MXPA04010925A

MXPA04010925A - Formulaciones que contienen amiodarona y eter sulfoalquilico de ciclodextrina.

Info

Publication number: MXPA04010925A
Application number: MXPA04010925A
Authority: MX
Inventors: Atef A Gayed
Original assignee: Cydex Inc
Priority date: 2002-05-04
Filing date: 2003-04-29
Publication date: 2005-02-14
Also published as: EP2402008A1; HUE027551T2; AU2003234285B2; JP2011116776A; ATE535239T1; WO2003092590A2; ES2378306T3; KR100984197B1; EP1501496A2; DK2402008T3; AU2003234285A1; CA2483774A1; PT1501496E; CY1112527T1; ES2567716T3; WO2003092590A3; EP2402008B1; US20030216353A1; EP1501496A4; US6869939B2

Abstract

La presente invencion proporciona formulaciones parenterales acuosas que contienen un agente antiarritmico, tal como amiodarona, y un eter sulfoalquilico de ciclodextrina. Las formulaciones liquidas son transparentes, esterilizables, y quimica y fisicamente estables. Las formulaciones liquidas no requieren de un agente tensoactivo y no se precipitan con la dilucion con agua destilada u otro portador liquido farmaceuticamente aceptable. La formulacion que contiene eter sulfoalquilico de ciclodextrina proporciona ventajas significativas con respecto a otras formulaciones de amiodarona que contengan ciclodextrina. La formulacion puede ser preparada en un medio acido, neutro y ligeramente basico, a la vez que proporcionan concentraciones aceptables de amiodarona apropiadas para la administracion parenteral. Una formulacion de amiodarona que contenga SAE-CD puede ser proporcionada en forma liquida o como un polvo reconstituible. Ademas, se pueden preparar soluciones altamente concentradas que exceden los 200 mg de amiodarona por mL. Las soluciones se pueden hacer ya sea diluibles o no diluibles con agua a temperatura ambiente o bajo las condiciones tipicamente encontradas en la clinica.

Description

FORMULACIONES QUE CONTIENEN AMIODARONA Y ÉTER SULFOALQUÍLICO DE CICLODEXTRINA CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a formulaciones antiarrítmicas mejoradas y en particular a una formulación parenteral que contiene amiodarona y un éter sulfoalquílico de ciclodextrina y a su uso en el tratamiento de trastornos cardiacos.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Los . fármacos antiarrítmicos se dividen comúnmente en cuatros clases de acuerdo con su modo de acción electrofisiológico (Edvardsson, Current Therapeutic Research, Vol . 28, No. 1 Supplement, páginas 113S-118S ,.('July_ 1ß 0)_?_ Keefe_ et al,_ Drugs', Vol. 22 páginas 363-400 (1981) ; Vaughn- illiams," " "Classifica icn of Anti -Arrhythmic Drugs in Symposium of Cardiac Arrhythmias" , páginas 449-472 (Sandoe et al., (eds.) A. B. Astra, Soederlalje, Sweden (1970)) . Los fármacos antiarrítmicos se clasifican como sigue: Clase I-efecto anestésico local; Clase II-bloqueo del receptor beta; Clase III-prolongación de la duración potencial de la acción; y Clase IV-antagonista del calcio. Aunque generalmente se considera un fármaco antiarrítmico Clase III, la amiodarona posee características electrofisiológicas de todas las cuatro clases de Vaughn- illiams ; bloquea los canales de sodio a frecuencias a ritmo rápido (Clase I); ejerce una acción antisimpatética no competitiva (Clase II); prolonga la 5 duración del potencial de acción cardiaca (Clase III); y exhibe efectos cronotrópicos negativos en los tejidos nodales. La amiodarona posee una eficacia sostenida contra las taquicardiarritmias ventriculares y supraventriculares. La amiodarona exhibe también acción vasodilatadora, la cual 10 puede reducir la carga de trabajo cardiaca y reducir consecuentemente el consumo de oxígeno por parte del miocardio, y por lo tanto puede ser usada para tratar la hipertensión. La amiodarona está aprobada para el ¦1.5 tratamiento de taquicardiarritmia ventriculares que ponga en riesgo la vida. La amiodarona es útil también en el -tratamiento -de arritmias entriculares- menos severas y en- muchas arritmias supraventriculares que incluyan la fibrilación atrial y taquiarritmias reentrantes que 20 involucren rutas accesorias . Debido a que la amiodarona exhibe marcadas variaciones interindividuales en la respuesta, el monitoreo cercano del individuo es esencial para ajusfar la cantidad del fármaco administrado. Los efectos adversos que surgen del tratamiento, más 25 importantes, son la hipotensión, asistolia/paro cardiaco/disociación electromecánica (EMD) , choque cardiogénico , insuficiencia cardiaca por congestión venosa, bradicardia, anormalidades en el funcionamiento del hígado, VT, y bloqueo AV (folleto del producto CORDARONE® de Wyeth-Ayerst) . La amiodarona, según se dice, exhibe características de disposición complejas después de la administración intravenosa de una sola dosis terapéutica. Las concentraciones pico en el suero después de infusiones intravenosas individuales a razón de 5 mg/kg, por 15 minutos, en sujetos sanos, varían entre 5 y 41 mg/L. Las concentraciones pico en el suero después de infusiones por 10 minutos, de 150 mg de CORDARONE® intravenosamente (I.V.) en pacientes con fibrilación ventricular. (VF) o taquicardia ventricular (VT) hemodinámicamente inestable, varían entre 7 y 26 mg/L. Debido a la rápida distribución, las concentraciones en el suero disminuyen hasta—valores pico de 10%, dentro de 30 a 45 minutos después de finalizar la infusión . El clorhidrato de amiodarona, clorhidrato de ( (2 -butil-3 -benzofuranil) [4 - [2 - (dietilamino) etoxi] -3,5-diiodofenil] metanona C25H29I2NO3 · HC1 ) es un polvo cristalino de color blanco a ligeramente amarillo, y es muy ligeramente soluble en agua (0.2 - 0.5 mg/ml) . Existen varios valores de pKa reportados para la amiodarona: 5.6 (Andreasen et al., 1981), 7.4 (Canadá et al., 1981), y 6.56 (Bonati et al., 1984). La amiodarona tiene una carga positiva a valores de pH por debajo de su pKa. El clorhidrato de amiodarona tiene la siguiente estructura química: La solubilidad del clorhidrato de amiodarona en agua es, según se informa, altamente dependiente de la temperatura. La solubilidad varía de 0.3 a 0.5 mg/ml a 20 °C, hasta aproximadamente 7 mg/ml a 50 °C. Aproximadamente a 60 °C, la solubilidad se incrementa hasta más de 100 mg/ml. A concentraciones de aproximadamente 50 mg/ml, la amiodarona forma, según se informa, estructuras coloidales con un diámetro de aproximadamente __100__nm y mice_las_ que contienen" aproximadamente 150 unidades -monomericas y que tienen un peso molecular mayor que 100,000. Debido a su baja solubilidad intrínseca en agua, la amiodarona es difícil de formular como una formulación parenteral a base de agua, que sea lo suficientemente concentrada y estable y que se encuentre presente en un medio que tenga un pH fisiológicamente aceptable. La formulación de amiodarona actualmente comercializada (CORDARONE® Intravenoso; CORDARONE I.V.®) contiene 50 mg/ml de clorhidrato de amiodarona, 20.2 mg/mL de alcohol bencílico y 100 mg/mL de polisorbato 80 (TWEEN® 80; un agente tensoactivo no iónico, emulsificante , dispersante y/o estabilizante) en agua. La formulación CORDARONE I.V.® es empacada en recipientes para un solo uso . Sin embargo se sabe que el polisorbato 80 y el alcohol bencílico causan efectos secundarios no deseados. Por ejemplo, el polisorbato 80, ya sea solo o en combinación con alcohol bencílico, actúa, según se informa, como un poderoso depresor cardíaco y causa hipotensión, y cáncer. Además, la administración parenteral de alcohol bencílico ha estado asociada, según se informa, con la hemolisis, muerte y cierto número de otros efectos secundarios. Aparte de los efectos secundarios no deseados, problemas adicionales se encuentran asociados con la administración parenteral de un fármaco en un vehículo a base de tensoactivo. Por ejemplo, cuando el fármaco se diluye en el torrente sanguíneo, ocurren dos cambios físicos: 1) el pH y la tonicidad de la formulación se aproximan a los de la sangre; y 2) las concentraciones del agente tensoactivo y del fármaco, disminuyen proporcionalmente una con respecto a la otra. En ambos casos la composición original de la formulación se altera, y puede obtenerse como resultado una solución físicamente inestable. Específicamente, si el fármaco en esta composición diluida se encuentra presente a una concentración que sea mayor que su solubilidad, se forma una solución supersaturada con el potencial de precipitarse (Ward, G. H. and S. H. Yalkowsky in J. Parenter Sci. Technol. Vol . 47; 4:161-5 (1993)). Cierto número de patentes y publicaciones científicas describen preparaciones parenterales de amiodarona que, según se informa, tienen efectos secundarios reducidos en comparación con la formulación actualmente comercializada. La patente de los Estados Unidos de Norteamérica No. 5,234,949 de Ehrenpreis et al., describe una solución parenteral de amiodarona (25-75 mg/ml) en una solución reguladora de acetato, sin agente tensoactivo, que tiene un pH por debajo de 4 y más, •preferentemente" dentro del intervalo" de 3.5 - 3.8. Ehrenpreis et al., describe que la concentración y elección del agente regulador son críticas para la estabilidad física, a fin de reducir la precipitación o formación de gel . Las soluciones que contiene amiodarona a concentraciones de 15 a 50 mg/ml en una solución reguladora de acetato, con un pH entre 3.2 y 3.8 no pueden ser diluidas en solución salina-glucosa en agua, más allá de 1 mg/ml sin formar soluciones muy opalescentes o inclusive lechosas . La patente de los Estados Unidos de Norteamérica No. 6,143,778 de Gautier et al., describe una formulación parenteral que contiene amiodarona, una solución reguladora y un agente tensoactivo hidrofílico no iónico. El agente tensoactivo hidrofílico requiere, a fin de evitar el problema mencionado anteriormente, asociado con la dilución de una solución reguladora que contenga clorhidrato de amiodarona. Las soluciones que contienen de 1.5 a 8.0% en peso de amiodarona, fueron preparadas, según se informa, en la presencia de agente tensoactivo. Soluciones que contienen de 30 a 50 mg de amiodarona/mL de solución a pH 2.4-3.8, fueron preparadas, según se informa, en la presencia de soluciones reguladoras tales como acetato (0.1-0.3 M) , fosfato (0.1-0.15 M) , o glicina (0.2 M) , en donde la fuerza iónica se mantuvo entre 0.08-0.3 M. A mayores fuerzas - iónicas se informa la presencia de soluciones turbias. Según se informa, el citrato no fue apropiado a ninguna concentración. Los agentes tensoactivos · apropiados, según se informa, incluyen compuestos hidrofílicos no iónicos con valores de HLB que se encuentran en el intervalo de 13-29, y estuvo presente a concentraciones de aproximadamente 0.5-2.0%. Algunos ejemplos mencionados fueron el Pluronics®, Cremophors®, Tweens® y Solutols®. La formulación, según se informa, podría ser diluida hasta concentraciones que se aproximen a (aproximadamente 0.5-0.8 mg/mL) y por debajo de (0.1-0.15 mg/mL), la concentración micelar de la amiodarona . Ravin et al. (J. Pharm. Sci. (1975), 64 (11), 1830-1833) describe que el ión cloruro inhibe la solubilidad de la amiodarona y que el citrato y tartrato de sodio, en concentraciones muy bajas, que varíen desde 0.002 hasta 0.008 M y a valores de pH de 4.3-5.4, incrementan la solubilidad de la amiodarona hasta 4.8 y 6 mg/mL, respectivamente. Sin embargo, a mayores concentraciones, la solubilidad fue inhibida. Bajo las condiciones analizadas, el acetato, a cualquier concentración, redujo la solubilidad de la amiodarona a pH 4-4.7. Se demostró que la capacidad para preparar soluciones más concentradas de amiodarona, era dependiente de la temperatura. A 25 °C, 40 °C, y aproximadamente 60- °C, " se ' -podrían conseguir concentraciones de amiodarona de 0.35 mg/mL, 0.95 mg/mL- y más de 13 mg/mL, respectivamente. La solución calentada hasta 60 °C podría ser enfriada hasta 25 °C sin precipitación; sin embargo no podía ser diluida hasta por debajo de la concentración - micelar crítica sin precipitación. Ravin et al., (J. Pharm. Sci. (1969), 58 (10), 1242-45) informa que el cloruro de cetildimetil-bencilamonio, el lauril sulfato de sodio y el tween 80 incrementaron la solubilidad de la amiodarona, a concentraciones del agente tensoactivo de hasta 0.02% en peso. Las ciclodextrinas y sus derivados son ampliamente usados en formulaciones líquidas para intensificar la solubilidad acuosa de compuestos hidrofóbicos . Las ciclodextrinas son carbohidratos cíclicos derivados del almidón. Las ciclodextrinas no modificadas difieren por el número de unidades de glucopiranosa unidas entre sí en la estructura cilindrica. Las ciclodextrinas precursoras contienen 6, 7, u 8 unidades de glucopiranosa y a las mismas se hace referencia como ciclodextrina a-, ß-, y y-respect ivamente . Cada subunidad de ciclodextrina tiene grupos hidroxilo secundarios en las posiciones 2 y 3 y un grupo hidroxilo primario -en; la posición - 6. Las ciclodextrinas pueden ser representadas como conos truncados huecos con superficies exteriores hidrof ílicas y cavidades interiores hidrof bicas . En soluciones acuosas estas cavidades hidrofóbicas proporcionan un refugio para compuestos orgánicos hidrofóbicos , que pueden acomodar toda o parte de su estructura, en estas cavidades. Este proceso, conocido como complejación por inclusión, puede dar por resultado una estabilidad y estabilidad acuosa aparente, incrementada,- para el fármaco complejado. El complejo es estabilizado por interacciones hidrofóbicas y no involucra la formación de enlaces covalentes. La modificación química de las ciclodextrinas precursoras (usualmente en las porciones hidroxilo) ha dado por resultado derivados con seguridad a veces mejorada, a la vez que se conserva o mejora la capacidad de complejación de la ciclodext riña . De las numerosas ciclodextrinas derivadas, preparadas hasta la fecha, únicamente dos parecen ser comercialmente viables; los derivados de 2-hidroxipropilo (??-ß-CD o HPCD) , que son moléculas neutras que han sido desarrolladas · comercialmente por Jannsen y Otros, y los derivados de éter sulfoalquílico (SAE- -CD o SAE-CD), desarrollados por CyDex, Inc. Los SAE-CD son una clase de ciclodextrinas cargadas negativamente, que varían por la naturaleza del separador alquilo, la forma de la sal, el grado de substitución y la ciclodextriña precursora de inicio. La sal sódica del derivado de éter sulfobutí lico de beta-ciclodextrina , con un promedio de aproximadamente 7 subst ituyentes por molécula de ciclodextriña (SBE7- -CD) , es comercializada por CyDex, Inc. (Kansas) como ciclodextrina CAPTISOL®.

H)2i-n ó (-(CH2)4-S03Na) en donde n = 60.-7.1 Éter Sulfobutílico de /S-Ciclodextrina (Captisol®) El substituyente de éter sulfobutílico, aniónico, mejora dramáticamente la solubilidad acuosa de la ciclodextrina precursora. La complej ación reversible, no covalente, de fármacos con la ciclodextrina CAPTISOL® permite generalmente la solubilidad y estabilidad mejoradas de los fármacos en soluciones acuosas. Se ha informado que el incremento relativo de la solubilidad de un fármaco pobremente soluble, en la presencia de un SAE-CD, es un producto de la constante de enlazamiento y de la concentración molar del SAE-CD presente (Stella et al., en las patentes de los Estados Unidos de Norteamérica No. 6,046,177 y No. 5,874,418). Los compuestos exhiben usualmente una curva de enlazamiento del tipo convencional AL ('A' lineal) (Higuchi, T. and Connors, K. A. in "Advances in Analytical Chemistry and Instrumentation Vol. 4" (Reilly, Charles N. E., John Wiley & Sons . , 1965, pp. 117-212)) cuando se enlazan a un SAE-CD. En un perfil típico del tipo AL, la solubilidad total del fármaco (eje y) en agua, se incrementa linealmente con el incremento de las concentraciones de ciclodextrina presente (eje x) . Los datos usualmente se ajustan a una línea recta y raramente se desvían de esta relación al menos que el compuesto particular (fármaco), que sea solubilizado, posea una relación de enlazamiento no esperada con el SAE-CD. El corte en "y" de una línea del mejor ajuste, en todos los datos, es igual a la solubilidad intrínseca teórica del fármaco en agua. Las ecuaciones 1 y 2 describen en forma general el equilibrio del enlazamiento dinámico y reversible, en donde la cantidad del fármaco, por ejemplo, en la forma complejada, es una función de las ^concentraciones del' fármaco y de la " ciclodextrina, y de la constante de equilibrio o enlazamiento, Ki:i.

