JP3617055B2 - ４，５―エポキシモルヒナン誘導体を含有する安定な医薬品組成物 - Google Patents
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Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、4,5−エポキシモルヒナン誘導体またはその薬理学的に許容される酸付加塩の安定な医薬品組成物に関する。更に詳しくは、4,5−エポキシモルヒナン誘導体を有効成分とし、水溶性酸化防止剤、脂溶性酸化防止剤、シネルギスト、糖類または界面活性剤を含有させることを特徴とする4,5−エポキシモルヒナン誘導体の安定な医薬品組成物および安定化方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】
モルヒネは強力な鎮痛作用を有し、術後疼痛、癌性疼痛等の疾患に用いられている。しかしながら、この薬物は依存形成、呼吸抑制作用、便秘等臨床上問題となる重篤な副作用があり、使用にあたっては厳重な管理を必要とする鎮痛薬である。
【０００３】
近年、中枢で鎮痛作用に関与する受容体としてμ、δ、κの３つのタイプのオピオイド受容体の存在が明らかにされ、また精神作用を示すσオピオイド受容体も知られている。
【０００４】
モルヒネにみられるこれらの重篤な副作用はμ受容体とσ受容体アゴニスト特有のものであり、δ、κ受容体アゴニストには見られないといわれている。
【０００５】
4,5−エポキシモルヒナン誘導体は、これらモルヒネ様の重篤な副作用を有さず、かつモルヒネ等と交差耐性を持たず、さらにσ受容体に全く親和性を示さない、強い鎮痛・利尿活性を持つκおよびδ受容体アゴニストであり、有用な鎮痛剤、利尿剤として期待されている（WO93/15081）。
【０００６】
しかしながら、これらの4,5−エポキシモルヒナン誘導体類は熱、光、酸素に対して化学的に不安定であり、保存時には、低温保存、遮光、不活性ガス置換等の手段をとる必要がある。
【０００７】
したがって、これら一連の4,5−エポキシモルヒナン誘導体を安定な形で製剤にすることは極めて有用である。
【０００８】
従来、モルヒナン誘導体であるモルヒネの安定化方法としては、例えば、特開平２−160719のように、モルヒネに塩基性成分を添加し製剤の安定性を改善する試み、また、ナロキソンにチオ硫酸ナトリウム、トコフェロール等の抗酸化剤を組み合わせた安定化医薬組成物（DE29719704）等が知られているが、4,5−エポキシモルヒナン誘導体類についての安定化組成物ならびに安定化方法は、未だ検討されていない。
【０００９】
【特許文献１】WO93/15081
【特許文献２】特開平２−160719
【特許文献３】DE29719704
【００１０】
【発明が解決しようとする課題】
本発明の目的は、この4,5−エポキシモルヒナン誘導体の安定な医薬品組成物および安定化方法を提供することにある。
【００１１】
【課題を解決するための手段】
本発明は、一般式（Ｉ）
【化３】
【００１２】
［式中、
は二重結合又は単結合を表し、R1は炭素数１から５のアルキル、炭素数４から７のシクロアルキルアルキル、炭素数５から７のシクロアルケニルアルキル、炭素数６から12のアリール、炭素数７から13のアラルキル、炭素数４から７のアルケニル、アリル、炭素数１から５のフラン−２−イルアルキル、または炭素数１から５のチオフェン−２−イルアルキルを表し、R2は水素、ヒドロキシ、ニトロ、炭素数１から５のアルカノイルオキシ、炭素数１から５のアルコキシ、炭素数１から５のアルキル、または−NR7R8を表し、R7は水素または炭素数１から５のアルキルを表し、R8は水素、炭素数１から５のアルキル、または−Ｃ（＝Ｏ）R9−を表し、R9は、水素、フェニル、または炭素数１から５のアルキルを表し、R3は水素、ヒドロキシ、炭素数１から５のアルカノイルオキシ、または炭素数１から５のアルコキシを表し、Ａは−Ｎ（R4）Ｃ（＝Ｘ）−、−Ｎ（R4）Ｃ（＝Ｘ）Ｙ−、−Ｎ（R4）−または−Ｎ（R4）SO2−（ここでＸ、Ｙは各々独立してNR4、ＳまたはＯを表し、R4は水素、炭素数１から５の直鎖もしくは分岐アルキル、または炭素数６から12のアリールを表し、式中R4は同一または異なっていてもよい）を表し、Ｂは原子価結合、炭素数１から14の直鎖もしくは分岐アルキレン（ただし炭素数１から５のアルコキシ、炭素数１から５のアルカノイルオキシ、ヒドロキシ、弗素、塩素、臭素、ヨウ素、アミノ、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシおよびフェノキシからなる群から選ばれた少なくとも一種以上の置換基により置換されていてもよく、１から３個のメチレン基がカルボニル基でおきかわっていてもよい）、２重結合および／または３重結合を１から３個含む炭素数２から14の直鎖もしくは分岐の非環状不飽和炭化水素（ただし炭素数１から５のアルコキシ、炭素数１から５のアルカノイルオキシ、ヒドロキシ、弗素、塩素、臭素、ヨウ素、アミノ、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシおよびフェノキシからなる群から選ばれた少なくとも一種以上の置換基により置換されていてもよく、１から３個のメチレン基がカルボニル基でおきかわっていてもよい）、またはチオエーテル結合、エーテル結合および／もしくはアミノ結合を１から５個含む炭素数１から14の直鎖もしくは分岐の飽和または不飽和炭化水素（ただしヘテロ原子は直接Ａに結合することはなく、１から３個のメチレン基がカルボニル基でおきかわっていてもよい）を表し、R5は水素または下記の基本骨格：
【００１３】
【化４】
【００１４】
