MXPA05002378A

MXPA05002378A - Nuevos compuestos de isotiazol e isoxazol como inhibidores del fctor de crecimiento transformador (tgf).

Info

Publication number: MXPA05002378A
Application number: MXPA05002378A
Authority: MX
Inventors: Laura Cook Blumberg
Original assignee: Pfizer Prod Inc
Priority date: 2002-09-18
Filing date: 2003-09-12
Publication date: 2005-05-23
Also published as: BR0314286A; AR041275A1; OA12925A; NO20051852L; KR20050057441A; CN1681809A; US7030125B2; EP1542995A1; IS7695A; US20040116473A1; CA2499332A1; AU2003263431A1; JP2006506443A; PE20050076A1; EA200500286A1; AP2005003262A0; UY27983A1; PL375973A1; WO2004026865A1; CO5550458A2

Abstract

Se describen nuevos compuestos de isotiazol e isoxazol, incluyendo derivados de los mismos, intermedios para prepararlos, composiciones farmaceuticas que los contiene y su uso medicinal. Los compuestos de la presente invencion son potentes inhibidores de la ruta de senalizacion del factor de crecimiento transformador ("TGF")-¦. Son utiles en el tratamiento de diversas patologias relacionadas con TGF incluyendo, por ejemplo cancer y enfermedades fibroticas.

Description

NUEVOS COMPUESTOS DE ISOTIAZOL E ISOXAZOL COMO INHIBIDORES DEL FACTOR DE CRECIMIENTO TRANSFORMADOR (TGF) La presente invención se refiere a nuevos compuestos de isotiazol e isoxazol, incluyendo derivados de los mismos, a intermedios para su preparación, a composiciones farmacéuticas que los contienen y a su uso en medicina. Los compuestos de la presente invención son potentes inhibidores de la ruta de señalización del factor de crecimiento transformador ("TGF")- . Son útiles en el tratamiento de patologías relacionadas con TGF-ß que incluyen, por ejemplo, cáncer y enfermedades fibróticas. El TGF-ß activa tanto las cascadas de señalización antiproliferativas como las promotoras de tumores. Se han identificado tres isoformas de TGF-ß de mamíferos (TGF-ß?, -ß?? y -ß???). La producción de TGF-ß promueve la progresión de tumores, mientras que su bloqueo potencia la actividad antitumoral. El bloqueo de TGF-ß potencia respuestas inmunes antitumorales e inhibe la metásiasis. Por lo tanto, existe una necesidad en la técnica de compuestos que inhiban la ruta de señalización de TGF-ß. La presente invención, como se describe más adelante, responde a dicha necesidad.

SUMARIO DE LA INVENCIÓN La presente invención proporciona un nuevo compuesto que contiene un anillo central de isotiazol o isoxazol sustituido con al menos un resto 2-piridilo sustituido o insustituido y al menos un resto R1 tal y como se exponen más adelante en la presente memoria descriptiva, y todas las sales, profármacos, tautómeros, hidratos y solvatos farmacéuticamente aceptables del mismo. En un compuesto de la invención, el resto 2-piridilo sustituido o insustituido y el resto R? puede estar en posición 1,2-, 1,3- o 1,4-alrededor del anillo central de isotiazol o isoxazol; preferiblemente, en posición 1,2- u orto. La presente invención proporciona un compuesto de fórmula (A): y todas las sales, profármacos, tautómeros, hidratos y solvatos farmacéuticamente aceptables del mismo, en la que X, R1, R3, R4 y s son, cada uno, tal y como se expone a continuación. En la fórmula (A), como se ha expuesto anteriormente: X es O o S; R1 es un anillo saturado, insaturado o aromático C3-C20, mono-, bi- o policíclico que contiene, opcionalmente, al menos un heteroátomo seleccionado del grupo constituido por N, O y S; R1 puede estar opcionalmente sustituido independientemente además con al menos un resto seleccionado independientemente del grupo constituido por carbonilo, halo, haloalquilo(C1-C6), perhaloalquilo(Q-C6), perhaloalcox^ -Cs), alquilo(C!-C6), alquenilo(C2-C6), alquinilo (C2-C6), hidroxi, oxo, mercapto, alquilC -C6)tio, alcoxi(CrC6), arilo(C5-C10) o heteroarilo^s-Qo), arilCCs-C^oxi o heteroaril(C5-C10)oxi, o heteroaril(C5-C10)alquilo(C1-C6), arü(Cs-Ci0)alcoxi(Ci-C¼) o heteroaril(C C1o)alcoxi(C1-C6), HO-(C=0)-, éster, amido, éter, amino, aminoalquilo(d-C6), alquil(C1-C6)aminoalquilo(C1-C6), dialquil(Ci-C6)aminoalquilo(C1-C6), heterociclil(C5-C1o)alquilo(C1-C6), alquil(d-C6)- y dialqdl(d-C6)aniino, ciano, nitro, carbamoílo, alcoxi(d-C6)carbonilo, alqml(C1-C6)aminocarbonilo, dialquil(C1-C6)aminocarbonilo, aril(Cs-C10)carbonilo, aril(C5-C10)oxicarbonilo, dqml(d-C6)sidfonilo y aril(C5-Cio)sulfonilo; preferiblemente R1 puede estar opcionalmente sustituido independientemente además con de cero a dos .restos seleccionados independientemente del grupo constituido por, pero que no se limita a, haloalquilo(C1-C6), perhaloalquilo(C1-C6), perhaloalcoxi(d-C6), alquilo(d-C6), alcoxi(d-C6), aril(C5-C1o)alcoxi(C1-C6) o heteroaril(C5-C1o)alcoxi(C1-C6), amino, aminoalquilo(d-C6), alquil(d-C6)aminoalquilo(C1-C6), dialquil(Ci-C6)aniinoalquilo(C1-C6) y heterociclil(Cs-C10)alquilo(C1-C6); cada R3 se selecciona independientemente del grupo constituido por hidrógeno, halo, haloalquilo(d-C6), alquilo(d-d), alquenilo(C2-C6), alquinilo(C2-C6), perhaloalquilo(Ci-C6), fenilo, heteroarilo(C5-C10), heterociclilotCs-do), cicloalquilo(C3-do), hidroxi, alcoxi(C!-C6), perhaloalcoxi(d-C6), fenoxi, heteroaril(C5-C10)-O-, heterociclil(C5-C10)-O-, cicloalquil(C3-C10)-O-, alquil(d-C6)-S-, alquil(d-C6)-SC-2-, alquil(C1-C6)-NH-S02-, 02N-, NC-, amino, Ph(CH2)1-6HN-, alquilCd-C^HN-, alquil(Ci-C6)amino, [alquil(Ci-C6)]2-amino, aíquil(d-C6)-S02-NH-, amino(C=0)-5 amino02S-, alquil(CrC6)-(C=0)-NH-, alquil(C1-C6)-(C=0)-[(alquil(C1-C6))- ]-, fenil-(C=0)-NH-, feniKC=0)-[alquil(d-C6)-N]-, alquil(Ci-C3)-(C=0)-, fenil-(C=0)-, heterociclil(C5-C10)-(C=O)-, cicloalquil(C3-C10)-(C=O)-, HO-(C=0)-, alquil(d-C6)-0-(C=0)-, H2N(C=0)-, alquil(C C6)- H-(C=0)-, [alquil(d-C6)]2-N-(C=0)-, fenil-NH-(C=0)-, fenü-[(alquil(d-C6))- ]-(C=0)-5 heteroaril(C5-C10)-NH-(C=O)-, heterociclil(C5-Ci0)- H-(C=O)-, cicloalquil(C3-C10)- NH-(C=0)- y alquil(C1-C6)-(C=0)-0-; preferiblemente, R3 es hidrógeno o alquilo(Cr C¿); más preferiblemente, R3 es hidrógeno o metilo; en el que alquilo, alquenilo, alquinilo, fenilo, heteroarilo, heterociclilo, cicloalquilo, alcoxi, fenoxi, amino de R3 está opcionalmente sustituido por al menos un sustituyente seleccionado independientemente entre alquilo(Q-C6), alcoxi(Ci-C6), haloalquilo(Ci-C6), halo, ¾N-, Ph(CH2)!.6HN- y alquü(Ci-Q¡)HN-; s es un entero de uno a cinco; preferiblemente, de uno a dos; más preferiblemente, uno; y R4 se selecciona del grupo constituido por hidrógeno, halo, haloalquilo Q-Ce), alquilo(Ci-C6), alquenilo(C2-C6), alquinilo(C2-C¿), perhaloalquilo(Ci-C6), fenilo, heteroariloCCs-Cio), heterocicliloíCs-Cto), cicloalquilo^-Cio), hidroxi, alcoxi(Ci-Ce), perhaloalcoxiCCrCe), fenoxi, heteroaril(C5-C10)-O-, heterociclil(C5-C1o)-0-, cicloalquil(C3-C10)-O-, alquil(C1-C6)-S-, alquil(C1-C6)-S02-, alquil(C1-C6)-NH-S02-, 02N-, NC-, amino, Ph(CH2)1-6NH-, alquilCd-Ce)^-, alquil(C1-C6)amino, [alquilCQ-C6)]2-amino, alquil(C1-C6)-S02-NH-, amino(C=0)-, aminoS02-, alquil(C1-C6)-(C=0)- H-, alquil(C1-C6)-(C=0)-(alquil(C1-C6))-N-, fenil-(C=0)-NH-, fenil-(C=0)-[alqui CrCf -N]-, alquil(C1-C6)-(C=0)-, fenil-(C=0)-, heteroaril(C5-C10)-(C=O)-, heterociclil(C5-C10)-(C=O)-, cicloalquil(C3-C10)-(C=O)-5 HO-(C=0)-, alquil(Ci-C6)-0-(C=0)-, H2N(C=0)-, alquil(CrC5)-NH-(C=0)-, (alquil(C1-C6))2-N-(C=0)-5 fenil-NH- y alquil(C1-C6)-(C=0)-0-; preferiblemente, R4 es hidrógeno, alquilo^! -C6) o cicloalquilo(C3-Cio), en el que alquilo, alquenilo, alquinilo, fenilo, heteroarilo, heterociclilo, cicloalquilo, alcoxi, fenoxi, amino de R4 está opcionalmente sustituido por al menos un sustituyente seleccionado independientemente del grapo constituido por alquilo(Q-C6), alcoxi(Ci-C6), haloalquilo(Ci-C6), halo, H2N-, Ph(C¾)1-6NH- y alquil(Ci-Ce)NH-. En otra realización de la invención, R1 de la fórmula (A), cada una como se ha expuesto anteriormente, es en las que R a es tal y como se expone más adelante en la presente memoria descriptiva.

