MXPA02003811A - Inhibidores beta di-sustituidos de las metaloproteasas. - Google Patents

Inhibidores beta di-sustituidos de las metaloproteasas.

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Abstract

Se describen compuestos que son inhibidores de metaloproteasas y que son efectivos para tratar condiciones caracterizadas por actividad en exceso de estas enzimas; en particular, los compuestos tienen una estructura de acuerdo con la formula (1), en donde Rl, R2, R3, R4, R5, R6, G y Z tienen los significados descritos en la especificacion; esta invencion tambien incluye isomeros opticos, diaestereomeros y enantiomeros de la formula (1), y sales farmaceuticamente aceptables, amidas biohidrolizables, esteres e imidas de los mismos; tambien se describen composiciones farmaceuticas que comprenden estos compuestos, y metodos para tratar enfermedades relacionadas con metaloproteasa usando los compuestos o las composiciones farmaceuticas.

Description

INHIBIDORES BETA Dl-SUSTITUIDOS DE LAS METALOPROTEASAS CAMPO TÉCNICO Esta Invención está dirigida a compuestos que son útiles en el tratamiento de las metaloproteasas, particularmente la actividad de la metaloproteasa de zinc. La invención también está dirigida a composiciones farmacéuticas que comprenden los compuestos, y a métodos de tratar enfermedades relacionadas con las metaloproteasas utilizando los compuestos o las composiciones farmacéuticas.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Muchas metaloproteasas relacionadas estructuralmente afectan la descomposición de proteínas estructurales. Estas metaloproteasas frecuentemente actúan sobre la matriz intercelular, y de este modo están comprometidas en la descomposición y remodelación de los tejidos. Tales proteínas se mencionan como metaloproteasas o MPs. Existen varias familias diferentes de MPs, clasificadas por homología de secuencia, que se revelan en la técnica. Estas MPs incluyen Metaloproteasas de Matriz (MMPs); metaloproteasas de zinc; muchas de las metaloproteasas enlazadas a membranas; enzimas convertidoras de TNF; enzimas convertidoras de angiotensina (ACEs); desintegrinas, incluyendo ADAMs (Ver Wolfsberg et al, 131 J. Cell Bio. 275-78 octubre de 1995); y las encefalinasas. Ejemplos de MPs incluyen colagenaza de fibroblasto de la piel humana, gelatinasa de fibroblasto de la piel humana, colagenaza, agrecanasa y gelatinasa del esputo humano, y estromelisina humana. Colagenazas, estromelisina, agrecanasa y enzimas relacionadas se creen que son importantes en la mediación de la sintomatología de muchas enfermedades. Indicaciones terapéuticas potenciales de inhibidores de las metaloproteinasas han sido discutidas en la literatura. Ver, por ejemplo, las Patentes de los Estados Unidos 5,506,242 (Ciba Geigy Corp.) y 5,403,952 (Merck & Co.); la siguiente solicitud publicada PCT: WO 96/06074 (British Bio Tech Ltd.); WO 96/00214 (Ciba Geigy), WO 95/35275 (British Bio Tech Ltd.), WO 95/35276 (British Bio Tech Ltd.), WO 95/33731 (Hoffman-LaRoche), Wo 95/33709 (Hoffman-LaRoche), WO 95/32944 (British Bio Tech Ltd.), WO 95/26989 (Merck), WO 95/29892 (DuPont Merck) WO 95/24921 (Inst. Opthamology), WO 95/23790 (SmithKIine Beecham), WO 95/22966 (Sanofi Winthrop), WO 95/19965 (Glycomed), WO 95/19956 (British Bio Tech Ltd.), WO 95/19957 (British Bio Tech Ltd.), WO 95/19961 (British Bio Tech Ltd.), WO 95/13289 (Chiroscience Ltd.), WO 95/12603 (Syntex), WO 95/09633 (Florida State Univ.), WO 95/09620 (Florida State Univ.), WO 95/04033 (Celltech), WO 94/25434 (Celltech), WO 94/25435 (Celltech), WO 93/14112 (Merck), WO 94/0019 (Glaxo), WO 93/21942 (British Bio Tech Ltd.), WO 92/22523 (Res. Corp. Tech Inc.), WO 94/10990 (British Bio Tech Ltd.), WO 93/09090 (Yamanouchi); las patentes Británicas GB 2282598 (Merck) y GB ^ tí? Omká á^ m ?J?Éá 2268934 (British Bio Tech Ltd.); las Solicitudes de Patente Europea publicadas EP 95/684240 (Hoffman LaRoche), EP 574758 (Hoffman LaRoche), y EP 575844 (Hoffman LaRoche); las solicitudes de patente Japonesas publicadas JP 08053403 (Fujusowa Pharm. Co. Ltd.) y JP 7304770 (Kanebo Ltd; y Bird et al., J. Med. Chem.. vol. 37, pp. 158-69 (1994). Ejemplos de usos terapéuticos potenciales de inhibidores de las metaloproteasas incluyen artritis reumatoide - Mullins, D. E., et al., Biochím. Biophvs. Acta. (1983) 695:117-214; "osteoartritis" - Henderson, B., et al., Druas of the Future (1990) 15:495-508; cáncer - Yu, A. E. et al., "Metaloproteinasas de Matriz - Nuevos Objetivos para la Terapia del Cáncer Dirigida", Druas & Agino. Vol. 111(3), p. 229-244 (Septiembre de 1997), Chambers, A.F. y Matrisian, L.M., "Revista: Opiniones Cambiantes del rol de Metaloproteinasas de Matriz", J. Of the Nat'l Cáncer Inst.. Vol. 89(17), p. 1260-1270 (Septiembre de 1997), Bramhall, S.R., "Las Metaloproteinasas de Matriz y Sus Inhibidores en el Cáncer Pancreático", Internat'l J. of Pancreatoloqy. Vol. 4, p. 1101-1109 (May 1998), Nemunaitis, J. Et al., "Análisis Combinado de Estudios de los Efectos del Inhibidor de Metaloproteinasea de matriz Marimastat en Marcadores Tumorales Séricos en el Cáncer Avanzado: Selección de un Activo Biológico y Dosis Tolerable para Estudios de Más Largo Plazo", Clin. Cáncer Res.. Vol 4, p. 1101-1109 (Mayo de 1998), y Rasmussen, H.S. y McCann, P.P, "Inhibición de la Metaloproteasa de Matriz como una Nueva Estrategia Anticáncer: Una Revisión con Un Enfoque Espacial en Batimastat y Marimastat', Pharmacol. Ther., Vol 75(1 ), p. 69-75 (1997); "la metástasis de células tumorales - ibid Broadhurst, M. J., et al., Solicitud de Patente Europea 276,436 (publicada en 1987), Reich, R., et al., Cáncer Res.. Vol. 48, p. 3307-3312 (1988); esclerosis múltiple - Gijbels et al., J. Clin. Invest.. vol. 94, p. 2177-2182 (1994); y distintas ulceraciones o condiciones ulcerativas de los tejidos. Por ejemplo, condiciones lucrativas pueden resultar en las córneas como resultado de quemaduras alcalinas o como resultado de infección por Pseudomonas aeruginosa, Acanthamoeba, o los víruses Herpes simples y vaccinia. Otros ejemplos de condiciones que se caracterizan por la actividad no deseada de la metaloproteasa incluyen la enfermedad periodontal, epidermólisis hullosa, fiebre, inflamación y escleritis (v.gr., DeCicco et al., Publicación de Patente Mundial WO 95/29892 publicada el 9 de noviembre de 1995). En vista de tales metaloproteasas están implicadas en muchas condiciones de enfermedad, se han realizado intentos para elaborar inhibidores de estas enzimas. Muchos de tales inhibidores se revelan en la literatura. Ejemplos incluyen la Patente de los Estados Unidos No. 5,183,900, expedida el 2 de febrero de 1993 a Galardy; la Patente de los Estados Unidos No. 4,996,358, expedida el 26 de febrero de 1991 a Handa, et al.; la Patente de los Estados Unidos No. 4,771 ,038, expedida el 13 de septiembre de 1988 a Wolanin, et al.; la Patente de los Estados Unidos No. 4,743,587, expedida el 10 de mayo de 1988 a Dickens, et al., la Publicación de Patente Europea No. 575,844, publicada el 29 de diciembre de 1993, por Broadhurst, et al.; la Publicación de Patente Internacional No. WO 93/09090, publicada el 13 de mayo de 1993 por Isomura, et al.; la Publicación de Patente Mundial 92/17,460, publicada el 15 de octubre de 1992, por Markwell et al.; y la Publicación de Patente Europea No. 498,665, publicada el 12 de agosto de 1992, por Bechett, et al. Sería ventajoso inhibir estas metaloproteasas en el tratamiento de enfermedades relacionadas a actividad no deseada de la metaloproteasa. Aun cuando se han preparado una variedad de inhibidores de las metaloproteasas, existe la necesidad continuada de potentes inhibidores de metaloproteasa de matriz útiles en el tratamiento de enfermedades asociadas con la actividad de la metaloproteasa.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La invención provee compuestos que son potentes inhibidores de las metaloproteasas y que son eficaces en el tratamiento de condiciones que se caracterizan por la actividad excesiva de estas enzimas. En particular, la presente invención se refiere a compuestos que tienen una estructura según la siguiente Fórmula (I): en donde: (A) R1 se selecciona de -OH y -NHOH; (B) R2 se selecciona de hidrógeno, hidroxilo, alcoxi, alquilo, alquenilo, alquinilo, heteroalquilo, haloalquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, y halógeno; (C) R3 se selecciona de hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, heteroalquilo, haloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, cicloalquilo, y heterocicloalquilo; (D) R4 e9 -(CR7R7yX-(CR8R8')rE-A donde: (1 ) / es de 0 a 4 aproximadamente; (2) / es de 0 a 4; (3) cada una de R7, R7 , R8, y R8, cuando está presente, independientemente se selecciona de hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroalquilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, halógeno, y haloalquilo; (4) X se selecciona de -O-, -S-, -S(O)-, -S(02)-, -N(R9)-, -N(COR9)-, -N(C02R9)-, N(CONR9R9')-, y -N(S02R9)-, donde (i) cada R9 y R9', cuando están presentes, independientemente se seleccionan de hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, heteroalquilo, haloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, cicloalquilo, y heterocicloalquilo, o (ii) R9 y R9', juntos con el átomo de nitrógeno al que están enlazados, se unen para formar un anillo heterocíclico opcionalmente sustituido que contiene de 5 a 8 átomos de los cuales de 1 a 3 son heteroátomos; ».i.^^^^^^ F,,^ ,....., ^^^^^.^ ? ^?^^ (5) E se selecciona de un enlace covalente, -O-, -S-, -S(O)-, - S(O2)-, -N(R >1?0?)\-, -N(COR j1'0?)-, -N(CO2R 1,0?)\-, N(CONR ,?,oüDR?,s?).-, y -N(SO2R »1,0? , donde (i) cada R10 y R10', cuando están presentes, independientemente se seleccionan de hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, heteroaiquilo, haloalquilo, arílo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, cicloalquilo, y heterocicloalquilo, o (¡i) R10 y R10', juntos con el átomo de nitrógeno al que están enlazados, se unen para formar un anillo heterocíclico opcionalmente sustituido que contiene de 5 a 8 átomos de los cuales de 1 a 3 son heteroátomos; a condición que cuando /=0, E es un enlace covalente; y (6) (a) A se selecciona de hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, heteroalquilo, haloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, cicloalquilo, y heterocicloalquilo; o (b) A, junto con R7, R7', R8, R8', R9, R9', R10, o R10', se unen para formar un anillo heterocíclico opcionalmente sustituido que contiene de 5 a 8 átomos en anillo de los cuales de 1 a 3 son heteroátomos; donde: (E) R5 se selecciona de hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, heteroalquilo, haloalquilo, arito, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, cicloalquilo, y heterocicloalquilo; (F) R6 se selecciona de alquilo, alquenilo, alquinilo, heteroalquilo, haloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, e hidroxilo; siempre y cuando k>0, R6 es -OH- y cuando / =0, R6 no es -OH; (G) G se selecciona de -S-, -O-, -N(R N=C(R11)-, y -N=N-, donde cada R11 y R11', cuando están presentes, independientemente se seleccionan de hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, heteroalquilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, y heterocicloalquilo; (H) Z se selecciona de: (1 ) cicloalquilo y heterocicloalquilo; (2) L-(CR12R12')a-R13 donde: (a) a es de 0 a 4 aproximadamente; (b) L se selecciona de -C=C-, -CH=CH-, -N=N-, -O-, -S- y -SO2-; (c) cada R12 y R12 , cuando están presentes, independientemente se selecciona de hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroalquilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, halógeno, haloalquilo, hidroxi, y alcoxi; (d) R13 se selecciona de hidrógeno, arilo, heteroarilo, alquilo, alquenilo, alquinilo, heteroalquilo, haloalquilo, heterocicloalquilo y cicloalquilo; y en caso de que L es -C=C- o -CH=CH-, entonces R13 también se puede seleccionar de -CON(R14R14 ) donde (i) R14 y R14 independientemente se selecciona de hidrógeno, alquilo alquenilo, alquinilo, haloalquilo, heteroalquilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, y heterocicloalquilo, o (ii) R14 y R14 , junto con el átomo de nitrógeno al que están enlazados, se unen para formar un anillo heterocíclico opcionalmente sustituido que contiene de 5 a 8 átomos en anillo de los cuales de 1 a 3 son heteroátomos; (e) -NR15R15' donde: (a) R15 y R15 cada uno Independientemente se selecciona de hidrógeno, alquilo alquenilo, alquinilo, heteroalquilo, haloalquilo, heteroarilo, cicloalquilo, heteroalquilo, y -C(0)-Q-(CR16R16')b-R17 donde (i) b es de 0 a 4 aproximadamente; (ii) Q se selecciona de un enlace covalente y -N(R18)-; y (iii) cada R16 y R16, cuando están presentes, se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo alquenilo, alquinilo, arilo, heteroalquilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, halógeno, haloalquilo, hidroxi, y alcoxi; cada R17 y R18 independientemente se seleccionan de hidrógeno, alquilo alquenilo, alquinilo, heteroalquilo, haloalquilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, y heterocicloalquilo, o R17 y R18, juntos con los átomos a los que están enlazados, se unen para formar un anillo heterocíclico opcionalmente sustituido que contiene de 5 a 8 átomos en anillo de los cuales de 1 a 2 son heteroátomos; o R15 y R18, junto con los átomos de nitrógeno a los que están enlazados, se unen para formar un anillo heterocíclico opcionalmente sustituido que contiene de 5 a 8 átomos de carbono de los cuales de 2 a 3 son heteroátomos; o (b) R15 y R15 junto con el átomo de nitrógeno al que están enlazados, se unen para formar un anillo heterocíclico opcionalmente sustituido que contiene de 5 a 8 átomos en anillo de los cuales 1 a 3 son heteroátomos; y (4) , donde: **?* t**^ i? ? (a) E' y M' independientemente se seleccionan de -CH- y -N-; (b) L' se selecciona de -S-, -O-, -NR20)-, -C(R20)=C(R20')-, - N=C(R20)- y -N=N-, donde cada R20 y R20', cuando están presentes, independientemente se seleccionan de hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, heteroalquilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, y heterocicloalquilo; (c) c es de 0 a 4 aproximadamente; (d) cada R19 y R19, cuando están presentes, independientemente se selecciona de hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroalquilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, halógeno, haloalquilo, hidroxi, y alcoxi; (e) A' se selecciona de un enlace covalente, -O-, -SO<r, -C(O)-, - C(O)N(R21)-, -N(R21)-, y -N(R21)C(O)-; donde d es de 0 a 2 y R21 se selecciona de hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroalquilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, y haloalquilo; y (f) G" es -(CR22R22)T-R23 donde e es de 0 a 4 aproximadamente; cada R22 y R22 , cuando están presentes, independientemente se seleccionan de hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroalquilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, halógeno, haloalquilo, hidroxi, alcoxi, y ariloxi; y R23 se selecciona de hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, halógeno, heteroalquilo, haloalquilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, y heterocicloalquilo; o R21 y R23 junto con los átomos a los que están enlazados, se unen para formar un anillo heterocíclico opcionalmente sustituido que contiene de 5 a 8 átomos de los cuales de 1 a 3 son heteroátomos; o R20 y R23, junto con los átomos a los que están enlazados, se unen para formar un anillo heterocíclico opcionalmente sustituido que contiene de 5 a 8 átomos de los cuales de 1 a 3 son heteroátomos; o un isómero óptico, diastereómero o enantiómero de la Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable, o amida biohidrolizable, éster, o imida de estos. Esta invención también incluye isómeros, diastereómeros y enantiómeros ópticos de la fórmula anterior, y sales farmacéuticamente aceptables, amidas biohidrolizables, esteres y imidas de estos. Los compuestos de la presente invención son útiles para el tratamiento de enfermedades y condiciones que se caracterizan por actividad no deseable de la metaloproteasa. Por consiguiente, la invención adicionalmente provee composiciones farmacéuticas que comprenden estos compuestos.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN I. Términos y Definiciones: La siguiente es una lista de definiciones para los términos que se utilizan en la presente invención: "Acilo" o "carbonilo" es un radical que se forma por la remoción de un hidroxi de un ácido carboxílico (i.e., R-C(=0)-). Grupos preferidos incluyen (por ejemplo) acetilo, formilo, y propionilo. ?ááÉfttiMÉÉMatÍIÉMiÍiÉÍ?áÉIÉÉllá "Alquilo" es una cadena de hidrocarburo saturada que tiene 1 a 15 átomos de carbono, preferiblemente 1 a 10, más preferiblemente 1 a 4 átomos de carbono. "Alqueno" es una cadena hidrocarburo que tiene por lo menos uno (preferiblemente solamente un) enlace doble carbono y que tiene 2 a 15 átomos de carbono, preferiblemente 2 a 10, más preferiblemente 2 a 4 átomos de carbono. "Alquilo" es una cadena hidrocarburo que tiene por lo menos un (preferiblemente un) enlace triple carbono-carbono y que tiene 2 a 15 átomos de carbono, preferiblemente 2 a 10, más preferiblemente 2 a 4 átomos de carbono. Cadenas alquilo, alqueno y alquilo (que se mencionan en la presente invención colectivamente como "cadenas hidrocarburo") pueden ser rectas o ramificadas y pueden ser no sustituidas o sustituidas. Las cadenas alquilo, alqueno y alquino ramificadas preferidas tienen uno o dos ramales, preferiblemente un ramal. Las cadenas preferidas son alquilo. Las cadenas hidrocarburo alquilo, alqueno y alquino cada una puede ser no sustituida o sustituida con 1 a 4 sustituyentes; cuando son sustituidas, las cadenas preferidas son mono-, di- o tri-sustituidas. Las cadenas hidrocarburo alquilo, alqueno y alquino cada una puede ser sustituida con halo, hidroxi, ariloxi (v.gr., fenoxi), heteroariloxi, aciloxi (v.gr., acetoxi), carboxi, arilo (v.gr., fenilo), heteroarilo, cicloalquilo, haterocicloalquilo, espirociclo, amino, amido, acilamino, ceto, tioceto, ciano, o cualquier combinación de estos. Los grupos hidrocarburos preferidos incluyen metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, vinilo, alilo, butenilo, y exometileno.
