MXPA04009601A - Compuestos policiclicos como potentes antagonistas del adreno-receptor alfa-2. - Google Patents

Compuestos policiclicos como potentes antagonistas del adreno-receptor alfa-2.

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Abstract

La invencion proporciona un compuesto de la formula I, en donde X, Z, R1 a R10, R15, R16, m, n, r y t son como se definieron en la reivindicacion 1, o una sal farmaceuticamente aceptable o este del mismo, util como un antagonista alfa-2. los compuestos de la formula I se pueden utilizar para el tratamiento de enfermedades o condiciones donde se indica que son eficaces los antagonistas de los adreno-receptores alfa-2. 0.

Description

COMPUESTOS POLICICLICOS COMO POTENTES ANTAGONISTAS DEL ADRENO-RECEPTOR ALFA-2 CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se relaciona con derivados de arilquinolizina farmacológicamente activos y compuestos relacionados y con sus sales farmacéuticamente aceptables y ásteres de los mismos, asi como también, con las composiciones farmacéuticas que los contienen y con su utilización como antagonistas alfa-2.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Se conocen bien en la técnica algunos ' compuestos que exhiben una actividad alfa adrenérgica. En general también se sabe si se acepta en la técnica que aquellos compuestos se pueden utilizar para el tratamiento de una amplia variedad de enfermedades y condiciones del sistema periférico y el sistema nervioso central (CNS, por sus siglas en inglés) . Los receptores alfa adrenérgicos se pueden dividir en una base farmacológica en adreno- receptores alfa-1 y alfa-2 ambos a su vez se pueden dividir en subtipos. En seres humanos se han descubierto tres subtipos codificados genéticamente, a saber adreno-receptores alfa-2A, alfa-2B y alfa-2C. Por consiguiente, los adreno-receptores alfa-2 en seres humanos se han subdividido en tres subtipos farmacológicos conocido como adreno-receptores alfa-2A , alfa-2B y alfa-2C. En roedores y en algunos otros mamíferos, se conoce un cuarto subtipo definido farmacológicamente, alfa-2D, y corresponde a los adreno-receptores alfa-2A definidos genéticamente. Los subtipos de adreno-receptor alfa-2 tienen distintas distribuciones de tejido y desempeños funcionales. Por ejemplo, mientras que los adreno-receptores alfa-2A se expresan ampliamente en diversos tejidos, los adreno-receptores alfa-2C se concentran en el CNS, y parecen desempeñar una función en la modulación del comportamiento específico provocado por el CNS y las respuestas fisiológicas. Ya se conocen los compuestos que no son específicos con cualquiera de los subtipos alfa-2 mencionados anteriormente, y los compuestos que son específicos para ciertos subtipos alfa-2. Por ejemplo, atipamezole es jan antagonista alfa-2 no específico. Atipamezole se ha descrito en, por ejemplo, EP-A-183 492 (véase la página 13, el compuesto XV) y Haapalinna, A. et al., Naunyn-Schmiedeberg' s Arch. Pharmacol. 356 (1997) 570-582. La patente de los Estados Unidos No. 5,902,807 describe los compuestos que son antagonistas selectivos para el subtipo alfa-2C y se pueden utilizar en el tratamiento de una enfermedad mental, por ejemplo, el trastorno mental inducido por estrés. Estos compuestos incluyen, por ejemplo, MK -912 y BAM-1303. Además, la O-A-99 28300 expone derivados de imidazol sustituido que tienen una actividad similar a la agonista para los adreno-receptores alfa-2B o 2B/2C. Además, la WO 01/64645 se relaciona con derivados de quinolina útiles como antagonistas alfa-2, asi como también, con agentes antagonista alfa-2C selectivos. Las exposiciones de todos los documentos citados anteriormente en este párrafo se incorporan como referencia en la presente . En la literatura se han descrito diversos derivados de ar i lquinol i z ina y compuestos relacionados, algunos de los cuales poseen valiosos efectos farmacéuticos. Por ejemplo, las patentes de los Estados Unidos Nos. 4,806,545 y 4,044,012 describen indolo [2 , - quinolizidina 1,1-disustituidas útiles como agentes vasodilatadores y antihipóxicos . Además, los derivados de ari 1 quinol i z i na sustituida, descritos por ejemplo en la patente de los Estados Unidos No. 4,686,226 que poseen actividad antagónica del adreno-receptor alfa-2 son útiles por ejemplo como agentes antidepresivos, antihipertensivo o antidiabéticos o inhibidores de la agregación de plaquetas. Además, la patente de los Estados Unidos No. 3,492,303 se relaciona con indolo [ 2 , 3 - a] quinol i zidinas útiles como deprimentes del sistema nervioso central. La modelación molecular de los blancos para la síntesis de los ligandos selectivos alfa-lA y alfa-2 se expone en Griffinth, R. et al., J. Comput . -Aided Mol. Design 13 (1999) 69-78.
SUMARIO DE LA INVENCIÓN Un objetivo de la presente invención es proporcionar antagonistas adicionales de los adreno-receptores alfa-2 que se puedan utilizar para el tratamiento de enfermedades o condiciones del sistema periférico o nervioso central en donde se indica que son útiles los antagonistas alfa-2. Por consiguiente, un objetivo de la presente invención es proporcionar compuestos adicionales para ser utilizados como agentes antagonista alfa-2 en el tratamiento de mamíferos, entre los que se incluyen seres humanos y animales. La invención también proporciona compuestos útiles como agentes antagonista alfa-2C selectivos para el tratamiento de diversos trastornos o condiciones del sistema nervioso central en donde se indica que son útiles los antagonistas alfa-2C.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS Las Figuras la y Ib muestran los resultados a partir de dos pruebas de actividad locomotora por separado en donde la actividad locomotora de ratones se probó después de las inyecciones de vehículo o anfetamina (amph, por sus siglas en inglés) (4 micromol/kg) . Los ratones se trataron previamente (20 minutos antes de la anfetamina) ya sea con el vehículo, el subtipo de atipamezole del antagonista alfa-2 no selectivo (1 micromol/kg) o los antagonistas alfa-2C, el compuesto K (3 micromol/kg) (Figura a) o el compuesto L (3 micromol/kg) (Figura b) . *p<0.05, **p<0.01 y ***p<0.001 en comparación con el grupo de vehículo + amph (prueba ANOVA + LSD de 1 paso) . La Figura 2 muestra la sedación inducida por el agonista alfa-2 (medida como la inhibición locomotora) en los ratones. El atipamezole del antagonista alfa-2 no selectivo (Ati, por sus siglas en inglés) antagonizó con los efectos sedantes del agonista no selectivo del subtipo alfa-2, dexmedetomidina (Dex; 50 nmol/kg s.c), mientras que los antagonistas alfa-2C selectivos no tuvieron efectos significativos. (veh = vehículo) . ( * * *p<0.001 , en comparación con Dex + vehículo) . La Figura 3 muestra el efecto del compuesto K de los antagonistas selectivos de alfa-2C (3 micromol/kg) y el compuesto L (3 mi c romo 1 / kg ) , el atipamezole del antagonista no selectivo (10 micromol/kg) y los antidepresivos de referencia desipramina (10 micromol/kg) y fluoxetina (10 micromol/kg) en la prueba de nado forzado en ratas. Todos los compuestos, con excepción de atipamezole, aumentaron la actividad (***p<0.001, en comparación con el vehículo) . Las Figuras 4a y 4b muestra el efecto de los compuestos K y L sobre el reflejo por sobresalto y su inhibición prepulso en ratas. (Veh = vehículo) . Asteriscos como en la Figura 1; las comparaciones se realizaron entre PCP ( fenciclidina ) + vehículo y PCP + los compuestos K y L.
Las Figuras 5a y 5b muestran el efecto del atipamezole del antagonista no selectivo (ati) sobre el reflejo por sobresalto y su inhibición prepulso en ratas en presencia de fenciclidina (PCP, por sus siglas en inglés) ; (veh = vehículo) . Asteriscos como en la Figura 1, en comparación con el grupo de vehículo + PCP.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Una modalidad de la presente invención cubre el uso de los compuestos de fórmula I, en donde, X es CR2R2' , 0, S o NR2; Z es -CHR8- ( CH2 ) n- o un enlace simple; Rx es hidroxi, (Ci-C6) alquilo, ( Ci~C6) alcoxi , halógeno, halo (Ci-C6) alquilo, { Ci-C6 ) alcoxi-CO- , CN, N02, NH2, mono o di ( Cx-Ce) alquilamino o carboxilo; R2 R2' son independientemente H, hidroxi o (Ci-C6) alquilo o R2 y R2' forman, junto con los átomos en el anillo de carbono a los cuales están unidos, un grupo carbonilo; R3 es H, hidroxi, ( Ci-C6 ) a 1 quí lo , (C2-Ce) alquenilo, hidroxi (Ci-C6) alquilo, ( Ci-C6 ) a 1 coxi , (Ci-C6) alcoxi ( C1-C6 ) alquilo, hidroxi ( C1-C6 ) alcoxi ( Ci-C6)alquilo, ( C3-C7 ) cicloa lqu i lo , (C3- C7 ) cicloalquil ( C1-C6 ) alqui lo , arilo, aril(Ci- Ce)alquilo, ariloxi, aril (Ci-Ce) alcoxi, ariloxi (Ci-C6)alquilo, ar i 1 ( Ci -C6 ) a 1 coxi ( Ci -C6 ) alqui lo , halo(Ci-C6)alquilo, NH2, amino (Ci-C6) alquilo, mono o di(Ci-C5) alquilamino, mono o di ( Ci-C s ) a 1 qui 1 amino ( C±-C6) alquilo, ( Ci-C6) alquil-CO- , ( Ci-C6 ) a 1 qui 1 -CO-O- , (Ci-C6)alquil-CO-0-(Ci-C6) alquilo, (Ci-C6) alcoxi -C0-, (Ci-C6) alcoxi-CO- (Ci-C6) alquilo, ( Ci-C 6 ) a 1 coxi -CO- ( d -C6) alcoxi (Ci-Ce) alquilo, carbamoilo, mono o di(Ci-C6) alquilcarbamoilo, carboxilo o (Ci-Cg) alquil-S- (Ci~ C6) alquilo, en donde el ( C3-C7 ) cicloalqui lo o arilo está sin sustituir o se sustituye con 1 ó 2 sustituyentes cada uno que es independientemente hidroxi, (Ci-C6) alquilo, halógeno, ( Ci~C6 ) al coxi , NH2, CN o N02, o uno de R3 o R4 y R6 juntos forman un enlace entre los átomos en el anillo a los cuales están unidos; R4 es H, hidroxi, (Ci~C6) alquilo, hidroxi (Ci-C6) alquilo , (Ci_Cg) alcoxi o ( C i — C6 ) alcoxi ( C i - Cß ) alquilo; R5 es H, hidroxi, ( C1-C6 ) alqui lo , (C2-C6) alquenilo, ( Ci-Ce ) a lcoxi , ( Ci-C6 ) al cox i ( Ci -CÍ) alquilo, ( C3-C7 ) ci cl oa 1 qu i 1 o , (C3- C7 ) cicloalquil (Ci-C6) alquilo, arilo, aril (Ci- C6) alquilo, ariloxi, aril (Ci-Cg) alcoxi, ariloxi (Ci-C6)alquilo, a r i 1 ( Ci -C6 ) a 1 coxi ( Ci-C ß ) alqui 1 o , halo(Ci~ C6)alquilo, ( C i~C 6 ) a 1 qu i 1 -CO-0- , ( Ci-C6 ) alquil -C0-0-(Ci-C6) alquilo, ( Ci-C6 ) alcoxi-CO- ( Ci-C6 ) alcoxi ( Ci- Cg) alquilo, carbamoilo, mono o di(Ci~ C6) alquilcarbamoilo, carboxilo o (Ci-C6) alquil-S- (Ci-C6) alquilo, en donde el ( C3-C7 ) cicloalquilo o arilo está sin sustituir o se sustituye con 1 ó 2 sust ituyentes cada uno que es independientemente hidroxi, ( Ci-C6) alquilo, halógeno, ( Ci-C6 ) alcoxi , NH2, CN o NO2, o R4 y R5 forman, junto con los átomos en el anillo de carbono a los cuales están unidos, un anillo carboxiclico saturado de cinco a siete miembros condensado sustituido con 1 a 3 sust ituyentes Rg cada uno que es independientemente hidroxi, (Ci-Ce) alquilo, halógeno, NH2, N02, (C3-C7 ) cicloalquilo , hidroxi (Ci-C6) alquilo, halo(Ci- ?e) alquilo, amino (Ci-Ce) alquilo, mono o di(Ci-?d) alquilamino, mono o di ( Ci~C(, ) alquilamino ( Ci-C6)alquilo, (Cj-Cg) alcoxi, (Ci-Ce) alcoxi (Ci- C6) alquilo, carbo xilo, (Ci-Ce) alquil - C0 — , ( C i - C6) alquil-CO-O-, ( Ci-C6 ) alcoxi-CO- , ( C ? -C6 ) a 1 coxi - CO-(Ci-C6) alquilo, carbamoilo mono o di(Ci-Cg ) a lqui 1 ca rbamo i lo u oxo; R6 es H, hidroxi, ( Ci-Ce ) alquilo , (Ci-C6) alcoxi o (Ci-C6) alcoxi (Ci-Cg) alquilo o R6 forma un enlace entre el átomo en el anillo al cual se une y el átomo en el anillo al cual R7 está unido; R7 es H, hidroxi, (Ci-Ce) alquilo, hidroxi ( Ci-C6 ) alquilo , ( Ci-C6 ) a lcoxi o (Cj.- C 6 ) alcoxi ( Ci -C6 ) alquilo; Ra es H, hidroxi, ( Ci-C6 ) alqui lo , hidrox i ( Ci-C6 ) alqu i lo , (Ci-C6) alcoxi o (Ci-C6 ) al coxi ( C1-C6 ) alqui lo o, únicamente cuando n es 0, R7 y R8 forman, junto con los átomos en el anillo de carbono a los cuales están unidos, un anillo carboxiclico saturado de cinco a siete miembros condensado sin sustituir o sustituido con 1 a 3 sustituyentes R10 cada uno independientemente hidroxi, (Ci-C6 ) alquilo , halógeno, NH2, N02, (C3-C7 ) cicloalquilo , hidroxi (0?-0¾) alquilo, halo(Ci~ Cg) alquilo, amino (Ci~C¿) alquilo, mono o di(Ci-C6) alquilamino, mono o di ( Ci-C6 ) a Iqui lamino ( Ci -C6)alquilo, (Ci-C6) alcoxi , (Ci-C6) alcoxi (Cj-C6)alquilo, carboxilo, ( Ci-C5) alquil-CO- , (Ci- C6) alquil-CO-0- , ( Ci-C6 ) alcoxi-CO- , ( Ci -C6 ) a lcox i -C0- (Ci-C6) alquilo, carbamoilo, mono o di(Ci- C 6 ) alqu i 1 ca rbamoi 1 o u oxo; Ri5 es H, (Ci-Ce) alquilo, ( C2 -C6 ) a lque n i lo , hidroxi(C1-C6)alquilo, (Ci-C3)alcoxi(Ci-C6)alquilo, hidroxi(Ci-C6)alcoxi(Ci-C6) alquilo, halo (Ci~ C6)alquilo, amino (Ci-Cg) alquilo, mono o di(Ci~ C6) alquilamino (Ci-C6) alquilo, (Ci-C6) alquil-CO- , (Ci~ C6) alquil-CO-0- (Ci-C6) alquilo, ( Ci-C 5 ) a 1 coxi -C0- , (Ci-C6)alcoxi-CO- (Ci-C6) alquilo, (Ci-C6)alcoxi-CO-(Ci-Ce ) a lcoxi ( C1-C6 ) alqui lo , carbamoilo, mono o di(Ci~ ?e) alquilcarbamoilo o carboxilo; Ri6 es H o ( C1-C6 ) alquilo ; R7 y Re están unidos a los átomos en el anillo de carbono, que son adyacentes; m e s 0 a 2 ; y n es 0 ó 1 , o una sal farmacéuticamente aceptable o éster del mismo, con la condición, de que el compuesto no sea 1 , 2 , 3 , , 4 , 10b-hexahidro-10-tia-3a-a za-ciclopent a [ a ] f luor eno , para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de enfermedades o condiciones en donde se indica que son eficaces los antagonistas alfa-2.
En un subgrupo posible de los "compuestos de la fórmula I, X es NR2. En otro subgrupo posible de los compuestos de fórmula I, m es 0, n es 0, R2 es H, R3 es H, hidroxi, (Ci-Ce) alquilo, hidroxi { i~C&) alquilo, (Ci~ C 6 ) a 1 coxi ( C i-C6 ) a lqu i lo , ( C3-C7 ) c i cloa 1 qui 1 o , halo (Cj-C6)alquilo, ( Ci-C 6 ) alqu i 1 -C0- , ( d-C6 ) alqu i 1-CO-O- ( Ci-C6)alquilo, ( Ci-C6 ) a 1 cox i -CO- o ( Ci-C6 ) a lcoxi -CO- ( Ci -Ce)alquilo, R4 es H, hidroxi, ( Ci - ) alqu i 1 o o hidroxi (C1-C6) alquilo, R5 es H, hidroxi, (Ci-C6)alquilo, o ( Ci-C3 ) a Icox i , R6 es H o (Ci-C6) alquilo y R7 es H, ( Ci-C6) alquilo o hidroxi (Ci-Ce) alquilo . En otro subgrupo posible de los compuestos de la fórmula I, R3 es H o ( Ci -C6 ) alqui lo y R4 es hidroxi o hidroxi ( Ci-C6) alquilo . En otro subgrupo posible de los compuestos de la fórmula I, R4 y R5 forman, junto con los átomos en el anillo de carbono a los cuales están unidos, un anillo carboxiclico saturado de seis miembros condensados. En otro subgrupo posible de los compuestos de la fórmula I, R4 y R6 juntos forman un enlace entre los átomos del anillo a los cuales están unidos o R6 forma un enlace entre el átomo en el anillo al cual se está unido y el átomo en el anillo al cual R7 está unido. En un subgrupo posible adicional de los compuestos de la fórmula I, el compuesto es la-etil-1,2,3,4,6,7,12, 12bp-octahidro-indolo [2,3-a] quinolizin-l-ol, (ip-etil-l,2,3,4,6,7,12, 12ba-octahidro-indolo [2, 3 -a] quinoli z in- 1-il ) -metanol, IOÍ-metil-1,2,3,4,6,7,12, 12bp-octahidroindolo [2,3-a] quinolizin-l-ol, ( la-metil-1 , 2,3,4,6,7,12,12bp-octahidroindolo [2, 3-«]quinolizin-l-il) -metanol o 3, 4, ap, 5, 6, 7, 8, 13, 13b , 13 ca-decahid o- 2 H- 6a , 13-diaza-indeno [1, 2-c] fenantren-l-ona. En otro subgrupo posible de los compuestos de la fórmula I, X es CR2 2' . En un subgrupo posible adicional de los compuestos de la fórmula I, X es S. Todavía en otro subgrupo posible de los compuestos de la fórmula I, X es O. Cuando X es 0, un subgrupo posible de los compuestos de la fórmula I, incluye R5 y R¾ según se define en la descripción del uso de los compuestos de la fórmula I, anterior. Otro subgrupo posible de los compuestos de la fórmula I, cuando X es O es donde R5 es H, hidroxi, (Ci-C6) alquilo , (C2-C6) alquenilo, (Ci~ C6)alcoxi, (Ci-C6) alcoxi (Ci-C6) alquilo, (C3- C7) cicloalquilo, (C3-C7) cicloalquil (C1-C ) alquilo, arilo, aril ( C1-C6 ) alquilo , ariloxi, aril(Ci- C6) alcoxi, ariloxi (C1-C6) alquilo, aril(Ci~ C6) alcoxi (Ci-C6) alquilo, halo ( Ci-C6 ) a 1 qui lo , C6)alquil-CO-0-, (Ci-C6)alquil-CO-0-(Ci-C6) alquilo, (Ci-C6) alcoxi-C0- (Ci-C6) alcoxi (Ci-C6) alquilo, carbamoilo, mono o di ( Ci-Cg ) alquilcarbamoi lo , carboxilo o ( C1-C6 ) alquil-S- ( C1-C6) alquilo y R6 es H, hidroxi, ( Ci-C6 ) alquilo , (Ci-Ce) alcoxi o (Ci~ C6) alcoxi (Ci-C6) alquilo. Otra modalidad de la invención proporciona los compuestos novedosos de la fórmula IA: en donde, X es CR2R2' / 0 o S; Z, Ri, R2, R2' R3-R10, 15 y íe, m y n son como se definen en la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable o éster de los mismo, con las condiciones de que: a) cuando X sea 0, m sea 0 y n sea 0, entonces R3-R8 no son todos simultáneamente hidrógeno; b) el compuesto no sea 1,2,3,4,5,10b-hexahidro-10-tia-3a-aza-ciclopenta [a] fluoreno; 1, 3, 4, 5, 6, llb-hexahidro-2H-ll-tia-4a-aza-benzo [a] fluoreno; 1- (1, 3, , 5, 6, llb-hexahidro-2H-ll-t i a - 4 a -a za-be n z o [ a ] f 1 uo re n- 1 - i 1 ) -e t anona o metiléster del ácido 1 , 3 , 4 , 5 , 6 , 1 lb-hexahidro-2 H- 11 -tia-4a-aza-benzo [a] fluoren-l-carboxílico; por e j emplo, en donde X es CR2R2' o en donde X es O; o en donde X es S; o en donde R3 es hidroxi, (d-C6) alquilo, hidroxi ( C1-C6 ) alquilo, ( C1-C6 ) alcoxi ( C1-C6) alquilo, (Ci-C6) alcoxi-CO- o (Ci-C6) alquil-CO-0- (Ci-C6) alquilo y R4 es H, ( C1-C6 ) alquilo o hidroxi ( Ci~C ) alqui lo ; o en donde R3 es hidroxi, hidroxi (Ci-C6)alquilo o ( Ci-C6 ) al coxi ( Ci -C6 ) alqu i lo y R4 es (Ci-C6) alquilo; o en donde R4 y R5 forman, junto con los átomos en el anillo de carbono a los cuales están unidos, un anillo carboxiclico saturado de seis miembros condensados; o en donde el compuesto es la-metil-1, 3, 4 , 5, 6 , llb-hexahidro-2H-ll-oxa-4a-aza-benzo [ a ] fluoren-l-ol , ( la-met i 1 - 1 , 3 , 4 , 5 , 6 , 1 lbP~ hexahidro-2H-ll-oxa-4a-aza-benzo [a] fluoren-l-il) -metanol , ( - ) - ( ?a-met il - 1, 3, 4, 5, 6, llbP-hexahidro-2H-ll-oxa-4a-aza-benzo[a] fluoren-l-il) -metanol, ( + ) - (loí-metil-l, 3, 4, 5, 6, llbp-hexahidro-2H-ll-oxa-4a-aza-benzo[ff] fluoren-l-il) -metanol, ?a-Isopropí 1- 1, 3, 4, 5, 6, llb-hexahidro-2H-ll-oxa-4a-aza-benzo [a] fluoren-l-ol, la-etil-l,3,4,5,6,llbp-hexahidro-2H-ll-oxa-4a-aza-benzo [ ] fluoren-l-ol, (la-etil-1, 3, 4, 5, 6, llbp-hexahidro-2H-ll-oxa-4a-aza-benzo [o;] fluoren-l-il) -metanol, 1-metil-la, 3,4,6, llb -hexahidro-2H-ll-oxa-4a-aza-benzo [a] fluoreno, (l-Hidroximetil-l,3,4,5,6,llb-hexahidro-2H-ll-oxa-4a-aza-benzo [a] fluoren-l-il] -metanol , 1-met oximet il- ?a-met i 1- 1 , 3,4,5,6,llbp-hexahidro-2H-l l-oxa-4a-aza-benzo [ ] fluoreno, (-)-l-metoximetil-la-metil-1 , 3, , 5, 6, llbp-hexahidro-2H-ll-oxa-4a-aza-benzo[a] fluoreno, ( + ) - 1-metoximet il- l metil-1, 3, , 5, 6, llb -hexahidro-2H-ll-oxa-4a-aza-benzo [ a] fluoreno, etiléster del ácido la-metil-1, 3, 4 , 5, 6 , llba-hexahidro-2H-ll-oxa-4a-aza-benzo [a] fluoren-l-carboxílico, 1-Etoximetil-lot-met i 1-1, 3, , 5, 6 , llbP-hexahidro-2H-ll-oxa-4a-aza-benzo [a] fluoreno, ( la-met i 1 - 1 , 3 , 4 , 5 , 6 , 1 lba-hexahidro-2H-ll-oxa-4a-aza-benzo [a] fluoren-l-il) -met anol , ( - ) - ( loí-met i 1-1, 3, 4, 5, 6 , llba-hexahidro-2H-ll-oxa-4a-aza-benzo [a] fluoren-l-il) -metanol, ( + )- ( ?a-met i 1-1, 3, , 5, 6 , llba-hexahidro-2H-ll-oxa-4a-aza-ben z o [ a] fluoren- 1 -i 1 ) -met anol , metiléster del ácido la-etil-1, 3, 4 , 5, 6 , 1 lba-hexahidro-2H- 1 l-oxa-4a-aza-benzo [a] fluoreno-1 - ca rboxi 1 ico , 1-met oximet i 1 - la-met i 1- 1 , 3, 4, 5, 6, llba-hexahidro-2H-ll-oxa-4a-aza-benzo[a]fluoreno, (-) -1-me oximetil-la-metil-1, 3, 4, 5, 6, llba-hexahidro-2H-ll-oxa-4a-aza-benzo[ff] fluoreno, ( + ) - 1 -metoximet i 1 - la-meti 1 - 1,3,4,5,6,1 lba-hexah idro-2 H- ll-oxa-4a-aza-benzo [a] fluoreno, (la-etil-1, 3, 4, 5, 6,1 Iba- hexah i dro-2H-ll-oxa-4a-aza-benzo [a] fluoren-l-il) -metanol , la-metil-1,3,4,5,6, 1 lbp-hexahidro-2H- 11-oxa- 4 a-a za-benz o [ a ] fluoren-1 -ilmet i léster del ácido acético o ( ?a-met i 1-1, 2, 3, 4, 6, 7, 12, 12ba-octahidroindeno [2, 1 -a] quinolizin-l-il) -metanol .
