MXPA03011594A - Un proceso para preparar paroxetina hc1 que limita la formacion de compuestos color rosa. - Google Patents
Un proceso para preparar paroxetina hc1 que limita la formacion de compuestos color rosa.Info
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Abstract
La presente invencion provee un proceso para preparar paroxetina HC1 desde paroxetina base que provee paroxetina HCl sustancialmente libre de compuestos de color rosa o una impureza identificada por. una HPLC RRT de 1,5. Los procesos de la presente invencion utilizan un tampon, una razon molar de HCl a paroxetina base de menos de uno, y se cristalizan/recristalizan en la presencia de una cantidad eficaz de un antioxidante. Una forma preferida de crear un tampon es usando cloruro de amonio. Un antioxidante preferido es acido ascorbico. La presente invencion tambien provee la recristalizacion de paroxetina HCl preparado mediante los metodos precedentes o mediante otros metodos en la presencia de una cantidad eficaz de un antioxidante tal como acido ascorbico. Un sistema de solventes preferido para la recristalizacion es una mezcla de acetona y metanol. Los procesos de la presente invencion pueden combinar estas diferentes caracteristicas.
Description
UN PROCESO PARA PREPARAR PAROXETINA HCl QUE LIMITA LA FORMACIÓN DE COMPUESTOS DE COLOR ROSA
CAMPO DE LA INVENCIÓN
La presente invención se relaciona con la paroxetina, más particularmente con un proceso para la preparación de paroxetina HCl.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN
Paroxetina, (- ) -trans-3- [ (1, 3-benzodioxol-5-iloxi) metil] -4- ( 4-fluorofenil) piperidina; (3S, 4R) -3- [ 5- (1, 3-dioxaindanil) oximetil] -4- (p-fluorofenil) piperidina, es un inhibidor de la reabsorción de 5-hidroxitriptamina (5-HT, serotonina) que tiene la fórmula:
Paroxetina La paroxetina, revelada en la Patente Estadounidense N° 4.007.196, se receta para el tratamiento de, entre otras, depresión, enfermedad de Parkinson, trastornos de ansiedad, trastorno obsesivo-compulsivo, trastorno de pánico y trastorno de estrés postraumático . Otros síndromes tales como síndrome premenstrual (PMS) también se pueden tratar con paroxetina. La paroxetina se comercializa como Paxil® en formas de dosificación que contienen 10-40 mg de paroxetina HCl.
Un problema de las tabletas de paroxetina HCl es que suelen sufrir un cambio de color con el transcurso del tiempo. La Patente Estadounidense N° 6.113.944 revela que las tabletas de paroxetina HCl suelen desarrollar un color rosa indeseable. La patente 944 revela que las formulaciones de paroxetina HCl preparadas en un medio anhidro tienen una menor posibilidad de desarrollar un color rosa.
Sin atarse a la teoría, se cree que las impurezas del clorhidrato de paroxetina juegan un papel en el cambio de color al rosa. El nivel de las impurezas de la paroxetina que está asociado con el cambio de color al rosa se puede analizar de dos maneras diferentes. Un enfoque es un simple análisis visual, es decir observar si una muestra de paroxetina HCl ha vuelto rosa. Otro enfoque es medir el nivel de una impureza identificado por una cromatografía de líquido de alta presión ("EPLC") en relación con el tiempo de retención ( RRT") de 1,5. El espectro de radiación ultravioleta diferente característico de esta impureza ha limitado, la impureza al desarrollo de un color rosa. Un cambio de color sin embargo puede ocurrir aún si esta impureza está presente a bajos niveles, lo cual sugiere que otras impurezas también pueden jugar un papel en el cambio de color. Los pasos de purificación para remover esta impureza tales como cristalización, extracción, cromatografía u otros procedimientos de separación son con frecuencia ineficaces.
Por lo tanto, existe una necesidad en el arte de preparar paroxetina HCl y sus formulaciones que no sufran un cambio de color, particularmente al rosa, durante el almacenamiento.
EXTRACTO DE LA INVENCIÓN
En un aspecto, la presente invención se refiere a un proceso para preparar paroxetina HCl que comprende hacer reaccionar paroxetina base con menos de un equivalente de base de HCl y separar el paroxetina HCl. La razón molar de HCl a paroxetina base usada es preferentemente de 0,75 a 0,95, más preferentemente de 0,80 a 0,90, y más preferentemente de 0,85.
En otro aspecto, la presente invención se refiere a un proceso para preparar paroxetina HC1 que comprende convertir paroxetina base en paroxetina HC1 a un pH superior a 3,0, y separar paroxetina HC1. Preferentemente, el pH es de 3 a 8.
En otro aspecto, la presente invención se refiere a un proceso para preparar paroxetina ECl que comprende poner paroxetina base en contacto con HC1 en un tampón, y separar el paroxetina HC1. Preferentemente, se agrega un reactivo ácido débil tal como cloruro de amonio para crear un tampón mientras se agrega HC1 para completar la reacción.
En otro aspecto, la presente invención se refiere a un proceso para preparar paroxetina HC1 que comprende convertir paroxetina base en paroxetina HC1 y separar paroxetina HC1, en donde al menos una parte del proceso ocurre en la presencia de una cantidad eficaz de un antioxidante y optativamente carbono activo. Un antioxidante preferido es el ácido ascórbico. Una cantidad preferida de ácido ascórbico usada es del 0,05% al 10%, más preferentemente del 0,10% al 10% de ácido ascórbico (% en peso/peso de ácido ascórbico a paroxetina base) . Preferentemente, el antioxidante se usa en combinación con carbono activo.
