MX2015001009A - Derivados de tipo azaindazol o diazaindazol para el tratamiento de dolor. - Google Patents

Abstract

La presente invención se relaciona con un compuesto de la siguiente fórmula (I) (ver Fórmula) o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, un tautómero del mismo, o un estereoisómero o mezcla de estereoisómeros del mismo en cualquier proporción, como una mezcla de enantiómeros, principalmente una mezcla racémica; para uso en el tratamiento de dolor.

Description

DERIVADOS DE TIPO AZAINDAZOL O DIAZAINDAZOL PARA TRATAMIENTO DE DOLOR Campo de la invención La presente invención se relaciona con derivados bicielicos fusionados de azaindazol y diazaindazol para uso en el tratamiento o prevención del en particular el dolor asociado con al menos una proteina Antecedentes de la invención El dolor es un término usado para describir una sensación anormal y dolorosa recibida por un ser y percibida por el Esta es una experiencia sensorial y emocional no placentera asociada con el daño a un o descrita actualmente o potencialmente en términos de tal El dolor puede ser agudo o crónico y está asociado con varias Varios mecanismos han sido descritos desde su Dolor este es una señal de alarma en respuesta de una agresión contra el por el dolor causado por cirugía o extracción de Un mensaje es enviado al cerebro para alertarlo del El dolor inflamatorio está asociado con la inflamación aguda o como puede ser encontrado en artritis o la enfermedad de Dolor es un dolor seguido de una lesión Esta lesión provoca un mal funcionamiento del sistema nervioso central o Puede ser un dolor neuropático de origen como a causa de una lesión cerebral o o un dolor neuropático periférico como daño en la ciática debido a una hernia de Dolor es un síndrome del cuyas causas no son muy bien Las pruebas son normales pero el dolor está Tal dolor está presente en pacientes que por síndromes funcionales tales como fibromialgia o síndrome de colón Dolor es un dolor de origen psicológico Este dolor crónico es notablemente encontrado en la El dolor a veces puede ser de un origen nociceptivo e como por ejemplo en las Los analgésicos o las píldoras para el dolor son fármacos utilizados para aliviar el Se clasifican en tres niveles según la Organización Mundial de la Salud El nivel 1 consiste en analgésicos no opioides fármacos Se utilizan para dolor moderado a El nivel 2 incluye opioides débiles Se utilizan para dolor moderado a o cuando las pildoras para el dolor de nivel 1 no fueron efectivas para aliviar el El nivel 3 consiste en opioides fuertes Estos fármacos se usan para el dolor o cuando los analgésicos del nivel 2 no fueron efectivos para aliviar el Otras clases de fármacos también se utilizan para tratar ciertos tales como los neurolépticos o los antidepresivos para dolor o los triptanos para dolores de cabeza de La necesidad de encontrar nuevos tratamientos para el dolor no se puede evitar debido a la efectividad limitada o los efectos laterales de los tratamientos sin importar el nivel del analgésico explicado por la el tipo o el origen del Por los analgésicos de nivel 1 de acuerdo con la que incluyen entre fármacos antiinflamatorios no esteroidales e inhibidores de ciclooxigenasa son por lo general poco efectivos contra el dolor pero son bien aunque pueden ocurrir efectos adversos Sin los inhibidores selectivos de ciclooxigenasa tipo como rofecoxif han mostrado tener riesgos cardiovasculares Los opioides tales como la morfina y sus derivados son efectivos en ciertos dolores agudos o ciertos dolores crónicos pero pueden provocar nauseas y vómitos al inicio del y en sobredosis pueden provocar constipación o depresión El uso repetido o crónico de los opioides puede llevar a la tolerancia del efecto del que requiere de mayores cercanas a las dosis dependencia y síndrome de abstinencia por la interrupción del Los opioides y sus derivados no son muy efectivos en el dolor neuropático y el dolor crónico en la intensidad baja a Las proteínas cinasas son encimas que juegan un papel clave en la transducción de señales Están involucradas en procesos fisiológicos tales como proliferación invasión celular y y por La desregulación de los mecanismos fisiológicos controlados por las proteínas cinasas es central para la apariencia y desarrollo de muchas principalmente incluyendo los cánceres y el Es de un interés particular en el contexto de la las cinasas de receptor tirosina de las cinasas relacionadas con tropomiosina que han sido asociadas con el dolor agudo o Las Trk son cinasas tirosina receptores involucradas en el desarrollo del sistema La familia del receptor Trk está compuesta de tres miembros TrkB y TrkC activados mediante ligandos específicos