MXPA04008737A - Complejos que se disuelven rapidamente, comprensibles directamente, insipidos, y formulaciones farmaceuticas de los mismos. - Google Patents

Abstract

Se describen complejos que se disuelven rapidamente, solubles, compresibles directamente, granulares, insipidos o sin sabor, de un farmaco basico con sabor mas amargo, las formulaciones farmaceuticas que comprenden los complejos insipidos del farmaco basico y las formas de dosificacion de los mismos. El farmaco basico puede ser fexofenadina, y el complejo del farmaco basico puede ser un complejo de fexofenadina-carbomero. Tambien se describen los procesos para preparar, aislar y caracterizar el complejo insipido del farmaco basico con sabor mas amargo, y los procesos para producir las formulaciones farmaceuticas.

Description

COMPLEJOS QUE SE DISUELVEN RÁPIDAMENTE, COMPRESIBLES DIRECTAMENTE, INSÍPIDOS, Y FORMULACIONES FARMACÉUTICAS DE LOS MISMOS CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a nuevos complejos insípidos de sales amargas de fármacos básicos y formas de dosificación oral de los mismos. Más particularmente, esta invención se refiere a complejos de fexofenadina-carbómero, nuevas formulaciones de los mismos, y procesos para la preparación de los complejos y las formas de dosificación. ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Las formas de dosificación sólidas orales convencionales son difíciles de administrar. En particular niños y pacientes de edad mayor experimentan frecuentemente dificultad en ingerir tabletas y cápsulas. Además, es inconveniente acatar con dosificaciones orales sólidas durante los viajes. Dirigiéndose a estas desventajas, se han formulado fármacos como tabletas que se disuelven en la boca, masticables o dispersables , como polvos secos para reconstitución o como formas de dosificación oral líquida. Estas formulaciones permiten una exposición mayor del fármaco hacia las papilas gustativas, resultando en problemas de complacencia en el paciente cuando los fármacos de sabor desagradable o amargo son administrados. Consecuentemente, se han inventado varias técnicas para enmascarar el sabor. Las técnicas conocidas se dirigen en varias formas preferidas a los problemas en formulaciones de fármacos de sabor amargo. Para fármacos que tienen menor sabor amargo, se emplean las técnicas convencionales que enmascaran el sabor tales como el uso de agentes saborizantes y dulcificantes o edulcorantes. Sin embargo, para las fármacos altamente amargos, se emplean técnicas como formación de complejos, recubrimiento por lecho fluidizado, microencapsulación y dispersión sólida involucrando el uso de ciertos polímeros. Estas técnicas son cada una de tecnología intensiva pura que requiere equipo sofisticado o que involucra el uso de solventes orgánicos . El uso de solventes orgánicos genera preocupaciones de seguridad y de regulaciones. Hay preocupaciones de seguridad particularmente con respecto a pacientes pediátricos. De manera adicional, en muchas ocasiones, se utiliza una cantidad muy grande de polímero para enmascarar el sabor o el polímero es tal que el fármaco se libera en los intestinos. Además, el polímero utilizado en el enmascaramiento del sabor afecta de manera adversa los modelos de liberación de los fármacos y consecuentemente la biodisponibilidad de fármacos.

Las técnicas conocidas fallan en resolver de manera efectiva las desventajas anteriores. En particular, las técnicas conocidas han demostrado ser ineficaces en enmascarar las sales de sabor amargo de fármacos básicos. Un ejemplo tal de una sal de sabor amargo de un fármaco básico es el clorhidrato de fexofenadina . El clorhidrato de fexofenadina es un antagonista del receptor ¾ de histamina con el nombre químico clorhidrato del ácido ( + ) -4 - [l-hidroxi-4- [4 -(hidroxidifenilmetil) -1-piperidinil] -butil] -a, a-dimetil-benceno-acético. El peso molecular de este antagonista del receptor ?? de histamina es de 538.13 y su fórmula empírica es C32H39NO4. HCl . El clorhidrato de fexofenadina está indicado para el alivio de síntomas asociados con rinitis alérgica estacional y con urticaria idiopática crónica en adultos y en niños de y por arriba de la edad de 6 años. La dosis recomendada de clorhidrato de fexofenadina es de 30 mg dos veces diariamente para niños de entre 6 y 11 años y de 60 mg dos veces diariamente para adultos y niños mayores de 11 años. Las formas de dosificación sólidas disponibles son ya sea cápsulas de 60 mg o tabletas recubiertas de película de 30/60 mg las cuales son ingeridas de manera oral, y haciendo así que la administración del medicamento o fármaco se dificulte, especialmente para niños, pacientes de edad mayor y durante los viajes. Por consiguiente, sería útil inventar o diseñar un complejo de clorhidrato de fexofenadina estable, que se disuelva rápido, directamente compresible, granular, de sabor enmascarado, que pueda ser utilizado en tabletas masticables o dispersables , que se disuelvan en la boca, que se desintegren de manera oral. Se ha reportado el uso de resinas de intercambio catiónico (tales como polímeros de ácido policarboxílico y ácido polisulfónico y sus sales de potasio) para adsorber fármacos de amina o sus sales de ácidos farmacéuticos para enmascarar el sabor y la liberación sostenida. Estas resinas forman adsorbatos o resinatos insolubles a través de enlaces iónicos débiles con los fármacos opuestamente cargados. De esta manera los absorbatos mantienen una concentración de fármaco baja en solución en una suspensión libre de: contraiones solubles. Ellos se disocian únicamente a un pH ácido y por lo tanto permanecen en forma de complejo en el pH neutro de la saliva eliminando o proporcionando un sabor amargo muy pequeño en la boca. Después de la ingestión y la exposición a los iones en el estómago, los resinatos se disocian y el fármaco es eluido para ser absorbido. Cuando se utiliza esta técnica para el clorhidrato de fexofenadina, no produce los resultados deseados. Una gran cantidad de resina (sal de potasio del copolímero poliacrílico reticulado poliacrilina de potasio USNF 18) - tres veces la del fármaco -fue consumido para el enmascaramiento del sabor. Además, sufre de la desventaja principal de propiedades de compresibilidad y de enlazamiento muy pobres. Esto hizo al proceso no viable para tabletas . La técnica divulgada en la patente Norteamericana No. 4,808,411 para Lu, et al. describe un sistema portador de polímero inventado para reducir la amargura de la eritromicina y su derivado de 6-0-metilo, claritromicina mediante la absorción de Carbopol®. Los complejos de macrolida-carbopol son preparados mediante la disolución o suspensión de proporciones predeterminadas de fármacos y polímero en agua o en mezclas hidroalcohólicas . La protección de sabor se mejora además mediante la encapsulación de las partículas de absorbato con recubierto de polímero entérico, tal como ftalato de hidroxipropil metilcelulosa (de aquí en adelante referido como "HPMCP") . El mecanismo del complejo de macrólido carbopol, parecido al de resinas de intercambio iónico, involucra el enlazamiento iónico de la macrolido-amina al ácido poliacrílico de alto peso molecular, tal como carbopol 934 P, eliminando así el fármaco de la fase de solución en una suspensión libre de iones. CLAR+ + R-COCf -> R-COO" CLAR+ Después de la ingestión, los cationes endógenos desplazan el fármaco del complejo de polímero en el tracto gastrointestinal para alcanzar la biodisponibilidad . R-COO-CLA + + H+ o Na+ > CLAR+ + R-COOH o R-COO" Na+ El carbopol es ventajoso sobre resinas convencionales de intercambio iónico en esta aplicación. Se hincha con facilidad, permitiendo el rápido intercambio de cationes. Otra ventaja es que este se disuelve en amortiguadores neutrales. Suponiendo que la técnica divulgada en Lu et al . sería útil en la formación de complejos y en el enmascaramiento del sabor del clorhidrato de fexofenadina, esta se empleó, y sorprendentemente fue encontrado que permaneció la misma amargura. Se supuso que esto se debió a la reacción incompleta entre la sal de fexofenadina y el cabómero debido a la indisponibilidad de un grupo amino en la sal del clorhidrato.

