MXPA01000128A - Parche topico con antirreumaticos no esteroides con grupo acido. - Google Patents

Abstract

Un parche topico con antirreumatico no esteroide como principio activo, constituido por una capa posterior inerte al principio activo, una capa-matriz autoadhesiva, que contiene principio activo, a base de un adhesivo de poliacrilato y una lamina protectora, que se quita antes de usar, que se caracteriza por el hecho de que: a) El antirreumatico no esteroide dispone de un grupo carboxilo libre, b) La matriz del parche que contiene principio activo esta constituida por un adhesivo de poliacrilato, que dispone de grupos carboxilo libres, reticulado con iones metalicos polivalentes y carece de grupos hidroxilo, c) La matriz contiene un acido graso como plastificante y acelerador de permeacion y d) La capa posterior esta constituida por un material por lo menos elastico en un sentido.

Description

PARCHE TÓPICO CON ANTIRREUMA.TICOS NO ESTEROIDES CON GRUPO ACIDO Un grupo importante de los denominados antirreumáticos no esteroides son los principios activos, que se deben considerar como derivados del ácido acético y del ácido propiónico.

Son representantes de los derivados del ácido acético, sin pretender dar una relación completa, los siguientes: Indomethacin, Acemetacín, Tolmetín, Diclofenac y Lonazolac; Son representantes de los derivados del ácido propiónico (Profenos) Ibuprofen, Flurbiprofen, Fenoprofen, Cetoprofen, Naproxen y Tiaprofen.

El grupo carboxílico libre es de importancia para la acción de esta clase de sustancias, ya que produce un enriquecimiento de los principios activos en los tejidos inflamables con un pH reducido.

Para la administración per oral muchas veces no se utilizan, debido a su mejor solubilidad en medios acuosos, los ácidos libres sino las sales. Para la administración tópica, los ácidos libres resultan más adecuados, ya que las sustancias eléctricamente neutras penetran mejor en el Stratum Corneum de la piel humana que las sales cargadas eléctricamente .

En todas las sustancias antes citadas, se describe como efecto secundario la aparición de dolores de estómago y hemorragias en el sector gastro- intestinal . Por consiguiente, en el caso de molestias locales, no conviene administrar estas sustancias de forma sistémica sino localmente.

Los trastornos mencionados son por ejemplo afecciones infamatorias-reumáticas de las articulaciones y de la columna vertebral, hinchazón e inflamación de las partes blandas cerca de las articulaciones, rigidez del hombro, dolores lumbares, lumbago, así como heridas como consecuencia de la práctica de deportes y accidentes. 10 Para la administración local, pueden utilizarse geles, pomadas o sistemas de parches autoadhesivos . Los sistemas de parches autoadhesivos presentan, frente a las pomadas y los geles, la ventaja de que la ropa no se contamina 15 y los parches se tienen que aplicar, según las dimensiones, solamente cada 1-2 días.

Los parches para la aplicación tópica en un lugar determinado están constituidos por lo general por una capa 20 matriz autoadhesiva, que contiene principio activo, una capa posterior, generalmente textil y una capa de protección para la matriz, que se quita antes de la utilización.

Debido a que la acción tópica sólo se ejerce en el 25 lugar de aplicación, estos parches tienen un tamaño comprendido entre 70 cm2 aproximadamente y 250 cm2. Esto significa que las propiedades físicas de la capa posterior desempeñan una función importante en las propiedades de soporte del parche. Especialmente cuando se aplica en la zona 30 de la articulación, se comprueba que la capa posterior debe ser por lo menos elástica en un sentido, para poder adherirse szs&uám Éé de forma suficiente en esta zona, de una parte y, de otra parte, para no limitar demasiado el juego necesario para el movimiento. Los materiales de tipo laminar, o bien no son elásticos o, si son elásticos, están fabricados a base de 5 materiales que no son inertes ante las sustancias que contiene la matriz del parche.

Además, en el caso de las láminas, la permeabilidad al vapor de agua, según los materiales elegidos, constituye 10 muchas veces un problema, ya que la oclusión y la transpiración correspondiente pueden incidir en gran parte negativamente en las propiedades adhesivas.

