MXPA04010474A - Piperazinbenzotiazoles como agentes para el tratamiento de trastornos isquemicos cerebrales o trastornos del sistema nerviosos central. - Google Patents

Abstract

La presente invencion se refiere a derivados de piperazinbenzotiazol, notablemente para uso en el tratamiento y/o profilaxis de trastornos isquemicos cerebrales o trastornos del SNC; la presente invencion se refiere adicionalmente a metodos para su preparacion.

Description

PIPERAZINBENZOTIAZOLES COMO AGENTES PARA EL TRATAMIENTO DE TRASTORNOS ISQUEMICOS CEREBRALES O TRASTORNOS DEL SISTEMA NERVIOSO CENTRAL CAMPO DE LA INVENCION La presente invención se relaciona con derivados de piperazinbenzotiazoles, notablemente para uso en el tratamiento y/o profilaxis de trastornos isquémicos cerebrales o trastornos del sistema nervioso central. La presente invención se relaciona adicionalmente a métodos para su preparación.

ANTECEDENTES DE LA INVENCION Las células de mamíferos responden a ciertos estímulos extracelulares mediante la activación de cascadas de señalización las cuales son mediadas por diversas proteína cinasas activadas por mitógeno (MAPKs). Sin importar las diferencias en sus respuestas a los estímulos cascada arriba, las cascadas de MAP cinasa se organizan de manera similar, consistiendo de MAP cinasa cinasa cinasas (MAPKKK o MEKK), MAP cinasa cinasas (MAPKK o MKK) y MAP cinasas (MAPK). Las MAP cinasas son una amplia familia de cinasas las cuales incluyen c-Jun N-Terminal cinasas (JNKs), también conocidas como "proteínas cinasas activadas por estrés" (SAPKs), así como cinasas reguladas por señal extracelular (ERKs) y p38 AP cinasas. Cada una de estas tres sub-familias de MAP cinasas está implicada en al menos tres rutas diferentes pero paralelas que transmiten la información activada por los estímulos extemos. La ruta de señalización JNK se activa por la exposición de células a tensiones ambientales - tales como toxinas químicas, radiación, hipoxia y choque osmótico - así como mediante el tratamiento de las células con factores de crecimiento o citocinas pro-inflamatorias - tales como el factor de necrosis tumoral-alfa (TNF-a) o interleucina-1 beta (IL-1 ß). Dos MAP cinasa cinasas (conocidas como MKKs o MAPKKs), por ejemplo MKK4 (también conocida como JNKK1) y MKK7, activan a JNK mediante una fosforilación dual de residuos específicos de treonina y tirosina localizados dentro de un motivo Thr-Pro-Tyr en el asa de activación en la enzima, en respuesta a citocinas y a señales de tensión. Se sabe que incluso más arriba en la cascada de señalización, MKK4 se activa sí misma también por una MAP cinasa cinasa cinasa, MEKK1 a través de la fosforilación en los residuos de serina y de treonina. Una vez activada, JNK se une a la región N-terminal del factor de transcripción que se dirige a y que fosforila a los dominios de activación transcripcional produciendo la sobre-regulación de la expresión de diversos productos génicos, lo cual puede llevar a la apoptosis, respuestas inflamatorias o procesos oncogénicos (1). Ciertos factores de transcripción que se sabe que son sustratos de la JNK son las proteínas Jun (cjun, JunB y Jun D), los factores de transcripción relacionados ATF2 y ATFa, los factores de transcripción Ets tales como Elk-1 y Sap-1, la proteína supresora de tumores p53 y una proteína del dominio de muerte celular (DENN). Tres enzimas JNK distintas se han identificado como productos de los genes JNK1, JNK2 y JNK3 y se han identificado diez isoformas diferentes de JNK(2). JNK1 y -2 se expresan de manera ubicua en tejidos humanos, mientras que JNK3 se expresan selectivamente en el cerebro, corazón y testículos (2). Cada isoforma se une a los sustratos con diferentes afinidades, sugiriendo, in vivo, una regulación específica del sustrato de las rutas de señalización de las diferentes isoformas JNK. La activación de la ruta JNK se ha documentado en numerosos procesos de enfermedad, proveyendo así una razón fundamental para el direccionamiento en esta ruta para el descubrimiento de fármacos. Además, los métodos genéticos moleculares han validado el papel patogénico de esta ruta en diversas enfermedades. Por ejemplo, las enfermedades auto-inmunes e inflamatorias se derivan a partir de la activación ¡napropiada del sistema inmune. Las células inmunes activadas expresan muchos genes que codifican moléculas inflamatorias, incluyendo citocinas, factores de crecimiento, receptores de superficie celular, moléculas de adhesión celular, y enzimas degeneradoras. Se sabe que muchos de estos genes son regulados por la ruta JNK, a través de la activación de los factores transcripcionales c-Jun y ATF-2. La inhibición de la activación de JNK en macrófagos estimulados por lipopolisacáridos bacterianos, modula de manera efectiva la producción de la citocina pro-inflamatoria clave, TNFa (3). La inhibición de la activación de JNK disminuye la activación del factor de transcripción responsable de la expresión inducible de las metaloproteinasas de la matriz (MMPs) (4), las cuales se sabe que son responsables de la promoción de la erosión del cartílago y del hueso en la artritis reumatoide y de la destrucción generalizada de tejido en otras enfermedades auto-inmunes. La cascada JNK también se activa en las células T por la estimulación del antígeno y la co-estimulación del receptor CD28 (5) y regula la producción del promotor IL-2 (6). La activación inapropiada de los linfocitos T inicia y perpetua muchas enfermedades auto-inmunes, incluyendo asma, síndrome de intestino inflamatorio y esclerosis múltiple. En las neuronas vulnerables al daño por la enfermedad de Alzheimer y en las neuronas CA1 de pacientes con hipoxia aguda (7), la proteína JNK3 se expresan de manera elevada. También se encontró que el gen JNK3 se expresa en las regiones dañadas de los cerebros de pacientes con enfermedad de Alzheimer (8). Además, se encontró que las neuronas a partir de ratones KO para JNK3 se vuelven resistentes a la apoptosis neuronal inducida por el ácido caínico en comparación con las neuronas a partir de ratones de tipo silvestre. Basándose en estos hallazgos, se piensa que la ruta de señalización JNK y especialmente aquella de JNK2 y de JNK3, está implicada en las enfermedades neurodegenerativas dirigidas por la apoptosis tales como la enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, epilepsia y ataques, enfermedad de Huntington, trastornos del SNC, lesiones cerebrales traumáticas así como trastornos isquémicos y apoplejías hemorrágicas. Diversas moléculas pequeñas se han propuesto como moduladores de la ruta JNK (WO 00/35909; WO 00/35906; WO 00/3592, WO 00/64872, WO01/12609, WO 00/75118, WO01/12621 ). WO01/47920 describe derivados de benzotiazol como inhibidores de la JNK de fórmula (A).

Un problema general en el tratamiento de los trastornos del SNC, por ejemplo trastornos cerebrales, es el transporte de los compuestos terapéuticos dentro del sistema del SNC, por ejemplo al cerebro. Se sabe bien que la barrera hematoencefálica impide la administración de fármacos al SNC. La barrera hematoencefálica (BBB- por sus siglas en inglés) es una barrera, hecha de paredes capilares y que rodea a la neuroglia, que limita el paso de sustancias entre la sangre y el tejido cerebral. La barrera hematoencefálica (BBB) mantiene un ambiente homeostático en el sistema nervioso central (CNS). Los capilares que abastecen la sangre al cerebro tienen uniones estrechas las cuales bloquean el paso de la mayoría de las moléculas a través de las membranas endoíeliales del capilar. Mientras que las membranas permiten el paso de materiales solubles en lípidos, tales como la heroína y otros fármacos psicoactivos, materiales solubles en agua tales como la glucosa, proteínas y aminoácidos no pasan a través de la BBB. Los mecanismos de transporte mediado existen para transportar glucosa y aminoácidos esenciales a través de la BBB. Los mecanismos de transporte activos remueven a las moléculas que se encuentran en exceso, tales como el potasio, a partir del cerebro. Para una revisión general véase Goldstein y Betz, 1986 y Betz et al, 1994, incorporado en la presente invención en su totalidad como referencia (14; 15).

BREVE DESCRIPCION DE LA INVENCION La presente invención se relaciona con derivados de piperazinbenzotiazol, de manera notable para uso en el tratamiento y/o profilaxis de trastornos isquémicos cerebrales o trastornos del SNC. La presente invención se relaciona adicionalmente a métodos para su preparación. ÍD DESCRIPCION DETALLADA DE LA INVENCION Los siguientes párrafos proveen definiciones de las diversas porciones químicas que componen los compuestos de conformidad con la invención y se pretende que se apliquen de manera uniforme a lo largo de la especificación y reivindicaciones a menos que una definición explícitamente definida de otra manera provea una definición más amplia. "Alquilo de Ci-C6" se refiere a grupos alquilo monovalentes que tienen de 1 a 6 átomos de carbono. Este término se ejemplifica por los grupos tales como metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, ter-butilo, n-hexilo y los similares. "Arilo" se refiere a un grupo carbocíclico aromático insaturado de 6 a 14 átomos de carbono que tiene un anillo sencillo (por ejemplo, fenilo) con múltiples anillos condensados (por ejemplo, naftilo). El arilo preferido incluye fenilo, naftilo, fenantrenilo y los similares. "Arilalquilo de C-i-C-6" se refiere a grupos alquilo de C-i-Ce que tienen un sustituyente arilo, incluyendo bencilo, fenetilo y los similares. "Heteroarilo" se refiere a un grupo heteroaromático de anillo monocíclico, o a un grupo heteroaromático de anillo bicíclico fusionado o a un grupo heteroaromático de anillo tricíclico fusionado. Los ejemplos particulares de grupos heteroaromáticos incluyen piridilo, pirrolilo, furilo, tienilo, imidazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, pirazolilo, 1 ,2,3-triazolilo, 1 ,2,4-triazolilo, 1 ,2,3-oxadiazolilo, 1 ,2,4-oxadiazolilo, 1 ,2,5-oxadiazolilo, 1 ,3,4- oxadiazoIilo,1 ,3,4-triazinilo, 1,2,3-triazinilo, benzofurilo, [2,3-dihidro]benzofurilo, isobenzofurilo, benzotienilo, benzotriazolilo, isobenzotienilo, indolilo, isoindolilo, 3H-indolilo, benzimidazolilo, imidazo[1 ,2-a]piridilo, benzotiazolilo, benzoxazolilo, quinolizinilo, quinazolinilo, ftalazinilo, quinoxalinilo, cinnolinilo, naftiridinilo, pirido[3,4-b]piridilo, pirido[3,2-b]piridilo, pirido[4,3-b]piridilo, quinolilo, isoquinolilo, tetrazolilo, 5,6,7,8-tetrahidroquinolilo, 5,6,7,8-tetrahidroisoquinolilo, purinilo, pteridinilo, carbazolilo, xantenilo o benzoquinolilo opcionalmente sustituidos. "Heteroarilalquilo de C C6" se refiere a grupos alquilo de CrC6 que tienen un sustituyente heteroarilo, incluyendo 2-furilmetilo, 2-tienilmetilo, 2-(1H-indol-3-il)etilo y los similares. "Alquenilo de C2-C6" se refiere a grupos alquenilo preferiblemente que tienen de 2 a 6 átomos de carbono y que tienen al menos 1 ó 2 sitios de insaturación alquenilo. Preferiblemente los grupos alquenilo incluyen etenilo (-CH=CH2), ?-2-propenilo (alilo, -CH2CH=CH2) y los similares. "Arilalquenilo de C2-C6" se refiere a grupos alquenilo de C2-C6 que tienen un sustituyente arilo, incluyendo 2-fenilvinilo y los similares. "Heteroarilalquenilo de C2-C6" se refiere a grupos alquenilo de C2-C6 que tienen un sustituyente heteroarílo, incluyendo 2-(3-piridinil)viniIo y los similares. "Alquinilo de C2-C6n se refiere a grupos alquinilo preferiblemente que tienen de 2 a 6 átomos de carbono y que tienen al menos 1-2 sitios de insaturación alquinilo, los grupos alquinilo preferidos incluyen etinil(-C=CH), propargil (-CH2C=CH), y los similares. "Arilalquinilo de C2-C6" se refiere a grupos alquinilo de C2-C6 que tienen un sustituyante arrio, incluyendo feniletinilo y los similares. "Heteroarilalquinilo de C2-C6" se refiere a grupos alquinilo de C2-C-6 que tienen un sustituyente heteroarilo, incluyendo 2-tieniletinilo y los similares. "Cicloalquilo de C3-C8" se refiere a un grupo carbocíclico saturado de 3 a 8 átomos de carbono que tienen un anillo particular (por ejemplo, ciclohexilo) o anillos múltiples condensados (por ejemplo, norbornilo). El cicloalquilo preferido incluye ciclopentilo, ciclohexilo, norbornilo y los similares. "Heterocicloalquilo" se refiere a un grupo cicloalquilo de C3-C8 de conformidad con la definición anteriormente mencionada, en la cual hasta 3 átomos de carbono son reemplazados por heteroátomos elegidos a partir del grupo que consiste de O, S, NR, R siendo definido como hidrógeno o metilo. El heterocicloalquilo preferido incluye pirrolidina, piperidina, piperazina, 1-metilpiperazina, morfolina, y los similares. "Cicloalquilalquilo de ??-?ß" se refiere a grupos alquilo de CrC6 que tienen un sustituyente cicloalquilo, incluyendo ciclohexilmetilo, ciclopentilpropilo, y los similares. "Heterocicloalquilalquilo de Ci-C6" se refiere a grupos alquilo de Ci-Ce que tienen un sustituyente heterocicloalquilo, incluyendo 2-(1-pirrolidinil)etilo, 4-morfolinilmetilo, (1-metil-4-piperidinil)metilo y los similares.

