MXPA03000366A - N-oxidos como profarmacos antagonistas del receptor nk1 de derivados de 4-fenil-piridina. - Google Patents

N-oxidos como profarmacos antagonistas del receptor nk1 de derivados de 4-fenil-piridina.

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Abstract

La presente invencion se refiere a compuestos de formula (I). (ver formula I) en donde R es hidrogeno, alquilo inferior, alcoxi inferior, o trifluorometilo; R1 es hidrogeno o halogeno; o R y R1 pueden estar juntos con los atomos de carbono del anillo a los que estan unidos -CH=CH-CH=CH-; R2 y R2' son independientemente uno del otro hidrogeno, halogeno, trifluorometilo, alcoxi inferior o ciano; o R2 y R2' pueden estar juntos -CH=CH-CH=CH-, sustituidos opcionalmente por uno o dos substituyentes seleccionados de alquilo inferior o alcoxi inferior; R3, R3' son independientemente uno del otro hidrogeno, alquilo inferior o cicloalquilo; R4, R4' son independientemente uno del otro -(CH2)mOR6 o alquilo inferior; o R4 y R4' forman juntos con el atomo de N al que estan unidos una amina terciaria ciclica del grupo (II),(ver formula II) R5 es hidrogeno, hidroxi, alquilo inferior, -alcoxi inferior, -(CH2 )mOH, -COOR3, -CON (R3)2, -N (R3) CO-alquilo inferior o -C(O)R3; R6 es hidrogeno, alquilo inferior o fenilo; X es -C(O)N(R6)-, -N(R6)C(O)-, -(CH2)mO- o -O(CH2)m,-; n es 0, 1, 2, 3 o 4; y m es 1, 2 o 3; y a sales de adicion de acido farmaceuticamente aceptables de los mismos. Se ha encontrado que estos compuestos se pueden usar como profarmacos para el tratamiento o prevencion de enfermedades relacionadas con el receptor NK1.

Description

N-OXIDOS COMO PROFARMACOS ANTAGONISTAS DEL RECEPTOR NKl DE DERIVADOS DE 4-FENIL-PIRIDINA Descripción de la Invención La presente invención se refiere a N-óxidos de compuestos de fórmula general en dcnde P es hidrógeno, alquilo inferior, alcoxi inferior, hal.cgeno o rif luurometilo; R1 ep hidrógeno o h^locreno; o K y P~ pueden estar juntes con ios tomos do carbono del anillo a los qje están unidos -CH=CH-CH=CH-; P" v P' son independientemente uno del otro hidrógeno, h lóqei.o, tnfluor omeL _? 1 o, alcoxi inferior o ciano; o R'" y PJ' pueden estar juntos -C?I=CH-Ch-^CH- , sustituidos opcionalmente por uno o dos «uos tuyentes seleccionados de alquilo inferior o alroxi inferior; FJ , F son inde endien ement uno del otro hidrógeno, alquilo nferior o cic^oa 1 quii ;. ; R ?'"'' son independientemente uno del otro - (CH ) mcX c alguilo REF. 144178 inferior; o R y R4' forman juntos con el átomo de N al que están unidos una amina terciaria ciciica del grupo s R5 es hidrógeno, hidroxi, alquilo inferior, -alcoxi inferior, -(CH2)mOH, -COOR3, -CON(R3) , -N (R3) CO-alquilo inferior o -C(0)R3; R6 es hidrógeno, alquilo inferior o fenilo; X es -C(0)N(R6)-, -N(R6)C(0)-, -(CH2)m0- o -0(CH2)m-; n es O, 1, 2, 3 ó 4; y m es 1 , 2 ó 3 ; y a sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables de los mismos. Se ha encontrado que estos N-óxidos de la presente invención tienen una actividad m vi tro sobre el receptor NKl y/o se pueden usar como profármacos de compuestos de fórmula los cuales son antagonistas del receptor de Neuroquinina 1 (NK-1, sustancia P) . No obstante, la ventaja de un pro-fármaco reside en sus propiedades físicas, tales como una mayor solubilidad en agua para la administración parenteral comparada con la del fármaco original, o una mayor absorción del tracto digestivo, o una mayor estabilidad del fármaco para una conservación a largo plazo. Los compuestos de fórmula II tienen una solubilidad en agua limitada, no permitiendo asi las inyecciones de bolus. Por consiguiente fue de gran utilidad el descubrimiento de nuevos derivados del compuesto de fórmula II para conseguir estos compuestos apropiados para la aplicación parenteral e intramuscular. Se ha demostrado que los N-óxidos de compuestos de fórmula I cumplen todos los requerimientos para un buen profármaco. Un profármaco es en la mayoria de los casos un derivado inactivo farmacológicamente de una molécula de fármaco original que requiere transformación enzimática o espontánea dentro del cuerpo de modo que libere el fármaco activo, y que tenga mejores propiedades de distribución que la molécula de fármaco opr .al. Se ha demostrado que una molécula con configuración estructural óptima y propiedades fisico-quimicas para producir la respuesta terapéutica deseada en su sitio objetivo no tiene necesariamente la mejor forma molecular y propiedades para su distribución a su punto final de acción. Normalmente, tan sólo una fracción pequeña de las dosis administradas alcanzan la región objetivo y por lo tanto muchos agentes interaccionan con lugares que no son objetivos también, una distribución ineficiente puede resultar en efectos co-laterales no deseables. El hecho de estas diferencias en el transporte y en las caracteristicas del efecto m situ para muchas moléculas de fármaco es la razón básica para la derivación química bio-reversible de fármacos, esto es, la formación de profármacos es un método mediante el cual se puede obtener una mejora sustancial en la eficacia total del fármaco. Los profármacos se diseñan para superar los problemas farmacéuticos y/o farmacocinéticos asociados con la molécula de fármaco original que podria de otro modo limitar la utilidad clínica del fármaco. En los últimos años se han explotado muchos tipos de derivados bio-reversibles para la utilización en el diseño de pro-fármacos. La utilización de esteres como un tipo de profármaco para los fármacos que contienen una función carboxilo o hidroxilo es la más popular. Además otros bien conocidos son los pro-fármacos derivados de péptidos, 4-imidazol?dinonas y similares, descritos en Drugs of the Fu t ure , 1 991 , 1 6 (5) , 443-458 o N-oxidos, descritos por ejemplo en US 5.691.336. Tal como se mencionó antes, los compuestos de fórmula II son antagonistas del receptor de neuroquimna. Las acciones centrales y periféricas de la taquiqumina sustancia P en mamíferos se han asociado con numerosas condiciones inflamatorias incluyendo migraña, artritis reumatoide, asma, y enfermedades de inflamación intestinal asi como la mediación del reflejo emético y la modulación del sistema nervioso central (SNC) trastornos tales como el mal de Parkinson (Neurosci. Res., 1996, 7, 187-214), ansiedad (Can. J. Phys., 1997, 75, 612-621) y depresión (Science, 1998, 281, 1640-1645) . La evidencia de la utilidad de los antagonistas del receptor de taquiquinina en dolor, dolor de cabeza, especialmente migraña, mal de Alzheimer, esclerosis múltiple, atenuación de la eliminación de morfina, cambios cardiovasculares, edema, tales como edema causada por lesión termal, enfermedades inflamatorias crónicas tales como artritis reumatoide, asma/hiper-reactividad bronquial y otras enfermedades respiratorias incluyendo rinitis alérgica, enfermedades inflamatorias intestinales incluyendo colitis ulcerativa y enfermedad de Crohn, lesión ocular y enfermedades inflamatorias oculares revisadas en "Tachy inin Receptor and Tachykmm Receptor Antagomsts", J. Auton. Pharmar-ol., 13, 23-93, 1993. Además, los antagonistas del receptor de Neuroquinina 1 se han desarrollado para el tratamiento de un número de trastornos fisiológicos asociados con un exceso o desequilibrio de taquiquinina, en particular la sustancia P. Ejemplos de condiciones en que la sustancia P ha estado implicada incluyen trastornos del sistema nervioso central tal como ansiedad, depresión y psicosis (WO 95/16679, WO 95/18124 y WO 95/23798) . Los antagonistas del receptor de neuroquinina-1 son además útiles para el tratamiento de cinetosis y para el tratamiento de vómito inducido. Ademas, en The New England Journal of Medicine, Vol. 340, No. 3 190-195, 1999 se ha descrito la reducción de la emesis inducida por cis-platmo mediante un antagonista selectivo del receptor de neuroqu?nma-1. La utilidad de los antagonistas del receptor de neuroquinma 1 para el tratamiento de ciertas formas de incontinencia urinaria se describe adicionalmente en Neuropeptides, 32(1), 1-49, (1998) y Eur. J. Pharmacol., 38 (3) , 297-303, (1999) . Además, US 5,972,938 describe un método para el tratamiento de un trastorno psicosomático o psicoinmunológico mediante la administración de un receptor de taquiqumma, tal como el antagonista del receptor NK-1. Los objetos de la presente invención son los compuestos de fórmula I y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, la preparación de los compuestos mencionados anteriormente, los medicamentos que contienen éstos y su elaboración asi como el uso de los compuestos mencionados anteriormente en el control o prevención de enfermedades, especialmente de enfermedades y trastornos del tipo referido anteriormente o en la elaboración de los medicamentos correspondientes. Las indicaciones más preferidas de acuerdo con la presente invención son aquellas, que incluyen trastornos del sistema nervioso central, por ejemplo el tratamiento o prevención de ciertos trastornos depresivos o emesis