MXPA03002552A - Formulaciones de administracion polimerica de leuprolida con eficacia mejorada. - Google Patents

Formulaciones de administracion polimerica de leuprolida con eficacia mejorada.

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Abstract

La presente invencion se refiere a una composicion que puede fluir que es adecuada para usarla como implante de liberacion controlada. La composicion que puede fluir incluye un poliester termoplastico biodegradable que es al menos substancialmente insoluble en un medio acuoso o fluido corporal. La composicion que puede fluir tambien incluye un solvente polar aprotico biocompatible. El solvente polar aprotico biocompatible es de miscible a dispersable en un medio acuoso o fluido corporal. La composicion que puede fluir tambien incluye acetato de leuprolida. La presente invencion tambien esta enfocada a un metodo para formar la composicion que puede fluir. La presente invencion tambien se refiere a un implante biodegradable formado in situ, en un paciente. El implante biodegradable es formado inyectando una composicion que puede fluir dentro del cuerpo del paciente y permitiendo que se disipe el solvente polar aprotico biocompatible para producir un implante solido biodegradable. La presente invencion esta dirigida tambien a un metodo para formar un implante biodegradable in situ, en un paciente vivo. E metodo incluye inyectar una composicion que puede fluir dentro del cuerpo de un paciente y permitir que se disipe el solvente polar aprotico biocompatible para producir un implante solido biodegradable. La presente invencion tambien se refiere a un metodo de tratamiento del cancer en un paciente. El metodo incluye la administracion de una cantidad efectiva de una composicion que puede fluir de la presente invencion al paciente que necesita dicho tratamiento. La presente invencion se refiere tambien a un metodo para reducir los niveles de LHRH en un paciente. El metodo incluye la administracion de una cantidad efectiva de una composicion que puede fluir de la presente invencion al paciente que necesita dicha reduccion de LHRH. La presente invencion tambien se refiere a un equipo. El equipo incluye un primer contenedor y un segundo contenedor. El primer contenedor incluye una composicion que comprende el poliester termoplastico biodegradable y un solvente polar aprotico biocompatible. El segundo contenedor incluye acetato de leuprolida. La presente invencion tambien se refiere a un implante solido. El implante solido incluye un poliester termoplastico biocompatible y acetato de leuprolida. El implante solido tiene una matriz microporosa solida o gelatinosa, en donde la matriz es un nucleo rodeado por la piel. El implante solido puede incluir ademas un solvente organico biocompatible.

Description

FORMULACION ES DE ADMNISTRACION POLIMÉRICA DE LEUPROLIDA CON EFICACIA MEJORADA Antecedentes del Invento El acetato de leuprolida es una análogo agonista LHRH que se utiliza en el tratamiento paleativo de cáncer de próstata, cáncer mamario, endometriosis y pubertad precoz, relacionados con hormonas. Con el uso continuo, el acetato de leuprolida origina la desensibilización y desactivación de la pituitaria que afecta el eje pituitario-gonodal , lo que conduce a niveles de circulación suprimidos de leutenización y hormonas sexuales. En pacientes con cáncer de próstata avanzado, el logro de niveles de testosterona en circulación menores o iguales a 0.5 ng/ml ( nivel de castración química), es un indicador farmacológico deseado de acción terapéutica. Originalmente, el acetato de leuprolida fue promovido en los Estados Unidos como una inyección subcutánea diaria (s.c. ) de la solución análoga. Se eliminó la inconveniencia de las inyecciones repetitivas crónicas mediante el desarrollo de un producto de depósito de liberación sostenida una vez al mes, basado en microesferas de poli (DL-láctida-co-glucolida)(Lupond®Depot). Normalmente están disponibles formulaciones de 1 , 3 y 4 veces al mes en la forma de inyecciones intramusculares (i. m.) de microesferas.
Aunque las microesferas de Lupond®Depot actuales parecen ser efectivas, los productos de microesferas son difíciles de fabricar, y requieren una profunda inyección intramuscular (i.m. ) que utiliza grandes volúmenes de fluido para asegurar que todas las microesferas se administren adecuadamente al paciente. Estas inyecciones con frecuencia son dolorosas y conducen a daño del tejido. Los polímeros biodegradables diferentes a Lupond®Depot han sido empleados en muchas aplicaciones médicas, incluyendo aparatos de suministro de fármacos. El fármaco se incorpora generalmente en la composición polimérica y se le da la forma deseada fuera del cuerpo. Este implante sólido se inserta posteriormente en el cuerpo de un humano, animal, ave y similares, a través de una incisión. Como alternativa, las pequeñas partículas independientes compuestas de estos polímeros pueden inyectarse en el cuerpo mediante una jeringa. Sin embargo, preferentemente ciertos de estos polímeros pueden ser inyectados a través de una jeringa en la forma de una composición polimérica liquida. Las composiciones poliméricas liquidas útiles para sistemas de suministro de fármacos biodegradables de liberación controlada se describen por ejemplo en las Patentes Norteamericanas Nos. 4, 938,763; 5,702,716; 5,744, 1 53; 5,990, 1 94; y 5,324,51 9. Estas composiciones se administran al cuerpo en un estado liquido o como alternativa, en la forma de una solución , normalmente a través de una jeringa. Una vez en el cuerpo, la composición se coagula en un sólido. Un tipo de composición polimérica incluye un polímero o copolímero termoplástico no reactivo disuelto en un solvente dispersible en el fluido corporal. Esta solución se coloca en el cuerpo, en donde el polímero se congela o solidifica en forma precipitada al momento de la disipación o difusión del solvente en los tejidos corporales que lo rodean. Se espera que estas composiciones sean tan efectivas como LupondODepot, ya que la leuprolida de estas composiciones es la misma que esta en LupondODepot y los polímeros son similares. Sin embargo, se ha descubierto sorprendentemente que las composiciones poliméricas liquidas de acuerdo con la presente invención, son más efectivas en el suministro de acetato de leuprolida que en LupondODepot. De manera especifica, en perros, los niveles de testosterosa obtenidos con las composiciones poliméricas liquidas de la presente invención que contiene el acetato de leuprolida, son inferiores en tiempos prolongados, comparados con LupondODepot, y también, en humanos, en el punto de los 6 meses, comparados con el valor reportado en la literatura de LupondODepot (Sharifi, R., J. Urology, Vol.143, Jan., 68 (1990)). Sumario del Invento La presente invención proporciona una composición que puede fluir que es adecuada para utilizarse en la forma de un Implante de liberación controlada de acetato de leuprolida. La composición que puede fluir incluye un polléster termoplástico biodegradable que es al menos sustancialmente insoluble en un medio acuoso o fluido corporal . La composición que puede fluir incluye también un solvente aprótico polar biocompatible. El solvente aprótico polar biocompatible puede ser una amida, éster, un carbonato, una cetona, un éter o sulfonilo. El solvente aprótico polar biocompatible es de miscible a dispersible en un medio acuoso o fluido corporal. La composición que puede fluir también incluye acetato de leuprolida. El acetato de leuprolida está presente preferentemente desde aproximadamente el 2 % por peso hasta aproximadamente el 4% por peso de la composición o desde aproximadamente el 4% por peso hasta aproximadamente el 8% por peso de la composición . Preferentemente, la composición que puede fluir está formulada como un sistema de administración subcutánea inyectable. La composición inyectable tiene preferentemente un volumen desde aproximadamente 0.20 mL hasta aproximadamente 0.40 mL o desde aproximadamente 0.30 mL hasta aproximadamente 0.50 mL. La composición inyectable se formula preferentemente para la administración de aproximadamente una vez por mes, aproximadamente una vez cada tres meses, aproximadamente una vez cada cuatro meses, hasta aproximadamente una vez cada seis meses. Preferentemente, la composición que puede fluir es una composición liquida o en gel, adecuada para inyección a un paciente.