En otro aspecto, la presente invención se refiere a un proceso para preparar paroxetina HCl que comprende recristalizar paroxetina HCl en la presencia de una cantidad eficaz de _ un antioxidante y optativamente carbono activado, y separar el paroxetina HCl .
Los diferentes aspectos de la presente invención se pueden combinar en un solo proceso. Por ejemplo, se puede poner en contacto a la paroxetina base con menos de un equivalente de base de HCl en la presencia de un tampón, seguido por la cristalización en la presencia de un antioxidante y optativamente carbono activo. Alternativamente, el paroxetina HCl preparado mediante el contacto de paroxetina base con menos de un equivalente de base de HCl y una cantidad eficaz de un antioxidante, se puede recristalizar en la presencia de una cantidad eficaz de un antioxidante.
Un solvente particularmente ' preferido para el proceso de la presente invención es tolueno, y mezclas de tolueno y PGME . Un sistema de solventes preferido para la recristalización de paroxetina HCl crudo es una mezcla de acetona y metanol.
La presente invención también se refiere al paroxetina HCl preparado mediante los procesos y a las composiciones farmacéuticas de ellas que contienen una cantidad farmacéuticamente eficaz de paroxetina HCl y un excipiente farmacéuticamente aceptable, y los métodos de administración de ellas .
FIGURAS
La Figura 1 es el cromatograma de HPLC para el ejemplo 2. La Figura 2 es el cromatograma de HPLC para el ejemplo 3.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN
La presente invención se refiere a procesos novedosos para preparar paroxetina HCl que limitan o previenen la formación de compuestos de color rosa y/o la cantidad de una impureza identificada por una HPLC RRT de 1,5 manipulando la razón equivalente de HCl, usando un tampón, usando un antioxidante, o una combinación de ellos. Los procesos de la presente invención limitan la formación de impurezas que se cree que están asociadas con un cambio de color indeseable, al rosa, ue incluyen la impureza identificada por una HPLC RRT de 1,5.
Como se usa aqui, wrosa" tiene su definición normal y se refiere a cualquiera de un grupo de colores de matiz rojizo, de claridad media a alta, y de saturación baja a moderada. El término "rosado" en lugar de "rosa" se usa como sinónimo en las solicitudes de las cuales esta solicitud reivindica prioridad.
Paroxetina HCl generalmente se prepara poniendo paroxetina base en contacto con un ligero exceso de HCl concentrado. Tal método de conversión sin embargo tiene inconvenientes. El uso de exceso de HCl sin un tampón puede llevar a una rápida caída del pH a un pH de 1 o menos . La paroxetina tiene un grupo acetal (metilendioxi) , que puede hidroxilarse en forma relativamente fácil en condiciones tan fuertemente ácidas . Además, el uso de un exceso de razón molar de HCl puede llevar al deterioro del producto final. Se cree que la presencia de exceso de HCl puede acelerar la hidrólisis del acetal quedando atrapado en el producto final.
La presente invención provee procesos diseñados para enfrentar los inconvenientes precedentes, limitando de ese modo la formación de impurezas asociadas con un cambio de color indeseable al rosa.
En una realización de la presente invención, paroxetina HCl se prepara poniendo paroxetina base en contacto con HCl en un tampón. En esta realización, crea un tampón mientras se agrega HC1 a un equivalente de menos de 1 para completar la conversión en la sal de HC1. Preferentemente, el pH de la mezcla de la reacción es superior a 3, más preferentemente de 3 a 8.
Como se usa aquí, un "ácido débil" se refiere a un ácido que no se ioniza completamente en agua. Un ácido débil tiene un pKa positivo. Los iones de amonio, por ejemplo, que se forman como resultado de la disociación del cloruro de amonio en agua, tienen un pKa de 9,24. Un sistema acuoso que emplea un ácido débil generalmente tiene un pH superior a 3.
La reacción se puede llevar a cabo preparando una solución acuosa con tampón, y una solución de la base en un solvente orgánico. Las dos soluciones luego se mezclan juntas. Según la miscibilidad del solvente orgánico con la fase acuosa, se crea un sistema de una o de dos fases. Preferentemente, se obtiene un sistema de una fase usando un solvente orgánico tal como tolueno que es miscible con la solución acuosa. También se puede usar la mezcla de esos solventes orgánicos .
La solución acuosa se regula con un ácido débil. El cloruro de amonio es un reactivo ácido débil preferido. Un experto en el arte podrá apreciar que el cloruro de amonio es una sal y su disolución en un medio acuoso crea iones de amonio,, que son la especie débilmente acida.
Cuando se usa un reactivo ácido débil tal como cloruro de amonio, se usa HC1 para terminar la reacción. Particularmente cuando se usa cloruro de amonio, se forma amoniaco a medida que avanza la reacción, lo cual deriva en un aumento en el pfí. El agregado de HCl mantiene la gama de pH deseada.
La fase orgánica que contiene paroxetina base se puede preparar disolviendo paroxetina base en un solvente orgánico, o una mezcla de esos solventes. Ejemplos de esos solventes incluyen tolueno y monoéteres de glicol. Se prefiere el uso de tolueno como solvente debido a la diferencia sustancial en la solubilidad de paroxetina base y paroxetina HCl en tolueno. Paroxetina base es sustancialmente soluble en tolueno, mientras que paroxetina HCl generalmente es soluble en tolueno solamente a altas temperaturas, tales como reflujo. La diferencia en la solubilidad permite la cristalización de la sal de HCl al formarse, lo cual facilita la separación de la sal y equilibrar más la formación de la sal. Otros solventes preferidos incluyen alcoholes tales como isopropanol .
