MXPA00008241A

MXPA00008241A - Compuestos de piridina nuevos, un proceso para su preparacion y composiciones farmaceuticas que los contienen..

Info

Publication number: MXPA00008241A
Application number: MXPA00008241A
Authority: MX
Inventors: Louis Peglion Jean
Original assignee: Servier Lab
Priority date: 1999-08-27
Filing date: 2000-08-23
Publication date: 2002-08-20
Also published as: EA004102B1; AU5364200A; HUP0003413A3; DE60010596T2; SI1078928T1; FR2797874A1; AU765661B2; ES2220359T3; NO316651B1; EA200000792A2; HU0003413D0; DK1078928T3; CN1286255A; JP3602780B2; KR100450317B1; DE60010596D1; BR0003848A; NZ506560A; US6486171B2; CA2317053A1

Abstract

Se proporciona compuestos de formula (I): en donde W representa un grupo naftilo opcionalmente sustituido o un grupo de formula Y en donde Y=E como de define en la descripcion, n representa un numero entero de 1 a 6 inclusive, Z representa un enlace sencillo, un atomo de oxigeno o un atomo de nitrogeno opcionalmente sustituido, A y Q representa cada uno un grupo CH o un atomo de nitrogeno, M junto con los atomos de carbono del anillo fenilo a los cuales esta unido, representa un grupo tienilo, furilo, pirrolilo u oxopirrolilo, sus isomeros y tambien sales de adicion de los mismos, con un acido o base farmaceuticamente aceptable.

Description

COMPUESTOS DE PIRIDINA NUEVOS, UN PROCESO PARA SU PREPARACIÓN Y COMPOSICIONES FARMACÉUTICAS OUE LOS CONTIENEN DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La presente invención se relaciona con compuestos de piridina nuevos, con un proceso para su preparación y con composiciones farmacéuticas que los contienen. Los compuestos de la presente invención se pueden utilizar en el tratamiento de trastornos que resultan de problemas de los cuales la causa se encuentra en el sistema serotonérgico central y los cuales se sabe que están mediados en la recaptación de serotonina o a nivel de receptores de 5-HT1A, tales como ansiedad, ataques de pánico, trastornos obsesivos-compulsivos, trastornos impulsivos, trastornos cognoscitivos, fobias y depresión. Respecto al tratamiento de la depresión, los inhibidores selectivos de recaptación de serotonina (SSRI) actualmente representan una de las clases más efectivas de medicamentos. Sin embargo, sus efectos terapéuticos benéficos no se vuelven evidentes antes de finalizar la segunda semana de tratamiento como mínimo, y la mayor parte del tiempo no se vuelven evidentes sino hasta la tercera e incluso la cuarta semana. Este inconveniente principal es el daño a la eficacia de esta clase de productos. El período latente se puede explicar por la desensibilización de los receptores de 5-HT1A a los cuerpos de las células. En realidad, se ha demostrado ( TIPS, 1993, 14, 262) que la eficacia de un SSRI tal como fluoxetina se puede reducir por la activación de los receptores de 5-HT1A, activación que resulta en una reducción en la frecuencia de descarga de neuronas serotonérgicas . En consecuencia, un bloqueo de los receptores de 5-HT1A puede llevar a un tratamiento más efectivo (al reducir el período de latencia) . Recientemente se ha llevado a cabo un estudio clínico con un agonista parcial de 5-HT^ Clin . Psychopharmacol . , 1995, 15, 217) lo que demuestra que tal sustancia puede mejorar la eficacia de un SSRI administrado conco itantemente, o puede resultar en una reducción en el tiempo necesario para que tenga efecto SSRI administrado concomitantemente, o ambas cosas. Los experimentos in vi tro e in vivo hacen posible demostrar que los compuestos de la presente invención combinan una actividad selectiva de tipo inhibidor respecto a la recaptación de serotonina (SSRI) con una actividad agonista parcial o antagonista con respecto a los receptores 5-HTlñ. Así, debido a su actividad farmacológica específica, además del hecho de que los compuestos de la presente invención son nuevos, pueden ser útiles en el tratamiento de ansiedad, depresión, ataques de pánico, trastornos obsesivos-compulsivos, fobias, trastornos impulsivos y trastornos cognoscitivos.

Los compuestos de estructuras similares ya se han descrito en la literatura. Esto se aplica especialmente a las solicitudes de patente FR 2 738 822 y FR 2 738 823, las cuales reivindican, en particular, compuestos que tienen una porción 4- 5 (l-piperazinil) ieno [3 , 2-c] piridina. Aquéllos compuestos son útiles en el tratamiento de hipertensión, insuficiencia cardíaca, artritis y trastornos de microcirculación. La patente US 4 677 104 reivindica compuestos que tienen ya sea 4- (1- pierazinil (tieno o furo, o una porción lfí-pirrol [3 , 2-c] piridina 10 o una porción 7- (l-piperazinil) tieno o furo o lH-pirrolo [2 , 3- c] piridina, aquéllos compuestos son útiles como agentes antipsicóticos o ansiolíticos . Estos compuestos se distinguen sustancialmente de los compuestos descritos en esta invención por la presencia de un sistema de anillo muy diferente sustituido en 15 la poción piperazinilo. La presente invención se relaciona más especialmente con compuestos de fórmula (I) : 25 en donde W representa: un grupo naftilo opcionalmente sustituido por uno o más grupos idénticos o diferentes que se seleccionan de halógeno, alquilo de C-L-C,; lineal o ramificado, hidroxi, alcoxi de Ci-C3 lineal o ramificado, ciano, nitro, trihaloalquilo de Cx-C6 lineal o ramificado, metilendioxi y etilendioxi, o un grupo de fórmula Y en donde: en donde E, junto con los átomos de carbono del anillo fenilo a los cuales están unidos, representan un anillo monocíclico insaturado, parcialmente saturado o aromático que tiene de 5 a 7 miembros en el anillo y que contiene por lo menos un heteroátomo que se selecciona de oxígeno, nitrógeno y azufre, y es posible que el grupo Y esté unido al grupo (CH2)n de los compuestos de fórmula (I) , ya sea por la porción fenilo o por el anillo monocíclico E, y cada uno de los grupos Y puede estar opcionalmente sustituido por uno o más grupos idénticos o diferentes que se seleccionan de halógeno, hidroxi, ciano, nitro, alquilo de Cx-C6 lineal o ramificado, alcoxi de Ci-Cg lineal o ramificado, trihaloalquilo de lineal o ramificado, heterocicloalquilalquileno en el cual la porción alquileno contiene de 1 a 6 átomos de carbono, y puede ser lineal o ramificada (y en la cual el anillo heterocíclico es un anillo monociclico insaturado o aromático que tiene 5 ó 6 miembros en el anillo y que contiene de 1 a 4 heteroátomos que se seleccionan de nitrógeno, azufre y oxígeno) y oxo, con la condición de que en ése caso, el grupo Y puede estar sustituido únicamente por un sólo grupo oxo y que E, junto con los átomos de carbono del anillo fenilo a los cuales están unidos, representa entonces un anillo monocíclico que tiene 5 miembros en el anillo y que contiene dos heteroátomos idénticos o diferentes que se seleccionan de oxígeno y nitrógeno, n representa un número entero de 1 a 6 inclusive, Z representa un enlace sencillo, un átomo de oxígeno o un átomo de nitrógeno sustituido por un grupo que se selecciona de hidrógeno, alquilo de Ci-Cg lineal o ramificado (en sí mismo opcionalmente sustituido por uno o más grupos hidroxi) y arilalquilo de Ci-Cg en el cual la porción alquilo puede ser lineal o ramificada, A representa un grupo CH o un átomo de nitrógeno, Q representa un grupo CH o un átomo de nitrógeno, con la condición de que por lo menos uno de los grupos A y Q represente un átomo de nitrógeno, y que A representa un átomo de nitrógeno cuando Z representa un enlace sencillo, y M, junto con los átomos de carbono del anillo fenilo a los cuales están unidos, representa un grupo tieno, furo, pirrólo u oxipirrolo, o sus isómeros y sus sales de adición de ácido, con un ácido o base farmacéuticamente aceptable. El término "arilo" se debe entender que significa un grupo fenilo, naftilo, dihidronaftilo o tetrahidronaftilo. Ventajosamente, los sustituyentes W preferidos de la invención son los grupos naftilo, 2 , 3 -dihidro-1, 4-benzodioxinilo, cromanilo, 2H-cromenilo, iscocromanilo, 2 , 3-dihidrobenzofuranilo, benzofuranilo, 1, 3-dihidro-2ff-bencimidazol-2-ona, 1, 3-benzoxazol-2-ona e indolilo. Cuando W está opcionalmente sustituido por un grupo heterocicloalquilalquileno en el cual la porción alquileno es lineal o ramificada y contiene de 1 a 6 átomos de carbono, el grupo heterocicloalquilalquileno ventajosamente es un grupo heterocicloalquilmetileno en el cual el heterocicloalquilo es un anillo monocíclico insaturado o aromático que tiene 5 miembros en el anillo y que contiene 1 a 4 átomos de nitrógeno. Preferiblemente, tal grupo heterocicloalquilmetileno es un grupo 1, 2 , 4-triazol-l-ilmetilo, imidazol-1-ilmetilo o 1H-imidazol-5-il etilo. En una modalidad especialmente ventajosa, los sustituyentes W preferidos de acuerdo con la invención son los grupos 1-naftilo, isocroman-1-ilo y 2, 3-dihidro-l-benzofuran-5-ilo. En otra modalidad especialmente ventajosa, los sustituyentes W preferidos de acuerdo con la invención son el grupo 5- (1, 2 , 4-triazol-l-ilmetil) -lH-indol-3-il, el grupo 5- ( imidazol- 1-ilmetil- lff- indol-3 - ilo y el grupo 5- (1H- imidazol-5-ilmetil) -l-H-indol-3-ilo. En una tercera modalidad especialmente ventajosa, los sustituyentes W preferidos de acuerdo con la invención son los grupos 1, 3-benzoxazol-2-on-l-ilo y 1, 3 -dihidro- 2H-bencimidazol-2-on-l-ilo. Preferiblemente, Z representa un enlace sencillo en los compuestos de la invención. De acuerdo con una modalidad útil, los compuestos preferidos de la invención son compuestos de fórmula (I) en donde Z representa un átomo de nitrógeno sustituido por un grupo que se selecciona de hidrógeno, metilo e hidroxietileno cuando A representa un grupo CH, Q representa un átomo de nitrógeno, n es 1 y W representa un grupo 2 -naftilo. De acuerdo con una modalidad ventajosa de la invención, los compuestos preferidos son aquéllos en los que n representa 2 ó 3. De acuerdo con otra modalidad ventajosa de la invención, los compuestos preferidos son aquéllos en los que M, junto con los átomos de carbono del anillo fenilo al cual están unidos, representan un grupo tienilo o furilo. Los compuestos pteferidos de la invención son especialmente de manera ventajosa: - 4 - { l - [ 2 - ( l - n a f t i l ) e t i l ] - 4 -piperidinil}tieno [3 , 2-c] iridina, 4-{l-[2- (1-naftil) etil] -4 -piperidinil} furo [3,2-c] piridina, 4-{4-[2-(2,3 -dihidrobenzofuran- 5-il) etil] -1-piperazinil} furo [3 , 2-c] piridina, 4- {4- [2 - ( isocroman-l-il) etil] - 1 -piperazinil} tieno [3 , 2-c] piridina, 4-(4-{2-[5-(l, 2, 4-triazol-1 -ilmetil) -lH-indol-3-il] etil} -l-piperazinil) furo [3 , 2-c] piridina, - 4- (4-{2- [5- (1,2,4-triazol-l-ilmetil) - lff- indol-3 -il] etil} -l-piperazinil) -lfí-pirrolo [3 , 2-c] piridina, 1- [2- (4-furo [3, 2-c] piridin-4-il-l-piperazinil) etil] -1, 3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona, y 1- [2- (4-tieno [3, 2-c] piridin-4-il-l-piperazinil) -etil] -1, 3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona. Los isómeros y también las sales de adición con un ácido o base farmacéuticamente aceptable de los compuestos preferidos, forman una parte integral de la invención. Entre los ácidos farmacéuticamente aceptables se pueden mencionar, sin que implique una limitación, al ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfónico, ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido láctico, ácido pirúvico, ácido malónico, ácido succínico, ácido glutárico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido maleico, ácido cítrico, ácido ascórbico, ácido metansulfónico, ácido camfórico, etc. Entre las bases farmacéuticamente aceptables se pueden mencionar, sin que se implique alguna limitación, al hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, trietilamina, terbutilamina, etc. La invención se extiende también a un proceso para la preparación de los compuestos de fórmula (I) , los cuales están caracterizados porque se utilizan como un material inicial de un compuesto de fórmula (II) : en donde M es como se define para la fórmula (I) y X representa un átomo de cloro, bromo o yodo, o un grupo saliente, tal como mesilo, tosilo o triflilo, * compuesto de fórmula (II) el cual reacciona en presencia de una base con un compuesto de fórmula (III) : en donde W, n y A son como se definen para la fórmula (I) , Qi representa un átomo de nitrógeno y Zx representa un enlace sencillo, un átomo de oxígeno o un grupo NH, para proporcionar los compuestos de fórmula (I/a) , un caso particular de los compuestos de fórmula (I) : en donde W, n, Z? A, M y Qx son como se definen en lo anterior, * compusetos de fórmula (II) los cuales se convierten, de acuerdo con las condiciones convencionales de síntesis orgánica, en compuestos de fórmula (IV) : en donde A, Q y M son como se definen para la fórmula (I) , y Z2 representa un átomo de hidrógeno cuando A representa un átomo de nitrógeno o Z2 representa un grupo NH2 cuando A representa un grupo CH, compuestos de fórmula (IV) los cuales se hacen raeccionar, ya sea con un compuesto de fórmula (V) : en donde W y n son como se definen para la fórmula (I) , en presencia de un agente acoplante, para proporcionar los compuestos de fórmula (VI) : en donde W, n, A, Q y M son como se definen para la fórmula (I) , y Z3 representa un enlace cuando A representa un átomo de nitrógeno, o Z3 representa un grupo NH, cuando A representa un grupo CH, compuestos de fórmula (VI) los cuales se tratan con un agente reductor, de acuerdo con las condiciones convencionales de síntesis orgánica, para proporcionar los compuestos de fórmula (I/b) , un caso particular de los compuestos de fórmula (I) : en donde W, n, A, Q, M y Z3 son como se definen en lo anterior, o bien, con un compuesto de fórmula (VII) : en donde W y n son como se definen en lo anterior, bajo condiciones de amilación reductiva, para proporcionar, directamente, los compuestos de fórmula (I/b) como se define en lo anterior, o bien con un compuesto de fórmula (VIII) W - (CH2)n - X (VIII) en donde W y n son como se definen en lo anterior y X representa un átomo de cloro, bromo o yodo, o un grupo saliente, tal como tosilo, mesilo o triflilo, en presencia de un agente de transferencia de fase o una base, también para proporcionar directamente los compuestos de fórmula (I/b) como se define en lo anterior, los compuestos de fórmulas (I/a) y (I/b) constituyen los compuestos de fórmula (i/c) : en donde W, n, A, Q y M son como se definen para la fórmula (1) y Z4 representa un enlace, un átomo de oxígeno o un grupo NH, compuestos de fórmula (1/c) , los cuales, cuando Z4 es Z'4 y representa un grupo NH, A es Ax y representa un grupo CH, se someten a una reacción de alquilación de acuerdo con métodos convencionales de síntesis orgánica para proporcionar los compuestos de fórmula (I/d) , un caso particular de los compuestos de fórmula (I) : en donde W, n, Q, M y x son como se definen en lo anterior y Zs representa un átomo de nitrógeno sustituido por un grupo alquilo de Ci-Cg lineal o ramificado (en sí mismo opcionalmente sustituido por uno o más grupos hidroxi) o por arilalquilo de Ci-C3, en el cual la porción alquilo puede ser lineal o ramificada, los compuestos (I/a) a (I/d) constituyen la totalidad de los compuestos de la invención, compuestos los cuales se purifican, si es necesario, de acuerdo con técnicas convencionales de purificación, se separan, si se desean, en sus isómeros de acuerdo con una técnica de separación convencional y se convierten, si se desea, en sales de adición de ácido con un ácido o base farmacéuticamente aceptable. Los compuestos de fórmulas (II) , (III) , (V) , (VII) y (VIII) son compuestos disponibles comercialmente o compuestos obtenidos para métodos convencionales de síntesis orgánica. La presente invención también se extiende a composiciones farmacéuticas que comprenden como ingrediente activo por lo menos un compuesto de fórmula (I) , un isómero del mismo o una sal de adición del mismo, con un ácido o base farmacéuticamente aceptable, sólo o en combinación con un excipiente o portador no tóxico, inerte y farmacéuticamente aceptable. Entre las composiciones farmacéuticas de acuerdo con la invención, se pueden mencionar más especialmente aquéllas las cuales son adecuadas para administración oral, parenteral (intravenosa, intramuscular o subcutánea) , percutánea o transcutánea, nasal, rectal, perlingual, ocular o respiratoria, y especialmente tabletas o grageas, tabletas sublinguales, ' cápsulas de gelatina suave, cápsulas de gelatina dura, supositorios, cremas, ungüentos, geles dérmicos, preparaciones inyectables o ingeribles, aerosoles, gotas para los ojos o para la nariz, etc. En vista de la actividad inhibidora selectiva con respecto a la recaptación de serotonina y la actividad agonista parcial o antagonista para el receptor 5-HT1A de los compuestos de la invención, las composiciones farmacéuticas que comprenden como ingrediente activo por lo menos un compuesto de la invención, son útiles en el tratamiento de depresión, ansiedad, ataque de pánico, trastornos obsesivos compulsivos, fobias, trastornos impulsivos y trastornos cognoscitivos. La dosificación útil varía de acuerdo con la edad y peso del paciente, la vía de administración, la naturaleza y gravedad del trastorno así como la administración de posibles tratamientos asociados, y varía de 0.5 a 50 mg en una o más administraciones al día. Los siguientes ejemplos ilustran la invención pero no la limitan de manera alguna. Los materiales iniciales utilizados son productos conocidos o son productos preparados de acuerdo con procedimientos conocidos .