Preferentemente, el poliéster termoplástico biodegradable es una polilactida, poliglucolida, o policaprolactona o un copolímero de los mismos, un terpolímero de los mismos o cualquier combinación de estos. Más preferentemente, el poliéster termoplástico biodegradable es una polilactida o poliglucolida, un copolímero de los mismos, terpolímero de los mismos o una combinación de estos. Más preferentemente, el poliéster termoplástico biodegradable adecuado es 50/50 poli (DL-lactida-co-glucolida) que tiene un grupo de terminal carboxi o es 75/25 poIi(DL-lactida-co-glucolida) con un grupo de terminal carboxi que está protegido. El poliéster termoplástico biodegradable adecuado puede estar presente en cualquier cantidad , siempre que el poliéster termoplástico biodegradable sea al menos substancialmente insoluble en una medio acuoso u fluido corporal. El poliéster termoplástico biodegradable está presente preferentemente desde aproximadamente el 30 % por peso hasta aproximadamente el 40% por peso de la composición que puede fluir, o está presente desde aproximadamente 40% por peso hasta aproximadamente el 50 % por peso de la composición que puede fluir. Preferentemente, el poliéster termoplástico biodegradable tiene un peso molecular promedio desde aproximadamente 23,000 hasta aproximadamente 45, 000 o desde aproximadamente 15,000 hasta aproximadamente 24, 000. Preferentemente, el solvente aprótico polar biocompatible es N-metil-2-pirrolidona, 2-pirrolidona, N , N-dimetilformamina, sulfoxido de dimetilo, carbonato de propileno, caprolactam, triacetina o cualquier combinación de los mismos. Más preferentemente el solvente aprótico polar biocompatible es N-metil-2-pirrolidona. Preferentemente el solvente aprótico polar biocompatible está presente desde aproximadamente 60% por peso hasta aproximadamente 70% por peso de la composición, o está presente desde aproximadamente 45% por peso hasta aproximadamente 55% por peso de la composición. La presente invención también proporciona un método para formar una composición que puede fluir. La composición que puede fluir es útil como un implante de liberación controlada. El método incluye mezclar, en cualquier orden, un poliéster termoplástico biodegradable, un solvente aprótico polar biocompatible y acetato de leuprolida, Estos ingredientes, sus propiedades y cantidades preferidas son como se describieron anteriormente. El mezclado se lleva a cabo durante un periodo de tiempo suficiente y efectivo para formar la composición que puede fluir para utilizarse en la forma del implante de liberación controlada. Preferentemente, el poliéster termoplástico biodegradable y el solvente aprótico polar biocompatible se mezclan juntos para formar una mezcla, posteriormente la mezcla se combina con el acetato de leuprolida para formar la composición que puede fluir. La presente invención también proporciona un implante biodegradable formado in situ, en un paciente. El producto de implante biodegradable se prepara a través del proceso de inyectar una composición que puede fluir dentro del cuerpo del paciente y dejar que el solvente aprótico polar biocompatible se disipe para producir un implante biodegradable sólido. Estos ingredientes, sus propiedades y cantidades preferidas son como se describió anteriormente. Preferentemente, el paciente es un humano. El implante sólido libera preferentemente la cantidad efectiva de leuprolida en la forma del implante sólido que se biodegrada en el paciente. La presente, invención también proporciona un método para formar un implante biodegradable ¡n situ, en un paciente vivo. El método incluye inyectar la composición que puede fluir de la presente invención , dentro del cuerpo de un paciente y dejar que el solvente aprótico polar biocompatible se disipe para producir un implante biodegradable sólido. La composición que puede fluir incluye una cantidad efectiva de un poliéster termoplástico biodegradable, una cantidad efectiva de un solvente aprótico polar biocompatible y una cantidad efectiva de acetato de leuprolida. Estos ingredientes, sus propiedades y cantidades preferidas son tal como se describió anteriormente. Preferentemente, el implante sólido biodegradable libera la cantidad efectiva de acetato de leuprolida, mediante difusión , erosión o una combinación de ambas, conforme el implante se biodegrada en el paciente. La presente invención también proporciona un método para prevenir cáncer en un paciente. El método incluye administrar al paciente que necesita de dicho tratamiento o prevención , una cantidad efectiva de una composición que puede fluir de la presente invención . De manera específica el cáncer puede ser de próstata. Además el paciente puede ser un humano.
La presente invención también proporciona un método para reducir los niveles de . LH RH en un paciente. El método incluye administrar al paciente que necesita de tal reducción de LHRH, una cantidad efectiva de una composición que puede fluir de la presente invención. De manera especifica la reducción de niveles LHRH puede ser útil para tratar endometrósis. Además el paciente puede ser un humano. La presente invención también proporciona un equipo. El equipo incluye un primer contenedor y un segundo contenedor. El primer contenedor incluye una composición que incluye el poliéster termoplástico biodegradable y el solvente aprótico polar biocompatible. El segundo contenedor incluye acetato de leuprolida. Estos ingredientes, sus propiedades y cantidades preferidas son tal como se describió anteriormente. Preferentemente, el primer contenedor es una jeringa y el segundo contenedor es una jeringa. Además, como el acetato de leuprolida está preferentemente liofilizado. El equipo puede incluir preferentemente instrucciones. Preferentemente, el primer contenedor puede estar conectado al segundo contenedor. Más preferentemente, el primer contenedor y el segundo contenedor están configurados cada uno para ser conectados directamente entre si. La presente invención también proporciona un implante sólido. El implante sólido incluye un poliéster termoplástico biocompatible y acetato de leuprolida. El poliéster termoplástico biocompatible es al menos substancialmente insoluble en un medio acuoso o fluido corporal. El implante sólido tiene una matriz microporosa sólida o gelatinosa, en donde la matriz es un núcleo rodeado por la piel. El implante puede incluir además un solvente orgánico biocompatible, el solvente orgánico biocompatible es preferentemente de mezclable a dispersible en solución acuosa o fluido corporal, además el solvente orgánico biocompatible disuelve preferentemente el poliéster termoplástico. La cantidad de solvente orgánico biocompatible, si está presente, es preferentemente menor, tal como desde 0 % por peso hasta aproximadamente 20% por peso de la composición. La cantidad solvente orgánico biocompatible disminuye preferentemente con el tiempo. El núcleo contiene preferentemente poros de diámetro es de aproximadamente 1 hasta aproximadamente 1000 mieras. La piel contiene preferentemente poros de diámetros más pequeños que los poros del núcleo, además, los poros de la piel tienen preferentemente un tamaño, de manera que la piel es funcionalmente no porosa en comparación con el núcleo. Breve Descripción de las Figuras La figura 1, ¡lustra niveles de leuprolida de suero en perros, después de administrar formulaciones ATRIGEL®- 6% p/p del perro y Lupron ® La figura 2, ilustra la supresión de testosterona en perros con formulaciones de 90 días de ATRIGEL® y Lupron ® La figura 3, ¡lustra niveles de leuprolida de suero después de la administración formulaciones de 90 días ATRIGEL® y Lupron ® en perros (n = 8), dosificados a 22.5 mg LA.