Tampoco los materiales textiles carecen de 15 problemas, ya que los materiales como el algodón o los poliuretanos tienden a ligar o a absorber los principios activos o las sustancias auxiliares difundibles. En particular, los poliuretanos tienden a modificar de forma poco fiable sus propiedades físicas. 20 También el adhesivo debe cumplir ciertos requisitos especiales. Su función más importante consiste en sujetar de forma segura, sobre la piel, durante el período de aplicación prevista, sin que en el momento de quitarlo cause dolor o se 25 arranque la piel. No debe tener efecto oclusivo, ya que la ausencia de irritación de la piel disminuye al aumentar la oclusión. Debido a que está en contacto con el principio activo, debe ser lo suficientemente inerte respecto de dicho principio para lograr un parche estable por lo menos durante 30 dos años. La composición del adhesivo debe corresponder adecuadamente a la composición química de los principios -- -agateafctoJt*¿- activos y de las sustancias auxiliares. Y finalmente, el adhesivo debe presentar también una solubilidad adecuada a los principios activos. Debido a que la tasa de permeación depende en gran medida de la actividad termodinámica, es posible 5 conseguir una concentración de principio activo muy cercana a la solubilidad de saturación. En general y debido a la cantidad de principio activo a emitir relativamente grande, conviene tener una solubilidad de como mínimo 5% (g/g) y con vistas al ahorro de principio activo, no superior al 30%, de 10 preferencia no superior al 15% (g/g) .

Los adhesivos a base de poliacrilato son los que mejor cumplen todos estos requisitos. Estos adhesivos se obtienen por polimerización radical de ácido acrílico y/o 15 metracrílico y sus derivados. Además, los monómeros que se pueden utilizar son los compuestos de vinilo, como por ejemplo, acetato de vinilo y ácido maléico.

Además de los aspectos más técnicos, en los 20 sistemas tópicos la ausencia de irritación de la piel es muy importante. Mientras los sistemas terapéuticos percutáneos de efecto sistémico (TTS) se aplican sobre diversas zonas de la piel, en el caso de parches tópicos el lugar de aplicación es el lugar de la dolencia. Esto significa que en estos parches 25 sólo se pueden utilizar para la matriz componentes que no irritan la piel y que además tienen un comportamiento adhesivo que permite, de una parte, aplicar de modo fiable el parche durante el tiempo de aplicación previsto y, de otra parte, al quitar el parche no se produce una irritación mecánica de la 30 piel demasiado fuerte.

•"--*—-**•- - Como es natural, los parches deben poder emitir una cantidad suficiente de principio activo para poder lograr en los tejidos situados debajo de los parches, es decir, en el lugar de actuación, un nivel hístico suficientemente elevado.

Resulta así mismo evidente el requisito de una estabilidad suficiente del medicamento frente al contenido de principio activo, a la emisión de dicho principio y al comportamiento adhesivo. 10 En resumen, estos parches tópicos deben satisfacer de forma esencialmente óptima los siguientes requisitos.

Tasa de permeación suficientemente elevada para lograr un 15 nivel hístico terapéuticamente eficaz en el punto de aplicación, Ausencia de irritación de la piel en caso de aplicaciones repetidas en el mismo lugar, Buena adherencia, pero no demasiado fuerte y ausencia de 20 desprendimiento al quitarlo, Elasticidad, por lo menos en un sentido, para permitir la aplicación en la zona de las articulaciones, Estabilidad durante por lo menos dos años, fabricación sencilla y económica. 25 Lo que se pretendía con la presente invención era ofrecer un parche tópico con antirreumáticos no esteroides, con grupos carboxilo libres, que cumplieran los requisitos antes citados. 30 Este problema se resolvió de forma sorprendente ____________,!________ para el grupo de principios activos de antirreumáticos no esteroides con grupos carboxilo libres, mediante un parche según las características de la reivindicación principal. 5 En la literatura sobre patentes, se describen parches tópicos que contienen también principios activos no esteroides. No se tienen en cuenta los parches a base de hidrogeles, ya que, debido a su reducida adherencia, sólo se pueden utilizar de forma limitada sin vendajes adicionales de 10 fijación.