Los diversos procedimientos de preparación resultan en intermediarios de síntesis para uso en la preparación de los compuestos de la invención. Las estructuras de los compuestos descritos en los ejemplos y en los procedimientos de preparación se determinan de acuerdo con las técnicas espectrofotométricas habituales (infrarrojo, resonancia magnética nuclear, espectrometría de masas...). Los puntos de fusión se determinan utilizando una placa caliente Kofler (B.K.) o una placa caliente bajo microscopio (M.K.) .

PREPARACIÓN 1 : 4 - [ ( tri fl uorome til ) sul foni 1 ] furo- [3 , 2 -clpirídina Se agregan a gotas 2.1 equivalentes de anhídrido tríflico en 10 ml de diclorometano, a una solución, enfriada a -78 °C, de 14.8 mmoles de furo [3 , 2-c] piridin-4 (5H) -ona (J". Med. Chem . , 1989, 32., 1147-1156) y 2.1 equivalentes de piridina en 80 ml de diclorometano. La reacción continúa durante 1 hora a -78 °C, y después se lleva a temperatura ambiente durante 12 horas . Después de hidrólisis de la mezcla de reacción por la adición de 20 ml de agua, y posterior extracción con diclorometano, la fase orgánica se seca y se filtra y posteriormente se concentra bajo presión reducida. La cromatografía en gel de sílice (diclorometano) permite que se aisle el producto esperado.

PREPARACIÓN 2 : 4 - [ ( tri f luorometil ) sul fonil ] tieno - [3 , 2-c] piridina El procedimiento es similar al de la Preparación 1, utilizando como sustrato tieno [3, 2-c]piridin-4- ( 5H) -ona. Punto de fusión; 110-112°C (B.K.) PREPARACIÓN 3 : 4 - ( l -piperazinil ) furo [3 , 2 -c]piridina Una solución de 0.065 moles de 4-clorofluoro [3 , 2-c] piridina y 5 equivalentes de piperazina en 25 ml de etanol se calientan durante 17 horas a 120 °C bajo una atmósfera inerte. Después de enfriar y concentración bajo presión reducida, el residuo obtenido se agita en presencia de 150 ml de agua y 150 ml de diclorometano. Después de decantación y extracción con diclorometano, las fases orgánicas se secan y se filtran y posteriormente se concentran bajo presión reducida, lo que permite que se aisle el producto esperado. Punto de fusión; 90-92°C (B.K.) RE ARACIÓN 4: 7- (l-piperazinil ) tieno [2.3 -clpiridina El procedimiento es similar al de la Preparación 3, utilizando como sustrato 7-clorotieno [3 , 2-c] piridina .

PREPARACIÓN 5: 7- ( l-piperazinil) furo [2 , 3-c]piridina El procedimiento es similar al de la Preparación 3, utilizando como sustrato 7-clorofuro [2 , 3-c] piridina . Punto de fusión; 60-65°C (B.K.) PREPARACIÓN 6: 4- ( l-piperazinil ) tieno[3 ,2-clpiridina El procedimiento es similar al de la Preparación 3, utilizando como sustrato 4-clorotieno [3 , 2-c] piridina. Punto de fusión; 95-100°C (B.K.) PREPARACIÓN 7; 4- ( 4 -piperidinil ) furo [3 r2-c]piridina Etapa A: 1- acetil- - idr oxi- 4- ( tributilestanil) -piperidina Bajo una atmósfera inerte, se agregan 0.32 mmoles de n-butillitio (1.6 M en hexano) durante un período de 5 minutos a una solución de 0.32 mmoles de diisopropilamina en 750 ml de tetrahidrofurano a 0°C. Después de agitar la mezcla durante 15 minutos, se agregan 0.32 mmoles de hidruro de tri-n-butilestaño. Después de 1 hora en 30 minutos a 0°C, la mezcla de reacción se enfría a -70°C y se agregan 0.26 mmoles de N-acetilpiperidona en 225 ml de tetrahidrofurano, y la mezcla de reacción después se diluye al agregar 380 ml de tetrahidrofurano. Después de agitar durante 2 horas en 30 minutos, la mezcla de reacción se hidroliza por la adición en 200 ml de una solución acuosa 10% de NaH2P04, y se lleva a 0°C y después se diluye con 2 litros de éter y 1 litro de agua. Después de decantar y lavar con una solución saturada de NaCl, la fase orgánica se seca y se filtra, y posteriormente se concentra bajo presión reducida. La cromatografía en gel de sílice (diclorometano) permite que se aisle el producto esperado.

Etava B: l -acetil -1 , 2 , 3, 6-tetrahidro-4-tributilestanil - pir idina Bajo una atmósfera inerte, se agregan a gotas 1.3 equivalentes de cloruro de mesilo en 15 ml de diclorometano a una solución de 0.16 mmoles del compuesto obtenido en la Etapa A, y 2.8 equivalentes de trietilamina en 1 litro de diclorometano a 0°C. Después de agitar la mezcla a temperatura ambiente durante 4 días, se agrega una solución acuosa saturada de NaCl. Después de extracción, secado, filtración y concentración de la fase orgánica bajo presión reducida, la cromatografía del residuo en gel de sílice (diclorometano/etanol : 97/3) permite que se aisle el producto esperado.