La figura 4, ilustra niveles de testosterona de suero después de la administración de formulaciones de 90 días de ATRIGEL® y Lupron ® en perros (n = 8), dosificados a 22.5 mgLA. La figura 5, ¡lustra niveles de testosterona en suero en ratas en formulaciones de 4 meses, 14, 860 daltons versus 26,234 daltons. Descripción Detallada del Invento Los poliésteres termoplásticos biodegradables y solventes apróticos polares preferidos y específicos, rangos de poliésteres termoplásticos, solventes apróticos polares, acetatos de leuprolida y composiciones que pueden fluir; pesos moleculares de poliéster termoplásticos; y rangos en implantes sólidos, se describen a continuación y únicamente a manera de ilustración; no excluyen otros poliésteres termoplásticos biodegradables o solventes apróticos polares; rangos de poliésteres termoplásticos, solventes apróticos polares, acetato de leuprolida y composiciones que puedan fluir; pesos moleculares de los poliésteres y rangos del implante sólido. La presente invención proporciona una composición que puede fluir adecuadamente para utilizarse en la forma del implante de liberación controlada, un método para formar la composición que puede fluir, un método para utilizar la composición que puede fluir, el implante biodegradable que se forma in situ, a partir de la composición que puede fluir, un método para formar el implante biodegradable in situ, un método para utilizar el implante biodegradable in situ, un equipo que incluye la composición que puede fluir y el implante sólido. La composición que puede fluir puede utilizarse para proporcionar un implante formado in situ microporoso biodegradable o bioerosionable en animales, La composición que puede fluir esta compuesta por un polímero o copolímero biodegradable en combinación con un solvente aprótico polar adecuado. Los poliésteres o copolímeros termoplásticos biodegradables son substancialmente insolubles en agua y fluido corporal, biocompartibles y biodegradables y/o bioerosionables dentro del cuerpo de un animal. La composición que puede fluir se administra en la forma de un liquido o gel al tejido, en donde se forma el implante in situ. La composición es biocompatible y la matriz del polímero no origina ia irritación substancial del tejido o necrosis en el sitio del implante. El implante se puede usar para administrar acetato de leuprolida. Preferentemente, la composición que puede fluir puede ser un liquido o un gel adecuado para inyección en un paciente (por ejemplo, humano). Tal como se utiliza en la presente invención , el término "que puede fluir" se refiere a la capacidad para ser inyectada a través de un medio (por ejemplo, una jeringa) en el cuerpo de un paciente. Por ejemplo, la composición puede ser inyectada, con el uso de una jeringa, debajo de la piel de un paciente. La capacidad de la composición que será inyectada en un paciente, dependerá normalmente de la viscosidad de la composición , tendrá por lo tanto la viscosidad adecuada, de no ser así la composición puede ser forzada a través del medio ( por ejemplo, una jeringa) en el cuerpo de un paciente. Tal como se utiliza en la presente invención, un "liquido" es una sustancia que pasa toda la información continua bajo la tensión de corte. Concise Chemical and Dictionary. 4a. Enlarged Ed., Chemical Publishing Co. , Inc . p. 707, ??,?? (1 986). Tal como se utiliza en la presente invención un "gel" es una sustancia que tiene propiedades gelatinosas, en forma de gelatina o coloidales. Concise Chemical and Technical Dictionary, 4th Enlarged Ed. , Chemical Publishing Co. J nc , p. 567, ??, ??, (1 986). Poliester Termoplástico Biode radable Se proporciona una composición termoplástica en la cual se disuelve un poliéster biodegradable sólido y acetato de leuprolida en un solvente aprótico polar para formar una composición que puedan fluir, la cual posteriormente puede administrarse a través de una jeringa y aguja. Se puede emplear cualquier poliéster termoplástico biodegradable adecuado, siempre que el poliéster termoplástico biodegradable sea al menos substancialmente insoluble en una medio acuoso o fluido corporal. Los poliésteres termoplásticos biodegradables adecuados se describen en las Patentes Norteamericanas Nos. 5,324,51 9; 4,938,763; 5,702,71 6; 5.744, 153 y 5,990, 1 94; en donde en donde el poliéster termoplástico biodegradable adecuado se describe en la forma de un polímero termoplástico. Los ejemplos de poliésteres termoplásticos biodegradables adecuados incluyen polilactidas, poliglucolidas, policaprolactonas, copolímeros de los mismos, terpolímeros de los mismos y cualquier combinación de éstos. Preferentemente, el poliéster termoplástico biodegradable adecuado es una polilactida, poliglucolida , un copolímero de los mismos, un terpolímero de los mismos o una combinación de estos. El tipo, peso molecular y cantidad del poliéster termoplástico biodegradable presente en la composición , dependerá normalmente de la propiedades deseadas del implante de liberación controlada. Por ejemplo, el tipo, peso molecular y cantidad del poliéster termoplástico biodegradable puede influenciar la cantidad de tiempo en la cual se libere el acetato de leuprolida del implante de liberación controlada. De manera específica, en una modalidad de la presente invención , la composición se puede utilizar para formular un sistema de administración de una vez al mes de acetato de leuprolida. En tal modalidad , el poliéster termoplástico biodegradable puede ser preferentemente 50/50 poli (DL-lactida-co-glucolida) que tiene un grupo de terminal carboxi; puede estar presente desde aproximadamente 30% por peso hasta aproximadamente 40% por peso de la composición; y puede tener un peso molecular desde aproximadamente 23, 000 hasta aproximadamente 45, 000. Como alternativa, en otra modalidad de la presente invención , se puede utilizar la composición para formular un sistema de administración de acetato de leuprolida cada tres meses. En tal modalidad, el poliéster termoplástico biodegradable puede ser preferentemente 75/25 poli(DL-lactida-co-glucolida) sin un grupo de terminal carboxi; puede estar presente desde aproximadamente 40% por peso hasta aproximadamente 50% por peso de la composición; y puede tener un peso molecular promedio desde aproximadamente 1 5,000 hasta aproximadamente 24, 000. El grupo de terminal carboxi de 75/25 poli(DL-lactida-co-glucolida) puede estar protegido con cualquier grupo de protección adecuado. Los grupos de protección carboxi adecuados son conocidos por los expertos en la técnica (ver por ejemplo. T.W. Greene, Protecting Groups in Orqanic Síntesis; Wiley; Nueva York, 1981 , y las referencias aquí citadas). Los grupos de protección carboxi y ejemplos adecuados incluyen (C-1 -C12) alquilo y (Ce-C10)arilo (C1 -Ci2)alquilo, en donde cualquier alquilo o arilo pueden ser sustituidos opcionalmente con uno o más (por ejemplo, 1 , 2 ó 3) hidroxi. Los grupos de protección preferidos, incluyen por ejemplo, metilo, dodecilo, y 1 -hexanol. Peso Molecular de Poliéster Termoplástico El peso molecular del poliéster termoplástico utilizado en la presente invención puede aceptar el rango de liberación de acetato de leuprolida, siempre que la composición que puede fluir haya sido utilizada como un intermediario. Bajo estas condiciones conforme aumenta el peso molecular del polímero, disminuye el rango de liberación de acetato de leuprolida del sistema. Este fenómeno puede utilizarse de manera conveniente en la formulación de sistemas para la liberación controlada de acetato de leuprolida. Para una liberación relativamente rápida del acetato de leuprolida, se pueden elegir pol ímeros de bajo peso molecular para proporcionar el rango de liberación deseado. Para la liberación de un acetato de leuprolida en un periodo de tiempo relativamente largo, se puede elegir un polímero de peso molecular mayor. Por consiguiente, se puede producir un sistema de polímero con un rango de peso molecular de polímero óptimo para la liberación del acetato de leuprolida