llamados Las proteínas Trk y sus ligandos asociados han sido descritos y juegan un papel en el desarrollo del dolor et al 2003 Nat Rev Drug Por las mutaciones en el gen receptor TrkA han sido descritas en pacientes con intensividad congenital al dolor et al Nat Genet Indo et Hum TrkA está expresado en neuronas las neuronas gue transportan los mensajes de e influencias de propiedades electrofisiológicas de canales de sodio involucradas en la transmisión de mensajes de dolor et al Neurosci Varios artículos de revisión remarcan el papel de la TrkA y su factor de crecimiento de Nervio del ligando en la iniciación del dolor en el nivel de neuronas en particular en estados de dolor por ejemplo enfermedades reumáticas tales como dolor de espalda hernia de disco lumbar y compresión de raíz nerval et al Trends Pharmacol Sci Pezet and Ann Rev Neurosci Cheng and Neurochem Res Seidel et al Semin Arthritis TrkB y su factor neurotrófico derivado del cerebro de ligando también ha sido implicado en el dolor BDNF se sintetiza en las neuronas sensoriales primarias y se transporta en niveles antero a las terminales centrales de los aferentes primarios en la columna et al Neurosci Res BDNF sintetizado por microglia en la columna vertebral provoca un cambio en el gradiente de aniones llevando a la desinhibición de la trasmisión de dolor después de un daño a los nervios et al Este resultado indica que el bloqueo del trayecto será útil para tratar el dolor BDNF supraespinal también juega un papel en la facilitación del dolor et al J Neurosci La concentración de suero de BDNF incrementada también ha sido reportada en la fribromialgia et al Psychiatric El papel de la señalización de en la modulación ha sido revisada et al El bloqueo del trayecto de TrkA o TrkB puede lograrse mediante receptores de Trk solubles o anticuerpos Tales estrategias han sido validadas para el trayecto en en los cuales redujeron el dolor asociado con el cáncer en huesos et al Pain o dolor en las articulaciones no inflamatorio et al 2010 Pain Tanezumab un anticuerpo monoclonal humanizado recombinante contra NGF actualmente se está probando como un tratamiento en humanos para dolor agudo y crónico asociado con varias condiciones Curr Opín Mol Ther Sin tal terapia debe ser administrada mediante infusiones intravenosas Otras formas de tales como las moléculas inhibidoras Trk pequeñas con biodisponibilidad son altamente El número de inhibidores Trk reportados en la literatura es limitado y hasta ahora no ha sido usado como un fármaco contra el aunque los inhibidores Trk han sido probados que demuestran ya una eficacia analgésica en modelos preclinicos principalmente en modelos de dolor por cáncer et al Mol Pain y dolor inflamatorio crónico et al 8th International Association for the Study of Pain Research Póster Por lo tanto existe la necesidad de compuestos capaces de inhibir El articulo de Wang et al t Opin Patents es una revisión de las solicitudes de patente desde el 2002 con relación a los inhibidores Trk y su uso en el tratamiento de cáncer y el Ninguno de los compuestos descritos corresponde a un compuesto azaindazol o WO describe compuestos de tipo azaindazol o sustituidos en posición 6 como inhibidores de proteínas cinasas tales como Sin ningún resultado biológico está presente en esta solicitud gue prueba la inhibición de cualquier proteína cinasa y en particular de la proteína cinasa nunca se ha especificado en esta solicitud que los compuestos puedan tratar o evitar el WO describe principalmente compuestos de tipo sustituidos en posición 6 como inhibidores de proteínas cinasa Nunca se menciona que tales compuestos puedan también inhibir la proteína cinasa WO describe principalmente compuestos de tipo azaindazol o diazaindazol como inhibidores de proteína cinasa Nunca se menciona que tales compuestos puedan también inhibir la proteína cinasa WO describe compuestos de tipo azaindazol o diazaindazol como inhibidores de la actividad Nunca se menciona que tales compuestos también puedan inhibir la proteína cinasa Los compuestos de la presente invención tienen la propiedad de inhibir o modular la actividad enzimática de las proteínas En consecuencia tales compuestos pueden utilizarse como fármacos en el tratamiento o prevención del en particular el dolor asociado con al menos una proteina los compuestos de acuerdo con la invención son particularmente interesantes en la medida en que los inventores sean capaces de mostrar que inhiben o modulan la actividad de más de una proteina Por lo tanto estos compuestos permiten el tratamiento al mismo tiempo de dolores de varios orígenes la asociación del dolor inflamatorio y nociceptivo como se observa en el caso del Más en la presente