Además, como se mencionan en la presente invención, una mitad alquilo, alqueno o alquilo "¡nferior" (v.gr., "alquilo inferior") es una cadena que comprende de 1 a 6, preferiblemente de 1 a 4, átomos de carbono, en el caso de alquilo y 2 a 6, preferiblemente 2 a 4, átomos de carbono en el caso de alqueno y alquino. "Alcoxi" es un radical de oxígeno que tiene un sustituyente de cadena hidrocarburo donde la cadena hidrocarburo es un alquilo o alquenilo (Le., -O-alquenilo). Grupos alcoxi preferidos incluyen (por ejemplo) metoxi, etoxi, propoxi y aliloxi. "Arilo" es un anillo de hidrocarburo aromático. Anillos de arilo son sistemas de anillo monocíclicos o bicíclicos fusionados. Anillos de arilo monocíclicos contienen 6 átomos de carbono en el anillo. Anillos de arilo monocíclicos también se mencionan como anillos de fenilo. Anillos de arilo bicíclicos contienen de 8 a 17 átomos de carbono, preferiblemente 9 a 12 átomos de carbono, en el anillo. Anillos de arilo bíclicos incluyen sistemas de anillo en donde un anillo es arilo y el otro anillo es arilo, cicloalquilo, o heterocicloalquilo. Anillos de arilo bicíclicos preferidos comprenden anillos de 5, 6, o 7 miembros fusionados anillos de 5, 6, o 7 miembros. Anillos de arilo pueden ser no sustituidos o sustituidos con 1 a 4 sustituyentes en el anillo. Arilo puede ser sustituido con halo, ciano, nitro, hidroxi, carboxi, amino, acilamino, alquilo, heteroalquilo, haloalquilo, fenilo, ariloxi, alcoxi, heteroalqu iloxi, carbamilo, metilendioxi, heteroariloxi, o cualquier combinación de estos. Anillos de arilo preferidos incluyen naftilo, tolilo, xililo, y fenilo. El radical de anillo de arilo más preferido es fenilo. "Ariloxi" es un radical de oxígeno que tiene un sustituyente arilo (i.e., -O-arilo). Grupos ariloxi preferidos incluyen (por ejemplo) fenoxi, naftiloxi, metoxifenoxi, y metilendioxifenoxi. "Cicloalquilo" es un anillo hidrocarburo saturado o insaturado. Los anillo cicloalquílicos no son aromáticos. Los anillos cicloalquílicos son monocíclicos, o son sistemas de anillos fusionados, espiro, o bicíclicos conectado. Anillos cicloalquílicos monocíclicos contienen de 3 a 9 átomos de carbono, aproximadamente, preferiblemente de 3 a 7 átomos de carbono, en el anillo. Anillos cicloalquílicos bicíclicos contienen de 7 a 17 átomos de carbono, preferiblemente de 7 a 12 átomos de carbono, en el anillo. Anillos cicloalquílicos bicíclicos preferidos comprenden anillos de 4, 5, 6, ó 7 miembros fusionados a anillos de 5, 6, ó 7 miembros. Anillos cicloalquílicos pueden ser o no sustituidos o sustituidos con de 1 a 4 sustituyentes en el anillo. El cicloalquilo se puede sustituir con halo, ciano, alquilo, heteroalquilo, haloalquilo, fenilo, ceto, hidroxi, carboxi, amino, acilamino, ariloxi, heteroariloxi, o cualquier combinación de estos. Anillos cicloalquílicos preferidos incluyen ciclopropilo, ciclopentilo, y ciciohexilo. "Halo" o "halógeno" es fluoro, cloro, bromo o yodo. Los halo preferidos son fluoro, cloro y bromo; más preferidos típicamente son cloro y fluoro.
"Haloalquilo" es un hidrocarburo recto, ramificado, o cíclico sustituido con uno o más sustituyentes halo. Se prefieren los haloalquilos Cr C12; más preferidos son los haloalquilos C-?-C6; aún más preferidos son los haloalquilos C1-C3. Los sustituyentes halo preferidos son fluoro y cloro. "Heteroátomo" es un átomo de nitrógeno, azufre u oxígeno. Grupos que contienen más de un heteroátomo pueden contener diferentes heteroátomos. "Heteroalquilo" es una cadena saturada o insaturada que contiene carbono y por lo menos un heteroátomo, en donde ninguno de dos heteroátomos están adyacentes. Cadenas heteroalquílicas contienen de 2 a 15 átomos miembros (carbono y heteroátomos) en la cadena, preferiblemente 2 a 10, más preferiblemente 2 a 5. Por ejemplo, radicales alcoxi (i.e., -O- alquilo o -O-heteroalquilo) se incluyen en el heteroalquilo. Las cadenas hetroalquílicas pueden ser rectas o ramificadas. Heteroalquilos ramificados preferidos tienen uno o dos ramales, preferiblemente un ramal. Los heteroalquilos preferidos son saturados. Heteroalquilos insaturados tienen uno o más enlaces dobles carbono-carbono y/o uno o más enlaces triples carbono-carbono. Heteroalquilos insaturados preferidos tienen uno o dos enlaces dobles o un enlace triple, más preferiblemente un enlace doble. Cadenas heteroalquílicas pueden ser no sustituidas o sustituidas con 1 a 4 sustituyentes. Heteroalquilos sustituidos preferidos son di-, o tri-sustituidos. Los heteroalquilos pueden ser sustituidos con alquilo inferior, haloalquilo, halo, hidroxi, ariloxi, heteroariloxi, alcoxi, carboxi, arilo monocíclico, heteroarilo cicloalquilo, heterocicloalquilo, espirociclo, amino, acilamino, amido, ceto, tioceto, ciano, o cualquier combinación de estos. "Heteroarilo" es un anillo aromático que contiene átomos de carbono y de 1 a 6 heteroátomos aproximadamente en el anillo. Anillos heteroarílicos son sistemas de anillo monocíclicos o bicíclicos fusionados. Anillos heteroarílicos monocíclicos contienen de 5 a 9 átomos miembros (carbono y heteroátomos), preferiblemente 5 o 6 átomos miembros, en el anillo. Anillos heteroarílicos bicíclicos contienen de 8 a 17 átomos miembros, preferiblemente 8 a 12 átomos miembros, en el anillo. Anillos heteroarílicos bicíclicos incluyen sistemas de anillos en donde un anillo es heteroarilo y el otro anillo es arilo, heteroarílo, cicloalquilo, o heterocicloalquilo. Sistemas de anillo heteroarílicos preferidos comprenden anillos de 5, 6 o 7 miembros fusionados a anillos de 5, 6 o 7 miembros. Anillos heteroarílicos pueden ser no sustituidos o sustituidos con 1 a 4 sustituyentes en el anillo. El heteroarilo puede ser sustituido con halo, ciano, nitro, hidroxi, carboxi, amino, acilamino, alquilo, heteroalquilo, haloalquilo, fenilo, alcoxi, ariloxi, heteroariloxi, o cualquier combinación de estos. Los anillos heteroarílicos preferidos incluyen, pero no se limitan a los siguientes: Furano Tiofeno Pirrol Pirazol Imidazol Oxazol Isosaxol Isotiazol Tiazol 1 ,2,5-Tiadiazol 1 ,2,3-Triazol 1 ,3,4-Tiadiazol Furazan 1 ,2,3-Tiadiazol 1 ,2,4-Tiadiazol Benzotriazol 1 ,2,4-Triazol Tetrazoi 1,2, Oxadiazd 1,3,4-Oxadiazol 1,2,3,4-Oxatriazol 1,2,3,4-Tiatriazol 1,2,3,5-Tiatriazsl 1 ,2,3,5-Oxatriazol 1 ,2,3-Trizina 1 ,2,4-Triazina 1 ,2,4,5-Tetrazina Dibenzofurano Piridina Piridazina Pirimidina Pirazina 1 ,3,5-Triazina Indolizina Indol Isoindol Benzofurano Benzotiofeno 1H-lndazol Purina Quinolina Á ? éeiá?k? ,i^iB^&.»^^^^^.<gBiriaA,AJt,aiiasj Benzimidazol Bencitiazol Benzoxazol Carbazol 2,3-Dihidro-1H-lsoindol cococo co c co Isoquinolina Ciniiina Ftalazina Quinazolina Quinoxalina 1 ,8-Naftilpiridina Pteridina Acridina Fenazina 1 ,2-Benxisotiazolina Bencilsultam Cumarina Indolina Fenoxazina 2 --Cromeno 3H-lndol Cromona Croman 4H-3.1 -benzoxazina Fenotiazina Ftalan "Heteroariloxi" es un radical de oxígeno que tiene un sustituyente heteroarilo (es decir, -O-heteroarilo), Grupos heteroariloxi incluyen por ejemplo) piridiloxi, furaniloxi, (tiofeno)oxi, (oxazol)oxi, (tiazol)oxi, (isoxazol)oxi, pirimidiniloxi, piraziniloxi, y benzoltiazoliloxi. "Heterocicloalquilo" es un anillo saturado o insaturado que contiene átomos de carbono y de 1 a 4 (preferiblemente 1 a 3) heteroátomos aproximadamente en el anillo. Los anillos heterocicloalquílicos no son aromáticos. Los anillos heterocicloalquílicos con monocíclicos, o son sistemas de anillo fusionados, conectados, o bicíclicos espiro. Anillos heterocicloalquílicos monocíclicos contienen de 3 a 9 átomos miembros (carbono y heteroátomos), aproximadamente, preferiblemente de 5 a 7 átomos miembros, en el anillo. Anillos heterocicloalquílicos bicíclicos contienen de 7 a 17 átomos miembros, preferiblemente 7 a 12 átomos miembros, en el anillo. Anillos heteroclicloalquílicos bicíclicos pueden ser sistemas de anillo fusionados, espiro, o conectados. Anillos heterocicloalquílicos bicíclicos preferidos comprenden anillos de 5, 6, o 7 miembros. Anillos heterocicloalquílicos pueden ser no sustituidos o sustituidos con de 1 a 4 sustituyentes en el anillo. El heterocicloalquilo se puede sustituir con halo, ciano, hidroxi, carboxi, ceto, tioceto, amino, acilamino, amido, alquilo, heteroalquilo haloalquilo, fenilo, alcoxi, ariloxi, o cualquier combinación de estos. Los sustituyentes preferidos en el heterocicloalquilo incluyen halo y haloalquilo. Anillos heterocicloalquílicos preferidos incluye, pero no están limitados a: Oxirano Aziridin Oxetano Azetidina Tetrahidrofurano Pirrolidina 1 ,4-Oxatiano 1 ,3-Dioxolano 1 ,2-Ditiolano 1 ,3-Ditiolano 4,5-Dihidroisoxazol 2,3-Dihidroisoxazol hexahidro-Piridazina 4,5-Dihidropirazol Imidazolidina 2H-Pirrol 4H-Quinolizana Pirazolidina 2 - -Pirano 3,4-Dihidro-2H-pirano Tetrahidropirano 1 ,3-Dioxano 5,6-dih¡drO-4H- Piperidina Morfolina 4H-1 ,3-Oxazina 6/+1 ,3-Oxazina 1 ,3-oxazina Cefam Piperazina Hexahidroazepina 1 ,3-Ditiano 1 ,4-Dioxano Penem 11 ,,44--DDiittiiaannoo Tiomorfolina Uracil Timina Citosina Tiolano Como se utiliza en la presente invención, "metaloproteasas mamífera" hace referencia a proteasas que se revelan en la sección de "Antecedentes" de esta solicitud. Los compuestos de la presente invención preferiblemente son activos contra "metaloproteasas mamíferas", incluyendo cualquier enzima que contiene metal (preferiblemente que contiene zinc), que se encuentra en animales, preferiblemente mamíferos, fuentes capaces de catalizar la descomposición del colágeno, gelatina o proteoglicano bajo condiciones de determinación adecuadas. Condiciones de determinación adecuadas se pueden encontrar, por ejemplo, en la Patente de los Estados Unidos No. 4,743,587, que hace referencia al procedimiento de Cawston, et al., Anal. Biochem. (1979) 99:340-345; el uso de un substrato sintético se describe por Weingarten, H., et al., Biochem. Biophy. Res. Comm. (1984) 139:1184-1187. Ver también Knight, C.G. et al., "Un Nuevo Péptido Marcado por Cumarina para Determinaciones Continuas Sensibles de Metaloproteasas de Matriz", FEBS Letters. Vol. 206, pp. 263-266 (1992). Cualquier método normal para analizar la descomposición de estas proteínas estructurales, por supuesto, se puede utilizar. Los presentes compuestos son más preferiblemente activos contra enzimas de metaloproteasa que son las proteasas que contienen zinc que son similares en estructura a, por ejemplo, la estromelisina humana o colagenaza fibroblasto de la piel. La capacidad de compuestos candidatos de inhibir la actividad de metaloproteasa, por supuesto, se puede probar en las pruebas que se describen anteriormente. Se pueden utilizar enzimas de metalo-proteasas aisladas para confirmar la actividad inhibitoria de los compuestos de la invención, o se puede utilizar extractos crudos que contienen la gama de enzimas capaces de descomponer tejidos. "Espirociclo" es un sustituyente diradical alquílico o heteroalquílico de alquilo o heteroalquilo en donde el sustituyente diradical antes mencionado forma un anillo, el anillo antes mencionado contiene 4 a 8 átomos miembros (carbono o heteroátomo), preferiblemente 5 o 6 miembros. Aun cuando grupos alquilo, heteroalquilo, cicloalquilo, y heterocicloalquilo se pueden sustituir con grupos hidroxi, amino, y amido como se expresa anteriormente, los siguientes no están contemplados en la invención: Enoles (OH fijado a un enlace doble carbono-carbono). 2. Grupos amino fijados a un enlace doble carbono-carbono (excepto por amidas vinilogas). 3. Más de un hidroxi, amino, o amido fijado a un carbono individual (excepto donde dos átomos de nitrógeno están fijados a un carbono individual y todos los tres átomos son átomos miembros dentro de un anillo heterocicloalquílico). 4. Hidroxi, amino, o amido fijado a una carbono que también tiene un halógeno fijado al mismo. Una "sal farmacéuticamente aceptable" es una sal catiónica formada en cualquier grupo ácido (v.gr., ácido hidroxámico o carboxílico), o una sal aniónica formada en cualquier grupo básico (v.gr., amino). Muchas de tales sales se conocen en la técnica, como se describe en la Publicación de Patente Mundial 87/05297, Johnston et al., publicada el 11 de septiembre de 1987, que se incorpora como referencia en la presente invención. Sales catiónicas preferidas incluyen sales de metal alcalino (tales como sodio y potasio) y sales de metal de tierra alcalina (tales como magnesio y calcio) y sales orgánicas. Las sales aniónicas preferidas incluyen los haluros (tales como sales de cloruro), sulfonatos, carboxilatos, fosfatos, y similares. Tales sales son muy bien comprendidas por el técnico con experiencia, y el técnico con experiencia es capaz de preparar cualquier cantidad de sales proporcionadas por su conocimiento en la técnica.
Adicionalmente, se reconoce que el técnico con experiencia puede preferir una sal sobre otra por razones de solubilidad, estabilidad, facilidad de formulación y similares. La determinación y optimización de tales sales están dentro del alcance de la práctica del técnico con experiencia. Una "Amida biohidrolizable" es una amida de un inhibidor de metaloproteasa que contiene ácido hidroxámico (i.e., R1 en la Fórmula (I) es - NHOH) que no interfiere con la actividad inhibitoria del compuesto, o que es fácilmente convertida en vivo por un animal, preferiblemente un mamífero, más preferiblemente un sujeto humano, para producir un inhibidor de metaloproteasa activo. Ejemplos de tales derivados de amida son las alcoxiamidas, donde el hidrógeno de hidroxilo del ácido hidroxámico de la Fórmula (I) es reemplazado por una mitad alquilo, y acilamidas, donde el hidrógeno de hidroxilo es reemplazado por una mitad acilo (i.e., R-C(=0)-). "Una hidroxi imida biohidrolizable" es una imida de un inhibidor de metaloproteasa que contiene ácido hidroxámica que no interfiere con la actividad inhibitoria de la metaloproteasa de estos compuestos, o que es fácilmente convertida en vivo por un animal, preferiblemente un mamífero, más preferiblemente un sujeto humano para producir un inhibidor de metaloproteasa activo. Ejemplos de tales derivados de imida son aquellos donde el hidrógeno de amino del ácido hidroxámico de la Fórmula (I) es reemplazado por una mitad alquilo, y aciloxiamida, donde el hidrógeno de hidroxilo es reemplazado por una mitad acilo (i.e., R-C(=0)-). Un "éster biohidrolizable" es un éster de un inhibidor de metaloproteasa que contiene ácido hidroxámico (i.e., R1 en la Fórmula (I) es - OH) que no interfiere con la actividad inhibitoria de estos compuestos o que es fácilmente convertido por un animal para producir un inhibidor de metaloproteasa activo. Tales esteres incluyen alquilésteres inferiores, aciloxi-alquilésteres inferiores (tales como esteres de acetoximetilo, acetoxietilo, aminocarboniloximetilo, pivaloiloximetilo y pivaloiloxietilo), esteres de lactonilo (tales como esteres de ftalidilo y tioftalidilo), alcoxiaciloxialquilésteres inferiores (tales como esteres de metoxicarboniloximetilo, etoxicarboniloxietilo e isopropoxicarboniloxietilo), esteres de alcoxiaalquilo, esteres de colina y esteres de alquilésteres de alquilacilamino (tales como esteres de aetamidometilo). Un "solvato" es un complejo formado mediante la combinación de un soluto (v.gr., un inhibidor de metaloproteasa) y un disolvente (v.gr., agua). Ver J. ONG et al., The Van Nostrand Chemist's Dictionarv página 650 (1953). Los disolventes farmacéuticamente aceptables que se utilizan según esta invención incluyen aquellos que no interfieren con la actividad biológica del inhibidor de metaloproteasa (v.gr., agua, etanol, ácido acético, N,N-dimetilformamida y otros conocidos o que se determinan fácilmente por el técnico con experiencia). Los términos "isómero óptico", "estereoisómero", y diastereoisómero" tienen los significados normales reconocidos en la técnica (ver, v.gr., Hawley's Condensed Chemical Dictionarv. Onceava edición). La ilustración de formas protegidas específicas y otros derivados de los compuestos de la presente invención no tiene el propósito de ser limitativa, La Í¡É áA¿. .^^. ..*> ^.^-....^^^ aplicación de otros grupos protectores útiles, formas de sal., está dentro de la capacidad de un técnico con experiencia.