en una longitud de tiempo seleccionada. El peso molecular de un polímero, puede variar mediante cualesquiera de una variedad de métodos. La elección del método normalmente se determina mediante el tipo de composición del polímero. Por ejemplo, si se utiliza un poliéster termoplástico que es biodegradable mediante hidrólisis, el peso molecular puede variar mediante hidrólisis controlada, tal como en una autoclave de vapor. Normalmente, se puede controlar el grado de polimerización, por ejemplo, variando el número y tipo de grupos y reactivos y los tiempos de reacción . Solvente Aprótico Polar Se puede emplear cualquier solvente aprótico polar, siempre que el solvente aprótico polar adecuado sea de miscible a dispersible en un medio acuoso o fluido corporal. Los solventes apróticos polares se definen como por ejemplo, en la publicación de Aldrich Handbook of Fine Chemical and Laboratorv Equipment, Milwaukee, Wl (2000); Patentes Norteamericanas Nos. 5,324,519; 4,938,763; 5,702, 716; 5,744, 1 53; y 5,990, 1 94. El solvente aprótico polar adecuado debe tener la capacidad de dispersarse en el fluido corporal , de modo que la composición que puede fluir se coagule o solidifique. También se prefiere que el solvente aprótico polar del polímero biodegradable no sea tóxico y de otra manera biocompatible. El ^solvente aprótico polar es preferentemente biocompatible. Los ejemplos de solventes apróticos polares adecuados incluyen solventes apróticos polares que tienen un grupo amida, un grupo éster, un grupo de carbonato, una cetona, un éter, un grupo sulfonilo o una combinación de los mismos. Preferentemente, el solvente aprótico polar puede ser N-metil-2-pirrolidona,2-pirrolidona, N, N-dimetilformamida, sulfóxido de dimetilo, carbonato de propileno, caprolactam, triacetina o cualquier combinación de los mismos. Más preferentemente, el solvente aprótico polar puede ser N-metil-2-pirrolidona. El solvente aprótico polar puede estar presente en cualquier cantidad adecuada, siempre que el solvente aprótico polar sea de miscible a dispersible en un medio acuoso o fluido corporal. El tipo y cantidad de solvente aprótico polar biocompatible presente en la composición, normalmente dependerá de las propiedades deseadas del implante de liberación controlada. Por ejemplo, el tipo y cantidad de solvente aprótico polar biocompatible puede influenciar la longitud de tiempo en el cual se libere el acetato de leuprolida del implante de liberación controlada . De manera especifica, en una modalidad de la presente invención, se puede utilizar la composición para formular un sistema de administración de acetato de leuprolida una vez por mes. En tal modalidad , el solvente aprótico polar biocompatible puede ser preferentemente N-metil-2-pirroIidona y puede ser presente preferentemente desde aproximadamente 60% por peso hasta aproximadamente 70% por peso de la composición . Como alternativa, en otra modalidad de la presente invención , se puede utilizar la composición para formular un sistema de administración de acetato de leuprolida cada tres meses. En tal modalidad, el solvente aprótico polar biocompatible puede ser preferentemente N-metil-2-pilorridona y puede estar presente preferentemente desde aproximadamente 50% por peso hasta aproximadamente 60% de la composición. La solubilidad de los poliésteres termoplásticos biodegradables en varios solventes apróticos polares, diferirán dependiendo de su cristalinidad, su hidrofilicidad, enlace por hidrógeno y peso molecular. Por lo tanto, no todos los poliésteres termoplásticos biodegradables serán solubles en el mismo solvente aprótico polar, pero cada polímero o copolímero termoplástico biodegradable debe tener su solvente aprótico polar adecuado. Los polímeros de bajo peso molecular, normalmente se disolverán más fácilmente en los solventes que los polímeros de alto peso molecular. Como resultado, la concentración de un polímero disuelto en los diversos solventes, diferirá dependiendo del tipo de polímero y su peso molecular. De manera inversa, los polímeros de alto peso molecular normalmente tenderán a coagularse o solidificarse más rápido que los polímeros de muy bajo peso molecular. Además, los polímeros de peso molecular más alto tenderán a proporcionar viscosidades de solución mayores, que los materiales de bajo peso molecular.
Por ejemplo, el ácido poliláctico de bajo peso molecular formado mediante la condensación de ácido láctico, se disolverá en N-metil-2-pirrolidona(NMP) para producir un 73% por peso de solución la cual aún fluirá más fácilmente a través de una aguja de jeringa calibre 23, mientras que el poli(lactida-DL) (DL-PLA) de peso molecular más alto formado a través de la polimerización adicional de lactida-DL, proporciona la misma viscosidad de solución, que cuando se disuelve en NM P únicamente el 50% por peso. La solución de polímero de peso molecular más alto se coagula inmediatamente cuando se coloca en agua. La solución de polímero de bajo peso molecular, aunque más concentrada, tiende a coagularse en forma muy lenta cuando se coloca en agua. También se ha descubierto que las soluciones que contienen concentraciones muy altas de polímeros de alto peso molecular, algunas veces se coagulan o solidifican en forma más lenta que las soluciones diluidas. Se sospecha que una concentración alta de polímero impide la difusión del solvente desde dentro de la matriz de polímero, y por consecuencia, evita la permeabilidad de agua en la matriz, lo cual puede precipitar las cadenas de polímero. Por consiguiente, existe una concentración óptima en la cual el solvente se puede dispersar en la solución de polímero y pueda penetrar el agua dentro para coagular el polímero. El acetato de leuprolida, está preferentemente Iiofilizado antes de utilizarse. Normalmente, el acetato de leuprolida puede disolverse en una solución acuosa, filtrada estéril y liofilizada en una jeringa. La solución de polímero/solvente puede llenarse en otra jeringa. Posteriormente, las dos jeringas pueden acoplarse juntas y extraerse los contenidos hacia delante y hacia atrás entre las dos jeringas, hasta que la solución de polímero/solvente y el acetato de leuprolida estén mezclados juntos de manera efectiva, formando una composición que puede fluir. La composición que puede fluir puede extraerse en una jeringa. Posteriormente las dos jeringas pueden ser desconectadas. Se puede insertar una aguja en la jeringa que contiene la composición que puede fluir. Posteriormente la composición que puede fluir puede ser inyectada a través de la aguja en el cuerpo. La composición que puede fluir puede formularse y administrarse a un 'paciente, tal como se describe por ejemplo, en las Patentes Norteamericanas Nos. 5,324, 51 9; 4, 938,763; 5,702,71 6; 5,744, 1 53; y 5,990,194; o tal como se describe en la presente invención . Una vez en su lugar, el solvente se disipa, el polímero restante se solidifica y se forma una estructura sólida. El solvente se disipará y el polímero se solidificará y se atrapará o guardará el acetato de leuprolida dentro de la matriz sólida. La liberación del acetato de leuprolida de estos implantes sólidos, seguirá las mismas reglas generales de liberación de un fármaco de un aparato polimérico monolítico. La liberación del acetato de leuprolida puede afectarse por el tamaño y forma del implante, la carga de acetato de leuprolida dentro del implante, los factores de permeabilidad que comprenden el acetato de leuprolida y el polímero en particular y la degradación del polímero.