Efcapa C: 4 - (1 -acet il -1 , 2, 3 , 6 - tetrahidropir idin-4 -il ) - f ro [ 3 , 2 -c ] piridina Se agregan 7 equivalentes de LiCl, y después 0.03 equivalentes de Pd(PPh3)4 bajo una corriente de argón, a una solución de 52.3 mmoles del producto de Preparación 1, y 1.2 equivalentes del producto obtenido en la Etapa B, en 800 ml de dioxano. La mezcla de reacción se calienta a 100 °C y se agregan 0.03 equivalentes de Pd(PPh3)4 en sucesión, después de reacción durante 12 horas, a 24 horas y 48 horas, y la mezcla de reacción se mantiene a 100 °C durante 24 horas adicionales. Después de enfriar, filtración sobre Celite y concentración bajo presión reducida, la cromatografía del residuo en gel de sílice (diclorometano/etanol : 97/3) permite que se aisle el producto esperado; el producto después cristaliza en pentano. Punto de fusión; 128-130°C (B.K.) Etapa D: 4 - ( 1 - c tilpiper idin- 4-il ) furo [3 , 2-c] piridina Se agregan 0.7 g de Pd/C (10%) a una solución de 3.4 g del producto obtenido en la Etapa C y 4.4 g de formiato de amonio en 150 ml de metanol anhidro bajo una corriente de argón. Después de someter a reflujo durante 45 minutos, la mezcla de reacción se enfría, se agregan 4.4 g de formiato de amonio y 0.2 g de Pd/C (10%) y la mezcla de reacción después se calienta a reflujo durante 30 minutos. Después de regresar a la temperatura ambiente, la filtración sobre Celite y la concentración bajo presión reducida, el residuo se capta en agua y después se extrae con diclorometano. El producto esperado se aisla por extracción, secado, filtración y concentración bajo presión reducida. Punto de fusión; 128-130°C (B.K.) Efcapa E: 4- ( 4 -piperidinil ) furo [ 3 , 2 - c ] piridina Una solución de 2.7 g del producto obtenido en la Etapa D en 80 ml de HCl (4N) se calienta a 100 °C durante 12 horas y después se enfría, se lava con éter y se vuelve básico hasta pH de 10 por la adición de una solución acuosa de hidróxido de sodio. Después de extracción con diclorometano, la fase orgánica se seca, se filtra y después se evapora a sequedad, lo que permite que se obtenga el producto esperado.

PREPARACIÓN 8 : 4 - ( 4 -piperidinil ) tieno [3 , 2 -c]piridina Efcapa A: 2- (2 -ni troetil ) tiofeno Se agregan 15.7 g de sílice 60 (malla 230-400) y después 2.95 g de NaBH4 a una solución de 32.2 mmoles de 2- (2-nitrovinil) tiofeno en 210 ml de cloroformo y 70 ml de isopropanol . Después de agitar la mezcla durante 1 hora a temperatura ambiente, se agregan a gotas 5 ml de ácido acético, y después de 15 minutos, la suspensión resultante se filtra y posteriormente se enjuaga con diclorometano. La concentración del filtrado bajo presión reducida permite que se aisle el producto esperado.

Efcaoa B : 2 - (2 -aminoetil ) tiofeno Se agregan 0.5 g de óxido de platino a 42 g del producto obtenido en la Etapa A en 400 ml de metanol, y después la mezcla de reacción se coloca bajo una corriente de hidrógeno a temperatura ambiente. Después de 6 horas, la filtración sobre Celite seguida por evaporación permite que se aisle el producto esperado.

Etapa C: 1 -bencil -N- [2 - (2 - tienil ) etil ] -4 -piperidin - carboxami da Se agregan 22.15 g de l-bencil-4-piperidincarboxilato de etilo y 1 equivalente del producto obtenido en la Etapa B a una solución de 4.12 g de sodio en 103 ml de etanol anhidro. Después de una reacción de 12 horas a reflujo, la mezcla de reacción se evapora, el residuo se capta en diclorometano y se lava con agua, y después la fase orgánica se seca, se filtra y se evapora, lo que permite que se obtenga un aceite con cristales en diisopropiléter . gfcapa D: 4 - (1 -bencil -4 -piperidinil ) - 6 , 7-dihidro- tieno[3 , 2 -c]piridina Una solución de 2 g del producto obtenido en la Etapa C en 8 ml de tolueno y 12 mmoles de P0C13 se calienta a reflujo. Después de 4 horas, la mezcla de reacción se vierte en hielo, se vuelve básica por la adición de una solución de hidróxido de sodio 20% y después se extrae con diclorometano. La fase orgánica se seca y se filtra y después se evapora, lo que permite que se aisle el producto esperado.

Etapa E: 4- (l -bencil -4-piperidinil ) tieno[3, 2-c]piridina Se calientan 6.5 g del compuesto obtenido en la Etapa D y 0.3 g de Pd/C (5%) durante 40 minutos a 220-240°C bajo nitrógeno, y después se agregan 0.3 g de Pd/C nuevamente, y la reacción continúa durante 50 minutos. Después de regresar hasta la temperatura ambiente, captando el etanol, filtración sobre Celite y concentración bajo presión reducida, la cromatografía del residuo en gel de sílice (diclorometano/metanol : 95/5) permite que se aisle el producto esperado.

Etapa F 4 - t i en o [ 3 , 2 - c ] p i r i d i n - 4 - i 1 - 1 - piper idincarboxilato de etilo Se agrega a gotas 1 g del producto obtenido en la Etapa E a una suspensión de 93 ml de cloroformiato de etilo y 0.89 g de K2C03 en 5 ml de tolueno. Después de 12 horas a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se diluye con agua, se extrae con tolueno y después se concentra bajo presión reducida. La cromatografía en gel de sílice (diclorometano/metanol : 95/5) permite que se aisle el producto esperado .

Etapa G: 4 - ( 4 -piperidinil ) tieno [ 3 , 2 -c ] piridina Una solución de 0.57 g del producto obtenido en la Etapa F en 4 ml de HCl (5N) se calienta a reflujo durante 12 horas y después se enfría, se lava con éter, se vuelve básica por la adición de una solución de hidróxido de sodio 20% y se extrae con diclorometano. El secado, filtración y concentración de la fase orgánica bajo presión reducida, seguido por cromatografía en gel de sílice (CH2Cl2/MeOH/NH4OH : 90/10/1) , permite que se aisle el producto esperado.

PREPARACIÓN 9 ; Clorhidrato de 4 - (4-aminopiperidin-l - íl ) tieno [ 3 , 2 -c lpiridina Etapa A: 4-piperidinilcarbamato de terbutilo Se agregan 6 g de Pd/C (10%) a una solución de 0.224 moles de l-bencil-4-piperidinilcarbamato de terbutilo en 800 ml de etanol anhidro. La mezcla de reacción se coloca bajo una presión de hidrógeno de 4 bares, a 50°C, durante 48 horas, y después se filtra sobre Celite y se concentra bajo presión reducida, lo que permite que se aisle el producto esperado. Punto de fusión; 154-156°C (B.K.) Etapa B: 1 - tieno [3, 2 -c]piridin- 4-il -piperidincarbamato de terbutilo Una solución de 5.65 g del producto obtenido en la Etapa A y 1 equivalente del producto de la Preparación 2 en DMSO se calienta a 50°C durante 2 horas, y después se vierte en hielo y se extrae con acetato de etilo. Después de lavar con agua, la fase orgánica se seca y se filtra y posteriormente se evapora. La cromatografía en gel de sílice (diclorometano/metanol : 90/10) permite que se aisle producto esperado.

Etapa C: Clorhidrato de 4 - (4-aminopiperidin-l -il ) - tieno [3 , 2-c]piridina Una corriente de HCl gaseoso se inyecta en una solución de 5.4 g del producto que se obtiene en la Etapa B en 200 ml de acetato de etilo y se incrementa la temperatura a 50 °C durante algunos minutos. Después de regresar la mezcla a la temperatura ambiente y agitar la mezcla durante 2 horas, el precipitado que se obtiene se separa por filtración y se enjuaga con acetato de etilo, lo que permite que se aisle el producto esperado. Punto de fusión; > 260°C (B.K.) PREPARACIÓN 10 : 7- ( 1 -piverazinil ) -1 , 3 -dihidro-2H- pirrolo [2, 3 -c]piridin -2 -ona Etapa 12 - ( 4 -bencil - 1 -piperazinil ) -3 -ni tro -4 - piridinil ] acetoni trilo Una solución de 15 g de (2-cloro-3-nitropiridin-4-il) acetonitrilo y 1.1 equivalentes de N-bencil-piperazina se calienta durante 10 minutos a 80 °C, bajo una corriente de argón, y después se concentra bajo presión reducida. La cromatografía en gel de sílice (diclorometano/metanol : 100/0 a 95/5) permite que se aisle el producto esperado.

Etapa B : [2 - ( 4 -bencil - 1 -piperazinil ) -3 -amino-4 - piridinil ] acetoni trilo Se agregan 43 ml de ácido clorhídrico y 35 g de polvo de hierro a una suspensión que se ha calentado a 80 °C durante 1 hora, de 59 mmoles del producto obtenido en la Etapa A en 1.5 1 de etanol absoluto. Después de 2 horas 30 minutos a 80 ° C, la filtración mientras está caliente y la concentración de la mezcla de reacción bajo presión reducida, el residuo se toma en agua, se vuelve básico con una solución de hidróxido de sodio 20% y se extrae con acetato de etilo. La fase orgánica subsecuentemente se seca, se filtra y se evapora y la cromatografía del residuo en gel de sílice (diclorometano/etanol : 90/10) permite que se aisle el producto esperado.

Etapa C: 7- (4 -bencil -l -piperazinil ) - 1 , 3 - dihidro - 2H- pirrolo[2, 3 -c]piridin-2-ona Una suspensión de 9.2 g del compuesto obtenido en la Etapa B anterior en 300 ml de una solución acuosa 6N de ácido clorhídrico se calienta a reflujo durante 4 horas. Después de concentración bajo presión reducida, el residuo sólido se disuelve con agua y se ajusta a pH básico con una solución de hidróxido de sodio 20%. La solución se extrae con acetato de etilo y después las fases orgánicas se secan sobre sulfato de magnesio y se concentran bajo presión reducida para proporcionar el producto esperado. Punto de fusión; 218-220°C (M.K.) Etapa D_: 7 - ( 1 -piperazini l ) - 1 , 3 - dihi dro - 2 - pirrolo[2, 3 -c]piridin-2 -ona Una suspensión de 1.9 g del compuesto obtenido en la Etapa C en 250 ml de etanol absoluto se hidrogena en presencia de paladio 10% en carbón (0.3 equivalentes) a 50°C bajo 1 bar, durante 2 días. El catalizador se remueve por filtración y la evaporación del solvente bajo presión reducida y la purificación proporciona el producto esperado. Punto de fusión; 200-204°C (M.K.) PREPARACIÓN 11 : 7- (4 -amino -l -piperidinil ) -1 , 3 -dihidro- 2H-pirrolo[2, 3 -c]piridin-2-ona Etapa {2 - [4 - ( ter -bu toxi carboni lamino ) - 1 piperidinil ] -3 -ni tro -4 -piridinil} - ac toni trilo El procedimiento es similar al de la Etapa A de la Preparación 10, utilizando como sustrato 4- (ter-butoxicarbonilamino) piperidina . Punto de fusión; 160-170°C Etapa B: {2- [ 4 - ter -butoxicarbonilamino ) -l -piperidinil ] - 3 -amino -4 -piridinil} c toni trilo Se disuelven 1.9 g del producto obtenido en la Etapa A anterior en 400 ml de metanol y después se hidrogena en presencia de paladio 5% en carbón durante 8 horas a temperatura ambiente.