を持つ有機基（ただし炭素数１から５のアルキル、炭素数１から５のアルコキシ、炭素数１から５のアルカノイルオキシ、ヒドロキシ、弗素、塩素、臭素、ヨウ素、アミノ、ニトロ、シアノ、イソチオシアナト、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、およびメチレンジオキシからなる群から選ばれた少なくとも一種以上の置換基により置換されていてもよい）を表し、R6は水素、炭素数１から５のアルキル、炭素数１から５のアルカノイルを表す。］で表される化合物またはその薬理学的に許容される酸付加塩と、Ｄ−マンニトール、Ｄ−ソルビトール、キシリトール、ブドウ糖、およびフルクトースから選ばれる少なくとも１種の糖類を含有することを特徴とする注射剤を提供する。
【００１５】
【発明の実施の形態】
本発明は、特定の化学構造を有する4,5−エポキシモルヒナン誘導体と、少なくとも１種の糖類を含有することを特徴とする安定な医薬品組成物である。
【００１６】
本発明に用いられる4,5−エポキシモルヒナン誘導体は、WO93/15081に記載されている方法により製造することができる、一般式（Ｉ）で表される化合物またはその薬理学的に許容される酸付加塩である。
【００１７】
【化５】
【００１８】
ここで、
は二重結合又は単結合を表し、R1は炭素数１から５のアルキル、炭素数４から７のシクロアルキルアルキル、炭素数５から７のシクロアルケニルアルキル、炭素数６から12のアリール、炭素数７から13のアラルキル、炭素数４から７のアルケニル、アリル、炭素数１から５のフラン−２−イルアルキル、または炭素数１から５のチオフェン−２−イルアルキルを表し、R2は水素、ヒドロキシ、ニトロ、炭素数１から５のアルカノイルオキシ、炭素数１から５のアルコキシ、炭素数１から５のアルキル、または−NR7R8を表し、R7は水素または炭素数１から５のアルキルを表し、R8は水素、炭素数１から５のアルキル、または−Ｃ（＝Ｏ）R9−を表し、R9は、水素、フェニル、または炭素数１から５のアルキルを表し、R3は水素、ヒドロキシ、炭素数１から５のアルカノイルオキシ、または炭素数１から５のアルコキシを表し、Ａは−Ｎ（R4）Ｃ（＝Ｘ）−、−Ｎ（R4）Ｃ（＝Ｘ）Ｙ−、−Ｎ（R4）−、または−Ｎ（R4）SO2−（ここでＸ、Ｙは各々独立してNR4、ＳまたはＯを表し、R4は水素、炭素数１から５の直鎖もしくは分岐アルキル、または炭素数６から12のアリールを表し、式中R4は同一または異なっていてもよい）を表し、Ｂは原子価結合、炭素数１から14の直鎖もしくは分岐アルキレン（ただし炭素数１から５のアルコキシ、炭素数１から５のアルカノイルオキシ、ヒドロキシ、弗素、塩素、臭素、ヨウ素、アミノ、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシおよびフェノキシからなる群から選ばれた少なくとも一種以上の置換基により置換されていてもよく、１から３個のメチレン基がカルボニル基でおきかわっていてもよい）、２重結合および／または３重結合を１から３個含む炭素数２から14の直鎖もしくは分岐の非環状不飽和炭化水素（ただし炭素数１から５のアルコキシ、炭素数１から５のアルカノイルオキシ、ヒドロキシ、弗素、塩素、臭素、ヨウ素、アミノ、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシおよびフェノキシからなる群から選ばれた少なくとも一種以上の置換基により置換されていてもよく、１から３個のメチレン基がカルボニル基でおきかわっていてもよい）、またはチオエーテル結合、エーテル結合および／もしくはアミノ結合を１から５個含む炭素数１から14の直鎖もしくは分岐の飽和または不飽和炭化水素（ただしヘテロ原子は直接Ａに結合することはなく、１から３個のメチレン基がカルボニル基でおきかわっていてもよい）を表し、R5は水素または下記の基本骨格：
【００１９】
【化６】
【００２０】
を持つ有機基（ただし炭素数１から５のアルキル、炭素数１から５のアルコキシ、炭素数１から５のアルカノイルオキシ、ヒドロキシ、弗素、塩素、臭素、ヨウ素、アミノ、ニトロ、シアノ、イソチオシアナト、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、およびメチレンジオキシからなる群から選ばれた少なくとも一種以上の置換基により置換されていてもよい）を表し、R6は水素、炭素数１から５のアルキル、または炭素数１から５のアルカノイルを表す。
【００２１】
一般式（Ｉ）において、R1はメチル、エチル、プロピル、ブチル、イソブチル、シクロプロピルメチル、アリル、ベンジル、またはフェネチルが好ましく、シクロプロピルメチルまたはアリルがより好ましい。
【００２２】
R2およびR3は各々独立して水素、ヒドロキシ、アセトキシ、またはメトキシが好ましい。
【００２３】
Ａは−Ｎ（R4）Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｎ（R4）Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｎ（R4）−、または−Ｎ（R4）SO2−（R4は水素、炭素数１から５の直鎖または分岐アルキルを表す。）が好ましく、中でも−Ｎ（R4）Ｃ（＝Ｏ）−または−Ｎ（R4）Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−（R4は水素、炭素数１から５の直鎖または分岐アルキルを表す。）が好ましい。
【００２４】
Ｂは炭素数１から３の直鎖アルキレン、−CH＝CH−、−Ｃ≡Ｃ−、−CH2O−、または−CH2S−が好ましく、中でも炭素数１から３の直鎖アルキレン−CH＝CH−、または−Ｃ≡Ｃ−が好ましい。
【００２５】
R5は水素または下記の基本骨格：
【００２６】
【化７】
【００２７】
を持つ有機基（ただし炭素数１から５のアルキル、炭素数１から５のアルコキシ、炭素数１から５のアルカノイルオキシ、ヒドロキシ、弗素、塩素、臭素、ヨウ素、アミノ、ニトロ、シアノ、イソチオシアナト、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、およびメチレンジオキシからなる群から選ばれた少なくとも一種以上の置換基により置換されてもよい）が好ましい。