"Carboxi" se refiere al grupo -C(0)OH. "Carboxialquilo de Ci-C6" se refiere a grupos alquilo de C1-C5 que tienen un sustituyente carboxi, incluyendo 2-carboxietilo y los similares. "Acilo" se refiere al grupo -C(0)R en donde R incluye "alquilo de d-Ce", "arilo", "heteroarilo", "arilalquinilo de CrC6" o "heteroarilalquilo de C Ce". "Acilalquilo de C-i-C6" se refiere a grupos alquilo de C-rC6 que tienen un sustituyente acilo, incluyendo 2-acetiletilo y los similares. "Aciloxi" se refiere al grupo -OC(0)R en donde R incluye "alquilo de C C6", "arilo", "heteroarilo", "arilalquilo de Ci-C6" o "heteroarilalquilo de C Ce". "Aciloxialquilo de C1-C6" se refiere a grupos alquilo de C1-C6 que tienen un sustituyente aciloxi, incluyendo 2-(acetiloxi)etilo y los similares. "Alcoxi" se refiere al grupo -O-R en donde R incluye "alquilo de CrC6" o "arilo" o "heteroarilo" o "arilalquilo de C1-C6" o "heteroarilalquilo de Ci-C6". Los grupos alcoxi preferidos incluyen a manera de ejemplo, metoxi, etoxi, fenoxi y los similares. "Alcoxialquilo de CrC6" se refiere a grupos alquilo de C1-C5 que tienen un sustituyente alcoxi, incluyendo 2-etoxietilo y los similares. "Alcoxicarbonilo" se refiere al grupo -C(0)OR en donde R incluye H, "alquilo de C C6" o "arilo" o "heteroarilo" o "arilalquilo de C C6" o "heteroarilalquilo de CrC '. "Alcoxicarbonilalquilo de Ci-C6" se refiere a grupos alquilo de C C6 que tienen un sustituyente alcoxicarbonilo, incluyendo 2-(benciloxicarbonil)etilo y los similares. "Aminocarbonilo" se refiere al grupo -C(0)NRR' en donde cada R, R' incluye independientemente hidrógeno o alquilo de C C6 o arilo o heteroarilo o "arilalquilo de Ci-C5" o "heteroarilalquilo de Ci-C6". "Aminocarbonilalquilo de C-i-Ce" se refiere a grupos alquilo de C-i-C6 que tienen un sustituyente aminocarbonilo, incluyendo 2-(dimetilaminocarbonil)etilo y los similares. "Acilamino" se refiere al grupo -NRC(0)R' en donde cada R, R' es independientemente hidrógeno o "alquilo de C-i-C6" o "arilo" o "heteroarilo" o "arilalquilo de ?-?-?ß" o "heteroarilalquilo de Ci-Ce". "Acilaminoalquilo de C C6" se refiere a grupos alquilo de C C6 que tienen un sustituyente acilamino, incluyendo 2-(propionilamino)etilo y los similares. "Ureido" se refiere al grupo -NRC(0)NR'R" en donde cada R, R', R" es independientemente hidrógeno o "alquilo de d-C-6" o "arilo" o "heteroarilo" o "arilalquilo de Ci-C6" o, "heteroarilalquilo de CrC6" "cicloalquilo" o "heterocicloalquilo", y en donde R' y R", junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, pueden formar opcionalmente un anillo heterocicloalquilo de 3-8-miembros. "Ureido alquilo de CrC6" se refiere a grupos alquilo de C1-C5 que tienen un sustituyente ureido, incluyendo 2-(N'-metilureido)etilo y los similares. "Amino" se refiere al grupo -NRR' en donde cada R, R' es independientemente hidrógeno o "alquilo de C1-C6" o "arilo" o "heteroarilo" o "arilaquilo de Ci-C6" o "heteroarilalquilo de CrC6", o "cicloalquilo", o "heterocicloalquilo", y en donde R y R\ junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, pueden formar opcionalmente un anillo heterocicloalquilo de 3-8-miembros. "Aminoalquilo de Ci-C6" se refiere a grupos alquilo de C1-C5 que tienen un sustituyente amino, incluyendo 2-(1-pirrolidinil)etilo y los similares. "Amonio" se refiere a un grupo -N+RR'R" positivamente cargado, en donde cada R, R', R" es independientemente "alquilo de Ci-C6" o "arilalquilo de o "heteroarilalquilo de CrC6", o "cicloalquilo", o "heterocicloalquilo", y en donde R y R\ junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, pueden formar opcionalmente un anillo heterocicloalquilo de 3-8-miembros. "Halógeno" se refiere a átomos de flúor, cloro, bromo y de yodo. "Sulfonüoxi" se refiere a un grupo -OS02-R en donde R se selecciona a partir de H, "alquilo de Ci-C6", "alquilo de Ci-C6" sustituido con halógenos, por ejemplo, un grupo -OS02-CF3, "arilo", "heteroarilo", "arilalquilo de C-i-Ce" o "heteroarilalquilo de 0·,-06". "Sulfoniloxialquilo de CrC6" se refiere a grupos alquilo de C C6 que tienen un sustituyente sulfonüoxi, incluyendo 2-(metilsulfoniloxi)etilo y los similares. "Sulfonilo" se refiere a un grupo "-S02-R" en donde R se selecciona a partir de H, "arilo", "heteroarilo", "alquilo de Ci-C6", "alquilo de C-r Ce" sustituido con halógenos, por ejemplo, un grupo -SO2-CF3, "arilalquilo de Ci-C6" o "heteroarilalquilo de C -C6". "Sulfonilalquilo de Ci-C 1 se refiere a grupos alquilo de C1-C6 que tienen un sustituyente sulfonilo, incluyendo 2-(metilsuIfonil)etilo y los similares. "Sulfinilo" se refiere a un grupo "-S(0)-R" en donde R se selecciona a partir de H, "alquilo de Ci-C6", "alquilo de C-i-C6" sustituido con halógenos, por ejemplo, un grupo -SO-CF3, "arilo", "heteroarilo", "arilalquilo de CrC6" o "heteroarilalquilo de Ci-C6". "Sulfonilalquilo de Ci-C6" se refiere a grupos alquilo de Ci-C6 que tienen un sustituyente sulfinilo, incluyendo 2-(metilsulfinil)etilo y los similares. "Sulfanilo" se refiere a grupos -S-R en donde R incluye "alquilo de Gi-C6" o "arllo" o "heteroarilo" o "arilalquilo de CrC6" o "heteroarilalquilo de C C6". Los grupos sulfanilo preferidos incluyen metilsulfanilo, etilsulfanilo, y los similares. "Sulfanilalquilo de C-i-C6" se refiere a grupos alquilo de Ci-C6 que tienen un sustituyente sulfanilo, incluyendo 2-(etilsulfanil)etilo y los similares. "Sulfonilamino" se refiere a un grupo -NRS02-R' en donde cada R, R' es independientemente hidrógeno o "alquilo de C-i-C6" o "arilo" o "heteroarilo" o "arilalquilo de Ci-C ' o "heteroarilalquilo de CrC6". "Sulfonilaminoalquilo de ?-?-?e" se refiere a grupos alquilo de C C6 que tienen un sustituyente sulfonilamino, incluyendo 2-(etilsulfonilamino)etilo y los similares. "Sustituido o no sustituido": a menos que se limite de otra manera por la definición del sustituyente individual, los grupos anteriormente establecidos, semejantes a grupos "alquilo"," alquenilo"," alquinilo", "arilo" y "heteroarilo" etc. pueden estar opcionalmente sustituidos con de 1 a 5 sustituyentes seleccionados a partir del grupo que consiste de "alquilo de C-r C6", "alquenilo de C2-C6", "alquinilo de C2-C6", "cicloalquilo", "heterocicloalquilo", "arilalquilo de Ci-C6", "heteroarilalquilo de Ci-C6", "cicloalquilalquilo de CrC6", "heterocicloalquilalquilo de Ci-C6", "amino", "amonio", "acilo", "aciloxi", "acilamino", "aminocarbonilo", "alcoxicarbonilo", "ureido", "arilo", "heteroarilo", "sulfinilo", "sulfonilo", "alcoxi", "sulfanilo", "halógeno", "carboxi", trihalometilo, ciano, hidroxi, mercapto, nitro, y los similares. Alternativamente dicha sustitución también puede comprender situaciones en donde los sustituyentes aledaños han llevado a cabo cierre del anillo, de manera notable cuando los sustituyentes vecinos funcionales están implicados, formando así, por ejemplo, lactamos, lactonas, anhídridos cíclicos, pero también acétales, tioacetales, aminales formados por el cierre del anillo por ejemplo en un esfuerzo por obtener un grupo protector. "Sales o complejos farmacéuticamente aceptables" se refiere a sales o complejos de los compuestos identificados a continuación de fórmulas (I) y (II) que retienen la actividad biológica deseada. Los ejemplos de dichas sales incluyen, pero no se limitan a sales de adición ácida formadas con ácidos inorgánicos (por ejemplo, ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido nítrico, y los similares), y sales formadas con ácidos orgánicos tales como ácido acético, ácido oxálico, ácido tartárico, ácido succínico, ácido málico, ácido fumárico, ácido maléico, ácido ascórbico, ácido benzoico, ácido tánico, ácido pamóico, ácido algínico, ácido poliglutámico, ácido naftalensulfónico, ácido naftalendisulfónico, y ácido poligalacturónico. Dichos compuestos también se pueden administrar como sales cuaternarias farmacéuticamente aceptables conocidas por una persona experta en la técnica, las cuales incluyen específicamente la sal cuaternaria de amonio de la fórmula -NR, R', R"+Z", en donde R, R', R" es independientemente hidrógeno, alquilo, o bencilo, alquilo de Ci-C6, alquenilo de C2-C6, alquinilo de C2-C6, arilalquilo de C-i-Ce, heteroarilalquilo de C-i-Cs, cicloalquilo, heterocicloalquilo, y Z es un contraión, incluyendo cloro, bromo, yodo, -O-alquilo, toluensulfonato, metilsulfonato, sulfonato, fosfato, o carboxilato (tales como benzoato, succinato, acetato, glicolato, maleato, malato, fumarato, citrato, tartrato, ascorbato, cinnamoato, mandeloato, y difenilacetato). "Derivado farmacéuticamente activo" se refiere a cualquier compuesto que después de la administración al recipiente, es capaz de proveer directamente o indirectamente, la actividad descrita en la presente invención. "Exceso enantiomérico" (ee) se refiere a los productos que se obtienen mediante una síntesis asimétrica, por ejemplo una síntesis que implica materias primas no-racémicas y/o reactivos o una síntesis que comprende al menos un paso enantioselectivo, en donde se produce un excedente de un enantiómero en el orden de al menos aproximadamente 52% del ee.

