CN104744540A

CN104744540A - 一种制备瑞加德松的方法

Info

Publication number: CN104744540A
Application number: CN201310732545.7A
Authority: CN
Inventors: 刘伟; 张志刚; 任真
Original assignee: SHANGHAI ZIYUAN PHARMACEUTICAL CO Ltd
Current assignee: SHANGHAI ZIYUAN PHARMACEUTICAL CO Ltd
Priority date: 2013-12-26
Filing date: 2013-12-26
Publication date: 2015-07-01

Abstract

本发明属于药物化学领域，公开了一种制备瑞加德松的方法。本发明所述制备瑞加德松的方法，以式III所示化合物为反应原料与2-甲酰基-3-氧代丙酸乙酯在异丙醇中发生环化反应，生成式IV所示化合物；之后以式IV所示化合物为底物，与甲胺的甲醇溶液发生酰化反应，生成式V所示化合物；然后在甲醇溶液中，式V所示化合物与四丁基氟化铵反应脱去羟基保护制得瑞加德松。本发明所述制备瑞加德松的方法以甲胺的甲醇溶液为反应介质和试剂，在常压条件下反应，一步反应生成甲酰胺化合物，无需经过水解后形成羧酸衍生物再进行酰化反应，缩短了反应步骤，避免使用高压反应设备，降低了生产投入成本，提高了生产安全系数，更适合大规模生产。

Description

一种制备瑞加德松的方法

技术领域

本发明属于药物化学领域，具体涉及一种制备瑞加德松的方法，即一种制备（1-{9[4S,2R,3R,5R]-3,4-二羟基-5-（羟甲基）氧杂环戊-2-基]-6-氨基嘌呤-2-基}吡唑-4-基）-N-甲基甲酰胺的方法。

背景技术

瑞加德松，是一种具有高度选择性的腺苷A_2A受体激动剂，用于放射性核素心机灌注成像应激剂药物，作为心脏影像的心脏血管舒张剂已经在美国进行临床应用。

瑞加德松，化学名为（1-{9[4S,2R,3R,5R]-3,4-二羟基-5-（羟甲基）氧杂环戊-2-基]-6-氨基嘌呤-2-基}吡唑-4-基）-N-甲基甲酰胺，结构式如下：

美国专利第6403567号披露了该化合物及用于制备该化合物的方法。通过2-肼腺苷在乙醇溶液中回流条件下与2-甲酰基-3-氧代丙酸乙酯反应，生成1-{9[4S,2R,3R,5R]-3,4-二羟基-5-（羟甲基）氧杂环戊-2-基]-6-氨基嘌呤-2-基}吡唑-4-甲酸乙酯。然后，以该甲酸乙酯的核苷衍生物为底物，用叔丁基二甲基氯硅烷为保护剂，在DMF中用咪唑做催化剂，生成1-{9[4S,2R,3R,5R]-3,4-二羟基-5-（羟甲基）氧杂环戊-2-基]-6-氨基嘌呤-2-基}吡唑-4-甲酸乙酯的三甲基硅烷衍生物。1-{9[4S,2R,3R,5R]-3,4-二羟基-5-（羟甲基）氧杂环戊-2-基]-6-氨基嘌呤-2-基}吡唑-4-甲酸乙酯的三甲基硅烷衍生物经碱水解，形成羧酸物，再与甲胺反应，生成（1-{9[4S,2R,3R,5R]-3,4-二羟基-5-（羟甲基）氧杂环戊-2-基]-6-氨基嘌呤-2-基}吡唑-4-基）-N-甲基甲酰胺的三甲基硅烷衍生物。（1-{9[4S,2R,3R,5R]-3,4-二羟基-5-（羟甲基）氧杂环戊-2-基]-6-氨基嘌呤-2-基}吡唑-4-基）-N-甲基甲酰胺的三甲基硅烷衍生物在甲醇溶液中与四丁基氟化铵反应，生成化合物（1-{9[4S,2R,3R,5R]-3,4-二羟基-5-（羟甲基）氧杂环戊-2-基]-6-氨基嘌呤-2-基}吡唑-4-基）-N-甲基甲酰胺，即瑞加德松。