【００２８】
R6は水素が好ましい。
【００２９】
特に好ましいのは17−（シクロプロピルメチル）−3,14β−ジヒドロキシ−4,5α−エポキシ−６β−［Ｎ−メチル−トランス−３−（３−フリル）アクリルアミド］モルヒナン塩酸塩（以下、化合物１という）、17−（シクロプロピルメチル）−3,14β−ジヒドロキシ−4,5α−エポキシ−６β−［Ｎ−メチル−３−（４−トリフルオロメチルフェニル）プロピオルアミド］モルヒナン塩酸塩（以下、化合物２という）である。
【００３０】
【化８】
【００３１】
薬理学的に好ましい酸付加塩としては、塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、リン酸塩等の無機酸塩、酢酸塩、乳酸塩、クエン酸塩、シュウ酸塩、グルタル酸塩、リンゴ酸塩、酒石酸塩、フマル酸塩、マンデル酸塩、マレイン酸塩、安息香酸塩、フタル酸塩等の有機カルボン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンセンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、カンファースルホン酸塩等の有機スルホン酸塩等があげられ、中でも塩酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩、酒石酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩等が好ましいが、もちろんこれに限られるものではない。
【００３２】
薬効成分である4,5−エポキシモルヒナン誘導体の配合量に関しては、１医薬品組成物中に占める薬効成分含量は治療効果のある量であればいくらでもよく、例えば0.01〜10000μg/医薬品組成物の範囲とすることができるが、通常は、0.1〜1000μg/医薬品組成物の範囲が好ましい。
【００３３】
本発明に用いられる糖類は、Ｄ−マンニトール、Ｄ−ソルビトール、キシリトール、ブドウ糖、およびフルクトースから選ばれる少なくとも１種の糖類である。
【００３４】
好ましくは、Ｄ−マンニトール、Ｄ−ソルビトール、キシリトール、ブドウ糖、フルクトースを単独で、または２種以上の混合物として用いる。また、少なくとも１種の水溶性酸化防止剤、脂溶性酸化防止剤及びシネルギストと混合して用いることもでき、また、界面活性剤と混合して用いることもできる。
【００３５】
糖類の配合量は、組成物重量に対して0.01〜20重量％、好ましくは0.1〜20重量％、特に好ましくは１〜20重量％である。
【００３６】
糖類は、特に注射剤の安定化に有効であることが確認されており、さらに酸化防止剤として水溶性酸化防止剤、脂溶性酸化防止剤またはシネルギストを合わせて用いることにより、より高い安定化効果が得られることも示されている。中でもＤ−マンニトール、Ｄ−ソルビトール、キシリトール、またはブドウ糖が注射剤の安定化に有効であり、合わせて用いる酸化防止剤としては、水溶性酸化防止剤であるチオ硫酸ナトリウム、シネルギストであるクエン酸が特に好ましい。
【００３７】
本発明に用いられる水溶性酸化防止剤として、亜硫酸塩、亜硝酸塩、アスコルビン酸類、チオール誘導体、硫酸オキシキノリン等が、脂溶性酸化防止剤としてフェノール系化合物類、脂溶性ビタミン類、アスコルビン酸エステル類、脂溶性ビタミン類、ノルジヒドログアヤレト酸、メルカプトベンズイミダゾール等が、シネルギストとしてEDTAまたはその塩、クエン酸またはその塩、レシチン等が挙げられる。ここでいうシネルギストとは、それ単独での酸化防止効果は弱いが、他の酸化防止剤との組み合わせにより、その作用を増強させうるものである。
【００３８】
具体的には、水溶性酸化防止剤として亜硫酸塩である亜硫酸ナトリウム、亜硫酸水素ナトリウム、ピロ亜硫酸ナトリウム、ロンガリット、亜硝酸塩である亜硝酸ナトリウム、アスコルビン酸類であるＬ−アスコルビン酸、エリソルビン酸、チオール誘導体であるチオ硫酸ナトリウム、チオリンゴ酸ナトリウム、システイン、チオグリセロールや硫酸オキシキノリン等が挙げられ、チオ硫酸ナトリウムが最も好ましい。
【００３９】
脂溶性酸化防止剤としては、フェノール系化合物である没食子酸プロピル、ブチルヒドロキシトルエン、ブチルヒドロキシアニソール、脂溶性ビタミン類であるトコフェロール、脂溶性ビタミン類であるアスコルビン酸パルミテート、アスコルビン酸ステアレートやノルジヒドログアヤレト酸、メルカプトベンズイミダゾール等が挙げられ、中でも没食子酸プロピル、ブチルヒドロキシトルエン、ブチルヒドロキシアニソールが好ましい。
【００４０】
シネルギストとしてはEDTAまたはその塩、クエン酸またはその塩、レシチン等を例示することができ、塩としてはナトリウム塩、カルシウム塩、カリウム塩またはマグネシウム塩が好ましく用いられる。中でもEDTA、クエン酸が好ましい。
【００４１】
上記の水溶性酸化防止剤、脂溶性酸化防止剤およびシネルギストから選ばれる少なくとも１種を酸化防止剤として用いる。また、少なくとも１種の糖類または界面活性剤と混合して用いることもできる。
【００４２】
酸化防止剤の配合量は、組成物重量に対して0.00001〜10重量％、好ましくは0.001〜10重量％、特に好ましくは0.001〜１重量％である。
【００４３】
酸化防止剤は、溶液中に溶解または分散させても、半固形物中あるいは固体中に分散させても十分な効果を発揮することが確認されており、シロップ剤、散剤、細粒剤、顆粒剤、錠剤、硬カプセル剤、ソフトカプセル剤、注射剤、凍結乾燥製剤、軟膏剤、テープ剤、ローション剤、点鼻剤、点眼剤、エアゾール剤、懸濁剤、乳剤、硬膏剤、坐剤等の全ての剤形の安定化に有効である。
【００４４】