II. Compuestos: La presente invención comprende compuestos de la Fórmula (I): donde R1, R2, R3, R4, R5, R6, G y Z tienen los significados que se describen anteriormente. Lo siguiente provee una descripción de mitades particularmente preferidas, pero no tiene el propósito de limitar el alcance de las reivindicaciones. R1 se selecciona de -OH y -NHOH; preferiblemente -OH. R2 se selecciona de hidrógeno, hidroxilo, alcoxi, alquilo, alquenilo, alquinilo, heteroalquilo, haloalquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, y halógeno; preferiblemente hidrógeno o alquilo, más preferiblemente hidrógeno. R3 se selecciona de hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, heteroalquilo, haloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, cicloalquilo, y heterocicloalquilo; preferiblemente hidrógeno o alquilo, más preferiblemente hidrógeno. R4 es -(CR7R7VX-(CR8R8')rE-A. Cada una de k y / independientemente se selecciona de 0, 1 , 2, 3 o 4; preferiblemente k es 0, 1 , 2, o 3; preferiblemente / es 0, 1 o 2. Cada una de R7, R7', R8, y R8', independientemente se selecciona de hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroalquilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, halógeno, y haloalquilo; preferiblemente todos son hidrógeno. X se selecciona de -O-, -S-, -S(O)-, -S(02)-, -N(R9)-, -N(COR9)-, -N(C02R9)-, -N(CONR9R9')-, y -N(S02R9)-, donde cada R9 y R9' independientemente se seleccionan de hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, heteroalquilo, haloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, cicloalquilo, y heterocicloalquilo (preferiblemente cada R9 y R9' es hidrógeno) o (ii) R9 y R9' juntos con el átomo de nitrógeno al que están enlazados, se unen para formar un anillo heterocíclico opcionalmente sustituido que contiene de 5 a 8 átomos en anillo de los cuales de 1 a 3 son heteroátomos. Preferiblemente X es -O-, -S-, -N(S02R9)-, -N(COR9)-, -N(C02R9)-, donde R9 preferiblemente es alquilo inferior o arilo. E se selecciona de un enlace covalente, -O-, -S-, -S(O)-, -S(02)-, -N(R10)-, -N(COR10)-, -N(C02R10)-, N(CONR10R10')-, y -N(S02R10)-, donde (i) cada R10 y R10', independientemente se seleccionan de hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, heteroalquilo, haloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, cicloalquilo, y heterocicloalquilo (preferiblemente cada R10 y R10 es hidrógeno), o (¡i) R10 y R10', juntos con el átomo de nitrógeno al que están enlazados, se unen para formar un anillo heterocíclico opcionalmente sustituido que contiene de 5 a 8 átomos en el anillo de los cuales de 1 a 3 son heteroátomos. Preferiblemente E es un enlace covalente -O-, -S-,-N(S02R10)- , N(COR10)-, -N(C02R10)-, donde R10 preferiblemente es alquilo inferior o arilo. Cuando / = 0, E es un enlace covalente. A se selecciona de hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, heteroalquilo, haloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, cicloalquilo, y heterocicloalquilo; preferiblemente A es alquilo, arílo, arilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo. R5 se selecciona de hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, heteroalquilo, haloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, cicloalquilo, y heterocicloalquilo; preferiblemente hidrógeno o alquilo inferior; más preferiblemente hidrógeno. R6 se selecciona de alquilo, alquenilo, alquinilo, heteroalquilo, haloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, e hidroxilo; preferiblemente arilo, heteroarilo o hidroxilo. Cuando k>0, R6 es -OH- y cuando k=0, R6 no es -OH G se selecciona de -S-, -O-, -N(R11)-, -C(R11)=C(R11')-, N=C(R11)- , y -N=N-; en una realización preferida, G es -S-, o -C(R11)=C(R11')-. Cada R11 y R11 independientemente se seleccionan de hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, heteroalquilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, y heterocicloalquilo; .11 preferiblemente por lo menos una de R" y R11 es hidrógeno, más preferiblemente ambos son hidrógeno. Z se selecciona de cicloalquilo y heterocicloalquilo; -L- Cuando Z es cicloalquilo o heterocicloalquilo, se prefiere donde Z es una piperidina o piperazina opcionalmente sustituida. Cuando Z es -L-(CR12R12')a-R13, a es 0, 1 , 2, 3 o 4, preferiblemente 0 ó 1. L se selecciona de -C=C-, -CH=CH-, -N=N-, -O-, -S- y -S02-; preferido es donde L es -C=C-, -CH=CH-, -N=N-, -O- o -S-; más preferido es donde L es -C=C-, -CH=CH- o -N=N-. Cada R12 y R12' independientemente se selecciona de hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroalquilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, halógeno, haloalquilo, hidroxi, y alcoxi; preferiblemente cada R12 es hidrógeno y cada R12 independientemente es hidrógeno o alquilo inferior. R13 se selecciona de arilo, heteroarilo, alquilo, alquenilo, alquinilo, heteroalquilo, haloalquilo, heterocicloalquilo y cicloalquilo; preferiblemente R13 es arilo, heteroarilo, heterocicloalquilo o cicloalquilo. Sin embargo, en caso de que L es -C=C- o -CH=CH-, entonces R13 también se puede seleccionar de -C(0)NR14R14 donde (i) R14 y R14 independientemente se seleccionan de hidrógeno o alquilo inferior. R13 se selecciona de hidrógeno, alquilo, alquenilo,, alquinilo, haloalquilo, heteroalquilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, y heterocicloalquilo, o (¡i) R14 y R14 juntos con el átomo de nitrógeno al que están enlazados, se unen para formar un anillo heterocíclico opcionalmente sustituido que contiene de 5 a 8 (preferiblemente 5 o 6) átomos en anillo de los cuales de 1 a 3 (preferiblemente 1 o 2) son heteroátomos. Cuando Z es -NR15R15 cada uno independientemente se selecciona de hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, heteroalquilo, haloalquilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, heteroalquilo, y -C(0)-Q-(CR16R16 R17; preferiblemente R15 y R15' independientemente se seleccionan de hidrógeno, alquilo, arilo, y -C(0)-Q-(CR16R16')/,-R17. Cuando R15 y/o R15' es - C(0)-Q-(CR16R1fVR17, b es 0, 1 , 2, 3 o 4; -NR18-; Q preferiblemente es un enlace covalente. Cada R16 y R16 independientemente se seleccionan de hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroalquilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, halógeno, haloalquilo, hidroxi, y alcoxi; preferiblemente cada R16 es hidrógeno y cada R16 independientemente es hidrógeno o alquilo inferior. R17 y R18, junto con al átomo de nitrógeno al que están enlazados, se unen para formar un anillo heterocíclico opcionalmente sustituido que contiene de 5 a 8 (preferiblemente 5 o 6) átomos en anillo de los cuales 1 a 3 (preferiblemente 1 o 2) son heteroátomos; preferiblemente R17 es alquilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilo o heterocicloalquilo. Alternativamente, R15 y R18 junto con los átomos de nitrógeno al que están enlazados, se unen para formar un anillo heterocíclico opcionalmente sustituido que contiene de 5 a 8 (preferiblemente 5 o 5) átomos en anillo de los cuales de 1 a 3 (preferiblemente 1 o 2) son heteroátomos. Más preferido **•** es donde R15 es hidrógeno o alquilo inferior y R15' es donde Q es un enlace covalente, b = 0, y R17 es arilo. Alternativamente, R15 y R15 , junto con el átomo de nitrógeno al que están enlazados, se unen para formar un anillo heterocíclico 5 opcionalmente sustituido que contiene de 5 a 8 (preferiblemente 5 o 6) átomos en anillo de los cuales de 1 a 3 (preferiblemente 1 o 2) son heteroátomos. E-M1 Cuando Z es (que se menciona en la presente invención como Fórmula (A)), E' y M' independientemente se 10 seleccionan de -CH- y -N-; se prefiere donde E' es -CH y M' es CH. L' se selecciona de -S-, -O-, -N(R20)-, -C(R20)=C(R20')-, -N=C(R20)-, y -N=N-; preferiblemente L es -C(R20)=C(R20')-. R20 y R20' cada una independientemente se selecciona de hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, heteroalquilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, y heterocicloalquilo; 15 preferiblemente hidrógeno o alquilo inferior, c es 0, 1 , 2, 3 o 4, preferiblemente 0 o 1. Cada R19 y R19 independientemente se selecciona de hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, heteroalquilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, halógeno, haloalquilo, hidroxi, y alcoxi; preferiblemente cada R19 es hidrógeno y cada R19 independientemente es hidrógeno o alquilo 20 inferior. A' se selecciona de un enlace covalente, -O-, -SOd-, -C(O)-, - C(0)N(R21)-, -N(R21)-, y -N(R21)C(0)-; preferiblemente A es -O- o -S-. d es 0, 1 o 2. R21 se selecciona de hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, heteroalquilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, y haloalquilo; R21 preferiblemente es alquilo ¡nferior o arilo. G' es -(CR22R22')e-R23. e es 0, 1, 2, 3 o 4, preferiblemente 0 o 1. Cada R22 y R22' independientemente se seleccionan de hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroalquilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, halógeno, haloalquilo, hidroxilo, alcoxi, y ariloxi; preferiblemente cada R22 es hidrógeno o alquilo inferior. R23 se selecciona de hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, halógeno, heteroalquilo, haloalquilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, y heterocicloalquilo; preferiblemente R23 es alquilo ¡nferior o arilo. Alternativamente R21 y R23, junto con los átomos a los que están enlazados, se unen para formar un anillo heterocíclico opcionalmente sustituido que contiene de 5 a 8 (preferiblemente 5 o 6) átomos de los cuales de 1 a 3 (preferiblemente 1 o 2) son heteroátomos. Alternativamente, R20 y R23, junto con los átomos a los que están enlazados, se unen para formar un anillo heterocíclico opcionalmente sustituido que contiene de 5 a 8 (preferiblemente 5 o 6) átomos de los cuales 1 a 3 (preferiblemente 1 o 2) son heteroátomos. Los compuestos más preferidos son aquellos donde Z es Los subgéneros de compuestos preferidos son aquellos compuestos que contienen ácido carboxílico que tienen una estructura según la Fórmula (II) o Fórmula (lll) *¿..¡*u??al ?'4 (H) (ffl) donde R , X, k, I, E, A, G, y Z son como se describe con relación a la Fórmula (I). lll. Preparación del Compuesto Los compuestos de la invención se pueden preparar utilizando una variedad de procedimientos. Los materiales de comienzo que se utilizan en la preparación de los compuestos de la invención son conocidos, se fabrican por métodos conocidos, o están disponibles comercialmente. Síntesis particularmente preferidas se describen en los siguientes esquemas de reacción generales. Los grupos R que se utilizan para ilustrar los esquemas de reacción no necesariamente se correlacionan con los grupos R respectivos que se utilizan para describir los distintos aspectos de los compuestos de la Fórmula I. Es decir, por ejemplo, R1 en la Fórmula (I) no representa la misma mitad como R1 aquí). Ejemplos específicos para elaborar los compuestos de la presente invención se exponen en la Sección VIII, más adelante.
ESQUEMA 1 En el Esquema 1 , el aldehido S1a es un material comercialmente disponible. Su utilidad en la síntesis ha sido reconocida ampliamente y varias condiciones han sido desarrolladas para sus reacciones estereoselectivas con nucléofilo. De esta manera, distintos grupos R1 arilo o alquilo se pueden introducir para formar alcoholes S 1b, y se puede controlar la síntesis/anti-estereoquímica dependiendo de las condiciones de reacción. El grupo hidroxilo recién formado de S1b, a su vez, se puede funcionalizar mediante una gran variedad de agentes de alquilación utilizando métodos muy conocidos al técnico con experiencia para introducir el sustituyente R2. El producto S1c luego se puede convertir al ácido carboxílico diana utilizando métodos bien documentados en la literatura química. De este modo, el Boc y los grupos de protección de acetonida de S1c se pueden eliminar bajo condiciones acidas para obtener el aminoalcohol S1d. El grupo amino de este intermedio se puede derivar selectivamente por un cloruro de arilsulfonilo apropiado utilizando condiciones normales Shott y Bouman para proporcionar sulfonamida S1e. Se puede realizar en esta etapa elaboración adicional del : , ! • " • grupo arilo R3 utilizando, por ejemplo, el método de acoplamiento Suzuki. Finalmente, la función de alcohol se convierte al ácido carboxílico utilizando métodos de oxidación normales para producir la molécula diana S1f. En caso deseado, la funcionalidad de ácido carboxílico en compuestos del tipo S1f se puede convertir al ácido hidroxámico mediante acoplamiento con hidroxilamina utilizando un método de anhídrido mezclado o mediante la formación de un cloruro de ácido intermediario.
ESQUEMA 2 S2ß S2h En el Esquema 2, el epoxi-alcohol S2a disponible comercialmente se convierte a un éster de aziridina S2e utilizando un método conocido (Zwanenburg et. al., Rec. Trav. Chim. Pav. Bas 1992, 111 , 1). Primero, el alcohol se oxida y los ácidos carboxílicos resultantes S2b se esterifican para proporcionar epoxiéster S2c. El anillo epóxido de S2c luego se puede abrir en la reacción con azida sólida en presencia de cloruro de amonio para proporcionar el azidoalcohol S2d como una mezcla de 6 regioisómeros. La aziridina S2e, que se puede obtener de S2d al ser tratada con trifenilfosfina, se ha demostrado en la literatura química que es un electrófilo muy versátil capaz de experimentar reacciones abridoras de anillo con distintos nucleófilos basados en azufre, oxígeno y nitrógeno. Por ejemplo, los tioles reaccionan con S2e bajo la catálisis de etearato de trifluoro de boro para proporcionar aminoácido funcionalizado S2f (X=S) en rendimientos muy buenos. Similarmente, aminoácidos funcionalizados de oxígeno o nit?ogeno S2f (X=0 o N) se pueden preparar a través de adición de ácido acético o azida, respectivamente (Legtersen, J. et. al., Rec. Trav. Chim. Pav. Bas 1992, 111, 59). El grupo amino libre luego se puede derivar con distintos cloruros de sulfonilo para proporcionar esteres de sulfonamida S2g. En caso necesario, un grupo arilsulfonilo más complejo se puede introducir en una secuencia de varios pasos de síntesis. Finalmente, la función éster se convierte al ácido carboxílico utilizando uno de los métodos de hidrólisis normales para producir la molécula diana S2h. En caso deseado, la funcionalidad de éster en compuestos del tipo S2g se puede convertir al ácido hidroxámico mediante reacción con hidroxilamina bajo condiciones alcalinas.
^^^H^ül^ y t ESQUEMA 3 En el Esquema 3, se utiliza la muy conocida química Evans para establecer la estereoquímica absoluta y relativa de centros quirales del aminoalcohol diana S3d. De este modo, bromoacetato de oxazolidinona S3a se reacciona con un aldehido seleccionado para obtener un bromoalcohol S3b con una estereoselectividad muy alta. En el siguiente paso, se aplican condiciones normales de sustitución de SN2, y el átomo de bromuro se reemplaza por azida para proporcionar un intermedio S3c. Se puede realizar la hidrólisis del grupo de oxazolidinona utilizando condiciones que se describen adecuadamente en la literatura química para producir una aminoácido intermedio clave S3d. El grupo de aminoácido libre de S3d luego se puede derivar con distintos cloruros de sulfonilo para proporcionar los inhibidores diana S3e. En caso necesario, grupos de ariisulfonilo más complejos se pueden introducir en una secuencia de varios pasos de síntesis. En caso deseado, la funcionalidad de ácido carboxílico en compuestos del tipo S3e se puede convertir al ácido hidroxámico mediante acoplamiento con hidroxilamina utilizando un método de anhídrido mezclado o mediante formación de un cloruro de ácido intermedio. Estos pasos se pueden variar para aumentar el rendimiento del producto deseado. El técnico con experiencia reconocerá que la selección juiciosa de los reactivos, disolventes, y temperatura es un componente importante en cualquier síntesis exitosa. La determinación de condiciones óptimas, etc., es cuestión de rutina. De este modo, el técnico con experiencia puede elaborar una variedad de componentes utilizando la guía de los esquemas antes mencionados. Se reconoce que el técnico con experiencia en la técnica de química orgánica puede realizar fácilmente tales manipulaciones de compuestos orgánicos sin dirección adicional; es decir, está bien dentro del alcance y práctica del técnico con experiencia la realización de tales manipulaciones. Estas incluyen, pero no se limitan a, reducción de compuestos de carbonilo a sus alcoholes correspondientes, oxidaciones de los hidroxilos y similares, acilaciones, sustituciones aromáticas, tanto electrófilas como necleófilas, eterificaciones, esterificación y saponificación y similares. Ejemplos de estas manipulaciones se discuten en los textos reconocidos tales como March, Advanced oraanic Chemistrv (Wiley), Carey y Sundberg, Advanced Orqanic Chemistrv (Vol. 2) y otra técnica del conocimiento del Técnico con experiencia. El técnico con experiencia puede apreciar fácilmente que ciertas reacciones se realizan mejor cuando otra funcionalidad está encubierta o protegida en la molécula, evitando de este modo cualesquiera reacciones secundarias no deseadas y/o aumentar el rendimiento de la reacción. Frecuentemente el técnico con experiencia utiliza grupos de protección para lograr tales rendimientos aumentados o para evitar reacciones no deseadas. Estas reacciones se encuentran en la literatura y también están bastante dentro del alcance del técnico con experiencia. Ejemplos de muchas de estas manipulaciones se pueden encontrar por ejemplo en T. Greene, Protectinq Groups in Orqanic Svnthesis. Por supuesto, los aminoácidos que se utilizan como materiales de inicio con cadenas laterales reactivas preferiblemente son bloqueados para evitar reacciones secundarias no deseadas. Los compuestos de la invención pueden tener uno o más centros quirales. Como consecuencia, se puede preparar selectivamente un isómero óptico, incluyendo diastereoisómero y enantiómero, sobre otro, por ejemplo, materiales quirales de inicio, catalizadores o disolventes, o preparar ambos estereoisómeros o ambos isómeros ópticos, incluyendo diastereoisómeros y enantiómeros a la vez (una mezcla racémica). En vista de que los compuestos de la invención pueden existir como mezclas racémicas, las mezclas de isómeros ópticos, incluyendo diastereoisómeros y enantiómeros, o estereoisómeros se pueden separar utilizando métodos conocidos, tales como sales quirales, cromatografía quiral y similares. Adicionalmente, se reconoce que un isómero óptico, incluyendo diastereoisómero y enantiómero, o estereoisómero pueden tener propiedades favorables sobre el otro. De este modo cuando se revela y reivindica la invención, cuando se revela una mezcla racémica, se contempla claramente que también se revela y reivindica que ambos isómeros ópticos, incluyendo diastereoisómeros y enantiómeros, o estereoisómeros substancialmente libre del otro.
