HU198390B - Process for producing pharmaceutical compositions containing 3-carboxy-azetidine or derivatives - Google Patents
Process for producing pharmaceutical compositions containing 3-carboxy-azetidine or derivatives Download PDFInfo
- Publication number
- HU198390B HU198390B HU458686A HU458686A HU198390B HU 198390 B HU198390 B HU 198390B HU 458686 A HU458686 A HU 458686A HU 458686 A HU458686 A HU 458686A HU 198390 B HU198390 B HU 198390B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- azetidine
- compound
- active ingredient
- formula
- group
- Prior art date
Links
Abstract
Description
A találmány tárgya eljárás 3-karboxi-azetidint vagy származékát tartalmazó gyógyászati készítmény előállítására, amely alkalmas a vérben levő koleszterin szint csökkentésére.The present invention relates to a process for the preparation of a pharmaceutical composition comprising 3-carboxyazetidine or a derivative thereof, which is suitable for lowering blood cholesterol.
A 188 141 számú magyar szabadalmi leírás olyan növények előállítását írja le, amelyek hím egyedeinek sterilitását bizonyos karboxi-azetidin-származékokkal idézték elő. Meglepő módon úgy találtuk, hogy az ilyen típusú vegyületek emlős állatokban is rendelkeznek terápiás hatással, a vérben levő koleszterin szintjét csőkkentik.Hungarian Patent No. 188,141 describes the preparation of plants whose male subjects are sterile with certain carboxyazetidine derivatives. Surprisingly, it has been found that compounds of this type also have a therapeutic effect in mammalian animals, lowering blood cholesterol levels.
A kardiovaszkuláris betegségek, például az iszkémiás szívbetegségek, atheroszklerózis és a magas vérnyomás a leggyakrabban előforduló halálokok. Ezen betegségek- i nek gyakori oka az atheroszklerózisból származó nem megfelelő véráramlás, melyhez a vérben levő koleszterin szint megnövekedése is általában társul. A vérben levő koleszterin szintjét csökkentő vegyületek éppen ezért igen értékesek terápiás szempontból, mivel a kardiovaszkuláris megbetegedések kockázatát csökkentik.Cardiovascular diseases such as ischemic heart disease, atherosclerosis and hypertension are the most common causes of death. A common cause of these diseases is inadequate blood flow from atherosclerosis, which is usually accompanied by an increase in blood cholesterol. Compounds that lower blood cholesterol levels are therefore of great therapeutic value in reducing the risk of cardiovascular disease.
A találmány tárgya ezért eljárás a vérben levő koleszterin szint csökkentésére alkalmas gyógyászati készítmény előállítására, amely gyógyászati készítmény 3 egy gyógyászatilag alkalmas hordozóanyagot és hatóanyagként egy (I) képletű vegyületet vagy gyógyászatilag alkalmas 1-4 szénatomos észter-hidrogén-halogenidjét tartalmazza.The present invention relates to a process for preparing compositions for reducing cholesterol level in blood pharmaceutical composition comprising a pharmaceutical composition 3 in a pharmaceutically acceptable carrier and as active ingredient a compound or a pharmaceutically formula (I) for C1-4 ester hydrogen halide.
A találmány szerinti vegyületeket ismert eljárásokkal 3 állítjuk elő, például úgy, hogyThe compounds of the invention are prepared by known methods, for example by:
a) egy 01) képletű vegyületről, mely képletben R jelentése ismert védőcsoport, a védőcsoportokat eltávolítjuk, vagy 3 the compound of formula) is 01), wherein R is a conventional protecting group, is deprotected, or 3
b) az (I) képletű vegyületnek megfelelő ciano-vegyületet hidroüzáljuk vagy alkoholizáljuk, vagyb) hydrolyzing or alcoholizing the cyano compound corresponding to the compound of formula I, or
c) egy (IV) képletű vegyületet, dekarboxilezünk majd a kapott vegyületet kívánt esetben gyógyászatilag alkalmas fenti, észter-származékává alakítjuk. 4c) decarboxylating a compound of formula IV and optionally converting the resulting compound to a pharmaceutically acceptable ester derivative thereof. 4
A gyógyászatilag alkalmas hordozóanyagot a hatóanyaggal oly módon keveijük össze, hogy a kapott gyógyászati készítmény 1-95 tömeg% hatóanyagot tartalmaz. .The pharmaceutically acceptable carrier is admixed with the active ingredient such that the resulting pharmaceutical composition contains from 1% to 95% by weight of the active ingredient. .