本発明に用いられる界面活性剤は、具体的には、セスキオレイン酸ソルビタン、ラウリン酸ソルビタン、パルミチン酸ソルビタン、ミリスチン酸グリセリル、ポリオキシエチレンノニルフェニルエーテル、ポリオキシエチレンラウリルエーテル等を例示することができる。
【００４５】
好ましくは、ミリスチン酸グリセリル、ポリオキシエチレンノニルフェニルエーテルを単独で、または２種以上の混合物として用いる。また、少なくとも１種の水溶性酸化防止剤、脂溶性酸化防止剤、シネルギストまたは糖類と混合して用いることもできる。
【００４６】
界面活性剤の配合量は、組成物重量に対して0.0001〜20重量％、好ましくは0.001〜20重量％、特に好ましくは0.01〜10重量％である。
【００４７】
界面活性剤は、特に軟膏剤、ゲル剤、テープ剤、ローション剤、点鼻剤、点眼剤、エアゾール剤、坐剤等の外用剤の安定化に有効であることが確認されており、さらに酸化防止剤として水溶性酸化防止剤、脂溶性酸化防止剤、またはシネルギストを合わせて用いることにより、より高い安定化効果が得られることも示されている。中でもミリスチン酸グリセリルまたはポリオキシエチレンノニルフェニルエーテルが外用剤の安定化に有効であり、合わせて用いる酸化防止剤としては、シネルギストであるクエン酸が特に好ましい。
【００４８】
本発明の医薬品組成物には必要に応じて、使用可能な賦形剤、結合剤、増粘剤、可溶化剤、溶剤、等張化剤、緩衝剤、保存剤、基剤等の添加剤を加えても良い。
【００４９】
本発明において添加剤とは薬学的に許容しうるものであれば特に限定されるものではないが、例えば賦形剤として、乳糖、白糖、ショ糖、ソルビトール、結晶セルロース、トウモロコシデンプン、ゼラチン、デキストラン、結合剤としてヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、増粘剤としてアラビアゴム、ヒアルロン酸ナトリウム、キサンタンガム、溶剤として、水、エタノール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、ポリソルベート80、グリセリン、大豆油、等張化剤として塩化ナトリウム、Ｄ−マンニトール、キシリトール、ブドウ糖、溶解補助剤として、シクロデキストリン、非イオン性界面活性剤としてポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、セスキオレイン酸ソルビタン、ラウリン酸ソルビタン、パルミチン酸ソルビタン、オレイン酸グリセリル、ミリスチン酸グリセリル、ポリオキシエチレンラウリルエーテル、ポリオキシエチレンノニルフェニルエーテル、緩衝剤として、酒石酸、クエン酸、マレイン酸、リン酸、コハク酸、乳酸、酢酸、炭酸水素ナトリウム、ホウ酸、ホウ砂、酸化マグネシウム、水酸化マグネシウム、保存剤として、パラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸エチル、パラオキシ安息香酸プロピル、パラオキシ安息香酸ブチル、塩化ベンザルコニウム、基剤として、白色ワセリン、ウィテプゾル、プラスチベース、流動パラフィン等が上げられる。
【００５０】
本発明の医薬品組成物は、薬学的に許容される投与形態であれば特に限定されるものではなく、シロップ剤、散剤、細粒剤、顆粒剤、錠剤、硬カプセル剤、ソフトカプセル剤、注射剤、凍結乾燥製剤、軟膏剤、ゲル剤、テープ剤、ローション剤、点鼻剤、点眼剤、エアゾール剤、懸濁剤、乳剤、硬膏剤、坐剤等の全ての剤形に利用可能である。
【００５１】
【実施例】
以下、本発明の優れた効果を明らかにするため、実施例を用いて説明するが、本発明はこれにより制限されるものではない。
【００５２】
実施例１
処方例１に示すように、化合物１（10μg/mL）に所定量の等張化剤を添加した注射液を得た。試験例１〜４および比較例を表１に示す。
【００５３】
（処方例１）注射剤：
化合物１ 1mg
等張化剤 0.9〜5g
注射用蒸留水 適 量
合 計 100mL
【００５４】
【表１】
【００５５】
安定性試験：試験例１〜４および比較例の水溶液を窒素バブリング後、アンプルへ密封した。アンプルを80度、７日間保存後のサンプル中化合物１の薬物残存率をHPLC法（UV法）により測定し、加速保存後の安定性を評価した。
【００５６】
【表２】
【００５７】
表２から明らかなように、比較例の塩化ナトリウム等張化剤に比べ、比較例１〜４は薬物残存率が著しく高く、注射剤の加速保存において、糖類の等張化剤による顕著な化合物１の安定化効果を示した。
【００５８】
実施例２
処方例２に示すように、化合物１（10μg/mL）の５％マンニトール水溶液にチオ硫酸ナトリウムを所定量添加した注射液および未添加の注射剤を得た。試験例１〜４を表３に示す。
【００５９】
（処方例２）注射剤：
化合物１ 1mg
チオ硫酸ナトリウム ０〜1g
マンニトール 5g
注射用蒸留水 適 量
合 計 100mL
【００６０】
【表３】
【００６１】
安定性試験：試験例１〜３および比較例の水溶液をアンプル密封した。アンプルを120度、60分間加熱滅菌後のサンプル中化合物１の薬物純度をHPLC法（UV法）により測定し、滅菌後製剤安定性を評価した。
【００６２】
【表４】
【００６３】
表４から明らかなように、試験例２〜４は、酸化防止剤を含まない試験例１よりもさらに薬物純度が高く、注射剤の滅菌行程において、チオ硫酸ナトリウムの顕著な化合物１の安定化効果を示した。またチオ硫酸ナトリウムの添加量の影響は0.1〜1.0％の間で認められずいずれの添加量でも同等の安定化効果をしめした。
【００６４】
処方例３に示すように、化合物２（50μg/mL）に所定量の等張化剤を添加した注射液を得た。試験例１〜３および比較例を表５に示す。
【００６５】
（処方例３）注射剤：
化合物２ 5mg
等張化剤 0.9〜5g
注射用蒸留水 適 量
合 計 100mL
【００６６】
【表５】
【００６７】
