MX2015002864A - Composicion neuroprotectora anticolinergica y metodos. - Google Patents

Composicion neuroprotectora anticolinergica y metodos.

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Thomas N Chase
Kathleen E Clarence-Smith
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Abstract

La presente invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende propiverina, trospio o glicopirrolato; y un agente antiemético no anticolinérgico. También se refiere a una composición farmacéutica que comprende una dosis alta de solifenacina o sales farmacéuticamente aceptables de la misma; y un agente antiemético no anticolinérgico. Las composiciones farmacéuticas que contienen una dosis alta de nsPAChA para el uso para incrementar las concentraciones en sangre de AChEI y para combatir la neurodegeneración también se describen. La invención también se refiere a un método para inducir neuroprotección y para combatir la neurodegeneración en un paciente que sufre de una demencia de tipo Alzheimer, así como también a un método para incrementar los niveles en sangre de un inhibidor de acetilcolinesterasa (AChEI) en un sujeto humano tratado con una dosis de AChEI.

Description

COMPOSICIÓN NEUROPROTECTORA ANTICOLINÉRGICA Y MÉTODOS CAMPO DE LA INVENCIÓN La invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende (a) una dosis alta de un agente anticolinérgico periférico no selectivo (nsPAChA) seleccionado del grupo que consiste de propiverina y sales farmacéuticamente aceptables de la misma, trospio y sales farmacéuticamente aceptables del mismo, glicopirrolio y sales farmacéuticamente aceptables del mismo y solifenacina y sales farmacéuticamente aceptables de·la misma; (b) un agente antiemético no anticolinérgico (naAEA); en una mezcla con un portador farmacéutico; y (c) una dosis alta de un inhibidor de acetilcolinesterasa (AChEI). Esta composición es útil para incrementar de manera segura los niveles en sangre de un inhibidor de acetilcolinesterasa (AChEI) en un humano tratado con el AChEI, para alcanzar de esta manera concentraciones neuroprotectoras del AChEI.
La invención proporciona la composición farmacéutica anterior para el uso para incrementar de manera segura las concentraciones en plasma de AChEI en un sujeto humano que sufre de demencia de tipo Alzheimer en el tratamiento del sujeto con el AChEI, induciendo de esta manera una neuroprotección. La invención también proporciona una composición farmacéutica que contiene una dosis de nsPAChA de más de 2 a 8 veces la dosis utilizada en la terapia anticolinérgica, en una mezcla con un portador farmacéutico. La composición es útil para inducir la neuroprotección y combatir la neurodegeneración en un paciente tratado con una dosis de AChEI de 2.5 a 7 veces la dosis máxima recomendada del AChEI.
La invención se refiere a una composición farmacéutica que contiene una dosis de nsPAChA de 100% a 800% la dosis del nsPAChA utilizada en la terapia anticolinérgica, en una mezcla con un portador farmacéutico, para el uso para incrementar los niveles en sangre de AChEI en humanos. La invención también proporciona una composición farmacéutica que comprende (a) una dosis alta de un agente anticolinérgico periférico no selectivo (nsPAChA) seleccionado del grupo que consiste de solifenacina y sales farmacéuticamente aceptables de la misma; (b) un agente antiemético no anticolinérgico (naAEA); en una mezcla con un portador farmacéutico. Esta composición es útil para incrementar de manera segura los niveles en sangre de un inhibidor de acetilcolinesterasa (AChEI) en un humano tratado con el AChEI, asegurando de esta manera una neuroprotección.
La invención también se refiere a la composición farmacéutica anterior para el uso para incrementar de manera segura los niveles en sangre de AChEI en un sujeto humano que sufre de demencia de tipo Alzheimer en el tratamiento del sujeto con el AChEI, alcanzando de esta manera concentraciones neuroprotectoras del AChEI.
La invención se refiere a un método para incrementar de manera segura los niveles en sangre de AChEI en un sujeto humano mediante la administración al sujeto de la composición anterior en combinación con una sobredosis del AChEI, el sujeto humano es posiblemente un paciente que sufre de demencia de tipo Alzheimer.
La invención también proporciona un método para inducir la neuroprotección en un paciente que sufre de demencia de tipo Alzheimer, combatiendo de esta manera la neurodegeneración y disminuyendo la velocidad del progreso de la enfermedad, mediante la administración al paciente de una dosis de un agente anticolinérgico periférico, no selectivo (nsPAChA) la cual es más de dos veces la dosis del nsPAChA utilizado en la terapia anticolinérgica, en combinación con una sobredosis de un inhibidor de acetilcolinesterasa (AChEI), la sobredosis es de 2.5 a 7 veces la dosis máxima recomendada del AChEI.
La invención también se refiere a un método para incrementar los niveles en sangre de un inhibidor de acetilcolinesterasa (AChEI) en un sujeto humano mediante la administración al sujeto de una sobredosis del AChEI la cual es de 2.5 veces a 7 veces su dosis máxima recomendada, en combinación con una dosis de un agente anticolinérgico periférico, no selectivo (nsPAChA) la cual es de 100% a 800% la dosis del nsPAChA utilizado en la terapia anticolinérgica, el sujeto humano es posiblemente un paciente que sufre de demencia de tipo Alzheimer.
La invención también proporciona un método para incrementar de manera segura los niveles en sangre de AChEI en un sujeto humano mediante la administración al sujeto de la composición anterior en combinación con una sobredosis del AChEI, el sujeto humano es posiblemente un paciente que sufre de demencia de tipo Alzheimer.
DEFINICIONES "AChE": Acetilcolinesterasa.
"AChEI(s)": Inhibidor(es)de Acetilcolinesterasa. ''nsPAChA(s) Agente(s) Anticolinérgico(s) periférico(s) no selectivo (s). "naAEA(s)": Agente(s) Antiemético(s) no anticolinérgico(s).
"No selectivo" (o no selectivos): referido a nsPAChAs, tiene aplicación a agentes anticolinérgicos que exhiben actividad inhibitoria ampliamente a través de los diversos subtipos de receptores M muscarínicos, específicamente los receptores M1-M5, como se identifican actualmente .
"Periférico": referido a nsPAChAs, tiene aplicación a agentes anticolinérgicos que son incapaces en gran medida (tienen una capacidad limitada) de entrar al sistema nervioso central después de la administración sistémica y de esta manera no afectan la función cerebral a un grado clínicamente apreciable. Estos fármacos pueden incluir agentes anticolinérgicos de amonio tanto cuaternario como terciario, especialmente aquellos que tienen baja solubilidad en lípidos.
"MTD": dosis máxima tolerada, es decir la dosis más alta de un fármaco o tratamiento que no causa efectos colaterales inaceptables. La dosis máxima tolerada se determina en ensayos clínicos al someter a prueba dosis crecientes en diferentes grupos de personas hasta que se encuentra la dosis más alta con efectos colaterales aceptables (Diccionario de Fármacos NCI).
"Sobredosis de AChEI": una dosis de AChEI administrada a un sujeto humano, la cual es por lo menos 2.5 veces la MTD o dosis máxima recomendada en el sujeto humano.
"Terapia anticolinérgica": el tratamiento con un agente anticolinérgico de calambre gastrointestinal, náusea, arcada, vómito, incontinencia fecal, espasmos de la vejiga, incontinencia urinaria, vejiga hiperactiva, asma, cinetosis, espasmos musculares y trastornos contractivos de músculo liso o el tratamiento con un agente anticolinérgico de efectos colaterales causados por AChEI que incluyen, pero no están limitados a, calambre gastrointestinal, náusea, arcada, vómito, incontinencia fecal, espasmos de la vejiga, incontinencia urinaria, vejiga hiperactiva, asma, cinetosis, espasmos musculares y trastornos contractivos de músculo liso.
"CNS": Sistema Nervioso Central.
"CSF": Fluido Cerebroespinal.
"PNS": Sistema Nervioso Periférico.
"IR": Liberación Inmediata del ingrediente activo de una composición.
"ER": Liberación Prolongada (o liberación sostenida) del ingrediente activo de una composición por cualquier ruta de administración.
ANTECEDENTES DE LA INVENCION Los niveles reducidos de neurotransmisores que incluyen acetilcolina han sido reportados en demencias de tipo Alzheimer. En particular, se piensa que un déficit en la transmisión mediada por acetilcolina contribuye a anormalidades cognoscitivas y del neurocomportamiento asociadas con estos trastornos. Por consiguiente, los fármacos que se sabe que aumentan la transmisión colinérgica en el CNS son el soporte principal de la terapia actual.
Los AChEIs ahora no son solo parte del estándar de cuidado para pacientes que sufren de una demencia de tipo Alzheimer, sino que también se utilizan ampliamente fuera de la indicación autorizada para otros diversos trastornos progresivos crónicos de la función cognoscitiva. Los AChEIs tienen el mejoramiento de la neurotransmisión mediada por acetilcolina como un mecanismo de acción general. Todos actúan en el CNS humano para incrementar y prolongar la disponibilidad de acetilcolina al inhibir su enzima degradadora acetilcolinesterasa (AChE). Cuatro AChEIs han sido aprobados por la FDA de los Estados Unidos para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer y para la demencia por enfermedad de Parkinson: tacrina, donepezilo [AriceptMR], rivastigmina [Exelon^] y galantamina [RazadyneMR]. Los AChEIs están disponibles en varias formulaciones que incluyen formas de liberación inmediata tales como tabletas, cápsulas y soluciones así como también formas de disolución rápida y liberación prolongada para la administración oral así como también aquellas para la administración parenteral (por ejemplo transdérmica).
En particular, la tacrina se presenta en cápsulas que contienen 10, 20, 30, 40 mg/cápsula y se utiliza en dosificaciones diarias recomendadas de 40 a 160 mg (divididas en 4 dosis); el donepezilo se presenta, como clorhidrato, en tabletas de desintegración oral o en tabletas que son deglutidas que contienen 5 o 10 mg/tableta que se administran una vez al día y se utiliza en dosificaciones diarias recomendadas de 5 a 10 mg, y como una formulación de dosis que contiene 23 mg de HCl de donepezilo en una tableta tipo matriz que se administra una vez al día; la rivastigmina se presenta en cápsulas que contienen el tartrato ácido en cantidades que corresponden a 1.5, 3, 4.5 y 6 mg de base de rivastigmina, como una solución oral que contiene el tartrato que corresponde a 2 mg de base de rivastigmina y en forma de un parche transdérmico que libera la rivastigmina a 4.6 mg/24 horas o 9.5 mg/24 horas, la dosificación diaria recomendada para las formas de IR es de 6 a 12 mg, dividido en 2 dosis y la dosis estudiada máxima de parche que es 13.3 mg/24 horas la dosis de parche máxima recomendada que es 18 mg/24 horas; y galantamina la cual está disponible en cápsulas de ER de 8 mg, 16 mg y 24 mg que contienen 10.253 mg, 20.506 mg y 30.758 mg, respectivamente, de bromhidrato de galantamina, o en tabletas de IR que contienen 5.126, 10.253 y 15.379 mg de bromhidrato de galantamina, respectivamente, que corresponde a 4 mg, 8 mg y 12 mg, respectivamente, de base de galantamina y como una solución oral de 4 mg/mL, la dosis diaria recomendada es de 16 mg a 32 mg, en los Estados Unidos de América la dosis diaria máxima recomendada ha sido reducida a 24 mg dividido en 2 dosis.
Las breves revisiones de la eficacia de los AChEIs rivastigmina, donepezilo y galantamina para el tratamiento de enfermedades de demencia, por Angelescu y colaboradores, han sido publicadas en MMW-Fortschr. Med. Sonderheit, 2007, 149, 76-78 ("Angelescu 2001") y en the Cochrane Database Syst Review, 2006, Jan 25(1): CD005593 ( "Birks, 2006").
Otros AChEIs, en particular análogos de tacrina, tales como ipidacrina; fenserina y sus análogos; icopezilo; y zanapezilo están bajo evaluación. Por ejemplo, la fenserina se administra en tabletas de IR de 15 mg y ha sido estudiada en una dosis diaria de 30 mg.
Los AChEIs varían en sus perfiles farmacológicos y en sus afinidades por acetilcolinesterasa y butirilcolinesterasa. El donepezilo y la galantamina son 1000 veces y 50 veces, respectivamente, más selectivos para la acetilcolinesterasa que para la butirilcolinesterasa, mientras que la rivastigmina inhibe ambas enzimas con afinidad similar (Thomsen y colaboradores, Life Scie.1990, 46, 1553-1558) y ciertos análogos de fenserina son más selectivos para la butirilcolinesterasa (véase por ejemplo Qian-sheng Yu y colaboradores, J Med Chem, 1997, 40(18), 2895-2898 y la Patente de los Estados Unidos No. 6,683,105.).
Se condujeron cuidadosamente pruebas clínicas de donepezilo (Rogers y colaboradores, Neurology 1998, 50, 136-45; Winblad y colaboradores Neurology.14 de Agosto de 2001; 57(3):489-95), rivastigmina (Rósler y colaboradores, Brit. Med. J. 1999, 318, 633-38; Farlow y colaboradores Eur. Neurol., 2000, 44, 236-41) y galantamina (Raskind y colaboradores, Neurology, 2000, 54, 2261-68; Tariot y colaboradores, Neurology, 2000, 54, 2269-76) en pacientes con demencias de tipo Alzheimer demostraron beneficios pequeños, pero estadísticamente significativos, sobre medidas cognoscitivas y globales relevantes para la demencia. La magnitud del efecto en ensayos clínicos esenciales fue en el orden de un mejoramiento de 2.8 puntos en la subescala cognoscitiva de 70 puntos de la Escala de Evaluación de la Enfermedad de Alzheimer (ADAS-Cog) o un mejoramiento de 1-1.5 puntos en el Mini-Examen del Estado Mental de 30 puntos (MMSE) en comparación con placebo durante seis meses. Las diferencias en medidas globales evaluadas por medio de la escala de Impresión de Cambio Basada en una Entrevista del Especialista Clínico de 7 puntos (CIBIC, por sus siglas en ingles) fueron en el orden de 0.3-0.5 puntos en pacientes que recibieron un AChEI en comparación con aquellos que recibieron placebo. La eficacia fue similar para los tres AChEIs utilizados comúnmente. Los AChEIs también parecen tener un efecto benéfico sobre los síntomas de comportamiento y neuropsiquiátricos en pacientes con demencias de tipo Alzheimer. Por otra parte, la rivastigmina se administró sin enmascaramiento a pacientes con enfermedad de Parkinson (PD) en una dosis inicial de 1.5 mg dos veces al día y la dosis se incrementó después de 4 semanas a 3 mg dos veces al día, después de 8 semanas a 4.5 mg dos veces al día y después de 12 semanas a una dosis máxima de 6 mg dos veces al día al tratar de mantener constante la dosis de rivastigmina en la dosis máxima tolerada, entre las semanas 12 y 26 del ensayo. De acuerdo con los Autores, la rivastigmina puede mejorar las funciones cognoscitivas en pacientes con PD con demencia sin empeorar la función motora. (Giladi y colaboradores, Acta Neurol Scand 2003, 108, 368-373).
Desafortunadamente, sin embargo, ninguna de las medicaciones actualmente disponibles ofrecen más que un beneficio clínico modesto para algunos pacientes que sufren de cualquiera de los trastornos de demencia mencionados anteriormente, incluso cuando esas medicaciones se administran en sus dosis máximas seguras y toleradas. Este es el primer problema que limita el éxito de la terapia actual con AChEI de demencias de tipo Alzheimer.
Un segundo problema que limita el éxito de la terapia actual con AChEI de demencias de tipo Alzheimer es que, incluso en cantidades recomendadas, todos esos fármacos producen reacciones adversas limitantes de la dosis, principalmente por la sobreestimulación de receptores colinérgicos periféricos del tipo muscarínico. Como resultado, ocurren signos y síntomas de disfunción desfavorable del sistema gastrointestinal, pulmonar, cardiovascular, urinario y otros sistemas. Estos efectos colaterales incluyen comúnmente, para los AChEIs mencionados anteriormente tacrina, donepezilo, rivastigmina y galantamina: anorexia, náusea, vómito, diarrea, dolor abdominal, pérdida de peso; secreciones bronquiales incrementadas, disnea, broncoconstricción y broncoespasmo; bradicardia, anormalidades de conducción cardíaca supraventricular, vasodilatación, hipotensión, mareo y síncope; espasmo de vejiga urinaria, frecuencia urinaria incrementada e incontinencia; sonrojo y diaforesis; fatiga, cefalalgia, lagrimación, miosis y pérdida de visión binocular (Physicians' Desk Reference 2008, Thomson PDR, Montvale, NJ).
Los eventos adversos asociados con el uso de AChEIs parecen reflejar principalmente la estimulación excesiva de receptores colinérgicos periféricos, especialmente aquellos del tipo muscarínico (mAChRs). Cinco subtipos de receptores muscarínicos, MI hasta M5, han sido identificados ahora. La investigación en curso ha comenzado a cartografiar la distribución y papel fisiológico de esos receptores así como también a determinar la afinidad de unión de fármacos a los mismos. Por ejemplo, los receptores MI se encuentran en neuronas posganglionares simpáticas (ganglios autónomos), en el tejido gástrico y en el plexo mientérico; están involucrados en secreciones de las glándulas salivales y el tracto gastrointestinal. Los receptores M2 están presentes en el músculo cardíaco y músculo liso y han sido implicados en la regulación de fuerzas contráctiles del músculo cardíaco atrial y la velocidad de conducción del nodo atrioventricular y de esta manera la frecuencia cardíaca. Los receptores M2 también están presentes en células de músculo liso gastrointestinal así como también en células de músculo liso detrusor y otras estructuras dentro de la pared de la vejiga. Los receptores M3 son el subtipo de receptor muscarínico predominante que media la contracción del fundus gástrico, vejiga urinaria y tráquea. También son expresados en células glandulares que incluyen células parietales gástricas y en el músculo liso vascular así como también músculo liso detrusor y otras estructuras dentro de la pared de la vejiga. Los receptores M3 están involucrados en la secreción de la glándula exocrina, contractilidad de músculo liso, émesis, dilatación de pupilas, absorción de alimentos y aumento de peso.
También se sabe que el grado al cual los AChEIs pueden atenuar la actividad de esta enzima (acetilcolinesterasa, AChE) en el CNS se puede calcular por medio de ensayos de la actividad de AChE y niveles relacionados de proteínas en el CSF y mediante el uso de la teenología de imagenología cerebral. Se reporta que los niveles de dosis máxima recomendada de esos fármacos logran típicamente solo aproximadamente 35% de inhibición de AChE (sin un incremento concomitante en los niveles de proteínas de AChE) en el CNS de pacientes con enfermedad de Alzheimer (Brannan S y colaboradores ACNP 46th Annual Meeting, Program No. 4. Boca Ratón FL, 10 de Diciembre de 2007 - "Brannan 2007"; Farlow M y colaboradores AAN Póster 2008; Davidsson P y colaboradores Neurosci Lett 2001; 300:157-60; Amici S y colaboradores Mech Ageing Dev 2001; 122:2057-62) y que la inhibición de la actividad de AChE y el mejoramiento cognoscitivo están correlacionados significativamente (Giacobini y colaboradores J Neural Transm. Julio de 2002; 109(7-8):1053-65; Darreh-Shori T y colaboradores, J Neural Trans 2006; 113:1791-801) y que, ordinariamente, un grado más alto de bloqueo de enzimas se debe lograr para un efecto funcional máximo (Jann y colaboradores, Clin Pharmacokinet. 2002; 41(10):719-39 - "Jann 2002") .
Por otra parte, la duplicación de la dosis de rivastigmina, la cual se volvió clínicamente práctica cuando la administración de AChEl por medio de tabletas de liberación inmediata fue reemplazada por parches para la piel, los cuales disminuyeron los efectos colaterales al embotar los niveles máximos en sangre, incrementó significativamente la cantidad de mejoramiento cognoscitivo en pacientes con enfermedad de Alzheimer sin incrementar los efectos colaterales. Similarmente, una dosis de 23 mg de donepezilo formulado en una tableta tipo matriz que tiende a alisar la fuerte subida en las concentraciones máximas de fármaco después de la administración una vez al día y facilita la administración tolerable de una dosis de 23 mg, produce un beneficio cognoscitivo significativamente mayor en pacientes con Enfermedad de Alzheimer (AD) que la primera formulación de liberación inmediata de dosis de 10 mg (Farlow y colaboradores, 2010).
Las causas precisas del vómito y síntomas gastrointestinales relacionados inducidos frecuentemente de esta manera por la terapia de AChEI no están establecidos. Presumiblemente, reflejan la hiperestimulación de receptores colinérgicos asociada con la administración de AChEI. El vómito es coordinado en un centro localizado en la base del cerebro. El centro de vómito se comunica con la zona de activación de quimiorreceptores cercana, cuya estimulación puede conducir a padecimientos de aflicción gastrointestinal tales como anorexia, náusea y vómito.
En virtud de que son limitantes de la dosis, los efectos adversos también restringen la eficacia de la terapia con AChEI. Los estudios en modelos animales de disfunción cognoscitiva humana indican una relación directa de dosis-respuesta entre la cantidad de inhibición de acetilcolinesterasa y el grado de mejoramiento cognoscitivo (Bennett BM y colaboradores, Neuropsychopharmacology. Marzo de 2007; 32(3):505-513). Se han sacado conclusiones similares con respecto a los efectos de AChEI sobre síntomas cognoscitivos y de comportamiento en pacientes humanos con enfermedad de Alzheimer (Jann 2002; Winblad B, Cummings J, Andreasen N, Grossberg G, Onofrj M, Sadowsky C, Zechner S, Nagel J, Lañe R. Int J Geriatr Psychiatry. Mayo de 2007; 22(5):456-67).
Como se estableciera anteriormente, el uso de un AChEI para tratar demencias de tipo Alzheimer combinado con un nsPAChA, el cual alivia los efectos colaterales colinérgicos periféricos del AChEI, o combinado con un naAEA, el cual alivia la náusea y el vómito causados por el AChEI, no logra hacer realidad los beneficios potenciales completos de este planteamiento para la terapia. Mientras que se disminuyen potencialmente los efectos colaterales y se hace posible de ese modo el uso de dosis más altas y de esta manera más efectivas del AChEI, solo emplear el uso concomitante de antieméticos, tales como domperidona y otros o de agentes anticolinérgicos tales como propantelina, oxibutinina, tolterodina y otros, no llega a lograr las ventajas terapéuticas máximas de los AChEIs en el tratamiento de demencias de tipo Alzheimer. La implementación adicional de este concepto conferirá una ventaja mucho más grande a individuos que sufren de estos trastornos.
Un mejoramiento en el tratamiento de la demencia de tipo Alzheimer se logra por medio de una terapia combinada que asocia un nsPAChA, en una dosis de 20% a 200% de la dosis diarias actuales, con un AChEI, en una dosis hasta 4 veces la dosis máxima tolerada del AChEI cuando se administra solo, como se da a conocer en el documento WO 2009/120277. Por medio de este tratamiento se logra una inhibición más alta de acetilcolinesterasa en el CNS y se hace posible un mayor alivio de los síntomas de la demencia de tipo Alzheimer al disminuir de manera concomitante los efectos adversos concurrentes.
Similarmente, el documento WO 2011/034568 da a conocer un mejoramiento en el tratamiento de la demencia de tipo Alzheimer el cual se logra por medio de una terapia combinada que asocia un agente antiemético no anticolinérgico, en una dosis de 50% a 300% de las dosis diarias de IR actuales con un AChEI, en una dosis hasta 3 veces las dosis recomendadas del AChEI cuando se administra solo .
No obstante el progreso real logrado por medio del tratamiento de pacientes con enfermedad de Alzheimer con hasta 200% de las dosis utilizadas actualmente de nsPAChA en formas de IR o ER o con hasta 300% de las dosis utilizadas actualmente de naAEAs en formas de IR junto con AChEIs, existe la necesidad de incrementar adicionalmente la inhibición de AChE en el CNS de los pacientes.
Existe evidencia sustancial de estudios preclínicos que los AChEIs pueden afectar los procesos básicos que han sido implicados en la patogenesis de la Enfermedad de Alzheimer (AD), que sugiere que estos fármacos podrían tener efectos tanto de modificación de la enfermedad como neuroprotectores en humanos. La evidencia parece ser más fuerte en relación con el donepezilo (revisado en Jacobson y Sabbagh, 2008). También existe evidencia de estudios en pacientes con Alzheimer que estos tratamientos podrían disminuir la velocidad del progreso de la enfermedad. Por ejemplo Roundtree y colaboradores (2009) reportan en un estudio retrospectivo de 20 años conducido en un centro Académico en 641 pacientes con Alzheimer. En un modelo lineal, el uso más grande de fármacos anti demencia se asoció significativamente con una velocidad más baja de descenso como medida en el Mini-Examen del Estado Mental (MMSE; p<0.0001), el ADAS-Cog (p<0.01), la Escala de Automantenimiento Físico (PMS; p<0.05), las Actividades Instrumentales de la Vida Diaria (IADL; p<0.0001) y la Clasificación de Demencia Clínica-Suma de Cuadros (CDR-SB; p O.OOl). La magnitud del efecto de tratamiento, sin embargo, fue pequeña. La velocidad de cambio en registro promedio indicó que los pacientes tratados habrían descendido menos en las escalas de clasificación: 1 punto/año en el MMSE, 0.4 puntos/año en la PMS, 1.4 puntos/año en las IADL y 0.6 puntos/años en la CDR-SB. Aunque son clínica y estadísticamente significativos estos efectos del tratamiento siguen siendo modestos (Shanks y colaboradores, Cholinestera.se inhibition: is there evidence for disease-modifying effects? Curr Med Res Opin, 2009, 25: 2439-46).
Los estudios en modelos animales de AD muestran una respuesta en la dosis para la neuroprotección y sugieren que las dosis utilizadas actualmente en pacientes pueden ser muy bajas para la modificación de la enfermedad (es decir, disminución de la velocidad del progreso de la enfermedad). Por ejemplo, un estudio de Dong y colaboradores (Hongxin Dong, Carla M. Yuede, Carolyn A.
Coughlan, Keely M. Murphy y John G. Csernansky. Effects of Donepezil on Amyloid-b and Synapse Density in he Tg2576 Mouse Model of Alzheimer' s Disease Brain Res . 15 de Diciembre de 2009; 1303: 169-178) examinó un posible efecto neuroprotector de donepezilo en un modelo de ratones transgénicos de AD, el modelo de ratones Tg2576 de AD. Este modelo sobreexpresa la proteína precursora amiloidea de humano (hAPP) y es uno de los modelos de ratón mejor caracterizados de AD. En este modelo, en aproximadamente 9 meses de edad, los depósitos de A-beta aparecen en las regiones cortical y límbica del cerebro y emergen indicaciones de inflamación celular y déficits de comportamiento (revisado en Dong y colaboradores, 2009). En un estudio previo, Dong y colaboradores, (Hongxin Dong, Cynthia A. Csernansky, Maureen V. Martin, Amy Bertchume, Dana Vallera y John G. Csernansky. Acetylcholinesterase inhibí tors ameliorate behavioral d ficits in the Tg2576 mouse model of Alzheimer' s disease . Psychopharmacology (Berl). Agosto de 2005; 181(1): 145-152) se había mostrado que el donepezilo (0.1, 0.3 y 1.0 mg/kg durante 6 semanas) mejoró las funciones de aprendizaje y memoria en ratones Tg2576, pero no afectó la deposición de A-beta. En el "estudio neuroprotector" (Dong y colaboradores, 2009), dosis más altas de donepezilo (0, 1, 2 y 4 mg/kg/día) se administraron crónicamente en agua potable a ratones Tg2576 comenzando en 3 meses y terminando en 9 meses de edad, cuando los depósitos de A-beta y los déficits de comportamiento se vuelven aparentes usualmente. Las concentraciones de A-beta, proteína sináptica (sinaptofisina) y la densidad de sinapsis en el hipocampo se midieron después de la administración a largo plazo de donepezilo. Los resultados mostraron que la administración de 4 mg/kg/día de donezepilo, en comparación con un vehículo, redujo significativamente el A-beta 1-40 y 1-42 soluble del tejido cerebral, número de placas da A-beta y la carga. Adicionalmente el donepezilo 4 mg/kg también incrementó significativamente la densidad sináptica en la capa molecular del giro dentado de ratones Tg2576. Las dosis más bajas de donepezilo (1 y 2 mg/kg) no fueron efectivas sobre esos parámetros. Tomados conjuntamente los resultados del estudio muestran que una dosis de 4 mg/kg/día de donepezilo es neuroprotectora en un modelo de ratón de AD, pero las dosis más bajas no fueron efectivas. De esta manera, en pacientes con Alzheimer, la administración de dosis más altas que las dosis actualmente aprobadas de donepezilo debe ser neuroprotectora y debe disminuir la velocidad del progreso de la enfermedad. Un efecto neuroprotector relacionado con la dosis similar también se ha observado con la rivastigmina y otros AChEIs (Shanks y colaboradores Cholinesterase inhibition: is there evidence for disease-modifying effects? Curr Med Res Opin 2009, Oct; 25 (10): 2439-46).
De esta manera, al incrementar adicionalmente la dosis segura y tolerable de un AChEI será posible aprovechar su actividad farmacológica mejorada no solo en relación con efectos paliativos sino también en relación con efectos neuroprotectores, retardando de esta manera el progreso del trastorno demencial subyacente.
Sin embargo, como se expusiera anteriormente, incluso mediante el uso del método dado a conocer en el documento WO 2009/120277 o WO 2011/034568, no es posible actualmente incrementar también más allá de 4 veces la dosis terapéutica de un AChEI que es administrado a un paciente sin inducir efectos adversos, de cualquier origen, colinérgicos o eméticos intolerables, como aquellos descritos anteriormente.
En particular, el incremento de las dosis de AChEI por medio de la supresión concurrente de los efectos adversos colinérgicos periféricos, que incluyen émesis, no suprime completamente el vómito causado por sobredosis de AChEI y, en cualquier caso, se debe agregar un agente antiemético al AChEI. En consecuencia, si las dosis de AChEI son incrementadas, el sujeto tratado debe tomar ya sea una combinación triple de nsPAChA/AChEl/naAEA o una combinación fija de nsPAChA/AChEI y un antiemético. Bajo estas condiciones, por un lado, podría ser difícil ajustar las dosis de AChEI en función tanto del nsPAChA co administrado como el agente antiemético y, por otro lado, la administración de una combinación triple que proporcione administraciones de AChEI, nsPAChA y agente antiemético concurrentes o secuenciales, pero separadas podría dar origen a errores peligrosos e incluso fatales en las administraciones, especialmente en el contexto de la población que sufre de una demencia de tipo Alzheimer.
La presente invención se dirige a la superación de estas y otras deficiencias en el campo.
SUMARIO DE LA INVENCIÓN La presente invención se basa en la hipótesis realista que (a) los resultados de Dong 2009 y Meunier 2006 (Meunier y colaboradores The anti-amnestic and neuroprotective effects of donepezil against amyloid beta 25-35 peptide-induced toxicity in mice involve interaction with t he sigmal receptor. Br. J. Pharmacol, 2006, Diciembre; 149:998-1012) son aplicables a humanos, (b) existe una relación de dosis-efecto y (c) al incrementar la dosis de donepezilo, o de otro AChEI, se induce un efecto neuroprotector.
Al aplicar los resultados de Dong y colaboradores y otros a humanos, se ha observado que las dosis diarias máximas recomendadas de los AChEIs utilizados no alcanzan el umbral neuroprotector para AChEIs. Incluso la dosis de 23 mg de donepezilo tipo matriz reciente no permite alcanzar los niveles neuroprotectores umbral.
Ahora se ha descubierto que los resultados de Dong y colaboradores son aplicables a humanos y que es posible alcanzar de manera segura e ir más allá del umbral neuroprotector en el CNS. De hecho, ahora se ha descubierto que los nsPAChAs, cuando se administran a un humano quien es tratado con una dosis determinada de un AChEI, inducen niveles en sangre del AChEI los cuales son más altos que los niveles en sangre logrados en el mismo individuo después de la administración de la misma dosis del AChEI administrado solo.
Como se expusiera anteriormente, un nsPAChA es capaz de incrementar la dosis máxima tolerada de un AChEI hasta 4 veces; pero, sorprendentemente, se ha descubierto que el incremento en las concentraciones en sangre de AChEI en un sujeto tratado con la combinación de nsPAChA/AChEI y en quienes la dosis máxima tolerada incrementó, por ejemplo, por dos o tres veces la dosis máxima tolerada de AChEI alcanzada con el AChEI solo, fue mucho más alto que aquel esperado, dado que el incremento en las concentraciones en plasma con AChEIs administrado solo se ha mostrado que es dependiente linealmente de la dosis dentro de los intervalos de dosis estudiados. Este sinergismo fue inesperado.
Además, e incluso más sorprendentemente, se ha descubierto que la administración de sobredosis de nsPAChAs (de más de dos a ocho veces la dosis máxima utilizada en la terapia anticolinérgica) en combinación con sobredosis de AChEIs (de 2.5 a 7 veces la dosis máxima utilizada en el tratamiento de demencias de tipo Alzheimer) es más segura que aquella con dosis más bajas de nsPAChAs, el efecto adverso residual solo es la émesis la cual se puede controlar por medio de una dosis apropiada de un agente antiemético e induce la neuroprotección.
Este sinergismo implica una gran flexibilidad en el tratamiento de la neurodegeneración. De hecho, de acuerdo con la presente invención, en el caso de un paciente que sufre de demencia de tipo Alzheimer tratado con una dosis determinada de AChEI, es posible ya sea administrar al paciente una sobredosis de nsPAChA, incrementando de esta manera el suministro de acetilcolina al CNS del paciente sin incrementar la dosis de AChEI o administrar al paciente una sobredosis de un nsPAChA al incrementar concurrentemente la dosis de AChEI, suministrando por consiguiente de manera segura altas cantidades de acetilcolina al CNS del paciente asegurando por consiguiente la neuroprotección.
En este sentido, el descubrimiento inesperado fue que, en sujetos tratados con una combinación de nsPAChA/AChEI, las concentraciones promedio en plasma del AChEI incrementaron por 20% sobre las concentraciones promedio en plasma medidas después de la administración de la misma dosis de AChEI solo y, más sorprendentemente, que en los mismos sujetos y a la misma dosis de nsPAChA en la combinación, el incremento tiende a ser mayor en dosis más altas de AChEI.
Por medio de la administración crónica de la combinación de nsPAChA/AChEI, sobredosis, la acción neuroprotectora expresada, potencial, pero hasta ahora escasa, como mucho, de los AChEIs se hace posible y se mejora, permitiendo de esta manera que el proceso neurodegenerativo disminuya la velocidad y permitiendo por lo tanto retrasar el progreso de la enfermedad.
Por otra parte, se ha descubierto que la combinación de la acción sinérgica de los nsPAChAs sobre la inhibición de AChE por los AChEIs, que induce niveles en sangre de AChEI más altos que lo esperado y concentraciones incrementadas consecuentes de acetilcolina en el CNS, con la acción opuesta, continua, concurrente de los nsPAChAs (periférica únicamente) y del AChEI (tanto central como periférica), permite el incremento teóricamente infinito de las dosis del par de nsPAChA/AChEI sin efectos colaterales anticolinérgicos, periféricos desfavorables, permitiendo de esta manera el tratamiento de pacientes que sufren de demencia de tipo Alzheimer con dosis muy altas tanto de nsPAChA, es decir de más de dos a 8 veces las dosis de nsPAChA utilizadas en la terapia anticolinérgica, como de AChEI, es decir de 2.5 a 7 veces las dosis de AChEI utilizadas en el tratamiento de la demencia de tipo Alzheimer.
Antes de la presente invención, como indica anteriormente, la duplicación de la dosis de rivastigmina al reemplazar tabletas de liberación inmediata por parches para la piel, que embotan los niveles máximos en sangre, incrementó la cantidad de mejoramiento cognoscitivo en pacientes con enfermedad de Alzheimer sin incrementar significativamente los efectos colaterales. De acuerdo con la presente invención, aunque las formulaciones de ER tales como parches de rivastigmina también se proporcionan, esto no es necesario estrictamente debido a que, por medio de composiciones de IR de la invención, se pueden lograr niveles muy altos en sangre de un AChEI tal como rivastigmina sin efectos colaterales intolerables.
También se ha descubierto que una composición farmacéutica que comprende (a) un nsPAChA seleccionado del grupo que consiste de l-metil-4- [(2,2-difenil-2-n-propoxi)acetoxi]piperidina (propiverina) y sales farmacéuticamente aceptables de la misma, en una cantidad de 15 mg a 240 mg; sales farmacéuticamente aceptables de 3- (2-hidroxi-2,2-difenilacetoxi)-espiro[biciclo [3.2.1]octano-8, V -pirrolidin]-1'-io (trospio), en una cantidad de 20 mg a 480 mg; y sales farmacéuticamente aceptables de 3-(2- ciclopentil-2-hidroxi-2-fenilacetoxi)-1,1-dimetilpirrolidinio (glicopirrolio), en una cantidad de 2 rag a 16 mg; y (b) un naAEA; en una mezcla con un portador farmacéutico, es capaz de incrementar la dosis de AChEI administrada hasta un factor de 7, permitiendo de esta manera la superación segura del umbral neuroprotector en el CNS de pacientes que sufren de una demencia de tipo Alzheimer y combatir la neurodegeneración en pacientes, que sufren de una demencia de tipo Alzheimer, sin signos apreciables de efectos adversos colinérgicos y/o eméticos. Las sales farmacéuticamente aceptables de propiverina incluyen los haluros de alquilamonio de 1 a 4 átomos de carbono cuaternario de propiverina, en particular el cloruro de 1,l-dimetil-4- [(2,2-difenil-2-n-propoxi)acetoxi]piperidinio (cloruro de metilpropiverinio), el yoduro de 1 ,l-dimetil-4-[(2,2-difenil-2-n-propoxi)acetoxi]piperidinio (yoduro de metilpropiverinio) y el bromuro de 1,l-dimetil-4- [(2,2-difenil-2-n-propoxi)acetoxi]piperidinio (bromuro de metilpropiverinio).
Aunque, de acuerdo con los descubrimientos previos, es posible incrementar las dosis de AChEI mediante el uso de dosis bajas de nsPAChA con el propósito de mejorar las condiciones de pacientes que sufren de demencia de tipo Alzheimer, con respecto a las descripciones previas, la composición de la presente invención tiene la ventaja de (a) inducir un incremento seguro de los niveles en sangre de AChEI mediante el uso de dosis de AChEI las cuales son por lo menos 2.5 veces más altas que la dosis diarias máximas recomendadas en el tratamiento de la demencia de tipo Alzheimer; (b) incrementar de manera segura la dosis de AChEI hasta 7 veces las dosis máximas recomendadas y, consecuentemente, incrementar considerablemente las concentraciones de AChEI en el CNS, haciendo posible de esta manera la neuroprotección; (c) se administra una o dos veces al día; y (d), en contraste con la combinación de dosis fija descrita en el documento WO 2009/120277 y el documento WO 2011/034568, permitir una administración correcta del AChEI en función de la duración de acción del AChEI.
Adicionalmente, aunque, de acuerdo con los descubrimientos previos, es posible incrementar las dosis de AChEI mediante el uso de dosis bajas de nsPAChA con el propósito de mejorar las condiciones de pacientes que sufren de demencia de tipo Alzheimer, se ha descubierto que, al incrementar adicionalmente las dosis de nsPAChA hasta 8 veces las dosis aprobadas para la terapia anticolinergica, es posible (a) inducir la neuroprotección mediante el uso de dosis de AChEI las cuales son por lo menos 2.5 veces más altas que las dosis diarias máximas recomendadas en el tratamiento de la demencia de tipo Alzheimer; y (b) incrementar de manera segura las dosis de AChEI hasta 7 veces, e incluso más, las dosis diarias máximas recomendadas con un incremento considerable, consecuente en las concentraciones de acetilcolina en el CNS.
En resumen, los altos niveles en sangre de AChEI y la neuroprotección consecuente se obtienen por medio de un método terapéutico que consiste en proporcionar la administración de sobredosis combinadas tanto de un nsPAChA como un ACHEI a un paciente que sufre de demencia de tipo Alzheimer. En este método terapéutico, los mejores resultados se obtienen cuando un agente antiemético se agrega a la terapia, el agente antiemético tiene el único efecto de contrarrestar los efectos eméticos de la sobredosis de AChEI, mejorando de esta manera la aceptación de la terapia por parte del paciente.
Se ha descubierto que la administración de la composición de solifenacina/agente antiemético, cuando se administra en combinación con un AChEI, en particular con donepezilo, evita la necesidad del período de titulación prolongado usual de la dosis de AChEI debido a que permite la administración segura, directa de la dosis máxima recomendada, e incluso de sobredosis, de cada AChEI a sujetos humanos, incluyendo pacientes que sufren de demencia de tipo Alzheimer.
Los altos niveles en sangre de AChEI se obtienen de manera segura por medio de un método terapéutico que proporciona la administración de una combinación fija de solifenacina/naAEA y una sobredosis de AChEI a un sujeto humano, el sujeto es posiblemente un paciente que sufre de demencia de tipo Alzheimer, permitiendo de esta manera un ajuste seguro de las dosis de AChEI de 2.5 veces a 7 veces las dosis máximas recomendadas del AChEI e induciendo la neuroprotección.
Se ha descubierto que la administración de una combinación de nsPAChA/AChEI evita la necesidad de un período de titulación prolongado usual de la dosis de AChEI debido a que permite la administración segura, directa de la dosis máxima recomendada, e incluso de sobredosis, de cada AChEI a sujetos humanos, incluyendo pacientes que sufren de demencia de tipo Alzheimer, de tal manera que un incremento de las dosis máximas toleradas coincide con el incremento de las dosis máximas recomendadas de cada AChEI.
Ahora se ha descubierto que los nsPAChAs, cuando se administran a un humano que es tratado con una dosis determinada de un AChEI, inducen niveles en sangre del AChEI los cuales son más altos que los niveles en sangre logrados en el mismo individuo después de la administración de la misma dosis del AChEI administrado solo.
Como se expusiera anteriormente, un nsPAChA es capaz de incrementar la dosis máxima tolerada de un AChEI hasta 4 veces; pero, sorprendentemente, se ha descubierto que los niveles en sangre de AChEI en un sujeto tratado con la combinación de nsPAChA/AChEI, en quienes la dosis máxima tolerada de AChEI incrementada, por ejemplo, por dos o más veces la dosis máxima tolerada alcanzada con el AChEI solo, son mucho más altos que lo esperado, dado que el incremento en las concentraciones en plasma con AChEIs administrados solos se ha mostrado que es dependiente linealmente de la dosis dentro de los intervalos de dosis estudiados. Este sinergismo fue inesperado.
Este sinergismo implica una mayor flexibilidad en el tratamiento de la neurodegeneración. De hecho, de acuerdo con la presente invención, en el caso de un paciente que sufre de demencia de tipo Alzheimer tratado con una dosis determinada de AChEI, es posible ya sea administrar al paciente una sobredosis de nsPAChA, incrementando de esta manera el suministro de concentraciones de AChEIs al CNS del paciente sin incrementar la dosis de AChEI, o administrar al paciente una sobredosis de un nsPAChA al incrementar concurrentemente la dosis de AChEI, suministrando por consiguiente de manera segura altas concentraciones de AChEIs al CNS del paciente asegurando por consiguiente la neuroprotección .
Por otra parte, se ha descubierto que la combinación de la acción sinergista de los nsPAChAs sobre la inhibición de *AChE por los AChEIs, qiíe induce niveles en sangre de AChEI más altos que lo esperado y concentraciones incrementadas consecuentes de acetilcolina en el CNS, con la acción opuesta, continua, concurrente de los nsPAChAs (periférica únicamente) y del AChEI (tanto central como periférica), permite el incremento teóricamente infinito de las dosis del par de nsPAChA/AChEI sin efectos colaterales, anticolinérgicos, periféricos, desfavorables, permitiendo de esta manera el tratamiento de pacientes que sufren de demencia de tipo Alzheier con dosis altas tanto de nsPAChA, es decir de 100% a 8 veces las dosis de nsPAChA utilizadas en la terapia anticolinérgica, como del AChEI, es decir de 2.5 a 7 veces e incluso más, las dosis de AChEI utilizadas en el tratamiento de demencia de tipo Alzheimer.