Dependiendo la cantidad del acetato de leuprolida seleccionado para la administración, los parámetros anteriores pueden ser ajustados por un experto en la técnica de administración de fármacos, para producir el rango y duración de liberación deseados. No existe un límite superior importante en la cantidad de acetato de leuprolida incorporada en la solución de polímero excepto la de la viscosidad de la solución o dispersión aceptable para inyectarse a través de una aguja de jeringa. El límite inferior de acetato de leuprolida incorporado en el sistema de administración, depende simplemente de la actividad del acetato de leuprolida y la duración de tiempo necesaria para el tratamiento. De manera específica, en una modalidad de la presente invención, la composición se puede utilizar para formular un sistema de administración de una vez al mes del acetato de leuprolida. En tal modalidad, el acetato de leuprolida puede estar presente preferentemente desde aproximadamente 2% por peso hasta aproximadamente 4% por peso de la composición. Como alternativa, en otra modalidad de la presente invención, se puede utilizar la composición para formular un sistema de administración de acetato de leuprolida cada tres meses. En tal modalidad, el acetato de leuprolida puede estar presente preferentemente desde aproximadamente 4% por peso hasta aproximadamente el 8% por peso de la composición. El implante sólido formado a partir del sistema que puede fluir, liberará el acetato de leuprolida contenida dentro de su matriz en un rango controlado hasta que el acetato de leuprolida se elimine en forma efectiva. Dosificaciones Normalmente la cantidad de composición que puede fluir administrada, dependerá de las propiedades deseadas del implante de liberación controlada. Por ejemplo, la cantidad de composición que puede fluir puede influenciar la duración de tiempo en la cual se libere el acetato de leuprolida del implante de liberación controlada. De manera específica, en una modalidad de la presente invención, la composición puede utilizarse para formular un sistema de administración de una vez al mes del acetato de leuprolida. En al modalidad , se puede administrar desde aproximadamente 0.20 mL hasta aproximadamente 0.40 mL de la composición que puede fluir. Como alternativa, en otra modalidad de la presente invención, se puede utilizar la composición para formular un sistema de administración de tres veces al mes del acetato de leuprolida. En tal modalidad , se puede administrar desde aproximadamente el 0.30 mL hasta aproximadamente 0.50 mL de la composición que puede fluir. Se ha descubierto sorprendentemente que las composiciones poliméricas líquidas de acuerdo con la presente invención , son más efectivas en la administración de acetato de leuprolida que Lupron® Depot. De manera específica, tal como se muestra en los ejemplos que se encuentra a continuación, los niveles de testosterona obtenidos con las composiciones poliméricas líquidas de la presente invención que contienen acetato de leuprolida, son inferiores en tiempos prolongados en perros comparados con Lupron Depot, y también en el punto de seis meses en humanos, comparadas con el valor reportado en la literatura de Lupron® Depot (Sharifi , R. , J. Urology, Vol. 143, Ene. , 68 (1990)). Todas las publicaciones, patentes y documentos de patentes están incorporados a la presente invención como referencia, consideradas en forma individual como referencia. La presente invención se ilustrará a continuación con los siguientes ejemplos no limitativos. Ejemplos Ejemplo 1 Se disolvió poli(DL-Iactida-co-glucolida) que tienen una proporción 50/50 de lactida a glucolida y un grupo carboxi terminal (RG 504H de Boehringer Ingelheim) en N-metil-2-pirrolidona (NMP) para producir una solución de polímero al 34% por peso. Esta •solución de polímero ATRIGEL® se llenó en jeringas de polipropileno de 1 .25 ce con un aditamento LU ER-LOCK hembra ajustado a un volumen de 330 mL y esterilizada en forma terminal mediante la exposición a radiación gama a 20 kilorayos. El peso molecular del polímero después de la radiación gama fue de 32,000 daltons. El acetato de leuprolida se disolvió en agua, se filtró estéril a través de un filtro de 0.2 mm y se llenó en una jeringa de polipropileno de 1 .00 ce con un aditamento LUER-LOCK macho. La solución acuosa fue congelada y se eliminó el agua bajo vacío para producir 1 0.2 mg de pasta liofilizada del péptido. Se acoplaron las dos jeringas justo antes de utilizarse y los contenidos se mezclaron de adelante hacia atrás entre las dos jeringas durante 30 ciclos. Se extrajo la formulación en la jeringa con el acoplamiento macho, se separaron las dos jeringas, y se adhirió una aguja de calibre 20 de 1 .27 centímetros (media pulgada). Posteriormente se inyectaron los contenidos de la jeringa en forma subcutánea en 7 perros beagle macho para producir un total de 250 mg de formación de polímero que contiene 7.5 mg de acetato de leuprolida. Se inyectaron microesferas Lupron® Depot con 7.5 mg de acetato de leuprolida en forma intramuscular en un segundo grupo de 7 perros beagle. Se recolectaron las muestras de suero de todos los perros en una línea de base en los días 1 , 3, 7, 14, 21 , 28, 35, 42, 49, 55, 63, 77 y 91 . Las muestras de suero fueron analizadas con respecto a la testosterona utilizando un método RIA. Los resultados proporcionados en la tabla 1 , muestran que ambos productos son efectivos en la disminución de concentraciones de testosterona de bajo del nivel de catastro humano de 0.5 ng/mL después de aproximadamente 14 días, y se mantiene este efecto hasta el día 42. En general , pareció que los niveles de testosterona obtenidos con Lupron® Depot fueron ligeramente inferiores que los observados con el sistema de polímero ATRI GEL®.
Datos de Testosterona en Suero en Perros Niveles de Testosterona, ng/mL Tiempo, Días ATRIGEL® Lupron® 1 2.23 3.52 3 5.50 4.85 7 0.47 1.05 14 0.60 0.39 21 0.36 0.07 28 0.24 0.08 35 0.15 0.07 42 0.51 0.31 49 2.09 0.30 55 2.85 1.08 63 4.95 0.77 77 4.82 1.22 91 · 2.23 2.84 Ejemplo 2 La misma solución de polímero descrita en el Ejemplo 1 , fue filtrada estéril a través de un filtro de 0.2 mm para producir una formulación de polímero con un peso molecular de 48,000 daltons. Posteriormente se llenó en forma aséptica la solución de polímero estéril en las jeringas de polipropileno hembras, así mismo, se dividió la misma solución de polímero a granel antes de la filtración estéril en cuatro diferentes muestras, se llenó en las jeringas de polipropileno y se expuso a radiación gama a niveles de cuatro radiaciones para degradar el polímero a diferentes pesos moleculares. El polímero después de la radiación en diferentes niveles de dosificación tuvo pesos moleculares de 33,500, 26,500, 23, 000 , y 20, 000 daltons. Las cinco formulaciones se combinaron con acetato de leuprolida, tal como se describió anteriormente, y se inyectaron en forma subcutánea en perros beagle macho. La determinación de testosterona de suero en el período de 45 días, mostró que todas las formulaciones fueron efectivas para reducir las concentraciones de testosterona debajo de los niveles de catastro, excepto la formulación con el peso molecular más bajo de 20,000 daltons. Por lo tanto , la formación de polímero ATR1GEL® que contiene acetato de leuproiida es efectiva para reducir testosterona durante 1 mes, en un amplio rango de pesos moleculares de polímero que efectúan de 23,000 a 45,000 daltons. Ejemplo 3 La formulación de polímero descrita en el ejemplo 1 después de la radiación gama de 20 kilorayos, se combinó con acetato de leuproiida y se inyectó en forma subcutánea a 8 perros beagle macho. Se inyectó en forma intramuscular Lupron® Depot que contiene 7.5 mg de acetato de leuproiida a 8 perros beagle macho. Se recolectaron muestras de suero en la línea de base en los días 1 , 2, 3, 7, 14, 22, 28, 30, 32 , 34, y 36. Se analizaron las muestras de suero con respecto a testosterona en suero y leuproiida en suero mediante RIA. Los valores de las concentraciones de testosterona en suero proporcionados en la tabla 1 , muestran que ambos productos fueron efectivos en perros en la reducción de testosterona a debajo de los niveles de catastro humano con el producto Lupron® Depot siendo significativamente más efectivo en los últimos puntos de tiempo. Se consideró que la razón de esta diferencia fue los niveles superiores de leuproiida en suero del producto Lupron® Depot en los puntos de tiempo intermedios, tal como se muestra en