美国专利第7732595号对瑞加德松的另外一种制备方法进行了详尽的描述。以2-氯腺苷为底物，在40-45℃下与水合肼反应，生成2-肼基腺苷。2-肼基腺苷与2-甲酰基-3-氧代丙酸乙酯反应，生成1-{9[4S,2R,3R,5R]-3,4-二羟基-5-（羟甲基）氧杂环戊-2-基]-6-氨基嘌呤-2-基}吡唑-4-甲酸乙酯。该甲酸乙酯的核苷类似物在50-70℃下在压力反应器中与甲胺水溶液反应，生成化合物（Ⅰ）（1-{9[4S,2R,3R,5R]-3,4-二羟基-5-（羟甲基）氧杂环戊-2-基]-6-氨基嘌呤-2-基}吡唑-4-基）-N-甲基甲酰胺，即瑞加德松。反应式如下：

同时，CV公司的J.Zablocki等人2001年在《NUCLEOSIDES,NUCLEOTIDES&NUCLEIC ACIDS（20(4–7),343–360(2001)）》上同时发表了关于化合物（Ⅰ）的制备方法，即（1-{9[4S,2R,3R,5R]-3,4-二羟基-5-（羟甲基）氧杂环戊-2-基]-6-氨基嘌呤-2-基}吡唑-4-基）-N-甲基甲酰胺的制备方法。

在US7732595制备瑞加德松的反应中，甲胺与1-{9[4S,2R,3R,5R]-3,4-二羟基-5-（羟甲基）氧杂环戊-2-基]-6-氨基嘌呤-2-基}吡唑-4-甲酸乙酯的反应需要在加热条件下压力反应器中进行，对于合成路线的设备要求较高，安全系数较低，设备成本较高。同时，甲胺在受热受压下泄露，对环境空气影响较大。

在US6403567制备瑞加德松的反应中，需要先对甲酸乙酯衍生物进行水解生成羧酸衍生物，分离后再在DCC以及HOBT的催化下与甲胺反应生成制备（1-{9[4S,2R,3R,5R]-3,4-二羟基-5-（羟甲基）氧杂环戊-2-基]-6-氨基嘌呤-2-基}吡唑-4-基）-N-甲基甲酰胺的三甲基硅烷衍生物，去保护生成瑞加德松。但水解后酰化的反应路线过于庸长，酰化操作需要用到复杂催化剂，反应控制困难，杂质增加。

而在《NUCLEOSIDES,NUCLEOTIDES&NUCLEIC ACIDS》的文献报道中，1-{9[4S,2R,3R,5R]-3,4-二羟基-5-（羟甲基）氧杂环戊-2-基]-6-氨基嘌呤-2-基}吡唑-4-甲酸乙酯的三甲基硅烷衍生物，需进行硅胶层析分离，才能进行投入下一步水解反应，不利于中间体的质量控制和生产放大。

发明内容

有鉴于此，本发明的目的在于针对现有技术的缺陷，提供一种制备瑞加德松的方法。本发明所述制备方法反应路线较短，反应容易实现并可大规模制备瑞加德松。

为实现本发明的目的，本发明采用如下技术方案：

一种制备瑞加德松的方法，包括：

步骤1、式III所示化合物在异丙醇溶液中与2-甲酰基-3-氧代丙酸乙酯发生环化反应生成式IV所示化合物;