Az azetidin-származék például a szabad (I) képletű sav lehet, vagy ennek 1-4 szénatomos alkil-észter-hidrogén-halogenidje. Különösen előnyösek az (1) képletű szabad sav, vagy metilésztere, illetve az észter hidrogénhalogenidje. £The azetidine derivative may be, for example, the free acid of formula (I) or the hydrogen halide of its C 1 -C 4 alkyl ester. Particularly preferred are the free acid or methyl ester of formula (1) or the hydrogen halide of the ester. £
A fentiekben említett előállítási élj árasok ismertek. Például a következő referenciákat említhetjük: J. Org. Chem, 37. kötet, 24. szám, 1972, 188 141 számú magyar szabadalmi leírás, 84 2000133, 85 200 8813, r 85 200 882.0 és 86 201 5203 számú európai szabadalmi bejelentések és a 1559/86 számú magyar szabadalmi bejelentés.The above-mentioned production live prices are known. For example, reference may be made to J. Org. Chem, Vol 37, No. 24, 1972, in Hungarian patent specification No. 188141, 2000133 84, 8813 85 200 r 85 200 882.0 and European Patent Applications 86201 and Hungarian patent application No. 1559/86 No. 5,203th
Ami az a) eljárást illeti, az R helyén álló védőcsoport például benzil- vagy α-fenil-benzil-csoport, vagy egy ( olyan aril-szulfonil-csoport lehet, amelyben az arilcsoport előnyösen egy aromás gyűrűt tartalmaz, és egy, viszonylag kisméretű szubsztituenst, például egy 1-4 szénatomos alkilcsoportot tartalmaz, mely előnyösen a —SOj-csoporthoz képest, mint például a p-toluolsxulfonil-csoportban, parahelyzetben helyezkedik el.As for process a), the protecting group at R can be, for example, a benzyl or α-phenylbenzyl group or an arylsulfonyl group in which the aryl group preferably contains an aromatic ring and a relatively small substituent. , for example, a C 1 -C 4 alkyl group which is preferably para to the -SO 6 group, such as the p-toluenesulfonyl group.
A védőcsoportot szokványos módszerekkel, például a benzil-, α-fenil-benzil- vagy arilszulfonil-csoportot hidrogén-donor vegyület és/vagy gáz halmazállapotú hidrogén, és egy katalizátor, például palládium vagy pallidium-hidroxid/csontszén katalizátor segítségéve] távolíthatjuk el. Az arilszulfonil-csoportot nátriummal távolítjuk el folyékony ammóniában.The protecting group may be removed by conventional means such as benzyl, α-phenylbenzyl or arylsulfonyl using a hydrogen donor compound and / or gaseous hydrogen and a catalyst such as palladium or palladium hydroxide on carbon. The arylsulfonyl group is removed with sodium in liquid ammonia.
A b) reakció szerinti hidrolízist úgy hajthatjuk végre, hogy a ciano-vegyületet egy vizes savval vagy bázissal kezeljük, megfelelően enyhe körülmények között. A b) eljárás szerinti alkoholízist úgy hajthatjuk végre, hogy a cianovegyületet egy alkoholban a reakcióelegy forrás hőmérsékletén melegítjük vízmentes hidrogénklorid jelenlétében.The hydrolysis of reaction (b) may be carried out by treating the cyano compound with an aqueous acid or base under suitably mild conditions. The alcoholysis of process b) can be carried out by heating the cyano compound in an alcohol at the reflux temperature of the reaction mixture in the presence of anhydrous hydrogen chloride.
A c) eljárás szerinti dekarboxilezést úgy hajthatjuk végre, hogy egy (IV) képletű dikarboxil-vegyületet melegítünk. Előnyösen a (IV) képletű vegyületet savas közegben, például egy ásványi savban, így salétromsavban, hidrogén-halogenidben (például sósavban) vagy kénsavban, vagy egy karbonsavban, előnyösen hangyasavban vagy ecetsavban melegítjük.The decarboxylation of process c) can be accomplished by heating a dicarboxylic compound of formula IV. Preferably, the compound of formula (IV) is heated in an acidic medium such as a mineral acid such as nitric acid, hydrogen halide (e.g. hydrochloric acid) or sulfuric acid, or a carboxylic acid, preferably formic acid or acetic acid.