安定性試験：試験例１〜３および比較例の水溶液をアンプルへ密封した。アンプルを121度、30分間高圧蒸気滅菌後のサンプル中化合物２の薬物残存率をHPLC法（UV法）により測定し、滅菌後の薬物安定性を評価した。
【００６８】
【表６】
【００６９】
表６から明らかなように、比較例の塩化ナトリウム等張化剤に比べ、試験例１〜３は薬物残存率が著しく高く、注射剤の高圧蒸気滅菌行程において、糖類の等張化剤による顕著な化合物２の安定化効果を示した。
【００７０】
【発明の効果】
本発明の4,5−エポキシモルヒナン誘導体を含む医薬品組成物は、上記試験の結果から明らかなごとく、4,5−エポキシモルヒナン誘導体の安定性を改善した安定な医薬品製剤であり、さらに、配合比、成分の最適化により著しく安定化される。また、医薬品の形態が異なってもその安定化効果が認められることから、医薬品製造／保管時の取扱の改善、投与時の有効性、安全性ならびに使用性の向上につながる可能性を示唆しており、また、様々な剤形、投与ルートの選択、種々の疾患治療への適応拡大が期待できるものである。
【発明の属する技術分野】
本発明は、4,5−エポキシモルヒナン誘導体またはその薬理学的に許容される酸付加塩の安定な医薬品組成物に関する。更に詳しくは、4,5−エポキシモルヒナン誘導体を有効成分とし、水溶性酸化防止剤、脂溶性酸化防止剤、シネルギスト、糖類または界面活性剤を含有させることを特徴とする4,5−エポキシモルヒナン誘導体の安定な医薬品組成物および安定化方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】
モルヒネは強力な鎮痛作用を有し、術後疼痛、癌性疼痛等の疾患に用いられている。しかしながら、この薬物は依存形成、呼吸抑制作用、便秘等臨床上問題となる重篤な副作用があり、使用にあたっては厳重な管理を必要とする鎮痛薬である。
【０００３】
近年、中枢で鎮痛作用に関与する受容体としてμ、δ、κの３つのタイプのオピオイド受容体の存在が明らかにされ、また精神作用を示すσオピオイド受容体も知られている。
【０００４】
モルヒネにみられるこれらの重篤な副作用はμ受容体とσ受容体アゴニスト特有のものであり、δ、κ受容体アゴニストには見られないといわれている。
【０００５】
4,5−エポキシモルヒナン誘導体は、これらモルヒネ様の重篤な副作用を有さず、かつモルヒネ等と交差耐性を持たず、さらにσ受容体に全く親和性を示さない、強い鎮痛・利尿活性を持つκおよびδ受容体アゴニストであり、有用な鎮痛剤、利尿剤として期待されている（WO93/15081）。
【０００６】
しかしながら、これらの4,5−エポキシモルヒナン誘導体類は熱、光、酸素に対して化学的に不安定であり、保存時には、低温保存、遮光、不活性ガス置換等の手段をとる必要がある。
【０００７】
したがって、これら一連の4,5−エポキシモルヒナン誘導体を安定な形で製剤にすることは極めて有用である。
【０００８】
従来、モルヒナン誘導体であるモルヒネの安定化方法としては、例えば、特開平２−160719のように、モルヒネに塩基性成分を添加し製剤の安定性を改善する試み、また、ナロキソンにチオ硫酸ナトリウム、トコフェロール等の抗酸化剤を組み合わせた安定化医薬組成物（DE29719704）等が知られているが、4,5−エポキシモルヒナン誘導体類についての安定化組成物ならびに安定化方法は、未だ検討されていない。
【０００９】
【特許文献１】WO93/15081
【特許文献２】特開平２−160719
【特許文献３】DE29719704
【００１０】
【発明が解決しようとする課題】
本発明の目的は、この4,5−エポキシモルヒナン誘導体の安定な医薬品組成物および安定化方法を提供することにある。
【００１１】
【課題を解決するための手段】
本発明は、一般式（Ｉ）
【化３】
［式中、
【００１３】
【化４】
を持つ有機基（ただし炭素数１から５のアルキル、炭素数１から５のアルコキシ、炭素数１から５のアルカノイルオキシ、ヒドロキシ、弗素、塩素、臭素、ヨウ素、アミノ、ニトロ、シアノ、イソチオシアナト、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、およびメチレンジオキシからなる群から選ばれた少なくとも一種以上の置換基により置換されていてもよい）を表し、R6は水素、炭素数１から５のアルキル、炭素数１から５のアルカノイルを表す。］で表される化合物またはその薬理学的に許容される酸付加塩と、Ｄ−マンニトール、Ｄ−ソルビトール、キシリトール、ブドウ糖、およびフルクトースから選ばれる少なくとも１種の糖類を含有することを特徴とする注射剤を提供する。
【００１５】
【発明の実施の形態】
本発明は、特定の化学構造を有する4,5−エポキシモルヒナン誘導体と、少なくとも１種の糖類を含有することを特徴とする安定な医薬品組成物である。
【００１６】
本発明に用いられる4,5−エポキシモルヒナン誘導体は、WO93/15081に記載されている方法により製造することができる、一般式（Ｉ）で表される化合物またはその薬理学的に許容される酸付加塩である。
【００１７】
【化５】
ここで、
【００１９】
【化６】
を持つ有機基（ただし炭素数１から５のアルキル、炭素数１から５のアルコキシ、炭素数１から５のアルカノイルオキシ、ヒドロキシ、弗素、塩素、臭素、ヨウ素、アミノ、ニトロ、シアノ、イソチオシアナト、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、およびメチレンジオキシからなる群から選ばれた少なくとも一種以上の置換基により置換されていてもよい）を表し、R6は水素、炭素数１から５のアルキル、または炭素数１から５のアルカノイルを表す。
【００２１】
一般式（Ｉ）において、R1はメチル、エチル、プロピル、ブチル、イソブチル、シクロプロピルメチル、アリル、ベンジル、またはフェネチルが好ましく、シクロプロピルメチルまたはアリルがより好ましい。
