MXPA01013325A

MXPA01013325A - Agonistas del receptor n-pirazol a2a.

Info

Publication number: MXPA01013325A
Application number: MXPA01013325A
Authority: MX
Inventors: Venkata P Palle
Original assignee: Cv Therapeutics Inc
Priority date: 1999-06-22
Filing date: 2000-06-21
Publication date: 2002-07-02
Also published as: US7655637B2; NO20016350L; US8278435B2; US20110144320A1; US8569260B2; US20140073596A1; BE2011C004I2; DE60007127D1; US7183264B2; CN1167709C; NO322457B1; NZ516334A; BR0011856A; KR100463300B1; US20100160620A1; FR11C0004I1; AU7132400A; US20060052332A1; BRPI0011856B8; US20070203090A1

Abstract

Los compuestos de 2-adenosina N-pirazol que tienen la siguiente formula: (ver formula) y los metodos para el uso de los compuestos como agonistas de receptor de A2A para estimular la vasodilatacion coronaria de mamiferos para fines terapeuticos y para fines de formacion de imagenes del corazon.

Description

AGONISTAS DEL RECEPTOR N-PIRAZOL A2A Antecedentes de la Invención Campo de la Invención Esta invención incluye compuestos de 2-adenosina sustituidos con N-pirazol que se uti lizan como los agonistas del receptor de A2A- LOS compuestos de esta invención son agentes vasodilatadores que se utilizan como agentes auxiliares para la formación de imágenes del corazón que ayudan en la identificación de los mam íferos, y especialmente en los humanos quienes sufren de trastornos coronarios tales como la perfusión coronaria escasa lo cual es indicativo de enfermedad de arterias coronarias (CAD). Los compuestos de esta invención también se pueden usar como agentes terapéuticos para las enfermedades de las arterias coronarias así como también de otros trastornos mediados por el receptor de A2A.

Descripción de la Técnica El estrés farmacológico es frecuentemente inducido con adenosina o dipiridamol en pacientes que se sospecha que tienen CAD antes de la formación de imágenes con cintigrafía T1 o ecocardiografía. Ambos fármacos efectúan la dilatación de los vasos de resistencia coronaria mediante la activación de los receptores de A2 de la superficie de la célula. Aunque el estrés farmacológico es introducido originalmente como un medio de provocación de la dilatación coronaria en pacientes incapaces de hacer ejercicio, varios estudios han demostrado que el valor de pronóstico de 01T1 o de la formación de imágenes ecocardiográficas en pacientes que se someten al estrés farmacológico con adenosina o dipiridamol son equivalentes a pacientes sometidos a pruebas de estrés de ejercicio tradicional. Sin embargo, hay una incidencia elevada de los efectos secundarios adversos relacionados con la droga durante la formación de imágenes del estrés farmacológico con estos fármacos tales como dolor de cabeza o nausea, que pueden ser mejorados con los nuevos agentes terapéuticos. Los receptores de la adenosina A2B y A3 se involucran en la desgranulación de la célula cebada y, por lo tanto, en los asmáticos no se da los agonistas de la adenosina no específicos para inducir una prueba del estrés farmacológico. Adicionalmente, la estimulación de la adenosina del receptor de Ai en el atrio y en el nodo de A-V disminuye el intervalo de H-S lo cual puede inducir al bloqueo de AV (N. C. Gupto y col. ; J. Am Coll. Cardiof; (1992) 19: 248-257). También, la estimulación de la adenosina del receptor de Ai mediante la adenosina puede ser responsable de la nausea debido al receptor de Ai se encuentra en el tracto intestinal. (J. Nicholls y col. ; Eur. J. Pharm. (1973) 338 (2) 143-150). Los datos en los animales sugieren que los receptores del subtipo de la adenosina A2A específica sobre los vasos de resistencia coronaria regu lan las respuestas dilatadora coronaria a l a adenosi na con lo cual la esti mulación del receptor de A2B del subtipo relaja los vasos periféricos (nota: con lo que dism inuye al final la presión sangu ínea sistém ica) . Como un resultado existe una necesidad para las composiciones farmacéuticas que son los agonistas del receptor de A2A que no tienen efectos farmacológicos como un resultado de la esti mulación del receptor de Ai in vivo. Además existe una necesidad para los agonistas del receptor de A2A que tienen una vida media corta, que se toleran bien por pacientes que estén bajo evaluaciones del estrés coronario farmacológ ico.

COM PEN DIO D E LA I NVENCIÓN En un aspecto. Esta invención incluye los com puestos de 2-adenosina de N-pirazol que se uti l izan como los agon istas de l receptor de A2A - En otro aspecto, esta invención incluye los compuestos farmacéuticos que incl uyen la 2-adenosina de N-piral que se toleran bien con pocos efectos secundarios. Aún otro aspecto de está invención son los compuestos de N-pirazol que fáci lmente se usan en conjunción con los agentes auxi l iares para la formación de i mágenes radioactivas para facilitar la formación de las imágenes coronarias.

En una modal idad, esta invención incluye los compuestos de 2- adenosina N-pirazol que tienen la siguiente fórmula: En otra modalidad, esta invención incluye, los métodos para usar los compuestos de esta invención para estimular la vasodilatación coronaria estimulada en mam íferos, y especialmente en humanos, para estresar la situación estable inducida del corazón para fines de formación de imágenes del corazón. En aún otra modalidad, está invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende uno o más compuestos de está invención y uno o más de los excipientes farmacéuticos.

DESCRIPCIÓN DE LAS FIGURAS La Figura 1 A es un registro análogo del aumento de la conductancia coronaria originada por el Compuesto 16 de esta invención antes y después de las transfusiones de CPX y ZM241 385. A- Conductancia Coronaria (ml/min/m m Hg), B-Compuesto 1 b(1 0nM) . La Figura 1 B es un resumen de los datos que se muestran en la Figura 1 A demostrando que el CPX no atenúa pero que el ZM241 385 atenúa el incremento en la conductancia coronaria causada por el compuesto 16 de esta invención. En la Figura 1 B, las barras representan el significado de + S EM de la medición única de 6 corazones transfundidos aislados de ratones; A- Conductancia Coronaria (ml/min/mmHg), B-Compuesto 1 b(10nM). La Figura 2 es una curva de respuesta a la concentración para el dromotrópico negativo regulado de (AdoR)-del receptor de adenosina Ai (tiempo de conducción AV) y de los efectos vasodilatadores de AdoR-regulado ( incrementa la conductancia coronaria) del compuesto 16 en los corazones aislados transfundidos de ratones. Los símbolos y las barras de error indican el significado de ± SEM de la determinación única de cada uno de cuatro corazones. El valor de EC50 (potencia) en la concentración del Compuesto 16 que origina el 50 % de la respuesta máxima; A-Respuesta (%máximo); B-Concentración del Compuesto 1 b (log M); C-Respuesta A2A (EC90= 6.4+0.6 nM) (Conductancia Coronaria); D-respuesta A-\ (Tiempo de Conducción AV). La Figura 3 es una curva de respuesta de la concentración para el dromotrópico negativo de (AdoR)-regulado del receptor de adenosina Ai (tiempo de conducción de AV) y de los efectos vasodi latadores de AdoR-regulado de A2A (conductancia coronaria incrementada) del compuesto 16 en corazones aislados transfundidos de conejillos de indias. Los símbolos y las barras de errores indican el significado de ± SEM de una sola determinación de cada uno los cuatro corazones. El valor de EC50 (potencia) es la concentración del Compuesto 16 que origina el 50% de la respuesta máxima, A-Conductancia Coronaria (ml/min/mmHg, o), B-Respuesta A2A (ECso=1 8.6+6.0 nM); C-Respuesta Ai ( EC50=4.0+2.3 µM); D- Intervalo S-H (ms, o) ; E-Concentración de Compuesto 1 b (log M), y La Figura 4 es un trazo del efecto de CVT510, un agonista del receptor de adenosina Ai y del compuesto 1 6 de esta invención, un agonista del receptor de la adenosina de A2A en el tiempo de conducción del atrio ventricular (AV) en corazones transfundidos aislados de ratones. A-Tiempo de Conducción Atrioventricular (msec); B-Compuesto 16, C-Concentración de Agonista (nM).

DESCRIPCIÓN DE LA MODALIDAD PREFERIDA Está invención incluye una clase de 2-adenosina N pirazol que tiene la fórmula: en donde R1 = CH2OH, -CONR5R6; R3 se selecciona independientemente del grupo que consiste de alquilo de C1-15, halo, N02, CF3, CN, OR20, SR20, N(R20)2, S(0)R22, S02R22, SO2N(R20)2, SO2NR20COR22, SO2NR20CO2R22, SO2NR20CON(R20)2 NR20 C02R22, NR20 CON(R20) NHR23, COR20, CO2R20, CON(R20)2, CONR20SO2R22, NR20SO2R22, SO2NR20C?2R22, OCONR20SO2R22, OC(0)R20, C(0)OCH2 OC(0)R20, y OCON(R20)2, -CONR7 R8, alquenilo de C2-15, alquinilo de C2-15, heterociclo, arilo, y heteroarilo, en donde alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heterociclilo y los sustituyentes de heteroarilo se sustituyen opcionalmente de 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de halo alquilo, NO2, heterociclilo, arilo, heteroarilo, CF3, CN, OR20, SR20 N(R20)2, S(0)R22, SO2R22, SO2N(R20)2, SO2NR20 COR22 SO2NR20CO2 R22, SO2NR20CON(R20)2, N(R20)2, NR20CON(R22)2 R20CON(R20)2, NR20C(NR20)NHR22, COR20, C02 R20, CON(R20)2 CONR20SO2R22, NR20SO R22, S02 NR20CO2R22, OCONR20 S02 R22 OC(0)R20, C(0)OCH2 OC(0)R20, y OCON (R20)2 y en donde el heteroarilo opcionalmente sustituido, arilo o los sustituyentes de heterociclilo están opcionalmente sustituidos por halo, N02, alquilo, CF3, amino, mono, o di-alquilamino, alquilo, o arilo, o amida de heteroarilo, NCOR22, NR20SO2 R22, COR20, C02R2°, CON(R20)2,NR20CON(R20)2 OC(0)R2°, OC(O)N(R20)2, SR20, S(0)R22, SO2R22, SO2N(R20)2, CN, o OR20; R5 y R6 cada uno individualmente se selecciona de H, alquilo de C1-15, que está opcionalmente sustituido con 1 a 2 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo de halo, N02, heterociclilo, arilo, heteroarilo, CF3, CN, OR20, SR20, N(R20)2, S(0)R22, S02R22, SO2N(R20)2, SO2NR20COR22, SO2NR20CO2R22, SO2NR20CO(R20)2 N(R20)2, NR20COR22, NR20CO2 R22, NR20CON(R20)2, NR20C(NR20)NHR22, COR20, C02R20, CON(R20)2, CONR20SO2R22, NR20SO2R22, SO2NR20CO2R22 OCONR20SO2R22, OC(0)R20, C(0)OCH2OC(0)R2° y OCON(R20)2 en donde cada uno del arilo opcionalmente sustituido, arilo o el sustituyente de heterociclilo está opcionalmente sustituido con halo, NO2, alquilo, CF3, amino, monoalquilamino, dialquilamino, alquilamida, arilamida, heteroarilamida, NCOR22, NR20SO2R22, COR20' CO2R20, CON(R20)2, NR20CON(R20)2, OC(O)R20, OC(O)N(R20)2, SR20, S(0)R22, S02R22, S02 N(R20)2, CN, y OR20, R7 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo de C1-15, alquenilo de C2-15, alquinilo de C2-15, heterociclilo, arilo, y heteroarilo, en donde el alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heterociclilo, y los sustituyentes de heteroarilo se sustituyen opcionalmente de 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo de halo, N02, heterociclilo, arilo heteroarilo, CF3, CN, OR20, SR20, N(R20)2, S(O)R22, SO2R22 SO2N(R20)2, SO2NR20COR22, SO2NR20CON2R22 SO2NR20CON(R20)2, N(R20)2, NR20COR22, NR20CO2R22 NR20CON(R20)2l NR20C(NR20)NHR22, COR20, C02R20, CON(R20)2 ,22 CONR20SO2R22, NR20SO2R22, SO2NR20CO2R22, OCONR20SO2R OC(O)R20, C(0)OCH2OC(0)R2° y OCON(R20)2 y en donde cada uno del heteroarilo opcionalmente sustituido, arilo y heterociclilo sustituido esta opcionalmente sustituido con halo, NO2, alquilo, CF3, amino, mono- o di-alquilamino, alquilo o arilo o heteroaril amida, NCOR22, NR20SO2R22, COR20, C02R20, CON(R20)2, NR20CON(R20)2. OC(0)R20, OC(O)N(R20)2, SR20, S(0)R22, SO2N(R20)2l CN, y OR20; R8 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo de C1-15, alquenilo C2-15, alquinilo C2-15, heterociclilo, arilo, y heteroarilo, en donde alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heterociclilo, y los sustituyentes de heteroarilo se sustituyen opcionalmente de 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de halo, N02, heterociclilo arilo, heteroarilo, CF3, CN, OR20, SR20, N(R20)2, S(0)R22, S02R22 SO2N(R20)2, SO2NR20COR22, SO2NR20CO2R22, SO2NR20CON(R20)2 N(R20)2, NR20COR22, NR20CO2R22' NR20CON(R20)2 NR20C(NR20)NHR22, COR20, C02R20, CON(R20)2, CONR20SO2R22 NR20SO2R22, S?2NR20C?2R22, OCONR20SO2R22, OC(0)R20 C(0)OCH20C(0)R20, y OCON(R20)2, y en donde cada uno del heteroarilo opcionalmente sustituido, arilo, y el sustituyente de heterociclilo está opcionalmente sustituido con halo, NO2, alquilo, CF3, amino, mono- o di-alquilamino, arilo o arilo o heteroarilamida, NCOR22, NR20SO2R22, COR20, C02R20. CON(R20)2, NR20CON(R20)2, OC(0)R20, OC(O)N(R20)2, SR20, S(0)R22, S02R22, S O2N (R20)2, C N y OR20; R20 se selecciona del grupo que consiste de H, alquilo de C1 -15, alquenilo de C2-15, alquinilo de C2-15, heterociclilo, arilo, y heteroarilo, en donde los sustituyentes de alquilo, alquenilo, alquinilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo se sustituyen opcionalmente de 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados de halo, alquilo, mono- o dialquilamino, alquilo, arilo, o heteroarilamida, CN , O-alquilo de C1 -15, CF3, arilo, y heteroarilo; R22 se selecciona del grupo que consiste de alquilo de C1-15. alqueniio de C2-15, alquinilo de C2-15, heterociclilo, arilo y heteroarilo, en donde el alquilo, alquenilo, alquinilo, heterociclilo, arilo, y los sustituyentes de heteroarilo se sustituyen opcionalmente de 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente de halo, alquilo, mono- o dialquilamino, alquilo o arilo o heteroarilamida, CN, O-C1 -6 - alquilo, CF3, arilo, y heteroarilo, y en donde R2 y R4 se seleccionan del grupo que consiste de H, alquilo de C1-6, y arilo, en donde los sustituyentes de alquilo y de arilo están opcionalmente sustituidos con halo, CN , CF3l OR20 y N(R20)2, con la condición de que cuando R2 no es hidrógeno, luego R4 es hidrógeno, y en donde R4 no sea hidrógeno, luego R2 es hidrógeno.