Karbonsav alkalmazása esetén a sav koncentrációja előnyösen legalább 50 térfogat/térfogat%, és még előnyösebben legalább 70 térfogat/térfogat% (míg hangyasav esetén az előnyös koncentráció körülbelül 80 térfogat/térfogat%). Amennyiben ecetsavat alkalmazunk, eőnyös, hogyha jégecet formájában használjuk. A (IV) képletű vegyületet előnyösen a savas közegben melegítjük legalább 60 °C hőmérsékleten, előnyösen legalább 80° C-on.When using carboxylic acid, the acid concentration is preferably at least 50% v / v, and more preferably at least 70% v / v (whereas the preferred concentration for formic acid is about 80% v / v). If acetic acid is used, it is preferable to use it in the form of glacial acetic acid. The compound of formula (IV) is preferably heated in an acidic medium at a temperature of at least 60 ° C, preferably at least 80 ° C.
Várható, hogy a 0V) képletű vegyületek előnyösen állíthatók elő a megfelelő di(hidroxi-metil)-vegyületek oxidációjával, és az oxidáció során dekarboxileződés is kjátszódhat.It is expected that the compounds of formula 0V may advantageously be prepared by oxidation of the corresponding di-hydroxymethyl compounds, and may also undergo decarboxylation.
A gyógyászati készítmények bármely szokványos, gyógyászati hatóanyagok beadagolására általánosan alkalmazott módon adagolhatok. Ilyen lehet például az orális, parenterális, transzdermáBs, szubkután és egyéb szisztémás módszer. Amikor parenterális kezelést alkalmazunk, természetesen a gyógyászati készítmények sterilnek kell lennie.The pharmaceutical compositions may be administered by any of the customary methods commonly used for administering pharmaceutical agents. Examples include oral, parenteral, transdermal, subcutaneous and other systemic routes. Of course, when parenteral treatment is used, the pharmaceutical compositions must be sterile.
A felhasználás módjától függően a készítmények szilírd, félszilárd vagy folyékony dózis fonnák lehetnek, pánt például tabletták, pesszáriumok, kúpok, kapszulák, porok, folyadékok, szuszpenziók, vagy hasonlóak, előnyösen olyan dózisegység formában, amely lehetővé te szi a dózis precíz adagolását.Depending on the application, the compositions may be in the form of a solid, semi-solid or liquid dosage form such as tablets, pessaries, suppositories, capsules, powders, liquids, suspensions, or the like, preferably in unit dosage form.
Amennyiben a készítmények nem dózisegység formájában vannak kikészítve, csomag formájúak is lehetnek, amely csomag a terápiás kezelésre való felhasználáshoz szükséges instrukciókat is tartalmazza. A találmány szerinti eljárással nyert készítmények szokványos gyógyászati segédanyagot és egy 0) képletű vegyületet, vagy ennek gyógyászatilag alkalmas származékát, és ezen kívül például egyéb gyógyászati segédanyagokat, hordozókat, hígítószereket stb. tartalmazhatnak.Where the compositions are not presented in unit dosage form, they may be in the form of a package, containing the necessary instructions for use in therapy. The compositions of the present invention include standard pharmaceutical excipients and a compound of formula (0), or a pharmaceutically acceptable derivative thereof, and, for example, other pharmaceutical excipients, carriers, diluents, and the like. contain.