【００２２】
R2およびR3は各々独立して水素、ヒドロキシ、アセトキシ、またはメトキシが好ましい。
【００２３】
Ａは−Ｎ（R4）Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｎ（R4）Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｎ（R4）−、または−Ｎ（R4）SO2−（R4は水素、炭素数１から５の直鎖または分岐アルキルを表す。）が好ましく、中でも−Ｎ（R4）Ｃ（＝Ｏ）−または−Ｎ（R4）Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−（R4は水素、炭素数１から５の直鎖または分岐アルキルを表す。）が好ましい。
【００２４】
Ｂは炭素数１から３の直鎖アルキレン、−CH＝CH−、−Ｃ≡Ｃ−、−CH2O−、または−CH2S−が好ましく、中でも炭素数１から３の直鎖アルキレン−CH＝CH−、または−Ｃ≡Ｃ−が好ましい。
【００２５】
R5は水素または下記の基本骨格：
【００２６】
【化７】
を持つ有機基（ただし炭素数１から５のアルキル、炭素数１から５のアルコキシ、炭素数１から５のアルカノイルオキシ、ヒドロキシ、弗素、塩素、臭素、ヨウ素、アミノ、ニトロ、シアノ、イソチオシアナト、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、およびメチレンジオキシからなる群から選ばれた少なくとも一種以上の置換基により置換されてもよい）が好ましい。
【００２８】
R6は水素が好ましい。
【００２９】
特に好ましいのは17−（シクロプロピルメチル）−3,14β−ジヒドロキシ−4,5α−エポキシ−６β−［Ｎ−メチル−トランス−３−（３−フリル）アクリルアミド］モルヒナン塩酸塩（以下、化合物１という）、17−（シクロプロピルメチル）−3,14β−ジヒドロキシ−4,5α−エポキシ−６β−［Ｎ−メチル−３−（４−トリフルオロメチルフェニル）プロピオルアミド］モルヒナン塩酸塩（以下、化合物２という）である。
【００３０】
【化８】
薬理学的に好ましい酸付加塩としては、塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、リン酸塩等の無機酸塩、酢酸塩、乳酸塩、クエン酸塩、シュウ酸塩、グルタル酸塩、リンゴ酸塩、酒石酸塩、フマル酸塩、マンデル酸塩、マレイン酸塩、安息香酸塩、フタル酸塩等の有機カルボン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンセンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、カンファースルホン酸塩等の有機スルホン酸塩等があげられ、中でも塩酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩、酒石酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩等が好ましいが、もちろんこれに限られるものではない。
【００３２】
薬効成分である4,5−エポキシモルヒナン誘導体の配合量に関しては、１医薬品組成物中に占める薬効成分含量は治療効果のある量であればいくらでもよく、例えば0.01〜10000μg/医薬品組成物の範囲とすることができるが、通常は、0.1〜1000μg/医薬品組成物の範囲が好ましい。
【００３３】
本発明に用いられる糖類は、Ｄ−マンニトール、Ｄ−ソルビトール、キシリトール、ブドウ糖、およびフルクトースから選ばれる少なくとも１種の糖類である。
【００３４】
好ましくは、Ｄ−マンニトール、Ｄ−ソルビトール、キシリトール、ブドウ糖、フルクトースを単独で、または２種以上の混合物として用いる。また、少なくとも１種の水溶性酸化防止剤、脂溶性酸化防止剤及びシネルギストと混合して用いることもでき、また、界面活性剤と混合して用いることもできる。
【００３５】
糖類の配合量は、組成物重量に対して0.01〜20重量％、好ましくは0.1〜20重量％、特に好ましくは１〜20重量％である。
【００３６】
糖類は、特に注射剤の安定化に有効であることが確認されており、さらに酸化防止剤として水溶性酸化防止剤、脂溶性酸化防止剤またはシネルギストを合わせて用いることにより、より高い安定化効果が得られることも示されている。中でもＤ−マンニトール、Ｄ−ソルビトール、キシリトール、またはブドウ糖が注射剤の安定化に有効であり、合わせて用いる酸化防止剤としては、水溶性酸化防止剤であるチオ硫酸ナトリウム、シネルギストであるクエン酸が特に好ましい。
【００３７】
本発明に用いられる水溶性酸化防止剤として、亜硫酸塩、亜硝酸塩、アスコルビン酸類、チオール誘導体、硫酸オキシキノリン等が、脂溶性酸化防止剤としてフェノール系化合物類、脂溶性ビタミン類、アスコルビン酸エステル類、脂溶性ビタミン類、ノルジヒドログアヤレト酸、メルカプトベンズイミダゾール等が、シネルギストとしてEDTAまたはその塩、クエン酸またはその塩、レシチン等が挙げられる。ここでいうシネルギストとは、それ単独での酸化防止効果は弱いが、他の酸化防止剤との組み合わせにより、その作用を増強させうるものである。
【００３８】
具体的には、水溶性酸化防止剤として亜硫酸塩である亜硫酸ナトリウム、亜硫酸水素ナトリウム、ピロ亜硫酸ナトリウム、ロンガリット、亜硝酸塩である亜硝酸ナトリウム、アスコルビン酸類であるＬ−アスコルビン酸、エリソルビン酸、チオール誘導体であるチオ硫酸ナトリウム、チオリンゴ酸ナトリウム、システイン、チオグリセロールや硫酸オキシキノリン等が挙げられ、チオ硫酸ナトリウムが最も好ましい。
【００３９】