El producto esperado se obtiene con rendimiento cuantitativo después de filtración y evaporación.

Etapa C: 7- (4-amino- l-piperidinil ) - 1,3 -dihidro -2H- pirrolo[2,3-c]piridin-2-ona El procedimiento es similar al de la Etapa C de la Preparación 10, pero utilizando el producto obtenido en la Etapa B anterior.

PREPARACIÓN 12: 7- ( 1-OJperazinil ) -IH-Oirrolo [2 , 3-c] O±r±dina Una cantidad de 9.2 g del compuesto obtenido en la Etapa A de la Preparación 10, en 250 ml de etanol absoluto, se hidrogenan a 65 °C durante 4 días bajo 3 bares en presencia de paladio 5% en carbón. Después de remoción del catalizador por filtración y remoción del solvente por evaporación, el residuo se purifica por cromatografía en gel de sílice (diclorometano/etanol : 100/0 a 95/0) para proporcionar el producto esperado.

PREPARACIÓN 13: 7 -( 4 -amino- l-oioer idinil ) -1H- pirrólo [ 2 , 3 - c ] pi idina Etapa A: 7- [4-( ter -bu toxi carboni lamino) -1 -piperidinil ] • l -pirrolo [ 2 , 3 - c ] piridina El procedimiento es similar al de la Preparación 12, utilizando como sustrato el compuesto obtenido en la Etapa A de la Preparacióin 11. 5 Etapa B : 7- (4 -amino-l -piperidinil -lH-pirrolo [2, 3 -c] piridina Una solución de 50 ml de HCl etanólico 2.5N se agrega a una solución de 5.1 g del producto obtenido en la Etapa A 10 anterior en 100 ml de etanol absoluto. La solución resultante se agita a temperatura ambiente durante 16 horas . Después de concentración bajo presión reducida, el residuo se diluye con agua, se vuelve alcalino con una solución de hidróxido de sodio 20% y se extrae con diclorometano, y las fases orgánicas se secan 15 sobre sulfato de magnesio y se concentran bajo presión reducida, para proporcionar el producto esperado.

PREPARACIÓN 14 : 4 - ( 1 -OJperazinil ) -lH-OÍrrolo [3 .2 -c] piridina ? su clorhidrato '20 Etapa 1 : 1 -bencil -4 -bromo -IK-pir rolo [ , 2 -c]pir idina Se agregan 35 g de N-bromosuccinimida a una solución de 52 g de trifenilfosfina en 1.5 1 de dioxano. Después de agitar la 25 mezcla durante 1 hora, se agregan 9 g de 1-bencil-l, 5-dihidropirrolo [3, 2-c] piridin-4-ona en 200 ml de dioxano y la mezcla se calienta a reflujo durante 15 horas. Después de remoción del dioxano bajo presión reducida, se agregan 100 ml de trietilamina al residuo y la totalidad se concentra in vacuo . La cromatografía en gel de sílice (ciclohexano/acetato de etilo : 50/50) permite que se aisle el producto esperado. Punto de fusión; 95-100°C Etapa 2 : 1 -bencil -4 - (l -piperazinil ) - iH-pirrolo [ 3 , 2 - c ] piridina Una solución de 4.5 g de l-bencil-4-bromo-lH-pirrolo [3 , 2-c] piridina en 25 ml de etanol anhidro y 8 g de piperazina se agita a 120 °C durante 15 horas bajo una atmósfera inerte, y después se lleva a temperatura ambiente y se concentra bajo presión reducida. El residuo se toma en 200 ml de diclorometano y se lava con agua. La fase orgánica se trata de manera convencional y después se concentra, lo que permite que se aisle el producto esperado.

Etapa 3 : 4 - ( l -piperazinil ) -lH-pirrolo[3 , 2-c]piridina y su clorhidrato Se agregan en sucesión 4.1 g del compuesto obtenido en la Etapa 2, disuelto en 75 ml de tetrahidrofurano y 1 g de sodio, a 190 ml de amoníaco líquido a -75°C. Después de 35 minutos, se agregan 2.3 g de cloruro de amonio y el amoníaco se separa por evaporación. Después se agregan 20 ml de agua y, después de agitar durante 30 minutos, la solución se extrae con dietiléter, se seca, se filtra y se concentra in vacuo . El residuo se toma en 25 ml de etanol y se agregan 10 ml de cloruro de hidrógeno etéreo 2.9N y la mezcla posteriormente se concentra in vacuo . El sólido que se obtiene se agita durante 18 horas en 30 ml de acetato de etilo, lo que resulta en la formación de un precipitado el cual permite que se aisle el producto esperado por filtración y lavado con acetato de etilo. Punto de fusión; 320-325°C PREPARACIÓN 15: 4 - ( 4 -piperidinil ) -lH-pirrolo [3 , 2 -c] piridina Etapa 1 : 4 -hidroxi -1 -piper idincarboxilato de terbutilo Se agregan 59 g de dicarbonato de diterbutilo a una solución enfriada a -10 °C de 25 g de 4-hidroxipiperidina y 39 ml de trietilamina en 500 ml de diclorometano mientras se mantiene la temperatura por debajo de 0°C. La mezcla se agita durante 1 hora 30 minutos a temperatura inferior a 15 °C y después se concentra in vacuo . El residuo se capta en 500 ml de diclorometano y después se lava con 200 ml de una solución acuosa de HCl ÍN . El producto esperado se aisla por tratamiento de manera convencional y se concentra bajo presión reducida. Punto de fusión; 55-60°C Etapa 2 : 4 -yodo -1 -pipe idincarboxilato de terbutilo Se agregan 86 g de yodo a temperatura ambiente, a una suspensión de 89 g de trifenilfosfina y 22 g de imidazol en 800 ml de acetonitrilo. La reacción es exotérmica. Después de regresar a la temperatura ambiente, se agregan 45.9 g del producto obtenido en la Etapa 1 en 250 ml de acetonitrilo en el curso de 30 minutos. Después de 18 horas de agitación a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se filtra y se enjuaga con 200 ml de acetonitrilo y el filtrado resultante se concentra in vacuo . El residuo que se obtiene se agita en 250 ml de éter dietílico durante 1 hora y el precipitado se separa por filtración. Después de concentración del filtrado in vacuo, la cromatografía en gel de sílice (diclorometano/acetato de etilo : 90/10) permite que se aisle el producto esperado.

Etapa 3: 4 - (l -bencil -lH-pirrolo[3 , 2-c]piridin-4 -il ) -1- piperidincarJoxila o de terJutilo Se agregan 0.16 ml de 1, 2-dibromoetano a temperatura ambiente, bajo argón, a una suspensión de 1.35 g de zinc pulverizado en 10 ml de tetrahidrofurano. La mezcla se calienta durante 5 minutos a 65 °C y después se lleva a la temperatura ambiente, y después se agregan 0.23 ml de trimetilsililo. Después de agitar la mezcla durante 30 minutos, una solución de 4.5 g del 5 compuesto obtenido en la Etapa 2 en 8 ml de tetrahidrofurano se agregan lentamente, y posteriormente, después de 45 minutos, una solución preparada ex situ 10 minutos de antemano de 0.2 g de Pd2(dba)3 y 0.2 g de P(2-furil)3 en 5 ml de tetrahidrofurano se agregan por canulación bajo argón, y finalmente, se agregan 5.5 g 10 de l-bencil-4-bromo-lH-pirrolo [3, 2-c] piridina en 30 ml de una mezcla de tetrahidrofurano/dimetilamina l/l . La mezcla de reacción se calienta a 65 °C durante 16 horas y posteriormente, después de regresar a la temperatura ambiente, se filtra y se concentra in vacuo . La cromatografía en gel de sílice 15 (ciclohexano/acetato de etilo : 50/50) permite que se aisle el producto esperado.

Etapa 4 : l -bencil -4 - ( 4 -piperidinil ) - IH-pirrolo [ 3 , 2 - c ] piridina "20 Se agregan 15 ml de una solución de HCl etanólica 2.9N a una solución de 0.9 g del compuesto obtenido en la Etapa 3 en 15 ml de etanol. La mezcla de reacción se agita durante 24 horas a temperatura ambiente y después se concentra in vacuo , lo que 25 permite que se aisle el producto esperado en forma de diclorhidrato. El diclorhidrato se convierte a una base libre por extracción en diclorometano, en presencia de agua que previamente se ha ajustado a pH básico, con una solución de hidróxido de sodio 20%.

Etapa 5: 4 - ( 4 -piperidinil ) -lH-pirrolo[3 , 2-c]piridina El procedimiento es similar al de la Etapa 3 de la Preparación 14, utilizando como sustrato el producto obtenido en la Etapa 4 anterior.

EJEMPLO 1; 1-furo [2 , 3 -c] -piridin-7-il-N- (2-naftil-metil) -4-piperidinamina y su fumar o Se disuelven 2.5 g de 4- (naft-2-ilmetilamino) piridina y 1.6 g de 7-clorofuro [2 , 3-c] piridina en 10 ml de etanol que contiene 3.6 ml de N,N-diisopropiletilamina, se calienta a reflujo y después se evapora a sequedad y se somete a cromatografía en gel de sílice (diclorometano/etanol: 95/5) . Se obtiene un aceite el cual cristaliza,- el aceite se convierte en el fumarato por la adición de una solución de ácido fumárico 2% en etanol . Punto de fusión; 203 -207 °C (M.K.) (fumarato) E EMPLO 2 ; 7- [4- (2-naftilmetoxi) - 1 -piperidinil] furo [2 , 3 -c] iridina El procedimiento es similar al del ejemplo 1, utilizando como sustrato 4- (2-naftil etoxi) piperidina. Punto de fusión; 74-77°C (M.K.) EJEMPLO 3; 1-furo [2 , 3 -c] PÍridin-7-il-N-metil-N- (2 -naf ilmetil) -4-piperidinamina Etapa A; Carbamato de etilo N- (2-naf ilmetil) -N- [1-(furo [2, 3-c]piridin-7-il)piperidin-4-il] Se agregan 0.3 ml de cloroformiato de etilo en 20 ml de diclorometano a 0°C, a una solución de 0.9 g del compuesto del ejemplo 1 en 50 ml de diclorometano y 0.85 ml de trietilamina. Después de 48 horas a temperatura ambiente, la dilución con diclorometano y con agua, la extracción, secado y concentración bajo presión reducida, cromatografía en gel de sílice (diclorometano/acetato de etilo: 95/5) permite que se aisle el producto esperado. Punto de fusión; 118-120°C Etapa B; l-furo[2,3-c]piridin-7-il-N-metil-N- (2-naf ilmetil) -4-piperidinamina Una solución de 700 mg del producto obtenido en la etapa A en 20 ml de tetrahidrofurano se agrega a 0°C a una suspensión de 123 mg de LiAlH4 en 20 ml de tetrahidrofurano. La totalidad se agita durante 3 horas a temperatura ambiente y después se hidroliza con 0.17 ml de agua, 0.5 ml de una solución de hidróxido de sodio 20% y 0.70 ml de agua. La totalidad se filtra, se evapora y purifica en cromatografía en gel de sílice (diclorometano/etanol: -95:5) lo que permite que se aisle el producto esperado. Punto de fusión; 125-127°C (M.K.) EJEMPLO 4; Fumarato de N- (2-naf ilmetil) -1-tieno [2 , 3-c3piridin-7 -il-4-piperidinamina El procedimiento es similar al del ejemplo 1, utilizando como sustrato 7-clorotieno [2 , 3-c] piridina. Punto de fusión; 186-192°C (M.K.) EJEMPLO 5; Semifumarato de N- (2-naftilmetil) -1-furo [3 , 2 -c3 iridin-4-il-4-piperidinamina El procedimiento es similar al del ejemplo 1, utilizando como sustrato 4-clorofuro [3, 2-c] piridina. Punto de fusión; 194-197°C (M.K.) EJEMPLO 6; Semifumarato de N- (2 -naftilmetil) -1-tieso [3 , 2-cl piridin-4-il-4-piperidinamina El procedimiento es similar al del ejemplo 1 , utilizando como sustrato 4-clorotieno [3 , 2-c] iridina . Punto de fusión; 208-212°C (M.K.) EJEMPLO 7; 4- (l- [2- (1-naftil) etil] -4 -piperidinil} -furo [3 , 2-c] piridina y su fumarato Etapa A; 1- (4-furo [3,2-c]piridin-4-il-l-piperidinil) -2- (1-naftil) -1-etanona Se agregan 5.4 mmoles de carbonildiimidazol a una solución de 0.92 g de ácido 1-naftilacético en 30 ml de diclorometano. Después de 2 horas a temperatura ambiente, se agregan 1 g del compuesto de la preparación 7 en 20 ml de diclorometano. El producto esperado se aisla por hidrólisis, extracción, se seca y se concentra bajo presión reducida.