De esta manera, aunque, de acuerdo con los descubrimientos previos, es posible incrementar las dosis de AChEI mediante el uso de dosis bajas de nsPAChA con el propósito de mejorar las condiciones de pacientes que sufren de demencia de tipo Alzheimer, se ha descubierto que, al incrementar adicionalmente las dosis de nsPAChA hasta 8 veces las dosis aprobadas para el tratamiento anticolinérgico, es posible (a) inducir un incremento de los niveles en sangre de AChEI mediante el uso de dosis de AChEI las cuales son por lo menos 2.5 veces más altas que las dosis diarias máximas recomendadas en el tratamiento de demencia de tipo Alzheimer; y (b) incrementar de manera segura las dosis de AChEI hasta 7 veces las dosis diarias máximas recomendadas y, consecuentemente, incrementar de manera considerable las concentraciones de AChEI en el CNS.
Antes de la presente invención, como se indicara anteriormente, el reemplazo de tabletas de liberación inmediata por parches para la piel, los cuales disminuyeron los efectos colaterales al embotar los niveles máximos en sangre de AChEI, permitió dosis más altas de AChEI y produjo un beneficio cognoscitivo mayor en pacientes con enfermedad de tipo Alzheimer sin inducir efectos colaterales inaceptables. Aunque la presente invención se puede aplicar a formulaciones de ER tales como parches, esto no es necesario realmente, puesto que por medio de la invención sola se pueden lograr niveles muy altos de AChEI en sangre sin efectos colaterales intolerables.
En resumen, los altos niveles de AChEI en sangre se obtienen por medio de un método terapéutico que proporciona la administración de dosis altas combinadas tanto de un nsPAChA como un ACHEI a un sujeto humano, el sujeto es posiblemente un paciente que sufre de demencia de tipo Alzheimer. En este método terapéutico, los mejores resultados se obtienen cuando un agente antiemético se agrega a la terapia, el agente antiemético tiene el único efecto de contrarrestar los efectos eméticos de la sobredosis de AChEI, mejorando de esta manera la aceptación de la terapia por parte del paciente.
Antes de la presente invención, como se indicara anteriormente, la duplicación de la dosis de rivastigmina al reemplazar tabletas de liberación inmediata por parches para la piel, que embotan los niveles máximos en sangre, incrementó la cantidad de mejoramiento cognoscitivo en pacientes con enfermedad de Alzheimer sin incrementar significativamente los efectos colaterales. De acuerdo con la presente invención, aunque las formulaciones de ER tales como parches de rivastigmina también se proporcionan, esto no es estrictamente necesario debido a que, por medio de composiciones de IR de la invención, se pueden lograr niveles muy altos en sangre de AChEI tal como rivastigmina sin efectos colaterales intolerables.
Se ha descubierto que la administración de una combinación de nsPAChA/AChEI evita la necesidad de un período de titulación prolongado usual de la dosis de AChEI debido a que permite la administración segura, directa de la dosis máxima recomendada, e incluso de sobredosis, de cada AChEI a sujetos humanos, incluyendo pacientes que sufren de demencia de tipo Alzheimer, de tal manera que un incremento de las dosis máximas toleradas coincide con el incremento de las dosis máximas recomendadas de cada AChEI.
Por otra parte, se ha descubierto que la combinación de la acción sinergista de los nsPAChAs sobre la inhibición de AChE por parte de los AChEIs, que induce niveles en sangre de AChEI más altos que lo esperado y concentraciones incrementadas consecuentes de AChEIs en el CNS, con la acción opuesta, continua, concurrente de los nsPAChAs (periférica únicamente) y del AChEI (tanto central como periférica) , permite el incremento teóricamente infinito de las dosis del par de nsPAChA/AChEI sin efectos colaterales anticolinérgicos, periféricos desfavorables, permite el tratamiento de pacientes que sufren de demencia de tipo Alzheimer con dosis muy altas tanto de nsPAChA, es decir de más de dos veces a 8 veces las dosis de nsPAChA utilizadas en la terapia anticolinérgica, como de AChEI, es decir de 2.5 a 7 veces las dosis de AChEI utilizadas en el tratamiento de la demencia de tipo Alzheimer.
También se ha descubierto que una composición farmacéutica que comprende (a) un nsPAChA seleccionado del grupo que consiste de 3,4-dihidro-1-fenil-2(1H)iso-quinolincarboxilato de (1S) - (3R) -1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-ilo (solifenacina) y sales y compuestos farmacéuticamente aceptables del mismo, en una cantidad la cual es equivalente de 10 mg a 80 mg de succinato de solifenacina; y (b) un naAEA; en una mezcla con un portador farmacéutico, es capaz de incrementar la dosis administrada de AChEI hasta un factor de 7, permitiendo de esta manera la superación segura del umbral neuroprotector en el CNS de pacientes que sufren de una demencia de tipo Alzheimer, y combatiendo la neurodegeneración en pacientes que sufre de una demencia de tipo Alzheimer, sin signos apreciables de efectos colaterales colinergicos y/o eméticos. Las sales farmacéuticamente aceptables y compuestos de solifenacina incluyen las sales de amonio cuaternario, en particular el metilcloruro (cloruro de metilsolifenacinio), el metilyoduro (yoduro de metilsolifenacinio) y el metilbromuro (bromuro de metilsolifenacinio).
De esta manera, aunque, de acuerdo con los descubrimientos previos, es posible incrementar las dosis de AChEI mediante el uso de dosis bajas de nsPAChA con el propósito de mejorar las condiciones de pacientes que sufren de la demencia de tipo Alzheimer, con respecto a las descripciones previas la composición de la presente invención tiene la ventaja de (a) inducir un incremento seguro de niveles en sangre de AChEI con dosis de AChEI las cuales son por lo menos 2.5 veces más altas que las dosis diarias máximas recomendadas en el tratamiento de la demencia de tipo Alzheimer; (b) incrementar de manera segura las dosis de AChEI hasta 7 veces las dosis máximas recornendadas Y consecuentemente, incrementar considerablemente las concentraciones de AChEI en el CNS, permitiendo de esta manera la neuroprotección; (c) ser administrada una vez al día; y (d), en contraste con la combinación de dosis fija descrita en el documento WO 2009/120277 y el documento WO 2011/034568, permitir una administración correcta del AChEI en función de la duración de acción del AChEI.
En resumen, los altos niveles en sangre de AChEI se obtienen de manera segura por medio de un método terapéutico que consiste en proporcionar la administración de una combinación fija de solifenacina/naAEA y una sobredosis de AChEI a un sujeto humano, el sujeto es posiblemente un paciente que sufre de demencia de tipo Alzheimer, permitiendo de esta manera un ajuste seguro de las dosis de AChEI de 2.5 veces a 7 veces las dosis máximas recomendadas del AChEI e induciendo la neuroprotección.
Se ha descubierto que la administración de la composición de solifenacina/agente antiemético, cuando se administra en combinación con un AChEI, en particular con donepezilo, evita la necesidad del período de titulación prolongado usual de la dosis de AChEI debido a que no solo permite la administración segura directa de la dosis máxima recomendada del AChEI, sino también de dosis aún mucho más altas, de cada AChEI a sujetos humanos, incluyendo pacientes que sufren de demencia de tipo Alzheimer.
Un aspecto de la presente invención se refiere a una composición farmaceutica que comprende un nsPAChA seleccionado del grupo que consiste de propiverina y sales farmacéuticamente aceptables de la misma, en una cantidad la cual es equivalente de 15 mg a 120 mg de clorhidrato de propiverina; sales farmacéuticamente aceptables de trospio, en una cantidad la cual es equivalente de 20 mg a 480 mg de cloruro de trospio; y sales farmacéuticamente aceptables de glicopirrolio, en una cantidad la cual es equivalente de 2 mg a 16 mg de bromuro de glicopirronio; y (b) un agente antiemético no anticolinérgico (naAEA); en una mezcla con un portador farmacéutico.
En una modalidad, la composición es tal que el nsPAChA es clorhidrato de propiverina, en una cantidad de 31 mg a 240 mg. En otra modalidad, la composición es tal que el nsPAChA es cloruro de trospio, en una cantidad de 61 mg a 480 mg. En otra modalidad, la composición es tal que el nsPAChA es bromuro de glicopirrolio, en una cantidad de 4.1 mg a 16 mg. En otra modalidad, la composición es tal que el Componente (b) es un naAEA seleccionado del grupo que consiste de (bl) antagonistas de 5HT3 , (b2) antagonistas de DA, (b3) antagonistas de Hl, (b4) canabinoides, (b5) aprepitant.
En otra modalidad, la composición es tal que el naAEA se selecciona del grupo que consiste de alosetrón y sales y solvatos farmacéuticamente aceptables del mismo, en una cantidad (en alosetrón) de 0.5 mg a 3 mg; dolasetrón y sales farmacéuticamente aceptables del mismo, en una cantidad (en dolasetrón) de 50 mg a 300 mg; granisetrón y sales farmacéuticamente aceptables del mismo, en una cantidad (en granisetrón) de 1 mg a 3 mg; ondansetrón y sales y solvatos farmacéuticamente aceptables del mismo, en una cantidad (en ondansetrón) de 4 mg a 24 mg; tropisetrón y sales farmacéuticamente aceptables del mismo, en una cantidad (en tropisetrón) de 5 mg a 15 mg; domperidona y sales y solvatos farmacéuticamente aceptables de la misma, en una cantidad (en domperidona) de 10 mg a 30 mg; metoclopramida y sales y solvatos farmacéuticamente aceptables de la misma, en una cantidad (en metoclopramida) de 10 mg a 30 mg,· bromoprida y sales y solvatos farmacéuticamente aceptables de la misma, en una cantidad (en bromoprida) de 10 mg a 30 mg; cleboprida y sales farmacéuticamente aceptables de la misma, en una cantidad (en cleboprida) de 0.5 mg a 1.5 mg; y aprepitant, en una cantidad de 40 mg a 375 mg.
En todavía otra modalidad, la composición es tal que el Componente (b) es un naAEA seleccionado del grupo que consiste de alosetrón y sales y solvatos farmacéuticamente aceptables del mismo en una cantidad (en alosetrón) de 0.5 mg a 3 mg; dolasetrón y sales y solvatos farmacéuticamente aceptables del mismo en una cantidad (en dolasetrón) de 50 mg a 300 mg; granisetrón y sales y solvatos farmacéuticamente aceptables del mismo en una cantidad (en granisetrón) de 1 mg a 3 mg; ondansetrón y sales y solvatos f rmacéuticamente aceptables del mismo en una cantidad (en ondansetrón) de 4 mg a 24 mg; tropisetrón y sales y solvatos farmacéuticamente aceptables del mismo en una cantidad de 5 mg a 15 mg; domperidona y sales y solvatos farmacéuticamente aceptables de la misma, en una cantidad (en domperidona) de 10 mg a 30 mg; y metoclopramida y sales y solvatos farmacéuticamente aceptables de la misma, en una cantidad (en metoclopramida) de 10 mg a 30 mg.
En otra modalidad, la composición es tal que el naAEA se selecciona del grupo que consiste de alosetrón y sales y solvatos farmacéuticamente aceptables del mismo, en una cantidad (en alosetrón) de 0.5 mg a 3 mg; granisetrón y sales y solvatos farmacéuticamente aceptables del mismo en una cantidad (en granisetrón) de 1 mg a 3 mg; ondansetrón y sales y solvatos farmacéuticamente aceptables del mismo, en una cantidad (en ondansetrón) de 4 mg a 24 mg; tropisetrón y sales farmacéuticamente aceptables del mismo, en una cantidad (en tropisetrón) de 5 mg a 15 mg; domperidona y sales y solvatos farmacéuticamente aceptables de la misma, en una cantidad (en domperidona) de 10 mg a 30 mg; metoclopramida y sales y solvatos farmacéuticamente aceptables de la misma, en una cantidad (en metoclopramida) de 10 mg a 30 mg.
En otra modalidad, la composición es tal que el Componente de nsPAChA (a) se selecciona del grupo que consiste de propiverina y sales farmacéuticamente aceptables de la misma, en una cantidad la cual es equivalente de 15 mg a 120 mg de clorhidrato de propiverina; sales farmacéuticamente aceptables de trospio, en una cantidad la cual es equivalente de 20 mg a 480 mg de cloruro de trospio; y sales farmacéuticamente aceptables de glicopirrolio, en una cantidad la cual es equivalente de 2 mg a 16 mg de bromuro de glicopirronio; y (b) y el naAEA se selecciona del grupo que consiste de alosetrón y sales y solvatos farmacéuticamente aceptables del mismo, en una cantidad (en alosetrón) de 0.5 mg a 3 mg; granisetrón y sales y solvatos farmacéuticamente aceptables del mismo en una cantidad (en granisetrón) de 1 mg a 3 mg; ondansetrón y sales y solvatos farmacéuticamente aceptables del mismo, en una cantidad (en ondansetrón) de 4 mg a 24 mg; tropisetrón y sales farmacéuticamente aceptables del mismo, en una cantidad (en tropisetrón) de 5 mg a 15 mg; domperidona y sales y solvatos farmacéuticamente aceptables de la misma, en una cantidad (en domperidona) de 10 mg a 30 mg; metoclopramida y sales y solvatos farmacéuticamente aceptables de la misma, en una cantidad (en metoclopramida) de 10 mg a 30 mg.
La presente invención también se refiere a un método para inducir la neuroprotección, combatiendo de esta manera la neurodegeneración y disminuyendo consecuentemente la velocidad del progreso de la enfermedad en un paciente que sufre de una demencia de tipo Alzheimer, el cual comprende administrar al paciente una dosis diaria de AChEI la cual es por lo menos 2.5 hasta 7 veces la dosis diaria máxima recomendada del AChEI utilizado en el tratamiento de demencias de tipo Alzheimer, en combinación con una composición farmacéutica que comprende (a) un nsPAChA seleccionado del grupo que consiste de propiverina y sales farmacéuticamente aceptables de la misma, en una cantidad la cual es equivalente de 15 mg a 120 mg de clorhidrato de propiverina; sales farmacéuticamente aceptables de trospio, en una cantidad la cual es equivalente de 20 mg a 480 mg de cloruro de trospio; y sales farmacéuticamente aceptables de glicopirrolio, en una cantidad la cual es equivalente de 2 mg a 16 mg de bromuro de glicopirronio; y (b) un agente antiemético no anticolinérgico (naAEA); en una mezcla con un portador farmacéutico.
Las composiciones de la presente invención se pueden utilizar para inducir la neuroprotección, combatiendo de esta manera la neurodegeneración, en un paciente que sufre de una demencia de tipo Alzheimer, en combinación con un AChEI.
Otro aspecto de la presente invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende un nsPAChA seleccionado del grupo que consiste de 3,4-dihidro-1-fenil-2(1H)-isoquinolincarboxilato de (1S) - (3R) -1-azabiciclo [2.2.2]oct-3-ilo y sales y compuestos farmacéuticamente aceptables del mismo, en una cantidad la cual es equivalente de 10 mg a 80 mg de succinato de solifenacina; y (b) un agente antiemético no anticolinérgico (naAEA); en una mezcla con un portador farmacéutico.
En una modalidad de acuerdo con el aspecto anterior de la presente invención, la composición es tal que el nsPAChA está presente en una cantidad la cual es equivalente de 11 mg a 80 mg de succinato de solifenacina. En otra modalidad, la composición es tal que el nsPAChA está presente en una cantidad la cual es equivalente de 15 mg a 80 mg de succinato de solifenacina. En todavía otra modalidad, la composición es tal que el nsPAChA está presente en una cantidad la cual es equivalente de 21 mg a 80 mg de succinato de solifenacina.
Una composición de acuerdo con la presente invención es tal que el Componente (b) es un naAEA seleccionado del grupo que consiste de (bl) antagonistas de 5HT3, (b2) antagonistas de DA, (b3) antagonistas de Hl, (b4) canabinoides, (b5) aprepitant.
En otra modalidad, la composición es tal que el Componente (b) se selecciona del grupo que consiste de alosetrón y sales y solvatos farmacéuticamente aceptables del mismo en una cantidad (en alosetrón) de 0.5 mg a 3 mg; dolasetrón y sales y solvatos farmacéuticamente aceptables del mismo en una cantidad (en dolasetrón) de 50 mg a 300 mg; granisetrón y sales y solvatos farmacéuticamente aceptables del mismo en una cantidad (en granisetrón) de 1 mg a 3 mg; ondansetrón y sales y solvatos farmacéuticamente aceptables del mismo en una cantidad (en ondansetrón) de 4 mg a 24 mg; tropisetrón y sales y solvatos farmacéuticamente aceptables del mismo en una cantidad de 5 mg a 15 mg; domperidona y sales y solvatos farmacéuticamente aceptables de la misma, en una cantidad (en domperidona) de 10 mg a 30 mg; y metoclopramida y sales y solvatos farmacéuticamente aceptables de la misma, en una cantidad (en metoclopramida) de 10 mg a 30 mg.
En todavía otra modalidad, la composición es tal que el naAEA se selecciona del grupo que consiste de alosetrón y sales y solvatos farmacéuticamente aceptables del mismo, en una cantidad (en alosetrón) de 0.5 mg a 3 mg; dolasetrón y sales farmacéuticamente aceptables del mismo, en una cantidad (en dolasetrón) de 50 mg a 300 mg; granisetrón y sales farmacéuticamente aceptables del mismo, en una cantidad (en granisetrón) de 1 mg a 3 mg; ondansetrón y sales y solvatos farmacéuticamente aceptables del mismo, en una cantidad (en ondansetrón) de 4 mg a 24 mg; tropisetrón y sales farmacéuticamente aceptables del mismo, en una cantidad (en tropisetrón) de 5 mg a 15 mg; domperidona y sales y solvatos farmacéuticamente aceptables de la misma, en una cantidad (en domperidona) de 10 mg a 30 mg; metoclopramida y sales y solvatos farmacéuticamente aceptables de la misma, en una cantidad (en metoclopramida) de 10 mg a 30 mg; bromoprida y sales y solvatos farmacéuticamente aceptables de la misma, en una cantidad (en bromoprida) de 10 mg a 30 mg; cleboprida y sales farmacéuticamente aceptables de la misma, en una cantidad (en cleboprida) de 0.5 mg a 1.5 mg; y aprepitant, en una cantidad de 40 mg a 375 mg.
En otra modalidad, la composición es tal que el naAEA se selecciona del grupo que consiste de alosetrón y sales y solvatos farmacéuticamente aceptables del mismo, en una cantidad (en alosetrón) de 0.5 mg a 3 mg; granisetrón y sales y solvatos farmacéuticamente aceptables del mismo en una cantidad (en granisetrón) de 1 mg a 3 mg; ondansetrón y sales y solvatos farmacéuticamente aceptables del mismo, en una cantidad (en ondansetrón) de 4 mg a 24 mg; tropisetrón y sales farmacéuticamente aceptables del mismo, en una cantidad (en tropisetrón) de 5 mg a 15 mg; domperidona y sales y solvatos farmacéuticamente aceptables de la misma, en una cantidad (en domperidona) de 10 mg a 30 mg; metoclopramida y sales y solvatos farmacéuticamente aceptables de la misma, en una cantidad (en metoclopramida) de 10 mg a 30 mg.
En otra modalidad, la composición es tal que el Componente de nsPAChA (a) está presente en una cantidad la cual es equivalente de 11 mg a 80 mg de succinato de solifenacina y el naAEA se selecciona del grupo que consiste de alosetrón y sales y solvatos farmacéuticamente aceptables del mismo, en una cantidad (en alosetrón) de 0.5 mg a 3 mg; granisetrón y sales y solvatos farmacéuticamente aceptables del mismo en una cantidad (en granisetrón) de 1 mg a 3 mg; ondansetrón y sales y solvatos farmacéuticamente aceptables del mismo, en una cantidad (en ondansetrón) de 4 mg a 24 mg; tropisetrón y sales farmacéuticamente aceptables del mismo, en una cantidad (en tropisetrón) de 5 mg a 15 mg; domperidona y sales y solvatos farmacéuticamente aceptables de la misma, en una cantidad (en domperidona) de 10 mg a 30 mg; metoclopramida y sales y solvatos farmacéuticamente aceptables de la misma, en una cantidad (en metoclopramida) de 10 g a 30 mg.
En todavía otra modalidad, la composición es tal que el Componente de nsPAChA (a) está presente en una cantidad la cual es equivalente de 15 mg a 80 mg de succinato de solifenacina y el Componente de naAEA (b) se selecciona del grupo que consiste de alosetrón y sales y solvatos farmacéuticamente aceptables del mismo, en una cantidad (en alosetrón) de 0.5 mg a 3 mg; granisetrón y sales y solvatos farmacéuticamente aceptables del mismo en una cantidad (en granisetrón) de 1 mg a 3 mg; ondansetrón y sales y solvatos farmacéuticamente aceptables del mismo, en una cantidad (en ondansetrón) de 4 mg a 24 mg; tropisetrón y sales f rmacéuticamente aceptables del mismo, en una cantidad (en tropisetrón) de 5 mg a 15 mg; domperidona y sales y solvatos farmacéuticamente aceptables de la misma, en una cantidad (en domperidona) de 10 mg a 30 mg; metoclopramida y sales y solvatos farmacéuticamente aceptables de la misma, en una cantidad (en metoclopramida) de 10 mg a 30 mg.
En otra modalidad, la composición es tal que el Componente de nsPAChA (a) está presente en una cantidad la cual es equivalente de 21 mg a 80 mg de succinato de solifenacina y el Componente de naAEA (b) se selecciona del grupo que consiste de alosetrón y sales y solvatos farmacéuticamente aceptables del mismo, en una cantidad (en alosetrón) de 0.5 mg a 3 mg; granisetrón y sales y solvatos farmacéuticamente aceptables del mismo en una cantidad (en granisetrón) de 1 mg a 3 mg; ondansetrón y sales y solvatos farmacéuticamente aceptables del mismo, en una cantidad (en ondansetrón) de 4 mg a 24 mg; tropisetrón y sales farmacéuticamente aceptables del mismo, en una cantidad (en tropisetrón) de 5 mg a 15 mg; domperidona y sales y solvatos farmacéuticamente aceptables de la misma, en una cantidad (en domperidona) de 10 mg a 30 mg; metoclopramida y sales y solvatos farmacéuticamente aceptables de la misma, en una cantidad (en metoclopramida) de 10 mg a 30 mg.
La presente invención se refiere a un método para inducir la neuroprotección, combatiendo de esta manera la neurodegeneración y disminuyendo consecuentemente la velocidad del progreso de la enfermedad en un paciente que sufre de una demencia de tipo Alzheimer, el cual comprende administrar al paciente una dosis diaria de AChEI la cual es por lo menos 2.5 hasta 7 veces la dosis diaria máxima recomendada del AChEI utilizado en el tratamiento de demencias de tipo Alzheimer, en combinación con una composición farmacéutica que comprende un nsPAChA seleccionado del grupo que consiste de 3,4-dihidro-1-fenil-2 (1H)-isoquinolincarboxilato de (1S) - {3R) -1-azabiciclo [2.2.2]oct-3-ilo y sales y compuestos farmacéuticamente aceptables del mismo en una cantidad la cual es equivalente de 10 mg a 80 mg de succinato de solifenacina; y (b) un agente antiemético no anticolinérgico (naAEA); en una mezcla con un portador farmacéutico.
La composición de la presente invención se puede utilizar para inducir la neuroprotección, combatiendo de esta manera la neurodegeneración, en un paciente que sufre de una demencia de tipo Alzheimer, en combinación con un AChEl.
Otro aspecto de la presente invención se refiere a un método para inducir la neuroprotección en un paciente que sufre de una demencia de tipo Alzheimer, el cual comprende administrar al paciente una dosis de AChEl la cual es por lo menos 2.5, hasta 7 veces la dosis máxima recomendada que se utiliza en el tratamiento de demencias de tipo Alzheimer, en combinación con una dosis de nsPAChA la cual es más de dos veces, hasta 8 veces la dosis utilizada en la terapia anticolinérgica.
En una modalidad, el método es tal que el AChEl se selecciona del grupo que consiste de (±)-2,3-dihidro-5,6-dimetoxi-2-[[1-(fenilmetil)-4-piperidinil]metil]-1H-inden-1-ona (donepezilo) y sus sales farmacéuticamente aceptables, carbamato de ( S)-N-Etil-N-metil-3-[1- (dimetilamino)etil]-fenilo (rivastigmina) y sus sales farmacéuticamente aceptables, 4aS,6R,8aS-3-metoxi-ll-metil-4a,5,9,10,11,12-hexahidroxi-6H-benzofuro [3a,3,2-e,f]benzazepin-6-ol (galantamina) y sus sales farmacéuticamente aceptables; y (IR,9S,13E)-1-amino-13-etiliden-ll-metil-6-azatriciclo[7.3.1.O2·7]trideca-2(7),3,10-trien-5-ona (Huperzina A).
En una modalidad, el método de la presente invención es tal que el AChEI es donepezilo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en una dosis diaria de 25·mg a 151 mg. En otra modalidad, el método de la presente invención es tal que el AChEI es rivastigmina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, en una dosis diaria de 30 mg a 93 mg. En otra modalidad, el método es tal que el AChEI es galantamina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, en una dosis de 60 mg a 224 mg. El método de la presente invención es tal que el AChEI es huperzina A, en una dosis de 0.45 mg a 4.8 mg.
En otra modalidad, el método de la presente invención es tal que el nsPAChA se selecciona del grupo que consiste de 3 ,4-dihidro-l-fenil-2(1H)-isoquinolincarboxilato de (1S)-(3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-ilo (solifenacina) y sales y compuestos farmacéuticamente aceptables del mismo, l-metil-4- [(2,2-difenil-2-n-propoxi)acetoxi]piperidina (propiverina) y sales farmacéuticamente aceptables de la misma, sales farmacéuticamente aceptables de 3- (2-hidroxi-2,2-difenilacetoxi)-espiro[biciclo[3.2.1]octano-8,1'-pirrolidin]-1'-io (trospio), y sales farmacéuticamente aceptables de 3- (2-ciclopentil-2-hidroxi-2-fenilacetoxi)-1,1-dimetilpirrolidinio (glicopirrolio).
En otra modalidad, el método de la presente invención es tal que el nsPAChA se administra en una dosis diaria la cual es de más de 200% a 800% la dosis utilizada en la terapia anticolinérgica. En una modalidad, el método de la presente invención es tal que el nsPAChA es cloruro de trospio, en una formulación de IR administrada en una dosis diaria de más de 80 mg a 360 mg. En otra modalidad, el método de la presente invención es tal que el nsPAChA es cloruro de trospio, en una formulación de ER administrada en una dosis diaria de más de 120 mg a 480 mg.
El método de acuerdo con la presente invención también incluye nsPAChA como clorhidrato de propiverina, en una formulación de IR o ER administrada en una dosis de más de 60 mg a 240 mg. En una modalidad, el método de la presente invención es tal que el nsPAChA es succinato de solifenacina, en una formulación de IR administrada en una dosis diaria de más de 20 mg a 80 mg. También, el método de la presente invención es tal que el AChEI es clorhidrato de donepezilo, administrado en una dosis diaria de 25 mg a 151 mg y el nsPAChA es succinato de solifenacina, administrado en una dosis diaria de 21 mg a 80 mg.
En una modalidad, el método de la presente invención es tal que el AChEI es bromhidrato de galantamina, administrado en una dosis diaria (en galantamina) de 60 mg a 224 mg, y el nsPAChA es propiverina, como clorhidrato, administrada en una dosis diaria de 61 mg a 240 mg. En otra modalidad, el método de la presente invención es tal que el AChEI es rivastigmina, como tartrato ácido, administrada en una dosis diaria de 30 mg a 93 mg, y el nsPAChA se selecciona del grupo que consiste de cloruro de trospio, administrado en una dosis diaria de 80 mg a 480 mg; propiverina, como clorhidrato, administrada en una dosis diaria de 61 mg a 240 mg; y succinato de solifenacina, administrado en una dosis diaria de 21 mg a 80 mg.
Otro aspecto de la presente invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende, como ingrediente activo, un nsPAChA seleccionado del grupo que consiste de solifenacina y sales farmacéuticamente aceptables de la misma, propiverina y sales farmacéuticamente aceptables de la misma, sales farmacéuticamente aceptables de glicopirronio y sales farmacéuticamente aceptables de trospio, en una cantidad la cual es de más de 200% a 800% la cantidad máxima del nsPAChA contenido en composiciones indicadas para la terapia anticolinérgica, para el uso para inducir la neuroprotección y combatir la neurodegeneración en un paciente que sufre de una demencia de tipo Alzheimer quien es tratado con una dosis de AChEI la cual es de 250% a 700% la dosis máxima recomendada del AChEI.
En una modalidad, la composición de la presente invención es tal que el nsPAChA se selecciona del grupo que consiste de cloruro de trospio, en una cantidad de más de 40 mg a 480 mg; succinato de solifenacina, en una cantidad de más de 20 mg a 80 mg; y clorhidrato de propiverina, en una cantidad de más de 30 mg a 240 mg. En otra modalidad, la composición de la presente invención es tal que el nsPAChA se selecciona del grupo que consiste de bromuro de glicopirrolio, en una cantidad de 4.2 mg a 16 mg, en una mezcla con un portador farmacéutico en una formulación de IR; cloruro de trospio en una cantidad de 42 mg a 160 mg, en una mezcla con un portador farmacéutico en una formulación de IR; cloruro de trospio en una cantidad de 126 mg a 480 mg, en una mezcla con un portador farmacéutico, en una formulación de ER; succinato de solifenacina en una cantidad de 21 mg a 80 mg, en una mezcla con un portador farmacéutico en una formulación de IR; clorhidrato de propiverina en una cantidad de 31.5 mg a 120 mg, en una mezcla con un portador farmacéutico en una formulación de IR; y clorhidrato de propiverina en una cantidad de 61 mg a 240 mg, en una mezcla con un portador farmacéutico en una formulación de ER.
En otra modalidad, la composición de la presente invención es tal que el nsPAChA se selecciona del grupo que consiste de bromuro de glicopirronio en una cantidad de 4.5 mg a 16 mg, en una mezcla con un portador farmacéutico en una formulación de IR; cloruro de trospio en una cantidad de 60 mg a 160 mg, en una mezcla con un portador farmacéutico en una formulación de IR; succinato de solifenacina en una cantidad de 25 mg a 80 mg, en una mezcla con un portador farmacéutico en una formulación de IR; y clorhidrato de propiverina en una cantidad de 31.5 mg a 120 mg, en una mezcla con un portador farmacéutico en una formulación de IR. En otra modalidad, la composición de la presente invención se puede utilizar para inducir la neuroprotección y para combatir la neurodegeneración en un paciente que sufre de una demencia de tipo Alzheimer quien es tratado con una dosis de AChEI la cual es de 2.5 a 7 veces más alta que la dosis máxima recomendada del AChEI.
La presente invención también está relacionada con un método para incrementar las concentraciones en sangre de AChEI en un ser humano, el cual comprende administrar al ser humano una dosis de nsPAChA la cual es por lo menos igual hasta aproximadamente 8 veces la dosis utilizada en la terapia anticolinérgica, en combinación con una dosis de AChEI la cual es por lo menos 2.5 veces hasta 7 veces la dosis del AChEI utilizado en el tratamiento de demencias de tipo Alzheimer. En una modalidad el método de la presente invención es tal que el ser humano es un paciente que sufre de una demencia de tipo Alzheimer y la combinación se administra crónicamente.
El método de la presente invención es tal que el AChEI se selecciona del grupo que consiste de (±)-2,3-dihidro-5,6-dimetoxi-2-[[1-(fenilmetil)-4-piperidinil]-metil]-1H-inden-1-ona (donepezilo) y sus sales farmacéuticamente aceptables, carbamato de (S)-N-Etil-N-metil-3-[1-(dimetilamino)etil]-fenilo (rivastigmina) y sus sales farmacéuticamente aceptables, 4aS,6R,8aS-3-metoxi-11-metil-4a,5,9,10,11,12-hexahidroxi-6H-benzofuro[3a,3,2-e,f]benzazepin-6-ol (galantamina) y sus sales farmacéuticamente aceptables; y (IR,9S,13E)-1-amino-13-etiliden-ll-metil-6-azatriciclo[7.3.1.O2'7]trideca-2(7),3,10-trien-5-ona (Huperzina A).
En una modalidad, el método de la presente invención es tal que el AChEI es donepezilo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en una dosis diaria de 25 mg a 151 mg. En otra modalidad, el método de la presente invención es tal que el AChEI es rivastigmina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, en una dosis diaria de 30 mg a 126 mg.
En otra modalidad, el método de la presente invención es tal que el AChEI es galantamina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, en una dosis diaria de 60 mg a 224 mg. En todavía otra modalidad, el método de la presente invención es tal que el AChEI es huperzina A, en una dosis diaria de 0.45 mg a 4.8 mg. En otra modalidad, el método de la presente invención es tal que el nsPAChA se selecciona del grupo que consiste de 3,4-dihidro-1-fenil-2(1H)-isoquinolincarboxilato de (1S)-(3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-ilo (solifenacina) y sales y compuestos farmacéuticamente aceptables del mismo, 1-metil-4- [(2,2-difenil-2-n-propoxi)acetoxi]piperidina (propiverina) y sales farmacéuticamente aceptables de la misma, sales farmacéuticamente aceptables de 3-(2-hidroxi-2,2-difenilacetoxi)-espiro[biciclo[3.2.1]octano-8,1'-pirrolidin]-1'-io (trospio), y sales farmacéuticamente aceptables de 3- (2-ciclopentil-2-hidroxi-2-fenilacetoxi)-1,1-dimetilpirrolidinio (glicopirrolio).
En todavía otra modalidad, el método de la presente invención es tal que el nsPAChA es cloruro de trospio, en una formulación de IR administrada en una dosis diaria de 40 mg a 360 mg. En otra modalidad, el método es tal que el nsPAChA es cloruro de trospio, en una formulación de ER administrada en una dosis diaria de 60 mg a 480 mg. En otra modalidad, el método es tal que el nsPAChA es clorhidrato de propiverina, en una formulación de IR o ER administrada en una dosis diaria de 30 mg a 120 mg. En otra modalidad, el método es tal que el nsPAChA es succinato de solifenacina, en una formulación de IR administrad en una dosis diaria de 10 mg a 80 mg.
En otra modalidad, el método de la presente invención es tal que el AChEI es clorhidrato de donepezilo, administrado en una dosis diaria de 25 a 60 mg y el nsPAChA es succinato de solifenacina, en una formulación de IR administrada en una dosis diaria de 10 mg a 20 mg. En todavía otra modalidad, el método de acuerdo con la presente invención es tal que el AChEI es bromhidrato de galantamina, administrado en una dosis diaria de 60 a 168 mg, en una formulación de IR o ER y el nsPAChA es clorhidrato de propiverina, en una formulación de IR o, respectivamente, una formulación de ER administrada en una dosis diaria de 30 mg a 120 mg. En una modalidad, el método de acuerdo con la presente invención es tal que las dosis tanto del AChEI como del nsPAChA están en formulaciones de IR.
La presente invención también se refiere a una composición farmacéutica que comprende, como ingrediente activo un nsPAChA seleccionado del grupo que consiste de solifenacina y sales farmacéuticamente aceptables de la misma, propiverina y sales farmacéuticamente aceptables de la misma, sales farmacéuticamente aceptables de glicopirronio y sales farmacéuticamente aceptables de trospio, en una cantidad la cual es de 100% a 800% la cantidad máxima del nsPAChA contenido en composiciones indicadas para la terapia anticolinérgica, para el uso para incrementar los niveles en sangre de AChEI en un humano tratado con una dosis de AChEI la cual es de 250% a 700% la dosis máxima tolerada y la dosis máxima recomendada del AChEI.
En una modalidad, la composición es tal que el ingrediente activo de nsPAChA se selecciona del grupo que consiste de bromuro de glicopirrolio, en una cantidad de 2 mg a 16 mg, en una mezcla con un portador farmacéutico en una formulación de IR; cloruro de trospio en una cantidad de 20 mg a 160 mg en una formulación de IR; cloruro de trospio en una cantidad de 60 mg a 480 mg en una formulación de ER; succinato de solifenacina en una cantidad de 10 mg a 20 mg en una formulación de IR; clorhidrato de propiverina en una cantidad de 15 mg a 120 mg en una formulación de IR; y clorhidrato de propiverina en una cantidad de 30 mg a 240 mg en una formulación de ER.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN I. Primer Aspecto de la Presente Invención En un primer aspecto, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende un nsPAChA seleccionado del grupo que consiste de propiverina y sales farmacéuticamente aceptables de la misma, sales farmacéuticamente aceptables de trospio y sales farmacéuticamente aceptables de glicopirrolio; y un naAEA, en una mezcla con un portador farmacéutico.
Más particularmente, un objetivo de la presente invención es proporcionar una composición que comprenda (a) un nsPAChA seleccionado del grupo que consiste de 1-metil-4-[(2,2-difenil-2-n-propoxi)acetoxi]piperidina (propiverina) y sales farmacéuticamente aceptables de la misma, en una cantidad la cual es equivalente de 15 mg a 240 mg de clorhidrato de propiverina; sales farmacéuticamente aceptables de 3-(2-hidroxi-2,2-difenilacetoxi)-espiro [biciclo [3.2.1]octano-8,1' -pirrolidin] -V -io (trospio), en una cantidad la cual es equivalente de 20 mg a 480 mg de cloruro de trospio; y sales farmacéuticamente aceptables de 3-(2-ciclopentil-2-hidroxi-2-fenilacetoxi)-1,1-dimetilpirrolidinio (glicopirrolio), en una cantidad la cual es equivalente de 2 mg a 16 mg de bromuro de glicopirrolio; y (b) un naAEA; en una mezcla con un portador farmacéutico.
La propiverina y sales farmacéuticamente aceptables de la misma, en particular su clorhidrato, se describen en los documentos DD 106643, CN 1285348, CN 102218063(A), KR 2005-0011138, KR 2005-0011139, KR20110111782 (A) y en el documento WO 2011/114195. Las sales cuaternarias de propiverina, es decir los haluros de alquil-propiverinio de 1 á 4 átomos de carbono se pueden preparar al hacer reaccionar la l-metil-4-[(2,2-difenil-2-propoxi)acetoxi]piperidina (base de propiverina) con un haluro (cloruro, bromuro o yoduro) de alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, el material de inicio base de propiverina también se obtiene como un producto crudo como se describe en el documento WO 2011/114195 o por medio de la hidrólisis de clorhidrato de propiverina, el cual es un producto comercial fácilmente disponible que también se puede obtener por ejemplo como se describe en los documentos DD 106643, CN 1285348, CN 102218063(A), KR 2005-0011138, KR 2005-0011139, KR20110111782 (A) o en el documento WO 2011/114195 mencionado anteriormente. En la práctica, una suspensión acuosa de clorhidrato de propiverina es tratada con una base inorgánica y una base de propiverina cruda se recupera por medio de la extracción de un solvente orgánico y la evaporación del solvente; y el residuo es tratado con un haluro (cloruro, bromuro yoduro) de alquilo de 1 a 4 átomos de carbono (preferiblemente metilo) en una solución alcohólica y se aísla el haluro de 1-alquil-l-metil-4-[(2,2-difenil-2-propoxi)acetoxi]piperidinio el cual se precipita.
El cloruro de trospio se describe en la patente de los Estados Unidos 3,480,626 y otras sales farmacéuticamente aceptables del mismo se citan en el documento US 2006/0293356.
Las sales farmacéuticamente aceptables de glicopirronio, en particular el bromuro, se obtienen de acuerdo con la patente de los Estados Unidos 2,956,062.
El Componente (a) es un nsPAChA seleccionado del grupo que consiste de propiverina y sales farmacéuticamente aceptables de la misma, en una cantidad la cual es equivalente de 15 mg a 120 mg de clorhidrato de propiverina; sales farmacéuticamente aceptables de trospio, en una cantidad la cual es equivalente de 20 mg a 480 mg de cloruro de trospio; y sales farmacéuticamente aceptables de glicopirrolio, en una cantidad la cual es equivalente de 2 mg a 16 mg de bromuro de glicopirronio.
Ventajosamente, el Componente de nsPAChA (a) de la composición se selecciona del grupo que consiste de clorhidrato de propiverina, en una cantidad de 15 mg a 240 mg, ventajosamente de 30 mg a 240 mg, preferiblemente de 31 mg a 240 mg; cloruro de trospio, en una cantidad de 20 mg a 480 mg, ventajosamente de 40 mg a 480 mg, preferiblemente de 61 mg a 480 mg; y bromuro de glicopirrolio, en una cantidad de 2 mg a 16 mg, ventajosamente de 4 mg a 16 mg, preferiblemente de 4.1 a 16 mg.
De acuerdo con una modalidad preferida, el Componente de nsPAChA (a) se selecciona del grupo que consiste de clorhidrato de propiverina en una cantidad de 15 mg a 120 mg, ventajosamente de 30 mg a 120 mg, preferiblemente de 31 mg a 120 mg, más preferiblemente de 31 mg a 90 mg, en una mezcla con un portador farmacéutico en una formulación de IR; clorhidrato de propiverina en una cantidad de 30 mg a 240 mg, ventajosamente de 60 mg a 240 mg, preferiblemente de 61 mg a 240 mg, más preferiblemente de 61 mg a 180 mg, en una mezcla con un portador farmacéutico en una formulación de ER; cloruro de trospio en una cantidad de 20 mg a 180 mg, de 40 mg a 160 mg preferiblemente de 61 mg a 160 mg, más preferiblemente de 61 mg a 140 mg, en una mezcla con un portador farmacéutico en una formulación de IR; cloruro de trospio en una cantidad de 60 mg a 480 mg, ventajosamente de 120 mg a 480 mg, preferiblemente de 121 mg a 480 mg, más preferiblemente de 61 mg a 360 mg, en una mezcla con un portador farmacéutico en una formulación de ER; y bromuro de glicopirrolio, en una cantidad de 2 mg a 16 mg, ventajosamente de 4 mg a 16 mg, preferiblemente de 4.1 a 16 mg, más preferiblemente de 4.1 mg a 12 mg, en una mezcla con un portador farmacéutico en una formulación de IR.
El Componente de naAEA (b) está presente en una cantidad de 100% a 300% de la cantidad del naAEA contenido como un solo ingrediente activo en los fármacos de marca o genéricos actualmente utilizados.
De acuerdo con una modalidad preferida, el Componente (b) es un agente antiemético no anticolinérgi.co seleccionado del grupo que consiste de (bl) antagonistas de 5HT3, (b2) antagonistas de DA, (b3) antagonistas de Hl, (b4) canabinoides, (b5) aprepitant. Los naAEAs típicos de las clases anteriores se ilustran en el documento WO 2011/034568.
Un Componente (b) ventajoso se selecciona del grupo que consiste de alosetrón y sales y solvatos farmacéuticamente aceptables del mismo, en particular el clorhidrato, en una cantidad (en alosetrón) de 0.5 mg a 3 mg; dolasetrón y sales y solvatos farmacéuticamente aceptables del mismo, en particular el mesilato, en una cantidad (en dolasetrón) de 50 mg a 300 mg; granisetrón y sales y solvatos farmacéuticamente aceptables del mismo, en particular el clorhidrato, en una cantidad (en granisetrón) de 1 mg a 3 mg; ondansetrón y sales y solvatos farmacéuticamente aceptables del mismo, en particular el dihidrato de clorhidrato, en una cantidad (en ondansetrón) de 4 mg a 24 mg; tropisetrón y sales y solvatos farmacéuticamente aceptables del mismo, en particular el clorhidrato, en una cantidad de 5 mg a 15 mg; domperidona y sales y solvatos farmacéuticamente aceptables de la misma, en una cantidad (en domperidona) de 10 mg a 30 mg; haloperidol, en una cantidad de 1 mg a 30 mg; clorpromazina y sales y solvatos farmacéuticamente aceptables de la misma, en particular el clorhidrato, en una cantidad (en clorpromazina) de 25 mg a 75 mg; proclorperazina y sales y solvatos farmacéuticamente aceptables de la misma, en particular el dimaleato, en una cantidad (en proclorperazina) de 5 mg a 30 mg; metoclopramida y sales y solvatos farmacéuticamente aceptables de la misma, en particular el monohidrato de monoclorhidrato, en una cantidad (en metoclopramida) de 10 mg a 30 mg; bromoprida y sales y solvatos farmacéuticamente aceptables, en particular el monoclorhidrato y el monohidrato de diclorhidrato, en una cantidad (en bromoprida) de 10 mg a 30 mg; cleboprida y sales y solvatos farmacéuticamente aceptables de la misma, en particular el malato ácido y el monohidrato de clorhidrato, en una cantidad (en cleboprida) de 0.5 mg a 1.5 mg; levosulpirida, en una cantidad de 25 mg a 300 mg; alizaprida y sales farmacéuticamente aceptables de la misma, en particular el clorhidrato, en una cantidad (en alizaprida) de 50 mg a 150 mg; trimetobenza ida y sales farmacéuticamente aceptables de la misma tal como el monoclorhidrato, en una cantidad (en trimetobenzamida) de 300 mg a 900 mg; eclizina y sales y solvatos farmacéuticamente aceptables de la misma, en una cantidad (en meclizina) de 13 mg a 150 mg; prometazina y sales y solvatos farmacéuticamente aceptables de la misma, en particular el clorhidrato, en una cantidad (en prometazina) de 25 mg a 150 mg; dronabinol en una cantidad de 2.5 mg a 60 mg,- nabilona, en una cantidad de 2 mg a 12 mg; y aprepitant, en una cantidad de 40 mg a 375 mg.