La patente norteamericana No. 4,101,651 a Kobayashi, et al . describe un proceso para la granulación de un ,fármaco amargo, midecamicina, con una gran cantidad de etil celulosa y solventes orgánicos volátiles. La patente Norteamericana No. 4,916,161 a Patell, et al., divulga un proceso para la granulación en húmedo de una mezcla de ibuprofeno y HPMCP con una composición acuosa en la que el HPMPC es por lo menos parcialmente soluble para afectar un mejoramiento en el sabor del ibuoprofeno. El HPMCP proporciona un efecto entérico, que libera el fármaco en los intestinos. La patente Norteamericana No. 5,188,839 a Pearmain, et al., divulga una tableta masticable, de sabor enmascarado, de cimetidina que contiene un copolímero de dimetil etil metacrilato y un éster de ácido metacrilico neutro como un agente de granulación y de enlace, nuevamente involucrando el uso de solventes orgánicos. La publicación Internacional PCT No. O 00/76479 divulga una composición de sabor enmascarado que comprende un fármaco de sabor amargo con una combinación de dos polímeros entéricos, un copolímero de ácido metacrilico y un polímero de ftalato, en un solvente orgánico y que recupera la composición de la misma solución. La patente Norteamericana No. 4,865,851 a James et , al. divulga una microencapsulación a base de lípido para enmascarar el sabor de cefuroxima axetil en forma de partículas recubiertas con un recubrimiento integral de lípido o una mezcla de lípidos. Esto requiere una técnica altamente sofisticada de granulación de resina de fundido en caliente y puede tener un efecto adverso sobre las moléculas sensibles al calor y sobre la liberación del medicamento. La Publicación Internacional PCT No. WO 2000009639 describe la formación de microesferas , la cuales son entonces recubiertas en un recubridor de lecho fluidizado con una solución no acuosa de ciertos polímeros tales como etilcelulosa e hidroxipropilcelulosa. La patente Norteamericana No. 6,027,746 a Lech, et al. describe un adsorbato farmacéutico encapsulado, de gelatina blanda, masticable, que contiene el fármaco absorbido en las hojuelas de trisilicato de Mg o Si02 los cuales son entonces dispersados en un material de relleno sólido o liquido que contiene saborizantes , dulcificantes, emulsionantes y similares . Los métodos para enmascarar el sabor de la sal amarga de un fármaco básico divulgado en la técnica anterior, se encontró que son realmente complicados, involucrando el uso de equipo sofisticado o solventes orgánicos. Algunos de ellos afectan la liberación del fármaco, mientras que en otros las partículas del fármaco de sabor enmascarado son recubiertas o microencapsuladas o están en la forma de microesferas , la cuales, si se comprimen para formar tabletas, pueden tener su revestimiento dañado y de esta manera pueden tener un sabor amargo. Por consiguiente, existe la necesidad de un método acuoso, sencillo, de enmascaramiento de sabor del clorhidrato de fexofenadina y otros fármacos básicos similares y sus sales farmacéuticas (cuyo grupo amino libre reaccione con un ácido) a fin de producir un complejo de sabor enmascarado del fármaco directamente en forma granular que tenga una buena compresibilidad, de esta manera haciéndolo conveniente para todo tipo de tabletas, cápsulas, jarabes secos y formas de dosificación líquida. También existe la necesidad de evitar el uso de solventes orgánicos para propósitos de seguridad. Además, existe la necesidad para conseguir una buena disolución y biodisponibilidad del fármaco y para utilizarse de forma muy sencilla, de manera favorable al medio ambiente y con una técnica de costo efectivo, que evite equipo sofisticado y procesos que consumen tiempo. También es deseado el uso de una mínima cantidad de polímero. BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN De acuerdo con una modalidad, se proporciona un complejo insípido de una sal ácida amarga de un fármaco básico. Una sal amarga ejemplar de un fármaco básico es el clorhidrato de fexofenadina, y el complejo insípido del fármaco básico es un complejo de fexofenadina-carbómero . El complejo del fármaco básico puede ser un complejo de fexofenadina-carbómero estable e insípido, granular, directamente compresible, que se disuelva rápido. De acuerdo con otra modalidad, se proporciona una formulación farmacéutica que comprende fexofenadina-carbomero . La formulación comprende además un diluyente, un agente dulcificante, un agente saborizante, un agente colorante, un 1 mej orador de desintegración, un reforzador de desintegración, un reforzador de disolución y/o un lubricante. El complejo se puede obtener mediante la eliminación de una sal acida de fexofenadina empleando un álcali, haciendo reaccionar la fexofenadina con un polímero ácido tal como un carbómero, para posibilitar la formación del complejo, y que se aisle el complejo, y que se seque y se tamice el mismo. De acuerdo con una modalidad más, se proporciona una formulación farmacéutica que comprende un complejo de fexofenadina-carbómero . La formulación farmacéutica comprende además manitol como un diluyente preferido, espártame como un agente dulcificante preferido, sabor de fruta como un agente saborizante preferido; amarillo ocaso como un agente colorante preferido y celulosa microcristalina como un agente de desintegración preferido, ácido cítrico, bicarbonato de sodio, croscarmelosa de sodio como reforzadores de disolución y de desintegración preferidos, y talco o estearato de magnesio, dióxido de silicio coloidal, gliceril behenato o gliceril palmitoestearato como lubricantes preferidos. De acuerdo con otra modalidad, se proporciona una forma de dosificación oral sólida de una formulación farmacéutica seleccionada de tabletas, cápsulas, pildoras, gránulos y jarabes secos. La formulación farmacéutica comprende un complejo insípido de un fármaco básico, fexofenadina, en donde el complejo insípido es un complejo de fexofenadina-carbómero . La formulación puede ser adaptada para un régimen de dos dosis diariamente. La formulación preferiblemente comprende una potencia equivalente de 30 mg a 180 mg de clorhidrato de fexofenadina. La formulación puede comprender una potencia equivalente de 30 mg de clorhidrato de fexofenadina, la cual es deseablemente adaptada para un régimen de dos dosis diariamente para niños de 6 a 11 años, una potencia equivalente a 60 mg de clorhidrato de fexofenadina, la cual es deseablemente adaptada para un régimen de dos dosis, diariamente para niños mayores de 11 años y adultos, una potencia equivalente a 120 mg de clorhidrato de fexofenadina, la cual es deseablemente adaptada para un régimen de dos dosis diariamente para adultos como la dosis máxima, o una potencia de 180 mg de clorhidrato de fexofenadina la cual se adaptada de manera deseable para un régimen de una dosis diariamente para niños mayores de 11 años y adultos. De acuerdo con otra modalidad, se proporciona una forma de dosificación oral sólida de una formulación farmacéutica que comprende un complejo insípido de un fármaco básico, fexofenadina, en donde la forma de dosificación oral sólida es una tableta. La tableta puede ser masticable, oralmente desintegrable, que se disuelva y/o se disperse en la boca.

