JP4943837B2 - 可溶性エポキシド加水分解酵素の改良インヒビター - Google Patents
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Description
本出願は、その内容が参照により本明細書に組み入れられる、2003年4月3日出願の米国仮特許出願第60/460,559号の恩典を主張する。
米国政府は、米国国立衛生研究所(National Institutes of Health)から授与された契約ES02710に準拠して本発明に対して特定の権利を有する。
該当せず。
エポキシド加水分解酵素(EH、EC3.3.2.3)は、水の付加による、エポキシドまたは酸化アレーンのその対応するジオールへの加水分解を触媒する(Oesch,F.,et.al.,Xenobiotica 1973,3,305-340を参照のこと)。EHは、ホルモン、化学療法薬物、発癌物質、環境汚染物質、マイコトキシンおよび他の有害な外来化合物を含む種々の化合物の代謝において重要な役割を果たす。
1局面では、本発明は可溶性のエポキシド加水分解酵素を阻害するための方法を提供し、この方法は、この可溶性エポキシド加水分解酵素と、以下:
からなる群より選択される式を有する化合物およびそれらの薬学的に許容される塩の阻害量とを接触させる工程を含み、式中、記号R1はC5-C12シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはそれらの組み合わせであり、このシクロアルキル部分は単環式または多環式であり;記号P1は-NHC(O)NH-、-OC(O)NH-、-NHC(O)O-、-CH2C(O)NH-、-C(O)NH-、および-NHC(O)-から選択される一次ファルマコフォアであり;記号P2は-C(O)-、-CH(OH)-、-O(CH2CH2O)q-、C(O)O-、-OC(O)-、-NHC(O)NH-、-OC(O)NH-、-NHC(O)O-、-C(O)NH-、および-NHC(O)-から選択される二次ファルマコフォアであり;P2aは-C(O)-または-NHC(O)-であり;記号P3はC2-C6アルキニル、C1-C6ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、-C(O)NHR2、-C(O)NHS(O)2R2、-NHS(O)2R2、-C(O)OR2、およびカルボン酸アナログから選択される三次ファルマコフォアであり;R2は水素、置換または非置換C1-C4アルキル、置換または非置換C3-C8シクロアルキル、置換または非置換アリール、あるいは置換または非置換アリールC1-C4アルキルである。上記の式では、下付き文字nおよびmは各々独立して0または1であり、かつnまたはmの少なくとも1つが1であり、かつ下付き文字qは0〜3である。
略語および定義
「シス-エポキシエイコサトリエン酸(cis-Epoxyeicosatrienoic acids)」(「EET」)は、チトクロムP450エポキシゲナーゼによって合成されるバイオメディエーター(biomediator)である。
本発明は、1,3-二置換尿素(または対応するアミドまたはカルバミン酸塩、一次ファルマコフォアとも呼ばれる)がさらに官能化されて、物理的特性の改善されたさらに強力なsEHインヒビターが得られるという発見に由来する。本明細書において記載されるように、二次ファルマコフォアおよび/または三次ファルマコフォアの導入は、sEHインヒビターの水溶性および経口アベイラビリティーを増大させ得る(図2を参照のこと)。3つのファルマコフォアの組み合わせ(表15の化合物を参照のこと)によって、水溶性の増大した種々の化合物が得られる。
注:*図12の距離は、カルボニルの酸素から別のファルマコフォアへ直線的に測定される。この表は、一次ファルマコフォアのカルボニル炭素からインヒビターと水素結合し得るアミノ酸への3次元の距離を測定する。
上記を考慮すると、本発明は、1局面では、可溶性エポキシド加水分解酵素と、以下からなる群より選択される式を有する化合物、およびそれらの薬学的に許容される塩の阻害量とを接触させる工程を含む、可溶性エポキシド加水分解酵素を阻害する方法を提供する:
であって、式中、記号R1はC5-C12シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはそれらの組み合わせであり、このシクロアルキル部分は単環式または多環式であり;記号P1は-NHC(O)NH-、-OC(O)NH-、-NHC(O)O-、-CH2C(O)NH-、-C(O)NH-、および-NHC(O)-から選択される一次ファルマコフォアであり;記号P2は-C(O)-、-CH(OH)-、-O(CH2CH2O)q-、C(O)O-、-OC(O)-、-OC(O)O-、-NHC(O)NH-、-OC(O)NH-、-NHC(O)O-、-C(O)NH-、および-NHC(O)-から選択される二次ファルマコフォアであり;記号P2aは-C(O)-、または-NHC(O)-であり;記号P3はC2-C6アルキニル、C1-C6ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、-C(O)NHR2、-C(O)NHS(O)2R2、-NHS(O)2R2、-C(O)OR2、およびカルボン酸アナログから選択される三次ファルマコフォアであり;R2は水素、置換または非置換C1-C4アルキル、置換または非置換C3-C8シクロアルキル、置換または非置換アリール、あるいは置換または非置換アリールC1-C4アルキルである。上記の式では、下付き文字nおよびmは各々独立して0または1であり、かつnまたはmの少なくとも1つが1であり、かつ下付き文字qが0〜3である。
さらに、本発明は、可溶性エポキシド加水分解酵素活性、特に上記で提供される化合物の一つまたは複数の投与によって調節されている活性をモニタリングするための種々のアッセイおよび関連の方法を提供する。
別の局面では、本発明は、疾患、特に可溶性エポキシド加水分解酵素(sEH)によって調節される疾患を処置する方法を提供する。この方法は一般に、このような処置の必要な被験体に対して、上記の式(I)および(II)から選択される式を有する化合物の有効量を投与する工程を含む。このような投与の用量、頻度およびタイミングは大部分が、選択された治療剤、処置されている条件の性質、年齢、体重および他の条件または障害の存在を含む被験体の状態、投与されている処方物、および担当医の決定に依存する。好ましくは、本発明の組成物および化合物、ならびにその薬学的に許容される塩は、経口、非経口または局所の経路を介して投与される。一般には、この化合物は、1日あたり約2mgから最大約2,000mgの範囲に及ぶ投与量で投与されるが、上記のように、疾患標的、患者および投与の経路に依存して、変動が必然的に生じる。好ましい投薬量は、1日あたり体重1kgあたり、約0.05mg/kg〜約20mg/kgの範囲で、より好ましくは約0.05mg/kg〜約2mg/kgの範囲で、最も好ましくは約0.05mg/kg〜約0.2mg/kgの範囲で経口投与される。局所投与のために使用される投薬量は、当然ながら、処置されている領域のサイズに依存する。
本発明の別の局面では、本発明の化合物は、タンパク尿によって測定される場合、腎臓に対する障害、および特に糖尿病からの腎臓の障害を軽減し得る。本発明の化合物は、高血圧を有さない個体でさえ、糖尿病からの腎臓の悪化(腎症)を軽減し得る。治療剤投与の条件は上記のとおりである。
他の態様では、式(I)または(II)の化合物は、有意な細胞毒性(例えば、VSM細胞に特異的)なしに血管平滑筋(VSM)細胞の増殖を阻害する。VSM細胞増殖は、アテローム性動脈硬化症の病態生理学における一体的なプロセスであるので、これらの化合物は、アテローム性動脈硬化症を遅らせるかまたは阻害するのに適切である。これらの化合物は、アテローム性動脈硬化症のリスクの被験体、例えば、心発作または心臓への血液循環の低下を示す試験結果を有していた個体に有用である。治療的投与の条件は上記のとおりである。
慢性閉塞性肺疾患、またはCOPDは、化学物質およびタバコの煙に対する空気汚染、慢性曝露によって肺に生じる障害に関連する、2つの状態である肺気腫および慢性気管支炎を含む。疾患としての肺気腫は、肺胞とガス交換に利用可能な全体的表面積の結果的な減少との間の解離の低下につながる、肺の肺胞に対する障害に関連する。慢性気管支炎は、ムチンの過剰な生成を生じる気管支梢の刺激、および肺胞につながる気道のムチンによる結果的なブロックに関連する。肺気腫を有する人は、慢性気管支炎を有する必要は無く、逆もまたそうであるが、この状態のうちの1つを有するヒトはまたもう一方、そして他の肺障害も有することが通常である。