En otra realización de la invención, R1 de la fórmula (A), tal y como se ha expuesto anteriormente, es En otra realización de la invención, R de la fórmula (A), tal y como se ha expuesto anteriormente, es En otra realización de la invención, R1 de la fórmula (A), tal y como se ha expuesto anteriormente, es en la que R a es tal y como se expone más adelante en la presente memoria descriptiva. En otra realización de la invención, R1 de la fórmula (A), tal y como se ha expuesto anteriormente, es en las que R a es tal y como se expone más adelante en la presente memoria descriptiva.

En otra realización de la invención, R1 de la fórmula (A), cada una tal y como se ha expuesto anteriormente, es en las que R a es tal y como se expone más adelante en la presente memoria descriptiva.

Cada R1 anterior puede estar opcionalmente sustituido además por al menos un grupo R2a, tal y como se expone más adelante en la presente memoria descriptiva.

En otra realización de la invención, R1 de la fórmula (A), tal y como expuesto anteriormente, es en la que R es tal y como se expone más adelante en la presente memoria descriptiva.

En otra realización de la invención, R1 de la fórmula (A), tal y como se ha expuesto anteriormente, es En otra realización de la invención, R de la fórmula (A), tal y como expuesto anteriormente, es En otra realización de la invención, R de la fórmula (A), tal y como expuesto anteriormente, es En otra realización de la invención, R1 de la fórmula (A), tal y como se ha expuesto anteriormente, es en la que R a es tal y como se expone más adelante en la presente memoria descriptiva. En otra realización de la invención, R1 de la fórmula (A), tal y como se ha expuesto anteriormente, es En otra realización de la invención, R1 de la fórmula (A), tal y como expuesto anteriormente, es En otra realización de la invención, R de la fórmula (A), tal y como expuesto anteriormente, es En otra realización de la invención, R de la fórmula (A), tal y como se ha expuesto anteriormente, es En otra realización de la invención, R de la fórmula (A), tal y como expuesto anteriormente, es En otra realización de la invención, R de la fórmula (A), tal y como expuesto anteriormente, es En otra realización de la invención, R de la fórmula (A), tal y como expuesto anteriormente, es en la que R a es tal y como se expone más adelante en la presente memoria descriptiva. En otra realización de la invención, R1 de la fórmula (A), tal y como se ha expuesto anteriormente, es en la que R es tal y como se expone más adelante en la presente memoria descriptiva.

En otra realización de la invención, R1 de la fórmula (A), tal y como se ha expuesto anteriormente, es en la que R a es tal y como se expone más adelante en la presente memoria descriptiva.

En otra realización de la invención, R1 de la fórmula (A), tal y como se ha expuesto anteriormente, es la que R a es tal y como se expone más adelante en la presente memoria descriptiva. En otra realización de la invención, R1 de la fórmula (A), tal y como se ha expuesto anteriormente, es en la que R a es tal y como se expone más adelante en la presente memoria descriptiva.

En otra realización de la invención, R1 de la fórmula (A), tal y como se ha expuesto anteriormente, es En otra realización de la invención, R1 de la fórmula (A), tal y como expuesto anteriormente, es en la que R es tal y como se expone más adelante en la presente memoria descriptiva. En otra realización de la invención, R1 de la fórmula (A), tal y como se ha expuesto anteriormente, es En otra realización de la invención, R1 de la fórmula (A), tal y como expuesto anteriormente, es En otra realización de la invención, R de la fórmula (A), tal y como expuesto anteriormente, es En otra realización de la invención, R1 de la fórmula (A), tal y como se ha expuesto anteriormente, es En otra realización de la invención, R de la fórmula (A), tal y como se ha expuesto anteriormente, es En otra realización de la invención, R de la fórmula (A), tal y como se ha expuesto anteriormente, es En otra realización de la invención, R de la fórmula (A), tal y como se ha expuesto anteriormente, es ( en la que R a es tal y como se expone más adelante en la presente memoria descriptiva y en la que la que no se aplica el lenguaje condicionante. En otra realización de la invención, R1 de la fórmula (A), tal y como se ha expuesto anteriormente, se selecciona del grupo constituido por: y en el que no se aplica el lenguaje condicionante. En otra realización de la invención, R1 de la fórmula (A), tal y como se ha expuesto anteriormente, se selecciona del grupo constituido por: y en el que no se aplica el lenguaje condicionante. En otra realización de la invención, R1 de la fórmula (A), tal y como se ha expuesto anteriormente, se selecciona del grupo constituido por: en las que R a es tal y como se expone más adelante en la presente memoria descriptiva y en el que no se aplica el lenguaje condicionante. La invención proporciona también una composición farmacéutica que comprende, al menos, un compuesto de la invención y un vehículo farmacéuticamente aceptable. La invención también proporciona un procedimiento de preparación de un compuesto de la invención. La invención proporciona aún otro procedimiento de prevención o tratamiento de una patología relacionada con TGF en un animal o ser humano que comprende la etapa de administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos un compuesto de la invención al animal o ser humano que padece una patología relacionada con TGF. La invención proporciona además el uso de un compuesto de la invención en la preparación de un medicamento para prevenir o tratar una patología relacionada con TGF en un animal o ser humano. DEFINICIONES Tal y como se usa en la presente memoria descriptiva, el artículo "un" se refiere tanto a la forma singular como plural del objeto al que hace referencia.

Tal y como se usa en la presente memoria descriptiva, el término "alquilo", así como los restos alquilo de otros grupos a los que se hace referencia en la presente memoria descriptiva (por ejemplo, alcoxi) se refiere a hidrocarburos saturados, lineales o ramificados (por ejemplo, metilo, etilo, «-propilo, /so-propilo, n-butilo, ¿so-butilo, sec-butilo, tere-butilo). Tal y como se usa en la presente memoria descriptiva, el término "cicloalquilo" se refiere a un anillo carbocíclico mono o bicíclico (por ejemplo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo, ciclononilo, ciclopentenilo, ciclohexenilo, biciclo[2,2,l]heptanilo, biciclo[3,2,l]octanilo y biciclo[5,2,0]nonanilo). Tal y como se usa en la presente memoria descriptiva, el ténnino "halógeno" o "halo" se refiere a flúor, cloro, bromo o yodo o fluoruro, cloruro, bromuro o yoduro. Tal y como se usa en la presente memoria descriptiva, el término "alquilo sustituido con halo" o "haloalquilo" se refiere a un radical alquilo, tal y como se ha expuesto anteriormente, sustituido con uno o más halógenos, tal y como se ha expuesto anteriormente, que incluye, aunque no solo se limita a clorometilo, diclorometilo, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo y 2,2,2-tricloroetilo. Tal y como se usa en la presente memoria descriptiva, el ténnino "perhaloalquilo" se refiere a un radical alquilo, tal y como se ha expuesto anteriormente, en el que cada hidrógeno del grupo alquilo está sustituido con un "halógeno" o "halo", tal y como se ha expuesto anteriormente. Tal y como se usa en la presente memoria descriptiva, el término "alquenilo" se refiere a un radical de cadena de hidrocarburo lineal o ramificado que contiene al menos dos átomos de carbono y al menos un doble enlace. Los ejemplos incluyen, pero no se limitan a, etenilo, 1-propenilo, 2-propenilo (alilo), zso-propenilo, 2-metil-l-propenilo, 1- butenilo y 2-butenilo. Tal y como se usa en la presente memoria descriptiva, el término "alquinilo" se refiere a un radical de cadena de hidrocarburo lineal o ramificado que tiene al menos un triple enlace que incluye, pero no se limita a etinilo, propinilo y butinilo. Tal y como se usa en la presente memoria descriptiva, el término "carbonüo" se refiere a un resto >C=0. Alcoxicarbonilamino (por ejemplo, alcoxi(C=0)-NH-) se refiere a un grupo alquilcarbamato . El grupo carbonüo se define también de manera equivalente como (C=0). Tal y como se usa en la presente memoria descriptiva, el término "fenil-[(alquil)- ]-(C=0)-" se refiere a un grupo amida ?,?'-disustituido de fórmula Tal y como se usa en la presente memoria descriptiva, el término "arilo" se refiere a un radical aromático como por ejemplo fenilo, naftilo, tetrahidronaítilo e indanilo. Tal y como se usa en la presente memoria descriptiva, el término "heteroarilo" se refiere a un grupo aromático que contiene al menos un heteroátomo seleccionado entre O, S y N. Por ejemplo, los grupos heteroarilo incluyen, aunque no se limitan a piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, puidazinilo, tienilo, furilo, imidazolilo, pirrolilo, oxazolilo (por ejemplo, 1,3-oxazolilo, 1,2-oxazolilo), tiazolilo (por ejemplo, 1,2-tiazolilo, 1,3-tiazolilo), pirazolilo, tetrazolilo, triazolilo (por ejemplo, 1,2,3-triazolilo, 1,2,4-triazolilo), oxadiazolilo (por ejemplo, 1,2,3-oxadiazolilo), tiadiazolilo (por ejemplo, 1,3,4-tiadiazolilo), quinolilo, isoquinolilo, benzotienüo, benzofurilo e indolilo.

