usando el método descrito en el ej emplo 1.
Ejemplo 31.2. 1- (l-bifenil-3-ilmetil-pirrolidin-3-il) -3- (2-metil-quinolin-4-il) -urea Una mezcla de ácido 3- { 3- [3- (2-metil-quinolin-4-il) -ureido] -pirrolidin-l-ilmetil} -bencenborónico (139 mg, 0.34 mmol) , 3PO4 ac. 3M (1 mi), bromobenceno (63 mg, 0.4 mmol) y dioxano (2 mi) se saturó con argón y se adicionó tetraquis- (trifenilfosfina) -paladio (20 mg, 1.7 mmol). La mezcla se calentó a 100°C por 15h, se enfrió a t.a., se apagó con Na2C03 ac. sat. (10 mi) y se extrajo con CH2C12 (3 x 15 mi) . Los extractos orgánicos combinados se secaron (Na2SO,j) , se filtraron y evaporaron. El residuo se purificó por CLAR para proporcionar el compuesto del título.
Ejemplo Ejemplo tE [M+H] + No. 31. 1- ( l-bifenil-3-ilmetil-pirrolidin- 0.70 437.29 3-il) -3- (2-metil-quinolin-4-il) - urea Ejemplo 32. 1- ( (S) -l-bifenil-2-ilmetil-pirrolidin-3-il) -3- (2-metil-quinolin-4-il) -urea Una mezcla de diclorhidrato de 1- (2-metil-quinolin-4-il) -3-pirrolidin-3-il-urea (ejemplo C1.2., 172 mg, 0.5 mmol) , bromuro de 2-fenilbencilo (148.3 mg, 0.6 mmol) y TEA (0.28 mi, 2 mmol) en THF (4 mi) se agitó a 65°C por 15 h. La mezcla se apagó con Na2C03 ac. sat. (25 mi) y se extrajo con CH2CI2 (3 x 50 mi) . Los extractos orgánicos combinados se secaron (Na2SO,j ) , se filtraron y evaporaron. El residuo se purificó por CLAR para proporcionar el compuesto del titulo crudo. Los siguientes ejemplos se prepararon a partir del estereoisómero apropiado del ejemplo Cl . y bromuros comercialmente disponibles usando el método descrito para el ejemplo 32.
E emplo Ejemplo ta [?+?3 + No. 32. 1- ( (S) -l-bifenil-2-ilmetil- 0.69 437.16 pirrolidin-3-il) -3- (2-metil- quinolin-4-il) -urea 33. 1- [ (S) -1- (3-ciano-3, 3-difenil- 0.74 490.23 propil) -pirrolidin-3-il] -3- (2- metil-quinolin-4-il-urea 34. 1- t ( ) -1- (3-ciano-3, 3-difenil- 0.74 490.25 propil) -pirrolidin-3-il] -3- (2- metil-quinolin-4-il-urea Ejemplo 35 1- (2 , 6-dimetil-piridin-4-il) -3- [ (S) -1- (2 ,2-difenil-etil) -pirrolidin-3-il ] -urea Una suspensión de (S) -1- (2, 2-difenil-etil) -pirrolidin-3-ilamina (ejemplo A5., 66.6 mg, 0.25 mmol) , TEA (35 µ?, 0.25 mmol) y 1, 3-bis- (2, 6-dimetil-piridin-4-il) -urea (ejemplo B4. , 67.5 mg, 0.25 mmol) en dioxano (2 mi) se calentó a reflujo por 24 h. El solvente se evaporó y el residuo se purificó por CLAR para proporcionar el compuesto del titulo. Los siguientes ejemplos se prepararon a partir del ejemplo A5.-A12. y ejemplo B2. usando el método descrito para el ejemplo 35.