步骤2、式IV所示化合物在甲胺的甲醇溶液中酰化生成式V所示化合物；

步骤3、式V所示化合物在甲醇溶液中与四丁基氟化铵反应脱去羟基保护即得瑞加德松；

作为优选，步骤1所述环化反应中所述式III所示化合物、2-甲酰基-3-氧代丙酸乙酯与异丙醇的质量比为1:（0.23～0.45）:（10～20）。

作为优选，步骤2所述酰化反应中所述式IV所示化合物与甲胺的甲醇溶液的质量比为1:15～1:50。

作为优选，步骤3所述脱保护反应中所述四丁基氟化铵的用量为所述式IV所示化合物重量的0.8倍～2倍。

作为优选，步骤3还包括瑞加德松分离步骤，所述分离为将反应液加入正己烷中搅拌过滤后收集固体即得瑞加德松。

作为优选，步骤3还包括瑞加德松纯化步骤，所述纯化为将分离得到的瑞加德松以甲醇与二氯甲烷的混合溶液为流动相进行硅胶柱层析。

本发明还提供了一种式III所示化合物，

本发明还提供了一种式III所示化合物的制备方法，包括：

步骤a、在有机溶剂中、在催化剂作用下，以叔丁基二甲基氯硅烷为保护剂，对2-氯腺苷的羟基进行保护得到式II所示化合物；

步骤b、式II所示化合物在醇类溶剂中与水合肼发生取代反应生成式III所示化合物；

作为优选，步骤a所述有机溶剂为二甲基甲酰胺或吡啶。

作为优选，步骤a所述催化剂为咪唑。

本发明所述制备瑞加德松的方法，以式III所示化合物为反应原料与2-甲酰基-3-氧代丙酸乙酯在异丙醇中发生环化反应，生成式IV所示化合物；之后以式IV所示化合物为底物，与甲胺的甲醇溶液发生酰化反应，生成式V所示化合物；然后在甲醇溶液中，式V所示化合物与四丁基氟化铵反应脱去羟基保护制得瑞加德松。本发明所述制备瑞加德松的方法以甲胺的甲醇溶液为反应介质和试剂，在常压条件下反应，一步反应生成了甲酰胺化合物，无需经过水解后形成羧酸衍生物再进行酰化反应，缩短了反应步骤，避免使用高压反应设备，降低了生产投入成本，提高了生产的安全系数，放大反应更加容易，更适合大规模生产。同时该反应收率高，产物纯度高，只需进行减压浓缩，除去甲胺，中间体无需分离纯化及繁琐的后处理过程，即可进行下一步反应，简化了反应的后处理操作，加快了反应进程，缩减了生产成本，提高了生产效率。

附图说明

图1示本发明制备瑞加德松的反应流程图；

图2示本发明实施例1制得的化合物2的质谱图；

图3示本发明实施例2制得的化合物3的质谱图；

图4示本发明实施例3制得的化合物4的质谱图；

图5示本发明实施例4制得的瑞加德松的质谱图。

具体实施方式

本发明实施例公开了一种制备瑞加德松的方法。本领域技术人员可以借鉴本文内容，适当改进工艺参数实现。特别需要指出的是，所有类似的替换和改动对本领域技术人员来说是显而易见的，它们都被视为包括在本发明。本发明的方法已经通过较佳实施例进行了描述，相关人员明显能在不脱离本发明内容、精神和范围内对本文所述的方法进行改动或适当变更与组合，来实现和应用本发明技术。

为实现本发明的目的，本发明采用如下技术方案：

一种制备瑞加德松的方法，包括：

步骤1、式III所示化合物3在异丙醇溶液中与2-甲酰基-3-氧代丙酸乙酯发生环化反应生成式IV所示化合物4;

步骤2、式IV所示化合物4在甲胺的甲醇溶液中酰化生成式V所示化合物5；

步骤3、式V所示化合物5在甲醇溶液中与四丁基氟化铵反应脱去羟基保护即得瑞加德松；

本发明所述制备瑞加德松的方法步骤1首先以式III所示化合物3（硅基保护的2-肼基腺苷衍生物）为反应原料与2-甲酰基-3-氧代丙酸乙酯在异丙醇中发生环化反应，生成式IV所示化合物4（1-{9[4S,2R,3R,5R]-3,4-二羟基-5-（羟甲基）氧杂环戊-2-基]-6-氨基嘌呤-2-基}吡唑-4-甲酸乙酯的硅基保护衍生物）。该反应的反应式为

