MXPA01007649A - Alquinil que contiene compuestos de acido hidroxamico como inhibidores tace - Google Patents

Abstract

La invención se relaciona con compuestos dela fórmula (I), los cuales sonútiles en el tratamiento de condiciones de enfermedad mediadas por TN F-alfa, tal como artritis reumatoide, osteoartritis, sepsis, SIDA, colitis ulcerativa, esclerosis múltiple, enfermedad de Crohn y pérdida degenerativa del cartílago.

Description

ALQUINIL QUE CONTIENE COMPUESTOS DE ÁCIDO HIDROXÁMICO COMO INHIBIDORES TACE CAMPO DE LA INVENCIÓN Esta invención se relaciona con ácidos hidroxámicos acetilénicos que actúan como inhibidores de la enzima (TACE) que convierte a TNF-a, Los compuestos de la presente invención son útiles en condiciones de enfermedades mediadas por TNF-a, tales como artritis reumatoide, osteoartritis, sepsis, SIDA, colitis ulcerativa, esclerosis múltiple, enfermedad de Crohn y pérdida degenerativa del cartílago.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Las matriz metaloproteinasas (MMPs) son un grupo de enzimas que se han implicado en la destrucción patológica de tejido conectivo y membranas básales. Estas endopept idasas que contienen zinc consisten de varios- subgrupos de enzimas que incluyen colagenasas, es tromelisinas y gelatinasas. De estas clases, las gelatinasas han sido mostradas para ser las MMPs más íntimamente implicadas con el crecimiento y diseminación de tumores. Es conocido que el nivel de expresión de la gelatinasa es elevado en malignidades, y que ia gelatinasa puede degradar REF: 131086 la membrana basal que conduce a la metástasis tumoral. La angiogénesis, requerida para el crecimiento de tumores sólidos, recientemente también ha sido mostrada para tener un componente de gelatinasa para su patología. Además, existe • evidencia para sugerir que la gelatinasa está implicada en la ruptura de placas asociadas con la aterosclerosis. Otras condiciones mediadas por las '"MMPs son la restenosis, ostopenias mediadas con MMP, enfermedades inflamatorias del sistema nervioso central, envejecimiento de la piel, crecimiento de tumores, osteoartritis, artritis reumatoide, artritis séptica, ulceración de la córnea, cicatrización de heridas anormales, enfermedad ósea, proteinuria, enfermedad aneurismal aórtica, pérdida degenerativa del cartílago seguida por el daño traumático de la articulación, enfermedades de desmielinación del sistema nervioso central, cirrosis hepática, enfermedad glomerular del riñon, ruptura prematura de membranas fetales, enfermedad inflamatoria del intestino, enfermedad periodontal, degeneración macular relacionada con la edad, retinopatía diabética, vi treorret inopat ia proliferativa, retinopatía de premadurez, inflamación ocular, queratocono, síndrome de Sjogren, miopía, tumores oculares, angiogénesis ocular/neovascularización y rechazo de injerto de córnea. Para exámenes recientes, ver: (1) Recent Advances in Matrix Mecalloproteinase Inhibitor Research, R. P. Beckett, A. H. Davidson, A. H. Drummond, P. Huxley and M. Whittaker, Research Focus, Vol. 1, 16-26, (1996), (2) Curr. Opin. Ther. Patents (1994) 4(1): 7-16, (3) Curr. Medicinal Chem. (1995) 2: 743-762, (4) Exp. Opin. Ther. Patents (1995) 5(2) : 1087-110, (5) Exp. Opin. "Ther. Patents (1995) 5(12) : 1287-1196: (6) Exp. Opin. Ther. Patents (1998) 8(3) : 281-259. La enzima (TACE) que convierte a TNF-a cataliza la formación de TNF-a a partir de la proteína del precursor de TNF-a enlazada a la membrana. El TNF-a es una citocina pro-inflamatoria que se cree que tiene un papel en la artritis reumatoide [Shire, M. G.; Muller, G. W. Exp. Opin. Ther, Patents 1998, 8(5), 531; Grossman, J. M.; Brahn, E. J. Women' s Health 1997, 6(6), 627; Isomaki, P . ; Punnonen, J. Ann . Med. 1997, 29, 499; Camussi, G.; Lupia, E". Drugs, 1998, 55(5), 613.] choque séptico [Mathison, et al. , J. Clin. Invest. 1988, 81, 1925; Miethke, et al. , J. Exp. Med. 1992, 175, 91.], rechazo al injerto [Piguet, P. F., Grau, G. E.; et al. J. Exp. Med. 1987, 166, 1280.], caquexia [Beutler, B.; Cerami, A. Ann. Rev. Biochem. 1988, 51, 505.], anorexia, inflamación [Ksontini, R.; MacKay, S. L. D.; Molda er, L. L., Arch. Surg. 1998, 133, 558.], insuficiencia cardíaca congestiva [Packer, M. Circ?lation, 1995, 92(6), 1379; Ferrari, R.; Bachetti, T.; et al., Circulation , 1995, 92(6), 1479.], lesión de la reperfusión pos t-isquémica , enfermedad inflamatoria del sistema nervioso central, enfermedad del intestino, inflamatoria, resistencia a '"1.a insulina [ Hotamisligil , G. S.; Shargill, N. S.; Spiegelman, B. M.; et al. Science, 1993, 259, 87.] e infección de VIH [Peterson, P. K . ; Gekker, G.; et al . J. Clin. Invest. 1992, 89, 574; Pal lares-Truj i 1 lo , J.; Lopez-Soriano, F. J. Argües, J. M. Med. Res. Reviews, 1995, 15(6), 533.]], además a sus propiedades antitumor bien documentadas [Oíd, L. Science, 1985, 230, 630.] . Por ejemplo, la búsqueda con anticuerpos anti-TNF-a y animales transgénicos han demostrado que bloquean la formación de TNF-a que inhibe la progresión de la artritis [Rankin, E.C.; Choy, E.H.; Kassimos, D . ; Kingsley, G.H.; Sopwith, A.M.; Isenberg, D.A.; Panayi, G.S. Br. J. Rhematol. 1995, 34, 334; Pha rmaproj ects , 1996; Therapeutic Updates 17 (Oct.) , aul97-M2Z.]. Esta observación recientemente se ha extendido en humanos así como también se describió en "TNF-a en Enfermedades Humanas", Current Pha rma ce u t i ca l Des i gn , 1996, 2 , 662. Se espera que pequeños inhibidores moleculares de TACE tendrán el potencial para tratar una variedad de estados de enfermedad. Aunque una variedad de inhibidores de TACE son conocidos, muchas de estas moléculas son peptídicas y como péptidos que sufren de problemas de biodisponibilidad y ''farmacocinética. Además, muchas de estas moléculas son no selectivas, siendo inhibidores potentes de la matriz metaloproteinasas y, en particular, MMP-1. La inhibición de MMP-1 (colagenasa 1) ha sido postulada para provocar dolor articular en pruebas clínicas de inhibidores de MMP [ Scrip , 1998, 2349 , 20] . Los inhibidores de TACE no peptídicos - biodisponibles oralmente, selectivos, que actúan por mucho tiempo de esta forma serían altamente deseables para el tratamiento de los estados de enfermedad discutidos anteriormente . Los inhibidores de ácido hidroxámico con súlfona de MMPs, de la estructura general I han sido descritos [Burgess, L.E.; Rizzi, J.P.; Rawson, D.J. Solicitud de Patente Europea 818442. Groneberg, R.D Neuenschwander, K.W.; Djuric, S.W.; McGeehan, G.M Burns, C.J.; Condón, S.M.; Morrissette, M.M Salvino, J.M.; Scotese, A.C.; Ullrich, J.W. Solicitud Internacional PCT WO 97/24117. Bender, S.L.; Broka, C.A.; Campbell, J.A.; Castelhano, A.L.; Fisher, L.E.; Hendricks, R.T.; Sarma, K. Solicitud de Patente Europea 780386. Venkatesan, A.M.; Grosu, G. T.; Davis, J.M.; Hu, B.; O'Dell, M. J. Solicitud Internacional PCT WO 98/38163.] Una ejemplificación dé esta clase del inhibidor de MMP es RS-130830, "mostrada más abajo.

RS-130830 Dentro de la clase de ácido hidroxámico con sulfona del inhibidor de MMP, el enlazador entre las porciones de sulfona y ácido hidroxámico han sido extendidas a tres carbonos (I, n = 2) sin pérdida significativa en la potencia [Barta, T. E.; Becker, D. P.; Villamil, C. I.; Freskos, J. N.; Mischke, B.

V.; Mullins, P. B.; Heintz, R. M.; Getman, D. P.; McDonald, J. J. Solicitud Internacional PCT WO 98/39316. McDonald, J. J. : Barta. T. E. ; Becker, D. P.; Bedell, L. J. ; Rao, S. N. ; Freskos, J. N.; Mischke, B. V. Solicitud Internacional PCT WO 98/38859.] . Los ácidos hidroxámicos con piperidinsul fona , II (n = 1) han sido reportadas [Becker, D. P.; Villamil, C. I.; Boehm, T. L.; Getman, D. P.; -'McDonald, J. J.; DeCrescenzo, G. A. Solicitud Internacional PCT WO 98/39315.]. Los derivados de piperidina similares en donde el metileno que enlaza el anillo piperidina a la sulfona han sido suprimida (II, n = 0) han sido reportados [Venkatesan, A. M . ; Grosu, G. T.; Davis, J. M.; Baker, J. L. Solicitud Internacional PCT WO 98/37877.] .

Los ácidos hidroxámicos con sulfona III, en donde ha sido colocado un grupo hidroxilo alfa al ácido hidroxámico, han sido descritos [Freskos, J. N.; Boehm, T. L.; Mischke, B. V.; Heintz, R. M . ; McDonald, J. J.; DeCrescenzo, G. A.; Howard, S. C Solicitud Internacional PCT WO 98/39326. Robinson, R P. Solicitud Internacional PCT WO 98/34915.]. lll Los inhibidores de MMP con base en sulfona de la estructura general IV, los cuales utilizan un tiol como el quelador de zinc, han sido reportados [Freskos, J.N.; Abbas, Z.S.; DeCrescenzo, G. A.; Getman, D.P.; Heintz, R.M.; Mischke, B.V.; McDonald, J.J. Solicitud Internacional PCT WO 98/03164] .

IV Los inhibidores de es t romellsina con la estructura general V han sido descritos [Shuker, S.B.; P.J.; Hajduk, P.J.; Meadows, R.P.; Fesik, S.W. Sci en ce , 1996, 2 74 , 1531-1534. Hajduk, P.J.; Sheppard, G.; Nettesheim, D.G.; Olejniczak, E.T.; Shuker, S.B.; Meadows, R.P.; Steinman, D.H.; Carrera, Jr., G.M.; Marcotte, P.A.; Severin, J.; Walter, K.; Smith, H.; Gubbins, E.; Simmer, R.; Holzman, T.F.; Morgan, D.W.; Davidsen, S.K.; Summers, J.B.; Fesik, S.W. J. Am . Chem . Soc . 1997, 1 1 9 , 5818-5827. Olejniczak, E.T.; Hajduk, P.J; Marcotte, P.A.; Nettesheim, D.G.; Meadows, R.P.; Edalji, R.; Holzman, T.F.; Fesik, S.W. J. Am . Ch em . So c . 1997, 1 1 9 , 5828- 5 32. Fesik, S. W.; Summers, J. B.; Davidsen, S. K.; •'Sheppard, G. S.; Steinman, D. H.; Carrera, G. M.; Florjancic, A.; Holms, J. H. Solicitud Internacional PCT WO 97/18188.].

Salah et al., Liebigs Ann. Chem. 195, (1973) describe algunos derivados de ácido acetohidroxámico de tio sustituido con arilo y sulfonilo sustituido con arilo de la fórmula general 1_. Estos compuestos fueron preparados para estudiar la reacción de Mannich. Subsecuentemente, se probaron para su actividad fungicida.

Algunos ácidos carboxilicos con sulfona se describen en la patente de los Estados Unidos 4,933,367. Estos compuestos se mostraron para presentar actividad hipogl icémica .

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN La presente invención se relaciona a inhibidores de las matriz metaloproteinasas (MMPs) no peptídicas, de bajo peso molecular, novedosas y a la enzima (TACE) que convierte a TNF-a para el tratamiento de la artritis, metástasis tumoral, ulceración de tejido, cicatrización de heridas anormales, enfermedad periodontal, enfermedad ósea, diabetes (resistencia a la insulina) e infección por VIH. De acuerdo con esta invención se proporciona un grupo de compuestos de la fórmula general I: en donde : Ri es hidrógeno, arilo, heteroarilo, alquilo de 1-6 átomos de carbono, alquenilo de 2-6 átomos de carbono, alquinilo de 2-6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3-6 átomos de carbono o cicioheteroalquilo con 5 a 8 átomos de carbono que tiene de 1-2 heteroátomos seleccionados de N, NR7, S y 0; '"R2 y R3 son cada uno, independientemente, hidrógeno, alquilo de 1-6 átomos de carbono, -CN, o -CCH; R5 es hidrógeno, alquilo de 1-8 átomos de carbono, cicloalquilo de 3-6 átomos de carbono, arilo, heteroarilo, o cicioheteroalquilo con 4 a 8 átomos de carbono; R-7 es hidrógeno, arilo, aralquilo, alquilo de 1-6 átomos de carbono, o cicloalquilo de 3-6 átomos de carbono, oxi, alcanoilo con 1 a 8 átomos de carbono, C00R5, C0R5, -S02-alquilo con 1 a 8 átomos de carbono, -S02-arilo, -S02-heteroarilo , -CO-NHRi; Rs , R9, Rio y R11 son cada uno, independientemente, hidrógeno, arilo, aralquilo, 5-10 miembros heteroarilo que tiene de 1-3 heteroátomos seleccionados de N, NR7, O y S, heteroalquilo que tiene de 1-3 heteroátomos seleccionados de N, NR7 , O y S, cicloalquilo de 3-6 átomos de carbono, cicioheteroalquilo con 4 a 8 átomos de carbono que tiene de 1-3 heteroátomos seleccionados de N, NR7, 0 y S, alquilo de 1-18 átomos de carbono, alquenilo de 2-18 átomos de • carbono, alquinilo de 2-18 átomos de carbono; R12 es hidrógeno, arilo o heteroarilo de 5-10 miembros que tiene de 1-3 heteroátomos seleccionados de N, NR7, S y O, cicloalquilo de 3-6 átomos de carbono, cicioheteroalquilo con 5 a 8 átomos de carbono que tiene de 1 a 2 heteroátomos seleccionados de N, NR7, S y O, o alquilo de 1-6 átomos de carbono; A es O, S, SO, S02, NR , o CH2; X es O, S, SO, S02, NR7, o CH2; Y es arilo o heteroarilo, con la condición de que A y X no estén unidos a átomos adyacentes de Y; y n es 0-2; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. En algunas modalidades preferidas de la presente invención Y es fenilo, piridilo, tienilo, furanilo, imidazolilo, triazolilo y tiadiazolilo. Todavía compuestos más preferidos de la presente invención son compuestos de la Fórmula I, en donde R y R3 son cada uno, independientemente, hidrógeno o alquilo de 1-6 átomos de carbono; R?_ es hidrógeno; y Y es fenilo. Los compuestos que inhiben la matriz metaloproteinasa y TACE más preferidos de esta invención son: 2- (4-But-2-iniloxi-bencensulfonil) -N-hidroxi-2-metil- 3-piridin-3-il-propionamida; 2- (4 -But -2-ini loxi -bencensulfonil) -N-hidroxi-2-metil- 3- [4- (2-piridin-l-il-etoxi) -fenil] -propionamida; 3-Bifenil-4-il-2-(4-but-2-iniloxi-bencensulfonil)-N- hidroxi -2 -metil -propionamida; Hidroxamida de ácido 2- ( 4 -But-2-iniloxi- feni 1- sulfanil) -octanoico; Hidroxamida de ácido 2- (but-2-iniloxi-bencen- sulfonil) -octanoico; 2- [ (R) - (4-Butil-2-iniloxi) -sulfinil-N-hidroxi- octanamida ; 2-[(S)-(4-Butil-2-iniloxi)-sulfinil-N-hidroxi- octanamida; 3- ( 4 -But-2 -iniloxi-fenoxi ) -N-hidroxi-propionamida; 4- ( 4 -But-2-iniloxi-fenoxi ) -N-hidroxi-but iramida ; 2- ( 4 -But-2-iniloxi-fenoxi ) -N-hidroxi-acetamida ; 4- ( 4 -But-2-iniloxi-fenil ) -N-hidroxi-but iramid ; [ 5- (4-But-2-iniloxi-fenilsulfanil ) -5-hidroxi-ca rbamoi 1- pent il ] -amida de ácido quinolin-2-carboxí lico ; Hidroxiamida de ácido 2 - ( 4 -but-2-iniloxi-feni 1- sulfanil) -6- [2- (1, 3-dioxo-l, 3-dihidro-isoindol-2- il) -acetilamino] -hexanoico; N- [5- (4-But-2-iniloxi-fenilsulfanil) -5 -hidroxi - carbamoil-pentil ] -2 -fenetil-benzamida ; Hidroxiamida de ácido 2- ( 4 -but-2-iniloxi-fenil- sulfanil) -6- [2- (3, 4-dicloro-fenil) -acetilamino] - hexanoico; '" [ 5- ( 4 -But -2- iniloxi-fenilsulfanil) -5-hidroxi-ca rbamoi 1- pent il ] -amida de ácido quinolin-3-carboxí lico ; Hidroxiamida de ácido 2- ( 4 -but-2-iniloxi- fenilsulfanil) -6- ( 4-t iofen-2-il-but irilamino) - hexanoico; [ 5- ( 4 -But-2-iniloxi-fenilsulfanil) -5-hidroxi-ca rbamoi 1- pent il ] -amida de ácido 9H-Xanten- 9-carboxilico ; Hidroxiamida de ácido 2- ( 4 -but-2-iniloxi-fenilsulfanil) - 6-difenilacetilamino-hexanoico; [ 5- ( 4 -But -2 -ini loxi -fenilsulfanil) -5-hidroxi-carbamoi 1- pentil ] -amida de ácido isoquinolin- 1-carboxi lico ; Hidroxiamida de ácido 6-(2-benzo[b]tiofen-3-il- acetilamino) -2- ( 4 -bt-2-iniloxi-fenil-sulfanil) - hexanoico; [ 5- ( 4 -But -2 -ini loxi -bencensulfinil) -5-hidroxi-carbamoil - pent il ] -amida de ácido quinolin-2-carboxilico; Hidroxiamida de ácido 2- ( 4 -but-2 -iniloxi-bencen- sulfinil) -6- [2- (1, 3-dioxo-l, 3-dihidro-isoindol-2- il) -acetilamino] -hexanoico; N- [ 5- (4-But-2-iniloxi-bencensulfinil) -5-hidroxi- carbamoil-pentil] -2-fenetil-benzamida; Hidroxiamida de ácido 2- ( -but-2-iniloxi-bencen- sulfinil) -6- [2- (3, 4-dicloro-fenil) -acetil-amino] - hexanoico; '" [ 5.- ( 4 -But -2 -ini loxi -bencensulfinil) -5-hidroxi-ca rbamoi 1- pent il ] -amida de ácido quinolin-3-carboxilico ; Hidroxiamida de ácido 2 - ( 4 -but-2-iniloxi-bencen- sulfinil) - 6- (4-tiofen-2-il-but irilamino ) -hexanoico; [ 5- ( 4 -But -2 -ini loxi-bencensulfinil) -5-hidroxi-ca rbamoi 1- pentil ] -amida de ácido 9H-Xanten- 9-carboxí lico ; Hidroxiamida de ácido 2- ( 4 -but-2-iniloxi-bencen- sulfinil) -6-difenilacetila ino-hexanoico [ 5- ( 4 -But -2 -ini loxi -bencensulfinil) -5-hidroxi-carbamoil- pentil ] -amida de ácido isoquinolin-1 -carboxí lico ; Hidroxiamida de ácido 6- ( 2-benzo [b] t iofen-3-il- aceti lamino) - 2 - (4 -but-2 -ini loxi -bencensulfinil) - hexanoico; Hidroxiamida de ácido 2- ( 4 -But-2 -iniloxi-bencen- sulfinil) -6- (2-lH-indol-3-il-acetilamino) - hexanoico; [ 5- ( 4 -But -2 -ini loxi -bencensulfinil) -5-hidroxi-carbamoi 1 - pent il ] -amida de ácido quinolin-2-carboxí lico ; Hidroxiamida de ácido 2 - ( 4 -but-2-iniloxi-bencen- 'sulfonil) -6-- [2- ( 1 , 3-dioxo-l, 3-dihidro-isoindol-2- il ) -acet ilamino ] -hexanoico ; N- [5- ( -But-2-iniloxi -bencensulfonil) -5 -hidroxi - carbamoil -pentil ] -2-feneti 1 -benzami da ; Hidroxiamida de ácido 2- ( 4 -but-2-iniloxi-bencen- sulfonil ) -6- [2- ( 3 , -dicloro-fenil ) -acet il-amino] - hexanoico; [5- (4 -But -2 -iniloxi -bencensulfonil) - 5 -5 -hidroxi - carbamoil-pent il ] -amida de ácido quinolin-3- carboxilico; [ 5- ( 4 -But-2 -ini loxi -bencensulfonil) -5-hidroxi-carbamoi 1- pent il ] -amida de ácido 9H-Xanten- 9-carboxí lico ; Hidroxiamida de ácido 2- ( 4 -but-2-iniloxi-bencen- sul fonil) -6-di feni laceti laminohexanoico ; [5- (4 -But -2 -ini loxi -bencensulfonil) -5-hidroxi- car amoi 1- pentil ] -amida de ácido isoquinolin-1-carboxí lico ; Hidroxiamida de ácido 6-(2-benzo[b]tiofen-3-il- acetilamino) -2- (4 -but-2- ini loxi-bencensul fonil) - hexanoico; { [5- (4-But-2-iniloxi-fenilsulfanil) -5-hidroxi- carbamoil-pent ilcarbamoil ] -me til } -amida de ácido quinolin-2-carboxí lico; Hidroxiamida de ácido 2- ( -but-2-iniloxi- fenilsulfanil) -6- {2- [2- (1, 3-dioxo-l, 3-dihidro- isoindol-2-il) -acetilamino] acetilamino} hexanoico; N-{ [5- (4-But-2-iniloxi-fenilsulfanil) -5-hidroxi- carbamoil-pent i 1 -carbamoi 1] -metil } -2 -fenetil - benzamida ; Hidroxiamida de ácido 2- ( 4 -but-2 -ini loxi-fenil- sulfanil)-6-{2-[2-(3,4-dicloro-fenil)- acetilamino] -acetilamino} -hexanoico ; { [ 5- ( 4 -But-2-iniloxi-fenilsul fanil ) -5-hidroxi - carbamoil-pentilcarbamoil ] -metil } amida de ácido quinolin-3-carboxilico; { [5- (4 -But -2 -ini loxi- fenilsulfanil) -5-hidroxi- carbamoi 1-pent ilcarbamoi 1 ] -met il } -amida de ácido 9H-Xanten-9-carboxílico; Hidroxiamida de ácido 2- ( 4 -but-2-iniloxi-fenilsul fanil) -6- (2 -di feni lacet ilamino-aceti lamino) - hexanoico; { [5- ( -But-2-iniloxi- fenilsulfanil) -5-hidroxi- carbamoil-pentilcarbamoil ] -met il } -amida de ácido isoquinolin-1 -carboxi lico; { [5- ( -But-2- ini loxi- fenil sul fanil) -5-hidroxi- carbamoil-pentilcarbamoil ] -metil } -amida de ácido 1 -metil -lH-pirrol-2-carboxí lico; Hidroxiamida de ácido 6- [2- (2-benzo [b] tiofen-3-il- acet ilamino ) -acetilamino ] -2- (4-but-2-iniloxi- fenilsulfanilhexanoico; { [5- (4-But-2-iniloxi-bencensulfinil) -5-hidroxi- carbamoil-pent ilcarbamoil ] -met il } -amida de ácido - quinolin-2-carboxí lico; Hidroxiamida de ácido 2- ( 4-but-2-iniloxi-bencen- sulfinil)-6-{2-[2-(l, 3-dioxo-1, 3-dihidro-isoindol-2- il) -acetilamino] -acetilamino}-hexanoico; N-{ [ 5- ( -But-2-iniloxi-bencensulfinil ) -5-hidroxi- carbamoil-pentil-carbamoil] -metil } -2-fenetil- benzamida; Hidroxiamida de ácido 2- ( 4 -but-2-ini loxi-bencen- sulfinil)-6-{2-[2-(3,4-dicloro-fenil)- acetilamino] -acet ilamino } -hexanoico ; { [5- (4-But-2-iniloxi-bencensulfinil) -5-hidroxi- carbamoil-pent i lcarbamoi 1 ] -met i 1 } amida de ácido quinol in- 3 -carboxi lico ; Hidroxiamida de ácido 2- ( 4 -but-2-iniloxi-bencen- sulfinil ) -6- [2- (4-tiofen-2-il-butirilamino) - acet ilamino ] -hexanoico ; { [5- (4-But-2-iniloxi-bencensulfinil) - 5 -hidroxi - carbamoi 1-pent ilcarbamoil ] -met il } -amida de ácido 9H-Xanten-9-carboxilico; Hidroxiamida de ácido 2- ( 4-but-2-iniloxi-bencen- sulfinil) -6- (2-difenilacetilamino-acetilamino) - hexanoico; { [5- (4-But-2-iniloxi-bencensulfinil) -5 -hidroxi - carbamoil-pent ilcarbamoil ] -met il } -amida de ácido l-metil-lH-pirrol-2-carboxilico; Hidroxiamida de ácido 2- ( 4 -but-2-iniloxi -bencensulfonil) -6-{2-[2-(l, 3-dioxo-l, 3-dihidro-isoindol-2- il) -acetilamino] -acetilamino} -hexanoico ; N-{ [ 5- ( -but-2-iniloxi-bencensulfonil) -5-hidroxi- carbamoil-pent ilcarbamoil] -metil }-2-fenetil- benzamida; Hidroxiamida de ácido 2 - ( 4 -but-2-iniloxi-bencen- sulfonil)-6-{2-[2-(3,4-dicloro-fenil)-acetil- amino] -acetilamino} -hexanoico; { [5- (4 -but-2 -ini loxi-bencensul fonil) -5-hidroxi- carbamoil-pent ilcarbamoil ] -met il } amida de ácido quinolin-3-carboxílico; { [5- ( 4 -But-2-ini loxi -bencensulfonil) -5-hidroxi- carbamoil-pent ilcarbamoil ] -met il } -amida de ácido 9H-Xanten-9-carboxílico; Hidroxiamida de ácido 2- ( 4 -but-2-iniloxi-bencen- sul fonil) -6- (2-difenilacetilamino-acetilamino) - hexanoico; { [5- (4-But-2-iniloxi-bencensulfonil) -5-hidroxi- carbamoil-pent ilcarbamoil ] -met il } -amida de ácido isoquinol in-1-carboxilico ; Hidroxiamida de ácido 6- [ 2 - ( 2-benzo [b ] t iofen-3-i 1- acetilamino ) -acetilamino] -2- (4-but-2-iniloxi- bencensulfonilhexanoico; Hidroxiamida de ácido 2- ( 4-but-2-iniloxi-bencen- sulfonil)-6-[2- (2-1H-indol-3-il-acet ilamino ) - acet ilamino ] -hexanoico ; 2-{ [4- (2-butiniloxi) fenil] sulfonil} -N-hidroxi-4 - { 4- [2- (1 -piperidinil) -etoxi fenil Jbutanamida; 2- { [4- (2-butiniloxi) fenil] sulfonil}-7-ciano-N- hidroxi-heptanamida; 2- { [4- (2-butiniloxi) fenil] sulfanil }-2-ciclohexil-N- hi droxiacet amida ; 2-{ [4- (2-butiniloxi) fenil] sulfinil }-2-ciclohexil-N- hidroxiacetamida; 2- { [4- (2-butiniloxi) fenil] sulfonil }-2-ciclohexil-N- hidroxiacetamida; 2-{ [4- (2-butiniloxi) fenil] sulfanil } -N-hidroxi -2 - (4- metoxifenil) acetamida; (2R)-2-{ [4- (2-butiniloxi) fenil] sulfanil }-N-hidroxi-2- (4-metoxifenil) etanamida; (2S) -2-{ [4- (2 -but ini lox i) fenil] sulfanil }-N-hidroxi-2- ( 4 -metoxi fenil ) etanamida ; 2-{ [4- (2-butiniloxi) fenil] sulfanil }-N-hidroxi-2- (4- metoxifenil) acetamida; 2-{ [4- (2-butiniloxi) fenil] sulfanil } -2- (4-clorofenil) N-hidroxiacetami da ; 2- { [4- (2-butiniloxi) fenil] sulfinil}-2- (4-clorofenil) N-hidroxiacetamida; 2- { [4- (2-butiniloxi) fenil] sulfonil} -2- (4-cloro fenil) N-hidroxiacetamida; 2-{ [4- (2-butiniloxi) fenil] sulfanil}-2- (3-clorofenil) N-hidroxiacetamida; 2- { [4- (2-butiniloxi) fenil] sulfonil} -2- (3-clorofenil) N-hidroxiacetamida; 2- (4 -bromofenil) -2-{ [4- (2-butiniloxi) fenil] sulfanil} N-hidroxiacetamida; (2S) -2- (4 -bromofenil) -2- { [4- (2-butiniloxi) fenil] - sulfinil } -N-hidroxiacetamida; (2R) -2- (4 -bromofenil) -2- { [4-(2-butiniloxi)fenil]- sulfinil} -N-hidroxiacetamida; 2- (4 -bromo fenil) -2-{ [4- ( 2 -butiniloxi ) fenil] - sul fonil} -N-hidroxiacetamida ; 2-{ [4- (2 -butinil oxi) fenil] sul fanil }-N-hidroxi-2- [4- (2-tienil) fenil] -acetamida ; (2R) -2-{ [4- (2-butiniloxi) fenil] sulfinil }-N-hidroxi-2- [4- (2-tienil) -fenil] etanamida; 2- { [4- (2-butiniloxi) fenil] sulfonil }-N-hidroxi-2- [4- (2-tienil) fenil] -acetamida; 2-{ [4- (2-Butiniloxi) fenil] sulfanil }-N-hidroxi-2-( 1- naftil) acetamida; 2-{ [4- (2-Butiniloxi) fenil] sulfinil } -N-hidroxi -2 - ( 1- naftil) acetamida; 2-{ [4- (2-Butiniloxi) fenil] sulfonil }-N-hidroxi-2- (1- naftil) acetamida; 2-{ [4- (2-Butiniloxi) fenil] sulfanil }-2- (4- fluorofenil) -N-hidroxi-2- (1 -naftil) acetamida; 2-{ [4- (2 -butiniloxi) fenil] sulfinil }-2- (4- fluorofenil) -N-hidroxi acetamida; 2-{ [4- (2 -butiniloxi) fenil] sulfonil} -2- (4- fluorofenil) -N-hidroxiacetamida; 2- (2-metoxifenil) -2- { [ - (2-but iniloxi ) fenil ] - sulfanil } -N-hidroxiacetamida; 2- (2-metoxifenil) -2- { [4- (2-butiniloxi) fenil] - sulfinil } -N-hidroxiacetamida; 2-{ [4- (2-butiniloxi) fenil] sulfanil-N-hidroxi-2- (4- etoxifenil ) acet amida ; 2-{[4-(2-Butiniloxi)fenil]sulfinil-N-hidroxi-2-(4- etoxifenil) acetamida; 2- { [4- (2-butiniloxi) fenil] sulfonil-2- (4 -clorofenil) N-hidroxiacetamida; 2-{[4-(2-Butiniloxi)fenil]sulfanil-N-hidroxi-2-(3- bromofenil) acetamida; .(2R) -2- {[4- (2 -butiniloxi) fenil] sulfinil-N-hidroxi-2- ( 3-bromofenil ) acetamida; (2S)-2-{ [4- (2-butiniloxi) fenil] sulfinil -N-hidroxi-2- ( 3-bromofenil ) acetamida; 2- { [4-(2-Butiniloxi) fenil] sulfonil} -2- ( 3 -bromo fenil ) - N-hidroxiacetamida; 2- { [4- (2-Butiniloxi) fenil] sulfanil }-N-hidroxi- acetamida; R-2-Í [4- (2-butiniloxi) fenil] sulfinil }-2-isopropil-N- hidroxiacetamida; S-2- { [4- (2-butiniloxi) fenil] sulfinil}-2-isopropil-N- hidroxiacetamida; 2- { [ 4- (2-butiniloxi) fenil] sulfonil }-2-isopropil-N- hidroxiacetamida; 2- {[4- (2-Butiniloxi) fenil] sulfanil } -2-fenil-N- hidroxiacetamida; R-2- {[4- (2-butiniloxi) fenil] sulfinil }-2-fenil-N- hidroxiaceta ida; S-2-{ [4- (2-butiniloxi) fenil] sulfinil} -2-fenil-N- hidroxiacetamida; 2-{ [4-(2-Butiniloxi) fenil] sulfanil } -2- (2-naftil)-N- hidroxiacetamida; 2- { [4- (2-butiniloxi) fenil] sulfinil} -2- (2-naftil) -N- hidroxiacetamida; 2-{[4-(2-butiniloxi)fenil]sulfonil}-2-(2-naftil)-N- hidroxiacetamida; 4-[l-{ [4- (2-butiniloxi) fenil] sulfonil}-2- (hidroxi- - amino) -2-sxoetil ] -1 -piperidincarboxi lato de terbutilo; 2-{ [4- (2 -butiniloxi) fenil] sul fonil } -N-hidroxi -2- (4- piperidinil ) acetamida ; 2-{ [4- (2-butiniloxi) fenil] sulfonil } -N-hidroxi-2- [ 1- ( 4 -metoxibencil ) - -piperidinil] acetamida; 2- (l-benzoil-4-piperidinil) -2- { [ 4 - ( 2-but iniloxi ) - fenil] sulfonil } -N-hidroxi-acetamida; 2- (l-acetil-4-piperidinil) -2- { [4- (2-butiniloxi) - feni 1] sul fonil} -N-hidroxi -acetamida ; 2- {[4- (2-Butiniloxi) fenil] sulfonil }-N-hidroxi-2- tetrahidro-2H-piran-4 -il-acetamida ; 2-{ [4- (2-Butiniloxi) fenil] sulfonil} - -hidroxi-2- tetrahidro-2H-tiopiran- 4 -il-acetamida; 2-{ [4- (2-Butiniloxi) fenil] sulfonil }-N-hidroxi-2-( 1- oxidotetrahidro-2H-t iopiran-4 -il ) -acetamida; y 2- {[4- (2-Butiniloxi) fenil] sulfonil }-N-hidroxi-2-( 1, 1- dioxidotetrahidro-2H-tiopiran-4-il) -acetamida .