Un Componente de agente antiemético no anticolinérgico (b) ventajoso en la composición farmacéutica se selecciona del grupo que consiste de alosetrón y sales y solvatos farmacéuticamente aceptables del mismo, en una cantidad (en alosetrón) de 0.5 mg a 3 mg; dolasetrón y sales farmacéuticamente aceptables del mismo, en una cantidad (en dolasetrón) de 50 mg a 300 mg; granisetrón y sales farmacéuticamente aceptables del mismo, en una cantidad (en granisetrón) de 1 mg a 3 mg; ondansetrón y sales y solvatos farmacéuticamente aceptables del mismo, en una cantidad (en ondansetrón) de 4 mg a 24 mg; tropisetrón y sales farmacéuticamente aceptables del mismo, en una cantidad (en tropisetrón) de 5 mg a 15 mg; domperidona y sales y solvatos farmacéuticamente aceptables de la misma, en una cantidad (en domperidona) de 10 mg a 30 mg; etoclopramida y sales y solvatos farmacéuticamente aceptables de la misma, en una cantidad (en metoclopramida) de 10 mg a 30 mg; bromoprida y sales y solvatos farmacéuticamente aceptables de la misma, en una cantidad (en bromoprida) de 10 mg a 30 mg; cleboprida y sales farmacéuticamente aceptables de la misma, en una cantidad (en cleboprida) de 0.5 mg a 1.5 mg; y aprepitant, en una cantidad de 40 rag a 375 mg.
El Componente (b) preferido es un naAEA seleccionado del grupo que consiste de alosetrón y sales y solvatos farmacéuticamente aceptables del mismo, en una cantidad (en alosetrón) de 0.5 mg a 3 mg; granisetrón y sales y solvatos farmacéuticamente aceptables del mismo, en particular el clorhidrato, en una cantidad (en granisetrón) de 1 mg a 3 mg; ondansetrón y sales y solvatos farmacéuticamente aceptables del mismo, en una cantidad (en ondansetrón) de 4 mg a 24 mg; tropisetrón y sales farmacéuticamente aceptables del mismo, en una cantidad (en tropisetrón) de 5 mg a 15 mg; domperidona y sales y solvatos farmacéuticamente aceptables de la misma, en una cantidad (en domperidona) de 10 mg a 30 mg; metoclopramida y sales y solvatos farmacéuticamente aceptables de la misma, en una cantidad (en metoclopramida) de 10 mg a 30 mg.
Se prefiere particularmente una composición que comprende (a) un nsPAChA seleccionado del grupo que consiste de clorhidrato de propiverina, en una cantidad de 15 mg a 240 mg, ventajosamente de 30 mg a 240 mg, preferiblemente de 31 mg a 240 mg, más preferiblemente de 31 mg a 180 mg; cloruro de trospio, en una cantidad de 20 mg a 480 mg, ventajosamente de 40 mg a 480 mg, preferiblemente de 61 mg a 480 mg, más preferiblemente de 61 mg a 360 mg; y bromuro de glicopirrolio, en una cantidad de 2 mg a 16 mg, ventajosamente de 4 mg a 16 mg, preferiblemente de 4.1 a 16 mg, más preferiblemente de 4.1 mg a 12 mg; y (b) un naAEA seleccionado del grupo que consiste de clorhidrato de granisetrón en una cantidad (en granisetrón) de 1 mg a 3 mg, dihidrato de clorhidrato de ondansetrón en una cantidad (en ondansetrón) de 4 mg a 24 mg, domperidona en una cantidad de 10 mg a 30 mg; y monohidrato de monoclorhidrato de metoclopramida en una cantidad (en metoclopramida) de 10 mg a 30 mg, en una mezcla con un portador farmacéutico.
Las composiciones farmacéuticas de la presente invención se formulan en una forma unitaria para el uso oral, preferiblemente en una formulación de liberación inmediata.
La forma unitaria de la presente invención puede ser una tableta, una cápsula o una cantidad medida previamente de material granulado para la administración oral que comprende el Componente (a) y el Componente (b). En la forma unitaria el nsPAChA y el naAEA se pueden mezclar conjuntamente o se pueden separar de acuerdo con teenologías conocidas en la mezcla con un portador farmacéutico en una composición farmacéutica.
El Componente (a) y el Componente (b) se formulan con portadores farmacéuticos convencionales en formulaciones conocidas para el uso oral en donde los componentes se mezclan conjuntamente o se separan, por ejemplo en dos tabletas introducidas en una cápsula o en una cápsula de dos compartimentos o en una tableta de múltiples capas (di-capa) en donde los dos componentes están ambos en forma IR, aunque la asociación de nsPAChA/naAEA se puede formular en tabletas en las cuales uno o ambos de los dos componentes están en una formulación de liberación controlada, por ejemplo como una dispersión del componente en hidroxipropilmetilcelulosa o en un microgránulo revestido con película. Ventajosamente, el nsPAChA, en una formulación de ER está en el núcleo y el naAEA, en una formulación de IR, está en la capa exterior en tabletas de múltiples capas en las cuales, por ejemplo, tanto el núcleo como la capa exterior son revestidas con una película. De manera análoga, se pueden utilizar las cápsulas hechas de dos partes separadas, una que contiene el Componente (a), en una formulación de IR o ER y la otra que contiene el Componente (b), en una formulación de IR o ER, de acuerdo con teenologías conocidas.
Los portadores y vehículos farmacéuticos son aquellos utilizados comúnmente para la preparación de composiciones para la administración oral, bucal y parenteral, en particular para la administración transdérmica. Las formas unitarias apropiadas comprenden las formas orales tales como tabletas, cápsulas de gelatina suave o dura, polvos o gránulos en sobrecitos y soluciones o suspensiones orales medidas adecuadamente así como también parches para la administración transdérmica.
El Componente (a) y el Componente (b) también pueden estar presentes en forma de uno de sus complejos con una ciclodextrina, por ejemplo a-ciclodextrina, b-ciclodextrina, g-ciclodextrina, 2-hidroxipropil^-ciclodextrina o metil- -ciclodextrina.
El Componente (a) y el Componente (b) también se pueden formular en la forma de microcápsulas, opcionalmente con uno o más portadores o aditivos.
Para la administración oral, el Componente (a) y el Componente (b), juntos o por separado se formulan al mezclar el ingrediente activo con portadores farmacéuticamente aceptables convencionales que hacen posible que los ingredientes activos sean formulados en tabletas, grajeas, tabletas que se desintegran en la cavidad oral, cápsulas y similares.
Los portadores para tabletas de IR incluyen por ejemplo almidones, celulosa y derivados de los mismos; lubricantes tales como talco, ácido esteárico o estearato de magnesio; diluyentes tales como talco, celulosa en polvo, lactosa, almidones tales como almidón de maíz, manitol, sorbítol; agentes de desagregación tales como celulosa microcristalina o crosopovidona; lubricantes tales como polietilenglicol o estearato de magnesio; ligandos tales como metilcelulosa, carboximetilcelulosa de sodio, ácido algínico, alginatos; edulcorantes, tales como sacarosa, dextrosa, manitol, sacarina; o agentes saborizantes tales como aceites naturales o sintéticos.
Los portadores para tabletas que se desintegran en la cavidad oral incluyen por ejemplo lubricantes, agentes de agregación, edulcorantes, saborizantes o de desagregación así como también agentes que mejoran la absorción a través de la mucosa bucal de los Componentes (a) y (b) tales como sorbitol, manitol, lactosa y celulosa.
Los agentes edulcorantes contenidos en las tabletas que se desintegran en la cavidad oral pueden ser azúcares reducidos, opcionales, naturales tales como sacarosa, dextrosa, xilitol, manitol o sorbitol, o un producto sintético tal como sacarina de sodio o aspartame.
Los agentes saborizantes son sabores y esencias farmacéuticamente aceptables de aceites sintéticos y naturales, estos últimos extraídos de plantas, hojas, flores, frutas y sus combinaciones, tales como hojas de canela, menta, anís y cidra, almendra amarga, frutas cítricas, en particular naranja y/o limón, aceites de tila y toronja. También se pueden utilizar ventajosamente sabores de chocolate, vainilla o eucalipto y esencias de frutas, en particular manzana, pera, durazno, fresa, cereza, albaricoque, naranja, limón y uvas.
La composición de acuerdo con la presente invención puede estar en la forma de una cápsula que contiene dos tabletas como se describiera anteriormente en este documento, una de ellas que comprende el Componente (a) y la otra que comprende el Componente (b).
La formulaciones ventajosas para la administración de ER están en la forma de un parche transdermico manufacturado de acuerdo con teenologías conocidas, para administrar la composición de nsPAChA/agente antiemético de manera continua y transdérmica a través de un área seleccionada de piel intacta de una manera controlada durante un período de tiempo prolongado para inducir altos niveles en sangre de AChEI en un sujeto humano, en particular a un paciente que sufre de una demencia de tipo Alzheimer, el sujeto o paciente es tratado con el AChEI. Los altos niveles en sangre de AChEI hacen posible que las concentraciones de acetilcolina en el cerebro se eleven lo suficiente para proporcionar la neuroprotección.
Los portadores y vehículos para las formulaciones de ER incluyen materiales retardantes tales como polímeros y copolímeros de ácido acrílico y metacrílico; derivados de celulosa ttaalleess ccoommoo hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxietilcelulosa, hidroxipropiletilcelulosa, hidroxipropilcelulosas, metilcelulosa, etilcelulosa o carboximetilcelulosa de sodio; gomas; ceras; glicéridos o alcoholes alifáticos o una mezcla de los mismos.
En particular, las formas unitarias de la presente invención comprenden (a) un nsPAChA seleccionado del grupo que consiste de clorhidrato de propiverina, en una cantidad de 15 mg a 240 mg, ventajosamente de 30 mg a 240 mg, preferiblemente de 31 mg a 240 mg, más preferiblemente de 31 mg a 180 mg; cloruro de.trospio, en una cantidad de 20 mg a 480 mg, ventajosamente de 40 mg a 480 mg, preferiblemente de 61 mg a 480 mg, más preferiblemente de 61 mg a 360 mg; y bromuro de glicopirrolio, en una cantidad de 2 mg a 16 mg, ventajosamente de 4 mg a 16 mg, preferiblemente de 4.1 a 16 mg, más preferiblemente de 4.1 mg a 12 mg; y (b) un naAEA seleccionado del grupo que consiste de domperidona, en una cantidad de 10 mg a 30 mg; monohidrato de monoclorhidrato de metoclopramida, en una cantidad (en metoclopramida) de 10 mg a 30 mg; clorhidrato de alosetrón, en una cantidad, en alosetrón de 0.5 mg a 3 mg;), mesilato de dolasetrón, en una cantidad de 50 mg a 300 mg; clorhidrato de granisetrón en una cantidad, en granisetrón, de 1 mg a 3 mg; monohidrato de clorhidrato de ondansetrón en una cantidad, en ondansetrón, de 4 a 24 mg; clorhidrato de tropisetrón en una cantidad, en tropisetrón, de 5 mg a 15 mg; y aprepitant, en una cantidad de 40 mg a 375 mg.
De acuerdo con una modalidad, las composiciones de la presente invención se formulan al mezclar un nsPAChA seleccionado del grupo que consiste de clorhidrato de propiverina, cloruro de trosplo y bromuro de glicopirrolio, como el Componente (a), y el naAEA, como el Componente (b), junto con un portador farmacéutico y se comprimen para formar una tableta para la liberación inmediata o se introducen en una cápsula suave o dura para la liberación inmediata.
Una composición ventajosa de propiverina/granisetrón de acuerdo con esta modalidad comprende - de 15 mg a 120 mg de clorhidrato de propiverina, como el Componente (a); y - de 1 mg a 3 mg de granisetrón (como clorhidrato); mezclados conjuntamente y con un portador farmacéutico en una formulación de IR.
Una primera composición particularmente ventajosa de propiverina/granisetrón comprende - 15 mg de clorhidrato de propiverina, como el Componente (a); y 1 mg de granisetrón (como clorhidrato), como el Componente (b), mezclados conjuntamente y con un portador farmacéutico en una formulación de IR.
Una segunda composición particularmente ventajosa de propiverina/granisetrón de acuerdo con esta modalidad comprende - 30 mg de clorhidrato de propiverina, como el Componente (a); y 1 mg de granisetrón (como clorhidrato), como el Componente (b), mezclados conjuntamente y con un portador farmacéutico en una formulación de IR.
Una tercera composición ventajosa de propiverina/granisetrón de acuerdo con esta modalidad comprende - 31 mg de clorhidrato de propiverina, como el Componente (a); y 1 mg de granisetrón (como clorhidrato), como el Componente (b), mezclados conjuntamente y con un portador farmacéutico en una formulación de IR.
Una cuarta composición ventajosa de propiverina/granisetrón de acuerdo con esta modalidad comprende - 35 mg de clorhidrato de propiverina, como el Componente (a); y 2 mg de granisetrón (como clorhidrato), como el Componente (b), mezclados conjuntamente y con un portador farmacéutico en una formulación de IR.
Una quinta composición ventajosa de propiverina/granisetrón de acuerdo con esta modalidad comprende - 45 mg de clorhidrato de propiverina, como el Componente (a); y 2 mg de granisetrón (como clorhidrato), como el Componente (b), mezclados conjuntamente y con un portador farmacéutico en una formulación de IR.
Una sexta composición ventajosa de propiverina/granisetrón de acuerdo con esta modalidad comprende - 60 mg de clorhidrato de propiverina, como el Componente (a); y 2 mg de granisetrón (como clorhidrato), como el Componente (b), mezclados conjuntamente y con un portador farmacéutico en una formulación de IR.
Una séptima composición ventajosa de propiverina/granisetrón de acuerdo con esta modalidad comprende - 60 mg de clorhidrato de propiverina, como el Componente (a); y 3 mg de granisetrón (como clorhidrato), como el Componente (b), mezclados conjuntamente y con un portador farmacéutico en una formulación de IR.
Una composición ventajosa de propiverina/ondansetrón de acuerdo con esta modalidad comprende - de 15 mg a 120 mg de clorhidrato de propiverina, como el Componente (a); y - de 4 mg a 24 mg de ondansetrón (como dihidrato de clorhidrato); mezclados conjuntamente y con un portador farmacéutico en una formulación de IR.
Una primera composición particularmente ventajosa de propiverina/ondansetrón de acuerdo con esta modalidad comprende - 15 mg de clorhidrato de propiverina, como el Componente (a); y - 4 mg de ondansetrón (como dihidrato de clorhidrato), como el Componente (b), mezclados conjuntamente y con un portador farmacéutico en una formulación de IR.
Una segunda composición particularmente ventajosa de propiverina/ondansetrón de acuerdo con esta modalidad comprende - 30 mg de clorhidrato de propiverina, como el Componente (a); y - 4 mg de ondansetrón (como dihidrato de clorhidrato), como el Componente (b), mezclados conjuntamente y con un portador farmaceutico en una formulación de IR.
Una tercera composición ventajosa de propiverina/ondansetrón de acuerdo con esta modalidad comprende - 31 mg de clorhidrato de propiverina, como el Componente (a); y - 4 mg de ondansetrón (como dihidrato de clorhidrato), como el Componente (b), mezclados conjuntamente y con un portador farmacéutico en una formulación de IR.
Una cuarta composición ventajosa de propiverina/ondansetrón de acuerdo con esta modalidad comprende - 45 mg de clorhidrato de propiverina, como el Componente (a); y - 8 mg de ondansetrón (como dihidrato de clorhidrato), como el Componente (b), mezclados conjuntamente y con un portador farmacéutico en una formulación de IR.
Una quinta composición ventajosa de propiverina/ondansetrón de acuerdo con esta modalidad comprende - 60 mg de clorhidrato de propiverina, como el Componente (a); y - 8 mg de ondansetrón (como dihidrato de clorhidrato), como el Componente (b), mezclados conjuntamente y con un portador farmacéutico en una formulación de IR.
Una composición ventajosa de propiverina/tropisetrón de acuerdo con esta modalidad comprende - de 15 mg a 120 mg de clorhidrato de propiverina, como el Componente (a); y - de 5 mg a 15 mg de tropisetrón (como clorhidrato), como el Componente (b); mezclados conjuntamente y con un portador farmacéutico en una formulación de IR.
Una primera composición particularmente ventajosa de propiverina/tropisetrón de acuerdo con esta modalidad comprende - 35 mg de clorhidrato de propiverina, como el Componente (a); y - 5 mg de tropisetrón (como clorhidrato), como el Componente (b), mezclados conjuntamente y con un portador farmacéutico en una formulación de IR.
Una segunda composición particularmente ventajosa de propiverina/tropisetrón de acuerdo con esta modalidad comprende - 35 mg de clorhidrato de propiverina, como el Componente (a); y 5 mg de tropisetrón (como clorhidrato), como el Componente (b), mezclados conjuntamente y con un portador farmacéutico en una formulación de IR.
Una tercera composición ventajosa de propiverina/tropisetrón de acuerdo con esta modalidad comprende - 45 mg de clorhidrato de propiverina, como el Componente (a); y 10 mg de tropisetrón (como clorhidrato), como el Componente (b), mezclados conjuntamente y con un portador farmacéutico en una formulación de IR.
Una composición ventajosa de propiverina/dolasetrón de acuerdo con esta modalidad comprende - de 15 mg a 120 mg de clorhidrato de propiverina, como el Componente (a); y - de 50 mg a 300 mg de dolasetrón (como mesilato), como el Componente (b); mezclados conjuntamente y con un portador farmacéutico en una formulación de IR.
Una composición particular ventajosa de propiverina/dolasetrón de acuerdo con esta modalidad comprende - 15 mg, 17.5 mg o 20 mg de clorhidrato de propiverina, como el Componente (a); y - 50 mg de dolasetrón (como mesilato), como el Componente (b); mezclados conjuntamente y con un portador farmacéutico en una formulación de IR.
Una composición ventajosa de propiverina/domperidona de acuerdo con esta modalidad comprende - de 15 mg a 120 mg de clorhidrato de propiverina, como el Componente (a); y - de 10 mg a 30 mg de domperidona, como el Componente (b); mezclados conjuntamente y con un portador farmacéutico en una formulación de IR.
Una primera composición particularmente ventajosa de propiverina/domperidona de acuerdo con esta modalidad comprende - 15 mg de clorhidrato de propiverina, como el Componente (a); y - 10 mg de domperidona, como el Componente (b), mezclados conjuntamente y con un portador farmacéutico en una formulación de IR.
Una segunda composición particularmente ventajosa de propiverina/domperidona de acuerdo con esta modalidad comprende - 31 mg de clorhidrato de propiverina, como el Componente (a); y - 10 mg de domperidona, como el Componente (b), mezclados conjuntamente y con un portador farmacéutico en una formulación de IR.
Una tercera composición ventajosa de propiverina/domperidona de acuerdo con esta modalidad comprende - 45 mg de clorhidrato de propiverina, como el Componente (a); y - 20 mg de domperidona, como el Componente (b), mezclados conjuntamente y con un portador farmacéutico en una formulación de IR.
Una cuarta composición ventajosa de propiverina/domperidona de acuerdo con esta modalidad comprende - 60 mg de clorhidrato de propiverina, como el Componente (a); y - 30 mg de domperidona, como el Componente (b), mezclados conjuntamente y con un portador farmacéutico en una formulación de IR.
Una composición ventajosa de propiverina/metoclopramida de acuerdo con esta modalidad comprende - de 15 mg a 120 mg de clorhidrato de propiverina, como el Componente (a); y - de 10 mg a 30 mg de metoclopramida (como monohidrato de monoclorhidrato), como el Componente (b); mezclados conjuntamente y con un portador farmacéutico en una formulación de IR.
Una primera composición particularmente ventajosa de propiverina/metoclopramida de acuerdo con esta modalidad comprende - 15 mg de clorhidrato de propiverina, como el Componente (a); y 10 mg de metoclopramida (como monohidrato de monoclorhidrato), como el Componente (b), mezclados conjuntamente y con un portador farmacéutico en una formulación de IR.
Una segunda composición particularmente ventajosa de propiverina/metoclopramida de acuerdo con esta modalidad comprende - 31 mg de clorhidrato de propiverina, como el Componente (a); y 10 mg de metoclopramida (como monohidrato de monoclorhidrato), como el Componente (b), mezclados conjuntamente y con un portador farmacéutico en una formulación de IR.
Una tercera composición ventajosa de propiverina/metoclopramida de acuerdo con esta modalidad comprende - 45 mg de clorhidrato de propiverina, como el Componente (a); y 20 mg de metoclopramida (como monohidrato de monoclorhidrato), como el Componente (b), mezclados conjuntamente y con un portador farmacéutico en una formulación de IR.
Una cuarta composición ventajosa de própiverina/metoclopramida de acuerdo con esta modalidad comprende - 60 mg de clorhidrato de propiverina, como el Componente (a); y 30 mg de metoclopramida (como monohidrato de monoclorhidrato), como el Componente (b), mezclados conjuntamente y con un portador farmacéutico en una formulación de IR.
Una composición ventajosa de trospio/granisetrón de acuerdo con esta modalidad comprende de 20 mg a 160 mg de cloruro de trospio, como el Componente (a); y - de 1 g a 3 mg de granisetrón (como clorhidrato); mezclados conjuntamente y con un portador farmacéutico en una formulación de IR.
Una primera composición particularmente ventajosa de trospio/granisetrón comprende - 40 mg de cloruro de trospio, como el Componente (a); y - 1 mg de granisetrón (como clorhidrato), como el Componente (b), en donde los Componentes (a) y (b) se mezclan conjuntamente y con un portador farmacéutico en una formulación de IR.
Una segunda composición particularmente ventajosa de trospio/granisetrón de acuerdo con esta modalidad comprende - 60 mg de cloruro de trospio, como el Componente (a); y 1 mg de granisetrón (como clorhidrato), como el Componente (b), mezclados conjuntamente y con un portador farmacéutico en una formulación de IR.
Una tercera composición ventajosa de trospio/granisetrón de acuerdo con esta modalidad comprende - 65 mg de cloruro de trospio, como el Componente (a); y - 1 mg de granisetrón (como clorhidrato), como el Componente (b), mezclados conjuntamente y con un portador farmacéutico en una formulación de IR.
Una cuarta composición ventajosa de trospio/granisetrón de acuerdo con esta modalidad comprende - 80 mg de cloruro de trospio, como el Componente (a); y 1 mg de granisetrón (como clorhidrato), como el Componente (b), mezclados conjuntamente y con un portador farmacéutico en una formulación de IR.
Una quinta composición ventajosa de trospio/granisetrón de acuerdo con esta modalidad comprende - 80 mg de cloruro de trospio, como el Componente (a); y 2 mg de granisetrón (como clorhidrato), como el Componente (b), mezclados conjuntamente y con un portador farmacéutico en una formulación de IR.
Una sexta composición ventajosa de trospio/granisetrón de acuerdo con esta modalidad comprende - 100 mg de cloruro de trospio, como el Componente (a); y 2 mg de granisetrón (como clorhidrato), como el Componente (b), mezclados conjuntamente y con un portador farmacéutico en una formulación de IR.
Una séptima composición ventajosa de trospio/granisetrón de acuerdo con esta modalidad comprende - 160 mg de cloruro de trospio, como el Componente (a); y 3 mg de granisetrón (como clorhidrato), como el Componente (b), mezclados conjuntamente y con un portador farmacéutico en una formulación de IR.
Una composición ventajosa de trospio/ondansetrón de acuerdo con esta modalidad comprende de 20 mg a 160 mg de cloruro de trospio, como el Componente (a); y de 4 mg a 24 mg de ondansetrón (como dihidrato de clorhidrato); mezclados conjuntamente y con un portador farmacéutico en una formulación de IR.
Una primera composición particularmente ventajosa de trospio/ondansetrón de acuerdo con esta modalidad comprende - 40 mg de cloruro de trospio, como el Componente (a); y - 4 mg de ondansetrón (como dihidrato de clorhidrato), como el Componente (b), mezclados conjuntamente y con un portador farmacéutico en una formulación de IR.
Una segunda composición particularmente ventajosa de trospio/ondansetrón de acuerdo con esta modalidad comprende - 60 mg de cloruro de trospio, como el Componente (a); y - 4 mg de ondansetrón (como dihidrato de clorhidrato), como el Componente (b), mezclados conjuntamente y con un portador farmacéutico en una formulación de IR.
Una tercera composición ventajosa de trospio/ondansetrón de acuerdo con esta modalidad comprende - 80 mg de cloruro de trospio, como el Componente (a); y - 4 mg de ondansetrón (como dihidrato de clorhidrato), como el Componente (b), mezclados conjuntamente y con un portador farmacéutico en una formulación de IR.
Una cuarta composición ventajosa de trospio/ondansetrón de acuerdo con esta modalidad comprende - 100 mg de cloruro de trospio, como el Componente (a); y - 8 mg de ondansetrón (como dihidrato de clorhidrato), como el Componente (b), mezclados conjuntamente y con un portador farmacéutico en una formulación de IR.
Una quinta composición ventajosa de trospio/ondansetrón de acuerdo con esta modalidad comprende - 120 mg de cloruro de trospio, como el Componente (a); y - 8 mg de ondansetrón (como dihidrato de clorhidrato), como el Componente (b), mezclados conjuntamente y con un portador farmacéutico en una formulación de IR.
Una composición ventajosa de trospio/tropisetrón de acuerdo con esta modalidad comprende de 20 mg a 160 mg de cloruro de trospio, como el Componente (a); y - de 5 mg a 15 mg de tropisetrón (como clorhidrato), como el Componente (b); mezclados conjuntamente y con un portador farmacéutico en una formulación de IR.
Una primera composición particularmente ventajosa de trospio/tropisetrón de acuerdo con esta modalidad comprende - 40 mg de cloruro de trospio, como el Componente (a); y 5 mg de tropisetrón (como clorhidrato), como el Componente (b), mezclados conjuntamente y con un portador farmacéutico en una formulación de IR.
Una segunda composición particularmente ventajosa de trospio/tropisetrón de acuerdo con esta modalidad comprende - 60 mg de cloruro de trospio, como el Componente (a); y 5 mg de tropisetrón (como clorhidrato), como el Componente (b), mezclados conjuntamente y con un portador farmacéutico en una formulación de IR.
Una tercera composición ventajosa de trospio/tropisetrón de acuerdo con esta modalidad comprende - 140 mg de cloruro de trospio, como el Componente (a); y 10 mg de tropisetrón (como clorhidrato), como el Componente (b), mezclados conjuntamente y con un portador farmacéutico en una formulación de IR.
Una composición ventajosa de trospio/doperidona de acuerdo con esta modalidad comprende - de 20 mg a 160 mg de cloruro de trospio, como el Componente (a); y - de 10 g a 30 mg de domperidona, como el Componente (b); mezclados conjuntamente y con un portador farmacéutico en una formulación de IR.
Una primera composición particularmente ventajosa de trospio/domperidona de acuerdo con esta modalidad comprende - 40 mg de cloruro de trospio, como el Componente (a); y - 10 mg de domperidona, como el Componente (b), mezclados conjuntamente y con un portador farmacéutico en una formulación de IR.
Una segunda composición particularmente ventajosa de trospio/domperidona de acuerdo con esta modalidad comprende - 70 mg de cloruro de trospio, como el Componente (a); y - 10 mg de domperidona, como el Componente (b), mezclados conjuntamente y con un portador farmacéutico en una formulación de IR.
Una tercera composición ventajosa de trospio/domperidona de acuerdo con esta modalidad comprende - 140 mg de cloruro de trospio, como el Componente (a); y - 20 mg de domperidona, como el Componente (b), mezclados conjuntamente y con un portador farmacéutico en una formulación de IR.
Una cuarta composición ventajosa de trospio/domperidona de acuerdo con esta modalidad comprende - 160 mg de cloruro de trospio, como el Componente (a); y - 30 mg de domperidona, como el Componente (b), mezclados conjuntamente y con un portador farmacéutico en una formulación de IR.
Una composición ventajosa de trospio/metoclopramida de acuerdo con esta modalidad comprende - de 20 mg a 160 mg de cloruro de trospio, como el Componente (a); y - de 10 mg a 30 mg de metoclopramida (como monohidrato de monoclorhidrato), como el Componente (b); mezclados conjuntamente y con un portador farmacéutico en una formulación de IR.
Una primera composición particularmente ventajosa de trospio/doraperidona de acuerdo con esta modalidad comprende - 40 mg de cloruro de trospio, como el Componente (a); y 10 mg de metoclopramida (como monohidrato de monoclorhidrato), como el Componente (b), mezclados conjuntamente y con un portador farmacéutico en una formulación de IR.
Una segunda composición particularmente ventajosa de trospio/metoclopramida de acuerdo con esta modalidad comprende - 60 mg de cloruro de trospio, como el Componente (a); y 10 mg de metoclopramida (como monohidrato de monoclorhidrato), como el Componente (b), mezclados conjuntamente y con un portador farmacéutico en una formulación de IR.
Una tercera composición ventajosa de trospio/metoclopramida de acuerdo con esta modalidad comprende - 100 mg de cloruro de trospio, como el Componente (a); y - 20 mg de metoclopramida (como monohidrato de monoclorhidrato), como el Componente (b), mezclados conjuntamente y con un portador farmacéutico en una formulación de IR.
Una cuarta composición ventajosa de trospio/metoclopramida de acuerdo con esta modalidad comprende - 160 mg de cloruro de trospio, como el Componente (a); y 30 mg de metoclopramida (como monohidrato de monoclorhidrato), como el Componente (b), mezclados conjuntamente y con un portador farmacéutico en una formulación de IR.
Una composición ventajosa de glicopirrolio/granisetrón de acuerdo con esta modalidad comprende - de 2 mg a 16 mg de bromuro de glicopirrolio, como el Componente (a); y - de 1 mg a 3 mg de granisetrón (como clorhidrato); mezclados conjuntamente y con un portador farmacéutico en una formulación de IR.
Una primera composición particularmente ventajosa de glicopirronio/granisetrón comprende - 2 mg de bromuro de glicopirrolio, como el Componente (a); y 1 mg de granisetrón (como clorhidrato), como el Componente (b), mezclados conjuntamente y con un portador farmacéutico en una formulación de IR.
Una segunda composición particularmente ventajosa de glicopirrolio/granisetrón de acuerdo con esta modalidad comprende - 2.5 mg de bromuro de glicopirrolio, como el Componente (a); y 1 mg de granisetrón (como clorhidrato), como el Componente (b), mezclados conjuntamente y con un portador farmacéutico en una formulación de IR.
Una tercera composición ventajosa de glicopirrolio/granisetrón de acuerdo con esta modalidad comprende - 3 mg de bromuro de glicopirrolio, como el Componente (a); y 1 mg de granisetrón (como clorhidrato), como el Componente (b), mezclados conjuntamente y con un portador farmacéutico en una formulación de IR.
Una cuarta composición ventajosa de glicopirrolio/granisetrón de acuerdo con esta modalidad comprende - 5 mg de bromuro de glicopirrolio, como el Componente (a); y 1 mg de granisetrón (como clorhidrato), como el Componente (b), mezclados conjuntamente y con un portador farmacéutico en una formulación de IR.
Una quinta composición ventajosa de glicopirrolio/granisetrón de acuerdo con esta modalidad comprende - 10 mg de bromuro de glicopirrolio, como el Componente (a); y 2 mg de granisetrón (como clorhidrato), como el Componente (b), mezclados conjuntamente y con un portador farmacéutico en una formulación de IR.
Una sexta composición ventajosa de glicopirrolio/granisetrón de acuerdo con esta modalidad comprende - 12 mg de bromuro de glicopirrolio, como el Componente (a); y 2 mg de granisetrón (como clorhidrato), como el Componente (b), mezclados conjuntamente y con un portador farmacéutico en una formulación de IR.
Una séptima composición ventajosa de glicopirrolio/granisetrón de acuerdo con esta modalidad comprende - 16 mg de bromuro de glicopirrolio, como el Componente (a); y 3 mg de granisetrón (como clorhidrato), como el Componente (b), mezclados conjuntamente y con un portador farmacéutico en una formulación de IR.
Una composición ventajosa de glicopirrolio/ondansetrón de acuerdo con esta modalidad comprende - de 2 mg a 16 mg de bromuro de glicopirrolio, como el Componente (a); y de 4 mg a 24 mg de ondansetrón (como dihidrato de clorhidrato); mezclados conjuntamente y con un portador farmacéutico en una formulación de IR.
Una primera composición particularmente ventajosa de glicopirrolio/ondansetrón de acuerdo con esta modalidad comprende - 2 mg de bromuro de glicopirrolio, como el Componente (a); y - 4 mg de ondansetrón (como dihidrato de clorhidrato), como el Componente (b), mezclados conjuntamente y con un portador farmacéutico en una formulación de IR.
Una segunda composición particularmente ventajosa de glicopirrolio/ondansetrón de acuerdo con esta modalidad comprende - 3 mg de bromuro de glicopirrolio,’como el Componente (a); y - 4 mg de ondansetrón (como dihidrato de clorhidrato), como el Componente (b), mezclados conjuntamente y con un portador farmacéutico en una formulación de IR.
Una tercera composición ventajosa de glicopirrolio/ondansetrón de acuerdo con esta modalidad comprende - 4 mg de bromuro de glicopirrolio, como el Componente (a); y - 4 mg de ondansetrón (como dihidrato de clorhidrato), como el Componente (b), mezclados conjuntamente y con un portador farmacéutico en una formulación de IR.
Una cuarta composición ventajosa de glicopirrolio/ondansetrón de acuerdo con esta modalidad comprende - 8 mg de bromuro de glicopirrolio, como el Componente (a); y - 8 mg de ondansetrón (como dihidrato de clorhidrato), como el Componente (b), mezclados conjuntamente y con un portador farmacéutico en una formulación de IR.
Una quinta composición ventajosa de glicopirrolio/ondansetrón de acuerdo con esta modalidad comprende - 10 mg de bromuro de glicopirrolio, como el Componente (a); y - 12 mg de ondansetrón (como dihidrato de clorhidrato), como el Componente (b), mezclados conjuntamente y con un portador farmacéutico en una formulación de IR.
Una sexta composición ventajosa de glicopirrolio/ondansetrón de acuerdo con esta modalidad comprende - 12 mg de bromuro de glicopirrolio, como el Componente (a); y - 16 mg de ondansetrón (como dihidrato de clorhidrato), como el Componente (b), mezclados conjuntamente y con un portador farmacéutico en una formulación de IR.
Una séptima composición ventajosa de glicopirrolio/ondansetrón de acuerdo con esta modalidad comprende - 16 mg de bromuro de glicopirrolio, como el Componente (a); y - 20 mg de ondansetrón (como dihidrato de clorhidrato), como el Componente (b), mezclados conjuntamente y con un portador farmacéutico en una formulación de IR.
Una composición ventajosa de glicopirrolio/tropisetrón de acuerdo con esta modalidad comprende - de 2 mg a 16 mg de bromuro de glicopirrolio, como el Componente (a); y - de 5 mg a 15 mg de tropisetrón (como clorhidrato), como el Componente (b); mezclados conjuntamente y con un portador farmacéutico en una formulación de IR.
Una primera composición particularmente ventajosa de glicopirrolio/tropisetrón de acuerdo con esta modalidad comprende - 2.5 mg de bromuro de glicopirrolio, como el Componente (a); y 5 mg de tropisetrón (como clorhidrato), como el Componente (b), mezclados conjuntamente y con un portador farmacéutico en una formulación de IR.
Una segunda composición particularmente ventajosa de glicopirrolio/tropisetrón de acuerdo con esta modalidad comprende - 4 mg de bromuro de glicopirrolio, como el Componente (a); y 5 mg de tropisetrón (como clorhidrato), como el Componente (b), mezclados conjuntamente y con un portador farmacéutico en una formulación de IR.
Una tercera composición ventajosa de glicopirrolio/tropisetrón de acuerdo con esta modalidad comprende - 10 mg de bromuro de glicopirrolio, como el Componente (a); y 10 mg de tropisetrón (como clorhidrato), como el Componente (b), mezclados conjuntamente y con un portador farmacéutico en una formulación de IR.
Una composición ventajosa de glicopirrolio/alosetrón de acuerdo con esta modalidad comprende - de 2.1 mg a 16 mg de bromuro de glicopirrolio, como el Componente (a); y - de 0.5 mg a 3 mg de alosetrón (como clorhidrato), como el Componente (b); mezclados conjuntamente y con un portador farmacéutico en una formulación de IR.
Una composición particular ventajosa de glicopirrolio/alosetrón de acuerdo con esta modalidad comprende - 2.5 mg de bromuro de glicopirrolio, como el Componente (a); y - 2 mg de alosetrón (como clorhidrato), como el Componente (b); mezclados conjuntamente y con un portador farmacéutico en una formulación de IR.
Una composición ventajosa de glicopirrolio/domperidona de acuerdo con esta modalidad comprende - de 4 mg a 16 mg de bromuro de glicopirrolio, como el Componente (a); y - de 10 mg a 30 mg de domperidona, como el Componente (b); mezclados conjuntamente y con un portador farmacéutico en una formulación de IR.
Una primera composición particularmente ventajosa de glicopirrolio/domperidona de acuerdo con esta modalidad comprende - 4 mg de bromuro de glicopirrolio, como el Componente (a); y - 10 mg de domperidona, como el Componente (b), mezclados conjuntamente y con un portador farmacéutico en una formulación de IR.
Una segunda composición particularmente ventajosa de glicopirrolio/domperidona de acuerdo con esta modalidad comprende - 8 mg de bromuro de glicopirrolio, como el Componente (a); y - 10 mg de domperidona, como el Componente (b), mezclados conjuntamente y con un portador farmacéutico en una formulación de IR.
Una tercera composición ventajosa de glicopirrolio/domperidona de acuerdo con esta modalidad comprende - 8 mg de bromuro de glicopirrolio, como el Componente (a),- y - 20 mg de domperidona, como el Componente (b), mezclados conjuntamente y con un portador farmacéutico en una formulación de IR.
Una cuarta composición ventajosa de glicopirrolio/domperidona de acuerdo con esta modalidad comprende - 10 mg de bromuro de glicopirrolio, como el Componente (a); y - 30 mg de domperidona, como el Componente (b), mezclados conjuntamente y con un portador farmacéutico en una formulación de IR.
Una composición ventajosa de glicopirrolio/metoclopramida de acuerdo con esta modalidad comprende - de 4 mg a 16 mg de bromuro de glicopirrolio, como el Componente (a); y - de 10 mg a 30 mg de metoclopramida (como monohidrato de monoclorhidrato), como el Componente (b); mezclados conjuntamente y con un portador farmacéutico en una formulación de IR.
Una primera composición particularmente ventajosa de glicopirrolio/metoclopramida de acuerdo con esta modalidad comprende - 4 mg de bromuro de glicopirrolio, como el Componente (a),- y 10 mg de metoclopramida (como monohidrato de monoclorhidrato), como el Componente (b), mezclados conjuntamente y con un portador farmacéutico en una formulación de IR.
Una segunda composición particularmente ventajosa de glicopirrolio/metoclopramida de acuerdo con esta modalidad comprende - 8 mg de bromuro de glicopirrolio, como el Componente (a); y 10 mg de metoclopramida (como monohidrato de monoclorhidrato), como el Componente (b), mezclados conjuntamente y con un portador farmacéutico en una formulación de IR.
Una tercera composición ventajosa de glicopirrolio/metoclopramida de acuerdo con esta modalidad comprende - 8 mg de bromuro de glicopirrolio, como el Componente (a); y 20 mg de metoclopramida (como monohidrato de monoclorhidrato), como el Componente (b), mezclados conjuntamente y con un portador farmacéutico en una formulación de IR.
Una cuarta composición ventajosa de glicopirrolio/metoclopramida de acuerdo con esta modalidad comprende - 10 mg de bromuro de glicopirrolio,.como el Componente (a); y 30 mg de metoclopramida (como monohidrato de monoclorhidrato), como el Componente (b), mezclados conjuntamente y con un portador farmacéutico en una formulación de IR.
De acuerdo con una segunda modalidad, las composiciones de la presente invención se formulan al mezclar un nsPAChA seleccionado del grupo que consiste de clorhidrato de propiverina, cloruro de trospio y bromuro de glicopirrolio, como el Componente (a) con un portador farmacéutico para la liberación inmediata o prolongada en tabletas (Tableta A) y el Componente de naAEA (b), por separado, con un portador farmacéutico para la liberación inmediata o prolongada en tabletas (Tableta B) e introducir la Tableta A y la Tableta B en una cápsula para la administración oral como se describe por ejemplo en el documento GB 1204580 o en el documento US 2007/0224259, para obtener de esta manera una forma unitaria que se administra a un paciente que sufre de una demencia de tipo Alzheimer.
Una forma unitaria ventajosa de propiverina/granisetrón de acuerdo con esta modalidad consiste preferiblemente de cápsulas de gelatina dura cada una que contiene la Tableta A que comprende de 15 mg a 120 mg de clorhidrato de propiverina, como el Componente (a), en una mezcla con un portador farmacéutico en una formulación de IR; y - la Tableta B, que comprende de 1 a 3 mg de granisetrón (como clorhidrato), como el Componente (b), en una mezcla con un portador farmacéutico en una formulación de IR.
Una primera forma unitaria particularmente ventajosa de propiverina/granisetrón de acuerdo con esta modalidad contiene la Tableta A que comprende 15 mg de clorhidrato de propiverina, como el Componente (a), en una mezcla con un portador farmacéutico en una formulación de IR; y - la Tableta B que comprende 1 mg de granisetrón (como clorhidrato), como el Componente (b), en una mezcla con un portador farmacéutico en una formulación de IR.
Una segunda forma unitaria particularmente ventajosa de propiverina/granisetrón de acuerdo con esta modalidad contiene la Tableta A que comprende 30 mg de clorhidrato de propiverina, como el Componente (a), en una mezcla con un portador farmacéutico en una formulación de IR; y la Tableta B que comprende 2 mg de granisetrón (como clorhidrato), como el Componente (b), en una mezcla con un portador farmacéutico en una formulación de IR.
Una tercera forma unitaria ventajosa de propiverina/granisetrón de acuerdo con esta modalidad contiene la Tableta A que comprende 45 mg de clorhidrato de propiverina, como el Componente (a), en una mezcla con un portador farmacéutico en una formulación de IR; y - la Tableta B que comprende 3 mg de granisetrón (como clorhidrato), como el Componente (b), en una mezcla con un portador farmacéutico en una formulación de IR.
Una forma unitaria ventajosa de propiverina/ondansetrón de acuerdo con esta modalidad consiste preferiblemente de cápsulas de gelatina dura cada una que contiene la Tableta A que comprende de 15 mg a 120 mg de clorhidrato de propiverina, como el Componente (a), en una mezcla con un portador farmacéutico en una formulación de IR; y - la Tableta B que comprende de 4 a 24 mg de ondansetrón (como dihidrato de clorhidrato), como el Componente (b), en una mezcla con un portador farmacéutico en una formulación de IR.
Una primera forma unitaria particularmente ventajosa de propiverina/ondansetrón de acuerdo con esta modalidad contiene la Tableta A que comprende 15 mg de clorhidrato de propiverina, como el Componente (a), en una mezcla con un portador farmacéutico en una formulación de IR; y la Tableta B que comprende 4 mg de ondansetrón (como dihidrato de clorhidrato), como el Componente (b), en una mezcla con un portador farmacéutico en una formulación de IR.
Una segunda forma unitaria particularmente ventajosa de propiverina/ondansetrón de acuerdo con esta modalidad contiene la Tableta A que comprende 30 mg de clorhidrato de propiverina, como el Componente (a), en una mezcla con un portador farmacéutico en una formulación de IR; y - la Tableta B que comprende 8 mg de ondansetrón (como dihidrato de clorhidrato), como el Componente (b), en una mezcla con un portador farmacéutico en una formulación de IR.
Una tercera forma unitaria ventajosa de propiverina/ondansetrón de acuerdo con esta modalidad contiene la Tableta A que comprende 45 mg de clorhidrato de propiverina, como el Componente (a), en una mezcla con un portador farmacéutico en una formulación de IR; y la Tableta B que comprende 8 mg de ondansetrón (como dihidrato de clorhidrato), como el Componente (b), en una mezcla con un portador farmacéutico en una formulación de IR.