mediante la administración de antagonistas del receptor NK-1. Un episodio depresivo mayor se ha definido como un periodo de al menos dos semanas durante las cuales, la mayoria del dia o casi el dia completo, existe un modo depresivo o la pérdida de interés y placer en todas, o casi todas las actividades. Las siguientes definiciones de los términos generales utilizados en la presente descripción se aplican independientemente de si los términos en cuestión se usan solos o en combinación. Tal como se usa aqui, el término "alquilo inferior" denota un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que contiene de 1-7 átomos de carbono, por ejemplo, metilo, etilo, propilo, isopropilo, n-butilo, i-butilo, t- butilo y similares. Los grupos alquilo inferior preferidos son grupos con 1-4 átomos de carbono. El término "alcoxi inferior" denota un grupo en donde los residuos alquilo son tal como se han definido anteriormente, y que están unidos via un átomo de oxigeno. El término "halógeno" denota cloro, yodo, flúor y bromo . El término "cicloalquilo" denota un grupo carbociclico saturado, que contiene 3-6 átomos de carbono. El término "amina terciaria cíclica" denota, por ejemplo, ??rrol?dm-1-?lo, piperidin-1-?lo, piperazin-1-ilo, morfolm-4-?lo o 1 , 1-d oxo-t?omorfol?n-4-ilo . Ejemplos preferidos son los compuestos, en que X es -C(0)N(R6)-, en donde R6 es metilo, por ejemplo los siguientes compuestos : Éster terc-butilico del ácido 4- { 5- [ ( 3 , 5-b?s-tpfluorometil-bencil) -metil-carbamoil] -4-o-tol?l-p?r?dm-2-?l}-4-ox?-??peraz?n-1-carboxilico, Éster etílico del ácido 5' - [ ( 3, 5-b?s-tpfluorometil-bencil ) -meta 1-carbamo?l] -4'-o-tol?l-l-ox?-3,4,5, 6-tet ah?dro-2H-[l,2']b?p?r?d?n?l-4-carboxil?co, (R?) -6- [3- (acetil-metil-ammo) -1-oxo-p?rrol?din-l-il] -N- (3, 5- bis-t p flúor ome til-bencil) -N-met i 1-4 -o-tolil -ni cotinamida, N- (3, 5-b?s-tnfluorometil-benc?l) -N-metil-6- ( 4-ox?-morf ol?n-4-il) -4-o-tolil-nicotmamida, N- (3, 5-b?s-trifluorometil-bencil) -6- (1, l-dioxo-l?6-4-oxi-t?omorfol?n-4-?l) -N-metil-4-o-tol?l-nicotinamida, N- (3, 5-b?s-trifluorometil-bencil) -6- ( 4-f orm?l-1-ox?-p?perazm- 1-il) -N-metil-4 -o-tolil-nicotinamida, N-metil-N- (2-metil-naftalen-l-ilmetil) -6- (4-oxi-morfolin-4-íl) -4-o-tol?l-n?cotmam?da, N-met?l-6- ( 4-ox?-morfolin-4-?l) -N-naftalen-l-?lmet?l-4-o-tolil-nicotinamida, N- (2-metox?-naftalen-l-ilmet?l) -N-met?l-6- ( -ox?-morf olm-4-íl) -4-o-tol? 1-n?cot nam?da, N- (2-metox?-bencil) -N-met?l-6- (4-ox?-morf olm-4-?l) -4-o-tolil-nicotmamida, N- (5-cloro-2-metox?-benc?l) -N-met?l-6- ( 4-ox?-morf ol?n-4-il ) -4-o-tolil-nicotmamida, N- (2-cloro-5-metox?-benc?l) -N-met ?l-6-morfol?n-4-?l-4-o-tol?l-nicotinamida, N-met?l-6- ( -oxi-morf ol?n-4-?l ) -N-pentaf luorof en?lmet?l-4-o-tolil-nicotmamida, N-met?l-6- ( 4-ox?-morf olm-4-?l) -N-naf talen-2-?lmet?l-4-o-tolil-mcotm amida, N- [2-metox?-5- (5-tr?fluorometíl-tetrazol- 1-il ) -bencí1] -N-met?l-6- (4-ox?-morfolin-4-?l) -4-o-tol?l-n?cotinam?da, N- (1, 4-d?metoxi-naftalen-2-?lmetil) -N-metil-6- ( 4-ox?-morfolin- 4-11) -4-o-tolil-n?cotinam?da o Ácido 5' - [ (3, 5-b?s-tpfluorometil-benc?l) -metil-carbamoil ] -4' -o-tol?l-l-oxi-3, ,5, 6-tet rah?dro-2H- [ 1 , 2' ] bipiridiml-4-carboxilico . También se prefieren compuestos, en que X es -N(R6)- CO-, en donde R6 es hidrógeno o metilo. Ejemplos de tales compuestos son: 2- (3, 5-bis-tpfluorometil-fen?l) -N-metil-N- [6- ( 4-ox?-morfolin- 4-?l) -4-o-tol?l-p?r?dm-3-?l] -isobutiramida, 2- (3, 5-b? s-tpfluorometíl-fenil) -N- [4- (2-cloro-fenil ) -6- (4-ox?-morfol?n-4-?l) -p?rid?n-3-?l] -N-met íl-isobutiramida, 2- (3, 5-b?s-tpfluorometil-fenil) -N- [6- (4-ox?-morfolin-4-il) -4-o-tol?l-pipdm-3-?l] -isobut iramida, 2- (3, 5-bis-tpfluoromet?l-fen?l) -N- [4' - ( 2 -cloro- f eml ) -1-oxi- 3,4,5, 6-tetrah?dro-2H- [1,2' ] b?p?pd?n?l-5' -íl ] -N-met il-ísobutiramida, 2- (3, 5-b?s-tr?f luorometil-f eml) -N- ( 6-oxi-d?met?lamino-4-o-tol?l-p?pdm-3-?l) -N-met íl -isobut ir amida, 2- (3, 5-b?s-tpf luoromet íl-fenil) -N- [4- (2 -clor o- fenil) -6-oxi-d?met?lamino-p?r?din-3-?l] -isobutiramida, 2- (3, 5-bis-tr?fluoromet?l-fen?l) -N-l- ( 4-h drox?-l-oxi-4 ' -o-tolil-3, 4,5, 6-tetrahidro-2H-[l,2' ] b?pipdm?l-5' -il) -N-met i 1-isobutiramida, 2- (3, 5-b?s-tr?f luoromet il-f enil) -N-{ 6- [ (2-h?drox?-et?l) -1-ox?-metí l-amino] -4-o-tolil-p?r?din-3-?l } -N-metil-isobutiramida , (R) -2- (3, 5-bis-tr?lfuoromet?l-fenil) -N- [6- ( 3-hidroxi-l-ox?-p?rrol?dm-1-il) -4-o-tolil-p?pdm-3-?l ] -N-met il -isobutiramida, 2- (3, 5-b?s-tr?f luorometil-f enil) -N-metil-N- [6- (4-ox?-morf olin-4-?l) -4-o-tol?l-p?pdin-3-?l] -acet amida, 2- (3, 5-d?metox?-fen?l) -N-metíl-N- [6- (4-ox?-morfolm-4-?l) -4-o-tol?l-pir?dm-3-?l] -acetamida o 2- (3-fluoro-5-tpfluorometíl-fenil) -N-metíl-N- [6- (4-oxi-morfol?n-4-?l ) -4-o-tolil-p?pdm-3-?l] -acetamida. Los presentes compuestos de fórmula I y sus sales farmacéuticamente aceptables se pueden preparar por métodos conocidos en la técnica, por ejemplo, por procesos descritos a continuación, cuyos procesos comprenden a) oxidación de un compuesto de fórmula con un agente oxidante adecuado para proporcionar un compuesto de fórmula en donde los substituyentes tienen el significado dado anteriormente, y si se desea, se puede convertir el compuesto obtenido en una sal de adición de ácido f rmacéuticamente aceptable. De acuerdo con este procedimiento, se puede preparar un compuesto de fórmula I, por ejemplo, como sigue: A una solución de 10 mmol de un compuesto de fórmula general II en 50 ml de un solvente apropiado tal como dielorometano se añadió ba o enfriamiento con hielo una solución de 10 mmol de un reactivo oxidante adecuado tal como ácido 3-cloroperbenzoico en 50 ml de un solvente apropiado tal como dielorometano. Se continuó agitando por un tiempo apropiado (normalmente de 1 h a 24 h) a 0°C y el progreso de la reacción se puede seguir por cromatografía de capa delgada. En los casos en que la formación del producto es muy lenta, la mezcla de reacción se puede agitar a temperatura ambiente. Después de la evaporación del solvente se pudieron aislar los productos de fórmula general I mediante cromatografía instantánea en un rendimiento de 15% a 85%. La purificación adicional de los productos cristalinos se puede obtener por cristalización con un solvente apropiado. Para esta transformación se pueden usar otros agentes oxidantes en lugar de ácido 3-cloroperbenzo?co . Los reactivos oxidantes son familiares a cualquier persona experta en la técnica tal como dimetildioxirano en acetona, peróxido de hidrógeno en acido acético o peroximoncsulfato de potasio en un solvente adecuado tal co o agua. La formación de sal se efectúa a temperatura ambiente de acuerdo con métodos que son conocidos per se y que son familiares para cualquier persona experta en la técnica. No tan sólo sales con ácidos inorgánicos, sino también sales con ácidos orgánicos entran en consideración. Clorhidratos, bromhidratos, sulfatos, nitratos, citratos, acetatos, maleatos, succmatos, metan-sulfonatos, p-toluensulfonatos y similares son ejemplos de tales sales. Los siguientes esquemas de reacción 1-8 describen los procesos para la preparación de compuestos de fórmula I en más detalle. Los materiales de partida son compuestos conocidos y se pueden preparar de acuerdo con métodos, conocidos en la técnica, por ejemplo de acuerdo con métodos, descritos en EP 99103504.9. En los esquemas de reacción se han usado las siguientes abreviaciones: PivCl cloruro de pivaloilo THF tetrahidrofurano TMEDA N, N,N' ,N' -tetrametilen diamina DIPEA N-etildiisopropil amina KHMDS hexametildisilazida de potasio Esquema de reacción 1 La definición de los substituyentes se ha dado anteriormente Esquema de reacción 2 La definición de los substituyentes se ha dado anteriormente , Esquema de reacción 3 l o OSfO^C^CH y la definición de los otros substituyentes se ha dado anteriormente Esquema de reacción 4 La definición de los sustituyentes se ha dado anteriormente , Esquema de reacción 5 Z es Cl, Br, I o -OS (O) 2C6H4CH3 y la definición de los otros substituyentes se ha dado anteriormente. Esquema de reacción 6 Z es Cl, Br, -OS (O) 2C6H4CH3 y la definición de los otros substituyentes se ha dado anteriormente. Esquema de reacción 7 R1' es el grupo -C(0)R3 y la definición de los substituyentes remanentes se ha dado anteriormente. Esquema de reacción 8 XXXIII HSO.
La definición de los substituyentes se ha dado anteriormente . Tal como se mencionó antes, los compuestos de fórmula I y sus sales de adición aceptables farmacéuticamente se pueden usar como profármacos de los compuestos originales de fórmula II, que poseen propiedades farmacológicas apreciadas. Estos compuestos son antagonistas del receptor de Neuroquinina 1 (NK-1, sustancia P) . Adiclonalmente, por añadidura, algunos N-óxidos de fórmula I tienen una buena afinidad para los receptores NKl. Para algunos compuestos preferidos los valores pKi están en el intervalo de 8.3 a 8.7. Estos compuestos se investigaron de acuerdo con las pruebas dadas a continuación.