Fármaco+Ciclodextrina<-Ki:i?Complej o Ecuación 1 [Complejo] Ecuación 2 [Fármaco] [Ciclodextrina] La ciclodextrina CAPTISOL® es relativamente nueva y su uso combinado con amiodarona, para la administración parenteral, no ha sido evaluado. La patente de los Estados Unidos de Norteamérica No. 6,267,985 de Chen et al., describe un método para mejorar la solubilizacion de "triglicéridos y la administración mejorada de agentes terapéuticos. Las formulaciones descritas comprenden una combinación de dos agentes tensoactivos , un triglicérido y un agente terapéutico que puede ser solubilizado en el triglicérido, el portador, o tanto en el triglicérido como en el portador. La patente x985 sugiere el uso de amiodarona y de un agente solubilizante opcional, tal como una ciclodextrina, que puede incluir derivados de ciclodextrina tales como la ciclodextrina hidroxipropílica (HPCD) , el éter sulfobutílico de ciclodextrina y un conjugado del éter sulfobutílico de ciclodextrina. La HPCD es la ciclodextrina preferida. - ' ' La patente de los Estados Unidos de Norteamérica No. 6,294,192 de Patel et al., describe composiciones f rmacéuticas orales, sin triglicéridos, capaces de solubilizar cantidades terapéuticamente efectivas de agentes terapéuticos hidrofóbicos . Las formulaciones descritas incluyen una combinación de un agente tensoactivo hidrofílico y de un agente tensoactivo hidrofóbico. La patente 192 sugiere el uso de amiodarona y de un agente solubilizante opcional, tal como una ciclodextrina, que puede incluir derivados de ciclodextrina tales como HPCD y éter sulfobutílico de ciclodextrina. La HPCD es la ciclodextrina preferida. La solicitud de patente de los Estados Unidos de Norteamérica No. 20020012680 de Patel et al., describe composiciones farmacéuticas sin triglicérido, que comprenden un agente terapéutico hidrofobico, y un portador que comprende al menos un agente tensoactivo hidrofílico y al menos un agente tensoactivo hidrofobico. La solicitud reivindica, aunque no describa el uso de, la amiodarona, como un agente terapéutico hidrofobico, apropiado. La formulación reivindicada puede comprender además un solubilizante, que puede ser un éter sulfobutílico de ciclodextrina . Las patentes de los Estados Unidos de Norteamérica No. 5,874,418 y. No. 6,046,177 de Stella et al., describen formulaciones y composiciones farmacéuticas sólidas que contienen éter sulfoalquílico de ciclodextrina, y métodos para su preparación, para la administración sostenida, retardada o controlada, de agentes terapéuticos. Las patentes describen formulaciones que contienen una mezcla física de un éter sulfoalquílico de ciclodextrina y de un agente terapéutico, y opcionalmente al menos un modificador de la velocidad de liberación. Ambas patentes describen que el incremento relativo de la solubilidad, de un fármaco pobremente soluble, en la. presencia de éteres sulfoalquílieos de ciclodextrinas (SAE-CDs) es un producto de la constante de enlazamiento y de la concentración molar del SAE-CD presente. En otras palabras, Stella et al., describe que el enlazamiento de una SBE-CD a un fármaco, está gobernado por la fórmula presentada anteriormente. La amiodarona se lista como uno de un gran número de fármacos que pueden ser usados . Las patentes de los Estados Unidos de Norteamérica No. 5,134,127 y No. 5,376,645 de Stella et al., describen formulaciones parenterales que contienen una SAE-CD y un fármaco. La amiodarona no está incluida en la lista de fármacos que pueden ser usados. La Publicación Internacional No. WO 91/13100 de. Coates et al., describe . formulaciones liquidas que contienen amiodarona y " 6A-amino-6A-desoxi-N- (3-carboxipropil ) -ß-ciclodextrina (ß-CDNSc) para inyección intravenosa. En un estudio en perro, in vivo, se administraron intravenosamente a los sujetos, soluciones que contenían 5 mg/kg de amiodarona con o sin ß-CDNSc. El área bajo la curva (AUC) (0 - 24) y la concentración máxima (Cmáx) se incrementaron seguido a la administración de la formulación que contenía ciclodextrina, a la vez que no se encontraron cambios significativos en la AUC (0- infinito) y la vida media por eliminación. Los ß-CDNSc según se informó, eliminaron los efectos laterales comunes observados después de la inyección intravenosa de amiodarona. Los datos concernientes de la vida media de la amiodarona fueron muy variables (17.646 h +/- 14.04 h (control) y 36.264 h +/- 32.332 h) . La Publicación Internacional No. 91/04026 de Palmer et al., describe formulaciones liquidas que' contienen amiodarona con a-ciclodextrina, ß-ciclodextrina, ?-ciclodextrina, d-ciclodextrina, dimetil-p-ciclodextrina, o amino-ciclodextrina . Se llevó a cabo un estudio en cerdo, in vivo, en donde a los cerdos se administró oralmente la amiodarona y la amino-ciclodextrina. La seguridad de las ciclodextrinas es comparada a menudo mediante estudios de hemolisis in vitro. Como se- representa en. la figura 1 "(Thompson, D. O., Critical Reviews in Therapeutic Drug Carrier Systems, (1997), 14(1), 1-104), el comportamiento hemolítico de la ciclodextrina CAPTISOL® se compara con el mismo para la ß-ciclodextrina precursora, los derivados de hidroxipropilo disponibles comercialmente, ENCAPSINMR grado de substitución de aproximadamente 4; ??4-ß-0?) y MOLECUSOLMR (grado de substitución de aproximadamente 8; ??d-ß-CD) , y otros dos derivados de éter sulfobutí lico, SBEl- -CD y SBE4-p-CD. A diferencia de los otros derivados de ciclodextrina, los derivados de SAE-CD, en particular aquellos como la ciclodextrina CAPTISOL® (grado de substitución de aproximadamente 7; SBE7-/3-CD) y SBE4-3-CD (grado de substitución de aproximadamente 4) , esencialmente no muestran comportamiento hemolítico en concentraciones usadas típicamente para solubilizar composiciones farmacéuticas. Estos SAE-CD exhiben un potencial de daño a la membrana substancialmente menor que los derivados de hidroxipropilo disponibles comercialmente. También se han preparado derivados de ciclodextrina sulfatada y se han evaluado sus efectos en el tiempo de coagulación de la sangre. Se encontró que las ciclodextrinas sulfatadas interfieren significativamente con el tiempo de coagulación de la sangre, especialmente cuando se comparan con el éter sulfoalquílico de ciclodextrina .(Thompson, D.. 0., . Cri.tical Reviews . in Therapeutic Drug Carrier Systems, (1997), 14(1), 1-104) . Se han preparado ciclodextrinas metiladas y se ha evaluado su efecto hemolítico en los eritrocitos humanos . Se encontró que las ciclodextrinas causan una hemolisis de moderada a severa (Jodal et al., Proc, 4th Int. Symp. Ciclodextrins, (1988) , 421-425; Yoshida et al., Int. J. Pharm. , (1988), 46(3) , 217-222) . En virtud de sus grupos funcionales respectivos, las ciclodextrinas derivadas pueden diferir en términos de su estado de ionización cuando se encuentren presentes en soluciones a diferentes valores de pH. El grupo funcional de las carboxi-p-ciclodextrinas , (por ejemplo la succinil-p-ciclodextrina, 6A-amino-6A-desoxi-N-( 3-carboxipropil ) - -ciclodextrina ) tiene típicamente un pKa de aproximadamente 3-5. De esta manera, las carboxiciclodextrinas se encuentran típicamente cargadas en soluciones · con valores de pH de 3.5. a 14. A medida que disminuye ' el pH por debajo del pKa de los grupos funcionales de la carboxi-p-ciclodextrina, disminuye la carga negativa total de la ciclodextrina . El estado de ionización para las ciclodextrinas neutras, tales como la HPCD, no cambia a través del intervalo de pH farmacéuticamente relevante. Sin embargo, el éter sulfoalquílico de ciclodextrina (SAE-CD) , ' a diferencia de la..mayoría de las -ciclodextrinas, tienen un pKa " menor que uno, lo cual significa que en solución el SAE-CD permanece totalmente ionizado en todo el intervalo de pH útil para la formulación del fármaco (pH 1-14). Aunque no hay literatura disponible, concerniente al cambio de la ionización versus el pH de la solución, para la ciclodext ina derivada de sulfato, se asume que las ciclodextrinas derivadas de sulfato están también completamente ionizadas en todo el intervalo de pH de 1-14.

Las descripciones anteriores no mencionan si la amiodarona se encuentra o no en un estado ionizado cuando se administra, o si la ciclodextrina portadora está ionizada al momento de la administración. Por consiguiente, de las diferentes ciclodextrinas mencionadas anteriormente, únicamente los éteres sulfoalquílieos de ciclodextrina y las ciclodextrinas hidroxipropílicas , han demostrado suficiente seguridad para ser apropiadas para la administración parenteral . Ninguna de las técnicas conocidas ha podido superar las desventajas inherentes a la formulación CORDARONE® de la presente y persiste la necesidad de formulaciones parenterales de amiodarona, mejoradas. Persiste la necesidad de formulaciones mejoradas que puedan se diluidas fácilmente desde una solución concentrada^ y que a. l vez conserven su - claridad, que : 'puedan ' ser' administradas con un pH fisiológicamente aceptable o relevante, que sigan siendo químicamente estables bajo una variedad de condiciones de almacenamiento, que sean más fáciles de manejar y administrar, y que reduzcan la severidad o aparición de efectos secundarios, tales como la hipotensión, bradicardia, hemolisis, y flebitis, de las formulaciones de amiodarona actualmente comercializadas. Adicionalmente se necesita una formulación parenteral mejorada, que elimine los efectos secundarios asociados con un agente tensoactivo o solvente orgánico. Ninguna técnica describe o sugiere la invención tal como se reivindica en la presente.

SUMARIO DE LA INVENCIÓN La presente invención busca superar algunas o todas las desventajas inherentes en otras formulaciones conocidas. La invención proporciona una formulación parenteral de amiodarona, a base de éter sulfoalquílico de ciclodextrina (SAE-CD) . La invención proporciona una formulación comercialmente disponible que puede ser preparada y almacenada en líquidos acuosos en un amplio intervalo de valores pH fisiológicamente aceptables, y concentraciones de amiodarona, sin precipitación significativa de la amiodarona in vitro. La formulación es farmacéuticamente;, estable, con una: amplia . variedad de. soluciones reguladoras, soluciones salinas o soluciones de Ringer tratadas con lactato. La formulación tiene también una mayor tensión superficial que la formulación comercializada actualmente y por lo tanto permite una dosificación más exacta cuando se administra en dispositivos de infusión con cuentagotas. La formulación que contiene SAE-CD y amiodarona, tiene una estabilidad y concentración de amiodarona lo suficientemente altas para usarse como un producto comercial. La formulación puede ser preparada como una solución acuosa transparente, que puede esterilizarse mediante filtración estéril (por ejemplo, con un tamaño de poro del filtro menor o igual que 0.22 µp?) y otros métodos convencionales. La formulación líquida es estable bajo cierta variedad de condiciones de almacenamiento y también puede ser convertida en un sólido reconstituible . La formulación puede ser administrada por inyección en un intervalo de pH fisiológicamente aceptable. Dependiendo del pH del medio, el SAE-CD puede estar presente en cantidades menores que la estequiométrica, la estequiométrica o mayores que la estequiométrica, con respecto a la cantidad de amiodarona presente, y proporcionar todavía una solución transparente. Por ejemplo, a un pH bajo de la solución, es decir, un pH que se aproxime o que se encuentre por debajo_del _pKa de_JLa amiodarona,; y. a bajas concentraciones de - amiodarona y SAE-" CD, se pueden usar cantidades de SAE-CD menores que la estequiométrica, y esto puede aumentar la solubilidad de la amiodarona predominantemente mediante un enlazamiento iónico no covalente. A valores de pH altos y bajos de la solución, es decir, pH mayor que el pKa de la amiodarona, y a mayores concentraciones de amiodarona y SAE-CD, se pueden usar cantidades de SAE-CD mayores que la estequiométrica, y se puede aumentar la solubilidad de la amiodarona mediante el enlazamiento iónico no covalente y mediante complej ación a través de la formación de complejos de inclusión. Un aspecto de la invención proporciona una formulación líquida transparente que comprende al menos una cantidad terapéuticamente efectiva de un agente antiarrítmico, tal como amiodarona, y un éter sulfoalquílico de ciclodextrina presente en una cantidad suficiente para proporcionar una solución transparente y evitar la precipitación cuando se diluya con una composición de excipiente líquido farmacéuticamente aceptable. La formulación puede ser proporcionada como una solución concentrada, la cual se diluye con una composición portadora líquida tal como una solución salina, plasma, o solución de Ringer tratada con lactato, antes de la administración a un sujeto. Alternativamente, la formulación puede ser proporcionada a una concentración de amiodarona que sea apropiada para la administración sin dilución. En la dilución con un portador líquido, acuoso, farmacéuticamente aceptable, las formulaciones de la presente no se precipitarán o formarán menos precipitado que una formulación de control correspondiente que no contenga el SAE-CD. La formulación de la presente no requiere de un agente tensoactivo a fin de hacer que la formulación sea apropiada para dilución. Modalidades específicas de la invención incluyen aquellas en donde: 1) la formulación líquida pueda diluirse, la relación molar de SAE-GD con respecto a la amiodarona, sea mayor o igual que aproximadamente 1.1 + 0.01, la concentración de amiodarona se encuentra en el intervalo menor o igual a aproximadamente 3 mg/ml, la concentración de SAE-CD sea menor o igual que aproximadamente 4.5 mM (0.9% en peso), y el pH del líquido sea menor o igual que aproximadamente 5.8; 2) la formulación líquida pueda diluirse, la relación molar de SAE-CD con respecto a la amiodarona sea mayor o igual que aproximadamente 1.1 ± 0.01, la concentración de amiodarona sea mayor o igual que aproximadamente 34 mg/mL (50 mM) , la concentración de SAE-CD sea mayor o igual que aproximadamente 55 mM, y el pH del medio líquido se aproxime al pKa de la amiodarona o sea menor que el mismo; 3) la formulación sea proporcionada como un sólido regulado, . . reconstituidle que proporcione un - pH predeterminado cuando se disuelva en un portador líquido sin regulación del pH; 4) el SAE-CD sea el éter sulfobutílico de 4-3-CD o éter sulfobutílico de 7-/3-CD; 5) el SAE-CD sea un compuesto de la fórmula 1 (infra) o una mezcla de los mismos; 6) la formulación líquida comprenda además un agente solubilizante, un antioxidante, un agente regulador del pH, un agente acidificador , un agente intensificador de la complejación, solución salina, dextrosa, un auxiliar para liofilización (por ejemplo, agentes para aumentar el volumen o agentes estabilizantes) , un electrolito, otro agente terapéutico, un agente alcalinizante, un agente antimicrobiano, un agente antifúngico o una combinación de los mismos; 7) la formulación líquida sea liofilizada o deshidratada de alguna otra manera para formar un sólido reconstituible que proporcione una solución transparente cuando sea reconstituido con un líquido acuoso; 8) la formulación comprenda un agente regulador de pH; 9) la formulación puede ser diluida hasta una concentración de amiodarona de 1.5 mg/mL, con un portador líquido acuoso, farmacéuticamente aceptable, sin precipitación de amiodarona y sin la adición de SAE-CD adicional; 10) la formulación líquida comprenda una mayor concentración de amiodarona que otra formulación comparable que comprenda otro derivado de ^ciclodextri-na ,\ y/u 11).- la solución sea -una solución concentrada que pueda ser diluida con agua, que tenga una concentración de amiodarona mayor que aproximadamente 2.0 mg/mL. Otro aspecto de la invención proporciona una formulación líquida transparente, lista para inyectar, que comprende SBE-3-CD y amiodarona, en donde el SBE7-3-CD se encuentra presente en una cantidad de al menos aproximadamente 0.3% en peso, y la amiodarona se encuentra presente en una cantidad de 1 a 2 mg/mL. Otro aspecto de la invención proporciona una formulación líquida concentrada, que puede ser diluida, que comprende SBE7-S-CD y la amiodarona se encuentra presente en una cantidad mayor que aproximadamente 2 mg/mL y la relación de SBE7-/S-CD con respecto a la amiodarona, es mayor o igual que aproximadamente 1.1 ± 0.01. Otro aspecto de la invención proporciona un método para incrementar la solubilidad de un agente ionizable en ácido, que comprende los pasos de: proporcionar un líquido acuoso que comprenda un éter sulfoalquílico de ciclodextrina y un agente ionizable en ácido, en donde el pH del líquido se aproxime al pKa del agente ionizable en ácido, o menor que el mismo, y el agente se enlace a la ciclodextrina, predominantemente a través de uno o más enlaces iónicos no covalentes. _ Modalidades específicas -de - la -invención incluyen aquellas en donde: 1) el compuesto ionizable en ácido es la amiodarona y la concentración de SAE-CD es menor que aproximadamente 0.025 M; 2) el líquido acuoso comprende además una sal o agente regulador del pH, presente en una concentración menor que aproximadamente 0.5 M; 3) el pH del líquido es al menos 0.1 unidades de pH menor que el pKa del agente ionizable en ácido; 4) el agente ionizable en ácido comprende al menos un grupo funcional ionizable en ácido, seleccionado del grupo que consiste de amina primaria, amina secundaria, amina terciaria, amina cuaternaria, amina aromática, amina insaturada, enol, tiol primario, tiol secundario, sulfonio, e hidroxilo; y/o 5) el pH del liquido no es más de 0.5 unidades de pH mayor que el pKa del agente ionizable en ácido . Otras modalidades especificas de la invención incluyen aquellas en donde: 1) la formulación ha sido preparada a una temperatura por arriba de 25 °C, por arriba de 35 °C, . por arriba de 45 °C o por arriba de 50 °C; 2) la formulación ha sido preparada a una temperatura que se aproxima a la temperatura ambiente; y/o 3) la formulación concentrada puede ser diluida con una solución que comprende SAE-CD y/u otro agente solubilizante. Todavía otro aspecto de la invención proporciona . una. composición farmacéutica sólida-, reconstituible, que comprende un agente antiarrítmico, y SAE-CD y opcionalmente al menos otro excipiente farmacéutico. Cuando esta composición es reconstituida con un líquido acuoso, forma una formulación líquida que puede ser administrada por inyección o infusión a un sujeto. Alternativamente, el sólido reconstituible puede formar un líquido reconstituido, concentrado. La invención proporciona también un método de administración de un agente antiarrítmico, que comprende el paso de administrar una formulación líquida que comprende un éter sulfoalquílico de ciclodextrina, y un fármaco antiarrítmico. La formulación puede ser administrada " intravenosamente, subcutáneamente, intradérmicamente, intraperitonealmente , o intramuscularmente . Modalidades específicas de los métodos de la invención incluyen aquellas en donde: 1) la formulación líquida sea administrada por inyección o infusión; 2) el método comprenda además el paso previo de mezclar SAE-CD y amiodarona, y opcionalmente uno o más ingredientes, en una solución para formar la formulación líquida; 3) el método comprenda además el paso de diluir la formulación líquida en un portador líquido farmacéuticamente aceptable, antes de la administración; 4) el método comprenda el paso de formar la formulación líquida mezclando un portador líquido con un. sólido reconstituidle que comprenda el SAE-CD... y. amiodarona; 5) la formulación líquida sea formulada como se describió en la presente; 6) la formulación líquida cause una hipotensión equivalente o menor, bradicardia, y/o taquicardia ventricular, en un sujeto, en comparación con las formulaciones comercializadas actualmente; 7) la formulación líquida proporcione características de estabilidad química equivalentes o mejoradas, en comparación con la formulación de amiodarona comercializada actualmente; 8) la formulación líquida proporcione una respuesta al ritmo cardiaco, similar a la de la formulación intravenosa comercializada Cordarone®; y/o 9) la formulación líquida proporcione un perfil farmacocinético y/o farmacodinámico, similar al de la formulación intravenosa comercializada Cordarone®. La invención proporciona también métodos para preparar una formulación líquida a base de SAE-CD y agente antiarrítmico . Otro aspecto de la invención proporciona un estuche que comprende una primera composición farmacéutica que comprende SAE-CD y una segunda composición farmacéutica que comprende un agente antiarrítmico. Otras características, ventajas y modalidades de la invención serán evidentes para los experimentados en la técnica, siguiendo la descripción y ejemplos acompañantes..- .. . .