Tal y como se usa en la presente memoria descriptiva, el término "heterocíclico" se refiere a un grupo C3-C20 mono-, bi- o policíclico saturado o insaturado que contiene al menos un heteroátomo seleccionado entre N, O y S. Ejemplos de grupos heterocíclicos incluyen, pero no se limitan a, azetidinilo, imidazolidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, oxazolidinilo, tiazolidinilo, pirazolidinilo, tiomorfolinilo, tetra drotiazinilo, telrarúdro-tiadiazinilo, morfolmilo, oxetanilo, tetraWdrodiazinilo, oxazinilo, oxcitiazinilo, indolinilo, isoindoEnilo, quincuclidinilo, cromanilo, isocromanilo, benzocazinilo y similares. Ejemplos de sistemas de anillo monocíclicos saturados o insaturados son tetrabidrofuran-2-ilo, tetraHdrofurati-3-ilo, imidazolidin-l-ilo, ünidazolidin.-2-ilo, imidazolidin-4-ilo, pirrolidin-l-ilo, pirrolidin-2-ilo, pirrolidin-3-ilo, piperidin-l-il, piperidin-2-ilo, piperidin-3-ilo, piperazin-l-ilo, piperazin-2-ilo, piperazin-3-ilo, l,3-oxazolidin-3-ilo, isotiazolidinilo, l,3-tiazolidin-3-ilo, l,2-pirazolidin-2-ilo, 1,3-pirazolidin-l-ilo, tiomorfolinilo, l,2-tetrahidrotiazin-2-ilo, l,3-tetrarúdrotiazin-3-ilo, tetraMdrotiadiazinilo, morfolinilo, l,2-tetrahidrodiazin-2-ilo, 1,3-tetranidrodiazin-l-ilo, 1 ,4-oxazin-2-ilo, l,2,5-oxatiazin-4-ilo. Tal y como se usa en la presente memoria descriptiva, el término "sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable" se refiere a sales de adición de ácido inocuas, es decir, sales derivadas de aniones farmacológicamente aceptables, como por ejemplo las sales clorhidrato, brornhidrato, yodhidrato, nitrato, sulfato, bisulfato, fosfato, fosfato ácido, acetato, lactato, citrato, citrato ácido, tartrato, bitartrato, succinato, maleato, fumarato, gluconato, sacarato, benzoato, metanosulfonato, etanosulfonato, bencenosulfonato, toluenosulfonato y pamoato [es decir, l,r-metilen-bis-(2-hidroxi-3-naftoato)].

Tal y como se usa en la presente memoria descriptiva, el término "sal de adición de base farmacéuticamente aceptable" se refiere a sales de adición de base inocuas, es decir, sales derivadas de cationes farmacológicamente aceptables como por ejemplo cationes de metales alcalinos (por ejemplo, potasio y sodio) y cationes de metales alcalinotérreos (por ejemplo, calcio y magnesio), amonio o sales de adición de amina solubles o en agua, como por ejemplo N-metilglucamma-(meglumina) y el alcanolamonio inferior y otras sales de bases de aminas orgánicas farmacéuticamente aceptables. Tal y como se usa en la presente memoria descriptiva, el término "sustituyente adecuado", "sustituyente" o "sustituido" se refiere a un grupo funcional química y farmacéuticamente aceptable, es decir, un resto que no anula la actividad inhibidora y/o terapéutica de los compuestos de la invención. Dichos sustituyentes adecuados los pueden seleccionar rutinariamente los expertos en la técnica. Ejemplos ilustrativos de sustituyentes adecuados incluyen, pero no se limitan a, carbonilo, halo, haloalquilo, perfluoroalquilo, perfiuoroalcoxi, alquilo, alquenilo, alquinilo, hidroxi, oxo, mercapto, alquiltio, alcoxi, arilo o heteroarilo, ariloxi o heteroariloxi, aralquilo o heteroaralquilo, aralcoxi o heteroaralcoxi, HO-(C=0)-, éster, amido, éter, amino, alquil- y dialquilamino, ciano, nitro, carbamoílo, alquilcarbonilo, alcoxicarbonilo, alquilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo, arilcarboniLo, ariloxicarbonilo, alquilsulfonilo, arilsulfonilo y similares. Los expertos en la técnica entenderán que muchos sustituyentes se pueden sustituir por sustituyentes adicionales. Tal y como se usa en la presente memoria descriptiva, el térrnino "patología relacionada con TGF" se refiere a cualquier enfermedad mediada por la producción de TGF-ß. Tal y como se usa en la presente memoria descriptiva, el término "Ph" se refiere a fenilo. Tal y como se usa en la presente memoria descriptiva, el término "anillo C3-C2o mono-, bi- o policíclico, saturado, insaturado o aromático que contiene opcionalmente al menos un heteroátomo" se refiere a, pero no se limita a, en las que R2a se selecciona independientemente del grupo constituido por alquilo(Cr C6), alquenilo(C2-C6), alquinilo(C2-C6), cicloalquilo(C3-C10), arilo(C5-C10), alquil(Cr C6)arilo, amino, carbonilo, carboxilo, ácido (Cz-C¿), éster (Ci-C¿), heteroarilo(C5-C10)5 heterociclilo(C5-Cio), alcox^Q-Ce), nitro, halo, hidroxilo, alcoxi(C1-C6)éster(C1-C6) y los grupos descritos en las solicitudes de los Estados Unidos rf 10/094.717, 10/094.760 y 10/115.952, cada una de las, cuales se incorpora a la presente memoria descriptiva en su totalidad como referencia; y en las que alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo, amino, ácido, éster, heteroarilo, heterociclilo y alcoxi de R2a están opcionalmente sustituidos por al menos un resto seleccionado independientemente del grupo constituido por halo, alquilo(Ci-C6), alquenilo(C2-C6), alqumilo(C2-C6), perhaloalquilo Ci-Ce), fenilo, cicloalquilo(C3-C10), heteroarilo(C5-Cio), heterociclilo(C5-C10), formilo, NC-, alquil(C C6)-0-(C=0)-, alquil(Ci-C6)-NH-(C=0)-; (alquil(Ci-C6))2-N-(C=0)-, fenil-NH-(C=0)-, fenil-[(alquil(C1-C6))-N]-(C=0)-5 02N-, amino, alqml(C1-C6)amino, (alquil(Ci-C6))2-amino, alquil(C1-C6)-(C=0)- H-, alquil(C1-C6)-(C=0)-[(alquil(C1-C6))-N]-, fenil-(C=0)-NH-, fenil-^O KalquilCC Ce)))-^]-, H2N-(C=0)-NH-, alquil(C1-C6)-HN-(C=0)- H-, (a^1(^-06))2?-(£=?)-??-, alquil(Ci-C6)-HN-(C=0)-[(alquil(C1-C6))-N]-, (alquil(CrC6))2N-(C=0)-[alquil(Ci-C6)-N]-, fenil-HN-(C=0)-NH-, (fenil)2N-(C=0)- i-, fenil-HN-(C=0)-[(alquil(C1-C6))- ]-5 (fenil)2N-(C=0)-[(alquil(C1-C6))-N]-5 alquil(CrC6)-0-(C=0)-NH-, alquil(Cj-C6)-0-(C=0)- [(alquil(Ci-C6))-N]-, fenil-0-(C=0)-NH-, fenil-0-(C=0)-[(alquil)-N]-3 alquil(C C6)-S02NH-, fenil-S02 H-, alquil(C C6)-S02-, fenil-S02-, hidroxi, alcoxit Ce), perhaloalcoxi(Ci-C6), fenoxi, éster(C1-C6)-alquil(C1-C6)-0-, fenil-(C=0)-0-, (C=0)-0-, fenil-HN-(C=0)-0- y (fenil)2N-(C-0)-0-.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Los siguientes esquemas de reacción ilustran la preparación de los compuestos de la presente invención. Un compuesto de la invención se puede preparar por procedimientos análogos a los descritos en las solicitudes de los Estados Unidos con n° 10/094.717, 10/094.760 y 10/115.952 y WO 02/40476. A menos que se indique otra cosa, R1, R3, R4, R2a, X y s en los esquemas de reacción y en el análisis que les sigue, son tal y como se han definido anteriormente.

(A) en la que X = O El Esquema 1 se refiere a la preparación de compuestos de fórmula (A) en el que X es O. Haciendo referencia al Esquema 1, se preparó un compuesto de fórmula III a partir de aldehidos de fórmula II mediante un primer tratamiento con una amina aromática, como por ejemplo anilina, en un disolvente polar. Los disolventes adecuados incluyen acetato de etilo, acetato de isopropilo o tetrahidrofurano, preferiblemente acetato de isopropilo. La mezcla de reacción resultante se calentó hasta una temperatura de aproximadamente 50°C a aproximadamente 100°C, preferiblemente a 60°C, y después se trató lentamente con éster difenílico del ácido fosforoso. La temperatura de la mezcla de reacción se mantuvo durante un periodo de aproximadamente 30 minutos a aproximadamente 3 horas, preferiblemente 1 hora y después se enfrió hasta temperatura ambiente durante toda la noche. Se preparó un compuesto de fórmula ? según la Preparación E, que se expone más adelante. Se preparó un compuesto de fórmula V a partir de un compuesto de fórmula III por reacción con un aldehido de fórmula IV en presencia de una base, como por ejemplo fórc-butóxido potásico, en un disolvente polar. Los disolventes adecuados incluyen acetato de etilo, acetato de isopropilo o telxahidrofurano, preferiblemente una mezcla de tetrahidrofurano y acetato de isopropilo. La reacción mencionada anteriormente se llevó a cabo a una temperatura de aproximadamente 0°C a aproximadamente 100°C, preferiblemente a aproximadamente 22°C (temperatura ambiente), durante un periodo de tiempo de aproximadamente 30 minutos a aproximadamente 5 horas, preferiblemente de 2 horas. Después se trató la mezcla de reacción resultante con ácido, como por ejemplo ácido clorhídrico durante un periodo de aproximadamente 30 minutos a aproximadamente 5 horas, preferiblemente de aproximadamente 1 hora. Se preparó un compuesto de fórmula (A) en el que X = O a partir de un compuesto de fórmula V por tratamiento con un exceso de hidroxilamina en un disolvente polar como por ejemplo etanol, a una temperatura de aproximadamente 0°C a aproximadamente 60°C, preferiblemente a aproximadamente temperatura ambiente. Posteriormente, se agitó el aducto resultante en dimetilacetal de N,N-dimetilformamida y se calentó puro a una temperatura de aproximadamente 60°C a aproximadamente 100°C, preferiblemente a aproximadamente 80°C, durante un periodo de aproximadamente 60 minutos a aproximadamente 60 horas, preferiblemente de aproximadamente 36 horas.