invención por lo tanto tiene como objeto un compuesto de la siguiente fórmula general o una sal o solvato del mismo farmacéuticamente un tautómero del un estereoisómero o una mezcla de estereoisó eros del mismo en cualquier tal como una mezcla de principalmente una mezcla En Yi y Y4 cada uno de manera independiente entre un grupo CH o un átomo de representa un átomo de nitrógeno o un grupo CH o Y3 representa un átomo de nitrógeno o un grupo o con la condición de que Al menos uno y como máximo 2 grupos de e Y4representen un átomo de Y2 e Y4 no pueden representar un átomo de nitrógeno al mismo cuando entonces Y3 representa un átomo de nitrógeno o un grupo y cuando o entonces Y3 representa un grupo Ar representa un grupo arilo o heteroarilo opcionalmente sustituido por uno o más grupos seleccionados de un átomo de y opcionalmente fusionado con un X representa un grupo divalente seleccionado de y W representa un grupo 0R5 o U representa un grupo CH2 o uno o más átomos de hidrógeno que pueden ser reemplazados por un grupo V representa o n representa 0 o representa un átomo de o un grupo OR7 O R2 representa un átomo de un heterociclo opcionalmente 0R9O a R25 y R27 a R2e cada uno independientemente entre un átomo de hidrógeno o un grupo R5 y cada uno independientemente entre un átomo de hidrógeno o un arilo opcionalmente sustituido o un grupo bencilo opcionalmente y Rio cada uno independientemente entre un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo opcionalmente sustituido o cicloalquilo un heterociclo opcionalmente y R26 representa para uso en el tratamiento o prevención de en particular el dolor asociado con al menos una proteina En las definiciones todas las combinaciones de sustituyentes o variables son posibles en tanto lleven a compuestos Debe observarse adicionalmente que al menos uno pero sólo uno de Y2 y Y3 representa un grupo En una modalidad preferida la presente invención tiene como objeto un compuesto de la siguiente fórmula general o una sal o solvato del mismo farmacéuticamente un tautómero del un estereoisómero o mezcla de estereoisómeros del mismo en cualquier tal como una mezcla de notablemente una mezcla en Yi y cada uno independientemente entre un grupo CH o átomo de nitrógeno con la condición de que al menos uno de Yi y Y4 representan un átomo de 2 representa un grupo Y3 representa un grupo Ar representa un grupo arilo o heteroarilo opcionalmente sustituido por uno o más grupos seleccionados de un átomo de haloalquilo y R26NR27R28 opcionalmente fusionado con un X representa un grupo divalente seleccionado de y W representa un grupo 0R5 o U representa un grupo CH2 uno o más átomos de hidrógeno que pueden ser reemplazados por un grupo V representa o n representa 0 o Ri representa un átomo de o un grupo OR7 o R2 representa un átomo de un heterociclo opcionalmente ORgo a R25 y R27 a R28 cada uno independientemente entre un átomo de hidrógeno un grupo R5 y cada uno independientemente entre un átomo de hidrógeno o un un grupo arilo opcionalmente sustituido o bencilo opcionalmente y cada uno independientemente entre un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo opcionalmente sustituido o un heterociclo opcionalmente y R26 representa un grupo para uso en el tratamiento o prevención del El término se refiere a bromuro o El término se refiere a las cadenas de hidrocarburo ramificadas o lineales saturadas que comprenden 1 a átomos de Puede ser un pentilo o grupo El término se refiere a una cadena de alquilo enlazada al resto de la molécula mediante un átomo de Como se debe hacer mención a los grupos butoxi o El término se refiere a una cadena enlazada al resto de la molécula mediante un átomo de Como se debe hacer mención a los grupos tiobutoxi o El término se refiere a una cadena de tal como se define arriba en donde uno o más átomos de hidrógeno se colocan mediante un átomo de alógeno tal como el definido Puede ser en particular un grupo El término se refiere a una cadena tal como se define arriba en donde uno o más átomos de hidrógeno se colocan mediante un átomo de alógeno tal como se define Puede ser en particular un grupo El término se refiere a una cadena tal como se define arriba en donde uno o más átomos de hidrógeno se colocan mediante un átomo de alógeno tal como se define Puede ser en particular un grupo El término se refiere a sistemas de hidrocarburos cíclicos que comprenden de 3 a 12 átomos de carbono y que comprenden uno o más en particular anillos Como se debe hacer mención a un grupo adamantilo El término se refiere a un grupo hidrocarburo aromático que de preferencia comprende de 6 a 14 átomos de carbono y que comprende uno o más anillos Tal por un grupo fenilo o De manera es un grupo