其中，优选的，步骤1所述环化反应中所述式III所示化合物3、2-甲酰基-3-氧代丙酸乙酯与异丙醇的质量比为1:（0.23～0.45）:（10～20）。更优选为1:0.26:14。

本发明所述制备瑞加德松的方法步骤1所述环化反应的温度优选为70℃～80℃，所述环化反应的时间优选为2小时。

作为优选，本发明所述制备瑞加德松的方法步骤1所述环化反应优选为在惰性气体保护下进行。所述惰性气体优选为氮气。

本发明所述制备瑞加德松的方法步骤1还包括对式IV所示化合物4纯化的步骤。

在一些实施方案中，所述对式IV所示化合物4纯化为将环化反应后的反应液加入到冰水中，搅拌，过滤，以冰异丙醇和水的混合液洗涤过滤所得固体后干燥。其中，所述冰水为冰与水的混合物，温度为0℃；所述冰异丙醇与水的混合液为异丙醇与水的质量比为0.33:1.67的混合溶液，混合液至于0-4℃冰箱内低温放置过夜。而所述化合物3与冰水的质量比优选为1:80；所述冰异丙醇与水的混合液与所述化合物3的质量比优选为2:1。所述以冰异丙醇和水的混合液洗涤过滤所得固体优选为洗涤两次；所述干燥为先抽干后，40℃鼓风干燥12小时。

本发明所述制备瑞加德松的方法步骤2以式IV所示化合物4为底物，与甲胺的甲醇溶液发生酰化反应，即生成式V所示化合物5（（1-{9[4S,2R,3R,5R]-3,4-二羟基-5-（羟甲基）氧杂环戊-2-基]-6-氨基嘌呤-2-基}吡唑-4-基）-N-甲基甲酰胺的三甲基硅烷衍生物），然后在甲醇溶液中，式V所示化合物5与四丁基氟化铵反应脱去羟基保护制得瑞加德松。该反应的反应式为

其中，优选的，步骤2所述酰化反应中所述式IV所示化合物4与甲胺的甲醇溶液的质量比为1:15～1:50。所述甲胺的甲醇溶液具体为33%～35%的甲胺甲醇溶液。

本发明所述制备瑞加德松的方法步骤2所述酰化反应的温度优选为65℃，所述酰化反应的时间优选为24小时。

本发明所述制备瑞加德松的方法步骤2所述酰化反应优选为在常压下进行，具体为在非压力反应器中进行。

优选的，本发明所述制备瑞加德松的方法步骤2所述酰化反应采用TLC跟踪以保证反应原料消耗完毕。

本发明所述制备瑞加德松的方法步骤3在甲醇溶液中，式V所示化合物5与四丁基氟化铵反应脱去羟基保护制得瑞加德松。该反应的反应式为

其中，作为优选，步骤3所述脱保护反应中所述四丁基氟化铵的用量为所述式IV所示化合物4重量的0.8倍～2倍，即所述四丁基氟化铵与所述式IV所示化合物4的质量比为0.8:1～2:1。更优选为所述四丁基氟化铵与所述式IV所示化合物4等量反应,即所述四丁基氟化铵与所述式IV所示化合物4的质量比为1:1。

本发明所述制备瑞加德松的方法步骤3所述脱保护反应先将步骤2所述酰化反应中过量的甲胺的甲醇溶液中的甲胺去除，避免对脱保护的反应速率的影响。具体优选为在15℃～50℃下减压除去甲胺。

本发明所述制备瑞加德松的方法步骤3所述脱保护反应的温度优选为常温，所述脱保护反应的时间优选为12小时。

作为优选，步骤3所述脱保护反应还包括瑞加德松分离步骤，所述分离为将反应液加入正己烷中搅拌过滤后收集固体即得瑞加德松。其中，作为优选，正己烷的用量为所述式IV所示化合物4重量的50倍，即所述正己烷与所述式IV所示化合物4的质量比为50:1。