De acuerdo con otra modalidad aún, se proporciona un proceso para producir una formulación farmacéutica que comprende un complejo insípido de una fármaco básico, fexofenadina . El proceso comprende tamizar un complejo granular, seco, insípido, de un fármaco básico a través de mallas convenientes para dar un tamaño de partícula deseado, mezclando éste con uno o más componentes seleccionados de diluyentes, agentes de desintegración, agentes colorantes, reforzadores o mej oradores de desintegración y de disolución, agentes de dulcificación, agentes saborizantes y lubricantes detalladamente por un periodo predeterminado de tiempo bajo condiciones de temperatura y humedad controladas para formar una formulación de dosificación oral sólida. En una modalidad, el complejo insípido del fármaco básico es un complejo de fexofenadina-carbómero, el diluyente es manitol, el agente dulcificante es aspartame, el agente de desintegración es celulosa microcristalina , los reforzadores de desintegración y de disolución son seleccionados de ácido cítrico, bicarbonato de sodio y croscarmelosa de sodio, el agente de coloración es amarillo ocaso, el agente saborizante es sabor de fruta y el lubricante es talco, estearato de magnesio, dióxido de silicio coloidal, gliceril behenato, palmitoestearato de glicerilo o una mezcla de estos. Una mezcla de estos ingredientes con un complejo de fexofenadina-carbómero directamente compresible, granular e insípido puede también ser comprimido para formar una tableta masticable o que se desintegre de manera oral o que se disuelva en la boca o que sea dispersable. De acuerdo con una modalidad más, se proporciona un proceso para preparar un complejo insípido de un fármaco básico mediante la eliminación de una sal ácida del fármaco básico empleando un álcali, reaccionando el fármaco básico con un polímero ácido para posibilitar la formación de complejos, y aislando, secando y tamizando el complejo para producir un complejo estable del fármaco básico, que se disuelva rápido,, directamente compresible, granular e insípido. En una modalidad, el fármaco básico, es fexofenadina , la sal ácida del fármaco básico es la sal de clorhidrato de fexofenadina , el fármaco básico reacciona con el polímero ácido en un medio acuoso, y el álcali empleado es un hidróxido de un metal alcalino tal como NaOH o KOH, utilizados en cantidades equimolares de la sal del fármaco básico. En una modalidad preferida, el polímero ácido utilizado es un carbómero y la proporción fármaco-polímero varía desde 1:0.25 a 1:1. En otra modalidad preferida, la proporción polímero- fármaco va desde 1:0.5 a 1:0.6. En otra modalidad preferida, el complejo se aisla mediante centrifugación y filtración y se seca a 40-45°C.

De acuerdo con una modalidad más, se proporciona un proceso para caracterizar un complejo insípido de un fármaco básico mediante el análisis de por lo menos una propiedad del complejo aislado del fármaco básico. En una modalidad el fármaco básico es fexofenadina y la sal ácida del fármaco básico es la sal de clorhidrato de fexofenadina. El análisis de por lo menos una propiedad del complejo aislado del fármaco básico comprende por lo menos un análisis seleccionado del grupo que consiste del perfil del pH de solubilidad, la evaluación de su punto de fusión, la evaluación de su contenido de agua, el análisis del complejo mediante cromatografía de alto rendimiento (HPLC) , y el análisis del complejo mediante calorimetría diferencial de barrido (DSC); . En una modalidad preferida el complejo directamente compresible, granular e insípido del fármaco básico de esta manera aislada y caracterizada es un complejo fexofenadina-carbómero . De acuerdo con otra modalidad, se proporciona un proceso para producir un complejo de fexofenadina que se disuelva rápido, que sea estable, granular y directamente compresible e insípido. El proceso comprende la dispersión de una cantidad equimolar de clorhidrato de fexofenadina en una solución acuosa de hidróxido de sodio, agitando la composición lo suficiente, cambiando de esta manera la naturaleza de la dispersión del fármaco, adicionando lentamente carbómero en la forma de un gel acuoso mientras que se agita en una cantidad tal que la proporción en la concentración polímero: fármaco van desde 1:0.5 a 1:0.6 habilitando el espesado de la dispersión del fármaco durante la adición gradual de gel de carbómero hasta que la formación de complejos completa tome lugar, posibilitando la separación de las dos fases, una conteniendo el complejo insípido del fármaco básico, fexofenadina, y carbómero, y la otra conteniendo agua. En una modalidad preferida, la fase sólida se separa mediante centrifugación y filtración y se seca a 40-45°C hasta que se logre un contenido de humedad de 2 a 5%. El complejo de fexofenadina granular y directamente compresible e insípido de esta manera obtenido es forzado a través de mallas convenientes para dar un tamaño de partícula deseado para utilizarse en tabletas masticables, dispersables , que se desintegran de manera oral y/o que se disuelven en la boca. En una modalidad preferida, la fase de formación del complejo se alcanza y la fase de separación comienza con la adición del carbómero en una cantidad ligeramente menor a 50% de fármaco y continua hasta 60%. Además, cantidades mayores al 60% no hacen mucha diferencia en el sabor, pero en cambio hace las dos fases miscibles una con otra, haciendo que la separación, la filtración y el secado del complejo sea todo más difícil. La cantidad de hidróxido de sodio y la cantidad de carbómero utilizado afecta la formación de un complejo de fexofenadina que se disuelve rápido y que es directamente compresible, granular, estable, filtrable, fácilmente separable e insípido. DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS Estas y otras características y ventajas de la presente invención serán mejor entendidas mediante la referencia a la siguiente descripción detallada cuando se consideren en conjunción con los dibujos que la acompañan en donde: La figura 1 (a) es una gráfica que muestra el perfil comparativo de disolución de tabletas de fexofenadina no recubiertas que se desintegran de manera oral, de acuerdo con la invención, a un pH de 1.2 relativo al de una tabla de fexofenadina HCl revestida de película convencional. La figura 1 (b) es una gráfica que muestra el perfil comparativo de disolución de tabletas de fexofenadina dispersables no revestidas de acuerdo con la invención a un pH de 1.2 relativo al de una tabla de fexofenadina HCl revestida de película convencional. La figura 1 (c) es una gráfica que muestra el perfil comparativo de disolución de tabletas de fexofenadina no revestidas que se disuelven en la boca de acuerdo con la invención a un pH de 1.2 relativo al de una tabla de fexofenadina HCl revestida de película convencional.