脂溶性酸化防止剤としては、フェノール系化合物である没食子酸プロピル、ブチルヒドロキシトルエン、ブチルヒドロキシアニソール、脂溶性ビタミン類であるトコフェロール、脂溶性ビタミン類であるアスコルビン酸パルミテート、アスコルビン酸ステアレートやノルジヒドログアヤレト酸、メルカプトベンズイミダゾール等が挙げられ、中でも没食子酸プロピル、ブチルヒドロキシトルエン、ブチルヒドロキシアニソールが好ましい。
【００４０】
シネルギストとしてはEDTAまたはその塩、クエン酸またはその塩、レシチン等を例示することができ、塩としてはナトリウム塩、カルシウム塩、カリウム塩またはマグネシウム塩が好ましく用いられる。中でもEDTA、クエン酸が好ましい。
【００４１】
上記の水溶性酸化防止剤、脂溶性酸化防止剤およびシネルギストから選ばれる少なくとも１種を酸化防止剤として用いる。また、少なくとも１種の糖類または界面活性剤と混合して用いることもできる。
【００４２】
酸化防止剤の配合量は、組成物重量に対して0.00001〜10重量％、好ましくは0.001〜10重量％、特に好ましくは0.001〜１重量％である。
【００４３】
酸化防止剤は、溶液中に溶解または分散させても、半固形物中あるいは固体中に分散させても十分な効果を発揮することが確認されており、シロップ剤、散剤、細粒剤、顆粒剤、錠剤、硬カプセル剤、ソフトカプセル剤、注射剤、凍結乾燥製剤、軟膏剤、テープ剤、ローション剤、点鼻剤、点眼剤、エアゾール剤、懸濁剤、乳剤、硬膏剤、坐剤等の全ての剤形の安定化に有効である。
【００４４】
本発明に用いられる界面活性剤は、具体的には、セスキオレイン酸ソルビタン、ラウリン酸ソルビタン、パルミチン酸ソルビタン、ミリスチン酸グリセリル、ポリオキシエチレンノニルフェニルエーテル、ポリオキシエチレンラウリルエーテル等を例示することができる。
【００４５】
好ましくは、ミリスチン酸グリセリル、ポリオキシエチレンノニルフェニルエーテルを単独で、または２種以上の混合物として用いる。また、少なくとも１種の水溶性酸化防止剤、脂溶性酸化防止剤、シネルギストまたは糖類と混合して用いることもできる。
【００４６】
界面活性剤の配合量は、組成物重量に対して0.0001〜20重量％、好ましくは0.001〜20重量％、特に好ましくは0.01〜10重量％である。
【００４７】
界面活性剤は、特に軟膏剤、ゲル剤、テープ剤、ローション剤、点鼻剤、点眼剤、エアゾール剤、坐剤等の外用剤の安定化に有効であることが確認されており、さらに酸化防止剤として水溶性酸化防止剤、脂溶性酸化防止剤、またはシネルギストを合わせて用いることにより、より高い安定化効果が得られることも示されている。中でもミリスチン酸グリセリルまたはポリオキシエチレンノニルフェニルエーテルが外用剤の安定化に有効であり、合わせて用いる酸化防止剤としては、シネルギストであるクエン酸が特に好ましい。
【００４８】
本発明の医薬品組成物には必要に応じて、使用可能な賦形剤、結合剤、増粘剤、可溶化剤、溶剤、等張化剤、緩衝剤、保存剤、基剤等の添加剤を加えても良い。
【００４９】
本発明において添加剤とは薬学的に許容しうるものであれば特に限定されるものではないが、例えば賦形剤として、乳糖、白糖、ショ糖、ソルビトール、結晶セルロース、トウモロコシデンプン、ゼラチン、デキストラン、結合剤としてヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、増粘剤としてアラビアゴム、ヒアルロン酸ナトリウム、キサンタンガム、溶剤として、水、エタノール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、ポリソルベート80、グリセリン、大豆油、等張化剤として塩化ナトリウム、Ｄ−マンニトール、キシリトール、ブドウ糖、溶解補助剤として、シクロデキストリン、非イオン性界面活性剤としてポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、セスキオレイン酸ソルビタン、ラウリン酸ソルビタン、パルミチン酸ソルビタン、オレイン酸グリセリル、ミリスチン酸グリセリル、ポリオキシエチレンラウリルエーテル、ポリオキシエチレンノニルフェニルエーテル、緩衝剤として、酒石酸、クエン酸、マレイン酸、リン酸、コハク酸、乳酸、酢酸、炭酸水素ナトリウム、ホウ酸、ホウ砂、酸化マグネシウム、水酸化マグネシウム、保存剤として、パラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸エチル、パラオキシ安息香酸プロピル、パラオキシ安息香酸ブチル、塩化ベンザルコニウム、基剤として、白色ワセリン、ウィテプゾル、プラスチベース、流動パラフィン等が上げられる。
【００５０】
本発明の医薬品組成物は、薬学的に許容される投与形態であれば特に限定されるものではなく、シロップ剤、散剤、細粒剤、顆粒剤、錠剤、硬カプセル剤、ソフトカプセル剤、注射剤、凍結乾燥製剤、軟膏剤、ゲル剤、テープ剤、ローション剤、点鼻剤、点眼剤、エアゾール剤、懸濁剤、乳剤、硬膏剤、坐剤等の全ての剤形に利用可能である。
【００５１】
【実施例】
以下、本発明の優れた効果を明らかにするため、実施例を用いて説明するが、本発明はこれにより制限されるものではない。
【００５２】
実施例１
処方例１に示すように、化合物１（10μg/mL）に所定量の等張化剤を添加した注射液を得た。試験例１〜４および比較例を表１に示す。
【００５３】
（処方例１）注射剤：
化合物１ 1mg
等張化剤 0.9〜5g
注射用蒸留水 適 量
合 計 100mL
【００５４】
【表１】
安定性試験：試験例１〜４および比較例の水溶液を窒素バブリング後、アンプルへ密封した。アンプルを80度、７日間保存後のサンプル中化合物１の薬物残存率をHPLC法（UV法）により測定し、加速保存後の安定性を評価した。
【００５６】
【表２】
表２から明らかなように、比較例の塩化ナトリウム等張化剤に比べ、比較例１〜４は薬物残存率が著しく高く、注射剤の加速保存において、糖類の等張化剤による顕著な化合物１の安定化効果を示した。
【００５８】
実施例２