进一步的，作为优选，步骤3所述脱保护反应还包括瑞加德松纯化步骤，所述纯化为将分离得到的瑞加德松溶于二甲基亚砜中以甲醇与二氯甲烷的混合溶液为流动相进行硅胶柱层析得到瑞加德松纯品。其中，所述甲醇与二氯甲烷的混合溶液中，所述甲醇与所述二氯甲烷的体积比为10:1。

硅胶柱层析是根据物质在硅胶上的吸附力不同而进行纯化分离。一般情况下极性较大的物质易被硅胶吸附，极性较弱的物质不易被硅胶吸附，整个层析过程即是吸附、解吸、再吸附、再解吸过程。

在一些实施方案中，本发明所述硅胶柱层析为200-400目的柱层析硅胶。

本发明所述制备瑞加德松的方法以甲胺的甲醇溶液为反应介质和试剂，在常压条件下反应，一步反应生成了甲酰胺化合物，无需经过水解后形成羧酸衍生物再进行酰化反应，缩短了反应步骤，避免使用高压反应设备，降低了生产投入成本，提高了生产的安全系数，放大反应更加容易，更适合大规模生产。同时该反应收率高，产物纯度高，只需进行减压浓缩，除去甲胺，中间体无需分离纯化及繁琐的后处理过程，即可进行下一步反应，简化了反应的后处理操作，加快了反应进程，缩减了生产成本，提高了生产效率。

本发明所述式III所示化合物3为一种全新化合物。因此本发明还提供了一种式III所示化合物3，

本发明所述式III所示化合物3为硅基保护的2-肼基腺苷衍生物，本发明申请人将其命名为2’,3’,5’-三叔丁基二甲基硅基-2-肼基腺苷。

本发明同时还提供了所述式III所示化合物3的制备方法。

一种式III所示化合物的制备方法，包括：

步骤a、在有机溶剂中、在催化剂作用下，以叔丁基二甲基氯硅烷为保护剂，对2-氯腺苷的羟基进行保护得到式II所示化合物2；

步骤b、式II所示化合物2在醇类溶剂中与水合肼发生取代反应生成式III所示化合物3；

本发明所述式III所示化合物的制备方法，首先以叔丁基二甲基氯硅烷为保护剂，对2-氯腺苷的羟基进行保护得到式II所示化合物2（2’,3’,5’-三叔丁基二甲基硅基-2-氯腺苷）；然后在醇类溶剂中式II所示化合物2与水合肼发生取代反应生成式III所示化合物3（2’,3’,5’-三叔丁基二甲基硅基-2-肼基腺苷）。该反应的反应式为

其中，步骤a所述保护反应中所述有机溶剂优选为二甲基甲酰胺（DMF）或吡啶，所述催化剂优选为咪唑。

本发明所述2-氯腺苷已商品化，可以通过商业渠道购买的得到。

在一些实施例中，本发明所述式III所示化合物的制备方法步骤a所述保护反应中2-氯腺苷、叔丁基二甲基氯硅烷、咪唑与吡啶的质量比为1:（3.3～5.7）:（1.5～2.2）:（7～13）。更优选为1:4.2:1.9:10。

本发明所述式III所示化合物的制备方法步骤a所述保护反应的温度优选为20℃～60℃，更优选为25℃～35℃。步骤a所述脱保护反应的时间优选为24小时。

作为优选，步骤a所述保护反应还包括对式II所示化合物纯化的步骤。

在一些实施方案中，所述纯化步骤为除去保护反应所得的反应液中的有机溶剂，加入二氯甲烷溶解，向体系中加入饱和碳酸氢钠饱和溶液，搅拌均匀，分液，收集二氯甲烷相用无水硫酸钠干燥2小时，过滤，40℃～60℃下减压浓缩，40℃鼓风干燥12小时。

