CN101472877A - 制备手性纯氨基醇中间体、其衍生物及其用途 - Google Patents

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Abstract

描述了选择性制备用于制备烷基、取代芳基或取代杂芳基磺化或酰化的酰胺的手性2S－氨基醇的方法。该方法包括二氮烯－1，2－二甲酸二叔丁酯和(4S)－4－苄基－3－[(S)－三氟甲基－烷基取代的烷酰基]－1，3－噁唑烷－2－酮反应得到1－(1S，2S)－([(4S)－4－苄基－2－氧代－1，3－噁唑烷－3－基]－羰基)－三氟甲基－烷基取代的烷基)肼－1，2－二羧酸二叔丁酯。接着还原该二羧酸酯得到1－(1S，2S)－[三氟甲基－烷基取代的烷酰基]肼－1－(羟甲基)－1，2－二羧酸二叔丁酯。用酸将所得产物脱保护得到(2S，3S)－三氟－肼基－甲基烷－1－醇的酸加成盐。在合适的金属催化剂存在下氢化所述(2S，3S)－三氟－肼基－甲基烷－1－醇的酸加成盐得到氨基醇：HCl(2S，3S)－2－氨基－三氟－甲基烷－1－醇。

Description

制备手性纯氨基醇中间体、其衍生物及其用途
发明背景
阿尔茨海默病(AD)是老年痴呆(失忆)最普遍的形式。在大脑中AD的主要病理损害由β淀粉状蛋白以斑的形式细胞外沉淀、血管病和聚集的高磷酸化的τ蛋白在细胞内的神经原纤维缠结组成。最近，有证据表明大脑内β淀粉状蛋白(beta amyloid)水平的提高不仅先于τ病理学而且与认知下降有关。为进一步提出AD中β淀粉状蛋白的成因，最近研究表明聚集的β淀粉状蛋白对细胞培养基中的神经元是有毒的，对记忆也有有害影响。这表明对于治疗AD而言降低β淀粉状蛋白水平是可行的治疗策略。
β淀粉状蛋白主要由39-42个氨基酸肽组成，由名为淀粉样前体蛋白(APP)的较大前体蛋白通过β蛋白酶和γ分泌酶的连续作用产生。尽管很少出现，但是早期AD发作病例归因于APP中的基因突变，这导致过量产生总β淀粉状蛋白或者其更易于聚集的42个氨基酸的同种型。此外，患Down氏综合征的人有含有APP编码基因的额外染色体，因此其具有提高的β淀粉状蛋白水平并在生命的后期总是发展成AD。
制备用作β淀粉状蛋白抑制剂的取代的杂芳基磺酰胺的方法已被描述[美国专利第6,610,734、6,878,742号]。这些方法包括构建酰化的Evans噁唑烷酮手性助剂，随后将其转化成相应的烯醇化物，用三异丙基苯磺酰叠氮化物(trisyl azide)亲电氨化得到所需的关键中间体(J.Am.Chem.Soc.109：6881-6883(1987))。然后，使所述叠氮化物中间体水解成α-叠氮酸并还原为手性纯α-氨基酸，它能够转化成相应的N-磺酰基2-氨基醇。然而，这种方法使用了试剂，特别是三异丙基苯磺酰叠氮化物，不适用于大规模生产。
需要的是制备有效降低β淀粉状蛋白产生的化合物的改良方法。
发明概述
一方面，本发明提供了制备有两个手性中心的1S，2S-氨基醇的方法，其可用于制备大量的目标化合物。本发明的方法避免了不能用于扩大生产的试剂，不用色谱法就能够制备目标化合物，得到极好的手性纯度、化学纯度和稳定性。
本发明进一步提供了在手性2S-氨基醇中立体选择引入S-氮以制备具有1S，2S构型的目标化合物的方法。
本发明的其他方面和优点将在后面发明详述中揭示。
发明详述
本发明提供了从经过含烷基、取代芳基或者取代杂芳基的残基磺酰化或酰化的氨基醇，制备含有至少一个手性中心的1S，2S氨基醇或其盐的方法，。
具有两个手性中心的氨基醇、其盐和衍生物及中间体都可以依照本发明制备。
典型地，2S-氨基醇的特征在于式：
Figure A200780023000D00071
在上式中，合适地，n为0-约10；R1和R2独立地选自：低级烷基、取代低级烷基、低级链烯基、CF3、环烷基、取代环烷基、苯基、取代苯基、苄基、取代苄基、CH2环烷基、CH2-3-吲哚、CH(低级烷基)-2-呋喃、CH(低级烷基)-4-甲氧苯基、CH(低级烷基)苯基、或者CH(OH)-4-SCH3-苯基；而R’选自：H、低级烷基、取代低级烷基、低级链烯基、CF3、杂环、取代杂环、苯基、取代苯基、苄基、取代苄基、环烷基和取代环烷基、其他的合适基团之一。在一个实施方案中，取代低级烷基为氟烷基。这些化合物可以容易地转化成所需化合物，其包括但不限于相应的醛、肟、药学上可接受的盐、氢氧化物及其药物前体。然而，通过本发明的方法制备的化合物不限于上式。