En los compuestos preferidos de está invención, R3 se selecciona del grupo que consiste de alqui lo de C1-15, halo, C F3, CN, OR20, SR20, S(0)R22, S02R22, SO2N(R20)2, COR20, C02R20, -CONR7R8, arilo y heteroarilo en donde los sustituyentes de alquilo, arilo y heteroarilo se sustituyen opcionalmente de 1 a 3 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de halo, arilo, heteroarilo, CF3, CN, OR20, S R20, S(0)R22, S02R22, SO2N(R20)2, COR20, CO2R20, o CON(R20)2 y cada uno de los sustituyentes de heteroarilo y arilo está opcionalmente sustituido con halo, alquilo, CF3, CN, y OR20, R5 y R6, están independientemente seleccionados del grupo de H, alquilo de C1-15, incluyendo uno sustituyente de arilo opcional y en donde cada sustituyente opcional de arilo está opcionalmente sustituido con halo, o CF3; R7 se selecciona del grupo que consiste de alquilo de C?-?s, alquinilo de C1-15, arilo, y heteroarilo, en donde el alquilo, alquinilo, arilo, y los sustituyentes de heteroarilo se sustituyen opcionalmente de 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de halo, arilo, heteroarilo, CF3, CN, OR20, y en donde cada sustituyente de arilo y de heteroarilo opcional, está opcionaimente sustituido con halo, alquilo, CF3, CN , o OR20; R8 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo de C1-15; R20 se selecciona del grupo que consiste de H, alquilo de C1 -4, y arilo, en donde los sustituyentes de alquilo y de arilo están opcionalmente sustituidos con un sustituyente de alquilo, y R22 se selecciona del grupo que consiste de alquilo de C1 -4. y arilo el cual está opcionalmente sustituido por de 1 a 3 grupos de alquilo. En otra modalidad del compuesto de la invención, R3 se selecciona del grupo que consiste de alquilo de C1-15, halo, CF3, CN, OR20, CO2R20, -CONR7R8, ari lo y heteroarilo, en donde el alquilo, arilo y los sustituyentes de heteroarilo se sustituyen opcionalmente de 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de halo, alquilo, arilo, CF3, CN, OR20, CO2R 0f o CON(R20)2, y en donde cada uno de los sustituyentes de arilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido con halo, alquilo, CF3, CN, y OR20; R5 y R6 cada uno individualmente se selecciona de hidrógeno, y alquilo de C1-6, R7 se selecciona del grupo que consiste de alquilo de C1-10, arilo, y heteroarilo, en donde los sustituyentes de alquilo, arilo y heteroarilo se sustituyen opcionalmente de 1 a 2 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de halo, arilo, heteroarilo, CF3, CN. y OR20, y en donde cada uno de los sustituyentes de heteroarilo y arilo están opcionalmente sustituidos con halo, alquilo, CF3, CN, y OR20; R8 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo de C1-5; y R20 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo de C1 -4. En aún otra modalidad del compuesto de la invención, R3 se selecciona del grupo que consiste de alquilo de C1 -10, halo, CF3, CN, CO2R20, -CONR7R8, arilo y heteroarilo, en donde los sustituyentes de alquilo, arilo y heteroarilo se sustituyen opcionalmente de 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de halo, alquilo, CF3, CN , OR20, y CON(R20)2; R5 y R6 cada uno individualmente se selecciona de hidrógeno, alquilo de C?_ß: Rr se selecciona del grupo que consiste de alquilo de C1-10. arilo y heteroarilo, en donde los sustituyentes de alquilo, arilo y heteroarilo, se sustituyen opcionalmente de 1 a 2 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de halo, arilo, heteroarilo, CF3, CN, OR20 y en donde cada uno de los sustituyentes de heteroarilo y de arilo opcionales, está sustituidos opcionalmente con halo, alquilo, CF3, CN,y OR20; R8 se selecciona de hidrógeno y alquilo de C1-15; y R20 se selecciona de hidrógeno de alquilo de C1-4. En aún otra modalidad del compuesto de la invención, R3 se selecciona del grupo que consiste de alquilo de C1-10, halo, CF3, CN, OR20, CO2R20, -CONR7R8 y arilo; en donde los sustituyentes de alquilo y de arilo se sustituyen opcionalmente de 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de halo, alquilo, CF3, CN, OR20' y CON(R20)2; R5 y R6 cada uno individualmente se selecciona de hidrógeno, y alquilo de C1 -6', R7 se selecciona del grupo que consiste de alquilo de C1 -10, arilo, y heteroarilo, en donde los sustituyentes de alquilo, arilo y heteroarilo se sustituyen opcionalmente de 1 a 2 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de halo, arilo, heteroarilo, CF3, CN, OR20 y en donde cada uno del sustituyente de arilo o de heteroarilo está opcionalmente sustituido con halo, alquilo, CF3, CN , y OR20; R8 se selecciona de hidrógeno y de alquilo de C1-15; y R20 se selecciona de hidrógeno y alquilo de C1-4. En una modalidad del compuesto de la invención, R1 = CH2OH. Cuando R1 = CH2OH, luego se prefiere que R3 se seleccione del grupo que consiste de C02R20, CONR7R8, y arilo, en donde el sustituyente de arilo está opcionalmente sustituido de 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de halo, alquilo de C?-6, CF3, CN, OR20 y CON(R20)2; R7 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo Cito, y arilo, y en donde los sustituyentes de alquilo y de arilo se sustituyen opcionalmente de 1 a 2 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de halo, arilo, CF3, CN, OR20 y en donde cada uno de los sustituyentes de arilo opcional, está opcionalmente sustituido con halo, alquilo, CF3CN, o OR20, R8 se selecciona de hidrógeno, y alquilo de C1-15; y R20 se selecciona de hidrógeno y alquilo de C1-4- Más preferiblemente, cuando R1 = CH2OH, luego R3 se selecciona del grupo que consiste de C02R2°, -CONR7R8, y arilo, en donde el sustituyente de arilo está opcionalmente sustituido de 1 a 2 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de halo, alquilo de C?-6, CF3 y OR20, R7 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo de C1-8, en donde el sustituyente de alquilo está opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado de ar?lo, CF3, CN, y OR20, y en donde cada sustituyente de arilo opcional está opcionalmente sustituido de halo, alquilo, CF3, CN , o OR20; R8 se selecciona de hidrógeno, alquilo de Ci-ß; y R20 se selecciona de hidrógeno, y alquilo de C?-4-Aún mas preferiblemente, cuando R1 = CH2OH, luego R3 se selecciona del grupo que consiste de CO2R20, -CONR7R8, y arilo que está opcionalmente sustituido de 1 a 2 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo de halo, alquilo de C1-3, CF3, y OR20; R7 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo de C1-5, en donde el sustituyente de alquilo está opcionalmente sustituido con arilo, y en donde el sustituyente de arilo está opcionalmente sustituido con halo, alquilo, CF3: R8 se selecciona de hidrógeno, alquilo de C?-3; y R20 se selecciona de hidrógeno y alquilo de C1-4. Aún más preferiblemente, cuando R1 = CH2OH, luego R3 está seleccionado del grupo que consiste de CO2R20, -CONR7R8, y arilo que está opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo de halo, alquilo de C?-3, y OR20; R7 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo de C1-5, en donde el sustituyente de alquilo está opcionalmente sustituido con arilo, y en donde cada uno de los sustituyentes de arilo está opcionalmente sustituido con halo; R8 es hidrógeno; R20 se selecciona de hidrógeno y alquilo de C1-4. Aún más preferiblemente, cuando R1 = CH2OH, luego R3 se selecciona del grupo que consiste de C02R20, -CONR7R8, y arilo está opcional mente sustituido con un sustituyente seleccionado de halo, alquilo de C?-3, y OR20; R7 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, y alquilo de C1-5. en donde el sustituyente de alquilo está opcionalmente sustituido con arilo, y en donde cada sustituyente de arilo opcional está, opcionalmente sustituido con halo, R8 es hidrógeno, y R20 se selecciona de hidrógeno, y alquilo de C1-4. Cuando R1 = CH2OH, luego es más preferible que R7 sea un metilo y R3 sea -C02Et- En otra modalidad, R1 =-CONHEt. Cuando R1 =-CONHEt, luego se prefiere que R3 se selecciona del grupo que consiste de CO2R20, -CON R7R8, y arilo, que está opcionalmente sustituido de 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de halo, alquilo de C?.6, CF3, CN, OR20, y CON(R20)2; R7 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo de C?-10, y arilo, en donde los sustituyentes de alquilo y de arilo se sustituyen opcionalmente de 1 a 2 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de halo, arilo, CF3, CN, y OR20, y en donde cada sustituyente de arilo opcional, está opcionalmente sustituido con halo, alquilo, CF3, CN, y OR20, R8 se selecciona de hidrógeno, y alquilo de Ci-^; y en donde R20 se selecciona de hidrógeno, alquilo de C1.4. Más preferiblemente, cuando R1 =-CONH Et, R3 se selecciona del grupo que consiste de CO2R20, -CONR7R8, arilo que está opcionaimente sustituido de 1 a 2 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de halo, alquilo de C1-6, CF3, y OR20; R7 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo de C1-8, y arilo, y en donde los sustituyentes de alquilo y de arilo están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de halo, arilo, CF3, CN, OR20, y cada sustituyente de arilo opcional está opcionalmente sustituido con halo, alquilo, CF3, CN, y OR20; R8 se selecciona de hidrógeno, alquilo de C?-3; y R20 se selecciona de hidrógeno, y alquilo de C1-4. aún más preferible, cuando R1 =-CONHEt, R3 se selecciona del grupo que consiste de C02R20, -CONR7R8, y arilo, que está opcionalmente sustituido de 1 a 2 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de halo, alquilo de C?-3, CF3 y OR20; R7 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, y alquilo de C1-5, en donde el sustituyente de alquilo está opcionalmente sustituido con arilo, y en donde cada sustituyente de arilo opcional, está opcionalmente sustituido con halo, alquilo, CF3; R8 se selecciona de hidrógeno, alquilo de C?-3, y R20 se selecciona de hidrógeno, alquilo de C?-4-Aún más preferiblemente, cuando R1 = -CON HEt, R3 se selecciona del grupo que consiste de C02R20, -CONR7R8, y arilo está opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado de halo, alquilo de C1.3, y OR20; R7 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo de Ci-s, en donde el sustituyente de alquilo está opcionalmente sustituido con arilo, y en donde el sustituyente de arilo opcional esta opcionalmente sustituido con halo; R8 es hidrógeno, y R20 se selecciona de hidrógeno, y alquilo de d .4. Aún más preferible, cuando R 11 =-CON HEt, RJ se selecciona del grupo que consiste de C02R 20 , -CONR » 7 D R8 , y arilo está opcional mente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de halo, alquilo de C1 -3 y OR20; R7 se selecciona de hidrógeno, y alquilo de C1-1 3. R8 es hidrógeno; y R20 se selecciona de hidrógeno y alquilo de C1-4. En los compuestos más preferidos, R1 es CH2OH, R3 se selecciona del grupo que consiste de CO2R20, -CONR7R8, y arilo en donde el sustituyente de arilo está opcionalmente sustituido de 1 a 2 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de halo, alquilo de C1-6. CF3) y OR20; R7 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo de C1-8 y arilo, en donde los sustituyentes de ariio y alquilo están opcionalmente sustituidos con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de halo, arilo, CF3, CN, OR20, y en donde cada sustituyente de arilo opcional está opcionalmente sustituido con halo, alquilo, CF3l CN, y OR20; R8 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, y alquilo de C1-8, y R20 se selecciona de hidrógeno y alquilo de C1-4. En aún más una modalidad preferida, R1 = CH2 OH; R3 se selecciona del grupo que consiste de C02R20, -CONR7R8; y arilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de halo, alquilo de C?-3 y OR20; R7 se selecciona de hidrógeno, y alquilo de C? -3; R8 es hidrógeno, y R20 se selecciona de hidrógeno, alquilo de C?-4- En esta modalidad preferida, R3 está más preferiblemente seleccionado del -C02Et y -CO NHEt.

En aún más otra modalidad preferida, R1 =-CONHEt, R3 se selecciona del grupo que consiste de C02R20, -CONR R , y arilo, y en donde el sustituyente de arilo está opcionalmente sustituido con 1 a 2 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de halo, alquilo de C?-3, CF3 y OR20; R7 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, y alquilo de C?-8 que está opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de halo, CF3, CN, o OR20; R8 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, y alquilo de C?-3; y R20 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo de C1 -4. En está modalidad más preferida, R8 es preferiblemente hidrógeno, R7 se selecciona preferiblemente del grupo que consiste de hidrógeno, y alquilo de C?-3l y R20 está preferiblemente seleccionado de hidrógeno y alquilo de C1-4. En una modalidad más preferida, el compuesto de la invención se selecciona de : Etil1 -{9-[(4S,2R,3R, 5R)-3.4dihidroxi-5-(hidroximetil)oxolan-2-il]-6-aminopurin-2-il}pirazol-4-carboxilato, (4S,2R,3R,5R)-2-{6-amino-2-[4-(4-clorofenil)pirazolil]purin-9-iI}-5-(hidroximetil)oxolano-3,4-diol, (4S,2R13R, 5R)-2-{6-amino-2-[4-(4-metoxifenil)pirazol]purin-9-il}-5-(hidroximetil)oxolano-3,4-diolJ(4S,2R,3R,5R)-2-{6-amino-2-[4-(4-metilfenil)pirazolil]purin-9-il}-5-(hidroximetil)oxolano-3,4-diol, (1 .{9-[(4S,2R,3R, 5R)-3,4-dihidroxi-5-(hidroximetil)oxolan-2-il]-6-aminopurin-2-il]pirazol-4-il)-N-meticarboxamida, ácido 1 -{9-[(4S, 2R, 3R, 5R)-3,4-dihidroxi-5- (hidroximetil)oxolan-2-il]-6-aminoi?ufin-2-}pirazol-4-carboxílico, (1-{9-[(4S,2R,3R,5R)-3,4-dihidroxi-5-(hidroximetil)oxolan-2-il]-6-aminopurin-2-il} pirazol-4-il)-N,N-dimetilcarboxamida, (1-{9- [(4S,2R,3R,5R)-3,4-dihidroxi-5-(hidroxi metil) oxo!an-2-il]-6-ami nopurin-2-il}p i razol-4-il)-N -etil carboxamida, 1 -{9- [(4S,2R,3R,5R)-3,4-dihidroxi-5-(hidroximetil)oxolan-2-il]-6-aminopurin-2-il}pirazol-4-carboxamida,1-{9-[(4S,2R,3R,5R)-3,4-dihidroxi-5-(hidroximetil)oxoIan-2-il]-6-aminopurin-2-}pirazol-4-il)-N-(ciclopentilmetil)carboxamida,(1-{9-[(4S,2R,3R,5R)-3,4-dihidrox¡-5-(hidroximetil)oxolan-2-il]-6-aminopurin-2-il}pirazol-4-carboxamida, 1-{9-[(4S)2R,3R,5R)-3,4-dihidroxi-5- (hidroximetil)oxolan-2-il]-6-aminopurin-2-il}pirazol-4-il)N-(ciclo?entilmetil)carboxamida, (1-{9-[(4S,2R,3R,5R)-3,4-dihidroxy-5-(hidroximetil)oxolan-2-il]-6-aminopurin-2-il}pirazol-4-il)-N-[(4-clorof enil)metii]carboxamida, etil2-[(1-{9-[(4s,2r,3r,5r)-3,4-dihidroxi-5-(hidroximetil)oxolan-2-il]-6-aminopurin-2-il}pirazol-4-il)carbonilamo] acetato de etilo y mezclas de los mismos. Las siguientes definiciones se aplican a los términos como se usan en la presente. "Halo " o "Halógeno" - solo o en combinaciones significa todos los halógenos, esto es cloro (Cl), flúor (F), Bromo (Br)-, yodo O). "Hidroxilo" se refiere al grupo -OH. "Tiol" o " mercapto " se refiere ai grupo -SH.