Punto de fusión; 50°C (B.K.) Etapa B; 4-{l- [2- (1-naftil) etil] -4-piperidinil}-furo [3 , 2-c] piridina y su fumarato Una solución de 1.4 g del producto obtenido en la etapa A anterior en 50 ml de tetrahidrofurano se introduce en una suspensión de 215 mg de LiAlH4 en 20 ml de tetrahidrofurano. Después de 2 horas a temperatura ambiente, la totalidad de hidroliza con 2 ml de agua y se disuelve en 10 ml de tetrahidrofurano, el material insoluble se separa por filtración y el filtrado se evapora y se capta en éter, se lava con agua, se seca sobre MgS04, se filtra y se evapora, lo que permite que se aisle el producto esperado, el producto se convierte en el fumarato .

Punto de fusión (furmarato) : 224-226°C (M.K.) EJEMPLO 8; 4-{l- [2 - (2-naftil) etil] -4-p?peridinil}-furo [3 , 2-c] iridina El procedimiento es similar al del ejemplo 7, etapas A y B, utilizando ácido 2-naftilacético en la etapa A. Punto de fusión; 96-97°C (M.K.) EJEMPLO 9; 4 - {4 - [2 - (benzofuran- 2 - il ) etil] - 1-piperazinil} - furo [3 , 2 -c] piridina El procedimiento es similar al del ejemplo 7, etapas A y B, pero utilizando como sustrato en la etapa A ácido 2-benzofuranilacético y el producto obtenido en la preparación 3. Punto de fusión; 99-100°C (M.K.) EJEMPLO 10; 4 - -Í4 - [ 2 - ( 1H- indol - 5 - il ) etil] - 1 -piperazinil} -furo [3 , 2-c] piridina El procedimiento es" similar al del ejemplo 7, etapas A y B, utilizando como sustrato en la etapa A ácido lH-indol-5-ilacético y el producto obtenido en la preparación 3. Punto de fusión; 153-156°C (M.K.) EJEMPLO 11; 4-{4- [2- (2 , 3-dihidrobenzofuran-5-il) etil] -l-piperazinil} -furo [3 , 2-c] piridina El procedimiento es similar al del ejemplo 7, etapas A y B, utilizando como sustrato en la etapa A ácido 2,3-dihidrobenzofuran-5-ilacético y el producto de preparación 3. Punto de fusión; 105-107°C EJEMPLO 12; 7 - {4 - [2 - (benzofuran-2 - il) etil] -1-piperazinil}-furo [2, 3 -c] piridina El procedimiento es similar al del ejemplo 7, etapas A y B, utilizando como sustrato en la etapa A ácido benzofuran-2-ilacético y el producto obtenido en la preparación 5. Punto de fusión; 111-113°C (M.K.) EJEMPLO 13; 7 - Í4 - [2 - (benzofuran-2 - il) etill -1-piperazinil}tieno [2, 3 -c] piridina El procedimiento es similar al del ejemplo 7, etapas A y B, utilizando como sustrato en la etapa A ácido benzofuran-2-ilacético y el producto obtenido en la preparación 4. Punto de fusión; 97-98°C (M.K.) EJEMPLO 14; 4--T1- [2- (1-naftil) etil] -4-piperidinil} -tieno [3 , 2-c] piridina y su clorhidrato El procedimiento es similar al del ejemplo 7, etapas A y B, utilizando como sustrato en la etapa A el producto de la preparación 8. Punto de fusión (diclorhidrato); 256-260°C (M.K.) EJEMPLO 15; 4 - {4 - [2 - (benzofuran-2 - il) etil] -4-piperazinil} -tieno [3 , 2-c] piridina El procedimiento es similar al del ejemplo 7, etapas A y B, utilizando como sustrato en la etapa A ácido benzofuran-2-ilacético y el producto que se obtiene en la preparación 6. Punto de fusión; 99-100°C (M.K.) EJEMPLO 16; 4-{4- [2- (2 , 3 -dihidro-1, 4-benzodioxin-2-il) etil] -l-piperazinil}tieno [3 , 2-c] piridina y su clorhidrato El procedimiento es similar al del ejemplo 7, etapas A y B, utilizando como sustrato en la etapa A, ácido 2,3-dihidro-1, 4-benzodioxin-2-ilacético y el producto de la preparación 6. Punto de fusión (diclorhidrato): 140-145°C (M.K.) EJEMPLO 17; 7- [4- (2H-cromen-3-ilmetil) -l-piperazinil] - H-pirrolo [2 , 3 -c] piridina Se agregan 1.45 g de triacetoxiborohidruro de sodio y 0.3 ml de ácido acético, a temperatura ambiente, a una solución de 0.8 g de 2H-cromen-3 -ilcarbaldehido y 1 g del producto obtenido en la preparación 12, en 100 ml de diclorometano. Después de 24 horas, la mezcla de reacción se vuelve alcalina por la adición de una solución de hidróxido de sodio 20%, se extrae con diclorometano, se seca, se evapora y purifica por cromatografía en gel de sílice (diclorometano/etanol: 95:5), loq que permite que se aisle el producto esperado. Punto de fusión; 165-169°C (M.K.) EJEMPLO 18; 7- [4- (croman-4-ilmetil) -l-piperazinil] -1H-pirrolo [2 , 3 -c] piridina El procedimiento es similar al del ejemplo 17, utilizando como sustrato croman-4-ilcarbaldehido. Punto de fusión; 228-231°C (M.K.) EJEMPLO 19 ; 7-{4- [2- (croman-4-il) etil] -1-piperazinil}-lH-pirrolo [2 , 3 -c] piridina El procedimiento es similar al del ejemplo 17, utilizando como sustrato croman-4-ilacetaldehido. Punto de fusión; 244-247°C (M.K.) EJEMPLO 20; 4- {4- [2 - (1-naftil) etil] -l-piperazinil} -furo [3, 2-c] piridina Una solución de 50 ml de acetona, 1.5 g de 2- (naft-1-il) -1-bromoetano, 1.1 g del producto de preparación 3 y 1.5 g de carbonato de potasio, se calienta a reflujo durante 24 horas. La solución se diluye con agua, se extrae con éter y se extrae con con ácido clorhídrico 1N y la fase acuosa acida se vuelve alcalina con una solución de hidróxido de sodio 10%. Después de la extracción de la fase básica con cloruro de metileno, el extracto se seca, se evapora y cristaliza a partir de éter, lo que permite que se aisle el producto esperado. Punto de fusión; 94-98°C (M.K.) EJEMPLO 21: 4- f4- [2- (2-natil) etil] -1-piperazinil}-furo [3 , 2-c] piridina El procedimiento es similar al del ejemplo 20, utilizando como sustrato 2- (naft-2-il) -1-bromoetano. Punto de fusión; 113-115°C (M.K.) EJEMPLO 22 : 4-{4- [3- (benzofuran-2 -il) propil] -1-piperazinil}furo [3 , 2-c] piridina y su diclorhidrato El procedimiento es similar al del ejemplo 20, utilizando como sustrato 2- (3 -bromopropil) benzofurano. Punto de fusión (diclorhidrato): 194-197°C (M.K.) EJEMPLO 23: N- (2 -naf ilmetil) -N- TlH-pirrolo [2 , 3 -c] piridin-71il) -4-piperidinil] amina El procedimiento es similar al del ejemplo 20, utilizando como sustrato 2- (a-bromometil) naftaleno y el producto obtenido en la preparación 13. Punto de fusión: 171-173°C (M.K.) EJEMPLO 24; 7-{4- [ (2-naftilmetil) amino] -l-piperidinil} -1 , 3 -dihidro-2H-pirrolo [2 , 3 -c] piridin-2 -ona El procedimiento es similar al del ejemplo 20, utilizando como sustrato 2- ( a-bromometil) naftaleno y el producto obtenido en la preparación 11. Punto de fusión; 186-190°C (M.K.) EJEMPLO 25; 7-{4- [2- (2-naftil) etil] -l-piperazinil} -1, 3-dihidro-2H-pirrolo [2 , 3-c]piridin-2-ona El procedimiento es similar al del ejemplo 20, utilizando como sustrato 2- (naft-2-il) -1-bromoetano y el producto obtenido en la preparación 10. Punto de fusión; 184-186°C (M.K.) EJEMPLO 26: 7-{4- [2- (2-naftil) etil] -1-Piperazinil}-1H-pirrolo [2 , 3 -c] piridina El procedimiento es similar al del ejemplo 20, utilizando como sustrato 2- (naft-2-il) -1-bromoetano y el producto obtenido en la preparación 12. Punto de fusión; 149-151°C (M.K.) EJEMPLO 27: 7-{4- [2- (1-naftil) etil] -l-piperazinil} -1H-pirrolo [2 , 3 -c] piridina El procedimiento es similar al del ejemplo 20, utilizando como sustrato el producto obtenido en la preparación 12. Punto de fusión: 169-172°C (M.K.) EJEMPLO 28; 3--T2- [4- (lH-pirrolo [2 , 3 -c] piridin-7 -il) -1-piperazinil] etil}-l, 3-benzoxazol-2 (3H) -ona El procedimiento es similar al del ejemplo 20, utilizando como sustratos 3- (2-bromoetil) -1, 3-benzoxazol-2 (3H) -ona y el producto obtenido en la preparación 12. Punto de fusión: 225-227°C (M.K.) EJEMPLO 29; 7 - -f4 - t2 - ( 2H- cromen- 3 - il ) etil] - 1-piperazinil-pirrólo [2 , 3 -c] piridina El procedimiento es similar al del ejemplo 20, utilizando como sustrato 2- (2H-cromen-3-il) -1-bromoetano y el producto de la preparación 12. Punto de fusión: 177-180°C (M.K.) EJEMPLO 30: 7-{4- [2 - (2-naftil) etil] -l-piperazinil} -furo [2 , 3 -c] piridina y su fumarato El procedimiento es similar al del ejemplo 20, utilizando el producto de la preparación 5. Punto de fusión (fumarato): 175-181°C (M.K.) EJEMPLO 31; 7- [4- (2 , 3 -dihidro-1, 4-benzodioxin-2-ilmetil) -1-piperazin] tieno [2 , 3 -c] piridina v su diclorhidrato El procedimiento es similar al del ejemplo 20, utilizando como sustratos 2- (a-bromoetil) -2, 3-dihidro-l, 4-benzodioxina y el producto de preparación 4. Punto de fusión (diclorhidrato): 195-200°C (M.K.) EJEMPLO 32: 4-{l- [2- (1-naftil) etil] -4 -piperidinil} -1H-pirrolo [2 , 3 -c] piridina y su clorhidrato El procedimiento es similar al del ejemplo 20, utilizando como sustrato el producto de la preparación 15.