本文所用术语“手性纯”是指用手性高效液相色谱(HPLC)检测时以大约100％S-(或者R)对映异构体形式存在的化合物。尽管本文提供的很多实施例举例说明了S-对映体的形成，但是如果助剂改变，本发明则可以得到R对映体。检测手性纯的其他方法包括传统的分析方法(包括比旋光法)和传统的化学方法。但是，用于检测手性纯的技术不是对本发明的限定。
本文所用术语“药学上有用的”是指无论是作为治疗剂、免疫刺激剂或抑制剂、辅药或者疫苗制剂都具有所需生物效应的化合物。同样地，适用于非药学应用的多种化合物可以通过本发明的方法制备，例如诊断剂、标记剂及其它。然而，其他的药学上有用的化合物可以通过这个方法制备。
本发明制备的化合物和它们转化成的任意目标化合物可以以从药学上或生理学上可接受的酸或碱中得到的盐的形式应用。其他盐包括与碱金属或碱土金属形成的盐，例如钠(例如氢氧化钠)、钾(例如氢氧化钾)、钙或镁。
这些盐和用本发明方法制备的其他化合物可以以酯、氨基甲酸盐和其他传统“药物前体”形式存在，当以这样的形式给药时，它们在活体内转化为活性部分。在一个理想的实施方案中，所述药物前体是酯。参见例如，B.Testa和J.Caldwell，“药物前提的重访：作为配体设计补充的“特别”方法(Prodrugs Revisited：The“Ad Hoc”Approachas a Complement to Ligand Design)”，Medicinal Research Reviews，16(3)：233-241，编辑，John Wiley & Sons(1996)。
本文所用术语“烷基”是指具有1-10个碳原子、优选1-8个碳原子、最优选1-6个碳原子的直链和支链饱和脂肪族烃基，；本文所用术语“低级烷基”是指具有1-6个碳原子的直链和支链饱和脂肪族烃基；
术语“取代的烷基”正如描述的具有1-3个取代基，所述取代基选自：卤素、CN、OH、NO2、氨基、芳基、杂环、取代芳基、取代杂环、烷氧基、取代烷氧基、芳氧基、取代芳氧基、烷羰基、烷羧基、烷氨基和芳硫基。假如连接后构成稳定的化学部分，那么这些取代基可以连接到烷基、链烯基或链炔基的任意碳原子上。
本文所用氟烷基是由1-3个氟原子取代的取代烷基。本文所用三氟甲基，也就是CF3是指具有一个碳原子的氟烷基，该碳原子是连接点。
本文所用术语“芳基”是指可以是单环或者是稠合或连接在一起的多个芳环的碳环芳族体系；同样指稠合或连接的环的至少一部分形成共轭芳族体系的碳环芳族体系。上述芳基包括但不限于：苯基、萘基、联苯基、蒽基、四氢萘基、菲基和二氢化茚基。
术语“取代芳基”是指正如以上定义的具有1-4个取代基的芳基，所述取代基选自：卤素、CN、OH、NO2、氨基、烷基、环烷基、烷氧基、芳氧基、取代烷氧基、烷羰基、烷羧基、烷氨基和芳硫基。
术语“取代苄基”是指具有在苯环上取代的1-5个取代基的苄基(Bn)基团，所述取代基选自：卤素、CN、OH、NO2、氨基、烷基、环烷基、烷氧基、芳氧基、取代烷氧基、烷羰基、烷羧基、烷氨基和芳硫基。
本文所用术语“杂环”描述为稳定的4-到7-元单环或者稳定的多环杂环，其为饱和、部分不饱和，或者不饱和的，由碳原子和1-4个杂原子组成，杂原子选自N、O和S原子。N原子和S原子可以是氧化的。所述杂环也包括任一种多环，其中上述定义的杂环中任一种稠合到芳环上。杂环可以连接到任意杂原子或碳原子上，前提是得到的结构是化学稳定的。这种杂环基包括：例如四氢呋喃、哌啶基、哌嗪基、2-氧代哌啶基、氮杂基、吡咯烷基，咪唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、噁唑基、异噁唑基、吗啉基、吲哚基、喹啉基、噻吩基、呋喃基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、硫代吗啉基(thiamorpholinyl)、氧化硫代吗啉(thiamorpholinyl sulfoxide)、异喹啉基和四氢噻喃。