La figura 2 (a) es una gráfica que muestra el perfil comparativo de disolución de tabletas de fexofenadina no revestidas que se desintegran de manera oral de acuerdo con la invención a un pH de 6.8 relativo al de una tabla de fexofenadina HCl revestida de película convencional . La figura 2 (b) es una gráfica que muestra el perfil comparativo de disolución de tabletas de fexofenadina dispersables no revestidas de acuerdo con la invención a un pH de 6.8 relativo al de una tabla de fexofenadina HCl revestida de película convencional. La figura 2 (c) es una gráfica que muestra el perfil comparativo de disolución de tabletas de fexofenadina no revestidas que se disuelven en la boca de acuerdo con la invención a un pH de 6.8 relativo al de una tabla de fexofenadina HCL revestida de película convencional. La figura 3 es una gráfica que muestra la curva tiempo-concentración de plasma después de la administración de una dosis sencilla de una tableta de fexofenadina insípida no revestida que se desintegra de manera oral de acuerdo a la invención teniendo una potencia equivalente a 120 mg de clorhidrato de fexofenadina.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN La fexofenadina , un fármaco antagonista de la histamina Hl se utiliza en la forma de la sal (MW-538) de clorhidrato farmacéuticamente aceptable, y su estructura esta como sigue: Como se puede observar en la estructura, el átomo de nitrógeno presente en el anillo esta siendo utilizado por la fracción del HC1 , sin dejar nada para el grupo carboxilo del ácido poliacrílico o carbómero con el que se va a reaccionar. Por lo tanto, cuando una dispersión acuosa de clorhidrato de fexofenadina se mezcla con gel de carbómero, tal como, e incluso en una proporción de 1:1 no pasa nada y no ocurre el enmascaramiento del sabor. Se descubrió que para liberar únicamente el átomo de nitrógeno del clorhidrato de fexofenadina mediante una primera adición justa de una cantidad suficiente de hidróxido de sodio, y entonces adicionar el gel de carbómero . Como se utiliza aquí, el termino "carbómero" se refiere a un polímero de ácido acrílico reticulado con éteres alílicos de azucares, tal como sacarosa, o polialcoholes, tal como penta eritritol . Carbómeros tales son típicamente polímeros de alto peso molecular. Preferiblemente los carbómeros contienen no menos de 56% y no más de 68% de grupos (-COOH) de ácidos carboxílicos . Carbómeros ejemplares útiles en la invención están comercialmente disponibles en B.F. Goodrich bajo el nombre Carbopol . La cantidad de hidróxido de sodio se controla preferiblemente de manera cuidadosa. Si se utiliza menos hidróxido de sodio al que se requiere para liberar únicamente el nitrógeno de fexofenadina, entonces la reacción completa no toma lugar entre la fexofenadina y el carbómero y la característica de enmascaramiento del sabor no ocurre. Por otro lado, si el hidróxido de sodio utilizado se excede, esto hace que el carbómero se hinche y que su gel sea muy espesa, de esta manera no permite que ocurra la correcta agitación y separación del complejo insípido. Además, mientras que el sabor del complejo así desarrollado es no amargo, cuando se mantiene en la boca, tiene una sensación viscosa y pegajosa y no se desintegra o se disuelve rápidamente. Ambos, cuando hay insuficiente hidróxido de sodio y cuando hay exceso de hidróxido de sodio, la formación del complejo insípido de fexofenadina no ocurre de manera apropiada y no ocurre del todo si no se agrega hidróxido de sodio o algún otro álcali. Únicamente si una cantidad equimolar de hidróxido de sodio u otra solución álcali se adiciona primero al clorhidrato de fexofenadina y entonces, después su grupo nitrógeno es liberado, el gel de carbómero acuoso se adiciona en un fármaco: en una proporción de polímero que va desde 1:0.5 a 1:0.6 entonces resulta la separación de una fase completa y se forma un complejo de fexofenadina que se disuelve rápido e insípido, directamente compresible, granular, estable, y fácilmente filtrable con las propiedades descritas en la tabla I . Procesos para la preparación del complejo carbómero-fexofenadina El clorhidrato de fexofenadina fue dispersado en una solución acuosa de hidróxido de sodio, el último en una cantidad equimolar. Después de suficiente agitación, la cual cambia la naturaleza de la dispersión del fármaco, se agregó lentamente un fármaco en la forma de un gel acuoso con agitación simultánea apropiada. El carbómero fue adicionado en una concentración suficiente para proporcionar a un fármaco: la proporción de polímero va desde 1:0.5 a 1:0.6. La dispersión del fármaco se hace más y más espesa con la adición gradual de gel de carbómero hasta que se alcanzó una etapa donde la formación de complejos completa tuvo lugar y ocurrió la separación de las dos fases, una fase conteniendo el complejo insípido del fármaco básico fexofenadina y un carbómero, y la otra conteniendo agua. La fase sólida se separo mediante centrifugación y filtración y se seco a 40 a 45°C hasta que se logro un contenido de humedad de 2 a 5%. El complejo granular, directamente compresible e insípido de fexofenadina así obtenido se forzó a través de mallas convenientes para dar un tamaño de partícula deseado para su uso en tabletas masticables, dispersables , que se desintegran de manera oral y/o que se disuelven en la boca, descritas más adelante. La etapa de formación del complejo se logra y la fase de separación comienza cuando la cantidad de carbómero agregado es ligeramente menor al 50% de la cantidad de fármaco presente y continúa hasta que la cantidad de carbómero es aproximadamente del 60% de la cantidad del fármaco. Otras cantidades de carbómero mayores al 60 % de la cantidad de fármaco no hacen mucha diferencia en el sabor; mejor dicho carbómero adicional hace las dos fases miscibles una con otra, haciendo todo, la separación, la filtración y el secado del complejo más difícil. Así, ambos, la cantidad de hidróxido de sodio u otro álcali y la cantidad de carbómero utilizado son muy importantes para la formación de un complejo de fexofenadina que se disuelva rápido, que sea directamente compresible, granular, estable, filtrable, fácilmente separable e insípido. El complejo de carbómero fexofenadina es mejor que el clorhidrato de fexofenadina en muchos aspectos. Además de que su sabor es menos amargo, tiene una solubilidad de pH independiente mayor a un pH de 6.0 y entonces a un pH de 7.0 la solubilidad se incrementa y llega a ser igual o mayor que la del cloruro de fexofenadina. El último tiene una solubilidad significantemente menor a un pH de 1.2 y a un pH de 5.0 (menor al del complejo) y una alta solubilidad a un pH de 3.0 & 4.0, haciendo su absorción en el tracto gastrointestinal dependiente del pH. Este no es el caso con el complejo de exofenadina-carbómero, el cual tiene casi la misma solubilidad en todos los niveles de 1.2 a 6.0, yendo de 0.4 a 0.6 mg/ml como se muestra en la tabla I. Incluso la velocidad de disolución de una tableta que se desintegra de manera oral, que se disuelve en la boca y que es dispersable, hecha del complejo anterior a un pH de 1.2 es mucho más alta que la de una tableta de clorhidrato de fexofenadina recubierta de película convencional como se muestra en las figuras I (a), I (b) y I (c) . A un pH de 6.8, todas son equivalentes de 15 minutos en adelante como se muestra en las figuras 2 (a) , 2 (b) y 2 (c) . La razón para un mejor perfil de disolución a un pH de 1.2 puede ser la rápida disolución del complejo de fexofenadina-carbómero en un pH ácido y la solubilidad subsecuente de la base de fexofenadina en ácido. A un pH de 6.8, el carbómero se disuelve prontamente y el fármaco se libera nuevamente. Esto quiere decir que la acción de ataque de la forma de dosificación oral extendida (preparada) del complejo de fexofendina- carbómero será más rápida que la de la tableta de clorhidrato de fexofenadina y más aún si es una tableta que se disuelve en la boca o que se desintegra de manera oral o si es masticable o dispersable, mientras que no se comprometa con el porcentaje de fármaco disponible al cuerpo. También, además de las ventajas de un mucho mejor sabor, el complejo fexofenadina-carbómero se obtiene en forma directamente compresible y directamente granular después de ser separada, secada y pasada a través de mallas convenientes. No hay necesidad para otra granulación utilizando enlazadores (aglutinantes) , como se requiere para las tabletas de clorhidrato de fexofenadina recubiertas de película. La tableta de fexofenadina dispersable que se disuelve en la boca o que se desintegra de manera oral preparada del complejo anterior que se disuelve rápido y que es estable, directamente compresible, granular e insípido tiene otras ventajas de facilidad de administración con o sin agua, facilidad de proporcionar dosis divisibles y precisas y pacientes complacidos. Los estudios de estabilidad llevados a cabo con el anterior complejo puro así como con su tableta dispersable que se disuelve en la boca y que se desintegra de manera oral utilizando diferentes sabores y agentes dulcificantes no mostraron ninguna degradación significante del fármaco a ninguna de las condiciones de estabilidad con todas las impurezas bien dentro de los limites. Incluso las propiedades físicas y los perfiles de disolución son poco afectados durante su vida misma. Proceso para la preparación de una tableta de Fexofenadina que se disuelve en la boca / que se desintegra de manera oral : Un complejo fexofenadina-carbómero preparado, aislado y caracterizado como se describió antes se obtuvo en una forma estable y que se disuelve rápido, directamente compresible, granular e insípida, así que se utilizó como tal con un tamaño de partícula deseado para la preparación de la tableta antes mencionada. Se tomo (30-60% en peso de composición) una cantidad del complejo equivalente a la dosis deseada de clorhidrato de fexofenadina (30mg/60mg/l20mg) y se mezclo en seco con los excipientes farmacéuticos estándar utilizados para una tableta que se desintegre de manera oral/ que se disuelva en la boca, e.g., diluyentes parecidos al manitol que son directamente compresibles (30-60% en peso de composición) , agentes dulcif cantes como el aspartame, agentes saborizantes , agentes colorantes, agentes desintegrantes similares a la celulosa microcristalina (5-20% en peso de la tableta) ; reforzadores de disolución y de desintegración como ácido cítrico, bicarbonato de sodio y croscarmelosa de sodio; y lubricantes como talco, estereato de magnesio, dióxido de silicio coloidal, behenato de glicerilo, y palmitoestereato de glicerilo. Los excipientes anteriores y el fármaco fueron geométricamente mezclados en seco y comprimidos a una presión de compresión ligeramente más baja bajo condiciones de temperatura y de humedad controladas. La tableta así formada se desintegra de 30 a 60 segundos en la boca sin nada de agua, dando una sensación placentera en la boca y sin dejar residuos en la cavidad bucal después de que la saliva que contiene el fármaco y los excipientes dispersados o disueltos fueron ingeridos. La rápida acción de desintegración oral o de disolución en la boca acompañada por un perfil rápido de disolución de esta tableta a un pH de 1.2 comparada a una tableta recubierta de película convencional de clorhidrato de fexofenadina [figuras 1(c) y 1(a)) (más del 85% disuelta en 30 minutos) muestra que ésta deberá llevar a una acción de absorción e inicio más rápida. Esta tiene otras ventajas de conveniencia para el paciente (no necesita de agua) , dosis divisibles y precisas, paciente complacido. Proceso para la preparación de una tableta dispersable de Fexofenadina . El complejo de fexofenadina-carbómero directamente compresible, granular e insípido de un tamaño de partícula deseado se utilizo en una cantidad equivalente a la dosis deseada de clorhidrato de fexofenadina (30mg/60mg/120mg) , 15-40% en peso de la composición y geométricamente mezclado en seco con los excipientes farmacéuticos estándar utilizados para una tableta dispersable, por ejemplo, un agente diluyente y desintegrante similar a la celulosa microcristalina (30-60% en peso de la tableta) directamente compresible; un agente dulcificante similar al aspartame; agente saborizante ; un agente colorante; mej oradores de desintegración como la croscarmelosa de sodio; y lubricantes similares al talco y al estearato de magnesio. La mezcla se comprimió como una tableta ordinaria. La tableta así formada dispersada en 30 segundos en 10 a 15 mi de agua a 25°C, la cual entonces se ingirió dio un sabor placentero y no dejo residuos en la cavidad bucal. La rápida acción de desintegración acompañada por un perfil rápido de disolución de esta tableta comparada a una tableta de clorhidrato de fexofenadina (figura 1 (b) ) (más del 80% disuelta en 30 minutos) recubierta de película convencional muestra que ésta debe llevar a una acción de ataque y absorción más rápida. Esta tiene las otras ventajas de conveniencia para el paciente, dosis divisibles y precisas y paciente complacido. Estudios farmacocinéticos . Una sola dosis, el estudio farmacocinetico de una tableta de fexofenadina no recubierta que se desintegra de manera oral que contiene el complejo fexofenadin -carbómero equivalente a 120 mg de clrohidrato de fexofenadina preparado como se describió anteriormente se llevo acabo en humanos voluntarios varones adultos saludables bajo condiciones de ayuno. La tableta de desintegración oral no se ingirió pero se permitió disolverse o dispersarse en la boca durante la administración del fármaco a los voluntarios . Muestras de plasma recolectada a diferentes intervalos de tiempo superiores a 48 horas se ensayaron para la fexofenadina utilizando un procedimiento de validación de cromatografía líquida de alto rendimiento utilizando un detector fluorescente descrito en "Determination of Terfenadine and Terfenadine acid metabolite in plasma using solid phase extraction and HPLC with fluorescence detection" J. Chromatogr 1991 (570) , p. 139-148.