"Alquilo" - so lo o en combinaciones significa un rad ical derivado de alcano que contiene de 1 a 20, de preferencia de 1 a 1 5 átomos de carbono, (sin que se defina específicamente). Es un alquilo de cadena l ineal , alquilo ramificado o cicloalquilo, De preferencia los grupos de alquilo rectos o ramificados contienen de 1 -15, más preferiblemente de 1 a 8, aún más preferible de 1 -6 y más preferiblemente de 1 -4 y más preferiblemente de 1 -2 átomos de carbono, tal como metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, t-butilo, y los similares. El término "alquilo inferior" se usa en la presente para describir grupos de alquilo de cadena lineal como se describen inmediatamente antes. De preferencia los grupos de cicloalquilo son sistemas de anillo monocíclicos, bicíclicos, o tricíclicos, de 3-8, más preferiblemente de 3-6 miembros por anillo, tal como ciclopropilo, ciclopentilo, ciciohexilo, adamantilo, y lo similar. El alquilo también incluye un grupo de alquilo de cadena lineal o de cadena ramificada, que contiene o se interrumpe por una porción de cicloalquilo. El grupo de alquilo de cadena lineal o ramificada se une en cualquier punto adecuado para producir un compuesto estable. Los ejemplos de esto incluyen pero no se limitan a 4- (isopropil)ciclohexiletilo, o 2-metil-ciclopentilpentilo. Un alquilo sustituido es un alquilo de cadena lineal , alquilo ramificado, o un grupo de cicloalquilo definido previamente, independientemente sustituido de 1 a 3 grupos o sustituyentes de halo, hidroxi, alcoxi , alquiltio, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, aciloxi , ariloxi , heteroariloxi, amino, mono- ó di- sustituido opcionalmente con grupos de alquilo, arilo o heteroarilo, amidino, urea opcionalmente sustituida con grupos de alquilo, arilo, heteroarilo o heterociclilo, aminosulfonilo opcionalmente N-mono o N,N-di-sustituidos con grupos de alquilo, arilo o heteroarilo, alquilsulfonilamino, arilsulf onilamino, heteroarilsulfon ilamino, alquilcarbonilamino, arilcarbonilamino, heteroarilcarboniiamino o lo similar. "Alquenilo"- solo o en combinaciones, significa un hidrocarburo de cadena lineal, ramificada o cíclica, que contienen de 2-20, de preferencia de 2-17, más preferiblemente de 2-10 aún más preferiblemente 2-8, más preferiblemente de 2-4 átomos de carbono, y al menos más preferiblemente de 1 -3, más preferiblemente de 1 -2 y más preferiblemente un átomo de carbono de enlace doble de carbono. En el caso de un grupo de cicloalquiio, la conjugación de más de un carbono a un doble enlace de carbono no es tal, como para conferir aromaticidad, al anillo. Los dobles enlaces de carbono a carbono ya que se contengan dentro de una porción de cicloalquilo, con la excepción de ciclopropilo, o dentro de una porción de cadena lineal o de cadena ramificada. Los ejemplos de los grupos de alquenilo, incluyen etenilo, propenilo, isopropenilo, butenilo, ciclohéxenilo, ciclohexenilaiquilo y lo similar. Un alquenilo sustituido es un alquenilo de cadena lineal, un grupo de alquenilo ramificado o de cicloalquenilo, definido previamente, independientemente sustituido de 1 a 3 grupos o sustituyentes de halo, hidroxi, alcoxi, alquiltio, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, aciloxi, ariloxi , heteroariloxi, amino mono- o di-sustituido opcionalmente con grupos de alquilo, arilo, heteroarilo o heterociclilo, aminosulfonilo opcionalmente N-mono o N , N-disustituido con grupos de alquilo, arilo o heteroarilo, alquilsulfonilamino, heteroarilsulfonilamino, alquilcarbonilamino, ari I carboni lamino, heteroaril carbonilamino, carboxi, alcoxicarbonilo, ariloxicarbonilo, heteroariloxicarbonilo, o lo similar unido en cualquier punto disponible para producir un compuesto estable. "Alquinilo" - solo o combinaciones significan un hidrocarburo recto o ramificado que contiene de 2-20, de preferencia de 2-17, más preferiblemente de 2-10 aún más preferible de 2-8, más preferible de 2-4 átomos de carbono, que contienen al menos, uno preferiblemente de un enlace triple de carbono a carbono. Los ejemplos de los grupos de alquinilo, incluyen etinilo, propinilo, butinilo y lo similar. Un alquinilo sustituido se refiere a un alquinilo de cadena lineal o de cadena ramificada, definido anteriormente, independientemente sustituido de 1 a 3 grupos o sustituyentes de halo, hidroxi, alcoxi, alquiltio, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, aciloxi, ariloxi, heteroariloxi, amino mono- o di-sustituido opcionalmente, con grupos de alquilo, arilo o de heteroarilo, amidino, urea opcionalmente sustituida con grupos de alquilo, arilo, heteroarilo o de heterociclilo, aminosulfonilo opcionalmente N-mono o N, N-di-sustituidos con grupos de alquilo, arilo o heteroarilo, alquilsulfonilamino, arilsulfonilamino, heteroaril su ifoni lamino, alquilcarbonilamino, ari I carbonilamino, heteroarilcarbonilamino o lo similar que se une en cualquier punto adecuado para producir un compuesto estable. "Alquil alquenilo" se refiere a un grupo -R-CR' = CR' " R"", en donde R es alquilo ¡nferior, o alquilo inferior sustituido, R'. R' ", R puede independientemente ser hidrógeno, halógeno, alquilo inferior, alquilo inferior sustituido, acilo, arilo, arilo sustituido, hetarilo, hetarilo sustituido, como se define abajo. "Alquilo alquinilo" se refiere a grupos -RC=CR', en donde R es alquilo inferior o alquilo inferior sustituido, R es hidrógeno, alquilo inferior sustituido por alquilo acilo, arilo, arilo sustituido, hetarilo, o hetarilo sustituido como se define abajo. "Alcoxi" denota al grupo -OR, en donde R es alquilo inferior, alquilo ¡nferior sustituido, acilo, arilo, arilo sustituido, aralquilo, aralquilo sustituido, heteroalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, cicloheteroalquilo, cicloheteroalquilo sustituido, como se define. "Alquiltio" define el grupo -SR, -S(0)n*? -2 -R, en donde R es alquilo inferior, alquilo inferior sustituido, arilo, arilo sustituido, aralquilo o aralquilo sustituido como se ha definido antes. "Acilo" significa los grupos -C(0)R, en donde R es hidrógeno, alquilo inferior sustituido con alquilo inferior, arilo, arilo sustituido, y lo similar como se ha definido en la presente.

"Ariloxi" significa los grupos OAr, en donde Ar es un arilo, arilo sustituido, heteroarilo, o un grupo de heteroarilo sustituido, como se ha definido en la presente. "Amino" significa el grupo NRR', en donde R y R' puede independientemente ser hidrógeno, alquilo inferior, alquilo inferior sustituido, arilo, arilo sustituido, hetarilo sustituido, como se define en la presente o acilo. "Amido" significa el grupo -C(0)NRR\ en donde R y R' puede independientemente ser hidrógeno, alquilo inferior, alquilo inferior sustituido, arilo, arilo sustituido, hetarilo, hetarilo sustituido como se define en la presente. "Carboxilo" significa el grupo -C(0)OR, en donde R es hidrógeno, alquilo inferior, alquilo inferior sustituido, arilo, arilo sustituido, hetarilo, hetarilo sustituido, como se define en la presente. "Arilo" - solo en combinaciones significa fenilo o naftilo opcionalmente carbocíclico unido con cicloalquilo de preferencia de 5-7, más preferiblemente de anillos de 5-6 miembros y/o opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos o sustituyentes de halo, hidroxi, alcoxi, alquiltio, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, aciloxi , ariloxi, heteroariloxi, amino mono- o di-sustituido opcionalmente con alquilo, arilo o grupos de heteroarilo, amidino, urea opcionalmente sustituida con alquilo, arilo, heteroarilo, o grupos de heterociclilo, aminosulfonilo opcionalmente N-mono o N , N-disustituido con alquilo, arilo o grupos de heteroarilo, alquilsulfonilamino, ari isulf oni lamino, heteroaril sulfonil ami no, alquilcarbonilamino, arilcarbonilamino, heteroarilcarbonilamino, o lo similar. "Arilo sustituido" se refiere al arilo opcionalmente sustituido con uno o más de los grupos funcionales, por ejemplo, halógeno, alquilo inferior, alcoxi inferior, alquiltio, acetileno, amino, amido, carboxilo, hidroxilo, ariloxi, heterociclo, hetarilo, hetarilo sustituido, nitro, ciano, tiol , sulfamido y lo similar. "Heterociclo" se refiere a un grupo carbocíclico aromático, insaturado o saturado, que tiene un solo anillo (por ejemplo morfolino, piridilo o furilo) o anillos condensados múltiples (por ejemplo nafpiridilo, quinoxalilo, quinolinilo, indolizinilo o benzo[b]tienilo y que tiene al menos un heteroátomo, tal como N, O, o S, en el anillo, el cual puede estar opcionalmente insustituido o sustituido con por ejemplo, halógeno, alquilo ¡nferior, alcoxi inferior, alquiltio, acetileno, amino, amido, carboxilo, hidroxilo, arilo, ariloxi, heterociclo, hetarilo, hetarilo sustituido, nitro, ciano, tiol, sulfamido y lo similar. "Heteroarilo" - solo o en combinaciones significa una estructura de anillo aromático monocíclico que contiene 5 ó 6 átomos en el anillo, o un grupo aromático bicíclico que tienen de 8 a 10 átomos, que contiene uno o más, de preferencia de 1 -3, aún más preferible de 1 -2 heteroátomos independientemente seleccionados del grupo de O, S, y N, y opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos o sustituyentes de halo, hidroxi, aicoxi, alquiltio, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, aciloxi, ariloxi, heteroariloxi, amino mono- o di- disustituido opcionalmente con alquilo, arilo, o grupos heteroarilo, amidino, urea opcionalmente sustituida con grupos de alquilo, arilo, heteroarilo o heterociclilo, aminosulfonilo N-mono o N, N- di-sustituido opcionalmente con grupos de alquilo, arilo o heteroarilo, alquilsulfonilamino, alquilsulfonilamino, heteroaril sulfonil ami no, alquilcarbonilamino, aril carbonilamino, heteroarilcarbonilamino o lo similar. El heteroarilo también se entenderá que incluye el S o N oxidado tal como sulfinilo, sulfonilo, N-óxido de un nitrógeno terciario del anillo. Un átomo de carbono o de nitrógeno es el punto de unión de la estructura del anillo de heteroarilo tal como un anillo aromático estable que se retiene. Los ejemplos de los grupos de heteroarilo son piridinilo, piridazinilo, pirazinilo, quinazolinilo, purinilo, indolilo, quinolilo, pirimidinilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, tienilo, isoxazolilo, oxatiadiazolilo, isotiazolilo, tetrazolilo, imidazolilo, triazinilo, furanilo, benzofurilo, indolilo y lo similar. Un heteroarilo sustituido que contiene un sustituyente unido a un carbono o nitrógeno disponible para producir un compuesto estable. " Heterociclilo" - solo o en combinaciones significa un grupo de cicloalquilo no-aromático que tiene de 5 a 10 átomos de carbono, en el cual de 1 a 3 átomos de carbono en el anillo, se reemplazan por heteroátomos de O, S o N y está opcionalmente unidos al benzo o al heteroarilo de un anillo de 5 ó 6 miembros y/o están opcionalmente sustituidos como en el caso de cicloalquilo. El heterociclilo también se entenderá que incluye el S o el N oxidado tal como el sulfinilo, sulfonilo y un N-óxido de un nitrógeno terciario del anillo. El punto de unión es un átomo de carbono o de nitrógeno. Los ejemplos de los grupos de heterociclilo son tetrahidrofuranilo, dihidropiridinilo, piperidinilo, pirrolidinilo, piperazinilo, dihidrobenzofurilo, dihidroindolilo, y lo similar. Un heterociclo sustituido contiene un sustituyente de nitrógeno que se une a un átomo de carbono o de nitrógeno adecuado para producir un compuesto estable. "Heteroarilo sustituido" se refiere a un heterociclo opcionalmente mono o poli sustituido con uno o más de los grupos funcionales, por ejemplo halógeno, alquilo inferior, alcoxi inferior, alquiltio, acetileno, amino, amido, carboxilo, hidroxilo, arilo, ariloxi, heterociclo, heterociclo sustituido, hetarilo, hetariio sustituido, nitro, ciano, tiol, sulfamido y lo similar. "Aralquilo" se refiere a un grupo -R-Ar, en donde Ar es un grupo de arilo y R es un grupo de alquilo inferior, o un grupo de alquilo inferior sustituido. Los grupos de Arilo pueden estar insustituido o sustituidos con por ejemplo, halógeno, alquilo inferior, alquilo, alcoxi, alquiltio, acetileno, amino, amido, carboxilo, hidroxilo, arilo, ariloxi, heterociclo, heterociclo sustituido, hetarilo, hetarilo sustituido, nitro, ciano, tiol, sulfamido y lo similar.

"Heteroalquilo" se refiere a un grupo -R-Het en donde Het es un grupo de heterociclo y R es un grupo de alquilo inferior. Los grupos de heteroalquilo pueden opcionalmente estar insustituido o sustituidos con por ejemplo, halógeno, alquilo inferior, alcoxi inferior, alquiltio, acetileno, amino, amido, carboxilo, arilo, ariloxi, heterociclo, heterociclo sustituido, hetarilo, hetarilo sustituido, nitro, ciano, tiol, sulfamido y lo similar. "Heteroarilalquilo" se refiere a un grupo -R-HetAr, en donde HetAr es un grupo de heteroarilo y R es alquilo ¡nferior o alquilo inferior sustituido. Los grupos de heteroarilalquilo pueden opcionalmente estar insustituidos o sustituidos con por ejemplo, halógeno, alquilo inferior, alquilo inferior sustituido, alcoxi , alquiltio, acetileno, arilo, ariloxi, heterociclo, heterociclo sustituido, hetarilo, hetarilo sustituido, nitro, ciano, tiol, sulfamido y lo similar. "Cicloalquilo" se refiere a un grupo de alquilo cíclico o policíclico divalente que contiene de 3 a 1 5 átomos de carbono. "Cicloalquilo sustituido" se refiere a un grupo de cicloalquilo que comprende uno o más de los sustituyentes, con por ejemplo halógeno, alquilo inferior, alquilo inferior sustituido, alcoxi, alquiltio, acetileno, arilo, ari loxi, heterociclo, heterociclo sustituido, hetarilo, hetarilo sustituido, nitro, ciano, tiol, sulfamido y lo similar.

" Cicloheteroarilo" se refiere a un grupo de cicloalquilo en donde uno o más de los átomos de carbono del anillo se reemplaza con un heteroátomo (por ejemplo N . O, S o P). "Cicioheteroalquilo sustituido " se refiere a un grupo de cicioheteroalquilo como se ha definido antes el cual contiene uno o más sustituyentes, tales como halógeno, alqui lo inferior, alcoxi inferior, alquiltio, acetileno, amino, amido, carboxilo, hidroxilo, arilo, ariloxi, heterociclo, heterociclo sustituido, hetarilo, hetarilo sustituido, nitro, ciano, tiol, sulfamido y lo similar. "Cicloalquil alquilo" significa un grupo -R-cicloalquilo en donde el cicloalquilo es un grupo de cicloalquilo y R es un alquilo inferior o alquilo inferior sustituido. Los grupos de cicloalquilo pueden opcionalmente estar insustituidos o sustituidos con por ejemplo halógeno, alquilo inferior, alcoxi inferior, alquiltio, acetileno, amino, amido, carboxilo, hidroxilo, arilo, ariloxi, heterociclo, heterociclo sustituido, hetarilo, hetarilo sustituido, nitro, ciano, tiol, sulfamido y lo similar. "Cicloheteroalquil alquilo" significa los grupos -R-cicloheteroalquilo, en donde R es alquilo inferior o alquilo inferior sustituido. Los grupos de cicioheteroalquilo pueden estar opcionalmente insustituidos o sustituidos con por ejemplo halógeno, alquilo inferior, alcoxi inferior, alquiltio, amino, amido, carboxilo, acetileno, hidroxilo, arilo, ariloxi, heterociclo, heterocicio sustituido, hetarilo, hetarilo sustituido, nitro, ciano, tiol sulfamido y lo similar.

Los compuestos de esta invención se pueden preparar como se mencionan en los Esquemas 1 -4. Esquema 1.

El compuesto I se puede preparar mediante la reacción del compuesto 1 con el 1 , .3-dicarbonilo sustituido apropiadamente en una mezcla de AcOH y MeOH a 80° (Holzer et al. , J. Heterocycl. Chem. (1993) 30, 865). El compuesto II el cual se obtiene mediante la reacción del compuesto I con 2,2-dimetoxipropano en la presencia de un ácido, se puede oxidar al ácido carboxílico lll, basado en los compuestos similares estructuralmente usando permanganato de potasio o clorocromato de piridinio (M. Hudlicky, (1990), Oxidations in Organic Chemistry, ACS Monographs, American Chemical Society, Washington, D.C). La reacción de una amina primaria o secundaria que tiene la fórmula HNR6R7, y el compuesto II usando DCC (M.Fujino et al., Chem Pharm. Bull (1974), 22 1857), PyBOP (J. Martínez et al., J. Med. Chem. (1988), 28, 1874) o PyBrop (J. Caste et al., Tetrahedron, (1991 ), 32, 1967), las condiciones del acoplamiento pueden dar el compuesto IV. Esquema 2.

El compuesto V se puede preparar como se muestra en el Esquema 2. El derivado 4 de Tri TBMDS se puede obtener mediante el tratamiento del compuesto 2 con TBDMSCI, e imidazol en DMF seguido por la hidrólisis del éster de etilo usando NaOH. La reacción de la amina primaria o secundaria con la fórmula NHR6R7 y el compuesto 4, que usa DCC (M.Fujino et al., Chem. Pharm. Bull. (1974), 22,1857), PyBOP (J. Martínez et al., J. Med. Chem. (1988)28,1874) o PyBrop (J. Caste et al., Tetrahedron, (1991), 32, 1967), con condiciones de acoplamiento se puede obtener el compuesto V.