IV. Métodos de Uso: Las metaloproteasas (MP) que se encuentran en el cuerpo funcionan, en parte, mediante la descomposición de la matriz extracelular, que comprende proteínas y glicoproteínas extracelulares. Inhibidores de la metaloproteasas son útiles en el tratamiento de enfermedades causadas, en parte, por la descomposición de tales proteínas y glicoproteínas. Estas proteínas y glicoproteínas juegan un rol importante en mantener el tamaño, forma, estructura y estabilidad del tejido en el cuerpo. De este modo, las MP están íntimamente involucradas en la remodelación del tejido. Como resultado de esta actividad, se dice que las MP son activas en muchos trastornos que comprenden o: (1 ) la descomposición de tejidos, incluyendo enfermedades oftálmicas; enfermedades degenerativas, tales como artritis, esclerosis múltiple y similares; y metástasis o morbilidad de los tejidos en el cuerpo; (2) la remodelación de tejidos, incluyendo enfermedades cardiacas, fibróticas, formación de cicatriz, hiperplasia benigna, y similares. Los compuestos de la presente invención previenen o tratan trastornos, enfermedades y/o condiciones no deseadas que se caracterizan por una actividad no deseada o elevada de las MP. Por ejemplo, los compuestos se pueden utilizar para inhibir las MP que: 1. destruyen proteínas estructurales (i.e., las proteínas que mantienen la estabilidad y estructura del tejido); 2. interfieren en la señalización inter/intracelular, incluyendo aquellas impliadas en la regulación de citoquina y/o procesamiento y/o infamación de citoquina, degradación del tejido y otras dolencias [Mohler KM, et al., Nature 370 (1994) 218-220, Gearing AJH, et al., Nature 370 (1994) 555- 557 McGeehan GM, et al., Nature 370 (1994) 558-561]; y 3. facilitan los procesos que no son deseados en el sujeto que está siendo tratado, por ejemplo, los procesos de maduración de esperma, fertilización de óvulo y similares. Como se utiliza en la presente invención, un "trastorno relacionado a la MP" o "un trastorno relacionado a la MP" es uno que involucra actividad no deseada o elevada de las MP en la manifestación biológica de la enfermedad o trastorno; en la cascada biológica que conduce al trastorno; o como un síntoma del trastorno. Este "involucramiento" del MP incluye: 1. La actividad no deseada o elevada de las MP como una "causa" del trastorno o manifestación biológica sea que la actividad fue levantada genéticamente, por infección, por autoinmunidad, trauma, causas biomecánicas, estilo de vida (v.gr., obesidad) o mediante otra causa; 2. Las MP como parte de la manifestación observable de la enfermedad o trastorno. Es decir, la enfermedad o trastorno puede ser medido en términos de actividad aumentada de MP, o desde un punto de vista clínico, niveles de MP no deseados o elevados indican la enfermedad. Las MP no requieren ser el "sello distintivo" de la enfermedad o trastorno; o 3. La actividad no deseada o elevada de las MP es parte de la cascada bioquímica o celular que resulta o se relaciona con la enfermedad o trastorno. Con respecto a esto, la inhibición de la actividad de las MP interrumpe la cascada, y de este modo controla la enfermedad. El término "tratamiento" se utiliza en la presente invención para significar que, como mínimo, la administración de un compuesto de la presente invención mitiga una enfermedad asociada con la actividad no deseada o elevada de las MP en un sujeto mamífero, preferiblemente en humanos. De este modo, el término "tratamiento" incluye: prevenir que ocurra una enfermedad mediada por las MP en un mamífero, particularmente cuando el mamífero está predispuesto a adquirir la enfermedad, pero aún no ha sido diagnosticado con la enfermedad; inhibir la enfermedad mediada por las MP; y/o aliviar la enfermedad mediada por las MP. En tanto que los métodos de la presente invención están dirigidos a prevenir estados de enfermedad asociados con la actividad no deseada de las MP, se comprende que el término "prevenir" no requiere la enfermedad sea evitada totalmente. (Ver Webster"s Ninth Collegiate Dictionary). En vez, como se utiliza en la presente invención, el término prevenir se refiere a la capacidad del técnico con #í experiencia de identificar una población que es susceptible a trastornos relacionados con las MP, de modo que la administración de los compuestos de la presente invención pueda ocurrir al comienzo de la enfermedad. El término no implica que el estado de enfermedad se evita totalmente. Por ejemplo, osteoartritis (OA) es la enfermedad reumatológica más común con cambios en las articulaciones que se pueden detectar radiológicamente en el 80% de la gente por encima de los 55 años de edad. Fife, R.S., "Una Breve Historia de la Osteoartritis "Osteoartritis: Diagnosis and Medical/Surqical Management". R.W. Moskowitz, D.S. Howell, V.M. Goldberg and H.J. Mankin Eds., p 11-14 (1992). Un factor de riesgo común que aumenta la incidencia de osteoartritis en es la lesión traumática de la articulación. L remoción quirúrgica del menisco después déla lesión a la rodilla aumenta el riesgo osteoartritis radiográficamente detectable y este riesgo aumenta con el tiempo. Roos, H et al. "Osteoartritis de la Rodilla Después de Meniscotomía: Prevalecencia de Cambios Radiológicos Después de Veintiún Años, En Comparación con Controles Emparejados" Artritis Rheum., Vol. 41 , pp 687-693; Roos, H et al. "Osteoartritis de la Rodilla Después de la Lesión ai Ligamento Cruzado Anterior o Menisco: La influencia del Tiempo y Edad" Osteoartritis Cartileqe.. Vol. 3, pp 261-267 (1995). De este modo, esta población de pacientes es identificable y puede recibir la administración de un compuesto de la presente invención antes de la progresión de la enfermedad. De este modo, la progresión de la osteoartritis en tales individuos se puede "prevenir". -aa tm.jÉtt... -afcJüJfc-.tfyujf^ Ventajosamente, muchas metaloproteasas no están distribuidas uniformemente por todo el cuerpo. De este modo, la distribución de las metaloproteasas que se expresa en distintos tejidos frecuentemente son específicas para esos tejidos. Por ejemplo, la distribución de las metaloproteasas implicadas en la descomposición de tejidos en las articulaciones, no es igual como la distribución de las metaloproteasas que se encuentran en otros tejidos. De este modo, aun cuando no es esencial para la actividad o eficacia, ciertos trastornos preferiblemente son tratados con compuestos que actúan en las metaloproteasas específicas que se encuentran en los tejidos o regiones del cuerpo afectados. Por ejemplo, un compuesto que muestra un alto grado de afinidad e inhibición por una metaloproteasa que se encuentra en las articulaciones (v.gr., condrocitos) sería preferido para el tratamiento de la enfermedad que se encuentra allí que otros compuestos que son menos específicos. Adicionalmente, ciertos inhibidores están más biodisponibles a ciertos tejidos que otros. La selección de un inhibidor de metaloproteasa que está más biodisponible a cierto tejido y que actúa sobre metaloproteasas específicas en ese tejido, proporciona un tratamiento específico de la enfermedad, trastorno o condición no deseada. Por ejemplo, compuestos de esta invención varían en su capacidad de penetrar adentro del sistema nervioso central. De este modo se pueden seleccionar compuestos para producir efectos mediados a través de la metaloproteasas que se encuentran específicamente fuera del sistema nervioso central.
La determinación de la especificidad de un inhibidor de una metaloproteasa específica está dentro de la experiencia de un técnico en ese campo. Condiciones de determinación apropiadas se pueden encontrara en la literatura. Específicamente se conocen determinaciones para la estromelisina y la olagenasa. Por ejemplo, la Patente de los Estados Unidos No. 4,743,587 hace referencia al procedimiento de Cawston, et al., Anal Biochem (1979) 99:340-345. Ver también, Knight, C.G. et al., "Un Nuevo Péptido marcado por Cumarina para Determinaciones Continuas de las Metaloproteasas de Matriz", FEBS Letters. Vol. 296, pp. 263-266 (1992). El uso de un substrato sintético en una determinación se describe por Weingarten, H., et al., Biochem Biophv Res Comm (1984) 139:1184-1187. Por supuesto, se puede utilizar cualquier método normal para analizar la descomposición de las proteínas estructurales por las metaloproteasas. La capacidad de los compuestos de la invención de inhibir la actividad de las metaloproteasas se puede probar en las determinaciones que se encuentran en la literatura, o variaciones de estas. Se pueden utilizar enzimas de metaloproteasas aisladas para confirmas la actividad inhibitoria de los compuestos de la invención, o se pueden utilizar extractos crudos que contienen la variedad de enzimas capaces de descomponer tejido. Los compuestos de la invención también son útiles en el tratamiento profiláctico o agudo. Se administran de cualquier manera que desee el técnico con experiencia en los campos de medicina o farmacología. Es inmediatamente evidente para el técnico con experiencia que las vía ^C^^t»M^*áÉ^^^a^^^.*^^^,.^A^¿ preferidas de administración dependerán del estado de la enfermedad que está siendo tratada, y la forma de dosificación seleccionada. Las vías preferidas para la administración sistémica incluyen administración peroral o parenteral. Sin embargo, el técnico con experiencia apreciará fácilmente la ventaja de administrar el inhibidor de la metaloproteasa directamente al área afectada por muchas enfermedades, trastornos, o condiciones no deseadas. Por ejemplo, puede ser ventajoso administrar inhibidores de metaloproteasa directamente al área de la enfermedad, trastorno, o condición no deseada tal como en el área afectada por trauma quirúrgico (v.gr., angioplastía), formación de cicatriz, quemadura (v.gr., tópica a la piel), o para indicaciones oftálmicas y periodontales. Debido a que la remodelación ósea comprende metaloproteasas, los compuestos de la invención son útiles en la prevención del aflojamiento de las prótesis. Se conoce en la técnica que en el transcurso del tiempo las prótesis se aflojan, se hacen dolorosas, y pueden resultar en daño óseo adicional, demandando de este modo su reemplazo. La necesidad de reemplazar tales prótesis incluye aquellos como el reemplazo de articulaciones (por ejemplo, el reemplazo de cadera, rodilla y hombro), prótesis dentales, incluyendo dentaduras postizas, puentes y prótesis fijadas a los maxilares y/o mandíbula. Las metaloproteasas también son activas en la remodelación del sistema cardiovascular (por ejemplo, insuficiencia cardiaca congestiva). Se ha i^^^^^^BÉ^t^ÜÜ ^És sugerido que las razones de que la angioplastia tiene una proporción de faNas a largo plazo más alta de lo esperado (que se cierran nuevamente en el transcurso del tiempo) es que la actividad de la metaloproteasa no deseada o está elevada como respuesta a lo que puede ser reconocido por el cuerpo como un "daño" a la membrana de basamento del vaso. De este modo, la regulación de la actividad de la metaloproteasa en manifestaciones tales como cardiomiopatía dilatada, insuficiencia cardiaca obstructiva, aterosclerosis, rotura de placa, daño por reperfusión, isquemia, enfermedad obstructiva pulmonar crónica, restenosis de angioplastia y aneurisma aórtica puede aumentar el éxito alargo plazo de cualquier otro tratamiento o puede ser por sí mismo un tratamiento. En el cuidado de la piel, las metaloproteasas están implicadas en la remodelación o "renovación" de la piel. Como consecuencia, la regulación de las metaloproteasas mejora el tratamiento de las condiciones cutáneas incluyendo, pero no limitado a, reparación, regulación y prevención de arrugas y reparación de daño a la piel inducido por radiación ultravioleta. Un tratamiento de este tipo incluye el tratamiento profiláctico o el tratamiento antes de que las manifestaciones fisiológicas sean obvias. Por ejemplo, la metaloproteasa se puede aplicar como un tratamiento anterior a la exposición para evitar el daño por radiación ultravioleta y/o durante o después de la exposición para evitar o minimizar el daño subsiguiente a la exposición. Adicionalmente, las metaloproteasas están implicadas en trastornos y enfermedades de la piel relacionadas a tejidos anormales que resultan en i liltAl"'^" ,.^^-,.^^^it^^^^ renovación anormal, que incluye la actividad de la metaloproteasa, tales como epidermolisis bulosa, psoriasis, esclerodema y dermatitis atípica. Los compuestos de la invención también son útiles para tratar las consecuencias del daño "normal" a la piel incluyendo formación de cicatrices y "contracción" del tejido, por ejemplo, subsiguiente a quemaduras. La inhibición de las metaloproteasas también es útil en procedimientos quirúrgicos que comprenden la piel para evitar la formación de cicatrices y la promoción del crecimiento normal del tejido incluyendo en tales aplicaciones como reunificación de extremidades y cirugía refractaria (sea por láser o incisión). Adicionalmente, las metaloproteasas están relacionadas a trastornos que comprenden la remodelación irregular de otros tejidos, tales como hueso, por ejemplo, es otoesclerósis y/o osteoporosis, o para órganos específicos, tales como en cirrosis del hígado y enfermedad pulmonar fibrótica. Similarmente en enfermedades tales como esclerosis múltiple, las metaloproteasas pueden estar involucradas en el modelado irregular de la barrera sangre cerebro y/o las capas de mielina del tejido nervioso. Regulando de este modo la actividad de las metaloproteasas se puede utilizar como una estrategia en el tratamiento, prevención, y control de tales enfermedades. También se cree que las metaloproteasas están involucradas en muchas infecciones, incluyendo citomegalovirus (CMV); retinitis; VIH, y el síndrome resultante SIDA.
Las megaloproteasas también pueden estar involucradas en vascularización adicional donde el tejido circundante requiere ser descompuesto para permitir nuevos vasos sanguíneos tales como angiofibroma y hemangioma. En vista de que las metaloproteasas descomponen la matriz extracelular, se contempla que los inhibidores de estas enzimas se pueden utilizar como agentes para el control de la natalidad, por ejemplo evitando la ovulación, evitando la penetración de la esperma adentro y a través del medio extracelular del óvulo, el implante del óvulo fertilizando y evitando la maduración de la esperma. Adicionalmente también se contempla que sean útiles en evitar o detener el parto y alumbramiento prematuro. En vista de que las metaloproteasas también están implicadas en la respuesta inflamatoria, y en el procesamiento de la citoquinas los compuestos también son útiles como antiinflamatorios, para utilizar en enfermedades donde la inflamación es predominante incluyendo, enfermedad inflamatoria intestinal, enfermedad de Crohn, colitis ulcerativa, pancreatitis, diverticulitis, asma o enfermedad pulmonar relacionada, artritis reumatoide, gota y Síndrome de Reiter. Donde la autoinmunidad es la causa del trastorno, la respuesta inmune frecuentemente provoca la actividad de metaloproteasas y citoquina. La regulación de los metaloproteasas en el tratamiento de tales trastornos autoinmunes es una estrategia de tratamiento útil. De este modo los -.^-«^^^ ""* inhibidores de metaloproteasas se pueden utilizar para tratar trastornos incluyendo, lupus eritamatoso, espondilitis anquilosante, y queratitis autoinmune. A veces los efectos secundarios de la terapia autoinmune resulta en la exacerbación de oras condiciones medidas por las metaloproteasas, aquí la terapia de inhibición de metaloproteasas también es eficaz, por ejemplo, en la fibrosis inducida por la terapia autoinmune. Adicionalmente, otras enfermedades fibróticas se prestan para este tipo de terapia, incluyendo enfermedad pulmonar, bronquitis, enfisema, fibrosos cística, síndrome de aflicción respiratoria aguda (especialmente la respuesta de fase aguda). Donde las metaloproteasas están implicadas en la descomposición no deseada del tejido por agentes axógenos, estos se pueden tratar con inhibidores de metaloproteasas. Por ejemplo, son eficaces como antídoto de mordedura de culebra cascabel, como antivesicantes, en el tratamiento de la inflamación alérgica, septicemia y choque. Adicionalmente, son útiles como antiparasitarios (v.gr., en malaria) y antiinfecciosos. Por ejemplo, se cree que son útiles en el tratamiento o prevención de infecciones virales, incluyendo la infección que resultaría en herpes "resfriado" (v.gr., infección de rinoviral), meningitis, hepatitis, infección de VIH y SIDA. Los inhibidores de la metaloproteasa también se cree que son útiles en el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer, esclerosis lateral amiotrópica (ALS), distrofia muscular, complicaciones que resultan o surgen de la diabetes, especialmente aquellas que comprenden la pérdida de Íki*A**?^?S¿ Ei?i¡ ? M?.?~ ?* .* viabilidad del tejido, coagulación, enfermedad Injerto vs. Huésped, leucemia, caquexia, anorexia, proteinuria, y posiblemente la regulación del crecimiento capilar. Para algunas enfermedades, condiciones o trastornos se contempla que la inhibición de la metaloproteasa es un método preferido de tratamiento. Tales enfermedades, condiciones o trastornos incluyen, artritis (incluyendo osteoartritis y artritis reumatoide), cáncer (especialmente ulceración de la córnea, falla en la curación de la cornea, degeneración macular, y pterigio), y enfermedad de las encías (especialmente enfermedad periodontal y gingivitis). Compuestos preferidos para, pero no limitados, al tratamiento de la artritis (incluyendo osteoartritis y artritis reumatoide) son aquellos compuestos que son selectivos para las metaloproteasas de matriz y las metaloproteasas desintegrinas. Compuestos preferidos para, pero no limitados, al tratamiento del cáncer (especialmente la prevención o detención del crecimiento tumoral y metástasis) son aquellos compuestos que preferiblemente inhiben gelatinazas o colagenazas tipo IV. Compuestos preferidos para, pero no limitados, al tratamiento de trastornos oculares (especialmente ulceración cornea, falla en la curación de la córnea, degeneración macular, y pterigio) son aquellos compuestos que inhiben ampliamente las metaloproteasas. Preferiblemente estos compuestos se administran tópicamente, más preferiblemente como gotas o gel. Compuestos preferidos para, pero no limitados, al tratamiento de la enfermedad de las ~ ** .. ^ ,...,-^- 1»^ TtiMif| Mt^¿^?.¿ t encías (especialmente la enfermedad periodontal, y gingivitis) son aquellos compuestos que preferiblemente inhiben las colagenazas.