Preferentemente, se usa una mezcla de tolueno y monoéteres de glicol. La mezcla usada preferentemente es de 8:1 a 4:1 dé tolueno a monoéteres de glicol, donde la razón de 6:1 es preferida. El término '"monoéteres de glicol" se refiere a los mono-éteres de alquilo (de C1-C6, de cadena recta o ramificada) de alquilenglicoles inferiores tales como, por ejemplo, etilenglicol, propilenglicol, 1, 3-butilenglicol y 2,3-butilenglicol . Entre los monoéteres de glicol preferidos están, por ejemplo, éter de monoetilo de etilenglicol ("metil celosolve", 2-metoxietanol) , éter de monoetilo de etilen glicol ("etil celosolve", 2-etoxietanol ) y éter de monometilo de propilenglicol ("PGME", l-metoxi-2-propanol) . Se prefiere el uso de PGME.
Después de mezclar las dos soluciones, la base se convierte en la sal de HC1 y se cristaliza fuera de la mezcla. La mezcla resultante se puede enfriar para acelerar la cristalización de la sal de HC1, preferentemente a una temperatura de 0°C a 10°C, más preferentemente inferior a 5°C. La mezcla también se puede agitar, tanto para acelerar la conversión en la sal de HCl como para inducir la formación de cristales. Los cristales resultantes pueden entonces separarse mediante técnicas conocidas en el arte, tales como filtración. Después de la separación, los cristales pueden lavarse, con un solvente acuoso tal como agua y un solvente no acuoso tal como tolueno y luego secarse. El producto puede secarse desde una temperatura de 50°C a 80°C. La presión puede reducirse para acelerar el proceso de secado.
En otra realización, se pone en contacto la paroxetina base con menos de un equivalente de base de HCl en la ausencia de un tampón. Se prepara una solución de paroxetina base en un solvente orgánico o en una mezcla de solventes tales como tolueno y monoéteres de glicol como se describió anteriormente. Luego se agrega HCl a la solución en una razón molar de menos de uno para formar paroxetina HCl. Preferentemente, la razón molar de HCl a paroxetina base usada es de 0,75 a 0,95 equivalente de base, más preferentemente de 0,80 a 0,90, y más preferentemente de 0,85.
La solución puede enfriarse para acelerar la cristalización de la sal de HCl, preferentemente a una temperatura de 0°C a 10°c, más preferentemente inferior a 5°C. La mezcla resultante puede agitarse, tanto para acelerar la conversión de la sal de HCl como para inducir la formación de cristales. Si se usa un medio acuoso, el pH de la reacción es preferentemente superior a 3, más preferentemente de 3 a 8.' Los cristales resultantes pueden entonces separarse mediante técnicas conocidas en el arte, tales como filtración. Después de la separación, los cristales pueden lavarse, con un solvente acuoso tal como agua y un solvente no acuoso tal como tolueno y luego secarse. El producto puede secarse de una temperatura de 50°C a 80°C. La presión puede reducirse para acelerar el proceso de secado.
En otra realización, la sal de HCl se prepara realizando al menos una parte de la preparación de paroxetina HCl en la presencia de un antioxidante. Como se usa aqui, un antioxidante tiene su definición común en el arte y se refiere a un compuesto o una sustancia química que inhibe la oxidación. Un experto en el arte apreciará que se pueden usar diferentes antioxidantes conocidos en el arte con la presente invención. Los antioxidantes usados preferentemente son moléculas orgánicas pequeñas. Ejemplos de tales antioxidantes incluyen ácido ascórbico (Vitamina C) , hidroxitolueno butilado (BHT) , hidroxialanina butilada (BHA) , donde el ácido ascórbico es el preferido. Una cantidad eficaz de ácido ascórbico, preferentemente del 0,05% al 10%, más preferentemente del 0,10% al 10% de ácido ascórbico (% en p/p de ácido ascórbico a paroxetina base) se usa para proveer el producto paroxetina HCl de acuerdo con la presente invención. Como lo apreciará un experto en el arte, la razón preferida de otros antioxidantes a paroxetina base se puede determinar en forma rutinaria, usando la razón preferida para el ácido ascórbico como guia en tal instancia.
Para cristalizar la sal de paroxetina HC1, se puede agregar HC1 a una solución de paroxetina base y un antioxidante en un solvente adecuado. En una realización particularmente preferida, el HCl se agrega a una razón molar inferior a un equivalente de la base. Preferentemente, la razón molar del HCl a la paroxetina base es de 0,75 a 0,95 equivalente de base, más preferentemente de 0,10 a 0,90 y más preferentemente de 0,85.
Un solvente preferido para la reacción es tolueno. Otros solventes adecuados incluyen alcoholes. Preferentemente, además de un antioxidante, se agrega carbono activo a la mezcla de la reacción, que mejora más la decoloración. La cantidad del carbono activo usada preferentemente es de 0,5 gramo a 1 gramo de carbono activo por cada 100 mi de la solución.
