JP5656692B2 - アミオダロンおよびスルホアルキルエーテルシクロデキストリンを含む製剤 - Google Patents
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Description
Cl)は、白色ないし僅かに黄色の結晶性粉末であり、そして水に極めて僅かに溶解する(0.2〜0.5mg/ml)。アミオダロンについて幾つかのpKa値が報告されている:5.6(Andreasenら,1981)、7.4(Canadaら,1981)、および6.56(Bonatiら,1984)。アミオダロンはそのpKa未満のpH値で正電荷を有する。アミオダロンHClは下記の化学構造を有する:
び100mg/mLのポリソルベート80(TWEEN(登録商標)80;非イオン界面活性剤、乳化剤、分散剤および/または安定剤)を含有する。CORDARONE I.V.(登録商標)製剤は、単一使用容器に包装されている。
り好ましくは3.5〜3.8の範囲内のpHを有する界面活性剤不含の酢酸塩緩衝液中のア
ミオダロン(25〜75mg/ml)の非経口溶液を開示している。Ehrenpreisらは、沈殿またはゲル形成を減少させるために、緩衝剤の濃度および選択が物理的安定性にとって決定的であることを開示している。3.2〜3.8のpHを有する酢酸塩緩衝液中にアミオダロンを15〜50mg/mlの濃度で含有する溶液は、極めてオパール光を発するか、またはなお乳白色の溶液を形成することなしには、グルコース−食塩水に1mg/mlを超えて希釈することができない。
、水への薬剤の全溶解度(y軸)は、存在するシクロデキストリンの濃度(x軸)が上昇するにつれて線形に上昇する。このデータは、可溶化される特定の化合物(薬剤)がSA
E−CDとの予期しない結合関係を有しない限り、通常は直線に適合し、そしてこの関係からそれることは稀である。データを通るベストフィット線のyインターセプトは、水への薬剤の理論的な固有溶解度と等しい。
−6A−デオキシ−N−(3−カルボキシプロピル)−β−シクロデキストリン)の官能
基は、典型的に約3〜5のpKa値を有する。従って、カルボキシシクロデキストリンは、pH3.5〜14の溶液中で荷電している。pHがカルボキシ−β−シクロデキストリンの官能基のpKa値未満に低下すると、シクロデキストリンの全体の負電荷は減少する。中性シクロデキストリン、例えばHPCDのイオン化状態は、製薬上適切なpH範囲にわたって変化しない。しかしながら、スルホアルキルエーテルシクロデキストリン(SAE−CD)は大部分のシクロデキストリンとは異なり、1未満のpKaを有し、SAE−CDは溶液中で、医薬製剤に使用可能なpH範囲全体(pH1〜14)で完全にイオン化されたままであることを意味する。硫酸塩誘導体化シクロデキストリンの溶液pHに対するイオン化の変化に関する文献は入手できないが、硫酸塩誘導体化シクロデキストリンも、1〜14のpH範囲にわたり完全にイオン化されていると推測される。
はそれと等しいフィルター孔径)および他の慣用的な方法により滅菌できる透明水溶液として製造することができる。本液体製剤は、種々の貯蔵条件下で安定であり、再構築可能な固体に変換することもできる。本製剤は、生理的に許容されるpH範囲で注射により投
与することができる。媒質のpHに応じて、SAE−CDは、存在するアミオダロンの量に対して、化学量論量未満、化学量論量、または化学量論量を超える量で存在することができ、それでも透明溶液を与えることができる。例えば、低い溶液pH、すなわち、アミオダロンのpKaに近似するかまたはそれ未満のpH、およびアミオダロンおよびSAE−CDの低い濃度において、化学量論量未満のSAE−CDを使用でき、そしてアミオダロンの溶解度を主として非共有イオン結合により高めることができる。高い溶液pHおよび低い溶液pH、すなわち、アミオダロンのpKaより高いpH、およびより高いアミオダロンおよびSAE−CDの濃度において、化学量論量を超えるSAE−CDを使用でき、そしてアミオダロンの溶解度を、非共有イオン結合、および包接複合体の形成を介する複合体化の両者により高めることができる。