Una forma unitaria ventajosa de propiverina/tropisetrón de acuerdo con esta modalidad consiste preferiblemente de cápsulas de gelatina dura cada una que contiene la Tableta A que comprende de 15 mg a 120 mg de clorhidrato de propiverina, como el Componente (a), en una mezcla con un portador farmacéutico en una formulación de IR; y - la Tableta B que comprende de 5 a 15 mg de tropisetrón como el Componente (b), en una mezcla con un portador farmacéutico en una formulación de IR.
Una primera forma unitaria particularmente ventajosa de propiverina/tropisetrón de acuerdo con esta modalidad contiene la Tableta A que comprende 15 mg de clorhidrato de propiverina, como el Componente (a), en una mezcla con un portador farmacéutico en una formulación de IR; y - la Tableta B que comprende 5 mg de tropisetrón (como clorhidrato), como el Componente (b), en una mezcla con un portador farmacéutico en una formulación de IR.
Una segunda forma unitaria particularmente ventajosa de propiverina/tropisetrón de acuerdo con esta modalidad contiene la Tableta A que comprende 31 mg de clorhidrato de propiverina, como el Componente (a), en una mezcla con un portador farmacéutico en una formulación de IR; y la Tableta B que comprende 5 mg de tropisetrón (como clorhidrato), como el Componente (b), en una mezcla con un portador farmacéutico en una formulación de IR.
Una forma unitaria ventajosa de propiverina/domperidona de acuerdo con esta modalidad consiste preferiblemente de cápsulas de gelatina dura cada una que contiene la Tableta A que comprende de 15 mg a 120 mg de clorhidrato de propiverina, como el Componente (a), en una mezcla con un portador farmacéutico en una formulación de IR; y - la Tableta B que comprende de 10 a 30 mg de domperidona como el Componente (b), en una mezcla con un portador farmacéutico en una formulación de IR.
Una forma unitaria particularmente ventajosa de propiverina/domperidona de acuerdo con esta modalidad contiene la Tableta A que comprende 31 mg de clorhidrato de propiverina, como el Componente (a), en una mezcla con un portador farmacéutico en una formulación de IR; y - la Tableta B que comprende 10 mg de domperidona como el Componente (b), en una mezcla con un portador farmacéutico en una formulación de IR.
Una forma unitaria ventajosa de propiverina/metoclopramida de acuerdo con esta modalidad consiste preferiblemente de cápsulas de gelatina dura cada una que contiene la Tableta A que comprende de 15 mg a 120 mg de clorhidrato de propiverina, como el Componente (a), en una mezcla con un portador farmacéutico en una formulación de IR; y la Tableta B que comprende de 10 a 30 mg de metoclopramida (como monohidrato de monoclorhidrato) como el Componente (b), en una mezcla con un portador farmacéutico en una formulación de IR.
Una forma unitaria particularmente ventajosa de propiverina/metoclopramida de acuerdo con esta modalidad contiene la Tableta A que comprende 20 mg de clorhidrato de propiverina, como el Componente (a), en una mezcla con un portador farmacéutico en una formulación de IR; y - la Tableta B que comprende 15 mg de metoclopramida (como monohidrato de monoclorhidrato) como el Componente (b), en una mezcla con un portador farmacéutico en una formulación de IR.
De acuerdo con una tercera modalidad, las composiciones de acuerdo con la presente invención se formulan en una tableta di-capa, una que comprende un nsPAChA seleccionado del grupo que consiste de clorhidrato de propiverina, cloruro de trospio y bromuro de glicopirrolio y la otra que comprende un naAEA, la cual libera las dos dosis de fármaco, en la cual la liberación de un fármaco de una capa que contiene fármaco no interfiere con la liberación de un fármaco de la otra capa que contiene fármaco como se describe por ejemplo en el documento WO 2006/089493.
Una composición ventajosa de propiverina/granisetrón de acuerdo con esta modalidad consiste de - la Capa A que comprende de 15 mg a 120 mg de clorhidrato de propiverina, como el Componente (a), en una mezcla con un portador farmacéutico en una formulación de IR y - la Capa B que comprende de 1 a 3 mg de granisetrón, como clorhidrato, como el Componente (b), en una mezcla con un portador farmacéutico en una formulación de IR.
Una primera composición particularmente ventajosa de propiverina/granisetrón de acuerdo con esta modalidad consiste de la Capa A que comprende 25 mg de clorhidrato de propiverina, como el Componente (a), en una mezcla con un portador farmacéutico en una formulación de IR y la Capa B que comprende 1 mg de granisetrón, como clorhidrato, como el Componente (b), en una mezcla con un portador farmacéutico en una formulación de IR.
Una segunda composición particularmente ventajosa de propiverina/granisetrón de acuerdo con esta modalidad consiste de la Capa A que comprende 31 mg de clorhidrato de propiverina, como el Componente (a), en una mezcla con un portador farmacéutico en una formulación de IR y la Capa B que comprende 2 mg de granisetrón, como clorhidrato, como el Componente (b), en una mezcla con un portador farmacéutico en una formulación de IR.
Una tercera composición particularmente ventajosa de propiverina/granisetrón de acuerdo con esta modalidad consiste de la Capa A que comprende 40 mg de clorhidrato de propiverina, como el Componente (a), en una mezcla con un portador farmacéutico en una formulación de IR y la Capa B que comprende 2 mg de granisetrón, como clorhidrato, como el Componente (b), en una mezcla con un portador farmacéutico en una formulación de IR.
Una composición ventajosa de propiverina/ondansetrón de acuerdo con esta modalidad consiste de - la Capa A que comprende de 15 mg a 120 mg de clorhidrato de propiverina, como el Componente (a), en una mezcla con un portador farmacéutico en una formulación de IR y - la Capa B que comprende de 4 a 24 mg de ondansetrón, como dihidrato de clorhidrato, como el Componente (b), en una mezcla con un portador farmacéutico en una formulación de IR.
Una primera composición particularmente ventajosa de propiverina/ondansetrón de acuerdo con esta modalidad consiste de la Capa A que comprende 15 mg de clorhidrato de propiverina, como el Componente (a), en una mezcla con un portador farmacéutico en una formulación de IR y la Capa B que comprende 4 mg de ondansetrón, como dihidrato de clorhidrato, como el Componente (b), en una mezcla con un portador farmacéutico en una formulación de IR.
Una segunda composición particularmente ventajosa de propiverina/ondansetrón de acuerdo con esta modalidad consiste de la Capa A que comprende 50 mg de clorhidrato de propiverina, como el Componente (a), en una mezcla con un portador farmacéutico en una formulación de IR y la Capa B que comprende 8 mg de ondansetrón, como dihidrato de clorhidrato, como el Componente (b), en una mezcla con un portador farmacéutico en una formulación de IR.
Una composición ventajosa de propiverina/tropisetrón de acuerdo con esta modalidad consiste de - la Capa A que comprende de 15 mg a 120 mg de clorhidrato de propiverina, como el Componente (a), en una mezcla con un portador farmacéutico en una formulación de IR y - la Capa B que comprende de 5 a 15 mg de tropisetrón, como clorhidrato, como el Componente (b), en una mezcla con un portador farmacéutico en una formulación de IR.
Una composición particularmente ventajosa de propiverina/tropisetrón de acuerdo con esta modalidad consiste de la Capa A que comprende 31 mg de clorhidrato de propiverina, como el Componente (a), en una mezcla con un portador farmacéutico en una formulación de IR y la Capa B que comprende 5 mg de tropisetrón, como clorhidrato, como el Componente (b), en una mezcla con un portador farmacéutico en una formulación de IR.
Una composición ventajosa de propiverina/domperidona de acuerdo con esta modalidad consiste de - la Capa A que comprende de 15 mg a 120 mg de clorhidrato de propiverina, como el Componente (a), en una mezcla con un portador farmacéutico en una formulación de IR y - la Capa B que comprende de 10 a 30 mg de domperidona, como el Componente (b), en una mezcla con un portador farmacéutico en una formulación de IR.
Una composición particularmente ventajosa de propiverina/domperidona de acuerdo con esta modalidad consiste de la Capa A que comprende 31 mg de clorhidrato de propiverina, como el Componente (a), en una mezcla con un portador farmacéutico en una formulación de IR y - la Capa B que comprende 10 mg de domperidona, como el Componente (b), en una mezcla con un portador farmacéutico en una formulación de IR.
Una composición ventajosa de propiverina/metoclopramida de acuerdo con esta modalidad consiste de - la Capa A que comprende de 15 mg a 120 mg de clorhidrato de propiverina, como el Componente (a), en una mezcla con un portador farmacéutico en una formulación de IR y - la Capa B que comprende de 10 a 30 mg de metoclopramida, como hidrato de monoclorhidrato, como el Componente (b), en una mezcla con un portador farmacéutico en una formulación de IR.
Una composición particularmente ventajosa de propiverina/metoclopramida de acuerdo con esta modalidad consiste de la Capa A que comprende 31 mg de clorhidrato de propiverina, como el Componente (a), en una mezcla con un portador farmacéutico en una formulación de IR y - la Capa B que comprende 10 mg de metoclopramida (como monohidrato de monoclorhidrato) como el Componente (b), en una mezcla con un portador farmacéutico en una formulación de IR.
Las composiciones farmacéuticas combinadas anteriores son capaces de asegurar una eficiencia mayor y más prolongada y menos efectos adversos de los AChEIs co- administrados al permitir la administración segura y tolerable de cantidades más grandes y de esta manera más efectivas terapéuticamente (de 2.5 a 7 veces las dosis máximas recomendadas) de los AChEIs en sujetos humanos tratados con el AChEI. En particular, al inducir niveles en sangre muy altos en sujetos humanos, las composiciones combinadas anteriores aseguran una concentración incrementada de AChEIs al CNS de pacientes que sufren de una demencia de tipo Alzheimer los cuales son tratados incluso con dosis muy altas de AChEI.
Las condiciones patológicas tratadas con la composición de la presente invención incluyen, pero no están limitadas a, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, demencia y otros trastornos crónicos de función cognoscitiva y de neurocomportamiento en humanos que son tratados, en parte, por productos farmacéuticos propuestos para aumentar la neurotransmisión mediada por acetilcolina en el cerebro. La composición de la presente invención también se puede utilizar para tratar trastornos cognoscitivos agudos tales como delirio pos-quirúrgico.
La eficacia terapéutica es medida por el grado al cual se reducen las discapacidades cognoscitivas y otras discapacidades de neurocomportamiento asociadas con demencias de tipo Alzheimer, documentadas por el uso de escalas estándar.
De esta manera, la presente invención también proporciona un método para inducir la neuroprotección, combatiendo de esta manera la neurodegeneración, y disminuyendo consecuentemente la velocidad del progreso de la enfermedad en un paciente que sufre de una demencia de tipo Alzheimer, el cual comprende administrar al paciente una dosis diaria de AChEI la cual es por lo menos 2.5, hasta 7 veces la dosis diaria máxima recomendada del AChEI utilizada en el tratamiento de demencias de tipo Alzheimer, en combinación con una composición farmacéutica que comprende un nsPAChA seleccionado del grupo que consiste de clorhidrato de propiverina, en una cantidad de 15 mg a 240 mg, ventajosamente de 30 mg a 240 mg, preferiblemente de 31 mg a 240 mg; cloruro de trospio, en una cantidad de 20 mg a 480 mg, ventajosamente de 40 mg a 480 mg, preferiblemente de 61 mg a 480 mg; y bromuro de glicopirrolio, en una cantidad de 2 mg a 16 mg, ventajosamente de 4 mg a 16 mg, preferiblemente de 4.1 a 16 mg; y (b) un agente antiemético no anticolinérgico (naAEA); en una mezcla con un portador farmacéutico. La composición farmacéutica se ilustra de manera exhaustiva en este documento anteriormente.
II. Segundo Aspecto de la Presente Invención En un segundo aspecto, la presente invención proporciona un método mejorado para aumentar y extender la eficacia de las terapias colinérgicas actuales para demencias de tipo Alzheimer al mitigar los eventos adversos limitantes de la dosis comunes de tratamientos colinomiméticos de las demencias de tipo Alzheimer que surgen como resultado de la estimulación excesiva concomitante de receptores colinérgicos en el PNS. Los fármacos que actúan para inhibir selectivamente la activación de todos o casi todos los receptores muscarínicos en el PNS, pero no en el CNS, que resultan de una terapia colinomimética tienen el potencial de reducir los efectos adversos, de tal manera que se pueden administrar dosis colinomiméticas más altas que conducen a una eficacia antidemencia más grande y más prolongada con menos efectos colaterales mediados periféricamente. Al combinar un agente colinomimético de liberación prolongada con un agente anticolinérgico periférico que tiene una duración de acción farmacológica ventajosa, en una forma de dosificación individual, también se logran los beneficios para pacientes de una duración de acción incluso más prolongad .
En particular, la invención proporciona un método para inducir la neuroprotección en un paciente que sufre de una demencia de tipo Alzheimer, el cual comprende administrar al paciente una dosis de AChEI la cual es por lo menos 2.5, hasta 7 veces la dosis utilizada en el tratamiento de demencias de tipo Alzheimer, en combinación con una dosis de nsPAChA la cual es más de dos veces, hasta 8 veces la dosis utilizada en la terapia anticolinérgica.
Más particularmente, la invención proporciona un método para inducir la neuroprotección en un paciente que sufre de una demencia de tipo Alzheimer, el cual comprende administrar al paciente un nsPAChA seleccionado del grupo que consiste de solifenacina, sales farmacéuticamente aceptables y compuestos de solifenacina, sales farmacéuticamente aceptables de trospio, sales farmacéuticamente aceptables de glicopirrolio, propiverina y sales farmacéuticamente aceptables de propiverina, el nsPAChA se administra en una dosis la cual es más de dos a ocho veces, preferiblemente de 2.5 a 8 veces la dosis utilizada para la terapia anticolinérgica, en combinación con una dosis del AChEI la cual es de 2.5 a 7 veces la dosis utilizada para el tratamiento de la demencia de tipo Alzheimer. Las sales farmacéuticamente aceptables de propiverina y solifenacina incluyen las sales cuaternarias de propiverina y solifenacina, en particular el cloruro de metilo, el yoduro de metilo y el bromuro de metilo de las mismas.
Este descubrimiento es sorprendente debido a que un incremento en los niveles en sangre de un fármaco también incrementa normalmente el riesgo de efectos colaterales mientras que, en el caso del tratamiento combinado con nsPAChA/AChEI de acuerdo con la presente invención, los efectos adversos más comunes y peligrosos se suprimen.
La presente invención también proporciona una composición farmacéutica que comprende, como ingrediente activo, un nsPAChA seleccionado del grupo que consiste de solifenacina y sales farmacéuticamente aceptables de la misma, propiverina y sales farmacéuticamente aceptables de la misma y sales farmacéuticamente aceptables de trospio, en una cantidad la cual es mayor que 200% a 800% la cantidad máxima del nsPAChA contenido en composiciones indicadas para la terapia anticolinérgica. Esta composición es útil para inducir la neuroprotección y para combatir la neurodegeneración en un paciente que sufre de demencia de tipo Alzheimer, quien es tratado con una dosis de AChEI la cual es de 250% a 700% la dosis máxima recomendada del AChEI.
A. Los nsPAChAs Ventajosamente, los nsPAChAs utilizados son nsPAChAs de amonio cuaternario, nsPAChAs de sulfonio, 3,4-dihidro-1-fenil-2(1H)-iso-quinolincarboxilato de (1S)-(3J?)-l-azabiciclo [2.2.2]oct-3-ilo (solifenacina) y sus sales farmacéuticamente aceptables, 2,2-di(fenil)-2-propoxiacetato de (l-metilpiperidin-4-ilo) (propiverina) y sus sales farmacéuticamente aceptables, a-ciclohexil-a- hidroxi-a-fenilacetato de 1,4,5,6-tetrahidro-1-metilpirimidin-2-ilmetilo (oxifencielimina) y sus sales farmacéuticamente aceptables, (R)-N,N-diisopropil-3-(2-hidroxi-5-metilfenil)-3-fenilpropanamina (tolterodina) y sus sales farmacéuticamente aceptables. Los nsPAChAs, preferiblemente, son compuestos con una duración de acción de por lo menos 6 horas, ventajosamente de 8 a 24 horas, más ventajosamente de 10 a 24 horas, preferiblemente de 12 a 24 horas, aunque los nsPAChAs que tienen una duración de acción apropiada que corresponde a la duración de acción del AChEI administrado concomitantemente se pueden utilizar exitosamente.
Los nsPAChAs de amonio cuaternario o nsPAChAs de sulfonio particularmente ventajosos son los compuestos de la fórmula II en donde R es un radical seleccionado del grupo que consiste de aquellos de las fórmulas (a)-(e) Alq Al „ (a) (b) (c) (d) (e) A es metilo y A' es un grupo alquilo de 1 a 4 átomos de carbono o 2-fluoroetilo o A y A' forman una cadena de 1,4-butileno o 1,5-pentileno, L es hidrógeno o metoxi, Alq y Alq' son cada uno alquilo de 1 a 4 átomos de carbono e Y es un radical bivalente seleccionado del grupo que consiste de 1,2-etileno, 1,3-propileno, 1,4- butileno y 2-oxa-1,3-propileno; el contraión correspondiente es un anión farmacéuticamente aceptable, tal como un anión de cloro, bromo, yodo, tartrato, tartrato ácido, succinato, maleato, fumarato, sulfato, sulfato ácido o metilsulfato; n y m son, independientemente, cero o 1; X es un grupo alquileno de 2 a 3 átomos de carbono; Ri y R2 son cada uno fenilo, ciclopentilo, ciclohexilo, 1-ciclohexenilo, 2-tienilo y, cuando R es un radical (a), también representa cada grupo alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; R3 es H u OH o, solo cuando R es un radical (a), también un grupo COOAlq, Alq es un grupo alquilo de 1 a 4 átomos de carbono.
Los nsPAChAs ejemplares de la fórmula II utilizados anteriormente para preparar medicamentos para el tratamiento de la demencia de tipo Alzheimer en combinación con AchEIs son metilbromuro de anisotropina [R = (a), A=A'=CH3, L = H; P = 1; m = 0; Ri= R2= ÍI-C3H7; R3= H;]; bromuro de ciclotropio [R = (a), A=CH3, A'=isopropilo, L = H; n = 1; m = 0; Ri = fenilo; R2= ciclopentilo; R3 = H]; bromuro de flutropio [R = (a), A= CH3, A'= 2-fluoroetilo, L = H; n = 1; m = .0; Ri= R2= fenilo; R3= OH]; metilbromuro de homatropina [R = (a), A=A'=CH3, L = H; n = 1; m = 0; Ri=fenilo; R2= R3= H]; bromuro de sintropio; [R = (a), A= CH3, A'=isopropilo, L = H; n = 1; m = 0; ; Ri = R2= n-C3H7,· R3= H]; metilsulfato de tematropio [R = (a), A=A'=CH3, L= H; n = 1; m = 0; Ri=fenilo; R2= COOC2H5; R3= H]; bromuro de tropenzilina [R = (a), A=A'=CH3, L = metoxi; n=l; m=0; Ri-R2=fenilo, R3=OH]; cloruro de trospio [R = (a), A + A'= 1,4-butileno, L=H; ri=l; m=0; Ri=R2=fenilo; R3= OH]; bromuro de clidinio [R = (b)-3-, Alq = metilo; n =1; m=0; Ri= R2=fenilo; R3=0H]; bromuro de droclidinio [R = (b)-3-, Alq = metilo; n=l; m=0; Ri= fenilo; R2= ciclopentilo; R3= OH]; bromuro de bencilonio [R = (c)-3-, tanto Alq como Alq' = etilo; n=l; m=0; Ri=R2=fenilo; R3=OH]; bromuro de benzopirronio [R = (c)-3-, tanto Alq como Alq' = metilo; n = 1; m = 0; Ri= R2= fenilo; R3= OH]; bromuro de ciclopirronio [R = (c)-3-, Alq = metilo y Alq' = etilo; n = 1; m = 0; Ri = fenilo; R2=ciclopentilo; R3= H]; bromuro de glicopirronio (glicopirrolato) [R = (c)-3-, tanto Alq como Alq' = metilo; n=l; m=0; Ri = fenilo; R2= ciclopentilo; R3= H]; bromuro de heteronio [R = (c)-3-, tanto Alq como Alq' = metilo n = 1; m = 0; Ri = fenilo; R2= 2-tienilo; R3= OH]; bromuro de hexopirronio [R = (c)-3-, tanto Alq como Alq' = metilo; n = 1; m = 0; Ri = fenilo; R2= ciclohexilo; R3= H]; bromuro de oxipirronio [R = (c)-2-, tanto Alq como Alq'=metilo; n=l; m=l; X=1 ,2-etileno; Ri=fenilo; R2=ciclohexilo; R =OH]; bromuro de ritropirronio [R = (c)-3-, tanto Alq como Alq' = metilo; n = 1; m = 0; Ri = fenilo; R2= ciclopentilo; R3=OH]; yoduro de etipirio [R = (d), Alq= metilo, Y= 1,2-etileno; n=l; m=l; X =1,2-etileno; Ri = R2- fenilo; R3= OH]; metilsulfato de fenclexonio [R = (d), Alq=CH3, Y=1,3-propileno; n=0; m=l; X=l,2-etileno; Ri= fenilo; R2=l-ciclohexenilo; R = H],-cloruro de triciclamol (metocloruro de prociclidina) [R (d), Alq=metilo, Y=1,2-etileno; n=0; m=l; X=l,2- etileno; Ri=fenilo; R2=ciclohexilo; R3=OH]; - yoduro de tiemonio [R = (d), Alq=metilo, Y=2-oxa-1,3- propileno; n=0; m=l; X=l,2-etileno; Ri=fenilo; R2=2- tienilo; R3= OH]; yoduro de hexasonio [R = (e); n =1; m =1; X =1,2- etileno; Ri = fenilo; R2 = ciclohexilo; R3 = H]; y yoduro de oxisonio [R = (e); n=l; m=l; X=l,2-etileno; Ri=fenilo; R2=ciclohexilo; R3=OH.
Un nsPAChA seleccionado del grupo que consiste de 3,4-dihidro-1-fenil-2(1H)-isoquinolincarboxilato de (1S)-(3R)-1-azabiciclo [2.2.2]oct-3-ilo (solifenacina) o una sal o compuesto farmacéuticamente aceptable del mismo, 1-metil-4- [(2,2-difenil-2-n-propoxi)acetoxi]piperidina (propiverina) y sales farmacéuticamente aceptables de la misma, sales farmacéuticamente aceptables de 3-(2-hidroxi-2,2-difenilacetoxi)-espiro[biciclo[3.2.1]octano-8, 1' -pirrolidin]-1 ' -io (trospio) y sales farmacéuticamente aceptables de 3- (2-ciclopentil-2-hidroxi-2-fenilacetoxi)-1,1-dimetilpirrolidinio (glicopirrolio), son particularmente ventajosos.
La solifenacina y sales y compuestos farmacéuticamente aceptables de la misma, que incluyen las sales de amonio cuaternario de la misma, y su preparación se describen en la patente de los Estados Unidos 6,017,927. Los métodos para la preparación y para la purificación de solifenacina y sus sales, en particular de succinato de solifenacina, se describen por ejemplo en los documentos WO 2007/076116, WO 2009/139002, WO 2011/003624 y WO 2012/001481.
La propiverina y sales farmacéuticamente aceptables de la misma, en particular su clorhidrato, se describen en los documentos DD 106643, CN 1285348, CN 102218063(A), KR 2005-0011138, KR 2005-0011139, KR20110111782 (A) y en el documento WO 2011/114195. Las sales cuaternarias de propiverina, es decir los haluros de alquil-propiverinio de 1 a 4 átomos de carbono se pueden preparar al hacer reaccionar la l-metil-4-[(2,2-difenil-2-propoxi)acetoxi]piperidina (base de propiverina) con un haluro (cloruro, bromuro o yoduro) de alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, el material de inicio base de propiverina que también se obtiene como un producto crudo como se describe en el documento WO 2011/114195 o por medio de la hidrólisis de clorhidrato de propiverina, el cual es un producto comercial fácilmente disponible también se puede obtener por ejemplo como se describe en los documentos DD 106643, CN 1285348, CN 102218063(A), KR 2005-0011138, KR 2005-0011139, KR20110111782 (A) o en el documento WO 2011/114195 mencionado anteriormente. En la práctica, una suspensión acuosa de clorhidrato de propiverina, se trata con una base inorgánica y una base de propiverina cruda se recupera por medio de la extracción de un solvente orgánico y la evaporación del solvente; y el residuo se trata con un haluro (cloruro, bromuro o yoduro) de alquilo de 1 a 4 átomos de carbono (preferiblemente metilo) en una solución alcohólica y se aísla el haluro de l-alquil-1-metil-4-[(2,2-difenil-2-propoxi)acetoxi]-piperidinio el cual se precipita.
Las sales farmacéuticamente aceptables de trospio, en particular su cloruro, se pueden preparar como se describe en la patente de los Estados Unidos No. 3,480,626 y otras sales farmacéuticamente aceptables de trospio, en particular, las sales de tartrato, maleato, fumarato y succinato del mismo, se citan en el documento US 2006/0293356.
Las sales farmacéuticamente aceptables de glicopirronio, en particular, el bromuro, se pueden obtener de acuerdo con la patente de los Estados Unidos No. 2,956,062.
El trospio es un nsPAChA de acción prolongada cuya cantidad absorbida tiene una vida media en plasma promedio de aproximadamente 18 horas. El succinato de solifenacina es otro nsPAChA que tiene características de acción prolongada; la vida media de eliminación de la solifenacina después de la dosificación crónica es aproximadamente de 45 a 68 horas (etiquetas de Tabletas VESICareMR).
También otras sales de amonio cuaternario o sales de sulfonio de la fórmula II anterior, tales como sales cuaternarias de homatropina, sales cuaternarias de anisotropina, sales cuaternarias de clidinio, sales cuaternarias de benzilonio son adecuadas como nsPAChAs, pero su vida media es corta.
De acuerdo con la presente invención, con el propósito de asegurar la neuroprotección los nsPAChAs son administrados concurrente o secuencialmente con los AChEIs anteriores, en una dosis diaria la cual es de más de 200% a 800% la dosis recomendada del nsPAChA utilizado en la terapia anticolinérgica.
De acuerdo con una modalidad preferida, el cloruro de trospio, en dosis diarias de más de 80 mg a 320 mg en una formulación de IR o de más de 120 mg a 480 mg en una formulación de ER; succinato de solifenacina, en dosis diarias de más de 20 mg a 80 mg en una formulación de IR; clorhidrato de propiverina, en dosis diarias de más de 60 mg a 120 mg en una formulación de IR o ER; y glicopirrolio, en dosis diarias de 8.2 mg a 64 mg, en una formulación de IR o ER, permiten la administración de dosis de AChEI que son de 2.5 a 7 veces más altas que sus dosis diarias máximas recomendadas, con el propósito de inducir niveles en sangre de AChEI, que no se pueden lograr con dosis idénticas hipotéticas de AChEI, administrado solo o en combinación con dosis más bajas de nsPAChA.
En particular, las dosis diarias mencionadas anteriormente de cloruro de trospio, succinato de solifenacina, clorhidrato de propiverina o bromuro de glicopirrolio permiten la administración segura de clorhidrato de donepezilo en una dosis diaria de 25 mg a 151 mg; de tartrato ácido de rivastigmina, en una dosis diaria de 30 mg a 93 mg; bromhidrato de galantamina, en una dosis diaria de 60 mg a 224 mg; y huperzina A, en una dosis de hasta 4.8 mg, sin inducir los efectos adversos más peligrosos del AChEI.
Para el uso propuesto, el nsPAChA se formula en composiciones farmacéuticas que comprenden, como ingrediente activo de las mismas, el nsPAChA en una mezcla con un portador farmacéutico.
En los nsPAChAs de marca comercial o genéricos utilizados en la terapia anticolinérgica, por ejemplo, el bromhidrato de anisotropina está disponible en formas unitarias en la dosis máxima de 50 mg; el bromuro de butilescopolamina está disponible en formas unitarias en la dosis máxima de 20 mg; el bromuro de cimetropio está disponible en formas unitarias en la dosis máxima de 50 mg; el bromuro de clidinio, está disponible en formas unitarias, que comprenden también 2.5 mg de clordiazepóxido, en la dosis máxima de 5 mg; el bromuro de glicopirrolio está disponible en formas unitarias en la dosis máxima de 2 mg; el bromuro de otilonio está disponible en formas unitarias en la dosis máxima de 40 mg; el bromuro de prifinio está disponible en formas unitarias en la dosis máxima de 60 mg; el clorhidrato de propiverina está disponible en formas unitarias de IR en la dosis máxima de 15 mg y en una forma unitaria de ER en la dosis máxima de 30 mg; el succinato de solifenacina está disponible en formas unitarias en la dosis máxima de 10 mg; el bromuro de timepidio está disponible en formas unitarias en la dosis máxima de 30 mg; el cloruro de trospio está disponible en formas unitarias de IR en la dosis máxima de 20 mg y en una forma unitaria de ER en la dosis máxima de 60 mg; y el bromuro de valetamato está disponible en formas unitarias, que comprenden también 325 mg de paracetamol, en la dosis máxima de 10 mg.
Las composiciones farmacéuticas de la presente invención para el uso para inducir la neuroprotección y para combatir la neurodegeneración, como se ilustrara anteriormente, contienen un nsPAChA, por ejemplo seleccionado del grupo que consiste de aquellos mencionados en el párrafo anterior, en una dosis de más de 200% a 800%, ventajosamente de 210% a 800%, preferiblemente de 250% a 800%, la dosis máxima definida en el párrafo, en una mezcla con un portador farmacéutico.
Por ejemplo, las composiciones farmacéuticas comprenden un nsPAChA seleccionado del grupo que de consiste de bromhidrato de anisotropina, en una cantidad de más de 100 mg a 400 mg, preferiblemente de 110 mg a 400 mg; bromuro de butilescopolamina, en una cantidad de más de 40 mg a 160 mg, preferiblemente de 44 mg a 160 mg; bromuro de cimetropio, en una cantidad de más de 100 mg a 400 mg, preferiblemente de 110 mg a 400 mg; bromuro de clidinio, en una cantidad de más de 10 mg a 40 mg, preferiblemente de 11 mg a 40 mg; bromuro de glicopirrolio, en una cantidad de más de 4 mg a 16 mg, preferiblemente de 4.2 mg a 16 mg; bromuro de otilonio, en una cantidad de más de 80 mg a 320 mg, preferiblemente de 84 mg a 320 mg; bromuro de prifinio, en una cantidad de más de 60 mg a 240 mg, preferiblemente de 63 mg a 240 mg; clorhidrato de propiverina, en una cantidad de más de 30 mg a 240 mg, preferiblemente de 31.5 mg a 240 mg; succinato de solifenacina, en una cantidad de más de 20 mg a 80 mg, preferiblemente de 21 mg a 80 mg; bromuro de timepidio, en una cantidad de más de 60 mg a 240 mg, preferiblemente de 63 mg a 240 mg; cloruro de trospio, en una cantidad de más de 40 mg a 480 mg, preferiblemente de 42 mg a 480 mg; y bromuro de valetamato, en una cantidad de más de 20 mg a 80 mg, preferiblemente de 21 mg a 80 mg; en una mezcla con un portador farmacéutico.
De acuerdo con una modalidad preferida, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende, como ingrediente activo, un nsPAChA seleccionado del grupo que consiste de bromuro de glicopirrolio, en una cantidad de 4.1 mg a 16 mg, preferiblemente de 4.1 mg a 12 mg, en una formulación de IR; bromuro de glicopirrolio, en una cantidad de 8 a 64 mg, preferiblemente de 16 mg a 64 mg, en una formulación de ER de cloruro de trospio en una cantidad de 42 mg a 160 mg, preferiblemente de 60 mg a 160 mg, en una mezcla con un portador farmacéutico en una formulación de IR; cloruro de trospio en una cantidad de 126 mg a 480 mg, preferiblemente de 160 mg a 480 mg, en una mezcla con un portador farmacéutico en una formulación de ER; succinato de solifenacina en una cantidad de 21 mg a 80 mg, preferiblemente de 25 mg a 80 mg, en una mezcla con un portador farmacéutico en una formulación de IR; clorhidrato de propiverina en una cantidad de 31.5 mg a 120 mg, preferiblemente de 35 mg a 120 mg, en una mezcla con un portador farmacéutico en una formulación de IR; y clorhidrato de propiverina en una cantidad de 61.5 mg a 240 mg, preferiblemente de 65 mg a 240 mg, en una mezcla con un portador farmacéutico en una formulación de ER.
La combinación mencionada anteriormente de la acción sinérgica de los nsPAChAs (periférica únicamente) y del AChEI (tanto central como periférica), que induce un incremento teóricamente infinito de las dosis del par de nsPAChA/AChEI sin efectos colaterales, anticolinérgicos, periféricos, desfavorables, permite el tratamiento de pacientes que sufren de demencia de tipo Alzheimer con sobredosis de tanto nsPAChA como AChEI y combate la neurodegeneración. De esta manera, estas composiciones farmacéuticas son útiles para inducir la neuroprotección y para combatir la neurodegeneración en un paciente, que sufren de una demencia de tipo Alzheimer, quien es tratado con una dosis de AChEI las cuales son de 2.5 a 7 veces la dosis máxima recomendada del AChEI.
De esta manera, por ejemplo, las composiciones farmacéuticas anteriores que contienen un nsPAChA, se pueden utilizar usar en combinación con donepezilo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en particular, clorhidrato de donepezilo en una dosis de 25 mg a 151 mg; rivastigmina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, en particular tartrato ácido de rivastigmina, en una dosis en rivastigmina de 30 mg a 93 g; y galantamina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, en particular bromhidrato de galantamina, en una dosis en galantamina de 60 mg a 224 mg, para inducir la neuroprotección y combatir la neurodegeneración.
De acuerdo con una modalidad ventajosa, las composiciones farmacéuticas, preparadas por medio del uso de los nsPAChAs de acuerdo con la presente invención, están presentes en formas unitarias que también contienen otros ingredientes activos, en particular un AChEI en las sobredosis mencionadas anteriormente, para asegurar la neuroprotección y para combatir la neurodegeneración en un paciente que sufre de una demencia de tipo Alzheimer.
B. Los AChEIs Los AChEIs ventajosos son aquellos utilizados o sometidos a prueba actualmente para esta indicación, tales como 1,2,3,4-tetrahidro-9-acridinamina (tacrina), 9-amino-2,3,5,6,7,8-hexahidro-IH-ciclopenta [b]quinolina (ipidacrina); (+)-2,3-dihidro-5,6-dimetoxi-2-[[1- (fenilmetil)-4-piperidinil]metil]-1H-inden-1-ona (donepezilo) y sus sales farmacéuticamente aceptables, en particular el clorhidrato, 3- [2-(l-bencil-4-piperidil)etil]-5,7,-dihidro-6H-pirrolo[3,2-f]-1,2-benzisoxazol-6-ona (icopezilo) y sus sales farmacéuticamente aceptables, en particular el maleato, 3- [l-bencilpiperdin-4-il]-1-(2,3,4,5-tetrahidro-IH-1-benzazepin-8-il)propan-1-ona (zanapezilo) y sus sales farmacéuticamente aceptables, en particular el fumarato, carbamato de {S) -N-etil-N-metil-3-[1-(dimetilamino)etil]-fenilo (rivastigmina) y sus sales farmacéuticamente aceptables, en particular (2R, 3R) -tartrato ácido, 4aS,6R,8aS-3-metoxi-ll-metil-4a,5,9,10,11,12-hexahidroxi-6H-benzofuro[3a,3,2-e,f]benzazepin-6-ol (galantamina) y sus sales farmacéuticamente aceptables, en particular el bromhidrato; (IR,9S,13E)-1-amino-13-etiliden-ll-metil-6-azatriciclo[7.3.1.O2-7]trideca-2(7),3,10-trien-5-ona (huperzina A) y fenserina y sus análogos comprendidos por la fórmula general I en donde Q es un grupo fenilo sustituido opcionalmente por un grupo alquilo de 1 a 4 átomos de carbono o por un grupo metoxi, Z es un átomo de oxígeno o azufre o un radical N-E', E y E', independientemente, son hidrógeno o un grupo metilo sustituido opcionalmente por un grupo fenilo o bencilo; y sales f rmacéuticamente aceptables de los mismos.
Los AChEIs ejemplares de la fórmula (I), descritos en la patente de los Estados Unidos 6,683,105, son fenserina (Q = fenilo; E = (¾ ; Z= N-CH3); (-J-N^N8-bisnorfenserina (Q = fenilo; E = H; Z = N-H); 4 ' -metoxifenserina (Q = 4 ' -metoxifenilo; E = CH3; Z = N-CH3); (-)-N1,N8-bisbencilnorfenserina (Q = fenilo; E = CH2C6H5; Z = N-CH2C6H5); tolserina (Q = o-tolilo; E = CH3; Z = N-CH3); ^-bencilnortolserina (Q = o-tolilo; E = CH3; Z = N-CH2-C6H5); N1-fenetilnortolserina (Q = o-tolilo; E = CH3; Z = N-CH2-CH2-C6H5); ISP-nortolserina (Q = o-tolilo; E = CH3; Z = N-H); N8-bencilnortolserina (Q = o-tolilo; E = N-CH2-C6H5; Z = N-CH3); N8-fenetilnortolserina (Q = o-tolilo; E = N-CH2-CH2-C6H5; Z = N-CH3); N8-nortolserina (Q = o-tolilo; E = H; Z = N-CH3); N1,N8-bisnortolserina (Q = o-tolilo; E = H; Z = N-H); (-)-N1,N8-bisbencilnortolserina (Q = o-tolilo; E CH2C6H5; Z = N-CH2C6H5); cimserina (Q = p-isopropilfenilo; E = CH3; Z = N-CH3); ^-benci Inoreimserina (Q = p-isopropilfenrío; E = CH3; Z = N-CH2-C6H5); N1-fenetilnorcimserina (Q = p-isopropilfenilo; E = CH3; Z = N-CH2-CH2-C6H5); N1-norcimserina (Q = p-isopropilfenilo; E = CH3; Z = N-H); N8-benciInoreimserina (Q = p-isopropilfenilo; E = N-CH2-C6H5; Z = N-CH3); N8-fenetilnorcimserina (Q = p-isopropilfenilo; E = N-CH2CH2C6H5; Z = NCH3); N8-norcimserina (Q = p-isopropilfenilo; E = H; Z = N-CH3); N^N8-bisnorcimserina (Q = p-isopropilfenilo; E = H; Z = N-H); (-)-N1,N8-bisbencilnorcimserina (Q = p-isopropilfenilo; E = CH2C6H5; Z = N-CH2C6H5); tiacimserina (Q = p-isopropilfenilo; E = CH3; Z = S); tiatolserina (Q = o-tolilo; E = CH3; Z = S) .
El clorhidrato de donepezilo, el (2R,3R)-tartrato ácido de rivastigmina y el bromhidrato de galantamina son los AChEIs preferidos, el tartrato de fenserina y la huperzina A también son AChEIs ventajosos, para mejorar demencias de tipo Alzheimer de acuerdo con la presente invención. Específicamente, todas las sales, solvatos, análogos, derivados y profármacos de donepezilo, rivastigmina, galantamina, fenserina y huperzina A son AChEIs útiles para el método de la presente invención.
De acuerdo con la presente invención, un AChEI, cuando se utiliza en una dosis la cual es de 2.5 a 7 veces la dosis máxima recomendada en un paciente que sufre de demencia de tipo Alzheimer, en combinación con un nsPAChA en las dosis mencionadas anteriormente, es bien tolerado y se encuentra en la sangre de los pacientes en niveles que son mucho más altos que aquellos esperados para las dosis administradas, de tal manera que 2.5 veces la dosis máxima recomendada de un AChEI son suficientes para inducir la neuroprotección. Sin embargo, la presente invención contempla la administración segura de dosis incluso más altas del AChEI que aseguran un suministro sustancialmente incrementado de acetilcolina en el CNS con capacidad consecuente para combatir la neurodegeneración en el paciente.
Entre los AChEIs preferidos, el donepezilo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en particular clorhidrato de donepezilo en una dosis de 25 mg a 151 mg rivastigmina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, en particular tartrato ácido de rivastigmina en una dosis oral diaria, en rivastigmina, de 30 mg a 84 mg o en una dosis transdérmica diaria, en rivastigmina, de 30 mg/24 horas a 93 mg/24 horas; y galantamina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, en particular bromhidrato de galantamina en una dosis, en galantamina, de 60 mg a 224 mg; y huperzina A en una dosis de 0.45 mg a 4.8 mg; proporcionan niveles muy altos en sangre que aseguran la neuroprotección, cuando un nsPAChA se administra concurrente o secuencialmente con los mismos en una dosis diaria la cual es de más de 200% a 800% la dosis del nsPAChA utilizado en la terapia anticolinérgica. En particular, el nsPAChA se selecciona del grupo que consiste de sales farmacéuticamente aceptables de trospio, sales farmacéuticamente aceptables de glicopirrolio, solifenacina y una sal farmacéuticamente aceptable de la misma y propiverina y una sal farmacéuticamente aceptable de la misma.
De acuerdo con una modalidad ventajosa, el AChEI es clorhidrato de donepezilo, administrado en una dosis diaria de 25 mg a 151 mg y el nsPAChA es succinato de solifenacina, administrado en una dosis diaria de 21 mg a 80 mg.
De acuerdo con otra modalidad ventajosa, el AChEI es galantamina, como bromhidrato, administrada en una dosis diaria de 60 mg a 224 mg y el nsPAChA es propiverina, como clorhidrato, administrada en una dosis diaria de 61 mg a 240 mg.
De acuerdo con una modalidad ventajosa adicional, el AChEI es rivastigmina, como tartrato ácido, administrada en una dosis diaria de 30 mg a 93 mg, y el nsPAChA se selecciona del grupo que consiste de cloruro de trospio, administrado en una dosis diaria de 80 mg a 480 mg; clorhidrato de propiverina, administrado en una dosis diaria de 61 mg a 240 mg; y succinato de solifenacina, administrado en una dosis diaria de 21 mg a 80 mg.
Los AChEIs se administran en composiciones farmacéuticas en donde el ingrediente activo está en una mezcla con un portador farmacéutico. Las composiciones pueden ser aquellas las cuales se encuentran en los productos comerciales, de marca o genéricos.
En vista de las dosis altas las cuales se pueden administrar de acuerdo con la presente invención, el AChEI se puede formular en nuevas composiciones. Por ejemplo, el clorhidrato de donepezilo se puede administrar por la ruta oral una vez al día en una composición, que comprende el clorhidrato de donepezilo en una cantidad de 25 mg a 151 mg, en una mezcla con un portador farmacéutico; la rivastigmina se puede administrar por la ruta oral dos veces al día en una composición que comprende tartrato ácido de rivastigmina, en una cantidad en rivastigmina de 15 mg a 42 mg, en una mezcla con un portador farmacéutico en una formulación de IR; y la galantamina se puede administrar por la ruta oral dos veces al día en una composición que comprende bromhidrato de galantamina, en una cantidad en galantamina de 40 mg a 112 mg en una mezcla con un portador farmacéutico en una formulación de IR, o una vez al día en una composición farmacéutica que comprende bromhidrato de galantamina en una cantidad en galantamina de 60 mg a 224 mg en una mezcla con un portador farmacéutico en una formulación de ER.
Como se estableciera anteriormente, una sobredosis de un AChEI se puede administrar a un paciente que sufre de una demencia de tipo Alzheimer sin efectos adversos colinérgicos concurrentes al administrar de manera concomitante un nsPAChA, en la dosis mencionada anteriormente, al paciente, el único efecto adverso restante es náusea/vómito. Este efecto adverso puede ser aliviado por medio de la administración de un agente antiemético no anticolinérgico (naAEA).