El término se refiere a un grupo aromático cíclico que comprende 5 a 7 átomos incluidos en el anillo o un grupo aromático bicíclico que comprende 8 a 11 átomos incluidos en los en donde 1 a 4 de los átomos incluidos en los anillos son un heteroátomo seleccionado de manera independiente de nitrógeno y átomos de y en donde los otros átomos incluidos en los anillos son átomos de Los ejemplos de grupos heteroarilo incluyen grupos piridinilo y El término se refiere ya sea a un monociclo estable que contiene de 4 a 7 átomos o a un biciclo estable que contiene de 8 a 11 átomos que puede ser ya sea saturado o en donde 1 a 4 de los átomos cíclicos son un heteroátomo seleccionado de manera independiente de los átomos de nitrógeno y y en donde los otros átomos cíclicos son átomos de Como se debe hacer mención a dihidrobenzo furo pirrólo En el contexto de la presente significa que el grupo en cuestión es opcionalmente sustituido por uno 0 más sustituyentes que pueden ser seleccionados en particular de un átomo de SR12 NR13R14 NR22COR23 NR24SO2R25 Y R26NR27R28 donde a R28 son como se define En la presente invención se refiere a lo que es útil en la preparación de una composición farmacéutica que por lo general es no tóxica y tampoco es biológica ni indeseable y que es aceptable para el uso farmacéutico veterinario y o solvato farmacéuticamente de un compuesto se refiere a las sales y solvatos que son farmacéuticamente como se define en la y que tiene la actividad farmacológica deseada del compuesto Las sales aceptables para el uso terapéutico de los compuestos de la presente invención incluyen sales no tóxicas convencionales de los compuestos de la invención tales como aquellas formadas de ácidos orgánicos o inorgánicos farmacéuticamente aceptables o de bases orgánicas o inorgánicas farmacéuticamente Como se debe hacer mención a las sales derivadas de ácidos inorgánicos tales como ácido ácido ácido fosfórico y ácido y a aquellas derivadas de ácidos orgánicos tales como ácido ácido ácido ácido ácido ácido ácido ácido ácido ácido ácido ácido ácido ácido ácido ácido esteárico y ácido Como se debe hacer mención a las sales derivadas de bases inorgánicas tales como potasio o hidróxido de calcio y sales derivadas de bases orgánicas tales como sina o Estas sales pueden ser sintetizadas de los compuestos de la invención que contienen una parte básica o ácida y los ácidos correspondientes o bases de acuerdo con los métodos químicos convencionales bien conocidos para la persona experta en el Los solvatos aceptables para el uso terapéutico de los compuestos de la presente invención incluyen solvatos convencionales tales como aquellos formados durante el último paso de la preparación de los compuestos de la invención debido a la presencia de Como se debe hacer mención a los solvatos debidos a la presencia de agua o En el contexto de la presente se refiere a un isómero geométrico o un isómero Los isómeros geométricos resultan de la posición diferente de los sustituyentes en un enlace doble que puede tener entonces una configuración Z o Los isómeros ópticos resultan notablemente de la posición diferente en espacio de los sustituyentes en un átomo de carbono que comprenden cuatro sustituyentes Este átomo de carbono constituye entonces un centro quiral o Los isómeros ópticos incluyen diaestereoisómeros y Los isómeros ópticos que son imágenes en espejo entre si pero no superimpuestos son Los isómeros ópticos que no son imágenes de espejo entre si son En el contexto de la presente invención se refiere a un isómero constitucional del compuesto obtenido por es mediante migración de un átomo de hidrógeno y un cambio en ubicación de un enlace Los tautómeros diferentes de un compuesto son por lo general interconvertibles y están en equilibrio en solución en proporciones que pueden variar de acuerdo con el solvente la temperatura o el De acuerdo con la primera De manera y Y3 de preferencia representan un grupo En o y ventajosamente y De acuerdo con una segunda Yi representa un átomo de En este y Y3 de preferencia no representan un átomo de En Y4 O y o En representa un grupo Y4representa un átomo de Y2 representa un grupo CH o y Y3 representa un grupo o con la condición de cuando entonces Y3 representa un grupo y cuando entonces Y2 representa un grupo De manera X representa un grupo divalente seleccionado de y En X representa un grupo divalente seleccionado de CH2CH2 y Más en X puede ser seleccionado de CH2CH2 y En X puede ser seleccionado de y X puede notablemente ser seleccionado de y notablemente de y en donde el primer átomo de estos grupos se enlaza al átomo C de la cadena X puede ser en particular o y notablemente o en donde el primer átomo de estos grupos