V. Composiciones Las composiciones de la invención comprenden: (a) una cantidad segura y eficaz de un compuesto de la invención; y (b) un portador farmacéuticamente aceptable. Como se discute anteriormente, muchas enfermedades se conocen que son mediadas por la actividad excesiva o no deseada de la metaloproteasa. Estas incluyen metástasis tumoral, osteoartritis, artritis reumatoide, inflamación de la piel, ulceraciones, particularmente de la córnea, reacción a infecciones, periodontitis y similares. De este modo, los compuestos de la invención son útiles en terapias con relación a acondiciones que comprenden esta actividad no deseada. Los compuestos de la invención por lo tanto se pueden formular en composiciones farmacéuticas para utilizar en el tratamiento o profilaxis de estas condiciones. Se utilizan técnicas de formulación farmacéuticas normales, tales como aquellas que se discuten en Remington's Pharmaceutical Sciences. Mack Publishing Company, Easton, Pa, USA, última edición. Una "cantidad segura y eficaz" de un compuesto de la Fórmula (I) es una cantidad que es eficaz para inhibir metaloproteasas en el(los) sitios de actividad, en un sujeto mamífero, sin efectos secundarios adversos indeseables (tales como toxicidad, irritación, o respuesta alérgica), en una proposición razonable de ventaja/riesgo cuando se utiliza en la manera de esta invención. La "cantidad segura y eficaz" obviamente varía con tales factores como la condición particular que está siendo tratada, la condición física del paciente, la duración del tratamiento, la naturaleza de la terapia concurrente (si la hay), la forma específica de dosificación a ser utilizada, el portados empleado, la solubilidad del compuesto de la Fórmula (I) dentro de la misma, y el régimen de dosificación deseada para la composición. Además del presente compuesto, las composiciones de la presente invención contienen un portador farmacéuticamente aceptable. El término "portador farmacéuticamente aceptable", como se utiliza en la presente invención, significa uno o más diluentes de cargas sólidas o líquidos o substancias de encapsular que son adecuados para administrar a un animal, preferiblemente un mamífero, más preferiblemente un humano. El término "compatible", como se utiliza en la presente invención, significa que los componentes de la composición son capaces de ser mezclados entre sí con el presente compuesto, y uno con otro, de una manera que no haya interacción que reduzca substancialmente la eficacia farmacéutica de la composición bajo situaciones ordinarias de uso. Por supuesto, los portadores farmacéuticamente aceptables pueden ser de suficiente alta pureza y suficiente baja toxicidad para hacerlos adecuados para administrar el sujeto que está siendo tratado. La selección de un portador farmacéuticamente aceptable para ser utilizado junto con el presente compuesto se determina en parte por la manera en que el compuesto va a ser administrado. Algunos ejemplos de substancias que pueden servir como portadores farmacéuticamente aceptables o componentes de estos son azúcares, tales como lactosa, glucosa y sucrosa; almidones, tales como almidón de maíz y almidón de papa; celulosa y sus derivados, tales como carboximetilcelulosa sódica, etilcelulosa, y metilcelulosa; tragacanto en polvo; malta; gelatina; talco; lubricantes sólidos, tales como ácido esteárico y estearato de magnesio; sulfato de calcio; aceites vegetales, tales como aceite de maní, aceite de semilla de algodón, aceite de ajonjolí, aceite de oliva y aceite de teobroma; polioles tales como propilenglicol, glicerina, sorbitol, manitol, y preopilenglicol; ácido algínico; emulsionantes, tales como TWEENS®; agentes humectantes tales como sulfato de laurilo sódico; agentes colorantes; agentes de sabor; agentes para la fabricación de tabletas, estabilizantes; antioxidantes; agentes conservantes; agua libre de pirógeno; solución salina isotónica; y soluciones de tampón de fosfato. Portadores farmacéuticamente aceptables para la administración sistémica incluyen azúcares, almidones, celulosa y sus derivados, malta, gelatina, talco, sulfato de calcio, aceites de vegetales, aceites sintéticos, polioles, ácido algínico, soluciones de tampón de fosfato, emulsionantes, solución salina isotónica, y agua libre de pirógeno. Los portadores preferidos para administración parenteral incluyen propilenglicol, oleato de etilo, pirrolidona, etanol, y aceite de ajonjolí. Preferiblemente, el portador farmacéuticamente aceptable, en composiciones para administración parenteral, comprende por lo menos 90% aproximadamente en peso de la composición total. En caso de que el presente compuesto va a ser inyectado, el portador farmacéuticamente aceptable preferido es solución salina fisiológica estéril, con agente de suspensión compatibles con la sangre, el pH del mismo ha sido ajustado a 7.4 aproximadamente. Las composiciones de esta invención preferiblemente se proveen en forma de dosificación unitaria. Como se utiliza en la presente invención, una "forma de dosificación unitaria" es una composición de esta invención que contiene una cantidad de un compuesto de la Fórmula (!) que es adecuada para administrar a una animal, preferiblemente un sujeto mamífero, en una sola dosis, según la buena práctica médica. Estas composiciones preferiblemente contienen de 5 mg (miligramo) a 1000 mg, aproximadamente, más preferiblemente de 10 mg a 500 mg, aproximadamente, más preferiblemente aún de 10 mg a 300 mg, aproximadamente, de un compuesto de la Fórmula (I). Las composiciones de esta invención pueden estar en cualquiera de una variedad de formas, adecuadas (por ejemplo) para la administración oral, rectal, tópica, nasal, ocular o parenteral. Dependiendo de la vía particular de administración que se desea, se pueden utilizar una variedad de portadores farmacéuticamente aceptables muy conocidos en la técnica. Estos incluyen cargas sólidas o líquidas, diluentes, hidrótopos, agentes tensoactivos, y substancias de encapsular. Se pueden incluir materiales farmacéuticamente activos opcionales, que no interfieres substancialmente con la actividad inhibitoria del compuesto de la Fórmula (I). La cantidad de potador que se emplea junto con el compuesto del Fórmula (I) es suficiente para proveer una cantidad práctica de material para administrar por dosis unitaria del compuesto de la Fórmula (I). Técnicas y composiciones para elaborar formas de dosificación útiles en los métodos de esta invención de describen en las siguientes referencias, todas se incorporan en la presente invención como referencia: Modern Pharmaceutics. Capítulos 9 y 10 (Banker & Rholdes, editores, 1979); Lieberman et al., Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets (1982); y Ansel, Introduction to Pharmaceutical Dosaqe Forms 2da Edición (1976). Se pueden utilizar distintas formas de dosificación oral, incluyendo tales formas sólidas como tabletas, cápsulas, granulos y polvos sueltos. Estas formas orales comprenden una cantidad segura y eficaz, usualmente por lo menos 5% aproximadamente, y preferiblemente de 25% a 50%, aproximadamente, del compuesto de la Fórmula (I). Las tabletas pueden ser comprimidas, triturados de tabletas, recubiertas entéricamente, recubiertas de azúcar, recubiertas de película, o comprimidas múltiples, que contienen aglutinantes adecuados, lubricantes, diluentes, agentes desintegrantes, agentes colorantes, agentes de sabor, agentes que inducen la circulación, y agentes de fusión. Las formas de dosificación oral líquidas incluyen soluciones acuosas, emulsiones, suspensiones, soluciones y/o suspensiones reconstituidas de granulos no efervescentes, y preparaciones, efervescentes reconstituidos de granulos efervescentes que contienen disolventes adecuados, agentes conservantes, agentes emulsionantes, agentes se suspensión, diluentes, edulcorantes, agentes de fusión, agentes colorantes y saborizantes. El portador farmacéuticamente aceptable adecuado para la preparación de las formas de dosificación unitaria para la administración peroral son muy conocidas en la técnica. Las tabletas típicamente comprenden adyuvantes convencionales farmacéuticamente aceptables como diluentes inertes, tales como carbonato de calcio, carbonato sódico, manitol, lactosa y celulosa; aglutinantes tales como almidón, gelatina y sucrosa, desintegrantes tales como almidón, ácido algínico y croscarmelosa; lubricantes tales como estearato de magnesio, ácido esteárico y talco. Glidantes tales como dióxido de silicio se pueden utilizar para mejorar las características de flujo de la mezcla en polvo. Agentes colorantes, tales como colorantes FD&C, se pueden añadir para fines de apariencia. Edulcorantes y agentes de sabor, tales como aspartame, sacarina, mentol, menta, y sabores de fruta, son adyuvantes para tabletas masticables. Las cápsulas típicamente comprenden uno o más diluentes sólidos que se revelan anteriormente. La selección de los componentes de vehículo depende de consideraciones secundarias como sabor, costo, y estabilidad en estantería, que no son críticas para los propósitos de la presente invención, y se pueden hacer fácilmente por una persona con experiencia en la técnica.
Las composiciones perorales también incluyen soluciones líquidas, emulsiones, suspensiones, y similares. Los potadores farmacéuticamente aceptables adecuados para la preparación de tales composiciones son muy conocidos de la técnica. Los componentes típicos de portadores para jarabes, elíxires, emulsiones y suspensiones incluyen etanol, glicerol, propilenglicol, polietilenglicol, sucrosa líquida y agua. Para una suspensión, los agentes de suspensión típicos incluyen metilcelulosa, carboximetilcelulosa sódica, AVICEL RC-591 , tragacanto y alginato sódico; típicos agentes humectantes incluyen lecitina y polysorbate 80; y agentes conservantes típicos incluyen metilparabeno y benzoato sódico. Composiciones líquidas perorales también pueden contener uno o más componentes tales como edulcorantes, agentes de sabor, y colorantes que se revelan anteriormente. Tales composiciones también pueden ser recubiertas por métodos convencionales del pH y dependientes del tiempo, de modo que el presente compuesto se libera en el tracto gastrointestinal en la vecindad de la aplicación tópica deseada. Tales formas de dosificación incluyen, pero no se limitan a, uno o más de acetato ftalato de celulosa, ftalato de polivinilacetato, ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa, etilcelulosa, recubrimiento de Eudragit®, ceras y laca. Las composiciones de la presente invención pueden incluir opcionalmente otros activos de medicamentos.
Otras composiciones útiles para lograr el suministro sistémico de los presentes compuestos incluyen formad de dosificación sublingual, bucal y nasal. Tales composiciones típicamente comprende una o más substancias de carga solubles tales como sucrosa, sorbitol y manitol; y aglutinantes tales como acacia, celulosa microcistalina e hidroximetilcelulosa. Se pueden utilizar glidantes, lubricantes, edulcorantes, colorantes, antioxidantes y agentes de sabor que se revelan anteriormente. Las composiciones de esta invención también se pueden administrar tópicamente a un sujeto, v.gr., colocando o extendiendo directamente la composición en el tejido epidérmico o epitelial del sujeto, o transdérmicamente por vía de un "parche". Tales composiciones incluyen, por ejemplo, lociones, cremas, soluciones, geles y sólidos. Estas composiciones tópicas preferiblemente comprenden una cantidad segura y eficaz, usualmente por lo menos 01% aproximadamente y, preferiblemente de 1% aproximadamente, y preferiblemente de 1% a 5%, aproximadamente, del compuesto de la Fórmula (I). Portadores adecuados para la administración tópica preferiblemente permanecen en su lugar adecuado en la piel como una película, y resisten ser quitadas por la transpiración o inmersión en agua. Generalmente, el portador es de naturales orgánica y capaz de estar dispersado o disuelto dentro del compuesto de la Fórmula (I). El portador puede incluir emolientes, emulsionantes, agentes espesantes, disolventes farmacéuticamente aceptable y similares.
VI. Métodos de administración Esta invención también provee métodos a tratar trastornos asociados con la actividad excesiva o no deseada de la metaloproteasa en un humano u otro sujeto animal, mediante la administración de una cantidad segura y eficaz del compuesto de la Fórmula (I) al sujeto antes mencionado. Como se sutiliza en la presente invención, "un trastorno asociado con actividad excesiva o no deseada de la metaloproteasa" es cualquier trastorno que se caracteriza por degradación de proteínas matrices. Los métodos de la invención son útiles en el tratamiento de los trastornos que se describen anteriormente. Como se indica, las composiciones de esta invención se pueden administrar tópica o sistémicamente. La aplicación sistémica incluye cualquier método de introducir el compuesto de la Fórmula (I) en los tejidos del cuerpo, v.gr., administración intraarticular (especialmente en el tratamiento de la artritis reumatoide), intratecal, epidural, intramuscular, transdérmica, intravenosa, intraperitoneal, subcutánea, sublingual, rectal y oral. Los compuestos de la Fórmula (I) de la presente invención preferiblemente se administran oralmente. La dosificación específica del compuesto a ser administrado, así como también la duración del tratamiento, y si el tratamiento es tópico o sistémico, son interdependientes, La dosificación y el régimen de tratamiento también dependerán de tales factores como el compuesto de la fórmula (I) específico que se utiliza, la indicación del tratamiento, la capacidad del •*' ?f H^-^r* --^ -A-^ *i>-**f^-<*'>í>-*^-* ' i i i il compuesto de la Fórmula (I) de alcanzar las concentraciones mínimas inhibitorias en el punto de la metaloproteasa a ser inhibida, los atributos personales del sujeto (tal como peso), el cumplimiento con el régimen de tratamiento, y la presencia y severidad de cualquier efectos secundarios del tratamiento. Típicamente para un adulto humano (que pesa aproximadamente 70 kilogramos), de 5 mg a 3000 mg, aproximadamente, más preferiblemente de 5 mg a 1000 mg, aproximadamente, más preferiblemente aún de 10 mg a 100 mg, aproximadamente, del compuesto de la Fórmula (I) se administran diariamente para la administración sistémica. Se comprende que estas escalas de dosificaciones son por vía de administración solamente, y que la administración diaria se puede ajustar dependiendo de los factores que se detallan anteriormente. Un método de administración preferido para el tratamiento de la artritis reumatoide es oral o parenteralmente por vía de inyección intraarticular. Como se conoce y se practica en la técnica, todas las formulaciones para la administración parenteral deben ser estériles. Para los mamíferos, especialmente humanos, (presumiendo un peso corporal aproximado de 70 kilogramos) se prefieres las dosis individuales de 10 mg a 1000 mg, aproximadamente. Un método preferido de administración sistémica es oral. Se prefieren las dosis individuales de 10 mg a 1000 mg, aproximadamente, preferiblemente de 10 mg a 300 mg, aproximadamente.
La administración tópica se puede utilizar para suministrar el compuesto de la Formula (I) de manera sistémica, o para tratar el sujeto localmente. Las cantidades del compuesto de la Formula (I) para ser administradas tópicamente dependen de tales factores como sensibilidad de la piel, tipo y lugar del tejido a ser tratado, la composición y portador (si lo hay) a ser administrado, el compuesto de la Fórmula (I) particular a ser administrado, así como también el trastorno particular a ser tratado y la magnitud que se desean los efectos sistémicos ( a diferencia de locales). Los compuestos de la invención se pueden dirigir a lugares específicos donde la metaloproteasa se acumula mediante la utilización de ligandos que identifican el objetivo. Por ejemplo, para dirigir los compuestos a las metaloproteasas contenidas en un tumor, el compuesto se conjuga a un anticuerpo o fragmento de este que es inmunoreactivo con un marcador del tumor como se comprende generalmente en la preparación de inmunotoxinas en general. El ligando que identifica el objetivo también puede ser un ligando adecuado para un receptor que está presente en el tumor. Se puede utilizar cualquier ligando que identifica el objetivo que reacciona específicamente con un marcador para el tejido objetivo propuesto. Métodos para acoplar el compuesto de la invención al ligando que identifica el objetivo con muy conocidos y sin similares a aquellos que se describen más adelante para acoplar portadores. Los conjugados se formulan y se administran como se describe anteriormente.
Para condiciones localizadas, se prefiere la administración tópica. Por ejemplo, para tratar una cornea ulcerada, la aplicación directa al ojo afectado puede emplear una formulación como gotas oftálmicas o aerosol. Para tratamiento de la cornea, los compuestos de la invención también se pueden formular como geles, gotas o ungüentos, o se pueden incorporar en colágeno o capa protectora polimérica hidrófila. Los materiales también se pueden introducir como un lente de contacto o depósito o como una formulación de la subconjuntiva. Para el tratamiento de la inflamación cutánea, el compuesto de aplica local y tópicamente, en un gel, pasta, bálsamo o ungüento. Para el tratamiento de enfermedades bucales, el compuesto se puede aplicar localmente en un gel, pasta, enjuague bucal, o implante. La modalidad de tratamiento refleja de este modo la naturaleza de la condición y están disponibles en la técnica formulaciones adecuadas para cualquier vía que se selecciona. En todo lo anterior, por supuesto, los compuestos de la invención se pueden administrar individualmente o como mezclas, y las composiciones adicionalmente pueden incluir medicamentos o excipientes adicionales como sea apropiado para la indicación. Algunos de los compuestos de la invención también inhiben metaloproteasas bacterianas. Algunas metaloproteasas bacteríanas pueden ser menos dependientes en la estereoquímica del inhibidor, mientras que se encuentran diferencias substanciales entre diaestereómeros en su capacidad de inactivar las proteasas mamíferas. De este modo, esta configuración de actividad se puede utilizar para diferenciar entre enzimas mamíferas y bacterianas.
Vil. Preparación v Uso de Anticuerpos: Metaloproteasas activas en un lugar particularmente no deseado (v.gr., un órgano o cierto tipos de células) se pueden dirigir conjugando los compuestos de la invención a un ligando que identifica el objetivo específico para un marcador en ese lugar tal como un anticuerpo o fragmento de este o un ligando receptor. Métodos de conjugación se conocen en la técnica. La invención también esta dirigida a distintos otros procesos que aprovechan la ventaja de las propiedades singulares de estos compuestos. De este modo, en otro aspecto, la invención está dirigida a los compuestos de la fórmula (I) conjugados a soportes sólidos. Estos conjugados se pueden utilizar como reactivos de afinidad para la purificación de una metaloproteasa deseada. En otro aspecto, la invención está dirigida a los compuestos de la Fórmula (I) conjugados para marcar. En vista de que los compuestos de la invención se fijan a por lo menos una metaloproteasa, el marcador se puede utilizar para detectar la presencia de niveles relativamente altos de metaloproteasa en cultivos celulares en vivo o in vitro. Adicionalmente, los compuestos de la fórmula (I) se pueden conjugar a portadores que permiten el uso de estos compuestos en protocolos de inmunización para preparar anticuerpos específicamente inmunoreactivos con los compuestas de la invención. Métodos típicos de conjugación se conocen en la técnica. Estos anticuerpos luego son útiles tanto en terapia como en monitorear la dosificación de los inhibidores. Los compuestos de la invención también pueden acoplar a marcadores escintigráficas, v.gr., tecnesio 99 o 1-131 , utilizando métodos de acoplamiento normales. Los compuestos marcados se administran a sujetos para determinar los lugares de cantidades excesivas de una o más metaloproteasas en vivo. La capacidad de los inhibidores de selectivamente fijar la metaloproteasa se aprovecha de este modo para trazar un mapa de la distribución de estas enzimas en el lugar. Las técnicas también se pueden emplear en procedimientos histológicos y los compuestos de la invención marcados se pueden utilizar en inmunoensayos competitivos. Los siguientes ejemplos no limitativos de las Secciones VIII y IX ilustran los compuestos, composiciones, y métodos de la presente invención.
VIII. Ejemplos - Preparación de Compuesto Típicamente el tetrahidrofurano (THF) se destila de sodio y benzofenona, diisopropilamina se destila de hidruro de calcio. Y todos los otros disolventes se adquieren como el grado apropiado. Se realiza cromatografía en sílice gel (malla 70 - 230; Aldrich) o (malla 230 - 400; Merck) como sea apropiado. Se realiza análisis de cromatografía de capa delgada (TLC) en placas de sílice gel montadas (malla 200 - 300; Baker) y se visualiza con UV o ácido fosfomolíbdico al 5% en etanol (EtOH).
Las siguientes abreviaturas se utilizan en la presente invención: MeOH:metanol Et3N:trietilamina EtOAc:etilacetato Et20: dietiléter Ph:fenilo boc:t-butiloxicarbonilo DMF: N,N-dimetilformamida acac: acetil acetato DME: dimetoxietano dil.: diluir Conc.: concentrado wrt.: con relación a DCC: 1 ,3-Diciclohexilcarbodiimida HOBT: 1 -hidroxibenzotriazol Los grupos R que se utilizan para ilustrar los ejemplos de compuestos no se correlacionan a los grupos R respectivos que se utilizan para describir las distintas mitades de la Fórmula (I). Es decir, por ejemplo R1, R2 y R3 que se utilizan para describir la Fórmula (I) en la sección Resumen de la Invención y la Sección II de la Descripción Detallada de la Invención no representan las mismas mitades que R1, R2 y R3 en esta Sección VIII.