Ejemplo Ejemplo tR [M+H]+ No. 35. 1- (2, 6-dimetil-piridin-4-il) -3- 0.68 415.41 [ (S)-l- (2,2-difenil-etil)- pirrolidin-3-il] -urea 36. 1- [ (S) -1- ( l-bencil-2-fenil-etil ) - 0.70 429.41 pirrolidin-3-il] -3- (2, 6-dimetil- piridin-4-il) -urea 37. 1- [ (R) -1- (l-bencil-2-fenil-etil) - 0.71 429.42 pirrolidin-3-il] -3- (2, 6-dimetil- piridin-4-il) -urea 38. 1- (2, 6-dimetil-piridin-4-il) -3- 0.66 431.18 [ (S) -1- (2-hidroxi-2, 2-difenil- etil) -pirrolidin-3-il] -urea 39. 1- (2, 6-dimetil-piridin-4-il) -3- 0.66 431.22 [ (R) -1- (2-hidroxi-2, 2-difenil- etil) -pirrolidin-3-il] -urea 40. 1- (2, 6-dimetil-piridin-4-il) -3- 0.71 429.22 [ (S) -1- (3, 3-difenil-propll) - pirrolidin-3-il] -urea 41. 1- (2, 6-dimetil-piridin-4-il) -3- 0.71 429.24 [ (R) -1- (3, 3-difenil-propil) - pirrolidin-3-il] -urea Ejemplo 42 1- [ (S) -1- (3, 3-difenil-propil) -pirrolidin-3-il] -3- (2-etil-6- metil-piridin-4-il) -urea A una solución de (S) -1- (3, 3-difenil-propil) - pirrolidin-3-ilamina (ejemplo A9., 70 mg, 0.25 mmol) en CH2CI2 se adicionó una solución recientemente preparada de 2-etil-4- isocianato-6-metil-piridina (ejemplo B8., 0.3 mmol) en tolueno (2 mi) . La mezcla se agitó por 15 a 20°C. La evaporación del solvente y purificación por CL¾R proporcionó el compuesto del titulo. Los siguientes ejemplos se prepararon a partir de los ejemplos A5.-A10. y ejemplos B5.-B10. usando el método descrito para el ejemplo 42.
Ejemplo Ejemplo tR [M+H]+ No. 42. 1- [ (S) -1- (3, 3-difenil-propil) - 0.72 443.25 pirrolidin-3-il] -3- (2-etil-6- metil-piridin-4-il) -urea 43. l-[ (S) -1- (l-bencil-2-fenil-etil) - 0.72 443.24 pirrolidin-3-il] -3- (2-etil-6- metil-piridin-4-il) -urea 44. 1- [ (S) -1- (2, 2-difenil-etil) - 0.70 429.22 pirrolidin-3-il] -3- (2-etil-6- metil-piridin-4-il) -urea 45. 1- [ (S)-l- (3, 3-difenil-propil) - 0.80 517.45 pirrolidin-3-il] -3- [2-metil-6- ( (E) -estiril) -piridin-4-il] -urea 46. 1- [ (S) -1- (2, 2-difenil-etil) - 0.79 521.42 pirrolidin-3-il] -3-{2- [ (E) -2- (4- fluoro-fenil) -vinil] -6-metil- piridin-4-il } -urea 47. 1- [ (S) -1- (2, 2-difenil-etil) - 0.77 505.41 pirrolidin-3-il]-3- (2-metil-6- fenetil-piridin-4-il) -urea 48. 1- f (S) -1- (l-bencil-2-fenil-etil) - 0.74 457.43 pirrolidin-3-il] -3- (2-metil-6- propil-piridin-4-il) -urea 49. 1- [ (S) -1- (2, 2-difenil-etil) - 0.71 443.39 pirrolidin-3-il] -3- (2-metil-6- propil-piridin-4-il) -urea 50. 1- [ (S) -1- (3, 3-difenil-propil) - 0.73 457.42 pirrolidin-3-il] -3- (2-metil-6- propil-piridin-4-il) -urea 51. 1- [2- (bencil-metil-amino) -piridin- 0.75 506.33 4-il] -3- [ (S) -1- (2, 2-difenil-etil) - pirrolidin-3-il] -urea Ejemplo 52 l-[ (S) -1- (3,3-difenil-propil) -pirrolidin-3-il] -3- (2-metil-6-fenetil-piridin-4-il) -urea Una suspensión de 1- [ (S) -1- (3, 3-difenil-propil) pirrolidin-3-il] -3- [2-metil-6- ( (E) -estiril) -piridin-4-il] -urea (ejemplo 45., 10.4 mg, 0.02 mirto1) y Pd-C 10% (10 mg) en MeOH (10 mi) se agitó bajo atmósfera de hidrógeno por 15 h.
El catalizador se separó por filtración y la mezcla de reacción se evaporó para proporcionar el compuesto del titulo . Los siguientes compuestos se prepararon de una forma análoga.
Ejemplo 54 1- [ (S) -1- (2, 2-difenil-etil) -pirrolidin-3-il] -3- (2-metilamino-piridin-4-il) -urea Una suspensión de 1- [2- (bencil-metil-amino) -piridin-4-il] -3- [ (S) -1- (2, 2-difenil-etil) -pirrolidin-3-il] -urea (ejemplo 51., 151.7 mg, 0.3 mmol) y Pd-C 10% (50 mg) en MeOH (10 mi) se agitó a t.a. bajo hidrógeno (7 bar) por 72 h. El catalizador se separó por filtración, la mezcla de reacción se evaporó y el residuo se purificó por CLAR para proporcionar el compuesto del titulo, Ejemplo 55 1- [ (S) -1- (2 , 2-difenil-etil) -pirrolidin-3-il] -3- (2-propilamino-piridin-4-il) -urea Ejemplo 55.1. 1- (2-cloro-6-propilamino-piridin-4-il) -3- [1- (2, 2-difenil-etil) -pirrolidin-3-il] -urea El compuesto del título se preparó a partir de (S)-1- (2, 2-difenil-etil) -pirrolidin-3-ilamina (ejemplo A5.) y (6-cloro-4-isocianato-piridin-2-il) -propil-amina (ejemplo Bll.) usando el método descrito en el ejemplo 42.