Dicha fórmula también comprende sus tautómeros, sus isómeros geométricos, sus formas ópticamente activas como enantiómeros, diaesterómeros y sus formas racemato, así como sales farmacéuticamente aceptables de las mismas. Las sales farmacéuticamente aceptables preferidas de la fórmula (I) son sales de adición ácida formadas con ácidos farmacéuticamente aceptables como sales de clorhidrato, bromhidrato, sulfato o bisulfato, fosfato o hidrógeno fosfato, acetato, benzoato, succinato, fumarato, maleato, lactato, citrato, tartrato, gluconato, metansulfonato, bencensulfonato, y para-toluensulfonato. Los compuestos de conformidad con la presente invención son aquellos de fórmula I.

R en la fórmula (I) se selecciona a partir del grupo que comprende o que consiste de hidrógeno, alquilo de Ci-C6 sustituido o no sustituido, arilalquilo de C C6 sustituido o no sustituido, heteroarilo sustituido o no sustituido, heteroarilalquilo de C-i-C6 sustituido o no sustituido, alquenilo de C2-C6 sustituido o no sustituido, arilalquenilo de C2-C6 sustituido o no sustituido, heteroarilalquenilo de C2-C6 sustituido o no sustituido, alquinilo de C2-C6 sustituido o no sustituido, arilalquinilo de C2-C6 sustituido o no sustituido, heteroarilalquinilo de C2-C6 sustituido o no sustituido, cicloalquilo de C3-C8 sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo sustituido o no sustituido, cicloalquHalquilo de Ci-C6 sustituido o no sustituido, heterocicloalquilalquilo de C-i-C6 sustituido o no sustituido, carboxialquilo de Ci-C6 sustituido o no sustituido, acilo, acilalquilo de C C5 sustituido o no sustituido, aciloxi, aciloxialquilo de C C6 sustituido o no sustituido, alcoxialquilo de C C6 sustituido o no sustituido, alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilalquilo de C Cs sustituido o no sustituido, aminocarbonilo, aminocarbonilalquilo de C C6 sustituido o no sustituido, acilamino, acilaminoaiquilo de C1-C6 sustituido o no sustituido, ureido, ureidoalquilo de C C6 sustituido o no sustituido, amino, aminoalquilo de C-i-C6 sustituido o no sustituido, sulfoniloxi, alquilosulfoniloxi de C1-C6 sustituido o no sustituido, sulfonilo, sulfonilalquilo de sustituido o no sustituido, sulfinilo, sulfinilalquilo de C C6 sustituido o no sustituido, sulfaniio, sulfanilalquilo de C C6 sustituido o no sustituido, suifoniloamino, sulfonilaminoalquilo de C1-C6 sustituido o no sustituido. R1 se selecciona a partir del grupo que comprende o que consiste de H, halógeno, ciano, nitro, amino, alquilo de C1-C-6 sustituido o no sustituido, en particular alquilo de C C3, como metilo o etilo o -CF3, alquenilo de C2-C6 sustituido o no sustituido, alquinilo de C2-C6 sustituido o no sustituido, arilalquilo de C C6 sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido o heteroarilo sustituido o no sustituido, heteroarilalquilo de C Cg sustituido o no sustituido, -C(0)-OR2, -C(0)-R2, -C(0)-NR2R2', -(S02)R2, con R2 y R2' siendo independientemente seleccionados a partir del grupo que comprende o que consiste de hidrógeno, alquilo de C1-C-6 sustituido o no sustituido, alquenilo de C2-C6 sustituido o no sustituido, alquinilo de C2-C6 sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, heteroarilo sustituido o no sustituido, arilalquilo de C-i-C3 sustituido o no sustituido, heteroarilalquilo de C†-CQ sustituido o no sustituido. Preferiblemente R es H. n es un entero de 0 a 3, más preferiblemente es 1. De conformidad con una modalidad más preferida, los derivados de piperazinbenzotiazol de conformidad con la presente invención son aquellos en donde R es hidrógeno, alquilo de C1-C3, aminocarbonilo, alcoxicarbonilalquilo de C C6, alcoxialquilo de CrC6, aciloxialquilo de Ci-C6, alcoxicarbonilo, aminocarbonilalquilo de C-i-C6. Específicamente, R H, o alquilo de C-1-C3, en particular una porción metilo o una porción etilo, o alcoxialquilo de CrC6. La presente invención también comprende los tautómeros correspondientes que tiene la siguiente formula: Los derivados de piperazinbenzotiazol específicos de conformidad con la presente invención se seleccionan a partir del siguiente grupo: 1 ,3-benzotiazol-2-il[2-({4-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]bencil} oxi)pirimidin-4-il]acetonitrilo 1 ,3-benzotiazol-2-il[2-{4-[(4-bencil-piperazin-1 -¡l)metil]-bencil}oxi) pirimidin-4-il]acetonitrilo 1 J3-benzotiazol-2-il(2-{[4-(piperazin-1-ilmetil)bencil]oxi}pirimidin-4-il)acetonitriIo 1 ,3-benzotiazol-2-il[2-(4-[(4-formilpiperazin-1-N)metil]benciI}oxi)pirimidin-4-il]acetonitriIo [2-({4-[(4-acetilpiperazin-1-il)metil]bencil}oxi)pirimidin-4-il](1 ,3-benzotiazol-2-il)acetonitrilo (3H-benzotiazol-2-iliden)-{2-[4-(4-[1 ,2,4]oxadiazol-3-iimetil-piperazin-1-ilmetil)-benciloxi]-pirimidin-4-il}-acetonitrilo Metil éster del ácido 4-(4-{4-[(3H-benzotiazol-2-iliden)-ciano-metil]-pir¡midin-2-iloximetil}-bencil)-piperazin-1-carboxílico 2-[4-(4-{4-[(3H-benzotiazol-2-iliden)-ciano-metil]-pirimidin-2-iloximetil}-bencil)-piperazin-1-il]-acetamida (2-{4-[4-(2-am¡no-acet¡l)-p¡peraz¡n-1-¡Imetil]-benciloxi]-pir¡midin-4-il)-(3H-benzot¡azol-2-iliden)-aceton¡tr¡lo Metil éster del ácido [4-(4-{4-[(3H-benzotiazol-2-iliden)-ciano-metil]-pirimidin-2-iloximetil]-bencil)-piperaz¡n-1-il]-acético (3H-benzotiazol-2-iliden)-(2-{4-[4-(2-metoxi-etil)-piperazin-1-ilmetil]-benciloxi}-pirimidin-4-¡l)acetonitrilo Dimetilamida del ácido 4-(4-{4-[(3H-benzotiazol-2-iliden)-ciano-metil]-pirim¡din-2-iloximet¡l}-bencil)-p¡perazin-1-carboxílico (3H-benzotiazol-2-il¡den)-{2-[4-(4-et¡l-piperazin-1-ilmetil)-benciloxi]-pirimid¡n-4-il]-acetonitrilo (3H-benzotiazol-2-iliden)-(2-{4-[4-(2-hidroxi-etil)-piperazin-1- ilmetil]-benc¡loxi}-p¡r¡midin-4-il)-acetonitr¡lo La presente invención también incluye los isómeros geométricos, las formas ópticas activas, enantiómeros, diaestereómeros de compuestos de conformidad con la fórmula I, así como sus racematos y también sales farmacéuticamente aceptables, así como los derivados de piperazinbenzotiazol farmacéuticamente activos de formula I. Los compuestos de la presente invención son inhibidores de JNKs, en particular de JNK3 y por lo tanto pueden ser utilizados en el tratamiento de trastornos mediados por JNKs. De manera sorprendente, los compuestos de la presente invención muestran una capacidad considerable para atravesar la barrera hematoencefálica (BBB) y por lo tanto son particularmente útiles en el tratamiento de trastornos isquémicos cerebrales o trastornos del SNC. Por lo tanto, un aspecto adicional de la presente invención consiste del uso de los derivados de piperazinbenzotiazol de la presente invención en el tratamiento y/o profilaxis de trastornos isquémicos cerebrales o trastornos del SNC. Un aspecto adicional de la presente invención se relaciona con el uso de los derivados de piperazinbenzotiazol de conformidad con la formula I o II para la preparación de composiciones farmacéuticas para el tratamiento de trastornos isquémicos cerebrales o trastornos del SNC. Incluso un objetivo adicional de la presente invención es un procedimiento para preparar los derivados novedosos de benzotiazol de conformidad con las fórmulas I o II. Un acceso sintético general a los compuestos de conformidad con la formula I se establece el esquema I.