la tabla 3. Con base en este dato, se anticipa que el producto ATRIGEL® con leuprolida será efectivo, aunque posiblemente no tan eficaz como el producto Lupron® Depot. Tabla 2. Datos de Testosterona en Suero en Perros Niveles de Testosterona, ng/mL Tiempo. Días ATRIGEL® Lupron® 1 4.56 5.09 2 5.81 6.19 3 6.69 4.99 7 0.55 1.90 14 0.66 0.24 22 0.96 0.15 28 0.49 0.11 30 1.01 0.17 32 0.90 0.25 34 1.53 0.35 36 0.98 0.27 3. Datos de Leuprolida en Suero en Perros Niveles de Leuprolida en Suero, ng/mL Tiempo, Días ATRIGEL® Lupron® 1 3.98 1.94 2 2.34 1.41 3 0.81 0.93 7 1.01 1.55 14 0.29 1.99 22 0.58 2.11 28 0.47 0.70 30 0.68 0.49 32 0.51 0.31 34 0.41 0.53 36 0.25 0.18 Ejemplo 4 Se preparó la formulación de polímero descrita en el ejemplo 1 bajo condiciones GMP, cargadas en jeringas y radiadas a 20 kilorayos. Posteriormente se combinó la solución de polímero estéril con acetato de leuprolida, el cual había sido filtrado estéril en otra jeringa. Se acoplaron las dos jeringas, se mezclaron juntos los contenidos durante 30 ciclos, y se inyectaron en forma subcutánea los contenidos a pacientes con cáncer en próstata quienes habían sido orquiectomizados. Se recolectaron muestras de suero durante 28 días y se analizaron con respecto a la concentración de leuprolida utilizando un método RIA validado. Los datos proporcionados en la tabla 4, muestran un estallido inicial del fármaco seguido de niveles bastante constantes durante 28 días. Cuando se compararon estos datos con los de Lupron® Depot publicados en la literatura, los valores son muy similares, y se espera que ambos productos proporcionarán la misma eficacia en pacientes con cáncer en próstata. Tabla 4. Datos de Leuprolida en Suero en Humanos Niveles de Leuprolida en Suero, ng/mL Tiempo, Días ATRIGEL® Lupron® 0.167 25.26 20 14 0.28 17 0.8 21 0.37 28 0.42 0.36 Sharifi Ejemplo 5 Se Inyectó en forma subcutánea (s. c.) el producto de leuprolida ATRI GEL® descrito en el ejemplo 4, a pacientes con cáncer en próstata en una prueba clínica pivotal. Cada 28 días, se administró a los pacientes otra inyección del producto hasta que hubieron recibido 6 inyecciones. Se recolectaron las muestras de suero en varios momentos y se analizaron con respecto a la concentración de testosterona mediante un método RIA validado. Los valores determinados en la tabla 5, muestran que las concentraciones de testosterona en suero alcanzaron valores de catastro de 50 ng/dL (0.5 ng/mL) en 21 días. Las concentraciones de testosterona posteriormente declinaron a 7.77 ng/dL en el día 56, y permanecieron en este nivel a lo largo del resto del estudio. Una comparación de las concentraciones de testosterona con los valores publicados obtenidos con Lupron® Depot, tal como se proporciona en la tabla 5, muestra que el producto de leuprolida ATRI GEL® será más efectivo ya que produce un menor nivel de testosterona en humanos. Tabla 5. Datos de Testosterona en Suero en Humanos Niveles de Testosterona en Suero, ng/dL Tiempo. Días ATRIGEL®1 Lupron®2 0 397.8 370.6 4 523.0 552.7 21 49.37 33.8 28 23.02 17.0 56 7.77 <15.0 84 7.77 =15.0 112 6.93 <15.0 140 7.41 <15.0 168 7.58 <15.0 1 = 36 pacientes 2 = 56 pacientes (Sharifi)1 Ejemplo 6 Se disolvió poli(DL-lactida-co-glucolida) con una proporción molar de lactida a glucoüda de 75/25 (Birmingham Polymer, Inc.) en NMP, para producir una solución con 45% por peso de polímero. Esta solución se llenó en jeringas de polipropileno de 3.0 ce con un aditamento LU ER LOCK macho y se esterilizaron en forma terminal mediante exposición a radiación gama a 23.2-24.6 kilorayos. El peso molecular del polímero después de la irradiación fue de 15,094 daltons. Se disolvió el acetato de leuprolida en agua, se filtró estéril a través de un filtro de 0.2 mm y se llenó en una jeringa de polipropileno con un aditamento LU ER LOCK macho. La solución acuosa se congeló y se eliminó el agua mediante vacío para producir una pasta liofilizada del leuprolida. Las dos jeringas fueron conectadas juntas con un acoplador inmediatamente antes de utilizarse y los contenidos de las dos jeringas se mezclaron moviendo el material hacia delante y hacia atrás entre las dos jeringas durante 40 ciclos para proporcionar una formulación con 6% por peso de acetato de leuprolida. Posteriormente, el producto se extrajo en la jeringa con el aditamento LUER LOCK macho y se adhirió una aguja calibre 20 de 1 .27 centímetros (media pulgada). La formulación que contiene el acetato de leuprolida posteriormente se inyectó en forma subcutánea a 5 perros beagle macho a una dosis objetivo de 25.6 mg/kg/día. Se inyectaron en forma intramuscular a 5 perros beagle macho microesferas de Lupron® Depot de cada 3 meses disponibles en el mercado en la misma dosificación objetivo. Las dosificaciones reales fueron 31 .4 mg/kg/día para la formulación de ATRIGEL® con leuprolida y 25.3 mg/kg/día para el producto Lupron® Depot. En la línea de base y en los días 1 , 2 , 3, 4, 7, 14, 21 , 28, 35, 49, 63, 71 , 81 , 91 , 1 05, 120, 1 34 y 1 50, se recolectó el suero de cada uno de los perros y se analizó con respecto a la testosterona mediante RIA y con respecto a la concentración de leuprolida mediante LC/MS/MS. Los datos mostraron que los niveles de leuprolida en suero fueron realmente mayores para la formulación de ATRIGEL® comparada con el producto Lupron® Depot en los primeros 30 d ías, aunque posteriormente declinaron a los mismos niveles que el producto Lupron® Depot durante los siguientes 120 días (figura 1 ). Sin embargo, los niveles de testosterona fueron comparables en los dos productos durante ios 70 días, aunque posteriormente el producto Lupron® Depot falló en mantener los niveles de testosterona de catastro humanos. Este resultado estuvo basado sorprendentemente en los niveles de leuprolida comparables de los dos productos en los últimos puntos de tiempo. Ejemplo 7 Se preparó la misma formulación de polímero descrito en el ejemplo 6, y se llenó en jeringas de polipropileno de 1 .25 ce con un aditamento LUER LOCK hembra en un volumen de 440 mL. El producto fue esterilizado en forma terminal mediante exposición a radiación gama a de 23 a 25 kilorayos. El peso molecular del pol ímero después de la radiación fue de 14, 800 daltons. Se disolvió el acetato de leuprolida en agua, se filtró estéril utilizando un filtro de 0.2 mm y se llenó en una jeringa de polipropileno de 1 .00 ce con un aditamento LU ER LOCK macho. La solución acuosa fue congelada y se eliminó el agua mediante vacío para producir 28.2 mg de pasta liofilizada de acetato de leuprolida. Inmediatamente antes de utilizarse, se acoplaron las dos jeringas juntas y se mezclaron los contenidos moviendo los materiales hacia delante y hacia atrás entre las dos jeringas durante 40 ciclos, para proporcionar una mezcla homogénea con 6% por peso de acetato de leuprolida. Posteriormente se extrajo la formulación en la jeringa con el aditamento LUER LOCK macho, se desconectaron las jeringas, y se adhirió una aguja calibre 20 de 1 .27 centímetros (media pulgada). Se inyectó en forma subcutánea la formulación a 5 perros beagle macho para proporcionar un total de dosis administrada de 22.5 mg de acetato de leuprolida. Se inyectaron en forma intramuscular a 8 perros beagle macho microesferas Lupron® Depot de cada e meses disponibles en el mercado. A las 6 y 12 horas, y en los días 1 , 2, 3, 7, 14, 21 , 28, 35, 49, 64, 77, y 91 se recolectaron muestras de suero para el análisis de concentraciones de testosterona y leuprolida. En el día 91 , los animales fueron inyectados nuevamente con la formulación y el suero recolectado a las 6 y 12 horas del día 91 nuevamente los días 92, 93, 94, 99, y 105. Las concentraciones de leuprolida de suero promedio fueron mucho mayores para el producto Lupron Depot que para la formulación ATRIGEL® en los puntos de tiempo prolongados, tal como se muestra en la tabla 6 y figura 3. Sin embargo, las concentraciones de testosterona fueron realmente inferiores para la formulación ATRI G EL®, tal como se muestra en la tabla 7 y figura 4.