Punto de fusión (clorhidrato): 180-185°C (M.K.) EJEMPLO 33; 4- (4-{2- [5- (1, 2 , 4-triazol-1-ilmetil) -1H-indol-3-il] etil} -l-piperazinil) furo [3, 2-c] piridina y. su triclorhidrato El procedimiento es similar al del ejemplo 20, utilizando 2- [5- (1,2, 4-triazol-1-ilmetil) -1H-indol-3 -il] -1-bromoetano en vez de 2- (naft-l-il) -1-bromoetano . Punto de fusión (triclorhidrato): 196-200°C (M.K.) EJEMPLO 34: 4- (4- {2- T5- (1, 2.4-triazol-1-ilmetil) -1H-ind?l-3-il] etil}-l-piperazinil) -lH-pirrolo [3 ,2-c]piridina y su diclorhidrato El procedimiento es similar al del ejemplo 20, utilizando como sustratos el producto de preparación 14 y 2- [5- (1,2, 4-triazol-1-ilmetil) -1H-indol-3-il] -1-bromoetano. Punto de fusión (diclorhidrato): 205-210°C (M.K.) EJEMPLO 35; 1- [2 - (4-furo [3 , 2-c] piridin-4-il-l-piperazinil) etil] -1, 3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona Etapa A; 1- [2- (4 -furo [3, 2 -c] piridin-4-il-l- piperazinil) etil] -3- (1-fenilvinil) -1, 3-dihidro-2H-bencimidazol-2- ona 5 El procedimiento es similar al del ejemplo 20, utilizando como sustrato 1- (2-bromoetil) -3- (1-fenilvinil) -1, 3- dihidro-2H-bencimidazol-2 -ona .

Etapa B_ 1- [2- (4 -furo [3 , 2 -c] piridin- 4 - il-1- 10 piperazinil) etil] -1, 3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona Una mezcla formada de 1.7 g del producto obtenido en la etapa A de este ejemplo, 5 ml de ácido clorhídrico concentrado y 20 ml de agua, se calienta a 65 °C durante 30 minutos. Después de 15 enfriar, la mezcla de reacción se lava con éter, se vuelve básica a pH 9-10 por la adición de carbonato de potasio y después se extrae con éter. El producto esperado se obtiene por secado y purificación por cromatografía en gel de sílice. Punto de fusión: 152-154°C (M.K.) '20 EJEMPLO 36: 1- [2- (4- tieno [3 , 2-c] piridin-4-il-l- piperazinil) etil] - 1.3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona El procedimiento es similar al del ejemplo 35, etapas 25 A y B, utilizando en la etapa A, el producto de preparación 6.

Punto de fusión: 215-220°C (M.K.) EJEMPLO 37: 4 - { 4 - ÍN- (naf t- 2 - i lmetil ) -N- (2 -hidroxietil) amino] -4-piperidinil}tieno [3, 2-c] iridina Etapa A: {N- (naf -2-ilmetil) -N- [1- (tieno [3, 2-c]piridin-4-il) ] -4-piperidinil} -aminoacetato de etilo Una mezcla formada de 2.6 g de producto obtenido en el ejemplo 6, 1 ml de bromoacetato de etilo, 2.3 g del carbonato de potasio y 50 ml de acetonitrilo, se agita a temperatura ambiente durante 12 horas y después se filtra y concentra bajo presión reducida, lo que permite que se obtenga el producto esperado.

Etapa B 4-{4- [N- (naft-2-ilmetil) -N- (2 -hidroxietil) amino] -4-piperidinil} -tieno [3, 2-c] piridina Una solución de 4 g del producto obtenido en la etapa A en 100 ml de tetrahidrofurano se vierte a 0°C en una suspensión de 0.43 g de hidruro de litio y aluminio en 60 ml de tetrahidrofurano. Después de 30 segundos a esa temperatura, se agregan 0.86 g de hidruro de litio y aluminio, y se dejan los reactivos en contacto durante 15 min?tos adicionales. La hidrólisis se lleva a cabo subsecuentemente con 0.6 ml de agua y después 0.5 ml de una solución de hidróxido de sodio 20%. La totalidad se filtra, se concentra y purifica por cromatografía en gel de sílice (acetato de etilo) para obtener el producto esperado . Punto de fusión; 53-55°C (M.K.) EJEMPLO 38: 4 - {4 - [2 - ( isocroman- 1- il ) etil] - 1-piperazinil}tieno [3, 2-c] piridina y su diclorhidrato Se agregan 12.3 mM de cloruro de metilo disuelto en 10 ml de diclorometano, a 0°C, a una solución 11.2 mM de 2- (isocroman-1-il) etanol y 1.24 g de trietilamina en 10 ml de diclorometano. Después de agitar la mezcla durante 2 horas a temperatura ambiente, se agregan 16.8 mM del producto de preparación 6 suspendido en 30 ml de diclorometano, y después la mezcla de reacción se calienta a reflujo y se agregan 35 ml de etilenglicol mientras se separa por destilación en clorometano. Después de 3 horas a 80 °C, la reacción continúa durante 12 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción después se vierte en 200 ml de agua y se extra con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se lavan con agua, se filtran y después se concentran bajo presión reducida. La cromatografía del residuo en gel de sílice (acetato de etilo) permite que se aisle el producto esperado en forma de un aceite, el cual se convierte en diclorhidrato por la acción del cloruro de hidrógeno etéreo. Punto de fusión: 146-148°C (M.K.) EJEMPLO 39: 4- (4-{2- [5- (imidazol-1-ilmetil) -lH-indol-3-il] etil} -l-piperazinil) -lH-pirrolo [3 , 2-c] piridina Etapa 1 ; 2 - (5-bromo-1H-indol-3 -il) etanol Una solución de 6 g de N-ter-butoxicarbonil-5-bromo-3-etoxicarbonilmetilindol en 50 ml de tetrahidrofurano, se agrega a gotas a una suspensión, enfriada a 0°C, de 0.9 g de LiAlH4 en 35 ml de tetrahidrofurano. Después de agitar durante 20 horas a temperatura ambiente, la mezcla se enfría a 0°C y después se trata en sucesión con 0.9 ml de agua, 3.2 ml de una solución acuosa de hidróxido de sodio 20% y 3.6 ml de agua. Después de filtración y concentración del filtrado in vacuo, el residuo se somete a cromatografía en gel de sílice (diclorometano/acetato de etilo: 90:10), lo que permite que se aisle el producto esperado. Punto de fusión: 85-89°C (M.K.) Etapa 2 ; 2- (5 -bromo-1H-indol-3-il) -bromoetanona Una solución de 11.5 g de trifenilfosfina en 60 ml de diclorometano se agrega a una solución, enfriada a 0°C, de 4 g del compuesto obtenido en la etapa 1 y 7.5 g de tetrabromuro de carbono en 100 ml de diclorometano. Después de agitar durante 48 horas a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se concentra in vacuo . El residuo que se obtiene se cromatografía en gel de sílice (diclorometano/ciclohexano: 80:20), lo que permite que se aisle el producto esperado. Punto de fusión: 65-70°C (M.K.) Etapa 3 : 4-{4- [2- (5-bromo-lH-indol-3-il) etil] -1-piperazinil}-lH-pirrolo [3, 2-c] piridina El procedimiento es similar al del ejemplo 20, utilizando como sustratos el producto obtenido en la etapa 2 y el producto de preparación 14. Punto de fusión; 112-115°C (M.K.) Etapa 4 : 3 -{2- [4- (lH-pirrolo [3, 2-c] piridin-4-il) -1-piperazinil] etil} -1H-indol-5 -carbaldehido Una solución a -78°C de 1.5 mmoles del compuesto obtenido en la etapa 3 en tetrahidrofurano se trata con 9 mmoles de ter-butillitio (1.8M en hexano) . Después de agitar la mezcla durante 1 hora, se agregan 12 mmoles de dimetilformamida y la mezcla se lleva a temperatura ambiente. Después de reacción durante 4 horas, la solución se hidroliza por una solución saturada de NH4C1 y después se extrae con diclorometano. Después de tratar la fase orgánica de manera convencional, la cromatografía del residuo en gel de sílice permite que se aisle el producto esperado.

Etapa 5: 4-{4- [2- (5-hidroximetil-1H-indol-3-il) etil] -1- piperazinil} -lH-pirrolo [3 , 2 -c] piridina Una solución de 2 mmoles del compuesto obtenido en la 5 etapa 4 en 50 ml de etanol se trata con 2.2 mmoles de borohidruro de sodio durante 24 horas. El solvente se separa por evaporación bajo presión reducida y el residuo obtenido se toma en agua y después se extrae con diclorometano. La fase orgánica se seca y se filtra y después se concentra bajo presión reducida, lo que 10 permite que se obtenga el producto esperado.

Etapa 6 : 4-{4- [2- (5-bromoetil-lH-indol-3-il) etil] -1- piperazinil}-lH-pirrolo [3 , 2-c] piridina 15 El procedimiento es similar al de la etapa 2 de este ejemplo, utilizando como sustrato el producto obtenido en la etapa 5.

Etapa 7 ; 4- (4-{2- [5- (imidazol-1-ilmetil) -lH-indol-3-20 il] etil} -l-piperazinil) -lH-pirrolo [3 , 2-c] piridina Una solución de 3.7 mmoles del compuesto obtenido en la etapa 6 y 4.1 mmoles de tritilimidazol en 50 ml de acetonitrilo se calienta a reflujo durante 24 horas y después se calienta a 25 60°C durante 24 horas en presencia de 50 ml de metanol. La mezcla de reacción después se concentra in vacuo . El residuo se capta en una mezcla bifásica 5/1: diclorometano/solución de hidróxido de sodio 20%. La fase orgánica se seca, se filtra y se concentra bajo presión reducida, lo que permite que se obtenga el producto esperado.

EJEMPLO 40; 4- (4-{2- [5- ( -lH-imidazol-5-ilmetil) -1H-indol-3-il] etil} -l-piperazinil} -lH-pirrolo [3 , 2-c] piridina Etapa 1 ; (3-{2- [4- (lH-pirrolo [3,2-c]piridin-4-il) -1-piperazinil] etil}-lH-indol-5-il) - (1- tritil-lH-imidazol-4-il) -metanol A temperatura ambiente, se agregan una solución 3M de 2.2 mmoles de bromuro de etilmagnesio y después, al pasar 30 minutos, 2.2 mmoles del compuesto obtenido en la etapa 4 del ejemplo 39, a una solución de 2.0 mmoles de 4-yodo-1-tritilimidazol en diclorometano (0.25M). Después de agitar durante 18 horas, la mezcla se trata con una solución saturada de NH4C1 y después se extrae con diclorometano, y la fase orgánica se trata de manera convencional . La cromatografía en gel de sílice permite que se aisle el producto esperado.

Etapa 2: 4- (4 - {2 - [5- (-lH-imidazol-5-ilmetil) -lH-indol-3-il] etil} -l-piperazinil} -lH-pirrolo [3 , 2-c] piridina Una solución, enfriada a -5°C de 1.9 mmoles del compuesto obtenido en la etapa 1 y 9.5 mmoles de trietilsilano en diclorometano, se trata con una solución de 19 mmoles de ácido trifluoroacético. Después de agitar a temperatura ambiente durante 18 horas, la mezcla de reacción se trata con una solución saturada de NaHC03, y después la fase orgánica se trata con una solución de HCl 2N. La fase acuosa se vuelve básica con una solución de hidróxido de sodio 20%, y la extracción con diclorometano permite que se aisle el producto esperado después de secar y concentrar la fase orgánica.

