MXPA03000906A - Derivados de piperazina. - Google Patents

Abstract

La presente invencion se refiere a compuestos quimicos de la formula (I) (ver formula) asi como a sales, solvatos y esteres farmaceuticamente aceptables de los mismos, en los que R1 a R8 tienen los significados definidos en la reivindicacion 1. Pueden utilizarse en forma de preparaciones farmaceuticas para el tratamiento de trastornos del sistema nervioso central, lesiones del sistema nervioso central, trastornos cardiovasculares, trastornos gastrointestinales, diabetes insipida, obesidad y apnea nocturna.

Description

DERIVADOS DE PIPERAZINA Campo de la Invención La presente invención se refiere a nuevos derivados de piperazina, a procedimientos y productos intermedios para su obtención, a composiciones farmacéuticas que los contienen y a su uso en medicina. Los compuestos activos de la presente invención son útiles para tratar la obesidad y otros trastornos . La invención se refiere en particular a compuestos de la fórmula I y sus sales, solvatos y esteres farmacéuticamente aceDtables . en la que R~ , R", R": y R' con independencia entre si se seleccionan entre hidrógeno, halógeno, hidroxi, alquilo, cicloalquilo, aralquilo, arilo, alcoxi, alcoxialquilo, hidroxialquilo, alcoxiaicoxialquiio, hidroxialcoxialquilo, haloalquilo, haloalcoxi, ariloxi, alqui 1 carbonilo , arilcarbonilo, REF. : 144776 alquiltio, ariltio, alquilsulfoxílo, arilsulfoxilo, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, arrimo, nitro, ciano, alcoxicarbonilo, ariloxicarbonilo, alquilaminocarbonilo, dialquilarainocarbonilo, alquilcarbonilamino, carboxi, heterocicl i lo o bien R3 y R" junto con los átomos de carbono a los que están unidos forman un anillo carbociclico de 5 a 7 miembros, eventualmente sustituido por alquilo; R" es hidrógeno, alquilo o cicloalquilo; R': es hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, hidroxialquilo, carbamoilalquilo alcoxicarbonilalquilo, eriioxicarbor.ilalquilo o -(CH;):-.-A; R es hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, hidroxialquilo o alcoxialquilo, teniendo en cuenta que R' no es hidrógeno cuando R': es hidrógeno, alquilo, cicloalquilo o lH-pirrolo- ( 2 , 5-b i pir idm-3-ilmet i lo ; R" es hidrógeno, alquilo o cicloalquilo; A es heterociclilo, cicloalcanonilo o cicloalquilo sustituido por hidroxi, carbcxi, alquiloxicarbonilo, ari ioxicarboni lo o carbamoilo; y n es O, 1, 2 ó 3. Antecedentes de la Invención Se ha constatado que la obesidad es un proceso patológico en el que inciden factores ambientales en los que les métodos tradicionales de pérdida de peso, basados _ en dieta y ejercicio, tienen que complementarse con productos terapéuticos (S. Parker, "Obesity: Trends and Treatments", informes documentales, PJB Pubiications Ltd, 1996) . Si alguien se clasifica como sobrepeso o que es obeso normalmente se determina sobre la base del índice de masa corporal (BMI) que se calcula dividiendo el peso corporal (kg) por la altura al cuadrado (m~) . De este modo, las unidades del BMI son kg/nr y se puede calcular el intervalo de BMI de mortalidad mínima en cada década de vida. El sobrepeso se define como un BMI del intervalo comprendido entre 25 y 30 kg/nr y obesidad es un BMI mayor que 3C kg/nr. Hay problemas con esta definición por el hecho de que no toma en consideración la proporción entre el peso corporal debido a la masa muscular y el debido a la grasa ¡tejido adiposo) . Si se tiene en cuenta esto, la obesidad puede definirse también sobre la base del contenido corporal de grasa: mayor del 25% y del 30? en varones y mujeres, respectivamente. A medido que aumenta el BMI existe un riesgo mayor de muerte por una gran variedad de causas que son independientes de otros factores de riesgo. Las enfermedades más frecuentes asociadas con la obesidad son las cardiovascul res (en particular la hipertensión), la diabetes (la obesidad agrava la evolución de la diabetes), enfermedades de la vejiga de la niel (en especial el cáncer) y enfermedades del sistema reproductor. La investigación ha demostrado que incluso una reducción discreta del peso corporal puede traducirse en una reducción significativa del riesgo de desarrollar una enfermedad coronaria. Los compuestos comercializados como agentes anci-obesidad comprenden el orlistato (XENICAL®) y la sibutramina. El orlistato (un inhibidor de lipasa) inhibe directamente la absorción de grasas y tiende a producir una elevada incidencia de efectos secundarios desagradables (aunque sean relati amente inofensivos), por ejemplo diarrea. La sibutramina (un inhibidor de la reabsorción de una mezcla de 5-KT/noradrenai ina ) puede aumentar la presión sanguínea y el número de pulsaciones en algunos pacientes. Los liberadores de serotonina/ inhibidores de reabsorción, la fenfluramina ( Pondimin® ) y la dexf en f lu amina (Redux®) se ha publicado que disminuyen la ingesrión de alimentos y el peso corporal a lo largo de un periodo prolongado (más de 6 meses) . Sin embargo, después de publicarse informes de evidencia preliminar sobre anomalías en válvulas cardíacas asociadas con su consumo, ambos productos se han retirado. Sigue habiendo, pues, la necesidad de desarrollar un agente anti-obes idad seguro. Se ha demostrado que los agonistas de receptor 5-HT;:; no selectivo/agonistas parciales, la m-clorofenil-piperazin (mC?P) y la tri fluormeti 1 fem lpiperazina (TFMPP), reducen la ingestión de alimento en ratas (G.A.

Kennett y G. Curson, Psychopharmacol . , 1988, 96, 93-100; G.A. Kennett, C. T. Dourish y G. Curson, Eur. J. Pharmacol , 1987, 141, 429-435) y aceleran la aparición de la secuencia de saciedad en la conducta (?. J. Kitchener y C.T. Dourish, Psychopharmacol . , 1994, 113, 369-377) . Los resultados recientes de estudios realizados con la mCPP en voluntarios humanos normales y en sujetos obesos han puesto de manifiesto una disminución de la ingestión de alimento. De este modo, una dosis única de raCPP disminuyó la ingestión de alimento en voluntarias femeninas (A.E.S. Walsh y col., Psychopharmacol, 1994, 116, 120-122) y disminuyó el apetito y el peso corporal de sujetos varones y mujeres obesos durante el tratamiento sub-crónico por un periodo de 14 días (P.A. Sargeant y col., Psycnopharmacol . , 1997, 133, 309-312) . La acción anoréctica de la mC?F esté ausente en el ratón mutante "knockout" receptor 5-HT:r (L.H. Tecott y col, Nature, 1995, 374, 542-546; y se antagoniza por parte del antagonista SB242084 receptor 5-HT; - en ratas (G.A. Kennett y col., Neuropharmacol , 1997, 36, 609-620) . Parece además que la mCPP disminuye la ingestión de alimento mediante la acción agonista del receptor 5-HT;~. Otros compuestos que se han propuesto como agonistas de receptores 5-HT:- para utilizarse en el tratamiento de la obesidad comprenden los l-aminoetiiindoles sustituidos, descritos en el documento EP-A-0655440. En CA-2132887 y CA-2153937 se revela que los derivados tricíclicos de 1-aminoetilpirrol y los derivados tricíclicos de 1-aminoetilpirazol se fijan sobre receptores 5-HT: y pueden utilizarse en el tratamiento de la obesidad. El documento WO-A-98/30548 describe compuestos aminoalquilindazol como agonistas 5-HT— para el tratamiento de trastornos del SNC y trastornos de regulación del apetito. En J. Med. Chem. 1965, 8 , . 700 se describe la 2- ( 2 , 3-dihidro- lH-pirrolo [ 1 , 2-a ] indol-9-il) etilamma. En los documentos EP-A-0252643 y EP-A-0167901 se describe la preparación de pindó [ 1 , 2-a] índoles para tratamiento de trastornos cerebrovasculares . En el documento E?-A-02"79125 se describe la preparación de 10- [ ( acilamino ) -etil ] tetrahidropirido [ 1 , 2-a] índoles como agentes antiisquémicos . Descripción de la Invención Es un ob]eto de esta invención proveer ligandos selectivos de acción directa de receptor 5-KT destinados al uso terapéutico y en particular al uso como agentes antiobesidad. Es también objeto de esta invención proporcionar ligandos de acción directa de receptores 5-HT2B y/o 5-??2? para uso en terapia y, en especial para el uso como agentes anti-obesidad . Es también objeto de esta invención proveer liganaos selectivos de acción directa de receptores 5-HT2C. , con preferencia agonistas de receptores 5-HTpc;., para el uso en terapia y en particular para el use como agentes anti-obesidad . En la presente descripción, el término "alquilo", solo o en combinación, significa un resto alquilo de cadena lineal o ramificada de 1 a 8 átomos de carbono, con preferencia un grupo alquilolineal o ramificado de 1 a 4 átomos de carbono. Son ejemplos de grupos alquilo C:-Ct- lineales o ramificados el metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, tere-butilo, los isómeros del pentilo, los isómeros del hexilo, los isómeros del heptilo, y los isómeros del octilo, con preferencia el metilo, etilo, propilo e isopropilo. Son preferidos en especial el metilo y el etilo. El término "cicloalquilo", solo o en combinacón, significa un anillo cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono y, con preferencia, un anillo cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono. Son ejemplos de cicloalquilo Cj-Ct el ciclopropilo, metilciclopropilo, dimetilciclopropilo, ciclobutilo, metilciclobutilo, ciclopentilo, metilciclopentilo, ciclo exilo, metiiciclohexilo, dimetilciclohexilo, cicloheptilo y ciclooctilo, con preferencia el ciclopropilo y en especial el ciclopentilo. El término "alcoxi", solo o en combinación, significa un grupo de la fórmula alquil-O- en la que el término "alquilo" tiene el significado definido anteriormente, por ejemplo metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, n-butoxi, isobutoxi, sec-butoxi, y terc-butoxi con preferencia el metoxi y el etoxi . El término "ariloxi" solo i en combinación, significa un grupo de la fórmula aril-O- en la que el término "arilo" tiene el significado definido previamente feniloxi es un ejemplo de un grupo ariloxi. El término "haloalquilo", solo o en combinación, significa un grupo alquilo tal como se ha definido anteriormente, en el que uno o varios átomos de hidrógeno, con preferencia un átono de hidrógeno, se han sustituido por halógeno. Son ejemplos de grupos haloalquilo el r.ri zluormetiio, pentafluoretilo y triclorometilo. Los ejemplos preferidos son el trifluormetilo y el difluormetilo .

El término "haloalcoxi" solo o en combinación, significa un grupo aicox ral como se ha definido anteriormente, en el que uno o varios átomos de hidrógeno, con preferencia un átomo de hidrógeno, se han sustituido por halógeno. Son ejemplos de grupos haloalcoxi el tri fuormetoxi , penta luoretoxi y triclorometoxi . Un ejemplo preferido es el trifluormetoxi . El término "carbonilo" significa un grupo de la fórmula -C (0) - . El término "alquiltio", solo o en combinación, sigmifica un resto de la fórmula alquil-S-, en la que el término "alquilo" tiene el sgnificado definido anteriormente, per ejemplo metiltio, etiltio, n-propiltio, isopropiltio . Son preferidos el metiltio y el etiltio. El término "ariltio" solo o en combinación, significa un grupo de la fórmula aril-5-, en el que el término "arilo" tiene el significado dado previamente un ejemplo de tal grupo "ariltio" es el feniltio. El término "sulfonilo", solo o en combinación, significa un grupo de la fórmula 0 i; —S— 0 i término "sulfoxílo", solo o en combinación, significa po de la fórmula 0 El término "arilo", solo o en combinación, significa un grupo fenilo o naft lo que lleva cpcior.almente de uno a tres sustituyentes , seleccionados cada uno de ellos con independencia entre si entre alquilo, alcoxi, halógeno, carboxi, alcoxicarbonilo, aminocarbom lo, hidroxi, amino, nitro, y similares, tal como el fenilo, p-tolilo, 4-metoxifenilo, 4-terc-butoxifenilo, 4-fluorfenilo, 2-ciorcfenilo, 3-clorofenilo, 4-clorofenilo, 4-hidroxifenilo, 1-nsrtilo y 2-naftilo. Son preferidos el fenilo, 4-fluorfenilo , 1-naftilo y 2-naftilo, en especial fenilo. El término "heterociclilo", solo o en combinación, significa un heterociclo de 5 a 10 miembros, saturado, parcialmente insaturado o aromático, con preferencia un anillo de 5 ó 6 miembros, que contiene de uno a tres heteroátomos seleccionados entre nitrógeno, oxigeno y azufre. Si se desea, puede estar substituido sobre uno a tres átomos de carbono por halógeno, alquilo, alcoxi, oxo, etc, y/o sobre un átomo de nitrógeno secundario (es decir, -NH-) por alquilo, cicioalquilo , aralcoxicarbonilo, alcanoilo, fenilo o feniialquilo c sobre un átomo de carbono terciario (es decir =N-) por óxido, siendo preferidos como sustituyentes el halógeno, alquilo, cicloalquilo y alcoxi . Son ejemplos de tales grupos heterociclilo el pirrolidinilo, piperidinilo, piperazir.ilo, morfoimilc, tiomorfolinilo, pirazolilo, imidazolio (es decir imidazol-4-ilo y l-benciloxi-carbonilimidazoi-4-ilo) , pirazolilo, piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, hexahidropirimidmilo, furilo, tienilo, tiazolilo, oxazclilo, indolilo (por ejemplo 2-mdolilo) , quinolilo (por ejemplo 2-quinolilo, 3-quinolilo y l-oxido-2-quinolilo) , isoqumolilo (por ejemplo 1-isoquinolilo y 3-isoquinolilo) , tetrahidroqumolilo ¡por ejemplo 1,2,3,4-tetrahidro-2-quirioiilc) , 1 , 2 , 3 , 4-tetrahidroisoquinolilo (por ejemplo 1 , 2, 3, 4-tetrahidro-l-oxo-isoqumolilo) y el quinoxalmi lo . Son preferidos la oxazolidinona, el ciclobutanonilo, el [ 1 , 2 , 4] -triazol-3-ilo, [ 1 , 2 , ] oxadiazol-3-ilo, [ 1 , 2, 4 ] triazol-3-on-S-ilo, tetrazolilo, [1, 3, 4] oxadiazol-2-ilo, [ 1 , 3, 4 ] -tiadiazol-2-ilo, lH-imidazol-2-ilo, lH-imidazol-4-ilo . Son ejemplos especialmente preferidos de heterociclilo el [ 1 , 2 , ] oxadiazol-3-ilo y el ciciobutanor.-2-ilo . El término "ammo" , solo o en combinación, significa un grupo amino primario, secundario o terciario unido mediante el átomo de nitrógeno, llevando el grupo amino secundario un sustituyente alquilo o cicloalquilo y llevando el grupo amino terciario dos sus tituyentes alquilo o cicloalquilo iguales o distintos, o bien formando los dos sustituyenres del nitrógeno un anillo, por ejemplo -NH2, metilamino, etilamino, dime^i lamino , dietilamino, metil-etilamino, pirroiidin-l-ilo o piperidino, etc., con preferencia ammo, dimetilamino y dietilamino, en especial ammo primario. El término "halógeno" significa flúor, cloro, bromo o yode y con preferencia flúor cloro o bromo y en especial cloro o bromo. El término "carboxi", solo o en combinación, significa un grupo -COOK. El término "carboxialquilo", solo o en combinación, significa un grupo alquilo, tal como se ha descrito anteriormente, en el que se ha sustituido un átomo de hidrógeno por un grupo carboxi. El resto carboxiraetilo es preferido y en particular el carboxietilo . El término "carbamoilo" se refiere a un grupo de la fórmula amino-C (0) - . El término "cicloalcanonilo" se refiere a un anillo cicloalquilo, en el que un átomo del anillo de carbono se ha sustituido por un grupo -C(0)-. ¦ Los compuestos de la fórmula I, en la que R3 y R junto con los átomos de carbono que los unen forman un anillo carbociclico de 5 a 7 miembros, que ¦ está opcionalmente sustituido per alquilo, comprenden una de las siguientes porciones IAA, I3B o ICC: El término "sales farmacéuticamente aceptables" se refiere a aquellas sales que conservan la eficacia biológica y las propiedades de las bases libres o de' los ácidos libres, y no son indeseables en el aspecto biológico ni en ningún otro. Las sales se forman con ácidos inorgánicos, por ejemplo el ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico y similar con preferencia con el ácdo clorhídrico, o con ácidos orgánicos, por ejemplo el ácido acético, ácido propiónico, ácido glicólico, ácido pirúvico, ácido oxálico, ácido maleico, ácido malónico. ácido succínico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido benzoico, ácido cinámico, ácido mandélico, ácido metanosuífónico, ácido etanosulfónico, ácido p-tolueno-sulfónico ácido salicílico, N-acetilcisteína y similar. Estas sales pueden prepararse por adición ce una base inorgánica o una base orgánica al ácido libre. Las sales derivadas de una base inorgánica comprenden, pero no se limitan a, las sales sódica, potásica, lítica, amónica, cálcica, magnésica y similar. Las sales derivadas de bases orgánicas comprenden, pero no se limitan a, las sales de aminas primarias, secundarias y terciarias, las aminas sustituidas, incluyendo las aminas sustituidas de origen natural, las aminas cíclicas y las resinas básicas de intercambio iónico, tales como la ísopropilamina, trimetilamina, dietilamina, trietilamína tripropilamina, etanolamina, lisina, arginina, N-etilpiperidina, piperidina, resinas de polimina y similar. El compuesto de la formula I puede estar presente cambién la forma de zwitteriones (=compuestos con carga positiva y negativa a la vez) . La invención incluye expresamente los solvatos farmacéuticamente aceptables de compuestos según la fórmula I. Los compuestos de la formula I pueden estar solvatados, por ejemplo hidratados. La solvatación puede llevarse a cabo durante el proceso de fabricación o bien puede tener lugar por ejemplo como consecuencia de las propiedades higroscópicas de un compuesto inicialmente anhidro de la formula I (hidratación) . El termino "sales farmacéuticamente aceptables" incluye por tanto a los solvatos fisiológicamente aceptables . "Esteres farmacéuticamente aceptables" significa que los compuestos de la formula general (I) pueden derivatizarse en grupos funcionales dando lugar a derivados capaces de recuperar "in vivo" la forma de los compuestos onginales. Ejemplos de tales compuestos comprenden los derivadas ésteres fisiológicamente aceptables y los ésteres lábiles metabólicamente, como ésteres de metoximetilo, ésteres de metiltiometiio y ésteres de pivaloiloximetí lo . Se hallan además dentro del alcance de la presente invención todos los equvalentes fisiológicamente aceptables de los compuestos de la formula general (I), similares a los ésteres lábiles metabólicamente, que sean capaces de recuperar "in vivo" la forma original de los compuestos de la formula general (I) . Más en concreto, los grupos COOH de los compuestos según la formula I pueden esteri ficarse . Son ejemplos de ésteres idóneos los ésteres de aquilo y aralquilo. Son preferidos los ésteres metílico, etílico, propilico, butílicc y bencílico. Son ésteres especialmente preferidos el metílico y el etílico. Otros ejemplos de ésteres farmacéuticamente aceptables son compuestos de la fórmula I en la que puedan esterif icarse los grupos hidroxi . Son ejemplos de tales ésteres de formiato, acetato, propionato, butirano, isobutirato, valerato, 2-metilbutiratc , isovalerato y N, -dimetilammoacetato . Son ésteres preferidos el acetato y el N, N-cimetiiaminoacetato . El término "inhibidor de lipasa" se refiere a compuestos capaces de inhibir ±a acción de las lipasas, por ejemplo lipasas gástricas y pancreáticas. Por ejemplo el orlistato y la ' lipstatina descritos en la patente estadounidense N" 4.598.089 son potentes inhibidores de lipasas. La lipstatina es un producto natural de origen microbiano y el orlistato se obtiene por hidrogenación de la lipstatina. Otros inhibidores de lipasa comprenden un grupo de compuestos llamados normalmente panclicinas. Las panclicinas son análogos del orlistato (Kutoh y col., 1994) . El término "inhibidor de lipasa" se refiere también a inhibidores de lipasa unidos a un polímero, por ejemplo tal como se describe en la solicitud de patente internacional WO 99/34786 (Geltex Pharmaceuticals Inc.) . Estos polímeros se caracterizan por haberse sustituido por uno o más grupos que inhiben a las lipasas . El término "inhibidor de lipasa" comprende además las sales farmacéuticamente aceptables de estos compuestos. El término "inhibidor de lipasa" significa con preferencia el orlistato. El orlistato es un compuesto conocido, indicado para el control o prevención de la obesidad y la hiperlipidemia . Véase la patente estadounidense Nu 4.598.089 emitida el 1 de julio de 1986, que describe además los procedimientos de fabricación del orlistato y la patente estadounidiense Nu 6.004.996 que describe las composiciones farmacéuticamente idóneas. Se descrioen otras composiciones farmacéuticamente idóneas por ejemplo en las solicitudes de patente internacional WO 00/09122 y WO 00/09123. Otros procedimientos de preparación del orlistato se describen en las solicitudes de patente europea N: 185.359, 189.577, 443.449 y 524.495. El orlistato se administra con preferencia por via oral en dosis de 60 a 720 mg por dia, divididas en tres o cuatro tomas al día Se administran al sujeto con preferencia dosis de 180 a 360 mg, con mayor preferencia de 360 mg por dia de inhibidor de lipasa, dividida con preferencia en dos o, en especial, tres tomas al dia. El sujeto es con preferencia una persona obesa o con sobrepeso, es decir, una persona cuyo índice de masa corporal es 25 o superior. Por lo general, _es preferida la administración del inhibidor de lipasa en un período de tiempo comprendido dentro de una o dos horas de la ingestión de una comida que lleva grasas. Por lo general, para la administración de un inhibidor de lipasa del tipo descrito ante iormente se prefiere que el tratamiento se administre a una persona que tenga muchos antecedentes familiares de obesidad y haya alcanzado un índice de masa corporal de 25 o superior. El orlistato puede administrarse a los humanos en composiciones orales convencionales, por ejemplo tabletas tabletas revestidas, cápsulas de gelatina dura o blanda, emulsiones c suspensiones. Son ejemplos de portadores que pueden utilizarse en las tabletas, tabletas revestidas, grageas y cápsulas de gelatina dura, la lactosa, otros azúcares o alcoholes de azúcar, como sorbita, manita, maltodextrína y otros excipientes; tens ioactivos , por ejemplo lauri i sul ato sódico, Brij 96 o Tween 80; desintegrantes, por ejemplo giicolato de almidón sódico, almidón de maiz o derivados de los mismos; polímeros, como povidona, crospovidona ; talco; ácido esteárico o sus sales y similares. Los portadores idóneos de las cápsulas de gelatina blanda son por ejemplo los aceites vegetales, ceras, grasas, polioles semí-sólidos c líquidos, y similares. Las preparaciones farmacéuticas pueden contener además conservantes, solubíiizantes, estabilizantes, humectantes, emulsionantes, edulcorantes, colorantes, aromatizantes, sales para variar la presión osmótica, tampones, revestimientos y antíoxidantes . Pueden contener además otras sustancias terapéuticamente valiosas. Las formulaciones pueden presentarse de modo conveniente en dosis unitarias y pueden fabricarse por métodos ya conocidos por el experto en técnica farmacéutica. El orlistato se administra con preferencia, de acuerdo con las formulaciones descritas en los ejemplos y en la patente estadounidense N° 6.004.996, respectivamente. Los compuestos de la fórmula I pueden tener varios centros asimétricos y pueden presentarse en forma de enar.tiómeros ópticamente puros, mezclas de enantiómeros , tales come por ejemplo racematos, diastereoisómeros ópticamente puros, mezclas de diastereoisómeros, racematos de diastereoisómeros o mezclas de racematos de diastereoisómeros. Las formas ópticamente activas pueden obtenerse por ejemplo por resolución de los racematos, por síntesis asimétrica o por cromatografía asimétrica (cromatografía con un absorbente o eluyente quiral). Son compuestos preferidos según la fórmula I aquellos en los que R", R" , R" y R" con independencia entre si se seleccionan entre hidrógeno, halógeno, hidroxí, alquilo, cicloalquilo, aralquilo, arilo, alcoxi, alcoxialquilo, haloalquilo, ariloxi, alqu lcarbonilo, arilcarboní lo, alquiltio, ariltio, alquilsulfoxilo, arilsulfoxilo, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, amino, nitro, ciano, alcoxicarbonilo ariloxicarbonilo, alquilaminocarboní lo, dialquilaminocarbonilo, alquilcarbonilamino, carboxi y heterociclilo; b es hidrógeno, alquilo o cicloalquilo ; R6 es hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, hidroxialquilo, carbamoilalquilo, alcoxicarbonilalquilo, ariloxicarbonil-alquilo o -(CH:)r,-A; R' es hidrógeno, alquilo cicloalquilo, teniendo en cuenta que R' no es hidrógeno cuando Rfe es hidrógeno, alquilo, cicloalquilo o lH-pirrolo (2, 3-b) piridin-3-ilmetilo ; R" es hidrógeno; A es heterociclilo, cicloalcanoilo o cicloalquilo sustituido por hidroxi, carboxi, alquiloxicarbonilo, ariloxicarboni lo o carbamoilo; y n es 0, 1, 2 0 3; y sus sales, solvatos y ésteres farmacéuticamente aceptables.