Cualquier agente antiemético carente sustancialmente de efectos anticolinérgicos centrales se puede utilizar con el fin de bloquear la émesis debido a las sobredosis de AChEIs las cuales se administran de acuerdo con la presente invención. Una lista de naAEAs típicos que están adaptados para este uso se reporta en el documento WO 2011/034568. Los naAEAs ventajosos son domperidona, en una dosis diaria de 10 mg a 80 mg, metoclopramida, en una dosis diaria de 10 mg a 60 mg, aprepitant, en una dosis de 40 mg a 125 mg; alosetrón, administrado por la ruta oral en tabletas de 0.5 mg o 1 mg en una dosis de 0.5-1 mg, una o dos veces al día; mesilato de dolasetrón, administrado por la ruta oral en tabletas de 50 mg o 100 mg, en una dosis diaria de 100 mg; granisetrón, administrado por la ruta oral en tabletas de 1 mg o 2 mg, en una dosis de 1 mg dos veces al día o 2 mg una vez al día, o administrado por la ruta parenteral en una solución de 3 mg/1 mi para inyección i.m. o en una solución de 3 mg/3 mi para inyección i.v.; ondansetrón, administrado por la ruta oral en tabletas de 4 mg o 8 mg en una dosis de 4 mg a 24 mg; palonosetrón, administrado en una solución de 0.25 mg/5 mi mediante inyección intravenosa en una dosis de 0.25 mg; ramosetrón, administrado por la ruta oral o intravenosa en una dosis de 5 mg; y tropisetrón, administrado ya sea por la ruta intravenosa en una solución de 2 mg/2 mi o 5 mg/5 mi en una dosis de 2 mg o 5 mg, o administrado por la ruta oral en una cápsula de 5 mg en una dosis de 5 mg; las dosis anteriores se refieren a sus contenidos en la base del antagonista de 5-HT3, a menos que se especifique de otra manera.
C. Las Combinaciones de Dosis Fijas Como se mencionara anteriormente, los nsPAChA se pueden formular en una composición farmacéutica que también contiene un AChEI.
De esta manera, la presente invención también proporciona una forma unitaria farmacéutica que es particularmente útil para inducir concentraciones en sangre altas e incluso muy altas del AChEI en un ser humano, la cual comprende (a) un nsPAChA seleccionado del grupo que consiste de solifenacina, sales farmacéuticamente aceptables de solifenacina, propiverina, sales farmacéuticamente aceptables de propiverina, sales cuaternarias de trospio, sales cuaternarias de clidinio, sales cuaternarias de benzilonio y sales cuaternarias de glicopirronio, en una cantidad de más de 200% a 800% la cantidad máxima contenida en los productos comerciales para la terapia anticolinérgica; y (b) un AChEI seleccionado del grupo que consiste de (±)-2,3-dihidro-5,6-dimetoxi-2-[[1-(fenilmetil)-4-piperidinil]metil]-1H-inden-1-ona (donepezilo) y sales farmacéuticamente aceptables de la misma, carbamato de (S)-N-Etil-N-metil-3-[1-(dimetilamino)etil]-fenilo (rivastigmina) y sales farmacéuticamente aceptables del mismo, 4 S,6R,8aS-3-metoxi-11-metil-4a,5,9,10,11,12- hexahidroxi-6H-benzofuro[3a,3,2-e,f]benzazepin-6-ol (galantamina) y sales farmacéuticamente aceptables del mismo, y (IR,9S,13E)-1-amino-13-etiliden-ll-metil-6-azatriciclo[7.3.1.O2'7]trideca-2(7),3,10-trien-5-ona (huperzina A), en una cantidad de 2.5 a 7 veces la cantidad máxima contenida en los productos comerciales para el tratamiento de la demencia de tipo Alzheimer.
El Componente (a) preferido es una sal farmacéuticamente aceptable de trospio, especialmente cloruro, succinato, maleato, fumarato o tartrato de trospio, una sal farmacéuticamente aceptable de solifenacina, especialmente su compuesto con ácido succínico 1:1 (succinato de solifenacina), una sal farmacéuticamente aceptable de propiverina, especialmente su clorhidrato, una sal farmacéuticamente aceptable de glicopirronio, especialmente bromuro de glicopirronio; una sal f rmacéuticamente aceptable de oxifenciclimina, especialmente su clorhidrato o una sal farmacéuticamente aceptable de tolterodina, especialmente su L-tartrato ácido .
Los Componentes (b) preferidos son clorhidrato de donepezilo, tartrato ácido de rivastigmina, bromhidrato de galantamina; y huperzina A.
Más particularmente, el Componente de nsPAChA (a) se selecciona del grupo que consiste de cloruro de trospio, en una cantidad de 42 rag a 480 mg, ventajosamente de 50 mg a 480 mg, preferiblemente de 60 mg a 480 mg por unidad de dosificación, succinato de solifenacina, en una cantidad de 21 mg a 80 mg, ventajosamente de 22.5 mg a 80 mg, preferiblemente de 25 mg a 80 mg por unidad de dosificación; y clorhidrato de propiverina en una cantidad de 31.5 mg a 240 mg, ventajosamente de 32.25 mg a 240 mg, preferiblemente de 35 mg a 240 mg por unidad de dosificación. Un Componente (a) seleccionado del grupo que consiste de cloruro de trospio, en una cantidad de 42 a 160 mg, preferiblemente de 60 mg a 160 mg, en una formulación de IR; bromuro de glicopirronio, en una cantidad de 4.1 a 16 mg, preferiblemente de 4.5 a 12 mg en una formulación de IR; clorhidrato de propiverina, en una cantidad de 31.5 mg a 120 mg, preferiblemente de 35 mg a 120 mg, en una formulación de IR, cloruro de trospio, en una cantidad de 126 mg a 480 mg, preferiblemente de 160 mg a 480 mg, en una formulación de ER; y clorhidrato de propiverina, en una cantidad de 61.5 mg a 240 mg, preferiblemente de 65 mg a 240 mg, en una formulación de ER; es particularmente ventajoso.
El Componente de AChEI (b) se selecciona del grupo que consiste de clorhidrato de donepezilo, en una cantidad de 25 mg a 151 mg, preferiblemente de 57.5 a 151 mg, por unidad de dosificación; rivastigmina, como el tartrato ácido del mismo, en una cantidad de 15 mg a 93 mg, preferiblemente de 24 mg a 93 mg por unidad de dosificación; galantamina, como el bromhidrato del mismo, en una cantidad de 40 a 224 mg por unidad de dosificación; y huperzina A, en una cantidad de 150 mg a 1.2 mg, preferiblemente de 200 mg a 1.2 mg por unidad de dosificación. Un Componente (b) seleccionado del grupo que consiste de rivastigmina (como tartrato ácido) en una formulación oral de IR que comprende de 15 mg a 42 mg de ingrediente activo; galantamina (como bromhidrato), en una formulación de IR que comprende de 40 mg a 112 mg de ingrediente activo; rivastigmina (como tartrato ácido), en una formulación en parche de ER que libera de 30 mg/24 horas a 93 mg/24 horas de ingrediente activo; y galantamina (como bromhidrato) en una formulación de ER que comprende de 60 mg a 168 mg de ingrediente activo; es particularmente ventajoso.
La forma unitaria de la presente invención puede ser una tableta, una cápsula, un volumen medidopreviamente de una solución o suspensión líquida para la administración oral o un parche para la aplicación transdérmica. En la forma unitaria el nsPAChA y el AChEI se pueden mezclar conjuntamente o se pueden separar de acuerdo con teenologías conocidas en una mezcla con un portador farmacéutico en una composición farmacéutica.
El Componente (a) y el Componente (b) se formulan con portadores farmacéuticos convencionales en formulaciones conocidas para el uso oral en donde los componentes se mezclan conjuntamente o se separan, por ejemplo en dos tabletas introducidas en una cápsula o en una cápsula de dos compartimentos o en una tableta de múltiples capas (di-capa) en donde los dos componentes están ambos en forma de IR o en forma de ER o uno de los dos componentes están en forma de IR y el otro está en forma de ER, de acuerdo con las teenologías conocidas.
Los portadores y vehículos farmacéuticos son aquellos utilizados comúnmente para la preparación de composiciones para la administración oral, bucal y parenteral, en particular para la administración transdérmica. Las formas unitarias apropiadas comprenden las formas orales tales como tabletas, cápsulas de gelatina suave o dura, polvos o gránulos en sobrecitos y soluciones o suspensiones orales medidas adecuadamente así como también parches para la administración transdérmica.
El Componente (a) y el Componente (b) también pueden estar presentes en forma de uno de sus complejos con una ciclodextrina, por ejemplo a-ciclodextrina, b-ciclodextrina, g-ciclodextrina, 2-hidroxipropil-p-ciclodextrina o metil-P-ciclodextrina.
El Componente (a) y el Componente (b) también se pueden formular en la forma de microcápsulas, opcionalmente con uno o más portadores o aditivos.
Para la administración oral, el Componente (a) y el Componente (b), juntos o por separado, se formulan al mezclar el ingrediente activo con portadores farmacéuticamente aceptables convencionales que hacen posible que los ingredientes activos sean formulados en tabletas, grajeas, tabletas que se desintegran en la cavidad oral, cápsulas, soluciones o suspensiones líquidas, jarabes y similares.
Los portadores para tabletas de IR incluyen por ejemplo almidones, celulosa y derivados de los mismos; lubricantes tales como talco, ácido esteárico o estearato de magnesio; diluyentes tales como talco, celulosa en polvo, lactosa, almidones tales como almidón de maíz, manitol, sorbítol; agentes de desagregación tales como celulosa microcristalina o crosopovidona; lubricantes tales como polietilenglicol o estearato de magnesio; ligandos tales como metilcelulosa, carboximetilcelulosa de sodio, ácido algínico, alginatos; edulcorantes, tales como sacarosa, dextrosa, manitol, sacarina; o agentes saborizantes tales como aceites naturales o sintéticos.
Los portadores para tabletas que se desintegran en la cavidad oral incluyen por ejemplo lubricantes, agentes de agregación, edulcorantes, saborizantes o de desagregación así como también agentes que mejoran la absorción a través de la mucosa bucal de los componentes (a) y (b) tales como sorbitol, manitol, lactosa y celulosa.
Los portadores para suspensiones o soluciones líquidas, normalmente acuosas incluyen, por ejemplo, antioxidantes, tales como metabisulfito de sodio o sulfito de sodio, agentes espesantes, tales como celulosa microcristalina, hidroxipropilcelulosa, carboximetilcelulosa o polivinilpirrolidona, conservadores tales como metilparabeno, etilparabeno, etilendiaminotetracetato de sodio, benzoato de sodio o una sal alcalina de ácido sórbico, así como también los agentes saborizantes y edulcorantes.
Los agentes edulcorantes contenidos en las tabletas que se desintegran en la cavidad oral y las suspensiones o soluciones liquidas pueden ser azúcares reducidos, opcionales, naturales tales como sacarosa, dextrosa, xilitol, manitol o sorbitol, o un producto sintético tal como sacarina de sodio o aspartame.
Los agentes saborizantes son sabores y esencias farmacéuticamente aceptables de aceites sintéticos y naturales, estos últimos extraídos de plantas, hojas, flores, frutas y sus combinaciones, tales como hojas de canela, menta, anís y cidra, almendra amarga, frutas cítricas, en particular naranja y/o limón, aceites de tila y toronja. También se pueden utilizar ventajosamente sabores de chocolate, vainilla o eucalipto y esencias de frutas, en particular manzana, pera, durazno, fresa, cereza, albaricoque, naranja, limón y uvas.
La composición de acuerdo con la presente invención puede estar en la forma de una cápsula que contiene dos tabletas como se describiera anteriormente en este documento, una de ellas que comprende el Componente (a) y la otra que comprende el Componente (b).
La asociación nsPAChA/AChEI se puede formular en tabletas en las cuales uno o ambos componentes están en una formulación de liberación controlada, por ejemplo como una dispersión del componente en hidroxipropilmetilcelulosa o en un microgránulo revestido con película. Ventajosamente, el AChEI, en una formulación de ER está en el núcleo y el nsPAChA, en una formulación de IR, está en la capa exterior en tabletas de múltiples capas en las cuales, por ejemplo, tanto el núcleo como la capa exterior son revestidos con una película. De manera análoga, se pueden utilizar cápsulas hechas de dos partes separadas, una que contiene el Componente (a), en una formulación de IR o ER y la otra que contiene el Componente (b), en una formulación de IR o ER.
Los portadores y vehículos para las tabletas de ER incluyen materiales retardantes tales como polímeros y copolímeros de ácido acrílico y metacrílico; derivados de celulosa tales como hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxietilcelulosa, hidroxipropiletilcelulosa, hidroxipropilcelulosas, metilcelulosa, etilcelulosa o carboximetilcelulosa de sodio; gomas; ceras; glicéridos o alcoholes alifáticos o una mezcla de los mismos.
En particular, las formas unitarias de la presente invención comprenden un miembro seleccionado del grupo que consiste de cloruro de trospio, succinato de solifenacina y clorhidrato de propiverina, como un nsPAChA y un miembro seleccionado del grupo que consiste de clorhidrato de donepezilo, en una cantidad de 25 mg a 151 mg; tartrato ácido de rivastigmina; en una cantidad en rivastigmina de 15 mg a 42 mg; bromhidrato de galantamina, en una cantidad en galantamina de 40 a 112 mg; y huperzina A, en una cantidad de 150 mg a 1.2 mg como un AChEI.
De acuerdo con una modalidad, las composiciones de la presente invención se formulan al mezclar conjuntamente el Componente (a) y el Componente (b), en una mezcla con un portador farmacéutico para la liberación inmediata o prolongada y son útiles para inducir la neuroprotección en un paciente que sufre de una demencia de tipo Alzheimer tratado con el AChEI.
Una composición ventajosa de acuerdo con esta modalidad comprende de 42 mg a 160 mg preferiblemente de 80 mg a 160 mg; de cloruro de trospio, como el Componente (a); y - de 15 mg a 42 mg, preferiblemente de 18 mg a 42 mg, de rivastigmina (como tartrato ácido); o - de 40 mg a 84 mg preferiblemente de 42 mg a 84 mg, de galantamina (como bromhidrato), como el Componente (b), mezclados conjuntamente y con un portador farmacéutico en una formulación de IR.
Otra composición ventajosa de acuerdo con esta modalidad comprende - de 21 mg a 80 mg, preferiblemente de 25 mg a 80 mg, de succinato de solifenacina, como el Componente (a); y - de 25 mg a 70 mg, preferiblemente de 40 mg a 70 mg, de clorhidrato de donepezilo, como el Componente (b), mezclados conjuntamente y con un portador farmacéutico en una formulación de IR.
Una composición particular de acuerdo con esta modalidad comprende - 25 mg de succinato de solifenacina, como el Componente (a); y - de 40 mg a 60 mg de clorhidrato de donepezilo, como el Componente (b), mezclados conjuntamente y con un portador farmacéutico en una formulación de IR.
Una composición ventajosa adicional de acuerdo con esta modalidad comprende - de 31.5 mg a 120 mg, preferiblemente de 35 mg a 120 mg de clorhidrato de propiverina, como el Componente (a); y - de 15 mg a 42 mg, preferiblemente de 18 mg a 42 mg, de rivastigmina (como tartrato ácido); o - de 40 mg a 112 mg preferiblemente de 42 mg a 112 mg, de galantamina (como bromhidrato), como el Componente (b), mezclados conjuntamente y con un portador farmacéutico en una formulación de IR.
Una composición particular de acuerdo con esta modalidad comprende - 35 mg de clorhidrato de propiverina, como el Componente (a); y 25 mg de rivastigmina (como tartrato ácido), como el Componente (b), mezclados conjuntamente y con un portador farmacéutico en una formulación de IR.
Otra composición particular de acuerdo con esta modalidad comprende - 75 g de clorhidrato de propiverina, como el Componente (a); y 60 mg de galantamina (como bromhidrato), como el Componente (b), mezclados conjuntamente y con un portador farmacéutico en una formulación de IR.
De acuerdo con otra modalidad, las composiciones de la presente invención se formulan al mezclar el Componente (a) con un portador farmacéutico para la liberación inmediata o prolongada en tabletas (Tableta A) y el Componente (b), por separado, con un portador farmacéutico para la liberación inmediata o prolongada en tabletas (Tableta B) e introducir la Tableta A y la Tableta B en una cápsula para la administración oral como se describe por ejemplo en el documento GB 1204580 o en el documento US 2007/0224259.
Una composición ventajosa de acuerdo con esta modalidad consiste de cápsulas de gelatina suave o dura cada una que contiene la Tableta A que comprende de 31.5 mg a 40 mg de clorhidrato de propiverina, como el Componente (a), en una mezcla con un portador farmacéutico en una formulación de IR; y la Tableta B que comprende de 25 mg a 35 mg de rivastigmina (como tartrato ácido); como el Componente (b), en una mezcla con un portador farmacéutico en una formulación de IR.
Otra composición ventajosa de acuerdo con esta modalidad consiste de cápsulas de gelatina suave o dura cada una que contiene - la Tableta A que comprende de 4.1 mg a 16 mg de bromuro de glicopirrolio, como el Componente (a), en una mezcla con un portador farmacéutico en una formulación de IR; y la Tableta B que comprende de 25 mg a 42 mg de rivastigmina (como tartrato ácido); como el Componente (b), en una mezcla con un portador farmacéutico en una formulación de IR.
Una composición ventajosa adicional de acuerdo con esta modalidad consiste de cápsulas de gelatina suave o dura cada una que contiene la Tableta A que comprende de 6 mg de bromuro de glicopirrolio, como el Componente (a), en una mezcla con un portador farmacéutico en una formulación de IR; y - la Tableta B que comprende 30 mg de rivastigmina (como tartrato ácido); como el Componente (b), en una mezcla con un portador farmacéutico en una formulación de IR.
De acuerdo con una modalidad adicional, las composiciones de acuerdo con la presente invención se formulan en una tableta di-capa la cual libera dos dosis de fármaco, en la cual la liberación de un fármaco de una capa que contiene fármaco no interfiere .con la liberación de un fármaco de la otra capa que contiene fármaco como se describe por ejemplo en el documento WO 2006/089493. Una composición ventajosa de acuerdo con esta modalidad consiste en - la Capa A que comprende de 21 mg a 40 mg de succinato de solifenacina, como el Componente (a), en una mezcla con un portador farmacéutico en una formulación de IR y - la Capa B que comprende de 25 mg a 50 mg de clorhidrato de donepezilo, como el Componente (b), en una mezcla con un portador farmacéutico en una formulación de IR.
Otra modalidad de la presente invención proporciona formas unitarias que consisten de tabletas que comprenden - de 21 mg a 40 mg, de succinato de solifenacina, como el Componente (a); y - de 25 mg a 50 mg preferiblemente de 37.5 mg a 50 mg, de clorhidrato de donepezilo; como el Componente (b), en una mezcla con un portador farmacéutico en una formulación de IR para la administración oral.
De acuerdo con una modalidad preferida, l invención proporciona formas unitarias que consiste de tabletas que comprenden - 25 mg de succinato de solifenacina, como el Componente (a) y - de 25 mg a 50 mg preferiblemente de 37.5 mg a 50 mg, de clorhidrato de donepezilo, como el Componente (b), en una mezcla con un portador farmacéutico, en una formulación para la administración oral que se suministra una vez al día.
Otra modalidad preferida de la invención proporciona formas unitarias para la administración oral que consisten de tabletas que comprenden - de 21 mg a 80 mg de succinato de solifenacina, como el Componente (a) y - de 25 mg a 151 mg preferiblemente de 57.5 mg a 151 mg, de clorhidrato de donepezilo, como el Componente (b), en una mezcla con un portador farmacéutico, en una formulación para la administración oral que se suministra una vez al día.
III. Un Tercer Aspecto de la Presente Invención En un tercer aspecto, la presente invención proporciona un método mejorado para aumentar y extender la eficacia de terapias colinérgicas convencionales para demencias de tipo Alzheimer al mitigar los eventos adversos comunes que limitan la dosis de tratamientos colinomiméticos de las demencias de tipo Alzheimer que surgen como resultado de la estimulación excesiva concomitante de los receptores colinérgicos en el PNS. Los fármacos que actúan para inhibir selectivamente la activación de todos o casi todos los receptores muscarínicos en el PNS, pero no en el CNS, que resultan de la terapia colinomimética tienen el potencial de reducir los efectos adversos, de tal manera que se pueden administrar dosis colinomiméticas más altas que conducen a una eficacia antidemencia más grande y más prolongada con menos efectos colaterales mediados periféricamente. Al combinar un agente colinomimético de liberación prolongada con un agente anticolinérgico periférico que tiene una duración de acción farmacológica ventajosa, en una forma de dosificación individual, también se logran los beneficios para pacientes de una duración de acción aún más prolongada.
En particular, la invención proporciona un método para incrementar los niveles en sangre de AChEI en un ser humano, el cual comprende administrar al ser humano una dosis de AChEI la cual es por lo menos 2.5, hasta 7 veces más alta que la dosis utilizada en el tratamiento de demencias de tipo Alzheimer, en combinación con una dosis de nsPAChA la cual es por lo menos tan alta como, ventajosamente por lo menos dos veces, preferiblemente más de dos hasta 8 veces más alta que la dosis utilizada en la terapia anticolinérgica.
Más particularmente, la invención proporciona un método para incrementar los niveles en sangre de un AChEI en un sujeto humano, el cual comprende administrar al sujeto un nsPAChA seleccionado del grupo que consiste de solifenacina, sales farmacéuticamente aceptables y compuestos de solifenacina, sales farmacéuticamente aceptables de trospio, sales farmacéuticamente aceptables de glicopirrolio, propiverina y sales farmacéuticamente aceptables de propiverina, el nsPAChA se administra en una dosis la cual es por lo menos tan alta como, hasta ocho veces la dosis utilizada para la terapia anticolinérgica, ventajosamente en una dosis de más de dos a ocho veces, preferiblemente de 2.5 a 8 veces la dosis utilizada para la terapia anticolinérgica, en combinación con una dosis del AChEI la cual es de 2.5 a 7 veces la dosis utilizada para el tratamiento de la demencia de tipo Alzheimer. El sujeto humano puede ser un paciente que sufre de una demencia de tipo Alzheimer. Las sales farmacéuticamente aceptables de propiverina y solifenacina incluyen las sales cuaternarias de propiverina y solifenacina, en particular, el cloruro de metilo, el yoduro de metilo y el bromuro de metilo de las mismas.
Este descubrimiento es sorprendente debido a que un incremento en los niveles en sangre de un fármaco también incrementa normalmente el riesgo de efectos colaterales mientras que, en el caso del tratamiento combinado con nsPAChA/AChEI de acuerdo con la presente invención, los efectos adversos más comunes y peligrosos se suprimen en realidad.
La presente invención también proporciona una composición farmacéutica que comprende, como ingrediente activo, un nsPAChA seleccionado del grupo que consiste de solifenacina y sales farmacéuticamente aceptables de la misma, propiverina y sales farmacéuticamente aceptables de la misma y sales farmacéuticamente aceptables de trospio, en una cantidad la cual es de 100% a 800% la cantidad máxima del nsPAChA contenido en composiciones indicadas para la terapia anticolinérgica, para el uso para incrementar los niveles en sangre de AChEI en un humano tratado con una dosis de AChEI la cual es de 250% a 700% la dosis máxima recomendada del AChEI.
A. Los nsPAChAs Ventajosamente, los nsPAChAs utilizados son nsPAChAs de amonio cuaternario, nsPAChAs de sulfonio, 3,4-dihidro-1-fenil-2(1H)-iso-quinolincarboxilato de (lS)-(3i?)-1-azabiciclo [2.2.2]oct-3-ilo (solifenacina) y sus sales farmacéuticamente aceptables, 2,2-di(fenil)-2-propoxiacetato de (l-metilpiperidin-4-ilo) (propiverina) .y sus sales farmacéuticamente aceptables, a-ciclohexil-a-hidroxi-a-fenilacetato de 1,4,5,6-tetrahidro-l-metilpirimidin-2-ilmetilo (oxifenciclimina) y sus sales farmacéuticamente aceptables, (R)-N,N-diisopropil-3-(2-hidroxi-5-metilfenil)-3-fenilpropanamina (tolterodina) y sus sales farmacéuticamente aceptables. Los nsPAChAs, preferiblemente, son compuestos con una duración de acción de por lo menos 6 horas, ventajosamente de 8 a 24 horas, más ventajosamente de 10 a 24 horas, preferiblemente de 12 a 24 horas, aunque los nsPAChAs que tienen una duración de acción apropiada que corresponde a la duración de acción del AChEI administrado concomitantemente se pueden utilizar exitosamente.
Los nsPAChAs de amonio cuaternario o nsPAChAs de sulfonio particularmente ventajosos son los compuestos de la fórmula II en donde R es un radical seleccionado del grupo que consiste de aquellos de las fórmulas (a)-(e) Alq A es metilo y A' es un grupo alquilo de 1 a 4 átomos de carbono o 2-fluoroetilo o A y A' forman una cadena de 1,4-butileno o 1,5-pentileno, L es hidrógeno o metoxi, Alq y Alq son cada uno alquilo de 1 a 4 átomos de carbono e Y es un radical bivalente seleccionado del grupo que consiste de 1,2-etileno, 1,3-propileno, 1,4-butileno y 2-oxa-1,3-propileno; el contraión correspondiente es un anión farmacéuticamente aceptable, tal como un anión de cloro, bromo, yodo, tartrato, tartrato ácido, succinato, maleato, fumarato, sulfato, sulfato ácido o metilsulfato; n y m son, independientemente, cero o 1; X es un grupo alquileno de 2 a 3 átomos de carbono; Ri y R2 son cada uno fenilo, ciclopentilo, ciclohexilo, 1-ciclohexenilo, 2-tienilo y, cuando R es un radical (a), también representa cada grupo alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; R3 es H u OH o, solo cuando R es un radical (a), también un grupo COOAlq, Alq es un grupo alquilo de 1 a 4 átomos de carbono.
Los nsPAChAs ejemplares de la fórmula II utilizados anteriormente para preparar medicamentos para el tratamiento de la demencia de tipo Alzheimer en combinación con AchEIs son metilbromuro de anisotropina [R = (a), A=A'=CH3, L = H; n = 1; m = 0; Ri= R2= n-C3H7,' R-3= H;]; bromuro de ciclotropio [R = (a), A=CH3, A'=isopropilo, L = H; n = 1; m = 0; Ri = fenilo; R2= ciclopentilo; R3 = H]; bromuro de flutropio [R = (a), A= CH3, A'= 2-fluoroetilo, L = H; n = 1; m = 0; Ri= R2= fenilo; R3= OH]; metilbromuro de homatropina [R = (a), A=A'=CH3, L = H; n = 1; m = 0; Ri=fenilo; R2= R3= H]; bromuro de sintropio; [R = (a), A= CH3, A'=isopropilo, L = H; n = 1; m = 0; ; Ri = R2= n-C3H7; R3= H]; metilsulfato de tematropio [R = (a), A=A'=CH3, L= H; n = 1; m = 0; Ri=fenilo; R2= COOCH5; R3= H]; bromuro de tropenzilina [R = (a), A=A'=CH3, L = metoxi; n=l; m=0; Ri=R2=fenilo, R3=0H]; cloruro de trospio [R = (a), A + A'= 1,4-butileno, L=H; n=1; m=0; Ri=R2=fenilo; R3= OH]; bromuro de clidinio [R = (b)-3-, Alq = metilo; n =1; m=0; Ri= R2=fenilo; R3=OH]; bromuro de droclidinio [R = (b)-3-, Alq = metilo; n=l; m=0; Ri= fenilo; R2= ciclopentilo; R3= OH]; bromuro de bencilonio [R = (c)-3-, tanto Alq como Alq' = etilo; n=l; m=0; Ri=R2=fenilo; R3=OH]; bromuro de benzopirronio [R = (c)-3-, tanto Alq como Alq' = metilo; n = 1; m = 0; Ri= R2= fenilo; R3= OH]; bromuro de ciclopirronio [R = (c)-3-, Alq = metilo y Alq' = etilo; n = 1; m = 0; Ri = fenilo; R2=ciclopentilo; R3= H]; bromuro de glicopirronio (glicopirrolato) [R = (c)-3-, tanto Alq como Alq' = metilo; n=l; m=0; Ri = fenilo; R2= ciclopentilo; R3= H]; bromuro de heteronio [R = (c)-3-, tanto Alq como Alq' = metilo n = 1; m = 0; Ri = fenilo; R2= 2-tienilo; R3= OH]; bromuro de hexopirronio [R = (c)-3-, tanto Alq como Alq' = metilo; n = 1; m = 0; Ri = fenilo; R2= ciclohexilo; Ra= H]; bromuro de oxipirronio [R = (c)-2-, tanto Alq como Alq'=metilo; n=l; m=l; X=l,2-etileno; Ri=fenilo; R2=ciclohexilo; R =0H]; bromuro de ritropirronio [R = (c)-3-, tanto Alq como Alq' = metilo; n = 1; m = 0; Ri = fenilo; R2= ciclopentilo; R3=OH]; yoduro de etipirio [R = (d), Alq= metilo, Y= 1,2-etileno; n=l; m=l; X =1,2-etileno; Ri = R2= fenilo; R3= OH]; metilsulfato de fenclexonio [R = (d), Alq=CH3, Y=1,3-propileno; n=0; m=l; X=l,2-etileno; Ri= fenilo; R2=l-ciclohexenilo; R = H]; cloruro de triciclamol (metocloruro de prociclidina) [R = (d), Alq=metilo, Y=l,2-etileno; n=0; m=l; X=1,2-etileno; Ri=fenilo; R2=ciclohexilo; R3=OH]; yoduro de tiemonio [R = (d), Alq=metilo, Y=2-oxa-l,3-propileno; n=0; m=l; X=1,2-etileno; Ri=fenilo; R2=2-tienilo; R3= OH]; yoduro de hexasonio [R = (e); n =1; m =1; X =1,2-etileno; Ri = fenilo; R2 = ciclohexilo; R3 = H]; y yoduro de oxisonio [R = (e); n=l; m=l; X=1,2-etileno; Ri=fenilo; R2=ciclohexilo; R3=OH.
Un nsPAChA seleccionado del grupo que consiste de 3,4-dihidro-1-fenil-2(1H)-isoquinolincarboxilato de (1S)-(3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-ilo (solifenacina) o una sal o compuesto farmacéutica ente aceptable del mismo, 1-metil-4- [(2,2-difenil-2-n-propoxi)acetoxi]piperidina (propiverina) y sales farmacéuticamente aceptables de la misma, sales farmacéuticamente aceptables de 3-(2-hidroxi-2,2-difenilacetoxi)-espiro[biciclo[3.2.1]octano-8,1'-pirrolidin]-1'-io (trospio) y sales farmacéuticamente aceptables de 3- (2-ciclopentil-2-hidroxi-2-fenilacetoxi)-1,1-dimetilpirrolidinio (glicopirrolio), son particularmente ventajosos.
La solifenacina y sales y compuestos farmacéuticamente aceptables de la misma, que incluyen las sales de amonio cuaternario de la misma, y su preparación se describen en la patente de los Estados Unidos 6,017,927. Los métodos para la preparación y para la purificación de solifenacina y sus sales, en particular de succinato de solifenacina, se describen por ejemplo en los documentos WO 2007/076116, WO 2009/139002, WO 2011/003624 y WO 2012/001481.
La propiverina y sales farmacéuticamente aceptables de la misma, en particular su clorhidrato, se describen en los documentos DD 106643, CN 1285348, CN 102218063(A), KR 2005-0011138, KR 2005-0011139, KR20110111782 (A) y en el documento WO 2011/114195. Las sales cuaternarias de propiverina, es decir los haluros de alquil-propiverinio de 1 a 4 átomos de carbono se pueden preparar al hacer reaccionar la l-metil-4-[(2,2-difenil-2-propoxi)acetoxi]piperidina (base de propiverina) con un haluro (cloruro, bromuro o yoduro) de alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, el material de inicio base de propiverina que también se obtiene como un producto crudo como se describe en el documento WO 2011/114195 o por medio de la hidrólisis de clorhidrato de propiverina, el cual es un producto comercial fácilmente disponible también se puede obtener por ejemplo como se describe en los documentos DD 106643, CN 1285348, CN 102218063(A), KR 2005-0011138, KR 2005-0011139, KR20110111782 (A) o en el documento WO 2011/114195 mencionado anteriormente. En la práctica, una suspensión acuosa de clorhidrato de propiverina se trata con una base inorgánica y una base de propiverina cruda se recupera por medio de la extracción de un solvente orgánico y la evaporación del solvente; y el residuo se trata con un haluro (cloruro, bromuro o yoduro) de alquilo de 1 a 4 átomos de carbono (preferiblemente metilo) en una solución alcohólica y se aísla el haluro de l-alquil-1-metil-4-[(2,2-difenil-2-propoxi)acetoxi]-piperidinio el cual se precipita.
Las sales farmacéuticamente aceptables de trospio, en particular su cloruro, se pueden preparar como se describe en la patente de los Estados Unidos No. 3,480,626 y otras sales farmacéuticamente aceptables de trospio, en particular, las sales de tartrato, maleato, fumarato y succinato del mismo, se citan en el documento US 2006/0293356.
Las sales farmacéuticamente aceptables de glicopirronio, en particular, el bromuro, se pueden obtener de acuerdo con la patente de los Estados Unidos No. 2,956,062.
El trospio es un nsPAChA de acción prolongada cuya cantidad absorbida tiene una vida media en plasma promedio de aproximadamente 18 horas. El succinato de solifenacina también es un nsPAChA que tiene características de acción prolongada, su vida media es muy prolongada, especialmente después de la administración a largo plazo.
También otras sales de amonio cuaternario o sales de sulfonio de la fórmula II anterior, tales como sales cuaternarias de homatropina, sales cuaternarias de anisotropirja, sales cuaternarias de clidinio, sales cuaternarias de benzilonio son adecuadas como nsPAChAs, pero su vida media es corta.
De acuerdo con la presente invención, con el propósito de incrementar los niveles en sangre de AChEI, los nsPAChAs son administrados concurrente o secuencialmente con los AChEIs anteriores, en una dosis diaria la cual es de 100% a 800% la dosis del nsPAChA utilizado en la terapia anticolinérgica.
De acuerdo con una modalidad preferida, el cloruro de trospio, en dosis diarias de 40 mg a 320 mg en una formulación de IR o de 60 mg a 480 mg en una formulación de ER; succinato de solifenacina, en dosis diarias de 10 mg a 80 mg en una formulación de IR; clorhidrato de propiverina, en dosis diarias de 30 mg a 240 mg en una formulación de IR o ER; y glicopirrolio, en dosis diarias de 8 mg a 64 mg, en una formulación de IR o ER, permiten la administración de dosis de AChEI que son de 2.5 a 4, hasta 7 veces más altas que sus dosis diarias máximas recomendadas, con el propósito de inducir niveles en sangre de AChEI muy altos, que no se pueden lograr con dosis idénticas hipotéticas de AChEI, administrado solo o en combinación con dosis más bajas de nsPAChA.
En particular, las dosis diarias mencionadas anteriormente de cloruro de trospio, succinato de solifenacina, clorhidrato de propiverina o bromuro de glicopirrolio permiten la administración segura de clorhidrato de donepezilo en una dosis diaria de 25 mg a 151 mg; de tartrato ácido de rivastigmina, en una dosis diaria de 30 mg a 126 mg; y bromhidrato de galantamina, en una dosis diaria de 60 mg a 224 mg y huperzina A, en una dosis de hasta 4.8 mg, sin inducir los efectos adversos más peligrosos del AChEI.
Para el uso propuesto, el nsPAChA se formula en composiciones farmacéuticas que comprenden, como ingrediente activo de las mismas, el nsPAChA en una mezcla con un portador farmacéutico.
En los nsPAChAs de marca comercial o genéricos utilizados en la terapia anticolinérgica, por ejemplo, el bro hidrato de anisotropina está disponible en formas unitarias en la dosis máxima de 50 mg; el bromuro de butilescopolamina está disponible en formas unitarias en la dosis máxima de 20 mg; el bromuro de cimetropio está disponible en formas unitarias en la dosis máxima de 50 mg; el bromuro de clidinio, está disponible en formas unitarias, que comprenden también 2.5 mg de clordiazepóxido, en la dosis máxima de 5 mg; el bromuro de glicopirrolio está disponible en formas unitarias en la dosis máxima de 2 mg; el bromuro de otilonio está disponible en formas unitarias en la dosis máxima de 40 mg; el bromuro de prifinio está disponible en formas unitarias en la dosis máxima de 60 mg; el clorhidrato de propiverina está disponible en formas unitarias de IR en la dosis máxima de 15 mg y en una forma unitaria de ER en la dosis máxima de 30 mg; el succinato de solifenacina está disponible en formas unitarias en la dosis máxima de 10 mg; el bromuro de timepidio está disponible en formas unitarias en la dosis máxima de 30 mg; el cloruro de trospio está disponible en formas unitarias de IR en la dosis máxima de 20 g y en una forma unitaria de ER en la dosis máxima de 60 mg; y el bromuro de valetamato está disponible en formas unitarias, que comprenden también 325 mg paracetamol, en la dosis máxima de 10 mg.
Las composiciones farmacéuticas de la presente invención para el uso para inducir niveles en sangre altos y muy altos de AChEI, como se ilustrara anteriormente, contienen un nsPAChA, por ejemplo seleccionado del grupo que consiste de aquellos mencionados en el párrafo anterior, en una dosis de 100% a 800%, preferiblemente de 200% a 800%, la dosis máxima definida en el párrafo, en una mezcla con un portador farmacéutico.
Por ejemplo, la composición farmacéutica para inducir niveles altos e incluso muy altos de AChEI, cuando se administra a un ser humano tratado con incluso una dosis individual a AChEI, comprende un nsPAChA seleccionado del grupo que de consiste de bromhidrato de anisotropina, en una cantidad de 50 mg a 400 mg, preferiblemente de 100 mg a 400 mg; bromuro de butilescopolamina, en una cantidad de 20 mg a 160 mg, preferiblemente de 40 mg a 160 mg; bromuro de cimetropio, en una cantidad de más de 50 mg a 400 mg, preferiblemente de 100 mg a 400 mg; bromuro de clidinio, en una cantidad de 5 mg a 40 mg, preferiblemente de 10 mg a 40 mg; bromuro de glicopirrolio, en una cantidad de 2 mg a 16 mg, preferiblemente de 4 mg a 16 mg; bromuro de otilonio, en una cantidad de 40 g a 320 mg, preferiblemente de 80 mg a 320 mg; bromuro de prifinio, en una cantidad de más de 30 mg a 240 mg, preferiblemente de 60 mg a 240 mg; clorhidrato de propiverina, en una cantidad de 15 mg a 240 mg, preferiblemente de 30 mg a 240 mg; succinato de solifenacina, en una cantidad de 10 mg a 80 mg, preferiblemente de 20 mg a 80 mg; bromuro de timepidio, en una cantidad de 30 mg a 240 mg, preferiblemente de 60 mg a 240 mg; cloruro de trospio, en una cantidad de 20 mg a 480 mg, preferiblemente de 40 mg a 480 mg; y bromuro de valetamato, en una cantidad de 10 mg a 80 mg, preferiblemente de 20 mg a 80 mg; en una mezcla con un portador farmacéutico.
De acuerdo con una modalidad preferida, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende, como ingrediente activo, un nsPAChA seleccionado del grupo que consiste de bromuro de glicopirrolio, en una cantidad de 2 mg a 16 mg, preferiblemente de 4 mg a 12 mg, en una formulación de IR; bromuro de glicopirrolio, en una cantidad de 4 a 64 mg, preferiblemente de 8 mg a 64 mg, en una formulación de ER, cloruro de trospio en una cantidad de 20 mg a 160 mg, preferiblemente de 40 mg a 160 mg, en una mezcla con un portador farmacéutico en una formulación de IR; cloruro de trospio en una cantidad de 60 mg a 480 mg, preferiblemente de 120 mg a 480 mg, en una mezcla con un portador farmacéutico en una formulación de ER; succinato de solifenacina en una cantidad de 10 mg a 80 mg, preferiblemente de 20 mg a 80 mg, en una mezcla con un portador farmacéutico en una formulación de IR; clorhidrato de propiverina en una cantidad de 15 mg a 120 mg, preferiblemente de 30 mg a 120 mg, en una mezcla con un portador farmacéutico en una formulación de IR; y clorhidrato de propiverina en una cantidad de 30 mg a 240 mg, preferiblemente de 60 mg a 240 mg, en una mezcla con un portador farmacéutico en una formulación de ER; para el uso para inducir niveles en sangre altos e incluso muy altos de AChEI en un sujeto humano tratado con una sobredosis del AChEI.
La combinación mencionada anteriormente de la acción sinérgica de los nsPAChAs (periférica únicamente) y del AChEI (tanto central como periférica), que induce un incremento teóricamente infinito de las dosis del par de nsPAChA/AChEI sin efectos colaterales, anticolinérgicos, periféricos, desfavorables, permite la obtención de niveles en sangre muy altos del AChEI. De esta manera, estas composiciones farmacéuticas son útiles para incrementar los niveles en sangre de AChEI en sujetos humanos, inclusive un paciente que sufre de demencia de tipo Alzheimer, quien es tratado con una dosis del AChEI la cual es de 2.7 a 7 veces su dosis máxima recomendada, con una mejor respuesta terapéutica consecuente.
De esta manera, por ejemplo, las composiciones farmacéuticas anteriores que contienen un nsPAChA, se pueden utilizar en combinación con donepezilo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en particular clorhidrato de donepezilo en una dosis de 25 mg a 151 mg; rivastigmina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, en particular tartrato ácido de rivastigmina, en una dosis en rivastigmina de 30 mg a 126 mg; y galantamina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, en particular bromhidrato de galantamina, en una dosis en galantamina de 60 mg a 224 mg, para inducir los niveles en sangre muy altos de AChEI.
De acuerdo con una modalidad ventajosa, las composiciones farmacéuticas, preparadas por medio del uso de los nsPAChAs de acuerdo con la presente invención, están presentes en formas unitarias que también contienen otros ingredientes activos, en particular, un AChEI en las sobredosis mencionadas anteriormente, para incrementar los niveles en sangre de AChEI en sujetos humanos, en particular en un paciente que sufre de una demencia de tipo Alzheimer.
B. Los AChEIs Los AChEIs ventajosos son aquellos utilizados o sometidos a prueba actualmente para esta indicación, tales como 1,2,3,4-tetrahidro-9-acridinamina (tacrina), 9-amino-2,3,5,6,7,8-hexahidro-1H-ciclopenta [b]quinolina (ipidacrina); (±)-2,3-dihidro-5,6-dimetoxi-2-[[1- (fenilmetil)-4-piperidinil]metil]-1H-inden-1-ona (donepezilo) y sus sales farmacéuticamente aceptables, en particular el clorhidrato, 3-[2-(l-bencil-4-piperidil)etil]-5,7,-dihidro-6H-pirrolo[3,2 -f] -1,2-benzisoxazol-6-ona (icopezilo) y sus sales farmacéuticamente aceptables, en particular el maleato, 3-[l-bencilpiperdin-4-il]-1-(2,3,4,5-tetrahidro-lH-1-benzazepin-8-il)propan-1-ona (zanapezilo) y sus sales farmacéuticamente aceptables, en particular el fumarato, carbamato de {S) -N-etil-N-metil-3-[1-(dimetilamino)etil]-fenilo (rivastigmina) y sus sales farmacéuticamente aceptables, en particular {2R, 3R) -tartrato ácido, 4aS,6R,8aS-3-metoxi-ll-metil-4a,5,9,10,11,12-hexahidroxi-6H-benzofuro [3a,3,2-e,f]benzazepin-6-ol (galantamina) y sus sales farmacéuticamente aceptables, en particular el bromhidrato; (IR,9S,13E)-l-amino-13-etiliden-ll-metil-6-azatriciclo[7.3.1.O2-7]trideca-2(7),3,10-trien-5-ona (huperzina A) y fenserina y sus análogos comprendidos por la fórmula general I en donde Q es un grupo fenilo sustituido opcionalmente por un grupo alquilo de 1 a 4 átomos de carbono o por un grupo metoxi, Z es un átomo de oxígeno o azufre o un radical N-E', E y E', independientemente, son hidrógeno o un grupo metilo sustituido opcionalmente por un grupo fenilo o bencilo; y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
Los AChEIs ejemplares de la fórmula (I), descritos en la patente de los Estados Unidos 6,683,105, son fenserina (Q = fenilo; E = CH3; Z= N-CH3); (-J-N^N8-bisnorfenserina (Q = fenilo; E = H; Z N-H); 4'-metoxifenserina (Q = 4'-metoxifenilo; E = CH3; Z = N- CH3); (-)-N1,N8-bisbencilnorfenserina (Q = fenilo; E = CH2C6H5; Z = N-CH2C6H5); tolserina (Q = o-tolilo; E = CH3; Z = N-CH3); N!-bencilnortolserina (Q = o-tolilo; E = CH3; Z = N-CH2-C6H5); N1-fenetilnortolserina (Q = o-tolilo; E = CH3; Z = N-CH2-CH2-C6H5); N!-nortolserina (Q = o-tolilo; E = CH3; Z = N-H); N8-bencilnortolserina (Q = o-tolilo; E = N-CH2-C6H5; Z = N-CH3); N8-fenetilnortolserina (Q = o-tolilo; E = N-CH2-CH2-C6H5; Z = N-CH3); N8-nortolserina (Q = o-tolilo; E = H; Z = N-CH3); N1,N8-bisnortolserina (Q = o-tolilo; E = H; Z = N- H) ; ( - ) -N1, N8-bisbencilnortolserina (Q = o-tolilo ; E CH C H ; Z = N-CH C H ) ; cimserina (Q = p-isopropilfenilo; E = CH ; Z = N-CH ) ; I^-benci Inore imserina (Q = p-isopropilfenilo; E = CH3 ; Z = N-CH2-C6H5) ; N1-f enetilnorcimserina (Q = p-isopropilf enilo; E = CH3 ; Z = N-CH2-CH2-C6H5) ; N1-norcimserina (Q = p-isopropilfenilo; E = CH3 ; Z = N-H) ; N8 -benci Inore imserina (Q = p- isopropilf enilo ; E = N-CH -C H ; Z = N-CH ) ; N8-f enetilnorcimserina (Q = p-isopropilf enilo ; E = N-CH2CH C6H5 ; Z = NCH3 ) ; N8-norcimserina (Q = p-isopropilf enilo; E = H; Z = N-CH3 ) ; N1, N8-bisnorcimserina (Q = p- isopropilf enilo ; E = H ; Z = N-H) ; ( - ) -N1, N8-bisbencilnorcimserina (Q = p- isopropilfenilo; E = CH2C6H ; Z = N-CH C6H5) ; tiacimserina (Q = p-isopropilf enilo ; E = CH3 ; Z = S) ; tiatolserina (Q = o-tolilo; E = CH3 ; Z = S) .