本文所用术语“取代杂环”描述具有1-4个取代基的以上定义杂环，所述取代基选自：卤素、CN、OH、NO2、氨基、烷基、取代烷基、环烷基、取代环烷基、烷氧基、取代烷氧基、芳氧基、取代芳氧基、烷氧基、取代烷氧基、烷羰基、取代烷羰基、烷羧基、取代烷羧基、烷氨基、取代烷氨基、芳硫基或取代芳硫基。
本文所用“取代环烷基”描述具有形成稳定环的多于3个碳原子和1-5个取代基的基于碳的环，所述取代基选自：卤素、CN、OH、NO2、氨基、烷基、取代烷基、烷氧基、芳氧基、取代烷氧基、烷羰基、烷羧基、烷氨基、取代烷氨基、芳硫基、杂环、取代杂环、氨基烷基和取代氨基烷基。
本文所用术语“烷氧基”是指O(烷基)基团，其中连接点为通过氧原子，烷基可以被任选取代。本文所用术语“芳氧基”是指O(芳基)基团，其中连接点为通过氧原子，芳基可以被任选取代。本文所用术语“烷羰基”是指CO(烷基)基团，其中烷基可以被任选取代，连接点为通过羰基的碳原子。本文所用术语“烷羧基”是指COO(烷基)基团，烷基可以被任选取代，连接点为通过羧基基团的碳原子。术语“氨基烷基”是指仲胺和叔胺，其中包含1-8个碳原子的烷基或取代烷基可以相同或者不同，连接点在氮原子上。
术语“卤素”是指Cl、Br、F或I。
术语“非亲核强碱”是指对于在反应中所使用的试剂来说不作为亲核体的碱性试剂。本领域已知有很多非亲核碱，包括氢化钠、氢化钾、二异丙基氨基锂和六甲基二硅叠氮基钾。
术语“水性碱”是指最少由水和碱组成的溶液。本领域中已知有很多碱易溶于水中，包括碱金属氢氧化物例如氢氧化锂、氢氧化钠或者氢氧化钾、其他。水性碱溶液可以进一步含有不干扰本发明反应的其他试剂，包括有机溶剂例如四氢呋喃、甲醇、乙醇或者烃溶剂、盐例如氯化钠，和缓冲液及其它。
术语“水性酸”是指最少由酸和水组成的溶液。水性酸溶液可以进一步包含不干扰本发明反应的其他试剂。术语“强酸”或“强碱”是指在溶液中高度离子化的酸或碱。常见的强酸包括HCl、HBr、HI、HNO3、H2SO4和HCIO4。常见的强碱包括碱金属(Li、Na、K、Cs)的氢氧化物和重碱土金属(Ca，Sr，Ba)的氢氧化物。
术语“无机”酸或“无机”碱包括不含有碳的酸和碱。术语“有机溶剂”可以包括本领域已知的含有碳的任意溶剂，其不与在反应中使用的反应物反应，并包括：饱和烃溶剂、不饱和烃溶剂，包括芳烃溶剂、醇、卤代烃、醚、醋酸酯及其它。
合成
本发明的合成方法在下列方案中描述。这些方法与有机合成领域已知的合成方法或通过本领域技术人员对这些方法的变更一起应用在本发明中。参见，一般地，Comprehensive Organic Synthesis，“Selectivity，Strategy & Efficiency in Modern Organic Chemistry”，I.Fleming编辑，Pergamon Press，New York(1991)；ComprehensiveOrganic Chemistry，“The Synthesis and Reactions of OrganicCompounds”，J.F.Stoddard编辑，Pergamon Press，New York(1979))。以下方案中，术语“BOC”是指叔丁氧羰基。
Figure A200780023000D00121
方案1
原材料中的酸是活化的。如上所示酰卤被制备。作为可选的方法，例如可以利用混合酐的制备。如方案1所示，在低温条件下偶氮二甲酸二烷酯在2位碳负离子处与(4S)-4-苄基-3-[(S)-三氟甲基-烷基取代的烷酰基]-1，3-噁唑烷-2-酮(溶于二异丙基氨基锂(LDA)或双(三甲基)甲硅烷基氨基钾和合适的溶剂体系中(例如四氢呋喃，THF))反应。Evans group报道了这种方法(Tetrahedron 44，(1988)，5525，JACS，104，(1982)，1734)。在本文给出的实施例中，为了在合适的反应中易于脱除，使用偶氮二甲酸二叔丁酯。在另一个实施方案中所述取代基可以是联苄基、双(2-三氯乙基)、二烷基或二芳基或由本领域技术人员选取的另外的合适基团。同样地，本文给出的实施例中，使用了4(S)-苄基噁唑烷酮作为手性助剂，然而，本领域技术人员已知的其他4-或3，4双取代的手性噁唑烷(例如(4S)-4-苯基噁唑烷酮)也可以使用。