上記の方法に加えて、本発明は別の局面において、可溶性エポキシド加水分解酵素の活性を阻害し得る化合物を提供する。具体的には、本発明は、上記の式(I)および(II)から選択される式を有する化合物を提供する。好ましくは、この化合物は、11-(3-シクロヘキシルウレイド)-ウンデカン酸、11-(3-シクロヘキシルウレイド)-ウンデカン酸メチルエステル、11-(3-シクロヘキシルウレイド)-ウンデカン酸アミド、12-(3-シクロヘキシルウレイド)-ドデカン酸、および12-(3-アダマンタン-1-イル-ウレイド-ドデカン酸以外である。
本発明の化合物は、以下のスキームにおいて一般的に概説されるような種々の方法によって調製され得る。
スキーム1は、ケトン官能基である二次ファルマコフォアを有する本発明の化合物の調製のために用いられ得る一般的方法を図示する。このスキームは、1-(3-クロロフェニル)-3-(4-オキソデシル)尿素の合成のために提供されるが、当業者は、多数の市販のイソチオシアナートが、3-クロロフェニルイソシアナートの代わりに用いることができること、およびエチル4-アミノ酪酸またはヘキシルブロミドの短いアナログまたは長いアナログを使用することもできることを理解する。
スキーム1:1-(3-クロロフェニル)-3-(4-オキソデシル)尿素(794)の合成:(a)ベンゾフェノンイミン、CH2Cl2、rt;(b)DIBAL、THF、-78℃;(c)Mg/I2、ヘキシルブロミド、THF、rt;(d)無水酢酸、DMSO、rt;(e)1N HCl/ジオキサン、rt;(f)3-クロロフェニルイソシアナート、TEA、DMF、rt。
スキーム2:1-(アリールまたはアルキル)-3-(3-アルキル化プロピル)尿素の合成:(a)アリールまたはアルキルイソシアナート、DMF,rt;(b)ブロモペンタン、K2CO3、NaI、アセトニトリル、還流;(c)ジ-t-ブチルジカルボナート、ジオキサン、50℃;(d)ペンチルアミン、クロロギ酸イソブチル、NMM、DMF、rt;(e)4M 塩酸、ジオキサン;(f)3-クロロフェニルイソシアナート、TEA、DMF,rt。
スキーム3:1-(3-クロロフェニル)-3-(2-アルキル化エチル)尿素の合成:(a)3-クロロフェニルイソシアナート、DMF、rt;(b)無水ヘプタン酸(761)、クロロギ酸ペンチルエステル(760)、またはイソシアン酸ペンチル(762)、TEA、DMF、rt;(c)ジ-t-ブチルジカルボナート、ジオキサン、rt;(d)無水ヘプタン酸(765)、クロロギ酸ペンチルエステル(777)、またはイソシアン酸ペンチル(766)、DMF、rt;(e)4M HCl、ジオキサン;(f)3-クロロフェニルイソシアン酸塩、TEA、DMF、rt。
スキーム4:1-(1-アダマンチル)-3-(11-アルキル化ウンデシル)尿素の合成:(a)アダマンチルイソシアン酸塩、クロロホルム、還流;(b)アルキルまたはハロゲン化アリール、K2CO3、NaI、アセトニトリル、還流;(c)アルコールまたはアミン、イソブチルクロロギ酸塩、TEA、DMF、rt;(d)t-ブタノール、EDCI,DMAP、塩化メチレン、rt。
全ての融点は、Thomas-Hoover装置(A.H.Thomas Co.)を用いて決定し、補正は行っていない。質量スペクトルは、LC-MS(Waters 2790)によって測定した。内部標準としてテトラメチルシランを用いて、1H-NMRスペクトルをQE-300分光計で記録した。シグナル多重度は、一重線(s)、二重線(d)、二重二重線(dd)、三重線(t)、四重線(q)、五重線(quint)、多重線(m)、幅広(broad:br)および幅広一重線(broad singlet:brs)として表す。合成方法は、代表的な化合物について記載する。
1-(3-クロロフェニル)-3-(4-オキソデシル)尿素(794)の合成
1.00g(5.52mmol)のベンゾフェノンイミン、0.94g(5.52mmol)のエチル4-塩酸アミノ酪酸塩酸塩、および20mLの塩化メチレンを室温で24時間撹拌した。反応混合物を濾過して、NH4Clを除去して、エバポレートして乾燥させた。エチル4-アミノ酪酸(i)のベンゾフェノンSchiff塩基をエーテル(20mL)で抽出して、エーテル溶液を水(20mL)で洗浄して、硫酸ナトリウム(Na2SO4)で乾燥させて、濃縮した。残渣を、ヘキサンおよび酢酸エチル(5:1)を流すシリカゲルのカラムクロマトグラフィーによって精製して油状物としてi(1.00g、61%)を得た。ベンゾフェノンSchiff塩基(i)を含む20mLのテトラヒドロフラン(THF)の溶液に、3.7mLの1M水素化ジイソブチルアルミニウム(DIBAL)溶液を含むペンタン(3.73mmol)を-78℃で窒素下で添加して、その反応物を室温で2時間撹拌させた。