Son compuestos preferidos de la fórmula I aquellos en los que R", R' , RJ y R'1 con independencia entre si se seleccionan entre hidrógeno, halógeno, hidroxi, alquilo, cicloalquilo, aralquilo, arilo, alcoxi, alcoxialquilo, haloalquilo, ariloxi, alquilcarbonilo, arilcarbonilo, alquiltio, ariltio, alquilsul foxi lo , arilsulfoxilo, alquilsul fonilo, arilsulfonilo, amino, nitro, ciano, alcoxicarbonilo, ariloxicarbonilo, alquilamínocarbonilo, dialquilaminocarbonilo, alquilcarbonilamino, carboxi o heterociclilo . Son preferidos también los compuestos según la fórmula I, en los que RJ y R" junto con los átomos de carbono a los que están unidos forman un anillo carbociclico de 5 miembros, opcionalmente sustituido por alquilo, en cuyo case estos compuestos se ajustan a la porción de la fórmula IA. Otros compuestos preferidos según la fórmula I son aquelos en los que Fr, R , R" y R4 con independencia entre si se seleccionan entre hidrógeno, halógeno, alquilo, alcoxi, haicaiquiio, haloalcoxi y ciano. Son compuestos especialmente preferidos de la fórmula I aquellos en los que uno o dos de R , R", R' y R'' con independencia entre si se seleccionan entre cloro, bromo, metilo, trifluormetilo y cano y los demás son hidrógeno . Son compuestos preferidos de la fórmula I aquellos en los que R:; es hidrógeno, alquilo o cicloalquilo . Otra realización preferida de la invención comprende los compuestos de la fórmula I, en la que Rs es hidrógeno o alquilo. Son particularmente preferidos los compuestos de la fórmula I en la que R~ es hidrógeno. Otros compuestos preferidos según la fórmula I son aquellos en los que R° es hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, hidroxiaiquilo, carbamoilalquilo, alcoxicarbonilalquilo, ariloxicarbor.iialquilo o -(CH-j.,-A. Son especialmente preferidos aquellos compuestos de la fórmula I en la que R6 es hidrógeno, hidroxialquilo, carbamoilalquilo, alcoxicarbonil-alquilo o -(CHr)-.-A. Son compuestos muy preferidos de la fórmula I aquellos en los que Re es hidrógeno. Otra realización preferida de la presente invención son los compuestos según la fórmula I, en la que A es oxazol idinona , ciclobutanonilo, el [ 1 , 2, ] triazol-3-ilo, [1,2,4] oxadiazol-3-ilo, [1,2,4] ~ triazo1-3-??-5-ilo , tetrazolilo, [ 1, 3, 4] oxadiazol-2-ilo, [ 1 , 3 , 4 ] tiadiazol-2-ilo, lH-imidazol-2-ilo, lH-imidazol-4-ilo . Son especialmente preferidos 2-oxazolidin-2-ona y ciclobutanon-2-ilo . Son preferidos además aquellos compuestos en los que A es c cloalcanonilo y n es 0. Son igualmente preferidos los compuestos según la fórmula I en los que A es hetercciclilo y n es 1. Otro aspecto preferido de la presente invención son los compuestos de la fórmula I en los que n es O ó 1. Son compuestos preferidos según la fórmula I aquellos en los que R es hidrógeno o alquilo. Son especialmente preferidos el metilo y el etilo. Otros compuestos preferidos según la fórmula I son aquellos en los que R" es hidrógeno c alquilo. Son especialmente preferidos los compuestos de la fórmula I, en los que r~ es metilo. Son muy preferidos los compuestos según la fórmula I, en los que R es hidrógeno. Son ejemplos de compuestos preferidos de la fórmula I los siguientes: (2S, lOaR) -2- (9-bromo-3, 4, 10, 10a- tetrahidro-lH-pirazino- [1, 2-a] indol-2-il) -ciclobutanona; (2R, 10aR) -2- (9-bromo-3, , 10, 10a-tetrahidro-lH-pirazino- [1/ 2-a] indol-2-il) -ciclobutanona ; (2S, lOaS) -2- (9-bromo-3, 4, 10, 1 Oa- tetrahidro- lH-pirazino- [1, 2-a] indol -2-il) -ciclobutanona; (2R, lOaS) -2- (9-bromo-3, , 10, 1 Qa-tetrahidro-lH-pirazino- [ 1 , 2-a ] indol-2-il ) -ciclobutanona ; (lOaR) -3- ( 9-bromo-3, 4,10, 1 Oa-tetrahidro- lH-pirazmo- [1, 2-aj indoi-2-i lineti 1 ) -oxazolidir.-2-ona; (ICaS) -3- ( 9-bromo-3, 4, 10, 10a-tetrahidro-lH-pirazino- [ 1, 2-a] indol-2-ilmetil ) -oxazolidm-2-ona; (lOaR) -2- (9-bromo-3, 4, 10, 10a-tetrahidro-lH-pirazino- [1,'2-a] mdol-2-il) -etanol; éster metílico del ácido ( 1 OaR) - ( 9-bromo-3 , 4 , 10 , 10a-tetrahidro-lH-pirazino [1, 2-a] indol-2-il) -acético; ( 1 OaR ! - 2- ( -bromo- 3 ,4,10, 1 Oa-tetrahidro- lH-pirazino- [ 1, 2-a] ndol-2-i ) -acet mida; (4R, lOaR) -7-cloro-4-metil-l , 2,3,4,10, 1 Oa-hexahidro-pirazino[l,2-a] indol ; (4R, lOaS) -7-cioro-4-metil-l , 2, 3,4,10, 1 Oa-hexahidro-pirazino[l,2-a] indol; (4S, lOaS) -7-cloro- -metí 1-1 , 2,3,4,10, 10a-hexahidro-pirazino [1, 2-a] indol ( 4S, lOaR) -7- cloro- -meti 1-1, 2, 3,4,10, 1 Oa-hexahidro-pirazino[l,2-a] indol ; (4R, lOaR) -4-metil-7-trífluormetil-l, 2, 3,4,10, 1 Oa-hexahidro-pir zino [1, 2 -a] indol; (4R, 10aS) -4-metil-7-trifluormetil -1, 2, 3, , 10, 10a-hexahidro-pirazino [1, 2 -a] indol; (4R, lOaS) -6-etil-4-metil-l, 2,3,4,10, 1 Oa-hexahidro-pirazino [1, 2-a ] indol ; (4R, lOaR) -6-etil-4-metil-l, 2,3,4,10, 1 Oa-hexahidro-pirazino [ 1 , 2-a ] indol ; (4R, lOaR) -S-bromo-4-metil- 7 -trifluormeti 1-1, 2,3,4,10, 10a-hexahidro-pirazino [1, 2-a] indol ; (4R, lOaR) -4, 6, 7-trimetil-l, 2, 3, 4, 1C, 10a-hexahidro-pirazmo [1, 2-a] indol ; (4R, lOaR) -7-bromo-4-metil-l, 2, 3, 4, 10, 10a-hexahidro-pirazinc[l,2-a] indol ; (4R, lOaR) -4, 8-dimetil-7-t iflúormetil-1, 2, 3, 4, 10, 10a-hexahidro-pirazmo [1, 2-a] indol; (4R, lOaR) -9-cloro-4-metil-l , 2,3,4,10, 10a-hexahidro-pirazino [ 1 , 2-a ] indol ; (4R, lOaS] -4, 8 -dimeti 1- -triflúormetil-1 , 2,3,4,10, 10a-hexahidro-pir azino [1, 2-a] indol; (4R, lOaR; -7-cloro-8-flÚor-4-metil-l, 2, 3, 4,10, 10a-hexahidrc- irazino [ 1 , 2-a ] indol ; (4R, 10as; -8-bromo-4-metil-7-trifluormetil-1, 2 , 3, 4 , 10, 10a-hexahidro-pirazino[l,2-a] indol ; ( R, lOaR) -4-metil-l, 2,3,4,10, 1 Oa-hexahidro-pirazino [ 1 , 2 a ] indol ; (4R, 10aR) -9-cloro-6-flúor-4-metil-l, 2,3,4,10,10a-hexahidro-pirazino [ 1 , 2-a] indol ; (4R, lOaR) -6, 7-di flúor-4 -metil- 1 , 2,3,4,10, 1 Oa-hexahidro-pir ino [ 1 , 2 -a] indol ; (4R, ICaS) -6, 7-di flúor- -metí 1- 1 , 2,3,4,10, 1 Oa-hexahidro-pirazino [1, 2 -a] indol ; (4R, lOaR) - 7 -clore- 6- flúor- -metí 1-1, 2, 3,4,10, 10a-hex hidro-pirazmo [1, 2- a ] indo 1 ; (4R5, lOaRS) -7-bromo-4-etil-l , 2,3,4,10, 10a-hexahidro-pirazmo [ i , 2-a] mdol ; ( RS, 10aSR; -7-b omo-4-etil-l , 2,3,4,10, 1 Oa-hexahidro-pirazi o [1, 2-a ] indol ; (4RS, ICaRS) -6, , 8- tribromo-4-etil- 1 , 2 , 3,4,10, 10a-hexahidro-pirazmo [ 1 , 2-a ] indol ; (4R3, lOaRS! -7, 8 -dibromo- -eti 1-1 , 2,3,4,10, 1 Oa-hexahidro pirazino [1, 2-a] indol ; (4R, lOaR) -7-oromo-4-etil-l, 2,3,4,10, 1 Oa-hexahidro-pirazino [1, 2-a] indol; (4S, lOaS) -7-bromo-4-etil-l, 2,3,4,10, 10a-hexahidro-pirazino [1, 2-a] indol ; (4RS,10aSRl-4-eLil-l, 2,3,4,10, i Oa-hexahidro-pira ino [ 1 , 2-a indol ; (4RS, !OaRS) -4-etil-l,2,3, 4,10, Oa-hexahidro-pirazino [1, 2-a] indcl; (4R, lOaR) -8-bromo-6-etil-4-metil-l, 2, 3, 4, 10, 10a-hexahidro-pirazino [ 1 , 2-a] indol ; (4R,10S,10aR) -4,6, 10-trimetil-l, 2,3,4,10, 1 Oa-hexahidro-pirazino [1, 2-a] indol; (4R, 10R, lOaR) -4, 6, 10-trimetil- 1 , 2 , 3,4,10, 1 Oa-hexahidro-pirazino[l,2-a] indol ; (4R, lOaR) -8-f lúor-4, 7-dimet i 1- 1 , 2 , 3,4,10, 1 Oa-hexahidro-pirazino [ 1 , 2- ] indol ; (4R, OaS) -S-flúor-4, 7-dimetil- 1 , 2,3,4,10, 1 Oa-hexahidro-pirazino [1, 2-a ] indol ; (4R, lOaR) - 6- flúor-4, 7-dimetil-l, 2,3,4,10, 10a-hexahidro-pirazino[l,2-a]indol; ' (4R, !OaS) -6-flúor-4, 7-dimetil-l, 2, 3, 4, 10, 10a- exahidro-pirazino [ 1 , 2-a ] indol ; (4R, lOaR] -8-flúor-4-metil-l , 2,3,4,10, 10a-hexahidro-pirszino[l,2-a] ír.dol ; (4R, 10aR; -4, 6-dimeti 1- 1 , 2,3,4,10, 10a-hexahidro-pirazino [ 1 , 2-a ] indol ; (4R, lOaS) -4, 6-dimet il- 1 , 2,3,4,10, 10a-hexahidro-pirazino[l,2-a] indcl (4R, lOaR) - 7 -brome- - flúor-4-met il-1 , 2,3,4,10,10a-hexahidro -p razino [ 1 , 2-a ] indol ; (4R, lOaR) - 6- f lúor-4-met il-1 , 2,3,4,10, 10a-hexahidro-pirazino[l,2-a] indol ; (4R, !OaR) -6, 9-diflúor-4-metil-l , 2 , 3, 4,10, 10a-hexahidro-pirazino [ 1 , 2-a ] indol ; (4R, lOaR) -7, 9-dicloro-4-metil-l, 2,3,4,10, 1 Oa-hexahidro-pirazino[l,2-a] indol ; (4R, OaS) -7, 9-dicloro-4-metil-l , 2,3,4,10, 1 Oa-hexahidro-pirazino [1, 2-a] indol ; ( R, 10aR) - , , 9-trimetil-l , 2,3,4,10, 1 Oa-hexahidro-pir mo [ 1 , 2-a ] indol ; ;4R, lOaS) -6-bromo-4-metil-l, 2,3,4,10, 10a-hexahidro-pi raz ino [ 1 , 2 - a j indo i ; Í4R, lOaR) -7-flúcr-4, 6-dimeti 1- 1 , 2, 3, 4, 10, 10a-hexahidro-pirazino [1, 2-a] indol; í R, lOaS) -7-olcro-4, 8-dimetil-l, 2, 3,4,10, 10a-hexahidro- ir'azino [ 1 , 2-a] indol ; (4R, lOaR) -7-cloro-4, 8-dimeti 1-1 , 2 , 3 , , 10, 10a-hexahidro-pirazino[l,2-a] indol ; (4R, lOaR) -4-metil-6-triflúormetoxi-1 , 2,3,4,10, 10a-hexa idro-pirazino [ 1 , 2-a] indol ; (4R, lOaR) -6-flúor-4, 9-dimetil-l, 2,3,4, 10, 10a-hexahidro-pirazino [ 1 , 2-a] indol ; (4R,lCaS)-6-flúor-4, 9-dimetil-l , 2,3,4,10, 10a-hexahidro-pirazino[l,2-a] indol ; (4R, lOaR) - -netil- 1 ,2,3,4,10, 1 Oa-hexahidro-pirazino [1,2 ] indol ; (4R lOaR) -6-cloro-4, 8-dimetil- i , 2 , 3,4,10, 10a-hexahidro-pirazino 1, 2 -a] indol; (4R 10aS) -6-cloro-4, 8-dimetii-l, 2,3,4,10, 1 Oa-hexahidro-pirazino 1 , 2-a ] indol ; (4R lOaR) -4, 6, 9- trimeti 1-1, 2, 3,4,10, 1 Oa-hexahidro-pirazino 1 , 2-a ] indol ; (4R 10aS) -4, 6, 7 -trimeti 1-1, 2,3,4,10, 1 Oa-hexahidro-pirazino 1 , 2-a ] indol ; (4R lOaS) -4, 6, 9-tnmetil-l , 2,3,4,10, 1 Oa-hexahidro-pirazino 1 , 2-a ] indol ; (4R 1 OaR ) -7-cioro-4, 6-dimetil- 1 , 2, 3, , 10, 10a-hexahidro-pirazino 1, 2-a] indol; (4R lOaS) -7-cioro-4, 6-dimetii-l, 2,3,4,10, 10a-hexahidro-pi azino 1 , 2-a j ndol ; ' (4S 1 OaS ) -7-cloro-4-e~il-l,2, 3, 4, 10, 10a-hexahidro-pirazino 1 , 2-a] inool ; (4R lOaR) -7-cloro-4-etíl-l, 2, 3,4,10, 1 Oa-hexahidro-pirazino 1, 2-a] indol; (4S lOaR) -7-cloro-4-etil-l, 2, 3, ,10, 10a-hexahidro-pirazino 1 , 2-a] indol ; (4R lOaS) -7-cloro-4-etil-l , 2, 3,4,10, 10a-hexahidro-pirazino 1 , 2 - a } indol ; (4R lOaR) -T-cloro-4-etil-l, 2, 3,4,10, 10a-hexahidro-pirazino 1, 2-a] indol; ( 4 R lOaS) -7-cloro-4-etil-l, 2, 3, 4, 10, 10a-he ahidrc-pira ino [ 1 , 2- ] indol ; (4S, 10aS) -7-cloro-4-etil-l , 2,3,4,10, 1 Oa-hexahidro-pir zino [ 1 , 2 -a] indol ; (4?, 10aR) -7-cloro-4-etil-l, 2, 3,4,10, 1 Oa-hexahidro-pirazino [ 1 , 2-a] indol ; (4R, lOaS) -6-cloro-4, 7-dimetii-l, 2,3,4,10, 1 Oa-hexahidro-pirazino [1 , 2-a ] indol ; (4R, lOaR) -6-cloro-4, 7-dimetil-l, 2,3,4,10, 1 Oa-hexahidro-pirazino [ 1 , 2-a] i dol ; (10R, 6aS) -10-metil-2, 3, 6, 6a, 7, 8, 9, 10-octahidro-lH-8, 10a-diaza-cicIope [c] fluorenc; (4R, lOaR) -K- (4-metil-l, 2,3,4,10, 1 Oa-hexahidro-pirazino [1, 2-a.) indol-7-il) -acet amid ; (4R, lOaR) - ( -metil-l, 2,3,4,10, 10a-hexahidro-pir' zmo ; 1 , 2-a j mdol-7-il ) -metancl ; butilamida del ácido (4R, i OaR) -4-metil-l, 2 , 3 , , 10, 10a-hexahidro-pirazino [ 1, 2-a] indol-7-carboxilico ; (4R, 10aR) -4, 8-dimetil-l, 2,3,4,10, 1 Oa-hexahidro-pirazino[l,2-a] mdoi ; (4R, lOaR) -8-bromo-4, 7-dimetil-l , 2, 3, 4, 10, 1 Qa-hexahidro-pirazino[l, 2-a] indol ; (4R, !OaS) - 8 -bromo- , -dimetil-i , 2,3,4,10, 10a-hexa idro-pirazino[l,2-a] indol ; (4R, 0a5; - 4, 7-dimetil-l, 2,3,4,10, 1 Oa-hexahidro-pirazino[i,2-a] indol (4R, lOaR) -4, 7 -dimeti 1- 1 , 2 , 3,4,10, 1 Oa-hexahidro-pirazino[l,2-a] indol ; (4R, 10aR) -4, 7, 8-trimetil-l, 2, 3, ,10, 1 Oa-hexahidro-pirazmo[l,2-a] indol ; (4R, lOaS) -4, 7, 8-trliuetil- 1 , 2 , 3,4,10, 1 Oa-hexahidro-pirazino[l,2-a] indol ; (4R, lOaR) -6, 7-dicloro-4-metil- 1 , 2,3,4,10, 10a-hexahidro-pirazino[l,2-a] indol ; (4R, 10aS) -6- flúor- , 6-dimetil-l, 2,3,4,10, 1 Oa-hexahidro-pirazino [ 1 , 2-a ] indol ; ; R, ICaR) -5-bromo-7-flúor-4-metii-l, 2, 3, , 10, 10a-hexahidro-pirazino[l,2-a] indol ; (4R, !CaS) -8-broKo-7-flúor-4-metil-l, 2, 3, , 10, 10a-hexanidro-pirazmo [ , 2-a] indol ; diezilarr.ida del ácido (4R, 10aR) -4-metil-l, 2 , 3, , 10, 10a-hexa idro [ 1 , 2-a] indol -7-carboxí lico; (4R, lOaR) -8- flúor- , 6-dimetil-l , 2,3,4,10, 10a-hexahidro-pirazino '1, 2-a] indol ; (4R, lOaR) -7-raetoximetil-4-metil-l, 2, 3, , 10, 10a-hexahidro-pirazmo [ 1 , 2-a] indol ; (4R,10aR)-7- (2-metoxi-etoximetil) -4-metil-l, 2, 3,4,10, 10a- e ahidro-pirazmo [ 1 , 2-a] indol ; (4R, lOaR) -6-bromo-4, -dimetil-l , 2, 3, 4, 10, 10a-hexahidro-pirazino[l,2-a] i dol ; (4S, 10aS) - (7-trifluormeil-1 , 2, 3,4,10, 1 Oa-hexahidro-pirazino[l,2-a] indol-4-il ) -metanol ; y (4S, lOaR) - (7-trifluormetil-l, 2, 3, 4, 10, 1 Oa-hexahidro-pirazino[l,2-a] indol-4-il ) -metanol . Son ejemplos especialmente preferidos de compuestos de la fórmula I: (4R, lOaR) -7-clorc-4-metil-l, 2,3,4,10, 1 Oa-hexahidro-pirazino[l,2-a]mdol; (4R,10aR)-4,6, 7- trimetil- 1 , 2 , 3,4,10, 1 Oa-hexahidro-pirazino [1, 2-a ] -indol ; ( 4R, lOaR; -7-bromo-4-metil-l, 2,3,4,10, 1 Oa-hexahidro-pirazino ['- , 2-a] incol ; (4R, lOaR) -4, 8-dimetil-7-tri fluormetil-1 , 2 , 3, 4, 10, 10a-hexahicrO'-pirazmo [ 1 , 2-a] indol ; (4R, OaR) - 7 -bromo- -eti 1-1, 2, 3,4,10, 10a-hexahidro-pirazino[l, 2-a] indol; (4R, lOaR) -4, 6-dimetil-l, 2,3,4,10, lQa-hexahidro-pira z no [1, 2-a] indol ; í 4R, lOaR) -4-metil-l , 2,3,4,10, lOa-hexahidro-pirazino [1,2-a] indol- 6-carbonitrilo; ( R, ICaS ) - , 6, 9-trimetil-l , 2 , 3,4,10, 1 Oa-hexahidro-pirazino[l, 2-a] indol ; (4R, 10aS) -7 -cloro- , 6-dimetil-l, 2,3,4,10, 1 Oa-hexahidro-pirazmo [ 1 , 2- ] indol ; y (4R, lOaS) -6-cloro-4, 7-dimetil-l , 2,3,4, 10, IQa-hexahidro-pirazino[l,2-a] indol . Los procedimientos para la fabricación de los compuestos según la fórmula I son un objeto de la presente invención. Los sustituyente5 e índices utilizados en los esquemas de reacción siguientes tienen los significados descritos anteriormente, a menos que se indique lo contrario. Los índoles de la fórmula A pueden obtenerse por métodos ya conocidos en la técnica (por ejemplo, T.L Gilchrist, Heterocyclic chemistry, 1997 o The chemistry of heterocyclic compounds, vol. 25, 1972 o Joule, J.A., Indoles, isoindoles, their reduced de ivatives and carbazoles, Rodd ' s Chem. Carbón Compc. 1997 o G.W. Gribble, J.Chem Soc. Perkin 1 2000,1045). Esquema de reacción 1 A B Los ir.doi-2-carboxilatos de la fórmula B pueden prepararse por métodos ya conocidos en la técnica (ver anteriormente) o como alternativa pantiendo de los índoles de la fórmula A protegiendo en primer lugar el nitrógeno de indo con un grupo protector idóneo (PG; por ejemplo, un grupo terc-butoxicarbonilo (Boc) ) , tratando el derivado indo protegido con una base idónea en condiciones anhidras (por ejemplo con 2 , 2 , 6, 6-tetrametilpiperidida de litio en THF) haciendo reaccionar el anión intermedio con un cloroformiato (por ejemplo, cloroformiato de etilo) y eliminando el grupo protector (por ejemplo, tratándolo con ácido para el grupo protector Boc¡ . ?? el esquema de reacción 1, Rd es un grupo alquilo, con preferencia metilo o etilo. Esauema de reacción 2 Los pirazinoindoles de la fórmula DI pueden prepararse por un procedimiento que consiste en tratar en primer lugar el indol-2-carboxilato de la fórmula B con un al fa-haloalcanonitrilo (por ejemplo, el 2-bromo-propionitrilo) en un disolvenie idóneo (por ejemplo, DMF) y con una base idónea (por ejemplo, NaH) . El producto intermedio C se reduce y se cicla para obtener el tetrahidro-pirazino [ 1 , 2- ] indol DI por reacción con un agente reductor idóneo en un disolvente idóneo (por ejemplo, LiAIH, en THF o en éter de dietilo) . En el caso de que K ? H, la posterior reducción se lleva a cabo con preferencia de forma escalonada, por el tratamiento del producto intermedio C sucesivamente con (i) un complejo de sulfuro de dimetilo-borano en THF, (ii) carbonato potásico en metanol, (iii) complejo de sulfuro de dimeti lo-borano en THF. En el esquema de reacción 2, R~ es un grupo alquilo, con preferencia un grupo alquilo inferior, en especial metilo o etilo.

Esquema de reacción 3 Los pirazinomdoles de la fórmula DI pueden obtenerse también por un proceso en el que el indol-2-carboxilato de la fórmula B se hace reaccionar en primer lugar con el sulfamidatc de 3oc (II) hasta ahora desconocido en un disolvente idóneo (por ejemplo, DMF o 2-metil-2-butanol) con una base idónea (por ejemplo, terc-butilato potásico o hidruro sódico), eliminando seguiaamente el grupo protector Boc y cerrando el anillo en presencia de una base (por ejemplo, carbonato potásico) . En esta secuencia de reacción se invierte a estereoquímica del átomo de carbono unido a R7 del sulfamidato de Boa II ¡> 90¾ de e.e.) . Se reduce la amida intermedia (El) con un agente reductor idóneo en un disolvente idóneo (por ejemplo, LiAIH4 en éter de dietilo o comple o de sulfuro de dimetilc-borano en THF) . En el esquema de reacción 3, R° es un grupo alquilo, con preferencia un grupo alquilo inferior, en especial metilo o etilo. Si en este procedimiento se utiliza el sulfamidato de Boc II racémico, entonces pueden obtenerse los enantiómeros del producto intermedio El, por ejemplo, por cromatografía CLAR quiral preparativa, tal como se describe en el esquema de reacción 4. Esquema de reacción 4 El producto intermedio El puede prepararse también por un procedimiento multi-etapa que se inicia con la saponificación el éster B (por ejemplo, con LiOH en mezclas de THF / agua) para obtener el ácido indol-2-carboxilico, se acopla la amida del ácido con un derivado aminoalcohol idóneo (PG es un grupo protector idóneo, por ejemplo, bencilo) , se transforma el hidroxilo en un grupo saliente (por ejemplo, con cloruro de mesilo) , se trata con una base idónea en un disolvente idóneo (por ejemplo, NaH en DMF) y se escinde el grupo protector (por ejemplo, por hidrogenación en presencia de un catalizador de paladio sobre carbono en ei caso de que PG sea bencilo) . En el esquema de reacción 5, Rc es un grupo alquilo, con preferencia un grupo alquilo inferior, en especial metilo o etilo. Esquema de reacción 5 El producto intermedio E2 puede obtenerse de acuerdo con el esquema de reacción 6 por un procedimiento en el que el indol-2-carboxiiato B se hace reaccionar en primer lugar con un derivado aminoetanol activado (por e emplo, Boc-aziridina en un disolvente idóneo por ejemplo, DMSO con una base idónea por ejemplo, KOH) , eliminando seguidamente el grupo protector Boc y cerrando el anillo en presencia de una base (por ejemplo, carbonato potásico). Esquema de reacción 6 Los derivados de indol F pueden obtenerse partiendo de o-ycdoamlir.as protegidas (un grupo protector idóneo, el PG1, es ¦ el N-rnetoxicarbonilo ) por reacción con carbinoles debidamente sustituidos y eventualmente protegidos (grupos protectores preferidos son los éteres de sililo, siendo especialmente preferido el terc-butil-dimetilsililo) . La reacción procede en presencia de un catalizador idóneo (por e]emplo, bis-trifenilfosfina-dicloruro de paladio y, como co~ catalizador, yoduro de cobre (I;) en un disolvente idóneo (por ejemplo, trietilamina) . Se trata el producto intermedio con una base tpor e emplo, LiOH en THF / agua) para rendir el derivado de indol Fl (esquema de reacción 7) .

Esquema de reacción 7 ?G" y PG' son grupos protectores . Los productos intermedios . de la fórmula G pueden prepararse de acuerdo con el esquema de reacción 8 mediante un proceso que consiste en hacer reaccionar en primer lugar las derivados de indol de la fórmula F2 con el sulfamidato de Boc (II) hasta ahora desconocido en un disolvente idóneo (por ejemplo, DMF o 2-metil-2-butanol ) con una base idónea (por ejemplo, NaH c terc-butilato potásico) , desprotegiendo seguidamente el alcohol (por ejemplo, con fluoruro de tetraoutilamonio ) en un disolvente (por eiemplo, THF) y oxidando el alcohol (por ejemplo, con dióxido de manganeso) . En esta secuencia de reacción se invierte la estereoquímica del átomo ae carbono unido a R' del sulfamidato de Boc II (>90;- de e . e . ) .

Esquema de reacción grupo protecto Los derivados de indol G pueden prepararse también de acuerdo con el Esquena de reacción 9 partiendo de o-yodoanilinas protegidas (un grupo protector idóneo, PG1, es el N-metoxicarbonilo) por reacción de acoplamiento cruzada con derivados de alcohol propargilico en presencia de un catalizador idóneo (por ejemplo, bis rifenilfosfina-dicloruro de paladio y como co-catai i zador , el yoduro de cobre (I)), en un disolvente idóneo (por ejemplo, trietilamina) , tratando seguidamente cor. una base (por eiemplo, LiOH en THF/agua) . El producto intermedie alcohólico se oxida, por ejemplo, con dióxido de manganeso, para rendir el derivado de indol H. La alquilación de H con sul famidato de Boc (II) en un disolvente idóneo (por ejemplo, DMF o 2-metil-2-butanol ) con una base idónea (por ejemplo, terc-butí lato potásico o NaH) conduce al producto intermedio G. En esta secuencia de reacción se invierte la estereoquímica del átomo de carbono unido a R del sulfamidaro de Boc II (> 90 c->: de e.e.) . Esquema de reacción 9 PG es un grupo protector. Estos productos intermedios de la fórmula G pueden procesarse seguidamente para obtener los compuestos de la fórmula D2 ya sea eliminando el grupo protector Boc (por ejemplo, con ácido tri fluoracético ) que da el producto intermedio imina, que no se aisla, sino que se reduce directamente con hidruro de lirio y aluminio, para obtener D2 en forma de una mezcla separable de epímeros, ya sea por animación reductora directa (por ejemplo, con triacetoxiborohidruro sódico, tamices moleculares y ácido acético en un disolvente idóneo, por ejemplo, diclorometano), desprotegiendo seguidamente el producto intermedio Jl (por ejemplo, con ácido trifluoracético en diclorometano) tal como se describe en el esquema de reacción 10. Esquema de reacción 10 D2 Los sustituyentes R" pueden introducirse del modo indicado en el Esquema de reacción 11, partiendo del tetrahidropirazmo [ 1 , 2-a] indol D3. Para ello se desproteqe el nitrógeno amimco de D3, por ejemplo, en forma de carbamato de tere-butilo, para generar el compuesto J2 que se procesa como sigue: a) reacción de Vilsmeier para obtener el aldehido K que se reduce a tetrahidropirazino [ 1 , 2-a ] indol D4, con preferencia con trietilsilano en ácido tri fluoracético b) halogenación (preferentemente con N-yodosuccinimida o -bromosuccmimida en acetonitrilo) para obtener el haluro L, que se transforma en el compuesto Jl por acoplamiento cruzado por méredos ya conocidos (por ejemplo, F . Diederich, P.J. Stang (coord.) , Metal-catalyzed Cross-coupling Reaccions, Wiley-VCH, 1998) .

Esquema de reacción 11 Los enantiómeros de tetrahidropirazino [ 1 , 2-a ] Índoles DI pueden obtenerse ya sea utilizando un sul f midato quiral (II), ya sea separando los enantiómeros mediante cromatografía CLARC quiral preparativa, ya sea cristalizando con ácidos quirales idóneos, separando las sales diastereoisómeras y aislando los enantiómeros de estas sales (esquema de reacción 12) . Un acceso alternativo a los tetrahidropirazinoindoles Di enantiómérícos comprende la separación de los enantiómeros de los precursores C o G, por ejemplo, por cromatografía CLARC quiral preparativa. Esquema de reacción 12 Los hexahidropirazino [ 1 , 2-a] índoles de la fórmula IA pueden prepararse a partir de compuestos de la fórmula D2 por reducción con agentes reductores idóneos (por ejemplo, aBH^ ) en disolventes o mezclas de disolventes idóneos, por ejemplo, THF / TFA (esquema de reacción 13) . Esquema de reacción 13 D2 IA Los hexahidro-pirazino [ , 2- ] índoles de la fórmula IB pueden prepararse también mediante un procedimiento de dos etapas partiendo del producto intermedio El, en el que la porción indol se reduce para rendir la indolino-amida M, que se reduce seguidamente en condiciones idóneas, por ejemplo, LiAIH en éter de dietilo (esquema de reacción 14) . Esquema de reacción 14 Los grupos funcionales de R" a R" que no toleren los métodos descritos para la síntesis de pirazmo-indoles pueden prepararse a partir de grupos funcionales que si los toleren medianue métodos ya conocidos (por ejemplo, March, Advanced Organic Chemistry, 4 a edición o Comprehensive Organic Functional Group Trans formations , 1995) . En particular, las transformaciones descritas en el esquema de reacción 15 se llevan a cabo partiendo del bromuro protegido N (un grupo protector idóneo, PG, es el terc-butoxicarbonilo, que se introduce por métodos estándar; R es uno o dos sustituyentes que no interfieren) : a) la reacción de acoplamiento cruzado con benzofenonaimida empleando un catalizador de paladio y un ligando auxiliar, por ejemplo, el 2 , 2 ' -bis (di fenilfosfino) -1 , 1 ' -binaftile (BI AP) , y posterior hidrogenación rinde la amida P, que se acila seguidamente con un cloruro de ácido RECOCI (R~~ = alquilo) para prcducir la amina Q. b) la reacción de acoplamiento cruzado con cianuro de cobre empleando un catalizador de paladio y un ligando auxiliar, por ejemplo, el 1 , 1 ' -bis (d fenilfosfino) ferroceno (dppf ) , rinde el nitnlo R. c) la iitiación con n-BuLi en THF y posterior tratamiento con dióxido de carbono proporciona el ácido carboxilico S, que ci) se acopla con una amina [ " = H, alquilo) en presencia de un agente de acoplamiento, por ejemplo, el hexafluor fosfato de benzonriazol-l-il-oxitris (dime i lamino) fosfonio (BOF) y una base, por ejemplo, la 4-etiimorfolino, para rendir la amida T, o bien c2) se reduce (por ejemplo, con hidruro de litio y aluminio en THF) para producir un alcohol U que después se alquilo con un haluro R:'X (R""' = alquilo, alcoxialquilo, X = grupo saliente, por ejemplo, Br, I) para rendir el ariléter V.

Esquema de reacción La escisión del grupo protector de los compuestos P, Q, R, S, T, U o V (por ejemplo, con un ácido de tipo ácido trifluoracético o cloruro de hidrógeno en un disolvente idóneo, por ejemplo, acetato de etilo, en el caso de que el PG = Boc) proporciona hexahidropirazino [1,2-a] índoles IA (esquema de reacción 16) . Esauema de reacción 16 Los hexahidropirazino [ 1 , 2-a] índoles de la fórmula I pueden prepararse a partir de compuestos de la fórmula la por métodos ya conocidos en la técnica (por ejemplo, March, Advanced Organic Chemistry, 4a edición, página 411 y sig., 768 y sig., 898 y sig., 900 y sig., 1212 y sig.), por ejemplo, mediante reacciones de alquilación, reacciones de Mannich, aciiación seguida de reducción etc. (esquema de reacción 17 .

Esquema de reacción 17 El sulfamidato de Boc II, hasta ahora desconocido, puede prepararse de acuerdo con el esquema de reacción 18, tratando un derivado de etanolamina protegido con Boc con cloruro de tioniio en un disolvente idóneo, por ejemplo, THF o acetato de etilo, en presencia de una base idónea, por ejemplo, trietilamma o ímidazol, y oxidando el producto intermedio (por ejemplo, con metaperiodato sódico y óxido de rutenio (IV) ) en un disolvente idóneo (por ejemplo, acetato de etilo) . La estereoquímica del átomo de carbono unido a R' queda invariable (e.e. > 97¾) durante esta secuencia. En el caso de ser R = hidroxialqui lo , el hidroxilo se protege con un grupo protector idóneo, con preferencia un éter de sililo, con mayor preferencia con un éter de dimetil- (1, 1, 2-trimetilpropil) -silaniloximetilo. El éter dimetil (1,1,2-trimetilpropil ) -silaniloximetiio se desprotege con preferencia durante la conversión de los productos intermedios C o El en el tetrahidropirazino [1,2-a] indo DI, por reacción con hidruro de litio y aluminio, Esauema de reacción 18 Los compuestos de la fórmula (I) pueden utilizarse para el tratamiento (incluyendo el tratamiento profiláctico) de trastornos asociados con la función del receptor 5-HT2. Los com uestos pueden actuar como agonistas o antagonistas de receptores. De modo preferido, los compuestos de la fórmula (I) pueaen urilizarse para el tratamiento (incluyendo el tratamiento profiláctico) de trastornos asociados con la función del receptor 5-HT^ y/o 5-HT— . Los compuestos se utilizan con preferencia para el tratamiento (incluyendo el tratamiento profiláctico) de trastornos en los que se requiere un agonista de receptor 5-HT--. Los compuestos de la fórmula (I) pueden utilizarse para el tratamiento o prevencón de trastornos del sistema nervioso central, por ejemplo depresiones, depresión atipica, trastornos bipolares, trastornos de ansiedad, transtornos obsesivos-compulsivos, fobia social o estados de pánico, trastornes de sueño, disfunción sexual, sicosis, esquizof enia, migraña o bien otros trastornos asociados con cefaleas u otro tipo de dolor, aumento de la presión intracraneana, epilepsia, trastornos de personalidad, trastornos de conducta debido a la edad, trastornos de conducta asociados cor. la demencia, trastornos mentales orgánicos, trastornos mentales de la infancia, agresividad, trastornos de memoria debidos a la edad, síndrome de fatiga crónica, adicción a las drogas o al alcohol, obesidad, bulimia, anorexia nerviosa o tensión premenstrual; lesiones del sistema nervioso central, tales como trauma, apoplejía, enfermedades neurodegenerativas o enfermedades tóxicas o infecciosas para el SNC, tales como la encefalitis o la meningitis; trastornos cardiovasculares, tales como la trombosis; trastornes gastrointestinales, tales como la disfunción de la otilidad gastrointestinal; diabetes insípida; y también apnea nocturna. Otro aspecto de la invención es un compuesto según la fórmula I destinado a utilizarse como sustancia activa terapéuticamente . Según otro aspecto de la presente invención, se' facilita el uso de un compuesto de la fórmula (I) para la fabricación de un medicamento que contiene un compuesto según la fórmula I para el tratamiento de trastornos del sistema nervioso central, lesiones del sistema nervioso central, trastornos cardiovasculares, trastornos gastrointestinales, diabetes insípica, diabetes tipo II y apnea nocturna.

Según un aspecto preferido de esta invención, los trastornos del sistema nervioso central comprenden la depresión, depresión atipica, trastornos bipolares, trastornos de ansiedad, transtornos obsesivo-compulsivos, fobia social o estados de pánico, trastornos de sueño, disfunción sexual, sicosis, esquizofrenia, migraña o bien otros trastornos asociados con cefaleas u otro tipo de dolor, aumente de la presión intracraneana, epilepsia, trastornos de personalidad, trastornos de conducta debido a la edad, trastornos de conducta asociacos con la demencia, trastornos mentales orgánicos, trastornos mentales de la infancia, agresividad, trastornos de memoria debidos a la edad, síndrome de fatiga orn nica, adiodón a las drogas o al alcohol, obesidad, bulima, anorexia nerviosa y tensión premenstrual . Según un aspecto preferido de esta invención, la lesión del sistema nervioso central es por trauma, apoplejía, enfermedades naurodegenerativas , o enfermedades tóxicas o infecciones para el SNC, tales como la encefalitis o la meningitis . Otra realización preferida de la presente invención es el uso mencionado anteriormente, en el que el trastorno cardiovascular es la trombosis. Es también preferido el uso mencionado de compuestos de la fórmula I, en el que el trastorno gastrointestinal es la disfunción de la motilidad gastrointestinal. Es también preferido el uso de un compuesto de la fórmula I para la fabricación de un medicamento que contiene un compuesto de la fórmula la para el tratamiento de la diabetes, en particular de la diabetes de tipo II. Es especialmente preferido el uso de un compuesto de la fórmula I para la fabricación de un medicamento que contiene un compuesto de la fórmula I para el tratamiento de la obesidad . Es también preferido un método de tratamiento de uno cualquiera de los trastornos mencionados anteriormente que consiste en administrar a un paciente que lo necesite una dosis eficaz de un compuesto de la fórmula (I) . Es también preferido el use o el método mencionado anteriormente, en el que dicho tratamiento es un tratamiento profiláctico. Otra realización preferida de la presente invención es un procedimiento de preparación de un compuesto de la fórmula I, en el que R" a RH tienen los significados definidos anteriormente, R'"' es alquilo y PG siqnifica un grupo protector, que consta de una cualquiera de las etapas siguientes : a) preparación de un compuesto según la fórmula DI por reacción de un compuesto de la fórmula C en presencia de un agente reductor, con preferencia especial en presencia^ de hidruro de litio y aluminio; o bien b) preparación de un compuesto según la fórmula El por reacción de un compuesto de la fórmula DI en presencia de un agente reductor, con preferencia especial en presencia de hidruro de iitic y aluminio o de un complejo boranosul furo de dimetiic o bien c) preparación de un compuesto según la fórmula D2 por desprotección de un compuesto de la fórmula J2. Los grupos protectores (PG) son especialmente preferidos aquellos en los que N-PG significa un grupo carbamato o amida. En una modalidad preferida, la desprotección puede efectuarse del modo siguientes se desprotege un compuesto de la fórmula J2, en la que PG es Boc, con una mezcla de diclorometano y ácido trifluoracético a temperatura ambiente; o bien d) preparación de un compuesto según la fórmula IA por reacción de un compuesto de la fórmula D2 en presencia de un agente reductor, con preferencia especial en presencia de borhldruro sódico en una mezcla de tetrahidrofurano y ácido trifluoracético ; o D2 IA e) preparación de un compuesto de la fórmula IB por reacción de un compuesto de la fórmula M en presencia de un agente reductor, con preferencia especial en presencia de hidrurc de litio y aluminio; o f) preparación de un compuesto de la fórmula I por reacción de un compuesto de la fórmula IA en presencia de un agente alquilante o acilante, siguiendo después de la acilación una etapa de reducción.