在一个实施方案中，所述LDA的溶剂体系包含四氢呋喃(THF)。所述溶剂也可以含有其他溶剂，包括，例如庚烷、乙苯、或其混合物。典型地，THF是溶剂体系的主要成分。二氮烯-1，2-二甲酸二叔丁酯和由酰化噁唑烷酮形成的阴离子的反应可以用冰醋酸猝灭。蒸馏除去THF，用甲苯取而代之，分层，用饱和NaHCO3和水洗涤两次得到甲苯溶液。真空蒸馏除去甲苯。所得产物为1-(1S，2S)-([(4S)-4-苄基-2-氧代-1，3-噁唑烷-3-基]-羰基}-三氟甲基-烷基取代的烷基)肼-1，2-二甲酸二叔丁酯。该方法也可以应用到非氟化体系。
还原所得到的1-(1S，2S)-([(4S)-4-苄基-2-氧代-1，3-噁唑烷-3-基]-羰基}-三氟甲基-烷基取代的烷基)肼-1，2-二甲酸二叔丁酯。所述还原包括使溶解的1-(1S，2S)-(1-{[(4S)-4-苄基-2-氧代-1，3-噁唑烷-3-基]-羰基}-三氟甲基-烷基取代的烷基)肼-1，2-二甲酸二叔丁酯与LiBH4在四氢呋喃和水中或者备选地在叔丁基甲基醚(TBME)和水中反应。通常，所述反应允许在将酸(例如HCl)加入反应混合物中之前处理至少约16小时。分出水相并洗涤有机相。然后汽提该溶液直到得到固体。冷却该溶液，过滤固体，并用乙腈洗涤。其后，化验该固体样品以保证所述产物的熔点高于181℃。
脱保护(deblock)所得到的1-(1S，2S)-[三氟甲基-烷基取代的烷基]肼-1-(羟甲基)-1，2-二甲酸二叔丁酯得到(2S，3S)-三氟-肼基-甲基烷-1-醇的酸加成盐。脱保护是通过将1-(1S，2S)-[三氟甲基-烷基取代的烷基]肼-1-(羟甲基-1，2-二甲酸二叔丁酯和强酸例如HCl混合来实现。典型地，这在约30℃-50℃的温度下进行。可选地，如果使用联苄基酯代替叔丁基酯，那么也可以采用其他的脱保护方法，例如O.Pouparbid，C.Greek和J-P，Genet，Synlett，1998，1279。
在合适的金属催化剂存在下，用(2S，3S)-三氟-肼基-甲基烷-1-醇的酸加成盐氢化氨基醇：HCl(2S，3S)-2-氨基-三氟甲基-甲基烷-1-醇。合适的金属催化剂的实例包括，例如PtO2、Pd和RaNi。其他催化剂可以容易地被代替。
在一个实施方案中，本发明的方法进一步包含在合适的溶剂中磨碎得到的产物以除去从催化剂夹带(trap)的金属污染物的步骤。这可以用乙腈或20％(w/w)乙腈/EtOAc从基本上不溶的氨基醇HCl盐中除去氨基醇-催化剂络合物。
有利地，本发明提供了形成α氨基酰化的Evans噁唑烷酮的新方法，避免了使用不适于大规模生产的三异丙基苯磺酰叠氮化物和其他试剂。所得产物可以用于合成多种药学上有用的目标化合物，其中氨基醇上的胺反应得到磺酰胺或被烷基、取代芳基或取代杂芳基酰化。
然后所得到的氨基醇可以用于合成多种所需的产物。例如，根据本发明方法制备的氨基醇可以用于制备取代芳基或取代杂芳基磺酰胺化合物，这在Porte等在2006年4月21日提交的美国临时专利申请第60/793,852号，与此同一天提交的名为“Trifluoro-ContainingPhenylsulfonamide Beta Amyloid Inhibitors”的美国专利第6,878,742号，US6,610,734，WO 092152A1中描述。适用于本文描述的酰化反应的技术可由本领域技术人员容易选择。参见，一般地，Vogel’sTextbook of Practical Organic Chemistry和Greene，Theodora W.；Wuts，Peter G.M.Protective Groups in Organic Synthesis.第二版.(1991)。
