SK8192001A3

SK8192001A3 - 2,3,4,4a-tetrahydro-1h-pyrazino(1,2-a)quinoxalin-5(6h)one derivatives being 5ht2c agonists

Info

Publication number: SK8192001A3
Application number: SK819-2001A
Authority: SK
Inventors: Annmarie Louise Sab; Gregory Scott Welmaker; James Albert Nelson
Original assignee: American Home Prod
Priority date: 1998-12-17
Filing date: 1999-12-16
Publication date: 2001-12-03
Also published as: PL348815A1; KR20010108025A; CN1330652A; ZA200104598B; EP1140940A1; EA200100671A1; WO2000035922A1; IL143323A0; AU3123400A; CZ20012193A3; NO20013001D0; CA2351385A1; BR9916326A; NZ512765A; HUP0104773A3; HUP0104773A2; JP2002532504A; NO20013001L; CN1240701C; AR022687A1

Abstract

This invention provides compounds of formula (I), and enantiomers thereof, wherein R is hydrogen or alkyl of 1-6 carbon atoms; R' is hydrogen, alkyl of 1-6 carbon atoms, acyl of 2-7 carbon atoms, or aroyl; R1, R2, R3, and R4 are each, independently, hydrogen, alkyl of 1-6 carbon atoms, alkoxy of 1-6 carbon atoms, halogen, trifluoroalkyl, -CN, alkyl sulfonamide of 1-6 carbon atoms, alkyl amide of 1-6 carbon atoms, amino, alkylamino of 1-6 carbon atoms, dialkylamino of 1-6 carbon atoms per alkyl moiety, trifluoroalkoxy of 1-6 carbon atoms, acyl of 2-7 carbon atoms, or aroyl; X is CR5R6 or a carbonyl group; R5 and R6 are each, independently, hydrogen or alkyl of 1-6 carbon atoms; or a pharmaceutically acceptable salt thereof, with the proviso that at least one of R1, R2, R3, or R4 are not hydrogen; which are 5HT2C receptor agonists useful for the treatment of disorders involving the central nervous system such as obsessive-compulsive disorder, depression, anxiety, schizophrenia, migraine, sleep disorders, eating disorders, obesity, type II diabetes, and epilepsy.

Description

Oblasť technikyTechnical field

Tento vynález sa týka derivátov 2,3,4,4a-tetrahydro-1/-/-pyrazino[1,2-a]chinoxalín-5(6H)-ónov, ktoré sú agonisty 5-hydroxytryptamínového 2_C (5HT_2C) receptora pre serotonín, užitočných pri liečbe ochorení ako sú obsedantnokompulzívne ochorenia, depresia, úzkosť, schizofrénia, migréna, poruchy spánku, poruchy jedenia, obezita, cukrovka typu II a epilepsia.This invention relates to derivatives of 2,3,4,4a-tetrahydro-1 / - / - pyrazino [1,2-a] quinoxalin-5 (6H) -ones which are agonists of the 5-hydroxytryptamine 2 _C (5HT _2C) receptor for serotonin, useful in the treatment of diseases such as obsessive compulsive diseases, depression, anxiety, schizophrenia, migraine, sleep disorders, eating disorders, obesity, type II diabetes and epilepsy.

Doterajší stav technikyBACKGROUND OF THE INVENTION

Obezita je porucha charakterizovaná nadbytkom telesného tuku alebo tukového tkaniva. Chorobné stavy spojené s obezitou sú cukrovka typu II, kardiovaskulárne ochorenie, hypertenzia, hyperlipidémia, porážka, osteoartritída, spánkové apnoe, porucha žlčníka, dna, niektoré druhy rakoviny, niektoré druhy neplodnosti, a skorá úmrtnosť. Keďže percento obéznych jedincov stále rastie v US aj v zahraničí, očakáva sa, že obezita bude hlavné zdravotné riziko v 21. storočí. Serotonínový 5-hydroxytryptamín 2c (5HT₂c) receptor je G-proteínom viazaný receptor, ktorý je exprimovaný v neurónoch v mnohých oblastiach ľudského centrálneho nervového systému. [Wilkinson, L. O. a Dourish, C. T. in Serotonin Receptor Subtypes: Basic and Clinical Aspects (vyd. Peroutka, S. J.) 147 až 210 (Wiley-Liss, New York, 1991).] 5HT₂c receptor (predtým nazývaný 5HTic receptor) je význačný podtyp serotonínového receptora, nájdený v centrálnom nervovom systéme potkanov aj človeka. Je veľmi exprimovaný v kortikálnej a subkortikálnej oblasti. [Julius, D. MacDermott, A. B., Axel, R, Jessell, T. M. Science 241: 558 až 564 (1988).] Štúdie u niekoľkých zvieracích druhoch a u človeka ukázali, že neselektívne agonisty 5HT₂c receptora, meŕa-chlórfenylpiperazín (MCPP) znižuje vstrebávanie potravy. [Cowen, P.J., Clifford, E. M., Williams, C., Walsh, A. E. S., Fairbum, C. G. Náture 376: 557 (1995).] Tecott, a ďalší ukázali, že transgenické myši s nedostatkom 5HT₂c receptora jedia viac a sú ťažšie ako divé typy myší.Obesity is a disorder characterized by an excess of body fat or adipose tissue. Conditions associated with obesity are type II diabetes, cardiovascular disease, hypertension, hyperlipidemia, defeat, osteoarthritis, sleep apnea, gallbladder disorder, gout, some cancers, some infertility, and early mortality. As the percentage of obese individuals continues to rise in the US and abroad, obesity is expected to be a major health risk in the 21st century. The serotonin 5-hydroxytryptamine 2 c (5HT _2C) receptor is a G-protein-linked receptor, which is expressed in neurons in many regions of the human central nervous system. [Wilkinson, LO and Dourish, CT in Serotonin Receptor Subtypes: Basic and Clinical Aspects (ed. Peroutka, SJ) 147-210 (Wiley-Liss, New York, 1991).] 5-HT _2c receptor (previously called 5HTic receptor) is a prominent serotonin receptor subtype found in the central nervous system of both rat and human. It is highly expressed in the cortical and subcortical regions. [Julius, D. MacDermott, AB, Axel, R, Jessell, TM Science 241: 558-564 (1988).] Studies in several animal species and in humans have demonstrated that non-selective 5HT _2c receptor as measured (mCPP) reduces the absorption of food. [Cowen, PJ, Clifford, EM, Williams, C., Walsh, AES, Fairbum, CG, Nature 376: 557 (1995).] Tecott, et al have demonstrated that transgenic mice deficient in 5-HT _2c receptor eat more and are heavier like wild types of mice.

········

-2[Tecott, L. H., Sun, L. M., Akana, S. F., Strack, A. M., Lowenstein, D. H., Dallman, M. F., Jullus, D. Náture 374: 542 až 546 (1995).] Zlúčeniny podľa vynálezu sú podtypové selektívne agonisty 5HT2C receptora, ktoré sú selektívne nad ostatnými monoamínovými receptormi, zapríčiňujú redukciu absorpcie potravy a vyúsťujú do redukcie nadobúdania hmotnosti. Iné terapeutické znaky agonistov 5HT₂c sú obsedantno-kompulzívne poruchy, depresia, panická porucha, schizofrénia, poruchy spánku, poruchy jedenia a epilepsia.[Tecott, LH, Sun, LM, Akana, SF, Strack, AM, Lowenstein, DH, Dallman, MF, Jullus, D. Nature 374: 542-546 (1995).] The compounds of the invention are subtype selective 5HT2C agonists. Receptors that are selective over other monoamine receptors cause a reduction in food absorption and result in a reduction in weight gain. Other therapeutic characteristics of 5HT ₂ c agonists are obsessive-compulsive disorder, depression, panic disorder, schizophrenia, sleep disorders, eating disorders and epilepsy.

US patent 4,032,639; 4,089,958 a 4,203,987 opisujú 2,3,4,4a-tetrahydro-1Hpyrazino(1,2-a)chinoxalín-5(6)óny a jeho deriváty ako antihypertenzivne činidlá. Naopak, zlúčeniny podľa vynálezu sa viažu na aktivované 5HT₂c receptory v CNS a sú užitočné pri liečbe porúch CNS.U.S. Patent 4,032,639; Nos. 4,089,958 and 4,203,987 disclose 2,3,4,4a-tetrahydro-1 H -pyrazino (1,2-a) quinoxaline-5 (6) -one and its derivatives as antihypertensive agents. On the other hand, the compounds of the invention bind to the activated 5-HT _2c receptors in the CNS and are useful in the treatment of CNS disorders.

Indián J. Chem. 17B, 244 až 245 (1979) opisuje 3-substituované 2,3,4,4a,5,6-hexahydro-1(/-/)-pyrazinol[1,2-a]chinoxalíny, ktoré neprejavujú žiadnu anorektickú alebo stimulačnú aktivitu pri 60 mg/kg i.p. dávky. Slabá CNS sadatívna aktivita a významná hypotenzívna aktivita u anestetizovaných zvieratách. Bola pozorovaná tachyfylaxia.Indian J. Chem. 17B, 244-245 (1979) discloses 3-substituted 2,3,4,4a, 5,6-hexahydro-1 (R) -pyrazinol [1,2-a] quinoxalines that exhibit no anorectic or stimulatory activity at 60 mg / kg ip benefits. Weak CNS sadative activity and significant hypotensive activity in anesthetized animals. Tachyphylaxis has been observed.

Podstata vynálezuSUMMARY OF THE INVENTION

Podstatou vynálezu sú 2,3,4,4a-tetrahydro-1H-pyrazino[1,2-a]chinoxalín5(6H)-ónové deriváty všeobecného vzorca IThe present invention provides 2,3,4,4a-tetrahydro-1H-pyrazino [1,2-a] quinoxaline-5 (6H) -one derivatives of formula I

(D kde(D where

R znamená vodík alebo alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka;R is hydrogen or alkyl of 1 to 6 carbon atoms;

R' znamená vodík, alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, acyl s 2 až 7 atómami uhlíka alebo aroyl;R 'is hydrogen, alkyl of 1 to 6 carbon atoms, acyl of 2 to 7 carbon atoms, or aroyl;

···· · ·· ·· ·· .···· · ·· ·· ··.

• ·· · ·· · · · ·· • · ···· ··· • ········· · • · · ······ ·· ··· ·· ·· ·· ···• ····································································· · ···

-3R¹, R², R³ a R⁴ znamenajú každý nezávisle vodík, alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, alkoxy s 1 až 6 atómami uhlíka, halogén, trifluóralkyl, -CN, alkylsulfónamid s 1 až 6 atómami uhlíka, alkylamid s 1 až 6 atómami uhlíka, aminoskupinu, alkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, dialkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej skupine, trifluóralkoxy s 1 až 6 atómami uhlíka, acyl s 2 až 7 atómami uhlíka alebo aroyl;-3R ¹ , R ² , R ³ and R ⁴ each independently represent hydrogen, alkyl of 1 to 6 carbon atoms, alkoxy of 1 to 6 carbon atoms, halogen, trifluoroalkyl, -CN, alkylsulfonamide of 1 to 6 carbon atoms, alkyl amide of 1 to 6 carbon atoms, (C 1 -C 6), amino, (C 1 -C 6) alkylamino, (C 1 -C 6) dialkylamino, (C 1 -C 6) trifluoroalkoxy, (C 2 -C 7) acyl or aroyl;

X znamená CR⁵R⁶ alebo karbonylovú skupinu;X is CR ⁵ R ⁶ or a carbonyl group;

R⁵ a R⁶ sú každý nezávisle vodík alebo alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka; alebo ich farmaceutický prijateľné soli, s podmienkou, že aspoň jeden R¹, R², R³ alebo R⁴ nie je vodík, ktoré sú 5HT2c receptorové antagonisty použiteľné na liečenie porúch týkajúcich sa centrálneho nervového systému ako sú obsedantno-kompulzívne ochorenia, depresia, úzkosť, panické poruchy, schizofrénia, migréna, poruchy spánku, poruchy jedenia, obezita, cukrovka typu II a epilepsia.R ⁵ and R ⁶ are each independently hydrogen or alkyl of 1 to 6 carbon atoms; or a pharmaceutically acceptable salt thereof, with the proviso that at least one of R ¹ , R ² , R ³ or R ⁴ is not hydrogen, which are 5HT2c receptor antagonists useful for treating central nervous system disorders such as obsessive-compulsive diseases, depression, anxiety, panic disorders, schizophrenia, migraine, sleep disorders, eating disorders, obesity, type II diabetes and epilepsy.

Zlúčeniny podľa vynálezu môžu obsahovať asymetrický uhlíkový atóm a niektoré zlúčeniny podľa vynálezu môžu obsahovať jeden alebo viac asymetrických centier a môžu tak poskytovať optické izoméry, enantioméry a diastereoizoméry. Bez ohľadu na stereochémiu vo vzorci I, tento vynález zahrnuje tak optické izoméry a diastereoizoméry, ako aj racemické a oddelené enantiomerne čisté R a S stereoizoméry, ako aj zmesi R a S stereoizomérov a ich farmaceutický prijateľné soli.The compounds of the invention may contain an asymmetric carbon atom and some of the compounds of the invention may contain one or more asymmetric centers and may thus provide optical isomers, enantiomers and diastereoisomers. Regardless of the stereochemistry in Formula I, the present invention includes both optical isomers and diastereoisomers, as well as racemic and separated enantiomerically pure R and S stereoisomers, as well as mixtures of the R and S stereoisomers and pharmaceutically acceptable salts thereof.

Termín „alkyl“ zahrnuje priamy a rozvetvený reťazec nasýtených alifatických uhľovodíkových skupín. Výhodnými alkylovými skupinami sú metyl, etyl, propyl alebo butyl, najvýhodnejší je metyl. Termín „aroyl“ je definovaný ako aryléter, kde aryl je definovaný ako aromatický systém so 6 až 14 atómami uhlíka, ktorým môže byť jednoduchý kruh alebo viacnásobné aromatické kruhy buď kondenzované alebo spojené spolu tak, že aspoň jedna časť kondenzovaných alebo spojených kruhov vytvára konjugovaný aromatický systém. Výhodné arylové skupiny zahrnujú fenylovú, naftylovú, bifenylovú, antrylovú, tetrahydronaftylovú, fenantrylovú skupinu. Hologén je definovaný ako Cl, Br, F a I, výhodne chlór alebo fluór.The term "alkyl" includes straight and branched chain saturated aliphatic hydrocarbon groups. Preferred alkyl groups are methyl, ethyl, propyl or butyl, most preferably methyl. The term "aroyl" is defined as an aryl ether wherein aryl is defined as an aromatic system of 6 to 14 carbon atoms, which may be a single ring or multiple aromatic rings either fused or joined together such that at least one portion of the fused or fused rings forms a conjugated aromatic system. Preferred aryl groups include phenyl, naphthyl, biphenyl, anthryl, tetrahydronaphthyl, phenanthryl. Hologene is defined as Cl, Br, F and I, preferably chlorine or fluorine.

Farmaceutický prijateľné soli môžu byť tvorené z organických a anorganických kyselín, napríklad z kyseliny octovej, propiónovej, mliečnej, citrónovej, ····Pharmaceutically acceptable salts may be formed from organic and inorganic acids, for example, acetic, propionic, lactic, citric acid.

-4·· ··· ·· ·· ·· ··· vínnej, jantárovej, fumarovej, maleínovej, malónovej, mandľovej, jablčnej, ftálovej, chlorovodíkovej, bromovodíkovej, fosforečnej, dusičnej, sírovej, metánsulfónovej, naftalénsulfónovej, benzénsulfónovej, toluénsulfónovej, gáforsulfónovej a iných známych prijateľných kyselín.-4 ·· ··· ·· ·· ·· ·································································································································· camphorsulfonic acid and other known acceptable acids.

Výhodné zlúčeniny podľa vynálezu sú tie, v ktorých aspoň jeden z R¹, R², R³alebo R⁴ nie je vodík a nevodíkové substituenty z R¹, R², R³ a R⁴ sú halogén alebo trifluórmetyl.Preferred compounds of the invention are those wherein at least one of R ¹ , R ² , R ³ or R ⁴ is not hydrogen and the non-hydrogen substituents of R ¹ , R ² , R ³ and R ⁴ are halogen or trifluoromethyl.

Výhodné enantiomérne čisté zlúčeniny vzorcov IA a IB sú nasledujúce:Preferred enantiomerically pure compounds of formulas IA and IB are as follows:

R\ R \ R¹ -AR ¹ -A R' ^r2>AR ' ^{r 2} > A rY rY R³ R ³ V R⁴ In R ⁴ R⁴ R ⁴ CX CX (IA) (IA) ľx LX (IB) (IB) kde R, R¹, R², R³ a R⁴ sú určené vyššie. Zlúčeniny podľa vynálezu sa môžu z komerčne dostupných východiskovýchwherein R, R ^1, R ^2, R ³ and R ⁴ are as defined above. The compounds of the invention may be from commercially available starting materials pripraviť podľa nasledujúcich schém materiálov alebo východiskových prepared according to the following material schemes or starting materials

materiálov, ktoré sa môžu pripraviť pomocou známych postupov. Tieto schémy znázorňujú prípravu reprezentatívnych zlúčenín podľa vynálezu.materials which can be prepared by known methods. These schemes illustrate the preparation of representative compounds of the invention.

Schéma 1Scheme 1

···· • · ····· · · ·

-5Schéma 1 - pokračovanie-5 Scheme 1 - continued

(ix) (vín)(ix) (wines)

V schéme 1, symbol Cbz znamená karbobenzyloxyskupinu a Y znamená atóm chlóru, fluóru alebo brómu. Roztok 4-karbobenzyloxypiperazín-2-karboxylovej kyseliny vzorca I reaguje so substituovaným orto-nitrohalogénbenzénom vzorca II za vzniku 4-karbo-benzyloxy-1-(o-nitro-substituovaný fenyl)-piperazín-2-karboxylovej kyseliny vzorca III. Reakcia sa uskutočňuje v inertnom organickom rozpúšťadle, napríklad dimetylsulfoxide, v prítomnosti bázy, napríklad trietylamínu pri teplote vyššej ako je teplota okolia, napríklad pri 50 až 150 °C.In Scheme 1, Cbz is carbobenzyloxy and Y is chloro, fluoro, or bromo. A solution of 4-carbobenzyloxypiperazine-2-carboxylic acid of formula I is reacted with a substituted ortho-nitrohalobenzene of formula II to give 4-carbo-benzyloxy-1- (o-nitro-substituted phenyl) -piperazine-2-carboxylic acid of formula III. The reaction is carried out in an inert organic solvent, for example dimethylsulfoxide, in the presence of a base, for example triethylamine, at a temperature above ambient temperature, for example at 50 to 150 ° C.

Medziprodukt vzorca III sa cyklizuje spôsobom zahrnujúcim redukciu nitroskupiny na aminoskupinu, výhodne reakciu kovu, ako je železo, v kyseline, napríklad kyseline octovej, zahriatím na zvýšenú teplotu, napríklad 50 až 100 °C, za uskutočnenia cyklizácie na zlúčeninu vzorca IV. Odstránenie Cbz chrániacej skupiny za použitia bromidu boritého, katalytickej redukcie alebo bázy, napríklad hydroxid draselný, poskytne produkty podľa vynálezu vzorca IVa. Alebo pôsobením bázy, napríklad hydridu sodného na zlúčeninu vzorca IVa, ďalej reakciou s alkylhalogenidom, napríklad metyljodidom, vzniknú medziprodukty vzorca V.The intermediate of formula III is cyclized by a method comprising reducing a nitro group to an amino group, preferably by reacting a metal such as iron in an acid, for example acetic acid, by heating to an elevated temperature, for example 50 to 100 ° C, to effect cyclization to the compound of formula IV. Removal of the Cbz protecting group using boron tribromide, catalytic reduction or base, for example potassium hydroxide, provides the products of the invention of formula IVa. Alternatively, treatment of a compound of formula IVa with a base such as sodium hydride, followed by treatment with an alkyl halide such as methyl iodide affords intermediates of formula V.

• ·• ·

-6Odstránenie Cbz-skupiny bromidom boritým alebo hydroxidom draselným poskytne zlúčeniny podľa vynálezu vzorca VI, kde R' je nižší alkyl.Removal of the Cbz group by boron tribromide or potassium hydroxide provides compounds of the invention of formula VI wherein R 'is lower alkyl.

Zlúčeniny vzorca VI môžu tiež byť alkylované druhýkrát za použitia bázy, napríklad hydridu sodného, a alkylhalogenidu, napríklad metyljodidu, za vzniku zlúčenín podľa vynálezu vzorca VIII. Alebo sa môžu zlúčeniny vzorca VI redukovať redukčným činidlom, ako je borovodík v THF, na zlúčeniny podľa vynálezu vzorca VII. Zlúčeniny vzorca VIII sa môžu tiež redukovať s borovodíkom v THF za vzniku zlúčenín vzorca IX, ktoré sú zlúčeninami podľa vynálezu.Compounds of formula VI may also be alkylated a second time using a base, for example sodium hydride, and an alkyl halide, for example methyl iodide, to form compounds of the invention of formula VIII. Alternatively, compounds of formula VI may be reduced with a reducing agent such as hydrogen boron in THF to compounds of the invention of formula VII. Compounds of formula VIII can also be reduced with hydrogen bromide in THF to give compounds of formula IX which are compounds of the invention.

Amidy zlúčenín vzorca V sa môžu tiež redukovať na amíny vzorca VII za použitia redukčných činidiel, ako je napríklad borovodík v tetrahydrofuráne, pri 0 až 50 °C. Zlúčeniny vzorca VII sú tiež zlúčeninami podľa vynálezu.The amides of compounds of formula V can also be reduced to amines of formula VII using reducing agents such as hydrogen boron in tetrahydrofuran at 0 to 50 ° C. Compounds of formula VII are also compounds of the invention.

Podobne amidy zlúčenín vzorca VI sa môžu redukovať na amíny vzorca VIII, ktoré sú zlúčeninami podľa vynálezu. V zlúčeninách vzorca VI, kde R' je acyl, je táto skupina zavedená, ako už bolo uvedené, po redukcii amidov vzorca VI, kde R¹ je vodík.Similarly, amides of compounds of formula VI can be reduced to amines of formula VIII which are compounds of the invention. In compounds of formula VI wherein R 1 is acyl, this group is introduced as previously noted after reduction of the amides of formula VI wherein R ¹ is hydrogen.