Heteroarilo, como se utiliza por toda la descripción, es un anillo aromático mono- o bicíclico de 5-10 miembros que tiene de 1-3 heteroátomos seleccionados de N, NR7 , S y O. Heteroarilo es de pref rencia : en donde K se define como 0, S o -NR7, y R7 es como se define antes. Los anillos heteroarilo preferidos incluyen pirrol, furano, tiofeno, piridina, pirimidina, piridazina, pirazina, triazol, pirazol, imidazol, isotiazol, tiazol, isoxazol, oxazol, indol, isoindol, benzofurano, benzotiofeno, quinolina, isoquinolina, quinoxalina, quinazolina, benzotriazol, indazol, benzimidazol, benzotiazol, benzisoxazol , y benzoxazol. Los grupos heteroarilo de la presente invención pueden ser mono o disustituidos.

Cicioheteroalquilo con 4 a átomos de carbono se define como en donde K es O, S o NR7 y R7 es como se definió anteriormente. Los anillos heterocicloalquilo preferidos incluyen piperidina, piperazina, morfolina, t etrahidropirano , tetrahidrofurano o pirrolidina. Los grupos heterocicloalquilo de la presente invención pueden opcionalmente ser mono- o di-sustituidos. Arilo, como se utiliza en la presente se refiere a anillos aromáticos de fenilo o naftilo que pueden, opcionalmente ser mono- o di-sustituidos. Alquilo, alquenilo, alquinilo y perfluoroalquilo incluyen tanto una cadena lineal así como también porciones ramificadas. Los grupos alquilo, alquenilo, alquinilo, y cicloalquílo pueden ser insus ituidos (carbonos, unidos a hidrógeno, u otros carbonos en la cadena o anillo) o pueden ser mono- o poli-sustituidos. Alquilo inferior es alquilo con 1 a 6 átomos de carbono. Aralquilo como se utiliza en la presente se refiere a un grupo alquilo sustituido, -alquil-arilo, en donde alquilo es alquilo inferior y de preferencia de 1 a 3 átomos de carbono, y arilo es como se •'definió previamente. Heteroaralquilo como se utiliza en la presente se refiere a un grupo alquilo sustituido, alquilo-heteroarilo en donde alquilo es alquilo inferior y de preferencia de 1 a 3 átomos de carbono, y heteroarilo es como se definió previamente. Halógeno significa bromo, cloro, flúor y yodo.

Sustituyentes adecuados de arilo, aralquilo, heteroarilo, heteroaralquilo, alquilo, alquenilo, alquinilo y cicloalquilo incluyen, pero no están limitados a halógeno, alquilo de 1-6 átomos de carbono; 'alquenilo de 2-6 átomos de carbono; alquinilo de 2-6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3-6 átomos de carbono, -0R5, -CN, -C0R5, perfluoroalquilo de 1-4 átomos de carbono, -0- perfluoroalquilo de 1-4 átomos de carbono, -C0NR5R6, -S(0)nR5, -OPO (OR5) 0R6, -PO(OR5)R6, -0C(0)0R5, -OR5NR5R6, -OC(0)NR5R6, -C(0)NR50R6, -C00R5, -S03H, -NR5R6, -N[(CH2)2]2NR5, -NR5COR6, -NR5COOR6, -S02NR5R6, -N02, -N(R5)S02R6, -NR5CONR5R6, -NR5C (=NR6) NR5R6, -NR5C(=NR6)N(S02)R5R6, -NR5C (=NR6) N (C=OR5) R6, -tetrazol- 5-ilo, -S02NHCN, -S02NHCONR5R6, fenilo, heteroarilo o cicioheteroalquilo de 5 a 8 átomos de carbono; en donde -NR5Re puede formar un anillo pirrolidina, piperidina, morfolina, tiomorfolina, oxazolidina, tiazolidina, pirazolidina, piperazina o azetidina; R5 y Rß son cada uno, independientemente, hidrógeno, alquilo de 1-6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3-6 átomos de carbono, arilo, heteroarilo o cicioheteroalquilo de 5 a 8 átomos de carbono; R7 es hidrógeno, arilo, heteroarilo, alquilo de 1-6 átomos de carbono o cicloalquilo de 3-6 átomos de carbono, y n es 0-2. Cuando una porción contiene más de un sustituyente con la misma designación, cada uno de estos sustituyentes puede ser igual o diferente. Las sales farmacéuticamente aceptables pueden estar formadas de ácidos orgánicos e inorgánicos, por ejemplo, los ácidos acético, propiónico, láctico, cítrico, tartárico, succínico, fumárico, maleico, malónico, mandélico, málico, ftálico, clorhídrico, brcmhídrico, fosfórico, nítrico, sulfúrico, metan-sulfónico, naftalensul fónico , bencensulfónico, toluensulfónico, canforsulfónico , y ácidos aceptables similarmente conocidos cuando un compuesto de esta invención contiene una porción básica. Las sales pueden también ser formadas de bases orgánicas e inorgánicas, de preferencia sales de metal alcalino, por ejemplo, sodio, litio o potasio, cuando un compuesto dé esta invención contiene una porción acida. Los compuestos de esta invención pueden contener un átomo de carbono asimétrico y alguno de los compuestos de esta invención puede contener uno o más centros asimétricos y pueden de esta forma dar aumento a isómeros y diastereómeros ópticos. Mientras que se muestran sin respecto a la estereoquímica, la presente invención incluye tales isómeros - y diastereómeros ópticos; así como también los estereoisómeros R y S racémicos y resueltos, enantioméricamente puros; asi como también otras mezclas de los estereoisómeros -R y S y sales farmacéuticamente aceptables de las mismas. Se reconoce que un isómero óptico, que incluye el diastereómero y enantiómero, o estereoisómero puede tener propiedades favorables sobre el otro. De esta forma, al describir y reivindicar la invención, cuando se describe una mezcla racémica, se contempla claramente que ambos isómeros ópticos, incluyendo los diastereómeros y entantiómeros , o estereoisómeros sustancialmente libres del otro, se describen y reivindican también. Los compuestos de esta invención se muestran para inhibir las enzimas MMP-1, MMP-9, MMP-13 y la enzima (TACE) que convierte a TNF-a y son por lo tanto útiles en el tratamiento de la artritis, metástasis tumoral, ulceración del tejido, cicatrización •de heridas anormales, enfermedad periodontal, rechazo al injerto, resistencia a la insulina, enfermedad ósea e infección por VIH. En particular, los compuestos de la invención proporcionan niveles mejorados de inhibición de la actividad de TACE i n vi tro y en ensayo celular y/o selectividad mejorada sobre MMP-1 y son de esta forma particularmente útiles en el tratamiento de enfermedades mediadas por TNF. También de acuerdo con la presente invención, se proporcionan procesos para producir los compuestos de la presente invención, cuyos procesos comprenden uno de los siguientes: a) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula en donde n, X, Y, A, Ri, R2, R3, R8, Rg, Rio, y Rii son como se definieron anteriormente o un derivado reactivo del mismo, con un compuesto de la fórmula R12NHOH en donde Ri2 es como se definió anteriormente, para dar un compuesto de la fórmula I; o b) desproteger un compuesto e la fórmula: en donde n, X, Y, A, Ri, R2, R3, R8, R9, R o, Rn y R12 son como se definieron anteriormente, y R30 es un grupo protector adecuado tal como t-butilo, bencilo, y trialquil sil ilo , para dar un compuesto correspondiente de la fórmula I c) separar un derivado de hidroxamato soportado con resina que contiene el grupo en donde n, X, Y, A, R , R2, R3, Rs, Rg, Rio, y Rn son como se definieron anteriormente para dar un compuesto de la fórmula I; o d) disolver una mezcla (por ejemplo racemato) de isómeros ópticamente activos de un compuesto de la fórmula I para aislar un enantiómero o diastereómero sustancialmente libre del otro enantiómero o diastereómeros; o e) acidificar un compuesto básico de la fórmula I con un ácido farmacéuticamente aceptable para dar una sal farmacéuticamente aceptable; o f) convertir un compuesto de la fórmula I que tiene un grupo o sitio sustituyente reactivo a un compuesto de la fórmula I que tiene un grupo o sitio sustituyente diferente. Con respecto al proceso a) la reacción se puede llevar a cabo por procesos conocidos en la técnica, por ejempl.o por la reacción de un cloruro de ácido o un derivado reactivo anhídrido mezclado con el compuesto de la fórmula R?2NHOH . La eliminación de los grupos protectores, como se ilustra por el proceso b) se puede llevar a cabo por procesos conocidos en la técnica para proporcionar el ácido hidroxámico. El proceso c) se puede llevar a cabo como se describe en la presente con referencia al Esquema de '"Reacción 11 por ejemplo utilizando un ácido fuerte tal como TFA para separar el hidroxamato de la resina. Con respecto al proceso d) se pueden utilizar técnicas de separación estándar para el aislamiento de las formas enantioméricas o diastereoméricas particulares. Por ejemplo se puede convertir una mezcla racémica a una mezcla de diastereoisómeros ópticamente activos mediante la reacción con un enantiómero simple de un "agente de resolución" (por ejemplo por la formación de la sal diastereomérica o formación de un enlace covalente). La mezcla resultante de dias tereoi'sómeros ópticamente activos se . puede separar por técnicas estándar (por ejemplo cristalización o cromatografía) y los diastereoisómeros ópticamente activos individuales tratados luego para eliminar el "agente de resolución" liberando de ese modo el enantiómero simple del compuesto de la invención. Puede también utilizar la cromatografia quiral (utilizando un soporte quiral, eluyente o agente formador de pares iónicos) para separar directamente las mezclas enantioméricas. Los compuestos de la fórmula I se pueden aislar en la forma de una sal de un ácido farmacéuticamente aceptable, por ejemplo un ácido orgánico o inorgánico mediante el tratamiento con un ácido tal como se describió anteriormente. Con respecto al proceso e) los compuestos de la fórmula I que tienen un grupo sustituyente reactivo tal como hidroxi o amino o un sitio tal como -S- se puede convertir a otros .compuestos de la fórmula I en forma conocida, por ejemplo alcohol a éster o éter. Los sitios reactivos tales como un átomo de azufre se puede oxidar a SO o S02, (por ejemplo como se muestran en los Esquemas, de Reacción 2 y 8 más abajo) . Si es necesario, se pueden proteger los grupos sustituyentes reactivos durante la síntesis de compuestos de la fórmula I y eliminados como una última etapa. Los compuestos de la presente invención, donde n= 0, X=0, S o NHR7 y A=S, SO o S02 pueden ser convenientemente preparados de acuerdo con uno de los procesos generales descritos más abajo. Como se describió en el Esquema de Reacción 1, el derivado de mercaptano apropiadamente sustituido se alquila utilizando un derivado de éster de ácido a-bromo acético en cloroformo que se lleva a reflujo utilizando N , N-di isopropiletilamina como base. El derivado de sulfuro obtenido de esta forma se hace reaccionar con un derivado de bromuro de propargilo apropiadamente sustituido en acetona que se lleva a reflujo utilizando K2C03 como base. En el caso de X=-N-R7 se puede llevar a cabo la N-'alquilación en DMF/NaH a temperatura ambiente. El derivado de sulfuro obtenido de esta forma se oxida utilizando ácido m-cloroperbenzoico en CH2C12 o utilizando Oxona en metanol/agua. La sulfona obtenida a partir del proceso mencionado anteriormente puede ser ya sea alquilado además utilizando una variedad de haluros de alquilo para obtener el derivados disustituido o puede ser hidrolizado utilizando NaOH/MeOH a temperatura ambiente. Sin embargo, en vez de utilizar el etiléster, si está presente el butiléster terciario, la hidrólisis se puede llevar a cabo con TFA/CH2C12 a temperatura ambiente. Subsecuentemente, el ácido carboxílico obtenido se convierte al derivado de ácido hidroxámico por la reacción con cloruro de oxalilo/DMF (catalítica) e hidroxilamina /trietilamina .

ESQUEMA DE REACCIÓN 1 a: Et3N/CHCl3/TA; b: Derivado de bromuro de propargilo /K2C03/Acetona/Reflujo; c : ' Oxona /TH : MeOH/TA; d: R9Br/ K2C03/18-Corona-6/Acetona/Ref lujo; e: NaOH/THF : MeOH/ TA; f: (COCÍ) 2/DMF/NH2OH. HCl/Et3N. De acuerdo con el Esquema de Reacción 2, se puede hidrolizar ei derivado de sulfuro a ácido carboxilico utilizando NaOH/MeOH a temperatura ambiente y convertido subsecuentemente al derivado de ácido hidroxámico descrito en el Esquema de Reacción 1. Los derivados de sulfuro monosus ti tuidos pueden ser además alquilados utilizando bis ( trimet ilsilil ) -amida de potasio y los haluros de alquilo apropiadamente sustituidos para formar los derivados de sulfuro disustituidos. Estos pueden ser subsecuentemente hidrolizados y convertidos al derivado de ácido hidroxámico descrito en el Esquema de reacción 1. Los derivados de sulfinilo se prepararon al oxidar los derivados de ácido hidroxámico de sulfuro con 30% de H202 en metanol a temperatura ambiente.

Esquema de Reacción 2 : a: NaOH/THF:MeOH/TA; b: ( COCÍ ) 2 /NH2OH . HCl /Et3N ; c: H202/MeOH/TA; d: KN [ Si (CH3 ) 3] 2/THF/R9Br Los tioles utilizados como intermediarios para la síntesis de compuestos de la invención se puede hacer de acuerdo con el Esquema de Reacción 3. De esta forma, las sales de ácido sulfónico 1, donde XRso es un hidroxi, tiol o poprción de amino sustituido, puede ser alquilado con acetilenos 2, donde J es un grupo saliente adecuado tal como mesilato, tosilato o triflato de halógeno para dar 3.

Los acetilenos 2 son comercialmente disponibles o compuestos conocidos, o pueden ser sintetizados por métodos conocidos por aquellos expertos en la técnica. Las sales de ácido sulfónico 3 se pueden convertir al cloruro de sulfonilo correspondiente u otro agente de sulfonilación 4 por métodos conocidos, tales como la reacción con cloruro de oxalilo, Oxicloruro de fósforo u otro reactivo compatible con "los sustituyentes Rx, R2 y R3 y el acetileno. El cloruro de sulfonilo 4 puede luego ser reducido al tiol 5 correspondiente utilizando trifenilfosfina en una mezcla de solvente adecuado tal como diclorometano/- DMF a una temperatura de entre -20°C y 30°C. Alternativamente, el disulfuro 6 puede ser convertido en di-acetileno 7 mediante la reacción con compuestos 2, seguido por la reducción del enlace disulfuro para proporcionar los tioles deseados 5. Los bisacetilenos 7 pueden también ser convertidos a tioles 5 via los cloruros de sulfonilo 4. La alquilación del fenol, tiofenol, anilina o anilina protegida 8 con 2 para dar 9, seguido por la reacción con ácido clorosulfónico proporciona ácidos sulfónicos 10 que son fácilmente convertidos a 4 con cloruro de oxalilo o reactivos similares y subsecuentemente reducidos a tioles 5. Los tiofenoles 11 son también precursores para 5 vía la protección del tiol con un trifenilmetilo u otro grupos protector adecuado, alquilación de XH, donde X es O, N o S, y la desprotección del azufre.

Esquema de Reacción 3 : RaX jL + R, x x SOjNa Ri soX -- O—O X » 13 Los compuestos de la invención en donde X es N, O, S, SO o S02, pueden ser sintetizados de acuerdo con el Esquema de Reacción 4 y Esquema de Reacción 5.

La alquilación del arilo 14 para-disus ti tuido , o su equivalente protegido, con acetileno 2 en presencia de una base tal como carbonato de potasio en un solvente aprótico polar tal como acetona o DMF a una temperatura de entre 20°C y 120°C proporciona el 'mono-éter propargílico 15. Aquellos expertos en la técnica reconocerán que los grupos protectores pueden ser requeridos para evitar reacciones laterales indeseables e incrementar el rendimiento de la reacción. La necesidad y elección del grupo protector para una reacción particular es conocido por aquellos expertos en la técnica. La reacción de este compuesto con «-propiolactona, o un derivado de propiolact ona sustituido (en donde los sustituyentes han sido omitidos a partir del Esquema de Reacción por claridad) , en presencia de una base tal como t-butóxido de potasio en un solvente polar, o mezcla de solvente, tal como THF o DMF produce el ácido carboxílico 16. La conversión del ácido carboxilico 16 al ácido hidroxámico correspondiente, 17, se realiza vía la formación de un derivado de éster activado tal como un cloruro ácido o un anhídrido ácido seguido por la reacción con hidroxilamina. Es entendido por aquellos expertos en la técnica que cuando A es azufre, en el Esquema de Reacción 4 y todos los Esquemas de Reacción relevantes subsecuentes, el azufre puede ser oxidado para el sulfóxido o sulfona correspondiente en cualquier etapa después de la formación del tioéter, utilizando un oxidante adecuado tal como oxona, aire, ácido m-cloroperbenzoico o peróxido de hidrógeno. Los compuestos 17 son también accesibles a partir de la adición de Michael del compuesto 15 a un éster acrilato, o éster acrilato sustituido (los sustituyentes han sido omitidos a partir del Esquema de Reacción por claridad), para proporcionar 18, en donde R3o es hidrógeno o un grupo protector de ácido carboxilico adecuado. La desprotección' de la porción éster luego proporciona ácido carboxílico 16 que se puede convertir en el ácido hidroxámico análogo, 17. De manera similar, la adición de Michael de arilo' 19 1 , 4 -disustituido mono-protegido, donde ZR2s es hidroxi o hidroxi protegido, tiol o amina, da el compuesto 20. El no enmascaramiento del grupo protector dio el tiol, anilina o fenol 21 que se puede alquilar con el derivado 2 de propargilo para proporcionar 18. El compuesto 19 mono-protegido puede también hacerse reaccionar con b-propiolactona para proporcionar 22.

La esterificación de 22 dio 20, que puede luego ser convertido en compuestos 17 de la invención. Alternativamente, 22 puede ser desprotegido seguido por la alquilación para dar 16 ó 18.

Esquema de Reacción 4 : La síntesis de los compuestos de la invención en donde X es N, 0, S, SO o S02, y el enlazador entre el heteroátomo próximo y el ácido hidroxámico es una cadena de uno o tres carbonos que se puede sintetizar de acuerdo con el Esquema de Reacción 5. El compuesto 19, donde XR25 es hidroxi o hidroxi protegido, tiol o amina, pueden reaccionar con el éster 24 o la lactona 24a, en donde R3o es -'hidrógeno o un grupo protector de ácido carboxílico adecuado, con un grupo saliente apropiadamente sustituido tal como halógeno, tosilato, mesilato, o triflato, para proporcionar 25. El no enmascaramiento del heteroátomos X del compuesto 25 luego proporciona 26, que puede luego ser alquilado con el derivado propargílico 2 para dar el acet i leno-és ter 27. El éster 27 se puede convertir al ácido hidroxámico correspondiente 28 a través de la conversión del éster al ácido carboxilico mediante la hidrólisis de ácido o base, seguido por la conversión al ácido hidroxámico como se describió en el Esquema de Reacción 4. Alternativamente, el compuesto 15, preparado como se mostró en el Esquema de Reacción 2, puede ser alquilado directamente con el éster 24 o la lactona 24a para dar 27 y luego 28. Los sustituyentes en el carbono alfa al hidroxámico, aunque omitidos a partir del Esquema de Reacción por claridad, pueden estar añadidos a través de la desprotonación y enfriamiento rápido de los compuestos 25 ó 27 con un electrófilo apropiado.

Esquema de Reacción 5 : Los compuestos de la invención en donde A es un grupo metileno o metileno sustituido, y X es oxígeno, se pueden obtener de acuerdo con el Esquema de Reacción 6. Los esteres o ácidos carboxilicos 29, disponibles comercialmente o conocidos en la literatura, se pueden convertir a los fenoles correspondientes, 30. La alquilación del fenol con acetileno 2 dio los éteres propargí lieos , 31, que se pueden convertir a los ácidos ' carboxí lieos correspondientes y luego a los ácidos hidroxámicos, 33, como se describió en el Esquema de Reacción 4. Los sustituyentes sobre el carbono alfa al hidroxámico, aunque omitidos a partir del Esquema de Reacción por claridad, se pueden añadir a través de la desprotonación y enfriamiento rápido de los compuestos 29 ó 31 con un electrófilo apropiado.

Esquema de Reacción 6 : Los compuestos de la invención en donde A es -S02-, y R8 y R9 no son hidrógeno, están disponibles inicialmente a partir del -fluorobencent iol 34 como se muestra en el Esquema de Reacción 7. La desprotonación del tiol seguido por la reacción con ß-propiolactona , o un éster de acrilato, o un derivado éster 24, y oxidación subsecuente del tioéter resultante proporciona la sulfona-ácido 35. El desplazamiento del sustituyente 4-fluoro de 35, o su éster correspondiente, con el derivado de propargilo 36, en donde X es N, O o S, luego proporciona la sulfona 16. El compuesto 16 se puede convertir a los compuestos de la invención de acuerdo con el Esquema de Reacción 4. El fluoroarilo 35 puede también reaccionar con un grupo hidroxilo, tio o amino enmascarado (HXR , en donde R o es un grupo protector adecuado) en presencia de una base tal como hidruro de sodio en un solvente polar aprótico tal como DMF para proporcionar 36. La desprotección de 36 seguido por la alquilación con el derivado acetilénico 2 luego da 16.

Esquema de Reacción 7 : Los compuestos de la invención en donde X es NH están también disponibles iniciando a partir del compuesto nitro arilo 38 comercialmente disponible, apropiado. De esta forma, el anión del compuesto 38 puede ser utilizado para alquilar la «-propiolact ona , o un derivado sustituido, o un éster de acrilato para proporcionar 39. La reducción del grupo nitro seguido por la alquilación de la anilina resultante luego da 16. El compuesto 38 puede también ser alquilado con el derivado éster 24 para producir el nitro-éster 40, seguido por la reducción para dar la anilina correspondiente, análogo al compuesto 26 del Esquema de Reacción 5.

Esquema de Reacción 8 : 40 26 Los compuestos de la invención en donde Rn, alfa para el ácido hidroxámico, es un grupo hidroxi, puede ser obtenido vía los epóxidos 41, como se muestra en el Esquema de Reacción 9. Estos epóxidos están disponibles a través de la oxidación de los esteres de acrilato correspondientes o por la reacción de Darzens de un alfa-haloés ter con un aldehido o cetona. La reacción del epóxido con tiol fenol o anilina 19 en presencia de una base proporciona el alfa-hidroxiéster 42. La desprotección de 42 seguido por la alquilación con el derivado propargílico 2 da 44. La conversión del éster de 44 al ácido hidroxámico análogo como se describió en el Esquema de Reacción 4 luego proporciona 45. Los compuestos 45, en donde A es azufre, se puede convertir a los sulfóxidos análogos o sulfonas a través de la oxidación con peróxido de hidrógeno, aire, Oxona u otro reactivo adecuado en este punto. De manera similar, se puede hacer reaccionar el tiol, fenol o anilina 15 con 41 para dar 44. El grupo hidroxilo del compuesto 43 puede también ser manipulado a través de su conversión en un grupo saliente adecuado, tal como haluro o sul fonatoés t er , seguido por el desplazamiento con varios nucleófilos incluyendo aminas para proporcionar 44.

Esquema de Reacción 9 : Otra ruta para los ácidos hidroxámicos alfa-hidroxi de la invención se muestra en el Esquema de Reacción 10. El compuesto 15 puede ser alquilado con alcohol 46 para dar 47. La oxidación del alcohol, con o sin oxidación concomitante del tioéter (para A = S), dio el aldehido 48. La reacción del aldehido 48 con cianuro de trimetilsililo u otro reactivo adecuado luego proporciona la cianohidrina 49. La hidrólisis del nitrilo de 49 al ácido carboxílico correspondiente seguido por la conversión al ácido hidroxámico como se describió en el Esquema de Reacción 4 dio 50.

Esquema de Reacción 10 TMSCN El Esquema de Reacción 11 muestra los métodos alternativos para la preparación de los compuestos de ácido hidroxámico utilizando un soporte de fase sólida.

Esquema de Reacción 11 Reactivos y Condiciones: a) ácido 2-bromo- 6-f taloil-caproico, DIC, HOBt, DMF; b) p-hidroxibencentiol, DBU, Nal, THF; c) 2-bromobutina, NaH, THF; d) 70% de hidroperóxido de t-butilo, ácido bencensulfónico, DCM; e) mCPBA, DCM; f) Hidracina, THF, EtOH; g) N-ftaloil glicina, DIC, HOBt, DMF; h) RCOOH, DIC, HOBt, DMF; i) TFA, DCM. La 4-O-metilhidroxilamina-fenoximetilo-copoli ( estireno- 1%-divinilo-benceno) -resina (resina de hidroxilamina) se puede acoplar con el ácido 2-bromo- 6-f taloilcaproico para dar la resina hidroxiamida. La reacción de acoplamiento se puede llevar a cabo en presencia de carbodiimida, tal como DIC, en un solvente inerte tal como DMF a temperatura ambiente. El grupo bromuro se puede desplazar con hidroxibencent iol en presencia de una base, tal como DBU, en un solvente inerte tal como THF a temperatura ambiente. El sulfuro se puede oxidar para el sulfóxido mediante la reacción con un agente oxidante tal como hidroperóxido de ter-butilo en presencia de un catalizador de ácido tal como ácido bencensulfónico, en un solvente inerte tal como DCM a temperatura ambiente. Alternativamente, el sulfuro se puede oxidar para- la sulfona mediante la reacción con un agente oxidante tal como ácido meta-cloroperoxi-benzoico, en un solvente inerte tal como DCM a temperatura ambiente. El grupo de protección de ftaloilo se puede eliminar por la reacción con hidracina en un solvente tal como etanol o THF. La amina libre puede ser luego extendida por un espaciador de glicina mediante la reacción con N-ftaloil glicina en presencia de carbodiimida, tal como DIC, en un solvente inerte tal como DMF a temperatura ambiente. Nuevamente el grupo protector de ftaloilo se puede eliminar por la reacción con hidracina en un solvente tal como etanol o THF. La amina libre se puede acilar por la reacción con un ácido en presencia de carbodiimida, tal como DIC, en un solvente inerte tal como DMF a temperatura ambiente. El sulfuro, sulfóxido, o sulfona se puede tratar con ácido, tal como ácido trifluoroacético, en un solvente inerte tal como DCM para liberar el ácido hidroxámico libre.

ESQUEMA DE REACCIÓN 12 El Esquema de Reacción 12 ilustra una ruta alternativa para derivados de ácido hidroxámico, alfa-sustituido, (en donde A = S02 y n = 0) . ' La reacción 51 con fluoruros de sulfonilo sustituido puede dar derivados de a-sulfoni les ter 52 y subsecuentemente pueden ser convertidos a sus derivados de ácido hidroxámico respectivos. Los siguientes ejemplos están presentados para ilustrar más bien que para limitar el alcance de la invención .

Ejemplo 1 Preparación de 2- (4-but-2-iniloxi-bencensulfonil) -N- hidroxi-2-metil-3- [4- (2-piperidin-l-il-etoxi) -fenil] - propionamida Etapa 1 : A una solución agitada de 4 -mercaptofenol (12.6 g, 100 mmoles) y diisopropiletilamina (13.0 g, 101 mmoles) en cloroformo (200 ml) se agregó lentamente 2-bromopropionato de- etilo (18.2 g, 100 mmoles) en una solución de cloroformo (50 ml) . La mezcla de reacción se mantuvo a reflujo ligeramente durante la adicción. Después de la adicción de 2-bromo propionato de etilo, la mezcla de reacción se llevó a reflujo por dos horas y se enfrió a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se lavó con agua y se extrajo con cloroformo. Se secó sobre Na2S04; se filtró y concentró. El producto, de etiléster de ácido de 2- ( 4 -hidroxi-fenilsul fani 1 ) -propiónico se tomó para la etapa siguiente sin purificación. Aceite incoloro; Rendimiento 22.0 g (97%) ; EM: 227 (M+H) +.

Etapa 2: Una mezcla de etiléster de ácido de 2-(4-hidroxi-fenilsulfanil ) -propiónico (22.6 g, 100 mmoles), l-bromo-2-butina (13.2 g, 100 mmoles) y K2C03 anhidro (50 g, exceso) se llevó a reflujo en acetona (300 ml ) por 8 horas. Después que se completó la reacción, se enfrió a temperatura ambiente y se filtró. La capa de acetona se eliminó por destilación y el residuo se extrajo con cloroformo, se lavó bien con agua; se secó y concentró. Se aisló etiléster de ácido 2- (4-buti-2-iniloxi-fenilsul fanil ) -propiónico como "aceite incoloro; Rendimiento 26.0 g 93%; EM: 279 (M+H)+.

Etapa 3 : A una solución agitada de etiléster de ácido 2- ( 4 -buti-2-iniloxi-fenilsulfanil ) -propiónico (2.78 g, 10 mmoles) en metanol: THF (3:1) (100 ml ) oxona (10 g, exceso) se agregó en agua (25 ml ) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente por 8 horas y se filtró. La capa orgánica se eliminó bajo presión reducida y se aisló el etiléster de ácido 2- ( 4 -but i-2-ini loxi- fenilsulfonil ) -propiónico como aceite incoloro. Rendimiento 3.0 g (96%); EM: 311 (M+H)+.

Etapa 4 : Una mezcla de etiléster de ácido 2-(4-buti-2-iniloxi-fenilsulfonil ) -propiónico (3.1 g, 10 mmoles), clorhidrato de cloruro de 4 - ( 2-piridin-l-il-' etoxi) -bencilo (2.9 g, 10 mmoles), 18-corona-6 (500 mg), bromuro de tetrabutilamonio (500 mg ) y K2C03 (10 g, exceso) se llevó a reflujo en acetona (200 ml ) por 8 horas. Al final, la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se filtró y concentró. El residuo se extrajo con cloroformo, se lavó bien con agua; se secó y concentró. El producto crudo se purificó por cromatografía de columna eluyéndolo con 70% de acetato de etilo; hexano. Se aisló etiléster de ácido 2- ( 4 -but i-2-iniloxi-fenilsulfonil ) -2-met il - 3- [4- (2-piperidin-l-il-etoxi) -fenil] propiónico como un aceite rojo. Rendimiento 3.2 g, (60%); EM: 528 (M+H)+.