ESQUEMA I Como se ilustra en el esquema I anteriormente mencionado, las materias primas de formula III se hacen reaccionar con (pirimidinas (activadas) adecuadamente sustituidas), semejantes a halógeno pirimidinas, por ejemplo 2,4-dicloro-pirimidina de formula VI para proveer los compuestos pirimidino-benzotiazol IV. Preferiblemente dichas reacciones se llevan a cabo en la presencia de bases adecuadas, por ejemplo hidruro de sodio, hidruro de potasio y los similares en una atmósfera inerte anhidra, preferiblemente en un solvente polar semejante a DMF, DMA, MeCN o THF a una temperatura en el intervalo de aproximadamente -78 C a 100°C. Los benzotiazoles de formula III están ya sea comercialmente disponibles, tales como a partir de Maybridge Chemical Co. Ltd o se pueden preparar a partir de compuestos comercialmente disponibles mediante procedimientos convencionales.

Las pirimidinas halogenadas, por ejemplo 2,4-dicloropirimidina de formula VI, también están ya sea comercialmente disponibles, tales como a partir de Aldrich, Fluka, Sigma y los similares o se pueden preparar mediante procedimientos convencionales. Para obtener los piperazinbenzotiazoles finales de formula (I), los compuestos intermediarios de fórmula (IV) se hacen reaccionar preferiblemente con alcoholes adecuados de formula (V), como se ilustra en el esquema II.

ESQUEMA II Preferiblemente la reacción se lleva a cabo en la presencia de solventes tales como DMF, DMA, NMP, DMSO o ACN, más preferiblemente en DMA o MeCN, en la presencia de una base adecuada tales como tBuOK, CS2C03 (carbonato de cesio) con o sin Cul, NaH, o los similares, más preferiblemente NaH, a una temperatura en el intervalo de aproximadamente 25 a 120°C. En un método preferido, los compuestos iniciales se calientan de 25 hasta 100°C en solución en DMA en la presencia de NaH.

Los compuestos intermediarios de formula (V) se pueden obtener mediante un método sintético el cual se ilustra en el esquema III. En dicho esquema III el bloque de construcción inicial es metil-p-toluato para preparar un bencilalcohol. En el caso de un fenetilalcohol o de un fenilpropil alcohol de conformidad con la formula (V), el metil-p-toluato se puede reemplazar por las materias primas apropiadas, se puede considerar el que está comercialmente disponible o se puede preparar mediante métodos convencionales.

ESQUEMA III Como se utiliza en la presente invención, "tratar" se refiere a inhibir o detener el desarrollo de una enfermedad, trastorno o condición y/o ocasionar la reducción, disminución o regresión de los síntomas de una enfermedad, trastorno o condición. Aquellos expertos en la técnica entenderán que se pueden utilizar diversas metodologías y ensayos para evaluar el desarrollo de una enfermedad, trastorno o condición, y de manera similar, se pueden utilizar diversas metodologías y ensayos para evaluar la reducción, disminución o regresión de los síntomas de una enfermedad, trastorno o condición. Cuando se emplean como elementos farmacéuticos, los derivados de piperazinbenzotiazol de la presente invención típicamente se administran en la forma de una composición farmacéutica. Por lo tanto, las composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de formula I y un vehículo, diluyente o excipiente del mismo farmacéuticamente aceptable también están dentro del alcance de la presente invención. Una persona experta en la técnica está consciente de una amplia variedad de dichos compuestos vehículos, diluyente o excipientes adecuados para formular una composición farmacéutica. También, la presente invención provee compuestos para uso como un medicamento. Los compuestos de la invención, junto con un adyuvante, vehículo, diluyente o excipiente convencionalmente empleado se pueden producir en la forma de composiciones farmacéuticas y dosis unitaria de las mismas, y de esa manera se pueden emplear como sólidos, tales como tabletas o cápsulas llenas, o líquidos tales como soluciones, suspensiones, emulsiones, elíxires, o cápsulas llenas con el mismo, todas para uso oral, o en la forma de soluciones estériles inyectables para administración parenteral (incluyendo uso subcutáneo). Dichas composiciones farmacéuticas y formas de dosis unitaria de las mismas pueden comprender ingredientes en proporciones convencionales, con o sin compuestos o principios activos adicionales, y dichas formas de dosis unitarias pueden contener cualquier cantidad efectiva adecuada del ingrediente activo en proporción con el intervalo de dosis diaria pretendido a ser empleado. Las composiciones farmacéuticas de estas invenciones se pueden administrar por una variedad de rutas incluyendo oral, rectal, transdermal, subcutánea, intravenosa, intramuscular, intratecal, intraperitoneal e intranasal. Dependiendo de la ruta de administración pretendida, los compuestos se formulan preferiblemente ya sea como composiciones inyectables, tópicas u orales. Las composiciones para administración oral pueden tomar la forma de soluciones líquidas en masa o suspensiones, o polvos en masa. No obstante, más comúnmente, las composiciones se presentan en formas de dosis unitaria para facilitar la dosificación precisa. El término "formas de dosis unitaria" se refiere a unidades físicamente discretas adecuadas como dosis unitaria para sujetos humanos y otros mamíferos, cada unidad conteniendo una cantidad predeterminada de material activo calculada para producir el efecto terapéutico deseado, en asociación con un excipiente farmacéutico adecuado. Las formas de dosis unitaria típicas incluyen ampolletas o jeringas prellenas, premedidas de las composiciones líquidas o pildoras, tabletas, cápsulas o las similares en el caso de composiciones sólidas. En dichas composiciones, el compuesto de piperazinbenzotiazol usualmente es un componente menor (a partir de aproximadamente 0.1 a aproximadamente 50% en peso o preferiblemente de aproximadamente 1 a aproximadamente 40% en peso) con el remanente siendo diversos vehículos o portadores y auxiliares para procesamiento útiles para formar la forma de dosis deseada. Las formas líquidas adecuadas para administración oral pueden incluir un vehículo acuoso o no acuoso adecuado con reguladores de pH, agentes para suspensión y para dispersión, colorantes, saborizantes y los similares. Las formas sólidas pueden incluir, por ejemplo, cualesquiera de los siguientes ingredientes, o compuestos de una naturaleza similar: un aglutinante tal como una celulosa microcristalina, goma tragacanto o gelatina; un excipiente tal como almidón o lactosa, un agente desintegrante tal como ácido algínico, Primogel, almidón de maíz; un lubricante tal como estearato de magnesio; un agente para deslizamiento tal como dióxido de silicón coloidal; un agente edulcorante tal como sacarosa o sacarina; o un agente saborizante tal como menta, salicilato de metilo, o saborizante de naranja. Las composiciones inyectables se basan típicamente en solución salina estéril inyectables o solución salina regulada en su pH con fosfato u otros vehículos inyectables conocidos en la técnica. Como se mencionó anteriormente, los derivados de piperazinbenzotiazol de formula I en dichas composiciones típicamente son un componente menor, frecuentemente con un intervalo entre 0.05 a 10% en peso con el remanente siendo el vehículo inyectable y los similares. Los componentes anteriormente descritos para composiciones oralmente administradas o inyectables son meramente representativos. Los materiales adicionales así como las técnicas de procesamiento y los similares se establecen en la Parte 8 de Remington's Pharmaceutical Sciences, 17a Edición, 1985, Marck Publishing Company, Easton, Pennsylvania, el cual se incorpora en la presente invención como referencia. Los compuestos de esta invención también se pueden administrar en formas de liberación sostenida o a partir de sistemas de administración de fármaco para liberación sostenida. Una descripción de los materiales de liberación sostenida representativos también se puede encontrar en los materiales incorporados en Remington's Pharmaceutical Sciences. A continuación la presente invención deberá ilustrarse por medio de los siguientes ejemplos los cuales no se consideran limitantes del alcance de la invención. A continuación la presente invención deberá ilustrarse por medio de algunos ejemplos los cuales no se consideran limitantes del alcance de la invención. Los datos de HPLC, RMN y EM provistos en los ejemplos descritos a continuación se obtuvieron como sigue: CLAR: columna Waters simetría C8 50 x 4.6 mm, condiciones: a-MeCN/H20 al 0.09% de TFA, 0 a 100% (10 minutos); b-MeCN/H20, 5 a 100% (8 minutos), máximo en el gráfico 230-400 nm; Espectro de masas: PE-SCIEX API 150 EX (APCI y ESI), espectro LC/MS: Waters ZMD (ES); 1H-RMN: Bruker DPX-300 Hz.

Las purificaciones se obtuvieron como sigue: CLAR preparativa en Sistema Waters Prep LC 4000 equipado con columnas PrepNov -Pak® HR C186 µ?t? 60 Á, 40x30 mm (hasta 100 mg) o 40x300 mm (hasta 1 g). Todas las purificaciones se llevaron a cabo con un gradiente de MeCN/H20 al 0.09% de TFA.

EJEMPLO A Preparación del compuesto intermediario (IV); (véase esquema 1) 1.3- benzotiazol-2-il(2-cloro-4-pirímidinil)-acetonitr¡lo A una suspensión en agitación de NaH (60% en aceite, 9.2 g, 0.23 moles) en THF seco (200 mi) se le añadió gota a gota bajo atmósfera inerte una solución de 1 ,3-benzotiazol-2-il-acetonitrilo (20 g, 0.15 moles) en THF seco (200 mi). Después de 1 hora 30 agitando temperatura ambiente, se añadió gota a gota una solución de 2, 4-dicloropirimidina (17.1 g, 0.15 moles) en THF seco (200 mi). La mezcla de reacción se dejó agitar bajo atmósfera inerte a temperatura ambiente hasta la completa desaparición de la materia prima. La reacción se detuvo mediante la adición de agua y el THF se evaporó. Se añadió agua y la suspensión se acidificó ligeramente con HC1 1 M acuoso. El precipitado obtenido se filtró y se lavó extensivamente con agua hasta que se volviera una solución neutra y luego con hexano para remover el aceite. El sólido sin purificar se secó bajo vacío a 40°C, obteniendo 28 g (84 %) del compuesto del título como a un polvo café claro: pf 246°C dea; EM: 286.8 (M+1); CLAR (condiciones a, 268 nm) 97%, temperatura ambiente 5.66 minutos; 1HRMN (DMSO-d6) d 13.25 (br s, 1H, intercambiable), 8.09 (d, J = 4.14 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 7.53 Hz, 1 H), 7.61 (d, J= 7.92 Hz, 1H), 7.39-7.34 (m, 1 H), 7.20-7.15 (m, 1H), 6.96 (br d, 1H). Análisis CHN: C13H7CIN4S: Calculado: C, 54.19 %, H 2.48 %, N 19.45 %; Encontrado: C 53.35 %, H 2.77 %, N 17.62 % EJEMPLO B Preparación del compuesto intermediario (Va), (véase esquema 3) (4-(4 metil-piperazin-1-ilmetil-feni0-metanol Paso 1 : etil-p-toluato A una solución de ácido p-toluico (175 g, 1.28 moles) en metanol (2L) se le añadió gota a gota tionilcloro (612 g, 5.14 moles) bajo agitación a 5CC. La mezcla se sometió a reflujo durante toda la noche, luego el solvente se evaporó. El residuo obtenido se trató con una solución acuosa de NaHC03 al 10% (pH ~ 8). El producto se extrajo con acetato de etilo, se lavó con agua y se secó. El solvente se removió y el producto sin purificar se purificó mediante cromatografía en columna (éter de petróleo/acetato de etilo) para producir metil-p-toluato como un líquido incoloro (180 g, 93%).