BREVE DESCRIPCIÓN DE LAS FIGURAS Los · siguientes dibujos son parte de la presente especificación y se incluyen para demostrar adicionalmente ciertos aspectos de la invención. La invención puede ser comprendida de mejor forma haciendo referencia a uno o más de éstos, en combinación con la descripción detallada de las modalidades específicas presentadas en la presente. La figura 1 representa una gráfica de la técnica anterior que compara la actividad hemolitica de diferentes ciclodextrinas . La figura 2 representa los datos obtenidos de un estudio de solubilidad de fases, a temperatura ambiente, llevado a cabo con clorhidrato de amiodarona y SBE7- -CD en agua ajustada a un pH de 4.5 (?) , en solución reguladora de citrato 0.5 M a pH 4.5 (?) . La figura 3 representa los datos obtenidos a partir de un estudio de solubilidad de fases, a temperatura ambiente, llevado a cabo con clorhidrato de amiodarona y SBE7- -CD en agua ajustada a un pH de 4.5 (?) , 7.0 (¦) y 8.0 (A) . La figura 4 representa los datos obtenidos a partir de un estudio de solubilidad de fases, a temperatura ambiente., llevado- a- cabo con -clorhidrato de amiodarona y las ciclodextrinas SBE7- -CD (?) , ??4-ß-00 (?) y ??8-ß-0? (?) en agua ajustada a un pH de .5. La figura 5 representa los datos obtenidos a partir de un estudio de solubilidad de fases, a temperatura ambiente, llevado a cabo con clorhidrato de amiodarona y las ciclodextrinas SBE7- -CD (¦) , HP4- -CD (?) y ??d-ß-CD (?) en agua ajustada a un pH de 7.0. La figura 6 representa los datos obtenidos a partir de un estudio de solubilidad de fases, a temperatura ambiente, llevado a cabo con clorhidrato de amiodarona y las ciclodextrinas SBE7-p-CD (A) , ??4-ß-?? (?) y ??d-ß-CD (?) en agua ajustada a un pH de 8.0. La figura 7 representa los datos obtenidos a partir de un estudio de tensión superficial a temperatura ambiente, llevado a cabo con SBE7-p-CD (pH 4.5 (?) y pH 6.0 '(¦)¦) y la formulación de clorhidrato de amiodarona comercializada (?) a pH 3.9. Se usó dextrosa al 5% en agua para diluciones de las formulaciones concentradas. La figura 8 representa los datos obtenidos a partir de un estudio de tonicidad a temperatura ambiente, llevado a cabo con SBE7-p-CD (pH de 4.5 (?) y pH 6.0 (?) ) y la formulación de clorhidrato de amiodarona comercializada (?) a pH 3.9. Se usó dextrosa a 5% en agua para diluciones de las formulaciones concentradas. La. figura 9- representa composiciones para varias soluciones que contienen clorhidrato de amiodarona y SBE7- -CD. Los símbolos con relleno de color representan soluciones preparadas a temperatura ambiente y los símbolos sin relleno de color representan soluciones preparadas a temperaturas mayores que 50 °C y luego enfriadas. La línea indica una división aproximada entre soluciones que pueden ser diluidas y soluciones que no pueden ser diluidas.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Una formulación de conformidad con la invención, que comprende amiodarona y un éter sulfoalquilico de ciclodextrina, supera algunas o todas las desventajas conocidas, presentes en las formulaciones de amiodarona de la técnica anterior. La presente formulación excluye en general los excipientes dañinos encontrados en las formulaciones de amiodarona comercializadas. Además, la presente formulación tiene una tensión superficial incrementada en comparación con la formulación de CORDARONE®. La presente formulación puede ser diluida también en un amplio intervalo de valores de pH sin formación de precipitado. Como se usa en la presente, el término amiodarona incluye todas las formas neutras y de sales de la misma. La N-desetilamiodarona (DEA) es el principal metabolito .- activo . ¦- de . la-. - amiodarona en los" humanos. El" término amiodarona incluye también la DEA y todas sus formas neutras y de sales. Como se usa en la presente, el término agente ionizable en ácido significa cualquier compuesto que se encuentre ionizado, o llegue a ionizarse, en la presencia de un ácido. Un agente ionizable en ácido comprende al menos un grupo funcional ionizable en ácido, que se ionice cuando se exponga a un ácido o cuando se ponga en un medio ácido. Los grupos funcionales ionizables en ácidos, ejemplares, incluyen una amina primaria, amina secundaria, amina terciaria, amina cuaternaria, amina aromática, amina insaturada, tiol primario, tiol secundario, sulfonio, hidroxilo, enol y otros conocidos por las personas de experiencia ordinaria en el campo de la química. Como se usa en la presente, el término enlace iónico no covalente se refiere a un enlace formado entre una especie aniónica y una especie catiónica. El enlace es no covalente, de manera tal que dos especies conjuntamente forman una sal o par iónico. El SAE-CD proporciona la especie iónica del par iónico y el agente ionizable en ácido proporciona la especie catiónica del par iónico. Dado que el SAE-CD es multivalente, un SAE-CD puede formar un par iónico con uno o más agentes ionizables en ácido. El grado en el cual un agente ionizable en ácido es . _ enlazado_ . mediante^ . enlazamiento . iónico no covalente, versus la formación de complej ación por inclusión, puede ser determinado espectrofotométricamente usando métodos tales como """HNMR, 13CNMR, o dicroísmo circular (CD) , por ejemplo, y mediante análisis de los datos de solubilidad de fases para el agente ionizable en ácidos y para el SAE-CD. La persona de experiencia ordinaria en la técnica podrá usar esos métodos convencionales para aproximar la cantidad de cada tipo de enlazamiento que está ocurriendo en solución, para determinar si el enlazamiento entre especies está ocurriendo o no predominantemente por enlazamiento iónico no covalente o por formación de complejo de inclusión. Un agente ionizable en ácido que se enlace al SAE-CD por ambos medios, exhibirá generalmente una curva de solubilidad de fases bifásica. Bajo condiciones en donde el enlazamiento iónico -.no covalente predomina sobre la formación del complejo de inclusión, la cantidad de formación del complejo de inclusión, medida mediante NMR o CD, será reducida aún cuando los datos de solubilidad de fases indiquen un enlazamiento significativo entre las especies bajo esas condiciones; además, la solubilidad intrínseca del agente ionizable en ácidos, determinada a partir de los datos de solubilidad de fases, será generalmente mayor que la esperada bajo esas condiciones. Como se usa en la presente, el término .sólido reconstituible significa un sólido capaz de disolverse en un medio líquido acuoso para formar un líquido reconstituido, en donde después de la disolución el medio líquido es visiblemente claro. Una formulación farmacéutica reconstituible de conformidad con la invención, comprende un agente antiarrítmico, un SAE-CD y, opcionalmente, al menos otro excipiente farmacéutico. Un sólido reconstituible puede ser preparado mediante la remoción del . medio líquido, de una solución líquida acuosa, que comprenda SAE-CD y amiodarona, y opcionalmente otros componentes para formar el sólido. La composición puede comprender una mezcla de un SAE-CD sólido y un sólido que contenga un agente antiarrítmico, que comprenda un agente antiarrítmico y opcionalmente al menos otro excipiente farmacéutico sólido, de manera tal que una porción principal del agente antiarrítmico no se encuentre complejada con el SAE-CD antes de la reconstitución. Alternativamente la composición puede comprender una mezcla sólida de un SAE-CD y un agente antiarrítmico, en donde una porción principal del agente antiarrítmico esté complejada con el SAE-CD antes de la reconstitución. Un sólido reconstituible comprenderá generalmente menos de 8% en peso de agua. La formulación del sólido reconstituible proporciona una estabilidad química equivalente o mejorada, de la amiodarona,. en comparación .con la formulación comercializada Cordarone® . Esta composición es reconstituida con una solución de base acuosa, para formar una formulación líquida . que contenga el agente antiarrítmico y otros agentes que se administren mediante inyección o infusión a un sujeto. La formulación líquida usada en la preparación de una formulación reconstituible puede ser preparada como se describió en la presente, para las formulaciones líquidas diluidas o concentradas. También se puede preparar para que contenga un SAE-CD y el agente antiarrítmico a concentraciones mayores que las usadas típicamente en la formulación líquida de la invención, a la vez que mantenga la misma relación molar de SAE-CD con respecto al agente de amiodarona. Un sólido reconstituible puede ser producido para formar una formulación líquida reconstituida que pueda o no ser diluida después de que el sólido haya sido reconstituido con una cantidad predeterminada de un líquido acuoso y a una temperatura predeterminada. La formulación líquida reconstituida que no pueda ser diluida con agua, puede ser producida adicionando •una cantidad suficiente de un líquido acuoso, a un sólido reconstituible que tenga una relación molar de SAE-CD con respecto a la amiodarona, menor que aproximadamente 1.09, mientras se caliente. Una formulación líquida reconstituida que puede ser diluida, puede ser fabricada disolviendo en agua, un sólido reconstituible que comprenda una mezcla de SAE-CD y amiodarona, que tenga . una relación molar mayor o igual que aproximadamente 1.1 ± 0.01. Los solicitantes observan que cualquier composición de conformidad con la invención puede ser disuelta o diluida con otro líquido que contenga SAE-CD. La , composición reconstituible se prepara de conformidad con cualesquiera de los siguientes procesos. Primero se prepara una formulación líquida de la invención, luego se forma un sólido por liofilización (secado-congelación) , secado por aspersión, secado por aspersión con congelación, secado a vacío, precipitación con antisolvente, varios procesos que utilicen fluidos supercríticos o casi supercríticos , u otros métodos conocidos por aquellas personas de experiencia ordinaria en la técnica, para producir un polvo o un sólido apropiado para reconstitución. Un sólido reconstituible puede ser un polvo, sólido cristalino, sólido poroso, o en forma de partículas. El sólido reconstituible puede ser cristalino o amorfo . Tal como se usa con respecto a una composición o formulación que contenga SAE-CD, de conformidad con la invención, el término diluible se refiere a una formulación líquida que contiene SAE-CD y un agente activo,,. tal _ como, por _ ejemplo amiodarona, en donde la formulación puede ser diluida adicionalmente (con agua o dextrosa (5%) en agua, a temperatura ambiente, por ejemplo a temperatura ambiente tal como una temperatura de aproximadamente 20°-28°C) sin precipitación, es decir que si ocurre precipitación es menor o igual que aproximadamente 3% en peso (en otras palabras, la precipitación es insignificante) , del agente activo, a la vez que mantiene una solución transparente cuando se diluye hasta una concentración de amiodarona de aproximadamente 1.5 mg/mL. Un SAE-CD diluible y un liquido que contiene el agente activo, pueden ser diluidos con otra solución que no contenga SAE-CD y la solución diluida resultante tendrá una concentración menor del agente activo sin afectar la precipitación significativa del agente activo. Por consiguiente, un SAE-CD y una solución que contenga agente activo que no se diluya de conformidad con la invención, formará una cantidad significativa (mayor que 3% en peso del agente activo) de precipitado, cuando se diluya con otra solución. Deberá observarse que una solución que no se diluya con agua a temperatura ambiente puede hacerse diluible con una solución que contenga SAE-CD, siempre y cuando la relación molar final de amiodarona con respecto a el SAE-CD, en la solución diluida, se encuentre dentro del intervalo requerido descrito, en la presente. El ejemplo 15 detalla un procedimiento en donde 23 microlitros de una solución (pH 3.5 a 25 °C con aproximadamente 25 mM de solución reguladora de citratos que contiene SAE-CD (23% p/v) y clorhidrato de amiodarona (68.2 mg/mL) y que tiene una relación molar de SAE-CD con respecto a amiodarona, de 1.02, se diluye con 977 microlitros de otra solución (5% de dextrosa en agua a 25 °C) que contiene SAE-CD (0.037 mM) . La solución diluida tiene una relación de SAE-CD con respecto a amiodarona, de 1.19, y es transparente. La invención proporciona entonces un método para hacer diluible una solución que contenga amiodarona, previamente no diluible (como se definió en la presente) , que comprende el paso de diluir la solución previamente no diluible, con una segunda solución que contenga SAE-CD, de manera tal que la relación molar de SAE-CD con respecto a amiodarona, en la solución diluida, sea mayor o igual que 1.1 ± 0.01. La temperatura tendrá un efecto en la capacidad de dilución de una solución. En general, la determinación de que si una solución es o no diluble, se hace aproximadamente a 25 °C o a temperatura ambiente, por ejemplo dé 20° a 28 °C. Una solución que no sea diluible aproximadamente a 25 °C puede hacerse diluible con agua a temperatura ambiente mediante dilución a temperatura elevada, tal como a una temperatura mayor que 30 °C, mayor que.. 40 °C, mayor que 50 °C o superior. Esta dilución calentada puede producirse diluyendo la primera solución a 25 °C, con una solución calentada, o mezclando y calentando dos soluciones que se encuentren inicialmente a temperatura ambiente. Alternativamente las dos soluciones pueden ser calentadas por separado y luego mezcladas. La capacidad de dilución de una solución que contenga SAE-CD y amiodarona, a temperatura ambiente, es particularmente importante en el entorno clínico en donde las soluciones no son calentadas típicamente antes de mezclarlas. Por consiguiente la presente invención proporciona soluciones de amiodarona que pueden ser diluidas a temperatura ambiente sin necesidad de un agente tensoactivo, solvente orgánico, jabón, detergente u otro tipo de esos compuestos. Como se usa en la presente, un portador líquido farmacéuticamente aceptable es cualquier medio acuoso usado en las ciencias farmacéuticas para la dilución o disolución de formulaciones parenterales. La formulación de la invención comprende amiodarona y un éter sulfoalquílico de ciclodextrina de la fórmula 1 : Fórmula 1 en donde n es 4 , 5 ó 6 ; ¾/ R2, ¾, R4, R5, Re/ R7, Rs y Rg son cada uno, independientemente, -O- ó un grupo -O- (alquileno de 2 a 6 átomos de carbono) -S03~ , en donde al menos uno de o al menos uno de Ri y R2, es independientemente un grupo -O- (alquileno de 2 a 6 átomos de carbono) -S03" , preferentemente un grupo -0- (CH2) mS03~, en donde m es un número de 2 a 6, preferentemente de 2 a 4 (por ejemplo -OCH2CH2CH2SO3" o -OCH2CH2CH2CH2SO3". ) ; y Si, S2, S3, S4, S5, S6, S7, S8, y.Sg son cada uno, independientemente, un catión farmacéuticamente aceptable- que incluye, por ejemplo, H+, metales alcalinos (por ejemplo Li+, Na+, K+) , metales alcalinotérreos (por ejemplo Ca+2, Mg+2) , iones de amonio y cationes de amina tales como los cationes de alquilaminas de 1 a 6 átomos de carbono, piperidina, piperazina, (C1-C6) -alcan'olamina y (C4-C8) -cicloalcanolamina. El SAE-CD usado en la formulación liquida o sólida, se describe en las patentes de los Estados Unidos de Norteamérica No. 5,376,645 y No. 5,134,127 de Stella et al, las descripciones completas de las cuales se incorporan en la presente como referencia. Los procesos de preparación pueden comprender . la .disolución de la ciclodextrina en una base acuosa, a una temperatura apropiada, por ejemplo de 70 °C a 80 °C, a la concentración más alta posible. Por ejemplo, para preparar los derivados de ciclodextrina en la presente, una cantidad de una alquilsulfona apropiada, que corresponda al número de moles del grupo hidroxilo CD primario, presente, se adiciona con agitación vigorosa para asegurar el contacto máximo de la fase heterogénea. De conformidad con una modalidad, el SAE-CD es el SBE-7-p-CD 1 (ciclodextrina CAPTISOL®), o SBE-4- -CD. Los términos "alquileno" y "alquilo" tal como se usan en la presente (por ejemplo, en el grupo -O-(alquileno de 2 a 6 átomos de carbono) -SO3"" o en las alquilaminas ) , incluyen ' grupos alquileno divalentes, lineales, cíclicos y ramificados, saturados e insaturados (es decir que contienen un doble enlace) y grupos alquilo monovalentes, respectivamente. El término "alcanol" en este texto incluye igualmente componentes alquilo lineales, cíclicos y ramificados, saturados e insaturados, de los grupos alcanol, en los que los grupos hidroxilo pueden estar situados en cualquier posición sobre la porción alquilo. El término "cicloalcanol" incluye alcoholes cíclicos insubstituidos o substituidos (por ejemplo, por metilo o etilo). La presente invención proporciona composiciones que .contienen una mezcla de derivados de ciclodextrina, que tienen la estructura presentada en la fórmula (I) , en donde la composición total contiene, en promedio, al menos 1 y hasta 3n + 6 porciones de ácido alquilsulfónico, por molécula de ciclodextrina. La presente invención proporciona también composiciones que contienen un único tipo de derivado de ciclodextrina, o al menos 50% de un único tipo del derivado de ciclodextrina. Los derivados de ciclodextrina de" la presente invención se obtienen como composiciones purificadas, es decir composiciones que contienen al menos 90% en peso o 95% en peso del (de los) derivado(s) de ciclodextrina. En una modalidad preferida, se obtienen composiciones purificadas · que contienen al menos 98% en peso de derivado (s) de ciclodextrina. En algunas de las composiciones de la invención, la ciclodextrina que no ha reaccionado, ha sido removida substancialmente , y las impurezas remanentes (es decir menos de 5% en peso de la composición) no tienen consecuencias para el desempeño de la composición que contiene el derivado de ciclodextrina. Derivados de SAE-CD ejemplares incluyen el SBE4- 3-CD, SBE7-j0-CD, SBE11-0-CD y SBE4 -7-CD que corresponden a los derivados de SAE-CD de la fórmula I en donde n = 5, 5, 5 y 6 ; m es 4 ; y se encuentran presentes 4, 7, 11 y _ substituyentes ..de :éter sulfpalquílico, respectivamente. Se ha encontrado que estos derivados de SAE-CD incrementan la solubilidad de fármacos pobremente solubles en agua, tales como la amiodarona, en grados variables y en formas que no han sido sugeridas o descritas por la técnica anterior. Por "complejo de agente terapéutico/SAE-CD" se entiende generalmente un clatrato o complejo de inclusión de un derivado de éter sulfoalquílico de ciclodextrina de la fórmula (I) y un agente terapéutico. La relación de agente terapéutico: SAE-CD, presente en el complejo molecular, puede variar y puede encontrarse en el intervalo desde aproximadamente 0.33 hasta aproximadamente 3, en base molar. En otra modalidad de las formas de dosificación descritas en la presente, la relación del agente terapéutico: SAE-CD se encuentra en el intervalo desde 0.05 hasta aproximadamente 20 en una base molar, desde aproximadamente 0.1 hasta aproximadamente 10 ó desde aproximadamente 0.25 hasta aproximadamente 2.5, en una base molar. De esta manera, el SAE-CD se encontrará generalmente presente, aunque no necesariamente, en exceso del agente terapéutico. La cantidad en exceso será determinada mediante la solubilidad intrínseca del agente, la dosis esperada del agente, y la constante de enlazamiento para la complejación por inclusión entre el fármaco específico (el agente) y el SAE-CD específico. Por "complejado" se entiende que "es parte de un clatrato o complejo de inclusión con", es decir, un agente terapéutico complejado es parte de un clatrato o complejo de inclusión con un derivado de éter sulfoalquílico de ciclodextrina. Por "porción principal" se entiende al menos aproximadamente 50% en peso del compuesto terapéutico. En varias modalidades específicas, más del 50%, 60%, 75%, 90% ó 95% en peso del agente terapéutico puede ser complejada con SAE-CD mientras se encuentra en la formulación farmacéutica. El porcentaje real del fármaco que se comple a, variará de acuerdo con la constante de equilibrio de complejación que caracterice la complejación de un SAE-CD específico, a un fármaco específico, y las concentraciones del SAE-CD y fármaco disponible para la complejación. Bajo condiciones en donde el SAE-CD pueda formar uno o más enlaces iónicos con un compuesto ionizable en ácidos, cargado positivamente, el SAE-CD puede estar presente en bajas concentraciones y la relación del fármaco con respecto al SAE-CD puede ser mayor que uno. Por lo tanto es posible que se compleje menos del 50% del fármaco, mediante un complejo de inclusión, con el SAE-CD, y más o menos del 50% del fármaco puede estar enlazado iónicamente, de manera no covalente, al SAE-CD. El SAE-CD solubiliza la ' amiodarona significativamente mejor que - cualquier otra ciclodextrina derivada, ..sin importar ,si la otra - ciclodextrina-, derivada está cargada negativamente o es neutra. La tabla siguiente incluye una comparación de la solubilización de la amiodarona por varias ciclodextrinas diferentes: 1) derivado de succinilo que tiene un grado de substitución de aproximadamente 3, contiene un grupo funcional separado 3 carbonos de la cavidad de ciclodextrina, capaz de cargarse negativamente cuando los valores de pH se aproximen y se muevan por arriba del pKa (pKa de aproximadamente 4-5, Cyclolab, Budapest, Hungría) ; 2) derivado de sulfato que tiene un grado de substitución de aproximadamente 14, contiene un grupo funcional sulfato localizado cerca de la cavidad de ciclodextrina que se encuentra totalmente ionizada a pH 1-14, (Sigma-Aldrich, St. Louis, MO, Estados Unidos de Norteamérica) ; 3) derivado de metilo que tiene un grado de substitución de aproximadamente 14, sin carga en todo el intervalo de pH 1-14, dimetil-beta ciclodextrina, (Sigma-Aldrich, St. Luis, Missouri, Estados Unidos de Norteamérica) ; 4) derivado de 2-hidroxipropilo (HP8-3-CD) que tiene un grado de substitución de aproximadamente 8, neutro en todo el intervalo de pH de 1-14, (Research Diagnostics, Inc, Flanders, New Jersey, Estados Unidos de Norteamérica) ; 5) derivado de 2-hidroxipropilo (HP4-/3-CD) que tiene un grado de substitución de aproximadamente 4, neutro en todo el intervalo de pH de 1-14, (Research Diagnostics, Inc, ,Flanders, New Jersey, Estados Unidos de Norteamérica); y 6) derivado de éter sulfobutílico, de conformidad con la invención, que tiene un grado de. substitución„.de. aproximadamente.^7_.„ _ - Como se muestra en la tabla, el SBE7-/S-CD es 39 veces, 138 veces, 1.7 veces, 3.3 veces, y 3.6 veces más efectivo, para solubilizar la amiodarona, que el derivado de succinilo, derivado de sulfato, derivado de metilo, HP8-5-CD, y HP4-3-CD, respectivamente, a temperatura ambiente, pH 4.5' y ciclodextrina 0.09 M. Se puede realizar una observación similar a pH 7 y a otras concentraciones de la ciclodextrina.