Tabla 6. Niveles Promedio de Leuprolida en Suero (SD) (ng/ml) en Perros (n = 8) después de Administración 3-Meses de ATRIGEL® y LUPRON® Tiempo, Días LA (ATRIGEU Promedio LAdupronl Promedio 0 0.1 0.1 0.25 221.38 21.5 0.5 54.13 5.99 1 24.29 4.43 2 9.01 3.43 3 6.23 1.61 7 1.25 1.08 14 0.99 1.16 21 0.35 4.16 28 0.31 1.24 Tiempo. Días LA (ATRIGEÜ Promedio LAtLupror Promedio 35 0.27 1.73 49 0.45 1.04 64 0.34 1.78 77 0.29 1.59 91 0.17 0.78 91.25 254.88 25.15 91.5 84.74 6.85 92 17.61 4.63 93 7.32 4.36 94 5.27 4.11 99 2.04 2.48 105 0.85 1.35 Tabla 7. Niveles Promedio de Testosterona en Suero (SD) (ng/ml) en Perros (n = 8) después de Administración 3-Meses de ATRIGEL5 y LU PRON® Tiempo, Días Línea de Base.T T Promedio(ATRIGEL) T Promedio(LuDron 0 2.29 1.42 3.38 0.25 2.29 3.45 5.25 0.5 2.29 2.92 5.67 1 2.29 2.99 6.35 2 2.29 4.14 5.74 3 2.29 3.98 6.92 7 2.29 1.51 3.46 14 2.29 0.17 0.95 21 2.29 0.06 1.38 28 2.29 0.14 1.13 35 2.29 0.29 1.11 49 2.29 0.2 0.07 64 2.29 0.05 0.07 77 2.29 0.05 0.08 91 2.29 0.06 0.34 91.25 2.29 0.06 0.22 91.5 2.29 0.05 0.22 92 2.29 0.05 0.14 93 2.29 0.09 0.22 94 2.29 0.07 0.22 99 2.29 0.0B 0.08 105 2.29 0.05 0.08 Ejemplo 8 Se prepararon tres formulaciones de polímero que contienen 45% por peso de 75/25 poli(DL-lactida-co-glucolida) que tienen diferentes pesos moleculares y se llenaron en jeringas de polipropileno de 1 .25 ce con aditamentos LU ER LOCK hembra en un volumen de 440 mL. Las jeringas fueron esterilizadas de manera terminal exponiendo a radiación gama en un rango de 23 a 25 kilorayos. Los pesos moleculares de los tres polímeros después de la radiación fueron 1 1 ,901 , 13,308, y 21 ,268. Estas soluciones de polímero se combinaron con acetato de leuprolida liofilizada en otra jeringa y se inyectaron en forma subcutánea en perros en una dosificación de 22.5 mg tal como se describe en el ejemplo 7. Se recolectaron las muestras de suero en la línea de base y los días 1 , 7, 14, 21 , 28, 35, 42, 56, 70, 84, 98, 1 12, y 126. Se analizó el suero con respecto a concentración de testosterona mediante RIA. Los datos mostraron que las dos formulaciones de pol ímero de peso molecular inferior fallaron al suprimir las concentraciones de testosterona debajo del catastro durante 90 días completos, en tanto que el polímero con el peso molecular de 21 ,268 fue efectivo en los 3 meses evaluados. Ejemplo 9 Se prepararon dos formulaciones de polímero que contienen 45% por peso 75/25 poIi(DL-lactida-co-glucolida) que tienen diferentes pesos moleculares y se llenaron en jeringas de polipropileno de 1 .25 ce. Las jeringas fueron esterilizadas de manera terminal exponiendo a radiación gama a de 24 a 27 kilorayos. Los pesos moleculares de los dos polímeros después de la radiación fueron 14, 864, 26,234 daltons. Estas soluciones de pol ímero fueron combinadas con acetato de leuprolida liofilizada en otra jeringa de polipropileno de 1 .25 ce y se mezclaron de adelante hacia atrás durante 4 ciclos para producir una mezcla homogénea con acetato de leuprolida al 6% por peso. Posteriormente, los contenidos fueron extraídos en una jeringa, las jeringas fueron desconectadas y se adhirió una aguja de calibre 20 de 1 .27 centímetros (media pulgada). La formulación con acetato de leuprolida posteriormente se inyectó en forma subcutánea a cinco ratas por grupo a una dosificación de 1 00 mg/kg/día (12 mg/kg). En la línea de base y en los días 3, 7, 14, 21 , 35, 49 , 63, 70, 80, 91 , 1 05, 120, y 132 se recolectaron muestras de suero de todos los animales y se analizaron con respecto a la concentración de testosterona utilizando un método RIA. Los datos mostrados en la figura 5 indican que ambas formulaciones de polímero de peso molecular fueron efectivas en la supresión de testosterona debajo del nivel de catastro humano durante 1 32.

Claims (1)

  1. R E I V I N D I C A C I O N E S 1 . - Una composición que puede fluir adecuada para utilizarse como un implante de liberación controlada, en donde la composición comprende: (a) un poliéster termoplástico biodegradable que es al menos substancialmente insoluble en un medio acuoso o fluido corporal; (b) un solvente aprótico polar biocompatible seleccionado de un grupo que consiste de una amida, un éster, un carbonato, una cetona, un éter, y un sulfonilo; en donde el solvente polar biocompatible es de miscible a dispersible en un medio acuoso o fluido corporal; y (c) acetato de leuprolida. 2. - La composición de conformidad con la reivindicación 1 , en donde el poliéster termoplástico biodegradable es una polilactida, poliglucolida o policaprolactona, un copolímero de los mismos, un terpolímero de los mismos o cualquier combinación de éstos. 3. - La composición de conformidad con la reivindicación 1 , en donde el poliéster termoplástico biodegradable es una polilactida, una poliglucolida, o un copolímero de los mismos, un terpolímero de los mismos o cualquier combinación de estos. 4. - La composición de conformidad con la reivindicación 1 , en donde el poliéster termoplástico biodegradable tiene 50/50 de poli(DL-lactida-co-glucolida) que tiene un grupo de terminal carboxi. 5. - La composición de conformidad con la reivindicación 1 , en donde el poliéster termoplástico biodegradable es 75/25 de poli(DL-lactida-co-glucolido) con un grupo de terminal carboxi. 6. - La composición de conformidad con la reivindicación 1 , en donde el poliéster termoplástico biodegradable está presente desde aproximadamente el 30% por peso hasta aproximadamente el 40% por peso o desde aproximadamente el 40% por peso hasta aproximadamente el 50% por peso de la composición . 7. - La composición de conformidad con la reivindicación 1 , en donde el poliéster termoplástico biodegradable tiene un peso molecular promedio de aproximadamente 23, 000 hasta aproximadamente 45,000 o desde aproximadamente 15, 000 hasta aproximadamente 24, 000. 8. - La composición de conformidad con la reivindicación 1 , en donde el solvente aprótico polar biocompatible es N-metil-2-pirrolidona, 2-pirrolidona, N , N-dimetilformamida, sulfóxido de dimetilo, carbonato de propileno, caprolactam, triacetina o cualquier combinación de éstos. 9. - La composición de conformidad con la reivindicación 1 , en donde el solvente aprótico polar biocompatible es N-metil-2-pirrolidona. 1 0. - La composición de conformidad con la reivindicación 1 , en donde el solvente aprótico polar biocompatible está presente desde aproximadamente el 60% por peso hasta aproximadamente el 70% por peso de la composición . 1 1 .- La composición de conformidad con la reivindicación 1 , en donde el solvente aprótico polar biocompatible está presente desde aproximadamente el 50% por peso hasta aproximadamente el 60% por peso de la composición. 12.- La composición de conformidad con la reivindicación 1 , en donde el acetato de leuprolida está presente desde aproximadamente el 2% hasta aproximadamente el . 4% por peso de la composición . 1 3. - La composición de conformidad con la reivindicación 1 , en donde el acetato de leuprolida esta presente desde aproximadamente el 4% hasta aproximadamente el. 8% por peso de la composición. 14. - La composición de conformidad con la reivindicación 1 , que se formula en la forma de un sistema de administración subcutánea inyectable. 1 5. - La composición de conformidad con la reivindicación 14, que tiene un volumen de aproximadamente 0.20 mL hasta aproximadamente 0.40 mL. 1 6. - La composición de conformidad con la reivindicación 14, que tiene un volumen de aproximadamente 0.30 mL hasta aproximadamente 0.50 mL. 1 7. - La composición de conformidad con la reivindicación 14, que está formulada para administración aproximadamente una vez al mes. 18. - La composición de conformidad con la reivindicación 14, que está formulada para administración aproximadamente cada tres meses. 1 9. - La composición de conformidad con la reivindicación 14, que está formulada para administración aproximadamente cada cuatro meses hasta aproximadamente cada seis meses. 20. - Un método para formar una composición que puede fluir para utilizarse en la forma de un implante de liberación controlada, que comprende los pasos de mezclar, en cualquier orden : (a) un poliéster termoplástico biodegradable que es al menos substancialmente insoluble en un medio acuoso o fluido corporal; (b) un solvente aprótico polar biocompatible seleccionado del grupo que consiste de una amida, un éster, un carbonato, una cetona, un éter, y un sulfonilo; en donde el solvente aprótico polar biocompatible es de miscible a dispercible en un medio acuoso o fluido corporal; y (c ) acetato de leuprolida. en donde el mezclado se lleva a cabo durante un período de tiempo suficiente efectivo para formar la composición que puede fluir para utilizarse en la forma de un implante de liberación controlada. 