Agente alquilante significa halogenuros de alquilo o de cicioalquilo, halogenuros de alquilo funcionalizados, por ejemplo haicgenuros de hidroxialquilo, halogenuros de carbamcilo, halogenuros de alcoxicabonilo, halogenuros de ariloxicarbonilalquiio o halogeruros de heterociclilalquilo o los respectivos mesilatos, tosilatos o triflatos en lugar de halogenuros . Son ejemplos de agentes alquilantes el 2- (bromoetoxi ) -terc-butil-dimetilsilano, bromoacetato de metilo y 2-bromoacetamida . Agente acilante significa los derivados activados (por ejemplo, cloruro de ácido) de ácidos alquil-o cicloalquilcarboxí lieos , de ácidos heterociclilcarboxilicos o de ácidos heterociclilalquilcarboxílieos . Son ejemplos de agentes acilantes el cloruro de acetilo y el cloruro del ácido ciclopropilcarboxilico; o g) preparación de un compuesto según la fórmula I por reacción de un compuesto de la fórmula B, en la que Ra es alquilo, en presencia de un compuesto de la fórmula (II), en la "que PG es un grupo protector, con preferencia el terc-butoxicarbo ilo (Boc); (II) h) preparación de un compuesto de la fórmula I por reacción de un compuesto de la fórmula F2 en presencia de un compuesto de la fórmula (II) definido anteriormente, F2 en el que PG, es hidrógeno o un grupo protector de OH, con preferencia el trimetiisililo, terc-butildirnetilsililo acetilo, metoximetilo o 2-tetrahidropiranilo; o i) preparación de un compuesto de la fórmula I por reacción de un compuesto de la fórmula H en presencia de un compuesto de formula (II) como se definió anteriormente H Otro aspecto preferido de esta invención son los productos intermedios siguientes: ( R) - 9-bromo- 1 ,2,3,4,10,10a, hexahidro-pi azino [1,2- ] indoi ; (R) -9-bromo-l 3, , 10, 10a,nexahidro-pirazino [1, 2-a] indol ; (4R) -7-cloro-4-metil-l, 2,3,4, tetrahidro-pirazino [1, 2-a] indol; y ( ? ) -7-cloro- -metil- 1 ,2,3,4, - tetrahid o-pirazino [1,2-a ] indol ; Son productos intermedios especialmente preferidos: terc-butil éster del ácido ( S ) -5-metil-2 , 2-dioxo [ 1 , 2 , 3 ] ox ti zolidina-3-carboxílico; terc-butil éster del ácido (RS) -5-etil-2, 2-dioxo [1, 2, 3] oxatiazolidina-3-carboxilico ; terc-butil éster del ácido -2, 2-dioxo [1, 2, 3] oxatiazolidma-3-carboxílico; y terc-butil éster del ácido (R) -5- [ dimetil- ( 1 , 1 , 2-trimetilpropil ) -silaniloximetil ] -2, 2-dioxo [1,2, 3 ] oxa iazoli-dina-3-carboxilico . De acuerdo con otro aspecto de la invención se proporciona una composición farmacéutica que contiene un compuesto de la fórmula (I) combinado con un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable y un método para preparar tal composición que consiste en combinar un compuesto de la fórmula (I) con un vehículo o excipiente f rmacéuticarr.ente aceptable. Otro aspecto de la presente invención es la composición farmacéutica anterior, que contiene además una cantidad terapéuticamente eficaz de un inhibidor de lipasa. Es especialmente preferida la composición farmacéutica anterior en la que el inhibidor de lipasa es el orlistato. Según otro aspecto de la invención, se provee un método de tratamiento de la obesidad en una persona que necesite tal tratamiento, que consiste en administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto según la fórmula I y una cantidad terapéuticamente eficaz de un inhibidor de lipasa, con preferencia especial el inhibidor de lipasa es el orlistato. Es -ambién objeto de la presente invención el método mencionado en el que la administración se efectúa en forma simultánea, separada o secuencial. Or.ra realización preferida de la presente invención consiste en el uso de un compuesto de la fórmula I para fabricar un medicamento destinado al tratamiento y prevención de 'la obesidad en un paciente que esté recibiendo tratamiento con un inhibidor de lipasa, con preferencia especial, en donde el inhibidor de lipasa es el orlistato. Los procedimientos descritos anteriormente pueden llevarse a la práctica para dar un compuesto de la invención en forma de base libre o en forma de sal de adición de ácido. Si el compuesto de la invención se obtiene en forma de sal de adición de ácido, la base libre podrá obtenerse por basificación de una solución de la sal de adición de ácido. A la inversa, si el producto del proceso es una base libre, podrá obtenerse la sal de adición de- ácido, en particular una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable, por diselución de la base libre en un disolvente orgánico idóneo y por tratamiento de la solución con un ácido de acuerdo con los procedimientos convencionales de preparación de sales de adición de ácido a partir de compuestos básicos. Las composiciones de la presente invención pueden formularse de moco convencional utilizando uno o varios excipientes farmacéuticamente aceptables, Por ejemplo, los principios activos de la invención pueden formularse para la administración oral, bucal, intranasal, parenteral transdermal (por ejemplo, intravenosa, intramuscular o subcutánea) o rectal o en una forma idónea para la administración per inhalación o insuflación. Para la administración oral, las composiciones farmacéuticas pueden adoptar por ejemplo la forma de tabletas o cápsulas preparadas por medios convencionales junto con excipientes farmacéuticamente aceptables, por ejemplo aglutinantes (por ejemplo, almidón de maíz pregelatinizado, polivmilpirroiidona o hidroxipropilmetí lcelulosa) rellenos (por ejemplo, lactosa, celulosa microcnstalina o fosfato cálcico); lubridantes (por ejemplo, estearato magnésito, talco o sílice); desintegrantes (por ejemplo, almidón de pata~o o glicolato de almidón sódico); o agentes humectantes (por ejemplo, laurilsulfato sódico) . Las tabletas pueden revestirse por métodos ya conocidos en la técnica. Las preparaciones liquidas para administración oral pueden adoptar por ejemplo la forma de soluciones, jarabes o suspensiones o pueden presentare en forma de producto seco para constituirse con agua u otros vehículos antes del uso. Tales composiciones líquidas pueden prepararse por medios convencionales con aditivos farmacéuticamente aceptables, por ejemplo agentes de suspensión (por ejemplo, jarabe de sorbía, metilcelulosa o grasas comestibles hidrogenadas); agentes emulsionantes (por ejemplo, lecitina o acacia); vehículos no acuosos (por ejemplo, aceite de almendar, esteres de aceites o alcohol etílico); y conservantes (por ejemplo, p-hidroxibenzoatos de metilo o de propilo o ácido sorbí co ) . Para la administración bucal, la composición puede adoptar la forma de tabletas o patillas formuladas de modo convencional . Los compuestos activos de la invención pueden formularse para la administración parenteral por inyección utilizando técnicas convencionales de cateterización o por transfusión. Las formulaciones de inyección pueden presentarse en forma de dosis unitaria, por ejemplo, en ampollas o en contenedores raulti-dosis, a los que se añade un conservante. La composición puede adoptarse además la forma de una suspensión, solución o emulsión en vehículos acuosos o aceitosos y puede contener agentes de formulación tales como agentes de suspensión, estabilizantes y/o dispersantes. Como alternativa, el ingrediente activo puede estar en forma de polvo para su posterior reconstitución antes del uso con un vehículo idóneo, por ejemplo, agua esterilizada libre de pirógenos. Los compuestos activos de la invención pueden formularse además en composiciones rectales, por ejemplo supositorios o enemas de retención, por ejemplo, los que contienen bases de supositorio convencional, por ejemplo, manteca de coco u otros glicériaos. Para la administración intranasal o administración por inhalación, los principios activos de la invención se suministran de modo conveniente en forma de una solución o suspensión desde un contenedor pulverizador provisto de bomba, que el paciente exprime o bombea o en presentación de pulverizador de aerosol a partir de un contenedor presurizado o de un nebulizador, utilizando un propelente idóneo por ejemplo, diclorodi fluormetano , triclorofluormetano, diclorotetrafluoretano, dióxido de carbono u otro gas idóneo, en el caso de un aerosol presurizado, la unidad dosificada puede determinarse mediante una válvula que suministre una cantidad predeterminada. El contenedor presurizado o el nebuiizador puede contener una solución o una suspensión del comDUG5 to activo. Las cápsulas o cartuchos (hechos por ejemplo de gelasina) para uso en un inhalador o insuflador pueden formularse de modo que contengan una mezcla pulverulenta del compuesto de la invención y una base pulverulenta idónea, por ejemplo lactosa o almidón. Una dosis de compuestos activos de la invención para la administración oral, parenteral o bucal a un sujeto adulto promedio para el tratamiento de los trastornos mencionados anteriormente (por ejemplo, obesidad) se sitúa entre 0.1 y 500 mg de ingrediente activo por dosis unitaria que podría administrarse por ejemplo de 1 a 4 veces por día. La invención se describe seguidamente en detalle mediante los ejemplos siguientes. Nótese que la invención se describe solamente a modo de ejemplo y que es posible efectuar modificaciones de detalle sin apartarse del alcance de la invención. Procedimientos de ensayo 1. Fijación sobre receptores de serotonina La fijación de compuestos de la fórmula (I) a receptores de serotonina se determinaron "in vitro" por métodos estándar. Las preparaciones se investigaron de acuerdo con los ensayos dados a continuación. Método (a) : para la fijación sobre el receptor 5-HT2o> se radiorotularon los receptores S-KIVv con ["'H]-5-HT. La afinidad de los compuestos con los receptores 5-HT2c de una línea celular CHO se determina de acuerdo con el procedimiento descrito por D. Hoyer, G. Engel y H.O. Kalkman, European J. Pharmacol . , 1985, 118, 13-23. Método (b) : para la fijación sobre el receptor 5-HT2B, se radiorrotularon los receptores 5-HT2B con [JH]-5-HT. La afinidad de los compuestos con los receptores 5-HT;¾ humanos de una línea celular CHO se determinaron de acuerdo con el procedimiento descrito por K. Schmuck, C. Ullmer, P. Engels y H. Lubbert, FEBS Lett., 1994, 342, 85-90. Método (c) : para la fi ación sobre el receptor 5-HT2A, se radiorrotularon los receptores 5-HT2A, con [ 1¿DI ] -DOI . La afinidad de los compuestos con los receptores 5-HT2A de una linea celular CHO se de : erminaron de acuerdo con el procedimiento descrito por D.J. McKenna y S.J, Peroutka, J. Neurosci., 1989, 9, 3482-90. En la tabla 1 se muestra la actividad así determinada del' compuesto del ejemplo. Tabla 1 Compuesto Método (a)Ki Método (b) Ki Método (c) Ki <2C) (2B) (2A) i Ejemplo 3 26 nM 110 230 Los compuestos preferidos de la fórmula I, descritos anteriormente, tienen valores Ki (2C) inferiores a 10000 nM; los compuestos especialmente preferidos tienen valores Ki (2C) inferiores a 1000 nM; los compuestos muy especialmente preferidos tienen valores Ki (20) inferiores a 100 nM. Los compuestos más preferidos tienen valores Ki (20) inferiores a 30 nM. 2. Actividad funcional La actividad funcional de compuestos de la fórmula (I) se ensayó utilizando un lector de placa de imagen flurorimétrica (FLIPR) . Se contaron las células CHO de expresión de receptores 5-HT: o de receptores humanos 5-HT2A y se depositaron en placa estándar de microvaloración de 96 hoyos el día anterior al ensayo, con el fin de obtener una monocapa confluente. A continuación se cargaron las células con colóranles sensible al calcio, Fluo-3-??. Se eliminaron el colorante no incorporado utilizando un lavador celular automático, quedando un volumen total de 100 µ?/hoyo de tampón de ensayo (solución salina compensada Hanks que contiene Hepes 20 mM y probenecida 2.5 mM) . Durante los ensayos de fluorescencia se añadieron el fármaco (disuelto en 50 µ? del tampó de ensayo) a razón de 70 µ?/segundo a cada hoyo de la placa FLIPR 96. Las mediciones se realizaron a intervalos de 1 seg y se mide la señal de fluorescencia máxima (aproximadamente 10-15 seg después de haber añadido el fármaco) y se comparó con la respuesta obtenida con 5-HT 10µ? (definido come 100¾), expresándolo como respuesta porcentual (eficacia relativa) . Las curvas de -respuesta a la dosis se construyeron con un programa GraphPad Prism (Graph Software Inc . ) . Tabla 2 Los compuestos de la fórmula (I) tienen una actividad en el receptor h5-HT: comprendida entre 10000 y 0.01 nM. Los compuestos preferidos de la fórmula I descritos anteriormente tienen una actividad en el receptor h5-HTzc inferior a 100CO nM; los compuestos especialmente preferidos inferior a 1000 nM . Los compuestos muy especialmente preferidos inferior a 100 nM. Los compuestos más preferidos tienen una actividad en el receptor h5-HTrc; inferior a 30 nM. 3. Eficacia La eficacia de los agonistas 5-HTle se ha evaluado por su capacidad de inducir síndromes específicos. ?1 síndrome d-??— es un método rápido de exploración que evalúa la eficacia "in vivo" de las agonistas 5-HT2c a través de su capacidad de inducir tres conductas específicas en las ratas. Se administran a los animales ya sea un control positivo (mCPP), un compuesto de ensayo o un excipiente, ya sea por vía s.c. o p.o. Se observan los animales sobre banco abierto, por ejemplo durante 30, 60 y 180 minutes y se evalúa el grado de síndrome durante un período de dos minutos en una escala de O a 3 en función de la presencia y severidad de las miembros extendidos, postura encorvada y retropulsión, las ires conductas específicas que constituyen el síndrome. Los daros se analizan mediante un análisis de varianza Kruskal-Wallis seguidos de ensayos idóneos al efecto. Los análisis estadísticas se realizan utilizando el programa Excel versión 7-0 (Microsoft Corp.) y Statistica versión 5.0 (Stasoft, Inc . ) . La actividad del ejemplo así determinada indica que después de una dosis de 1 mg/kg por vía s.c., el compuesto mantiene una eficacia farmacológica significativa durante por lo menos 180 minutos. 4. Regulación de la conducta mgestora Se ensaya la actividad "m vivo" de compuestos de la fórmula (I) con vistas a la regulación de la conducta ingestora, para ella se observa el consumo de alimento por parte de animales privados de alimento del modo siguiente. Se evalúan los compuestos de ensayo después de una administración aguda. Cada estudio utiliza un diseño entre su etos (valor típico n = 8) y compara los efectos de las dosis del agente de ensayo frente a las producidos par el vehículo y el control positivo. Normalmente se utiliza como control el fármaco anoréctico d- fenfluramina . La vía de administración del fármaco, su volumen y el intervalo inyección-ensayo dependerán de los compuestos utilizados. Se pone a disposición de los animales durante 60 minutos cada día un puré húmedo comestible, preparado por adición de un pienso de laboratorio en polvo y agua en una proporción 1:2 y mezclándolos de modo que tengan una consistencia blanda, este puré se deposita en tarros de vidrio de 120 mi de capacidad. Se determina la cantidad ingerida pesando los tarros antes y después de cada sesión. Se recoge con mucho cuidado cualquier cantidad derramada alrededor de las tarros. Se habitúan los animales a la co iaa del puré húmedo durante 10 dias. Después de la administracón del fármaco se permite a los animales que coman el puré húmeda. Se ensaya el consumo de alimento en momentos temporales predeterminados (por e3emplc, 1, 2 y 4 horas después de la administración) . Los datos de la ingestión de alimento se someten a análisis de varianza unidireccional (AJ OVA) , tomando el fármaco como factor entre sujetos. Con el ensayo de eficacia de Dunnett se sigue un efecto importante significativa con el fin de evaluar qué medios de tratamiento son claramente distintos del medio de control . Todos los análisis estadísticos se realizan con el programa Statistica Software, versión 5.0 (stasoft Inc.) y Microsoft Excel 7.0 (Microsoft Corp.) . La actividad asi determinada del ejemplo indica que los compuestos mantienen una hipofagia significativa pasadas 3 horas de la adrriinistración de 1 mg/kg por vía s.c. Ejemplos Ej emplo 1 Mezcla de (2S,10aR) y (2R, lOaR) -2- ( 9-bromo-3, 4 , 10, 10a-tetrahidro-lH-pirazino- [1, 2-a] indol-2-il ) -ciclobutanona Se suspende ( lOaR) -9-bromo-l , 2 , 3 , 4 , 10 , lQa-hexahidro-pirazino [ 1 , 2-a ] indol (0.10 g, 0.39 mmoles) en metanol (1.5 mi) . Se añade una solución de [ 1-ciclobuteno-l , 2-diilbis (oxi) ]bis [trimetil-silano] (0.10 g, 0.43 mmoles) en metanol (0.5 mi), se agita la mezcla durante 1 d y se evapora el disolvente. Se cromatografía a través de gel de silice (diclorometano/metanol 99:1), obteniéndose el producto deseado (78 mg, 61¾), EM: m/e 321,3 (M4) . E emplo 2 Mezcla de (2S,10aS) y (2R, lOaS) -2- (9-bromo-3, , 10, 10a-tetrahidro-lH-pirazino[l, 2-a] indol-2-il) -ciclobutanona El compuesto del titulo, E : m/e = 321,2 (Mf) , se prepara de acuerdo con el método general del Ejemplo 1 a partir del ( lOaS ) - 9-bromo- 1 , 2 , 3 , 4 , 10 , lOa-hexahidro-pirazino [ 1 , 2-a ] indol y del [ 1-ciclobuteno-l, 2-diilbis (oxi) ] -bis- [ trimetil-silano ] .

Ejemplo 3 (10aR) -3- (9-bromo-3 , 4 , 10, 10a-tetrahídro-lH-pirazino [1,2-a] indol -2 -ilmetil ) -oxazol idin-2 -ona Se disuelve ( lOaR) - 9-bromo- 1 , 2 , 3 , , 10 , lOa-hexahidro-pirazino [ 1 , 2 - a] indol (0.10 g, 0.39 mmoles) y 2 -oxazolidinona (34 mg, 0.43 mmoles) en diclorometano (5 mi). Se añade formaldehído (32 µ? de una solución al 36.5% en agua) y se agita la solución a temperatura ambiente durante 3 h. Se seca con MgS0 y se elimina el disolvente. Se cromatografía a través de gel de sílice (diclorometano/acetato de etilo 3:1), obteniéndose el producto deseado (114 mg, 82%), EM : m/e 352 , 3 (M+H+) . Ejemplo 4 ( lOaS) -3 - ( 9 -bromo- 3 , 4,10, 10a-tetrahidro- lH-pirazino [1,2-a] indol - 2 - ilmetil ) -oxazolidin-2 -ona El compuesto del título, EM : m/e 352,3 (M+H+) , se prepara de acuerdo con el método general del ejemplo 3 a partir del ( lOaS ) - 9 -bromo- 1 , 2 , 3 , 4 , 10 , lOa-hexahidro-pirazino] 1 , 2 - a] indol y de la 2 -oxazolidinon . Ejemplo 5 ( i9aR) -2 - ( 9 -bromo- 3 , 4,10, 10a-tetrahidro- lH-pirazino [1,2-a] indol - 2 - íl ) -etanol Se disuelven ( 1 OaR) - 9-bromo- 1 , 2 , 3 , 4 , 10 , 10a-hexahidro-pirazino [ 1 , 2 -a] indol (0.10 g, 0.39 mmoles) y 2 - (bromoetoxi ) -terc-butil-dimetilsilano (88 mg, 0.39 mmoles) en acetonitrilo (2 ral) . Se añade carbonato potásico (63 mg, 0.46 mmoles) y se mantiene la solución en ebullición agitando durante 2 d. Se elimina el disolvente y se reparte el residuo entre diclorometano y salmuera. Se reúnen las fases orgánicas se secan con MgS04 y se evapara el disolvente. Se cromatagrafía a través de gel de sílice ( diclorometano/metanol 98:2) obteniéndose el alcohol protegido con sililo, producto in-ermedio (124 mg, 76%)/ EM : m/e 413,3 (M+H+) . Se disuelve el producto intermedio en una mezcla de etanol (3ml) y ácido clorhídrico (conc. 0.1 mi) y se agita a temperatura ambiente durante 20 h. Se elimina el disolvente, se reparte el residuo entre acetato de etilo y solución saturada de bicarbonato sódico. Se reúnen las fases orgánicas, se secan con MgS04 y se evapora el disolvente. Se cromatografía a través de gel de sílice (acetato de etilo) , obteniéndose el producto deseado (50 mg, 58¾), EM: m/e 297,2 (M+H' ) . Ej emplo 6 Éster metílico del ácido ( lOaR) - (9-bromo-3, 4, 10, 10a-tetrahidro-lH-pirazmo- [1, 2-a] indol-2-il) -acético Se disuelven ( 1 OaR) - ( 9-bromo-3 , 4 , 10 , 1 Oa-tetrahidro-lH-hexahidro-pirazino [ 1 , 2-a ] indol (0.07 g, 0.27 mmoles) y bromoacetato de metilo (43 mg, 0.27 mmoles) en acetonitrilo (2 mi) . Se añade carbonato potásico (44 mg, 0.32 mmoles) y_ se mantiene la solución en ebullición agitando durante 15 h. Se elimina el disolvente y se reparte el residuo entre diclorometano y salmuera. Se reúnen las fases orgánicas, se secan con MgS04 y se evapora el disolvente. Se cromatografía a través de gel de sílice (diclorometano/metanol 98:2), obteniéndose el ( lOaR) - ( 9-bromo-3 , 4 , 10 , 1 Oa- tetrahidro-lH-pirazino- [ 1 , 2- ] indol-2-il ) -acetato de metilo (57 mg, 63%), EM: m/e = 325, 2 (M+H ' ) . Ejemplo 7 (lOaR) -2- (9-brcmo-3, 4, 10, 1 Oa-tetrahidro-lH-pirazino-[ 1 , 2 -a] indol-2-il ) -acetamida Se obtiene el compuesto del titulo, EM: m/e = 310,1 (M+H") , de acuerdo con el método general del ejemplo 6 partiendo del ( lOaR) - ( 9-bromo- 1 , 2 , 3 , 4 , 10, 1 Oa-hexahidro-pirazino- [ 1 , 2-a [ indol y de la 2-bromoacetamida . Ejemplo 8 (4R, lOaR) -7-cloro-4-metil-l, 2,3,4,10, 1 Qa-hexahidro-pirazino [1, 2-a] indol El compuesto 8 puede obtenerse por el método descrito en el ejemplo 9. EM: m/e 222, 1 (Mr), a22(J = -73,2. Ejemplo 9 (4R, lOaS) -7-cloro-4-metil-l, 2,3,4,10, 1 Oa-hexahidro-pirazino-1, 2-a] indo 1 Se disuelve ( R) -7-cloro-4-metil-l , 2 , 3 , -tetrahid o-pirazino [ 1 , 2-a] indol (0.180 g, 0.816 -mmoles ) en una mezcla de tetrahidrofurano/ácido trifluoracético (1:2, 7.5 mi) y se enfría a 0°C. Se añade borhidruro sódco (62 mg, 1.63 mmoles) y se agita la solución durante 2 h. Se vierte la mezcla de reacción sobre una solución acuosa de NaOH, se basifica a pH 14 y se extrae dos veces con acetato de etilo. Se reúnen las fases orgánicas, se secan con MgS04 y se evapora el disolvente. Se cromatagrafi a través de gel de sílice (diclorometano/metanol 9:1), obteniéndose el (4R,10aR)-7-cloro4-metil-l, 2, 3, 4-10, 10a-hexahidro-lH-pirazino [1, 2-a] indol (81 mg, 45¾) y e ( 4R, 1 OaS ) -7 -cloro- -metí 1- 1 , 2 , 3 , 4 , 10, 10a-hexahidro-pirazino [ 1, 2-a] indol (17 mg, 9%) . Ejemplo 10 (4S, lOaS) -7-cloro-4-metil-l, 2,3,4,10, 10a-hexahidro-pirazino-1, 2-a] indol El compuesto del ejemplo 10 puede obtenerse por el método descrito en el ejemplo 11. EM: m/e = 222,1 ( :), arr = +73,4. Ejemplo 11 (4S, lOaR) -7-cloro-4-metil-l, 2,3,4,10, 10 -hexahidro-pirazino [ 1 , 2-a] indol Se disuelve ( 4S ) -7-cloro-4-metil-l , 2 , 3, -tetra idro-pirazino [ 1 , 2-a ] indol (0.152 g 0.689 mmoles) en una mezcla de tetrahidrofurano/ácido trifluoracético (1:2, 7.5 mi) y se enfria a 0°C. Se añade borhidruro sódico (52 mg 1.38 mmoles) y se agita la solución durante 2 h. Se vierte la mezcla de reacción sobre una solución acuosa de NaOH (el pH se basifica hasta 14) y se extrae dos veces can acetato de etilo. Se reúnen las fases orgánicas se secan con MgS04 y se evapora el disolvente. Se cromatografía a través de gel de sílice (diclorometano/metanol 9:1), obteniéndose el (4S,10aS)-7-cloro-4-metil- 1 ,2,3,4,10, 10a-hexahidro-pirazino [ 1 , 2-a] indol (113 mg, 74%) y el ( 4 S , 1 OaR) -7-cloro- 4-metil- 1 , 2 , 3 , 4 , 10 , 10a-hexahidro-pirazino [1, 2-a] indol (12 mg, 8%) . Producto s intermedios (lOaR) -9-bromo-l, 2,3,4,10, 1 Oa-hexahidro-pirazino- [1,2-a] indol y ( 1 OaS ) - 9-bromo- 1 , 2 , 3 , , 10 , lOa-hexahidro-pirazino[l,2-a] indol Se suspende hidruro sódico (4.0 g, 92 mmoles) en dirnetil formamida (20 mi) y se le añade una solución de éster etílico del ácido 4-bromo-lH-indol-2-carboxílíco (16.4 g, 61 mmoles) en dimetilformamida (70 mi) . Se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 1 h, se enfría a 0°C y se añade cloroacetonitrilo (7.7 mi, 122 mmoles) . Pasada 1 h a temperatura ambiente se vierte la mezcla sobre una mezcla de agua/hielo (800 mi) y se extrae con acetato de etilo. Se reúnen las fases orgánicas, se lavan con salmuera, se secan can MgSO- y se elimina el disolvente al vacío. Se cromatografía a través de gel de sílice (acetato de etilo/n-hexano 4:1), obteniéndose éster etílico del ácido 4-bromo_-l-cianometi_-lK-indcl-2-carboxí líco (13.4 g, 71%) en forma de sólido incoloro. EM: m/e = 306, 0 (MJ) . Se suspende el hidruro de litio y aluminio (4.0 g, 106 mmoles) en éter de dietilo (600 mi) y se añade en porciones el éster etílico del ácido 4-bromo-l-cianometil-lH-indol-2-carboxilico (13.0 g, 42 mmoles) . Se mantiene a mezcla en ebullición durante 15 h, se enfría a temperatura ambiente y se vierte sobie una solución saturada del tartrato sódico-potásico. Se lava a fondo la torta-filtro con acetato de etilo y se filtra a través de Celite® para eliminar los sólidos. Se separan las fases del líquido filtrado y se extrae la fase acuosa con acetato de etilo. Se reúnen las fases orgánicas, se lavan con salmuera, se secan con MgS04 y se evapora el disolvente. Se cromatografía a través de gel de sílice ( diclorometano/metano 95:5), obteniéndose el 9-bromo-l , 2 , 3, 4-tetrahidro pirazino [ 1 , 2-a] indol (3.6 g 34%) en forma de sólido incoloro, EM: m/e 250, 0 (M+) . Se disuelve el 9-bromo-l , 2 , 3 , -tetrahidro-pirazino- [ 1 , 2-ajindol (3.5 g, 13.9 mmoles) en THF (15 mi) y ácido trifluoracético (30 mi) y se enfría a 0°C. Se añade en porciones borhídruro sódico (1 g 27.9 mmoles), se agita la mezcla a temperatura ambiente 90 min. y se vierte sobre una mezcla de hielo/agua (150 mi) . Se añade una solución de hídróxido sódico (del 28¾, 35 mi) para basificar la mezcla y se extrae con diclorometano . Se reúnen las fases orgánicas, se lavan con salmuera, se secan con MgS0 y se evapora el disolvente. Se cromatografía a través de gel de sílice (diclorometano/metanol/amoní acó 180:10:1), obtenéndose el 9-bromo-1 , 2 , 3, 4, 10, 10a-hexahidro-pirazino [ 1 , 2-a] indol (2.4 g, 68%) en forma de sólido amarillento, EM: m/e = 252,0 ( +) . Se disuelve el 9-bromo-l , 2 , 3 , 4 , 10 , 1 Oa-hexahidro-pirazino [ 1 , 2-a] indol (4.8 g, 18.8 mmoles) en etanol (42 mi y se separan los enantiómeros por cromatografía a través de una columna preparativa Chiralpak* AD utilizando como eluyente una mezcla de heptano/etanol (95:5), Después de evaporar el disolvente se obtiene el ( lOaS) -9-bromo-l , 2 , 3 , , 10, 10a-hexahidro-pirazino [ 1 , 2-a] indol (2.3 g, 48%), DZ0 = 56.5 y el (lOaR) -9-bromo-l, 2,3,4,10, lOa-hexahidro-pir zino [1, 2-a] indol (2.2 g, 46?}, u = + 49.0. Productos mtermedios (4R) -7-cloro-4-metil-l, 2,3, -tetrahidro-pirazino [1,2-a] indol y ( 4S ) -7-cloro-4-metil- 1 , 2 , 3 , 4-tetrahidro-pirazino [1, 2-a] indol Se suspende hidruro sódico (0.89 g 20.1 mmoles) en dímetilformamida (15 mi) y se añade a 0°C una solución de éster etico del ácido 6-cloro-lH-indol-2-carboxílico (2.00 g, 8.9 mmoles) en dímetilformamida (3 mi) . Se agita la mezcla a 0°C durante 1 h, después se añade el 2-bromo-propionítrilo (3.6 g, 23.95 mmcles) . Pasada 1 h a temperatura ambiente se callenta la mezcla a 75°C durante 18 horas. Seguidamente _ se vierte la mezcla de reacción sobre una mezcla de agua/hielo (100 mi) y se extrae con acetato de etilo. Se reúnen las fases orgánicas, se lavan con salmuera, se secan con NazSO^ y se elimina el disolvente al vacio. Se cromatografia a través de gel de silice ( éter/n-hexano 1:4), obteniéndose el éster etílico del ácido 6-cloro-l- (ciano-metil-metil ) -lH-indol-2 carboxílico (2.06 g, 67%) en forma de sólido incoloro, EM: m/e = 277.2 (M+H+) . Se disuelve en éster etílico del ácido 6-cloro- 1- ( ciano-metil-metil) -lH-indol-2-carboxílico (2.05 g, 7.4 mmoles) en tetrahidrofurano (25 mi) . Se añade a 35°C un complejo de borano-sulf ro de dimetilo (2M en THF; 11.1 mi, 22.2 mmoles) y se calienta la mezcla a reflujo durante 25 minutos, se enfría a o'~C y se añade con cuidado una solución de ácido clorhídrico (del 25%; 3.5 mi, 27.7 mmoles) (fuerte desprendimiento de hidrógeno) . Se calienta la mezcla a reflujo durante 30 minutos, después se enfría a temperatura ambiente. Se añade seguidamente la mezcla de reacción sobre una solución acuosa enfriada de carbonato potásico (100 mi) . Se extraen las fases orgánicas con acetato de etilo. Se separan las fases y se extrae la fase acuosa con acetato de etilo. Se reúnen las fases orgánicas, se lavan con salmuera, se secan con Na2SO,i y se evapora el disolvente. Se disuelve el residuo en bruto en metano seco (50 mi), se añade carbonato potásico (2.05 g, 14.8 mmoles) y se agita la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante la noche.

Se vierte la mezcla de reacción sobre una mezcla de agua/hielo (100 mi) y se extrae con acetato de etilo. Se reúnen las fases orgánicas, se lavan con salmuera, se secan con 2S0 y se elimina el disolvente con vacio. Se cromatografía a través de gel de sílice (diclorometano/metanol 95:5), obteniéndose la 7-cloro-4-metil-3, 4-dihidro-2H-pírazino [ 1, 2-a] indol-l-ona (1.21 g, 69%) en forma de espuma blanca mate, EM: m/e = 234, 1 ( * ) . Se disuelve la 7-cloro-4-metil-3, 4-dihidro-2H-pirazino [ 1 , 2-a] indol-l-ona (1.02 g, 4.34 minóles) en THF (30 ral) . Se añade un complejo de borano-sulfuro de dimetilo (2M en THF, 20 mi, 40 moles) y se calienta la mezcla de reacción a reflujo durante 3 horas. Seguidamente se enfría la mezcla de reacción a 0°C y se añade con cuidado una solución acuosa de ácido clorhídrico (del 25¾, 1.2 mi, 9.6 mmoles) (fuerte desprendimiento de hidrógeno). Se calienta la mezcla a reflujo durante 30 minutos, se enfría a temperatura ambiente y seguidamente se añade a una solución acuosa enfriada de carbonato potásico (100 mi) . Se extraen las fases orgánicas con acetato de etilo. Se separan las fases y se extrae la fase acuosa con acetato de etilo Se reúnen las fases orgánicas, se lavan con salmuera, se secan con a S04 y se evapora el disolvente. Se cromatografía a través de gel de sílice (diclorometano/metanol 95:5) obteniéndose el 7-cloro-4-metil- 1, 2, 3, 4-tetrahidro-pirazino [1, 2-a] indol (0.626 g, 65%) en forma de goma amarilla, EM: m/e = 220, 1 (M1") . Se disuelve el 7-cloro-4-metil-l, 2, 3, 4-tetrahidro-pirazino [ 1 , 2-a ] indol (548 mg, 2.48 mmoles) en etanol (20 mi) y se separan los enantíómeros por cromatografía a través de una columna preparativa Chiralpak® AD utilizando como eluyente una mezcla de heptano/etanol (9:1) . Una vez evaporado el disolvente se obtienen el ( 4 ) -7-cloro-4-meti 1- 1 , 2 , 3 , - tetrahidro-pirazino [ 1 , 2-a] indol (183 mg, 33%) y el (4S) -7-cloro-4-metil-l, 2, 3, 4-tetrahidro-pirazino [1, 2-a] indol (155 mg, 28%) . Ej emplo 12 Clorhidrato del (4R, lOaR) -4-metil-7-trifluormetil-1,2,3,4,10,1 Oa-hexahidro-pirazino [ 1 , 2-a] indol a) éster terc-butilico del ácido (S) -5-metil-2, 2-dioxo- [1, 2, 3] oxatiazolidina-3-carboxí lico A una solución de 11.15 g de ácido ( S ) -carbámico , (2-hidroxipropil ) -1, l-dimetiléster en 100 mi de tetrahidrofurano se le añaden a -78°C durante 15 min. 80 mi de una solución 1,6 M de n-butil-litio en n-hexano. Se calienta la mezcla resultante a -15°C y se agita durante 45 min. Se añade durante 5 min. una solución de 7.5 g de cloruro de tionilo en 50 mi de tetrahidrofurano . Seguidamente se calienta la mezcla a -153C y se agita durante 90 min. Se reparte _la mezcla de reacción entre acetato de etilo y ácido cítrico de 10*. Se separan las fases y se lava la fase orgánica con bicarbonato sódico y salmuera, se seca con sulfato magnésico, se concentra por evaporación y se purifica por cromatografía a través de gel de sílice empleando como eluyente una mezcla 3:1 de hexano : acetato de etilo. Se recoge el producto intermedio sulfamidita en 60 mi de acetato de etilo y 100 mi de una solución de metaperiodato sódico al 10¾. Se enfria la mezcla a 0"C y se añaden 0.21 g de dióxido de rutenio dihidratado y se agita la mezcla a esta temperatura durante 45 m in Se separan las fases y se purifica la fase orgánica por cromatografía a través de gel de sílice con una mezcla 2:1 de hexano : acetato de etilo, obteniéndose 5.3 g del compuesto del título en forma de cristales blancos después de recristaiización en etanol (p.f. 111.6-115°C) , a- ° + 37.1. b) éster etílico del ácido (R) -1- (2-terc-butoxicarboni lamino- 1-meti 1-etil ) -6-trifluormetil-lH-indol-2-carboxí lico Se suspende hidruro sódico ¡0.75 g, 17 inmoles) en N,N-dimetilformamida (15 mi) y se añade enfriando a 5°C una solución de éster etílico del ácido 6-trifluormetil-lH-indol-2-carboxí lico (3.6 g, 14 mmoles ¡ en N, N-dimetilformamida (15 mi) . Pasada 1 h se añade éster terc-butí lico del ácido (S) - 5-metil-2,2-dioxo- [1, 2,3] -oxat i zol idma-3-carboxílico (4.0 g, 17 mmoles) y se deja que la solución vuelva^ a temperatura ambiente durante el fin de semana. Se reparte la solución entre agua-hielo (600 mi) y éter de dietilo (2 veces con 250 ral cada vez) . Se lava la fase orgánica con agua-hielo y con salmuera, se seca (MgSO y se concentra por evaporación. Se cromatografía a través de gel de sílice con n-hexano/éter de dietilo (4:1), obteniéndose el compuesto del título en forma de aceite amarillo (5.1 g 88%) . EM-ISP: m/e = 415, 3 (?+?? , = -29.6. c) (R) -4-metil-7-trifluormetil-3, 4-díhídro-2H-pirazi-no [ 1, 2-a] -indol-l-ona Se disuelve el éster etílico del ácido (R) -1- (2-terc-butoxicarboni lamino- 1-metil-etil ) -6-trifluormetil-lH-indol-2-carboxílico (4.9 g, 12 inmoles) en diclorometano (40 mi) y se trata a 0 C con ácido trifiuoracético (18.3 mi). Se retira el baño de hielo se agita la solución durante 30 min. y se concentra por evaporación a presión reducida. Se disuelve el residuo en metano (40 mi), se añade una solución saturada de bicarbonato sódico (SO mi) y seguidamente se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 20 h. Se añade agua (100 mi) y se extrae la mezcla con diclorometano (2 x 100 mi) . Se separa la fase orgánica, se lava con salmuera, se seca (MgSO y se concentra por evaporación. Se cromatografía a través de gel de sílice con hexano/acetato de etilo (1:1), obteniéndose el compuesto del título en forma de sólido blanco (2.9 g, 90%), p.f. 201-204 "C. E -E1: m/e 268,2 (M* ) , aL2° = + 7.5. d) (R) -4-metil-7-trifluormetil-l, 2,3,4-tetrahidro-pirazino [1, 2-a] indol Se disuelve la (R) -4-metil-7-trifluormetil-3, 4-dihidro-2H-pirazino [1, 2-a] -indol-10na (2.75 g, 10 mmoles) en éter de dietilo (200 mi) y se añade en porciones enfriando hidruro de litio y aluminio (0.78 g, 21 mmoles) . Se agita la solución a temperatura de reflujo durante 2 h, se enfría y se hidroliza por adición sucesiva de agua (3.0 mi), una solución de hidróxido sódico (al 15¾, 6.0 mi) y agua (6.0 mi) . Se añade éter de dietilo (100 mi), se filtra la mezcla y se concentra el liquido filtrado por evaporación. Se agita el residuo con hexano (20 mi) y éter de dietilo (1 mi), obteniéndose el compuesto del titulo en forma de sólido blanco (2.55 g, 97%), p.f 123-125 C, EM-ISP; m/e = 255,1 ¡M' ) , aG)2?' = -110.0. e) clorhidrato de (4R, lOaR) -4-metil-7-trifluormetil-1,2, 3,4, 10, 10a-hexahidropirazino[l,2-a] indol Se disuelve el (R) -4-metil-7-trifluormetil-l, 2,3,4-tetrahidro-pirazino [ 1 , 2-a ] indol (1.0 g, 4.0 mmoles) en una mezcla (1:2) de tetrahidrofurano/ácido trifluoracético (15 mi) y se enfria a 0CC. Se añade en porciones el borohidruro sódico (300 mg, 8.C mmoles) y se agita la solución durante 2 h. Se vierte la mezcla de reacción sobre agua-hielo (60 mi) y se ajuste el pH a 14 por adición de una solución concentrada de NaOH. Se extrae la mezcla con diclorometano (3 x 75 mi) . Se reúnen las fases orgánicas, se secan con MgSO.; y se evapora el disolvente. Se cromatografí a través de gel de sílice (diclorometano/metanol 9:1), obteniéndose el compuesto del título (0.86 g, 85%) en forma de aceite amarillento. Se precipita el compuesto en forma de sal HCI a partir de la solución en éter de dietilo. Sólido blanco, p.f. 221-224°C, EM-ISP: m/e = 257,1 (M+H+) , aD20 = -48.1. Ej emplo 13 Clorhidrato de ( 4R, lOaS) -4-metil-7-trifluormetil- 1,2,3,4,10, 10a-hexahidro-pirazino [1, 2-a] indol Se obtiene el compuesto del título como producto secundario del ejemplo 12e) con un rendimiento del 6.3% (64 mg de acete amarillento) y se precipita en forma de sal HCI de la solución en éter de dietilo. Sólido blanco, p.f. 245-250'C descomposición, EM-ISP: m/e = 257,2 (M+H+) , D2° = -101.6. Ejemplo 14 (4R, lOaS) -6-etil-4-metil-l, 2, 3,4,10, 1 Oa-hexahidro-pirazino [1, 2-a] indol a) éster terc-butí lico del ácido 7-etil-indol-l-carboxílico Se disuelve 7-etilindol (106.0 g, 0.73 moles) en acetonitrilo (1 litro) y se añaden sucesivamente dicarbonato de di-terc-butilo (191.0 g, 0.87 moles) y 4-(dimetilammo) piridina (4.43 g, 36.0 mmoles) Pasadas 4.5 h se concentra la mezcla de reacción y se purifica el residuo por cromatografía de columna a través de gel de sílice (0.032-0.060 mm) utilizando como eluyente una mezcla de n-hexano/terc-butilo metiléter (9:1), obteniéndose el producto deseado en forma de aceite incoloro (179 g, 100%), EM-E1: m/e = 245.2 ( [M] ) . b) l-terc-butiléster-2-etil éster del ácido 7-etil-indol-1, 2-dicarboxilico ¦ Se disuelve la 2 , 2 , 6, 6 , -tetrametilpiperidina (2.21 g, 15.6 minóles) en 30 mi de tetrahidrofurano y se enfria a -75 "C. Se añade n-butil-litio (9 mi, 14.3 mmoles, solución 1,6 M en n-hexano), manteniendo la temperatura por debajo de -70°C. Pasados 50 min se añade una solución de 3.2 g (13.0 inmoles) de éster terc-butí lico del ácido 7-etil-indol-l-carboxilico en 15 mi de tetrahidrofurano y se mantiene a temperatura por debajo de -70°C. Pasados 50 min. se añade cloroformiatc de etilo (1.4 mi, 14.3 mmoles) y se deja que la temperatura suba hasta -50°C. Pasada 1 h se vierte la mezcla de reacción sobre 30 mi de una solución acuosa saturada de cloruro amónico y se separan las fases. Se extrae la fase acuosa una vez con 50 mi de éter de dietilo, se reúnen las fases orgánicas y se lavan sucesivamente con una solución acuosa saturada de cloruro amónico y agua, se secan sobre sulfato magnésico, se filtran y se concentran por evaporación. Se purifica el producto reaccionado en bruto por cromatografía flash a través de gel- de sílice (0.030-0.060 mm) utilizando como eluyente una mezcla de n-hexano/terc-butilmetil éster (39:1), obteniéndose el producto en forma de aceite amarillo (2.3 g, 56.2%), EM-E1: m/e = 317.2 ( [M] ) . c) éster etílico del ácido 7-etil- lH-indol-2-carboxilico Se disuelve el éster 1-terc-butilo—2-etilo del ácido 7-etil-indol-l , 2-dicarboxilico (76.6 g, 0.24 moles) en 450 mi de diclorometano y se enfria a 0uc, Se añade ácido tri fluoracético (150.0 mi, 1.96 mmoles) en 30 min. y pasados otros 45 min. se concentra la mezcla de reacción en un evaporador rotatorio. Se disuelve el residuo en 300 mi de diclorometano y se vierte con cuidado sobre 500 mi de una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico. Se separan las fases y se extrae a fase acuosa dos veces con diclorometano. Se reúnen los extractos orgánicos, se lavan con salmuera, se secan con sulfato magnésico, se filtran y se concentran en un evaporador rotatorio. Se suspende el residuo en 400 mi de n-hexano y se trata en baño de ultrasonidos durante 15 min. Se filtra, la suspensión y se lava la torta-filtro con 100 mi de n-hexano. Se repite el procedimiento, obteniéndose el producto deseado en forma de sólido de color ligeramente pardo (40.2 g, 76.6¾), EM-E1 : m/e = 217.1 ( [M] ) . d) (R) -6-etil-4-metil-3, 4-dihidro-2H-pirazino [ 1 , 2-a] indol-l-ona Se añade a 0 C terc-butilato potásico (2.17 g, 19.3 minóles) a una solución de éster etílico del ácido 7-etil-lH-indol-2-carboxí lico (4.00 g, 18.4 mmoles) en N,N-dimetilformamida (100 mi), pasada 1 h se añade éster terc-butílico del ácido (S) -5-metil-2, 2-dioxo- [ 1 , 2 , 3 ] oxatiazolidina-3-carboxilico (4.81 g, 20.2 mmoles) y se deja que la solución vuelva a la temperatura ambiente durante 16 h. Se reparte la solución entre una solución 1 de HCI en agua (100 mi) y hexano/acetato de etilo 1:1 (200 mi) . Se lava la capa orgánica con una solución acuosa saturada de NaHCOj y salmuera, se seca (MgSO y se concentra por evaporación. Se disuelve .el residuo en diclorometano (80 mi) y se trata con ácido tri fluoracético (20 mi) a 0°C . Se retire el baño de hielo, se agita la solución durante 30 min. y se concentra a presión reducida. Se disuelve el residuo en metano (100 mi), se añade K?CO.¾ (25.4 g 184 mmoles) y se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 16 h. Se añade agua (200 mi) y acetato de etilo (200 mi), se separa la fase orgánica, se lava con salmuera, se seca (MgS04) y se concentra por evaporación. Se cromatografí (70 g de SÍO2, gradiente de hexano/acetato de etilo) , obteniéndose una espuma que se precipita en hexano para rendir el compuesto del titulo (1.20 g, 29¾) en forma de sólido blanco, EM-E1: m/e = 228.3 (M*) . Se determina la pureza óptica por cromatografía de gases, empleando una columna quiral BGB I76-SE (15 m x 0.25 mm) , resultando ser del 96.2% e.e. e) (4R, 10aS) -6-etil-4-metil-3, 4, 10, 10a-tetrahidro-2H-pirazino [ 1 , 2-a] -indol-l-ona Se añaden virutas de magnesio (87 mg, 3.6 inmoles) a una solución de (R) -6-etil-4-metil-3, 4-dihidro-2H-pirazino [ 1, 2-a ] indol- 1-ona (82 mg, 0.36 inmoles) en metano (4 mi) . Iniciado el desprendimiento de hidrógeno gas, se mantiene la mezcla a 10-20CC y se agita 2 h para disolver por completo el magnesio. Se vierte la mezcla sobre 3 mi de HC1 1 M en agua enfriado con hielo, se neutraliza con una solución 1 M de fosfato potásico en agua (pH 6.85) y se extrae con acetato de etilo. Se lava la fase orgánica con salmuera, se seca (MgS04) y se concentra, obteniéndose el compuesto del titulo (80 mg, 97¾) . Sólido blanco, EM-ISP: m/e = 231.2 ([M+H]') . f) (4R, lOaS) -6-etil-4-metil-l, 2, 3, 4, 10, lQa-hexahidro-pirazmofl 2-a]indol Se añade hidruro de litio y aluminio (37 mg, 0.97 mmoles) a una solución de (4R, 1 OaS ) - 6-eti 1-4-metil-3, 4, 10, 10a-tetrahidro-2H-pirazino [1, -a] indol-l-ona (56 mg, 0.24 mmoles) en tetrahidro furano (3 mi) y se calienta la solución resultante a reflujo durante 1 h. Se enfria, se interrumpe la reacción por adición cuidadosa de una solución 1 M de tartrato sódico-potásico en agua (5 mi) . Se añade metanol (5 mi) y acetato de etilo (5 mi), se separa la fase orgánica, se lava con salmuera, se seca (MgSO^) y _ se concentra por evaporación.' Se cromatografía a través de 20 g de Si02 (CH2Cl2/MeOH/NH.¡CH 95:5:0.1), obteniéndose el compuesto del título (20 mg, 38%) en forma de sólido blanco, EM-ISP: m/e 217.3 ( [M+H+] ) . Ejemplo 15 (4R, lOaR) -6-etil-4-metil-l , 2, 3, 4, 10, 1 Oa-hexahidro-pira-zino [ 1 , 2 -a] indol a ) (R) - 6-eti 1- -metil-l ,2,3, 4- tetrahidro-pirazino- [1,2-a] indol Se añade en porciones hidruro de litio y aluminio (532 mg) a una solución de (R) -6-etil-4-metil-3, 4-dihidro-2H-pirazino [ 1 , 2-a ] indol-l-ona (800 mg, 3.50 mmoles) en tetra idrofurano (30 mi) y se calienta a reflujo la mezcla resultante 1 h. Se enfría, se interrumpe la reacción con la adición cuidadosa de una solución 1 M de tartrato sódico-potásico en agua (50 mi) . Se añade metano (50 mi) y acetato de etilo (50 mi) , se separa la capa orgánica, se lava con salmuera, se seca (MgSO; ) y se concentra por evaporación, obteniéndose el compuesto del título (750 mg, 100%) en forma de sólido blanco, EM-ISP; m/e = 215.3 ([M+H+]) . b) (4R, lOaR) -6-etil-4-metil-l, 2, 3, 4, 10, 10a-hexahidro-pirazino [ 1 , 2 -a J indol Se prepara este compuesto de acuerdo con el método general del ejemplo 12e) a partir del (R) -6-etil-4-metil-1 , 2 , 3 , 4- tetrahidro-pirazino [ 1 , 2-a ] indol en forma de sólido blanco, EM-ISP: m/e 217.4 ( [?+?' ] ) .