0.10gのマグネシウムターニング(turning)(4.07mmol)およびI2(触媒量)を含むTHF(10mL)に0.48mLのヘキシルブロミド(3.39mmol)を室温で窒素下において添加した。1時間の撹拌後、この反応溶液を上記の反応混合物に-78℃で滴下して加え、その溶液を撹拌しながら室温まで温めた。室温での5時間の撹拌後、10mLのNaHCO3水溶液をこの反応物に添加し、次いでアルキル化アルコール(ii)をエーテル(20mL)で抽出して、エーテル溶液を水(20mL)で洗浄して、Na2SO4で乾燥し、濃縮して0.26g(60%)のアルコール生成物(ii)を得た。
1-(3-クロロフェニル)-3-(3-ペントキシカルボニルプロピル)尿素(767)の合成
4-アミノ酪酸(1.41g、13.7mol)を含むDMF(25mL)の懸濁液に、3-イソシアン酸クロロフェニル(0.70g、4.56mmol;722についてはイソシアン酸シクロヘキシル、そして789については1-イソシアン酸アダマンチル)を室温で添加した。この反応混合物を24時間撹拌させた。次いで酢酸エチル(30mL)および1N HCl水溶液(30mL)をこの反応物に添加し、酸生成物を溶解している酢酸エチル層を収集した。この生成物は、水層からさらに2回酢酸エチル(20mL)を用いて抽出した。合わせた有機溶液をNa2SO4で乾燥してエバポレートした。残渣を、ヘキサンおよび酢酸エチル(1:1)を流すシリカゲルのカラムクロマトグラフィーを用いて精製して0.88g(75%)の尿素酸(v)を得た。v(0.50g、1.95mmol)、炭酸カリウム(K2CO3、0.54g、3.90mmol)、ブロモペンタン(0.37mL、2.92mmol)およびヨウ化ナトリウム(60mg、0.39mmol)を含むDMF(20mL)の混合物を室温で20時間撹拌した。次いでこの生成物をエーテル(20mL)で抽出して、このエーテルを1N NaOH水溶液(20mL)およびブライン(20mL)で洗浄して、Na2SO4で乾燥し、エバポレートして0.59g(92%)の767を得た。
1-(3-クロロフェニル)-3-(3-ペンチルアミノカルボニルプロピル)尿素(768)の合成
4-アミノ酪酸(2.84g、27.5mol)を含むDMF(30mL)の懸濁液に、TEA(3.86mL、27.5mmol)を添加した。この混合物に、ジ-t-ブチルジカルボナート(2.00g、9.17mmol)を撹拌しながら添加した。この反応混合物を50℃に12時間加熱し、ついで、10分間、氷冷希塩酸(15mL)と撹拌した。t-ブトキシカルボニル化アミノ酸(vi)を直ちにエーテル(2×30mL)で抽出した。この有機抽出物をNa2SO4で乾燥して、エバポレートして、1.00g(54%)のviを油状物として得た。
1-(3-クロロフェニル)-3-(2-ヘキシルカルボニルオキシエチル)尿素(761)の合成
2-アミノエタノール(2.98g、48.8mmol)を含有するDMF(30mL)の溶液に、3-イソシアン酸クロロフェノール(2.50g、16.3mmol)を0℃で添加した。この反応混合物を室温で5時間撹拌した。この溶媒をエバポレートして、その残渣をエーテル(30mL)と1N塩酸(20mL)との間で分配して、そのエーテル層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥して、エバポレートした。この残渣を、ヘキサンおよび酢酸エチル(1:1)を流すシリカゲルでカラムクロマトグラフィーによって精製して、1.49g(40%)の尿素アルコール(viii)を白色固体として得た。
1-(3-クロロフェニル)-3-(2-ペントキシカルボニルオキシエチル)尿素(760)
1-(3-クロロフェニル)-3-(2-ペンチルアミノカルボニルオキシエチル)尿素(762)
1-(3-クロロフェニル)-3-(2-ヘキシルカルボニルアミノエチル)尿素(765)の合成
ジ-t-ブチルジカルボナート(0.50g、2.29mmol)を含有するジオキサン(20mL)の溶液を、1時間にわたって、1,2-ジアミノエタン(1.10g、18.3mmol)を含有するジオキサン(20mL)に添加した。この混合物を22時間撹拌させて、その溶媒を乾燥するまでエバポレートさせた。水(30mL)をこの残渣に添加して、不溶性のbis-置換生成物を濾過によって取り除いた。この濾液を塩化メチレン(3×30mL)で抽出して、この塩化メチレンをエバポレートして、ixを油状物(0.35g、95%)として得た。