Los datos anteriores indican que el SAE-CD proporciona una solubilidad mejorada de la amiodarona, con relación a las otras ciclodextrinas , sin importar el pH del medio, o el estado de la carga de la ciclodextrina comparativa. Por consiguiente, la presente invención proporciona un método mejorado para solubilizar amiodarona, que comprende el paso de incluir una SAE-CD, en una formulación parenteral que comprenda amiodarona. Los datos de solubilidad de fases indican que cuando la amiodarona es complejada con éter sulfobutílico de 7-/3-ciclodextrina (SBE7 -jS-CD) , no sigue una curva de enlazamiento del tipo AL típica. En otras palabras, la solubilidad de la amiodarona, cuando se compleja con SBE7-/3-CD, es marcadamente mayor que lo que se esperaría a pH 4.5. La curva de enlazamiento para la amiodarona con SBE7-ß-CO, a concentraciones de ciclodextrina de 10 a 40% p/v, se extrapola hasta un valor inesperadamente alto para la intersección con el eje "y"/ implicando una solubilidad en agua,, de , la . amiodarona,_ muchas, veces .mayor .que. su valor reportado de 0.2 - 0.5 mg/ml (0.00029 - 0.00073 Molar). La evaluación adicional de la isoterma de enlazamiento a concentraciones de SBE7-3-CD, de cero a aproximadamente 0.025 M, muestra un incremento dramático inesperado en la solubilidad de la amiodarona, con un modesto incremento en la concentración de SBE7-/3-CD. A pH 4.5, una solución 0.023 M de SBE7-S-CD, puede solubilizar hasta aproximadamente 0.04 M (27 mg/ml) de amiodarona. Sin embargo, el HP4-/3-CD o HP8-/S-CD, a las mismas concentraciones molares, pueden solubilizar únicamente, aproximadamente 0.007 moles (5 mg/ml) de amiodarona a pH 4.5. La figura 2 representa una curva de solubilidad de fases para el SBE7-S-CD y amiodarona, a pH 4.5 (pH ajustado con ácido clorhídrico/hidróxido de sodio) y aproximadamente a 25 °C. Los datos indican la presencia de dos fases de enlazamiento, en donde un tipo de enlazamiento domina a una concentración baja de amiodarona y a una concentración baja de ciclodextrina, y el otro tipo de enlazamiento domina a una mayor concentración de amiodarona y a una mayor concentración de ciclodextrina. A valores de pH en donde la amiodarona está ionizada parcial o totalmente , (pH aproximadamente menor que 6) el enlazamiento iónico entre la amiodarona y la ciclodextrina domina cuando la concentración de SAE-CD se aproxima aproximadamente a„ 0.025.M, o por debajo, de ese valor, y ..la-concentración de amiodarona se aproxima aproximadamente a 0.045 M, o por debajo de ese valor. A través del mismo intervalo de pH, la formación del complejo de inclusión entre la amiodarona y la ciclodextrina, domina cuando la concentración de SAE-CD se encuentra por arriba de aproximadamente 0.025 M y la concentración de amiodarona se aproxima aproximadamente a 0.045 M, o por arriba de ese valor. Esta propiedad única de enlazamiento bifásico no ha sido observada con otras ciclodextrinas y con agentes ionizables en ácidos. La figura 2 representa también una curva de solubilidad de fases para la solubilidad de la amiodarona, en la presencia de solución reguladora de citrato 0.5 M, pH 4.5 y cantidades crecientes de SBE7-p-CD. La presencia _ de las cargas presentes en la solución reguladora elimina la mayor parte de enlazamiento no covalente, si es que no todo, lo cual da por resultado una solubilidad incrementada de la amiodarona, como se describió anteriormente. De esta manera, la característica de enlazamiento bifásico de una SAE-CD con amiodarona puede cambiar a un enlazamiento lineal convencional, en donde el enlazamiento ocurre predominantemente a través de la formación del complejo de inclusión, mediante la adición de especies cargadas. Por consiguiente la invención proporciona un método para mejorar la solubilidad de un agente ionizable en ácido, que ..comprende _el paso de mezclar el agente ionizable en ácido, con una ciclodextrina cargada negativamente, para formar una mezcla que tenga un pH menor que el pKa, o aproximadamente igual al mismo, del agente ionizable en ácido. La mezcla puede comprender además opcionalmente una solución reguladora u otra especie cargada, en donde la concentración de la solución reguladora u otras especies cargadas sea menor que aproximadamente 0.5 M.

La figura 3 representa los resultados de un estudio de solubilidad de fases, llevado a cabo con clorhidrato de amiodarona y SBE7-3-CD en agua, ajustada a un pH de 4.5 (?) , 7.0 (¦) , y 8.0 (A) . A valores de pH por arriba del pKa de la amiodarona, la amiodarona se encuentra predominantemente no cargada; por lo tanto, el enlazamiento con un SAE-CD ocurre predominantemente a través de la complejación de. inclusión y la capacidad de solubilización total se reduce en comparación con la solubilización observada a pH 4.5. Aún cuando la técnica anterior sugiere que la HPCD es una ciclodextrina preferida para la solubilización de la amiodarona, se ha encontrado ahora que el SAE-CD proporciona una solubilización inclusive mejor de la amiodarona a todos los valores de pH analizados. La figura 4 representa los datos obtenidos a partir de un estudio de solubilidad de fases llevado , a cabo, con .clorhidrato -de amiodarona y las ciclodextrinas SBE7^-CD (?) , HP4--p-CD (?) y HP8-p-CD (?) en agua ajustada a pH 4.5. A diferencia del SBE7-p-CD," las HPCD no exhiben el enlazamiento iónico con la amiodarona y son también solubilizantes más pobres de la amiodarona. A diferencia de otras ciclodextrinas, una SAE-CD puede solubilizar la amiodarona inclusive a valores de pH elevados. La figura 5 representa los datos obtenidos a partir de un estudio de solubilidad de fases llevado a cabo con clorhidrato de amiodarona y las ciclodextrinas SBE7- -CD (¦) , ??4-ß-0? (?) Y ??d-ß-CD (?) en agua ajustada a pH 7. La figura 6 representa los datos obtenidos a partir de un estudio de solubilidad de fases llevado a cabo con clorhidrato de amiodarona y las ciclodextrinas SBE7^-CD (Á) , ??4-ß-0? (?) Y ??d-ß-CD (?) en agua ajustada a pH 8.0. Las HPCD no solubilizan efectivamente la amiodarona a ningún pH. La temperatura a la cual el SAE-CD y la amiodarona se mezclan, influencia la concentración máxima asequible de la amiodarona en solución. Sin calentamiento, concentraciones de amiodarona tan altas como de al menos 100 mg/mL pueden ser conseguidas en la presencia de SAE-CD (0.37 ; 80% en peso) dando por resultado una relación molar de SAE-CD con respecto a la amiodarona, de aproximadamente 2.5. Sin .embargo, si se lleva a cabo la mezcla de los componentes a 50 °C o a temperatura mayor, se pueden preparar entonces soluciones transparentes que tengan una concentración de amiodarona inclusive mayor, aún cuando la relación molar de SAE-CD con respecto a la amiodarona, sea menor que 1.09. La tabla posterior detalla el resultado obtenido a partir de estudios, en el efecto de la temperatura en el enlazamiento de la amiodarona por la SBE7^-CD. Deberá observarse que cada una de las soluciones siguientes fue transparente después de enfriarse hasta temperatura ambiente. Además, la concentración máxima asequible para la amiodarona no se logró al menos para el procedimiento llevado a cabo con 50% en peso de SAE-CD, es decir la concentración de amiodarona listada es menor que el máximo determinado mediante el análisis de la transparencia.

*Denota no diluible con D5W (dextrosa al 5% en agua) a temperatura ambiente, sin la formación de precipitado .