Paso 2: 4- bromuro de metoxicarbonilbencilo A una mezcla de metil-p-toluato (180 g, 1.2 moles) y N-bromosucclmida (235 g, 1. 32 moles) en CCI (2L) se le añadió en una porción peróxido de benzoilo (18 g, 0.1 veces) a 50°C. La mezcla se sometió a reflujo por 5 horas. Luego la mezcla se dejó enfriar a 40°C y el sólido se filtró. El filtrado se concentró para producir 4-bromuro de metoxicarbonilbencilo (252 g, 91%) como un líquido amarillo claro.

Paso 3: N-metil(4-metoxicarbonilbenciQpiperazina A una solución de N-metilpiperazina (80 g, 0. 91 moles) y trietilamina (232 g, 2. 29 moles) en alcohol absoluto (1750 mi) se le añadió gota a gota a 0°C una solución de 4-bromuro de metoxcarbonilbencilo (252 g, 1.1034 moles) en alcohol absoluto (250 mi). La mezcla se agitó durante toda la noche a temperatura ambiente. Luego la mezcla se concentró y el residuo obtenido se tomó en HCI 1.5N (3L) luego se lavó con éter dietílico (3 veces) y con acetato de etilo. La solución se neutralizó con una solución acuosa de NaOH al 10% y se basificó hasta pH=8 con una solución acuosa de NaHC03 al 10%. El producto se extrajo con CHCI3, se lavó con agua y salmuera luego se secó sobre Na2S0 . El solvente se removió y el producto sin purificar se purificó mediante cromatografía en columna CHCI3/MeOH para producir N-metil(4-metoxi carbonil bencil)piperazina (150 g, 70%) como un líquido café.

Paso 4: (4-(4-metil-piperazin-1-ilmetil-fenil)-metanol A una mezcla de LAH (36 g, 0.957 milimoles) en THF seco se le añadió gota a gota a 0°C bajo 2 una solución de bromuro de N-(4-metoxicarbonilbencilo) (150 g, 0.638 milimoles) en THF seco (250 mi). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche bajo N2, luego se detuvo con solución acuosa de NaOH al 10%. El sólido se filtró y el filtrado se concentró. El residuo se tomó en DCM (1L) y se lavó con agua. El solvente se evaporó para producir N-metil(4-hidroximetilbencil)piperazina (96 g, 73%) como un líquido amarillo claro. M+ (ES): 221.2 1H R N (DMSO-d6) d 7.26-7.19 (m, 4H), 5.11 (t, J = 5.65 Hz, 1H), 4.45 (d, J = 5.65 Hz, 2H), 3.40 (s, 2H), 3.39-2.20 (m, 8H), 2.12 (s, 3H) De manera similar se pueden obtener los siguientes compuestos intermediarios. (3-(4-Metil-piperazin-1-ilmetil-fenil)-metanol 1H RMN (DMSO-d6) d 7.27-7.11 (m, 4H), 5.17-5.13 (m, 1H), 4.48-4.46 (m, 2H), 3.41 (s, 2H), 2.41-2.21 (m, 8H), 2.13 (s, 3H). Ter-butil éster del ácido 4-(4-hidroximetil-bencil)-piperazin-1-carboxílico M+(ES): 307.2 H RMN (DMSO-d6) d 7.27-7.21 (m, 4H), 5.12 (t, J = 5.65, 1H), 4.46 (d, J = 5.65 Hz, 2H), 3.43 (s, 2H), 3.28 (br t, 4H), 2.27 (t, J = 4.9 Hz, 4H), 1.40 (s, 9H). {4-[(4-Et¡lpiperazin-1-il)metil]fenil}metanol Y = 78%, M+ (ES): 235.3; H RMN (DMS0-d6) d 7.26-7.19 (m, 4H), 5.12 (t, J = 5.65, 1 H), 4.46 (br d, 2H), 3.33 (s, 2H), 2.44-2.20 (m, 8H), 2.27 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 0.95 (t, J = 7.2 Hz, 3H). (4-{[4-(2-Metoxietil)p¡peraz¡n-1-il]metii}fenil)metanol Y = 66%, M+(ES): 265; 1H RMN (DMSO-d6) d 7.23-7.22 (m, 4H), 5.11 (t, J = 5.7, 1 H), 4.45 (br d, 2H), 3.40 (s, 2H), 3.38 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 3.20 (s, 3H), 2.42 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 2.48-2.25 (m, 8H). (4-{[4-Bencil-piperaz¡n-1-il]metil}fenil)metanol; Y = 78%, M+ (ES): 297.

EJEMPLO 1 Preparación de 1 ,3-benzotiazol-2-ilf2-({4-r(4-metilpiperazin-1-il)metin- bencil>oxi)pirimidin-4-il1acetonitrilo (sal de trimesilato) (véase el esquema 2) A una suspensión de NaH (60% en aceite, 1.68 g, 69.75 milimoles) en DMA seca (80 mi) se le añadió una solución de (4-(4-metil-piperazin-1-ilmetil-fenil)-metanol (compuesto de fórmula V en el esquema 2) (7.68 g, 34.88 milimoles) en DMA seca (80 mi). La suspensión resultante se agitó 1 hora a temperatura ambiente bajo una atmósfera inerte. Una solución de IV (5 g, 17.44 milimoles) en DMA (80 mi) se añadió gota a gota y la suspensión se agitó a 100°C bajo una atmósfera inerte. Después de 4 horas la reacción se enfrió y se detuvo mediante la adición de agua. Los solventes se evaporaron y el residuo se tomó en agua (100 mi). Se añadieron 10 mi de EtOAc y ciclohexano para atrapar el aceite residual a partir del NaH y la solución se almacenó a 4°C por un día. El precipitado formado se filtró y se lavó con agua hasta que se alcanzara un pH neutro, luego con ciclohexano, obteniendo 6.17 g de base sin purificar. 3.5 g de la base sin purificar se tomaron en agua (125 mi) y se añadieron 1.25 mi de ácido metansulfónico. La solución se liofilizó para producir un sólido color naranja-amarillo el cual se lavó con ACN y se secó bajo vacío a 30°C para producir 4.99 g (rendimiento = 66%) del compuesto del título como un polvo amarillo. M-(ESI): 469.1; M+ (ESI): 471.16; CLAR (condiciones b, máximo en el gráfico) %, temperatura ambiente 2.01 minutos. 1H RMN (DMSO-d6) d 10.30 (muy br s, 1 H), 8.06-8.03 (m, 2H), 7.82 (d, J = 8.3 Hz, 1 H), 7.76 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.69 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.56-7.51 (m, 1H), 7.40-7.35 (m, 1H), 6.88 (br d, 1H), 5.82 (s, 2H), 4.52 (s, 2H), 3.85-3.57 (m, 4H), 3.48-3.26 (m, 4H), 2.95 (s, 3H), 2.48 (s, 9H).

EJEMPLO 2 Preparación de 1 ,3-benzotiazol-2-iir2-((4-f(bencil-piperazin-1-il)metin- bencil>oxi)pirimidin-4-inacetonitríío El compuesto del título se obtuvo al llevar a cabo el mismo protocolo establecido en el ejemplo 1 anteriormente mencionado, en donde (4-(4-bencil-piperazin-1-ilmetil-fenil)-metanol se utilizó en lugar de (4-(4-metil-piperazin-1-ilmetil-fenil)-metanol. Y: 42%; M"(ESI) 545.7; M+(ESI) 547.2; CLAR (condiciones b, máximo en el gráfico) 99.8%, temperatura ambiente 2.52 minutos. 1H RMN (DMSO-d6) d 7.95-7.93 (m, 2H), 7.73 (d, J = 7.9 Hz, 1 H), 7.67-7.64 (m, 2H), 7.56-7.40 (m, 8H), 7.29-7.24 (m, 1H), 6.75 (br d, 1H), 5.73 (s, 2H), 4.45-4.15 (m, 4H), 3.60-3.30 (s, 4H), 3.25, 2.90 (m, 4H).

EJEMPLO 3 Preparación de (3H-benzotiazol-2-iliden)-f2-r4-f4-etil-p!peraz¡n-1 -ilmetiP- benciloxfl-pirimidin-4-il)-acetonitrilo El compuesto del título se obtuvo al llevar a cabo el mismo protocolo establecido en el ejemplo 1 anteriormente mencionado, en donde {4-[(4-etilpiperazin-1-il)metil]fenil}metanol se utilizó en lugar de (4-(4-metil-piperazin-1-ilmetil-fenil)-metanol. Y: 83%; M"(ES) 485.18; CLAR (condiciones b, máximo en el gráfico) 97.8%, temperatura ambiente 2.06 minutos. 1H RMN (DMSO-d6) d 7.95 (d, J = 7.9 Hz, 1 H), 7.90 (br d, 1H), 7.74 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.58 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.45-7.40 (m, 1H), 7.30-7.24 (m, 1 H), 6.73 (br d, 1H), 5.73 (s, 2H), 4.32 (s, 2H), 4.42-4.23 (m, 2H), 3.76-3.38 (m, 4H), 3.32-2.89 (m, 4H), 1.21 (t, J = 7.1 Hz, 3H).

EJEMPLO 4 Preparación de (3H-ben2otiazol-2-iliden)-(2-{4-r4-(2-metoxi-etil)-piperaz¡n- 1 -ilmetil1-benciloxi>-pirimidin-4-il)-acetonitrilo (3TFA) El compuesto del título se obtuvo al llevar a cabo el mismo protocolo establecido en el ejemplo 1 anteriormente mencionado, en donde (4-{[4-(2-metoxietil)piperazin-1-il]metil}fenil)metanol se utilizó en lugar de (4-(4-metil-piperazin-1 -ilmetil-f8nil)-metanol. Y: 33%; M+(ES) 551.06; CLAR (condiciones b, máximo en el gráfico) 99.5%, temperatura ambiente 2.10 minutos. H RMN (DMSO-d6) d 7.93 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.87 (br d, 1H), 7.74 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.50 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.44-7.39 (m. 1 H), 7.28-7.23 (m, 1H), 6.70 (br d, 1H), 5.71 (s, 2H), 4.10 (s, 2H), 3.63-3.60 (m, 2H), 3.50-2.90 (m, 13H).

EJEMPLO 5 Preparación de 1 ,3-benzotiazol-2-il(2-{f4-(piperazin-1 -ilmetiDbencirioxi}- pirimidin-4-il)-aceton¡trilo (3TFA) El compuesto del título se obtuvo al llevar a cabo el mismo protocolo establecido en el ejemplo 1 anteriormente mencionado, en donde 4-(4-Boc-piperazin-1-ilmetil-fenil)-metanol se utilizó en lugar de (4-(4-metil-piperazin-1-ilmetil-fenil)-metanol. Por lo tanto, se ubruvo una base sin purificar Boc protegida. La base sin purificar Boc protegida se tomó en una mezcla de DCM TFA (9:1 ) y se agitó 2 horas a temperatura ambiente. El DCM se evaporó a temperatura ambiente. El residuo se trituró en éter luego se filtró y se secó al vacío a temperatura ambiente ON (durante toda la noche). Después de la purificación mediante CLAR preparativa, las fracciones puras se agruparon y se liofilizaron obteniendo 3.03 g (34%) del compuesto del título como un polvo amarillo. Y: 34%; M"(ES) 455.2; M+(ES) 457.4; CLAR (condiciones b, máximo en el gráfico) 99.7%, temperatura ambiente 1.98 minutos; 1H RMN (D SO-d6) d 9.00 (br s, 1H), 7.93 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.87 (br d, 1 H), 7.74 (d, J = 7.9 Hz, 1 H), 7.63 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.51 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.45-7.39 (m, 1H), 7.28-7.23 (m, H), 6.72 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 5.71 (s, 2H), 4.10 (s, 2H), 3.32-3.18 (m, 4H), 3.13-2.92 (m, 4H).