未満またはそれと等しい;2)液体製剤が希釈可能であり、SAE−CD対アミオダロンのモル比が約1.1±0.01を超えるかまたはそれと等しく、アミオダロン濃度が約34mg/mL(50mM)を超えるかまたはそれと等しく、SAE−CD濃度が約55mMを超えるかまたはそれと等しく、そして液体媒質のpHがアミオダロンのpKaに近似するかまたはそれ未満である;3)製剤が、未緩衝液体担体に溶解したときに予め定めたpHを与える、再構築可能な緩衝された固体として提供される;4)SAE−CDがスルホブチルエーテル4−β−CDまたはスルホブチルエーテル7−β−CDである;5)SAE−CDが式1(後記)の化合物またはその混合物である;6)液体製剤が可溶化剤、酸化防止剤、緩衝剤、酸性化剤、複合体化促進剤、食塩水、デキストロース、凍結乾燥助剤(例えば増量剤または安定剤)、電解質、別の治療剤、アルカリ性化剤、抗微生物剤、抗真菌剤、またはその混合物をさらに含む;7)液体製剤が凍結乾燥または別法で乾燥され、水性液体で再構築したときに透明溶液を与える、再構築可能な固体を形成する;8)製剤が緩衝剤を含む;9)アミオダロンが沈殿することがなく、かつ追加のSAE−CDを添加することなく、製剤が製薬上許容される水性液体担体で1.5mg/mLのアミオダロン濃度に希釈可能である;10)液体製剤が、別のシクロデキストリン誘導体を含む別の比較可能な製剤よりも高いアミオダロン濃度を含む;および/または11)溶液が、約0.2mg/mLを超えるアミオダロン濃度を有する、水で希釈可能な濃縮ストック溶液である。
アミオダロンが1〜2mg/mLの量で存在する、SBE7−β−CDおよびアミオダロンを含む注射用既製の透明液体製剤を提供する。
オダロンを含み、そしてSBE7−β−CD対アミオダロンの比が約1.1±0.01を超えるかまたはそれと等しい、希釈可能な濃縮液体製剤を提供する。
スルホアルキルエーテルシクロデキストリンおよび酸−イオン化性剤を含む水性液体(ここで、該液体のpHは該酸−イオン化性剤のpKaに近似するかまたはそれ未満であり、そして該剤はシクロデキストリンに主として1個またはそれ以上の非共有イオン結合により結合するものとする)を用意する段階を含む、酸−イオン化性剤の溶解度の上昇方法を提供する。
0.5M未満の濃度で存在する塩または緩衝剤をさらに含む;3)液体のpHが酸−イオ
ン化性剤のpKaよりも少なくとも0.1pH単位低い;4)酸−イオン化性剤が第1級
アミン、第2級アミン、第3級アミン、第4級アミン、芳香族アミン、不飽和アミン、エノール、第1級チオール、第2級チオール、スルホニウムおよびヒドロキシルからなる群から選択される少なくとも1個の酸−イオン化性官能基を含む;および/または5)液体のpHが酸−イオン化性剤のpKaよりも0.5pH単位以下高い。
第二の医薬組成物を含むキットを提供する。
アミオダロンおよびスルホアルキルエーテルシクロデキストリンを含む本発明に係る製剤は、先行技術のアミオダロン製剤に存在する欠点の若干または全部を克服する。本発明の製剤は、市販のアミオダロン製剤に認められる有害な添加剤を一般的に除外している。さらに、本発明の製剤は、CORDARONE(登録商標)製剤と比較して、増加した表面張力を有する。本発明の製剤はまた、沈殿を形成することなく、広範囲のpH値で希釈できる。
アミン、第2級アミン、第3級アミン、第4級アミン、芳香族アミン、不飽和アミン、第1級チオール、第2級チオール、スルホニウム、ヒドロキシル、エノール、および化学技術の当業者に公知の他のものを包含する。
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8およびR9はそれぞれ独立して、−O−また
は−O−(C2−C6アルキレン)−SO3 -基であり、ここで、R1〜R9の少なくとも1個、またはR1およびR2の少なくとも1個は独立して、−O−(C2−C6アルキレン)−S
O3 -基、好ましくは−O−(CH2)mSO3 -基であり、ここで、mは2〜6、好ましくは2〜4であり(例えば−OCH2CH2CH2SO3 -または−OCH2CH2CH2CH2SO3 -
);そして
S1、S2、S3、S4、S5、S6、S7、S8およびS9はそれぞれ独立して、製薬上許容
される陽イオンであり、これは例えばH+、アルカリ金属(例えばLi+、Na+、K+)、アルカリ土類金属(例えばCa2+、Mg2+)、アンモニウムイオン、およびアミン陽イオン、例えば(C1−C6)−アルキルアミン、ピペリジン、ピラジン、(C1−C6)−アルカノールアミンおよび(C4−C8)−シクロアルカノールアミンの陽イオンである。
体を含む組成物を提供する。
いて、治療剤:SAE−CDの比は、モル基準で約0.05〜約20、モル基準で約0.1〜約10または約0.25〜2.5の範囲にある。従って、SAE−CDは、一般的に治療剤の過剰量で存在するだろうが、その必要はないだろう。過剰量は、治療剤の固有溶解度、治療剤の予想用量、および特定の薬剤(治療剤)と特定のSAE−CDとの間の包接複合体化のための結合定数によって決定されるだろう。
いことを示している。換言すれば、SBE7−β−CDと複合体化した場合のアミオダロンの溶解度は、pH4.5で予想されるよりも顕著に高い。10〜40%w/vのシクロ