对于例如上述例示文献中描述的取代芳基或杂芳基磺酰胺化合物，2S-氨基醇或其盐可以在取代芳基磺酰卤(例如磺酰氯)或取代的杂芳基磺酰基磺酸酯(heteroaryl sulfonyl sulfonate ester)(例如五氟苯基磺酰酯)的存在下与合适的溶剂和叔碱反应。
合适溶剂的实例包括：二氯甲烷、THF、甲基叔丁基醚和吡啶。合适叔碱的实例包括：例如甲基吗啉、吡啶、三乙胺、三甲胺、乙基甲基丙基胺、DMAP和二丙基乙基胺。
在一个实施方案中，本发明进一步包含在氨基醇与所述取代芳基磺酰基化合物或取代杂芳基磺酰基化合物反应之前通过甲硅烷化保护氨基醇的步骤。在反应完成时，将产物脱保护得到所需的取代芳基或取代杂芳基磺酰胺。
使用本发明1S，2S-氨基醇制备的取代芳基或取代杂芳基磺酰胺化合物对预防和治疗涉及β淀粉状蛋白产生的病症包括脑血管疾病有效。本发明的化合物由于它们减少β淀粉状蛋白产生的能力而对预防和治疗AD有效。
下面的实施例描述了依据本发明合成2S-氨基醇的方法，和合成同种产物的方法。为本领域技术人员所容易理解的是，本文描述的制备这些化合物的具体条件在不背离本发明范畴的情况下可以变化。可以进一步理解的是，其他的化合物和其其他的盐、氢氧化物、和/或药物前体可以用本发明的方法合成。
实施例
实施例1-制备HCl(2S，3S)-2-氨基-4，4，4-三氟-3-甲基丁-1-醇
A.制备(4S)-4-苄基-3-[(2E)-4，4，4-三氟-3-甲基-丁-2-烯酰基]-1，3-噁唑烷-2-酮
将(4S)-4-苄基-1，3-噁唑烷-2-酮(828g，4.67摩尔)溶解在6.8L THF并冷却到-40到-50℃。向(4S)-4-苄基-1，3-噁唑烷-2-酮溶液中加入2.5M在己烷中的BuLi(1302g，1880mL，4.70摩尔，1.01当量)，同时保持温度<-40℃，。在10-30分钟内向(4S)-4-苄基-1，3-噁唑烷-2-酮的Li盐低温溶液加入4，4，4-三氟-3-甲基-2-丁烯酰氯(887g，5.14摩尔，1.1当量)，允许温度升高并用0.4L THF洗涤。温热反应物至20-25℃，搅拌2h。加入0.9L水，搅拌16h。用35℃水浴和<40mmHg真空度下蒸去THF。加入甲苯(5.8L)并分层。用4-L饱和NaHCO3洗涤两次(2x)，用硅藻土(Celite)过滤混合物并分层。用2.5-L水洗涤(2x)，甲苯相用硅藻土过滤。除去残留的水。用40℃水浴和<40mmHg真空度下蒸去甲苯。在蒸馏的后期，罐温(pot temperature)为30℃时产物开始结晶。蒸馏继续到罐温为35℃，得到1456g固态可动物(solid mobile mass)。将该固体溶解在2.9L(2体积)EtOH(99.5％EtOH：0.5％甲苯)中。在20-25℃下搅拌，1h内加入水(1.09L，0.75体积)形成晶体。在15-25℃下继续搅拌16h，接着冷却到0-5℃并保持1h。过滤晶体，用滤出液洗涤，在50℃下干燥16h得到1229g，84％的(4S)-4-苄基-3-[(2E)-4，4，4-三氟-3-甲基-丁-2-烯酰基]-1，3-噁唑烷-2-酮。
B.制备(4S)-4-苄基-3-[(3S)-4，4，4-三氟-3-甲基丁酰基]-1，3-噁唑烷-2-酮
将(4S)-4-苄基-3-[(2E)-4，4，4-三氟-3-甲基-丁-2-烯酰基]-1，3-噁唑烷-2-酮(4)(1327g，4.24摩尔)和50.6g的5％ Pd/C(50％重量(wet))加入氢化反应器中，通入N2除去空气。将16.8L EtOH(99.5％ EtOH：0.5％甲苯)冷却到0到-5℃，加入到所述反应器中并为氢化作用净化，保持温度在0到-5℃。用20psig的H2开始氢化，在0到-5℃保温17-34h直到消耗理论量的H2。用0.2μ过滤器过滤混合物，过滤器(filter)用24L EtOAc洗涤。为了除去Pd，有必要除去EtOH，用甲苯取而代之并过滤甲苯溶液。除去溶剂得到固体，溶于6L甲苯中，接着在0-5℃下搅拌2h，在1kg硅藻土滤片上过滤。用甲苯(4L)洗涤。除去甲苯，加入1L EtOH，在10℃下搅拌2h。过滤，用0.2LEtOH和1L庚烷洗涤。产物在35℃下干燥15h得到810g SS与RS比率为96:4的5，产率为61％。将滤液浓缩成412g黄色半固体。