1-(3-クロロフェニル)-3-(2-ペントキシカルボニルアミノエチル)尿素(777)
1-(3-クロロフェニル)-3-(2-ペンチルアミノカルボニルアミノエチル)尿素(766)
1-(1-アダマンチル)-3-(12-ドデカン酸)尿素(687)の合成
クロロホルム(30mL)中に1-アダマンチルイソシアナート(1.30g、7.34mmol)および12-アミノドデカン酸(1.46g、6.77mmol)を含む混合物を10時間還流した。この溶媒をエバポレーションによって除去して、その残渣を酢酸エチル(20mL)で洗浄して、2.66g(100%)の尿素酸生成物を白色固体として得た。
1-(1-アダマンチル)-3-(11-メトキシカルボニルウンデシル)尿素(780)の合成
アセトニトリル(20mL)中に化合物687(0.15g、0.38mmol)、K2CO3(64mg、0.46mmol)およびヨードメタン(54mg、0.38mmol)を含む混合物を10時間還流した。次いで、この反応混合物を濾過して、その濾液をブライン(20mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥して、エバポレートさせた。その残渣を、ヘキサンおよび酢酸エチル(3:1)を流すシリカゲルでカラムクロマトグラフィーを用いて精製して、0.14g(92%)の780を白色固体として得た。
1-(1-アダマンチル)-3-(11-(1-アダマンチル)メチルオキシカルボニルウンデシル)尿素(786)の合成
687(0.15、0.38mmol)およびTEA(96mg、0.96mmol)を含有するDMF(10mL)の溶液を、クロロギ酸イソブチル(52mg、0.38mmol)を用いて室温で処理した。30分後、アダマンタンメタノール(64mg、0.38mmol)を含むDMF(2mL)の溶液を添加した。この反応混合物を12時間撹拌した。この溶媒をエバポレートして、その残渣を酢酸エチル(25mL)と水(25mL)との間で分配させた。酢酸エチル層を5% NaHCO3(10mL)およびブライン(20mL)を用いて洗浄して、Na2SO4で乾燥して、エバポレートさせた。その残渣を、ヘキサンおよび酢酸エチル(5:1)を流すシリカゲルでクロマトグラフィーして、72mg(35%)の786を白色固体として得た。
1-(1-アダマンチル)-3-(11-t-ブトキシカルボニルウンデシル)尿素(801)の合成
化合物687(0.10g、0.25mmol)、N,N-ジメチルアミノピリジン(DMAP、10mg、0.13mmol)およびt-ブタノール(23mg、0.31mmol)を含む塩化メチレン(20mL)の溶液に、1-(3-(ジメチルアミノ)プロピル)-3-エチルカルボジイミド塩酸塩(EDCI、50mg、0.25mmol)を室温で添加した。この混合物を20時間撹拌した。溶媒をエバポレートして、その残渣をエーテル(30mL)と水(30mL)との間で分配させた。エーテル層をNa2SO4で乾燥して、エバポレートさせた。ヘキサンおよび酢酸エチル(3:1)を流すシリカゲルカラムクロマトグラフィーによるこの残渣の精製によって、21mg(18%)のt-ブチルエステルを白色固体として得た。
4-(3-シクロヘキシル-ウレイド)-酪酸(632)の合成
4-アミノ酪酸(2.16g、21mmol)および触媒量のDBUを含む22mLの1.0N NaOHの冷却溶液に、2.5g(20mmol)のイソシアン酸シクロヘキシルを1回で投与した。この混合物を室温で一晩強力に混合した。次いで反応物を濃HClで酸化した。形成された白色固体を濾過によって収集した。この混合物をシリカカラム(8×3cm)でのクロマトグラフィーによって精製した。ヘキサン:酢酸エチル:酢酸の50:50:1の混合物を用いた溶出によって、純粋な標的化生成物を得る。得られた白色結晶(3.46g;収率:76%)は、153.0〜154.0℃の融点を有した。[M+H]+281.18
2-[4-(3-シクロヘキシル-ウレイド)-ブチリルアミノ]-3-(4-ヒドロキシ-フェニル)-プロピオン酸(632-Tyr)の合成