Etapa 5 : A una solución agitada de etiléster de ácido 2-(4-buti-2-iniloxi-fenilsulfonil) -2 -metil-3- [4- (2- piperidin- 1-il-etoxi ) -fenil ] propiónico (3.0 g, 5.4 mmoles) en THF: MeOH (1:1) (100 ml ) , se agregó NaOH 10 N (10 ml) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se calentó a 60°C por 24 horas. La mezcla de reacción se concentró y neutralizó cuidadosamente con HCl 5N y se extrajo con cloroformo. El producto, se lavó bien con agua y se secó sobre Na2S0 anhidro y se concentró. Se aisló ácido 2- ( -but i-2-iniloxi-fenilsulfonil) -2-metil-3- [4- (2-piperidin-l-il-etoxi) -fenil ] propiónico como un sólido amarillo. P.f. 84°C; Rendimiento 2.0 g (74%); EM : 500 (M+H) .

Etapa 6: A una solución agitada de ácido 2-(4-buti-2-iniloxi-fenilsulfonil) -2-metil-3- [4- (2-piperidin-l-il-etoxi ) -fenil] propiónico (4.99 g, 10 mmoles) y DMF (4 ml) en cloruro de metileno (100 ml ) , se agregó lentamente cloruro de oxalilo (6.3 g, 50 mmoles) a 0°C en una solución de cloruro de metileno. Después de que se completó la adición, la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente por 1 hora. En un matraz separado, se disolvió NH20H.HC1 (3.5 g, 50 mmoles) en DMF (20 ml) y se agregó Et3N (10 g, 100 mmoles) . La mezcla de reacción se diluyó con acetonitrilo (25 ml) y se enfrió a 0°C. Se concentró el cloruro ácido preparado en el matraz separado para eliminar el exceso de cloruro de oxalilo y se volvió a disolver en 100 ml de cloruro de metileno agregado lentamente a NH2OH. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente por 24 horas y se concentró bajo presión reducida. El residuo obtenido se extrajo con cloroformo; se lavó bien con agua; se secó sobre Na2S04 anhidro. La capa de cloroformo se filtró y concentró. El producto obtenido se purificó por cromatografía de columna de gel de sílice eluyéndolo con 10% de metanol; cloroformo. Aislado de esta forma la 2- ( 4 -buti-2- ini loxi- fenilsulfonil) -N-hidroxi -2 -metil-3- [4- (2-piperidin-l-il-etoxi) fenil] propionamida se convirtió a su sal clorhidrato al hacerlo reaccionar con cloruro ácido metanólico. Sólido incoloro, P.f. 114-116°C; Rendimiento 4.5 (87%); EM: 515 (M+H) .

Ejemplo 2 3-Bifenil-4-il-2- (4-Buti-2 -iniloxi-fenilsulfonil) -N- hidroxi-2 -metil-propionamida Se preparó el etiléster de ácido 3-bifenil- 4-il-2-(4-Buti-2-iniloxi-fenilsulfonil) -2 -metil -propiónico siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1 (Etapa 4) . Iniciando a partir del etiléster de ácido 2- ( 4 -but i-2-iniloxi-feni lsulfonil ) -propiónico (3.1 g, 10 mmoles) y cloruro de 4 -fenilbencilo (20.2 g, 10 mmoles), se aisló 4.2 g del producto como un aceite amarillo. Rendimiento (88%); EM: 477 (M+H)+. Se preparó ácido 3-bifenil-4 -il-2- ( -But i-2-iniloxi-fenilsulfonil ) -2-met il-propiónico iniciando a partir del etiléster de ácido 3-bifenil- 4 -il-2 -( 4 -Buti-2-iniloxi-fenilsulfonil ) -2-metil-propiónico (4.0 g, 8.4 mmoles) disuelto en MeOH (100 ml) y NaOH 10 N (20 ml) . La mezcla de reacción resultante se elaboró como se describió en el Ejemplo 1 (Etapa 5) . Rendimiento 3.2 g (85%); EM: 449 (M+H)+. Iniciando a partir del ácido 3-bifenil-4-il-2- (4-Buti-2-iniloxi-fenilsulfonil) -2-metil-propiónico {3.0 g, 6.7 mmoles) y siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 (Etapa 6) se aisló 2.8 g de la 3 -bifenil -4 -il-2- ( 4 -Buti-2-ini loxi- fenil sul fonil) -N-hidroxi-2-met il-propionamida como un sólido incoloro. P.f. 92-4°C; Rendimiento 90%; EM : 464 (M-f H) +.

Ej emplo 3 2- (4-Buti-2-iniloxi-fenilsulfonil) -N-hidroxi-2-metil- 3-piridin-3-ilpropionamida Se preparó el etiléster de ácido 2-(4-Buti-2 -ini loxi -fenilsulfonil) -2-met il-3-piridin-3-ilpropiónico siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1 (Etapa 4) . Iniciando a partir del etiléster de ácido 2-(4-buti- 2-iniloxi-fenilsulfonil) -propiónico (7.0 22.5 mmoles) y clorhidrato de cloruro de 3-picolilo (4.5 g, 27.4 mmoles), se aisló 9.0 g del producto como un aceite amarillo. Rendimiento (98%); EM : 402 (M+H)+.

Se preparó ácido 2- ( 4 -but i-2-iniloxi- fenilsulfonil) -2-met il-3-piridin-3-il-propiónico iniciando a partir del etiléster de ácido 2- ( 4 -But i-2-iniloxi-fenilsulfonil ) -2-metil-3-piridin-3-ilpropiónico (8.0 g, 19,9 mmoles) disuelto en MeOH (100 ml ) y NaOH 10 N (20 ml ) . La mezcla de reacción resultante se elaboró como se describió en el Ejemplo 1 (Etapa 5) . Rendimiento 5.1 g (69%); EM: 374 (M+H)+. Iniciando a partir de ácido 2-(4-buti-2-iniloxi-fenilsulfonil) -2-metil-3-piridin-3-ilpropiónico (6.0 g, 16 mmoles) y siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 (Etapa 6), se aisló 4.8 g de 2-(4-Buti-2-iniloxi-fenilsulfonil) -N-hidroxi -2 -met il-3-piridin-3-ilprcpionamida como un sólido incoloro. Se preparó la sal clorhidrato como se describió en el ejemplo 1. P.f. 154-56°C; Rendimiento 89%; EM : 389 (M+H) +.

Ejemplo 4 2- (4-Buti-2-iniloxi-fenilsulfanil) -N-hidroxi- propionamida Se preparó el ácido 2 - ( 4 -But i-2-iniloxi -fenilsulfanil) -propiónico iniciando a partir del etiléster de ácido 2- ( 4 -buti-2-iniloxi-fenil-sul fanil ) -propiónico (5.56 g, 20 mmoles) disuelto en MeOH (100 ml) y NaOH 10 N . La mezcla de reacción resultante se elaboró como se describió en el Ejemplo 1 (Etapa 5) . Rendimiento 4.8 g (96%); EM: 249 (M-H)". Iniciando a partir de ácido 2-(4-buti-2- iniloxi-fenilsul fanil ) -propiónico (6.0 g, 24 mmoles) y siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 (Etapa 6), se aisló 500 mg de 2- ( 4 -But i-2-ini loxi- fenilsul fanil ) -N-hidroxi-propionamida como un sólido 'incoloro. P.f. 102-4°C; Rendimiento 8%; EM: 266 (M+H) +.

Ej emplo 5 Hidroxamida de ácido 2- (4-But-2-iniloxi- bencensul onil) -octanoico Se preparó etiléster de ácido 2- ( -hidroxi- fenilsulfanil ) -octanoico de acuerdo con el método general descrito en el Ejemplo 1 (Etapa 1) . Iniciando a partir del 4-mercapto fenol (12.6 g, 100 mmoles) y octanoato de 2-bromoetilo (25.2 g, 100 mmoles), se aisló 25 g del etiléster de ácido 2-(4-hidroxi-fenil-sulfanil ) -octanoico como un liquido incoloro. Rendimiento 84%; EM: 297 (M+H)+. Se preparó etiléster de ácido 2-(4-but-2-iniloxi-fenilsulfanil ) -octanoico de acuerdo con el método general descrito en el Ejemplo 1 (Etapa 2) .

Iniciando a partir del etiléster de ácido 2- (4- hidroxi-fenilsulfanil ) -octanoico 13.6 g, 46 mmoles) y l-bromo-2-but ina (6.23 g, 47 mmoles) . Rendimiento 13.78 g (86%); aceite color ámbar; EM : 349.0 (M+H)+. Se preparó ácido 2- ( 4 -but-2-iniloxi-fenilsul fanil ) -octanoico de acuerdo con el método general descrito en el Ejemplo 1 (Etapa 5) . Iniciando a partir del etiléster de ácido 2 - ( 4 -but-2 -iniloxi-' fenilsulfanil ) -octanoico 4.77 g, 13.7 mmoles), se aisló 4.16 g del producto. Rendimiento 96%; EM : 321.0 (M+H) +. Se preparó etiléster de ácido 2-(4-but-2- iniloxi-bencensulfonil ) -octanoico de acuerdo con el método general descrito en 'el Ejemplo 1 (Etapa 3) . Iniciando a partir del etiléster de ácido 2-(4-but-2- iniloxi-fenilsulfanil ) -octanoico (7.26 g, 21 mmoles), se aisló 6.78 g del producto. Rendimiento (85%); aceite amarillo; EM: 381.2 (M+H)+. Se preparó ácido 2- ( -but-2-iniloxi-bencen- sulfonil ) -octanoico iniciando a partir del etiléster de ácido 2- ( 4 -but-2-iniloxi-bencensulfonil ) -octanoico (6.52 g, 17 mmoles) disuelto en THF:Metanol (100: 50 ml) y NaOH ION (10 ml) . La mezcla de reacción resultante se elaboró como se describió en el Ejemplo 1 (Etapa 5) . Rendimiento 2.42 g (42%); goma incolora; EM: 352.9 (M+H)+. Iniciando a partir de ácido 2-(4-but-2- iniloxi-bencensulfonil ) -octanoico (2.21 g, 6 mmoles) y siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 (Etapa 6) , se aisló 270 mg de hidroxamida de ácido 2- ( 4 -but-2-iniloxi-bencensulfonil ) -octanoico como una goma color ámbar. Rendimiento 42%; EM : 369.7 (M+H)+; 'RMN XH (300 MHz, DMSO-d6) : d 0.826 (m, 3H), 1.33 (m, 9H) , 1.77 (s, 3H), 1.89 (d, J= 2.2, 1H), 3.03 (d, J=4 Hz, 1H), 4.73 (m, 2H), 5.78 (s, 1H), 6.56 (s, 1H), 7.1 (d, 2H) , 7.92 (m, 2H) .

Ej em lo 6 Hidroxamida de ácido 2- (4-but-2-iniloxi- fenilsulfanil) -octanoico Se preparó ácido 2- ( -but-2-iniloxi-fenilsulfanil ) -octanoico de acuerdo con el método general descrito en el Ejemplo 1 (Etapa 5) . Iniciando a partir del etiléster de ácido 2- ( 4 -but-2-ini loxi- fenilsulfanil ) -octanoico (4.77 g, 13.7 mmoles), se aisló 4.16 g de producto. Rendimiento 96%; EM: 321.0 (M+H) +. Iniciando a partir de ácido 2-(4-but-2- iniloxi-fenilsulfanil ) -octanoico (4.12 g, 12.9 mmoles) y siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 (Etapa 6) , se aisló 2.23 g de hidroxamida de ácido 2- ( 4 -but-2-iniloxi-fenilsulfanil ) -octanoico como un sólido blanco, p.f. 125°C; Rendimiento 73%; EM: 335.9 (M+H)+; RMN aH (300 MHz, DMSO-d6) : d 0.856 (m, 3H), 1.24 (m, 6H) , 1.57 (m, 2H), 1.71 (m, 2H), 1.83 (t, 3H), 2.55 (m, 2H), 4.78 (d, 2H), 6.95 (d, 2H), 7.36 (d, 2H) , 8.96 (s, 1H) , 10.62 (s, 1H) .

Ejemplo 7 (S) -2- [ (R) - [4- (2-Butiniloxi) fenilsulfinil) ] -N- hidroxi-octanamida & Ejemplo 8 (S) -2- [ (S) - [4- (2-Butiniloxi) fenilsulfinil) ] -N- hidroxi-octanamida La hidroxamida de ácido 2- ( -but-2-iniloxi-fenilsulfanil ) -octanoico (preparada en el Ejemplo 6) (1.78 g, 5 mmoles) se disolvió en metanol (50 ml) y se agregó H202 (30%, 10 ml) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente por 96 horas y se enfrió rápidamente con solución enfriada con hielo de solución de NaHS03. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida y el residuo se extrajo con cloroformo. El examen de la mezcla de reacción mostró la formación de dos diastereoisómeros y se separaron por cromatografía de columna de gel de -sílice eluyéndolo con 50% de acetato de etilo; hexano. Se aisló 411 g de hidroxamida de ácido (S)-2- [ (R) -4-but-2-iniloxi-fenilsulfinil ) -octanoico como un sólido blanco, p.f. 132.3°C; Rendimiento 24%; EM: 352.0 (M+H)+; RMN 1R (300 MHz, DMS0-d6) : d 0.834 (m, 3H), 1.19 (m, 9H), 1.76 (m, 1H), 1.84 (t, 3H) , 3.11-3.17 (dd, 2H) , 3.33 (t, 3H), 4.81 (d, 2H), 7.15 (d, J=2.8, 2H), 7.36 (d, J=2.3, 2H), 9.00 (s, 1H), 10.56 (s, 1H) . Iniciando a partir de la hidroxamida de ácido 2- (4-but-2-iniloxi-fenilsulfanil) -octanoico (1.78 g, 5.0 mmoles) y siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 7, se aisló 0.411 g de hidroxamida de ácido ( S ) -2 - [ ( S ) - -but-2 -iniloxi-fenilsulfinil ) -octanoico como un sólido blanco, p.f. 112.2°C; Rendimiento 12%; EM: 352.0 (M+H)+; RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) : d 0.804 (m, 3H), 1.01 (m, 9H), 1.59 (m, 1H) , 1.84 (t, 3H) , 3.33 (s, 3H) , 4.84 (d, 2H) , 7.16 (d, J=2.5, 2H) , 7.61 (d, J=2.7, 2H) , 9.21 (s, 1H) , 10.82 (s, 1H) .

E j emp lo 9 3- (4-But-2-iniloxi-f enoxi) -N-hidroxi-propionamida Etapa 1: 4-But-2-iniloxi-fenol A una solución de 4.13 g, (0.038 moles) de hidroquinona en 80 ml de acetona se agregó 5.19 g (0.375 moles) de carbonato de potasio y 5.0 g (0.038 moles) de l-bromo-2-but ina . La mezcla resultante se calentó a 55-60°C por 8 horas y luego se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se vertió luego en hielo y se extrajo con éter. Los materiales orgánicos combinados se lavaron con solución de hidróxido de sodio ÍN. Las capas acuosas combinadas se acidificaron con solución de HCl ÍN y se extrajo con diclorometano. Las capas de diclorometano se lavaron con agua y salmuera, se secaron sobre Na2S04, se filtraron a través de Magnesol® y se concentraron in va cu o para proporcionar 2.0 g del fenol como un aceite café.

Etapa 2: Acido 3- (4-but-2-iniloxi-fenoxi) -propiónico A una solución de 0°C de 1.015 g (8.60 mmoles) de t-butóxido de potasio suspendido en 10 ml de THF seco se agregó una solución de 1.40 • (8.60 mmoles) de -but-2-iniloxi-fenol , disuelto en 30 ml de THF/DMF (5:1) . La reacción se agitó a temperatura ambiente por 10 minutos y luego se volvió a enfriar a 0°C seguido por la adición de 0.66 ml (9.46 mmoles) del «-propiolactona pura. La mezcla resultante se agitó durante la noche a temperatura ambiente y luego se concentró in va cuo . El residuo se diluyó con acetato de etilo y se extrajo con solución de bicarbonato de sodio saturado. Los extractos acuosos alcalinos se acidificaron a pH2 con solución de HCl concentrada y el precipitado sólido se recolectó por filtración, se lavó con agua y se secó i n va cuo para proporcionar 0.089 g del ácido carboxílico como un sólido negro; p.f. 88-92°C. Espectro de Masa Electropulverizador 232.9 (M-H)".

Etapa 3: 3- (4-But-2-iniloxi- enoxi) -N-hidroxi-propionamida A una solución de 0°C de 0.089 g, (0.379 mmoles) de ácido 3- (4-but-2-iniloxi-fenoxi ) propiónico , disuelto en 1 ml de diclorometano y 0.059 ml de DMF se agregó 0.379 ml (0.758 mmoles) de una solución 2M de cloruro de oxalilo. La reacción se calentó a temperatura ambiente y se agitó por 2 horas y luego se volvió a enfriar a 0°C. Una mezcla de 0.139 ml (2.27 mmoles) de una solución de hidroxilamina al 50%, 0.73 ml de THF y 0.21 ml de trietilamina se agregó luego a la reacción. La reacción se agitó a temperatura ambiente por 12 horas y luego se concentró in va cuo . El residuo se extrajo con diclorometano y los materiales orgánicos combinados se lavaron con agua, solución de ácido cítrico 2N y salmuera, se secaron sobre Na2S04, se filtraron y concentraron i n va cuo . El residuo se trituró con acetato de etilo/hexanos para dar el ácido hidroxámico como un sólido blanco; p.f. 116-118°C. Espectro de Masa Electropulverizador: 249.9 (M+H)+.

Ejemplo 10 4- (4-But-2-iniloxi-fenoxi) -N-hidroxi-butiramida Etapa 1: Etiléster de ácido 4- (4-benciloxi-fenoxi) -butírico A una suspensión de 1.2 g (0.030 moles) de hidruro de sodio al 60% en 100 ml de tolueno se agregó 6.12 g (0.030 moles) de 4 - (benciloxi ) fenol y la reacción se agitó a temperatura ambiente por 30 minutos seguido por la adición de 5.85 g (0.030 moles) de 3-bromobut irato de etilo. La mezcla resultante se calentó a reflujo durante la noche y luego se filtró. El filtrado se lavó con solución de hidróxido de sodio 0.5N, solución de carbonato de sodio al 3%, agua y salmuera, se secó sobre Na2S04, se filtró y concentró in va cuo para proporcionar 5.45 g del bis-éter como un sólido blanco. Espectro de Masa. Electropulverizador : 314.8 (M+H)+.

Etapa 2: Etiléster de ácido 4- (4-hidroxi-fenoxi) -butírico A una solución de 3.58 g (0.011 moles) de etiléster de ácido 4- ( 4 -benciloxi-fenoxi ) -but í rico en 200 ml de etanol se agregó 0.81 g de paladio sobre carbón al 5% y la mezcla resultante se agitó bajo 2.46 kg/cm2 (35 psi) de hidrógeno por 4 horas. La mezcla resultante se filtró a través de Magnesol® y se concentró in va cuo para proporcionar 1.97 g del fenol como un sólido gris. Espectro de Masa Electropulverizador: 225 (M+H)+.

Etapa 3: Etiléster de ácido 4- (4-but-2-iniloxi-fenoxi) -butírico A una solución de 524 mg (2 mmoles) de trifenilfosfina disuelto en 20 ml de benceno y 50 ml de THF se agregó 0.175 ml (2.3 mmoles) de 2-butin-l-ol. Después de cinco minutos, 0.39 g (21.28 mmoles) del etiléster de ácido 4 -( 4 -hidroxi-fenoxi ) -but í rico , disuelto en 10 ml de THF, se agregó a la reacción seguido por 0.369 ml (2.34 mmoles) de azodicarboxilato de dietilo. La mezcla de reacción resultante se agitó por 18 horas a temperatura ambiente y luego se concentró in va cuo . El residuo se sometió a cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con acetato de ét ilo/hexanos (1:10) para proporcionar 0.28 g (58%) del etiléster de ácido 4-(4-but-2-iniloxi-fenoxi ) -but irico deseado como un líquido claro. Espectro de Masa El: 276.9 M+ .

Etapa 4: Ácido 4- (4-but-2-iniloxi-fenoxi) -butírico A una solución de 0.37 g, (1.34 mmoles) de etiléster de ácido 4 - ( 4 -But-2-iniloxi-fenoxi ) -butírico en 6 ml de THF/metanol (5:1) se agregó 1.6 ml de una solución de hidróxido de sodio ÍN y la mezcla resultante se agitó por 1.5 horas a 70°C. La mezcla de reacción se concentró luego i n va c uo , se trituró con éter, se filtró y secó i n va c uo para proporcionar 0.36 g de la sal carboxilato como un sólido blanco. Espectro de Masa Electropulverizador: 247 (M-H)".

Etapa 5: 4- (4-But-2-iniloxi-fenoxi) -N-hidroxi-butiramida . De acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 9 (etapa 3) 0.36 g (1.33 mmoles) de ácido 4-(4-But-2-iniloxi-fenoxi ) butírico proporciona 0.237 g (68%) del ácido hidroxámico como un sólido blanco; p.f. 123-125°C. Espectro de Masa Electropulverizador: 263.9 (M-H) ".

Ejemplo 11 2- (4-But-2-iniloxi-fenoxi) -N-hidroxi-acetamida Etiléster de ácido ( 4-But-2-iniloxi-fenoxi) -acético A una suspensión de 600 mg (0.015 moles) de hidruro de sodio al 60% en 100 ml de tolueno se agregó 3.0 g (0.015 moles) de 4 -benciloxi ) fenol y la reacción se agitó a temperatura ambiente por 30 minutos seguido por la adición de 1.61 ml (0.015 moles) de cloroacetato de etilo. La mezcla resultante se calentó a reflujo durante la noche y luego se filtró. El filtrado se lavó con solución de hidróxido de sodio 0.5N, solución de carbonato de sodio al 3%, agua y salmuera, se secó sobre Na2S04, se filtró y concentró in va c uo para proporcionar 2.62 g del bis-éter como un sólido blanco. P.f. 65-67°C. A una solución de 2.58 g (8.74 mmoles) del producto mencionado en lo anterior en 200 ml de etanol, se agregó 0.81 g de paladio sobre carbón al 5% y la mezcla resultante se agitó bajo 2.46 kg/cm2 (35 psi) de hidrógeno por 4 horas. La mezcla resultante se filtró a través de Magnesol® y se concentró in va cuo para proporcionar 1.7 g del fenol como un sólido gris. P.f. 100-105°C. De acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 10 (Etapa 3), 1.65 g (8.41 mmoles) del fenol y 0.63 ml "de 2-butin-l-ol proporciona 1.2 g (60%) del butiniléter como un aceite amarillo. Espectro de Masa Electropulverizador: 248.8 (M+H)+. Ácido (4-but-2-iniloxi-fenoxi) -acético De acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 10 (Etapa 4), 1.0 g, 4.00 mmoles) de etiléster de ácido ( 4 -but-2-iniloxi-fenoxi ) -acético proporciona 0.47 g del ácido carboxilico como un sólido blanco; p.f. 114-116°C. Espectro de Masa Electropulverizador: 218.9 (M-H) ". 2- (4-But-2-iniloxi-fenoxi) -N-hidroxi-acetamida De acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 9 (Etapa 3), 0.40 g, (1.82 mmoles) de ácido (4-But-2-iniloxi-fenoxi ) -acét ico proporciona 0.20 g del ácido hidroxámico como un sólido blanco; p.f. 130-132°C.

Espectro de Masa Electropulverizador: 235.9 (M+H)+.

Ejemplo 12 4- (4-But-2-iniloxi-fenil) -N-hidroxi-butiramida Ácido 4- (4-but-2-iniloxi-fenil) -butírico A una solución de 1.00 g (5.15 mmoles) de ácido 4 -( -metoxifenil ) butírico en 100 ml de diclorometano a 0°C se agregó 15.5 ml (15.5 mmoles) de tribromuro de boro y la reacción se dejó calentar luego a temperatura ambiente y se agitó por 2 horas. La mezcla de reacción se vertió luego en 200 ml de solución de bicarbonato de sodio saturado y la capa orgánica se separó. La capa acuosa se acidificó con solución de HCl concentrado y luego se extrajo con diclorometano. Los materiales orgánicos combinados se secaron sobre MgS04, se filtraron y concentraron in va cuo para proporcionar 0.696 g de ácido 4- (4-hidroxifenil ) but í rico impuro. A una solución de 0.69 g de ácido 4-(4-hidroxifenil ) but írico en 10 ml de DMF se agregó 0.956 g de bicarbonato de sodio seguido por 0.36 ml de yodometano y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente por 5 horas. La reacción se diluyó con agua, se extrajo con éter, se secó sobre MgS04, se filtró y concentró in vacuo para proporcionar 0.553 g de 4 -( 4 -hidroxi fenil ) but irato de metilo.

De acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 10 (etapa 3), 0.553 g (2.851 mmoles) de 4-(4-hidroxi fenil ) but irato de metilo y 0.256 ml de 2-butin-1-ol proporciona 0.294 g del butiniléter-metiléster después de someter a cromatografia sobre gel de sílice eluyendo con acetato de etilo/hexanos (1:10) . A una solución de 0.294 g (1.195 mmoles) del butiniléter-metiléster en 12 ml de THF/Metanol (1:1) se agregó 6.0 ml de solución de hidróxido de sodio 1N y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente por 6 horas. La mezcla de reacción se acidificó luego con solución de HCl al 5%, se extrajo con acetato de etilo, se secó sobre MgS04 y se concentró in va cuo para proporcionar 0.223 g del ácido carboxilico como un sólido color marrón. Espectro de Masa Electropulverizador: 231 (M-H)". 4- (4-But-2-iniloxi-fenil) -N-hidroxi-butiramida A una solución de 0.189 g (0.815 mmoles) de ácido 4 -( -but-2-iniloxi-fenil ) -butírico en 4.3 ml de DMF se agregó 0.132 g (0.978 mmoles) de 1-hidroxi-benzotriazol seguido por 0.208 g (1.083 mmoles) de clorhidrato de 1- [ 3- (dimetilamino) propil ] -3-etil-carbodiimida y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente por 1 hora. A la mezcla de reacción se agregó luego 0.23 ml de solución de hidroxilamina acuosa al 50% y la reacción se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La reacción se diluyó luego con agua y se extrajo con acetato de etilo. Los materiales orgánicos combinados se lavaron con agua y bicarbonato de sodio saturado, se secaron sobre Na2S0 , se filtraron y concentraron i n va c uo para proporcionar 0.156 g del ácido hidroxámico como un sólido color marrón. Espectro de Masa Electropulverizador: 248.0 (M+H)+.

Ejemplo 13 Hidroxiamida de ácido 2- (4-but-2-iniloxi-fenilsulfanil) -6-[2-(l, 3-dioxo-1 , 3-dihidro-iso-indol-2 • il) -acetilamino] -hexanoico Etapa : Acoplamiento de ácido 2 -bromo- 6-ftaloil-caproico a la resina de hidroxilamina. La 4 -O-Metilhidroxilamina-fenoximet ilo-copoli ( est ireno-l%-divinilbenceno) -resina1 (20 g, 1.1 meq/g) se colocó en un recipiente de síntesis peptídica (Chemglass Inc. Part Number CG-1866) y se suspendió en DMF (60 ml ) . Se agregaron ácido 2-bromo-N-ftaloil-caproico (15 g, 2.0 eq.), hidrato de 1-hidroxibenzotriazol (HOBt, 18 g, 6.0 eq.) y 1,3-diisopropil-carbodiimida (DIC, 14 ml, 4.0 eq.) . La reacción se agitó sobre un agitador orbital a temperatura ambiente por 2-16 horas. La reacción se filtró y lavó con DMF (3 x 50 ml) . Una muestra de resina se eliminó y sometió a la prueba de Kaiser. Si la prueba mostró la presencia de la amina libre (resina se volvió azul), se repitió el acoplamiento descrito anteriormente, de otra forma se lavó la resina con DCM (3 x 50 ml), MeOH (2 x 50 ml ) , y DCM (2 x 50 ml ) . (Un lavado consistió de la adición del solvente y agitación ya sea por nitrógeno burbujeante o agitación sobre el agitador orbital por 1-5 minutos, luego la filtración bajo vacío) . La resina se secó in va cu o a temperatura ambiente.

Etapa B: Desplazamiento del bromuro con 4-hidroxibencentiol . La resina de hidroxiamida de ácido 2-bromo-6-ft aloil-hexanoico preparada en la Etapa A (20 g, 1.1 meq./g) se suspendió en THF (50 ml) . Se agregaron -hidroxibencent iol (12 g, 5.0 eq.), yoduro de sodio (13 g, 5.0 eq.) y 1 , 8 -dia zabi ciclo [ 5.4.0 ] undec-7 -eno (DBU, 8.9 ml, 3.0 eq.) . La reacción se agitó a temperatura ambiente por 12-16 horas. La mezcla de 11 reacción se filtró y lavó con DMF (2 x 20 ml) , DMF:agua 9:1) (2 x 20 ml ) , DMF (20 ml ) , MeOH (2 x -20 ml ) , y DCM (2 x 20 ml) . La resina se secó i n va cu o a temperatura ambiente.

Etapa C: Alquilación con 2-bromobut ina La resina de hidroxiamida de ácido 2-(4- hidroxi-fenilsul fanil ) - 6-ftaloil-hexanoico preparada ''en la Etapa B (20 g, 1.1 meq/g) se suspendió en THF (50 ml ) y se enfrió a 0°C. Se agregaron 2-bromobut ina (8.0 ml, 2.0 eq.) e hidruro de sodio (2.4 g, 3.0 eq.) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se filtró y lavó con DMF (2 x 20 ml), MeOH (2 x 20 ml), y DCM (2 x 20 ml) . La resina se secó i n va cu o a temperatura ambiente.

Etapa D: Eliminación d.el grupo ftaloilo La resina de hidroxiamida de ácido 2-(4-but- 2-inoxi- fenil sul fanil) -6-ftaloil-hexanoico preparada en la Etapa C (3.4 g, 1.1 meq/g) se suspendió en THF (150 ml) y etanol (150 ml) y se agregó hidracina (30 ml) . La mezcla de reacción se agitó sobre un agitador orbital a temperatura ambiente por 12-24 horas. La reacción se filtró y lavó con DCM (2 x 50 ml), DMF (2 x 50 ml), MeOH (2 x 50 ml), y DCM (2 x 50 ml ) . La resina se secó i n va cuo a temperatura ambiente .

Etapa E: Acilación de la amina primaria La resina de hidroxiamida de ácido 6-amino- 2- (4--but-2-inoxi -fenil sul fanil) -hexanoico preparada en la Etapa D (0.33 g, 1.1 meq/g) se suspendió en DMF (60 ml) . Se agregaron N-ftaloilglicina (1.5 g, 4.0 'eq.) hidrato de 1-hidroxibenzot riazol (HOBt, 1.43 g, 6.0 eq.) y 1 , 3-di isopropi 1-carbodiimida (DIC, 0.18 ml , 4.0 eq.) . La reacción se agitó sobre un agitador orbital a temperatura ambiente por 2-16 horas. La reacción se filtró y lavó con DMF (3 x 5 ml ) . Se eliminó una muestra de resina y se sometió a la prueba de Kaiser. Si la prueba mostró la presencia de la amina libre (resina se volvió azul), se repitió el acoplamiento descrito en lo anterior, de otra forma la resina se lavó con DCM (3 x 5 ml ) . MeOH 2 x 5 ml) , y DCM (2 x 5 ml) . La resina se secó i n va cuo a temperatura ambiente.

Etapa F: Separación de la hidroxiamida de ácido 2- (4-but-2-iniloxi-fenilsulfanil) -6- [2- ( 1 , 3-dioxo-l, 3-dihidro-isoindol-2-il ) -acet ilamino ] -hexanoico de la resina La resina de hidroxiamida de ácido 2-(4-but-2-ini loxi -fenilsulfanil) -6- [2- (1, 3-dioxo-l, 3-dihidro-iso-indol-2-il ) -acet ilamino ] -hexanoico preparada en la etapa E (0.33 g, 1.1 meq/g) se suspendió en DCM (1.0 ml) y se agregó TFA (1.0 ml) . La reacción se agitó por 1 hora a temperatura ambiente. La reacción se filtró y la resina se lavó con DCM (2 x 1 ml) . El filtrado y el lavado se combinaron y concentraron hasta sequedad en un aparato de Savant SpeedVac Plus. Se agregó metanol (1 ml) y la mezcla se concentró. El producto crudo se purificó por CLAP de fase inversa bajo las siguientes condiciones: Columna: OdS-AM, 20 mm x 50 mm, tamaño de particular 5 om (YMC, Inc. Wilmington, North Carolina) Solvente Gradiente Tiempo Agua Acetonitrilo 0.0 95 5 16 min. 5 95 Velocidad de Flujo: 22.5 ml/min.

Ejemplo 13 La hidroxiamida de ácido 2- (4-but-2-iniloxi- fenilsulfanil) -6- [2- (1, 3-dioxo-l , 3-dihidro- isoindol-2-il) -acetilamino] -hexanoico tuvo un tiempo2 de retención de 4.5 min de CLAP y EM" de 510 (M+H) .