El clorhidrato de donepezilo, el (2R,3R)-tartrato ácido de rivastigmina y el bromhidrato de galanta ina son los AChEÍs preferidos, el tartrato de fenserina y la huperzina A también con AChEIs ventajosos, para mejorar demencias de tipo Alzheimer de acuerdo con la presente invención. Específicamente, todas las sales, solvatos, análogos, derivados y profármacos de donepezilo, rivastigmina, galantamina, fenserina y huperzina A son AChEIs útiles para el método de la presente invención.
De acuerdo con la presente invención, un AChEI, cuando se utiliza en una dosis la cual es de 2.5 a 7 veces la dosis máxima recomendada en sujetos humanos, en particular en un paciente que sufre de demencia de tipo Alzheimer, en combinación con un nsPAChA en las dosis mencionadas anteriormente, es bien tolerado y se encuentra en la sangre de los sujetos en niveles que son mucho más altos que aquellos esperados para las dosis administradas. Sin embargo, la presente invención contempla la administración segura de dosis incluso más altas del AChEI que aseguran un suministro sustancialmente incrementado de AChEI en el CNS.
Entre los AChEIs preferidos, el donepezilo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en particular clorhidrato de donepezilo en una dosis de 25 mg a 151 mg; rivastigmina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, en particular tartrato ácido de rivastigmina en una dosis, en rivastigmina, de 30 mg a 126 mg; galantamina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, en particular bromhidrato de galantamina en una dosis, en galantamina, de 60 mg a 224 mg; y huperzina A en una dosis de 0.45 mg a 4.8 mg; proporcionan niveles en sangre muy altos de AChEI cuando un nsPAChA se administra concurrente o secuencialmente con los mismos en una dosis diaria la cual es de 100% a 800% la dosis del nsPAChA utilizado en la terapia anticolinérgica. En particular, el nsPAChA se selecciona del grupo que consiste de sales farmacéuticamente aceptables de trospio, solifenacina y una sal farmacéuticamente aceptable de la misma y propiverina y una sal farmacéuticamente aceptable de la misma.
De acuerdo con una modalidad ventajosa, el AChEI es clorhidrato de donepezilo, administrado en una dosis diaria de 25 mg a 151 mg y el nsPAChA es succinato de solifenacina, administrado en una dosis diaria de 10 mg a 80 mg.
De acuerdo con otra modalidad ventajosa, el AChEI es galantamina, como bromhidrato, administrada en una dosis diaria de 60 mg a 224 mg y el nsPAChA es propiverina, como clorhidrato, administrada en una dosis diaria de 15 mg a 240 mg.
De acuerdo con una modalidad ventajosa adicional, el AChEI es rivastigmina, como tartrato ácido, administrada en una dosis diaria de 30 mg a 126 mg, y el nsPAChA se selecciona del grupo que consiste de cloruro de trospio, administrado en una dosis diaria de 40 mg a 480 mg; bromuro de glicopirrolio, administrado en una dosis diaria de 8 mg a 64 mg; clorhidrato de propiverina, administrado en una dosis diaria de 15 mg a 240 mg; y succinato de solifenacina, administrado en una dosis diaria de 10 mg a 80 mg.
Los AChEIs se administran en composiciones farmacéuticas en donde el ingrediente activo está en una mezcla con un portador farmacéutico. Las composiciones pueden ser aquellas las cuales se encuentran en los productos comerciales, de marca o genéricos.
En vista de las dosis altas las cuales se pueden administrar de acuerdo con la presente invención, el AChEI se puede formular en nuevas composiciones. Por ejemplo, el clorhidrato de donepezilo se puede administrar por la ruta oral una vez al día en una composición, que comprende el clorhidrato de donepezilo en una cantidad de 25 mg a 151 mg, en una mezcla con un portador farmacéutico; la rivastigmina se puede administrar por la ruta oral dos veces al día en una composición que comprende tartrato ácido de rivastigmina, en una cantidad en rivastigmina de 15 mg a 42 mg, en una mezcla con un portador farmacéutico en una formulación de IR; y la galantamina se puede administrar por la ruta oral dos veces al día en una composición que comprende bromhidrato de galantamina, en una cantidad en galantamina de 40 mg a 112 mg en una mezcla con un portador farmacéutico en una formulación de IR, o una vez al día en una composición farmacéutica que comprende bromhidrato de galantamina en una cantidad en galantamina de 60 g a 224 mg en una mezcla con un portador farmacéutico en una formulación de ER.
Como se estableciera anteriormente, una sobredosis de un AChEI se puede administrar a un sujeto humano, en particular a un paciente que sufre de una demencia de tipo Alzheimer, sin efectos adversos colinérgicos concurrentes al administrar de manera concomitante un nsPAChA, en la dosis mencionada anteriormente, al sujeto o al paciente, el único efecto adverso restante es náusea/vómito. Este efecto adverso puede ser aliviado por medio de la administración de un agente antiemético no anticolinérgico (naAEA).
Cualquier agente antiemético carente sustancialmente de efectos anticolinérgicos centrales se puede utilizar con el fin de bloquear la émesis debido a las sobredosis de AChEIs la cuales se administran de acuerdo con la presente invención. Una lista de naAEAs típicos que están adaptados a este uso se reporta en el documento WO 2011/034568. Los naAEAs ventajosos son domperidona, en una dosis diaria de 10 mg a 80 mg, metoclopramida, en una dosis diaria de 10 mg a 60 mg, aprepitant, en una dosis de 40 mg a 125 mg; alosetrón, administrado por la ruta oral en tabletas de 0.5 mg o 1 mg en una dosis de 0.5-1 mg, una o dos veces al día; mesilato de dolasetrón, administrado por la ruta oral en tabletas de 50 mg o 100 mg, en una dosis diaria de 100 mg; granisetrón, administrado por la ruta oral en tabletas de 1 mg o 2 mg, en una dosis de 1 mg dos veces al día o 2 mg una vez al día, o administrado por la ruta parenteral en una solución de 3 mg/1 mi para inyección i.m. o en una solución de 3 mg/3 mi para inyección i.v.; ondansetrón, administrado por la ruta oral en tabletas de 4 mg o 8 mg en una dosis de 4 mg a 24 mg; palonosetrón, administrado en una solución de 0.25 mg/5 mi mediante la inyección intravenosa en una dosis de 0.25 mg; ramosetrón, administrado por la ruta oral o intravenosa en una dosis de 5 mg; y tropisetrón, administrado ya sea por la ruta intravenosa en una solución de 2 mg/2 mi o 5 mg/5 mi en una dosis de 2 mg o 5 mg, o administrado por la ruta oral en una cápsula de 5 mg en una dosis de 5 mg; las dosis anteriores se refieren a sus contenidos en la base del antagonista de 5-HT3, a menos que se especifique de otra manera.
C. Las Combinaciones de Dosis Fijas Como se mencionara anteriormente, los nsPAChA se pueden formular en una composición farmacéutica que también contiene un AChEI.
De esta manera, la presente invención también proporciona una forma unitaria farmacéutica que es particularmente útil para inducir concentraciones en sangre altas e incluso muy altas del AChEI en un ser humano, la cual comprende (a) un nsPAChA seleccionado del grupo que consiste de solifenacina, sales farmacéuticamente aceptables de solifenacina, propiverina, sales farmacéuticamente aceptables de propiverina, sales cuaternarias de trospio, sales cuaternarias de clidinio, sales cuaternarias de benzilonio y sales cuaternarias de glicopirronio, en una cantidad de 100% a 800% la cantidad máxima contenida en los productos comerciales para la terapia anticolinérgica; y (b) un AChEI seleccionado del grupo que consiste de (+)-2,3-dihidro-5,6-dimetoxi-2-[[1-(fenilmetil)-4-piperidinil]metil]-1H-inden-1-ona (donepezilo) y sales farmacéuticamente aceptables de la misma, carbamato de (S)-N-Etil-N-metil-3-[1-(dimetilamino)etil]-fenilo (rivastigmina) y sales farmacéuticamente aceptables del mismo, 4aS ,6R,8aS-3-metoxi-ll-metil-4a,5,9,10,11,12-hexahidroxi-6H-benzofuro[3a,3,2-e,f]benzazepin-6-ol (galantamina) y sales farmacéuticamente aceptables del mismo, y (IR,9S,13E)-1-amino-13-etiliden-ll-metil-6-azatriciclo[7.3.1.O2'7]trideca-2(7),3,10-trien-5-ona (huperzina A), en una cantidad de 2.5 a 7 veces la cantidad máxima contenida en los productos comerciales para el tratamiento de la demencia de tipo Alzheimer.
El Componente (a) preferido es una sal farmacéuticamente aceptable de trospio, especialmente cloruro, succinato, maleato, fumarato o tartrato de trospio, una sal f rmacéuticamente aceptable de solifenacina, especialmente su compuesto con ácido succínico 1:1 (succinato de solifenacina), una sal farmacéuticamente aceptable de propiverina, especialmente su clorhidrato, una sal farmacéuticamente aceptable de glicopirronio, especialmente bromuro de glicopirronio; una sal farmacéuticamente aceptable de oxifencielimina, especialmente su clorhidrato o una sal f rmacéuticamente aceptable de tolterodina, especialmente su L-tartrato ácido.
Los Componentes (b) preferidos son clorhidrato de donepezilo, tartrato ácido de rivastigmina, bromhidrato de galantamina; y huperzina A.
Más particularmente, el Componente de nsPAChA (a) se selecciona del grupo que consiste de cloruro de trospio, en una cantidad de 20 mg a 480 mg, ventajosamente de 40 mg a 480 mg, preferiblemente de 60 mg a 480 mg por unidad de dosificación, succinato de solifenacina, en una cantidad de 10 mg a 80 mg, ventajosamente de 15 mg a 80 mg, preferiblemente de 20 mg a 80 mg por unidad de dosificación; y clorhidrato de propiverina en una cantidad de 15 mg a 240 mg, ventajosamente de 20 mg a 240 mg, preferiblemente de 30 mg a 240 mg por unidad de dosificación. Un Componente (a) seleccionado del grupo que consiste de cloruro de trospio, en una cantidad de 40 a 160 mg, preferiblemente de 60 mg a 160 mg, en una formulación de IR; clorhidrato de propiverina, en una cantidad de 15 mg a 120 mg, preferiblemente de 30 mg a 120 mg, en una formulación de IR, cloruro de trospio, en una cantidad de 60 mg a 480 mg, preferiblemente de 120 mg a 480 mg, en una formulación de ER; bromuro de glicopirronio, en una cantidad de 4.1 a 16 mg, preferiblemente de 4.5 a 12 mg en una formulación de IR; y clorhidrato de propiverina, en una cantidad de 30 mg a 240 mg, preferiblemente de 60 mg a 240 mg, en una formulación de ER; es particularmente ventajoso.
El Componente de AChEI (b) se selecciona del grupo que consiste de clorhidrato de donepezilo, en una cantidad de 25 mg a 151 mg, preferiblemente de 57.5 a 151 mg, por unidad de dosificación; rivastigmina, como el tartrato ácido del mismo, en una cantidad de 15 mg a 126 mg, preferiblemente de 24 mg a 126 mg por unidad de dosificación; galantamina, como el bromhidrato del mismo, en una cantidad de 40 a 224 mg por unidad de dosificación; y huperzina A, en una cantidad de 150 mg a 1.2 mg, preferiblemente de 200 pg a 1.2 mg por unidad de dosificación. Un Componente (b) seleccionado del grupo que consiste de rivastigmina (como tartrato ácido) en una formulación oral de IR que comprende de 15 mg a 42 mg de ingrediente activo; galantamina (como bromhidrato), en una formulación de IR que comprende de 40 mg a 112 mg de ingrediente activo; rivastigmina (como tartrato ácido), en una formulación en parche de ER que libera de 45 mg/24 horas a 126 mg/24 horas de ingrediente activo; y galantamina (como bromhidrato) en una formulación de ER que comprende de 60 mg a 168 mg de ingrediente activo; es particularmente ventajoso.
La forma unitaria de la presente invención puede ser una tableta, una cápsula, un volumen medido previamente de una solución o suspensión líquida para la administración oral o un parche para la aplicación transdérmica. En la forma unitaria el nsPAChA y el AChEI se pueden mezclar conjuntamente o se pueden separar de acuerdo con teenologías conocidas en la mezcla con un portador farmacéutico en una composición farmacéutica.
El Componente (a) y el Componente (b) se formulan con portadores farmacéuticos convencionales en formulaciones conocidas para el uso oral en donde los componentes se mezclan conjuntamente o se separan, por ejemplo en dos tabletas introducidas en una cápsula o en una cápsula de dos compartimentos o en una tableta de múltiples capas (di-capa) en donde los dos componentes están ambos en forma de IR o en forma de ER o uno de los dos componentes están en forma de IR y el otro está en forma de ER, de acuerdo con las tecnologías conocidas.
Los portadores y vehículos farmacéuticos son aquellos utilizados comúnmente para la preparación de composiciones para la administración oral, bucal y parenteral, en particular para la administración transdérmica. Las formas unitarias apropiadas comprenden las formas orales tales como tabletas, cápsulas de gelatina suave o dura, polvos o gránulos en sobrecitos y soluciones o suspensiones orales medidas adecuadamente así como también parches para la administración transdérmica.
El Componente (a) y el Componente (b) también pueden estar presentes en forma de uno de sus complejos con una ciclodextrina, por ejemplo a-ciclodextrina, b-ciclodextrina, g-ciclodextrina, 2-hidroxipropil-p~ ciclodextrina o metil-p-ciclodextrina.
El Componente (a) y el Componente (b) también se pueden formular en la forma de microcápsulas, opcionalmente con uno o más portadores o aditivos.
Para la administración oral, el Componente (a) y el Componente (b), juntos o por separado se formulan al mezclar el ingrediente activo con portadores farmacéuticamente aceptables convencionales que hacen posible que los ingredientes activos sean formulados en tabletas, grajeas, tabletas que se desintegran en la cavidad oral, cápsulas, soluciones o suspensiones líquidas, jarabes y similares.
Los portadores para tabletas de IR incluyen por ejemplo almidones, celulosa y derivados de los mismos; lubricantes tales como talco, ácido esteárico o estearato de magnesio; diluyentes tales como talco, celulosa en polvo, lactosa, almidones tales como almidón de maíz, manitol, sorbitol; agentes de desagregación tales como celulosa microcristalina o crosopovidona; lubricantes tales como polietilenglicol o estearato de magnesio; ligandos tales como metilcelulosa, carboximetilcelulosa de sodio, ácido algínico, alginatos; edulcorantes, tales como sacarosa, dextrosa, manitol, sacarina; o agentes saborizantes tales como aceites naturales o sintéticos.
Los portadores para tabletas que se desintegran en la cavidad oral incluyen por ejemplo lubricantes, agentes de agregación, edulcorantes, saborizantes o de desagregación así como también agentes que mejoran la absorción a través de la mucosa bucal de los componentes (a) y (b) tales como sorbitol, manitol, lactosa y celulosa.
Los portadores para suspensiones o soluciones líquidas, normalmente acuosas incluyen, por ejemplo, antioxidantes, tales como metabisulfito de sodio o sulfito de sodio, agentes espesantes, tales como celulosa microcristalina, hidroxipropilcelulosa, carboximetilcelulosa o polivinilpirrolidona, conservadores tales como metilparabeno, etilparabeno, etilendiaminotetracetato de sodio, benzoato de sodio o una sal alcalina de ácido sórbico, así como también los agentes saborizantes y edulcorantes.
Los agentes edulcorantes contenidos en las tabletas que se desintegran en la cavidad oral y las suspensiones o soluciones líquidas pueden ser azúcares reducidos, opcionales, naturales tales como sacarosa, dextrosa, xilitol, manitol o sorbitol, o un producto sintético tal como sacarina de sodio o aspartame.
Los agentes saborizantes son sabores y esencias farmacéuticamente aceptables de aceites sintéticos y naturales, estos últimos extraídos de plantas, hojas, flores, frutas y sus combinaciones, tales como hojas de canela, menta, anís y cidra, almendra amarga, frutas cítricas, en particular naranja y/o limón, aceites de tila y toronja. También se pueden utilizar ventajosamente sabores de chocolate, vainilla o eucalipto y esencias de frutas, en particular manzana, pera, durazno, fresa, cereza, albaricoque, naranja, limón y uvas.
La composición de acuerdo con la presente invención puede estar en la forma de una cápsula que contiene dos tabletas como se describiera anteriormente en este documento, una de ellas que comprende el Componente (a) y la otra que comprende el Componente (b).
La asociación nsPAChA/AChEI se puede formular en tabletas en las cuales uno o ambos componentes están en una formulación de liberación controlada, por ejemplo como una dispersión del componente en hidroxipropilmetilcelulosa o en un microgránulo revestido con película. Ventajosamente, el AChEI, en una formulación de ER está en el núcleo y el nsPAChA, en una formulación de IR, está en la capa exterior en tabletas de múltiples capas en las cuales, por ejemplo, tanto el núcleo como la capa exterior son revestidos con una película. De manera análoga, se pueden utilizar cápsulas hechas de dos partes separadas, una que contiene el Componente (a), en una formulación de IR o ER y la otra que contiene el Componente (b), en una formulación de IR o ER.
Los portadores y vehículos para las tabletas de ER incluyen materiales retardantes tales como polímeros y copolímeros de ácido acrílico y metacrílico; derivados de celulosa tales como hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxietilcelulosa, hidroxipropiletilcelulosa, hidroxipropilcelulosas, metilcelulosa, etilcelulosa o carboximetilcelulosa de sodio; gomas; ceras; glicéridos o alcoholes alifáticos o una mezcla de los mismos.
En particular, las formas unitarias de la presente invención comprenden un miembro seleccionado del grupo que consiste de cloruro de trospio, succinato de solifenacina y clorhidrato de propiverina, como un nsPAChA y un miembro seleccionado del grupo que consiste de clorhidrato de donepezilo, en una.cantidad de 25 g a 151 mg; tartrato ácido de rivastigmina; en una cantidad en rivastigmina de 15 mg a 42 mg; bromhidrato de galantamina, en una cantidad en galantamina de 40 a 112 mg; y huperzina A, en una cantidad de 150 mg a 1.2 mg como un AChEI.
De acuerdo con una modalidad, las composiciones de la presente invención se formulan al mezclar conjuntamente el Componente (a) y el Componente (b) en una mezcla con un portador farmacéutico para la liberación inmediata o prolongada y son útiles para inducir concentraciones en plasma incrementadas de AChEI en un sujeto humano o en un paciente que sufre de una demencia de tipo Alzheimer tratado con el AChEI.
Una composición ventajosa de acuerdo con esta modalidad comprende de 20 mg a 160 mg preferiblemente de 80 mg a 160 mg; de cloruro de trospio, como el Componente (a); y - de 15 mg a 42 mg, preferiblemente de 18 mg a 42 mg, de rivastigmina (como tartrato ácido); o - de 40 mg a 84 mg preferiblemente de 42 mg a 84 mg, de galantamina (como bromhidrato), como el Componente (b), en donde los Componentes (a) y (b) se mezclan conjuntamente y con un portador farmacéutico en una formulación de IR.
Otra composición ventajosa de acuerdo con esta modalidad comprende - de 10 mg a 80 mg, preferiblemente de 20 mg a 80 mg, de succinato de solifenacina, como el Componente (a); y - de 25 mg a 70 mg, preferiblemente de 40 mg a 70 mg, de clorhidrato de donepezilo, como el Componente (b), en donde los Componentes (a) y (b) se mezclan conjuntamente y con un portador farmacéutico en una formulación de IR.
Una composición particular de acuerdo con esta modalidad comprende - 15 mg de succinato de solifenacina, como el Componente (a); y - de 40 mg a 60 mg de clorhidrato de donepezilo, como el Componente (b), en donde los Componentes (a) y (b) se mezclan conjuntamente y con un portador farmacéutico en una formulación de IR.
Una composición ventajosa adicional de acuerdo con esta modalidad comprende - de 15 mg a 120 mg, preferiblemente de 30 mg a 120 mg de clorhidrato de propiverina, como el Componente (a); y - de 15 mg a 42 mg, preferiblemente de 18 mg a 42 mg, de rivastigmina (como tartrato ácido); o - de 40 mg a 112 mg preferiblemente de 42 mg a 112 mg, de galantamina (como bromhidrato), como el Componente (b), en donde los Componentes (a) y (b) se mezclan conjuntamente y con un portador farmacéutico en una formulación de IR.
Una composición particular de acuerdo con esta modalidad comprende - 30 mg de clorhidrato de propiverina, como el Componente (a); y - 25 mg de rivastigmina (como tartrato ácido), como el Componente (b), en donde los Componentes (a) y (b) se mezclan conjuntamente y con un portador farmacéutico en una formulación de IR.
Otra composición particular de acuerdo con esta modalidad comprende - 45 mg de clorhidrato de propiverina, como el Componente (a); y 60 mg de galantamina (como bromhidrato), como el Componente (b), en donde los Componentes (a) y (b) se mezclan conjuntamente y con un portador farmacéutico en un formulación de ER.
De acuerdo con otra modalidad, las composiciones de la presente invención se formulan al mezclar el Componente (a) con un portador farmacéutico para la liberación inmediata o prolongada en tabletas (Tableta A) y el Componente (b), por separado, con un portador farmacéutico para la liberación inmediata o prolongada en tabletas (Tableta B) e introducir la Tableta A y la Tableta B en una cápsula para la administración oral como se describe por ejemplo en el documento GB 1204580 o en el documento US 2007/0224259. Una composición ventajosa de acuerdo con esta modalidad consiste de cápsulas de gelatina suave o dura cada una que contiene la Tableta A que comprende de 15 mg a 40 mg de clorhidrato de propiverina, como el Componente (a), en una mezcla con un portador farmacéutico en una formulación de IR; y la Tableta B que comprende de 25 mg a 35 mg de rivastigmina (como tartrato ácido); como el Componente (b), en una mezcla con un portador farmacéutico en una formulación de IR.
Otra composición ventajosa de acuerdo con esta modalidad consiste de cápsulas de gelatina suave o dura cada una que contiene - la Tableta A que comprende de 2 mg a 16 mg de bromuro de glicopirrolio, como el Componente (a), en una mezcla con un portador farmacéutico en una formulación de IR; y la Tableta B que comprende de 25 mg a 42 mg de rivastigmina (como tartrato ácido); como el Componente (b), en una mezcla con un portador farmacéutico en una formulación de IR.
Una composición ventajosa adicional de acuerdo con esta modalidad consiste de cápsulas de gelatina suave o dura cada una que contiene la Tableta A que comprende de 4 mg de bromuro de glicopirrolio, como el Componente (a), en una mezcla con un portador farmacéutico en una formulación de IR; y - la Tableta B que comprende 30 mg de rivastigmina (como tartrato ácido); como el Componente (b), en una mezcla con un portador farmacéutico en una formulación de IR.
De acuerdo con una modalidad adicional, las composiciones de acuerdo con la presente invención se formulan en una tableta di-capa la cual libera dos dosis de fármaco, en la cual la liberación de un fármaco de una capa que contiene fármaco no interfiere con la liberación de un fármaco de la otra capa que contiene fármaco como se describe por ejemplo en el documento WO 2006/089493. Una composición ventajosa de acuerdo con esta modalidad consiste en - la Capa A que comprende de 10 mg a 40 mg de succinato de solifenacina, como el Componente (a), en una mezcla con un portador farmacéutico en una formulación de IR y - la Capa B que comprende de 25 mg a 50 mg de clorhidrato de donepezilo, como el Componente (b), en una mezcla con un portador farmacéutico en una formulación de IR.
De acuerdo con otra modalidad, las composiciones de la presente invención se formulan en un parche para la administración transdérmica. Las composiciones particularmente ventajosas de acuerdo con esta modalidad son formulaciones de parche transdérmico que comprenden - de 60 mg/24 horas a 480 mg/24 horas, preferiblemente de 160 mg/24 horas a 480 mg/24 horas, de cloruro de trospio, como el Componente (a); y - de 45 mg/24 horas a 126 mg/24 horas, preferiblemente de 90 mg/24 horas a 126 mg/24 horas, de rivastigmina (como tartrato ácido), como el componente (b), con un portador o diluyente farmacéuticamente aceptable el cual es adecuado para la administración transdérmica sistémica.
Otra modalidad de la presente invención proporciona formas unitarias que consisten de tabletas que comprenden - de 10 mg a 15 mg, de succinato de solifenacina, como el Componente (a); y - de 25 mg a 50 mg preferiblemente de 37.5 mg a 50 mg, de clorhidrato de donepezilo; como el Componente (b), en una mezcla con un portador farmacéutico en una formulación de IR para la administración oral.
De acuerdo con una modalidad preferida, la invención proporciona formas unitarias que consisten de tabletas que comprenden - 20 mg de succinato de solifenacina, como el Componente (a) y - de 25 mg a 50 mg preferiblemente de 37.5 mg a 50 mg, de clorhidrato de donepezilo, como el Componente (b), en una mezcla con un portador farmacéutico, en una formulación para la administración oral que se suministra una vez al día.
Otra modalidad preferida de la invención proporciona formas unitarias para la administración oral que consisten de tabletas que comprenden - de 10 mg a 80 mg de succinato de solifenacina, como el Componente (a) y - de 25 mg a 151 mg preferiblemente de 57.5 mg a 151 mg, de clorhidrato de donepezilo, como el Componente (b), en una mezcla con un portador farmacéutico, en una formulación para la administración oral que se suministra una vez al día.
IV. Un Cuarto Aspecto de la Presente Invención Un cuarto aspecto de la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende solifenacina o una sal o compuesto farmacéuticamente aceptable de la misma, y un naAEA, en una mezcla con un portador farmacéutico.
Más particularmente, un objetivo de la presente invención es proporcionar una composición que comprende (a) 3,4-dihidro-1-fenil-2(1H)-isoquinolincarboxilato de (1S)-(3i?)-1-azabiciclo [2.2.2]oct-3-ilo (solifenacina) o una sal o compuesto farmacéuticamente aceptable del mismo, en una cantidad la cual es equivalente de 10 mg a 80 mg de succinato de solifenacina; y (b) un naAEA; en un mezcla con un portador farmacéutico.
La solifenacina y sales y compuestos farmacéuticamente aceptables de la misma que incluyen las sales de amonio cuaternario de la misma y su preparación se describen en la patente de los Estados Unidos No. 6,017,927. Los métodos para la preparación y para la purificación de solifenacina y sus sales, en particular de succinato de solifenacina, se describen por ejemplo en los documentos WO 2007/076116, WO 2009/139002, WO 2011/003624 y WO 2012/001481.
Ventajosamente, el Componente (a) de la composición es succinato de solifenacina, en una cantidad de 10 mg a 80 mg, ventajosamente de 11 mg a 80 mg, más ventajosamente de 15 mg a 80 mg, preferiblemente de 21 mg a 80 mg, mucho más preferiblemente de 21 mg a 40 mg.
El Componente de naAEA (b) está presente en una cantidad de 100% a 300% de la cantidad del naAEA contenido como un solo ingrediente activo en los fármacos de marca o genéricos actualmente utilizados.
De acuerdo con una modalidad preferida, el Componente (b) es un agente antiemético no anticolinérgico seleccionado del grupo que consiste de (bl) antagonistas de 5HT3, (b2) Antagonistas de DA, (b3) antagonistas de Hl, (b4) canabinoides, (b5) aprepitant. Los naAEAs típicos de las clases anteriores se ilustran en el documento WO 2011/034568.
Un Componente (b) ventajoso se selecciona del grupo que consiste de alosetrón y sales y solvatos farmacéuticamente aceptables del mismo, en particular el clorhidrato, en una cantidad (en alosetrón) de 0.5 mg a 3 mg; dolasetrón y sales y solvatos farmacéuticamente aceptables del mismo, en particular el mesilato, en una cantidad (en dolasetrón) de 50 mg a 300 mg; granisetrón y sales y solvatos farmacéuticamente aceptables del mismo, en particular el clorhidrato, en una cantidad (en granisetrón) de 1 mg a 3 mg; ondansetrón y sales y solvatos farmacéuticamente aceptables del mismo, en particular el dihidrato de clorhidrato, en una cantidad (en ondansetrón) de 4 mg a 24 mg; tropisetrón y sales y solvatos farmacéuticamente aceptables del mismo, en particular el clorhidrato, en una cantidad de 5 mg a 15 mg; domperidona y sales y solvatos farmacéuticamente aceptables de la misma, en una cantidad (en domperidona) de 10 mg a 30 mg; haloperidol, en una cantidad de 1 mg a 30 mg; clorpromazina y sales y solvatos farmacéuticamente aceptables de la misma, en particular el clorhidrato, en una cantidad (en clorpromazina) de 25 mg a 75 mg; proclorperazina y sales y solvatos farmacéuticamente aceptables de la misma, en particular el dimaleato, en una cantidad (en proclorperazina) de 5 mg a 30 mg; metoclopramida y sales y solvatos farmacéuticamente aceptables de la misma, en particular el monohidrato de monoclorhidrato, en una cantidad (en metoclopramida) de 10 mg a 30 mg; bromoprida y sales y solvatos farmacéuticamente aceptables, en particular el monoclorhidrato y el monohidrato de diclorhidrato, en una cantidad (en bromoprida) de 10 mg a 30 mg; cleboprida y sales y solvatos farmacéuticamente aceptables de la misma, en particular el malato ácido y el monohidrato de clorhidrato, en una cantidad (en cleboprida) de 0.5 mg a 1.5 mg; levosulpirida, en una cantidad de 25 mg a 300 mg; alizaprida y sales farmacéuticamente aceptables de la misma, en particular el clorhidrato, en una cantidad (en alizaprida) de 50 mg a 150 mg; trimetobenzamida y sales farmacéuticamente aceptables de la misma tal como el monoclorhidrato, en una cantidad (en trimetobenzamida) de 300 mg a 900 mg; meclizina y sales y solvatos farmacéuticamente aceptables de la misma, en una cantidad (en meclizina) de 13 mg a 150 mg; prometazina y sales y solvatos farmacéuticamente aceptables de la misma, en particular el clorhidrato, en una cantidad (en prometazina) de 25 mg a 150 mg; dronabinol en una cantidad de 2.5 mg a 60 mg; nabilona, en una cantidad de 2 mg a 12 mg; y aprepitant, en una cantidad de 40 mg a 375 mg.
Un Componente de agente antiemético no anticolinérgico ventajoso (b) eenn llaa composición farmacéutica se selecciona del grupo que consiste de alosetrón y sales y solvatos farmacéuticamente aceptables del mismo, en una cantidad (en alosetrón) de 0.5 mg a 3 mg; dolasetrón y sales farmacéuticamente aceptables del mismo, en una cantidad (en dolasetrón) de 50 mg a 300 mg; granisetrón y sales farmacéuticamente aceptables del mismo, en una cantidad (en granisetrón) de 1 mg a 3 mg; ondansetrón y sales y solvatos farmacéuticamente aceptables del mismo, en una cantidad (en ondansetrón) de 4 mg a 24 mg; tropisetrón y sales farmacéuticamente aceptables del mismo, en una cantidad (en tropisetrón) de 5 mg a 15 mg; domperidona y sales y solvatos farmacéuticamente aceptables de la misma, en una cantidad (en domperidona) de 10 mg a 30 mg; metoclopramida y sales y solvatos farmacéuticamente aceptables de la misma, en una cantidad (en metoclopramida) de 10 mg a 30 mg; bromoprida y sales y solvatos farmacéuticamente aceptables de la misma, en una cantidad (en bromoprida) de 10 mg a 30 mg; cleboprida y sales farmacéuticamente aceptables de la misma, en una cantidad (en cleboprida) de 0.5 mg a 1.5 mg; y aprepitant, en una cantidad de 40 mg a 375 mg.
El Componente (b) preferido es un naAEA seleccionado del grupo que consiste de alosetrón y sales y solvatos farmacéuticamente aceptables del mismo, en una cantidad (en alosetrón) de 0.5 mg a 3 mg; granisetrón y sales y solvatos farmacéuticamente aceptables del mismo, en particular el clorhidrato, en una cantidad (en granisetrón) de 1 mg a 3 mg; ondansetrón y sales y solvatos farmacéuticamente aceptables del mismo, en una cantidad (en ondansetrón) de 4 mg a 24 mg; tropisetrón y sales farmacéuticamente aceptables del mismo, en una cantidad (en tropisetrón) de 5 mg a 15 mg; domperidona y sales y solvatos farmacéuticamente aceptables de la misma, en una cantidad (en domperidona) de 10 mg a 30 mg; metoclopramida y sales y solvatos farmacéuticamente aceptables de la misma, en una cantidad (en metoclopramida) de 10 mg a 30 mg.
Se prefiere particularmente una composición que comprende (a) succinato de solifenacina en una cantidad de 10 mg a 80 mg, ventajosamente de 11 mg a 80 mg, más ventajosamente de 15 mg a 80 mg, preferiblemente de 21 mg a 80 mg, mucho más preferiblemente de 21 mg a 40 mg, y (b) un naAEA seleccionado del grupo que consiste de clorhidrato de granisetrón en una cantidad (en granisetrón) de 1 mg a 3 mg, dihidrato de clorhidrato de ondansetrón en una cantidad (en ondansetrón) de 4 mg a 24 mg, domperidona en una cantidad de 10 mg a 30 mg; y monohidrato de monoclorhidrato de metoclopramida en una cantidad (en metoclopramida) de 10 mg a 30 mg; y aprepitant, en una cantidad de 40 mg a 375 mg, en una mezcla con un portador f rmacéutico, es una modalidad ventajosa de la presente invención; la misma composición, en donde el Componente (a) es succinato de solifenacina en una cantidad de 10 mg a 30 mg, de 15 mg a 30 mg o de 21 mg a 30 mg.
Las composiciones farmacéuticas de la presente invención se formulan en una forma unitaria para el uso oral, preferiblemente en una formulación de liberación inmediata.
La forma unitaria de la presente invención puede ser una tableta, una cápsula o una cantidad medida previamente de material granulado para la administración oral que comprende el Componente (a) y el Componente (b) en una mezcla con un portador farmacéutico. En la forma unitaria la solifenacina y el naAEA se pueden mezclar conjuntamente o se pueden separar de acuerdo con teenologías conocidas en una mezcla con un portador farmacéutico en una composición farmacéutica.
El Componente (a) y el Componente (b) se formulan con portadores farmacéuticos convencionales en formulaciones conocidas para el uso oral en donde los componentes se mezclan conjuntamente o se separan, por ejemplo en dos tabletas introducidas en una cápsula o en una cápsula de dos compartimentos o en una tableta de múltiples capas (di-capa) en donde los dos componentes están ambos en forma de IR, aunque en una de las capas, el Componente (a) está en una forma de IR y el Componente (b) puede estar en la forma de ER, de acuerdo con las teenologías conocidas.
Los portadores y vehículos farmacéuticos son aquellos utilizados comúnmente para la preparación de composiciones para la administración oral, bucal y parenteral, en particular para la administración transdérmica. Las formas unitarias apropiadas comprenden las formas orales tales como tabletas, cápsulas de gelatina suave o dura, polvos o gránulos en sobrecitos y soluciones o suspensiones orales medidas adecuadamente así como también parches para la administración transdérmica.
El Componente (a) y el Componente (b) también pueden estar presentes en forma de uno de sus complejos con una ciclodextrina, por ejemplo a-ciclodextrina, b-ciclodextrina, g-ciclodextrina, 2-hidroxipropil-P-ciclodextrina o metil-P-ciclodextrina.
El Componente (a) y el Componente (b) también se pueden formular en la forma de microcápsulas, opcionalmente con uno o más portadores o aditivos.
Para la administración oral, el Componente (a) y el Componente (b), juntos o por separado se formulan al mezclar el ingrediente activo con portadores farmacéuticamente aceptables convencionales que hacen posible que los ingredientes activos sean formulados en tabletas, grajeas, tabletas que se desintegran en la cavidad oral, cápsulas y similares.
Los portadores para tabletas de IR incluyen por ejemplo almidones, celulosa y derivados de los mismos; lubricantes tales como talco, ácido esteárico o estearato de magnesio; diluyentes tales como talco, celulosa en polvo, lactosa, almidones tales como almidón de maíz, manitol, sorbítol; agentes de desagregación tales como celulosa microcristalina o crosopovidona; lubricantes tales como polietilenglicol o estearato de magnesio; ligandos tales como metilcelulosa, carboximetilcelulosa de sodio, ácido algínico, alginatos; edulcorantes, tales como sacarosa, dextrosa, manitol, sacarina; o agentes saborizantes tales como aceites naturales o sintéticos.
Los portadores para tabletas que se desintegran en la cavidad oral incluyen por ejemplo lubricantes, agentes de agregación, edulcorantes, saborizantes o de desagregación así como también agentes que mejoran la absorción a través de la mucosa bucal de los componentes (a) y (b) tales como sorbitol, manitol, lactosa y celulosa.
Los edulcorantes contenidos en las tabletas que se desintegran en la cavidad oral pueden ser azúcares reducidos, opcionales, naturales tales como sacarosa, dextrosa, xilitol, manitol o sorbitol, o un producto sintético tal como sacarina de sodio o aspartame.
Los agentes saborizantes son sabores y esencias farmacéuticamente aceptables de aceites sintéticos y naturales, estos últimos extraídos de plantas, hojas, flores, frutas y sus combinaciones, tales como hojas de canela, menta, anís y cidra, almendra amarga, frutas cítricas, en particular naranja y/o limón, aceites de tila y toronja. También se pueden utilizar ventajosamente sabores de chocolate, vainilla o eucalipto y esencias de frutas, en particular manzana, pera, durazno, fresa, cereza, albaricoque, naranja, limón y uvas.
La composición de acuerdo con la presente invención puede estar en la forma de una cápsula que contiene dos tabletas como se describiera anteriormente en este documento, una de ellas que comprende el Componente (a) y la otra que comprende el Componente (b).
La asociación solifenacina/naAEA se puede formular en tabletas en las cuales uno o ambos componentes están en una formulación de liberación controlada, por ejemplo como una dispersión del componente en hidroxipropilmetilcelulosa o en un microgránulo revestido con película. En este caso el naAEA, en una formulación de ER, está en el núcleo y el nsPAChA, en una formulación de IR, está en la capa exterior en tabletas de múltiples capas en las cuales, por ejemplo, tanto el núcleo como la capa exterior son revestidos con una película. De manera análoga, se pueden utilizar cápsulas hechas de dos partes separadas, una que contiene el Componente (a), en una formulación de IR y la otra que contiene el Componente (b), en una formulación de IR o ER.
La formulaciones ventajosas para la administración de ER están en la forma de un parche transdérmico manufacturado de acuerdo con teenologías conocidas, para administrar la composición de solifenacina/agente antiemético de manera continua y transdérmica a través de un área seleccionada de piel intacta de una manera controlada durante un período de tiempo prolongado para inducir altos niveles en sangre de AChEI en un sujeto humano, en particular a un paciente que sufre de una demencia de tipo Alzheimer, el sujeto o paciente es tratado con el AChEI. Los altos niveles en sangre de AChEI hacen posible que las concentraciones de AChEI en el cerebro se eleven lo suficiente para proporcionar la neuroprotección.
Los portadores y vehículos para las formulaciones de ER incluyen materiales retardantes tales como polímeros y copolímeros de ácido acrílico y metacrílico; derivados de celulosa tales como hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxietilcelulosa, hidroxipropiletilcelulosa, hidroxipropilcelulosas, metilcelulosa, etilcelulosa o carboximetilcelulosa de sodio; gomas; ceras; glicéridos o alcoholes alifáticos o una mezcla de los mismos.
En particular, las formas unitarias de la presente invención comprenden succinato de solifenacina, en una cantidad de 10 a 80 mg y un miembro seleccionado del grupo que consiste de domperidona, en una cantidad de 10 mg a 30 mg; onohidrato de monoclorhidrato de metoclopramida, en una cantidad (en metoclopramida) de 10 mg a 30 mg; clorhidrato de alosetrón, en una cantidad, en alosetrón de 0.5 mg a 3 mg;), mesilato de dolasetrón, en una cantidad de 50 mg a 300 mg; clorhidrato de granisetrón en una cantidad, en granisetrón, de 1 mg a 3 mg; monohidrato de clorhidrato de ondansetrón en una cantidad, en ondansetrón, de 4 a 24 mg; clorhidrato de tropisetrón en una cantidad, en tropisetrón, de 5 mg a 15 mg; y aprepitant, en una cantidad de 40 mg a 375 mg.
De acuerdo con una modalidad, las composiciones de la presente invención se formulan al mezclar succinato de solifenacina, como el Componente (a), y el naAEA, como el Componente (b), junto con un portador farmacéutico y se comprimen para formar una tableta para la liberación inmediata o se introducen en una cápsula suave o dura para la liberación inmediata.
Una composición ventajosa de solifenacina/granisetrón de acuerdo con esta modalidad comprende - de 10 mg a 80 mg de succinato de solifenacina, como el Componente (a); y - de 1 mg a 3 mg de granisetrón (como clorhidrato); mezclados conjuntamente y con un portador farmacéutico en una formulación de IR.
Una primera composición particularmente ventajosa de solifenacina/granisetrón comprende - 10 mg de succinato de solifenacina, como el Componente (a); y - 1 mg de granisetrón (como clorhidrato), como el Componente (b), mezclados conjuntamente y con un portador farmacéutico en una formulación de IR.
Una segunda composición particularmente ventajosa de solifenacina/granisetrón de acuerdo con esta modalidad comprende - 15 mg de succinato de solifenacina, como el Componente (a); y 1 mg de granisetrón (como clorhidrato), como el Componente (b), mezclados conjuntamente y con un portador farmacéutico en una formulación de IR.
Una tercera composición ventajosa de solifenacina/granisetrón de acuerdo con esta modalidad comprende - 21 mg de succinato de solifenacina, como el Componente (a); y 1 mg de granisetrón (como clorhidrato), como el Componente (b), mezclados conjuntamente y con un portador farmacéutico en una formulación de IR.
Una cuarta composición ventajosa de solifenacina/granisetrón de acuerdo con esta modalidad comprende - 25 mg de succinato de solifenacina, como el Componente (a); y 1 mg de granisetrón (como clorhidrato), como el Componente (b), mezclados conjuntamente y con un portador farmacéutico en una formulación de IR.
Una quinta composición ventajosa de solifenacina/granisetrón de acuerdo con esta modalidad comprende - 25 mg de succinato de solifenacina, como el Componente (a); y 2 mg de granisetrón (como clorhidrato), como el Componente (b), mezclados conjuntamente y con un portador farmacéutico en una formulación de IR.
Una sexta composición ventajosa de solifenacina/granisetrón de acuerdo con esta modalidad comprende - 40 mg de succinato de solifenacina, como el Componente (a); y - 2 mg de granisetrón (como clorhidrato), como el Componente (b), mezclados conjuntamente y con un portador farmacéutico en una formulación de IR.
Una séptima composición ventajosa de solifenacina/granisetrón de acuerdo con esta modalidad comprende - 80 mg de succinato de solifenacina, como el Componente (a); y 3 mg de granisetrón (como clorhidrato), como el Componente (b), mezclados conjuntamente y con un portador farmacéutico en una formulación de IR.