EJEMPLO 6 Preparación de 1 ,3-benzotiazol-2-íir2-(f4-r(4-formi[piperazin-1 -iOmetill- bencil)oxQpirimidin-4inacetonitrilo (2TFA) La base sin purificar Boc-desprotegida obtenida en el ejemplo 3 (0.6 g, 1.31 milimoles) se suspendió en 15 mi de metilformato en un recipiente sellado. La mezcla de reacción se agitó a 40°C por 15 días luego se enfrío a temperatura ambiente. El precipitado formado se filtró luego se lavó con agua y el producto sin purificar se purificó mediante CLAR preparativa. Las fracciones puras se agruparon y se liofilizaron obteniendo 0.26 g del compuesto del título como un polvo amarillo. Y = 28 %; Mr (ES) 483.3; M+ (ES) 485.5; CLAR (Condiciones b, máximo en el gráfico) 99.7 %, temperatura ambiente 2.18 minutos. H RMN (DMSO-d6) d 9.95 (br s.1 H). 8.03 (s, 1H), 7.93 (d, J= 7.9 Hz, 1H), 7.96-7.84 (muy br d, 1H), 7.73 (d, J= 7.9 Hz, 1 H), 7.68 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.54 (d, J= 7.9 Hz, 2H), 7.47-7.40 (m, 1 H), 7.29-7.24 (m, 1 H), 6.73 (br d, 1 H), 5.73 (s, 2H), 4.36 (s, 2H), 4.05-2.80 (m, 8H) EJEMPLO 7 Preparación de (2-{4-r4-(2-amino-acetil)-piperazin-1 -ilmetilol-benciloxi}- pirimidin-4-il)-(3H-benzotiazol-2-iliden)-acetonitr¡lo (2Mes) (3TFA) A una solución de DMA (40 mi) de producto sin purificar Boc-desprotegido (2.9 g, 3.65 milimoles) obtenido en el ejemplo 5 se le añadió amberlyst A21 (0.7 g, 3.76 milimoles) y la solución se agitó a temperatura ambiente por 20 minutos. La resina se filtró y luego al filtrado se le añadió una solución de Boc Glicina (0.74 g, 4 milimoles), HOBt (0.73 g, 5.47 milimoles), EDC (1.05 g, 5.47 milimoles) y DIPEA (1.9 g, 14.6 milimoles) en DMA (30 mi). La solución resultante se agitó durante toda la noche a temperatura ambiente. Después de la evaporación del solvente bajo presión reducida, el residuo obtenido se suspendió en una mezcla de MeOH y EtOAc y se mantuvo durante toda la noche a 4°C. El precipitado se filtró, se lavó con EtOAc y se secó bajo vacío a 40°C, obteniendo 1.04 g del compuesto del título como un sólido amarillo. Y= 10 %, M+ (ES): 514.06; CLAR (Condiciones b, máximo en el gráfico) 99.9 %, temperatura ambiente 2.00 minutos. 1H RMN (DMSO-d6) d 8.13-8.02 (m, 2H), 7.94-7.91 (m, 2H), 7.73 (br d, 1 H), 7.67 (d, J= 7.9 Hz, 2H), 7.54 (d, J= 7.9 Hz, 2H), 7.45-7.40 (m, 1 H), 7.29-7.24 (m, 1H), 6.74 (br d, 1 H), 5.74 (s, 2H), 4.34 (s, 2H), 3.89 (s, 2H), 3.73-3.10 (m, 8H) EJEMPLO 8 Preparación de r2-(4{4-r(4-acetilpiperazin-1 -H)metil1bencil)oxi)pirimidin-4- in(1,3-benzot¡azol-2-ilo)acetonitrilo (2TFA) A una solución de DMA (6 mi) del producto sin purificar Boc-desprotegido (0.3 g, 0.66 milimoles) obtenido en el ejemplo 5 se le añadieron trietilamina (0.09 mi, 0.66 milimoles) y cloruro de acetilo (0.09 mi, 1.31 milimoles) y la solución se agitó por 5 minutos a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentró hasta casi secarla y el residuo obtenido se purificó mediante CLAR preparativa. Las fracciones puras fueron agrupadas y se liofilizaron para obtener 0.1 g (21 %) del compuesto del título como un polvo amarillo. M" (ES) 496.9; M+ (ES) 499.1 ; CLAR (Condiciones b, máximo en el gráfico) 99 %, temperatura ambiente 2.19 minutos. H NMR (DMSO-d6) d 10. 05 (br s, 1 H), 7.93 (d, J= 7.9 Hz, 1 H), 7.93-7. 84 (muy br d, 1 H), 7.74 (d, J= 7.9 Hz, 1 H), 7.67 (d, J= 8 Hz, 2H), 7.54 (d, J= 7.9 Hz, 2H), 7.45-7.39 (m, 1 H), 7.29-7.24 (m, 1 H), 6.72 (br d, 1 H), 5.73 (s, 2H), 4.36 (s, 2H), 4.02-3.87 (m, 1 H), 3.42-2.75 (m, 7H), 2.01 (s, 3H).

EJEMPLO 9 Preparación de dimetilamida del ácido 4-(4-{4-r(3H-Benzotiazol-2-Hiden)- ciano-metin-pirimidin-2-iloximetil-bencil)^iperazin-1-carboxílic (2TFA) A una solución de DMA (12 mi) del producto sin purificar Boc-desprotegido (0. 5g, 0.63 milimoles) obtenido en el ejemplo 5 se le añadieron amberlyst A21 (1.12 g, 5.35 milimoles) y cloruro de dimetilcarbamoilo (0.12 mi, 1.31 milimoles) y la solución se agitó a 0°C por 1 hora. Puesto que no se formó ningún producto, la solución se calentó a mayor temperatura que la temperatura ambiente por 12 días para obtener una desaparición completa de las materias primas. Amberlyst se filtró y el agua se añadió al filtrado. Puesto que no se formó ningún precipitado, los solventes fueron evaporados bajo presión reducida y el residuo se tomó en agua y se liofilizó. El residuo obtenido se purificó mediante CLAR preparativa. Las fracciones puras fueron agrupadas y se liofilizaron obteniendo 85 mg del compuesto del título como un sólido amarillo. Y= 18%, M+ (ES): 528.09; CLAR (Condiciones b, máximo en el gráfico) 98.9 %, temperatura ambiente 2.32 minutos. 1H RMN (DMSO-d6) d 9.82 (muy br s, 1H), 7.94-7.86 (m, 2H), 7.73 (d, J= 7.9 Hz, 1 H), 7.67 (d, J= 7.9 Hz, 2H), 7.55 (d, J= 7.9 Hz, 2H), 7.44-7.39 (m, 1H), 7.28-7.23 (m, 1H), 6.72 (br d, 1H), 5.73 (s, 2H), 4.37 (s, 2H), 3.65-3.48 (m, 2H), 3.32-3. 8 (m, 2H), 3.1 -2.90 (m, 4H), 2.74 (s, 6H) De manera similar se pueden obtener los siguientes compuestos.

Metil éster del ácido 4-{4-[(3H-Benzotiazol-2-iliden)-ciano-metil]-pirimidin-2-iloximetil}-bencil)-piperazin-1-carboxílico (2TFA) Y= 32%, M÷ (ES): 514.85; CLAR (Condiciones b, máximo en el gráfico) 99 %, temperatura ambiente 2.36 minutos. 1H RMN (DMSO-d6) d 7.94-7.91 (m, 2H), 7.73 (br d, H), 7.66 (d, J= 7.9 Hz, 2H), 7.53 (d, J= 7.9 Hz, 2H), 7.46-7.40 (m, 1H), 7.29-7.24 (m, 2H), 6.73 (br d, 1H), 5.73 (s, 2H), 4.43 (s, 2H), 4.13-3.92 (m, 2H), 3.63 (s, 3H), 3.60-2.94 (m, 6H) EJEMPLO 10 Preparación de (3H-benzotiazol-2-8liden)-f2-r4-(4-n ,2,41oxadiazol-3- ilmetil-piperazin-1-ilmetil)-benciloxil-pirimidin-4-il>-aceton¡trilo (3TFA) A una solución de DMA (10 mi) de producto sin purificar Boc-desprotegido (0.5 g, 0.63 miiimoles) obtenido en el ejemplo 5 se le añadió amberlyst A21 (0.7 g, 3.76 miiimoles) y la solución se agitó a temperatura ambiente por 20 minutos. La resina se filtró y luego al filtrado se le añadieron 3-(clorometil)- ,2,4-oxadiazol y carbonato de potasio. La suspensión resultante se agitó a temperatura ambiente durante 48 horas. La desaparición completa de la materia prima se logró después de 3 días de agitación a temperatura ambiente y la adición de 2.4 equivalentes de 3-(clorometiI)-1 ,2,4-oxadiazol. Después de la filtración y de la remoción del solvente bajo presión reducida, el residuo obtenido se purificó mediante CLAR preparativa. Las fracciones puras se agruparon y se liofilizaron obteniendo 110 mg del compuesto del título como un sólido amarillo. Y= 20 %, M+ (ES): 538.94; CLAR (Condiciones b, máximo en el gráfico) 97 %, temperatura ambiente 2.31 minutos. 1H RMN (DMSO-d6) d 9.62 (s, 1 H), 7.93-7.91 (m, 2H), 7.73 (d, J = 7.9 Hz, H), 7.65 (d, J= 7.9 Hz, 2H), 7.53 (d, J= 7.9 Hz, 2H), 7.44-7.39 (m, H), 7.27-7.22 (m, 1 H), 6.72 (br d, 1H), 5.72 (s, 2H), 4.32 (s, 2H), 3.85 (s, 2H), 3.34-3.17 (m, 2H), 3.12-2.88 (m, 4H), 2.58-2.41 (m, 2H) De manera similar se pueden obtener los siguientes compuestos. (3H-benzotiazol-2-iliden)-2-(2-{4-[4-2-hídroxi-etil)-piperazin-1-ilmetil]-benciloxi}-pirimidin-4-il)-acetonitrilo (3TFA) Y= 22 %, M+ (ES): 500.92; CLAR (Condiciones b, máximo en el gráfico) 99.3 %, temperatura ambiente 2.03 minutos. 1H RMN (D SO-d6) d 7.93 (d, J = 7.9 Hz, 1 H), 7.86 (muy br d, 1 H), 7.74 (br d, 1 H), 7.58 (br d, 2H), 7.43-7.36 (m, 3H), 7.28-7.23 (m, 1 H), 6.71 (br d, 1H), 5.69 (s, 2H), 4.20-3.60 (m, 4H), 3.70-3.67 (m, 2H), 3.52-3.34 (m, 2H), 3.20-2.92 (m, 4H) metil éster del ácido [4-(4-{4-[(3-H-benzotiazoI-2-iliden)-ciano-metil]-pirimidin-2-ilox¡metil}-bencil)-piperazin-1-il]-acético (3TFA) Y= 14 %, M+ (ES): 528.85; CLAR (Condiciones b, máximo en el gráfico) 98 %, temperatura ambiente 2.38 minutos. H RMN (DMSO-d6) d 7.94-7.91 (m, 2H), 7.73 (br d, 1H), 7.65 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.53 (d, J= 7.9 Hz, 2H), 7.44-7.39 (m, 1H), 7.28-7.23 (m, 2H), 6.71 (br d, 1 H), 5.72 (s, 2H), 4.30 (br s, 2H), 3.62 (s, 3H), 3.49-3.36 (m, 2H), 3.30-3.15 (m, 2H), 3.10-2.85 (m, 4H), 2.73-2.54 (m, 2H) 2-[4-(4-{4-[(3H-benzotiazol-2-iliden)-ciano-metil]-pirimidin-2-iloximetil}-bencil)-piperazin-1 -il]-acetamida (3TFA) Y= 6 %, + (ES): 513.95; CLAR (Condiciones b, máximo en el gráfico) 93 %, temperatura ambiente 2.08 minutos. H RMN (DMSO-d6) d 7.93 (d, J = 7.9 Hz, 1 H), 7.88 (br d, H), 7.73 (d, J = 7.9 Hz, 1 H), 7.61 (d, J= 7.9 Hz, 2H), 7.46 (br d, 2H), 7.45-7.40 (m, 1 H), 7.28-7.23 (m, 1 H), 6.72 (br d, 1H), 5.71 (s, 2H), 4.30-2.65 (m, 12H) EJEMPLO 11 Preparación de una formulación farmacéutica Los siguientes ejemplos de formulación ilustran composiciones farmacéuticas representativas de conformidad con la invención que no se restringen a las mismas.