En el escrito GB 2 273 044, se describen por ejemplo parches que tienen también cetoprofeno como componente activo. En estos, se combina el principio activo en la matriz 15 con sustancias que mejoran la permeación a través de la piel, del grupo de los esteres grasos, derivados del polioxetileno, glicéridos, esteres grasos del propilenglicol y derivados de la pirrolidona. El adhesivo puede ser también del grupo de los poliacrilatos. No se dice nada sobre las propiedades físicas 20 de la capa posterior. Como material para las capas posteriores textiles, se menciona el algodón, que liga sin embargo el principio activo contenido en la matriz, incidiendo de este modo negativamente en la emisión de principio activo. 25 No se describen grupos funcionales ácidos en el polímero ni la utilización de un plastificante y/o mejorador de la permeación que contengan grupos carboxilo.

En el escrito DE-OS 195 27 306, se describe un 30 parche tópico con el principio activo cetoprofen. Este parche se caracteriza por una matriz de varias capas, que disponen de ^^gjjgjgj diferentes capacidades de absorción de agua.

En el escrito US 5.702.720, se describe un parche con flurbiprofen como principio activo. La matriz de este parche está constituido por un adhesivo de poliacrilato, que contiene polivinil-pirrolidona como componente adicional. No se considera adecuada la polivinil-pirrolidona, ya que este polímero presenta una parte de interacción con grupos carboxilo y grupos fenólicos OH. Es cierto que mejora la adherencia sobre la piel, pero en cambio presenta una emisión de principio activo más reducida y/o se necesita una mayor cantidad de principio activo en el parche.

En el escrito WO 95/31193, se describe un parche con Ibuprofen como principio activo. Aquí, la matriz está constituida por dos polímeros de poliacrilato diferentes y además del principio activo por dietil-ftalato. El dietil-ftalato no se puede considerar toxicológicamente inofensivo, ya que en grandes cantidades puede atravesar la piel. No se describe un plastificante ácido combinado con grupos funcionales ácidos en la matriz y un antirreumático no esteroide con grupos carboxilo libres.

Ninguno de los parches mencionados en el estado de la técnica contiene de forma optimizada todos los elementos necesarios para un parche tópico.

Resultó sorprendente que la combinación de un principio activo con un grupo carboxilo libre, con un adhesivo de acrilato reticulado, con grupos carboxilo libres del ácido acrílico o metracrílico polimerizado y un ácido graso como plastificante y mejorador de la permeación, diera como resultado una matriz que satisface de forma óptima todos los requisitos, por sus propiedades físicas. 5 La reticulación del adhesivo de acrilato se realiza con cationes metálicos polivalentes, de preferencia con aluminio. Los iones de aluminio se añaden a la solución adhesiva en forma de acetil -acetonato de aluminio. La proporción orgánica del compuesto se quita al secar el 10 adhesivo junto con los disolventes; los grupos carboxilo del adhesivo constituyen ahora los contra- iones de los cationes de aluminio. La reticulación resultante es considerada reversible. Al parecer, tanto el principio activo ácido como el plastificante ácido interaccionan también con los iones de 15 aluminio, confiriendo de este modo a la matriz un buen comportamiento adhesivo, sin que dicha matriz sea demasiado blanda y tienda por lo tanto al denominado "pie frío" .

Este pie frío constituye, de una parte, un problema 20 de estabilidad y de otra parte resulta molesto, ya que al quitar el parche de la piel, pueden quedar sobre la misma bordes adhesivos.

Hay que partir también de la base de que el ácido 25 graso existente bloquea en el polímero los puntos que también pueden interactuar con el principio activo ácido y puede por lo tanto incidir en las propiedades de emisión del principio activo ácido. 30 Otra de las ventajas reside en el hecho de que, debido a la presencia de disociación del ácido del principio *^j^ activo a favor del ácido neutro del principio activo, se favorece la forma neutra del principio activo, que penetra mejor en la piel.

Existe por lo tanto una multiplicidad de interacciones que confieren, en su combinación, propiedades físicas óptimas a la matriz.