Schéma 2 - pokračovanieScheme 2 - continued

(xvi)(Xvi)

V schéme 2, karboxylové kyseliny medziproduktu vzorca IV sú konvertované na príslušné /V-metoxy-/V-metylamidy vzorca IX reakciou príslušných kyselín vzorca IV s hydrochloridom Λ/,Ο-dimetylhydroxylamínu v prítomnosti bázy, ako je pyridín, a kopulačného činidla, ako je dicyklohexylkarbodiimid (DCC) v organickom rozpúšťadle, ako je metylénchlorid pri teplote medzi 0 až 50 °C. Pôsobením Grignardovho činidla alebo organolítnych činidiel, ako je napríklad metyllítium na medziprodukty vzorca IX sa získajú ketóny vzorca X. Redukcia nitroskupiny v medziproduktoch vzorca X s redukčným činidlom, ako je napríklad železo v kyseline octovej, poskytuje príslušné amíny vzorca XI, ktoré cyklizujú pri zvýšenej teplote, napríklad pri 50 až 150 °C v prítomnosti kyseliny, ako je napríklad p-toluénsulfónová kyselina v inertnom organickom rozpúšťadle, ako je napríklad benzén, poskytne zlúčeniny podľa vynálezu vzorca XII. Alkylácia zlúčenín vzorca XII s alkylhalogenidom, napríklad metyljodidom, alebo acylhalogenidom, ako je acetylchlorid, poskytne zlúčeniny podľa vynálezu vzorca XIII. Pôsobením Grignardovho činidla, ako je metylmagnéziumchlorid, na medziprodukty vzorca X vzniknú terciárne alkoholy vzorca XIV. Redukcia nitroskupiny v medziproduktoch vzorca XIV s kovom, ako je železo, v kyseline, ako je napríklad kyselina octová, zahrievaním pri teplote od 50 do 150 °C, poskytne zlúčeniny vzorca XV, ktoré sú zlúčeninami podľa vynálezu.In Scheme 2, the carboxylic acids of the intermediate of formula IV are converted to the corresponding N-methoxy- N -methylamides of formula IX by reacting the corresponding acids of formula IV with Λ, Ο-dimethylhydroxylamine hydrochloride in the presence of a base such as pyridine and a coupling agent such as is dicyclohexylcarbodiimide (DCC) in an organic solvent such as methylene chloride at a temperature between 0 to 50 ° C. Treatment of intermediates of formula IX with Grignard reagent or organolithium reagents such as methyl lithium yields ketones of formula X. Reduction of the nitro group in intermediates of formula X with a reducing agent such as iron in acetic acid provides the corresponding amines of formula XI which cyclize at elevated temperature e.g. at 50 to 150 ° C in the presence of an acid such as p-toluenesulfonic acid in an inert organic solvent such as benzene provides the compounds of the invention of formula XII. Alkylation of compounds of formula XII with an alkyl halide, for example methyl iodide, or an acyl halide, such as acetyl chloride, provides compounds of the invention of formula XIII. Treatment of the intermediates of formula X with a Grignard reagent such as methylmagnesium chloride affords tertiary alcohols of formula XIV. Reduction of the nitro group in intermediates of formula XIV with a metal such as iron in an acid such as acetic acid by heating at 50 to 150 ° C affords compounds of formula XV which are compounds of the invention.

• · · · ·· · · · · ·· · · · · · ·• · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · ·

·..· .:. ·..··..· ·..·· .. ·.:. · .. ·· .. · · .. ·

-8Reakcia zlúčenín vzorca XV s alkylhalogenidom, ako je metyljodid, alebo acylhalogenidom, ako je acetylchlorid, poskytne zlúčeniny vzorca XVI, ktoré sú zlúčeninami podľa vynálezu.Reaction of compounds of formula XV with an alkyl halide such as methyl iodide or an acyl halide such as acetyl chloride affords compounds of formula XVI which are compounds of the invention.

Enantiomérne čisté zlúčeniny podľa vynálezu sa môžu pripraviť podľa nasledujúcej schémy 3 z komerčne dostupných východiskových materiálov alebo východiskových materiálov, ktoré sa môžu pripraviť pomocou známych spôsobov. Táto schéma znázorňuje prípravu reprezentatívnych (R)-zlúčenín vzorca IA podľa vynálezu, vychádzajúc zo známej 2-(R)—piperazínkarboxylovej kyseliny (citované nižšie). Vychádzajúc zo známej 2-(S)-piperazínkarboxylovej kyseliny vzniknú (S)zlúčeniny vzorca IB podľa vynálezu.The enantiomerically pure compounds of the invention can be prepared according to the following Scheme 3 from commercially available starting materials or starting materials that can be prepared by known methods. This scheme illustrates the preparation of representative (R) -compounds of formula IA according to the invention, starting from the known 2- (R) -piperazinecarboxylic acid (cited below). Starting from the known 2- (S) -piperazinecarboxylic acid, the (S) compounds of formula IB according to the invention are formed.

Schéma 3Scheme 3

<1A) (xix)<1A (xix)

·· ·· «· • · · · • · 9 9 9 9 999 9 9 9 99

9 9 9 999

99999999

V schéme 3, kyselina (R)-2-piperazínkarboxylová (pripravená spôsobom opísaným nižšie) sa konvertovala štandardnými metódami na W-chránenú aminokyselinu vzorca XVII; symbol Cbz znamená karbobenzyloxyskupinu. Roztok (R)-4-karbobenzyloxypiperazín-2-karboxylovej kyseliny vzorca XVII sa ponechá reagovať so substituovaným orto-nitrofluórbenzénom za vzniku kyseliny 4-karbobenzyloxy-1-(o-nitro-substituovaný fenyl)-(ft)-piperazín-2-karboxylovej vzorca XVIII. Reakcia sa uskutočňovala v inertnom organickom rozpúšťadle, ako je dimetylformamid, v prítomnosti bázy, ako je napríklad trietylamín, pri teplote vyššej ako je teplota okolia, napríklad 50 až 70 °C.In Scheme 3, (R) -2-piperazinecarboxylic acid (prepared as described below) was converted by standard methods to the N -protected amino acid of formula XVII; the symbol Cbz represents a carbobenzyloxy group. A solution of (R) -4-carbobenzyloxypiperazine-2-carboxylic acid of formula XVII is reacted with a substituted ortho-nitrofluorobenzene to give 4-carbobenzyloxy-1- (o-nitro-substituted phenyl) - (ft) -piperazine-2-carboxylic acid of formula XVIII. The reaction was carried out in an inert organic solvent such as dimethylformamide in the presence of a base such as triethylamine at a temperature above ambient temperature, for example 50 to 70 ° C.

Medziprodukt vzorca XVIII sa cyklizuje spôsobom zahrnujúcim redukciu nitroskupiny na aminoskupinu, výhodne reakciou s kovom, ako je železo, v kyseline, napríklad kyseline octovej, zahrievaním pri zvýšenej teplote, napríklad 50 až 70 °C, za uskutočnenia cyklizácie na zlúčeninu vzorca XIX. Odstránenie Cbz ochranných skupín za použitia 30% HBr v kyseline octovej, bromidu boritého, alebo katalytickej redukcie, poskytne chirálne produkty podľa vynálezu vzorca IA.The intermediate of formula (XVIII) is cyclized by a method comprising reducing the nitro group to an amino group, preferably by reaction with a metal such as iron in an acid such as acetic acid by heating at an elevated temperature, e.g. 50-70 ° C, to effect cyclization to the compound of formula XIX. Removal of the Cbz protecting groups using 30% HBr in acetic acid, boron tribromide, or catalytic reduction affords chiral products of the invention of formula IA.

Spôsoby prípravy zlúčenín vzorcov I, IA a IB tvoria ďalší aspekt tohto vynálezu. Schopnosť zlúčenín podľa vynálezu byť 5HT₂c agonistami bola stanovená v niekoľkých štandardných farmakologických testoch; použité postupy a získané výsledky sú uvedené nižšie.Methods for preparing compounds of formulas I, IA and IB form a further aspect of the invention. The ability of the compounds to be 5HT _2c agonists was assessed in several standard pharmacological test procedures; the procedures used and the results obtained are given below.

Testovacie postupyTesting procedures

Postup testu viazania 5HT₂c receptoraTest Procedure Binding of 5-HT _2c receptor

Za účelom vyčíslenia vysokej afinity pre 5HT₂c receptor, sa bunková línia CHO (vaječník čínskeho škrečka) transfekovaná s cDNA, ktorá exprimuje 5hydroxy-tryptamín₂c (h5HT₂c) receptor, udržiavala v DMEM (Dulbeccovo modifikované Eaglovo médium) doplnenom fetálnym sérom mláďaťa, glutamínom a markermi: guanínfosforibosyl transferázou (GTP) a hypoxantíntymidínom (HT). Bunky sa nechali rásť do zhluku vo veľkých kultivačných nádobách s prechodnými zmenami média a štiepili sa. Po dosiahnutí zhlukov, bunky sa zozbierali zoškrabaním. Zozbierané bunky sa suspendovali v polovičnom objeme čerstvého slaného roztoku fyziologického fosfátového pufru (PBS) a odstredili pri nízkej ···· · ·· ·· ·· • ·· ···· ··· • · · · ·· · ·To evaluate high affinity for the 5-HT _2c receptor, the cell line CHO (Chinese Hamster Ovary) transfected with the cDNA expressing the 5-hydroxy-tryptamine ₂ C (h5HT _2C) receptor was maintained in DMEM (Dulbecco's Modified Eagle's Medium) supplemented with fetal bovine serum pups, glutamine and markers: guanine phosphoribosyl transferase (GTP) and hypoxanthine thymidine (HT). Cells were grown to confluence in large culture flasks with transient medium changes and digested. After reaching clumps, cells were harvested by scraping. The harvested cells were suspended in half volume of fresh saline phosphate buffered saline (PBS) and centrifuged at low.

-10rýchlosti (900 x g). Táto operácia sa ešte raz opakovala. Zozbierané bunky sa potom homogenizovali polytrónom pri polohe #7 počas 15 sekúnd v desiatich objemoch 50 mM Tris.HCI, pH 7,4 a 0,5 mM EDTA. Homogenát sa centrifugoval pri 900 x g 15 minút za účelom odstránenia nukleárnych častíc a iných bunkových nečistôt. Peleta sa odložila a supernatantová tekutina sa znova centrifugovala pri 40000 x g počas 30 minút. Výsledná peleta sa resuspendovala v malom objeme Tris.HCI pufri a obsah tkanivového proteinu sa určil v alikvótach 10 až 25 mikrolitrových (μΙ) objemov. Albumín hovädzieho séra (BSA) sa použil ako štandard pri určení proteinu spôsobom podľa Lowry a ďalší, (J. Biol. Chem., 193 až 265 (1951)). Objem suspendovaných bunkových membrán sa upravil 50 mM Tris.HCI pufrom, ktorý obsahuje: 0,1% kyselinu askorbovú, 10 mM pargylín a 4 mM CaCI₂ za poskytnutia koncentrácie tkanivového proteinu 1 až 2 mg/ml suspenzie. Pripravený membránový roztok (veľakrát koncentrovaný) sa alikvotné rozdelil na 1 ml objemy a skladoval sa pri teplote -70 °C, až pokiaľ sa nepoužil pri nasledujúcich nadväzujúcich pokusoch.-10speed (900 xg). This operation was repeated once more. The harvested cells were then homogenized with polytron at position # 7 for 15 seconds in ten volumes of 50 mM Tris.HCl, pH 7.4 and 0.5 mM EDTA. The homogenate was centrifuged at 900 xg for 15 minutes to remove nuclear particles and other cell debris. The pellet was discarded and the supernatant fluid was centrifuged again at 40,000 xg for 30 minutes. The resulting pellet was resuspended in a small volume of Tris.HCl buffer and the tissue protein content was determined in aliquots of 10 to 25 microliter (μΙ) volumes. Bovine serum albumin (BSA) was used as a standard in protein determination by the method of Lowry et al. (J. Biol. Chem., 193-265 (1951)). The volume of the suspended cell membranes was adjusted with 50 mM Tris.HCl buffer containing: 0.1% ascorbic acid, 10 mM pargyline and 4 mM CaCl ₂ to provide a tissue protein concentration of 1-2 mg / ml suspension. The prepared membrane solution (concentrated several times) was aliquoted into 1 ml volumes and stored at -70 ° C until used in subsequent experiments.

Nadväzujúce merania sa uskutočnili v mikrotitračnej platni s 96 jamkami, v celkovom objeme 200 μΙ. Do každej jamky sa pridalo: 60 μΙ inkubačného pufra vyrobeného v 50 mM Tris.HCI pufri, pH 7,4 a obsahujúceho 4 mM CaCh; 20 μΙ [¹²⁵l] DOI (S.A., 2200 Ci/mmol, NEN Life Science).Subsequent measurements were performed in a 96-well microtiter plate in a total volume of 200 μΙ. To each well was added: 60 μΙ incubation buffer made in 50 mM Tris.HCl buffer, pH 7.4 and containing 4 mM CaCl 2; 20 μΙ [ ¹²⁵ l] DOI (SA, 2200 Ci / mmol, NEN Life Science).

Disociačná konštanta, KD [¹²⁵l] DOI na ľudskom serotonínovom receptore 5HT2C bola 0,4 nM pomocou saturačného viazania so zvyšujúcimi sa koncentráciami [¹²⁵l] DOI. Reakcia sa iniciovala konečným pridaním 100 μΙ tkanivovej suspenzie, ktorá obsahuje 50 pg receptorového proteinu. Nešpecifické viazanie sa meralo v prítomnosti 1 μΜ neoznačeného DOI, ktorý sa pridal v objeme 20 μΙ. Testované zlúčeniny sa pridali v objeme 20 ml. Zmes sa inkubovala pri teplote miestnosti počas 60 minút. Inkubácia sa ukončila rýchlou filtráciou. Väzobný ligandový receptorový komplex sa odfiltroval na 96 jamkovom unifiltri s Packard® Filtermate 196 zberačom. Väzobný komplex zachytený na filtrovom disku sa sušil vo vákuovej peci zahriatej na 60 °C a rádioaktivita sa merala kvapalnou scintiláciou so 40 μΙ Microscint-20 scintilantom v Packard TopCount® vybavenom šiestimi (6) fotomultiplikačnými detektormi.The dissociation constant, KD [ ¹²⁵ L] DOI at human serotonin 5HT2C receptor, was 0.4 nM by saturation binding with increasing concentrations of [ ¹²⁵ L] DOI. The reaction was initiated by the final addition of a 100 μΙ tissue suspension containing 50 µg of the receptor protein. Non-specific binding was measured in the presence of 1 μΜ of unlabeled DOI, which was added in a volume of 20 μΙ. Test compounds were added in a volume of 20 ml. The mixture was incubated at room temperature for 60 minutes. Incubation was terminated by rapid filtration. Binding ligand receptor complex was filtered on a 96 well unifilter with a Packard® Filtermate 196 collector. The binding complex captured on the filter disc was dried in a vacuum oven heated to 60 ° C and radioactivity was measured by liquid scintillation with 40 µΙ Microscint-20 scintillant in Packard TopCount® equipped with six (6) photomultiplicator detectors.

1 · · · 1 · · · • • • e • e ·· · · • · • · • • ·· · · • • • · · • · · • · « • · « • • • • • • • ·· • ·· • · • · • · • · ··· · · · ·· · · ·· · · • · · • · ·

Špecifické viazanie sa definuje ako celkové naviazanie rádioaktivity mínus množstvo naviazania v prítomnosti 1 μΜ neoznačeného DOI. Viazanie v prítomnosti rôznych koncentrácii testovaných liečiv sa vyjadrilo ako percento špecifického viazania bez prítomnosti liečiva. Tieto výsledky sa potom vyniesli do grafu ako log % naviazania oproti log koncentrácie testovaného liečiva. Nelineárna regresná analýza dátových bodov poskytuje hodnoty IC50 ako aj hodnoty Ki testovanej zlúčeniny s 95% limitmi spoľahlivosti. Alternatívne, do grafu sa vyniesla aj lineárna regresná priamka poklesu dátových bodov, kde IC50 hodnoty môžu byť vyčítané z krivky a Ki hodnoty sa určili riešením nasledujúcej rovnice:Specific binding is defined as total radioactivity binding minus the amount of binding in the presence of 1 μΜ unlabeled DOI. Binding in the presence of different concentrations of test drugs was expressed as a percentage of specific binding in the absence of drug. These results were then plotted as log% binding versus log concentration of test drug. Non-linear data point regression analysis yields IC50 values as well as Ki values of the test compound with 95% confidence limits. Alternatively, a linear regression line of data point drop was plotted, where IC 50 values can be read from the curve and Ki values were determined by solving the following equation:

IC50 Ki =---------1 + L/KD kde L je koncentrácia použitého rádioaktívneho ligandu a KD je disociačná konštanta ligandu pre receptor, obidve vyjadrené v nM.IC 50 Ki = --------- 1 + L / K D where L is the concentration of radioactive ligand used and K D is the dissociation constant of the ligand for the receptor, both expressed in nM.

Nasledujúce hodnotu Ki sú poskytnuté pre rôzne referenčné zlúčeniny:The following Ki value is provided for the various reference compounds:

Ki hodnota a 95% interval spoľahlivostiKi value and 95% confidence interval

Ritanserín ritanserin 2,0 (1,3-3,1) nM 2.0 (1.3-3.1) nM Katanserín Ketanserin 94,8 (70,7-127,0) nM 94.8 (70.7-127.0) nM Mianserín mianserin 2,7 (1,9-3,8) nM 2.7 (1.9-3.8) nM Clozapín clozapine 23,2(16,0-34,0) nM 23.2 (16.0-34.0) nM Metiotepín Methiothepin 4,6 (4,0 - 6,0) nM 4.6 (4.0 - 6.0) nM Metysergid methysergide 6,3 (4,6 - 8,6) nM 6.3 (4.6 - 8.6) nM Loxapín loxapine 33,0 (24,0 - 47,0) nM 33.0 (24.0 - 47.0) nM mCPP mCPP 6,5 (4,8 - 9,0) nM 6.5 (4.8 - 9.0) nM DOI DOI 6,2 (4,9 - 8,0) nM 6.2 (4.9 - 8.0) nM

Stimulácia produkcie [³H] Inozitol monofosfátu pomocou 5HT_2C agonistovStimulation of [ ³ H] Inositol monophosphate production by 5HT _2C agonists

CHO bunky transfekované cDNA exprimujúce ľudský 5-HT₂c receptor sa kultivovali v Dulbeccovom modifikovanom Eaglovom médiu (DMEM) doplnenomCHO cells transfected with the cDNA expressing the human 5-HT _2c receptor were cultured in Dulbecco's modified Eagle's medium (DMEM) supplemented

10% fetálnym hovädzím sérom a neesenciálnymi aminokyselinami. Po dosiahnutí ···· · ·· ·· ·· ··· · ·· · · ·· • · · · ·· · ·10% fetal bovine serum and non-essential amino acids. When you reach ···············

-12• · · ······ ·· ··· ·· ·· ·· · zhlukov sa bunky zozbierali použitím PBS/EDTA a vložili do platní s 24 jamkami pri počiatočnej hustote 2,5 x 10⁵ buniek na jamku. Do každej jamky sa pridal jeden (1) ml živného média, ktoré obsahuje 1 pCi/ml myo-[³H] inozitolu. Po 48 hodinách značenia sa bunky raz premyli 0,5 ml DMEM, ktoré obsahuje 25 mM HEPES a 10 mM LiCI, potom sa predinkubovali s médiom počas 30 minút (antagonisty sú zahrnuté v tejto časti, ak sú testované). Na konci predinkubácie sa médium odstránilo, bunky sa potom inkubovali s testovanou zlúčeninou (v prítomnosti antagonistov ak je to potrebné) počas 30 minút. Reakcia sa ukončila odstránením inkubačného roztoku a pridaním 0,5 ml ľadovo chladnej 5% PCA, po čom nasledovala 15 až 30 minútová inkubácia na ľade. Do každej jamky sa pridalo 200 μΙ 0,5 M Tes/1,5 M K2CO3 za účelom neutralizovania na pH 7 a platne sa nechali na ľade počas ďalších 15 až 30 minút za účelom vyzrážania všetkých solí. Tekuté a tuhé fázy sa oddelili odstreďovaním.The cells were harvested using PBS / EDTA and plated in 24-well plates at an initial density of 2.5 x 10 ⁵ cells per well -12. . One (1) ml of nutrient medium containing 1 pCi / ml myo- [ ³ H] inositol was added to each well. After 48 hours of labeling, cells were washed once with 0.5 ml DMEM containing 25 mM HEPES and 10 mM LiCl, then preincubated with the medium for 30 minutes (antagonists are included in this section if tested). At the end of the preincubation, the medium was removed, the cells were then incubated with the test compound (in the presence of antagonists if necessary) for 30 minutes. The reaction was terminated by removing the incubation solution and adding 0.5 ml of ice-cold 5% PCA, followed by a 15-30 minute incubation on ice. 200 µL of 0.5 M Tes / 1.5 M K 2 CO 3 was added to each well to neutralize to pH 7 and plates were kept on ice for an additional 15 to 30 minutes to precipitate all salts. The liquid and solid phases were separated by centrifugation.

Dávka (350 μΙ) vrchnej vodnej fázy sa aplikovala do Dowex AG-1X8 (formiátová forma, 100 až 200 mesh) stĺpcov. Stĺpce sa potom postupne premyli 10 ml vody a 10 ml 25 mM mravčanu amónneho za účelom odstránenia voľného myo-[³H] inozitolu a deacylovaného fosfoinozitolu. Nakoniec sa aplikovalo 10 ml 0,2 M mravčanu amónneho do stĺpcov za účelom eluovania [³H] inozitol monofosfátu ([³H] IP1) priamo do scintilačných nádob. 1 ml z týchto eluátov sa použil na určenie rádioaktivity scintilačným počítadlom.A top aqueous phase (350 μΙ) dose was applied to Dowex AG-1X8 (formate form, 100 to 200 mesh) columns. The columns were then washed sequentially with 10 mL of water and 10 mL of 25 mM ammonium formate to remove free myo- [ ³ H] inositol and deacylated phosphoinositol. Finally, 10 ml of 0.2 M ammonium formate was applied to the columns to elute [ ³ H] inositol monophosphate ([ ³ H] IP1) directly into scintillation vials. 1 ml of these eluates was used to determine radioactivity with a scintillation counter.

Agonistami stimulované hladiny [³H]inozitol monofosfátu (IP1) sa vyjadrili ako percento odozvy pozorované s maximálne účinnou koncentráciou 5-HT (10 μΜ). 3-Parametrová logistická funkcia sa použila na utvorenie odhadu EC50/IC50. Antagonisty sa testovali v prítomnosti 10 μΜ 5-HT.Agonist-stimulated levels of [ ³ H] inositol monophosphate (IP1) were expressed as a percentage of the response observed with a maximum effective concentration of 5-HT (10 μΜ). The 3-parameter logistic function was used to generate an EC50 / IC50 estimate. Antagonists were tested in the presence of 10 μΜ 5-HT.

Nasledujúce údaje sa poskytli pre rôzne referenčné zlúčeniny.The following data was provided for various reference compounds.