Szilárd készítmények esetén az előnyös nem toxikusFor solid formulations, the preferred non-toxic is
198 390 szilárd hordozóanyagok például a mannit, laktóz, keményítő, magnézium-sztearát, nátrium-szacharin, talkum, cellulóz, glükóz, szacharóz, magnézium-karbonát és hasonlóak, melyek megfelelő méretűre vannak őrölve. Amennyiben a hatóanyagot készítmény formájúra készítjük ki, a készítmény például polialkilén-glikolokat mint oéldául propilén-glikolt tartalmazhat hordozóként. Folyékony gyógyászati kezelésre alkalmas készítmények például a fenti hatóanyag és adott esetben gyógyászati segédanyagok egy megfelelő oldószerben, például vízben, sóoldatban, vizes dextrózban, glicerinben, etanolban és hasonlóban való oldásával, diszpergálásával vagy hasonló eljárással állíthatók elő, és így oldatot vagy szuszpenziót kapunk. Kívánt esetben a kezelésre használt gyógyászati készítmény kisebb menynyiségben nem toxikus segédanyagokat, például nedvesítőszereket, pH beállító szereket és hasonlókat is tartalmazhat, például nátrium-acetátot, nátrium-lauril-szulfátot, szorbitán-monolaurátot, trietanol-amin-nátrium-acetátot, trietanolamin-oleátot stb. Az ilyen dóziskészítmények előállítási eljárása ismert vagy a szakember számára nyilvánvaló, referenciák találhatók a a .Remington Pharmaceutical Sciences” Mack PubKshing Company, Easton, Pa., 15. kiadás, 1975 című munkában. A készítmény a hatóanyagot vagy hatóanyagokat terápiásán megfelelő mennyiségben, vagyis olyan menynyiségben tartalmazza, amely a kezelendő személy koleszterinszintjének megfelelő csökkenést idézi elő.Solid carriers include mannitol, lactose, starch, magnesium stearate, sodium saccharin, talc, cellulose, glucose, sucrose, magnesium carbonate and the like, which are ground to a suitable size. When the active ingredient is formulated into a formulation, the formulation may contain, for example, polyalkylene glycols such as propylene glycol as a carrier. Liquid pharmaceutical formulations may be prepared, for example, by dissolving, dispersing, or otherwise preparing a solution or suspension in a suitable solvent such as water, saline, aqueous dextrose, glycerol, ethanol and the like. If desired, the pharmaceutical composition used for treatment may also contain minor amounts of non-toxic excipients, such as wetting agents, pH adjusting agents and the like, such as sodium acetate, sodium lauryl sulfate, sorbitan monolaurate, triethanolamine sodium acetate, triethanolamine etc Methods for preparing such dosage formulations are known or will be apparent to those skilled in the art, and references are to the Remington Pharmaceutical Sciences, Mack PubKshing Company, Easton, Pa., 15th Edition, 1975. The composition comprises the therapeutically effective amount of the active ingredient or compounds, that is to say, an amount which causes a reduction in the cholesterol level of the subject being treated.
Orális kezelés esetén egy gyógyászatilag alkalmas nem toxikus készítményt úgy állítunk elő, hogy bármely szokásosan alkalmazott segédanyagot, például megfelelő méretűre őrölt mannitot, laktózt, keményítőt, magnézium-sztearátot, nátrium-szacharint, talkumot, cellulózt, glükózt, szacharózt, magnézium-karbonátot és hasonlóakat összekeverünk a hatóanyaggal. Az ilyen készítmények például oldatok, szuszpenziók, tabletták, kapszulák, porok, nyújtott hatású készítmények és hasonlóak lehetnek. A készítmény előnyösen 1—70 tömeg% hatóanyagot tartalmaz.For oral administration, a pharmaceutically acceptable non-toxic formulation is prepared by employing any conventional excipient, such as, for example, milled, mannitol, lactose, starch, magnesium stearate, sodium saccharin, talc, cellulose, glucose, sucrose, and the like, and the like. mixed with the active ingredient. Such formulations include solutions, suspensions, tablets, capsules, powders, sustained release formulations and the like. The composition preferably contains from 1 to 70% by weight of the active ingredient.
Parenterális kezelésre általában szubkután, intramuszkuláris vagy intravénás injekciókat alkalmaznak. Az injekciókat szokványos módon állíthatjuk elő, vagy folyadék oldatok vagy szuszpenziók formájában; vagy olyan szilárd formákként, melyeket a beinjektálás előtt feloldunk vagy szuszpendálunk; vagy emulziók formájában. Megfelelő segédanyagok, például a víz, sóoldat, dextróz, glicerin, etanol és hasonlóak. Ezen kívül kívánt esetben a kezelésre használt gyógyászati készítmény kisebb mennyiségben nem toxikus egyéb segédanyagokat is tartalmazhat, például nedvesítő vagy emulzifikáló szereket, pH-beállító szereket és hasonlókat, például nátrium-acetátot, szorbitán-monolaurátot, trietanolamin-oleátot stb.For parenteral treatment, subcutaneous, intramuscular or intravenous injection is usually used. Injections may be prepared by conventional means, either as liquid solutions or suspensions; or as solid forms which are dissolved or suspended before injection; or in the form of emulsions. Suitable excipients such as water, saline, dextrose, glycerol, ethanol and the like. In addition, if desired, the pharmaceutical composition used for treatment may also contain minor amounts of other non-toxic excipients, such as wetting or emulsifying agents, pH adjusting agents and the like, such as sodium acetate, sorbitan monolaurate, triethanolamine oleate, and the like.