デキストリン濃度におけるSBE7−β−CDとのアミオダロンの結合曲線は、予想外に高いyインターセプト値を外挿し、これは、アミオダロンの水溶性が、その報告された値0.2〜0.5mg/ml(0.00029〜0.00073モル)よりも何倍も大きいことを意味する。ゼロ〜約0.025MのSBE7−β−CD濃度における結合等温線のさら
なる評価は、SBE7−β−CD濃度を適度に上昇させて、予想外の劇的なアミオダロン溶解度の上昇を示す。pH4.5において、0.023MのSBE7−β−CD溶液は、約0.04M(27mg/ml)のアミオダロンまで可溶化することができる。しかしなが
ら、HP4−β−CDまたはHP8−β−CDは同じモル濃度において、pH4.5で約
0.007モル(5mg/ml)のアミオダロンを可溶化できるにすぎない。
E7−β−CDおよびアミオダロンの位相溶解曲線を示す。このデータは、2相の結合の存在を示し、一方の型の結合は低いアミオダロンおよび低いシクロデキストリン濃度で優勢であり、他方の型の結合はより高いアミオダロンおよびより高いシクロデキストリン濃度で優勢である。アミオダロンが部分的または完全にイオン化されるpH値(〜pH<6)において、アミオダロンとシクロデキストリンとの間のイオン結合は、SAE−CD濃度が約0.025Mに近似するかまたはそれ未満であり、かつアミオダロン濃度が約0.045Mに近似するかまたはそれ未満である場合に、優勢である。同じpH範囲にわたり、アミオダロンとシクロデキストリンとの間の包接複合体形成は、SAE−CD濃度が約0.025Mを超え、かつアミオダロン濃度が約0.045Mに近接するかまたはそれを超える場合に、優勢である。この独特の2相結合特性は、他のシクロデキストリンおよび酸−イオン化性剤では観察されなかった。図2はまた、0.5Mクエン酸塩緩衝液、pH4.5および増加量のSBE7−β−CDの存在下のアミオダロン溶解度の位相溶解度曲線を示す。緩衝剤にある電荷の存在は、上記のように上昇したアミオダロン溶解度をもたらす非共有結合の全部ではなくても大部分を除去する。従って、SAE−CDとアミオダロンとの2相結合特性は、荷電種の添加により、結合が主として包接複合体形成により起きる普通の線形結合に変わることができる。従って、本発明は、酸−イオン化性剤を負荷電シクロデキストリンと混合して、酸−イオン化性剤のpKa未満またはそれに近似するpHを有する混合物を形成する段階を含む、酸−イオン化性剤の溶解を改善する方法を提供する。この混合物は、場合により緩衝剤または他の荷電種をさらに含んでいてもよく、緩衝剤または他の荷電種の濃度は約0.5M未満である。
ロン塩酸塩およびSBE7−β−CDを用いて行った位相溶解度研究の結果を示す。アミオダロンのpKaを超えるpH値において、アミオダロンは主として変化しない;従って、SAE−CDとの結合は、包接複合体化により主として起こり、そして全体的可溶化能は、pH4.5で観察される可溶化と比較して減少する。
塩およびシクロデキストリンSBE7−β−CD(◆)、HP4−β−CD(□)およびHP8−β−CD(△)を用いて行った位相溶解度研究から得られたデータを示す。SBE7−β−CDとは異なり、これらのHPCDはアミオダロンとイオン結合を示さず、またより不十分なアミオダロンの可溶化剤である。
ン塩酸塩およびシクロデキストリンSBE7−β−CD(■)、HP4−β−CD(□)およびHP8−β−CD(△)を用いて行った位相溶解度研究から得られたデータを示す
。図6は、pH8.0に調節した水中のアミオダロン塩酸塩およびシクロデキストリンSBE7−β−CD(◆)、HP4−β−CD(□)およびHP8−β−CD(△)を用いて行った位相溶解度研究から得られたデータを示す。これらのHPCDは、何れのpHにおいてもアミオダロンを効果的に可溶化しなかった。
−CD(0.37M;80重量%)の存在下に達成することができる。しかしながら、成
分の混合を50℃またはそれ以上で行うと、SAE−CD対アミオダロンモル比が1.0
9未満であっても、さらに高いアミオダロン濃度を有する透明溶液さえも製造することができる。下記の表は、SBE7−β−CDによるアミオダロンの結合に対する温度の効果に関する研究から得られた結果を詳述している。下記の溶液のそれぞれは、室温に冷却した後に透明であったことに注意すべきである。加えて、50重量%のSAE−CDを用いて行った操作では、アミオダロンの最高達成可能濃度に少なくとも達しなかった。すなわち列記したアミオダロン濃度は、透明度により測定した最高値未満である。