Ej emplo I Preparación de una tableta de Fexofenadina que se desintegr de manera oral / que se disuelve en la boca: Una composición preferida de acuerdo a la invención es 1 siguiente : Cantidad Cantidad Cantidad INGREDIENTES (MG/TAB.) (MG/TAB.) (MG/TAB.) PARA 30 MG PARA 30 MG PARA 30 MG (1) (2) (3) Complejo carbómero Fexofenadina 50 100 200 (que tiene una conc. de aprox 60%) equivalente a 30/60/120 mg de Fexofenadina.HCl directamente compresible Manitol directamente compresible 157 289 213 Celulosa microcristalina 35 70 70 directamente compresible Croscarmelosa de sodio 18 18 Aspartame 24 24 Sabor de fruta mezclado 40 40 Talco 6 6 Estearato de magnesio 6 6 Color lago amarillo ocaso 6 6 Ácido cítrico 12 12 Bicarbonato de sodio 5 5 Aerosil (dióxido de silicio coloidal) 6 Palmito estearato de Behenato/glicerilo 18 300.5mg 600mg 600mg Proceso de preparación de una tableta de Fexofenadina que se desintegra de manera oral / que se disuelve en la boca: Se hizo pasar un complejo Fexofenadina-carbómero a través de mallas adecuadas. Éste se mezcló con manitol y celulosa microcristalina uno por uno después de separar cada diluyente a través de una malla #44. El colorante lago amarillo ocaso se hizo pasar a través de una malla #85 y se mezcló de manera geométrica con la parte anterior. Entonces se agregaron ácido cítrico y el bicarbonato de sodio uno por uno a la mezcla anterior después de pasar cada uno a través de una malla #60 y protegiéndolos de la humedad. Se mezclaron lubricantes (talco, estearato de magnesio, dióxido de silicio coloidal, behenato de glicerilo, palmitoestearato de glicerilo) de manera. separada con aspartame, croscarmelosa de sodio, y entonces se condimentó después de separar cada uno de ellos a través de una malla #60. Éste se agregó entonces de manera geométrica a la mezcla anterior, se mezcló minuciosamente y se comprimió a una presión de levemente menor que la utilizada para tabletas convencionales y bajo condiciones de temperatura y humedad controlada. Ellas entonces se empacaron en forma de tiras después de que se completó la prueba.