Los siguientes compuestos de ácidos 'hidroxámicos se sintetizaron siguiendo las etapas en el E j emplo 13, y utilizando ácido quináldico, ácido 2-bibencilcarboxilico, ácido 3 , 4 -diclorofenilacét ico , ácido 3-quinolincarboxí lico , ácido 4 - ( 2-t ienil ) -butírico, ácido xanten- 9-carboxí lico , ácido difenil- acético, ácido 1-isoquinolin-carboxí lico , ácido N-met ilpirrol-2-carboxí lico , ácido t iana ftalen-3- acético, o ácido indol-3-acét ico .

E emplo 23 [5- (4-but-2-iniloxi-bencensulfinil) -5-hidroxi- carbamoil-pentil] -amida de ácido quinolin-2- carboxílico . Etapa A: Oxidación de sulfuro a sulfóxido. La resina de hidroxiamida de ácido 2-(-4-but- 2-iniloxi-fenilsulfanil) -6-ftaloilhexanoico preparada en el Ejemplo 13, Etapa C (6.7 g, 1.1 meq/g) se "suspendió en DCM (200 ml ) y se agregaron 70% de hidroperóxido de ter-butilo (45 ml ) y ácido bencensulfónico (2 g) . La mezcla de reacción se agitó sobre un agitador orbital a temperatura ambiente por 12-24 horas. La reacción se filtró y lavó con DCM (2 x 50 ml), DMF (2 x 50 ml), MeOH (2 x 50 ml), y DCM (2 x 50 ml) . La resina se secó in va cu o a temperatura ambiente .

Etapa B: Eliminación del grupo ftaloilo La resina de hidroxiamida de ácido 2-(4-but-2-inoxi-bencensulfinil ) - 6-ftaloil-hexanoico preparada en la Etapa A se desprotegió para dar la resina de hidroxiamida de ácido 6-amino-2- ( 4-but-2-inoxi-bencensulfinil) -hexanoico de acuerdo con el procedimiento en el Ejemplo 13, Etapa D.

Etapa C: Acilación de la amina primaria La resina de hidroxiamida de ácido 6-amino-2- ( 4 -but-2-inoxi-bencensul finil ) -hexanoico (0.33 g, 1.1 meq/g) preparada en la etapa B se aciló con ácido quináldico (1.2 g, 4.0 eq.) de acuerdo con el procedimiento en el Ejemplo 13, Etapa E para dar la resina de [ 5- ( 4 -but-2-iniloxi-bencensul fini 1 ) -5-hidroxicarbamoil-pentil ] -amida de ácido quinolin-2-carboxí lico .

Etapa D: Separación de la [ 5- ( -but-2-iniloxi -bencensulfinil ) -5-hidroxicarbamoil-pent il ] -amida de ácido quinolin-2-carboxi lico de la resina La resina de [ 5- ( 4 -but-2-iniloxi-bencen-sulfini 1 ) -5-hidroxi-carbamoil-pent il ] -amida de ácido quinol in-2-carboxilico preparada en la Etapa C (0.33 g, 1.1 meq/g) se separó de acuerdo con el procedimiento en el Ej emplo 13, Etapa F para dar el Ejemplo 23: de [ 5- ( 4 -but-2-iniloxi-bencensul f inil ) -5-hidroxi-carbamoil-pent il ] -amida de ácido quinolin-2-carboxílico como una mezcla de dias ereómeros que tuvo un tiempo2 de retención de CLAP de 4.35/4.5 min. y EM3 de 494 (M+H) . Los siguientes compuestos de ácidos hidroxámicos se sintetizaron siguiendo las etapas en el Ejemplo 23, y utilizando N-ftaloilgl icina , ácido 2-bibencilcarboxilico, ácido 3 , 4 -diclorofenilacético , ácido 3-quinolincarboxí lico, ácido 4- ( 2-t ienil ) -butírico, ácido xant en- 9-carboxí 1 ico , ácido difenil-acético, ácido 1-isoquinolincarboxilico , ácido N-metilpirrol-2-carboxílico, ácido t ianaftalen-3-acético, o ácido indol-3-acét ico .

Ej emplo 34 N- [5- (4 -B -2 -iniloxi-bencens lfonil) -5 -hidroxi- carbamoil-pentil] -2-fenetil-benzamida . Etapa A: Oxidación de sulfuro a sulfona La resina de hidroxiamida de ácido 2-(4-but-2-inoxi-fenilsulfanil ) - 6-ftaloilhexanoico preparada en el Ejemplo 13, Etapa C (6.7 g, 1.1 meq/g) se suspendió en DCM (200 ml ) y se agregó mCPBA (8 g) . La mezcla de reacción se agitó sobre un agitador orbital a temperatura ambiente por 12-24 horas. La reacción se filtró y lavó con DCM (2 x 50 ml ) , DMF (2 x 50 ml), MeOH (2 x 50 ml), y DCM (2 x 50 ml) . La resina se secó in va cu o a temperatura ambiente.

Etapa B: Eliminación del grupo ftaloilo La resina de hidroxiamida de ácido 2-(4-but-2-inoxi-bencensulfonil ) - 6-ftaloil-hexanoico preparada en la Etapa A se desprotegió para dar la resina de hidroxiamida de ácido 6-amino-2 - ( 4 -but-2 -inoxi-bencensulfinil ) -hexanoico de acuerdo con el procedimiento en el Ejemplo 13, Etapa D.

Etapa C: Acilación de la amina primaria La resina de hidroxiamida de ácido 6-amino-2-(4-but-2-inoxi-bencensulfonil)-hexanoico (0.33 g, 1.1 meq/g) preparada en la etapa B se aciló con ácido 2-bibencilcarboxí lico (1.6 g, 4.0 eq.) de acuerdo con el procedimiento en el Ejemplo 13, Etapa E para dar la resina de N-[5-(4-but-2-iniloxi-bencensulfonil)-5-hidroxi carbamoil -pent il ] -2-fenet i 1 -benzami da .

Etapa D: Separación de la N- [ 5- ( 4 -but-2-iniloxi-bencensulfonil) -5-hidroxicarbamoil-pentil] -2-fenetil-benzamida de la resina. La resina de N- [ 5- ( 4 -but-2-iniloxi-bencen-sulfonil) -5-hidroxi carbamoil -pentil] -2-fenetil-benzamida preparada en la Etapa C (0.33 g, 1.1 meq/g) se separó de acuerdo con el procedimiento en el Ejemplo 13, Etapa F para dar el Ejemplo 34: de N- [ 5- ( 4 -but-2-iniloxi-bencensul fonil ) -5-hidroxicarbamoil-pent il ] -2-fenet il-benzamida que tuvo un tiempo2 de retención de CLAP de 5.0 min. y EM3 de 541 (M+H) . Los siguientes compuestos de ácidos hidroxámicos se sintetizaron siguiendo las etapas en el Ej em lo 34, y utilizando ácido quináldico, N-ftaloilglicina , ácido 3 , 4 -diclorofenilacético , ácido 3-quinol incarboxí lico , ácido xanten- 9-carboxí lico , ácido di fenilacét ico , ácido 1-isoquinol incarboxí lico , o ácido t ianaftalen-3-acét ico .

Ej emplo 43 Hidroxiamida de ácido 2- (4-but-2-iniloxi-fenilsulfanil) -6-{2-[2-(3, 4-dicloro-fenil) -acetilamino] acetilamino} -hexanoico .

Etapa A: Eliminación del grupo ftaloilo La resina de hidroxiamida de ácido 2-(4-but-2-iniloxi-fenilsulfanil)-6-[2- (1, 3-dioxo-l, 3 -dihidro- isoindol-2-il ) -acetilamino] -hexanoico preparada en el Ejemplo 13, Etapa E se desprotegió para dar la resina de hidroxiamida de ácido 6- ( amino-acetilamino ) -2 - ( 4 - but-2 -iniloxi-bencensulfinil ) -hexanoico de acuerdo con el procedimiento en el Ejemplo 13, Etapa D.

Etapa B: Acilación de la amina primaria La resina de hidroxiamida de ácido 6- (a ino-" acetilamino ) -2- ( 4-but-2-inoxi-bencensulfinil ) -hexanoico (0.33 g, 1.1 meq/g) preparada en la etapa A se aciló con ácido 3 , 4-diclorofenilacético (1.5 g, 4.0 eq.) de acuerdo con el procedimiento en el Ej emplo 13, Etapa E para dar la resina de hidroxiamida de ácido 2- (4- but-2-iniloxi-fenilsulfanil) -6- {2- [2- (3, -dicloro- fenil) -acetilamino] -acetilamino} -hexanoico.

Etapa C: Separación de la hidroxamida de ácido 2- (4- but-2-iniloxi-fenilsulfanil) -6- {2- [2- (3, 4 -diclorofenil ) -acet ilamino ] -acet ilamino } -hexanoico de la resina La resina de hidroxiamida de ácido 2-(.4-but- 2-iniloxi-fenilsulfanil) -6- {2- [2- (3, 4-dicloro-fenil) - acetilamino] -acetilamino] -hexanoico preparada en la Etapa B (0.33 g, 1.1 meq/g) se separó de acuerdo con el procedimiento en el Ejemplo 13, Etapa F para dar el Ejemplo 43: de hidroxiamida de ácido 2-(4-but-2-iniloxi-fenilsulfanil) - 6- { 2- [2- (3, 4-dicloro-fenil) -acet ilamino ] -acet ilamino } -hexanoico que tuvo un tiempo2 de retención de CLAP de 4.94 min. y EM3 de 567 (M+H) . Los siguientes compuestos de ácidos hidroxámicos se sintetizaron siguiendo las etapas en el Ejemplo 43, y utilizando ácido quináldico, N-ftaloilglicina , ácido 2-bibencilcarboxilico , ácido 3-quinolincarboxí lico, ácido xanten- 9-carboxil ico , ácido difenilacético, ácido 1-isoquinolincarboxí lico, ácido N-met ilpirrol-2-carboxi lico o ácido tianaftalen-3 -acético.

E emplo 53 [5- (4-But-2-iniloxi-bencensulfonil) -5-hidroxi- carbamoil-pentil] -amida de ácido quinolin-3- carboxilico . Etapa A: Oxidación de sulfuro a sulfóxido. La resina de hidroxiamida de ácido 2-(4-but-2-iniloxi-fenilsulfanil) -6- [2- (1, 3-dioxo-l, 3-dihidro-isoindol-2-il ) -acetilamino] -hexanoico preparada en el Ejemplo 13, Etapa E se oxidó a la resina de hidroxiamida de ácido 2- ( -but-2 -ini loxi-bencen-sulfinil) -6- [2- (1, 3-dioxo-l, 3-dihidro-isoindol-2-il) -acet ilamino ] -hexanoico de acuerdo con el procedimiento en el Ejemplo 23, Etapa A.

Etapa B: Eliminación del grupo ftaloilo La resina de hidroxiamida de ácido 2-(4-but-2-iniloxi-bencensulfinil) -6-[2-(l,3-dioxo-l, 3-dihidro-isoindol-2-il ) -acet ilamino] -hexanoico preparada en la Etapa A se desprotegió para dar la resina de hidroxiamida de ácido 6- ( amino-acet ilamino ) -2 -•( 4 -but-2-iniloxi-bencensul fini 1 ) -hexanoico de acuerdo con el procedimiento en el Ejemplo 13, Etapa D.

Etapa C: Acilación de la amina primaria La resina de hidroxiamida de ácido 6- (amino-acetilamino)-2- (4-but-2-inoxi-bencensulfinil ) -hexanoico (0.33 g, 1.1 meq/g) preparada en la etapa B se aciló con ácido 3-quinolincarboxí lico (1.2 g, 4.0 eq.) de acuerdo con el procedimiento en el Ejemplo 13, Etapa E para dar la resina de [ 5- ( 4 -but-2-iniloxi-bencensulfinil ) -5-hidroxicarbamoil-pentil ] -amida de ácido quinolin-3-carboxí lico .

Etapa D: Separación de la [ 5- ( 4 -but-2-iniloxi-bencen-sulf inil ) -5-hidroxicarbamoil-pentil ] -amida de ácido quinolin-3-carboxí lico de la resina La resina de [ 5- ( 4 -but-2-iniloxi-bencen-sulfinil ) -5-hidroxi-carbamoil-pentil ] -amida de ácido quinol in-3-carboxí lico preparada en la Etapa C (0.33 g, 1-1 meq/g) se separó de acuerdo con el procedimiento en el Ejemplo 13, Etapa F para dar el Ejemplo 53: de [ 5- ( 4 -but-2-iniloxi-bencensul finil ) -5-hidroxi-carbamoil-pentil] -amida de ácido quinolin-3-carboxílico como una mezcla de diastereómeros que tuvo un tiempo2 de retención de CLAP de 3.49 min. y EM3 de 551 (M+H) . Los siguientes compuestos de ácidos hidroxámicos se sintetizaron siguiendo las etapas en el Ejemplo 53, y utilizando ácido quináldico, N-ftaloilglicina, ácido 2-bibencilcarboxilico, ácido 3, 4-diclorofenilacético, ácido 4 - ( 2-tienil ) -but irico , ácido xanten-9-carboxí lico, ácido di fenil-acético , o ácido N-metilpirrol-2-carboxilico.

Ejemplo 62 Hidroxiamida de ácido 2- (4-but-2-iniloxi-bencen- sulfonil) -6- (2-difenilacetilamino-acetilamino) - hexanoico Etapa A: Oxidación de sulfuro a sulfóxido. La resina de hidroxiamida de ácido 2-(4-but-2-iniloxi-fenilsulfanil) -6- [2- (1, 3-dioxo-l, 3-dihidro-isoindol-2-il ) -acetilamino ] -hexanoico preparada en el Ejemplo 13, Etapa E se oxidó a la resina de hidroxiamida de ácido 2- ( 4 -but-2-iniloxi-bencen-sulfonil) -6- [2- (1, 3-dioxo-l, 3-dihidro-isoindol-2-il) -acet ilamino] -hexanoico de acuerdo con el procedimiento en el Ejemplo 34, Etapa A. Etapa B: Eliminación del grupo ftaloilo La resina de hidroxiamida de ácido 2-(4-but-2-iniloxi-bencensul fonil) -6-[2-(l,3-dioxo-l, 3-dihidro-isoindol-2-il ) -acetilamino] -hexanoico preparada en la Etapa A se desprotegió para dar la resina de hidroxiamida de ácido 6- (amino-acet ilamino ) -2- ( 4 -but-2-iniloxi-bencensulfinil ) -hexanoico de acuerdo con el procedimiento en el Ejemplo 13, Etapa D.

Etapa C: Acilación de la amina primaria La resina de hidroxiamida de ácido 6- (amino-acetilamino) -2- (4-but-2-inoxi-bencensulfonil ) -hexanoico (0.33 g, 1.1 meq/g) preparada en la etapa B se aciló con ácido difenilacético (1.5 g, 4.0 eq.) de acuerdo con el procedimiento en el Ejemplo 13, Etapa E para dar la resina de hidroxiamida de ácido 2-(4-but-2-iniloxi-bencensulfonil ) -6- ( 2 -difenilacet ilaminoacet ilamino) -hexanoico.

Etapa D: Separación de la hidroxiamida de ácido 2- (4-but-2-iniloxi-bencensulfonil ) -6- ( 2-difenilacet ilamino-acetilamino ) -hexanoico de la resina La resina de hidroxiamida de ácido 2-(4-but-2 -ini loxi -bencensulfonil) -6- (2-difenilacetilamino-acet ilamino ) -hexanoico preparada en la Etapa C (0.33 g, 1.1 meq/g) se separó de acuerdo con el procedimiento en el Ejemplo 13, Etapa F para dar el Ejemplo 62: de hidroxiamida de ácido 2-(4-but-2-iniloxi-bencensulfonil ) -6- ( 2-di fenilacetilamino-acet ilamino ) -hexanoico que tuvo un tiempo de retención de CLAP de 4.90 min. y EM3 de 606 (M+H) . Los siguientes compuestos de ácidos hidroxámicos se sintetizaron siguiendo las etapas en el Ejemplo 62, y utilizando N-ftaloilglicina , ácido 2-bibencilcarboxilico , ácido 3 , 4 -diclorofenilacét ico , ácido 3-quinolincarboxí lico , ácido xanten-9-parboxilico, ácido 1-isoquinolincarboxí lico, ácido t ianaften-3-acético , o ácido indol-3-acét ico .

Referencias : 1". Ric ter, L. S.; Desai, M. C. Te t rah edron Le t t ers , 1997, 38 , 321-322. 2. Condiciones LC : Hewlett Packard 1100; YMC ODS-A columna de 4.6 mm x 50 mm 5 u a 23°C; inyección de 10 uL; Solvente A: TFA/agua al 0.05%; Solvente B: TFA/acetonitrilo al 0.05%; Gradiente: Tiempo "0: 98% A;l minuto: 98% A; 7 minutos: 10% A; 8 minutos: 10% A; 8.9 minutos: 98% A; Después de 1 minuto de tiempo. Velocidad de flujo 2.5 ml/minuto; Detección: DDA de 220 y 254 nm. 3. Condiciones de EM: API -electropulveri zador Ejemplo 71 2-{ [4- (2 -butiniloxi) fenil] sulfonil } -N-hidroxi-4- { 4- [2- (1-piperidinil) etoxifenil }butanamida Etapa 1: 2- [ 4 -( 2-Piperidin-l-il-etoxi ) -fenil ] -etanol A una solución de alcohol 4-hidroxifenet ilico (5.02 g, 36.3 mmoles) y cloroetil-piperidina (7.36 g, 39.96 mmoles) en 30 ml de DMF, se agregó 5 g de K2C0 . La reacción se agitó a 80°C durante la noche. Después del enfriamiento, la mezcla se enfrió rápidamente con agua, luego se extrajo en CHC13. La capa orgánica se separó, se secó sobre Na2S04, se filtró y concentró. Se aisló 2 - [ - ( 2 -piperidin-1-il-etoxi) -fenil] -etanol (4.58 g, 18.4 mmoles) como un aceite café; Rendimiento 51%; EM : 250.3 (M+H)+.

Etapa 2: 1- { 2- [ 4 -( Cloro-etil) -fenoxi ] -etil } -piperidina Se disolvió 2 - [ 4 - ( 2-piperidin- 1 -il-etoxi ) -fenil ] -etanol (4.23 g, 16.98 mmoles) en 200 ml de THF. Se burbujeó gas HCl a través de la solución a 0°C por 5 minutos. Se agregó en gotas todavía a 0°C el cloruro de tionilo (2.48 ml, 33.9 mmoles) . La mezcla de reacción se calentó a reflujo por 2 horas antes de que se concentrara. Se aisló 1- { 2 -[ 4 -Cloroet il ) -fenoxi ] -etil } -piperidina (4.74 g, 15.6 mmoles) como un semisólido café; Rendimiento 92%; E : 268.3 (M+H) +.

Etapa 3: Se preparó 2- { [ 4 - ( 2-but iniloxi ) fenil ] -sulfonil}-4-{4- [2- (1-piperidinil) etoxifeniljbutanoato de etilo de acuerdo con el método general descrito en el Ejemplo 1 (Etapa 4) iniciando a partir de la l-{2-[4- (Cloro-etil ) -fenoxi ] -etil } -piperidina (4.74 g, 15.64 mmoles) y etiléster de ácido ( 4 -but-2 -iniloxi-bencénsulfonil) -acético (3.56 g, 12 mmoles); 1.21 g del producto crudo. Rendimiento 19%; aceite café; EM : 528.1 (M+H)+.

Etapa 4: Se preparó ácido 2- { [ 4 - ( 2-but iniloxi ) fenil ] -sulfonil}-4-{4-[2-(l-piperidinil) etoxi] feniljbutanoico de acuerdo con el método general descrito en el Ejemplo 1 (Etapa 5) . Iniciando a partir del 2-{ [4-(2-butiniloxi) fenil] sulfonil}-4-{4- [2- (1-piperidinil) -etoxifenil }butanoato de etilo (1.21 g, 2.29 mmoles), se aisló 750 mg de sólido blanquecino. Rendimiento 65%; EM: 500.3 (M+H)+.

Etapa 5: Iniciando a partir de ácido 2-{ [4-(2-butiniloxi) fenil] sulfonil}-4-{4- [2- (1-piperidinil) -etoxi ] fenil } butanoico (660 mg, 1.32 mmoles) y siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 (Etapa 6), se aisló 50 mg de 2- {[ 4 -( 2-but iniloxi ) -fenil] sulfonil}-N-hidroxi-4-{4- [2- (1-piperidinil) -etoxifenil } butanamida como un sólido amarillo pálido. P.f. 68°C; Rendimiento 7%; EM: 515.2 (M+H)+; RMN 1 R (300 MHz, DMS0-d6) : d 0.853 (m, 2H), 1.36 (s, 2H), 1.67-1.82 (banda, 4H), 1.84 (s, 3H), 1.95 (q, 2H), 2.94 (m, 2H), 3.45 (m, 4H), 3.73 (t, 1H), 4.33 (t, J= 4.41 Hz, 2H), 4.88 (d, 2.25 Hz, 2H), 6.91 (m, 2H), 7.05 (d, 2H), 7.16 (m, 2H), 7.69 (m, 2H), 9.28 (s, 1H) , 9.88 (s, 1H) .

Ejemplo 72 2- { [4- (2 -butiniloxi) fenil] sulfonil } -7-ciano-N- hidroxi-heptanamida Se preparó 2- {[ 4 - (2-but iniloxi ) fenil ] -sulfonil } -7-cianoheptanoato de etilo de acuerdo con el método general descrito en el ejemplo 1 (etapa 4), iniciando a partir de etiléster de ácido (4-but-2-iniloxi-bencensul fonil ) -acét ico (10 g, 33.8 mmoles) y 6-bromohexanoni trilo (4.48 ml, 33.8 mmoles); 7.9 g de sólido blanco. P.f. 63°C; Rendimiento 60%; EM (El): 391.4 (M+H)+. Se preparó ácido 2 -{[ 4 -( 2-but ini loxi ) fenil ] -sulfonil } -7-cianoheptanoico de acuerdo con el método general descrito en el ejemplo 1 (etapa 5) , iniciando a partir del 2- {[ -( 2-butiniloxi ) fenil ] sul fonil } -7 -cianoheptanoato de etilo (300 mg, 0.77 mmoles); 230 mg de gel amarillo. Rendimiento 82%; EM: 362.4 (M-H) ".

Iniciando a partir del ácido 2-{ [ 4 — ( 2 — butiniloxi ) fenil ] sulfonil } -7 -cianoheptanoico (3.78 g, 10.4 mmoles) y siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 (etapa 6), se aisló 1.11 g de 2-{ [4-(2-butiniloxi) fenil] sulfonil }-7-ciano-N-hidroxi-heptanamida como un polvo blanco. P.f.: 120°C; Rendimiento: 28%; EM: 379.3 (M+H)+; RMN 1H (300 MHz, DMS0-d6) : d 1.16-1'.31 (banda, 4H), 1.44 (m, 2H), 1.69 (m, 2H), 1.85 (s, 3H) , 2.42 (t, J=7 Hz, 2H), 3.71 (t, J=7.3 Hz, 1H) , 4.89 (d, 2.19 Hz, 2H), 7.18 (d, J=8.9 Hz, 2H), 7.72 (d, J=8.9 Hz, 2H), 9.24 (s, 1H), 10.88 (s, 1H) .

Ejemplo 73 2- { [4- (2 -butiniloxi) fenil [sulfanil} -2 -ciciohexil -N- hidroxiacetamida Etapa 1: Ácido 2-bromociclohexilacét ico A una solución de ácido ciclohexilacét ico (10 g, 70 mmoles) , en 100 ml de CC1 se agregó fósforo rojo (6.32 g, 204 mmoles) . La mezcla se calentó a reflujo y se agregó en gotas durante 3 horas bromo (70.7 ml, 1.38 mmoles) a través del condensador vía un embudo de adición. La reacción se calentó a reflujo por 5 horas antes de que se enfriara rápidamente con agua, luego se lavó con Na2S04 al 10%, agua, luego en NaHC03. La solución de bicarbonato de sodio se condujo a pH ácido utilizando HCl ÍN. El sólido se recolectó y el filtrado acuoso se extrajo con CHC13, se lavó con solución de Na2HS04 saturado, luego con agua. La capa orgánica se secó sobre Na2S04, se filtró y concentró y se combinó con sólido recolectado anteriormente para proporcionar 3.22 g de ácido 2-bromociclohexilacét ico como un solido blanco. Rendimiento 21%; EM: 219.1 (M-H)~.

Etapa 2: Se preparó ácido etilciclohexil [ 4 -( hidroxifenil ) sulfanil ] -acético de acuerdo con el método general descrito en el ejemplo 1 (etapa 1) , iniciando a partir del ácido 2-bromociclohexilacét ico (3.08 g, 13.9 mmoles) y 4 -mercaptofenol (2 g, 14.2 mmoles); 3.10 g de aceite amarillo. El producto fue bastante puro y se tomó para otras transformaciones. Rendimiento 84%; EM: 265 (M+H)+.

Etapa 3: Ciclohexi 1 [ 4 -( hidroxi fenil ) sul fanil ] acetato de etilo A una solución de ácido et ilciclohexil [ 4 -(hidroxifenil) sulfanil] -acético (3.1 g, 11.65 mmoles) en 100 ml de etánol, se agregó 1 ml de ácido sulfúrico. La mezcla se calentó a reflujo durante la noche luego se concentró, se extrajo en cloruro de metileno, se lavó primero con solución de NaHC03 saturado luego con agua. La capa orgánica se secó sobre Na2S04, se filtró sobre magnesol y se concentró para proporcionar 1.22 g del ciciohexil [ 4 -( hidroxifenil ) sulfanil ] acetato de etilo como un aceite amarillo. Rendimiento 35%; EM: 295.4 (M+H)+.

Etapa 4: Se preparó {[ 4 -( 2-but iniloxi ) fenil ] sulfanil } ( ciciohexil ) acetato de etilo de acuerdo con el método general descrito en el ejemplo 1 (etapa 2), iniciando a partir del ciciohexil [ 4 - (hidroxifenil ) sul fanil ] -acetato de etilo (1 g, 3.4 mmoles) y -bromo-2 -but ina (0.32 ml, 3.7 mmoles); .1.25 g de aceite amarillo.

Rendimiento 100%; EM(EI) : 346.1 (M+H)+.

Etapa 5: Se preparó ácido {[ 4 -( 2-but iniloxi ) fenil ] -sulfanil} ( ciciohexil ) acét ico de acuerdo con el método general descrito en el ejemplo 1 (etapa 5), a partir del { [4- (2-butiniloxi) fenil] sulfanil} (ciciohexil) -acetato de etilo (1.2 g, 3.47 mmoles); 1.19 g de aceite amarillo. Rendimiento 100%; EM: 317.4 (M-H)".

Etapa 6: Iniciando a partir de ácido { [4-(2-butiniloxi) fenil] sulfanil} (ciciohexil) acético y siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 (etapa 6), se aisló 672 mg de 2- {[ 4 -( 2-but iniloxi ) -fenil] sulfanil } -2-ciclohexil-N-hidroxiacetamida como un polvo blanco. P.f. 163°C; Rendimiento 75%; EM: 334.1 (M+H)+; RMN 1ñ (300 MHz, DMSO-d6) : d 0.86-1.12 (banda, 5H) , 1.62 (m, 5H), 1.83 (t, J=2.25 Hz, 3H), 2.05 (d, J=11.9 Hz, 1H), 3.12 (d, J=9.1 Hz, 1H), 4.73 (d, J=2.34 Hz, 2H) , 6.92 (d, J=8.7 Hz, 2H), 7.36 (d, J=8.7 Hz, 2H) , 8.92 (s, 1H), 10.5 (s, 1H) .

Ejemplo 74 2- { [4- (2 -butiniloxi) fenil] sulfinil} -2 -ciciohexil-N- hidroxiacetamida Iniciando a partir de 2 - {[ 4 -( 2-butiniloxi ) -fenil] sulfanil }-2-ciclohexil-N-hidroxiacetamida (580 mg, 1.74 mmoles), y siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 7, se aisló 230 mg de 2-{ [4- (2-butiniloxi) fenil] sulfinil }-2-ciclohexil-N-hidroxi-, acetamida como un sólido blanco. P.f. 188°C; Rendimiento: 38%; EM : 350.2 (M+H)+; RMN 1H (300 MHz, DMSO-de) : d 1.05 (m, 3H), 1.24 ( , 2H), 1.41-1.72 (banda, 5H), 1.84 (t, J=2.22 Hz, 3H), 2.5 (m, 1H), 3.14 (d, J=7.23 Hz, 1H), 4.89 (m, 2H), 7.16 (d, J=9 Hz, 2H) , 7.61 (d, J=8.7 Hz, 2H), 9.0 (d, 1H), 10.4 (d, 1H) .

Ejemplo 75 2-{ [4- (2-butiniloxi) enil] sulfonil } -2-ciclohexil-N- hidroxiacetamida A una solución de 2-{ [4- ( 2-but iniloxi ) fenil ] -sulfinil } -2-ciclohe'xil-N-hidroxi-acetamida (180 mg, 0.52 mmoles) en MeOH/THF a temperatura ambiente, se agregó oxona (5.0 g, exceso) en agua (20 ml ) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente por 6 horas y se filtró. La capa de metanol/THF se concentró y extrajo con cloroformo. La capa orgánica se lavó bien con agua, se secó, se filtró y concentró. El producto se purificó por cromatografía de columna de gel de sílice eluyéndolo con acetato de etilo:hexano 4:1 y se aisló 2-{[4-(2-butiniloxi)-fenil ] sulfonil } -2-ciclohexil-N-hidroxi-acetamida como un sólido blanco. P.f. 191°C; Rendimiento: 45 mg (24%); EM: 366.3 (M+H)+; RMN H (300 MHz, DMSO-d6) : d 0.95-1.12 (banda, 5H), 1.58 (m, 5H), 1.85 (t, J=2.22 Hz, 3H) , 2.05 (m, 1H), 3.63 (d, J=9.1 Hz, 1H), 4.87 (d, J=2.34 Hz, 2H) , 7.16 (d, J=9 Hz, 2H), 7.76 (d, J=9 Hz, 2H), 9.01 (s, 1H), 10.7 (s, 1H) .

Ejemplo 76 2-{ [4- (2-butiniloxi) fenil] sulfanil } -N-hidroxi-2- (4- metoxifenil) acetamida Etapa 1: [( 4 -hidroxifenil ) sulfanil ] ( 4 -metoxifenil ) -acetato de etilo Se agregó bromo ( 4-metoxifenil ) acetato de etilo (16.5 g, 60.4 mmoles) a una solución en agitación de trietilamina (10 ml), y 4 -mercapt ofenol (7.63 g, 60.4 mmoles) en cloroformo (200 ml) . La mezcla se calentó a reflujo durante la noche antes de que se concentrara y el residuo se extrajo en acetato de etilo y se lavó con agua. La capa orgánica se secó sobre Na2S0 , se filtró y concentró. El compuesto se aisló utilizando cromatografía de columna de gel de sílice eluyéndolo con 20% de solución de acetato de etilo : hexano . Se aisló [( 4 -hidroxifenil ) sul fani 1 ] (4-metoxifenil ) acetato de etilo como un aceite amarillo (15.82 g) . Rendimiento 82%; EM : 317.2 (M-H)". Se preparó {[ 4 -( 2-butiniloxi ) fenil ] sul fanil } ( 4-metoxifenil ) acetato de etilo de acuerdo con el método general descrito en el ejemplo 1 (etapa 1) , iniciando a partir del [( 4 -hidroxifenil ) sul fanil ] (4-metoxifenil ) acetato de etilo (15.82 g, 49.7 mmoles) y 4-bromo-2-butina (4.79 ml, 54.7 mmoles); 17.66 g de aceite amarillo. Rendimiento 96%; EM(EI) : 370.1 (M+H) +. Se preparó ácido { [ 4 - ( 2-butiniloxi ) fenil ] -sulfanil } ( 4 -metoxifenil ) acético de acuerdo con el método general descrito en el ejemplo 1 (etapa 5), (se llevó a cabo la hidrólisis a temperatura ambiente por 24 horas) iniciando a partir de {[4- (2-butiniloxi ) fenil ] sulfanil } ( 4 -metoxifenil ) acetato de etilo (10 g, 27 mmoles) ; 5.78 g de aceite amarillo. Rendimiento 63%; EM: 341.2 (M-H)". Iniciando a partir de ácido {[4- (2-butiniloxi) fenil] sulfanil} ( -metoxi fenil) acético (5.59 g, 16.3 mmoles) y siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 (etapa 6), se aisló 450 mg de 2-{ [4- (2-butiniloxi) fenil] sulfanil }-N-hidroxi-2- ( 4 -metoxifenil ) acetamida como un sólido blanco. P.f. 156°C; Rendimiento: 8%; EM: 358.3 (M+H)+; RMN 1 H (300 MHz, DMSO-d6) : d 1.82 (t, J=2.25 Hz, 3H), 3.72 (s, 3H) , 4.65 (s, 1H) , 4.71 (q, J=2.3 Hz, 2H), 6.89 (m, 4H) , 7.26 (d, 2H) , 7.53 (d, 2H), 9.0 (s, 1H), 10.8 (s, 1H) .