C.制备1-((1S，2S)-1-{[(4S)-4-苄基-2-氧代-1，3-噁唑烷-3-基]-羰基}-3，3，3-三氟-2-甲基丙基)肼-1，2-二甲酸二叔丁酯
将(4S)-4-苄基-3-[(3S)-4，4，4-三氟-3-甲基丁酰基]-1，3-噁唑烷-2-酮(5)(92％ee)(268.4g，0.851摩尔)溶解在1.8L THF中。溶液在N2下搅拌并冷却到-75℃。2小时内在-70到-76℃下加入2.0M庚烷/四氢呋喃/乙苯中的LDA(470mL，0.940摩尔，1.1当量)。溶液在<-70℃下搅拌30分钟。将偶氮二甲酸二叔丁酯(240g，1.02摩尔，1.2当量)溶解在900mL THF中，使溶液冷却至0-5℃。在200mL THF中制备146mL冰醋酸溶液。尽可能快地加入偶氮二甲酸二叔丁酯溶液以维持温度在<-70℃。这通常需要1小时。在加入偶氮二甲酸二叔丁酯后，搅拌3分钟，尽可能快地加入醋酸溶液，使温度伴随着其加入而升高。使该溶液在2小时内升温热至室温。为蒸馏准备烧瓶，在35℃夹套温度及60-70mm Hg下除去THF。加入2L甲苯和1.2L水。分层并用1L水、1L 0.25M HCl洗涤，用0.5L饱和NaHCO3洗涤两次并用0.5L水洗涤两次。将甲苯溶液加入为真空蒸馏准备的烧瓶中，夹套温度为30℃及20-1mm Hg。作为油的7的定量产率(464g)是常见的结果。
D.制备1-[(1S，2S)-3，3，3-三氟-1-(羟甲基)-2-甲基丙基]肼-1，2-二甲酸二叔丁酯
将步骤C得到的1-((1S，2S)-1-{[(4S)-4-苄基-2-氧代-1，3-噁唑烷-3-基]-羰基}-3，3，3-三氟-2-甲基丙基)肼-1，2-二甲酸二叔丁酯油(464g，0.851摩尔)溶解到5.8L甲基叔丁基醚(TBME)中，加入15.3g水(0.851摩尔，1当量)。冷却溶液至0-5℃。通过将THF冷却到0-10℃并在N2下缓慢加入LiBH4来制备690mL LiBH4(31.37g，1.44摩尔，1.7当量)的THF溶液。1小时内在0-5℃下加入LiBH4溶液，用100mL TBME洗涤。混合物搅拌16小时并加热到室温。加入2L水，搅拌至不再有气体逸出。制备1-L1M的HCl溶液，加入到反应混合物中直到混合物pH达到1-2(需要约850mL)。分出水相，有机相用1L水洗涤两次(第二次洗涤后pH为4)，再用1L用水9:1稀释的饱和NaHCO3(pH 9)洗涤，0.5L盐水洗涤两次，用300g MgSO4干燥。过滤溶液。汽提该溶液直到在高真空(<10mm Hg)下得到固体420g。加入2.5体积(1050mL)CH3CN，回流溶解固体。冷却溶液至20-25℃，搅拌16h。过滤，用CH3CN洗涤得到214.4g固体，产率为68％。熔点(m.p.)必须>181℃以保证手性纯。运用HPLC确保产物中没有(4S)-4-苄基-1，3-噁唑烷-2-酮。
E.制备HCl(2S，3S)-4，4，4-三氟-2-肼基-3-甲基丁-1-醇
将1-[(1S，2S)-3，3，3-三氟-1-(羟甲基)-2-甲基丙基]肼-1，2-二甲酸二叔丁酯(214.4g，0.576摩尔)溶解在640mL THF中。将溶液温热至30℃，在30-50℃下20分钟内滴加浓HCl(240mL，2.87摩尔，5当量)。溶液保持50℃ 2小时，用真空抽气器在30-60℃下除去THF。盐酸溶液用300mL TBME洗涤两次。然后水相用抽气器和真空泵在50-60℃下汽提成白色固体。所得固体在50℃、真空度<10mm Hg下干燥，得到108.3g HCl(2S，3S)-4，4，4-三氟-2-肼基-3-甲基-1-丁醇，产率为90％。
F.制备HCl(2S，3S)-2-氨基-4，4，4-三氟-3-甲基丁-1-醇