Ensayo de unión (ín vitro) La afinidad de los compuestos de prueba para el receptor NKi se evaluó en receptores NKX humanos en células CHO infectadas con el receptor NKi humano (usando el sistema de expresión de virus Semliki) y marcadas radioactivamente con [ HJsustancia P (concentración final 0.6 nM) . Los ensayos de unión se llevaron a cabo en tampon HEPE? (50 mM, pH 7.4) conteniendo BSA (0.04%), leupeptma (8 µg/ml), MnCl2 (3 mM) y fosforamidon (2 µM) . Los ensayos de unión consisten de 250 µl de suspensión de membrana (1.25 x 10 células/tubo de ensayo), 0.125 µl de tampón de agente desplazante y 125 µl de [3H] sustancia P. Las curvas de desplazamiento se determinaron con al menos siete concentraciones del compuesto. Los tubos de ensayo se incubaron durante 60 min a temperatura ambiente después de dicho tiempo los contenidos de los tubos se filtraron rápidamente bajo vacio a través de filtros GF/C pre-tratados durante 60 min con PEÍ (0.3%) con 2 lavados x 2 ml con tampón HEPES (50 mM, pH 7.4). La radioactividad retenida por los filtros se midió con un contador de centelleo. Todos los ensayos se realizaron por triplicado en al menos 2 experimentos separados. La evidencia, que los compuestos de fórmula I se pueden usar como profármacos de sus compuestos originales de fórmula II se muestra de acuerdo con la descripción dada a continuación . La conversión de los profarmacos N-óxidos a los correspondientes compuestos originales se debe a un mecanismo de reducción y hay algunas evidencias de la literatura que reacciones similares ocurren m vivo y están catalizadas probablemente por hemoglobina, de aqui se toma la decisión de realizar el estudio tanto de la estabilidad en plasma como sangre. La presencia de un oxidante en la solución de trabajo deberla ayudar a la prevención de la reducción de los N-óxidos . Conversión en plasma : 10 µLs de una solución de 100 µg/mL de DMSO del pro-fármaco se añadieron a 1 mL de plasma para obtener una concentración final de 1 µg/mL. La incubación se realizó a 37°C y se tomaron 8 alícuotas a diferentes tiempos durante 30 rain. Estas alícuotas se trataron con 3 volúmenes de MeOH frió que contiene H202 (concentración final 10% v/v) y se centrifugó a 3500 g durante 20 min a 10°C. El sobrenadante se usó directamente para determinar los niveles del fármaco por CL-EM-EM (cromatografía CLAR de fase inversa en columna X-Terra MS C18 3.5 µM 2.1 x 30 mm Aguas a 40°C, usando un gradiente de polaridad MeOH/Ac . Form. 1% 20/80/MeOH; tiempo de corrido; 3.0 min; Vol. de iny. : 10 µL; Flujo: 0.2 µL/mín y detección EM/EM en un espectrómetro PE ?ciex API-2000 EM/EM; fuente iónica: Turbospray; modo de ionización: ESP+). Conversi ón en sangre fresca : El mismo procedimiento se usó para los estudios de estabilidad en sangre, aún cuando haya que tener mucho más cuidado tras el tratamiento con H202. Es tabi l idad de la mues tra (pla sma y sangre) : La mezcla final se preparó primero (plasma o sangre tratada con 3 volúmenes de MeOH frió que contiene H702 - 10% v/v - y centrifugado a 3500 g durante 20 min a 10°C) y luego se incubó a 37 °C en dos tubos; el profármaco o el fármaco entonces se incubaron y finalmente su concentración se determinó por CL-EM-EM como se describe anteriormente. El método usado para parar la reacción tanto en plasma como en sangre se encontró que es suficientemente fiable para realizar los estudios al menos cuando el análisis se realizó inmediatamente después de las incubaciones. La vida media obtenida para la conversión de profármaco a fármaco en plasma se muestra en la tabla siguiente (la preparación de la muestra de plasma se encontró que es critica para la determinación exacta de los valores para t?2) : La estabilidad en sangre es más baja (t?/2 < 30 min) y fue imposible la determinación de un valor preciso de t?/2. No obstante se puede concluir que no hay diferencias en las especies mayoptapas con respecto a la estabilidad en sangre y que los profármacos se conviertan a los fármacos deseados con alto rendimiento proporción. (>90%) De acuerdo con las pruebas, los compuestos de fórmula I pueden funcionar como pro-fármacos de sus compuestos originales de fórmula II. Los compuestos de fórmula I asi como sus sales de adición de ácido útiles farmacéuticamente se pueden usar como medicamentos, por ejemplo en la forma de preparaciones farmacéuticas. Las preparaciones farmacéuticas se pueden administrar oralmente, por ejemplo en la forma de comprimidos, comprimidos recubiertos, grageas, cápsulas de gelatina duras y blandas, soluciones, emulsiones o suspensiones. La administración puede, no obstante, también realizarse rectalmente, por ejemplo en la forma de supositorios, o parenteralmente, por ejemplo en la forma de soluciones inyectables . Los compuestos de fórmula I y sus sales de adición de ácido útiles farmacéuticamente se pueden procesar con excipientes orgánicos o inorgánicos farmacéuticamente inertes, para la producción de comprimidos, comprimidos recubiertos, grageas y cápsulas de gelatina duras y blandas. La lactosa, almidón de maiz o derivados del mismo, talco, ácido esteárico o sus sales etc. se pueden usar como excipientes, por ejemplo para comprimidos, grageas y cápsulas de gelatina duras. Los excipientes apropiados para las cápsulas de gelatina blandas son, por ejemplo aceites vegetales, ceras, grasas, polioles semi-sólidos y líquidos etc. Excipientes apropiados para la elaboración de soluciones y jarabes son, por ejemplo agua, polioles, sacarosa, azúcar invertida, glucosa etc. Excipientes apropiados para las soluciones inyectables son, por ejemplo agua, alcoholes, polioles, glicerol, aceites vegetales etc. Excipientes apropiados para supositorios son, por ejemplo aceites naturales o endurecidos, ceras, grasas, polioles semi-liquidos o líquidos etc. Además, las preparaciones f rmacéuticas pueden contener conservadores, solubilizantes , estabilizantes, agentes humectantes, emulsionantes, edulcorantes, colorantes, saborizantes , sales para variar la presión osmótica, tampones, agentes enmascarantes o antioxidantes . También pueden contener sustancias apreciadas terapéuticamente. La dosis puede variar dentro de amplios limites y deberá, por supuesto, ser ajustada a los requerimientos individuales de cada caso en particular. En general, en el caso de administración oral seria apropiada la dosis diaria de alrededor de 10 a 1000 mg por persona de un compuesto de fórmula general I, aunque el limite superior anterior podrá ser excedido cuando sea necesario. Los siguientes Ejemplos ilustran la presente invención sin limitarla. Todas las temperaturas se dan en grados Celsius. La preparación de compuestos de fórmula I, partiendo con compuestos de fórmula II, se describe genéricamente en la descripción. Este procedimiento de oxidación es siempre el último paso para obtener los N-óxidos de los compuestos de fórmula I. Una descripción detallada de este último paso se describe específicamente en los ejemplos siguientes 1, 2 y 13. La N-oxidación de los compuestos remanentes 3 a 12 y 14 a 29 se describe genéricamente de acuerdo con la descripción mencionada anteriormente.
Ejemplo 1 2- (3, 5-b?s-tpfluorometil-fenil ) -N-metil-N- [6- ( 4-ox?-morfolin-4-il) -4-o-tol?l-p?r?d?n-3-?l] -isobutiramida a) 4-(5-n?tro-2-p?r?d?l) -morfolma A una solución de 20 g (126 mmol) de 2-cloro-5-nitropiridma en 150 ml de tetrahidrofurano se añadieron gota a gota 27 ml (315 mmol) de morfolina en 10 min. La mezcla de reacción se sometió a reflujo durante 2h adicionales. Después de enfriar a temperatura ambiente, el solvente se eliminó al vacio y el residuo se re-disolvió en 200 ml de acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con 200 ml de solución ÍN de bicarbonato de sodio, se secó (sulfato de magnesio) y se evaporó para dar 27.3 g (cuantitativa) del compuesto del titulo como un sólido de color amarillo. Punto de fusión 142-143°C. b) 2, 2-d?met?l-N- ( 6-morfolin-4-?l-p?r?d?n-3-?l ) -propionamida A una solución de 27.3 g (126 mmol) de 4- ( 5-nitro-2-piridil) -morfolma en 600 ml de metanol se añadieron 2.5 g de IO de paladio sobre carbón activado. La mezcla de reacción se sometió a hidrogenación (temperatura ambiente hasta aproximadamente 45°C, 1 bar) hasta que se recogió la cantidad teórica de hidrógeno (alrededor de 3 h) . El catalizador se separó por filtración y se lavó dos veces con porciones de 100 ml de metanol. El filtrado se evaporó al vacio para dar 22.6 g de un aceite violeta que consistía aproximadamente de 95% del derivado de anilina deseado de acuerdo con el análisis de cromatografía de capa delgada. Este producto crudo se disolvió en una mezcla de 240 ml de tetrahidrofurano y 60 ml de éter dietilico. Tras enfriar a 0°C, se añadieron 26 ml (189 mmol) de trietilamina en una porción. Se continuó agitando mientras se añadió gota a gota 23 g (189 mmol) de cloruro de pivaloilo en un periodo de 10 min. El baño de hielo se eliminó y la mezcla de reacción se agitó durante Ih a temperatura ambiente. Entonces, el solvente se eliminó al vacio y el residuo se suspendió en 200 ml de solución ÍN de bicarbonato de sodio. El producto se extrajo tres veces con porciones de 200 ml de dielorometano, se secó (sulfato de sodio) y se evaporó. La cristalización del residuo sólido a partir de acetato de etilo/hexano 1:8 produjo 28.6 g (86%) del compuesto del titulo como cristales de color blanco. EM m/e (%) : 264 (M+H+, 100) . c) N- (4-yodo-6-morfol?n-4-?l-p?ridin-3-il) -2, 2-dimetíl-propionamida Una solución de 28.4 g (108 mmol) de 2 , 2-d?metil-N- (6-morfol?n-4-?l-p?pd?n-3-?l) -propionamida y 49 ml (324 mmol) de N,N, N' ,N' -tetrametiletilendiamma bajo argón en 600 ml de tetrahidrofurano se enfrió en un baño de hielo seco hasta -78°C. Al cabo de lh, se añadieron gota a gota 202 ml (324 mmol) de una solución 1.6 N de n-butil-litio en hexano. La mezcla de reacción se dejó calentar a -35°C toda la noche.