Ejemplo 77 (2R) -2-{ [4- (2-butiniloxi) fenil] sulfinil } -N-hidroxi-2- (4-metoxifenil) etanamida y (2S) -2-{ [4- (2-butiniloxi) fenil] sulfinil } -N-hidroxi-2- (4-metoxifenil) etanamida Iniciando a partir de la 2-{ [4- (2-but iniloxi ) -fenil] sulfanil }-N-hidroxi-2- ( 4 -metoxi fenil ) acetamida (preparada en el Ejemplo 76) (340 mg, 0.95 mmoles), y siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 7. Se separaron los dos diastereoisómeros por cromatografía de columna de gel de sílice eluyéndolos con 50% de acetato de etilo: hexano. El isómero en movimiento más rápido, a saber, se aisló la (2R)-2-{ [4- (2-butiniloxi) fenil] sulfinil }-N-hidroxi-2- (4-metoxi fenil ) etanamida como un polvo blanco. P.f.: 157°C; Rendimiento: 49.0 mg (14%); EM : 374.3 (M+H)+; RMN XH (300 MHz, DMSO-d6) : d 1.83 (t, J=2.25 Hz, 3H), 3.70 (s, 3H), 4.32 (s, 1H), 4.76 (d, J=2.37 Hz, 2H), 6.8 (d, 2H), 6.99 (m, 4H), 7.13 (d, 2H), 9.2 (s, 1H), 11 (s, 1H) . El isómero en movimiento más lento, a saber se aisló la ( 2S ) -2- {[ 4 -( 2-but iniloxi ) feni 1 ] sul finil } -N-hidroxi-2- ( 4 -metoxifenil ) -etanamida como un polvo blanco. P.f. 134°C; Rendimiento: 39 mg (10%); EM: 374.2 (M+H)+; RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) : d 1.85 (t, J=2.25 Hz, 3H) , 3.77 (s, 3H), 4.29 (s, 1H), 4.81 (d, J=2.4 Hz, 2H) , 6.93 (d, J=8.76 Hz, 2H), 7.12 (d, J=8.85 Hz, 2H) , 7.32 (d, J=8.76 Hz, 2H), 7.48 (d, J=8.79 Hz, 2H), 8.95 (s, 1H), 10.6 (s, 1H) .

Ejemplo 79 2-{ [4- (2 -butiniloxi) fenil] sulfonil } -N-hidroxi-2- (4- metoxifenil) acetamida Iniciando a partir de la 2-{ [4- (2-but iniloxi ) -fenil] sulfanil }-N-hidroxi-2- (4-metoxi-fenil) acetamida (290 mg, 0.8 mmoles), y siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 75, se aisló 120 mg de 2-{ [4- (2 -butiniloxi) fenil] sulfonil }-N-hidroxi-2- ( 4 -metoxi -fenil ) acet amida como un polvo blanco. P.f. 190°C; Rendimiento: 39%; EM: 390.2 (M+H)+; RMN XH (300 MHz, DMSO-de) : d 1.85 (t, J=2.22 Hz, 3H) , 3.74 (s, 3H) , 4.85 (d, J=2.31 Hz, 2H) , 4.94 (s, 1H) , 6.86 (d, J=9 Hz, 2H), 7.08 (d, J=7.2 Hz, 2H), 7.26 (>d, J=9 Hz, 2H), 7.45 (d, J=9 Hz, 2H), 9.24 (d, J=l .5 Hz, 1H), 10.9 (s, 1H) .

Ejemplo 80 2- { [4- (2 -butiniloxi) fenil] sul anil} -2- (4 -clorofenil) - N-hidroxiacetamida Se preparó ( 4-clorofenil ) [ ( 4-hidroxifenil ) -sulfanil ] acetato de etilo de acuerdo con el método general descrito en el ejemplo 1 (etapa 1), iniciando a partir del bromo ( 4 -clorofenil ) acetato de etilo (16.5 g, 59.6 mmoles) y 4 -mercaptofenol (7.5 g, 59.6 mmoles); 18.8 g de sólido blanco. P.f. 63 °C; Rendimiento 97%; EM 321.3 (M-H)".

Se preparó {[ 4 -( 2-butiniloxi ) fenil ] sulfanil } ( 4-clorofenil ) acetato de etilo de acuerdo con el método general descrito en el ejemplo 1 (etapa 2), iniciando a partir del (4-clorofenil) [ (4-hidroxifenil ) -sulfanil ] acetato de etilo (15.37 g, 47.7 mmoles) y 4-bromo-2-butina (4.26 ml, 48.7 mmoles); 12.57 g de aceite amarillo. Rendimiento 69%; EM(EI) : 374 (M+H)+. Se preparó ácido {[ 4 -( 2-but iniloxi ) fenil ] -sulfanil} ( 4 -clorofenil ) acét ico de acuerdo con el método general descrito en el ejemplo 1 (etapa 5), iniciando a partir del {[ 4- (2-but iniloxi ) fenil ] -sulfanil }( 4 -clorofenil ) acet ato de etilo (3.91 g, 10.5 mmoles); 2.63 g de aceite amarillo. Rendimiento 72%; EM: 345.2 (M-H)". Iniciando a partir de ácido { [4- (2-but iniloxi ) -fenil] sulfanil} (4-clorofenil) acético (2.43 7.02 mmoles), y siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 (etapa 6), se aisló 65 mg de 2-{[4-(2-butiniloxi) fenil] sulfanil} -2-(4-clorofenil) -N-hidroxiacetamida como un polvo blanco. P.f. 152°C; Rendimiento: 3%; EM: 362.2 (M+H)+; RMN 1 H (300 MHz, DMSO-d6) : 1.82 (t, J=2.31 Hz, 3H), 4.72 (m, 3H), 6.89 (d, 2H), 7.26 (d, 2H), 7.4 (m, 4H), 9.1 (s, 1H), 10.9 (s, 1H) .

Ejemplo 81 2-{ [4- (2 -butiniloxi) enil] sulfinil} -2- (4 -clorofenil) - N-hidroxiacetamida Iniciando a partir de la 2-{ [4- (2-but iniloxi ) -fenil] sulfanil} -2- (4 -clorofenil) .-N-hidroxi -acetamida (preparada a partir del ejemplo 80) (1.35 g, 3.74 mmoles), y siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 7, se aisló 70 mg de 2- { [ 4- ( 2-butiniloxi ) -fenil] sulfinil} -2- ( -clorofenil) -N-hidroxiacetamida como un polvo blanco. Este compuesto se probó como la mezcla de diastereoisómeros. P.f. 92°C; Rendimiento: 5%; EM: 378 (M+H)+; RMN 2H (300 MHz, DMSO-d6) : d 1.83 (t, J=2.25 Hz, 3H) , 4.43 (s, 1H), 4.77 (d, J=2.37 Hz, 2H), 6.98 (d, 2H), 7.09 (d, 2H), 7.19 (d, 2H), 7.34 (d, 2H) , 9.32 (s, 1H), 11 (s, 1H).

Ejemplo 82 2-{ [4- (2 -butiniloxi) fenil] sulfonil} -2- (4 -clorofenil) - N-hidroxiacetamida Iniciando a partir de una mezcla de 2-{ [4- (2-butiniloxi) fenil] sulfanil}-2- (4-clorofenil) -N-hidroxiacetamida (a partir del ejemplo 80) y 2-{[4-(2-butiniloxi) fenil] sulfinil} -2- (4-clorofenil) -N-hidroxiacetamida (750 mg, 1.99 mmoles), y siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 75, se aisló 228 mg de 2- {[ 4 -( 2-but iniloxi ) fenil ] sulfonil } -2- ( 4 -clorofenil ) -N-hidroxiacetamida como un sólido blanco. P.f. 140°C; Rendimiento: 29%; EM: 394.2 (M+H)+; RMN *H (300 MHz, DMSO-d6) : d 1.85 (t, J2.19 Hz, 3H), 4.86 (d, J=2.28 Hz, 2H) , 5.05 (s, 1H), 7.1 (d, 2H), 7.4 (m, 4H) , 7.5 (d, 2H), 9.33 (s, 1H), 10.8 (s, 1H) .

Ejemplo 83 2-{ [4- (2 -butiniloxi) fenil] sulfanil} -2- (3-clorofenil) - N-hidroxiacetamida Etapa 1: Se preparó ( 3-clorofenil ) [( -hidroxifenil ) -sulfanil] acetato de etilo de acuerdo con el método general descrito en el ejemplo 1 (etapa 1), iniciando a partir del bromo ( 3-clorofenil ) acetato de etilo (6.16 g, 16.5 mmoles) y 4-mercaptofenol (2.08 g, 16.5 mmoles); 4.36 g de aceite claro. Rendimiento 82%; EM: 321 (M-H)".

Etapa 2: {[ -( 2-but iniloxi ) fenil ] sulfanil }( 3-clorofenil ) aceta to de etilo El (3-clorofenil) [ ( -hidroxifenil) sulfanil] -acetato de etilo (4.2 g, 13 mmoles) se agitó con THF (100 ml ) en un matraz de dos cuellos seco bajo condiciones inertes. El 2-butin-l-ol (0.97 ml, 13 mmoles) y 1 , 1 ' - ( azodicarbonil ) dipiperidina (3.94 g, 15.6 mmoles) . Se agregó en gotas tributilfosfina (3.90 ml, 15.6 mmoles) a 0°C. La mezcla de reacción se dejó agitar a temperatura ambiente bajo nitrógeno por 2 horas antes de que se concentrara. El residuo se trituró con éter y el filtrado se concentró. Se aisló { [4-(2-butiniloxi) fenil] sulfanil} (3-clorofenil) -acetato de etilo como un aceite amarillo (4.08 g) después de la cromatografía de columna de gel de sílice, utilizando cloruro de metileno como la fase móvil. Rendimiento 84%; EM(EI): 375 (M+H)+. Se preparó ácido { [ 4 - ( 2-butiniloxi ) fenil ] -sulfanil} (3-clorofenil) acético de acuerdo con el método general descrito en el ejemplo 1 (etapa 5), iniciando a partir del {[ 4 -( 2 -but iniloxi ) fenil ] -sulfanil }( 3-clorofenil ) acetato de etilo (4.08 g, 10.9 mmoles); 2.04 g de polvo blanquecino. P.f. 64°C; Rendimiento: 54%; EM: 691.4 (2M-H)". Iniciando a partir del ácido { [4- (2-butiniloxi ) fenil ] sulfanil }( 3-clorofenil) acético (1.86 g, 5.37 mmoles), y siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 (etapa 6) , se aisló 130 mg de 2 - { [4- (2-butiniloxi) fenil] sulfanil} -2- (3-clorofenil) -N-hidroxiacetamida como un polvo blanco. P.f.: 127°C; Rendimiento: 7%; EM: 362.1 (M+H)+; RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) : d 1.82 (t, J=2.31 Hz, 3H), 4.72 (m, 3H), 6.91 (d, 2H), 7.26 (d, 2H), 7.34 (m, 3H), 7.48 (s, 1H) , 9.1 (s, 1H) , 10.9 (s, 1H) .

Ejemplo 84 2-{ [4- (2 -butiniloxi) enil] sulfonil} -2- (3-clorofenil) - N-hidroxiacetamida Iniciando a partir de una mezcla de 2-{[4-(2-butiniloxi) fenil] sulfanil} -2- (3-clorofenil) -N-hidroxiacetamida y 2- { [ 4 - ( 2-but iniloxi ) fenil ] sul fini 1 } -2- ( 3-ciorofenil ) -N-hidroxiacetamida (210 mg, 0.56 mmoles), y siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 75, se aisló 60 mg de 2- { [ 4 - ( 2 -butiniloxi ) fenil ] -sulfonil}-2- ( 3-cloro-fenil ) -N-hidroxiacetamida como un polvo blanco. P.f.: 50°C; Rendimiento: 27%; EM : 394.1 (M+H)+; RMN 1H (300 MHz, DMS0-d6) : d 1.84 (t, J=2.22 Hz, 3H), 4.86 (d, J=2.31 Hz, 2H), 5.06 (s, 1H) , 7.12 (d, J=8.97 Hz, 2H), 7.19-7.39 (banda, 2H), 7.48 (m, 4H), 9.33 (d, J=l .2 Hz, 1H), 10.9 (s, 1H) .

Ejemplo 85 2- (4 -bromofenil) -2-{ [4- (2 -butiniloxi) fenil] sulfanil} - N-hidroxiacetamida Se preparó ( 4 -bromofenil ) [( 4 -hidroxifenil ) -sulfanil ] acetato de etilo de acuerdo con el método general descrito en el ejemplo 1 (etapa 1), iniciando a partir de bromo ( 4 -bromofenil ) acetato de etilo (15 g, 45.6 mmoles.) y 4 -mercaptofenol (5.75 g, 45.6 mmoles); 15.39 g de sólido blanco. P.f. 55.6°C; Rendimiento 92%; EM: 365.1 (M-H)". Se preparó ( 4 -bromofenil ) { [ 4 -( 2 -butiniloxi ) -fenil ] sulfani 1 } acet ato de etilo de acuerdo con el método general descrito en el ejemplo 83 (etapa 2), iniciando a partir del ( 4 -bromofenil ) [(4-hidroxi-fenil ) sulfanil ] acetato de etilo (13.57 g, 36.9 mmoles) y 2-butin-l-ol (2.77 ml , 36.9 mmoles); 9.05 g de aceite claro. Rendimiento 59%; EM(EI) : 420.8 (M+H)+. Se preparó ácido ( 4 -bromofenil ) { [4-(2-but ini loxi ) fenil ] sul fanil •} acét ico de acuerdo con el método general descrito en el ejemplo 1 (etapa 5), iniciando a partir del ( 4 -bromofenil ) { [4- (2-butiniloxi ) fenil ] sulfanil } acetato de etilo (1.2 g, 2.86 mmoles); 860 mg de aceite café. Rendimiento 77%; EM: 389.2 (M-H)". Iniciando a partir del ácido ( 4 -bromofenil ) -{[ 4- (2-butiniloxi ) fenil] sulfanil } acético (790 mg, 2.02 mmoles), y siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 (etapa 6), se aisló 61 mg de 2-(4-brornofenil) -2- { [4- (2-butiniloxi) fenil] sulfanil}-N-hidroxiacetamida como un sólido blanco. P.f.: 153°C; Rendimiento: 24%; EM: 408 (M+H)+; RMN XH (300 MHz, DMSO-de): d 1.82 (t, J=2.28 Hz, 3H), 4.68 (s, 1H), 4.71 (q, 2H) , 6.89 (d, 2H), 7.25 (d, 2H), 7.36 (d, 2H), 7.51 (d, 2H), 9.07 (s, 1H), 10.8 (s, 1H) .

Ejemplo 86 (2S) -2- (4-bromofenil) -2-{ [4- (2 -bu iniloxi) fenil] - sulfinil } -N-hidroxiacetamida y (2R) -2- (4-bromofenil) -2-{ [4- (2-butiniloxi) fenil] - sulfinil } -N-hidroxiacetamida Iniciando a partir de 2- ( 4 -bromofenil ) -2-{ [4- (2-butiniloxi) fenil] sulfanil }-N-hidroxi-acetamida (a partir del ejemplo 85) (1.54 g, 3.7 mmoles), y siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 7, se aislaron los dos diastereoisómeros. Los dos diastereoisómeros se separaron por cromatografía de columna de gel de sílice eluyéndolos con 50% de acetato de etilo : hexano . El isómero de movimiento más rápido, a saber, se aisló la ( 2S ) -2- ( 4 -bromofenil ) - 2 -{ [4- (2-butiniloxi) fenil] sulfinil} -2-N-hidroxi acetamimda como un sólido blanco. P.f. 167°C; Rendimiento: 170 mg (11%); E : 424 (M+H)+; RMN XH (300 MHz, DMSOde) : d 1.85 (t, J=2.22 Hz, 3H), 4.39 (s, 1H), 4.82 (d, J=2.34 Hz, 2H), 7.1 (d, 2H), 7.3 (d, 2H), 7.5 (d, 2H), 7.56 (d, 2H), 9.07 (s, 1H), 10.7 (s, 1H) .

El isómero de movimiento lento a saber, se aisló (2R)-2-(4-bromofenil)-2-{ [4- (2-but iniloxi ) fenil] -sulfinil } -2-N-hidroxiacetamida como un sólido blanquecino. P.f. 93°C; Rendimiento: 20 mg, (1.3%); EM: 423.9 (M+H)+; RMN 1K (300 MHz, DMSO-d6) : d 1.83 (t, J=2.13 Hz, 3H) , 4.42 (s, 1H), 4.77 (d, J=2.28 Hz, 2H) , 7.0 (m, 4H) , 7.2 (d, 2H), 7.5 (d, 2H), 9.33 (s, 1H) , 10.9 (s, 1H) .

Ejemplo 88 2- (4 -bromofenil) -2- { [4- (2 -butiniloxi) fenil] sulfonil} - N-hidroxiacetamida Iniciando a partir de una mezcla de 2- (4-brornofenil ) - 2 - { [4- (2-butiniloxi) fenil] sulfanil }-N-hidroxiacetamida y 2- (4-bromofenil) -2-{ [4- (2-butiniloxi) -fenil] sulfinil} -2 -N-hidroxiacetamida (1.42 3.4 mmoles), y siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 75, se aisló 610 mg de 2- ( 4 -bromofenil ) -2-{ [4- (2-butiniloxi) fenil] sulfonil} -N-hidroxiacetamida como un sólido blanco. P.f. 187°C; Rendimiento: 41%; EM: 440 (M+H)+; RMN 1 H (300 MHz, DMSO-d6) : d 1.85 (t, J=2.22 Hz, 3H) , 4.86 (d, J=2.31 Hz, 2H), 5.03 (s, 1H), 7.11 (d, 2H) , 7.31 (d, 2H), 7.47 (d, 2H), 7.55 (d, 2H) , 9.32 (s, 1H), 10.9 (s, 1H) .

Ejemplo 89 2-{ [4- (2 -butiniloxi) fenil] sulfanil } -N-hidroxi-2- [4- (2-tienil) fenil] acetamida Etapa 1: [ 4 -( 2-tienil ) fenil ] acetato de etilo Se burbujeó nitrógeno a través de una mezcla de 2-tributilestaniltiofeno (15.68 ml, 49.4 mmoles) y ( 4-bromofenil ) acetato de etilo (6 g, 24.7 mmoles) en tolueno (250 ml) antes de ser agregado 0.5 g de tetrakis (trifenilfosfina ) paladio ( 0 ) . La mezcla se calentó a reflujo bajo nitrógeno por 4 horas antes de que se filtrara a través de magnesol y se concentrara. El residuo se purificó utilizando cromatografía de columna de gel de sílice eluyéndolo con 20% de solución de acetato de etilo : hexano . Se aisló [ 4 — ( 2 — tienil ) fenil ] acetato de etilo como un aceite amarillo (4.15 g) . Rendimiento 68%; EM : 247.5 (M+H)+.

Etapa 2: Bromo [ 4 - ( 2 -1 ieni 1 ) feni 1 ] acetat o de etilo A una solución de [ 4- (2-tienil ) fenil ] -acetato de etilo (4.1 g, 16.6 mmoles) en tetracloruro de carbono (150 ml) se agregó peróxido de benzoilo (0.5 g) y N-bromosuccinimida (3.26 g, 18.3 mmoles) .

La mezcla se calentó a reflujo bajo nitrógeno por 3 horas antes de que se filtrara y concentrara. El residuo se purificó utilizando cromatografía de columna de gel de sílice eluyéndolo con 15% de solución de acetato de etilo : hexano . Se aisló bromo [ 4 -( 2-tienil ) fenil ] acetato de etilo como un sólido blanco de baja fusión (2.19 g) . Rendimiento 40%; EM(EI) : 325.2 (M+H)+. Se preparó [( 4 -hidroxifenil ) sul fanil ] [4-(2-tienil ) fenil ] acetato de etilo de acuerdo con el método general descrito en el ejemplo 1 (etapa 1), iniciando a partir del bromo [ 4 -( 2-tienil ) fenil ] -acetato de etilo (2 g, 6.15 mmoles) y 4 -mercaptofenol (0.82 g, 6.5 mmoles); 1.68 g de sólido blanco. P.f. 103°C; Rendimiento 73%; EM : 369.1 (M-H)". Se preparó { [4- (2-butiniloxi ) fenil ] sulfanil } - [ 4 -( 2-tienil ) fenil ] acetato de etilo de acuerdo con el método general descrito en el ejemplo 83 (etapa 2), iniciando a partir de [( -hidroxifenil ) sul fanil ] [4- (2-tienil) fenil] acetato de etilo (1.6 g, 4.3 mmoles) y 2-butin-l-ol (0.33 ml, 4.32 mmoles); 1.34 g de aceite amarillo. Rendimiento 74%; EM (El) : 421.71 (M+H)+. Se preparó ácido {[ 4 -( 2-but iniloxi ) fenil ] -sulfanil }[ 4 -( 2 -tienil ) fenil ] acét ico de acuerdo con el método general descrito en el ejemplo 1 (etapa 5), iniciando a partir de { [ -( 2-but ini loxi ) fenil ] -sulfanil} [4- (2-tienil) fenil] acetato de etilo; (1.34 g, 3.17 mmoles); 1.07 g de sólido blanco. P.f. 137°C; Rendimiento 85%; EM: 439.1 (M+FA-H)". Iniciando a partir de ácido { [4- (2-butiniloxi) fenil] sulfanil} [4- (2-tienil) -fenil] acético (840 mg, 2.13 mmoles), y siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 (etapa 6), se aisló 1.052 g de 2-{ [4- (2 -butiniloxi) fenil] sulfanil}-N-hidroxi-2- [ 4 -( 2- tienil ) -fenil ] acetamida como un sólido blanco. P.f. 182°C; Rendimiento: 99%; EM : 410 (M+H)+; RMN XH (300 MHz, DMS0-d6) : d 1.81 (t, J=2.31 Hz, 3H), 4.71 (m, 3H), 6.9 (d, 2H), 7.13 (m, 1H), 7.28 (d, 2H), 7.44-7.62 (banda, 6H), 9.07 (s, 1H), 10.8 (s, 1H) .

Ejemplo 90 (2R) -2-{ [4- (2-butiniloxi) enil] sulfinil } -N-hidroxi-2- [4- (2-tienil) fenil] etanamida Iniciando a partir de la 2-{ [4-(2-butiniloxi) fenil] sulfanil }-N-hidroxi-2- [4- (2-tienil) -fenil] acetamida (1 g, 2.13 mmoles), y siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 7, se aisló 160 mg de ( 2R) -2- {[ -( 2 -but iniloxi ) fenil ] sulfinil } -N-hidroxi-2- [ 4- (2-tienil ) fenil] etanamida como un sólido blanquecino. P.f.: 158°C; Rendimiento: 18%; EM: 425.9 (M+H)+; RMN 1R (300 MHz, DMSO-de): d 1.79 (t, J=2.1 Hz, 3H), 4.43 (s, 1H), 4.75 (d, J=2.31 Hz, 2H), 6.98 (d, J=8.85 Hz, 2H) , 7.12 (m, 3H), 7.22 (d, J=8.79 Hz, 2H) , 7.54 (m, 4H), 9.31 (d, 1H), 11 (s, 1H) .

Ejemplo 91 2- { [4- (2 -butiniloxi) fenil] sulfonil} -N-hidroxi-2- [4- (2-tienil) fenil] acetamida Iniciando a partir de una mezcla de 2-{ [4- (2-butiniloxi) fenil] sulfanil } -N-hidroxi-2- [4- (2-tienil) -fenil] acetamida y 2-{ [4- (2-but iniloxi ) fenil ] sulfinil } -N-hidroxi-2- [4- (2-tienil) fenil] etanamida (410 mg, 0.96 mmoles), y siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 75, se aisló 110 mg de 2-{ [4-(2-butiniloxi) fenil] sulfonil }-N-hidroxi-2- [4- (2-tienil) -fenil ] acetamida como un sólido gris. P.f.: 175°C; Rendimiento: 26%; EM: 442.2 (M+H)+; RMN 1H (300 MHz, DMSO-de) : d 1.83 (t, 3H), 4.85 (d, J=2.01 Hz, 2H), 5.04 (s, 1H), 7.11 (m, 4H), 7.39 (d, 2H), 7.49-7.63 (banda, 5H), 9.30 (s, 1H), 10.9 (s, 1H) .

Ejemplo 92 2-{ [4- (2-butiniloxi) fenil] sulfanil } -N-hidroxi-2- (1- naftil) acetamida Se preparó [( 4 -hidroxifenil ) sulfanil ] (1-naftil) acetato de etilo de acuerdo con el método general descrito en el Ejemplo 1 (Etapa 1) . Iniciando a partir del bromo ( 1-naftil ) acetato de etilo (11.0 g, 38 mmoles) y 4 -mercaptofenol (4.8 g, 38 mmoles), se aisló 8.14 g de [( 4 -hidroxifenil ) sulfanil ] (1-naftil)-acetato de etilo. Rendimiento (64%); aceite color ámbar; EM 337.1 (M-H)". Se preparó { [4- ( 2-Butiniloxi ) fenil ] sulfanil } - ( 1-naftil ) acetato de acuerdo con el método general descrito en el Ejemplo 1 (Etapa 2) . Iniciando a partir del ( 4-hidroxifenil ) sulfanil ] ( 1-naftil ) acetato de etilo (7.74 g, 23 mmoles) y l-bromo-2-but ina (3.4 g, 25 mmoles), se aisló 7.64 g del producto. Rendimiento (85%); aceite color ámbar; EM 390.5 (M+H)+. Se preparó ácido {[ -( 2-but iniloxi ) fenil ] -sulfanil }( 1-naftil ) acético de acuerdo con el método general descrito en el Ejemplo 1 (Etapa 5) . Iniciando a partir del { [4- (2-butiniloxi) fenil] sulfanil }( 1-naftil) acetato (7.64 g, 19.6 mmoles), se aisló 4.92 g del producto. Rendimiento (69%); sólido blanco, p.f. 98.7°C; EM 722.8 (2M-H)". Iniciando a partir de ácido { [4-(2-but iniloxi ) fenil ] sulfanil }( 1-naftil ) acético (4.69 g, 12.95 mmoles) y siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 (Etapa 6), se aisló 2.95 g de 2-{[4-(2-butiniloxi) fenil] sulfanil }-N-hidroxi-2- (1-naftil) -acetamida como un sólido blanco. P.f.: 139.6°C; EM 378.1 (M+H)+; RMN XH (300 MHz, DMSO-d6) : d 1.87 (t, 3H) , 4.62 (m, 2H), (s, 1H), 6.87 (d, J=10 Hz, 2H), 7.37 (d, J=8 Hz, 2H) , 7.46 (m amplio, 4H), 7.80 (d, J=3 Hz, 1H) , (d, J=4 Hz), 8.03 (d, J=8 Hz, 2H), 9.2 (s, 1H) .

E emplo 93 2-{ [4- (2 -butiniloxi) fenil] sulfinil } -N-hidroxi-2- (1- naftil) acetamida Iniciando a partir de la 2-{ [4-(2-butiniloxi) fenil] sulfanil }-N-hidroxi-2- (1-naftil) -acetamida (1.95 g, 5.2 mmoles), y siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 7, se aisló 0.19 g de 2- {[ 4 -( 2-but iniloxi ) fenil ] sulfinil } -N-hidroxi-2- ( 1-na ftil ) acetamida como un sólido blanco. P.f.: 159.4°C; EM 394.1 (M+H)+; RMN 1ti (300 MHz, DMSOde) : d 1.55 (t, 3H), 4.60 (m, 2H), 5.51 (s, 1H), 6.72 (d, J=11.7 Hz, 2H) , 7.24 (2H), 7.37 (m, 3H), 7.77 (m, 3H) , 8.19 (s, 1H), 10.68 (s, 1H) .

Ej emplo 94 2- { [4- (2-butiniloxi) fenil] sulfonil} -N-hidroxi-2- (1- naftil) acetamida Iniciando a partir de la 2- { [4- (2-but iniloxi ) -fenil] sulfanil } -N-hidroxi-2- (1-naftil) -acetamida (6 g, 15.9 mmoles), y siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 75, se aisló 0.162 g de 2-{ [4-(2-butiniloxi) fenil] sulfonil }-N-hidroxi-2- (1-naftil) -acetamida como un sólido blanco. P.f.: 213.3°C; EM 410.0 (M+H)+; RMN aH (300 MHz, DMSO-d6) : d 1.84 (t, 3H), 4.81 (d, J=2.3 Hz, 1H), 6.00 (s, 1H), 7.0 (d, J=9 Hz, 2H) , 7.45 (d, J=ll Hz, 2H), 7.51 (m, 2H), 7.95 (m, 2H) , 8.01 (d, J=17 Hz, 2H), 9.28 (s, 1H), 11.0 (s, 1H) Ejemplo 95 2-{ [4- (2 -butiniloxi) fenil] sulfanil} -2- (4- fluorofenil) -N-hidroxi-2- (1-na til) acetamida Se preparo [ (4-fluorofenil ) [( -hidroxifenil ) -sul fanil ] acetato de etilo de acuerdo con el método general descrito en el Ejemplo 1 (Etapa 1) . Iniciando a partir del bromo ( 4 -fluorofenil ) acetato de etilo (7.2 g, 28 mmoles) y 4 -mercaptofenol (3.8 g, 30 mmoles), se aisló 7.08 g del producto. Rendimiento (82.6%); aceite color ámbar; EM 305.3 (M-H)". Se preparó { [4- (2-butiniloxi ) fenil ] sulfanil } - ( -fluorofenil ) acetato de etilo de acuerdo con el método general descrito en el Ejemplo 1 (Etapa 2) . Iniciando a partir de [( 4 -fluorofenil ) [( 4 -hidroxifenil ) sul fanil ] acetato de etilo (7.05 g, 23 mmoles) y l-bromo-2-butina (4.02 g, 30 mmoles), se aisló 6.82 g de producto. Rendimiento (83%); aceite color ámbar; EM 358.0 (M-H)". Se preparó ácido et il {[ 4 -( 2-but iniloxi ) -fenil ] sulfanil }( 4-fluorofenil ) acét ico de acuerdo con el método general descrito en el Ejemplo 1 (Etapa 5) . Iniciando a partir del [( 4 -fluorofenil ) [(4-hidroxi-fenil) sulfanil] acetato de etilo (4.73 g, 13 mmoles), se aisló 3.26 g de producto. Rendimiento (75%); goma color ámbar; EM 329.3 (M-H)". Iniciando a partir del ácido etil{[4-(2-butiniloxi) fenil ] sulfanil } ( 4-fluorofenil ) acético 3.0 g, 9.1 mmoles), y siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 (Etapa 6), se aisló 0.295 g de 2-{[4-(2-butiniloxi) fenil] sul fanil} -2- (4-fluorofenil) -N-hidroxiacetamida a partir de la mezcla de reacción como un sólido blanco. P.f.: 105.7°C; EM 346.1 (M+H)+; RMN XH (300 MHz, DMSO-de) : d 1.82 (t, 3H), 4.70-4.72 (m, 3H) , 6.00 (s, 1H) , 6.19-6.91 (d, J=6.9 Hz, 2H), 7.15-7.21 (d, J=17 Hz, 2H), 7.24-7.27 (d, J=8.7 Hz, 2H), 7.4 (m, 2H), 9.08 (s, 1H), 10.78 (s, 1H) . Iniciando a partir de la 2-{ [4-(2-butiniloxi) fenil] sulfanil} -2- ( 4 -fluorofenil) -N-hidroxiacetamida (1.29 g, 3.3 mmoles), y siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 7, se aisló 0.086 g como un sólido blanco. P.f.: 91.1°C; Se aisló el principal diastereoisómero. EM 362.3 (M+H)+; RMN 1K (300 MHz, DMSO-de) : d 1.83 (t, 3H), 4.41 (s, 1H), 4.76-4.77 (d, J=3 Hz, 2H), 6.97-7.01 (d, J=9.9 Hz, 2H) , 7.07-7.10 (dd, J=8.9 Hz, 4H), 7.16-7.19 (d, J=8.8 Hz, 2H), 9.3 (s, 1H), 10.98 (s, 1H).