A parenterális kezelés céljára egy új módszer szerint nyújtott hatású vagy a hatóanyag lassú kibocsátását biztosító implantátumot helyeznek el, amely a dózis állandó szintjét biztosítja. Erre való utalást tartalmaz a 3 710795. számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás.For parenteral treatment, an implant with a sustained release or slow release of the active ingredient is provided, which provides a constant dose level. Reference is made to this in U.S. Patent No. 3,710,795.
Az alkalmazott dózis előnyösen 0,1-20 mg hatóanyag/tc.ísúly kg naponta. Mint a fentiekben említettük, a találmány szerinti készítmény különlegesen érdekes hatása a vérben levő koleszterin szint csökkentése. A fenti cél elérése céljából a kezelésre alkalmazott azetidin-vegyület dózisa általában legalább 100 ppm kell hogy legyen, mely körülbelül 10—20 mg hatóanyag/testtömeg kg dózisnak felel meg. naponta, és az alkalmazott hatóanyag mennyiség felső határát egyéb faktorok, például gazdasági tényezők és a nemkívánatos mellékhatások elkerülése szabja meg.The dosage employed is preferably 0.1 to 20 mg of active ingredient / kg body weight per day. As mentioned above, a particularly interesting effect of the composition of the invention is the reduction of blood cholesterol. To achieve this goal, the dose of the azetidine compound used for treatment should generally be at least 100 ppm, which corresponds to a dose of about 10 to 20 mg of active ingredient / kg body weight. daily, and the upper limit of the amount of active ingredient used is determined by other factors, such as economic factors and the avoidance of undesirable side effects.
Úgy véljük, hogy a találmány szerinti készítménynek egyéb terápiás hatásai is vannak, különösen a szövetekre. Például patkány vizsgálatok esetén kimutattuk, hogy egy 2 éves időszak alatt a patkányok mortalitása csökkent, valószínűleg azért, mert a kezelt patkányok közül kevesebben szenvedtek krónikus vesebetegségben, a kontroll állatokhoz viszonyítva.It is believed that the composition of the invention also has other therapeutic effects, particularly on tissues. For example, in rat studies, we demonstrated a reduction in the mortality of rats over a 2-year period, probably because fewer of the treated rats had chronic renal disease compared to control animals.
A találmány szerinti készítményt és annak hatását az alábbi példákkal szemléltetjük anélkül, hogy a találmányt ε példákra korlátoznánk.The invention and its effects are illustrated by the following examples, without limiting the invention to the examples.
1. példaExample 1
Patkányokat (Fischer 344 törzs) standard táplálékon (LAD 2, K. & K. Greff Chemicals Ltd., Croydon, Anglia) tartottunk, melyhez különböző mennyiségű vizsgá/u vegyületet adtunk. A kísérletben 75 hím és 75 nőstény patkányt használtunk, mindegyik dózis esetén egy csoport 15—15 him, illetve nőstény állatot tartalmazott. A vérmintákat 13, 26 és 52 héttel a kezelés után retroorbitális kivéreztetéssel vettük, és a vérplazmában levő koleszterin koncentrációját standard enzimatikus kolorimetriás vizsgálattal kinetikusán mérve (Siedel, J. és munkatársai (1981). J. Clin. Chem. Clin. Biochem. 19, 838) határoztuk meg. Vizsgálati vegyületként azetidin-3-karbonsavat használtunk, és az eredményeket az I. táblázat tartalmazza.Rats (Fischer strain 344) were kept on standard food (LAD 2, K. & K. Greff Chemicals Ltd., Croydon, England) to which various amounts of test compound were added. In the experiment, 75 male and 75 female rats were used, each group containing 15-15 male and female animals, respectively. Blood samples were taken at 13, 26 and 52 weeks after treatment by retroorbital hemorrhage and kinetically measured in plasma plasma cholesterol concentration by standard enzymatic colorimetric assay (Siedel, J. et al., 1981). J. Clin. Chem. Clin. Biochem. 838). Azetidine-3-carboxylic acid was used as the test compound and the results are shown in Table I.