Tras enfriar de nuevo a -78°C, se añadieron gota a gota 37 g (146 mmol) de yodo disuelto en 60 ml de tetrahidrofurano durante 15 rain. El baño de hielo seco se reemplazó por un baño de hielo y se añadió una solución de 90 g (363 mol) de tiosulfato sódico pentahidratado en 250 ml de agua durante 10 min, cuando la temperatura de la mezcla alcanzó los 0°C. Entonces, se añadieron 1000 ml de éter dietilico y la capa orgánica se separó. La capa acuosa se extrajo dos veces con 500 ml de dielorometano y las capas orgánicas combinadas se secaron (sulfato de magnesio) y se evaporó. La cromatografía instantánea produjo 15.6 g (37%) del compuesto del titulo como un aceite de color marrón pálido que se cristalizó una vez que alcanzó la temperatura ambiente. EM m/e (%): 389 (M+, 71), 358 (25), 304 (43), 57 (100). d) 2, 2-d?met?l-N- ( 6-morfol?n-4-?l-4-o-tol?l-p?r?d?n-3-?l ) -propionamida Una mezcla de 3.50 g (9.0 mmol) de N-(4-yodo-6-morfol?n-4-il-p?r?d?n-3-?l) -2, 2-d?metil-prop?onamida, 35 ml de tolueno, 18 ml de solución 2N de carbonato de sodio, 312 mg (0.27 mmol) de tetraquis (tpfemlfosfina) paladio ( 0) y 1.34 g (9.9 mmol) de ácido o-tolilbórico se calentó bajo argón a 80°C durante 12 h. Tras enfriar a temperatura ambiente, la fase acuosa se separó y se lavó dos veces con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con 50 ml de salmuera, se secaron (sulfato de sodio) y se evaporaron. La purificación por cromatografía instantánea produjo 3.23 g (cuantitativa) del compuesto del titulo como una espuma blanca. EM m/e (%) : 354 (M+H+, 100) . e) 6-morfolin-4-il-4-o-tolil-piridin-3-ilamina Una suspensión de 2.93 g (8.28 mmol) de 2,2-dimetil-N- (6-morfolin-4-?l-4-o-tolil-piridin-3-il) -propionamida en 80 ml de solución 3N de ácido clorhídrico y 5 ml de 1-propanol se calentó a 90-95°C toda la noche. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se lavó con tres porciones de 20 ml de éter dietilico y se filtró sobre celita. El filtrado se diluyó con 20 ml de agua y se ajustó a pH 7-8 mediante adición de solución al 28% de hidróxido de sodio bajo enfriamiento con hielo. El producto se extrajo con cuatro porciones de 100 ml de diclorometano. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con 50 ml de salmuera, se secaron (sulfato de magnesio) y se evaporaron para dar 2.31 g (cuantitativa) del compuesto del titulo como una espuma blanca . EM m/e (%) : 269 (M+, 100) . f ) metil- (6-morfol?n-4-il-4-o-tol l-p?r?din-3-il) -amina Una solución de 2.24 g (8.3 mmol) de 6-morfol?n-4-il-4-o-tolil-piridin-3-?lamina en 17 ml de trimetil ortoformiato y 3 gotas de ácido tpfluoroacético se calentó durante 2 h a 130°C. La mezcla de reacción se evaporó y se secó al vacio durante 30 min. El aceite residual se disolvió en 5 ml de tetrahidrofurano y se añadió gota a gota bajo enfriamiento con hielo a 630 mg (16.6 mmol) de hidruro de aluminio-litio en 20 ml de tetrahidrofurano . La mezcla de reacción se agitó durante Ih a temperatura ambiente, se enfrió a 0°C otra vez y se acidificó (pH 1-2) mediante la adición de solución al 28% de ácido clorhídrico. Tras agitación durante 5 min, se añadió solución al 28% de hidróxido de sodio para alcanzar pH 10. La solución se filtro sobre celita, se evaporó y se purificó por cromatografía instantánea para dar 1.56 g (66%) del compuesto del titulo como una espuma blanca. EM m/e (%) : 283 (M+, 100) . g) 2- (3, 5-b?s-tr?fluorometil-fenil) -N-metil-N- ( 6-raorfol n-4-?l-4-o-tol?l-p?pd?n-3-il) -isobutiramida Una solución de 1.46 g (5.15 mmol) de met?l-(6-morfol?n-4-?l-4-o-tol?l-p?r?dm-3-?l) -amina y 1.32 ml (7.73 mmol) de N-etildusopropilamma en 15 ml de diclorometano se enfrió en un baño de hielo y se añadieron gota a gota 1.8 g (5.67 mmol) de cloruro de 2- ( 3, 5-b?s-tr?fluorometil-fenil ) -2-metil-propionilo . La mezcla de reacción se calentó a 35-40cC durante 3h, se enfrió a temperatura ambiente de nuevo y se agitó con 25 ml de solución saturada de bicarbonato de sodio. La capa orgánica se separó y la fase acuosa se extrajo con dielorometano. Las capas orgánicas combinadas se secaron (sulfato de magnesio) y se evaporaron. El residuo se purificó por cromatografía instantánea para dar 2.9 g (cuantitativa) del compuesto del titulo como cristales blancos. Punto de fusión 131-132°C. hj_^ 2- ( 3, 5-b?s-tr?fluorometíl-fenil) -N-metil-N- [6- (4-oxi-mo fol?n-4-?l)-4-o-tol?l-p?r?d?n-3-?l] -isobutiramida A una solución de 5.0 g (8.84 mmol) de 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil) -N-metil-N- ( 6-morfol?n-4-?l-4-o-tolil-p?pdm-3-?l) - sobutiramida en 50 ml de dielorometano se añadió bajo enfriamiento con hielo una solución de 2.18 g (8.84 mmol) de ácido 3-cloroperbenzo?co (aproximadamente 70%) en 35 ml de dielorometano. Tras agitar durante lh a 0°C, se añadieron lentamente 2.6 g (25.7 mmol) de tpetilamma . La mezcla de reacción se concentró a un volumen total de 10 mL y el residuo se purificó por cromatografía instantánea. El material crudo se suspendió en 20 ml de éter dietilico, se filtró y se secó al vacio para dar 4.2 g (82%) del compuesto del titulo como cristales de color blanco. Punto de fusión 149-151°C (descomposición parcial). EM m/e (%) : 582 (M+H+, 100) .
Ejemplo 2 2- (3, 5-bis-trifluorometíl-fenil) -N- [4- (2-cloro-fenil) -6- (4-oxi-morfol?n-4-?l ) -p?r?dm-3-?l ] -N-metil-isobutiramida El compuesto del titulo se obtuvo como cristales de color blanco en rendimientos comparables de acuerdo con los procedimientos descritos anteriormente para el Ejemplo 1 usando ácido 2-clorofenilbópco en lugar de ácido o-tolilbópco en la etapa d) . Punto de fusión 141-143°C (descomposición parcial), EM m/e (%): 602 (M+H+, 100), 624 (M+Na+, 10) .
Ejemplo 3 2- ( 3 , 5-b?s-tpfluorometíl-fenil) -N- [6- ( 4-oxi-morfolin-4-il ) -4-o-tol?l-p?pd?n-3-?l] -isobutiramida El compuesto original se obtuvo en forma de polvos blancos en rendimientos comparables de acuerdo con los procedimientos descritos anteriormente para la preparación del Ejemplo 1 en las etapas a) a g) . La etapa f) se omitió. EM m/e (%) : 552 (M+H+, 100) . El N-óxido se obtuvo de acuerdo con la etapa h) en el Ejemplo 1.
Ejemplo 4 2- (3, 5-bis-trifluoromet?l-fenil) -N- [4' - (2-cloro-fenil) -l-oxi-3, 4,5, 6-tetrah?dro-2H- [ 1, 2 ' ] bip?pd?n?l-5' -íl] -N-metil-isobutiramida El compuesto original se obtuvo en forma de polvo de color blanco en rendimientos comparables de acuerdo con los procedimientos descritos anteriormente para la preparación del Ejemplo 1 en las etapas a) a g) usando pipepdma en lugar de morfolina en la etapa a) y usando ácido 2-clorofenilbórico en lugar de ácido o-tolilbópco en la etapa d) . EM m/e (%): 583 (M+, 20), 296 (78), 255 (100). El N-oxido se obtuvo de acuerdo con la etapa h) en el E emplo 1.
Ejemplo 5 2- (3, 5-b?s-tpfluorometil-fenil ) -N- ( 6-ox?-d?met?lam?no-4-o-tol?l-p?r?dm-3- l) -N-metíl-isobutiramida El compuesto original se obtuvo en forma de un sólido de color blanco en rendimientos comparables de acuerdo con los procedimientos descritos anteriormente para la preparación del Ejemplo 1, etapas a) a g) usando clorhidrato de dimetilamina en lugar de morfolina en la etapa a) . Punto de fusión 174-175°C. EM m/e (%) : 524 (M+H+, 100) . El N-óxido se obtuvo de acuerdo con la etapa h) en el Ejemplo 1.
Ejemplo 6 2- (3, 5-b?s-tpfluorometíl-fenil) -N-[4-(2-cloro-fen?l)-6-ox?-dimet?lam?no-p?r?dm-3-?l] -isobutiramida El compuesto original se obtuvo en forma de sólido de color blanco en rendimientos comparables de acuerdo con los procedimientos descritos anteriormente para la preparación del Ejemplo 1, etapas a) a g) usando clorhidrato de dimetilamina en lugar de morfolma en la etapa a) y usando ácido 2-clorofemlbópco en lugar de ácido o-tolilbórico en la etapa d) . Punto de fusión 162-163°C. EM m/e (%): 544 (M+H+, 100). El N-óxido se obtuvo de acuerdo con la etapa h) en el Ejemplo 1.
Ejemplo 7 2- (3, 5-bis-trifluorometil-fenil) -N-l- ( 4-hidroxi-l-oxi- ' -o-tolil-3, 4,5, 6-tetrahidro-2H-[l,2' ] bipiridinil-5' -il) -N-meti1-isobutiramida El compuesto original se obtuvo en forma de espuma de color blanco en rendimientos comparables de acuerdo con los procedimientos descritos anteriormente para la preparación del Ejemplo 1 etapas a) a g) usando 4-hidroxipiperidina en lugar de morfolina en la etapa a) . EM m/e (%): 580 (M+H+, 100). El N-óxido se obtuvo de acuerdo con la etapa h) en el Ejemplo 1.
Ejemplo 8 2- (3, 5-bis-trifluorometil-fenil) -N-{ 6- [ (2-hidroxi-etil) -1-oxi-metil-ammo] -4-o-tolil-pipdin-3-il } -N-metil-isobutiramida El compuesto original se obtuvo en forma de espuma de color blanco en rendimientos comparables de acuerdo con los procedimientos descritos anteriormente para la preparación del Ejemplo 1 en las etapas a) a g) usando N-metiletanolamina en lugar de morfolina en la etapa a) . EM m/e (%) : 554 (M+H+, 100) . El N-óxido se obtuvo de acuerdo con la etapa h) en el Ejemplo 1.