Otra modalidad de la invención proporciona compuestos novedosos de la fórmula IB: en donde, X es NR2; R2 es (Ci-Ce) alquilo; Z, Ri, R3-R10» is, Ri6 m y n son como se define en la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable y éster de los mismos, con las condiciones, de que: a) cuando m sea 0 o Ri sea metoxi y R4 sea H o etilo, entonces R3 no es metoxi-CO; b) el compuesto no sea 12-metil-1,2,3,4,6,7,12, 12b-octahidro-indolo [2,3-a] quinolizina; 1-et i 1- 12 -me il- 1 ,2,3,4,6,7,12,12b-octahidro-indolo[2,3-or]quinolizina; 2,3-dietil-12-metil-1,2,3,4,6,7,12, 12b-octahidro-indolo [2,3-a] quinolizina ; 12-metil-l, 2, 3,4, 6, 7, 12, 12 b-octahidro-indolo [ 2 , 3-a] quinolizin-l-ol ; 2-(l-etil-12 -rae ti 1-1 , 2,3,4,6,7,12, 12b-octahidro-indolo [2,3-a] quinolizin-l-il) -etanol; 11 -me t i 1-2 ,3,5,6,11,11b-hexahidro-lH-indolinizino [8, 1 -b] indolo; (11 -me t i 1 -2, 3, 5, 6, 11, llb-hexahidro-lH-indolizino [8, 7 —Jb ] indo 1 -1-il) -metanol; (l,ll-dietil-2,3,5,6,ll,llb-hexahidro-lH-indolizino [8, 7-¿>] indol-l-il) -metanol o metiléster del ácido 3 - ( 1 -e t i 1 - 12 -me t i 1 - 1,2,3,4,6,7,12, 12b-octahidro-indolo [2,3-a] quinolizin-l-il) -propionico; por ejemplo en donde R3 es hidroxi, [C\-C(,) alquilo, hidroxi ( C1-C6 ) alquilo o ( Ci~C 6 ) a 1 coxi ( Ci-C6 ) alqui lo y R4 es H, ( Ci-C6) alquilo o hidroxi ( Ci-C6 ) alquilo ; o en donde el compuesto es la-etil-12-metil-1, 2, 3, 4, 6, 7, 12bp-octahidro-indolo[2, 3 -a] quinolizin-l-ol o la-etil-12-etil-l,2, 3, 4, 6, 7, 12bp-octahidro-indolo [ 2 , 3- ] quinolizin-l-ol . Otra modalidad de la invención proporciona compuestos novedosos de la fórmula IC: (R,)m en donde, X es NR2; R2 es H; Z es -CHRs- ( CH2 ) n- o un enlace simple; n e s 0 ; Ri, R3, R6_R9, R15, i6 y m son como se definen en la reivindicación 1; r es 0 hasta 3; o una sal farmacéuticamente aceptable y. éster de los mismos, con las condiciones de que el compuesto no sea 10-metil- 5, 7, 7a, 8, 9, 10, 11, lia, 11b, 12 -de cahidro- 6H- 6a , 12-di a z a - i ndeno [ 1 , 2 - a] f 1 uoreno ; metiléster del ácido 3-hidroxi-1, 2, 3, 4, 4a, 5, 6, 7, 8, 13, 13b, 13c-dodecahidro-6a, 13-diaza-indeno [1, 2-c] fenantreno-4-carboxílico; metil-3-etil-l,2,3a,4,6,7,12b,12c-octahidro-3H,12H-indolo [2, 3-g] ciclopent [a] indolizina-2-carboxilato; metil-l,2,3a,4,6,7,12b,12c-octahidro-3H,12H-indolo [2, 3-g] ciclopent [ ] indolizina-2-carboxilato o 12c-etil-l,3a,4,6,7,12b,12c-octahidro-ciclopent [1, 2] indolizino [8, 7-j ] indol-3 (2H) -ona; por e j emplo en donde r es 1 y R3 es H, hidroxi, (Ci-Cs)alquilo o hidroxi ( C1-C6 ) alqui lo ; o en donde el compuesto es 3,4,4ßß,5,6,7,8,13, 13bp- 13 ca-decahidro- 2H- 6a , 13- diaza-indeno [1, 2-c] fenantren-l-ona, 1, 2 , 3, 4 , 5, 6, 7 , 8, 13, 13b-decahidro-6a, 13-diaza- indeno [1, 2-c] fenantreno, la,2,3,4,4a ,5,6,7,8,13,13bp, 13ca- dodecahidro- 6a ,13- diaza-indeno [1, 2-c] fenantren-l-iléster del ácido acético o 1ß, 2, 3, 4, 4aP, 5, 6, 7, 8, 13, 13bP, 13ca- dodecahidro-6a, 13-diaza-indeno [1, 2-c] fenantren-l- iléster del ácido acético. Otra modalidad de la invención proporciona compuestos novedosos de la fórmula ID: en donde, X es N R2 ; R2 es H; Z es -CHR- (CH2) n-; n es 0 ; Ri, 3_Rio Ri5 Ri6 y m son como se definen en la reivindicación 1; t es O hasta 3 ; o una sal farmacéuticamente aceptable y éster de los mismos, con las condiciones de que el compuesto no sea 1 , 2 , 3 , 4 , 4 a , 5 , 6 , 11 , 1 Ib , 12 , 13 , 13 a -dodecahidro-4b, 11-diaza-indeno [2 , 1-a] fenantreno; 1,2, 3, ,4a, 5, 6,11, 11b, 12 -decahidro- 4 b , 11-diaza-indeno [2, 1-a] fenantreno; 9-metoxi-l,2,3,4,4a,5,6,ll,llb,12-decahidro-4b,ll-diaza-indeno [ 2 , 1-a] fenantreno o metiléster del ácido 1-hidroxi-l,2,3,4,4a,5,6,ll,llb,12,13, 13 a-dodecah i dro -4b, 11-diaza-indeno [2, 1-a] fenantren-2-carboxílico . Otra modalidad de la invención proporciona compuestos novedosos de la fórmula IE: en donde, X es NR2; R2 es H ; , Ri, R3-R10, Ri5 Ri6 y m son como se definen en la reivindicación 1; n es 1, o una sal farmacéuticamente aceptable y éster de los mismos, con la condición, de que el compuesto no sea 2,3,4,5,7,8,13,13b-octahidro-2,3-dietil-lH-azepino [1' ,2' :l,2]pirido[3,4-£>]indol; 2,3,4,5,7,8,13,13b-octahidro-lH-azepinofl' ,2' :l,2]pirido[3,4-j ]indol-2-ilmetiléster del ácido acético; 2 , 3 , 4 , 5 , 7 , 8 , 13 , 13b-octahidro-lH-azepino[l' ,2' :l,2]pirido[3,4-b]indol-2- [( fenilmetoxi ) metilo] o 2,3,4,5,7,8,13,13b-octahidro-lH-azepino[l',2':l,2]pirido[3,4-£>]indol-4-etil-2- [ (fenilmetoxi)metilo] ; por ej empl o en donde el compuesto es 2,3,4,5,7,8,13,13b-octahidro-lH-azepino [1' ,2' :l,2]pirido[3,4-j ]indol. Otra modalidad de la invención proporciona los compuestos novedosos que son 2p-metoxi- 1, 2, 3, 4, 6, 7, 12, 12b -octahidro-indolo [2, 3-a] quinolizina , 2a-metoxi-l , 2 , 3 , 4 , 6 , , 12 , 12ba-octahidro-indolo [2 , 3-a]quinolizina, la-etil-2 -metil-1,2,3,4,6,7,12, 12bp-octahidro-indolo [2,3- «]quinolizin-l-ol, la-isopropil-1,2,3,4, 6,7,12, 12bP~ octahidro-indolo[2,3-a]quinolizin-l-ol, (-)-la-isopropil-1,2,3,4, 6,7,12,12bp-octahidroindolo[2, 3- ] quinolizin-l-ol, (+) -la-isopropil- 1,2, 3, 4, 6,7, 12, 12bp- octahidroindolo [2,3-a] qu nolizin-l-ol, ?ß-isopropii-l, 2, 3, 4, 6, 7, 12, 12bp-oct ahidro- indolo [ 2 , 3 - a] quinoli z ina , ( ?a-isopropí 1-l,2,3,4,6,7,12,12bp-octahidro-indolo[2,3-a] quinolizin-l-il) -metanol, (la-n-propil-1,2,3,4,6,7,12, 12bp-octahidro-indolo [2,3-a] quinolizin-l-il ) -metanol , 2 - ( 1a , 2 , 3 , 4 , 6 , 7 , 12 , 12bP~ octahidro-indolo [2, 3-a] quinolizín-1-il) -butan-2-ol, 1- (1, 2a, 3, 4, 6, 7 , 12, 12ba-octahidro-indolo [2, 3-a] quinolizin-2-il) -propan-l-ol, 2-(la,2,3,4,6,7,12, 12bp-octahidro-indolo [2,3-a] quinolizin-l-il) -propan-2-ol, 1-s-butil-l,2,3,4,6,7,12,12bp-octahidroindolo[2,3-a] quinolizin-l-ol, 1-ciclohexil-l, 2, 3, , 6, 7, 12, 12bp-octahidroindolo [2, 3-a] quinolizin-l-ol, 9-fluoro-la-isopropil-1, 2, 3, 4, 6, 7, 12, 12bp-octahidro-indolo [2, 3-a]quinolizin-l-ol, ( la-metil- 1 ,2,3,4,6,7,12,12bp-octahidroindolo [2 , 3-a]quinolizin-l-il) -metanol, {-)-(la-metil-1, 2,3,4, 6, 7, 12, 12 P-octahidroindolo [2,3-a] quinol i z in- 1 - i 1 ) -metanol , ( + ) - ( ?a-met il -l,2,3,4,6,7,12,12bp-octahidroindolo[2,3-a] quinolizin-l-il) -me taño 1 , (?a-etil-1 , 4 , 6, 7, 12, 12bP~hexahidroindolo [2, 3-a] quinolizin-1-il) -metanol, 3ß, 4 -dimet i 1 - 1 , 2,3,4,6,7,12,12bp-octahidroindolo [2, 3 - a] quinolizina, (1,2a, 3, 4, 6, 7, 12, 12ba- octahidroindolo [2,3-a] quinolizin-2-il) -propan-2-ol, (1, 2a, 3, , 6, 7, 12, 12b -octahidroindolo [2, 3-a]quinolizin-2-il)-propan-2-ol, (2a-etil-1,2,3,4,6,7,12, 12b -octahidroindolo [2,3-a] quinolizin-2-il) -metaño 1 , (2<x-etil-1,2, 3, 4, 6, 7, 12, 12bp-octahidroindolo [2,3-a] quinoli z in-2 -il ) -metanol , etiléster del ácido (loc-etil-1,2,3,4,6,7,12, 12bp-octahidroindolo [2,3-a] quinolizin-l-ilmetoxi ) -acético, l-(2 -etil-1, 2, 3, 4, 6, 7, 12, 12b<x-octahidro-indolo [2, 3-a] quinolízin-2-il ) -etanona, l-(2a-etil-1,2,3,4,6,7,12, 12ba-octahidro-indolo [2,3-a] quinolizin-2-il ) -etanol, 2-(2a-etil-1,2, 3, 4, 6, 7, 12, 12b -octahidro-indolo [2,3-a]quinolizin-2-il)-propan-2-ol, 2-(3-etil-1, 2a, 3a, 4, 6, 7, 12, 12ba-octahidro-indolo [2, 3-«]quinolizin-2-il)-propan-2-ol, (3-eti 1 -2 -metil - 1a,2ß,3ß,4,6,7,12, 12bp-octahidro-indolo [2,3- ] quinolizin-l-il) -met anol , 3-etil-l, 2 -dimet il - 1a,2ß,3ß,4,6,7,12, 12bp-octahidro-indolo [2,3- ] quinolizina, 1 , 2 -dimeti 1 - 1 , 2 , 3 , 4 , 6 , 1 , 12 , 12b -octahidro-indolo [2, 3 - ] quinolizin-?ß-??, (l-etil-2-metil-ip,2p,3 ,4,6,7,12, 12 a-octahidro-indolo [2,3-a] quinolizin-3-il) -metanol, metiléster del ácido 1-ß-hidroximetil-l-metil-l, 2, 3, 4, 6, 7, 12, 12bp-octahidro-indolo [2, 3-<z]quinolizina-6p-carboxilico, 5,6,7,7ß,8,9,10,11,1?3ß, 1 lba-de cahidro- 12 -oxa - 6a -aza-indeno [1, 2 -a] fluoreno, 2,3,4,4aß,5,6,7,8,13bß,13cß,-decahidro-lH-13-oxa-6a-aza-indeno [1, 2-c] fenantreno, 2,3,4,4aP,5,6,7,8,13ba, 13 ?ß -decahidro - 1H- 13 -oxa- 6a -aza-indeno [1, 2-c] fenantreno, 2,3,4,4aß,5,6,7,8,13,13bß-decahidro-lH-6a,13-diaza-indeno [1,2-s] £ß?3??G??-13?ß-?1, (-)-2, 3, , 3ß, 5, 6, 7, 8, 13, 13bß -decahidro- 1H- 6a , 13-diaza-indeno [ 1 , 2-c] fenantren-13c^-ol, (+)-2,3,4, aß,5,6,7,8,13,13bß-decahidro-lH-6a,13-diaza-indeno [1, 2-c] fenantren-13c^-ol, (2, 3, , 43ß, 5, 6, 7, 8, 13, 13b -decahidro-l H- 6a , 13-diaza-indeno [1, 2-c] fenantrenil) -13?ß -met anol o 5, 6, 7 , 7a, 11, 11b, 12-decahidro-6a, 12-diaza-indeno [1, 2 , a] fluoren-lla-ol . Los términos empleados en la presente tienen los siguientes significados: El término "halo" o "halógeno", en el sentido en el que se emplean en la presente como tales o como parte de otro grupo, se refieren a cloro, bromo, flúor o yodo. El término "carboxilo", en el sentido en el que se emplea en la presente, se refiere a un grupo -COOH . El término "oxo", en el sentido en el que se emplea en la presente, se refiere a un grupo = O. El término " ( C ?-Ce ) a lqui lo" , en el sentido en el que se emplean en la presente como tal o como parte de otro grupo, se refiere a una cadena de carbono recta o ramificada que tiene 1 a 6 átomos de carbono. Los ejemplos representativos de (Ci-C6) alquilo incluyen, de manera enunciativa: metilo, etilo, ii-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, ter-butilo, n-pentilo, isopentilo, neopentilo, ii-hexilo, y lo semejante. El término " (C2-C6) alquenilo" , en el sentido en el que se emplea en la presente como tal o como parte de otro grupo, se refiere a un radical de cadena recta o ramificada que tiene 2 a 6 átomos de carbono, y que contiene un doble enlace o dobles enlaces . El término " ( C3-C7 ) c i cloa lqui 1 o " , en el sentido en el que se emplean en la presente como tal o como parte de otro grupo, se refiere a un grupo hidrocarburo cíclico saturados que conteniendo de 3 a 7 átomos de carbonos. Los ejemplos representativos de cicloalquilo incluyen, de manera enunciativa, ciclopropilo , ciclobutilo, cicl opent i 1 o , ciclohexilo y lo semejante. El término " ( C3-C7 ) c i el oa 1 qui 1 ( Ci- ?d) alquilo", en el sentido en el que se emplea en la presente se refiere a un grupo ( C3-C7 ) cicloal qui lo , según se define en la presente, anexo a la entidad molecular original a través de un grupo (Ci-C6> alquilo, según se define en la presente. El término "arilo", en el sentido en el que se emplean en la presente como tal o como parte de otro grupo, se refiere a un grupo aromático monocíclico o bicíclico que contiene de 6 a 12 átomos del carbono. Los ejemplos representativos de arilo incluyen, de manera enunciativa, fenilo, naftilo, y lo semejante.
El término " ar i 1 ( Ci-C6 ) a lqui lo " , en el sentido en el que se emplean en la presente como tal o como parte de otro grupo, se refiere a un grupo arilo, según se define en la presente, anexo a la entidad molecular original a través de un grupo (Ci-?d) alquilo, según se define en la presente. El término "ariloxi", en el sentido en el que se emplean en la presente como tal o como parte de otro grupo, se refiere a un grupo arilo, según se define en la presente, anexo a la entidad molecular original a través de un grupo -0-. El término "aril(Ci-C6)alcoxi", en el sentido en el que se emplean en la presente como tal o como parte de otro grupo, se refiere a un grupo arilo, según se define en la presente, anexo a la entidad molecular original a través de un grupo (Ci~ Ce) alcoxi, según se define en la presente. • El término "ariloxi (Ci-C6) alquilo", en el sentido en el que se emplea en la presente, se refiere a un grupo ariloxi, según define en la presente, anexo a la entidad molecular original a través de un grupo (Ci-C6) alquilo, según se define en la presente. El término " ar i 1 ( Ci -C6 ) a 1 coxi ( Ci-C6)alquilo", en el sentido en el que se emplea en la presente, se refiere a un grupo aril (Ci-C6) alcoxi , según se define en la presente, anexo a la entidad molecular original a través de un grupo (Ci-Cg)alquilo, según se define en la presente. El término "hidroxi", en el sentido en el que se emplean en la presente como tal o como parte de otro grupo, se refiere a un grupo -OH. El término "hidroxi (CI-CÉ) al quilo", en el sentido en el que se emplean en la presente como tal o como parte de otro grupo, se refiere a al menos un grupo hidroxi, según se define en la presente, anexo a la entidad molecular original a través de un grupo ( Ci-C 6 ) a lqui 1 o , según se define en la presente. Los ejemplos representativos de hidroxi ( C1-C6) alquilo incluyen, de manera enunciativa: hidroximetilo, 2 -hi droxie t i 1 o , . 1-hidroxietilo, 3-hidroxipropi lo , 1 -hidr oxipropi lo , 1-metil-l-hidr ox ie t i lo , 1 -me t i 1 - 1 -hidrox ipr opi 1 o , y lo s eme j ant e . El término "halo ( Ci-C6 ) a lqui lo" , en el sentido en el que se emplea en la presente, se refiere a uno o más átomos de halógeno, según se define en la presente, anexos a la entidad molecular original a través de un grupo (Ci-C5) alquilo, según se define en la presente. Los ejemplos representativos de halo ( Ci -C6 ) a 1 qui lo , incluyen de manera enunciativa; f luoromet i lo , di flúor orne t i lo , t r i f luoromet i lo , 2-cloroetilo, 3-bromopropi lo , y lo seme ante . El término "amino", en el sentido en el que se emplean en la presente como tal o como parte de otro grupo, se refiere a un grupo -NH2. El término " amino ( Ci-C6 ) alqui lo" , en el sentido en el que se emplea en la presente, se refiere a un grupo amino, según se define en la presente, anexo a la entidad molecular original a través de un grupo ( i-Ce) alquilo, según se define en la presente. Los ejemplos representativos de amino (Ci-C6) alquilo incluyen de manera enunciativa: aminometilo, 2-aminoetilo, 1-aminoetilo, 3-aminopropilo , 2 -aminopr opi 1 o , 4 -aminobut i lo , 1-me t i 1 - 1 - ami oe t i 1 o , y lo semejante. El término "mono, o di ( C±-C6 ) alqui 1 ami no" , en el sentido en el que se emplean en la presente como tal o como parte de otro grupo, se refiere a uno o dos grupos (Ci-Ce) alquilo, según se define en la presente, anexos a la entidad molecular original a través de un grupo amino, según se define en la presente . Los ejemplos representativos de mono o di(Ci-C6 alquilamino incluyen, de manera enunciativa: metilamino, etilamino, p ropi 1 amino , butilamino, dimetilamino, diet i lamí no , 2V-et i l-N-met i lamino , y lo seme jante. El término "mono o di ( C i~ ^ ) a lqu i lamino ( Ci - CÉ) alquilo", en el sentido en el que se emplea en la presente, se refiere a un qrupo mono o di(Ci-C6> alquilamino, según se define en la presente, anexo a la entidad molecular original a través de un grupo ( Ci-Ce) alquilo, según se define en la presente. Los ejemplos representativos de mono o di(Ci-C6> alquilamino (C1-C6) alquilo incluyen de manera enunciativa, N, W-dime ti laminomet i lo , N,N-dietilaminometilo, W-me t i 1 aminoe t i 1 o , N-metilaminopropilo, ¿V-et il-W-metilaminometilo , y lo seme j ante . El término " (Ci-C6) alcoxi", en el sentido en el que se emplean en la presente como tal o como parte de otro grupo, se refiere a un ( Ci~C¿) alqui lo , según se define en la presente, anexo a la entidad molecular original a través del un grupo -O- . Los ejemplos representativos de (Ci-C6) alcoxi incluyen, de manera enunciativa: metoxi, etoxi, propoxi, butoxi, isobutoxi, sec-butoxi, ter-butoxi, y lo seme j ante .
El término " ( Ci-C 6 ) a lcoxi ( Ci-C6 ) a lqui lo " , en el sentido en el que se emplean en la presente como tal o como parte de otro grupo, se refiere a al menos un grupo ( Ci -C6 ) al coxi , según se define en la presente, anexo a la entidad molecular original a través de un grupo ( Ci -Ce ) a lqui 1 o , según se define en la presente. Los ejemplos representativos de (Ci~ C6) alcoxi (Ci-C6) alquilo incluyen de manera enunciativa: metoximetilo, etoximetilo, 2-metoxietilo, 2 -e t oxie t i 1 o , 3 , 3-dimetoxipropilo, 2,4-dimetoxibut ilo y lo semejante. El término "hidroxí (Ci-C6) alcoxi", en el sentido en el que se emplean en la presente como tal o como parte de otro grupo, se refiere a un grupo hidroxi, según se define en la presente, anexo a la entidad molecular original a través de un grupo (Ci-Ce)alcoxi, según se define en la presente. El término "hidroxi (C!-C6) alcoxi (Ci~ Cg)alquilo", en el sentido en el que se emplea en la presente, se refiere a un grupo hidroxi ( Ci-??) alcoxi , según se define en la presente, anexo a la entidad molecular original a través de un grupo (Ci-C6)alquilo, según se define en la presente. El término "carbamoilo" , en el sentido en el que se emplean en la presente como tal o como parte de otro grupo, se refiere a un grupo -CONH2. El término "mono o di(Ci-Cs)-alquilcarbamoilo" , en el sentido en el que se emplea en la presente, se refiere a uno o dos grupos (Ci~ Ce) alquilo, según se define en la presente, anexos a la entidad molecular original a través de un grupo -HNCO- o -NCO- . Los ejemplos representati os de mono o di ( C1-C6) -alquilcarbamoilo incluyen de manera enunciativa: W-metilcarbamoilo, W-etilcarbamoilo, N-propilcarbamoilo, N, AJ-dimetilcarbarnoilo, N,N-die t i lea rbamo i lo y lo semejante. Los compuestos de la fórmula I y IA, IB, IC, ID e IE, asi como también las sales farmacéuticamente aceptables- y los ésteres de los mismos, se denominan en lo sucesivo como los compuestos de la invención, a menos que se indique de otra manera. La invención incluye dentro de su alcance todos los estereoisómeros posibles de los compuestos, incluyendo los isómeros geométricos, por ejemplo, los isómeros Z y E (cis y trans-isómeros) , y los isómeros ópticos, por ejemplo, diastómeros y enantiómeros. Además, la invención incluye en su alcance ambos isómeros individuales y cualesquiera mezclas de los mismos, por ejemplo, mezclas racémicas. Los isómeros individuales se pueden obtener utilizando las formas isoméricas correspondientes del material de partida o se pueden separar después de la preparación del compuesto final de acuerdo con los métodos de separación convencionales. Para la separación de isómeros ópticos, por ejemplo, enantiómeros , a partir de la mezcla de los mismos, se pueden utilizar los métodos de resolución convencionales, por ejemplo, cristalización fraccional. Las sales farmacéuticamente aceptables, por ejemplo, las sales de adición de ácido con ácidos tanto orgánicos como inorgánicos son bien conocidas en el campo de los productos farmacéuticos. Ejemplos no limitantes de estas sales incluyen cloruros, bromuros, sulfatos, nitratos, fosfatos, sulfonatos, formiatos, tartratos, maleatos, citratos, benzoatos, salicilatos y ascorbatos. Los ésteres farmacéuticamente aceptables, cuando sea lo adecuado, se pueden preparar mediante métodos conocidos utilizando ácidos farmacéuticamente aceptables que sean convencionales en el campo de los productos farmacéuticos y que mantengan las propiedades farmacológicas de la forma libre. Los ejemplos no limitantes de aquellos éteres incluyen ésteres de alcoholes alifáticos o aromáticos, por ejemplo, metil, etil, propil, isopropil, butil, isobutil, sec-butil y ter-butil ésteres. Los compuestos de la invención se pueden preparar análogamente o de acuerdo con los métodos conocidos en la literatura utilizando materiales de partida adecuados. Los materiales de partida de las fórmulas II, III y IV están disponibles comer cialmente o se pueden preparar mediante una variedad de rutas sintéticas conocidas en la literatura . Por ejemplo, los materiales de partida utilizados son las arilalquilaminas de la fórmula (II) (?) en donde Ri es como se define anteriormente X es NH, O, CH2 o S. Cuando X es 0, las aminas de la fórmula I) se pueden preparar, por ejemplo, de acuerdo con proceso expuesto en la especificación de patente de los Estados Unidos No. 4 , 710 504. Cuando X es CH2, los compuestos de la fórmula (II) se pueden preparar según se describe en J. Med. Chem. 10 (1967) 856-859. Cuando X es S, los compuestos de la fórmula (II) se pueden preparar mediante la descarboxilación de la 3- ( tianaften-3-il ) -L-alanina correspondiente . Otros materiales de partida utilizados son los compuestos de fórmula (III) AX3 en donde R3 es como se definió anteriormente y Rn es OH o halógeno, Además, los materiales de partida utilizados son compuestos de la fórmula (IV) en donde 3- 7 y Z son como se definieron anteriormente e Y es 0 o NH. Los compuestos de la fórmula (IV) se pueden preparar de acuerdo con los métodos descritos en Tetrahedron 33 (1977) 1803-1808. Análogamente, se pueden utilizar los cloruros ácidos correspondientes en lugar de las lactonas (Y=0) . Cuando R3 y R5 forman un anillo, los compuestos de la fórmula (IV) se obtienen mediante la reducción parcial de sus anhídridos correspondientes. En general, los compuestos de la fórmula (I) , en donde X es NH, O o S, se pueden preparar por ejemplo, análogamente o de acuerdo con el siguiente esquema de reacción 1: Esquema en donde Ri, R3-R7 y Z son como se definieron anteriormente. De acuerdo con la ruta de reacción del esquema I, la alquilación de las aminas (II) con los compuestos de la fórmula (III) proporciona las amidas (V) que se convierten en las enaminas (VII) vía las beta carbolinas (V) mediante una reacción Bischler-Napieralski seguida por la formación de un anillo D al permitir que los compuestos de la fórmula (VI) reaccionen con los 1 , 3-dihaloalcanos bajo condiciones básicas según se describe en Gazz.