- .Se consiguió una concentración de amiodarona de al menos 260 mg/mL aún cuando la relación molar de SBE7- ß-CD con respecto a amiodarona fue menor que 1.09. Deberá observarse que concentraciones de amiodarona mayores que 267 mg/mL pueden conseguirse con la formulación liquida de la invención. Aunque las dos formulaciones detalladas en la tabla anterior no pueden ser diluidas solamente con agua, pueden ser diluidas con agua que contenga SAE-CD, con tal que la relación molar final de SAE-CD con respecto a amiodarona, sea mayor o igual que aproximadamente 1.1 ± 0.01. Cuando la dilución se lleva a cabo a temperatura elevada, por ejemplo mayor o igual que 50 °C, la solución concentrada puede ser diluida para formar una solución diluida que tenga una relación molar de SAE-CD con respecto a amiodarona, menor que aproximadamente 1.1. En las modalidades anteriores la relación molar de amiodarona con respecto a SAE-CD es mayor o igual que aproximadamente 0.3 y la formulación líquida ha sido expuesta a una temperatura mayor o igual que aproximadamente 45 °C. Deberá observarse que existe una diferencia significativa entre las concentraciones máximas asequibles de amiodarona y el hecho de que una solución particular sea o' no diluible solamente con agua. Se puede usar una SAE-CD para solubilizar amiodarona, a fin de obtener concentraciones muy altas, aún cuando la relación molar de SAE-CD con respecto a amiodarona, sea _menor que .1...1. Estas concentraciones elevadas pueden conseguirse sin importar si la solución ha sido calentada o no durante el mezclado. Sin calentamiento se pueden conseguir concentraciones de amiodarona de aproximadamente 35 mg/ml, inclusive en formulaciones que tengan una relación molar de SAE-CD con respecto a amiodarona, menor que 1.1. Con calentamiento se pueden conseguir concentraciones de amiodarona inclusive mayores, tal como se describe en la presente. En otras palabras, sin importar si la mezcla del medio, el SAE-CD y la amiodarona, se calientan o no durante el mezclado, se ha descubierto que la mejor manera de conseguir una formulación líquida diluible, es cuando la relación molar de SAE-CD con respecto a amiodarona es mayor o igual que aproximadamente 1.1 ± 0.01. Las formulaciones líquidas que tienen una relación molar de SAE-CD con respecto amiodarona, menor o igual que aproximadamente 1.09 + 0.01, son en general no diluibles con agua destilada u otro líquido que no contenga un agente tensoactivo, jabón, detergente, agente solubilizante, solvente o ciclodextrina . Si se desea diluir una solución que tenga una concentración de SAE-CD con respecto a amiodarona, menor que 1.1, la dilución puede conseguirse incluyendo SAE-CD y/u otro agente solubilizante convencional (agente tensoactivo, jabón, detergente, solvente, y otros conocidos por las personas de experiencia ordinaria en la técnica) ...-en. la solución diluyente. En vista de la dependencia de la temperatura, de la disolución de amiodarona por SAE-CD, la cantidad máxima de amiodarona que puede ser- solubilizada sin calentamiento, es generalmente menor que lo que se puede solubilizar con calentamiento. Mediante la extrapolación de los datos obtenidos a partir de estudios de solubilidad de fases llevados a cabo aproximadamente a 25 °C, sin calentamiento, se pueden conseguir concentraciones de amiodarona de hasta aproximadamente 100 mg/mL en la presencia de SAE-CD. Se puede usar la siguiente tabla para predecir la relación de los componentes requeridos para lograr las concentraciones de amiodarona indicadas, a temperatura ambiente (sin calentamiento) y pH de 4.5. Cada una de las soluciones descritas posteriormente es visiblemente transparente; sin embargo no todas las soluciones pueden ser diluidas. *denota soluciones que no pueden ser diluidas con D5 a temperatura ambiente, sin la formación de precipitado.

Para una concentración de amiodarona de aproximadamente 1.5 mg/mL, la concentración de SAE-CD es de aproximadamente 0.3% p/v en una modalidad ejemplar. Si una solución que contenga amiodarona y SAE-CD sigue el perfil de enlazamiento lineal tipo AL típico, se esperaría que la relación de amiodarona con respecto a SAE-CD fuese esencialmente constante para todo el intervalo de concentraciones y todas las soluciones resultantes serían diluibles. Sin embargo, se ha descubierto que la amiodarona y el SBE7-/3-CD se comportan atípicamente en soluciones ácidas a temperatura ambiente, cuando las concentraciones de amiodarona y ciclodextrina son bajas. A mayores concentraciones de SAE-CD en donde la concentración de SAE-CD en solución se incrementa desde 15%, la concentración máxima asequible de amiodarona en solución se incrementa y la relación de SBE7-S-CD con respecto a amiodarona, requerida para conseguir esa concentración, se incrementa. A concentraciones menores de SAE-CD en donde la concentración de SAE-CD se encuentra por debajo de_ aproximadamente 0.5%, la concentración , máxima asequible de amiodarona en solución se incrementa al incrementarse la concentración de SBE7-/S-CD, y la relación de SBE7-jS-CD con respecto a amiodarona, requerida para conseguir esa concentración, se incrementa. Sin embargo, en el intervalo de concentraciones de SAE-CD desde aproximadamente 0.5% hasta 12%, la relación molar de SBE7-/S-CD con respecto a amiodarona, a las concentraciones de amiodarona máximas asequibles, es menor que aproximadamente 1.1%, dando por resultado soluciones que no son diluibles de- conformidad con la invención; no obstante las soluciones son transparentes cuando se forman. La figura 9 analizada posteriormente detalla en forma adicional este fenómeno inesperado. También se puede conseguir una curva de enlazamiento de una sola fase, seleccionando un agente regulador del pH, apropiado. Una formulación de conformidad con la presente invención puede incluir una variedad más amplia de soluciones reguladoras en comparación con otras formulaciones liquidas que contengan amiodarona, conocidas. Los agentes reguladores del pH apropiados, incluyen el citrato, acetato, fosfato, tris, borato y otros. Como se mencionó anteriormente, la intensidad iónica de la solución reguladora, en solución, puede afectar la presencia de la curva de solubilidad de fases, bifásica. Si se desea la naturaleza bifásica, la intensidad iónica de la solución reguladora será generalmente menor que aproximadamente 0.5 M dependiendo de la identidad de la solución reguladora. Deberá observarse que la intensidad iónica total de la especie cargada en solución, excluyendo la amiodarona y el SAE.-CD, es preferentemente menor que aproximadamente 0.5 M. Una de las dificultades para administrar la formulación CORDARONE® comercialmente disponible, mediante una bolsa para infusión por goteo, es la baja tensión superficial. Generalmente se desea tener una formulación liquida con una tensión superficial aproximadamente igual a la del agua (aproximadamente 72 dinas/cm) de manera tal que se pueda conseguir un tamaño uniforme de gota y por lo tanto una administración más exacta del fármaco. La figura 7 representa los datos obtenidos a partir de un estudio de la tensión superficial, realizado con SBE7- -CD (30% en peso; pH 4.5 (?) y pH 6.0 (¦)-) y la formulación de clorhidrato de amiodarona comercializada (?) a pH 3.9. En este ejemplo todas las tres formulaciones fueron diluidas con D5W. A concentraciones altas de amiodarona que son convenientes para el uso como soluciones concentradas para la dilución en botellas o bolsas, para infusión intravenosa, la tensión superficial de la formulación que contiene el SAE-CD, es mayor, aunque todavía cercana a, la de la formulación de clorhidrato de amiodarona comercializada. A bajas concentraciones de amiodarona^ (menores o iguales que 10 mg/mL o aproximadamente aquellas a las cuales la amiodarona es administrada en una clínica, por ejemplo 1.5 mg/mL) , se puede hacer que la formulación que contiene SAE-CD tenga una tensión superficial mucho mayor (mayor que aproximadamente 50 dinas/cm) y más apropiada para la administración mediante infusión intravenosa por goteo. Por consiguiente, la invención proporciona una formulación parenteral que contiene amiodarona, mejorada, que comprende una SAE-CD y amiodarona, que tiene una tensión superficial mayor que la* de la formulación CORDARONE®. La tonicidad es otro aspecto importante de una formulación parenteral. La presente formulación proporciona una formulación parenteral que es aproximadamente isotónica en la forma lista para inyectar o diluida, e hipertónica en la forma concentrada. La figura 8 representa datos obtenidos a partir de un estudio de tonicidad llevado a cabo con SBE7-p-CD (30% en peso; pH de 4.5 (?) y pH 6.0 (?) ) y la formulación de clorhidrato de amiodarona comercializada (?) a pH de 3.9 y a 25 °C. En este estudio todas las .tres formulaciones fueron diluidas con D5 . A diferencia 'de las formulaciones actualmente conocidas, la presente formulación puede hacerse aproximadamente isotónica a la vez que conserva aún una tensión superficial mejorada en comparación con la formulación CORDARONE®. La presente formulación puede ser hecha para que tenga una tonicidad entre aproximadamente 280 y 500 mOsm cuando la concentración de amiodarona sea igual o mayor que aproximadamente 10 mg/mL. Como se mencionó anteriormente, la relación molar de amiodarona con respecto al SAE-CD afecta la claridad resultante de la solución. La figura 9 representa composiciones para varias soluciones que contengan clorhidrato de amiodarona y SBE7- -CD cuando se preparan mediante un proceso de calentamiento, símbolos sin relleno de color, o cuando se preparan a temperatura ambiente, símbolos con relleno de color. La línea de rayas indica una división aproximada entre soluciones que pueden ser diluidas y soluciones que · no pueden ser diluidas en solventes que no contengan SAE-CD adicionada u otros agentes solubilizantes . Si la concentración de amiodarona es excesivamente alta con respecto al SAE-CD, por ejemplo, la relación molar de amiodarona con respecto al SAE-CD es mayor que aproximadamente 0.91 o la relación molar de SAE-CD con respecto a amiodarona es menor o igual que aproximadamente 1.09 .± 0.01, entonces la solución típicamente no es diluible con D5W a temperatura ambiente. Si la concentración de amiodarona es tal que la relación molar de amiodarona con respecto al SAE-CD es aproximadamente igual o menor que 0.91 o la relación molar de SAE-CD con respecto a_ amiodarona es mayor o igual, que. aproximadamente 1.1 ± 0.01, entonces las soluciones podrán ser diluidas generalmente con D5W a temperatura ambiente. Deberá comprenderse que se pueden usa otros compuestos de SAE-CD de la fórmula 1, en la formulación líquida de la invención. Estas otras formulaciones de SAE-CD difieren de la SBE7-/S-CD en su grado de substitución por grupos sulfoalquilo , el número de carbonos en la cadena sulfoalquilo , su peso molecular, el número de unidades de glucopiranosa contenidas en la ciclodextrina base usada para formar el SAE-CD y/o sus patrones de substitución. Además, la derivación de la 3-ciclodextrina con grupo sulfoalquilo ocurre en una manera controlada aunque no exacta. Por esta razón, el grado de substitución es realmente un número que representa el número promedio del grupo sulfoalquilo por ciclodextrina (por ejemplo, el SBE7-/3-CD, tiene un promedio de 7 substituciones por ciclodextrina) . Además, la regioquímica de substitución de los grupos hidroxilo de la ciclodextrina es variable con respecto a .la substitución de los grupos hidroxilo específicos del anillo hexosa. Por esta razón, la substitución de sulfoalquilo de los diferentes grupos hidroxilo es muy probable que ocurra durante la producción del SAE-CD, y un SAE-CD particular poseerá un patrón de substitución preferencial , aunque no exclusivo o específico. Descrito lo_ anterior, el . peso .molecular, de. un SAE-CD particular puede variar de lote a lote y variar de SAE-CD a SAE-CD. Todas estas variaciones pueden conducir a cambios en la constante de equilibrio de la complejación ki;i lo cual a su vez afectará las relaciones molares requeridas de el SAE-CD con respecto a la amiodarona. La constante de equilibrio varía también algo con la temperatura y las tolerancias en la relación son requeridas de manera tal que el agente permanezca solubilizado durante las fluctuaciones de temperatura que puedan ocurrir durante la fabricación, almacenamiento, transporte y uso. La constante de equilibrio varía también con el pH y con las tolerancias en la relación son requeridas de manera tal que el agente permanezca solubilizado durante las fluctuaciones de pH que puedan ocurrir durante la fabricación, almacenamiento, transporte y uso. La constante de equilibrio puede variar también por la presencia de otros excipientes (por ejemplo soluciones reguladoras, conservadores, antioxidantes) . Por consiguiente, la relación de SAE-CD/amiodarona puede necesitar ser variada (más o menos de las relaciones presentadas en la presente, a fin de compensar las variables mencionadas anteriormente) . La invención proporciona también un estuche farmacéutico que comprende un primer recipiente que contiene un vehículo líquido y un segundo recipiente que contiene una composición farmacéutica sólida reconstituible, tal como se describió anteriormente. El vehículo líquido comprende un portador líquido acuoso tal como agua, dextrosa, solución salina, solución de Ringer tratada con lactato, o cualesquiera otros vehículos líquidos acuosos, farmacéuticamente aceptables, para la preparación de un compuesto farmacéutico líquido. Se puede adicionar un agente mej orador de la complej ación, a la formulación líquida acuosa de la invención. Un agente mej orador de la complej ación es un compuesto, o compuestos, que mejora(n) la complej ación de la amiodarona con el SAE-CD. Cuando se encuentre presente el agente mejorador de la complejación, puede ser necesario cambiar la relación requerida de SAE-CD con respecto a la amiodarona, de manera tal que se requiera menos SAE-CD. Los agentes que mejoran la complejación, apropiados, incluyen uno o más polímeros solubles en agua, farmacológicamente inertes, oxiácidos, y otros compuestos orgánicos usados típicamente en formulaciones líquidas para mejorar la complejación de un agente particular con ciclodextrinas . Los polímeros solubles en agua, apropiados, incluyen polímeros naturales solubles en agua, polímeros semisintéticos solubles en agua (tales como los derivados de celulosa solubles en agua) y los polímeros sintéticos solubles en agua. Los polímeros naturales incluyen los pqlisacáridos tales .como la, inulina,._ pectinas,. -derivados de^ algina y agar, y péptidos tales como caseína y gelatina. Los polímeros semisintéticos incluyen los derivados de celulosa tales como celulosa, hidroxietilcelulosa , hidroxipropilcelulosa, sus éteres mixtos tales como hidroxipropilmetilcelulosa y otros éteres mixtos tales como hidroxietiletilcelulosa, hidroxipropiletilcelulosa , el ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa y carboximetilcelulosa y sus sales, especialmente carboximetilcelulosa sódica. Los polímeros sintéticos incluyen los derivados de polioxietileno (polietilenglicoles) y los derivados de polivinilo (alcohol polivinílico, polivinilpirrolidona y sulfonato de poliestireno) y varios copolímeros del ácido acrílico (por ejemplo el carbómero) . Los oxiácidos apropiados incluyen, a manera de ejemplo, y sin limitación, el ácido cítrico, ácido málico, ácido láctico, y ácido tartárico y otros conocidos por las personas de experiencia ordinaria en la técnica . Se puede adicionar un agente me orador de la solubilidad, a la formulación líquida acuosa de la invención. Un agente mejorador de la solubilidad es un compuesto, o compuestos, que mejora (n) la solubilidad de la amiodarona en la formulación líquida. Cuando se encuentra presente un agente mejorador de la complej ación, puede ser necesario cambiar la relación . de .SAE-CD con respecto ;a . la amiodarona, de manera tal que se requiera menos SAE-CD. Los agentes mej oradores de la solubilidad, apropiados, incluyen uno o más solventes orgánicos, detergentes, jabones, agentes tensoactivos y otros compuestos orgánicos usados típicamente en formulaciones parenterales para mejorar la solubilidad de un agente particular. Los solventes orgánicos apropiados incluyen, por ejemplo, el etanol, ¦ glicerina, polietilenglicoles, propilenglicol , poloxómeros, y otros conocidos por aquellas personas de experiencia ordinaria en la técnica. Los niveles de dosificación de araiodarona adecuados para eliminar una arritmia que ponga en riesgo la vida, tanto para inducción (por ejemplo, 150 mi por los primeros 10 minutos (15 mg/minuto) seguido de 360 mg por las próximas 6 horas (1 mg/minuto)) y mantenimiento, (por ejemplo, 540 mg por las 18 horas restantes (0.5 mg/minuto)) pueden ser derivados a partir de la literatura substancial referente a la amiodarona, y en particular el folleto del paquete para el producto CORDARONE® .· Además , el anestesista y/o el médico podrán modificar la dosis a fin de conseguir el efecto deseado en un paciente, de acuerdo con las prácticas convencionales en la técnica. Deberá comprenderse que los compuestos usados en las técnicas farmacéuticas sirven generalmente para una variedad de funciones o propósitos. De esta manera, si un compuesto mencionado en la presente se menciona una sola vez o se usa para definir más de un término en la presente, su propósito o función no deberá considerarse limitada solamente a ese (esos) propósito (s) o función(es) mencionada (s) . Aunque no es necesario, la formulación de la presente invención puede incluir un ' conservador, antioxidante, agente regulador del pH, agente acidificante, agente alcalinizante, agente antibacteriano, agente antifúngico, agente mejorador de la solubilidad, agente mejorador de la complej ación, solvente, electrolito, sal, agua, glucosa, estabilizante, modificador de la tonicidad, agente an iespumante, aceite, agente para aumentar el volumen, crioprotector , o una combinación de los mismos. Como se usa en la presente, el término "agente alcalinizante" significa un compuesto usado para proporcionar un medio alcalino para la estabilidad del producto. Esos compuestos incluyen, a manera de ejemplo y sin limitación, una solución de amoniaco, carbonato de amonio, dietanolamina , monoetanolamina, hidróxido de potasio, borato de sodio, carbonato de sodio, bicarbonato de sodio, hidróxido de sodio, trietanolamina, dietanolamina, base de amina orgánica, aminoácidos alcalinos y trolamina y otros conocidos por las personas de experiencia ordinaria en la técnica. _ Como . se _ usa en la .... presente,.,., "agente. acidificante" significa un compuesto usado para proporcionar un medio ácido para la estabilidad del producto. Esos compuestos incluyen, a manera de ejemplo y sin limitación, ácido acético, aminoácidos ácidos, ácido cítrico, ácido fumárico y otros oxiácidos alfa, ácido clorhídrico, ácido ascórbico, ácido fosfórico, ácido sulfúrico, ácido tartárico y ácido nítrico y otros conocidos por las personas de experiencia ordinaria en la técnica. Como se usa en la presente, el término "conservador" significa un compuesto usado para prevenir el crecimiento de microorganismos. Esos compuestos incluyen, a manera de ejemplo y sin limitación, cloruro de benzalconio, cloruro de bencetonio, ácido benzoico, alcohol bencílico, cloruro de cetilpiridinio, clorobutanol, fenol, ¦ alcohol feniletílico, nitrato fenilmercúrico, acetato fenilmercúrico, timerosal, metacresol, cloruro de picolinio miristilgama, benzoato de potasio, sorbato de potasio, benzoato de sodio, propionato de sodio, ácido sórbico, timol, y metilparabenos, etilparabenos, propilparabenos, o butilparabenos y otros conocidos por las personas de experiencia ordinaria en la técnica. Como se usa en la presente, el término "antioxidante" significa un agente que inhibe la oxidación y por lo tanto se usa para prevenir el deterioro -de .las. preparaciones por el proceso oxidativo. Esos compuestos incluyen, a manera de ejemplo sin limitación, acetona, bisulfato de sodio, ácido ascórbico, palmitato de •ascorbilo, ácido cítrico, hidroxianisol butilado, hidroxitolueno butilado, ácido hidrofosforoso, monotioglicerol , galato de propilo, ascorbato de sodio, citrato de sodio, sulfuro de sodio, sulfito de sodio, bisulfito de sodio, formaldehído sulfoxilato de sodio, ácido tioglicólico, metabisulfito de sodio, EDTA (edetato) , pentetato y otros conocidos por las personas de experiencia ordinaria en la técnica. Como se usa en la presente, el término "agente regulador del pH" significa un compuesto usado para resistir un cambio en el pH por la dilución o adición de ácido o álcali. Esos compuestos incluyen, a manera de ejemplo y sin limitación, ácido acético, acetato de sodio, ácido adipico, ácido benzoico, benzoato de sodio, ácido cítrico, ácido maleico, fosfato de sodio monobásico, fosfato de sodio dibásico, ácido láctico, ácido tartárico, glicina, metafosfato de potasio, fosfato de potasio, acetato de sodio monobásico, bicarbonato de sodio, tartrato de sodio y citrato de sodio anhidro y dihidrato, y otros conocidos por las personas de experiencia ordinaria en la técnica . Como se usa en la presente, "estabilizante" significa un compuesto usado para estabilizar un agente terapéutico contra procesos físicos, químicos o bioquímicos que de otra manera reducirían la actividad terapéutica del agente. Los estabilizantes apropiados incluyen, a manera de ejemplo y sin limitación, la albúmina, ácido siálico, creatinina, glicina y otros aminoácidos, niacinamida, acetiltriptofonato de sodio, óxido de zinc, sucrosa, glucosa, lactosa, sorbitol, manitol, glicerol, polietilenglicoles , caprilato de sodio y sacarina sódica y otros conocidos por las personas de experiencia ordinaria en la técnica. Como se usa en la presente, el término "modificador de la tonicidad" significa un compuesto o compuestos que puede (n) ser usado (s) para ajustar la tonicidad de la formulación líquida. Los modificadores de la tonicidad apropiados incluyen la glicerina, lactosa, manitol, dextrosa, cloruro de sodio, sulfato de sodio, sorbitol, trehalosa y otros conocidos por las personas de experiencia ordinaria en la técnica. En una modalidad, la tonicidad de la formulación líquida se aproxima a la tonicidad de la sangre o del plasma. Como se usa en la presente, el término "agente antiespumante" significa un compuesto o compuestos que previene (n) o reduce (n) - la cantidad de espuma que se forma sobre la superficie...de .la formulación .líquida. Los agentes antiespumantes apropiados incluyen, a manera de ejemplo, y sin limitación, la dimeticona, simeticona, octoxinol y otros conocidos por las personas de experiencia ordinaria en la técnica. Como se usa en la presente, el término "agente de volumen" significa un compuesto usado para adicionar volumen al sólido reconstituible y/o para ayudar en el control de las propiedades de la formulación durante la preparación. Esos compuestos incluyen, a manera de ejemplo y sin limitación, dextrano, trehalosa, sucrosa, polivinilpirrolidona, lactosa, inositol, sorbitol, dimetilsulfóxido , glicerol, albúmina, lactobionato de calcio, y otros conocidos por las personas de experiencia ordinaria en la técnica. Como se usa en la presente, el término "crioprotector" significa un compuesto usado para proteger un agente terapéutico activo, contra la degradación física o química, durante la liofilización. Esos compuestos incluyen, a manera de ejemplo y sin limitación, el dimetilsulfóxido, glicerol, trehalosa, propilenglicol , polietilenglicol , y otros conocidos por las personas de experiencia ordinaria en la técnica. Como se usa en la presente, el término "agente solubilizante" significa un compuesto usado para ayudar y/o incrementar la solubilidad de. un compuesto que. se vaya a incorporar en solución. Esos compuestos incluyen, a manera de ejemplo y sin limitación, glicerina, glicerol, polietilenglicol, propilenglicol, y otros conocidos por las personas de experiencia ordinaria en la técnica. La formulación de la invención puede incluir también agua, glucosa o solución salina, y combinaciones de los mismos. En modalidades particulares la formulación incluye agua, solución salina y glucosa.