Ezen felül a 78. héten retroorbitális vérmintákat, valamint a 2 éves vizsgálat végén kardiális vérmintákat vettünk. Az eredmények az I. táblázat szerinti trendet megerősítették. A vizsgálat végén a hím patkányok túlélőinek száma lényegesen nagyobb volt abban a csoportban, amely 1000 ppm dózist kapott (64%-os túlélés), mint a kontroll vagy a köztes csoportokban (2448%). A boncolásnál tett előzetes megfigyelések alapján az 1000 ppm dózist kapott csoportban a krónikus vesebetegségek következtében fellépő halálesetek száma kisebb volt, mint a többi csoportban.In addition, at week 78, retroorbital blood samples and cardiac blood samples were taken at the end of the 2-year study. The results confirmed the trend in Table I. At the end of the study, the male rat survival rate was significantly higher in the 1000 ppm dose group (64% survival) than in the control or intermediate groups (2448%). Preliminary observations at necropsy showed a lower rate of death due to chronic kidney disease in the 1000 ppm group than in the other groups.
198 390198,390
1. táblázatTable 1
Az egy csillag és a két csillag azt jelenti, hogy a kontrollcsoporttól igen nagy, 95, illetve 99%-os eltérés jelentkezik. (Az 52, heti adatokat statisztikusan nem elemeztük, ezért csillagokat nem alkalmaztunk.) Amennyiben 100 és 1000 ppm dózisban alkalmaztuk az azetidin-3-karbonsavat (amely kb. 10, illetve 100 mg/kg/napnak felel meg), mindkét nem esetén és minden időszak alatt csökkent a plazma koleszterin koncentrációja.One star and two stars indicate a very large 95% and 99% difference from the control group, respectively. (The 52 weekly data were not statistically analyzed and therefore stars were not used.) When used at doses of 100 and 1000 ppm, azetidine-3-carboxylic acid (corresponding to about 10 and 100 mg / kg / day, respectively), and plasma cholesterol levels decreased over each period.
2. példaExample 2
Egereket (C57/C3H hibrid) standard laboratóriumi táplálékon (LAD 2, K. & K. Greff Chemicals Ltd., Croydon, Anglia) tartottunk 13 hétig, és ezeknek különböző mennyiségben adtuk a hatóanyagot, A kísérletben 75 hím és 75 nőstény egeret használtunk, és minden dózis vizsgálatához 15-15 egeret használtunk. A vérmintákat retroorbitális kivéreztetéssel vettük, és a vérplazmában levő koleszterin koncentrációját standard enzimatikus kolorimetriás vizsgálattal (mint azMice (C57 / C3H hybrid) were kept on standard laboratory diets (LAD 2, K. & K. Greff Chemicals Ltd., Croydon, England) for 13 weeks and given varying amounts of the active ingredient. In the experiment, 75 male and 75 female mice were used. and 15-15 mice were used for each dose. Blood samples were obtained by retroorbital hemorrhage and plasma cholesterol concentration was determined by standard enzymatic colorimetric assay (as
1. példa esetén) határoztuk meg. Vizsgálati vegyületként azetidin-3-kaibonsavat alkalmaztunk, és az eredményeket a 2. táblázat tartalmazza.Example 1). Azetidine-3-carboxylic acid was used as the test compound and the results are shown in Table 2.
2. táblázatTable 2
A hímek és a nőstények esetén 1000 ppm vizsgálati vegyület hatására (mely kb. 200 mg/kg/nap-nak felel meg), egyaránt kisebb volt a koleszterin koncentrációja, mint a kontroll csoportban.In males and females, the exposure to test compound at 1000 ppm (equivalent to about 200 mg / kg / day) resulted in lower cholesterol concentrations than in the control group.