Chim. Ital. 111 (1981) 257-267. En el último paso, se obtienen los compuestos de la fórmula (I) 1) mediante la oxidación de las enaminas (VII) utilizando yoduro de potasio, yoduro y aire o 2) mediante la reacción de las enaminas (VII) con formaldehido en presencia de una base Hunig a 60°C. Otra ruta por preparar los compuestos de fórmula (I), en donde X es N2, 0, CH2 o S, se ilustra en el esquema 2 en donde X es N2, 0, CH2 o S, R1-R7 y Z son como se definieron anteriormente. En el esquema 2 las arilalquilaminas de la fórmula (II), en donde X es NH, 0, CH2, o S, se 5 hacen reaccionar con los compuestos de la fórmula (IV), o el cloruro ácido correspondiente, para proporcionar las amidas (VIII) según se describe en Tetrahedron 33 (1977) 1803-1808. La ciclización Bischler-Napieralski de los intermediarios (VIII) 10 conduce a las enaminas (IX) que se convierten en los ; compuestos de la fórmula (I) . Los compuestos de fórmula (I), en donde X es NH, se pueden alquilar con los alquilhaluros en presencia de una base adecuada a temperatura Í5 ambiente (Heterocycles 27 (1988) 1179-1190) de acuerdo con el siguiente esquema 3 : Esquema 3 en donde R1-R7 y Z son como se definieron anteriormente.
Un método adicional para preparar los compuestos de la fórmula (I) se ilustra en el esquema 4 : Esquema 4 como se definieron anteriormente. En el esquema 4, la piridina se alquila con bromuros de triptofilo (X) para proporcionar las sales de piridinio (XI) cuya reducción parcial proporciona los compuestos de fórmula (XII) . La protección de los compuestos de la fórmula (XII) utilizando di- t-but ildicarbonato bajo condiciones básicas proporciona los compuestos de la fórmula (XIII) . La reacción Po 1 onovs ki - Pot ie r de los intermedios obtenidos y su ciclización utilizando MeOH/HCl proporciona los compuestos de fórmula (I) . Un proceso adicional para la preparación de los compuestos de la fórmula (I), en donde X es 0, S o NH, Ri y R3-R5 son como se definieron anteriormente, se muestra en el siguiente esquema 5: Esquema 5 0) En el esquema 5 la ciclización oxidativa del derivado (XIV) con acetato mercúrico de acuerdo con el método descrito en Heterocycles 32 (1991) 489-497 proporciona la enamina (XV) . Este intermedio se puede oxidar o se puede tratar con formaldehido como en el esquema 1 o se puede reducir con borohidruro de sodio para proporcionar loas compuestos de la fórmula (I) . Un método adicional para preparar los compuestos de la fórmula (I), en donde R6 y R? forman un enlace, se ilustra en esquema 6: Esquema 6 : en donde X es NH y R3 es alquilo inferior. Al aplicar el método descrito en J Org. Chem. 52 (1987) 353-356, la reacción hetero-Diels- Alder de 3 , 4-dihidro-p-carbolina (XVI) con dienoéster (XVII), preparado mediante la reacción Wittig según se describe en Can. J. Chem. 65 (1987) 670-682, proporciona los compuestos de la fórmula (XVIII) , que luego se reducen a los alcoholes de la fórmula ( I ) . Un método adicional para preparar los compuestos de la fórmula (I) se ilustra en esquema Esquema 7 en donde X, Ri, R3, R7 y z son como se definieron anteriormente. R12 puede ser H u OCH3 y R13 puede ser un grupo alquilo o arilo. En esquema 7, los compuestos de la fórmula (XIX), cuando Ri2 es H, se preparan, según se describe en J. Chem. Soc., Chem. Commun. (1995) 2317-2318, y los compuestos de la fórmula (XIX), cuando R12 es OCH3, se preparan según se describe en J. Chem. Soc. (C) (1971) 736-743. Los compuestos de la fórmula (XIX) se hacen reaccionar con reactivos Grignard para proporcionar los compuestos de fórmula (I) . Cuando Ri2 en la fórmula (XIX) es H, el otro grupo R13 en la fórmula (I) también es H. En el esquema 8 se muestra un método novedoso para preparar ciertos compuestos de fórmula (I) .
Esquema 8 (???) (I) en donde X, Ri, R3 y z son como se definieron anteriormente. Ri4 es un grupo alquilo inferior . En el esquema 8 la tet rahidropiridina (XX) , preparada de acuerdo con el método descrito en J. Chem . Soc . (C) (1971) 736-743, se desprotona con una base fuerte para proporcionar el anión (XXI) . Este anión se alquila y posteriormente se cicliza con ácido para proporcionar los compuestos de la fórmula (XXII) . La reducción de (XXII) con LiAlH4 luego produce los compuestos de la fórmula (I) . La resolución de los compuestos racémicos de la fórmula (I) se puede realizar, por ejemplo, al convertir los compuestos de la fórmula (I) en su mezcla de sal de diastereoisómeros mediante la reacción con ácido ópticamente activo tal como por ejemplo, ácido D-tartárico, ácido dibenzoil-D-tartárico, etc., y mediante la separación de los diastereoisómeros mediante cristalización. Es evidente par alguien con experiencia que, en las reacciones anteriores, cualquier material de partida o intermediario se puede proteger, si es necesario, de una forma bien conocida en el campo químico. Cualquier funcionalidad protegida, posteriormente se desprotege de una forma habitual. Se debe observar que las rutas sintéticas descritas anteriormente pretenden ilustrar la preparación de los compuestos de la invención y la preparación no pretende limitarse a las mismas, es decir, también son posibles otros métodos sintéticos que están dentro del conocimiento general de alguien con experiencia. Los compuestos de la invención se pueden convertir, si se desea, en su forma de sal o éster farmacéuticamente aceptable utilizando métodos bien conocidos en la técnica. La presente invención se explicará con mayor detalle mediante los siguientes ejemplos. Los ejemplos se presentan únicamente para fines de ilustración y no limitan el alcance de la invención definida en las reivindicaciones.
EJEMPLO 1 l-Propil- , 9-dihidro-3H-p-carbolina Se disolvieron 8.00 g (50.0 mmol) de triptamina en 150 mi de acetato de etilo y se agregaron lentamente 4.80 mi (52.0 mmol) de ácido n-butirico. Después de reposar durante 4 horas a 0°C, la mezcla de reacción se filtró para proporcionar 12.30 g (49.5 mmol) de butirato de triptamina, que se fundió. El fundido luego se calentó a 200°C se mantuvo durante 30 minutos a esta temperatura. El agua formada se retiró utilizando un aparato Dean-Stark. El fundido después del enfriamiento se mezcló con 120 mi de tolueno, se agregaron 23.5 mi (257.7 mmol) de oxicloruro de fósforo recién destilado y la mezcla de reacción se llevó a reflujo durante 4 horas. La solución se evaporó al vacio y el aceite oscuro se mezcló con solución al 20% de ácido acético (3 x 50 mi) . El sólido se extrajo por filtración y la solución acuosa se hizo alcalina con hidróxido de amonio al 25% bajo enfriamiento y se extrajo con diclorometano (3 x 50 mi) . Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio, el agente de secado se extrajo por filtración y el filtrado se evaporó para proporcionar el compuesto del titulo, que se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice, di clorómetaño /met anol , 95:5). NMR: 1.00 (t, 3H), 1.75 (m, 2H), 2.66 (t, 2H), 2.87 (t, 2H), 3.90 (t, 2H), 7.00-7.62 (m, 4H), 8.94 (br s , 1H) . MS: 212 (28%), 211 (12%), 197 (25%), 184 (100%) , 169 (13%) .
EJEMPLO 2 l-Isobutil- , 9-dihidro-3H- -earbolina Se repitió el procedimiento del ejemplo 1, con la excepción de que se utilizó ácido isovalérico en lugar de ácido n-butírico . NMR: 0.98 (d., 6H), 2.16 (m, 1H), 2.54 (d, 2H), 2.86 (t, 2H) , 3.89 (t, 2H), 7.00-7.62 (m, 4H), 8.60 (br s, 1H) . MS: 226 (16%), 211 (18%), 184 (100%), 169 (13%) EJEMPLO 3 l-Butil-4 , 9-dihidro-3H-p-carbolina Se repitió el procedimiento del ejemplo 1, con la excepción de que se utilizó ácido n-valérico en lugar de ácido n-butirico. NMR: 1.00 (t, 3H), 7.00-7.62 (m, 4H), 8.64 (br s, 1H) . MS : 226 (18%), 211 (18%), 184 (100%), 169 (14%) .
EJEMPLO 4 1- (2 -Metil -bu il) -4 , 9-dihidro-3H-p-carbolina Se repitió el procedimiento del ejemplo 1, con la excepción de que se utilizó ácido 3-metilvalérico en lugar de ácido n-butirico. NMR: 0.84 (t, 3H), 0.87 (d, 3H), 7.05-7.60 (m, 4H) , 12.2 (br s , 1H) . MS: 240 (9%), 225 (10%), 211 (10%), 185 (13%), 184 (100%), 183 (14%), 155 (24%) .
EJEMPLO 5 l-Ciclohexilmetil-4 , 9-dihidro-3H-p-carbolina Se repitió el procedimiento del ejemplo 1, con la excepción de que se utilizó ácido ciclohexilacético en lugar de ácido n-butirico. NMR: 1.0-1.9 (m, 11H), 2.56 (d, 2H), 2.85 (m, 2H) , 3.88 (m, 2H), 7.14-7.63 (m, 4H), 8.55 (br s, 1H) . MS: 266 (8%), 185 (15%), 184 (100%), 183 (12%) , 155 (17%) .
EJEMPLO 6 ?ß-Isopropil-l , 2,3,4,6,7,12,12bp- octahidroindolo [2 , 3- a] quinolizina Se disolvieron 2.56 g (11.5 mmol) de 4,9-dihidro-l-isobutil-3-fl-pirido[3, 4 -b] indol (ej emplo 2), 2 mi de N-etildiisopropilamina , y 1.35 mi (13.8 mmol) de l-bromo-3-cloropropano en 50 mi de acetonitrilo . La mezcla se llevó a reflujo bajo argón durante 8 horas. Después de la evaporación del solvente, se agregaron 20 mi de metanol y 1.3 g (34.5 mmol) de borohidruro de sodio. La mezcla de reacción se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente y se agregaron entonces 20 mi de agua. La mezcla de reacción se extrajo con diclorometano (3 x 50 mi) . Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio, el agente de secado se extrajo por filtración y el filtrado se evaporó para proporcionar el compuesto del titulo, que se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice, diclorometano/metanol, 95: 5). N R: 1.02 (br s, 6H), 7.11 (t, 1H), 7.18 (t, 1H) , 7.35 (d, 1H) , 7.48 (d, 1H), 7.85 (br s, 1H) . MS: 267 (100%), 253 (20%), 197 (35%), 170 (30%), 169 (30%).
EJEMPLO 7 2-(la,2,3,4,6,7,12, 12b -octahidroindolo [2 , 3- a] quinolizin-l-il) -butan-2-ol A una solución de 190 mg (0.7 mmol) de 1-(12,3,4,6,7,12,12b-octahidro-indolo[2,3-a] quinolizin-l-il) -etanona {Tetrahedron Lett. 30 (1989) 719-722) en 5 mi de diclorometano a -60°C se agregaron a 0.11 mi (0.8 mmol) de bromuro de etilmagnesio (1.0 Ad) . La mezcla de reacción se agitó 30 minutos a esta temperatura y durante 2 horas a temperatura ambiente. Luego se agregó agua (10 mi) y la mezcla de reacción se extrajo con diclorometano (3 x 50 mi) . Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio, el agente de secado se extrajo por filtración y el filtrado se evaporó para proporcionar el compuesto del título, que se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice, diclorometano/metanol, 95:5) . NM : 0.97 (t, 3H), 1.30 (s, 3H), 4.69 (br s, 1H) , 7.00-7.50 (m, 4H), 8.36 (br s, 1H) . MS: 297 (100%), 281 (30%), 269 (35%), 225 (28%), 197 (45%), 170 (35%), 169 (34%) .
EJEMPLO 8 2-( la ,2,3, 4,6, 7, 12, 12bp-octahidroindolo [2,3- ] quinolizin-l-il) -propan-2-ol Se repitió el procedimiento del ejemplo 7, con la excepción de que se utilizó bromuro de met i lma gne s i o (exceso) en lugar de bromuro de et ilmagnesio . NMR: 1.37 (s, 3H), 1.42 (s, 3H), 4.73 (br s, 1H) , 7.00-7.50 (m, 4H), 8.18 (br s, 1H) . MS: 283 (100%), 267 (42%), 225 (33%), 197 (60%) , 170 (50%) , 169 (50%) .
EJEMPLO 9 la-Isopropil-1 ,2 , 3 ,4 , 6, 7 , 12 , 12bp- octahidroindolo [2 , 3-a] quinolizin-l-ol (Compuesto A) Se disolvieron 5.13 g (23.0 mmol) de 4,9-dihidro- 1 -i sobut il- 3 -ff-pi r ido [ 3 , 4 -b] indol , 4 ml de W-et i Idi i sopropilamina , y 2.7 ml (27.6 mmol) de 1-bromo-3-cloropropano en 100 ml de acetonitrilo . La mezcla se llevó a reflujo bajo argón durante 8 horas. La solución oscura se concentró a un aceite, que luego se trató con hidróxido de sodio al 20%. Después de 10 minutos de agitación, la solución se extrajo con diclorometano (3 x 50 ml) . Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio, el agente de secado se extrajo por filtración y el filtrado se evaporó para proporcionar la enamina correspondiente, que se disolvió en 100 ml de acetoni rilo. Se agregaron 7.0 g (27.6 mmol) de yodo y 4.6 g (27.6 mmol) de yoduro de potasio. La mezcla de reacción se agitó en la oscuridad bajo aire durante 3 horas. Después de la evaporación del solvente, se agregaron 50 ml de metanol y, con enfriamiento, 2.6 g (69 mmol) de borohidruro de sodio. La mezcla de reacción se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente y se agregaron entonces 20 ml de agua. La mezcla de reacción se extrajo con diclorometano (3 x 50 ml) . Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio, el agente de secado se extrajo por filtración y el filtrado se evaporó para proporcionar el compuesto del titulo, que se purificó mediante cromatografía en columna gel de sílice, dicloromet ano/metanol , 95:5) . NMR: 0.47 (d, 3H), 0.90 (d, 3H), 3.48 (br s, 1H) , 7.00-7.50 (m, 4H), 8.92 (br s, 1H) . MS: 284 (14%), 239 (13%), 171 (100%), 170 (16%) , 169 (33%) .
EJEMPLO 10 la-Etil-2a-metil -1 ,2 , 3 , 4 , 6 , 7 , 12 , 12bp-octahidro- indolo [2 , 3-a] quinolizin-l-ol (Compuesto B) Se repitió el procedimiento del ejemplo 9, con la excepción de que se utilizó 4 , 9 - dihidro - 1 -propil-3-H-pirido [ 3 , 4-¿] indol en lugar de 4,9-dihidro- 1 - i sobut il- 3-H-pirido [ 3 , -b] indol y se utilizó 1 , 3-dibromobutano en lugar de l-bromo-3-cloropropano . NMR: 0.69 (t, 3H), 1.00 (d, 3H), 3.20 (br s, 1H) , 7.00-7.60 (m, 4H), 9.04 (br s, 1H) . MS: 284 (5%), 267 (15%), 225 (100%), 210 (15%), 195 (15%), 182 (72%), 171 (41%), 170 (22%), 169 (32%) .
EJEMPLO 11 9-Fluoro-la-isopropil-l ,2, 3, 4, 6, 7, 12, 12bP- octahidro-indolo [2 , 3-«] quinolizin-l-ol Se repitió el procedimiento del ejemplo 9, con la excepción de que se utilizó 6-flúor-l-isobutil-4, 9-dihidro-3fí-pirido [3, 4-£>] indol (preparado a partir de 5-f luorotriptamina según se describe en el ejemplo 2) en lugar de 4 , 9-dihidro-l-isobutil-3fí-pirido [3, 4 -£> ] indol. NMR : 0.45 (d, 3H) , 0.89 (d, 3H) , 3.32 (s, 1H) , 6.8-7.25 (m, 3H) , 8.94 (br s, 1H) . MS: 302 (26%), 203 (13%) , 189 (100%) , 161 (26%) .
EJEMPLO 12 1-s-Butil-l ,2,3,4,6,7,12, 12bp~octahidro- indolo [2 , 3-a] quinolizin-l-ol (mezcla de isómeros) (Compuesto C) Se repitió el procedimiento del ejemplo 9, con la excepción de que se utilizó 1- ( 2-metilbutil ) -4 , 9-dihidro-3H-pirido [ 3, 4-b] indol en lugar de 4,9-dihidro-l-isobutil - 3íí-pi r ido [3, 4 -±> ] indol . NMR: 0.48 (d, 3H, isómero mayor) , 0.69 (t, 3H, isómero menor) , 0.82 (t, 3H, isómero mayor) , 0.92 (d, 3H, isómero menor) , 3.30 (s, 1H), 7.0-7.5 (m, 4H), 8.88 (br s, 1H, isómero menor), 8.93 (br s, 1H, isómero mayor) . MS: 298 (23%), 172 (24%), 171 (100%), 170 (15%) , 169 (23%) , 143 (29%) .
EJEMPLO 13 l-Ciclohexil-l ,2,3,4,6,7,12, 12bp-octahidro- indolo [2 , 3-a\ quinolizin-l-ol Se repitió el procedimiento del ejemplo 9, con la excepción de que se utilizó 1-ciclohexilmetil-4, 9-dihidro-3H-pirido [3, 4 -±>] indol en lugar de 4 , 9-dihidro-l-isobutil-3.fí-pirido [ 3 , 4- NMR : 3.35 (br s, 1H), 7.02-7.55 (m , 4H), 8.98 (br s, 1H) . MS: 324 (21%), 172 (12%), 171 (100%), 170 (10%), 169 (15%), 143 (22%) .
EJEMPLO 14 (la-Isopropil-1 ,2, 3, 4, 6, , 12, 12bP -octahidro- indolo [2 , 3- a] quinolizin- 1 -il ) -metanol Se repitió el procedimiento del ejemplo 9, con excepción de que en lugar de la oxidación utilizando yodo y yoduro de potasio, la enamina obtenida se trató con formaldehido acuso al 40% y la mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 3 horas y el solvente se evaporó. El residuo se diluyó con acetato de etilo y se lavó con salmuera. La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio, el agente de secado se extrajo por filtración y el filtrado se evaporó para proporcionar el compuesto del titulo, que se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice, diclorometano/metanol , 98:2) . NMR: 0.58 (br s, 3H), 0.82 (d, 3H), 3.07 (br s, 1H) , 3.62 (d, 1H), 4.13 (d, 1H), 7.00-7.50 (m, 4H) , 9.41 (br s, 1H) . MS: 298 (100%), 297 (55%), 281 (60%), 170 (75%) , 169 (52%) .
EJEMPLO 15 (la-n-Propil-1 ,2 , 3 , 4 , 6 , 7, 12 , 12bp- octahidroindolo [2 , 3-a] quinolizin-l-il) -metaño1 Se repitió el procedimiento del ejemplo 14, con la excepción de que se utilizó 4 , 9 -dihidro- 1 -but i 1 - 3-Jí-pi rido [ 3 , 4 -b] indol en lugar de 4,9-dihidro-1 - iso ut i 1-3 -fl-pirido [3,4-£>]indol. NMR: 0.81 (t, 3H), 3.34 (br s, 1H), 3.65 (d, 1H) , 3.82 (d, 1H), 7.00-7.50 (m, 4H), 10.07 (br s, 1H) .
MS: 298 (100%) , 297 (65%) , 281 (67%) , 170 (75%) , 169 (52%) .
EJEMPLO 16 (?a-Metil-l , 2 , 3 , 4 , 6, 7 , 12 , 12bp- octahidroindolo [2 , 3-a] quinolizin-1-il ) -metanol Se repitió el procedimiento del ejemplo 14, con la excepción de que se utilizó l-etil-4,9-dihidro-3fí-pirido [ 3 , A-b] indol en lugar de 4,9-dihidro-l-isobutil-3H-pirido [ 3 , 4 -£>] indol . NMR: 0.91 (s, 3H) , 3.37 (br s, 1H) , 3.70 (d, 1H) , 3.76 (d, 1H) , 7.0-7.6 (m, 4H) , 9.78 (br s, 1H) . MS: 270 (97%) , 269 (100%), 253 (53%) , 197 (48%) , 170 (68%), 169 (62%) .
EJEMPLO 17 (la-Etil-1 ,4,6,7,12, 12bp-hexahidroindolo [2 , 3- a] quinolizin-l-il) -metanol Una mezcla de 0.34 g (2.0 mmol) de 3,4-dihidro-p-carbol ina y 0.39 g (2.5 mmol) de 2-et ilpenta-2 , 4 -dienoato de etilo en 5 mi de clorobenceno se llevó a reflujo durante 16 horas. El solvente se evaporó y el residuo se sometió a cromatografía en columna (gel de sílice, diclorometano/metanol, 99:1) para proporcionar el intermediario de éster. Este producto se redujo de la forma usual con hidruro de litio-aluminio en tetrahidrofurano seco para proporcionar el compuesto de 1 título. NMR: 0.82 (t, 3H), 3.69 (d, 1H), 3.70 (br s, 1H), 3.90 (d, 1H) , 5.42 (ddd, 1H), 5.97 (ddd, 1H), 7.0-7.5 (m, 4H), 10.02 (br s, 1H) . MS: 282 (31%), 171 (14%), 170 (100%), 169 ( 52% ) .
EJEMPLO 18 2p-Metoxi-l ,2,3, 4,6,7,12, 12ba-octahidro- indolo [2 , 3-a] quinolizina y 2a-Metoxi-l ,2,3,4,6,7,12, 12ba-octahidro- indolo [2 , 3-a] quinolizina (Compuesto D) Se disolvieron 1.16 g (14.7 mmol) de piridina y 3.0 g (13.4 mmol) de bromuro de triptófilo en 15 mi de dietiléter seco. La mezcla de reacción se calentó con agitación a 60°C hasta la evaporación completa del solvente. La mezcla luego se calentó a 100°C durante 2 horas para proporcionar la sal de bromuro de piridinio correspondiente.
Esta se disolvió en 100 mi de metanol y se agregaron 1.52 g (40.1 mmol) de borohidruro de sodio en porciones con enfriamiento. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas, seguida por la adición de 20 mi de agua. La mezcla de reacción se extrajo con diclorometano (3 x 30 mi) . Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio, el agente de secado se extrajo por filtración y el filtrado se evaporó. El residuo se disolvió en 100 mi de diclorometano seco y se agregaron 2.91 g (13.3 mmol) de dicarbonato de di-t-butilo y 0.149 g (1.2 mmol) de 4- ( dimet i lamino ) piridina . La mezcla de reacción se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente bajo argón. El solvente se evaporó y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice, diclorometano/metanol , 98:2) . El aceite viscoso obtenido se disolvió en 40 mi de diclorometano y se agregaron 2.54 g (13.3 mmol) de ffiCPBA. La solución se agitó durante 2 horas a 0°C, después de lo cual el solvente se evaporó y el producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice, diclorometano/metanol, 98:2) para proporcionar el Boc Wb-óxido. A una solución agitada de 0.59 g (1.7 mmol) de Boc Nb_oxide en 15 mi de dicloromet ano a 0°C se agregaron lentamente 3.0 mi de anhídrido t ri f luoroacét ico . El baño de enfriamiento se retiró y la agitación se continuó durante 2 horas a temperatura ambiente, después de lo cual el solvente se evaporó. Se agregó metanol saturado con gas de cloruro de hidrógeno (20 mi) y la mezcla se llevó a reflujo durante 2 horas. El trabajo alcalino y la purificación mediante cromatografía en columna (gel de sílice, diclorometano/metanol, 98:2) proporcionaron dos éteres. 2 - etoxi-l,2,3,4, 6,7,12, 12b -octahidro-indolo [2, 3-a] quinolizina: NMR: 1.54 (ddd, 1H) , 3.24 (dd, 1H) , 3.38 (dddd, 1H) , 3.43 (s, 3H) , 7.00-7.50 (m, 4H) , 7.77 (br s, 1H) . MS: 256 (100%) , 255 (86%) , 255 (59%) , 197 (35%) , 169 (30%) . 2a-Metoxi-l,2,3,4,6,7,12, 12ba-octahidro-indolo [2, 3-a] quinolizina: NMR: 3.41 (s, 3H) , 3.67 (br s, 1H) , 3.68 (br d, 1H) , 7.00-7.50 (m, 4H), 7.72 (br s, 1H) . MS: 256 (100%), 255 (75%) , 255 (70%), 223 (45%) , 197 (40%), 170 (45%) , 169 (65%) .
EJEMPLO 19 1-(1,2a,3,4,6,7/12, 12ba-Octahidroindolo [2,3- a] quinolizin-2 -il ) -propan-l-ol A una solución de 0.086 g (0.3 mmol) de l,2,3,4,6,7,12,12b-octahidro-indolo[2,3-a] quinolizin-2-carbaldehído ( J; Chem . Soc. Chem. Commun. 22 (1995) 2317-2318) en 2 mi de diclorometano a -60°C se agregaron 0.22 mi (1.7 mmol) de bromuro de etilmagnesio 1M. La mezcla de reacción se agitó durante 4 horas bajo argón. El trabajo con hidróxido de sodio acuoso, seguido por la extracción con diclorometano, y la purificación mediante cromatografía en columna (gel de sílice, diclorometano/metanol, 98:2) proporcionaron el compuesto del título. NMR: 1.02 (t, 3H), 1.93 (br d, 1H), 2.30 (br d, 1H), 6.80-7.40 (m, 4H). MS: 284 (95%), 283 (100%), 225 (80%), 169 (36%) .