Ejemplo 55.2 1- [ (S) -1- (2, 2-difenil-etil) -pirrolidin-3-il] -3- (2-propilamino-piridin-4-il) -urea El compuesto del título se preparó a partir de 1- (2-cloro-6-propilamino-piridin-4-il) -3- [1- (2, 2-difenil-etil) -pirrolidin-3-il] -urea usando el método descrito en el ejemplo 52. Los siguientes compuestos se prepararon de una forma análoga.
EJEMPLO 58. CARACTERIZACIÓN BIOLÓGICA IN VITRO La actividad inhibidora de los compuestos de la fórmula general 1 en las acciones de urotensina II se puede demostrar usando los procedimientos de prueba descrito más adelante : 1) INHIBICIÓN DE ENLACE DE [125I ] -UROTENSINA II HUMANA A UNA LÍNEA CELULAR DE RABDOMIOSARCOMA El enlace de célula completa de [125I] -urotensina II humana se realizó usando células de rabdomiosarcoma TE-671 derivadas de humano (Deutsche Sammlung von Mikroorganismen und ellkulturen,. línea celular #ACC-263) , por métodos adaptados de un ensayo de enlace de endotelina de célula completa (Breu V et al . , In vitro characterization of Ro-46-2005, a novel synthetic non-peptide antagonist of ETA and ETB receptors. FEBS Lett. 1993, 334, 210-214) . El ensaye se realizó en 250 µ? de medio de eagle modificado de Dubecco, pH 7.4 (GIBCO BRL, CatNo 31885-023), que incluye HEPES 25 mM (Fluka, CatNo 05473), DMSO al 1.0% (Fluka, CatNo 41644) y BSA Fraction V al 0.5% (p/v) (Fluka, CatNo 05473) en placas de microtitulación de polipropileno (Nunc, CatNo 442587) . Las 300000 célula suspendidas se incubaron con sacudida suave por 4 h a 20°C con [125I]-urotensina II human 20 pM (Anawa Trading SA, Wangen, Suiza, 2130Ci/mmol) y concentraciones incrementadas de antagonista no etiquetado. Los enlaces minimo y máximo se derivaron de las muestras con y sin U-II no etiquetada 100 nM, respectivamente. Después de 4 h de periodo de incubación, las células se filtraron sobre placas de filtro GF/C (Packard, CatNo 6005174) . Las placas de filtro se secaron, y luego se adicionaron 50 µ? de cóctel de escintilación (Packard, MicroScint 20, CatNo 6013621) a cada cavidad. Las placas de filtro se contaron en un contador de microplacas (Packard Bioscience, TopCount NXT) . Todos los compuestos de prueba se disolvieron y diluyeron en DMSO al 100%. Una dilución de diez partes en amortiguador de ensayo se realizó previo a la adición al ensayo. La concentración final de DMSO en el ensayo es 1.0%, la cual se descubre que no interfiere con el enlace. Los valores IC50 se definen como la concentración de antagonista que inhibe 50% del enlace especifico de [125I]UII humana. El enlace especifico es la diferencia entre enlace máximo y enlace mínimo, como se describió anteriormente. Un valor IC50 de 0.206 nM se encontró para la U-II humana no etiquetada. Se encontró que los compuestos de la invención tienen valores IC50 que varían de 1 a 1000 nM en este ensayo. 2) INHIBICIÓN DE CONTRACCIONES INDUCIDAS POR UROTENSINA II HUMANA EN AORTA TORÁCICA DE RATA AISLADA Ratas istar adulto se anestesiaron y desangraron. La aorta torácica se extirpó, se disecó y cortó en anillos de 3-5 itim. El endotelio se removió por fricción suave de la superficie intimal . Cada anillo se suspendió en un baño de órgano aislado de 10 mi llenó con solución rebs-Henseleit (en inM; NaCl 115, KC1 4.7, MgS04 1.2, KH2P04 1.5, NaHC03 25, CaCl2 2.5, glucosa 10) se mantuvo a 37°C y se gasificó con 95% de 02 y 5% de C02. Los anillos se conectaron para forzar los transductores y la tensión isométrica se registró (???? Technologies SA, París, Francia) . Los anillos se extendieron a una tensión de reposo de 3 g. Las dosis acumulativas de urotensina II humana (10-12 M a 10~6 M) se adicionaron después de unos 10 min de incubación con el compuesto de prueba o su vehículo . La potencia inhibidora funcional del compuesto de prueba se valoró calculando la relación de concentración, es decir el desplazamiento a la derecha del EC5o inducido por una concentración de 10"5 M del compuesto de prueba. El EC50 es la concentración de urotensina necesaria para obtener una concentración semi-máxima; pA2 es el logaritmo negativo de la concentración de ' antagonista teórica la cual induce al desplazamiento en dos partes en el valor de EC50. Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (26)

REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones :
1. Compuestos de la fórmula general 1,
Fórmula General 1 caracterizados porque: Py representa quinolin-4-ilo el cual es insustituido o mono- o disustituido independientemente con alquilo inferior o aril-alquilo inferior en las posiciones 2, 6 u 8; [1, 8] aftiridin-4-ilo el cual es insustituido o monosustituido en la posición 7 con alquilo inferior; piridin-4-ilo el cual es insustituido o disustituido en las posiciones 2 y 6, por lo cual el sustituyente en la posición 2 es R5R6N-, alquilo inferior, aril-alquilo inferior, o (E) -2-aril-eten-l-ilo y el sustituyente en la posición 6 es hidrógeno o alquilo inferior; X está ausente o representa un grupo metileno; R1 representa hidrógeno; alquilo inferior; arilo; aril-alquilo inferior; alquilo inferior disustituido con arilo; o alquilo inferior disustituido con arilo y adicionalmente sustituido en un átomo de carbono que porta un grupo arilo con OH, CN, o CONR7R8; R2 forma conjuntamente con R3 un anillo de cinco, seis o siete miembros que contiene el átomo de nitrógeno al cual R" se une como un átomo de anillo y en este caso R4 representa hidrógeno; o R2 forma conjuntamente con R4 un anillo de cinco, seis o siete miembros que contiene el átomo de nitrógeno al cual R2 se une como un átomo de anillo y en este caso R3 representa hidrogénelos anillos formados entre R2 y R3 o entre R2 y R4 son insustituidos o monosustituidos con alquilo inferior, arilo, aril-alquilo inferior, hidroxi, o ariloxi; R5 y R6 independientemente representan hidrógeno; alquilo inferior; arilo; aril-alquilo inferior; o forman conjuntamente con el átomo de nitrógeno al cual están unidos un anillo de pirrolidina, piperidina, o morfolina; R7 y R8 independientemente representan hidrógeno; alquilo inferior; arilo; aril-alquilo inferior; o forman conjuntamente con el átomo de nitrógeno al cual están unidos un anillo de pirrolidina, piperidina, o morfolina; y enantiomeros o diastereómeros ópticamente puros, mezclas de enantiomeros o diastereómeros, racematos diastereoméricos, y mezclas de racematos diastereoméricos; asi como sus sales farmacéuticamente aceptables, complejos de solvente, y formas morfológicas . 2. Compuestos de la fórmula general 1, caracterizados porque R3 forma conjuntamente con R2 un anillo de cinco, seis o siete miembros insustituido que contiene el átomo de nitrógeno al cual R2 se une como un átomo de anillo, R4 es hidrógeno y Py, X y R1 tienen los significados dados en la fórmula general 1 anterior.
3. Compuestos de la fórmula general 1, caracterizados porque R4 forma conjuntamente con R2 un anillo de cinco, seis, o siete miembros insustituido que contiene el átomo de nitrógeno al cual R2 se une como un átomo de anillo, R3 es hidrógeno y Py, X y R1 tienen los significados dados en la fórmula general 1 anterior.
4. Compuestos de la fórmula general 1, caracterizados porque Py representa quinolin-4-ilo mono- o disustituido independientemente con alquilo inferior o aril-alquilo inferior en las posiciones 2 u 8, y R1, R2, R3, R4 y X tienen los significados dados en la fórmula general 1 anterior .
5. Compuestos de la fórmula general 1, caracterizados porque Py representa piridin-4-ilo sustituido en la posición 2 con R5R6N-, en donde R5 representa alquilo inferior y R6 representa aril-alquilo inferior, y R1, R2, R3, R4, y X tienen los significados dados en la fórmula general 1 anterior.
6. Compuestos de la fórmula general 1, caracterizados porque Py representa piridin-4-ilo sustituido en la posición 2 con R5R5N-, en donde R6 representa hidrógeno y R1, R2, R3, R4, R5 y X tienen los significados dados en la fórmula general 1 anterior.