632(0.45g、2.0mmol)および1-エチル-3-(3-ジメチルアミノ)-プロピル)カルボジイミド(0.5g、2.2mmol)を含む15mLのDMFの溶液に、0.53g(2.3mmol)のチロシンメチルエステルおよび2.4mmolのジイソプロピルエチルアミンを添加した。この混合物を60℃で6時間加熱した。次いで、50mLの0.1N NaOHを添加して、その混合物を室温に一晩おいた。次いで、反応混合物を濃HClを用いて酸性にして、2:1混合のクロロホルム:メタノールを用いて2回抽出した。有機相をプールして、乾燥し、エバポレートした。その残渣をシリカカラム(5×4cm)でのクロマトグラフィーによって精製した。酢酸エチル:メタノール:酢酸の75:25:1混合物での溶出によって、140mg(収率:18%)の標的生成物を褐色の油状液体として得た。LC-MS-ESネガティブモード:390.3(100%、[M-H]-)、290.9(10%、[M-C6H10N]-)、264.9(5%、[M-C7H12NO]-);ポジティブモード:392.5(40%、[M+H]+)、264.95(100%、[M-C7H10NO]+)。
本実施例によって、カルボン酸またはカルボキシルメチルエステル官能基である二次ファルマコフォアを有する本発明の化合物による、マウスおよびヒトの可溶性エポキシド加水分解酵素の阻害をアッセイし、その阻害を例証する。
組み換えマウスsEHおよびヒトsEHをバキュロウイルス発現系において生成して、アフィニティークロマトグラフィーによって精製した34,35,36。この調製物は、SDS-PAGEおよびスキャンニング・デンシトメトリーによって判定した場合少なくとも97%純粋であった。このsEHアッセイを妨げ得る、検出可能なエステラーゼ活性もグルタチオントランスフェラーゼ活性も観察されなかった37。タンパク質濃度は、較正標準として第V画分のウシ血清アルブミンを用いてPierce BCAアッセイを用いることによって定量した。
IC50値は、基質としてラセミ体の4-ニトロフェニル-trans-2,3-エポキシ-3-フェニルプロピルカルボナートを用いることによって記載のとおり決定された37。酵素(0.12μMマウスsEHまたは0.24μMヒトsEH)を、基質導入([S]=40μM)の前に、リン酸ナトリウム緩衝液、0.1M pH 7.4中で30℃で5分間インヒビターとともにインキュベートした。405nmの4-ニトロフェノラートアニオンの出現を30℃で1分間測定することによって活性を評価した(Spectramax 200;Molecular Devices)。アッセイは3連で行なった。IC50は、酵素活性が50%に低下するインヒビターの濃度であり、これは、IC50のいずれかの側の曲線の直線領域における最小の2点を用いて少なくとも5つの基準点の回帰によって決定した。この曲線は、各々3連の少なくとも3つの別の実施から作成して、表1〜表4に示される標準偏差(SD)を得た。
a酵素(0.12μMマウス sEHおよび0.24μM ヒト sEH)を、基質導入([S]=40μM)の前に、リン酸ナトリウム緩衝液(pH 7.4)中でインヒビターとともに30℃で5分間インキュベートした。結果は、3つの別々の実験の平均±SDである。
本実施例は、一次ファルマコフォアのみを有する化合物に比較して、二次ファルマコフォアを有する本発明の化合物によるマウスおよびヒトの可溶性エポキシド加水分解酵素の阻害を例証する。表2の結果からわかるとおり、この活性は比較的一貫している。
a酵素(0.12μMマウス sEHおよび0.24μM ヒト sEH)を、基質導入([S]=40μM)の前に、リン酸ナトリウム緩衝液(pH 7.4)中でインヒビターとともに30℃で5分間インキュベートした。結果は、3つの別々の実験の平均±SDである。
本実施例は、ケトン、アミド、アルコール、カルボナート、カルバマート、尿素、カルボキシラートエステル官能基である二次ファルマコフォアを有する本発明の化合物によるマウスおよびヒトの可溶性エポキシド加水分解酵素の阻害を例証する。
a酵素(0.12μMマウス sEHおよび0.24μM ヒト sEH)を、基質導入([S]=40μM)の前に、リン酸ナトリウム緩衝液(pH 7.4)中でインヒビターとともに30℃で5分間インキュベートした。結果は、3つの別々の実験の平均±SDである。
本実施例は、二次ファルマコフォアを有さないが、アミドまたはカルボキシラートエステル官能基(アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキルおよびアリールアルキルエステル基を有する)である三次ファルマコフォアを有する本発明の化合物による、マウスおよびヒトの可溶性エポキシド加水分解酵素の阻害を例証する。