EJEMPLO 20 (l,2a,3,4,6,7,12, 12ba-Octahidroindolo [2 , 3- a] quinolizin-2-il) -propan-2-ol A una solución de 88 mg (0.31 mmol) de metiléster del ácido 1 , 2a , 3 , 4 , 6 , 7 , 12 , 12ba-octahidroindolo [2 , 3-a] -quinol i z in-2 -ca rboxil i co en 3 mi de tetrahidrofurano seco se agregó gota a gota 1 mi (3.0 mmol) de una solución de cloruro de metilmagnesio (3 en tetrahidrofurano ) . La solución resultante luego se llevó a reflujo durante 90 minutos. La mezcla luego se trabajó como en el ejemplo 7 para proporcionar el alcohol crudo, que se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice, diclorometano/metanol, 95:5) para proporcionar el compuesto del título. NMR : 1.20 (s, 3H), 1.25 (s, 3H), 3.28 (br d, 1H) , 7.0-7.5 (m, 4H) . MS: 284 (86%), 283 (65%), 225 (100%) . .
EJEMPLO 21 (1 , 2a , 3 , , 6 , 7 , 12 , 12bp-Octahidroindolo [2,3- a] quinolizin-2-il) -propan-2-ol Como en el ejemplo 20, se llevaron a reflujo durante 90 minutos 64 mg (0.23 mmol) de metiléster del ácido 1 , 2a, 3 , 4 , 6 , 7 , 12 , 12bp-octahidroindolo [2 , 3-a] -quinolizin-2-carboxí lico en 3 mi de tetrahidrofurano seco y 0.7 mi (2.1 mmol) de una solución de cloruro de metilmagnesio (3 M en tetrahidrofurano ) . El trabajo como en lo anterior proporcionó, después de la cromatografía en columna (gel de sílice, diclorometano/metanol , 90:10), el compuesto del título. NMR: 1.17 (s, 3H), 1.18 (s, 3H), 4.57 (br s, 1H), 7.0-7.5 (m, 4H), 8.65 (br s, 1H) . MS: 284 (58%), 283 (53%), 225 (100%) .
EJEMPLO 22 (2a-Etil-l , 2 , 3 , 4 , 6 , 7 , 12 , 12ba- octahidroindolo [2 , 3-a] quinolizin-2 -il ) -metaño1 A una solución agitada de 0.36 g (3.6 ramol) de diisopropilamina en 4 mi de tetrahidrofurano seco a -50°C se agregaron 2.0 mi (3.6 mmol) de n-butilitio (1.8 M en hexanos) . La mezcla se dejó calentar hasta -30°C (15 minutos), después de lo cual se enfrió a -70°C. A esta temperatura, se agregaron 0.64 g (3.6 mmol) de hexametilfosforamida . La agitación se continuó durante 30 minutos a esta temperatura, después de lo cual se agregaron 0.42 g (1.48 mmol) de 1 - [ 2 - ( 3 - indol il ) et i 1 ] - 1 , 2 , 5 , 6-tetrahidropiridina-4-carboxilato de metilo en 7 mi de tetrahidrofurano . Después de agitar durante 20 minutos a -70°C, la mezcla se dejó calentar hasta -40°C (15 minutos) . A esta temperatura, se agregaron 0.3 g (3.6 mmol) de yoduro de etilo y la agitación se continuó durante 1 hora. El baño de enfriamiento luego se retiró y, después de 15 minutos adicionales, la mezcla se inactivo con amoniaco al 5%. La capa acuosa se extrajo con diclorometano (3 x 20 mi) y las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua. El secado sobre sulfato de sodio, la filtración y la evaporación del solvente proporcionaron la enamina cruda, que se disolvió en 50 mi de metanol saturado con cloruro de hidrógeno y la solución resultante se agitó durante 16 horas a temperatura ambiente. El solvente se evaporó y el residuo se trató con carbonato ácido de sodio acuoso. Después de los procedimientos de extracción normales (diclorometano), el solvente se evaporó para proporcionar el producto crudo, que se sometió a cromatografía en columna (gel de sílice, diclorometano/metanol , 98:2) para proporcionar el éster intermediario, metiléster del ácido 2a-etil-1,2, 3,4, 6,7, 12, 12ba-octahidroindolo [2,3-a] qu i nol i z in - 2 -carboxi li co . Este compuesto luego se trató con hidruro de litio-aluminio en tetrahidrofurano seco en la forma habitual para proporcionar, después de la cromatografía en columna (gel de sílice, diclorometano/metanol, 95:5), el alcohol del título. NMR: 0.90 (t, 3H), 3.29 (d, 1H), 3.43 (d, 1H) , 3.52 (br d, 1H), 7.0-7.5 (m, 4H) . MS: 284 (100%), 283 (98%), 253 (33%), 197 (37%), 170 (33%), 169 (40%), 156 (34%) .
EJEMPLO 23 <2<x-Etil-l ,2,3,4,6,7,12, 12bp-octahidroindolo [2,3- a] quinolizin-2-il) -metanol Una solución de 51 mg (0.16 mmol) del intermediario de éster obtenido en el ejemplo 22 (metiléster del ácido 2a-eti 1- 1 , 2 , 3 , , 6 , 7 , 12 , 12ba-octahidroindol o [ 2 , 3 - a] qu ino 1 i z i n- 2 - carboxí 1 i co ) en 4 mi de ácido trifluoroacético se llevó a reflujo bajo argón durante 16 horas. El ácido se evaporó y el residuo se trató con carbonato ácido de sodio acuoso. Después los procedimientos de extracción normales ( diclorometano ) se obtuvo una mezcla cruda (20:80) de los dos diastómeros, metiléster del ácido 2a-etil-l,2,3,4,6,7,12, 12ba-octahidroindolo [ 2 , 3-a] quinolizin-2-carboxí lico y metiléster del ácido 2a-etil~l,2,3,4,6,7,12, 12b -octahidroindol o [2,3-a] quinolizin-2-carboxí lico . El último isómero se separó mediante cromatografía en columna (gel de sílice, diclorometano/metanol , 99:1) y luego se redujo de la manera habitual con hidruro de litio-aluminio en tetrahidrofurano seco. La purificación como anteriormente luego proporcionó el alcohol del título . NMR : 0.87 (t, 3H), 3.51 (d, 1H), 3.78 (d, 1H) , 7.0-7.5 (m, 4H) . MS: 284 (95%), 283 (100%), 253 (30%), 197 (30%), 170 (17%), 169 (23%), 156 (19%) .
EJEMPLO 24 1- (2a-Etil-l,2,3,4,6,7,12,12ba- octahidroindolo [2 , 3-a] quinolizin-2-il) -etanona y 2- (2a-Etil-1 ,2, 3,4, 6, 7, 12, 12ba- octahidroindolo [2 , 3-a] quinolizin-2-il) -propan-2- ol Como en el ejemplo 20, se llevaron a reflujo durante la noche 230 mg (0.74 mmol) del intermediario de éster obtenido en el ejemplo 22 (metiléster del ácido 2a-et i 1 - 1 , 2 , 3 , 4 , 6 , 7 , 12 , 12b<x-octahidroindolo [2, 3-a] quinolizin-2-carboxílico) en tetrahidrofurano seco (9 mi) y 3.7 mi (11.1 mmol) de cloruro de met i lmagne s io (3M en tetrahidrofurano ) . El trabajo usual proporcionó, después la €9 cromatografía en columna (gel de sílice, di el oromet ano /met anol , 98:2-95:5) , una mezcla de dos compuestos 5:1. 1- (2a-Etil-l,2,3,4,6,7,12, 12ba-octahidroindolo [2, 3-a] quinolizin-2-il) -etanona: NMR: 0.82 (t, 3H) , 2.14 (s, 3H) , 3.44 (br d, 1H) , 7.05-7.50 (m, 4H) , 8.05 (br s, 1H) . MS: 296 (83%) , 295 (62%), 253 (100%) , 184 (95%) . 2- (2a-Etil-l,2,3,4,6,7,12, 12ba-octahidroindolo [2, 3-a] quinolizin-2-il) -propan-2-ol : NMR: 1.05 (t, 3H) , 1.24 (s, 6H) , 3.42 (br d, 1H) , 7.05-7.50 (m, 4H) , 7.88 (br s, 1H) . MS: 312 (48%), 311 (37%) , 253 (100%) .
EJEMPLO 25 1- (2a-Etil-l,2,3,4,6,7,12,12ba- octahidroindolo [2 , 3-a] quinolizin-2 -il ) -etano La cetona obtenida en la reacción anterior se redujo con borohidruro de sodio en metanol de la forma habitual para proporcionar el alcohol del título como una mezcla inseparable de diastómeros.
NMR: 0.95 (t, 3H, menor), 1.18 (t, 3H, mayor), 3.61 (q, 1H, menor), 3.67 (q, 1H, mayor) . MS: 298 (100%), 297 (64%), 253 (87%).
EJEMPLO 26 2,3,4,5,7,8,13, 13b-Octa idro-lH- azepino[l' ,2' : 1 , 2 ] pirido [3 , 4-±>] indol (Compuesto E) A una solución de 0.20 g (1.2 mmol) de triptamina en 5.0 mi de xileno se agregaron 0.14 g (1.2 mmol) de e-caprolactama . La mezcla se llevó a reflujo durante 7 horas. Después de la evaporación del solvente, el residuo se disolvió en 5.0 mi de tolueno, se agregaron 0.65 mi de oxicloruro de fósforo recién destilado y la mezcla de reacción se llevó a reflujo durante 9 horas. La solución se evaporó al vacio y el residuo se mezcló con una solución de ácido acético al 20% (3 x 10 mi) . El sólido se extrajo por filtración y la solución acuosa se hizo alcalina (pH 11) con hidróxido de amonio al 25% bajo enfriamiento y se extrajo con dicloromet ano (3 x 20 mi). A las capas orgánicas combinadas se agregaron 6.0 mi de hidróxido de sodio 4 M y esta mezcla.se llevó a reflujo durante 1 hora. La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio, el agente de secado se extrajo por filtración y el filtrado se concentró para proporcionar un aceite, que se disolvió en 30 mi de metanol. A la solución enfriada se agregaron 0.2 g (5.6 mmol) de borohidruro de sodio. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Se agregó agua lentamente y la mezcla de reacción se extrajo con diclorometano (3 x 20 mi) . Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio, el agente de secado se extrajo por filtración y el solvente se evaporó para proporcionar el compuesto del titulo, que se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice, diclorometano/metanol, 95:5) . NMR: 4.03 (br d, 1H) , 7.11-7.46 (m, 4H) , 8.05 (br s, 1H) . MS: 240 (52%) , 239 (100%) , 198 (10%) , 170 (24%) .
EJEMPLO 27 l -Etil-12-metil-l ,2,3,4,6,7, 12?ß- octahidroindolo [2 , 3-or] quinolizin-l-ol A una solución de 0.05 g (0.1 mmoles) de la-etil-ip-hidroxi-l , 2, 3, 4,6, 7, 12,12 bp-octahidroindolo [2 , 3-a] quinolizina y 0.05 g (0.9 mmoles) de KOH en 1.0 mi de acetona se agregaron 0.02 mi (0.3 mmoles) de yodometano. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Se agregó lentamente agua y la mezcla de reacción se extrajo con diclorometano (3 x 20 mi) . Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio, el agente de secado se extrajo por filtración y el filtrado se evaporó para proporcionar el compuesto del titulo, que se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice, diclorometano/metanol, 95:5) . NMR: 0.71 (t, 3H), 1.01 (m, 2H), 3.59 (br s, 1H) , 3.72 (s, 3H) , 7.00-7.50 (m, 4H) . MS: 284 (21%), 283 (100%), 185 (60%), 170 (10%) .
EJEMPLO 28 la-Etil-12-etil-l ,2 , 3,4,6,7, 12bp-octahidro- indolo [2 , 3-a] quinolizin-l-ol Se repitió el procedimiento del ejemplo 27, con la excepción de que se utilizó yodoetano en lugar de yodometano. NMR: 0.71 (t, 3H), 1.00 (m, 2H), 1.07 (t, 3H) , 3.60 (s, 1H), 4.20 (m, 1H), 4.64 (m, 1H), 7.00-7.50 (m, 4H) .
MS: 298 (29%), 297 (19%), 199 (100%), 171 (33%) .
EJEMPLO 29 ?a-Metil-l ,3,4,5,6, llb-hexahidro-2H-ll-oxa-4a- aza-benzola] fluoren-1- ol A una solución de 0.48 g (3.0 mmol) de 2-( 3-benzo [b] furanil ) et ilamina en 5.0 mi de xileno se agregaron 0.34 g (3.0 mmol) de a-metil-d-valerolactona. La mezcla se llevó a reflujo durante 7.5 horas. Después de la evaporación del solvente el residuo se disolvió en 6.0 mi de tolueno, se agregaron 0.72 mi de oxicloruro de fósforo recién destilado y la mezcla de reacción se llevó a reflujo durante 11 horas. La solución se evaporó al vacio y el aceite obtenido se mezcló con una solución de ácido acético al 20% (3 x 20 mi) . El sólido se extrajo por filtración y la solución acuosa se hizo alcalina (pH 11) con hidróxido de amonio al 25% bajo enfriamiento y se extrajo con diclorometano (3 x 20 mi) . A las fases orgánicas combinadas se agregaron 12.5 mi de hidróxido de sodio 4 M y esta mezcla se llevó a reflujo durante 1 hora. La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio, el agente de secado se extrajo por filtración y el filtrado se concentró para proporcionar la enamina correspondiente, oxidó como se describió en el ejemplo 9. NMR: 1.18 (s, 3H), 3.25 (br d, 1H) 7.50 (m, 4H) . MS: 257 (25%), 242 (10%), 172 (100%) EJEMPLO 30 (?a-Metil-l , 3,4,5,6 , llb -hexahidro-2H-ll-oxa-4a- aza-benzo [ ] fluoren-l-il) -metanol Se repitió el procedimiento del ejemplo 29, con excepción de que a la enamina formada, se agregó lentamente formaldehido acuoso al 40%. La mezcla de reacción se llevó a reflujo durante 3.5 horas y el solvente se evaporó. El residuo se diluyó con acetato de etilo y se lavó con salmuera. La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio, el agente de secado se extrajo por filtración y el filtrado se evaporó para proporcionar el compuesto del titulo, que se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice, diclorometano/metanol , 98:2) . NMR: 0.89 (s, 3H), 3.40 (br s, 1H), 3.62 (d, 1H) , 4.29 (d, 1H) , 7.10-7.50 (m, 4H) . MS: 271 (69%), 270 (100%), 198 (45%) , 171 (52%) , 170 (60%) .
EJEMPLO 31 ? -Isopropil-l ,3,4,5,6, llb-hexahidro-2H-ll-oxa- 4a-aza-benzo [a] fluoren-l-ol Se repitió el procedimiento del ejemplo 9, con la excepción de que se utilizó 2-(3-ben zo [ b ] furan i 1 ) et i lamina en lugar de triptamina. NMR: 1.00 (m, 6H), 7.25 (m, 2H), 7.44 (m, 2H) . MS: 285 (23%), 242 (10%), 198 (10%), 186 (23% ) , 172 (100%) .
EJEMPLO 32 la-Etil-1 , 3,4,5,6, llbp-hexahidro-2H-ll-oxa-4a- aza-benzo [a] fluoren-l-ol Se repitió el procedimiento del ejemplo 29, con la excepción de que se utilizó a-etil-d-valerolactona en lugar de a-metil-8-valerolactona . 1 NMR: 0.73 (t, 3H), 3.22 (br s, 1H), 7.00- 7.30 (m, 2H), 7.40-7.55 (m, 2H). MS: 271 (15%), 186 (18%), 173 (11%), 172 (100%) , 170 (28%) .
EJEMPLO 33 (?a-E il-l ,3,4,5,6 ,llb -hexa idro-2H-ll-oxa-4a- aza-benzo [a] luoren-l-il) -metanol Se repitió el procedimiento del ejemplo 30, con la excepción de que se utilizó a-etil-d-valerolactona en lugar de a-metil-5-valerolactona . NMR: 0.62 (t, 3H), 3.48 (br s, 1H), 3.52 (d, 1H), 4.06 (d, 1H), 7.00-7.30 (m, 2H), 7.40-7.55 (m, 2H) . MS: 285 (56%), 284 (100%), 268 (19%), 198 (36%), 172 (20%), 171 (44%), 170 (54%) .
EJEMPLO 34 5, 6, 7, 7a, 11, 11b, 12-Decahidro-6a , 12-diaza- indeno [1 , 2- ] fluoren-lla-ol Se repitió el procedimiento del ejemplo 29, con la excepción de que en lugar de 2- (3-benzo [Jb] furanil ) etilamina y a-met i 1 -d-vale ro lactona , se utilizaron triptamina y hexahidroisobenzofuran-1-ona . NMR: 4.45 (br d, 1H), 7.00-7.60 (m, 4H), 9.11 (br s, 1H) . MS: 296 (8%), 143 (100%), 130 (81%).
EJEMPLO 35 1,2,3, 4, 4a, 5, 6, 7, 8, 13-Decahidro-6a ,13-diaza- indeno [ 1 , 2-c] fenantreno A una solución de 0.356 g (1.26 mmol) de N-[ 2 - ( 3 - indo 1 i 1 ) et i 1 ) ] decah idroi soqu inol ina en 20 mi de etanol se agregó una solución de 1.6 g de acetato mercúrico y 1.88 g de sal disódica del ácido etilendiamintetra-acético dihidratada en 40 mi de agua y la mezcla resultante se llevó a reflujo durante 3 horas. La mezcla enfriada se hizo básica con amoniohidróxido diluido (pH 11) y luego se extrajo con diclorometano (3 x 30 mi) . Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y el solvente se evaporó para proporcionar la enamina cruda (mezcla de regioisómeros ) , que se utilizó directamente en el siguiente paso (véase el ejemplo 36) . La enamina pura se podría obtener mediante cromatografía en columna (gel de sílice, diclorometano/metanol /trie t i lamina , 98:1:1).
EJEMPLO 36 2,3,4, aP ,5, 6, 7, 8, 13, 13b -Decahidro-lH-6a , 13- diaza-indeno [ 1 , 2 - c] fenantren-13cp-ol (Compuesto F) Como en el ejemplo 9, 0.42 g (1.51 mmol) de la enamina cruda proveniente del ejemplo 35 se trató con 0.21 g de yoduro de potasio y 0.32 g de yodo en 30 mi de acetonitrilo . Después de la reducción con 0.29 g de borohidruro de sodio en 30 mi de metanol, el producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna (sílice, diclorometano/metanol, 99:1) para proporcionar el alcohol puro. NMR: 3.18 (br s, 1H), 7.0-7.55 (m, 4H), 9.18 (br s , 1H) . MS: 296 (25%), 295 (10%), 185 (15%), 171 (100%) .
EJEMPLO 37 (2,3,4, 4ap ,5,6,7,8,13, 13bp-Decahidro-lH-6a, 13- diaza-indeno [1 , 2-c] fenantrenil) -13cp -metanol Una solución de 150 mg (1.51 mmol) de la enamina pura anterior (proveniente del ejemplo 35), 2 mi de formaldehído acuoso al 36% y 0.2 mi de N-etildiisopropilamina en 10 mi de acetonitrilo se llevó a reflujo durante 3 horas. Después del trabajo el producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice, diclorometano/metanol , 98:2) para proporcionar el alcohol puro . NMR: 3.29 (br s, 1H), 3.98 (d, 1H), 4.17 (d, 1H), 7.0-7.5 (m, 4H), 10.05 (br s, 1H) . MS: 310 (88%), 309 (100%), 293 (34%), 197 (67%), 184 (35%), 170 (90%), 169 (77%).
EJEMPLO 38 3ß , a-Dimetil-l ,2, 3, 4, 6, 7, 12, 12bp -octahidro- indolo [2 , 3-a] quinolizina ? una solución de 0.422 g (1.65 mmol) de N-[ 2 ' - ( 3 ' - indol i 1 ) et i 1 ) ] -2 , 3 -dimet i lpiper idina en 25 mi de etanol se agregaron 2.1 g de acetato mercúrico y 2.46 g de sal disódica de ácido etilendiamintetracético dihidratada en 50 mi de agua y la mezcla resultante se llevó a reflujo durante 3 horas. La mezcla enfriada se hizo básica con amonio hidróxido diluido y luego se extrajo con diclorometano . El secado sobre sulfato de sodio, la filtración y la evaporación del solvente proporcionaron la enamina cruda, gue se disolvió en 30 mi de metanol y se enfrió con un baño helado. Se agregaron unas cuantas gotas de ácido acético seguidas por 0.322 g de borohidruro de sodio en porciones. Después de agitar durante 1.5 horas, la mezcla se trabajó de la forma habitual para proporcionar el producto crudo, que se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice, diclorometano/metanol 98.5:1.5) . NMR: 0.89 (d, 3H), 0.96 (d, 3H), 3.76 (br d, 1H) , 7.0-7.5 (m, 4H), 7.71 (br s, 1H) . MS: 254 (95%), 253 (100%), 239 (30%), 170 (31%) , 169 (36%) .
EJEMPLO 39 Etiléster del ácido (la-etil-1 , 2 , 3 , 4 , 6 , 7 , 12 , 12bp- octahidroindolo [2 , 3-a] quinolizin-l-ilmetoxi) - acético Una solución de 0.02 g (0.07 mmol) de (1ß-etil-1,2,3,4,6,7,12, 12bot-octahidro-indolo [2,3- ] quinol i z in- 1 - i 1 ) -metano 1 (Gazz. Chim. Ital. 111 (1981) 257-267) en ?,?-dimetilformamida-tolueno (1 mi, 1:1) se agregó a 6.8 mg (0.28 mmol) de hidruro de sodio, lavado previamente con heptano. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora y luego se agregó gota a gota bromoacetato de etilo (0.009 mi, 0.084 mmol) en tolueno (1 mi) . La agitación se continuó durante 3 horas a temperatura ambiente. Se agregó lentamente agua y la mezcla de reacción se extrajo con diclorometano (3 x 20 mi) . Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio, el agente de secado se extrajo por filtración y el filtrado se evaporó para proporcionar el compuesto del titulo, que se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice, diclorometano/metanol, 5:5) . NMR: 0.61 (t, 3H), 1.28 (t, 3H), 3.49 (s, 1H) , 4.25 (d, 1H) , 4.30 (q, 2H), 4.55 (d, 1H), 6.93 (t, 1H) , 7.03 (t, 1H), 7.35 (d, 1H), 7.38 (d, 1H), 10.64 (s, 1H) . MS: 370 (40%), 369 (30%), 283 (12%), 267 (100%), 197 (12%), 170 (12%), 169 (16%) .
EJEMPLO 40 5,6,7,7a ,8,9,10,ll,lla , llba-Decahidro-12-oxa- 6a-aza-indeno [1 , 2- a] flúoreno A una solución de 0.70 g (0.43 mmol) de 2-( 3-benzo [£>] furanil ) et i lamina en 30 mi de clorobenceno se agregaron 0.13 g (0.87 mmol) de anhídrido cis-l, 2-ciclohexandicarboxílico. La mezcla se irradió en un horno de microondas (1000 W, T=130°C) durante 30 minutos. El clorobenceno se remplazó por etanol (5 mi) y se agregaron 82.7 mg (2.18 mmol) de borohidruro de sodio. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas, después de lo cual_ se agregó agua y el producto se aisló de la forma habitual. Se agregó ácido t rif luoroacético (0.12 mi, 1.53 mmol) en diclorometano (10 mi) y la mezcla de reacción se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente. El trabajo alcalino (hidróxido de sodio 4 ) , proporcionó el intermediario de amida, que se disolvió en dietiléter (15 mi), se agregó 0.1 g (2.63 mmol) de hidruro de litio-aluminio y la mezcla de reacción se llevó a reflujo durante 1.5 horas. Se agregó lentamente agua bajo enfriamiento. Después de los procedimientos normales de extracción, el producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice, diclorometano/metanol , 90:10) . NMR : 1.77 (m, 2H), 2.07 (m, 1H), 2.29 (m, 1H), 2.48 (m, 1H), 3.04 (m, 1H), 3.20 (m, 1H), 4.13 (s, 1H) , 7.18-7.50 (m, 4H) . MS: 267 (46%), 266 (100%), 185 (52%) , 170 (12%) .
EJEMPLO 41 1 -Me il-1a ,3,4,6, 1 lbp-hexahidro-2H- 11-oxa-4a-aza- benzo [ff]fluoreno (Compuesto G) Se repitió el procedimiento del ejemplo 26, con la excepción de que se utilizaron a-metil-d-valerolactona y 2- ( 3-benzo [b] furanil ) etilamina en lugar de e-caprolactama y triptamina, respecti amente. NMR: 0.88 (d, 3H), 3.34 (br s, 1H), 7.19-7.43 (m, 4H) . MS: 241 (40%), 240 (50%), 226 (100%), 198 (10%) , 170 (68%) , 170 (24%) .
EJEMPLO 42 (1-Hidroximetil-l ,3,4,5,6 , llb-hexahidro-2H-ll - oxa-4a-aza-benzo [a] iluoren-l-il] -metanol Se repitió el procedimiento del ejemplo 41, con la excepción de que se utilizó d-valerolactona en lugar de a-met ??-d-valerolactona , y la enamina obtenida se trató con formaldehído como en el e j emplo .14. NMR : 3.30 (d, 1H), 3.76 ( d , 1H), 3.79 (d, 1H) , 3.82 (s, 1H) , 4.31 (d, 1H), 7.18-7.50 (m, 4H).
MS: 287 (56%), 286 (60%), 270 (40%), 256 (100%), 198 (34%), 172 (26%), 170 (54%) .
EJEMPLO 43 1-Metoximetil-la-metil-l ,3,4,5,6, llbp-hexahidro- 2H-ll-oxa-4a-aza-benzo [ a] fluoreno Una solución de 173.1 mg (0.64 mmol) del alcohol descrito en el ejemplo 30 en 5 mi de tetrahidrofurano se agregó a 153.0 mg (6.38 mmol) de hidruro de sodio, lavado previamente con heptano.