E emplo 9 (R) -2- (3, 5-b?s-tr?fluorometil-feml) -N- [6- ( 3-h?drox?-l-ox?-p?rrol?din-1-?l) -4-o-tol?l-piridin-3-?l ] -N-metilisobutiramida El compuesto original se obtuvo en forma de espuma de color blanco en rendimientos comparables de acuerdo con los procedimientos descritos anteriormente para la preparación del Ejemplo 1 en las etapas a) a g) usando (R)-3-hidroxipirrolidina en lugar de morfolma en la etapa a) . EM m/e (%) : 566 (M+H+, 100) . El N-óxido se obtuvo de acuerdo con la etapa h) en el E emplo 1.
Ejemplo 10 2- (3, 5-b?s-tpfluorometil-fenil ) -N-metil-N- [6- ( 4-ox?-morfolin-4-?l)-4-o-tolil-p?pd?n-3-?l] -acetamida A una solución de 300 mg (1.1 mmol) de ácido 3,5-bis (tpfluorometil) -fenilacético en 7 ml de N,N-dimeta lformamida se añadieron 185 mg (1.14 mmol) de 1,1'-carbonil-dumidazol y la solución se agitó durante 30 min a temperatura ambiente. Tras la adición de 283 mg (1 mmol) de meti -( 6-morfol?n-4-?l-4-tol?l-p?pdm-3-il) -amina (como se describe en el paso f) para la preparación del Ejemplo 1), la mezcla de reacción se calentó durante toda la noche a 90°C. Tras enfriar a temperatura ambiente, el solvente se eliminó al vacio y el residuo se volvió a disolver en 30 ml de acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con agua (2 x 30 ml ) , salmuera, se secó (sulfato de magnesio) y se evaporó. La cromatografía instantánea produjo 506 mg (94%) del compuesto original en forma de espuma de color marrón pálido. EM m/e (%) : 538 (M+H+, 100) . El N-óxido se obtuvo de acuerdo con la etapa h) en el Ej emplo 1.
Ejemplo 11 2- (3, 5-d metox?-fenil) -N-metíl-N- [ 6- ( 4-ox?-morfol?n-4-il ) -4-o-tol?l-p?pdm-3-?l] -acetamida A una solución de 226 mg (1.15 mmol) de ácido 3,5-dimetoxi-fenilacetico en 7 ml de N, N-dimetilformamida se añadieron 244 mg (1.5 mmol) de 1, 1' -carbonil-dumidazol y la solución se agitó durante 30 min a temperatura ambiente. Tras la adición de 283 mg (1 mmol) de metll- ( 6-morfolin-4-il-4-tol?l-p?r?dm-3-?l) -amina (como se describe en la etapa f) para la preparación del Ejemplo 1), la mezcla de reacción se calentó a 70°C durante 7h. Tras enfriar a temperatura ambiente, el solvente se eliminó al vacio y el residuo se volvió a disolver en 30 ml de acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con agua (2 x 30 ml), salmuera, se secó (sulfato de magnesio) y se evaporó. La cromatografía instantánea produjo 347 mg (75%) del compuesto original en forma de espuma de color blanco. EM m/e (%) : 462 (M+H+, 100) . El N-óxido se obtuvo de acuerdo con la etapa h) en el Ejemplo 1.
Ejemplo 12 2- (3-fluoro-5-tpfluorometil-fenil) -N-metíl-N- [6- (4-ox?-morfol?n-4-?l)-4-o-tolil-p?r?d?n-3-?l] -acetamida A una solución de 266 mg (1.2 mmol) de ácido 3-fluoro-5-tpfluorometil-fenilacético en 7 ml de N,N-dimetilformamida se añadieron 195 mg (1.2 mmol) de 1,1'-carbonil-dumidazol y la solución se agitó durante 30 in a temperatura ambiente. Tras la adición de 283 mg (1 mmol) de metil- (6-morfol?n-4-?l-4-tolil-p?pdin-3-?l) -amina (como se describe en la etapa f) para la preparación del Ejemplo 1), la mezcla de reacción se calentó a 90°C durante 6h. Tras enfriar a temperatura ambiente, el solvente se eliminó al vacio y el residuo se volvió a disolver en 30 ml de acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con agua (2 x 30 ml) , salmuera, se secó (sulfato de magnesio) y se evaporó. La cromatografía instantánea produjo 432 mg (88%) del compuesto original en forma de espuma de color amarillo pálido. EM m/e (%) : 488 (M+H+, 100) . El N-óxido se obtuvo de acuerdo con la etapa h) del Ejemplo 1.
Ejemplo 13 Éster terc-butilico del ácido 4- { 5- [ ( 3, 5-bis-tpfluorometil-bencil) -metil-carbamoil] -4-o-tolil-??pdin-2-íl } -4 -oxi-piperaz?n-1-carboxil ico a) 6-cloro-N-met?l-4-o-tol?l-n?cot?nam?da A una solución de 3.41 g (20.0 mmol) de 6-cloro-N-metil-mcotinamida en 80 ml de tetrahidrofurano se añadieron gota a gota 50 ml (50 mmol) de una solución 1 M de cloruro de o-tolil-magnesio en tetrahidrofurano a 0°C. Tras completar la adición, la mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 1.5h. La mezcla se enfrió de nuevo a 0°C, seguido de la adición gota a gota de 5.7 ml (100 mmol) de acido acético y una solución de 5.1 g (22 mmol) de 2,3-d?cloro-5, 6-d?c?ano-l, 4-benzoqumona en 18 ml de tetrahidrofurano. Tras completar la adición, la mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 15 min. La adición de 30 ml de solución acuosa 2 N de hidróxido sódico fue seguida de la dilución con 1 litro de acetato de etilo y 200 ml de agua. Las capas se separaron y la capa orgánica se lavó con 4 porciones de 250 ml de solución acuosa 2 N de hidróxido sódico. Las capas acuosas combinadas se extrajeron con 3 porciones de 500 ml de acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con solución saturada acuosa de cloruro sódico y se secaron con sulfato sódico. La concentración produjo 5.44 g de un aceite de color marrón-rojo. La cromatografía de columna instantánea proporcionó 2.15 g (41.3%) del compuesto del titulo en forma de sólido de color amarillo pálido. EM m/e (%): 260 (M+, 11), Punto de fusión 91-93°C. b) éster terc-butllico del ácido 4- (5-metil-carbamonil-4-o-tolil-piridin-2-il) -piperazin-1-carboxilico Una mezcla de 8.31 g (31.9 mmol) de 6-cloro-N-metil-4-o-tolil-nicotinamida, 6.53 g (35.0 mmol) de 1-terc-butoxicarbonil piperazina, 16.7 ml (95.6 mmol) de N-etildiisopropilamina y una cantidad catalítica de 4-(N,N-dimetilamino) -piridina se calentó a reflujo durante toda la noche. Tras enfriar a temperatura ambiente la mezcla se disolvió en dielorometano y se lavó con dos porciones de solución acuosa 0.1 N de ácido clorhídrico. El secado con sulfato sódico y concentración produjo 10.7 g del producto crudo. La cromatografía de columna instantánea proporcionó 6.28 g (48.0%) del compuesto del titulo como sólido de color blancuzco . EM m/e (%) : 411 (M+H+, 100) . c) éster terc-butilico del ácido 4- { 5- [ (3, 5-b?s-tpfluorometíl-bencil ) -metil-carbamoil ] -4-o-tol?l-p?r?din-2-íl } -piperaz?n-1-carboxilico A una solución de 6.28 g (15.3 mmol) de éster terc-butilico del ácido 4- (5-met?lcarbamo?l-4-o-tol?l-piridin-2-íl ) -??perazm-1-carboxil?co en 250 ml de tetrahidrofurano se añadieron 20 ml de una solución 1 M (20 mmol) de hexametil-disilazida potásica en tetrahidrofurano a 0°C. Tras 30 min, se añadieron gota a gota 2.81 ml (15.3 mmol) de bromuro de 3,5-bis ( tpfluorometil ) bencilo . La mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente durante toda la noche. La adición de agua y solución acuosa 1 M de hidróxido sódico fue seguida por la extracción con tres porciones de acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se secaron con sulfato sódico y se concentraron. La cromatografía de columna instantánea produjo 6.89 g (70.8%) del compuesto original en forma de sólido de color blanco. EM m/e (%): 637 (M+H+, 100). El N-óxido se obtuvo de acuerdo con la etapa h) en el Ejemplo 1.
Ejemplo 14 Éster etílico del ácido 5' - [ ( 3, 5-b?s-trifluorometil-bencil ) -metil-carbamoil] -4'-o-tol?l-l-ox?-3,4,5, 6-tetrah?dro-2H-[1, ¿ ' ]b?p?pd? ?l-4-carboxil?co El compuesto original se obtuvo en forma de sólido de color blanco en rendimientos comparables de acuerdo con los procedimientos descritos anteriormente para la preparación del éster terc-butílico del ácido 4- { 5- [ (3, 5-b?s-tr?fluorometil-bencil) -metil-carbamoil ] -4-o-tol?l-p?pdin-2-?l} -piperaz?n-1-carboxilico (Ejemplo 13) usando isonipecotato de etilo en lugar de 1-terc-butox?carbon?l-p?peraz?na en la etapa b) y usando éster etílico del ácido 5' -met?lcarbamo?l-4 ' -o-tolil-3, 4, 5, 6-tetrah?dro-2H- [1, 2' ] b?p?pd?n?l-4-carboxil?co en lugar de éster terc-butilico del ácido 4- ( 5-rnet?lcarbamo?l-4-o-tol?l-p?pd?n-2-?l) -p?perazm-1-carboxil?co en la etapa c) . EM m/e (%) : 608 (M+H\ 100) .
El N-óxido se obtuvo de acuerdo con la etapa h) en el Ejemplo 1.