a酵素(0.12μMのマウスsEHおよび0.24μMのヒトsEH)を、基質導入([S]=40μM)の前に、リン酸ナトリウム緩衝液(pH 7.4)中でインヒビターとともに30℃で5分間インキュベートした。結果は、3つの別々の実験の平均±SDである。
本実施例は、カルボン酸エステル官能基である二次および三次ファルマコフォアの両方を有する本発明の化合物による、マウスおよびヒトの可溶性エポキシド加水分解酵素をアッセイし、その阻害を例証する。
a一次尿素ファルマコフォアのカルボニル基から伸びる原子の総数、TA=n+7
b酵素(0.12μMマウス sEHおよび0.24μM ヒト sEH)を、基質導入([S]=40μM)の前に、リン酸ナトリウム緩衝液(pH 7.4)中でインヒビターとともに30℃で5分間インキュベートした。結果は、3つの別々の実験の平均±SDである。
ccLogP:CS ChemDraw 6.0バージョンを用いることによるCrippenの方法によって算出したlog P。
本実施例は、二次エーテルファルマコフォアを有する本発明の化合物(式(I))による、マウスおよびヒトの可溶性エポキシド加水分解酵素の阻害を例証する。
本実施例は、二次ファルマコフォアを有し、そして単一アミノ酸部分をさらに含む本発明の化合物(式(II))による、マウス可溶性エポキシド加水分解酵素の阻害を例証する。本実施例はさらに、化合物調製および評価に向かうコンビナトリアルアプローチの使用を例証する。
本実施例は、二次ファルマコフォアを有し、そしてジペプチド部分をさらに含む本発明の化合物(式(II))による、マウス可溶性エポキシド加水分解酵素の阻害を例証する。
本実施例によって、sEHの特定のインヒビターの代謝安定性に関する研究が提供される。
本実施例によって、エラスターゼ依存性不活性化を遅らせるか、β酸化をブロックするか、チトクロムP450依存性ω水酸化をブロックするか、またはチトクロムP450ω水酸化を阻害するように設計された本発明の化合物の構造が提供される。
本実施例によって、シクロヘキシルおよびアダマンチル基の安定性および溶解度の比較を例証する。
本実施例によって、本発明の化合物を用いて行なう薬物動態学的研究が得られる。
6週齢の雄性Swiss WebsterマウスをCharles River(CA、USA)から入手した。1〜2週の馴化期間の後、健康な動物を体重で層化した無作為手順に基づき研究群に割り当てた。全ての実験で用いた動物の体重は28g〜38gの範囲に及んだ。管理した温度および湿度の条件下で、食物および水は自由に与え、12時間明野/12時間暗野のサイクルでマウスを飼育した。
マウスでの薬物動態学的研究では、コーン油および4%のDMSOに溶解したsEHインヒビターの5mg/kgの用量を経口投与して用いた。一連の尾から採取した血液サンプル(5〜10μL)は、LC-MS/MS:30×2.1mm 3μm C18 XterraTMカラム(Waters)およびMicromass Quattro Ultimate三連四重極タンデム質量分析計(Micromass,Manchester,UK)を装備したWaters 2790液体クロマトグラフィーを用いることによって親の化合物およびそれらの代謝物を測定するために、投与後異なる時点(0.5、1、2、3、4、5、6および24時間)でヘパリン処理1.5mLチューブに採取した。収集したサンプルに100μLの蒸留水、25μLの内部標準(500ng/mL;1-シクロヘキシル-3-テトラデシル尿素、CTU)および500μLの酢酸エチルを加えた。次いで、このサンプルを6000rpmで5分間遠心分離して、酢酸エチル層を窒素下で乾燥させた。この残渣を25μLのメタノールに再構成して、アリコート(5μL)をLC-MS/MSシステムに注入した。
SigmaPlotソフトウェアシステム(SPSS science,Chicago,IL)を用いて薬物動態学的分析を行なった。経口胃管投薬についての血液濃度時間プロフィールについては1コンパートメントモデルを用い、以下の式にあてはめる(Gibson,G.G.およびSkett,P.:INTRODUCTION TO DRUG METABOLISM,SECOND ED.,Chapman and Hall,New York 1994,199-210を参照のこと):
C=ae-bt
***相についての半減期(t1/2)は、以下の式によって算出した:
t1/2=0.693/b
濃度の曲線下面積(AUC)は、以下の式によって算出した:
AUC=a/b
式中、