5-HT 5-HT 15,1 nM 15.1 nM EC50 EC50 mCPP mCPP 46,8 nM 46.8 nM EC50 EC50 60% 60% Emax (relatívne ku 5-HT) Emax (relative to 5-HT) SB200646 SB200646 286 nM 286 nM IC50 (10 μΜ 5-HT ako agonisty) IC50 (10 μΜ 5-HT as agonists)

···· • ····· • ·

-13·· ·· • · · · • · ·· • · · ·· ··· • · · · ·· ·· • · · ·· ···-13 ·· ·· · · · · · · · · · · · · · · · ·

Účinky zlúčenín na kŕmne správanie potkanovEffects of compounds on the feeding behavior of rats

Osem (8) samcov Sprague-Dawley potkanov vážiacich 150 až 180 g sa rozdelilo do individuálnych klietok a prispôsobovali sa počas 2 týždňov práškovej strave. Počas tohto obdobia a počas uskutočňovania testu, sa množstvo jedla a zvieratá denne vážili. Po aklimatizačnom období zvieratá 24 hodín nejedli a potom sa injikovali buď vehikulom alebo jednou zo 4 dávok testovanej zlúčeniny. Príjem potravy sa určil pri 2 a 24 hodinách, ktoré nasledovali po podaní zlúčeniny. Vyhodnocované zlúčeniny sa injikovali 1 až 2 krát za týždeň pokiaľ nedosiahli všetky zvieratá všetky dávky testovanej zlúčeniny. Rozpis dávok sa vybral použitím modifikovaného Latín Square plánu. Ďalšie štúdie môžu byť uskutočnené u sýtych potkanov na začiatku temného cyklu. Zlúčeniny sa injikovali i.p., s.c alebo p.o. Na konci štúdie sa vyhodnotili účinky testovanej zlúčeniny na príjem potravy použitím opakovaných meraní ANOVA. Údaje sa zozbierali po 2 hodinách príjmu potravy (g). Údaje sa podrobili jednosmernému meraniu ANOVA s posthoc t-testom za účelom určenia skupinových rozdielov. Kde je to vhodné, vypočítali sa ED₅o hodnoty. ED₅o hodnota je dávka, ktorá produkuje 50% redukciu v príjme potravy počas testového obdobia.Eight (8) male Sprague-Dawley rats weighing 150-180 g were divided into individual cages and adjusted to a powdered diet for 2 weeks. During this period and during the test, the amount of food and animals were weighed daily. After the acclimatization period, the animals did not eat for 24 hours and were then injected with either vehicle or one of 4 doses of the test compound. Food intake was determined at 2 and 24 hours following compound administration. Test compounds were injected 1-2 times per week until all animals reached all doses of the test compound. Batch schedule was selected using a modified Latin Square plan. Further studies can be performed in deep rats at the beginning of the dark cycle. Compounds were injected ip, sc or at the end of the study, the effects of the test compound on food intake were evaluated using repeated ANOVA measurements. Data were collected after 2 hours of food intake (g). Data were subjected to one-way ANOVA with posthoc t-test to determine group differences. Where appropriate, calculated on the ED ₅ value. The ED ₅ o value is the dose that produces a 50% reduction in food intake during the test period.

VýsledkyThe results

Výsledky in vitro testového postupuResults of the in vitro test procedure

Zlúčenina compound 5HT₂c afinita DOl/agonistové viazanie (Ki, nM)5HT ₂ c DO1 affinity / agonist binding (Ki, nM) 5HT_2C % max (5HT. 100 %)5HT _2C % max (5HT 100%) Stimulácia IP3 (EC50, nM) IP3 stimulation (EC50, nM) Príklad 1 Example 1 4,33 4.33 107,50 107.50 12,00 12,00 Príklad 2 Example 2 4,18 4.18 112,50 112.50 7,92 7.92 Príklad 3 Example 3 66,40 66.40 89,00 89.00 289,50 289.50 Príklad 4 Example 4 1,00 1.00 99,00 99.00 7,32 7.32 Príklad 5 Example 5 7,00 7.00 100,00 100.00 33,80 33.80 Príklad 6 Example 6 8,00 8.00 77,00 77.00 23,20 23.20

-14·· ·· • · · · • · ·· ·· • · · • · • · · ·· ··· • · · · ·· ·· • · · ·· ·· ·-14 ·· ··· · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · ·

Príklad 7 Example 7 8,00 8.00 100,00 100.00 97,30 97,30 Príklad 8 Example 8 516,00 516.00 85,00 85.00 2607,00 2,607.00 Príklad 9 Example 9 25,00 25.00 100,00 100.00 18,80 18.80 Príklad 10 Example 10 1036,00 1036,00 ND* ND * ND ND Príklad 11 Example 11 19,79 19.79 73% @ 1 μΜ 73% @ 1 μΜ ND ND Príklad 12 Example 12 9,00 9.00 95,00 95.00 30,00 30.00 Príklad 13 Example 13 91,00 91.00 ND ND ND ND

*ND = neurčené* ND = unspecified

Výsledky in vivo 5HT2C príjmu potravy u potkanov (24 hodín rýchlo)Results of in vivo 5HT2C food intake in rats (24 hours fast)

Zlúčenina compound Spôsob podávania Method of administration ED₅₀ (mg/kg)ED ₅₀ (mg / kg) Príklad 1 Example 1 'P 'P 1,91 1.91 po after 9,73 9.73 Príklad 2 Example 2 íp íp 1,99 1.99 Príklad 11 Example 11 ip ip 9,99 9.99

Výsledky získané v tomto štandardnom farmakologickom testovacom postupe ukazujú, že zlúčeniny podľa vynálezu sú 5HT₂c receptorové antagonisty užitočné pri liečbe ochorení týkajúcich sa centrálneho nervového systému ako je obsedanto-kompulzívna porucha; depresia; úzkosť; panický strach; schizofrénia; migréna; poruchy spánku, ako je spánkové apnoe; poruchy príjmu potravy, ako je hyperfágia; obezita; cukrovka typu II. a epilepsia. Zlúčeniny sú vhodné na liečenie ochorení cicavcov, najmä človeka,The results obtained in this standard pharmacological test procedure demonstrate that the compounds of the invention are 5-HT _2c receptor antagonists useful in the treatment of diseases related to the central nervous system such as obsessive-compulsive disorder; depression; anxiety; panic fear; schizophrenia; migraine; sleep disorders such as sleep apnea; eating disorders such as hyperphagia; obesity; Type II diabetes. and epilepsy. The compounds are useful in the treatment of diseases in mammals, especially humans,

Zlúčeniny podľa vynálezu môžu byť formulované buď samotné alebo s farmaceutickým nosičom na podanie, ktorých podiel sa určil rozpustnosťou a chemickou povahou zlúčeniny, zvoleným spôsobom podávania a štandardným farmakologickým postupom. Farmaceutický nosič môže byť kvapalný alebo tuhý.The compounds of the invention may be formulated either alone or with a pharmaceutical carrier for administration, the proportion of which is determined by the solubility and chemical nature of the compound, the route of administration chosen and standard pharmacological procedures. The pharmaceutical carrier may be liquid or solid.

Tuhý nosič môže zahrnovať jednu alebo viac substancií, ktoré môžu tiež plniť úlohu chuťových činidiel, lubrikantov, rozpúšťadiel, suspendačných činidiel, plnív, klzných látok, stláčacích pomôcok, väzobných činidiel alebo dezintegračnýchThe solid carrier may comprise one or more substances which may also serve as flavoring agents, lubricants, solvents, suspending agents, fillers, glidants, squeezing agents, binders or disintegrating agents.

-15činidiel; môže to byť tiež zahusťovací materiál. V práškoch je nosič jemne rozdrvený tuhý materiál, ktorý je v zmesi s jemne rozdrvenou aktívnou zložkou. V tabletách je aktívna zložka zmiešaná s nosičom, ktorý ma potrebné stláčacie vlastnosti vo vhodných rozsahoch a stláča sa do požadovanej veľkosti a tvaru. Prášky a tablety výhodne obsahujú do 99 % aktívnej zložky. Vhodné tuhé nosiče zahrnujú, napríklad fosforečnan vápenatý, stearan horečnatý, mastenec, cukry, laktózu, dextrín, škrob, želatínu, celulózu, metylcelulózu, sodnú soľ karboxymetylcelulózy, polyvinylpyrolidín, vosky rozpustné pri nízkych teplotách a iónovo-výmennú živicu.-15činidiel; it can also be a thickening material. In powders, the carrier is a finely divided solid material which is in admixture with the finely divided active ingredient. In tablets, the active ingredient is admixed with a carrier having the necessary compression properties within suitable ranges and compressed to the desired size and shape. The powders and tablets preferably contain up to 99% of the active ingredient. Suitable solid carriers include, for example, calcium phosphate, magnesium stearate, talc, sugars, lactose, dextrin, starch, gelatin, cellulose, methylcellulose, sodium carboxymethylcellulose, polyvinylpyrrolidine, low temperature soluble waxes, and an ion exchange resin.

Kvapalné nosiče sa použili na prípravu roztokov, suspenzií, emulzií, sirupov, elixírov a tlakových farmaceutických prostriedkov. Aktívna zložka môže byť rozpustená alebo suspendovaná vo farmaceutický prijateľnom kvapalnom nosiči, ako je voda, organické rozpúšťadlo, zmes obidvoch alebo farmaceutický prijateľnom oleji alebo tuku. Kvapalný nosič môže obsahovať iné vhodné farmaceutické prídavné látky, ako sú rozpúšťadlá, emulzifikátory, pufre, konzervačné činidlá, sladidlá, chuťové činidlá, suspendačné činidlá, zahusťovadlá, farbivá, regulátory viskozity, stabilizátory alebo osmo-regulátory. Vhodné príklady tekutých nosičov na orálne a parenterálne podanie zahrnujú vodu (čiastočne obsahujúcu prídavné látky ako je vyššie opísané, napríklad deriváty celulózy, výhodne roztok sodnej soli karboxymetylcelulózy), alkoholy (zahrnujúce monohydrické alkoholy a polyhydrické alkoholy, napríklad glykoly) a ich deriváty, lecitíny, a oleje (napríklad frakcionovaný kokosový olej a arašidový olej). Na parenterálne podanie môžu byť nosiče aj mastné estery ako je etyloleát a izopropyl-myristát. Sterilné kvapalné nosiče sú užitočné vo farmaceutických prostriedkoch v sterilnej kvapalnej forme na parenterálne podanie. Kvapalný nosič pre tlakové farmaceutické prostriedky môže byť halogenovaný uhľovodík alebo iné farmaceutický prijateľné hnacie plyny.Liquid carriers have been used to prepare solutions, suspensions, emulsions, syrups, elixirs and pressurized pharmaceutical compositions. The active ingredient may be dissolved or suspended in a pharmaceutically acceptable liquid carrier such as water, an organic solvent, a mixture of both, or a pharmaceutically acceptable oil or fat. The liquid carrier may contain other suitable pharmaceutical additives such as solvents, emulsifiers, buffers, preservatives, sweeteners, flavoring agents, suspending agents, thickeners, colorants, viscosity regulators, stabilizers or osmo-regulators. Suitable examples of liquid carriers for oral and parenteral administration include water (partially containing additives as described above, for example, cellulose derivatives, preferably sodium carboxymethylcellulose solution), alcohols (including monohydric alcohols and polyhydric alcohols, for example glycols) and derivatives thereof, lecithins, and oils (e.g., fractionated coconut oil and peanut oil). For parenteral administration, the carriers may also be fatty esters such as ethyl oleate and isopropyl myristate. Sterile liquid carriers are useful in pharmaceutical compositions in sterile liquid form for parenteral administration. The liquid carrier for pressurized pharmaceutical compositions may be a halogenated hydrocarbon or other pharmaceutically acceptable propellant.

Kvapalné farmaceutické prostriedky, ktoré sú sterilnými roztokmi alebo suspenziami môžu byť použité, napríklad, prostredníctvom intramuskulárnej, intraperitoneálnej alebo podkožnej injekcie. Sterilné roztoky môžu byť tiež podané orálne buď v kvapalnej alebo tuhej forme.Liquid pharmaceutical compositions which are sterile solutions or suspensions may be used, for example, by intramuscular, intraperitoneal or subcutaneous injection. Sterile solutions can also be administered orally in either liquid or solid form.

Zlúčeniny podľa vynálezu môžu byť podané rektálne alebo vaginálne vo forme bežných čapíkov. Na podanie intranazálnou alebo intrabronchiálnou inhaláciou alebo insufláciou, zlúčeniny podľa vynálezu môžu byť formulované doThe compounds of the invention may be administered rectally or vaginally in the form of conventional suppositories. For administration by intranasal or intrabronchial inhalation or insufflation, the compounds of the invention may be formulated into

···· • • ···· • • • · • · • · • • • · • • ·· · · 99 9 9 9 99 9 9 9 • · · • · · 9 9 9 9 • • ·· · · • · • · • • • • 9 9 9 9 9 9 9 9 ·· · · ··· · · · ·· · · 99 99 99 9 99 9

vodného alebo čiastočne vodného roztoku, ktorý môže byť potom použitý vo forme aerosólu. Zlúčeniny podľa vynálezu môžu byť tiež podané transdermálne prostredníctvom použitia transdermálnej náplasti, ktorá obsahuje aktívnu zložku a nosič, ktorý je inertný k aktívnej zložke, je netoxický k pokožke a dovoľuje dopravu činidla systémovej absorpcie do krvného obehu cez pokožku. Nosič môže mať množstvo podôb ako sú krémy a masti, pasty, gély a okluzné prostriedky. Krémy a masti môžu byť viskózne tekuté alebo polotuhé emulzie typu buď olej vo vode alebo voda v oleji. Pasty skladajúce sa z absorpčných práškov dispergovaných v petroleji alebo hydrofilnom petroleji, ktoré obsahujú aktívnu zložku môžu byť tiež vhodné. Môže byť použitých mnoho okluzných prostriedkov na uvoľnenie aktívnej zložky do krvného obehu ako je napríklad semipermeabilná membrána obaľujúca zásobník, ktorý obsahuje aktívnu zložku s alebo bez nosiča, alebo matrix, ktorý obsahuje aktívnu zložku. Iné okluzné prostriedky sú známe z literatúry.aqueous or partially aqueous solution, which can then be used in the form of an aerosol. The compounds of the invention may also be administered transdermally through the use of a transdermal patch that contains an active ingredient and a carrier that is inert to the active ingredient, is non-toxic to the skin, and permits delivery of a systemic absorption agent into the bloodstream through the skin. The carrier may take a variety of forms such as creams and ointments, pastes, gels and occlusive agents. The creams and ointments may be viscous liquid or semisolid emulsions of either the oil-in-water or water-in-oil type. Pastes consisting of absorbent powders dispersed in kerosene or hydrophilic kerosene containing the active ingredient may also be suitable. Many occlusive means can be used to release the active ingredient into the bloodstream, such as a semipermeable membrane enveloping a reservoir containing the active ingredient with or without a carrier, or a matrix containing the active ingredient. Other occlusive agents are known in the literature.

Požiadavka na dávku sa mení s konkrétnym použitým prostriedkom, spôsobom podania, vážnosťou prejavovaných symptómov a konkrétnym liečeným subjektom. Na základe výsledkov získaných v štandardnom farmakologickom postupe testu boli navrhnuté denné dávky aktívnej zlúčeniny 0,02 pg/kg až 750 pg/kg. Liečba bude všeobecne iniciovaná malými dávkami, menej ako sú optimálne dávky zlúčeniny. Potom sa dávka zvyšuje pokiaľ sa nedosiahne za daných okolností optimálny účinok; presné dávky na orálne, parenterálne, nazálne alebo intrabronchiálne podanie budú určené podávajúcim lekárom, založené na skúsenosti s liečeným subjektom. Výhodne je farmaceutický prostriedok v jednotkovej dávkovej forme, napríklad tabletách alebo kapsulách. V takejto forme je farmaceutický prostriedok rozdelený do jednotkových dávok, ktoré obsahujú vhodné množstvá aktívnej zložky; jednotkové dávkové formy môžu byť balené prostriedky, napríklad balené prášky, nádobky, ampuly, vopred naplnené injekčné striekačky alebo vrecká, ktoré obsahujú kvapalinu. Jednotková dávková forma môže byť, napríklad kapsula alebo tableta sama osebe, alebo to môže byť vhodné množstvo takýchto farmaceutických prostriedkov v balenej forme.The dosage requirement will vary with the particular composition employed, the mode of administration, the severity of the symptoms exhibited, and the particular subject being treated. Based on the results obtained in the standard pharmacological test procedure, daily doses of the active compound of 0.02 pg / kg to 750 pg / kg were designed. Treatment will generally be initiated at low doses, less than the optimal dose of the compound. Thereafter, the dose is increased until the optimum effect is achieved under the circumstances; precise dosages for oral, parenteral, nasal, or intrabronchial administration will be determined by the practitioner based on the experience of the subject being treated. Preferably, the pharmaceutical composition is in unit dosage form, for example, tablets or capsules. In such form, the pharmaceutical composition is subdivided into unit doses containing appropriate quantities of the active ingredient; the unit dosage forms may be packaged compositions, for example, packaged powders, containers, ampoules, prefilled syringes or sachets containing a liquid. The unit dosage form may be, for example, a capsule or tablet per se, or it may be a suitable amount of such pharmaceutical compositions in packaged form.

Nasledujúce príklady poskytujú prípravu reprezentatívnej zlúčeniny podľa vynálezu.The following examples provide the preparation of a representative compound of the invention.

···· ···· • • • · • · ·· · · ·· · · • • • e • e • • • • • · • · • • • • • · • · • • • • • • • • ·· · · • • • • • · • · • • • • • • • · • · • • • • ·· · · ··· · · · ·· · · ·· · · • · • · • · • ·

Príkladv uskutočnenia vynálezuDETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION

Príklad 1Example 1

8,9-Dichlór-2,3,4,4a-tetrahydro-1/-/-pyrazino[1,2-a]chinoxalín-5(6/-/)-ón8,9-dichloro-2,3,4,4a-tetrahydro-1 / - / - pyrazino [1,2-a] quinoxalin-5 (6 / - /) - one

Krok AStep A

Kyselina 4-karbobenzyloxypiperazín-2-karboxylová, meďný chelát4-Carbobenzyloxypiperazine-2-carboxylic acid, copper chelate

K roztoku 10 g kyseliny piperazín-2-karboxylovej v 40 ml H₂O sa pridá 39 ml 2,5N NaOH. Potom sa pridá roztok 6,5 g CuSO4.5H₂O v 80 ml H₂O a výsledný tmavomodrý roztok sa ochladí na 0 °C. K tomuto ochladenému roztoku sa pridá naraz 5 g tuhého NaHCO3 a potom po kvapkách roztok 7,7 ml benzylchlórformiátu v 40 ml dioxánu počas 10 minút. pH sa monitoruje a pridá sa NaHCO3, ak je to potrebné na udržanie bázického roztoku. Ľadový kúpeľ sa potom odstráni a reakčná zmes sa mieša počas noci pri teplote okolia. Modrá zrazenina sa prefiltruje a tuhá látka sa premyje studenou H₂O (20 ml), EtOH (20 ml) a EtOAc (20 ml) za vznikuTo a solution of 10 g piperazine-2-carboxylic acid in 40 mL H ₂ O was added 39 mL 2.5N NaOH. A solution of 6.5 g CuSO4.5H ₂ O in 80 ml H ₂ O and the resulting dark blue solution was cooled to 0 ° C. To this cooled solution was added 5 g of solid NaHCO 3 at a time and then dropwise a solution of 7.7 ml of benzyl chloroformate in 40 ml of dioxane over 10 minutes. The pH is monitored and NaHCO3 is added if necessary to maintain the basic solution. The ice bath was then removed and the reaction mixture was stirred overnight at ambient temperature. The blue precipitate was filtered and the solid was washed with cold H ₂ O (20 mL), EtOH (20 mL) and EtOAc (20 mL) to give a solid.

10,4 g svetlomodrej tuhej látky.10.4 g of light blue solid.

Krok BStep B

Kyselina 4-karbobenzyloxy-1-(4,5-dichlór-2-nitrofenyl)piperazín-2-karboxylová4-Carbobenzyloxy-1- (4,5-dichloro-2-nitrophenyl) piperazine-2-carboxylic acid

Zmes 10,4 g kyseliny 4-karbobenzyloxypiperazín-2-karboxylovej, med’ného chelátu a 7,9 g disodnej soli kyseliny etyléndiamíntetraoctovej v 800 ml H₂O sa zahrieva na 80 °C 3 hodiny. Po ochladení na teplotu miestnosti, sa zmes koncentruje do sucha. Zmes 7,3 g tuhého 1,2-dichlór-4-fluór-5-nitrobenzénu a 20 ml trietylamínu v 100 ml dimetylsulfoxidu sa zahrieva na 60 °C počas 12 hodín. Po ochladení na teplotu miestnosti sa na výslednú zmes pôsobí HCI na úpravu pH na 3. Zmes sa potom zriedi H₂O a extrahuje sa etylacetátom. Spojené extrakty sa sušia nad MgSO₄ a koncentrujú za vzniku 16 g surového produktu.A mixture of 10.4 g of 4-carbobenzyloxypiperazine-2-carboxylic acid, copper chelate and 7.9 g of ethylenediaminetetraacetic acid disodium salt in 800 ml H ₂ O was heated at 80 ° C for 3 hours. After cooling to room temperature, the mixture was concentrated to dryness. A mixture of 7.3 g of solid 1,2-dichloro-4-fluoro-5-nitrobenzene and 20 ml of triethylamine in 100 ml of dimethylsulfoxide is heated at 60 ° C for 12 hours. After cooling to room temperature, the resulting mixture was treated with HCl to adjust the pH to 3. The mixture was then diluted with H ₂ O and extracted with ethyl acetate. The combined extracts were dried over MgSO ₄ and concentrated to give 16 g of crude product.

Krok CStep C

3-Karbobenzyloxy-8,9-dichlór-2,3,4,4a-tetrahydro-1H-pyrazino[1,2-a]chinoxalín5(6/7)-ón3-carbobenzyloxy-8,9-dichloro-2,3,4,4a-tetrahydro-1H-pyrazino [1,2-a] chinoxalín5 (6/7) -one

···· • • ···· • • • ·· • • · · • • B • B ·· • · ·· · · • · ·· • · • · • · • · • · • · • · • · • • • • • • • • • · • · • • • • • • • · • · • · • · ··· · · · • · • · • · • · • · • · ·· · ·

Energicky miešaný roztok 16 g kyseliny 4-karbobenzyloxy-1-(4,5-dichlór-2nitrofenyl)piperazín-2-karboxylovej v 200 ml kyseliny octovej sa zahrieva na 60 °C a potom sa po častiach pridá 16 g práškového železa. Reakčná zmes sa mieša pri 60 °C 3 hodiny a potom sa ochladí na teplotu miestnosti. Zmes sa zriedi 1N HCI a výsledná zrazenina sa zozbiera. Tuhá látka sa premyje vodou a éterom za vzniku 11 g produktu. Približné ¹H NMR je stále. Malé množstvo (1 g) produktu sa čistí bleskovou chromatografiou (gradientová elúcia so zmesou 25% etylacetát-hexány až 100% etylacetát) za vzniku analyticky čistej vzorky.A vigorously stirred solution of 16 g of 4-carbobenzyloxy-1- (4,5-dichloro-2-nitrophenyl) piperazine-2-carboxylic acid in 200 ml of acetic acid is heated to 60 ° C and then 16 g of iron powder is added portionwise. The reaction mixture was stirred at 60 ° C for 3 hours and then cooled to room temperature. The mixture was diluted with 1N HCl and the resulting precipitate collected. The solid was washed with water and ether to give 11 g of product. Approximately ¹ H NMR is still. A small amount (1 g) of the product was purified by flash chromatography (gradient elution with 25% ethyl acetate-hexanes to 100% ethyl acetate) to give an analytically pure sample.

¹H NMR (400 MHz, d₆-DMSO): δ 10,8 (s, 1H), 7,39 - 7,31 (m, 5H), 7,04 (s, 1H), 6,96 (s, 1H), 5,12 (s, 2H), 4,38 (d, 1H, J = 13,0 Hz), 4,06 (d, 1H, J = 13,1 Hz), 3,71 (d, 1 H, J = 11,5 Hz), 3,63 (dd, 1 H, J = 11,2, 3,7 Hz), 2,99 (brs, 2H), 2,68 (dt, 1H, J = 12,1,3,6 Hz). ¹ H NMR (400 MHz, d ₆ -DMSO): δ 10.8 (s, 1H), 7.39-7.31 (m, 5H), 7.04 (s, 1H), 6.96 (s 1H, 5.12 (s, 2H), 4.38 (d, 1H, J = 13.0 Hz), 4.06 (d, 1H, J = 13.1 Hz), 3.71 (d 1 H, J = 11.5 Hz), 3.63 (dd, 1H, J = 11.2, 3.7 Hz), 2.99 (brs, 2H), 2.68 (dt, 1H, J = 12.1.3.6 Hz).