La capa posterior del parche está constituida por un tejido de poliester, elástico en un sentido por lo menos, o una espuma elástica de celdas cerradas. Los tejidos de plástico reciben su elasticidad de los hilos de poliéster utilizados. Se diferencian por lo tanto de las napas de poliéster ligeramente elásticas. Estas napas se pueden conseguir, pero presentan la desventaja de que sólo son suficientemente elásticas si son muy finas y ya no recubren suficientemente la matriz autoadhesiva y ya no la protegen, impidiendo que se pegue con el material de embalaje o con las prendas de vestir. Los tejidos de poliéster tienen incluso en las realizaciones muy gruesas (aproximadamente 150 g/m2) una ductilidad suficiente para su utilización como capas posteriores textiles de sistemas de parches. La ventaja principal en la utilización de poliester consiste en que, de todos los materiales posibles para la realización de estos tejidos, es el más inerte frente a las sustancias difundibles que contiene la matriz. Esta es su principal característica frente a los materiales, como algodón, viscosa, poliamidas o acetatos de polivinilo.

Incluso tras un almacenamiento de 3 años, la tasa de emisión de un parche, como el Ibuprofen y el Cetoprofen, mencionados en el ejemplo, permanece invariable utilizando una capa posterior de poliéster (véase tabla 1) . Esto indica que este material no absorbe nada de principio activo.

El contenido de principio activo permanece también constante durante este tiempo, almacenándolo a temperatura elevada. No se observan productos de descomposición. Esto es una prueba adicional de la extraordinaria estabilidad de estos parches . 10 Los ensayos de permeación in vitro en la epidermis humana muestran que la emisión de principio activo a la piel es también suficientemente elevada. Esto se refleja, de modo ejemplar, en los ensayos de permeación con parches fabricados 15 según el ejemplo 2 y 3.

La tasa de permeación puede seguir incrementándose utilizando una capa posterior de espuma de células cerradas, a base de polietileno, polipropileno, cloruro de polivinilo o un 20 copolímero de etileno y acetato de vinilo. La causa de ello es un aumento de la oclusión, cuyo resultado es un incremento de las tasas de permeación. Utilizando estas espumas como capa posterior no se alcanza desde luego la elevada elasticidad ni la misma comodidad que cuando se utilizan tejidos de 25 poliéster, aunque existe la ventaja de una eficacia más elevada, debido a las tasas de emisión de principio activo que tiene el parche.

En la figura 2, se muestra la tasa de permeación 30 más elevada, en un estudio de permeación comparativo, en el que se utiliza epidermis humana de forma ejemplar para el l¿ÍtfÉHÉ É-? principio activo Cetoprofen.

La fabricación de parches en el sentido de la invención se presenta en los ejemplos 1-3. Esta forma de fabricación puede utilizarse para todos los principios activos no esteroides con grupos ácidos, aunque es preciso encontrar para cada principio activo individual la concentración adecuada.

EJEMPLO 1: Parche con Cetoprofen como principio activo.

Se añaden 58 g de ácido oléico y 26 g de Cetoprofen a 500 g de Durotak 387-2251 con un contenido de sustancia sólida de 48% en peso y se remueve hasta que se disuelva todo el Cetoprofen. Seguidamente, se añaden 90 g de una solución al 4% (g/g) de acetil -acetonato de aluminio y se homogeniza la solución removiendo. Seguidamente, para fabricar la capa de matriz, se aplica la solución sobre una lámina siliconizada y se quitan los disolventes secando durante 20 minutos a 50 °C. El espesor de recubrimiento se elige de modo que la lámina matriz secada tenga un peso de capa de 80 g/m2. La capa-matriz seca se reviste ahora con un tejido de poliéster elástico en dos direcciones; a partir del laminado así formado se recortan los parches terminados.

EJEMPLO 2: Se añaden 58 g de ácido oléico y 30 g de Flurbiprofen a 500 g de Durotak 387-2251 con un contenido de sustancia sólida de 48% en peso y se remueve hasta que se disuelva todo el Flurbiprofen. Seguidamente, se añaden 90 g de una solución al 4% de acetil -acetonato de aluminio y se homogeniza la solución removiendo. Seguidamente, para fabricar la capa-matriz se aplica la solución sobre una lámina siliconizada y se quitan los disolventes calentando durante 20 minutos a 50 °C. El espesor de capa se elige de modo que la 5 lámina-matriz seca tenga un peso de capa de 80 g/m2. La capa- matriz seca se recubre ahora con un tejido de poliéster elástico en las dos direcciones; a partir del laminado así obtenido se recortan los parches terminados . 10 EJEMPLO 3 : Parche con Ibuprofen como principio activo.