La mezcla de la reacción puede agitarse, y la temperatura reducirse hasta 0°C a 10°C, más preferentemente por debajo de 5°C, para acelerar la cristalización. Los cristales formados pueden entonces separarse mediante técnicas conocidas en el arte, tales como filtración. Después .de la separación, los cristales pueden lavarse co tolueno y agua, y secarse para dar paroxetina HCl. El producto puede secarse de una temperatura de 50°C a 80°C. La presión puede reducirse para acelerar el proceso de secado. El paroxetina HCl asi preparado puede optativamente recristalizarse en la presencia de una cantidad eficaz de un antioxidante y/o carbono activo .
El antioxidante puede agregarse en diferentes momentos durante la preparación de paroxetina HCl. Por ejemplo, el antioxidante puede estar presente al poner la paroxetina base en contacto con HCl o agregarse después de la conversión de la paroxetina base en paroxetina HCl. La presencia del antioxidante al menos durante la cristalización de paroxetina HCl es preferida. Preferentemente, el antioxidante se introduce después de la conversión en paroxetina HCl, pero antes de la cristalización de la sal de HCl. En cualquier caso, el producto final, es decir, paroxetina HCl en forma sólida, está sustancialmente libre de antioxidantes.
La cristalización en la presencia de un antioxidante puede usarse en conjunto con las realizaciones en las cuales paroxetina HCl se prepara usando un equivalente de HCl inferior a uno o la realización que usa un tampón, descrita anteriormente aquí. Por ejemplo, la paroxetina base y una cantidad eficaz de un antioxidante pueden disolverse en un solvente orgánico tal como tolueno. La solución resultante puede entonces agregarse a una solución acuosa que contiene un ácido débil. Luego puede agregarse HC1 como se describió anteriormente a una razón de menos de un equivalente de base.
Paroxetina HCl también puede recristalizarse en la presencia de una cantidad eficaz de un antioxidante tal como ácido ascórbico. Para realizar la recristalización, paroxetina HCl se disuelve en un solvente orgánico adecuado tal como tolueno. El tolueno preferentemente se calienta a reflujo para aumentar su solubilidad para paroxetina HCl. El ácido ascórbico, preferentemente con carbono activo, se agrega luego a la solución. Si se agrega carbono activo, éste posteriormente se remueve, preferentemente mediante filtración.
Después de la filtración, el filtrado puede enfriarse a una temperatura de 0°C a 10°C, siendo menos de 5°C preferida, para acelerar el proceso de cristalización. Los cristales luego se separan mediante técnicas conocidas en el arte, tales como filtración. Los cristales pueden entonces lavarse con un solvente orgánico tal como tolueno y un solvente no orgánico tal como agua .
El paroxetina HC1 crudo preparado mediante las realizaciones de la presente invención, preferentemente se cristaliza en un sistema de solventes de acetona/metanol , optativamente en la presencia de un antioxidante. Se agrega paroxetina HC1 a una mezcla de acetona y metanol, preferentemente de 10.1 a 30.1, más preferentemente una mezcla a 20:1. Preferentemente, también se agrega una cantidad eficaz de ácido ascórbico a la mezcla. La mezcla puede calentarse, preferentemente a reflujo para formar una solución. La solución luego se pasa a través de un lecho de carbón para remover impurezas. El filtrado luego se enfria, preferentemente ligeramente por encima de 0°C, y se forma un precipitado. El precipitado, clorhidrato de paroxetina hemihidratado, luego se separa mediante técnicas conocidas en el arte tales como filtración y preferentemente se seca. Dos esquemas preferidos de la presente invención se revelan en la Tabla 1.
Tabla 1. Los esquemas ilustrados son similares, excepto que el esquema II no usa un tampón.
Esquema Preferido I Esquema Preferido II <1 equivalente molar de HCl Igual Cloruro de amonio como tampón Ninguno Cristalización en la presencia Igual de una cantidad eficaz de ácido ascórbico Recristalización en la Igual presencia de una cantidad eficaz de ácido ascórbico usando tina mezcla 20:1 de acetona y metanol
El clorhidrato de paroxetina del presente proceso está sustancialmente libre de las impurezas asociadas con un cambio de color a rosa, y es menos susceptible, si es que lo es, de desarrollar un color rosa con el tiempo. Estas impurezas incluyen la impureza identificada por una HPLC RRT de 1,5. El tiempo de retención se refiere al tiempo necesario para que un compuesto pase del punto de inyección al detector. Preferentemente, los procesos de la presente invención derivan en un producto final que tiene menos del 0,1% (porcentaje de área de HPLC) de la impureza identificada por la HPLC RRT de 1,5. Después del almacenamiento durante al menos cuatro días a temperatura ambiente y a una humedad relativa del 60%-80%, el nivel de la impureza identificada por la HPLC RRT de 1,5 preferentemente es inferior a 0,22, más preferentemente inferior a 0,12 y más preferentemente inferior a 0,02 (porcentaje de área de HPLC). El porcentaje de área de HPLC se refiere a la suma de todas las áreas debajo del pico de una impureza en un cromatograma dividida por la suma de todas las áreas debajo de los picos de todos los demás compuestos representados en el cromatograma.
El clorhidrato de paroxetina de la presente invención, además del análisis de la cantidad de la impureza identificada por una HPLC RRT de 1,5, se puede analizar visualmente en cuanto a un cambio de color. Preferentemente, el paroxetina HCl de la presente invención se mantiene sustancialmente sin cambios de color en el almacenamiento de largo plazo. En particular, el paroxetina HCl no desarrolla un color rosa. El paroxetina HCl fabricado de acuerdo con la presente invención puede usarse para fabricar composiciones estables en el almacenamiento que no se hacen, o son sustancialmente menos susceptibles de hacerse de color rosa durante el almacenamiento.