se enlaza al átomo C de la cadena De manera Ar representa un grupo tal como o un grupo tal como opcionalmente sustituido por uno o más grupos seleccionados de un átomo de y opcionalmente fusionado con un Más en Ar puede representar un grupo tal como opcionalmente sustituido por uno o más grupos seleccionados de un átomo de alquilo y Ar puede notablemente representar un grupo tal como opcionalmente sustituido por uno más grupos seleccionados de un átomo de alquilo y y en particular de un átomo de halógeno tal como tal como y tal como Ar también puede representar un grupo Ar puede notablemente ser seleccionado de los siguientes notablemente de los siguientes grupos en de los siguientes Ar puede ventajosamente representar el W puede ventajosamente representar un grupo 0R5 o y de preferencia OR5 o con R5 y que independientemente entre un átomo de hidrógeno o un grupo W puede representar en particular OH o y notablemente De manera R3 representa un átomo de U puede representar en particular un grupo CH2 o De manera n puede representar V puede representar más en particular un grupo o y ventajosamente un grupo De acuerdo con una modalidad particular de la O o y notablemente y o y notablemente De acuerdo con otra modalidad particular de la o y notablemente y De acuerdo con incluso otra modalidad particular de la o y notablemente y Ri puede representar más en particular un átomo de hidrógeno o un grupo con R7 notablemente que representa un átomo de hidrógeno y Re notablemente que representa un grupo cicloalquilo opcionalmente sustituido o un heterociclo opcionalmente El grupo puede ser en particular un Puede ser sustituido por uno o más átomos de Puede ser en particular el El grupo heterociclico puede ser en particular un notablemente no Puede ser por lo tanto el siguiente 0 Ri puede entonces representar más en particular uno de los siguientes 5 R2 puede representar más en particular un heterociclo opcionalmente sustituido sustituido por o con notablemente o también y cada uno representa 5 H un opcionalmente R2 puede representar en particular un heterociclo opcionalmente notablemente sustituido por alquilo o El heterociclo puede ser en particular un heterociclo con 5 o 6 miembros que comprenden al menos un átomo de y en particular uno o El heterociclo puede entonces ser seleccionado de piperidina y R2 puede representar notablemente uno de los siguientes y en particular y y p Los compuestos de la presente invención pueden ser seleccionados de los compuestos citados en la siguiente tabla 0 5 0 5 0 5 0 5 0 5 0 5 La presente invención también se relaciona con el uso de un compuesto de fórmula como se define arriba la producción de un retenido notablemente para el tratamiento o prevención del en particular el dolor asociado con al menos una proteina La presente invención también se relaciona con un método para el tratamiento o prevención del en particular el dolor asociado con al menos una proteina Trk que comprende la administración a una persona en necesidad de la misma de una dosis efectiva de un compuesto de fórmula tal como se define La presente invención también se relaciona con una composición farmacéutica que comprende al menos un compuesto de tal como se define y al un excipiente farmacéuticamente aceptable para uso en el tratamiento o prevención del en particular el dolor asociado con al menos una proteina Las composiciones farmacéuticas para uso en el tratamiento o prevención del en particular el dolor asociado con al menos una proteina Trk de acuerdo con la invención pueden ser formuladas notablemente para administración oral o para en donde tales composiciones son para incluyendo El ingrediente activo puede ser administrado en formas de dosis unitarias de en mezcla con portadores farmacéuticos a animales o a Los compuestos de la invención como ingredientes activos pueden ser usado en dosis que van entre mg y 1000 mg por dados en una sola dosis una vez por día o administrados en varias dosis a lo largo del por ejemplo dos veces al día en dosis La dosis administrada por día de manera ventajosa es de entre 5 mg y 500 de manera aún más ventajosa entre 10 mg y 200 Puede ser necesario utilizar dosis fuera de estos intervalos como es determinado por la persona experta en el Las composiciones farmacéuticas para uso en el tratamiento o prevención del en particular el dolor asociado con al menos una proteina Trk de acuerdo con la invención puede comprender adicionalmente al menos otro ingrediente tal como por ejemplo un agente anti La presente invención también tiene por objeto una composición farmacéutica para uso en el tratamiento o prevención del en particular el dolor asociado con al menos una proteina que al menos un compuesto de