在一些具体实施方案中所述对式II所示化合物纯化的步骤为将保护反应所得的反应液在40℃～60℃下减压浓缩下除去吡啶，加入二氯甲烷溶解，向体系中加入饱和碳酸氢钠饱和溶液，搅拌均匀，分液，二氯甲烷相用饱和碳酸氢钠饱和溶液洗涤一次。再用饱和氯化钠溶液洗涤三次。二氯甲烷相用无水硫酸钠干燥2小时，过滤，40℃～60℃下减压浓缩，40℃鼓风干燥12小时。

其中，所述二氯甲烷、饱和碳酸氢钠溶液、饱和氯化钠溶液、无水硫酸钠与2-氯腺苷的质量比优选为（10～16）:（4～8）:（6～10）：2:1。更优选为13:6:8:2:1。所述加入饱和碳酸氢钠饱和溶液的搅拌时间优选为为20～40分钟。

在一些实施例中步骤b所述取代反应具体为式II所示化合物2用醇类溶剂溶解，在惰性气体保护下与水合肼反应。

本发明所述式III所示化合物的制备方法步骤b所述取代反应中所述醇类溶剂优选为乙醇、甲醇或异丙醇。

本发明所述式III所示化合物的制备方法步骤b所述取代反应中所述水合肼优选为80%一水合肼。本发明所述式III所示化合物的制备方法步骤b所述取代反应的温度优选为65℃～80℃，所述取代反应的时间优选为20小时。

作为优选，所述式III所示化合物的制备方法步骤b所述取代反应优选为在惰性气体保护下进行。所述惰性气体优选为氮气。

本发明所述式III所示化合物的制备方法步骤b所述取代反应中所述化合物2、水合肼、无水乙醇的质量比优选为1:（1.0～2.2）:（3～5）。更优选为1：1.6:4。其中，所述水合肼为80%一水合肼。

优选的，本发明所述式III所示化合物的制备方法步骤b所述取代反应采用TLC跟踪以保证反应原料消耗完毕。

作为优选，步骤b还包括对式III所示化合物纯化的步骤。

在一些实施方案中，所述纯化步骤为将取代反应所得的混合液倒入冰水中搅拌，过滤后滤饼干燥。其中，所述搅拌时间优选为1小时。所述干燥优选为40℃鼓风干燥。干燥时间优选为12小时。进一步，优选的，所述过滤后滤饼用水洗涤三次。所述冰水为冰与水的混合物。在一些实施方案中，所述洗涤用水与式II所示化合物2的质量比优选为1:2。

本发明所述式III所示化合物的制备方法反应简单，操作容易，各步反应收率高。同时制得的式III所示化合物纯度高。

为了进一步理解本发明，下面结合实施例对本发明提供一种制备瑞加德松的方法进行详细说明。其中，所述水均优选为纯化水。本发明所述化合物1（2-氯腺苷）购自于上海迈瑞尔化学技术有限公司。

实施例1：化合物2，即2’,3’,5’-三叔丁基二甲基硅氧基-2-氯腺苷的制备

向500g吡啶中加入50g化合物1。搅拌下继续加入210g叔丁基二甲基氯硅烷和90g咪唑，25℃下搅拌溶解完全，反应24小时。TLC分析跟踪，原料消耗完毕，在50℃，100Pa减压下浓缩除去吡啶，参与固体中加入650g二氯甲烷逐渐溶解，向体系中加入300g饱和碳酸氢钠饱和溶液，搅拌30分钟，有大量气泡产生，待气泡消失，静止30分钟，分液，二氯甲烷相用300g饱和碳酸氢钠饱和溶液洗涤一次。二氯甲烷相用饱和氯化钠溶液洗涤三次，每次400g。二氯甲烷相用100g无水硫酸钠干燥2小时，过滤，50℃下100Pa减压浓缩，40℃鼓风干燥12小时。得化合物2，收率86%，纯度92%，质谱检测，[M+Na]⁺＝666。