La estabilidad química de las formulaciones líquidas de la invención, en términos de un precipitado o formación . de gel, puede ser mejorada ajusfando el pH del portador líquido. La estabilidad química puede ser mejorada también convirtiendo la formulación líquida en una formulación sólida o en polvo. El pH de la formulación líquida variará generalmente desde aproximadamente pH 3.0 hasta aproximadamente pH 7.0; sin embargo las formulaciones líquidas que tengan valores de pH mayores o menores pueden ser también preparadas. Se contempla que la estabilidad de la amiodarona pueda incrementarse optimizando el pH así como la concentración de SAE-CD en la amiodarona. La formulación líquida de la invención puede ser proporcionada en una ampolleta, jeringa, botella, bolsa, vial u otro recipiente usado típicamente para formulaciones parenterales. - - La formulación líquida de la invención puede ser preparada mediante numerosos métodos diferentes. De acuerdo con un método, se prepara una primera solución acuosa que comprende SAE-CD. Posteriormente se prepara una segunda solución que comprende un agente antiarrítmico. Finalmente, la primera y segunda soluciones se mezclan para formar la formulación líquida. La primera y segunda soluciones pueden comprender . independientemente otros excipientes y agentes descritos aquí. Adicionalmente la segunda solución puede ser agua y/o una solución a base de solvente orgánico. Otro método de preparación es similar al método descrito anteriormente, excepto que el agente antiarritmico se adiciona directamente a · la primera solución sin la formación de una segunda solución. Un tercer método para preparar la formulación liquida es similar al primer método descrito anteriormente, excepto que el SAE-CD se adiciona directamente a una segunda solución acuosa que contiene el agente antiarritmico, sin formación de la primera solución. Un cuarto método de preparación de la formulación liquida comprende los pasos de adicionar una solución acuosa que comprende un agente antiarritmico, a un SAE-CD en polvo o particulado, y mezclando la solución hasta que se haya disuelto el SAE-CD. Un quinto método para preparar la formulación liquida comprende los pasos de . adicionar el agente antiarritmico directamente al SAE-CD en polvo o particulado, y luego adicionar una solución acuosa y mezclar hasta que se haya disuelto el SAE-CD y el agente antiarritmico. Un sexto método para preparar la formulación liquida comprende los pasos de calentar, ya sea la primera solución o calentar la segunda solución, o calentar una combinación de las mismas de cualesquiera de las soluciones descritas en los métodos anteriores, seguido del paso de enfriar la solución calentada respectiva. Un séptimo método para preparar la formulación líquida comprende el paso de ajustar el pH, ya sea de la primera solución o ajustar el pH de la segunda solución, o ajustar el pH de una combinación de cualesquiera de las soluciones descritas en cualesquiera de los métodos anteriores. Un octavo método comprende los pasos de crear la formulación líquida a través de cualesquiera de los métodos descritos anteriormente, seguido del paso de aislar un material sólido mediante liofilización, secado por aspersión, secado por aspersión y congelación, secado a vacío, precipitación con antisolvente o un proceso que utilice un fluido supercrítico o casi supercrítico . Cualesquiera de las soluciones anteriores pueden contener otros excipientes o ingredientes farmacéuticos como se describió en la presente. Las modalidades específicas del método para preparar la formulación JLíquida incluyen aquellas en donde el método comprende además el paso de: 1) la filtración estéril de la formulación, a través de un medio de filtración, en donde el tamaño de poro es de aproximadamente 0.22 µ?t? o menor; 2) esterilizar la formulación líquida mediante irradiación; 3) esterilizar la formulación líquida mediante tratamiento con óxido de etileno, 4) aislar un polvo estéril de la formulación líquida esterilizada; 5) purgar el líquido con un gas inerte para reducir la cantidad de oxígeno disuelto en el líquido y/o 6) se calienta una o más de las soluciones usadas para preparar la formulación líquida. La primera y segunda formulaciones pueden mezclarse y formularse como una forma de dosificación líquida, antes de la administración a un sujeto. Ya sea una o ambas de la primera y segunda composiciones farmacéuticas, puede (n) comprender componentes farmacéuticos adicionales . La formulación líquida de la invención puede ser proporcionada en un estuche. El estuche comprenderá una primera composición farmacéutica que comprenda un SAE-CD y una segunda composición farmacéutica que comprenda un agente antiarrítmico . La primera y segunda formulaciones pueden ser mezcladas y formuladas como una forma de dosificación líquida, antes de la administración a un sujeto. Una o ambas de la primera y segunda composiciones farmacéuticas pueden ^comprender .excipientes farmacéuticos adicionales. El estuche se encuentra disponible en varias formas . En un primer estuche, la primera y segunda composiciones farmacéuticas se proporcionan en recipientes separados o cámaras separadas, de un recipiente que tiene dos o más cámaras. La primera y segunda composiciones farmacéuticas pueden ser proporcionadas independientemente, ya sea en forma líquida o en forma sólida o en polvo. Por ejemplo, el SAE-CD puede ser proporcionado en una forma de polvo reconstituible y el agente antiarrítmico puede ser proporcionado en la forma de polvo. De conformidad con una modalidad, el estuche comprendería además un portador líquido farmacéuticamente aceptable, usado para suspender y disolver la primera y/o segunda composiciones farmacéuticas. Alternativamente, se incluye independientemente un portador líquido con la primera y/o segunda composición farmacéutica. El portador líquido, no obstante, puede ser proporcionado también en un recipiente o cámara separada, de la primera y segunda composiciones farmacéuticas. Como anteriormente, la primera composición farmacéutica, la segunda composición farmacéutica y el portador líquido, pueden comprender independientemente un conservador, un antioxidante , un agente regulador del pH, un agente acidificante, solución salina, glucosa, un electrolito, otro agente terapéutico, .un agente alcalinizante, un agente antimicrobiano, un agente antifúngico, un agente mejorador de la solubilidad o una combinación de los mismos. La formulación líquida de la invención puede ser proporcionada como una forma de dosificación que incluya un vial prellenado, una botella prellenada, una jeringa prellenada, una ampolleta prellenada, o una pluralidad de los mismos. Generalmente, un recipiente prellenado contendrá al menos una forma de dosificación unitaria del agente antiarrítmico. Modalidades específicas del estuche incluyen aquellas en donde: 1) la primera y segunda composiciones farmacéuticas se encuentran contenidas en recipientes separados o en cámaras separadas de un recipiente que tiene dos o más cámaras; 2) el estuche comprende además un portador líquido farmacéuticamente aceptable, separado; 3) se incluye un portador líquido con la primera y/o segunda composición f rmacéutica; 4) los recipientes para las composiciones farmacéuticas se seleccionan independientemente, en cada caso, de un recipiente evacuado, una jeringa, bolsa, costal, ampolleta, vial, botella, o cualquier dispositivo farmacéuticamente aceptable conocido por las personas de experiencia ordinaria en la técnica, para la administración de formulaciones líquidas; 5) la primera composición farmacéutica y/o la segunda composición farmacéutica^ . y/o .el portador líquido, comprenden además un antioxidante, un agente regulador del pH, un agente acidificante, un agente solubilizante, un agente que mejore la comple ación, solución salina, dextrosa, auxiliares para la liofilización (por ejemplo, agentes de volumen o agentes estabilizantes), un electrolito, otro agente terapéutico, un agente alcalinizante, un agente antimicrobiano, un agente antifúngico o una combinación de los mismos; 6) el estuche se proporciona refrigerado; 8) el portador líquido y/o la cámara ha sido purgada con un gas inerte farmacéuticamente aceptable, para remover substancialmente todo el oxígeno disuelto en el portador líquido; 9) las cámaras se encuentran substancialmente libres de oxígeno; 10) el portador líquido comprende además un agente regulador del pH capaz de mantener un pH fisiológicamente aceptable; 11) las cámaras y soluciones son estériles; 12) un diluyente incluido en el estuche comprende SAE-CD y se usa para diluir una formulación que no puede ser diluida en D5W a temperatura ambiente. El término "forma de dosificación unitaria" se usa en la presente para referirse a una forma de dosificación única' o múltiple, que contenga una cantidad del ingrediente activo y del diluyente o portador, en donde esa cantidad sea tal que una o más unidades predeterminadas ¥éáñ " requeridas normalmente para una sola administración terapéutica. En el caso de múltiples formas de dosificación, tales como ampolletas llenas de líquido, la unidad predeterminada será una fracción, tal como la mitad o una cuarta parte de la forma de dosificación múltiple. Se comprenderá que el nivel de dosificación específico, para algún paciente, dependerá de una variedad de factores que incluyen la afección que sea tratada, el agente terapéutico empleado, la actividad del agente terapéutico, la severidad de la afección, la salud del paciente, la edad, el sexo, el peso, la dieta, y la respuesta farmacológica, la forma de dosificación especifica empleada y otros factores como esos. La frase "farmacéuticamente aceptable" se emplea en la presente para referirse a aquellos compuestos, materiales, composiciones, y/o formas de dosificación que son, dentro del alcance del juicio médico acertado, apropiadas para el uso en contacto con los tejidos de seres humanos y animales, sin toxicidad excesiva, irritación, respuesta alérgica, u otro problema o complicación, en proporción a la relación beneficio/riesgo, razonable. Como se usa en la presente, el término "paciente" significa animales de sangre caliente tales como mamíferos, por ejemplo gatos, perros, ratones, cobayos, caballos, vacas, ovejas y seres humanos. La formulación _ líquida de la invención comprenderá una cantidad efectiva de amiodarona. Por el término "cantidad efectiva" se entiende que se contempla una cantidad terapéuticamente efectiva. Una cantidad terapéuticamente efectiva es la cantidad o masa de amiodarona que sea suficiente para producir la respuesta terapéutica requerida o deseada, o en otras palabras, la cantidad que sea suficiente para producir una respuesta biológica apreciable, cuando se administre a un sujeto.

Como con otros agentes y formulaciones antiarrítmicas, la presente formulación se usa para suprimir las arritmias cardiacas y/o arritmias que pongan en riesgo la vida. Una arritmia es suprimida en un paciente, administrando una dosis inicial terapéuticamente efectiva, del agente antiarrítmico, seguido de una dosis de mantenimiento por un período suficiente para suprimir la arritmia. En general, la dosis de carga inicial de un agente antiarrítmico se consigue mediante una primera infusión o inyección rápida de una dosis terapéuticamente efectiva, seguido de una inyección o infusión lenta de una dosis terapéuticamente efectiva, dependiendo de las necesidades del paciente individual . El mantenimiento de una acción antiarrítmica con un agente antiarrítmico,' se consigue típicamente administrando a un paciente, mediante inyección o infusión, una cantidad menor de una dosis terapéuticamente efectiva del agente antiarrítmico, en un período que depende de las necesidades individuales del paciente . En vista a la descripción anterior y a los ejemplos posteriores, una persona de experiencia ordinaria en la técnica podrá llevar a la práctica la invención tal como se reivindica, con experimentación debida. Lo precedente se comprenderá mejor con referencia a los siguientes ejemplos que detallan ciertos procedimientos para la preparación de formulaciones de conformidad con la presente invención. Todas las referencias hechas a estos ejemplos, son para propósitos de ilustración. Los siguientes ejemplos no deberán ser considerados exhaustivos, sino ilustrativos de sólo unas cuantas de las muchas modalidades contempladas por la presente invención.