EJEMPLOS 1-3 La siguiente gráfica muestra la estructura de los compuestos elaborados según la descripción en los Ejemplos 1-3 que se describe más adelante: á^Afca sá í&_ JtíbJitíLt.^^íift?toi* *. M*.^. * ^K?FtAi M áíátá EJEMPLO 1 Acido (2 3S)-2-(4'-Metoxi-bifenil-4-sulfonilamino)-3-(4-metil-benciloxi)- 3-tiazol-2-il-propiónico a) Terc-butil éster del ácido 4-(Hidroxi-tiazol-2-il-metil)-2,2-dimetil-oxazolidina-3-carboxílico. Una solución de terc-butil éster del ácido (S)-4-formil-2,2-dimetil-oxazolidina-3-carboxílico (4.86 g, 21.1 mmoles) en diclorometano (100 mL) se agita a temperatura ambiente y luego 2-(trimetilsilil)tiazol (5.0 g, 31.8 mmoles) en diclorometano (30 mL) se añade por gotas durante 30 minutos. La mezcla resultante se agita a temperatura ambiente de la noche a la mañana. Se elimina el disolvente bajo presión -*^0í? «.h. A ^-falMÜ. reducida y la mezcla luego se trata con 1 N se fluoruro de tetrabutilamonio en THF (31.8 mL, 31.8 mmoles). La mezcla resultante se agita a temperatura ambiente durante 1 hora y luego se elimina el disolvente bajo presión reducida. Se añade solución de NaHC03 saturada y la mezcla resultante se extrae con EtOAc. Se secan los extractos orgánicos (Na2S04) y luego se concentran a un aceite bajo presión reducida. El producto se purifica por cromatografía en silica gel utilizando 8/2 hexano/EtOAc para proveer el producto deseado como un sólido blanco. b) Terc-butil ester del ácido 2,2-Dimetil-4-[(4-metil-beciloxi)-tiazol-2-ilmetil]-oxazolidin-3-carboxílico. El terc-butil ester del ácido 4-(hidroxi-tiazol-2-il-met¡l)-2,2-dimetil-oxazolidin-3-carboxílico 1a (3.95 g, 12.6 mmoles) en DME (100 mL) se agita a temperatura ambiente y luego se añade hidruro de sodio (0.55 g, 13.9 mmol, 1.1 equiv). La mezcla se agita durante 15 minutos a temperatura ambiente y entonces se añade bromuro de 4-metilbencilo (2.57 g, 13.9 mmol, 1.1 equiv). La mezcla resultante se agita a temperatura ambiente de la noche a la mañana y luego la reacción se apaga mediante la adición de solución de NaHC03 saturada (20 mL). La mezcla se vierte en agua y luego se extrae con cloruro de metileno. Los extractos orgánicos se secan (Na2S04) y luego se concentran a un aceite bajo presión reducida. La purificación del aceite se logra mediante cromatografía en silica gel utilizando 9/1 hexano/EtOAc como eluente para proveer el producto deseado como un aceite incoloro. c) (2S,3S)-2-Amino-3-(4-metil-benciloxi)-3-tiazol-2-¡l-propan-1-ol. El terc-butil éster del ácido 2,2-dimetil-4-[(-metil-benciloxí)-tiazol-2-il-metil]- oxazolidin-3-carboxílico 1b (5.05 g, 12.06 mmoles) en metanol (100 mL) se agita a temperatura ambiente y luego se añade Amberlyst 15 (10 g). La mezcla heterogénea resultante se agita a temperatura ambiente durante 24 horas. La mezcla se trata con trietilamina (30 mL) y luego se agita a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla resultante se filtra a través de celite con el auxilio de metanol. Luego se elimina el disolvente 'ara dejar el producto como un aceite marrón claro. d) (2S,3S)-4-Bromo-N-hidroximetil-2-(4-meti?-benciloxi)-2-tiazol- 2-il-etil]-bencenosulfonamida. El (2S,3S)-2-amino-3-(4-metil-benciloxi)-3-tiazol- 2-il-propan-1-ol 1c (3.05 g, 10.9 mmoles) en dioxano (40 mL) y agua (40 mL) se agita a temperatura ambiente y luego se añaden trietilamina (2.20 g, 21.8 mmoles) seguido por cloruro de 4-bromobencenosulfonilo (3.06 g, 11.9 mmoles). La mezcla resultante se agita a temperatura ambiente de la noche a la mañana. La reacción se diluye con 1 N de HCl y luego se extrae con cloruro de metileno. Los extractos orgánicos se secan y luego se concentran a un aceite bajo presión reducida. e) Metiléster del ácido (2R,3S)-2-(4-Bromo- bencenosulfonilamino)-3-(4-metil-benciloxi)-3-tiazol-2-il-propiónico. El (2S,3S)- 4-bromo-N-[1-hidroximetil-2-(4-metil-becniloxi)-2-tiazol-2-il-etil]- bencenosulfonamida 1d (3.05 g, 6.13 mmoles) en acetona (50 mL) se agita a temperatura ambiente y luego se añade lentamente el reactivo Jones (8N, 30 ml, exceso). La mezcla resultante se agita a atemperatura ambiente durante 3 horas y luego la reacción se apaga mediante la adición de isopropanol. Se forma un precipitado verde después de agitar la mezcla durante 30 minutos. La solución luego se filtra a través de celite con el auxilio de acetona. El material filtrado se concentra a un aceite bajo presión reducida. El aceite se disulve en metanol y luego se añade una solución etérea de diazometano. La mezcla se torna ligeramente amarilla cuando se añade el diazometano exceso. La mezcla se concentra a un sólido amarillo claro. La purificación del sólido se logra mediante cromatografía en gel de sílice utilizando 8/2 hexano/EtOAc como el eluente para proveer el producto como un sólido amarillo. f) Metiléster del ácido (2fi,3S)-2-(4'-Metoxi-bifenil-4-sulfonilamino)-3-(4-metilbenciloxi)-3-tiazol-2-il-propiónico. El metiléster del ácido (2 3S)-2-(4-bromo-bencenosulfonilamino)-3-(4-meti-benciloxi)-3-tiazol-2-il-propiónico 1e (590 mg, 1.12 mmoles) y ácido 4-metoxifenil-borónico (260 mg, 1.68 mmoles) se captan en 10 mL de benceno, 1.5 mL de EtOH y 1.5 mL de agua en presencia de Pd(PPh3)4 (40 mg, 0.03 mmoles) y 237 mg de Na2C03 y se lleva a reflujo durante 18 horas. La mezcla se enfría a temperatura ambiente, se vierte dentro de agua, y se extrae con cloruro de metileno. La capa orgánica se seca sobre Na2S04, se filtra y se evapora. El producto crudo se purifica mediante cromatografía en gel de sílice utilizando 6/4 hexano/EtOAc para proporcionar el producto deseado como un aceite incoloro. g) Ácido (2R,3S)-2-(4'-Metoxi-bifenil-4-sulfonilamino)-3-(4-metil-benciloxi)-3-tiazol-2-il-propiónico. El metiléster del ácido (2R,3S)-2-(4'-metoxi-bifenil-4-sulfonilamino)-3-(4-metil-benciloxi)-3-tiazol-2-il-propiónico 1f (550 mg, 1.00 mmoles) se disuelve en agua/etano/THF (5 mlJ5 mLJ5 mL) y luego se añade hidróxido de litio (1 g, exceso). La mezcla resultante se agita de la noche a la mañana a temperatura ambiente. La reacción se acidifica con 1 N de HCl y luego el producto se precipita fuera de la solución para formar un polvo blanco. El producto se filtra y el producto deseado se obtiene como un polvo blanco.
EJEMPLO 2 Acido (2 3S)-3-(4-Metil-bencilox¡)-2-(4'metilsulfanil-bifenil-4- sulfonilamino)-3-tiazol-2-il-propiónico a) Metiléster del ácido (2f?,3S)-3-(4-Metil-benciloxi)-2-(4'-metilsulfanil-bifenil-4-sulfonilamino)-3-tiazol-2-il-propiónico. El metiéster del ácido (2R,3S)-2-(4-bromo-bencenosulfonilamino)-3-(4-metil-benciloxi)-3-tiazol- 2-il-propiónico 1e (660 mg, 1.26 mmoles) y ácido 4-tiometoxifenilborónico (320 mg, 1.88 mmoles) se captan en 10 mL de benceno, 1.5 mL de EtOH y 1.5 mL " 6S?» ittt i ii - - itÉfr l -"- *>»»>>*-*»*+-• a<*~*iiil niHiÜ de agua en presencia de Pd(PPh3)4 (44 mg, 0.03 mmoles) y 267 mg de Na2C03 y se lleva a reflujo durante 4 horas. La mezcla se enfría a temperatura ambiente, se vierte dentro de agua, y se extrae con cloruro de metileno. La capa orgánica se seca sobre Na2S04, se filtra y se evapora. El producto crudo se purifica por cromatografía en gel de sílice utilizando 8/2 hexano/EtOAc para proporcionar el producto deseado como un aceite incoloro. b) Ácido (2f?,3S)-3-(4-Metil-benciloxi)-2-(4'-metilsulfanil-bifenil-4-sulfonilamino)-3-tiazol-2-il-propiónico. El metiléster del ácido (2R,3S)-3-(4-metil-benciloxi)-2-(4'-metilsulfanil-bifenil-4-sulfonilamino)-3-tiazol-2-il-propiónico 2a (500 mg, 0.88 mmoles) se disuelve en agua/metanol/THF y luego se añade hidróxido de litio (1 g, exceso). La mezcla resultante se agita de la noche a la mañana a temperatura ambiente. La reacción se acidifica con 1N de HCl y el producto revienta fuera de la solución. El producto (345 mg) se obtiene como un polvo blanco.
EJEMPLO 3 Acido (2 3S)-3-Benzotriazol-2-il-3-metoxi-2-(4'-metoxi-bifenil-4- sulfonilamino)-propiónico a) Terc-butiléster del ácido 4-(Benzotiazol-2-il-hidroxi-metil)-2,2-dimetil-oxazolidin-3-carboxílico. Una solución de terc-butiléster del ácido (S)-4- formol-2,2-dimetil-oxazolidin-3-carboxílico (7.37 g, 32.1 mmoles) -erí diclorometano (150 mL) se agita a temperatura ambiente y luego se añade por gotas 2-(trimetilsilil)benzotiazol (10.0 g, 48.2 mmoles) en diclorometano (30 mL) durante 30 minutos. La mezcla resultante se agita a temperatura ambiente de la noche a la mañana. Se elimina el disolvente a presión reducida y la mezcla luego se trata con 1 N de fluoruro de tetrabutilamonio en THF (48 mL, 48 mmoles). La mezcla resultante se agita a temperatura ambiente durante 1 hora y luego se elimina el disolvente bajo presión reducida. Se añade solución de NaHC03 saturada y la mezcla resultante se extrae con EtOAc. Los extractos orgánicos se secan (Na2S?4) y luego se concentran a un aceite bajo presión reducida. El producto se purifica por cromatografía en gel de sílice utilizando 85/15 hexano/EtOAc para proveer el producto deseado como un sólido blanco. b) Terc-butiléster del ácido 4-(Benzotiazol-2-il-metoxi-metil)-2,2-dimetil-oxazolidin-3-carboxílico. El terc-butiléster del ácido 4-(benzotiazol-2-il-hidroxi-metil)-2,2-dimetil-oxazolidin-3-carboxílico 3a (3.40 g, 9.30 mmoles) en DME (75 mL) se agita a temperatura ambiente y luego se añade hidruro de sodio (60%, 0.45 g, 11.2 mmol, 1.1 equiv). La mezcla se agita durante 15 minutos a temperatura ambiente y luego se añade yoduro de metilo (1.45 g, 10.2 mmol, 1.1 equiv). la mezcla resultante se agita a temperatura ambiente de la noche a la mañana y luego la reacción se apaga mediante la adición de solución NaHC03 saturada (20 mL). La mezcla se vierte en agua y luego se extrae con cloruro de metileno. Los extractos orgánicos se secan (Na2S?4) y luego se concentran a un aceite bajo presión reducida. La purificación del aceite se logra mediante cromatografía en gel de sílice utilizando 8/2 hexano/EtOAc como el eluente para proveer el producto deseado como un aceite incoloro. c) (2S,3S)-2-Amino-3-benzotiazol-2-il-3-metoxi-propan-1-ol. El ferc-butiléster del ácido 4-(benzotiazol-2-il-metoxi-metil)-2,2-dimetil-oxazolidin- 3-carboxílico 3b (2.00 g, 5.28 mmoles) en metanol (100 mL) se agita a temperatura ambiente y luego se añade Amberlyst 15 (5 g). La mezcla heterogénea resultante se agita a temperatura ambiente durante 24 horas. La mezcla se trata con trietilamina (25 mL) y luego se agita a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla resultante se filtra a través de celite con el auxilio de metanol. Luego se elimina el disolvente para dejar el producto deseado como un aceite marrón claro. d) (2S,3S)-N-(2-Benzotiazol-2-il-1-hidroximetil-2-metoxi-etil)-4- bromo-nencenosulfonamida. El (2S,3S)-2-amino-3-benzotiazol-2-il-3-metoxi- propan-1-ol 3c (1.0 g, 4.20 mmoles) en dioxano (20 mL) y agua (20 mL) se agita a temperatura ambiente y luego se añade trietilamina (0.85 g, 8.40 mmoles) seguido por cloruro de 4-bromobencenosulfonilo (1.18 g, 4.6 mmoles). La mezcla resultante se agita a temperatura ambiente de la noche a la mañana. La reacción se diluye con 1 N de HCl y luego se extrae con cloruro de metileno. Los extractos orgánicos se secan y luego se concentran a un aceite bajo presión reducida. e) Ácido (2S,3S)-4'-Metoxi-bifenil-4-sulfónico (2-benzotiazol-2-il-1 -hidroximetil-2-metoxi-etil)-amida. La (2S,3S)-N-(2-benzotiazol-2-i!-1 -hidroximetil-2-metoxi-etil)-4-bromo-bencenosulfonamida 3d (505 mg, 1.10 mmoles) y ácido 4-metoxifenilborónico (252 mg, 1.65 mmoles) se captan en 10 mL de benceno, 1.5 mL de EtOH y 1.5 mL de agua en presencia de Pd(PPh3)4 (38 mg, 0.03 mmoles) y 225 mg de NaC03 y se lleva a reflujo durante 18 horas. La mezcla se enfría a temperatura ambiente, se vierte en agua, y se extrae con cloruro de metileno. La capa orgánica se seca sobre Na2S04, se filtra, y se evapora. El producto crudo se purifica mediante cromatografía en gel de sílice utilizando 6/4 hexano/EtOAc para producir el producto deseado como un aceite incoloro. f) Acido (2 ?,3S)-3-Benzotiazol-2-il-3-metoxi-2-(4'-metoxi-bifenil- 4-sulfonilamino)-propiónico. El ácido (2S,3S)-4'-metoxi-bifenil-4-sulfónico (2-benzotiazol-2-il-1-hidroximetil-2-metoxi-etil)-amida 3e (400 mg) en acetona (50 mL) se agita a temperatura ambiente y luego se añade lentamente el reactivo Jones (8N, 15 mL, exceso). La mezcla resultante se agita a temperatura ambiente durante 3 horas y la reacción se apaga mediante la adición de isopropanol. Se forma un precipitado verde después de agitar la mezcla durante 30 minutos. La solución luego se filtra a través de celite con el auxilio de acetona. El material filtrado se concentra a un aceite bajo presión reducida. El aceite se disuelve en metanol y luego se añade una solución etérea de diazometano. La mezcla se torna ligeramente amarilla cuando se añade exceso de diazometano. La mezcla se concentra a un sólido Amarillo claro. La purificación del sólido se logra mediante cromatografía en gel de sílice utilizando 8/2 hexano EtOAc como el eluyente para proveer el producto como un sólido blanco.
EJEMPLOS 4-36 La siguiente gráfica muestra la estructura de los compuestos que se elaboran según la descripción en los Ejemplo 4-36 que se describen más adelante: ^^«-Efa-JI^ A^á^^^-^i^tef^^^ EJEMPLO 4 Acido (2S.3R)-3-Etilsulfanil-2-(4'-fluoro-bifenil>4-sulfonilamino)-3-fenil- propiónico a) Metiléster del ácido (2S,3 ?)-2-Amino-3-etilsulfanil-3-fenil-propiónico. A una solución de metil (2R,3S)-(+)-3-fenilaziridin-2-carboxilato (302 mg, 1.70 mmol; que se prepara como se describe por by Letgers et al. en Recueil des Travaux Chimiques des Pays-Bas, 111/1 , p. 16-21 , enero de 1992) y etanotiol (0.260 mL, 3.51 mmoles) en cloruro de metileno (14 mL) bajo argón se añade trifluoruro dietileterato de boro (0.220 mL, 1.74 mmoles). Esta mezcla se agita de la noche a la mañana a temperatura ambiente. Se añade NaHC03 saturada acuosa a la reacción. Las capas se separan y la capa acuosa se extrae con cloruro de metileno adicional. Los extractos orgánicos combinados se secan sobre Na2S0 , se filtran, y se concentran bajo presión reducida. El producto crudo se purifica mediante cromatografía en columna (gel de sílice), 10-20% EtOAc/CH2CI2) para proporcionar el producto deseado como un aceite amarillo pálido. b) Metiléster del ácido (2S,3R)-3-Etilsulfanil-2-(4'-fluoro-bifenil-4-sulfonilamino)-3-fenil-propiónico. A una solución de metiléster del ácido (2S,3R)-2-amino-3-etilsulfanil-3-fenil-propiónico 4a (49 mg, 0.20 mmoles) en cloruro de metileno (2.0 mL) se añade trietilamina (0.060 mL, 0.43 mmoles) y cloruro de 4'-fluoro-4-bifenildulfonilo (66 mg, 0.24 mmoles). La mezcla se agita bajo argón de la noche a la mañana a temperatura ambiente. La reacción se diluye con cloruro de metileno y se lava con 1.0 N aq. HCl. La capa acuosa se extrae con cloruro de metileno. Las capas orgánicas combinadas se secan sobre Na2S04, se filtran, y se concentran bajo presión reducida. El producto crudo se purifica mediante cromatografía en columna (gel de sílice, 20% EtOAc/hexanos)para proporcionar el producto deseado. c) Ácido (2S,3R)-3-Etilsulfanil-2-(4'-fluoro-bifenil-4-sulfonilamino)-3-fenil-propiónico. Una mezcla de metiléster del ácido (2S,3R)-3-etilsulfanil-2-(4'-fluoro-bifenil-4-sulfonilamino)-3-fenil-propiónico 4b (28 mg, 0.059 mmoles) y yoduro de litio (105 mg, 0.785 mmoles) en piridina (3 mL) se lleva a reflujo bajo argón de la noche a la mañana. La mezcla se enfría a temperatura ambiente y se divide entre acetato de etilo y 1.0 N de HCl acuoso. La capa orgánica se seca sobre Na2S04, se filtra, y se concentra bajo presión reducida. El producto crudo se purifica mediante CLAR preparativo de fase inversa (elusión de gradiente, ácido trifluoroacético/acetonitrilo) acuoso al 0.1% para proporcionar el producto deseado como un sólido anaranjado pálido.
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EJEMPLO 5 Acido (2S.3R)-3-Etiltio-2-r(4'metoxiM .1 '-bifenin-4-il)sutfoniH-amino)-3- fenil-propiónico. 5 a) Metil (2S,3R)-3-etiltio-2-[(4-yodofenil]sulfonil]amino)-3-fenil- propanoato. A una solución de metil (2S,3R)-2-amino-3-etiltio-3-fenil- propionato 4a (248 mg, 1.04 mmoles) en cloruro de metileno se añade trietilamina (0.290 mL, 2.08 mmoles). Esta mezcla se enfría a 0°C y se trata por gotas con solución de cloruro de pipsilo (378 mg, 1.25 mmoles) en cloruro 10 de metileno (1 mL). Esta mezcla se agita bajo argón de la noche a la mañana mientras se calienta de 0°C a temperatura ambiente. La mezcla se diluye con cloruro de metileno y se lava con 1.0 N de HCl acuoso. La capa acuosa se extrae con cloruro de metileno. Los extractos orgánicos combinados se secan sobre Na2S04, se filtran, y se concentran bajo presión reducida. El producto 15 crudo se purifica mediante cromatografía en columna (gel de sílice, 15% EtOAc/hexanos) para proporcionar el producto deseado. b) Metil (2S,3R)-3-etiltio-2-[(4'-metoxi[1 ,1'-bifenil]-4- il)sulfonil]amino)-3-fenil-propionato. A una solución de metil (2S,3R)-3-etiltio-2- 20 [(4-yodofenil]sulfonilamino)-3-fenil-propanoato 5a (376 mg, 0.744 mmoles), agua (0.75 mL), tetraquis(trifenil-fosfin)paladio (0) (25 mg, 0.022 mmoles), y por último una solución de ácido 4-metoxifenilborónico (166 mg, 1.09 mmoles) en metanol (0.75 mL). Esta mezcla se lleva a reflujo bajo argón durante 24 horas. La mezclas de enfría a temperatura ambiente, se trata con 35% en peso de peróxido de hidrógeno (0.300 mL), y se agita durante 0.25 hr. La reacción se diluye con agua y se extrae son dietiléter tras veces. Los extractos combinados se secan sobre Na2S04, se filtran, y se concentran bajo presión reducida. El producto crudo se purifica mediante cromatografía en columna (gel de sílice, 15-30% EtOAc/hexanos) para proporcionar el producto deseado como un sólido amarillo pálido. c) (2S,3R)-3-Etiltio-2-[(4'-metoxi[1 ,1 '-bifenil]-4-il)sulfonil]amino)-3-fenil-propiónico. La composición del título se prepara de 5b utilizando condiciones de hidrólisis de éster análogas a la preparación del Ejemplo 4.