Esquema 3 1ß Una síntesis específica del Compuesto 1 1 se ilustra en el Esquema 3. Comercialmente disponible la guanosina 5 se convierte al triacetato 6, como se ha descrito previamente (M.J. Robins y B. Uznanski, Can J. Chem. (1981 ), 59, 2601 -2607). El compuesto 7, se prepara por la literatura del procedimiento de Cerster y col. (J. F. Cerster, A. F. Lewis, y R. K. Robins, Org. Synthesis, 242-243), se convierte al compuesto 9 en dos etapas como se ha menciona antes (V. Nair et al. , J. Org. Chem. , (1988), 53, 3051 -3057). El compuesto 1 se obtiene por la reacción del hidrato de hidrazina con el compuesto 9, en etanol a 80°C. La condensación del compuesto 1 con el etoxicarbonilmalondialdehído en una mezcla de AcOH y MeOH a 80°C , produce el compuesto 10. El calentamiento del compuesto 10 en exceso de metilamina se obtiene el compuesto 1 1 .

VI Vil La síntesis del 1 , 3-dialdehído Vi l se describe en el Esquema 4. La reacción del 3, 3-dietoxipropionato o 3, 3-dietoxipropionitrilo o 1 , 1 , dietoxi-2-nitroetano VI (R3= C02R, CN , o N02) con formiato de etilo o de metilo en la presencia de NaH se puede obtener el dialdehído Vil (Y. Yamamoto et al . , J. Org. Chem. (1989), 54, 4734). Los compuestos de esta invención se utilizan en conjunción con los agentes de formación de imágenes radioactivas para las imágenes de la actividad coronaria. Los compuestos de esta invención son los agonistas de A2A que se piensa que proporcionan la activación específica de los receptores de A2A de adenosina en los vasos coronarios como opuestos a los receptores de A1 de la adenosina en el atrio y en los receptores de AV-nodo y/o A2 B en los vasos periféricos, por lo que se evitan los efectos secundarios indeseables. Después de la administración en una cantidad terapéutica, los compuestos de está invención causan que los vasos sanguíneos coronarios se vasodilaten para inducir el equilibrio coronario en donde la sangre de equilibrio de los vasos coronarios saludables de los vasos no saludables resultan en la falta del flujo sangu íneo a los tejidos del corazón. Dosis bajas de los agonistas de A2A pueden proporcionar la vasodilatación coronaria benéfica (menos severa) en el tratamiento de CAD crónica. Como los agonistas A2A, los compuestos de esta invención también se utilizan en la terapia adjunta con la angioplastía para inducir la dilatación, inhibir la agregación de la plaquetas y como un agente anti-inflamatorio en general. Los agonistas de A2A, tales como los compuestos de esta invención, pueden proporcionar los beneficios terapéuticos descritos antes, por la prevención de la activación neutrofílica (Purinergic Approaches in Experimental Therapeutics K. A. Jacobson y M. F. Jarvis 1997 Wiley, New York). Los compuestos de esta invención también son efectivos contra una condición conocida sin reflujo en la cual las plaquetas y los neutrófilos agregan y bloquean un vaso. Como agonistas de A2A, los compuestos de esta invención, son efectivos contra el no-reflujo por la prevención de la activación de las plaquetas y de los neutrófilos (por ejemplo se piensa que evitan la liberación del superóxido de los neutrófilos). Como los agonistas A2A, los compuestos de esta invención también se utilizan como agentes cardioprotectores a través de su acción anti-inflamatoria en los neutrófilos. Por lo tanto, se utilizan en situaciones en donde el corazón ira a través de un estado isquémico tal como un transplante. Esta invención también incluye los profármacos de los agonistas de A2A antes identificados. Un profármaco es una droga la cual ha sido químicamente modificada y puede ser inactiva biológicamente en su lugar de acción, pero será degradada y modificada por uno o más de los procesos enzimáticos o in vivo a la forma bioactiva. Los profármacos de esta invención tendrán un perfil parmacocinético diferente al principal, adecuando la absorción mejorada a través del epitelio mucoso, mejor que la formulación de la sal mejor, y/o la solubilidad y la estabilidad sistémica mejorada. Los compuestos antes identificados pueden ser preferiblemente modificados a uno o más de los grupos de hidroxilo. Las modificaciones pueden ser (1 ) los derivados de éster o de carbamato el cual se puede dividir por las estearasas o lipasas, por ejemplo; (2) los péptidos los cuales pueden ser reconocidos por una proteinasa específica o no específica; o (3) los derivados que acumulan en un sitio de acción a través de la selección de membrana o una forma de profármaco o una forma de un profármaco modificada, o cualquier combinación de (1 ) a (3) anterior. Los compuestos se pueden administrar oralmente, intravenosamente, a través de la epidermis o por cualquier otro medio conocido, en la técnica para la administración de los agentes terapéuticos. El método del tratamiento comprende ia administración de una cantidad efectiva del compuesto seleccionado, de preferencia dispersado en un portador farmacéutico. Las unidades de dosis del ingrediente activo generalmente se seleccionan del rango de 0.01 a 100 mg/kg, pero será fácilmente determinada por un especialista en la técnica, dependiendo de la vía, edad, y condiciones de administración del paciente. Esta dosis es típicamente administrada en una solución aproximadamente en 5 minutos a aproximadamente 1 hora o más antes de la formación de las imágenes coronarias. Ningún efecto toxicológico inaceptable es esperado cuando los compuestos de la invención se administran de conformidad con la presente invención. Si el compuesto final de esta invención contiene un grupo básico, una sal de adición de ácido puede ser preparado. Las sales de adición de ácido de los compuestos se preparan en una manera normal en un solvente adecuado, del compuesto principal y un exceso del ácido, tal como clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, fosfórico, acético, maleico, succínico, o metansulfónico. La sal del ácido clorhídrico es la especialmente útil. Si el compuesto final contiene un grupo ácido, las sales catiónicas se pueden preparar. Típicamente, el compuesto principal se trata con un exceso de un reactivo alcalino, tal como hidróxido, carbonato, o alcóxido, que contiene el catión apropiado. Los cationes tales como Na+, K+, Ca+2, NH4+, son ejemplos de los cationes presentes en las sales farmacéuticamente aceptables. Ciertos compuestos forman sales internas o zwitterions las cuales también se aceptan. Las composiciones farmacéuticas incluyen los compuestos de la invención, y/o los derivados de ios mismos, pueden formularse como soluciones o polvos liofilizados para la administración parenteral . Los polvos pueden ser reconstituidos por la adición de un diluyente adecuado o de otro portador farmacéuticamente aceptable para usarse. Si se usa en forma líquida, las composiciones de esta invención preferiblemente se incorporan en una solución reguladora, isotónica acuosa. Los ejemplos de los diluyentes adecuados son las soluciones salinas isotónicas normales, dextrosa al 5% normal, en agua y una solución de acetato de sodio o de amonio reguladas. Tales formulaciones líquidas son adecuadas para la administración parenteral , aunque también se pueden usar para la administración oral. Es deseable que se adiciones excipientes tales como la polivinilpirrolidinona, gelatina, hidroxicelulosa, acacia, polietileno glicol, manitol, cloruro de sodio, citrato de sodio, o cualquier otro excipiente conocido por los expertos en la técnica a las composiciones farmacéuticas incluyendo los compuestos de esta invención. Alternativamente, los compuestos farmacéuticos pueden estar encapsulados, en forma de tabletas, o preparados en emulsión o jarabe para la administración oral . El sólido farmacéuticamente aceptable o los portados líquidos se pueden adicionar para incrementar o estabilizar la composición, o para facilitar la preparación de la composición. Los portados l íquidos que incluyen jarabe, aceite de cacahuate, aceite de olivo, glicerina, salina, alcoholes y agua. Los portadores sólidos incluyen, almidón, lactosa, sulfato de calcio, dihidrato, térra alba, estearato de magnesio, o ácido esteárico, talco, pectina, acacia, agar, o gelatina. El portador puede también incluir un material de liberación sostenida, tal como el monoestearato de glicerol, o diestearato de glicerol, solo o con una cera. La cantidad del portador sólido varía, aunque se prefiere que sea entre aproximadamente 20 mg a aproximadamente 1 gramo por unidad de dosis. Las dosificaciones farmacéuticas se hacen usando técnicas convencionales tales como el molido, mezclado, granulación y compresión, cuando sea necesario, para las formas de las tabletas, o moliendo, mezclando o llenando para las formas de las cápsulas de gelatina dura. Cuando se usa un portador líquido, la preparación será en la forma de un jarabe, elixir, emulsión, o una suspensión acuosa o no-acuosa. Tal formulación líquida puede ser administrada directamente o llenar una cápsula de gelatina suave. Se prefiere que las composiciones de está invención se administren como una solución ya sea oral o intravenosamente por la infusión continua o bolo. Los ejemplos siguientes sirven para ilustrar esta invención. Los ejemplos se entenderá que no limitan el alcance de la invención, sino que proporcionan como hacer uso de los compuestos de esta invención. En los Ejemplos, todas las temperaturas se dan en °C.

Ejemplo 1 Etil 1-{9-[(4S, 2R, 3R, 5R)-3, 4-díhidroxi-5-(hi droxi metil )oxo!an -2-il] -6-aminopurin -2-il }pirazol -4-carboxilato (12). A una suspensión de 2-hidrazinoadenozina (0.025 g. 0.08 mmoles), en una mezcla de 1:1 de MeOH/AcOH se le adiciona (etoxicarbonil)malondialdehíido (0.019 g, 0.12 mmoles), y la mezcla se calienta a 80°C por 3 horas. El precipitado formado se recoge mediante filtración y se lava con EtOH, y éter con lo cual se obtiene 12. 1H RMN (DMSO-d6) d1.25(t, 3H), 3.5 (m, 1H), 3.6 (m, 1H), 3.8(d, 1H); 4.15 (d, 1H), 4.55 (m, 1H), 5.0 (t, 1H), 5.2 (d, 1H), 5.5(d, 1H), 5.9(d, 1H), 7.15-7.3 (m, 5H), 7.8 (br s, 2H), 8.1 (s, 1H), 8.4 (s, 1H), 8.9 (s, 1H) Ejemplo 2 (4S, 2R, 3R, 5R)-2-{6-amino-2-[4-(4-clorofeni!)pirazol]purin-9-i!}-5-( hidroxi meti I )oxolan-3, 4-di o (13) A una suspensión de 2-hidrazinoadenosina (0.025 g, 0.08 mmoles), en una mezcla de 1:1 de MeOH/AcOH se le adiciona 2-(4-cloro)fenilmalondialdehído (0.022g. 0.12 mmoles) y la mezcla se calentó a 80°C por 3 horas. El precipitado formado se recogió mediante filtración y se lavó con EtOH y éter con lo cual se obtuvo 13. 1HRMN (DMSO.dd) 63.5 (m, 1H), 3.6 (m, 1H), 3.8 (d, 1H), 4.15 (d, 1H), 4.2 (q, 2H), 4.55 (m, 1H), 5.9 (d, 1H), 7.45 (d, 2H), 7.75 (d, 2H), 7.75 (d, 2H), 8.25 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.9 (s, 1H).

Ejemplo 3 (4S, 2R, 3R, 5R)-2-{6-amino-2-[4-(4-metoxifeni I )pirazol]purin-9-il}-5-( hidroxi meti I )oxolano-3,4-diol (14) A una suspensión de 2-hidrazinoadenosina (0.025 g , 0.08 mmoles) en una mezcla de 1 : 1 de MeOH/AcOH se le adiciona 2-(4-metoxi)fenilmalondialdehído (0.022 g, 0.12 mmoles) y la mezcla se calienta a 80°C por 3 horas. El precipitado formado se recoge mediante filtración y se lava con EtOH y éter, con lo cual se obtiene el compuesto 14. 1 HRMN (DMS-d6) 63.55 (m, 1 H), 3.65 (m, 1 H), 3.75 (s, 3H), 3.9 (d, 1 H), 4.15 (d, 1 H), 4.6 (m, 1 H), 5.9 (d, 1 H), 6.75 (d, 2H), 7.6 (d, 2H), 8.15 (s, 1 H), 8.35 (s, 1 H), 8.8 (s, 1 H).

Ejempl o 4 (4S, 2R, 3R, 5R)-2-{6-amino-2-[4-(4-meti Ife ni I )pirazol]purin-9-il}-5-( hidroxi metil )oxolano-3,4-diol (15).

A una suspensión de 2-hidrazinoadenosina (0.025g g, 0.08 mmoles) en una mezcla de 1:1 de MeOH/AcOH se le adiciona a 2-(4-metil)fenilmalondialdehído (0.019g. 0.12 mmoles), y la mezcla se calienta a 80°c por 3 horas. El precipitado formado se recoge mediante filtración y se lava con EtOH y éter con lo cual se obtiene el compuesto 15. 1H RMN (DMSO-d6) 6 3.55 (m, 1H), 3.65 (m, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.9 (d, 1H), 4.15 (d, 1H), 4.6 (m, 1H), 5.9 (d, 1H), 6.75 (d, 2H), 7.6 (d, 2H), 8.15 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.8 (s, 1H).

Ejemplo 5 (1-{9-[(4S,2R,3R,5R)-3,4-dih¡drox¡-5-(hidroximetil)oxolan-2-il]-6-aminopurin-2-il}pirazol-4-il)-N-metilcarboxamida (16) El compuesto 12 (0.05mg, 0.12 mmoles), se le adiciona a 4 mL de metilamina (sol. Al 40 % en agua). La mezcla se calienta a 65°C durante 24 horas. Después de la concentración al vacío, el residuo se purifica usando la preparación de TLC (10 % MeOH:DCM). 1HRMN (CD3OD) d 2.90 (s, 3H), 3.78 (m, 1H), 3.91 (m, 1H), 4.13 (d, 1H), 4.34 (d, 1H), 4.64 (m, 1H), 6.06 (d, 1H), 8.11 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 9.05 (s, 1H).

Ejemplo 6 Acido 1 -{9-[(4S, 2 R,3R,5R)-3,4-di hidroxi -5-( hidroxi meti I )oxolan -2-il]-6-aminopurin-2-il}pirazol-4-carboxílico (17) El compuesto 12 (0.05 mg, 0.12 mmoles) se disuelve en un equivalente de NaOH 1N. La solución se deja agitar a temperatura ambiente durante 2 horas, luego se acidifica a pH 4. El precipitado resultante se filtra y se lava con agua y éter. 1HRMN(CD3OD) ?3.75 (m, 1H), 3.90 (m, 1H), 4.13 (d, 1H), 4.43 (d, 1H), 4.64 (m, 1H), 4.13 (d, 1H), 4.43 (d, 1H), 4.64 (m, 1H), 6.05 (d, 1H), 8.10 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 9.05 (s, 1H).

Ejemplo 7 (1-{9-[(4S52R,3R,5R)-3,4-d¡hidroxi-5-(hidroximetil)oxolan-2-il]-6-aminopurin-2-il}pirazol-4-il)-N,N-dimetilcarboxamida (18). El compuesto 18 se prepara de una manera similar a aquel del compuesto 16 usando dimetilamina en lugar de metilamina, EM 405.12 (M +1) Ejemplo 8 (1-{9-[(4S,2R,3R,5R)-3,4-dihidroxi-5-(hidroxi metil )oxolan-2-il)-6-aminopurin-2-ii}pirazol-4-il)N-etilcarboxamida (19). El compuesto 19 se prepara de una manera similar como la del compuesto 16, usando etilamina en lugar de metilamina, EM 405.35 (M + 1). Ejemplo 9 1-{9-[(4S,2R,3R,5R)-3,4-d¡hidroxi-5-(hidroximetil)oxolan-2-iI]-6-aminopurin-2-il}pirazol-4-carboxam¡da (20). El compuesto 20 se prepara de la misma manera como la del compuesto 16, usando amoniaco en lugar de metilamina, EM 377.25 (M + 1). Ejemplo 10 (1-{9-[(4S,2R,3R,5R)-3,4-dihidroxi-5-(hidroximetil)oxolan-2-il)- 6-aminopurin-2-il}pirazol-4-il)-N-(ciclopentilmetM)carboxamida (21). El compuesto 12 (0.5g. 1.2 mmoles) se disuelve en DMF seco, TBDMSCi (1.5g, 10 mmoles) e imidazol (0.68g, 10 mmoles), se le adiciona y la mezcla se calienta a 80°C durante 24 horas. El solvente se evapora y el residuo se purifica mediante una columna rápida con lo cual se obtiene la forma protegida del trisililo del compuesto 12. El derivado de trisililo (0.8g.) luego se. suspende en 1 ml. De agua y se trata con 2 ml de KOH/MeOH 1N. La mezcla se agita a temperatura ambiente por 72 horas. El solvente se elimina bajo presión reducida y el residuo se suspende en 5 ml. de agua y se acidifica a pH 5.5 con HCl 1N. El precipitado resultante se filtra y se lava con agua y éter de etilo, con lo cual se obtiene la forma de trisililo del ácido 20. El ácido derivado de trisiliio 20 (0.14g. 0.2 mmoles), luego se disuelve en 5ml de diclometano. A la solución de la adiciona HBTU (0.19g, 0.4 mmoles), HOBt (0.76g, 4 mmoles), N-metilmorfolina (0.04g, 0.4 mmoles), y DMPA cat. La mezcla se deja agitando a la temperatura ambiente durante 24 horas. La mezcla luego se lava con ácido cítrico al 10 %, con NaHC03 saturado, salmuera y se seca sobre sulfato de magnesio. El solvente se elimina y el residuo se trata con 5 ml de NH4F/MeOH al 0.5N. La solución se calienta al reflujo durante 24 horas. El solvente se evapora y el residuo se purifica mediante TLC preparativa con lo cual se obtiene el compuesto 21, EM 445.26 (M + 1).