- C=時点tでの総血中濃度
- a=外挿されたゼロ切片
- b=みかけの一次***速度定数
である。
a5mg/kgの用量の化合物を雄性Swill Websterマウスに経口投与した、b最大濃度、c最大濃度時間、d濃度曲線下面積、e半減期。
本実施例は、存在する3つ全てのファルマコフォアを有する本発明の化合物についての構造の表を示す。
本実施例は、げっ歯類における血清および尿のオキシリピンプロフィールに対するsEHインヒビターの効果を示す。
本実施例は、ESRDを有する患者における血液尿素質素およびC反応性タンパク質に対するAUDAブチルエステル(800)の効果を示す。
*ESRDは、体表面積補正したクレアチニンクリアランスの14mL/分として規定した。正常は70〜130。
#AUDAブチルエステルの総用量は、血液検査の前6日間に8時間の間隔で2mlのオリーブオイルの3つの等しい用量にとって、0.5mg/Kg・日である。
C反応性タンパク質の正常値を議論する。データは両方のトライアルについての2つのサンプルの範囲を示す。検出限界は0.01である。
@BUNはテキストの前に30ヶ月間平均が47.2+/-3.8(n=13)であって、30ヶ月の期間にわたって一定に増大した。
+2週間前(n=6)および薬物トライアルの間(n=10)に複数回とった休息期血圧
本実施例は、アラキドン酸カスケードのメンバーに対する本発明の特定の化合物の効果を例証する。
全ての構造は、ACD/ChemSketch v 4.55(5/06/2000)Advanced Chemistry Development Inc.,Toronto,Ontario,Canada)を用いるMDL MOLファイルとして描出し、書き出した。距離の測定は、ACD/3D v4.52(4/10/2000)を用いる対応するMOLファイル画像に対して行なった。構造の最適化は用いなかった。
一連のsEHインヒビターの一次ファルマコフォアと二次ファルマコフォアとの間の直線距離、ならびにマウス(MsEH)およびヒトsEH(HsEH)でのそれらの力価順位を、エポキシドから遊離の酸の距離、および4つのアラキドン酸エポキシドとラットsEHとの相対代謝回転速度と比較して示す。
本実施例は、レイノー症候群の処置のために選択した化合物の有効性を例証する。
0-首に触れた場合、指が温かく感じる
1-首に触れた場合、指が中立に感じる
2-首に触れた場合、指が冷たく感じ、爪を圧迫した場合、指の爪の下が赤くなり、白くなって、赤く戻る
2.5-上記と同じであるが、加圧および再灌流のもとでは爪の下が白くなったままである
3-指が第一関節まで白く、温められた場合、青い状態を経ることなくピンクに変わる。
4-指が第二関節まで白い
5-指が青く変わる(注、指は白く、次に青く変わり、さらに長く曝せば再度白く変わり、ほぼ陶器の皿のような外観になる)
6-指が根元まで白い。温めることによって青く変わり、その後、赤く変わる。
Claims (12)
- 請求項1記載の化合物またはそれらの薬学的に許容される塩の阻害量を含む、可溶性エポキシド加水分解酵素を阻害するための薬学的組成物。
- 請求項1記載の化合物またはそれらの薬学的に許容される塩の有効量を含む、可溶性エポキシド加水分解酵素によって調節される疾患を処置するための薬学的組成物。
- 腎臓の悪化を軽減する、請求項3記載の薬学的組成物。
- 腎症の進行を阻害する、請求項3記載の薬学的組成物。
- 血圧を低下させる、請求項3記載の薬学的組成物。
- 血管平滑筋細胞の増殖を阻害する、請求項3記載の薬学的組成物。
- 閉塞性肺疾患、間質性肺疾患、または喘息の進行を阻害する、請求項3記載の薬学的組成物。
- 薬学的に許容される賦形剤および請求項1記載の化合物またはそれらの薬学的に許容される塩を含む薬学的組成物。
- 請求項1記載の化合物またはそれらの薬学的に許容される塩のある量を含む、可溶性のエポキシド加水分解酵素の存在下で生物学的に活性なエポキシドを安定化するための薬学的組成物。
- 請求項1記載の化合物またはそれらの薬学的に許容される塩のある量を含む、可溶性のエポキシド加水分解酵素の作用によって生成される生物学的に活性なジオールの形成を低減するための薬学的組成物。
- 請求項1記載の化合物またはそれらの薬学的に許容される塩のある量を含む、可溶性のエポキシド加水分解酵素の活性をモニタリングするための薬学的組成物。
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