ESTUDIO FARMACOLÓGICO DE LOS COMPUESTOS DE LA INVENCIÓN A. Estudio in vi tro EJEMPLO 41: Determinación de la afinidad por sitios de recaptación de serotonina Se determina la afinidad por experimentos de competencia utilizando [3H] -paroxetina (NEN, Les Ulis, Francia) .

Las membranas se preparan a partir de corteza frontal de rata y se incuban por triplicado durante 2 horas a 25°C con [3H] -paroxetina 1.0 nM y ligando frió, en un volumen final de 0.4 ml . El amortiguador de incubación contiene TRIS-HC1 50 nM (pH 7.4), NaCl 120 mM y KCl 5 mM. La unión no específica se determina utilizando citalopram 10 µM. Al final de la incubación, el medio de incubación se filtra y se lava tres veces con 5 ml de amortiguador frió. Se determina la radioactividad retenida en los filtros por conteo de centelleo líquido. Las isotermas de unión se analizan por regresión no lineal para determinar los valores CIS0. Estos valores se convierten en una constante de disociación (KJ utilizando la ecuación de Cheng-Prusoff : K¿ = CI50/(l+L/Kd) en donde L es la concentración de [3H] -paroxetina y Kd es la constante de disociación de [3H] -paroxetina a partir del sitio de recaptación de serotonina (0.13 nM) . Los resultados se expresan como pK± . Los compuestos de la presente invención muestran una afinidad muy buena por los sitios de recaptación de serotonina. A modo de ejemplo, la pK¿ del compuesto del ejemplo 7 es mayor de 7.5.

EJEMPLO 42 : Determinación de la afinidad por los receptores 5-HT1B Se determina la afinidad por experimentos de competencia utilizando [3H] -8-OH-DPAT (NEN, Les Ulis, Francia). Las membranas preparadas a partir de células CHO transfectadas con receptor SHT^, se preparan como se describen en Neuropharmacol . , 1997, 36., 451-459. Las membranas se incuban por triplicado durante 2 horas y media a 25°C con [3H] -8-OH-DPAT 0.4 nM y ligando frió, en un volumen final de 1.0 ml . El amortiguador de incubación contiene HEPES-NaOH 50 mM (pH 7.4) y MgCl2 5 mM. Se determina- la unión no específica utilizando 5-HT 10 µM. Al final de la incubación, el medio de incubación se filtra a través de filtros de impregnados con polietilenimina 0.1% y se lavan tres veces con 5 ml de amortiguador frió. Se determina la radioactividad retenida en los filtros por conteo de centelleo líquido. Se analizan las isotermas de unión por regresión no lineal para determinar los valores CIS0. Estos valores se convierten a una constante de disociación (Ki) utilizando la ecuación de Cheng-Prusoff : K, CI50/ { ( l+L/Kd) - l } en donde L es la concentración de [3H] -8-OH-DPAT y Kd es la constante de disociación de [3H] -8-OH-DPAT a partir del receptor SHr^ (0.65 nM) . Los resultados se expresan como pKj.. A modo de ejemplo, y para ilustrar la actividad de los productos de la invención, la pK¿ del producto del ejemplo 7 es mayor de 7.5.

B, Estudio in vivo EJEMPLO 43 : Experimento de microdiálisis en la rata Se anestesian ratas con pentobarbital (60 mg/kg i.p.) . Se colocan en un dispositivo estereotáctico Kopf y se implanta una guía de cánula en la corteza frontal singulada de acuerdo con las coordenadas descritas en el atlas de Paxinos y Watson (1982) como sigue: AP = + 2.2 L = ± 0.6; DV = -0.2. Las ratas se colocan en jaulas separadas y no se utilizan en diálisis sino hasta 5 días después. En el día de la diálisis, la sonda se baja lentamente y se mantiene en posición. La sonda se somete a perfusión a una velocidad de flujo de 1 µl/min con una solución de NaCl 147.2 mM, KCl 4 mM y CaCl2 2.3 M, ajustada a pH 7.3 con amortiguador fosfato (0.1 M) . Dos horas después de la implantación, se recolectan las muestras cada 20 minutos durante 4 horas. Las muestras de línea de base se toman antes de la administración de los productos que se van a probar. Las ratas se dejan en sus jaulas individuales durante todo el experimento. Cuando termina el experimento, se decapita a las ratas y se extirpa el cerebro y se congela en isopentano. Se cortan secciones de un espesor de 100 µm y se tiñen con violeta de cresilo, lo que permite la verificación de la posición de las sondas . Se lleva a cabo como sigue la cuantificación simultánea de dopamina, norepinefrina y serotonina: muestras de 20 µl de diálisis se diluyen cada una con 20 µl de fase móvil (NaH2P04: 75 mM; EDTA: 20 µM; 1-decanosulfonato de sodio: 1 mM; metanol: 17.5%; trietilamina: 0.01%; pH: 5.7) y 33 µl de las muestras se analizan por CLAP utilizando columna en fase inversa mantenida termostáticamente a 45 °C y cuantificada por medio de un detector coulométrico. El potencial del primer electrodo del detector se establece a -90 mV (reducción) y la del segundo a +289 mV (oxidación) . La fase móvil se inyecta a una velocidad de flujo de 2 ml/min utilizando una bomba Beckman 116. Los límites de sensibilidad para dopamina, norepinefrina y serotonina son de 0.55 fmol por muestra. Todos los productos de la invención se inyectan subcutáneamente en un volumen de 1.0 ml/kg. Los productos se disuelven en agua destilada a la cual se han agregado algunas gotas de ácido láctico, si es necesario.

Resultados A modo de ejemplo, y con el fin de ilustrar la actividad de los productos de la invención, el compuesto del ejemplo 7, administrado subcutáneamente a una dosis de 10 mg/kg, incrementa el nivel de serotonina en: 140.5 ± 15.2% (% máximo del efecto en comparación con el nivel de línea de base definido como 0%) .

EJEMPLO 44: Prueba de agresividad en ratones aislados Esta prueba permite la evaluación de actividad antiagresiva intraespecies de un producto en ratones que se han mantenido en aislamiento durante varios meses.

Animales : La prueba utiliza ratones CD machos (Charles River) que pesan 22 a 25 g. Cuando llegan, los animales se aislan en jaulas negras opacas individuales (23 x 14 x 13 cm) con una tapa de rejilla, y se aloja durante un periodo prolongado (aproximadamente 6 meses) en el cuarto de experimentación.

Selecciones de pares de ratones : La selecciones de pares agresivos de ratones que se utilizarán para un periodo prolongado en el estudio comienza después de que los animales han sido aislados durante un mes. Una o dos veces a la semana, un ratón de otra jaula (intruso) se coloca en la jaula de un ratón (residente) y se observan a los dos animales para ver si uno ataca al otro (oliéndolo, persiguiéndolo, mordisqueando o mordiendo) durante ese ensayo. Al final del ensayo (duración máxima de 10 minutos) , cada ratón se aisla nuevamente en su propia jaula. Si han ocurrido ataques, el mismo par se probará nuevamente en el siguiente ensayo; sino ha habido ataque, cada ratón de ese par se colocará en presencia de otro ratón en el ensayo subsecuente. Por lo tanto, en el curso de ensayos sucesivos llevados a cabo a una régimen de 1 ó 2 por semana, se selecciona los pares definitivos de ratones que se utilizarán para los experimentos. La selección de los pares se basa en la estabilidad de la naturaleza combativa de los animales de un ensayo al siguiente, lo corto del periodo latente del primer ataque y la frecuencia y duración de los ataques. Con los pares seleccionados de esta manera, estos parámetros se verifican cada semana por un ensayo rápido, sin tratamiento, dos días antes del día de la prueba.

Prueba ; La prueba se lleva a cabo una vez a la semana. A los 30 minutos antes del ser colocados juntos, los dos ratones de cada par reciben el mismo tratamiento (producto o solvente) y permanecen aislados en sus jaulas respectivas. En el momento TO, el ratón intruso se introduce en la jaula del ratón residente durante un periodo de 3 minutos . Se registran el periodo latente (en segundos) del primer ataque y el número y duración total (en segundos) de los ataques. Cualquier inversión en la dominancia de un ratón en relación al otro también se anota (en generalmente, el ratón residente es el ratón dominante) . Al final de la prueba, el ratón intruso se regresa a su jaula y los animales permanecen en aislamiento hasta el siguiente ensayo rápido y prueba en la siguiente semana.

Resultados: A modo de ejemplo, y con el fin de ilustrar la actividad de los productos de la invención, la dosis inhibidora 50 para el compuesto del ejemplo 7 es menor de 1.5 mg/kg i.p.

EJEMPLO 45: Prueba de enterramiento de canicas en ratones Esta prueba permite la evaluación de la capacidad de los agentes farmacológicos para inhibir el comportamiento espontáneo de enterrar canicas de los ratones, la inhibición es predictiva de una acción antidepresora o antiimpulsiva. Se colocan ratones macho de la cepa NMRI (Iffa_Credo, I'Arbresle, Francia) , con peso de 20 a 25 g, en el día del experimento, individualmente en cajas de Macrolón (30 x 18 x 19 cm) que contienen 5 cm de aserrín y se cubren con una placa deplexiglas perforada. Se distribuyen 24 canicas de vidrio del tipo "ojo de tigre" sobre el aserrín y en la periferia de la caja. Al final de una exploración libre de 30 minutos, los animales se retiran de la caja y se cuenta en número de canicas enterradas.

Resultados; A modo de ejemplo, la siguiente tabla muestra los efectos de los productos de la invención comparados con el efecto de fluoxetina, un antidepresivo de referencia.

DIS0 = dosis inhibitoria50 Las dosis se expresan en mg/kg, s.c.

EJEMPLO 46: Composición farmacéutica: tabletas.

Formulación para preparación de 1000 tabletas, cada una con 5 mg de ingrediente activo: compuesto del ejemplo 7 5 g hidroxipropilmetilcelulosa 5 g almidón de trigo 10 g lactosa 100 g estearato de magnesio 2 g

Claims

REIVINDICACIONES

1. Compuestos de fórmula: en donde: W representa: un grupo naftilo opcionalmente sustituido por uno o más grupos idénticos o diferentes que se seleccionan de halógeno, alquilo de Ci-C6 lineal o ramificado, hidroxi, alcoxi de Ci-Cg lineal o ramificado, ciano, nitro, trihaloalquilo de C?-C3 lineal o ramificado, metilendioxi y etilendioxi, o un grupo de fórmula Y en donde : en donde E, junto con los átomos de carbono del anillo fenilo a los cuales están unidos, representan un anillo monocíclico insaturado, parcialmente saturado o aromático que tiene de 5 a 7 miembros en el anillo y que contiene por lo menos un heteroátomo que se selecciona de oxígeno, nitrógeno y azufre, y es posible que el grupo Y esté unido al grupo (CH n de los compuestos de fórmula (I) , ya sea por la porción fenilo o por el anillo monocíclico E, y cada uno de los grupos Y puede estar opcionalmente sustituido por uno o más grupos idénticos o diferentes que se seleccionan de halógeno, hidroxi, ciano, nitro, alquilo de Ci-Cg lineal o ramificado, alcoxi de Ci-Cß lineal o ramificado, trihaloalquilo de Cx-Cg lineal o ramificado, heterocicloalquilalquileno en el cual la porción alquileno contiene de 1 a 6 átomos de carbono, y puede ser lineal o ramificada (y en la cual el anillo heterociclico es un anillo monocíclico insaturado o aromático que tiene 5 ó 6 miembros en el anillo y que contiene de 1 a 4 heteroátomos que se seleccionan de nitrógeno, azufre y oxígeno) y oxo, con la condición de que en ése caso, el grupo Y puede estar sustituido únicamente por un sólo grupo oxo y que E, junto con los átomos de carbono del anillo fenilo a los cuales están unidos, representa entonces un anillo monocíclico que tiene 5 miembros en el anillo y que contiene dos heteroátomos idénticos o diferentes que se seleccionan de oxígeno y nitrógeno, n representa un número entero de 1 a 6 inclusive, Z representa un enlace sencillo, un átomo de oxígeno o un átomo de nitrógeno sustituido por un grupo que se selecciona de hidrógeno, alquilo de Ci-C6 lineal o ramificado (en sí mismo opcionalmente sustituido por uno o más grupos hidroxi) y arilalquilo de Ci-C6 en el cual la porción alquilo puede ser lineal o ramificada, A representa un grupo CH o un átomo de nitrógeno, Q representa un grupo CH o un átomo de nitrógeno, con la condición de que por lo menos uno de los grupos A y Q represente un átomo de nitrógeno, y que A representa un átomo de nitrógeno cuando Z representa un enlace sencillo, y M, junto con los átomos de carbono del anillo fenilo a los cuales están unidos, representa un grupo tieno, furo, pirrólo u oxopirrolo, o sus isómeros y sus sales de adición de ácido, con un ácido o base farmacéuticamente aceptable.