Se añaden 58 g de ácido oléico y 41 g de Ibuprofen a 500 g de Durotak 387-2251 con un contenido de sustancia 15 sólida de 48% en peso y se remueve hasta que se disuelve todo el Ibuprofen. Seguidamente, se añaden 90 g de una solución al 4% de acetil -acetonato de aluminio y se homogeniza la solución removiendo. Seguidamente, para fabricar la capa-matriz se aplica la solución sobre una lámina siliconizada y se quitan 20 los disolventes secando durante 20 minutos a 50 °C. El espesor de recubrimiento se elige de modo que la capa-matriz seca tenga un peso de capa de 150 g/m2. La capa-matriz seca se recubre ahora con un tejido de poliéster elástico en dos direcciones; a partir del laminado así obtenido se recortan 25 los parches terminados.

Los resultados de permeación representados en la figura 1 se obtuvieron en estudios de permeación in vitro en la epidermis humana, utilizando la conocida célula de difusión 30 Franz. -*^ ~*»i '*-* &-~

Claims (11)

REIVINDICACIONES DE LA PATENTE

1. Parche tópico con un antirreumático no esteroide como principio activo, que dispone de un grupo carboxilo libre, constituido por una capa posterior inerte al principio activo, consistente en un material elástico por lo menos en una dirección, una capa matriz autoadhesiva, que contiene principio activo, a base de un adhesivo de poliacrilato, reticulado con iones metálicos polivalentes y que dispone de grupos carboxilo libres, donde la matriz contiene un ácido graso, y una lámina protectora que se quita antes de usar, que se caracteriza por el hecho de que la matriz que contiene principio activo tiene una sola capa y carece de grupos hidroxilo, y que la capa posterior está constituida por un tejido o género de punto elástico de poliéster, o una napa, un tejido o un género de punto a base de polietilentereftalato, o una espuma elástica, de poro cerrado.

2. Parche tópico según la reivindicación 1, que se caracteriza por el hecho de que el antirreu ático no esteroide es un derivado del Profen.

3. Parche tópico según la reivindicación 2, que se caracteriza por el hecho de que el principio activo es Cetoprofen, Ibuprofen, Flurbiprofen o Naproxen.

4. Parche tópico según la reivindicación 3, que se caracteriza por el hecho de que el principio activo es Cetoprofen o Flurbiprofen y está contenido en la matriz del parche en una concentración que oscila entre 5 y 15 ° en peso.

5. Parche tópico según la reivindicación 4, que se caracteriza por el hecho de que el principio activo es Cetoprofen y se encuentra disuelto en la matriz en una concentración de 6-10 % en peso.

6. Parche tópico según la reivindicación 1, que se caracteriza por el hecho de que el ácido graso es ácido oléico, ácido linoléico o ácido linolénico.

7. Parche tópico según la reivindicación 6, que se caracteriza por el hecho de que el ácido graso es ácido oléico y está contenido en la matriz del parche en una concentración que oscila entre 5 y 20% en peso.

8. Parche tópico según la reivindicación 1, que se caracteriza por el hecho de que el adhesivo de poliacrilato se fabrica utilizando por lo menos 2-etilhexilacrilato y ácido acrilico .

9. Parche tópico según la reivindicación 1, que se caracteriza por el hecho de que el adhesivo de poliacrilato se fabrica utilizando 2-etilhexilacrilato, acetato de vinilo, ácido acrílico, butilacrilato.

10. Parche tópico según la reivindicación 1, que se caracteriza por el hecho de que la capa posterior está constituida por un tejido de polietilentereftalato elástico en dos direcciones.

11. Parche tópico según la reivindicación 1, que se caracteriza por el hecho de que la espuma de celda cerrada está constituida por polietileno, polipropileno, cloruro de polivinilo o un copolimero de etileno y vinilacetato.