Ejemplo 11 (1-{9-[(4S,2R,3R,5R)-3,4-dih¡droxi-5-(hidroximet¡l)oxolan-2-il]-6-aminopurin-2-il}pirazol-4-il)-N-[(4-clorofenil)metil]-carboxamida (22). El compuesto 22 se prepara de una manera similar a la del compuesto 21, usando 4-clorobencilamina en lugar de ciclopentilamina, EM 501.19 (M + 1).

Ejemplo 12 2-[(1 -{9-[(4S,2R, 3R,5R)-3,4-dihidroxi-5-(hidroximetil)oxolan-2-i!]-6-aminopuri n-2-il}pirazol-4-il)carbonilamino]acetato de etilo (23). El compuesto 23 se prepara de una manera similar a la del compuesto 21 , usando éster de metilglicina en lugar de ciclopentilamina, EM 445.26 (M + 1 ).

Ejemplo 13 Los compuestos de esta invención se ensayaron para determinar su afinidad para el receptor de A2A en una preparación de membrana de cuerpo estriado de cerdo. Primero, 0.2 mg de las membranas de estratos de cerdo se tratan con deaminasa adenosina (2 U/ mL) y una solución reguladora de Tris de 50 mM (pH= 7.4) seguido por el mezclado. A las membranas de cerdo se adiciona una solución en almacenamiento de 2 µL de DMSO diluido en serie de los compuestos de esta invención a concentraciones que varían de 10 nM a 100 microM o el control recibe 2 microL de DMSO solo, luego el antagonista de ZM 241385 en una solución reguladora de Tris (50 mM, pH de 7.4), se le adiciona para lograr una concentración final de 2 nM. Después de la incubación a 23°C . Durante 2 horas, luego las soluciones se filtran usando un cultivo de la membrana que usa lavados múltiples de las membranas (3 x). Los discos del filtro se cuentan en un cóctel de cintilación para determinar la cantidad del desplazamiento del ZM titulado desplazado por los compuestos de esta invención. Mayor que un punto de curva de 5 se usa para generar Ki's. Y el número de experimentos se indica en la columna marcada en la Tabla 1 de abajo.

Tabla 1 +++ = 10-1, 000 nM ++ = 1, 000-10, 000 nM + = mayor que 10, 000 nM - = mayor que 100, 000 nM.

Ejemplo 14 El objetivo de este experimento es para determinar las afinidades y la selectividad del enlace del receptor de un compuesto de esta invención para los receptores de adenosina de Ai , A2A, A2 B y A3.. La clonación molecular ha identificado y confirmado la existencia de cuatro subtipos de los receptores de adenosina (AdoRs), designados como AL A2A, A2B, A3AdoRs (Linden 1994). Estos subtipos de AdoR tienen distintas distribuciones anatómicas, propiedades farmacológicas, y funciones fisiológicas (Shryock and Belardinelli, 1997). El Ai y A3AdoRS acoplan las proteínas G inhibitorias (G¡/0) y reducen la actividad de adenilil ciclasa, con lo cual A2A y A2BAdoRs aumenta el contenido de cAMP intracelular mediante el acoplamiento a las proteínas de G estimuladoras (Gs). Los ligandos con elevada potencia y selectividad de tejido/órgano para los subtipos del receptor de adenosina diferentes tienen potenciales terapéuticos y de diagnóstico para una variedad de enfermedades (tales como arritmia, enfermedades del corazón isquémicas, asma, y enfermedad de Parkinson), y son los focos de esfuerzos de investigación considerable por la academia y la industria. Aquí se reporta la caracterización farmacológica y funcional de una serie de análogos de adenosina novedosa de esta invención usando líneas de células de mam íferos expresando ya sea AdoRs endógeno o AdoRs humano recombinante.

Materiales. La deaminasa de adenosina se compró a Boehringer Mannheim Biochemicals Indianapolis, IN, U . S.A. [3H]ZM241385 (Lote No.1 ), se compró a Tocris Cookson Ltd. (Langford, Bristol , UK). [3H]CPX (Lote No. 3329207) de New England Nuclear (Boston, MA, USA). CGS21680 (Lote No. SW-3R-84 y 89H4607), ÑECA (Lote No. OXV-295E), R-P IA (Lote No. WY-V-23), Rolipram y las membranas de HEK-hA2AAR se obtienen de Sigma-RB I (Natick, MA) . El WRC-0470 se prepara como se describe en la literatura (K. Ni iya et al. , J. Med. Chem .35; 4557-4561 ( 1992). El compuesto 16 de esta invención se sintetiza como se describe antes y se prepara como una solución de almacenamiento (1 0 m mol/L)en DMSO. Cultivo de la célula y preparación de la membrana- de las células PC12 se obtienen de american Type Culture Collection y el cultivo en DMEM, con sueron de bovino fetal al 5%, suero de caballo al 10 %, L. glutamina 0.5 mmol/L, penicilina 100 U/mL. estreptomicina 0.1 mg/mL, y anfotericina 2.5 µg/mL. Las células de H EK-293 estabilizan a A2BAdoRs humano recombinante de expresión (HEK-hA2ßAdoR) que se cultivan en DMEM complementado con el suero bovino fetal al 10% y G-41 8 0.5 mg/mL. Las células de CHO K1 estabil izan la expresión de AiAdoR humano recombinante (CHO-hAi AdoR) y A3AdoR (CHO-hA3AdoR) que se cultivan como monocapas en discos de cultivo de plástico de 150 mm en un medio de F-12 Ham complementado con suero bovino fetal al 10% en la presencia de G-418 de 0.5 mg/ml. Las células se cultivan en una atmósfera de C?25%/95% de aire que se mantiene a 37°C. Para hacer las membranas, las células se eliminan de las placas de cultivo en una solución reguladora de Tris-HCl 50 mmol/L enfriada con hielo (pH 7.4). Las suspensiones de las células se homogeinizan con Polytron en 4 por 30 segundos, y se centrifugan a 48, 000 por 15 minutos. Las pildoras se lavan tres veces por volver a suspenderlas en la solución reguladora de Tris-HCl enfriada con hielo y con centrifugación. La pildora final se vuelve a suspender en un volumen pequeño de Tris-HCl, se toman alícuotas y se congelan a -80°C , hasta que se usen por los ensayos de unión del receptor. La concentración de la proteína de las suspensiones de las membranas se determinan usando el método de Bradford (Bio-Rad) con el suero bovino como estándares. Ensayos de Enlace de Competencia- Los ensayos de competencia se realizan para determinar las afinidades de (K¡) de los siguientes compuestos no marcados (agentes de competencia): Los compuestos WRC-0470; el compuesto 16 de está invención, ÑECA, CGS 21680 y R-PIA para los sitios de enlace de AiAdoRs ([3H]DPCPX sobre las membranas de las células CHOhAiAdoR), los sitios de enlace de A2AAdoRs([3H)ZN241385 sobre las membranas de las células de PC12 y HEK-hA2AAR).

Los sitios de enlace de A2ßAdoR ([3H]DPCPX sobre las membranas de las células HEK-hA2ßAdoR) y los sitios de enlace de A3AdoR([125l]ABMECA sobre las membranas de la célula CHO-hA3AdoR). Las suspensiones de las membranas se incuban durante 2 horas a la temperatura ambiente en una solución reguladora de Tris-HCl 50 mmol/L (pH 7.4), que contiene ADA (1 U/ml), Gpp (NH)p (100 µM), radioligando [ ya sea [3H]ZM241385 (-1.5 a 5 mmol/L), [3H]DPCPX (2.5 A 3.0mmol/L para Ai y 30 nM para A2B) O [125l] ABMCA (1 nM)}y progresivamente concentraciones más elevadas de los agentes de competencia. Al final de la incubación, se enlazan y los radioligandos libres se separan mediante filtración a través de filtros de fibra e vidrio de Whatman GF/C usando un cultivador de tejidos Brande! (Gaithersburg, MD). Las determinaciones por triplicado se realizan para cada una de las concentraciones del agente de competencia.

Diseño del Estudio (Protocolos). La afinidad de (K¡) de los varios compuestos de CVT para el receptor de adenosina de Ai y de A?A se determinan por su potencia para competir para los sitios de enlace de [3H]CPX (A o [3H] ZM241385 (A2A) sobre las membranas derivadas de ias células de CHO-hAiAdoR, PC12 o HEK-H A2AAdoR. Los agonistas de R-PIA y GCS21680, que son selectivos para Ai y A2A respectivamente, y ÑECA, un agonista de AdoR no selectivo se usa como control . Para faci l itar la comparación y evitar la complicación de los estados de afinidad múltiples, debido al acoplamiento del receptor a las proteínas-G, los estudios de enlace de competencia se llevan a cabo en la presencia de Gpp(NH)p ( 100µM) al receptor sin acopiarse, de las G-proteínas. La afinidad de los compuestos seleccionados para los receptores de A2B y A3 se ensayaron por sus potencias para competir para los sitios de enlace de [3H] CPX (A2B) y [125l] ABM ECA (A3) sobre las membranas derivadas de las células de HEK-hA2ßAdoR y CHO-hA3AdoR.

Resultados La afinidad de (K¡) de WRC-0470; y el compuesto 16 para Ai humano, A2AAdoRs humano y de ratón, como se determinan por los estudios dei enlace de la competencia se adiciona en la Tabla 2, siguiente. Todos los compuestos muestran selectividad moderada para el receptor de A2A humano contra Ai . Además ei compuesto 16, a una concentración de 1 0µM; reduce el enlace específico de [3H] CPX (H EK-hA2BAdoR) o [125l] IBMECA (C HO-hA3AdoR) durante 20% y 22%, respectivamente.

Tabla 2 Afinidades de Enlace de los Agonistas del Receptor de adenosi na para A2AAdoRs y AiAdoRs Ki nmol/K (pKi±SEM) Los resultados de este experimento muestran que el compuesto 16 es un agonista de baja afinidad A2A- Ejemplo 15 El objetivo de este Ejemplo es para caracterizar farmacológicamente los efectos del Compuesto 16 de esta invención sobre la conductancia de la arteria coronaria.

Específicamente, los experimentos se designan para determinar 1 ) la potencia del compuesto 16 y comparada su potencia a la de la adenosi na y de otros agonistas seleccionados de A2A AdoR y 2) cual receptor de adenosi na, los subti pos de Ai o A2A AdoR reg u l a la vasod i iatación coronaria originada por ei co mpuesto 16 de esta invención. En el corazón, el receptor de adenosina A2A regula la vasodi latación coronaria causada por la adenosi na, con lo cual el receptor de Ai regula las acciones depresivas cardiacas de la adensoina, tal como los efectos dromotrópicos y cronotrópicos negativos (B loqueo de AV) . Los varios ligandos potentes y selectivos, am bos agonistas y antagonistas para el A^ y A2A AdoRs han sido sintetizados. En los agonistas del corazón de Ai AdoRs han sido propuestos para ser útiles como agentes anti-arrítmicos, con lo cual los agonistas de A2A AdoRs han sido desarrollados para la vasodilatación coronaria selectiva. Una serie de los derivados de adenosina marcados para la activación selectiva del receptor de la adenosi na de A2A (A2AAdoR) se sintetiza para los fines del desarrol lo de los vasodi latadores coronarios. Más específicamente, en este estudio, se informa sobre el efecto de una serie de agonistas novedosos de A2A Ado R en la conductancia de la arteria coronaria (vasodi latación) en corazones aislados transfundidos de coneji l los de indias.

Materiales Los conejillos de Indias (Hartley) y los ratones (Sprague Dawley) se compraron en Si monsen y Charles Rivers, respectivamente. Las WRC-0470 se preparan como se describe en la literarura (K. Niiya et al. , J. Med. Chem, 35;4557- 4561 (1992). El compueto 16 de esta invención se prepara como se describe antes. El CGS 21680 y la adenosina se compran en Sigma. La solución de Krebs-Henseleit se prepara de conformidad con los Métodos conocidos, y la solución salina al 0.9% se compra en McGraw, Inc.

Métodos. Los ratones adultos de Sprague Dawley y los conejillos de indias Hartley de sexo indistinto, que pesan de 230 a 260 gramos, y de 300 a 350 gramos, respectivamente se utilizan en este estudio. Los animales se anestesian mediante una inyección peritoneal de un cóctel que contiene la cetamina y la xilazina (cetamina 100 mg, xilazina 20 mg/ml . ). Se abre el pecho y se elimina el corazón. El corazón se lava rápidamente en una solución congelada en Krebs-Henseleit (ver abajo), y se cánula la aorta. El corazón luego se somete a una transfusión a un régimen de flujo de 10ml/min, con la solución modificada de Krebs-Henseleit (K-H), que contiene NaCI 1 17.9, KCl 4.5, CaCI2, MgS04 1 .18, KH2P04 1 -18, piruvato de 2.0 m mol/L. La solución de K-H de pH (7.4) se somete continuamente a gasificación con 95 % de 02 y 5 % de C02 y se calienta a 35 ± 5°C. El corazón se mide eléctricamente a un ciclo fijo de 340 nm (250 pulsaciones/min) usando un electrodo bipolar colocado sobre el atrio izquierdo. El estímulo eléctrico se genera por un estimulador de Grass (Modelo s48, W. Warwick, R1 ), y suministrado a través de la Unidad de aislamiento de estímulos (Modelo SI U5, Astro-Med Inc. , N .Y. ) como pulsos de onda al cuadrado de 3 mseg. En duración y amplitud de al menos dos veces el umbral de la intensidad. La presión de la transfusión coronaria (CP P) se mide usando un transductor de presión conectado a la cánula aórtica mediante una conexión en T colocada aproximadamente 3 cm arriba del corazón. La presión de transfusión coronaria se monitorea a través del experimento y se registra ya sea en un registro de carta (Registrador de Gould 2200S) o un sistema de registro de computación (Power Lab/4S, AD instruments Pty Ltd, Australia), Solo los corazones con CP P que varían de 60 a 80 mm de Hg (en la ausencia de fármacos), se util izan en el estudio. La conductancia coronaria (en ml/min/m m de Hg), se calcula como la relación entre el rango de transfusión coronaria ( 1 0 ml/min), y la presión de transfusión coronaria. En los experimentos, en los cuales el receptor de la adenosina de Ai regulada por el efecto dromotrópico negativo se mide, los electrogramos de la superficie ventricular y atrial se registran durante la colocación atrial constante. El efecto de los varios agonistas de receptor de la adenosina sobre el tiempo de conducción del atrioventriocular se determina como se ha descrito anteriormente den jenkings and Belardinelli. Circ. Res 63: 97-1 16 ( 1 988) . Las soluciones en al macenam iento del Compuesto 1 6 de está invención (5mM) y CGS 21680 (5mM) se preparan en sulfóxido de di meti lo (DMS O ), que se compra en aldrich, PS 04253MS. Una solución en almacenamiento de adenosina (1 mg/ml . ) se prepara en solución salina. Una concentración se hace de la solución en almacenamiento med iante la di lución en la solución salina con lo cual se obtiene la solución de ya sea 2X10"4 o 2X10"5 M. Estas soluciones se inyectan en la l ínea de la transfusión del aparato como bolos uses de 20µl . En algunos experimentos, las soluciones se colocan en las jeringas de vidrio de 30 ml, y los fármacos se transfunden en las cantidades necesarias para lograr las concentraciones de transfusión deseadas (por ejemplo 10, 1 00 nM, etc. ) Vasodilatación Coronaria de los agonistas de receptor de adenosina A2A. Las relaciones de la respuesta a la concentración para el efecto del Compuesto 1 6 de esta invención (0. 1 a 400 nM) y CGS21680 (0.1 a 10 nM), para aumentar la conductancia coronaria se obtienen. Después de que las mediciones de control de la presión de transfusión de la coronaria se registran, las concentraciones más elevadas progresivas de los agonistas del receptor de adenosi na se ad m i nistran hasta que se observa la vasodi latación coronaria máxima. Las respuestas del estado en reposo para cada una de las concentraciones de los agonistas del receptor de adenosina se registran . En cada uno de los corazones de esta serie (4 a 6 corazones para cada agonista) solo un agonista y una relación de respuesta-concentración se obtiene.

