MXPA03001357A - Compuestos de urea y metodos de uso. - Google Patents

Compuestos de urea y metodos de uso.

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Abstract

Los compuestos de urea novedosos seleccionados, son efectivos para la profilaxis y el tratamiento de enfermedades, tal como la proliferacion celular o las enfermedades mediadas por la apoptosis. La invencion abarca compuestos novedosos, analogos, profarmacos, y sales farmaceuticamente aceptables del mismo, composiciones farmaceuticas y metodos para la profilaxis y tratamiento de enfermedades y de otros padecimientos o condiciones que involucran apoplejia, cancer y similares. La invencion objeto tambien se refiere a procesos para la elaboracion de tales compuestos, asi como a intermediarios utiles en tales procesos.

Description

COMPUESTOS DE UREA Y MÉTODOS DE USO.
Campo de la Invención. Esta invención está en el campo de agentes farmacéuticos y específicamente se refiere a compuestos, composiciones, usos y métodos para tratar trastornos relacionados con la proliferación celular y trastornos relacionados con la apoptosis .
Antecedentes de la Invención. La identificación de agentes terapéuticos efectivos con el tratamiento de enfermedades neoplásticas o para el tratamiento de trastornos neurológicos es el objeto de esfuerzos de búsqueda significativos. Las proteínas cinasas representa una familia grande de proteínas que juegan un papel central en la regulación de una amplia variedad de procesos celulares y mantienen el control sobre la función celular. Una lista parcial de tales cinasas incluye abl, ATK, bcr-abl, Blk, Brk, Btk, c-kit, c-met, c-src, CDK1, CDK2 , CDK3 , CDK , CDK5 , CDK6 , CDK7 , CDK8 , CDK9 , CDK10, c afl, CSF1R, CSK, EGFR, ErbB2 , ErbB3 , ErbB4 , Erk, Fak, fes, FGFR1 , FGFR2 , FGFR3 , FGFR4 , FGFR5 , Fgr, FLK-4 , flt-1, Fps, Frk, Fyn, Hck, IGF-1R, INS-R, Jak, KDR, Lck, Lyn, MEK, p38, PDGFR, PIK, PKC, PYK2 , ros, tie, tie2, TRK, Yes, y Zap70. Como tal, la inhibición de las cinasas se ha vuelto un Refi 145129 objetivo terapéutico importante. La proliferación celular es la reproducción rápida de células, tales como por división celular. El ciclo celular, que controla la proliferación celular, se controla por sí mismo por una familia de cinasas llamadas cinasas dependientes de la ciclina (CDK) . La regulación de la activación CDK es compleja, y requiere la asociación de las CDK con un miembro de la familia de ciclina de subunidades reguladoras. Un nivel adicional de regulación se presenta a través de fosforilaciones activadas e inactivadas de la subunidad CDK. La activación coordinada y la inactivación de diferentes compuestos de ciclina/CDK es necesaria para el progreso normal a través del ciclo celular. Ambas transiciones críticas, Gl-S y G2-M, se controlan por la activación de diferentes actividades de ciclina/CDK. La pérdida del control de la regulación de CDK es un evento frecuente en enfermedades hiperproliferativas y cáncer (T. Noguchi et al., Am. J. Pathol . , 156, 2135-47 (2000)). Como tal, la inhibición de las CDK se ha vuelto un objetivo importante en el estudio de quimioterapéuticos (A. Senderowicz y E. Sausville, J. Nat . Canc . Instít., 92, 376-87 (2000) ) . Las cinasas también están implicadas en enfermedades y trastornos del sistema nervioso central. Por ejemplo, los pacientes que sufren de infarto, enfermedad de Alzheimer, o mal del Parkinson, se beneficiarían de la inhibición de las cinasas. La Cdk5 se ha mostrado que está involucrada en la patología de la enfermedad de Alzheimer (R. Maccioni, et al., Eur. J. Biochem. , 268, 1518-27 (2001)), y con el desarrollo neuronal (G. Paglini y A. Caceres, Eur. J. Biochem., 268, 1528-33 (2001) ) . Las proteínas cinasas también controlan la muerte celular programada, también conocida como apoptosis. La apoptosis es un proceso fisiológico ubicuo usado para eliminar células dañadas o indeseables en organismos multicelulares. La desregulación de la apoptosis se considera que está involucrada en la patogénesis de muchas enfermedades humanas. La falla de la muerte celular apoptótica está implicada en diferentes tipos de cáncer, así como trastornos autoinmunes. Al contrario, la apoptosis incrementada está asociada con una variedad de enfermedades que involucran la pérdida celular, tal como trastornos neurodegenerativos y SIDA. Como tal, la inhibición de la apoptosis se ha vuelto un objetivo terapéutico importante. La Cdk5 se ha mostrado que está involucrada en la patología de apoptosis. (A. Catania et al., Neuro-Oncology , 89-98 (Abril 2001)). Los compuestos heterocíclicos substituidos se conocen en la técnica de pesticidas. La WO 00/24735, publicada el 4 de Mayo del 2000, describe 1 -piridil - 1 , 2 , 4 - triazoles como pesticidas. La W0 00/24739, publicada el 4 de Mayo del 2000, describe 1 , 2 , 4 - triazoles como pesticidas. La WO 97/01552, publicada el 16 de Enero de 1997, describe 1 , 2 , 4 -triazoles substituidos como agentes antifungales . La DE4204492 describe benzamidas substituidas como pesticidas. La 098/57969, publicada el 23 de Diciembre de 1998, describe eterociclilpiridinas como pesticidas. La GB2293380, publicada el 27 de Marzo de 1996, describe el uso de compuestos heterocíclicos como pesticidas. La patente de Estados Unidos número 5,693,667, publicada el 2 de Diciembre de 1997, describe compuestos heterocíclicos para el tratamiento de las enfermedades destructivas de los cereales. La EP468695 describe compuestos fungicidas. La patente de los Estados Unidos número 5,294,596, publicada el 15 de Marzo de 1994, describe triazolinonas herbicidas. La patente de Estados Unidos número 5,395,818, publicada el 7 de Marzo de 1995, describe triazolinonas herbicidas. Los tiazoles substituidos también se conocen en la técnica pesticida. La patente de Estados Unidos número 4,260,765, publicada el 7 de Abril de 1981, describe 2-(3-piridil) -5-tiazolcarboxamidas para el tratamiento de áfidos. La patente de Estados Unidos número 5,945,380, publicada el 31 de Agosto de 1999, describe 4 - (4 -piridil ) pirazoles como insecticidas. La WO89/00568, publicada el 26 de Enero de 1989, describe derivados de nicotina como fungicidas. Las ureas heterocíclicas se conocen en la técnica farmacéutica. La WO99/23091, publicada el 14 de Mayo de 1999, describe compuestos heterociclicos como antiinflamatorios. La W099/32455, publicada el 1 de Julio de 1999, describe ureas heterocíclicas como inhibidores de la cinasa RAF. La WO99/32110, publicada el 1 de Julio de 1999, describe ureas heterocíclicas como inhibidores de la cinasa p38. La WO99/32106, publicada el 1 de Julio de 1999, describe ureas heterocíclicas como inhibidores de cinasa RAF. La W099/32111, publicada el 1 de Julio de 1999, describe ureas heterocíclicas como inhibidores de cinasa p38. La W099/32436, publicada el 1 de Julio de 1999, describe compuestos de urea como inhibidores de la cinasa RAF. La W099/32463, publicada el 1 de Julio de 1999, describe compuestos de urea que inhiben la cinasa p38. La W098/52558, publicada el 26 de Noviembre de 1998, describe compuestos de urea para la inhibición de la cinasa p38. La WO99/00357, publicada el 7 de Enero de 1999, describe el uso de compuestos de urea de inhibidores de la cinasa p38. La O99/58502, publicada el 18 de Noviembre de 1999, describe compuestos de urea como inhibidores de la cinasa p38. La patente de E.U.A. número 5,821,245, publicada el 13 de Octubre de 1998, describe derivados de naftalenos substituidos para el tratamiento del crecimiento celular. La patente GB 1,437,895 describe ureas de 2-tiazolilo para el tratamiento de úlceras. La patente de Estados Unidos 5,364,871, publicada también el 15 de Noviembre de 1994, describe tlazoles como compuestos anti-úlcera. La W099/21555, publicada el 6 de Mayo de 1999, describe tlazoles substituidos por piridilo como antagonistas del receptor A3 de adenosina. La W096/23783 describe derivados de indol como antagonistas del receptor 5-HT. La patente de Estados Unidos número 5,208,248, describe derivados de indazol como antagonistas del receptor 5-HT. La W099/46244, publicada el 16 de Septiembre de 1999, describe compuestos heterocí clicos como tirosinas fosfatasas. La patente GB número 2,263,109, publicada el 14 de Julio de 1993, describe piridiltiazoles como antagonistas del receptor PAF . Los compuestos de tiazol también se describen como inhibidores de CDK . La WO 00/26203, publicada el 11 de Mayo de 2000, describe 2 -ureidotiazoles como inhibidores de cdk. La WO 99/65884 describe 2 - aminotiazoles como inhibidores de CDK. La WO 99/24416 describe 2 -aminotiazoles como inhibidores de CDK. Sin embargo, los compuestos de la invención actual no se han descrito como inhibidores de la proliferación celular o apoptosis tales como para el tratamiento del cáncer o infarto .
Descripción de la Invención. Una clase de compuestos útiles en el tratamiento de trastornos prolif rativos celulares, trastornos neurológicos y apoptosis, se definen por la Fórmula I en donde cada uno de A1-A6 se selecciona de CH2, CH, C, 0, S, NH y N; en donde A1-As forman juntos un anillo A seleccionado de a) heterociclilo de 5 ó 6 miembros adicionalmente substituido o no substituido, preferiblemente heteroarilo de 5 ó 6 miembros, más preferiblemente heteroarilo de 5 miembros seleccionado de tiazolilo, oxazol lo, imidazolilo, pirrolilo, pirazolilo, isoxazolilo, triazolilo e isotiazolilo , y heteroarilo de 6 miembros seleccionado de piridilo, pirazinilo, pirimidinilo y piridazinilo , aún más preferiblemente heteroarilo de 5 miembros seleccionado de tiazolilo, oxazolilo e imidazolilo, y heteroarilo de 6 miembros seleccionado de piridilo, y pirimidinilo , b) heteroarilo de 5 ó 6 miembros adicionalmente substituido o no substituido fusionado con un grupo fenilo, c) cicloalqueni lo de 5 ó 6 miembros adicionalmente substituido o no substituido, preferiblemente cicloalquenilo de 5 miembros, más preferiblemente ciclopentadienilo o ciclopentenilo, y fenilo adicionalmente substituido o no substituido, en donde A está adicionalmente substituido con uno o más substituyentes independientemente seleccionados de halo, -0R3, -SR3, -C02R3, -C02NR3R3, -COR3 , -NR3R3 , -S02NR3R3, -NR3C(0)OR3, -NR3C(0)R3, cicloalquilo , fenilalquilenilo opcionalmente substituido, heterociclilo de 5-6 miembros opcionalmente substituido, heteroarilalquilenilo opcionalmente substituido, fenilo opcionalmente substituido, alquilo inferior, ciano, hidroxialquilo inferior, nitro, alquenilo inferior, alquínilo inferior y haloalquilo inferior, preferiblemente uno o más substituyentes independientemente seleccionados de halo, -0R3, -SR3, S(0)R3, -C02R3, -COR3, -NR3R3 , -S02NR3R3, NR3C(0)OR3, -NR3C(0)R3, alquilo Ci-Ca, ciano, hidroxialquilo Ci-C2, nitro, alquenilo C2-C3, alquinilo C2-C3 y haloalquilo Ci-C2, más preferiblemente uno o más substituyentes independientemente seleccionados de fluoro, hidroxi, metoxi, amino y metilo; en donde X y Z tomados juntos forman un anillo que contiene nitrógeno seleccionado de heterociclilo de 5-6 miembros no substituido, heterociclilo de 5-6 miembros no substituido fusionado con un grupo fenilo, heterociclilo de 5-6 miembros substituido con uno o más substituyentes seleccionados independientemente de R1, y heterociclilo de 5-6 miembros que contiene nitrógeno, fusionado con un grupo fenilo, substituido con uno o más substituyentes seleccionados independientemente de R1, preferiblemente un anillo seleccionado de heteroarilo de 5 ó 6 miembros que contiene nitrógeno substituido o no substituido, y heteroarilo de 5 ó 6 miembros que contiene nitrógeno substituido o no substituido fusionado con un grupo fenilo, más preferiblemente tiazolilo, piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo , triazinilo, isoindolilo, indolilo, indazolilo, purinilo, [1 , 6] naftiridinilo, 5 , 6 , , 8 - etrahidro [1 , 6] naftiridinilo, isoquinolilo y quinolilo substituido o no substituido, aún más preferiblemente piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, [1 , 6] naftiridinilo y 5,6,7, 8 -tetrahidro [1,6] naftiridinilo , mucho más preferiblemente piridilo, pirazinilo, pirimidinilo y piridazinilo, mucho más preferido piridilo; en donde R1 está seleccionado independientemente de H, halo, -0R3, -SR3, -C02R3, -C02NR3R3, -COR3, -CONR3R3, -NR3R3, -C(S)NR3R3, -S02NR3R3, -NR3C(0)OR3, -NR3C(0)R3, cicloalquilo , fenilalquilenilo opcionalmente substituido, heterociclilo de 4-10 miembros opcionalmente substituido, heterociclilalquilo de 4-10 miembros opcionalmente substituido, fenilo opcionalmente substituido, fenoxi opcionalmente substituido, alquilo inferior, ciano inferior, alquenilo inferior, alquinilo inferior y haloalquilo inferior, preferiblemente pirrolidinilo opcionalmente substituido, piperazinilo opcionalmente substituido, piperidinilo opcionalmente substituido, morfolinilo, piridilo opcionalmente substituido, 1 , 4 -dioxa-o-aza-espiro [ .5] decilo, fenilo opcionalmente substituido, alquilo Ci-C4, haloalquilo C!-C2; halo, hidroxíalquilo ??-C4 , amino, azidoalquilo Ci-d, cianoalquilo C1-C<1, aminoalquilo C^-C^, hidroxi, alcoxi Ci-C4-alquilo-Ci-C4/ alquilamino Ci-C4-alquilo C1-C4, hidroxialquilamino Ci-C4-alquilo Ci-C4, amino-alcoxi -Ci-C4-alquilo C1-C4, alquilamino Ci-C4-alquilamino Ci-C4-alquilo Ci-C4 (pirrolidinil opcionalmente substituido) -Ci-C2- , (piperidinilo opcionalmente substituido) -Ci-C2- , (piperazinilo opcionalmente substituido) -C;L-C2- , 4-morfolinilo-Ci-C2- , (imidazolilo opcionalmente substituido) -C1-C2- , ftalimidiletilo , azepanilo-C1-C2-opcionalmente substituido, 1 , 4 -dioxa-8-aza-espiro [4.5] decilo-Ci-C2- , piridiloxi opcionalmente substituido, fenoxi opcionalmente substituido, tetrahidrofurilo-O- , (l-aza-biciclo[2.2.2]oct-3-il) -oxi , fenoxi-Ci-C3- opcionalmente substituido, pirrolidinilo-Ci-C4-alcoxi opcionalmente substituido, azetidinilo-Ci-C -alcoxi opcionalmente substituido, piperidinilo-Cx-C^-alcoxi opcionalmente substituido, tetrahidrofurilo-C;L-C4 -alcoxi, alquilamino-C1-C4-alcoxi-Ci-C4- morfolinilo-Ci-C4-alquilenilaminocarbonilo , alcoxicarbonilo Ci-C4, heterociclilo-Ci-C4-alquilaminocarbonilo de 5-6 miembros, heterociclilcarbonilo que contiene N de 5-6 miembros, alquilaminocarbonilo Ci-C4, alquilamino-Ci-C4-alquilaminocarbonilo-Ci-C4 , heterociclilo-Ci-C4-alquilamino que contiene N de 5-6 miembros, aminocarbonilo , alquilaminotiocarbonilo Ci-C3, alquilamino C1-C4 y alquilamino-Ci-C4-alquilamino-Ci-C4 , más preferiblemente 3 - (N , N-dimet ilamino) - 1-pirrolidinilo, 1 -metil -4 -piperazinilo, l-bencil-4-piperazinilo, 1- (2-pirimidinil) -4 -piperazinilo , 1- (2-piridil) - 4 -piperazinilo , 1-etil -4 -piperazinilo, piperidinilo, morfolínilo, 4 -amino-1 -piperidinilo , 4- (N-hidroxietilamino) -1-piperidinilo, 4- (N-propilamino) -1-piperidinilo, 4 - (N-bencilamino) - 1 -piperidinilo , 4-oxo-piperidinilo , 4 - (hidroxiimino) -piperidinilo , 4-morfolinilo , 1 , 4 -dioxa- 8 -aza- espiro [4.5] decilo, piridilo, fenilo, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, sec-butilo, ísobutilo, tert -butilo, amino, azidometilo, hidroximetilo , trifluorometilo , difluorometilo, pentafluoroetilo , fluoro, cloro, bromo, aminoetilo, aminoraetilo , cianometilo, 1 -pirrolidinil -CH2-, 2-metoxicarbonil-l-pirrolidinil-CH2—, 2-carboxi-l-pirrolidmil -CH2- , 2-hidroximetil-l-pirrolidinil-CH2- , 1-piperidinil-CH2- , 4-metil-l-piperidinil-CH2- , 3-metil-l-piperidinil-CH2- , 2 -met il - 1 -piperidinil -CH2- , 3,5-dimetil - 1 -piperidinil -CH2 - , 4 -oxo- 1 -piperidinil -CH2- , 4-hidroxi-l-piperidinil-CH2- , 3-hidroxi-l-piperidinil-CH2- , 2 -etoxicarbonil - 1 -piperidinil -CH2- , 3-etoxicarbonil-l-piperidinil-CH2- , 3 - carboxi - 1 -piperidinil -CH2 - , 4-etoxicarbonil-l-piperidinil-CH2- , 4-carboxi-l-piperidinil -CH2- , 4- ( 1 -pirrolidinil ) -l-piperidinil-CH2- , 4- (N-hidroxietilamino) - 1 -piperidinil -CH2 - , 4- (N-propilamino) - 1 -piperidinilo-CH2- , l-metil-4-piperazinil-CH2-, 4-morfolinil-CH2- , (2 -met il - 1 -imidazol il -CH2- , 3- (N, N-die i lamino) carbonil - 1 -piperidinil -CH2- , ftalimidiletilenilo, 1 - azepanil - CH2 , 1 , 4 -dioxa- 8 -aza-espiro [4.5] decil-CH2- , 4 - (metil ) fenoximetilenilo , 4- (N, N-dimetilaminometilenilo) fenoximetilenilo , metilamino iocarbonilo, metoximetilenilo, etila inotiocarbonilo, N, -dimetilaminoetilenilo, N,N-dietilaminometilenilo, N-metilaminoetilenilo, N-metilaminometilenilo, N- (hidroxipropil) aminometilenilo, N-etilaminometilenilo , Boc-aminoetoximet ilenilo aminoetoximetilenilo, ( 1 -aza-biciclo [2.2.2 ] oct-3 -il) oxi , 2 -pirrolidinilmetoxi , l-metil-2-pirrolidinilmetox azetidin-3-ilmetoxi , N-Boc - azetidin-3 - ilmetoxi , N-Boc piperidin-4-iletoxi , 1 -met il -4 -piperidiniletoxi , 4 piperidiniletoxi, 4 -piperidinilmetoxi , N,N dimetilaminoetoxi , 3 - tetrahidrofuril -0- , 3 tetrahidrofurilmetoxi , 4 - etrahidrofurilmetoxi , 4 metilfenoxi, 4 - (aminoetil ) fenoxi , 4-(l imidazolil ) f noxi , 2 , 4-dimetilfenoxi , fenoxi , 4 cianofenoxi, 4 - [1 , 3] dioxolan-2 - ilfenoxi , 4 - fluorofenoxi 3 , 4 -dif luorofenoxi , etoxicarbonilo morfoliniletilenilaminocarbonilo, mo folinilpropilenilaminocarbonilo , 1 piperidmilcarbonilo , metilaminocarbonilo etilaminocarbonilo, N , N-diet ilaminocarbonilo , N-(N',N' dimetilaminoetilenil ) ammocarbonilo, aminocarbonilo morfoliniletilenilamino, morfolinilpropilenilamino, N,N dietilamino, N, -dimetilamino , N, -dietilamino (2 propilenil ) aminometilenilo , N, - die ilamino (1 propilenil ) aminometilenilo y ?-(?',?' dimetilarninoetilenil ) amino en donde Y se selecciona de preferiblemente Y se selecciona más preferiblemente Y se selecciona de au en donde R2 se selecciona de a) alquilaminoalquinilo inferior, b) cicloalquenilo-C2.3-alquinilo , c) cicloalquilo-C2-3-alq inilo, d) fenilo-C2.3 -alquinilo, e) heterociclilo-C2-3-alquinilo de 5-6 miembros, f) cicloalquenilo substituido o no substituido, g) fenilo substituido o no substituido, h) heterociclilo substituido o no substituido de 5-6 miembros, y i) heterociclilo substituido o no substituido de 5-6 miembros enlazado con un grupo fenilo, preferiblemente fenilo substituido, nitrógeno substituido o no substituido de 5-6 miembros que contiene heteroarilo, y nitrógeno substituido o no substituido de 5-6 miembros que contiene heteroarilo fusionado con un grupo fenilo, mas preferiblemente fenilo substituido o no substituido o un substituyente heterociclilo substituido o no substituido seleccionado de tiazolilo, piridilo, pirazinilo, pirimidinilo , piridazinilo, triazinilo, isomdolilo, indolilo, indazolilo, purinilo, isoquinolilo y quinolilo, aún más preferiblemente fenilo, piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, purinilo, isoquinolilo y quinolilo , mucho más preferiblemente piridilo, pirazinilo, pirimidinilo y piridazinilo, piridilo preferido; en donde 2 substituido se substituye con uno o más substituyentes independientemente seleccionados de halo, -0R3, -SR3-, -C02R3, -C02NR2R3, -COR3, -NR3R3, -C(0)NR3R3, -S02NR3R3, -NR3C(0)OR3, -NHC(0)R3, -SOJNHC (0)R3, -C(S)NR3R3, nitro, cicloalquilo, fenilalquilenilo opcionalmente substituido, heterociclilo opcionalmente substituido de 4-7 miembros, heterociclilalquilenilo opcionalmente substituido, fenilo opcionalmente substituido, fenoxialquilenilo opcionalmente substituido, heterocicliloxialquílo opcionalmente substituido, alquilo inferior, ciano, hidroxialquilo inferior, alcoxialquilo inferior, azidoalquilo inferior, aminoalquilo inferior, (hidroxialquil ) aminoalquilo inferior, alquilaminoalquilo inferior, alquilaminoalcoxi inferior, aminoalcoxialquilo inferior, (alquilaminoalquil ) amino inferior ( (alquilamino) lquilamino) alquilo inferior, alquilammoalquilaminocarbonilo inferior, cianoalquilo inferior, alquenilo inferior, alquinilo inferior y haloalquílo inferior, preferiblemente seleccionado de alquilo C1-C4, haloalquílo Ci-C2, halo, amino, alcoxi Ci-C2, alcoxi-Ci-C2-alquilo-C1-C2, hidroxi, alquiltio C1-C2, ciano, haloaquiloxi C1-C2, aminosulfonilo , (heterociclilo que contiene N de 6-miembros) sulfonilo, haloalquilaminocarbonilo Ci-C2, nitro, h loalquilcarboní loaminosulfonilo Ci-C2 , alqui laminosul fonilo C1 C2, cicloalquilaminosulfonilo C3-C6 , fenil-C1-C2-alquilaminosulfonilo, (fenilo opcionalmente substituido) aminosulfonilo, piperidinilo, morfolinilo , alquilpiperazinilo Ci-C2, alquilaminotiocarbonílo C1-C3, alquilamino-Ci-C2-alquilenilo-Ci-C4 , morfolinilo- Ci-C4 -alquilenilaminocarbonilo, aminocarbonilo, alquilcarboniloamino Ci-C2, morfolinilo-Ci-C4-alquilenilamino, alquilamino Ci-C2 y alqui lamino- Ci-C^-alquilenilamino-Ci-C4 , más preferiblemente seleccionado de nitro, met i lcarboni lamino , aminosul fonilo , fenilsulfonilamino, morfolinilsulfonilo, trifluoroacetilaminosulfonilo , (4-clorofenil ) minosulfonilo , hidroxi, metiltio, ciano, trifluorometoxi , bromo, cloro, fluoro, amino, metoxi, etoxi, etoximetilo, trifluorometilcarbonilamino, trifluoroetoxi , piridilo, fenilo, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, sec-butilo, isobutilo, tert-butilo, trifluorometilo , difluorometilo, pentaf luoroetilo, carboxi, metiltio, piperidinilo , morfolinilo, N-metilpiperazinilo , N-etilpiperazinilo, metilaminotiocarbonilo, N-metilamino-metilenilo, N,N-dimetilaminoetilenilo, N, N-dietilaminometilenilo, N,N-dimetilamino , N-metilaminoetilenilo , N,N-dietilamino, morfolinilet i lenil minocarbonilo , morfolinilpropilenilaminocarbonilo , aminocarbonilo, morfoliniletilenilamino, morfolinilpropilenilamino, N,N-dimetilammo y N, N-di -metilaminoetilenilamino; en donde R3 se selecciona de H, alquilo inferior, fenilo opcionalmente substituido, fenilalquilo opcionalmente substituido, heterociclilo opcionalmente substituido, heterociclilalquilo opcionalmente substituido, cicloalquilo C3-C6, y haloalquilo inferior preferiblemente H, alquilo Cj-Cs, fenilo, heteroarilo de 5-6 miembros, cicloalquilo C5-C6, y haloalquilo Ci-C3; más preferiblemente H, metilo, etilo, fenilo opcionalmente substituido, bencilo, y trifluorometilo; en donde R6 se selecciona de H, alquilo, heterociclilalquilenilo de 5-6 miembros y alquilamino, preferiblemente H; en donde p es 1-2, preferiblemente p es 1; en donde q es 0 ó 1; y en donde r es 0, 1, 2 ó 3, preferiblemente 0 ó 1, más preferiblemente 0; y sales farmacéuticamente aceptables del mismo; con la condición de que A no es tiazol-2-ilo cuando Y es ureido; con la condición adicional de que A no es fenilo cuando R2 es piridilo o pirimidilo cuando Y es ureido y cuando X y Z tomados juntos forman 1-metilindolilo; con la condición adicional de que A no es l-fenilpirazol-4-il cuando Y es ureido cuando X y Z tomados juntos forman pirazolilo y cuando R2 is pirrol - 1 - ilo ; con la condición adicional de que A no es tiazolilo o dihidrotiazolilo cuando R2 es indolilo cuando Y es ureido y cuando X y Z tomados juntos forman tiazolilo o dihidrotiazolilo; con la condición de que A no es tiazolilo cuando R2 es 3- piridilo cuando Y es ureido y cuando X y Z tomados juntos forman 2 - (3 -piridil ) tiazol -4 - ilo ; y con la condición adicional de que A no es tien-3-ilo cuando Y es ureido cuando X y Z tomados juntos forman tienilo y cuando R2 es pirrol - 1 - ilo . La invención también se refiere a compuestos de la Fórmula la La invención también se refiere a compuestos de la Fórmula I en donde A se selecciona de preferiblemente A es LS> . y en donde R se selecciona de H y alquilo C1-C3; y sales farmacéuticamente aceptables del mismo. La invención también se refiere a compuestos de la Fórmula II II en donde X1 es CR1 o N; en donde X2 es CR1 o N; en donde X3 es CH o N con la condición de que sólo uno de X1, X2 y X3 puede ser N; en donde R1 es uno o más substituyentes seleccionados de H, pirrolidinilo opcionalmente substituido, piperazinilo opcionalmente substituido, piperidinilo opcionalmente substituido, morfolinilo, 1 , 4-dioxa-8-aza- espiro [4.5] decilo, piridilo, fenilo, alquilo Ci-Cg, haloalquilo C1-C2l hidroxialqui lo Ci-C4, amino, azidoalquilo Ci-C4, cianoalquilo Ci-C4, aminoalquilo Ci- C4 , halo, hidroxi, (pirrolidinilo opcionalmente substituido) -Ci-C- 2 , (piperidinilo opcionalmente substituido) -Ci-C2- , (piperazinilo opcionalmente substituido) -Ci-C2- , morfolinilo-Ci-C2- , (imidazolilo opcionalmente substituido) -Ci-C2- , ftalimidil-C1-C2- , azepanil -Ci-C2- opcionalmente substituido, l,4-dioxa-8-aza-espiro [4.5] decil -Ci-C2- , fenoxi -C2-C2- opcionalmente substituido, alqu laminotiocarbonilo Ci-C , alcoxi-C1-C4-alquilo-C1-C , alquilamino-Ci-C4-alquilo-Ci-C4 , hidroxialquilamino- Ci-C4-alquilo-Ci-C4 , amino-alcoxi -Ci-C4-alquilo-Ci-C4, (l-aza-biciclo[2.2.2] oct-3-il) -oxi, pirrolidinil-Ci-C4-alcoxi opcionalmente substituido, azetidinil-C1-C4-alcoxi opcionalmente substituido, piperidinil-Cx-Cí— lcoxi opcionalmente substituido, alquilamino-Ci-C4-alcoxi-Ci-C4 , tetrahidrofuril -O- , tetrahidrofuril -Ci-C4-alcoxi , piridiloxi opcionalmente substituido, fenoxi opcionalmente substituido, alcoxicarbonilo Ci-C4, heterociclil-Cx-Cj-alquilaminocarbonilo 5-6 miembros, heterociclilcarbonilo que contiene N de 5-6 miembros, alquilaminocarbonilo Ci-C4 , alquilamino-Ci-C4-alquilaminocarbonilo -Ci-Cj , aminocarbonilo, heterociclilo-Ci-C4-alquilamino que contiene N de 5-6 miembros, alquilamino Ci-C4, alquilamino-Ci-C4-alquilamino-Ci-C4-alquilo-Ci-C4 , y alquilamino-Ci-Ci -alquilamino - 1-C4 ; en donde R2 se selecciona de halo, alquilo Ci~C4, alquilamino-Ci -C4-alquinilo-C2-C4 , cicloalquilo C3-C6, benzodioxol i lo opcionalmente substituido, indolilo opcionalmente substituido, fenoxi opcionalmente substituido, heteroarilo que contiene oxígeno o azufre de 5 miembros no substituido, heterociclilo que contiene nitrógeno de 6 miembros no substituido, fenilo opcionalmente substituido con uno o dos substituyentes seleccionados de halo, alquilamino Ci-C4, amino, nitro, alcoxi Cx-C4, haloalquilo C2-C2, hidroxi, alquiltio C2-C4, alquilcarbonilamino Ci-C4, (fenilo opcionalmente substituido) sulfonilamino , ciano, haloalcoxi Ci-C2, heterociclilo que contiene N de 5 ó 6 miembros, aminosulfonilo, (heterociclilo que contiene N de 6 miembros) sulfonilo, haloalquilcarbonilaminosulfonilo Ci-C2 y (fenilo opcionalmente substituido) aminosulfonilo , y heterociclilo que contiene nitrógeno de 6 miembros substituido con uno o más substituyentes seleccionados independientemente de piridilo, fenilo, alquilo Ci-C4, haloalquilo Ci-C2, alcoxi Ci-C2, amino, halo, piperidinilo , morfolinilo, alquilpiperazinilo Ci-C2, alquilaminotiocarbonilo Ci-C3, N, N- di -alquilamino C^-C^-alquilenilo Ci-C4, N-alquilammo Ci-C2-alquilenilo-Ci-C4, morfolinil- alquilenilaminocarbonilo C1-C ; aminocarbonilo, haloalquilcarboniloamino C1-C2, morfolinil alquilenilamino Ci-C4, , N-di -alquilamino Ci-C2 y N , N-di -alquilamino-Ci-C2-alquilenilamino-Ci-C4 ; y en donde Y2 se selecciona de O, NH y CH2 ; y sales farmacéuticamente aceptables del mismo.
La invención también se refiere a compuestos de la Fórmula III en donde X1 ea CR1 o N; en donde X2 es CR1 o N; en donde X3 es CH o N; con la condición de que sólo uno de X1, X2 y X3 pueden ser N; preferiblemente X1 es CR1 ; X7 es CR1 ; X3 es CH; con la condición de que X2 es CH cuando X1 no es CH; en donde R1 es uno o más substituyentes independientemente seleccionados de H, pirrolidinilo opcionalmente substituido, piperazinilo opcionalmente substituido, piperidinilo opcionalmente substituido, morfolinilo, 1 , 4 -dioxa- 8 - aza- espiro [4.5] decilo, piridilo, fenilo, alquilo Ci-C6, haloalquilo Ci-C2, hidroxialquí lo Cj-C4, amino, azidoalquilo Ci-C4, cianoalquilo Ci-C4, aminoalquilo Ci-C4, halo, hidroxi , (pirrolidinilo opcionalmente substituido) -Ci-C2- , (piperidinilo opcionalmente substituido) -Ci-C2- , (piperazinilo opcionalmente substituido) -C1-C2- , morfolinil-Ci-C2- , (imidazolilo opcionalmente substituido) -C1-C2- , ftalimidilo-Ci-C2- , azepanil -Ci-C2- opcionalmente substituido, 1 , 4-dioxa-8-aza-espiro [4.5] decil-Ci-C2- , fenoxi-Ci-C2- opc onalmente substituido, alquilaminotiocarbonilo Ci-C4, alcoxi-Ci-C4-alquilo-Ci-C4, alquilamino-Ci-C4-alquilo-Ci-C4 , hidroxialquilamino-Ci-C4-alquilo-Ci-C4 , amino alcoxi-Ci-C4-alquilo -Ci-C4, (l-aza-biciclo[2.2.2] oct-3 -il) -oxi- , pirrolidinil -Ci-C4-alcoxi opcionalmente substituido, azetidinilo-Ci-C4-alcoxi opcionalmente substituido, piperidinilo-Ci-C4-alcoxi opcionalmente substituido, alquilamino-Ci-C4-alcoxi-Ci-C4 , tetrah drofurilo-O- , tetrahidrofurilo-alcoxi Ci-C4, piridiloxi opcionalmente substituido, fenoxi opcionalmente substituido, alcoxicarbonilo Ci-C4, heterociclil -alquilaminocarbonilo Ci-C4 de 5-6 miembros, heterocicl ilcarbonilo que contiene N de 5-6 miembros, alquilaminocarbonilo Ca-C4, alquilamino-Ci-C4-alquilaminocarbonilo-Ci-C4 , aminocarbonilo , heterociclilo-alquilamino Ci-C4 que contiene 5-6 miembros, alquilamino Ci-C4, alquilamino-Ci-C4-alquilo-Ci-C4, y alquilamino-Ci-C4-alquilamino-Ci-C4, preferiblemente H, metilo, etilo, propilo, l-metil-4-piperazinilo , 1 -bencil -4 -piperazinilo , l-(2-pirimídinil) - -piperazinilo , 1- (2-piridil) -4-piperazinilo , 1 - etil - 4 -piperazinilo , 1-piperidinil -CH2- , 4 -me il - 1 -piperidinil -CH2- , 3 -met il - 1 -piperidinil -CH2- , 2 -metí 1 - 1 -piperidinil -CH2- , 3,5-dimetil- 1-piperidinil -CH2-, 4 -oxo- 1 -piperidinil -CH2- , 4 -hidroxi - 1 -piperidinil -CH2-, 3-hidroxi-l-piperidinil-CH2- , 2-etoxicarbonil-l-piperidinil-CH2- , 3 -etoxicarbonilo- 1 -piperidinil -CH2- , 3-carboxi-l-piperidinil-CH2- , 4 -etoxicarbonilo- 1 -piperidinilo-CH2- , 4-carboxi-l-piperidinilo-CH2- , 4- (1-pirrolidinil ) - l-piperidinilo-CH2- , 4- (N-hidroxietilamino) -l-piperidinil-CH2- , 4- (N-propilamino) -l-piperidinilo-CH2- , 3- (N, N-dimetilamino) carbonilo- 1 -piperidinil-CH2- , 4 -morfolinil -CH2- , N, -dimetilaminoetilenilo, N, -dietilaminometilenilo , N-metilaminometilenilo, N-etilaminometilenilo y N,N-dietilamino, más preferiblemente etilo, propilo, 1-metil-4-piperazinilo, l-piperidinilo-CH2- , 4-morfolinil -CH2-, N, N-dietilaminometilenilo y N, -dietilamino y en donde R2 se selecciona de halo, alquilo Ci-C4, alquilammo-C1-C4-alquinilo-C2-C4 , cicloalquilo C3-C6í benzodioxol i lo opcionalmente substituido, indolilo opcionalmente substituido, fenoxi opcionalmente substituido, heteroarilo que contiene oxígeno y azufre no substituido de 5 miembros, heterociclilo que contiene nitrógeno no substituido de 5 ó 6 miembros, fenilo opcionalmente substituido con uno o dos substituyentes seleccionados de halo, alquilamino Ci-C4, amino, nitro, alcoxi C1-C4, haloalquilo Ci-C2, hidroxi, alquiltio Ci-C4, alquilcarbo ilamino Ci-C4, ' (fenilo opcionalmente substituido) sulfonilamino, ciano, haloalcoxi Ci-C2, heterociclilo que contiene N de 5 ó 6 miembros, aminosulfonilo, (heterociclilo que contiene N de 6 miembros) sulfonilo, haloalquilcarbonilaminosulfonilo Ci-C2 y (fenilo opcionalmente substituido) aminosulfonilo , y heterociclilo que contiene nitrógeno de 6 miembros substituido con uno o más substituyentes independientemente seleccionados de piridilo, fenilo, alquilo C^C haloalquilo C1-C2l alcoxi C:-C2, amino, halo, piperidinilo , morfolinilo, alquilpiperazinilo Ci- C2 , alquilaminotiocarbonilo Ci-C3, alquilamino N,N-di-alquilamino C1-C2-alquilenilo-C1-C4- , N- alquilamino Ci-C2-alquilenilo Ci-C4, morfolinil -alquilenilaminocarbonilo Ci-C4, aminocarbonilo , haloalquí lcarboniloamino C1-C2, morfolinilo-alquilenilamino Ci-C4, N, -di-alquilamino Ci- C2- y N, -di -alquilamino Ci-C2-alquilenilamino-Ci-C - , preferiblemente 3 - (?,?-dimetilamino) -1-propinilo, 3-fluorofenilo , - fluorofenilo, 4-(N,N-dimetilamino) fenilo, 3- (metilcarbonilamino) fenilo, fenilo, 3 -trifluorometilfenilo, 4 -trifluorometil fenilo , 4 -aminofenilo , 3 -aminofenilo , 4 -aminosulfonilfenilo, 4- (4-morfolinilsulfonil) fenilo, 4- (trifluoroacetilammosulfonil ) fenilo, 4- (trifluorometilcarbonilaminosulfonil ) fenilo, 4- [ (4-clorofenil ) aminosulfonil ] fenilo, 3- (fenilsulfonilami.no) fenilo, 2 , 4-difluorofenilo, 2,4- dimetoxifenilo , 3 -hidroxifenilo , 4 -hidroxifenilo , 3- etoxifenilo, 3, 4-dimetoxifenilo, 4 -metiltiofenilo, 4- cianofenilo, 4 -trifluorometoxifenilo, 4 -metoxifenilo, 3- nitrofenilo, 3 -metoxifenilo, 2 -metoxifenilo, 2- tiazolilo, 2-pirazinilo, 5-pirimidinilo, 4-metil-l- piperazinilo , -morfolinilo , 6-metoxi-3-piridilo, 2- metoxi-3-piridilo, 2 -etoxi - 3 -piridilo , 3 , 4 -dicloro-4 - piridilo, 6- (trifluorometiIcarbonilamino) -3 -piridilo, 6- amino-3-piridilo, 3 , 5-dicloro-4 -piridilo, 2-cloro-4- piridilo, 3-piridilo y 4-piridilo, más preferiblemente 5-pirimidinilo, 2-pirazinilo, morfolinilo, 4 -metilpiperazinilo, 4 - fluorofenilo , ( , -dimetilamino) ropinilo, 3 -ni rofenilo, aminofenilo, 4 -aminosulfonilfenilo, aminosulfonilfenilo, 3- ( fenilsulfonilamino) fenilo, (metilcarbonilamino) fenilo, [ (trifluorometilcarbonilo) aminosulfonil ) fenilo, hidroxifenilo, 4-metoxifenilo, 2-tiazolilo, (trifluorometilcarbonilamino) -3-piridilo, 6-amino-3- piridilo, 3-piridilo y 4-piridilo; y sales farmacéuticamente aceptables del mismo. La invención también se refiere a compuestos de la Fórmula IV en donde X1 es CR1 o N; en donde X2 es CR1 o N; en donde X3 es CH o N; con la condición de que sólo uno de X1, X2 y X3 pueden ser ; preferiblemente X1 es CR1 ; X2 es CR1; x3 es CH; con la condición de que X2 es CH cuando X1 no es CH; en donde R1 es uno o más substituyentes seleccionados de H, pirrol idinilo opcionalmente substituido, piperazinilo opcionalmente substituido, piperidinilo opcionalmente substituido, morfolinilo, 1 , 4 -dioxa- 8 -aza- espiro [ .5] decilo, piridilo, fenilo, alquilo Ci-Ce, haloalquilo Ci-C2, hidroxialquilo Ci-C4, amino, azidoalquilo Ci-C4, cianoalquilo C]_-C , aminoalquilo Ci- C4 , halo, hidroxi , (pirrolidinilo opcionalmente substituido) -Ci—C2 , (piperidinilo opcionalmente substituido) -Ci-C2- , (piperazinilo opcionalmente substituido) -CÍ- Í- , morfolinilo-Ci-C2- , ( imidazolilo opcionalmente substituido) -Ci-C2- , ftalimidilo-Ci-C2- , azepanilo-Ci-C2- opcionalmente substituido, l,4-dioxa-8- aza-espiro [4.5] decilo-Ci-C2- , fenoxi -Ci-C2- opcionalmente substituido, alquilaminotiocarbonilo-Ci-C4 , alcoxi-Ci-C4- alquilo-Ci-C4, alquilamino-C1-C4-alquilo-C1-C4( hidroxialquil mino-Ci-C4-alquilo-C1-C , amino-alcoxi -Ci-C -alquilo-Ci-C4 , (l-aza-biciclo[2.2.2]oct-3-il) -oxi , pirrolidinil-Ci-C4-alcoxi opcionalmente substituido, azetídinil -alcoxi Ci-C4 opcionalmente substituido, piperidinilo-alcoxi C1-C4 opcionalmente substituido, alquilamino-Ci-C4-alcoxi-C1-C4 , tetrahidrofurilo-O- , tetrahidrofurilo-alcoxi C1-C4, piridiloxi opcionalmente substituido, fenoxi opcionalmente substituido, alcoxicarbonilo C1-C1, heterociclil-alquilaminocarbonilo C1-C4 de 5-6 miembros, heterociclilcarbonilo que contiene N de 5-6 miembros, alquilaminocarbonilo Ci-C4, alquilamino-C1-C4-alquilaminocarbonilo-Ci-C4 , aminocarbonilo , heterociclilo-alquilamino 1-C4 que contiene N de 5-6 miembros, alquilamino Ci-C4, alquilamino Ci-C4-alquilamíno-Ci-C4-alquilo C1-C4, y alqui 1amino- Ci- C4 - a1qui 1 amino- Ci -C4 , preferiblemente metilo, etilo, propilo, l-metil-4-piperazinilo , l-bencil-4 -piperazinilo, 1- (2-pirimidinil) - 4 -piperazinilo , 1- (2-piridil) -4-piperazinilo , 1 -etil - -piperazinilo , 1 -piperidinil -CH2 - , 4-metil - l-piperidinilo-CH2 - , 3 -metil - 1 -piperidinilo-CH2- , 2 -metil-1 -piperidinil -CH2- , 3 , 5 -dimetil - 1-piperidinilo-CH2-, 4 -oxo- 1 -piperidinilo-CH2- , 4-hidroxi-l-piperidinilo-CH2- , 3 -hidroxi - 1 -piperidinilo-CH2- , 2-etoxicarbonilo- 1 -piperidinilo-CH2- , 3 -etoxicarbonil - 1-piperidinilo-CH2- , 3-carboxi-l-piperidinilo-CH2- , 4-etoxicarbonilo-l-piperidinilo-CH2- , 4-carboxi-l-piperidinilo-C¾- , 4- (1-pirrolidinil) -l-piperidinilo-CH2- 4- (N-hidroxietilamino) -l-piperidinilo-CH2- , 4-(N-propilamino) - l-piperidinilo-CH2- , 3-(N,N-dietilamino) carbonilo-l-piperidinilo-CH2- , 4 -morfolinil -CH2-, N, -dimetilaminoetilenilo , N , N-dietilaminometilenilo, N-metilaminometilenilo, N-etilaminometilenilo y N, N-dietilamino , y más preferiblemente etilo, propilo y l-metil-4-piperazinilo ; y en donde R2 es halo, alquilo Ci-C4, alquilamino-Ci-C4-alquinilo-C2-C4 , cicloalquilo C3-C6, benzodioxolilo opcionalmente substituido, indolilo opcionalmente substituido, fenoxi opcionalmente substituido, heteroarilo que contiene oxigeno o azufre de 5 miembros, heterociclilo que contiene nitrógeno de 5 6 6 miembros, fenilo opcionalmente substituido con uno o dos substituyentes seleccionados de halo, alquilamino C1-C4, amino, alcoxi C1-C , haloalquilo Ci-C2, hidroxi, alquiltio Ci-C4l ciano, haloalquiloxi Ci-C2, aminosulfonilo, (heterociclilo que contiene N de 6 miembros) sulfonilo, haloalquilcarbonilaminosulfonilo Cj.-C2, y (fenilo opcionalmente substituido) aminosulfonilo, y heterociclilo que contiene nitrógeno de 6 miembros substituido con uno o más substituyentes independientemente seleccionados de piridilo, fenilo, alquilo Ci~C4, haloalquilo Ci-C2, alcoxi Ci-C2, halo, piperidinilo , morfolinilo , alquilpiperazinilo Ci-C2, alquilaminotiocarbonilo Ci-C3, N, N-di-alquilamino C1-C2-alquilenilo Ci-C4, N-alquilamino C!-C2-alquilenilo Ci-C4, morfolinilo-alquilenílaminocarbonilo Ci-C4/ aminocarbon lo, morfolinilo-alquilenilamino Ci-C4, N,N-di-alquilamino Ci-C2 y N, N-di -alquilamino Ci-C2-alquilenilamino Ci-C4, preferiblemente 3 - fluorofenilo , 4 - f luorofenilo , 4- (N,N-dimetilamino) fenilo, 3- (metilcarbonilamino) fenilo, fenilo, 3 -trifluorometilfenilo, 4 -trifluorometilfenilo, 4 -aminofenilo, 3 -aminofenilo, 4 -aminosulfonilfenilo, 4- (4 -morfolinilsulfonil ) fenilo , 4- (trif luoroacetilaminosulfonil ) fenilo, 4- (trif luorometilcarbonilaminosulfonil ) fenilo, 4- [ (4-clorofenil ) aminosul fonil ] fenilo, 3 - (fenilsulfonilamino) fenilo, 2 , 4 -difluorofenilo , 2,4-dimetoxifenilo , 3 -hidroxifenilo, 4 -hidroxifenilo, 3-etoxifenilo, 3 , 4 -dimetoxifenilo , 4-metiltiofenilo, 4-cianofenilo, 4 - tri fluorometoxifenilo , 4 -metoxifenilo, 3-nitrofenilo, 3 -metoxifenilo, 2 -metoxifenilo, 2-tiazolilo, 2 -pirazinilo, 5 -pirimidinilo, 4-metil-l- piperazinilo , 4-morfolinilo, 6 -metoxi -3 -piridilo , 2- metoxi-3-piridilo, 2-etoxi-3-piridilo, 3 , 4 -dicloro-4 - piridilo, 6- (trifluorometilcarboni lamino) -3-piridilo, 6- amino-3-piridilo, 3 , 5 -dicloro-4 -piridilo, 2-cloro-4- piridilo, 3-piridilo o 4-piridilo, y más preferiblemente 4-piridilo; y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. La invención también se refiere a compuestos de la Fórmula V en donde R7 se selecciona de halo, alquilo Ci-C4, cicloalquilo C3-C6, benzodioxolilo opcionalmente substituido, indolilo opcionalmente substituido, fenoxi opcionalmente substituido, heteroarilo que contiene oxígeno o azufre de 5 miembros, heterociclilo que contiene nitrógeno de 6 miembros, fenilo opcionalmente substituido con uno o dos substituyentes seleccionados de halo, alquilamino Ci-C4, amino, alcoxi Ci-C , haloalquilo Ci-C2, hidroxi, alquiltio Ci-C4, ciano, haloalquiloxi C1-C2l aminosulfonilo, (heterociclilo que contiene N de 6 miembros) sulfonilo, haloalquilcarbonilaminosulfonilo Ci-C2, y (fenilo opcionalmente substituido) aminosulfonilo , y heterociclilo que contiene nitrógeno de 6 miembros substituido con uno o más substituyentes independientemente seleccionados de piridilo, fenilo, alquilo C1-C4, haloalquilo Ci-C2, alcoxi Ci-C2, halo, piperidinilo , morfolinilo, alquilpiperazinilo C1-C2, alquilaminotiocarbonilo C1-C3, N, N-di-alquilamino Ci-C2-alquilenilo C1-C4, N-alquilamino Ci-C2-alquilenilo Ci- ^, morfolinilo-alquilenilaminocarbonilo Ci-C4 , aminocarbonilo, morfolinilo-alquilenilamino C1-C4, N,N-di -alquilamino Ci-C2-alquilenilamino C^-C y N, N-di-alquilamino Ci-C2-alquilenilamino Ci-C4, preferiblemente halo, alquilo Cl-C1l cicloalquilo C3-C6, pirimidinilo opcionalmente substituido, morfolinilo, piperidinilo opcionalmente substituido, benzodioxolilo opcionalmente substituido, indolilo opcionalmente substituido, fenoxi opcionalmente substituido, tienilo opcionalmente substituido, fenilo opcionalmente substituido con uno o dos substituyentes seleccionados de halo, alquilamino C1-C4, Boc-amino, amino, alcoxi ??- C4 , haloalquilo C1-C2, hidroxi, alquiltio C]_-C4, ciano, haloalquiloxi Ci-C2, aminosulfonilo , (heterociclilo que contiene N de 6 miembros) sulfonilo, haloalquilcarboniloaminosulfonilo Ci-C2, y (fenilo opcionalmente substituido) aminosul fonilo , y piridilo opcionalmente substituido con uno o dos substituyentes seleccionados de alquilo C1-C3, alcoxi C1-C4 y halo, más preferiblemente bromo, cloro, fluoro, alquilo C1- 3, cicloalquilo C3-C6, pirimidinilo opcionalmente substituido, morfolinilo, piperidinilo , benzodioxolilo, indolilo, fenoxi, tienilo, fenilo opcionalmente substituido con uno o dos substituyentes seleccionados de flúor, ?,?-dimetilamino, amino, metoxi, trifluorometilo, Boc-amino, hidroxi , etoxi, metiltio, ciano, trifluorometoxi , aminosulfonilo, 4-morfolinilsulfonilo, trifluoroacetilaminosulfonilo, y (4 -clorofenil ) minosulfonilo , y piridilo opcionalmente substituido con uno o dos subs ituyentes seleccionados de alquilo C1-C3, metoxi, etoxi y cloro, aún más preferiblemente bromo, metilo, etilo, ciclopropilo , ciclohexilo, 3 - fluorofenilo , 4-fluorof nilo , 4 - (N, -dimetilamino) fenilo , fenilo, 3-trifluorometil enilo, 4-trifluorometilfenilo, 4-aminofenilo, 3 -aminofenilo, -Boc-aminofenilo, 4-aminosulfonilfenilo , 4 - (4-morfolinilsulfonil ) fenilo, 4- (trifluoroacetilaminosulfonil ) fenilo, 4- [ (4-clorofenil ) aminosulfonil] fenilo, 2 , 4 -difluorof nilo, 5-benzodioxolilo, 2 , 4 -dimetoxifenilo , 3 -hidroxifenilo, 3- etoxifenilo, 3 , 4 -dimetoxifenilo, 4-metiltiofenilo, 5- indolilo, 4 -cianofenilo , 4-trifluorometioxifenilo, 4- metoxifenilo , 3 -metoxifenilo , 2 -metoxifenilo , fenoxi, 2- tienilo, 4-pirimidinilo, 2 -metiltio-4 -pirimidinilo , morfolinilo, 4-piperidinilo, 6-metoxi-3-piridilo, 2- metoxi-3-piridilo, 2-etoxi-3-piridilo, 3 , -dicloro-4 - piridilo, 3 , 5-dicloro-4-piridilo, 2-cloro-4-piridilo, 3- piridilo y 4-piridilo; y donde Re se selecciona de ?? más preferiblemente ?? aun más preferiblemente en donde R8 está opcionalmente substituido con uno o dos substituyentes independientemente seleccionados de H, pirrolidinilo opcionalmente substituido, piperazinilo opcionalmente substituido, piperidinilo opcionalmente substituido, morfolinilo, 1 , 4 -dioxa- 8-aza- espiro [4.5] decilo, piridilo, fenilo, alquilo Ci-C6, haloalquilo Ci-C2, hidroxialquilo Cx—C4, ammo, azidoalquilo Ci-C4, cianoalquilo Ci-C4, aminoalquilo Ci- C4 , halo, hidroxi, (pirrolidinilo opcionalmente substituido) ~C1-C2 , (piperidinilo opcionalmente substituido) -Ci-C2- , (piperazinilo opcionalmente substituido) -C -C2~ , morfoli ilo-Cx-C2- , (imidazolilo opcionalmente substituido) -Ci-C2- , ftalimidil -Ci-C2- , azepanil-Ci-C2- opcionalmente substituido, l,4-dioxa-8-aza-espiro [4.5] , fenoxi-Ci-C2- opcionalmente substituido, alquílaminotiocarbonilo C1-C4, alcoxi C1-C4-alquilo Ci-C4, alquilamino Ci-C4-alquilo C1-C1l hidroxialquilamino Ci-C4-alquilo C1-C4, amino-alcoxi Ci-C4-alquilo-Ci-C4 , ( 1 -aza-biciclo [2.2.2 ] oct -3 - il ) -oxi , pirrolidinil -alcoxi Ci-C4 opcionalmente substituido, azetidinil -alcoxi C1-C4 opcionalmente substituido, piperidinil-alcoxi CJ-CÍ opcionalmente substituido, alquilamino Ci-C4-alcoxi C1-C4, tetrahidrofurilo-O- , tetrahidrofuril -alcoxi Ci-C4, piridiloxi opcionalmente substituido, fenoxi opcionalmente substituido, alcoxicarbonilo C1-C4, heterociclilo-alquilaminocarbonilo C1-C4 de 5-6 miembros, heterociclilcarbonilo que contiene N de 5-6 miembros, alquí laminocarbonilo Ci-C4, alquilamino C1-C4-alquilaminocarbonilo Ci-C4, aminocarbonilo, heterociclilo-alquilamino C!-C4 que contiene N de 5-6 miembros, alquilamino C1-C4, alquilamino Ci-C4-alquilamino Ci-C4-alquilo Ci-C1t y alquilamino Ci-C4-alquilamino Ci-C4, preferiblemente substituido o no substituido con uno o más substituyentes seleccionados de piridilo, fenilo, alquilo C1-C4, aloalquilo C1-C2, halo, piperidinilo, morfolinilo, metilpiperazinilo, metilaminotiocarbonilo, , N-dietilaminomet ilenilo , N-me ilaminometilenilo, morfol inilpropilenilaminocarbonilo , aminocarbonilo morfolinilpropilenilamino, N, N-diet ilamino y N, redimetilaminoetilenilamino ; en donde R9 se selecciona de pirrolidinilo opcionalmente substituido, piperazinilo opcionalmente substituido, piperidinilo opcionalmente substituido, morfolinilo, 1, 4-dioxa-8-aza-espiro [4.5] decilo, piridilo, fenilo, alquilo C1-C4l haloalquilo Ci-C2, hidroxialquilo Ci-C2, amino, azidoalquilo Ci-C2, cianoalquilo i-C2, aminoalquilo Ci-C2, halo, (pirrolidinilo opcionalmente substituido) CH2- , (piperidinilo opcionalmente substituido) -C¾- , (piperazinilo opcionalmente substituido) -CH2- , 4-morfolinil-CH2- , (imidazolilo opcionalmente substituido )- CH2 - , ftalimidiletilo , azepanil -CH2- opcionalmente substituido, 1,4-dioxa-B-aza-espiro [4.5] decilo-CH2- , fenoxi-CH2- opcionalmente substituido, alquílaminotiocarbonilo Ci-C , alcoxi Ci-C4-alquilo Ci-C4, alquilamino Ci-C4-alquilo Ci-C4, hidroxialquilamino Ci-C4-alquilo C1-C4, Boc-aminoetoximetilenilo, amino-alcoxí Ci-C4-alquilo C1-C4, (1 -aza-biciclo [2.2.2 ] oct-3 -il ) -oxi , pirrolidinil -alcoxi Ci-C4 opcionalmente substituido, azetidinil -alcoxi C1-C4 opcionalmente substituido, piperidinil-alcoxi C1-C4 opcionalmente substituido, alquilamino C1-C4-alcoxi Ci-C4 , tetrahidrofurilo-0- , tetrahidrofurilo-alcoxi Ci-C4, fenoxi opcionalmente substituido, alcoxicarbonilo C^-Ci, heterociclilo-alquilaminocarbonilo Ci-C4, 1-piperidinilocarbonilo, alquilaminocarbonilo Ci-C4, alquilamino Ci-C4-alquilaminocarbonilo-C1-C4 , aminocarbonilo, morfolinilo-alquilamino Ci-C^, alquilamino C1-C4, alquilamino Ci-C4-alquilamino-Ci-C4-alquilo Ci-C4, y alquilamino Ci-C4-alquilamino Ci-C4, preferiblemente 3 - (N, N-dimetilamino) -1 -pirrolidinil , 1-metil-4-piperazinilo, l-bencil-4-piperazinilo, l-(2-pirimidinil) -4-piperazinilo, 1- (2-piridil) -4-piperazinilo , l-etil-4-piperazinilo, 4-amino-l-piperidinilo , 4- (N-hidroxietilamino) - 1 -piperidinilo , 4- (N-propilamino) - 1 -piperidinilo , 4- (N-bencilamino) -1-piperidinilo , 4 -oxo-piperidinilo , 4- (hidroxiimino) -piperidinilo, 4-morfolinilo, 1 , 4 -dioxa- 8 -aza-espiro [4.5] decilo, piridilo, fenilo, metilo, etilo, propilo, amino, azidometilo, hidroximetilo , trif luorometilo , flúor, cloro, bromo, aminoetilo, aminometilo, cianometilo, 1 -pirrolidinilo-CH2- , 2- etoxicarbonilo- 1 -pirrolidini lo-CH2- , 2 -carboxi- 1 -pirrolidinilo-CH2- , 2-hidroximetil-l-pirrolidinil-CH2—, l-piperidinilo-CH2- , 4-metil-l-piperidinilo-CH2- , 3-me il - 1 -piperidinilo- C¾- , 2 -met il - 1 -piperidinilo- CH2- , 3 , 5 -dimetil-1 -piperidinilo- CH2- , 4 -oxo- 1 -piperidinilo-CH2-, -hidroxi- 1 -piperidinilo-CH2- , 3-hidroxi-l-piperidinilo-CH2- , 2 -etoxicarbonilo- 1 -piperidinilo- CH2- , 3 -etoxicarbonílo- l-piperidinilo-CH2- , 3 -carboxi- 1 -piperidinilo-CH2- , -etoxicarbonílo-1 -piperidinilo-CH2- , 4-carboxi-l-piperidinilo-CH2- , 4- (1-pirrolidinil) -1-piperidinilo-CH2- , 4- (N-hidroxietilamino) -1-piperidinilo-CH2- , 4 - (N-propilamino) -1 -piperidinilo-CH2- , l-metil-4-piperazinilo-CH2- , 4 -morfolinil -CH2- , (2-metil-l-imidazolil-CH2- 3- (N, N-die ilamino) carbonilo- 1 -piperidinilo-CH2- , ftalimidiletilenilo, 1 -azepanil -CH2- , 1 , 4-dioxa-8-aza-espiro [4.5] decilo-CH2- , 4- (metil ) fenoximetilenilo, 4-(N,N-dimetilaminómetileni1 ) fenoxime ilenilo, me ilaminotiocarbonilo , me oximetilenilo, etilaminotiocarbonilo, N, N-dimetilaminoetilenilo, N,N-dietilaminometilenilo, N-metilaminometilenilo, N- (hidroxipropil ) minometilenilo , N-etilaminometiletilo, Boc-aminoetoximetilenilo, aminoetoximetilenilo, (1-aza-biciclo [2.2.2] oct-3-il) -oxi, 2 -pirrolidinilmetoxi , 1-metil-2-pirrolidinilmetoxi, azetidin- 3 - ilmetoxi , N-Boc-azetidin-3 - ilmetoxi , N-Boc-piperidin-4 - iletoxi , 1 -metil -4-piperidiniletoxí , 4 -piperidiniletoxi , 4-piperidinil etoxi , N, N-dimetilaminoetoxi , 3-tetrahidrofurilo-O- , 3 -tetrahidrofurilmetoxi , 4-tetrahidrofurilmetoxi , 4 -metilfenoxi , 4- (aminoetil ) fenoxi , 4- (1-imidazolil) fenoxi , 2,4-dimetil fenoxi , fenoxi, -cianofenoxi , 4 - [1 , 3 ] dioxolan-2 - ilfenoxi, 4 -fluorofenoxi , 3 , 4 -difluorofenoxi , etoxicarbonilo, morfolinilpropilenilaminocarbonilo, 1- piperidinilcarbonilo , metilaminocarbonilo, etilaminocarbonilo , N, N-dietilaminocarbonilo, N-(N',N'- dimetilaminoetilenil ) aminocarbonilo , aminocarbonilo, morfolinilpropilenilamino, N, N-dietilamino , ?,?