7. Compuestos de la fórmula general 1, caracterizados porque X está ausente y R1, R2, R3, R y Py tienen los significados dados en la fórmula general 1 anterior.
8. Compuestos de la fórmula general 1, caracterizados porque Py representa piridin-4-ilo disustituido en la posición 2 y 6 con alquilo inferior, y R1, R2, R3, R4, y X tienen los significados dados en la fórmula general 1 anterior.
9. Compuestos de la fórmula general 1, caracterizados porque Py representa piridin-4-ilo disustituido en la posición 2 con aril-alquilo inferior y en la posición 6 con alquilo inferior, y R1, R2, R3, R4, y X tienen los significados dados en la fórmula general 1 anterior.
10. Compuestos de la fórmula general 1, caracterizados porque R1 representa alquilo inferior disustituido con arilo y R2, R3, R4, X, y Py tienen los significados dados en la fórmula general 1 anterior.
11. Compuestos de la fórmula general 1, caracterizados porque R1 representa alquilo inferior disustituido con arilo y adicionalmente sustituido en un átomo de carbono que porta un grupo arilo con OH, CN, o CONR7R8, y 2 R3, R4, R7, R8, X y Py tienen los significados dados en la fórmula general 1 anterior.
12. Compuestos de la fórmula general 1, caracterizados porgue X está ausente, R3 forma conjuntamente con R2 un anillo de cinco, seis, o siete miembros insustituido que contiene el átomo de nitrógeno al cual R2 se une como un átomo de anillo, R4 es hidrógeno, Py representa quinolin-4-ilo mono- o disustituido independientemente con alquilo inferior o aril-alquilo inferior en las posiciones 2 u 8, y R1 tiene el significado dado en la fórmula general 1 anterior.
13. Compuestos de la fórmula general 1, caracterizados porque X está ausente, R3 forma conjuntamente con R2 un anillo de cinco, seis, o siete miembros insustituido que contiene el átomo de nitrógeno al cual R2 se une como un átomo de anillo, R4 es hidrógeno, Py representa piridin-4-ilo sustituido en la posición 2 con R5R6N-, en donde R6 representa aril-alquilo inferior y R5 representa alquilo inferior, y R1 tiene el significado dado en la fórmula general 1 anterior.
14. Compuestos de la fórmula general 1, caracterizados porque X está ausente, R3 forma conjuntamente con R2 un anillo de cinco, seis, o siete miembros insustituido que contiene el átomo de nitrógeno al cual R2 se une como un átomo de anillo, R4 es hidrógeno, Py representa piridin-4-ilo sustituido en la posición 2 con R5R6N-, en donde R6 representa hidrógeno, y R1, y R5 tiene el significado dado en la fórmula general 1 anterior..
15. Compuestos de la fórmula general 1, caracterizados porque X está ausente, R3 forma conjuntamente con R2 un anillo de cinco, seis, o siete miembros insustituido que contiene el átomo de nitrógeno al cual R2 se une como un átomo de anillo, R4 es hidrógeno, Py representa piridin-4-ilo disustituido en la posición 2 y 6 con alquilo inferior, y Retiene el significado dado en la fórmula general 1 anterior.
16. Compuestos de la fórmula general 1, caracterizados porque X está ausente, R3 forma con untamente con R2 un anillo de cinco, seis, o siete miembros insustituido que contiene el átomo de nitrógeno al cual R2 se une como un átomo de anillo, R4 es hidrógeno, Py representa piridin-4-ilo disustituido en la posición 2 con aril-alquilo inferior y en la posición 6 con alquilo inferior, y R1 tiene el significado dado en la fórmula general 1 anterior.
17. Compuestos de la fórmula general 1, caracterizados porque X está ausente, R3 forma conjuntamente con R2 un anillo de cinco, seis, o siete miembros insustituido que contiene el átomo de nitrógeno al cual R2 se une como un átomo de anillo, R4 es hidrógeno, R1 representa alquilo inferior disustituido con arilo, y Py tiene el significado dado en la fórmula general 1 anterior.
18. Compuestos de la fórmula · general 1, caracterizados porque X está ausente, R3 forma conjuntamente con R2 un anillo de cinco miembros insustituido que contiene el átomo de nitrógeno al cual R2 se une como un átomo de anillo, R4 es hidrógeno, Py representa quinolin-4-ilo monosustituido con alquilo inferior o aril-alquilo inferior en la posición 2 y R1 tiene el significado dado en la fórmula general 1 anterior.