ロン濃度は、本発明の液体製剤を用いて達成できることに注意すべきである。上記の表に詳述した二つの製剤は、水単独では希釈できないが、それらはSAE−CD対アミオダロンの最終モル比が≧約1.1±0.01であるならば、SAE−CDを含む水で希釈することができる。希釈を高められた温度、例えば≧50℃で行う場合、濃縮溶液を希釈して、約1.1未満のSAE−CD対アミオダロンのモル比を有する希釈された溶液を形成する
ことができる。上記の実施形態において、アミオダロン対SAE−CDのモル比は0.3
を超えるかまたはそれと等しく、そして液体製剤は約45℃を超えるかまたはそれと等しい温度に暴露された。
するのに必要な成分の比を推定するために使用することができる。下記の溶液のそれぞれは肉眼で透明である;しかしながら、全ての溶液が希釈可能であるとは限らない。
形態において約0.3%w/vである。
従う場合には、アミオダロン対SAE−CDの比は全濃度範囲で本質的に一定であり、そして生成した全ての溶液は希釈可能であると予測されるだろう。しかしながら、アミオダロンおよびSBE7−β−CDは、アミオダロンおよびシクロデキストリンの濃度が低い場合には、室温の酸性溶液中で、非定型的に挙動することを発見した。
好適な緩衝剤は、クエン酸塩、酢酸塩、リン酸塩、トリス、ホウ酸塩、その他を包含する。上記のように、溶液中の緩衝剤のイオン強度は、2相の位相溶解度曲線の発生に影響を与えることができる。2相性が望ましいならば、緩衝剤のイオン強度は、緩衝剤の素性に応じて一般的に約0.5M未満であろう。アミオダロンおよびSAE−CDを除いて、溶液中の荷電種の全イオン強度は、約0.5M未満が好ましいことに注意すべきである。
究から得られたデータを示す。この研究において、三つの製剤全てをD5Wで希釈した。現在公知の製剤とは異なり、本発明の製剤は、ほぼ等張性にすることができる一方で、CORDARONE(登録商標)製剤と比較して改善された表面張力を依然として保持する。本発明の製剤は、アミオダロン濃度が約10mg/mL未満またはそれと等しい場合に、約280〜500mOsmの浸透圧を有するようにすることができる。
、またはSAE−CD対アミオダロンのモル比が約1.09±0.01未満またはそれと等しい場合には、この溶液は典型的に室温でD5Wにより希釈することができない。アミオダロン対SAE−CDのモル比が0.91とほぼ等しいかまたはそれ未満であるか、また
はSAE−CD対アミオダロンのモル比が約1.1±0.01を超えるかまたはそれと等しいようなアミオダロン濃度の場合には、この溶液は一般的に室温でD5Wにより希釈することができる。
誘導体化は、厳密な様式ではないが制御された様式で起きる。この理由のため、置換度は、実際に、シクロデキストリン当りのスルホアルキル基の平均数を表す数である(例えばSBE7−β−CDはシクロデキストリン当り平均で7個の置換基を有する)。加えて、シクロデキストリンのヒドロキシル基の置換の部位化学は、ヘキソース環の特定ヒドロキシル基の置換に関して変動しうる。この理由のため、異なるヒドロキシル基のスルホアルキル置換は、SAE−CDの製造中に起きるようであり、そして特定のSAE−CDは独占的または特異的ではないが優先的な置換パターンを有するだろう。上記のことを仮定すれば、特定SAE−CDの分子量はバッチ毎に変動することがあり、そしてSAE−CD毎に変動するだろう。これらの変動の全ては、複合体化平衡定数K1:1の変化を導くことがあり、これは次にSAE−CD対アミオダロンの必要なモル比に影響するだろう。平衡定数は温度によっても幾分変動でき、そして製造、貯蔵、輸送および使用中に起こりうる温度がゆらぐ間にもアミオダロンが可溶化されたままであるような比率の余裕が必要である。平衡定数はpHによっても変動し、そして製造、貯蔵、輸送および使用中に起こりうるpHがゆらぐ間にも薬剤が可溶化されたままであるような比率の余裕が必要である。平衡定数は他の添加剤(例えば緩衝剤、保存剤、酸化防止剤)の存在によっても変動しうる。従って、上記の変動を補償するために、SAE−CD/アミオダロンのモル比を変動(本明細書で述べた比率から±)させる必要がありうる。
、グリセリン、プロピレングリコール、ポロクサマー(poloxamers)および当業者に公知のものを包含する。
タ重亜硫酸ナトリウム、EDTA(エデテート)、ペンテテート(pentetate)、および当業者に公知の他のものを例として包含するが、これらに限定されるものではない。
レングリコール、および当業者に公知の他のものを例として包含するが、これらに限定されるものではない。