IR (KBr): 3400, 3250, 2800, 1690, 1500, 1370, 1240, 1130, 860, 770, 730 cm'¹. MS (ESI, m/e (%)): 406 (100, [M+H]⁺), 408 (65, [M+H]⁺).IR (KBr) 3400, 3250, 2800, 1690, 1500, 1370, 1240, 1130, 860, 770, 730 cm &^lt; -1 & gt ^; . MS (ESI, m / e (%)): 406 (100, [M + H] < ⁺ >), 408 (65, [M + H] < ⁺ >).

Anál, vypočítané pre C19H17CI2N3O3: C 56,17, H 4,22, N 10,34, nájdené: C 55,95, H 3,88, N 10,29.Anal Calcd for C 19 H 17 Cl 2 N 3 O 3: C 56.17, H 4.22, N 10.34. Found: C 55.95, H 3.88, N 10.29.

Krok DStep D

8,9-Dichlór-2,3,4,4a-tetrahydro-1A7-pyrazino[1,2-a]chinoxalín-5(6H)-ón8,9-dichloro-2,3,4,4a-tetrahydro-1A7-pyrazino [1,2-a] quinoxalin-5 (6H) -one

Roztok 20 g KOH v 50 ml H₂O sa pridá k roztoku 4,2 g 3-karbobenzyloxy-8,9dichlór-2,3,4,4a-tetrahydro-1H-pyrazino[1,2-a]chinoxalín-5(6H)-ónu v 50 ml metanolu. Výsledná reakčná zmes sa zahrieva do refluxu počas 3 hodín a potom sa ochladí na teplotu okolia. Roztok sa koncentruje a surová tuhá látka sa rozdelí medzi vodu a etylacetát. Fázy sa oddelia a vodná fáza sa extrahuje s etylacetátom. Spojené organické fázy sa koncentrujú. Surová tuhá látka sa rozpustí v minimálnom množstve horúceho etanolu a potom sa pridá roztok HCI v etanole na úpravu pH na 3. Tuhá látka sa zozbiera a suší vo vákuovej peci pri 80 °C za vzniku 2,4 g produktu ako jeho hydrochloridovej soli.A solution of 20 g of KOH in 50 ml H ₂ O was added to a solution of 4.2 g of 3-carbobenzyloxy-2,3,4,4a-8,9dichlór-tetrahydro-1 H-pyrazino [1,2-a] quinoxalin-5 ( 6H) -one in 50 ml of methanol. The resulting reaction mixture was heated to reflux for 3 hours and then cooled to ambient temperature. The solution was concentrated and the crude solid was partitioned between water and ethyl acetate. The phases were separated and the aqueous phase was extracted with ethyl acetate. The combined organic phases are concentrated. The crude solid was dissolved in a minimum amount of hot ethanol and then a solution of HCl in ethanol was added to adjust the pH to 3. The solid was collected and dried in a vacuum oven at 80 ° C to give 2.4 g of the product as its hydrochloride salt.

¹H NMR (400 MHz, d₆-DMSO): δ 11,0 (s, 1H), 9,51 (brs, 2H), 7,12 (s, 1H), 7,02 (s, ¹ H NMR (400 MHz, d ₆ -DMSO): δ 11.0 (s, 1H), 9.51 (brs, 2H), 7.12 (s, 1H), 7.02 (s,

H), 4,02 (dd, 1 H, J = 11,5, 3,4 Hz), 3,88 (d, 1 H, J = 11,0 Hz), 3,61 (m, 1 H), 3,41 (d,H), 4.02 (dd, 1H, J = 11.5, 3.4 Hz), 3.88 (d, 1H, J = 11.0 Hz), 3.61 (m, 1H) 3.41 (d,

1H, J = 9,8 Hz), 3,15 - 2,98 (m, 3H).1H, J = 9.8 Hz), 3.15-2.98 (m, 3H).

···· • • ···· • • • ·· • • · · • ·· · · ·· • · ·· ·· • · · · ·· « · • · · · «· • · • • • • • • • • • • • · • · • • • • • • • · • · • · • · ·· · · ··· · · · ·« · « ·· · · ·· · ·

IR (KBr): 3420, 3200, 3020, 2970, 2800, 1695, 1500, 1460, 1430, 1395, 1375, 1290,IR (KBr) 3420, 3200, 3020, 2970, 2800, 1695, 1500, 1460, 1430, 1395, 1375, 1290,

1140 cm'¹.1140 cm ^-1 .

MS (APCI, m/e (%)): 272 (100, [M+H]⁺), 274 (65, [M+H]⁺).MS (APCI, m / e (%)): 272 (100, [M + H] < ⁺ >), 274 (65, [M + H] < ⁺ >).

Anál, vypočítané pre C11H12CI3N3O: C 42,81, H 3,92, N 13,62, nájdené: C 42,66, H 3,75, N 13,33.Anal Calcd for C 11 H 12 Cl 3 N 3 O: C 42.81, H 3.92, N 13.62. Found: C 42.66, H 3.75, N 13.33.

Príklad 2 (R)-8,9-Dichlór-2,3,4,4a-tetrahydro-1H-pyrazino[1,2-a]chinoxalín-5(6H)-ónExample 2 (R) -8,9-Dichloro-2,3,4,4a-tetrahydro-1 H -pyrazino [1,2- a] quinoxaline-5 (6 H) -one

Spôsob A (spôsob separácie)Method A (separation method)

Enantioméry zlúčeniny z príkladu 1 sa oddelili pomocou HPLC za použitia Chiralcel AD stĺpca so 100% etanolom pri prietokovej rýchlosti 0,5 ml/min za poskytnutia zlúčenín z príkladu 2 a 3. Prvý enantiomér (príklad 2) sa vylúhoval vThe enantiomers of Example 1 were separated by HPLC using a Chiralcel AD column with 100% ethanol at a flow rate of 0.5 ml / min to give the compounds of Examples 2 and 3. The first enantiomer (Example 2) was eluted in

10,4 min ([a]o²⁵ +27,8) a druhý (príklad 3) v 13,7 min ([oi]d²⁵ -25,5).10.4 min ([?] D ²⁵ + 27.8) and the second (Example 3) at 13.7 min ([oi] D ²⁵ -25.5).

Spôsob B (chirálna syntéza)Method B (chiral synthesis)

Krok AStep A

Kyselina (/?)-4-karbobenzyloxypiperazín-2-karboxylová(R) -4-Carbobenzyloxypiperazine-2-carboxylic acid

K roztoku 5,0 g kyseliny (R)-piperazín-2-karboxylovej¹ v 30 ml vody sa pridá 5,0 g CUSO4.5H2O rozpustených v 60 ml Η₂Ο. Roztok sa ochladí na 0 až 5 °C a potom sa pridá 10,0 g NaHCO3 sa následne 5,3 g benzylchlórformiátu v 40 ml acetónu počas 90 minút. Zmes sa zohreje na teplotu okolia a mieša sa 24 hodín. Modrá zrazenina sa prefiltruje a tuhá látka sa premyje studenou vodou. Tuhé látky sa suspendujú v 100 ml zmesi 1:1 metanokvoda a pH sa upraví na < 4 pridaním 2,5N HCI. Roztok sa aplikuje na stĺpec 400 g AG 50W-8X živice, vopred premytej zmesou 1:16:16 pyridín:metanol:voda. Produkt sa eluuje tou istou rozpúšťadlovou zmesou a spojené frakcie produktu sa koncentrujú za zníženého tlaku (<50 °C) za vzniku polotuhého zvyšku. Tento materiál sa suspenduje v 50 ml etanolu sa vzniku kryštalickej tuhej látky. Tuhá látka sa zozbiera a suší za vzniku 6,0 g (59,5 %) bielej tuhej látky s teplotou topenia 246 až 248 °C za rozkladu.To a solution of 5.0 g of (R) -piperazine-2-carboxylic acid ¹ in 30 ml of water, add 5.0 g of CUSO4.5H2O dissolved in 60 ml Η ₂ Ο. The solution is cooled to 0-5 ° C and then 10.0 g of NaHCO 3 is added followed by 5.3 g of benzyl chloroformate in 40 ml of acetone over 90 minutes. The mixture was warmed to ambient temperature and stirred for 24 hours. The blue precipitate was filtered and the solid was washed with cold water. The solids were suspended in 100 mL of 1: 1 methane water and the pH was adjusted to < 4 by addition of 2.5 N HCl. The solution is applied to a column of 400 g of AG 50W-8X resin, previously washed with 1:16:16 pyridine: methanol: water. The product was eluted with the same solvent mixture and the combined product fractions were concentrated under reduced pressure (<50 ° C) to give a semi-solid residue. This material was suspended in 50 mL of ethanol to give a crystalline solid. The solid was collected and dried to give 6.0 g (59.5%) of a white solid, mp 246-248 ° C with decomposition.

···· · ·· ·· ·· ··· ···· ··· • · · · ·· · ····· ···················

-20¹H NMR (400 MHz, d₆-DMSO): δ 7,37 - 7,30 (m, 5H), 5,08 (s, 2H), 4,19 (d, 1H, J =-20 ¹ H NMR (400 MHz, d ₆ -DMSO): δ 7.37-7.30 (m, 5H), 5.08 (s, 2H), 4.19 (d, 1H, J =

12,1 Hz), 3,89 (d, 1 H, J = 13,8), 3,27 (dd, 1H, J = 11,0, 4,0 Hz), 3,08 (m, 3H), 2,82 (dt, 1H, J = 12,2, 3,6 Hz).12.1 Hz), 3.89 (d, 1H, J = 13.8), 3.27 (dd, 1H, J = 11.0, 4.0 Hz), 3.08 (m, 3H) 2.82 (dt, 1H, J = 12.2, 3.6 Hz).

IR (KBr): 3050, 1700, 1620, 1430, 1400, 1235, 1150 cm-¹.IR (KBr): 3050, 1700, 1620, 1430, 1400, 1235, 1150 ^cm-first

MS (ESI(+), m/e (%)): 265 (100, [M+Hf).MS (ESI (+), m / e (%)): 265 (100, [M + H] +).

Anál, vypočítané pre Ci3H₁₆N₂O4: C 59,08, H 6,10, N 10,60, nájdené: C 59,04, H 6,09, N 10,40.Anal calcd for C 13 H ₁₆ N ₂ O ₄ : C 59.08, H 6.10, N 10.60, found: C 59.04, H 6.09, N 10.40.

Chirálna čistota = 99,99 % (HPLC: Chiralcel WH, 4,6 x 25 mm).Chiral purity = 99.99% (HPLC: Chiralcel WH, 4.6 x 25 mm).

[a]_D =-38,77° (c = 1, H₂O).[α] _D = -38.77 ° (c = 1, H ₂ O).

¹ E. Felder, S. Maffei, S. Pietra, D. Pitre, Helv. Chim. Acta, 1960, 888-896. ¹ E. Felder, S. Maffei, S. Pietra, D. Pitre, Helv. Chim. Acta, 1960, 888-896.

Krok BStep B

Kyselina (/?)-4-karbobenzyloxy-1-(4,5-dichlór-2-nitrofenyl)piperazín-2-karboxylová(R) -4-Carbobenzyloxy-1- (4,5-dichloro-2-nitrophenyl) piperazine-2-carboxylic acid

K suspenzii obsahujúcej 5,0 g kyseliny (R)-4-karbobenzyloxypiperazín-2karboxylovej, 4,2 g 1,2-dichlór-fluór-5-nitrobenzénu, 85 ml vody a 170 ml dimetylformamidu sa pomaly pridalo 5,3 ml trietylamínu. Roztok sa zahrieval na 50 °C 5 hodín, potom sa nechal pri teplote okolia cez noc. Tmavooranžový roztok sa koncentruje za zníženého tlaku (1 až 2 mm, <50 °C) na oranžový olejovitý zvyšok. Tento olej sa rozpustí v 400 ml etylacetátu a premyje sa 100 ml 1N HCI (2x), 150 ml vody (2x) a 100 ml soľanky. Organická vrstva sa suší nad MgSO4, filtruje sa a koncentruje za vzniku 8,1 g (94,2 %) v nadpise uvedenej zlúčeniny ako oranžovej tuhej peny.To a suspension containing 5.0 g of (R) -4-carbobenzyloxypiperazine-2-carboxylic acid, 4.2 g of 1,2-dichloro-fluoro-5-nitrobenzene, 85 ml of water and 170 ml of dimethylformamide was slowly added 5.3 ml of triethylamine. The solution was heated at 50 ° C for 5 hours, then left at ambient temperature overnight. The dark orange solution was concentrated under reduced pressure (1-2 mm, <50 ° C) to an orange oily residue. This oil was dissolved in 400 mL of ethyl acetate and washed with 100 mL of 1N HCl (2x), 150 mL of water (2x) and 100 mL of brine. The organic layer was dried over MgSO 4, filtered, and concentrated to give 8.1 g (94.2%) of the title compound as an orange solid foam.

MS (ESI(+), m/e (%)): 454 (40, [M+H]⁺), 456 (35, [M+H]⁺), 471 (100, [M+NH4]⁺) a 473(100, [M+NH4]⁺).MS (ESI (+), m / e (%)): 454 (40, [M + H] < ⁺ >), 456 (35, [M + H] < ⁺ >), 471 (100, [M + NH4] ⁺ ) and 473 (100, [M + NH 4] ⁺ ).

Chirálna čistota = 99,99 % (HPLC: Whelk-O, 4,6 x 250 mm).Chiral purity = 99.99% (HPLC: Whelk-O, 4.6 x 250 mm).

Krok C (R)-Karbobenzyloxy-8,9-dichlór-2,3,4,4a-tetrahydro-1H-pyrazino[1,2-a]chinoxalín5(6H)-ónStep C (R) -carbobenzyloxy-8,9-dichloro-2,3,4,4a-tetrahydro-1H-pyrazino [1,2-a] quinoxaline-5 (6H) -one

K roztoku 8,0 g kyseliny (/?)-4-karbobenzyloxy-1-(4,5-dichlór-2-nitrofenyl)piperazín-2-karboxylovej v 200 ml kyseliny octovej sa pridá 6,0 g práškového ···· · ·· ·· ·· ··· ···· ··· • · · · ·· · ·To a solution of 8.0 g of (R) -4-carbobenzyloxy-1- (4,5-dichloro-2-nitrophenyl) piperazine-2-carboxylic acid in 200 ml of acetic acid is added 6.0 g of powdered ···· · ·························

-21 železa. Pri kvalitnom miešaní sa zmes zahrieva na 60 °C počas 2 hodín, potom nasleduje koncentrácia za zníženého tlaku (1 až 2 mm, <40 °C) na šedočierny zvyšok. Tento materiál sa suspenduje v 400 ml etylacetátu a potom sa filtruje. Tento proces sa opakuje. Spojené etylacetátové filtráty sa premyjú 150 ml 1N HCI, 200 ml _t vody (2x), 200 ml soľanky a sušia sa nad MgSO4- Filtrácia a koncentrácia rozpúšťadla poskytne polotuhý materiál, ktorý kryštalizuje zo zmesi etylacetát-hexán • za vzniku 5,44 g (76,1 %) v nadpise uvedenej zlúčeniny ako bielej tuhej látky s teplotou topenia 136 až 138 °C.-21 iron. With good mixing, the mixture is heated at 60 ° C for 2 hours, followed by concentration under reduced pressure (1-2 mm, <40 ° C) to a gray-black residue. This material was suspended in 400 mL of ethyl acetate and then filtered. This process is repeated. The combined ethyl acetate filtrates are washed with 150 ml 1N HCl, 200 ml _t water (2x), 200 ml of brine and dried over MgSO4- Filtration and concentration of the solvent gave a semi-solid which crystallized from ethyl acetate-hexane • give 5.44 g ( 76.1%) of the title compound as a white solid, m.p. 136-138 ° C.

¹H NMR (400 MHz, d₆-DMSO): δ 10,81 (s, 1 H), 7,38 - 7,31 (m, 5H), 7,04 (s, 1H), 6,95 (s, 1H), 5,11 (s, 2H), 4,37 (d, 1 H, J = 12,5 Hz), 4,05 (d, 1 H, J = 13,4 Hz), 3,70 (d, 1 H, J = 11,2 Hz), 3,63 (dd, 1H, J = 3,6, 10,8 Hz), 3,00 (bs, 2H), 2,66 (dt, 1 H, J = 3,6, 12,2 Hz). ¹ H NMR (400 MHz, d ₆ -DMSO): δ 10.81 (s, 1H), 7.38-7.31 (m, 5H), 7.04 (s, 1H), 6.95 ( s, 1H), 5.11 (s, 2H), 4.37 (d, 1H, J = 12.5 Hz), 4.05 (d, 1H, J = 13.4 Hz), 3, 70 (d, 1H, J = 11.2 Hz), 3.63 (dd, 1H, J = 3.6, 10.8 Hz), 3.00 (bs, 2H), 2.66 (dt, 1 H, J = 3.6, 12.2 Hz).

IR (KBr): 3240, 1710, 1675, 1500, 1300, 1245, 1130 cm'¹. MS (APCI, m/e %)): 406 (100, [M+H]⁺ a 408 (90, [M+H]⁺). Anál, vypočítané pre C19H17CI2N3O3: C 56,17, H 4,27, N 10,34, nájdené: C 55,97, H 4,33, N 9,90.IR (KBr): 3240, 1710, 1675, 1500, 1300, 1245, 1130 cm &^lt; -1 & gt ^; . MS (APCI, m / e%): 406 (100, [M + H] ⁺ and 408 (90, [M + H] ⁺ ). Anal calcd for C 19 H 17 Cl 2 N 3 O 3: C 56.17, H 4.27, N, 10.34. Found: C, 55.97; H, 4.33; N, 9.90.

Chirálna čistota = 99,99 % (HPLC: Chiralcel AD, 4,6 x 250 mm).Chiral purity = 99.99% (HPLC: Chiralcel AD, 4.6 x 250 mm).

[a]_D = +23,89° (c = 1,CHCI₃).[α] _D = + 23.89 ° (c = 1, CHCl ₃ ).

Krok D (/?)-8,9-Dichlór-2,3,4,4a-tetrahydro-1H-pyrazino[1,2-a]chinoxalín-5(6H)-ónStep D (R) -8,9-Dichloro-2,3,4,4a-tetrahydro-1 H -pyrazino [1,2- a] quinoxaline-5 (6 H) -one

K roztoku 5,0 g (R)-karbobenzyloxy-8,9-dichlór-2,3,4,4a-tetrahydro-1H-pyra- • zino[1,2-a]chinoxalín-5(6H)-ónu v 100 ml kyseliny octovej sa po kvapkách pridá 15 ml 30% HBr v kyseline octovej. Roztok sa mieša pri teplote okolia 5 hodín a koncentruje sa za zníženého tlaku (1 mm, <40 °C) za vzniku tuhého zvyšku. Zvyšok sa rozpustí v 300 ml etylacetátu a premyje sa 100 ml 1N NaOH, 200 ml vody (2x) a 300 ml soľanky a suší sa nad MgSO₄. Filtrácia a koncentrácia rozpúšťadla poskytne 3,59 g (99 %) surovej voľnej bázy. Čistenie stĺpcovou chromatografiou (265 g silikagélu, 9:1 etylacetát:2M NH3 v metanole) poskytne 1,8 g (54,9 %) produktu ako žltkastej tuhej látky s teplotou topenia 203 °C za rozkladu. Tuhá látka (1,6 g) sa rozpustí v 50 ml metanolu a ošetrí sa prebytkom 1M HCI v éteri za vzniku 1,6 g ···· · ·· ·· ·· ··· ···· ··· • · · · ·· · ·To a solution of 5.0 g of (R) -carbobenzyloxy-8,9-dichloro-2,3,4,4a-tetrahydro-1H-pyrazino [1,2-a] quinoxaline-5 (6H) -one in 100 ml of acetic acid is added dropwise with 15 ml of 30% HBr in acetic acid. The solution was stirred at ambient temperature for 5 hours and concentrated under reduced pressure (1 mm, <40 ° C) to give a solid residue. The residue was dissolved in 300 mL of ethyl acetate and washed with 100 mL of 1N NaOH, 200 mL of water (2x) and 300 mL of brine, and dried over MgSO ₄ . Filtration and concentration of the solvent gave 3.59 g (99%) of the crude free base. Purification by column chromatography (265 g silica gel, 9: 1 ethyl acetate: 2M NH 3 in methanol) afforded 1.8 g (54.9%) of the product as a yellowish solid, mp 203 ° C dec. Dissolve the solid (1.6 g) in 50 mL of methanol and treat with excess 1M HCl in ether to give 1.6 g. · · · · ·

-22(88,2 %) hydrochloridovej soli ako šedobielej tuhej látky s teplotou topenia >290 °C. ¹H NMR (400 MHz, d₆-DMSO): δ 11,00 (s, 1H), 9,58 (s, 2H), 7,12 (s, 1H), 7,02 (s, 1H), 4,03 (dd, 1H, J = 11,6, 3,6 Hz), 3,87 (d, 1H, J = 10,7 Hz), 3,61 (dd, 1H, J = 12,9, 2,0 Hz), 3,41 (d, 1H, J = 9,5 Hz), 3,42 - 2,99 (m, 3H).-22 (88.2%) of the hydrochloride salt as an off-white solid, m.p. > 290 ° C. ¹ H NMR (400 MHz, d ₆ -DMSO): δ 11.00 (s, 1H), 9.58 (s, 2H), 7.12 (s, 1H), 7.02 (s, 1H), 4.03 (dd, 1H, J = 11.6, 3.6 Hz), 3.87 (d, 1H, J = 10.7 Hz), 3.61 (dd, 1H, J = 12.9, 2.0 Hz), 3.41 (d, 1H, J = 9.5 Hz), 3.42-2.99 (m, 3H).

IR (KBr): 2950, 2700, 1700, 1590, 1500 cm·¹.IR (KBr): 2950, 2700, 1700, 1590, 1500 cm ^{@ -1} .

MS (APCI, m/e (%)): 272 (100, [M+H]⁺ a 274 (65, [M+Hf).MS (APCI, m / e (%)): 272 (100, [M + H] < ⁺ > and 274 (65, [M + H] < ⁺ >).

Anál, vypočítané pre C11H11CI2N3O.HCI: C 42,81, H 3,92, N 13,62, nájdené: C 42,45, H 3,78, N 13,43.Anal Calcd for C 11 H 11 Cl 2 N 3 O.HCl: C 42.81, H 3.92, N 13.62. Found: C 42.45, H 3.78, N 13.43.

[a]_D = +27,72° (c= 1, DMSO).[α] _D = + 27.72 ° (c = 1, DMSO).

Príklad 3 (S)-8,9-Dichlór-2,3,4,4a-tetrahydro-1H-pyrazino[1,2-a]chinoxalín-5(6/-/)-ónExample 3 (S) -8,9-Dichloro-2,3,4,4a-tetrahydro-1 H -pyrazino [1,2- a] quinoxaline-5 (6 H) -one

Spôsob A (spôsob separácie)Method A (separation method)

10,4 min ([a]_D ²⁵ +27,8) a druhý (príklad 3) v 13,7 min ([cc]d²⁵ -25,5).10.4 min ([α] _D ²⁵ + 27.8) and second (Example 3) at 13.7 min ([cc] d ²⁵ -25.5).