EJEMPLOS 6-36 Los Ejemplos 6-36 se preparan del tilo correspondiente y S2e utilizando los procedimientos que se describen apara el Ejemplo 4 o 5.
EJEMPLO 37 Acido (2S, 3R)-3-Etilsulfanil-2-[5-(4-metoxi-fenil)-tiofen-2- sulfonilamino]-3-fenil-propiónico. Este compuesto se prepara según los procedimientos que se describen para el Ejemplo 5 utilizando cloruro de 5- bromotiofenil sulfonilo en lugar de cloruro de pipsilo.
EJEMPLO 38 Acido (2S,3R)-3-Etilsulfanil-2-[4-(4-metoxi-feniletinil)- bencenosulfonilamino]-3-fenil-propiónico. Este compuesto se preparara según los procedimientos que se describen para el Ejemplo 5 utilizando ácido metoxifenilacetilenoborónico en lugar de ácido-metoxifenil-borónico.
EJEMPLO 39 Acido (2S,3R)-3-Etilsulfanil-2-[4-(4-metoxi-benzoliamino)- bencenosulfonilamino]-3-fenil-propiónico. Este compuesto se preparara según los procedimientos que se describen para el Ejemplo 5 utilizando 4- nitrobencenosulfonilo en lugar de cloruro de pipsilo, seguido por 1 ) reducción del grupo nitro por cloruro estaño (II) y 2) formación de amida con cloruro de 4-metoxibenzoilo.
EJEMPLOS 40-43 El siguiente diagrama muestra la estructura de compuestos elaborados según la descripción en los Ejemplos 40-43 que se describen más adelante: EJEMPLOS 40-43 Los Ejemplos 40-43 se preparan de metil (2S,3R)-(-)-3- fenilaziridina-2-carboxilato utilizando procedimientos que se describen para el Ejemplo 4 o 5.
EJEMPLOS 44-68 El siguiente diagrama muestra la estructura de compuestos elaborados según la descripción en los Ejemplos 44-68 que se describen más adelante: .j ^A^k^ teA^ EJEMPLO 44 Acido (2 3S)-4-Benciloxi-3-hidroxi-2-(4'-metoxi-bifenil-4-sulfonilamino)- butírico (a) 4(S)-Bencil-3-[(2S,3f?)-4-benciloxi-2-bromo-3-hidroxi-butiril]-oxazolidin-2-ona. Una solución de 4(S)-Bencil-3-[(2-bromo-acetil)- oxazolidin-2-ona (1.621 g, 5.43 mmol, preparada como se describe anteríormente (1. Am. Chem. Soc. 1986, 108, 4595) en éter (25 mL) se enfría a -78°C y se X?it rfJMti 1 ltg^~--~**^^* ** M¡¡ añade trietilamina (770 mg, 7.61 mmoles) seguido por triflato de dibutilboro (1.84 g, 5.98 mmoles). Se retira el baño de enfriamiento y la mezcla de reacción se agita durante 2.5 horas. La mezcla de reacción se enfría a -78°C, se añade benciloxiacetaldehído (898 mg, 5.98 mmoles) y, después de agitar durante 10 minutos, la mezcla se calienta hasta 0°C y se agita durante 3 horas. La mezcla de reacción se diluye con éter, se lava con 1 N de KHS0 acuoso y se eliminan los disolventes bajo vacío. El residuo se disuelve en metanol (10 mL), se enfría hasta 0°C y se añade 30% de peróxido de hidrógeno (5 mL). Se retira el baño de enfriamiento y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 2 horas. Se añade NaHC03 acuoso saturado a la mezcla de reacción. Las capas se separan y se añade cloruro de metileno a la mezcla de reacción. Las capas se separan y la capa acuosa se extrae con cloruro de metileno adicional. Los extractos orgánicos combinados se secan sobre Na2S04, se filtran, y se concentran bajo presión reducida. El producto crudo se purifica mediante cromatografía en columna (gel de sílice, 1% MeOH/CH2Cl2) para proporcionar el producto deseado como un aceite amarillo claro. (b) 4(S)-3-[(2R,3S)-2-Azido-4-benciloxi-3-hidroxi-butiril]-4-benciloxazolidin-2-ona. A una solución de 4(S)-bencil-3-[(2S,3R)-4-benciloxi-2-bromo-3-hidroxi-butiril]-oxazolidin-2-ona (969 mg, 2.16 mmoles) en dimetilformamida (9.0 mL) se añade azida de sodio (211 mg, 3.25 mmoles) y la mezcla de reacción se agita a 35°C durante 4 horas. La mezcla se diluye con acetato de etilo y se lava varías veces con agua, solución salina y se seca sobre Na2S04. Filtración y eliminación de disolventes bajo vacío proporciona 4(S)-3-[(2 , 3R)-2-azido-4-benciloxi-3-hidroxi-butiril)]-4-bencil-oxazolidin-2-ona como un aceite. (c) Ácido (2R,3S)-2-Azido-4-benciloxi-3-hidroxi-butírico. A una solución de 4(S)-3-[(2 ?,3S)-2-azido-4-benciloxi-3-hidroxi-butiril]-4-benciloxazolidin-2-ona (500 mg, 1.2 mmoles) en dioxano-agua (3.50 mL, 6:1 , v/v) enfriado a 0°C se añade una solución de hidrato de hidróxido de litio (113 mg, 2.7 mmoles) en agua (1.5 mL) y mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 2 horas. Se añade una solución de 1N de cloruro de hidrógeno (4 mL) y se eliminan los disolventes bajo preseión reducida. El residuo se disuelve en cloruro de metileno y la fase orgánica se lava con agua, solución salina y se seca sobre Na2S04. Filtración y eliminación de disolventes bajo vacío proporciona ácido (2R, 3S)-2-azido-4-benciloxi-3-hidroxi-butírico como un aceite espeso. (d) Ácido (2R, 3S)-4-Benciloxi-3-hidroxi-2-(4'-metoxi-befenil-4-sulfonamino)-butírico. A una solución de ácido (2R, 3S)-2-azido-4-benciloxi-3-hidroxi-butírico (50 mg) en metanol (1 mL) se alade cloruro de estaño (II) (60 mg) y mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 2 horas. Se eliminan los volátiles en dioxano-agua (1.6 mL, 1 :1 , v/v). A la mezcla se añade trietilamina (0.1 mL) y cloruro de (4'-metoxi[1 ,1'-bifenil]-4-il)sulfonilo ^.aá^^^-Ai^s^-a^A^ (110 mg) y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 10 horas. Se eliminan los volátiles bajo vacío y el residuo se trata con metanol (3 mL) y ácido acético (1 mL). El precipitado se filtra fuera, el filtrado se concentra y un producto crudo se purifica utilizando RF CLAR para proporcionar ácido (2R, 3R)-4-benciloxi-3-hidroxi-2-(4'-metoxi-befenil-4-sulfonilamino)-butírico como un sólido cristalino y blanco.
Ejemplos 45-68 Los Ejemplos 45-68 se prepararan utilizando un aldehido correspondiente y S3a siguiendo el procedimiento que se describe para el Ejemplo 44.
IX. Ejemplos - Composiciones v Métodos de Uso Los compuestos de la invención son útiles para preparar composiciones para el tratamiento de enfermedades asociadas con la actividad no deseada de las metaloproteasas. Los siguientes ejemplos de composición y método no limitan la invención, pero proveen dirección al técnico con experiencia para preparar y usar los compuestos, composiciones y métodos de la invención. En cada caso, otros compuestos dentro de la invención se pueden sustituir por el compuesto de ejemplo que se muestra más adelante para proveer resultados substancialmente similares. El técnico con experiencia apreciará que los ejemplos proveen orientación y se pueden variar basado en la condición que está siendo tratada y el paciente. Se utilizan las siguientes abreviaturas: EDTA: ácido etilendiaminotetraacético SDA: alcohol sintéticamente desnaturalizado USP: United States Pharmacopoeia EJEMPLO A Una composición de tableta para la administración oral, según la presente invención, se fabrica que comprende: Cantidad La composición del Ejemplo 1 15 mg Lactosa 120 mg Almidón de Maíz 70 mg Talco 4 mg Estearato de Maonesio 1 mo Un sujeto humano femenino que pesa 60 kg (132 Ib) que padece de artritis reumatoide, se trata mediante un método de ésta invención. Específicamente, durante 2 años, se le administra al sujeto antes mencionado un régimen de tres tabletas por día.
Al final del período de tratamiento, se examina el paciente y se encuentra que tiene inflamación reducida y movilidad mejorada sin dolor concomitante.
EJEMPLO B Una cápsula para la administración oral, según la presente invención, se fabrica que comprende: Componente Cantidad (% en peso) Compuesto del Ejemplo 1 15% Polietilenglicol 85% Un sujeto humano masculino que pesa 90 kg (198 Ib) que padece de osteoartritis reumatoide, se trata mediante un método de ésta invención. Específicamente, durante 5 años, se le administra al sujeto antes mencionado la cápsula entes mencionada que contiene 70 mg del Ejemplo 4 diariamente. Al final del período de tratamiento, se examina el paciente por vía de rayos X, artroscopia y/o Imagen de Resonancia Magnética ortoscópica y se encuentra que ya no ha progresado la erosión/fibrilación del cartílago articular.
EJEMPLO C Una composición de base salina para administración local, según la presente invención, se fabrica que comprende: Componente Cantidad (% en peso) Compuesto del Ejemplo 7 5% Alcohol polivinílico 15% Salina 80% Un paciente que tiene una profunda abrasión de la cornea aplica una gota a cada ojo dos veces al día. Se acelera la curación, sin secuelas visuales.
EJEMPLO D Una composición tópica para administración local, según la presente invención, se fabrica que comprende: Componente Composición (% en peso/volumen) Compuesto del Ejemplo 9 0.20 Cloruro de benzalconio 0.02 Timerosal 0.002 d-Sorbitol 5.00 Glicina 0.35 Aromáticos 0.075 Agua purificada C.S. Total = 100.00 Un paciente que padece de quemaduras químicas aplica la composición en cada cambio de vendaje (b.i.d.). Se reduce substancialmente la formación de cicatriz.
EJEMPLO E Una composición aerosol para inhalar, según la presente invención, se fabrica que comprende: Componente Composición (% en peso/volumen) Compuesto del Ejemplo 13 5.0 Alcohol Ácido ascórbico Mentol Sacarina sódica Agente propulsor (F12, F114) c.s. Total = 100.00 Una persona que padece de asma rocía 0.01 mL por vía de un accionador de bomba a dentro de la boca mientras inhala. Se reducen los síntomas de asma.
^. I^^s^..,^^....^ EJEMPLO F Una composición tópica oftálmica, según la presente invención, se fabrica que comprende: Componente Composición (% en peso/volumen) Compuesto del Ejemplo 16 0.10 Cloruro de benzalconio 0.01 EDTA 0.05 Hidroxietilcelulosa (NATRASOL 0.50 M™) Metabisulfito sódico 0.10 Cloruro de sodio (0.9%) c.s. Total = 100.00 Un sujeto humano masculino que pesa 90 kg (198 Ib) que padece de ulceraciones de la cornea, se trata mediante un método de ésta invención. Específicamente, durante 2 meses, se administra una solución salina que contiene 10 mg del compuesto del Ejemplo 16 al ojo afectado del sujeto antes mencionado dos veces diarias.
EJEMPLO G Una composición para administración parenteral se realiza que comprende: 5 Componente Composición Compuesto del Ejemplo 12 Portador 100 mg/mL Portador Tapón de citrato sódico con (porcentaje en peso del portador) 10 Lecitina 0.48% Carximetilcelulosa 0.53 Povidona 0.50 Metilparabeno 0.11 Propilparabeno 0.011 15 Los ingredientes antes mencionados se mezclas, formando una suspensión. Aproximadamente 2.0 ml de la suspensión se administra, por vía de inyección, a un sujeto humano con un tumor premetástasico. El sitio de la inyección está yuxtapuesto al tumor. Esta dosificación se repite dos veces 20 diarias, durante aproximadamente 30 días. Después de 30 días, subsisten los síntomas de la enfermedad, la dosificación se reduce gradualmente para mantener el paciente.
, J £ - -i ¿i^ - *^.?jMí~ftk^*¿la»kt¿? ~¿ *ááíM EJEMPLO H Se prepara una composición de enjuague bucal: Componente (% peso/volumen) Compuesto del Ejemplo 14 3.00 Alcohol SDA 40 8.00 Sabor 0.08 Emulsionante 0.08 Fluoro Sódico 0.05 Glicerina 10.00 Edulcorante 0.02 Ácido benzoico 0.05 Hidróxido sódico 0.20 Colorante 0.40 Agua balance a 100% Un paciente con enfermedad de las encías utiliza 1 mL del enjuague bucal tres veces al día para evitar degeneración bucal adicional.
EJEMPLO I Se prepara una composición de pastilla: Componente (% peso/volumen) Compuesto del Ejemplo 35 0.01 Sorbitol 17.50 Manitol 17.50 Almidón 13.60 Edulcorante 1.20 Sabor 11.70 Colorante 0.10 Jarabe de Maíz balance a 100% Un paciente utiliza una pastilla para evitar el aflojamiento de un implante en los maxilares.
Se prepara una composición de mascar, que comprende lo siguiente: EJEMPLO J Se prepara una composición de enjuague bucal: Componente (% peso/volumen) Compuesto del Ejemplo 55 0.03 Cristales de Sorbitol 38.44 Base de goma Paloja-T* 20.00 Sorbitol (solución acuosa al 70%) 22.00 Manitol 10.00 Glicerina 7.56 Sabor 1.00 Un paciente mastica la goma para evitar el aflojamiento de la dentadura postiza. ¿&á¿^ ^^j« ^j EJEMPLO K Componente (% peso/volumen) Compuesto del Ejemplo 28 4.0 Agua USP 54.656 Metilparabeno 0.05 Propilparabeno 0.01 Goma Xantano 0.12 Goma Guar 0.09 Carbonato Calcico 12.38 Agente antiespuma 1.27 Sucrosa 15.0 Sorbitol 11.0 Glicerina 5.0 Alcohol Bencílico 0.2 Ácido Cítrico 0.15 Agente Refrescante 0.00888 Sabor 0.0654 Colorante 0.0014 La composición se prepara primero mezclando 80 kg de glicerina y todo el alcohol bencílico y calentado a 65°C, luego se añade lentamente y se mezcla junto con metilparabeno, propilparabeno, agua, goma xantano, y LiU-» ?»*u-^M^^^**± ^ goma guar. Se mezclan estos ingredientes durante 12 horas aproximadamente con una mezcladora en línea Silverson. Luego se añade lentamente los siguientes ingredientes en el siguiente orden: el resto de la glicerina, sorbitol, agentes antiespuma C, carbonato de calcio, ácido cítrico, u sacarosa. Se combinan por separado los sabores y refrescantes y luego se añaden lentamente los otros ingredientes. Se mezcla durante 4 minutos aproximadamente. El paciente ingiere la formulación para evitar una exacerbación de la colitis.
EJEMPLO L Un sujeto humano femenino obeso, que se ha determinado que está propenso a la osteoartritis, se administra la cápsula que se describe en el Ejemplo B para evitar los síntomas de la osteoartritis. Específicamente, se administra una cápsula diaria al sujeto. El paciente es examinado por vía de rayos X, artroscopia, y/o Imagen de Resonancia Magnética, y se encuentra que no tiene avance significativo de erosión/fibrilación del cartílago auricular.
EJEMPLO M Un sujeto humano masculino que pesa 90 kg (198 Ibs.), que padece una lesión deportiva, se administra la cápsula que se describe en el aAÉ» _¡t? Ejemplo B para evitar los síntomas de la osteoartritis. Específicamente, se administra una cápsula diaria al sujeto. El paciente es examinado por vía de rayos X, artroscopia, y/o Imagen de Resonancia Magnética, y se encuentra que no tiene avance significativo de erosión/fibrilación del cartílago auricular. Todas las referencias que se describen en la presente invención se incorporan en la presente invención como referencia. Aun cuando realizaciones particulares de la presente invención han sido descritas, será obvio para aquellas personas con experiencia en la técnica que distintos cambios y modificaciones de la presente invención se pueden realizar sin alejarse del espíritu y alcance de la invención. Es el propósito cubrir, en las reivindicaciones anexas, todas aquellas modificaciones que están dentro del alcance de esta invención.