る;2)照射により製剤を滅菌する;3)エチレンオキシドでの処理により製剤を滅菌する;4)滅菌した液体製剤から滅菌粉末を単離する;5)液体を不活性ガスでパージして液体中の溶存酸素量を減少する;および/または6)液体製剤の製造に使用する溶液の一つまたはそれ以上を加熱する。
を含むことができる。
液中のアミオダロンHCl 50mg/ml。
成分 量
アミオダロン塩酸塩 50mg/mL
酢酸ナトリウム三水和物、USP 3.4mg/mL
氷酢酸、USP pH4.5まで滴定
SBE7−β−CD 300mg/mL
水 100mLまでの適量
酢酸ナトリウム340mgおよびSBE7−β−CD30gを水約70mLに溶解することにより、溶液を製造した。氷酢酸を用いてpHを4.5に調節した。この溶液を55
℃に加熱し、混合しながらアミオダロンHCl5gを加えた。アミオダロンが完全に溶解するまで混合を続け、次いでこの溶液を徐々に室温に冷却した。この溶液を水で100mLの最終体積にし、肉眼で透明であり、かつ希釈可能な溶液を得た。この溶液を、0.2
2マイクロメートルのフィルター(ポリフッ化ビニリデンDurapore親水性膜)に通して濾過することにより滅菌した。この実施例はpH4.5の本発明に係る調製物を示
す。
成分 量
アミオダロン塩酸塩 50mg/mL
EDTA二ナトリウム、USP 1.0mg/mL
グリセリン、USP 200mg/mL
SBE7−β−CD 300mg/mL
水 100mLまでの適量
EDTA二ナトリウム100mgおよびSBE7−β−CD30gを水約50mLに溶解することにより、溶液を製造した。グリセリン(20g)を混合しながら加え、この溶液を75℃に加熱した。混合しながらアミオダロンHCl5gを加え、それが完全に溶解するまで混合を続けた。この溶液を徐々に室温に冷却し、次いで水で100mLの最終体積にした。肉眼で透明であり、かつpH4.8で希釈可能な溶液を得た。この溶液を、0.22マイクロメートルのフィルター(ポリフッ化ビニリデンDurapore親水性膜)に通して濾過することにより滅菌した。従って、本発明に係る製剤は有機溶剤および酸化防止剤を含むことができる。
液中のアミオダロンHCl 50mg/ml。
成分 量
アミオダロン塩酸塩 50mg/mL
酢酸ナトリウム三水和物、USP 10.9mg/mL
氷酢酸、USP pH5.0まで滴定
SBE7−β−CD 300mg/mL
水 10mlまでの適量
酢酸ナトリウム(109mg)およびSBE7−β−CD(3g)を約7mLの水に溶解した。氷酢酸を用いて溶液pHを5.0に調節し、次いで55℃に加熱した。この溶液
に攪拌しながらアミオダロンHCl500mgを加えた。アミオダロンが完全に溶解するまで混合を続けた。この溶液を徐々に室温に冷却し、次いで水で体積(100mL)にした。得られた溶液は肉眼で透明であり、かつ希釈可能であった。従って、本発明に係る製剤は酢酸塩緩衝剤を含むことができ、かつpH約5で製造することができる。
成分 量
溶液A SBE7−β−CD 1.50g
水 適量
酢酸ナトリウム三水和物 54.5mg/mL
氷酢酸 pH4.5まで滴定
溶液B アミオダロンHCl 250mg
メタノール 2.5mL
SBE7−β−CD1.5gおよび酢酸ナトリウム54.5mgを十分な量の水に溶
解して30%w/vのSBE7−β−CDを含む溶液を得ることにより、溶液Aを製造した。氷酢酸で溶液のpHを4.5に調節した。アミオダロンHCl250mgをメタノー
ル2.5mLに溶解することにより、溶液Bを製造した。溶液Aを55℃に加熱し、穏や
かに攪拌しながら溶液Aに溶液Bを加えた。この溶液を、メタノールが蒸発により除去さ
れるまで55℃に保った。この溶液を室温に冷却し、肉眼で透明な希釈可能な溶液を得た。従って、本発明に係る製剤は有機溶剤および緩衝剤を含むことができる。
SBE7−β−CDを含む溶液中のアミオダロンHCl 50mg/ml。
成分 量
アミオダロン塩酸塩 50mg/mL
酢酸ナトリウム三水和物、USP 10.9mg/mL
氷酢酸、USP pH5.0まで滴定
EDTA二ナトリウム、USP 1.0mg/mL
SBE7−β−CD 300mg/mL
水 5.0mlまでの適量
酢酸ナトリウム54.5mg、EDTA二ナトリウム5mgおよびSBE7−β−CD
1.5gを水約4mLに溶解することにより、溶液を製造した。氷酢酸を用いてpHを5.0に調節した。この溶液を55℃に加熱し、のアミオダロンHCl250mgを混合しながら加えた。アミオダロンが完全に溶解するまで混合を続けた。この溶液を徐々に室温に冷却し、水を加えて最終体積を5mLにした。この溶液は肉眼で透明であった。
む溶液中のアミオダロンHCl 50mg/ml。
成分 量
アミオダロン塩酸塩 50mg/mL
クエン酸一水和物、USP 3.22mg/mL