Spôsob B (chirálna syntéza)Method B (chiral synthesis)

Krok AStep A

Kyselina (S)-4-karbobenzyloxypiperazín-2-karboxylová(S) -4-Carbobenzyloxypiperazine-2-carboxylic acid

K roztoku 4,0 g kyseliny (S)-piperazín-2-karboxylovej¹ v 70 ml vody sa pridáTo a solution of 4.0 g of (S) -piperazine-2-carboxylic acid ¹ in 70 ml of water is added

4,2 g CuCI₂. pH modrého roztoku sa upraví na 10 pridaním 2,5N NaOH a ďalej sa pridá 70 ml acetónu. Roztok sa ochladí na 0 až 5 °C a potom sa pridá 5,3 g benzylchlórformiátu v 40 ml acetónu počas 90 minút. pH sa monitoruje a udržiava pridaním 1N NaOH. Zmes sa zohreje na teplotu okolia a mieša sa cez noc. Modrá zrazenina sa prefiltruje a tuhá látka sa premyje studenou vodou. Tuhé látky sa suspendujú v 100 ml zmesi 1:1 metanokvoda a pH sa upraví na < 4 pridaním 2,5N4.2 g CuCl ₂ . The pH of the blue solution was adjusted to 10 by the addition of 2.5 N NaOH, and 70 ml of acetone was added. The solution is cooled to 0-5 ° C and then 5.3 g of benzyl chloroformate in 40 ml of acetone is added over 90 minutes. The pH is monitored and maintained by the addition of 1N NaOH. The mixture was warmed to ambient temperature and stirred overnight. The blue precipitate was filtered and the solid was washed with cold water. The solids are suspended in 100 mL of 1: 1 methane water and the pH is adjusted to < 4 by adding 2.5 N

···· • • ···· • • • • · • • • · • • · • · • · • · • · • · • · • · ·· • · • · ·· ·· · • · ·· • · · ·· · • · ·· • · · • · • · ··· · · · ·· · · ·· · · • · · · • · · ·

HCI. Roztok sa aplikuje na stĺpec 400 g AG 50W-8X živice, vopred premytej zmesou 1:16:16 pyridín:metanol:voda. Produkt sa eluuje tou istou rozpúšťadlovou zmesou a spojené frakcie produktu sa koncentrujú za zníženého tlaku (<50 °C) za vzniku polotuhého zvyšku. Tento materiál sa suspenduje v 50 ml etanolu sa vzniku kryštalickej tuhej látky. Tuhá látka sa zozbiera a suší za vzniku 4,0 g (50 %) bielej tuhej látky s teplotou topenia 247 °C za rozkladu.HCI. The solution is applied to a column of 400 g of AG 50W-8X resin, previously washed with 1:16:16 pyridine: methanol: water. The product was eluted with the same solvent mixture and the combined product fractions were concentrated under reduced pressure (<50 ° C) to give a semi-solid residue. This material was suspended in 50 mL of ethanol to give a crystalline solid. The solid was collected and dried to give 4.0 g (50%) of a white solid, mp 247 ° C dec.

¹H NMR (400 MHz, d₆-DMSO): δ 7,37 - 7,30 (m, 5H), 5,08 (s, 1H), 4,19 (d, 1H, J = 12,1 Hz), 3,89 (d, 1H, J = 13,8), 3,27 (dd, 1 H, J = 11,0, 4,0 Hz), 3,08 (m, 3H), 2,82 (dt, 1H, J = 12,2, 3,6 Hz). ¹ H NMR (400 MHz, d ₆ -DMSO): δ 7.37-7.30 (m, 5H), 5.08 (s, 1H), 4.19 (d, 1H, J = 12.1 Hz) 3.89 (d, 1H, J = 13.8), 3.27 (dd, 1H, J = 11.0, 4.0 Hz), 3.08 (m, 3H), 2.82 (dt, 1H, J = 12.2, 3.6 Hz).

IR (KBr): 3200, 1700, 1620, 1430, 1400, 1235, 1150 cm’¹.IR (KBr): 3200, 1700, 1620, 1430, 1400, 1235, 1150 cm ^-1 .

MS (APCI, m/e (%)): 263 (100, [M-H]').MS (APCI, m / e (%)): 263 (100, [M-H] -).

Anál, vypočítané pre C13H16N2O4: C 59,08, H 6,10, N 10,60, nájdené: C 58,90, H 6,20, N 10,58.Anal Calcd for C 13 H 16 N 2 O 4: C 59.08, H 6.10, N 10.60, Found: C 58.90, H 6.20, N 10.58.

Chirálna čistota = 99,88 % (HPLC: Chiralcel WH, 4,6 x 25 mm).Chiral purity = 99.88% (HPLC: Chiralcel WH, 4.6 x 25 mm).

Krok BStep B

Kyselina (S)-4-karbobenzyloxy-1-(4,5-dichlór-2-nitrofenyl)piperazín-2-karboxylová(S) -4-Carbobenzyloxy-1- (4,5-dichloro-2-nitrophenyl) piperazine-2-carboxylic acid

K suspenzii obsahujúcej 1,5 g kyseliny (S)-4-karbobenzyloxypiperazín-2karboxylovej, 1,25 g 1,2-dichlór-fluór-5-nitrobenzénu, 25 ml vody a 50 ml dimetylformamidu sa pomaly pridá 1,6 ml trietylamínu. Roztok sa zahreje na 50 °C počas 5 hodín, potom sa nechá pri teplote okolia cez noc. Tmavooranžový roztok sa koncentruje za zníženého tlaku (1 až 2 mm, <50 °C) na oranžový olejovitý zvyšok. Tento olej sa rozpustí v 100 ml etylacetátu a premyje sa 20 ml 1N HCI (2x), 100 ml vody (2x) a 100 ml soľanky. Organická vrstva sa suší nad MgSO4, filtruje sa a koncentruje za vzniku 2,5 g (99 %) oranžovej tuhej peny.To a suspension containing 1.5 g of (S) -4-carbobenzyloxypiperazine-2-carboxylic acid, 1.25 g of 1,2-dichloro-fluoro-5-nitrobenzene, 25 ml of water and 50 ml of dimethylformamide was slowly added 1.6 ml of triethylamine. Heat the solution at 50 ° C for 5 hours, then leave at room temperature overnight. The dark orange solution was concentrated under reduced pressure (1-2 mm, <50 ° C) to an orange oily residue. This oil was dissolved in 100 mL of ethyl acetate and washed with 20 mL of 1N HCl (2x), 100 mL of water (2x) and 100 mL of brine. The organic layer was dried over MgSO 4, filtered and concentrated to give 2.5 g (99%) of an orange solid foam.

MS (APCI, m/e (%)): 452 (100, [M-H]’), 454 (75, [M-H]’).MS (APCI, m / e (%)): 452 (100, [M-H] '), 454 (75, [M-H]').

Anál, vypočítané pre Ci₉Hi₇Cl2N3O6.0,5H2O: C 49,26, H 3,92, N 9,07, nájdené: C 48,90, H 3,80, N 8,74.Anal, calcd for C ₉ Hi Cl2N3O6.0,5H2O _7: C 49.26, H 3.92, N 9.07 Found: C 48.90, H 3.80, N 8.74.

Chirálna čistota = 99,99 % (HPLC: Whelk-O, 4,6 x 250 mm). [<x]d = -64,2° (c= 1, MeOH).Chiral purity = 99.99% (HPLC: Whelk-O, 4.6 x 250 mm). [α] D = -64.2 ° (c = 1, MeOH).

-24···· · · · · · e · ··· ···· ··· • · · · ·· · ·-24 ···· · · · · e ··· ······ · · · · · ·

Krok C (S)-Karbobenzyloxy-8,9-dichlór-2,3,4,4a-tetrahydro-1H-pyrazino[1,2-a]chinoxalín5(6H)-ónStep C (S) -carbobenzyloxy-8,9-dichloro-2,3,4,4a-tetrahydro-1H-pyrazino [1,2-a] quinoxaline-5 (6H) -one

K roztoku 1,5 g kyseliny (S)-4-karbobenzyloxy-1-(4,5-dichlór-2-nitrofenyl)piperazín-2-karboxylovej v 40 ml kyseliny octovej sa pridá 1,2 g práškového železa. Pri kvalitnom miešaní sa zmes zahrieva na 60 °C počas 2 hodín, potom nasleduje koncentrácia za zníženého tlaku (1 až 2 mm, <40 °C) na šedočierny zvyšok. Tento materiál sa suspenduje v 100 ml etylacetátu (2x). Spojené etylacetátové filtráty sa premyjú 100 ml 1N HCI, 200 ml vody (2x), 100 ml soľanky a sušia sa nad MgSCU. Filtrácia a koncentrácia rozpúšťadla poskytne polotuhý materiál, ktorý kryštalizuje z hexánu za vzniku 1,08 g (80,6 %) v nadpise uvedenej zlúčeniny ako bielej tuhej látky s teplotou topenia 174 až 176 °C.To a solution of 1.5 g of (S) -4-carbobenzyloxy-1- (4,5-dichloro-2-nitrophenyl) piperazine-2-carboxylic acid in 40 ml of acetic acid is added 1.2 g of iron powder. With good mixing, the mixture is heated at 60 ° C for 2 hours, followed by concentration under reduced pressure (1-2 mm, <40 ° C) to a gray-black residue. This material was suspended in 100 mL of ethyl acetate (2x). The combined ethyl acetate filtrates were washed with 100 mL of 1N HCl, 200 mL of water (2x), 100 mL of brine, and dried over MgSO 4. Filtration and concentration of the solvent gave a semi-solid which crystallized from hexane to give 1.08 g (80.6%) of the title compound as a white solid, mp 174-176 ° C.

¹H NMR (400 MHz, d₆-DMSO): δ 10,93 (s, 1H), 7,41 - 7,31 (m, 5H), 7,04 (s, 1H), 6,95 (s, 1H), 5,11 (s, 1H), 4,37 (d, 1H, J = 12,5 Hz), 4,05 (d, 1H, J = 13,4 Hz), 3,70 (d, 1H, J = 11,2 Hz), 3,63 (dd, 1H, J = 3,6, 10,8 Hz), 3,00 (bs, 2H), 2,66 (dt, 1H, J = ¹ H NMR (400 MHz, d ₆ -DMSO): δ 10.93 (s, 1H), 7.41-7.31 (m, 5H), 7.04 (s, 1H), 6.95 (s 1H, 5.11 (s, 1H), 4.37 (d, 1H, J = 12.5 Hz), 4.05 (d, 1H, J = 13.4 Hz), 3.70 (d 1 H, J = 11.2 Hz), 3.63 (dd, 1 H, J = 3.6, 10.8 Hz), 3.00 (bs, 2H), 2.66 (dt, 1 H, J =

3,6,12,2 Hz).3,6,12,2 Hz).

IR (KBr): 3240, 1710, 1675, 1500, 1300, 1245, 1130 cm’¹. MS (APCI, m/e %)): 406 (70, [M+H]⁺ a 408 (45, [M+H]⁺). Anál, vypočítané pre C19H17CI2N3O3: C 56,17, H 4,27, N 10,34, nájdené: C 56,26, H 4,18, N 10,37.IR (KBr): 3240, 1710, 1675, 1500, 1300, 1245, 1130 cm &^lt; -1 & gt ^; . MS (APCI, m / e%)): 406 (70, [M + H] ⁺ and 408 (45, [M + H] ⁺ ). Anal calcd for C 19 H 17 Cl 2 N 3 O 3: C 56.17, H 4.27, N, 10.34. Found: C, 56.26; H, 4.18; N, 10.37.

Krok D (S)-8,9-Dichlór-2,3,4,4a-tetrahydro-1H-pyrazino[1,2-a]chinoxalín-5(6H)-ónStep D (S) -8,9-Dichloro-2,3,4,4a-tetrahydro-1 H -pyrazino [1,2- a] quinoxaline-5 (6 H) -one

K roztoku 0,155 g (S)-karbobenzyloxy-8,9-dichlór-2,3,4,4a-tetrahydro-1Hpyrazino[1,2-a]chinoxalín-5(6H)-ónu v 8 ml kyseliny octovej sa po kvapkách pridá 1,5 ml 30% HBr v kyseline octovej. Roztok sa mieša pri teplote okolia 2,5 hodiny a koncentruje sa za zníženého tlaku (1 mm, <40 °C) za vzniku 0,18 g svetlohnedej tuhej látky. Tuhá látka sa rozpustí v 50 ml etylacetátu a premyje sa 10 ml 1N NaOH, 20 ml vody (2x) a 30 ml soľanky a suší sa nad MgSO₄. Filtrácia a koncentrácia ···· · ·· ·· ·· ··· ···· · · · • · · · ·· · ·To a solution of 0.155 g of (S) -carbobenzyloxy-8,9-dichloro-2,3,4,4a-tetrahydro-1H-pyrazino [1,2-a] quinoxaline-5 (6H) -one in 8 ml of acetic acid was added dropwise add 1.5 ml of 30% HBr in acetic acid. The solution was stirred at ambient temperature for 2.5 hours and concentrated under reduced pressure (1 mm, <40 ° C) to give 0.18 g of a light brown solid. The solid was dissolved in 50 mL of ethyl acetate and washed with 10 mL of 1N NaOH, 20 mL of water (2x) and 30 mL of brine, and dried over MgSO ₄ . Filtration and concentration ···································

-25rozpúšťadla poskytne 0,056 g (53,8 %) v nadpise uvedenej zlúčeniny ako bielej tuhej látky.Solvent gave 0.056 g (53.8%) of the title compound as a white solid.

¹H NMR (400 MHz, d₆-DMSO): δ 10,63 (s, 1 H), 6,96 (s, 1H), 6,92 (s, 1H), 3,49 (bd, ¹ H NMR (400 MHz, d ₆ -DMSO): δ 10.63 (s, 1H), 6.96 (s, 1H), 6.92 (s, 1H), 3.49 (bd,

H, J = 10,0 Hz), 3,41 (dd, 1H, J = 10,5, 3,5 Hz), 3,29 (m, 1H), 2,94 (bd, 1H, J = 9,9H, J = 10.0 Hz), 3.41 (dd, 1H, J = 10.5, 3.5 Hz), 3.29 (m, 1H), 2.94 (bd, 1H, J = 9) 9

Hz), 2,67 - 2,53 (m, 4H).Hz), 2.67-2.53 (m, 4H).

MS (APCI, m/e (%)): 272 (100, [M+HJ* a 274 (55, [M+H]⁺). Chirálna čistota = 99,99 % (HPLC: Chiralcel AD, 4,6 x 250 mm). [ct]_D = -25,5° (c = 1, DMSO).MS (APCI, m / e (%)): 272 (100, [M + H] ⁺ and 274 (55, [M + H] ⁺ ). Chiral purity = 99.99% (HPLC: Chiralcel AD, 4.6 [α] _D = -25.5 ° (c = 1, DMSO).

Príklad 4Example 4

Dihydrochlorid 8,9-dichlór-2,3,4,4a,5,6-hexahydro-1 H-pyrazino[1,2-a]chinoxalínu8,9-Dichloro-2,3,4,4a, 5,6-hexahydro-1H-pyrazino [1,2-a] quinoxaline dihydrochloride

Roztok 5 ml 1M BH3.THF sa pridá k studenému (0 °C) roztoku 0,43 g 8,9dichlór-2,3,4,4a-tetrahydro-1/-/-pyrazino[1,2-a]chinoxalín-5(6H)-ónu v 20 ml THF. Výsledný roztok sa nechá cez noc postupne ohriať na teplotu miestnosti. Reakcia sa zastaví metanolom a potom sa reakčná zmes koncentruje. Surový materiál sa rozpustí v metanole a roztok sa opäť koncentruje. Produkt sa čistí bleskovou stĺpcovou chromatografiou cez silikagél (elúcia so 40% zmesou etylacetát/hexán) za vzniku 0,30 g (73 %). Materiál sa rozpustí v etanole a HCI a k roztoku sa pridáva EtOH až do kyslého pH. Potom sa pridá dietyléter až do vytvorenia zrazeniny. Tuhá látka sa zozbiera a suší za vákua za vzniku 68 mg produktu ako dihydrochloridovej soli.A solution of 5 mL of 1M BH 3 .THF is added to a cold (0 ° C) solution of 0.43 g of 8,9-dichloro-2,3,4,4a-tetrahydro-1 H -pyrazino [1,2- a] quinoxaline- 5 (6H) -one in 20 mL THF. The resulting solution was allowed to gradually warm to room temperature overnight. The reaction is quenched with methanol and then concentrated. The crude material was dissolved in methanol and the solution was concentrated again. The product was purified by flash column chromatography over silica gel (eluting with 40% ethyl acetate / hexane) to give 0.30 g (73%). The material was dissolved in ethanol and HCl and EtOH was added until acidic pH. Diethyl ether was then added until a precipitate formed. The solid was collected and dried under vacuum to give 68 mg of the product as the dihydrochloride salt.

¹H NMR (400 MHz, d₆-DMSO): δ 9,44 - 9,35 (m, 2H), 6,86 (s, 1H), 6,59 (s, 1H), 3,78 (d, 1 H, J = 11,8 Hz), 3,37 - 3,24 (m, 4H), 3,07 - 2,89 (m, 3H), 2,69 (m, 1 H). ¹ H NMR (400 MHz, d ₆ -DMSO): δ 9.44-9.35 (m, 2H), 6.86 (s, 1H), 6.59 (s, 1H), 3.78 (d 1 H, J = 11.8 Hz), 3.37-3.24 (m, 4H), 3.07-2.89 (m, 3H), 2.69 (m, 1H).

IR (KBr) 3380, 3190, 2970, 2810, 2750, 2400, 1600, 1500, 1450, 1380, 1270, 1140, 1110 cm’¹.IR (KBr) 3380, 3190, 2970, 2810, 2750, 2400, 1600, 1500, 1450, 1380, 1270, 1140, 1110 cm ^-1 .

MS (APCI, m/e (%)): 258 (100, [M+H]⁺ a 260 (65, [M+H]⁺).MS (APCI, m / e (%)): 258 (100, [M + H] < ⁺ > and 260 (65, [M + H] < ⁺ >)).

Príklad 5Example 5

Dihydrochlorid (/?)-8,9-dichlór-2,3,4,4a,5,6-hexahydro-1 /-/-pyrazino[1,2-a]-chinoxalínu ···· · ·· ·· ·· ··· ···· ··· • · · · ·· · ·(R) -8,9-Dichloro-2,3,4,4a, 5,6-hexahydro-1 H -pyrazino [1,2-a] quinoxaline dihydrochloride ··· · ·· ·· ····················

-26Tým istým spôsobom, ako je opísaný v príklade 4 sa redukciou 1,8 g (R)-8,9dichlór-2,3,4,4a-hexahydro-1H-pyrazino[1,2-a]chinoxalín-5(6H)-ónu získa 0,77 g produktu.-26 In the same manner as described in Example 4, by reducing 1.8 g of (R) -8,9-dichloro-2,3,4,4a-hexahydro-1H-pyrazino [1,2-a] quinoxaline-5 (6H), 1 -one yields 0.77 g of product.

Enantioméry sa oddelili pomocou HPLC za použitia Chirapak AD kolóny so 100% metanolom pri rýchlosti prietoku 0,8 ml/minútu. Prvý enantiomér sa eluoval pri 7,2 minútach a druhý pri 8,9 minútach.The enantiomers were separated by HPLC using a Chirapak AD column with 100% methanol at a flow rate of 0.8 mL / minute. The first enantiomer eluted at 7.2 minutes and the second at 8.9 minutes.

HPLC analýza ukázala, že ee bola >99% (7,2 min retenčný čas).HPLC analysis showed that the ee was > 99% (7.2 min retention time).

IR (KBr) 3380, 3190, 2970, 2810, 2750, 2400, 1600, 1500, 1450, 1380, 1270, 1140, 1110 cm'¹.IR (KBr) 3380, 3190, 2970, 2810, 2750, 2400, 1600, 1500, 1450, 1380, 1270, 1140, 1110 cm ^-1 .

Príklad 6Example 6

Dihydrochlorid (S)-8,9-dichlór-2,3,4,4a,5,6-hexahydro-1 H-pyrazino[1,2-a]-chinoxalínu(S) -8,9-Dichloro-2,3,4,4a, 5,6-hexahydro-1H-pyrazino [1,2-a] quinoxaline dihydrochloride

Tým istým spôsobom, ako je opísaný v príklade 4 sa redukciou 0,8 g (S)-8,9dichlór-2,3,4,4a-hexahydro-1H-pyrazino[1,2-a]chinoxalín-5(6H)-ónu získa 0,31 g produktu.In the same manner as described in Example 4, by reducing 0.8 g of (S) -8,9-dichloro-2,3,4,4a-hexahydro-1H-pyrazino [1,2-a] quinoxaline-5 (6H) 0.31 g of product is obtained.

Enantioméry sa oddelili pomocou HPLC za použitia Chirapak AD kolóny so 100% metanolom pri rýchlosti prietoku 0,8 ml/minútu. Prvý enantiomér sa eluoval pri 7,2 minútach (príklad 5) a druhý pri 8,9 minútach (príklad 6).The enantiomers were separated by HPLC using a Chirapak AD column with 100% methanol at a flow rate of 0.8 mL / minute. The first enantiomer eluted at 7.2 minutes (Example 5) and the second at 8.9 minutes (Example 6).

HPLC analýza ukázala, že ee bola >99% (8,9 min retenčný čas). [a]²⁵ _D=+4,35 ¹H NMR (400 MHz, d₆-DMSO): δ 9,44 - 9,35 (m, 2H), 6,86 (s, 1H), 6,59 (s, 1H), 3,78 (d, 1 H, J = 11,8 Hz), 3,37 - 3,24 (m, 4H), 3,07 - 2,89 (m, 3H), 2,69 (m, 1 H).HPLC analysis showed that the ee was > 99% (8.9 min retention time). [α] ²⁵ _D = + 4.35 ¹ H NMR (400 MHz, d ₆ -DMSO): δ 9.44-9.35 (m, 2H), 6.86 (s, 1H), 6.59 ( s, 1H), 3.78 (d, 1H, J = 11.8 Hz), 3.37-3.24 (m, 4H), 3.07-2.88 (m, 3H), 2, 69 (m, 1H).

MS (APCI, m/e (%)): 258 (100, [M+H]⁺ a 260 (65, [M+Hf).MS (APCI, m / e (%)): 258 (100, [M + H] < ⁺ > and 260 (65, [M + H] < ⁺ >).

Anál, vypočítané pre C11H14CI3N3: C 44,85, H 4,79, N 14,26 ···· · ·· ·· ·· ··· ···· ··· • · · · ·· · ·Anal calculated for C 11 H 14 Cl 3 N 3: C 44.85, H 4.79, N 14.26 ·············

-27nájdené: C 44,48, H 4,84, N 13,71.Found: C, 44.48; H, 4.84; N, 13.71.