ESQUEMA 2 V El Esquema 2 se refiere a la preparación de compuestos de fórmula V que son intermedios en la preparación de compuestos de fórmula (A) en el Esquema 1. Haciendo referencia al Esquema 2, se preparó un compuesto de fórmula V a partir de un compuesto de fórmula VI por tratamiento con una base, como por ejemplo butillitio, a una temperatura de aproximadamente -60°C durante un periodo de tiempo de aproximadamente 90 minutos, seguido de la adición lenta de piridilamida de fórmula VII, que está disponible en el mercado o se puede preparar según procedimientos análogos a los descritos en la Preparación C, como se expone más adelante, en la que R1 se sustituye por en un disolvente aprótico polar, como por ejemplo tetrahidrofurano. La reacción mencionada anteriormente se llevó a cabo a una temperatura de aproximadamente -78°C a aproximadamente 0°C, preferiblemente a aproximadamente -20°C durante un periodo de aproximadamente 1 hora a aproximadamente 10 horas, preferiblemente de aproximadamente 3 horas. Alternativamente, el compuesto de fórmula V se prepara según los procedimientos de Davies, I.W.; Marcoux, J.F.; Corley, E.G.; Journet, M.; Cai, D.W.; Palucki, M.; u, J.; Larsen, R.D.; Rossen, .; Pye, P.J.; DiMichele, L.; Dormer, P.; Reider, P.J.; J. Ora. Chem.. Vol. 65, pp. 8415-8420 (2000).

ESQUEMA 3 (A) El Esquema 3 se refiere a la preparación de compuestos de fórmula (A) , en los que R1 es Haciendo referencia al Esquema 3, se prepararon compuestos de fórmula G? a partir de compuestos de fórmula VIH, estando ambos disponibles en el mercado o se pueden preparar según el procedimiento descrito en la Preparación D, cada uno como se expone a continuación. En el Esquema 3 los compuestos de fórmula (A) se prepararon a partir del compuesto de fórmula IX según los procedimientos descritos en el Esquema 1.

ESQUEMA 4 El Esquema 4 se refiere a la preparación de compuestos de fórmula V, que son intermedios en la preparación de compuestos de fórmula (A) en el Esquema 1. Haciendo referencia al Esquema 4, se preparó un compuesto de fórmula V a partir de un compuesto de fórmula X, que está disponible en el mercado o se puede preparar según la Preparación B, como se expone a continuación, por reacción con un compuesto de fórmula RVC!, en presencia de un catalizador como por ejemplo acetato de paladio II, una base (por ejemplo ferc-butóxido potásico, y AMPHOS® (es decir, 2-diciclohexilfosfmo-2'-(N,N-dimetilatnmo)bifenilo, disponible en el mercado en Strem Chemicals, Newburyport, MA)) en un disolvente aprótico polar como por ejemplo tetrahidrofurano. La reacción mencionada anteriormente se llevó a cabo a una temperatura de aproximadamente 50°C a aproximadamente 100°C, preferiblemente a aproximadamente 75°C, durante un periodo de aproximadamente 6 horas a aproximadamente 24 horas, preferiblemente a aproximadamente 18 horas.

PREPARACIÓN A XI ?? IV La Preparación A se refiere a la preparación de compuestos de fórmula IV que son intermedios útiles en la preparación de compuestos de fórmula (A) en el Esquema 1. En la Preparación A, R es un grupo alquilo sencillo como por ejemplo metilo o etilo. Haciendo referencia a la Preparación A, los compuestos de fórmula XII se prepararon a partir de un compuesto de fórmula XI, en la que X es un cloruro o bromuro, mediante una reacción de alcoxicarbonilación. Las condiciones adecuadas incluyen el intercambio metal-halógeno con butillitio en un disolvente como por ejemplo tetrahidrofurano a una temperatura de aproximadamente 0°C, durante un periodo de tiempo de aproximadamente 30 minutos, seguido de la adición de etilcloroformiato a una temperatura de aproximadamente 0°C, seguido de un periodo de tiempo de aproximadamente 2,4 horas a aproximadamente 50°C. Hay un compuesto de fórmula XI disponible en el mercado. El compuesto de fórmula IV se preparó a partir de un compuesto de fórmula XII mediante un procedimiento en dos etapas. En primer lugar, el compuesto de fórmula XII se trató con un agente reductor. Los agentes reductores adecuados incluyen borohidruro de litio, borohidruro sódico, hidruro de litio y aluminio y borano en tettahidroftirano. Los disolventes adecuados para la reacción anterior incluyen metanol, etanol, tetraMdrofurano, dietiléter y dioxano. La reacción mencionada anteriormente se llevó a cabo a una temperatura de aproximadamente 0° C a aproximadamente 100° C, preferiblemente a aproximadamente 65° C, durante un periodo de aproximadamente 10 minutos a aproximadamente 1 hora, preferiblemente de aproximadamente 30 minutos. El alcohol primario resultante se oxidó posteriormente al aldehido correspondiente de fórmula IV tratándolo con un agente oxidante, como por ejemplo N-óxido de N-metitoiorfolina/TPAP, reactivo de Dess-Martin, PCG o cloruro de oxalilo-DMSO, preferiblemente cloruro de oxalilo-DMSO. Los disolventes adecuados para la reacción mencionada anteriormente incluyen cloroformo, tettarikofurano o diclorometano. L reacción mencionada anteriormente se llevó a cabo a una temperatura de aproximadamente -78° C a aproximadamente 22° C durante un tiempo de aproximadamente 13 minutos a aproximadamente 3 horas, preferiblemente de aproximadamente 1 hora.

ESQUEMA 5 (A) en donde X = S XXIX XXX El Esquema 5 se refiere a la preparación de compuestos de la Fórmula A, en donde X = S. Con referencia al Esquema 5, una amida de la fórmula XXIX puede prepararse de los compuestos de la Fórmula XV (comercialmente disponibles de Aldrich Chemical, Milwaukee, WI) por el tratamiento con cloruro de tionilo seguido por el templado con amoniaco. La. tioamida XXX puede prepararse de ??G? mediante el tratamiento con el reactivo de Lawson en un solvente tal como el tolueno, a temperaturas de 20-100° C. Un compuesto de fórmula (A) en donde X = S podría prepararse de XXX como se describió por Tetrahedron Letters, 25, 409-410, 1984, mediante la reacción con acetileno XXXI. Un compuesto de la fórmula XXXI puede prepararse de R!Br mediante la combinación con un catalizador tal como PDC12(PPh)2, en la presencia de un aditivo tal como Cul y etmil-trirnetil-silano en una temperatura de aproximadamente 0° C a aproximadamente 80° C, de preferencia cerca de la temperatura ambiente, en un solvente polar tal como tetrahidroñirano. El grupo trimetil-silano posteriormente puede removerse bajo condiciones de desprotección estándares.

PREPARACIÓN B La Preparación B se refiere a la preparación de compuestos de fórmula X, que son intermedios útiles en la preparación de compuestos de fórmula (A). Haciendo referencia a la Preparación B, se preparó un compuesto de fórmula ??? a partir de un compuesto de fórmula ? por reacción con bromuro de metilmagnesio en un disolvente polar como por ejemplo una mezcla de tefrahidrofurano y tolueno. La reacción mencionada anteriormente se llevó a cabo a una temperatura de aproximadamente -78° C a aproximadamente 0°C, de preferencia a aproximadamente -60°C, durante un periodo de aproximadamente 10 minutos a aproximadamente -60° C, durante un periodo de aproximadamente 10 minutos a aproximadamente 1 hora, preferiblemente de aproximadamente 40 minutos, seguido de un periodo de aproximadamente 90 minutos a una temperatura de aproximadamente -10° C. Se preparó un compuesto de fórmula ? según la Preparación E, expuesta más adelante.

El compuesto de fórmula X se preparó a partir de un compuesto de fórmula XIÜ tratándolo con un agente oxidante, como por ejemplo N-óxido de N-metilmorfolina/TPAP, reactivo de Dess-martin, PCC o cloruro de oxalilo-DMSO, preferiblemente cloruro de oxalilo-DMSO. Los disolventes adecuados para la reacción mencionada anteriormente incluyen cloroformo, tetraMdrofurano o diclorometano. La reacción mencionada anteriormente se llevó a cabo a una temperatura de aproximadamente -78° C a aproximadamente 22° C durante un tiempo de aproximadamente 15 minutos a aproximadamente 3 horas, preferiblemente de aproximadamente 1 hora.

PREPARACIÓN C XIV XV VIL La Preparación C se refiere a la preparación de compuestos de fórmula VH, que son intermediarios útiles en la preparación de compuestos de formula (A). En la Preparación C, R es un grupo alquilo sencillo como por ejemplo metilo o etilo. Haciendo referencia a la Preparación C, los compuestos de fórmula XV se prepararon a partir de un compuesto de fórmula XIV, que se puede preparar según un procedimiento descrito en la Preparación A o están disponibles en el mercado, por tratamiento con una base como por ejemplo hidróxido de litio, en un disolvente prótico polar. Los disolventes adecuados para la reacción mencionada anteriormente incluyen metanol, etanol y agua. La reacción mencionada anteriormente se llevó a cabo a una temperatura de aproximadamente 0° C a aproximadamente 30° C, preferiblemente a aproximadamente 22° C (temperatura ambiente) durante un tiempo de aproximadamente 1 minutos a aproximadamente 3 horas, preferiblemente de aproximadamente 1 hora.

El compuesto de fórmula VII se preparó de un compuesto de fórmula XV por reacción con un agente activador adecuado y un compuesto de fórmula y una base. Los agentes activadores adecuados incluyen cloruro de tionilo, carbonildimidazol, EDCI y DCC, preferiblemente cloruro de oxalilo. Las bases adecuadas incluyen trietilamina, base de Hunig o DBU, preferiblemente Los disolventes adecuados para la reacción mencionada anteriormente incluyen cloruro de metileno, N,N'-dimetilformarnida, tetraHdrofurano y una mezcla de los mismos, preferiblemente cloruro de metileno. La reacción mencionada anteriormente se llevó a cabo a una temperatura de aproximadamente 0o C a aproximadamente 30° C, preferiblemente a aproximadamente 22° C (temperatura ambiente) durante un tiempo de aproximadamente 6 horas a aproximadamente 48 horas, preferiblemente de aproximadamente 12 horas.