Ejemplo 2 Preparación de una tableta dispersable de Fexofenadina : Cantidad Cantidad INGREDIENTES (MG/TAB.) (MG/TAB.) PARA 60 MG DE CONC. PARA 120 MG DE CONC.

Complejo carbómero Fexofenadina 100 200 (que tiene una conc. de aprox. 60%) equivalente a 60/120 mg de Fexofenadina.HCl directamente compresible Celulosa microcristalina 157 314 directamente compresible Aspartame 10 20 Croscarmelosa de sodio 9 18 Talco 3 6 Estearato de magnesio 3 6 Sabor de fruta mezclado 15 30 Color lago amarillo ocaso 3 6 300mg 600mg Proceso para la preparación de una tableta dispersable de Fexofenadina . Se paso un complejo Carbómero Fexofenadina a través de una malla BBS No 44 y retenido en una malla #60. Ésta se mezcló entonces con celulosa microcristalina directamente compresible, separada a través de una malla #44. El color se separó a través de una fina malla y se mezclo geométricamente con la anterior. Se mezclaron lubricantes (talco y estearato de magnesio) con aspartame, croscarmelosa de sodio, y saborizante uno por uno después de separar cada uno a través de una malla #60. Ésta se mezcló entonces de manera geométrica con la mezcla anterior por 20-30 minutos y entonces se comprimió como tabletas ordinarias, las cuales se empacaron en forma de tiras después de que se completo la prueba. Ejemplo 3 Perfil Farmacocinético El estudio farmacocinético de una dosis sencilla de una tableta de Fexofenadina no recubierta que se desintegra de manera oral que contiene un complejo de Carbómero- Fexofenadina equivalente a 120mg de clorhidrato de Fexofenadina se llevo a cabo en hombres adultos saludables bajo condiciones de ayuno. Los humanos voluntarios se seleccionaron de varones que van en la edad de 18 a 45 años. Ellos eran personas en buenas condiciones médicas con un promedio de peso y altura normal, con historial de no alergias a los fármacos o a cualquier enfermedad infecciosa o de hígado, o a cualquier trastorno cardiovascular o de riñon o a cualquier dependencia al alcohol o a las drogas. Ellos fueron seleccionados después de un completo examen físico, bioquímica y hematológica . Cada sujeto recibió una sola dosis de 120mg equivalentes de clorhidrato de Fexofenadina después de pasar la noche de ayuno. La tableta de desintegración oral se mantuvo en la boca sin agua a fin de permitir dispersarse o disolverse, y entonces se tragó la saliva. No se les permitió comer durante dos horas después de haber administrado el fármaco. Durante el estudio se proporcionó a los voluntarios una dieta estándar. Se colectaron muestras de sangre antes de la dosificación (Ohr) y a 0.5, 1.0, 1.5, 2.0, 2.5, 3.0, 4.0, 6.0, 8.0, 12.0, 24.0 y 48.0 horas después de la dosificación. Las muestras colectadas de sangre se trasfirieron a una colección de tubos heparinizados y centrifugarse para ser almacenados a -20°C hasta el tiempo de análisis. Las muestras de plasma se analizaron utilizando HPLC y un detector fluorescente, los resultados que mostró el plasma para la curva concentración tiempo para el clorhidrato de Fexofenadina son lo que se muestran en la figura 3. Los parámetros farmacocinéticos están mostrados en la Tabla II.

TABLA I DATOS COMPARATIVOS DEL CLORHIDRATO DE FEXOFENADINA Y EL COMPLEJO FEXOFENADINA-CARBOMERO.

S Parámetros Clorhidrato de Complejo Carbómero No Fexofenadina Fexofenadina 01. Sabor muy amargo casi sin amargura 02. Punto de fusión 198°C-208°C 240°C-260°C 03. PH 2.2.5 - 2.75 4.00-5.00 04. Contenido de agua / NMT 1% (LOD) 3-6% Pérdida en el secado (LOD) 05. Ensaye por HPLC (en términos 99.0% 54-66% de Fexofenadina.HCL) (en una base como tal) (en una base como tal) 06. Calorimetría diferencial de (198.43°C- (238.32°C-260.76°C) barrido (utilizando crisol de Al 207.66°C) máximo de Fexofenadina.HCl recipiente abierto, 40 ul, rango de temperatura de 25°C a 350°C @ 10°C/min bajo una atmósfera de N2 de 80 ml/min ) 07. Perfil de solubilidad-PH (mg de Fexofenadina.HCL/ml) PH 1.2 (amortiguador KCL) 0.281 0.663 PH 3.0 (amortiguador KCL) 0.858 0.456 PH 4.0 (amortiguador KCL) 0.846 0.454 PH 5.0 (amortiguador KH, PO) 0.266 0.403 PH 6.0 (amortiguador KH, PO) 0.724 0.503 PH 7.0 (amortiguador KH2P04) 0.732 1.042 08. Perfil de disolución a un PH de 1.2 Convencional Presente invención Tableta recubierta Tableta no Tableta no Tableta de De 120 mg de recubierta recubierta 60 mg que Fexofenadina HC1 de 120mg de 60 mg se Convencional que se desindispersablei disuelve tegra 7 min 35.66% 54.28% 60.52% 81.44% min 48.36% 72.87% 73.16% 95.21% min 63.99% 90.19% 87.92% 100.69% 45 min 75.74% 98.25% 97.37% 106.35% 09. Perfil de disolución a pH de 6.8 15 min 106.15% 85.68% 80.15% 102.81% min 109.20% 105.62% 97.68% 108.39% 45 min 108.89% 111.74% 107.10% 108.24% . Estabilidad Estable Estable TABLA II PARÁMETROS FARMACOCINETICOS DESPUÉS DE LA ADMINISTRACIÓN DE UNA SOLA DOSIS DEL COMPLEJO FEXOFENADIN -CARBÓMERO EQUIVALENTE A 120 MG DE FEXOFENADINA HC1 EN LA FORMA DE SUS TABLETAS INSÍPIDAS, NO RECUBIERTAS QUE SE DESNTEGRAN DE MANERA ORAL.