Ejemplo 15 (RS) -6- [3- (acetil-metil-amino) -1-oxo-pirrolidin-l-?l] -N- (3, 5-bis-tpfluorometll-bencil) -N-metil-4-o-tolil-n?cotinam?da El compuesto original se obtuvo en forma de solido de color amarillo pálido en rendimientos comparables de acuerdo con los procedimientos descritos anteriormente para la preparación del ester terc-butilico del ácido 4- { 5- [ ( 3, 5-bis-tpfluorometil-bencil) -metil-carbamoil ] -4-o-tol?l-p?r?dm-2-il } -p?perazm-1-carboxilico (Ejemplo 13) usando (RS)-3- (acetil-metil-amino) -pirrolidina en lugar de 1-terc-butoxicarboml-piperazina en la etapa b) y usando (RS)-6-[3-acetíl-metíl-animo) -p?rrol?d?n-1-?l] -N-met?l-4-o-tol?l-nicotmamida en lugar de éster terc-butilico del ácido 4- (5-met?lcarbamo l-4-o-tol?l-p?pdm-2-?l) -piperazm-1-carboxí1 ico en la etapa c) . EM m/e (%) : 593 (M+H+, 100) . El N-óxido se obtuvo de acuerdo con la etapa h) en el Ejemplo 1. Ejemplo 16 Monohidrato de N- ( 3 , 5-b?s-tr?fluorometil-bencil ) -N-metil-6- (4- oxi-morfolin-4-il) -4-o-tol?l-nicotinamida a) 6-cloro-N-met?l-n?cotinamida A 50 g (317 mmol) de ácido 2-cloronicotinico se añadieron 230 ml (3.16 mol) de cloruro de tionilo a 0°C. Tras calentar la mezcla a reflujo durante 2 h se eliminó el exceso de cloruro de tionilo mediante destilación. El residuo aceitoso de color marrón se disolvió en 250 ml de dielorometano. La solución se trató con gas de metilamina a 0°C hasta que no se observó más reacción exotérmica. La suspensión resultante se diluyó con 1000 ml de diclorometano/agua . Las capas se separaron y la fase acuosa se extrajo con tres porciones de 300 ml de diclorometano. El secado de las capas orgánicas combinadas con sulfato sódico y concentración produjo 53.2 g (98%) del compuesto del titulo en forma de sólido de color amarillo pálido. EM m/e (%) : 171 (M+H+, 15) . b ) 6-cloro-N-met? l -4 -o-tol?l -n? cotmam?da A una solución de 3.41 g (20.0 mmol) de 6-cloro-N-metil-nicotinamida en 80 ml de tetrahidrofurano se añadieron gota a gota 50 ml (50 mmol) de una solución 1 M de cloruro de o-to íl magnesio en tetrahidrofurano a 0CC. Tras completar la adición, la mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 1.5 h. La mezcla se enfrió de nuevo a 0°C, seguido de adición gota a gota de 5.7 ml (100 mmol) de ácido acético y una solución de 5.1 g (22 mmol) de 2, 3-dicloro-5, 6-d?ciano-l, 4-benzoquinona en 18 ml de tetrahidrofurano. Tras completar la adición, la mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 15 min. La adición de 30 ml de solución acuosa 2 N de hidróxido sódico se siguió de la dilución con 1 litro de acetato de etilo y 200 ml de agua. Las capas se separaron y la capa orgánica se lavó con 4 porciones de 250 ml de solución acuosa 2 N de hidróxido sódico. Las capas acuosas combinadas se extrajeron con 3 porciones de 500 ml de acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con solución saturada acuosa de cloruro sódico y se secaron con sulfato sódico. La concentración produjo 5.44 g de un aceite de color marrón-rojo. La cromatografía de columna instantánea proporciono 2.15 g (41.3%) del compuesto del titulo en forma de sólido de color amarillo pálido. Punto de fusión 91-93°C. EM m/e (%) : 260 (M+, 11) . c) N-met?l-6-morfolm-4-?l-4-o-tol?l-n?cotmam?da Una mezcla de 1.00 g (3.84 mmol) de 6-cloro-N-metil- 4-o-tolil-nicotmamida, 0.37 ml (4.22 mmol) de morfolina, 2.0 ml (12 mmol) de N-etildiisopropilamma y una cantidad catalítica de 4- (N, N-dimet lammo) -piridina se calentó a 100°C durante toda la noche. Tras enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se disolvió en acetato de etilo y se lavó con dos porciones de agua. Las capas acuosas combinadas se extrajeron con 3 porciones de dielorometano. El secado con sulfato sódico y concentración produjo 1.23 g del producto crudo. La cromatografía de columna instantánea proporcionó 1.11 g (92.9%) del compuesto del titulo en forma de sólido de color blancuzco. Punto de fusión 156-158°C. EM m/e (%) : 311 (M+, 64) . d) N- (3, 5-b?s-tr?fluorometil-bencil ) -N-met?l-6-morfol?n-4-?l-4-o-tol?l-n?cotmamida A una solución de 0.27 g (0.87 mmol) de N-met?l-6-morfolin-4-?l-4-o-tol?l-n?cotmam?da en 15 ml de tetrahidrofurano, se añadió 1.12 ml de una solución 1 M (1.12 mmol) de hexametildisilazida potásica en tetrahidrofurano a 0°C. Tras 30 min, se añadieron gota a gota 0.16 ml (0.87 mmol) de bromuro de 3, 5-b?s (trifluorometil ) bencilo y la mezcla de reacción se de ó calentar a temperatura ambiente toda la noche. El enfriamiento rápido con agua se siguió de la extracción con acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se secaron con sulfato sódico y se concentraron. La cromatografía de columna produjo 0.20 g (44%) del compuesto del titulo en forma de sólido de color blanco. EM m/e (%): 538 (M+H+, 100). e) monohidrato de N- ( 3, 5-b?s-tpfluorometil-bencil ) -N-metil-6-(4-ox?-morfolín-4-il) -4-o-tolil-n?cotinam?da A una solución de 0.40 g (0.74 mmol) de N-(3,5-b?s-trifluorometil-bencil) -N-met?l-6-morfolm-4-?l-4-o-tolil-nicotmamida en 4 ml de dielorometano se añadieron 0.17 g de ácido 3-cloroperbenzo?co (70%; 0.71 mmol) a 0°C. Tras 4h, la mezcla de reacción se diluyó con diclorometano y se lavó con 3 porciones de solución saturada de carbonato sódico. Las capas acuosas combinadas se extrajeron con dielorometano. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con solución saturada de cloruro sódico, se secaron con sulfato sódico y se concentraron. La cromatografía de columna produjo 0.31 g (73%) del compuesto del titulo en forma de solido de color blanco. EM m/e (%): 534 (M+H+, 100). La cristalización de una porción de 100 mg a partir de una mezcla de t-butilmetil éter y ciclohexano proporcionó 90 mg del compuesto del titulo en forma de cristales de color blanco. Punto de fusión 116-117°C.
E emplo 17 N- (3, 5-b?s-tpfluorometíl-bencil ) -6- (1, l-d?oxo-l?6-4-ox?-tiomorfolm-4-il) -N-metil-4-o-tol?l-nicotinamida a) N- (3, 5-bis-tr?fluorometil-bencil) -N-met?l-6-t?omorfolin-4-?l-4-o-tol l-n?cotmamida El compuesto del titulo se obtuvo en forma de sólido de color blanco en rendimientos comparables de acuerdo con los procedimientos descritos anteriormente para la preparación del éster terc-butílico del ácido 4- { 5- [ ( 3 , 5-b?s-trifluorometil-bencil ) -metíl-carbamoil] -4-o-tolil-p?pdin-2-il}-piperazin-l-carboxilico usando tiomorfolma en lugar de 1-terc-butoxicarbonil-piperazina en la etapa b) y usando N-met?l-6-tiomorfolm-4-?l-4-o-tol?l-n?cotmam?da en lugar de éster terc-butilico del ácido 4- ( 5-met?lcarbamo?l-4-o-tol?l-piridin-2-?l ) -p?perazm-1-carbox?l?co en la etapa c) . EM m/e (%) : 554 (M+H+, 100) . b_) N- (3, 5-b?s-tpfluorometil-bencil) -N-met?l-6- (1-oxo-l?4-tiomorf ol?n-4-?l) -4-o-tol?l-n?cotmam?da A una solución de 1.24 g (2.24 mmol) de N-(3, 5-bis- trifluoromet íl-bencil) -N-metil- 6-t íomorfolin-4-?l-4-o-tolí 1-nicotinamida (etapa a) ) en 25 ml de metanol se añadieron 689 mg (1.12 mmol) de Oxone® a 0°C. Tras completar la adición, la mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 1.5 h. El enfriamiento rápido con 5 ml de solución acuosa de sulfito ácido de sodio al 40% se siguió de la adición de 6 ml de solución ÍN de hidróxido sódico para ajustar el pH a 7-8. La mezcla se diluyó con 50 ml de agua y se extrajo con 3 porciones de 150 ml de dielorometano. Los extractos combinados se secaron con sulfato sódico y se concentraron para dar 1.20 g del producto crudo. La cromatografía instantánea proporcionó 1.02 g (79.9%) del compuesto del título en forma de sólido de color blanco. EM m/e (%) : 570 (M+H4, 100) . c N- (3, 5-b?s-tpfluorometil-bencil ) -6- (1, 1-dioxo-l?6-tiomorfolm-4- l ) -N-raet?l-4-o-tol?l-n cot?nara?da El compuesto original se obtuvo en forma de sólido de color blanco en rendimientos comparables de acuerdo con el procedimiento descrito anteriormente (etapa b) ) usando N-(3,5-b s-tpfluoromet íl-bencil) -N-met 11-6- ( 1 -oxo-l?4-tiomorfol?n-4-íl ) -4-o-tol?l-n?cot?nam?da en lugar de N-(3,5-b?s-trifluorometíl-bencil ) -N-meti 1-6-tiomorfol -4-?l-4-o-tol?l- mcotmamida. EM m/e (%) : 586 (M+H+, 100) . El N-óxido se obtuvo de acuerdo con la etapa h) en el Ejemplo 1.
Ejemplo 18 N- (3, 5-b?s-tpfluorometíl-bencil) -6- ( 4-formí1-1-oxi-piperaz -l-il) -N-met11-4 -o-tolil-nicot amida A una mezcla de 0.089 ml (1.1 mmol) de N,N-dimetilformamida y 38 mg (0.56 mmol) de imidazol se añadieron gota a gota 0.071 ml (0.56 mmol) de tpmetilclorosilano a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se enfrió a 0°C, y se añadieron 0.10 g (0.19 mmol) de N- ( 3, 5-bis-tpfluorometil-bencil) -N-met?l-6-piperaz - 1-11-4 -o-tolil-nicotmamida . El baño de hielo se eliminó y la mezcla se continuó agitando durante toda la noche. La reacción se enfrió rápidamente con una mezcla de 2 ml de solución acuosa 1 N de ácido clorhídrico y 4 ml de agua, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo.
Los extractos combinados se secaron con sulfato sódico y se concentraron. La cromatografía de columna instantánea proporcionó 81 mg (82%) del compuesto original en forma de sólido de color blanco. NS m/e (%) : 565 (M+H+, 100) .
El compuesto del título se obtuvo de acuerdo con la etapa h) en el Ejemplo 1.