La mezcla de reacción se agitó a 35°C durante 1 hora seguido por la adición gota a gota de una solución de 0.04 mi (0.64 mmol) de yodometano en tetrahidrofurano (5 mi) . La agitación se continuó durante 1 hora. Se agregó lentamente agua y la mezcla de reacción se extrajo con diclorometano (3 x 20 mi) . Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio, el agente de secado se extrajo por filtración y el filtrado se evaporó para proporcionar el compuesto del titulo, que se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice, diclorometano/metanol , 90:10) . NMR : 0.74 (s, 3H), 3.29 (s, 3H), 3.36 (d, 1H), 3.89 (d, 1H), 7.20-7.52 (m, 4H). MS: 285 (80%), 284 (100%), 270 (20%), 254 (98%) , 198 (35%) , 171 (82%) , 170 (70%) .
EJEMPLO 44 2,3,4, 4ßß ,5,6,7,8, 13b , 13cP-Decahidro-lH-13-oxa- 6a-aza-indeno [1 , 2-c] fenantreno y 2,3,4,4aP,5,6,7,8, 13ba , 13cp-decahidro-lH-13-oxa- 6a-aza-indeno [ 1 , 2 -c] fenantreno Se repitió el procedimiento del ejemplo 41, con la excepción de que se utilizó cis-octahidro-i socrornen- 1 -ona en lugar de a-metil-6-valerolactona . Los dos isómeros se separaron mediante cromatografía en columna (gel de sílice, acetato de etilo/heptano, 70:30) . 2, 3, 4,4ap, 5,6,7, 8,13bP,13cP-Decahidro-lH-13-oxa-6a-aza- indeno [1,2-c] fenantreno: NMR: 3.28 (s, 1H) , 7.17-7.53 (m, 4H) . MS: 281 (40%) , 280 (100%) , 238 (15%) , 198 (12%) , 170 (24%) . 2, 3, 4,4ap, 5,6, 7, 8, 13boc, 13cP-decahidro- 1H-13 -oxa-6a- za- indeno [1,2-c] fenantreno: NMR: 2.75 (d, 1H) , 7.15-7.43 (m, 4H). MS: 281 (38%) , 280 (100%) , 198 (16%) , 170 ( 30% ) EJEMPLO 45 Etiléster del ácido ?a-metil-l , 3 , 4 , 5 , 6 , 1 lba- hexahidro-2H-ll-oxa-4a-aza-benzo [ a] fluoreno-1- carboxílico A una mezcla de 0.375 g (2.33 mmol) de 2-( 3-benzo [Jb] furanil ) etilamina y trietilamina (0.97 mi, 7.0 mmol) en diclorometano (3 mi) se agregaron 0.56 g (2.33 mmol) de cloruro de 5-cloro-2-etoxicarbonil-2-met ilvaleroilo (preparado de acuerdo con el proceso descrito para el derivado de 2-etilo correspondiente en J Org. Chem. 45 (1980) 32-34) en diclorometano (4 mi) . Después de agitar a temperatura ambiente durante 45 minutos, se agregó agua y la mezcla se extrajo con diclorometano. El secado sobre sulfato de sodio, la filtración del agente de secado y la evaporación del solvente proporcionaron la amida cruda, que se purificó mediante cromatografía en columna (acetato de etilo/heptano, 1:1) . La amida pura (0.3 g, 0.82 mmol) se disolvió en tolueno (3 mi) y se agregaron 0.38 mi (4.1 mmol) de oxicloruro de fósforo. La mezcla se llevó a reflujo durante 2 horas, después lo cual se evaporó a sequedad. El residuo se disolvió ' en metanol (3 mi) y se agregaron en porciones 57 mg (1.5 mmol) de borohidruro de sodio. Después de agitar a temperatura ambiente durante 1 hora, se agregó agua y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El secado sobre sulfato de sodio, seguido por filtración y evaporación proporcionaron el éster crudo que se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice, acetato de et ilo/heptano , 1:1) . NMR: 0.65 (t, 3H), 1.55 (s, 3H), 3.30 (br s, 1H) , 7.16-7.50 (m, 4H) . MS: 313 (70%), 312 (100%), 284 (22%), 240 (32%), 198 (80%), 171 (35%), 170 (95%) .
EJEMPLO 46 1-Etoximetil-la-metil-l ,3,4,5,6, llbP-hexahidro- 2H-ll-oxa-4a-aza-benzo [a] fluoreno Se repitió el procedimiento del ejemplo 43, con la excepción de que se utilizó yodoetano en lugar de yodometano. NMR : 0.74 (s, 3H ) , 1.17 (t, 3H), 3.37 (s, 1H), 3.38 (d, 1H), 3.54 (q, 2H), 3.96 (d, 1H), 7.10-7.60 (m, 4H) . MS: 299 (70%), 298 (92%), 270 (40%), 254 (100%), 198 (34%), 171 (86%), 170 (72%) .
EJEMPLO 47 (?a-Me il-l ,3,4,5,6, llba-hexahidro-2H-ll-oxa-4a- aza-benzo [ a] fluoren-l-il) -metanol A una suspensión de 0.31 g (8.23 mmol) de hidruro de litio-aluminio en tetrahidrofurano seco (10 mi), se agregaron 0.86 g (2.74 mmol) del éster descrito en el ejemplo 45 tetrahidrofurano seco (10 mi) . La mezcla de reacción se llevó a reflujo durante 1 hora. Se agregó lentamente agua y la mezcla de reacción se extrajo con acetato de etilo (3 x 20 mi) . Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y el filtrado se evaporó para proporcionar el producto deseado, que se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice, acetato de etilo/heptano, 50:50) . NMR : 1.30 (s, 3H), 2.98 (br s, 1H), 3.21 (d, 1H) , 3.69 (d, 1H) , 4.33 (s, 1H), 7.15-7.55 (m, 4H) . MS: 271 (52%), 270 (100%), 198 (34%), 172 (20%) , 171 (44%) , 170 (66%) .
EJEMPLO 48 (?a-Metil-l ,2, 3, 4, 6, 7, 12, 12ba- octahidroindeno [2 , quinolizin-l-il) -metanol Se repitieron los procedimientos descritos en los ejemplos 45 y 47, con la excepción de que se utilizó 2- ( 3H-inden-l-il ) -etilamina en lugar de 2-(3-benzo [b] furanil) etilamina. NMR: 0.82 (s, 3H), 3.07 (br s, 1H), 3.23 (d, 1H) , 3.39 (d, 1H), 3.52 (d, 1H), 3.70 (d, 1H), 7.05-7.35 (m, 4H) . MS: 269 (43%), 268 (100%), 252 (29%), 196 ( 36% ) , 168 ( 40% ) .
EJEMPLO 49 Metiléster del ácido ?a-etil-l , 3 , 4 , 5 , 6 , llba- hexahidro-2H-ll-oxa-4a-aza-benzo [ a] fluoreno- 1- carboxílico Se repitió el procedimiento del ejemplo 45, con la excepción de que se utilizó cloruro de 5-cloro-2-etoxicarbonil-2-etilvaleroilo en lugar de cloruro de 5-cloro-2-etoxicarbonil-2-metilvaleroilo . NMR: 0.90 (t, 3H), 6.90-7. 58 (m, 4H) . MS: 327 (72%), 326 (100%), 312 (20%), 298 (20%), 254 (30%), 198 (54%), 172 (60%), 170 (90%) .
EJEMPLO 50 1-Metoximetil-la-metil-l ,3,4,5,6, llba-hexahidro- 2H-ll-oxa-4a-aza-benzo [ fluoreno Se repitió el procedimiento del ejemplo 43, con la excepción de que se utilizó el alcohol descrito en el ejemplo 47 como el compuesto de partida . NMR: 1.44 (s, 3H) , 2.99 (d, 1H) , 3.15 (br s, 1H) , 3.22 (s, 3H), 3.70 (d, 1H), 7.18-7.50 (m, 4H) . ¦ MS: 285 (84%) , 284 (100%), 270 (14%) , 254 (92%) , 198 (34%) , 171 (74%) , 170 (50%) .
EJEMPLO 51 (la-E il -1 ,3,4,5,6, llba-hexahidro-2H-ll-oxa-4a- aza-benzo [a] fluoreno-l-il) -metanol Se repitió el procedimiento del ejemplo 47, con la excepción de que se utilizó el éster descrito en el ejemplo 49 como el compuesto de partida. NMR: 1.00 (t, 3H), 2.93 (m, 2H) , 3.29 (s, 1H) , 7.15-7.60 (m, 4H) . MS: 286 (90%) , 285 (68%) , 284 (100%) , 268 (16%) , 198 (22%) , 171 (22%), 170 (36%) .
EJEMPLO 52 Metiléster del ácido ?-ß-Hidroximetil-l-metil- 1,2,3,4,6,7,12, 12bp-octahidro-indolo [2,3- a] quinolizin-6 -carboxílico Se repitió el procedimiento para la preparación de ( 1 ß- et i 1 - 1 , 2 , 3 , 4 , 6 , , 12 , 12bp -octahidro-indolo [2, 3 - ] quinolizin-l-il) -metanol {Gazz. Chim. Ital. 111 (1981) 257-267), con la excepción de que se utilizó metiléster de L-triptofano en lugar de triptamina. NM : 0.74 (s, 3H), 3.39 (s, 3H), 3.46 (d, 1H) , 3.97 (d, 1H) , 4.38 (br s, 1H), 7.00-7. 50 (m, 4H) , 8.90 (br s, 1H) . MS: 328 (26%), 327 (100%), 299 (38%), 268 (32%) , 170 (10%) , 169 (24%) .
EJEMPLO 53 Resolución de ?a-isopropil-l , 2 , 3 , 4 , 6 , 7 , 12 , 12bp- octahidroindolo [2 , 3-a] quinolizin-l-ol Una solución de 0.3 g (1.1 mmol) de (±)-la-isopropil-1, 2, 3, 4, 6, 7, 12, 12bp-octahidroindolo [2, 3-a] quinolizin-l-ol y 0.16 g (1.1 mmol) de ácido L-tartárico en 15 mi de acetona se llevó a reflujo durante 30 minutos. Al reposar a temperatura ambiente durante la noche se depositaron 200 mg de un sólido. Después de dos recristalizaciones a partir de metanol la sal de L-tartrato recolectada se dividió entre diclorometano y solución de hidróxido de sodio al 10%, se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó para proporcionar 116.6 mg de (-) -?a-isopropil-l, 2,3,4,6,7,12,12bp-octahidroindolo [2 , 3-a] quinol i z in- 1 -o 1 con [a]D=-64.5°C, 0.011 en CHC13) . El otro enantiómero (+)-la-isopropil-1 , 2,3,4,6,7,12,12bp-octahidroindolo [2, 3-a] quinolizin-l-ol [a] D=+64.5°C, 0.011 en CHC13) se aisló del licor madre de la misma forma .
EJEMPLO 54 Resolución de (lct-metil-1 , 3 , 4 , 5 , 6 , llbp-hexahidro- 2H-ll-oxa-4a-aza-benzo [a] fluoren-l-il) -metanol Se repitió el procedimiento del ejemplo 53, con la excepción de que se utilizaron anhídrido (+)-diacet il-L-tartárico e isopropanol en lugar de ácido L-tartárico y acetona. Las purezas ópticas de los enantiómeros separados se confirmaron mediante HPLC quiral (columna: DAICEL CHEMICAL INDUSTRIES, LTD CHIRACEL OJ, dimensión 0.46 cm * 25 cm, flujo: 0.5 ml/min, fase móvil: n-hexano (Merck Uvasol para Espect roscopi a ) / i sopropanol (Rathburn, grado HPLC) (100:20), detección UV a 272 nm, tiempos de retención: 8.8 minutos [(+)-( la-me ti 1-l,3,4,5,6,lllbp-hexahidro-2H-ll-oxa-4a-aza-benzo [ a] fluoren-l-il ) -metanol] y 11.1 minutos [(-)- (l -metil-1, l,3,4,5,6,llbp-hexahidro-2H-ll-oxa-4a-aza-benzo[a] fluoren-l-il) -metanol] .
EJEMPLO 55 Resolución de (la-metil-1 , 3 , 4 , 5 , 6 , llbp-hexahidro- 2H-ll-oxa-4a-aza-benzo [ a] fluoren-l-il) -metanol Se repitió el procedimiento del ejemplo 53, con la excepción de que se utilizaron ácido (-)-di-p-toluoil-L-tartárico monohidratado y acetato de etilo en lugar de ácido L-tartárico y acetona. Las purezas ópticas de los enantiómeros separados se confirmaron mediante HPLC quiral (columna: DAICEL CHEMICAL INDUSTRIES, LTD CHIRACEL OJ, dimensión 0.46 cm * 25 era, flujo: 0.8 ml/min, fase móvil: n-hexano (Merck Uvasol para Espectroscopia ) /isopropanol (Rathburn, grado HPLC) (180:20), detección UV a 254 nm, tiempos de retención: 7.8 minutos [(+)- (la-metil-1, 3,4, 5, 6, llba-hexahidro-2H-ll-oxa-4a-aza-benzo [a] fluoren- 1 - i 1 ) -metanol ] y 12.6 minutos [(-)-( l -met i 1- 1 ,3,4,5,6, 1 lba-hexahidro-2H- 1 l-oxa-4a-aza-benzof ] fluoren-l-il) -metaño1 ] .
EJEMPLO 56 Enantiómeros de 1-metoximetil-la-metil- 1,3,4,5,6, llbp-hexahidro-2H-ll-oxa-4a-aza- benzo [ a] fluoreno Se repitió el procedimiento del ejemplo 43, con la excepción de que se utilizaron los enantiómeros puros, ( + ) - ( ?a-met i 1- 1 , 3 , 4 , 5 , 6 , 1 lbp-hexahidro-2H-ll-oxa-4a-aza-benzo [«] fluoren-l-il) -metanol y ( - ) - ( lot-met il - 1 , 3 , 4 , 5 , 6 , 1 lbp-hexahidro-2 H-ll-oxa-4a-aza-benzo [a] fluoren-l-il) -metanol , respectivamente, a partir del. ejemplo 54 en lugar del alcohol descrito en el ejemplo 30. Las purezas ópticas de los productos se confirmaron mediante HPLC quiral (columna: ROCKLAND TECHNOLOGIES, INS ULTRON ES-OVM, dimensión 4.6 cm * 15 cm, flujo: 0.8 ml/min, fase móvil: 0.04 M KH2P04 (pH 4.6 ) /acetonitrilo (Merck Lichrosolv grado isocráctico para cromatografía de líquidos) (90:10), tiempos de retención 3.8 minutos [ ( - ) -1-metoximetil-la-metil-1, 3, 4, 5, 6, llbp-hexahidro-2H-ll-oxa-4a-aza-benzo [ ] fluoreno] y 5.8 minutos [ ( + ) -1-metoximetil-la-meti 1-1/ 3, 4 , 5, 6 , llbp-hexahidro-2H-ll-oxa-4a-aza-benzo [ ] f luoreno ] .
EJEMPLO 57 Enantiómeros de 1-metoximetil-la-metil- 1,3,4,5,6, llba-hexahidro-2H-ll-oxa-4a-aza- benzo [ a] fluoreno Se repitió el procedimiento del ejemplo 43, con la excepción de que se utilizaron enantiómeros puros, ( + ) - (loí-metil-1, 3, 4, 5, 6 , llba-hexahidro-2H-ll-oxa - 4 a -a za -ben zo [ a] f1 uo ren- 1 -i 1 ) -metanol y (-)-(loc-metil-1, 3, 4, 5, 6 , llb -hexahidro-2H-ll-oxa-4a-aza-benzo [ a] fluoren-l-il ) -metanol, respectivamente, a partir del ejemplo 55 en lugar del alcohol descrito en el ejemplo 30. Las purezas ópticas de los productos se confirmaron mediante HPLC quiral (columna: DAICEL CHEMICAL INDUSTRIES, LTD CHIRACEL OJ, dimensión 0.46 cm * 25 cm, flujo: 0.8 ml/min, fase móvil: n-hexano (Merck Uvasol para Espectroscopia), tiempos de retención 5.6 minutos [ (+) -1-metoximetil-lcc-metil-l, 3,4,5,6,llb -hexahidro-2H-ll-oxa-4a-aza-benzo [ ] fluoreno] y 6.3 minutos ( - ) - 1-meto imet il- ?a-me til- 1 ,3,4,5,6,llba-hexahidro-2H-ll-oxa-4a-aza-benzo[a] fluoreno] . Los siguientes compuestos conocidos se pueden preparar análogamente o de acuerdo con los métodos conocidos en la literatura. la-Metil-l,2,3,4,6,7,12,12bp-octahidroindolo [2 , 3- ] quinolizin-l-ol (Compuesto H) : Se repitió el procedimiento del ejemplo 6, con la excepción de que se utilizó l-etil- , 9-dihidro-3H-pi rido [ 3 , 4 -£>] indol (J. Chem. Soc., Perkin Trans I (1977) 2109-2115) en lugar de 1-isobut il-4 , 9-dihidro-3fí-pirido [3,4-£>]indol. 2p-Metil-l ,2 , 3 , 4 , 6, 7 , 12 , 12bp-octahidroindolo [2 , 3-a] quinolizin-2-ol y 2a-metil-1,2,3,4,6,7,12, 12bP~octahidro-indolo [2 , 3-a] quinolizin-2-ol se prepararon siguiendo los procedimientos descritos en J. Org. Chem. 56 (1991) 2701-2712 y Chem. Ber. 106 (1973) 3106-3118. l,2,3,4,6,7,12,12bp-Octahidroindolo[2,3-ct] quinolizin-la-ol y 1 , 2 , 3 , 4 , 6 , 7 , 12 , 12bP~ octahidroindolo [2 , 3-a] quinolizin-?ß-?? se prepararon de acuerdo con el procedimiento descrito en Chem. Pharm. Bull. 34 (1986) 3713-3721. 1,2,3,4,6,7,12, 12b-Octahidroindolo [2 , 3-a] quinolizina se preparó de acuerdo con el método descrito en J. Chem. Soc, Chem. Comía., (1972) 461. 1 , 4 , 6 , 7 , 12 , 12b-Hexahidroindolo [2 , 3-a] quinolizina (Compuesto I) se preparó de acuerdo con el método descrito en Tetrahedron 45 (1989) 3975-3992. 3,4,6,7,12, 12b-Hexahidroindolo [2 , 3-a] quinolizina y l-etil-3 ,4,6,7,12, 12b-hexahidroindolo [ 2 , 3- ] quinolizina se prepararon de acuerdo con el método descrito en Bull. Soc. Chim. Fr. 7-8 (1976) 1222. la-Etil-1 , 2,3,4,6,7,12, 12bP -octahidroindolo [2 , 3-a] quinolizina y ?ß-etil-l , 2 , 3 , 4 , 6 , 7 , 12 , 12bP~ octahidroindolo [2 , 3-a] quinolizina (Compuesto J) se prepararon de acuerdo con el método descrito en Tetrahedron 45 (1989) 7615-7630. lot-Etil- 1,2, 3, 4, 6, 7, 12, 12bp-octahidroindolo [2 , 3-cc] quinolizin-1 -ol (Compuesto K) y (?ß-etil-1,2,3,4,6,7,12, 12ba-octahidroindolo [2,3-a] quinolizin-l-il) -metanol (Compuesto L) se prepararon de acuerdo con el método descrito en Gazz. Chim. Ital. 111 (1981) 257-267. ?ß-Etil-1,2,3,4,6,7,12, 12bP -octahidroindolo [2 , 3-a] quinolizin-l-il) -metanol (Compuesto M) se preparó de acuerdo con el método descrito en Indian J. Chem., Sect. B 22 (1983) 531. 3-Etil-2-metil-1,4,6,7,12, 12b-hexahidro-indolo [2 , 3-a] quinolizina (Compuesto N) y 3a-etil-2a-metil-l , 2 , 3 , 4 , 6 , 7 , 12 , 12b-octahidroindolo [2 , 3-a] quinolizina se prepararon de acuerdo con el método descrito en Tetrahedron 46 (1990) 2633-2650. 2 , 3 , 5 , 6 , 7 , 11 , llb-Hexahidro-lH-indolizino [8 , 7-jb] indol se preparó de acuerdo con el método descrito en J. Org. Chem. 53 (1988) 4236. (1ß , 2 , 3 , 4 , 6 , 7 , 12 , 12bcc-Octahidroindolo [2 , 3-a] quinolizin-l-il) -metanol (Compuesto O) se preparó mediante la reducción del éster correspondiente, la síntesis se describe en Tetrahedron 52 (1996) 9925. l-( la, 2, 3, 4, 6, 7, 12, 12bp-Octahidroindolo [2 , 3-a] quinolizin-l-il) -etanol (Compuesto P) se preparó mediante la reducción de su cetona correspondiente, la síntesis se describe en Tetrahedron Lett. 30 (1989) 719. i -Propil-l,2,3,4,6,7,12,12bp-octahidroindolo [2 , 3-a] quinolizina se preparó de acuerdo con el método descrito en J. Org Chem. 34 (1969) 330. a-Etil-ip-metil-l,2,3,4,6,7,12,12bp-octahidroindolo [2 , 3-a] quinolizina se preparó de acuerdo con el método descrito en J. Chem. Res. (S) (1995) 382. 2p-Ter-butil-l,2í3,4,6, 7,12,12bp-octahidroindolo [2 , 3-a] quinolizina y 2 -ter-butil-1,2,3,4,6,7,12, 12ba-octahidro-indolo [2 , 3- \ quinolizina (Compuesto Q) se prepararon de acuerdo con el método descrito en Tetrahedron 45 (1989) 3975. 2-ter-Butil-l , 4 , 6 , 7 , 12 , 12b-hexahidroindolo [2 , 3-a] quinolizina y 2-ter-butil-3 , 4 , 6 , 7 , 12 , 12b-hexahidro-indolo [2 , 3-a] quinolizina se prepararon de acuerdo con el método descrito en Tetrahedron 47 (1991) 2879-2894. (-)-la-Etil-1,2, 3, ,6,7, 12, 12b -octahidroindolo [2 , 3-a] quinolizin-l-ol y (+) -?a-etil-l , 2 , 3 , 4 , 6 , 7 , 12 , 12b ~ octahidroindolo [2 , 3-a] quinolizin-l-ol se obtuvieron mediante la resolución de su mezcla racémica (Compuesto K) . Como ya se mencionó anteriormente, los compuestos de la presente invención muestran propiedades farmacológicas interesantes, a saber exhiben afinidad para los adreno-receptores alfa-2. La actividad farmacológica de los compuestos de la invención se demuestra con las pruebas farmacológicas presentadas enseguida.
EXPERIMENTO I: Unión de radioligandos a los adreno- receptores alfa-2 Los ejemplos de las afinidades de unión del adreno- receptor alfa-2 de los compuestos que se incluyen en la presente invención se muestran en la Tabla 1. Muchos de estos compuestos son ligandos de alta afinidad para todos los receptores alfa-2, aunque algunos de los mismos exhiben selectividad para el subtipo alfa-2C. 1. Valores Ki calculados a partir de los análisis de unión con radioligandos utilizando células que expresan subtipos del adreno -receptor alfa- 2 humanos Compuesto afinidad de unión alfa-2A alfa-2B alfa-2C A 480 330 61 B 130 160 25 C 710 580 87 D 29 81 17 E 30 110 26 F 514 No medido 70 G 96 No medido 22 H 280 45 23 I 150 460 85 J 210 520 75 K 359 245 31 L 85 20 18 440 470 110 N 130 1110 46 0 380 270 110 P 290 410 90 Q 27 40 6,4 EXPERIMENTO II: Antagonismo In vitxo sobre los adreno-receptores alfa-2 Las actividades funcionales de los dos compuestos (K y L) que exhiben actividad alfa-2C en los experimentos de unión se determinaron como las capacidades de los compuestos para inhibir la unión estimulada por epinefrina de 35S-GTPyS a las proteínas de G (Jaspe, J.R. et al., Biochem. Pharmacol. 55(7) (1998) 1035-44) en las membranas de células CHO transfectadas establemente con los subtipos de adreno-receptor alfa-2 humanos. Las potencias antagonistas del compuesto K y el compuesto L que se presentan en la Tabla 2. Los resultados muestran que estos compuestos son antagonistas selectivos para los subtipos alfa-2C.
Tabla 2. Las potencias antagonista medias (KB) del compuesto K y el compuesto L sobre los subtip .s de adreno-receptor alfa-2 humanos Compue s t o Potencia antagonista (KB; nM) alfa-2A alfa-2B alfa-2C K 480 330 61 L 130 160 25 Efectos ln vivo de los compuestos selectivos alfa-2C Actualmente no se sabe en la técnica que los efectos in vivo se podrían atribuir al antagonismo alfa-2C selectivo. Con base en el conocimiento disponible y con nuestra experiencia previa, se han seleccionado dos modelos diferentes de comportamiento, a saber el modelo de actividad locomotora estimulada por d-anfetamina y la prueba de nado forzado, con el fin de demostrar los efectos antagonistas alfa-2C específicos en el CNS de ratones y ratas in vivo. La selección de estos métodos se basa esencialmente en las hipótesis publicadas sobre los efectos teóricos de los antagonistas alfa-2C; a falta de ligandos adecuados, estas hipótesis se basan en estudios que emplean ratones con expresión de adreno-receptor alfa-2C genéticamente alterados (Scheinin, M. et al., Life Sci 68(19-20) (2001) 2277-85) .
EXPERIMENTO III: Prueba de actividad locomotora estimulada por D-anfetamina Los ratones modificados genéticamente que tienen adreno-receptores alfa-2C no funcionales (alfa-2C "inactivo"; alfa 2C-K0) son más sensible a los efectos de mejoramiento locomotor de la d-anfetamina psico-est imulante y, por otro lado, la sobre-expresión del adreno-receptor alfa-2C en ratones (alfa-2C-0E) conduce a un efecto opuesto, es decir, a la atenuación del efecto estimulante (Scheinin, M. et al., Life Sci 68 (19-20) (2001) 2277-85) . De esta forma, se podría suponer que el antagonista alfa-2C podría potenciar los efectos locomotores de la d-anfetamina . La suposición anterior se probó mediante grupos de administración de ratones {n =„ 10-12/grupo de dosis) de anfetamina (4 micromol/kg s.c.) ya sea sola o junto con los antagonistas alfa-2C (3 micromol/kg s.c.) de esta invención o con el antagonista alfa-2 potente no selectivo del subtipo alfa-2 (1 micromol/kg s.c.) (Haapalinna, A. et al., Naunyn-Schmiedeberg ' s Arch. Pharmacol . 356 (1997) 570-582), y mediante la medición posterior de la actividad locomotora de los ratones con un sistema de haz fotoeléctrico diseñado para estudios de actividad ( PAS CageRack, SanDiego Instruments, San Diego,' CA., USA) . Según se esperaba, los dos antagonistas selectivos alfa-2C probados aumentaron la actividad de los ratones (Figura la+b), como se antagonista alfa-2 no selectivo subtipo, también potenció el efecto de la d-anfetamina . Los compuestos probados no afectaron la actividad locomotora de valores iniciales de los ratones (a dosis entre 0.1-10 mg / kg s . c . ) .