Se puede llevar a cabo un análisis visual preparando una solución de 2 mg/ml de paroxetina HCl preparado en una mezcla de tampón de hidrogen fosfato de di-potasio 0,05M y un 33% de acetonitrilo . Si el producto está sustancialmente libre de las impurezas asociadas con un color rosa, la solución no desarrolla un color rosa después de reposar durante 20 minutos. Preferentemente, la solución del paroxetina HCl de la presente invención es incolora durante al menos 20 minutos. Por otra parte, los productos comerciales existentes generalmente producen una solución de color rosa en condiciones similares.
Se puede realizar otro análisis visual observando el color del clorhidrato de paroxetina durante el almacenamiento. Preferentemente,' el paroxetina HCl de la presente invención está sustancialmente libre de compuestos asociados con un color rosa durante al menos cuatro días a una temperatura de 55°C y a una humedad relativa del 60%-80%. Un experto en el arte podrá apreciar que el nivel de los compuestos asociados con un color rosa puede variar de acuerdo con la temperatura y otras condiciones usadas para el almacenamiento.
Un experto en el arte podrá apreciar que los procesos de la presente invención pueden usarse para preparar diferentes formas de la sal de HCl. La sal de HCl de paroxetina existe en al menos dos formas pseudopolimorfas en estado sólido diferenciadas por su grado de hidratación. La Forma I es un hemihidrato no higroscópico y es termodinámicamente más estable. La Forma II es un anhidrato higroscópico. La Forma II se convierte en la Forma I si están presentes cristales de la Forma I, cuando se la expone a condiciones húmedas, o si se la somete a compresión. Las tabletas de paroxetina comerciales tales como Paxil® generalmente contienen el paroxetina HCl hemi idratado .
El paroxetina HCl también existe en otras formas polimórficas y solvatos de diversos solventes diferentes. Un solvato particularmente preferido es el isopropanolato .
Los procesos del arte previo pueden modificarse de acuerdo con las enseñanzas de la presente invención para preparar las diferentes formas de paroxetina HCl. El paroxetina HCl hemihidratado crudo se puede formar, por ejemplo, desde una solución toluénica de paroxetina base mediante el contacto de la solución de paroxetina base con HCl acuoso seguido por la cristalización en un solvente apropiado como se revela en general en la Patente Estadounidense N° 4.721.723. El paroxetina HCl hemihidratado cristalino puede entonces prepararse mediante la recristalización del paroxetina HCl hemihidratado crudo en un solvente adecuado. Entre los solventes adecuados se incluyen, por ejemplo, alcanoles inferiores tales como metanol y etanol; cetonas tales como acetona; ésteres tales como acetato de etilo, y mezclas de cualquiera de los precedentes tales . como metanol/acetona .
El arte previo revela diferentes procesos para preparar formas anhidras de paroxetina HCl, reveladas en general por ejemplo en la Patente Estadounidense N° 6.080.759. El arte previo revela la preparación de paroxetina HCl anhidro mediante el contacto en un medio de 2 seco, de una solución de paroxetina base en un solvente orgánico, tal como isopropanol, con gas HCl seco. Alternativamente, la solución de paroxetina base en un solvente orgánico puede ponerse en contacto con un solvente sustancialmente libre de agua en donde el solvente tiene gas HCl disuelto en él. Estos procesos del arte previo pueden modificarse para la cristalización en la presencia de ácido ascórbico o el uso de una cierta razón molar de HCl.
El clorhidrato de paroxetina anhidrado puede prepararse a través del hemihidrato o de otros solvatos . Como se revela en la Patente Estadounidense N° 6.080.759, las formas anhidradas de paroxetina libres de solvente ligado también pueden prepararse desde paroxetina hemihidratada disolviendo el hemihidrato en un solvente apropiado sustancialmente libre de agua que forma un azeotropo con el agua. Adecuadamente, el solvente se remueve mediante destilación y se agrega solvente nuevo hasta que se remueve toda el agua . El paroxetina HCl anhidrado también puede fabricarse cristalizando paroxetina HCl en un solvente orgánico o una mezcla de solventes que forman un solvato con el paroxetina HCl y desplazando el solvente o solventes solvatados del paroxetina HCl solvatado usando un agente de desplazamiento. Preferen emente, se puede usar agua gaseosa o liquida como el agente de desplazamiento. Es importante que el paroxetina HCl solvatado entre en contacto con suficiente agua y durante suficiente tiempo para desplazar el solvente pero insuficiente para producir la conversión en el HCl hemihid atado .