Príklad 7Example 7

Hydrochlorid 9-chlór-8-trifluórmetyl-2,3,4,4a-tetrahydro-1 H-pyrazino[1,2-a]-chinoxalín-5(6/7)-ónu9-Chloro-8-trifluoromethyl-2,3,4,4a-tetrahydro-1H-pyrazino [1,2-a] quinoxaline-5 (6/7) -one hydrochloride

Krok AStep A

Kyselina 4-karbobenzyloxy-1-(5-chlór-2-nitrofenyl-4-trifluórmetyl)piperazín-2-karboxylová4-Carbobenzyloxy-1- (5-chloro-2-nitrophenyl-4-trifluoromethyl) piperazine-2-carboxylic acid

Zmes 0,98 g kyseliny 4-karbobenzyloxypiperazín-2-karboxylovej, 1,0 g 2,4dichlór-5-nitrobenzotrifluoridu a 0,99 ml diizopropyletylamínu v 35 ml dimetylsulfoxidu sa zahrieva na 60 °C 72 hodín. Po ochladení na teplotu okolia sa na výslednú zmes pôsobí HCI na upravenie pH na hodnotu 3. Zmes sa potom zriedi H₂O a extrahuje za vzniku surového produktu.A mixture of 0.98 g of 4-carbobenzyloxypiperazine-2-carboxylic acid, 1.0 g of 2,4-dichloro-5-nitrobenzotrifluoride and 0.99 ml of diisopropylethylamine in 35 ml of dimethyl sulfoxide was heated at 60 ° C for 72 hours. After cooling to ambient temperature, the resulting mixture was treated with HCl to adjust the pH to 3. The mixture was then diluted with H ₂ O and extracted to give the crude product.

Krok B 3-Karbobenzyloxy-9-chlór-8-trifluórmetyl-2,3,4,4a-tetrahydro-1/-/-pyrazino[1,2-a]chinoxalín-5-(6H)-ónStep B 3-Carbobenzyloxy-9-chloro-8-trifluoromethyl-2,3,4,4a-tetrahydro-1H-pyrazino [1,2-a] quinoxaline-5- (6H) -one

0,64 g práškového železa sa pridá po častiach k energicky miešanému roztoku 1,8 g kyseliny 4-karbobenzyloxy-1-(5-chlór-2-nitrofenyl-4-trifluórmetyl)piperazín-2-karboxylovej v 35 ml ľadovej kyseliny octovej pri 50 °C. Výsledná zmes sa mieša cez noc pri 50 °C. Po ochladení na teplotu okolia, sa reakčná zmes naleje do 20 ml H₂O a potom sa prefiltruje. Tuhá látka sa premyje 1N HCI a dietyléterom za vzniku 0,59 g požadovaného produktu ako hnedej tuhej látky.0.64 g of iron powder was added in portions to a vigorously stirred solution of 1.8 g of 4-carbobenzyloxy-1- (5-chloro-2-nitrophenyl-4-trifluoromethyl) piperazine-2-carboxylic acid in 35 ml of glacial acetic acid at Deň: 32 ° C. The resulting mixture was stirred at 50 ° C overnight. After cooling to ambient temperature, the reaction mixture was poured into 20 mL of H ₂ O and then filtered. The solid is washed with 1N HCl and diethyl ether to give 0.59 g of the desired product as a brown solid.

Krok CStep C

Hydrochlorid 9-chlór-8-trifluórmetyl-2,3,4,4a-tetrahydro-1 H-pyrazino[1,2-a]-chinoxalín-5-(6H)-ón9-Chloro-8-trifluoromethyl-2,3,4,4a-tetrahydro-1H-pyrazino [1,2-a] quinoxaline-5- (6H) -one hydrochloride

Zmes 0,58 g 3-karbobenzyloxy-9-chlór-8-trifluórmetyl-2,3,4,4a-tetrahydro-1Hpyrazino[1,2-a]chinoxalín-5-(6H)-ónu a 2,3 g hydroxidu draselného v 12 ml 50% vodného roztoku metanolu sa zahrieva do refluxu počas 2 hodín. Reakčná zmes saA mixture of 0.58 g of 3-carbobenzyloxy-9-chloro-8-trifluoromethyl-2,3,4,4a-tetrahydro-1H-pyrazino [1,2-a] quinoxaline-5- (6H) -one and 2.3 g of hydroxide Potassium hydroxide in 12 ml of 50% aqueous methanol was heated to reflux for 2 hours. The reaction mixture was stirred

• • • e • e ·· · · • e • e • • • · • · • · · · • · · · • · « • · « • • • • • · ·· • · ·· • · • · ·· · · ··· · · · ·· · · ·· · · ·· · ·· ·

koncentruje za zníženého tlaku na približne polovicu pôvodného objemu. Surový materiál sa potom zriedi 100 ml etylacetátu a 100 ml nasýteného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Fázy sa oddelia a vodná fáza sa extrahuje etylacetátom. Spojené organické fázy sa sušia nad MgSO4, filtrujú a koncentrujú. Surový materiál sa rozpustí v etanole a potom sa pridá roztok HCI v etanole, až do kyslého pH.concentrate under reduced pressure to approximately half of the original volume. The crude material was then diluted with 100 mL of ethyl acetate and 100 mL of saturated aqueous sodium bicarbonate. The phases were separated and the aqueous phase was extracted with ethyl acetate. The combined organic phases were dried over MgSO 4, filtered and concentrated. The crude material was dissolved in ethanol and then a solution of HCl in ethanol was added until acidic pH.

Výsledná zmes sa prefiltruje a tuhá látka sa premyje éterom. Tuhá látka sa potom vysuší vo vákuovej peci za vzniku 0,21 g (48 %) požadovaného produktu ako hydrochloridovej soli.The resulting mixture was filtered and the solid was washed with ether. The solid is then dried in a vacuum oven to give 0.21 g (48%) of the desired product as the hydrochloride salt.

¹H NMR (400 MHz, d₆-DMSO): δ 11,0 (s, 1 H), 9,47 (br s, 2H), 7,22 (s, 1H), 7,18 (s, 1H), 4,19 (dd, 1 H, J = 11,6, 3,2 Hz), 4,01 (d, 1 H, J = 11,8 Hz), 3,62 (d, 1 H, J = 11,7 Hz), 3,41 (d, 1H, J = 10,1 Hz), 3,14 - 3,01 (m, 3H). ¹ H NMR (400 MHz, d ₆ -DMSO): δ 11.0 (s, 1H), 9.47 (br s, 2H), 7.22 (s, 1H), 7.18 (s, 1H) 4.19 (dd, 1H, J = 11.6, 3.2 Hz), 4.01 (d, 1H, J = 11.8 Hz), 3.62 (d, 1H, J) = 11.7 Hz), 3.41 (d, 1H, J = 10.1 Hz), 3.14-3.01 (m, 3H).

IR (KBr) 3460, 3170, 3020, 2970, 2800, 1700, 1620, 1505, 1450, 1400, 1370, 1300, 1230,1160,1110 cm·¹.IR (KBr) 3460, 3170, 3020, 2970, 2800, 1700, 1620, 1505, 1450, 1400, 1370, 1300, 1230, 1160, 1110 cm ^-1 .

MS (APCI, m/e (%)): 306 (100, [M+H]⁺ a 308 (33, [M+H]*).MS (APCI, m / e (%)): 306 (100, [M + H] < ⁺ > and 308 (33, [M + H] < + >)).

Anál, vypočítané pre C12H12CIF3N3O: C 42,13, H 3,54, N 12,28 nájdené: C 41,88, H 3,71, N 11,81.Anal Calcd for C 12 H 12 ClF 3 N 3 O: C 42.13, H 3.54, N 12.28 Found: C 41.88, H 3.71, N 11.81.

Enantioméry sa oddelili pomocou HPLC za použitia stĺpca Chirapak AD s 85:15 metanol/voda (+ 0,1% dietylamín) pri prietoku 0,5 ml/minútu. Prvý enantiomér (príklad 9) sa eluoval pri 17,5 min ([a]²⁵o + 43) a druhý (príklad 8) pri 22,0 min ([<x]²⁵d -40).The enantiomers were separated by HPLC using a Chirapak AD column with 85:15 methanol / water (+ 0.1% diethylamine) at a flow rate of 0.5 ml / minute. The first enantiomer (Example 9) eluted at 17.5 min ([α] ²⁵ ° + 43) and the second (Example 8) at 22.0 min ([x] ²⁵ d -40).

Príklad 8Example 8

Hydrochlorid (S)-9-chlór-8-trifluórmetyl-2,3,4,4a-tetrahydro-1 H-pyrazino[1,2-aJchinoxalín-5(6/-/)-ónu(S) -9-Chloro-8-trifluoromethyl-2,3,4,4a-tetrahydro-1H-pyrazino [1,2-a] quinoxaline-5 (6H) -one hydrochloride

Enantioméry sa oddelili pomocou HPLC za použitia stĺpca Chirapak AD s 85:15 metanol/voda (+ 0,1% dietylamín) pri prietoku 0,5 ml/minútu. Prvý enantiomér (príklad 9) sa eluoval pri 17,5 min ([a]²⁵o + 43) a druhý (príklad 8) pri 22,0 min (M²⁵d -40).The enantiomers were separated by HPLC using a Chirapak AD column with 85:15 methanol / water (+ 0.1% diethylamine) at a flow rate of 0.5 ml / minute. The first enantiomer (Example 9) eluted at 17.5 min ([α] ²⁵ ° + 43) and the second (Example 8) at 22.0 min (M ²⁵ d -40).

···· • • ···· • • • ·· • • · · • ·· • · • · · · • · • · • e • · ·· • e • · ·· ·· · • · · · • · · ·· · • · · ·· · · ··· · · · ·· · · ·· · · ·· ·· ·· ··

¹H NMR (400 ΜΗζ, d₆-DMSO): δ 11,0 (s, 1 Η), 9,47 (br s, 2H), 7,22 (s, 1H), 7,18 (s, 1H), 4,19 (dd, 1H, J = 11,6, 3,2 Hz), 4,01 (d, 1H, J = 11,8 Hz), 3,62 (d, 1H, J = 11,7 Hz), 3,41 (d, 1H, J = 10,1 Hz), 3,14 - 3,01 (m, 3H). ¹ H NMR (400 ΜΗζ, d ₆ -DMSO): δ 11.0 (s, 1 Η), 9.47 (br s, 2H), 7.22 (s, 1H), 7.18 (s, 1H) 4.19 (dd, 1H, J = 11.6, 3.2 Hz), 4.01 (d, 1H, J = 11.8 Hz), 3.62 (d, 1H, J = 11, 7 Hz), 3.41 (d, 1H, J = 10.1 Hz), 3.14-3.01 (m, 3H).

IR (KBr) 3460, 3170, 3020, 2970, 2800, 1700, 1620, 1505, 1450, 1400, 1370, 1300, 1230, 1160, 1110 cm'¹.IR (KBr) 3460, 3170, 3020, 2970, 2800, 1700, 1620, 1505, 1450, 1400, 1370, 1300, 1230, 1160, 1110 cm ^-1 .

MS (APCI, m/e (%)): 306 (100, [M+HJ* a 308 (33, [M+H]⁺).MS (APCI, m / e (%)): 306 (100, [M + H] ⁺ and 308 (33, [M + H] ⁺ ).

[a]²⁵ _D = -40.[α] ²⁵ _D = -40.

Anál, vypočítané pre C12H12CIF3N3O: C 42,13, H 3,54, N 12,28 nájdené: C 41,59, H 3,61, N 12,07.Anal Calcd for C 12 H 12 ClF 3 N 3 O: C 42.13, H 3.54, N 12.28 Found: C 41.59, H 3.61, N 12.07.

Príklad 9Example 9

Hydrochlorid (R)-9-chlór-8-trifluórmetyl-2,3,4,4a-tetrahydro-1 H-pyrazino[1,2-aJchinoxalín-5(6H)-ónu(R) -9-Chloro-8-trifluoromethyl-2,3,4,4a-tetrahydro-1H-pyrazino [1,2-a] quinoxaline-5 (6H) -one hydrochloride

Enantioméry sa oddelili pomocou HPLC za použitia stĺpca Chirapak AD s 85:15 metanol/voda (+ 0,1% dietylamín) pri prietoku 0,5 ml/minútu. Prvý enantiomér (príklad 9) sa eluoval pri 17,5 min ([oc]²⁵d + 43) a druhý (príklad 8) pri 22,0 min ([«]²⁵o -40).The enantiomers were separated by HPLC using a Chirapak AD column with 85:15 methanol / water (+ 0.1% diethylamine) at a flow rate of 0.5 ml / minute. The first enantiomer (Example 9) eluted at 17.5 min ([α] ²⁵ d + 43) and the second (Example 8) at 22.0 min ([α] ²⁵ ° -40).

HPLC analýza určila ee = 96 % (17,5 min retenčný čas).HPLC analysis determined ee = 96% (17.5 min retention time).

[a]²⁵ _D = +43.[α] ²⁵ _D = +43.

¹H NMR (400 MHz, d₆-DMSO): δ 11,0 (s, 1H), 9,47 (brs, 2H), 7,22 (s, 1H), 7,18 (s, 1H), 4,19 (dd, 1 H, J = 11,6, 3,2 Hz), 4,01 (d, 1 H, J = 11,8 Hz), 3,62 (d, 1 H, J = 11,7 Hz), 3,41 (d, 1H, J = 10,1 Hz), 3,14-3,01 (m, 3H). ¹ H NMR (400 MHz, d ₆ -DMSO): δ 11.0 (s, 1H), 9.47 (brs, 2H), 7.22 (s, 1H), 7.18 (s, 1H), 4.19 (dd, 1H, J = 11.6, 3.2 Hz), 4.01 (d, 1H, J = 11.8 Hz), 3.62 (d, 1H, J = 11 7 Hz), 3.41 (d, 1H, J = 10.1 Hz), 3.14-3.01 (m, 3H).

IR (KBr) 3460, 3170, 3020, 2970, 2800, 1700, 1620, 1505, 1450, 1400, 1370, 1300, 1230, 1160,1110 cm·¹.IR (KBr) 3460, 3170, 3020, 2970, 2800, 1700, 1620, 1505, 1450, 1400, 1370, 1300, 1230, 1160, 1110 cm ^-1 .

MS (APCI, m/e (%)): 306 (100, [M+H]⁺ a 308 (33, (M+H]⁺).MS (APCI, m / e (%)): 306 (100, [M + H] < ⁺ > and 308 (33, (M + H) < ⁺ >).

Anál, vypočítané pre C12H12CIF3N3O: C 42,13, H 3,54, N 12,28 nájdené: C 41,83, H 3,49, N 12,01.Anal Calcd for C 12 H 12 ClF 3 N 3 O: C 42.13, H 3.54, N 12.28 Found: C 41.83, H 3.49, N 12.01.

···· • • ···· • • • · • · ·· • · • · ·· • · • · ·· • · ·· · · • · · · ·· • · • · ·· • · • · ·· · · ·· · · ··· · · · ·· · · • · • · ·· · · ·· · ·

Príklad 10Example 10

Hydrochlorid 9,10-dichlór-2,3,4,4a-tetrahydro-1/7-pyrazino[1,2-a]-chinoxalín-5(6H)ónu9,10-Dichloro-2,3,4,4a-tetrahydro-1 H -pyrazino [1,2- a] quinoxaline-5 (6H) -one hydrochloride

Krok AStep A

Kyselina 4-karbobenzyloxy-1-(5,6-dichlór-2-nitrofenyl)piperazín-2-karboxylová4-Carbobenzyloxy-1- (5,6-dichloro-2-nitrophenyl) piperazine-2-carboxylic acid

Spôsobom opísaným v príklade 7A sa z 0,86 g 2,3,4-trichlórnitrobenzénu a 1,0 g kyseliny 4-karbobenzyloxypiperazín-2-karboxylovej získalo 0,75 g požadovaného produktu ako hnedého oleja.As described in Example 7A, 0.75 g of the desired product was obtained as a brown oil from 0.86 g of 2,3,4-trichloronitrobenzene and 1.0 g of 4-carbobenzyloxypiperazine-2-carboxylic acid.

Krok B 3-Karbobenzyloxy-9,10-dichlór-2,3,4,4a-tetrahydro-1H-pyrazino[1,2-a]-chinoxalín5(6H)-ónStep B 3-Carbobenzyloxy-9,10-dichloro-2,3,4,4a-tetrahydro-1H-pyrazino [1,2-a] quinoxaline-5 (6H) -one

Spôsobom opísaným v príklade 7B sa z 0,75 g kyseliny 4-karbobenzyloxy-1(5,6-dichlór-2-nitrofenyl)piperazín-2-karboxylovej a 0,28 g práškového železa získalo 0,34 g (49 %) požadovaného produktu ako hnedého oleja.Following the procedure described in Example 7B, from 0.75 g of 4-carbobenzyloxy-1 (5,6-dichloro-2-nitrophenyl) piperazine-2-carboxylic acid and 0.28 g of iron powder, 0.34 g (49%) of the desired product was obtained. product as a brown oil.

Krok CStep C

Hydrochlorid 9,10-dichlór-2,3,4,4a-tetrahydro-1H-pyrazino[1,2-a]-chinoxalín-5(6H)ónu9,10-Dichloro-2,3,4,4a-tetrahydro-1H-pyrazino [1,2-a] quinoxaline-5 (6H) -one hydrochloride

Spôsobom opísaným v príklade 7, sa z 0,34 g kyseliny 4-karbobenzyloxy-1(5,6-dichlór-2-nitrofenyl)piperazín-2-karboxylovej a 1,5 g hydroxidu draselného získalo 18 mg produktu izolovaného ako hydrochloridová soľ.In the manner described in Example 7, 18 mg of the product isolated as the hydrochloride salt was obtained from 0.34 g of 4-carbobenzyloxy-1 (5,6-dichloro-2-nitrophenyl) piperazine-2-carboxylic acid and 1.5 g of potassium hydroxide.

¹H NMR (400 MHz, d₆-DMSO): δ 11,1 (s, 1H), 9,05 (br s, 2H), 7,45 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 6,97 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 4,06 (d, 1H, J = 3,7 Hz), 3,84 (d, 1H, J = 13,28 Hz), 3,29-3,12 (m, 4H), 2,77 (m, 1H) ¹ H NMR (400 MHz, d ₆ -DMSO): δ 11.1 (s, 1H), 9.05 (br s, 2H), 7.45 (d, 1H, J = 8.8 Hz), 6 97 (d, 1H, J = 8.8 Hz), 4.06 (d, 1H, J = 3.7 Hz), 3.84 (d, 1H, J = 13.28 Hz), 3.29 -3.12 (m, 4H); 2.77 (m, 1H)

IR (KBr) 3440, 3160, 3020, 2970, 16945, 1570, 1470,1390, 1280 cm'¹.IR (KBr) 3440, 3160, 3020, 2970, 16945, 1570, 1470, 1390, 1280 cm ^-1 .

MS (El, m/e (%)): 271 (55, M⁺, 273 (35, M⁺).MS (EI, m / e (%)): 271 (55, M ^< ⁺ &^gt;, 273 (35, M < ⁺ ^> ).

Anál, vypočítané pre CnH₁₂Cl3N₃O: C 42,81, H 3,92, N 13,62, nájdené: C 42,40, H 3,98, N 12,82.Anal Calcd for C ₁₁ H ₁₂ Cl ₃ N ₃ O: C 42.81, H 3.92, N 13.62. Found: C 42.40, H 3.98, N 12.82.

···· • • ···· • • • · • · ·· • · • · ·· • · • · ·· • · ·· · · • · · · ·· • · • · ·· • · • · ·· · · • · • · ··· · · · ·· · · ·· · · ·· · · ·· · ·

Príklad 11Example 11

Hydrochlorid 7,9-dichlór-2,3,4,4a-tetrahydro-1 H-pyrazino[1,2-a]-chinoxalín-5(6H)ónu7,9-Dichloro-2,3,4,4a-tetrahydro-1H-pyrazino [1,2-a] quinoxaline-5 (6H) -one hydrochloride

V nadpise uvedená zlúčenina sa pripravila spôsobom opísaným v príklade 1, náhradou 2,4-dichlór-6-fluómitrobenzénu [Clark, J. H.; Nightengale, D. J., J. Fluorine Chem. (1996) 78 (1), 91 - 93] za 1,2-dichlór-4-fluór-5-nitrobenzén. Teplota topenia tejto zlúčeniny je 308 až 311 °C.The title compound was prepared as described in Example 1, substituting 2,4-dichloro-6-fluoronitrobenzene [Clark, J. H .; Nightengale, D.J., J. Fluorine Chem. (1996) 78 (1), 91-93] with 1,2-dichloro-4-fluoro-5-nitrobenzene. Melting point: 308-311 ° C.

Príklad 12 (/?)-9-Chlór-2,3,4,4a-tetrahydro-1H-pyrazino[1,2-a]chinoxalín-5(6H)-ónExample 12 (R) -9-Chloro-2,3,4,4a-tetrahydro-1 H -pyrazino [1,2- a] quinoxaline-5 (6 H) -one

Krok AStep A

Kyselina (F?)-4-karbobenzyloxy-1-(5-chlór-2-nitrofenyl)piperazín-2-karboxylová(R) -4-Carbobenzyloxy-1- (5-chloro-2-nitrophenyl) piperazine-2-carboxylic acid

Spôsobom opísaným v príklade 2 spôsobe 2B sa z 0,95 g kyseliny (ft)-4karbobenzyloxypiperazín-2-karboxylovej získalo 1,2 g (85,7 %) v nadpise uvedenej zlúčeniny ako oranžovej tuhej látky s teplotou topenia 145 až 155 °C.Following the procedure described in Example 2 of Method 2B, 1.2 g (85.7%) of the title compound was obtained from 0.95 g of (ft) -4-carbobenzyloxypiperazine-2-carboxylic acid as an orange solid, m.p. 145-155 ° C. .

MS (ESI, m/e (%)) 420 (100, [M+H]⁺) a 422 (40, [M+H]⁺).MS (ESI, m / e (%)) 420 (100, [M + H] < ⁺ >) and 422 (40, [M + H] < ⁺ >).

[<x]_D =+196,0° (c =1, MeOH).[α] _D = + 196.0 ° (c = 1, MeOH).

Krok B (/?)-Karbobenzyloxy-9-chlór-2,3,4,4a-tetrahydro-1H-pyrazino[1,2-a]-chinoxalín5(6H)-ónStep B (R) - Carbobenzyloxy-9-chloro-2,3,4,4a-tetrahydro-1H-pyrazino [1,2-a] quinoxaline (6H) -one

Spôsobom opísaným v príklade 2 spôsob 2C sa z 1,12 g kyseliny (F?)-4karbobenzyloxy-1-(5-chlór-2-nitrofenyl)piperazín-2-karboxylovej získalo 0,80 g (80,8 %) v nadpise uvedenej zlúčeniny s teplotou topenia 139 až 141 °C.Using the procedure described in Example 2, Method 2C, 0.80 g (80.8%) of the title compound was obtained from 1.12 g of (R) -4-carbobenzyloxy-1- (5-chloro-2-nitrophenyl) piperazine-2-carboxylic acid. mp 139-141 ° C.

¹H NMR (400 MHz, d₆-DMSO): δ 10,73 (s, 1H), 7,38 - 7,30 (m, 5H), 6,87 - 6,78 (m, 3H), 5,11 (s, 2H), 4,38 (d, 1H, J = 13,0 Hz), 4,06 (d, 1H, J = 13,0 Hz), 3,70 (d, 1H, J = 11,4 Hz), 3,57 (dd, 1H, J = 11,0, 3,7 Hz), 2,97 (bs, 2H), 2,65 (dt, 1H, J = 11,3, 3,5 Hz). ¹ H NMR (400 MHz, d ₆ -DMSO): δ 10.73 (s, 1H), 7.38-7.30 (m, 5H), 6.87-6.78 (m, 3H), 5 11 (s, 2H), 4.38 (d, 1H, J = 13.0 Hz), 4.06 (d, 1H, J = 13.0 Hz), 3.70 (d, 1H, J = 11.4 Hz), 3.57 (dd, 1H, J = 11.0, 3.7 Hz), 2.97 (bs, 2H), 2.65 (dt, 1H, J = 11.3, 3) , 5 Hz).