Ejemplo 19 N-metil-N- (2-met?l-naftalen-1-ilmetil) -6- (4-oxi-morfolm-4-íl) -4-o-tol?l-nicotmamida a) N-met?l-6-morfolm-4-il-4-o-tolil-nicotmamida El compuesto del título se obtuvo en forma de sólido de color blancuzco en rendimientos comparables de acuerdo con el procedimiento descrito anteriormente para la preparación del éster terc-butilico del ácido 4- { 5- [ ( 3, 5-bis-tpfluorometil-bencil) -metil-carbamoil ] -4-o-tol?l-p?pdm-2-íl } -p?perazm-1-carboxílico (Ejemplo 13, etapa b) usando morfol a en lugar de 1-terc-butox?carboml-p?perazma . EM m/e (%) : 311 (M+, 63) . b) N-metil-N- (2-met?l-naftalen-1-?lmetí1 ) -6-morfolm-4-?l-4-o-tolil-nicotmamida El compuesto original se obtuvo en forma de sólido de color blanco en rendimientos comparables de acuerdo con el procedimiento descrito anteriormente para la preparación de la N- (3, 5-bis-tpflúoromet11-bencí1) -N-met?l-6-morfol?n-4 -il- -o- tolil-nicotinamida (Ejemplo 16, etapa d) usando 1-cloromet?l-2-metilnaftaleno en lugar de bromuro de 3,5-b?s-trifluorometi1-bencilo . EM m/e (%) : 466 (M+H+, 100) . El N-óxido se obtuvo de acuerdo con la etapa h) del Ejemplo 1.
Ejemplo 20 N-met?l-6- ( -ox?-morfolin-4-?l) -N-naftalen-l-ilmet?l-4-o-tolil-nicotinamida El compuesto original se obtuvo en forma de un aceite viscoso incoloro en rendimientos comparables de acuerdo con los procedimientos descritos anteriormente para la preparación de la N-metil-N- (2-met?l-naftalen-1-ilmet?l) -6-morfolm-4-? 1-4-o-tol?l-n?cot?nam?da (Ejemplo 19) usando 1-clorometilnaftaleno en lugar de l-cloromet?l-2-metilnaftaleno en la etapa b) . EM m/e (%) : 452 (M+H+, 100) . El N-óxido se obtuvo de acuerdo con la etapa h) en el Ejemplo 1.
Ejemplo 21 N- (2-metox?-naftalen-1-?lmet?l ) -N-met?l-6- (4-ox?-morfol?n-4- il) -4-o-tolil-n?cotinam?da El compuesto original se obtuvo en forma de un aceite viscoso incoloro en rendimientos comparables de acuerdo con los procedimientos descritos anteriormente para la preparación del N-metil-N- (2-met?l-naf alen-1-il-met?l ) -6-morfolm-4-?l-4-o-tol?l-nicotmam?da (Ejemplo 19) usando el éster 2-metoxi-naftalen-l-?l-metilico del ácido toluen-4-sulfónico en lugar de l-cloromet?l-2-metilnaftaleno en la etapa b) . EM m/e (%): 482 (M+H+, 100). El N-óxido se obtuvo de acuerdo con la etapa h) en el Ejemplo 1.
Ejemplo 22 N- (2-metox?-benc?l) -N-met?l-6- (4-ox?-raorfol?n-4-?l) -4-o-tol?l-nicotmamida El compuesto original se obtuvo en forma de aceite viscoso incoloro en rendimientos comparables de acuerdo con los procedimientos descritos anteriormente para la preparación de la N-metil-N- (2-metil-naftalen-1-?l-met l ) -6-morfolin-4-il-4-o-tol?l-n?cotmamida (Ejemplo 19) usando cloruro de 2-metoxi-bencilo en lugar de l-cloromet?l-2-met?lnaftaleno en la etapa b) .
EM m/e (%) : 432 (M+H+, 100) . El N-óxido se obtuvo de acuerdo con la etapa h) en el Ejemplo 1.
Ejemplo 23 N- (5-cloro-2-metoxi-benc?l) -N-met?l-6- ( -oxi-morfolin-4-?l) -4-o-tol?l-n?cotmam?da El compuesto original se obtuvo en forma de sólido de color blanco en rendimientos comparables de acuerdo con los procedimientos descritos anteriormente para la preparación de la N-metil-N- (2-met?l-naftalen-1-ilmet?l ) -6-morfolin-4-?l-4-o-tolil-mcotinamida (Ejemplo 19) usando cloruro de 5-cloro-2-metoxi-bencilo en lugar de l-cloromet?l-2-met?lnaftaleno en la etapa b) . EM m/e (%): 466 (M+H+, 100). El N-óxido se obtuvo de acuerdo con la etapa h) en el Ejemplo 1.
Ejemplo 24 N- (2-cloro-5-metox?-benc?l) -N-met?l-6-morfolm-4-il-4-o-tol?l-nicotmamida El compuesto original se obtuvo en forma de sólido de color blanco en rendimientos comparables de acuerdo con los procedimientos descritos anteriormente para la preparación de la N-metil-N- (2-metil-naftalen-1-ilmetil) -6-morfolm-4-il-4-o-tolil-mcotinamida (Ejemplo 19) usando bromuro de 2-cloro-5-metoxi-bencilo en lugar de l-cloromet?l-2-met?lnaftaleno en la etapa b) . EM m/e (%): 466 (M+H+, 100). El N-óxido se obtuvo de acuerdo con la etapa h) del Ejemplo 1.
Ejemplo 25 N-metil-6- (4-ox?-morfol?n-4-?l) -N-pentafluorofen?lmet?l-4-o-tolil-nicot amida El compuesto original se obtuvo en forma de sólido de color blanco en rendimientos comparables de acuerdo con los procedimientos descritos anteriormente para la preparación de la N-metil-N- (2-met?l-naftalen-1-?lmet?l ) -6-morfolm-4-il-4-o-tolil-mcotmamida (Ejemplo 19) usando bromuro de 2,3,4,5,6-pentafluoro-bencilo en lugar de l-cloromet?l-2-met?lnaftaleno en la etapa bj . EM m/e (%): 492 (M+H+, 100). El N-óxido se obtuvo de acuerdo con la etapa h) en el Ej emplo 1.
Ejemplo 26 N-met?l-6- ( 4-ox?-morfolm-4-il ) -N-naftalen-2-?lmet?l-4-o-tolil-nicotinamida El compuesto original se obtuvo en forma de sólido de color blanco en rendimientos comparables de acuerdo con los procedimientos descritos anteriormente para la preparación de N-metil-N- (2-met?l-naftalen-l-?lmet?l ) -6-morfolm-4-il-4-o-tolil-mcotmamida (Ejemplo 19) usando 2-cloromet?l-naftaleno en lugar de l-clorometil-2-metilnaftaleno en la etapa b) . EM m/e (%) : 452 (M+H+, 100) . El N-óxido se obtuvo de acuerdo con la etapa h) en el Ej emplo 1.
Ejemplo 27 N- [2-metox?-5- ( 5-tr?fluoromet?l-tetrazol-1-il ) -bencil] -N-met?l-6- ( 4-ox?-morfolm-4-?l) -4-o-tol?l-n?cot?nam?da El compuesto original se obtuvo en forma de sólido de color blanco en rendimientos comparables de acuerdo con los procedimientos descritos anteriormente para la preparación de N-metil-N- (2-met?l-naftalen-1-?lmet?l ) -6-morfol?n-4-?l-4-o-tolil-nicotmamida (Ejemplo 19) usando éster [2-metox?-5- (5-tpfluoromet?l-tetrazol-1-?l) -fenil] -metílico del ácido toluen-4-sulfón?co en lugar de l-cloromet?l-2-met lnaftaleno en la etapa b) . EM m/e (%) : 568 (M+H+, 100; El N-óxido se obtuvo de acuerdo con la etapa h) del Ejemplo 1.
Ejemplo 28 N- (1, -dimetoxi-naftalen-2-ilmetil) -N-metil-6- ( 4-oxi-morfolin-4-il) -4-o-tolil-nicotinamida El compuesto original se obtuvo en forma de aceite viscoso incoloro en rendimientos comparables de acuerdo con los procedimientos descritos anteriormente para la preparación de N-metil-N- (2-metil-naftalen-1-ilmetil ) -6-morfolín-4-il-4-o-tolil-nicotinamida (Ejemplo 19) usando 2-clorometil-l, 4-dimetoxi-naftaleno en lugar de l-clorometil-2-metilnaftaleno en la etapa b) . EM m/e (%) : 512 (M+H+, 100) . El N-óxido se obtuvo de acuerdo con la etapa h) en el Ejemplo 1.
Ejemplo 29 Ácido 5' - [ (3, 5-bis-trifluorometil-bencil) -metil-carbamoil ] -4 o-tolil-l-oxi-3, 4,5, 6-tetrahidro-2H- [1,2' ] ipi idinil-4-carboxilico Una mezcla de 200 mg (0.33 mmol) de éster etílico del ácido 5' -[( 3, 5-b?s-tpfluorometil-bencil ) -metil-carbamoil] -4' -o-tolil-3, 4,5, 6-tetrahidro-2H- [1, 2 ' ] bipiridmil-4-carboxilico (Ejemplo 14), 10 ml de solución acuosa 1 N de hidróxido sódico y 10 ml de metanol se agitó a temperatura ambiente toda la noche. Tras lavar con 2 porciones de acetato de etilo, la capa acuosa se acidificó hasta pH 4 con solución acuosa 1 N de ácido clorhídrico. La extracción con diclorometano, secado con sulfato sódico y cromatografía de columna instantánea proporcionó 81 mg (42%) del compuesto original en forma de sólido de color blanco. EM m/e (%) : 580 (M+H+, 100) . El N-óxido se obtuvo de acuerdo con la etapa h) del Ejemplo 1.
Ejemplo A Los comprimidos de la siguiente composición se elaboraron mediante el método usual: mg/comprimido Profármaco 5 Lactosa 45 Almidón de maíz 15 Celulosa microcpstalina 34 Estearato de magnesio 1 Peso del comprimido 100 Ejemplo B Se elaboraron las cápsulas de la siguiente composición: mg/cápsula Profármaco 10 Lactosa 155 Almidón de maiz 30 Talco 5 Peso del contenido de la cápsula 200 La sustancia activa, la lactosa y el almidón de maiz se mezclaron primero en una mezcladora y entonces se pasaron a una máquina de trituración. La mezcla se volvió a introducir en la mezcladora, se añadió el talco y se agitó enérgicamente. La mezcla se introdujo mediante la máquina en cápsulas de gelatina duras.