El paroxetina HCl también puede prepararse en diferentes formas solvatadas reveladas en la Patente Estadounidense N° 6.080.759, cuyos procesos pueden modificarse de acuerdo con las enseñanzas de la presente invención. Entre las formas solvatadas preferidas está el isopropanolato de paroxetina HCl revelado por ejemplo en los Ejemplos 1-3 de la Patente Estadounidense N° 6.080.759. El isopropanolato de paroxetina HCl puede formarse desplazando el agua del paroxetina HCl hemihidratado, por ejemplo en una mezcla de tolueno e isopropanol seguida por la cristalización. El isopro anolato de paroxetina HCl también puede formarse poniendo en contacto la solución de paroxetina base en isopropanol con gas HCl seco seguido por la cristalización. El isopropanolato puede formarse también poniendo en contacto la solución de paroxetina base en isopropanol seco con una solución de gas HCl seco en isopropanol seco seguida por la cristalización. Los solvatos que no son isopropanolato pueden fabricarse mediante métodos similares revelados en la Patente Estadounidense N° 6.080.759. Entre tales solvatos están incluidos los solvatos de solventes tales como alcoholes que no son isopropanol tales como 1-propanol y etanol; de ácidos orgánicos tales como ácido acético; de bases orgánicas tales como piridina; de nitrilos tales como acetonitrilo; de cetonas tales como acetona y butanona; de éteres tales como tetrahidrofurano; de hidrocarburos clorados tales como cloroformo y de hidrocarburos tales como tolueno. Estos solvatos pueden usarse para formar las formas anhidradas libres de solvente ligado desplazando el solvente como se describió anteriormente o removiendo el solvente mediante técnicas convencionales tales como secado en horno de vacio.
El término paroxetina HC1 como se usa en la presente invención incluye todos éstos y otros polimorfos, solvatos y formas de clorhidrato de paroxetina.
De acuerdo con la presente invención, las formas altamente puras de paroxetina HC1 preparadas mediante los métodos nuevos revelados aquí pueden prepararse como composiciones farmacéuticas que son particularmente útiles para inhibir la reabsorción de serotonina. Tales composiciones pueden incluir cualquiera de las diferentes formas de la sal de HC1 en combinación con portadores y/o excipientes farmacéuticamente aceptables conocidos para un experto en el arte.
Por ejemplo, estas composiciones pueden prepararse como medicamentos para ser administrados en forma oral, parenteral, rectal, transdérmica, bucal o nasal. Las formas adecuadas para la administración oral incluyen tabletas, pastillas comprimidas o recubiertas, grageas, sachets, cápsulas de gelatina dura, tabletas sublinguales, jarabes y suspensiones. Las formas adecuadas para la administración parenteral incluyen una solución o emulsión acuosa o no acuosa, mientras que las formas para la administración rectal adecuadas incluyen supositorios con un vehículo hidrófilo o hidrófobo. Para la administración tópica, pueden emplearse sistemas de administración transdérmica adecuados conocidos en el arte, y para administración nasal, sistemas de administración en aerosol adecuados conocidos en el arte .
Una forma de dosificación unitaria particularmente preferida es una tableta recubierta. Tal tableta contiene una cantidad farmacéuticamente eficaz del paroxetina HCl de la presente invención junto con uno o más excipientes, tales como un agente ligante, relleno, estabilizador, desintegrador, deslizante, saborizante y colorante. Una cantidad eficaz de paroxetina HCl es aproximadamente de 10 mg a 200 mg del equivalente de base de paroxetina HCl, como se revela en la Patente Estadounidense N° 6.080.759, más preferentemente de 10 mg a 100 mg, y más preferentemente de 10 mg a 50 mg.
Las suspensiones, que contienen una dosificación de 10 mg del equivalente de base de paroxetina HCl por cada 5 mi de liquido también están incluidas dentro del alcance de las composiciones farmacéuticas de la presente invención. La dosis eficaz para la suspensión es la misma que para la tableta.
La información de prescripción de Paxil® se puede usar como guia tanto para la dosificación como para la formulación del paroxetina HCl de la presente invención.
Instrumentos utilizados
HPLC se realizó en una columna de fase invertida XTERRA RP18 (5 µ?a; 250 x 4,6 mm) con una mezcla de solución de tampón de hidrogen fosfato de diamonio: acetonatrilo como eluente gradiente. Detectado mediante espectroscopia de radiación ultravioleta a ? = 285 nm.
EJEMPLOS Ej emplo 1 Preparación de paroxetina HCl con un tampón Una solución acuosa de cloruro de amonio (2 gramos) en agua (5 mi) se agregó a una solución de paroxetina base (5 gramos) en tolueno (25 mi) . La mezcla de la reacción se agitó intensamente a temperatura ambiente mientras se agregaba HCl concentrado de manera tal que el pH de la mezcla de la reacción se mantuvo entre 3,5 y 8. La agitación continuó durante 1 hora. Se formó un precipitado que se filtró y luego se lavó con tolueno y agua. El material resultante se secó a una temperatura de 60 °C bajo vacio para dar 4,9 gramos de paroxetina HCl. Para ensayar la pureza del producto final, se preparó una solución de 2 mg/ml de paroxetina HCl en una mezcla de tampón de hidrogen fosfato de dipotasio 0, 05M y 35% de acetonitrilo . La solución no desarrolló un color rosa después de estar en reposo durante 20 minutos.
Ej emplo 2 Preparación de paroxetina HCl con un tampón y un equivalente molar de HCl de menos de 1
Una solución de cloruro de amonio (21,6 gramos) en agua (80 mi) se agregó a una solución de paroxtina base (53,2 gramos), tolueno (480 mi) y éter de monometilo de propilenglicol (PGME) (80 mi). Luego se agregó HCl (15,7 gramos, equivalente de 0,85, 32%). La mezcla se enfrió a 2°C-3°C y se agitó durante 2,5 horas a esta temperatura (el pH de la fase de agua de la mezcla de la reacción era de 7,5) . El precipitado formado se filtró, se lavó con agua y tolueno, se secó a una temperatura de 60°C bajo vacio para dar 48 gramos de paroxetina. El contenido de la impureza a un RRT de 1,5 después del almacenamiento durante 4 día a 55°C era 0,02.