- dietilamino (2 -propilenil) aminometilenilo, ?,?- dietilamino ( 1 -propilenil ) aminometilenilo y N-(N',N'- dimetilaminoetilenil ) amino; en donde R10 se selecciona de H, hidroxi , y amino; en donde R11 se selecciona de piridilo y pirimidinilo, preferiblemente piridilo; y en donde R12 se selecciona de H, y alquilo Ci-C4, preferiblemente H, metilo, etilo y propilo; y sales farmacéuticamente aceptable de los mismos. Una familia de compuestos específicos de interés particular dentro de la Fórmula I, consiste de los compuestos y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos como sigue : N- [2- (4-Piridinil) -4-tiazolil] -N' - 2 - [6- (1-morfolinilmetil ) piridinil] rea ; E il l-{6-[3-(2 - (piridin-4-il) tiazol -4-il) ureido] -piridin-2-ilmetil} -piperidin-4-carboxilato; tert-Butil (1-hidroximetil -3 -metil -butil) -{6- [3- (2-piridin-4 - il - tiazol -4 - il ) -ureido] -piridin-2 -ilmetil } -carbamato ; 1 - [6- ( 1 , 4 -Dioxa- 8 -aza-espiro [4.5] dec- 8 - ilmetil ) -piridin-2-il] -3- (2 -piridin-4 - il -tiazol -4 - il ) -urea; 1- [6- (3 , 5-Dimetilpiperidin-l -ilmetil) iridin-2 -il] -3- (2-piridin-4-iltiazol-4-il) urea; 1- [6- (4-metilpiperidin-l-ilmetil) piridin- 2 - il] -3- (2-piridin-4-il-tiazol-4-il) urea; 1- [6- (2-metilpiperidin-l-ilmetil)piridin-2-il] -3- (2-piridin-4-il-tiazol-4-il) urea; 1- (2-Piridin-4-il-tiazol-4-il) -3- [6- (4-pirrolidin-l-il-piperidin- 1 - ilmetil) -piridin-2 -il] -urea; 1- [6- (3-hidroxi-piperidin-l-ilmetil) -piridin-2 - il] -3- (2-piridin-4-il-tiazol-4-il) -urea ; 1- [6- (2- etil-imidazol-l-ilmetil) -piridin-2 -il] -3- (2-piridin-4- il -tiazol - -il ) -urea ; 1- (6-Azepan-l-ilmetil-piridin-2-il) -3- (2 -piridin-4 -il-tiazol-4-il) ure ; 1- [6- (4-Hidroxi-piperidin-l-ilmetil) -piridin-2 -il] -3- (2-piridin-4-il-tiazol-4-il) -urea ; Etil l-{6- [3- (2-piridin-4-il-tiazol-4-il) ureido] -piridin-2 - ilmet il }piperidin-3 -carboxil to ; Etil l-[6-[3-(2- (piridin-4 -il) tiazol -4 -il ) ureido] -piridin- 2 -ilme il] piperidin-2 -carboxilato ; ?,?-Dietil l-{6- [3- ( 2 -piridin- 4 - il - tiazol -4 - il ) -ureido] piridin-2- ilmetil }piperidin-3 - carboxamida ; Ácido l-{6- [3- (2-piridin-4-il-tiazol-4-il) -ureido] -piridin-2 - ilmet 1 } -piperidin- 3 - carboxílico ; Met il l-{6 - [3 - (2-piridin-4-il-tiazol-4-il) ureido] -piridín-2 -ilmet i } -pirrolidin-2 -carboxilato; 1- [6- (3-Metil-piperidm-l-ilmetil) -piridin-2-il] -3- (2-piridín-4-il-tiazol-4-il) -urea; 1- (2-Fenoxi-tiazol-4-il) -3- (6-piperidin-l-ilmetil-piridin-2 - il ) -urea; tert Butil 3 - {6- [3- (2-piridin-4-il-tiazol-4-il) -ureido] -piridin-2 -iloximeti 1 } -azetidin- l-carboxilato ; tert Butil 4 - (2 - { 6 - [3 - (2 -piridin-4 - il - tiazol -4 -il ) -ureido] iridín-2 - iloxi } etil ) piperidin- l-carboxilato ; 1- [6- (4-Dimetilaminometil-fenoximetil) -pi ídin- 2 - il] -3- (2-piridin-4-il-tiazol-4-il) -urea ; 1- (2-Piridin-4-il-tiazol-4-il) -3- (6- (4-met ilfenil ) oximet ilpiridin-2 - il ) urea ; tert Butil (2-{6- [3- (2 -piridin- - il - tiazol -4 - il ) -ureido] piridm-2 - ilmetoxi } etil ) carbamato ; tert Butil (2-{6- [3- ( 2 -piridin-4 - il - tiazol -4 -il ) -ureido] piridin-3 - ilmetoxi } etil ) carbamato ; 1- ( 5 -Metoximetil -piridin-2 -il ) -3- (2 -piridin-4 - il -tiazol -4 - il) -urea ; 1- ( 5 -Morfolin-4 -ilmetil -piridin- 2 -il ) -3- (2 -piridin-4 -il-tiazol-4-il) urea ; l-{6- [2-ftalimidiletil]pirídin-2-il} -3- (2-piridin-4-il-tiazol-4 -il ) urea ; 1- (6-Cianometilpiridin-2-il) -3- (2-piridin-4-il-tiazol-4-il)urea; 1- [2- (2-Cloropiridin-4-il) tiazol-4-il] -3- (6-morfolin-4-ilmetil-piridin-2-il) urea; 1- (6-aminopiridin-2 -il ) -3- (2-piridin-4 -il-tiazol-4-il ) urea 1- (6-Morfolin-4-il-piridin-2-il) -3- (2-piridin-4-il-tiazol -4 -il) urea; 1- [6 - (2 , 4-Dimetilfenoxi) piridm-2 - il] - 3 - (2 -piridin-4 -il-tiazol-4-il) urea; 1- (6-Fenoxipiridin-2-il) -3- (2-piridin-4-il-tiazol-4-il ) urea ; 1- [6- (1 , 4 -Dioxa- 8 -aza-espiro [4.5] dec-8-il) -piridin-2 -il] -3- (2-piridin-4-il-tiazol-4-il) urea; 1- (2-Piridin-4-il-tiazol-4-il) -3- (6-p-toliloxi-piridin- 2- il) -urea; 1- (4-0x0-3 , 4,5, 6-tetrahidro-2H- [1,2'] bipiridinil -6 ' -il) - 3- (2 -piridin- -il -tiazol-4 - il ) -urea; 1- (4 -Benci lamino- 3 ,4,5, 6-tetrahidro-2H- [1,2'] bipiridinil - 6 ' -il) -3- (2 -piridin-4 - il -tiazol -4 - il ) -urea; 1 - (4 -Propilamino-3 ,4,5, 6 - tetrahidro-2H- [1,2'] bipiridinil-6' -il) -3- (2 -piridin-4 - il -tiazol -4 - il ) -urea; 1- [4- (2 -Hidroxi-et i lamino) -3,4,5, 6 -tetrahidro-2H- [1,2'] bipiridinil - 6'-il] -3- (2-piridin-4-il-tiazol-4-il) -urea ; 1- (4-amino-3 ,4,5, 6-tetrahidro-2H- [1, 2 ' ] bipiridinil - 6 ' -il) -3- (2 -piridin-4 -il - iazol -4 - il ) -urea; 1- [6- (4 -cianofenoxi ) -piridin- 2 - il ] -3- (2 -piridin- - il -tiazol -4 -il) urea; 1 - (4 -hidroxiimino- 3 ,4,5,6 - tetrahidro- 2H-[1,2'] bipiridinil -6' -il) -3- (2 -piridin-4 -il- tiazol -4 -il) -urea 1- [6- (1-aza-biciclo [2.2.2] oct-3-iloxi) -piridin- 2 - il ] -3-(2 -piridin-4 -il -tiazol -4 -il) -urea; 1- [6- (3-dimetilamino-pirrolidin-l-il) -piridin-2-il] -3-(2-piridin-4-il-tiazol-4-il) -urea ; 1- [6- (2-dimetilamino-etoxi) -piridin-2 -il] -3- (2-piridin-4-il-tiazol-4-il) -urea; 1 - (2 -met iltiazol -4 - il) -3- (6 - fenoxi -piridin- 2 -il) urea; 1- [6- (l-metilpirrolidin-2-ilmetoxi)piridin-2-il] -3- (2-piridin-4-il-tiazol-4-il) urea ; 1- [6- (4-imidazol-l-il-fenoxi) -piridin-2-il] -3- (2-piridin-4-il-tiazol-4-il) -ure ; 1- (6-fenoxipiridin-2 -il ) -3- (2-piridin-3-il-tiazol-4-il) ure ; 1- [6- (4- [1,3] dioxolan-2-il-fenoxi ) iridin- 2 -il] -3- (2-pi idin-4-il-tiazol-4-il) urea ; 1- [6- ( 4 - fluorofenoxi ) piridin-2 - il ] -3- (2-piridin-4-il-tiazol-4-il) urea; 1- [6- (3 , 4 -difluorofenoxi ) piridin-2 -il] -3- (2-piridin-4-il-tiazol-4-il) urea ; 1- { 6- [4 - (2 -aminoetil) fenoxi] piridin-2 -il } -3 - (2 -piridin-4-il-tiazol-4-il) urea; l-piridin-3-il-3- (2-piridin-3-il-tiazol-4-il) -urea; metilamida del ácido 6- [3 - (2 -piridin-4 - il- tiazol -4 -il ) -ureido] -piridin-2-carbotióico; 1- (6-dietilaminometil-piridin-2-il) -3- (2-piridin-4-il-tiazol-4-il) urea; 1- (6-metilaminometil-piridin-2-íl) -3- (2 -piridin-4-il-tiazol-4-il) urea; 1- [6- (3-morfolin-4-il-propilamino) -piridin-2 -il ] -3- (2-piridin-4-il-tiazol-4-il) -urea ; 1- [6- (2 -dimetilamino-etilamino) -piridin-2-il] -3- (2-piridin-4 -il -tiazol -4 -il) -urea ; 1- ( 6 -dietilamino-piridin-2 -il ) -3- (2 -piridin-4-il-tiazol-4-il) -urea; 6- [3- (2-piridin-4-il-tiazol-4-il) -ureido] nicotinamida ; 4 - { 4 - [3 - ( 6 -propil iridin-2 - il ) ureido] tiazol-2-il}-bencenesulfonamida ; tert butil (4- {4- [3- ( 6 - Propilpiridin-2 - il ) ureido] -tiazol - - i } fenil ) carbamato ; 2 - dimetilaminoetil 6- [3- ( 2 -piridin- 4 - il -tiazol -4 - il ) ureido] pir din-2 -carboxamida ; 1- [6- (4-etilpiperazin-l-il) -piridin-2 - il ] -3- (2-piridin-4-il-tiazol-4-il) urea ; 1- {2- [4- (4-morfolinilsulfonil) fenil] tiazol -4 - il } -3 - (6-propil-piridin-2-il) urea; 1- [2- (4 -aminofenil) tiazol -4-il] -3- ( 6-propilpiridin-2 -il ) urea ; 1- [6- (4-bencilpiperazin-l-il) piridin-2 -il] -3- (2-piridin-4-il-tiazol-4-il) urea; 1- [6- (4-metil-piperazin-l-ilmetil) -piridin-2 -il ] -3- (2-Pi idin-4 -il -tiazol-4 -il) -urea; 1- (6-hidroximetil-piridin-2-il) -3- (2 -piridin-4 - il-tiazol-4-il) -urea; Dietil 6- [3- (2-piridin-4-il-tiazol-4-il) ureido] -piridin-2-carboxamida; 1- [6- (4-metilpirazin-l-il)piridin-2-il] -3- (2-piridin-3-il-tiazol-4-il) urea; 1- ( 6 -piperidin- 1 - ilmetil -piridin-2 - il ) -3- (2-piridin-4-il - tiazol -4 - il ) -urea; éster etílico del ácido 6 - [3 - (2 -Piridin-4 - il -tiazol -4 -il) -ureido] -piridin-2 -carboxí lico; 1- [6- (piperidin- 1 -carbonil ) iridin- 2 - il ] -3- (2-piridin-4-il - tiazol -4 -il) urea; 1- [6- ( 4 -me ilpiperazin- 1 - il ) piridin-2 - il ] -3- (2-pirimidin-4-il-ti zol-4-il) urea ; 1- ( 6 -dietilaminometil -piridin-2 - il ) -3- (2 -pirimidin-4 -il -tiazol-4-il) urea ; 1- ( 6 -dietilaminometil -piridin-2 -il ) -3- (2 -piridin-3-il-tiazol-4-il) urea ; metil 6- [3- (2 - Piridin-4 - il - tiazol -4 - il ) ureido] piridin-2 -carboxamida ; 1- [6- (piperidin- 1 -carbonil) piridin-2-il] -3- (2 -piridin-3 -il-tiazol-4-il) urea ; 1- (6-etilaminometilpiridin-2-il) -3- (2-Piridin-4-il-tiazol-4-il) urea; etil 6- [3- (2-piridin-4-il-tiazol-4-il) ureido] piridin-2-carboxamida ; etil 6- [3- (2-piridin-4-il-tiazol-4-il) ureido] -piridin-2-tiocarboxamida ; 1- (2-piridin-4-il-tiazol-4-il) -3- [6- (4 -pirimidin- 2 - il-piperazm-l-il) piridin-2 - il] urea; 1- ( 6 -piperidin-1 - ilmetil -piridin-2 - il ) -3- ( 2 -piridin-3 -il - iazol -4 - il ) -urea; 1- (2-piridin-4-il-tiazol-4-il) -3- ( 6 -pirrol idm- 1 -ilmetil-piridin-2-il) -urea; 1- [1,6] naftiridin-2-il-3- (2 -piridin-4 - il - iazol -4 -il ) -urea ; 1- [6- ( -piridin- 2 - il -piperazin- l - il ) piridin-2 -il ] -3- (2-pi idin-4 -il-tiazol-4-il) urea ; 1- [6- (4 -piridin-2 - il -piperazin- 1 - il ) -piridin-2-il] -3- (2-piridin-4 -il-tiazol -4 -il) -urea; 1- (6-propil-5, 6,7, 8 - tet ahidro- [1,6] n ftiridin-2 - il ) -3- ( 2 -piridin-4 -il- tiazol -4 -il) -urea; l-(6-etil-5,6,7, 8 -tetrahidro- [1,6] naf iridin-2 -il) -3- (2-piridin-4-il-tiazol-4-il) -urea ; clorohidrato de N- [2- (4 -piridinil) -4-tiazolil] -N' -2- [6 (1-morfolinilmetil ) piridinil] urea; clorohidrato de etil 1 - { 6 - [3 - (2 -piridin-4 - il -tiazol -4 il ) ureido] -piridin-2 - ilmetil } -piperidin-4 -carboxilato ; clorohidrato de 1- [6- (3 , 5-Dimetilpiperidin-l ilmetil ) piridin-2 - il] -3- (2-Piridin-4-iltiazol-4-il) urea; clorohidrato de 1- [6- (4-oxo-píperidin-l-ilmetil) piridin 2-il] -3- ( 2 -piridin-4 -il- tiazol -4 -il) urea; clorohidrato de 1- [6- (4 -metilpiperidin-1 ilmetil ) piridin-2 - il] -3- (2-piridin-4-il-tiazol-4-il) urea; clorohidrato 1- [6- (2 -metilpiperidin- 1- ilmetil ) piridin-2 il] -3- (2-piridin-4-il-tiazol-4-il) urea; clorohidrato de etil 1 -{ 6 - [3 - (2 -piridin-4 - il -tiazol -4 il ) ureido] -piridin-2- ilmet il Jpiperidin- 3 - carboxilato ; clorohidrato de 1- (6-azepan-l-ilmetil-piridin-2-il) -3 (2-piridin-4-il-tiazol-4-il) urea ; clorohidrato de 1- (6-dietilaminometil-piridin-2-il) -3 ( 2 -pipe idin- - il - tiazol -4 - il ) urea; clorohidrato de 1 - [5 -bromo- 2 - (piridin-4 -il ) tiazol -4 -il) 3 - ( 6 -dietilaminómetil -piridin-2 - il ) urea ; clorohidrato de etil 1- {6- [3- (2-piridin-4-il-tiazol-4 il) -ureido] -piridin-2 - ilmetil } -piperidin-2 - carboxilato ; clorohidrato de ?,?-dietil 1- {6- [3- (2-piridin-4-il tiazol-4-il) -ureido] piridin-2 - ilmet i1 } piperidin- 3 -carboxamida; clorohidrato de 1- [6- (morfolin-4-ilmetil) -piridin-2 -il] 3 - [ (2-piridin-3-il) tiazol -4 - il] urea; 1- [6- (azetidin-3-ilmetoxi)piridin-2-il] -3- [2- (piridin-4 il ) tiazol -4 - il ] urea ; 1- [6- (2-piperidin-4-il-etoxi) iridin-2-il] -3- [2-(piridin-4-il) tiazol-4-il] urea; N- [2- (3-piridinil) -4-tiazolil] -N' -2- [6-aminopiridin-2 -il] urea; 1- [2- (2, 6-dicloropiridm-4-il) tiazol -4 -il] -3- [6-(pipe idin- 1 - ilmetil ) piridin-2 - il ] urea ; 1- [6- (piperidin-l-ilmetil) piridm-2-il] -3- [2- [6- (2,2,2-trifluoroe oxi ) piridin-3 -il] tiazol-4-il] urea; 1- [6- (2-metilimidazol-l-ilmetil) iridin-2 - il] -3- [2- (piridin-3-il) tiazol-4-il] urea; 1- [6- (morfolin- -ilmetil) -piridin-2 -il] -3- [ (2-piridin-3 il) tiazol -4-il] urea; ácido l-{6- [3- (2- (4 -piridinil ) -4 - tiazolil) ureido] piridin-2- lme il } -piperidin-4 -carboxí lico; 1- {6- [ (l-hidroximetil-3-metilbutilamino) me il] -piridin- 2- il}-3-(2 -piridin-4 - il- tiazol -4 - il) urea; 1- [6- (4-oxo-piperidin-l-ilmetil) iridin-2 - il] -3- (2-piridin-4-il-ti zol-4-il) ure ; 1- [6- [4- (propilamino) iperidin-l-ilmetil] piridin-2 -il] - 3- (2-piridin-4-il -tiazol -4 - il ) urea ; 1 - { 6 - [4 - (2 -hidroxietilamino) piperidin- 1- ilmetil - Piridin-2-il } -3 - (2 -piridin-4-il- tiazol -4-il) urea; N- (6-aminometil-2 -piridil) -N' - [2- (4 -piridinil ) -4-tiazolil] urea; 1- (6-dietilaminometil-piridin-2-il) -3- (2 -piperidin-4 -il -tiazol-4-il) urea; 1- [5 -bromo- 2- (piridin- 4 - il ) tiazol - 4 - il ) -3- íe-diet ilaminomet il -piridin-2 - il ) urea; 1- (6- [ (3 -hidroxipropilamino) metil] -piridin-2 -il } -3- (2-piridin-4-il-tiazol-4-il) urea ; 1- [6- (2-hidroximetilpirrolidin-l-ilmetil) -piridin-2 -il] -3 - (2 -piridin-4 - il -tiazol -4-il) urea; ácido 1- {6- [3- (2 -piridin- 4 -il - tiazol -4-il) ureido] -piridin-2 - ilmetil } -pirrolidin-2-carboxílico ; 1- (5 -bromo- ( 2 -piridin- 4 - il ) tiazol -4-il) -3- (6-metilpiridin-2 - il ) urea; 4 - { 4 - [3 - (6 -propil -piridin-2 - il ) -ureido] -tiazol-2-il}-bencenesul fonamida ; 1- {2- [4- (4 -morfolinilsulfonil) fenil] iazol -4-il) -3- (6-propilpiridin- 2 - il ) urea ; tert-butil (4 - {4 - [3 - (6 -propilpiridin- 2 - il ) ureido] -tiazol-2-il) fenil) carbamato ; 1- [2- (4 -aminofenil ) tiazol -4-il] -3- ( 6 -propilpiridin- 2-il ) ure ; l-{6-[2- (l-metilpiperidin-4-il) etoxi] iridin- 2 - il } -3 - (2-piridin-4-il-tiazol-4-il) urea; 1- [6- (2-aminoetoximetil)piridin-2-il] -3- (2 -piridin-4 -il tiazol-4-il) urea; 1- [5- (2-aminoetoximetil) iridin-2 -il] -3- (2 -piridin-4 -il tiazol-4-il) urea; 1- {6- [2 -aminoetil] piridin-2 -il} -3- ( 2 -piridin-4 - il -tiazol-4-il) urea; 1- (6- [2- (?,?-dimetilamino) etil] iridin-2 -il ) -3 - (2-piridin-4 -il-tiazol-4-il) urea; 1 - [2 - (2 -etoxipiridin-4 -il ) tiazol-4-il] -3- (6 -mo folin-4-ilmet i1 -piridin-2 - il) urea ; 1- [2- (2-metoxipiridin-4-il) tiazol-4-il] -3- ( 6 -morfolin-4 ilmet il -piridin- 2 - il ) urea ; 1- [2- (2-etoxipiridin-4-il) tiazol-4-il] -3- (6-etil-piridin-2 - il ) urea ; 1- [2- (6-metoxipiridin-3-il) tlazol - -il] -3- (6-piperidin-1 - ilmet i 1 -piridin-2 -il ) urea ; 1- (2 -bromot iazol -4 -il ) -3- ( 6 -piperidin- 1 - ilmetil -piridin 2 - il ) urea ; 1- [2- (4 -metoxifenil ) iazol-4-il] -3- ( 6-piperidin- 1 - ilmetil -piridin-2 - il ) urea ; 1- (2 -benzo [1,3] dioxol - 5 -il -tiazol-4 - il) -3 - (6 -piperidin- l-ilmetil-piridin-2-il) -urea; 1- [2- (3,4-dimetoxífenil)tiazol-4-il] -3- (6 - iperidin- 1 - ilmetil -piridin-2 - il ) urea ; 1- [2- (4 -fluorofenil) tiazol -4 -il] -3- ( 6 -piperidin-l-ilmetil -piridin- 2 - il) urea ; 1- [2- (3-etoxifenil) tiazol -4 -il] -3- ( 6 -piperidin-l-ilmetil -piridin-2-il) urea ; 1- [2- (3 -aminofenil) tiazol-4-il] -3- (6-piperidin- 1-ilmetil -piridin-2 - il ) urea; 1- [2- (4 -trifluorometi fenil) tiazol -4 -il] -3- (6-piperidin-1 -ilmetil -piridin-2 -il) urea; 1- [2- (3 -trifluorometi fenil) tiazol-4-il] -3- (6-piperidin-l-ilmetil-piridin-2-il) urea; 1- [2- (3-fluorofenil) iazol-4-il] -3- ( 6 -piperidin- 1-ilmetil -pi idin- 2 -il) ure ; 1- [2- (4-dimetilaminofenil) tiazol-4-il] -3- ( 6 -piperidin- 1 -ilmetil -piridin-2 - il ) urea ; 1- [2-feniltiazol-4-il] -3- (6-piperidin-l-ilmetil-piridin- 2 - il ) urea ; 1 - [2 - (4 -aminofenil ) tiazol-4-il] -3- (6-piperidin- 1 -ilmetil -piridin- -il) urea ; 1 - [2 - (3 , 5-diclorofenil) tiazol -4- il] -3 - ( 6 -piperidin- 1-ilmetil-piridin-2-il) urea; 1- [2- (2 , 4-difluorofenil) tiazol-4-il] -3- (6 -piperidin-l-ilmetil -piridin-2 - il ) ure ; 1 - [2 - (3, -diclorofenil ) tiazol -4 -il] -3 - ( 6 -piperidin- 1 -ilme il -piridin- 2 -il ) urea; 1- [2- (2 , -dimetoxifenil) tiazol-4-il] -3- (6 -piperidin- 1-ilmetil-piridin-2-il) urea; 1- [2- (lH-indol-5-il) -tiazol-4-il] -3- (6 -piperidin- 1 -ilmetil-piridin-2-il) -urea; 1- [2 - (4 -metiltiofenil ) iazol -4-il] -3- (6 -piperidin- 1-ilmetil-piridin-2-il) urea; 1- [2 - (4 -cianofenil ) tiazol -4 - il ] - 3 - ( 6 -piperidin- 1 -ilmetil-piridin-2-il) urea,- 1- [2- (3 -metoxifenil ) tiazol-4-il] -3- ( 6 -piperidin- 1 -ilmetil-piridin-2-il) urea; 1- [2- (2 -metoxifenil) tiazol -4-il] -3- ( 6-piperidin- 1 -ilmetil-piridin-2-il) urea ; 1- [2- (3 -hidroxifenil ) tiazol -4-il] -3- ( 6 -piperidin- 1-ilmetil -piridin-2 - il ) urea ; 1 - [2 - (4 -metoxi fenoxime il ) iazol-4-il] -3- ( 6 -piperidin- 1 -ilmetil-piridin-2-il) urea; 1 - { 6 - [ (2 -die ilamino- 1-metiletilamino) metil] -piridin-2-il}-3-(2-piridin-4-il-tiazol-4-il) urea ; 4 - { 4 - [3 - (6 -piperidin- 1- ilmetil -piridin-2 - il ) -ureido] -tiazol-2-il } -bencenesulfonamida ; Etil 2- [3- [2- (piridin-4 -il) -tiazol -4 - il] ureido] -tiazol -4 -carboxilato; 1- (4-ciclohexilotiazol-2-il) -3- [2- (piridin-4 - il ) -tiazol-4-il] urea ; 1- (piridin-3-ilmetil) -3- (2-piridin-4- il- tiazol-4-il ) urea ; 1- (piridin-2-ilmetil) -3- (2-piridin-4-il-tiazol-4-il) urea; 1- [6- (piperidin-l-ilmetil)piridin-2-il] -3- (3 -piridin-3 -il - fenil ) urea ; 1- (3-hidroxi-piridin-2-il) -3- (2 -piridin-3 - il - iazol - 4 -il) -urea; 1- (3-amino-piridin-2-il) -3- (2 -piridin-3 -il - tiazol- -il) -urea ; 1- (3-hidroxi-piridin-2-il) -3- (2-piridin-4-il-tiazol-4-il ) -ure ; 1- (3-amino-piridin-2-il) -3- ( 2 -piridín-4 -il - tiazol -4 -il ) -urea ; 1- (3-piperidin-l-ilmetil-piridin-2-il) -3- ( 2 -piridin-4 -il -tiazol -4 - il ) -urea; éster tert -butíl ico del ácido (l-dietilaminometil-2-metil -propil ) -{6 - [3- (2-piridin-4-il-tiazol-4-il) -ureido] -piridin-2-ilme il} -carbámico; N- [2- (4 -piridinil) -4 -tiazol il] -N' -2- [6- (N" , " -dietilaminometilamino) piridinil] urea; N- [2- (4-piridinil) -4-tiazolil] - ' -2- [6- [3- (1-morfolinil) propil] amino] piridinil] urea; N- [2- (4-piridinil) -4-tiazolil] -N' - [4- (3 -piridinil ) -2-tiazolil] urea; N- [3- ( 3 -piridinil ) fenil] -N' -2- ( 6 -propilpiridinil ) ure ; N- [3- (4-piridinil) fenil] - ' -2- (6-propilpiridinil) urea; N- [2- (2-piridinil) -4-tiazolil] - ' -2- (5-metilpiridinil ) urea ; ?,?' -bia [2- (3-piridinil) -4 -tiazolil] urea ; ?,?' -bis [2- (4-piridinil) -4-tiazolil] urea; N- [2- (3-piridinil) -4--tiazolil] -N' - [4 - (3-piridinil) -2-tiazolil] urea ; N- [2- (3-piridinil) -4 -tiazolil] -N ' -2-tiazolilurea ,· N- [2- (4-piridinil) -4 -tiazolil] -N' -2- tiazolilurea ; N- [2- (3-piridinil) -4 -tiazolil] -N' -4- fenil-2-tiazolilurea; N- [ 2 - (3-piridinil) -4 -tiazolil] -N' -2- fenil -4 -tiazolilurea; N- [2- (4-piridinil) -4 -tiazolil] -N' -2- fenil-4-tiazolilure ; N- [2- (3-piridinil) -4 -tiazolil] -N' -2-piridinilurea ; N- [2- (3-piridinil) -4 -tiazolil] -N' -3-piridinilurea; N- [2- (4-piridinil) -4 -tiazolil ] -N' -2-tiazolilurea ; N- [2- (4-piridinil) -4 -tiazolil] -N' -2-piridinilurea ; N- [2- (4-piridinil) -4 -tiazolil] -N' -2-benztiazolilurea; N- [2- (4-piridinil) -4 -tiazolil] -N' - [2 - (3-piridinil) -4-tiazolil ] rea ; N- [2- (4-piridinil) -4 -tiazolil ] -N' - [4 — (3-piridinil) -2-tiazolil] urea ; N- [2- (4-piridinil) -4 -tiazolil] -N' -2-¦quinolinilurea; N- [2- (4-piridinil) -4 -tiazolil] -N' -3-¦quinolinilurea; N- [2- (4 -piridinil ) -4-tiazolil] -N' -4-bencimidazolilurea; N- [2- (4-piridinil) -4-tiazolil] -N' -2- (6-etilpiridinil) urea; N- [2- ( -piridinil) -4-tiazolil] -N' -2- (5-trifluorometilpiridinil ) urea,- N- [2 -metil -4 - tiazolil] -N' - 2 -piridinilurea N- [2-metil-4-tiazolil] -N' -2- ( 6 -etilpiridinil ) urea ; N- [2- (3-piridinil) -4 -tiazolil] - ' -2- (6-etilpiridinil) urea; N- [2- (4-piridinil) -4-tiazolil] -N' -2- (6-propilpiridínil ) urea; N- [2- (4-piridinil) -4-tiazolil] -N' -2- (6-metilpiridinil ) urea ; N- [2- (3-piridinil) -4-tiazolil] -N' -2- (6-metilpiridinil ) urea ; N- [2- (4-piridxnil) -4-tiazolil] -N' -2- (4-etilpiridinil) urea ; N- [2- (4-piridinil) -4-tiazolil] -N' -2- (5-met i lpiridin l ) urea ; N- [2- (4-piridinil) -4-tiazolil] -N' -2- (3-me i lpiridinil ) urea ; N- [2- (4-piridinil) -4-tiazolil] -N' - [5- (1, 1-dimetiletil) -3-isoxazolil] urea; N- [2- (2-tienilo) -4-tiazolil] -N' -2 -piridinilurea ; N- [2- (4-piridinil) -4-tiazolil] -N'' -2- (6-bromopiridinil ) urea; N- [2- (4-piridinil) -4-tiazolil] -N' -2- (6-cloropíridinil) urea; N- [2- (2-piridinil) -4-tiazolil] -N' -2- (6-propilpiridinil) urea; N- [2- (2-piridinil) -4-tiazolil] -N' -2- (6-etilpiridinil) urea; N- [2- (2-piridinil) -4-tiazolil] -N' - 2 -piridinilurea ; ?,?' -bis [2- (4-piridinil) -4-tiazolil] - ' -metilurea; N- [2- (4-piridinil) -4-tiazolil] - ' -2 -piridinil-N' -metilurea ; [4- [ ( 1 -piperidilcarbonil ) amino] -2-tiazolil] -4-piridina; N- [2- (4-piridinil) -4-tiazolil] -N' -2- [6- (1-piperdinil ) iridinil] urea ; N- [2- (2-etil-4-piridinil) -4-tiazolil] -N' -2- (6-propilpiridinil ) urea ; Ácido [ [ (2- (4-piridinil) -4-tiazolilamino) carbonil] mino] -6-piridinil-2-carboxílico; N- [2- (4-piridinil) -4-tiazolil] -N' -2- [6- (4-morfolinil ) piridinil ] urea ; N- [2- (4 -piridinil) -4-tiazolil] -N' -2- [6- (l-metil-4-piperazinil) piridinil] urea; N- [2- (4-piridinil) -4-tiazolil] -N' -2- [6- ( ' -metilaminotiocarbonil ) iridinil] urea; N- [2- (4-piridinil) -4-tiazolil] - ' - 2 - [6- (N" , N" -dimetilaminometil ) iridinil] urea; N- [2- (4-piridinil) -4-tiazolil] -N' -2- [6- (N" -raetilaminometil ) iridinil] urea; N- [2- (4-piridinil) -4-tiazolil] -N' -3- (1-bromoisoquinolinil ) urea; N- [2- (4-piridinil) -4-tiazolil] -N' -2- [ [ [3- (1-morfolinil ) ropil ] aminocarbonil ] pi idinil] urea ; N- [2- (2 -piridinil) -4-tiazolil] -N' -2- (4,6-dimetílpiridinil ) urea ; N- [2- (2-piridinil) -4-tiazolil] -N' -2- (4-metilpiridinil ) urea ; N- [2- (2-piridinil) -4-tiazolil] -N' -2- (5-metilpiridinil ) rea ; N- [2- (2-piridinil) -4-tiazolil] -N' -2- (4-et ilpiridinil) rea ; N- [2- (2-piridinil) -4-tiazolil] -N' -2- (3-metilpiridinil ) urea; N- [2- (4-piridinil) -4-tiazolil] -N' -3- [ (1-morfolinil) propil] -N' -6- ( 2 -aminopiridinil ) urea; N- [2- (4-piridinil) -4-tiazolil] -N' -2- [6- [3- (1-morfolinil ) propilamino] piridinil ] urea ; N- [2- (2-piridinil) -4-tiazolil] -N' -2- (6-metilbenz iazolil ) urea; N- [2- (2-tienil) -4-tiazolil] -N' -2- (4 -etilpiridinil) ? N- [2- (2-tienil) -4-tiazolil] -N' -2- (3 -met ilpiridinil ) N- [2- (4 -piridinil) -4-tiazolil] -N' -2- [6- (N" , " -dimetilaminoetilamino) piridinil ] urea ; N- [2- (4-piridinil) -4-tiazolil] -N' -2- [6- (N" ,N"-dietilamino) piridinil] urea; y [ [ (2- (4-piridinil) -4 - tiazolilamino) carbonil] amino] -6-piridinil - 3 - carboxamida , Indicaciones . Los compuestos de la invención serían útiles para, pero no limitado al tratamiento de enfermedades proliferativas de las células o de la apoptosis. Los compuestos de la invención están dotados de actividad inhibidora de la cinasa, tal como la actividad inhibidora de CDK/ciclina cinasa y actividad inhibidora KDR. Los compuestos de la invención son útiles en terapia como agentes antineoplásticos. Los compuestos de la invención serían útiles en el tratamiento de la neoplasia incluyendo cáncer, incluyendo, pero no limitándose a: carcinoma tal como cáncer de vejiga, mama, colon, riñón, hígado, pulmón, (incluyendo cáncer de pulmón de células pequeñas) , esófago, vesícula biliar, ovario, páncreas, estómago, cérvico, tiroide, próstata y piel, (incluyendo carcinoma de célula escamosa) ; tumores hematopoyéticos de línea línfoide (incluyendo leucemia, leucemia linfocítica aguda, leucemia linfoblástica aguda, linfoma de célula B, linfoma de célula T, linfoma de Hodgkin, linfoma no de Hodgkin, linfoma de célula vellosa, y linfoma de Burkett) ; tumores hematopoyéticos de línea m eloide (incluyendo leucemias mielógenas agudas y crónicas, síndrome mielodisplástico, y leucemia promielocítica) ; tumores de origen mesenquimal (incluyendo fibrosarcoma y rabdomiosarcoma , y otros sarcomas, por ejemplo, de tejido blando y huesos) ; tumores del sistema nervioso central y periférico (incluyendo astrocitoma, neuroblastom , glioma y schwanomas) ; y otros tumores (incluyendo melanoma, seminoma, teratocarcinoma , osteosarcoma , xenoderoma pigmentoso, queratoctantoma , cáncer folicular tiroide y sarcoma de Kaposi) . Preferiblemente, los compuestos son útiles para el tratamiento de neoplasia seleccionada de cáncer de pulmón, cáncer de colon y cáncer de mama. Debido al papel principal de las CDK en la regulación de proliferación celular, estos compuestos también son útiles en el tratamiento de una variedad de trastornos proliferativos celulares tales como, por ejemplo, trastornos proliferativos de vasos sanguíneos incluyendo artritis y restenosis; trastornos fibróticos que incluyen cirrosis hepática y aterosclerosis; trastornos proliferativos celulares mesangiales incluyendo glomerulonefritis , nefropatía diabética, nef oesclerosis maligna, síndromes microangiopáticos trombóticos, rechazo al trasplante y glomerulopatías ; trastornos metabólicos incluyendo psoriasis, diabetes mellitus, sanado de herida crónica, inflamación, y retinopatía diabética y otros trastornos de la visión y otros que incluyen hiperplasia benigna de próstata, poliposis adenomatosis familiar, neuro- fibromatosis , fibrosis pulmonar, angiogénesis , metástasis, proliferación celular suave vascular, estenosis post-quírúrgica, y formación de cicatriz hipertrófica, eccema, enfermedad inflamatoria del intestino, choque endotóxico, e infecciones fúngales. Los compuestos de la invención son útiles para prevenir la fosforilación de la proteína tau. Los compuestos de la invención son útiles en el tratamiento de trastornos neurológicos , incluyendo lesiones neurológicas y enfermedades neurodegenerativas, tales como, pero no limitándose a, infarto, trauma cerebral, epilepsia, lesión de la médula espinal, isquemia, esclerosis múltiple, trastornos relacionados con la visión incluyendo, pero no limitándose a, glaucoma y degeneración macular, pérdida del oído, demencia relacionada con SIDA., retinitis pigmentosa, atrofia muscular espinal, degeneración cerebral, esclerosis lateral amiotrófica, mal de Parkinson, enfermedad de Huntington y enfermedad de Alzheimer. Los compuestos de la fórmula I, como inhibidores de las CDK pueden modular el nivel de la síntesis de ARN y ADN celular. Estos agentes deberán, por lo tanto, ser útiles en el tratamiento de infecciones virales, incluyendo, pero no limitándose a, VIH, virus del papiloma humano, virus del herpes, virus de la viruela, virus Epstein-Barr , virus Sindbis y adenovirus . Los compuestos de esta invención también pueden actuar como inhibidores de otras proteínas cinasas, por ejemplo, KDR, IKK, JNK3 , y de esta manera ser efectivos en el tratamiento de enfermedades asociadas con otras proteínas cinasas. Aparte de ser útiles para el tratamiento humano, estos compuestos también son útiles para tratamiento veterinario de animales de compañía, animales exóticos y animales de granja, incluyendo mamíferos, roedores, y similares. Los animales más preferidos incluyen caballos, perros, y gatos. Los inhibidores de ciertas cinasas pueden tener utilidad en el tratamiento de enfermedades cuando la cinasa no está desregulada, pero sin embargo es esencial para mantener el estado de enfermedad. En este caso, la inhibición de la actividad de la cinasa debería actuar ya sea como una cura o alivio para estas enfermedades. Por ejemplo, muchos virus, tal como el virus de papiloma humano, rompen el ciclo celular y llevan a las células a la fase S del ciclo celular. Al evitar que las células entren en la síntesis de ADN después de la infección viral por la inhibición de las actividades que inician la fase ? esencial tal como CDK2 , se puede romper el ciclo de vida del virus al prevenir la replicación viral. Este mismo principio puede usarse para células normales protegidas del cuerpo de la toxicidad de agentes quimioterapéuticos de ciclo específico. La inhibición de CDK2 o CDK4 prevendrá el progreso en el ciclo en células normales y limita la toxicidad de citotóxicos que actúan en la fase S, G2 o mitosis. Adicionalmente , la actividad E de la CDK2/ciclina también se observado que regula la NF-KB: inhibición de la actividad CDK2 que estimula la expresión del gen dependiente de NF-KB-, un evento mediado a través de las interacciones con el coactivador p300. Las NF-KB regulan los genes involucrados en la respuesta inflamatoria, (tal como factores de crecimiento hematopoyéticos , moléculas de adhesión quimiocinas y leucocitos) y pueden involucrarse en la supresión de señales apoptóticas dentro de las células. De esta manera, la inhibición de CDK2 puede suprimir la apoptosis inducida por fármacos citotóxicos por medio de un mecanismo que involucra la NF-KB. La inhibición de la actividad CDK2 también puede tener utilidad en otros casos donde la regulación de NF-KB juega un papel en la etiología de la enfermedad. Un ejemplo adicional puede tomarse de las infecciones f ngales: La inhibición de las cinasas Aspergill s Cdc2/CDC28 o Nim A puede causar la detención o muerte en el hongo, mejorando el resultado terapéutico para pacientes con estas infecciones . Los compuestos de la invención son útiles como moduladores de la apoptosis. Como tales, estos son útiles en la prevención del desarrollo del SIDA en individuos infectados con VIH, enfermedades autoinmunes (incluyendo, pero no limitándose a, lupus sistémico eritematoso, glomerulonef itis mediada autoinmune, artritis reumatoide, y diabetes mellitus autoinmune), síndromes mielodisplásticos , anemia aplástica, lesión isquémica asociada con infarto al miocardio, infarto y lesión por reperfusión, trastornos relacionados con la visión, incluyendo, pero no limitándose a, glaucoma y degeneración macular, arritmia, aterosclerosis , enfermedades del hígado relacionadas con el alcohol o inducidas por toxinas, enfermedades hematológicas (incluyendo pero no limitándose a, anemia crónica y anemia aplástica), enfermedades degenerativas del sistema musculoesqueletal (incluyendo, pero no limitándose a osteoporosis) rinosinusitis sensible a la aspirina, fibrosis cística, enfermedades del riñon y dolor de cáncer.
Definiciones . El término "prevención" incluye ya sea prevenir el inicio de trastornos junto con, o retardar el inicio de una etapa evidente preclínica de trastornos en los individuos. Esto incluye el tratamiento profiláctico de aquellos en riesgo de desarrollar una enfermedad, tal como cáncer, por ej emplo . La frase "terapéuticamente efectivo" se pretende que califique la cantidad de cada agente, el cual alcanzará la meta de mejorar la severidad del trastorno y la frecuencia de incidencia sobre el tratamiento de cada agente por sí mismo, mientras evita los efectos laterales adversos asociados típicamente con las terapias alternativas. Por ejemplo, los agentes terapéuticos neuroplásticos efectivos prolongan la supervivencia del paciente, inhibiendo el crecimiento celular rápidamente proliferativo asociado con el neoplasma, o efectúa una regresión del neoplasma. Alternativamente, los agentes terapéuticos efectivos para el tratamiento de trastornos neurológicos minimizan el daño de lesión, mejoran las funciones cognoscitivas, y similares. El término "H" significa un átomo de hidrógeno sencillo. Este radical puede enlazarse, por ejemplo, a un átomo de oxígeno para formar un radical hidroxilo. Donde el término "alquilo" se usa, ya sea solo o dentro de otros términos tales como "haloalquilo" y "alquilamino" , abarca radicales lineales o ramificados que tienen de uno hasta alrededor de veinte átomos de carbono o, preferiblemente, uno hasta alrededor de doce átomos de carbono. Los radicales alquilo más preferidos son radicales "alquilo inferior" que tienen de uno hasta alrededor de seis átomos de carbono. Los ejemplos de tales radicales incluyen metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, tert-butilo, pentilo, iso-amilo, hexilo y similares. Aún más preferidos son los radicales alquilo inferior que tiene de uno hasta cuatro átomos de carbono. El término "alquilenilo" abarca radicales alquilo divalentes conectados, tales como metilenilo y etilenilo. El término "alquenilo" abarca radicales lineales o ramificados que tienen al menos un enlace doble carbono o dos hasta alrededor de veinte átomos de carbono o, preferiblemente, dos hasta alrededor de doce átomos de carbono. Los radicales alquenilo preferidos son radicales "alquenilo inferior" que tienen dos hasta alrededor de cuatro átomos de carbono. Los ejemplos de radicales alquenilo incluyen etenilo, propenilo, alilo, propenilo butenilo, y 4-metilbutení lo . Los términos "alquenilo" y "alquenilo inferior" , abarcan radicales que tienen orientaciones "cis" y "trans" , o alternativamente orientaciones "E" y "Z" . El término "alquinilo" significa radicales lineales o ramificados que tienen dos hasta alrededor de veinte átomos de carbono o, preferiblemente, dos hasta alrededor de doce átomos de carbono. Los radicales alquinilo más preferidos son radicales "alquinilo inferior" que tienen dos hasta alrededor de diez átomos de carbono. Más preferidos son los radicales alquinilo inferiores que tienen dos hasta alrededor de cuatro átomos de carbono. Los ejemplos de tales radicales incluyen propargilo, butinilo, y similares. El término "halo" significa halógenos tales como átomos de flúor, cloro, bromo o yodo. El término "haloalquilo" abarca radicales en donde cualesquiera de uno o más de los átomos de carbono alquilo, está substituido con halo como se define arriba, específicamente, se abarcan los radicales monoalquilo, dihaloalquilo y polihaloalquilo . Un radical monohaloalquilo, por ejemplo, uno, puede tener un átomo ya sea de yodo, bromo, cloro o flúor dentro del radical. Los radicales dihalo y polihaloalquilo pueden tener dos o más de los átomos halo o una combinación de diferentes radicales halo. "Haloalquilo inferior" abarca radicales que tienen 1-6 carbonos. Aun más preferidos son los radicales haloalquilo inferior que tiene 1 hasta 3 átomos de carbono. Los ejemplos de radicales haloalquilo incluyen fluorometilo , difluorometilo , trifluorometilo, clorometilo, diclorometilo, triclorometilo , pentafluoroetilo , heptafluoropropilo, dlfluoroclorometilo, diclorofluorometilo, difluoroetilo, difluoropropilo, dicloroetilo y dicloropropilo . "Perfluoroalquilo" unifica radicales alquilo que tienen todos los átomos de hidrógeno reemplazados con átomos de flúor. Los ejemplos incluyen trifluorometilo y pentafluoroetilo . El término "hidroxialquilo" abarca radicales alquilo lineales o ramificados que tienen de 1 hasta alrededor de 10 átomo de carbono, cualesquiera de los cuales puede substituirse con 1 o más radicales hidroxilo. Los radicales hidroalquilo más preferidos son radicales "hidroalquilo inferior" que tienen de 1 hasta 6 átomos de carbono y 1 o más radicales hidroxilo. Los ejemplos de tales radicales incluyen hidroximetilo , hidroxetilo, hidroxipropilo, hidroxibut ilo , e hidroxihexilo . Aun más preferidos son los radicales hidroxialquilo que tienen de 1 hasta 3 átomos de carbono. El término "alcoxi" abarca radicales lineales o ramificados que contienen oxi , cada uno de las cuales tienen porciones alquilo de 1 hasta alrededor de 10 átomos de carbono. Los radicales alcoxi más preferidos son radicales "alcoxi inferior" que tienen de 1 hasta 6 átomos de carbono. Los ejemplos de tales radicales incluyen metoxi, etoxi, propoxi, butoxi, y tert-butoxi. Aun más preferidos son los radicales alcoxi inferior que tienen de 1 hasta 3 átomos de carbono. Los radicales "alcoxi" pueden estar substituidos además con 1 o más átomos halo, tales como flúor, cloro o bromo, para proporcionar radicales "haloalcoxi" . Aun más preferidos son los radicales haloalcoxi que tienen de 1 hasta 3 átomos de carbono. Los ejemplos de tales radicales incluyen fluorometoxi , clorometoxi, trifluorometoxi , trifluoroetoxi , fluoroetoxi y fluoropropoxi . El término "arilo" , solo o en combinación, significa un sistema aromático carbocíclico que contiene 1 ó 2 anillos en donde tales anillos pueden enlazarse juntos de manera pendiente o pueden fusionarse. El término, "arilo" abarca radicales aromáticos tales como fenilo, naftilo, tetrahidronaftilo, indano y bifenilo. El arilo más preferido es fenilo. El grupo "arilo" puede tener 1 hasta 3 substituyentes tales como alquilo inferior, hidroxilo, halo, haloalquilo, nitro, ciano, alcoxi y alquilamino inferior. El término "heterociclílo" abarca radicales en forma de anillo que contienen heteroátomos saturados, parcialmente saturados e insaturados, donde los heteroátomos pueden seleccionarse de nitrógeno, azufre y oxígeno. No se incluyen anillos que contienen porciones -0-0-, -0-S-, o -S-S- . El grupo "heterociclilo" puede tener 1 hasta 3 substituyentes tales como hidroxilo, halo, haloalquilo, ciano, alquilo inferior, aralquilo inferior, oxo, alcoxi inferior, amino y alquilamino inferior. Los ejemplos de radicales heterocíclicos saturados incluyen el grupo heteromonocíclico de 3 hasta 6 miembros saturados que contienen uno hasta 4 átomos de nitrógeno (por ejemplo, pirrolidinilo, imidazolidinilo, piperidino, piperazinilo) ; el grupo heteromonocíclico de 3 hasta 6 miembros saturado que contiene 1 hasta 2 átomos de oxígeno y 1 hasta 3 átomos de nitrógeno (por ejemplo, morfolinilo) ; el grupo heteromonocíclico de 3 hasta 6 miembros saturado que contiene 1 hasta 2 átomos de azufre y 1 hasta 3 átomos de nitrógeno (por ejemplo, tiazolidinilo) . Los ejemplos de radicales heterociclilos parcialmente saturados incluyen dihidrotiofeno , dihidropirano, dihidrofurano y dihidrotiazol. Los ejemplos de radicales heterocíclicos no saturados, también llamados radicales "heteroarilos" incluyen el grupo heteromonociclilo" de 5 hasta 6 miembros insaturado que contiene l hasta 4 átomos de nitrógeno, por ejemplo, pirrolilo, pirrolinilo, imidazolilo, pirazolilo, 2-piridilo, 3-pirídilo, 4-piridilo, pirímidilo, pirazinilo, piridazinilo , triazolilo, (por ejemplo, 4H- 1 , 2 , 4 -triazolilo , 1H-1,2,3-triazolilo, 2H-1 , 2 , 3 -triazolilo) ; el grupo heteromonocíclico de 3 hasta 6 miembros insaturados que contiene un átomo de oxígeno por ejemplo, piranilo, 2-furilo, 3-furilo, etc.; el grupo heteromonocíclico de 5 hasta 6 miembros insaturado que contiene un átomo de azufre, por ejemplo, 2-tienilo, 3-tienilo, etc.; el grupo heteromonocíclico de 5 hasta 6 miembros insaturado que contiene 1 hasta 2 átomos de oxígeno y 1 hasta 3 átomos de nitrógeno, por ejemplo, oxazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo (por ejemplo, 1 , 2 , 4-oxadiazolilo, 1, 3 , 4-oxadiazolilo, 1 , 2 , 5-oxadiazolilo) , el grupo heteromonocíclico de 5 hasta 6 miembros insaturado que contiene de 1 hasta 2 átomos de azufre y 1 hasta 3 átomos de nitrógeno, por ejemplo, tiazolilo, tiadiazolilo (por ejemplo, 1 , 2 , 4-tiadiazolilo, 1 , 3 , 4-tiadiazolilo , 1 , 2 , 5-tiadiazolilo) .
El término también abarca radicales donde los radicales heterocíclicos se fusionan/condensan con radicales arilo; el grupo heterocíclico condensado insaturado que contiene de 1 hasta 5 átomos de nitrógeno, por ejemplo, indolilo, isoindolilo, indolizinilo, bencimidazolilo, quinolilo, isoquinolilo , indazolilo, benzotriazolilo , tetrazolopiridazinilo (por ejemplo, [1 , 5-b] piridazinilo) ; el grupo heterocíclico condensado insaturado que contiene de 1 hasta 2 átomos de oxigeno y 1 hasta 3 átomos de nitrógeno [por ejemplo, benzoxalilo, benzoxadiazolilo] ; el grupo heterocíclico condensado insaturado que contienen de 1 hasta 2 átomos de azufre y 1 hasta 3 átomos de nitrógeno (por ejemplo, benzotiazolilo, benzotiadiazolilo) . El término también incluye anillos heterocíclicos que contienen espiro y oxo, puenteados tales como l,4-dioxa-8-aza- espiro [4.5] decilo, ftalimidilo, 1 , 4 -dioxa-8-aza-espiro [ .5] decilo y (l-aza-biciclo [2.2.2] oct-3 -il) . Los radicales heterocíclicos preferidos incluyen radicales fusionados o no fusionados de 5 hasta 10 miembros. Los ejemplos más preferidos de radicales heteroarilo incluyen quinolilo, isoquinolilo, imidazolilo, piridilo, tienilo, tiazolílo, oxazolilo, furilo y pirazinilo. Los radicales heteroarilo aun más preferidos son heteroarilo de 5 ó 6 miembros que contiene 1 ó 2 heteroátomos seleccionados de azufre, nitrógeno y oxígeno, seleccionados de tienilo, furanilo, pirrolilo, tiazolilo, oxazolilo, imidazolilo, pirazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo , piridilo, piperidinilo y pirazinilo. El término "sulfonilo" ai se usa solo o enlazado a otros términos tales como alquilsulfonilo , significa respectivamente radicales -S02- divalentes. Los términos "sulf milos" , "aminosulfonilos" y "sulfonamidilo" , solo o usados con términos tales como "N-alquilaminosulfonilos" , "N-arilaminosulfonilos" ( "N,N-dialquilaminosulfonilo" y "N-alquil -N-arilaminosulfonilo" , significa un radical sulfonilo substituido con un radical amina, formando una sulfonil amina (-S02NH2) . El término "alquilaminosulfonilo" incluye "N-alquilaminosulfonilo" y "N, N-dialquilaminosulfonilo" , donde los radicales sulfanilo están substituidos, respectivamente, con 1 radical alquilo, o 2 radicales alquilo. Los radicales alquilaminosul onilo más preferidos son radicales "alquilaminosulfonilo inferior" que tienen desde 1 hasta 6 átomos de carbono. Aun más preferidos son los radicales alquilaminosul fonilo inferior que tiene 1 hasta 3 átomos de carbono. Los ejemplos de tales radicales alquilaminosulfonilo inferior incluyen N-metilaminosulfonilo, N-etilaminosulfonilo y N-metil -N-etilaminosulfonilo . Los términos "N-arilaminosulfonilo" y "N-alquil-N-arilaminosulfonilo" significan radicales sulfamilos substituidos, respectivamente, con un radical arilo, o un radical alquilo y un arilo. Los radicales N-alquil-N-arilaminosulfonilo más preferidos son radicales "N-alquil-N-arilsulfonilo" inferior que tienen radicales alquilo de 1 hasta 6 átomos de carbono. Aun más preferido son los radicales N-alquil -N-arilsulfonilo inferior que tienen de 1 hasta 3 átomos de carbono. Los ejemplos de tales radicales N-metil-N-fenilaminosulfonilo y N-etil -N- fenilaminosulfonilo . Los ejemplos de tales radicales N-aril -aminosulfonilo incluyen N- fenilaminosul fonilo . El término "arilalquilaminosulfonilo" abarca radicales aralquilo como se describe arriba, enlazados a un radical, aminosulfonilo . Más preferidos son los radicales arilalquilaminosulfonilo que tienen 1 hasta 3 átomos de carbono. El término "heterociclilaminosulfonilo" abarca radicales heterociclilo como se describe arriba, enlazados a un radical aminosulfonilo . Los términos "carboxi" o "carboxilo" , si se usan solos o con otros términos tales como "carboxialquilo" , significa -C02H- . El término "carbomlo" , usado solo o con otros términos, tales como aminocarbonilo, significa - (C=0) - . El término "aminocarbonilo" cuando se usa por si mismo o con otros términos tales como "aminocarbonilalquilo" , "N-alquilaminocarbonilo" , "N-arilaminocarbonilo" , "?,?-dialquilaminocarbonilo" , "N-alquil -N-arilaminoacarbonilo" , "N-alquil-N-hidroxiaminocarbonilo" y "N-alquil-N-hidroxiaminocarbonilalquilo" , significa un grupo amida de la fórmula -C(=0)NH2. Los términos "N-alquilaminocarbonilo" y "N,N-dialquilaminocarbonilo" significa radicales aminocarbonilo substituidos con 1 radical alquilo y con 2 radicales alquilo, respectivamente. Más preferidos son los "alquilaminocarbonilo inferior" que tienen radicales alquilo inferior como se describe arriba enlazados a un radical aminocarbonilo. Los términos "N-arilaminocarbonilo" y "N-alquil-N-arilaminocarbonilo" significan radicales aminocarbonilo substituidos, respectivamente, con un radical arilo o un radical alquilo y un radical arilo. El término "aminoalquilo" abarca radicales alquilo substituidos con radicales amino. El término "alquilaminoaminoalquilo" abarca radicales aminoalquilo que tienen el átomo de nitrógeno substituido con un radical alquilo. El término incluye aminas mono y di substituidas. Aún más preferidos son los radicales alquilaminoalquilo inferior que tienen 1 hasta 3 átomos de carbono . El término "heterociclilalquilo" abarca radicales alquilo substituidos con heterocíclico . Los radicales heterociclilalquilo más preferidos son radicales "heteroarilalquilo de 5 o 6 miembros" que tienen porciones alquilo de 1 hasta 6 átomos de carbono y un radical heteroarilo de 5 o 6 miembros. Aún más preferidos son los radicales heteroarilalquilo inferior que tienen porciones alquilo de 1 hasta 3 átomos de carbono. Los ejemplos incluyen tales radicales como piridilmetilo y tienilmetilo. El término "aralquilo" abarca radicales alquilo substituidos con arilo. Los radicales aralquilo preferidos son radicales "aralquilo inferior" que tienen radicales arilo enlazados a los radicales alquilo que tienen 1 hasta 6 átomos de carbono. Aún más preferidos son los radicales aralquilo inferior de fenilo enlazados a porciones alquilo que tienen desde 1 hasta 3 átomos de carbono. Los ejemplos de tales radicales incluyen bencilo, difenilmetilo y feniletilo. El arilo en el aralquilo puede substituirse adicionalmente con halo, alquilo, alcoxi, halcoalquilo y haloalcoxi . El término "arilalquenilo" abarca radicales alquinilo substituidos con arilo. Los radicales arilalquenilo preferidos son radicales "arilalquenilo inferior" que tienen radicales arilo enlazados a los radicales alquenilo que tienen 2 hasta 6 átomos de carbono. Los ejemplos de tales radicales incluyen feniletenilo . El arilo en el arilalquenilo puede substituirse adicionalmente con halo, alquilo, alcoxi, halcoalquilo y haloalcoxi.
El término 'arilalquinilo" abarca radicales alquinilo substituidos con arilo. Los radicales arilalquinilo preferidos son radicales * rilalquinilo inferior" que tienen radicales arilo enlazados a radicales alquinilo que tiene 2 hasta 6 átomos de carbono. Los ejemplos de tales radicales incluyen feniletinilo . El arilo en el aralquilo puede substituirse adicionalmente con halo, alquilo, alcoxi, haloalquilo y haloalcoxi. Los términos bencilo y fenilmetilo son intercambiables. El término * alquiltio" abarca radicales que contienen un radical alquilo lineal o ramificado, de 1 hasta 10 átomos de carbono enlazado a un átomo de azufre divalente . Aún más preferidos son los radicales alquiltioinferior que tienen 1 hasta 3 átomos de carbono. Un ejemplo de ¾alquiltio" es metiltio, (CH3S-) . El término * haloalquiltio" abarca radicales que contiene un radical haloalquilo, de 1 hasta 10 átomos de carbono, enlazado a un átomo de azufre divalente. Aún más preferidos son los radicales haloalquiltio inferior que tienen 1 hasta 3 átomos de carbono. Un ejemplo de * haloalquiltio" es trifluorometiltio . El término * alquilsulfinilo" abarca radicales que contienen un radical alquilo lineal o ramificado, de 1 hasta 10 átomos de carbono, enlazados a un átomo -S(=0)- divalente. Más preferidos son los radicales alquilsulfinilo inferior que tienen desde 1 hasta 3 átomos de carbono. El término "arilsulfinilo" abarca radicales que contienen un radical arilo, enlazados aun átomo S (=0) -divalente. Aun más preferidos son los radicales fenilsulfinilo opcionalmente sustituidos. El término "haloalquilsulfinilo" abarca radicales que contienen un radical haloalquilo, de 1 hasta 10 átomos de carbono, enlazados a un átomo -S(=0)- divalente. Aun más preferidos son los radicales haloalquilsulfinilo superior que tienen 1 hasta 3 átomos de carbono. El término "alquilamino" significa grupos amino que están substituidos con 1 radical alquilo y 2 radicales alquilo, incluyendo los términos "N-alquilamino" y "N,N-dialquilamino" . Los radicales alquilamino más preferidos son radicales "alquilamino inferior" que tienen 1 ó 2 radicales alquilo de 1 hasta 6 átomos de carbono, enlazados aun átomo de nitrógeno. Aún más preferidos son los radicales alquilamino inferior que tiene 1 hasta 3 átomos de carbono. Apropiadamente "alquilamino" puede ser dialquilamino o monoalquilamino tal como N-metilamino , N-etilamino , N,N-dimetilamino , N, N-dietilamino o similares. El término "arilamino" significa grupos amino que están substituidos con 1 ó 2 radicales arilo, tales como N-fenilamino. Los radicales "arilamino" pueden substituirse además en la porción del anillo arilo del radical.