クエン酸ナトリウム二水和物、USP 3.02mg/mL
SBE7−β−CD 200mg/mL
水 50mLまでの適量
クエン酸161mg、クエン酸ナトリウム151mgおよびSBE7−β−CD10gを水約35mLに溶解することにより、溶液を製造した。この溶液を55℃に加熱し、混合しながらアミオダロンHCl2.5gを加えた。アミオダロンが完全に溶解するまで混
合を続け、次いでこの溶液を徐々に室温に冷却した。この溶液を水で最終体積(50mL)にした。得られた溶液は肉眼で透明であり、かつ希釈可能であった。この溶液を、0.22マイクロメートルのフィルター(ポリフッ化ビニリデンDurapore親水性膜)に通して濾過することにより滅菌した。従って、本発明に係る溶液は、低い濃度、例えば20重量%のSAE−CDを含むことができる。
のアミオダロンHCl 50mg/ml。
成分 量
アミオダロン塩酸塩 50mg/mL
クエン酸一水和物、USP 9.66mg/mL
クエン酸ナトリウム二水和物、USP 15.8mg/mL
SBE7−β−CD 300mg/mL
水 10mlまでの適量
クエン酸96.6mg、クエン酸ナトリウム158mgおよびSBE7−β−CD3g
を水約7mLに溶解することにより、溶液を製造した。この溶液を55℃に加熱し、混合しながらアミオダロンHCl500mgを加えた。アミオダロンが完全に溶解するまで混合を続けた。次いでこの溶液を徐々に室温に冷却し、水を加えて体積を10mLにした。
得られた溶液は4.5のpH値を有し、肉眼で透明であり、かつ希釈可能であった。従っ
て、本発明に係る製剤は、先行技術の製剤で可能であるよりも高い濃度、例えば100mMの緩衝剤、特にクエン酸塩緩衝剤を含むことができる。
した。肉眼で透明な溶液が生成した。従って、本発明に係る液体製剤は、アミオダロンのpKaに近似するpHで製造することができる。
成分 量
アミオダロン塩酸塩 50mg
一塩基性リン酸ナトリウム、USP 15.96mg
SBE7−β−CD 300mg
水 1.0mlまでの適量
一塩基性リン酸ナトリウムおよびSBE7−β−CDを水に溶解することにより、溶液を製造した。この溶液を75℃に加熱し、混合しながらアミオダロンHClを加えた。アミオダロンが完全に溶解するまで混合を続け、次いでこの溶液を徐々に室温に冷却した。この溶液(pH4.5)を水で体積にし、肉眼で透明な溶液を得た。この溶液のpHを、
1N水酸化ナトリウム溶液を用いて5.5に調節した。肉眼で透明な溶液が生成し、これ
は希釈可能であった。従って、本発明に係る製剤は、アミオダロンのpKaに近似するpHのリン酸塩緩衝剤を含むことができる。さらに、本発明に係る製剤は、高められた温度、例えば約75℃で製造することができる。
水中にSBE7−β−CD7.5gおよびアミオダロンHCl1.25gを含む溶液を、全体積25mLで製造した。溶液のpHを濃HClまたは10N NaOHで4.5に調
節した。この溶液を、0.22ミクロンのフィルターに通して濾過し、アリコート3mL
をバイアルに充填し、凍結乾燥して個体を得た。バイアルの内容物を水3mLで再構築して透明溶液を得た。従って、本発明により製造した液体製剤は、液体製剤から大部分の水を除去することにより、本発明に係る再構築可能な固体製剤に変換することができる。
デキストリン(SBE4−β−CD)中のアミオダロン50mg/ml。
クエン酸4.4mL(50mM)およびクエン酸ナトリウム4.6mL(50mM)を含む溶液のアリコート3.8mLを、スルホブチルエーテルβ−シクロデキストリン120
0mg、置換度〜4(SBE4−β−CD)と、溶解するまで混合した。この溶液を55℃に加熱し、アミオダロンHCl200mgを溶解するまで攪拌しながら加えた。この溶液を徐々に室温に冷却し、透明溶液を得た。従って、本発明に係る製剤は、≧1.1±0.01のSAE−CD対アミオダロンのモル比を維持する限り、SBE4−β−CDを含むことができる。
mg;1.54mM)を一緒にし、全体積100mLの水に溶解した。得られた透明溶液
を真空乾燥した。この乾燥生成物のアリコート50mgを60mMリン酸塩緩衝液25mL、pH7に溶解し、透明溶液を得た。従って、先行技術とは異なり、SAE−CDおよびリン酸塩緩衝剤を含む再構築可能な粉末を製造することができる。
む溶液中のアミオダロンHCl 50mg/ml。
成分 量
アミオダロン塩酸塩 50mg/mL
クエン酸一水和物、USP 3.22mg/mL
クエン酸ナトリウム二水和物、USP 3.02mg/mL
SBE7−β−CD 150mg/mL
水 10mLまでの適量
クエン酸32.2mg、クエン酸ナトリウム30.2mgおよびSBE7−β−CD1.