Parámetro Resultados Cmax (ng/ml) 413.3058 Tmax (horas) 2.0833 AUCo-t (ng.h/ml) 2005.5292 AUCo- (ng.h/ml) 2727.53 Mientras que la invención se ha descrito en detalle con referencia a ciertas modalidades preferidas, se debe apreciar que la presente invención no se limita a aquellas precisas modalidades. Mejor dicho, en vista de la presente divulgación, la cual describe el mejor modo actual para practicar la invención, muchas modificaciones y variaciones se presentaran para aquellos experimentados en el arte sin salirse del alcance y del espíritu de esta invención.

Claims (69)

1. REIVINDICACIONES 1. Un complejo fexofenadina-carbomero, caracterizado porque comprende fexofenadina en forma de complejo con un carbomero .
2. 2. El complejo de fexofenadina-carbómero de acuerdo a la reivindicación 1, caracterizado porque la proporción de fexofenadina a carbómero varía desde aproximadamente 1:0.25 a aproximadamente 1:1.
3. 3. El complejo de fexofenadina-carbómero de acuerdo a la reivindicación 1, caracterizado porque la proporción de fexofenadina a carbómero en el complejo va desde aproximadamente 1:0.5 a aproximadamente 1:0.6.
4. 4. El complejo de fexofenadina-carbómero de acuerdo a la reivindicación 1, caracterizado porque el complejo es insípido.
5. 5. El complejo de fexofenadina-carbómero de acuerdo a la reivindicación 4, caracterizado porque el complejo es directamente compresible y se disuelve rápidamente.
6. 6. El complejo de fexofenadina-carbómero de acuerdo a la reivindicación 1, caracterizado porque el complejo se obtiene mediante : poniendo en contacto de una sal ácida de fexofenadina con un álcali; y haciendo reaccionar un carbómero bajo condiciones suficientemente convenientes para la complej ación .
7. 7. El complejo de fexofenadina-carbómero de acuerdo a la reivindicación 6, caracterizado porque los pasos de poner en contacto y reacción son llevados a cabo en un medio acuoso.
8. 8. Un proceso para producir un complejo de un fármaco básico que comprende: la eliminación de una sal ácida de un fármaco básico que emplea un álcali, y la reacción del fármaco básico con un polímero ácido bajo condiciones suficientes para formar un complejo del fármaco básico con el polímero ácido.
9. 9. El proceso de acuerdo a la reivindicación 8, caracterizado porque los pasos de reacción y eliminación se llevan a cabo en un medio acuoso.
10. 10. El proceso de acuerdo a la reivindicación 8, caracterizado además porque comprende el aislamiento, secado y tamizado del complejo.
11. 11. El proceso de acuerdo a la reivindicación 10, caracterizado porque el complejo se aisla mediante centrifugación y filtración.
12. 12. El proceso de acuerdo a la reivindicación 10, caracterizado porque el complejo aislado se seca a 40-45°C.
13. 13. El proceso de acuerdo a la reivindicación 10, caracterizado además porque comprende la caracterización del complej o .
14. 14. El proceso de acuerdo a la reivindicación 13, en donde el complejo se caracteriza por analizar por lo menos una de las propiedades del complejo.
15. 15. El proceso de acuerdo a la reivindicación 13, en donde el complejo se caracteriza por la evaluación de su perfil de pH-solubilidad, la evaluación de su punto de fusión, la evaluación de su contenido de agua, su análisis mediante cromatografía líquida de alto rendimiento (HPLC) y/o su análisis mediante calorimetría diferencial de barrido (DSC) .
16. 16. El proceso de acuerdo a la reivindicación 8, caracterizado porque el fármaco básico es Fexofenadina .
17. 17. El proceso de acuerdo a la reivindicación 8, caracterizado porque la sal ácida del fármaco básico es una sal de clorhidrato de Fexofenadina .
18. 18. El proceso de acuerdo a la reivindicación 8, caracterizado porque el complejo es un complejo fexofenadina-carbómero .
19. 19. El proceso de acuerdo a la reivindicación 8, caracterizado porque el álcali empleado es un hidróxido de un metal alcalino.
20. 20. El proceso de acuerdo a la reivindicación 8, caracterizado porque el álcali es NaOH o KOH.
21. 21. El proceso de acuerdo a la reivindicación 8, caracterizado porque el álcali y la sal del fármaco básico están proporcionados en cantidades equimolares .
22. 22. El proceso de acuerdo a la reivindicación 8, caracterizado porque el polímero ácido es un carbomero.
23. 23. El proceso de acuerdo a la reivindicación 8, caracterizado porque la proporción del fármaco básico a la del polímero ácido va desde 1:0.25 a 1:1.
24. 24. El proceso de acuerdo a la reivindicación 8, caracterizado porque la proporción del fármaco básico a la del polímero ácido va desde 1:0.5 a 1:0.6.
25. 25. El proceso de acuerdo a la reivindicación 8, caracterizado además porque comprende la obtención del complejo en una forma estable, que se disuelve rápido, directamente compresible, granular e insípido.
26. 26. El proceso de acuerdo a la reivindicación 8, caracterizado porque comprende: la eliminación de una sal ácida de fexofenadina empleando un álcali en un medio acuoso, en donde el álcali y la sal ácida de fexofenadina son proporcionadas en cantidades equimolares; y haciendo reaccionar la fexofenadina con un carbómero en un medio acuoso bajo condiciones suficientes para formar un complejo fexofenadina-carbómero .
27. 27. Una formulación farmacéutica que se caracteriza porque comprende un complejo fexofenadina-carbómero y un excipiente farmacéuticamente aceptable.
28. 28. La formulación farmacéutica de acuerdo a la reivindicación 27, caracterizado además porque comprende por lo menos un agente seleccionado de agentes dulcificantes y agentes saborizantes .
29. 29. La formulación farmacéutica de acuerdo a la reivindicación 27, caracterizada además porque comprende un agente dulcificante seleccionado del grupo que consiste de sacáridos, aspartame, neotame y esteviosida.
30. 30. La formulación farmacéutica de acuerdo a la reivindicación 27, caracterizada además porque comprende un agente saborizante.
31. 31. La formulación farmacéutica de acuerdo a la reivindicación 27, caracterizada además porque comprende por lo menos uno de un agente de desintegración y un reforzador de desintegración / disolución.
32. 32. Una formulación farmacéutica de acuerdo a la reivindicación 27, caracterizada además porque comprende por lo menos un agente de desintegración seleccionado del grupo que consiste de derivados de almidón, celulosas y derivados de celulosas .
33. 33. La formulación farmacéutica de acuerdo a la reivindicación 27, caracterizada además porque comprende un reforzador de desintegración/disolución.
34. 34. La formulación farmacéutica de acuerdo a la reivindicación 27, caracterizada además porque comprende por lo menos un reforzador o mej orador de desintegración/disolución seleccionado del grupo que consiste de ácido cítrico, bicarbonato de sodio y croscarmelosa de sodio .
35. 35. La formulación farmacéutica de acuerdo a la reivindicación 27, caracterizado además porque comprende un agente de coloración.
36. 36. La formulación farmacéutica de acuerdo a la reivindicación 27, caracterizada además porque comprende un diluyente seleccionado del grupo que consiste de manitol, almidón, lactosa, sucrosa, sorbitol, celulosas y mezclas de estos .
37. 37. La formulación farmacéutica de acuerdo a la reivindicación 27, caracterizada además porque comprende un lubricante .