Ejemplo 16 Clorhidrato del ( 4R, lOaR) -8-bromo-4-metil-7-trifluormetil-1, 2,3,4,10, 1 Oa-hexahidro-pirazino [1, 2-a] indol a) éster terc-butí lico del ácido ( 4R, 1 OaR) -4-metil-7-trifluormetil-3, ,10, 10a-tetrahidro-lH-pirazino [ 1 , 2-a] indol- 2-carboxilico Se disuelve el (4R, lOaR) -4-metil-7-trifluormetil-1-2 , 3 , 4 , 10 , 1 Oa-hexahidro-pirazino-1 , 2-a] indol (0.64 g, 2.5 mmoles) en diclorometano (15 mi) y se añade dicarbonato de di-terc-butilo (0.65 g 3 mmoles) disuelto en diclorometano (2 mi) . Se agita la mezcla durante 1 h y se elimina el disolvente al vacio. Se cromatografía a través de gel de sílice ( n-hexano/ éter de dietilo 6:1), obteniéndose el compuesto del título en forma de aceite incoloro (0.86 g, 96¾), EM-ISP: m/e = 357.3 (M+HT) . b) éster ~erc-butílico del ácido (4R, lOaR) -8-bromo-4-metil-7-tri fluormetil-3 , 4-10,10a-tet ahidro-ÍH-pirazino[l,2-a] indol-2-carboxí lico Se disuelve el éster tero-butilico del ácido 4-metil-7-trífluormetil-3, 4, 10, 1 Oa-tetrahidro-lH-pirazino [1, 2-a] indol-2-carboxílico (0.83 g, 2.4 mmoles) en dimetilformamida (7 mi) y se añade en porciones la N-bromosuccinimida (0.43 g, 2.5 mmoles) . Se agita la mezcla durante 1 h, se vierte sobre hielo-agua (500 mi) y se extrae con éter de didietilo (2 x 150 mi) . Se reúnen las fases orgánicas, se lavan con agua, se secan con MgS04 y se elimina el disolvente al vacío. Se cromatografí a través de gel de sílice (n-hexano/éter de dietilo 4:1) , obteniéndose el compuesto del título en forma de cera incolora (0.99 g, 98%) , EM-ISP: m/e 435.3, 437.3 (M+H+) . c) clorhidrato del (4R, lOaR) - 8 -bromo-4 -met il - 7 -trifluormetil - 1 ,2,3,4,10, 10a-hexahidro-pirazino [1 , 2-a] indol Se disuelve el éster terc-butílico del ácido 8-bromo-4-metil-7- trifluormetil-3 ,4,10, 10a- tetrahidro- lH-pirazino [1,2-a] indol -2 -carboxí lico (0.35 g, 0.8 mmoles) en diclorometano (12 mi) y se añade ácido trifluoracético (3 mi) . Se agita la mezcla durante 1 h, se vierte sobre una solución 1 N de hidróxido sódico (50 mi) y se extrae con diclorometano (3 x 40 mi) . Se reúnen las fases orgánicas, se lavan con salmuera, se secan con MgS04 y se elimina el disolvente al vacío. Se cromatografía a través de gel de sílice (diclorometano/metanol 19:1) , obteniéndose el compuesto del título en forma de aceite incoloro que se precipita en forma de sal HCI a partir de la solución en éter de dietilo (0.2 g, 73%), EM-ISP m/e 335.2, 337.2 (M+H+) , D20 = - 48.6. Ejemplo 17 Clorhidrato del (4R, lOaR) -4 , 6 , 7-trimetil- 1,2,3,4,10, 10a-hexahidro-pira ino [1 , 2 -a] índol a) éster etílico del ácido (R) -1- (2-terc-butoxicarboni lamino- 1 -met il - et il ) - 6 ,1 -dime il - 1H- indol -2 -carboxílico Se obtiene el compuesto del título EM-ISP; m/e = 375.4 (M+H+) , de acuerdo con el método general del ejemplo 12b) partiendo del éster etílico del ácido 6, 7 -dimetil- lH-indol -2 -carboxílico y del éster terc-butí lico del ácido (S) -5-metil-2 , 2 -dioxo [1,2,3] oxatiazolidína-3 -carboxílico . b) (R) -4,6, 7-trimetil-3 , 4 -dihidro-2H-pirazíno- [1 , 2 -a] indo1 - 1 - ona . Se obtiene el compuesto del título, EM-ISP: m/e = 229.2 (M+H+) y aD20 = -49.8, de acuerdo con el método general del ejemplo 12c) partiendo del éster etílico del ácido (R)-l-(2-terc -butoxicarbonilamino- 1 -metí1 -e il ) - 6 , 7 -dimetil -1H- indol -2 - carboxílico . c) (R) -4,6, 7- trimetil - 1,2,3, 4 - tetrahidro-pirazino- [1 , 2 -a] indol Se obtiene el compuesto del título según el método general del ejemplo 12d) partiendo de la (R) -4 - 6 - 7 -trimetil -3 , 4 -dihidro-2H- irazino [1 , 2 -a] indol - 1 -ona . d) clorhidrato del (4R, lOaR) -4 , 6 , 7 - trime il - 1 , 2 , 3 -4,10, 10a-hexahídro-pirazino [1 , 2 -a] indol Se obtiene el compuesto del título EM-ISP: m/e = 217.3 ( +H+) y aD2° = -8.1, de acuerdo con el método general del ejemplo 12e) partiendo del (R) - 4 , 6 , 7 -trimetil - 1 , , 3 , 4 -tetrahidro-pirazino [1 , 2 -a] indol .

Ejemplo 18 Clorhidrato (1 : 1.25) del (4R, lOaR) - 7 -bromo-4 -metil -1,2,3,4,10, 10a-hexahidro-pirazino [1 , 2 -a] indol a) éster etílico del ácido (R) -6-bromol-l- (2-terc-butoxicarbonilamino- 1 -metil -etil) -1H- indol -2 -carboxílico Se obtiene el compuesto del título, EM-ISP: m/e = 425.3, 427.3 (M+H+) , de acuerdo con el método general del ejemplo 12b) partiendo del éster etílico del ácido 6 -bromo- 1H- indol -2 -carboxílico y del éster terc-butílico del ácido (S) -5-metil - 2 , 2 -dioxo [1,2,3] oxat iazolidina- 3 -carboxílico b) (R) -7-bromo-4-metil-3 , 4 -dihidro-2H-pirazino- [ 1 , 2 - a] indol - 1 - ona Se obtiene el compuesto del título, EM-ISP: m/e 279.1, 281.1 (M+H+) y ocD20 = -8.9, de acuerdo con el método general del ejemplo 12c) partiendo del éster etílico del ácido (R)-6-bromo-1- ( 2 -tere -butoxicarbonilamino- 1 -metil -etil ) -lH-indol-2-carboxílico . c) (R) - 7 -bromo- 4 -metil - 1 , 2 , 3 , 4 -tetrahidro-pirazino-[1 , 2 -a] indol Se obtiene el compuesto del título, EM-ISP: m/e = 265.2, 267.2 (M+H+) y a^"° = -115.7, de acuerdo con el método general del ejemplo I2d) partiendo del (R) -7-bromo-4-metil-3 , 4-dihidro- 2H-pirazino [ 1 , 2 -a] indol - 1 -ona d) clorhidrato del (4R , 1 OaR) - 7 -bromo- -metil -1,2,3,4,10, 10a-hexahidro- írazino [1 , 2-a] indol Se obtiene el compuesto del título, ??-1??: m/e 267.2, 269.2, (M+H+) y aD20 = -44.9, de acuerdo con el método general del ejemplo 12e) partiendo del (R) - 7 -bromo-4 -metil - 1 , 2 , 3 , 4 -tetrahidro-pirazino [1,2 -a] indol . Ejemplo 19 Clorhidrato del (4R, lOaR) -4 , 8-dimetil-7-trifluormetil - 1,2,3,4,10, lOa-hexahidro-pirazino [1 , 2 -a] indol a ) éster terc-butí lico del ácido (4R, lOaR) -4 , 8 -dimetil-7-trif luormetil -3 ,4,10, 10a- etrahidro- lH-pirazino- [1 , 2 -a] indol -2 -carboxí lico Se disuelven el ester terc-butí lico del ácido (4R, lOaR) -8 -bromo-4 -me il - 7 - trifluorme il -3 , 4 , 10 , 10a- tetrahidro- 1H-pírazino [1 , 2 -a] indol - 2 -carboxílico (0.38 g, 0.8 mmoles) y yoduro de metilo (0.25 g, 1.6 mmoles) en éter terc-butilmetilo (3 mi) . Se añade enfriando (0°C) y con agitación una solución de metil-litio en éter dietilo (0.66 mi, 1.6 M) . Se agita la mezcla durante 1/2 h a 0°C, se añade agua (25 mi y se extrae la mezcla con éter de dietilo (2 x 20 mi) . Se reúnen las fases orgánicas, se secan con MgS04 y se elimina el disolvente al vacío. Se cromatografía a través de gel de sílice (n-hexano/éter de díetilo 4:1) , obteniéndose el compuesto del título en forma de aceite de color amarillo claro (0.20 g, 63%) . b) clorhidrato del (4R, lOaR) -4 , 8-dimetil-7-t if luormetil -1,2,3,4,10, lOa-hexahidro-pirazino [1 , 2 -a] indol Se obtiene el compuesto del título, EM-ISP: m/e 271.3 (M+H+) y D20 = -43.3, de acuerdo con el método general del ejemplo 16c) partiendo del éster terbutílico del ácido (4R, lOaR) -4 , 8 -dime il - 7 -trifluorme il - 3 , 4,10, 10a-tetrahidro-lH-pirazino- 1 , 2 -a] indol -2 -carboxllico . Ejemplo 20 Clorhidrato del (4R, lOaR) -9-cloro-4-metil- 1,2,3,4,10, 10a-hexahidro-pirazino [1 , 2 -a] indol a) éster etílico del ácido (R) -1- (2-terc-butoxicarbonilamino- 1 -metil - et il ) -4 - cloro- 1H- indol - 2 -carboxílico Se obtiene el compuesto del título, p.f. 115-119°C, EM-ISP: m/e 381.3 (M+H+) Y aD20 = -8.0, según el método general del ejemplo 12b) partiendo del éster etílico del ácido 4 -cloro- 1H- indol - 2 -carboxílico y del éster terc-butílico del ácido (?) -5-metil-2 , 2-dioxo [1,2,3] oxati zolidina-3 -carboxílico b) (R) - 9 -cloro-4 -met il -3 , 4 -dihidro-2H-pirazino- [1 , 2 -a] indol - 1 -ona Se obtiene el compuesto del título, p.f. 180-184°C, EM-El: m/e 234.1 (M+) y aD20 = +20.2, de acuerdo con el método general del ejemplo 12c) partiendo del éster etílico del ácido (R) -1- (2 - tere -butoxicarbonilamino- 1 -metil -etil ) -4-c1oro- 1H- indol - 2 - carboxílico c) Clorhidrato del (R) - 9 - cloro -4 -met il - 1 , 2 , 3 , 4 - tetrahidro-pirazino [1 , 2 -a] indol Se obtiene el compuesto del título, EM-ISP: m/e = 221,2 (M+H+) y aD20 = -110.6, de acuerdo con el método general del ejemplo 12d) partiendo de la (R) - 9- ( -cloro-4 -metil -3 , 4 -dihidro-2H-pirazino [1 , 2 -a] ndol -1 -ona y precipitando la sal HC1 de la solución en éter de dietilo. d) clorhidrato del (4R, lOaR) -9-cloro-4-metil- 1,2,3,4,10, lO -hexahidro-pirazino [1 , 2 -a] indol Se obtiene el compuesto del título, EM-ISP: m/e =223.2 (M+H+) Y aD20 = -57.4, de acuerdo con el método general del ejemplo 12e) partiendo del (R) - 9 -cloro-4 -metil - 1 , 2 , 3 , 4 -tetrahidro-pirazino [ 1 , 2 -a] indol . Ejemplo 21 Clorhidrato del (4R, lOaS) -4 , 8-dimetil-7-triflúormetil-1,2,3,4,10, 10a-hexahidro-pirazino [1 , 2 -a] indol a) éster terc-butílico del ácido 5-metil-6-triflúormeti1 - indol - 1 - carboxí1 ico Se obtiene el compuesto de título, EM-EI: m/e 299.1 (M+) , de acuerdo con el método general del ejemplo 14a) partiendo del 5-metil-6-triflúormetil - 1H- indol . b) 1-terc-butil éster 2-etil éster del ácido 5 -metil - 6triflúormeti1 - indol -1,2 -dicarboxí1ico Se obtiene el compuesto del título, EM-El : m/e 371.1 (M+) , de acuerdo con el método general del ejemplo 14b) partiendo del éster tere-butilo del ácido 5-metil-6-triflúormetil -indol - 1-carboxílico c) éster etílico del ácido 5-metil-6-triflúormetil -1H-indol -2 -carboxílico Se obtiene el compuesto del título, p.f. 176-178°C y EM-EI : m/e = 271.1 (M+) , de acuerdo con el método general del ejemplo 14c) partiendo del 1-terc-butil éster 2-etil éster del ácido 5 - etil -6 -triflúormetil -indol - 1 , 2 -dicarboxílico d) éster etílico del ácido (R) - 1 - (2 -tere -butoxicarboni lamino- 1 -metil -etil) -5 -metil -6 -triflúormetil -1H-indol - 2 - carboxí1 ico Se obtiene el compuesto del título, p.f. 103-105°C, E -El: m/e = 428.1 (M+) y aD20 = -40.3, de acuerdo con el método general del ejemplo 12b) partiendo del éster etílico de ácido 5 -metil - 6 - tri lúormetil - 1H- indol -2 - carboxí1 ico y del éster terebutílico del ácido ( ? ) - 5 -metil - 2 , 2 -dioxo- [1,2,3] oxatiazolidina- 3 -carboxílico e) (R) -4 , 8 -dimetil-7-triflúormetil -3 , -dihidro-2H-pirazino[l,2-a] indol - 1 -ona Se obtiene el compuesto del título, EM-ISO; m/e = 283.1 (M+H+) y aD20 = +4.3, de acuerdo con el método general del ejemplo 12c) partiendo del éster etílico del ácido (R) -1-(2 - tere -butoxicarbonilamino- 1 -me il -etil ) -5-metil-6-triflúormetil - 1H- indol -2 -carboxí 1 ico . f) clorhidrato del (4R, lOaS) -4 , 8-dimetil-7-triflúormet il-1,2,3,4,10, 1 Oa-hexahidro-pir zino [ 1 , 2 -a] indol , p.f. 200-205°C, EM-ISP: m/e = 271.3 (M+H+) y aD20 = - 103.1, (R) -4 , 8-dimetil -7- triflúormetil -3 , 4 -dihidro-2H-pirazino- [1 , 2 -a] indol- 1 -ona Ejemplo 22 Clorhidrato del (4R, lOaR) - 7 - cloro- 8 - fluoro-4 -metil - 1,2,3,4,10, 10a-hexahidro-pirazino [1 , 2 -a] indol a) éster etílico del ácido (R) -1- (tere-butoxicarbonilamino - 1 -metil - etil ) - 6 - cloro- 5 - fluoro- 1H- indol -2 -carboxílico Se obtiene el compuesto de título EM-EI : m/e 399.4 (M+tT) , de acuerdo con el método general del ejemplo 12b) partiendo del éster etílico del ácido 6 - cloro-5 - fluoro- 1H-indol - 2 - carboxí1 ico y del éster tere-butilo del ácido (S)-5-metil-2 , 3 -dioxo- [1,2,3] -oxatiazolidina- 3 -carboxílico . b) (R) - 7 - cloro- 8 - fluoro- -me il -3,4 -dihidro- 2H-pirazi -no [1 , 2 -a] indol - 1-ona Se obtiene el compuesto del título, EM-ISP: m/e 253.1 (M+H+) y D20 = -6.7 de acuerdo con el método general del ejemplo 12c) partiendo del éster etílico del ácido (R)-l-(2-tere -butoxicarbonilamino- 1 -met il -etil ) - 6 - cloro- 5 - fluoro- 1H-indol -2 -carboxílico . c) (R) -7-cloro-8-fluoro-4 -metil -1 ,2,3, 4-tetrahidro-pirazino [1 , 2 -a] indol Se obtiene el compuesto del título EM-ISP: m/e = 239.2 (M+H+) y u20 = -121.7 de acuerdo con el método general del ejemplo 12d) partiendo de (R) -7-cloro-8-fluoro-4-metil-3 , 4-dihidro-2H-pirazino [ 1 , 2-a] indol - 1 -ona . d) Clorhidrato de (4R, lOaR) -7-cloro-8-fluoro-4 -metil -1,2,3,4,10, 10a-hexahidro-pirazino [ 1 , 2-a] indol Se obtiene el compuesto del título EM-ISP: m/e = 241.3 (M+H+) y ccD20 = -48.2 de acuerdo con el método general del ejemplo 12e) partiendo de (R) -7-cloro-8-fluoro-4 -metil -1,2,3,4 - tetrahidro-pirazino [1 , 2-a] indol . Ejemplo 23 Clorhidrato de (4R, lOaS) -8-Bromo-4-metil-7-trifluor-metil-1,2,3,4, 10, 10a-hexahidro-pi azino [1, 2-a] indol a) éster terc-butílico del ácido (4R, lOaS ) -4 -metil - 7 -tri fluoromet il -3,4,10, 10a-tetrahidro- lH-pirazino [1 , 2 -a] indol -2 -carboxí lico . Se obtiene el compuesto del título EM-ISP: m/e = 357.3 (M+H+) de acuerdo con el método general del ejemplo 16a) partiendo de (4R, lOaS) -4 -met il - 7 -trifluorometil- 1,2,3,4,10, 10a-hexahidro-pirazino [1 , 2 -a] indol . b) éster terc-butílico del ácido (4R , lOaS) - 8 -bromo-4 -metil -7 -trifluormetil-3 ,4,10, 10a-tetrahídro-lH-pirazino [1,2-a] indol -2-carboxí lico . Se obtiene el compuesto del título EM-ISP: m/e - 435.3, 437.3 (M+H+) de acuerdo con el método general del ejemplo 16b) partiendo del éster terc-butí lico del ácido (4R,10aS)-4-met ii - 7 - t i fluorometi1 -3,4, 10, 10a -tetrahidro- lH-pirazino [1,2-a] indol-2-carboxílico. c) Clorhidrato de ( 4R, 1 OaS ) - 8 -bromo-4 -metil - 7 -trifluormetil - 1,2,3,4,10, 10a-hexahidro-pirazino [ 1 , 2 -a] indol Se obtiene el compuesto del título EM-ISP: m/e = 335.1, 337.1 ( +H+) y D20 = -79.1 de acuerdo con el método general del ejemplo 16c) partiendo del éster terc-butí lico del ácido (4R, 10aS) -8 -bromo-4 -metil -7 -trifluormetilo-3, 4, 10, 10a-tetrahidro- lH-pirazino [1 , 2 -a] indol -2 - carboxí 1 ico . Ejemplo 24 Ácido clorhídrico (4R, lOaR) -4 -metil - 1 , 2 , 3 , 4 , 10 , 10a-hexahidro-pirazino [1 , 2-a] indol-7-carbonitrilo a) éster terc-butílico del ácido (4R, lOaR) -7-bromo-4-metil-3,4,10, 10a- tetrahidro- 1H-pir zino [1 , 2 -a] indol -2 -carboxí1 ico Se obtiene el compuesto del título EM-ISP: m/e = 367.1, 369.1 (M+H+) y D20 = -36.9 de acuerdo con el método general del ejemplo 16a) partiendo de (4R, lOaR) - 7 -bromo-4 -metil -1,2,3,4,10, 10a-hexahidro-pirazino [ 1 , 2 -a] indol . b) éster terc-butílico del ácido (4R, lOaR) - 7 -ciano-4 -metil-3,4,10, 10a- tetrahidro- lH-pirazino [1 , 2 -a] indol -2 -carboxí1 ico Se disuelve el éster terc-butílico del ácido (4R, lOaR) -7 -bromo-4 -met il -3,4,10, 10a -tetrahidro- 1H-pirazino [1,2-a] indol - 2 -carboxí1 ico (0.1 g) en dioxano (2 mi) y se añaden cianuro de cobre (1) (0.1 g) , complejo de tris- (dibencilidenoacetona) dipaladio-cloroformo (12 mg) , 1 , 1 ' -bis (difenilfosfino) ferroceno (24 mg) y cianuro de tetraetilamonio (43 mg) . Se calienta la mezcla a reflujo durante 18 h, se enfría, se filtra y se lava la torta de filtro con acetato de etilo. Se añade una solución saturada de bicarbonato sódico (30 mi) al líquido filtrado, se separan las fases, se extrae la fase acuosa con acetato de etilo (2 X 20 mi) y se lavan las fases orgánicas dos veces con una solución saturada de bicarbonato sódico. Se reúnen las fases orgánicas, se secan con MgS04 y se elimina el disolvente al vacío. Se cromatografía a través de gel de sílice (n-hexano/acetato de etilo 6:1), obteniéndose el compuesto del título en forma de cera de color amarillo claro (34 mg, 40%), EM-1SP: m/e = 314.2 (M+H+) . c) ácido clorhídrico de (4R , 1 OaR) - 4 -metil - 1,2,3,4,10, 10a-hexahidro-pirazino [1 , 2 -a] indol -7 -carbonitrilo Se obtiene el compuesto del título, EM-ISP: m/e = 214.3 ( +H+) , de acuerdo con el método general del ejemplo 16c) partiendo del éster terc-butílico del ácido (4R,10aR)-7-ciano-4 -metil -3,4,10, 10a- etrahidro- lH-pirazino [1 , 2 -a] indol -2 -carboxílíco . Ejemplo 25 Clorhidrato de (4R, 1 OaR) - 9 - cloro- 6 - fluoro-4 -metil -1,2,3,4,10, 10a-hexahídro-pir zino [ 1 , 2 -a] indol a) ( 5-cloro-2 -flúor- fenil ) -hidrazina Se añade 5-cloro-4-fluoranilina (25 g, 172 mmoles) a ácido clorhídrico concentrado (150 mi, 37%) . Se enfría la mezcla (-10°C) y se añade lentamente una solución de nitrito sódico (11.9 g, 172 mmoles) en agua (193 mi) (-5°C). Una vez hecho esto se añade lentamente una solución de cloruro de estaño (II) (118 g, 618 mmoles) en ácido clorhídrico concentrado (116 mi) (-6°C) . Se agita la mezcla durante 1 h, se filtra a través de Celite® y se lava la torta de filtro con agua abundante. Se ajusta el pH del líquido filtrado a 14 por adición de una solución concentrada de hidróxido sódico y se extrae la suspensión con éter de dietilo. Se reúnen las fases orgánicas, se lavan con salmuera, se secan con MgS04 y se elimina el disolvente al vacío, obteniéndose el compuesto del título en forma de sólido amarillo (22.9 g, 83%), EM-EI: m/e = 160.0 (M+) . b) éster etílico del ácido 2 - [ ( 5 -cloro-2 - fluoro-fenil) -hidrazono] -propióníco Se disuelve la (5-cloro-2-fluoro-fenil) -hidrazina (22.5 g, 140 mmoles) en diclorometano (80 mi) . Se añade lentamente piruvato de etilo (16.3 mi, 140 mmoles) a la solución anterior a temperatura ambiente. Se agita la mezcla durante 1 h más a temperatura ambiente, se añade agua y se extrae con diclorometano. Se reúnen las fases orgánicas, se lavan sucesivamente con ácido clorhídrico (1 N) y salmuera y se secan con MgS04. Se eliminan los disolventes y se tritura el residuo con n-hexano, obteniéndose el producto del título en forma de sólido de color beige (22.8 g, 62.9%), EM-ISP: m/e 259.1 (M+H+) . c) éster etílico del ácido 4-cloro-7-fluoro- 1H- indol -2 -carboxílico Se disuelve el éster etílico del ácido 2- [ (5-cloro-2-fluoro- enil ) -hidrazono] -propiónico (13.2 g, 51 mmoles) en tolueno, se añade ácido p-toluenosulfónico (10 g, 51 mmoles) y se calienta la mezcla a reflujo durante 24 h para separar el agua. Se enfría la mezcla, se neutraliza con una solución saturada de bicarbonato sódico (400 mi) y se extrae tres veces con acetato de etilo. Se reúnen las fases orgánicas, se lavan con salmuera, se secan con MgS04 y se elimina el disolvente al vacío. Se tritura el residuo con hexano, obteniéndose el producto del título en forma de sólido amarillento (2.9 g 23%), EM-E1 : m/e = 241.1 (M+) . d) éster etílico del ácido (R) - 1 - (2 -tere -butoxicarboni lamino- 1 -metil -etil ) -4 - cloro-7 - fluoro- 1H- indol - 2 -carboxílico Se obtiene el compuesto del titulo, EM-ISP: m/e 399,4 (M+H) y aD20 = - 54.7 , de acuerdo con el método general del ejemplo 12b) partiendo del éster etílico del ácido 4-cloro-7-fluoro- 1H- indol -2 - carboxílico y del éster terc-butílico del ácido (S)-5-metil-2,2 -dioxo [1,2,3] oxatiazolidina-3 -carboxílico e) (R) -9-cloro-6-fluoro-4-metil-3 , 4-díhidro-2H-pirazino [1 , 2 -a] ndol - 1-ona Se obtiene el compuesto del título, EM-ISP: m/e 253,1 (M+H+) y D20 = + 22.7, de acuerdo con el método general de ejempo 12c) partiendo del éster etílico del ácido (R)-l-(2-tere-butoxicarbonilamino- 1 -metil-e il ) -4 -cloro-7 - fluoro-lH-indol -2 -carboxílico . f) clorhidrato de (4R, lOaR) -9-cloro-6-fluoro-4 -metil -1,2,3,4,10, 10a-hexahidropirazino [1 , 2 -a] indol Se disuelve la (R) - 9 -cloro- 6 - fluoro-4 -metil - 3 , 4 -dihidro-2H-pirazino [1 , 2 -a] indol - 1-ona ( 1.2 g, 4.7 mmoles) en metanol y se añade con agitación magnesio (0.69 g, 28.5 mmoles) . Se prosigue la agitación a temperatura ambiente durante 3 h, se vierte la mezcla sobre agua-hielo y se añade ácido clorhídrico (1 N, 23 mi) . Se ajusta el pH al valor neutro por adición de tampón fosfato potásico (1 , pH 6.85) y se extrae la mezcla con acetato de etilo. Se reúnen las fases orgánicas, se lavan con salmuera, se secan con MgS04 y se elimina el disolvente al vacío, obteniéndose una mezcla de (4R,10aR)- y (4R , lOaS ) - 9 - cloro- 6 - fluoro-4 -metil - 3 , 4 , 10 , 10a-tetrahidro -2H-pirazino [ 1 , 2 -a] indol - 1 -ona . Sin necesidad de purificar se disuelve esta mezcla (1.2 g) en éter de dietilo (50 mi) , se añade hidruro de litio y aluminio (460 mg, 12.0 mmoles) y se calienta la mezcla a reflujo durante 4 h. Se enfria a solución y se hidroliza por adición sucesiva de agua (6.0 mi) , una solución de hidróxido sódico (a 15%, 12.0 mi) y agua (12.0 mi) . Se añade éter de dietilo (300 mi) , se filtra la mezcla y se concentra el líquido filtrado después de haber secado previamente con MgS04. Se cromatografía a través de gel de sílice (diclorometano/metanol 97:3) , separándose el compuesto del título (0.23 g, 20%) del (4R, lOaS) -9-cloro-6-fluoro-4 -metil- 1 ,2,3,4,10, 10a-hexahidro-pirazino [1 , 2 -a] indol isómero. El compuesto del título se caracteriza en forma de su sal HCL precipitado de la solución en éter de dietilo, EM-ISP: m/e = 241.3 (M+H+) y D20 = -18.4. Ejemplo .26 Clorhidrato de (4R, lOaR) - 6 , 7 -difluor-4 -metil - 1,2,3,4,10, 10a-hexahidro-pirazino [1 , 2 -a] indol a) éster etílico del ácido 2 - [ ( 2 , 3 -difluor- fenil ) hidrazono] -propiónico Se obtiene el compuesto del titulo, EM-El: m/e = 242.1 (M+) , de acuerdo con el método general del ejemplo 25b) partiendo de 2 , 2 -difluorfenilhidrazina y piruvato de etilo. b) éster etílico del ácido 6 , 7 -di flúor- 1H- indol - 2 -carboxílico Se obtiene el compuesto del titulo, EM-El: m/e = 225.1 (M+) , de acuerdo con el método general del ejemplo 25c) partiendo del éster etílico del ácido 2- [ (2 , 3 -difluor-fenil) -hidrazono] propiónico . c) éster etílico del ácido (R) - 1 - (2 - tere -butoxicarbonilamino-1-metil-etil) -6, 7-difluor-lH-indol-2-carboxí1 ico Se obtiene el compuesto del titulo EM-ISP: m/e = 383.3 (M+H+) , de acuerdo con el método general del ejemplo 12b) partiendo del éster etílico del ácido 6 , 7-difluor- 1H- indol-2 -carboxílico y del éster terc-butílico del ácido (S) -5-metil-2 , 2 -dioxo [1,2,3] oxatiazolidina- 3 -carboxílico . d) (R) - 6 , 7-difluor-4-metil -3 , -dihidro-2H-pirazino [1,2-a] indol - 1 -ona Se obtiene el compuesto del título, EM-E1: m/e = 236.1 (M+) , de acuerdo con el método general del ejemplo 12c) partiendo del éster etílico del ácido (R) - 1 - (2 -tere -butoxicarbonilamino-l-metil-etil) -6, 7-difluor-lH-indol-2-carboxí1 ico . e) clorhidrato de (4R , lOaR) - 6 , 7 -difluor-4 -metil - 1,2,3,4,10, 10a-hexahidro-pirazino [1 , 2 -a] indol Se obtiene el compuesto del título, EM-E1: m/e = 224.2 (M*) y D20 = -27.3, de acuerdo con el método general del ejemplo 25f) partiendo de la (R) - 6 , 7 -difluor-4 -metil -3 , 4 -dihidro- 2H-pirazino [ 1 , 2 -a] indol - 1 -ona y separándolo de su isómero (4R,lOaS) por cromatogra ía a través de gel de sílice .