Efecto Vasodilatador Coronario del Compuesto 16 en la ausencia y presencia de los antagonistas del receptor de adenosina. Para determinar cual subtitpo del receptor de la adenosina (Ai o A2A) regula la vasodilatación coronaria originada por el Compuesto 12, los antagonistas del receptor de adenosina de A-i y de A2 de CPX y de ZM241385, respectivamente, se utilizan. Los corazones (n=6) se exponen al compuesto que está siendo probado ( 1 0nM), y después del efecto de esta agonista alcanza el estado en reposos, primero el CPX (60nM), y luego el ZM241 385 se adicionan a la transfusión y los cambios en el CP P se registran. En los corazones aislados trasnfundidos (n=36 de ratón y 18 de conejillos de indias) se colocan a una longitud de ciclo atrial constante de 340 mseg. , la adenosina, CGS21680 , WRC0470 , origina un incremento dependiente de la concentración en la conductancia coronaria. Los CGS21680 y WRC0470 son los agonistas más potentes probados. El compuesto 16 es aproxi madamente 10 veces más potente que la adenosina para aumentar la conductancia coronaria. Es de notar que todos los agonistas son varias veces más potentes como vasodilatadores coronarios en los ratones que en los conejillos de indias (Tabla 3).

Tabla 3 - potencia de la Adenosina y de los Agonistas del Receptor de adenosina A2 A para aumentar la conductancia coronaria en corazones aislados transfundidos de Ratones y de Conejillos de Indias.

Para determinar el subtitpo de AdoR (Ai contra A2) que es responsable para la vasodilatación coronaria observada en la presencia del Compuesto 16, el efecto de este agonista (10nM) en la conductancia coronaria se estudió en la presencia y en la ausencia de CPX, un antagonista selectivo de AiAdoR (Belardinelli et al. , 1998), y ZM241385, un antagonista selectivo de A2AAdoR (Pocher y col, 1995), a la concentración de 60 nM. Como se muestra en la Figura 1 , el compuesto 16 significativamente aumenta la conductancia coronaria a 0.22 + 0.01 ml/mm de Hg"1 min"1 de un valor de vaselina de 0.16 + 0.02 ml/mm de Hg'1 m in"1. este incremento en la conductancia coronaria, originada por el Compuesto 16 no se afecto por el CPX pero es inverso completamente por ZMX241 385 (0.17 ± 0.2 ml/mm Hg"1 min"1 ). Ejemplo 16 El objetivo de este Ejemplo se determinó para selectividad funcional del Compuesto 16 para originar la vasodilatación coronaria. Específicamente, la potencia del compuesto 16 para originar la vasodilatación coronaria (respuesta a A2A AdoR) y la prolongación del tiempo de conducción de A-V nodal (respuesta AiAdoR) se determina en los corazones de conejillos de indias y de ratones.

Materiales Los ratones de Sprague Dawley se compran en Simonsen. Los conejillos de indias de Hartley se compran en Charles River. El compuesto 16 se prepara como se describe antes. El CVT-510-2-{6-[((3R)oxolan-3-il = amino]purin-9-il}(4s, 3r, 5r)-5-(hidroximetil)oxolano-3, 4-diol se prepara de conformidad con el método de síntesis mencionado en la Patente de E. U.A. No. 5, 789, 416, descripción de la cual se menciona en la presente solo como referencia. La quetamina se compra en Fort Dodge Animal Health (Lote No. 440444) y la xilazina de bayer (Lote No. 26051 A). La solución de krebs-Henseleit se prepara de conformidad a los métodos normales, y el cloruro de sodio 0.9% se compra en McGraw, Inc. (Lote No. J8B246).

Preparación del corazón aislado transfundido Los ratones y los conejillos de indias, de cualquier sexo que pesen de 230 gramos a 260 gramos y de 300 a 350 gramos, respectivamente, se usan en este estudio. Los animales se anestesian mediante inyección peritoneal de un cóctel que contiene la quetamina y la xilazina (quetamina 1 00 mg , xilazina 20 mg/ml. ). el pecho se abre y el corazón se elimina rápidamente. El corazón se lava rápidamente en solución congelada de Krebs-Henseleit (ver abajo) y se cánula la aorta. El corazón luego se transfunde a un régimen de flujo de 10 ml/min con la solución modificada de Krebs-Henseleit (K-H) que contiene NaCI 1 17.9, KCl 4.5, CaCl2 2.5, MgS0 1 .18, KH2P04 1 .18, piruvato 2.0 mmol/L. La solución de K-H (pH 7.4) se somete a gasificación continuamente con 95 % de 02 y 5% de C02 y se calienta a 35 ± 0.5°C. El corazón se trata eléctricamente a una longitud de ciclo fijo de 340ms (250 pulsaciones/min) usando un electrodo bipolar colocado en el atrio izquierdo. El estímulo eléctrico se genera por un estimulador Grass (Modelo S48, W. Warwick, Rl), y se suministra a través de Stimuli Isolation Unit (Modelo SIU5, Astro-Med, Inc, N.Y. ), como pulsos de onda cuadrados de 3-nmec en duración y en una amplitud de al menos dos veces la intensidad del umbral.

La presión de la transfusión coronaria (C P P) se mide usando un transductor de presión, conectada a la cánula de la aorta mediante un conector de T colocada aproximadamente 3 cm arriba del corazón. La presión de la transfusión coronaria se monitorea a través del experimento y se registra ya sea en un registrador de carta (Registrador Gould 2200S), o en un sistema de registro computarizado (Powerlab/4S, AD Instruments Pty Ltd, Australia). Solo los corazones con CPP varían de 60 a 85 mm de Hg (en la ausencia de los fármacos) se usan en el estudio. La conductancia coronaria (en ml/min/mm Hg) se calcula como la relación entre el rango de transfusión coronaria ( 10 ml/min), y la presión de la transfusión coronaria. La depresión regulada del receptor de la adenosina Ai del tiempo de conducción de A-V nodal (efecto dromotrópico negativo) se mide. Los electrogramas de la superficie ventricular y atrial en ratones y el eiectrograma de haz de His en los conejillos de indias, se registran durante la colocación atrial constante. Los efectos del compuesto 16 en el tiempo de conducción atrioventricular y el estímulo-a-His-haz (intervalo de S-H) se determina como se ha descrito antes por Jenkins y Belardinelli (1988). Los efectos del compuesto 16 en la conductancia coronaria (efecto de A2A) y el tiempo de conducción atrioventricular o el intervalo de estímulo-a-His-haz (S-H) (efecto de Ai) luego se determina.

Los corazones se instrumentan para el registro conti nuo de la presión de transfusión coronaria (respuesta A2 A) y el tiempo de conducción atrioventricular (A-V) o el intervalo de S-H (respuesta de Ai ), en cada uno de los experimentos, la relación de concentración-respuesta del compuesto 16 (n=6 ratas, 4 coneji l los de indias) para incrementar la conductancia coronaria y para prolongar el tiempo de conducción A-V o el intervalo de S-H se determinó. Después de las mediciones de control del CP P y del tiempo de conducción de A-V o del intervalo de tiempo se hacen , las concentraciones más elevadas progresivas del compuesto 16 se administro hasta la vasodilatación coronaria máxi ma del tiempo de conducción de A-V nodal o de la prolongación del intervalo s-H se logran. En corazones de ratas separados (N=4) el efecto de varias concentraciones (100-400 nM) de CVT 510, un agonista de la adenosina de Ai (Snowdy y col. 1999) en el tiempo de conducción de A-V nodal se determinó y se comparó al del Compuesto 16 (0.1 - 30µM). Las curvas de concentración-respuesta para el Compuesto 16 para incrementar la conductancia de la arteria coronaria y para prolongar el tiempo de conducción de A-V nodal o el intervalo de S-H se muestran en las figuras 2 y 3. En ambas, los ratones y los conejillos de indias, el compuesto 16 incrementa la conductancia coronaria en una manera dependiente de la concentración. Las potencias (valores de EC50) para el Compuesto 16 para incrementar ia conductancia coronaria en los corazones de los ratones es de 6.4 ± 0.6 nM y en los corazones de los conejillos de indias es de 1 8.6 ± 6.0 nM. en contraste, el efecto de este agonista en el intervalo de S-H es algunas veces variable entre los corazones de los conejillos de indias y los ratones. En los corazones de los ratones, el compuesto 16 no prolonga el tiempo de conducción de A-V nodal (Figura 2 y 3) con lo cual el agonista Ai AdoR CVT510 significativamente prolonga el tiempo de conducción de A-V nodal (Figura 4). Diferente a los corazones de las ratones, en los conejil los de indias, el compuesto 16 origina una prolongación de concentración-dependiente del intervalo de S-H (respuesta de Ai ) con un valor de EC50 (potencia de 4.0 + 2.3 µM (Figura 4). Este último valor es de aproximadamente 250 veces mayor (por ejemplo el menos potente) que el valor de EC50 de 18.6 ± 6.0 nM originan la vasodilatación coronaria (respuesta de A2A Figura 3). Los resultados indican que el compuesto 16 es un vasodilatador coronario (efecto regulado de A2 AdoR) evita el efecto dromotrópico negativo (efecto regulado de AiAdoR) en los corazones de los ratones. En los corazones de los conejillos de indias, el Compuesto 16 origina algún efecto dromotrópico negativo. Sin embargo, el compuesto 16 es al menos 21 5 veces más selectivo para originar la vasodilatación coronaria que el efecto dromotrópico negativo. Las razones para la diferencia de las especies en la respuesta regulada de AiAdoR para dar respuesta por el compuesto 16 es desconocido. A pesar, en ambas especies (ratones y conejillos de indias) el compuesto 16 origina la vasodilatación coronaria máxima a concentraciones que no originan la prolongación del tiempo de conducción de A-V nodal, por ejemplo sin el efecto dromotrópico negativo. También se observa que el Compuesto 16 tiene una afinidad mayor que (por ejemplo >2 - /> „ 13 veces) para A2A que AiAdoR y que existe una reserva del receptor marcadamente mayor para la vasodilatación coronaria regulada de A2A adoR que para el efecto dromotrópico negativo regulado de Ai AdoR.

Ejemplo 17 El presente estudio se designa para la prueba de la hipótesis de que hay una relación inversa entre la afinidad (Ki o pK¡) y la duración de la acción de los receptores de la adenosina de A2A (AdoR). Específicamente, las ayudas del estudio son para determinar la relación entre la duración de la vasodilatación coronaria causada por una serie seleccionada de los agonistas de la afinidad elevada y baja de A2AAdoR en los corazones aislados de ratones y de cerdos anestesiados, y la afinidad de estos agonistas para el A2AAdoRs en el estrato de cerdos. Materiales: Los ratones (Sprague Dawley) se compran en simonen. Los cerdos de Farm se obtienen de la División of Laboratory Animal Resources, University of Kentucky. el compuesto 12, el Compuesto 13, y el Compuesto 16 de esta invención se preparan como se describe en el método anterior. El YT-0416 se prepara como se describe en la Patente de E. U .A. No. 4, 956, 345, la descripción de la cual solo se menciona en la presente como referencia. El WRC-0470 se prepara como se describe en la literatura (K. Niiya et al . , J . Med. Chem 35; 4557-4561 (1992), El CGS21680 se compró en Research Biochemicals, Inc. y en Sigma y en R-PIA (lote No. WY-V-23) se compró en research Biochemicals, Inc, H EN ECA es una donación de la Profesora Gloria Cristalii de la University of Camerino, Italia. Los agentes anestésicos: La quetamina se compra en Fort Dodge Animal Health. La xilazina se compra en Bayer. El pentibarbital de sodio se compra en The Butler Co. La fenilefrina se compra en sigma. El DMSO se compra en Sigma y en American Tissue Type Collections. La solución de Krebs-Henseleit se prepara de conformidad con los métodos normales, y la solución salina al 0.9% se compra en McGraw, Inc: En este estudio, las siguientes preparaciones de laboratorio se usan. 1 ) Los corazones aislados transfundidos de ratones; 2) los pechos abiertos de cerdos anestesiados.

Preparación del corazón aislado transfundido de ratón. Los ratones adultos de Sprague Dawley de sexo indistinto, de 230 gramos a 260 gramos se usan en este estudio.

Los animales se anestesian mediante inyección peritoneal de un cóctel que contiene la quetamina y la xilazina (quetamina 100 mg, xi lazina 20 mg/ml ) . El pecho esta abierto y el corazón se el imina rápidamente. El corazón se lava rápidamente con una solución enfriada con hielo de Krebs-Henseleit (ver abajo), y se cánula la aorta. El corazón luego es transfudido a un régimen de flujo de 1 0ml/min con una solución modificada de Krebs-Henseleit que contiene NaCI 1 17.9, KCl 4.5, CaCI 2.5, MgS04 1 .18, KH2P04 1 . 18, piruvato de 2.0 nmol/L. La solución de K-H (pH 7.4) se somete a gasificación continua con 95 % de O2 y el C02 al 5 %, y se calienta a 35 ± 0.5°C. El corazón se coloca eléctricamente a una longitud de ciclo fijo de 340 EM (250 pulsaciones/min) usando un electrodo bipolar colocado en el atrio izquierdo. El estímulo eléctrico se genera por un estimulador grass (Modelo S48, W Warwich, Rl), y se suministra a través del stimuli Isolation Unit (Modelo SI U5, astro-Med Inc. , NY), como pulsos de onda cuadrada de 3 mseg en duración y en amplitud de al menos dos veces la intensidad de umbral. La presión de la transfusión coronaria (CPP) se mide usando un transductor de presión, conectado a la cánula de la aorta mediante una conexión de T colocada aproximadamente 3 cm por arriba del corazón. La presión de la transfusión coronaria se monitorea a través del experimento y se registra ya sea en un registrador de carta (Gould Recorder 2200S), o en un sistema de registro computarizado ( PowerLab/4S , AD Instruments Pty Ltd. Australia), solo en los corazones con C P P varían de 60 a 85 m m de Hg (en la ausencia de fármacos), se usan en el estudio, la conductancia coronaria (en ml/min/mm Hg) se calcula como la relación entro el rango de la transfusión coronaria ( 10ml/m¡n) y la presión de la transfusión coronaria. Preparación de cerdos de pecho abierto anestesiados. Los cerdos de Farm de 22-27 Kg se usan para este estudio. Todos los animales reciben cuidado humano de conformidad a las l íneas de gu ía como se menciona en "The principies of laboratory Animal Care" formulado por la national society for Medical research y la "Guide for the care and use of Laboratory Animáis" preparado por el instituto of Laboratory Animal Resources y publicada por the National Institures of Health (N IH Publication No. 86-23, revisada en 1996). En adición los animales se utilizan de conformidad con las líneas de guía de la University of Kentucky Institutional Animal Care and Use Protocol . La anestesia es con quetaminas (20 mg/kg i . m. ) y pentobarbital de sodio (1 5-18 mg/kg de i.v. ). la anestesia se mantiene con el pentobarbital de sodio adicional (1 .5-2 mg/kg i.v. ) cada 15-20 minutos. La ventilación se mantiene mediante una traqueotom ía usando una mezcla de aire ambiental y 100 % de 02. El volumen total de la respiración, el rango respiratorio y la fracción de 02 en el aire inspirado se ajustan para mantener el gas sanguíneo arterial normal (ABG) y los valores de pH . La temperatura del cuerpo central se monitores con la toma de la temperatura del esófago y se mantiene con una al mohadilla de calentamiento entre 37.0 - 37.5 °C. La solución de lavado de lactato se administra mediante una vena femoral o de la oreja, a 5-7 ml/kg/min después del bolo inicial de 300-400 ml. Se inserta un catéter en la arteria femoral para monitorear la presión sangu ínea arterial y para obtener las muestras de ABG. El corazón se expone a través de una estemotomia media, y se suspende en un gancho pericardial . La presión ventricular izquierda (LVP) se mide con un transductor de punta sensible de la presión de alta fidelidad de 5F (Millar Instruments, Houston, TX) colocado en la cavidad ventricular izquierda por el ápice y asegurado con una sutura de cordón. Un segmento de la arteria coronaria descendiente anterior izquierda (LAD) próxima al origen de la rama diagonal, se disecta libre del tejido que lo rodea. Una punta de flujo perivascular de tiempo de tránsito (Transonic Systemns Inc Ithaca, NY) se coloca alrededor de este segmento para medir el flujo sanguíneo coronario (CBF), Próximo a la punta del flujo un agiocatéter de 24 g modificado se inserta en las tranfusiones intra-coronarias. Todos los datos hemodínicos se exhiben continuamente en un monitor de la computadora y se alimentan a través de un convertidos analógico-digital de 32 bit en una computadora de adquisición de datos en línea con un software acostumbrado (Augury Coyote Bay instruments, Manchester, NH). Los agonistas de A2A AdoR se disuelven en DMSO para producir las concentraciones de almacenamiento de 1 -5 mM, las cuales se diluyen en una solución salina de 0.9% y se transfunden a los ratones en 1-1.5 ml/min. Los agonistas A2AAdoR se administran intra coronarios. Para mantener ia presión sanguínea constante, se administra fenilefrina intravenosamente. La solución de fenilefrina del almacenamiento (30nM) se prepara en agua destilada. Corazones aislados transfundidos Para determinar la duración de la vaso-dilatación coronaria regulada por el receptor de A2Aadenosina causada por la adenosina y por los agonistas del receptor de adenosina, los agonistas se administran intravenosamente ya sea por inyección de bolo (protocolo A), o por la transfusión continua (protocolo B). Protocolo A: Invecciones Bolo: En cada corazón de esta serie (3 a 11 corazones para cada uno de los agonistas), el bolo de adenosina (20 µl, 2x 1 O"4 M), Los compuestos de esta invención (20 a 40 µl, 2x 10"5 M), y otros agonistas de receptor de adenosina se inyectan en la línea de la transfusión. Los tiempos a 50 % (t 0.5) y 90% (t 0.9) inversa de la reducción en CPP se miden. Cada uno de los corazones se exponen a un máximo de tres vasodilatadores. ProtocoloB: Transfusión continua: en una serie por separado de experimentos (n=4), el Compuesto 16 y la adenosina se pasan por la transfusión en la línea de la transfusión a un rango constante por un periodo de 6 minutos. Las concentraciones de la transfusión del Compuesto 16 y de la adenosina son 20 nM y 200 nM respectivamente, lo cual es aproximadamente 4x sus respectivas concentraciones previamente establecidas para originar el 50% del incremento máximo en la conductancia coronaria (EC50) en los corazones aislados transfundidos de ratones. Los tiempos de 50 % (t 0.5) y 90% (t 0.9), inversos de la reducción en CPP se miden desde el tiempo en el cual la transfusión del agonista se paro.