EXPERIMENTO IV: Antagonismo de la sedación inducida por el agonista alfa-2 Uno de los efectos prominentes de los agonistas alfa-2 no selectivos en roedores es su capacidad para provocar sedación profunda. Este efecto, medido como inhibición locomotora mediante dexmedetomidina del agonista alfa-2 no se modificó en los ratones con la expresión alfa-2C alterada genéticamente (Scheinin, M. et al., Life Sci 68 (19-20) (2001) 2277-85) . Por otro lado, el agonista alfa-2 no tuvo efecto sedante en los ratones con el adreno-receptor alfa-2A separado genéticamente (Hunter, J.C. et al., British Journal of Pharmacology 122 (7) (1997) 1339-44). Por lo tanto, ya que el efecto sedante de los agonistas alfa-2 se atribuye en general al adreno-receptor alfa-2A, se espera que los antagonistas alfa-2C pudieran modular significativamente la sedación inducida por el agonista alfa-2. Esta suposición se probó en un experimento en donde se administró dexmedetomidina a ratones tratados previamente con el compuesto K o el compuesto L de los antagonistas alfa-2C, o el atipamezole del antagonista no selectivo subtipo (Haapalinna, A. et al., Naunyn-Schmiedeberg 's Arch. Pharmacol. 356 (1997) 570-582). Como se esperaba, los antagonistas alfa-2C no tuvieron efectos claros, mientras que el atipamezole antagonizó eficazmente el efecto de la dexmedetomidina. Este resultado demuestra la falta de antagonismo alfa-2A de los compuestos selectivos alfa-2C de la invención presente (Figura 2) .
EXPERIMENTO V: Prueba de nado forzado La prueba de nado forzado (FST, es decir, la prueba de Porsolt) en general se utilizó en la selección farmacológica de antidepresivos novedosos. En esta prueba, los antidepresivos aumentaron la actividad de los animales en comparación con los controles no tratados. Los ratones alfa-2C-KO parecieron ser más activos, y los ratones alfa-2C-OE fueron menos activos en FST (patente de los Estados Unidos No. 5,902,807 y Scheinin, M. et al., Life Sci 68 (19-20) (2001) 2277-85) . Por lo tanto, se probó, si un antagonista alfa-2C selectivo podría tener una actividad similar antidepresiva (por ejemplo, propiedad de aumentar la actividad) en la FST. La Figura 3 muestra la forma en que los dos compuestos alfa-2C aumentaron la actividad en esta prueba como se esperaba con base en los estudios sobre ratones trangénicos (Scheinin, M. et al., Life Sci 68 (19-20) (2001) 2277-85) y como se reportó con el antagonista alfa-2C desarrollado recientemente (WO 01/64645) . También fueron activas las sustancias para control positivo, desipramina y fluoxetina (agentes antidepresivos clínicamente eficaces) . El atipamezole del antagonista alfa-2 no selectivos subtipo no posee un efecto similar antidepresivo, como se esperaba (WO 01/64645) .
EXPERIMENTO VI: Inhibición prepulso del reflejo por sobresalto La inhibición prepulso (PPI, por sus siglas en inglés) de una respuesta al sobresalto se refiere a la reducción en la respuesta al sobresalto provocada por un estímulo sin sobresalto de baja intensidad (el prepulso) que se presenta brevemente antes del estímulo de sobresalto. El PPI se puede utilizar como una medición funcional del movimiento sensitivo motor y parece estar presente en todos los mamíferos, incluyendo ratas y seres humanos, (Swerdlo , N.R. et al., The archives of general psychiatry 51 (1994) 139-154) . La PPI que funciona normalmente se puede romper mediante psicoest imulant es , tales como por ejemplo, d-anfetamina o fenciclidina (PCP), y se puede revertir mediante ant i-psicóticos clínicamente eficaces. En un estudio anterior, la mutación alfa-2C-KO se asoció con la PPI debilitada mientras que alfa-2C-OE demostró una PPI aumentada. En otras palabras, la expresión alfa-2C alterada genéticamente en ratones se asoció con cambios en la PPI de una forma que sugiere que un antagonista alfa-2C podría disminuiría la PPI (Scheinin, M. et al., Life Sci 68 (19-20) (2001) 2277-85) . Esta hipótesis se probó con los compuestos y L solos y contra la ruptura PCP de la PPI. Grupos de ratas (n =10/grupos) se les administraron los antagonistas alfa-2C 20 minutos antes, y PCP o vehículo 10 minutos antes de la medición de la reactividad al sobresalto acústico y la PPI en un sistema de prueba diseñado para estudios de sobresalto (SR-LAB, San Diego Instruments, CA, USA). Se encontró que los antagonistas alfa-2C fueron capaces de atenuar el rompimiento de PPI provocado por PCP (Figura 3) . Esto fue inesperado y opuesto a la hipótesis con base en estudios t ransgénicos . El atipamezole del antagonista alfa-2 no selectivo produjo diferentes efectos que se observaron con los antagonistas alfa-2C selectivos: el atipamezole no mejoró la PPI, aunque aumentó el reflejo al sobresalto per se (es decir, sobresalto sin prepulsos) (Figura 4). En conclusión, los resultados presentados en este capitulo muestran que aquellos antagonistas que se clasifican como alfa-2C selectivos de acuerdo con experimentos in vítro, parecieron funcionar como antagonistas selectivos alfa-2C también in vivo de una forma que se predijo con base en el conocimiento disponible sobre el antagonismo alfa-2C. Sin embargo, el hallazgo de que los antagonistas alfa-2C no disminuyeron la PPI, según se predijo, sino que por el contrario, aumentaron la PPI, se podría considerar inesperado y esto agrega el valor de novedad de la utilidad propuesta actualmente de los compuestos de la presente de invención. Los compuestos de acuerdo con la invención se pueden utilizar para tratar cualquier enfermedad o condición en donde se indica que son eficaces los antagonistas alfa-2. Los compuestos también se pueden utilizar para revertir los efectos inducidos por los agonistas alfa-2. Por consiguiente, los compuestos de la invención pueden ser útiles en el tratamiento de diversos trastornos del sistema nervioso central (CNS), es decir, diferentes trastornos neurológicos , psiquiátricos y cognitivos (tales como por ejemplo, depresión, trastornos de ansiedad, trastorno por estrés post-traumático, esquizofrenia, enfermedad de Parkinson y otros trastornos del movimiento) . Además, se pueden utilizar en el tratamiento de diversos trastornos periféricos, por ejemplo, diabetes, hipotensión ortostática, trastornos lipoliticos (tales como por ejemplo, obesidad), enfermedad de Raynaud o disfunciones sexuales tanto en machos como en hembras (masculinos y femeninos) . Los antagonistas alfa-2C selectivos de la presente invención se pueden utilizar para el tratamiento de diversos trastornos o condiciones del sistema nervioso central en donde se indica que son benéficos los antagonistas alfa-2C, por ejemplo, para aliviar los síntomas de diversos trastornos mentales propagados por el estrés, enfermedad de Parkinson, depresión, síntomas negativos de esquizofrenia, trastornos de hiperactividad con déficit de atención, trastorno por estrés post-traumático y trastornos de ansiedad. Además, debido a los hallazgos novedosos y anteriormente sin publicar de los efectos de los antagonistas alfa-2C de la presente sobre la PPI rota por PCP, los compuestos selectivos alfa-2C también se pueden utilizar para tratar trastornos y condiciones asociadas con déficit del movimiento sensitivo motor, en particular trastornos y condiciones en donde los déficit del movimiento sensitivo motor dan por resultado en hemorragia uterina sensitiva y fragmentación cognitiva que provoca disfunción en la atención y percepción. Estos trastornos y condiciones incluyen, de manera enunciativa: esquizofrenia, trastorno obsesivo compulsivo, síndrome de Tourette, blefarospasmo y otras distonías focales, epilepsia de lóbulo temporal con psicosis, psicosis inducida por fármacos (por ejemplo, psicosis provocada por el uso crónico de agentes dopaminérgicos ) (Braff, D.L. et al., Psychopharmacology (Berl) 156 (2-3) (2001) 234-258), enfermedad de Huntington, enfermedad de Parkinson, trastornos provocados por fluctuación de los niveles de hormonas sexuales (tales como por ejemplo, síndrome premenstrual) y trastorno de pánico . Además, los síntomas que usualmente están asociados con los trastornos o condiciones mencionados anteriormente incluyen de manera enunciativa: alucinación, delirio, paratimia, agitación, daño psicótico cognitivo, (incluyendo déficit de pensamiento y habla), retraimiento social y síntomas de retraimiento (incluyendo delirio) asociados con dejar de fumar cigarrillos o el abuso de alcohol o fármacos. Estos síntomas también se pueden observar en animales, en circunstancias excepcionales, por ejemplo, durante el retiro de patrones o durante la transportación. Debido a su selectividad de acción, los antagonistas alfa-2C de la invención tienen menos o ninguno de los efectos secundarios indeseables atribuidos al antagonismo alfa-2 no. selectivo, tal como por ejemplo, aumentos en la presión sanguínea, ritmo cardiaco, secreciones salivales, secreción gastrointestinal, ansiedad, y reactividad al sobresalto per se (Ruffolo, R.R.J. et al., Annu Rev Pharmacol Toxicol 32 (1993) 243-279). El compuesto de la invención se puede administrar por ejemplo, enteral, tópica o parenteralment e por medio de cualquier formulación farmacéutica útil para la administración, y que contenqa al menos un compuesto activo de la fórmula I en cantidades farmacéuticamente aceptables y eficaces junto con diluyentes, portadores, y/o excipientes farmacéuticamente aceptables conocidos en la técnica. La fabricación de estas formulaciones farmacéuticas es bien conocida en la t écn i ca . La dosis terapéutica que será administrada a un paciente que necesita de tratamiento variará, dependiendo del compuesto que será administrado, la especie, edad y el sexo del sujeto que será tratado, la condición particular que será tratada, asi como también, la vía y método de administración, y se determinará fácilmente por alguien con experiencia en la técnica. Por consiguiente, la dosificación típica para administración oral es de 5 µg/kg hasta 100 mg/kg al día y para administración parenteral de 0.5 kg hasta 10 mg/kg para un mamífero adulto. La presente invención proporciona además un compuesto de la invención o un éster o sal del mismo para utilizarse como un antagonista alfa-2. Además, se proporciona un método para el tratamiento de enfermedades o condiciones en donde se indica que son útiles los antagonistas alfa-2, por ejemplo, los antagonistas alfa-2C, por ejemplo, un método para el tratamiento de enfermedades o condiciones del sistema nervioso central. En este método, se administra una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la invención a un sujeto que necesita de este tratamiento. También se proporciona el uso de los compuestos de la invención para la fabricación del medicamento que se utilizará para las indicaciones anteriores. Aquellos con experiencia en la técnica apreciarán que las modalidades descritas en esta solicitud se podrían modificar sin apartarse del amplio concepto inventivo. Aquellos con experiencia en la técnica también comprenderán que la invención no se limita a las modalidades particulares expuestas, sino que también pretende cubrir las modificaciones a las modalidades que están dentro del espíritu y alcance de la invención.

Claims (1)

  1. NOVEDAD DE LA INVENCIÓN Habiendo descrito el presente invento, considera como una novedad y, por lo tanto, reclama como propiedad lo contenido en 1 s i gui ent e s REIVINDICACIONES : 1. Un uso de un compuesto de la fórmula caracterizado porque, X es CR2R2' , O, S o NR2; Z es -CHRs- ( CH2 ) n- o un enlace simple; Ri es hidroxi, (Ci-C6> alquilo, ( Ci-C6) alcoxi , halógeno, ha 1 o ( Ci -C6 ) al qui lo , ( Ci-C6 ) alcoxi-CO- , CN, N02, NH2, mono- o di (Ci-C6) alquilamino o carboxilo; R2 y R2' son independientemente H, hidroxi o ( Ci-C6 ) alquilo o R2 y R2 ' forman, junto con los átomos en el anillo de carbono a los cuales están unidos, un grupo carbonilo; R3 es H, hidroxi, ( Ci-C6 ) alquilo , (C2-Ce) alquenilo, hidroxi ( C1-C6 ) alqui lo , ( Ci-C6 ) alcoxi , (Ci-C6) alcoxi (Ci-C6) alquilo, hidroxi (Ci-C6) alcoxi (Ci-CÉ) alquilo, ( C3-C7 ) cicloalquilo , (C3- C7 ) cicloalqui 1 ( Ci-C6 ) al qui lo , arilo, aril(Ci-Ce) alquilo, ariloxi, aril (Ci-C6) alcoxi, ariloxi (Ci-C6)alquilo, aril (Ci-C6) alcoxi (Ci-C6) alquilo, halo (Ci-Ce) alquilo, NH2, amino (CJ-CÍ) alquilo, mono o di(Ci~ C6 ) alqui lamino , mono o di (Ci-Cs) alquilamino (Ci-C6)alquilo, ( Ci-C6 ) alqui 1-C0- , ( Ci-C6 ) alquil-CO-0- , (Ci-C6) alquil-CO-O- (Ci-C6) alquilo, (Ci-C6) alcoxi-CO- , (Ci-C6)alcoxi-CO-(Ci-C6) alquilo, (Ci-C6) alcoxi-CO- (Cx-C6) alcoxi (Ci-C6) alquilo, carbamoilo, mono o di (Ci-C6 ) a 1 qui lea rbamoi 1 o , carboxilo o ( C -C6 ) a 1 qu i 1 - S - ( Ci-C6)alquilo, en donde el ( C3-C7 ) cicloalquilo o arilo está sin sustituir o se sustituye con 1 ó 2 sust ituyentes cada uno que es independientemente hidroxi, (C1-C6) alquilo, halógeno, ( Ci-Ce) alcoxi , NH2, CN o N02, o uno de R3 o R4 y R6 juntos forman un enlace entre los átomos en el anillo a los cuales están unidos; R es H, hidroxi, ( Ci -C6 ) alqui lo , hidroxi (Ci-C6) alquilo, (Ci-C6) alcoxi o (Ci- C5) alcoxi (C1-C6) al quilo,· R5 es H, hidroxi, ( i~C6 ) alqui lo , (C2-C6) alquenilo, (Ci-C6) alcoxi, ( Ci~C6 ) a 1 coxi ( d -C6)alquilo, ( C3-C7 ) ci cloa lqui 1 o , (C3- C7 ) cicloalquil ( C1-C6) alquilo, arilo, aril (Ci- C6)alquilo, ariloxi, aril (Ci-C6) alcoxi , ariloxi (Ci-Ce)alquilo, a ri 1 ( Ci -C6 ) a 1 coxi ( Ci -C6 ) alqui lo , halo (Ci-C6)alquilo, ( Ci-C6 ) alquil -C0-0- , ( Ci-C6 ) a lqui 1 -C0-0-(Ci-C6) alquilo, (Ci-C6)alcoxi-CO-(Ci-C6) alcoxi (Cx- C6)alquilo, carbamoilo, mono o di (??- C6 ) alqui lcarbamoilo , carboxilo o ( Ci -Ce ) a lqu i 1 - S - ( Ci~ C6)alquilo, en donde el ( C3-C7 ) cicloalquilo o arilo está sin sustituir o se sustituye con 1 ó 2 sus t it uyentes cada uno que es independientemente hidroxi, ( Ci~C6 ) alqui lo , halógeno, (Ci-Ce) alcoxi, NH2, CN o N02, o R4 y R5 forman, junto con los átomos en el anillo de carbono a los cuales están unidos, un anillo carboxiclico saturado de cinco a siete miembros condensado sustituido con 1 a 3 sust ituyentes , R9 cada uno que es independientemente hidroxi, (C1-C6) alquilo, halógeno, NH2, O2, (C3-C7 ) cicloalquilo , hidroxi ( Ci-C¾) alquilo, hald(Ci-C6)alquilo, amino ( C!-C6 ) alquilo , mono o di (Ci-Cg) alquilamino, mono o di ( Ci-Ce ) alqui lamino ( Ci -C6)alquilo, (Ci-C6) alcoxi, (Ci-C6) alcoxi (Ci- C6)alquilo, carboxilo, (Ci-C6) alquil-CO- , (??- C6) alquil-CO-O- , ( Ci-C6 ) a 1 coxi-CO- , (Ci-C6) alcoxi-CO-(Ci-C6) alquilo, carbamoilo mono o di(Ci~ C6) alquilcarbamoilo u oxo; R6 es H, hidroxi, ( Ci-C6 ) a lquil o , (Ci~ CíJalcoxi o (Ci-C6) alcoxi (Ci-C6) alquilo o R6 forma un enlace entre el átomo en el anillo al cual se une y el átomo en el anillo al cual R está unido; R7 es H, hidroxi, ( C1-C6 ) alqui lo , hidroxi (CI-CÉ) alquilo, ( Ci -C6 ) a lcoxi o (Ci- C6 ) alcoxi ( C1-C6 ) alquilo; R8 es H, hidroxi, ( C1-C5) alquilo , hidroxi (C1-C6) alquilo, ( Ci -C6 ) al cox i o (Ci~ C6) alcoxi (C1-C6) alquilo o, únicamente cuando n es 0, R7 y Re forman, junto con los átomos en el anillo de carbono a los cuales están unidos, un anillo carboxiclico saturado de cinco a siete miembros condensado sin sustituir o sustituido con 1 a 3 sustituyentes Rio cada uno que es independientemente hidroxi, (C1-C6) alquilo, halóqeno, NH2, NO2, (C3-C7 ) cicloalqui lo , hidroxi ( CI-CÉ ) a 1 qui lo , halo(Ci- C6)alquilo, amino (Ci-C6) alquilo, mono o di (Ci~ C6) alquilamino, mono o di (Ci-C6) alquilamino (Ci-Ce)alquilo, ( Ci -?e ) a lcoxi , (C1-C6 ) alcoxi (Ci~ C6)alquilo, carboxilo, ( Ci-C6 ) a 1 qui 1 -CO- , (Ci~ C6) alquil-CO-O-, (Ci-C6) alcoxi-CO- , ( Ci-C6 ) al coxi -CO-(Ci-C3) alquilo, carbamoilo, mono o di(Ci-C6) alquilcarbamoilo u oxo; Ris es H, ( C1-C6 ) alquilo , (C2-C6) alquenilo, hidroxi ( Ci - Ce ) alquilo, ( C1-C6 ) alcoxi ( C1-C6 ) alquilo, hidroxi(Ci-C6)alcoxi(Ci-C6) alquilo, halo (Ci- C6> alquilo, amino ( Ca -C6 ) a lqui lo , mono o di(Ci~ C6) alquilamino (Ci-C6) alquilo, ( Ci-C6 ) alquil -C0- , (Ci~ C6) alquil-CO-0- (Ci-C6) alquilo, ( Ci-C6 ) alcoxi -C0- , (Ci-C6) alcoxi-CO- (C!-C6) alquilo, (Ci-C6)alcoxi-CO-(Ci-CÍ) alcoxi (Ci-C6) alquilo, carbamoilo, mono o di(Ci-C6 ) alqui lcarbamoilo o carboxilo; Ri6 es H o ( Ci- C6 ) a lqui 1 o ; R7 y Re están unidos a los átomos en el anillo de carbono, que son adyacentes; m e s 0 a 2 ; y n es 0 ó 1 , o una sal farmacéuticamente aceptable o éster de los mismo, con la condición, de que el compuesto no sea 1 , 2 , 3 , 4 , 4 , 10b-hexahidro-10-tia-3a-a z a -ci clopenta [ a ] fluoreno , para la elaboración de un medicamento para el tratamiento de enfermedades o condiciones en donde se indica que son útiles los antagonistas de los adreno-receptores alfa-2. 2. El uso de un compuesto según la rei indicación 1, caracterizado porque X es NR2. 3. El uso de un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 2, caracterizado porque m es 0, n es 0, R2 es H, R3 es H, hidroxi, (Ci-C6) alquilo, hidr ox i ( Ci-C 6 ) a 1 qui 1 o , (Ci-C6) alcoxi (Ci-C6)alquilo, ( C3-C7 ) ci cloa lqui lo , halo ( Ci-C6 ) alqui lo , (Ci-C6) alquil-CO-, (Ci-C6)alquil-CO-0-(Ci-C6) alquilo, ( Ci-C6 ) alcoxi-CO- o ( Ci-C 6 ) a 1 coxi -CO- ( Ci -C6 ) alqui 1 o , R4 es H, hidroxi, ( Ci -C6 ) alqu i 1 o o hidroxi (??-C6)alquilo, R5 es H, hidroxi, ( Ci-C6) alquilo , o (Ci-C6)alcoxi, R6 es H o ( Ci~Cs) alquilo y R7 es H, (Ci~ C6)alquilo o hidroxi (Ci-C6) alquilo . 4. El uso de un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado porque R3 es H o (C1-C6) alquilo y R¡¡ es hidroxi o hidroxi (Ci~ C6 ) a 1 qui lo . 5. El uso de un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 2, caracterizado porque R4 y R5 forman, junto con los átomos en. el anillo de carbono a los cuales están unidos, un anillo carboxiclico saturado de seis miembros condensado. 6. El uso de un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 2, caracterizado porque R4 y ^6 juntos forman un enlace entre los átomos en el anillo a los cuales están unidos o R6 forma un enlace entre el átomo en el anillo al cual está unido y el átomo en el anillo al cual R^ está unido. 7. El uso de un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizado porque el compuesto es 1 a-et i 1 - 1 , 2 , 3 , 4 , 6 , 7 , 12 , 12bp -octahidro-indolo [2, 3-a] quinolizin-l-ol, (?