La Preparación D se refiere a la preparación de compuestos de fórmula VIII, que son un intermedio útil en la preparación de compuestos de fórmula (A), en los que R1 es En la Preparación D, R es alquilo ( -CÓ). El compuesto de fórmula VIII se preparó a partir de un compuesto de fórmula XVI por tratamiento con un haluro de alquilo, como por ejemplo yoduro de metilo, en presencia de una base como por ejemplo hidruro sódico, en un disolvente aprótico polar como por ejemplo ?,?'-dimetilformamida. Los compuestos de fórmula XVI están disponibles en el mercado.

PREPARACIÓN E La Preparación E se refiere a la preparación de compuestos de fórmula ?, que son intermedios útiles en la preparación de compuestos de fórmula (A), tal y como se ha expuesto anteriormente. En la Preparación E, R es un grupo alquilo sencillo como por ejemplo metilo o etilo. Haciendo referencia a la preparación E, los compuestos de fórmula XVIII se prepararon a partir de heteroarilhaluros de fórmula XVII, en los que X es cloruro o bromuro, según el procedimiento descrito para la preparación del compuesto XII a partir del compuesto XI en la Preparación A. El compuesto de fórmula II se preparó a partir de un compuesto de fórmula XVÜI según el procedimiento en dos etapas descrito para la preparación del compuesto IV a partir del compuesto XII en la Preparación A. En la invención también se incluyen todas las sales, profármacos, tautómeros, hidratos y solvatos farmacéuticamente aceptables de un compuesto de la invención. Un compuesto de la invención de naturaleza básica es capaz de formar una amplia variedad de sales diferentes con diversos ácidos orgánicos e inorgánicos. Aunque dichas sales deben ser farmacéuticamente aceptables para administrarlas a ammales y seres humanos, suele ser deseable en la práctica aislar inicialmente un compuesto de la invención a partir de la mezcla de reacción como una sal no aceptable farmacéuticamente y luego simplemente convertir esta última en el compuesto básico libre por tratamiento con un reactivo alcalino y, posteriormente, convertir la base libre en una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable. Las sales de adición de ácido de los compuestos básicos de esta invención se preparan fácilmente tratando el compuesto básico con una cantidad sustancialmente equivalente del ácido mineral u orgánico elegido en un medio disolvente acuoso o en un disolvente orgánico adecuado, como por ejemplo metanol o etanol. Tras la evaporación cuidadosa del disolvente, se obtiene la sal sólida deseada. Los ácidos que se pueden usar para preparar las sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables de los compuestos básicos de esta invención son los que forman sales inocuas de adición de ácido, es decir, sales que contienen aniones farmacológicamente aceptables, como por ejemplo sales de cloruro, bromuro, yoduro, nitrato, sulfato o bisulfato, fosfato o fosfato ácido, acetato, lactato, citrato o citrato ácido, tartrato o bitartrato, succinato, maleato, fumarato, gluconato, sacarato, benzoato, metanosulfonato y pamoato [es decir, l, -metilen-bis-(2-hidroxi-3-naftoato)]. Un compuesto de la invención que también tiene naturaleza ácida, por ejemplo, contiene un resto COOH o tetrazol, es capaz de formar sales básicas con diversos cationes farmacológicamente aceptables. Aunque dichas sales deben ser farmacéuticamente aceptables para administrarlas a animales y seres humanos, suele ser deseable en la práctica aislar inicialmente un compuesto de la invención a partir de la mezcla de reacción como sal no aceptable farmacéuticamente y después simplemente convertir esta última de nuevo en el compuesto ácido libre por tratamiento con un reactivo ácido y posteriormente convertir el ácido libre en una sal de adición de base farmacéuticamente aceptable. Los Ejemplos de dichas sales de adición de base farmacéuticamente aceptables incluyen las sales de metales alcalinos o alcalinotérreos y, en particular, las sales sódicas y potásicas. Estas sales se pueden preparar mediante técnicas convencionales. Las bases químicas que se pueden usar como reactivos para preparar las sales de adición de base farmacéuticamente aceptables de esta invención son las que forman sales básicas inocuas con los compuestos ácidos de la invención descritos en la presente memoria descriptiva. Estas sales básicas inocuas incluyen sales provenientes de dichos cationes farmacológicamente aceptables como por ejemplo sodio, potasio, calcio y magnesio, etc. Estas sales se pueden preparar fácilmente tratando los compuestos ácidos correspondientes con una disolución acuosa que contiene los cationes farmacológicamente aceptables deseados, y después evaporar hasta sequedad la disolución resultante, preferiblemente a presión reducida. Alternativamente, también se pueden preparar mezclando disoluciones alcanólicas inferiores de dichos compuestos ácidos junto con el alcóxido de metal alcalino deseado, y después evaporar la disolución resultante hasta sequedad de la misma manera que antes. En cualquier caso, se utilizan, preferiblemente, cantidades estequiométricas de los reactivos para asegurar que la reacción se completa y que se obtienen los máximos rendimientos de producto. Los compuestos marcados isotópicamente también se incluyen en la presente invención. Tal y como se usa en la presente memoria descriptiva, un "compuesto marcado isotópicamente" se refiere a un compuesto de la invención que incluye las sales farmacéuticas y profármacos del mismo, cada uno tal y como se ha descrito en la presente memoria descriptiva, en el que uno o más átomos están sustituidos por un átomo que tiene una masa atómica o un número másico diferente del que suele encontrarse en la naturaleza. Ejemplos de isótopos que se pueden incorporar en los compuestos de la invención incluyen isótopos de hidrógeno, carbono, nitrógeno, oxígeno, fósforo, flúor y cloro, como por ejemplo 2H, ¾ 13C, 14C, 15N, 180, 170, 31P, 32P, 35S, 18F y 36C1, respectivamente.

Si se marca isotópicamente un compuesto de la presente invención, los compuestos pueden ser útiles en los ensayos de distribución de fármaco y/o sustrato en tejido. Los compuestos tritiados (3H) y marcados con carbono 14 (14C) son particularmente preferidos por su facilidad de preparación y detectabilidad. Además, la sustitución con isótopos más pesados como por ejemplo deuterio (2H) puede proporcionar ciertas ventajas terapéuticas dando como resultado una mayor estabilidad metabólica, por ejemplo, aumento de la semivida in vivo o reducción de las necesidades de dosificación y, por lo tanto, pueden preferirse en ciertas circunstancias. Los compuestos de la invención marcados isotópicamente, incluyendo sales farmacéuticas y profármacos de los mismos, se pueden preparar mediante cualquiera de los medios conocidos en la técnica. En esta invención se contemplan los estereoisómeros (por ejemplo, los isómeros cis y trans) y todos los isómeros ópticos de un compuesto de la invención (por ejemplo, los enantiómeros R y S), así como las mezclas racémicas, diastereoisoméricas y otras mezclas de dichos isómeros. Los compuestos, sales, profármacos, tautómeros, hidratos y solvatos de la presente invención pueden existir en diversas formas tautoméricas, incluyendo la forma enol e imina, y la forma ceto y enarnina e isómeros geométricos y mezclas de los mismos. Todos estas formas tautoméricas se incluyen en el alcance de la presente invención. Los tautómeros existen como mezclas de un conjunto de tautómeros en disolución. En forma sólida, normalmente predomina un tautómero. Aunque se describa sólo un tautómero, la presente invención incluye todos los tautómeros de los presentes compuestos. La presente invención incluye también atropisómeros de la presente invención. Los atropisómeros se refieren a compuestos de la invención que se pueden separar en isómeros con restricciones rotacionales. Un compuesto de la invención, tal y como se ha descrito anteriormente, se puede usar en la fabricación de un medicamento para el tratamiento profiláctico o terapéutico de una patología relacionada con TGF en un animal o un ser humano. Un compuesto de la invención es un potente inhibidor de la ruta de señalización del factor de crecimiento transformador ("TGF''-ß) y, por lo tanto, se utiliza en terapia. Según esto, la presente invención proporciona un procedimiento de prevención o tratamiento de una patología relacionada con TGF en un animal o ser humano que comprende la etapa de administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos un compuesto de la invención al animal o ser humano que padece la patología relacionada , con TGF. Tal y como se usa en la presente memoria descriptiva, el término "cantidad terapéuticamente eficaz" se refiere a una cantidad de un compuesto de la invención requerida para inhibir la ruta de señalización del TGF-ß. Un experto en la técnica entenderá que una "cantidad terapéuticamente eficaz" variará de un paciente a otro y se determinará según cada caso. Entre los factores a considerar se incluyen, pero no se limitan a, el paciente tratado, el peso, la salud, el compuesto administrado, etc. Hay numerosas enfermedades que se pueden tratar inhibiendo la ruta de señalización de TGF-ß. Dichas enfermedades incluyen, aunque no se limitan a, todos los tipos de cáncer (por ejemplo, de mama, pulmón, colon, próstata, ovarios, pancreático, melanoma, todas las neoplasias hematológicas), así como todos los tipos de enfermedades fibróticas (por ejemplo, glomerulonefritis, nefropatía diabética, fibrosis hepática, fibrosis pulmonar, iperplasia arterial y reestenosis, esclerodermia y cicatrización dérmica). La presente invención también proporciona una composición farmacéutica que comprende al menos un compuesto de la invención y al menos un vehículo farmacéuticamente aceptable. El vehículo farmacéuticamente aceptable puede ser cualquier vehículo conocido en la técnica, incluyendo los descritos en, por ejemplo, Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., (A.R. Gennaro edit. 1985). Una composición farmacéutica de la invención se puede preparar por medios convencionales conocidos en la técnica que incluyen, por ejemplo, mezclar al menos un compuesto de la invención con un vehículo farmacéuticamente aceptable. Una composición farmacéutica de la invención se puede usar en la prevención o tratamiento de una patología relacionada con TGF, tal y como se ha descrito anteriormente, en un animal o ser humano. Por lo tanto, se puede formular un compuesto de la invención como composición farmacéutica para administración oral, bucal, intranasal, parenteral (por ejemplo, intravenosa, intramuscular o subcutánea), tópica o rectal o en una forma adecuada para la administración por inhalación o insuflación. Para administración oral, la composición farmacéutica puede tomar la forma de, por ejemplo, un comprimido o cápsula preparada por medios convencionales con excipiente farmacéuticamente aceptable como por ejemplo un aglutinante (por ejemplo, almidón de maíz pregelatinizado, polivinilpirrolidona o hidroxipropilmetilcelulosa); una carga (por ejemplo, lactosa, celulosa microcristalina o fosfato cálcico); un lubricante (por ejemplo, estearato magnésico, talco o sílice); un disgregante (por ejemplo, almidón de patata o glicolato sódico de almidón) o un agente humectante (por ejemplo, lauril sulfato sódico). Los comprimidos se pueden recubrir por procedimientos conocidos en la técnica. Las preparaciones líquidas para administración oral pueden tomar la forma de, por ejemplo, una disolución, jarabe o suspensión, o se pueden presentar como producto seco para su constitución con agua u otro vehículo adecuado antes de su uso.