Ejemplo 27 Clorhidrato de (4R, lOaS) -6 , 7-difluoro- -metil - 1,2,3,4,10, lOa-hexahidro-pirazino [1 , -a] indol a) (3 -cloro-2 - fluoro-fenil ) -hidrazina Se obtiene el compuesto del titulo, EM-E1 : m/e = 224.2 (M+) y aD20 = -37.8, de acuerdo con el método general del ejemplo 25f) partiendo de la (R) -S , 7-difluor-4 -metil - 3 , 4-dihidro-2H-pirazino [1 , 2 -a] indol - 1 -ona y separándolo de su isómero (4R,l0aR) por cromatografía a través de gel de sílice . Ejemplo 28 Clorhidrato de (4R, lOaR) -7-cloro-6-fluoro-4 -metil - 1,2,3,4,10, 10a-hexahidro-pirazino [1 , 2 -a] indol a) (3-cloro-2-fluoro-fenil) -hidrazina Se obtiene el compuesto del titulo, EM-El : m/e = 200.0 (M+) , de acuerdo con el método general del ejemplo 25a) partiendo de 3 -cloro-2 - fluoranil ina . b) éster etílico del ácido 2 -[ (3 -cloro-2 - fluoro-fenil ) -hidrazono] -propiónico Se obtiene el compuesto del título, EM-El: m/e = 258.1 (M+) , de acuerdo con el método general del ejemplo 25b) partiendo de la ( 3 -cloro-2 - fluoro- fenil ) -hidrazina y del piruvato de etilo. c) éster etílico del ácido 6-cloro-7-fluoro- 1H- indol -2 -carboxí1 ico Se obtiene el compuesto del título, EM-El: m/e = 241.0 (M+) , de acuerdo con el método general del ejemplo 25c) partiendo del éster etílico del ácido 2 - [ (3 -cloro-2 -fluoro-fenil) -hidrazono] -propiónica. d) éster etílico del ácido (R) - 1 - (2 -terc-butoxicarbonilamino- 1-metil -etil) -6-cloro-7-fluoro-??- indol -2 -carboxílico Se obtiene el compuesto del título, EM-ISP: m/e = 399.4 (M+H+) , de acuerdo con el método general del ejemplo 12b) partiendo del éster etílico del ácido 6-cloro-7-fluoro-lH-indol -2 -carboxílico y del éster terc-butílico del ácido (S) -5-metil-2,2 -dioxo [1,2,3] oxatiazolidina- 3 -carboxílico . e) (R) - 7-cloro-6-fluoro-4 -metil -3 , 4 -dihidro- 2H-pirazino [1, 2-a] indol -l-ona Se obtiene el compuesto del titulo, EM-E1: m/e = 252.1 ( +) , de acuerdo con el método general del ejemplo 12c) partiendo del éster etílico del acido (R) - 1 - (2 -tere-butoxicarbonilamino- 1 -metil -etil ) - 6 -cloro-7 - fluoro- 1H- indol -2 -carboxílico . f) clorhidrato de (4R, lOaR) -7-cloro-6-fluoro-4 -metil -1,2,3,4,10, 10a-hexahidro ir zino [1 , 2-a] indol Se obtiene el compuesto del título, EM-ISP: m/e = 241.3 (M+H+) y D20 = -39.1, de acuerdo con el método general del ejemplo 25f) partiendo de la (R) -7-cloro-6-fluoro-4 -metil -3 , 4 - dihdiro- 2H-pirazino [1 , 2 - a] indol - 1 -ona y separándolo de su isómero (4R,10aS) por cromatografía a través de gel de sílice.

Ejemplo 29 (4RS , lOaRS) - 7 -bromo-4 -etil - 1 , 2,3,4,10, 1 Oa-hexahidro-pirazino[l,2-a] indol a) éster terc-butílico del ácido (RS) -5-etil -2 , 2 -dioxo- [1,2,3] oxatiazolidina-3 -carboxílico Se obtiene el compuesto del título de acuerdo con el método general del ejemplo 12a) partiendo del éster terc-butílico del ácido (RS) - (2 -hidroxibutil) -carbámico. Sólido blanco, p.f. 116-118°C (desc.) . b) (RS) -7-bromo-4-etil-3,4-dihidro-2H-pirazino[l,2-a] indol - 1 -ona Se obtiene el compuesto del título (EM-ISP: m/e = 293.2, 295,2 ( [M+M] +) ) de acuerdo con el método general del ejemplo 14d) partiendo del éster etílico del acido 6 -bromo- 1H- indol -2-carboxílico y del éster terc-butílico del ácido (RS) -5-etil-2 , 2 -dioxo- [1,2,3] oxatiazolidina-3 -carboxílico . Sólido blanco . c) (RS) - 7 -bromo-4-etil - 1 , 2 , 3 , 4 - tetrahidro-pirazino [1.2-a] indol Se obtiene el compuesto del título (EM-ISP: m/e = 279.1, 281.2 ([M+M]+)) de acuerdo con el método general del ejemplo I2d) partiendo de la (RS) - 7 -bromo- -etil -3 , 4 -dihidro-2H-pirazino [1 , 2-a] indol-l-ona . Aceite incoloro. d) (4RS , lOaRS) - 7 -bromo-4 -etil - 1 , 2,3,4,10,10a-hexahidro-pirazíno [1 , 2 -a] indol Se obtiene el compuesto del título m/e = 281.1, 283.1 ([M+M]+) de acuerdo con el método general del ejemplo 12e) partiendo del (RS) - 7 -bromo-4 -et il - 1 , 2 , 3 , 4 -tetrahidro-pirazino [1 , 2 -a] indol y separándolo del isómero (4RS, lOaSR) -7-bromo-4 -et il - 1,2,3,4,10, 10a-hexahidro-pirazino [1,2, a] indol por cromatografía a través de gel de sílice. Aceite incoloro. Ejemplo 30 (4RS , lOaSR) - 7 -bromo-4 -etil - 1 , 2,3,4,10, 10a-hexahidro-pirazino[l,2-a] indol Se obtiene el compuesto del título, m/e = 281.1, 283.1 ( [M+H+] ) de acuerdo con el método del ejemplo 29d) . Goma incolor . Ejemplo 31 (4RS , lOaRS) -6,7, 8 -tribromo- 4 - etil - 1 , 2,3,4,10,10a-hexahidro -pirazino [ 1 , 2 - a] indol Se añade bromo (solución 0.2 M en ácido acético, 0.36 mi, 72 junóles) por goteo a temperatura ambiente a una solución de (4RS , lOaRS) - 7 -bromo-4 -etil - 1 , 2 , 3 , 4 , 10 , 10a-hexahidro-pirazino [1 , 2 -a] indol (20 mg, 71 µ?-noles) y acetato sódico (5.8 mg, 72 moles) en ácido acético (0.5 mi) . Pasados 5 min. se diluye la mezcla de reacción con acetato de etilo, se lava con una solución 1 M de hidróxido sódico acuoso y con salmuera, se seca (MgS04) y se concentra por evaporación. Se cromatografía a través de Si02 ( CH2Cl2/MeOH/NH4OH 95:5:0.25), obteniéndose el compuesto del titulo (16 mg, 50%) en forma de goma incolora, m/e = 437.1, 439.1, 441.1, 443.1 ( [M+H+] ) . Ejemplo 32 (4RS, lOaRS) -7, 8 -dibromo-4 -etil- 1 , 2,3,4,10, 10a-hexahidro-pir zino[l,2-a] - indol a) éster terc-butílico del ácido (4RS, lOaRS) -7 -bromo -4-etil-3,4,10, 10a-tetrahidro-lH-pirazino [1 , 2 -a] indol -2-carboxí lico Se obtiene el compuesto del título, m/e = 380.1, 382.1 (M+) , de acuerdo con el método general del ejemplo 16a) partiendo del (4RS , lOaRS) - 7-brorno-4 -etil - 1 , 2 , 3 , 4 , 10 , 10a-hexahidro-pirazino [1 , 2 -a] indol . Sólido céreo incoloro. b) éster terc-butílico del ácido (4RS , lOaRS) -7 , 8 -dibromo-4 -etil - 3,4,10, 10a- te rahidro- lH-pirazino [1 , 2 -a] indol -2 -carboxí lico Se obtiene el compuesto del título, m/e = 459.2, 461.2, 463.2 ([M+H]+) de acuerdo con el método general del ejemplo 16b) partiendo del éster terc-butílico del ácido (4RS, lOaRS) -7 -bromo- 4 -etil -3 ,4,10, 10a-tetrahidro-lH-pirazino [1,2-a] indol - 2 -carboxí 1 ico . Goma incolora. c) ( 4RS , lOaRS ) - 7 , 8 -dibromo-4 -etíl-1,2,3,4, 10,10a-hexahidro-pirazino [1 , 2 -a] indol Se obtiene el compuesto del título, m/e = 359.0, 361.0, 363,0 ( [M+M] +) de acuerdo con el método general del ejemplo 16c) partiendo del éster terc-butílico del ácido (4RS,10aRS_)-7 , 8 -dibromo-4 -etil -3 ,4,10, 10a - tetrahidro - lH-pirazino [1,2-a] indol -2 -carboxílico . Goma incolora. Ejemplos 33 y 34 (4R, lOaR) -7 -bromo- 4 -etil -1 , 2,3,4,10, 10a-hexahidro-pirazino [1 , 2 -a] indol y ( 4 S , 1 OaS )- 7 -bromo-4 -etil -1,2,3,4,10, 10a-hexahidro-pirazino [1 , 2 -a] indol Se procede a la separación cromatográfica del (4R,l0aR)-7-bromo-4 -etil -1 , 2,3,4,10, 10a-hexahidro-pirazino [1 , 2 -a] indol (100 mg, 0.36 mmoles) utilizando una columna Chiralcel OD-H y una mezcla de heptano/2 -propanol 95:5 como eluyente. Se obtiene el (4R, lOaR) - 7-bromo-4 -etil - 1 , 2 , 3 , 4 , 10 , 10a-hexahidro-pirazino [1 , 2 -a] indol (35 mg, 35%, aceite incoloro, m/e = 281.1, 283.1 ([ +M]+); D20 = -16.5, a3 652 ° = +92); y SU enantiómero el (4S , 10aS ) - 7 -bromo-4 -etil -1 , 2 , 3 , 4 , 10, 10a-hexahidropirazina [1 , 2-a] indol (30 mg, 30%, aceite incoloro, m/e = 281.1, 283.1 ( [M+M] +) ; aD20 = +19.9, a36520 = - 92 ) . Ejemplo 35 (4RS, lOaSR) -4-etil-l,2,3,4,10, 10a-hexahidro-pirazino[l,2-a] indol Se obtiene el compuesto del título, m/e = 202.2 (M+) , de acuerdo con el método general del ejemplo 25f) partiendo de la (RS) -7-bromo-4-etil-3 , 4-dihidro 2H-pirazino [ 1 , 2 - a] indol - 1-ona y separándolo del isómero ( 4RS , 1 OaSR) -4 -etil -1 , 2 , 3 , 4 , 10, 1 Oa-hexahidro-pirazino [1 , 2 -a] indol por cromatografía a través de gel de sílice. Goma incolora.

Ejemplo 36 (4RS , lOaRS) -4-etil-l,2,3,4,10, 10a-hexahidro-pirazino[l,2-a] indol Se obtiene el compuesto del título, m/e = 202,2 (M+) , de acuerdo con el método del ejemplo 35. Goma incolora. Ejemplo 37 (4R, lOaR) -8-bromo-6-etil-4-metil-l , 2, 3, 4, 10, 10a-hexahidro-pi zino [1,2-a] -indol Se añade bromo (solución 0,2 M en ácido acético, 0.48 mi, 96 µ????e?) por goteo a temperatura ambiente a una solución de ( 4RS , lOaRS ) -6-etil-4 -metil -1,2,3,4,10,10a-hexahidro-pirazino [1 , 2 -a] indol (21 mg, 97 µ?t???e?) y acetato sódico (8.0 mg, 97 p??1e3) en ácido acético (0.5 mi) . Pasados 30 min. se diluye la mezcla de reacción can diclorometano, se lava con una solución 2 M de hidróxido sódico acuoso, se seca (MgS04) y se concentra por evaporación. Se cromatografía a través de Si02 (CH2Cl2/ eOH/NH4OH 95:5:0.1), obteniéndose el compuesto del título (9 mg , 31%) . Aceite amarillo. EM-ISP: m/e = 295.3, 297.3 ( [M+H+] ) . Ejemplo 38 (4R,10S,10aR)-4,6, 10 -trimetíl - 1 , 2,3,4,10, lOa-hexahidro-pirazino [ 1 , 2 - a] -indol a) (R) -4 , 6 , 10 -trimetil -3 , -dihidro-2H-pirazino [1,2-a] -índol-l-ona Se obtiene el compuesto del título, m/e = 229.2 ( [M+H+] ) , de acuerdo con el método general del ejemplo 14d) partiendo del éster etílico del ácido 3 , 7 -dimetil -lH-indol -2 -carboxílico y del éster terc-butílico del ácido (S) -5-metil -2 , 2 -dioxo [1,2,3] oxatiazolidina- 3 - carboxíl ico . Sól ido blanco . b) (R) -4 , 6 , 10 -trimetil - 1,2,3, 4 -tetrahidro-pirazino [1,2-a] -indol oxalato Se hace reaccionar la (R) -4 , 6 , 10- trimetil -3 , 4 -dihidro-2H-pirazino [ 1 , 2 -a] - indol - 1 -ona (200 mg, 0.88 mmoles) con hidruro de litio y aluminio de acuerdo con el método general del ejemplo 15a) . Se disuelve el material en bruto obtenido en éter (10 mi) y se trata con una solución de ácido oxálico (al 20% en etanol, 7 mi) . Se recoge el precipitado por filtración y se seca, obteniéndose el compuesto del título (196 mg, 74%). Sólido blanco. Análisis elemental del ClsH2oN204: calculado C 63.14, H 6.62, N 9.20; hallado C 62.86, H 6.87, N 8.92. c) (4R, IOS, lOaR) -4,6, 10 - rimeti1 - 1 , 2,3,4,10,10a-hexahidro- i azino [ 1 , 2 - a] - indol Se obtiene el compuesto del titulo, m/e = 216.2 ( +) , de acuerdo con el método general del ejemplo 12e) partiendo del oxalato del (R) -4,6, 10 - trime il -1,2,3,4 - tetrahidro-pirazino [1 , 2 -a] - indol y separándolo del isómero (4R, 10R, lOaR) , 6 , 10 -trimet il - 1 , 2,3,4,10, 10a-hexahidro-pirazi -no [1 , 2 -a] - indol por cromatografía a través de gel de sílice.

Aceite incoloro. E emplo 39 (4R, 10R, lOaR) -4,6, 10 -trimetil - 1 , 2,3,4,10, 10a-hexahidro-pi azino [ 1 , 2 - a] - indol Se obtiene el compuesto del título, m/e = 216.2 (M+) , de acuerdo con el método del ejemplo 38c) . Aceite incoloro. Ejemplo 40 y 41 Clorhidrato del (4R, lOaR) -8 - fluoro-4 , 7 -dimetil -1 , 2 , 3 , 4 , 10 , 10a-hexahidro-pirazino [1 , 2 -a] indol y clorhidrato del (4R, 10aS) -8 -fluoro-4 , 7 -dimetil -1 , 2,3,4,10, 10a-hexahidro-pi azino [ 1 , 2 - a] indol . a) éster etílico del ácido (cis ) - 2 -azido- 3 - ( 3 - fluoro-4 -metil-fenil) -acrílico Al etanol (200 mi) se le añaden en porciones 6.7 g de sodio metal de tal manera que la temperatura quede por debajo de 50°C. Una vez disuelto todo el sodio, se llevó la temperatura a -5°C y se añade una solución de 3-fluoro-4-metilbenzaldehido (10.0 g, 0.072 moles) y éster etílico del ácido azidoacético (37.4 g 0.29 moles) en 100 mi de etanol, manteniendo la temperatura por debajo de 5°C. Pasadas 3 h se vierte la solución de color rojo anaranjado sobre una solución acuosa saturada de cloruro amónico y se añade acetato de etilo (300 mi) y agua (100 mi) . Se separan las fases, se reextrae la fase acuosa tres veces con acetato_ de etilo (300 mi cada vez) , las fases- orgánicas combinadas se lavan con salmuera (400 mi) y se secan con sulfato magnésico. Se purifica el producto de reacción en bruto por cromatografía de columna a través de gel de sílice (0.030-0.063 mm) utilizando como eluyente una mezcla de n-hexano/éter de tere-butilo metilo (50:1) , obteniéndose el producto del titulo en forma de aceite amarillo (9.8 g, 54.2%). EM-E1: m/e = 249.1 (M) . b) éster etílico del ácido 5 - fluoro- 6 -metil - 1H- indol - 2 -carboxílico Se disuelve el éster etílico del ácido ( z) -2 -azido-3 - (3- luoro-4 -metil - fenil ) - acrílico (9.7 g, 0.039 moles) en 80 mi de p-xileno y se reparte en cuatro porciones que se mantienen a reflujo durante 1 h. Se retira el baño de aceite y se enfrían las soluciones amarillas a 15°C. Se filtran las soluciones resultantes, se lavan con n-hexano y se recoge el material sólido. Se reúnen las aguas madres, se evaporan y se purifica el aceite resultante a través de gel de sílice (0.030-0.063 mm) empleando como eluyente una mezcla de n-hexano/éter de tere-butilo metilo (50:1) . Se combinan las fracciones purificadas con los primeros precipitados y se vuelven a cromatografiar, obteniéndose el producto deseado en forma de sólido incoloro (3.2 g, 37.2%) . EM-El : m/e 249.1 (M) . c) éster etílico del ácico (R) - 1 - (2 -tere-bu oxicarbónilamíno - 1 -me il -etil ) - 5 - fluoro- 6 -metil - 1H- indol -2 -carboxílico Se obtiene el compuesto del titulo de acuerdo con el método general del ejemplo 12b) partiendo del 5-fluoro-6-metil - 1H- indol -2 -carboxilato de etilo y del éster terc-butílico del ácido (S) -5-metil-2 , 2-dioxo [1 , 2 , 3 ] oxatiazolidina-3 -carboxílico . Sólido de color ligeramente beige. EM-ISP: m/e - 379.4 (M+H+) . d) (R) - 8 - fluoro-4 , 7-dimetil-3 , 4 -dihidro-2H-pirazino [1,2-a] indol-l-ona Se obtiene el compuesto del título de acuerdo con el método general del ejemplo 12c) partiendo del éster etílico del ácido (R) - 1 - (2 -tere -butoxicarbonilamino- 1 -metil-etil) - 5 - fluoro-6 -metil - 1H- indol -2 -carboxílico . Sólido incoloro. EM-E1: m/e = 232.1 (M) . e) clorhidrato del ( 4R, 1 OaR) - 8 - fluoro-4 , 7 -dimetil - 1 , 2 , 3 , 4 , 10 , 10a-hexahidropirazino [1 , 2 -a] indol y clorhidrato del (4R, 10aS) -8-fluoro-4 , 6-dimetil-l , 2,3,4,10, lO -hexahidro-pirazino[l,2-a] indol Se obtienen los compuestos del título de acuerdo con el método general del ejemplo 25f ) partiendo de la (R) -8-fluoro-4 , 7 -dimetil -3,4- dihidro-2H-pirazino [ 1 , 2 - a] indol - 1 - on . Isómero (4R,10aR) : sólido ligeramente pardo, EM-E1: m/e = 220.2 (M) . Isómero (4R,l0aS) : sólido ligeramente pardo, EM-E1: m/e = 220.2 (M) .

Ejemplos 42 y 43 Clorhidrato del (4R, lOaR) -6-fluoro-4 , 7-dimetil -1 , 2 , 3 , 4 , 10 , 10a-hexahidro-pirazino [1 , 2 -a] indol y clorhidrato del (4R, lOaS) -6- fluoro-4 , 7-dimetil -1 , 2 ,3,4, 10 , 10a-hexahidro- irazino [ 1 , 2 - a] indol a) éster etílico del ácido 7-fluoro-6-metil-lH-indol-2-carboxílico Se obtiene el compuesto del título (2.4 g, 27.9%) de acuerdo con la etapa b, de los ejemplos 41 y 42. Sólido incoloro, EM-E1 : m/e = 249.1 (M) . b) éster etílico del ácido (R) - 1 - (2 -tere -butoxicarboni lamino- 1 -metil -e il ) -7-fluoro-6-metil-lH-indol- 2 - carboxí1 ico Se obtiene el compuesto del título de acuerdo con el método general del ejemplo 12b) partiendo del éster etílico del ácido 7 -fluoro- 6 -metil- 1H- indol -2 -carboxílico y del éster terc-butí lico del ácido (S) - 5 -metil-2 , 2 -dioxo [1 , 2 , 3 ] oxatiazolidina-3 -carboxílico . Sólido de color ligeramente beige. EM-ISP: m/e = 379.4 (M+H+) . c) (R) -6-fluoro-4 , 7-dimetil -3 , 4 -dihidro- 2H-pirazino [ 1 , 2 - a] indol - 1 -ona Se obtiene el compuesto del título de acuerdo con el método general del ejemplo 12c) partiendo del éster etílico del ácido (R) - 1 - (2 - terc-butoxicarbonílamino- 1-metil -et il )- 7 - fluoro- 6 -met il - 1H- indol - 2 - carboxí 1 ico . Sólido incolo-ro, EM-El: m/e = 232.1 ( ) . d) clorhidrato del (4R, 10aR) -6 - fluoro-4 , 7 -dimetil -1 , 2 , 3 , 4 , 10 , 10a-hexahidro-pirazino [1 , 2 -a] indol y clorhidrato del (4R, 10aS) -6-fluoro-4 , 7-dimetil -1 , 2,3,4,10, 1 Oa-hexahidro-pi azino[l,2-a] indol Se obtienen los compuestos de título de acuerdo con el método general del ejemplo 25f) partiendo de la (R) -6-fluoro-4 , 7-dimetil -3 , 4 -dihidro-2H-pir zino [1 , 2 -a] indol -1-ona Isómero (4R, lOaR) : sólido blanco mate, EM-El: m/e = 220.2 (M) . Isómero (4R,10aS) : sólido ligeramente pardo, EM-El: m/e = 220.2 (M) . Ejemplo 44 Clorhidrato del (4R , 1 OaR) - 8 - fluoro-4 -metil - 1,2,3,4,10, 10a-hexahidro- irazino [1 , 2 -a] indol a) éster etílico del ácido (R) - 1- (2 - tere-butoxicarbonilamino - 1 -metil - etil ) - 5 - fluoro- 1H- indol -2 -carboxí1 ico Se obtiene el compuesto del título de acuerdo con el método general del ejemplo 12b) partiendo del éster etílico del ácido 5 - fluoro- 1H- indol -2 -carboxí lico y del éster tere-butílico del ácido (? ) -5 -metil -2 , 2 -dioxo [1 , 2 , 3] oxatiazolidina-3 -carboxí lico . Sólido incoloro. ??-???: m/e = 387.3 (M+Na+) . b) (R) -8-fluoro-4-metil-3 , 4 -dihidro-2H-pirazino [1, 2- a] indol - 1 -ona Se obtiene el compuesto del título de acuerdo con el método general del ejemplo 12c) partiendo del éster etílico del ácido (R) -1- (2-terc-butoxicarbonilamino-l-metil -etil )- fluoro- lH-indol - 2 -carboxílico . Sólido incoloro. EM-ISP: m/e = 219.2 (M+H+) . c) (R) - 8 - fluoro- 4 -met il - 1 , 2 , 3 , 4 - etrahidro-pirazino- [1 , 2-a] indol Se obtiene el compuesto del título de acuerdo con el método general del ejemplo 12d) partiendo de la (R )-8-fluoro -4 -met il -3 , 4 -dihidro-2H-pirazino [1, 2-a] indol-1 -ona, Aceite amarillo. EM-ISP: m/e = 205.2 ( +H+) . d) clorhidrato del ( 4R, 1 OaR) - 8 - fluoro-4 -metil -1,2,3,4,10, 10a-hexahidro-pirazino [1,2 -a] indol Se obtiene el compuesto del título de acuerdo con el método general del ejemplo 12e) partiendo dei (R)-8-f luoro-4 -metil-1,2,3, 4 - tetrahidro-pirazino [1 , 2 -a] indol . Sólido pardo. EM-ISP: m/e = 207.2 (M+H+) . Ejemplos 45 y 46 Clorhidrato del (4R, lOaR) -4 , 6 -dimetí1 - 1 , 2 , 3 , 4 , 10 , 10a-hexahidro-pirazino [1 , 2 -a] indol y clorhidrato del (4R,10aS)-4, 6-díme il-l,2, 3 ,4, 10, 10a- hexahidro-pirazino [1 , 2 -a] indol a) éster etílico del ácido (R) -1- (2-terc-butoxicarboni lamino - 1 -metil -etil) -7 -metil -1H- indol -2 -carboxí1 ico Se obtiene el compuesto del título de acuerdo con el método general del ejemplo 12b) partiendo del éster etílico del ácido 7 -metil - 1H- indol-2 -carboxílico y del éster terc-butílico del ácido (S) -5 -metil -2 , 2-dioxo [ 1 , 2 , 3 ] oxatiazolidina-3 -carboxílico . Sólido incoloro. EM-ISP: m/e = 383.3 (M+Na+) . b) (R) -4, 6-dimetil-3,4-dihidro-2H-pirazino[l,2-a] indol - 1 -ona Se obtiene el compuesto del título de acuerdo con el método general del ejemplo 12c) partiendo del éster etílico del ácido (R) -1- (2-terc-butoxicarbonilamino-l-metil -etil )- 7 -metil - 1H- indol -2 -carboxílico . Polvo incoloro. EM-ISP: m/e = 215.3 (M+H+) . c) clorhidrato del (4R, lOaR) -4 , 6 -dimet il - 1 , 2 , 3 , 4 , 10 , 10a-hexahidro-pirazíno [1 , 2 -a] indol y clorhidrato del (4R, lOaS) - , 6 -dimetil- 1 ,2,3,4,10, 10a-hexahidro-pirazino [1,2-a] indol Se obtienen los compuestos del título de acuerdo con el método general del ejemplo 25f) partiendo de la (R)-4,6-dime íl -3,4 -dihidro-2H-pirazino [ 1 , 2 -a] indol - l-ona . Isómero (4R,10aR) : sólido ligeramente pardo, EM-ISP: m/e = 203.2 (M+H+) . Isómero (4Rrl0aS) : sólido pardo, EM-ISP : m/e = 203.3 (M+HT) .

Ejemplo 47 Clorhidrato del (4R, lOaR) -7-bromo-9-fluoro-4 -metil -1,2,3,4,10, 10a-hexahidro-pi azino [1 , 2 -a] indol a) éster etílico de ácido 6-bromo-4-fluoro-lH-indol-2-carboxílico Se obtiene el compuesto del título de acuerdo con el método general de los ejemplos 40 y 41, etapas a) y b) , partiendo del éster etílico del ácido 4-bromo-2-fluorbenzaldehido y de azidoacético . Polvo incoloro. RMN-H1 (CDCI3) : 8 [ppm] = 1.35 (t, 3H) , 4.36 (q, 2H) , 7.15 (d, 1H) , 7.17 (d, 1H) , 7.47 (s, 1H) , 12.4 (s, ancha, 1H) . b) éster etílico del ácido (R) - 6 -bromo- 1- (2-terc-butoxicarbonilamino- 1 -metil -etil ) -4 - fluoro- 1H- indol -2 -carboxílico Se obtiene el compuesto del título de acuerdo con el método general del ejemplo 12b) partiendo del éster etílico del ácido 6-bromo-4 - fluoro- 1H- indol -2 -carboxilato de etilo y del éster terc-butílico del ácido (S) -5-metil-2 , 2-dióxo [1 , 2 , 3 }oxatiazolidina-3 -carboxílico . Sólido incoloro. ? -???: m/e = 465.0 y 467.2 (M+Na+) . c) (R) -7-bromo-9-fluoro-4 -metil -3 , 4 -dihidro-2H-pi azino [ 1 , 2 - a] indol - 1 -ona Se obtiene el compuesto del título de acuerdo con el método general del ejemplo 12c) partiendo del éster etílico del ácido (R) - 6 -bromo- 1- (2 - erc-butoxicarbonilamino-1 -metil -etil ) -4 - fluoro-lH- indol -2 -carboxílico . Polvo incoloro. EM-ISP: m/e = 297.2 y 299.0 (M+H+) . d) (R) -7-bromo-9-fluoro-4-metil-l, 2 , 3 , 4 - tetrahidro-pirazino [1,2-a] indol Se obtiene el compuesto del título de acuerdo con el método general del ejemplo 12d) partiendo de la (R) -7-bromo- 9 -fluoro-4-me il-3,4 -dihidro-2H-pirazino [1,2-a] indol -1 -ona. Sólido incoloro. EM-ISP: m/e = 283.0 y 285.0 ( +H+) . e) clorhidrato del (4R, lOaR) -7-bromo-9-fluoro-4-metil - 1 , 2 , 3 , 4 , 10 , 10a-hexahidro-pirazino [1 , 2 -a] indol Se obtiene el compuesto del título de acuerdo con el método general del ejemplo 12e) partiendo del (R) -7-bromo- 9 - fluoro- 4 -me i 1-1,2,3,4 -tetrahidro-pirazino [1,2-a] indol . Sólido ligeramente pardo. EM-ISP: m/e = 285.0 y 287.1 (M+H+) . Ejemplo 48 (4R, lOaR) -6-fluoro- 4 -metil -1 , 2,3,4,10, 10a-hexahidro-pirazmo [1,2-a] indol a) éster etílico del ácido (R) -1- (2-terc-butoxicarbonilamino-l-metil-etil) - 7 - fluoro- 1H- indol -2 -carboxílico Se obtiene el compuesto del título de acuerdo con el método general del ejemplo 12b) partiendo del 7-fluoro-lH-indol -2 -carboxilato de etilo y del éster etílico del ácido (S)-5-metil-2,2 -dioxo [1,2,3] oxatiazolidina- 3 -carboxílico .

Polvo incoloro. EM-ISP: m/e = 387.3 ( +Na+) . b) (R) -6 fluoro-4 -metil -3 , 4 -dihidro- 2H-pirazino [1,2-a] indol-l-ona Se obtiene el compuesto del título de acuerdo con el método general del ejemplo 12c) partiendo del éster etílico del ácido (R) -1- (2-terc-butoxicarbonilamino-l-metil-etil) -7-fluoro-lH-indol-2-carboxílico, Cristales incoloros. EM-IPS: m/e = 219.2 (M+H+) . c) (R) -6-fluoro-4-metil-l, 2,3, -tetrahidro-pirazino [1,2-a] indol Se obtiene el compuesto del título de acuerdo con el método general del ejemplo 12d) partiendo de la (R) -6-fluoro-4 -metil - 3 , 4 -dihidro-2H-pirazino [1 , 2 -a] indol - 1 -ona . Aceite amarillo. EM-ISP: m/e = 205.2 (M+H+) . d) (4R, lOaR) - 6 - fluoro- 4 -meti 1 - 1 , 2,3,4,10, 10a-hexahidro-pirazino [1 , 2 -a] -indol Se obtiene el compuesto del título de acuerdo con el método general del ejemplo 12e) partiendo del (R) -6-fluoro-4 -meti 1 -1,2,3,4 - tet ahidro-pi azino [ 1 , 2 - a] indol . Sólido ligeramente pardo. EM-ISP: m/e = 207.2 (M+H+) . Ejemplo 49 Clorhidrato de (4R, lOaR) -6 , 9-difluor-4-metil- 1,2,3,4,10, 10a-hexahidro-pirazino [1 , 2 -a] indol a) éster etílico del ácido (R) -1- (2-terc-butoxicarboni lamino - 1 -metil -et il ) 4 , 7 -diflúor- 1H- indol - 2 -carboxílico Se obtiene el compuesto del título de acuerdo con el método general del ejemplo 12b) partiendo del éster etílico del ácido 4 , 7 -difluor- lH-indol -2 -carboxílico y de éster terc-butílico del ácido (?) - 5 -metil -2 , 2 -dioxo [1,2,3] oxa i zolidina- 3 - carboxí1 ico . Cristales incoloros. EM-ISP: m/e = 383.3 (M+H+) . b) (R) -6 , 9 -difluor-4-metil-3 , 4 -dihidro- 2H-pirazino [1,2-a] indol - 1 -ona Se obtiene el compuesto del título de acuerdo con el método general del ejemplo 12c) partiendo del éster etílico del ácido (R) - 1 - ( 2 - tere -butoxicarbonilamino- 1 -metil-etil) -4, 7 -difluor- 1H- indol - 2 - carboxí1 ico . Polvo incoloro. EM-ISP: m/e = 237.1 (M+H+) . c) clorhidrato de ( 4R , lOaR) - 6 , 9 -di fluor- -metil - 1 , 2,3,4,10, 10a-hexahidro-pir zino [1 , 2 -a] indol Se obtiene el compuesto del título de acuerdo con el método general del ejemplo 25f) partiendo de la (R)-6,9-difluor-4-metil-3,4 -dihidro-2H-pirazino [1 , 2 -a] indol - 1 -ona . Sólido ligeramente pardo. EM-ISP. m/e = 225.2 (M+H+) . Ejemplos 50 y 51 Clorhidrato de (4R, lOaR) -7 , 9 -dicloro-4 -metil - 1 , 2 , 3 , 4 , 10 , 10a-hexahidro-pirazino [1 , 2 -a] indol y clorhidrato de (4R, lOaS) -7 , 9- dicloro -4 -me i 1 - 1 , 2,3,4,10, 10a-hexahidro-pirazino [1 , 2 -a] indol a) éster etílico del ácido (R) -1 - (2 -terc-butoxicarbonilamino- 1-metil -etil) -4 , 6 -dicloro- 1H- indol - 2 -carboxílico Se obtiene el compuesto del título de acuerdo con el método general del ejemplo 12b) partiendo del éster etílico del ácido 4 , 6-dicloro- 1H- indol -2 -carboxílico y del éster terc-butílico del ácido (S) - 5 -metil -2 , 2 -dioxo [1 , 2 , 3 ] oxatiazolidina-3 -carboxílico . Sólido amarillo. ??-???: m/e = 415.3 (M+H+) . b) (R) - 7 , 9 -dicloro-4 -metil -3 , 4 -dihidro-2H-pirazino [1,2-a] indol - 1 -ona Se obtiene el compuesto del título de acuerdo con el método general del ejemplo 12c) partiendo del éster etílico del ácido (R) -1- (2-terc-butoxicarbonilamino-l-metil -etil )- 4 , 6 -dicloro- 1H- indol - 2 -carboxílico . Polvo incoloro. EM-ISP: m/e = 269.2 (M+H+) . c) clorhidrato de (4R, lOaR) -7 , 9-dicloro-4-metil- 1 , 2 , 3 , 4 , 10 , lOa-hexahidropirazino [1 , 2 -a] indol y clorhidrato de (4R, lOaS) -7 , 9 -dicloro-4 -metil -1,2,3,4,10, 10a-hexahidro-pí azino [ 1 , 2 -a] indol Se obtienen los compuestos del título de acuerdo con el método general de ejemplo 25f) partiendo de la (R)-7,9-dieloro- 4 -met il -3,4 -dihidro-2H-pirazino [ 1 , 2 - a] indol - 1-ona . Isómero (4R,10aR) : sólido ligeramente pardo. E -ISP:_m/e = 257.1 ( +H+) .