Claims (13)

NOVEDAD DE LA INVENCIÓN REIVINDICACIONES
1. Un compuesto que tiene una estructura según la Fórmula (I) en donde: (A) R1 se selecciona de -OH y -NHOH; (B) R2 se selecciona de hidrógeno, hidroxilo, alcoxi, alquilo, alquenilo, alquinilo, heteroalquilo, haloalquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, y halógeno; (C) R3 se selecciona de hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, heteroalquilo, haloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, cicloalquilo, y heterocicloalquilo; (D) R4 es -(CR7R7 )/rX-(CR8R8')rE-A donde: (1) k es de 0 a 4 aproximadamente; (2) / es de 0 a 4; (3) cada una de R7, R7 , R8, y R8 , cuando está presente, independientemente se selecciona de hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroalquilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, halógeno, y haloalquilo; (4) X se selecciona de -O-, -S-, -S(O)-, -S(02)-, -N(R9)-, -N(COR9)-, -N(C02R9)-, N(CONR9R9')-, y -N(S02R9)-, donde (i) cada R9 y R9', cuando están presentes, independientemente se seleccionan de hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, heteroalquilo, haloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, cicloalquilo, y heterocicloalquilo, o (ii) R9 y R9', juntos con el átomo de nitrógeno al que están enlazados, se unen para formar un anillo heterocíclico opcionalmente sustituido que contiene de 5 a 8 átomos de los cuales de 1 a 3 son heteroátomos; (5) E se selecciona de un enlace covalente, -O-, -S-, -S(O)-, -S(02)-, -N(R10)-, -N(COR10)-, -N(C02R10)-, N(CONR10R10')-, y -N(S02R10)-, donde (i) cada R10 y R10', cuando están presentes, independientemente se seleccionan de hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, heteroalquilo, haloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, cicloalquilo, y heterocicloalquilo, o (ii) R10 y R10', juntos con el átomo de nitrógeno al que están enlazados, se unen para formar un anillo heterocíclico opcionalmente sustituido que contiene de 5 a 8 átomos de los cuales de 1 a 3 son heteroátomos; a condición que cuando 1=0, E es un enlace covalente; y (6) (a) A se selecciona de hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, heteroalquilo, haloalquilo, arílo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, cicloalquilo, y heterocicloalquilo; o (b) A, junto con R7, R7 , R8, R8 , R9, R9, R10, o R10 , se unen para formar un anillo heterocíclico opcionalmente sustituido que contiene de 5 a 8 átomos en anillo de los cuales de 1 a 3 son heteroátomos; donde: (E) R5 se selecciona de hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, heteroalquilo, haloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, cicloalquilo, y heterocicloalquilo; (F) R6 se selecciona de alquilo, alquenilo, alquinilo, heteroalquilo, haloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, e hidroxilo; siempre y cuando k>0, R6 es -OH- y cuando k=0, R6 no es -OH; (G) G se selecciona de -S-, -O-, -N(R11)-, -C(R11)=C(R11')-, N=C(R11)-, y -N=N-, donde cada R11 y R11', cuando están presentes, independientemente se seleccionan de hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, heteroalquilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, y heterocicloalquilo; (H) Z se selecciona de: (1) cicloalquilo y heterocicloalquilo; (2) L-(CR12R12')a-R13 donde: (a) a es de 0 a 4 aproximadamente; (b) L se selecciona de -C=C-, -CH=CH-, -N=N-, -O-, -S- y -SO2-; (c) cada R12 y R12 , cuando están presentes, independientemente se selecciona de hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroalquilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, halógeno, haloalquilo, hidroxi, y alcoxi; (d) R13 se selecciona de hidrógeno, arilo, heteroarilo, alquilo, alquenilo, alquinilo, heteroalquilo, haloalquilo, heterocicloalquilo y cicloalquilo; y en caso de que L es -C=C- o -CH=CH-, entonces R13 también se puede seleccionar de -CON(R14R14 ) donde (i) R14 y R14 independientemente se selecciona de hidrógeno, alquilo alquenilo, alquinilo, haloalquilo, heteroalquilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, y heterocicloalquilo, o (ii) R14 y R14 , junto con el átomo de nitrógeno al que están enlazados, se unen para formar un anillo heterocíclico opcionalmente sustituido que contiene de 5 a 8 átomos en anillo de los cuales de 1 a 3 son heteroátomos; (e) -NR15R15' donde: (a) R15 y R15' cada uno independientemente se selecciona de hidrógeno, alquilo alquenilo, alquinilo, heteroalquilo, haloalquilo, heteroarilo, cicloalquilo, heteroalquilo, y -C(0)-Q-(CR 6R16')/,-R17 donde (i) b es de 0 a 4 aproximadamente; (ii) Q se selecciona de un enlace covalente y -N(R18)-; y (iii) cada R16 y R16 , cuando f^ --* É É^ggü ÉÉJ? ¿¿á& están presentes, se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo alquenilo, alquinilo, arilo, heteroalquilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, halógeno, haloalquilo, hidroxi, y alcoxi; cada R17 y R18 independientemente se seleccionan de hidrógeno, alquilo alquenilo, alquinilo, heteroalquilo, haloalquilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, y heterocicloalquilo, o R17 y R18, juntos con los átomos a los que están enlazados, se unen para formar un anillo heterocíclico opcionalmente sustituido que contiene de 5 a 8 átomos en anillo de los cuales de 1 a 2 son heteroátomos; o R15 y R18, junto con los átomos de nitrógeno a los que están enlazados, se unen para formar un anillo heterocíclico opcionalmente sustituido que contiene de 5 a 8 átomos de carbono de los cuales de 2 a 3 son heteroátomos; o (b) R15 y R15 junto con el átomo de nitrógeno al que están enlazados, se unen para formar un anillo heterocíclico opcionalmente sustituido que contiene de 5 a 8 átomos en anillo de los cuales 1 a 3 son heteroátomos; y (4) . donde: (a) E' y M' independientemente se seleccionan ue -op- y -IM-, (b) L' se selecciona de -S-, -O-, -NR20)-, -C(R20)=C(R20')-, -N=C(R20)- y -N=N-, donde cada R20 y R20 , cuando están presentes, independientemente se seleccionan de hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, heteroalquilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, y heterocicloalquilo; (c) c es de 0 a 4 aproximadamente; (d) cada R19 y R19, cuando están presentes, independientemente se selecciona de hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroalquilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, halógeno, haloalquilo, hidroxi, y alcoxi; (e) A' se selecciona de un enlace covalente, -O-, -SO<r, -C(O)-, -C(0)N(R21)-, -N(R21)-, y -N(R21)C(0)-; donde d es de 0 a 2 y R21 se selecciona de hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroalquilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, y haloalquilo; y (f) G' es -(CR22R22')e-R23 donde e es de 0 a 4 aproximadamente; cada R22 y R22, cuando están presentes, independientemente se seleccionan de hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroalquilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, halógeno, haloalquilo, hidroxi, alcoxi, y ariloxi; y R23 se selecciona de hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, halógeno, heteroalquilo, haloalquilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, y heterocicloalquilo; o R21 y R23 junto con los átomos a los que están enlazados, se unen para formar un anillo heterocíclico opcionalmente sustituido que contiene de 5 a 8 átomos de los cuales de 1 a 3 son heteroátomos; o R20 y R23, junto con los átomos a los que están enlazados, se unen para formar un anillo heterocíclico opcionalmente sustituido que contiene de 5 a 8 átomos de los cuales de 1 a 3 son heteroátomos; o un isómero óptico, diastereómero o enantiómero de la Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable, o amida biohidrolizable, éster, o imida de estos.
2. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado además porque R1 es -OH y R2, R3 y R5 independientemente se seleccionan de hidrógeno, alquilo inferior, arilalquilo, y heteroarilalquilo.
3. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 o la reivindicación 2, caracterizado además porque k = 0; R6 es arilo o alquilo inferior; X se selecciona de O, S, -N(S02R10)-, -N(COR10)- y -N(C02R10)-, donde R10 es alquilo inferior o arilo (preferiblemente X es -S-); / = 0, 1 o 2; E se selecciona de un enlace covalente, -O- y -S-; A se selecciona de alquilo inferior, arilo, y heteroarilo.
4. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 o la reivindicación 2, caracterizado además porque k = 1 , 2 o 3; R6 es -OH; X se selecciona de O, S, -N(S02R9)-, -N(COR9)-, donde R9 es alquilo inferior o arilo (X preferiblemente es -O- o -S-); / = 0, 1 o 2; E se selecciona de un enlace covalente, -O- y -S-, N(COR10)-, N(C02R10)-, -N(CONR10R10')-, y -N(S02R10)-; y A se selecciona de alquilo inferior, arilo, y heteroarilo.
5. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-4, caracterizado además porque E se selecciona de un enlace covalente, -O- y -S-.
6. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 -5, caracterizado además porque G se selecciona de -S- y -CH=CH- y Z se selecciona y
7. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-6, caracterizado además porque Z es -L-(CR12R12)aR13 donde L se selecciona de -C=C-, -C=C- y -N=N-; a es 0; y R13 se selecciona de arilo, heteroarilo, heterocicloalquilo y cicloalquilo.
8. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-7, caracterizado además porque Z es -NR15R15 donde R15 es hidrógeno y R15' es -C(0)-Q-(CR16R1fVR17 donde Q es un enlace covalente y b es 0 y R17 se selecciona de arilo, heteroarilo, cicloalquilo, y heterocicloalquilo.
9. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-8, caracterizado además porque Z es y M' son ambos -CH; c es 0; L' es
10. Un compuesto que se selecciona del grupo que consiste de: ácido (2R, 3S)-2-(4'-Metoxi-bifenil-4-sulfonilamino)-3-(4-metil-benciloxi)-3- tiazol-2-il-propiónico, ácido (2R, 3S)-2-(4'-Metilsulfanil-bencil-4-sulfonilamino)- 3-(4-metil-benciloxi)-3-tiazol-2-il-propiónico, ácido (2/?,3S)-3-Benzotiazol-2-il-3- metoxi-2-(4'-metoxi-bifenil-4-sulfonilamino)-propiónico, ácido (2S,3R)-3- Etilsulfanil-2-(4'-fluoro-bifenil-4-sulfonilamino)-fenil-propiónico, ácido (2S.3R)- 3-Etilsulfanil-2-(4'-metoxi-bifenil-4-sulfonilamino)-fenil-propiónico, ácido (2S,3R)-2-(4'-Metoxi-bifenil-4-sulfonilamino)-3-metilsulfanil-3-fenil-propiónico, ácido (2S,3 ?)-2-(4'-Metoxi-bifenil-4-sulfonilamino)-3-fenil-3-fenilsulfanil- propiónico, ácido (2S,3 )-2-(4'-Bromo-bifenil-4-sulfonilamino)-3-fenil-3-(piridin- 3-ilsulfanil)-propiónico, ácido (2S,3R)-2-(4'-Bromo-bifenil-4-sulfonilamino)-3- fenil-3-(pirimidin-2-ilsulfanil)-propiónico, ácido (2S,3f?)-3-(4-Fluoro- fenilsulfanil)-2-(4'-metoxi-bifenil-4-sulfonilamino)-3-fenil-propiónico, ácido (2S,3/l?)-2-(4'-metoxi-bifenil)-3-fenil-3-(t¡azol-2-ilsulfanil)-propiónico, ácido (2S,3R)-2-(4'-metoxi-bifenil)-3-fenil-3-(tiazol-2-ilsulfanil)-propiónico, ácido (2S,3R)-2-(4'-metoxi-bifenil)-3-(1-metil-imidazol-2-ilsulfanil)-3-fenil-propiónicoI ácido (2S,3R)-2-(4'-cloro-bifenil)-3-(oxazol-2-ilsulfanil)-3-fenil-propiónico, ácido (2S,3f?)-2-(4'-metilsulfanil-bifenil)-3-(1 -metil-1 H-[1 ,2,4]trizol-3-ilsulfanil)-3-fenil- propiónico, ácido (2S,3R)-2-(4'-metoxi-bifenil)-3-(1-meti?-[1 ,2,4]trizol-3- ilsulfanil)-3-fenil-propiónico, ácido (2S,3f?)-2-[bencil-(4'-metoxi-bifenil)-4- sulfonil)-amino]-3-fenilsulfanil-propiónico, ácido (2S,3R)-3-bencilsulfanil-2- (bifenil-4-sulfonilamino)-3-fenil-propiónico, ácido (2S,3R)-3-bencilsulfanil-2-(4'- metoxi-bifenil-4-sulfonilamino)-3-fenil-propiónico, ácido (2S,3fi)-2-(bifenil-4- sulfanilamino)-3-feniletilsulfanil-3-fenil-propiónico, ácido (2S,3R)-2-(4-metil- bencilsulfanil)-2-(4'-triflulorometil-4-sulfonilamino)- 3-fenil-propiónico; ácido (2S,3R)-2-(4-metoxi-bencilsulfanil)-2-(4'-metil-bifenil-4-sulfonilamino)- 3-fenil- propiónico; ácido (2S,3R)-2-(4-fluoro-bencilsulfanil)-2-(4'-metoxi-bifenil-4- sulfonilamino)- 3-fenil-propiónico; ácido (2S,3R)-2-(4-difluoro-bencilsulfanil)-2- (4'-metoxi-bifenil-4-sulfonilamino)- 3-fenil-propiónico; ácido (2S, 3R)-2-(4'- metilsulfanil-bifenil-4-sulfonilamino)-3-fenil-3-(piridin-4-ilmetilsulfanil)- propiónico; ácido (2S, 3R)-2-(4'-metoxi-bifen¡l-4-sulfonil)-3-fenil-3-(piridin-3- ilmetilsulfanil)-propiónico; ácido (2S, 3R)-2-(4'-metoxi-bifenil-4-sulfonilamino)- 3-fenil-3-(piridin-3-ilmetilsulfanil)-propiónico; ácido (2S, 3R)-2-(4'-metoxi- bifenil-4-sulfonilamino)-3-(5-metil-oxazol-2-ilmetilsulfanil)-3-fenil-propiónico; ácido (2S,3R)-3-(benzotiazol-2-ilsulfanil)-2-(4'-metoxi-bifenil-4-sulfonilamino)- 3-fenil-propiónico; ácido (2S,3R)-(2-ter-butoxicarbonilamino-etilsulfanil)-2-(4'- metoxi-bifenil-4-sulfonilamino)-3-fenil-propiónico; ácido (2S,3R)-3-(2- acetilamoinoetilsulfanil)-2-(4'-metoxi-bifenil-4-sulfonilamino)-3-fenil-propiónico; ácido (2S,3R)-3-[2-(metansulfonil-piridin-3-il-amino)-etilsulfanil]-2-(4'-metoxi-bifenil-4-sulfonilamino)-3-fenil-propiónico; ácido (2S,3R)-2-((4'-bromo-bifenil-4-sulfonilamino)-3-[2-(metansulfon¡l-piridin-3-il-amino)-etilsulfanil]-3-fenil-propiónico; ácido (2S,3R)-3-(2-benciloxi-etilsulfanil)-2-(4'-metoxi-bifenil-4-sulfonilamino)-3-fenil-propiónico; ácido (2S,3R)-2-(4'-bromo-bifenil-4-sulfonilamino)-3-(2-fenoxi-etilsulfanil)-3-fenil-propiónico; ácido (2S,3R)-2-(4'-metoxi-bifenil-4-sulfonilamino)-3-(2-fenoxi-etilsulfanil)-3-fenil-propiónico; ácido (2S,3R)-3-[2-(4-fluoro-fenoxi)-etilsulfanil]-3-fenil-2-(4'-trifluorometil-bifenil-4-sulfonilamino)-propiónico, ácido (2S,3R)-3-etilsulfanil-2-[5-(4-metoxi-fenil)-tiofeno-2-sulfonilamino]-3-fenil-propiónico; ácido (2S,3R)-3-etilsulfanil-2-[4-(4-metoxi-feniletinil)-bencensulfonilamino]-3-fenil-propiónico; ácido (2S,3R)-3-etilsulfanil-2-[4-(4-metoxi-benzoilamino)-bencensulfonilamino]-3-fenil-propiónico; ácido (2R,3S)-2-(4'-metoxi-bifenil-4-sulfonilamino)-3-metilsulfanil-3-fenil-propiónico; ácido (2R,3S)-3-etilsulfanil-2-(4'-metoxi-bifenil-4-sulfonilamino)-3-fenil-propiónico; ácido (2R,3S)-2-(4'-metoxi-bifenil-4-sulfonilamino)-3-fenil-3-fenilsulfanil-propiónico; ácido (2R,3S)-3-bencilsulfanil-2-(4'-metoxi-bifenil-4-sulfonilamino)-3-fenil-propiónico; ácido ((2R,3S)-4-benciloxi-3-hidroxi-2-(4'-metoxi-bifenil-4-sulfonilamino)-butírico; ácido (2R.3S)-3-hidroxi-2-(4'-metoxi-bifenil-4-sulfonilamino)-4-fenoxi-butírico; ácido (2R.3S)-4-benciloxi-2-(bifenil-4-sulfonilaino)-3-hidroxi-butírico; ácido (2R,3R)-3-hidroxi-2-(4'-metoxi-bifenil-4-sulfonilamino)-5-fenoxi-pentanoico; ácido (2R,3R)-3-hidroxi-2-(4'-metoxi-bifenil-4-sulfonilamino)-5-(piridin-3-iloxi)-pentanoico; ácido (2R,3S)-3-hidroxi-2-(4'-metoxi- tfenil-4-sulfonilamino)-4-(tiazol-2-ilsulfanil)-butírico; ácido (2R,3S)-4-(4-fluoro-bencilsulfanil)-3-hidroxi-2-(4'-metox¡-bifenil-4-sulfonilamino)-butírico; ácido (2R,3S)-3-(hidroxi-2-(4'-metoxi-bifenil-4-sulfoniiamino)-4-(1 -metil-1 H-imidazol-2-ilsulfanil)-butírico; ácido (2R,3S)-3-(hidroxi-2-(4'-metoxi-bifenil-4-sulfonilamino)-6-(1 -metil-1 H-imidazol-2-ilsulfanil)-hexanóico; ácido (2R,3S)-3-(hidroxi-2-(4'-metoxi-bifenil-4-sulfonilamino)-4-(1 -metil-1 H-imidazol-2-iloxi)butírico; ácido (2R,3R)-3-hidroxi-2-(4'-metoxi-bifenil-4-sulfonilamino)-5-(1 -metil-1 H-[1 ,2,4]-triazol-3-ilsulfanil)-pentanóico; ácido (2R,3S)-4-(benzooxazol-2-ilsulfanil)-3-hidroxi-2-(4'-metoxi-bifenil-4-sulfonilamino)-butírico; (2R,3R)-5-(benzooxazol-2-ilsulfanil)-3-hidroxi-2-(4'-metoxi-bifenil-4-sulfonilamino)-pentanoico; ácido (2R,3R)-3-hidroxi-2-(4'-metoxi-bifenil-4-sulfonilamino)-6-fenoxi-hexanóico; (2R,3S)-4-(3,3-dimetil-butoxi)-3-hidroxi-2-(4'-metoxi-bifenil-4-sulfonilamino)-butírico; ácido (2R,3S)-3-hidroxi-2-(4'-metoxi-bifenil-4-sulfonilamino)-4-(3-metil-butoxi)-butírico; ácido (2R,3S)-3-hidroxi-4-(2-isopropoxi-etoxi)-2-(4'-metoxi-bifenil-4-sulfonilamino)-butírico; ácido (2R,3S)-3-hidroxi-4-(2-isopropoxi-etoxi)-2-(4'-metilsulfanil-bifenil-4-sulfonilamino)-butírico; ácido (2R,3R)-5-ter-butoxicarbonilamino-3-hidroxi-2-(4'-metoxi-bifenil-4-sulfonilamino)-pentanóico; ácido (2R,3R)-6-ter-butoxicarbonilamino-3-hidroxi-2-(4'-metoxi-bifenil-4-sulfonilamino)-hexanóico; ácido (2R,3R)-5-ter-butoxicarbonilamino-3-hidroxi-2-(4-metoxi-bencensulfonilamino)-pentanóico; ácido (2R,3R)-2-(4-butoxi-bencensulfonilamino)-5-ter-butoxicarbonilamino-3-hidroxi-pentanóico; ácido (2R,3R)-3-hidroxi-4-(metansulfonil-fenil-amino)-2-(4'-metoxi-bifenil-4- sulfonilamino)-pentanóico, y ácido (2R,3R)-4-(2-ter-butoxicarbonilamino-etoxi)-3-hidroxi-2-(4'-metoxi-bifenil-4-sulfonilamino)-butírico.
11. Una composición farmacéutica caracterizada porque comprende: (a) una cantidad segura y efectiva de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-10; y (b) un vehículo farmacéuticamente aceptable.
12. El uso de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-10 para preparar un medicamento para tratar un trastorno modulado por metaloproteasas, en donde el trastorno se selecciona del grupo que consiste de artritis, cáncer, trastornos cardiovasculares, trastornos de la piel, trastornos oculares, inflamación y enfermedad gomosa.
13. El uso como se reclama en la reivindicación 12, en donde el trastorno es (i) artritis, y se elige del grupo que consiste de osteoartritis y artritis reumatoide; (ii) cáncer, y el tratamiento evita o disminuye el crecimiento tumoral y metástasis; o (iii) un trastorno cardiovascular elegido del grupo que consiste de cardiomiopatía dilatada, falla cardiaca congestiva, aterosclerosis, ruptura de placa, daño de reperfusión, isquemia, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, restenosis angioplastía y aneurisma aórtico.
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