38. 38. La formulación farmacéutica de acuerdo a la reivindicación 37, caracterizada porque el lubricante es seleccionado del grupo que consiste de talco, estearato de magnesio, estearato de calcio, glicoles de polietileno, dióxido de silicio coloidal, ácidos grasos, esteres de glicerilo, ésteres de glicerilo de ácidos grasos y mezclas de los mismos.
39. 39. La formulación farmacéutica de acuerdo a la reivindicación 27, caracterizada porque el complejo fexofenadina-carbomero se presenta en una cantidad que va desde aproximadamente 15 a aproximadamente 40% por peso basado en el peso total de la formulación.
40. 40. La formulación farmacéutica de acuerdo a la reivindicación 39, caracterizada además porque comprende un diluyente que esta presente en una cantidad que va desde aproximadamente 30 a aproximadamente 60% por peso basado en el peso total de la formulación.
41. 41. La formulación farmacéutica de acuerdo a la reivindicación 27, caracterizada porque el complejo fexofenadina-carbómero es insípido, directamente compresible y se disuelve rápido.
42. 42. La formulación farmacéutica de acuerdo a la reivindicación 27, caracterizada porque el complejo fexoenadina-carbómero se obtiene mediante: el contacto de una sal ácida de fexofenadina con un álcali, y haciendo reaccionar la fexofenadina con un carbómero bajo condiciones suficientes para posibilitar la formación del complejo.
43. 43. La formulación farmacéutica de acuerdo a la reivindicación 42, caracterizado porque los pasos de contacto y reacción se llevan a cabo en un medio acuoso.
44. 44. La formulación farmacéutica de acuerdo a la reivindicación 27, caracterizada porque la formulación está en forma de dosificación oral sólida.
45. 45. La formulación farmacéutica de acuerdo a la reivindicación 44, caracterizada porque la forma de dosificación oral sólida se selecciona del grupo que consiste de tabletas, cápsulas, pildoras, gránulos y jarabes secos.
46. 46. La formulación farmacéutica de acuerdo a la reivindicación 27, caracterizada porque la formulación comprende una potencia o concentración equivalente de clorhidrato de fexofenadina que va desde aproximadamente 30mg a aproximadamente 180mg.
47. 47. La formulación farmacéutica de acuerdo a la reivindicación 27, caracterizada porque la formulación comprende una potencia o concentración equivalente a aproximadamente 30mg de clorhidrato de fexofenadina.
48. 48. La formulación farmacéutica de acuerdo a la reivindicación 27, caracterizada porque la formulación comprende una potencia equivalente a aproximadamente 60mg de clorhidrato de fexofenadina.
49. 49. La formulación farmacéutica de acuerdo a la reivindicación 27, caracterizada porque la formulación comprende una potencia o concentración equivalente a aproximadamente 120mg de clorhidrato de fexofenadina.
50. 50. La formulación farmacéutica de acuerdo a la reivindicación 27, caracterizada porque la formulación comprende una potencia o concentración equivalente a aproximadamente 180mg de clorhidrato de fexofenadina.
51. 51. La formulación farmacéutica de acuerdo a la reivindicación 27, caracterizada porque la formulación está en forma de una tableta que es masticable, dispersable, que se desintegra de manera oral y/o que se disuelve en la boca.
52. 52. La formulación farmacéutica de acuerdo a la reivindicación 27, caracterizada además porque comprende un diluyente, un agente dulcificante, un agente saborizante, un agente de coloración, un agente de desintegración, un reforzador de desintegración, un reforzador de disolución, y/o un lubricante.
53. 53. Un proceso para producir la formulación farmacéutica de acuerdo a la reivindicación 27, el proceso se caracteriza porque comprende la tamización del complejo fexofenadina-carbómero en forma seca a través de una o más mallas para obtener el complejo fexofenadina-carbómero en forma granular de un tamaño de partícula deseada y el mezclado del complejo fexofenadina-carbómero tamizado con el excipiente por un periodo de tiempo predeterminado bajo condiciones de temperatura y presión controladas para formar una formulación de dosificación oral sólida.
54. 54. Un proceso de acuerdo a la reivindicación 53, que se caracteriza además porque comprende la separación del excipiente antes de que se mezcle el complejo fexofenadina-carbómero tamizado con el excipiente.
55. 55. Un proceso de acuerdo a la reivindicación 53, que se caracteriza además porque comprende la compresión de la mezcla del complejo fexofenadina-carbómero y el excipiente para producir la formulación de dosificación oral sólida en la forma de tabletas.
56. 56. Un método para tratar los síntomas asociados con rinitis alérgica estacional o con urticaria idiopatica crónica, caracterizado porque comprende la administración a un paciente de una composición farmacéutica que comprende un complejo fexofenadina-carbómero de acuerdo a la reivindicación 1.
57. 57. El método de acuerdo a la reivindicación 56, caracterizado porque la composición farmacéutica está en la forma de una tableta que se desintegra de manera oral.
58. 58. El método de acuerdo a la reivindicación 56, caracterizado porque la composición farmacéutica está en la forma de una tableta que se disuelve en la boca.
59. 59. El método de acuerdo a la reivindicación 56, caracterizado porque la composición farmacéutica está en la forma de una tableta dispersable.
60. 60. El método de acuerdo a la reivindicación 56, caracterizado porque la composición farmacéutica está en la forma de una tableta masticable.
61. 61. El método de acuerdo a la reivindicación 56, caracterizado porque la composición farmacéutica comprende una potencia o concentración equivalente de clorhidrato de fexofenadina que va desde aproximadamente 30mg a 180mg.
62. 62. El método de acuerdo a la reivindicación 56, caracterizado porque la composición farmacéutica comprende una potencia equivalente a aproximadamente 30mg de clorhidrato de fexofenadina .
63. 63. El método de acuerdo a la reivindicación 62, caracterizado porque la composición farmacéutica se administra dos veces diariamente a un paciente que tiene una edad que va desde aproximadamente 6 a aproximadamente 11 años.
64. 64. El método de acuerdo a la reivindicación 56, caracterizado porque la composición farmacéutica comprende una potencia equivalente a aproximadamente 60mg de clorhidrato de fexofenadina .
65. 65. El método de acuerdo a la reivindicación 64, caracterizada porque la composición farmacéutica se administra dos veces diariamente a un paciente que tiene una edad aproximadamente de por lo menos 12 años.
66. 66. El método de acuerdo a la reivindicación 56, caracterizado porque la composición farmacéutica comprende una potencia o concentración equivalente a aproximadamente 120mg de clorhidrato de fexofenadina .
67. 67. El método de acuerdo a la reivindicación 66, caracterizado porque la composición farmacéutica se administra dos veces diariamente.
68. 68. El método de acuerdo a la reivindicación 56, caracterizado porque la composición farmacéutica comprende una potencia o concentración equivalente a aproximadamente 180mg de clorhidrato de fexofenadina .
69. 69. El método de acuerdo a la reivindicación 68, caracterizado porque la composición farmacéutica se administra dos veces diariamente a un paciente que tiene una edad aproximada de por lo menos 12 años.