实施例2：化合物3，即2’,3’,5’-三叔丁基二甲基硅氧基-2-肼基腺苷的制备

将50g化合物2溶解于200g无水乙醇中，50℃下搅拌溶解。氮气保护下，加入80g80%一水合肼，温度升至70℃。反应20小时，TLC跟踪反应进程，原料消耗完毕，将反应液缓慢倒入2kg冰水中，搅拌1小时，过滤。滤饼用纯化水洗涤三次，每次100g。抽干。40℃鼓风干燥12小时，得化合物3。收率94%，纯度92%。质谱检测[M+Na]⁺=662。

实施例3：化合物4，1-{9[4S,2R,3R,5R]-3,4-二羟基-5-（羟甲基）氧杂环戊-2-基]-6-氨基嘌呤-2-基}吡唑-4-甲酸乙酯的硅基保护衍生物制备。

在氮气保护下将50g化合物3溶解于异丙醇中，加热至80℃，加入13g2-甲酰基-3-氧代丙酸乙酯，反应2小时结束，TLC监控反应过程，原料消耗完毕后，将反应体系导入到4kg冰的纯化水中，搅拌30分钟。过滤，以冰异丙醇比水为1:6的混合液，洗涤滤饼两次，每次100g，滤饼抽干后，40℃鼓风干燥12小时，得化合物4。收率90%，纯度88%。质谱检测[M+Na]⁺=770。

实施例4：瑞加德松，（1-{9[4S,2R,3R,5R]-3,4-二羟基-5-（羟甲基）氧杂环戊-2-基]-6-氨基嘌呤-2-基}吡唑-4-基）-N-甲基甲酰胺的制备

在常压下，将25g化合物4溶解于500g甲胺的甲醇溶液中，搅拌均匀后，升温至65℃，反应24小时。原料消耗完毕后，30℃减压除去甲胺，常温下，向反应液中直接加入25g四丁基氟化铵，反应12小时，固体析出，过滤，40℃鼓风干燥12小时，得瑞加德松的粗品。收率50%，纯度88%。

瑞加德松粗品10g，溶解在15mL DMSO溶液中，均匀后加到层析柱的顶层，以二氯甲烷：甲醇（v/v）＝10：1为洗脱剂洗脱，TLC跟踪，得高纯度的瑞加德松纯品。收率80％，纯度99％。质谱检测，[M+Na]⁺＝413。¹HNMR(CD3OD)δ2.90（s，3H），3.78(m，1H)，3.91(m，1H)，4.13（d，1H），4.34（d，1H），4.64（m，1H），6.06（d，1H），7.11（s，1H），8.38（s，1H），9.05（s，1H）.

以上实施例的说明只是用于帮助理解本发明的方法及其核心思想。应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以对本发明进行若干改进和修饰，这些改进和修饰也落入本发明权利要求的保护范围内。

Claims

1.一种制备瑞加德松的方法，其特征在于，包括：

2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤1所述环化反应中所述式III所示化合物、2-甲酰基-3-氧代丙酸乙酯与异丙醇的质量比为1:（0.23～0.45）:（10～20）。

3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤2所述酰化反应中所述式IV所示化合物与甲胺的甲醇溶液的质量比为1:15～1:50。

4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤3所述脱保护反应中所述四丁基氟化铵的用量为所述式IV所示化合物重量的0.8倍～2倍。

5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤3还包括瑞加德松分离步骤，所述分离为将反应液加入正己烷中搅拌过滤后收集固体即得瑞加德松。

6.根据权利要求5所述的方法，其特征在于，步骤3还包括瑞加德松纯化步骤，所述纯化为将分离得到的瑞加德松以甲醇与二氯甲烷的混合溶液为流动相进行硅胶柱层析。

7.一种式III所示化合物，

8.一种式III所示化合物的制备方法，其特征在于，包括：

9.根据权利要求8所述的方法，其特征在于，步骤a所述有机溶剂为二甲基甲酰胺或吡啶。

10.根据权利要求8所述的方法，其特征在于，步骤a所述催化剂为咪唑。