Dichas preparaciones líquidas se pueden preparar mediante procedimientos convencionales con un aditivo farmacéuticamente aceptable como por ejemplo un agente de suspensión (por ejemplo, jarabe de sorbitol, metilcelulosa o grasas hidrogenadas comestibles); un emulsionante (por ejemplo, lecitina o goma arábiga); un vehículo no acuoso (por ejemplo, aceite de almendra, ésteres oleosos o alcohol etílico) y conservantes (por ejemplo, >-hidroxibenzoatos de metilo o propilo o ácido sórbico). Para administración bucal, la composición puede tomar la forma de comprimidos o pastillas, formulados de manera convencional. Un compuesto de la presente invención se puede formular también para administración sostenida según los procedimientos conocidos para los expertos en la técnica. Ejemplos de dichas formulaciones se pueden encontrar en las patentes de los Estados Unidos 3.538.214, 4.060.598, 4.173.626, 3.119.742 y 3.492.397, que se incorporan en la presente memoria descriptiva en su totalidad como referencia. Un compuesto de la invención se puede formular para administración parenteral por inyección, incluyendo la utilización de técnicas de cateterización convencionales o de infusión. Las formulaciones para inyección se pueden presentar en forma de dosificación unitaria, por ejemplo, en ampollas o recipientes multidosis, añadiendo un conservante. Las composiciones pueden tomar la forma de suspensiones, disoluciones o emulsiones en vehículos oleosos o acuosos, y pueden contener un agente de formulación como por ejemplo un agente de suspensión, estabilización y/o dispersión. Alternativamente, el ingrediente activo puede estar en forma de polvo para reconstituirlo con un vehículo adecuado, por ejemplo, agua estéril no pirogénica, antes de su uso. Un compuesto de la invención se puede formular también en composiciones rectales como por ejemplo supositorios o enemas de retención, por ejemplo, conteniendo bases convencionales de supositorio como manteca de cacao u otros glicéridos. Para adrninistración intranasal o administración por inhalación, se puede administrar convenientemente un compuesto de la invención en forma de disolución o suspensión a partir de un recipiente de pulverización con bomba que el paciente aprieta o bombea o como una presentación de pulverizador en aerosol desde un recipiente a presión o un nebulizador, usando un propulsor adecuado, por ejemplo, diclorodifluorometano, triclorofluorometano, diclorotetrafluoroetano, dióxido de carbono u otro gas adecuado. En el caso de un aerosol a presión, la unidad de dosificación se puede detenninar proporcionando una válvula para administrar una cantidad medida. El recipiente a presión o nebulizador puede contener una disolución o suspensión del compuesto de la invención. Se pueden formular cápsulas o cartuchos (fabricados, por ejemplo, con gelatina) para usar en un inhalador o insuflador, que contienen una mezcla en polvo de un compuesto de la invención y una base en polvo adecuada como por ejemplo lactosa o almidón. Una dosis propuesta de un compuesto de la invención para adniinistración oral, parenteral o bucal para el humano adulto medio para el tratamiento de patologías relacionadas con TGF es de aproximadamente 0,1 mg a aproximadamente 2000 mg, preferiblemente, de aproximadamente 0,1 mg a aproximadamente 200 mg del ingrediente activo por dosis unitaria que se puede administrar, por ejemplo, de 1 a 4 veces por día. Las formulaciones en aerosol para el tratamiento de afecciones relacionadas con lo anterior en el humano adulto medio se disponen, preferiblemente, de manera que cada dosis medida o "descarga" del aerosol contiene de aproximadamente 20 µg a aproximadamente 10.000 pg, preferiblemente de aproximadamente 20 pg a aproximadamente 1000 pg de un compuesto de la invención. La dosis diaria global con un aerosol variará en el intervalo de aproximadamente 100 pg a aproximadamente 100 mg, preferiblemente de aproximadamente 100 pg a aproximadamente 10 mg. La administración puede ser varias veces al día, por ejemplo, 2, 3, 4 u 8 veces, dando por ejemplo, 1, 2 o 3 dosis cada vez. Las formulaciones de combinación de aerosol para el tratamiento de afecciones relacionadas con lo anterior en el humano adulto medio se disponen, preferiblemente, de manera que cada dosis medida o "descarga" del aerosol contenga de aproximadamente 0,01 mg a aproximadamente 1000 mg, preferiblemente, de aproximadamente 0,01 mg a aproximadamente 100 mg de un compuesto de esta invención, más preferiblemente de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 10 mg de cada compuesto. La administración puede ser varias veces al día, por ejemplo, 2, 3, 4 u 8 veces, dando por ejemplo, 1, 2 o 3 dosis cada vez. Las formulaciones en aerosol para el tratamiento de afecciones relacionadas con lo anterior en el humano adulto medio se disponen, preferiblemente, de manera que cada dosis medida o "descarga" del aerosol contenga de aproximadamente 0,01 mg a aproximadamente 20.000 mg, preferiblemente, de aproximadamente 0,01 mg a aproximadamente 2000 mg de un compuesto de esta invención, más preferiblemente de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 200 mg. La administración puede ser varias veces al día, por ejemplo, 2, 3, 4 u 8 veces, dando por ejemplo, 1, 2 o 3 dosis cada vez.

Para administración tópica, se puede formular un compuesto de la invención como pomada o crema. La invención incluye también composiciones farmacéuticas que los contienen y procedimientos de tratamiento o prevención que comprenden la administración de profármacos de al menos un compuesto de la invención. Tal y como se usa en la presente memoria descriptiva, el término "profármaco" se refiere a un derivado inactivo farmacológicamente de una molécula de fármaco madre que requiere de biotransformación, espontánea o enzimática, en el organismo para liberar el fármaco activo. Los profármacos son variaciones o derivados de los compuestos de esta invención que tienen grupos que se pueden escindir en condiciones metabólicas. Los profármacos se convierten en los compuestos de la invención, que son farmacéuticamente activos in vivo, cuando se someten a solvólisis en condiciones fisiológicas o cuando experimentan una degradación enzimática. Los compuestos profármacos de esta invención se pueden denominar sencillos, dobles, triples, etc., dependiendo del número de etapas de biotransformación necesarias para liberar el fármaco activo en el organismo e indicando el número de funcionalidades presentes en una forma precursora. Las formas de los profármacos a menudo ofrecen ventajas de solubilidad, compatibilidad tisular, o liberación retardada en el organismo del mamífero (véase, Bundgard, Design of Prodrugs, pp. 7-9, 21-24, Elsevier, Amsterdam 1985 y Silverman, The Organic Chemistry of Drug Design and Drag Action, pp. 352-401, Academic Press, San Diego, Calif., 1992). Los profármacos que se conocen habitualmente en la técnica incluyen derivados ácidos conocidos para los practicantes de la técnica, como por ejemplo ésteres preparados por reacción de los ácidos precursores con un alcohol adecuado, o amidas preparadas por reacción del compuesto ácido precursor con una amina, o grupos básicos que se hacen reaccionar para formar un derivado básico acilado. Además, los derivados profármacos de esta invención se pueden combinar con otras características mostradas en la presente memoria descriptiva para potenciar la biodisponibilidad. Por ejemplo, un compuesto de la invención que tiene grupos libres amino, amido, hidroxi o carboxílicos se puede convertir en un profármaco. Los profármacos incluyen compuestos en los que un resto aminoacídico o una cadena polipeptídica de dos o más (por ejemplo, dos, tres o cuatro) restos aminoacídicos que están unidos covalentemente mediante enlaces peptídicos a grupos libres amino, hidroxi o ácido carboxílico de los compuestos de la invención. Los restos aminoacídicos incluyen los 20 aminoácidos de origen natural denorrünados habitualmente por símbolos de tres letras e incluyen también, 4-hidroxiprolina, hidroxilisina, demosina, isodemosina, 3-metilhistidina, norvalina, beta-danina, ácido gamma-aminobutírico, homocisteína de citrulina, homoserina, ornitina y sulfona de metionina. Los profármacos incluyen también carbonates, carbamatos, amidas y ásteres de alquilo que se unen covalentemente a los sustituyentes anteriores de un compuesto de la invención mediante el carbono del carbonilo de la cadena lateral del profármaco. Según la invención, en el tratamiento de una patología relacionada con TGF, se puede combinar un compuesto de la invención, tal y como se describe en la presente memoria descriptiva, en solitario o como parte de una composición farmacéutica, con otro(s) compuesto(s) de la invención y/o con otro(s) agente(s) terapéutico(s). Ejemplos de agente(s) terapéutico(s) adecuado(s) incluyen, pero no se limitan a, agentes antiinflamatorios no esteroideos convencionales (en lo sucesivo, los ?G??) (por ejemplo, piroxicam, diclofenac), ácidos propiónicos (por ejemplo, naproxeno, flubiprofeno, fenoprofeno, cetoprofeno e ibuprofeno), fenamatos (por ejemplo, ácido mefenámico, indometacina, sulindac, apazona), pirazolonas (por ejemplo, fenilbutazona), salicilatos (por ejemplo, aspirina), inhibidores de COX-2 (por ejemplo, celecoxib, valdecoxib, rofecoxib y etoricoxib), analgésicos y terapias intraarticulares (por ejemplo, corticosteroides) y ácidos hialurónicos (por ejemplo, hialgan y sinvisc), agentes anticancerígenos (por ejemplo, endostatina y angiostatina), fármacos citotóxicos (por ejemplo, adriamicina, daunomicina, cis-platino, etoposido, taxol, taxotere), alcaloides (por ejemplo, vincristina) y antimetabolitos (por ejemplo, metotrexato), agentes cardiovasculares (por ejemplo, bloqueadores del canal de calcio), agentes reductores de lípidos (por ejemplo, estatinas), fíbratos, bloqueadores beta, inhibidores de Ace, antagonistas del receptor de Angiotensina-2 e inhibidores de la agregación plaquetaria, agentes del SNC (por ejemplo, antidepresivos (como por ejemplo sertralina), fármacos antiparkinsoriianos (por ejemplo, deprenilo, L-dopa, Requip, Mirapex), inhibidores de MAOB (por ejemplo, selegina y rasagilina), inhibidores de comP (por ejemplo, Tasmar), inhibidores de A-2, inhibidores de la recaptación de doparnina, antagonistas de MDA, agonistas de nicotina, agonistas de dopamina e inbidores de la oxidonitricosintasa neuronal), fármacos antialzheimer (por ejemplo, donepezil, tacrina, inhibidores de COX-2, propentofilina o metrifonato), agentes de osteoporosis (por ejemplo, roloxifeno, droloxifeno, lasofoxifeno o fosomax) y agentes inmunosupresores (por ejemplo, FK-506 y rapamicina).