ß-etil-l,2,3,4,6,7,12,12ba-octahidro-indolo[2,3-a] quinolizin-l-il) -metanol, la-metil- 1,2,3,4,6,7,12, 12bp-octahidroindolo [2,3-a] quinolizin-l-ol, ( la-met il - 1 , 2 , 3 , , 6 , 7 , 12 , 12bP -octahidroindolo [2, 3-a] quinolizin-l-il) -metanol o 3,4,4a ,5,6,7,8,13,13bP, 13 coí-decahi dro- 2H- 6a , 13-diaza-indeno [1, 2-c] fenantren-l-ona. 8. El uso de un compuesto según la rei indicación 1, caracterizado porque X es CR2 2' · 9. El uso de un compuesto según la reivindicación 1, caracterizado porque X es 0. 10. El uso de un compuesto según la reivindicación 1, caracterizado porque X es S. 11. El uso de un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de un trastorno del sistema nervioso central, diabetes, hipotensión ortostática, trastornos lipolíticos, enfermedad de Raynaud o disfunciones sexuales en machos y hembras (masculinos y femeninos) . 12. El uso de un compuesto según la reivindicación 11, caracterizado porque el trastorno del sistema nervioso central es depresión, trastornos de ansiedad, trastorno por estrés post-trauraático, esquizofrenia, enfermedad de Parkinson u otro trastorno del movimiento. 13. El uso de un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, para la fabricación del medicamento para utilizarse como un antagonista alfa-2C selectivo. 14. El uso de un compuesto según la reivindicación 13, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de trastornos mentales propagados por estrés, enfermedad de Parkinson, depresión, síntomas negativos de esquizofrenia, trastornos de hiperact ividad por déficit de atención, trastorno por estrés post-traumático o trastornos de ansiedad. 15. Un compuesto según la fórmula IA caracterizado porque, X es C R2 R2 ' , O o S; Z es -CHR8- (CH2 ) n- o un enlace simple; Ri es hidroxi, ( C 1-C6) alquilo , ( i-C¿) alcoxi , halógeno, halo (Ci-C6) alquilo, ( C 1-C6 ) a lcoxi -C0- , CN, O 2 , NH2, mono- o di ( C 1-C6 ) alqui lamino o carboxilo; R2 y 2 ' son independientemente H, hidroxi o ( C 1-C6) alquilo o R2 y R2' forman, junto con los átomos en el anillo de carbono a los cuales están unidos, un grupo carbonilo; R3 es H, hidroxi, ( C 1-C6 ) alquilo , (C2-C6) alquenilo, hidroxi (Ci-C6) alquilo, (Ci-C6) alcoxi , (Ci-C6) alcoxi (Ci-C6) alquilo, hidroxi ( Ci-C6 ) alcoxi ( Ci~ C6)alquilo, ( C3-C7 ) ci cloa 1 quil o , (C3-C7 ) cicloalqui 1 ( Ci-C6 ) alqui lo , arilo, aril(Ci~ C6)alquilo, ariloxi, aril ( Ci-C6 ) alcoxi , ariloxi (d-C6> alquilo, a r i 1 ( Ci - e ) alcoxi ( Cx -C¿ ) a lqui lo , halo (Ci-C6)alquilo, NH2, amino ( Ci - C6 ) alqu i lo , mono o di (Ci~ Cs ) alquilamino , mono o di ( Ci~Ce ) alqui lamino ( Ci~ C6)alquilo, (Ci-C6) alquil-CO-, ( Ci-C6 ) alquil-CO-0- , (Ci-C6) alquil-CO-O- (Ci-C6) alquilo, ( Ci-C6 ) alcoxi-CO- , (Ci-C6) alcoxi-CO- (Ci-C6) alquilo, (Cx-C6) alcoxi-CO- (Ci-C É) alcoxi ( C 1 - C 6 ) alquilo, carbamoilo, mono o di(Ci~ Cs) alquilcarbamoilo, carboxilo o (Ci-C6) alquil-S- ( -C6)alquilo, en donde el ( C3-C7 ) cicloalqui lo o arilo está sin sustituir o se sustituye con 1 6 2 s us t i tuyent e s cada uno que es independientemente hidroxi, ( Ci-C6 ) alquilo , halógeno, ( Ci-C6 ) alcoxi , NH2, CN o O2, o uno de R3 o R y R6 juntos forman un enlace entre los átomos en el anillo a los cuales están unidos; R4 es H, hidroxi, ( Ci-C6 ) a 1 qu i lo , hidroxi ( Ci~Ce ) alqui 1 o , (Ci-C$) alcoxi o (Ci~ C6) alcoxi (Ci-C6) alquíleR5 es H, hidroxi, { i-Ce) alquilo, (C2-C6) alquenilo, ( Ci-C3 ) alcoxi , (d-C6) alcoxi (Ci-C6)alquilo, ( C3-C7 ) cicloalquilo , (C3-C7) cicloalquil (Ci-C6) alquilo, arilo, aril (Ci-Ce)alquilo, ariloxi, a r i 1 ( i~Ce ) a lcoxi , ariloxi (Ci-C6)alquilo, aril (Ci-C6) alcoxi (Ci-C6) alquilo, halo(Ci-C6)alquilo, ( C1-C6 ) alquil-CO-0- , ( Ci-C6 ) alqui 1 -C0-0-(Ci-C6) alquilo, (Ci-C6)alcoxi-CO-(C1-C6) alcoxi (Ci- ) alquilo, carbamoilo, mono o di (Ci~ C6) alquilcarbamoilo, carboxilo -o (Ci-C6) alquil-S- (Ci-C6)alquilo, en donde el ( C3-C7 ) cicloalquilo o arilo está sin sustituir o se sustituye con 1 ó 2 sustituyentes cada uno que es independientemente hidroxi, ( Ci-C6) alquilo , halógeno, (Ci-C6) alcoxi , NH2, CN o NO2/ o R4 y R5 forman, junto con los átomos en el anillo de carbono a los cuales están unidos, un anillo carboxíclico saturado de cinco a siete miembros condensado sustituido con 1 a 3 sust ituyentes , R9 cada uno que es independientemente hidroxi, ( Ci~ ) alqui lo , halógeno, NH2, NO2, (C3-C7 ) ci c 1 oa 1 qui 1 o , h idroxi ( Ci-Cé ) alqu i lo , halo (Ci- Ce)alquilo, amino (Ci-Cg) alquilo, mono o di(Ci-Ce ) alquilamino, mono o di (C1.-C6) alquilamino ( C 1 — C6>alquilo, ( C1-C6 ) alcoxi , ( Ci-C6 ) alcoxi ( Ci~ C6)alquilo, carboxilo, ( Ci-C6 ) alqui 1-C0- , (Ci-C6) alquil-CO-O-, ( Ci -C6) alcoxi-CO- , ( Ci -C6 ) a 1 cox i -CO-(Ci-C6) alquilo, carbamoilo mono o di(Ci- Ce) alquilcarbamoilo u oxo; R6 es H, hidroxi, ( Ci -C6 ) a lqu i 1 o , (Ci-?e) alcoxi o ( C i~C 6 ) al coxi ( C1-C6 ) a 1 qui 1 o o Rs forma un enlace entre el átomo en el anillo al cual se une y el átomo en el anillo al cual R7 está unido; R7 es H, hidroxi, ( C1-C6) al quilo , hidroxi (C1-C6) alquilo, ( ??-?ß ) alcoxi o (Ci~ ?ß) alcoxi (C1-C6) alquilo; Rs es H, hidroxi, {Ci-C6) alquilo, hidroxi (Ci-C6) alquilo, ( Ci-C6 ) alcoxi o (Cx- ?ß) alcoxi (C1-C6) alquilo o, únicamente cuando n es 0, R7 y R8 forman, junto con los átomos en el anillo de carbono a los cuales están unidos, un anillo carboxíclico saturado de cinco a siete miembros condensado sin sustituir o sustituido con 1 a 3 sust i tuyentes Rio cada uno que es independientemente hidroxi, (Ci-C6) alquilo, halógeno, NH2, N02, (C3-C7 ) cicl oalquilo , hidroxi ( Ci-Ce ) alquilo , halo(Ci~ C6) alquilo, amino ( Ci-C6 ) alquilo , mono o di(Ci-Ce ) a lqu i 1 amino , mono o di ( Ci-C6 ) a 1 qui 1 amino ( Ci~ C6)alquilo, (Ci-C6) alcoxi, ( C i~C6 ) a 1 cox i ( Ci- C6)alquilo, carboxilo, ( Ci-Cg) alquil-CO- , (Ci~ C6) alquil-CO-0- , ( Ci -C6 ) a 1 coxi-CO- , ( Ci-C6 ) alcoxi-CO-( C1-C6) alquilo , carbamoilo, mono o di(Ci~ C5) alquilcarbamoilo u oxo; Ri5 es H, (Ci-C6) alquilo, ( C2-C6 ) alquenilo , hidroxi (Ci-C6) alquilo, (Ci-C6) alcoxi ( Ci-C6 ) alquilo, hidroxi (C1-C6) alcoxi (C1-C6) alquilo, halo (Ci~ C6) alquilo, amino ( Ci -C6 ) a 1 qui lo , mono o di(Ci-C6> alquilamino (Ci — Cg) alquilo, (Ci-CgJalquil-CO- , (Ci — C6) alquil-CO-O- (Ci-C6) alquilo, ( Ci-C6) alcoxi-CO- , (Ci-C6) alcoxi-CO- (Ci-C6) alquilo, (Ci-C6) alcoxi-CO- (C2- C ) alcoxi ( Ci-C6 ) alquilo , carbamoilo, mono o di (Ci-C6 ) alquilcarbamoilo o carboxilo; R16 es H o ( i-Ce ) alquilo ; R7 y Re están unidos a los átomos en el anillo de carbono, que son adyacentes; m e s 0 a 2 ; y n es 0 ó 1, o una sal farmacéuticamente aceptable o éster de la misma, con las condiciones, de que: a) cuando X sea 0, m sea 0 y n sea 0, entonces R3-R8 no son todos simultáneamente hidrógeno; b) el compuesto no sea 1,2,3,4,5,10b-hexahidro-10-tia-3a-aza-ciclopenta [a] fluoreno ; 1, 3, 4 , 5, 6, llb-hexahidro-2H-ll-tia-4a-aza-benzo [a] fluoreno; 1- (1, 3, , 5, 6, llb-hexahidro-2H-ll-t ia- 4 a-a za-benzo [ a ] fluoren- 1 - il ) -etanona o metiléster del ácido 1 , 3 , 4 , 5 , 6 , 1 lb-hexahidro-2 H- 11 -tia-4a-aza-benzo [a] fluoren-l-carboxilico. 16. El compuesto según la reivindicación 15, caracterizado porque X es CR2R2' · 17. El compuesto según la rei indicación 15, caracterizado porque X es O. 18. El compuesto según la reivindicación 15, caracterizado porque X es S. 19. El compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 15 a 18, caracterizado porque R3 es hidroxi, ( Ci-Ce ) alquilo, hidroxi (Ci-C6) alquilo, (Ci-C6) alcoxi (Ci-C6) alquilo, ( Ci-C6 ) al coxi -C0- o (Ci-C6) alquil-CO-O- (Ci-C6) alquilo y R es H, (Ci-C6) alquilo o hidroxi (Ci-Cs) alquilo . 20. El compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 15 a 19, caracterizado porque R3 es hidroxi, hidroxi (Ci-Ce) alquilo o (CI-CÍ) alcoxi (Ci-C6)alquilo y R4 es (d-C6) alquilo . 21. El compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 15 a 18, caracterizado porque R4 y R5 forman, junto con los átomos en el anillo de carbono a los cuales están unidos, un anillo carboxiclico saturado de seis miembros condensados. 22. El compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 15 a 21, caracterizado porque el compuesto es ?a-met i 1 - 1 , 3 , 4 , 5 , 6 , 1 lb-hexahidro-2 H- 11 -oxa-4a-aza-benzo[a] fluoren-l-ol, (la-metil-1, 3, 4 , 5, 6 , llbp-hexahidro-2H-ll-oxa-4a-aza-benzo [a] fluoren-l-il) -metanol , ( - ) - ( la-met il-l,3,4,5,6,llbp-hexahidro-2H-ll-oxa-4a-aza-benzo [a] fluoren-l-il) -metanol, ( + )- ( la-metil- 1, 3, , 5, 6, llbp-hexahidro-2H-ll-oxa-4a-aza-benzo [a] fluoren-l-il) -metanol, la-Isop opil-1, 3, 4, 5, 6 , llb-hexahidro-2H-ll-oxa-4a-aza-benzo [a] fluoren-l-ol, la-et il- 1 , 3 , 4 , 5 , 6 , 1 Ibp-hexahidro-2H-ll-oxa-4a-aza-benzo[a]fluoren-l-ol, (la-etil-1, 3,4,5,6, 1 lbp-hexahi dro- 2 H- 11 -oxa - a-a z a-benzo [a] fluoren-l-il) -metanol , 1 -metill , 3, 4, 6, llbp-hexahidro-2H-ll-oxa- a-aza-benzo[or] fluoreno, ( 1 -Hidroximet il- 1 ,3,4,5,6,11b-hexahidro~2H-ll-oxa-4a-aza-benzo [ ] fluoren-l-il] -metanol , 1 -metoximet il - lcc-met i 1- 1 ,3,4,5,6,llbp-hexahidro-2H-ll-oxa-4a-aza-benzo [a] fluoreno, (-) - 1 -metoximetil-loi-metil-1, 3, 4, 5, 6 , llbp-hexahidro-2H-ll-oxa-4a-aza-benzo[a] fluoreno, ( + ) - 1-metox imet i 1- 1a-metil-1 , 3, 4, 5, 6, llbP-hexahidro-2H-ll-oxa-4a-aza-benzo [ a] fluoreno, etiléster del ácido ?a-metil-1, 3, , 5, 6, llba-hexahidro-2H-ll-oxa-4a-aza-benzo [ a] fluoren-l-carboxí lico, 1 -etoximet i 1 - lamet i 1 - 1 , 3, 4, 5, 6 , llbp-hexahidro-2H-ll-oxa-4a-aza-benzo [a] fluoreno, ( l -met i 1- 1 ,3,4,5,6,1 lba-hexahidro-2H-ll-oxa-4a-aza-benzo[a] fluoren-l-il) -metanol , (-)-( la-met i 1- 1 , 3, 4, 5, 6, llba-hexahidro-2H-1 l-oxa-4a-aza-benzo [ a] fluoren-l-il ) -metanol , ( + )- ( la-met il - 1, 3, 4, 5, 6, llba-hexahidro-2H-ll-oxa-4a-aza-benzo [a] fluoren-l-il) -metanol, metiléster del ácido la-etil-1, 3, 4, 5, 6, llba-hexahidro-2H-ll-oxa-4a-aza-benzo[ ] fluoreno-l-carboxilico, 1-metoximetil-la-metil-1, 3, 4, 5, 6, llba-hexahidro-2H-ll-oxa-4a-aza-benzo [a] fluoreno, (-) - 1-metoximetil -la-metil- 1, 3, 4, 5, 6, llba-hexahidro-2H-ll-oxa-4a-aza-benzo [ a] fluoreno, ( + ) - 1-metoximet il-la-met il-1,3,4,5,6,1 Iba-hexah idro-2 H- ll-oxa-4a-aza-benzo [a] fluoreno, (la-etil-1, 3, 4, 5, 6, 1 lba-hexahidro 2H-ll-oxa-4a-aza-benzo [a] fluoren-l-il) -metanol , la met i 1 -1, 3, 4, 5, 6, llbp-hexahidro-2H-ll-oxa-4a-aza-benzo [ a ] f luoren- 1 - i lmet i léster del ácido acético ( ?a-met il-1 , 2, 3, 4, 6, , 12, 12ba-octahidroindeno [2, 1-a] quinolizin-l-il) -metanol. 23. Un compuesto de la fórmula IB, caracterizado porque, X es NR2; R2 es ( Ci-C¿') alquilo ; Z es -CHR8- ( CH2 ) n- o un enlace simple; Ri es hidroxi, (Ci-C6) alquilo, ( Ci-Cc ) alcoxi , halógeno, halo (Ci-C6) alquilo, (Ci-C6) alcoxi-CO-, CN, O2, H2, mono- o di (C1-C6) alquilamino o carboxilo; R3 es H, hidroxi, (Ci-C6) alquilo , (C2-C6 ) alquenilo , hidroxi (Ci-C6) alquilo, ( Ci-C6) alcoxi , ( Ci-C6 ) alcoxi (Ci-C6) alquilo, hidroxi (Ci-C6) alcoxi { Ci-?ß) alquilo, ( C3~C7 ) ci cloalqui lo , ( 3- C7) cicloalquil (Ci-C6) alquilo, arilo, aril(Ci~ Ce)alquilo, ariloxi, aril ( Ci-C6 ) alcoxi , ariloxi(Ci-C6)alquilo, aril (Ci-C6) alcoxi (Ci-C6) alquilo, halo (Ci-Ce) alquilo, NH2, amino (Ci-C6) alquilo, mono o di(Ci~ C6) alquilamino, mono o d i ( C1 — Cg)alquilamino(Ci — C6)alquilo, (Ci-C6) alquil-CO-, ( Ci-C6 ) alquil-CO-0- , alquilo, (Ci-C6) alcoxi-CO-, (Ci-C6) alcoxi-CO- (Cx-Cg) alquilo, ( Ci-C6 ) alcoxi -CO- ( C 1 - C6) alcoxi (Ci-C6) alquilo, carbamoilo, mono o di(Ci~ Ce) alquilcarbamoilo, carboxilo o (Ci-Cé) alquil-S- (Ci-C6) alquilo, en donde el ( C3-C7 ) cicloalquilo o arilo está sin sustituir o se sustituye con 1 ó 2 sustituyentes cada uno que es independientemente hidroxi, (Ci-Cg) alquilo, halógeno, ( C1-C6 ) alcoxi , NH2, CN o NO2, o uno de R3 o R4 y R6 juntos forman un enlace entre los átomos en el anillo a los cuales están unidos; R4 es H, hidroxi, ( CI-CÉ ) alqui 1 o , hidroxi (Ci-C6) alquilo, ( Ci-C6 ) alcoxi o (Ci- C6) alcoxi (Ci-C6) alquilo; R5 es H, hidroxi, ( Ci -C6 ) a 1 quil o , (C2-Ce) alquenilo, ( C1-C6 ) alcoxi , (Ci-C6) alcoxi ( Ci-C6)alquilo, ( C3-C7 ) ci cloalquil o , (c3-C7) cicloalquil (Ci-C6) alquilo, arilo, aril(Ci- C6)alquilo, ariloxi, aril (Ci-C6) alcoxi , ariloxi (C C6)alquilo, ar i 1 ( C1-C6 ) a lcoxi ( Ci-C6 ) a lqui lo , halo (Ci-C6)alquilo, ( Ci -C6 ) a lqui 1 -CO-0- , (Ci-Ce) alquil-CO-0-(Ci-C6) alquilo, ( Ci-C6 ) al cox i -C0- ( Ci-C6 ) a lcox i ( Ci - Cg)alquilo, carbamoilo, mono o di(Ci~ C6) alquilcarbamoilo, carboxilo o ( C i-C6 ) alqui 1 -S - ( Ci-C6> alquilo, en donde el ( C3-C7 ) cicloalquilo o arilo está sin sustituir o se sustituye con 1 ó 2 sus t ituyentes cada uno que es independientemente hidroxi, (Ci-C6) alquilo, halógeno, ( Ci-C6 ) alcoxi , NH2, CN o N02, o R4 y R5 forman, junto con los átomos en el anillo de carbono a los cuales están unidos, un anillo carboxiclico saturado de cinco a siete miembros sustituido con 1 a 3 sus t ituyentes , Rg cada uno que es independientemente hidroxi, (Ci-C6)alquilo, halógeno, NH2, N02, (C3-C7) cicloalquilo, hidroxi ( Ci-Ce ) alqui lo , halo ( Ci -C6 ) alqui lo , amino (Cj-Ce)alquilo, mono o d i ( Ci-C6 ) a lqui 1 amino , mono o di ( Ci-C5 ) alqui lamino ( Ci-C6 ) alquilo , (Ci-Ce) alcoxi, (Ci-C6) alcoxi (Ci-C6) alquilo, carboxilo, (Ci-C6) alquil-CO-, (Ca-Ce) a lqui 1 -CO-O- , (Ci-C6) alcoxi-CO- , (Ci-C6 ) alcoxi-CO- ( Ci-C6 ) alquilo , carbamoilo mono o di(Ci~ C6) alquilcarbamoilo u oxo; R6 es H, hidroxi, (Ci-C6) alquilo, (Ci-C6) alcoxi o (Ci-C6) alcoxi (Ci-C6) alquilo o R6 forma un enlace entre el átomo en el anillo al cual se une y el átomo en el anillo al cual R7 está unido; R7 es H, hidroxi, (??-?ß) alquilo, hidroxi (C1-C6) alquilo, ( 1-C6) alcoxi o (Ci- Ce) alcoxi (Ci-C6) alquilo; R8 es H, hidroxi, (Ci-CS) alquilo, hidr oxi ( Ci -C6 ) a 1 qui 1 o , ( CI-CÉ ) alcoxi o (C - C5) alcoxi (Ci-C6) alquilo o, únicamente cuando n es 0, R7 y R8 forman, junto con los átomos en el anillo de carbono a los cuales están unidos, un anillo carboxiclico saturado de cinco a siete miembros condensado sin sustituir o sustituido con 1 a 3 sust ituyent es 10 cada uno que es independientemente hidroxi, ( Ci-C6) alquilo , halógeno, NH2, N02, (C3-C.7 ) cicloalqui lo , hidroxi ( C1-C6 ) alqu i 1 o , halo(Ci- C6)alquilo, amino ( Ci-C6 ) a 1 qui lo , mono o di(Ci~ C6 ) alquilamino , mono o di ( C1-C6 ) al qui 1 amino ( Ci -C6) alquilo, ( Ci-C6) alcoxi , (Ci-C6) alcoxi (Ci-C6)alquilo, carboxilo, ( Ci-C6 ) alquil-CO- , (Ci~ C6) alquil-CO-O-, ( Ci -C6 ) a lcoxi-CO- , ( Ci-C6 ) al coxi -CO-(C1-C6) alquilo, carbamoilo, mono o di(Ci~ C6) alquilcarbamoilo u oxo; R15 es H, ( Cx-C6 ) a 1 qui lo , ( C2-C6 ) al queni lo , hidroxi (Ci-C6) alquilo, ( Ci-C6 ) a lcoxi ( Ci-C6 ) alqui lo , hidroxi(Ci-C6)alcoxi(Ci-C6) alquilo, halo (Ci- C6) alquilo, amino ( Ci-Cg ) alqui lo , mono o di(Ci-C6) alquilamino (Ci-C6) alquilo, ( Ci-C6) alquil-CO- , (Ci-C6) alquil-CO-0- (Ci-C6) alquilo, (Ci-C6) alcoxi-CO- , (Ci-C6)alcoxi-CO- (Ci-C6) alquilo, (Ci-C6) alcoxi-CO - (Ci- ?ß) alcoxi (Ci-Ce) alquilo, carbamoilo, mono o di(Ci~ Ce) alquilcarbamoilo o carboxilo; Ri6 es H o (C1-C6) alquilo; R7 y Re están unidos a los átomos en el anillo de carbono, que son adyacentes; m e s 0 a 2 ; y n es 0 ó 1 , o una sal farmacéuticamente aceptable o éster de la misma, con las condiciones, de que: a) cuando m sea 0 o Ri sea metoxi y R4 sea H o etilo, entonces R3 no es metoxi-CO; b) el compuesto no sea 12-metil-l,2,3,4,6,7,12,12b-octahidro-indolo[2,3-a] quinolizina; 1 -e t i 1 - 12 -me t i 1 - 1 , 2, 3, 4, 6,7, 12, 12b-octahidro-indolo [2, 3 -a] quinolizina; 2, 3-dietil-12-metil-l,2,3,4,6,7,12,12b-octahidro-indolo[2,3-a] quinolizina; 12-metil-l , 2, 3, 4, 6,7, 12, 12b-octahidro-indolo[2, 3- ]quinolizin-l-ol; 2 - (1-etil- 12-metil-l, 2,3,4,6,7,12, 12b-octahidro-indolo [2,3-a] quinolizin-l-il) -etanol; 11 -metí 1-2 ,3,5,6,11,11b-hexahidro-lH-indolinizino [8, 7-¿] indolo; (11 -met i 1-2, 3, 5, 6 , 11, llb-hexahidro-lH-indolizino [8, 7 -£>] indol-1-il) -metanol; (l,ll-dietil-2,3,5,6,ll,llb-hexahidro- 1 H - indol i z ino [ 8 , 7 -b] indol - 1 - i 1 ) -met ano 1 o metiléster del ácido 3- ( l-etil-12-metil- 1, 2, 3, 4 , 6, 7, 12, 12b-octahidro-indolo [2, 3 -a] quinolizin-l-il) -propionico. 24. El compuesto según la reivindicación 23, caracterizado porque R3 es hidroxi, (Ci~ Cs)alquilo, hidroxi ( C1-C6 ) alquilo o (Ci-C6) alcoxi (Ci-C6)alquilo y R4 es H, ( Ci -C6 ) al qui lo o hidroxi(Ci~ C s ) a 1 qui 1 o . 25. El compuesto según la cualquiera de las reivindicaciones 23 ó 24, caracterizado porque el compuesto es lct-et i 1 - 12 -met il - 1 , 2 , 3 , 4 , 6 , 7 , 12b -octahidro-indolo [2 , 3-a] quinolizin-l-ol o la-etil-12-etil-1,2,3,4,6,7, 12b -octahid o-indolo [2,3-a] quinolizin-l-ol. 26. Un compuesto de la fórmula IC, caracterizado porque, X es NR2; R2 es H; Z es -CHR8- ( CH2 ) n- o un enlace simple; n es 0 ; Ri es hidroxi, (Ci-C6) alquilo, ( C i-C & ) a 1 coxi , halógeno, halo ( Ci -C6 ) a lqui lo , (Ci-C5) alcoxi-CO- , CN, N02, NH2, mono- o di ( Ci - C6 ) a lqui lamino o carboxilo; R3 es H, hidroxi, ( CI-CÉ ) alquilo , (C2-C6 ) alqueni lo , hidroxi (Ci-C6) alquilo, (Ci-C6) alcoxi, (Ci-C6) alcoxi ( Ci -C6 ) alquilo, hidroxi ( Ci -C6 ) alcoxi ( Ci -C6)alquilo, ( C3-C7 ) cicloalquilo , (C3- C7 ) cicloal qui 1 ( C1-C6 ) alquilo , arilo, aril(Ci'- C6)alquilo, ariloxi, aril (Ci-Ce) alcoxi , ariloxi(Ci-Ce)alquilo, aril ( - e) alcoxi (Ci-Ce) alquilo, halo(Ci~ C6)alquilo, NH2, amino (Ci-C6) alquilo, mono o di(Ci~ C6) alquilamino, mono o di (Ci-C6) alquilamino ( Ci-C6)alquilo, (Cx-C6 ) alquil-CO-, ( Ci-C6) alquil-CO-O- , (Ci-CeJalquil-CO-O- tCi-Ce) alquilo, (Ci-C6)alcoxi-CO-, (C!