Una composición ventajosa de solifenacina/ondansetrón de acuerdo con esta modalidad comprende - de 10 mg a 80 mg de succinato de solifenacina, como el Componente (a); y - de 4 mg a 24 mg de ondansetrón (como dihidrato de clorhidrato); mezclados conjuntamente y con un portador farmacéutico en una formulación de IR.
Una primera composición particularmente ventajosa de solifenacina/ondansetrón de acuerdo con esta modalidad comprende - 10 mg de succinato de solifenacina, como el Componente (a); y - 4 mg de ondansetrón (como dihidrato de clorhidrato), como el Componente (b), mezclados conjuntamente y con un portador farmacéutico en una formulación de IR.
Una segunda composición particularmente ventajosa de solifenacina/ondansetrón de acuerdo con esta modalidad comprende - 15 mg de succinato de solifenacina, como el Componente (a); y - 4 mg de ondansetrón (como dihidrato de clorhidrato), como el Componente (b), mezclados conjuntamente y con un portador farmacéutico en una formulación de IR.
Una tercera composición ventajosa de solifenacina/ondansetrón de acuerdo con esta modalidad comprende - 21 mg de succinato de solifenacina, como el Componente (a); y - 4 mg de ondansetrón (como dihidrato de clorhidrato), como el Componente (b), mezclados conjuntamente y con un portador farmacéutico en una formulación de IR.
Una cuarta composición ventajosa de solifenacina/ondansetrón de acuerdo con esta modalidad comprende - 25 mg de succinato de solifenacina, como el Componente (a); y - 4 mg de ondansetrón (como dihidrato de clorhidrato), como el Componente (b), mezclados conjuntamente y con un portador farmacéutico en una formulación de IR.
Una quinta composición ventajosa de solifenacina/ondansetrón de acuerdo con esta modalidad comprende - 25 mg de succinato de solifenacina, como el Componente (a); y - 8 mg de ondansetrón (como dihidrato de clorhidrato), como el Componente (b), mezclados conjuntamente y con un portador farmacéutico en una formulación de IR.
Una sexta composición ventajosa de solifenacina/ondansetrón de acuerdo con esta modalidad comprende - 40 mg de succinato de solifenacina, como el Componente (a); y - 8 mg de ondansetrón (como dihidrato de clorhidrato), como el Componente (b), mezclados conjuntamente y con un portador farmacéutico en una formulación de IR.
Una séptima composición ventajosa de solifenacina/ondansetrón de acuerdo con esta modalidad comprende - 80 mg de succinato de solifenacina, como el Componente (a); y - 20 mg de ondansetrón (como dihidrato de clorhidrato), como el Componente (b), mezclados conjuntamente y con un portador farmacéutico en una formulación de IR.
Una composición ventajosa de solifenacina/tropisetrón de acuerdo con esta modalidad comprende - de 10 mg a 80 mg de succinato de solifenacina, como el Componente (a); y - de 5 mg a 15 mg de tropisetrón (como clorhidrato), como el Componente (b); mezclados conjuntamente y con un portador farmacéutico en una formulación de IR.
Una primera composición particularmente ventajosa de solifenacina/tropisetrón de acuerdo con esta modalidad comprende - 10 mg de succinato de solifenacina, como el Componente (a); y 5 mg de tropisetrón (como clorhidrato), como el Componente (b), mezclados conjuntamente y con un portador farmacéutico en una formulación de IR.
Una segunda composición particularmente ventajosa de solifenacina/tropisetrón de acuerdo con esta modalidad comprende - 15 mg de succinato de solifenacina, como el Componente (a); y 5 mg de tropisetrón (como clorhidrato), como el Componente (b), mezclados conjuntamente y con un portador farmacéutico en una formulación de IR.
Una tercera composición ventajosa de solifenacina/tropisetrón de acuerdo con esta modalidad comprende - 21 mg de succinato de solifenacina, como el Componente (a); y 5 mg de tropisetrón (como clorhidrato), como el Componente (b), mezclados conjuntamente y con un portador farmacéutico en una formulación de IR.
Una cuarta composición ventajosa de solifenacina/tropisetrón de acuerdo con esta modalidad comprende - 25 mg de succinato de solifenacina, como el Componente (a); y 5 mg de tropisetrón (como clorhidrato), como el Componente (b), mezclados conjuntamente y con un portador farmacéutico en una formulación de IR.
Una quinta composición ventajosa de solifenacina/tropisetrón de acuerdo con esta modalidad comprende - 25 mg de succinato de solifenacina, como el Componente (a); y 10 mg de tropisetrón (como clorhidrato), como el Componente (b), mezclados conjuntamente y con un portador farmacéutico en una formulación de IR.
Una sexta composición ventajosa de solifenacina/tropisetrón de acuerdo con esta modalidad comprende - 40 mg de succinato de solifenacina, como el Componente (a); y 10 mg de . tropisetrón (como clorhidrato), como el Componente (b), mezclados conjuntamente y con un portador farmacéutico en una formulación de IR.
Una séptima composición ventajosa de solifenacina/tropisetrón de acuerdo con esta modalidad comprende - 80 mg de succinato de solifenacina, como el Componente (a); y 15 mg de tropisetrón (como clorhidrato), como el Componente (b), mezclados conjuntamente y con un portador farmacéutico en una formulación de IR.
Una composición ventajosa de solifenacina/dolasetrón de acuerdo con esta modalidad comprende - de 10 mg a 80 mg de succinato de solifenacina, como el Componente (a); y - de 50 mg a 300 mg de dolasetrón (como mesilato), como el Componente (b); mezclados conjuntamente y con un portador farmacéutico en una formulación de IR.
Una composición particular ventajosa de solifenacina/dolasetrón de acuerdo con esta modalidad comprende - 15 mg, 17.5 mg o 21 mg de succinato de solifenacina, como el Componente (a),- y - 50 mg de dolasetrón (como mesilato), como el Componente (b); mezclados conjuntamente y con un portador farmacéutico en una formulación de IR.
Una composición ventajosa de solifenacina/alosetrón de acuerdo con esta modalidad comprende - de 10 mg a 80 mg de succinato de solifenacina, como el Componente (a); y - de 0.5 mg a 3 mg de alosetrón (como mesilato), como el Componente (b), mezclados conjuntamente y con un portador farmacéutico en una formulación de IR.
Una composición ventajosa particular de solifenacina/alosetrón de acuerdo con esta modalidad comprende - 15 mg, 17.5 mg o 21 mg de succinato de solifenacina, como el Componente (a); y - 2 mg de alosetrón (como mesilato), como el Componente (b), mezclados conjuntamente y con un portador farmacéutico eñ una formulación de IR.
Una composición ventajosa de solifenacina/domperidona de acuerdo con esta modalidad comprende - de 10 mg a 80 mg de succinato de solifenacina, como el Componente (a); y - de 10 mg a 30 mg de domperidona, como el Componente (b); mezclados conjuntamente y con un portador farmacéutico en una formulación de IR.
Una primera composición particularmente ventajosa de solifenacina/domperidona de acuerdo con esta modalidad comprende - 10 mg de succinato de solifenacina, como el Componente (a); y - 10 mg de domperidona, como el Componente (b), mezclados conjuntamente y con un portador farmacéutico en una formulación de IR.
Una segunda composición particularmente ventajosa de solifenacina/domperidona de acuerdo con esta modalidad comprende - 15 mg de succinato de solifenacina, como el Componente (a); y - 10 mg de domperidona, como el Componente (b), mezclados conjuntamente y con un portador farmacéutico en una formulación de IR.
Una tercera composición ventajosa de solifenacina/domperidona de acuerdo con esta modalidad comprende - 21 mg de succinato de solifenacina, como el Componente (a); y - 10 rag de domperidona, como el Componente (b), mezclados conjuntamente y con un portador farmacéutico en una formulación de IR.
Una cuarta composición ventajosa de solifenacina/domperidona de acuerdo con esta modalidad comprende - 25 mg de succinato de solifenacina, como el Componente (a); y - 10 mg de domperidona, como el Componente (b), mezclados conjuntamente y con un portador farmacéutico en una formulación de IR.
Una quinta composición ventajosa de solifenacina/domperidona de acuerdo con esta modalidad comprende - 25 mg de succinato de solifenacina, como el Componente (a); y - 20 mg de domperidona, como el Componente (b), mezclados conjuntamente y con un portador farmacéutico en una formulación de IR.
Una sexta composición ventajosa de solifenacina/domperidona de acuerdo con esta modalidad * comprende - 40 mg de succinato de solifenacina, como el Componente (a); y - 20 mg de domperidona, como el Componente (b), mezclados conjuntamente y con un portador farmacéutico en una formulación de IR.
Una séptima composición ventajosa de solifenacina/domperidona de acuerdo con esta modalidad comprende - 80 mg de succinato de solifenacina, como el Componente (a); y - 30 mg de domperidona, como el Componente (b), mezclados conjuntamente y con un portador farmacéutico en una formulación de IR.
Una composición ventajosa de solifenacina/metoclopramida de acuerdo con esta modalidad comprende - de 10 mg a 80 mg de succinato de solifenacina, como el Componente (a),- y - de 10 mg a 30 mg de metoclopramida, como el Componente (b); mezclados conjuntamente y con un portador farmacéutico en una formulación de IR.
Una primera composición particularmente ventajosa de acuerdo con esta modalidad comprende - 10 mg de succinato de solifenacina, como el Componente (a); y 10 mg de metoclopramida (como monohidrato de monoclorhidrato), como el Componente (b), mezclados conjuntamente y con un portador farmacéutico en una formulación de IR.
Una segunda composición particularmente ventajosa de acuerdo con esta modalidad comprende - 15 mg de succinato de solifenacina, como el Componente (a); y 10 mg de metoclopramida (como monohidrato de monoclorhidrato), como el Componente (b), mezclados conjuntamente y con un portador farmacéutico en una formulación de IR.
Una tercera composición ventajosa de acuerdo con esta modalidad comprende - 21 mg de succinato de solifenacina, como el Componente (a); y 10 mg de metoclopramida (como monohidrato de monoclorhidrato), como el Componente (b), mezclados conjuntamente y con un portador farmacéutico en una formulación de IR.
Una cuarta composición ventajosa de acuerdo con esta modalidad comprende - 25 mg de succinato de solifenacina, como el Componente (a); y 10 mg de metoclopramida (como monohidrato de monoclorhidrato), como el Componente (b), mezclados conjuntamente y con un portador farmacéutico en una formulación de IR.
Una quinta composición ventajosa de acuerdo con esta modalidad comprende - 25 mg de succinato de solifenacina, como el Componente (a); y - 20 mg de domperidona, como el Componente (b).
Una sexta composición ventajosa de acuerdo con esta modalidad comprende - 40 mg de succinato de solifenacina, como el Componente (a); y 20 mg de metoclopramida (como monohidrato de monoclorhidrato), como el Componente (b), mezclados conjuntamente y con un portador farmacéutico en una formulación de IR.
Una séptima composición ventajosa de acuerdo con esta modalidad comprende - 80 mg de succinato de solifenacina, como el Componente (a); y 30 mg de metoclopramida (como monohidrato de monoclorhidrato), como el Componente (b), mezclados conjuntamente y con un portador farmacéutico en una formulación de IR.
De acuerdo con una segunda modalidad, las composiciones de la presente invención se formulan al mezclar succinato de solifenacina, como el Componente (a) con un portador farmacéutico para la liberación inmediata o prolongada en tabletas (Tableta A) y el Componente de naAEA (b), por separado, con un portador farmacéutico para la liberación inmediata o prolongada en tabletas (Tableta B) e introducir la Tableta A y la Tableta B en una cápsula para la administración oral como se describe por ejemplo en el documento GB 1204580 o en el documento US 2007/0224259, para obtener de esta manera una forma unitaria que se administra a un paciente que sufre de una demencia de tipo Alzheimer.
Una forma unitaria ventajosa de solifenacina/granisetrón de acuerdo con esta modalidad consiste preferiblemente de cápsulas de gelatina dura cada una que contiene - la Tableta A que comprende de 10 mg a 80 mg de succinato de solifenacina, como el Componente (a), en una mezcla con un portador farmacéutico en una formulación de IR; y - la Tableta B, que comprende de 1 a 3 mg de granisetrón (como clorhidrato), como el Componente (b), en una mezcla con un portador farmacéutico en una formulación de IR.
Una primera forma unitaria particularmente ventajosa de solifenacina/granisetrón de acuerdo con esta modalidad contiene la Tableta A que comprende 10 mg de succinato de solifenacina, como el Componente (a), en una mezcla con un portador farmacéutico en una formulación de IR; y la Tableta B que comprende 1 mg de granisetrón (como clorhidrato), como el Componente (b), en una mezcla con un portador farmacéutico en una formulación de IR.
Una segunda forma unitaria particularmente ventajosa de solifenacina/granisetrón de acuerdo con esta modalidad contiene la Tableta A que comprende 10 mg de succinato de solifenacina, como el Componente (a), en una mezcla con un portador farmacéutico en una formulación de IR; y - la Tableta B que comprende 2 mg de granisetrón (como clorhidrato), como el Componente (b), en una mezcla con un portador farmacéutico en una formulación de IR.
Una tercera forma unitaria ventajosa de solifenacina/granisetrón de acuerdo con esta modalidad contiene la Tableta A que comprende 10 mg de succinato de solifenacina, como el Componente (a), en una mezcla con un portador farmacéutico en una formulación de IR; y - la Tableta B que comprende 3 mg de granisetrón (como clorhidrato), como el Componente (b), en una mezcla con un portador farmacéutico en una formulación de IR.
Una forma unitaria ventajosa de solifenacina/ondansetrón de acuerdo con esta modalidad consiste preferiblemente de cápsulas de gelatina dura cada una que contiene - la Tableta A que comprende de 10 mg a 80 mg de succinato de solifenacina, como el Componente (a), en una mezcla con un portador farmacéutico en una formulación de IR; y - la Tableta B que comprende de 4 a 24 mg de ondansetrón (como dihidrato de clorhidrato), como el Componente (b), en una mezcla con un portador farmacéutico en una formulación de IR.
Una primera forma unitaria particularmente ventajosa de solifenacina/ondansetrón de acuerdo con esta modalidad contiene la Tableta A que comprende 10 mg de succinato de solifenacina, como el Componente (a), en una mezcla con un portador farmacéutico en una formulación de IR; y la Tableta B que comprende 4 mg de ondansetrón (como dihidrato de clorhidrato), como el Componente (b), en una mezcla con un portador farmacéutico en una formulación de IR.
Una segunda forma unitaria particularmente ventajosa de solifenacina/ondansetrón de acuerdo con esta modalidad contiene la Tableta A que comprende 10 mg de succinato de solifenacina, como el Componente (a), en una mezcla con un portador farmacéutico en una formulación de IR; y - la Tableta B que comprende 8 mg de ondansetrón (como dihidrato de clorhidrato), como el Componente (b), en una mezcla con un portador farmacéutico en una formulación de IR.
Una tercera forma unitaria ventajosa de solifenacina/ondansetrón de acuerdo con esta modalidad contiene la Tableta A que comprende 15 g de succinato de solifenacina, como el Componente (a), en una mezcla con un portador farmacéutico en una formulación de IR; y - la Tableta B que comprende 8 mg de ondansetrón (como dihidrato de clorhidrato), como el Componente (b), en una mezcla con un portador farmacéutico en una formulación de IR.
Una forma unitaria ventajosa de solifenacina/tropisetrón de acuerdo con esta modalidad consiste preferiblemente de cápsulas de gelatina dura cada una que contiene - la Tableta A que comprende de 10 mg a 80 mg de succinato de solifenacina, como el Componente (a), en una mezcla con un portador farmacéutico en una formulación de IR; y - la Tableta B que comprende de 5 a 15 mg de tropisetrón como el Componente (b), en una mezcla con un portador farmacéutico en una formulación de IR.
Una primera forma unitaria particularmente ventajosa de solifenacina/tropisetrón de acuerdo con esta modalidad contiene la Tableta A que comprende 10 g de succinato de solifenacina, como el Componente (a), en una mezcla con un portador farmacéutico en una formulación de IR; y - la Tableta B que comprende 5 mg de tropisetrón (como clorhidrato), como el Componente (b), en una mezcla con un portador farmacéutico en una formulación de IR.
Una segunda forma unitaria particularmente ventajosa de solifenacina/tropisetrón de acuerdo con esta modalidad contiene la Tableta A que comprende 15 mg de succinato de solifenacina, como el Componente (a), en una mezcla con un portador farmacéutico en una formulación de IR; y - la Tableta B que comprende 5 mg de tropisetrón (como clorhidrato), como el Componente (b), en una mezcla con un portador farmacéutico en una formulación de IR.
Una forma unitaria ventajosa de solifenacina/domperidona de acuerdo con esta modalidad consiste preferiblemente de cápsulas de gelatina dura cada una que contiene - la Tableta A que comprende de 10 mg a 80 mg de succinato de solifenacina, como el Componente (a), en una mezcla con un portador farmacéutico en una formulación de IR; y - la Tableta B que comprende de 10 a 30 mg de domperidona como el Componente (b), en una mezcla con un portador farmacéutico en una formulación de IR.
Una forma unitaria particularmente ventajosa de solifenacina/domperidona de acuerdo Con esta modalidad contiene la Tableta A que comprende 10 mg de succinato de solifenacina, como el Componente (a), en una mezcla con un portador farmacéutico en una formulación de IR; y - la Tableta B que comprende 10 mg de domperidona como el Componente (b), en una mezcla con un portador farmacéutico en una formulación de IR.
Una forma unitaria ventajosa de solifenacina/metoclopramida de acuerdo con esta modalidad consiste preferiblemente de cápsulas de gelatina dura cada una que contiene - la Tableta A que comprende de 10 mg a 80 mg de succinato de solifenacina, como el Componente (a), en una mezcla con un portador farmacéutico en una formulación de IR; y la Tableta B que comprende de 10 a 30 mg de metoclopramida (como monohidrato de monoclorhidrato) como el Componente (b), en una mezcla con un portador farmacéutico en una formulación de IR.
Una forma unitaria particularmente ventajosa de solifenacina/metoclopramida de acuerdo con esta modalidad contiene la Tableta A que comprende 10 mg de succinato de solifenacina, como el Componente (a), en una mezcla con un portador farmacéutico en una formulación de IR; y - la Tableta B.que comprende 10 mg de metoclopramida (como monohidrato de monoclorhidrato) como el Componente (b), en una mezcla con un portador farmacéutico en una formulación de IR.
De acuerdo con una tercera modalidad, las composiciones de acuerdo con la presente invención se formulan en una tableta di-capa, una que comprende de 10 mg a 80 mg de succinato de solifenacina y la otra que comprende un naAEA, la cual libera las dos dosis de fármaco, en la cual la liberación de un fármaco de una capa que contiene fármaco no interfiere con la liberación de un fármaco de la otra capa que contiene fármaco como se describe por ejemplo en el documento WO 2006/089493.
Una composición ventajosa de solifenacina/granisetrón de acuerdo con esta modalidad consiste de - la Capa A que comprende de 10 mg a 80 mg de succinato de solifenacina, como el Componente (a), en una mezcla con un portador farmacéutico en una formulación de IR y - la Capa B que comprende de 1 a 3 mg de granisetrón, como clorhidrato, como el Componente (b), en una mezcla con un portador farmacéutico en una formulación de IR.
Una primera composición particularmente ventajosa de solifenacina/granisetrón de acuerdo con esta modalidad consiste de la Capa A que comprende 10 mg de succinato de solifenacina, como el Componente (a), en una mezcla con un portador farmacéutico en una formulación de IR y la Capa B que comprende 1 mg de granisetrón, como clorhidrato, como el Componente (b), en una mezcla con un portador farmacéutico en una formulación de IR.
Una segunda composición particularmente ventajosa de solifenacina/granisetrón de acuerdo con esta modalidad consiste de la Capa A que comprende 10 mg de succinato de solifenacina, como el Componente (a), en una mezcla con un portador farmacéutico en una formulación de IR y la Capa B que comprende 2 mg de granisetrón, como clorhidrato, como el Componente (b), en una mezcla con un portador farmacéutico en una formulación de IR.
Una tercera composición particularmente ventajosa de solifenacina/granisetrón de acuerdo con esta modalidad consiste de la Capa A que comprende 10 mg de succinato de solifenacina, como el Componente (a), en una mezcla con un portador farmacéutico en una formulación de IR y la Capa B que comprende 2 mg de granisetrón, como clorhidrato, como el Componente (b), en una mezcla con un portador farmacéutico en una formulación de IR.
Una composición ventajosa de solifenacina/ondansetrón de acuerdo con esta modalidad consiste de - la Capa A que comprende de 10 mg a 80 mg de succinato de solifenacina, como el Componente (a), en una mezcla con un portador farmacéutico en una formulación de IR y - la Capa B que comprende de 4 a 24 mg de ondansetrón, como dihidrato de clorhidrato, como el Componente (b), en una mezcla con un portador farmacéutico en una formulación de IR.
Una primera composición particularmente ventajosa de solifenacina/ondansetrón de acuerdo con esta modalidad consiste de la Capa A que comprende 10 mg de succinato de solifenacina, como el Componente (a), en una mezcla con un portador farmacéutico en una formulación de IR y la Capa B que comprende 4 mg de ondansetrón, como dihidrato de clorhidrato, como el Componente (b), en una mezcla con un portador farmacéutico en una formulación de IR.
Una segunda composición particularmente ventajosa de solifenacina/ondansetrón de acuerdo con esta modalidad consiste de la Capa A que comprende 10 mg de succinato de solifenacina, como el Componente (a), en una mezcla con un portador farmacéutico en una formulación de IR y la Capa B que comprende 8 mg de ondansetrón, como dihidrato de clorhidrato, como el Componente (b), en una mezcla con un portador farmacéutico en una formulación de IR.
Una composición ventajosa de solifenacina/tropisetrón de acuerdo con esta modalidad consiste de - la Capa A que comprende de 10 mg a 80 mg de succinato de solifenacina, como el Componente (a), en una mezcla con un portador farmacéutico en una formulación de IR y - la Capa B que comprende de 5 a 15 mg de tropisetrón, como clorhidrato, como el Componente (b), en una mezcla con un portador farmacéutico en una formulación de IR.
Una composición particularmente ventajosa de solifenacina/tropisetrón de acuerdo con esta modalidad consiste de la Capa A que comprende 10 mg de succinato de solifenacina, como el Componente (a), en una mezcla con un portador farmacéutico en una formulación de IR y la Capa B que comprende 5 mg de tropisetrón, como clorhidrato, como el Componente (b), en una mezcla con un portador farmacéutico en una formulación de IR.
Una composición ventajosa de solifenacina/domperidona de acuerdo con esta modalidad consiste de - la Capa A que comprende de 10 mg a 80 mg de succinato de solifenacina, como el Componente (a), en una mezcla con un portador farmacéutico en una formulación de IR y - la Capa B que comprende de 10 a 30 mg de domperidona, como el Componente (b), en una mezcla con un portador farmacéutico en una formulación de IR.
Una composición particularmente ventajosa de solifenacina/domperidona de acuerdo con esta modalidad consiste de la Capa A que comprende 10 mg de succinato de solifenacina, como el Componente (a), en una mezcla con un portador farmacéutico en una formulación de IR y - la Capa B que comprende 10 mg de domperidona, como el Componente (b), en una mezcla con un portador farmacéutico en una formulación de IR.
Una composición ventajosa de solifenacina/metoclopramida de acuerdo con esta modalidad consiste de - la Capa A que comprende de 10 mg a 80 mg de succinato de solifenacina, como el Componente (a), en una mezcla con un portador farmacéutico en una formulación de IR y - la Capa B que comprende de 10 a 30 mg de metoclopramida, como hidrato de monoclorhidrato, como el Componente (b), en una mezcla con un portador farmacéutico en una formulación de IR.
Una composición particularmente ventajosa de solifenacina/metoclopramida de acuerdo con esta modalidad consiste de la Capa A que comprende 10 mg de succinato de solifenacina, como el Componente (a), en una mezcla con un portador farmacéutico en una formulación de IR y - la Capa B que comprende 10 mg de metocloprmida, como hidrato de monoclorhidrato como el Componente (b), en una mezcla con un portador farmacéutico en una formulación de IR.
Otra modalidad de la presente invención proporciona formas unitarias que consisten de tabletas que comprenden - de 10 mg a 15 mg de succinato de solifenacina, como el Componente (a); y - de 25 mg a 50 mg preferiblemente de 37.5 mg a 50 mg, de clorhidrato de donepezilo; como el Componente (b), en una mezcla con un portador farmacéutico en una formulación de IR para la administración oral.
Las composiciones farmacéuticas combinadas anteriores son capaces de asegurar una eficiencia mayor y más prolongada y menos efectos adversos de los AChEIs co- administrados al permitir la administración segura y tolerable de cantidades más grandes y de esta manera más efectivas terapéuticamente (de 2.5 a 7 veces las dosis máximas recomendadas) de los AChEIs en sujetos humanos tratados con el AChEI. En particular, al inducir niveles en sangre muy altos en sujetos humanos, las composiciones combinadas anteriores aseguran una concentración incrementada de AChEIs al CNS de pacientes que sufren de una demencia de tipo Alzheimer los cuales son tratados incluso con dosis muy altas de AChEI.
En particular, las composiciones de la presente invención son seguras y efectivas para el tratamiento de pacientes necesitados de un AChEI, en particular de pacientes que sufren de demencias de tipo Alzheimer, tratados concurrente o secuencialmente con un AChEI, en una base una vez al día.
Las condiciones patológicas tratadas con la composición de la presente invención incluyen, pero no están limitadas a, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, demencia y otros trastornos crónicos de función cognoscitiva y de neurocomportamiento en humanos que son tratados, en parte, por productos farmacéuticos propuestos para aumentar la neurotransmisión mediada por acetilcolina en el cerebro.
La eficacia terapéutica es medida por el grado al cual se reducen las discapacidades cognoscitivas y otras discapacidades de neurocomportamiento asociadas con demencias de tipo Alzheimer, documentadas por el uso de escalas estándar.
De esta manera, la presente invención también proporciona un método para inducir la neuroprotección, combatiendo de esta manera la neurodegeneración, y disminuyendo consecuentemente la velocidad del progreso de la enfermedad en un paciente que sufre de una demencia de tipo Alzheimer, el cual comprende administrar al paciente una dosis diaria de AChEI la cual es por lo menos 2.5, hasta 7 veces la dosis diaria máxima recomendada del AChEI utilizada en el tratamiento de demencias de tipo Alzheimer, en combinación con una composición farmacéutica que comprende un nsPAChA seleccionado del grupo que consiste de 3,4-dihidro-1-fenil-2(1H)-isoquinolincarboxilato de (1S)-(3J?)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-ilo y sales y compuestos farmacéuticamente aceptables del mismo, en una cantidad la cual es equivalente de 10 mg a 80 mg, ventajosamente de 11 mg a 80 mg, preferiblemente de 21 mg a 80 mg, de succinato de solifenacina; y (b) un agente antiemético no anticolinérgico (naAEA); en una mezcla con un portador farmacéutico. La composición farmacéutica se ilustra de manera exhaustiva en este documento anteriormente.
EJEMPLOS Los siguientes ejemplos ilustran varios aspectos de la invención.
Síntesis de un alquil-haluro de propiverinio El clorhidrato de propiverina (50 mg, 0.12 mM) se suspende en agua (10 mi). El carbonato de sodio acuoso 2M (0.5 mi, 1.0 mM) se agrega y la mezcla de reacción se extrae dos veces con acetato de etilo. La fase orgánica se seca sobre sulfato de sodio anhidro y se concentra bajo presión reducida. El residuo se disuelve en etanol seco (5 mi) y la solución etanólica se enfría a 0°C. Luego se agrega yoduro de metilo (25 mi, 0.40 mM) y la mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 18 horas (formación de un sólido color blanco). El sólido formado se filtra, se lava con pequeñas cantidades de etanol y se seca bajo vacío para proporcionar el yoduro de 1,l-dimetil-4- [(2,2-difenil-2-propoxi)acetoxi]piperidinio (yoduro de metilpropiverinio) como un sólido de color blanco (30 mg, rendimiento: 48%). Punto de fusión: 248°C - 250°C. [C24H32N03]+ 382.4 (m/z). RMN ¾ 300 MHz (DMSO D6), d : 0.84 (t, 3H, j=7.5 Hz), 1.50 (qui, 2H, jl=7.5 Hz, j2=6.6 Hz), 1.82 (s amplio, 2H), 2.06 (s amplio, 2H), 2.91 (t amplio, 2H, j=9.3 Hz), 2.94 (s, 3H), 3.02 (s, 3H), 3.14 (t, 2H, j=6.6 Hz), 3.35 (s amplio, 2H), 5.00 (m, 1H), 7.37 (m, 10H) .
EJEMPLO 1 Síntesis de un alquil -haluro de propíverinio El clorhidrato de propiverina (50 mg, 0.12 mM) se suspende en agua (10 mi). El carbonato de sodio acuoso 2M (0.5 mi, 1.0 mM) se agrega y la mezcla de reacción se extrae dos veces con acetato de etilo. La fase orgánica se seca sobre sulfato de sodio anhidro y se concentra bajo presión reducida. El residuo se disuelve en etanol seco (5 mi) y la solución obtenida se enfría a 0°C. Luego se agrega yoduro de metilo (25 mi, 0.40 mM) y la mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 18 horas (formación de un sólido color blanco). El sólido formado se filtra, se lava con pequeñas cantidades de etanol y se seca bajo vacío para proporcionar el yoduro de 1,l-dimetil-4-[(2,2-difenil-2-propoxi)cetoxi] piperidinio (yoduro de metilpropiverinio) como un sólido de color blanco (30 mg, rendimiento: 48%). Punto de fusión: 248°C - 250°C.
[C24H32NO3] + 382 .4 (m/z) . RMN ¾ 300 MHz (DMSO D6) , d : 0. 84 (t , 3H, j =7 .5 Hz ) , 1.50 (qui , 2H, j l = 7 .5 Hz , j 2=6 . 6 Hz) , 1.82 (s amplio, 2H) , 2. 06 (s amplio, 2H) , 2 . 91 (t amplio, 2H, j =9 .3 Hz) , 2 . 94 (s , 3H) , 3 . 02 (s , 3H) , 3 .14 (t , 2H, j =6.6 Hz) , 3 .35 (s amplio, 2H) , 5 . 00 (m, 1H) , 7 .37 (m, 10H) .
Por medio de la operación como se describiera anteriormente, mediante el uso de 0.40 mM de bromuro de metilo en lugar de la misma cantidad de yoduro de metilo, se obtuvo el bromuro de 1,l-dimetil-4-[(2,2-difenil-2-propoxi)acetoxi]piperidinio (bromuro de metilpropiverinio).
EJEMPLO 2 En una modalidad, las cápsulas para la administración oral se preparan al mezclar los siguientes ingredientes: Ingredientes Partes en peso Clorhidrato de propiverina 2,000 Dihidrato de clorhidrato de ondansetrón 1,000 Lactosa USP 7,500 Dióxido de silicio coloidal (AerosilMR) 50 Después de la mezcla, la combinación se criba a través de un tamiz de malla 40 y se introduce en una cápsula de gelatina dura de dos piezas No.3 que contiene 8 mg de ondansetrón (como dihidrato de clorhidrato) y 20 mg de clorhidrato de propiverina. Similarmente, se preparan cápsulas que contienen 15 mg o 25 mg de clorhidrato de propiverina y 8 mg de ondansetrón (como dihidrato de clorhidrato).
En otra modalidad, las cápsulas para la administración oral se preparan al mezclar los siguientes ingredientes: Ingredientes Partes en peso Clorhidrato de donepezilo 5,000 Succinato de solifenacina 2,100 Manitol 7,350 Dióxido de silicio coloidal (Aerosil^) 50 Después de la mezcla, la combinación se criba a través de un tamiz de malla 40 y se introduce en una cápsula de gelatina dura de dos piezas No. 1 que contiene 50 mg de clorhidrato de donepezilo y 21 mg de succinato de solifenacina. Similarmente, se preparan cápsulas que contienen 25 mg de succinato de solifenacina y 50 mg de clorhidrato de donepezilo.
En todavía otra modalidad, las cápsulas para la administración oral se preparan al mezclar los siguientes ingredientes: Ingredientes Partes en peso Clorhidrato de donepezilo 4,000 Succinato de solifenacina 1,000 Manitol 7,350 Dióxido de silicio coloidal (AerosilMR) 50 Después de la mezcla, la combinación se criba a través de un tamiz de malla 40 y se introduce en una cápsula de gelatina dura de dos piezas No. 2 que contiene 40 mg de clorhidrato de donepezilo y 10 mg de succinato de solifenacina. Similarmente, se preparan cápsulas que contienen 15 mg o 20 mg de succinato de solifenacina y 40 mg de clorhidrato de donepezilo.
En todavía otra modalidad, las cápsulas para la administración oral se preparan al mezclar los siguientes ingredientes: Ingredientes Partes en peso Succinato de solifenacina 2,000 Dihidrato de clorhidrato de ondansetrón 1,000 Lactosa USP 7,350 Dióxido de silicio coloidal (AerosilMR) 50 Después de la mezcla, la combinación se criba a través de un tamiz de malla 40 y se introduce en una cápsula de gelatina dura de dos piezas No.3 que contiene 8 mg de ondansetrón (como dihidrato de clorhidrato) y 20 mg de succinato de solifenacina. Similarmente, se preparan cápsulas que contienen 10 mg o 15 mg de succinato de solifenacina y 8 mg de ondansetrón (como dihidrato de clorhidrato).
EJEMPLO 3 De acuerdo con una modalidad, las tabletas de liberación inmediata para la administración oral se preparan al mezclar 1.5 kg de clorhidrato de propiverina y 5.0 kg de mesilato de dolasetrón, 0.3 kg de gelatina, 0.3 kg de estearato de magnesio y 10 kg de almidón de maíz y la mezcla se forma en tabletas que contienen 15 mg de clorhidrato de propiverina y 50 mg de mesilato de dolasetrón por medio de una máquina de fabricación de tabletas convencional. Similarmente, se preparan tabletas que contienen 17.5 mg o 20 mg de clorhidrato de propiverina y 50 mg de mesilato de dolasetrón.
De acuerdo con otra modalidad, las tabletas de liberación inmediata para la administración oral se preparan al mezclar 2.5 kg de succinato de solifenacina y 6 kg de clorhidrato de donepezilo, 0.3 kg de gelatina, 0.3 kg de estearato de magnesio y 12 kg de almidón de maíz y la mezcla se forma en tabletas que contienen 25 mg de succinato de solifenacina y 60 mg de clorhidrato de donepezilo por medio de una máquina de fabricación de tabletas convencional. Similarmente, se preparan tabletas que contienen 30 mg de succinato de solifenacina y 60 mg de clorhidrato de donepezilo.
En todavía otra modalidad, las tabletas de liberación inmediata para la administración oral se preparan al mezclar 1.5 kg de succinato de solifenacina y 5.0 kg de clorhidrato de donepezilo, 0.3 kg de gelatina, 0.3 kg de estearato de magnesio y 10 kg de almidón de maíz y la mezcla se forma en tabletas que contienen 15 mg de succinato de solifenacina y 50 mg de clorhidrato de donepezilo por medio de una máquina de fabricación de tabletas convencional. Similarmente, se preparan tabletas que contienen 17.5 mg o 20 mg de succinato de solifenacina y 40 mg de clorhidrato de donepezilo.
En todavía otra modalidad, las tabletas de liberación inmediata para la administración oral se preparan al mezclar 1.5 kg de succinato de solifenacina y 5.0 kg de mesilato de dolasetrón, 0.3 kg de gelatina, 0.3 5 kg de estearato de magnesio y 10 kg de almidón de maíz y la mezcla se forma en tabletas que contienen 15 mg de succinato de solifenacina y 50 mg de mesilato de dolasetrón por medio de una máquina de fabricación de tabletas convencional. Similarmente, se preparan tabletas que 10 contienen 17.5 mg o 10 mg de succinato de solifenacina y 50 mg de mesilato de dolasetrón.
EJEMPLO 4 Las tabletas para la administración oral de IR que contienen 2 mg de bromuro de glicopirronio formuladas 15 con un portador farmacéutico y las tabletas que contienen 10 mg de metoclopramida (como monohidrato de monoclorhidrato) formuladas con un portador farmacéutico se distribuyen en cápsulas como se describe en el documento GB 1,254,580, de tal manera que se preparan formas de 20 dosificación unitaria que contienen 2 mg de bromuro de glicopirronio y 10 mg de metoclopramida (como monohidrato de monoclorhidrato).
EJEMPLO 5 Incremento de la Dosis Máxima Tolerada y Niveles en Plasma 25 de Rivastigmina Hecho Posible por Trospio Co-administrado En este estudio cruzado simple ciego, voluntarios saludables se hospitalizaron en un Centro Fase I (Forenap, Rouffach, Francia) para la administración oral una vez al día de dosis ascendentes de tartrato ácido de rivastigmina ("rivastigmina"), (de 3 mg a un máximo posible de 24 mg en incrementos de 3 mg como fue tolerado) junto con trospio placebo y luego con cantidades ascendentes de rivastigmina (de 3 mg a un máximo posible de 24 mg como fue tolerado) junto con trospio activo. El trospio placebo o el trospio activo (en una dosis fija de 40 mg al día) se administraron por la ruta oral una vez al día 3 horas antes de la administración de rivastigmina. La sangre venosa se recolectó para la medición de los niveles de fármaco en plasma en sus picos nominales (aproximadamente 1 hora después de la administración de rivastigmina). Los sujetos fueron supervisados clínicamente durante 4 horas después de la administración de fármaco o hasta que todos los eventos adversos habían disminuido. La seguridad y la tolerabilidad se evaluaron con base en reportes de los sujetos, observaciones y exámenes del médico y el desempeño de pruebas estándar de laboratorio.
Sujeto (a) Edad 43 años, peso 84 kg. El sujeto toleró una dosis de 9 mg de rivastigmina cuando se administró con trospio placebo y de 24 mg cuando se administró con 40 mg de trospio. Los eventos adversos en la dosis de rivastigmina de 9 mg cuando se administró con trospio placebo se limitaron a náusea ligera. Los eventos adversos en la dosis de rivastigmina de 24 mg cuando se administró con 40 mg de trospio también fueron náusea ligera así como también dolor abdominal, cefalalgia y dificultad respiratoria además de anorexia moderada. La concentración máxima en plasma (máxima tolerada) de rivastigmina medida en sangre venosa recolectada aproximadamente 1 hora después de la administración de 24 mg de rivastigmina junto con 40 mg de trospio fue 39 ng/ml. Las muestras de sangre no se obtuvieron después de la dosis de 9 mg de rivastigmina administrada con trospio placebo.
Sujeto (b) Edad 26 años, peso 86 kg. El sujeto toleró una dosis de 15 mg de rivastigmina cuando se administró con placebo de trospio y de 18 mg cuando se administraron con 40 mg de trospio. Los eventos adversos reportados en la dosis de rivastigmina de 15 mg cuando se administró con trospio placebo fueron náusea moderada y somnolencia ligera. Los eventos adversos en la dosis de rivastigmina de 18 mg cuando se administró con 40 mg de trospio se limitaron a sequedad de boca ligera. La concentración máxima en plasma (máxima tolerada) de rivastigmina medida en sangre venosa recolectada aproximadamente 1 hora después de la administración de 15 mg de rivastigmina administrada con trospio placebo fue 53 ng/ml y después de la administración de 18 mg de rivastigmina administrada con 40 mg de trospio fue 94 ng/ml.
Sujeto (c) Edad 31 años, peso 64 kg. El sujeto toleró una dosis de 15 mg de rivastigmina cuando se administró con trospio placebo y de 18 mg cuando se administró con 40 mg de trospio. Los eventos adversos reportados en la dosis de rivastigmina de 15 mg cuando se administró con trospio placebo se limitaron a sequedad ligera de la boca. Los eventos adversos reportados en la dosis de rivastigmina de 18 mg cuando se administró con 40 mg de trospio fueron sequedad ligera de la boca y dificultad urinaria moderada. La concentración máxima en plasma (máxima tolerada) de rivastigmina medida en sangre venosa recolectada aproximadamente 1 hora después de la administración de 15 mg de rivastigmina administrada con trospio placebo fue 8 .3 ng/ml y después de la administración de 18 mg de rivastigmina administrada con 40 mg de trospio fue 131 ng/ml.
Por consiguiente, cuando se le administró 40 mg de trospio, el Sujeto (a) toleró 4 veces la dosis oral, individual, máxima, recomendada de rivastigmina (6 mg) y aproximadamente 5.3 veces la dosis oral, individual, máxima, tolerada, promedio, reportada de rivastigmina (aproximadamente 4.5 mg) (Birks J, Grimlcy Evans J, Iakovidou V, TTssoollaakkii MM,, Holt FE. Rivastigmine for Alzheimer's disease. Cochrane Database Syst Rev. 15 de Abril de 2009; (2):CD001191; Forette F, Anand R, Gharabawi G. "A phase II study in patients with Alzheimer' s disease to assess the preliminary efficacy and máximum tolerated dose of rivastigmine (Exelon)” . Eur J Neurol. Julio de 1999; 6(4):423-9). Cuando se les administró 40 mg de trospio, los Sujetos (b) y (c) toleraron 3 veces la dosis individual, máxima, recomendada de rivastigmina y 4 veces la dosis oral, individual, máxima, tolerada, promedio de rivastigmina. Similarmente, las concentraciones máximas en plasma de rivastigmina en los 3 sujetos a los cuales se les administró su dosis máxima tolerada de este fármaco en combinación con 40 mg de trospio promediaron 88 ng/ml o 2.9 veces el promedio de 30.7 ng/ml medido en 2 de estos individuos cuando la rivastigmina se administró sin trospio y algunos 7.3 veces aquellas reportadas en la bibliografía (aproximadamente 12 ng/ml) (New Zealand Data Sheet, EXEL0NMR Rivastigmina 5 y Parche Transdérmico DE 10 cm2, Página 10, Figura 2, www.medsafe.govt.nz/profs/datasheet/e/Exelonpatch.pdf) cuando la dosis oral, individual, máxima, recomendada de rivastigmina (4.5 mg) se administró. La adición de trospio a la terapia de rivastigmina hace posible así de manera segura tanto un incremento en la dosis máxima tolerada como en las concentraciones en plasma máximas toleradas del inhibidor de acetilcolinesterasa (AChEI).
EJEMPLO 6 Las tabletas para la administración oral de IR que contienen 1.12 mg de clorhidrato de granisetrón formuladas con un portador farmacéutico y las tabletas que contienen 10 mg de succinato de solifenacina formuladas con un portador farmacéutico se distribuyen en cápsulas de dos compartimientos como se describe en el documento GB 1,254,580, de tal manera que se preparan formas de dosificación unitaria que contienen 1.12 mg de clorhidrato de granisetrón y 10 mg de succinato de solifenacina.
Similarmente, se preparan formas de dosificación unitaria que contienen 2.24 mg de clorhidrato de granisetrón y 10 mg de succinato de solifenacina.
EJEMPLO 7 Las tabletas para la administración oral de IR que contienen 2 mg de bromuro de glicopirronio formuladas con un portador farmacéutico y las tabletas que contienen 10 mg de domperidona formuladas con un portador farmacéutico se distribuyen en cápsulas como se describe en el documento GB 1,254,580, de tal manera que se preparan formas de dosificación unitaria que contienen 2 mg de bromuro de glicopirronio y 10 mg de domperidona.
EJEMPLO 8 Incremento de la Dosis Máxima Tolerada y Nivel en Sangre de Donepezilo Hecho Posible por Solifenacina Co- administrada En este estudio simple ciego, los voluntarios masculinos saludables se hospitalizaron en un Centro Fase I (MT3D, Rue d'Alsace, 68250 Rouffach, Francia) para la administración oral una vez al día de dosis ascendentes de clorhidrato de donepezilo ("donepezilo") por protocolo (de 5 mg a un máximo posible de 40 mg en incrementos de 5 mg como se toleró) junto con succinato de solifenacina placebo ("solifenacina") y luego con cantidades ascendentes de donepezilo (de 5 mg a un máximo posible de 40 mg en incrementos de 5 mg como se toleró) junto con solifenacina activa. La solifenacina placebo o la solifenacina activa (en una dosis fija de 10 mg al día) se administró por la ruta oral una vez al día 2 horas antes de la administración de donepezilo. La sangre venosa se recolectó para la medición de niveles de fármaco en plasma en sus picos nominales (aproximadamente 4 horas después de la administración de donepezilo). Los sujetos fueron supervisados cuidadosamente después de la administración del fármaco hasta que todos los efectos adversos habían disminuido. La seguridad y la tolerabilidad se evaluaron con base en reportes de los sujetos, observaciones y exámenes del médico y el desempeño de pruebas estándar de laboratorio.