19. Compuestos de la fórmula general 1, caracterizados porque X está ausente, R3 forma conjuntamente con R2 un anillo de cinco miembros insustituido que contiene el átomo de nitrógeno al cual R2 se une como un átomo de anillo, R4 es hidrógeno, Py ¦ representa piridin-4-ilo sustituido en la posición 2 con R5R6N-, en donde R6 representa hidrógeno y R1, y R5 tiene el significado dado en la fórmula general 1 anterior.
20. Compuestos de la fórmula general 1, caracterizados porque X está ausente, R3 forma conjuntamente con R2 un anillo de cinco miembros insustituido que contiene el átomo de nitrógeno al cual R2 se une como un átomo de anillo, R4 es hidrógeno, Py representa piridin-4-ilo disustituido en la posición 2 y 6 con alquilo inferior y Retiene el significado dado en la fórmula general 1 anterior.
21. Compuestos de la fórmula general 1, caracterizados porque X está ausente, R3 forma conjuntamente con R2 un anillo de cinco miembros insustituido que contiene el átomo de nitrógeno al cual R2 se une como un átomo de anillo, R4 es hidrógeno, R1 representa alquilo inferior disustituido con arilo, y Py tiene el significado dado en la fórmula general 1 anterior.
22. Compuesto de conformidad con alguna de las reivindicaciones 1 a 21, caracterizado porque se selecciona del grupo que consiste de: 1- (2-metil-quinolin-4-il) -3-pirrolidin-3-il-urea; 1- [1- (2, 2-difenil-etil) -pirrolidin-3-il] -3- (2-metil-quinolin-4-il) -urea; 1- [1- (l-bencil-2-fenil-etil) -pirrolidin-3-il] -3- (2-metil-quinolin-4-il) -urea; 1- (2-metil-quinolin-4-il) -3- (1-fenetil-pirrolidin-3-il) -urea; 1- (2-metil-quinolin-4-il) -3- [1- (3-fenil-propil) -pirrolidin-3-il] -urea; 1- (2-metil-quinolin-4-il) -3- (1-naftalen-l-ilmetil-pirrolidin-3-il) -urea; 1- (2-metil-quinolin-4-il) -3- (1-naftalen-2-ilmetil-pirrolidin- 3-il) -urea; 1- (1-bifenil-4-ilmetil-pirrolidin-3-il) -3- (2-metil-quinolin- 4-il) -urea; 1- (2-metil-quinolin-4-il) -3- [1- (4-fenil-ciclohexil) -pirrolidin-3-il] -urea; 1- [ (R) -1- (l-metil-2, 2-difenil-etil) -pirrolidin-3-il] -3- (2-metil-quinolin-4-il) -urea; 1- [ (S) -1- (l-metil-2, 2-difenil-etil) -pirrolidin-3-il] -3- (2-metil-quinolin-4-il) -urea; 1- [1- (3, 3-difenil-propil) -pirrolidin-3-il] -3- (2-metil-quinolin-4-il) -urea; 1- [1- (2, 3-difenil-propil) -pirrolidin-3-il] -3- (2-metil-quinolin-4-il) -urea; 1- [1- (2-hidroxi-2, 2-difenil-etil) -pirrolidin-3-il] -3- (2-metil-quinolin-4-il) -urea; 1- [1- (2, 2-difenil-etil) -piperidin-3-il] -3- (2-metil-quinolin-4-il) -urea; 1- [1- (3, 3-difenil-propil) -piperidin-3-il] -3- (2-metil-quinolin-4-il) -urea; l-[ (S)-l- (l-bencil-2-fenil-etil)-pirrolidin-3-il]-3-(2-metil quinolin-4-il) -urea; 1- [ (R) -1- (l-bencil-2-fenil-etil) -pirrolidin-3-il] -3- (2-metil quinolin-4-il) -urea; 1- [ (S) -1- (3, 3-difenil-propil) -pirrolidin-3-il] -3- (2-metil-quinolin-4-il) -urea; 1- [ (R) -1- (3, 3-difenil-propil) -pirrolidin-3-il] -3- (2-metil-quinolin-4-il) -urea; (R) -1- (l-bencil-pirrolidin-3-il) -3- (2-metil-quinolin-4-il) -urea; (S) -1- (l-bencil-pirrolidin-3-il) -3- (2-metil-quinolin-4-il) -urea; 1- (l-bencil-pirrolidin-3-il) -3- (2-metil-quinolin-4-il) -urea; 1- [ (S) -1- (2-hidroxi-2, 2-difenil-etil) -pirrolidin-3-il] -3- (2-metil-quinolin-4-il) -urea; 1- [ (R) -1- (2-hidroxi-2, 