EJEMPLO 1 Clorhidrato de amiodarona a razón de 50 mg/ml en una solución que contiene 25 mM de solución reguladora de acetato, pH 4.5 y 30% p/v de SBE7-^-CD.

Se preparó una solución disolviendo 340 mg de acetato de sodio y 30 g de SBE7- -CD en aproximadamente 70 iL de agua. El pH se ajustó a 4.5 usando ácido acético glacial. La solución se calentó hasta 55 °C y, mientras se agitaba, se adicionaron 5 g de clorhidrato de amiodarona. Se continuó el mezclado hasta que se disolvió completamente la amiodarona, luego la solución se enfrió lentamente hasta temperatura ambiente. La solución se llevó hasta un volumen final de 100 mL con agua, para dar una solución visiblemente transparente y diluible, la solución se esterilizó mediante filtración a través de un filtro de 0.22 micrómetros (membrana hidrofilica de fluoruro de polivinilideno, Durapore) . Este ejemplo muestra la preparación de una solución de acuerdo con la invención, a pH 4.5.

EJEMPLO 2 Se siguió el procedimiento del ejemplo 1 excepto que el pH se ajustó hasta 3.5.

EJEMPLO 3 Clorhidrato de amiodarona a razón de 50 mg/ml en una * solución que contenia 20% p/v de glicerina, 30% de SBE7-^-CD p/v y 0.1% p/v de EDTA disódico.

Se preparó una solución disolviendo 100 mg de EDTA disódico y 30 g de SBE7- -CD en aproximadamente 50 iuL de agua. Se adicionó glicerina (20 g) con mezclado, y la solución se calentó hasta 75 °C. Mientras se mezclaba se adicionaron 5 g de clorhidrato de amiodarona, y se continuó el mezclado hasta que se disolvió completamente. La solución se enfrió lentamente hasta temperatura ambiente y luego se llevó hasta un volumen final de 100 mi, con agua. La solución resultante fue visiblemente transparente y diluible, con un pH de 4.8. La solución se esterilizó mediante filtración a través de un filtro de 0.22 micrómetros (membrana hidrofilica de fluoruro de polivinilideno, Durapore.) . Por consiguiente, una formulación de conformidad con la invención puede incluir un solvente orgánico y un antioxidante.

EJEMPLO 4 Clorhidrato de amiodarona a razón de 50 mg/ml en una solución gue contenía solución reguladora de acetato 80 mM, pH 5.0 y 30% p/v de SBE7-¾D " " ' ; Ingredientes Cantidad Clorhidrato de amiodarona 50 mg/mL Trihidrato de acetato 10.9 mg/mL sódico, USP Acido acético glacial, USP para titular un pH de 5.0 SBE7- -CD 300 mg/mL Agua para 10 mi Se disolvieron acetato de sodio (109 mg) y SBE7-p-CD (3 g) en aproximadamente 7 mL de agua. El pH de la solución se ajustó a 5.0 usando ácido acético glacial y luego se calentó la solución hasta 55 °C. A la solución se adicionaron quinientos miligramos de clorhidrato de amiodarona con mezclado. El mezclado se continuó hasta que la amiodarona se disolvió completamente. La solución se enfrió lentamente hasta temperatura ambiente y luego se llevó hasta un volumen de 10 mL con agua. La solución resultante fue visiblemente transparente y diluible. Por consiguiente, una formulación de conformidad con la invención puede comprender solución reguladora de acetato y puede ser preparada a un pH de aproximadamente 5.

EJEMPLO 5 Clorhidrato de amiodarona a razón de 50 mg/ml en acetato" de sodio 80 mM y 30%. p/y de. SBE7- -CD . . - - - Ingrediente Cantidad Solución A SBE7- -CD 1.50 g Agua c . s . Trihidrato de acetato 54.5 mg sódico Ácido acético glacial para titular hasta pH de 4.5 Solución B Clorhidrato de amiodarona 250 mg Metanol 2.5 mL Se preparó la solución ? disolviendo 1.5 g de SBE7-ß-CD, y 54.5 mg de acetato de sodio, en suficiente agua para obtener una solución que contenia 30% p/v de SBE7- ~CD. El pH de la solución se ajustó hasta 4.5 con ácido acético glacial. La solución B se preparó disolviendo 250 mg de clorhidrato de amiodarona en 2.5 mL ¦ de metanol. La solución A se calentó hasta 55 °C y la solución B se adicionó a la solución A con agitación suave. La solución se mantuvo a 55 °C hasta que el metanol se removió por evaporación. La solución se enfrió hasta temperatura ambiente, dando por resultado una solución visiblemente transparente, que era diluible. Por consiguiente, una formulación de conformidad con la invención puede comprender un solvente orgánico - y un agente regulador del pH. .

EJEMPLO 6 Clorhidrato de amiodarona a razón de 50 mg/ml en solución reguladora de acetato 80 inM, pH 5.0, 0.1%. de EDTA- disódico y 30% p/v de SBE7- -CD.

Ingredientes Cantidad Clorhidrato de amiodarona 50 mg/mL Trihidrato de acetato sódico 10.9 mg/mL Ácido acético glacial para titular hasta un pH de 5.0 EDTA disódico, USP 1.0 mg/mL SBE7- -CD 300 mg/mL Agua es. para 5.0 mi Se preparó una solución disolviendo 54.5 mg de acetato de sodio, 5 mg de EDTA disódico y 1.5 g de S.BE7- ß-CD en aproximadamente 4 mL de agua. El pH se ajustó a 5.0 usando ácido acético glacial. La solución se calentó hasta' 55 °C y se adicionaron 250 mg de clorhidrato de amiodarona, con mezclado. Se continuó el mezclado hasta que la amiodarona estuvo disuelta completamente. La solución se enfrió lentamente hasta temperatura ambiente y se adicionó agua para llevar el volumen final hasta 5 mL. La solución fue visiblemente transparente.

EJEMPLO 7 Clorhidrato de amiodarona a razón de 50 mg/ml en una solución que contenia solución reguladora de citrato 25 mM, pH 4.0 y 20% p/v de SBE7^-CD.

Se preparó una solución disolviendo 161 mg de ácido cítrico, 151 mg de citrato de sodio y 10 g de SBE7- - CD en aproximadamente 35 mL de agua. La solución se calentó hasta 55 °C y se adicionaron 2.5 g de clorhidrato de amiodarona con mezclado. Se continuó el mezclado hasta que la amiodarona estuvo disuelta completamente, luego la solución se enfrió lentamente hasta temperatura ambiente. La solución se llevó hasta un volumen final (50 mL) con agua. La solución resultante fue visiblemente transparente y diluible. La solución se esterilizó mediante filtración a través de un filtro de 0.22 micrómetros (membrana hidrofilica de fluoruro de polivinilideno, Durapore) . Por consiguiente, una solución de conformidad con la invención puede comprender bajas concentraciones de un SAE-CD, por ejemplo 20% en peso.

EJEMPLO 8 Clorhidrato de amiodarona a ' razón de 50 mg/ml en solución reguladora de citrato 100 mM, pH 4.5 con 30% p/v de SBE7- -CD Se preparó una solución disolviendo 96.6 mg de ácido cítrico, 158 mg de citrato de sodio y 3 g de SBE7- ß-CD en aproximadamente 7 mL de agua. La solución se calentó hasta 55 °C, y se adicionaron 500 mg de clorhidrato de amiodarona, con mezclado. Se continuó el mezclado hasta que la amiodarona estuvo completamente disuelta. La solución se enfrió después lentamente hasta temperatura ambiente y, se adicionó agua para llevar el volumen hasta 10 mL. La solución resultante tuvo un valor de pH de 4.5 y fue visiblemente transparente y diluible. Por consiguiente, una formulación de conformidad con la invención puede comprender mayores concentraciones', por ejemplo, 100 mM, de solución- reguladora, especialmente solución reguladora de citrato, que las formulaciones de la técnica anterior.

EJEMPLO 9 El pH de la solución obtenida, en el ejemplo 8 se ajustó a un pH de aproximadamente 5.5 usando una solución de hidróxido de sodio 1N . Se produjo una solución visiblemente "transparente. Por consiguiente, una formulación liquida de conformidad con la invención puede ser preparada a un pH de aproximadamente el pKa de la amiodarona .

EJEMPLO 10 Clorhidrato de amiodarona a razón de 50 mg/ml en una solución que contiene 114 mM de fosfato de sodio monobásico y 30% p/v de SBE7- ~CD.

Ingredientes Cantidad Clorhidrato de amiodarona 50 mg Fosfato de sodio monobásico, USP 15.96 mg SBE7^-CD 300 mg Agua c.s. para 1.0 mi Se preparó una solución disolviendo fosfato de sodio monobásico y SBE7- -CD en agua. La solución se calentó hasta 75 °C y mientras se agitaba se adicionó clorhidrato de amiodarona. Se continuó el mezclado hasta que la amiodarona estuvo completamente disuelta, luego la solución se enfrió lentamente hasta temperatura ambiente. La solución (pH 4.5) se llevó hasta un volumen con agua para producir una solución visiblemente transparente. El pH de la solución se ajustó a.5.5 usando solución de hidróxido de sodio 1 N. Se produjo una solución visiblemente transparente que era . diluible. Por. consiguiente, una formulación de conformidad con ^ la ..invención puede comprender solución reguladora de fosfato a un pH de aproximadamente el pKa de la amiodarona. Además, una formulación de conformidad con la invención se puede preparar a temperatura elevada, por ejemplo, de aproximadamente 75 °C.

EJEMPLO 11 Formulación sólida para reconstitución, para proporcionar una solución que contenga 50. inL de clorhidrato dé amiodarona y 300 mg/mL de SBE7- ~CD. Se preparó una . solución de agua que contenia 7.5 g de SBE7-p-CD y 1.25 g de clorhidrato de amiodarona en un volumen total de 25 mL. El pH de la solució se ajustó a 4.5 con HC1 concentrado o NaOH 10 N. La solución se filtró a través de un filtro de 0.22 micrones y se llenaron alícuotas de 3 mL en viales y se liofilizaron para dar formulaciones sólidas. El contenido de un vial fue reconstituido con 3 mL de agua para dar una solución transparente. Por consiguiente, una formulación líquida producida de conformidad con la invención puede . ser convertida en una formulación sólida reconstituible, de conformidad con la invención, eliminando la mayor parte del agua de la formulación líquida.

;;.«-.--;·:-:.- EJEMPLO 12 · - Amiodarona a razón de 50 mg/ml, en solución reguladora de citrato 50 mM, pH de aproximadamente 4.5, y éter sulfobutílico de 4-p-ciclodextrina (SBE4- -CD) . Una alícuota de 3.8 mL de una solución que contenía 4.4 mL de ácido cítrico (50, mM) y 4.6 mL de citrato de sodio . (50 mM) se mezcló con 1200 mg de éter sulfobutílico de ß-ciclodextrina, grado de substitución de aproximadamente 4 (SBE4-3-CD) , . hasta que se disolvió. La solución se calentó hasta 55 °C y se adicionaron 200 mg de clorhidrato de amiodarona, con mezclado, hasta que se disolvió. La solución se enfrió lentamente hasta temperatura ambiente y produjo una solución transparente. Por consiguiente, una formulación de conformidad con la invención puede comprender un SBE4-p-CD y mantener a la vez una relación molar de SAE-CD con respecto a amiodarona, mayor o igual que 1.1 ± 0.01.

EJEMPLO 13 Clorhidrato de amiodarona (50 mg (0.73 mM) ) y SBE7-p-CD (335 mg; 1.54 mM) se combinaron y disolvieron en un volumen total de 100 mL de agua. La solución transparente resultante se secó bajo vacio. Una alícuota de 50 mg del producto seco se disolvió en 25 mL de solución reguladora de fosfato 60 mM, pH 7, dando por resultado una solución transparente. Por. consiguiente,' a diferencia de la técnica anterior, se puede producir un polvo reconstituible que contenga SAE-CD y solución reguladora de fosfato.

EJEMPLO 14 Clorhidrato de amiodarona a razón de 50 mg/ml en una solución que contiene solución reguladora de citrato 25 mM, pH 4.0 y 15% p/v de SBE7-p-CD.

Ingredientes Cantidad Clorhidrato de amiodarona 50 mg/mL Monohidrato de ácido cítrico, USP 3.22 mg/mL Dihidrato de citrato sódico, USP 3.02 mg/mL SBE7- -CD 150 mg/mL Agua c.s. para 10 mi Se preparó una solución disolviendo 32.2 mg de ácido cítrico, 30.2 mg de citrato de sodio y 1.5 g de SBE7- -CD en aproximadamente 7 mL de agua. La solución se calentó hasta 55 °C y se adicionaron 500 mg de clorhidrato de amiodarona con mezclado. Se continuó el mezclado hasta que la amiodarona estuvo completamente disuelta, luego la solución se enfrió lentamente hasta temperatura ambiente. La solución se llevó, hasta un volumen final (10 mL) con agua. La solución resultante fue visiblemente transparente. La solución se esterilizó mediante filtración a través de un filtro de 0.22 micrómetros (membrana hidrofílica de fluoruro de pblxvinilidenó", Durapore) . La dilución de 1.5 mg/mL de amiodarona en una solución acuosa de dextrosa al 5% produjo una solución turbia. Por consiguiente, la formulación de conformidad con la invención puede ser producida transparente y tener a la vez una relación molar de SAE-CD con respecto a amiodarona, menor o igual que 1.09 ± 0.01 y a la vez no poder ser diluida con un líquido acuoso (que no contenga un agente solubilizante ) a temperatura ambiente. Además, se puede producir una formulación transparente que comprenda una concentración baja de SAE-CD, por ejemplo, de aproximadamente 15% en peso.

EJEMPLO 15 Clorhidrato de amiodarona a razón de 68-2 mg/ml en una solución que contiene aproximadamente 25 mM de solución reguladora de citrato, pH 3.5 y 23% p/v de SBE7-p- CD.

T —c¿ -r« — -Set preparó—una" solución" 'drso1vTéncio 18.9 mg " de ácido cítrico, 10.8 mg de citrato de sodio y 1.0 g de SBE7- -CD en aproximadamente 4 mL de agua. La solución se calentó hasta 55 °C y se adicionaron 305 mg de clorhidrato de amiodarona con mezclado. Se continuó el mezclado hasta que la amiodarona se disolvió completamente, luego se enfrió la solución lentamente hasta temperatura ambiente. La solución se llevó hasta un volumen final (aproximadamente 4.5 mL) con agua. La solución resultante fue visiblemente transparente y tuvo una relación molar de SBE/Amiodarona de 1.02. La solución se esterilizó por filtración a través de un filtro de 0.22 ¦ micrómetros (membrana hidrofilica de fluoruro de polivinilideno, Durapore) . La dilución de 1.5 mg/mL de amiodarona en una solución de dextrosa al 5% produjo una solución turbia. La formulación se diluyó a razón de 1.5 mg/mL de amiodarona en una solución de dextrosa acuosa al 5% que contenia 0.37 mM de SBE7-(3-CD para producir una solución visiblemente transparente (relación molar final de SBE/amiodarona de 1.19). Por consiguiente, una formulación liquida que no pueda ser diluida con agua o con solución acuosa de dextrosa al 5% a aproximadamente 25 °C o a temperatura ambiente, puede volverse diluible a temperatura ambiente usando un diluyente acuoso que contenga SAE-CD, siempre y cuando la relación molar final de SAE-CD con respecto a amiodarona sea mayor o igual que aproximadamente 1.1. - La claridad de las soluciones de la presente fue determinada por inspección visual, sin embargo se pueden llevar a cabo otros métodos para determinar la claridad de una solución. Otros métodos ejemplares incluyen la espectrofotometria de transmitancia a una longitud de onda de 800 nm. Usando cualquier método, se determinó que las soluciones preparadas de conformidad con la invención eran al menos visualmente transparentes. Un liquido claro no contendrá generalmente precipitado o puede contener un precipitado presente en una cantidad menor o igual que aproximadamente 3% en peso de la amiodarona o del agente activo ionizable en ácido. La anterior es una descripción detallada de modalidades particulares de la invención. Se apreciará que, aunque se han descrito en la presente modalidades especificas de la invención, para propósitos de ilustración, se pueden realizar varias modificaciones sin apartarse del espíritu y alcance dé la invención. Por consiguiente la invención no está limitada excepto por las reivindicaciones anexas. Todas las modalidades descritas y reivindicadas en la presente pueden ser realizadas y ejecutadas sin experimentación indebida, en vista a la presente descripción.