-C6) alcoxi-CO- (Ci-C6) alquilo, (Ci-C6)alcoxi-CO-(Ci-C6) alcoxi (Ci-C6) alquilo, carbamoilo , mono o di(Ci-C¿ ) alqui 1 carbamoi 1 o , carboxilo o ( Ci~Ce ) alqui 1 - S -( Ci~ C6> alquilo, en donde el ( C3-C7 ) ci cloalquilo o arilo está sin sustituir o se sustituye con 1 ó 2 sust ituyentes cada uno que es independientemente hidroxi, (C1-C6) alquilo, halógeno, (Ci-Ce) alcoxi, NH2, CN o NO2, o R3 y R6 juntos forman un enlace entre los átomos en el anillo a los cuales están unidos; R6 es H, hidroxi, ( CI-CÉ ) alquilo , (Ci-C6> alcoxi o (C1-C6) alcoxi (C1-C6) alquilo o Re forma un enlace entre el átomo en el anillo al cual se une y el átomo en el anillo al cual R7 está unido; R? es H, hidroxi, {Ci-Ce) alquilo, hidr oxi ( Ci -C(, ) a 1 qui 1 o , ( C1-C6 ) alcoxi o (Ci~ C6) alcoxi (Ci-C6) alquilo; Re es H, hidroxi, ( C1-C6 ) alqui 1 o , hidroxi (Ci-C6) alquilo, ( Ci-C6 ) alcoxi o (Ci~ Ce) alcoxi (C1-C6) alquilo o, únicamente cuando n es 0, R7 y Re forman, junto con los átomos en el anillo de carbono a los cuales están unidos, un anillo carboxiclico saturado de cinco a siete miembros sin sustituir o sustituido con 1 a 3 sust ituyentes Rio cada uno que es independientemente hidroxi, (Ci-C6)alquilo, halógeno, NH2, N02, ( C3-C7 ) ci cloa lqui lo , hidroxi (Ci-C6) alquilo, halo ( Ci~Ce ) alqu i lo , amino (Cr C6) alquilo, mono o di (Ci-C6) alquilamino , mono o di ( C1-C6 ) alquilamino (Ci~Ce) alquilo, ( C1-C6 ) alcoxi, (Ci-C6) alcoxi (Ci-C6) alquilo, carboxilo, (Ci-C6) alquil-C0-, (Ci-C6) alquil-CO-0-, ( Ci-C6 ) alcoxi-CO- , (CL-C6 ) alcoxi-CO- ( Ci-C6 ) alquilo , carbamoilo, mono o di ( C 1 -C ) alqui 1 carbamoi 1 o u oxo; Rg es hidroxi, ( Ci-Ce ) alquilo , halógeno, NH2, N02, ( C3-C7 ) cicloalqui lo , hidroxi ( Ci~C s ) a 1 qui lo , halo (Ci-C6) alquilo, amino (Ci-C6) alquilo, mono o di(Ci-Ce) alquilamino, mono o di (C1-C5) alquilamino (Ci~ C6) alquilo, (Ci-C6) alcoxi, ( C i-C 6 ) a 1 cox i ( Ci - Ce)alquilo, carboxilo, ( C1-C6 ) alqui 1-CO- , [Ci~ C6) alquil-CO-O-, ( Ci-C6) alcoxi-CO- , ( Ci-C6) alcoxi-CO-( C1-C6 ) a 1 qui lo , carbamoilo, mono o di(Ci~ Ce) alquilcarbamoilo u oxo; R15 es H, (C1-C6) alquilo, ( C2-Cg ) alqueni 1 o , hidroxi (CI-CÉ) alquilo, (Ci-C6) alcoxi (Ci-C6) alquilo, hidroxi (Ci-C6) alcoxi (Ci-C6) alquilo, halo(Ci~ Cg)alquilo, amino (Ci-Ce) alquilo, mono o di(Ci~ C6) alquilamino (Ci-C6) alquilo, ( Ci-C6 ) alquil -CO- , (Ci-C6) alquil-CO-O- (Ci-C6) alquilo, (Ci-C6) alcoxi-CO- , (Ci-C6) alcoxi-CO- (Ci-Ce) alquilo, (Ci-C6) alcoxi-CO - (Ci-C6) alcoxi (Ci-C6) alquilo, carbamoilo, mono o di(Ci~ C6) alquilcarbamoilo o carboxilo; Ri6 es H o ( C1-C6) alquilo ; R7 y R8 están unidos a los átomos en el anillo de carbono, que son adyacentes; m es 0 a 2; y r es 1 a 3 ; o una sal farmacéuticamente aceptable o un éster de la misma, con las condiciones, de que el compuesto no sea 10-metil- 5,7,7a,8,9,10,ll,lla,llb,12-decahidro-6H-6a,12-diaza-indeno [ 1 , 2-a] fluoreno; metiléster del ácido 3-hidroxi-1, 2, 3, 4, a, 5, 6, 7, 8, 13, 13b, 13c-dodecahidro-6a, 13-diaza-indeno [1, 2-c] fenantreno-4-carboxilico; metil-3-etil-l,2,3a,4,6,7,12b,12c-octahidro-3H,12H-indolo [2, 3-gr] ciclopent [a] indolizina-2-carboxilato; metil-l,2,3a,4,6,7,12b,12c-octahidro-3H,12H-indolo [2, 3-g] ciclopent [a] indolizina-2-carboxilato o 12c-etil-l, 3a, 4, 6, 7, 12b, 12c-octahidro-ciclopent -[1, 2] indolizino [8, 7-£>] indol-3 (2H) -ona. 27. El compuesto según la reivindicación 26, caracterizado porque r es 1 y R3 es H, hidroxi, ( Ci-C6 ) alquilo o hidroxi ( C1-C5 ) a lqui lo . 28. El compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 26 ó 27, caracterizado porque el compuesto es 3 , 4 , 4 ap , 5 , 6 , 7 , 8 , 13 , 13bp- 13 ca-decahidro-2H-6a, 13-diaza-indeno[l,2-c] fenantren-l-ona, 1 , 2 , 3, 4 , 5, 6 , 7 , 8, 13, 13b-decahidro-6a, 13-diaza-indeno [1, 2-c] fenantreno, l ,2,3,4,4a ,5,6,7,8,13,13b , 13ca-dodecahidro-6a, 13-diaza-indeno [ 1 , 2-c] fenantren-l-iléster del ácido acético o 1ß, 2, 3, 4, 4aP, 5, 6, 7, 8, 13, 13b , 13ca-dodecahidro-6a, 13-diaza-indeno [1, 2-c] fenantren-1-iléster del ácido acético. 29. Un compuesto de la fórmula ID, caracterizado porque, X es NR2; R2 es H; Z es -CHR- (CH2) n- ; n es 0 ; Ri, es hidroxi, ( Ci-C6) alquilo, (Ci-C6)alcoxi, halógeno, hal o ( C -Ce ) alqui 1 o , (??-C6) alcoxi-CO- , CN, N02, NH2, mono- o di(Ci-C6> alquilamino o carboxilo; R3 es H, hidroxi, ( Ci -C6 ) alqui lo , (C2-C6 ) alqueni lo , hidroxi (Ci-C6) alquilo, (Ci-C6) alcoxi, (C1-C6) alcoxi (Ci~Ce) alquilo, hidroxi (??-?e) alcoxi (Ci~ C6) alquilo, ( C3-C7 ) ci cloa 1 qui 1 o , (C3- C7 ) cicloalquil ( Ci-C6 ) alquilo , arilo, aril (Ci- Cs)alquilo, ariloxi, aril ( Ci-C6 ) alcoxi , ariloxi (Ci-Ce)alquilo, aril (Ci-Ce) alcoxi (Ci-C6) alquilo, halo (Ci~ Cs)alquilo, NH2, amino ( Ci-C6 ) a lqui lo , mono o di (Ci-C6 ) a 1 qui lamino , mono o di ( Ci-Cg ) a 1 qui 1 amino ( Ci~ C6)alquilo, ( Ci-C6 ) alquil-CO- , ( Ci-C6 ) alquil-CO-O- , (Ci-C6) alquil-CO-O- (Ci-C6) alquilo, ( Ci-C6 ) a lcox i -CO- , (C1-C6)alcoxi-CO- (Ci-C6) alquilo, (Ci-C6) alcoxi-CO- (Ci-C5) alcoxi ( C1-C6 ) alquilo , carbamoilo, mono o di (Ci~ Cs) alquilcarbamoilo , carboxilo o ( Ci~C 6 ) a lqu i 1 -S - ( Ci -C6)alquilo, en donde el ( C3-C7 ) cicloalquilo o arilo está sin sustituir o se sustituya con 1 ó 2 sust ituyentes cada uno que es independientemente hidroxi, (Ci-C6) alquilo, halógeno, ( Ci-C¿ ) a 1 coxi , NH2, CN o N02, o uno de R3 o R4 y R6 juntos forman un enlace entre los átomos en el anillo a los cuales están unidos; R4 es H, hidroxi, (Ci-Cg) alquilo , hidroxi (Ci-C6) alquilo , ( Ci-C6) alcoxi o (Ci-C6 ) alcoxi ( Ci-C6 ) alquilo ; R5 es H, hidroxi, (Ci-C6) alquilo, (C2-C¾) alquenilo, ( C i-C6 ) a 1 coxi , ( C1-C6 ) alcoxi ( Ci~ C6)alquilo, ( C3-C7 ) cicloalquilo , (C3- C7 ) cicloalquil (C1-C6) alquilo, arilo, aril(Ci~ Ce) alquilo, ariloxi, a r i 1 ( C1-C6 ) a 1 coxi , ariloxi(Ci-Ce)alquilo, a r i 1 ( C -C6 ) al coxi ( Ci - 0¾ ) alqui lo , halo(Ci~ C6)alquilo, ( Ci-C6 ) alquil-CO-0- , ( Ci-C6 ) alqui 1-C0-0-(Ci-C6) alquilo, (Ci-C6) alcoxi-CO- (Ci-C6) alcoxi (Ci- ?d) alquilo, carbamoilo, mono o di (Ci- alquilcarbamoilo, carboxilo o ( Ci-C6) alquil-S- (Ci~ Ce)alquilo, en donde el ( C3-C7 ) cicloalquilo o arilo está sin sustituir o se sustituye con 1 ó 2 su s t i t uyen t e s cada uno que es independientemente hidroxi, ( C1-C6 ) alqui lo , halógeno, ( C ?-C 6 ) a 1 coxi , NH2, CN o N02, o R4 y R5 forman, junto con los átomos en el anillo de carbono a los cuales están unidos, un anillo carboxiclico saturado de cinco a siete miembros condensado sustituido con 1 a 3 sus tituyentes , Rg cada uno que es independientemente hidroxi, ( Ci-C6 ) alqui lo , halógeno, NH2, N02, (C3-CT) cicloalquilo, hidr oxi ( Ci~C s ) a lqui 1 o , halo(Ci- C6)alquilo, amino ( Ci~C6) alquilo , mono o di(Ci~ C6) alquilamino, mono o di ( C1-C6 ) alqui lamino ( Ci-C6) alquilo, ( Cj.- C6 ) al coxi , (Ci-C6) alcoxi (Ci-C6) alquilo, carboxilo, ( Ci-C6 ) lquil -CO- , (Ci~ C6) alquil-CO-0-, (Ci-C6) alcoxi-CO- , ( C1-C 6 ) a 1 cox i -C0- (C1-C6) alquilo, carbamoilo mono o di (Ci- C ) alquilcarbamoilo u oxo; R6 es H, hidroxi, (Ci-C3) alquilo, (Ci-C6) alcoxi o ( Ci-C6 ) alcoxi ( Ci-C6 ) alquilo o R6 forma un enlace entre el átomo en el anillo al cual se une y el átomo en el anillo al cual R7 está unido; Rio es H, hidroxi, (Ci-C6) alquilo, halógeno, NH2, N02, ( C3-C7 ) cicloalquilo , h i droxi ( Ci -C 6 ) a 1 qui 1 o , halo (C1-C6) alquilo, amino (Ci-Ce) alquilo, mono o di (Ci-C6 ) alquilamino , mono o di ( Ci -C6 ) a 1 qu i lamino ( Ci -C6)alquilo, ( Ci-C6 ) alcoxi , ( Ci-C6 ) alcoxi ( Ci - Cg) alquilo, carboxilo, (Ci-Cg) alquil-CO- , (Ci~ C6) alquil-CO-0-, (Ci-C6) alcoxi-CO- , ( C -C6 ) a 1 coxi -C0-( Ci-C6 ) a 1 qui 1 o , carbamoilo, mono o di (Ci- Cg) alquilcarbamoilo u oxo; R15 es H, (C1-C6) alquilo, (C2-C3) alquenilo, hidroxi (Ci-C6)alquilo, (Ci-C6)alcoxi(Ci-C6)alquilo, hidroxi (Ci-C6) alcoxi (Ci-C6) al quilo, halo ( Ci- C6)alquilo, amino (Ci-C6) alquilo, mono o di(Ci~ C6) alquilamino (Ci-C6) alquilo, ( Ci -C6 ) a 1 qui 1 -C0- , (Ci-C6) alquil-CO-0- (Ci-C6) alquilo, ( Ci-C6) alcoxi-CO- , (Ci~ C6) alcoxi-CO- (Ci-C6) alquilo, (Ci-C6) alco i-CO- (d- C6) alcoxi (Cx-C6) alquilo, carbamoilo, mono o di (Ci-C6) alquilcarbamoilo o carboxilo; Ri6 es H o (Ci-C6) alquilo; R7 y R8 están unidos a los átomos en el anillo de carbono, que son adyacentes; m e s 0 a 2 ; y t es 0 a 3 ; o una sal farmacéuticamente aceptable o éster de la misma, con las condiciones, de que el compuesto no sea 1 , 2 , 3 , 4 , 4 a , 5 , 6 , 11 , 1 Ib , 12 , 13 , 13 a -dodecahidro-4b, 11-diaza-indeno [2, 1-a] fenantreno; l,2,3,4,4a,5,6,ll,llb,12-decahidro-4b,ll-diaza-indeno [2, 1-a] fenantreno; 9-metoxi- 1, 2, 3, , 4a, 5, 6, 11, 11b, 12-decahidro-4b, 11-diaza-indeno [ 2 , 1-a] fenantreno o metiléster del ácido 1-hidroxi-1, 2, 3, ,4a, 5, 6 , 11, 11b, 12, 13,13a-dodecahidro-4b, 11-diaza-indeno [2, 1-a] fenantren-2-carboxilico. 30. Un compuesto de la fórmula IE, caracterizado porque, X es NR2; R2 es H; Z es -CHR-(CH2)n- o un enlace simple; Rx, es hidroxi, (Ci-C6) alquilo, (Ci-C6) alcoxi, halógeno, halo (C1-C6) alquilo, (Ci- C6 ) alcoxi-CO- , CN, N02, NH2, mono- o di(Cx-C6 ) alquilamino o carboxilo; R3 es H, hidroxi, ( Ci-C6) alquilo, (C2-C6 ) alqueni lo , hi droxi ( Ci-C6 ) alqui lo , (Ci-C6) alcoxi, ( Ci-C6 ) alcoxi ( Ci-C6 ) alquilo , hidroxi ( Ci-C6 ) alcoxi ( d-C6)alquilo, ( C3-C7 ) ci el oa 1 qu i 1 o , (C3- C7 ) cicloalqui 1 ( C1-C6 ) a 1 qui lo , arilo, aril (Ci~ C6) alquilo, ariloxi, aril (Ci-C6) alcoxi, ariloxi (Ci-C6)alquilo, a r i 1 ( Ci -C 6 ) a 1 coxi ( Ci -C6 ) alqui 1 o , halo(Ci~ C6)alquilo, NH2, amino ( C1-C6 ) a 1 qui lo , mono o di(Ci~ C6) alquilamino, mono o di (Ci-d) alquilamino (Ci-C6)alquilo, ( d-C6 ) alquil-CO- , ( Ci-C6) alquil-CO-0- , (C1-C6)alquil-CO-0-(C1-C6) alquilo, (Ci-C6) alcoxi-CO-, (Ci-C6) alcoxi-CO- (d~d) alquilo, (d"C6) alcoxi-CO- (d-C6) alcoxi (C1-C6) alquilo, carbamoilo, mono o di(Cx-C6) alquilcarbamoilo, carboxilo o (C!-C6) alquil-S- (Ci-C6)alquilo, en donde (C3-C7 ) cicloalquilo o arilo está sin sustituir o se sustituye con 1 ó 2 sustituyentes cada uno que es independientemente hidroxi, (Ci-C6)alquilo, halógeno, (Ci-C6) alcoxi, NH2, CN o N02, o uno de R3 o R4 y R6 juntos forman un enlace entre los átomos en el anillo a los cuales están unidos; R4 es H, hidroxi, ( Ci-C6 ) alquilo , hidroxi { -Ce) alquilo, ( C1 - s ) a 1 cox i o (Ci-C6 ) a 1 coxi ( Ci-C6 ) alqui lo ; R5 es H, hidroxi, ( Ci~Ce ) alquilo , (C2-C6 ) a 1 queni lo , (Ci-Ce) alcoxi , (Ci-C6) alcoxi (Ci- C6)alquilo, ( C3-C7 ) ci el oa 1 qu i lo , (C3- CT ) ci cloa Iqui 1 ( C1-C6 ) alqu i lo , arilo, aril (Ci~ C6)alquilo, ariloxi, aril (Ci-C6) alcoxi , ariloxi (Ci-C6)alquilo, ar i 1 ( Ci-C6 ) alcoxi ( Ci-C6 ) alqui lo , halo(Ci-C6) alquilo, ( C1-C(¡ ) a 1 qui 1 -CO-O- , (Ci-C6) alquil-CO-0-(Ci-C6) alquilo, (Ci-C6) alcoxi-CO- (Ci-C6) alcoxi (Ci- ?d) alquilo, carbamoilo, mono o di(Ci~ C6) alquilcarbamoilo, carboxilo o (Ci-C6) alquil-S- (Ci-Ce)alquilo, en donde el ( C3-C7 ) cicloalquil o o arilo está sin sustituir o se sustituye con 1 ó 2 sust ituyentes cada uno que son independientemente hidroxi, (C1-C6) alquilo, halógeno, (Ci-Ce) alcoxi, NH2, CN o N02, o R4 y R5 forman, junto con los átomos en el anillo de carbono a los cuales están unidos, un anillo carboxiclico saturado de cinco a siete miembros condensado sustituido con 1 a 3 sustituyentes , Rg cada uno que es independientemente hidroxi, ( Ci-C6 ) alqui lo , halógeno, NH2, N02, (C3-C7 ) ciclo-alquilo, hidroxi ( Ci-C6 ) al qui 1 o , halo(Ci~ C6) alquilo, amino (CI-CÍ) alquilo, mono o di(Ci-C6) alquilamino, mono o di (Ci-C6) alquilamino (Ci-C6) alquilo, ( Ci - C 6 ) 1 cox i , ( Ci-C6 ) al cox i ( C i -C6)alquilo, carboxilo, (d-C6) alquil-CO-, (Ci- C6) alquil-CO-O- , (Ci-C6) alcoxi-CO-, (Ci~C6 ) alcoxi-CO-(Ci-Ce) alquilo, carbamoilo mono o di (Ci- C6) alquilcarbamoilo u oxo; R6 es H, hidroxi, ( Ci-C6 ) a 1 qu i lo , (Ci~ C6) alcoxi o (Ci-C6) alcoxi (Ci-C6) alquilo o R6 forma un enlace entre el átomo en el anillo al cual se une y el átomo en el anillo al cual R7 está unido; R7 es H, hidroxi, (Ci-Ce) alquilo, hidrox i ( C1-C6 ) a lqui lo , (Ci-C6) alcoxi o (Ci-C6) alcoxi (Ci-C6) alquilo; R8 es H, hidroxi, ( C1-C6 ) alquilo , hidroxi ( CL-C6 ) alqui lo , ( Ci-C6) alcoxi o (Ci- C6 ) alcoxi ( Ci-C6 ) alquilo o, únicamente cuando n es 0, R7 y Ra forman, junto con los átomos en el anillo de carbono a los cuales están unidos, un anillo carboxiclico saturado de cinco a siete miembros sin sustituir o sustituido con 1 a 3 sust ituyentes Rio cada uno independientemente hidroxi, (Ci-C6) alquilo, halógeno, NH2, N02, ( C3-C7 ) cicloalquilo , hidroxi (Ci-C6)alquilo, halo ( Ci -C6 ) al qui 1 o , amino ( Ci-C3 ) alqui lo , mono o di (C1-C6) alquilamino, mono o di(Ci~ C6) alquilamino (Ci-C6) alquilo, ( Ci -C3 ) al coxi , (Ci~ C¿) alcoxi (Ci-Ce) alquilo, carboxilo, (Ci-Ce) alquil-CO-, (Ci-C6) alquil-CO-O-, ( Ci-C6) alcoxi-CO- , ( Ci -C6 ) a lcoxi -CO- (Ci-Ce) alquilo, carbamoilo, mono o di(Ci~ Cg) alquilcarbamoilo u oxo; Ri5 es H, ( C1-C6 ) alquilo , (C2-C6) alquenilo, hidroxi (Ci-C6) alquilo, (C1-C6) alcoxi (Ci-C6) alquilo, hidroxi(Ci-Ce) alcoxi (Ci-C6) alquilo, halo (Ci-C6)alquilo, amino (Ci-Ce) alquilo, mono o di(Ci~ C6) alquilamino (Ci-C6) alquilo, ( Ci-C6) alquil-CO- , (Ci~ C6) alquil-CO-O- (Ci-C6) alquilo, ( Ci-C6 ) a lcoxi -CO- , (Ci~ C6) alcoxi-CO- (Ci-C6) alquilo, (Ci-C6) alcoxi-CO- (Ci- ?d) alcoxi (CÍ-CÍ) alquilo, carbamoilo, mono o di(Ci-C6 ) alquilcarbamoilo o carboxilo; Ri6 es H o (Ci-Cg) al quilo,· R7 y R8 están unidos a los átomos en el anillo de carbono, que son adyacentes; m es 0 a 2; y n es 1, o una sal farmacéuticamente aceptable y éster de la misma, con la condición, de que el compuesto no sea 2 , 3 , , 5 , 7 , 8 , 13 , 13b-octahidro-2 , 3-dietil-lH-azepinotl' ,2' :l,2]pirido[3,4- ] indol ; 2,3,4,5,7,8,13, 13 -oct ah i dro - 1H-azepino [ 1 ' , 2 ' : 1 , 2]pirido [3, 4 -£>] indol-2-ilmetiléster del ácido acético; 2,3,4,5,7,8,13,13b-octahidro-lH-azepino [ ,2' :l,2]pirido[3,4-¿>] indol-2 - [( fenilmetoxi ) metilo] o 2,3,4,5,7,8,13,13b-octahidro-lH-azepino [1' , 2 ' :l,2]pirido[3,4-£»]indol-4-etil-2-[ ( fenilmetoxi ) metilo] . 31. El compuesto según la reivindicación 30, caracterizado porque el compuesto es 2,3,4,5,7,8,13,13b-octahidro-lH-azepino[l',2' :l,2]pirido[3,4-J ] indol . 32. Un compuesto que es 2p-metoxi-1,2,3,4,6,7,12, 12ba-octahidro-indolo [2,3-a] quinolizina, 2a-metoxi- 1 ,2,3,4, 6 , 7, 12, 12b -octahidro-indolo [2, 3-a] quinolizina, la-etil-2 -metil-l,2,3,4,6,7,12,12bp-octahidro-indolo[2,3-a] quinolizin-l-ol, la-isopropil-1,2,3, 4, 6, 7, 12, 12bp-octahidro-indolo [2, 3-a] quinolizin-l-ol, (-)-la-isopropil-1, 2, 3, 4, 6, 7 , 12, 12bp-octahidroindolo [2, 3-a]quinolizin-l-ol, (+)-la-isopropil-1,2,3,4,6,7,12, 12bp-octahidroindolo [2,3-a] quinolizin-l-ol, ?ß-isopropil-l , 2, 3, , 6, 7, 12,12bp-octahidro-indolo[2, 3-a]quinolizina, (la-isopropil-1,2,3,4,6,7,12, 12bp-octahidro-indolo [ 2 , 3-a] quinolizin-l-il) -metanol , (la-n-propil-1,2,3,4,6,7,12, 12bp-octahidro-indolo [ 2 , 3-a] quinolizin-l-il) -metanol, 2-(la,2,3,4,6,7,12,12bp-octahidro-indolo [2, 3-a] quinolizin-l-il) -butan-2-ol, l-(l,2a,3,4,6,7,12, 12ba-octahidro-indolo [2,3-a] quinolizin-2-il) -propan-l-ol, 2 - (la, 2, 3, 4, 6, 7, 12, 12bp~octahidro-indolo [2,3-a] quinolizin-l-il) -propan-2-ol, 1-s-butil-1,2, 3, 4, 6, 7, 12, 12bp- octahidroindolo [2,3-a] quinol i zin- l-ol , 1 - ciclohexi 1 - 1 , 2 , 3 , 4 , 6 , 7 , 12 , 12bp-octahidroindolo [2, 3 -a] quinolizin-l-ol, 9-fluoro-la-isopropil-1, 2, 3, 4, 6, 7, 12, 12b -octahidro-indolo [2, 3-a] quinolizin-l-ol, ( ?a-met i 1 - 1 , 2 , 3 , 4 , 6 , 7 , 12 , 12bP~ octahidroindolo [2, 3 -a] quinolizin-l-il) -metanol , ( - ) -(la-metil-1, 2, 3, , 6, 7, 12, 12bp~ octahidroindolo [2,3-a] quinolizin-l-il) -metanol , (+) - ( la-met il- 1,2,3,4,6,7,12, 12bp-octahidroindolo [2,3-a] quinolizin-l-il) -me taño1 , (la-etil-1, 4, 6, , 12, 12bP-hexahidroindolo [2, -a] quinolizin-1-il)-metanol, 3ß , a-dimet il- 1 , 2 , 3 , 4 , 6 , 7 , 12 , 12bP~ octahidroindolo [2, 3 -a] quinolizina, (1, 2a, 3, 4, 6, 7, 12, 12ba- octahidroindolo [2,3-a] quinolizin-2-il) -propan-2-ol, (l,2a,3,4,6,7,12, 12bP -octahidroindolo [2,3-a] quinolizin-2-il) -propan-2-ol, (2 -etil-1,2, 3, , 6, 7, 12, 12ba-octahidroindolo [2,3-a] quinolizin-2-il) -metanol, (2a-etil-1,2,3,4,6,7,12, 12bp -octahidroindolo [2,3- ] quinol i zin-2 - il ) -metanol , etiléster del ácido (1a-etil-1,2,3,4,6,7,12, 12bp- octahidroindolo [2,3-a] quinoli zin-l-ilmetoxi ) -acético, l-(2a-etil-1,2, 3, 4, 6, 7, 12, 12ba-octahidro-indolo [2,3-a] quinol i zin-2 - il ) -et anona , l-(2a-etil-1,2,3,4,6,7,12, 12ba-oct ahidro- indolo [2,3- ] quinolizin-2-il) -etanol, 2-(2a-etil-1,2,3,4,6,7,12, 12ba-octahidro-indolo [2,3-«] quinolizin-2-il) -propan-2-ol, 2-(3-etil-1,2a,3a,4,6,7,12, 12ba-octahidro-indolo [2,3-a]quinolizin-2-il)-propan-2-ol, ( 3 -et i 1 - 2 -raet i 1 - 1a,2ß,3ß,4,6,7,12, 12bp-octahidro-indolo [2,3-a] quinolizin-l-il) -metanol, 3-etil-l, 2 -dimet il- 1a,2ß,3ß,4,6,7,12, 12 ß-octahidro-indolo [2,3- ] quinolizina, 1 , 2-dimetil- 1 , 2 , 3 , 4 , 6 , 7 , 12 , 12bp-octahidro- indolo [ 2 , 3 -a] quinol i z in- ?ß-ol , (l-etil-2-metil-?ß, 2ß,3ß,4,6,7,12, 12b -octahidro- indolo [2,3- ] quinoli zin-3-il ) -metanol , metiléster del ácido 1-ß-hidroximetil-l-metil-l , 2,3,4,6,7,12,12bp-octahidro-indolo [2, 3 -a] quinolizina-6p-carboxilico, 5,6,7,7P,8,9,10,ll,llap,ll a-decahidro-12-oxa-6a-a za-indeno [ 1 , 2 - a] fluoreno , 2,3,4,4aP,5,6,7,8,13bp/13cP,-decahidro-lH-13-oxa-6a-aza-indeno [1, 2-c] fenantreno, 2, 3, 4, aP, 5, 6, 7, 8, 13ba, 13cp-decahidro-lH-13-oxa-6a-aza-indeno [1, 2-c] fenantreno, 2, 3, 4, aP, 5, 6, 7, 8, 13, 13bP-decahidro-lH-6a, 13-diaza-indeno [1, 2-c] fenantren-13cp-ol, (-)-2,3, 4, 4ap, 5, 6, 7, 8,13, 13bP-decahidro- 1H- 6a , 13-diaza-indeno[l,2-c]fenantren-13cP-ol, (+)-2, 3, 4, 4aP, 5, 6, 7, 8, 13, 13bp-decahidro- 1H- 6a , 13-diaza-indeno [1, 2-c] fenantren-13cP-ol, (2,3,4,4aP,5,6,7,8,13, 13bp-decahidro- 1H- 6a , 13-diaza-indeno [ 1 , 2 - c] fenant reni 1 ) - 13 ?ß-met ano 1 o 5, 6, 7, 7a, 11, 11b, 12-decahidro-6a, 12-diaza-indeno [1, 2, a] fluoren-lla-ol. 33. Una composición farmacéutica caracterizada porque comprende al menos un compuesto según cualquiera de las rei indicaciones 15 a 32, y un diluyente portador y/o excipiente farmacéuticamente aceptable. 34. El compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 15 a 32, para utilizarse como un medicamento . 35. Un método para el tratamiento de una enfermedad o condición en donde se indica que será útil un antagonista de los adreno-receptores alfa-2, que comprende administrar a un mamífero que necesita del tratamiento una cantidad eficaz de al menos un compuesto según la reivindicación 1.
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