3. példa hím és 7 nőstény Fischer 344 patkányból álló csoportokat 5 héten keresztül standard laboratóriumi táplálékon (LAD 2) tartottunk, mely 2500 ppm azetidin-3-karbonsavat, vagy ennek megfelelő mennyiségű metilészter-hidroklorid származékot tartalmaz. Egy 21 nőstény és 21 hím patkányt tartalmazó csoportot csak LAD 2-vel tápláltunk (kontroll). A boncolásnál kardiális vérmintákat vettünk, és a plazma koleszterin koncentrációját az 1. példa szerint határoztuk meg.Example 3 Groups of male and 7 female Fischer 344 rats were maintained for 5 weeks on standard laboratory feed (LAD 2) containing 2500 ppm of azetidine-3-carboxylic acid or equivalent amount of methyl ester hydrochloride derivative. A group of 21 female and 21 male rats was fed with LAD 2 alone (control). At autopsy, cardiac blood samples were taken and plasma cholesterol levels were determined as in Example 1.
Az eredmények szerint a plazma koleszterin koncentrációja kisebb volt (a csökkenés hímek esetén 1315%, nőstények esetén 35-40%) azokban a csoportokban, amelyek azetidin-3-karbonsavat, illetve ennek metilészter-hidrikloridját kapták, a kontroll csoporthoz viszonyítva.The results showed lower plasma cholesterol concentrations (1315% reduction in males and 35-40% reduction in females) in the groups receiving azetidine-3-carboxylic acid and its methyl ester hydrochloride compared to the control group.
4. példaExample 4
Egy 3 him és 3 nőstény nyúlból (Froxfield) álló hyperlipidémiásan homozigotíkus csoportot 8 héten keresztül standard nyúltáplálékon tartottunk, mely 0 vagy 2500 ppm azetidin-3-karbonsavat tartalmazott. Vérmintákat vettünk a kezelés előtt (0. nap), a 28. napon, valamint a kísérlet befejezésekor, az 56. napon a helyi plazma koleszterin becslése céljából (Roeschau és társai módszere szerint (1974) Kiin. Chem., V. Kiin. Biochem., 12, 226). Az eredményeket a 3. táblázat tartalmazza, és a kísérletek szerint a kezelt állatok plazma koleszterin színije jelentősen csökkent a kísérlet ideje alatt.A hyperlipidemic homozygous group of 3 male and 3 female rabbits (Froxfield) was maintained on standard rabbit food containing 0 or 2500 ppm azetidine-3-carboxylic acid for 8 weeks. Blood samples were taken before treatment (day 0), on day 28, and at the end of the experiment, on day 56, to estimate local plasma cholesterol (Roeschau et al., 1974) Kin. Chem., V. Kin. Biochem. ., 12, 226). The results are shown in Table 3 and the experiments showed that the plasma cholesterol color of the treated animals decreased significantly during the experiment.
198 390198,390
3. táblázatTable 3
Azetidin-3kaibonsav hím 22,4 16,1 16,7 nőstény 243 16,7 13,2* 15 * Egy nőstényt a 46. napon betegség következtében megöltünk, vagyis a szám azt jelenti, hogy csak 2 túlélőt vettünk figyelembe.Azetidine-3-carboxylic acid male 22.4 16.1 16.7 females 243 16.7 13.2 * 15 * One female was sacrificed on the 46th day due to disease, which means that only 2 survivors were considered.
5. példaExample 5
Gyógyászati készítményMedical preparation
A következő példákkal a találmány szerinti gyógyászati készítményeket szemléltetjük. A példákban a ható- 25 anyag vagy 3-karboxi-azetidin vagy ennek metilészterhidrokloridja. A többi azetidin-származékot hasonló módon formulázhatjuk.The following examples illustrate the pharmaceutical compositions of the present invention. In the examples, the active ingredient is either 3-carboxyazetidine or its methyl ester hydrochloride. Other azetidine derivatives may be formulated in a similar manner.
Orális kezelésre alkalmas tabletta 30Oral tablet 30
A hatóanyagot és a mikrokristályos cellulózt egy 40 mesh száltávolságú szitán, a nátrium-keményítő-glikolátot és a nátrium-lauril-szulfátot egy 60 mesh száltávolságú szitán engedjük át. A porokat összekeverjük egy megfelelő keverőben, amíg homogén keveréket nem kapunk. A keveréket megfelelő nyomófejjel ellátott automatikus tablettázógépen komprimáljuk. A tablettákat vékony polimer réteggel boríthatjuk a szokványos filmbevonásos technológiát alkalmazva. A filmbevonat pigmentet is tartalmazhat.The active ingredient and the microcrystalline cellulose were passed through a 40 mesh sieve, the sodium starch glycolate and the sodium lauryl sulfate were passed through a 60 mesh sieve. The powders are mixed in a suitable mixer until a homogeneous mixture is obtained. The mixture is compressed on an automatic tabletting machine with a suitable press head. The tablets may be coated with a thin layer of polymer using conventional film coating technology. The film coating may also contain a pigment.