Sujeto (a) Edad 25 años, peso 74 kg. El sujeto toleró una dosis de 5 mg de donepezilo cuando se administró con solifenacina placebo y 10 mg de donepezilo cuando se administró con 10 mg de solifenacina. No hubo eventos adversos en 5 mg de donepezilo administrado con solifenacina placebo. Los eventos adversos en 10 mg de donepezilo administrado con 10 mg de solifenacina fueron dolor abdominal moderado y cefalalgia moderada. La concentración máxima en plasma (máxima tolerada) de donepezilo después de la administración de 5 mg de donepezilo con solifenacina placebo fue 9.7 ng/ml y después de 10 mg de donepezilo administrado con 10 mg de solifenacina fue 28.9 ng/ml.
Sujeto (b), Edad 38 años, peso 71 kg. El sujeto toleró una dosis de 5 mg de donepezilo cuando se administró con solifenacina placebo y 15 mg de donepezilo cuando se administró con 10 mg de solifenacina. No hubo eventos adversos en 5 mg de donepezilo administrado con solifenacina placebo. Los eventos adversos en 15 mg de donepezilo administrado con 10 mg de solifenacina fueron náusea moderada y mareo moderado. La concentración máxima en plasma (máxima tolerada) de donepezilo después de la administración de 5 mg de donepezilo con solifenacina placebo fue 7.1 ng/ml y después de 15 mg de donepezilo con 10 mg de solifenacina fue 36.5 ng/ml.
Sujeto (c), Edad 27 años, peso 74 kg. El sujeto toleró una dosis de 5 mg de donepezilo cuando se administró con solifenacina placebo y 5 mg de donepezilo cuando se administró con 10 mg de solifenacina. No hubo eventos adversos en 5 mg de donepezilo administrado con solifenacina placebo o administrado con 10 mg de solifenacina. Los eventos adversos con 10 mg de donepezilo y solifenacina placebo consistieron de anorexia grave, náusea, arcada, vómito, debilidad, cefalalgia, diarrea moderada y sudoración ligera, mareo, somnolencia, hipersalivación, calambres musculares. Los eventos adversos con 10 mg de donepezilo cuando se administró con 10 mg de solifenacina consistieron de náusea grave y arcada. La concentración máxima en plasma (máxima tolerada) de donepezilo después de la administración de 5 mg de donepezilo con solifenacina placebo fue 7.8 ng/ml y después de 5 mg de donepezilo administrado con 10 mg de solifenacina fue 9.31 mg/ml.
Sujeto (d), Edad 25 años, peso 79 kg. El sujeto toleró una dosis de 15 mg de donepezilo cuando se administró con solifenacina placebo y 15 mg de donepezilo cuando se administró con 10 mg de solifenacina. Los eventos adversos con 15 mg de donepezilo administrado con solifenacina placebo consistieron de dolor abdominal grave, debilidad, anorexia moderada, sudoración y sequedad de la boca. Los eventos adversos con 15 mg de donepezilo administrado con 10 mg de solifenacina consistieron de cefalalgia grave. La concentración máxima en plasma (máxima tolerada) de donepezilo después de la administración de 15 mg de donepezilo con solifenacina placebo fue 41.7 ng/ml y después de 15 mg de donepezilo administrado con 10 mg de solifenacina fue 48.9 mg/ml.
Sujeto (e), Edad 29 años, peso 83 kg. El sujeto toleró una dosis de 30 mg de donepezilo cuando se administró con solifenacina placebo y 40 mg de donepezilo cuando se administró con 10 mg de solifenacina. Los eventos adversos en 30 mg de donepezilo administrado con solifenacina placebo fueron debilidad moderada, mareo ligero e hipersalivación moderada. Los eventos adversos en 40 mg de donepezilo administrado con 10 mg de solifenacina fueron dolor abdominal moderado y cefalalgia grave. El protocolo de ensayo clínico especificó que las dosis más altas que 40 mg de donepezilo no se pudieron administrar. Como consecuencia, el escalamiento de dosis de donepezilo en este sujeto se descontinuó cuando alcanzó 40 mg de donepezilo + solifenacina, aunque el sujeto no había alcanzado la dosis máxima tolerada. La concentración máxima en plasma (máxima tolerada) de donepezilo después de la administración de 30 mg de donepezilo con solifenacina placebo fue 77.5 ng/ml y después de 40 mg de donepezilo con 10 mg de solifenacina fue 140 ng/ml.
Sujeto (f), Edad 28 años, peso 57 kg. El sujeto toleró una dosis de 5 mg de donepezilo cuando se administró con solifenacina placebo y 10 mg de donepezilo cuando se administró con 10 mg de solifenacina. No hubo eventos adversos en 5 mg de donepezilo administrado con solifenacina placebo. Los eventos adversos en 10 mg de donepezilo administrado con 10 mg de solifenacina fueron mareo de limitado a moderado. La concentración máxima en plasma (máxima tolerada) de donepezilo después de la administración de 5 mg de donepezilo con solifenacina placebo fue 8.85 ng/ml y después de 10 mg de donepezilo con 10 mg de solifenacina fue 30.5 ng/ml.
Como indican estos reportes de casos, en 4 de 6 sujetos, el co-tratamiento con el agente anticolinérgico periférico, solifenacina, hizo posible la administración segura y tolerable de dosis diarias sustancialmente más altas del AChEI, donepezilo, que cuando el inhibidor de colinesterasa se administró sin solifenacina activa. En realidad en este estudio controlado, seis voluntarios saludables toleraron dosis de donepezilo combinado con solifenacina, que variaron de 5 a (por lo menos) 40 mg y promediaron 16 mg o casi 1.7 veces la dosis máxima tolerada de esta formulación de donepezilo y casi 2.2 veces su dosis máxima tolerada promedio (aproximadamente 7.3 mg) en ensayos clínicos controlados (Lockhart IA, Mitchell SA, Kelly S. Safety and tolerability of donepezil, rivastigmine and galantamine for patients with Alzheimer's disease: systematic review of the 'real-world' evidence. Dement Geriatr Cogn Disord. 2009;28(5):389-403). Los eventos adversos en la primera dosis intolerable de donepezilo administrado sin solifenacina excedieron sustancialmente aquellos en la misma dosis de donepezilo cuando se administró con un agente anticolinérgico.
Además, la co-administración de la solifenacina anticolinérgica, en su dosis máxima recomendada, permitió que el AChEI alcanzara de manera segura y tolerable las concentraciones máximas en plasma que promediaban 49 ng/ml, en comparación con solo 26 ng/ml cuando las dosis máximas toleradas de donepezilo se administraron con solifenacina placebo. Los niveles máximos de donepezilo incrementaron de esta manera algunas 2.6 veces con la terapia combinada. La relación de dosis de fármaco - nivel en plasma (proporcionalidad de dosis) para ambos AChEIs es lineal supuestamente en intervalos relevantes de dosis. De esta manera el uso combinado de un agente anticolinérgico periférico y un AChEI se muestra nuevamente que hace posible de manera segura un incremento sustancial en las concentraciones máximas de AChEI en circulación en sujetos humanos. Con base en resultados citados previamente de múltiples estudios en animales y humanos, la capacidad de incrementar de manera segura la dosis y de esta manera la exposición a AChEI se puede esperar que aumente su beneficio cognoscitivo en pacientes con demencia de tipo Alzheimer.
La Tabla 1 a continuación resume la MTD y la concentración en plasma de donepezilo de los seis sujetos anteriores.
Tabla 1 En dos sujetos, (c) y (d), la MTD de donepezilo con o sin solifenacina no cambió y las concentraciones en plasma de donepezilo incrementaron por 20% solo despues de su administración en combinación con solifenacina. En los otros sujetos, después de la administración de la combinación de donepezilo/solifenacina un incremento de 33-300% de la MTD de donepezilo indujo un incremento de 80%-500% de la concentración en plasma, confirmando de esta manera que las concentraciones en plasma de AChEI incrementan notablemente si la dosis del AChEI incrementa.
EJEMPLO 9 (a) Las tabletas que contienen 10 mg de succinato de solifenacina formulado con un portador farmacéutico y las tabletas que contienen 10 mg de domperidona formulada con un portador farmacéutico se distribuyen en cápsulas como se describe en el documento GB 1,254,580, de tal manera que se preparan formas de dosificación unitaria que contienen 10 mg de succinato de solifenacina y 10 mg de domperidona. (b) De la misma manera, se preparan formas de dosificación unitaria que consisten de cápsulas cada una que contiene una tableta en donde 5 mg de dihidrato de clorhidrato de ondansetrón se formulan con un portador farmacéutico y una tableta en donde 10 mg de succinato de solifenacina se formulan con un portador farmacéutico. (c) Similarmente, se preparan formas de dosificación unitaria que consisten de cápsulas cada una que contiene una tableta revestida con película en donde 1.12 mg de clorhidrato de granisetrón se formulan con un portador farmacéutico y una tableta en donde 10 mg de succinato de solifenacina se formulan con un portador farmacéutico. (d) De manera análoga, se preparan formas de dosificación unitaria que consisten de cápsulas cada una que contiene una tableta en donde 10 mg de metoclopramida, como monohidrato de monoclorhidrato, se formulan con un portador farmacéutico y una tableta en donde 10 mg de succinato de solifenacina se formulan con un portador farmacéutico. (e) Del mismo modo, se preparan formas de dosificación unitaria que consisten de cápsulas cada una que contiene una tableta revestida con película en donde 1.12 mg de clorhidrato de granisetrón se formulan con un portador farmacéutico y una tableta en donde 10 mg de succinato de solifenacina se formulan con un portador farmacéutico.
EJEMPLO 10 Las cápsulas para la administración oral se preparan al mezclar los siguientes ingredientes: Ingredientes Partes en peso Succinato de solifenacina 2,000 monohidrato de monoclorhidrato de metoclopramida 1,178 Lactosa USP 7,500 Dióxido de silicio coloidal (AerosilMR) 50 Después de la combinación, la mezcla se criba a través de un tamiz de malla 40 y se introduce en una cápsula de gelatina dura de dos piezas No. 3 que contiene 10 mg de metoclopramida (como monohidrato de monoclorhidrato) y 20 mg de succinato de solifenacina.
Similarmente, se preparan cápsulas que contienen 15 mg de succinato de solifenacina y 10 mg de metoclopramida (como monohidrato de monoclorhidrato).
EJEMPLO 11 Las tabletas para la administración oral de IR que contienen 2 mg de bromuro de glicopirronio formulado con un portador farmacéutico y las tabletas que contienen 2 mg de clorhidrato de granisetrón formulado con un portador farmacéutico se distribuyen en cápsulas como se describe en el documento GB 1,254,580, de tal manera que se preparan formas de dosificación unitaria que contienen 2 mg de bromuro de glicopirronio y 2 mg de clorhidrato de granisetrón.
EJEMPLO 12 Las cápsulas para la administración oral se preparan al mezclar los siguientes ingredientes: Ingredientes Partes en peso Cloruro de trospio 2,000 Dihidrato de clorhidrato de ondansetrón 1,000 Lactosa USP 7,500 Dióxido de silicio coloidal (AerosilMR) 50 Después de la combinación, la mezcla se criba a través de un tamiz de malla 40 y se introduce en una cápsula de gelatina dura de dos piezas No.3 que contiene 8 mg de ondansetrón (como dihidrato de clorhidrato) y 20 mg de cloruro de trospio.
Similarmente, se preparan cápsulas que contienen 25 mg de cloruro de trospio y 8 mg de ondansetrón (como dihidrato de clorhidrato).
EJEMPLO 13 Las cápsulas para la administración oral se preparan al mezclar los siguientes ingredientes: Ingredientes Partes en peso Cloruro de trospio 4,000 Clorhidrato de granisetrón 112 Lactosa USP 7,500 Dióxido de silicio coloidal (AerosilMR) 88 Después de la combinación, la mezcla se criba a través de un tamiz de malla 40 y se introduce en una cápsula de gelatina dura de dos piezas No.2 que contiene 40 mg de cloruro de trospio y 1 mg de granisetrón (como clorhidrato).
Todas las referencias, incluyendo publicaciones, solicitudes de patente y patentes citadas en este documento se incorporan por este acto a manera de referencia al mismo grado como si cada referencia fuera indicada individual y específicamente para ser incorporada a manera de referencia y fuera expuesta en su totalidad en este documento.
El uso de los términos "un" y "una" y "el" y "la" y referencias similares en el contexto de la descripción de la invención (especialmente en el contexto de las siguientes reivindicaciones) se debe interpretar que cubre tanto la forma singular como la forma plural, a menos que se indique de otra manera en este documento o sea contradicho claramente por el contexto. Los términos "que comprende", "que tiene", "que incluye" y "que contiene" se deben interpretar como términos abiertos (es decir, que significan "que incluye, pero no está limitado a") a menos que se indique de otra manera. La presentación de intervalos de valores en este documento se propone solamente para servir como un método abreviado para hacer referencia individualmente a cada valor separado que se encuentra dentro del intervalo, a menos que se indique de otra manera en este documento, y cada valor separado se incorpora en la especificación como si se expusiera individualmente en este documento. Todos los métodos descritos en este documento se pueden realizar en cualquier orden adecuado a menos que se indique de otra manera en este documento o sea contradicho claramente de otra manera por el contexto. El uso de cualquiera y la totalidad de ejemplos, o lenguaje ejemplar (por ejemplo, "tal como") proporcionado en este documento, se propone solamente para ilustrar mejor la invención y no posee una limitación sobre el alcance de la invención a menos que se reclame de otra manera. Ningún lenguaje en la especificación debe interpretarse como que indica que algún elemento no reclamado sea esencial para la práctica de la invención.
Aunque las modalidades preferidas han sido representadas y descritas en detalle en este documento, será aparente para aquellas personas expertas en el campo relevante que varias modificaciones, adiciones, sustituciones y similares se pueden hacer sin apartarse del espíritu de la invención y por lo tanto se puede considerar que éstas se encuentran dentro del alcance de la invención como se define en las reivindicaciones que siguen.

Claims (61)

REIVINDICACIONES
1. Una composición farmacéutica que comprende un inhibidor de acetilcolinesterasa (AChEI) en combinación con un agente anticolinérgico periférico no selectivo (nsPAChA) para usarse en un medicamento para inducir la neuroprotección en un paciente que sufre de una demencia de tipo Alzheimer; en donde: la dosis de AChEI contenido en dicho medicamento es de por lo menos 2.5, hasta 7 veces la dosis máxima recomendada que se utiliza en el tratamiento de demencias de tipo Alzheimer, y la dosis de nsPAChA contenido en dicho medicamento es de más de dos veces hasta 8 veces la dosis utilizada en la terapia anticolinérgica.
2. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 1, en donde el AChEI se selecciona del grupo que consiste de (±)-2,3-dihidro-5,6-dimetoxi-2- [[1-(fenilmetil)-4-piperidinil]metil]-1H-inden-1-ona (donepezilo) y sus sales farmacéuticamente aceptables, carbamato de (S) -N-Etil-N-metil-3-[1-(dimetilamino)etil]-fenilo (rivastigmina) y sus sales farmacéuticamente aceptables, 4aS ,6R,8aS-3-metoxi-ll-metil-4a,5,9,10,11,12-hexahidroxi-6H-benzofuro[3a,3,2-e,f]-benzazepin-6-ol (galantamina) y sus sales farmacéuticamente aceptables; y (IR,9S,13E)-1-amino-13-etiliden-ll-metil-6-azatriciclo [7.3.1.O2-7]trideca-2(7),3,10-trien-5-ona (Huperzina A).
3. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 2, en donde el AChEI es donepezilo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en una dosis diaria de 25 mg a 151 mg.
4. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 2, en donde el AChEI es rivastigmina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, en una dosis diaria de 30 mg a 93 mg.
5. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 2, en donde el AChEI es galantamina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, en una dosis de 60 mg a 224 mg.
6. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 2, en donde el AChEI es huperzina A, en una dosis de 0.45 mg a 4.8 mg.
7. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 1, en donde el nsPAChA se selecciona del grupo que consiste de 3,4-dihidro-1-fenil-2(1H)-isoquinolincarboxilato de (1S)-(3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-ilo (solifenacina) y una sal y compuestos farmacéuticamente aceptables del mismo, l-metil-4-[(2,2-difenil-2-n-propoxi)acetoxi]piperidina (propiverina) y sales f rmacéuticamente aceptables de la misma, sales farmacéuticamente aceptables de 3- (2-hidroxi-2,2-difenilacetoxi)-espiro [biciclo [3.2.1]octano-8, 1' - pirrolidin] -1' -io (trospio), y sales farmacéuticamente aceptables de 3- (2-ciclopentil-2-hidroxi-2-fenilacetoxi)-1,1-dimetilpirrolidinio (glicopirrolio).
8. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 7, en donde el nsPAChA se administra en una dosis diaria la cual es de más de 200% a 800% la dosis utilizada en la terapia anticolinérgica.
9. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 8, en donde el nsPAChA es cloruro de trospio, en una formulación de IR administrada en una dosis diaria de más de 80 mg a 360 mg.
10. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 8, en donde el nsPAChA es cloruro de trospio, en una formulación de ER administrada en una dosis diaria de más de 120 mg a 480 mg.
11. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 8, en donde el nsPAChA es clorhidrato de propiverina, en una formulación de IR o ER administradas en una dosis de más de 60 mg a 240 mg.
12. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 8, en donde el nsPAChA es succinato de solifenacina, en una formulación de IR administrada en una dosis diaria de más de 20 mg a 80 mg.
13. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 1, en donde el AChEI es clorhidrato de donepezilo, administrado en una dosis diaria de 25 mg a 151 mg y el nsPAChA es succinato de solifenacina, administrado en una dosis diaria de 21 mg a 80 mg.
14. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 1, en donde el AChEI es bromhidrato de galantamina, administrado en una dosis diaria (en galantamina) de 60 mg a 224 mg y el nsPAChA es propiverina, como clorhidrato, administrada en una dosis diaria de 61 mg a 240 mg.
15. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 1, en donde el AChEI es rivastigmina, como tartrato ácido, administrada en una dosis diaria de 30 mg a 93 mg y el nsPAChA se selecciona del grupo que consiste de cloruro de trospio, administrado en una dosis diaria de 80 mg a 480 mg; propiverina, como clorhidrato, administrada en una dosis diaria de 61 mg a 240 mg; y succinato de solifenacina, administrado en una dosis diaria de 21 mg a 80 mg.
16. Una composición farmacéutica, caracterizada porque comprende, como ingrediente activo, un nsPAChA seleccionado del grupo que consiste de solifenacina y sales farmacéuticamente aceptables de la misma, propiverina y sales farmacéuticamente aceptables de la misma, sales farmacéuticamente aceptables de glicopirronio y sales farmacéuticamente aceptables de trospio, en una cantidad la cual es de más de 200% a 800% la cantidad máxima del nsPAChA contenido en composiciones indicadas para la terapia anticolinérgica, para el uso para inducir la neuroprotección y combatir la neurodegeneración en un paciente que sufre de una demencia de tipo Alzheimer quien es tratado con una dosis de AChEI la cual es de 250% a 700% la dosis máxima recomendada del AChEI.
17. La composición de conformidad con la reivindicación 16, caracterizada porque el nsPAChA se selecciona del grupo que consiste de cloruro de trospio, en una cantidad de más de 40 mg a 480 mg; succinato de solifenacina, en una cantidad de más de 20 mg a 80 mg; y clorhidrato de propiverina, en una cantidad de más de 30 mg a 240 mg.
18. La composición de conformidad con la reivindicación 16, caracterizada porque el nsPAChA se selecciona del grupo que consiste de bromuro de glicopirrolio, en una cantidad de 4.2 mg a 16 mg, en una mezcla con un portador farmacéutico en una formulación de IR; cloruro de trospio en una cantidad de 42 mg a 160 mg, en una mezcla con un portador farmacéutico en una formulación de IR; cloruro de trospio en una cantidad de 126 mg a 480 mg, en una mezcla con un portador farmacéutico, en una formulación de ER; succinato de solifenacina en una cantidad de 21 mg a 80 mg, en una mezcla con un portador farmacéutico en una formulación de IR; clorhidrato de propiverina en una cantidad de 31.5 g a 120 mg, en una mezcla con un portador farmacéutico en una formulación de IR; y clorhidrato de propiverina en una cantidad de 61 mg a 240 mg, en una mezcla con un portador farmacéutico en una formulación de ER.
19. La composición de conformidad con la reivindicación 16, caracterizada porque el nsPAChA se selecciona del grupo que consiste de bromuro de glicopirronio en una cantidad de 4.5 mg a 16 mg, en una mezcla con un portador farmacéutico en una formulación de IR; cloruro de trospio en una cantidad de 60 mg a 160 mg, en una mezcla con un portador farmacéutico en una formulación de IR; succinato de solifenacina en una cantidad de 25 mg a 80 mg, en una mezcla con un portador farmacéutico en una formulación de IR; y clorhidrato de propiverina en una cantidad de 31.5 g a 120 mg, en una mezcla con un portador farmacéutico en una formulación de IR.
20. La composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 16 a 19, caracterizada porque es para el uso para inducir la neuroprotección y combatir la neurodegeneración en un paciente que sufre de una demencia de tipo Alzheimer quien es tratado con una dosis de AChEI la cual es de 2.5 a 7 veces más alta que la dosis máxima recomendada del AChEI.
21. Una composición farmacéutica, caracterizada porque comprende un nsPAChA seleccionado del grupo que consiste de 3,4-dihidro-1-fenil-2(1H)-isoquinolincarboxilato de (1S)- (3R) -1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-ilo y sales y compuestos farmacéuticamente aceptables del mismo, en una cantidad la cual es equivalente de 10 mg a 80 mg de succinato de solifenacina; y (b) un agente antiemético no anticolinérgico (naAEA); en una mezcla con un portador farmacéutico.
22. La composición de conformidad con la reivindicación 21, caracterizada porque el nsPAChA está presente en una cantidad la cual es equivalente de 11 mg a 80 mg de succinato de solifenacina.
23. La composición de conformidad con la reivindicación 21, caracterizada porque el nsPAChA está presente en una cantidad la cual es equivalente de 15 mg a 80 mg de succinato de solifenacina.
24. La composición de conformidad con la reivindicación 21, caracterizada porque el nsPAChA está presente en una cantidad la cual es equivalente de 21 mg a 80 mg de succinato de solifenacina.
25. La composición de conformidad con la reivindicación 21, caracterizada porque el Componente (b) es un naAEA seleccionado del grupo que consiste de (bl) antagonistas de 5HT3, (b2) antagonistas de DA, (b3) antagonistas de Hl, (b4) canabinoides, (b5) aprepitant.
26. La composición de conformidad con la reivindicación 21, caracterizada porque el Componente (b) se selecciona del grupo que consiste de alosetrón y sales y solvatos farmacéuticamente aceptables del mismo en una cantidad (en alosetrón) de 0.5 mg a 3 mg; dolasetrón y sales y solvatos farmacéuticamente aceptables del mismo en una cantidad (en dolasetrón) de 50 mg a 300 mg; granisetrón y sales y solvatos farmacéuticamente aceptables del mismo en una cantidad (en granisetrón) de 1 mg a 3 mg; ondansetrón y sales y solvatos farmacéuticamente aceptables del mismo en una cantidad (en ondansetrón) de 4 mg a 24 mg; tropisetrón y sales y solvatos farmacéuticamente aceptables del mismo en una cantidad de 5 mg a 15 mg; domperidona y sales y solvatos farmacéuticamente aceptables de la misma en una cantidad (en domperidona) de 10 mg a 30 mg; y metoclopramida y sales y solvatos farmacéuticamente aceptables de la misma en una cantidad (en metoclopramida) de 10 mg a 30 mg.
27. La composición de conformidad con la reivindicación 21, caracterizada porque el naAEA se selecciona del grupo que consiste de alosetrón y sales y solvatos farmacéuticamente aceptables del mismo, en una cantidad (en alosetrón) de 0.5 mg a 3 mg; dolasetrón y sales farmacéuticamente aceptables del mismo, en una cantidad (en dolasetrón) de 50 mg a 300 mg; granisetrón y sales farmacéuticamente aceptables del mismo, en una cantidad (en granisetrón) de 1 mg a 3 mg; ondansetrón y sales y solvatos farmacéuticamente aceptables del mismo, en una cantidad (en ondansetrón) de 4 mg a 24 mg; tropisetrón y sales farmacéuticamente aceptables del mismo, en una cantidad (en tropisetrón) de 5 mg a 15 mg; domperidona y sales y solvatos farmacéuticamente aceptables de la misma, en una cantidad (en domperidona) de 10 mg a 30 mg; metoclopramida y sales y solvatos farmacéuticamente aceptables de la misma, en una cantidad (en metoclopramida) de 10 mg a 30 mg; bromoprida y sales y solvatos farmacéuticamente aceptables de la misma, en una cantidad (en bromoprida) de 10 mg a 30 mg; cleboprida y sales farmacéuticamente aceptables de la misma, en una cantidad (en cleboprida) de 0.5 mg a 1.5 mg; y aprepitant, en una cantidad de 40 mg a 375 mg.
28. La composición de conformidad con la reivindicación 21, caracterizada porque el naAEA se selecciona del grupo que consiste de alosetrón y sales y solvatos farmacéuticamente aceptables del mismo, en una cantidad (en alosetrón) de 0.5 mg a 3 mg; granisetrón y sales y solvatos farmacéuticamente aceptables del mismo, en una cantidad (en granisetrón) de 1 mg a 3 mg; ondansetrón y sales y solvatos farmacéuticamente aceptables del mismo, en una cantidad (en ondansetrón) de 4 mg a 24 mg; tropisetrón y sales farmacéuticamente aceptables del mismo, en una cantidad (en tropisetrón) de 5 g a 15 mg; domperidona y sales y solvatos farmacéuticamente aceptables de la misma, en una cantidad (en domperidona) de 10 mg a 30 mg; metoclopramida y sales y solvatos farmacéuticamente aceptables de la misma, en una cantidad (en metoclopramida) de 10 mg a 30 mg.
29. La composición de conformidad con la reivindicación 21, caracterizada porque el Componente de nsPAChA (a) está presente en una cantidad la cual es equivalente de 11 mg a 80 mg de succinato de solifenacina y el naAEA se selecciona del grupo que consiste de alosetrón y sales y solvatos farmacéuticamente aceptables del mismo, en una cantidad (en alosetrón) de 0.5 mg a 3 mg; granisetrón y sales y solvatos farmacéuticamente aceptables del mismo, en una cantidad (en granisetrón) de 1 mg a 3 mg; ondansetrón y sales y solvatos farmacéuticamente aceptables del mismo, en una cantidad (en ondansetrón) de 4 mg a 24 mg; tropisetrón y sales farmacéuticamente aceptables del mismo, en una cantidad (en tropisetrón) de 5 mg a 15 mg; domperidona y sales y solvatos farmacéuticamente aceptables de la misma, en una cantidad (en domperidona) de 10 mg a 30 mg; metoclopramida y sales y solvatos farmacéuticamente aceptables de la misma, en una cantidad (en metoclopramida) de 10 mg a 30 mg.
30. La composición de conformidad con la reivindicación 21, caracterizada porque el Componente de nsPAChA (a) está presente en una cantidad la cual es equivalente de 15 mg a 80 mg de succinato de solifenacina y el Componente de naAEA (b) se selecciona del grupo que consiste de alosetrón y sales y solvatos farmacéuticamente aceptables del mismo, en una cantidad (en alosetrón) de 0.5 mg a 3 mg; granisetrón y sales y solvatos farmacéuticamente aceptables del mismo, en una cantidad (en granisetrón) de 1 mg a 3 mg; ondansetrón y sales y solvatos farmacéuticamente aceptables del mismo, en una cantidad (en ondansetrón) de 4 mg a 24 mg; tropisetrón y sales farmacéuticamente aceptables del mismo, en una cantidad (en tropisetrón) de 5 mg a 15 g; domperidona y sales y solvatos farmacéuticamente aceptables de la misma, en una cantidad (en domperidona) de 10 g a 30 mg; metoclopramida y sales y solvatos farmacéuticamente aceptables de la misma, en una cantidad (en metoclopramida) de 10 mg a 30 mg.
31. La composición de conformidad con la reivindicación 21, caracterizada porque el Componente de nsPAChA (a) está presente en una cantidad la cual es equivalente de 21 mg a 80 mg de succinato de solifenacina y el Componente de naAEA (b) se selecciona del grupo que consiste de alosetrón y sales y solvatos farmacéuticamente aceptables del mismo, en una cantidad (en alosetrón) de 0.5 mg a 3 mg; granisetrón y sales y solvatos farmacéuticamente aceptables del mismo en una cantidad (en granisetrón) de 1 mg a 3 mg; ondansetrón y sales y solvatos farmacéuticamente aceptables del mismo, en una cantidad (en ondansetrón) de 4 mg a 24 mg; tropisetrón y sales f rmacéuticamente aceptables del mismo, en una cantidad (en tropisetrón) de 5 mg a 15 g; domperidona y sales y solvatos farmacéuticamente aceptables de la misma, en una cantidad (en domperidona) de 10 mg a 30 mg; metoclopramida y sales y solvatos farmacéuticamente aceptables de la misma, en una cantidad (en metoclopramida) de 10 mg a 30 mg.
32. Una composición farmacéutica que comprende un inhibidor de acetilcolinesterasa (AChEI) en combinación con un agente anticolinérgico periférico no selectivo (nsPAChA) y un agente antiemético no anticolinérgico (naAEA); en una mezcla con un portador farmacéutico, para usarse en un medicamento para inducir la neuroprotección, para combatir de esta manera la neurodegeneración y consecuentemente para disminuir la velocidad del progreso de la enfermedad en un paciente que sufre de una demencia de tipo Alzheimer; en donde: la dosis de AChEI contenido en dicho medicamento es de por lo menos 2.5, hasta 7 veces la dosis diaria máxima recomendada utilizada en el tratamiento de demencias de tipo Alzheimer, la cantidad de nsPAChA contenido en dicho medicamento es equivalente de 10 mg a 80 mg de succinato de solifenacina; y en donde el nsPAChA se selecciona del grupo que consiste de 3,4-dihidro-1-fenil-2(1H)-isoquinolincarboxilato de (1S)-(3.R)-1-azabiciclo [2.2.2]oct-3-ilo y sales y compuestos farmacéuticamente aceptables del mismo.
33. La composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 21-31, caracterizada porque es para el uso para inducir la neuroprotección, para combatir de esta manera la neurodegeneración, en un paciente que sufre de una demencia de tipo Alzheimer, en combinación con un AChEI.
34. Una composición farmacéutica, caracterizada porque comprende un nsPAChA seleccionado del grupo que consiste de propiverina y sales farmacéuticamente aceptables de la misma, en una cantidad la cual es equivalente de 15 mg a 120 mg de clorhidrato de propiverina; sales farmacéuticamente aceptables de trospio, en una cantidad la cual es equivalente de 20 mg a 480 mg de cloruro de trospio; y sales farmacéuticamente aceptables de glicopirrolio, en una cantidad la cual es equivalente de 2 mg a 16 mg de bromuro de glicopirronio; y (b) un agente antiemético no anticolinérgico (naAEA); en una mezcla con un portador farmacéutico.
35. La composición de conformidad con la reivindicación 34, caracterizada porque el nsPAChA es clorhidrato de propiverina, en una cantidad de 31 mg a 240 mg.
36. La composición de conformidad con la reivindicación 34, caracterizada porque el nsPAChA es cloruro de trospio, en una cantidad de 61 mg a 480 mg.
37. La composición de conformidad con la reivindicación 34, caracterizada porque el nsPAChA es bromuro de glicopirrolio, en una cantidad de 4.1 mg a 16 mg.
38. La composición de conformidad con la reivindicación 34, caracterizada porque el Componente (b) es un naAEA seleccionado del grupo que consiste de (bl) antagonistas de 5HT3 , (b2) antagonistas de DA, (b3) antagonistas de Hl, (b4) canabinoides, (b5) aprepitant.
39. La composición de conformidad con la reivindicación 34, caracterizada porque el naAEA se selecciona del grupo que consiste de alosetrón y sales y solvatos farmacéuticamente aceptables del mismo, en una cantidad (en alosetrón) de 0.5 mg a 3 mg; dolasetrón y sales farmacéuticamente aceptables del mismo, en una cantidad (en dolasetrón) de 50 mg a 300 mg; granisetrón y sales farmacéuticamente aceptables del mismo, en una cantidad (en granisetrón) de 1 mg a 3 mg; ondansetrón y sales y solvatos farmacéuticamente aceptables del mismo, en una cantidad (en ondansetrón) de 4 mg a 24 mg; tropisetrón y sales farmacéuticamente aceptables del mismo, en una cantidad (en tropisetrón) de 5 mg a 15 mg; domperidona y sales y solvatos farmacéuticamente aceptables de la misma, en una cantidad (en domperidona) de 10 mg a 30 mg; metoclopramida y sales y solvatos farmacéuticamente aceptables de la misma, en una cantidad (en metoclopramida) de 10 mg a 30 mg; bromoprida y sales y solvatos f rmacéuticamente aceptables de la misma, en una cantidad (en bromoprida) de 10 mg a 30 mg; cleboprida y sales farmacéuticamente aceptables de la misma, en una cantidad (en cleboprida) de 0.5 mg a 1.5 mg; y aprepitant, en una cantidad de 40 mg a 375 mg.
40. La composición de conformidad con la reivindicación 34, caracterizada porque el Componente (b) es un naAEA seleccionado del grupo que consiste de alosetrón y sales y solvatos farmacéuticamente aceptables del mismo en una cantidad (en alosetrón) de 0.5 mg a 3 mg; dolasetrón y sales y solvatos farmacéuticamente aceptables del mismo en una cantidad (en dolasetrón) de 50 mg a 300 mg; granisetrón y sales y solvatos farmacéuticamente aceptables del mismo en una cantidad (en granisetrón) de 1 mg a 3 mg; ondansetrón y sales y solvatos farmacéuticamente aceptables del mismo en una cantidad (en ondansetrón) de 4 mg a 24 mg; tropisetrón y sales y solvatos farmacéuticamente aceptables del mismo en una cantidad de 5 mg a 15 mg; domperidona y sales y solvatos farmacéuticamente aceptables de la misma, en una cantidad (en domperidona) de 10 mg a 30 mg; y metoclopramida y sales y solvatos farmacéuticamente aceptables de la misma, en una cantidad (en metoclopramida) de 10 mg a 30 mg.
41. La composición de conformidad con la reivindicación 34, caracterizada porque el naAEA se selecciona del grupo que consiste de alosetrón y sales y solvatos farmacéuticamente aceptables del mismo, en una cantidad (en alosetrón) de 0.5 mg a 3 mg; granisetrón y sales y solvatos farmacéuticamente aceptables del mismo en una cantidad (en granisetrón) de 1 mg a 3 mg; ondansetrón y sales y solvatos farmacéuticamente aceptables del mismo, en una cantidad (en ondansetrón) de 4 mg a 24 mg; tropisetrón y sales farmacéuticamente aceptables del mismo, en una cantidad (en tropisetrón) de 5 mg a 15 mg; domperidona y sales y solvatos farmacéuticamente aceptables de la misma, en una cantidad (en domperidona) de 10 mg a 30 mg; metoclopramida y sales y solvatos farmacéuticamente aceptables de la misma, en una cantidad (en metoclopramida) de 10 mg a 30 mg.
42. La composición de conformidad con la reivindicación 34, caracterizada porque el Componente de nsPAChA (a) se selecciona del grupo que consiste de propiverina y sales farmacéuticamente aceptables de la misma, en una cantidad la cual es equivalente de 15 mg a 120 mg de clorhidrato de propiverina; sales farmacéuticamente aceptables de trospio, en una cantidad la cual es equivalente de 20 mg a 480 mg de cloruro de trospio; y sales farmacéuticamente aceptables de glicopirrolio, en una cantidad la cual es equivalente de 2 mg a 16 mg de bromuro de glicopirronio; y (b) y el naAEA se selecciona del grupo que consiste de alosetrón y sales y solvatos farmacéuticamente aceptables del mismo, en una cantidad (en alosetrón) de 0.5 mg a 3 mg; granisetrón y sales y solvatos farmacéuticamente aceptables del mismo en una cantidad (en granisetrón) de 1 mg a 3 mg; ondansetrón y sales y solvatos farmacéuticamente aceptables del mismo, en una cantidad (en ondansetrón) de 4 mg a 24 mg; tropisetrón y sales farmacéuticamente aceptables del mismo, en una cantidad (en tropisetrón) de 5 mg a 15 mg; domperidona y sales y solvatos farmacéuticamente aceptables de la misma, en una cantidad (en domperidona) de 10 mg a 30 mg; metoclopramida y sales y solvatos farmacéuticamente aceptables de la misma, en una cantidad (en metoclopramida) de 10 mg a 30 mg.
43. Una composición farmacéutica que comprende un inhibidor de acetilcolinesterasa (AChEI) en combinación con un agente anticolinérgico periférico no selectivo (nsPAChA), sales farmacéuticamente aceptables de trospio, sales farmacéuticamente aceptables de glicopirrolio, y un agente antiemético no anticolinérgico (naAEA); en una mezcla con un portador farmacéutico, para usarse en un medicamento para inducir la neuroprotección, para combatir de esta manera la neurodegeneración y para disminuir consecuentemente la velocidad del progreso de la enfermedad en un paciente que sufre de una demencia de tipo Alzheimer; en donde: la dosis diaria de AChEI contenida en dicho medicamento es por lo menos 2.5, hasta 7 veces la dosis diaria máxima recomendada utilizada en el tratamiento de demencias de tipo Alzheimer, la cantidad de nsPAChA es equivalente de 15 mg a 120 mg de clorhidrato de propiverina, la cantidad de las sales f rmacéuticamente aceptables de trospio es equivalente de 20 mg a 480 mg de cloruro de trospio, y la cantidad de las sales farmacéuticamente aceptables de glicopirrolio es equivalente de 2 mg a 16 mg de bromuro de glicopirronio; en donde el nsPAChA se selecciona del grupo que consiste de propiverina y sales farmacéuticamente aceptables de la misma.
44. La composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 34-43, caracterizada porque es para el uso para inducir la neuroprotección, para combatir de esta manera la neurodegeneración, en un paciente que sufre de una demencia de tipo Alzheimer, en combinación con un AChEI.
45. Un inhibidor de acetilcolinesterasa (AChEI) en combinación con un agente anticolinergico periférico no selectivo (nsPAChA) para usarse en un medicamento para incrementar las concentraciones en sangre de AChEI en un ser humano; en donde: la dosis de nsPAChA es por lo menos igual a, hasta 8 veces la dosis utilizada en la terapia anticolinérgica, y la dosis de AChEI es por lo menos 2.5 veces hasta 7 veces la dosis del AChEI utilizado en el tratamiento de demencias de tipo Alzheimer.
46. El AChEI en combinación con el nsPAChA de conformidad con la reivindicación 45, en donde el ser humano es un paciente que sufre de una demencia de tipo Alzheimer y la combinación se administra crónicamente.
47. El AChEI en combinación con el nsPAChA de conformidad con la reivindicación 45, en donde el AChEI se selecciona del grupo que consiste de (±)-2,3-dihidro-5,6-dimetoxi-2- [[1-(fenilmetil)-4-piperidinil]metil]-1H-inden-1-ona (donepezilo) y sus sales farmacéuticamente aceptables, carbamato de (S) -N-Etil-N-metil-3-[1- (dimetilamino)etil]-fenilo (rivastigmina) y sus sales farmacéuticamente aceptables, 4aS,6R,8aS-3-metoxi-ll-metil-4a,5,9,10,11,l2-hexahidroxi-6H-benzofuro [3a,3,2-e,f]- benzazepin-6-ol (galantamina) y sus sales farmacéuticamente aceptables; y (IR,9S,13E)-1-amino-13-etiliden-ll-metil-6-azatriciclo[7.3.1.O2'7]trideca-2(7),3,10-trien-5-ona (Huperzina A).
48. El AChEI en combinación con el nsPAChA de conformidad con la reivindicación 47, en donde el AChEI es donepezilo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en una dosis diaria de 25 mg a 151 mg.
49. El AChEI en combinación con el nsPAChA de conformidad con la reivindicación 47, en donde el AChEI es rivastigmina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, en una dosis diaria de 30 mg a 126 mg.
50. El AChEI en combinación con el nsPAChA de conformidad con la reivindicación 47, en donde el AChEI es galantamina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, en una dosis diaria de 60 mg a 224 mg.
51. El AChEI en combinación con el nsPAChA de conformidad con la reivindicación 47, en donde el AChEI es huperzina A, en una dosis diaria de 0.45 g a 4.8 mg.
52. El AChEI en combinación con el nsPAChA de conformidad con la reivindicación 45, en donde el nsPAChA se selecciona del grupo que consiste de 3,4-dihidro-1-fenil-2 (1H)-isoquinolincarboxilato de (1S)-(3R)-1-azabiciclo [2.2.2]oct-3-ilo (solifenacina) y sales y compuestos farmacéuticamente aceptables del mismo, 1-metil- 4-[(2,2-difenil-2-n-propoxi)acetoxi]piperidina (propiverina) y sales farmacéuticamente aceptables de la misma, sales farmacéuticamente aceptables de 3-(2-hidroxi-2,2-difenilacetoxi)-espiro[biciclo[3.2.1]octano-8,1'-pirrolidin]-1'-io (trospio) y sales farmacéuticamente aceptables de 3- (2-ciclopentil-2-hidroxi-2-fenilacetoxi)-1,1-dimetilpirrolidinio (glicopirrolio).
53. El AChEI en combinación con el nsPAChA de conformidad con la reivindicación 52, en donde el nsPAChA es cloruro de trospio, en una formulación de IR administrada en una dosis diaria de 40 mg a 360 mg.
54. El AChEI en combinación con el nsPAChA de conformidad con la reivindicación 52, en donde el nsPAChA es cloruro de trospio, en una formulación de ER administrada en una dosis diaria de 60 mg a 480 mg.
55. El AChEI en combinación con el nsPAChA de conformidad con la reivindicación 52, en donde el nsPAChA es clorhidrato de propiverina, en una formulación de IR o ER administrada en una dosis diaria de 30 mg a 120 mg.
56. El AChEI en combinación con el nsPAChA de conformidad con la reivindicación 52, en donde el nsPAChA es succinato de solifenacina, en una formulación de IR administrada en una dosis diaria de 10 mg a 80 mg.
57. El AChEI en combinación con el nsPAChA de conformidad con la reivindicación 45, en donde el AChEI es clorhidrato de donepezilo, administrado en una dosis diaria de 25 a 60 mg y el nsPAChA es succinato de solifenacina, en una formulación de IR administrada en una dosis diaria de 10 mg a 20 mg.
58. El AChEI en combinación con el nsPAChA de conformidad con la reivindicación 45, en donde el AChEI es bromhidrato de galantamina, administrado en una dosis diaria de 60 a 168 mg, en una formulación de IR o ER y el nsPAChA es clorhidrato de propiverina, en una formulación de IR o, respectivamente, ER administrada en una dosis diaria de 30 mg a 120 mg.
59. El AChEI en combinación con el nsPAChA de conformidad con la reivindicación 45, en donde las dosis de tanto el AChEI como el nsPAChA son formulaciones de IR.
60. Una composición farmacéutica, caracterizada porque comprende, como ingrediente activo, un nsPAChA seleccionado del grupo que consiste de solifenacina y sales farmacéuticamente aceptables de la misma, propiverina y sales farmacéuticamente aceptables de la misma, sales farmacéuticamente aceptables de glicopirronio y sales farmacéuticamente aceptables de trospio, en una cantidad la cual es de 100% a 800% la cantidad máxima del nsPAChA contenido en composiciones indicadas para la terapia anticolinérgica, para el uso para incrementar los niveles en sangre de AChEI en un humano tratado con una dosis de AChEI la cual es de 250% a 700% la dosis máxima tolerada y la dosis máxima recomendada del AChEI.
61. La composición de conformidad con la reivindicación 60, caracterizada porque el ingrediente activo del nsPAChA se selecciona del grupo que consiste de bromuro de glicopirrolio, en una cantidad de 2 mg a 16 mg, en una mezcla con un portador farmacéutico en una formulación de IR;.cloruro de trospio en una cantidad de 20 mg a 160 mg en una formulación de IR; cloruro de trospio en una cantidad de 60 mg a 480 mg en una formulación de ER; succinato de solifenacina en una cantidad de 10 mg a 20 mg en una formulación de IR; clorhidrato de propiverina en una cantidad de 15 mg a 120 mg en una formulación de IR; y clorhidrato de propiverina en una cantidad de 30 mg a 240 mg en una formulación de ER.
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