21 . El método de conformidad con la reivindicación 20, en donde el poliéster termoplástico compatible y el solvente aprótico polar biocompatible se mezclan juntos para formar una mezcla, y posteriormente la mezcla se mezcla con el acetato de leuprolida para formar la composición que puede fluir. 22. - Un implante biodegradable formado in situ, en un paciente, a través de los pasos que comprenden: (a) inyectar una composición dentro del cuerpo del paciente; (b) dejar que el solvente aprotico polar biocompatible se disipe para producir un implante biodegradable sólido, en donde la composición comprende una cantidad efectiva de un poliéster termoplástico biodegradable que es al menos substancialmente insoluble en un medio acuoso o fluido corporal; una cantidad efectiva de un solvente aprotico polar biocompatible seleccionado del grupo que consiste de una amida, un éster, un carbonato, una cetona, un éter y un sulfonilo en donde el solvente aprotico polar es de miscible a dispersibie en un medio acuoso o fluido corporal, y una cantidad efectiva de un acetato de leuprolida. 23. - El implante biodegradable de conformidad con la reivindicación 22, en donde el paciente es un humano. 24. - El implante biodegradable de conformidad con la reivindicación 22, en donde el implante sólido libera la cantidad efectiva de leuprolida, conforme el implante sólido se biodegrada en el paciente. 25.- El implante biodegradable de conformidad con la reivindicación 22, en donde el implante biodegradable sólido se adhiere al tejido dentro del cuerpo del paciente. 26.- Un método para formar un implante biodegradable en situ, en un paciente vivo, que comprende los pasos de: (a) inyectar una composición que puede fluir dentro del cuerpo de un paciente; y (b) dejar que el solvente aprótico polar biocompatible se disipe para producir un implante biodegradable sólido, en donde la composición que puede fluir comprende una cantidad efectiva de un poliéster termoplástico biodegradable que es al menos substancialmente insoluble en un medio acuoso o fluido corporal ; una cantidad efectiva de un solvente aprótico polar biocompatible seleccionado del grupo que consiste de una amida, un éster, un carbonato, una cetona, un éter y un sulfonilo; en donde el solvente aprótico polar es de miscible a dispersible en un medio acuoso o fluido corporal, y una cantidad efectiva de un acetato de leuprolida. 27. - El método de conformidad con la reivindicación 26, en donde el implante biodegradable sólido libera la cantidad efectiva de acetato de leuprolida mediante difusión, erosión o una combinación de difusión y erosión con forme el implante sólido se biodegrada en el paciente. 28. - Un método para tratar cáncer en un paciente que comprende administrar al paciente que necesita de dicho tratamiento o prevención, una cantidad efectiva de una composición que puede fluir de conformidad con la reivindicación 1 . 29. - El método de conformidad con la reivindicación 28, en donde el cáncer es cáncer de próstata. 30. - El método de conformidad con la reivindicación 28, en donde el paciente es un humano. 31 .- Un método para reducir niveles LH RH en un paciente, que comprende administrar al paciente que necesita de tal reducción de LHRH, una cantidad efectiva de una composición que puede fluir de conformidad con la reivindicación 1 . 32.- El método de conformidad con la reivindicación 31 , en donde la reducción de los niveles LHRH es útil para tratar endometriosis. 33. - Un equipo que comprende: (a) un primer contenedor que comprende una composición que comprende un poliéster termoplástico biodegradable que es al menos substancialmente insoluble en un medio acuoso o fluido corporal y un solvente aprótico polar biocompatible seleccionado del grupo que consiste de una amida, un éster, un carbonato, una cetona, un éter y un sulfonilo; en donde el solvente aprótico polar biocompatible es de miscible a dispersible en un medio acuoso o fluido corporal; (b) un segundo contenedor que comprende acetato de leuprolida 34. - El equipo de conformidad con la reivindicación 33, en donde el primer contenedor es una jeringa. 35. - El equipo de conformidad con la reivindicación 33, en donde el segundo contenedor es una jeringa. 36. - El equipo de conformidad con la reivindicación 33, en donde el acetato de leuprolida es liofilizado. 37. - El equipo de conformidad con la reivindicación 33, que comprende además instrucciones. 38. - El equipo de conformidad con la reivindicación 33, en donde el primer contenedor puede ser conectado al segundo contenedor. 39. - El equipo de conformidad con la reivindicación 33, en donde el primer contenedor y el segundo contenedor están configurados cada uno para ser conectados directamente uno con el otro. 40.- Un implante sólido que comprende: (a) un poliéster termoplástico biocompatible que es al menos substancialmente insoluble en un medio acuoso o fluido corporal; y (b) acetato de leuprolida; en donde el implante sólido tiene una matriz microporosa sólida o gelatinosa, siendo la matriz un núcleo rodeado por piel. 41 .- El implante sólido de conformidad con la reivindicación 40, que comprende además un solvente orgánico biocompatible que es de miscible a dispersible en un medio acuoso o fluido corporal y disuelve el poliéster termoplástico. 42.- El implante sólido de conformidad con la reivindicación 41 , en donde la cantidad de solvente orgánico biocompatible es mínima. 43.- El implante sólido de conformidad con la reivindicación 41 , en donde la cantidad de solvente orgánico biocompatible disminuye con el tiempo. 44. - El implante sólido de conformidad con la reivindicación 40, en donde el núcleo contiene poros de diámetro de aproximadamente 1 a aproximadamente 1 000 mieras. 45. - El implante sólido de conformidad con la reivindicación 40, en donde la piel comprende poros de diámetros más pequeños a los de los poros del núcleo. 46. - El implante sólido de conformidad con la reivindicación 40, en donde los poros de la piel tienen un tamaño de manera que la piel es funcionalmente no porosa en comparación con el núcleo. RESUMEN La presente invención se refiere a una composición que puede fluir que es adecuada para usarla como implante de liberación controlada. La composición que puede fluir incluye un poliéster termoplástico biodegradable que es al menos substancialmente insoluble en un medio acuoso o fluido corporal . La composición que puede fluir también incluye un solvente polar aprótico biocompatible. El solvente polar aprótico biocompatible es de miscible a dispersable en un medio acuoso o fluido corporal. La composición que puede fluir también incluye acetato de leuprolida. La presente invención también está enfocada a un método para formar la composición que puede fluir. La presente invención también se refiere a un implante biodegradable formado ¡n situ, en un paciente. El implante biodegradable es formado inyectando una composición que puede fluir dentro del cuerpo del paciente y permitiendo que se disipe el solvente polar aprótico biocompatible para producir un implante sólido biodegradable. La presente invención está dirigida también a un método para formar un implante biodegradable in situ, en un paciente vivo. El método Incluye inyectar una composición que puede fluir dentro del cuerpo de un paciente y permitir que se disipe el solvente polar aprótico biocompatible para producir un implante sólido biodegradable. La presente invención también se refiere a un método de tratamiento del cáncer en un paciente. El método incluye la administración de una cantidad efectiva de una composición que puede fluir de la presente invención al paciente que necesita dicho tratamiento. La presente invención se refiere también a un método para reducir los niveles de LH RH en un paciente. El método incluye la administración de una cantidad efectiva de una composición que puede fluir de la presente invención al paciente que necesita dicha reducción de LHRH . La presente invención también se refiere a un equipo. El equipo incluye un primer contenedor y un segundo contenedor. El primer contenedor incluye una composición que comprende el poliéster termoplástico biodegradable y un solvente polar aprótico biocompatible. El segundo contenedor incluye acetato de leuprolida. La presente invención también se refiere a un implante sólido. El implante sólido incluye un poliéster termoplástico biocompatible y acetato de leuprolida. El implante sólido tiene una matriz microporosa sólida o gelatinosa, en donde la matriz es un núcleo rodeado por la piel . El implante sólido puede incluir además un solvente orgánico biocompatible.
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