E jemplo 97 Preparación de la 2 -{ [4- (2 -butiniloxi) fenil] - sulfonil} -2- (4-fluorofenil) -N-hidroxiacetamida Iniciando a partir de la 2-{[4-(2-butiniloxi) fenil] sulfanil} -2- (4 -fluorofenil) -N-hidroxiacetamida (1.29 g, 3.3 mmoles), y siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 75, se aisló 0.106 g como un sólido blanco. P.f.: 160.1°C; EM 378.2 (M+H)+; RMN XH (300 MHz, DMSO-d6) : d 1.84 (t, 3H), 4.85-4.86 (d, J=2. Hz, 2H), 5.04 (s, 1H), 7.08-7.11 (d, J=9.0 Hz, 2H), 7.16-7.19 (t, J=9.0 Hz, 2H), 7.38-7.40 (d, J=5.4 Hz, 2H), 7.45- 7.47 (d, J=6.9 Hz, 2H) , 9.3 (s, 1H) , 10.90 (s, 1H) .

Ejemplo 98 2- (2-metoxifenil) -2-{ [4- (2-butiniloxi) fenil] - sulfanil } -N-hidroxiacetamida Se preparó (2-metoxifenil ) [( -hidroxifenil ) -sulfanil ] acetato de etilo de acuerdo con el método general descrito en el ejemplo 1 (etapa 1), iniciando a partir de bromo ( 2-metoxifenil ) acetato de etilo (24 g, 87.5 mmoles) y 4 -mercaptofenol (11.0 g, 87.5 mmoles); 24.9 g de aceite de color ámbar. Rendimiento 89%; EM: 320 (M+H)+. Se preparó ( 2-metoxifenil) { [4- (2-butiniloxi ) -fenil] sulfanil } acetato de etilo de acuerdo con el método general descrito en el ejemplo 1 (etapa 2), iniciando a partir de (2-metoxifenil ) [(4-hidroxi-fenil ) sulfanil ] acetato de etilo (3.2 g, 10 mmoles) y 1 -bromo -2 -but ina (1.5 g> 11.2 mmoles); 3.2 g de aceite claro. Rendimiento 87%; EM(EI) : 371 (M+H)+. Se preparó ácido ( 2-metoxifenil ) { [4-(2-butiniloxi ) fenil ] sulfanil } acét ico de acuerdo con el método general descrito en el ejemplo 1 (etapa 5), iniciando a partir del ( 2 -metoxi fenil ) { [ 4 - ( 2-butiniloxi ) fenil ] sulfanil } acetato de etilo (3.1 g, 8.3 mmoles); se aisló 2.7 g de sólido blanco. Rendimiento 93%; EM : 341.4 (M-H)". Iniciando a partir del ácido (2-metoxi-fenil) { [4- (2-butiniloxi ) fenil] sulfanil } acético (2.6 g, 7.6 mmoles), y siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 (etapa 6), se aisló 2.6 g de 2-(2-metoxifenil) -2 { [4- (2-butiniloxi) fenil] sulfanil }-N-hidroxiacetamida como un sólido blanco. P.f.: 172-173°C; Rendimiento: 97%; EM : 358.4 (M+H)+; RMN XH (300 MHz, DMSO-de) : d 1.85 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 4.72 (s, 2H), 5.12 (s, 1H) , 6.62 (m, 4H), 7.3-7.5 (m, 4H), 9.3 ( s amplio, 1H ) .

Ejemplo 99 2- (2 -metoxifenil) -2- { [4- (2 -butiniloxi) enil] - sulfinil } -N-hidroxiacetamida Iniciando a partir de la 2-{ [4- (2-but iniloxi ) -fenil] sulfanil} -2- (2 -metoxi fenil) -N-hidroxi -ace amida (3.0 g, 8.37 mmoles), y siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 7, se aisló 2.75 g de 2-(2-metoxifenil ) -2-{ [4- (2-butiniloxi) fenil] sulfinil}-N-hidroxiacetamida como un sólido blanco. P.f. 167.8°C; (Se aisló únicamente el principal diastereoisómero. EM 374 (M+H)+; RMN 2H (300 MHz, DMSO-d6) : d 1.83 (s, 3H), 3.32 (s, 3H), 4.41 (s, 2H), 5.2 (s,. 1H), 6.31 (d, 1H) , 6.44 (m, 3H), 7.22-7.40 (m, 3H), 7.81 (d, 1H) , 8.62 (s, 1H), 10.41 (s, 1H) .

Ejemplo 100 2-{ [4- (2 -butiniloxi) fenil] sulfanil } -N-hidroxi-2- (4- etoxifenil) acetamida [( 4-Hidroxifenil ) sulfanil ] ( 4 -etoxifenil ) acetato de metilo Se agregó bromo ( 4 -etoxifenil ) acet ato de metilo (7.6 g, 27.8 mmoles) a una solución en agitación de trietilamina (30 ml), sulfito de sodio (3.0 g, 23.8 mmoles), y 4 -mercaptofenol (3.5 g, 27.8 mmoles) en metanol (200 ml ) . La mezcla se agitó durante la noche antes de que se concentrara y el residuo se extrajo en acetato de etilo y se lavó con agua. La capa orgánica se secó sobre Na2S04, se filtró y concentró. El compuesto se aisló utilizando cromatografía de columna de gel de sílice eluyéndolo con 20% de solución de acetato de etilo: hexano. Se aisló [ (4-hidroxifenil ) sulfanil ] (4-etoxifenil ) -acetato de metilo como un producto crudo (7.76 g, 24.4 mmoles). Rendimiento 88%. EM : 317.1 (M-H)". Se preparó {[ "4- (2-but iniloxi ) fenil ] sulfanil } - ( 4-etoxifenil) acetato de metilo de acuerdo con el método general descrito en el ejemplo 1 (etapa 2) . Iniciando a partir del [( 4 -hidroxifenil ) sulfani ] (4-metoxifenil) acetato de etilo (7.76 g, 24.4 mmoles) y l-bromo-2-butina (3.26 g, 24.4 mmoles), se aisló 8.65 g de { [4- ( 2-but iniloxi ) fenil ] sulfanil } (4-etoxifenil ) -acetato de metilo. Aceite amarillo. Rendimiento 95%; EM (El) : 369.72 (M)+.

Se preparó ácido {[ 4 -( 2-but iniloxi ) fenil ] -sulfanil }( 4 -etoxifenil ) acét ico de acuerdo con el método general descrito en el ejemplo 1 (etapa 5), iniciando a partir de {[ 4- (2-but iniloxi ) fenil ] -sulfanil }( 4 -etoxifenil ) acetato de etilo (8.55 g, 23 mmoles); 7.86 g. Rendimiento 96%; EM: 355.1 (M-H)". Iniciando a partir del . ácido {[4- (2-butiniloxi ) fenil] sulfanil} (4-etoxifenil ) acético (7.61 g, 20.6 mmoles), y siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 (etapa 6), se aisló 2.904 g de 2 — { [ 4 — (2-butiniloxi) fenil] sulfanil } -N-hidroxi-2- ( -etoxi fenil) -acetamida. Rendimiento: 38%; EM 372.2 (M+H)+; RMN 1 H (300 MHz, DMSO-de): d 1.25 (t, J=2.22 Hz, 3H) , 1.80 (s, 3H) , 4.00 (q, J=2.22 Hz, 3H) , 4.60 (s, 1H) , 4.65 (s, 2H) , 6.80 (d, J=9 Hz, 2H), 6.90 (d, J=9 Hz, 2H) , 7.20 (d, J=9 Hz, 2H) , 7.35 (d, J=9 Hz, 2H) , 9.00 (s, 1H) , 10.8 (s, 1H) .

Ejemplo 101 2 - { [4- (2 -Butiniloxi) fenil] sulfinil } -N-hidroxi-2- (4- etoxifenil) acetamida Iniciando a partir de 2- {[ 4 -( 2-butiniloxi ) -fenil] sulfanil }-N-hidroxi-2- (4-etoxifenil) acetamida (808 mg, 2.27 mmoles) y siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 27, se aisló 640 mg de 2-{ [4-(2-Butiniloxi) fenil] sulfinil}-N-hidroxi-2- (4-etoxi- fenil ) acetamida como un polvo café. Rendimiento: 73%; EM: 388.2 (M+H)+. P.f. 192-193.

Ejemplo 102 2-{ [4- (2-butiniloxi) fenil] sulfonil} -2- (4-clorofenil) - N-hidroxiacetamida Se preparó 2-{ [4- (2-butiniloxi) fenil ] sulfonil } -2- ( -clorofenil ) -N-hidroxiacetamida iniciando a partir de 2- {[ 4 -( 2-but iniloxi ) fenil ] -sulfanil } -N-hidroxi-2- (4-etoxifenil) acetamida (808 mg, 2.27 mmoles), y siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 75, se aisló 1.1 g de 2- { [ 4 - ( 2 -but iniloxi ) -fenil] sulfonil} -2- (4 -clorofenil) -N-hidroxiacetamida como un sólido blanco. EM : 404.2 (M+H)+, P.f. 138-140.

Ejemplo 103 2-{ [4- (2-Butiniloxi) fenil] sulfanil } -N-hidroxi-2- (3- bromofenil) acetamida [( 4-Hidroxifenil) sulfanil] ( 3-bromofenil ) acetato de metilo Se agregó bromo ( 3-bromofenil ) acetato de metilo (7.2 g, 23.3 mmoles) a una solución en agitación de trietilamina (30 ml), sulfito de sodio (3.0 g, 23.8 mmoles), y 4 -mercaptofenol (2.94 g, 23.3 mmoles) en metanol (200 ml ) . La mezcla se agitó durante la noche antes que se concentrara y el residuo se extrajo en acetato de etilo y se lavó con agua. La capa orgánica se secó sobre Na2S0 , se filtró y concentró. El compuesto se aisló utilizando cromatografía de columna de gel de sílice eluyéndolo con 20% de solución de acetato de etilo: hexano. Se aisló [( 4-hidroxifenil ) sulfanil ] ( 3-bromofenil ) acetato de metilo como un producto crudo (8.64 g) . EM: 353.0 (M-H) ". Iniciando a partir del [( 4 -hidroxifenil ) -sulfanil] ( -metoxifenil ) acetato de etilo (8.0 g de crudo, 22.7 mmoles) y 1 -bromo-2-butina (3.04 g, 22.7 mmoles) y siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 1 (etapa 2), se aisló 4.91 g de {[4-(2-but iniloxi ) fenil ) sulfanil }( 3-bromofenil ) acetato de metilo como aceite amarillo. Rendimiento 52%; EM: 405.6 (M+H)+. Iniciando a partir del {[ 4 -( 2-butiniloxi ) -fenil ] sulfanil } (3-bromofenil) acetato de etilo (4.04 g, 10 mmoles) y siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 1 (etapa 5), se aisló 3.83 g de ácido {[4-(2-butiniloxi ) fenil] sulfanil} (3-bromofenil ) acético como un semisólido. Rendimiento 98%; EM: 389.0 (M-H)". Iniciando a partir del ácido 2-{[4-(2-butiniloxi) fenil] sulfanil} (3-bromofenil ) acético (3.83 g, 9.8 mmoles), y siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 (etapa 6), se aisló 1.675 g de 2-{[4-(2-butiniloxi) fenil] sulfanil }-N-hidroxi-2- (3-bromofenil ) -acetamida Rendimiento: 42%; EM: 408.0 (M+H)+; RMN XH (300 MHz, DMSO-d6) : d 1.60 (m, 3H), 2.26 (s, 3H), 4.45 (s, 1H) , 4.47 (m, 2H), 6.66 (d, J=9 Hz, 2H), 7.03 (d, J=9 Hz, 2H), 7.06-7.38 (m, 5H), 8.87 (s, 1H) , 10.41 (s, 1H) .

Ejemplo 104 (2R) -2-í [4- (2-bu iniloxi) fenil] sulfinil } -N-hidroxi-2- (3-bromofenil) acetamida • y (2S) -2-{ [4- (2 -butiniloxi) fenil] sulfinil } -N-hidroxi-2- (3-bromofenil) acetamida Iniciando a partir de 2- { [ 4 - ( 2 -but iniloxi ) -fenil] sulfanil }-N-hidroxi-2- ( 3 -bromofenil ) acetamida (470 mg, 1.2 mmoles), y siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 7, se oxidó el sulfuro a sulfóxido. La mezcla de dos diastereoisómeros se separó por cromatografía de columna de gel de sílice eluyéndolo con 50% de acetato de etilo; hexano. El isómero de movimiento más rápido, a saber, se aisló la (2R)-2-{ [4- (2 -butiniloxi) fenil] sulfinil} -N-hidroxi-2- ( 3-bromofenil ) acetamida como un polvo café. Rendimiento: 230 mg, (47%); EM: 423.9 (M+H)+. El isómero de movimiento más lento, a saber, se aisló ( 2S ) -2- {[ 4 -( 2-but iniloxi ) fenil ] sul finil } -N-hidroxi-2- ( 3-bromofenil ) acetamida como un polvo café. Rendimiento: 100 mg (20%); EM: 423.9 (M+H)+.

Ejemplo 106 2- { [4- (2 -Butiniloxi) enil] sulfonil} -2- (3-bromofenil) - N-hidroxiacetamida Iniciando a partir de 2- {[ 4 -( 2-but iniloxi ) -fenil] sulfanil }-N-hidroxi-2- ( 3 -bromofenil) acetamida (480 mg, 1.2 mmoles), y siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 75, se aisló 270 mg de 2-{ [4-(2-butiniloxi) fenil] sulfonil} -2- (4 -clorofenil) -N-hidroxiacetamida como un polvo café. Rendimiento: 52%; EM: 440.1 (M+H)+. RMN XH (300 MHz, DMSO-d6): d 1.60 (m, 3H), 2.26 (s, 3H), 4.45 (s, 1H), 4.47 (m, 2H) , 6.66 (d, J=9 Hz, 2H), 7.03 (d, J=9 Hz, 2H), 7.06-7.38 (m, 5H), 8.87 (s, 1H), 10.41 (s, 1H) .

Ejemplo 107 2-{ [4- (2 -Butiniloxi) fenil] sulfanil } -2 -isopropi1-N- hidroxiace amida Etapa 1: Se preparó [ 4 - (hidroxifenil ) sul fanil ] acetato de et ilisopropilo de acuerdo con el método general descrito en el ejemplo 1 (etapa 1), iniciando a partir de 2-bromo-isovalerato de etilo (2.09 g, 10 mmoles) y 4 -mercaptofenol (1.26 g, 10.0 mmoles); 2.5 g de aceite amarillo. El producto fue bastante puro y se tomó para otras transformaciones. Rendimiento 99%; EM: 255 (M+H)+.

Etapa 2: Se preparó { [4- (2-butiniloxi ) fenil ] sulfanil } - ( isopropil ) acetato de etilo de acuerdo con el método general descrito en el ejemplo 1 (etapa 2), iniciando a partir del [ 4 - (hidroxifenil ) sul fanil ] -acetato de etilisopropilo (2.54 g, 10 mmoles) y 4 -bromo-2 -butina (1.34 g, 10 mmoles); 3.0 g de aceite amarillo. Rendimiento 99%; EM(EI): 307 (M+H)+.

Etapa 3: Se preparó ácido {[ 4 -( 2-but iniloxi ) fenil ] -sulfanil }( isopropil ) acético de acuerdo con el método general descrito en el ejemplo 1 (etapa 5), iniciando a partir del {[ 4 -( 2-butiniloxi ) fenil ] sulfanil } -(isopropil) acetato de etilo (3.06 g, 10 mmoles); 2.7 g de aceite amarillo. Rendimiento 99%; EM: 277 (M-H)".

Iniciando a partir del ácido { [4- (2-butiniloxi ) fenil ] sulfanil }( isopropil ) acético (1.39 g, 5 mmoles) y siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 (etapa 6), se aisló 800 mg de 2-{[4-(2-butiniloxi) fenil] sulfanil} -2-i sopropi 1 -N-hidroxi acetamida como un polvo blanco. P.f. 128°C; Rendimiento: 54%; EM: 294.1 (M+H)+; RMN XH (300 MHz, DMSO-d6) : d 0.9 (d, 3H), 1.02 (d, 3H), 1.89 (s, 3H), 1.98 (m, 1H), 3.0 (d, 1H) , 3.2 (s, 1H) , 4.8 (s, 2H), 6.8 (d, J=9 Hz, 2H), 7.4 (d, J=9 Hz, 2H), 9.0 (s, 1H), 10.81 (s, 1H) .

Ejemplo 108 R-2- { t 4- (2 -butiniloxi) fenil] sulfinil } -2 -isopropi1-N- hidroxiacetamida Ejemplo 109 S-2- { [4- (2 -butiniloxi) fenil] sulfinil} -2 -isopropil-N- hidroxiacetamida Iniciando a partir de 2- {[ 4 -( 2-but iniloxi ) -fenil ] sulfanil}-2-isopropil-N-hidroxiacetamida (1.45 g, 5 mmoles), y siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 7, se aisló 123 mg de R-2-{ [4- (2-butiniloxi ) -fenil] sulfinil} -2 -isopropil -N-hidroxi-acetamida como un sólido blanco. Se separaron los dos diastereoisómeros por cromatografía de columna de gel de sílice eluyéndolos con 50% de acetato de etilo: hexano. P.f. 68°C; Rendimiento: 15%; EM: 310 (M+H)+. El isómero en movimiento lento a saber, se aisló S-2-{ [4- (2-but iniloxi ) fenil] sulfinil}-2-isopropil-N-hidroxiacetamida como sólido blanco. P.f. 148°C; Rendimiento: 135 mg (17%); EM: 310 (M+H)+.

Ejemplo 110 2- { [4- (2 -butiniloxi) fenil] sulfonil } -2 -isopropil-N- hidroxiacetamida Iniciando a partir de 2- {[ 4 -( 2-but iniloxi ) -fenil] sulfanil } -N-hidroxi-2-isopropilacetamida (1.4 g, 5 mmoles), y siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 75, se aisló 800 mg de 2-{ [4-(2-butiniloxi) fenil] sulfonil } -2-isopropil-N-hidroxi-acetamida como un polvo blanco. Rendimiento: 49%; EM: 326.1 (M+H)+. RMN XH (300 MHz, DMSO-d6) : d 0.8 (d, 3H), 1.0 (d, 3H) , 2.0 (s, 3H), 2.1 (m, 1H), 3.51 (d, 1H) , 3.2 (s, 1H), 5.01 (s, 2H), 7.0 (d, J=9 Hz, 2H), 7.56 (d, J=9 Hz, 2H), 9.5 (s, 1H), 11.41 (s, 1H) .

Ejemplo 111 2-{ [4- (2-butiniloxi) fenil] sulfanil } -2-fenil-N- hidroxiacetamida Etapa 1: Se preparó [ 4 - (hidroxifenil ) sulfanil ] acet ato de etilfenilo de acuerdo con el método general descrito en el ejemplo 1 (etapa 1), iniciando a partir de 2-bromo-fenilacetato de etilo (2.42 g, 10 mmoles) y 4 -mercaptofenol (1.26 g, 10.0 mmoles); 2.7 g, de aceite amarillo. El producto fue bastante puro y se tomó para otras transformaciones. Rendimiento 93%; EM: 289 (M+H)+.

Etapa 2: Se preparó { [4- (2-but iniloxi ) fenil ] sulfanil } - ( fenil ) acetato de etilo de acuerdo con el método general descrito en el ejemplo 1 (etapa 2), iniciando a partir de [ 4 -( hidroxi fenil ) sul fanil ] acetato de etilfenilo (2.88 g, 10 mmoles) y 4 -bromo-2 -but ina (1.34 g, 10 mmoles); 3.2 g de aceite amarillo. Rendimiento 94%; EM(EI) : 341 (M+H)+.

Etapa 3: Se preparó ácido { [ - ( 2-butiniloxi ) fenil ] -sulfanil} ( fenil ) acético de acuerdo con el método general descrito en el ejemplo 1 (etapa 5), iniciando a partir de {[ 4 -( 2-but iniloxi ) fenil ] sul fanil } ( fenil ) -acetato de etilo (3.4 g, 10 mmoles); 3.0 g de aceite amarillo. Rendimiento 88%; EM : 311 (M-H)". Iniciando a partir de ácido {[4-(2-butiniloxi ) fenil] sulfanil } ( fenil ) acético (3.12 g, 10 mmoles), y siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 (etapa 6), se aisló 3.0 g de 2-{ [4-(2-butiniloxi) fenil] sulfanil} -2-fenil-N-hidroxiacetamida como un polvo blanco. P.f. 151°C; Rendimiento: 91%; EM: 328 (M+H)+. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) : d 1.8 (s, 3H) , 4.8 (s, 2H) , 4.9 (s, 1H), 6.8-7.6 (m, 9H), 9.2 (s amplio, 1H) , 11 (s amplio, 1H) .

Ejemplo 112 R-2-{ [4- (2-butiniloxi) fenil] sulfinil } -2-fenil-N- hidroxiacetamida Ejemplo 113 S-2-{ [4- (2-butiniloxi)fenil] sulfinil } -2-fenil-N- hidroxiacetamida Iniciando a partir de 2-{ [ 4 -( 2-butiniloxi ) -fenil] sulfanil } -2-fenil-N-hidroxiacetamida (1.5 g, 4.5 mmoles), y siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 7, se aisló 400 mg de R-2-{[4-(2-butiniloxi) fenil] sulfinil }-2-fenil-N-hidroxiacetamida como un sólido blanco. Los dos diastereoisómeros se separaron por cromatografía de columna de gel de sílice eluyéndolos con 50% de acetato de etilo: hexano. P.f. 153°C; Rendimiento: 51%; EM : 344 (M+H)+; RMN XH (300 MHz, DMSO-d6) : d 1.8 (s, 3H), 4.5 (s, 1H), 4.9 (s, 2H), 6.9-7.6 (m, 9H), 9.0 (s amplio, 1H), 10.8 (s amplio, 1H) . El isómero en movimiento lento, a saber, se aisló S-2- { [ 4 - (2 -butiniloxi) fenil] sulfinil }-2-fenil-N-hidroxiacetamida como sólido blanco. P.f. 55°C; Rendimiento: 300 mg (38%); EM : 344 (M+H)+; RMN XH (300 MHz, DMSO-d6) : d 1.7 (s, 3H), 4.4 (s, 1H), 4.7 (s, 2H), 7.0-7.6 (m, 9H), 9.3 (s, 1H), 11.0 (s, 1H) .

Ejemplo 114 2-{ [4- (2 -Butiniloxi) fenil] sulfanil} -2- (2 -naftil) -N- hidroxiacetamida Etapa 1: Se preparó ( 2-naft il-2- [ 4 - (hidroxifenil ) -sulfanil] acetato de etilo de acuerdo con el método general descrito en el ejemplo 1 (etapa 1), iniciando a partir de etiléster de ácido a-bromo-2 -naftil-acético (2.93 g, 10 mmoles) y 4 -mercaptofenol (1.26 g, 10.0 mmoles); 3.3 de aceite amarillo. El producto fue bastante puro y se tomó para otras transformaciones. Rendimiento 99%; EM : 339 (M+H)+.

Etapa 2: Se preparó { [4- (2-but iniloxi ) fenil ] sul fanil } -2- (2-naftil ) acetato de etilo de acuerdo con el método general descrito en el ejemplo 1 (etapa 2), iniciando a partir de ( 2-naftil ) -2 -[ 4 -( hidroxifenil ) sulfani ] -acetato de etilo (2.54 g, 10 mmoles) y 4-bromo-2-butina (1.34 g, 10 mmoles) ; 3.7 g de aceite amarillo. Rendimiento 99%; EM(EI): 377 (M+H)+.

Etapa 3: Se preparo ácido {[ 4.- ( 2-but iniloxi ) fenil ] -sulfanil } -2- (2-naftil) acético de acuerdo con el método general descrito en el ejemplo 1 (etapa 5), iniciando a partir del {[ 4 -( 2-but iniloxi ) fenil ] -sulfanil } -2- (2-naftil) acetato de etilo (3.76 g, 10 mmoles); 3.5 g de aceite amarillo. Rendimiento 96%; EM: 361 (M-H)". Iniciando a partir de ácido {[4-(2-butiniloxi ) fenil ] sulfanil } -2- (2-naftil) acético (3.6 g, 10 mmoles), y siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 (etapa 6), se aisló 3.2 g de 2-{[4-(2-butiniloxi) fenil] sulfanil} -2- (2-naftil) -N-hidroxi-acetamida como un polvo blanco. P.f. 148°C; Rendimiento: 84%; EM: 378 (M+H)+. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) : 1.8 (s, 3H) , 4.7 (s, 2H) , 4.95 (s, 1H), 6.8-8.0 (s, 11H), 9.0 (s amplio, 1H) , 11 (s amplio, 1H) .

Ejemplo 115 2-{ [4- (2 -butiniloxi) fenil] sulfinil} -2- (2 -naftil) -N- hidro iacetamida Iniciando a partir de 2- {[ 4 -( 2-butiniloxi ) -fenil ] sulfanil }-2- (2-naftil) -N-hidroxiacetamida (1.88 g, 5 mmoles), y siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 7, se aisló 900 mg de 2-{ [4- (2-butiniloxi ) -fenil] sulfinil} -2- (2 -naftil) -N-hidroxi -acetamida como un sólido blanco. Los dos diastereoisómeros no se separaron. P.f 157°C; Rendimiento: 46%; EM: 394 (M+H)+.

Ejemplo 116 2-{ [4- (2-butiniloxi) fenil] sulfonil}-2- (2-naftil) -N- hidroxiacetamida Iniciando a partir de 2- { [ 4- ( 2-butiniloxi ) -fenil] sulfanil }-N-hidroxi-2- (2-naftil ) acetamida (1.81 g, 5 mmoles), y siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 75, se aisló 1.2 g de 2-{ [4- (2-butiniloxi ) -fenil] sulfonil} -2- (2 -naftil) -N-hidroxi-acetamida como un polvo blanco. Rendimiento: 61%; EM: 410 (M+H)+. RMN 1H (300 MHz, DMS0-d6) : d 2.5 (s, 3H) , 4.9 (s, 2H) , 5.2 (s, 1H) , 7.0-7.9 (m, 11H) , 9.3 (s amplio, 1H) , 11 (s, 1H) .

Ejemplo 117 4- [l-{ [4- (2 -butiniloxi) fenil] sulfonil} -2- (hidroxiamino) -2-oxoetil] -1-piperidincarboxilato de ter-butilo Se hizo el 4- (2-etoxi-2-oxoet il ) -1-piperidin-carboxilato de ter-butilo de acuerdo con el procedimiento de la literatura de Ashwood, Michael S.; Gibson, Andrew, .; Houghton, Peter G.; Humphrey, Guy R.; Roberts, D. Craig; Wright, Stanley H. B.; J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1; 6; 1995; 641-643 en dos etapas iniciando a partir de N-ter-butoxicarbonil-4 -piperidona; 4.69 g de aceite claro. Rendimiento 95% (sobre dos etapas); EM: 272.2 (M+H)+.

Etapa 1: Se agregó a un matraz seco bajo nitrógeno 4- (l-{ [4- (2-butiniloxi) fenil] sulfonil}-2-etoxi-2-oxo-et il ) -1-piperidincarboxilato de ter-butilo, bis- ( rimet ilsilil ) amida de sodio (7.05 g, 38 mmoles) . Se agregó lentamente THF (100 ml ) y la temperatura se disminuyó a -15°C. El 4 - ( 2-et oxi-2-oxoetil ) - 1-piperidin-carboxilato de ter-butilo (4.6 g, 16.97 mmoles) y fluoruro de 4 -but-2-iniloxi-bencensulfonilo (4.08 g, 17.9 mmoles) se combinaron en THF (50 ml) y se agregó en gotas a la mezcla, manteniendo la temperatura de la reacción por debajo de -15°C. La mezcla se agitó a -10°C por 1.5 horas antes de que se enfriara rápidamente con agua y se extrajera en acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua, luego se secó sobre Na2S04, se filtró y concentró. El 4-(l-{ [4-(2-butiniloxi) fenil] sulfonil }-2-etoxi-2-oxo-etil ) -1-piperidincarboxilato de ter-butilo se aisló utilizando cromatografía de columna de gel de sílice eluyendo con 20% de solución de acetato de etilo: hexano; 3.74 g de gel claro. Rendimiento 46%; EM: 480.2 (M+H)+.

Etapa 2: Se preparó ácido [ 1 -( ter-butoxicarbonil ) -4 -piperidinil] { [4- (2-butiniloxi) fenil] sulfonil}-acético de acuerdo con el método general descrito en el ejemplo 1 (etapa 5), iniciando a partir del 4— (1— { [4— (2 -butiniloxi) fenil] sulfonil} -2 -etoxi-2 -oxoetil) -1-piperidincarboxilato de ter-butilo (2.5 g, 5.2 mmoles); 1.85 g de sólido amarillo de baja fusión. Rendimiento 79%; EM : 450.3 (M-H)".

Etapa 3: Iniciando a partir del ácido [ 1- ( ter-butoxicarbonil) -4-piperidinil] { [4-(2-butiniloxi)fenil]-sulfonil } -acético (1.75 g, 3.88 mmoles), y siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 (etapa 6), se aisló 283 mg de 4 -[ 1- {[ 4 -( 2-but iniloxi ) fenil ] -sulfonil}-2- (hidroxiamino) -2-oxoetil] -1-piperidin-carboxilato de ter-butilo como un sólido blanco. P.f. 80°C; Rendimiento: 16%; EM: 467.1 (M+H)+; RMN 1H (300 MHz, DMSO-de: d 1.08-1.25 (banda, 3H), 1.37 (s, 9H), 1.53 (m, 1H) , 1.85 (t, J=2.22 Hz, 3H), 1.99-2.12 (banda, 2H) , 2.70 (m, 1H), 3.67 (d, J=19.8 Hz, 1H), 3.83 (m, 2H), 4.88 (d, J=2.31 Hz, 2H) , 7.17 (d, J=9 Hz, 2H), 7.76 (d, J=9 Hz, 2H) , 9.1 (s, 1H), 10.65 (s, 1H) .

Ejemplo 118 2- { [4- (2 -butiniloxi) fenil] sulfonil} -N-hidroxi-2- (4- piperidinil) acetamida Etapa 1: Se disolvió 4- [ 1- { [4- (2-butiniloxi ) fenil] -sulfonil}-2- ( hidroxiamino ) -2 -oxoetil] -1-piperidin-carboxilato de ter-butilo de 2- {[ -( 2-butiniloxi ) -fenil] sulfonil} -N-hidroxi -2- (4 -piperidinil) -acetamida (160 mg, 0.34 mmoles) en HCl metanólico (50 ml) y se dejó agitar a temperatura ambiente por 1 hora. La mezcla se concentró. Después de secar durante la noche, se aisló 80 mg de 2- {[ 4 -( 2-but iniloxi ) fenil ] -sul fonil } -N-hidroxi-2 -( 4 -piperidinil ) acetamida como un polvo rosa. P.f. 140°C; Rendimiento: 59%; EM: 367.2 (M+H)+; RMN XH (300 MHz, DMSO-d6): d 1.46-1.70 (banda, 3H), 1.85 (t, 3H), 2.16-2.30 (banda, 2H), 2.87 (m, 2H) , 3.21 (m, 2H) , 3.79 (d, J=8.79 Hz, 1H) , 4.88 (d, J=2.28 Hz, 2H) , 7.17 (d, J=9 Hz, 2H) , 7.77 (d, J=9 Hz, 2H) , 8.52 (m, 1H), 8.73 (m, 1H) , 9.18 (s, 1H) , 10.9 (s, 1H) .