将HCl(2S，3S)-4，4，4-三氟-2-肼基-3-甲基-1-丁醇(130g，0.623摩尔)溶解在1.4L MeOH和60mL浓HCl中。溶液用10g PtO2在50psig氢化12小时。过滤混合物，过滤器用1L MeOH洗涤。除去MeOH，30-40℃真空干燥。对固体追加(chase)2份1L MeOH。将固体与0.5L MeOH一起搅拌1小时，过滤除去NH4Cl。为了除去更多NH4Cl，可以将滤液浓缩到2/3体积，结晶出NH4Cl过滤除去。滤液浓缩至干燥并在35℃、<10mm Hg下干燥。可以通过用20％v/vCH3CN:EtOAc搅拌除去绿色并基本上去除总Pt至10ppm级以纯化该氢氯化物。
Figure A200780023000D00191
实施例2-制备5-氯-N-[(1S，2S)-3，3，3-三氟-1-(羟甲基)-2-甲基丙基]噻吩-2-磺酰胺
将HCl(2S，3S)-2-氨基-4，4，4-三氟-3-甲基丁-1-醇(10)(385.5g，1.99摩尔)与3.8L CH2Cl2一起搅拌，加入1007g(9.96摩尔，5当量)1-甲基吗啉，用200mL CH2Cl2洗涤。在20-30℃下，在15-30分钟内加入Me3SiCl(443g，4.08摩尔，2.05当量)。在20-30℃下将溶液搅拌1h，然后冷却到15-20℃。在18-24℃下，在10-15分钟内加入454g(2.09摩尔，1.05当量)5-氯-噻吩-2-磺酰氯，用190mL CH2Cl2洗涤。用30℃的水浴中的反应器将温度在30分钟内升至31.5℃。搅拌混合物16小时，用HPLC检测以保证剩余过量的(1-10％)5-氯-噻吩-2-磺酰氯。加入22mL1-甲基哌嗪(0.199摩尔，0.1当量)。在20-30℃的水浴、90mm Hg真空度下蒸馏除去溶剂。加入3.65L醋酸异丙酯和2NH2SO4(2L)，将混合物搅拌20分钟，分层。水层用0.5L醋酸异丙酯反萃取。用2L 2N H2SO4、2L1/2饱和NaHCO3和2L水洗涤。用0.2μM过滤器过滤使水层澄清。在真空(40到<10mm Hg)下除去醋酸异丙酯至干燥，得到675g粗品5-氯-N-[(1S，2S)-3，3，3-三氟-1-(羟甲基)-2-甲基丙基]噻吩-2-磺酰胺。使产物从10体积1:4的EtOAc/庚烷重结晶，55℃干燥16小时后得到499g产物。从母液中可以得到另外的49g产物，总产量(率)为548g，81％。
说明书中引用的所有文献以引用方式并入本文作为参考。虽然通过特别优选的实施方案描述了本发明，但应该了解的是可以在不背离本发明精神的情况下进行修改。这样的修改也旨在包含在所附权利要求的范围内。

Claims (20)

1.选择性制备手性氨基醇的方法，所述手性氨基醇用于制备被含有烷基、取代芳基或取代杂芳基的残基磺化或酰化的胺，所述方法包含如下步骤：
(a)使偶氮二甲酸二叔丁酯与衍自(4S)-4-苄基-3-[(S)-三氟甲基-烷基取代的烷酰基]-1，3-噁唑烷-2-酮的阴离子反应，以得到1-(1S，2S)-([(4S)-4-苄基-2-氧代-1，3-噁唑烷-3-基]-羰基}-三氟甲基-烷基取代的烷基)肼-1，2-二甲酸二叔丁酯；
(b)还原(a)中的1-(1S，2S)-(1-{[(4S)-4-苄基-2-氧代-1，3-噁唑烷-3-基]-羰基}-三氟甲基-烷基取代的烷基)肼-1，2-二甲酸二叔丁酯，以得到1-(1S，2S)-[三氟甲基-烷基取代的烷基]肼-1-(羟甲基)-1，2-二甲酸二叔丁酯；
(c)用酸将(b)中的产物脱保护得到(2S，3S)-三氟-肼基-甲基烷-1-醇的酸加成盐；和
(d)在合适的金属催化剂存在下氢化(2S，3S)-三氟-2-肼基-甲基烷-1-醇的酸加成盐，以得到氨基醇：HCl(2S，3S)-2-氨基-三氟-甲基烷-1-醇。
2.权利要求1的方法，所述方法进一步包含在合适的溶剂中磨碎(d)中的产物以除去从催化剂夹带的金属污染物的步骤。
3.权利要求1或2的方法，其中所述反应步骤(a)在低温条件下进行。
4.权利要求1-3中任一项的方法，其中所述反应步骤(a)进一步包含在合适的溶剂体系中使(4S)-4-苄基-3-[(S)-三氟甲基-烷基取代的烷酰基]-1，3-噁唑烷-2-酮与二异丙基氨基锂或双(三甲基)甲硅烷基氨基钾反应。
5.权利要求4的方法，其中所述溶剂包含四氢呋喃。
6.权利要求4或5的方法，其中所述反应步骤(a)进一步包含用冰醋酸猝灭反应。