Actividad Biológica Se puede determinar la actividad de los compuestos de la invención para las diversas patologías relacionadas con TGF descritas en la presente memoria descriptiva, según uno o más de los siguientes ensayos. Según la invención, un compuesto de la invención presenta un valor de CI50 in vitro menor de aproximadamente 10 µ?. Por ejemplo, el compuesto del Ejemplo 5 presenta un valor de C¾o de ?ß? de aproximadamente 118 nM. Los compuestos de la presente invención también poseen actividad diferencial (es decir, son selectivos para) para T RI con respecto a ?ß?? y ?ß??. La selectividad se mide en ensayos estándar como la proporción de inhibición CIso en cada ensayo.

Protocolo de ensayo de quinasa del receptor de TGF-B de tipo ? (?ß?G?) Se midió la fosforilación de la proteína básica de mielina (MBP) mediante la quinasa ?ß?? de la siguiente manera: se diluyeron 80 microlitros de MBP (Upstate Biotechnology n° 13-104) en tampón de reacción de quinasa (KRB) que contenía MOPS 50 mM, MgCl2 5mM, pH 7,2, dando una concentración final de MBP de 3 micromolar, se añadió a cada pocilio de una placa de filtración Millipore de 96 pocilios con multimalla-DP de 0,65 mieras (n° MADPNOB50). Se añadieron 20 microlitros de inhibidor diluido en KRB en los pocilios adecuados dando la concentración final deseada (10 - 0,03 micromolar). Se añadieron 10 microlitros de una mezcla de ATP (Sigma n° A-5394) y 33P-ATP (Perkin Elmer n° NEG/602H) diluidos en KRB dando una concentración final de 0,25 micromolar de ATP y 0,02 microcurios de 33P-ATP por pocilio. Se añadieron 10 microlitros de una proteína de fusión GST-T RTÍ (glutatión S-transferasa en el extremo N-tenninal del dominio citoplasmático de los aminoácidos 193-567 de ?ß??? con un cambio de A por V en el 438) diluidos en KRB a cada pocilio dando una concentración . final de 27 nanomolar de GST^PJI. Las placas se mezclaron y se incubaron durante 90 minutos a temperatura ambiente. Después de la incubación de la reacción, se añadieron 100 microlitros por pocilio de ácido tricloroaeético frío al 20% (Aldrich n° 25.139-9) y las placas se mezclaron e incubaron durante 60 minutos a 4°C. Después se eliminó el líquido de los pocilios usando un colector de distribución a vacío Millipore. Las placas se lavaron una vez con 200 microlitros por pocilio de ácido tricloroaeético frío al 10% seguido por dos lavados con 100 microlitros por pocilio de ácido tricloroaeético frío al 10%. Se dejó que las placas se secaran durante toda la noche a temperatura ambiente. Se añadieron 20 mi de un cóctel de centelleo Wallac OptiPhase SuperMix a cada pocilio. Las placas se sellaron y se contaron usando un contador de centelleo líquido Wallac 1450 Microbeta. La potencia de los inhibidores se determinó por su capacidad para reducir la fosforilación del sustrato de MBP mediada por T RII.

Protocolo de ensayo de quinasa de ALK-S (TgRD Los ensayos de quinasa se llevaron a cabo con GST-ALK5 65 nM y GST-Smad3 84 nM en HEPES 50 mM, MgCl2 5 mM, CaCl2 1 mM, ditiotreitol 1 mM y ATP 3_M. Las reacciones se incubaron con [33P]_ATP 0,5_Ci durante 3 horas a 30°C. La proteína fosforilada se capturó sobre papel P-81 (Whatman, Maidstone, Inglaterra), se lavó con un 0,5% de ácido fosfórico, y se contó por centelleo líquido. Alternativamente, se recubrió también la proteína Smad3 o Smadl sobre microplacas estériles básicas FlashPlate (PerkinElmer Life Sciences, Boston, MA). Los ensayos de quinasa se llevaron a cabo entonces en placas de centelleo en las mismas condiciones de ensayo usando el dominio quinasa de ALK5 con Smad3 como sustrato o el dominio quinasa de ALK6 (receptor de BMP) con Smadl como sustrato. Las placas se lavaron tres veces con tampón de fosfato y se contaron por topcount (Packard Bio-science, Meriden, CT). (Laping N. J. et al. Molecular Pharmacology 62:58-64 (2002)). Los siguientes ejemplos ilustran la preparación de los compuestos de la presente invención. Los puntos de fusión están sin corregir. Los datos de RMN se presentan en partes por millón (d) y tienen como referencia la señal de estabilización del deuterio del disolvente de la muestra (deuteriocloroformo a menos que se especifique otra cosa). Los datos de espectroscopia de masas se obtuvieron usando un espectrómetro de masas Micromass ZMD APCI equipado con un cromatógrafo líquido de alta resolución con gradiente Gilson. Para el análisis se usaron los siguientes disolventes y gradientes. Disolvente A; 98% agua / 2% acetonitrilo / 0,01%» ácido fórmico y disolvente B; acetonitrilo que contiene un 0,005% de ácido fórmico. Típicamente, se usa un gradiente durante un periodo de aproximadamente 4 minutos, empezando con un 95% del disolvente A y terminando con un 100% del disolvente B. El espectro de masas del componente eluyente principal se obtuvo entonces en el modo de ion positivo o negativo de exploración del intervalo de peso molecular de 165 UMA a 1100 UMA. Las rotaciones especificas se midieron a temperatura ambiente usando la línea D del sodio (589 nm). Se utilizaron reactivos comerciales sin purificación adicional. THF se refiere a tetrahidrofurano. DMF se refiere a N,N-dimetilformamida. La cromatografía se refiere a cromatografía en columna llevada a cabo usando 32-63 rom de gel de sílice y ejecutada en condiciones de presión de nitrógeno (cromatografía ultrarrápida). La temperatura ambiente se refiere a 20-25°C. Todas las reacciones no acuosas se llevaron a cabo en una atmósfera de nitrógeno por conveniencia y para maximizar los rendimientos. La concentración a presión reducida se refiere a que se usó un rotavapor.

Un experto en la técnica entenderá que en algunos casos se pueden necesitar grupos protectores durante la preparación. Después de fabricar la molécula diana, se puede eliminar el grupo protector por procedimientos conocidos para los expertos en la técnica, como los descritos en Greene y uts. "Protective Groups in Organic Svnthesis" (2a ed., John Wiley & Sons 1991). El análisis por cromatografía líquida de alta resolución en fase inversa con detección por espectroscopia de masas (CLEM) se hizo usando una columna Polaris Cl 8 de 2 x 20 mm. El gradiente de elución se aplicó aumentando la concentración de acetonitrilo en ácido fórmico acuoso al 0,01% del 5% al 100% durante un periodo de 3,75 minutos. Se usó el espectrómetro de masas Micromass ZMD para identificación del ion molecular.

Ejemplo 1 Preparación de 4-r3-(6-metil-p¾din-2-il)-isoxazol-4-il1-quinolina Etapa A: preparación de éster difenílico del ácido r(6^metil-pmdil-2-ilVfernlamino-metill-fosfónico Se cargó un matraz de fondo redondo de 2 litros con 6-metil-piridina-2-carbaldehído (40 g, 330 mmol), anilina (30,1 mi, 330 mmol) y 380 mi de acetato de isopropilo. La mezcla de reacción se calentó hasta 65°C y se añadió difenilfosfito gota a gota (112 mi, 495 mmol) durante 60 minutos. La mezcla se agitó otros 60 minutos más a 65°C, y después a temperatura ambiente durante toda la noche. La concentración a vacío proporcionó un jarabe que se disolvió en 1 litro de acetato de etilo y se lavó con bicarbonato sódico saturado (3 x 200 mi). La fase orgánica se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se concentró sobre gel de sílice. El producto se purificó mediante cromatografía ultrarrápida usando un gradiente de disolvente de acetato de etilo/hexano al 10-20%, dando 126,5 gramos de material puro. tR de IIPLC = 6,68 min, CL-EM = 431 (M+l).

Etapa B: preparación de l- 6-metil-piridil-2-il -2-quinolin-4-il-etanona Se cargó un matraz de fondo redondo de 2 litros con éster difenílico del ácido [(6-metil-piridil-2-il)-fenilamino-metil]-fosfónico (24,5 g, 57 mmol), quinolin-4-carbaldehído (11,65 g, 74,1 mmol), 90 mi de tetrahidrofurano y 180 mi de alcohol isopropílico. La mezcla de reacción se calentó hasta 25°C y se añadió t-butóxido potásico gota a gota (1,0 M, 74,1 mi, 74,1 mmol) durante 90 minutos. Después de agitar durante 30 minutos más, se añadió ácido clorhídrico (2 M, 122 mi) y la mezcla se agitó una hora. La disolución se calentó hasta 45°C y el pH se ajustó a 5 con hidróxido sódico 6 M, se agitó una hora más y después se concentró a vacío. El residuo se disolvió en cloroformo y se concentró sobre gel de sílice. El producto se purificó mediante cromatografía ultrarrápida usando un gradiente de disolvente de acetato de etilo/hexano al 0-10% dando 10,97 gramos de material puro. tR de HPLC = 5,02 min, CL-EM = 263 (M+l).