Isómero (4R, 10aS) : sólida ligeramente pardo. EM-ISP: m/e = 257.1 (M+H+) . Ej emplo 52 (4R, lOaR) -4,7, 9- trimetil - 1 , 2 ,3,4,10, 10a-hexahidro-pirazino [1 , 2 -a] indol a) éster etílico del ácido (R) -1 - (2 -terc-butoxicarbonilamino- l-metil-etil) 4 , 6-dimetil-lH-indol-2-carboxílico Se obtiene el compuesto del título de acuerdo con el método general del ejemplo 12b) partiendo del éster etílico del ácido 4 , 6-dimetil-lH-indol-2-carboxílico y del éster tec-butílico del ácido (S) -5-metil-2 , 2-dioxo [1 , 2 , 3] oxatiazolidina-3 -carboxílico . Sólido pardo. EM-ISP : m/e = 375.4 (M+H+) . b) (R) -4 , 7 , 9-trimetil -3,4 -dihidro-2H- ir zino- [ 1 , 2 -a] indol - 1 -ona Se obtiene el compuesto del título de acuerdo con el método general del ejemplo 12c) partiendo del (R)-l-(2-tere -bu oxicarboni lami o- 1 -metil -et i 1 ) - 4 , 6 -dimetil - 1H- indol -2 -carboxilato de etilo. Polvo incoloro. EM-El : m/e = 228.3 (M) . c) (4R,10aR)-4,7, 9-trimetil- 1 ,2,3,4,10, 1 Oa-hexahidro-pirazino [1 , 2 -a] -indol Se obtiene el compuesto del título de acuerdo con_ el método general del ejemplo 25f) partiendo de la (R) -4,7,9-trimetil-3 , 4 -dihidro-2 -H-pirazino [1 , 2-a] indol-l-ona. Sólido pardo. EM-ISP: m/e = 217.3 (M+H+) . Ejemplo 53 Clorhidrato de (4R, lOaS ) - 6 -bromo-4 -metil - 1 , 2 , 3 , 4 , 10 , 10a-hexahidro-pirazino [1 , 2 -a] indol a) éster etílico del ácido (R) -7-bromo-l- (2-terc-butoxicarboni lamino- 1 -metil -et il ) - 1H- indol -2 -carboxí lico Se obtiene el compuesto del título de acuerdo con el método general del ejemplo 12b) partiendo del éster etílico del ácido 7-bromo-lH-indol-2-carboxílico y del éster tere-butílico del ácido (S) -5-metil-2 , 2-dioxo [1, 2 , 3] -oxatiazolidina-3 -carboxílico . Aceite amarillo. EM-ISP: m/e = 425.3 y 427.3 (M+H+) . b) (R) -6 -bromo- 4 -metil -3 , 4 -dihidro- 2H-pirazino [1,2-a] indol - 1 -ona Se obtiene el compuesto del título de acuerdo con el método general del ejemplo 12c) partiendo del éster e~ílico del ácido (R) -7-bromo-l- (2 -tere -butoxicarbonilamino- 1 -meti 1 -et il ) - 1H- indol -2 -carboxílico . Cristales incoloros. EM-ISP: m/e = 279.1 y 281.1 (M+H+) . c) clorhidrato de (R) - 6 -bromo-4 -metil - 1 , 2 , 3 , 4 -tetrahidro-pirazino [1,2 -a] indol Se obtiene el compuesto del título de acuerdo con el método general del ejemplo 12d) partiendo de la (R)-6-bromo-4 -met il - 3 , 4 -dihidro- 2H-pirazino [1 , 2 -a] indol - 1 -ona . Polvo de color beige. EM-E1: m/e = 264.1 y 266.1 (M) . d) clorhidrato de (4R lOaS) - 6 -bromo-4 -metil - 1,2,3,4,10, 10a-hexahidro-pirazino [1 , 2 -a] indol Se obtiene el compuesto del título de acuerdo con el método general del ejemplo 12e) partiendo del clorhidrato del (R) -6 -bromo-4 -metil - 1,2,3,4 -tet ahidro-pirazino [1 , 2 -a] indol Sólido ligeramente pardo. E -ISP: m/e = 267.2 y 269.2 (M+H+) . Ejemplo 54 Clorhidrato del (4R, lOaR) -7-fluoro-4 , 6-dimetil- 1,2,3,4,10, 10a-hexahidropirazino [1 , 2 -a] indol Se obtiene el compuesto del título de acuerdo con el método general del ejemplo 12e) partiendo del (R) -7-fluoro-4, 6-dimetil-l, 2, 3,4 - etrahidro-2H-pirazino [1 , 2 -a] indol . Sólido blanco mate, EM-ISP: 221,3 (M+H+) a) éster etílico del ácido 6-fluoro-7-metil-lH-indol - 2 - carboxí 1 ico Se disuelve la 3 - fluoro-2 -metil - fenilhidrazina (8.4 g, 0.06 moles) en etanol y se enfría la solución a 0°C (baño de hielo) . Se añade por goteo piruvato de etilo (6.9 mi, 0.062 moles) y se agita la solución a temperatura ambiente durante 15 h. Se evapora el disolvente a presión reducida y se agita el residuo con hexano . Se filtra la mezcla de hidrazonas formada por enfriamiento en baño de hielo y se seca con vacío, Rendimiento: 9.1 g, 64%. Se disuelve la mezcla de hidrazonas (7.6 g, 0.032 moles) en tolueno (45 mi), se agrega ácido p-toluenosulfónico anhidro (8.2 g, 0.048 moles) y se calienta la mezcla a reflujo durante 1 h. Se enfría la mezcla a temperatura ambiente, se vierte sobre una solución acuosa semisaturada de hidrogenocarbonato sódico y se extrae dos veces con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se lavan con salmuera, se secan con sulfato magnésico y se concentran por evaporación. Se purifica el residuo por cromatografía de columna a través de gel de sílice (empleando como eluyente una mezcla de hexanolacetato de etilo de 8:1 a 6:1) , obteniéndose el producto en forma de sólido ligeramente pardo (1.68 g, 24%) , EM-El : 221.1 (M+) . b) éster etílico del ácido (R) - 1 - (2 -tere-butoxicarboni lamino- 1 -met il - et il ) - 6 - fluoro- 7 -metil - 1H- indol - 2 -carboxí lico Se obtiene el compuesto del título, EM-ISP: m/e = 379,4 (M+H+) , de acuerdo con el método general del ejemplo 12b) partiendo del éster etílico del ácido 6 - fluoro- 7 -met il - 1H-indol -2 -carboxí 1 ico y del éster terc-butílico del ácido (S) -5 -me il -2,2 -dioxo [1,2,3] oxat iazol idina- 3 - carboxí lico . Sól ido amarillo. EM-ISP: m/e = 379.4 (M+H+) . c) (R) -7- fluoro-4 , 6-dimetil-3 , 4 -dihidro-2H-pirazino [1,2-a] indol - l-ona Se obtiene el compuesto del título de acuerdo con el método general del ejemplo 12c) partiendo del éster etílico del ácido (R) - 1 - (2 - tere -butoxicarbonilamino- 1 -metil-etil) -6-fluoro-7-metil- 1H- indol -2 -carboxílico . Sólido blanco. EM-ISP: m/e = 233.1 (M+H+) . d) (R) -7-fluoro-4 , 6-dimetil l , 2 , 3 , 4 - tetrahidro-2H-pirazino [1 , 2 -a] indol Se obtiene el compuesto del título de acuerdo con el método general del ejemplo 12d) partiendo de la (R) -7-fluoro-4 , 6-dimetil -3 , 4 -dihidro-2H-pirazino [1 , 2 -a] indol -1-ona . Sólido blanco mate, EM-E1: m/e = 218.1 (M+) . Ejemplo 55 (4R, lOaS) - 7 -cloro-4 , 8 -dimetí 1- 1 ,2,3,4,10, 1 Oa-hexahidro-pirazino [1, 2-a] indol Se obtiene el compuesto del título, EM-ISP: m/e = 237.2 (M+H+) de acuerdo con el método general del ejemplo 12e) partiendo del (R) - 7 -cloro- 4 , 8 -dimetil - 1 , 2 , 3 , 4- tetrahidro-pirazino [1 , 2 -a] indol (ver ejemplo 56) . Ejemplo 56 (4R, lOaR) - 7 -cloro- 4 , 8 -dime il- 1 ,2,3,4,10, 1 Oa-hexahidro-pirazíno [1 , 2 -a] indol Se obtiene el compuesto del título, EM-ISP: m/e = 237.2 (M+H+) , de acuerdo con el método general del ejemplo 12e) partiendo del (R) - 7 -cloro- 4 , B -dimet il - 1 , 2 , 3 , 4 - tetrahidro-pírazino[l,2-a] indol . a) (R) -7 -cloro -4 , 8-dimetil-l , 2 , 3 , 4 - tetrahidro-pirazino [1 , 2 -a] indol Se obtiene el compuesto del titulo, EM-ISP: m/e = 235.2 [M+H+] , de acuerdo con el método general del ejemplo 12d) partiendo de la (R) - 7 - cloro-4 , 8-dimetil-3, 4 -dihidro- H-pirazino [1 , 2 -a] indol -1 -ona . Espuma amarilla. b) (R) -7 -cloro-4 , 8-dimetil-l, 2 , 3 -4 - tetrahidro-pirazino- [1 , 2 -a] indol- 1 -ona . Se obtiene el compuesto del título, EM-ISP: m/e = 249,2 [M+H+] , de acuerdo con el método general del ejemplo 14d) partiendo del éster etílico del ácido 6-cloro-5-metil-lH-indol -2 -carboxílico y del éster tere-butilo del ácido (S) -5-me il -2 , 2 -dioxo [1,2,3] oxatiozolidina- 3 -carboxílico . Rendimiento: 34%. Sólido amarillo. Ejemplo 57 (4R, lOaR) -4 -metil-6-trifluormetoxi-1 , 2, 3, 4, 10, 10a-hexahidro-pirazino [1 , 2 -a] indol Se obtiene el compuesto del título, EM-ISP: m/e = 273.2 [M+H+] , de acuerdo con el método general del ejemplo 12e) partiendo del (R) -4-metíl-6-trifluor-metoxi - 1 , 2 , 3 , 4-te ahidro-pi azino [ 1 , 2 -a] indol . a) (R) -4 -metil -6 - trifluormetoxi - 1 , 2 , 3 , 4 -tetrahidro-pirazino [1 , 2 -a] indol Se obtiene el compuesto del título de acuerdo con el método general del ejemplo 12d) partiendo de la (R)-4-metil - 6 -trifluormetoxi -3,4 -dihidro- 2H-pirazino [1 , 2 -a] indol -1-ona. Sólido ligeramente amarillo de p.f. 58-60°C. EM-EI: m/e = 270.1 [M+H+] . b) ( ) -4-metil-6-trlfluormetoxi-3,4-dihidro-2H-pirazino[l,2-a] indol -1 -ona Se añade a 0°C hidruro sódico 280 mg de una dispersión al 60% en aceite mineral, 7 mmoles) a una solución de éster etílico del ácido 7 -trifluormetoxi - 1H- indol-2 -carboxílico (1.53 g, 5.6 mmoles) y tere-butilo del ácido (S) -5-metil -2 , 2 -dioxo [1 , 2 , 3 ] oxatiazolidina-3 -carboxílico (1.53 g, 6.45 mmoles) en N, N-dimetilformamida (15 mi) . Se deja que la solución alcance la temperatura ambiente y se agita durante 36 h. Se añaden cantidades adicionales de hidruro sódico (56 mg) y éster tere-butilo del ácido (S) -5-metil -2 , 2 -dioxo [ 1 , 2 , 3 ] oxatiazolidina- 3 -carboxílico (306 mg) para completar la reacción. A esta solución se le añade ácido cítrico al 10% en agua y se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 1 h. Se extraen los compuestos orgánicos con acetato de etilo (2 veces) las fases orgánicas combinadas se lavan con una solución acuosa saturada de NaHC03 y con salmuera, se secan (Na2S04) y se evaporan. Se disuelve el residuo en diclorometano (25 mi), se enfría a 0°C y se trata con ácido trifluoracético (12 mi) . Se retira el baño de hielo, se agita la solución durante 30 min y se evapora a presión reducida. Se recoge el residuo en metano (20 mi) y se añade K2C03 (2.52 g, 19.5 mmoTes) y se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 15 h. Se filtra la mezcla, se diluye el líquido filtrado con acetato de etilo, se lava con agua, se seca (Na2S0 ) y se evapora. Se purifica el residuo por cromatografía de columna a través de gel de sílice (gradiente de hexano/acetato de etilo), obteniéndose el producto en forma de espuma de color amarillo pálido (89 mg, 64%). EM/ISP: m/e 285.1 [M+H*] . c) éster etílico del ácido 7-fluormetoxi - 1H- indol -2 -carboxílico . Se obtiene el compuesto del título, EM-EI : m/e = 273.1 [M+] , de acuerdo con el método general del ejemplo le) a le) partiendo del 7-trifluormetoxi - 1H- indol . Sólido amorfo de calor ligeramente pardo. d) 7-trifluormetoxi-lH-indol Se mantiene en ebullición durante 2 h hidróxido potásico (17.9 g, 321 mmoles) en t-butanol (500 mi) Se añade el éster etílico del ácido (2 - rifluormetoxi-6-trimetilsilaniletinil-fenil) -carbámico (52.8 g, 153 mmoles) disuelto en t-butanol (500 mi) y se prosigue la ebullición durante 2 h. Se elimina el disolvente con vacío y se reparte el residuo entre éter de dietílo y agua. Se lavan las fases orgánicas con salmuera, se reúnen y se secan con MgS04. Se evapora el disolvente, obteniéndose 31.8 g de un aceite de color parduzco que se purifica por cromatografía a través de gel de sílice con hexano/acetato de etilo 9:1 Esto produce el compuesto del título (30.2 g, 98%) en forma de aceite amarillo. EM-EI: m/e = 201.0 (M+) . e) éster etílico del ácido (2-trifluormetoxi-6-trimetilsilaniletinil -fenil ) -carbámico Se añaden dicloruro de bis ( trifenilfosfina) -paladio (II) (1.1 g, 1.6 mmoles) y yoduro de cobre (1) (0.3 g, 1.6 mmoles) a la trietilamina (600 mi) y ae calienta con agitación durante 20 min. Se enfría la mezcla a temperatura ambiente y se añade éster etílico del ácido (2 -yodo-6-trifluormetoxi-fenil ) -carbámico (60.2 g, 160 mmoles) . Se agita durante 30 min, a temperatura ambiente, se añade trimetilsililacetileno (21.1 g, 152 mmoles) y se aqita la mezcla a temperatura ambiente durante otras 2 h. Se elimina la trietilamina con vacio y se reparte el residuo entre agua y éter de dietilo. Se lavan las fases orgánicas con HC1 1N y con salmuera, se reúnen y se secan con MgS04. Se evapora el disolvente, obteniéndose 57 g de un sólido parduzco que se purifica por cromatografía a través de gel de sílice con hexano/acetato de etilo 9:1. Se obtiene el compuesto del título (52.8 g, 95%) en forma de sólido amorfo de color beíge. EM-EI : m/s = 345.0 (M+) . f) éster etílico del ácido (2 -yodo-6-trifluormetoxi-fenil) -carbámico Se disuelve éster etílico del ácido (2 - trifluormetoxi-fenil ) -carbámico (42.4 g, 0.17 mmoles) en THF (800 mi) y se enfría a 70°C. Se añade por goteo a esta temperatura con agitación sec-BuLi en ciclohexano (280 mi, 1.3 M) . Una vez finalizada la adición se prosigue la agitación durante 1 h. Se añade por goteo a -70°C una, solución de yodo (43.2 g, 0.17 mmoles) en THF (160 mi) . Una vez terminada la adición se continúa la agitación durante 1 h y se hidroliza la mezcla con una solución saturada de cloruro amónico. Se añade agua y se extrae la mezcla con éter de dietilo. Se lavan las fases orgánicas con bisulfito sódico del 40% agua, salmuera, se reúnen y se secan con MgS04. Se evapora el disolvente, obteniéndose el compuesto del título (60.2 g, 94%) en forma de sólido amorfo incoloro, EM-EI : m/e = 374.9 (M+) . g) éster etílico del ácido (2-trifluormetoxi - fenil ) -carbamico Se disuelve 2 - (trifluormetoxi) anilina (50 g, 0.282 mmoles) en DME (1000 mi) y se enfría a -5°C. Se añade hidruro sódico (12.3 g, al 55%, 0.282 mmoles) en porciones y se deja que la suspensión vuelva a la temperatura ambiente. Se añade por goteo cloroformiato de etilo (23.5 mi, 0.245 mmoles) y se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 2 h y, una vez terminada la adición, se calienta a reflujo durante 1.5 h. Se hidroliza con agua (110 mi) . Se separan las fases y se extrae la fase acuosa con acetato de etilo. Se lavan las fases orgánicas con salmuera, se reúnen y se secan con MgS04. Se evapora el disolvente, obteniéndose 70.6 g de un aceite de color pardo que se purifica por cromatografía a través de _gel de sílice con hexano/acetato de etilo 6:1. De este modo se obtiene el compuesto del titulo (44.2 g, 62%) en forma de aceite de color amarillo beige. EM-EI m/e = 249.1 (M+) Ejemplos 58 y 59 Clorhidrato de (4R, lOaR) -6 - flúor-4 , 9-dimetil -1 , 2 , 3 , 4 , 10 , 10a-hexahidro-pirazino [1 , 2 -a] indol y clorhidrato de (4R, lOaS) -6-flúor-4, 9-dimetil - 1 , 2 , 3,4, 10, 10 -hexahid o-pirazino[l,2-a] indol a) (2-fluoro-5-metil-fenil) -hidrazina Se obtiene el compuesto del título de acuerdo con el método general del ejemplo 25a) partiendo de la 2-fluoro-5-metilanilina . Sólido ligeramente amarillo. EM-EI: m/e = 140.2 (M) . b) éster etílico del ácido 2- [ (2-flúor-5-metil-fenil) -hidrazono] -propiónico Se obtiene el compuesto del título de acuerdo con el método general del ejemplo 25b) partiendo de la (2-flúor-5-meti 1 - fenil ) -hidrazina y del piruvato de etilo. Sólido ligeramente amarillo. EM-EI: m/e = 238.2 (M) . c) éster etílico del ácido 7 - flúor-4 -metil - 1H- indol -2 -carboxílico Se obtiene el compuesto del título de acuerdo con el método general del ejemplo 25c) partiendo del éster etílico del ácido 2 -[ (2 - lúor-5 -metil-enil ) -hidrazono] -propiónico . Sólido ligeramente amarillo. EM-EI: m/e 221.2 (M) . d) éster etílico del ácido (R) -1- (2 -terc-butoxicarbonilamino- 1-met il -et il ) - 7- flúo - -met il- lH-indol -2 -carboxílico Se obtiene el compuesto del título de acuerdo con el método general del ejemplo 12b) partiendo del éster etílico del ácido 7-f luoro-4 -met il - 1H- indol - 2 - carboxí 1 ico y éster tere-butilo del ácido (S) -5-metil-2 , 2-dioxo- [1,2,3] oxat i zol idina- 3 -carboxí1 ico . Sólido ligeramente amarillo. EM-ISP: m/e = 401.4 (M+Na+) . e) (R) -6-flúor-4, 9-dimetil-3 , 4 -dihidro-2H-pirazino- [ 1 , 2 -a] indol - 1 - ona Se obtiene el compuesto del título de acuerdo con el método general del ejemplo 12c) partiendo del éster etílico del ácido (R) -1- (2-terc-butoxicarbonilamino-l-metil-etil) - 7 -f lúor-4 -metil - IH-indol -2 -carboxílico . Cristales ligeramente amarillentos EM-EI: m/e = 232.2 (M) . f) clorhidrato de (4R, lOaR) -6-fluoro-4 , 9-dimetil -1 , 2 , 3 , 4 , 10 , 10a-hexahidro-pirazino [1 , 2 -a] indol y clorhidrato de (4R, lOaS) -6-flúor-4 , 9-dimetil -1 , 2 , 3 , 4 , 10 , 10a-hexahidro- irazino [ 1 , 2 -a] indol - 1 -ona Se obtienen los compuestos del título de acuerdo con el método general del ejemplo 25f) partiendo de la (R)-S-flúor-4 , 9 -dimet il -3,4 -dihidro-2H-pirazino [ 1 , 2 -a] indol - 1-ona . Isómero (4R,10aR) : cristales ligeramente amarillos, EM-EI : m/e = 220.3 (M) . Isómero (4R,10aS) : sólido cristalino blanco, EM-El: mié = 220,3 ( ) . Ejemplo 60 Clorhidrato del (4R-10aR) -4-metil-l , 2 , 3 , 4 , 10 , 10a-hexahidro-pirazino- [1,2-a] -indol - 6 - carbonitrilo Se obtiene el compuesto del titulo de acuerdo con el método general del ejemplo 24a) -c) partiendo del (4R, lOaR) -6-bromo-4-metil-l, 2,3,4,10, 10a-hexahidro-pirazino- [1 , 2 -a] indol . Cristales de color amarillo pálido. EM-ISP: m/e = 214.3 (M+H+) . Ejemplos 61 y 62 Clorhidrato de (4R, lOaR) -6-cloro- , 8-dimetil-1 , 2 , 3 , 4 , 10 , lQa-hexahidro-pirazino [1 , 2 -a] indol y clorhidrato de (4R, lOaS) - 6 -cloro-4 , 8-dimetil-l , 2,3,4,10, 10a-hexahidro-pirazino [1,2-a] indol a) éster etílico del ácido (R) - 1 - (2 -terc-butoxic rbonilamino- 1 -meti1 - e il ) - 7 - cloro- 5 -metil - 1H- indol -2 -carboxí lico Se obtiene el compuesto del título de acuerdo con el método general del ejemplo 12b) partiendo del éster etílico del ácido 7 - cloro- 5 -metil - 1H- indol - 2 -carboxílico y éster tere-butilo del ácido (S) -5-metil-2 , 2-dioxo- [ 1 , 2 , 3 ] oxat iazol idina- 3 -carboxílico . Aceite incoloro.

EM-EI : m/e 394.3 (M) . b) (R) -6 -cloro-4, B -dimetil -3 , 4 -díhidro-2H-pirazino- [1 , 2 -a] indol - 1 -ona Se obtiene el compuesto del título de acuerdo con el método general del ejemplo 12c) partiendo del éster etílico del ácido (R) -1- (2-terc-butoxicarbonilamino-l-metil-etil) -7-cloro- 5 -metil - 1H- indol -2 -carboxílico . Sólido cristalino blanco. EM-EI : m/e - 248.2 (M) . c) clorhidrato de ( 4R, lOaR) - 6 -cloro-4 , 8 -dimetil -1 , 2 , 3 , 4 , 10 , 10a-hexahidropirazino [ 1 , 2 -a] indol y clorhidrato de (4R, lOaS) -6-cloro-4 , 8-dimetíl-l , 2 , 3 , 4 , 10 , 10a-hexahidro-pirazino[l,2-a] indol Se obtiene el compuesto del título de acuerdo con el método general del ejemplo 25f) partiendo de la (R) -6-cloro-4 , 8 -dimetil -3 , 4-dihidro-2H-pirazino- [1 , 2 -a] indol -1 -ona Isómero (4R, lOaR) : cristales ligeramente amarillos, EM-ISP: m/e = 237.1 ( +H+) . Isómero (4R,10aS) : sólido cristalino blanco, EM-EI: m/e = 237.1 (M+H+) . Ejemplo 63 (4R, lOaR) -4 , 6 , 9- trimetil - 1 , 2 , 3 , 4 , 10 , 10a-hexahidro-pirazino [1 , 2 -a] indol a) éster etílico del ácido (R) - 1 - (2 -terc-butoxicarboni lamino- 1 -meti 1 -etil)-4,7 -dimetil - 1H- indol -2 -carboxí1 ico Se obtiene el compuesto del título de acuerdo con el método general del ejemplo 12b) partiendo del éster etílico del ácido 4 , 7-dimetil-lH-indol-2-carbox£lico y del éster tere-butilo del ácido (S) -5-metil-2 , 2-dioxo- [1,2,3] oxatiazolidina- 3 -carboxílico . b) (R) -4 , 6 , 9 -trime il -3 , 4 -dihidro-2H-pirazino- [1 , 2 -a] indol - 1 -ona Se obtiene el compuesto del título de acuerdo con el método general del ejemplo 12c) partiendo del éster etílico del ácido ( ) -1- (2-terc-butoxicarbonilamino-l-etil ) -4 , 7 -dime il - 1H- indol -2 -carboxílico . c ) (R) -4 , 6 , 9 -trimetil- 1 ,2,3, 4 - tetrahidro-pirazino- [1 , 2 -a] indol Se obtiene el compuesto del título de acuerdo con el método general del ejemplo I2d) partiendo de la (R) -4,6,9-trimetil -3 , 4 -dihidro-2H-pi azino [1 , 2 -a] indol - 1-ona ¦d) (4R lOaR) -4 , 6 , 9-trimetil-l , 2 , 3 , 4 , 10 , 10a-hexahidro-pirazino [1 , 2 - a] indol . Se obtiene el compuesto del título EM-ISP: m/e = 217.3 (?+?G) y aD2ü = -71,5, de acuerdo con el método general del ejemplo 12e) partiendo del (R) -4 , 6 , 9- trimetil - 1 , 2 , 3 , 4 -tetrahidro-pirazino [1, -a] indol . Ejemplo 64 (4R,10aS)-4,6, 7 -trimetil - 1,2,3,4,10, 10a-hexahidro-pirazino [ 1 , 2 - a] - indol a) (4R, lOaS) -4 , 6 , 7-trimetil-3 , 4 , 10 , 1 Oa- etrahidro-2H-pirazino [1 , 2-a] indol -1-ona Se obtiene el compuesto del título de acuerdo con el método general del ejemplo 14e) partiendo de la (R)-4,6,7-trimetil-3,4 -dihidro- 2H-pirazino [ 1 , 2 - a] indol - 1-ona . b) (4R, lOaS) -4 , 6 , 7-trímetil-l , 2 , 3 , 4 , 10 , 10a-hexahidro-pirazino [1 , 2 -a] indol Se obtiene el compuesto del título EM-ISP: m/e = 217.3 (M+H+) y aD20 = 5.2, de acuerdo con el método general del ejemplo 14f) partiendo de la (4 , lOaS) -4 , 6 , 7-trimetil-3 , 4 , 10 , 10a- te rahidro-2H-pi azino [1 , 2 -a] indol - 1-on . Ej emplo 65 (4R,10aS)-4,6, 9 - trimetil - 1 , 2,3,4,10, 10a-hexahidro-pirazino [ 1 , 2 - a] indol a) (4R,10aS)-4,6, 9- rimetil - 3 , 4,10, 10a-tetrahidro-2H-pirazino [ 1 , 2 - a] indol - 1-ona Se obtiene el compuesto del título de acuerdo con el método general del ejemplo 14e) partiendo de la (R)-4,6,9-trimetil-3,4 -dihidro-2H-pirazino [ 1 , 2 -a] indol - 1-ona b) (4R, 10aS) -4 , 6 , 9- trimetil -1 , 2,3,4,10, 10a-hexahidro-pirazmo[l,2-a] indol Se obtiene el compuesto del título EM-1SP: m/e 217.4 (M+H+) y aD20 = +57,4 , de acuerdo con el método general del ejemplo 14f) partiendo de la (4R, 10aS) -4 , 6 , 9- trimetil -3 , 4 , 10 , 10a- tetrahidro-2H-pirazino [1 , 2 -a] indol - 1-ona .

Ejemplo 66 (4R, 10aR) - 7 -cloro- 4 , 6-dimetil-l , 2,3,4,10, 10a-hexahidro-pirazino [1 , 2 -a] indol a) (3 -cloro-2-metil -fenil ) -hidrazina Se obtiene el compuesto del título de acuerdo con el método general del ejemplo 25a) partiendo de 3-cloro-2-metilanilina . b) éster etílico del ácido 2- [ (3 -cloro-2 -metil-fenil) -hidrozono] -propiónico Se obtiene el compuesto del título de acuerdo con el método general del ejemplo 25b) partiendo de la (3-cloro-2-metil -fenil ) -hidrazina y del piruvato de etilo c) éster etílico del ácido (R) - 1 - (2 - terc-butoxicarbonilamino-l-metil-etil) -6-cloro-7-metil-lH-indol-2-carboxílico Se obtiene el compuesto del título de acuerdo con el método general del ejemplo 12b) partiendo del éster etílico del ácido 6 -cloro- 7-met il - 1H- indol - 2 -carboxí1 ico y del éster terc-butílico del ácido ( S ) - 5 -metil - , 2 dioxo-[1,2,3] oxat iazolidina-3 -carboxílico. d) (R) -7 -cloro- 4 , 6 -dimetil -3 , 4-dihidro-2H-pirazino-[ 1 , 2 -a) indol - 1 -ona Se obtiene el compuesto del título de acuerdo con el método general del ejemplo 12c) partiendo del éster etílico del ácido (R) - 1 - ( 2 -tercbutoxicarbonilamino- 1-metil -etil ) - 6-cloro- 7 -metil - 1H- indol -2 -carboxí lico . e) (R) -7 -eloro-4 , 6 -dimetil - 1 ,2,3, - tetrahidro-pirazino [1 , 2 -a] indol Se obtiene el compuesto del título de acuerdo con el método general del ejemplo 12d) partiendo de la (R) -7-cloro-4 , 6-dimet il -3 , 4 -dihidro- 2H-pi azino [1 , 2 -a] indol - 1-ona . f ) (4R, lOaR) -7 -cloro - , 6 -dimetil - 1 , 2 , 3, 4, 10, 10a-hexahidro-pirazíno [1 , 2 -a] indol Se obtiene el compuesto del título ??-???: m/e 237.2 (M+H+) , de acuerdo con el método general del ejemplo 12e) partiendo del (R) - 7 - cloro- 4 , 6 -dimetil -1,2,3,4 - tetrahidro-pi zino [1 , 2 -a] indol . E emplo 67 (4R, lOaS) -7-cloro-4 , 6 -dimetil -1 , 2,3,4,10, 1 Oa-hexahidro-pirazino [1 , 2 -a] indol a) (4R, lOaS) -7 -cloro- 4, 6 -dimetil -3 , 4, 10, 10a-tetrahidro- 2H-pirazino [ 1 , 2 -a] indol - 1-ona Se obtiene el compuesto del título de acuerdo con el método general del ejemplo 14e) partiendo de la (R) -7-cloro-4 , 6- dimetil -3 , 4 -dihidro -2H -pirazino [1 , 2 -a] indol -1-ona . b) (4R, lOaS) -7-cloro-4 , 6 -dimetil -1 , 2,3,4,10, 10a-hexa idro-pirazino [1 , 2 -a] indol Se obtiene el compuesto del título EM-ISP: m/e = 237.2 (M+H+) , aD20 = +32.6, de acuerdo con el método general del ejemplo 14f) partiendo de la (4 , 1 OaS ) - 7 - cloro-4 , 6 -dimet il -3,4,10, 10a-tetrahidro-2H-pirazino [1 , 2 -a] indol - 1-ona . Ejemplo 68 Mezcla de (4S,10aS)-y (4R, lOaR) - 7 -cloro-4 -etil -1,2,3,4,10, 10a-hexahidro-pirazino [1 , 2 -a] indol a) (RS) -7-cloro-4-etil-3 , 4 -dihidro-2H-pirazino- [1 , 2 -a] indol - l-ona . Se obtiene el compuesto del título, un sólido parduzco de p.f. 153-155°C, de acuerdo con el método general del ejemplo 14d) partiendo del éster etílico del ácido 6-cloro-1H- indol - -carboxílico y del éster terc-butílico del ácido (RS ) - 5 -met il -2,2 -dioxo [1,2,3] oxat iazol idina- 3 -carboxílico . b) mezcla de (4RS,10aSR)- y (4SR, lOaRS) -7-cloro-4-etil-3,4,10, 10a-tetrahidro-2H-pirazino [1 , 2 -a] indol -1 -ona . Se obtiene el compuesto del título de acuerdo con el método general del ejemplo 14e) partiendo de (RS )- 7 - cloro-4 -etí 1 - 3 , 4 -dihidro-2H-pirazino [1 , 2 -a] indol - 1-ona . c) mezcla de (4S, lOaS) - y (4R, lOaR) -7-cloro-4-etil-1,2,3,4,10, 10a-hexahidro-pirazino [1 , 2 -a] indol Se obtiene el compuesto del título E -ISP; m/e = 237.2 (M+H+) , de acuerdo con el método general del ejemplo 14f ) partiendo de la mezcla de (4RS , lOaSR) - y (4SR, lOaRS) -7-cloro-4 -etil - 3,4,10, 10a- tetrahidro-2H-pirazino- [1 , 2 -a] indol -1-ona y separándola de la mezcla de epímeros por cromatografía flash con diclorometano/metanol 93:7.