tal como se define y al menos otro ingrediente tal como un agente como un producto de combinación para uso separado de o En el contexto de la el término significa la reversión o alivio el El término de acuerdo con la invención significa cualquier tipo de dolor y en particular el dolor dolor dolor dolor idiopático o dolor de preferencia dolor inflamatorio o El dolor de acuerdo con la invención puede también ser una combinación de dos o más de este tipo de por una combinación entre un dolor inflamatorio y uno El dolor de acuerdo con la invención puede ser de cualquier En una el dolor de acuerdo con la invención es debido al por ejemplo cáncer En otra modalidad el dolor de acuerdo con la invención es debido a una herida de como ocurre por ejemplo en el dolor En otra modalidad el dolor de acuerdo con la invención es debido aun estado como ocurre por ejemplo en enfermedades reumáticas tales como dolor de espalda hernia en disco lumbar y compresión de raíz En otra el dolor de acuerdo con la invención se asocia con transtornos funcionales tales por De acuerdo con la invención significa cualquier miembro de la familia por TrkA particular descrita en GenBank bajo el número de acceso TrkB particular descrito en GenBank bajo el número de acceso y TrkC particular descrito en GenBank bajo el número de aceso de preferencia La proteína Trk de acuerdo con la invención puede estar en su forma nativa o en una forma Mediante forma se pretende una forma mutada de la proteína tipo La mutación puede ser una mutación de también puede ser una supresión o una inserción de uno o más aminoácidos en la secuencia de la proteína De manera alternativa la proteína Trk modidicada de acuerdo a la invención puede ser una proteína de por obtenida después de una reconfiguración La proteína Trk modificada también puede resultar de un desplazamiento Mediante la expresión con al menos una proteína de acuerdo con la significa que el dolor que se va a tratar se retraza mediante trayectos de señalización que van a través de una o más proteínas En el dolor será considerado como asociado con una proteína Trk cuando es un dolor inflamatorio o Los trayectos de señalización Trk son bien conocidos por la persona Los compuestos de acuerdo con la invención tienen la propiedad de inhibir o modular la actividad encimática de una o más proteínas de preferencia más de una proteina Al inhibir o modular la actividad de una o más proteínas Trk de acuerdo con la se pretende que signifique que el compuesto de acuerdo con la invención es capaz de modular la activación de por al menos una proteína lo cual resulta en una una inactivación de un trayecto de señal resultando así mismo en una reducción en el sentimiento del Los compuestos de acuerdo con la inveción permiten por ejemplo una reducción en la actividad proteínica Trk de más o aproximadamente el notablemente más o aproximadamente en particular más o aproximandamente Los compuestos de fórmula de acuerdo con la presente invención pueden ser preparados mediante varios métodos notablemente resumidos en diagramas la y Ib I u Ü I s H protector Üls Ülf representa un grupo y Ts representa un grupo tosilo Diagrama Ib Método De acuerdo con el método los compuestos de la fórmula son obtenidos mediante la síntesis preliminar de compuestos de fórmula general caracterizada por un anillo heterobicíclico halogenado gue tiene una amina primaria Estos compuestos son obtenidos mediante la síntesis de intermediarios de la fórmula general o Método Al El método presentado en el diagrama 2 o 3 más describe el proceso general que da acceso a los compuestos de fórmula general con W definida como de fórmula general y notablemente o y o grupo Diagrama 2 En el contexto del diagrama yodonicotinonitrilo opcionalmente sustituido es obtenido de hidroxinicotinonitrilo correspondiente mediante el uso sucesivo de un agente de yodinación tal como yodosuccinimida o yodo molecular con una base tal por o notablemente en un solvente polar tal como DMF seguido del tratamiento con oxicloruro de puro o diluido en un solvente no polar con alto punto de o cualguier agente de cloración eguivalente bien conocido para la persona experta en el Las temperaturas de reacción son de entre y El compuesto asi obtenido luego se transforma en opcionalmente sustituido por su de preferencia bajo en la presencia de una hidrazina que transporta opcionalmente un grupo tal como o Los análogos brominados de la fórmula general como se describen en el diagrama la pueden ser obtenidos mediante el uso del método descrito en las siguientes Witherington et al y Lijuan Chen et al Por razones de estas moléculas fueron obtenidas mediante el uso de la secuencia de reacción presentada en el siguiente diagrama