El término "heteroarilamino" significa grupos amino que están aubstituidoB con uno o más radicales heteroarilo, tales como N- tienilamino . Los radicales "heteroarilamino" pueden substituirse además en la porción del anillo heteroarilo del radical . El término "aralquilamino" significa grupos amino que están substituidos con 1 6 2 radicales aralquilo. Más preferidos son los radicales fenil-alquilamino-Ci-Cj, tales como N-bencilamino . Los radicales "aralquilamino" pueden además substituirse en la porción de anillo arilo del radical . Los términos "N-aril -N-arilamino" y "N-aralquil-N-alquilamino" significan grupos amino que están substituidos con un radical aralquilo y un radical alquilo, o un radical arilo y un radical alquilo, respectivamente, a un grupo amino . El término "ariltio" abarca radicales arilo de 6 hasta 10 átomos de carbono, y enlazados a un átomo de azufre divalente. Un ejemplo de "ariltio" es feniltio. El término "aralquiltio" abarca radicales aralquilo como se describe enlazados a un átomo de azufre divalente. Los radicales más preferidos son fenil-C!-C3-alquiltio. Un ejemplo de "aralquiltio" es benciltio. El término "ariloxi" abarca radicales arilo opcionalmente sustituidos, como se define arriba, enlazados a una átomo de oxigeno. Los ejemplos de tales radicales incluyen fenoxi . El término "aralcoxi" abarca radicales aralquilo que contienen oxi enlazados a través de un átomo de oxigeno a otros radicales. Los radicales aralcoxi más preferidos son radicales "aralcoxi inferior" que tienen radicales fenilo opcionalmente sustituidos enlazados al radical alcoxi inferior como se describe arriba. El término "cicloalquenilo" incluye grupos carbocíclicos que tienen 1 o más enlaces dobles carbono-carbono. Los compuestos "cicloalquenílo" y "cicloalquidienilo" se incluyen. Los grupos cicloalquenilo preferidos incluyen anillos C3-C6. Los compuestos más preferidos incluyen, por ejemplo, ciclopentenilo , ciclopentadienilo , ciclohexenilo y cicliheptadienilo . El término "comprende" significa que tiene el extremo abierto, incluyendo el componente indicado pero no excluyendo otros elementos . La presente invención preferiblemente incluye compueatos que inhiben selectivamente el CDK2 y/o CDK5. La presente invención también comprende el uso del compuesto de la invención, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la manufactura de un medicamento para el tratamiento de un estado de enfermedad mediado por la proliferación o apoptosis celular, ya sea agudamente o crónicamente, incluyendo aquellas descritas previamente. Los compuestos de la presente invención también son útiles en la manufactura de un medicamento anti cáncer. Los compuestos de la presente invención también son útiles en la manufactura de un medicamento para aliviar o prevenir trastornos a través de la inhibición de CDK y otras cinasas. Los compuestos de la presente invención también son útiles en la manufactura de un tratamiento para tratar trastornos neurológicos. La presente invención comprende una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de las fórmulas I-V en asociación con al menos un portador adyuvante o diluyente farmacéuticamente aceptable. La presente invención también comprende un método para el tratamiento de trastornos proliferativos celulares, trastornos mediados por la apoptosis, cáncer, trastorno mediado por CDK o trastornos neurológicos, en un sujeto. El método comprende tratar al sujeto que tiene o es susceptible de tal trastorno con una cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto de formula I donde cada uno de A1 -A6 se selecciona de CH2, CH, O, S, NH y N; en donde A1-A6 forman juntos un anillo seleccionado de heterociclilo de 5 6 6 miembros adicionalmente substituido o no substituido, heterarilo de 5 6 6 miembros adicionalmente preferidos o no substituido fusionado con un grupo fenilo, cicloalquenilo de 5 ó 6 miembros adicionalmente substituidos o no substituidos, y fenilo adicionalmente substituido o no substituido, en donde el anillo A está adicionalmente substituido con uno o más substituyentes seleccionados independientemente de -0R3, -SR3, -C02R3, - -COR3, -NR3R3, -S02NR3R3, -NR3C(0)OR3, -NR3C(0)R3, cicloalquilo, fenilalquilenilo opcionalmente sustituido, heterociclilo de 5-6 miembros opcionalmente sustituido, heteroarilalquenilo opcionalmente sustituido, fenilo opcionalmente sustituido, alquilo inferior, ciano, hidroxialquilo inferior, nitro, alquenilo inferior, alquinilo inferior y haloalquilo inferior; en donde X y Z tomados juntos forman un anillo que contienen nitrógeno seleccionados de heterociclilo de 5-6 miembros insubstituidos , heterociclilo de 5-6 miembros no substituidos fusionados con un grupo fenilo, heterociclilos de 5-6 miembros substituidos con uno o más substituyentes seleccionados independientemente de R1, y heterociclilo que contiene nitrógeno de 5-6 miembros, fusionado con un grupo fenilo, substituido con uno o más substituyentes seleccionados independientemente de R1; en donde R1 se selecciona independientemente de H, halo, -OR3, -SR3, -C02R3, -C02NR3R3, -COR , -CONR3R3, -NR3R3, -C(S)NR3R3, -S02NR3R3, -NR3C(0)OR3, -NR3C(0)R3, cicloalquilo , fenilalquinelilo opcionalmente sustituido, heterociclilo de 4-10 miembros opcionalmente sustituido, heterociclilalquílo de 4-10 miembros opcionalmente sustituido, fenilo opcionalmente sustituido, fenoxi opcionalmente sustituido, alquilo inferior, ciano inferior, alquenilo inferior, alquinilo inferior y haloalquilo inferior; en donde Y se selecciona de, en cualquier orientación, en donde R2 se selecciona de alquilaminoalquinilo inferior, fenilo substituido y no substituido, heterociclilo de 5-6 miembros substituido y no substituido, y heterociclilo de 5-6 miembros substituido o no substituido enlazado con un grupo fenilo; en donde R2 substituido está substituido con uno o más substituyentes seleccionados independientemente de halo, -0R3, -SR3, -C02R3, -C02NR3R3, -COR3, -NR3R3 , -C(0)NR3R3, -S02NR3R3, -NR3C(0)OR3, NHC(0)R3, -S02 HC (0) R3 , -C(S)NR3R3, nitro, cicloalquilo, fenilalquilenilo opcionalmente sustituido, heterociclilo de 4-7 miembros opcionalmente sustituido, heterociclilalquilenilo opcionalmente sustituido, fenilo opcionalmente sustituido, fenoxialquilenilo opcionalmente sustituido, heterocicliloxialquilo opcionalmente sustituido, alquilo inferior, ciano, hidroxialquilo inferior, alcoxialquilo inferior, azidoalquilo inferior, aminoalquilo inferior, (hidroxialquil ) mino inferior, alquilaminoalquilo inferior, alquilaminoalcoxi inferior, aminoalcoxinferior , (alquilaminoalquilo) amino inferior ( (alquilamino) lquilamino) lquilo inferior, alquilaminoalquilaminocarbonilo inferior, cianoalquilo inferior, alquenilo inferior, alquinilo inferior y haloalquilo inferior; en donde R3 se selecciona de H, alquilo inferior, fenilo opcionalmente sustituido, fenilalquilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, heterociclilalquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo C3-C6, y haloalquilo inferior; en donde R3 se selecciona de H, alquilo, heterocicloalquilenilo de 5-6 miembros y alquilamino; en donde p es 1 ó 2; y en donde q es 0 ó 1 ; y sales farmacéuticamente aceptables del mismo; con la condición de que A no sea tiazol-2-ilo cuando Y es ureido.
COMBINACIONES Aunque los compuestos de la invención pueden administrarse como un agente farmacéuticamente activo solo, esto también pueden usarse en combinación con uno o más compuestos de la invención u otros agentes. cuando se administran como una combinación, los agentes terapéuticos pueden formularse como composiciones separadas que se administran al mismo tiempo o secuencialmente en diferentes momentos, o los agentes terapéuticos se pueden darse como una composición sencilla. La frase "co-terapia" (o "terapia de combinación"), en el uso definido de un compuesto de la presente invención y otro agente farmacéutico, se pretende que abarque la administración de cada agente de una manera secuencial en un régimen tal que proporcione efectos benéficos de la combinación del fármaco, y se pretende como que abarque la co-administración de estos agentes en una manera substancialmente simultanea, tal como en una cápsula sencilla que tiene una relación fija de estos agentes activos o en cápsulas separadas, múltiples, para cada agente. Específicamente, la administración de los compuestos de la presente invención pueden darse en conjunto con terapias adicionales conocidas por los expertos en la técnica en la prevención o tratamiento de neoplasia, tal como con terapia de radiación o con agente citoestáticos o citotóxicos. Si se formula como una dosis fija, tales productos de combinaciones emplean los compuestos de esta invención dentro de los rangos de dosis aceptados. Los compuestos de la fórmula I también pueden administrase secuencialmente con agentes anti cáncer o citotóxicos conocidos, cuando una formulación de combinaciones es inapropiada. La invención no se limita en la secuencia de administración; los compuestos de la fórmula I pueden administrase antes de o después de la administración del agente anti cáncer o citotoxico conocido.
Actualmente, el tratamiento estándar de tumores primarios consiste de la excisión quirúrgica seguida ya sea por radiación o administración de quimioterapia IV. El régimen de quimioterapia típico consiste de agentes alquilantes de ADN, agentes intercaladores de ADN o venenos de microtúbulo . Las dosis quimioterapéuticas usadas están justo debajo de la dosis máxima tolerada, y por lo tanto la dosis limitada de toxicidad incluye típicamente náusea, vómito, diarrea, pérdida de cabello, neutropenia, etc. Los experimentos realizados en modelos de animal in vivo y en ensayos basados en células in vitro han demostrado que los agentes quimioterapéut icos combinados con inhibidores de ciclo celular tales como inhibidores CDK, resultan típicamente en una relación reducida del crecimiento de tumor o en algunos casos la regresión del tumor. Al combinar la quimioterapia con un inhibidor CDK resulta típicamente en un incremento del índice terapéutico y se requieren niveles reducidos de ambos agentes. Estos resultados más recientes en la reducción de la toxicidad y en un incremento en la eficacia . Schwartz et al., Clin. Can. Res., 3, 1467-1472 (1997) ha demostrado que combinando el inhibidor de CDK de flavopiridol con mitomicina-C (agente alquilante ADN) resulta en una relación incrementada de la apoptosis de las células de cáncer gástrico y de mama. Bible et al (Bible et al., Cáncer Res., 57, 3375-3380 (1997) también ha demostrado la sinergia terapéutica existente entre flavopiridol y paclitaxel, citarabina, topotecan, doxorubicina y etopósido (todos los agente quimioterapéuticos estándar) cuando se prueban en ensayos basados en células usando células de cáncer de pulmón de célula no pequeña humano. Los modelos pre-cl£nicos (cultivo celular) sugieren que el inhibidor del ciclo celular potencia el efecto de un agente citotóxico cuando se administran después del agente quimioterapéutico . El agente químioterapéutico induce puntos de daño ADN/mitótico específico en células normales que en combinación con un inhibidor CDK causan una detección del ciclo celular o efectos citoestáticos . En contraste, las células de tumor se manejarán en la apoptosis o muerte celular cuando en agente quimioterapeutico y el inhibidor CDK se combinan debido a que las células de tumor actúan para activar el daño del ADN defectuoso y los puntos de revisión de ciclo celular. Además, el itinerario de un inhibidor CDK para ensayos clínicos deberá incluir un periodo restante para permitir que las células normales del paciente se recuperen y reduzcan el potencial para efectos laterales citotóxicos. Existe un gran número de agentes antineoplésticos disponibles en uso comercial, en la evaluación clínica y en el desarrollo pre-clínico, que se seleccionarían para el tratamiento de neoplasia al combinar la quimioterapia de fármacos. Tales agentes antineoplásticos caen en varias de las categorías mayores, especialmente agentes del tipo antibiótico, agentes alquilantes, agentes antimetabolito , agentes hormonales, agentes inmunológicos , agentes de tipo interferón y una categoría de agentes diversos. Una primera familia de agentes antineoplásticos que puede usarse en combinación con los compuestos de la presente invención, consiste de agentes antíneoplásticos inhibidores de la sintasa timidilato/tipo antimetabolito. Los agentes antineoplásticos antimetabol itos apropiados se pueden seleccionar de, pero no se limitan al grupo consistente de 5-FU- fibrinogeno , ácido acantifólico , aminotiadiazol , sodio brequinar, camfor, Ciba-Geigy CGP-30694, citosina ciclopentilo, estearato de citarabina fosfato, conjugados de citarabina, Lilly DATHF, Merrel Dow DDFC , dezaguanina, didesoxicitidina , didesoxiguanosina , didox, Yoshitomi DMDC, doxifluoridina, Wellcome EHNA, Merck & Co. EX015, fazarabina, floxuridina, fludarabina fosfato, 5-fluorouracilo , N-(2'-furanidil) -5-fluorouracilo, Daiichi Seiyaku FO-152, isopropil pirrolizina, Lilly LY-188011, Lilly LY-264618, metobenzaprim, metotrexato, Wellcome MZPES, norspermidina , NCI NSC-127716, NCI NSC-264880, NCI NSC-39661, NCI NSC-612567, Warner-Lambert PALA, pentostatina , piritrexim, plicamicina, Asahi Chemical PL-AC, Takeda TAC-788, tioguanina, tiazofurin, Erbamont TIF, trimetrexato , inhibidores de la tirosina cinasa, inhibidores de la tirosina cinasa, Taiho UFT y uricitina. Una segunda familia de agentes antineoplásticos que se pueden usar en combinación con los compuestos de la presente invención, consiste de agentes antineoplásticos del tipo alquilante. Los agentes antineoplásticos apropiados del tipo alquilante, se pueden seleccionar pero no se limitan al grupo que consiste de Shionogi 254-S, análogos de aldo-fosfamida, altretamina, anaxirona, Boehringer annheim BBR-2207, bestrabucil, budotitano, Wakunaga CA-102, carboplatina, carmustina, Chinoin-139, Chinoin-153, clorambucil, cisplatina, ciclofosfamida , American Cyanamid CL-286558, Sanofi CY-233, ciplatato, Degussa D-19-384, Sumimoto DACHP (Myr)2, difenilespiromustina , diplatinio citoestático, Erba derivados de distamicina , Chugai DWA-2114R, ITI E09, elmustina, Erbamont FCE-24517, estramustina fosfato de sodio, fo emustina, Unimed G-6-M, Ch noin GY I-17230, hepsul-fam, ifosfamida, iprolatina, lomustina, mafosfamid , mitolactol, Nippon Kayaku NK-121, NCI NS0264395, NCI NSC-342215, oxaliplatina, UpjohnPC U, prednimustina , Proter PTT-119, ranimustina, semustina, SmithKline SK&F- 101772 , Yakult Honsha SN-22, espiromustina, Tanabe Seiyaku TA-077, tauromustin , temozolomida , teroxirona, tetraplatina y trimelamol. Una tercera familia de agentes antineoplásticos que se pueden usar en combinación con los compuestos de la presente invención, consiste de agentes antineoplásticos de tipo antibióticos. Los agentes antineoplásticos de tipo antibiótico apropiados, se pueden seleccionar pero no se limitan al grupo que consiste de Taího 4181-A, aclarubicin, actinomicina D, actinoplanona , Erbamont ADR-456, derivados de aeroplisinin, Aj inomoto AN-201-II, Ajinomoto AN-3, Nippon Soda anisomicinas , antraciclina , azino-micina-A, bisucaberin, Bristol-Myers BL-6859, Bristol-Myers BMY-25067, Bristol-Myers BMY-25551, Bristol-Myers BMY-26605, Bristol-Myers BMY-27557, Brsitol-Myers BMY-28438, sulfato de bleomicina, briostatin-1, Taino C-1027, caliquemicina , cromoximicina , dactinomicina, daunorubicina, Kyo a Hakko DC-102, Kyowa Hakko DC-79, Kyowa Hakko DC-88A, Kyowa Hakko DC89-A1, Kyowa Hakko DC92-B, ditrisarubicina B, Shionogi DOB-41, doxorubicina, doxorubicina-fibrinógeno, elsamicin-A, epirubicina, erbstatina, esorubicina, esperamicin-Al , esperamicin-Alb, Erbamont FCE-21954, Fujisawa FK-973, fostriecin, Fujisawa FR-900482, glidobactin, gregatin-A, grincamicina , herbimicina, idarubicina, illudins, kazusamicin , kesarirhodins , yowa Hakko KM-5539, Kirin Brewery KRN-8602, Kyowa Hakko KT-5432, Kyowa Hakko KT-5594, Kyowa Hakko KT-6149, American Cyanamid LL-D49194, Meiji Seika ME 2303, menogaril, mitomicina, mitoxantrona , SmithKline -TAG, neoenactina, Nippon Kayaku NK-313, Nippon Kayaku NKT-01, SRI International NSC-357704, oxalisina, oxaunomicina , peplomicina, pilatina, pirarubicina, protramicina , pirindanicina A, Tobishi A-I, rapamicina, rizoxina, rodorubicina, sibanomicina , siwenmicina, Sumitomo SM-5887, Sno Brand SN-706, Snow Brand SN-07, sorangicina-A, esparsomicin , SS Pharmaceutical SS-2120, SS Pharmaceutical SS-7313B, SS Pharmaceu ical SS-9816B, estefimicina B, Taiho 4181-2, talisomicina, Takeda TA -868A, terpentecina , trazina, tricrozarina A, Upjohn U- 73975, Kyowa Hakko UCN-10028A, Fujisawa WF-3405, Yoshitomi Y-25024 y zorubicina. Una cuarta familia de agentes antineoplásticos que se pueden usar en combinación con los compuestos de la presente invención, consiste de una familia miscelánea de agentes antineoplásticos , incluyendo agentes que interactúan con la tubulina, inhibidores de la topoisomerasa II, inhibidores de la topoisomerasa I, y agentes hormonales, seleccionados pero no limitados al grupo que consiste de a—caroteno, a— difluorometil -arginina , acitretina, Biotec AD-5, Kyorin AHC-52, alstonina, amonafida, amfetinilo, amsecrina, angioatat, ancinomicina , anti-neoplaston A10, antineoplaston A2 , antineoplaston A3 , antineoplaston A5 , antineoplaston AS2-1, Henkel APD, afidicolin glicinato, asparaginasa, Avarol , Bacarina, batracilina, benfluron, benzotript, Ipsen-Beaufour BIM-23015, bisantreno, Bristol-Myers MBY-40481, Vestar boron-10, bromofosfamida, Wellcome BW-502, Wellcome BW-773, caracemida, clorhidrato de carmetiazol, Ajinomoto CDAF , clorosulfaquinoxalona , Chemes CHX-2053, Chemex CHX-100, Warner-Lambert CI-921, Waner-Lambert CI-937, Warner-Lambert CI-941, Warner-Lambert CI-958, clanfenur, claviridenona, ICN compuesto 1259, INC compuesto 4711, Contracan, Yakult Honsha CPT-11, crisnatol, curaderm, citocalasina B. citarabina, citocitina, Merz D-609, maleato DABIS, dacarbazina, dateliptinio, didemnin-B, éter de dihematoporfirina , dihidrolenperona, dinalina, distamicina, Toyo Pharmar DM-341, Toyo Pharmar DM-75, Daíichi Seiyaku DN-9693, docetaxel elliprabin, acetato de eliptmio, Tsumura EPMTC, las epotilonas, ergotamina, etopósido, etretinato, fenretinida, Fujisawa FR-57704, nitrato de galio, genkwadafnin, Chugai GLA-43, Glaxo GR-63178, grifolan NMF-5N, hexadecilfosfocolina , Green Cross HO-221, homoharringtonina , hidroxiurea, BTG ICRF-187, ilmofoaina, isoglutamina , isotretinoina, Otsuka JI-36, Ramot K-477, Otsuak K-76COONa, Kureha Chemical K-AM, MECT Corp KI-8110, American Cyanamid L-623, leucoregulina, lonidamina, Lundbeck LU-23-112, Lilly LY-186641, NCI (US) MAP, maricina, errel Dow MDL-27048, Medco MEDR-340, merbarona, derivados de merocianilina , metilanilinoacridina, Molecular Genetics MGI-136, minactivin, mitonafida, mitoquidona mopidamol, motretinida, Zenyaku Kogyo MTS-16, ácido N- (retinoil) amino, Nisshin Flour Milling N-021, dehidroalaninas N-aciladas, nafazatrom, Taisho NCU-190, derivado de nocodazol , Normosang, NCI NSC- 145813, NCI NSC-361456, NCI NSC-604782, NCI NSC-95580, ocreótido, Ono 0N0-112, oquizanocina , Akzo Org-10172, paclitaxel, pancratistatina, pazeliptina, Warner-Lambert PD-111707, Warner-Lambert PD-115934, Warne -Lambert PD-131141, Pierre Fabre PE- 1001, ICRT péptido D, piroxantrona , pol ihematoporf irina , ácido polipreico, Efamol porfirina, probimmo, procarbazina , proglumida, Invitron proteasa nexin I, Tobishi RA-700, razoxano, Sapporo Breweries RBS, restrictin- P , reteliptina, ácido retinoico, Rhone-Poulenc RP-49532, Rhone-Poulenc RP-56976, Smithkline SK&F-104864, Sumitomo SM-108, Kuraray SMANCS, SeaPharm SP-10094, espatol, derivados de espirociclopropano , espirogermanio , Unimed, SS Pharmaceutical SS-554, estripoldinona , estipoldiona , Suntory SUN 0237, Suntory SUN 2071, superóxido dismutasa, Toyama T-506, Toyama T-680, taxol, Teijin TEI-0303, tenipósido, taliblastina, Eastman Kodak TJB-29, tocotrienol, topotecan, topostin, Teijin TT-82, Kyowa Hakko UCN-01, Kyowa Hakko UCN-102B, ucrain, Eastman Kodak USB-006, sulfato de vinblastina, vincriatina, vindesina, vinestramida, vinorelbina, vintriptol, vinzolidina, withanolidas y Yamanouchi Ym-534. Alternativamente, los compuestos actuales se pueden usar en co-terapias con otros agentes antineoplásticos tales como acemanan, aclarubicina , aldesleucina, alemtuzumab, alitretinoina, altretamina, amifostina, ácido aminolevulínico , amrubicina, amsacrína, anagrelida, anastrozol, ANCER, ancestim, ARGLABIN; trióxido de arsénico, BA 002 (Nóvelos) , bexaroteno, bicalutamida, broxuridina, capecitabina , celecoxiba, celmoleucina , cetrorelix, cladribina, clotrimazol, ocfosfato de citarabina, DA 3030 (Dong-A) , daclizumab, denileucina diftitox, deslorelina, dexrazonano, dilazep, docetaxel, docosanol , doxercalciferol , doxifluridina, doxorubicina , bromocriptina , carmustina, citarabina, fluorouracil , HIT diclofenac, interferón alfa, daunorubicm, doxorubicin , tretinoina, edelfosina, edrecolomab, eflornitina, emitefur, epirubicina, epoetin beta, etopósido fosfato, exemestano, exisulind, fadrozol, filgrastim, finasterida, fosfato de fludarabina, formestano, fotemustina, nitrato de galio, gemcitabina, gemtuzumab zogamicin, combinación de gimeracil/oteracil/tegafur , glicopina, goserelin, heptaplatina , gonadotropina coriónica humana, alfa fetoproteina fetal humana, ácido ibandrónico, idarubicina, (imiquimod, interferón alfa, interferón alfa, natural, interferón alfa- 2, interferón alfa-2a, interferón alfa-2b, interferón alfa-Nl, interferón alfa-n3, interferón alfacon-1, interferón alfa, natural, interferón beta, interferón beta-la, interferón beta-lb, interferón gamma, natural interferón gamma- la, interferón gamma-Ib, interleucina- 1 beta, iobenguano, irinotecan, irsogladina, lanreotida, LC 9018 (Yakult) , leflunomida, lenograstim, sulfato de lentinan, letrozol, alfa interferón leucocito, leuprorelín, levamisol + fluorouracil , liarozol, lobaplatina, lonidamina, lovastatina, masoprocol , melarsoprol, metoclopramida, mifepristona , mirimostim, AR no acoplado de hebra doble, mitoguazona , mitolactol, mitoxantrona, molgramostim, nafarelin, naloxona + pentazocina, nartograstim, nedaplatin, nilutamida, noscapina, proteína novedosa estimulante de la eritropoiesis, NSC 631570 octreótide, oprelvecin, osaterona, oxaliplatina, paclitaxel, ácido pamidrónico, pegaspargasa , peginterferón alfa-2b, pentosan polisulfato de sodio, pentostatin , picibanil, pirarubicina , anticuerpo policlonal de antimitocito de conejo, polietilen glicol interferón alfa-2a, porfímero de sodio, raloxifen, raltitrexed, rasburicasa, renio Re 186 etidronato, RII retinamida, rituximab romurtida, samario (153 Sm) lexidronam, sargramostim, sizofiran, sobuzoxano, sonermin, cloruro de estroncio-89 , suramin, tasonermin, tazaroteno, tegafur, temoporfin, temozolomida, tenipósido, tetraclorodecaóxido, talidomida, tímalfasin, tirotropin alfa, topotecan, toremifeno, tositumomab-yodo 131, trastuzumab, treosulfan, tretinoin, trilostane, trimetrexato, triptorelin, factor alfa de necrosis de tumor, natural, ubenimex, vacuna para el cáncer de vejiga, vacuna Maruyama, vacuna del lisado de melanoma, valrubicina, verteporfina , vinorelbina, VIRULIZIN, estimalámero de zinostatina o ácido zoledrónico ; Abarelix; AE 941 (Aeterna) , ambamustina , oligonucleótido antisentido, bcl-2 (genta) , APC 8015 (Dendreon) , cetuximab, decitabina, dexaminoglutetimida , diazicuona, EL 532 (Elan) , EM 800 (Endorrecherche) , eniluralcil, etanidazol, fenretinida, filgrastim SD01 (Amgen) , fulvestrant, galocitabina , inmunógeno de la gastrina 17, terapia de genes de HLA-B7 (Vical), factor estimulante de la colonia de granulocitos macrófagos, d clorohidrato de h stamina, ibritumomab tiuxetan, ilomastat, IM 862 (Cytran) , interleucina-2 , iproxifeno, LDI 200 (Milkhais) , leridistim, lintuzumab, CA 125 Mab (Biomira) , cáncer Mab (Japan Pharmaceutical Development) , HER-2 y Fe Mab (Medarex) , 105AD7 Mab idiotípico (CRC Technology) , CEA Mab idiotípico (Trilex) , LYM-l-yodo 131 Mab (Techniclone) , mucin-itrio 90 Mab polimórfico epitelial (An isoma) , marimastat , menogaril, mitumomab, motexafin gadolinio, X 6 (Galderma) , nelarabina, nolatrexed, proteína P 30, pegvisomant , pemetrexed, porfiromicina , prinomastat , RL 0903 (Shire) , rubitecan, satraplatina , fenilacetato de sodio, ácido esparfósico, SRL 172 (SR Pharma) , SU 5416 (SUGEN) , TA 077 (Tanabe) , tetratiomolibdato , taliblastina, trombopoyetina , etiopurpurina de etil estaño, tirapazamina , vacuna para el cáncer (Biomira) , vacuna para el melanoma (New York University) , vacuna para el melanoma (Sloan Kettering Institute) , vacuna para el oncolisado de melanoma (New York Medical College) , vacuna de lisados de células de melanoma viral (Royal Newcastle Hospital), o valspodar. Alternativamente, los compuestos actuales también se pueden usar en co-terapias con otros agentes antineoplásticos. Tales como otros inhibidores de cinasa, incluyendo los inhibidores KDR, inhibidores p38, inhibidores TNF, inhibidores de metaloproteasa de matriz (MMP) , inhibidores COX-2, NSAID, imitadores de SOD o inhibidores a?ß3· Alternativamente, los compuestos actuales también se pueden usar en co-terapias con otros tratamientos para tratamientos neurológicos tales como agentes tro bolíticos y anticoagulantes incluyendo tPA, urocinasa e inhibidores de la agregación de plaquetas, inhibidores p38, ILlra, inhibidores MMDA, agentes an iparkinsonianos , incluyendo carbidopat y levodopa, e inhibidores de la peroxidación de lípidos por ej emplo . La presente invención comprende un proceso para la preparación de un compuesto de fórmula I-V. Los compuestos de la presente invención, pueden poseer en general uno o más átomos de carbono asimétricos, y son así capaces de existir en forma de isómeros ópticos así como en forma de mezclas racémicas o no racémicas de los mismos. Los isómeros ópticos se pueden obtener por resolución de las mezclas racémicas de acuerdo con procesos convencionales, por ejemplo, por la formación de sales diastereoisoméricas, por el tratamiento con una ácido o base farmacéuticamente activo. Los ejemplos de los ácidos adecuados son ácido tartárico, diacetiltartárico , dibenzoiltartárico , ditoluiltartárico y camforsulfónico, y luego la separación de la mezcla de los diastereoisómeros por cristalización seguida por la liberación de las bases ópticamente activas de estas sales. Un proceso diferente para la separación de los isómeros ópticos, involucra el uso de una columna de cromatografía quiral escogida óptimamente para maximizar la separación de los enantiómeros . Todavía otro método disponible involucra la síntesis de moléculas covalentes diastereoisoméricas, al reaccionar compuestos de la invención con un ácido ópticamente puro en una forma activada o un isocianato ópticamente puro. Los diastereoisómeros sintetizados se pueden separar por medios convencionales tales como cromatografía, destilación, cristalización o sublimación, y luego hidrolizarse para suministrar el compuesto enantioméricamente puro. Los compuestos ópticamente activos de la invención, se pueden obtener similarmente por el uso de materiales de partida activos. Estos isómeros pueden estar en forma de un ácido libre, un base libre, un éster o una sal. Los compuestos de la presente invención pueden poseer en general, formas tautoméricas que se incluyen en la familia de compuestos en la fórmula I. También se incluyen en la familia de compuestos de fórmula I-V, las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. El término "sales farmacéuticamente aceptables", abarca sales comúnmente usadas para formar sales de metales alcalinos y para formar sales de adición de los ácidos libres o bases libres. La naturaleza de la sal no es crítica, con tal de que sea farmacéuticamente aceptable. Las sales de adición cida apropiadas farmacéuticamente aceptables de los compuestos de fórmula I-V se pueden preparar a partir de un ácido inorgánico o de un ácido orgánico. Los ejemplos de tales ácidos inorgánicos son clorhídrico, bromhídrico, yodhídrico, nítrico, carbónico, sulfúrico, y ácido fosfórico. Los ácidos orgánicos apropiados se pueden seleccionar de tipos alifáticos, cicloalifáticos , aromáticos, arilalifáticos , heterocíclicos , carboxílieos y sulfónicos de ácidos orgánicos, ejemplos de los cuales son fórmico, acético, adípico, butírico, propionico, succínico, glicólico, glucónico, láctico, malico, tartárico, cítrico, ascórbico, glucurónico, maleico, fumárico, pirúvico, aspártico, glutámico, benzoico, antranílico, mesílico, 4-hidroxibenzoico , fenilacético, mandélico ,embónico (pamoico) , metansulfónico, etansulfónico , bencensulfónico, pantoténico, 2 -hidroxietansulfónico , toluensulfónico , sulfanílico, ciclohexilaminosul fónico , canfórico, camforsulfónico, diglucónico, ciclopentanpropionico, dodecilsulfónico, glucoheptanoico , glicerofosfónico, heptanoico, hexanoico, 2-hidroxi-etansul fónico, nicotínico, 2-naftalensulfónico, oxálico, palmoico, pectínico, persulfúrico, 2-fenilpropionico, pícrico, piválico, propionico, succínico, tartárico, tiociánico, mesílico, undecanoico, esteárico, algénico, ß-hidroxibutírico, salicílico, galactárico y ácido galacturónico . Las sales de adición de bases farmacéuticamente aceptables de los compuestos de fórmula I-V incluyen sales metálicas tales como sales hechas de aluminio, calcio, litio, magnesio, potasio, sodio y zinc, o las hechas de bases orgánicas incluyendo aminas primarias, secundarias y terciarias, aminas substituidas, incluyendo aminas cíclicas tales como cafeína, arginina, dietilamina, N-etil piperidina, histidina glucamína, isopropilamina , lisina, morfolina, N-etil morfolina, piperazina, piperidina, trietilamin , trimetilamin . Todas estas sales se pueden preparar por medios convencionales a partir del compuesto correspondiente de la invención al reaccionar por ejemplo, el ácido o base apropiado con el compuesto de fórmula I-V. También, los grupos básicos que contienen nitrógeno, se pueden cuaternizar con agentes tales como los haluros de alquilo inferior, tal como metilo, etilo, propilo, y butil cloruro, bromuros y yoduros; dialquil sulfatos tal como el dimetil, dietil, dibutil, y diamílsulfato , haluros de cadena larga tal como cloruro bromuros y yoduros de decilo, laurilo, miristilo, y estearilo, haluros de aralquilo tales como los bromuros de bencílo y de fenetilo y de otros. Se obtienen por lo tanto productos solubles en agua o en aceite o productos dipersables . Los ejemplos de los ácidos que se pueden emplear para formar sales de adición ácida farmacéuticamente aceptables incluyen ácido inorgánicos tales como ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, y ácido fosfórico, y ácidos orgánicos tales como el ácido oxálico, ácido maleico, ácido succínico y ácido cítrico. Otros ejemplos incluyen sales con metales alcalinos o metales alcalinos térreos tales como sodio, potasio, calcio, o magnesio o con bases orgánicas. Los ejemplos adicionales de tales sales se pueden encontrar en Berge et al., J. Pharm. Sci./, 66, 1 (1977).
PROCEDIMIENTOS SINTÉTICOS GENERALES Los compuestos de la invención se pueden sintetizar de acuerdo con los siguientes procedimientos de los esquemas 1-17, en donde los substituyentes son como se definen por las fórmulas I-V, excepto en donde se observa adicionalmente .
Esquema de reacción 1 Se pueden preparar la piridinas substituidas de acuerdo con el método establecido con el esquema 1. Se hizo reaccionar una mezcla de halo-anilina 1, aminas substituidas y fenol pref riblemente a una temperatura arriba de la temperatura ambiente y más preferiblemente en una temperatura de alrededor de 150°C, para producir el derivado de heterocicl ilo 2a o el derivado de amina substituida 2b.
Esquema de reacción 2 5 6 Las piridinas substituidas se pueden preparar de acuerdo con el método establecido con el esquema de reacción 2. Un ácido halopicolínico 3 reacciona con aminas substituidas (en donde Ra y Rb son H, alquilo, alquilo substituido, etc.) en presencia de ésteres de cloroformiato y bases en un solvente apropiado para formar los derivados de halopiridil amina 4. Preferiblemente, la reacción está a una temperatura debajo de la temperatura ambiente, más preferiblemente la reacción se presenta una temperatura de alrededor de 0°C. La halopiridil amida 4 se deshalogena, tal como con NH40H y Cu y polvo de cobre en un solvente adecuado tal como IpOH para formar el derivado de anilina 5. Preferiblemente la reacción sucede a una temperatura arriba de la temperatura ambiente, más preferiblemente la reacción se presenta alrededor de 100°C.
El derivado de anilina 5 se reduce, tal como con LiALH4 en Et20 para formar el derivado de aminoalquilo 6.
Esquema de reacción 3 Br . , H2S , E t R'CN tí xRt,J" NNHH,2 I* — Piridina E t OH , Reflujo 11 12 Los compuestos substituidos de 4-tiazoliurea 12 se preparan a partir de los nitrilos correspondientes 7 de acuerdo con el método establecido en el esquema de reacción 3. Los nitrilos substituidos 7 se agregan a una base alrededor de temperatura ambiente y se burbujea H2S a través de la solución para producir la tíona 8. La tiona 8 se combina con bromopiruvato de etilo y se calienta para formar el éster de carboxilato de tlazol 9. Se calienta LiOH acuoso con el éster 9, a una temperatura arriba de la temperatura ambiente y preferiblemente a reflujo para dar el ácido carboxílico de tiazol 10 . El tratamiento del ácido carboxílico de tiazolilo 10 substituido con la base, en donde el solvente apropiado a alrededor de la temperatura ambiente produce una sal. A alrededor de 0°C, se agrega cloruro de oxalilo a una suspensión de la sal en solvente seguida por una cantidad catalítica de DMF . Posteriormente, se agrega NaN3 acuoso para producir la azida de tiazolil carbonilo 11. La azida de carbonil 11 se agrega a las aminas substituidas para formar el compuesto de tiazolil urea 12.
Esquema de reacción 4 Los compuestos substituidos de 4 -tiazolilurea 12 se preparan alternativamente a partir de los ácidos de tiazol correspondientes 10 de acuerdo con el método establecido con el esquema de reacción 4. Los ácidos substituidos 10 reaccionan con la azida de difenilfosforilo en un solvente para producir el compuesto de ácido 11. El compuesto de ácido se hidroliza para producir la anilina 13. Los agentes acilantes tales como cloruros ácidos o anhídridos se agregan a la anilina para formar el carbamato 14. Los carbamatos 14 reaccionan con aminas substituidas para formar los compuestos de tiazolil urea 12.
Esquema de reacción 1 7 Los compuestos substituidos de urea 17 se preparan a partir de los ácidos correspondientes 15 de acuerdo con el método establecido en el esquema de reacción 5. El tratamiento de los ácidos carboxílicos substituidos 15 con la base en un solvente apropiado a temperatura ambiente produce la sal de sodio. Se enfría una suspensión de la sal en solvente, y se agrega un baño de hielo y cloruro de oxalilo.
Por una cantidad catalítica de DMF. Posteriormente se agrega la azida de sodio acuosa produciendo las azidas de carbonilo 16. Las azidas de carbonilo 16 se agregan a la aminas substituidas para formar las ureas 17.
Esquema de reacción 6 Tolueno A** ¾ *TA u Calor 19 18 20 Se preparan los carbamatoa substituidos 20 a partir de los alcoholes correspondientes 18 y las ácidas 19 de acuerdo con el métodos establecido en el esquema de reacción 6. El tratamiento de los alcoholes substituidos 18 con las azidas 19 en un solvente apropiado produce los carbamatos 20.
Esquema de reacción 7 Se preparan la amidas substituidas 23 a partir de los agentes acilantes correspondientes 21 (tal como cloruros de ácido o anhídridos) y las aminas 22 de acuerdo con el método establecido en el esquema de reacción 7. El tratamiento de las aminas substituidas 22 con los agentes acilantes 21 en un solvente apropiado produce las amidas 23.
Esquema de reacción 8 27 Los compuestos substituidos de 4 -tiazolilurea 27 se preparan a partir de las piridinas correspondientes 24 de acuerdo con el método establecido en el esquema de reacción 8. La aminación reductora con una amina (incluyendo heterociclos que contienen nitrógeno) y 6-bromo-2-piridincarboxaldehído 24, se alcanza tal como en un solvente de halocarburo tal como diclorometano en presencia de NaBH(0ac)3 y ácido tal como AcOH, para dar la 2-aminometil-6-bromo-piridina 25. La 2 -aminometil - 6 -bromo-piridina 25 se amina, tal como con NH4OH en presencia de polvo de cobre, tal como en presencia de un solvente de alcohol, a un temperatura de arriba de alrededor de 50 °C y preferiblemente alrededor de 100°C, tal como en un tubo sellado para dar la anilina correspondiente 6. Se calienta un tiazolilcarbonilazida substituida tal como un solvente seco de hidrocarburo tal como tolueno a una temperatura de alrededor de 50°C y preferiblemente arriba de alrededor de 85°C y reacciona con la anilina 6 para dar los compuestos de -tiazoliurea 27. Alternativamente, la anilina 6 se puede acoplar con el ácido carboxílico de tiazolilo, tal como (PhO)2PON3 en presencia de una base tal como TEA y mallas moleculares en un solvente como el THF. Se puede calentar la reacción a una temperatura arriba de alrededor de 50°C y preferiblemente alrededor de reflujo produciendo los compuestos de 4-tiazolilurea 27.
Esquema de reacción 9 31 El ácido tiazoli carboxílico 31 (especialmente adecuado en donde R' es una sulfonamida o amina) se prepara a partir de los benzonitrilos correspondientes 28 como se describe en el esquema de reacción 9. Se agrega H2S al 4 -cianobenceno substituido 28 en presencia de una base tal como Et3N para resultar la tiobenzamida 29. La tiobenzamida 29 reacciona con el bromopiruvato de etilo tal como en un solvente de alcohol como el EtOH, a una temperatura superior a alrededor de 50°C, y preferiblemente alrededor de 75°C para dar el áster de tiazolilo 30. El éster de tiazolilo 30 se hidroliza, tal como LiOH en monohidrato y un alcohol como MeOH acuoso, a una temperatura superior de alrededor de 50 °C y preferiblemente alrededor de 75°C, para proporcionar el ácido 31. El ácido se puede usar similar a aquél descrito en el esquema de reacción 8.
Esquema de reacción 10 Se preparan anilinas substituidas 35 a partir de los compuestos correspondientes de metilo 32 como se describe en el esquema de reacción 10. Se protege la 2 -amino-3 -picolina tal como con carboxietoxif alimida sólida y una base como el TEA para proporcionar una anilina protegida con ftalimida (Phth) 32. La 3 -metilanilina protegida se trata con bromo, tal como con ??? y 2 , 2 ' -azobisisobutirilnitrilo (AIBN) a una temperatura de alrededor de 50°C y preferiblemente alrededor de reflujo. Se puede necesitar AIBN y NBS adicional para impulsar la reacción hasta su terminación. La dibromometil anilina 34 reacciona con una amina, preferiblemente una amina secundaria tal como nitrógeno substituido o no substituido que contiene heterocíclicos tales como las piperidinas y piperazinas, en presencia de un ácido como el AcOH glacial y un solvente de halocarburo tal como CH2C12. Un tratamiento con NaBH(0Ac)3 proporciona el compuesto de metilo, protegido substituido que se deporta, tal como por tratamiento con monohidrato de hidrazina a una temperatura superior de alrededor 50°C, y preferiblemente a reflujo para proporciona la anilina substituida 35.
Esquema de reacción 11 38 Las anilinas substituidas 39 se preparan a partir de los compuestos correspondientes de metilo 36 como se describe en el esquema de reacción 11. N-pivaloil-2-amino-6- bromometilpiridina 37 se prepara por el método de M.V. Papadopoulou, et al. (J. Heterocyclic Chem. , 1995, 32, 675- 681) . El compuesto protegido de bromometilo se trata con un alcohol o amina en presencia de una base tal como NaH para producir el éter correspondiente o los compuestos de amina alquilo 38 (en donde X es O u N) . El éter protegido o los compuestos de amino alquilo 38 se tratan con una base tal como el KOH metanólíco y se calientan hasta temperatura superior a alrededor de la temperatura ambiente/ y preferiblemente a alrededor de 55°C para proporcionar anilinas substituidas 39.
Esquema de reacción 12 43 Se preparan las tiazolil carbonilazidas 43 como se describe en el esquema de reacción 12. Se acopla el bromotiazol con un alcohol arílo, tal como fenol, a una temperatura superior a alrededor de 100°C, y preferiblemente alrededor de 180°C, para proporcionar el compuesto de fenoxi 41. El éster de tiazolilo 41 se hidroliza, tal como monohidrato de LiOH en un alcohol como el MeOH, a una temperatura superior a alrededor de 50°C y preferiblemente a alrededor de 75°C para proporcionar el ácido 42. El ácido 42 se agrega al cloroformiato de etilo y NaN3 , en presencia de una base tal como TEA, para proporcionar la azida 43, que se puede usar como se describe en el esquema de reacción 8.
Se preparan piridil -2 -tlazoles 47 como se describe en el esquema de reacción 13. Se convierten el 4 -cloronicotina amida 44 a la tioam da 45 tal como para hacer el tratamiento con P2S5, en presencia de una base tal como Na2C03, a una temperatura superior alrededor de 50°C y preferiblemente alrededor de reflujo. La tioamida 45 se convierte al este de tiazol 46 con tratamiento con bromoetilpiruvato y calentamiento a una temperatura superior alrededor de 50°C y preferiblemente alrededor de reflujo. El éster de etilo se transesterifica al éster de metilo con tratamiento con una base tal como NaOMe . La adición adicional de la base y el calentamiento en una temperatura superior a alrededor de 50°C, y preferiblemente alrededor de reflujo, hidroliza al éster hacia el ácido. NaOMe adicional, en presencia de MeOH y calentamiento a temperatura superior alrededor de 50 °C y preferiblemente alrededor de reflujo, proporciona el compuesto de piridina substituido con metoxi 47. El uso de otras bases y alcoholes proporciona compuestos alternativos substituidos con alcoxi .
Se preparan las piridinas de aminoalquilo protegidas 53 a partir de 2-amíno-6-metilpiridina 48 como se describe en el esquema de reacción 14. El grupo amino de 2-amino-2-metilpiridina 48 se protege, tal como con BOC y química de acoplamiento normal, tal como bicarbonato de dí-tert-butilo y una base como TEA, y DMAP. El compuesto protegido 49 se trata con bromo con NBS y AIBN y se calienta en una temperatura superior a alrededor de 50°C, y preferiblemente a reflujo para proporcionar el derivado de bromometilo 50. El derivado de bromo metilo 50 se convierte al compuesto de cianometilo 51 tal como con un tratamiento con NaCN en presencie de un solvente alcohólico tal como EtOH, y calentamiento a una temperatura superior a alrededor de 50°C, y preferiblemente a reflujo. El compuesto de cianometilo 51 se hidrogena hasta el derivado de amino etilo 52 tal como con hidrógeno en esencia de Pd(0H)2/C a una temperatura de alrededor de la temperatura ambiente. El derivado de aminoetilo 52 se convierte al compuesto biprotegido tal como con anhídrido itálico y calentamiento a temperatura ambiente y a alrededor de 70 °C. Con el tratamiento con un ácido fuerte como TFA, se proporciona el compuesto de 2 -aminopiridilo 53.
Esquema de Reacción 66 Los compuestos de fórmula I se preparan como se describe en el Esquema de Reacción 15. Los compuestos de ftalimidiletilo 54, se preparan a partir del acoplamiento de los compuestos preparados de manera similar a aquellos descritos en el Esquema de Reacción 14 y a las acilazidas de tiazolilo como se describe en el Esquema de Reacción 8. El tratamiento de 54 con el hidrato de hidracina y el calentamiento a una temperatura superior a alrededor de 50°C y preferiblemente a reflujo, proporciona los derivados de aminoetilo 55. La alquilación de la amina 55, tales como el paraformaldehido y NaBH(OAc)3 en un solvente de haloalquilo, tal como CH2C12, proporciona la dimetilamina 56.
Esquema de Reacción 16 Los compuestos de fórmula I (en donde R7 es fenilo opcionalmente substituido) se preparan como se describe en el Esquema de Reacción 16. Se preparó el 2 -aminotiazol 57 a partir de tiourea y bromopiruvato de etilo, en un solvente alcohólico como el etanol, a una temperatura superior a alrededor de la temperatura ambiente, y preferiblemente a alrededor de 45°C. El tratamiento del etil 2-aminotiazol .4. carboxilato con HBr, NaN02 , CuBr y calentamiento a una temperatura superior a alrededor de 50°C, y preferiblemente a alrededor de 70°C, proporciona el éster de bromo tiazol . La hidrólisis del éster, tal como con NaOH acuoso y alcohol, tal como EtOH y calentamiento a una temperatura superior a alrededor de 50°C y preferiblemente a reflujo, proporciona el ácido de bromotiazol 58. El acoplamiento con las aminas substituidas, similar a aquél descrito en el Esquema de Reacción 8, proporciona la 2-bromotiazolil urea 59. El acoplamiento de Suzuki de la 2-bromotiazolil urea 59 con ácidos fenil borónicos, proporciona los compuestos en donde R7 es fenilo opcionalmente substituido 60.
Esquema de Reacción 17 Se preparan las aminopiridinas substituidas 65 por el método descrito en el Esquema de Reacción 17. Se protege el -[ (6 -bromo-2 -piridil ) metil] aminopropan- 1 -ol 61 tal como con Boc con bicarbonato de di -tertbutilo en CHCl2 seco. La conversión al aldehido 63 se efectúa por el tratamiento con cloruro de oxalilo (en CH2C12) , y DMSO a una temperatura debajo de -23°C y preferiblemente a alrededor de -63°C hasta que se ha consumido todo el material de partida. La adición de una base tal como DEA al aldehido 63 , y el calentamiento hasta reflujo en una trampa Dean-Stark, seguido por la adición de una solución de NaBH(OAc)3 en ácido tal como AcOH a temperatura ambiente, proporcionó el derivado de aminoalquilaminoalquilo 64. La aminopiridina 65 se prepara como se describe arriba. Los siguientes ejemplos contienen descripciones detalladas de los métodos de preparación de los compuestos de las fórmulas I-V. Estas descripciones detalladas caen dentro del alcance, y sirven para ejemplificar, los procedimientos sintéticos generales antes descritos, que forman parte de la invención. Estas descripciones detalladas se presentan para propósitos ilustrativos solamente y no se pretenden como una restricción en el alcance de la invención. Todas las partes están en peso y las temperaturas están en grados centígrados a menos que se indique de otra manera. Todos los compuestos mostraron espectros RM consistentes con sus estructuras asignadas . Se usaron las siguientes abreviaturas : RT - temperatura ambiente H20 - agua Na2S0 sulfato de sodio Na2C03 carbonato de sodio Et20 éter dietílico DMSO dimetilsulfóxido NaOMe metóxido de sodio NaCl cloruro de sodio MgCl2 cloruro de magnesio EDTA ácido etilendiamintetraacético BSA albúmina de suero de bovino ATP trifosfato de adenosina NaN3 azida de sodio Tris-HCl Clorohidrato de tris (hidroximetil ) aminometano EGTA éter de etilenglicol -bis (ß-aminoetilo del ácido ?,?,?' ,?' -tetraacético DTT ditiotreitol NaOH hidróxido de sodio mg miligramos g gramos mi mililitros EtOAc acetato de etilo h horas min minutos Et3N, TEA trietilamina DEA diet lamina KOH hidróxido de potasio THF tetrahidrofurano LiOH hidróxido de litio Et2NH dietilamina IpOH isopropanol MeOH metanol EtOH etanol CH3CN acetonitrilo DMF dimetilformamida MgS04 sulfato de magnesio NH4OH hidróxido de amonio LiAlH4 hidruro de litio aluminio NH3 amoniaco CH2CI2 diclorometano P S5 pentasulfuro de fósforo HC1 ácido clorhídrico HBr ácido bromhídrico SOV ortovanadato de sodio MnCl2 cloruro de manganeso Cu cobre CuBr bromuro de cobre (I) H2S sulfuro de hidrógeno AcOH ácido acético NaBH(OAc)3 triacetoxi borohidruro de sodio NaH hidruro de sodio TEA trietilamina BOC tert-butiloxicarbonilo DMAP 4 - (dimeti lamino) iridina Na2HCC>3 bicarbonato de sodio DIEA diisopropiletilamina EDC clorohidrato de 1- (3-dimetilaminopropil) etilcarbodiimida AcCN acetonitrilo Pt02 óxido de platino TFA ácido trifluoroacético NaCNBH3 cianoborohidruro de sodio NaBH4 borohidruro de sodio HOBt hidroxibenzotriazol B0P-C1 cloruro bis ( 2 -oxo- 3 -oxazolidinil ) fosfínico (PhO)2PON3 difenilfosforil azida NBS N-bromosuccinimida Pd(OH)2/C hidróxido de paladio sobre carbono Procedimiento A: 2 -Amino-6 -morfolinopiridina : Una mezcla de 2 -cloro- 6 -aminopiridina (200 mg, 1.49 mmol) , morfolina (326 mg, 3.75 mmol) y fenol (2 g) se calentó a 150°C durante 20 horas. Después de enfriar hasta temperatura ambiente, se agregó NaOH 3N (10ml) y la mezcla se extrajo con EtOAc (3x50ml) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre a2S04, se filtraron y se concentraron in vacuo. El crudo se purificó por cromatografía en gel de sílice (1:10 MeOH/CH2Cl2) para proporcionar el derivado de morfolino como un aceite ámbar. EM m/z : 180 (M+l) .
Procedimiento B: 2 -Bromo- 6 -N, N-dietilamidopiridina : El cloroformiato de etilo (1.76 g, 16.3 mmol) se agregó gota a gota a una mezcla de ácido 6 -bromopicolínico (3 g, 14.8 mmol) y Et3N (1.8 g, 17.8 mmol) en THF (150 mi) a 0°C. Después de que la mezcla se agitó durante 1 h, se agregó lentamente DEA (1.3 g, 17.8 mmol) a la mezcla a 0°C. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 5 horas. Se agregó H20 (200 mi) y la mezcla se extrajo con EtOAc (3x120 mi) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con NaOH 1N y salmuera, se secaron sobre Na2S04, y se filtraron. El filtrado se concentró in vacuo para proporcionar la 2 -bromo- 6 -N , -diet ilamidopiridina como un aceite ámbar. EM m/z: 259 (M+l) .
Procedimiento C: 2 -Amino- 6 -N, N-dietilamidopiridina : Una mezcla de 2 -bromo-6-?, N-dietilamidopiridina (3.5 g) , 50 mi de NH4OH al 37% y 0.3 g de polvo de Cu en 40 mi de IpOH se calentó a 100°C en un tubo sellado durante 20 horas. Después de enfriar hasta temperatura ambiente, se agregó salmuera y la mezcla se extrajo con EtOAc (3X120 mi) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2S04, se filtraron y concentraron in vacuo para proporcionar el derivado amino como un sólido ámbar brillante. EM m/z: 194 ( +l) Procedimiento D: 2 -Amino- 6 -N, N-dietllaminomatilpiridin : A una solución de 2-amino-6-N,N-dietilamidopiridina (2.2 g, 11.4 mmol) en 200 mi de THF se le agregó lentamente 34.2 mi de solución LiAlH (1.3 g, 34.2 mmol) en Et20 a 0°C. La mezcla resultante se calentó a reflujo durante 5 horas. Después de enfriar hasta 0°C, se agregó 2 mi de ¾0, 1.3 mi de NaOH al 15% y 7.5 mi de H20 a la mezcla secuencialmente . Después de agitar durante 2 horas a temperatura ambiente, la mezcla se filtró a través de Celite®. El filtrado se concentró y se purificó por cromatografía en gel de sílice (1:10 MeOH (NH3) /CH2Cl2) para proporcionar el compuesto de aminometilo como un aceite ámbar. EM m/z : 180 (M+l) .
Procedimiento E¡ 2 -Amino- 6 - (N-metilpiperazinil) piridin : Una mezcla de 2-bromo-6-aminopiridina (3 g, 17.34 mmol), 1-metilpiperizina (2.3 g, 22.54 mmol) y polvo de Cu (0.5 g, 7.87 mm.ol) en 5 mi de 2 , 4 -dieetilfenol , se calentó a 150°C durante 20 horas. Después de enfriar hasta temperatura ambiente, se agregó HCl 3N (30 mi) y la mezcla se extrajo con Et20 (2x100 mi) . La capa acuosa se hizo básica con H4OH concentrado hasta pH>10 y luego se extrajo con EtOAc (3x100 mi) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, ge secaron sobre Na2S04, se filtraron y concentraron in vacuo. El crudo se purificó por cromatografía en gel de sílice (1:10 MeOH (NH3) /CH2C12) para proporcionar el compuesto de piperazinilo como un sólido ámbar brillante. EM m/z: 193 ( +l) .
Procedimiento F: 2 -Amino-6 - (4-morfolin) propilamino-piridin : Una mezcla de 2 -bromo- 6 - aminopiridina (0.5 g, 2.92 mmol), 4 -( 3 -ammopropil ) morfolina (1.5 g 10.42 mmol) y polvo de Cu (0.6 g, 9.52 mmol) en 15 mi de IpOH y 5 mi de H20, se calentó a 100°C en un tubo sellado durante 24 horas. Después de enfriar hasta temperatura ambiente, se agregó agua y la mezcla se extrajo con EtOAc (3X50 mi) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2S04, se filtraron y concentraron in vacuo. El crudo se purificó por cromatografí en gel de sílice (1:10 MeOH (NH3) /CH2C12) para proporcionar el compuesto de morfolino como un aceite ámbar. EM m/z: 237 (M+l).
Procedimiento G: 2-Amino-6- (2-N,N-dlmetilamino) etllaminopiridina : Una mezcla de 2 -bromo- 6 -aminopiridina (0.3 g, 1.17 mmol) , N, -dimetiletilendiamina (1 g, 11.36 mmol) y polvo de Cu (0.74 g, 11.7 mmol) en 30 mi de IpOH, se calentó a 100°C en un tubo sellado durante 20 horas. Después de enfriar hasta temperatura ambiente, se agregó agua y la mezcla se extrajo con EtCAc (3x50 mi) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2S04, se filtraron y concentraron in vacuo. El crudo se purificó por cromatografía en gel de sílice (1:10 MeOH (NH3) /CH2C12) para proporcionar el compuesto de aminoetilo como un aceite. E m/z: 181 (M+l) .
Procedimiento H: Amino-2-piridilmetan-l-tiona : Se agregó 2-cianopiridina (2.6 g, 0.025 mol) a una solución de TEA (5.5 mi) y piridina seca (50 mi) a temperatura ambiente. Se burbujeó H2S a través de la solución durante 1 hora. Posteriormente, se agregó H20 (150 mi) y la mezcla se extrajo con EtOAc (3x50ml) . Los extractos de EtOAc se secaron sobre Na2S04, se filtraron, y el solvente se removió bajo vacío. El residuo resultante se purificó por cromatografía de columna eluyendo con hexanos : EtOAc (4:1) para dar la amino-2 -piridilmetan- 1 -t iona como un sólido amarillo brillante. GC/MS m/z: 139 (M+H) ; Tiempo de retención GC: 7.93 minutos.
Procedimiento I; ácido 2 - (2 -piridinil) tiazol-4-carboxilico : Se combinaron amino-2-piridilmetan-l-tiona (1.83 g, 0.0136 mol), bromopiruvato etílico (1.80 mi, 0.0143 mol) y EtOH (30 mi) y se calentaron a reflujo. El GC/MS de la mezcla de reacción después de 3 horas, mostró el consumo total de los materiales de partida. Después de enfriar hasta temperatura ambiente, el solvente se removió bajo vacío resultando en un aceite café obscuro (GC:/MS m/z: 235 (M+H) ; Tiempo de retención GC: 10.69 minutos). El material se tomó en MeOH (20 mi), se agregó LiOH-H20 1.0M (20 mi) y la mezcla se calentó hasta 100 °C durante 14 horas. Después de enfriar hasta temperatura ambiente, se evaporó el exceso de MeOH y el sólido café resultante se filtró. El material se lavó con un mínimo de H20 y se secó in vacuo para dar el tiazol como un sólido café .
Procedimiento J: 2- (4 -Piridinil) -4-tiazolilcarbonilazlda: A una suspensión de ácido 2 - (4 -piridinil) -4-tiazolilcarboxílico (Maybridge Chem. , 6.0 g, 29.1 mmol) en 150 mi MeOH a temperatura ambiente, se le agregó NaOH (1.28 g, 32.0 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 45 minutos. La mezcla de reacción se concentró in vacuo luego se secó bajo alto vacío durante 60 horas (el secado nocturno es mínimo) . La sal cruda se suspendió en 150 mi de CH2C1: y se enfrió en un baño de hielo. Se agregó cloruro de oxalilo (2.8 mi) lentamente a la suspensión seguido por una cantidad catalítica de DMF (0.2 mi) . La mezcla se agitó durante 2 horas y se entibió hasta temperatura ambiente . La reacción se enfrió en un baño de hielo y se agregó una solución de NaN3 (2.27 g) en agua (90 mL) y la agitación continuó durante 3 horas. La mezcla de reacción se diluyó con agua (90 mi) y se extrajo con CH2CI2 (3x75ml) . Las capas orgánicas combinadas se filtraron a través de Celite® (~12 g) se lavaron con 90 mL de salmuera, se secaron con MgS04 y se concentraron in vacuo. El secado del compuesto crudo en la línea de vacío proporcionó el derivado azida como un sólido café brillante. EM m/z: 204.5 (M-N2+H) .
Procedimiento Ki 2 - (3 -Piridinil) - - tiazolilcarboniloazida : De manera similar a la que se describe para la preparación de 2- (4 -piridinil ) -4-tiazolilcarbonilazida, se trataron 6.0 g de ácido 2- (3 -piridinil ) -4 -tiazolilcarboxílico sucesivamente con NaOH, cloruro de oxalilo y una solución de NaN3 en agua para dar la 3 -piridinilazida como un sólido café pálido. EM m/z: 204.5 ( -N2+H) .
Procedimiento L: 2 - (2 -Piridinil) -4 - tiazolilcarboniloazid : De manera similar a la que se describe para la preparación de 2 - (4 -piridinil ) -4 - iazol il - carboniloazida, se trató el ácido 2- (2-piridinil) -4 -tiazolilcarboxilico (1.0 g) sucesivamente con NaOH, cloruro de oxalilo y una solución de NaN3 en agua para dar la 2-piridinil azida como un sólido café pálido: p.f . 112-114°C. E m/z: 232 (M+H) .
Procedimiento M: 2 -Fenil- - iagolilcarbonilazida : De manera similar a la que se describe para la preparación de 2 - (4 -piridinil ) -4 - tiazolilcarbonil -azida , se trató 1.0 g de ácido 2 -fenil -4 -tiazolilcarboxílico sucesivamente con NaOH, cloruro de oxalilo y una solución de NaN3 en agua para dar la fenilazida como un sólido blanco opaco. EM m/z: 203.5 (M-N2+H) .
Procedimiento N; 4- (6-Bromo-piridin-2-ilmatll) -morfolin . A una solución agitada de 6-bromo-2-piridin-carboxaldehído (200 mg, 1.08 mmol) en dicloroetano (10 mL) se le agregó morfolina (0.14 mL, 1.62 mmol) seguido por NaBH(0Ac) 3 (458 mg , 2.16 mmol) y AcOH (0.25 mL, 4.32 mmol) . La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 12 horas. La reacción se apagó con solución de Na2C03 2M y se agitó 1 hora. La mezcla se vació en Et20 y se lavó con una solución de Na2C03 2M. La capa orgánica se colectó, se secó sobre Na2S04 y se concentró in vacuo para dar la 2-bromo-6-morfolinil -metilpiridína como un sólido blanco. EM m/z: 256.9 (M+H) .
Los siguientes compuestos se prepararon de manera similar a la que se describe arriba: 1] éster etílico del ácido 1- (6-Bromopiridin-2-ilmetil) -piperidine-4-carboxílico, como un sólido amarillo pálido, se preparó de manera similar a la que se describe en el Procedimiento General N. Se agregó [6-bromo-2-piridincarboxaldehído (400 mg, 2.16 mmol) al isonipecotato etílico (0.5 mL, 3.24 mmol) en CH2Cl2 seco (10 L) ] . EM m/z: 327.0 (M+H) . Calculado para Ci4H19Br 202 : 326.90. 2] Al 6 -bromo- 2 -piridincarboxaldehído (400 mg, 2.16 mmol) se le agregó L leucinol (0.42 mL, 3.24 mmol) en CH2C12 seco (10 mL) para dar el 2 - [ ( 6 -bromo-piridin-2 - ilmetil ) -amino] -4 -metil-pentan-l-ol como un sólido café. EM m/z: 287.6 (M+H). Calculado para C12Hi9BrN20: 287.2. 3] Al 6-bromo-2 -piridincarboxaldehído (500 mg, 2.69 mmol) se le agregó 1 , 4 -díoxa- 8 -azaespiro- [4 , 5] -decano (0.5 mL, 4.03 mmol) en CH2C12 seco (10 mL) para dar la 2 -bromo- 6 - (4 -etoxiacetal ) -pipendinilmetilpiridina como sólido blanco. EM m/z: 313 (M+H) . Calculado para Ci3Hi7BrN202 : 313.2. 4] Al 6 -bromo- 2 -piridincarboxaldehído (400 mg, 2.15 mmol) se le agregó 3 , 5 -dimetilpiperidina (0.4 mL, 3.22 mmol) en CH2C12 seco (10 mL) para dar la 2-bromo-6- (3 , 5-dimetil ) iperidinilmetil piridina como sólido blanco. EM m/z: 283.2 (M+H) . Calculado para C13H19BrN2 : 283.2 5] Al 6 -bromo- 2 -piridincarboxaldehído (400 mg, 2.15 mmol) se le agregó 4 -metilpiperidina (0.4 mL, 3.22 mmol) en CH2C12 seco (10 mL) para dar la 2-bromo-6- [ (4-metil) piperidinilmetil] piridina como un sólido blanco. EM m/z: 269.4 (M+H) . Calculado para C12Hi7BrN2 : 269.18. 6] Al 6 -bromo-2 -piridincarboxaldehído (400 mg, 2.15 mmol) se le agregó 2 -metilpiperidina (0.4 mL, 3.22 mmol) en CH2C12 seco (10 mL) para dar la 2-bromo-6- [ (2-metilpiperidinil ) metil] piridina como un sólido amarillo pálido. EM m/z: 269.1 (M+H) . Calculado para C12H14BrN2 : 269.18. 7] Al 6-bromo-2 -piridincarboxaldehído (400 mg, 2.15 mmol) se le agregó 4- (1-pirrolidinil) -piperidina (500 mg, 3.22 mmol) en CH2C12 seco (15 mL) para dar la 2 -bromo-6- [4- (1-pirrolidinil ) -piperidinilmetil] piridina como un sólido amarillo pálido. EM m/z: 326. (M+2H) . Calculado para C15H22BrN3: 324.26. 8] Al 6-bromo-2-piridincarboxaldehído (400 mg, 2.15 mmol) se le agregó 3 -hidroxipiperidina (326 mg, 3.22 mmol) en CH2C12 seco (15mL) para dar la 2-bromo-6- (3 -hidroxipiperidinil ) metil piridin como sólido amarillo pálido. EM m/z: 271.2 (M+H) . Calculado para CnHi5BrN20: 271.15. 9] Al 6-bromo-2-piridincarboxaldehído (300 mg, 1.62 mmol) se le agregó hexametilenimina (0.27 mL, 2.43 mmol) en CH2Cl2 seco (10 mL) para dar la 2-bromo-6- (azaperhidroepinilmetil) piridina como un sólido blanco. EM m/z: 270.3 (M+H) . Calculado para C12HiBrN2 : 269.18. 10] A la 4-hidroxipiperidina (143 mg, 1.41 mmol) se le agregó una solución de 6 -bromo-2 -piridin-carboxaldehído (200 mg, 1.08 mmol) para dar la 2 -bromo- 6- [ ( 4 -hidroxipiperidil ) metil ] -piridina como un sólido blanco. EM m/z: 271.0 (M+H) . Calculado para CnHi5BrN20 - 271.15. 11] La 3 -hidroxipropilamina (0.15 mL, 2.02 mmol) se le agregó a una solución de 6-bromo-2 -piridin-carboxaldehido (250 mg, 1.35 mmol) para dar la 2 -bromo-6- [ (3 -hidroxipropil ) amino] -metilpiridina como un sólido blanco. EM m/z: 245.1 (M+H) . Calculado para CnHi3BrN20 - 245.19. 12] El (piperidil-3-carboxilato etílico (0.92 mL, 5.92 mmol) se le agregó a una solución de 6-bromo-2-piridincarboxaldehído (1.0 g, 5.38 mmol) para dar el l-[(6-bromopiridin-2-il) metil] -piperidin-3-carboxilato etílico como un aceite incoloro. EM m/z: 327.1 (M+H) . Calculado para 13] El (2-piperidil) carboxilato etílico (0.92 mL, 5.92 mmol) se le agregó a una solución de 6-bromo-2-piridincarboxaldehído (1.0 g, 5.38 mmol) para dar el l-[(6-bromopiridin-2-il) metil] -piperidin-2-carboxilato etílico como un aceite incoloro) . EM m/z: 327.1 (M+H) . Calculado para 14] La N, N-dietilcarbamoil-piperidin-3-carboxamida (0.92 mL, 5.92 mmol) se le agregó a una solución de 6-bromo-2-piridincarboxaldehído (1.0 g, 5.38 mmol) para dar la N,N-dietíl 1- ( 6-bromopiridin-2-ilmetil ) piperidin-3-carboxamida como un aceite incoloro. EM m/z: 354.1 (M+H) . Calculado para Ci6N24BrN30 - 354.29. 15] El ácido 2-pirrolidin carboxílico (0,68 g, 5.92 mmol) se le agregó a una solución de 6-bromo-2-piridin-carboxaldehído (1.0 g, 5.38 mmol) para dar el ácido 1- ( 6-bromopiridin-2-ilmetil ) -pirrolidin-2-carboxílico como un sólido blanco. EM m/z: 285.1 (M+H) . Calculado para CiiHi3BrN202 - 285.14. 16] La 3-metilpiperidina (0.33 mi., 2.8 mmol) se le agregó a una solución de 6-bromo-2 -piridin-carboxaldehído (350 mg, 1.88 mmol) para dar la 2 -bromo-6- [ (3 -metilpiperidil) metil] piridina como un sólido blanco. E rn/z: 259.1 (M+H) . Calculado para Ci2Hi7BrN2 - 269.18.