5gを水約7mLに溶解することにより、溶液を製造した。この溶液を55℃に加熱し、混合しながらアミオダロンHCl500mgを加えた。アミオダロンが完全に溶解するまで混合を続け、次いでこの溶液を徐々に室温に冷却した。この溶液を水で最終体積(10mL)にした。得られた溶液は肉眼で透明であった。この溶液を、0.22マイクロメー
トルのフィルター(ポリフッ化ビニリデンDurapore親水性膜)に通して濾過することにより滅菌した。5%デキストロース水溶液中に1.5mg/mLアミオダロンに希
釈したところ、曇った溶液が生成した。従って、本発明に係る製剤は、≦1.09±0.01のSAE−CD対アミオダロンのモル比を有する限り透明にすることができ、またその一方で室温において水性液体(可溶化剤を含まない)で希釈できない。さらに、低い濃度、例えば約15重量%のSAE−CDを含む透明製剤を製造することができる。
含む溶液中のアミオダロンHCl 68.2mg/ml。
成分 量
アミオダロン塩酸塩 68.2mg/mL
クエン酸一水和物、USP 4.22mg/mL
クエン酸ナトリウム二水和物、USP 2.41mg/mL
SBE7−β−CD 230mg/mL
水 〜4.5mLまでの適量
クエン酸18.9mg、クエン酸ナトリウム10.8mgおよびSBE7−β−CD1.
0gを水約4mLに溶解することにより、溶液を製造した。この溶液を55℃に加熱し、混合しながらアミオダロンHCl305mgを加えた。アミオダロンが完全に溶解するまで混合を続け、次いでこの溶液を徐々に室温に冷却した。この溶液を水で最終体積(〜4.5mL)にした。得られた溶液は肉眼で透明であり、かつ1.02のSBE/アミオダロンのモル比を有していた。この溶液を、0.22マイクロメートルのフィルター(ポリフッ化ビニリデンDurapore親水性膜)に通して濾過することにより滅菌した。5%デキストロース水溶液中に1.5mg/mLアミオダロンに希釈したところ、曇った溶液が生成した。この製剤を、0.37mMのSBE7−β−CDを含む5%デキストロース水溶液中に1.5mg/mLアミオダロンに希釈したところ、肉眼で透明な溶液(SBE/アミオダロンの最終モル比1.19)を生成した。従って、約25℃または室温において水または5%デキストロース水溶液で希釈できない液体製剤は、SAE−CD対アミオダロンの最終モル比が≧約1.1である限り、SAE−CDを含む水性希釈剤を用いることにより、室温で希釈可能にすることができる。
定するための他の公知方法を行うことができる。例証的な他の方法は、880nmの波長での分光光度法を包含する。何れの方法を用いても、本発明により製造された溶液は、少なくとも肉眼で透明であると測定された。透明液体は、一般的に沈殿を含まないか、または約3重量%未満またはそれと等しいアミオダロンまたは酸−イオン化性活性剤の量で存在する沈殿を含むことがあるだろう。
図1は、種々のシクロデキストリンの溶解活性を比較する先行技術のグラフを示す。
図2は、pH4.5に調節した水中(◆)、pH4.5の0.5Mクエン酸塩緩衝液中(
△)のアミオダロン塩酸塩およびSBE7−β−CDを用いて行った室温位相溶解度研究から得られたデータを示す。
図3は、pH4.5(◆)、7.0(■)および8.0(▲)に調節した水中のアミオダ
ロン塩酸塩およびSBE7−β−CDを用いて行った室温位相溶解度研究から得られたデータを示す。
図4は、pH4.5に調節した水中のアミオダロン塩酸塩およびシクロデキストリンS
BE7−β−CD(◆)、HP4−β−CD(□)およびHP8−β−CD(△)を用いて行った室温位相溶解度研究から得られたデータを示す。
図5は、pH7.0に調節した水中のアミオダロン塩酸塩およびシクロデキストリンS
BE7−β−CD(■)、HP4−β−CD(□)およびHP8−β−CD(△)を用いて行った室温位相溶解度研究から得られたデータを示す。
図6は、pH8.0に調節した水中で、アミオダロン塩酸塩およびシクロデキストリン
SBE7−β−CD(◆)、HP4−β−CD(□)およびHP8−β−CD(△)を用いて行った室温位相溶解度研究から得られたデータを示す。
図7は、SBE7−β−CD(pH4.5(◆)およびpH6.0(■))およびpH3.9のアミオダロンHCl市販製剤(△)を用いて行った室温界面張力研究から得られたデータを示す。ストック製剤の希釈のために、水中5%デキストロースを用いた。
図8は、SBE7−β−CD(pH4.5(◆)およびpH6.0(□))およびpH3.9のアミオダロンHCl市販製剤(△)を用いて行った室温浸透圧研究から得られたデータを示す。ストック製剤の希釈のために、水中5%デキストロースを用いた。
図9は、アミオダロンHClおよびSBE7−β−CDを含む種々の溶液のための組成物を示す。中実記号は室温で製造した溶液を表し、中空記号は>50℃の温度で製造し、次いで冷却した溶液を表す。線は、希釈可能な溶液と希釈不可能な溶液との間の近似分割を示す。
Claims (18)