Diagrama 3 opcionalmente funcionalizado se por mediante la reacción de metanolato de sodio en metanol a una temperatura entre C y un punto de ebullición de la De manera este compuesto puede ser obtenido mediante metilación de u 0 otros métodos descritos La brominación de nicotinonitrilo se lleva a cabo por lo general con dibromuro en ácido acético a una temperatura que varia entre C y La formación de pirazolo se lleva a cabo por lo general mediante la reacción de un exceso de 5 Funcionalizada o a una temperatura que varia entre C y C en la presencia de un solvente polar tal como tetrahidrofurano o cualquier otro solvente con propiedades De manera el uso de hidrazina en forma salina o 0 sin también es Método El método A2 se relaciona con la sintesis de pirazolopirazinas funcionalizadas presentadas en el diagrama 4 de abajo con o grupo 5 y en particular alquilo o Rj Diagrama 4 opcionalmente funcionalizadas se obtienen típicamente en dos pasos a partir de metil correspondientes mediante yodinación en la presencia de yodosuccinimida o yodo molecular opcionalmente en la presencia de un cofactor CUCI2 seguido de una reacción de conversión de la función metil ester en notablemente por el uso de amonio en un solvente polar tal como metanol o THF a temperaturas que varían entre y La función de carboxamida de opcionalmente funcionalizada luego se convierte en nitrilo mediante el uso de agentes de deshidratación tales en o usados como sea el caso en la presencia de una base orgánica tal como El método preferido involucra el uso de oxicloruro de fósforo en dimetilformamida La no protección de la función de dimetilformimidamida se lleva acabo mediante el tratamiento con ácido tal como ácido clorhídrico acuoso o cualquier otro reactivo con propiedades La formación del anillo pirazolo se lleva a cabo mediente la reacción bien conocida para la persona experta en el seguida de una reacción en la presencia de funcionalizada o bajo condiciones como las descritas en los métodos de De manera la sal de un intermediario de la reacción puede reducirse mediante el por de cloruro de estaño en un medio ácido o cualquier otro agente para formar una función de hidrazina que puede someterse a cielización intramolecular bajo el efecto del Método A El método A3 tiene por objetivo obtener derivados del fórmula general que desempeñan una función variable en la posición 6 del biciclo Se detalle en el diagrama 5 grupo H o protector alquilo Diagrama 5 La reacción de cianotioacetamida con etoxiacrilatos de etilo substituidos de manera variada acuerdo con los métodos descritos notablemente por Litrivnor et in 48 y Su et al in 31 1215 hicieron posible lograr el en dos para que de etilo llevaran a cabo una funcionalidad variable en la posición Estas síntesis se llevan a cabo por lo para el primer en un solvente polar anhídrido tal por etanol a uno temperatura que varían entre y en la presencia de una base orgánica tal como DIPEA o DBU El segundo paso de ciclización intramolecular y de alquilación se lleva a cabo por lo general mediante el calentamiento a una temperatura que varía entre y 100 de una solución del intermediario tioamidato en un solvente por ejemplo etanol en la presencia de un agente alquilante adecuado tal como haluro de alquilo o sulfato de Los ácidos sustituidos en la posición 2 son por lo general obtenidos mediante saponificación de los etil esteres correspondientes de acuerdo con los métodos bien conocidos por la persona experta en el notablemente mediante el uso de hidróxido de litio La descarboxilación de estos compuestos se lleva a cabo mediante tratamiento en caliente en un solvente de alto punto de ebullición como difenileter a una temperatura que varía entre y Las reacciones de halogenación tienen por objetivo principalmente obtener bromuro o derivados de más en particular derivados de Los últimos son por lo general obtenidos mediante un tratamiento de yodo molecular en la presencia de una sal plateada tal por en un solvente polar tal como etanol a una temperatura que varia entre y Los métodos notablemente aquellos a base de otras sales tal como CuCl2 o u otros agentes de yodinación tal como también son Los métodos de bro inación concebibles por lo general confian en agentes tales como bromosuccinimida o dibromuro de acuerdo con los métodos bien conocidos por la persona experta en el En el caso en que lo general resultante del uso de de los compuestos correspondientes se protegen mediante una reacción de Esta reacción se lleva a cabo notablemente mediante el uso de yoduro de metilo o y carbonato de plata en acetonitrilo o o cualquier otro agente equivalente tal como Los nicotinonitrilos obtenidos se someten a oxidación de su función por