2. Compuestos de fórmula (I) , como se describen en la reivindicación 1, caracterizados porque W representa un grupo que se selecciona de naftilo, 2 , 3-dihidro-l, 4-benzodioxinilo, cromanilo, 2H-cromenilo, iscocromanilo, 2 , 3 -dihidrobenzofuranilo, benzofuranilo, 1, 3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona, 1, 3-benzoxazol-2-ona, sus isómeros, y también sales de adición de los mismos, con un ácido o base farmacéuticamente aceptable.

3. Compuestos de fórmula (I) , como se describen en la reivindicación 1 o la reivindicación 2, caracterizados porque cuando W es sustituido por un grupo heterocicloalquilalquileno en el cual la porción alquileno contiene de 1 a 6 átomos de carbono, y puede ser lineal o ramificada, el grupo heterocicloalquilalquileno es un grupo heterocicloalquilmetileno en el cual el heterocíclico es un anillo monocíclico insaturado o aromático que tiene 5 miembros en el anillo y que contiene 1 a 4 átomos de nitrógeno, sus isómeros y también sales de adición de los mismos, con un ácido o base farmacéuticamente aceptable.

4. Compuestos de fórmula (I) , como se describen en la reivindicación 3, caracterizados porque W está sustituido por un grupo heterocicloalquilmetileno que se seleccioan de 1,2,4-triazol-l-ilmetilo, imidazol-1-ilmetilo o 1H- imidazol-5 -il etilo, sus isómeros y también sales de adición de los mismos, con un ácido o base farmacéuticamente aceptable.

5. Compuestos de fórmula (I) , como se describen en la reivindicación 1 o la reivindicación 2, caracterizados porque W representa un grupo de 1-naftilo, isocroman-1-ilo y 2,3-dihidro-benzofuran-5-ilo, sus isómeros y también sales de adición de los mismos, con un ácido o base farmacéuticamente aceptable.

6. Compuestos de fórmula (I), como se describen en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizados porque W representa un grupo seleccionado de 5- (1, 2 , 4-triazol-1-ilmetil) -1H-indol-3-il, el grupo 5- (imidazol-1-ilmetil -1H-indol-3-ilo y el grupo 5- (lfí-imidazol-5-ilmetil) -l-fí-indol-3-ilo, sus isómeros y también sales de adición de los mismos, con un ácido o base farmacéuticamente aceptable.

7. Compuestos de fórmula (I) , como se describen en la reivindicación 1 o la reivindicación 2, caracterizados porque W representa un grupo seleccionado de 1, 3-benzoxazol-2-on-l-ilo y 1, 3-dihidro-2H-bencimidazol-2-on-l-ilo, sus isómeros y también sales de adición de los mismos, con un ácido o base farmacéuticamente aceptable.

8. Compuestos de fórmula (I) , como se describen en la reivindicación 1, caracterizados porque Z representa un enlace sencillo, sus isómeros y también sales de adición de los mismos, con un ácido o base farmacéuticamente aceptable.

9. Compuestos de fórmula (I) , como se describen en la reivindicación 1, caracterizados porque A representa un grupo CH, Q representa un átomo de nitrógeno, n es 1 y W representa un grupo 2 -naftilo, Z representa un átomo de nitrógeno sustituido por un grupo que se selecciona de hidrógeno, metilo e hidroxietileno sus sales de adición de los mismos, con un ácido o base farmacéuticamente aceptable.

10. Compuestos de fórmula (I), como se describen en la reivindicación 1, caracterizados porque n representa 2 ó 3, sus isómeros y también sales de adición de los mismos, con un ácido o base farmacéuticamente aceptable.

11. Compuestos de fórmula (I) , como se describen en la reivindicación 1, caracterizados porque M junto con los átomos de carbono del anillo fenilo al cual están unidos, representan un grupo tienilo o furilo sus isómeros y también sales de adición de los mismos, con un ácido o base farmacéuticamente aceptable.

12. Compuestos de fórmula (I) , como se describen en la reivindicación 1, que es 4-{l- [2- (1-naftil) etil] -4-piperidinil} tieno [3, 2-c]piridina, sus isómeros y también sales de adición de los mismos, con un ácido o base farmacéuticamente aceptable .

13. Compuestos de fórmula (I) , como se describen en la reivindicación 1, que es 4- {l- [2- (1-naftil) etil] -4-piperidinil}furo [3, 2-c] piridina, sus isómeros y también sales de adición de los mismos, con un ácido o base farmacéuticamente aceptable.

14. Compuestos de fórmula (I) , como se describen en la reivindicación 1, que es 4- {4- [2- (2 , 3-dihidrobenzofuran-S-il) etil] -l-piperazinil}furo [3 , 2-c] piridina, sus isómeros y también sales de adición de los mismos, con un ácido o base farmacéuticamente aceptable.

15. Compuestos de fórmula (I) , como se describen en la reivindicación 1, que es 4- {4- [2- (isocroman-1-il) etil] -1-piperazinil} tieno [3 , 2-c] piridina, sus isómeros y también sales de adición de los mismos, con un ácido o base farmacéuticamente aceptable.

16. Compuestos de fórmula (I) , como se describen en la reivindicación 1, que es 4- (4-{2- [5- (1,2, 4-triazol-l-ilmetil) - 1H-indol-3-il] etil} -l-piperazinil) furo [3 , 2-c] piridina y 4- (4-{2- [5- (1,2, 4-triazol-1-ilmetil) - 1H-indol-3-il] etil} -l-piperazinil) - 1H-pirrolo [3 , 2-c]piridina, sus isómeros y también sales de adición de los mismos, con un ácido o base farmacéuticamente aceptable.

17. Compuestos de fórmula (I), como se describen en la reivindicación 1, que es 1- [2- (4-furo [3 , 2-c] piridin-4-il-l-piperazinil) etil] -1, 3-dihidro-2Jí-bencimidazol-2-ona y 1- [2- (4-tieno [3 , 2 -c] piridin-4 -il-1 -piperazinil) -etil] -1, 3 -dihidro-2 H-bencimidazol-2-ona sus isómeros y también sales de adición de los mismos, con un ácido o base farmacéuticamente aceptable.

18. Proceso para la preparación de los compuestos de fórmula (I) , caracterizado porque se utilizan como un material inicial de un compuesto de fórmula (II) : en donde M es como se define para la fórmula (I) y X representa un átomo de cloro, bromo o yodo, o un grupo saliente, tal como mesilo, tosilo o triflilo, * compuesto de fórmula (II) el cual reacciona en presencia de una base con un compuesto de fórmula (III) : en donde W, n y A son como se definen para la fórmula (I) , Qx representa un átomo de nitrógeno y Zi representa un enlace sencillo, un átomo de oxígeno o un grupo NH, para proporcionar los compuestos de fórmula (I/a) , un caso particular de los compuestos de fórmula (I) : en donde W, n, Zlf A, M y Qx son como se definen en lo anterior, * compusetos de fórmula (II) los cuales se convierten, de acuerdo con las condiciones convencionales de síntesis orgánica, en compuestos de fórmula (IV) : en donde A, Q y M son como se definen para la fórmula (I) , y Z2 representa un átomo de hidrógeno cuando A representa un átomo de nitrógeno o Z2 representa un grupo NH2 cuando A representa un grupo CH, compuestos de fórmula (IV) los cuales se hacen reaccionar, ya sea con un compuesto de fórmula (V) : W (CHa)n. C02H (V) en donde W y n son como se definen para la fórmula (I) , en presencia de un agente acoplante, para proporcionar los compuestos de fórmula (VI) : en donde W, n, A, Q y M son como se definen para la fórmula (I) , y Z3 representa un enlace cuando A representa un átomo de nitrógeno, o Z3 representa un grupo NH, cuando A representa un grupo CH, compuestos de fórmula (VI) los cuales se tratan con un agente reductor, de acuerdo con las condiciones convencionales de síntesis orgánica, para proporcionar los compuestos de fórmula (I/b) , un caso particular de los compuestos de fórmula (I) : en donde W, n, A, Q, M y Z3 son como se definen en lo anterior, - o bien, con un compuesto de fórmula (VII) : en donde W y n son como se definen en lo anterior, bajo condiciones de amilación reductiva, para proporcionar, directamente, los compuestos de fórmula (I/b) como se define en lo anterior, o bien con un compuesto de fórmula (VIII) W (CH n - X (VIH) en donde W y n son como se definen en lo anterior y X representa un átomo de cloro, bromo o yodo, o un grupo saliente, tal como tosilo, mesilo o triflilo, en presencia de un agente de transferencia de fase o una base, también para proporcionar directamente los compuestos de fórmula (I/b) como se define en lo anterior, los compuestos de fórmulas (I/a) y (I/b) constituyen los compuestos de fórmula (I/c) : en donde W, n, A, Q y M son como se definen para la fórmula (I) y Z4 representa un enlace, un átomo de oxígeno o un grupo NH, compuestos de fórmula (I/c) , los cuales, cuando Z4 es Z'4 y representa un grupo ?H, A es Ai y representa un grupo CH, se someten a una reacción de alquilación de acuerdo con métodos convencionales de síntesis orgánica para proporcionar los compuestos de fórmula (I/d) , un caso particular de los compuestos de fórmula (I) : (1/d) en donde W, n, Q, M y Ax son como se definen en lo anterior y Z5 representa un átomo de nitrógeno sustituido por un grupo alquilo de Ci-Cg lineal o ramificado (en sí mismo opcionalmente sustituido por uno o más grupos hidroxi) o por arilalquilo de Ci-C6, en el cual la porción alquilo puede ser lineal o ramificada, los compuestos (I/a) a (I/d) constituyen la totalidad de los compuestos de la invención, compuestos los cuales se purifican, si es necesario, de acuerdo con técnicas convencionales de purificación, se separan, si se desean, en sus isómeros de acuerdo con una técnica de separación convencional y se convierten, si se desea, en sales de adición de ácido con un ácido o base farmacéuticamente aceptable.

19. Composiciones farmacéuticas que comprenden como ingrediente activo por lo menos un compuesto de fórmula (I) como se describe en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 17, solas o en combinación con uno o más excipientes o portadores no tóxicos, inertes y farmacéuticamente aceptables.

20. Composiciones farmacéuticas como se dsecriben en la reivindicación 19, que comprenden por lo menos un ingrediente activo como se describe en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 17, para uso en el tratamiento de depresión, ansiedad, ataques de pánico, trastornos obsesivos-compulsivos, desórdenes, fobias, desórdenes impulsivos y trastornos cognoscitivos.