Duración dependiente de la Dosis de la vasodilatación máxima originada por las inyecciones de bolo dei Compuesto 16. Para determinar la dependencia de la duración de la vasodilatación coronaria máxima en la dosis del Compuesto 16, el bolos (100-300 µl) de una solución en almacenamiento de 2 x 1 0"5 M del Compuesto 16 se inyectan en la línea de la transfusión. En adición, la duración de la inyección se varía de conformidad al volumen de el bolos tal como 10, 20 y 30 sec por 100, 200, y 300 µl de bolo respectivamente. La duración del efecto máximo se mide desde el punto en el cual la reducción en CPP alcanza el punto más bajo al punto de inicio de la inversa de CP P. Relación entre la afinidad de varios agonistas para el receptor de adenosina de A2A y el tiempo inverso de su efecto para incrementar la conductancia coronaria: Estos experimentos se realizan para construir la relación entre las afinidades de los varios agonistas para el receptor de A2A adenosina y la duración de su efecto respectivo en la condutancia coronaria. Los bolos de varios agonistas se inyectan en la l ínea de la transfusión de los corazones aislados transfundidos de los ratones (n=4 a 6 para cada uno de los agonistas) y el tiempo de 90 % (t 0.9) inverso de la reducción en CPP medido. Las afinidades de los varios agonistas para receptores de adenosina A2A se determinan en las membranas del estrato de los cerdos usando un ensayo de enlace de radioligando, como se ha descrito antes. El tiempo inverso (t 0.9) de la reducción en CP P se trazan contra las afinidades (pK¡) para el receptor de la adenosina de A2A.

Cerdo con el pecho abierto Anterior a la iniciación del experimento, un periodo de estabilización de 30 minutos, enseguida para complementar toda la instrumentación. Después de la obtención de los datos hemodinámicos de la vaselina de la primera transfusión coronaria de un agonista de A2A AdoR se inicio. Las transfusiones se mantienen por 4-5 minutos para dejar LAD CBF para alcanzar un estado constante, después de lo cual la transfusión se terminó. El tiempo de recuperación de 50 % (t?.5) y 90 % (t?.9) de la vaselina CBF se registraron. De 1 0 a 1 5 minutos después de que C B F regresa a los valores de la pre-droga, una segunda transfusión con un agonista diferente se inicia. En los estudios preliminares se encuentra que la transfusión intra-coronaria de los agonistas de la adenosina producen variación de grados de la hipotensión sistémica, y por lo tanto, en todos los experimentos subsecuentes, la fenilefrina se administra intravenosamente. Las mediciones hemodinámicas se hacen antes y para seguir la iniciación de la transfusión de la fenilefrina a una dosis de 1 µg/Kg/min. La cantidad de la transfusión de la feni lefrina se ajusta durante y siguiente a las transfusiones de los agonistas de ia adenosina para mantener la presión sangu ínea arterial dentro de 5 m mHg de los valores de la pre-transfusión. El efecto de un máxi mo de tres agonistas diferentes se determina en cada uno de los experimentos.

Resultados La adenosina, los compuestos de la invención y otros derivados de adenosina se dan como bolos en la l ínea de la transfusión a concentraciones que origen igual o cerca de igual el incremento de la conductancia coronaria. Aunque la adenosina y los agonistas originan incrementos máximos iguales en la conductancia coronaria la duración de su efecto esta marcadamente diferente. La duración del efecto de la adenosina es el más corto seguido por el Compuesto 16, con lo que el CGS21680 y WRC0470 son los más largos. La duración de la vasodilatación coronaria originada por la adenosina, los compuestos de esta invención y otros agonistas se miden como el tiempo a 50 % y 90% (t 0.5 y t 0.9 respectivamente), inverso de los incrementos en la conductancia coronaria que se suman en la tabla 4.

Tabla 4 - Tiempo Inverso de la Vaso-dilatación Coronaria por los agonistas del receptor de Adenosina y de la Adenosina en los corazones aislados transfundidos de ratones.

Tiempo (en minutos) a 50% y 90% (t 0.5 y t 0.9 respectivamente) inverso de los incrementos de la conductancia coronaria causada por los agonistas del receptor de la adenosina y de la adenosina. Los valores son los significados de + SEM de las únicas determinaciones en cada una de las preparaciones. El tiempo inverso de la vasodilatación coronaria es dependiente de la afinidad de los derivados de la adenosina para los receptores de A2A del cuerpo estriado del cerebro. (Fig. 2A). Existe una relación inversa significativa (P< 0.05) (r = 0.87) entre la afinidad (PK¡) de los agonistas para el A2A AdoR y el tiempo inverso (t 0.9) de la vasodilatación coronaria originada por los mismos agonistas.

Con relación al Compuesto 16 se da cómo bolo o como una transfusión continua, la regresión de la vasodilatación coronaria es relativamente rápida. De hecho, una comparación entre una transfusión de 6 minutos de la adenosina y del Compuesto 16 a dosis que causen igual reducción en la presión de la transfusión coronaria (CPP) revela que la adenosina y el compuesto 16 tienen un tiempo si milar a través de la duración del tiempo inverso y de la vasodilatación. Ambos de t 0.5 y t 0.9 son casi idénticos. La duración de la vasodilatación coronaria por el compuesto 16 es dependiente de la dosis. El incremento del volumen de un bolo del Compuesto 16 (solución en almacenamiento de 2 x 10"5M) origina progresivamente las últimas reducciones más largas en CPP. La duración máxima de la vasodilatación coronaria (tiempo que CPP permanece en lo más bajo) incrementa como el volumen del bolo incrementa de 100µl a 200 y 300µl sin afectar la disminución máxima en CPP.

Vasodilatación Coronaria en una preparación de cerdo con el pecho abierto En los corazones in situ de una preparación del cerdo anestesiado de pecho abierto Compuesto 16 de esta invención, así como de CGS21680 y de otros agonistas de A2AAdoR (por ejemplo WCR-470 y YT-146), originan el incremento significativo en el flujo de sangre coronaria (CBF). Las dosis seleccionadas de estos compuestos dan según transfusiones intra-coronarias continuas de (4 a 5 minutos) originadas de 3.1 a 3.8 veces incrementan en CBF como se menciona en la Tabla 3 de abajo. Una vez que se ha establecido que todos los agonistas originan cerca la misma magnitud de aumentar en CBF (por ejemplo "incremento de veces") y originan cambios similares en el rango de corazón y en la presión sanguínea arterial promedio, el tiempo inverso de sus respectivos efectos de vasodilatación coronaria se determinan.

Tabla 5 Magnitud de incremento en el Flujo Sanguíneo Coronario originado por varios Agonistas del Receptor de adenosina en cerdos anestesiados con el pecho abierto.

"Incremento de veces" máxi ma en la vaselina anterior del flujo sanguíneo coronario (CBF) originado por varios receptores de adenosina. Los datos representan el significado de ± SEM de una o más mediciones en cada uno de los cerdos (n).

Como se suman en la Tabla 6, los to.s y t0.g de la vasodilatación coronaria originada por varios agonistas de A2A AdoR y de los "compuestos-CVT" son variables. El tiempo inverso del incremento en CBF originado por el Compuesto 16 de esta invención son más cortos que el de CGS21 680, WRC-0470 o YT- 146. Más importante, como en los corazones aislados transfundidos de ratón, existe una relación inversa significativa (P>0.05) (r=0.93) entre la afinidad (PK¡) de los agonistas de A2AAdoR para los receptores de A2A del cuerpo estriado del cerebro de cerdo y el tiempo inverso (t 0.9) de la vasodilatación coronaria. Existe una concordancia excelente entre el tiempo inverso de la vasodilatación coronaria causada por un número selectivo de agonistas en los corazones aislados transfundidos de ratón y en las preparaciones de cerdo con el pecho abierto anestesiado. Tabla 6 - Tiempo Inverso de la vasodílatación Coronaria originada por Varios Agonistas del Receptor de Adenosina en Cerdos Anestesiados de Pecho abierto.

El tiempo (en minutos) a 50 % y 90 % (to.s y t0.g respectivamente) inverso de los incrementos en el flujo sangu íneo coronario originado por los agonistas del receptor de adenosina. Los valores son los valores ± SWEM de una o más determinaciones en cada animal (n). El Compuesto 16 es un agonista A2AAdoR de baja afinidad y menos potente („ 1 0 veces) que el agonista prototípico CGS21680. Sin embargo el compuesto 16 es un agonista total para originar la vasodilatación coronaria. Aunque, como se muestra en este estudio, la duración de su efecto es varias veces más corto que de la afinidad elevada de los agonistas CGS21680 y WRC-0470. Por lo tanto, el Compuesto 16 es un vasodilatador coronario agonista de A2AAdoR de accionamiento corto. Debido a su duración corta de acción en comparación a la alta afinidad de los agonistas de A2AAdoR (por ejemplo WCR-0470, CGS21680) esta baja afinidad pero aún el vasodilatador coronario agonista total puede proporcionar ser " los agentes estresores" farmacológicamente ideales durante la formación de i mágenes del radionuclido del miocardio.