Claims

REIVINDICACIONES 1. Una formulación líquida transparente, diluible, que comprende amiodarona y un éter sulfoalquílico de ciclodextrina (SAE-CD) , caracterizada porque la relación molar de SAE-CD con respecto a amiodarona es mayor o igual que aproximadamente 1.1 ± 0.01, y la formulación líquida puede ser diluida con un portador líquido acuoso farmacéuticamente aceptable, a temperatura ambiente, con precipitación insignificante de la amiodarona.
2. La formulación de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque la concentración de amiodarona se encuentra en el intervalo menor o igual que aproximadamente 3 mg/ml, la concentración de SAE-CD es menor o igual que aproximadamente ? .9% en peso, y el pH del líquido se aproxima al pKa de la .amiodarona, o es menor que el mismo.
3. La formulación de. conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque la concentración de amiodarona es mayor o igual que aproximadamente 34 mg/mL, la concentración de SAE-CD es mayor o igual que aproximadamente 55 mM, y el pH del líquido se aproxima al pKa de la amiodarona o es menor que el mismo.
4. La formulación de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque el SAE-CD es un compuesto o mezcla de compuestos de la fórmula 1 Fórmula 1 en donde: n es 4, 5, ó 6; Rir E , R3, R Rs, 6, R7, Rs y Rg son cada uno, independientemente, -O- o un grupo -0- (alquileno de 2 a 6 átomos de carbono) -S03~, en donde al menos uno de R1-R9, es independientemente un grupo -0- (alquileno de 2 a 6 átomos de carbono) -SO3" ; y Si, S2, S3, S4, S5, S6, S7, S8, y S9 son cada uno, independientemente, un catión farmacéuticamente aceptable.
5. La formulación de conformidad con la invención 4, caracterizada porque el compuesto de fórmula 1 tiene un grado de substitución de aproximadamente 4 ó 7.
6. La formulación de conformidad con la invención 1, caracterizada porque además comprende un agente solubilizante, antioxidante, agente regulador del pH, agente acidificante, agente para mejorar la complej ación, solución salina, dextrosa, auxiliar para liofilización, agente para aumentar el volumen, agentes estabilizantes, electrolito, otro agente terapéutico, agente alcalinizante, agente antimicrobiano, agente antifúngico o una combinación de los mismos.
7. La formulación de conformidad con la reivindicación 6, caracterizada porque el agente regulador del pH es un ácido orgánico o inorgánico, una base orgánica o inorgánica, o una sal de los mismos.
8. La formulación de conformidad con la invención 7, caracterizada porque el agente regulador del pH se selecciona del grupo que consiste de ácido acético, ácido cítrico, ácido fosfórico, ácido bórico, o una sal de los mismos.
9. La formulación de conformidad con la invención 6, caracterizada porque la intensidad iónica de las especies cargadas en solución, excluyendo la amiodarona y el SAE-CD, es menor que aproximadamente 0.5 M.
10. La formulación de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque la formulación tiene una tensión superficial mayor que. aproximadamente J5Q dinas/cm cuando la concentración de amiodarona es menor o igual que aproximadamente 10 mg/mL.
11. La formulación de conformidad con la invención 1, caracterizada porque la formulación tiene una tonicidad entre aproximadamente 280 y 500 mOsm cuando la concentración de amiodarona es menor o igual que aproximadamente 10 mg/mL.
12. Una formulación líquida transparente, diluible, que comprende amiodarona y un SAE-CD, caracterizada porque: a. la relación molar de SAE-CD con respecto a la amiodarona es mayor o igual que aproximadamente 1.1 ± 0.01; b. la formulación liquida puede ser diluida con un portador liquido acuoso, farmacéuticamente aceptable, a temperatura ambiente, con precipitación insignificante de la amiodarona; c. la concentración de amiodarona se encuentra en el intervalo menor o igual que aproximadamente 3 mg/ml; d. la concentración ¦ de SAE-CD es menor o igual que aproximadamente 4.5 mM; e. el pH del liquido se aproxima al pKa de la amiodarona o es menor que el mismo; y f. el éter sulfoalquilico de ciclodextrina es un compuesto o mezcla de compuestos de la fórmula 1 Fórmula 1 en donde: n es 4, 5, ó 6; Ri, R2/ R3, R4, R5, R6, R7, R8 y 9 son cada uno, independientemente, -O- o un grupo -O- (alquileno de dos a 6 átomos de carbono ) -SO3", en donde al menos uno de R1-R9 es independientemente un grupo -O- (alquileno de dos a 6 átomos de carbono) -S03~; y · Si, S2, S3, S4, S5, S6, S7, S8, y S9 son cada uno, independientemente, un catión farmacéuticamente aceptable.
13. La formulación de conformidad con la reivindicación 12, caracterizada porque el compuesto de fórmula 1 tiene un grado de substitución de aproximadamente 4 ó 7.
14. La formulación de conformidad con la reivindicación 12, caracterizada porque la intensidad iónica total de las especies cargadas en solución, excluyendo la amiodarona y el SAE-CD, es menor que aproximadamente 0.5 M.
15. La formulación de conformidad con la reivindicación 12, caracterizada porque la formulación tiene una tensión superficial mayor que aproximadamente 50 dinas/cm y una tonicidad entre aproximadamente 280 y 500 mósm. . . . . . . .
16. Una formulación liquida transparente, diluible, que comprende amiodarona y un. SAE-CD, caracterizada porque: a. la relación molar de SAE-CD con respecto a la amiodarona es mayor o igual que aproximadamente 1.1 ± 0.01; b. la formulación liquida .puede ser diluida, con un portador liquido acuoso, farmacéuticamente aceptable, a temperatura ambiente, con precipitación insignificante de la amiodarona; c. la concentración de amiodarona es mayor o igual que aproximadamente 50 mM; d. la concentración de SAE-CD es mayor o igual que aproximadamente 55 mM; e. el pH del medio liquido se aproxima al pKa de la amiodarona o es menor que el mismo; y f. el éter sulfoalquilico de ciclodextrina es un compuesto o mezcla de compuestos de la fórmula 1 Fórmula 1 en donde: n es 4, 5, ó 6; Ri R3, R / R5, Re, 7, e y 9 son cada uno, independientemente, -O- o un grupo -O- (alquileno de 2 a 6 átomos de carbono) -S03", en donde al menos uno de Rx-Rg, es independientemente un grupo -O- (alquileno de 2 a 6 átomos de carbono) -S03~; y . Si, S2, S3, S4, S5, S6, S7, S8, y S9 son cada uno, independientemente, un catión farmacéuticamente aceptable.
17. La formulación de conformidad con la reivindicación 16, caracterizada porque el compuesto de fórmula 1 tiene un grado de substitución de aproximadamente 4 ó 7.
18. Una formulación liquida transparente caracterizada porque comprende amiodarona, SAE-CD y . un portador líquido acuoso, en donde la relación molar de SAE-CD con respecto a amiodarona es menor o igual que aproximadamente 1.09 + 0.01.
19. La formulación de conformidad con la reivindicación 18, caracterizada porque la relación molar de amiodarona con respecto a SAE-CD es menor o igual que aproximadamente 0.3 y la formulación líquida ha sido expuesta a una temperatura mayor o igual que aproximadamente 45 °C, haciendo con ello transparente la formulación líquida.
20. La formulación de conformidad con la reivindicación 18, caracterizada porque el pH de la formulación líquida se aproxima al pKa de la amiodarona o es menor que el mismo.
21. La formulación de conformidad con la 'reivindicación 20, caracterizada^ porque la formulación líquida puede ser diluida con un portador líquido acuoso, farmacéuticamente aceptable, calentado, un líquido acuoso que comprenda SAE-CD o un líquido acuoso que comprenda un agente solubilizante , jabón, detergente, agente tensoactivo, o agente que mejore la complej ación, para formar una formulación líquida diluida, transparente.
22. La formulación de conformidad con la reivindicación 19, caracterizada porque el SAE-CD es un compuesto o mezcla de compuestos de la fórmula 1 Fórmula 1-en donde: n es 4, 5, ó 6; Ríe R3í 4, R¾f R6i Rv, 8 y 9 son cada uno, independientemente, -Ó- o un grupo -O- (alquileno de 2 a 6 átomos de carbono) -SO3", en donde al menos uno de R1-R9, es independientemente un grupo -O- (alquileno de 2 a 6 átomos de carbono) -S03~;- y Si, S2, S3, S4, S5, S6, S7, Se, y S9 son cada uno, independientemente, un catión farmacéuticamente aceptable.
23. Un sólido reconstituible que ^comprende SAE-CD y amiodarona, caracterizado porque la' relación molar de SAE-CD con respecto a la amiodarona es mayor o igual que aproximadamente 1.1 ± 0.01, y el sólido reconstituible forma una formulación liquida reconstituida, transparente, diluible, cuando se mezcla con agua a una temperatura desde aproximadamente 20 °C hasta aproximadamente 28 °C.
24. La formulación de conformidad con la reivindicación 23, caracterizada porque él SAE-CD es un compuesto o mezcla de compuestos de la fórmula 1 Fórmula 1 en donde: n es 4, 5, ó 6; Ri, &2, R3A R , R5, R6, R7, 8 y R9 son cada uno, independientemente, '-0- o un grupo -0- ( alquileno de 2 a 6 átomos de carbono) -S03~, en donde al menos uno de R1-R9, es independientemente un grupo -0- ( alquileno de 2 a 6 átomos de carbono) -SO3"; y Si, S2, S3, S4, S5, Se, S7, S8, y S9 son cada uno, independientemente, un catión farmacéuticamente aceptable .
25. El sólido ¦ de conformidad con la reivindicación 24, caracterizado porque además comprende un agente solubilizante, antioxidante,- agente regulador del pH, agente acidificante, agente mejorador de la comple ación, solución salina, dextrosa, auxiliar para la liofilización, agente para aumentar el volumen, agentes estabilizantes, electrolito, otro agente terapéutico, agente alcalinizante, agente antimicrobiano, agente antifungico o una combinación de los mismos.
26. El sólido de conformidad con la reivindicación 24, caracterizado porque además comprende un agente regulador del pH, de manera tal que el pH de la formulación liquida reconstituida se aproxima al pKa de la amiodarona o menor que el mismo.
27. El sólido de conformidad con la reivindicación 24, caracterizado porque el SAE-CD y la amiodarona se encuentran en mezcla y una porción principal de la amiodarona no está complejada con el SAE-CD antes de la reconstitución.
28. El sólido de conformidad con la reivindicación 24, caracterizado porque una porción principal de la amiodarona.es complejada con el SAE-CD antes de la reconstitución.
29. Un sólido reconst ituible que comprende SAE-CD y amiodarona, en donde la relación molar de SAE-CD .con respecto a amiodarona es menor que aproximadamente 1.09 . ± 0.01, - y-, el sólido reconstituible forma una formulación liquida reconstituida, transparente, cuando se mezcla con un portador liquido farmacéuticamente aceptable, a una temperatura mayor o igual que aproximadamente 30 °C.
30. La formulación de conformidad con la reivindicación 29, caracterizada porque el SAE-CD es un compuesto o mezcla de compuestos de la fórmula 1 Fórmula 1 en donde: n es 4, 5, ó 6; Ri, 2, R3, 4, 5, e, R7, e y R9 son cada' uno, independientemente, -0- ó un grupo -0- (alquileno de 2 a 6 átomos de carbono) -S03~, en donde al menos uno de R1-R9, es independientemente un grupo -0- (alquileno de 2 a 6 átomos de carbono) -S03~; y Si S2, S3, S4, S5, S6 Si, S8 y S9 son cada uno, independientemente, un catión farmacéuticamente aceptable .
31. El sólido de conformidad con la reivindicación 30, caracterizado porque además comprende un agente solubilizante, antioxidante, agente regulador del pH, agente acidificante, agente mejorador de la complej ación, solución salina, dextrosa, auxiliar para la liofilización, agente para aumentar el volumen, agentes estabilizantes, electrolito, otro agente terapéutico, agente alcalinizante, agente antimicrobiano, agente antifungico o una combinación de los mismos.
32. El sólido de conformidad con la reivindicación 30, caracterizado porque además comprende un agente regulador del pH, de manera tal que el pH de la formulación líquida reconstituida se aproxima al pKa de la amiodarona o menor que el mismo.
33. El sólido de conformidad con la reivindicación 30, caracterizado porque el SAE-CD y la amiodarona se encuentran en una mezcla y una porción principal de la amiodarona no está complejada con el SAE-CD antes de la reconstitución.
34. El sólido de conformidad con la reivindicación 30, caracterizado porque una porción principal de la amiodarona es complejada con el SAE-CD antes de la reconstitución.
35. El sólido de conformidad con la reivindicación 30, caracterizado porque la relación molar de SAE-CD con respecto a amiodarona es mayor que aproximadamente 0.3.
36.. El sólido de conformidad · con la reivindicación 30, caracterizado porque el sólido ha sido preparado a partir de una formulación líquida estéril mediante secado por aspersión, secado por congelación, secado por aspersión y congelación, precipitación con antisolvente, evaporación con solvente, o mediante un proceso que utilice un fluido supercrítico o casi supercrítico .
37. Una formulación líquida concentrada, diluida, transparente, que comprende SBE7-p-CD y amiodarona, caracterizada porque la amiodarona se encuentra presente en una cantidad mayor que aproximadamente 2 mg/mL, y la relación de SBE7-p-CD con respecto a la amiodarona es mayor o igual que aproximadamente 1.1 ± 0.01, en donde la formulación liquida puede ser diluida con agua a una temperatura desde aproximadamente 20 °C hasta 30 °C, para formar una formulación liquida diluida, transparente.
38. Una formulación liquida estéril, lista para inyectar, transparente, que comprende SBE7- -CD y amiodarona, caracterizada porque el SBE7^-CD se encuentra presente en una cantidad de al menos aproximadamente 0.3% en peso y la amiodarona ' se encuentra presente en una cantidad de 1 a 2 mg/mL.
39. Un método para incrementar la solubilidad de un agente ionizable en ácido, caracterizado . porque comprende los pasos de: a. proporcionar un liquido acuoso que comprenda un SAE-CD y un agente ionizable en ácido, en donde el pH del liquido se aproxime al p a del agente ionizable en ácido, o menor que el mismo, y el agente se enlace al SAE-CD predominantemente a través de uno o más enlaces iónicos no covalentes.
40. El método de conformidad con la reivindicación 39, caracterizado porque el éter suifoalquílico de ciclodextrina es un compuesto o mezcla de Fórmula 1 en donde: n es 4, 5, ó 6; Ri, R2, R3, 4» Rsr R6 R7, R8 y R9 son cada uno, independientemente, -0- o un grupo -0- (alquileno de 2 a 6 átomos de carbono) -S03", en donde al menos uno de R1-R9, es independientemente un grupo -0- (alquileno de 2 a 6 átomos de carbono) -SO3"; y Si, S2, S3, S4, S5, S6, S7, S8, y S9 son cada uno, independientemente, un catión farmacéuticamente aceptable.
41. El método de conformidad _con la reivindicación 40, caracterizado.' porque el compuesto ionizable en ácido es amiodarona y la concentración de SAE-CD es menor que aproximadamente 0.025 M.
42. El método de conformidad con la reivindicación 40, caracterizado porque el liquido acuoso comprende además una sal o agente regulador del pH, presente en una concentración menor que aproximadamente 0.5 M.
43. El método de conformidad con la reivindicación 40, caracterizado porque el pH del liquido es al menos 0.1 unidades de pH menor que el pKa del agente ionizable en ácido.
44. El método de conformidad con la reivindicación 40, caracterizado porque el agente ionizable en ácido comprende al menos un grupo funcional ionizable en ácido, seleccionado del grupo que consiste de amina primaria, amina . secundaria, amina terciaria, amina cuaternaria, amina aromática, amina insaturada, enol, tiol primario, tiol secundario, sulfonio, e hidroxilo.
45. El método de conformidad con ^ la reivindicación 40, caracterizado porque el- pH del liquido no es mayor que 0.5 unidades de pH mayor que el pKa del agente ionizable en ácido.
46. El método de conformidad con la reivindicación 40, caracterizado porque el compuesto^ de fórmula 1 tiene un grado de substitución de aproximadamente 4 ó 7.
47. Un método para preparar una formulación liquida transparente, caracterizado porque comprende los pasos de: a. proporcionar amiodarona, SAE-CD y un portador liquido farmacéuticamente aceptable, para formar una mezcla, en donde la relación molar de SAE-CD con respecto a la amiodarona sea menor que aproximadamente 1.09 ± 0.1; y, b. calentar el portador liquido y/o la formulación liquida, formando por ello la formulación liquida transparente.
48. El método de conformidad con la reivindicación 47, caracterizado porque el paso de calentamiento se lleva a cabo a una temperatura de al menos aproximadamente 45 °C.
49. El método de conformidad con la reivindicación 48, caracterizado porque la relación molar de amiodarona con respecto a SAE-CD es mayor o igual que aproximadamente 0.3.
50. El método de conformidad con la reivindicación 47, caracterizado porque el SAE-CD es un compuesto o mezcla de compuestos de la fórmula 1 en donde: n es , 5, 0 6; Rif t½/ R3, R , R5, 6/ R7, Rs y R9 son cada uno, independientemente, -O- o un grupo -0- (alquileno de 2 a 6 átomos de carbono) -S03~, en donde al menos uno de R1-R9, es independientemente un grupo -O- (alquileno de 2 a 6 átomos de carbono) -SO3"; y Si, S2, S3, S4, S5, S6, S7, Se/ y S9 son cada uno, independientemente, un catión farmacéuticamente aceptable .
51. El sólido de conformidad con la reivindicación 24, caracterizado porque el sólido ha sido preparado a partir de una formulación liquida estéril, mediante secado por aspersión, secado por congelación, secado por aspersión y congelación, precipitación con antisolvente, evaporación de solvente, o mediante un proceso que utilice un fluido supercritico o casi supercrítico .