Etapa C: preparación de 4-r3- 6-metil-piridil-2 1VlH-pirazol-4-il-quinolina Se cargó un matraz de fondo redondo de 10 mi. con l-(6-metil-piridil-2-il)-2-quinolin-4-il-etanona (100 mg, 0,38 mmol), 1,5 mi de etanol e hidroxilamina (140 µ?, 2,3 mmol, al 50% en agua). Esta mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas. Se confirmó por CL-EM que se había formado el intermedio deseado. A continuación, la mezcla de reacción se concentró hasta sequedad completa a vacío. Este residuo se disolvió en dimetilacetal de N,N-dimetilformamida (1,6 mi, 12 mmol) que después se agitó a 80°C durante 48 horas. La CL-EM mostró el producto deseado. La mezcla de reacción se concentró hasta sequedad completa de nuevo. El producto se purificó mediante HPLC preparatoria de Shimodzu usando un gradiente de disolvente de acetonitrilo/agua al 5-100% (0,1% de ácido fórmico en ambos disolventes, barrido a ? = 242 nm) dando 18 mg del producto deseado. tR de HPLC = 4,74 min, CL-EM = 288 (M+l).

Ejemplo 2 6-r3-f6-metil-piridin-2-ilVisoxazol-4^^ El compuesto del título se preparó según procedimientos análogos a los descritos el Ejemplo 1. tR de HPLC = 3,71 min, CL-EM = 278 (M+l).

Ejemplo 3 6- 3-(6-metil-piridin-2-il)-isoxazol-4-il1-quinoxalina El compuesto del título se preparó según procedimientos análogos a los descritos en el Ejemplo 1. tR de HPLC = 4,24 min, CL-EM = 289 (M+l).

Ejemplo 4 4-cloro-6- G3 -(6-metil-piridin-2-il)-isoxazol-4-il1-quinolina El compuesto del título se preparó según procedimientos análogos a los descritos en el Ejemplo 1. tR de HPLC = 4,87 min, CL-EM = 322 (M+l).

Ejemplo 5 6-metoxi-4-f3-f6-metil-piridm-2-ilVisoxazol-4-il1-quinolina El compuesto del título se preparó según procedimientos análogos a los descritos en el Ejemplo 1. fe de HPLC = 4,64 min, CL-EM = 318 (M+l).

Todas las publicaciones, incluyendo, pero sin limitarse a, patentes expedidas, solicitudes de patente y artículos bibliográficos, citados en esta solicitud se incorporan en el presente documento en su totalidad, como referencia. Aunque la invención se ha descrito anteriormente haciendo referencia a las realizaciones descritas, los expertos en la técnica apreciarán fácilmente que los experimentos específicos detallados sólo son ilustrativos de la invención. Debe entenderse que se pueden realizar diversas modificaciones sin alejarse del ánimo de la invención. Según esto, la invención sólo está limitada por las siguientes reivindicaciones.

Claims

REIVINDICACIONES

1. Un compuesto de fórmula (A) o una sal, profármaco, hidrato, tautómero o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo en el que: X es O o S; R1 es un anillo saturado, insaturado o aromático C3-C20, mono-, bi- o policíclico que contiene, opcionalmente, al menos un hetero tomo seleccionado del grupo constituido por N, O y S; R1 puede estar opcionalmente sustituido independientemente además con al menos un resto seleccionado independientemente del grupo constituido por: carbonilo, halo, haloalquiloCCi-C6), perhaloalquilo(CrC6), perhaloalcoxi^-Ce), alquilón-Ce), alquenilo(C2-C6), alquinilo (C2-C6), hidroxi, oxo, mercapto, alqun Q-C6)tio. alcoxi(Q-C6), ariloíCs-Cio) o heteroarilo(C5-C10), aril(C5-C10)oxi o heteroaril(C5-C1o)oxi, aril(C5-C1o)alquilo(C1-C6) o heteroaril(C5-C1o)alquilo(C1-C6), aril(C5-C1o)alcoxi(C1-C6) o heteroaril(C5-C1o)alcoxi(C1-Cg), HO-(C=0)-, éster, amido, éter, amino, aminoalquiloCCrCó), alquil(C1-C6)aminoalquilo(C1-C6), dialquil(Ci-C6)arninoalquilo(C1-C6), heterociclil(C5-C10)alquilo(C1-C6), alquüC -Ce)- y dialqml(Ci-C6)amino, ciano, nitro, carbamoílo, alquil(C1-C6)carbonilo, alcoxiCQ-C6)carbonilo, alquil(C1-C6)aminocarbonilo, dialquilC -C^ammocarbonilo, aril(C5-C1o)carbonilo, aril(C5-CioJoxicarbonilo, alquilC -Cejsulfonilo y aril(C5-C10)sulfonilo; cada R3 se selecciona independientemente del grupo constituido por hidrógeno, halo, haloalquiloCQ-Ce), alquiloCCi-Có), alquenilo(C2-C6), alquinilo(C2-C6), perhaloalquilo Ci-Ce), fenilo, heteroariloCCs-Cio), heterocicliloCCs-Cio), cicloalquil(C3-Ci ), hidroxi, fenoxi, heteroarü Cs-Qo)-©-, heterociclil(C5-C10)-O-, cicloalquil(C3-C10)-O-, alquil(C1-C6)-S-, alquil(Ci-C6)-S02-, alqui^CrC^- H-SOz-, 02N-,. NC-, arnino, Ph(CH2)1-6HN-, alquilCC C^-HN-, alquil(C1-C6)amino, [alquil(CrC6)]2-amino, alquil(C1-C6)-S02-NH-5 amino(C=0)-, amino02S-, alquil(C1-C6)-(C=0)- H-, alquil(CrC6)-(C=0)-[(alquil(Ci-C6))-N]-, fenil-(C=0)-NH-, fenil-(C=0)-[alquil(CrC6)- ]-, alquil(C1-C6)-(C=0)-, fenil-(C=0)-, heteroaril(C5-C10)-(C=O)-, heterociclil(C5-C10)-(C=O)-, cicloalquil(C3-C10)-(C=O)-, HO-(C=0)-, alquil(C1-C6)-0-(C=0)-5 H2N(C=0)-, alquil(C1-C6)-NH-(C=0)-, [alquil(CrC6)]2-N-(C=0)-, fenil-NH-(C=0)-, fenil-[(alquil(C1-C6))-N]-(C=0)-, heteroaril(C5-C10)- H-(C=O)-, heterociclil(C5-C10)-NH-(C=O)-, cicloalquil(C3-C10)- H-(C=0)- y alquil(CrC6)-(C=Q)-0-; en el que alquilo, alquenilo, alquinilo, fenilo, heteroarilo, heterociclilo, cicloalquilo, alcoxi, fenoxi, amino de R3 está opcionalmente sustituido por al menos un sustituyente seleccionado independientemente entre alquilo(Q-C6), alco ^C Ce), haloalquiloCd-Ce), halo, H2N-, PhCCH^HN- y alquil(C1-C6)HN-; s es un entero de uno a cinco; y R4 se selecciona del grupo constituido por hidrógeno, halo, haloalquilo(C1-C6), alquilo Ci-Có), alquenilo(C2-C6), alquinilo(C2-C6), perhaloalquilo(C1-C6), fenilo, heteroarilo Cs-C-to), heterociclilo(C5-C10), cicloalquilo(C3-C10), hidroxi, alco iC -Ce), perhaloalcoxiCCt-Ce), fenoxi, heteroaril(C5-C1o)-0-, heterociclil(C5-C1o)-0-, cicloalquil(C3-Cio)-0-, alquil(C1-C6)-S-, alquil(C C6)-S02-, alquil(C1-C6)-NH-S02-, 02N-, NC-, amino, Ph(CH2)1-6NH-, alquiK ^HN-, alqdlCCrC^arnino, [alquil(Cr C6)]2-amino, alquil(C1-C6)-S02- H-, amino(C=0)-, aminoS02-, alquil(C1-C6)-(C=0)-NH-, alquil(C1-C6)-(C=0)-(alquü(C1-C6))-N-, fenil-(C=0)-NH-, fenil-(C=0)- fenil-(C=0)-, heteroaril(C5-C10)-(C=O)-, heterociclil(C5-Cio)-(C=0)-, cicloalquil(C3-C10)-(C=O)-, HO-(C=0)-, alquu d-Q -O-(C=0)-, H2N(O0)-, fenil-NH-(C=0)-, fenil-KalquilCd-C^-NJ-CC^)-, heteroaril(C5-C10)-NH-(C=O)-, heterociclil(C5-C10)-NH-(C=O)-, cicloalquil(C3-C10)-NH-(C=O)- y alquilCd-Ce)-(C=0)-0-; en el que alquilo, alquenilo, alquinilo, fenilo, heteroarilo, heterociclilo, cicloalquilo, alcoxi, fenoxi y amino de R4 está opcionalmente sustituido por al menos un sustituyente seleccionado independientemente del grupo constituido por alquilo(Q-C6), alcoxi(C!-C6), haloalquilo^-Ce), halo, H2N-, Ph(CH2)1-6NH-, alquilCd-C^NH-.

2. Un compuesto de la reivindicación 1, en el que R es

3. Un compuesto de la reivindicación 1, en el que R1 es Un compuesto de la reivindicación 1, en el que R1 es Un compuesto de la reivindicación 1, en el que X es O; s es de uno a dos; R3 es hidrógeno o alquilo (Ci-C6); y R4 es H, alquilo ( -Q) o cicloalquilo (C3-Ci0). Un compuesto de la reivindicación 1, en el que X es S; s es de uno a dos; R3 es hidrógeno o alquilo (Q-C6); y R4 es H, alquilo (Ci-C6) o cicloalquilo (C3-C10). Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la reivindicación 1 y un vehículo farmacéuticamente aceptable. Un procedimiento para prevenir o tratar una patología relacionada con TGF en un animal o en un ser humano que comprende la etapa de administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la reivindicación 1 al animal o ser humano que padece la patología relacionada con TGF. Un procedimiento de la reivindicación 12, en que dicha patología relacionada con TGF se selecciona del grupo constituido por cáncer, glomerulonefritis, nefropatía diabética, fibrosis hepática, fibrosis pulmonar, hiperplasia de la íntima y reestenosis, esclerodermia y cicatrización dérmica.