OtáUs kezelésre alkalmas kapszulaAnother capsule for treatment
A hatóanyagot megszitáljuk és összekeverjük a segédanyagokkal. A keveréket ezután kemény zselatin kapszulíikba töltjük, megfelelő gépet alkalmazva. Egyéb dózisokat is előállíthatunk a töltési tömegeket változtatva.The active ingredient is sieved and mixed with the excipients. The mixture is then filled into hard gelatin capsules using a suitable machine. Other doses may be prepared by varying the charge weights.
Claims (1)
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU458686A HU198390B (en) | 1986-11-03 | 1986-11-03 | Process for producing pharmaceutical compositions containing 3-carboxy-azetidine or derivatives |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU458686A HU198390B (en) | 1986-11-03 | 1986-11-03 | Process for producing pharmaceutical compositions containing 3-carboxy-azetidine or derivatives |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HUT46220A HUT46220A (en) | 1988-10-28 |
| HU198390B true HU198390B (en) | 1989-10-30 |
Family
ID=10968379
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU458686A HU198390B (en) | 1986-11-03 | 1986-11-03 | Process for producing pharmaceutical compositions containing 3-carboxy-azetidine or derivatives |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| HU (1) | HU198390B (en) |
-
1986
- 1986-11-03 HU HU458686A patent/HU198390B/en not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| HUT46220A (en) | 1988-10-28 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JPS6354321A (en) | Blood sugar lowering agent | |
| GB2057439A (en) | Quinazolinones | |
| BRPI0615046A2 (en) | use of a compound, and formulation for oral administration | |
| EP0023704B1 (en) | Novel dosage forms containing propanolol | |
| AU2017204652B2 (en) | Treatment of Type I and Type II diabetes | |
| GB2081708A (en) | Novel derivatives of (1-benzyl-1h-indazol-3-yl) oxyacetic acid and pharmaceutical composition containing it | |
| JPS58188879A (en) | Cyproheptadine-3-carboxylic acid and ester of structurally related compound | |
| FI85142B (en) | FOERFARANDE FOER FRAMSTAELLNING AV ERGOLINESTRAR. | |
| HU198390B (en) | Process for producing pharmaceutical compositions containing 3-carboxy-azetidine or derivatives | |
| EP0105458B1 (en) | Alpha-aryl-alpha-pyridylalkanoic acid derivatives, process for preparation thereof and pharmaceutical composition comprising the same | |
| KR880001281B1 (en) | Process for the preparation of 9,10-substituted 2-mesitglimino-3-alkye-3,4,6,7-tetrahydro-2h-pyrimido(6,1-a)isoguinoline 4-ones | |
| US3917833A (en) | Amino-substituted benzocycloheptenones for inducing sleep | |
| US4315003A (en) | Compositions containing azo compounds and use thereof for therapeutic treatment | |
| CS229067B1 (en) | Medicinal preparation with antiarhythmic and supporting effect applied with hypoxia,and method of preparing active substance thereof | |
| CA1328613C (en) | Hypotensive agent comprising 4' ethyl-2-methyl-3-piperidinopropiophenone | |
| AU609835B2 (en) | Antidiabetic agent | |
| US4100287A (en) | Pyrimidine derivative | |
| JPH03502802A (en) | Antiemetic ergoline derivative | |
| US4691051A (en) | Adamantyl phenyl β-alanines | |
| EP0300107A1 (en) | Ester, thioester and amide derivatives of oxolinic acid, process for their synthesis and their therapeutical use | |
| KR880009943A (en) | Pyridazinone derivatives | |
| US20030022815A1 (en) | Synthetic compounds for treatment of inflammation | |
| US4769365A (en) | Certain carboxylic azetidine derivatives useful in reducing blood cholesterol | |
| US4153696A (en) | Dihydroxyphenylethylaminoalkyl theophyllines | |
| US3452030A (en) | 4-(n-isobutyrylanilino)-1-benzylpiperidine |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| HU90 | Patent valid on 900628 | ||
| HMM4 | Cancellation of final prot. due to non-payment of fee |