MS (APCI, m/e (%)): 372 (100, [M+H]⁺) a 374 (40, [M+H]⁺).MS (APCI, m / e (%)): 372 (100, [M + H] < ⁺ >) and 374 (40, [M + H] < ⁺ >).

-32···· · ·· ·· ·· ··· · · · · ··· • · · · ·· e ·-32 ······················

Anál, vypočítané pre C19H18CIN3O3: C 61,38, H 4,88, N 11,30, nájdené: C 61,46, H 4,76, N 11,27.Anal calcd for C19H18ClN3O3: C 61.38, H 4.88, N 11.30. Found: C 61.46, H 4.76, N 11.27.

Krok C (R)-9-Chlór-2,3,4,4a-tetrahydro-1H-pyrazino[1,2-a]chinoxalín-5(6H)-ónStep C (R) -9-Chloro-2,3,4,4a-tetrahydro-1 H -pyrazino [1,2- a] quinoxaline-5 (6 H) -one

Spôsobom opísaným v príklade 2 spôsob 2D, sa z 0,50 g kyseliny (/?)karbobenzyloxy-9-chlór-2,3,4,4a-tetrahydro-1H-pyrazino[1,2-a]chinoxalín-5(6H)-ónu získalo 0,27 g (87,1 %) v nadpise uvedenej zlúčeniny ako bielej tuhej látky s teplotou topenia 146 až 149 °C.Using the method described in Example 2, Method 2D, from 0.50 g of (R) carbobenzyloxy-9-chloro-2,3,4,4a-tetrahydro-1 H -pyrazino [1,2- a] quinoxaline-5 (6H) 0.27 g (87.1%) of the title compound was obtained as a white solid, m.p. 146-149 ° C.

MS ((+)ESI, m/e (%)): 238 (85, [M+H]⁺).MS ((+) ESI, m / e (%)): 238 (85, [M + H] < ⁺ >).

Anál, vypočítané pre C19H18CIN3O: C 55,59, H 5,09, N 17,68, nájdené: C 55,59, H 4,98, N 17,40.Anal Calcd for C 19 H 18 ClN 3 O: C 55.59, H 5.09, N 17.68. Found: C 55.59, H 4.98, N 17.40.

[oc]²⁵d = +28,9° (c= 1, MeOH).[α] ²⁵ D = + 28.9 ° (c = 1, MeOH).

Chirálna čistota = 99,9 % (Chiralpak AD, 4,6 x 250 mm).Chiral purity = 99.9% (Chiralpak AD, 4.6 x 250 mm).

Hydrochloridová soľ sa pripravila z HCI a MeOH ako svetlozelená tuhá látka s teplotou rozkladu 270 až 280 °C.The hydrochloride salt was prepared from HCl and MeOH as a light green solid with a decomposition temperature of 270 to 280 ° C.

¹H NMR (400 MHz, d₆-DMSO): δ 10,90 (s, 1H), 9,53 (s, 2H), 6,94 (bs, 1H), 6,90 6,84 (m, 2H), 3,96 (dd, 1H, J = 13,1, 3,4 Hz), 3,86 (d, 1 H, J = 11,0 Hz), 3,62 (bd, 1 H, J = 12,0 Hz), 3,42 (d, 1H, J = 10,6 Hz), 3,10 - 2,97 (m, 3H). ¹ H NMR (400 MHz, d ₆ -DMSO): δ 10.90 (s, 1H), 9.53 (s, 2H), 6.94 (bs, 1H), 6.90 6.84 (m, 2H), 3.96 (dd, 1H, J = 13.1, 3.4 Hz), 3.86 (d, 1H, J = 11.0 Hz), 3.62 (bd, 1H, J = 12.0 Hz), 3.42 (d, 1H, J = 10.6 Hz), 3.10-2.97 (m, 3H).

MS (APCI, m/e (%)): 238 (100, [M+H]⁺) a 240 (40, [M+H]⁺).MS (APCI, m / e (%)): 238 (100, [M + H] < ⁺ >) and 240 (40, [M + H] < ⁺ >).

Anál, vypočítané pre Ci9H₁₈CIN₃O.HCI: C 48,19, H 4,78, N 15,33, nájdené: C 48,38, H 5,06, N 14,91.Anal, calcd for Ci9H O.HCI ₁₈ CIN _3: C 48.19, H 4.78, N 15.33 Found: C 48.38, H 5.06, N 14.91.

[oc]²⁵d =+7,0° (c =1, MeOH).[α] ²⁵ D = + 7.0 ° (c = 1, MeOH).

Príklad 13 (/?)-8,9-Difluór-2,3,4,4a-tetrahydro-1H-pyrazino[1,2-a]chinoxalín-5(6H)-ónExample 13 (R) -8,9-Difluoro-2,3,4,4a-tetrahydro-1 H -pyrazino [1,2- a] quinoxaline-5 (6 H) -one

Krok AStep A

Kyselina 4-karbobenzyloxy-1-(4,5-difluór-2-nitrofenyl)piperazín-2-karboxylová4-Carbobenzyloxy-1- (4,5-difluoro-2-nitrophenyl) piperazine-2-carboxylic acid

• ••e • • • •• e • • • · • · ·· ·· • · · · • · ·· ·· ·· • · · · • · ·· ·· • · • e ·· • · • e • · • · e· e · ··· · · · ·· ·· ·· ·· ·· · · ·· · ·

Spôsobom opísaným v príklade 2 spôsobe 2B sa z 1,5 g racemickej kyselinyIn the manner described in Example 2 of Method 2B, 1.5 g of racemic acid was obtained

4-karbobenzyloxypiperazín-2-karboxylovej a 1,2,4-trifluór-5-nitrobenzénu získalo 0,4 g (16,7 %) v nadpise uvedenej zlúčeniny ako oranžovo-červeného zvyšku.4-carbobenzyloxypiperazine-2-carboxylic acid and 1,2,4-trifluoro-5-nitrobenzene gave 0.4 g (16.7%) of the title compound as an orange-red residue.

MS (APCI, m/e (%)) 422 (45, [M+H]*).MS (APCI, m / e (%)) 422 (45, [M + H] < + >).

Krok B 3-Karbobenzyloxy-8,9-difluór-2,3,4,4a-tetrahydro-1H-pyrazino[1,2-a]-chinoxalín5(6H)-ónStep B 3-Carbobenzyloxy-8,9-difluoro-2,3,4,4a-tetrahydro-1H-pyrazino [1,2-a] quinoxaline-5 (6H) -one

Spôsobom opísaným v príklade 2 spôsob 2C sa z 0,29 g kyseliny 4-karbobenzyloxy-1-(4,5-difluór-2-nitrofenyl)piperazín-2-karboxylovej získalo 0,17 g (66,0 %) v nadpise uvedenej zlúčeniny ako bielej tuhej látky s teplotou topenia 226 až 228 °C.As in Example 2, Method 2C, 0.17 g (66.0%) of the title compound was obtained from 0.29 g of 4-carbobenzyloxy-1- (4,5-difluoro-2-nitrophenyl) piperazine-2-carboxylic acid. mp 226-228 ° C.

¹H NMR (400 MHz, d₆-DMSO): δ 10,70 (s, 1H), 7,39 - 7,30 (m, 5H), 6,98 - 6,92 (m, 1H), 6,82 - 6,77 (m, 1H), 5,11 (s, 2H), 4,38 (d, 1H, J = 13,0 Hz), 4,06 (d, 1H, J = 13,0 Hz), 3,62 (d, 1 H, J = 11,0 Hz), 3,52 (dd, 1 H, J = 11,0, 4,0 Hz), 2,98 (bs, 2H), 2,65 (dt, 1H, J = 11,0, 4,0 Hz). ¹ H NMR (400 MHz, d ₆ -DMSO): δ 10.70 (s, 1H), 7.39-7.30 (m, 5H), 6.98-6.92 (m, 1H), 6 82-6.77 (m, 1H); 5.11 (s, 2H); 4.38 (d, 1H, J = 13.0 Hz); 4.06 (d, 1H, J = 13.0) Hz), 3.62 (d, 1H, J = 11.0 Hz), 3.52 (dd, 1H, J = 11.0, 4.0 Hz), 2.98 (bs, 2H), 2.65 (dt, 1H, J = 11.0, 4.0 Hz).

MS (APCI, m/e (%)): 374 (100, [M+H]*).MS (APCI, m / e (%)): 374 (100, [M + H] < + >).

Anál, vypočítané pre C19HVF2N3O3: C 61,12, H 4,59, N 11,25, nájdené: C 60,79, H 4,54, N 10,95.Anal Calcd for C 19 H 19 F 2 N 3 O 3: C 61.12, H 4.59, N 11.25. Found: C 60.79, H 4.54, N 10.95.

Krok CStep C

8,9-Difluór-2,3,4,4a-tetrahydro-1H-pyrazino[1,2-a]chinoxalín-5(6H)-ón8,9-Difluoro-2,3,4,4a-tetrahydro-1H-pyrazino [1,2-a] quinoxalin-5 (6H) -one

Spôsobom opísaným v príklade 2 spôsob 2D, sa z 0,28 g kyseliny 3-karbobenzyloxy-8,9-difluór-2,3,4,4a-tetrahydro-1H-pyrazino[1,2-a]chinoxalín-5(6H)-ónu získalo 0,14 g (78,1 %) v nadpise uvedenej zlúčeniny ako bielej tuhej látky. Hydrochloridová soľ tejto zlúčeniny sa pripravila v prebytku chlorovodíka v etanole ako biela tuhá látka s teplotou topenia >280 °C.In the manner described in Example 2, Method 2D, from 0.28 g of 3-carbobenzyloxy-8,9-difluoro-2,3,4,4a-tetrahydro-1H-pyrazino [1,2-a] quinoxaline-5 (6H) 1 -one yielded 0.14 g (78.1%) of the title compound as a white solid. The hydrochloride salt of this compound was prepared in excess of hydrogen chloride in ethanol as a white solid, m.p. > 280 ° C.

¹H NMR (400 MHz, d₆-DMSO): δ 10,89 (s, 1H), 9,57 (s, 2H), 7,07 - 7,02 (m, 1H), ¹ H NMR (400 MHz, d ₆ -DMSO): δ 10.89 (s, 1H), 9.57 (s, 2H), 7.07-7.02 (m, 1H),

6,90 - 6,86 (m, 1H), 3,93 (dd, 1 H, J = 11,0, 3,0 Hz), 3,77 (d, 1 H, J = 11,0 Hz), 3,62 (m, 1H), 3,62 (m, 1H), 3,42 (d, 1H, J = 10,0 Hz), 3,10 - 2,95 (m, 3H).6.90 - 6.86 (m, 1H), 3.93 (dd, 1H, J = 11.0, 3.0 Hz), 3.77 (d, 1H, J = 11.0 Hz) 3.62 (m, 1H); 3.62 (m, 1H); 3.42 (d, 1H, J = 10.0 Hz); 3.10-2.95 (m, 3H).

MS ((+)APCI, m/e (%)): 240 (75, [M+H]*).MS ((+) APCI, m / e (%)): 240 (75, [M + H] < + >).

···· · ···· · • · • · • · • · ·· • · ·· • · ·· • · • · ·· • · • · • · • · • • • • • • ·· • · · • • · • · • • • · • · • · • · • · • · 4· 4 · ··· · · · ·· · · ·· · · ·· · ·

-34Anal. vypočítané pre C11H11F2N3O: C 47,92, H 4,39, N 15,24, nájdené: C 47,96, H 4,37, N 14,86.-34Anal. calculated for C 11 H 11 F 2 N 3 O: C 47.92, H 4.39, N 15.24. Found: C 47.96, H 4.37, N 14.86.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKYPATENT CLAIMS

1. 2,3,4,4a-Tetrahydro-1H-pyrazino[1,2-a]chinoxalín-5(6H)-ónové deriváty všeobecného vzorca I (D kde2,3,4,4a-Tetrahydro-1H-pyrazino [1,2-a] quinoxaline-5 (6H) -one derivatives of the general formula I (D)

R¹, R², R³ a R⁴ znamenajú každý nezávisle vodík, alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, alkoxy s 1 až 6 atómami uhlíka, halogén, trifluóralkyl, -CN, alkylsulfónamid s 1 až 6 atómami uhlíka, alkylamid s 1 až 6 atómami uhlíka, aminoskupinu, alkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, dialkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej skupine, trifluóralkoxy s 1 až 6 atómami uhlíka, acyl s 2 až 7 atómami uhlíka alebo aroyl;R ¹ , R ² , R ³ and R ⁴ are each independently hydrogen, C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 alkoxy, halogen, trifluoroalkyl, -CN, C 1 -C 6 alkylsulfonamide, C 1 alkyl amide up to 6 carbon atoms, amino, (1-6C) alkylamino, (1-6C) dialkylamino, (1-6C) trifluoroalkoxy, (2-7C) acyl or aroyl;

X znamená CR^SR⁶ alebo karbonylovú skupinu;X is CR ⁵ R ⁶ or a carbonyl group;

R⁵ a R⁶ sú každý nezávisle vodík alebo alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka;R ⁵ and R ⁶ are each independently hydrogen or alkyl of 1 to 6 carbon atoms;

alebo ich farmaceutický prijateľné soli, s podmienkou, že aspoň jeden R¹, R², R³ alebo R⁴ nie je vodík.or a pharmaceutically acceptable salt thereof, with the proviso that at least one of R ¹ , R ² , R ³ or R ⁴ is not hydrogen.

2. 2,3,4,4a-Tetrahydro-1H-pyrazino[1,2-a]chinoxalín-5(6H)-ónové deriváty podľa nároku 1, kde nevodíkové substituenty R¹, R², R³ alebo R⁴ sú halogén alebo trifluórmetyl.2,3,4,4a-Tetrahydro-1H-pyrazino [1,2-a] quinoxaline-5 (6H) -one derivatives according to claim 1, wherein the non-hydrogen substituents R ¹ , R ² , R ³ or R ⁴ are halogen or trifluoromethyl.

3. 2,3,4,4a-Tetrahydro-1H-pyrazino[1,2-a]chinoxalín-5(6/7)-ónové deriváty podľa nároku 1, všeobecných vzorcov IA a IB (ΙΑ) (IB) alebo ich farmaceutický prijateľné soli.2,3,4,4a-Tetrahydro-1H-pyrazino [1,2-a] quinoxaline-5 (6/7) -one derivatives according to claim 1, of the general formulas IA and IB (ΙΑ) (IB) or their derivatives pharmaceutically acceptable salts.

4. 2,3,4,4a-Tetrahydro-1 A7-pyrazino[1,2-a]chinoxalín-5(6H)-ónové deriváty podľa nároku 1, ktoré sú vybrané zo skupiny zahrnujúcej:The 2,3,4,4a-Tetrahydro-1 H -pyrazino [1,2- a] quinoxaline-5 (6 H) -one derivatives according to claim 1, selected from the group consisting of:

a) 8,9-Dichlór-2,3,4,4a-tetrahydro-1/-/-pyrazino[1,2-a]chinoxalín-5(6/-/)-ón alebo jeho farmaceutický prijateľnú soľ;(a) 8,9-Dichloro-2,3,4,4a-tetrahydro-1 H -pyrazino [1,2- a] quinoxaline-5 (6 H) -one or a pharmaceutically acceptable salt thereof;

b) 8,9-Dichlór-2,3,4,4a-tetrahydro-1 H-pyrazino[1 ^-aJchinoxalín-SíeHJ-ón, hydrochloridovú soľ;b) 8,9-Dichloro-2,3,4,4a-tetrahydro-1H-pyrazino [1H-a] quinoxaline-SiH-one, hydrochloride salt;

c) (R)-8,9-Dichlór-2,3,4,4a-tetrahydro-1 H-pyrazino[1,2-a]chinoxalín-5(6H)-ón alebo jeho farmaceutický prijateľnú soľ;c) (R) -8,9-Dichloro-2,3,4,4a-tetrahydro-1H-pyrazino [1,2-a] quinoxaline-5 (6H) -one or a pharmaceutically acceptable salt thereof;

d) (R)-8,9-Dichlór-2,3_I4_I4a-tetrahydro-1H-pyrazino[1,2-a]chinoxalín-5(6H)-ón hydrochloridovú soľ;d) (R) -8,9-Dichloro-2.3 _L 4 _L 4-tetrahydro-1 H-pyrazino [1,2-a] quinoxalin-5 (6H) one hydrochloride salt;

e) (S)-8,9-Dichlór-2,3,4,4a-tetrahydro-1/-/-pyrazino[1,2-a]chinoxalín-5(6H)-ón alebo jeho farmaceutický prijateľnú soľ;e) (S) -8,9-Dichloro-2,3,4,4a-tetrahydro-1 H -pyrazino [1,2- a] quinoxaline-5 (6 H) -one or a pharmaceutically acceptable salt thereof;

f) (S)-8,9-Dichlór-2,3,4,4a-tetrahydro-1/-/-pyrazino[1 ^-aJchinoxalín-SíeHJ-ón, hydrochloridovú soľ;f) (S) -8,9-Dichloro-2,3,4,4a-tetrahydro-1H-pyrazino [1H-a] quinoxaline-SiH-one, hydrochloride salt;

g) 8,9-Dichlór-2,3,4,4a,5,6-hexahydro-1 H-pyrazino[1,2-aJ-chinoxalín alebo jeho farmaceutický prijateľnú soľ;g) 8,9-Dichloro-2,3,4,4a, 5,6-hexahydro-1H-pyrazino [1,2-a] quinoxaline or a pharmaceutically acceptable salt thereof;

h) 8,9-Dichlór-2,3,4,4a,5,6-hexahydro-1/7-pyrazino[1,2-aj-chinoxalín, dihydrochloridovú soľ;h) 8,9-Dichloro-2,3,4,4a, 5,6-hexahydro-1 H -pyrazino [1,2- a] quinoxaline, dihydrochloride salt;

i) (R)-8,9-Dichlór-2,3,4,4a,5,6-hexahydro-1 H-pyrazino[1,2-aJ-chinoxalín alebo jeho farmaceutický prijateľnú soľ;i) (R) -8,9-Dichloro-2,3,4,4a, 5,6-hexahydro-1H-pyrazino [1,2-a] quinoxaline or a pharmaceutically acceptable salt thereof;

-37···· · ♦ · ·· ·· ··· ···· ···-37 ·······································

9 · · · ·· · t • · · ···· ·· ·· ··· ·· ·· ·· ·9 · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · ·

j) (F?)-8,9-Dichlór-2,3,4,4a,5,6-hexahydro-1H-pyrazino[1,2-a]-chinoxalín, dihydro- chloridovú soľ;j) (R) -8,9-Dichloro-2,3,4,4a, 5,6-hexahydro-1H-pyrazino [1,2-a] quinoxaline, dihydrochloride salt;

k) (SÉS.g-Dichlór-Z.S^^a.ô.e-hexahydro-l H-pyrazino[1,2-a]-chinoxalín alebo jeho farmaceutický prijateľnú soľ;k) (SES-g-Dichloro-Z, S, S, ε-hexahydro-1H-pyrazino [1,2-a] quinoxaline, or a pharmaceutically acceptable salt thereof;

l) (S)-8,9-Dichlór-2,3,4,4a,5,6-hexahydro-1 H-pyrazino[1,2-aJ-chinoxalín, dihydro- chloridovú soľ;l) (S) -8,9-Dichloro-2,3,4,4a, 5,6-hexahydro-1H-pyrazino [1,2-a] quinoxaline, dihydrochloride salt;

m) 9-Chlór-8-trifluórmetyl-2,3,4,4a-tetrahydro-1 H-pyrazino[1,2-a]-chinoxalín-5(6H)- ón, alebo jeho farmaceutický prijateľnú soľ;m) 9-Chloro-8-trifluoromethyl-2,3,4,4a-tetrahydro-1H-pyrazino [1,2-a] quinoxaline-5 (6H) -one, or a pharmaceutically acceptable salt thereof;

n) 9-Chlór-8-trifluórmetyl-2,3,4,4a-tetrahydro-1/-/-pyrazino[1,2-a]-chinoxalín-5(6/-/)- ón, hydrochloridovú soľ;n) 9-Chloro-8-trifluoromethyl-2,3,4,4a-tetrahydro-1 H -pyrazino [1,2- a] quinoxaline-5 (6 H) -one, hydrochloride salt;

o) (S)-9-Chlór-8-trifluórmetyl-2,3_I4,4a-tetrahydro-1 H-pyrazino[1,2-a]-chinoxalín-o) (S) -9-Chloro-8-trifluoromethyl-2,3 _L 4,4a-tetrahydro-1H-pyrazino [1,2-a] quinoxaline-

5(6H)-ón, alebo jeho farmaceutický prijateľnú soľ;5 (6H) -one, or a pharmaceutically acceptable salt thereof;

p) (S)-9-Chlór-8-trifluórmetyl-2,3,4,4a-tetrahydro-1 H-pyrazino[1,2-a]-chinoxalín-p) (S) -9-Chloro-8-trifluoromethyl-2,3,4,4a-tetrahydro-1H-pyrazino [1,2-a] quinoxaline-

5(6H)-ón, hydrochloridovú soľ;5 (6H) -one, hydrochloride salt;

q) (/?)-9-Chlór-8-trifluórmetyl-2,3,4,4a-tetrahydro-1 H-pyrazino[1,2-a]-chinoxalín-q) (R) -9-Chloro-8-trifluoromethyl-2,3,4,4a-tetrahydro-1H-pyrazino [1,2-a] quinoxaline-

r) (R)-9-Chlór-8-trifluórmetyl-2,3,4,4a-tetrahydro-1 H-pyrazino[1,2-a]-chinoxalín-r) (R) -9-Chloro-8-trifluoromethyl-2,3,4,4a-tetrahydro-1H-pyrazino [1,2-a] quinoxaline-

5(6H)-ón, hydrochloridovú soľ;5 (6H) -one, hydrochloride salt;

s) 9,10-Dichlór-2,3,4_I4a-tetrahydro-1/7-pyrazino[1,2-a]-chinoxalín-5(6/-/)-ón alebo jeho farmaceutický prijateľnú soľ;a) _{9,10-dichloro-2,3,4-I,} 4-tetrahydro-1/7-pyrazino [1,2-a] quinoxalin-5 (6 / - /) - one or a pharmaceutically acceptable salt thereof;

t) 9,10-Dichlór-2,3,4,4a-tetrahydro-1H-pyrazino[1,2-a]-chinoxalín-5(6H)-ón, hydro- chloridovú soľ;t) 9,10-Dichloro-2,3,4,4a-tetrahydro-1 H -pyrazino [1,2- a] quinoxaline-5 (6 H) -one, hydrochloride salt;

u) 7,9-Dichlór-2,3,4,4a-tetrahydro-1H-pyrazino[1,2-a]-chinoxalín-5(6H)-ón alebo jeho farmaceutický prijateľnú soľ;u) 7,9-Dichloro-2,3,4,4a-tetrahydro-1 H -pyrazino [1,2- a] quinoxaline-5 (6 H) -one or a pharmaceutically acceptable salt thereof;

v) 7,9-Dichlór-2,3,4,4a-tetrahydro-1H-pyrazino[1,2-a]-chinoxalín-5(6/7)-ón, hydro- chloridovú soľ;v) 7,9-Dichloro-2,3,4,4a-tetrahydro-1 H -pyrazino [1,2- a] quinoxaline-5 (6/7) -one, hydrochloride salt;

w) (ŕ?)-9-Chlór-2,3,4,4a-tetrahydro-1/-/-pyrazino[1,2-a]chinoxalín-5(6H)-ón alebo jeho farmaceutický prijateľnú soľ;w) (R) -9-Chloro-2,3,4,4a-tetrahydro-1 H -pyrazino [1,2- a] quinoxaline-5 (6 H) -one or a pharmaceutically acceptable salt thereof;

x) (A?)-9-Chlór-2,3,4,4a-tetrahydro-1H-pyrazino[1,2-a]chinoxalín-5(6/7)-ón, hydro- chloridovú soľ;x) (R) -9-Chloro-2,3,4,4a-tetrahydro-1 H -pyrazino [1,2- a] quinoxaline-5 (6/7) -one, hydrochloride salt;

···· · ·· ·· ·· • ·· ···· ··· • · · · ·· · · • · · · ·· ··· · • · · ···· · · ·· ··· ·· ·· ·· ····· ······················································· ··· ·· ·· ·· ·

y) 8,9-Difluór-2,3,4,4a-tetrahydro-1 H-pyrazino[1,2-a]chinoxalín-5(6H)-ón alebo jeho farmaceutický prijateľnú soľ;y) 8,9-Difluoro-2,3,4,4a-tetrahydro-1H-pyrazino [1,2-a] quinoxaline-5 (6H) -one or a pharmaceutically acceptable salt thereof;

z) 8,9-Difluór-2,3,4,4a-tetrahydro-1 H-pyrazino[1,2-a]chinoxalín-5(6H)-ón, hydrochloridovú soľ.z) 8,9-Difluoro-2,3,4,4a-tetrahydro-1H-pyrazino [1,2-a] quinoxaline-5 (6H) -one, hydrochloride salt.