Ejemplo 119 2-{ [4- (2 -butiniloxi) fenil] sulfonil } -N-hidroxi-2- [1- (4-metoxibencil) -4-piperidinil] acetamida Se preparó { [4- (2-butiniloxi ) fenil ] sul fonil } - ( 4-piperidinil ) acetato de etilo de acuerdo con el método general descrito en el ejemplo 113 (etapa 1), iniciando a partir del 4 -( 1- {[ 4 -( 2-but iniloxi ) fenil ] -sulfonil } -2 -etoxi-2 -oxoetil ) -1-piperidincarboxilato de ter-butilo (2.5 g, 5.2 mmoles); 1.88 g de sólido amarillo. Rendimiento 87%; EM: 380.2 (M+H)+. Etapa 2: {[ 4 -( 2-but iniloxi ) fenil ] sulfonil }[ 1 -( 4 -metoxibencil ) -4 -piperidinil ] acetato de etilo A una solución de {[ -( 2 -but iniloxi ) fenil ] -sulfonil } ( 4-piperidinil ) acetato de etilo (1.08 g, 2.86 mmoles) en cloroformo (150 ml ) , se agregó trietilamina (2 ml) y cloruro de p-metoxibencilo (0.39 ml , 2.86 mmoles) . La mezcla se calentó a reflujo durante la noche. La mezcla se extrajo en cloroformo y se lavó dos veces con agua. La capa orgánica se secó sobre Na2S04, se filtró y concentró. El residuo se purificó utilizando cromatografía de columna de gel de sílice eluyéndolo c.on 50% de solución de acetato de etilo: hexano. Se aisló { [ 4 -(2-butiniloxi) fenil] sulfonil} [1- ( -metoxibencil) -4-piperidinil ] acetato de etilo como un aceite amarillo (650 mg) . Rendimiento 46%; EM : 500.1 (M+H)+. Se preparó ácido {[ 4- (2-but iniloxi ) fenil ] -sulfonil }[ 1- ( 4-metoxibencil ) -4 -piperidinil ] acético de acuerdo con el método general descrito en el ejemplo 1 (etapa 5), iniciando a partir de { [ 4- ( 2-butiniloxi ) -fenil] sulfonil} [l-( -metoxibencil ) -4-piperidinil}-acetato de etilo (650 mg, 1.3 mmoles); 540 mg de sólido blanco. Rendimiento 88%; EM: 472.1 (M+H)+. Iniciando a partir del ácido { [4- (2-butiniloxi) -fenil] sulfonil} [1- (4-metoxibenci1 ) -.4 -piperidinil] acético (430 mg, 0.913 mmoles), y siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 (etapa 6), se aisló 220 mg de 2-{ [4- (2-butiniloxi) -fenil] sulfonil } -N-hidroxi-2- [ 1- ( 4 -met oxibencil ) -4 -piperidinil ] acet amida como un sólido blanco. P.f. 138°C; Rendimiento: 50%; EM : 487.1 (M+H)+. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6): d 1.67 (m, 3H), 1.85 (t, J=2.04 Hz, 3H), 2.12.2.26 (banda, 2H), 2.86 (m, 2H), 3.17 (s, 1H), 3.27 (m, 2H), 3.77 (s, 3H), 4.12 (m, 2H), 4.88 (d, J=2.22 Hz, 2H), 6.99 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.16 (d, J=9 Hz, 2H), 7.46 (d, J=8.7 Hz, 2H), 7.77 (d, J=8.7 Hz, 2h), 10.32 (s, 1H), 10.87 (s, 1H) .

Ejemplo 120 2- (l-benzoil-4-piperidinil) -2-{ [4- (2-butiniloxi) - fenil] sulfonil } -N-hidroxiacetamida Etapa 1: ( l-benzoil-4 -piperidinil ){[ 4 -( 2-but iniloxi ) -fenil ] sulfonil } acetato de etilo A una solución de {[ 4 -( 2-but iniloxi ) fenil ] -sulfonil }( 4 -piperidinil ) acet ato de etilo (2 g, 4.8 mmoles) en cloruro de metileno (100 ml) en un baño de agua de hielo, se agregó trietilamina (1.34 ml , 9.6 mmoles) . Se agregó en gotas cloruro de benzoilo (0.56 ml, 4.8 mmoles) manteniendo la temperatura a 0°C. La mezcla se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante la noche antes de que se concentrara. El residuo se extrajo en cloroformo y se lavó dos veces con agua. La capa orgánica se secó sobre Na2S04, se filtró y concentró. Se aisló ( l-benzoil-4 -piperidinil) { [4-(2-butiniloxi)fenil]sulfonil}acetato de etilo utilizando cromatografía de columna de gel de sílice eluyéndolo con 50% de solución de acetato de etilo: hexano; sólido amarillo (1.8 g) . P.f. 120°C; Rendimiento 72%; EM : 484.1 (M+H)+. Se preparó ácido ( l-benzoil-4-piperidinil ) { [4- ( 2-butiniloxi ) fenil ] sulfonil } acét ico de acuerdo con el método general descrito en el ejemplo 1 (etapa 5) iniciando a partir de (l-benzoil-4-piperidinil){[4- ( 2-but iniloxi ) fenil ] sulfonil } acetato de etilo (1.39 g, 2.88 mmoles); 1.3 g de sólido blanco. P.f. 90°C; Rendimiento 99%; EM : 456.1 (M+H)+. Iniciando a partir de ácido ( l-benzoil-4 -piperidinil) { [4- (2-butiniloxi) fenil] sulfonil} -acético (1.22 g, 2.68 mmoles), y siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 (etapa 6), se aisló 860 mg de 2- ( l-benzoil-4-piperidinil ) -2- { [ 4- ( 2-but iniloxi ) -fenil] sulfonil } -N-hidroxiacetamida como un polvo blanco. P.f. 224°C; Rendimiento: 68%; EM : 470.9 (M+H)+; RMN 1R (300 MHz, DMSO-d6) : d 1.16-1.62 (banda, 3H) , 1.84 (t, J=2.1 Hz, 3H), 2.06-2.24 (banda, 2H), 2.73-2.99 (banda, 2H), 3.52 (m, 1H), 3.71 (d, J=8.61, 1H) , 4.37 (m, 1H), 4.88 (d, J=2.28 Hz, 2H), 7.17 (d, J= 8.7 Hz, 2H), 7.34 (m, 2H), 7.44 (m, 3H), 7.77 (d, J=8.7 Hz, 2H), 9.14 (s, 1H), 10.7 (s, 1H) .

Ejemplo 121 2- (l-acetil-4-piperidinil) -2-{ [4- (2-butiniloxi) - fenil] sulfonil } -N-hidroxiacetamida Se preparó ( 1-acet il- -piperidinil ) {[ 4 -( 2 -butiniloxi ) fenil ] sulfonil } acetato de etilo de acuerdo con el método general descrito en el ejemplo 116 (etapa 1), iniciando a partir de { [ 4 -( 2-but iniloxi ) -fenil ] sulfonil }( 4 -piperidinil ) acetato de etilo (1.5 g, 3.61 mmoles) y cloruro de acetilo (0.26 ml, 3.61 mmoles); aceite amarillo (1.35 g). Rendimiento 89%; EM: 422 (M+H)+. Se preparó ácido ( 1 -acetil-4-piperidinil ) { [ 4 -(2-butiniloxi) fenil] sulfoniljacético de acuerdo con el método general descrito en el ejemplo 1 (etapa 5), iniciando a partir de ( 1-acetil-4 -piperidinil ){[ 4 -( 2-butiniloxi ) fenil ] sulfonil } acetato de etilo (1.23 g, 2.92 mmoles); 400 mg de gel blanco. Rendimiento 35%; EM: 391.9 (M-H)". Iniciando a partir del ácido (l-acetil-4-piperidinil) { [4- (2-butiniloxi) fenil] sulfonil} acético (290 mg, 0.74 mmoles), y siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 (etapa 6), se aisló 60 mg de 2- (l-acetil-4-piperidinil)-2-{ [4- (2-butiniloxi) fenil] -sul fonil } -N-hidroxiacetamida como un polvo blanco. P.f. 103°C; Rendimiento: 20%; EM: 408.9 (M+H)+; RMN 1R (300 MHz, DMSO-d6): d 1.07-1.55 (m, 3H), 1.85 (s, 3H) , 1.95 (m, 3H), 2.18 (m, 2H), 3.02 ( , 2H), 3.67-3.76 (banda, 1H), 4.29 (m, 1H), 4.88 (d, 2H), 7.16 (t, 2H) , 7.78 (t, 2H), 9.15 (d, 1H), 10.7 (s, 1H).

Ejemplo 122 2-{ [4- (2-Butiniloxi) fenil] sulfonil } -N-hidroxi-2- tetrahidro-2H-piran-4-il-acetamida Etapa 1: Se preparó tetrahidro-4Hpiran-4 -iliden-acetato de etilo a partir de tetrahidropiran-4-ona (9.0 g, 90 mmoles) y fosfonoet ilacetato de dietilo (20.16 g, 90 mmoles) en DMF/K2C03 a 80°C. Aceite incoloro, Rendimiento. 16.3 g, (96%), EM: 171 (M+H)+.

Etapa 2: Se preparó tet rahidro-4Hpiran-4 -ilacetato de etilo a partir de tetrahidro-4H-piran-4 -ilidenacetato de etilo (16.0 g, 94 mmoles) y Pd/NH4COOH a 80°C. Aceite incoloro, Rendimiento: 16.3 g, (cuantitativo), EM: 173.2 (M+H)+.

Etapa 3: Se preparó acetato de 2- {[ - (2-but iniloxi ) -fenil] sulfonil } ( tetrahidro-2H-piran- -il ) -etilo de acuerdo con el método general descrito en el Ejemplo 113 (etapa 1) . Iniciando a partir de tetrahidro-4Hpiran-4-ilacetato de etilo (4.0 g, 23.3 mmoles) y fluoruro de 4 -but-2 -iniloxi-bencensulfonilo (7.1 g, 26.0 mmoles ); se aisló . 7.0 g de producto como un aceite amarillo. El producto se purificó por cromatogra ía de columna de gel de sílice eluyéndolo con 50% de acetato de etilo : hexano . Rendimiento: 89%; EM: 381 (M+H)+.

Etapa 4: Se preparó ácido 2- { [ - ( 2-butiniloxi ) fenil ] -sulfonil} (tetrahidro-2H-piran-4il) -acético de acuerdo con el método general descrito en el Ejemplo 1 (etapa 5) . Iniciando a partir de acetato de 2 - { [4-(2-butiniloxi) fenil] sulfonil} (tetrahidro-2H-piran-4il) -etilo (7.0 g, 18.4 mmoles), se aisló 6.1 g de producto. Rendimiento: cuantitativo; EM 351.4 (M-H) ".

Etapa 5: Se preparó 2- {[ 4 -( 2-but iniloxi ) fenil ] -sulfonil }-N-hidroxi-2 -tetrahidro-2H-piran-4il-acetamida de acuerdo con el método general descrito en el ejemplo 1 (etapa 6) . Iniciando a partir del ácido 2-{ [4- (2-butiniloxi ) fenil] sulfonil} ( tetrahidro-2H-piran-4il)-acético (4.0 g, 11.4 mmoles), se aisló 3.4 g del producto. El producto se purificó por cromatografía de columna de gel de sílice eluyéndolo con 75% de acetato de etilo : hexano . Sólido blanco, P.f. 208-211, Rendimiento: 84%; EM: 368.4 (M-H)~; RMN XH (300 MHz, DMSO-de) : d 1.25 (m, 2H), 1.42-1.66 (m, 4H), 2.45 (m, 2H) , 4.66 (s, 2H), 4.68 (d, 1H), 5.15 (m, 1H), 6.82 (d, 2H), 7.41 (d, 2H), 9.15 (s amplio, 1H) .

Ejemplo 123 2-{ [4- (2 -Butiniloxi) fenil] sulfonil} -N-hidroxi-2- tetrahidro-2H- tiopiran- 4il-acetamida Etapa 1: Se preparó t et rahidro-4H_ti_opiran-4 -iliden-acetato de etilo a partir de tet rahidropiran-4 -ona (10.0 g, 86 mmoles) y fosfonoet ilacetato de dietilo (21.2 g, 95 mmoles) en DMF/K2C03 a 80°C. Aceite incoloro, Rendimiento. 15.4 g, (96%), EM: 187 (M+H)+.

Etapa 2: Se preparó tetrahidro-4Htiopiran- -ilacetato de etilo a partir de tetrahidro-4Htiopiran-4-ilidenacetato de etilo (8.0 g, 43 mmoles), NaBH (8.2 g, 5 equivalentes) y NiCl2 (5.0 g) a 0°C por 1 hora. Aceite incoloro, Rendimiento: 8.1 g, (cuantitativo), EM: 189 (M+H)+.

Etapa 3: Se preparó acetato de 2-{ [ 4 -( 2-but iniloxi ) -fenil ] sulfonil } ( tetrahidro-2H-t iopiran-4 -il ) -etilo de acuerdo con el método general descrito en el Ejemplo 113 (etapa 1) . Iniciando a partir de tetrahidro-4Htiopiran-4 -ilacetato de etilo (5.0 g, 26.6 mmoles) y fluoruro de -but-2-iniloxi-bencensulfonilo (5.5 g, 26.0 mmoles); se aisló 9.3 g de producto como un aceite amarillo. El producto se purificó por cromatografía de columna de gel de sílice eluyéndolo con 50% de acetato de etilo : hexano . Rendimiento: 88%; EM: 398 (M+H)+.

Etapa 4: Se preparó ácido 2- {[ 4- ( 2-but iniloxi ) fenil ] -sulfonil } (tetrahidro-2H-tiopiran-4il) acético de acuerdo con el método general descrito en el Ejemplo 1 (etapa 5) . Iniciando a partir de acetato de 2-{ [4-(2-butiniloxi) fenil] sulfonil} ( tet rahidro-2H-t iopiran-4il)-etilo (7.0 g, 17.7 mmoles), se aisló 6.8 g de producto como un sólido blanco. P.f. 141-3, Rendimiento: cuantitativo; EM: 370 (M-H)".

Etapa 5: . Se preparó 2- {[ - (2-but iniloxi ) fenil ] -sulfonil} -N-hidroxi-2-tetrahidro-2H-tiopiran-4 il-acetamida de acuerdo con el método general descrito en el ejemplo 1 (etapa 6) . Iniciando a partir del ácido 2-{ [4- (2-butiniloxi ) fenil ] sul fonil } (tetrahidro-2H-tiopiran-4il ) -acético (4.5 g, 12.2 mmoles), se aisló 4.6 g del producto. El producto se purificó por cromatografía de columna de gel de sílice eluyéndolo con de acetato de etilo:hexano 1:1. Sólido blanco, P.f. 175-177, Rendimiento: 98%; EM: 385 (M-H)"; RMN XH (300 MHz, DMSO-de) : d 1.52 (m, 2H), 1.81 (s, 3H), 2.1 (m, 1H) , 2.22 ( , 1H), 2.38 (m, 1H), 2.69 (m, 4H), 3.73 (d, 1H), 4.71 (s, 2H), 7.05 (d, 2H), 7.79 (d, 2H) , 9.18 (s amplio, 1H), 10.62 (s, 1H) .

Ejemplo 124 2-{ [4- (2-Butiniloxi-fenil] sulfonil } -N-hidroxi-2- (1- oxidotetrahidro-2H-tiopiran-4il) acetamida Se preparó 2-{ [4- (2-butiniloxi ) fenil] sulfonil } N-hidroxi -2- (1-oxidótetrahidro-2H-tiopiran- il ) acetamida, iniciando a partir de 2- {[ 4 -( 2-butiniloxi ) fenil ] • sulfonil }-N-hidroxi-2-tetrahidro-2H-tiopiran-4il-acetamida (0.6 g, 1.6 mmoles), y siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 7, se aisló 600 mg del producto como un sólido blanco. P.f. 219-220°C; Rendimiento: Cuantitativo; E : 401 (M+H)+. RMN aH (300 MHz, DMSO-d6) : d 1.82 (s, 3H), 1.83-1.85 (m, 1H) , 2.02-2.08 (m, 1H), 2.18-2.33 (m, 1H), 2.61-2.68 (m, 2H), 2.72-2.76 (m, 1H), 3.15-3.22 (m, 1H), 3.31 (s, 2H) , 3.72 (d, 1H) , 4.91 (s, 2H) , 7.18 (d, 2H), 7.75 (d, 2H) , 9.21 (s amplio, 1H), 10.78 (s, 1H) .

Ejemplo 125 2-{ [4- (2 -Butiniloxi) fenil] sulfonil } -N-hidroxi-2- (1,1- dioxidotetrahidro-2H-tiopiran-4il) acetamida Iniciando a partir de 2- { [ 4- (2-butiniloxi) -fenil] sulfonil} -N-hidroxi -2 -tetrahidro-2H-tiopiran-4 il-acetamida (0.5 g, 1.3 mmoles), y siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 75, se aisló 0.45 g de 2- {[ 4 -( 2-but iniloxi ) fenil ] sulfonil } -N-hidroxi-2- (1, l-dioxidotetrahidro-2H-tiopiran-4 il ) -acetamida como un polvo blanco. Rendimiento: 93%; EM : 417 (M+H)+; RMN tH (300 MHz, DMSO-d6) : d 1.88 (s, 3H), 2.12 (m, 1H) , 2.15-2.23 (m, 2H), 2.55 (m, 2H), 2.92-3.15 (m, 4H) , 3.87 (d, 1H), 4.72 (s, 2H), 7.02 (d, 2H), 7.82 (d, 2H), 9.2 (s amplio, 1H) .

Farmacología Los compuestos representativos de esta invención se evaluaron como inhibidores de las enzimas MMP-1, MMP-9, MMP-13 y la enzima que convierte TNF-a (TACE) . Los procedimientos de prueba farmacológicos estándar utilizados, y resultados obtenidos que establecen este perfil biológico se muestran más abajo.

Procedimientos de prueba para medir la inhibición de MMP-1, MMP-9, y MMP-13 Estos procedimientos de prueba farmacológicos estándar se basan en la separación de sustratos tiopéptidos tales como Ac-Pro-Leu-Gly ( 2 -mercapto-4 -met il-pentanoi 1 ) Leu-Gly-OEt por las matriz metaloproteinasas MMP-1, MMP-13 (colagenasas) o MMP-9 (gelatinasa), que resulta en la liberación de un producto sustrato que reacciona colorimét ricamente con DTNB (ácido 5 , 5 ' -di t iobis ( 2-nitro-benzoico ) ) . La actividad de la enzima se mide por la velocidad del incremento del color. El sustrato tíopéptido se hace más fresco como un depósito de 20 mM en DMSO al 100% y el DTNB se disuelve en DMSO al 100% como un depósito de 100 mM y se almacena en la oscuridad a temperatura ambiente. Tanto el sustrato como el DTNB se diluyen juntos a 1 mM con amortiguador de sustrato (HEPES 50 Mm, Ph 7.5, CaCl2 5 mM) antes de utilizarse.

El depósito de la enzima se diluye con amortiguador (HEPES 50 mM, pH 7.5, CaCl2 5 mM, Brij al 0.02%) para la concentración final deseada. El amortiguador, la enzima, el vehículo o el inhibidor, y el DTNB/sustrato se agregan en este orden a una placa de 96 pozos (volumen de reacción total de 200 µl) y el incremento en el color se monitorea espectrofotométricamente por 5 minutos a 405 nm sobre una placa lectora y el incremento en el color durante un tiempo se traza como una línea o trazo lineal. Alternativamente,' se utiliza un sustrato peptídico fluorescente. En este -procedimiento de prueba, el sustrato peptídico contiene un grupo fluorescente y un grupo que enfría rápidamente. Después de la separación del sustrato por una MMP, la fluorescencia que se genera es cuantificada en el lector de placa de fluorescencia. El ensayo se corre en un amortiguador de ensayo HCBC (HEPES 50 mM, pH 7.0, Ca+2 5 mM, Brij al 0.02%, Cisteína al 0.5%), con MMP-1, MMP-9, o MMP-13 recombinante humana. El sustrato se disuelve en metanol y se almacena congelado en alícuotas de 1 mM . Para el ensayo, el sustrato y las enzimas se diluyen en amortiguador HCBC para las concentraciones deseadas . Los compuestos se agregan a la placa de 96 pozos que contenían la enzima y la reacción se almacena por la adición del sustrato. La reacción se lee (excitación de 340 nm, emisión de 444 nm) por 10 minutos y el incremento en la fluorescencia durante un tiempo se traza como un trazo lineal. Para cualquiera de los procedimientos de prueba del péptido fluorescente o tiopéptido, la inclinación de la línea se calcula y representa la velocidad de reacción. La linealidad de la velocidad de reacción se confirma (r2>0.85) . El medio (x±sem) de la velocidad de control se calcula y se compara por significado estadístico (p<0.05) con velocidades tratadas con fármacos utilizando la prueba de comparación múltiple de Dunnett' s. Las relaciones de respuesta de dosis se pueden generar utilizando dosis múltiples de fármacos y los valores IC50 con Cl al 95% se estiman utilizando la regresión lineal.

Procedimiento de Prueba para la Medición de la Inhibición de TACE Utilizando placas microtituladoras oscuras de 96 pozos, cada pozo recibe una solución compuesta de 10 µl de TACE (concentración final 1 µg/ml) , amortiguador Tris 70 µl, pH de 7.4 que contenía glicerol al 10% (concentración final de 10 mM) , y 10 µl de la solución del compuesto de prueba en DMSO (concentración final de 1 µM, concentración de DMSO de <1%) y se incuba por 10 minutos a temperatura ambiente. La reacción se inicia por la adición de un sustrato peptidílico fluorescente (concentración final de 100 µM) a cada pozo y luego por agitación en un agitador por 5 segundos. La reacción se lee (excitación de 340 nm, emisión de 420 nm) por 10 minutos y el incremento en la fluorescencia durante un tiempo se traza como un trazo lineal. La inclinación de la línea se calcula y representa la velocidad de reacción. La linealidad de la velocidad de reacción se confirma (r2>0.85) . El medio (x+sem) de la velocidad de control se calcula y se compara por significado estadístico (p<0.05) con velocidades tratadas con fármacos utilizando la prueba de comparación múltiple de Dunnett's. Las relaciones de respuesta de dosis se pueden generar utilizando dosis múltiples de fármacos y los valores IC50 con Cl al 95% se estiman utilizando la regresión lineal.

Ensayo de Diferenciación Celular de THP-1 Monocítico Humano Para las Proteínas Solubles (Ensayo de la Proteína Soluble THP-1) La estimulación mitogénica de las células THP-1 provoca diferenciación en macrófagos como células con secreción concomitante del factor de necrosis tumoral (TNF-a) y del receptor de TNF (TNF-R p75/80 y TNF-R p55/60) y la Interlecina-8 (IL-8), entre otras proteínas. Además, las células THP-1 no estimuladas se esparcen o derraman en ambos receptores de p75/80 y de p55/60 durante un tiempo. La liberación del TNF-a unido a la membrana y posiblemente del TNF-R p75/80 y TNF-R p55/60, pero sin IL-8, es medida por una enzima llamada enzima que convierte a TNF-a o TACE. Este ensayo se puede utilizar para demostrar ya sea un efecto del compuesto inhibidor o estimulador en esta enzima TACE y cualquier consecuencia citotóxica de tal compuesto. Las células THP-1 (de ATCC) son una línea celular monocítica humana que se obtienen de la sangre periférica de un macho de un año de edad con leucemia monocítica aguda. Pueden ser desarrollados en cultivos y diferenciados en macrófagos como células por la estimulación con mitógenos.

Para el ensayo, las células THP-1 se sembraron a partir de un depósito de ATCC que se desarrolló previamente y congeló antes en 5 x 106/ml/vial. Un vial se siembra en un matraz de T25 con 16 ml de RPMI-1640 con un medio glutamax (Gibco) que contenía 10% de suero bovino fetal, penicilina de 100 unidades/ml, estreptomicina de 100 µg/ml, y mercapto-etanol de 5 x 10"5 M 2 (medio de THP-1) . Cada vial de células se cultivan por aproximadamente dos semanas antes de ser utilizados y luego se utilizan para un ensayo por solamente 4 a 6 semanas para compuestos de protección. Las células se subcultivan en los días lunes y jueves a una concentración de 1 x 105/ml. Para realizar un ensayo, las células THP-1 se co-incuban en una placa de 24 pozos con 50 ml/pozo de un depósito de 24 mg/ml de Lipopolisacáridos (LPS) (Calbiochem Lot#B13189) a 37°C en C02 al 5% a una concentración de 1.091 x 106 células/ml (1.1 ml/pozo) para un total de 24 horas. Al mismo tiempo, se depositó 50 ml/pozo de fármaco, vehículo o medio de THP-1 en pozos apropiados para dar un volumen final de 1.2 ml/pozo. Los compuestos de prueba y estándar se disuelven en DMSO a una concentración de 36 mM y se diluyó de aquí a las concentraciones apropiadas en el medio de THP-1 y se agregó a los pozos en el comienzo del período de incubación para dar concentraciones finales de 100 mM, 30 mM, 10 mM, 3 M, 1 mM, 300 nM y 100 nM. La exposición celular a DMSO fue limitada a 0.1% de la concentración final. Los pozos de control positivo se incluyeron en el experimento que ha agregado el mitógeno pero no el fármaco. Los pozos de control de vehículo se incluyen también, los cuales fueron idénticos a los pozos de control positivo, excepto que se agregó DMSO para dar una concentración final de 0.083%. Los pozos de control negativo se incluyeron en el experimento que ha agregado el vehículo pero no el mitógeno o fármaco a las células. Los compuestos se pueden evaluar por su efecto de derrame básico (no estimulado) de los receptores reemplazando los LPS con 50 ml/pozo del medio de THP-1. Las placas se colocaron en un incubador fijo en C02 al 5% y a 37°C. Después de 4 horas de incubación, se eliminó 300 ml/pozo del sobrenadante de cultivo de tejido TCS) para uso en una prueba de ELISA de TNF-a. Después de 24 horas de incubación, se eliminó 700 ml/pozo de TCS y se utilizó para el análisis en las pruebas de ELISA de TNF-R p75/80, TNF-R p55/60 e IL-8.

Además, en el tiempo de 24 horas, las células para cada grupo de tratamiento se recolectaron por resuspensión en 500 µl/pozo del medio de THP-1 y se transfirieron a un tubo FACS. Se agregó dos ml/tubo de un depósito de 0.5 mg/ml de yoduro de propidio (Pl) (Boerhinger Mannheim cat. #1348639). Las muestras se corrieron en una máquina citométrica de Becton Dickinson FaxCaliber FLOW y la cantidad de tinte absorbido por cada célula se mide en la longitud de onda de rojo intenso (FL3) . Cualquiera de las células con membranas comprometidas (muertas o agonizantes) pueden absorber Pl. El porcentaje de células vivas se calcula' por el número de células no teñidas con Pl, se divide por el número total de células en la muestra. Los valores de viabilidad calculada para los grupos tratados con fármaco se comparan con el valor de viabilidad calculada para el grupo estimulado mitógeno tratado con vehículo ("control positivo de vehiculo") para determinar el "cambio del porcentaje del control". Este valor del "cambio del porcentaje del control" es un indicador de la toxicidad del fármaco. La cantidad de TNF-a, TNF-R p75/80 y TNF-R p55/60 solubles y la IL-8 en TCS de los cultivos celulares de THP-1 se obtienen con las pruebas de ELISA comercialmente disponibles de R&D Systems, mediante la extrapolación de una curva estándar generada con equipos estándar. El número de células que absorben o excluyen ya sea Pl se miden por la máquina citométrica FLOW y se visualiza por histogramas utilizando software Citológico comercialmente disponible para cada grupo de tratamiento que incluyen todos los controles . La variabilidad biológica en la magnitud de la respuesta de cultivos celulares de THP-1 requiere que los experimentos se comparen en la base del cambio de porcentaje del "control positivo de vehículo" para cada concentración de fármaco. El cambio de porcentaje en cada proteína soluble evaluada del "control positivo de vehículo" se calcula para cada concentración de compuesto con la siguiente fórmula: % de (_atbio = pg/ml (csrpuesto) - pg/ml (ccptrol positivo de vehículo) x 100 pg/ml (centro! positivo efe vehículo) - pg/ml (scntrol negativo de vehículo Para los estudios de la proteína soluble (TNF-a, p75/80, p55/60, IL-8) bajo condiciones estimuladas, se determinaron los medios pg/ml de pozos duplicados y los resultados expresados como cambios de porcentaje del "control positivo de vehículo". Para los estudios de la proteína soluble (receptores de p75/80 y p55/60) bajo condiciones n_o estimuladas, se determinaron los medios de pg/ml de pozos duplicados y los resultados expresados como cambios de porcentaje del "control positivo de vehículo" utilizando la siguiente fórmula: % de C=rrbio = pgftí (artarl nacptivo del caipLesto) - pg (cp±rbL a i ce vé? üo) x 100 pg/frü. (control negativo de vehículo) Los valores IC50 para cada compuesto se calculan por análisis de regresión no lineal utilizando el software adaptado utilizando el paquete estadístico JUMP. Para los estudios de viabilidad celular, se determinaron las viabilidades (exclusión de Pl) de pozos duplicados combinados y los resultados expresados como cambio de % del "control positivo de vehículo". Los valores de viabilidad calculados para el compuesto de los grupos tratados se compararon para el valor de viabilidad calculado para el "control positivo de vehículo" para determinar el "cambio de porcentaje del control" como sigue. Este valor de "cambio de porcentaje del control" es un indicador de la toxicidad del fármaco. % de Cambio % de células vivas (compuesto) - 1 X 100 % de células vivas (control positivo de vehículo) Referencias : Bjornberg, F., Lantz, M., Olsson, I., y Gullberg, U. Mecanismos implicados en el procesamiento de los receptores del factor de necrosis tumoral (TNF) de p55 y p75 a las formas del receptor soluble. Lymphokine Cytokine Res. 13:203-211, 1994. Gatanaga, T., Hwang, C., Gatanaga, M., Cappuccini, F., Yamamoto, R., y Granger, G. La regulación de la síntesis de mRNA del TNF, expresión de la membrana y liberación mediante las células THP-1 monocíticas humanas estimuladas con PMA y LPS in vi tro . Cellular Immun. 138:1-10, 1991. Tsuchiya, S., Yamabe, M., Yamagughi, Y., Kobayashi, Y., Konno, T., y Tada, K. Establecimiento y caracterización de una linea celular de leucemia monocítica aguda humana (THP-1). Int. J. Cáncer. 26:1711-176, 1980. Los resultados de la inhibición de la matriz metaloproteinasa in vi t ro anterior, la inhibición de TACE y los procedimientos de prueba farmacológicos estándar de THP se dan en la Tabla 1 siguiente.

Tabla 1 a es % @ 10 µM o IC50 (nM) , a menos que se especifique de otra forma b es THP (cambio de porcenaje) Con base en los resultados obtenidos en los procedimientos de prueba farmacológicos estándar descritos en lo anterior, los compuestos de esta invención fueron mostrados para ser inhibidores de las enzimas MMP-1, MMP-9, MMP-13 y la enzima que convierte a TNF-a (TACE) y son por lo tanto útiles en el tratamiento de trastornos tales como artritis, metástasis tumoral, ulceración de tejido, cicatrización de heridas anormales, enfermedad, periodontal, rechazo al injerto, resistencia a la insulina, enfermedad ósea e infección por VIH. Los compuestos de esta invención son también útiles en el tratamiento e inhibición de los cambios patológicos mediados por las matriz metaloproteinasas tales como aterosclerosis, formación de la placa aterosclerótica, reducción de trombosis coronaria a partir de la ruptura de la placa aterosclerótica, restenosis, osteopenias mediadas por MMP, enfermedades inflamatorias del sistema nervioso central, envejecimiento de la piel, angiogénesis, metástasis tumoral, crecimiento del tumor, osteoartritis, artritis reumatoide, artritis séptica, ulceración de la córnea, proteinuria, enfermedad aórtica aneurísmal, pérdida degenerativa del cartílago seguido por lesión articular traumática, enfermedades desmielizantes del sistema nervioso, cirrosis hepática, enfermedad glomerular del riñon, ruptura prematura de las membranas fetales, enfermedad inflamatoria del intestino, degeneración macular relacionada con la edad, retinopatía diabética, vitreorretinopatía proliferativa, retinopatía por premadurez, inflamación ocular, queratocono, síndrome de Sjogren, miopía, tumores oculares, angiogénesis /neovascularización oculares y rechazo de injerto de córnea. Los compuestos de esta invención se pueden administrar puros o con un portador farmacéutico a un paciente que necesita del mismo. El portador farmacéutico puede ser sólido o líquido. Los portadores sólidos aplicables pueden incluir una o más sustancias que pueden también actuar como agentes saborizantes, lubricantes, solubilizantes, agentes de suspensión, agentes de relleno, deslizantes, auxiliares de la compresión, aglutinantes o agentes desintegrantes de tabletas o un material encapsulante. En polvos, el portador es un sólido finamente dividido que está en mezcla con el ingrediente activo finamente dividido. En tabletas, el ingrediente activo se mezcla con un portador que tiene las propiedades de compresión necesarias en proporciones adecuadas y compactadas en la forma y tamaño deseados. Los polvos y tabletas de preferencia contienen hasta 99% del ingrediente activo. Los portadores sólidos adecuados incluyen, por ejemplo, fosfato de calcio, estearato de magnesio, talco, azúcares, lactosa, dextrina, almidón, gelatina, celulosa, metilcelulosa, carboximetilcelulosa de sodio, polivinilpirrolidina , ceras de baja fusión y resinas de intercambio iónico. Los portadores líquidos se pueden utilizar en la preparación de soluciones, suspensiones, emulsiones, jarabes y elíxires. El ingrediente activo de esta invención se puede disolver o suspender en un portador líquido farmacéuticamente aceptable tal como agua, un solvente orgánico, una mezcla de ambos o aceites o grasas farmacéuticamente aceptables. El portador líquido puede contener otros aditivos farmacéuticos adecuados tales como solubilizantes, emulsificantes, amortiguadores, preservativos, endulzantes, agentes saborizantes, agentes de suspensión, agentes de espesamiento, colores, reguladores de la viscosidad, estabilizantes u osmo-reguladores . Los ejemplos adecuados de portadores líquidos para la administración oral y parenteral incluyen agua (particularmente que contienen aditivos como en lo anterior, por ejemplo, derivados de celulosa, de preferencia solución de carboximetilcelulosa de sodio), alcoholes (incluyendo alcoholes monohídricos y alcoholes polihídricos, por ejemplo glicoles) y sus derivados, y aceites (por ejemplo, aceite de coco fraccionado y aceite de cacahuete) . Para la administración parenteral, el portador puede también ser un éster aceitoso tal como oleato de etilo y miristato de isopropilo. Los portadores líquidos estériles se utilizan en composiciones de forma líquida estéril para la administración parenteral. Las composiciones farmacéuticas líquidas las cuales son soluciones o suspensiones estériles pueden ser utilizadas, por ejemplo, por inyección intramuscular, intraperitoneal o subcutánea. Las soluciones estériles pueden también ser administradas in ravenosamente. La administración oral puede estar en forma de composición ya sea líquida o sólida. Los compuestos de esta invención pueden ser administrados rectalmente en la forma de un supositorio convencional. Para la administración intranasal o inhalación intrabronquial o insuflación, los compuestos de esta invención se pueden formular en una solución acuosa o parcialmente acuosa, que pueden luego ser utilizados en la forma de un aerosol. Los compuestos de esta invención pueden también ser administrados transdérmicamente a través del uso de un parche transdérmico que contiene el compuesto activo y un portador que es inerte al compuesto activo, es no tóxico a la piel, y permite el suministro del agente por absorción sistémica en la corriente sanguínea vía la piel. El portador puede tomar cualquier número de formas tales como cremas y ungüentos, pastas, geles, y dispositivos oclusivos. Las cremas y ungüentos puede ser emulsiones liquidas viscosas o semisólidas de cualquier tipo de aceite en agua o agua en aceite. Pueden ser también adecuadas las pastas que constan de polvos absorbentes dispersados en petróleo o petróleo hidrofílico que contiene el ingrediente activo. Se puede utilizar una variedad de dispositivos oclusivos para liberar el ingrediente activo en la corriente sanguínea tal como una membrana semipermeable que cubre un depósito que contiene el ingrediente activo con o sin un portador, o una matriz que contiene el ingrediente activo. Otros dispositivos oclusivos son conocidos en la literatura. La dosis que es utilizada en el tratamiento de un paciente específico que sufre una condición dependiente de MMP o TACE debe ser subjeti amente determinado por el médico que lo atiende. Las variables implicadas incluyen la severidad de la disfunción, y el tamaño, edad, y patrón de respuesta del paciente. El tratamiento por lo general iniciará con pequeñas dosis menores que la dosis óptima del compuesto. Por lo tanto, la dosis se incrementa hasta el efecto óptimo bajo las circunstancias alcanzadas. Las dosis precisas para la administración oral, parenteral, nasal, o intrabronquial será determinada por el médico que las administra con base en la experiencia del sujeto tratado individual y los principios médicos estándar. De preferencia la composición farmacéutica está en la forma de dosis unitaria, por ejemplo como tabletas o cápsulas. De tal manera, la composición es sub-dividida en dosis unitarias que contienen cantidades apropiadas del ingrediente activo; la forma de dosis unitaria puede estar en composiciones envasadas, por ejemplo polvos envasados, frasquitos, ampolletas, jeringas prellenadas o sobrecitos que contienen líquidos. La forma de dosis unitaria puede ser, por ejemplo, una cápsula o tableta misma, o puede ser el número apropiado de cualquiera de tales composiciones en forma de envase. Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (10)

REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones.