Procedimiento O: 6-Morfolin-4-ilmetil-piridin-2-ilamina: Se agregaron NH40H (2 mL) y polvo de Cu (10 mg, 0.15 mmol) a una solución de 2 -bromo- 6 -morfolinilpiridina (231 mg, 0.90 mmol) en IpOH (5 mL) , y la mezcla resultante se calentó a 100°C durante 36 horas en un tubo sellado. Después de enfriar hasta temperatura ambiente, la mezcla se dividió entre H20 y EtOAc . La capa orgánica se colectó, se lavó con salmuera, y se secó sobre Na2S04. La concentración in vacuo dio el compuesto del título como un sólido amarillo pálido, EM m/z : 194.1 (M+H) .
Las siguientes aminas se prepararon a partir de los correspondientes compuestos de bromo (preparados por el Procedimiento N) de manera similar a la que se describe en el Procedimiento General O: 1] éster etílico del ácido 1- (6-amino-piridin-2-ilmetil) -piperidin-4 -carboxílico como líquido café. EM m/z; 264.2 (M+H). Calculado para C14H21N302 : 263.34. 2] 2-amino-6- [?' -tert-butoxicarbonil-N' -2- (l-hidroxi-4-metil ) entilamino] metilpiridina como un líquido café. EM m/z: 324.3 (M+H) . Calculado para d7H29N303 : 323.2. 3] 2-amino-6- (4-etoxiacetalpiperidinil) -metilpiridina como un sólido blanco. EM m/z: 250 (M+2H) . Calculado para C13H19N302 : 249.1. 4] 2-amino-6- (3 , 5 -dimetilpiperidinil ) metil -piridina como un sólido amarillo. EM tn/z: 220.3 (M+H) . Calculado para C13H21N3 : 219. 5] 2-amino-6- (4 -metilpiperidinil ) metilpiridin como un sólido amarillo. EM m/z: 206.3 (M+H) . Calculado para Ci2H19N3 : 205.28. 6] 2 -amino- 6 - (2 -metilpiperidinil) metilpiridina como un líquido amarillo. EM m/z: 206.3 (M+H) . Calculado para C12H19N3: 205.28. 7] 2 -Amino- 6 - [ [4 - (1-pirrolidinil) piperidinil] metil] -piridina como un líquido café (335 mg, 93%) . EM m/z: 261.1 (H+2H) . Calculado para Ci2H19N3 : 260. 8] 2-Amino-6- ( 3 -hidroxipiperidinil ) metilpiridina como un líquido amarillo. EM m/z: 410.9 (M+H) . Calculado para C11H17N3O: 410.5. 9] 2 -Amino- 6- (azaperhidroepinilmetil ) iridina como un sólido blanco. EM m/z: 206.1 (M+H) . Calculado para C12H19 3 : 205.32. 10] 2 -Amino- 6- [ (4 -hidroxipiperidil ) metil] iridina como un aceite amarillo pálido. EM m/z: 208.1 (M+H) Calculado para 11] 2-amino-6- [ (N- tert -butoxicarbonil -N- (3-hidroxipropil ) amino] metanilpíridina como un aceite amarillo. EM m/z: 232.3 (M+H). Calculado para - 281.35. 12] 1- [ (6-aminopiridin-2-il) metil] -piperidin-3-carboxilato etílico como un aceite amarillo pálido. EM m/z: 264.1 (M+H) . Calculado para C1 H2iN302 , - 263.34. 13] 1- [ ( 6 -aminopiridin-2 -il ) metil ] -piperidin-2-carboxilato etílico como un aceite amarillo pálido. EM m/z: 264.1 (M+H). Calculado para C14H21N3O2 - 253.34. 14] ?,?-Dietil 1- (6-aminopiridin-2-ilmetil) -piperidin-3 -carboxamida como un aceite amarillo pálido. EM m/z: 291.5 (M+H). Calculado para C16H26N40 - 290.40. 15] ácido 1- (6-aminopiridin-2-ilmetil) -pirrolidin-2-carboxílico como un aólido blanco. EM m/z : 220.3 (M-H) . Calculado para C11H15N3O2 -221.26. 16] 2-amino-6- [ (3-metilpiperidil) metil] piridina como un sólido amarillo pálido (250 mg, 68%). EM m/z: 206.5 (M+H) . Calculado para C12Hi9N3 - 205.30. 17] ácido 1- (6-aminopiridin-2-ilmetil) -piperidin-3 -carboxílico como un aceite amarillo pálido. EM m/z: 235.0 (M-H). Calculado para Ci2Hi7N302 - 235.28.
Procedimiento P: - ( 6 -Aminopiridin-2 - iloxi ) -benzonitrilo : A una solución agitada de 4-cianofenol (1.7 g, 14.3 mmol) en 45 mL de DMF seco, se le agregó NaH (0.71 g, 17.7 mmol) . Después de agitar a temperatura ambiente durante 15 minutos, se agregó 2 , 6-dibromopiridina (3.2 g, 13.4 mmol) y la mezcla se calentó a 95°C durante 24 horas. Después de enfriar hasta temperatura ambiente, 100 mL de H20 se le agregó y la mezcla se extrajo con EtOAc (2x100 mL) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con 40 mL salmuera, se secaron sobre MgS04 y se concentraron in vacuo. El intermediario crudo se disolvió en 20 mL IpOH, se transfirió a un recipiente de presión lineal de teflón y se agregó 20 mL de NH4OH concentrado. El Cu en polvo (1 g) ee le agregó y el recipiente se selló y se calentó a 140°C durante 24 horas. Después de enfriar hasta temperatura ambiente, el Cu se removió por filtración y el filtrado se diluyó con 75 mL de H20 y se extrajo con EtOAc (2x75 mL) . Las capas orgánicas se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgS04 y se concentraron in vacuo. El compuesto se purificó por cromatografía en gel de sílice usando 10:1 CHC13/(~2 NH3/MeOH) como eluyente para proporcionar el compuesto del título (1.5 g, 55%) como un aceite obscuro. EM m/z: 212.2 (M+H) .
Los siguientes compuestos se prepararon a partir de la 2 , 6 -dibrornopiridina de manera similar a la que se describe en el Procedimiento General P: 1] 6-fenoxi-piridin-2-ilamina: EM m/z: 187.2 (M+H).
Calculado para CnHi0 20 : 186.08. 2] 6- (4-Metilfeniloxi)piridin-2-ilamina: EM m/z: 201.3 (M+H). Calculado para C12H12N20: 200.09. 3] 6- (2,4-dimetilfeniloxi)píridin-2-ilamina: EM m/z: 215.3 (M+H) . Calculado para Ci3H14N20 : 214.11. 4] 6- [4- (1-imidazolil) feniloxi] iridin-2-ilamina: EM m/z : 253.3 (M+H) . Calculado para Ci4Hi2N40: 252.10. 5] 6- [4- [1, 3]Dioxolan-2-il-fenoxi)piridin-2-ilamina: EM m/z: 259.3 (M+H). Calculado para Ci4Hi4N203 : 258.10. 6] 6- (4 -Fluorofeniloxi ) piridin-2 -ilamina : EM m/z: 205.2 (M+H). Calculado para CuH9FN20: 204.07. 7] 6- (4-Difluorofeniloxi) piridin-2-ilamina : EM m/z: 223.2 (M+H). Calculado para CuH9F2N20: 222.06. 8] tert-Butil {2 - [4- (6-aminopiridin-2-iloxi) fenil]etil}carbamato: EM m/z: 330.4 (M+H) . Calculado para 01??23?3?3 : 329.17. 9] 6- (2-Dimetilaminoetoxi) piridin-2-ilamina : EM m/z: 182.2 (M+H). Calculado para C9H15N30: 181.12. 10] 6- [ (l-Metilpirrolidin-2-il) metoxi] piridin-2-ilamina: EM m/z: 208.3 (M+H) . Calculado para CuHi7N30 : 207.14. 11] 6- (1-Aza-biciclo [2.2.2] oct-3-iloxi) iridin-2 -ilamina : EM m/z: 220.3 (M+H) . Calculado para C12H17 3O: 219.14. 12] tert-Butil 3- [ (6-aminopiridin-2-il) oxirnetil] -azetidin-1-carboxilato: EM m/z: 280 (M+H) . Calculado para Ci4H2iN303 : 279.16. 13] tert-Butil 4 - [2- (6-aminopiridin-2-iloxi) etil] -piperidin-1-carboxilato : EM m/z: 322 (M+H) . Calculado para C17H27N303 : 321.21.
Preparatiori Q» 2-Bromo-6- [?' -tert-butoxicarbonil-N' -2- (1-hidroxi - -matil ) pentilamino] metilpiridina : A la 2-bromo-5- [2-N- (l-hidroxi-4-metil) -pentilamino] metilpiridina (550 mg, 1.91 mmol) en CH2C12 seco (10 mL) , se le agregó (Boc)20 (460 mg, 2.106 mmol) . La mezcla resultante se agitó bajo N2 a temperatura ambiente durante 15 horas. El solvente se removió y el residuo se extrajo con CHCI3. La capa orgánica se lavó con H20, salmuera, y se secó sobre MgS0 y se removió para dar un líquido amarillo. EM m/z : 387.6 (M+H) . Calculado para C17H27BrN203 : 387.32.
Los siguientes compuestos protegidos por BOC se prepararon a partir de las correspondientes aminas (preparadas por el Procedimiento N) de manera similar a la que se describe en el Procedimiento General Q: 1] 2-bromo-6- [ (N-tert-butoxicarbonil-N- (3-hidroxipropil) amino] metilpiridina se preparó a partir de 2-bromo-6- [ (3 -hidroxipropilo) -amino] -metilpiridina (300 mg, 1.22 mmol) [purificado por cromatografía en gel de sílice (hexano/acetona, 80/20]) como un aceite incoloro. EM m/z: 345.1 ( +H) . Calculado para C14H21BrN203 - 345.23.
Preparación Rj 2,2-Dimetil-N- [6- (2-metilimidazol-l-ilmetll) piridin-2 - il] ropionamida : Una solución de 2 -metilimidazol (68 mg, 0.83 mmol) en THF seco (8 mL) se trató bajo N2 con NaH (33 mg, 0.83 mmol, 60% en aceite mineral) a 0°C. Después de la adición, la mezcla se entibió hasta temperatura ambiente y se agitó durante 0.5 hora. Se trató luego gota a gota con una solución de N-pivaloil-2 -amino-6-bromometilpiridin (150 mg, 0.55 mmol; M.V. Papadopoulou, et al., J. Heterocyclic Chem., 1995, 32, 675-681) en THF seco (10 mL) durante un periodo de 15 minutos. Después de la adición, se agitó durante 1 hora. La mezcla resultante se apagó con NH4C1 saturado (3 mL) . El solvente se removió y el residuo se extrajo con CHCI3. La capa orgánica se lavó con H20, salmuera, se secó sobre gS04, y se concentró in vacuo para producir el compuesto del título como un sólido color café brillante (145 mg . 96%). EM m/z: 272.2 (M+H) . Calculado para C16H21N30 - 271.37.
Las siguientes aminas se prepararon a partir de la correspondiente bromometilpiridina de manera similar a la que se describe en la Preparación : 1] 2 , 2-Dimetil-N- [6- (4- (N, N-dimetilamino-metil) feniloximetil)piridin-2-íl]propionamida. EM m/z: 342 (M+H) .
Preparación Sj N- (6-Azidoinetilpiridiii-2-il) -2,2-dimetilproplonaimida : La N-pivaloil-2 -amino-6-bromometilpiridin (1.1 g, 4.05 mmol; M.V. Papadopoulou, et al., J. Heterocyclic Chem. , 1995, 32, 675-681) se disolvió en THF seco (15 mL) . Se agregó NaN3 (530 mg, 8.1 mmol) y DMF seco (5 mL) , y la mezcla resultante se calentó hasta reflujo bajo N2 durante 2 horas. Después de enfriar hasta temperatura ambiente, el solvente se removió y el residuo se dividió entre H20 y CHCl3. La capa orgánica se lavó con H20, salmuera, se secó sobre MgS04 , y se concentró in vacuo para dar el compuesto del título como un sólido amarillo pálido. EM m/z: 234.1 (M+H) . Calculado para CnHiS 50 - 233.28.
Preparación T: 6 -Azidometil-piridin- 2 -llantina : Se disolvió la 2 - ( ' -pivaloil ) mino- 6 -azidometilpiridina (680 mg, 2.91 mmol) en MeOH (20 mL) y se le agregó KOH (3.4 g, 60.6 mmol) . La mezcla resultante se calentó hasta reflujo bajo N2 durante 2 horas. Después de enfriar hasta temperatura ambiente, el pH se ajustó hasta 7 seguido por la reemoción del solvente. El residuo se dividió entre H20 y CHC13 y la capa acuosa se extrajo más con CHC13. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con H20, salmuera, se secaron sobre MgS0 , y se concentraron in vacuo para producir el compuesto del título como sólido café. EM m/z~ 150.3 (M+H) . Calculado para C6H7N5: 149.15.
Las siguientes aminas se prepararon a partir de los correspondientes compuestos de bromo (preparados por las Preparaciones R-S, y AA) de manera similar a la que se describe en la Preparación T: 1] 3- (2-Metilimidazol-l-ilmetil) enilamina. EM m/z: 189.3 (M+H) . Calculado para Ci0H12N4 - 188.23. 2] 2-Amino-6- [4- (dimetilamino) metil ] fenoximetil-piridina . EM m/z : 258 (M+H) . 3 ] 2 -Amino- 6 - [1- (N-tert -butoxicarbonil ) araino] -etoximetil-piridina. EM m/z: 268 (M+H) . 4] 2 -Amino-6 - [4 - (metilfenil ) oximetil] piridina . EM m/z: 215 (M+H) . 5] 2 -Amino-6- [1- (N-tert-butoxicarbonil ) amino] -etoximetil -piridina. EM m/z: 267 (M+H) 6] 2-Amino-5- [1-morfolinilmetil] iridina. EM m/z: 194 (M+H) . 7] 5 -metoximetil -piridin-2 -ilamina .
Preparación U: etil 1- (6-aminopiridin-2-ilmetil) -pirrolldin-2 -carboxilato . El ácido sulfúrico concentrado (1.0 mL) se le agregó a una solución de ácido 1- (6-aminopiridin-2-ilmetil) -pirrolidin-2 -carboxí lico (620 mg, 2.80 mmol) en MeOH (15 mL) y la mezcla resultante se calentó a 80°C durante 10 h. Después de enfriar hasta temperatura ambiente, la mezcla se apagó con solución de Na2C03 saturado 2M y se concentró in vacuo. El CHCl3 (15 mL) se le agregó y la solución se lavó con solución NaOH 1.0 N (15 mL) . Los orgánicos se colectaron y la capa acuosa se extrajo con CHCl3/lpOH (3/1, 3x10 mL) . Los orgánicos combinados se secaron sobre MgS04 y se concentraron in vacuo. El compuesto crudo se purificó por cromatografía en gel de sílice (CH2Cl2/MeOH, 95/5) para dar un aceite amarillo pálido. EM m/z: 236.1 (M+H) . Calculado para Ci2H17N302 -235.28.
Preparación V: 3-Metll-2- (ftalimidil)piridina. La 2 -amino-3 -picolina (1.00 mL, 8.62 mmol) se disolvió en DMF (30 mL) a 23°C, y se trató con carboetoxi-ftalimida sólida (1.89 g, 8.64 mmol) , seguido por TEA (1.44 mL, 10.3 mmol) . La solución resultante se agitó a 23°C durante 15 horas. Después de 15 horas, la mezcla se diluyó con EtOAc (50 mL) , y se lavó con NaCl saturado (1X50 mL) , H20 (1X50 mL) , se secó (MgS04) , y se concentró in vacuo hasta un sólido amarillo. La purificación sobre gel de sílice (0 hasta 50% EtOAc/Hexanos) proporcionó el compuesto del título como un sólido blanco.
Preparación W: 3- (Dibromometil) -2- (ftallmidil) piridlna. La 3 -metil -2 - (ftalimidil ) iridina (360mg, 1.51 mmol) se disolvió en CCl4 (5 mL) , y se trató con NBS (267 mg, 1.50 mmol) , seguido por 2 , 2 ' -azobis-isobutilnitrilo (AIBN) (46.9 mg, 0.29 mmol) . La suspensión resultante se entibió hasta reflujo durante 2 horas, se trató nuevamente con AIBN (55.4 mg, 0.34 mmol) , y se calentó a reflujo 12 horas adicionales. Después de 12 horas, se agregó nuevamente AIBN (96.7 mg, 0.59 mmol) y el reflujo continuó. Después de 2 horas, más AIBN se le agregó (59.6 mg, 0.36 mmol) , y el reflujo continuó. Después de 2 horas, NBS adicional se le agregó (253 mg, 1.42 mmol) y la mezcla se trató con AIBN adicional (49.6 mg, 0.30 mmol) , y se calentó a reflujo 12 horas adicionales. La mezcla ae enfrió hasta temperatura ambiente, se diluyó con EtOAc (50 mL) , se lavó con NaCl saturado (1X50 mL) , luego se secó (MgS04) y se concentró in vacuo. El sólido blanco resultante se purificó sobre gel de sílice (0 hasta 40% EtOAc/Hexanos) para proporcionar el compuesto del título. EM m/z: 397 (M+H) .
Preparación Xj 2- ( ftalimidll) -3- (1-piperidinilmetil) -piridina . La 3- (dibromometil) -2- ( ftalimidil ) piridina (185 mg, 0.47 mmol) se disolvió en CH2C12 (2 mL) y se trató con piperidina (.460 mL, 4.66 mmol), y AcOH glacial (.160 mL, 2.80 mmol) de una manera gota a gota. La solución amarilla resultante se agitó a 23 °C durante 2 horas, luego se trató con NaBH(0Ac)3 sólido (393 mg, 1.86 mmol) en una porción, y la agitación continuó durante 14 horas. Después de agitar 14 horas a 23°C, la mezcla se trató con K2C03 2M (6 mL) , y se agitó durante 1 hora. Después de 1 hora, la mezcla se diluyó con EtOAc (50 mL) y se lavó con H20 (1X50 mL) , y NaCl saturado (1X50 mL) . La fase orgánica se secó luego (MgS04) y se concentró in vacuo para proporcionar el compuesto del título como un residuo amarillo. El material crudo se usó en transformaciones posteriores sin purificación adicional. EM m/z : 323 (M+H) .
Preparación Y: 2-Aniino-3- (1-piperidinilmatil) -piridina. La 2- (ftalimidil) -3- (1-piperidinilmetil) -piridina (156 mg, 0.609 mmol) se disolvió en EtOH (95%, 2 mL) a 23°C, y se trató con monohidrato de hidrazina (0.0320 mL, 0.670 mmol) de una manera gota a gota. La mezcla resultante se entibió hasta reflujo y se agitó durante 3 horas a reflujo. La solución se trató con monohidrato de hidracina adicional (0.150 mL, 3.050 mmol) , y el reflujo continuó. Después de 14 horas a reflujo, la mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente, y se concentró usando un evaporador rotarorio hasta una pasta blanca. La pasta blanca resultante se disolvió en CHCl3:IpOH (3:1, 75 mL) , y se lavó con NaHC03 saturado (3X50 mL) , y H20 (1X50 mL) . La capa orgánica se secó sobre MgS04 y se concentró in vacuo para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco. EM m/z: 192 (M+H) .
Preparación Z; N-Pivaloil 2 -amino- 5- (bromometil) piridin . La N-pivaloil-2-amino-5-metilpiridina (5.12 g, 26.6 mmol) se disolvió en CC14 (75 mL) a 23°C, y se trató con NBS (9.69 g, 54.4 mmol) , seguido por 2 , 2 ' -azobisisobutilnitrilo (AIBN) (937 mg, 5.71 mmol) con agitación. La suspensión bifásica, naranja, resultante, se entibió entonces hasta reflujo durante 4 horas. Después de 4 horas a reflujo, la mezcla de color rojizo se enfrió hasta temperatura ambiente, se filtró a través de una almohadilla de Celite®, y se concentró in vacuo hasta un residuo rojo. La purificación sobre gel de sílice (gradiente, 0 hasta 25% EtOAc/hexanos) proporcionó el compuesto del título como un sólido amarillo brillante. EM m/z: 272 (M+H) Preparación AAi N-pivaloil-2-amino-5- [2- (N-tert-butoxicarbonil) amino] etoximetilpiridina . La N-pivaloil -2 -amino- 5 -bromometilpiridina (484 mg, 1.78 mmol) se disolvió en THF (6 mL) a 23°C, y se trató con 2-(N-tert-butoxícarbonil ) aminoetanol (0.551 mL, 3.56 mmol), seguido por NaH (60% suspensión en aceite mineral, 221 mg, 5.52 mmol) con agitación. La mezcla resultante se agitó a 23°C durante 14 horas, luego se trató con NaH adicional (75.6 mg, 1.89 mi) así como DMSO (1 mL) , y se agitó 5 horas adicionales a 23°C. Después de 5 horas a 23°C, la solución se entibió hasta 55°C durante 3 horas, y luego se enfrió hasta temperatura ambiente. La mezcla se trató con NaHC03 saturado (10 mL) , se diluyó con EtOAc (50 mL) , y se lavó con NaHC03 saturado (2X50 mL) . La mezcla se secó sobre MgS04 y se purificó sobre gel de sílice para proporcionar el compuesto del título como un aceite amarillo pálido. EM m/z : 352 (M+H) .
Las siguientes aminas se prepararon a partir de la correspondiente bromometilpiridina de manera similar a la que se describe en el Procedimiento General AA: 1] 2 , 2-Dimetil-N- [6- (N- (tert-butoxicarbonil) -amino-1-etoximetil ) iridin-2 - il] ropionamid . EM m/z: 352 (M+H) . 2] N-pivaloil -2 -amino- 6 - [ (4-metilfenil ) -oximetil] -piridin . EM m/z: 299 (M+H) . 3] N-pivaloil-2 -amino-5- [ (4-metil enil) -oximetil] piridina . EM m/z: 299 (M+H) .
Preparación AB i N-Pivaloil-2-amino-5- [1-morfolinilmetil] iridina . La N-pivaloil-2-amino-5-bromometilpiridina (478 mg, 1.75 mmol) se disolvió en THF a 23 °C con agitación, y se trató con morfolina (0.770 mL, 8.81 mmol) de una manera gota a gota. La mezcla café resultante se agitó a 23°C durante 14 horas. Después de agitar 14 horas, la mezcla se trató con NaHC03 saturado (2 mL) y se agitó 5 horas adicionales a 23 °C. Después de 5 horas, la mezcla café se entibió hasta 55°C durante 3 horas, luego se enfrió hasta temperatura ambiente y se diluyó con EtOAc (50 mL) . La mezcla se lavó entonces con NaHC03 saturado (2X50 mL) , se secó (MgS04) , y se concentró hasta un residuo café que se purificó inmediatamente sobre gel de sílice (0 hasta 5% MeOH/CHCl3) para proporcionar el compuesto del título como un aceite amarillo. EM tn/z 278 (M+H) .
Preparación AC: 2 - (Butiloxicarbonil) amino- 6 -metilpiridin . A un matraz Miller de 3 cuellos de 2-L, cargado con 2-amino-6-metilpicolina (15 g, 138.7 mmol) y THF seco (1 L) , se le agregó di-tert-butil dicarbonato (33.3 g, 152.6 mmol) luego TEA (21.2 mL, 152.6 mmol) por medio de un embudo de adición a 0°C. La mezcla de reacción se entibió hasta temperatura ambiente y se agregó DMAP (1.7 g, 13.9 mmol). Después de 3.5 horas se extrajo con EtOAc, se lavó con H4C1 saturado, H20 (3X) y salmuera (3x) ,- se secó (MgS04) y se concentró in vacuo para proporcionar el material crudo como un aceite amarillo turbio. La trituración con hexano formó un precipitado que se filtró y el filtrado se concentró in vacuo para dar el compuesto del título como un aceite amarillo.
Preparación AD; 6 -Bromómetil- 2 - (butiloxicarbonil) amino-piridina . A una solución de N-Boc- 2 -amino- 6 -picolina (28.7 g, 138 mmol) y CCl4 (500 mL) se le agregó ??? (27.1 g, 151.8 mmol) y AIBN (2.3 g, 13.8 mmol) y se calentó a reflujo. Después de 2 horas, se agregó 0.1 equivalente de AIBN. La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 20 horas, se filtró y se concentró in vacuo para dar un aceite obscuro. Purificado por cromatografía instantánea en sílice (100% hexano hasta 5% EtOAc/Hexano) para proporcionar el deseado como un aceite amarillo. EM m/z: 288.0 (M+H) .
Preparación AE : 2- (Butiloxicarbonil) amino-6-cianometilpiridina . A una solución de N-Boc-2 -amino-6-metilbromuropiridina (12 g, 41.8 mmol) y EtOH (250 mL) se le agregó NaCN (2 g, 41.8 mmol) . La mezcla de reacción se calentó hasta reflujo durante 2 horas luego se enfrió hasta temperatura ambiente y se concentró in vacuo. La purificación por cromatografía instantánea en sílice (100% Hexano hasta 20% EtOAc/Hexano) proporcionó el compuesto del título como un aceite amarillo. EM m/z: 234.0 (M+H) .
Preparación AF: 2 -amino-6-cianometilpiridina . A una solución de N-Boc- 2 -amino- 6 -metilnitrilopiridina y CH2Cl2 (10 mL) , se le agregó TFA (8 mL) y se agitó a temperatura ambiente. Después de 3 horas, la mezcla se concentró in vacuo, se diluyó con EtOAc y se agregó cuidadosamente NaHC03 saturado. La mezcla se lavó con NaHCC>3 saturado (2x) y salmuera, se secó (MgS04) y se concentró in vacuo para proporcionar el compuesto del título como un sólido amarillo.
Preparación AG: 6 -aminoetil-2 - (butiloxicarbonil) amino-pirldin . Una solución de N-Boc-2-amino-6-metilnitrilo-piridina (1 g, 4.3 mmol) y EtOH (25 mL) se hidrogenó sobre 20% Pd(0H)2/C a temperatura ambiente y 40 psi (2.81 kg/cm2) . Después de 18 horas, la mezcla se filtró a través de Celite® y se eluyó con EtOAc . El filtrado se concentró in vacuo para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco blando.
Preparación AH: 2 -Amino- 6 - ( ftalimidil ) etil-piridina . A una solución de N-Boc - 2 - amino- 6 -et ilaminopiridina (1 g, 4.3 mmol) y CHCl3 (25 mL) se le agregó anhídrido itálico (0.64 g, 4.3 mmol) . Se calentó hasta 70°C durante 15 horas, luego a temperatura ambiente durante 5 días. La mezcla se lavó con H20 y salmuera, se secó (MgS04) y se concentró in vacuo para dar la N-Boc-2-ammo-6-etilftalamidilpiridina cruda, que se usó sin purificación adicional. A una solución de la N-Boc-2 -amino-6-etilftalamidilpiridina cruda (1.6 g, 4.3 mmol) y CH2C12 (10 mL) se le agregó 10 mL de TEA y la mezcla se agitó a temperatura ambiente. Después de 30 minutos, la mezcla se concentró in vacuo. El residuo se diluyó con 90% MeOH/CH2Cl3 y se trató con NaHC03 sólido, se agitó durante 15 minutos luego se filtró. El filtrado se concentró in vacuo para proporcionar el compuesto del título como un sólido amarillo. E m/z: 268.2 (M+H) .
Preparación AI: 2- [ (6-Bromopiridin-2-il)metilamino] -propan-1-ol. A una solución agitada del (6-bromo-2-piridil) -formaldehído (0.52 g, 2.8 mmol) en tolueno (14 mL.) se le agregó DL-2-amino-l-propanol (0.67 mL) . La mezcla resultante se calentó a reflujo con una trampa Dean-Stark durante 3 horas bajo N2 hasta que se observó la formación completa de la imina. La mezcla se llevó hasta temperatura ambiente seguido por la adición de una solución de NaBH(0Ac)3 (2.0 g, 9.8 mmol) en AcOH (6 mL) . La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente y bajo N2 durante 56 horas. La mezcla se neutralizó (pH 7.0) con una solución saturada de NaHC03 (acuoso) y se extrajo con CH2C12 (3x50mL) . La capa acuosa se concentró por evaporación rotatoria y el residuo obtenido se extrajo con CH2C12 (3x50mL) . Las capas orgánicas se combinaron, se secaron sobre MgS04, se filtraron y concentraron por evaporación rotatoria para proporcionar el compuesto del título como un aceite amarillo pálido. EI-EM m/z: 245 (M+H) .
Preparación AJ; ( tert-Butoxi) -N- [ ( 6-bromo (2 -piridil) )metil] -N- (2 -hidroxi-iaopropil) carboxamida. A una solución agitada de 2 - [ (6-bromo-2-piridil) -metil] aminopropan- 1 -ol (0.55 g, 2.2 mmol) en CH2Cl2 seco (11 mL) se le agregó di - tert-butildicarbonato (0.51 g, 2.42 mmol) . La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente y bajo N2 durante 15 horas. La mezcla se concentró por evaporación rotatoria y se purificó en gel de sílice (2:1 hexanos /EtOAc, 5:95 MeOH/CH2Cl2 y 10:90 MeOH/CH2Cl2) como eluyente para proporcionar el compuesto del título como un aceite blanco opaco. EI-EM m/z 345 (M+H) .
Preparación AKt (tert-Butoxi-N- [ (6 -bromo (2 -piridil) ) -metll] -N- (l-metil-2-oxoetil) carboxamida . A un matraz seco se le agregó cloruro de oxalilo (72 µL) seguido por la adición de CH2C12 seco (2 mL) . La solución incolora resultante se llevó hasta -63°C (hielo seco/CHCls) , y una solución de DMSO (80 L) en 0.5 mL CH2Cl2 seco se agregó lentamente gota a gota. Una solución de (tert -butoxi ) -N- [ (6-bromo (2-piridil) ) metil ] -N- (2 -hidroxi -isopropil ) carboxamida (0.19 g, 0.55 mmol) en CH2C12 seco (2 mL) , se agregó lentamente gota a gota. La mezcla resultante se mantuvo a -63 °C y se agitó durante 30 minutos, seguido por la adición lentamente de una solución de TEA (0.31 mL) en CH2Cl2 seco (1 mL) . La mezcla se agitó a -63 °C hasta que todo el material de partida se consumió (registrado por EM ) . La mezcla se llevó hasta -20°C apagando con una solución saturada de NHC1 (acuoso) y se diluyó con EtOAc . La fase orgánica se separó y la fase acuosa se extrajo con EtOAc (3x20ml) . Las capas orgánicas se combinaron, se secaron sobre MgS0 , se filtraron y se concentraron por evaporación rotatoria para proporcionar el compuesto del título como un semi-sólido amarillo pálido. EI-EM m/z 343 (M+H) .
Preparación AL: N- [2- (dietilamino) -iaopropil] ( ert-butoxi) -N- [ (6-bromo (2-plridil) )metil] -carboxamida. A una solución agitada de (tert-butoxi-N- [ (6-bromo (2-piridil ) ) metil] -N- ( 1 -metil -2 -oxoetil ) -carboxamida (0.15 g, 0.44 mmol) en tolueno (3 mL) se le agregó DEA (0.2 mL) . La mezcla resultante se calentó hasta reflujo en una trampa Dean-Stark bajo N2 durante 3 h. La mezcla se llevó hasta temperatura ambiente seguido por la adición de una solución de NaBH(0Ac)3 (0.33 g, 1.54 mmol) en AcOH (6 mL) . La solución amarilla se agitó a temperatura ambiente y bajo N2 durante 15 horas. La mezcla se diluyó con EtOAc (20 mi) y se lavó con una solución saturada de NaHC03 (acuoso) (50 mi) . La fase orgánica se separó, se secó sobre MgS04, se filtró y se concentró por evaporación rotatoria para proporcionar el compuesto del título como un aceite café/amarillo. EI-EM m/z 400 (M+H) .
Preparación AM: N- [2 - (dietilamino) isopropil] ( tert-butoxi) -N- [ (6-amino (2-piridil) )metil] -carboxamida . A una solución agitada de N- [2 - (dietilamino) -isopropil] (tert-butoxi) -N- [ (6-bromo (2-piridil) ) metil] -carboxamida (80 mg 0.2 mmol) en IpOH (4 mL) en un tubo sellado, se le agregó NH0H (28-30%, 6 mL) seguido por un exceso de Cu. La solución resultante se calentó bajo presión a 90°C durante 24 horas. La mezcla se llevó hasta temperatura ambiente, se diluyó con H20 (20 mi) y se extrajo con CHC13 (3x20mL) . Las capas orgánicas se combinaron, se secaron sobre MgS04, se filtraron y se concentraron por evaporación rotatoria para proporcionar el compuesto del título como un aceite amarillo pálido. EI-EM m/z 337 ( +H) .
Preparación AN: Metil 2- [ (6-bromo-2-piridilmetil) amino] -3-me il-bu irato . A una solución agitada de clorohidrato del éster de L-valina metílico (0.54 g, 3.24 mmol) en tolueno seco (15 mL) a 80°C, se le agregó DIEA (2.0 mL 11 mmol) seguido por (6-bromo-2 -piridil ) formaldehído (0.50 g, 2.70 mmol). La mezcla resultante se calentó a 80 °C durante 3 horas. La reacción se llevó hasta temperatura ambiente, y una solución de NaBH(0Ac)3 (1-4 g, 6-75 mmol) en AcOH glacial (4 mL) se le agregó. La mezcla resultante se agitó durante 15 horas y se concentró por evaporación rotatoria. El aceite amarillo resultante se disolvió en CH2Cl2 (100 mi) , se lavó con una solución saturada de NaHC03 (acuoso) (50 mL) , salmuera (50 mi), se secó sobre Na2S04, se filtró, se concentró por evaporación rotatoria y se purificó por cromatografía instantánea (2:1 hexanos/EtOAc) para proporcionar el compuesto del título como un aceite amarillo pálido. EI-EM m/z 301 (M+H) .
Preparación AO: 2- [ (6-Bromo-2-piridilinetil) amino] -3-metil-but nol . A una solución agitada de (tert-butoxi) -N- [ (6-bromo (2-piridil) ) metil] -N- [2 -oxometóxido- 1 - (metiletil) -etil] carboxamida (0.47 g, 1.57 mmol) en tolueno seco (25 mL) a -78°C, se le agregó gota a gota una solución de hidruro de diisobutilaluminio 1.0 M en hexano (4.7 mL) . La solución café resultante se agitó a -78°C durante 3 horas, se llevó hasta temperatura ambiente y se agitó hasta que se consumió la (tert-butoxi) -N- [ (6-bromo (2-piridil) ) metil] -N- [2 -oxometoxido-1- (metiletil) etil] carboxamida. La capa orgánica se separó, se secó sobre Na2S0 , se filtró, se concentró por evaporación rotatoria y se purificó en gel de sílice (10:90 MeOH/CH2Cl2) para proporcionar el compuesto del título como un aceite amarillo. EI-EM m/z 273 (M+H) .
Preparación AP: tert Butil (6-bromopiridin-2-ilmetil) - (1-hidroximetil - 2 -metil -propil ) -carbamato . A una solución agitada de 2- [ (6-bromo-2-piridilmetil ) amino] -3 -metil -butanol (0.30g, 1.10 mmol) en CH2CI2 (5 mL) , se le agregó bicarbonato di-tert-butílico (0.26 g, 1.21 mmol) . La solución resultante se agitó durante 15 horas, se concentró por evaporación rotatoria y se purificó en gel de sílice (5:95 eOH/CH2Cl2 y 10:90 MeOH/CH2Cl2) para proporcionar el compuesto del título como un sólido amarillo pálido. EI-EM m/z 373 (M+H) .
Preparación AQ: tert Butil (6-bromopiridin-2-ilmetil) - (1-formll-2 -metil-propil) carbamato . A un matraz secado a la flama se le agregó cloruro de oxalilo (70 µ? seguido por la adición de CH2C12 seco (2 mL) . La solución incolora resultante se llevó hasta -63°C (hielo seco/CHCl3) y se agregó lentamente una solución de D SO (70 µL) en 0.5 mL de CH2C12 seco lentamente. La (tert-butoxi) -N- [ (6 -bromo (2 - i idil) ) metil] -N- [2 -hidroxi - 1 - (metiletil) etil] carboxamida (0.19 g, 0.51 mmol), previamente disuelta en CH2Cl2 seco (2 mL) , se agregó lentamente gota a gota. La mezcla resultante se mantuvo a -63 °C y se agitó durante 30 minutos seguido por la adición lentamente de una solución de TEA (0.3 mL) en CH2C12 (1 mL) . La mezcla se agitó a -63 °C hasta que todo el material de partida se consumió (registrado por EM ) (1.5 hora) . La mezcla se llevó hasta -20°C, se apagó con una solución saturada de NH4CI (15 mL) y se diluyó con EtOAc (35 mL) . La fase orgánica se separó y la fase acuosa se extrajo con EtOAc (3x30mL) . Las capas orgánicas se combinaron, se secaron sobre MgS04, se filtraron y se concentraron por evaporación rotatoria sin purificación adicional para proporcionar el compuesto del título como un semi-sólido amarillo. EI-EM m/z 371 (M+H) .
Preparación AR: tert-Butil (6-bromopiridin-2~ilmetil) - (1-dietilaminometil-2 -metil-propil) carbamato . A una solución agitada de (tert -butoxi ) -N- [ ( 6 -bromo (2 -piridil ) ) metil] -N- [1- (metiletil ) -2-oxoe il] carboxamida (0.17 g, 0.45 mmol) en tolueno (5 mL) se le agregó DEA (0.14 mL) . La mezcla resultante se calentó hasta reflujo en una trampa Dean-Stark bajo N2 durante 3 horas. La mezcla se llevó hasta temperatura ambiente seguido por la adición de una solución de NaBH(OAc)3 (0.34 g, 1.61 mmol) en AcOH glacial (6 mL) . La solución amarilla se agitó a temperatura ambiente y bajo N2 durante 15 horas. La mezcla se diluyó con EtOAc (20 mL) y se lavó con una solución saturada de NaHC03 (acuoso) (15 mL) . La capa acuosa se separó y se concentró bajo presión reducida. El sólido obtenido se extrajo con CH2Cl2. Los extractos se combinaron, se secaron sobre MgS04 , se filtraron y se concentraron por evaporación rotatoria para proporcionar el compuesto del título como un aceite amarillo pálido. EI-EM m/z 428 (M+H) .
Preparación ASt tert-Butil 6 -aminopiridin-2 -llmatil) - (1-dietllaminometil-2 -matil-propil) carbamato . A una solución agitada de N- {i- [ (dietilamino) -metil] -2-metilpropil } (tert-butoxi) -N- [ (6-bromo(2-piridil) ) metil] carboxamida (5 mg, 0.012 mmol) en IpOH (5 mL) en un tubo sellado, se le agregó NH4OH (28-30% 6 mL) seguido por Cu en exceso. La solución resultante se calentó bajo presión a 90°C durante 24 horas. La mezcla se llevó hasta temperatura ambiente, se diluyó con H20 (10 mL) y se extrajo con CHCl3 (3x20mL) . Las capas orgánicas se combinaron, se secaron sobre MgS04, se filtraron y se concentraron por evaporación rotatoria para proporcionar el compuesto del título como un aceite verde. No se requiere purificación. EI-EM m/z 365 (M+H) .
Preparación AT: 2-Bromo-6- (piperidin-l-ilmetll)plridina. A una solución agitada de 6-bromo-2 -piridin carboxaldehído (5.05 g, 27 mmol) en CH2C12 anhidro (200 mi) a temperatura ambiente, bajo N2, se le agregó piperidina (2.95 mi, 29 mmol), seguido por NaBH(0Ac)3 (11.51 g, 54 mmol) y AcOH (6.2 mi, 108 mmol) 30 minutos después. Después de 20 horas, se agregó una solución 2M de Na2C03 (acuoso) (20 mi) . La mezcla se agitó vigorosamente durante 30 minutos adicionales, se lavó sucesivamente con una solución saturada de NaHC03 (acuoso) hasta que el pH de la capa acuosa alcanzó 7 (2x1OOml) , ?20 (100 mi) y salmuera (100 mi) . La capa orgánica se separó, se secó sobre MgS04, se filtró y se concentró bajo presión reducida para producir el compuesto del título como un aceite amarillo. Este se usó crudo en la siguiente etapa. EM m/z: 255 (M+H) , 257 (M+3) .
Preparación AU: 2 -Amino- 6 - (piparidin- 1- ilmetil) piridin . A una solución de 2 -bromo-6 - (piperidilmetil ) piridina (5.21 g, 20 mmol) en propan-2-ol (30 mi) en un tubo sellado a temperatura ambiente se agregó una cantidad catalítica de Cu (100 mg) y 28-30% NH4OH (35 mi) . La suspensión agitada se calentó hasta 95°C durante 40 horas. Después de enfriar hasta temperatura ambiente, la mezcla de reacción se diluyó con H20 (100 mi) y se extrajo con EtOAc (4x80ml) . Las capas orgánicas se combinaron, luego se lavaron con H20 (50 mi) seguido por salmuera (50 mi) . La capa orgánica se separó, se secó sobre Na2S04, se filtró y se concentró bajo presión reducida para producir el compuesto del título (como un aceite amarillo obscuro) . Este se usó como crudo. EM m/ z : 193 (M+H)+.
Preparación AV: Etil 2- (4-aminoaulfonilfenil) tiazol-4-carboxilato . En un matraz de fondo redondo, de 100 mL, secado al horno se colocó 4 -cianobencensulfonamida (4.1 g, 22.50 mmol), TEA (5 mL) en piridina (40 mL) . Se burbujeó H2S a través de esta mezcla durante 1 hora a temperatura ambiente. La reacción se diluyó con EtOAc (125 mL) y H20 (50 mL) . Las fases se separaron, y la capa orgánica se lavó con H20 (4x25 mL) y salmuera (15 mL) , se secó sobre MgS04, y se concentró in vacuo para proporcionar la tiobenzamida cruda como un sólido aceitoso; EM m/z: 217 (M+H) . En matraz de fondo redondo, de 100 mL, secado al horno se colocaron la tiobenzamida cruda, bromopiruvato etílico (3.0 mi., 23.56 mmol) en EtOH (40 mL) . La reacción se calentó hasta 75°C durante 12 horas, después se enfrió hasta temperatura ambiente. La mezcla se concentró in vacuo para dar la sulfonamida cruda como un sólido amarillo que se filtró, se lavó con H20 (1x10 mL) y Et20 (4x10 mL) para proporcionar el compuesto del título como un sólido amarillo. EM m/z: 313 (M+H) .
Preparación AW: ácido 2- (4 -aminosulfonilfsnil) tiazol-4-carboxilico . En un matraz de fondo redondo, de 100 mL, secado al horno se colocó etil 2- (4-aminosulfonilfenil) tiazol-4-carboxilato (1300 mg, 4.2 mmol), monohidrato de LiOH (350 mg, 8.3 mmol) en MeOH (40 mL) y H20 (4 mL) . La solución se calentó hasta 75 °C durante 3 horas, se enfrió hasta temperatura ambiente, y se concentró. El sólido amarillo resultante se disolvió en H20 (10 mL) , se extrajo con EtOAc (1x15 mL) . La capa acuosa se hizo ácida con HC1 acuoso 2N (4.15 mL) . El precipitado se filtró, y se lavó con H20 (10 mL) para proporcionar el compuesto del título como un sólido amarillo brillante. EM m/z: 285 (M+H) .
Preparación AX: ácido 2 - (4 - (4-morfolinil) emlfonilfenil) -tlazol -4 -carboxílico . De manera similar a la que se describe para la preparación del ácido 2- (4 -aminosulfonilfenil) tiazol-4-carboxílico, se trataron 460 mg de 4- (morfolinsulfonil) -benzonitrilo con H2S, etil bromopiruvato , y LiOH sucesivamente para dar el compuesto del título. EM m/z: 355 (M+H) .
Preparación AY ; ácido 2- (4-Boc-aitiinofenil) -tiazol-4-carboxíIleo . De manera similar a la que se describe para la preparación del ácido 2 - (4 -aminosulfonilfenil ) tiazol -4 -carboxílico, se trató el 4- [ (1, 1 -dimetiletoxi ) carbonil] -aminobenzonitrilo con H2S, etil bromopiruvato, y LiOH sucesivamente para dar el compuesto del título. EM m/z: 321 (M+H) .
Preparación AZ : Etil 2 -( fenoxi ) tiazol-4 -carboxilato . Una mezcla del bromotiazol (1.03 g, 4.36 mmol) y fenol (10.0 g, 106 mmol) se agitó a 180°C durante 1 hora, se enfrió hasta temperatura ambiente, se diluyó con 100 mi de EtOAc, se lavó con NaOH 1N (40x3), H20, y salmuera, luego se secó sobre MgS04, y se concentró in vacuo para producir un residuo amarillo brillante. La purificación sobre gel de sílice (gradiente, 5% hasta 10% EtOAc/hexanos) proporcionó el compuesto del título. EM m/z: 250 (M+H) .
Preparación BA: 2- (fenoxi) tlazol -4 -ilcarbonilazida . Se agregó TEA (0.17 mi, 1.20 mmol) a una solución del ácido tiazol carboxílico (0.13 g, 0.59 mmol) en 10 mi o THF a 0°C. La mezcla se agitó a 0°C durante 20 minutos durante lo cual se agregó cloroformiato etílico (0.065 mi, 0.65 mmol) . Después de que la mezcla se agitó durante 30 minutos, se agregó una solución de NaN3 (0.043 g, 0.65 mmol) en 3 mi de H20, la reacción se agitó durante 30 minutos, luego se entibió hasta temperatura ambiente, se diluyó con 25 mi de H20, y se extrajo con EtOAC. Las porciones orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgS04, se filtraron, y se removieron de los solventes in vacuo proporcionando el compuesto del título como un sólido color café brillante. EM m/z: 247 (M+H) .
Preparación BB: 6 -Cloro- tionicotlnamld . A una solución de la 4 -cloronícotinamida (5 g, 31.9 mmol) y THF seco (200 mL) se le agregó P2S5 (15.6 g, 35.1 mmol) y Na2C03 (3.7 g, 35.1 mmol) . La mezcla se calentó a reflujo durante 1.5 hora, se enfrió la mezcla de reacción hasta temperatura ambiente y se filtró completamente como un sólido amarillo. El filtrado se extrajo con EtOAc, se lavó con H20 y salmuera; se secó (MgS04) luego se concentró in vacuo para dar el compuesto del título como un sólido amarillo. E m/z: 173.0 (M+H) .
Preparación BC: Etil 2- (6 -cloro-3 -plridil) tiazol-4-carboxilato . A una mezcla de la 4 -cloro- tionicotinamida (5.5 g, 31.9 mmol) y EtOH (300 mL) se le agregó bromo-etil -piruvato (4.4 mL, 35.1 mmol) . La mezcla se calentó a reflujo durante 15 horas, se enfrió y se concentró in vacuo para proporcionar un sólido amarillo/aceite anaranjado. El aceite se diluyó con EtOAc y se filtró completamente un sólido amarillo. El filtrado se filtró a través de Celite® y se concentró in vacuo para dar un aceite amarillo obscuro. El aceite se diluyó con 2% MeOH/CH2Cl2 y se filtró a través de una almohadilla de gel de sílice (150 mL) . La elución con 2% MeOH/CH Cl2 (500 mL) , seguido por la concentración in vacuo proporcionó el compuesto del título como un sólido cristalino amarillo. EM m/z: 269.1 (M+H) .
Preparación BD : ácido 2 - ( 6 -Me toxl - 3 -plr idi 1 ) t iazol - 4 -carboxílico . A una solución del etil 2 - ( 6 - c loro- 3 -piridi 1 ) t ia zol - 4 - carboxi 1 at o (0.61 g, 2.3 mmol) y eOH (50 mL) se le agregó NaO e sólido (135 mg , 2.5 mmol) y se agitó a temperatura ambiente. Después de 3 horas, el éster etílico se transesterif icó al éster metílico. El NaOMe (1 eq, 135 mg) se le agregó y la mezcla se calentó hasta reflujo. Después de 15 horas, el éster se hidrolizó al ácido 2 - ( 6 - cloro- 3 -piridil ) t iazol carboxílico. Se agregó NaOMe (2 eq) y la reacción se calentó a reflujo durante 18 horas. La mezcla se hizo acida hasta un pH 5 con HCl concentrado, se extrajo con EtOAc, se lavó con H20 y salmuera; se secó (MgS04) y se concentró in vacuo para dar el ácido carboxílico deseado como un sólido amarillo. EM m/z: 237.1 (M+H) .
Preparación BE : 2 - (2-Cloropiridin-4-il) tiazol-4-carbonil azida . Una mezcla de ácido 3 - ( 3 - c 1 oro - 4 -pi r idi 1 ) - 4 -tiazol carboxíli co (0.6 g, 2.5 mmol) y THF seco (20 mL) se enfrió hasta 0°C con agitación. El TEA (0.7 mL, 5.0 mmol) se le agregó y la mezcla de reacción se agitó durante 20 minutos. Se agregó clorof ormiato etílico (0.24 mL , 2.5 mmol) y la solución se agitó durante 30 minutos. Una solución de MaN3 (174 mg , 2.7 mmol) en 3 mL de H30 se le agregó y la mezcla de reacción se entibió hasta temperatura ambiente. Después de 30 minutos, 10 mL de H20 se agregaron y la mezcla se extrajo con EtOAc (3x) , se secó (MgS04) y se concentró in vacuo para dar el compuesto del título como un sólido rosa. EM m/z 266.0 (M+H)+.
Preparación BF: Etil 2 - ( 3 -me toxi f eni 1 ) - t iazol - 4 -carboxilato . Una suspensión de ácido 3 - metoxi f eni 1 borónico (0.25 g, 1.65 mmol) , etil 2 -bromo iazol - 4 - carboxilato (0.33 g, 1.4 mmol) , PdCl2(dppf)2 (0.11 g) y Na2C03, (acuoso) (2mL) en DME (10 mL) , se calentó hasta reflujo durante 20 horas. La mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente, se filtró, se concentró por evaporación rotatoria y se purificó en gel de sílice (6:1 hexanos / EtOAc y 4:1 hexanos/EtOAc) para proporcionar el compuesto del título como un aceite café brillante. El- EM m/z 264 (M+H) .
Preparación BG: Acido 2 - ( 3 -Me toxi feni I ) t iazol - 4 -carboxil ico . A una solución agitada del etil 2 - (3 -metoxi -fenil ) t iazol - - carboxilato (0.23 g, 0.87 mmol) en EtOH (10 mL) se le agregó NaOH 1N (acuoso) (5 mL) . La mezcla resultante se calentó a reflujo hasta que el material de partida se consumió (2 horas) . La mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente, se hizo ácida con HCl 1N (acuoso) y se concentró por evaporación rotatoria. El residuo se extrajo con CH2C12 (3xl5mL) . Los extractos se combinaron, se secaron sobre MgSÜ4, se filtraron y se concentraron por evaporación rotatoria para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco opaco. El- E m/ z 236 ( +H) .
Preparación BH : Etil 2 - ( 2 -me toxif enil ) - tlazol -4 -carboxilato . Una suspensión del ácido 2 -metoxifenil borónico (0.25 g, 1.65 mmol ) , etil 2 -bromot iazol - 4 - carboxi lato (0.33 g, 1.4 mmol) , PdCl2(dppf)2 (0.11 g, 0.14 mmol) y Na2C03 2M (acuoso) (2 mL) en DME (10 mL) , se calentó a reflujo durante 20 horas, se enfrió hasta temperatura ambiente, se filtró, se concentró por evaporación rotatoria y se purificó en gel de sílice (6:1 hexanos/EtOAc y 4:1 hexanos/EtOAc ) para proporcionar el compuesto del título como un aceite café brillante. EI-EM m/z 264 Preparación BI ¡ ácido 2 - ( 2 -me toxi f añil ) tiazol - 4 -carboxilico . A una solución agitada de etil 2 - ( 2 -metoxi -fenil ) iazol -4 - carboxilato (0.27 g, 1.03 mmol) en EtOH (10 mL) se le agregó NaOH 1N (acuoso) (5 mL) . La mezcla resultante se calentó hasta reflujo durante 2 horas. La mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente, se hizo ácida con HCl 1N (acuoso) y se concentró por evaporación rotatoria. El residuo se extrajo con CH2C12 (3xl5mL) . Los extractos se combinaron, se secaron sobre MgS04 , se filtraron y se concentraron por evaporación rotatoria para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco opaco. El- EM m/z 236 (M+H) .
Preparación BJ : ácido 2 - [ (4 -metoxi fenoxi ) me t i 1] tiazol-4-carboxilico . A una solución agitada de etil 2- (4-me toxi f enoxi ) me i 1 ] t i azol - 4 - carboxi 1 at o (0.10 g, 0.34 mmol) en EtOH (5 mL) se le agregó NaOH 1N (2.0 mL) y se calentó a reflujo hasta que el material de partida se consumió (2 horas) . La mezcla se llevó hasta temperatura ambiente, se hizo ácida con HCl 1N (pH 4.0) y se concentró por evaporación rotatoria. El residuo obtenido se dividió entre EtOAc (50 mL) y H20 (30 mL) . La fase orgánica se separó, se secó sobre MgS04, se filtró y se concentró por evaporación rotatoria para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco. El- EM m/ z 266 (M+H) .
Preparación BK: Etll 2 -aminotiazol-4 -carboxilato . A una suspensión agitada de tiourea (23.03 g, 0.30 mol) en EtOH (320 mi) a temperatura ambiente, bajo N2, se le agregó bromopiruvato etílico (59.0 g, 0.30 mol) gota a gota. La solución se calentó luego a 45°C durante 12 horas. Después de enfriar hasta temperatura ambiente, el matraz de reacción se colocó en el refrigerador durante la noche. El sólido resultante se filtró, se lavó con EtOH frío (3x50ml) luego se secó al aire para producir el compuesto del título como un sólido amorfo amarillo pálido. EM m/z: 173 (M+H) .
Preparación BL; ácido 2 -bromotiazol-4 -carboxílico . A una suspensión bien agitada de bromohidrato etílico de 2-aminotiazol-4-carboxilato (29.99 g, 0.17 mol) en 16% HBr (acuoso) (400 mi) a 0°C, se le agregó una solución de NaN02 (12.49 g, 0.18 mol) en H20 (22 mi) gota a gota. La mezcla se mantiene a 0°C durante 35 minutos adicionales, luego se agregó CuBr (28.23 g, 0.20 mol) y un volumen adicional de 16% HBr (acuoso) (150 mi) . El baño de hielo se removió y la suspensión se calentó a 70°C durante 1 hora. La mezcla se filtró en caliente. El filtrado se saturó con NaCl , luego se extrajo con EtOAc (2x400ml) . Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgS0 , se filtraron y se concentraron bajo presión reducida. El aceite café crudo/residuo sólido se usó directamente en la siguiente etapa. Una solución del residuo café en EtOH (100 mi) y NaOH 1M (acuoso) (367 mi, 0.36 mol) se agitó y se calentó a reflujo durante 1 hora. La mezcla de reacción se filtró luego se extrajo con EtOAc (100 mi) . La capa acuosa se separó y se concentró bajo presión reducida para remover el EtOH restante. La solución acuosa se hizo ácida hasta un H 1 con HC1 (acuoso) 2N. El sólido se filtró completamente y se secó al aire para producir el compuesto del título como un sólido beige amorfo. EM m/z: 208 (M+H) 210 (M+3) .
Preparación BM: Etil 2- (2, 6-dicloro-4-piridil) tiazol-4-carboxilato . Se disolvió la 2 , 6 -dicloropiridin-4 -tiocarboxamida (1.0 g, 4.33 mmol) en 1,4-dioxano seco seguido por la adición de bromopiruvato etílico (0.9 mL, 7.24 mmol) y piridina (0.4 mL, 4.83 mmol) . La mezcla resultante se calentó hasta reflujo bajo N2 durante 5 horas. Después de enfriar hasta temperatura ambiente, el solvente se removió. El residuo se extrajo con CHC13. La capa orgánica se lavó con ¾0 y salmuera, se secó sobre MgS04, y se concentró para dar un sólido color café.
Este crudo se purificó por cromatografía en gel de sílice. La elución con hexano : acetona (90:10) dio el compuesto del título como un sólido amarillo. EM m/z : 303 (M+H) . Calculado para CnHigCls sOzS - 303.16 .
Preparación BN: ácido 2 - (2 , 6 -Dicloro-4 -piridil ) tiazol-4-carboxílico . Se disolvió el 2 - (2 , 6 -dicloropiridin-4 -il ) -etiltiazol -4 -carboxilato (500 mg, 1.65 mmol) en eOH (10 mL) seguido por el agregado de NaOH 1N (2.5 mL, 2.47 mmol) . La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. El pH se ajustó hasta 5 usando HCl 1N. El solvente se removió in vacuo y el residuo se dividió entre EtOAc y H20. La capa acuosa se extrajo más con EtOAc . Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgS04 y se concentraron para dar a sólido blanco. EM m/z: 275.1 (M+H) . Calculado para C9H4C12N202S - 275.11.
Preparación BOj Etil 6- [2- (2 , 2 , 2 - trifluoroetoxi) - 3-piridil] tiazol-4-carboxilato . La 6- (2 , 2 , 2 - trifluoroetoxi ) piridin- 3 - 1 iocarboxamida (800 mg, 3.4 mmol) , bromopiruvato etílico (0.9 mL, 6.3 mmol) , y piridina (0.3 mL, 3.4 mmol) se calentaron a reflujo en 1,4-dioxano seco (20 mL) para producir el compuesto del título como un sólido amarillo pálido. EM m/z: 333.1 (M+H) .
Calculado para C13H11F3N2O3S - 332.3.
Preparación BP; ácido 6- [2- (2 , 2 , 2- trlfluoroetoxi) -3-piridil] tlazol-4-carbox£lico . El etil 6- [2- (2 , 2 , 2-trifluoroetoxi) -3-piridil] triazol-4-carboxilato (750 mg, 2.25 mmol) y NaOH 1N (3.4 mL, 3.4 mmol) se disolvieron en MeOH (10 mL) para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco. EM m/z: 305.1 (M+H) . Calculado para CiiH7F3N203S - 304.25.
Preparación BQ: ácido 2- (fenoxi) tiazol-4 -carboxílico . Una mezcla de etil 2 - fenoxi iazol -4 - carboxilato (0.17 g, 0.68 mmol) y monohidrato de LiOH (0.14 g, 3.40 mmol) en 2 mi de MeOH, 2 mi de H20, y 2 mi de THF, se agitó a temperatura ambiente durante la noche, los solventes se removieron in vacuo y el residuo se diluyó con agua. La mezcla acuosa se hizo ácida con HCl IN (acuoso) hasta un pH=l-2, luego se extrajo con EtOAc, Las porciones orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgS04 , se filtraron, se removieron de los solventes in vacuo produciendo el compuesto del título como un sólido blanco. El -EM = 222.4 (M+H) + . Calculado para C10H7NO3S : 221.01.
Preparación BR: 3 - ( 3 -Nitrofenil) piridina . Al l-yodo-3-nicrobenceno (1.0 g, 4.01 mmol) en DME aeco (20 mL) se le agregó ácido piridin- 3 -borónico (641 mg, 5.22 mmol) , PdCl2dppf (327 mg, 0.40 mmol) , y Na2C03 2M (3.0 mL) . La mezcla resultante se calentó a reflujo bajo N2 durante 15 horas. El solvente se separó del sólido inorgánico por filtración. El solvente se removió y el residuo se extrajo con CHCl3. La capa orgánica se lavó con agua, salmuera, y se secó sobre MgS04. El solvente se removió para dar un sólido café obscuro que se purificó por cromatografí en gel de sílice. La elución con mezcla Hexano : acetona (80:20) dio el compuesto final como un sólido color marrón. EM m/z: 201.3 (M+H) . Calculado para CuHflN202 - 200.23.