Ejemplo C Se elaboraron los supositorios de la siguiente composición : mg/supositorio Profármaco 15 Masa de supositorio 1285 Total 1300 La masa del supositorio se fundió en un recipiente de vidrio o acero, se mezcló enérgicamente y se enfrió a 45°C. Una vez que se realizó esto, finalmente la sustancia activa en polvo se añadió a la mezcla y se agitó hasta que se dispersó totalmente. La mezcla se vertió en moldes de supositorios de tamaño adecuado, se dejó enfriar, los supositorios luego se removieron de los moldes y se empaquetaron individualmente en papel encerado o papel metálico. Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (12)

REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones :
1. Compuestos de la fórmula general en donde R es hidrógeno, alquilo inferior, alcoxi inferior, halógeno o trifluorometilo; R1 es hidrógeno o halógeno; o R y R1 pueden estar juntos con los átomos de carbono del anillo a los que están unidos -CH=CH-CH=CH-; R2 y R2 ' son independientemente uno del otro hidrógeno, halógeno, trifluorometilo, alcoxi inferior o ciano; o R2 y R2' pueden estar juntos -CH=CH-CH=CH-, sustituidos opcionalmente por uno o dos substituyentes seleccionados de alquilo inferior o alcoxi inferior; R3, R3' son independientemente uno del otro hidrógeno, alquilo inferior o cicloalquilo; R4, R4' son independientemente uno del otro -(CH2)mOR o alquilo inferior; o R4 y R4' forman juntos con el átomo de N al que están unidos una amina terciaria cíclica del grupo R es hidrógeno, hidroxi, alquilo inferior, -alcoxi inferior, -(CH2)mOH, -COOR3, -CON(R )2, -N (R3) CO-alquilo inferior o -C(0)R3; R6 es hidrógeno, alquilo inferior o fenilo; X es -C(0)N(R6)-, -N(R6)C(0)~, -(CH2)m0- o -0(CH2)ro-; n es O, 1 , 2, 3 ó 4; y m es 1 , 2 ó 3 ; y sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables de los mismos.
2. Compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque X es -C(0)N(R6)- y R6 es metilo.
3. Compuesto de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque es Éster terc-butílico del ácido 4- { 5- [( 3, 5-bis-trifluorometil-bencil) -metll-carbamoil] -4-o-tolil-p?pdin-2-?l}-4-ox?-p?perazm-1-carbo il?co, Éster etílico del ácido 5' -[( 3, 5-bis-trifluorometil-bencil) -metil-carbamoil] -4' -o-tolil-l-oxi-3, 4, 5, 6-tetrahidro-2H- [1,2' ] bipiridini1- -carboxílico, (R?) -6- [3- (aceti1-metil-amino) -1-oxo-pirrolidin-l-il] -N- (3, 5-bis-trifluorometil-bencil) -N-metil-4-o-tolil-nicotinamida, monohidrato de N- (3, 5-bis-trifluorometil-bencil) -N-metíl-6- ( 4-oxi-morfolin-4-il) -4 -o-tolil-nicotinamida, N- (3, 5-bis-trifluorometil-bencil) -6- (1, l-dioxo-l?6-4-oxi-tiomorfolin-4-il) -N-metil-4 -o-tolil-nicotinamida, N- (3, 5-bis-trifluorometil-bencil) -6- ( 4-formil-1-oxi-piperazin- 1-il) -N-metil-4 -o-tolil-nicotinamida, N-metil-N- (2-met?l-naftalen-l-ilmetil) -6- ( 4-oxi-morfolin-4-il) -4-o-tolil-nicotinamida, N-metil-6- ( 4 -oxi-morf olin-4-?l ) -N-naf talen-l-ilmetil-4-o-tolil-nicotinamida, N- ( 2-metsxi-naftalen-l-ilmetil ) -N-metil-6- ( 4 -oxi-morf olin-4 - 11 ) -4-o-tolil-nicotinamida, N- ( 2-metoxi-bencil ) -N-metil-6- ( 4 -oxi-morf ol in-4-il ) -4 -o-tolil-nicotinamida , N- ( 5-cloro-2-metox?-bencil ) -N-metil-6- ( 4 -ox?-morf olin-4 -il ) -4 -o- t ol i 1 -ni cotí namida , N- ( 2 -clor o- 5 -met oxi -bencil ) -N-met il-?-morf olm-4 -il- -o-tolil-nicotinamida, N-metil-6- (4-ox?-morf olin-4-il) -N-pentaf luorof en?lmet?l-4-o-tolil -ni cotí namida, N-met?l-6- ( 4-oxi-morf olin-4-?l) -N-naf talen-2-?lmetil~4-o-tolil-mcotinamida, N- [2-metox?-5- ( 5-trif luorometil-tetrazol-1-?l ) -benc l] -N-metil-6- (4-oxi-morfolin-4-il) -4-o-tol?l-n?cotinam?da, N- (1, 4-dimetox?-naftalen-2-?lmetil) -N-metil-6- ( 4-oxi-morfolm- 4-?l) -4-o-tol?l-n?cotmam?da o Ácido 5' - [ (3, 5-b? s-trif luorometil-bencil) -metil-carbamoil] -4' -o-tolil-l-oxi-3, 4,5, 6-tetrah?dro-2H- [1,2' ] b?p?ridmil-4-carboxilico .
4. Compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque X es -N(R6)C(0)-, y R6 es hidrógeno o metilo .
5. Compuesto de conformidad con la reivindicación 4, caracterizado porque es: 2- (3, 5-b?s-tpfluoromet?l-fen?l) -N-metil-N- [6- ( 4-oxi-morf olin- 4-?l) -4-o-tol?l-p?r?dm-3-?l] -isobut iramida, 2- (3, 5-b?s-trifluorometi1-fenil) -N- [4- (2-cloro-fenil ) -6- (4-ox?-morfolin-4-?l) -p?pdm-3-?l] -N-metil-isobutiramida, 2- (3, 5-b?s-trifluorometíl-fenil) -N- [6- (4-ox?-morfol -4-?l) -4-o-tol?l-p?r?dm-3-?l] -isobutiramida, 2- (3, 5-b?s-tr?fluorometíl-feníl) -N-[4'-(2-cloro-fen?l)-l-oxi~ 3,4,5, 6-tetrahidro-2H- [1,2' ] b?p?ridinil-5' -il] -N-met11-isobutiramida, 2- (3, 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- (6-ox?-d metilammo-4-o-tol?l-p?ridm-3-il) -N-metíl-isobutiramida, 2- (3, 5-bis-trifluorometil-fenil) -N-[4-(2-cloro-fenil)-6-ox?-dimetilamino-p?ridin-3-?l] -isobutiramida, 2- (3, 5-b?s-tpfluoromet11-fenil) -N-l- ( 4-hidroxi-1-oxi-4 ' -o-t olí 1-3 , 4 , 5 , 6-tetrah?dro-2H- [ l , 2 ' ] b?p?pdinil-5' -11 ) -N-met íl-isobut ir amida , 2- ( 3 , 5-bis-tpf luorometil-fenil ) -N- { 6- [ (2-h?drox?-etil ) -1-oxi-metil-ammo ] -4-o-tol?l-p?ridin-3-?l } -N-met íl-isobutiramida , ( R ) -2- ( 3 , 5-bis-tplfuoromet?l-fen?l ) -N- [ 6- ( 3-h?drox?-l-oxi-p?rrol?d?n-1-il) -4-o-tolil-p?rid?n-3-il] -N-metil-ísobutiramida, 2- (3, 5-bis-tpfluorometíl-feml) -N-metíl-N- [6- ( -oxi-morfolm- 4-?l) -4-o-tol?l-p?pd?n-3-?l] -acetamida, 2- (3, 5-d?metox?-fen?l) -N-metíl-N- [ 6- ( 4-oxi-morfolin-4-il) -4-o-tol?l-p?r?din-3-?l ] -acetamida o 2- ( 3-fluoro-5-tpfluorometíl-fenil) -N-metil-N- [6- ( 4-ox?-morfol?n-4-?l) -4-o-tolil-p?r?dm-3-?l] -acetamida.
6. Medicamento caracterizado porque contiene uno o más compuestos de fórmula I, de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-5 y excipientes farmacéuticamente aceptables .
7. Medicamento de conformidad con la reivindicación 6, caracterizado para el tratamiento de enfermedades relacionadas con antagonistas del receptor NK-1.
8. Proceso para la preparación de un compuesto de fórmula I de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el proceso comprende oxidación de un compuesto de fórmula con un agente oxidante apropiado para dar un compuesto de fórmula en donde los substituyentes tienen los significados dados en la reivindicación 1 y sí se desea, convertir el compuesto obtenido en una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable .
9. Compuesto de fórmula I de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-5, caracterizado porque se prepara por un proceso de conformidad con la reivindicación 8 o por un método equivalente.
10. Uso de un compuesto de fórmula I de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-5 para el tratamiento de enfermedades relacionadas con los antagonistas del receptor NK-1.
11. Uso de un compuesto de fórmula I de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-5 para la elaboración de los medicamentos que contienen uno o más compuestos de fórmula I para el tratamiento de enfermedades relacionadas con los antagonistas del receptor NK-1
12. Uso de un compuesto de fórmula I de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-5 como profármaco para un compuesto original de fórmula en donde las definiciones se dan en la reivindicación 1 RESUMEN DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a compuestos de fórmula (I) en donde R es hidrógeno, alquilo inferior, alcoxi inferior, o tpfluorometilo; R1 es hidrógeno o halógeno; o R y R1 pueden estar juntos con los átomos de carbono del anillo a los que están unidos -CH=CH-CH=CH-; R2 y R2' son independientemente uno del otro hidrógeno, halógeno, tpfluorometilo, alcoxi inferior o ciano; o R2 y R2' pueden estar juntos -CH=CH-CH=CH-, sustituidos opcionalmente por uno o dos substituyentes seleccionados de alquilo inferior o alcoxi inferior; R , R son independientemente uno del otro hidrógeno, alquilo inferior o cicloalquilo; R4, R4' son independientemente uno del otro -(CH2)mOR6 o alquilo inferior; o R4 y R4' forman juntos con el átomo de N al que están unidos una amina terciaria cíclica del grupo ( II ) , R5 es hidrógeno, hidroxi, alquilo inferior, -alcoxi inferior, -(CH2)mOH, -COOR3, -CON(R3)2, -N (R3) CO-alquilo inferior o -C(0)R3; R6 es hidrógeno, alquilo inferior o fenilo; X es -C(0)N(R6)-, -N(R6)C(0)-, -(CH2)mO- o -0(CH2)m-; n es 0, 1, 2, 3 ó 4 ; y m es 1, 2 ó 3; y a sales de adición de ácido f rmacéuticamente aceptables de los mismos. Se ha encontrado que estos compuestos se pueden usar como profármacos para el tratamiento o prevención de enfermedades relacionadas con el receptor NKl.
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