5. Spôsob prípravy 2,3,4,4a-tetrahydro-1/-/-pyrazino[1,2-a]chinoxalín-5(6H)ónových derivátov všeobecného vzorca I podľa nároku 1 (l) kdeA process for the preparation of 2,3,4,4a-tetrahydro-1H-pyrazino [1,2-a] quinoxaline-5 (6H) -one derivatives of the general formula I according to claim 1 (1) wherein:

alebo ich farmaceutický prijateľné soli, s podmienkou, že aspoň jeden R¹, R², R³ alebo R⁴ nie je vodík, vyznačujúci sa tým, že zahrnuje: reakciu zlúčeniny vzorcaor a pharmaceutically acceptable salt thereof, with the proviso that at least one R ¹ , R ² , R ³ or R ⁴ is not hydrogen, comprising: reacting a compound of formula

-39· ·· ·-39 · ·· ·

Cbzcbz

COOH kde Cbz znamená karboxybenzyloxyskupinu, so zlúčeninou vzorcaCOOH wherein Cbz is carboxybenzyloxy, with a compound of formula

R’R '

R² R ²

R³ yS~^y R ³ yS ~ ^y

NONO

R¹ kde R¹, R², R³ a R⁴ sú určené vyššie a Y znamená atóm chlóru, fluóru alebo brómu, v prítomnosti bázy a pri teplote vyššej ako je teplota okolia za vzniku zlúčeniny vzorca ktorá sa cyklizuje redukciou skupiny NO₂ na aminoskupinu zahrievaním pri zvýšenej teplote za vzniku zlúčeniny vzorca ····R ¹ wherein R ^1, R ^2, R ³ and R ⁴ are as defined above and Y is chloro, fluoro or bromo, in the presence of a base and at a temperature above the melting temperature to form a compound of formula which is cyclized by reduction of _NO2 to an amino group by heating at an elevated temperature to form a compound of formula ····

-40a potom odstránenie skupiny Cbz za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde R' je H a voliteľne pôsobenie redukčným činidlom za vzniku zlúčeniny vzorca I, kde X je CR⁵R⁶;-40a then removing the Cbz group to form a compound of formula I wherein R 1 is H and optionally treating with a reducing agent to form a compound of formula I wherein X is CR ⁵ R ⁶ ;

alebo pôsobenie bázou a alkyl alebo acylhalogenidom na odstránenie Cbz skupiny, čím vznikne zlúčenina vzorca ^R’ <N-Cbzor treatment with a base and an alkyl or acyl halide to remove the Cbz group to form a compound of formula ^R '<N-Cbz

R* Ŕ' a voliteľne pôsobenie redukčným činidlom za vzniku zlúčeniny vzorca I, kde X je CR⁵R⁶;R * Ŕ 'and optionally treatment with a reducing agent to give a compound of formula I wherein X is CR ⁵ R ⁶ ;

alebo zahrnuje alkyláciu za použitia bázy a alkylhalogenidu za vzniku zlúčeniny vzorca I, kde R je alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka a voliteľne pôsobenie redukčným činidlom za vzniku zlúčeniny vzorca I, kde X je CR⁵R⁶.or comprises alkylation using a base and an alkyl halide to form a compound of formula I wherein R is alkyl of 1 to 6 carbon atoms and optionally treatment with a reducing agent to form a compound of formula I wherein X is CR ⁵ R ⁶ .

6. Spôsob prípravy 2,3,4_I4a-tetrahydro-1H-pyrazino[1,2-a]chinoxalín-5(6H)ónových derivátov všeobecného vzorca I podľa nároku 1 (I) kdeA process for the preparation of 2,3,4 _I 4α-tetrahydro-1 H -pyrazino [1,2- a] quinoxaline-5 (6 H) -one derivatives of the general formula I according to claim 1 (I) wherein:

R¹ znamená vodík, alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, acyl s 2 až 7 atómami uhlíka alebo aroyl;R ¹ is hydrogen, alkyl of 1 to 6 carbon atoms, acyl of 2-7 carbon atoms, or aroyl;

········

-41 R¹, R², R³ a R⁴ znamenajú každý nezávisle vodík, alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, alkoxy s 1 až 6 atómami uhlíka, halogén, trifluóralkyl, -CN, alkylsulfónamid s 1 až 6 atómami uhlíka, alkylamid s 1 až 6 atómami uhlíka, aminoskupinu, alkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, dialkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej skupine, trifluóralkoxy s 1 až 6 atómami uhlíka, acyl s 2 až 7 atómami uhlíka alebo aroyl;-41 R ¹ , R ² , R ³ and R ⁴ each independently represent hydrogen, alkyl of 1 to 6 carbon atoms, alkoxy of 1 to 6 carbon atoms, halogen, trifluoroalkyl, -CN, alkylsulfonamide of 1 to 6 carbon atoms, alkyl amide (C 1 -C 6) alkyl, amino, (C 1 -C 6) alkylamino, (C 1 -C 6) dialkylamino, (C 1 -C 6) trifluoroalkoxy, (C 2 -C 7) acyl or aroyl;

R⁵ a R⁶ sú každý nezávisle vodík alebo alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka; alebo ich farmaceutický prijateľné soli, s podmienkou, že aspoň jeden R¹, R², R³ alebo R⁴ nie je vodík, vyznačujúci sa tým, že zahrnuje: reakciu zlúčeniny vzorca s hydrochloridom /V,O-dimetylhydroxylamínu v prítomnosti bázy a kopulačného činidla za vzniku zlúčeniny vzorca a pôsobenie na túto zlúčeninu Grignardovým činidlom alebo organolítnym činidlom za vzniku zlúčeniny vzorcaR ⁵ and R ⁶ are each independently hydrogen or alkyl of 1 to 6 carbon atoms; or a pharmaceutically acceptable salt thereof, with the proviso that at least one of R ¹ , R ² , R ³ or R ⁴ is not hydrogen, comprising: reacting a compound of the formula with N, O-dimethylhydroxylamine hydrochloride in the presence of a base and coupling an agent to form a compound of the formula and treating the compound with a Grignard reagent or an organolithium reagent to form a compound of the formula

-42···· · ·· ·· ·· • · · ···· ··· * · · · ·· · · • · ·· ·· ··· · • · · ······ • · · · · · · ·· ·· · a potom buď (a) redukciu s redukčným činidlom na zlúčeninu vzorca ktorá sa potom cyklizuje pri zvýšenej teplote v prítomnosti kyseliny za vzniku zlúčenín vzorca I, v ktorých R' je vodík a voliteľne sa alkyluje alebo acyluje so zodpovedajúcim alkyl alebo acylhalogenidom za vzniku zlúčenín vzorca I, v ktorých R' je iné ako vodík a voliteľne sa môže vytvoriť ich farmaceutický prijateľná soľ;-42 ·········································· And then either (a) reduction with a reducing agent to a compound of the formula which is then cyclized at elevated temperature in the presence of an acid to give compounds of the formula I in which R 1 is hydrogen and optionally alkylates or acylates with the corresponding alkyl or acyl halide to form compounds of formula I wherein R 1 is other than hydrogen and optionally a pharmaceutically acceptable salt thereof may be formed;

alebo (b) pôsobenie Grignardovým činidlom za vzniku terciárneho alkoholu vzorca ktorý sa potom redukuje s kovom v kyseline za zahrievania pri zvýšenej teplote za vzniku zlúčenín vzorca I, v ktorých R' je vodík a voliteľne sa alkyluje alebo acyluje s príslušným alkyl alebo acylhalogenidom za vzniku zlúčenín vzorca I, v ktorých R'je iné ako vodík a voliteľne sa môže vytvoriť ich farmaceutický prijateľná soľ.or (b) treatment with a Grignard reagent to form a tertiary alcohol of formula which is then reduced with the metal in acid by heating at elevated temperature to give compounds of formula I wherein R 'is hydrogen and optionally alkylated or acylated with the appropriate alkyl or acyl halide to compounds of formula I wherein R 1 is other than hydrogen and optionally a pharmaceutically acceptable salt thereof may be formed.

-437. Spôsob prípravy 2,3,4,4a-tetrahydro-1H-pyrazino[1,2-a]chinoxalín-5(6H)ónových derivátov podľa nároku 1 všeobecných vzorcov IA alebo IB ·· v ktorých R, R¹, R², R³ a R⁴ sú určené v nároku 1, alebo ich farmaceutický prijateľných solí, vyznačujúci sa tým, že zahrnuje konverziu príslušnej (S) alebo (/?)-piperazínkarboxylovej kyseliny na zodpovedajúcu N-chránenú zlúčeninu vzorca kde Cbz znamená karbobenzyloxyskupinu, a potom reakciu so substituovaným orto-nitrofluórbenzénom za vzniku zodpovedajúcej (S) alebo (R) zlúčeniny vzorca ktorá sa cyklizuje redukciou nitroskupiny na aminoskupinu a potom za zahrieva na zvýšenú teplotu, za následného odstránenia Cbz chrániacej skupiny za vzniku zlúčeniny vzorca IA alebo IB a voliteľne tvorbu jej farmaceutický prijateľnej soli.-437. A process for the preparation of 2,3,4,4a-tetrahydro-1H-pyrazino [1,2-a] quinoxaline-5 (6H) -one derivatives according to claim 1 of the general formulas IA or IB in which R, R ¹ , R ² , R ³ and R ⁴ are as defined in claim 1, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, comprising converting the respective (S) or (R) -piperazinecarboxylic acid to the corresponding N-protected compound of the formula wherein Cbz is carbobenzyloxy, and then reaction with a substituted ortho-nitrofluorobenzene to give the corresponding (S) or (R) compound of the formula which is cyclized by reducing the nitro group to the amino group and then heating to elevated temperature, followed by removal of the Cbz protecting group to form the compound IA or IB and optionally forming its compound a pharmaceutically acceptable salt.

-448. Farmaceutický prostriedok, vyznačujúci sa tým, že obsahuje-448. A pharmaceutical composition comprising

2,3,4,4a-tetrahydro-1H-pyrazino[1,2-a]chinoxalin-5(6H)-ónový derivát podľa nároku2,3,4,4a-Tetrahydro-1H-pyrazino [1,2-a] quinoxalin-5 (6H) -one derivative according to claim

1 všeobecného vzorca I ···· kde1 of formula I wherein:

R¹, R², R³ a R⁴ znamenajú každý nezávisle vodík, alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, alkoxy s 1 až 6 atómami uhlíka, halogén, trifluóralkyl, -CN, alkylsulfónamid s 1 až 6 atómami uhlíka, alkylamid s 1 až 6 atómami uhlíka, aminoskuplnu, alkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, dialkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej skupine, trifluóralkoxy s 1 až 6 atómami uhlíka, acyl s 2 až 7 atómami uhlíka alebo aroyl;R ¹ , R ² , R ³ and R ⁴ are each independently hydrogen, C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 alkoxy, halogen, trifluoroalkyl, -CN, C 1 -C 6 alkylsulfonamide, C 1 alkyl amide up to 6 carbon atoms, amino, 1-6C alkylamino, 1-6C dialkylamino, 1-6C trifluoroalkoxy, 2-7 acyl, or aroyl;

alebo ich farmaceutický prijateľné soli, s podmienkou, že aspoň jeden R¹, R², R³ alebo R⁴ nie je vodík, a farmaceutický prijateľný nosič.or a pharmaceutically acceptable salt thereof, with the proviso that at least one R ¹ , R ² , R ³ or R ⁴ is not hydrogen, and a pharmaceutically acceptable carrier.

9. 2,3,4,4a-Tetrahydro-1 /7-pyrazino[1,2-a]chinoxalin-5(6H)-ónové deriváty podľa nároku 1 všeobecného vzorca I (D9. 2,3,4,4a-Tetrahydro-1H-pyrazino [1,2-a] quinoxaline-5 (6H) -one derivatives according to claim 1 of the general formula I (D).

X ···· ·· ·· ·· • · · · · · · • · ·· · · ·· • ·· ·· ·· · kdeX ·····················

alebo ich farmaceutický prijateľné soli, s podmienkou, že aspoň jeden R¹, R², R³ alebo R⁴ nie je vodík, na použitie ako liečivo.or a pharmaceutically acceptable salt thereof, with the proviso that at least one R ¹ , R ² , R ³ or R ⁴ is not hydrogen, for use as a medicament.

10. 2,3,4,4a-Tetrahydro-1H-pyrazino[1,2-a]chinoxalín-5(6H)-ónové deriváty na použitie podľa nároku 13, kde použitie zahrnuje liečenie porúch týkajúcich sa centrálneho nervového systému ako sú obsedantno-kompulzívne ochorenia, depresia, úzkosť, panické poruchy, schizofrénia, migréna, poruchy spánku, poruchy jedenia, obezita, cukrovka typu II a epilepsia.2,3,4,4a-Tetrahydro-1H-pyrazino [1,2-a] quinoxaline-5 (6H) -one derivatives for use according to claim 13, wherein the use comprises the treatment of central nervous system disorders such as obsessive -compulsive diseases, depression, anxiety, panic disorders, schizophrenia, migraine, sleep disorders, eating disorders, obesity, type II diabetes and epilepsy.

11. Použitie 2,3,4,4a-tetrahydro-1 H-pyrazino[1,2-a]chinoxalín-5(6H)-ónových derivátov všeobecného vzorca I podľa nároku 1 (DUse of 2,3,4,4a-tetrahydro-1H-pyrazino [1,2-a] quinoxaline-5 (6H) -one derivatives of the general formula I according to claim 1 (D)

R‘R '

R' kdeR 'where

···· ······ ··

·· • · • · ·· • · • · ·· • · ·· · · • · ·· ·· • · • · ·· • · • · • · • · • · • · • · • · ·· · · ·· · · ·· · · ·· · ·

-46R' znamená vodík, alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, acyl s 2 až 7 atómami uhlíka alebo aroyl;-46R 'is hydrogen, alkyl of 1 to 6 carbon atoms, acyl of 2 to 7 carbon atoms, or aroyl;

alebo ich farmaceutický prijateľné soli, s podmienkou, že aspoň jeden R¹, R², R³ alebo R⁴ nie je vodík, na výrobu lieku na liečenie obsedantno-kompulzívneho ochorenia, depresie, úzkosti, panickej poruchy alebo schizofrénie u cicavca.or a pharmaceutically acceptable salt thereof, with the proviso that at least one of R ¹ , R ² , R ³ or R ⁴ is not hydrogen, for the manufacture of a medicament for treating obsessive-compulsive disease, depression, anxiety, panic disorder or schizophrenia in a mammal.

12. Použitie 2,3,4,4a-tetrahydro-1H-pyrazino[1,2-a]chinoxalín-5(6H)-ónových derivátov všeobecného vzorca I podľa nároku 1 kdeUse of 2,3,4,4a-tetrahydro-1H-pyrazino [1,2-a] quinoxaline-5 (6H) -one derivatives of the general formula I according to claim 1 wherein:

R¹, R², R³ a R⁴ znamenajú každý nezávisle vodík, alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, alkoxy s 1 až 6 atómami uhlíka, halogén, trifluóralkyl, -CN, alkylsulfónamid s 1 až 6 atómami uhlíka, alkylamid s 1 až 6 atómami uhlíka, aminoskupinu, alkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, dialkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíkaR ¹ , R ² , R ³ and R ⁴ are each independently hydrogen, C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 alkoxy, halogen, trifluoroalkyl, -CN, C 1 -C 6 alkylsulfonamide, C 1 alkyl amide up to 6 carbon atoms, amino, (1-6C) alkylamino, (1-6C) dialkylamino

···· • • • ···· • • • • • · • • • · • ·· • · • · ·· • · • · ·· • · ·· · · • · · · ·· • · • · · · • · • · ·· · · ·· · · ··· · · · ·· · · ·· · · ·· · · ·· · ·

v alkylovej skupine, trifluóralkoxy s 1 až 6 atómami uhlíka, acyl s 2 až 7 atómami uhlíka alebo aroyl;in alkyl, trifluoroalkoxy of 1 to 6 carbon atoms, acyl of 2 to 7 carbon atoms, or aroyl;

• alebo ich farmaceutický prijateľné soli, s podmienkou, že aspoň jeden R¹, R², R³ alebo R⁴ nie je vodík, na výrobu lieku na liečenie migrény u cicavcov.Or a pharmaceutically acceptable salt thereof, with the proviso that at least one of R ¹ , R ² , R ³ or R ⁴ is not hydrogen, for the manufacture of a medicament for treating migraine in a mammal.

13. Použitie 2,3,4,4a-tetrahydro-1H-pyrazino[1,2-a]chinoxalín-5(6H)-ónových derivátov všeobecného vzorca I podľa nároku 1 kdeUse of 2,3,4,4a-tetrahydro-1H-pyrazino [1,2-a] quinoxaline-5 (6H) -one derivatives of the general formula I according to claim 1 wherein:

alebo ich farmaceutický prijateľné soli, s podmienkou, že aspoň jeden R¹, R², R³ alebo R⁴ nie je vodík, na výrobu lieku na liečenie porúch spánku u cicavca.or a pharmaceutically acceptable salt thereof, with the proviso that at least one of R ¹ , R ² , R ³ or R ⁴ is not hydrogen, for the manufacture of a medicament for treating sleep disorders in a mammal.

-4814. Použitie 2,3,4,4a-tetrahydro-1/-/-pyrazino[1,2-a]chinoxalín-5(6H)-ónových derivátov všeobecného vzorca I podľa nároku 1 ···· ·· ·· ·· • ·· · · · · ··· • · · · ·· · · • · · · ·· · · · · • · · ······ ·· ··· ·· ·· ·· t (I) kde-4814. Use of 2,3,4,4a-tetrahydro-1H-pyrazino [1,2-a] quinoxaline-5 (6H) -one derivatives of the general formula I according to claim 1 · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · ) where

alebo ich farmaceutický prijateľné soli, s podmienkou, že aspoň jeden R¹, R², R³ alebo R⁴ nie je vodík, na výrobu lieku na liečenie poruchy jedenia u cicavca.or a pharmaceutically acceptable salt thereof, with the proviso that at least one R ¹ , R ² , R ³ or R ⁴ is not hydrogen, for the manufacture of a medicament for treating a eating disorder in a mammal.

15. Použitie 2,3,4,4a-tetrahydro-1 H-pyrazino[1,2-a]chinoxalín-5(6H)-ónových derivátov všeobecného vzorca I podľa nároku 1Use of 2,3,4,4a-tetrahydro-1H-pyrazino [1,2-a] quinoxaline-5 (6H) -one derivatives of the general formula I according to claim 1

R' ····R '····

·· · · ·· • · ·· · · • · · · • · • · · • · • · • · · • · • • • • • • • • • • • • • · • · • · • · • • ·· · · ·· · · ·· · ·· ·

kdewhere

alebo ich farmaceutický prijateľné soli, s podmienkou, že aspoň jeden R¹, R², R³ alebo R⁴ nie je vodík, na výrobu lieku na liečenie obezity u cicavca.or a pharmaceutically acceptable salt thereof, with the proviso that at least one of R ¹ , R ² , R ³ or R ⁴ is not hydrogen, for the manufacture of a medicament for treating obesity in a mammal.

16. Použitie 2,3,4,4a-tetrahydro-1H-pyrazino[1,2-a]chinoxalín-5(6H)-ónových derivátov všeobecného vzorca I podľa nároku 1 kdeUse of 2,3,4,4a-tetrahydro-1H-pyrazino [1,2-a] quinoxaline-5 (6H) -one derivatives of the general formula I according to claim 1 wherein:

R¹, R², R³ a R⁴ znamenajú každý nezávisle vodík, alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, alkoxy s 1 až 6 atómami uhlíka, halogén, trifluóralkyl, -CN, alkylsulfónamid s 1 až 6 atómami uhlíka, alkylamid s 1 až 6 atómami uhlíka, aminoskupinu, alkylamino···· ·· ·· ·· · ··· ···· ···· • · · · ·· · · · • · · · ·· ··· · · ··· ······· ·· ··· ·· ·· ·· ···R ¹ , R ² , R ³ and R ⁴ are each independently hydrogen, C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 alkoxy, halogen, trifluoroalkyl, -CN, C 1 -C 6 alkylsulfonamide, C 1 alkyl amide up to 6 carbon atoms, amino, alkylamino · · · lamino alky alky alky alky alky alky alky alky alky alky alky alky alky alky alky ··· ······· ·· ··· ·· ·· ·· ···

-50skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, dialkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej skupine, trifluóralkoxy s 1 až 6 atómami uhlíka, acyl s 2 až 7 atómami uhlíka alebo aroyl;-50 C 1 -C 6, dialkylamino C 1 -C 6 alkyl, trifluoroalkoxy C 1 -C 6, acyl C 2 -C 7 or aroyl;

alebo ich farmaceutický prijateľné soli, s podmienkou, že aspoň jeden R¹, R², R³ alebo R⁴ nie je vodík, na výrobu lieku na liečenie cukrovky typu II u cicavca.or a pharmaceutically acceptable salt thereof, with the proviso that at least one R ¹ , R ² , R ³ or R ⁴ is not hydrogen, for the manufacture of a medicament for treating type II diabetes in a mammal.

17. Použitie 2,3,4,4a-tetrahydro-1 H-pyrazino[1,2-a]chinoxalín-5(6H)-ónových derivátov všeobecného vzorca I podľa nároku 1 kdeUse of 2,3,4,4a-tetrahydro-1H-pyrazino [1,2-a] quinoxaline-5 (6H) -one derivatives of the general formula I according to claim 1 wherein:

alebo ich farmaceutický prijateľné soli, s podmienkou, že aspoň jeden R¹, R², R³ alebo R⁴ nie je vodík, na výrobu lieku na liečenie epilepsie u cicavca.or a pharmaceutically acceptable salt thereof, with the proviso that at least one of R ¹ , R ² , R ³ or R ⁴ is not hydrogen, for the manufacture of a medicament for treating epilepsy in a mammal.