Formulación 1 - Tabletas Un compuesto de piperazinbenzotiazol de la fórmula I se mezcla como un polvo seco con un aglutinante de gelatina seco en una relación en peso de aproximadamente 1 :2. Una cantidad menor de estearato de magnesio se añade como un lubricante. La mezcla se forma en tabletas de 240-270 mg (80-90 mg de compuesto activo de piperazinbenzotiazol por tableta) en una prensa para tableta.

Formulación 2 - Cápsulas Un compuesto de piperazinbenzotiazol de la fórmula I se mezcla como un polvo seco con un diluyente de almidón en una relación en peso de aproximadamente 1 :1. La mezcla se llena dentro de cápsulas de 250 mg (125 mg de compuesto activo de piperazinbenzotiazol por cápsula).

Formulación 3 - Líquido Un compuesto de piperazinbenzotiazol de la fórmula I (1250 mg), sacarosa (1.75 g) y goma xantán (4 mg) se combinan, se pasan a través de un tamiz U.S. No. 10, y luego se mezclan con una solución previamente preparada de celulosa microcristalina y carboximetilcelulosa sódica (1 1.89, 50 mg) en agua. Se diluyen con agua benzoato de sodio (10 mg), saborizante, y color y se añaden con agitación. Luego se añade suficiente agua para producir un volumen total de 5 mi.

Formulación 4 - Tabletas Un compuesto de piperazinbenzotiazol de la fórmula I se mezcla como un polvo seco con un aglutinante de gelatina seco en una relación en peso de aproximadamente 1 :2. Una cantidad menor de estearato de magnesio se añade como un lubricante. La mezcla se forma en tabletas de 450-900 mg (150-300 mg de compuesto activo de piperazinbenzotiazol) en una prensa para tableta.

Formulación 5 - Invección Un compuesto de piperazinbenzotiazol de la fórmula I se disuelve en un medio acuoso inyectable de solución salina con pH regulado con fosfato a una concentración de aproximadamente 5 mg/ml.

EJEMPLO 12 Ensayos biológicos Los compuestos de la presente invención se pueden someter a los siguientes ensayos: a) Ensayo de JNK2 y -3 in vitro: Los compuestos de la presente invención son inhibidores de JNKs, en particular de JNK2 y de 3. La fosforilación de c-jun por JNK2 o por JNK3 se puede determinar mediante el monitoreo de la incorporación de 33P dentro de c-jun siguiendo el protocolo a continuación. La actividad inhibidora de los compuestos de conformidad con la fórmula I, hacia la fosforilación de c-jun mediante JNK, se determina por el cálculo de la actividad de fosforilación en la presencia o ausencia de los compuestos de conformidad con la fórmula I. Los ensayos JNK3 y/o -2 se llevaron a cabo en placas MTT de 96 pozos: incubación de 0.5 µg de GST-JNK3 o GST-JNK2 recombinante, pre-activado con 1 µ9 de GST-c-Jun recombinante, biotinilado y 2 uM de 33?-ATP (2 nCi/µ?), en la presencia o ausencia de los compuestos de conformidad con la fórmula I y en un volumen de reacción de 50 µ! que contenía Tris-HCI 50 mM, pH 8.0; MgCI2 10 mM; Ditiotreitol 1 mM, y NaV04 100µ?. La incubación se lleva a cabo por 120 minutos a temperatura ambiente y se detiene después de la adición de 200 µ? de una solución que contiene 250 µ9 de glóbulos de SPA revestidos con estreptavidina (Amersham, Inc.) *, EDTA 5 mM, Tritón X-100 al 0.1% y ATP 50 µ?, en solución salina con pH regulado con fosfato. Después de la incubación por 60 minutos a temperatura ambiente, los glóbulos se sedimentaron mediante centrifugación a 1500 x g por 5 minutos, se resuspendieron en 200 µ? de PBS que contenía EDTA 5 mM, Tritón X-100 al 0.1% y 50 µ? de ATP y la radiactividad se midió en un contador de centelleo ß, después de la sedimentación de los glóbulos como se describió anteriormente. Los compuestos probados de conformidad con la fórmula I exhiben una inhibición (IC5o) con respecto a JNK3 de menos de 10 µ?, preferiblemente menos de 1 µ? y más preferiblemente menos de 0.25 µ?. b) Isquemia global en Jerbos Se puede evaluar la capacidad de los inhibidores JNK descritos en la fórmula I para proteger de la muerte celular durante un evento de accidente cerebrovascular utilizando el siguiente protocolo: La oclusión bilateral de la carótida de jerbo es un modelo animal bien descrito de evento cerebrovascular isquémico agudo e implica técnicas quirúrgicas relativamente fáciles. La degeneración neuronal del hipocampo se desarrolla durante varios días y frecuentemente se refiere como "muerte neuronal retrasada". Además, la neurodegeneración observada histológicamente es evidente y fácilmente cuantificable (1 1 ). Además, la histopatología observada en el jerbo es similar a la observada en la región hipocampal CA1 del cerebro humano después del paro cardíaco. Las observaciones conductuales, tales como pruebas de memoria, incluso se pudieron llevar a cabo en el caso de los jerbos. Este tipo de pruebas para la apreciación del grado de recuperación no es fácilmente manejable en otros modelos tales como en rata cuyas capacidades de aprendizaje son mucho menores (12). El efecto neuroprotector de conformidad con la fórmula I para protección se puede evaluar utilizando el modelo de isquemia global de jerbo y dicho protocolo: - 1 -Método *Cirugía - Anestesia con isoflurano (0.5-4%). - Las arterias carótidas comunes (izquierda y derecha) son liberadas a partir del tejido.

- Oclusión de las arterias utilizando micropinzas Bulldog durante 5 minutos. - Remoción de las pinzas (reperfusión) - estabulación de los animales bajo lámpara para calentamiento hasta que se despierten. - Estabulación de los animales en el bioterio en jaulas individuales. *Sacrificio de los animales - 7 días después de la isquemia (decapitación o sobredosis de pentobarbital). - Muestreo del cerebro. *Parámetros histológicos - Congelamiento del cerebro en isopentano (-20°C) - Obtención de rebanadas del hipocampo utilizando un crio-microtomo (20 µ??). - Tinción con el método de violeta de cresilo- evaluación de las lesiones (en subcampos CA1/CA2 del hipocampo) mediante una evaluación modificada de Gerhard & Boast (13). - 2- Tratamiento - Administración (ip) del compuesto de conformidad con la fórmula I o del vehículo: 15 minutos, 24 horas y 48 horas después de la reperfusión (5-10 minutos después de la recuperación de la anestesia). - Protocolo estándar Se empleó un total de 40 animales; dichos animales se dividieron en 5 grupos de 8 animales: Grupo A: control (solución salina) Grupos B-D: El compuesto prueba se administró a 3 dosis diferentes (10 mg/kg; 20 mg/kg, 40 mg/kg); Grupo E: Compuesto de referencia (ácido orático 3x300 mg/kg, ip). Para el compuesto prueba establecido en el ejemplo 1 (por ejemplo 1 ,3-benzotiazol-2-il[2-({4-[(4-metil-piperazin-1 -il)metil]-bencil}oxi)pirimidin-4-il]acetonitrilo) utilizado en el ensayo anteriormente descrito a una concentración de 40 mg por kg, se determinó una inhibición de la muerte neuronal de aproximadamente 60%. c) Evaluación del paso a través de la barrera hematoencefálica (BBB): toma de muestras de cerebro y de plasma Los compuestos de la presente invención son útiles en el tratamiento y/o profilaxis de trastornos isquémicos cerebrales o trastornos del SNC. Específicamente, los compuestos de la presente invención muestran una buena capacidad para atravesar la barrera hematoencefálica (BBB). La capacidad de atravesar la BBB de los compuestos de conformidad con las fórmulas I o II se puede evaluar utilizando el protocolo que se presenta a continuación. El objetivo de este ensayo es cuantificar la cantidad de los compuestos prueba de conformidad con las fórmulas I o II en el cerebro de ratas después de la administración i. v. 0 Seis ratas macho Cr1 :CD (SD) Br Sprague Dawley (aproximadamente de 8 semanas de edad y que tenían un peso de aproximadamente 300 g) se dividieron en los 3 siguientes grupos: Grupo 1 2 animales por administración i. v. (10 mg/kg del compuesto prueba de formula I en 0.9% de NaCI por inyección). El compuesto prueba se administró como una dosis única (régimen de dosis). La toma de muestras se llevó a cabo 0.25 horas después del sacrificio.

Grupo 2 2 animales por administración i. v. (10 mg/kg del compuesto prueba de formula I en 0.9% de NaCI por inyección). El compuesto prueba se administró como una dosis única (régimen de dosis). La toma de muestras se llevó a cabo 0.5 horas después del sacrificio.