2-difenil-etil) -pirrolidin-3-il] -3- (2-metil-quinolin-4-il) -urea; 1- [ (S) -1- (l-bencil-2-fenil-etil) -pirrolidin-2-ilmetil] -3- (2-metil-quinolin-4-il) -urea; 1- [ (R) -1- (l-bencil-2-fenil-etil) -pirrolidin-2-ilmetil] -3- (2-metil-quinolin-4-il) -urea; N,N-dietil-4-{ (S) -3- [3- (2-metil-quinolin-4-il) -ureido] -pirrolidin-l-il }-2, 2-difenil-butiramida; N, -dietil-4-{ (R) -3- [3- (2-metil-quinolin-4-il) -ureido] -pirrolidin-l-il }-2, 2-difenil-butiramida; N,N-dimetil-4-{ (S) -3- [3- (2-metil-quinolin-4-il) -ureido] -pirrolidin-l-il }-2, 2-difenil-butiramida; N,N-dimetil-4- { (R) -3- [3- (2-metil-quinolin-4-il) -ureido] -pirrolidin-l-il }-2, 2-difenil-butiramida; 1- (1-bifenil-3-ilmetil-pirrolidin-3-il) -3- (2-metil-quinolin-4-il)-urea; 1- ( (S) -l-bifenil-2-ilmetil-pirrolidin-3-il) -3- (2-metil-quinolin-4-il) -urea; 1- [ (S) -1- (3-ciano-3, 3-difenil-propil) -pirrolidin-3-il] -3- (2-metil-quinolin-4-il) -urea; 1- [ (R) -1- (3-ciano-3, 3-difenil-propil ) -pirrolidin-3-il] -3- (2-metil-quinolin-4-il) -urea; 1- [ (S) -1- (l-bencil-2-fenil-etil) -pirrolidin-3-il] -3- (2, 6-dimetil-piridin-4-il) -urea; 1- [ ( ) -1- ( l-bencil-2-fenil-etil ) -pirrolidin-3-il] -3- (2,6-dimetil-piridin-4-il) -urea; 1- (2, 6-dimetil-piridin-4-il) -3- [ (S) -1- (2, 2-difenil-etil) -pi.rrolidin-3-il] -urea; 1- (2, 6-dimetil-piridin-4-il) -3- [ (S) -1- (2-hidroxi-2, 2-difenil etil) -pirrolidin-3-il] -urea; 1- (2, 6-dimetil-piridin-4-il) -3- [ (R) -1- (2-hidroxi-2, 2-difenil etil) -pirrolidin-3-il] -urea; 1- (2, 6-dimeti'l-piridin-4-il) -3- [ (S) -1- (3, 3-difenil-propil) -pirrolidin-3-il ] -urea; 1- (2, 6-dimetil-piridin-4-il) -3- [ (R) -1- (3, 3-difenil-propil) -pirrolidin-3-il] -urea; 1- [ (S) -1- (l-bencil-2-fenil-etil) -pirrolidin-3-il] -3- (2-etil-6-metil-piridin-4-il) -urea; 1- [ (S) -1- (2, 2-difenil-etil) -pirrolidin-3-il] -3- (2-etil-6-metil-piridin-4-il) -urea; 1- [ (S) -1- (3, 3-difenil-propil) -pirrolidin-3-il] -3- (2-etil-6-metil-piridin-4-il) -urea; 1- [ (S) -1- (3, 3-difenil-propil) -pirrolidin-3-il] -3- (2-metil-6- ( (E) -estiril) -piridin-4-il] -urea; l-[ (S)-l- (2, 2-difenil-etil) -pirrolidin-3-il] -3-{2- [ (E)-2-(4-fluoro-fenil) -vinil] -6-metil-piridin-4-il}-urea; 1- [ (S) -1- (2, 2-difenil-etil) -pirrolidin-3-il] -3- (2-metil-6-fenetil-piridin-4-il) -urea; 1- [ (S) -1- (l-bencil-2-fenil-etil) -pirrolidin-3-il] -3- (2-metil-6-propil-piridin-4-il) -urea; l-[ (S)-l-(2,2-difenil-etil)-pirrolidin-3-il]-3-(2-metil-6-propil-piridin-4-il) -urea; 1- [ (S) -1- (3, 3-difenil-propil) -pirrolidin-3-il] -3- (2-metil-6-propil-piridin-4-il) -urea; 1- [2- (bencil-metil-amino) -piridin-4-il] -3- [ (S) -1- (2,2-difenil-etil) -pirrolidin-3-il] -urea; 1- [ (S)-l- (3,3-difenil-propil) -pirrolidin-3-il] -3- (2-metil-6-fenetil-piridin-4-il) -urea; 1- [ (S) -1- (2, 2-difenil-etil) -pirrolidin-3-il] -3-{2- [2- (4-fluoro-fenil) -etil] -6-metil-piridin-4-il }-urea; 1- [ (S) -1- (2, 2-difenil-etil) -pirrolidin-3-il] -3- (2-metilamino-piridin-4-il) -urea; 1- [ (S) -1- (2, 2-difenil-etil) -pirrolidin-3-il] -3- (2-metilamino-piridin-4-il) -urea; 1- (2-ciclopentilamino-piridin-4-il) -3- [ (S) -1- (2, 2-difenil-etil) -pirrolidin-3-il] -urea; 1- (2-bencilamino-piridin-4-il) -3- [ (S) -1- (2, 2-difenil-etil) -pirrolidin-3-il] -urea.