7.权利要求1-6任一项的方法，其中所述还原步骤(b)通过使溶解的1-(1S，2S)-(1-{[(4S)-4-苄基-2-氧代-1，3-噁唑烷-3-基]-羰基}-三氟甲基-烷基取代的烷基)肼-1，2-二甲酸二叔丁酯与LiBH4在四氢呋喃和水或者叔丁基甲基醚和水中反应来进行。
8.权利要求1-7中任一项的方法，其中所述脱保护步骤(c)包含混合1-(1S，2S)-[三氟甲基-烷基取代的烷基]肼-1-(羟甲基)-1，2-二甲酸二叔丁酯和HCl。
9.权利要求8中任一项的方法，其中将浓盐酸在30℃-50℃下加入1-(1S，2S)-[三氟甲基-烷基取代的烷基]肼-1-(羟甲基)-1，2-二甲酸二叔丁酯中。
10.权利要求1-9中任一项的方法，其中所述氢化步骤中的催化剂选自PtO2、PdO2或RaNi。
11.权利要求1-10中任一项的方法，其中所述反应步骤包含：
使偶氮二甲酸二叔丁酯与衍自(4S)-4-苄基-3-[(3S)-4，4，4-三氟-3-甲基丁酰基]-1，3-噁唑烷-2-酮的阴离子反应，以得到1-((1S，2S)-1-{[(4S)-4-苄基-2-氧代-1，3-噁唑烷-3-基]-羰基}-3，3，3-三氟甲基-2-甲基丙基)肼-1，2-二甲酸二叔丁酯。
12.权利要求11的方法，其中所述还原步骤包含：
还原(a)中的1-((1S，2S)-1-{[(4S)-4-苄基-2-氧代-1，3-噁唑烷-3-基]-羰基}-3，3，3-三氟-2-甲基丙基)肼-1，2-二甲酸二叔丁酯，以得到1-[(1S，2S)-3，3，3-三氟-1-(羟甲基)-2-甲基丙基]肼-1，2-二甲酸二叔丁酯。
13.权利要求1-12中任一项的方法，其中所述脱保护步骤包含用酸脱保护(b)中的产物，以得到(2S，3S)-4，4，4-三氟-2-肼基-3-甲基丁-1-醇的酸加成盐。
14.权利要求1-13中任一项的方法，其中所述氢化步骤包含：
在合适的金属催化剂存在下氢化(2S，3S)-4，4，4-三氟-2-肼基-3-甲基丁-1-醇的酸加成盐，以得到氨基醇：HCl(2S，3S)-2-氨基-4，4，4-三氟-3-甲基丁-1-醇。
15.选择性制备手性1S，2S，芳基或杂环磺酰胺的方法，所述方法包含如下步骤：
(a)使二氮烯-1，2-二甲酸二叔丁酯与(4S)-4-苄基-3-[(S)-三氟甲基-烷基取代的烷酰基]-1，3-噁唑烷-2-酮反应，以得到1-(1S，2S)-([(4S)-4-苄基-2-氧代-1，3-噁唑烷-3-基]-羰基}-三氟甲基-烷基取代的烷基)肼-1，2-二甲酸二叔丁酯；
(b)还原(a)中的1-(1S，2S)-(1-{[(4S)-4-苄基-2-氧代-1，3-噁唑烷-3-基]-羰基}-三氟甲基-烷基取代的烷基)肼-1，2-二甲酸二叔丁酯，以得到1-(1S，2S)-[三氟甲基-烷基取代的烷基]肼-1-(羟甲基)-1，2-二甲酸二叔丁酯；
(c)用酸脱保护(b)中的产物得到(2S，3S)-三氟-肼基-甲基烷-1-醇的酸加成盐；
(d)在合适的金属催化剂存在下氢化(2S，3S)-三氟-2-肼基-甲基烷-1-醇的酸加成盐，得到氨基醇：HCl(2S，3S)-2-氨基-三氟-甲基烷-1-醇；
(e)在合适的溶剂中磨碎(d)中的产物，以除去从催化剂夹带的金属污染物；和
(f)使所述氨基醇或其盐与杂环或芳基取代的磺酰氯反应。
16.权利要求15的方法，其中所述反应步骤(e)进一步包含将所述氨基醇或其盐与合适的溶剂和叔碱混合。
17.权利要求15或16的方法，其中所述方法进一步包含在以下步骤：反应(f)之前通过甲硅烷化保护所述氨基醇，和在反应(f)之后脱保护得到5-卤代-N-[(1S，2S)-3，3，3-三氟-1-(羟甲基)-2-甲基丙基]噻吩-2-磺酰胺。
18.权利要求15-17中任一项的方法，其中所述杂环磺酰氯为5-卤代噻吩磺酰氯。
19.权利要求15-18中任一项的方法，其中所述5-卤代-噻吩-磺酰氯为5-氯-噻吩-2-磺酰氯。
20.权利要求19的方法，其中5-卤代-噻吩-磺酰氯溶解在二氯甲烷中。
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