Ejemplo 69 Mezcla de (4S,10aR)- y (4R, lOaS) -7-cloro-4 -etil -1,2,3,4,10, 10a-hexahidro pirazino [1 , 2 -a] indol Se obtiene el compuesto del título, EM-ISP: m/e = 237.2 (M+H+) , de acuerdo con el método general del ejemplo 14f ) partiendo de la mezcla de (4RS,10aSR)- y (4SR, 10aRS)-7-eloro- 4 -etil - 3,4,10, 10a-tetrahidro-2H-pi azino- [1 , 2 -a] indol -1-ona y separándola de la mezcla de epímeros por cromatografía flash con diclorometano/metanol 93:7. Ejemplo 70 (4R, lOaR) -7-cloro-4-etil-l, 2,3,4,10, 10a-hexahidro-pirazino[l,2-a] indol a) (R) -7-cloro-4-etil-3 , 4 -dihidro-2H-pirazino- [ 1 , 2 -a] indol - 1-ona Se aisla el compuesto del título a partir del racemato (RS) - 7 -eloro-4 -etil -3 , 4 -dihidro-2H-pirazino [1 , 2 -a] - 1-ona por cromatografía HPLC quiral utilzando una columna ChiralPak AD; sólido ligeramente pardo de p.f. 162-165°C. b) (4R, lOaR) -7-cloro-4-etil-3 , 4 , 10 , 10a-tetrahidro-2H-pirazíno [1 , 2 -a] indol - 1 -ona y (4R, 10aS) - 7 - cloro-4 -etil -3 , 4, 10 , 10a- te ahidro- 2H-pirazino [1 , 2 -a] indol - 1-ona . Se obtienen los compuestos del título en forma de mezcla de acuerdo con el método general del ejemplo 14e) partiendo de la (R) - 7 - cloro-4 -etil-3, 4 -dihidro- 2H-pirazino [ 1 , 2 -a] indol -1-ona. c) (4R, 10aR) -7-cloro-4 -etil -1 , 2,3,4,10, 10a-hexahidro-pirazino [1 , 2 -a] indol Se obtiene el compuesto del título EM-EI : m/e = 236.1 (M+) y D20 = 29.9, de acuerdo con el método general del ejemplo 14f) partiendo de la mezcla anterior y separándolo de su epímero por cromatografía flash con diclorometano/metanol 93 :7. E emplo 71 (4R, lOaS) -7-cloro-4 -etil -1 , 2,3,4,10, lOa-hexahidro-pirazino[l,2-a] indol . Se obtiene el compuesto del título EM-EI : m/e = 236.1 (M+) y D20 = - 80,6 , de acuerdo con el método general del ejemplo 14f) partiendo de la mezcla obtenida en el ejemplo 70b) y separándolo de su epímero por cromatografía flash con diclorometano/metanol 93:7. Ejemplo 72 (4? , lOaS) -7-cloro-4-etil-l, 2 ,3,4,10, 10a-hexahidro-pirazíno[l,2-a] indol a) (S) -7 -cloro- 4 -etil - , 4 -dihidro-2H-pirazino [1 , 2 -a] indol - 1 -ona Se aisla el compuesto del título a partir del racemato (RS) -7-cloro-4-etil-3, 4 -dihidro-2H-pirazino [1, 2 -a] indol -1 -ona por cromatogralía CLAR quiral utilizando una columna ChiralPak AD; sólido amarillo de p.f . 169-171°C. b) (4S, lOaR) -7 -cloro-4 -etil -3 ,4,10, 10a- tet ahidro- H- pirazino [1 , 2-a] indol-l-ona y (45 , lOaS) -7-cloro-4-etil-3 , 4 , 10 , 1 Oa- tet ahidro- 2H-pirazino [ 1 , 2 -a] indol - 1 -ona . Se obtienen los compuestos del título en forma de mezcla de acuerdo con el método general del ejemplo 14e) partiendo de la ( S) - 7 -cloro-4 -etil - 3 , 4 -dihidro-2H-pirazino [1 , 2 -a] indol -1 -ona . c) (45, lOaSR) - 7 - cloro-4 -etil - 1 , 2 , 3 , 4 , 10, 10a-hexahidro-pirazino[l,2-a] indol Se obtiene e compuesto del título EM-ISP: m/e = 237.1 (M+H+) y aD2D = +28.2, de acuerdo con el método general del ejemplo 14f) partiendo de la mezcla anterior y separándolo de su epímero por cromatografía flash con diclorometano/metanol (93:7) . Ejemplo 73 (4S, lOaR) -7-cloro-4-etil-l, 2,3,4,10, 10a-hexahidro-pirazino[l,2-a] indol Se obtiene el compuesto del título EM-ISP: m/e = 37.2 (M+H+) y aD20 +40,6, de acuerdo con el método general del ejemplo 14f) partiendo de la mezcla obtenida en el ejemplo 72b) y separándolo de su epímero por cromatografí flash con diclorometano/metanol (93:7) . Ejemplo 74 (4R, lOaS) -6 -cloro-4 , 7-dimetil-l , 2,3,4,10, 1 Oa-hexahidro-pirazino [1 , 2 -a] indol a) (4R, 10aS) -6-cloro-4 , 7 -dimetil - 3 ,4,10, 10a- tetrahidro- 2H-pirazino [1 , 2 -a] indol - 1-ona Se obtiene el compuesto del título de acuerdo con el método general del ejemplo 14e) partiendo de la (R) -6-cloro-4 , 7 -dimetil - 3 , 4 -dihidro-2H-pirazino [ 1 , 2 -a] indol - 1-on . b) (4R, 10aS) -6 -cloro- 4, 7 -dimetil -1 , 2,3,4,10,10a-hexahidro-pirazino [1 , 2 -a] indol Se obtiene el compuesto del título EM-El : m/e = 236.1 (M+) , cD20 = -52.6, de acuerdo con el método general del ejemplo 14f) partiendo de la (4R, lOaS) -6-cloro-4 , 7 -dimetil -3,4,10, 10a- tetrahidro-2H-pirazino [ 1 , 2 -a] indol - 1-ona . Ejemplo 75 (4R, lOaR) - 6 -cloro- 4 , 7 -dimetil - 1,2,3,4,10, 10a-hexahidro-pirazino[l,2-a] indol a) (2 -cloro-3 -metil - fení 1 ) -hidrazina Se obtiene el compuesto del título de acuerdo con el método general del ejemplo 25a) partiendo de la 2 -cloro-3 -metilanilina . b) éster etílico del ácido 2 - [ (2 -cloro- 3 -metil - fenil ) -hidrazono] -propiónico, Se obtiene el compuesto del título de acuerdo con el método general del ejemplo 25b) partiendo de la (2-cloro-3-metil - fenil ) -hídrazina y del piruvato de etilo c) éster etílico del ácido 7 -cloro- 6 -metil - lH-indol-2 -carboxí lico Se obtiene el compuesto del título de acuerdo con el método general del ejemplo 25c) partiendo del éster etílico del ácido 2- [ (2-cloro-3-metil-fenil) -hidrazono] -propiónico. d) éster etílico del ácido (R) - 1 - (2 - terc-butoxicarbonilamino- 1 -metil - et il ) - 7 - cloro- 6 -met il - 1H- indol -2 -carboxílico Se obtiene el compuesto del título de acuerdo con el méiodo general del ejemplo 12b) partiendo del éster etílico del ácido 7 -cloro- 6 -metil - 1H- indol - 2 -carboxílico y del éster terc-butí lico del ácido (?) -5-metil-2 , 2-dioxo [1,2,3] oxatiazolidina- 3 -carboxílico e) (R) -6-cloro-4,7-dimetil-3,4-dihidro-2H-pirazino- [1,2-a] indol - 1 -ona Se obtiene el compuesto del título de acuerdo con el método general del ejemplo 12c) partiendo del éster etílico del ácido (R) - 1- ( 2 - erc-butoxicarbonilamino-l-met il -etil ) -7 -cloro- 6 -metil - 1H- indol -2 - carboxí 1 ico . f ) (R) -6 -cloro- 4 , 7 -dimetil -1 , 2,3, 4 -dihidro-pirazino [1,2-a] indol Se obtiene el compuesto del título de acuerdo con el método general del ejemplo 12d) partiendo de la (R) -6-cloro-4 , 7 -dimetil -3,4 -dihidro-2H-pirazino- [ 1 , 2 -a] indol - 1 -ona g) (4R, lOaR) -6-cloro-4, 7 - dimet il - 1 , 2 , 3 , 4 , 10, 10a-hexahidro-pirazino [1 , 2 -a] indol Se obtiene el compuesto del título E -ISP: m/e = 237.2 (M+H+) y aD20 = -111.6, de acuerdo con el método general del ejemplo 12e) partiendo de la (R) -6-cloro-4 ; 7-dimetil-3 , 4-dihidro- 2H-pirazino [1 , 2 -a] indol - 1 -on . Ejemplo 76 Clorhidrato del (10R, 6aS) -10 -metil -2 , 3 , 6 , 6a , 7 , 8 , 9 , 10-octahidro-lH-8, 10a-diazaciclopenta [c] fluoreno a) éster etílico del ácido 2 - [ (2 , 3 -dihidro- lH-inden-4 -il) -hidrazono] -propióníco Se obtiene el compuesto del título EM-ISP: m/e = 247.3 (M+H+) , de acuerdo con el método general del ejemplo 25b) partiendo de la (2 , 3 -dihidro- 1H- inden-4 - il ) -hidrazina y del piruvato de etilo. b) éster etílico del ácido 1 , 6 , 7 , 8 -tetrahidro- l-aza-aa-indaceno- 2 -carboxílico Se obtiene el compuesto del título EM-EI : m/e = 229.1 (M+) , de acuerdo con el método general del ejemplo 25c) partiendo del éster etílico del ácido 2 - [ (2 , 3 -dihidro- 1H-inden-4-il) -hidrazono] -propiónico c) éster etílico del ácido (R) -1- (2-terc-butoxicarbonilamino- 1-metil-e il ) -1,6,7, 8 -tetrahidro- 1 -aza-as - indaceno- 2 -carboxí 1 ico Se obtiene el compuesto del título de acuerdo con el método general del ejemplo 12b) partiendo del éster etílico del ácido 1 , 6 , 7 , 8 -tetrahidro- 1 -aza-as-indaceno-2 -carboxílico y del éster tere-butilo del ácido (S) -5-metil-2 , 2-dioxo [1,2,3] oxatiazolidina-3 -carboxílico . d) (R) -10-metil-2 ,3, 9 , 10 - tetrahidro- 1H, 8H-8, 1 Oa-diazaciclopenta [c] fluoren-7-ona Se obtiene el compuesto del titulo EM-El : m/e = 240.2 (M+) , de acuerdo con el método general del ejemplo 12c) partiendo del áster etílico del ácido (R) -1- (2-terc-butoxicarbonilamino- 1 -metil -etil) -1,6,7,8- tetrahidro- 1-aza-as - indaceno-2 -carboxílico . e) (4R, lOaS) -l-metil-2 , 3 , 6 , 6a, 9 , 10 -hexahidro- 1H, 8H-8 , 0a-diaza-ciclopenta [c] fluoren-7 -ona . Se obtiene el compuesto del título de acuerdo con el método general del ejemplo 14e) partiendo de la (R) - 10 -metil -2,3,9, 10-tetrahidro-lH, 8H-8, 10a-diaza-ciplopent [c] fluoren-7-ona , f) clorhidrato del (4R, lOaS) -l0-metil-2 , 3 , 6, 6a, 7, 8, 9, 10-octahidro- 1H- 8 , 1 Oa-diazaciclopenta [c] fluoreno . Se obtiene el compuesto del título E -ISP: m/e = 229.2 (M+H4) y D20 = - 67.8, de acuerdo con el método general del ejemplo 14f) partiendo de la (4R, lOaS) -10-metil-2 , 3 , 6 , 6 , 9 , 10 -hexahidro- 1H, 8H, 8 , 1 Oa-diaza-ciclopenta [c] fluoren-7 -ona . Ejemplo 77 Clorhidrato de la (4R, lOaR) -N- (4 -metil - 1 , 2 , 3 , 4 , 10 , 10a-hexahídro-pirazino [1 , 2 -a] indol - 7- il ) -acetamida a) éster tere -butíl ico del ácido (4R,10aR)-7-(benzhidrilideno-amino) -4-metil-3 ,4,10, 10a-tetrahidro-lH-pirazino [1 , 2 -a] indol -2 -carboxílico Se calienta a 80°C durante 3 h una mezcla de éster tere-butilo del ácido (4R, lOaR) -7-bromo-4-metil-3 , 4 , 10 , 10a-tetrahidro- lH-pirazino [1 , 2 -a] indol - 2 -carboxílico (3.0 g, 8 mmoles) , benzofenona-imína (1.52 g, 8 mmoles) , complejo de cloroformo de tris (díbencilídenoacetona) dipaladio (85 mg, 0.08 mmoles), 2 , 2 ' -bis (difenilfosfino) - 1 , 1 ' -binaftaleno (153 mg, 0.24 mmoles) y terc-butilato sódico (1.1 g, 11.4 mmoles) en tolueno (30 mi) . Después de enfriar la mezcla, ae diluye con éter de dietilo (300 mi) y se filtra con Celite®. Se evaporan los disolventes y se purifica el residuo por cromatografía a través de gel de sílice empleando como eluyente una mezcla de acetato de etilo/n-hexano 1:4. Se aisla el producto del titulo en forma de espuma amarillenta (3.4 g, 89%), EM-ISP: m/e = 468,3 (M+H+) . b) éster tere-butilo del ácido (4R, lOaR) -7-amino-4-metil-3,4,10, 10a - tetrahidro- 1H-pi azino [1 , 2 -a] indol -2-carboxílico Se calienta a 60°C durante 1 h una mezcla de terc-butílico del ácido (4R, -lOaR) -7- (benzhidrilideno-amino) -4-metil-3,4,10, 10a-tetrahidro- lH-pí zino[l,2-a] indol -2 -carboxílico (3.35 g, 7.2 mmoles), formiato amónico (6.8 g, 107 mmoles) y paladio sobre carbón (1.5 g, al 5%) en metanol (35 mi) . Después de enfriar la mezcla, se diluye con diclorometano (100 mi) y se filtra. Se lava el líquido filtrado con agua (100 mi) , se extrae la fase acuosa con diclorometano , se reúnen las fases orgánicas y se secan con MgS04. Se eliminan los disolventes con vacío y se purifica el residuo por cromatografí a través del gel de sílice con acetato de etilo/n-hexano (1:1) . Se aisla el producto en forma de espuma amarilla (1.15 g, 53%), EM-ISP; m/e = 304.4 (M+H+) . c) clorhidrato de la (4R, lOaR) -N- (4 -me il - 1,2,3,4,10, 10a-hexahidro-pirazino [1, 2 -a] indol-7-il) -acetamid . Se agita durante 30 min. una mezcla de éster tere-butilo del ácido (4R, lOaR) - 7-amino-4 -metil - 3 , , 10 , 10a- tetrahidro- 1H-pirazino [1 , 2 -a] - indol -2 -carboxílico (300 mg, mmol), trietilamina (0.3 mi, 2.2 mmoles) y cloruro de acetilo (0.07 mi, 1 mmol) en diclorometano (6 mi ) . Se elimina el disolvente con vacío y se purifica el residuo por cromatografía a través de gel de sílice con acetato de etilo/n-hexano 1:1, obteniéndose 230 mg de la acetamida protegida con Boc. A continuación se desprotege agitando durante 1H con ácido trifluoracético (2 mi) a temperatura ambiente. Se añade una solución saturada de bicarbonato sódico (40 mi) y se extrae la mezcla con diclorometano, se reúnen las fases orgánicas, se secan con gS04, se elimina el disolvente con vacío y se purifica el residuo por cromatografía a través de gel de sílice con diclorometano/metanol (9:1) . Se aisla el producto del título y se precipita en forma de sal clorhidrato a partir de acetato de etilo. Sólido de color beige (97 mg, 35%), p.f. >250°C desc, EM-E1 : m/e = 245.3 (M+) . Ejemplo 78 Clorhidrato del (4R, lOaR) - (4-metil - 1 , 2 , 3 , 4 , 10 , 10a-hexahidro-pirazino [1 , 2 -a] indol -7 - il) -metanol a) éster 2 - erc-butí lico del ácido (4R, lOaR) -4-metil-3,4,10, 10a- tetrahidro- IH-pirazino [1 , 2 -a] indol-2 , 7-dicarboxí-lico Se disuelve el éster tere-butilo del ácido (4R,10aR)-7-bromo-4 -metil - 3,4,10, 10a-tetrahidro- IH-pirazino [1 , 2 -a] indol -2 - carboxílico (5.4 g, 15 mmoles) en tetrahidrofurano (90 mi) y se enfría a -78°C. Se añade lentamente n-butil-litio (12.8 mi, 1.6 N en n-hexano) y, una vez finalizada la adición, se agita la mezcla de color amarillo a -78°C durante otros 30 min. Se hace burbujear dióxido de carbono gaseoso a través de una mezcla durante 30 min. se enfría y se hidroliza la mezcla vertiéndola sobre una mezcla de hielo y agua (200 g) , Se añade una solución 1 N de hidróxido sódico (250 mi) y se lava la mezcla con éter de dietilo (100 mi) , se extrae la fase orgánica dos veces con una solución 1N de hidróxido sódico se reúnen las fases acuosas y se acidifican a pH 1.7 con ácido clorhídrico 1N. Se extrae la fase acuosa con éter de dietilo (3x300 mi) , se reúnen las fases orgánicas y se secan con gS04. Se evapora el disolvente y se tritura el residuo con éter de dietilo/n-hexano (1:3), se aisla el producto del título en forma de sólido incoloro (4.1 g, 85%); ??-???: m/e = 331.3 (M+) ; aD20 = -42.8. b) éster terc-butílico del ácido (4R,10aR)-7-hidroximetil -4 -metil -3,4,10, 10a-tetrahidro- lH-pirazino [1,2-a] indol -2 - carboxílico Se disuelve el éster 2 -terc-butílico del ácido (4R, lOaR) -4 -metil -3 , 4,10, 10a-tetrahidro- lH-pirazino [1,2-a] indol-2 , 7-dicarboxílico (250 mg, 0.75 mmoles) en tetrahidrofurano (5 mi ) . Se añade en porciones hidruro de litio y aluminio (75 mg, 1.5 mmoles) y se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 15 min. Se añaden sucesivamente agua (0.2 mi), una solución de hidróxido sódico (0.4 mi, al 15%) y agua (0.6 mi) , se diluye la mezcla con éter de dietilo (15 mi) y se seca con Na2S04. Se eliminan los disolventes con vacío y se purifica el residuo por cromatogra ía a través de gel de sílice con acetato de etilo/n-hexano (2:1) . Se aisla el producto del título en forma de aceite ligeramente amarillo (163 mg, 68%); ??-???: m/e 319,4 (M+H+) . c) clorhidrato del (4R, lOaR) - (4-metil- 1,2,3,4,10, 10a -hexahidro-pirazino [1 , 2 - a] indol - 7 - il ) -m anol Se agita a temperatura ambiente durante 1 h una mezcla de éster terc-butí lico del ácido (4R, lOaR) - 7 -hidroximetil—4-metil -3,4, 10, 10a- tet ahidro- 1H-pirazino [ 1 , - a] indol - 2 -carboxílico (160 mg, 0.5 mmoles), ácido trifluoracético (2 mi) y diclorometano (3 mi) . Se añade una solución saturada de bicarbonato sódico (50 mi) y se extrae la mezcla con diclorometano. Se reúnen las fases orgánicas, se secan con Na2S04, se elimina el disolvente con vacío y se precipita el residuo en forma de sal clorhidrato a partir de la solución en acetato de etilo, obteniéndose el compuesto del título. Sólido de color beige (84 mg, 65%); p.f. 66°C desc . , EM-ISP: m/e = 219.3 (M+H+) . Ejemplo 79 Clorhidrato de la butilamida del ácido (4R, lOaR) -4-metil-1,2,3,4,10, 10a-hexahidro-pirazino [1 , 2 -a] indol -7-carboxílico a) éster tere -butíl ico del ácido (4R,10aR)-7-butilcarbamoí1-4 -metil -3 ,4,10, 10a-tetrahidro- lH-pirazino [1,2-a] indol - 2 - carboxí1 ico Se disuelve el éster 2 -tero-butílico del ácido (4R, lOaR) -4 -met i1 -3,4,10, 10a- tetrahidro- 1H-pirazino [1 , 2 -a] indol -2 , 7-dicarboxílico (300 mg, 0.9 mmoles) en diclorometano (5 mi) . Se añaden N-butilamina (0.45 mi, 4.5 mmoles), 4-etilmorfolina (0.57 mi, 4.5 mmoles) y BOP (0.42 g, 0.95 mmoles) y se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 16 h. Se vierte la mezcla sobre ácido clorhídrico 1 N (20 mi) y se extrae con éter de dietilo (2x50 mi) . Se reúnen las fases orgánicas, se lavan con agua, bicarbonato sódico 2N, agua y salmuera y finalmente se secan con gS04. Se eliminan los disolventes con vacío, obteniéndose el compuesto del título en forma de espuma incolora (346 mg, 98%), EM-ISP: m/e = 332.3 (M+H+) . b) clorhidrato de la butilamida del ácido (4R,10aR)-4-metil-1,2,3,4,10, lOa-hexahidro- ir zino [1 , 2 -a] indol -7 - il) -metanol Se obtiene el compuesto del título de acuerdo con el método general del ejemplo 78c) partiendo del éster tercbutílico del ácido (4R, lOaR) -7-butilcarbamoil-4-metil-3 , 4, 10 , 10a- tetrahidro- lH-pirazino [1 , 2 -a] indol -2 -carboxílico . Sólido blanco, p.f. 125°C desc . , EM-ISP : m/e = 288,3 (M+H+) , aD20 = -43.0. Ejemplo 80 Trifluoracetato del (4R, lOaR) -4 , 8 -dimetil- 1,2,3,4,10, lOa-hexahidro-pirazino [1 , 2 -a] indol a) éster etílico del ácido (R) -1- (2-terc-butoxicarbonilamino- 1 -metil - e il ) - 5 -me il - 1H- indol -2 -carboxílico Se obtiene el compuesto del título de acuerdo con el método general del ejemplo 12b) partiendo del éster etílico del ácido 5-metil-lH-indol-2-carboxílico y del éster terc-butílico del ácido (S) -5-metil-2 , 2-dioxo [1,2,3] oxati zolidina-3 -carboxílico b) (R) - , 8 -dimetil -3 , 4 -dihidro- 2H-pi azino [ 1 , 2 -a] - indol - 1 -ona Se obtiene el compuesto del título de acuerdo con el método general del ejemplo 12c) partiendo del éster etílico del ácido (R) -1- (2-terc-butoxicarbonilamino-l-metil-etil) -5-metil-lH-indol-2-carboxílico . c) (R) -4 , 8 -dimetil - 1,2,3, 4 - tetrahidro-pirazino [1,2-a] indol Se obtiene el compuesto del título de acuerdo con el método general del ejemplo 12d) partiendo de la (R)-4,8-dimet il - 3 , 4 -dihidro- 2H-pi azino [ 1 , 2 -a] indol - 1 - ona . d) trifuoroacetato del (4R, lOaR) -4 , 8 -dimetil -1,2,3,4,10, 10a-hexahidro-pirazino [1 , 2 -a] indol Se obtiene el compuesto del titulo EM-ISP: m/e = 203,2 (M+H+) y aD20 = 48.5, de acuerdo con el método general del ejemplo 12e) partiendo del (R) -4 , 8 -dimetil -1 , 2 , 3 , 4 -tetrahidro-pirazino [1 , 2 -a] indol . Ejemplo 81 y 82 (4R, lOaR) -8 -bromo-4 , 7 -dimetil -1 , 2,3,4,10, 10a-hexahidro-pirazino [1 , 2 -a] indol y (4R, 10aS) -8-bromo-4 , 7 -dimetil -1,2,3,4,10, 10a-hexahidro-pirazino [1 , 2 -a] indol a) éster metílico del ácido (4-bromo-3 -metil-fenil) -carbámico A una solución de 10.00 g de 4 -bromo-3 -metilanilina en 50 mi de diclorometano se le añaden 80 mi de una solución de bicarbonato sódico al 10% en agua. Se enfría la mezcla a 0°C y se añaden en 10 min. con agitación 6.2 mi (7.62 g) de cloroformiato de metilo. Se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 1 h. Se separan las fases. Se lava la fase orgánica con una solución de ácido cítrico al 105 en agua, una solución de bicarbonato sódico al 10% en agua y salmuera, se seca con sulfato magnésico y se evapora obteniéndose 12.94 g del éster metílico del ácido (4-bromo-3-metil-fenil) -carbámíco en forma de sólido ligeramente pardo, de punto de fusión 71-72°C. b) éster metílico del ácido (4-bromo-2-yodo-5-metil-fenil) -carbámico A una solución de 5.00 de éster metílico del ácido (4-bromo- 3 -metil - fenil ) -carbámico en 50 mi de acetonitrilo se le añaden a 0°C 4.84 g de N-yodosuccinimida y 0.18 mi de ácido trifluormetanosulfónico . Se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 18 h. Se recoge el sólido por filtración, se lava con acetonitrilo frío y se seca hasta peso constante, obteniéndose 5.80 g del éster metílico del ácido ^-b omos-yodo- 5 -metí1 - fenil ) -carbámico en forma de cristales blancos que funde a 140-141°C. c) éster metílico del ácido ( -bromo-2 - { 3 - [dimetil -(1,1,2 -trime il -propil ) silaniloxi] -prop- 1 -inil}-5-metil-fenil) -carbámico A una solución de 3.70 g de éster metílico del ácido (4-bromo- 2 -yodo- 5 -metil - fenil ) -carbámico y 0.070 g de dicloruro de bis -trifenilfosfina-paladio y 0.038 g de yoduro cuproso en 25 mi de trietilamina se le añaden 2.38 g de dimetil (2-propiniloxi ) - ( 1 , 1 , 2 -trimetilpropil ) - silano y se calienta la mezcla a reflujo durante 2 h. Se reparte la mezcla de reacción entre agua y acetato de etilo. Se separan las fases y se lava la fase orgánica con ácido clorhídrico 1 N, bicarbonato sódico y salmuera, se seca con sulfato magnésico y se purifica por cromatografía a través del gel de sílice con hexano/acetato de etilo 4:1, obteniéndose 1.92 g del éster metílico del ácido (4 -bromo-2 { 3 - [dimetil - ( 1 , 1 , 2 -trimetil -propil ) -silaniloxi] -prop- 1- inil } - 5-metil - fenil ) -carbámico en forma de aceite ligeramente pardo, EM: M+NH + = 457 , 0 , M+Na+ = 462.2. d) 5 -bromo- 2 - [dime il - (1,1,2 - trimetil -propil ) -silani -loximetil] - 6 -metil - 1H- indol A una suspensión de 0.5144 g de hidróxido de litio en 37 mi de sulfóxido de dimetilo y 3.7 mi de agua se le añaden 1.800 g de éster metílico del ácido (4 -bromo-2 -{ 3 - [dimetil -(1,1,2 -t ime il -propil ) - silaniloxi ] -prop- 1 - inil } - 5 -metil -fenil ) -carbámico y se calienta la mezcla a 80°C durante 2 h. Se añaden agua y acetato de etilo. Se ajusta el pH a 6.00 por adición de ácido clorhídrico. Se separan las fases y se lava la fase orgánica con bicarbonato sódico del 10% y con salmuera y se purifican por cromatografía a través de gel de sílice con hexaho/acetato de etilo 9:1, obteniéndose 0.97 g de 5 -bromo -2 - [dimetil - (1,1, 2 -trimetil -propil ) -silanil -oximetil ] - 6 -metil - 1H- indol en forma de aceite incoloro, EM-El- M = 383.1. e) éster terc-butílico del ácido (R) - ( 1 - { 5 -bromo-2 - [dimetil- (1,1, 2 - trimetil -propil ) - silaniloxime il ] -6 -metil -indol - 1 - il } - carbámico A una solución de 0.95 g de 5 -bromo- 2- [dimetil- (1, 1 , 2-trimetil-propil) -silaniloximetil] -6-metil-lH-indol en 10 mi de ?,?-dimetilformamida se le añaden 0.143 g de hidruro sódico al 55-65% en aceite y se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 30 min. A la mezcla resultante se le añade éster terc-butílico del ácido (?) -5-metil-2 , 2-dioxo [1, 2 , 3] -oxatiazolidina-3 -carboxí lico (0.703 g) y se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 2 h. Se reparte la mezcla de reacción entre agua y acetato de etilo. Se separan las fases y se lava la fase orgánica con ácido cítrico del 10% y con salmuera, se seca con sulfato magnésico y se publica por cromatografía a través de gel de sílice con hexano/acetato de etilo 5:1, obteniéndose 0.789 g de éster terc-butílico del ácido (R) - (2- {5-bromo-2- [dimetil- (1, 1 , 2-trimetil-propil) -silaniloximetil ]- 6 -me il - indol - 1 - il }- carbámico en forma de aceite ligeramente amarillo, EM-ISP: +H = 541.3. f) éster terc-butílico del ácido (R) -8 -bromo-4 , 7 -dime il - 1,2,3, 4 -tetrahidro-pirazino [1 , 2 -a] indol -2 -carboxílico Se agita a temperatura ambiente durante 18 h una mezcla de 0.75 de éster terc-butílico del ácido (R) - (2- {5-bromo-2- [dimetil - (1,1,2 -trimetil -propil ) - silaniloximetil ] - S -metil -indol-l-il } -carbámíco y 0.52 g de fluoruro amónico en 7.5 mi de metanol . Se reparte la mezcla reaccionante entre agua y acetato de etilo. Se separan las fases, se lava la fase orgánica con ácido cítrico del 10%, bicarbonato sódico del 10% y salmuera, se secan con sulfato magnésico y se evapora a sequedad. Se recoge el residuo en 6 mi de diclorometano y se añaden 0.59 g de dióxido de manganeso. Se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 2 h. Se eliminan los sólidos por filtración a través de dicalite y se evapora el líquido filtrado a sequedad, se recoge el residuo en 5 mi de diclorometano y se añaden 0.072 mi de ácido acético y 1.00 g de tamices moleculares (en polvo, 4A) . Se añaden a la suspensión resultante 0.536 g de triacetoxiborohidruro y se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 1 h. Se añaden otros 0.536 g de triacetoxiborohidruro y se agita la mezcla durante 1 h. Se retiran los sólidos por filtración a través de dicalite y se purifica el líquido filtrado por cromatografí a través de gel de sílice con hexano/acetato de etilo 2:1, obteniéndose 0.295 g del compuesto del título en forma de sólido amarillo que, una vez recristalizado en hexano, tiene un punto de fusión 113-114°C. g) clorhidrato del (R) - 8 -bromo-4 , 7 -dimetil - 1 , 2 , 3 , 4 -tetrahidro-pirazino [1, 2-a] indol Se agita a temperatura ambiente durante 2 h en atmósfera de argón una solución de 0.12 g de éster terc-butílico del ácido (R) -8 -bromo -4 , 7 -dimetil- 1 ,2,3, 4 - tetrahidro-pirazino [ 1 , 2 - a] indol -2 -carboxí 1 ico en 3 mi de una solución 2M de ácido clorhídrico en acetato de etilo. Se recoge el precipitado por filtración y se seca hasta peso constante, obteniéndose el compuesto del titulo (0.065 g) en forma de cristales blancos mate, p.f. 241CC (desc) , EM-ISP: M+H = 279,1. RMNM-H .- (250 MHz, D S0-d6, 6 [ppm] ) 1.50 (d, J=6.5 Hz, 3H) , 2.45 (s, 3H) , 3.48-3.74 (m, 2H) , 4.36-4.58 (m, 2H) , 4.74-4.89 (m, 1H) , 6.35 (s, 1H) , 7.54 (s, 1H) , 7.78 (s, 1H) . h) (4R, lOaR) -8 -bromo- 4 , 7- dimetil -1 , 2,3,4,10, 10a-hexahidro-pirazino [1 , 2 -a] indol y (4R, lOaS) -8-bromo-4 , 7-dimetil - 1,2,3,4,10, 10a-hexahidro-pirazino [1 , 2 -a] indol . De modo similar al ejemplo 12e) se obtienen los compuestos del título partiendo del (R) - 8 -bromo-4 , 7 -dimetil -1 , 2 , 3 , 4-tetrahidro-pirazino [1 , 2 -a] indol por reducción con borohídruro sódico en presencia de ácido trifluoracét ico . Se separan los productos diastereoisoméros por cromatografía a través de gel de sílice. Al compuesto mas polar se le asigna la configuración trans. La estereoquímica relativa se determina sobre la base, de los espectros RM del protón y los valores rf de la cromatografía de capa fina. EM-ISP: M+H = 281.1 y 283.1.

Ejemplos 83 y 84 (4R, 10aS) -4 , 7-dimetil-l, 2,3,4,10, 10a-hexahidro-pirazino [1, 2-a] indol y (4R, lOaR) -4 , 7 -dimetil - 1,2,3,4,10, 10a-hexahidro-pirazino [1 , 2 -a] indol . a) ester terc-butílico del ácido (R) -4 , 7 -dimetil -1,2,3, 4 -te rahidro-pirazino [1 , 2 -a] indol -2 -carboxílico . A una solución de 1.52 g de ester terc-butílico del ácido (R) - 8 -bromo-4 , 7-dimetil-l ,2,3, 4 -tet ahidro-pirazino- [1,2-a] indol-2-carboxílico en 15 mi de etanol se le añaden 0.15 g de paladio al 10% sobre carbón y se agita la mezcla en atmósfera de hidrógeno durante 6 h. Se añaden otros 0.15 g de paladio al 10% sobre carbón y se agita la mezcla en atmósfera de hidrógeno durante otras 6 h. Se añaden de nuevo 0.15 g de paladio al 10% sobre carbón y se vuelve a agitar la mezcla en atmósfera de hidrógeno durante 6 h. Se retira el catalizador por filtración a través de dicalite y se evapora el líquido filtrado. Se purifica el residuo por cromatografía a través de gel de sílice con hexano/acetato de etilo 4:1, obteniéndose 0.59 g de éster terc-butílico del ácido (R)-4,7-dimetil - 1,2,3,4 - tet ahidro-pirazino- [1,2-a] indol -2 -carboxílico en forma de espuma blanca. EM: ÍM+H) = 301.3. b) clorhidrato del (R) -4 , 7 -dimetil - 1 , 2 , 3 , 4 -tetrahidro-pirazino- [1,2-a] indol Se obtiene el compuesto del título (EM: M+H = 201.2, p.f. 245° (desc. ) ) de modo similar al método del ejemplo 81 partiendo del ester tero-butílico del ácido (R) -4 , 7 -dimetil -1,2,3,4 - tetrahidro-pirazino- [ 1 , 2 -a] indol - 2 -carboxílico . RMN-H: (250 MHz DMS0-d6, d [ppm] ) , 1.51 (d, J = 6.5 Hz, 3H) , 2.43 (s, 3H) , 3.50-3.74 (m, 2H) , 4.36-4.58 (m, 2H) , 4.74-4.89 (m, 1H) , 6.34 (s, 1H) , 6.82 (d, J = 7 Hz , 1H) , 7.38 (s, 1H) , 7.41 (d, J = 7 Hz, 1H) . c) (4R, 10aS) -4 , 7 -dimetil -1 , 2,3,4,10, 10a-hexahidro-pirazino [ 1 , 2 - a] indol y (4R, 10aR) -4 , 7-dimetil-l , 2 , 3 , 4 , 10 , 10a-hexahidro-pirazino [1 , 2 -a] indol De modo similar al ejemplo 12e se obtienen los compuestos del título partiendo del clorhidrato del ester terc-butílico del ácido (R) -4 , 7 -dimetil - 1 , 2 , 3 , -tetrahidro-pirazino [1 , 2 -a] indol -2 -carboxílico por reducción con borohidruro sódico en presencia de ácido trifluoracético . Se separan los productos diastereoisómeros por cromatografía a través de gel de sílice. Al compuesto más polar se le asigna la configuración trans. La estereoquímica relativa se determina sobre la base de los espectros RMN del protón y los valores rf EM : M+H = 203.2. Ejemplos 85 y 86 (4R, lOaR) -4,7, 8 - trimet il - 1 , 2,3,4,10, 10a-hexahidro-pirazino [1 , 2 -a] indol y (4R, lOaS) -4 , 7, 8-trimetil- 1,2,3,4,10, 10 -hexahidro-pi azino [1 , 2 -a] indol . a) ester terc-butílico del ácido (R) - , 7 , 8 -trimetil 1,2,3,4- etrahidro-pi azino [1 , 2 -a] indol - 2 -carboxílico A una solución de 1.18 g de ester terc-butílico del ácido (R) -8 -bromo-4 , 7 -dimetil -1 , 2,3, 4 -t trahidro-pirazino- [1 , 2-a] indol -2 -carboxí1 ico en 12 mi de dioxano se le añaden 0.36 g de tetrakistrifenilfosfina-paladio, 1.29 g de carbonato potásico y 0.39 g de trimetilboroxina y se calienta la mezcla a reflujo durante 1 h. Se reparte la mezcla de reacción entre agua y acetato de etilo. Se separan las fases, se lava la fase orgánica con bicarbonato sódico del 10%, ácido cítrico del 10% y salmuera, se secan con sulfato magnésico y se purifican por cromatografía a través de gel de sílice con hexano/acetato de etilo 3:1, obteniéndose 0.62 del ester terc-butílico del ácido (R) -4 , 7 , 8 -trimetil - 1 , 2 , 3 , 4 -tetrahidro-pirazino- [1 , 2 -a] indol-2 -carboxílico en forma de espuma ligeramente amarilla, EM (M+H) = 315.4. b) ( ) -4,7, 8 - trimetil -1, 2 , , 4 -tetrahidro-pirazino [1,2-a] indol Se obtiene el compuesto del título (EM: M+H = 215.3) de modo similar al método del ejemplo 81 partiendo del ester terc-butílico del ácido (R) - 4 , 7 , 8 -t imetil - 1,2,3,4-tetrahidro-pirazino- [1 , 2 -a] indol-2 -carboxílico . Se aisla el material en forma de base amina libre por cromatografía a través de gel de sílice con diclorometano/metanol/amoníaco 9:1:0,1 en forma de aceite ligeramente amarillo. RMN-H (250 MHz, CDCI3, d [ppm] ) , 1.47 (d, J = 6.5 Hz, 3H) , 2.33 (s, 3H) , 2.38 (s, 3H) , 3.07-3.42 (m, 2H) , 4.06-4.26 (m, 2H) , 4.34-4.42 (m, 1H) , 6.02 (s, 1H) , 7.07 (s, 1H) , 7.31 (s, 1H) . c) (4R, lOaR) -4 , 7 , 8-trimetil-l , 2,3,4,10, 1 Oa-hexahidro-pirazino [1, 2-a] indol y (4R, 10aS) -4 , 7 , 8 -trimetil - 1,2,3,4,10, 10a-hexahidro-pirazino [1 , 2 -a] indol . De modo similar al ejemplo 12e) se obtienen los compuestos del título partiendo del ester terc-butílico del ácido (R) -4 , 7 , 8 -t imetil -1,2,3,4 -tetrahidro pirazino [1 , 2 -a] indol-2 -carboxílico por reducción con borohidruro sódico en presencia de ácido trifluoracético . Se separan los productos diastereoisómeros por cromatografía a través de gel de sílice. Al compuesto más polar se le asigna la configuración trans. La estereoquímica relativa se determina sobre la base de los espectros RMN del protón y los valores rf . EM: M+H = 217.3. Ejemplo 87 (4R, lOaR) -6 , 7-dicloro-4-metil -1 , 2,3,4,10, 10a-hexahidro-pirazino [ 1 , 2 -a] indol a) (R) -6, 7-dicloro-4-metil-3 ,4-dihidro-2H-pirazino [1, 2-a] indol - 1 -ona Se obtiene el compuesto del título, m/e = 269.2 ( [M+H] +) , de acuerdo con el método general del ejemplo 14d) partiendo del ester etílico del ácido 6 , 7 -dicloro-lH- indol -2 -carboxílico y del ester tere-butilo del ácido (S) -5-metil -2 , 2 -dioxo [1,2,3] oxatiazolidina- 3 - carboxílico . Sólido blanco . b) clorhidrato del (R) - 6 , 7 -dicloro-4 -metil -1 , 2,3,4-tetrahidro-pirazíno [1 , 2 -a] indol Se obtiene el compuesto del título, m/e = 255.1 ( [M-Cl]+) de acuerdo con el método general del ejemplo 12d) partiendo de la (R) -6 , 7 -dicloro-4 -metil -3 , 4-dihidro-2H-pirazino [1 , 2 -a] indol - 1 -ona y precipitándolo en forma de sal HCI . Sólido blanco. c) (4R, lOaR) -6 , 7 -dicloro-4 -metil - 1 , 2,3,4,10,10a-hexahidro-pirazino [1, 2-a] indol Se obtiene el compuesto del título, E -ISP: m/e = 257.0 ( [M+H] +) , de acuerdo con el método general del ejemplo 12e) partiendo del clorhidrato del (R) - 6 , 7 -dicloro-4 -metil-1 , 2 , 3 , 4 - tetrahidro-pirazino [ 1 , 2 -a] indol . Aceite ligeramente pardo . Ejemplo 88 Clorhidrato del (4R, lOaS) -S-fluoro-4 , 6-dimetil-1,2,3,4,10, 10a-hexahidro-pirazino [1 , 2 -a] indol a) ester etílico del ácido 7-bromo-5-fluoro-lH-indol-2-carboxílico . Se disuelve la 2 -bromo-4 - fluoro- fenilhidrazina (20 g, 0.097 moles) en etanol y se enfría la solución a 0°C (baño de hielo) . Se añade por goteo piruvato de etilo (11.3 mi, 0.101 moles) y se agita la solución a temperatura ambiente durante 15 h. Se evapora el disolvente a presión reducida y se agita el residuo en hexano . La mezcla de hidrazonas formada por enfriado en un baño de hielo se filtra y se seca con vacío. Rendimiento 24.4 g, 82%. Se disuelve la mezcla de hidrazonas (22 g, 0.073 mol) en el reactivo de Eaton (230 mi) y se calienta la mezcla a 50°C durante 3 h. Se enfría la mezcla a temperatura ambiente, se diluye con diclorometano y se añade sobre una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico. Se separan las fases y se extrae la fase acuosa dos veces con diclorometano. Se reúnen las fases orgánicas, se lavan con agua, se secan con sulfato magnésico y se evaporan. Se recoge el residuo en éter de dietilo y, una vez precipitado una parte del producto, se añade hexano. Se filtra y las aguas madres se purifican por cromatografía de columna a través de gel de sílice (eluyente: tolueno/hexano 5:1) , obteniéndose el producto en forma de sólido ligeramente amarillo (14.1 g, 68%) , p.f. 125°C, EM-El: 285.0 (M+) . b) éster etílico del ácido (R) - 7 -bromo- 1- (2-terc-butoxicarbonilamíno- 1 -m il -et il ) - 5 - fluoro- 1H- indol -2 -carboxí lico . Se obtiene el compuesto del título, EM-ISP: m/e = 445.3 ( +H+) , de acuerdo con el método general del ejemplo 12b) partiendo del ester etílico del ácido 7 -bromo-5 - fluoro- 1H-indol-2-carboxílico (10.0 g, 0.035 moles) y ester terc-butílico del ácido (S) -5-metíl-2 , 2-dioxo [1 , 2 , 3 ] oxatiazolidina-3 -carboxí lico (10 g, 0.042 moles) . Se aisla el producto en forma de aceite amarillo viscoso (10.1 g, 65%), E -ISP: 445.3 (M+H+) . c) (R) -6-bromo-8-fluoro- 4 -metil - 3 , 4 -dihidro-2H-pirazino- [1 , 2 -a] indol - 1 -on . Se obtiene el compuesto del título de acuerdo con el método general del ejemplo 12c) partiendo del ester etílico del ácido (R) - 7 -bromo- 1- (2-terc-butoxicarbonilamino-l-metil-etil) -5-fluoro-lH-indol-2-carboxílico (8.8 g, 0.0199 moles) .