Preparación BS ; 3 -( 3 -Aminofenil ) lrldina . A a solución prehidrogenada de Pd (OH) 2 ¦ (298 mg 2.12 mmol) en EtOH (10 mL) , se le agregó 3 - (3 -pirid- 1-il) - 1-nitrobenceno (440 mg, 2.12 mmol) en EtOH (10 mL) . La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente bajo H2 durante 2 horas. El solvente se separó del Pd(OH)2 por filtration a través de Celite®. El solvente se removió luego para dar el compuesto final como un sólido amarillo pálido. EM m/z: 171.3 (M+H). Calculado para CnH10N2 - 170.22.
Ejemplo 1 ?,?'-bis [2- (3-piridinil) -4-tiazolil] urea A un matraz de fondo redondo 50 mL se agregaron 0.106 g (0.458 mmol) de 2- (3-piridinil) -4-tiazolil-carbonilazida, tolueno (10 mL.) y 5 gotas de H20. La mezcla 3e calentó a 95 °C por 4 h después se enfrió a temperatura ambiente. El precipitado que se formó se filtró, lavó con una cantidad mínima de tolueno y se secó bajo alto vacío para dar el producto como un sólido amarillo pálido. EM m/ z : Calculado para C17H12NsOS2 - 380.453.
Ejemplo 2 N- [2- (4-piridinil) -4-tiazolil] -N' - 2 -piridinilurea A una solución de 2- (4-piridinil) -4-tiazolil-carbonilazida (60 mg, 0.260 mmol) en 20 mL de tolueno se agregó 2 -aminopiridina (35 mg, 0.372 mmol) . La mezcla se calentó a 95 °C por 18 h después se enfrió a temperatura ambiente y se filtró. El precipitado se lavó con tolueno (3 mL) y se secó bajo alto vacío para dar el producto como un sólido amarillo pálido. EM m/z : 298.5 (M+H) . Calculado para Ci4HnN5OS - 297.341.
Ejemplo 3 N,N'-bis [2- (4-piridinil) -4-tiazolil] urea En una forma similar a aquella descrita en el Ejemplo 2, 2- (4-piridinil) -4 - tiazolilcarbonilazida (130 mg, 0.562 mmol) se calentó en tolueno (10 mL) que contiene 4 gotas de H20 para dar el producto como un sólido amarillo pálido. EM m/z: 381.5 (M+H). Calculado para C17H12N6OS2 - 380.453.
Ejemplo 4 N- [2- (3-piridinil) -4-tiazolil] -N' -2 -piridinilurea En una forma similar a aquella descrita en el Ejemplo 2, 2 - ( 3 -piridinil ) -4 - tiazol ilcarbonilazida (48 mg , 0.208 mmol) y 2 -aminopiridina (24 mg, 0.255 mmol) se calentaron en tolueno (10 mL) para dar el producto como un sólido amarillo pálido. EM m/z: 298.4 (M+H). Calculado para Ci4HnN5OS - 297.341.
Ejemplo 5 N- [2- (2-piridinil) -4 -tiazolil ] -N' -2-piridinilurea La 2- (2-piridinil) -4-tiazolilcarbonilazida (200 mg, 0.87 ramol) y 2-aminopiridina (318 mg, 2.6 mmol) se calentaron en tolueno (10 mL) a 100°C por 14 . Después de enfriar a temperatura ambiente, los sólidos se colectaron por filtración y se lavó primero con tolueno (2 x 20 mL) seguido por EtQñc (2 x 20 mL) y EtQAc frió (3 x 5 mL) . El sólido se recristalizó a partir del EtQAc para proporcionar el producto como un sólido blanco apagado: p.f. 233-235°C EM m/z: 298 (M+H) . Calculado para Ejemplo 6 N- [2- (4-piridinil) -4-tiazolil ] -N' -2- ( 6-metilpiridinil ) urea En una forma similar a aquella descrita en el Ejemplo 2, 2- ( 4-piridinil ) -4-tiazolilcarbonilazida (69 mg, 0.298 mmol) y 2-amino-6-metilpiridina (101 mg, 0.934 mmol) se calentaron en tolueno (10 mL) para dar el producto sólido amarillo pálido. EM m/z: 312.5 (M+H) . Calculado para C15H13N5O5 - 311.368 Ejemplo 7.
N- [2- (3-piridinil) -4-tiazolil] -N' -2- (6-matilpiridinil) urea En una forma similar a aquella descrita en el Ejemplo 2, 2 - (3 -piridinil ) -4 - tiazolilcarbonilazida (78 mg, 0.337 mmol) y 2-amino-6-metilpiridina (101 mg, 0.934 mmol) se calentaron en tolueno (10 mL) para dar el producto como un sólido amarillo pálido. EM m/z: 312.2 (M+H) . Calculado para C15H13N5OS -311.368.
Ejemplo 8.
N- [2- (4-piridinil) -4-tiazolil] -N' -2- ( 5 -metilpiridinil ) urea En una forma similar a aquella descrita en el Ejemplo 2, 2 - (4 -piridinil ) -4 -tiazolilcarbonilazida (72 mg, 0.311 mmol) y 2 -amino- 5 -metilpiridina (106 mg, 0.981 mol) se calentaron en tolueno (10 mL) para dar el producto como un sólido amarillo pálido. EM m/z: 312.5 (M+H). Calculado para Ci5Hi3N50S -311.368.
Ejemplo 9.
N- [2- (4-piridinil) -4-tiazolil] -N' -2- (3-metilpiridinil)urea En una forma similar a aquella descrita en el Ejemplo 2, 2- (4-piridinil) -4 - tiazolilcarbonilazida (135 mg, 0.584 mmol) y 2 -amino-3 -metilpiridina (200 mg, 1.98 mmol) se calentaron en tolueno (10 mL) para dar el producto como un sólido amarillo pálido. EM m/z: 312.4 (M+H) . Calculado para Ci5Hi3N5OS - 311.368.
Ejemplo 10.
N- [2- (4-piridinil) -4-tiazolil] -N' -2 -piridinil -N' -metilurea En una forma similar a aquella descrita en el Ejemplo 2, 2- (4-piridinil) -4 -tiazolilcarbonilazida (71 mg, 0.310 mmol) y 2 -metilaminopiridina (210 mg, 1.94 mmol) se calentaron en tolueno (7 mL) para dar el producto como cristales amarillo pálido. EM m/z: 312.5 (M+H) . Calculado para Ci5Hi3N5OS -311.368.
Ejemplo 11.
N- [2- (4-piridinil) -4- tiazolil] -N' -2- (6 -etilpiridinil) urea En una forma similar a aquella descrita en el Ejemplo 2, 2 - (4 -piridinil ) -4 -tiazolilcarbonilazida (75 mg, 0.324 mmol) y 2-amino-6-etilpiridina (200 mg, 1.63 mmol) se calentaron en tolueno (8 mL) para dar el producto como un sólido amarillo pálido. EM m/z: 325.5 (M+H) . Calculado para CiSHiSN50S -325.395.
Ejemplo 12.
N- [2- (4-piridinil) -4-tiazolil] -N' -2- (4 -etilpiridinil) urea En una forma similar a aquella descrita en el Ejemplo 2, 2 - (4 -piridinil ) -4 - tiazolilcarbonilazida (82 mg, 0.355 mmol) y 2 -amino-4 -etilpiridina (106 mg . 0.867 mmol) se calentaron en tolueno (10 mL) para dar el producto como un sólido amarillo pálido. EM m/z: 326.5 (M+H) . Calculado para Ci6H15N5OS -325.395.
Ejemplo 13.
N- [2- (4-piridinil) -4-tiazolil] -N' -2- (6 -propilpiridinil) urea En una forma similar a aquella descrita en el Ejemplo 3, 2- (4 -piridinil ) -4 - tiazolilcarbonilazida (89 mg, 0.35 mmol) y 2-amino-6- (n-propil) piridina (171 mg, 1.25 mmol) se calentaron en tolueno (10 mL) para dar el producto como un sólido amarillo pálido. E m/ z : 339.4 (M+H) . Calculado para C17H17N50S - 339.422.
Ejemplo 14.
N- [2- (2-etil-4-piridinil) -4-tiazolil] -N' -2- (6-propilpiridinil) urea En una forma similar a aquella descrita en el Ejemplo 6, 2- (4- (2-etil) -piridinil) -4-tiazolilcarbonilazida (460 mg, 1.77 mmol) y 2 -amino- 6 - (n-propil ) piridina (483 mg, 3.55 mmol) se calentaron en tolueno (20 mL) a 100°C por 14 h. Después de enfriar a temperatura ambiente, los sólidos se colectaron por filtración y se lavó primero con tolueno (2 x 20 mL) seguido por EtOAc:Et20 (4:1) (4 x 20 mL) para dar el producto como un sólido blanco apagado: p.f. 204-206°C. EM m/z: 363 (M+H) . Calculado para C19H21N5OS - 367.476.
Ejemplo 15.
N- [3- (3-piridinil) fenil] -N' -2- ( 6 -propilpiridinil) urea A una solución anhidra suspendida de 3 -piridilanilina (90 mg, 0.53 mmol) en tolueno seco (4 mL) se agregó fosgeno (0.36 mL, 0.69 mmol, 20% en tolueno) seguido por DIEA (0.20 mL, 1.05 mmol) bajo una atmósfera de argón. Después de agitar por 0.5 h a temperatura ambiente, 2 -amino- 6 -n-propilpiridina (72 mg, 0.53 mmol) en 1-tolueno seco (4 mL) se agregó gota a gota dentro de la mezcla. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente por 18 h. El solvente orgánico se removió bajo vacío. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice usando 2% MeOH/CH2Cl2 como eluyente para obtener la urea final como un sólido blanco apagado. EM m/z-. 333.4 (M+H). Calculado para C20H2oN40 - 332.405.
Ejemplo 15.
N- [2- (4-piridinil) -4-tiazolil] -N' -4-bencimidazolilurea En una forma similar a aquella descrita en el Ejemplo 2, 2 - (4-piridinil) -4 - tiazolilcarbonilazida (32 mg, 0.138 mmol) y 4-aminobenzimidazol (32 mg, 0.240 mmol) se calentaron en tolueno (3 mL) . El producto crudo se recristalizó con CH3CN-.MeOH (- 10:1) para dar el producto como un sólido café pálido. EM m/z: 337.5 (M+H) . Calculado para C16Hi2N6OS -336.378.
Ejemplo 17.
N- [2- (4-piridinil) -4-tiazolil] -N' -3- (1-bromoisoquinolinil) urea En una forma similar a aquella descrita en el Ejemplo 2, 2 - ( -píridinil ) -4 -tiazolilcarbonilazida (61 mg, 0.254 mmol) y 3- amino-l-bromo-isoquinolina (120 mg, 0.538 mmol) se calentaron en tolueno (10 mL) para dar el producto como un sólido amarillo pálido. EM m/z: 427.2 (M+H) . Calculado para Ci8H12BrNsOS - 426.297.
Ejemplo 18.
N- [2- (4-piridinil) -4- tiazolil] -N' - [4- (3 -piridinil) -2-tiazolil] urea En una forma similar a aquella descrita en el Ejemplo 2, 2- (4-piridinil) -4 - tiazolilcarbonilazida (36 mg, 0.298 mmol) y 2-amino-4- (3-piridil) -tiazol (29 mg, 163 mmol) se calentaron en tolueno (10 mL) para dar el producto como un sólido amarillo pálido. E m/z: 381.5 (M+H) . Calculado para C17H12N6OS2 - 380.453.
Ejemplo 19.
N- [2- (4-piridinil) -4-tiazolil] -N' - 2 -quinolinilurea En una forma similar a aquella descrita en el Ejemplo 2, 2 - (4 -piridinil ) -4 - iazolilcarbonil amida (38 mg, 0.164 mmol) y 2 -aminoquinolina (53 mg, 0.370 mmol) se calentaron en tolueno (10 mmol) para dar el producto como un sólido amarillo pálido. EM m/z: 348.4 (M+H) . Calculado para C18Hi3N5OS - 347.401.
Ejemplo 20.
N- [2- (4-piridinil) -4-tiazolil] -N' -2- (5-trifluorometilpiridinil) urea En una forma similar a aquella descrita en el Ejemplo 2, 2 - (4 -piridinil ) -4 - tiazolilcarbonilazida (40 mg, 0.173 mmol) y 2 -amino-5-trifluorometilpiridina (165 mg, 1.02 mmol) se calentaron en 10 mL tolueno para dar el producto como un sólido amarillo pálido. EM m/ z : 366.3 (M+H) . Calculado para Ci5Hl0F3N5OS - 365.339.
Ejemplo 21.
N- [2- (4-piridinil) -4-tiazolil] -N' -2 - tiazolilurea En una forma similar a aquella descrita en el Ejemplo 2, 2 - (4 -piridinil ) -4 -tiazolilcarbonilazida (70 mg, 0.303 mmol) y 2 -aminotiazol (38 mg, 0.38 mmol) se calentaron en tolueno (12 mL) para dar el producto como un sólido amarillo pálido. EM m/z: 304.4 (M+H) . Calculado para C12H9N5OS2 - 303.366.
Ejemplo 22.
N- [2- (3-piridinil) -4-tiazolil] -N' - [4- (3-piridinil) -2-tlazolil] urea En una forma similar a aquella descrita en el Ejemplo 2, 2- (3-piridinil) -4 -tiazolilcarbonilazida (36 mg, 0.156 mmol) y 2 -amino-4 - (3 -piridinil ) t iazol (30 mg, 0.169 mmol) se calentaron en tolueno (8 mL) para dar el producto como un sólido amarillo pálido. E m/z: 381.5 (M+H) . Calculado para Ci7H13N6OS2 - 380.453.
Ejemplo 23.
N- [2- (3-piridinil) -4-tiazolil] -N' -2-tiazolilurea En una forma similar a aquella descrita en el Ejemplo 2, 2 - (3 -piridinil )- -tiazolilcarbonilazida (59 mg, 0.255 mmol) y 2 -aminotiazol (27 mg, 268 mmol) se calentaron en tolueno (10 mL) para dar el producto como un sólido amarillo pálido. EM m/z: 304.3 (M+H) . Calculado para Ci2H9N5OS2 - 303.366.
Ejemplo 24.
N- [2- (3-piridinil) -4-tiazolil] -N' - [4-fenil-2- tiazolil] urea En una forma similar a aquella descrita en el Ejemplo 2, 2- (3 -piridinil ) -4 - tiazolilcarbonilazida (49 mg, 0.211 mmol) y 2 -amino-4 - feniltiazol (39 mg, 0.218 mmol) se calentaron en tolueno (10 mL) para dar el producto como un sólido amarillo pálido. EM m/z: 380.5 (M+H) . Calculado para C1BH13N5OS2 -379.465.
Ejemplo 25.
N- [2- (4-piridinil) -4-tiazolil] -N' -2- [6- (N" ,N" -dietilamino) piridinil] urea Una mezcla de 2 - (4 -piridinil ) -4 -tiazolil -carbonilazida (100 mgr 0.43 mmol) y 2 -amino- 6 - ( , N-diet ilamino) piridina (150 mg, 0.91 mmol) en tolueno (3 mL) se calentó a 70°C por 1 h, y después a 80°C por 5 h. después la mezcla se enfrió a temperatura ambiente el solvente se removió in vacuo y el producto crudo se purificó por cromatografía en gel de sílice (1:10 MeOH(NH3) /CH2C12) para dar N- [2 - (4 -piridinil ) -4 -tiazolil] -N' - 2- [6 - ( ' 'N' ' -diet ilamino) piridinil] urea . EM tn/z: 369 (M+l) . Calculado para C18H20N6OS - 368.463.
Ejemplo 26 Clorohidrato de N- [2- (4 -piridinil) -4-tiazolil] -N' -2- [6-(?' ' ,?' ' -dietilamino) piridinil] urea N- [2- (4-piridinil) -4-tiazolil] -N' -2- [6- (?' ' ,?' ' -dietilamino) piridinil ] urea (Ejemplo 25) se disolvió en 5 mL de MeOH/CH2Cl2 (1:1) y se agregó (1 M) HC1 (8 mL) en solución Et20. Los solventes se removieron in vacuo para proporcionar la sal del título como un sólido amarillo.
Ejemplo 27.
N- [2- (4-piridinil) -4-tiazolil] -N' -2- [6- (4-morfolinil) piridinil] urea Una mezcla de 2 - (4 -piridinil ) -4 -t iazolil -carbonilazida (100 mg, 0.43 mmol) y 2 -amino- 6 - ( -morfolinil ) piridina (150 mg, 0.84 mmol) en tolueno (5 mL) se calentó a 80°C por 5 h. Después de que la mezcla se enfrió a temperatura ambiente el solvente se removió in vacuo y el producto crudo se purificó por cromatografía en gel de sílice (1:10 MeOH (NH3) /CH2C12) para proporcionar el compuesto del título como un sólido amarillo brillante. E m/ z : 383 (M+l) . Calculado para CieH18N602S - 382.446.
Ejemplo 28.
N- [2- (4 -piridinil) -4-tiazolil] -N' -2- [6- (1-piperidinil) piridinil] urea Una mezcla de 2 - (4 -piridinil ) -4 -tiazolil -carbonilazida (100 'mg, 0.43 mmol) y 2-amino-6- (1-piperidinil) piridina (100 mg, 0.55 mmol) en tolueno (3 mL) se calentó a 80°C por 4 h. Después de enfriar a temperatura ambiente, H20 se agregó y la mezcla se extrajo con EtOAc (3 x 80 mL) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2S04( se filtraron y se concentraron in vacuo. El producto crudo se purificó por cromatografía en gel de sílice (1:20 eOH/CH2Cl2) para proporcionar el compuesto del título como un sólido amarillo brillante. EM m/z: 381 (M+l) . Calculado para C19H20NsOS - 380.475.
Ejemplo 29.
N- [2- (4-piridinil) -4-tiazolil] -N' -2- [6- ( ' ' ,N" -dietilaminometilamino) piridinil] urea Una mezcla de 2- (4-piridinil) -4- iazolil-carbonilacida (100 mg, 0.43 mmol) y 2 -amino- 6- (N, N-dietilaminometil) p ridina (150 mg, 0.84 mmol) en tolueno (5 mL) se calentó a 80°C por 5 h. Después la mezcla se enfrió a temperatura ambiente, el solvente se removió in vacuo y el producto crudo se purificó por cromatografía en gel de sílice (1:10 MeOH (NH3) /CH2C12) para dar la base. EM m/z: 383 (M+l) . Calculado para Ci9H22 6OS - 382.49.
Ejemplo 30.
Clorohidrato de N- [2- (4-piridinil) -4-tiazolil] -N' -2- [6- (N' ' , ' ' -dietilaminometilamino) piridinil] urea N- [2- (4-piridinil) -4-tiazolil] -N' -2- [6- (?' ' ,?' ' -dietilaminometilamino) iridinil] urea (Ejemplo 29) se disolvió en 5 mi de MeOH/CH2Cl2 (1:1) y se agregó HCl 1M (8 mL) en solución Et20. Los solventes se removieron in vacuo para proporcionar la sal del título como un sólido amarillo.
Ejemplo 31.
N- [2- (4-piridinil) -4-tiazolil] -N' -2- [6- (l-metil-4-piperazinil) iridinil] urea Una mezcla de 2 - (4 -piridinil ) -4 -tiazolil -carbonilazida (100 mg, 0.43 mmol) y 2 -amino-6- (1- (4-metil ) piperaziní1 ) piridina (100 mg, 5.21 mmol) en tolueno (5 mL) se calentó a 80°C por 5 h. después la mezcla se enfrió a temperatura ambiente, el solvente se removió in vacuo. El producto crudo se purificó por cromatografía en gel de sílice (1:10 MeOH(NH3) /CH2C12) para dar N- [2 - ( -piridinil) - -tiazolil] -N' -2- [6 - ( 1 -metil -4 -piperaziní 1 ) piridinil] urea . p . f . 251-253°C. EM m/z: 396 (M+l) . Calculado para Ci9H22N60S -395. 89.
Ejemplo 32.
Clorohidrato de N- [2- (4-piridinil) -4-tiazolil] -N' -2- [6- (1-metil-4-piperazinil)piridinil] urea N- [2- (4-piridinil) -4-tiazolil] -N' -2- [6- (l-metil-4-piperazinil) iridinil] urea (Ejemplo 31) se disolvió en 5 mi de MeOH/CH2Cl2 (1:1) y se agregó HCl 1 (8 mL) en solución Et20. Los solventes se removieron in vacuo para proporcionar la sal del título como un sólido amarillo.
Ejemplo 33.
N- [2- (4-piridinil) -4-tiazolil] -N' -2- [6- [3- (1-morfolinil) propil] amino] piridinil] urea Una mezcla de 2 - ( -piridinil ) -4 - tiazolil -carbonilazida (200 mg, 0.86 mmol) y 2 -amino- 6- (3- (N-morfol inil) ropilamino) iridina (300 mg, 1.27 mmol) en tolueno (8 mL) se calentó a 70°C por 1 h, y después a 80°C por 5 h. después la mezcla se enfrió a temperatura ambiente, el solvente se removió in vacuo y el producto se purificó por cromatografía en gel de sílice (1:10 MeOH (NH3) /CH2C12) para proporcionar el compuesto del título como un sólido amarillo brillante: p.f. 215-217°C. EM m/z: 440 (M-l) . Calculado para C21H25N702S - 439.541.
Ejemplo 34. [ [ (2- (4-piridinil) -4-tiazolilamino) carbonil] amino] -2-piridini1- 5 - carboxamida Una mezcla de 2- (4-piridinil) -4-tiazolil-carbonilazida (100 mg, 0,43 mmol) y 6-aminonicotinamida (200 mg, 1.45 mmol) en tolueno (5 mL) se calentó a 80°C por 6 h. Después la mezcla se enfrió a temperatura ambiente, el solvente se removió in vacuo y el producto crudo se purificó por cromatografía en gel de sílice (1:10 MeOH(NH3) para proporcionar el compuesto del título como un sólido amarillo brillante: p.f. 255-257°C. EM m/z: 341 (M+l) . Calculado para C15H12N602S - 340.37.
Ejemplo 35.
N- [2- (4-piridinil) -4-tiazolil] - ' -2- [6- (?' ' ,?' ' -aminoetilamino) iridinil] urea Una mezcla de 2- (4-piridinil) -4-tiazolil-carbonilazida (200 mg, 9.86 mmol) y 2 -amino-6 - (N, N-dimetiletilendiammo) piridina (234 mg, 1.30 mmol) en tolueno (10 mL) se calentó a 70°C por 1 h, y después a 80°C por 5 h. Después la mezcla se enfrió a temperatura ambiente, el solvente se removió in vacuo y el producto crudo se purificó por cromatografía en gel de sílice (1:10 MeOH (NH3) /CH2C12) para proporcionar el compuesto del título como un sólido amarillo brillante: p.f. 210-212°C. EM m/z: 384 (M+l) . Calculado para Ci8H2iN7OS - 383.48.
Ejemplo 36.
N- [2- (2-piridinil) -4-tiazolil] -N' -2- ( 3 -metilpiridinil) urea 2 - (2 -piridinil ) -4 -tiazolilcarbonilazida (500 mg, 2.2 mmol) y 2 -amino- 3 -metilpiridina (183 mg, 6.6 mmol) se calentaron en tolueno (20 mL) a 100°C por 12 h. Después de enfriar a temperatura ambiente, los sólidos se colectaron por filtración y se lavaron primero con tolueno (2 x 20 mL) seguido por Et20 (3 x 10 mL) . La recristalización del producto de MeOH proporcionó el material deseado: p.f. 235-237°C. EM m/z: 312 (M+H) . Calculado para C1SH13 50S - 311.368.
Ejemplo 37.
N- [2- (3-piridinil) -4-tiazolil] -N' - [5- (1, l-dimetiletil) -3-isoxazolil] rea 2 - (3-piridinil) -4 -tiazolilcarbonilazida (300 mg, 1.30 mmol) y 3-amino-5- (tert-butil) isoxazol (491 mg, 3.50 mmol) se colectaron en tolueno (10 mL) a 95°C por 24 h. Después de enfriar a temperatura ambiente, los sólidos se colectaron por filtración y se lavaron primero con tolueno (2 x 20 mL) seguido por EtOAc frío (3 x 10 mL) para dar el producto como sólido blanco apagado: p.f. 230-232° C. EM m/z: 344 (M+H) . Calculado para Ci6Hi7N5OS - 343.410.
Ejemplo 38.
N- [2- (2-piridinil) -4-tiazolil] -N' -2- ( 5 -metilpiridinil) urea 2- (2-piridinil) -4-tiazolilcarbonilazida (200 mg, 0.87 mmol) y 2 -amino- 5 -metilpiridina (183 mg, 1.7 mmol) se calentaron en tolueno (15 mL) a 100°C por 12 h. Después de enfriar a temperatura ambiente, los sólidos se colectaron por filtración y se lavó primero con tolueno (2 x 20 mL) seguido por Et20:EtOAc (3:1) (3 x 10 mL) para proporcionar el producto como un sólido color marrón: p.f . 228-230°C. EM m/z: 312 (M+H) . Calculado para Ci5Hi3N50S - 311.368.
Ejemplo 39.
N- [2- (4-piridinil) -4-tiazolil] -N' -3 -quinolinilurea En una forma similar a aquella descrita en el Ejemplo 2, 2 - (4 -piridinil ) -4 - tiazolilcarbonilazida (53 mg, 0.229 mmol) y 3 - aminoquinolina (36 mg, 260 mmol) se calentaron en tolueno (10 mL) para dar el producto como un sólido amarillo pálido. EM m/z: 348.5 (M+H) . Calculado para C18H13N5OS - 347.401.
Ejemplo 40.
N- [2- (2 -piridinil) -4-tiazolil] -N' -2 - (4,6-dimetilpiridinil) urea 2- (2-piridinil) -4 -tiazolilcarbonilazida (200 mg, 0.87 mmol) y 2 -amino-4 , 6-dimetilpiridina (210 mg, 1.7 mmol) se calentaron en tolueno (15 mL) a 100°C por 12 h. Después de enfriar a temperatura ambiente, los sólidos se colectaron por filtración y se lavó primero con tolueno (2 x 20 mL) seguido por Et20:EtOAc (3:1) (3 x 10 mL) para proporcionar el producto como un sólido color marrón: p.f. 232 -224 °C. EM m/z: 326 (M+H) . Calculado para Ci6Hi5N5OS - 325.394.
Ejemplo 41.
N- [2-piridinil) -tiazolil] -N' -2- (6-metilbenztiazolil) urea 2 - (2 -piridinil) -4 -tiazolilcarbonilazida (200 mg, 0.87 mmol) y 2-amino-6-metilbenzotiazol (279 mg, 1.7 mmol) se calentaron en tolueno (15 mL) a 100°C por 12 h. Después de enfriar a temperatura ambiente, los sólidos se colectaron por filtración y se lavaron primero con tolueno (2 x 20 mL) seguido por Et20:EtOAc (3:1) (3 x 10 mL) para proporcionar el producto como un sólido color marrón: p.f. 263-265°C. EM m/z: 312 (M+H) . Calculado para C17Hi3 5OS2 - 367.456.
Ejemplo 42.
N- [2- (2-piridinil) -4-tiazolil] -N' -2- (4-metilpiridinil)urea 2- (2 -piridínil ) -4 -tiazolilcarbonilazida (200 mg, 0.87 mmol) y 2-amino-4-metilpiridina (183 mg, 1.7 mmol) se calentaron en tolueno (15 mL) a 100 °C por 12 h. Después de enfriar a temperatura ambiente, los sólidos se colectaron por filtración y se lavaron primero con tolueno (2 x 20 mL) seguido por Et20:EtOAc (3:1) (3 x 10 mL) para proporcionar el producto como un sólido blanco apagado: p.f. 217-219°C. EM m/z: 312 (M+H) Calculado para CiH13N5OS - 311.368.
Ejemplo 43.
N- [2- (3-piridinil) -4 -tiazolil] -N' - 2 - ( 6 -etilpiridinil ) urea En una forma similar a aquella descrita en el Ejemplo 2, 2 - (3 -piridinil ) -4 -tiazolilcarbonilazida (186 mg, 0.804 mmol) y 2 -amino-6-etilpiridina (364 mg, 2.78 mmol) se calentaron en tolueno (12 mL) para dar el producto como un sólido amarillo pálido. EM m/z: 326.5 (M+H). Calculado para C16Hi5N5OS -325.395.
Ejemplo 44.
N- [2- (2-piridinil) -4-tiazolil] - ' -2- (6-etilpiridinil)urea 2- (2 -piridinil ) - -tiazolilcarbonilazida (200 mg, 0.87 mmol) y 2 -amino-6-etilpiridina (318 mg, 2.6 mmol) se calentaron en tolueno (10 mL) a 100°C por 14 h. Después de enfriar a temperatura ambiente, los sólidos se colectaron por filtración y se lavaron primero con tolueno (2 x 20 mL) seguido por Et20 (2 x 10 mL) y EtOAc frío (3 5 mL) para dar el producto como un sólido beige: p.f. 213-215°C. EM m/z 326 ( +H) . Calculado para Ci6H15N5OS - 325.395.
Ejemplo 45.
N- [2- (4-metoxifenil) -4-tiazolil] -N' -2- ( 6 -propilpiridinil) urea 2- (4-Metoxifenil) -4-tiazolilcarbonilazida (280 mg, 1.1 mmol) y 2 -amino- 6-n-propilpiridina (439 mg, 3.2 mmol) se calentaron en tolueno (20 mL) a 100°C por 14 h. Después de enfriar a temperatura ambiente, los sólidos se colectaron por filtración y se lavaron primero con tolueno (2 x 20 mL) seguido por Et20 (2 x 10 mL) y EtOAc frío (3 5 mL) para proporcionar el producto como un sólido blanco apagado, p.f. 223-225°C EM m/z: 369 (M+H) . Calculado para C19H2oN402S -368.461.
Ejemplo 46.
N- [2- (4-hidroxifenil) - -tiazolil] -N' -2- (6-propilpiridinil) urea A una solución agitada del Ejemplo 45 (100 mg, 0.271 mmol) en CH2C12 (5 mL) , tribromuro de boro se agregó gota a gota a temperatura ambiente. La mezcla se agitó por 8 h después de agregar H20 (10 mmol) y los sólidos resultantes se colectaron por filtración. Este material se lavó varias veces con H20 y después EtOAc seguido por secado in vacuo para proporcionar el producto deseado como un sólido amarillo brillante: p.f. 227-229°C. EM m/z: 355 (M+H) . Calculado para 01??18?402? - 354.434.
Ejemplo 47.
N- [2- (3-metoxifenil) -4-tiazolil] -N' -2- ( 6 -propilpiridinil) urea 2- (3-Metoxifenil) -4 - tiazolilcarbonilazida (1.0 g, 3.8 mmol) y 2 -amino- 6-n-propilpiridina (1.05 g, 7.7 mmol) se calentaron en tolueno (40 mL) a 100°C por 12 h. Después de enfriar a temperatura ambiente, los sólidos se colectaron por filtración y se lavaron primero con tolueno (2 x 40 mL) seguido por EtOAc frío (3 x 20 mL) para proporcionar el producto como un sólido blanco: p.f. 192 -194 °C. EM m/z: 369 (M+H) . Calculado para - 368.461.
Ejemplo 48.
N- [2- (3-metoxifenil) -4-tiazolil] -N' -2 -piridinilurea 2- (3-Metoxifenil) -4 -tiazolilcarbonilazida (1.0 g, 3.8 mmol) y 2 -aminopiridina (0.72 g, 7.7 mtnol) se calentaron en tolueno (40 mL) a 100°C por 12 h. Después de enfriar a temperatura ambiente, los sólidos se colectaron por filtración y se lavaron primero con tolueno (2 x 40 mL) seguido por EtOAc frío (3 x 20 mL) para proporcionar el producto como un sólido blanco: p.f. 201-203°C. EM m/z: 327 (M+H) . Calculado para C16H14N402S - 326.380. -fenil-4-tiazolil] -N' -2- ( 6 -etilpiridlnil) urea En una forma similar a aquella descrita en el Ejemplo 2, 2-fenil-4-tiazolilcarbonilazida (150 mg, 0.652 mmol) y 2-amino-6-etilpiridina (250 mg, 2.05 mmol) se calentaron en tolueno (10 mL) para dar el producto como un sólido amarillo pálido. EM m/z: 325.4 (M+H) . Calculado para C17H16N4OS -324.407.
N- [2- (2-piridinil) -4-tiazolil] -N' -2- (4 -etilpiridinil) urea 2- (2-piridinil) - -tiazolilcarbonilazida (200 mg, 0.87 mmol) y 2 -amíno-4 -etilpiridina (208 mg, 1.7 mmol) se calentaron en tolueno (15 mL) a 100°C por 12 h. Después de enfriar a temperatura ambiente, los sólidos se colectaron por filtración y se lavaron primero con tolueno (2 x 20 mL) seguido por Et20:EtOAc (3:1) (3 x 10 mL) para proporcionar el producto como un sólido color marrón: p.f. 196-198°C. EM m/z: 326 (M+H). Calculado para Ci6Hi5N5OS - 325.395.
Ejemplo 51.
N- [2- (2-plridinil) -4-tiazolil] -N' -2- (6-propilpiridinil) urea 2- (2-piridinil) -4 -tiazolilcarbonilazida (200 mg, 0.87 mmol) y 2-amino-6- (n-propil) iridina (350 mg, 2.6 mmol) se calentaron en tolueno (10 mL) a 100°C por 14 h. Después de enfriar a temperatura ambiente, los sólidos se colectaron por filtración y se lavaron primero con tolueno (2 x 20 mL) seguido por Et20 (2 x lOmL) y EtOAc frío (3 x 5 mL) para dar el producto como un sólido grisáceo: p.f. 210-212°C. E m/z: 340 (M+H) . Calculado para C17HiN50S - 339.422.
Ejemplo 52.
N- [2- (2-piridinil) -4-tiazolil] -N' -2- [4- (1-metiletil) piridinil] urea 2- (2 -pirídinil) -4 -tiazolilcarbonilazida (300 mg, 1.3 mmol) y 2 -amino-4 - isopropilpiridina (500 mg, 3.6 mmol) se calentaron en tolueno 10 mL a 100°C por 12 h. Después de enfriar a temperatura ambiente, el solvente se removió por evaporación rotatoria y el aceite crudo se purificó por cromatografía de columna con hexano:EtOAc (7:3) como eluyente para dar la urea como un sólido amarillo brillante, m/z: 340 (M+H). Calculado para Ci7H17N5OS - 339.42.
Ejemplo 53.
N- [2- (2-tienil) -4-tiazolil] -N' -2- (piridinil) urea 2 - ( -Tienil ) -4-t azolilcarbonilazida (200 mg, 0.85 mmol) y 2 -aminopiridina (154 mg, 1.62 mmol) se calentaron en tolueno 20 mL a 100°C por 16 h. Después de enfriar a temperatura ambiente, los sólidos se colectaron por filtración y se lavaron primero con tolueno (2 x 20 mL) seguido por Et20:EtOAc (3:1) (3 x 10 mL) para proporcionar la urea como un sólido blanco apagado. EM m/ z : 303 ( +H) . Calculado para Ci3HX0N4OS2 - 302.38.
Ejemplo 54 N- [3- (4-piridinil) fenil] -N' -2- (6-propilpiridinil) urea A una solución anhidra suspendida de -piridilanilina (180 mg, 1.06 mmol) en tolueno seco (8 mL) se agregó fosgeno (0.73 mL, 1.38 mmol , 20% en tolueno) seguido por N,N-diisopropiletilamina (0.37 mL, 2.11 mmol) bajo una atmósfera de argón. Después de agitar por 0.5 h a temperatura ambiente, 2 -amino- 6 - (n-propil ) iridina (144 mg, 1.06 mmol) en tolueno seco (3 mL) se agregó gota a gota sobre la mezcla de reacción. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente por 18 h. El solvente orgánico se removió bajo vacío. El residuo se purificó por cromatografía instantánea en gel de sílice usando 5% metanol/diclorometano como eluyente para obtener la urea final como sólido blanco: p.f. 195-108°C. EM m/z: 333.4 (M+H) . Calculado para C20H20N4O -332.405.
Ejemplo 55, N- [2- (4-piridinil) -4-tiazolil] -N' -2 -benztiazolilurea En una forma similar a aquella descrita en el Ejemplo 2, 2- (4-piridinil) -4 -tiazolilcarbonilazida (52 mg, 0.225 mmol) y 2-aminobenzotiazol (41 mg, 0.273 mmol) se calentaron en tolueno (10 mL) para dar el producto como un sólido amarillo pálido. EM m/z: 354.4 (M+H). Calculado para Ci6HnN5OS2 -353.427.
Ejemplo 56.
N- [2- (2-tienil) -4-tiazolil] -N' -2- (4-etilpiridinil)urea 2- (2-Tienil) -4- tiazolilcarbonilazida (500 mg, 2.1 mmol) y 2 -amino-4 -etilpiridina (512 mg, 4.2 mmol) se calentaron en 15 mL tolueno a 100°C por 16 h. Después de enfriar a temperatura ambiente, los sólidos se colectaron por filtración y se lavaron primero con tolueno (2 x 20 mL) seguido por Et20:EtOAc (3:1) (3 x 10 mL) para proporcionar la urea como un sólido blanco apagado. EM m/z: 331 (M+H) . Calculado para Ci5Hi4 4OSj - 330.435.
Ejemplo 57.
N- [2- (2-tienil) -4-tiazolil] -N' -2- (3-metilpiridinil) urea 2- (2-Tienil) -4 - tiazolilcarbonilazida (500 mg, 2.1 mmol) y 2 -amino-3 -metilpiridina (449 mg, 4.2 mmol) se calentaron en 15 mL de tolueno a 100°C por 16 h. Después de enfriar a temperatura ambiente, los sólidos se colectaron por filtración y se lavaron primero con tolueno (2 x 20 mL) seguido por Et20:EtOAc (3:1) (3 x 10 mL) para proporcionar la urea como un sólido blanco apagado. EM m/z: 317 (M+H) . Calculado para Ci4H12 4OS2 - 316.408.
N- [2- (3-tienil) - 4 - tiazolil] -N' -2- (4-etilpiridinil)urea 2 - (3 -Tienil ) -4 -tiazolilcarbonilazida (200 mg, 0.85 mmol) y 2 -amino-4 -etilpiridina (310 mg, 2.54 mmol) se calentaron en tolueno 10 mL a 100°C por 16 h. Después de enfriar a temperatura ambiente, los sólidos se colectaron por filtración y se lavaron primero con tolueno (2 x 20 mL) seguido por Et20-EtOAc (3:1; (3 x 10 mL) para proporcionar el producto como un sólido blanco apagado. EM m/z: 331 (M+H) . Calculado para C15H14N4OS2 - 330.435.
Ejemplo 59.
N- [2- (3-tienil) -4-tiazolil] -N' -2- ( -metilpiridinil) urea 2- (3-tienil) -4 - iazolilcarbonilazida (200 mg, 0.85 mmol) y 2 -amino-4 -metilpiridina (272 mg, 2.54 mmol) se calentaron en tolueno 10 mL a 100°C por 16 h. Después de enfriar a temperatura ambiente, los sólidos se colectaron por filtración y se lavaron primero con tolueno (2 x 20 mL) seguido por Et20:EtOAc (3:1) (3 x 10 mL) para proporcionar el producto como un sólido blanco apagado. E m/z: 317 (M+H) . Calculado para C1 H12 4OS2 - 316.408.
Ejemplo 60 H H N- [2- (4-piridinil) -4-tiazolil] -N' -2- [6- (1-morfolinilmetil) piridinil] urea 2- (4-piridinil) - - tiazolcarbonilazida (100 mg, 0.43 mmol) en tolueno seco (10 mL) se calentó a 85°C bajo N2 y manteniendo a durante 5 min. Una solución de 6-morfolin-4-ilmetil -piridin-2 - ilamina (101 mg, 0.52 mmol) en tolueno seco (2 mL) se agregó gota a gota por medio de una jeringa y la mezcla resultante se calentó a 100°C por 12 h. Después de enfriar a temperatura ambiente, se formó un precipitado y se colectó, se enjuagó con hexano para dar un sólido blanco. EM m/z: 397.3 (M+H) . Calculado para Ci9H20N602S : 396.14.
Los siguientes compuestos se prepararon a partir de las aminas correspondientes en una forma similar a las descritas anteriormente por el ejemplo 60: Ejemplo 61, Etil l-{6- [3- (2- (plridin-4-il) iazol-4-il) ureido] -piridin-2-ilmetil} -piperidin-4-carboxilato 2 - (4 -piridinil) -4 - iazolcarbonilazida (182 mg, 0.87 mmol) se calentó con etil 1 -( 6 -aminopiridin-2 - ilmetil) -piperidin-4 -carboxilato (230 mg, 0.87 mmol) en tolueno seco (15 mL) dando la urea final. EM m/z: 466.9 (M+H) . Calculado para C23H26N603S - 466.50.
Ejemplo 62. tert-Butil (l-hidroximetil-3-metil-butil) -{6- [3- (2-piridin-4-il- tiazol-4-il) -ureido] -piridin-2-ilmetil}-carbamato 2- (4-piridinil) -4-tiazolcarbonilazida (343 mg, 1.48 mmol) se calentó con 2-amino-6- [?' -tert-butoxicarbonil-N' ~ 2 - (l-hidroxi-4-metil)pentilamino]metilpiridina (480 mg, 1.48 mmol) en tolueno seco (20 mL) hasta producir el compuesto final como un sólido amarillo pálido. EM m/z: 527.6 (M+H) . Calculado para 26H34N604S - 526.66.
Ejemplo 63. 1- [6 - ( 1 , 4-dioxa- 8 -aza-espiro [4.5] dec- 8 - ilmatil) -piridin-2 -il] -3- (2-piridin-4-il-tiazol-4-il) -urea 2 - (piridinil ) -4 - tiazolcarbonilazida (420 mg, 2.01 mmol) se calentó con 2 -amino-6- (4 -etoxiacetal ) piperidinilmetil piridina (500 mg, 2.01 mmol) en tolueno' seco (30 mL) hasta producir el compuesto final como un sólido amarillo. EM m/z: 452.9 (M+H) . Calculado para C22H24Ns03S - 452.23.
Ejemplo 64. 1- [6- (3 , 5-dimetilpiperidin-l-ilmetil)piridin-2-il] -3- (2-piridin-4- iltiazol-4 -il) urea 2- (4-piridinil) -4-tiazolcarbonilazida (200 mg 0.867 mmol) se calentó con 2-amino-6- (3 , 5-dimetil) iperidinil-metilpiridina (190 mg, 0.867 mmol) en tolueno seco (20 mL) hasta producir el compuesto final como sólido amarillo. EM m/z: 423.2 (M+H) . Calculado para C22H26N6OS - 422.0.
Ejemplo 65. 1- [6- (4-metilpiperidin-l-ilmetil)piridin-2-il] -3- (2-piridin-4-il-tiazol-4-il) urea 2- (4 -piridinil ) -4-tiazolcarbonilazida (348 mg, 1.51 mmol) se calentó con 2-amino-6- (4-metil) iperidinil-metilpiridina (310 mg, 1.51 mmol) en tolueno seco (20 mL) hasta producir el compuesto final como sólido amarillo pálido. EM m/z: 409.5 (M+H) . Calculado para C21H24N60S -408.52.
Ejemplo 66. 1- [6- (2-metilpiperidin-l-ilmetil)piridin-2-il] -3- (2-piridin-4-il-tiazol-4-il)urea 2- (4 -piridinil ) -4-tiazolcarbonilazida (101 mg, 0.44 mmol) se calentó con 2 -amino- 6 -( 2 -metil ) piperidinilmetil piridina (90 mg, 0.44 mmol) en tolueno seco (15 mL) hasta producir el compuesto final como sólido amarillo pálido. EM m/z: 409.6 (M+H) . Calculado para C21H24N6OS - 408.52.
Ejemplo 67. 1- (2-piridin-4-il-tiazol-4-il) -3- [6- ( -pirrolidin-l-il-piperidin- l-ilmetil) -piridin-2-il] -urea 2- (4-piridinil) -4-tiazolcarbonilazida (293 mg, 1.43 mmol) se calentó con 2-amino-6- [4- (1-pirrolidinil ) piperidinilmetil ] piridina (330 mg, 1.43 mmol) en tolueno seco (20 mL) hasta producir el compuesto final como sólido amarillo pálido. EM m/z: 464.2 (M+H) . Calculado para C2 HZ9N7OS - 463. 1- [6- (3 -hidroxi -piperidin- l-ilmetil) -piridin-2-il] -3- (2-piridin-4-il-tiazol-4-il) -urea 2 - (4 -piridinil ) -4 - tiazolcarbonilazida (312 mg, 1.35 mmol) se calentó con 2-amino-6- (3-hidroxi) -piperidinilmetil piridina (280 mg, 1.35 mmol) en tolueno seco (20 mL) hasta producir el compuesto final como sólido amarillo. EM m/z: 410.9 (M+H) . Calculado para C2oH22N602S - 410.5.
Ejemplo 69.
N- (6-azidometil-2-piridil) -N' - [2- (4-piridinil) -4-tiazolil] urea 2- (4-piridinil) -4-tiazolcarbonilazida (400 mg, 1.73 mmol) se calentó con 2-amino-6-azidometil-piridina (258 mg, 1.73 mmol) en tolueno seco (15 mL) hasta producir el compuesto final como sólido amarillo. EM m/z: 353.4 (M+H) . Calculado para Ci5H12NsOS - 352.38.
Ejemplo 70. 1- [6- (2-metil-imidazol-l-ilnietil) -piridln-2-il] -3- (2-piridin-4-il-tiazol-4-il) -urea 2 - (4 -piridinil ) -4 - tiazolcarbonilazida (110 mg, 0.48 mmol) se calentó con 2-amino-6- [2-metilimidazol-l-il] metil-piridina (90 mg, 0.48 mmol) en tolueno 9eco (15 mL) hasta producir el compuesto final como sólido blanco. EM m/ z : 392.4 (M+H) . Calculado para Ci9H17N7OS - 391.45.
Ejemplo 71.
H H 1- (6-azepan-l-ilmetil-piridin-2-il) -3- (2 -piridin-4-il-tiazol-4-il)urea 2- (4 -piridinil ) -4 - iazolcarbonilazida (150 mg, 0.S5 mmol) y 2 -amino- 6-azaperhidroepinilmetilpiridina (147 mg, 0.71 mmol) en tolueno seco (15 mL) se calentaron a 100°C por 12 h para dar un sólido amarillo pálido. EM m/z: 409.1 (M+H) . Calculado para C^Í^NsOS - 408.52.
Ejemplo 72. 1- [6- (4-hidroxi-piperidin-l-ilmetil) -piridin-2-il] -3- (2-piridin-4-il-tiazol-4-il) -urea 2 - (4 -piridinil ) -4 -tiazolcarbonilazida (265 mg, 1.27 mmol) y 2 - amino- 6 - (4 -hidroxi ) piperídil -met ilpiridina (220 mg, 1.06 mmol) en tolueno seco (15 mL) se calentaron a 100°C durante 12 h para dar un sólido amarillo pálido el cual se recri9taliz6 a partir de CHCl3/MeOH/hexano (94:2:1) para dar un sólido blanco. EM m/z: 410.9 (M+H) . Calculado para C20H22N6O2S - 410.50.
Etil l-{6- [3- (2-piridin-4-il-tiazol-4-ll)ureido] -piridin-2-ilmetil}piperidin- 3 -carboxilato 2- (4-piridinil) -4-tiazolcarbonilazida (150 mg, 0.65 mmol) y 2 -amino-etil ( 6 -piperidilmetil -piridinil ) -3 -carboxilato (170 mg, 0.65 mmol) en tolueno seco (15 mL) se calentaron a 100°C durante 12 h para dar un sólido amarillo pálido el cual se purificó por cromatografía en gel de sílice (CH2Cl2/MeOH, 95:5) para dar un sólido blanco. EM m/z: 467.1 (M+H). Calculado para C23H26N603S - 466.56.
Ejemplo 74.
Etil 1- [6- [3- (2- (piridin-4-il) tiazol-4-il) ureido] -piridin-2-ilmatil] piperidin-2 -carboxilato 2- (4-piridinil) -4 - tiazolcarbonilazida (483 mg, 2.09 mmol) y etil 2 -amino- (6-piperidilmetil-piridinil) -2-carboxilato (550 mg, 2.09 mmol) en tolueno seco (20 mL) se calentaron a 100 °C durante 8 h para dar un sólido amarillo pálido el cual se purificó por cromatografía en gel de sílice (CH2Cl2/MeOH, 95:5) para dar un sólido blanco. EM m/z: 466.9 (M+H) . Calculado para C23H26 603S - 466.56.
Ejemplo 75. ?,?-dietil l-{6- [3- (2 -piridin-4 - ±1- tlazol -4 - il) -ureido] piridin- 2 - ilmetil }piperidin- 3 - carboxamida 2- (4-piridinil) -4 -tiazolcarbonilazida (320 mg, 1.38 mmol) y 2 -amino- 6 - [ (?' ' , N' ' -diet ilcarbamoil ) -piperidilmetil ] -3 -carboxamida (400 mg, 1.38 mmol) en tolueno seco (25 mL) se calentaron a 100°C durante 12 h para dar un sólido amarillo pálido el cual se purificó por cromatografía en gel de sílice (CH2Cl2/MeOH, 95:5) para dar un sólido blanco. EM m/z: 494.1 (M+H) . Calculado para C25H3i 702S - 493.63.
Ejemplo 76. Ácido l-{6- [3- (2-piridin-4-il-tiazol-4-il) -ureido] -piridin-2-ilmetil} -plperidin-3-carboxílico 2- (4-piridinil) -4 - tiazolcarbonilazida (196 mg, 0.85 mmol) y 2 -amino- 6- (piperidilmetilpiridinil ) -3 -carboxilato (200 mg, 0.85 mmol) en tolueno seco (10 mL) se calentaron a 100°C durante 8 h para dar un sólido amarillo pálido el cual se purificó por cromatografía en gel de sílice (CH2Cl2/ eOH, 95 :5) para dar un sólido blanco. EM m/z: 437.9 (M+H) . Calculado para C21H22N603S - 438.51.
Ejemplo 77.
Metil l-{6- [3- (2-piridin-4-il-tiazol-4-il)ureido] -piridin-2-ilmetil}-pirrolidin- 2 -carboxilato 2 - (4 -piridinil ) -4 -tiazolcarbonilazida (104 mg, 0.45 mmol) y 2 -amino-6 - (2 -metoxicarbonil ) -pirrolidinil -metilpiridina (105 mg, 0.45 mmol) en tolueno seco (10 mL) se calentaron a 100 °C durante 12 h para dar un sólido amarillo pálido el cual se purificó por cromatografía en gel de sílice (CHCl3/MeOH, 99:5) para dar un sólido blanco. EM m/z: 438.7 (M+H) . Calculado para C2iH22 603S - 438.51.
Ejemplo 78. 1- [6- (3-metil-piperidin-l-ilmetil) -piridin-2 - il] -3- (2-piridin-4-il-tiazol-4-il) -urea 2- (4 -piridinil ) -4 - tiazolcarbonilazida (255 mg, 1.12 mmol) y 2 -amino- 6 - (3 -metil) iperidinilmetil -piridina (230 mg, 1.12 mmol) en tolueno seco (15 mL) se calentaron a 100°C durante 12 h para dar un sólido amarillo pálido el cual se purificó por cromatografía en gel de sílice (CHCl3/ eOH, 99:5) para dar un sólido blanco. EM m/z 408.8 (M+H) . Calculado para C21H24N6OS - 408.53.
Ejemplo 79. 1- (2-fenoxi-tiazol-4-il) -3- (6-piperidin-l-ilmetil-piridin-2-il) -urea MS m/z: 410 (M+H). Calculado para C21H23N502S : 409.16.
Ejemplo 80. tert butil 3-{6- [3- (2-piridin-4-il-tiazol-4-il) -ureido] -piridin- 2 - iloxime il } -azetidina- 1 - carboxilato MS m/z: 483 (M+H) . Calculado para C23H26 S04S : 482.17.
Ejemplo 81. tert butil 4- (2-{6- [3- ( 2 -piridin-4 - il - tiazol -4 - il) ureido] piridin- 2 -iloxi}etil) piperidin- 1-carboxilato MS t?/?: 525 (M+H) . Calculado para C26H32N604S : 524.22 Ejemplo 82. 1- [6- (4 -dimetilaminometil - fenoximetil) -piridin-2-il] piridin-4-il- tiazol-4-il) -urea MS m/z: 461 (M+H) . Calculado para C24H24Ns02S : 460.17.
Ejemplo 83. 1- (2-pir±din-4-il-tiazol-4-il) -3- (6- (4-metilfenil) oximetilpiridin-2 -il) urea MS m/z: 416 (M-H) . Calculado para C22H19N502S : 417.13.
Ejemplo 84. tert butil (2-{6- [3- (2-piridin-4-il- tiazol-4-il) ureldo] piridin-2 - ilmetoxi}etil) carbamato MS m/z: 471 (M+H) . Calculado para C22H26N604S : 470.17.
Ejemplo 85 H tert butil (2-{6- [3- (2-piridin-4-il-tiazol-4-il) ureido] iridin-3 - ilmetoxi}etil) carbamato MS m/z: 471 (M+H) . Calculado para C22H26N604S : 470.17.
Ejemplo 86 1- (5-Metoximetil-piridin-2-il) -3- (2-piridin-4-±l-tiazol-4-11) -urea MS m/z: 342 (M+H) . Calculado para C16Hi5N502S : 341.09.
Ejemplo 87 1- (5-morfolin-4-ilmetil-piridin-2-il) -3- (2-piridin-4-tiazol- -il) urea MS m/z: 397 (M+H) . Calculado para C19H20N6O2S : 396.14.
Ejemplo 88. l-{6- [2-ftalimidiletil]piridin-2-il}-3- (2-piridin-4-il-tiazol-4-il) urea Preparado en una forma similar a aquella descrita en el Ejemplo 60 a partir de acil-azida 3- (4-piridil) -tiazol (103 mg, 0.56 mmol) y 2-amino-6-etilftalamidilpiridina (150 mg, 0.56 mmol) en tolueno (10 mL) . Se concentró in vacuo para proporcionar un sólido amarillo el cual se trató con EtOH (10 mL) y se filtró para dar el compuesto del título como un sólido amarillo. E m/z: 470.9 (M+H) . Calculado para 24HIB 603S: 470.12.
Ejemplo 89. 1- (6-cianometilpiridin-2-il) -3- (2-piridin-4-il- tiazol-4-il) urea Se preparó en una forma similar a aquella descrita en el Ejemplo 60 a partir de 2 -amino- 6 -metilnitrilo-piridina (0.32 g 2.4 mmol) y acilazida 3 - (4 -piridil ) -4 - tiazol (0.51 g, 2.2 mmol) . Después de 1.5 h, el sólido amarillo se precipitó de la solución de tolueno. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y el sólido se filtró. Se purificó por cromatografía instantánea de sílice (3% MeOH/CH2Cl2) para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco. EM m/z: 337.1 (M+H) . Calculado para Cl6H12N6OS : 336.08.
Ejemplo 90. 1- [2- (2-cloropiridin-4-il) tiazol-4-il] -3- (6-morfolin-4-ilmetil-piridin-2 - l) urea Se preparó en una forma similar a aquella descrita en el Ejemplo 60 a partir de acil azida 3- (4-piridil) -4-tiazolo (0.51 g, 1.9 mmol) y 2 -amino-6-metilmorfol ino-pirídina (0.42 g, 2.2 mmol) en tolueno (50 mL) . Después de 3 h, la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se filtró para proporcionar el compuesto del título como un sólido morado claro. EM m/z: 431.0 (M+H) . Calculado para Ci9H19ClN602S : 430.10.
Ejemplo 91. 1- (6-aminopiridin-2-il) -3- (2-piridin-4-il-tiazol-4-il)urea Se preparó en una forma similar a aquella descrita en el Ejemplo 60 a partir de 3 - (4 -piridil ) -4 - tiazol-acil azida (148 mg, 0.64 mmol) y 2 , 6-diaminopiridina (77 mg, 0.70 mmol, Aldrich) en tolueno (10 mL) . Después de 2 h, se formó un precipitado amarillo. La mezcla de reacción se enfrió y se filtró para proporcionar el compuesto del título como un sólido amarillo. EM m/z: 180 (M+H) . Calculado para Ci4H12 sOS : 312.08.
Ejemplo 92. 1- (6-morfolin-4-il-piridin-2-il) -3- (2-piridin-4-il- tiazol-4-il) urea EI-MS m/z: 383.4 (M+H). Calculado para Ci8H1BN602S : 382.12.
Ejemplo 93. 1- [6- (2,4-Dimetilfenoxi)piridin-2-il] -3- (2-piridin-4-il-tiazol-4-il) urea EI-MS m/z 418.5 (M+H). Calculado para C22H19N502S : 417.13.
Ejemplo 94. 1- (6-Fenoxipiridin-2-il) -3- (2-piridin-4-il-tiazol-4-il) urea EI- S m/z: 390.4 ( +H) . Calculado para 2oHi5N502S : 389.09.3 Ejemplo 95. 1- [6- (l,4-dioxa-8-aza-spiro[4.5]dec-8-il) -piridln-2 - 11] -3- (2-piridin-4 - il- tlazol- 4 -il) urea Se preparó en una forma similar a aquella descrita en el Ejemplo 50 usando 2- (4 -piridinil ) -4- tiazolcarbonilazida y la 2 -aminopiridina requerida. EI-MS m/z 439.5 (M+H) . Calculado para C21H22N603S : 438.15.
Ejemplo 96. 1- (2-piridin-4-il-tiazol-4-il) -3- (6-p-toliloxi-piridin-2 urea EI-MS m/z 404.4 (M+H) . Calculado para CziHnN502S : 403.11.
Ejemplo 97. 1- (4-0x0-3,4 , 5 , 6-tetrahidro-2H- [1 ,2' ]bipiridinil-6' -il) -3- (2 piridin-4-il-tiazol-4-il) -urea EI-MS m/z 395.4 (M+H) . Calculado para CigHieNeOzS: 394.12. Ejemplo 98. 1- (4-Benzilamino-3,4, 5, 6-tetrahidro-2H- [1, 2 ' ] bipiridinil- 6 ' -il) -3- (2-piridin-4-il-tiazol-4-il) -urea EI-MS m/z 486.7 ( +H) . Calculado para C26H27N7OS : 485.20.
Ejemplo 99. 1- (4-propilamino-3,4,5,6-tetrahidro-2H- [1, 2 ' ] bipiridinil-6' -il) -3- (2-piridin-4-il-tiazol-4-il) -urea EI-MS m/z 438.6 (M+H) . Calculado para C22H27N-70S : 437.20.
Ejemplo 100. 1- [4- (2-hidroxi-etilamino) -3,4, 5, 6- tetrahidro-2H- [1,2' ] bipiridinil -6' -il] -3- (2-piridin-4-il-tiazol-4-il) -urea EI-MS rn/z 440.5 (M+H) . Calculado para C21H25N702S: 439.18.
Ejemplo 101. 1- (4-Amino-3,4,5, 6 -tetrahidro-2H- [1, 2 ' ] bipiridinil-6 ' -11) -3-(2-piridin-4-il- tlazol -4 -il) -urea EI-MS m/z 396.6 (M+H) . Calculado para C19H2iN7OS : 395.15. 1- [6- (4-Cianofenoxi) -piridin-2-il] -3- (2-piridin-4-il-tiazol-4-il) urea EI-MS m/z: 415.5 (M+H) . Calculado para C2iH14N602S: 414.09.
Ejemplo 103. 1- (4-hidroxiimino-3,4,5,6-tetrahidro-2H- [1, 2 ' ] bipiridinll-6 ' -11) -3- (2-piridin-4-il-tiazol-4-il) -urea EI-MS m/z 410.4 (M+H) . Calculado para C19Hi9N702S : 409.13.
Ejemplo 104. 1- (6- (l-aza-biciclo[2.2.2]oct-3-iloxi) -piridin-2 -11] -3- (2- piridin-4-il-tiazol-4-il) -urea EI-MS m/z 423.6 (M+H) . Calculado para C21H22N602S : 422.15.
Ejemplo 105. 1- [6- (3-dimetilamino-pirrolidin-l-il) -piridin-2 - il] -3- (2- piridin-4-il-tiazol-4-il) -urea EI-MS m/z 410.5 (M+H) . Calculado para C20H23N7OS : 409.17.
Ejemplo 106. 1- [6- (2-dimetilamino-etoxi) -piridin- 2 - il] -3- (2 -piridin-4- tiazol-4-il) -urea EI-MS m/z 385.5 (M+H) . Calculado para Ci8H2oN602S : 384.14.
Ejemplo 107. 1- (2- etiltiazol-4-il) -3- (6 -fenoxi-piridin- 2 - il) urea EI-MS m/z 327.4 ( +H) . Calculado para C1SH14N402S : 326.08.
Ejemplo 108. 1- [6- (l-metilpirrolidln-2-ilmetoxi)piridin-2-il] -3- (2-piridin-4-il-tiazol-4-il)urea EI-MS m/z 411.4 (M+H) . Calculado para C2oH22N602S: 410.15. 1- [6- (4-imidazol-l-il-fenoxi) -piridin-2 -il] -3 - (2 -piridin-4 -il-tiazol-4-il) -urea EI-MS m/z 456.6 (M+H) . Calculado para C23H17N702S -. 455.12.
Ejemplo 110. 1- (6-fenoxipiridin-2-il) -3- (2 -piridin-3 - il- tlazol -4 - il) urea EI-MS m/z 390.5 (M+H) . Calculado para C2oHi5 502S : 389.09.
Ejemplo 111. 1- [6- (4- [1, 3]dioxolan-2-il-fenoxi)piridin-2-il] -3 - (2 -piridin-4-il-tiazol-4-il)urea EI-MS m/z 462.5 (M+H) . Calculado para C23Hi9N504S : 461.12.
Ejemplo 112. 1- [6- (4-fluorofenoxi)piridin-2-il] -3- (2-piridin-4-il-tiazol-4-il) urea EI-MS m/z 408.5 (M+H) . Calculado para C2oHi4F 502S : 407.09.
Ejemplo 113 1- [6- (3 ,4-difluorofenoxi)piridin-2-il] -3- (2-piridin-4-il-tiazol-4-il) urea EI-MS m/z 426.5 (M+H) . Calculado para C2oH13F2N502S : 425.08 Ejemplo 11 . l-{6- [4- (2 -aminoetll) fenoxi] piridin- 2 - il } - 3 - ( 2 -piridin-4 -tiazol-4-il)urea EI-MS m/z 433.5 (M+H) . Calculado para C22H20N6O2S : 432.14.
Ejemplo 115, l-piridin-3-il-3- (2 -piridin-3 - il -tlazol -4 -11 ) -urea EI-MS m/z 396.6 (M+H) . Calculado para C^Hn sOS : 297.
Ejemplo 116.
Metilamida del Acido 6- [3- (2-pirid±n-4-±l- tiazol-4-il) -ureido] -piridina-2-carbotióico EI-MS m/z 371.5 (M+H) . Calculado para C16Hi4N6OS2 : 370.07.