23. Composiciones farmacéuticas, caracterizadas porque contienen un compuesto de conformidad con alguna de las reivindicaciones 1 a 22 y adyuvantes y materiales portadores usuales para el tratamiento de trastornos los cuales se asocian con una disregulación de urotensina II o receptores de urotensina II, especialmente trastornos asociados con disfunción vascular o miocardial, que comprenden hipertensión, ateroesclerosis , isquemia miocardial o angina, insuficiencia cardíaca congestiva, insuficiencia cardíaca, arritmias cardíacas, isquemia renal, enfermedad de riñon crónica, insuficiencia renal, apoplejía, vasoespasmo cerebral, isquemia cerebral, demencia, migraña, hemorragia subaracnoidal , diabetes, arteriopatía diabética, nefropatía diabética, enfermedades de tejido conectivo, cirrosis, asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, edema pulmonar por gran altura, síndrome de Raynaud, hipertensión portal, disfunción de tiroides, edema pulmonar, hipertensión pulmonar, o fibrosis pulmonar.
24. Composiciones farmacéuticas, caracterizadas porque contienen un compuesto de conformidad con alguna de las reivindicaciones 1 a 22 y adyuvantes y materiales portadores usuales para el tratamiento de trastornos que comprenden prevención de restenosis después de angioplastía con globo o endoprótesis , cáncer, hipertrofia prostática, disfunción eréctil, pérdida de audición, amaurosis, bronquitis crónica, asma, septicemia por gram negativo, apoplejía, anemia de célula falciforme, glomerulonefritis , cólico renal, glaucoma, terapia y profilaxis de complicaciones diabéticas, complicaciones de cirugía vascular o cardíaca o después de transplante de órgano, complicaciones de tratamiento con ciclosporina, dolor, adicciones, esquizofrenia, mal de Alzheimer, ansiedad, comportamiento obsesivo-compulsivo, ataques epilépticos, estrés, depresión, demencias, trastornos neuromusculares , enfermedades neurodegenerativas.
25. Uso de uno o más compuestos de conformidad con alguna de las reivindicaciones 1 a 22 en combinación con otros compuestos f rmacológicamente activos para el tratamiento de trastornos que comprenden hipertensión, ateroesclerosis, isquemia miocardial o angina, falla cardíaca congestiva, insuficiencia cardíaca, arritmias cardíacas, isquemia renal, enfermedad de riñon crónica, falla renal, apoplejía, vasoespasmo cerebral, isquemia cerebral, demencia, migraña, hemorragia subaracnoidal , diabetes, arteriopatía diabética, nefropatía diabética, enfermedades de tejido conectivo, cirrosis, asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, edema pulmonar por gran altura, síndrome de Raynaud, hipertensión portal, disfunción de tiroides, edema pulmonar, hipertensión pulmonar, o fibrosis pulmonar, restenosis después de angioplastía con globo o endoprótesis , cáncer, hipertrofia prostática, disfunción eréctil, pérdida de audición, amaurosis, bronquitis crónica, asma, septicemia por gram negativo, apoplejía, anemia de célula falciforme, glomerulonefritis , cólico renal, glaucoma, terapia y profilaxis de complicaciones diabéticas, complicaciones de cirugía vascular o cardíaca o después de transplante de órgano, complicaciones de tratamiento con ciclosporina, dolor, adicciones, esquizofrenia, mal de Alzheimer, ansiedad, comportamiento obsesivo-compulsivo, ataques epilépticos, estrés, depresión.
26. Uso de uno o más compuestos de conformidad con alguna de las reivindicaciones 1 a 22 en combinación con otros compuestos farmacológicamente activos que comprenden inhibidores de AGE, antagonistas de receptor de angiotensina II, antagonistas de receptor de entotelina, antagonistas de vasopresina, antagonistas beta-adrenérgicos, antagonistas alfa-adrenérgicos , antagonistas de vasopresina, antagonistas de TNFalfa, o moduladores de receptor activador proliferador de peroxisoma para el tratamiento de trastornos de conformidad con algunas de las reivindicaciones 23 a 25.
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