- スルホアルキルエーテルシクロデキストリン(SAE−CD)対アミオダロンのモル比が1.1未満またはそれと等しくそして0.3を超え、SAE−CD濃度が0.5重量%〜12重量%の範囲であり、液体製剤のpHが7.4に近似するかまたはそれ未満であり、そして液体製剤が45℃を超えるかまたはそれと等しい温度に暴露されており、これにより該液体製剤が透明にされている、アミオダロン、SAE−CDおよび水性液体担体を含む透明液体製剤。
- 液体製剤が、加熱した製薬上許容される水性液体担体、SAE−CDを含む水性液体、または可溶化剤、石鹸、洗浄剤、界面活性剤または複合体化促進剤を含む水性液体で希釈可能であり、希釈された透明液体製剤を形成する、請求項1に記載の製剤。
- スルホアルキルエーテルシクロデキストリン(SAE−CD)対アミオダロンのモル比が1.1未満そして0.3超過であり、SAE−CD濃度が0.5重量%〜12重量%の範囲であり、そして再構築可能な固体が、30℃を超えるかまたはそれと等しい温度で製薬上許容される液体担体と混合したときに、再構築された透明液体製剤を形成する、SAE−CDおよびアミオダロンを含む再構築可能な固体。
- 可溶化剤、酸化防止剤、緩衝剤、酸性化剤、複合体化促進剤、食塩水、デキストロース、凍結乾燥助剤、増量剤、安定剤、電解質、別の治療剤、アルカリ性化剤、抗微生物剤、抗真菌剤、またはその組み合わせをさらに含む、請求項5に記載の固体。
- 再構築された液体製剤のpHが7.4に近似するかまたはそれ未満であるような緩衝剤をさらに含む、請求項5に記載の固体。
- SAE−CDおよびアミオダロンが混合されており、そしてアミオダロンの主要部分が再構築前にSAE−CDと複合体化していない、請求項5に記載の固体。
- アミオダロンの主要部分が再構築前にSAE−CDと複合体化している、請求項5に記載の固体。
- 固体が、無菌液体製剤から噴霧乾燥、凍結乾燥、噴霧凍結乾燥、逆溶剤沈殿、溶剤蒸発によるか、または超臨界または近超臨界液体を利用する方法により製造されたものである、請求項5に記載の固体。
- SBE7−β−CDの濃度が0.5重量%〜12重量%の範囲であり、そしてアミオダロンが1〜2mg/mLの量で存在する、SBE7−β−CDおよびアミオダロンを含むすぐ注射に使える透明無菌液体製剤。
- a. アミオダロン、スルホアルキルエーテルシクロデキストリン(SAE−CD)および製薬上許容される液体担体を用意して混合物を形成する段階(ここで、SAE−CD対アミオダロンのモル比は1.1未満そして0.3超過であり、そしてSAE−CD濃度が0.5重量%〜12重量%の範囲であるものとする);および
b. 該液体担体、液体製剤またはそれの組合せを加熱し、これにより透明な液体製剤を形成する段階を含む、透明液体製剤の製造方法。 - 加熱段階を少なくとも45℃の温度で行う、請求項12に記載の方法。
- スルホアルキルエーテルシクロデキストリン(SAE−CD)の濃度が0.5重量%〜12重量%の範囲であり;アミオダロンが0.482〜100.8mg/mLの量で存在し;
SAE−CDが式I:
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8およびR9はそれぞれ独立して、−O−または−O−(C2−C6アルキレン)−SO3 -基であり、ここで、R1〜R9の少なくとも1個は独立して−O−(C2−C6アルキレン)−SO3 -基であり;そして
S1、S2、S3、S4、S5、S6、S7、S8およびS9はそれぞれ独立して、製薬上許容される陽イオンである)の化合物または該化合物の混合物である、
製薬上許容される水性液体、SAE−CDおよびアミオダロンを含む、すぐ注射に使える透明無菌水性液体製剤。 - スルホアルキルエーテルシクロデキストリン(SAE−CD)が0.055M未満かまたはそれと等しい量で存在し;アミオダロンが0.05M未満かまたはそれと等しい量で存在し;SAE−CD対アミオダロンのモル比が1.1未満かまたはそれと等しくそして0.3を超えるかまたはそれと等しく;SAE−CD濃度が0.5重量%〜12重量%の範囲であり;そして、SAE−CDが式I:
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8およびR9はそれぞれ独立して、−O−または−O−(C2−C6アルキレン)−SO3 -基であり、ここで、R1〜R9の少なくとも1個は独立して−O−(C2−C6アルキレン)−SO3 -基であり;そして S1、S2、S3、S4、S5、S6、S7、S8およびS9はそれぞれ独立して、製薬上許容される陽イオンである)の化合物または該化合物の混合物である、
製薬上許容される水性液体、SAE−CDおよびアミオダロンを含む、すぐ注射に使える透明無菌水性液体製剤。 - 液体製剤が製薬上許容される水性液体および/または該液体製剤を少なくとも30℃の温度で加熱することによって製造される、請求項16に記載の液体製剤。
- 液体製剤が製薬上許容される水性液体および/または該液体製剤を少なくとも30℃の温度で加熱することによって製造される、請求項15に記載の液体製剤。
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