Ejemplo 117. 1- (6-dietilaminometil-piridin-2-il) -3- (2 -plridin-4-il- tlazol -4-il)urea EI-MS m/z 383.5 (M+H) . Calculado para C19H22N5OS : 382.16.
Ejemplo 118, 1- (6-Metilaminometil-piridin-2-±l) -3- (2-piridin-4-il-tiazol-4-il)urea EI-MS m/z 341.4 (M+H) . Calculado para d6Hi6N6OS : 340.11.
Ejemplo 119, 1- [6- (3-morfolin-4-il-propllamino) -piridin-2-il] -3- (2-piridin-4-il-tiazol-4-il) -urea EI-MS m/z 440.4 (M+H) . Calculado para C2IH2BN702S : 439.18 Ejemplo 120 1- [6- (2-dimetilamino-etilamino) -piridin-2 -11] -3- (2-piridln-4-il-tiazol-4-il) -urea EI-MS m/z 384.5 (M+H) . Calculado para C18H21N7OS : 383.15.
Ejemplo 121. 1- (6-Dietilamino-piridin-2-il) -3- (2-piridin-4-il-tiazol-4 il) -urea EI-MS m/z 369.3 (M+H) . Calculado para CiaH20N6OS : 368.14.
Ejemplo 122. 6- [3- (2-piridin-4-il-tiazol-4-il) -ureido] nicotinamida EI-MS m/z 341.3 (M+H) . Calculado para Ci5H12N602S : 340.07.
Ejemplo 123. H 4-{4- [3- (6-propilpiridin-2-il)ureido] tlazol - 2 - 11 } -bencensulfonamida EI-MS m/z 418.5 (M+H) . Calculado para "CiSH19N503S2 : 417.09.
Ejemplo 124. tert butil (4-{4- [3- (6-propilpiridin-2 -11) ureido] -tiazol-2- 11) fenil) carbamato EI-MS m/z 454.6 (M+H) . Calculado para C23H27N503S : 453.18.
Ejemplo 125. 2-Dimetilaminoetil 6- [3- (2-piridin-4-il-tiazol-4- il) ureido] piridin-2 -carboxamida EI-MS m/z 412.5 (M+H) . Calculado para Ci9H2iN702S : 411.15.
Ejemplo 126. 1- [6- (4-etilpiperazin-l-il) -piridin-2- l] -3- (2-piridin-4-il- tiazol-4-il) urea EI-MS m/z 410.6 (M+H) . Calculado para C20H23N7OS : 409.17.
Ejemplo 127. l-{2- [4- (4-morfolinilaulfonil) fenil] tiazol-4-il}-3- (6-propil-piridin- 2 - i1 ) urea EI-MS m/z 488.7 (M+H) . Calculado para 22H25 S04S2 : 487.13.
Ejemplo 128. H H 1- [2- (4-aminofenil) tlazol -4- il] -3- (6-propilpiridin-2-il)urea EI-MS m/z 354.4 (M+H) . Calculado para C18H19N5OS : 353.13.
Ejemplo 129. 1- [6- (4-bencilpiperazin-l-il)piridin-2-il] -3- (2 -piridin- -tiazol-4-il)urea EI-MS m/z 472.5 (M+H) . Calculado para C^sNvOS : 471.18.
Ejemplo 130. 1- [6- (4-met±l-piperazin-l-ilmetil) -piridin-2-il] -3- (2-pir±din-4-il-tiazol-4-il) -urea EI-MS m/z 410.5 (M+H) . Calculado para C20H23N7OS : 409.17.
Ejemplo 131. 1- (6-Hidroximetil-piridin-2-il) -3- (2-piridin-4-il-tiazol-4-il) -urea EI-MS m/z 328.4 (M+H) . Calculado para Ci5H13N502S : 327.08.
Ejemplo 132.
Dietil 6- [3- (2-piridin-4-il-tiazol-4-il)ureido] -piridin-carboxamida EI-MS m/z 397.6 (M+H) . Calculado para Ci9H20N6O2S: 396.14.
Ejemplo 133. 1- [6- (4-metilpiperazin-l-il)piridin-2-il] -3- (2-piridin-3-il-tiazol-4-il) urea EI-MS m/z 395.5 (M+H) . Calculado para Ci9H2iN7OS : 395.15.
Ejemplo 134. 1- (6-piperidin-l-ilmetil-piridin-2-il) -3- (2-piridin-4-il-tiazol-4-il) -urea EI-MS m/z 395.6 (M+H) . Calculado para C2oH22 6OS : 394.16. Éster etílico del ácido 6- [3- (2-piridin-4-il- tiazol-4-il) -ureido] -piridina-2-carbox£lico EI-MS m/z 370.4 (M+H) . Calculado para C17H15 503S : 369.09.
Ejemplo 136. 1- [6- (Piperidin-l-carbonil)piridln-2-il] -3- (2 -piridin-4-il tlazol -4 -il) urea EI-MS m/z 409.5 (M+H) . Calculado para : 408.14.
Ejemplo 137. 1- [6- (4-Metilpiperazin-l-il)piridin-2-il] -3- (2-p±rimidin-4-il-tiazol-4-il) urea EI-MS m/z 397.5 (M+H) . Calculado para C18H2oNsOS : 396.15.
Ejemplo 138. 1- (6-dietilaminometil-piridin-2-il) -3- (2 -pirlmidin-4 tiazol-4-il) rea EI- S m/z 384.6 (M+H) . Calculado para C1BH21N7OS : 383.
Ejemplo 139. 1- (6-dietilaminometil-piridin-2-il) -3- (2-piridin-3-il-tiazol-4-il) rea EI-MS m/z 383.5 (M+H) . Calculado para Ci9H22 6OS : 382.16.
Metil 6- [3- (2-piridin-4-il-tiazol-4-il)ureido]piridin-2-carboxamida EI-MS t?/? 355.3 (M+H) . Calculado para C16Hi4Ne02S : 354.09.
Ejemplo 141. 1- 16- {plperidin-l-carbonil)piridin-2-il] -3- (2-piridin-3 tiazol-4-il) urea EI-MS m/z 409.5 (M+H) . Calculado para C oH20N602S : 408.14 Ejemplo 142 1- (6 -etilaminometilpiridin-2 -il] -3- (2-piridin-4-il-tiazol-4-il) urea EI-MS m/z 355.5 (M+H) . Calculado para Ci7Hi8N6OS : 354.13.
Ejemplo 143 Etil 6- [3- (2-piridin-4-il-tiazol-4-il)ureido]piridin-2-carboxamida EI-MS m/z 369.4 (M+H) . Calculado para Ci7H16N602S : 368.11.
Ejemplo 144.
Etil 6- [3- (2-piridin-4-il-tiazol-4-il)ureido] -piridin-2 tiocarboxamida EI-MS m/z 385.5 (M+H) . Calculado para Ci H16NsOS2 : 384.08.
Ejemplo 145. 1- (2-piridin-4-il-tiazol-4-il) -3- [6- (4-pirimidin-2-il-piperazin- 1-il) piridin-2 -il] urea EI- S m/z 460.5 (M+H) . Calculado para C22H21 9OS : 459.16 Ejemplo 146. 1- (6-Piperidin-l-ilmetil-piridin-2-±l) -3- (2 -piridin-3 - tiazol-4-il) -urea EI-MS m/z 395.5 (M+H) . Calculado para C20H22N6OS : 394.16 1- (2-piridin-4-il-tiazol-4-il) -3- (6-pirrolidin-l-ilmetil- piridin-2-il) -urea EI-MS m/z 381.5 (M+H) . Calculado para Ci9H2oN6OS : 380.14. 1- [1, 6 iNaftiridin- 2-11-3- (2-piridin-4-il-tiazol-4-il) -urea EI-MS m/z 349.5 (M+H) . Calculado para C17H12NsOS : 348.08.
Ejemplo 149. 1- [6- (4-piridin-2-il-piperazin-l-il)piridin-2-il] -3- (2- piridin-4-il- tlazol- - II) urea EI-MS m/z 459.5 ( +H) . Calculado para C23H22NeOS : 458.16.
Ejemplo 150. 1- [6- (4-piridin-2-il-piperazin-l-il) -piridin- 2 - il] -3- (2- piridin-4-il-tiazol-4-il) -urea EI-MS m/z 459.5 (M+H) . Calculado para C23H22N8OS : 458.16.
Ejemplo 151, 1- (6-propil-5,6,7,8-tetrahidro- [1 , 6] naf iridin-2 -il) -3- (2- piridin-4-il-tiazol-4-il) -urea EI-MS m/z 395.6 (M+H) . Calculado para C20¾2N6OS : 394.16.
Ejemplo 152. 1- (6-etil-5, 6,7, 8- tatrahidro- [1, 6] naf iridin-2-il) -3- (2-piridin-4-il-tiazol-4-il) -urea EI-MS m/z 381.5 ( +H) . Calculado para Ci9H2oN6OS : 380.14.
Ejemplo 153.
HCI Clorohidrato de N- [2- (4-pirldinil) -4-tiazolil] -N' -2- [6- (1-morfolinilmetil) iridinil] urea A una solución de N- [2- (piridin-4-il) -4-tiazolil] -N' -2- (6-morfolinílmetilpiridinil) urea (90 mg, 0.23 mmol , Ejemplo 60) en MeOH (3 mL) se agregó HC1 (0.25 mL, 0.25 mmol, 1.0 M en Et20) . La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 h después se concentró in vacuo para dar un sólido amarillo pálido. Los siguientes Ejemplos 154-165 se prepararon a partir de las aminas correspondientes en una forma aquellas descritas anteriormente en el Ejemplo 153 Ejemplo 154.
Clorohidrato de 1- {6 - [3- (2-piridin-4- ±1- tiazol-4-il) ureido] -p±ridin-2-ilmetil}-piperidin-4-carboxilato etílico Etil l-{6- [3- (2-piridin-4-il-thiazol-4-il) -ureido] -piridin-2-ilmetil}-piperidin-4-carboxilato (50 mg, 0.05 mmol . Ejemplo 61) en MeOH (5 mL) se trató con HCl (0.12 mL, 0.06 mmol, 1M en Et20) para proporcionar la sal del título como un sólido amarillo.
Ejemplo 155.
Clorohidrato de 1- [6- (3, 5-Dimetilpiperidin-l-ilmetil)piridin-2-il] -3- (2-piridin-4-iltiazol-4-il)urea 1- [6- (3 , 5 -Dimetilpiperidin-1-ilmetil) piridin-2 -il] -3- (2-piridin-4-iltiazol-4-il)urea (52 mg, 0.123 mmol, Ejemplo 64) se trató con HC1 (0.08 mL, 0.135 mmol , 1 M en Et20) para proporcionar la sal del título como un sólido amarillo.
Ejemplo 156.
Clorohidrato de 1- [6- (4-oxo-piperidin-l-ilmetil)pirldin-2-il] -3- (2-piridin-4-il-tiazol-4-il)urea 1- [6- (4-Oxo-piperidin-l-ilmetil)piridin-2-il] -3- (2-piridin-4-il-tiazol-4-il)urea (30 mg, 0.073 mmol, Ejemplo 175) se trató con HCl (0.08 mL, 0.081 mmol, 1M en Et20) para proporcionar la sal del título como un sólido amarillo.
Ejemplo 157.
Clorohidrato de 1- [6- (4-Metilpiperidin-l-ilmetil)piridin-2-il] -3- (2-piridin-4-il-tiazol-4-il)urea 1- [6- (4-Metilpiperidin-l-ilmetil) piridin-2 - il] -3- (2-piridin-4-il-tiazol-4-il)urea (70 mg, 0.171 mmol, Ejemplo 65) se trató con HCl (0.19 mL., 0.188 mmol, 1M en Et20) para proporcionar la sal del título como un sólido amarillo.
Ejemplo 158.
Clorohidrato 1- [6- (2 - etilpiperidin- 1- ilmetil) iridin-2 - il] -3- (2-piridin-4-il- tlazol - -il) urea 1- [6- (2- etilpiperidin-l-ilmetil) piridin-2 -il] -3- (2-piridin-4-il-tiazol-4-il) urea (70 mg, 0.171 mmol , Ejemplo 66) se trató con HCl (0.19 mL . , 0.188 mmol, 1M en Et20) para proporcionar la sal del título como un sólido amarillo.
Ejemplo 159 Clorohidrato l-{6- [3- (2-piridin-4-il-tiazol-4-il)ureido] -piridin-2 - ilmetil }piperidin- 3 -carboxilato etílico HCl (0.21 mL, 0.212 mmol, 1.0 M solución en Et20) se agregó a etil 1 - { 6 - [3 - ( -piridin-4 - i - tiazol -4 - il) ureido] -piridin-2 - ilmetil }piperidin-3 -carboxilato (90 mg, 0.193 mmol, Ejemplo 73) en una solución de MeOH (2 mL) para dar un sólido amarillo pálido.
Ejemplo 160.
HCI Cloro idrato 1- ( 6 -Azepan- 1 - ilmetil -pirldin-2 -11) -3- (2-piridin-4 -il -tlazol -4 -il) urea HCI (0.29 mL, 0.28 mmol, 1.0 M solución en Et20) se agregó a 1 - (6 -azepan-1 -ilmetil -piridin-2 -il ) - 3 - (2 -piridin-4 -il-tiazol-4-il) urea (106 mg, 0.26 mmol, Ejemplo 71) en una solución de MeOH (4 mL) y la mezcla resultante se agitó 6 h. Se concentró in vacuo dando un sólido amarillo.
Ejemplo 161.
HCI Clorohidrato de 1- (6-Dietilaminometil-piridin-2-il) -3- (2-piperidin-4-il-tiazol-4-il)urea HCI (27 µ?^ 0.026 mmol, 1.0 M solución en Et20) se agregó a 1- (6-dietilaminometil-piridin-2 -il) -3- (2 -piperidin-4-il-tiazol-4-il) urea (11 mg, 0.026 mmol, Ejemplo 179) en una solución de MeOH (1 mL) y la mezcla resultante se agitó 3 h. La concentración in vacuo dio un sólido amarillo.
Ejemplo 162 HCI Clorohidrato de 1- [5-Bromo-2- (piridin-4-il) tiazol-4-il) -3- (6-dietilaminometil-piridin-2 -il) urea HCI (54 µ?,, 0.054 mmol , 1.0 M solución en Et20) se agregó a 1- [5-bromo-2- (piridin-4-il) tiazol-4-il) -3- (6-dietilaminometil-piridin-2-il) urea (25 mg, 0.054 mmol. Ejemplo 180) en una solución de MeOH (0.5 mL) para dar un sólido amarillo.
Ejemplo 163.
Clorohidrato l-{6- [3- (2-piridin-4-il-tiazol-4-il) -ureido] -piridin-2-ilmetil} -piperidin-2 -carboxilato etílico HCI (0.12 mL, 0.12 mmol, 1.0 M solución en Et20) se agregó hasta etil 1- [6- [3- (2- (piridin-4-il) tiazol-4-il) ureido] -piridin-2-ilmetil] piperidin-2 -carboxilato (50 mg, 0.11 mmol, Ejemplo 74) en una solución de MeOH (2 mL) para dar un sólido amarillo pálido.
Ejemplo 164.
Clorohidrato l-{6- [3- (2-piridin-4-il-tiazol-4-il) -ureido] piridin-2 -ilme il }piperidin- 3 -carboxamida N,N-dietflico HC1 (0.15 mL, 0.156 mmol, 1.0 M solución en Et20) se agregó a ?,?-dietil 1- {6- [3- (2 -piridin-4 -il -tlazol -4-il) -ureido] iridin-2 - ilmetil }piperidin-3 -carboxamida (70 mg, 0.142 mmol, Ejemplo 75) en una solución de MeOH (3 mL) para dar un sólido amarillo pálido.
Ejemplo 165.
Clorohidrato de 1- [6- (morfolin-4- ilmetil) -piridin-2-il] -3 - [ (2 -piridin-3 - il) tiazol-4-il] urea HCl (55 µ?, 0.05 mmol , 1.0 M en Et20) Be agregó a 1- [6-(morfolin-4-ilmetil) -piridin-2-il] -3- [ (2-piridin-3-il) tiazol-4-il]urea (20 mg, 0.05 mmol, Ejemplo 180) en una solución de MeOH (1 mL) y la mezcla resultante se agitó 3 h. La concentración in vacuo dió un sólido amarillo. Los siguientes Ejemplos 166-167 se prepararon a partir de las aminas protegidas correspondientes en una forma similar a aquellas descritas anteriormente por el Ejemplo 157: Ejemplo 166. 1- [6- (Azetidin-3-ilmetoxi)piridin-2-il] -3- [2- (piridin-4-il)tiazol-4-il] urea Del tert butil 3- {6- [3- ( 2 -piridm- 4 - il -1 iazol -4 - il) ureido] -piridín- 2 - iloximetil } -azetidin- 1-carboxilato (Ejempl 80) EI- S m/z 382.2 (M+H) . Calculado para 01??18?e033: 382.12.
Ejemplo 167. 1- [6- (2-piperidin-4-il-etoxi)piridin-2-il] -3- [2- (piridin-4-il) tiazol-4-il] urea De tert butil 4- (2 - { 6 - [3 - (2 -piridin-4- il - tiazol -4 -il) ureido] íridín-2-iloxi } etil) piperidin-l-carboxilato (Ejemplo 81) EM m/z: 425 (M+l) + . Calculado para C2iH24Ns02S : 424.17.
Ejemplo 168.
N- [2- (3-piridinil) - - tiazolil] -N' -2- [6-aminopiridin-2-il]uraa TEA (0.27 mL, 1.94 mmol) se agregó a una solución de ácido 2 - (piridin-3 - il ) tiazol -4 -carboxí lico (200 mg, 0.97 mmol) y tamices moleculares 4A en THF (25 mL) bajo N2 a temperatura ambiente. (PhO)2PON3 (0.33 mL, 1.55 mmol) seguido por 2 , 6 -diaminopiridina (265 g, 2.43 mmol) se agregó y la mezcla resultante se calentó a reflujo durante 12 h. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla heterogénea se decantó hasta remover las tamices moleculares. El precipitado se colectó, se enjuagó con EtOAc para dar un sólido marrón brillante. EM m/z: 313.0 (M+H) . Calculado para Ci4H12N6OS : 312.08. Los siguientes compuestos se prepararon a partir de las aminas correspondientes en una forma similar a aquellas descritas anteriormente por el Ejemplo 168: Ejemplo 169. 1- [2- (2 , 6-Dicloropiridin-4-il) tiazol-4-il] -3- [6- (piperidin-1-ilmetil) piridin-2 -il] urea Ácido 2- ( , 6-dicloropiridin-4-il) tiazol-4 -carboxílico (100 mg, 0.36 mmol) , 2 -amino- 6 -piperidinilmetil -piridina (76 mg, 0.39 mmol) , (PhO)2PON3 (0.1 mL, 0.55 mmol) , y TEA (0-08 mL, 0.55 mmol) se calentaron en tolueno (15 mL) hasta producir el compuesto del título como sólido blanco. EM m/z: 464.3 (M+H) . Calculado para C20H2o l2N6OS - 463.39.
Ejemplo 170. 1- [6- (Piperidin-1- ilmetil) piridin-2 -il] -3- [2- [6- (2,2, 2-trifluoroetoxi) piridin-3-il] tlazol - - i1] urea Ácido 2- (4-Trifluoroetoxipiridin-4-il) tiazolil-4-carboxílico (150 mg, 0.49 mmol) , 2 -amino-6 -piperidinilmetil -piperidina (104 mg, 0.54 mmol), (PhO)2PON3 (0.16 mL, 0.74 mmol), y TEA (0.1 mL, 0.74 mmol) se calentaron en tolueno (15 mL) hasta producir el compuesto del título como sólido blanco. EM m/z: 493.6 (M+H) . Calculado para C22H23F3N602S -492.52.
Ejemplo 171. 1-6- (2-metilimidazol-l-ilmetil)plridin-2-il] -3- [2- (piridin-3-il) tiazol-4-il] rea Ácido 2- (Piridin-3-il) -4 -tiazol -4 -carboxílico (75 mg, 0.36 mmol), 2 -amino-6 - [2 -metil imidazol - 1 - il ] metil -piridina (75 mg, 0.40 mmol), (PhO)2PON3 (0.12 mL, 0.54 mmol), y TEA (0.1 mL, 0.54 mmol) se calentaron en tolueno (15 mL) hasta producir el compuesto del título como sólido café brillante. EM m/z: 392.3 (M+H). Calculado para C19H17N70S - 391.45.
Ejemplo 172. 1- [6- (Morfolin-4-ilmetil) -piridin-2 - il] -3- [ (2-pirid±n-3-il) tiazol-4-il] urea TEA (0.27 mL, 1.94 mmol) se agregó a una solución de ácido 2- (piridin-3-il) tiazol -4 -carboxílico (200 mg, 0.97 mmol) y tamices moleculares 4A en THF (25 mL) bajo N2 a temperatura ambiente. (PhO)2PON3 (0.33 mL, 1.55 mmol) seguido por 2-amino, 6 -morfolinil etilpiridina (280 mg, 1.45 mmol) se agregó y la mezcla resultante se calentó a reflujo durante 12 h. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla heterogénea se decantó hasta remover las tamices moleculares. El precipitado se colectó, se enjuagó con EtOAc y se purificó por cromatografía en gel de sílice (CH2Cl2/MeOH, 95:5) para dar un sólido blanco. EM m/z: 397.1 (M+H) . Calculado para Ci9H20N6O2S - 396.47.
Ejemplo 173 Ácido l-{6- [3- (2- (4-piridinil) -4 - tiazolil) ureido] -piridin-2-ilmetil} -piperidin-4 -carboxílico Etil 1- {6- [3 - (2- (piridin-4-il) tiazol -4 -il) reido] -piridin-2 - ilmetil } -piperidin-4 -carboxilato (55 mg, 0.12 mmol, Ejemplo 61) se suspendió en MeOH (10 mi) seguido por la adición LiOH (50 mg, 1.18 mmol) en H20 (1 mi) . La mezcla resultante se calentó a 45°C durante 5 h. Después de enfriar a temperatura ambiente, el solvente se removió. El residuo se suspendió en H20 (20 mL) . El pH se ajustó a 7 usando HCl (1N) . La mezcla resultante se extrajo con CHCl3:IpOH (3:1) . La capa orgánica se lavó con H20 y salmuera. Después de secarse sobre MgS04 anhidro, el solvente se removió in vacuo hasta producir el compuesto final como sólido amarillo brillante. EM m/z: 438.7 (M+H) . Calculado para C2iH22 603S - 438.51.
Ejemplo 174. l-{6- [ (l-hidroxlmetil-3-metilbutilamino)metil] -piridiii-2-il}- 3 - (2-piridin- - il- tiazol-4-il) urea tert-Butil (l-hidroximetil-3-metil-butil) - {6- [3- (2- piridin-4-il-tiazol-4-il) -ureido] -piridin-2 - ilmetil } - carbamato (165 mg, 0.313 mmol, Ejemplo 62) en MeOH (5 mL) se trató con HCl (0.16 mL, 0.627 mmol, 4M en dioxano) . La solución agitada resultante se calentó a 40°C en sistema cerrado durante 15 h. Después de enfriar a temperatura ambiente, el pH se ajustó hasta 7 usando NaOH 1 N. El solvente se removió y el residuo se extrajo con CHC13. La capa orgánica se lavó con H20, salmuera, se secó sobre MgS0 , y se concentró hasta producir un producto crudo líquido café. Este producto crudo se purificó por cromatografía en gel de sílice. La elución con mezcla CH2Cl2:MeOH (95:5) dando el compuesto final como un sólido color marrón. EM m/z: 427.2 (M+H) . Calculado para C2iH26N602S - 426.54. 1- [6- (4-oxo-piperidin-l-ilmetil)piridin-2-il] -3- (2-piridin-4-il- tiazol-4 - il ) urea N- [2- (4-piridin) -4-tiazol] -N' -2- [6- (4-etoxiacetal) piperidilmetil] urea (300 mg, 0.66 mmol) en THF (15 mL) se trató con HCl 5N (5 mL) . La mezcla resultante se calentó a reflujo bajo N2 durante 5 h. después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se hizo básica usando NaOH 5 N. El solvente se removió y el residuo se extrajo con CHCl3. La capa orgánica se lavó con H20, salmuera, se secó sobre MgS04, y se concentró hasta producir un sólido amarillo pálido. EM m/z: 409.3 (M+H) . Calculado para C20H2oN602S -408.32.
Ejemplo 176. 1- [6- [4- (Propilamino)piperidin-l-ilmetil]piridin-2-il] -3- (2-piridin-4-il-tiazol-4-il) urea A una suspensión de N- [2- (4 -piridinil ) -4-tiazolil] -N' -2-[6- (piperidon-4 - il ) metil] urea (50 mg, 0.12 mmol . Ejemplo 175) en eOH (10 mL) se agregó propilamina (0.1 mL, 1.22 mmol). La mezcla resultante se calentó a 50°C durante 4 h bajo N2. Después la mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se agregó NaBH4 (83 mg, 2.20 mmol) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente bajo N2 durante 3 h. El solvente se removió in vacuo y el producto crudo se purificó por cromatografía en gel de sílice. La elución con CH2Cl2:MeOH (90:10) dió el compuesto del título como un sólido blanco. EM m/z: 451.7 (M+H) . Calculado para C23H29N7OS - 451.6.
Ejemplo 177. 1- { 6- [4- (2-hidroxietilamino) piperidin-l-ilmetil ] -piridin-2-il }-3- (2-piridin-4-il-tiazol-4-il) urea N- [2- (4-piridinil) -4-tiazolil] -N' -2- [6- (piperidon-4-il) metil] urea (60 mg, 0.147 mmol, Ejemplo 175) y etanolamina (0.09 mL, 1.47 mmol) se calentaron en MeOH (10 mL) produciendo el compuesto del título como sólido amarillo pálido. EM m/z: 454.6 (M+H) . Calculado para C22H27N7O2 S -453.57.
Ejemplo 178.
N- (6-Aminometil-2-piridil) -N' - [2- (4-piridinil) -4-tiazolil ] urea Pd(OH)2 (70 mg, 0.5 mmol) se suspendió en EtOH (5 mL) seguido por la adición N- (6-azidometil-2-piridil) -N' - [2- (4-piridinil) -4-tiazolil] urea (70 mg, 0.198 mmol, Ejemplo 69) en EtOH (8 mL) . La mezcla resultante se calentó a 45°C bajo globo de H2 durante 3 h. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se filtró al pasar a través de 2 capas de papeles filtro plegados. El solvente se removió in vacuo hasta producir el compuesto final como un sólido amarillo. EM m/z 327.3 (M+H) . Calculado para Ci5Hi4N505 - 326.38 Ejemplo 179.
H H 1- (6-dietilaminometil-piridin-2-il) -3- (2 -piperidin-4-il-tiazol-4-il)urea Trietilborohidruro de litio (0.84 mL, 0.84 mmol, 1.0 M en THF) se agregó a una solución de 1- (6-dietilamino-metil -piridin-2-il) -3- (2 -piridin- 4 - il - tlazol - 4 - il ) urea (100 mg, 0.24 mmol, Ejemplo 117) y DIEA (63 µ?^, 0.36 mmol) en THF (5 mL) y la mezcla resultante se agitó 6 h a temperatura ambiente. La reacción se apagó por medio de adición gota a gota de MeOH y se concentró in vacuo. Purificación por CLAR preparativa (5-60% CH3CN/H20) dió un sólido blanco. E m/z: 389.2 (M+H) . Calculado para C19H2SN6OS - 388.53.
Ejemplo 180.
HCI 1- [5 -Bromo -2- (piridin-4 -il) tlazol -4 -il) - 3- (6-dietilaminometil -piridin-2 -il) urea Bromo (46 µL, 0.90 mmol) se agregó a una solución de 1- (6-dietilaminometil-piridin-2-il) -3- (2-piridin-4-il-tiazol-4-il)urea (190 mg, 0.45 rnmol, Ejemplo 117) en MeOH (8 mL) y la solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La reacción se apagó con solución de bisulfito de sodio saturado y se concentró in vacuo. El residuo se disolvió en CHCl3/lpOH (3/1, 10 mL) y se lavó con H20 (3 x 10 mL) seguido por solución NaOH 1N (10 mL) . Los orgánicos se combinaron, se secaron sobre Na2S04, y se concentraron in vacuo para dar un sólido amarillo. EM m/z: 461.1 (M+H) . Calculado para Ejemplo 181. l-{6- [ (3 -hidroxipropilamino) metil] -piridin-2 -11} -3- (2-piridin-4-il-tiazol-4-il) urea Etapa A 2- (4-piridmil) -4- tiazolcarbonilazida (220 mg, 0.78 rnmol) y 2-amino-6- [ ( ' ' -ter -butoxícarbonil -N' ' -3-hidroxipropil) amino] metilpiridina (196 mg, 0.94 rnmol) en tolueno seco (10 mL) se calentaron a 100°C durante 12 h para dar un sólido amarillo pálido el cual se purificó por cromatografía en gel de sílice (CH2Cl2/MeOH, 95:5) para dar N- [2- (piridin-4-il) -4 -tiazolil] ~?' -2- [6- (?' ' -tert-butoxicarbonil -?' ' - (3 -hidroxipropil ) -amino] met il -piridinil urea como un sólido blanco. EM m/z: 485.2 ( +H) . Calculado para C23H2BN604S - 484.58.
Etapa B HC1 (112 µ] , 0.112 mmol , 1.0 M en Et20) se agregó a una solución de N- [2 - (piridin-4 - il ) -4 -tiazolil] -N' -2 - [6 - ( ' ' -tert -butoxicarbonil -N' ' - ( 3 -hidroxipropil ) -amino] metilpirídinil urea (25 mg, 0.051 mmol, Etapa A) en MeOH (1 mL) y la mezcla resultante se calentó a 45°C durante 12 h. Un precipitado aamarillo se formó y se filtró completamente, se enjuagó con hexano . El precipitado se agregó a CH2C1 (15 mL) y se lavó con solución NaOH 1N (5 mi) . Los orgánicos se colectaron, se secaron sobre Na2S04 y se concentraron in vacuo para dar un sólido amarillo pálido. EM m/z: 385.0 (M+H) . Calculado para CieH2o 602S - 384.62.
Ejemplo 182. 1- [6- (2-Hidroximetilpirrolidin-l-ilmetil) -piridin-2-il] -3- (2-piridin-4-il- tiazol-4-il) urea LiAlH^ (3 mg, 0.079 mmol) se agregó a una solución de metil l-{6- [3- (2-piridin-4-il-tiazol-4-il) ureido] -piridin-2-ilmetil } -pirrolidin-2 -carboxilato (15 mg, 0.034 mmol, Ejemplo 77) en THF (5 mL) a temperatura ambiente y la mezcla resultante se agitó durante 8 h. Un precipitado se formó y se colectó. El sólido se disolvió en CHC13 (5 mL) y se lavó con solución NaHC03 saturada (5 mL) . La capa acuosa se ajustó a pH 7 con HC1 1N y se extrajo con CHCl3. Los orgánicos se combinaron, se secaron sobre gS04 y se concentraron in vacuo para dar un sólido amarillo pálido. EM m/z: 411.1 (M+H) . Calculado para C2oH22N602S - 410.50.
Ejemplo 183. Ácido l-{6- [3- (2-piridin-4-il-tiazol-4-il)ureido] -piridin-2-ilmetil} -pirrolidin-2 -carboxílico Una solución 1.0 N NaOH (0.40 mL) se agregó a una solución de metil 1 - { 6 - [3 - (2 -piridin- - il - iazol- -il) ureido] -piridin-2-ilmetil}pirrolidin-2-carboxilato (3 mg, 6.84 µ?, Ejemplo 77) en MeOH (1 mL) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 12 h. La mezcla se ajustó a pH 7 con solución HC1 1N y se concentró in vacuo. El residuo se disolvió en CH2C12 y unas cuantas gotas de MeOH. Un precipitado se formó y se colectó para dar un sólido blanco. EM m/z: 423.5 (M-H) Calculado para C20H20N6O3S - 424.48.
Ejemplo 184. 1- (5-Bromo- (2 -piridin-4-il) tiazol-4-il) -3- (6-metilpiridin-2-il) urea NBS (686 rag, 3.85 mmol) y AIBN (158 mg, 0.96 mmol) se agregaron a una solución heterogénea de 1- ( (2 -piridin-4 -il) tiazol-4 -il ) -3 - ( 6 -metilpiridin- 2 -il ) urea (600 mg, 1.93 mmol, Ejemplo 6) en CC14 (25 mL) y la mezcla resultante se calentó a reflujo durante 2 h. Después de enfriar a temperatura ambiente, un precipitado formó y se colectó, se enjuagó con hexano para dar un sólido blanco. EM m/z: 392.0 (M+2H) . Calculado para C15H12BrN5OS - 390.26.
Ejemplo 185.
H H 4-{4- [3- (6-Propil-piridin-2-il) -ureido] - tiazol-2-il}- bencenaul fonamid . En un matraz de fondo redondo de 50-mL, secado al horno, se colocó ácido 2 - (p-sulfamoilfenil ) tiazol-4 -carboxílico (250 mg, 0.82 mmol) , tamices moleculares (800 mg) en THF (20 mL) . A esta mezcla se agregó Et3N (0.23 mL, 1.64 mmol), seguido por DPPA (0.28 mL, 1.28 mmol) . La reacción se agitó durante 5 minutos, luego la 6-propilpiridin- -amina (280 mg, 2.06 mmol) se agregó. La suspensión se calentó hasta 75°C durante 14 horas, se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con H20 (10 mL) y EtOAc (150 mL) , y se filtró para remover los tamices moleculares. El filtrado se concentró in vacuo para dar el producto crudo como un sólido amarillo que se filtró, se lavó con H20 (3 x 10 mL) , EtOAc (1 x 10 mL) y Et20 (3 X 10 mL) para proporcionar el compuesto del titulo como un sólido amarillo. EM m/ z : 418 (M+H) . Calculado para CiBHi9N503S2 : 417.09.
Ejemplo 186. l-{2- [4- (4-morfolinilsulfonil) fenil] tiazol -4 - 11} -3 - (6- propilpiridin-2-il)urea .
En una forma similar a la que se describe para la preparación del Ejemplo 185, el ácido 2-[(4-morfolinil9ulfonil ) -fenil] tiazol -4 -carboxílico (354 mg) se trató con DPPa y 6-propilpiridin-2 -amina para dar el compuesto del título. EM m/z : 488 (M+H) . Calculado para C22H25N50,S2 : 487.13.
Ejemplo 187. tert-Butil (4-{4- [3- (6-propilpiridin-2 -il) ureido] -tiazol-2-il}fenil) carbamato . En una forma similar a la que se describe para la preparación del Ejemplo 185, el ácido 2 - [4 - [N-Boc-amino] -fenil] -tiazol-4-carboxílico (130 mg) se trató con DPPA y 6-propilpiridin-2-amina para dar el compuesto del título. EM m/z: 454.5 (M+H) . Calculado para C23H27N503S : 453.18.
Ejemplo 188.
H 1- [2- (4-Aminofenil) tiazol-4-il] -3- (6-propilpiridin-2-il)urea.
En un matraz de fondo redondo, de 25 mL, secado al horno, se colocó N- [6 -propilpiridin] -N' - [4 - [N- Bocamino] fenil] -4 -tiazolil] urea (55 mg, 0.12 mmol , Ejemplo 187), tioanisol (0.35 mL) en CH2Cl2 (10 mL) . Se agregó TFA (0.35 mL) , la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 6 horas, luego se concentró in vacuo. La purificación por cromatografía en gel de sílice instantánea [EtOAc/hexano (extraído con NH40H acuoso), 40:60] proporcionó el compuesto del título. E m/z: 354.0 (M+H) . Calculado para Ci8Hi9N5OS : 353.13.
Ejemplo 189. l-{6- [2- (l- etilpiperidin-4-il)etoxi]piridin-2-il}-3- (2-piridin-4-il-tiazol-4-il)urea. Una mezcla de N- [2 - (4 -piridinil ) -4 -tiazolil] -N' -2 - [6- (4 -piperidiniletoxi ) piridinil] rea (0.17 g, 0.40 mmol, Ejemplo 167), paraformaldehído (0.17 g) , y NaBH(0Ac)3 (0.21 g, 1.0 mmol) en 40 mL de CH2C12, se agitó a temperatura ambiente bajo N2 durante 12 horas. Después de 12 horas, el golvente se removió in vacuo, y el residuo se diluyó con 20 mL de ¾0, luego se extrajo con CHCl3/lpOH (3:1, 3X20 mL) . Las porciones orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, y se secaron sobre MgS04í y los solventes se removieron in vacuo para producir un residuo. La purificación sobre gel de sílice (gradiente, 5% hasta 7.5% MeOH/CH2Cl2 con 0.5% de TEA) proporcionó el compuesto del título como un sólido blanco apagado. EM m/z: 439 ( +H) . Calculado para C22H26 602S : 438.18.
Ejemplo 190. 1- [6- (2-Aminoetoximetil)piridin-2-il] -3- (2-piridin-4-il-tiazol-4-il)urea. Preparado de manera similar al descrito en el Ejemplo 189. EM m/z: 371 (M+H) . Calculado para ??7?1??6025 : 370.12.
Ejemplo 191 1- [5- (2-Aminoetoximetil)piridin-2-il] -3- (2-piridin-4-il-tiazol-4-il) urea.
Preparado en una forma similar a aquella descrita en el Ejemplo 189. EM m/z: 371 (M+H) . Calculado para Ci7Hi8N602S: 370.12.
Ejemplo 192. l-{6- [2-Aminoetil]piridin-2-il}-3- (2-piridin-4-±l-tiazol-4-il) urea . A una mezcla de 1- {6- [2- (ftalimidil) etil] -piridin-2 - il } -3 - (2 -piridin-4 -il - tlazol -4 -il ) urea (75 mg, 0.16 mmol , Ejemplo 88) y EtOH (10 mL) , se le agregó hidrato de hidrazina (0.1 mL, 0.18 mmol) . La mezcla se calentó a reflujo durante 2 horas, luego se enfrió a temperatura ambiente. El residuo se disolvió en 3:1 CHC13/IP0H, se lavó con NaHC03 saturado, se secó (MgS04) y se concentró in vacuo para proporcionar el compuesto del título como un sólido amarillo. EM m/z: 341.0 (M+H) . Calculado para C16HiSN6OS : 340.11.
Ejemplo 193. l-{6- [2- (N,N-Dimetilamino)etil]piridin-2-il}-3- (2 -piridin-4 -il- tlazol -4 -il) urea. A una solución de 1- {6- [2 -aminoetil] iridin-2 -il } -3- (2 -piridin-4-il-tiazol-4-il) urea (20 mg, 0.06 mmol , Ejemplo 192) y CH2C12 (5 mL) se le agregó paraformaldehído (20 mg) y NaBH(0Ac)3 (30 mg, 0.14 mmol) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2.5 horas. Se extrajo con 3.1 CHCI3/IPOH y se lavó con salmuera; se secó (MgS0 ) y se concentró in vacuo para proporcionar el compuesto deseado como un sólido amarillo. EM m/z: 369.1 (M+H) . Calculado para Ejemplo 194. 1- [2- (2-Etoxipiridin-4-il) tiazol-4-il] -3- ( 6 -morfolin- 4 -ilmetil -piridin-2 -il) urea. A una mezcla de 1- [2- (2-cloropiridin-4-il) tiazol-4-il] - 3- (6-morfolin-4-ilmetil-piridin-2-íl) urea (100 mg, 0.23 mmol, Ejemplo 90) y EtOH (50 mL) se le agregó una solución al 21 % en peso de NaOEt/EtOH (0.4 mL, 1.2 mmol) y D F (2 mL) . La mezcla se calentó a reflujo durante 15 horas, luego se agregó solución al 21 % en peso de NaOEt/EtOH adicional (10 mL) .
Después de 2.5 horas, la reacción se completó como se juzgó por LC/EM. La mezcla de reacción se concentró in vacuo, luego se diluyó con EtOAc y el sólido se filtró completamente. El filtrado se concentró in vacuo para proporcionar un aceite lodoso anaranjado que se purificó por cromatograf a instantánea de silice (5-10% MeOH/CH2Cl2) para proporcionar el compuesto del titulo como un sólido amarillo. EM m/ z : 441.1 (M+H) . Calculado para C2iH2l)N603S : 440.16.
Ejemplo 195. 1- [2- (2-Metoxipiridin-4-il) tiazol-4-il] -3- (6-morfolin-4-ilmetil-piridin-2-il ) urea . A una mezcla de 1- [2- (2-cloropiridin-4-il) tiazol-4-il] -3- ( 6-morfolin-4-ilmetil-piridin-2-il) urea (100 mg, 0.23 mmol, Ejemplo 90) y MeOH (50 mL) se agregó NaOMe sólido (1.6 g, 29.6 mmol) y DMF (20 mL) . La mezcla de reacción se calentó hasta 130°C. Después de 2 horas, la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se filtró. El filtrado se concentró in vacuo y se diluyó con EtOAc y se filtró para remover el sólido. El filtrado se concentró in vacuo para proporcionar un aceite anaranjado que se purificó por cromatografía instantánea de sílice (5% MeOH/CH2Cl2) para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco. EM m/z: 427.2 (M+H) . Calculado para 426.15.
Ejemplo 196. 1- [2- (2-Etoxipiridin-4-il) tlazol - -il] -3- (6-etil-piridin-2-il) urea . A un matraz de fondo redondo de 10 mL que contiene l-[2- (2 -cloropiridin-4 -il) tiazol-4- il] -3- (6-etilpiridin-2-il) urea (40 mg, 0.11 mmol) (preparado de manera similar a la que describe por el Ejemplo 95), se cargó con una solución al 21 % en peso de NaOEt/EtOH (5 mL) . La mezcla de reacción se calentó a reflujo. Después de 2 horas, la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con H20, luego se concentró in vacuo. El residuo sólido se lavó con CH2C12 y EtOAc, luego el sólido se diluyó con MeOH y se concentró in vacuo. El residuo se diluyó con EtOAc; se lavó con NH4C1 saturado y H20; se secó (MgS0 ) y se concentró in vacuo para proporcionar el compuesto del título como un sólido anaranjado brillante. EM m/z: 370.2 (M+H) . Calculado para C18H19N502S: 369.13.
Ejemplo 197. 1- [2- (6-Metoxipiridin-3-il) tiazol-4-il] -3- (6-piperidin-l-ilmetil-piridin-2-il) urea . A una solución del ácido 3 - (4 -metoxi -3 -piridil ) tiazol carboxílico (200 mg, 0.85 mmol) y tolueno seco (20 mL) , se le agregó (PhO)2PON3 (0.2 mL, 0.94 m ol) y TEA (0.13 mL, 0.94 mmol) . La mezcla se calentó a 85°C durante cinco minutos, luego se agregó 2-amino-6-metilpiperdinilpiridina (0.16 g, 0.85 mmol) en CH3CN (3 mL) . La reacción se calentó a reflujo durante 15 horas, luego se concentró in vacuo y se purificó por cromatografía instantánea de sílice (1% hasta 5% MeOH/CH2Cl2) para dar el compuesto del título como un aceite anaranjado. Se diluyó con MeOH (5 mL) y se agregó un equivalente de HC1 1M en Et20. Se concentró in vacuo para proporcionar la sal de HC1 como un sólido anaranjado. EM m/z : 424.9 (M+H) . Calculado para C2iH24N602S : 424.17.
Ejemplo 198. 1- (2-Bromotiazol-4-il) -3- (6-piperidin-l-ilmetil-piridin-2-il) urea . A una suspensión agitada de ácido 2 -bromotiazol -4 -carboxílico (5.13 g, 2 mmol) en CH3CN anhidro (40 mi) a temperatura ambiente, bajo N2, se le agregó TEA (3.80 mi, 27 mmol) y (PhO)2PON3 (5.90 mi, 27 mmol) . La solución resultante se calentó hasta 85°C. Una vez que alcanzó 85°C, una solución de 6- (piperidilmetil) - 2 -piridilamina (4.74 g, 25 mmol) en CH3CN anhidro (60 mi) se agregó. La reacción se mantiene a esta temperatura durante 2.25 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se diluyó con CH2Cl2 (50 mi) luego se lavó con una solución saturada de NH4C1 (acuoso) (40 mi) . La capa orgánica se separó, se secó sobre MgS04, se filtró y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía instantánea en gel de sílice (3:1/2:1/1:1, EtOAc : acetona) para producir el compuesto del título como un sólido amarillo pálido. EM m/z: 396 ( +H) , 398 (M+3) . Calculado para CiSH18BrNs0S : 395.04.
Ejemplo 199. 1- [2- (4-Metoxifenil) tiazol-4-il] -3- (6-piperidin-l-ilmetil-piridin-2 - il) urea . Una suspensión agitada de N- (2 -bromo (1 , 3 - iazol -4 -il)-) { [6- (piperidilmetil) (2 -piridil ) ] amino} carboxamida (2.23 g, 5.64 mmol) , ácido 4 -metoxifenilborónico (0.94 g, 6.21 mmol) , PdCl2 (dppf ) 2 (0.46 g, 0.56 mmol) y Na2C03 (2.10 g, 17.0 mmol) en etilen glicol dimetil Et20 (25 mi) y H20 (8 mi) se calentó a reflujo durante 12 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se filtró a través de celite. El filtrado se concentró bajo presión reducida. El producto crudo se purificó por cromatografía instantánea en gel de sílice (3:1, EtOAc : acetona) para producir el compuesto del título como un sólido amorfo amarillo pálido. EM m/z: 424 (M+H) . Calculado para C^H^ sOsS : 423.17. Los siguientes compuestos se prepararon a partir de los correspondientes ácidos borónicos de manera similar al Ejemplo 199: Ejemplo 200 1- (2-Benzo [1,3] dioxol-5-il-tiazol-4-il) -3- (6-piperidin-l-ilmetil-piridin-2-il) -urea. MS m/z: 438 (M+H) . Calculado para C22H23N503S : 437.15.
Ejemplo 201 1- [2- (3,4-Dimetoxifenil) tiazol-4-il] -3- (6-piperidin-l ilmetil-piridin-2-il) urea. MS M/z; 454 (M+H) . Calculado para C23H2 N503S ·. 453.18.
Ejemplo 202. 1- [2- (4-Fluorofenil) tiazol-4-il] -3- ( 6 -piperidin- 1-ilmetil-piridin- 2 - l ) urea . EI-MS m/z 412 (M+H) . Calculado para C21H22F 5OS : 411.15.
Ejemplo 203. 1- [2- (3-Etoxifenil) tiazol-4-il] -3- (6-piperidin-l-ilmetil-piridin-2-il) ure . EI-MS m/z 438 (M+H) . Calculado para C23H27N502S : 437.19.
Ejemplo 204. 1- [2- (3-Aminofenil) tiazol-4-il] -3- (6 -piperidin-l-ilmetil-piridin-2-il)urea . EI-MS m/z 409 (M+H) . Calculado para C2iH24N6OS : 408.17.
Ejemplo 205 1- [2- (4-Trifluorometilfenil) tiazol-4-il] -3- ( 6 -piperidin- 1-ilmetil-piridin- -il) urea .
EI-MS m/z 462 (M+H) . Calculado para C^H^Fa sOS : 461.15.
Ejemplo 206. 1- [2- (3-Trifluorometilfenil) tiazol-4-il] -3- ( 6 -piperidin-1 ilmetil -piridin-2 -il) urea . EI-MS m/z 462 (M+H) * . Calculado para C22H22F3N5OS : 461.15.
Ejemplo 207. 1- [2- (3-Fluorofenil) tiazol-4-il] -3- (6-piperidin-l-ilmetil piridin- 2 - il) urea . EI-MS m/z 412 (M+H) . Calculado para C2iH22FN5OS : 411.15.
Ejemplo 208. 1- [2- (4-Dimetilaminofenil) tiazol-4-il] -3- (6 -piperidin- 1-ilmetil-piridin-2-il) urea. EI-MS m/z 437 (M+H) . Calculado para 023?26?603 : 436.20.
Ejemplo 209 1- [2-feniltiazol-4-il] -3- (6-piperidin-l-ilmetil-piridin-2 il) urea . EI-MS m/z 394 (M+H) . Calculado para C2iH23 5OS: 393.16.
Ejemplo 210. 1- [2- (4-Aminofenil) tiazol-4-il] -3- (6 -piperidin- 1-ilmetil piridin-2-il)urea . EI-MS m/z 409 (M+H) . Calculado para C2iH24N6OS : 408.17.
Ejemplo 211. 1- [2- (3 , 5-Diclorofenil) tiazol-4-il] -3- (6-piperidin-l-ilmetil-piridin- 2 - il ) ure . EI- S m/z 462 ( +H) . Calculado para C2iH2iCl2N50S : 461.08.
Ejemplo 212. 1- [2- (2,4-Difluorofenil) tiazol-4-il] -3- (6-piperidin-l-ilmetil-piridin-2 -il) urea. EI-MS m/ 2 430 (M+H) . Calculado para C21H21F2 5OS : 429.14.
Ejemplo 213 1- [2- (3, 4-Diclorofenil) tiazol-4-il] -3- (6-piperidin-l-ilmetil-piridin-2 - il) urea .
EI-MS m/z 462 (M+H) . Calculado para C2iH21Cl2N5OS : 461.08.
Ejamplo 213a. 1- [2- (2,4-Dimetoxi£enil) tiazol-4-il] -3- (6-piperidin-l-ilmetil-piridin-2 -il) ure . El- S m/z 454 (M+H) . Calculado paara C23H27 B03S : 453.18.
Ejemplo 214. 1- [2- (lH-Indol-5-il) - tiazol-4-il] -3- ( 6 -piperidin- 1- ilmetil -piridin-2 - il) -urea. EI-MS /z 433 (M+H) . Calculado para C23H24N6OS : 432.17.
Ejemplo 215. 1- [2- (4-Metiltiofenil) tiazol-4-il] -3- (6-piperidin-l-ilmetil-piridin- 2 - i1 ) ure . EI-MS m/z 440 (M+H) . Calculado para C22H25N5OS2 : 439.15.
Ejemplo 216 1- [2- (4-Cianofenil) tiazol-4-11] -3- ( 6 -piperidin- 1- ilmetil -piridin-2-il)urea. EI-MS m/s 419 (M+H) . Calculado para C22H32N6OS : 418.16 Peso Mol . : 418.5.
Ejemplo 217. 1- [2- (3- etoxifenil) tiazol-4-il] -3- (6 -piperidin- 1-ilmetil-piridin- 2 - il ) urea .
A una solución agitada de ácido 2 - (3 -metoxifenil ) -1 , 3 -tiazol-4 -carboxílico (0.17 g, 0.72 mmol) en tolueno (10 mL) a temperatura ambiente y bajo N2, se le agregó TEA (0.2 mL) . Después de 5 minutos, se agregó (PhO)2PON3 (0.2 5mL) y la mezcla de reacción se calentó a 85°C por 20 minutos seguido por la adición de 6- (piperidilmetil ) - -piridilamina (0.21 g, 1.1 mmol) . La mezcla resultante se calentó a reflujo durante 4 horas usando una trampa Dean-Stark. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se concentró por evaporación rotatoria y se purificó en gel de sílice (5:95 MeOH/CH2Cl2) · El sólido amarillo obtenido se disolvió en EtOAc (15 mL) y lavó con una solución saturada de NH^Cl (acuoso) , La fase orgánica se separó, se secó sobre MgSC>4, se filtró y se concentró por evaporación rotatoria. El producto se recristalizó a partir de hexanos para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco. EI-MS m/z 424 (M+H) . Calculado para C22H25N5O2S : 423.17.
Ejemplo 218 1- [2- (2-Metoxifenil) tiazol-4-il] -3- (6-piperidin-l-ilmetil-piridin-2 -il) urea .
A una solución agitada de ácido 2 - (2 -metoxifenil) - 1 , 3-tiazol-4-carboxílico (0.22 g, 0.94 mmol) en tolueno (10 mL) a temperatura ambiente y bajo N2, se le agregó TEA (0.3 mL) . Después de 5 minutos, se agregó (PhO)2PON3 (0.32 mL) y la mezcla de reacción se calentó a 85°C durante 20 minutos seguido por la adición de 6- (piperidilmetil) -2 -piridilamina (0.27 g, 1.41 nmol) . La mezcla resultante se calentó a reflujo durante 4 horas usando una trampa Dean-Stark. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se concentró por evaporación rotatoria y se purificó en gel de sílice (5:95 MeOH/CH2Cl2) . El sólido amarillo obtenido se disolvió en EtOAc (15 mL) y se lavó con NH4Cl saturado (10 mL) . La fase orgánica se separó, se secó sobre MgS04, se filtró y se concentró por evaporación rotatoria para proporcionar el compuesto del título como un sólido amarillo pálido. EI-MS m/z 424 (M+H) . Calculado para C22H25 5O2 S : 423.17.
Ejemplo 219. 1- [2- (3-Hidroxifenil) tiazol-4 -il] -3- ( 6 -piperidin- 1 - ilmetil-piridin-2 -11) urea . Una mezcla de 1- [2- (3 -metoxifenil) tiazol-4-il] -3- (6-piperidin-l-ilmetil-piridin-2-il) urea (Ejemplo 218) y cloruro de berilio (5.0 eq) en tolueno seco (0.2 M) y tamices moleculares 4A° , se calentó a reflujo durante 10 horas. El material de partida no fue totalmente soluble en tolueno. La mezcla se llevó a temperatura ambiente, se diluyó con EtOAc y se lavó con NH4C1 saturado. La fase orgánica se separó, se secó sobre MgSQ4 , se filtró, se concentró por evaporación rotatoria y se purificó por CLAR preparativa (Columna tipo Phenomenex Prodigy 50 ODS3 100A tamaño 250 x 21.20 mm 5u, Gradiente 10% hasta 90% CH3CN:H20 que contiene 1% TFA durante 20 minutos. Detector 254 nm, 4 nm Banda) para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco opaco. EI-MS m/z 410 (M+H) . Calculado para C21HI3N502S : 409.16.
Ejemplo 220 1- [2- ( -Metoxifenoximetil) tiazol-4-il] -3- (6-piperidin-l-ilmetil-piridin- 2 - il) rea . A una solución agitada del ácido 2- [ (4-metoxifenoxi) -metil] -1 , 3 -tiazol -4-carboxílico (0.10 g, 0.38 mmol) y TEA (0.06 mL, 0.46 mmol) en tolueno seco (15 mL) y tamices moleculares 4A° , se le agregó (PhO)2PON3 (0.10 mL, 0.46 mmol) .
La mezcla resultante se calentó a 85°C durante 25 minutos seguido por la adición de 6- (piperidil-metil) -2 -piridilamina (0.09 g, 0.46 mmol) . La mezcla resultante se calentó a reflujo durante 15 horas, se enfrió a temperatura ambiente, se filtró, se concentró por evaporación rotatoria y se purificó en gel de sílice (5 : 95MeOH/CH2Cl2) para proporcionar el compuesto del título como un aceite amarillo. EI-MS m/ z 454 ( +H) . Calculado para C23H27Ns03S : 453.18.
Ejemplo 221. l-{6- [ (2-Dietilamino-l-metiletilamino)metil] -pir±din-2-il}-3-(2 -piridln-4 -il- tiazol-4-il) urea . Etapa a A una solución agitada de N- [ ( 6 -amino (2 -piridil) ) metil] -N- [2 - (diet ilamino) -isopropil] (tert -butoxi ) -carboxamida (30 mg, 0.09 mmol) en tolueno (5 mL) se le agregó 2 -aza-2 -diazo-1- (2- (4-piridil) (1 , 3 - 1 iazol -4 - il ) ) eten-l-ona (0.02 g, 0.09 mmol) . La solución verde resultante se calentó a reflujo en una trampa Dean-Stark durante 1.5 hora hasta que los materiales de partida se consumieron. La mezcla se llevó a temperatura ambiente, se concentró por evaporación rotatoria y el residuo obtenido se dividió entre H20 (10 mL) y CHC13 (10 ral) . La fase orgánica ae separó y la fase acuosa se extra o (3 x 10 mi) con CHC13. Las capas orgánicas se combinaron, se secaron sobre MgS04, se filtraron, se concentraron por evaporación rotatoria y se purificaron por TLC preparativa (10:90 MeOH/CH2Cl2) para proporcionar el tert butil (2-dimetilamino-l-met l-etil) - (6- [3- (2-piridin-4-il-tiazol-4-il) ureido] iridin- -il } carbamato como un sólido blanco. EI-MS m/z 540 (M+H) . Calculado para C27H37N7O3 S : 539.27.
Etapa B A una solución agitada de N- [2 -dietilamino) -etil] (tert-butoxi) -N- [ (6- { [N- (2- (4-piridil) ( 1 , 3 -tiazol -4 -il )) carbamoil ] amino} (2 -piridil )) metil] -carboxamida (4 mg, 0.007 mmol) en CH2C12 seco (1 mL) , se le agregó TFA (1 mL) . La solución resultante se agitó a temperatura ambiente y bajo atmósfera de N2 durante 2 horas, se concentró por evaporación rotatoria y el residuo se diluyó con EtOAc (5 mL) y lavó con una solución saturada de NaHC03 (acuoso) (15 mL) . La fase orgánica se separó, se secó sobre gS04 , se filtró, se concentró por evaporación rotatoria y se purificó por TLC preparativa (1:1 MeOH/CH2Cl2 ) para producir l-{6-[(2-dietilamino-l-m ile ilamino) metil] -piridin-2-il}-3- (2-piridin-4-il-tiazol-4-il)urea. EI-MS m/z 540 (M+H) . Calculado para C22H29N7OS : 439.22.
Ejemplo 222. 4-{4- [3- (6-Piperidin-l-ilmet±l-piridin-2-il) -ureido] -tlazol -2 - il} -bencenosul fonamida . A una solución agitada de ácido etil 2 - (4-sulfamoil -fenil) -1, 3 -tiazol-4-carboxílico (90 mg, 0.32 mmol) en TFA seco (3 mL) y tamices moleculares 4A° a temperatura ambiente y bajo N2, se le agregó TEA (0.1 mL) . Después de 5 minutos, se agregó (PhO)2PON3 (0.11 mL) y 6- (piperidilmetil) -2-piridilamina (0.10 g, 0.51 mmol), y la mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 4 horas y luego se enfrió a temperatura ambiente. La mezcla se lavó con 10% HCl (acuoso) y se extrajo con EtOAc (3x10 mL) . La capa acuosa se llevó hasta un pH 8.0 y se extrajo con C¾C12 (3 x 20 mL) . Los extractos se combinaron, se secaron sobre MgS04 , se concentraron por evaporación rotatoria y se purificó en gel de sílice (2:1 hexanos/EtOAc y 1:1 MeOH/CH2Cl2) para proporcionar el compuesto del título como un sólido amarillo pálido. EI- S m/z 473 (M+H) . Calculado para C2iH24 603S2 : 472.14.
Ejemplo 223.
Etil 2- [3- [2- (piridin-4-il) - tiazol-4 -11] ureido] -tiazol-4-carboxilato . La 2 - (4 -piridinil) -4-tiazolcarbonilazida (420 mg, 1.8 ramol) en tolueno seco (20 mL) se calentó a 85°C bajo N2 y se mantiene a esta temperatura durante 5 minutos. Una solución del éster etílico del ácido 2-amino-4-tiazolcarboxílico (350 mg, 2.0 mmol) se agregó y la mezcla resultante se calentó a 85 °C durante 15 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, se formó un precipitado y se filtró para dar el compuesto deseado como un sólido amarillo. EM m/z: 376.0 (M+H) . Calculado para C15Hi3N503S2 : 375.05.
Ejemplo 224. 1- (4-Ciclohexiltiazol-2-il) -3- [2- (piridin-4- il) -tiazol-il] urea . 2 - (4 -piridinil ) -4 -tiazolcarbonilazida (200 mg, mmol) en tolueno seco (10 mL) se calentó hasta 85°C bajo N2 y se mantiene a esta temperatura durante 5 minutos. Una solución de 2 -amino-4 -ciclohexilt iazol (158 mg, 0.87 mmol) se agregó, y la mezcla resultante se calentó a 85°C durante 15 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, se formó un precipitado y se filtró para dar el compuesto deseado como un sólido amarillo. EM m/z: 386.0 (M+H) . Calculado para Ci8H19N5OS: 385.10.
Ejemplo 225. 1- (Piridin-3-ilmetil) -3- ( 2 -piridin-4 - il - tiazol-4 -il) urea . La 2- (4-piridinil) -4 -tiazolcarbonilazída (100 mg, 0.43 mmol) en tolueno seco (3 mL) se calentó hasta 105°C bajo N2 y se mantiene a esta temperatura durante 5 minutos. Una solución de 3 - (aminometil ) iridina (47 mg , 0.43 mmol) en tolueno seco (1 mL) se agregó gota a gota por medio de una jeringa y la mezcla resultante se calentó a 105°C durante 2 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, el solvente se removió bajo vacío y el producto se purificó por cromatografía en gel de sílice con MeOH/CH2Gl2 (10%) para dar el compuesto deseado como un sólido amarillo brillante. EM 312.1 (M+H) . Calculado para C15Hi3N5OS : 311.
Ejemplo 226. 1- (Piridin-2-ilmetil) -3- (2 -piridin-4 -il- iazol-4-il) urea . La 2- (4-piridinil) - -tiazolcarbonilazida (100 mg, 0.43 mmol) en tolueno seco (3 mL) se calentó hasta 105°C bajo nitrógeno y se mantiene a esta temperatura durante 5 minutos. Una solución de 2 - (aminometil ) piridina (47 mg, mmol) en tolueno seco (1 mL) se agregó luego gota a gota por medio de una jeringa y la mezcla resultante se calentó a 105°C durante 3 horas. Después de enfriar hasta temperatura ambiente, el solvente se removió bajo vacío y el producto se purificó por cromatografía en gel de sílice eluyendo con MeOH/CH2Cl2 (10%) para dar un sólido amarillo brillante. EM m/z: 312.1 (M+H). Calculado para Ci5Hi3N5OS : 311.08.
Ejemplo 227. 1- [6- (Piper±d±n-l-ilmetil)piridin-2-il] -3- (3-pirid±n-3 -il-fenil) ure . A una solución agitada de fosgeno (0.35 mL, 0.65 mmol, 20% en tolueno) en THF seco (5 mL) , se le agregó 3-(3-pirid-1-il) - 1 -aminobenceno (85 mg, 0.5 mmol) gota a gota por medio de un embudo de adición. Después de agitar durante 10 minutos, la isopropiletilamina (0.26 mL, 2.0 mmol) se agregó. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente bajo N2 durante 30 minutos. La 2-amino-6-piperidinilmetilpiridina (95 mg, 0.5 mmol) en THF seco (5 mL) se agregó gota a gota a la mezcla de reacción por medio de un embudo de adición. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 15 horas. El solvente se removió para dar un líquido café obscuro que se purificó por cromatografía en gel de sílice. La elución con mezcla de CH2Cl2:MeOH (95:5) dio el compuesto final como un sólido amarillo pálido. EM m/z: 387.9 (M+) . Calculado para C23H25N50 - 387.49.
Ejemplo 228. H 1- (3-Hidroxi-piridin-2-il) -3- (2-pir±din-3-il-tiazol-4-il) -urea.