処方例２に示すように、化合物１（10μg/mL）の５％マンニトール水溶液にチオ硫酸ナトリウムを所定量添加した注射液および未添加の注射剤を得た。試験例１〜４を表３に示す。
【００５９】
（処方例２）注射剤：
化合物１ 1mg
チオ硫酸ナトリウム ０〜1g
マンニトール 5g
注射用蒸留水 適 量
合 計 100mL
【００６０】
【表３】
安定性試験：試験例１〜３および比較例の水溶液をアンプル密封した。アンプルを120度、60分間加熱滅菌後のサンプル中化合物１の薬物純度をHPLC法（UV法）により測定し、滅菌後製剤安定性を評価した。
【００６２】
【表４】
表４から明らかなように、試験例２〜４は、酸化防止剤を含まない試験例１よりもさらに薬物純度が高く、注射剤の滅菌行程において、チオ硫酸ナトリウムの顕著な化合物１の安定化効果を示した。またチオ硫酸ナトリウムの添加量の影響は0.1〜1.0％の間で認められずいずれの添加量でも同等の安定化効果をしめした。
【００６４】
処方例３に示すように、化合物２（50μg/mL）に所定量の等張化剤を添加した注射液を得た。試験例１〜３および比較例を表５に示す。
【００６５】
（処方例３）注射剤：
化合物２ 5mg
等張化剤 0.9〜5g
注射用蒸留水 適 量
合 計 100mL
【００６６】
【表５】
安定性試験：試験例１〜３および比較例の水溶液をアンプルへ密封した。アンプルを121度、30分間高圧蒸気滅菌後のサンプル中化合物２の薬物残存率をHPLC法（UV法）により測定し、滅菌後の薬物安定性を評価した。
【００６８】
【表６】
表６から明らかなように、比較例の塩化ナトリウム等張化剤に比べ、試験例１〜３は薬物残存率が著しく高く、注射剤の高圧蒸気滅菌行程において、糖類の等張化剤による顕著な化合物２の安定化効果を示した。
【００７０】
【発明の効果】
本発明の4,5−エポキシモルヒナン誘導体を含む医薬品組成物は、上記試験の結果から明らかなごとく、4,5−エポキシモルヒナン誘導体の安定性を改善した安定な医薬品製剤であり、さらに、配合比、成分の最適化により著しく安定化される。また、医薬品の形態が異なってもその安定化効果が認められることから、医薬品製造／保管時の取扱の改善、投与時の有効性、安全性ならびに使用性の向上につながる可能性を示唆しており、また、様々な剤形、投与ルートの選択、種々の疾患治療への適応拡大が期待できるものである。
Claims (2)
- 一般式（Ｉ）
は二重結合又は単結合を表し、R1は炭素数１から５のアルキル、炭素数４から７のシクロアルキルアルキル、炭素数５から７のシクロアルケニルアルキル、炭素数６から12のアリール、炭素数７から13のアラルキル、炭素数４から７のアルケニル、アリル、炭素数１から５のフラン−２−イルアルキル、または炭素数１から５のチオフェン−２−イルアルキルを表し、R2は水素、ヒドロキシ、ニトロ、炭素数１から５のアルカノイルオキシ、炭素数１から５のアルコキシ、炭素数１から５のアルキル、または−NR7R8を表し、R7は水素または炭素数１から５のアルキルを表し、R8は水素、炭素数１から５のアルキル、または−Ｃ（＝Ｏ）R9−を表し、R9は、水素、フェニル、または炭素数１から５のアルキルを表し、R3は水素、ヒドロキシ、炭素数１から５のアルカノイルオキシ、または炭素数１から５のアルコキシを表し、Ａは−Ｎ（R4）Ｃ（＝Ｘ）−、−Ｎ（R4）Ｃ（＝Ｘ）Ｙ−、−Ｎ（R4）−または−Ｎ（R4）SO2−（ここでＸ、Ｙは各々独立してNR4、ＳまたはＯを表し、R4は水素、炭素数１から５の直鎖もしくは分岐アルキル、または炭素数６から12のアリールを表し、式中R4は同一または異なっていてもよい）を表し、Ｂは原子価結合、炭素数１から14の直鎖もしくは分岐アルキレン（ただし炭素数１から５のアルコキシ、炭素数１から５のアルカノイルオキシ、ヒドロキシ、弗素、塩素、臭素、ヨウ素、アミノ、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシおよびフェノキシからなる群から選ばれた少なくとも一種以上の置換基により置換されていてもよく、１から３個のメチレン基がカルボニル基でおきかわっていてもよい）、２重結合および／または３重結合を１から３個含む炭素数２から14の直鎖もしくは分岐の非環状不飽和炭化水素（ただし炭素数１から５のアルコキシ、炭素数１から５のアルカノイルオキシ、ヒドロキシ、弗素、塩素、臭素、ヨウ素、アミノ、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシおよびフェノキシからなる群から選ばれた少なくとも一種以上の置換基により置換されていてもよく、１から３個のメチレン基がカルボニル基でおきかわっていてもよい）、またはチオエーテル結合、エーテル結合および／もしくはアミノ結合を１から５個含む炭素数１から14の直鎖もしくは分岐の飽和または不飽和炭化水素（ただしヘテロ原子は直接Ａに結合することはなく、１から３個のメチレン基がカルボニル基でおきかわっていてもよい）を表し、R5は水素または下記の基本骨格：
- さらに下記の（１）、（２）または（３）から選ばれる物質の少なくとも１種を含有することを特徴とする請求項１記載の注射剤。
（１）亜硫酸ナトリウム、亜硫酸水素ナトリウム、ピロ亜硫酸ナトリウム、ロンガリット、亜硝酸ナトリウム、Ｌ−アスコルビン酸、エリソルビン酸、チオ硫酸ナトリウム、チオリンゴ酸ナトリウム、システイン、チオグリセロール、硫酸オキシキノリンから選ばれる水溶性酸化防止剤
（２）没食子酸プロピル、ブチルヒドロキシトルエン、ブチルヒドロキシアニソール、トコフェロール、アスコルビン酸パルミテート、アスコルビン酸ステアレート、ノルジヒドログアヤレト酸、メルカプトベンズイミダゾールから選ばれる脂溶性酸化防止剤
（３）EDTAもしくはその塩、クエン酸もしくはその塩、およびレシチンから選ばれるシネルギスト
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