Rendimiento: 4.1 g, 70%. Sólido blanco, p.f. 188°C, EM-ISP: 297.2 (M+H+) . d) (R) -8-fluoro-4 , 6-dimetil-l , 2 , 3 , -tetrahidro-2H- irazino [1 , 2-a] indol - 1 -ona . Se disuelve en atmósfera de argón la (R) -6-bromo-8-fluoro-4 -metil-3 , 4 -dihidro-2H-pirazino [1 , 2-a] indol -1 -ona (1.2 g, 4.04 mmoles) en N, N-dimetilformamida . Se añade el tetrakis (trifenilfosfina) -paladio (0.45 g, 0.4 mmoles) y carbonato potásico (1.56 g, 12.11 mmoles) . Se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 5 min. y se añade la trimetilboroxina (0.55 mi, 4.04 mmoles) . Se calienta la mezcla a 110°C durante una noche, se enfría a temperatura ambiente y se filtra a través de celite, lavando con tetrahidrofurano . Se evaporan los disolventes a sequedad y se purifica el residuo por cromatografía de columna a través de gel de sílice (empleando como eluyente una mezcla de acetato de etilo/tolueno entre 1:1 y 3:1, obteniéndose el compuesto del título en forma de sólido blanco mate (300 mg 32%) , EM-ISP; 233.1 (M+H+) . e) clorhidrato del (4R, lOaS) -8-fluoro-4, 6-dimetil-1,2,3,4,10, 10a-hexahidropirazino [1 , 2 -a] indol Se obtiene el compuesto del título de acuerdo con el método general del ejemplo 25f) partiendo de la (R) -8-fluoro-4 , 6-dimetil-l , 2,3, 4 -tetrahidro-2H-pirazino [1,2-a] indol - 1 -ona (106 mg) , seguida de la conversión en el clorhidrato (acetato de etilo/HCI). Rendimiento: 23 mg, 32%. Sólido ligeramente pardo, E -ISP: 221.3 (M+H+) . Ejemplo 89 (4R, lOaR) -8 -bromo- 7- fluoro-4 -metil -1,2,3,4,10,10a-hexahidro -pirazino [ 1 , 2 - a] indol a) ester metílico del ácido (4-bromo-3-fluoro-fenil) -carbamico Se obtiene el compuesto del título, p.f. 121-122°Cr de acuerdo con el método general del ejemplo 81a) partiendo de la 4 -bromo-3 -fluoranilina y del cloroformiato de metilo. ester metílico del ácido (4 -bromo- 5 - fluoro-2 -yodo-fenil) -carbamico Se obtiene el compuesto del título, p.f. 101-102°C, de acuerdo con el método general del ejemplo 81b) partiendo del ester metílico del ácido (4 -bromo-3 - fluoro- fenil ) -carbamico c ) 5 -bromo-2 - [dime il - (1, 1, 2 -trimetil -propil ) sila-niloximetil] - 6 - fluoro- 1H- indol Se obtiene el compuesto del título, EM-ISP m/e = 302.0, 300.0 ([M+H]+) , de acuerdo con el método general del ejemplo Ble) y d) partiendo del ester metílico del ácido (4-bromo-5-fluoro-2 -yodo- fenil ) -carbamico. d) ester terc-butílico del ácido (R) -8-bromo-7-fluoro-4-metil -3 , 4 -dihidro- lH-pira ino [1 , 2 -a] indol -2 -carboxílico Se obtiene el compuesto del título, EM-ISP: m/e 383.2 ((M+H]+) y p.f. 116-118°C, de acuerdo con el método general del ejemplo 81e) y f) partiendo del 5 -bromo- 2 - [dimetil - 1 (1 , 1 , 2 - trimet il -propil ) - silaniloximetil ] - 6 - fluoro- 1H- indol y del ester terc-butílico del ácido (?) -5-metil-2 , 2-dioxo [1,2,3] oxatiazolidina-3 -carboxílico . e) clorhidrato del (R) - 8 -bromo- 7 - fluoro- 4 -metil - 1 , 2 , 3 , 4 -tetrahidro-pirazino [1 , 2 -a] indol Se obtiene el compuesto del titulo, p.f. 232°C, de acuerdo con el método general del ejemplo 81g) partiendo del (R) - 8 -bromo- 7 - fluoro-4 -metil-3,4 - dihidro - 1H-pirazino [1,2-a] indol -2 -carboxilato de tere-butilo, f ) (4R, lOaR) -8 -bromo- 7 -fluoro- -met il -1 , 2,3,4,10, 10a-hexahidro pirazino [1 , 2 -a] indol Se obtiene el compuesto del título, EM-ISP: m/e = 287,1, 285,0 ( [M+H] +) , de acuerdo con el método general del ejemplo 81h) partiendo del (R) - 8 -bromo- 7 - fluoro- 4 -met il - 1 , 2 , 3 , 4 -tetrahidro-pirazino [1 , 2 -a] indol y separándolo de su diastereoi somero por cromatografía a través de gel de sílice.

Ejemplo 90 (4R, 10aS) -8 -bromo- 7- fluoro-4 -metil-1 , 2,3,4, 10, 10a-hexahidro-pirazino [1 , 2 -a] indol Se obtiene el compuesto del titulo, EM-ISP: m/e = 287.1, 285.0 ( [M+H] +) , de acuerdo con el método general del ejemplo 81h) partiendo del (R) - 8 -bromo- 7 - fluoro-4 -metil - 1 , 2 , 3 , 4 -tetrahidro-pirazino [1 , 2 -a] indol y separándolo de su diastereoisómero por cromatografía a través de gel de sílice. Ejemplo 91 Clorhidrato de dietilamida de ácido (4R, lOaR) -4-metil-1,2,3,4,10, 10a-hexahidro-pirazino [ 1 , 2 -a] indol - 7 -carboxílico . a) ester terc-butílico del ácido (4R,10aR)-7- die ilcarbamoil - -metil - 3 , 4 , 10, 10a, tetrahidro- 1H- pirazino [ 1 , 2 - a] indol -2 - carboxí lico Se obtiene el compuesto del título, EM-ISP: m/e = 388.3 (M+H+) , según ejemplo 79a) partiendo del ester 2-terc-butílico del ácido (4R, 1 OaR) -4 -metil -3 , 4 , 10 , 10a- tetrahidro-lH-pirazino [ 1 , 2 - a] indol - 2 , 7 - dicarboxí 1 ico y de N,N-dietilamin . b) clorhidrato de la dietilamida del ácido (4R,10aR)-4-me il -1,2,3,4,10, 10a-hexahidro- írazino [ 1 , 2 -a] - indol - 7-carboxí lico . Se obtiene el compuesto del título según el ejemplo 78c) partiendo del ester terc-butí lico del ácido (4R,10aR)-7-diet ilcarbamoil -4-me il-3,4, 10, 10a- tetrahidro- 1H- pirazino [1, 2-a] indol -2 -carboxílico . Sólido amarillento, p.f. 97°C de se, EM-ISP: m/e = 288.3 (M+H+) , aD20 = -36.8. Ejemplo 92 Clorhidrato del (4R, lOaR) - B -fluoro-4 , 6 -dimetil-1,2,3,4,10, 10a-hexahidropirazino [1 , 2 -a] indol a) clorhidrato del (R) -8 -fluoro-4 , 6 -dimetil -1 , 2 , 3 , 4-tetrahidro- irazino [1 , 2 -a] indol Se obtiene el compuesto del título, EM-ISP: m/e = 219.3 ([M-Cl]+), de acuerdo con el método general del ejemplo 12d) partiendo de la (R) - 8 - fluoro-4 , 6 -dimetil -3 , 4 -dihidropirazino [ 1 , 2 -a] indol- 1 -ona y se precipita en forma de sal HCI partiendo de la solución en éter de dietilo. Sólido ligeramente pardo. b) clorhidrato del (4R , lOaR) - 8 - fluoro-4 , 6 -dimetil -1,2,3,4,10, 10a-hexahidro-pirazino [1 , 2 -a] indol Se obtiene el compuesto del titulo, EM-ISP: m/e = 221.2 ( [M-Cl] +) , de acuerdo con el método general del ejemplo 12e) partiendo del clorhidrato de (R) - 8 - fluoro-4 , 6 -dimetil -1 , 2 , 3 , 4 - tetrahidro-pirazino [ 1 , 2 -a] indol . Sólido ligeramente amarillo. Ejemplo 93 (4R, lOaR) -7-metoximetil-4-metil -1 , 2,3,4,10,10a-hexahidro-pirazino [1, 2-a] indol a) ester terc-butílico del ácido (4R,10aR)-7-metoximetil -4 -metil -3 , 4 , 10 , 10a- etrahidro- lH-pirazino [1,2-a] indol-2-carboxílico Se añade a temperatura ambiente hidruro sódico (dispersión al 55-65¾ en aceite mineral, 27 mg, 067 inmoles) a una solución de ester terc-butilico del ácido (4R, 10aR)-7-metoximetil-4-metil-3, 4, 10, 10a-tetrahidro-lH-pirazino { 1, 2-a] indol-2-carboxí lico (200 mg, 0.63 mmoles) en N,N-dimetilformamida (5 mi); pasada 1 h se añade yodometano (89 mg, 0.63 mmoles) y se agita la mezcla reaccionante a 50°c durante 2 h. Se enfria, se añade otra porción de hidruro sódico (27 mg, 0.67 mmoles), una vez añadido otro equivalente de yodometano (89 mg, 0.63 mmoles) se agita la mezcla de reacción a 50°C durante 2 h. Se enfria la mezcla de reacción, se vierte sobre hielo y se extrae con éter (30 mi) , se lava la fase orgánica con salmuera semisaturada, se seca (MgSO^) y se concentra. Se cromatografía a través de S1O2 (hexano/EtOAc 3:1), obteniéndose el compuesto del título (IOS mg, 52%) . Aceite ligeramente amarillo, EM-ISP: m/e = 333.3 ([M+H]+) . b) (4R, lOaR) -7-metoximetil-4-metíl-l, 2, 3,4, 10, 10a-hexahidro-pirazino [1, 2-a] indol Se obtiene el compuesto del título, ??-???: m/e = 233.2 ([M+H]+), de acuerdo con el método general del ejemplo 78c) partiendo del ester terc-butilico del ácido (4R, 10aR)-7-metoximetil-4-metil-3, 4, 10, 10a-tetrahidro-lH-pirazino [1, 2-a] indol-2-carboxí lico . Aceite ligeramente amarillo.

Ejemplo 94 (4R, 10aR) -7- (2-metoxi-etoximetil ) -4-metil-1,2,3,4, 10, 10a-hexahidro-pirazino [1, 2-a] indol a) ester terc-butílico del ácido (4R, lOaR) -7- (2-metoxi-etoximetil ) 4 -me í 1-3, 4,10, 1 Oa-tetrahidro-lH-pirazino [1,2-a] indol-2-carboxí lico Se obtiene el compuesto del titulo, EM-ISP: m/e = 377.4 ([M+H]+), de acuerdo con el método general del ejemplo 93a) partiendo del ester terc-butilico del ácido (4R, lOaR) -7-hidroxim9til-4-metil-3, 4, 10, 10a-tetrahidro-lH-pirazino [1,2-a] indol-2-carboxilico y del éter 2-bromoetilo metilo. Aceite ligeramente amarillo. b) (4R, lOaR) -7- (2-metoxi-etoximetil) -4-metil-1,2,3,4,10, 1 Oa-hexahidropirazino [ 1 , 2-a] indol Se obtiene el compuesto del titulo, EM-ISP: m/e = 277.3 ([M+H]+), de acuerdo con el método general del ejemplo 78c) partiendo del ester terc-butilico del ácido (4R, lOaR) -7-metoximetil-4-metil-3, 4, 10, 10a-tetrahidro-lH-pirazino [1, 2-a] indol-2-carboxilico. Aceite ligeramente amarillo. Ejemplo 95 Clorhidrato del (4R, lOaR) -6-bromo-4, 7-dimetil-l, 2, 3, 4, 10, 10a-hexahidropirazino [1, 2-a] indol a) (2-bromo-3-metil-fenil) -hidrazina Se obtiene el compuesto del titulo, EM-ISP: m/e = 184 y 186.1 (M-N¾) , de acuerdo con el método general del ejemplo 25a) partiendo de la 2-bromo-3-metilanilina . b) ester etílico del ácido 2 - [ ( 2 -bromo-3 -metil -fenil ) -hidrazono] -propionico Se obtiene el compuesto del título, E -ISP m/e = 299.3 y 301.3 (M+H+) , de acuerdo con el método general del ejemplo 25b) partiendo de la (2-bromo-3-metil-fenil) -hidrazina y piruvato de etilo. c) ester etílico del ácido 7 -bromo- 6-metil - 1H- indol-2 -carboxílico Se obtiene el compuesto del titulo, EM-ISP: m/e = 281.0 y 283.1 (M) , de acuerdo con el método general del ejemplo 25c) partiendo del ester etílico del ácido 2 - [ (2 -bromo-3 -metil-fenil) -hidrazono] -propionico. d) ester etílico del ácido (R) -7 -bromo- 1 - (2 -tere-butoxicarbonil - l-metil-etil) -6-metil- 1H- indol -2 -carboxílico Se obtiene el compuesto del título, EM-ISP: m/e 439.1 y 441.3 (M+) , de acuerdo con el método general del ejemplo 12b) partiendo del ester etílico del ácido 7-bromo-6-metil-lH-indol -2 -carboxílico y del ester terc-butílico del ácido (S) -5-metil-2,2 -dioxo [1,2,3] -oxatiazolidina-3 -carboxílico . e) (R) -6 -bromo- , 7-dimetil -3 , 4 -dihidro- 2H-pirazino- [1,2-a] indol - 1 -ona Se obtiene el compuesto del título, EM-ISP: m/e = 291.2 y 293.2 (M+) , de acuerdo con el método general del ejemplo 12c) partiendo del ester etílico del ácido (R) -7-bromo-l- (2-terc-butoxi - carbonil - 1 -metil -etil ) - 6-metil - 1H- indol -2 -carboxílico . f ) (R) -6 -bromo-4 , 7-dimetil-l, 2,3, 4 -tetrahidro-pirazino- [1 , 2-a] indol Se obtiene el compuesto del titulo, E -ISP: m/e = 277.1 y 279.1 (M+H+) , de acuerdo con el método general del ejemplo 12d) partiendo de la (R) -6 -bromo-4 , 7-dimetil -3,4 -dihidro-2H-pirazino[l,2-a] indol-l-ona. g) clorhidrato del (4R, lOaR) - 6 -bromo-4 , 7 -dimetil -1,2,3,4,10, 10a-hexahidropi azino [1 , 2 -a] indol Se obtiene el compuesto del título, EM-ISP: m/e = 281.2 y 283.2 (M+) , de acuerdo con el método general del ejemplo 12e) partiendo del (R) - 6 -bromo-4 , 7 -dimetil - 1 , 2 , 3 , 4 -tetrahidro-pirazino [1 , 2 -a] indol . Ejemplo 96 y 97 (4S , lOaS) - (7-trifluormetil-1 , 2,3,4,10, 10a-hexahidro-pirazino [1 , 2-a] indol-4-il) -metano y (4S , lOaR) - ( 7 -trifluormet il - 1,2,3,4,10, 10a-hexahidro-pirazino [1 , 2 -a] - indol -4 - i 1 ) -metanol a) ester terc-butílico del ácido (R) - 5 - [dimetil - ( 1 , 1 , 2 -t imetil -pro i 1 ) - silani loximet il ] -2,2 -dioxo [1,2,3] oxa-tiazolidina-3 -carboxí lico Se obtiene el compuesto del título partiendo del ester terc-butí lico del ácido (R) - { 3 - [dimetil - ( 1 , 1 , 2 - trimetil-propil ) - si lani loxi ] - 2 -hidroxi -propil } - carbamico por el método general descrito en el ejemplo 12a) . Se purifica por cromatografía a través de gel de sílice con hexano/acetato de etilo, de este modo se obtiene un aceite viscoso incoloro. EM: m/e = 396.1 (M+) , a?2a = +8.26. b) (S) -4 - [dimetil - ( 1 , 1 , 2 - trimetil -propil ) -silaniloximetil] - 7- trifluormetil -3 , 4 -dihidro-2H-pi azino [1,2-a] indol- 1-ona A una solución de 0.700 g de 6- (trifluormetil) -indol -2-carboxilato de etilo en 7 mi de DMF se le añaden 0.13 g de hidruro sódico al 55% en aceite y se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 30 min. A la solución resultante se le añaden 1.30 g del ester terc-butí1 ico del ácido (R) -5- [dimetil- (1,1, 2 - trimetil -propil ) -silaniloximetil] -2,2-dioxo [ 1 , 2 , 3 ] oxatiazolidina- 3 -carboxílico y se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 18 h. Se distribuye la mezcla de reacción entre ácido cítrico del 10% 'y diclorometano y se purifica la fase orgánica por cromatografía a través de gel de sílice con diclorometano. Se recoge el producto (1.15 g) en 11 mi de TFA y se agita a 0°C durante 45 min. Se evapora el disolvente y el residuo se recoge en 10 mi de etanol . A la solución resultante se le añaden 1.00 g de carbonato potásico y se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 3 h. Se purifica la mezcla de reacción por cromatografía a través de gel de sílice empleando acetato de etilo para dar 0.36 g del compuesto del título (p.f. 143-144°C) y 0.117 g de su análogo desililado (p.f. 184-185°C) . c) (S) - (7-trifluormetil -1 , 2,3, 4 -tetrahidro-pirazino [1,2-a] indol-4-il) -metanol A una solución de 0.240 g de (S ) -4 - [dimetil- ( 1 , 1 , 2 -trimetil -propil) -silaniloximetil] - 7 -trifluormetil -3 , 4 -dihidro-2H-pirazino [1 , 2-a] indol-l-ona en 3 mi de THF se le añaden 1.2 mi de una solución 1 M de hidruro de litio y aluminio en THF. Se calienta la mezcla a reflujo durante 1 h. Se enfría la mezcla a temperatura ambiente y se le añaden 10 mi de acetato de etilo y 10 mi de agua. Se separan las fases y se purifica la fase orgánica por cromatografía a través de gel de sílice diclorometano/metanol/amoníaco del 25% en agua 190:10:1, así se obtienen 0.11 g del compuesto del título en forma de cristales blancos (p.f. 126-127°C) . d) (4S, 10aS) - (7-trifluormetil-1, 2 , 3 , 4 , 10, 10a-hexahidro-pirazino [1 , 2-a] indol-4-il) -metanol y (4S, lOaR) - (7-trifluormetil - 1,2,3,4,10, 10a-hexahidro-pirazino [1 , 2 -a] - indol -4 - il ) -metanol Se obtienen los compuestos del título partiendo del (S) -(7- trifluormetil - 1,2,3, 4 -tetrahidro-pirazino- [1 , 2 -a] indol -4-il) -metanol por el procedimiento general descrito en el ejemplo 12e) por reducción con borohidruro sódico en ácido trifluoracético . Se separan los productos diastereoisómeros por cromatografía a través de gel de sílice con diclorometano/metanol/amoníaco del 25% en agua 90:10:1. Al compuesto más polar se le asigna la configuración trans. Isómero (4S,10aS) : goma ligeramente amarilla. E -ISP: m/e = 273.2 ( [M+H] +) . Isómero (4S,10aR) : goma ligeramente amarilla. EM-ISP: m/e = 273.2 ( [M+H] +) . Ejemplo A Se pueden fabricar tabletas que contienen los ingredientes siguientes por un método convencional.

Ejemplo B Se pueden fabricar cápsulas que contengan los ingredientes siguientes por un método convencional .

Ingredientes por tableta Compuesto de la fórmula I 25.0 mg Lactosa 150.0 mg Almidón de maíz 20.0 mg Talco 5.0 mg Ejemplo C Las soluciones inyectables pueden tener la composición siguiente : Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor metodo conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (34)

1. R E I V I N D I C A C I O N E S Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes rei indicaciones : Un compuesto de la fórmula caracterizada porque: R~, K , FC y FT con independencia entre si se seleccionan entre hidrógeno, halógeno, hidroxi, alquilo, cicloalquilo, aralquilo, arilo, alcoxi, alcoxialquilo, hidroxialquilo, alcoxialcoxialquilo, hidroxralcoxialquilo , haloalquilo, haloalcoxi, ariloxi, alquilcarbonilo, arilcarbonilo, alquiltio, ariltio, alquilsulfoxilo, arilsulfoxilo, alqui lsulfonilo , arilsulfonilo , amino, nitro, ciano, alcoxicarbonilo, ariloxicarbonilo, alquilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo , alquilcarbonilamino, carboxi, 18? heterociclilo o bien RJ' y R" junto con los átomos de carbono a los que están unidos forman un anillo carbociclico de 5 a 1 miembros, eventualmente sustituido por alquilo; R" es hidrógeno, alquilo o cicloalquilo ; R° es hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, hidroxialquilo, carbamoilalquilo alcoxicarbonilalquilo, ariloxicarbonilalquilo o -(CH-)r.-A; R es hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, hidroxialquilo o alcoxialquilo, teniendo en cuenta que R no es hidrógeno cuando R es hidrógeno, alquilo, cicloalquilo o lH-pirrolo- (2 , 3-b) iridin-3-ilmetilo ; R" es hidrógeno, alquilo o cicloalquilo; A es heterociclilo, cicloalcanonilo o cicloalquilo sustituido por hidroxi, carboxi, alquiloxicarbonilo, ariloxicarbonilo o carbamoilo; y n es 0, 1, 2 ó 3; y sus sales, solvatos y esteres farmacéuticamente aceptables.
2. 2. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R", R~, R" y R4 con independencia entre si se seleccionan entre hidrógeno, halógeno, hidroxi, alquilo, cicloalquilo, aralquilo, arilo, alcoxi, alcoxialquilo, haloalquilo, ariloxi, alquilcarbonilo , arilcarbonilo, alquiltio, ariltio, alquilsulfoxilo, arilsulfoxilo, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, amino, nitro, ciano, alcoxicarbonilo, ariloxicarbonilo, alquilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo, alquilcarbonilamino, carboxi, heterociclilo ; R" es hidrógeno, alquilo o cicloalquilo; R" es hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, hidroxialquilo, carbamoilalquilo alcoxicarbonilalquilo, ariloxicarbcnilalquilo o -(CH:.)r-A; R' es hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, teniendo en cuenta que R no es hidrógeno cuando R' es hidrógeno, alquilo, cicloalquilo o lH-pirrolo- (2, 3-b) piridin-3-ilmetilo R' es hidrógeno, A es heterociclilo, cicloalcanonilo o cicloalquilo sustituido por hidroxi, carboxi, alquiloxicarbonilo, ariloxicarbonilo o carbamoilo; n es O, 1, 2 ó 3.
3. 3. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 ó 2, caracteri ado porque R~ , R~ , R'' y R'1 con independencia entre si se seleccionan entre hidrógeno, halógeno, alquilo, alcoxi, haloalquilo, haloalcoxi y ciano.
4. 4. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado porque uno o dos de R4, R", R" y R" con independencia entre si se seleccionan entre cloro, bromo, metilo, trifluormetilo y ciano y los otros son hidrógeno .
5. 5. Un compuesto de conformidad con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado porque R" es hidrógeno.
6. 6. Un compuesto de conformidad con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizado porque R6 es hidrógeno, hidroxialquilo, carbamoilalquilo, alcoxicarbonilalquilo o -(CH2)n-A.
7. 7. Un compuesto de conformidad con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizado porque Rc es hidrógeno.
8. 8. Un compuesto de conformidad con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizado porque A es la oxazolidinona, ciclobutanonilo, [ 1 , 2 , 4 ] triazol-3-on-5-ilo, tetrazolilo, [ 1, 3 , ] oxadiazol-2-ilo, [ 1 , 3 , 4 tiadiazol-2-ilo, lH-imidazol-2-ilo o lH-imidazol-4-ilo .
9. 9. Un compuesto de conformidad con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, caracterizado porque A es la 2-oxaZolidin-2-ona o el ciclobutanon-2-ilo .
10. 10. Un compuesto de conformidad con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, caracterizado porque n es 0 ó 1.
11. 11. Un compuesto de conformidad con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, caracterizado porque R7 es hidrógeno o alquilo.
12. 12. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 11, caracterizado porque R' es metilo o etilo.
13. 13. Un compuesto de conformidad con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, caracterizado porque Re es hidrógeno.
14. 14. Un compuesto de conformidad con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, caracterizado porque se selecciona entre: (4R, lOaR) -7-cloro-4-metil-l, 2, 3, 4, 10, 10a-hexahidro-5 pirazino [ 1 , 2-a] indol ; (4R, lOaR) -4,6, 7-trimetil- 1 , 2 , 3 , 4 , 10, 1 Oa-hexahidro- pirazino [1, 2-a] -indol; (4R, lOaR) -7-bromo-4-metil-l, 2,3,4,10, 1 Oa-hexahidro- pirazino[l,2-a] indol ; 0 (4R, lOaR) -4, 8-dimetil-7-trifluormetil-1 , 2 , 3,4,10, 1 Oa- hexahidro-pirazino [ 1 , 2-a ] indol ; (4R, lOaR) -7-bromo-4-etil-l, 2, 3,4,10, 1 Oa-hexahidro- pirazino[l,2-a] indol ; (4R, lOaR) -4, 6-dimetil-l, 2 , 3,4,10, 10a-hexahidro-? pirazino [ 1 , 2-a] indol ; (4R, lOaR) -4-metil-l, 2,3,4,10, 1 Oa-hexahidro-pirazino [1,2- a] indol-6-carbonitrilo; (4R, lOaS) -4, 6, 9-trimetil- 1 , 2,3,4, 10, 10a-hexahidro- pirazino [ 1, 2-a] indol ; 0 (4R, lOaS) - -cloro- 4, 6-dimetil-l, 2,3,4,10, 1 Oa-hexahidro- pirazino [ 1 , 2-a] indol ; y (4R, lOaS) -6-cloro-4, 7-dimetil-l , 2,3,4,10, 1 Oa-hexahidro- piraz no [ 1, 2-a] indol .
15. 15. Un compuesto de conformidad con una cualquiera de 5 las reivindicaciones 1 a 14, destinado a utilizarse como sustancia activa terapéutica.
16. 16. El uso de un compuesto de la fórmula (I) definido en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14 para la fabricación de un medicamento que contenga un compuesto definido en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14 destinado al tratamiento de trastornos del sistema nervioso central, lesiones del sistema nervioso central, trastornos cardiovasculares, trastornos gastrointestinales, diabetes insípida, diabetes del tipo II y apnea nocturna.
17. 17. Un uso de conformidad la reivindicación 16, caracterizado porque los trastornos del sistema nervioso central se seleccionan entre depresión, depresión atipica, trastornos bipolares, trastornos de ansiedad, trastornos obsesivos-compulsivos, fobia social o estados de pánico, trastornos del sueño, disfunción sexual, sicosis, esquizof enia, migraña o bien otros trastornos asociados con cefaleas u otro tipo de color, aumento de la presión intracraneana, epilepsia, trastornos de personalidad, trastornos de conducto debido a la edad, trastornos de conducta asociados con la demencia, trastornos mentales orgánicos, trastornos mentales de la infancia, agresividad, trastornos de memoria debidos a la edad, síndrome de fatiga crónica, adicción a las drogas o al alcohol, obesidad, bulimia, anorexia nenviosa o tensión premenstrual.
18. 18. Un uso de conformidad con la reivindicación 16, caracterizado porque la lesión del sistema nervioso central se debe a trauma, apoplejía, enfermedades neurodegenerativas 0 enfermedades tóxicas o infecciosas para el SNC.
19. 19. Un uso de conformidad con la reivindicación 18, caracterizado porque la enfermedad tóxica o infecciosa del SNC es la encefalitis o la meningitis.
20. 20. Un uso de conformidad con la reivindicación 16, caracterizado porque el trastorno cardiovascular es la trombosis .
21. 21. Un uso de conformidad con la reivindicación 16, caracterizado porque el trastorno gastrointestinal es la disfunción de la motilidad gastrointestinal.
22. 22. Un uso de un compuesto de la fórmula (I) de conformidad con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14 para la fabricación de un medicamento que contenga un compuesto definido en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14 destinado al tratamiento de la obesidad.
23. 23. Un procedimiento de tratamiento de cualquier enfermedad definida en las reivindicaciones 16 a 22, caracterizado porque comprenden administrar a un paciente que necesite dicho tratamiento en dosis efectivas de un compuesto de la fórmula (I) tal como se define en las reivindicaciones 1 a 14.
24. 24. Un uso o procedimiento de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 16 a 23, caracterizado porque el tratamiento es un tratamiento profiláctico.
25. 25. Un procedimiento para la preparación de un compuesto de conformidad con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, caracterizado porque consta de una cualquiera de las etapas siguientes: a) preparación de un compuesto según la fórmula DI por reacción de un compuesto de la fórmula C en presencia de un agente reductor; o bien b) preparación de un compuesto según la fórmula El por reacción de un compuesto de la fórmula DI en presencia de un agente reductor; E-i o bien c) preparación de un compuesto según la fórmula D2 por desprotección de un compuesto de la fórmula J2 ; o bien d) preparación de un compuesto según la fórmula 1A por reacción de un compuesto de la fórmula D2 en presencia de un agente reductor; D2 o bien e) preparación de un compuesto de la fórmula IB por reacción de un compuesto de la fórmula M en presencia de un agente reductor; IB o bien f) preparación de un compuesto de la fórmula I por 5 reacción de un compuesto de la fórmula 1A en presencia de un agente alquilante o acilante, siguiendo después de la acilación una etapa de reducción; o bien 15 g) preparación de un compuesto según la fórmula I por reacción de un compuesto de la fórmula B en presencia de un compuesto de la fórmula (II); (II) o bien h) preparación de un compuesto de la fórmula I por reacción de un compuesto de la fórmula G2 en presencia de un compuesto de la fórmula (II) definido anteriormente, F2 o bien i) preparación de un compuesto de la fórmula por reacción de un compuesto de la fórmula H en presencia de un compuesto de fórmula (II) definido anteriormente; H en las que de R1 a R" tienen los significados definidcs en la reivindicación 1, Ra es alquilo, R~ es alquilo y PG significa un grupo protector y PG' es hidrógeno o un grupo protector de OH.
26. 26. Una composición farmacéutica, caracterizada porque contiene un compuesto de la fórmula (I), como se definió en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, combinado con un vehiculo o excipiente farmacéuticamente aceptable. 5
27. 27. Un método de fabricación de una composición de conformidad con la reivindicación 25, caracteri ado porque consiste en combinar un compuesto de la fórmula (I), según lo definido en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, con un vehiculo o excipiente f rmacéuticamente aceptable. 0
28. 28. Un método de tratamiento para la obesidad en humanos que lo necesiten, el cual comprende administrar una cantidad efectiva del compuesto de conformidad con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14 y una cantidad terapéuticamente efectiva de un inhibidor de lipasa. ? '
29. 29. El uso de conformidad con la reivindicación 28, caracterizado porque el inhibidor de lipasa es el orlistato.
30. 30. El método de conformidad con las reivindicaciones 28 y 29, para administración simultánea, separada o sucesiva.
31. 31. El uso de un compuesto de conformidad con 0 cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14 en la fabricación de un medicamenteo para el tratamiento y prevención de obesidad en un paciente quien también recibe tratamiento con un inhibidor de lipasa.
32. 32. El uso de conformidad con la reivindicación 31, 5 caracterizado porque el inhibidor de lipasa es orlistato.
33. 33. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 26, caracterizada porque contiene además una cantidad terapéuticamente eficaz de un inhibidor de lipasa.
34. 34. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 33, caracterizada porque el inhibidor de lipasa es el orlistato.