Grupo 3 2 animales por administración i. v. (10 mg/kg del compuesto prueba de formula I en 0.9% de NaCI por inyección). El compuesto prueba se administró como una dosis única (régimen de dosis). La toma de muestras se llevó a cabol hora después del sacrificio. En cada tiempo de sacrificio programado, los animales del grupo correspondiente son anestesiados profundamente con éter dietílico. La sangre de las muestras de sangre correspondientes fue recolectada en tubos heparinizados y se centrifugó para remover las células sanguíneas proveyendo así el plasma. Las muestras de plasma obtenidas en cada tiempo de toma de muestra (por ejemplo al t = 0.25 horas, 0.5 horas, 1 hora) a partir de las ratas de cada grupo después de la administración del compuesto prueba de fórmula (I) se agruparon con el objeto de obtener 1 muestra agrupada por tiempo de muestreo por grupo. Luego las ratas se sacrificaron mediante sangrado. Para el muestreo de cerebro, se removió todo el cerebro (cerebro y cerebelo) de los animales sacrificados. El cerebro a partir de dos animales por tiempo de muestreo (por ejemplo al t = 0.25 horas, 0.5 horas, 1 hora después de la administración) se agruparon con el objeto de obtener una muestra agrupada por tiempo de muestreo. Cada muestra agrupada se homogeneizó en una mezcla de solvente (acetonitrilo/metanol/dimetilsulfóxido, 50:48:2 en volumen) se centrifugó y el sobrenadante se analizó para el compuesto prueba. Las concentraciones en las muestras plasmáticas y en los homogeneizados de cerebro se cuantifican de conformidad con un método analítico de CLAR-EM/EM, adecuadamente desarrollado para el compuesto. El compuesto prueba utilizado en este ensayo es aquel establecido en el ejemplo 1 (por ejemplo 1 ,3-benzotiazol-2-ilo[2-({4-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-bencil}oxi)pirimidin-4-il]acetonitr¡lo. Las concentraciones del compuesto prueba en muestras de homogeneizados de plasma y de cerebro ensayadas mediante CLAR-EM/ES se ¡lustran en el siguiente cuadro 1.

CUADRO 1 Concentraciones en plasma y en cerebro del compuesto prueba (como sal de Tri-TFA) encontradas después de la administración intravenosa a la dosis de 10 mq/kg.

A partir del cuadro 1 , se puede observar un paso considerable y sostenido del compuesto prueba dentro del cerebro.

REFERENCIAS: 1. Davis, Roger J., Signal Transduction by the JNK Group of MAP Kinases. Cell, 2000, 103: 239-252. 2. Gupta, S. et al., Selective interaction of JNK protein kinase isoforms with transcription factors. The EMBO Journal, 1996, 158 (11): 2760-2770. 3. Dumitru, Calin D. et al.. TNF-alpha induction by LPS is regulated posttranscriptionally via a Tp12/ERK-dependent pathway. Cell 2000, 103: 1071-1083. 4. Han, Z. Et al., C-Jun N-terminal kinase is required for metalloproteinase expression and joint destruction in inflammatory arthritis. The Journal of Clinical Investigation 2001 , 108 (1 ): 73-81. 5. Nishina, H., et al.. Impaired CD28-mediated interleukin 2 production and proliferation in stress kinase SAPK/ERK1 kinase (SEK1 )/mitogen-activated protein kinase kinase 4 (MKK4)-deficient T lymphocytes. Journal of Experimental Medicine 1997, 186 (6): 941-953. 6. Kempiak, Stephan J. et al.. The Jun Kinase Cascade is responsible for activating the CD28 Response element of the IL-2 Promoter: proof of cross-talk with the IKB Kinase Cascade, IXe Journal of Immunology, 1999, 162: 3176-3187. 7. De la Monte, S. M. et al., Oxygen free radical injury is sufficient to cause some Alzheimer-type molecular abnormalities in human CNS neuronal cells. J. Alzheimer's Dis. 2000, 2 (3-4): 261-281. 8. Zhu, X, Activation and redistribution of c-Jun N-terminal kinase/stress activated protein kinase in degenerating neurons in Alzheimer's disease. Journal of Neurochemistry 2001 , 76: 435-441 9. Xu, L. Et al., Assess the in-vivo activation of signal transduction pathways with Pathdetect® reporting systems, Strategies 2001 , 14(1) : 17-19. 10. Guha, M. y Mackman, N. , LPS ¡nduction of gene expression in human monocytes, Cellular Signalling 2001, 13: 85-94. 11. Hunter J. L. Et al., Animal models of acute ischemic stroke: can they predict clinically successful neuroprotective drugs? TIPS 1995, 16: 123-128. 12. Block, F., Global Ischemia And Behavioural Déficits, Progress in Neurobiology 1999, 58: 279-295. 3. Gerhard SC y Boast CA, Behavioral Neuroscience 988, 102: 301-303. 14. Betz et al, 1994. Blood-Brain-Cerebrospinal Fluid Barriers. Capítulo 32 en Basic Neurochemistry (5a Edición, Eds Siegel, Albers, Agranoff, Molinoff), pp 681-701. 15. Goldstein y Betz, 1986. The Blood-Brain Barrier. Scientific American, Septiembre, 1986, pp 74-83. 16. WO 01/47920

Claims (9)

1. NOVEDAD DE LA INVENCION
2. REIVINDICACIONES 1 - Un derivado de piperazinbenzotiazol de conformidad con la fórmula I así como tautómeros, sus isómeros geométricos, sus formas ópticamente activas como enantiómeros, diaesterómeros y sus formas racemato, así como sales farmacéuticamente aceptables de las mismas, en donde R se selecciona a partir del grupo que comprende o que consiste de hidrógeno, alquilo de CrC6, arilalquilo de C C6l heteroarilo, heteroarilalquilo de C-|-C6, alquenilo de C2-C6, arilalquenilo de C2-C6, heteroarilalquenilo de C2-C6, alquinilo de C2-C6, arilaiquinilo de C2-C6, heteroarilalquinilo de C2-C6, cicloalquilo de C3-C8, heterocicloalquilo, cicloalquilalquilo de C1-C6, heterocicloalquilalquilo de C -C6, carboxialquilo de C1-C6, acilo, acilalquilo de Ci-C6, aciloxi, aciloxialquilo de C Cg, alcoxialquilo de C1-C6, alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilalquilo de C-\-Ce, aminocarbonilo, aminocarbonilalquilo de C^-C6, acilamino, acilaminoalquilo de C-i-C-6, ureido, ureidoalquilo de C-i-Cs, amino, aminoalquilo de C1-C6, sulfoniloxi, sulfoniloxialquilo de C C6, sulfonilo, sulfonilalquilo de CrC6, sulfinilo, sulfinilalquilo de Ci-C6, sulfanilo, sulfanilalquilo de Ci-C6, sulfonilamino, sulfonilaminoalquilo de C-1-Ce; R1 se selecciona a partir del grupo que comprende o que consiste de H, halógeno, ciano, nitro, amino, alquilo de C-i-C6, alquenilo de C2-C6, alquinilo de C-2-C6, arilalquilo de Ci-C6, arilo o heteroarilo, heteroarilalquilo de Ci-C6, -C(0)-OR2, -C(0)-NR2R2', -(S02)R2, con R2 y R2 siendo independientemente seleccionados a partir del grupo que comprende o que consiste de hidrógeno, alquilo de C-i-C6l alquenilo de C2-C6, alquinilo de C2-C6, arilo, heteroarilo, arilalquilo de CrC6, heteroarilalquilo de C-i-Ce; n es un entero de 0 a 3. 2 - El derivado de piperazinbenzotiazol de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R1 es hidrógeno.
3. 3. - El derivado de piperazinbenzotiazol de conformidad con la reivindicación 1 ó 2, caracterizado además porque R se selecciona a partir del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo de C-|-C3) aminocarbonilo, alcoxicarbonilalquilo de C C6, alcoxialquilo de Ci-C6, aciloxialquilo de C-i-C6, alcoxicarbonilo, aminocarbonilalquilo de C1-C6.
4. 4. - El derivado de piperazinbenzotiazol de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado además porque R es H, o alquilo de Ci-C3l en particular una porción metilo o una porción etilo, o alcoxialquilo de C1-C6.
5. 5. - El derivado de piperazinbenzotiazol de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado además porque n es 1.
6. 6. - El derivado de piperazinbenzotiazol de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones precedentes seleccionado a partir del siguiente grupo: 1 ,3-benzotiazol-2-il[2-({4-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]bencil}ox¡)pirimid¡n-4-il]aceton¡trilo; 1 ,3-benzotiazol-2-il[2-({4-[(4-bencil-piperazin-1 -il)met¡l]-bencil}oxi)pirimidin-4-il]acetonitriIo; 1 ,3-benzotiazol-2-il(2-{[4-(piperazin-1-ilmetil)benc¡l]oxi}pirimid¡n-4-il)aceton¡trilo; 1 ,3-benzotiazol-2-il[2-({4-[(4-formiIpiperazin-1-il)metil]bencil}oxi)pirimidin-4-il]aceton^ [2-({4-[(4-acetilpiperazin-1-il)metil]bencil}oxi)pirimidin-4-il]1,3-benzotiazol-2-il)acetonitrilo; (3H-Benzot¡azol-2-¡liden)-{2-[4-(4-[1,2,4]oxadiazol-3-ilmetil-piperazin-1-ilmetiI)-benciloxi]-pirimidin-4-il}-acetonitrilo; metil éster del ácido 4-(4-{4-[(3H-Benzotiazol-2-il¡den)-ciano-metiI]-pir¡midin-2-iloximetil}-bencil)-piperazin-1-carboxílico; 2-[4-(4-{4-[(3H-Benzotiazol-2-iliden)-ciano-metil]-pirimidin-2-iloximetil}-bencil)-piperazin-1-il]-acetamida; (2-{4-[4-(2-Amino-acetil)-piperazin-1-ilmetil]-benciloxi}-pirimidin-4-ilo)-(3H-benzotiazoi-2-iliden)-acetonitrilo; metil éster del ácido [4-(4-{4-[(3H-Benzotiazol-2-iliden)-ciano-metil]-pirimidin-2-iloximetil}-bencil)-piperazin-1-il]-acético; (3H-Benzotiazol-2-iliden)-(2-{4-[4-(2-metoxi-etil)-p¡perazin-1-ilmetil]-benciloxi}-pir¡midin-4-il)-acetonitrilo; dimetilamida del ácido 4-(4-{4-[(3H-Benzotiazol-2-iliden)-ciano-met¡l]-pirimidin-2-iloximetil}-bencil)-piperaz¡n-1-carboxílico; (3H-Benzotiazol-2-¡Iiden)-{2-[4-(4-et¡l-piperazin-1-ilmet¡l)-benciloxi]-pirimidin-4-il}-acetonitriIo; (3H-Benzotiazol-2-iliden)-(2-{4-[4-(2-hidroxi-etil)-piperazin-1-ilmetil]-benciloxi}-pirimid¡n-4-il)-acetonitriIo.
7. 7.- El derivado de piperazinbenzotiazol de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones precedentes para su uso como un medicamento.
8. 8.- El uso de un derivado de piperazinbenzotiazol como el que se reclama en cualesquiera de las reivindicaciones 1 a 7 para la elaboración de un medicamento para el tratamiento de trastornos cerebrales isquémicos o trastornos del SNC.
9. 9.- Un procedimiento para la preparación de un derivado de piperazinbenzotiazol de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 1 a 7, que comprende el siguiente paso: en donde R, R1 y n son como se define anteriormente.