1. Un compuesto de la fórmula I caracterizado porque: Ri es hidrógeno, arilo, heteroarilo, alquilo de 1-6 átomos de carbono, alquenilo de 2-6 átomos de carbono, alquinilo de 2-6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3-6 átomos de carbono o cicioheteroalquilo con 5 a 8 átomos de carbono que tiene de 1-2 heteroátomos seleccionados de N, NR7, S y O; R2 y R son cada uno, independientemente, hidrógeno, alquilo de 1-6 átomos de carbono, -CN, o -CCH; R5 es hidrógeno, alquilo de 1-8 átomos de carbono, cicloalquilo de 3-6 átomos de carbono, arilo, heteroarilo, o cicioheteroalquilo con 4 a 8 átomos de carbono; R7 es hidrógeno, arilo, aralquilo, alquilo de 1-6 átomos de carbono, o cicloalquilo de 3-6 átomos de carbono, oxi, alcanoilo con 1 a 8 átomos de carbono, C00R5, C0R5, -S02-alquilo con 1 a 8 átomos de carbono, -S02-arilo, -S02-heteroarilo , -CO-NHRi; R8, R9, R?o y Rn son cada uno, independientemente, hidrógeno, arilo, aralquilo, 5-10 miembros heteroarilo que tiene de 1-3 heteroátomos seleccionados de N, NR7, O y S, heteroalquilo que tiene de 1-3 heteroátomos seleccionados de N, NR7, O y S, cicloalquilo de 3-6 átomos de carbono, cicioheteroalquilo con 4 a 8 átomos de carbono que tiene de 1-3 heteroátomos seleccionados de N, NR7, 0 y S, alquilo de 1-18 átomos de carbono, alquenilo de 2-18 átomos de carbono, alquinilo de 2-18 átomos de carbono; R12 es hidrógeno, arilo o heteroarilo de 5-10 miembros que tiene de 1-3 heteroátomos seleccionados de N, NR7, S y O, cicloalquilo de 3-6 átomos de carbono, cicioheteroalquilo con 5 a 8 átomos de carbono que tiene de 1 a 2 heteroátomos seleccionados de N, NR7, S y O, o alquilo de 1-6 átomos de carbono; A es O, S, SO, S02, NR7, o CH2; X es O, S, SO, S02, NR7, o CH2; Y es arilo o heteroarilo, con la condición de que A y X no estén unidos a átomos adyacentes de Y; y n es 0 -2 ; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.

2. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque Y es fenilo, piridilo, tienilo, furanilo, imidazolilo, triazolilo o iadiazolilo.

3. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 o la reivindicación 2, caracterizado porque R2 y R3 son cada uno, independientemente, hidrógeno o alquilo de 1-6 átomos de carbono.

4. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado porque R2 y R son cada uno, independientemente, hidrógeno o alquilo de 1-6 átomos de carbono.

5. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado porque R?2 es hidrógeno.

6. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque se selecciona del grupo que consiste de: 2- ( 4-But-2-iniloxi-bencensulfonil ) -N-hidroxi-2-met il- 3-piridin-3-il-propionamida ; 2-(4-But-2-iniloxi-bencensulfonil) -N-hidroxi -2 -met il- 3- [4- (2-piridin-l-il-etoxi) -fenil] -propionamida ; 3-Bifenil-4-il-2- (4-but-2-iniloxi-bencensulfonil) -N- hidroxi-2-metil-propionamida ; Hidroxamida de ácido 2- ( 4 -But-2 -iniloxi-fenil- sulfanil) -octanoico; Hidroxamida de ácido 2- (but-2-iniloxi-bencen- sulfonil) -octanoico; 2-[ (R) - (4-Butil-2-iniloxi) -sulfinil-N-hidroxi- octanamida; 2- [ (S)-(4-Butil-2-iniloxi) -sul finil -N-hidroxi - octanamida ; 3- (4-But-2-iniloxi-fenoxi ) -N-hidroxi-propionamida; 4- ( 4 -But-2-iniloxi-fenoxi ) -N-hidroxi-but iramida ; 2- ( 4 -But-2-iniloxi-fenoxi ) -N-hidroxi-acetamida ; 4- ( 4 -But-2-iniloxi-fenil ) -N-hidroxi-butiramida ; [ 5- (4-But-2-iniloxi-fenilsulfanil ) -5-hidroxi-carbamoi1- pentil] -amida de ácido quinolin-2-carboxí lico ; Hidroxiamida de ácido 2- ( 4-but-2-iniloxi-fenil- sulfanil) -6- [2- (1, 3-dioxo-l, 3-dihidro-isoindol-2- il ) -acetilamino] -hexanoico; N- [5- (4-But-2-iniloxi-fenilsulfanil) -5-hidroxi- carbamoil-pentil ] -2-fenetil-benzamida ; Hidroxiamida de ácido 2- ( 4 -but-2-iniloxi-fenil- sulfanil) -6- [2- (3, 4-dicloro-fenil) -acetilamino] - hexanoico ; [ 5- ( 4 -But -2 -ini loxi -fenilsulfanil) -5-hidroxi-carbamoil- pentil ] -amida de ácido quinolin-3-carboxí lico ; Hidroxiamida de ácido 2- ( 4 -but-2-iniloxi-fenil- sulfanil) -6- ( -tiofen-2-il-butirilamino ) - hexanoico; [ 5- ( 4 -But -2 -iniloxi -fenilsulfanil) -5-hidroxi-carbamoil- pentil ] -amida de ácido 9H-Xanten- 9-carboxilico ; Hidroxiamida de ácido 2- ( 4 -but-2-iniloxi-fenilsulfanil) - 6-difenilacet i lamino-hexanoico ; [ 5- ( -But-2 -iniloxi -fenilsulfanil) -5-hidroxi-carbamoi1- pentil ] -amida de ácido isoquinolin- 1-carboxi lico ; Hidroxiamida de ácido 6- ( 2-benzo [b] t iofen-3-il- acet i lamino) -2- ( 4 -bt-2 -iniloxi-fenil-sulfanil) - hexanoico; [5- (4 -But-2 -ini loxi -bencensulfinil) -5-hidroxi-carbamoil - pentil ] -amida de ácido quinolin-2-carboxí lico ; Hidroxiamida de ácido 2- ( 4 -but-2-iniloxi -bencen- sulfinil) -6- [2- (1, 3-dioxo-l, 3-dihidro-isoindol-2- il) -acetilamino] -hexanoico; N- [5- (4-But-2-iniloxi-bencensulfinil) -5-hidroxi- carbamoil-pent il] -2-fenetil-benzamida ; Hidroxiamida de ácido 2- ( -but-2 -iniloxi-bencen- sulfinil) -6- [2- (3, 4-dicloro-fenil) -acetil-amino] - hexanoico; [5- ( 4 -But -2 -ini loxi -bencensulfinil) -5-hidroxi-ca rbamoi 1- pent il ] -amida de ácido quinolin-3-carboxí lico ; Hidroxiamida de ácido 2- ( 4-but-2-iniloxi-bencen- sulfinil) -6- (4-tiofen-2-il-butirilamino) -hexanoico; [ 5- ( 4 -But -2 -ini loxi -bencensulfinil) -5-hidroxi-carbamoil- pentil ] -amida de ácido 9H-Xanten- 9-carboxilico ; Hidroxiamida de ácido 2- ( 4 -but-2-iniloxi-bencen- sulfinil) -6-difenilacetilamino-hexanoico [ 5- ( 4 -But -2 -ini loxi -bencensulfinil) -5-hidroxi-carbamoi 1- pentil ] -amida de ácido isoquinolin-.l-carboxí lico ; Hidroxiamida de ácido 6- ( 2-benzo [b ] tiofen-3-il- acetilamino) -2- ( 4-but-2-iniloxi-bencensulfinil ) - hexanoico; Hidroxiamida de ácido 2- ( 4 -But-2-iniloxi-bencen- sulfinil) -6- (2-lH-indol-3-il-acetilamino) - hexanoico; [ 5- ( 4 -But-2 -i ni loxi -bencensulfinil) -5-hidroxi-ca rbamoi 1- pentil] -amida de ácido quinolin-2-carboxí lico; Hidroxiamida de ácido 2- ( 4-but-2-iniloxi-bencen- sulfonil) -6- [2- (1, 3-dioxo-l, 3-dihidro-isoindol-2- il ) -acetilamino] -hexanoico; . N- [5- (4-But-2-iniloxi-bencensulfonil) -5-hidroxi- carbamoi 1 -pentil ] -2-fenetil-benzamida; Hidroxiamida de ácido 2- ( -but-2-iniloxi-bencen- sulfonil) -6- [2- (3, 4-dicloro-fenil) -acetil-amino] - hexanoico; [5- (4-But-2-iniloxi-bencensulfonil) -5-5-hidroxi- carbamoil-pent il ] -amida de ácido quinolin-3- carboxílico ; [ 5- ( 4-But-2-iniloxi-bencensulfonil) -5-hidroxi-carbamoil- pentil] -amida de ácido 9H-Xanten-9-carboxílico; Hidroxiamida de ácido 2- ( 4 -but-2-ini loxi-bencen- sulfonil) -6-difeni laceti laminohexanoico ; [ 5- ( 4 -But -2 -ini loxi -bencensulfonil) -5-hidroxí-carbamoi 1- pentil ] -amida de ácido isoquinolin- 1 -carboxí lico ; Hidroxiamida de ácido 6- ( 2-benzo [b ] t iofen-3-il- acetilamino) -2- ( 4 -but-2-iniloxi-bencensulfonil ) - hexanoico ; { [5- (4-But-2-iniloxi-fenilsulfanil) -5-hidroxi- carbamoil-pentilcarbamoil ] -metil } -amida de ácido quinolin-2-carboxílico; Hidroxiamida de ácido 2- ( 4 -but-2-iniloxi- fenilsulfanil) -6- {2- [2- (1, 3-dioxo-l, 3-dihidro- isoindol-2-il) -acetilamino] acetilamino} hexanoico; N-{ [5- (4-But-2-iniloxi-fenilsulfanil) -5-hidroxi- carbamoil-pentil-carbamoil] -metil }-2-fenetil- benzamida ; Hidroxiamida de ácido 2- ( 4 -but-2-iniloxi-fenilsul fanil)-6-{2-[2-(3, 4-dicloro-fenil) - acetilamino] -acetilamino} -hexanoico ; { [ 5- ( 4 -But-2-iniloxi-fenilsulfanil ) -5-hidroxi- carbamoil-pent ilcarbamoil ] -met il } amida de ácido quinolin-3 -carboxílico ; { [5- (4-But-2-iniloxi-fenilsulfanil) -5-hidroxi- carbamoil-pentilcarbamoil ] -metil } -amida de ácido 9H-Xant en-9-carboxílico ; Hidroxiamida de ácido 2- ( 4 -but-2-iniloxi-fenil- sulfanil) -6- ( 2-difenilacet ilamino-acet ilamino ) - hexanoico; { [5- (4-But-2-iniloxi-fenilsulfanil) -5 -hidroxi - carbamoil-pentilcarbamoil ] -met il } -amida de ácido isoquinolin-1 -carboxí lico; { [5- (4-But-2-iniloxi-fenilsulfanil) -5-hidroxi- carbamoil-pent ilcarbamoil ] -metil } -amida de ácido l-metil-lH-pirrol-2-carboxílico; Hidroxiamida de ácido 6- f 2- ( 2-benzo [b] t iofen-3-il- acet ilamino ) -acetilamino] -2- (4-but-2-iniloxi- fenilsulfanilhexanoico; { [5- (4-But-2-iniloxi-bencensulfinil) -5-hidroxi- carbamoil-pent ilcarbamoil ] -met il } -amida de ácido quinolin-2 -carboxí lico; Hidroxiamida de ácido 2- ( -but-2-iniloxi-bencen- sulfinil)-6-{2-[2-(l, 3-dioxo-l, 3-dihidro-isoindol-2- il) -acetilamino] -acetilamino} -hexanoico; N-{ [ 5- ( 4-But-2-iniloxi-bencensulfinil ) -5-hidroxi- carbamoil -pent il -carbamoil ] -metil } -2 -fenetil - benzamida ; Hidroxiamida de ácido 2- ( 4-but-2-iniloxi-bencen- sulfinil) -6-{2-[2-(3,4-dicloro-fenil)- acetilamino] -acet ilamino } -hexanoico ; { [5- ( 4 -But-2 -iniloxi -bencensulfinil) -5-hidroxi- carbamoil-pentilcarbamoil ] -metil } amida de ácido quinol in-3 -carboxí lico; Hidroxiamida de ácido 2- ( 4 -but-2-íniloxi-bencen- sulfinil) -6- [2- ( 4 -tiofen-2-il -butirilamino) - acetilamino] -hexanoico; { [5- ( 4 -But-2-iniloxi-bencensulfinil ) -5-hidroxi- carbamoil-pentilcarbamoil] -metil } -amida de ácido 9H-Xanten-9-carboxílico; Hidroxiamida de ácido 2- ( 4-but-2-iniloxi-bencen- sulfinil) -6- ( 2-difenilacet ilamino-acetilamino ) - hexanoico ; { [5- (4-But-2-iniloxi-bencensulfinil) -5-hidroxi- carbamoil-pent ilcarbamoil ] -metil } -amida de ácido 1-metil- lH-pirrol-2-carboxílico; Hidroxiamida de ácido 2- ( 4 -but-2-iniloxi-bencen- sulfonil) -6- { 2- [2- (1, 3-dioxo-l, 3-dihidro-isoindol-2- il) -acetilamino] -acetilamino} -hexanoico; N- { [ 5- ( 4 -but-2-iniloxi-bencensulfonil ) -5-hidroxi- carbamoil -pent ilcarbamoil ] -metil }-2-fenetil- benzamida; Hidroxiamida de ácido 2- ( 4-but-2-iniloxi-bencen- sulfonil) -6- {2- [2- (3, 4-dicloro-fenil) -acetil- amino] -acetilamino } -hexanoico; { [5- (4-but-2-iniloxi-bencensulfonil) -5-hidroxi- carbamoil-pentilcarbamoil] -metil } amida de ácido quinolin- 3 -carboxí lico ; { [5- ( 4 -But-2 -ini loxi -bencensulfonil) -5-hidroxi- carbamoil-pentilcarbamoil ] -met il } -amida de ácido 9H-Xanten- 9 -carboxi lico ; Hidroxiamida de ácido 2- ( 4 -but-2-iniloxi-bencen- sulfonil) -6- (2-difenilacetilamino-acetilamino ) - hexanoico; { [5- (4-But-2-iniloxi-bencensulfonil) -5-hidroxi- carbamoil-pentilcarbamoil ] -met il } -amida de ácido isoquinolin-1-carboxílico; Hidroxiamida de ácido 6- [ 2- ( 2 -benzo [b] t iofen-3-il- acetilamino) -acetilamino] -2- (4-but-2-iniloxi- bencensulfonilhexanoico; Hidroxiamida de ácido 2- ( 4-but-2-iniloxi-bencen- sulfonil)-6-[2- (2-lH-indol-3-il-acet ilamino ) - acetilamino] -hexanoico; 2-{ [4- (2 -butiniloxi) fenil] sul fonil } -N-hidroxi -4 - { 4- [2- ( 1-piperidinil ) -etoxifenil } butanamida ; 2-{ [4- (2-butiniloxi) fenil] sulfonil }-7-ciano-N- hidroxi-heptanamida ; • 2- { [4- (2-butiniloxi) fenil] sulfanil}-2-ciclohexil-N- hidroxiacetamida ; 2 - { [4- (2-butiniloxi) fenil] sulfinil }-2-ciclohexil-N- hidroxiacetamida; 2-{ [4-(2-butiniloxi) fenil] sulfonil } -2 -ciciohexil -N- hidroxiacetamida ; 2 - { [4- (2-butiniloxi) fenil] sulfanil } -N-hidroxi-2- (4- metoxifenil) acetamida; (2R) -2-{ [4- (2 -butini loxi) fenil] sulfanil)-N-hidroxi-2- ( 4 -metoxifenil ) etanamida; (2S) - 2 - í [4- (2 -but iniloxi) fenil] sulfanil } -N-hidroxi-2 - ( -metoxifenil ) etanamida ; 2-{ [4- (2 -butiniloxi) fenil] sul fanil } -N-hidroxi -2- (4- metoxifenil) acetamida; 2-{ [4-(2-butiniloxi) fenil] sulfanil } -2- (4-clorofenil) N-hidroxiacetamida; 2-{ [4- (2 -butiniloxi) fenil] sulfinil} -2- (4-clorofenil) N-hidroxiacetamida; 2-{ [4- (2 -butiniloxi) fenil] sul fonil} -2- ( 4 -clorofenil ) N-hidroxiacetamida; 2-{ [4- (2-butiniloxi) fenil] sulfanil } -2- (3-clorofenil) N-hidroxiacetamida; 2-{ [4- (2 -butini loxi) fenil] sul fonil} -2- (3-cloro fenil) N-hidroxiacetamida; 2- (4 -bromofenil) -2-{ [4-(2-butiniloxi) fenil] sulfanil} N-hidroxiacetamida; (2S) -2- (4 -bromo fenil) -2-{ [4- (2-butiniloxi) fenil] - sulfinil } -N-hidroxiacetamida ; (2R) -2- (4 -bromofenil) -2-{ [4- ( 2 -but iniloxi ) fenil] - sulfinil } -N-hidroxiacetamida; - ( -bromofenil) -2-{ [4-(2-butiniloxi)fenil]- sulfonil }-N-hídroxiacetamida; -{ [4- (2 -butini loxi) fenil] sulfanil } -N-hidroxi -2- [4- (2-tienil) fenil] -acetamida; (2R) -2-{ [4- (2 -but ini loxi) fenil] sulfinil} -N-hidroxi-2- [4- (2-tienil) -fenil] etanamida; 2-{ [4- (2 -butinil oxi) fenil] sulfonil } -N-hidroxi -2- [4' ( 2-tienil ) fenil ] -acetamida ; 2- { [4- (2-Butiniloxi) fenil] sulfanil }-N-hidroxi-2- ( 1- naftil) acetamida; 2-{ [4- (2-Butiniloxi) fenil] sulfinil }-N-hidroxi-2-( 1- naftil) acetamida; 2-{ [4-(2-Butiniloxi) fenil] sul fonil } -N-hidroxi -2- (1- naftil) acetamida; 2-{ [4- (2 -Butiniloxi) fenil] sulfanil} -2- (4- fluorofenil) -N-hidroxi-2-(l-naftil) acetamida ; 2- {[4- (2 -butiniloxi) fenil] sulfinil} -2- (4- fluorofenil) -N-hidroxiacetamida; 2-{[4-(2-butiniloxi)fenil]sulfonil}-2-(4- fluorofenil) -N-hidroxiacetamida; 2- (2-metoxifenil) -2-{ [ 4- ( 2-but iniloxi ) fenil ] - sulfanil} -N-hidroxiacetamida ; 2- (2 -metoxifenil) -2-{ [4- ( 2 -butiniloxi ) fenil] - sulfinil }-N-hidroxiacet amida ; 2-{[4-(2-butiniloxi)fenil]sulfanil-N-hidroxi-2-(4- etoxifenil ) acetamida ; 2-{[4-(2-Butiniloxi)fenil]sulfinil-N-hidroxi-2-(4- etoxifenil) acetamida; 2-{ [4- (2 -butiniloxi) fenil] sul fonil-2- (4-clorofenil) N-hidroxiacetamida; 2-{ [4- (2-Butiniloxi) fenil] sulfanil-N-hidroxi-2- (3- bromofenil) acetamida; (2R) -2-í [4- (2 -butiniloxi) fenil] sul finil -N-hidroxi-2 - ( 3-bromofenil ) acetamida; (2S) -2-{ [4- (2 -butiniloxi) fenil] sulfinil-N-hidroxi-2- ( 3-bromofenil ) acetamida; 2-{ [4- (2-Butiniloxi) fenil] sulfonil} -2- ( 3 -bromo fenil ; N-hidroxiacetamida; 2-{ [4- (2-Butiniloxi) fenil] sulfanil }-N-hidroxi- acetamida; R-2- { [4- (2-butiniloxi) fenil] sulfinil } -2-isopropil-N- hidroxiacetamida; S-2- {[4- (2-butiniloxi) fenil] sulfinil } -2-is opropil-N- hidroxiacetamida; 2-( [4- (2-butiniloxi) fenil] sulfonil }-2-isopropil-N- hidroxiacetamida; 2- [4- (2-Butiniloxi) fenil] sulfanil } -2-fenil-N- hidroxiacetamida; R-2-{ [4- (2-butiniloxi) fenil] sulfinil} -2- fenil -N- hidroxiacetamida; S-2-Í [4- (2 -butiniloxi) fenil] sulfinil} -2-fenil-N- hidroxiacetamida ; 2-{ [4- (2-Butiniloxi) fenil] sul fanil }-2-(2-naftil)-N- hidroxiacetamida; 2-í [4- (2 -but ini loxi) fenil] sulfinil} -2- (2-naftil) - - hidroxiacetamida; 2-í [4- (2 -butiniloxi) fenil] sulfonil} -2- (2-naftil) -N- hidroxiacetamida; 4- [ 1- { [4- (2-butiniloxi) fenil] sulfonil} -2- (hidroxiamino ) -2-oxoetil ] -1-piperidincarboxilato de terbutilo; 2-{ [4-(2-butiniloxi)fenil] sulfonil } -N-hidroxi -2- (4- piperidinil) acetamida; 2-{ [4- (2-butiniloxi) fenil] sulfonil } -N-hidroxi-2- [1- (4 -metoxibencil) -4 -piperidinil] acetamida; 2- (l-benzoil-4-piperidinil) -2- { [4- (2-butiniloxi) - fenil] sulfonil} -N-hidroxi-acetamida ; 2- (l-acetil-4-piperidinil) -2-{ [4- (2-butiniloxi) - fenil ] sulfonil }-N-hidroxi-acetamida,• 2- {[4- (2-Butiniloxi) fenil] sulfonil } -N-hidroxi-2- tetrahidro-2H-piran-4 -il-acetamida ; 2-í [4- (2-Butiniloxi) fenil] sulfonil } -N-hidroxi-2- tetrahidro-2H-tiopiran-4 -il-acetamida; 2-{ [4- (2-Butiniloxi) fenil] sulfonil }-N-hidroxi-2-( 1- oxidotetrahidro-2H-tiopiran-4-il ) -acetamida; y 2-í [4- (2-Butiniloxi) fenil] sulfonil }-N-hidroxi-2-( 1, 1- dioxidotetrahidro-2H-tiopiran-4-il) -acetamida .

7. Un método para la inhibición de cambios patológicos mediados por la enzima (TACE) que convierte a TNF-a en un mamífero que necesita del mismo, caracterizado porque comprende administrar al mamífero una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto que tiene la fórmula: en donde : Ri es hidrógeno, arilo, heteroarilo, alquilo de 1-6 átomos de carbono, alquenilo de 2-6 átomos de carbono, alquinilo de 2-6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3-6 átomos de carbono o cicioheteroalquilo con 5 a 8 átomos de carbono que tiene de 1-2 heteroátomos seleccionados de N, NR7, S y 0; R2 y R3 son cada uno, independientemente, hidrógeno, alquilo de 1-6 átomos de carbono, -CN, o -CCH; R5 es hidrógeno, alquilo de 1-8 átomos de carbono, cicloalquilo de 3-6 átomos de carbono, arilo, heteroarilo, o cicioheteroalquilo con 4 a 8 átomos de carbono; R7 es hidrógeno, arilo, aralquilo, alquilo de 1-6 átomos de carbono, o cicloalquilo de 3-6 átomos de carbono, oxi, alcanoilo con 1 a 8 átomos de carbono, C00R5, C0R5, -S02-alquilo con 1 a 8 átomos de carbono, -S02-arilo, -S02-heteroarilo , -CO-NHRi; R8, Rg, Rio y Rii son cada uno, independientemente, hidrógeno, arilo, aralquilo, 5-10 miembros heteroarilo que tiene de 1-3 heteroátomos seleccionados de N, NR7, O y S, heteroalquilo que tiene de 1-3 heteroátomos seleccionados de N, NR7 , O y S, cicloalquilo de 3-6 átomos de carbono, cicioheteroalquilo con 4 a 8 átomos de carbono que tiene de 1-3 heteroátomos seleccionados de N, NR7 , O y S, alquilo de 1-18 átomos de carbono, alquenilo de 2-18 átomos de carbono, alquinilo de 2-18 átomos de carbono; R12 es hidrógeno, arilo o heteroarilo de 5-10 miembros que tiene de 1-3 heteroátomos seleccionados de N, NR7 , S y O, cicloalquilo de 3-6 átomos de carbono, cicioheteroalquilo con 5 a 8 átomos de carbono que tiene de 1 a 2 heteroátomos seleccionados de N, NR7, S y O, o alquilo de 1-6 átomos de carbono; A es 0, S, SO, S02, NR7, o CH2; X es O, S, SO, S02, NR7, o CH2; Y es arilo o heteroarilo, con la condición de que A y X no e-stén unidos a átomos adyacentes de Y; y n es 0-2; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.

8. El método de conformidad con la reivindicación 7, caracterizado porque la condición tratada es artritis reumatoide, rechazo al injerto, caquexia, inflamación, fiebre, resistencia a la insulina, choque séptico, insuficiencia cardiaca congestiva, enfermedad inflamatoria del sistema nervioso central, enfermedad inflamatoria del intestino o infección por VIH.

9. Una composición farmacéutica, caracterizada porque comprende un compuesto que tiene la fórmula: en donde : Ri es hidrógeno, arilo, heteroarilo, alquilo de 1-6 átomos de carbono, alquenilo de 2-6 átomos de carbono, alquinilo de 2-6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3-6 átomos, de carbono o cicioheteroalquilo con 5 a 8 átomos de carbono que tiene de 1-2 heteroátomos seleccionados de N, NR7, S y 0; R2 y R3 son cada uno, independientemente, hidrógeno, alquilo de 1-6 átomos de carbono, -CN, o -CCH; R5 es hidrógeno, alquilo de 1-8 átomos de carbono, cicloalquilo de 3-6 átomos de carbono, arilo, 'heteroarilo, o cicioheteroalquilo con 4 a 8 átomos de carbono; R7 es hidrógeno, arilo, aralquilo, alquilo de 1-6 átomos de carbono, o cicloalquilo de 3-6 átomos de carbono, oxi, alcanoilo con 1 a 8 átomos de carbono, COOR5, COR5, -S02-alquilo con 1 a 8 átomos de carbono, -S02-arilo, -S02-heteroarilo, -CO-NHRi; Rs, Rg, Rio y Rii son cada uno, independientemente, hidrógeno, arilo, aralquilo, 5-10 miembros heteroarilo que tiene de 1-3 heteroátomos seleccionados de N, NR7, O y S, heteroalquilo que tiene de 1-3 heteroátomos seleccionados de N, NR7, O y S, cicloalquilo de 3-6 átomos de carbono, cicioheteroalquilo con 4 a 8 átomos de carbono que tiene de 1-3 heteroátomos seleccionados de N, NR7, 0 y S, alquilo de 1-18 átomos de carbono, alquenilo de 2-18 átomos de carbono, alquinilo de 2-18 átomos de carbono; R12 es hidrógeno, arilo o heteroarilo de 5-10 miembros que tiene de 1-3 heteroátomos seleccionados de N, NR7, S y O, cicloalquilo de 3-6 átomos de carbono, cicioheteroalquilo con 5 a 8 átomos de carbono que tiene de 1 a 2 heteroátomos seleccionados de N, NR7, S y 0, o alquilo de 1-6 átomos de carbono; A es O, S, SO, S02, NR7, o CH2; X es 0, S, SO, S02, NR7, o CH2; Y es arilo o heteroarilo, con la condición de que A y X no estén unidos a átomos adyacentes de Y; y n es 0-2; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos y un portador farmacéuticamente aceptable.

10. Procesos para la preparación de un compuesto de la fórmula I de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque los procesos comprenden uno de los siguientes: a) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula en donde n, X, Y, A, Ri, R2 , R3, Rs, R9, ior Y R11 son como se definieron en la reivindicación 1 o un derivado reactivo del mismo, con un compuesto de la fórmula R12NHOH en donde Ri2 es como se definió en la reivindicación 1, para dar un compuesto de la fórmula I; o b) desproteger un compuesto e la fórmula: en donde n, X, Y, A, Rlr R2 , R3, R8, R9, R10 RX1 y R12 son como se definieron en la reivindicación 1, y R30 es un grupo protector adecuado tal como t-butilo, bencilo, y tri-alquilsililo , para dar un compuesto correspondiente de la fórmula I o c) separar un derivado de hidroxamato soportado con resina que contiene el grupo en donde n, X, Y, A, Ri, R2, R3, R8, R9, Rio, y R11 son como se definieron en la reivindicación 1 para dar un compuesto de la fórmula I en donde R?2 es hidrógeno; o d) disolver una mezcla (por ejemplo racemato) de isómeros ópticamente activos de un compuesto de la fórmula I para aislar un enantiómero o diastereómero sustancialmente libre del otro enantiómero o diastereómeros; o e) acidificar un compuesto básico de la fórmula I con un ácido farmacéuticamente aceptable para dar una sal farmacéuticamente aceptable; o f) convertir un compuesto de la fórmula I que tiene un grupo o sitio sustituyente reactivo a un compuesto de la fórmula I que tiene un grupo o sitio sustituyente diferente.