Ej emplo 3 Preparación de paroxetina HCl sin tampón y con un equivalente molar de HCl de 1
Se repitió el Ejemplo 2, excepto que la cantidad de HCl usada fue de 18,5 gramos (1 equivalente) . El pH de la fase acuosa de la mezcla de la reacción fue 1. El contenido de la impureza en el producto 849,8 gramos) después del almacenamiento durante 4 dias a 55°C era 0,23.
Ej emplo 4 Preparación de paroxetina HCl en la presencia de ácido ascórbico
Se agregó HCl concentrado (2,43 gramos) a una solución de paroxetina base (5,6 gramos) y ácido ascórbico (84 mg) en tolueno (56 mi) . La mezcla de la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos, y posteriormente se enfrió a una temperatura de 2°C-4°C. La mezcla se mantuvo a esta temperatura durante 1,5 hora. Se formó un precipitado. El precipitado formado se filtró, se lavó con tolueno (5 mi) y agua (5 mi) y se secó a 60°C bajo vacío para dar paroxetina HCl de color blanco (aproximadamente 5 gramos) .
Ej emplo 5 Recristalización de Paroxetina HCl en la presencia de ácido ascórbico y carbono activo
Paroxetina HCl (aproximadamente 4 gramos) se disolvió en tolueno (40 mi) a reflujo. Se agregaron ácido ascórbico (40 mg) y carbono activo SX1 (200 mg) a la solución y se agitó durante 5-10 minutos. La solución luego se filtró. El filtrado se enfrió a 2°C-4°C, se agitó durante aproximadamente 1 hora y se- filtró nuevamente para separar un precipitado formado. El precipitado sólido se lavó con tolueno (4 mi) y se secó a una temperatura de 60°C bajo vacío para dar un producto blanco (incoloro) (3,4 gramos) . El producto fue incoloro durante el almacenamiento durante al menos un mes a una temperatura de 55 °C, y dio soluciones (realizadas en la misma forma que en el ejemplo 1) que también eran incoloras .
Ej emplo 6 Preparación de cristales de paroxetina HCl hemihidratado
Paroxetina HCl crudo (40 g) , acetona (400 mi) y metanol (20 mi) y ácido ascórbico (0,2 g) se agregan a un matraz de 1 L. La mezcla se calienta a reflujo, lo cual deriva en una solución. La agitación continúa durante 15 minutos, después de lo cual la solución caliente se filtra a través de un lecho de carbón. La masa de filtro se lava con 5 mi de una mezcla de acetona/metanol (20:1). Los filtrados combinados se enfrian a 2°C-3°C y se agitan durante 1,5 horas. El precipitado se filtra, se lava con acetona (40 mi) y se seca para dar 35 g de cristales de paroxetina HCl hemihidratado .
Habiendo asi descrito la invención con referencia a realizaciones preferidas particulares y ejemplos ilustrativos, aquellos expertos en el arte apreciarán modificaciones a la invención descrita e ilustrada que no se apartan del espíritu y alcance de la invención revelada en la memoria descriptiva. Los ejemplos se dan para ayudar a comprender la invención pero no están destinados ni debe interpretarse que limitan su alcance de ninguna manera. Los ejemplos no incluyen descripciones detalladas de métodos convencionales. Tales métodos son conocidos para los
Claims (1)
- REIVINDICACIONES 1. Un proceso para preparar paroxetina HCl que comprende hacer reaccionar paroxetina base con menos de un equivalente molar de base de HCl y separar el paroxetina HCl, proveyendo de ese modo un paroxetina HCl sustancialmente libre de compuestos de color rosa o la cantidad de una impureza identificada por una HPLC RRT de 1,5. 2. Un proceso de preparación de paroxetina HCl que comprende poner en contacto paroxetina base con HCl a un pH de 3 a 8 y separar el paroxetina HCl, proveyendo de ese modo un paroxetina HCl sustancialmente libre de compuestos de color rosa o la cantidad de una impureza identificada por una HPLC RRT de 1,5. 3. El proceso de acuerdo con la reivindicación 1 o 16, en donde al menos una parte del proceso se lleva a cabo en la presencia de una cantidad eficaz de un antioxidante y optativamente carbono activo. ¦ . Un proceso de preparación de paroxetina HCl que comprende poner en contacto paroxetina base con HCl en un tampón y separar el paroxetina HCl, proveyendo de ese modo un paroxetina HCl sustancialmente libre de compuestos de color rosa o la cantidad de una impureza identificada por una HPLC RRT de 1,5. 5. Un proceso para preparar paroxetina HCl que comprende convertir paroxetina base en paroxetina HCl, y separar el paroxetina HCl, en donde al menos una parte del proceso se lleva a cabo en la presencia de una cantidad eficaz de un antioxidante, proveyendo de ese modo un paroxetina HCl sustancialmente libre de compuestos de color rosa o la cantidad de una impureza identificada por una HPLC RRT de 1,5. 6. El proceso de la reivindicación 19 o 26, en donde el antioxidante se selecciona del grupo formado por ácido ascórbico, BHT y BHA. ¦ 7. El proceso de las reivindicaciones 16, 19, 22 o 26, en donde la paroxetina base se convierte en paroxetina HCl poniendo en contacto la paroxetina base con menos de un equivalente de base de HCl. 8. El proceso de las reivindicaciones 1, 19, 22, 26 o 27, en donde la conversión tiene lugar a un pH de 3 a 8. 