Se agregó TEA (0.27 mL, 1.94 mmol) a una solución de ácido 2- (piridin-3-il) tiazol -4 -carboxí lico (200 mg, 0.97 mmol) y tamices moleculares 4A en THF (25 mL) bajo N2 a temperatura ambiente. Se agregó (PhO)2PON3 (0.33 mL, 1.55 mmol) seguido por 2 -amino- 6 -hidroxipiridina (268 mg, 2.43 mmol), y la mezcla resultante se calentó a reflujo durante 12 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla heterogénea se decantó para remover los tamices moleculares. El precipitado se colectó, se enjuagó con EtOAc para dar un sólido blanco. EM m/z: 313.0 (M+H) . Calculado para Ci4HnN502S - 313.34.
Ejemplo 229. 1- (3-amino-piridin-2-il) -3- (2-piridin-3-il-tiazol-4-il) -urea.
Se agregó TEA (0.27 mL, 1.94 mmol) a una solución de ácido 2 - (piridin-3-il) tiazol-4-carboxílico (200 mg, 0.97 mmol) y tamices moleculares 4A en THF (25 mL) bajo N2 a temperatura ambiente. Se agregó (PhO)2PON3 (0.33 mL, 1.55 mmol) seguido por 2 -amino-3-aminometilpiridina (265 mg, 2.43 mmol) , y la mezcla resultante se calentó a reflujo durante 12 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla heterogénea se decantó para remover los tamices moleculares. El precipitado se colectó y se descartó. El filtrado se purificó por cromatografía en gel de sílice (CH2Cl2/MeOH, 95:5) para dar un sólido blanco. EM m/z: 313.8 (M+H) . Calculado para C14H12N6OS - 312.36.
Ejemplo 230. H H H 1- (3-Hidroxi-piridin-2-il) -3- (2-piridin-4-il-tiazol-4-±l) -urea . Se calentó la 2- (4-piridinil) -4 -tiazolcarbonilazida (200 mg, 0.86 mmol y 2 -amino-3 -hidroximetilpiridina (95 mg, 0.86 mmol) en tolueno seco (10 mL) a 100°C durante 12 horas para dar un sólido amarillo pálido que se recristalizó a partir de CHCl3/MeOH (99:5) para dar un sólido amarillo pálido. EM m/z: 314.0 (M+H). Calculado para Ci4Hn 5OS - 313.34.
Ejemplo 231.
H H 1- (3-Amino-piridin-2-il) -3- (2-piridin-4-il-tiazol-4-±l) -urea.
Se calentó la 2- (4 -piridinil ) -4 - iazolcarbonilazida (200 mg, 0.86 mmol) y 2-amino-3 -aminometilpiridina (94 mg, 0.86 mmol) en tolueno seco (10 mL) a 100°C durante 12 horas para dar un sólido amarillo pálido que se recristalizó a partir de CHCl3/ eOH (99:5) para dar un sólido amarillo pálido. EM m/z: 313.0 (M+H) . Calculado para C14H12N6OS - 312.36. Éater tert-butílico del ácido (l-dietilaminoiaetil-2-metil-propil) -{6- [3- (2-p±ridin-4-il-tiazol-4-il) -ureido] -piridin-2-ilmetil} -carbámico . A una solución agitada de N- [ (6-amino- (2-piridil) ) -me il] -N- { 1- [ (dietilamino) metil] -2 -metilpropil } - (tert-butoxi ) carboxamida (6 mg, 0.016 mmol) en tolueno (5 mL) se agregó 6- (piperidilmetil ) -2 -piridilamina (0.004 g, 0.016 mmol) . La solución verde resultante se calentó a reflujo en una trampa Dean-Stark durante 1.5 hora hasta que los materiales de partida se consumieron. La mezcla se llevó a temperatura ambiente, se concentró por evaporación rotatoria y el residuo obtenido se dividió entre H20 (10 mL) y CHC13 (35 mL) . La fase orgánica se separó y la fase acuosa se extrajo con CHCI3 (3 x 10 mL) . La capa orgánicas se combinaron, se secaron sobre MgS04, se filtraron, se concentraron por evaporación rotatoria y se purificó por TLC preparativa (5:95 MeOH/CH2Cl2) para proporcionar el éster tert -butílico del ácido (l-dietilaminometil-2-metil-propil) -{6- [3- (2 -piridin-4 -il-tiazol-4-il) -ureido] -piridin-2-ilmetil} -carbámico como un sólido blanco apagado. EI-MS m/z 568 (M+H) . Calculado para Ejemplo 233. 1- (3-Piperidin-l-ilmetil-piridin-2-il) -3- (2-piridin-4-il-tiazol-4-il) -urea. MS m/z: 395 (m+H) . Otros compuestos incluidos en esta invención se colocan en las Tablas 1-7 a continuación.
Tabla 1.
H H 2 # R: A X 234 4 -CH30-fenil 6- (4-CH3-piperazin- 1' -il) H 235 4 -HO-fenil 6- (4 - CH3 -piperazin- 1 -il) H 236 3 -piridil H H 237 3 -piridil 6-dietilamino H 238 3 -piridil 6- etil H 239 4 -piridil H H 240 3 -HO-fenil 6- (4-morfolino) H 241 3 -NH2S02-fenil 6- (1-piperidinil) H 242 4 -NH2S02-fenil 6- (4 - CH3 -piperazin- 1 -il) H 243 3 -NH2S02-fenil 6- (4-CH3-piperazin- 1 -il) H 244 3 -NH2S02-fenil 6- (N,N- H die ilaminometil) 245 4 - (CF3CONH2S02) fenil 6- (4-CH3-piperazin- 1 -il) H 246 3 - (fenilS02NH) fenil 6- (1-piperidinil) H 247 3 -aminofenil 6- (4 -CH3 -piperazin- 1 -il) H 248 4 -F-fenil 6- (4 -CH3 -piperazin- 1 -il) H 249 4 -piridil 6- (4-CH3-piperazin- 1 -il) H 250 4 -piridil 6-metil H 251 4 -piridil 6-met il 6 fluoro 252 4-piridil 6-etil 6- hidroxi Tabla 1. continuación.
# R 253 4-piridil 6-etil 6- fluoro 254 4-piridil 6 -propil 6- fluoro 255 4-piridil 6-propil 6- hidroxi 256 2-pirazinil 5 -metil 6- fluoro 257 2-pirazinil 4-etil 6- hidroxi 258 2-pirazinil 4-etil 6- fluoro 259 2-pirazinil 6-propil H 260 2-pirazinil 6- (4 -CH3-piperazin- 1 - il ) H 261 2-pirazinil 6-propil 6- fluoro 262 2-pirazinil 6-propil 6- hidroxi Tabla 1. continuación, # R 263 5-pirimidinil 5-metil 6- fluoro 264 5-pirimidinil 4-etil 6- hidroxi 265 5-pirimidinil 6-etil 6- fluoro 266 5-pirimidinil 6-propil H 267 5-pirimidinil 6- (4-CH3-piperazin-l-il) H 268 5-pirimidinil 6-propil luoro 269 ' 5-pirimidinil 6-propil 6- hidroxi 270 2-pirimidinil 6 -metil 6- fluoro 271 2-pirimidinil 6-etil 6- hidroxi 272 2-pirimidinil 6-etil 6- fluoro 273 2-pirimidinil 6-propil H Tabla 1. continuación. 274 2 -pirimidinil 6- fluoro H 275 2 -pirimidinil 6-hidroxi H 276 2 -pirimidinil 4-NH2S02fenil H 277 4 -piridil 6-etil 6-amino 278 4 -piridil 6-propil 6- amino 279 4 -piridil 6-metil 6- amino 280 2 -pirazinil 5-metil 6- amino 281 2 - iazol 6- (4-CH3-piperazin-l-il) H 282 4 -CH3-piperazin- 1 - 6-etil H il 283 4 -morfolin 6-etil H 284 3 -piridil N, -die ilaminometil H 285 3 -piridil 1-piperidinilmetil H 286 3 -piridil 6- (4 -morfolinilmetil ) H 287 3 -piridil 5- (4-morfolinilmetil) H 288 2 - (NH2) -5-piridil N, N-dietilaminome i1 H 289 2 - (CF3CONH) -5- N, N-dietilaminometil H piridil Tabla 2.
# R2 A R 290 3 -piridil H H 291 4-piridil H metil 292 4 -piridil H H 293 4 -piridil metil H 294 -piridil etil H 295 4-piridil propil H 296 -piridil propil H 297 4 -piridil propil H 298 -piridil morfolino H 299 -piridil piperidinil H 300 -piridil 4 -metilpiperazin-1 - il H Tabla 3.
# R2 A 301 3 -piridil H 302 4-piridil H 303 4-piridil metil 304 4-piridil etil 305 4-piridil propil 306 4 -piridil propil 307 4 -piridil propil 308 4 -piridil morfolino 309 -piridil piperidinil 310 4 -piridil 4 -rnetilpiperazin- 1 - il Tabla 4 H H # R2 A X 311 3 -piridil H H 312 4-piridil H H 313 4-piridil metil H 314 4-piridil etil H 315 4-piridil propil H 316 4-piridil propil 5-F 317 4 -piridil pro il 5 -OH 318 4 -piridil propil 5 -metoxi 319 4 -piridil propil 5-fenoxi 320 4 -piridil propil 5- metilamino 321 4 -piridil 4 -morfolino H 322 4-piridil 1-piperidinil H 323 4 -piridil 4 -CH3 -piperazin- 1 - il H Tabla 5 R2 R2 4 -piridil 6-fenilamino 4 -piridil 6- (CH3) 2NH (CH2) 3-NH 1- H sul fonamidilpiperid-4-il 1 -ciclohexenil etil 1-ciclopentil 1 - ciclopentenil ciclopropiletinil Pirrolidinilmetil Tabla 6.
# R2 A X 331 3 -piridil H H 332 4 -piridil H H 333 -piridil metil H 334 4-piridil etil H 335 4 -piridil propil H 336 4-piridil pro il 337 -piridil propil 338 4 -piridil propil 339 4 -piridil propil 340 4 -piridil propil 341 4 -piridil morfolino 342 4 -piridil piperdinil H 343 4-piridil -CH3 -piperazin-1 -il H 344 4 -morfolinil 4 -morfolinil H 345 etil etil Tabla 7. 346 4 -piridil 4-morfolinil Las propiedades farmacológicas de los compuestos de la invención, se pueden confirmar por diversos ensayos farmacológicos. Los ensayos farmacológicos ejemplificados a continuación se han llevado a cabo con los compuestos de conformidad con la invención y sus sales. Los compuestos de los ejemplo 1 a 35 muestran una actividad de la ciclina cinasa/cdk2 con valores IC50 menores a 50 µ?. Los compuestos de los ejemplos 1 a 35 muestran una actividad de la ciclina cinasa/cdk5 con valores IC50 menores a 50 µ?. El ejemplo 36 muestra una actividad KDR con un valor IC5Q menor a 50 µ?.
EVALUACIÓN BIOLÓGICA PROTOCOLOS PARA LA CICLINA E2/CDK2 Clonación de cdk2 y de la ciclina 2/generación de cdk2 y el baculovirus recombinante de la ciclina 2 Se utilizaron los siguientes cebadores oligonucleótidos que flanquean la secuencia de codificación de clon humano del ADNc cdk2 para amplificar el gen y colocar sitios de restricción EcoRI y HindIII en las terminaciones 5' y 3' del gen respectivamente. [5' oligo-5'- AAGCGCGCGGAATTCATAAATATGGAGAACTTCCAAAAGGTGGAA- 3 ' ; 3 ' oligo- 5 ' - CTCGACAAGCTTATTAGAGTTCGAAGATGGGGTAC-3 ' ] . Se utilizaron los siguientes cebadores de oligonucleótido que flanquean la secuencia de codificación del clon de ADNc humano CycE2 usados para amplificar el gen y colocar los sitios de restricción Xhol y Sphl en las terminaciones 5' y 3' del gen respectivamente. También se colocó una etiqueta His en la terminación N de la proteína CycE2. [5J oligo-5' -CCCGGGATCTCGAGATAAATATGCATCATCATCATCATTCAAGACGAAGTAGCCGTTTACA A -3'; 3 ' oligo-5 ' -CCCGGTACCGCATGCTTAGTGTTTTCCTGGTGGTTTTTC-3'] · Los fragmentos por PCR CycE-2 y Cdk2 se sub clonaron en el vector pFastBacDual (Gibco/Life Technologies) usando los sitios de restricción antes indicados. Se hizo el virus recombinante siguiendo los protocolos suministrados por el fabricante .
Expresión de ciclina 2/CDK2 en células de insectos Se hicieron crecer células Hi5 hasta una densidad de células de 1 x 10s por mi en 800 mi de medios Excell 405 (JRH) . Se infectaron las células con virus a una multiplicidad de 1. Se incubaron los cultivos infectados con agitación a 28 °C. Se cosecharon células por centrifugación.
Clonación de Cdk5 y p25/generación del baculovirus recombinante de CDK5 y p25 Con base en las secuencias reportadas de CDK5 y p35 humano, los números de acceso al banco de genes X66364 y X80343 respectivamente, se utilizaron cebadores de oligonucleótidos que flanquean la secuencia de codificación de cada gen para amplificar CDK5 ( 5 ' -GCGATGCAGAAATACGAGAAACT-3'; 5' -CCCCACTGTCTCACCCTCTCAA-3 ' ) y p35 (5'- CGGTGAGCGGTTTTATCCC-TCC-3 ' ; 5 ' -GCATTGAATCCTTGAGCCATGACG- 3 ' ) a partir de una colección de ADNc de un cerebro fetal humano (Clontech) . El p25, un fragmento proteolítico de la terminal C que corresponde a los aminoácidos 99-307 de longitud completa p35 (Lew, et . al.) se subclonó por PCR a partir de la secuencia p35 usando cebadores de oligonucleótidos (5'-CGGGATCCATGGCCCAGCCCCCACCGGCCCA-3 ' ; 5'-CCAAGCTTTCACCGATCCAGGCCTAG-3 ' ) . El producto p25 por PCR (629 pares base) se clonó en el vector de expresión del baculovirus pFastBacHTb (Gibco BRL) usando BamHI y HindIII. El CDK5 se clonó por PCR usando cebadores oligonucleótidos ( 5 ' -CGGGATCC -GCCACCATGCAGAAATACGAGAACTGG- 3 ' ; 5 ' - GGACTAGTCTAGGGCGGAC-AGAAGTCG-3 ' ) . El producto por PCR del CDK5 (879 bp) se clonó en el vector de expresión del baculovirus pFastBacl (Gibco BRL) usando BamHI y Spel . El baculovirus recombinante que expresa el Cdk5 humano y el p25 etiquetado con 6 histidina en la terminal N se generaron usando el sistema Bac-o-Bac (Gibco BRL) .
Expresión de P25/CDK5 en células de insecto Las coinfecciones de las células Hi5 por baculovirus recombinante que contienen el gen P25 y otra que contiene el gen CDK5 se hicieron a una multiplicidad de infección de 5 (cada virus) . Los cultivos Hi5 se fijaron a una concentración de células de 1 x 10e por mi en 800 mi de medios Excell por JRH. Se hicieron crecer los cultivos en matraces fernbach en 2.6 L con agitación (110 rpm) a 27°C por 60 horas. Se cosecharon las células por centrifugación.
Purificación de complejos Se llevaron a cabo todas las etapas a 4°C. Se lisaron las células de insecto que expresan ciclina E2/CD 2 o p25/CDK5 usando un microfluidizador (Microfluidics Corporation.) . La solución amortiguadora de lisis contenía 10 mM Hepes, 150 m NaCl, 20 mM gCl2, 20 mM imidazol , 0.5 mM EDTA, 10 % glicerol, 25 µ /m.l de aprotinina, 25 9/p?1 de leupeptina, 1 mM Pefabloc, pH 7.5) , Se determinaron las proteínas totales sobre el lisado resultante usando el método Bradford en un curva estándar BSA. Se agregó sulfato de protamina al lisado para dar un final de 30:1 proteína: sulfato de protamina, se incubó por 15-20 minutos y se centrifugó a 14000kg por 30 minutos para eliminar el material insoluble. Se equilibró la resina de superflujo Ni-NTA (Qiagen Inc) en solución amortiguadora de lisis y se incubó sobre el sobrenadante de lisis por 1 hora mientras giraba. Se empacó la solución espesa en una columna de vidrio y se lavó hasta que se alcanzó una línea base estable de UV. Se eluyeron las proteínas con una gradiente lineal de 20-300 mM de imidazol sobre 15 volúmenes de columna. Se analizaron las fracciones por SDS-PAGE y manchado Western. Se acumularon las fracciones adecuadas, se determinó la proteína total y se remitió para un ensayo de cinasa.
Ensayo de cinasa CDK2 Se efectuaron ensayos de cinasa CDK2 con el inhibidor (disuelto en DMSO) en un volumen total de 50 µ? con enzima 1 nM (ciclina 2/CDK2 etiquetado con His) , 1 µ Histona-Hl (Gibco) , 25 µ? de ATP, 20 µ??/p?? de 33P-ATP (Amersham; 2500 Ci/mmol) en una solución amortiguadora de cinasa (50 mm Tris-HC1, pH 7.5, 5 mM MgCl2, 1 mM EGTA, 5 mM DTT, 200 µ9/p?1 BSA y 20 mM ß—glicerofosfato por 60 minutos a 25°C. Se detuvieron las reacciones por la adición de un volumen igual de ácido tricloroacético al 30% (Sigma) . Se formaron precipitados por incubación a 4°C por 60 minutos y luego se colectaron por filtración en placas filtro Millipore® (MAFC NOB10) . Se agregaron 40 microlitros de MicroScint-20 (Packard) , y luego se contaron en un Packard TopCount®. Se analizaron los cpms crudos con un ajuste logístico de 4 parámetros usando el algoritmo Levenburg Marquardt (programa de cómputo de ajuste X IDBS LTD) . Se calcularon los parámetros cinéticos por un análisis de regresión lineal usando Grafit (Erithacus Software LTD) . Riscovitine (BIOMOL Research Labe Inc., Plymouth Meeting, PA.) y estaurosporina (Sigma, St . Louis MO) se usaron como estándar.
Ensayo de cinasa CDK5 Se efectuaron ensayos de la cinasa CDK5 con inhibidor (disuelto en DMSO) en un volumen total de 50 µ? con enzima 1 nM (p25/CDK5 etiquetado con His) , 1 µ? de Histona-Hl (Gibco) , 25 µ? ATP , 20 µ??/ml 33P-ATP (Amersham; 2500 Ci/mmol) en solución amortiguadora de cinasa (50 mM Tris-HCl, pH 7.5, 5 mM MgC12, 1 mM EGTA, 5 mM DTT, 200 µg/ml albúmina de suero de bovina y ß-glicerofosfato 20 mM) por 60 minutos a 25°C. Se detuvieron las reacciones por la adición de un volumen igual de ácido tricloroacético a 30% (Sigma) . Se formaron precipitados por la incubación a 4°C por 60 minutos y luego se recolectaron por filtración en placas filtro Millipore® (MAFC NOB10) . Se agregaron 40 microlitros de MicroScint-20 (Packard) y luego se contaron en un Packard TopCount®. Se analizaron los cpms crudos con una ajuste logístico de 4 parámetros usando el algoritmo Levenburg Marquardt (programa de cómputo de ajuste X IDBS LTD) . Se calcularon los parámetros cinéticos por un análisis de regresión no lineal usando Grafit (Erithacus Software LTD) . Riscovitine (BIOMOL Research Labs Inc., Plymouth Meeting, PA. ) y estaurosporina (Sigma, St . Louis MO) se usaron como estándar.
Ensayo KD Los ensayos de la KDR cinasa se efectuaron en placas de fondo redondo transparente de 96 pozos Polypro (Costar) . Se preparó una solución amor iguadora de reacción de cinasa acuosa (100 mM Tris-HCl, 125 mM MgCl2, 25 mM MnCl2, 2 mM EGTA, 0.25 mM SOV y 2 mM DTT) . Se agregó a cada pozo en una solución amortiguadora (50 µ?) y substrato de péptido de gastrina biotinilado (10 µ? ) . Se diluyó un acumulado de KR (1:10) en solución amortiguadora. Se agregó KDR diluido (10 µ?) a los pozos excepto en los controles. Se agregó inhibidor disuelto en DMSO (5 µ?) y se incubaron los pozos con agitación por 30 minutos a 25°C. Se agregó un co-substrato (75 mM MnCl2, 50 µ? ATP) (10 µ?,) en una hilera y se incubaron las placas por 60 minutos con agitación. Se transfirió una porción de la mezcla de cinasa (5µ1) a una placa de fondo obscuro de 96 pozos polypro (costar) que contiene 40 µ? de TBS (50 mM Tris-HCl, 100 mM NaCl , 0.1% BSA y 0.05% Tween 20), 20 µ? de una dilución 1:200 de estreptavidina-APC y 20 µ? de Eu-PT66 0.45 n . Se incubaron las placas por 30 minutos con agitación y luego se leyeron en una analizador de fluorescencia resuelto en tiempo homogéneo Discovery (HTRF) (Wallac) . Se uso estaurosporina (Sigma) como un estándar. Se calcularon los parámetros cinéticos usando el paquete de cómputo Excelfit.
Ensayo de proliferación celular Se midió la proliferación celular usando un imnunoensayo colorimétrico (B/M Roche #164 7229) , con base en la medición de la incorporación del análogo de pirimidina BrdU durante la síntesis de ADN en células proliferadoras . Se cultivaron células, por ejemplo, células de carcinoma de próstata humana PC-3, células de fibroblasto de prepucio humano normal huFSF, células de carcinoma de colon HCT 116 humano o células de carcinoma humano HT 29 en una placa de 96 pozos por 24 horas, hasta que se alcanzó un conteo de células de 3xl03 a 6xl03 células por pozo por duplicado, en un volumen de pozo de 200 µ? . Se cambiaron los medios y se agregaron 1 µ? de inhibidores de control 200X a cada pozo. Se incubaron las células por 48 horas a 37°C. Se etiquetaron las células con BrdU por 4 horas a 37°C. Se separó el medio de etiquetado y en una etapa se fijaron las células y se desnaturalizó en ADN (30 minutos a temperatura ambiente) . Se agregó anticuerpo Anti-BrdU-POD para enlazarse al BrdU incorporado en el ADN celular recientemente sintetizado (60-90 minutos a temperatura ambiente) . Se lavaron las células 3 veces con solución amortiguadora de lavado, se agregó substrato (100 µ?) y se incubaron las células por 10 minutos a temperatura ambiente. Se detuvo la reacción del substrato al agregar H2S04 (25 µ? de H2S04 1M) . La cantidad de BrdU incorporado se cuantificó al medir la absorbancia de 450 nm usando un lector ELISA. Se calcularon los IC50 usando GraFit (Sigma) .
MODELO ISQUEMICO DE APOPLEJIA: OCLUSIÓN DE LA ARTERIA CEREBRAL MEDIA (MCAO) N VIVO El efecto de los compuestos en el tratamiento de la apoplejía se midió en un modelo de ratas MCAO. (L. Belayev et al., Stroke, 27, 1616-23 (1996). Se anestesiaron ratas macho Sprague-Dawley (cantidad de peso corporal 300-330 g) con halotano y se indujo MCAo al insertar una sutura de monofilamento recubierta con poli-L-lisina al comienzo de la arteria cerebral media (MCA) . Después de diversos puntos de tiempo (60, 90 6 120 minutos) ( se separó cuidadosamente la sutura intraluminal para comenzar la reperfusión. Se observaron las condiciones fisiológicas (sangre 02, CO , H, glucosa, presión sanguínea) y se mantuvieron estables durante la cirugía. Se disolvió el compuesto en 20% de captisol en solución salina amortiguada de fosfato y se administró (oralmente, IV o IP) 90 minutos después del comienzo de la isquemia al comienzo de la reperfusión. La dosificación adicional sucedió 4-8 horas y 2 veces al día de ahí en adelante . El uso de pruebas de comportamiento fue directamente análogo con el examen clínico neurológico para evaluar las deficiencias isquémicas y las relaciones de recuperación de comportamientos. La batería consistió de 4 pruebas: (1) prueba de reflejo de postura, (2) prueba de colocación de las extremidades posteriores (JB Bederson et al., Stroke, 17: 472-79 (1986) (L. Belayev et al., Stroke. 26: 2313-20 (1995), (3) índice de falla contra la pata lateral (A. Tamura et al., J. Cereb Blood Flow Metab., 1: 53-60 (1981) (DM Freeney, Science, 217: 855-57 (1982), y (4) asimetría de cilindro (TA Jones and T. Schallert, J. Neurosci . , 14: 2140-52 (1994). Se llevaron a cabo pruebas una vez al día por 3 días y luego una vez a la semana por un periodo de 30 días. Estas pruebas son útiles para evaluar las deficiencias neurológicas para estudios de corto plazo; la prueba de asimetría de cilindro parece ser la más útil para experimentos de larga duración. Al final del experimento, se midió el volumen de infarto (JB Bederson et al., Stroke, 17: 1304-8 (1986) (KA Osborne et al, J. Neurol Neurosurg. Psychiatry, 50: 402 (1987) (RA Swanson et al., J. Cereb. Blood Flow Metab., 10: 290-3 (1990) . Los cerebros se separaron y se rebanaron coronalmente a un espesor de 1 tnm. Los cortes del cerebro se tiñeron con cloruro de 2 , 3 , 5 -trifeniltetrazolio al 2% (p/vol) (TTC) que tiñe las áreas con infarto del cerebro, de color blanco y permite la medición del volumen de infarto por un sistema de análisis de imágenes. Se restó el volumen de edema que contribuye al volumen de infarto por comparación con el volumen total del hemisferio contralateral . Los ejemplos 14 y 43 mejoraron significativamente (~30%) la respuesta en las pruebas de comportamiento y redujeron el volumen de infarto cerebral después de 2-3 días a dosis de 10-30 mg/kg.
Formulaciones También se incluyen dentro de esta invención un tipo de composiciones farmacéuticas que comprenden los compuestos activos de fórmula I en asociación con uno o más portadores farmacéuticamente aceptables no tóxicos, y/o diluyentes y/o adyuvantes (referidos colectivamente en la presente como materiales portadores) y si se desea, otros ingredientes activos. Los compuestos activos de la presente invención se pueden administrar por cualquier vía apropiada, preferiblemente en forma de una composición farmacéutica adaptada para tal vía, y en una dosis efectiva para el tratamiento pretendido. Los compuestos y composiciones de la presente invención pueden por ejemplo, administrarse oralmente, mucosalmente , localmente, rectalmente, pulmonarmente tal como por rocío de inhalación o parenteralmente incluyendo intravascularmente , intravenosamente, intraperitonealmente , subcutáneamente, intramuscularmente, intraesternalmente y técnicas de infusión, en formulaciones de dosis unitarias que contienen portadores convencionales farmacéuticamente aceptables, adyuvantes y vehículos. Los compuestos farmacéuticamente activos de esta invención se pueden procesar de acuerdo con métodos convencionales de farmacia, para producir agentes medicinales para la administración a pacientes, incluyendo humanos y otros mamíferos. Para la administración oral, la composición farmacéutica puede estar en forma de, por ejemplo, una tableta, cápsula, suspensión o líquidos. La composición farmacéutica se hace preferiblemente en forma de una dosis unitaria que contiene una cantidad particular del ingrediente activo. Los ejemplos de tales dosis unitarias son tabletas o cápsulas. Por ejemplo, pueden tener una cantidad de ingrediente activo desde alrededor de 1 a 2000 mg, preferiblemente desde alrededor de 1 a 500 mg, más preferiblemente desde alrededor de 5 a 150 mg . Una dosis diaria apropiada para un humano u otro mamífero pueden variar ampliamente dependiendo de la condición del paciente y de otros factores, pero una vez nuevamente se puede determinar usando métodos de rutina. La cantidad de compuestos que se administran y el régimen de dosis para el tratamiento de una condición de enfermedad con los compuestos y/o composiciones de esta invención, depende de una variedad de factores incluyendo la edad, peso, sexo y condición médica del sujeto, el tipo de enfermedad, la severidad de la enfermedad, la vía y frecuencia de administración y el compuesto particular empleado. Así, el régimen de dosis puede variar ampliamente pero se puede determinar de rutina usando métodos estándar. Una dosis diaria de alrededor de 0.01 a 500 mg/kg peso corporal, preferiblemente entre alrededor de 0.5 y alrededor de 50 mg/kg de peso corporal y más preferiblemente entre alrededor de 0.1 a 20 mg/kg peso corporal, puede ser adecuada. La dosis diaria se puede administrar de 1 a 4 dosis por día. Para propósitos terapéuticos, los compuestos activos de la invención se combinan ordinariamente con uno o más adyuvantes adecuados para la vía indicada de administración. Si se administran por vía bucal, los compuestos se pueden mezclar con lactosa, sacarosa, polvo de almidón, ásteres de celulosa de ácidos alcanoicos, esteres de alquilcelulosa , talco, ácido esterarico, estearato de magnesio, óxido de magnesio, sales de sodio y calcio de los ácidos fosfórico y sulfúrico, gelatina, goma acacia, alginato de sodio, polivmilpirrolidona y/o alcohol de polivinilo, y después formar tabletas o encapsularse para administración conveniente. Tales cápsulas o tabletas pueden contener una formulación de liberación controlada como se puede suministrar en un dispersión de compuesto activo en hidroxipropilmeti1 celulosa.
En los casos de psoriasis y otras condiciones de la piel, puede ser preferible aplicar una preparación local de compuestos de esta invención al área afectada 3 6 4 veces al día. Las formulaciones adecuadas para administración local incluyen preparaciones líquidas o semilíquidae adecuadas para penetración a través de la piel (por ejemplo, linimentos, lociones, ungüentos, cremas o pastas) y gotas adecuadas para administración al ojo, oído, o nariz. Una dosis local apropiada de ingrediente activo de un compuesto de la invención es 0.1 mg a 150 mg administrado de 1 a 4, preferiblemente de 1 a 2 veces al día. Para administración local, el ingrediente activo puede comprender de 0.001% a 10% peso/peso, por ejemplo, de 1% a 2% en peso de la formulación, aunque pueden comprender tanto como 10% peso/peso, pero preferiblemente no más de 5% peso/peso, y más preferiblemente de 0.1% a 1% de la formulación. Cuando se formula en un ungüento se pueden emplear los ingredientes activos con una base de ungüento miscible en agua o parafínica. Alternativamente, se pueden formular los ingredientes activos en un crema con una base de crema de aceite en agua. Si se desea, la fase acuosa de la base de crema puede incluir por ejemplo, al menos 30% peso/peso de alcohol polihídríco tal como propilen glicol, butan- 1 , 3 -diol , manitol, sorbítol, glicerol, polietilen glicol y mezclas de los mismos. La formulación puede incluir deseablemente un compuesto que aumenta la absorción o penetración del ingrediente activo a través de la piel u otras áreas afectadas. Los ejemplos de tales intensificadores de la penetración dérmica incluyen sulfóxido de dimetilo y análogoe relacionados . Los compuestos de esta invención también se pueden administrar por un dispositivo transdérmico. Preferiblemente, la administración transdérmica se logrará usando un parche de una membrana porosa o de depósito o de una variedad de matriz sólida. En cualquier caso, el agente activo se suministra continuamente desde el depósito o de las microcápsulas , a través de un membrana dentro del adhesivo permeable del agente activo, que está en contacto con la piel o mucosa del receptor. Si se absorbe el agente activo a través de la piel, se administra un flujo predeterminado y controlado del agente activo al receptor. En el caso de las microcápsulas el agente encapsulador también puede funcionar como membrana. La fase aceitosa de las emulsiones de esta invención se pueden constituir a partir de ingrediente conocidos en una forma conocida. Aunque la fase puede comprender solamente un emulsificador , puede comprende una mezcla de al menos un emulsificador con una grasa o un aceite o con grasa y un aceite. Preferiblemente, el emulsificador hidrofílico se incluye junto con un emulsificador lipofílico que actúa como estabilizador. También se prefiere incluir un aceite y una grasa. Juntos, los emulsificadores con o sin estabilizadores, reponen la denominada cera emulsificante, y la cera junto con el aceite y la grasa reponen la base del ungüento denominado emulsificante que forma la fase aceitosa dispersa de las formulaciones en cremas. Los emulsificantes y estabilizadores de emulsión adecuados para su uso en la formulación de la invención actual incluyen Tween 60, Span 80, alcohol de cetoestearilo , alcohol de miristilo, monoesterato de glicerilo, lauril sulfato de sodio, diestearato de glicerilo solo o con una cera, u otros materiales bien conocidos. La elección de los aceites o grasas adecuadas para la formulación, se basa en lograr las propiedades cosméticas deseadas, ya que la solubilidad del compuesto activo en la mayoría de los aceites probablemente a usarse en formulaciones de emulsión farmacéutica es muy baja. Así, la crema debe ser preferiblemente un producto lavable no graso, sin tinción, con una consistencia apropiada para evitar la fuga de tubos u otros recipientes. Los ésteres de alquilo mono o dibásicos, de cadena lineal o ramificada, tales como el di-isoadipato , estearato de isocetilo, diéster de propilen glicol de ácidos grasos del coco, miristato de isopropilo, oleato de decilo, palmitato de isopropilo, estearato de butilo, palmitato de 2-etílhexilo o una mezcla de ésteres de cadena ramificada se pueden usar. Estos se pueden usar solos o en combinación dependiendo de las propiedades requeridas. Alternativamente, se pueden usar lípidos de alto punto de fusión tal como parafina blanca suave y/o parafina líquida u otros aceite minerales. Las formulaciones adecuadas para administración local al ojo también incluyen gotas para los ojos en donde los ingredientes activos se disuelven o suspenden en un portador adecuado, especialmente un solvente acuoso para los ingredientes activos. Los ingredientes activos están presentes preferiblemente en tales formulaciones en una concentración de 0.5 a 20%, ventajosamente 0.5 a 10% y particularmente alrededor de 1.5% peso/peso. Las formulaciones para la administración parenteral pueden estar en forma de soluciones o suspensiones de inyección est ril isotónica no acuosa. Estas soluciones y suspensiones se pueden preparar a partir de polvos estériles o gránulos usando uno o más de los portadores o diluyentes mencionados para su uso en las formulaciones para administración oral, o por el uso de otros agentes humectantes o de dispersión y agentes de suspensión. Los compuestos se pueden disolver en agua, polietilen glicol, propilen glicol, etanol, aceite de maíz, aceite de semilla de algodón, aceite de cacahuate, aceite de ajonjolí, alcohol bencílico, cloruro de sodio, goma de tragacanto, y/o diversos amortiguadores. Otros adyuvantes y modos de administración son bien y ampliamente conocidos en el arte f rmacéutico. El ingrediente activo también se puede administrar por inyección como una composición con portadores apropiados incluyendo solución salina, dextrosa, o agua, o con ciclodextrina (esto es, captiaol) solubilización con cosolventes (esto es, propilen glicol) o solubilización micelar (esto es, tween 80) . La preparación estéril inyectable también puede ser una solución o suspensión estéril inyectable en un diluyente o solvente parenteralmente aceptable no tóxico, por ejemplo, como una solución en 1 , 3 -butanodiol . Entre los vehículos y solventes aceptables que se pueden emplear están el agua, solución de Ringer, y solución isotónica de cloruro de sodio. Además, se emplean convencionalmente aceites fijos, estériles como un solvente o medio de suspensión. Para este propósito, cualquier aceite fijo blando se puede emplear incluyendo mono- o diglicéridos sintéticos. Además, los ácidos grasos tales como el ácido oleico encuentra uso en la preparación de inyectables . Para la administración pulmonar, se puede administrar la composición farmacéutica en forma de un aerosol o con un inhalador incluyendo aerosol en polvo seco. Los supositorios para administración rectal del fármaco se pueden preparar al mezclar el fármaco con un excipiente apropiado no irritante tal como manteca de cacao y polietilen glicoles que son sólidos a temperaturas ordinarias, pero líquidos a la temperatura rectal y se fundirán por lo tanto en el recto y liberarán el fármaco. Las composiciones farmacéuticas se pueden someter a operaciones f rmacéuticas convencionales tal como esterilización y/o pueden contener adyuvantes convencionales tal como conservadores, estabilizadores, agentes humectantes, emulsificadores , soluciones amor iguadoras, etc. Las tabletas y pildoras pueden preparar adicionalmente con capas entéricas. Tales composiciones pueden también comprender adyuvantes tales como humectantes edulcorantes y agente saborizantes y de perfume. Lo anterior es meramente ilustrativo de la invención y no pretende imitar la invención a los compuestos descritos. la variaciones y cambios que sean obvios para alguien experto en la técnica, se pretende que estén dentro del alcance y naturaleza de la invención que se define en la reivindicaciones anexas. De la descripción anterior, alguien experto en la técnica puede determinar fácilmente las características esenciales de esta invención, y sin alejarse del espíritu y alcance de la misma se pueden hacer diversos cambios y modificaciones de la invención para adaptarla a diversos usos y condiciones. Todas las referencias, patentes, solicitudes y publicaciones mencionadas se incorporan por lo tanto como referencia en su totalidad como si estuvieran aquí escritas.
Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (42)

Reivindicaciones Habiéndose descrito la invención como antecede se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones
1. Un compuesto de fórmula I caracterizado porque cada uno de A1-A6 se selecciona de CH2, CH, C, O, S, NH y N; en donde A1-A6 forman juntos un anillo A seleccionado de heterociclilo de 5 ó 6 miembros adicionalmente substituido o no substituido heteroarilo de 5 ó 6 miembros adicionalmente substituido o no substituido fusionado con un grupo fenilo, cicloalquenilo de 5 ó 6 miembros adicionalmente substituido o no substituido, y fenilo adicionalmente substituido o no substituido, en donde el anillo A está adicionalmente substituido con uno o más substituyentes independientemente seleccionados de halo, -OR3, -SR3, -C02R3, -C02NR3R3, -COR3, -NR3R3, -S02NR3R3, -NR3C(0)OR3, -NR3C(0)R3, cicloalquilo , fenilalquilenilo opcionalmente substituido, heterociclilo de 5-6 miembros opcionalmente substituido, heteroarilalquilenilo opcionalmente substituido, fenilo opcionalmente substituido, alquilo inferior, ciano, hidroxialquilo inferior, nitro, alquenilo inferior, alquinilo inferior y haloalquilo inferior , en donde X y Z tomados juntos forman un anillo que contiene nitrógeno seleccionado de heterociclilo de 5-6 miembros no substituido, heterociclilo de 5-6 miembros no substituido fusionado con un grupo fenilo, heterociclilo de 5-6 miembros substituido con uno o más substituyentes seleccionados independientemente de R1, y heterociclilo de 5-6 miembros que contiene nitrógeno, fusionado con un grupo fenilo, substituido con uno o más substituyentes seleccionados independientemente de R1 , en donde R1 está seleccionado independientemente de H, halo, -OR3, -£R3, -C02R3, -C02NR3R3, -COR3, -CONR3R3, -NR3R3, -C(S)NR3R3, -S02NR3R3, -NR3C(0)OR3, -NR3C(0)R3, cicloalquilo , f nilalquilenilo opcionalmente substituido, heterociclilo de 4-10 miembros opcionalmente substituido, heterociclilalquilo de 4-10 miembros opcionalmente substituido, fenilo opcionalmente substituido, fenoxi opcionalmente substituido, alquilo inferior, ciano inferior, alquenilo inferior, alquinilo inferior y haloalquilo inferior, en donde Y se selecciona de, en cualquier orientación en donde R2 se selecciona de alquilaminoalquinilo inferior, cicloalquenilo-C2_3-alquinilo , cicloalquilo-C2_3-alquinilo , fenilo-C2-3-alquinilo, heterociclilo-C2_3-alquinilo de 5-6 miembros, cicloalquenilo substituido o no substituido, fenilo substituido o no substituido, heterociclilo substituido o no substituido de 5-6 miembros, y heterociclilo substituido o no substituido de 5-6 miembros enlazado con un grupo fenilo, en donde R2 substituido se substituye con uno o más substituyentes independientemente seleccionados de halo, OR3, -SR3-, -C02R3, -C02NR2R3, -COR3, -NR3R3, -C(0)NR3R3, -S02NR3R3, -NHC(0)R3, -S02NHC (O) R3 , -C(S)NR3R3, nitro, cicloalquilo , fenilalquilenilo opcionalmente substituido, heterociclilo opcionalmente substituido de 4-7 miembros, heterociclilalquilenilo opcionalmente substituido, fenilo opcionalmente substituido, fenoxialquilenilo opcionalmente substituido, heterocicliloxialquilo opcionalmente substituido, alquilo inferior, ciano, hidroxialquilo inferior, alcoxialquilo inferior, azidoalquilo inferior, aminoalquilo inferior, (hidroxialquil) minoalquilo inferior, alquilaminoalquilo inferior, alquilaminoalcoxi inferior, aminoalcoxialquilo inferior, (alquilaminoalquil ) amino inferior ( (alquilamino) alquilamino) alquilo inferior, alquilamínoalquilaminocarbonílo inferior, cianoalquilo inferior, alquenilo inferior, alquinilo inferior y haloalquilo inferior, en donde 3 se selecciona de H, alquilo inferior, fenilo opcionalmente substituido, fenilalquilo opcionalmente substituido, heterociclilo opcionalmente substituido, heterociclilalquilo opcionalmente substituido, cicloalquilo C3-C3, y haloalquilo inferior,- en donde R6 se selecciona de H, alquilo, heterociclilalquílenilo de 5-6 miembros y alquilamino, preferiblemente H; en donde p es 1-2, en donde q es 0 6 1; y en donde r es 0-3, y sales f rmacéuticamente aceptables del mismo; con la condición de que A no es tiazol-2-ilo cuando Y es ureido; con la condición adicional de que A no es fenilo cuando R2 es piridilo o pirimidilo cuando Y es ureido y cuando X y Z tomados juntos forman 1 -metilindolilo ; con la condición adicional de que A no es 1 - fenilpirazol -4 - il cuando Y es ureido cuando X y Z tomados juntos forman pirazolilo y cuando R2 es pirrol-l-ilo; con la condición adicional de que A no es 5 -metilpirazol -3 - ilo cuando Y es ureido cuando X y Z tomados juntos forman pirazolilo y cuando R2 es fenilo; con la condición adicional de que A no es tiazolilo o dihidrotiazolilo cuando R2 es indolilo cuando Y es ureido y cuando X y Z tomados juntos forman tiazolilo o dihidrotiazolilo; con la condición adicional de que A no es pirazolilo o dihidropirazolilo cuando R2 es 2-furilo, cuando Y es ureido y cuando X y Z al tomarse juntos forman tiazolilo o dihidrotiazolilo cuando R1 es isopropilo; con la condición adicional de que A no es oxadiazolilo o dihidrooxadiazolilo cuando R2 es fenilo cuando Y es ureido y cuando X y Z tomados juntos forman tiazolilo o dihidrotiazolilo cuando R1 es isopropilo; con tal de que A no sea tiazolilo cuando R2 es 3-piridilo cuando Y es ureido y cuando X y Z tomados juntos formen 2 - ( 3 -piridil ) tiazol -4 - ilo ; y con la condición adicional de que A no es tien-3-ilo cuando Y es ureido cuando X y Z tomados juntos forman tienilo y cuando R2 es pirrol-1-ilo.
2. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 y sales farmacéuticamente aceptables del mismo, caracterizado porque es de la fórmula la
3. El compuesto de conformidad con la reivindicación 2, y salea farmacéuticamente aceptables del mismo, caracterizado porque A se selecciona de un heterocíclilo de 5 6 6 miembros.
4. El compuesto de conformidad con la reivindicación 3, y sales farmacéuticamente aceptables del mismo, caracterizado porque A se selecciona de un heteroarilo de 5 ó 6 miembroB .
5. El compuesto de conformidad con la reivindicación 4, y sales armacéuticamente aceptables del mismo, caracterizado porque A se selecciona de tiazolilo, oxazolilo, imidazolilo, pirrolilo, pirazolilo, isoxazolilo, triazolilo e isotiazolilo ; en donde Y en cualquier orientación se selecciona de en donde p es 1-2; en donde X y Z tomados juntos forman un anillo seleccionado de heteroarilo de 5-6 miembros que contiene nitrógeno, substituido o no substituido, y heteroarilo de 5-6 miembros, substituido o no substituido fusionado con un grupo fenilo, y en donde R2 se selecciona de fenilo substituido, heteroarilo que contiene nitrógeno de 5-6 miembros, substituido o no substituido, y heteroarilo que contiene nitrógeno de 5-6 miembros, substituido o no substituido fusionado con un grupo fenilo.
6. El compuesto de conformidad con la reivindicación 5, y sales farmacéuticamente aceptables del mismo, caracterizado porque A se selecciona de tiazolilo, oxazolilo, imidazolilo, pirrolilo, pirazolilo, isoxazolilo, triazolilo e isotiazolilo ; en donde Y, en cualquier orientación se selecciona en donde X y Z tomados juntos forman un anillo seleccionado de tiazolilo no substituido, piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo , triazinilo, isoindolilo, indolilo, indazolilo, purinilo, [1,6] naftiridinilo , 5,6,7, 8 -tetrahidro [1,6] naftiridinilo , isoquinolilo y quinolilo; y en donde R2 es fenilo substituido o un substituyente heterociclilo substituido o no substituido seleccionado de tiazolilo, piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo. triazinilo, isoindolilo, indolilo, indazolilo, purinilo, isoquinolilo y quinolilo.
7 . El compuesto de conformidad con la reivindicación 6 , y sales farmacéuticamente aceptables del mismo, caracterizado porque A se selecciona de tiazolilo, oxazolilo e imidazolilo; en donde Y es ureido; en donde X y Z al tomarse juntos forman un anillo seleccionado de piridilo, pirazinilo, pirmidinilo, piridazinilo, [ 1 , 6 ] naftiridinilo y 5 , 6 , 7 , 8 -tetrahidro [ 1 , 6 ] naftiridinilo; en donde R1 se selecciona independientemente de pirrolidinilo opcionalmente substituido, piperazinilo opcionalmente substituido, piperidinilo opcionalmente substituido, morfolinilo, piridilo opcionalmente substituido, 1 , 4-dioxa- 8-aza-espiro [4. 5 ] decilo, fenilo opcionalmente substituido, alquilo Ci-C, , haloalquilo C1-C2, halo, hidroxialquilo C1-C4, amino, azidoalquilo C1-C4, cianoalquilo C1-C4, aminoalquilo C1-C4, hidroxi, alcoxi Ci-C4- , alquilamino Ci-C4-alquilo C1-C4, hidroxialquilamino Ci-Cj-alquilo C1-C4, amino-alcoxi-Ci-C4 -alquilo Ci-Cj , alquilamino Ci-Ci-alquilamino Ci-C4-alquilo C1-C4 (pirrolidinilo opcionalmente substituido) -Ci-C2- , (piperidinilo opcionalmente substituido) -C1-C2-, (piperazinilo opcionalmente substituido) -C1-C2-, 4-morfolinilo-Ci-C2- , (imidazolilo opcionalmente substituido) -C1-C2-, ftalimidiletilo, azepanilo-Ci-C2- opcionalmente substituido, 1 , -dioxa- 8-aza-espiro [ . 5 ] decilo-Ci-C2- , piridiloxi opcionalmente substituido, fenoxi opcionalmente substituido, tetrahidrofurilo-O- , (1-aza-biciclo [2.2.2] oct-3 -il) -oxi , fenoxi-Ci-C2- opcionalmente substituido, pirrolidinilo-Ci-C -alcoxi opcionalmente substituido, azetidinilo-Ci-C -alcoxi opcionalmente substituido, piperidinilo-Cx-C^-alcoxi opcionalmente substituido, tetrahidrofurilo-Ci-C4-alcoxi , alqui lamino -Cx- C^-alcoxi-Cx-C^- morfolinilo-Ci-C4-alquilenilaminocarbonilo, alcoxicarbonilo Ci-C4, heterociclilo-C1-C4-alquilaminocarbonilo de 5-6 miembros, heterociclilcarbonilo que contiene N de 5-6 miembros, alquilaminocarbonilo Ci~C4, alquilamino-Ci-C4-alquilaminocarbonilo-Ci-C4 , heterociclilo-Ci-C4-alquilamino que contiene N de 5-6 miembros, aminocarbonilo, alquilaminotiocarbonilo Ci-C3, alquilam no Ci-C4 y alquilamino-C1-C4-alquilamino-Ci-C , y en donde R2 se selecciona de fenilo, piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo , purinilo, isoquinolilo y quinolilo, en donde R2 está substituido o no substituido con uno o más substituyentes seleccionados de alquilo Cx-C4, haloalquilo C -C2, halo, amino, alcoxi Ci-C2, alcoxi-C1-C2-alquilo-Ci-C2, hidroxi, alquiltio Ci-C2, ciano, haloaquiloxi Ci-C , aminosulfonilo , (heterociclilo que contiene N de 6-miembros) sulfonilo, haloalquilaminocarbonilo Cx-C2/ nitro, haloalquilcarboniloaminosulfonilo C1-C2, alquilaminosulfonilo Ci-C2, cicloalquilaminosulfonilo C3-C6, fenil-Cx^-alquilaminosulfonilo, (fenilo opcionalmente substituido) aminosulfonilo, piperidinilo, morfolinilo, alquilpiperazinilo C1-C2, alquilaminotiocarbonilo C1-C3, alquilamino-Ci-C2-alquilenilo-Ci-C4, morfolinilo-Ci-Ci-alquilenilaminocarbonilo, aminocarbonilo, alquilcarboniloamino Ci-C2, morfolinilo-Ci-Cj-alquilenilamino, alquilamino C1-C2 y alquilaitiino-Ci-C£-alquilenilamino-Ci-C4.
8.- El conpuesto de conformidad con la reivindicación 7, y sales farmacéuticamente aceptables del mismo, caracterizado porque X y Z tomados juntos forman un anillo seleccionado de piridilo, pirazinilo, pirimidinilo y piridazinilo; en donde R' es uno o más substituyentes seleccionados de 3- (N, N-dimetilamino) -1-pirrolidinilo, l-metil-4-piperazinilo, l-bencil-4-piperazinilo, 1- (2-pirimidinil) -4-piperazinilo, l-(2-piridil ) -4-piperazinilo, l-etil-4-piperazinilo, piperidinilo, morfolinilo, 4-amino-l-piperidinilo, 4- (N-hidroxietilamino) -1-piperidinilo, 4- (N-propilamino) -1-piperidinilo, 4- (N-bencilamino ) -1-piperidinilo, 4-oxo-piperidinilo, 4- (hidroxiimino) -piperidinilo, 4-morfolinilo, 1 , 4-dioxa-8-aza-espiro [ 4.5] decilo, piridilo, fenilo, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, sec-butilo, isobutilo, tert-butilo, amino, azidometilo, hidroximetilo, trifluorometilo, difluorometilo, pentafluoroetilo, fluoro, cloro, bromo, aminoetilo, aminometilo, cianometilo, l-pirrolidinil-CH2-, 2-metoxicarbonil-l-pi olidinil-CH2—, 2-carboxi-l-pir olidinil-CH2-, 2-hidroximetil-l-pirrolidinil-CH2- , l-piperidinil-CH2-4 -metil -1-piperidinil -CH2- , 3-metil-l-piperidinil-CH2- , 2 metil-l-piperidinil-CH2- , 3 , 5-dimetil-l-piperidinil-CH2- , 4 oxo-l-piperidinil-CH2- , 4-hidroxi-l-piperidinil-CH2- , 3 hidroxi-l-piperidinil-CH2- , 2-etoxicarbonil-l-piperidinil CH2-, 3 -etoxicarbonil -l-piperidinil-CH2- , 3-carboxi-l piperidinil-CH2- , 4-etoxicarbonil-l-piperidinil-CH2- , 4 carboxi-l-piperídinil-CH2-, 4- (1-pirrolidinil) -1-piperidinil CH2-, 4 - (N-hidroxietilamino) - l-piperidinil -CH2- , 4-(N propilamino) -l-piperidinilo-CH2- , 1 -metil -4 -piperazinil -CH2-4-morfolinil-CH2- , (2-metil-l-imidazolil-CH2- , 3-(N,N dietilamino) carbonil-l-piperidinil-CH2- , ftalimidiletilenilo 1 -azepanil -CH2 , 1, 4 -dioxa- 8 -aza-espiro [4.5] decil-CH2- , 4 (metil ) fenoximetilenilo, 4-(N,N dimetilaminometilenilo) fenoximetilenilo , me ilaminotiocarbonilo, metoximetilenilo etilaminotiocarbonilo, N, -dimetilaminoetilenilo, N,N dietilaminometilenilo , N-metilaminoetilenilo , N me il minometilenilo , N- (hidroxipropil ) aminome ilenilo, N etilaminometilenilo , Boc-aminoetoximetilenilo aminoetoximetilenilo , (1-aza-biciclo [2.2.2] oct-3-il) -oxi, 2 pirrolidinilmetoxi , l-metil-2-pirrolidinilmetoxi, azetidin-3 ilmetoxi, N-Boc-azetidin-3 -ilmetoxi , N-Boc-piperidin-4 iletoxi, l-metil-4-piperidiniletoxi , 4 -piperidiniletoxi , 4 piperidinilmetoxi , N, N-dimetilaminoetoxi , 3 -tetrahidrofuril O-, 3 -tetrahidrofurilmetoxi , 4 -tetrahidrofurilmetoxi , 4-metilfenoxi, 4- (aminoetil) fenoxi , 4- (1-imidazolil) fenoxi, 2 , 4 -dimetilfenoxi , fenoxi, -cianofenox , 4 - [1 , 3] dioxolan-2 -ilfenoxi, 4 -fluorofenoxi , 3 , 4 -difluorofenoxi , etoxicarbonilo , morfoliniletilenilaminocarbonilo , morfolinilpropilenilaminocarbonilo, 1 -piperidin lcarbonilo, metilaminocarbonilo, etilaminocarbonilo, N,N-dietilaminocarbonilo, N- (?' ,?' -dimetilaminoetilenil) aminocarbonilo, aminocarbonilo, morfoliniletilenilamino, morfolinilpropilenilamino , N,N-dietilamino, N, -dimetilamino , N, N-dietilamino (2 -propilenil) aminometilenilo , N, N-dietilamino (1-propilenil ) aminometilenilo y N-(N',N'-dimetilaminoetilenil) amino ; y R2 se selecciona de piridilo, pirazinilo, pirimidinilo y piridazinilo, en donde R2 está substituido o no substituido con uno o más substituyentes seleccionados independientemente de cloro, fluoro, amino, metoxi , etoxi, etoximetilo, metilito, trifluorometilcarbonilamino y trifluoroetoxi .
9. El compuesto de conformidad con la reivindicación 7, caracterizado porque R2 se selecciona de 3 - fluorofenilo, 4-fluorofenilo, 4 - (N, N-dimetilamino) fenilo , fenilo, 3-trifluorometilfenilo, 4 -trifluorometilfenilo , 4-aminofenilo, 3 -aminofenilo , 3 -nitrofenilo , 4 - (metilcarbonilamino) fenilo , 4 -aminosul fonilfenilo , 4 - ( fenilsulfonilamino) fenil , 4-aminosulfonilfenilo, 4- (fenilsulfonilamino) fenilo, 4-(4-morfolinilsulfonil) fenilo, 4-(trifluoroacetilaminosulfonil) fenilo, 4- [ (4-clorofenil) aminosulfonil] fenilo, 4-hidroxifenilo, 2,4-difluorofenilo , 2,4-dimetoxifenilo, 3 -etoxifenilo , 3,4-dimetoxifenilo, 4 -metiltiofenilo , 4-cianofenilo, 4-trifluorometioxifenilo, 4 -metoxifenilo , 3 -metoxifenilo, 2-metoxifenilo .
10. El compuesto de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado porque A se selecciona de en donde se selecciona de H, alquilo C1-C3 y fenilo opcionalmente substituido; y sales farmacéuticamente aceptables del mismo .
11. El compuesto de conformidad con la reivindicación 10, y sales farmacéuticamente aceptables del mismo, caracterizado porque X y Z juntos forman piridilo o piridilo substituido; en donde 1 se selecciona independientemente de pirrolidinilo opcionalmente substituido, piperazinilo opcionalmente substituido, piperidinilo opcionalmente substituido, morfolinilo, piridilo opcionalmente substituido, 1 , 4 -dioxa-o-aza-espiro [4.5] decilo, fenilo opcionalmente substituido, alquilo Ci-C4, haloalquilo Ci-C2, halo, hidroxialquilo Ci-C4, amino, azidoalquilo Ci-C4, cianoalquilo Cx-C4, aminoalquilo Ci-C4, hidroxi , alcoxi Ci-C4-alquilo-Ci-C4 , alquilamino d-C4-alquilo Ci-C4, hidroxialquilamino Ci-C -alquilo Ci-C4, amino-alcoxi-Ci-C4-alquilo Ci-C4, alquilamino Cx-Ci-alquilamino Ci-C4-alquilo Cx-C4 (pirrolidinil opcionalmente substituido) -Ci-C2- , (piperidinilo opcionalmente substituido) -C!-C2- , (piperazinilo opcionalmente substituido) -C1-C2- , 4 -morfolinilo-C1-C2- , (imidazolilo opcionalmente substituido) -Ci-C2- , ftalimidiletilo, azepanilo-Ci-C2-opcionalmente substituido, 1 , 4-dioxa-8-aza-espiro [4.5] decilo-Ci-C2-, piridiloxi opcionalmente substituido, fenoxi opcionalmente substituido, tetrahidrofurilo-O- , (1-aza-biciclo [2.2.2] oct-3-il) -oxi, fenoxi -Ci-C2- opcionalmente substituido, pirrolidinilo-Ci-C4-alcoxi opcionalmente substituido, azetidínilo-C1-C4-alcoxi opcionalmente substituido, piperidinilo-Ci-C4-alcoxi opcionalmente substituido, tetrahidrofurilo-Ci-C4-alcoxi , alquilamino-C1-C4-alcoxi -C1-C4- morfolinilo- Ci-C4-alquilenilaminorarboni lo , alcoxicarbonilo Ci-C4f heterociclilo-C1-C -alquilaminocarbonilo de 5-6 miembros, heterociclilcarbonilo que contiene N de 5-6 miembros, alquilaminocarbonilo Ci-C , alquilamino-Ci-C4-alquilaminocarbonilo-Ci-C4 , heterociclilo-Ci-C4-alquilamino que contiene N de 5-6 miembros, aminocarbonilo, alquilaminotiocarbonilo Ci-C3, alquilamino C±-C y alquilamino-Ci-C4-alquilamino-C1-C4 , y en donde R2 se selecciona de piridilo o piridilo substituido además con uno o más substituyentes seleccionados independientemente de cloro, fluoro, amino, alcoxi C3.-C2, alcoxiCi-C2-alquilo-Ci-C3 , alquiltio-Ci-C2, haloalquilcarbonilamino Ci-C2 y trifluoroetoxi .
12. El compuesto de conformidad con la reivindicación 11, y sales farmacéuticamente aceptables del mismo, caracterizado porque A es
13. El compuesto de conformidad con la reivindicación 3, y sales farmacéuticamente aceptables del mismo, caracterizado porque A es un heteroarilo de 6 miembros.
14. El compuesto de conformidad con la reivindicación 2, y sales farmacéuticamente aceptables del mismo, caracterizado porque A es un heteroarilo de 5 ó 6 miembros fusionado con un anillo de fenilo.
15. El compuesto de conformidad con la reivindicación 2, y sales f rmacéuticamente aceptables del mismo, caracterizado porque A es fenilo.
16. El compuesto de conformidad con la reivindicación 2, y sales farmacéuticamente aceptables del miamo, caracterizado porque A es cicloalquenilo de 5 ó 6 miembros.
17. El compuesto de conformidad con la reivindicación 2, y sales farmacéuticamente aceptables del mismo, caracterizado porque A se selecciona de fenilo, piridilo, pirazinilo, pirimidinilo , piridazinilo , ciclopentadienilo y ciclopentenilo; en donde Y en cualquier orientación se selecciona de en donde X y Z juntos forman un anillo seleccionado de piridilo substituido o no substituido, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, purinilo, isoquinolinilo y quinolinilo, en donde el anillo está opcionalmente substituido con R1 ; en donde R2 se selecciona de fenilo substituido o no substituido, morfolinilo, piperidinilo, piperazinilo , piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, ndolilo, purinilo, isoquinolilo y quinolilo, y en donde R6 es H.
18. El compuesto de conformidad con la reivindicación 17, y sales farmacéuticamente aceptables del mismo, caracterizado porque A se selecciona de fenilo, piridilo y pirimidinilo ; en donde Y en cualquier orientación se selecciona de y en donde X y Z junto forman un anillo seleccionado de piridilo, pirazinilo, pirimidinilo y piridazinilo , en donde el anillo está opcionalmente substituido con R1; en donde R1 es uno o más substituyentes independientemente seleccionados de 3- (N, N-dimetilamino) -1-pirrolidinilo, l-metil-4-piperazinilo, l-bencil-4-piperazinilo, 1- (2-pirimidinil) -4-piperazinilo, 1- (2-piridil) -4 -piperazinilo , l-etil-4-piperazinilo, piperidinilo, morfolinilo, 4-amino-l-piperidinilo, 4- (N-hidroxietilamino) -1-piperidinilo, 4- (N-propilamino) -1-piperidinilo, 4- (N-bencilamino) -1-piperidinilo, 4-oxo-piperidinilo, 4 - (hidroxiimino) -piperidinilo, 4-morfolinilo, 1 , 4-dioxa-8-aza-espiro [4.5] decilo, piridilo, fenilo, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, sec-butilo, isobutilo, tert-butilo, amino, azidometilo, hidroximetílo, trifluorometilo , difluorometilo , pentafluoroetilo , fluoro, cloro, bromo, aminoetilo, aminometilo, cianometilo, 1 -pirrolidinil-CH2- , 2-metoxicarbonil - 1 -pi rolidinil -CH2—, 2 -carboxi - 1 -pirrolidinil -C¾-, 2-hidroximetil-l-pirrolidinil-CH2- , l-piperidinil-CH2- , 4-metil-l-piperidinil-CH2- , 3-metil-l-piperidinil-CH2- , 2-metil-l-piperidinil-CH2- , 3 , 5-dirnetil-l-piperidinil-CH2- , 4-oxo-l-piperidinil-CH2- , 4 -hidroxi - 1 -piperidinil -CH2- , 3-hidroxi-l-piperidinil-CH2- , 2-etoxicarbonil-l-piperidinil-CH2-, 3-etoxicarbonil-l-piperidinil-CH2- , 3-carboxi-l-piperidinil-CH2- , 4 -etoxicarbonil - 1 -piperidinil -CH2- , 4-carboxi-l-piperidinil-CH2- , 4- ( 1-pirrolidinil ) - 1 -piperidinil -CH2-, 4- (N-hidroxietilamino) -l-piperidinil-CH2- , 4- (N-propilamino) -l-piperidinilo-CH2- , l-metil-4-piperazinil-C¾- , 4 -morfolinil -CH2- , ( 2 -metil - 1 - imidazolil -CH2- , 3-(N,N-dietilamino) carbonil-l-piperidinil-CH2- , ftalimidiletilenilo, 1 -azepanil -CH2 , 1 , 4 -dioxa-8 -aza-espiro [4.5] decil -CH2- , 4- (metil) fenoximetilenilo, 4-(N,N-dimetilaminometilenilo) fenoxime ilenilo , metilammotiocarbonilo, metoximetilenilo, etilaminotiocarbonilo , N, N-dimetilaminoetilenilo, N,N-dietilaminometilenilo, N-metilaminoetilenilo, N-metilaminometilenilo, N- (hidroxipropil ) aminome ilenilo , N-etilaminomet ilenilo , Boc-aminoetoximetilenilo, aminoetoximetilenilo, (1-aza-biciclo [2.2.2 ] oct-3-il) -oxi , 2-pirrolidinilmetoxi , l-metil-2 -pirrolidinilmetoxi , azetidin-3-ilrrtetoxi, N-Boc -azetidin-3 - ilmetoxi , N-Boc-piperidin-4 -iletoxi, 1 -metil -4 -piper diniletoxi , 4 -piperidiniletox , 4-piperidinilmetoxi , N, -dimetilaminoetoxi , 3 -tetrahidrofuril-0-, 3 -tetrahidrofurilmetoxi , 4 - etrahidrofurilmetoxi , 4-metilfenoxi, 4 - (aminoetil) fenoxi , 4 -( 1- imidazolil ) fenoxi , 2 , 4-dimetilfenoxi , fenoxi, 4-cianofenoxi , 4- [1 , 3] dioxolan-2-ilfenoxi, 4 - fluorofenoxi , 3 , 4-dífluorofenoxi , etoxicarbonilo , morfoliniletilenilaminocarbonilo , morfolinilpropilenilaminocarbonilo, 1-piperidinilcarbonilo, metilaminocarbonilo , etilaminocarbonilo, N,N-dietilaminocarbonilo, N-(N',N'-dimetilaminoetilenil) aminocarbonilo, aminocarbonilo, morfoliniletilenilamino , morfolinilpropilenilamino , ?,?-dietilamino, ?,?-dimetilamino, ?, -dietilamino (2 -propilenil) minometilenilo , N, N-dietilamino ( 1-propilenil) aminometilenilo y ?-(?',?'-dimetilaminoetilenil) amino; y en donde R2 se selecciona de fenilo substituido con un substituyente seleccionado de fenilo substituido con un substituyente seleccionado de amino, aminosulfonilo, ciano, N, N-dimetilamino , etoxi, fluoro, hidroxilo, metoxi, nitro, metilcabronilamino, 4-morfolinilsulfonilo, fenilsulfonilamino, (4-clorofenil ) aminosulfonilo , trifluorometilo, trifluorometoxi y -S02NHC (O) CF3 , pirazinilo, pirimidinilo , morfolinilo, piperidinilo, piperazinilo opcionalmente substituido con metilo, etilo o propilo, piridazinilo y piridilo substituido o no substituido con uno o más substituyentes seleccionados independientemente de cloro, fluoro, bromo, amino, metoxi, etoxi, 1 , 1 , 1 -trifluoroetoxi y trifluorometilcarbonilamino .
19. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 y sales farmacéuticamente aceptables del mismo, caracterizado porque se selecciona de l-piridin-2-il-3- (2-piridin-4-iltiazol-4-il) urea; 1- (6-etilpiridin-2-il) -3- (2-piridin-4-iltiazol-4-il) urea ; 1- (2-piridin-4-il-tiazol-4-il) -3- (3 , 4, 5 , 6-tetrahidro-2H- [1,2'] bipiridinil-6' -il) urea; 1- (6- (dietilaminometil ) piridin-2 - il ) -3- (2-piridin-4-iltiazol-4-il) urea; 1- [6- (4 -metilpiperazin-l-il) íridin-2-il] -3- (2-piridin-4-iltiazol-4-il) urea; 1- [6- (piperidin- 1-ilmetil ) iridin-2 -il ] -3- [2- (piridin-4-il) tiazol-4-il] urea; 1- (6-fenoxi-piridin-2-il) -3- (2 -piridin-4 - il - tiazol -4 -il ) ure ; 1- [2- (2-etoxi-piridin-4-il) -tiazol-4-il] -3- (6-etil-piridin-2-il) -urea; 1- (6-díetilaminometil-piridin-2-il) -3- (2-piridin-3-il-tiazol-4-il) -urea 1- [2- (2-metoxi-piridin-4-il) -tiazol -4 - il] -3- (6-morfolin-4-ilmetil-piridin-2-il) -urea; 1- (2-piridin-4-il-tiazol-4-il) -3- (6-pirrolidin-l-ilmetil-piridin-2-il) -urea; 1- (2 - feniltiazol -4 - il ) -3- (6-píperidin-l-ilmetil-piridin-2-il)urea; 1- [6- (l-metilpirrolidin-2-ilmetoxi)piridin-2-il] -3- (2-piridin-4-il-tiazol-4-il) urea; 1- [2- (4-aminofenil) tiazol-4-il] -3 - (6-piperidin-l-ilmetil-piridin-2-il) urea; y 1- {6- [4- (2-aminoetil) fenoxi] piridin-2 -il } -3- (2-piridin- 4-il-tiazol-4-il) urea .
20. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque tiene la fórmula II en donde X1 es CR1 o N; en donde X2 es CR1 o N; en donde X3 es CH o N; con la condición de que sólo uno de X1, X2 y X3 puede ser N; en donde R1 es uno o más substituyentes seleccionados de H , pirrolidinilo opcionalmente substituido, piperazinilo opcionalmente substituido, piperidinilo opcionalmente substituido, morfolinilo, 1 , 4-dioxa-8-aza-espiro [4.5] decilo, piridilo, fenilo, alquilo C1-C6l haloalquilo Ci-C2, hidroxialquilo Ci-C4, amino, azidoalquilo Ci-C4, cianoalquilo C1-C4, aminoalquilo C1-C4, halo, hidroxi, (pirrolidinilo opcionalmente substituido) -Ci-C2, (piperidinilo opcionalmente substituido) -C1-C2- , (piperazinilo opcionalmente substituido) -C1-C2-, morfolinilo-Ci-C2- , (imidazolilo opcionalmente substituido) -C1-C2- , ftalimidil-Ci-C2- , azepanil-Ci-C2-opcionalmente substituido, 1 , 4-dioxa-8 -aza-espiro [4.5] decil-C1-C2-, fenoxi-C2-C2- opcionalmente substituido, alquilaminotiocarbonilo C1-C4, alcoxi-Ci-C4-alquilo-Ci-C4, alquilamino-Ci-C4-alquilo-Ci-C , hidroxialquilamino-Ci-C4-alquilo-C1-C4, amino-alcoxi-Ci-C4-alquilo-Ci-C4 , (1-aza-biciclo [2.2.2] oct-3-il) -oxi, pirrolidinil-Ci-C4-alcoxi opcionalmente substituido, azetidinil -Cx-Ct-alco i opcionalmente substituido, piperidinil -C1-C4—alcoxi opcionalmente substituido, alquilamino-Ci-C4-alcoxi-Ci-C4 , tetrahidrofuril -O- , tetrahidrofuril -C!-C4-alcoxi , piridiloxi opcionalmente substituido, fenoxi opcionalmente substituido, alcoxicarbonilo Ci-C4, heterociclil-C1-C4-alquilaminocarbonilo de 5-6 miembros, heterociclilcarbonilo que contiene N de 5-6 miembros, alquilaminocarbonilo Ci-C4, alquilamino-Ci-C4-alquilaminocarbonilo-Ci-C4 , aminocarbonilo , heterociclilo-Ci-C4-alquilamino que contiene N de 5-6 miembros, alquilamino Ci-C4, alquilamino-Ci-C4-alquilamino-Ci-C4-alquilo-Ci-C4 , y alqu lamino-Ci-C4-alquilamino-C1-C4 ; en donde R2 se selecciona de halo, alquilo Ci-C4/ alquilamino-Ci-C4-alquinilo-C2-C4, cicloalquilo C3-C6/ benzodioxolilo opcionalmente substituido, indolilo opcionalmente substituido, fenoxi opcionalmente substituido, heteroarilo que contiene oxígeno o azufre de 5 miembros no substituido, heterociclilo que contiene nitrógeno de 6 miembros no substituido, fenilo opcionalmente substituido con uno o dos aubstituyentes seleccionados de halo, alquilamino Ci-C4, amino, nitro, alcoxi C -C4r haloalquilo C2-C2, hidroxi, alquiltio C2-C4, alquilcarbonilamino C1-C4, (fenilo opcionalmente substituido) sulfonilamino , ciano, haloalcoxi Ci-C2, heterociclilo que contiene N de 5 ó 6 miembros, aminosulfonilo, (heterociclilo que contiene N de 6 miembros) sulfonilo, haloalquilcarbonilaminosulfonilo Ci-C2 y (fenilo opcionalmente substituido) aminosulfonilo, y heterociclilo que contiene nitrógeno de 6 miembros substituido con uno o más aubstituyentes seleccionados independientemente de piridilo, fenilo, alquilo C1-C4, haloalquilo Ci-Cz, alcoxi Ci-C2, amino, halo, piperidinilo , morfolinilo, alquilpiperazinilo Ci-C2, alquilaminotiocarbonilo C1-C3, N,N-di-alquilamino C1-C2-alquilenilo C1-C4, N-alquilamino Ci-C2-alquilenilo-Ci-C , morfolinil-alquilenilaminocarbonilo aminocarbonilo , haloalquilcarboniloamino Ci-C2, morfolinil alquilenilamino Ci-C4, N, N-di-alquilamino Ci-C2 y N, -di -alquilamino-Ci-C2-alqui1eni1amino-C1-C4; y en donde Y2 se selecciona de O, NH y CH2; y sales farmacéuticamente aceptables del mismo.
21. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, que tiene la fórmula caracterizado porque X1 es CR1 o N; en donde X2 es CR1 o N; en donde X3 es CH o N; con la condición de que sólo uno de X1, X2 y X3 pueden ser N; en donde R1 es uno o más substituyentes independientemente seleccionados de H, pírrolidinilo opcionalmente substituido, piperazinilo opcionalmente substituido, piperidinilo opcionalmente substituido , morfolinilo, 1 , 4 -dioxa- 8 -aza-espiro [4 , 5 ] decilo , piridilo, fenilo, alquilo Ci-C6, haloalquilo Ci-C2, hidroxialquilo Ci-C4, amino, azidoalquilo Ci-C4, cianoalquilo 0?-04, aminoalquilo Cx-C4, halo, hidroxi, (pirrolidinilo opcionalmente substituido) -Cx-C2-, (piperidinilo opcionalmente substituido) -Ci-C2- , (piperazinilo opcionalmente substituido) -Ci-C2- , morfolinil-Ci-C2-, (imidazolilo opcionalmente substituido) -Ci-C2- , f alimidilo-Ci-C2- , azepanil-Ci-C2- opcionalmente substituido, 1, 4 -dioxa- 8 -aza-espiro [4.5] decil-Ci-C2- , fenoxi-Ci-C2-opcionalmente substituido, alquilaminotiocarbonilo Ci-C4, alcoxi-C1-C4-alquilo-Ci-C4 , alquilamino-C1-C -alquilo-C1-C4 , hidroxialquilamino-Ci-C4-alquilo-C1-C4 , amino alcoxi-Ci-C4-alquilo-Ci-C4 , (l-aza-biciclo[2.2.2] oct-3 -il) -oxi- , pirrolidinil -Ci-C4-alcoxi opcionalmente substituido, azetidinilo-Ci-C -alcoxi opcionalmente substituido, piperidinilo-Ci-C4-alcoxi opcionalmente substituido, alquilamino-Ci-C4-alcoxi~C1-C4, tetrahidrofurilo-O- , tetrahidrofurilo-alcoxi Ci-C4, piridiloxi opcionalmente substituido, fenoxi opcionalmente substituido, alcoxicarbonilo C_-C4, heterociclil -alquilaminocarbonilo Ci-C4 de 5-6 miembros, heterociclilcarbonilo que contiene N de 5-6 miembros, alquilaminocarbonilo C^-C^, alquilamino-Ci-C4-alquilaminocarbonilo-Ci-C4 , aminocarbonilo , heterociclilo-alquilamino Ci-C4 que contiene 5-6 miembros, alquilamino Ci-C4, alquilamino-Ci-C4-alquilo-Ci-C4 , y alquilamino-Ci-C4-alquil mino-Ci-C4 , en donde R2 se selecciona de halo, alquilo Ci~C4, alquilamino-Ci-C4-alquinilo-C2-C4 , cicloalquilo C3-C6, benzodioxolilo opcionalmente substituido, indolilo opcionalmente substituido, fenoxi opcionalmente substituido, heteroarilo que contiene oxígeno y azufre no substituido de 5 miembros, heterociclilo que contiene nitrógeno no substituido de 5 6 6 miembros, fenilo opcionalmente substituido con uno o dos substituyentes seleccionados de halo, alquilamino Ci-C4, amino, nitro, alcoxi Ci-C4, haloalquilo Ci-C2, hidroxi, alquiltio C1-C4, alquilcarbonilamino Ci-C4, (fenilo opcionalmente substituido) sulfonilamino, ciano, haloalcoxi Ci-C2, heterociclilo que contiene N de 5 ó 6 miembros, aminosulfonilo, (heterociclilo que contiene N de 6 miembros) sulfonilo, haloalquilcarbonilaminosulfonilo 0?-(:2 y (fenilo opcionalmente substituido) aminosulfonilo, y heterociclilo que contiene nitrógeno de 6 miembros substituido con uno o más substituyentes independientemente seleccionados de piridilo, fenilo, alquilo C1-C4l haloalquilo Ci-C2, alcoxi Ci-C2, amino, halo, piperidinilo, morfolinilo, alquilpiperazinilo Ci-C2, alquilaminotiocarbonilo C1-C3, alquilamino N,N-di-alquilamino Ci-C2-alquilenilo-Ci-C - , N-alquilamino C1-C2-alquilenilo Ci-C4, morfolinil-alquilenilaminocarbonilo Ci-C4, aminocarbonilo , haloalquilcarboniloamino Ci-C2, morfolinilo-alquilenilamino Cx-C , N, N- di -alquilamino Ci-C2- y N, N-di-alquilamino Ci-C2-alquilenilamino-C1-C4- , y sales farmacéuticamente aceptables del mismo.
22. El compuesto de conformidad con la reivindicación 21, caracterizado porque X1 es CR1 ; en donde X2 es CR1; en donde X3 es CH; con la condición de que X2 es CH cuando X1 no es CH; en donde R1 se selecciona independientemente de H, metilo, etilo, propilo, l-metil-4-piperazinilo, l-bencil-4-piperaziní lo , 1- (2 -pirimidinil ) -4 -piperazinilo , 1- (2-piridil ) - -piperazinilo , l-etil-4-piperazinilo, 1-piperidinil-CH2- , 4-metil-l-piperidinil-CH2- , 3-metil-l-piperidinil-CH2- , 2-metil-l-piperidinil-CH2- , 3 , 5 -dimetil - 1 piperidinil-CH2- , 4-oxo-l-piperidinil-CH2- , 4 -hidroxi - 1 piperidinil-CH2- , 3 -hidroxi - 1-piperidinil -CH2- , 2 etoxicarbonil -1-piperidinil -CH2- , 3 -etoxicarbonilo- 1 piperidinil-CH2- , 3-carboxi-l-piperidinil-CH2- , 4 etoxicarbonilo- 1 -piperidinilo-CH2 - , 4 -carboxi - 1-pipe idinilo CH2-, 4- (1-pirrolidinil) - 1 -piperidinilo-CH2- , 4- (N hidroxietilamino) -l-piperidinil-CH2- , 4- (N-propilamino) -1 piperidinilo-CH2- , 3- (N, N-dimetilamino) carbonilo-1 piperidinil -CH2- , 4-morfolinil-CH2- , N,N dimetilaminoetilenilo , N, N-dietilaminometilenilo , N metilaminometilenilo, N-etilaminometilenilo y N,N dietilamino , y en donde R2 es 3- (N, -dimetilamino) -1-propinilo, 3 fluorofenilo , 4-fluorofenilo, 4- (N, -dimetilamino) fenilo, 3 (metilcarbonilamino) fenilo , fenilo, 3 -trifluorometilfenilo 4-trifluorometilfenilo, 4-aminofenilo, 3-aminofenilo, 4 aminosulfonilfenilo, 4 - (4 -morfolini lsul fonil ) fenilo , 4 (trifluoroacetilaminosulfonil ) fenilo, 4 (trifluorometilcarbonilaminosulfonil ) fenilo , 4- [ (4 clorofenil) aminosul onil] fenilo, 3 (fenilsulfonilamino) fenilo, 2 , 4 -difluorofenilo , 2,4 dimetoxi enilo, 3 -hidroxi enilo, 4 -hidroxifenilo, 3 etoxifenilo, 3 , 4 -dimetoxifenilo, 4 -metiltiofenilo , 4 cianofenilo, 4 -trifluorometoxifenilo , 4-metoxifenilo, 3 nitrofenilo, 3 -metoxifenilo, 2 -metoxifenilo, 2 -tiazolilo, 2-pirazinilo, 5 -pirimidinilo , 4-metil-l-piperazinilo, 4-morfolinilo, 6-metoxi-3-piridilo, 2-metoxi-3-piridilo, 2-etoxi-3 -piridilo, 3 , 4 -dicloro-4 -piridilo , 6- (trifluorometilcarbonilamino) -3 -piridilo, 6-amino-3 -piridilo, 3 , 5-dicloro-4-piridilo, 2 -cloro-4 -piridilo, 3-piridilo y 4-piridilo, y sales farmacéuticamente aceptables del mismo.
23. El compuesto de conformidad con la reivindicación 22, caracterizado porque R1 se selecciona de etilo, propilo, 1-metil -4 -piperazinilo, l-piperidinilo-CH2- , 4 -morfolinil -CH2-, N, N-dietilaminometilenilo y N, -dietilamino ; y en donde R2 se selecciona de 5-pirimidinilo, 2-pirazinilo, morfolinilo, 4 -metilpiperazinilo, 4 -fluorofenilo, 4- (N, N-dimetilamino) propinilo, 3 -nitrofenilo , 3-aminofenilo, 4 -aminosul fonilfenilo , 3 -aminosulfonilfenilo, 3- (fenilsulfonilamino) fenilo, 3 - (metilcarbonilamino) fenilo, 4- [ (trifluorometilcarbonilo) minoaulfonil ) fenilo, 4-hidroxifenilo, 4 -metoxifenilo, 2-tiazolilo, 6- (trifluorometilcarbonilamino) -3-piridilo, 5-amino-3 -piridilo, 3-piridilo y 4-piridilo; y sales farmacéuticamente aceptables del mismo.
24. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque tiene la fórmula en donde X1 es CR1 o N; en donde X2 es CR1 o N; en donde X3 es CH o N; con la condición de que sólo uno de X1, X2 y X3 pueden ser N; en donde R1 es uno o más substituyentes seleccionados de H, pirrolidinilo opcionalmente substituido, piperazinilo opcionalmente substituido, piperidinilo opcionalmente substituido, morfolinilo, 1 , 4 -dioxa-? -aza-espiro [4.5] decilo, piridilo, fenilo, alquilo Ci-C6, aloalquilo Ci-C2, hidroxialquilo Ci-C4, amino, azidoalquilo C^-Cn, cianoalquilo Ci-C4, aminoalquilo Ci-C4, halo, hidroxi, (pirrolidinilo opcionalmente substituido) -Ci— C2 , (piperidinilo opcionalmente substituido) -C1-C2- , (piperazinilo opcionalmente substituido) -C1-C2-, morfolinilo-Ci-C2- , (imidazolilo opcionalmente substituido) -C1-C2- , ftalimidilo-Ci-C2- , azepanilo-C!-C2-opcionalmente substituido, 1 , 4 -dioxa- 8 -aza-espiro [4.5] decilo-Ci-C2-, fenoxi-C1-C2- opcionalmente substituido, alquilaminotiocarbonilo-C1-C4 , alcoxi - Ci - C4 -alquilo-C1-C4 , alquilamino-C1-C4 -alquilo -Ci-C4 , hidroxialquilamino-C1-C4 -alquilo-Ci-C4 , amino-alcoxi-Ci-C4-alquilo-Ci-C4 , (1-aza-biciclo[2.2.2] oct-3-il) -oxi , pirrolidinil-Ci-C4-alcoxi opcionalmente substituido, azetidinil -alcoxi C1-C4 opcionalmente substituido, piperidinilo-alcoxi Ci-C4 opcionalmente substituido, alquilamino-Ci-C -alcoxi-Ci-C4, tetrahidrofurilo-O- , tetrahidrofurilo-alcoxi C^-CÍ, piridiloxi opcionalmente substituido, fenoxi opcionalmente substituido, alcoxicarbonilo Ci-C4, heterociclil-alquilaminocarbonilo C1-C4 de 5-6 miembros, heterociclilcarbonilo que contiene N de 5-6 miembros, alquilaminocarbonilo Ci-C , alquilamino-Ci-C4-alquilaminocarbonilo-Ci-C4 , aminocarbonilo, heterociclilo-alquilamino Ci-C que contiene N de 5-6 miembros, alquilamino Ci-C4, alquilamino C1-C -alquilamino-Ci-C -alquilo Ci-C4, y alqui lamino -Ci-C4-alqui lamino- Ci-C4, y en donde R2 es halo, alquilo Ci-C4, alquilamino-Ci-C4-alquinilo-C2-C4 , cicloalquilo C3-C6, benzodioxolilo opcionalmente substituido, indolilo opcionalmente substituido, fenoxi opcionalmente substituido, heteroarilo que contiene oxígeno o azufre de 5 miembros, heterociclilo que contiene nitrógeno de 5 6 6 miembros, fenilo opcionalmente substituido con uno o dos substituyentes seleccionados de halo, alquilamino Cx-C4, amino, alcoxi Ci-C , haloalquilo Ci-C2, hidroxi, alquiltio Ci-C4, ciano, haloalquiloxi C1-C2, aminosulfonilo, (heterociclilo que contiene N de 6 miembros) sulfonilo , haloalquilcarbonilaminosulfonilo C1- 2, y (fenilo opcionalmente substituido) aminosulfonilo, y heterociclilo que contiene nitrógeno de 6 miembros substituido con uno o más aubstituyentes independientemente seleccionados de piridilo, fenilo, alquilo Ci-C4, haloalquilo Ci-C2, alcoxi C1-C2, halo, piperidinilo, morfolinilo, alquilpiperazinilo C1-C2, alquilaminotiocarbonilo C1-C3, N,N-di-alquilamino C1-C2-alquilenilo Ci-C4, N-alquilamino Ci-C2-alquilenilo C1-C4, morfolinilo-alquilenilaminocarbonilo ^-d, aminocarbonilo , morfolinilo-alquilenilamino C1-C4, N,N-di-alquilamino Ci-C2 y N, N-di-alquilamino Ci - C2- alquilenilamino Ci-C4, y salea farmacéuticamente aceptables del mismo.
25. El compuesto de conformidad con la reivindicación 24, caracterizado porque X1 es CR1 ; X2 es CH; X3 es CH; con la condición de que X2 es CH cuando X1 no es CH; en donde R1 es independientemente seleccionado de metilo, etilo, propilo, l-metil-4-piperazinilo, l-bencil-4-piperazinilo, 1- (2-pirinidinil) -4 -piperazinilo, l-(2-piridil) -4-piperazinilo, 1 -etil 4 -piperazinilo , 1-piperidinil-CH2- , 4 -metil -l-piperidinilo-CH2- , 3-metil-l-piperidinilo-CH2- , 2 -met il - 1-piperidinil -CH2- , 3 , 5-dimetil-l-piperidinilo-CH2- , 4 - oxo- 1 -piperidinilo-CH2- , 4-hidroxi-l-piperidinilo-CH2- , 3 -hidroxi - 1 -piperidinilo-CH2- , 2-etoxicarbonilo- 1 -piperidinilo-CH2- , 3 -etoxicarbonil - 1-piperidinilo-CH2- , 3-carboxi-l-piperidinilo-CH2- , 4-etoxicarbonilo-l-piperidinilo-CH2- , 4-carboxi-l-piperidinilo-CH2 , 4- (1-pirrolidinil) - 1 -piperidinilo-CH2- , 4- (N-hidroxietilamino) - 1 -piperidinilo-CH2- , 4 - (N-propilamino) - 1 -piperidinilo-CH2- , 3- (N, -dietilamino) carbonilo- 1 -piperidinilo-CH2- , 4 -morfolinil -C¾- , N,N-dimetilaminoetilenilo , N, N-dietilaminometilenilo , N-metilaminometilenilo, N-etilaminometilenilo y N,N-dietilamino, y en donde R2 es 3-fluorofenilo, 4-fluorofenilo, 4-(N,N-dimetilamino) fenilo, 3 - (metilcarbonilamino) fenilo , fenilo, 3-trifluorometilfenilo, -trifluorometilfenilo , 4 -aminofenilo, 3-aminofenilo, 4 -aminosulfonilfenilo , 4- (4-morfolinilsulfonil) fenilo, 4- (trifluoroacetilaminosulfonil) fenilo, 4- (trifluorometilcarbonilaminosulfonil ) fenilo, 4- [ (4-clorofenil) minosulfonil] fenilo, 3- (fenilsulfonilamino) fenilo, 2 , 4 -difluorofenilo , 2,4-dimetoxifenilo , 3 -hidroxifenilo , 4-hidroxifenilo, 3-etoxifenilo, 3 , 4 -dimetoxifenilo , 4 -metiltiofenilo , 4-cianofenilo, 4 -trifluorometoxifenilo , 4 -metoxifenilo, 3-nitrofenilo, 3 -metoxifenilo , 2 -metoxifenilo , 2-tiazolilo, 2-pirazinilo, 5 -pirimidinilo , 4-metil-l-piperazinilo, 4-morfolinilo, 6-metoxi-3 -piridilo, 2 -metoxi -3 -piridilo, 2-etoxi-3-piridilo, 3 , 4 -dicloro-4 -piridilo, 6- (trifluorometilcarbonilamino) -3-piridilo, 6-amino-3 -piridilo, 3 , 5-dicloro-4-piridilo, 2 -cloro-4 -piridilo , 3-piridilo y 4-piridilo, y sales farmacéuticamente aceptables del mismo.
26. El compuesto de conformidad con la reivindicación 25, caracterizado porque R1 se selecciona de etilo, propilo y l-metil-4-piperazinilo, y en donde R2 es 4-piridilo; y sales farmacéuticamente aceptables del mismo.
27. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque tiene la fórmula en donde R7 se selecciona de halo, alquilo Ci-C , cicloalquilo C3-Cs, benzodioxolilo opcionalmente substituido, indolilo opcionalmente substituido, fenoxi opcionalmente substituido, heteroarilo que contiene oxígeno o azufre de 5 miembros, heterociclilo que contiene nitrógeno de 6 miembros, fenilo opcionalmente substituido con uno o dos substituyentes seleccionados de halo, alquilamino C1-C , amino, alcoxi C!-C4, haloalquilo C1-C2l hidroxi, alquiltio C1-C4, ciano, haloalquiloxi Ci-C2, aminosulfonilo , (heterociclilo que contiene N de 6 miembros) sulfonilo, haloalquilcarbonilaminosulfonilo i-C2, y (fenilo opcionalmente substituido) aminosulfonilo, y heterociclilo que contiene nitrógeno de 6 miembros substituido con uno o más substituyentes independientemente seleccionados de piridilo, fenilo, alquilo C1-C4, haloalquilo Cx-C2l alcoxi C1-C2, halo, piperidinilo , morfolinilo, 3S7 alquilpiperazinilo C1-C2l alquilaminotiocarbonilo C1-C3, ?,?-di-alquilamino Ci-C2-alquilenilo C1-C4, N-alquilamino Ci-C2-alquilenilo C1-C4, morfolinilo-alquilenilaminocarbonilo Ci-C4, aminocarbonilo , morfolinilo-alquilenilamino C1-C4, N,N-di-alquilamino y N, -di-alquilamino Ci-C2-alquilenilamino C!-C4, en donde R8 se selecciona de En donde R se substituye opcionalmente con uno o dos substituyentes independientemente seleccionados de H, pirrolidinilo opcionalmente substituido, piperazinilo opcionalmente substituido, piperidinilo opcionalmente substituido, morfolinilo, 1 , 4-dioxa-8-aza-espiro [4.5] decilo, piridilo, fenilo, alquilo Ci-C6f haloalquilo Ci-Cj, hidroxialquilo Ci—C4 , amino, azidoalquilo Ci-C , cianoalquilo C1-C4, aminoalquilo Ci-C4, halo, hidroxi, (pirrolidinilo opcionalmente substituido) -Cx-C2 , (piperidinilo opcionalmente substituido) -C1-C2- , (piperazinilo opcionalmente substituido) -Ci-C2-, morfolinilo-Ci-C2- , (imidazolilo opcionalmente substituido) -C1-C2- , ftalimidil-Ci-C2- , azepanil-Ci-C2-opcionalmente substituido, 1 , 4 -dioxa- 8 -aza-espiro [4.5] decilo-Ci-C2-, fenoxi -C1-C2- opcionalmente substituido, alquilaminotiocarbonilo C1-C4, alcoxi C^-C^- lquilo Ci-C4, alquilamino Ci-C -alquilo Ci-C4, hidroxialquilamino Ci-C4-alquilo Ci-C4, amino-alcoxi Ci-C4-alquilo-Ci-C4 , (1-aza-biciclo [2.2.2] oct-3-il) -oxi, pirrolidinil -alcoxi Ci-C4 opcionalmente substituido, azetidinil -alcoxi C1-C4 opcionalmente substituido, piperidinil -alcoxi Ci-C opcionalmente substituido, alquilamino C1-C4-alcoxi Ci-C4, tetrahidrofurilo-O- , tetrahidrofuril -alcoxi C_-C4, pir diloxi opcionalmente substituido, fenoxi opcionalmente substituido, alcoxicarbonilo Ci-C4, heterociclilo-alquilaminocarbonilo Ci-C4 de 5-6 miembros, heterociclilcarbonilo que contiene N de 5-6 miembros, alquilaminocarbonilo C1-C4, alquilamino Ci-C4-alquilaminocarbonilo Ci-C4/ aminocarbonilo, heterociclilo-alquilamino Ci-C4 que contiene N de 5-6 miembros, alquilamino C1-C4, alquilamino Ci-C4-alquilamino Ci-C4, y alquilamino Ci-C4-alquilamino Ci-C4, y En donde R12 se selecciona de H, y alquilo y sales farmacéuticamente aceptables del mismo.
28. El compuesto de conformidad con la reivindicación 27, caracterizado porque R7 se selecciona de halo, alquilo Ci-C4, cicloalquilo C3-C6, pirimidinilo opcionalmente substituido, morfolinilo, piperidinilo opcionalmente substituido, benzodioxolilo opcionalmente substituido, indolilo opcionalmente substituido, fenoxi opcionalmente substituido, tienilo opcionalmente substituido, fenilo opcionalmente substituido con uno o dos substituyentes seleccionados de halo, alquilamino Ci-C4, Boc-amino, amino, alcoxi Ci-C4, haloalquilo Ci-C2, hidroxi, alquiltio Ci-C4, ciano, haloalquiloxi Ci-C2/ aminosulfonilo , (heterociclilo que contiene N de 6 miembros) sulfonilo, haloalquilcarboniloaminosulfonilo Ci-C2, y (fenilo opcionalmente substituido) minosulfonilo , y piridilo opcionalmente substituido con uno o dos substituyentes seleccionados de alquilo Ci-C3, alcoxi Ci-C4 y halo, en donde R8 se selecciona de ?? en donde R9 se selecciona de pirrolidinilo opcionalmente substituido, piperazinilo opcionalmente substituido, piperidinilo opcionalmente substituido, morfolinilo, 1,4-dioxa-8-aza-espiro [4.5] decilo, piridilo, fenilo, alquilo d-C4, haloalquilo Ci-C2, hidroxialquilo Ci-C2, amino, azidoalquilo Ci-C2, cianoalquilo Ci-C2, aminoalquilo Ci-C2, halo, (pirrolidinilo opcionalmente substituido) CH2- , (piperidinilo opcionalmente substituido) -CH2- , (piperazinilo opcionalmente substituido) -CH2- , 4-morfolinil-CH2- , (imidazolilo opcionalmente substituido) -CH2- , ftalimidiletilo, azepanil-CH2- opcionalmente substituido, 1, 4 -dioxa- 8 -aza-espiro [4.5] decilo-CH2- , fenoxi-CH2-opcionalmente substituido, alquilaminotiocarbonilo C -C4, alcoxi Ci-C4-alquilo Ci-C , alquilamino Ci-C4-alquilo C;L-C4, hidroxialquilamino Ci-C4-alquilo C1-C4, Boc-aminoetoximetilenilo, amino-alcoxi Ci-C4-alquilo Cx-Ca, (1-aza-biciclo [2.2.2] oct-3-il) -oxi, pirrolidinil-alcoxi x-d opcionalmente substituido, azetidinil-alcoxi C1-C4 opcionalmente substituido, piperidinil -alcoxi Ci-C4 opcionalmente substituido, alquilamino Ci-C4-alcoxi C1-C4, tetrahidrofurilo-O- , tetrahidrofurilo-alcoxi C1-C4, fenoxi opcionalmente substituido, alcoxicarbonilo C1-C4, heterociclilo-alquilaminocarbonilo C1-C4, 1-piperidinilocarbonilo , alquilaminocarbonilo Ci-C4, alquilamino C1-C4 -alquilaminocarbonilo-Ci-C4 , aminocarbonilo , morfolinilo-alquilamino C1-C4, alquilamino C1-C4, alquilamino C1-C4-alquilamino- Ci-C4-alquilo C1-C4, y alquilamino C1-C4-alquilamino C1-C4, en donde R10 se selecciona de H, hidroxi y amino; en donde R11 se selecciona de piridilo y pirimidinilo; y en donde R12 se selecciona de H y alquilo C1-C4, y sales farmacéuticamente aceptables del mismo.
29. El compuesto de conformidad con la reivindicación 28, caracterizado porque R7 se selecciona de bromo, cloro, fluoro, alquilo C1-C3, cicloalquilo C3-C6, pirimidinilo opcionalmente substituido, morfolinilo, piperidinilo, benzodioxolilo, indolilo, fenoxi, tienilo, fenilo opcionalmente substituido con uno o dos substituyentes seleccionados de fluoro, N, N-dimetilamino, amino, metoxi, trifluorometilo, Boc-amino, hidroxi, etoxi, metiltio, ciano, trifluorometoxi, aminosulfonilo, 4-morfolinilsulfonilo, trifluoroacetilaminosulfonilo, y (4-clorofenil) aminosulfonilo, y piridilo opcionalmente substituido con uno o dos substituyentes seleccionados de alquilo C1-C3, metoxi, etoxi y cloro, y sales farmacéuticamente aceptables del mismo.
30. El compuesto de conformidad con la reivindicación 29, caracterizado porque R7 se selecciona de bromo, metilo, etilo, ciclopropilo, ciclohexilo, 3-fluorofenilo, 4-fluorofenilo, 4- (?,?-dimetilamino) fenilo, fenilo, 3-trifluorometilfenilo, 4 -trifluorometilfenilo , -aminofenilo, 3 -aminofenilo, 4 -Boc-aminofenilo, 4-aminosulfonilfenilo, 4-(4-morfolinilsulfonil) fenilo, 4-(trifluoroacetilaminosulfonil) fenilo, 4_[(4-clorofenil) aminosulfonil ] fenilo, 2 , 4 -difluorofenilo , 5-benzodioxolilo, 2 , 4-dimetoxifenilo, 3 -hidroxifenilo, 3-etoxifenilo, 3 , 4-dimetoxifenilo, 4-metiltiofenilo, 5-indolilo, 4-cianofenilo, 4-trifluorometoxifenilo, 4-metoxifenilo, 3 -metoxifenilo, 2 -metoxifenilo, fenoxi, 2-tienilo, 4 -pirimidinilo , 2 -metiltio-4 -pirimidinilo, morfolinilo, 4 -píperidinilo, 6-metoxi-3 -piridilo, 2-metoxi-3-piridilo, 2-etoxi-3-piridilo, 3 , 4 -dicloro-4 -p ridilo , 3,5-dicloro-4-piridilo, 2-cloro-4-piridilo, 3-piridilo y 4-piridilo; y en donde R8 se selecciona de ?? en donde R9 se selecciona de 3- (N, N-dimetilamino) -1-pirrolidinilo, l-metil-4-piperazinilo, l-bencil-4-piperazinilo, 1- (2 -pirimidinil ) -4 -piperazinilo , 1- (2-piridil) -4-piperazinilo, l-etil-4-piperazinilo , 4-amino-l-piperídinilo , 4- (N-hidroxietilamino) -1-piperidinilo, 4-(N-propilamino) - 1-piperidinilo , 4- (N-bencilamino) -1-piperidinilo , 4 -oxo-piperidinilo , 4 - (hidroxiimino) -piperidinilo, 4 -morfolinilo , 1 , 4-dioxa-8-aza-espiro [ .5] decilo, piridilo, fenilo, metilo, etilo, propilo, amino, azidometilo, hidroximetilo, trifluorometilo, fluoro, cloro, bromo, aminoetilo, aminometilo, cianometilo, 1-pirrolidinilo-CH2- , 2 -metoxicarbonilo- 1 -pirrolidinilo-CH2- , 2-carboxi-l-pirrolidinilo-CH2- , 2 -hidroximetil - 1 -pirrolidinil -CH2-, l-piperidinilo-CH2- , 4-metil-l-piperidinilo-CH2- , 3-metil-l-piperidinilo-CH2- , 2-metil-l-piperidinilo-CH2- , 3,5-dimetil - 1 -piperidinilo-CH2- , 4-oxo-l-piperidinilo-CH2- , 4-hidroxi-l-piperidinilo-CH2-, 3 -hidroxi - 1 -piperidinilo-CH2- , 2-etoxicarboní lo- 1 -piperidinilo-CH2 - , 3 -etoxicarbonilo- 1-piperidinilo-CH2- , 3-carboxi-l-piperidinilo-CH2- , 4-etoxicarbonilo-l-piperidinilo-CH2- , 4-carboxi-l-piperidinilo-CH2-, 4- (1-pirrolidinil) -l-piperidinilo-CH2- , 4- (N-hidroxietilamino) -l-piperidinilo-CH2- , 4- (N-propilamino) -1-piperidinilo-CH - , l-metil-4-piperazinilo-CH2- , 4-morfolinil -CH2-, (2-metil-l-imidazolil-CH -, 3-(N,N-dietilamino) carbonilo- 1 -piperidinilo-CH2- , ftalimidiletilenilo , l-azepanil-CH2- , 1 , 4 -dioxa- T -aza-espiro [ .5] decilo-CH2- , 4- (metil ) fenoximet ilenilo, 4-(N,N-dimetilaminometilenil ) fenoximet ilenilo , metilaminotiocarbonilo , metoximetilenilo, etilaminotiocarbonilo, N, -dimetilaminoetilenilo, N,N-dietilaminometilenilo , N-metilaminometilenilo, N- (hidroxipropil ) aminometilenilo, N-etilaminometiletilo , Boc-aminoetoximetilenilo, aminoetoximetilenilo, (1-aza-biciclo [2.2.2] oct-3-il) -oxi , 2 -pirrolidinilmetoxi , l-metil-2-pirrolidinilmetoxi , azetidin- - ilmetoxi , N-Boc-azetidin-3-ilmetoxi, N-Boc-piperidin-4 - iletoxi , l-metil-4-piperidiniletoxi , 4 -piperidiniletoxi , 4-piperidinilmetoxi , N, -dimetilaminoetoxi , 3 - tetrahidrofurilo-O- , 3-tetrahidrofurilmetoxi , -tetrahidrofurilmetoxi , 4-metilfenoxi, 4 - (aminoetil) fenoxi , 4 - ( 1- imidazolil ) fenoxi , 2 , 4 -dimetilfenoxi , fenoxi, 4 -cianofenoxi , 4 - [1 , 3 ] dioxolan-2 -ilfenoxi, 4 - fluorofenoxi , 3 , 4 -difluorofenoxi , etoxicarbonilo, mo folinilpropil nilaminocarbonilo , 1 -piperidini1carbonilo, metilaminocarbonilo , etilaminocarbonilo , N,N-dietilaminocarbonilo, ?-(?',?'-dimetilaminoetilenil) aminocarbonilo, aminocarbonilo, morfolinilpropilenilamino, N, N-dietilamino , N,N-dietilamino (2 -propilenil ) aminometilenilo, , -dietilamino (1-propilenil ) aminometilenilo y N-(N',N'~ dimetilaminoetilenil) amino; en donde R10 se selecciona de H, hidroxi, y amino; en donde R11 es piridilo; y en donde R12 se selecciona de H, metilo, etilo y propilo; y sales farmacéuticamente aceptable de los mismos.
31. El compuesto de conformidad con la reivindicación 30, caracterizado porque R8 es y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
32. Una composición farmacéutica caracterizada porque comprende un portador farmacéuticamente aceptable y un compuesto de la reivindicación 1.
33. Un método para inhibir la proliferación celular, caracterizado porque comprende administrar una cantidad efectiva de un compuesto de fórmula I en donde cada uno de A1-A6 se selecciona de CH2, CH, C, O, S, NH y N; en donde A1-A6 forman juntos un anillo A seleccionado de heterociclilo de 5 ó 6 miembros adicionalmente substituido o no substituido heteroarilo de 5 ó 6 miembros adicionalmente substituido o no substituido fusionado con un grupo fenilo, cicloalquenilo de 5 ó 6 miembros adicionalmente substituido o no substituido, y fenilo adicionalmente substituido o no substituido, en donde el anillo A está adicionalmente substituido con uno o más substituyentes independientemente seleccionados de halo, -OR3, -SR3, -C02R3, -C02NR3R3, -COR3, -NR3R3 , -S02NR3R3, -NR3C(0)OR3, -NR3C(0)R3, cicloalquilo , fenilalquilenilo opcionalmente substituido, heterociclilo de 5-6 miembros opcionalmente substituido, heteroarilalquilenilo opcionalmente substituido, fenilo opcionalmente substituido, alquilo inferior, ciano, hidroxialquilo inferior, nitro, alquenilo inferior, alquinilo inferior y haloalquilo inferior, en donde X y Z tomados juntos forman un anillo que contiene nitrógeno seleccionado de heterociclilo de 5-6 miembros no substituido, heterociclilo de 5-6 miembros no substituido fusionado con un grupo fenilo, heterociclilo de 5-6 miembros substituido con uno o más substituyentes seleccionados independientemente de R1, y heterociclilo de 5-6 miembros que contiene nitrógeno, fusionado con un grupo fenilo, substituido con uno o más substituyentes seleccionados independientemente de R1, en donde R1 está seleccionado independientemente de H, halo, -0R3, -SR3, -C02R3, -C02NR3R3, -COR3, -CONR3R3, -NR3R3, -C(S)NR3R3, -S02NR3R3, -NR3C(0)OR3, -NR3C(0)R3, cicloalquilo , fenilalquilenilo opcionalmente substituido, heterociclilo de 4-10 miembros opcionalmente substituido, heterociclilalquilo de 4-10 miembros opcionalmente substituido, fenilo opcionalmente substituido, fenoxi opcionalmente substituido, alquilo inferior, ciano inferior, alquenilo inferior, alquinilo inferior y haloalquilo inferior, en donde Y se selecciona de, en cualquier orientación en donde R2 se selecciona de alquilaminoalquinilo inferior, fenilo substituido o no substituido, heterociclilo substituido o no substituido de 5-6 miembros, y heterociclilo substituido o no substituido de 5-6 miembros enlazado con un grupo fenilo, en donde R2 substituido se substituye con uno o más substituyentes independientemente seleccionados de halo, OR3, -SR3-, -C02R3, -C02NR2R3, -COR3, -NR3R3, -C(0)NR3R3, -S02NR3R3, -NR3C(0)OR3, -NHC(0)R3, -S02NHC (O) R3, nitro, cicloalquilo, fenilalquilenilo opcionalmente substituido, heterociclilo opcionalmente substituido de 4-7 miembros, heterociclilalquilenilo opcionalmente substituido, fenilo opcionalmente substituido, fenoxialquilenilo opcionalmente substituido, heterocicliloxialquilo opcionalmente substituido, alquilo inferior, ciano, hidroxialquilo inferior, alcoxialquilo inferior, azidoalquilo inferior, aminoalquilo inferior, (hidroxialquil ) aminoalquilo inferior, alquilaminoalquilo inferior, alquilaminoalcoxi inferior, aminoalcoxialquilo inferior, (alquilaminoalquil ) amino inferior ( (alquilamino) lquilamino) alquilo inferior, alquilaminoalquilaminocarbonilo inferior, cianoalquilo inferior, alquenilo inferior, alquinilo inferior y haloalquilo inferior, en donde R3 se selecciona de H, alquilo inferior, fenilo opcionalmente substituido, fenilalquilo opcionalmente substituido, heterociclilo opcionalmente substituido, heterociclilalquilo opcionalmente substituido, cicloalquilo C3-C6, y haloalquilo inferior; en donde Rs se selecciona de H( alquilo, heterociclilalquilenilo de 5-6 miembros y alquilamino, en donde p es 1 ó 2 , en donde q es 0 ó 1; y en donde r es 0-3, y sales farmacéuticamente aceptables del mismo ; con la condición de que A no es tiazol-2-ilo cuando Y es ureido .
34. Un método para el tratamiento del cáncer, caracterizado porque comprende administrar una cantidad efectiva de un compuesto de fórmula I en donde cada uno de A1-As se selecciona de CH2 , CH, C, 0, S, ?? y N; en donde A1-A6 forman juntos un anillo A seleccionado de heterociclilo de 5 ó 6 miembros adicionalmente substituido o no substituido heteroarilo de 5 ó 6 miembros adicionalmente substituido o no substituido fusionado con un grupo fenilo, cicloalquenilo de 5 ó 6 miembros adicionalmente substituido o no substituido, y fenilo adicionalmente substituido o no substituido, en donde el anillo A está adicionalmente substituido con uno o más substituyentes independientemente seleccionados de halo, -0R3, -SR3, -C02R3, -C02NRR3, -COR3, -NR3R3, -S02NR3R3, -NR3C(0)OR3, -NR3C(0)R3, cicloalquilo , fenilalquilenilo opcionalmente substituido, heterociclilo de 5-6 miembros opcionalmente substituido, heteroarilalquilenilo opcionalmente substituido, fenilo opcionalmente substituido, alquilo inferior, ciano, hidroxialquilo inferior, nitro, alquenilo inferior, alquinilo inferior y haloalquilo inferior, en donde X y Z tomados juntos forman un anillo que contiene nitrógeno seleccionado de heterociclilo de 5-6 miembros no substituido, heterociclilo de 5-6 miembros no substituido fusionado con un grupo fenilo, heterociclilo de 5-6 miembros substituido con uno o más substituyentes seleccionados independientemente de R1, y heterociclilo de 5-6 miembros que contiene nitrógeno, fusionado con un grupo fenilo, substituido con uno o más substituyentes seleccionados independientemente de R1, en donde R1 está seleccionado independientemente de H, halo, -0R3, -SR3, -C02R3, -C02NR3R3, -COR3, -CONR3R3, - R3R3 , -C(S)NR3R3, -S02NR3R3, -NR3C(0)OR3, -NR3C(0)R3, cicloalquilo, fenilalquilenilo opcionalmente substituido, heterociclilo de 4-10 miembros opcionalmente substituido, heterociclilalquilo de 4-10 miembros opcionalmente substituido, fenilo opcionalmente substituido, fenoxi opcionalmente substituido, alquilo inferior, ciano inferior, alquenilo inferior, alquinilo inferior y haloalquilo inferior, en donde Y se selecciona de, en cualquier orientación en donde R2 se selecciona de alquilaminoalquinilo inferior, fenilo substituido o no substituido, heterociclilo substituido o no substituido de 5-6 miembros, y heterociclilo substituido o no substituido de 5-6 miembros enlazado con un grupo fenilo, en donde R2 substituido se substituye con uno o más substituyentes independientemente seleccionados de halo, OR3, -SR3-, -C02R3, -C02NR2R3, -COR3, -NR3R3 , -C(0)NR3R3, -S02NR3R3, -NR3C(0)OR3, -NHC(0)R3, - S02 HC (O) R3 , -C(S)NR3R3, nitro, cicloalquilo, fenilalquilenilo opcionalmente substituido, heterociclilo opcionalmente substituido de 4-7 miembros, heterociclilalquilenilo opcionalmente substituido, fenilo opcionalmente substituido, fenoxialquilenilo opcionalmente substituido, heterocicliloxialquilo opcionalmente substituido, alquilo inferior, ciano, hidroxialquilo inferior, alcoxialquilo inferior, azidoalquilo inferior, aminoalquilo inferior, (hidroxialquil ) aminoalquilo inferior, alquilaminoalquilo inferior, alquilaminoalcoxi inferior, aminoalcoxialquilo inferior, (alquilaminoalquil) amino inferior ( (alquilamino) lquilamino) alquilo inferior, alquilaminoalquilaminocarbonilo inferior, cianoalquilo inferior, alquenilo inferior, alquinilo inferior y haloalquilo inferior, en donde R3 se selecciona de H, alquilo inferior, fenilo opcionalmente substituido, fenilalquilo opcionalmente substituido, heterociclilo opcionalmente substituido, heterociclilalquilo opcionalmente substituido, cicloalquilo C3-C6, y haloalquilo inferior; en donde R6 se selecciona de H, alquilo, heterociclilalquilenilo de 5-6 miembros y alquilamino, en donde p es 1 ó 2 , en donde q es 0 ó 1 ; y en donde r es 0-3, y sales f rmacéuticamente aceptables del mismo; con la condición de que A no es tiazol-2-ilo cuando Y es ureido.
35. Un método para inhibir una tirosina cinasa, caracterizado porque comprende administrar una cantidad efectiva de un compuesto de la fórmula 1 en donde cada uno de A1 -A6 se selecciona de CH2, CH, C, 0, S, NH y N; en donde A1-A6 forman juntos un anillo A seleccionado de heterociclilo de 5 ó 6 miembros adicionalmente substituido o no substituido heteroarilo de 5 ó 6 miembros adicionalmente substituido o no substituido fusionado con un grupo fenilo, cicloalquenilo de 5 ó 6 miembros adicionalmente substituido o no substituido, y fenilo adicionalmente substituido o no substituido, en donde el anillo A está adicionalmente substituido con uno o más substituyentes independientemente seleccionados de halo, -OR3, -SR3, -C02R3, -C02NR3R3, -COR3, -NR3R3, -S02NR3R3, -NR3C(0)OR3, -NR3C(0)R3, cicloalquilo , fenilalquilenilo opcionalmente substituido, heterociclilo de 5-6 miembros opcionalmente substituido, heteroarilalquilenilo opcionalmente substituido, fenilo opcionalmente substituido, alquilo inferior, ciano, hidroxialquilo inferior, nitro, alquenilo inferior, alquinilo inferior y haloalquilo inferior, en donde X y Z tomados juntos forman un anillo que contiene nitrógeno seleccionado de heterociclilo de 5-6 miembros no substituido, heterociclilo de 5-6 miembros no substituido fusionado con un grupo fenilo, heterociclilo de 5-6 miembros substituido con uno o más substituyentes seleccionados independientemente de R1, y heterociclilo de 5-6 miembros que contiene nitrógeno, fusionado con un grupo fenilo, substituido con uno o más substituyentes seleccionados independientemente de R1, en donde R1 está seleccionado independientemente de H, halo, -OR3, -SR3, -C02R3, -C02NR3R3, -COR3, -CONR3R3, -NR3R3, -C(S)NR3R3, -S02NR3R3, -NR3C(0)OR3, -NR3C(0)R3/ cicloalquilo , fenilalquilenilo opcionalmente substituido, heterociclilo de 4-10 miembros opcionalmente substituido, heterociclilalquilo de 4-10 miembros opcionalmente substituido, fenilo opcionalmente substituido, fenoxi opcionalmente substituido, alquilo inferior, ciano inferior, alquenilo inferior, alquinilo inferior y haloalquilo inferior, en donde Y se selecciona de, en cualquier orientación en donde R2 se selecciona de alquilaminoalquinilo inferior, fenilo substituido o no substituido, heterociclilo substituido o no substituido de 5-6 miembros, y heterocicl ilo substituido o no substituido de 5-6 miembros enlazado con un grupo fenilo, en donde R2 substituido se substituye con uno o más substituyentes independientemente seleccionados de halo, OR , -SR3-, -C02NR2R3, -COR3, -NR3R3, -C(0)NR3R3, -S02NR3R3, -NR3C(0)OR3, -NHC(0)R3, - S02NHC (O) R3 , -C(S)NR3R3, nitro, cicloalquilo , f nilalquilenilo opcionalmente substituido, heterociclilo opcionalmente substituido de 4-7 miembros, heterociclilalquilenilo opcionalmente substituido, fenilo opcionalmente substituido, fenoxialquilenilo opcionalmente substituido, heterocicliloxialquilo opcionalmente substituido, alquilo inferior, ciano, hidroxialquilo inferior, alcoxialquilo inferior, azidoalquilo inferior, aminoalquilo inferior, (hidroxialqui ) aminoalquilo inferior, alquilaminoalquilo inferior, alquilaminoalcoxi inferior, aminoalcoxialquilo inferior, (alquilaminoalquil ) amino inferior ( (alquilamino) alquilamino) alquilo inferior, alquilaminoalquilaminocarbonilo inferior, cianoalquilo inferior, alquenilo inferior, alquinilo inferior y haloalquilo inferior, en donde R3 se selecciona de H, alquilo inferior, fenilo opcionalmente substituido, fenilalqu lo opcionalmente substituido, heterociclilo opcionalmente substituido, heterociclilalquilo opcionalmente substituido, cicloalquilo C3-C6, y haloalquilo inferior; en donde R6 se selecciona de H, alquilo, heterociclilalquilenilo de 5-6 miembros y alquilamino, en donde p es 1 ó 2, en donde q es 0 ó 1; y en donde r es 0-3, y sales farmacéuticamente aceptables del mismo ; con la condición de que A no es tiazol-2-ilo cuando Y es ureido .
36. Un método para el tratamiento de un trastorno neurológico, caracterizado porque comprende administrar una cantidad efectiva de un compuesto de fórmula I en donde cada uno de A1-As se selecciona de CH2, CH, C, 0, S, NH y N; en donde A1-A6 forman juntos un anillo A seleccionado de heterociclilo de 5 ó 6 miembros adicionalmente substituido o no substituido heteroarilo de 5 ó 6 miembros adicionalmente substituido o no substituido fusionado con un grupo fenilo, cicloalquenilo de 5 ó 6 miembros adicionalmente substituido o no substituido, y fenilo adicionalmente substituido o no substituido, en donde el anillo A está adicionalmente substituido con uno o más substituyentes independientemente seleccionados de halo, -0R3, -SR3, -C02R3, -C02NR3R3, -COR3, -NR3R3, -S02NR3R3, -NR3C(0)OR3, -MR3C(0)R3, cicloalquilo , fenilalquilenilo opcionalmente substituido, heterociclilo de 5-6 miembros opcionalmente substituido, heteroarilalquilenilo opcionalmente substituido, fenilo opcionalmente substituido, alquilo inferior, ciano, hidroxialquilo inferior, nitro, alquenilo inferior, alquinilo inferior y haloalquilo inferior, en donde X y Z tomados juntos forman un anillo que contiene nitrógeno seleccionado de heterociclilo de 5-6 miembros no substituido, heterociclilo de 5-6 miembros no substituido fusionado con un grupo fenilo, heterociclilo de 5-6 miembros substituido con uno o más substituyentes seleccionados independientemente de R1 , y heterociclilo de 5-6 miembros que contiene nitrógeno, fusionado con un grupo fenilo, substituido con uno o más substituyentes seleccionados independientemente de R1, en donde R1 está seleccionado independientemente de H, halo, -OR3, -SR3, -C02R3, -C02NRR3, -COR3 , -CONR3R3, -NR3R3, -C(S)NR3R3, -S02NR3R3, -NR3C(0)OR3, -NR3C(0)R3, cicloalquilo , fenilalquilenilo opcionalmente substituido, heterociclilo de 4-10 miembros opcionalmente substituido, heterociclilalquilo de 4-10 miembros opcionalmente substituido, fenilo opcionalmente substituido, fenoxi opcionalmente substituido, alquilo inferior, ciano inferior, alquenilo inferior, alquinilo inferior y haloalquilo inferior, en donde Y se selecciona de, en cualquier orientación en donde R2 se selecciona de alquilaminoalquinilo inferior fenilo substituido o no substituido, heterociclilo substituido o no substituido de 5-6 miembros, y heterociclilo substituido o no substituido de 5-6 miembros enlazado con un grupo fenilo, en donde R2 substituido se substituye con uno o más substituyentes independientemente seleccionados de halo, OR3, -SR3-, -C02R3, -COR3, -NR3R3 , -C(0)NR3R3, -S02NR3R3, -NR3C(0)OR3, - HC(0)R3, -S02NHC(0)R3, -C(S)NR3R3, nitro, cicloalquilo, fenilalquilenilo opcionalmente substituido, heterociclilo opcionalmente substituido de 4-7 miembros, heterociclilalquilenilo opcionalmente substituido, fenilo opcionalmente substituido, fenoxialquilenilo opcionalmente substituido, heterocicliloxialquilo opcionalmente substituido, alquilo inferior, ciano, hidroxialquilo inferior, alcoxialquilo inferior, azidoalquilo inferior, aminoalquilo inferior, (hidroxialquil ) minoalquilo inferior, alquilaminoalquilo inferior, alquilaminoalcoxi inferior, aminoalcoxialquilo inferior, (alquilaminoalquil) amino inferior ( (alquilamino) alquilamino) alquilo inferior, alquilaminoalquilaminocarbonilo inferior, cianoalquilo inferior, alquenilo inferior, alquinilo inferior y haloalquilo inferior, en donde R3 se selecciona de H, alquilo inferior, fenilo opcionalmente substituido, fenilalquilo opcionalmente substituido, heterociclilo opcionalmente substituido, heterociclilalquilo opcionalmente substituido, cicloalquilo C3-C6, y haloalquilo inferior; en donde R6 se selecciona de H, alquilo, heterociclilalquilenilo de 5-6 miembros y alquilamino, en donde p es 1 ó 2 , en donde q es 0 ó 1; y en donde r es 0-3, y sales farmacéuticamente aceptables del mismo ; con la condición de que A no es tiazol-2-ilo cuando Y es ureido .
37. El uso de un compuesto de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 1-31, para la preparación de un medicamento para el tratamiento del cáncer.
38. El uso de un compuesto de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 1-31 para la preparación de un medicamento para el tratamiento de un trastorno neurológico .
39. El uso de un compuesto de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 1-31 para la preparación de un medicamento para el tratamiento de la proliferación celular .
40. Un compuesto de fórmula I caracterizado porque cada uno de A1 -A6 se selecciona de CH2, CH, C, O, s, NH y N; en donde A1-Ae forman juntos un anillo A seleccionado de heterociclilo de 5 ó 6 miembros adicionalmente substituido o no substituido heteroarilo de 5 6 6 miembros adicionalmente substituido o no substituido fusionado con un grupo fenilo, cicloalquenilo de 5 ó 6 miembros adicionalmente substituido o no substituido, y fenilo adicionalmente substituido o no substituido, en donde el anillo A está adicionalmente substituido con uno o más substituyentes independientemente seleccionados de halo, -OR3, -SR3, -C02R3, -C02NR3R3, -COR3, -NR3R3, -S02NR3R3, -NR3C(0)OR3, -NR3C(0)R3, cicloalquilo , fenilalquilenilo opcionalmente substituido, heterociclilo de 5-6 miembros opcionalmente substituido, heteroarilalquilenilo opcionalmente substituido, fenilo opcionalmente substituido, alquilo inferior, ciano, hidroxialquilo inferior, nitro, alquenilo inferior, alquinilo inferior y haloalquilo inferior, en donde X y Z tomados juntos forman un anillo que contiene nitrógeno seleccionado de heterociclilo de 5-6 miembros no substituido, heterociclilo de 5-6 miembros no substituido fusionado con un grupo fenilo, heterociclilo de 5-6 miembros substituido con uno o más substituyentes seleccionados independientemente de R1, y heterociclilo de 5-6 miembros que contiene nitrógeno, fusionado con un grupo fenilo, substituido con uno o más substituyentes seleccionados independientemente de R1, en donde R1 está seleccionado independientemente de H, halo, -OR3, -SR3, -C02R3, -C02NR3R3, -COR3, -CONR3R3, -NR3R3, -C(S)NR3R3, -S02NR3R3, - R3C(0)OR3, -NR3C(0)R3, cicloalquilo, fenilalquilenilo opcionalmente substituido, heterociclilo de 4-10 miembros opcionalmente substituido, heterociclilalquilo de 4-10 miembros opcionalmente substituido, fenilo opcionalmente substituido, fenoxi opcionalmente substituido, alquilo inferior, ciano inferior, alquenilo inferior, alquinilo inferior y haloalquilo inferior, en donde Y se selecciona de, en cualquier orientación en donde R2 se selecciona de alquilaminoalquinilo inferior, fenilo substituido o no substituido, heterociclilo substituido o no substituido de 5-6 miembros, y heterociclilo substituido o no substituido de 5-6 miembros enlazado con un grupo fenilo, en donde R2 substituido se substituye con uno o más substituyentes independientemente seleccionados de halo, OR3, -SR3-, -C02R3, -C02NR2R3, -COR3, -NR3R3, -C(0)NR3R3, - -NR3C(0)OR3, -NHC(0)R3, -S02NHC (0)R3, -C(S)NR3R3, nitro, cicloalquilo , fenilalquilenilo opcionalmente substituido, heterociclilo opcionalmente substituido de 4-7 miembros, heterociclilalquilenilo opcionalmente substituido, fenilo opcionalmente substituido, fenoxialqu lenilo opcionalmente substituido, heterocicliloxialquilo opcionalmente substituido, alquilo inferior, ciano, hidroxialquilo inferior, alcoxialquilo inferior, azidoalquilo inferior, aminoalquilo inferior, (hidroxialquil ) aminoalquilo inferior, alquilaminoalquilo inferior, alquilaminoalcoxi inferior, aminoalcoxialquilo inferior, (alquilaminoalquil ) amino inferior ( (alquilamino) alquilamino) alquilo inferior, alquilaminoalquilaminocarbonilo inferior, cianoalquilo inferior, alquenilo inferior, alquinilo inferior y haloalquilo inferior, en donde R3 se selecciona de H, alquilo inferior, fenilo opcionalmente substituido, fenilalquilo opcionalmente substituido, heterociclilo opcionalmente substituido, heterociclilalquilo opcionalmente substituido, cicloalquilo C3-C6, y haloalquilo inferior; en donde R6 se selecciona de H, alquilo, heterociclilalquilenilo de 5-6 miembros y alquilamino, ; en donde p es 1 ó 2, en donde q es 0 ó 1; y en donde r es 0-3, y sales farmacéuticamente aceptables del mismo; para su uso como una substancia activa terapéutica.
41. El compuesto de conformidad con la reivindicación 40, caracterizado porque es para su uso en anti-neoplasia .
42. El compuesto de conformidad con la reivindicación 40, caracterizado porque es para su uso en el tratamiento del infarto .
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