Claims

REIVINDICACIONES 1. Un compuesto que tiene la fórmula: en donde R1 = CH2OH, -CONR5R6; R se selecciona independientemente del grupo que consiste de alquilo de C1-15, halo, N02, CF3, CN, OR20, SR20, N(R20)2, S(0)R22, S02R22, SO2N(R20)2, SO2NR20COR22, SO2NR20CO2R22, SO2NR20CON(R20)2 NR20 C02R22, NR20 CON(R20) NHR23, COR20, C02R20, CON(R20)2, CONR20SO2R22, NR20SO2R22, SO2NR20CO2R22, OCONR20SO2R22, OC(0)R20, C(0)OCH2 OC(0)R2°, y OCON(R20)2, -CONR7 R8, alquenilo de C2-15, alquinilo de C2-15, heterociclo, arilo, y heteroarilo, en donde alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heterocicliio y los sustituyentes de heteroarilo se sustituyen opcionalmente de 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de halo, alquilo, N02, heterociclilo, arilo, heteroarilo, CF3, CN, OR20, SR20, N(R20)2l S(0)R22, S02R22, SO2N(R20)2, S02NR20 COR22, SO2NR20CO2 R22, SO2NR20CON(R20)2, N(R20)2, NR20CON(R22)2, R20CO N(R20)2, NR20C(N R 0)NHR22, COR20, C02 R20, CON(R20)2, CONR20SO2R22, NR20SO2R22, S02 NR20CO2R22, OCONR20 S02 R22, 0C(0)R20, C(0)OCH2 OC(0)R20, y OCON (R20)2 y en donde el heteroarilo opcionalmente sustituido, arilo o los sustituyentes de heterociclilo están opcionalmente sustituidos por halo, N02, alquilo, CF3_ amino, mono, o di-alquilamino, alquilo, o arilo, o amida de heteroarilo, NCOR22, NR20SO2 R22, COR20, C02R20, CON(R20)2, NR20CON(R20)2 OC(0)R20, OC(O)N(R20)2, SR20, S(0)R22, S02R22, SO2N(R20)2, CN, o OR20; R5 y R6 cada uno individualmente se selecciona de H , alquilo de C1-1 5, que está opcionalmente sustituido con 1 a 2 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo de halo, N02, heterociclilo, arilo, heteroarilo, CF3, CN , OR20, SR20, N(R20)2, S(0)R22, S02R22, SO2N(R20)2, SO2NR20COR22, SO2NR20CO2R22, SO2NR20CO(R20)2 N(R20)2, NR20COR22, NR20CO2 R22, NR20CON(R20)2, NR20C(NR20)NHR22, COR20' C02R20, CON(R20)2, CON R20SO2R22, N R20SO2R22, SO2N R20CO2R22 OCONR20SO2R22, OC(0)R2°, C(0)OCH2OC(0)R20 y OCON(R20)2 en donde cada uno del arilo opcionalmente sustituido, arilo o el sustituyente de heterociclilo está opcionalmente sustituido con halo, N02, alquilo, CF3, amino, monoalquilamino, dialquilamino, alquilamida, arilamida, heteroarilamida, NCOR22, NR20SO2R22, COR20' C02R20, CO N(R20)2, NR20CON(R20)2. OC(0)R2°, OC(O)N(R20)2, SR20, S(0)R22, S02R22, S02 N (R20)2, CN , y OR20, R7 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo de C1-15, alquenilo de C2-?s, alquinilo de C2-15, heterociclilo, arilo, y heteroarilo, en donde el alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heterociclilo, y los sustituyentes de heteroarilo se sustituyen opcionalmente de 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo de halo, N02, heterociclilo, arilo heteroarilo, CF3, CN, OR20, SR20, N(R20)2, S(0)R22, S02R22 SO2N(R 0)2, SO2NR20COR22, SO2NR20CON2R22 SO2NR20CON(R20)2, N(R20)2, NR20COR22, NR20CO2R22 NR20CON(R20)2, NR20C(NR20)NHR22, COR20, C02R20, CON(R20)2 CONR20SO2R22, NR 0SO2R22, SO2NR20CO2R22, OCONR20SO2R22 OC(0)R20, C(0)OCH2OC(0)R20 y OCON(R20)2 y en donde cada uno del heteroarilo opcionalmente sustituido, arilo y heterociclilo sustituido esta opcionalmente sustituido con halo, NO2, alquilo, CF3, amino, mono- o di-alquilamino, alquilo o arilo o heteroaril amida, NCOR22, NR20SO2R22, COR20, C02R20, CON(R20)2, NR20CON(R20)2, OC(O)R20, OC(O)N(R20)2, SR20, S(O)R22, SO2N(R20)2l CN, y OR20; R8 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo de C1-15, alquenilo C2-15, alquinilo C2-15, heterociclilo, arilo, y heteroarilo, en donde alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heterociclilo, y los sustituyentes de heteroarilo se sustituyen opcionalmente de 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de halo, NO2, heterociclilo, arilo, heteroarilo, CF3, CN, OR20, SR20, N(R20)2l S(0)R22, SO2R22, SO2N(R20)2, SO2NR20COR22, S02NR20C02R22, SO2NR20CON(R20)2, N(R20)2, N R20COR22, N R20CO2R22' NR20CON(R20)2, N R20C(NR20)N H R22, COR20, C02R20, CON(R20)2, CON R20SO2R22, NR20SO2R22, SO2NR20CO2R22, OCONR20SO2R22, OC(0)R20, C(0)OCH20C(0) R20, y OCON(R20)2, y en donde cada uno del heteroarilo opcionalmente sustituido, arilo, y el sustituyente de heterociclilo está opcionalmente sustituido con halo, NO2, alquilo, CF3 l amino, mono- o di-alquilamino, arilo o arilo o heteroarilamida, NCOR22, N R20SO2R22, COR20, CO2R20, CON(R20)2, NR20CON(R20)2, OC(0)R20, OC(O)N(R20)2, SR20, S(0)R22, S02R22, SO2N(R20)2, CN y OR20; R20 se selecciona del grupo que consiste de H, alquilo de C1 -15, alquenilo de C2-15, alquinilo de C2-15, heterociclilo, arilo, y heteroarilo, en donde los sustituyentes de alquilo, alquenilo, alquinilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo se sustituyen opcionalmente de 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados de halo, alquilo, mono- o dialquilamino, alquilo, arilo, o heteroarilamida, CN , O-alquilo de C1 -15, CF3, arilo, y heteroarilo; R22 se selecciona del grupo que consiste de alquilo de C1-15, alquenilo de C2-15, alquinilo de C2-15, heterociclilo, . arilo y heteroarilo, en donde el alquilo, alquenilo, alquinilo, heterociclilo, arilo, y los sustituyentes de heteroarilo se sustituyen opcionalmente de 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente de halo, alqui lo, mono- o dialquilamino, alquilo o arilo o heteroarilamida, CN, O-C1-6 - alquilo, CF3, arilo, y heteroarilo, y en donde R2 y R4 se seleccionan del grupo que consiste de H, alquilo de C1-6, y arilo, en donde los sustituyentes de alquilo y de arilo están opcionalmente sustituidos con halo, CN, CF3, OR20 y N(R20)2, con la condición de que cuando R2 no es hidrógeno, luego R4 es hidrógeno, y en donde R4 no sea hidrógeno, luego R2 es hidrógeno. 2. El compuesto de conformidad con la reivindicaciónl , caracterizado porque R3 se selecciona del grupo que consiste de alquilo de C1-1S, halo, CF3, CN, OR20, SR20, S(0)R22, S02R22, SO2N(R20)2, COR20, COR20, C02R20, -CONR7R8, arilo y heteroarilo en donde ios sustituyentes de alquilo, ariio y heteroarilo se sustituyen opcionalmente de 1 a 3 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de halo, arilo, heteroarilo, CF3, CN, OR20, SR20, S(0)R22, S02R22, SO2N(R20)2, COR20, C02R20, CON(R20)2 y en donde cada uno de los sustituyentes de heteroarilo y arilo está opcionalmente sustituido con halo, alquilo, CF3, CN, y OR20; R5 y R6, cada uno independientemente se selecciona del grupo de H, alquilo de C1-15, opcionalmente sustituido con un arilo sustituido que se sustituyente opcionalmente con arilo está opcionaimente sustituido con halo, o CF3; R7 se selecciona del grupo que consiste de alquilo de C1-15, aiquinilo de C1-15, arilo, y heteroarilo, en donde el alquilo, alquinilo, arilo, y los sustituyentes de heteroarilo se sustituyen opcionalmente de 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de halo, arilo, heteroarilo, CF3, CN, O R20, y en donde cada sustituyente de arilo y de heteroarilo opcional, está opcionalmente sustituido con halo, alquilo, CF3, CN , y O R20. R8 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo de C1-15. R20 se selecciona del grupo que consiste de H , alquilo de C1 -4, y ariio, en donde los sustituyentes de alquilo y arilo están opcionalmente sustituidos con un sustituyente de alquilo; y R22 se selecciona del grupo que consiste de alquilo de C1-4 y arilo, en donde los sustituyentes de alqui lo y arilo se sustituyen opcionalmente de 1 a 3 grupos alquilo. 3. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado porque R3 se selecciona del grupo que consiste de alquilo de C1-15, halo, CF3, CN, OR20, C02R20, -CONR7 R8, arilo y heteroarilo, en donde el alquilo, arilo y los sustituyentes de heteroarilo se sustituyen opcionalmente de 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de halo, alquilo, arilo, CF3, CN , OR20, C02R20 y CO N(R20)2 y en donde cada uno de los sustituyentes de heteroarilo y arilo están opcionalmente sustituido con halo, alquilo, CF3CN, y OR20, R5 y R6 cada uno independientemente se selecciona de hidrógeno y alquilo de C?-6; R7 se selecciona del grupo que consiste de alquilo de C1-10, alquilo, arilo y heteroarilo, en donde los sustituyentes de alquilo, arilo y heteroarilo están opcionalmente sustituidos de 1 a 2 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de halo, arilo, heteroarilo, CF3, C N, y O R20 y en donde cada uno de los sustituyentes de heteroarilo opcional y arilo está opcionalmente sustituido con halo, alquilo, CF3 CN y OR20; R8 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo de C1.5; y R20 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo de C1-4. 4. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado porque R3 se selecciona del grupo que consiste de alquilo de C1-10, halo, CF3, CN, C02R20, -CONR7R8, arilo y heteroarilo, en donde los sustituyentes de alquilo, arilo y heteroarilo se sustituyen opcionalmente de 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de halo, alquilo, CF3, CN, OR20, y CON(R20)2; R5 y R6 cada uno individualmente se selecciona de hidrógeno, alquilo de Ci-ß; R7 se selecciona del grupo que consiste de alquilo de C1-10, arilo y heteroarilo, en donde los sustituyentes de alquilo, arilo y heteroarilo, se sustituyen opcionalmente de 1 a 2 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de halo, arilo, heteroarilo, CF3, CN, OR 20 y en donde cada uno de los sustituyentes de heteroarilo y de arilo opcionales, está sustituidos opcionalmente con halo, alquilo, CF3, CN, y OR20; R8 se selecciona de hidrógeno y alquilo de d-15 y R20 se selecciona de hidrógeno y alquilo de C1-4. 5. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R3 se selecciona del grupo que consiste de alquilo de C1-10, halo, CF3, CN, OR20, CO2R20, -CONR7R8 y arilo; en donde los sustituyentes de alquilo y arilo se sustituyen opcionalmente de 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de halo, alquilo, CF3, CN, OR20 y CON(R20)2; R5 y R6 cada uno individualmente se seleccionan del grupo que consiste de hidrógeno, y alquilo de C1-6; R7 se selecciona del grupo que consiste de alquilo de C1-10, arilo, y heteroarilo, en donde los sustituyentes de alquilo, arilo y heteroarilo se sustituyen opcionalmente de 1 a 2 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de halo, arilo, heteroarilo, CF3, CN y OR20 y en donde cada sustituyente de arilo o de heteroarilo está opcionalmente sustituido con halo, alquilo, CF3, CN, y OR20; R8 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno y de alquilo de C1- 5; y R20 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo de C1-4 6. El compuesto de conformidad con la reivindicación l , caracterizado porque R1 es -CH2O H R3 se seleccione del grupo que consiste de C02R2°, -CONR7R8, y arilo, en donde el sustituyente de arilo está opcionalmente sustituido de 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de halo, alquilo de C?-ß, CF3, CN, OR20, y CON(R20)2; R7 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo C1-10, y arilo, y en donde los sustituyentes de alquilo y de arilo se sustituyen opcionalmente de 1 a 2 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de halo, arilo, CF3, CN y OR20 y en donde cada uno de los sustituyentes de arilo opcional, está opcionalmente sustituido con halo, alquilo, CF3CN, y OR20, R8 se selecciona de hidrógeno, y alquilo de C1-15; y R20 se selecciona de hidrógeno y alquilo de C1 -4 7. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado porque R1 es -CH2OH, R3 se selecciona del grupo que consiste de C02R20, -CON R7R8 y arilo en donde el sustituyente arilo está opcionalmente sustituido de 1 a 2 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de halo, alquilo de C?-ß, CF3, y OR20; R7 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo de C1-8 y arilo, en donde los sustituyentes de alquilo y ari lo están opcionalmente sustituidos, con un sustituyente seleccionado de halo, arilo, CF3, CN, y OR20 y en donde cada sustitutyente de arilo opcional esta opcionalmente sustituido con halo, alquilo, CF3, CN u O R20; R8 se selecciona de hidrógeno, alquilo de Ci -s; y R20 se selecciona de hidrógeno y alquilo de C1-4 8. El compuesto de conformidad con la reivindicaciónl , caracterizado porque R1 es -CH2OH; R3 se selecciona del grupo que consiste de C02R20, -CONR7R8, y arilo que está opcionalmente sustituido con 1 a 2 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de halo, alquilo de C? -3, CF3 y OR20; R7 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, y alquilo de C1-8, que está opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado de halo, CF3, CN y OR20; R8 se selecciona de hidrógeno y alquilo de C1 -3; y R20 se selecciona de hidrógeno, y alquilo de C1 -4; 9. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado porque R1 es -CH2OH; R3 se selecciona del grupo que consiste de CO2R20, -CONR7R8, y arilo que esta opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de halo, alquilo de C?-3l y OR20; R7 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo de C? -3 que está opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado de halo, CF3, CN y OR20; R8 es hidrógeno; y R20 se selecciona de hidrógeno y alquilo C1 -4. 10. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado porque R1 es -CH2OH; R3 se selecciona del grupo que consiste de C02R20, -CONR7R8 y arilo que esta obsionalmente sustituido con un substutuyente seleccionado de halo, alquilo, de C?-3 y OR20; R7 se selecciona de hidrógeno y alquilo de C?-3; R8 es hidrógeno; y R20 se selecciona de hidrógeno y alquilo de C1 -4. 1 1 . El compuesto de conformidad con la reivindicación 10, caracterizado porque R7 es un metilo. 12. El compuesto de conformidad con la reivindicación 10, caracterizado porque R3 es -C02Et 13. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado porque R1 es -CONHEt; R3 se selecciona del grupo que consiste de C02R20, -CONR7R8, y arilo que esta opcionalmente sustituido de 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de halo, alquilo de C1-6, CF3 CN , OR20, y CON(R20)2; R7 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo de C1 -10, y arilo, en donde los sustituyentes de alquilo y arilo están opcionalmente sustituidos de uno a dos sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de halo, arilo, CF3, CN, y OR20, y en donde cada uno del sustituyente de arilo opcional está opcionalmente sustituido con halo, alquilo, CF3, CN y OR20; R8 se selecciona de hidrógeno y alquilo de C1-15; y R20 se selecciona de hidrógeno y alquilo de C?-4- 14. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R1 es -CONHEt; R3 se selecciona del grupo que consiste de C02R20' -CONR7R8, y arilo que está opcionalmente sustituido de 1 a 2 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de halo, alquilo de C?-6, CF3 y OR20, R7 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo de C1-8 y arilo, en donde los sustituyentes de alquilo y arilo están opcionalmente sustituidos con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de halo, arilo, CF3, CN, y OR20 y en donde cada sustituyente de arilo opcional esta opcionalmente sustituido con halo, alquilo, CF3, CN y OR20; R8 se selecciona de hidrógeno y, alquilo de Ci-s; y R20 se selecciona de hidrógeno y alquilo de C1-4. 15. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R1 es -CONHEt; R3 se selecciona del grupo que consiste de C02R20, -CONR7R8, y arilo que está opcionalmente sustituido con 1 a 2 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de halo, alquilo de C?-3, CF3 y OR20; R7 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, y alquilo de Ci-ß que está opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado de halo, CF3, CN y O R20; R8 se selecciona de hidrógeno, y alquilo de C1 -3; y R20 se selecciona de hidrógeno y alquilo de C1 -4. 16. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado porque R1 es -CON H Et; R3 se selecciona del grupo que consiste de C02R20, -CONR7R8, y arilo que está opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado de halo, alquilo de C^ y OR20; R7 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo de C1-3 que esta opcional mente sustituido con un sustituyente seleccionado de halo, CF3 CN y O R20; R8 es hidrógeno; y R20 se selecciona de hidrógeno y alquilo de C? .4. 17. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado porque R1 es -CON HEt; R se selecciona del grupo que consiste de C02R 20 , -CONR7R8, y arilo que esta opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado de halo, alquilo de C?-3 y OR20; R7 se selecciona de hidrógeno y alquilo de C? -3; R8 es hidrógeno; y R20 se selecciona de hidrógeno y alquilo de C1-4. 19. El compuesto de la materia de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado porque el compuesto se selecciona de Etil 1 -{9-[(4S, 2R, 3R, 5R)-3,4-dihidroxi-5-(hidroximetil)oxolan- 2-il]-6-aminopurin-2-il}pirazol-4-carboxilato, (4S, 2R, 3R, 5R)-2-{6-amino-2-[4-(4-clorofenil)pirazolil]purin-9-il}-5- (hidroximetil)oxolano-3, 4-diol , (4S, 2R, 3R, 5R)-2-{6-amino-2~[4-(4-metoxifenil)pirazolil]purin-9-il}-5-(h¡droximet¡l)oxolano-3, 4-diol, (4S, 2R, 3R, 5R)-2-{6-am¡no-2-[4-(4-metilfenii)p¡razol¡l]purin-9-il}-5-(hidroximetil)oxolano-3,4-diol, (1 -{9-[(4S, 2R, 3R, 5R)-3,4-dihidroxi-5-(hidroximetil)oxolan-2-il]-6-aminopurin-2-il]pirazol-4-il)-N-meticarboxamida, ácido 1 -[9-[(4S, 2R, 3R, 5R)-3,4-dihidroxi-5-(hidroximetil)oxolan-2-iI]-6-aminopurin-2-il}pirazol-4-carboxílico, (1 -{9-[(4S, 2R, 3R, 5R)-3,4-dihidroxi-5-(hidroximetil)oxolan-2-il]-6-aminopurin-2-il}pirazol-4-il)-N , N-dimetilcarboxamida, (1 -{9-[(4S , 2R, 3R, 5R)-3, 4-dihidroxi-5-(hidroximetil)oxolan-2-il]-6-aminopurin-2-il}pirazol-4-il)-N-etilcarboxamida, 1 -{9-[(4S, 2R, 3R, 5R)-3,4-dihidroxi-5-(hidroximetil)oxolan-2-il]-6-aminopurin-2-il} pirazol-4-carboxamida, 1 -{9-[(4S, 2R, 3R, 5R)-3,4-dihidroxi-5-(hidroximetil)oxolan-2-il]-6-aminopurin-2-}pirazoi-4-il)-N-(ciclopentilmetil)carboxamida, (1 -{9-[(4S, 2R, 3R, 5R)-3,4-dihidroxi-5-(hidroximetil)oxolan-2-il]-6-aminopuhn-2-il}pirazo1-4-il)-N.[(4-clorofenil)metil]carboxamida, 2-[(1 -{9-[(4S, 2R, 3R, 5R)- 3,4-dihidroxi-5-(hidroximetil)oxolan-2-il]-6-aminopurin-2-il}pirazol-4-il)carbonilamino]acetato de etilo y mezclas de los mismos. 20. El método para la estimulación de la vasodilatación coronaria en un mamífero mediante la administración al mam ífero de una cantidad terapéuticamente afectiva de un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , que es suficiente para el estrés del corazón e inducir la situación de equilibrio coronario para los fines de la formación de imágenes del corazón. 21 . El método de conformidad con la reivindicación 20, caracterizado por que la cantidad terapéuticamente efectiva varía de aproximadamente 0.01 a aproximadamente 100 mg/kg por peso del mamífero. 22. El método de conformidad con la reivindicación 20, caracterizado por que el mamífero es un humano. 23. La composición farmacéutica que comprende el compuesto de conformidad con la reivi ndi cación 1 , y uno o m ás excipientes farmacéuticos. 24. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 23, caracterizada por que la composición farmacéutica esta en la forma de una solución. 25. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 23, caracterizada por que la composición es útil como un anti-inflamatorio en terapia conjunta de la angioplastía, como un inhibidor de la agregación de las plaquetas, y como un inhibidor de plaquetas y de la activación de neutrófilos.