9. El proceso de las reivindicaciones 1, 16, 26, 30 o 31, en donde el pH se regula con un tampón. 10. El proceso de las reivindicaciones 1, 16, 19, 22, 26, 27, 30, 31 o 32, que además comprende recristalizar el paroxetina HCl en la presencia de una cantidad eficaz de un antioxidante. 11. El proceso de la reivindicación 1, 16, 19, 22, 26, 27, 30, 31, 32 o 33, que además comprende recristalizar paroxetina HCl desde una mezcla de metanol y acetona. 12. ün proceso para preparar paroxetina HCl que comprende los pasos de: a) hacer reaccionar paroxetina base con menos de 1 equivalente molar de HCl en la presencia de ion amonio; b) cristalizar el paroxetina HCl en la presencia de una cantidad eficaz de un antioxidante y optativamente carbono activo; c) separar paroxetina HCl; y d) recristalizar el paroxetina HCl, optativamente en la presencia de un antioxidante . 13. El proceso de la reivindicación 37, en donde la recristalización se lleva a cabo desde una mezcla de acetona y metanol . 14. Un proceso para preparar paroxetina HC1 que comprende los pasos de: a) hacer reaccionar paroxetina base con menos de 1 equivalente molar de HC1; b) cristalizar el paroxetina HC1 en la presencia de una cantidad eficaz de un antioxidante y optativamente carbono activo; c) separar el paroxetina HC1; y d) recristalizar el paroxetina HCl, optativamente en la presencia de un antioxidante. 15. El proceso de la reivindicación 40, en donde la recristalización se lleva a cabo desde una mezcla de acetona y metanol . 16. El proceso de las reivindicaciones 19, 26, 33, 37. 40 o 41, en donde el antioxidante es ácido ascórbico. 17. Paroxetina HCl caracterizado porque tiene un 0,1% o menos de una impureza identificada por una HPLC RRT de 1,5. 18. Paroxetina HCl caracterizado porque tiene menos de 0,22 de una impureza identificada por una HPLC RRT de 1,5 después del almacenamiento durante al menos cuatro días a una temperatura de 55 °C, y que en la inspección visual no tiene apariencia rosa. 19. El paroxetina HCl de la reivindicación 44, en donde la impureza es inferior a 0,12. 20. El paroxetina HCl de la reivindicación 45, en donde la impureza es inferior a 0,02. 21. El paroxetina HCl de la reivindicación 43 o 44, en donde el paroxetina HCl no tiene apariencia, rosa en la inspección visual. 22. El paroxetina HCl de la reivindicación 43 o 44 en donde el paroxetina HCl es paroxetina HCl hemihidratado . 23. El paroxetina HCl de la reivindicación 43 o 44, en donde el paroxetina HCl es paroxetina HCl anhidrado. 24. El paroxetina HCl de la reivindicación 43 o 44, en donde le paroxetina HCl es un solvato de un solvente seleccionado del grupo formado por isopropanol, 1-propanol, etanol, ácido acético, piridina, acetonitrilo, acetona, butanona, tetrahidrofurano y tolueno . 25. Una composición farmacéutica de paroxetina HCl que comprende una cantidad eficaz de paroxetina HCl de la reivindicación 43 o 44 y un excipiente farmacéuticamente aceptable. 26. Un método para la inhibición de la reabsorción de serotonina en un mamífero que la necesita que comprende administrar la composición farmacéutica de la reivindicación 51. 27. Un método para tratar una enfermedad o síndrome seleccionado del grupo formado por depresión, enfermedad de Parkinson, trastornos de ansiedad, trastorno obsesivo-compulsivo, trastorno de pánico, trastorno de estrés postraumático, y PMS que comprende administrar la composición farmacéutica de la reivindicación 51. 28. El proceso de la reivindicación 42, en donde la cantidad de ácido ascórbico usada es del 0,05% al 10% en peso de paroxetina HCl. 29. El proceso de la reivindicación 54, en donde el ácido ascórbico es del 0,1% al 10% en peso de paroxetina HCl. 30. El proceso de la reivindicación 1, 19, 22, 26, 27, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 38, 40, 41, 42, 54 o 55, en donde la razón del HCl a la paroxetina base es de 0,75 a 0,95 equivalente de base. 31. El proceso de la reivindicación 56, en donde la razón* es de 0,80 a 0,90 equivalente de base. 32. El proceso de la reivindicación 57, en donde la razón es de 0,85 equivalente de base. 33. El clorhidrato de paroxetina preparado mediante el proceso de la reivindicación 1, 19, 22, 26, 27, 30, 31, 32, 33, 34/ 35, 38, 40, 41, 42, 54, 55, 56, 57 o 58.
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US5672612A (en) * | 1996-09-09 | 1997-09-30 | Pentech Pharmaceuticals, Inc. | Amorphous paroxetine composition |
CA2187128A1 (en) * | 1996-10-04 | 1997-06-26 | K. S. Keshava Murthy | New and useful polymorph of anhydrous paroxetine hydrochloride |
CA2193939C (en) * | 1996-12-24 | 2002-02-12 | K.S. Keshava Murthy | Useful form of anhydrous paroxetine hydrochloride |
AU3108097A (en) * | 1997-06-10 | 1998-12-30 | Synthon B.V. | 4-phenylpiperidine compounds |
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