lo general mediante el uso de oxona o cualquier otro agente para llevar a la formación de un sulfoxido Estos que pueden contener cantidades variables de sulfona se enganchan en una reacción en la presencia de una hidrazina opcionalmente sustituida para formar correspondiente que lleva a cabo una funcionalidad variable en la posición Método A4 El método A4 tiene como propósito obtener derivados de la fórmula general a partir de los compuestos de la fórmula general mediante la formación intermediaria compuestos de fórmula Estos compuestos se obtienen por lo general mediante un trayecto presentado en el diagrama Las siguientes referencias ilustran el método Gueiffier et al 51 Zhu et al Hal Hal Hal II ? Y4 NH2 N Y4 NH CH l Diagrama 6 Los compuestos de fórmula general acetilados previamente mediante uno u otros métodos bien conocidos por la persona experta en el se someten a la acción de nitrito de nitrito de sodio o cualquier otro nitrito orgánico o inorgnánico en agua o ácido durante periodos que varían por lo general de 1 a 3 días a temperaturas que varían de entre y Los compuestos de fórmula general obtenidos así son desprotegidos en condiciones por ejemplo mediante el uso de ácido antes de someterse a la acción de agentes de nitritos tales como ácido nítrico concentrado o nitrato de potasio en ácido sulfúrico a temperaturas que varían de entre y Se debe observar que la conversión directa de los compuestos de la fórmula general en compuestos desprotegidos es posible en Los nitropirazolos así obtenidos por lo general se reducen en aminopirazolos de fórmula general mediante el uso de SnCl2 en ácido Los métodos alternativos incluyen el uso de zinc o estaño en condiciones ácidas y métodos de hidrogenación catalítica en la presencia de complejos de nickel o bajo una atmósfera de hidrógeno o en la presencia de agentes equivalentes tales como borohídruro de sodio o Método De acuerdo con el método los compuestos de fórmula se obtienen mediante síntesis preliminar de compuestos de fórmula general caracterizados por un anillo heterobicielico funcionalizado que posee una amina Estos compuestos son obtenidos mediante la síntesis de intermediarios de fórmula general Método Bl El método Bl se representa en el diagrama 7 donde W representa notablemente arilo o Diagrama 7 Los derivados de y opcionalmente funcionalizados en la posición son por lo general obtenidos de o nitropirazinas por las reacciones sucesivas de una sal de tal como cianuro de en solvente polar con alto punto de ebullición tal como a temperaturas que van entre y seguido por la reacción de hidrosulfito de sodio acuoso en un solvente Estos compuestos luego son por ejemplo mediante el uso de un bromuro de bencilo en medio de acuerdo con los métodos bien conocidos por la persona experta en el El protocolo preferido incluye el uso de un aprótico y solvente polar anhídrido tal como acetona llevados a cabo a su punto de ebullición y una base orgánica tal como trietilamina o o una base orgánica tal como carbonato de potasio o Las reacciones para reducir la función nitro en amina son preferencialmente llevadas a cabo mediante el uso de SnCl2 en ácido Los métodos alternativos incluyen el uso de zinc o estaño en condiciones ácidas y métodos de hidrogenación catalítica en la presencia de complejos de níquel o bajo una atmósfera de hidrógeno o en la presencia de agentes equivalentes tales como borohidruro de sodio o En ciertos el producto de la reacción de reducción además de tener una amina primaria tiene una función carboxamida que resulta de la hidrólisis de la función En este el aislamiento de aminopicolinonitrilos o correspondientes puede llevarse a cabo mediante la deshidratación de la carboxamida en nitrilo mediante el uso de oxicloruro de fósforo en la presencia de DM o cualquier otro método bien conocido por la persona experta en el Por la formación del anillo aminopirazolo se lleva acabo de preferencia mediante la formación de un obtenido por la reacción sucesiva a baja temperatura de nitrito de nitrito de o cualquier otro nitrito orgánico o inorgánico en ácido ácido acético o ácido a temperaturas que varían entre y seguido por su reducción en hidrazina y ciclización intramolecular activadas mediante el calentamiento del medio de La reacción de reducción de preferencia se lleva a cabo con cloruro de estaño en condiciones ácidas pero también puede llevarse a cabo mediante hidrogenación catalítica o también cualquier otro método bien conocido por la persona experta en el En una alternativa de este último es concebible que el tiazomio intermediario se someta a reacción durante la cual este grupo funcional se sustituye por un átomo de tal como mediante la reacción de una sal tal como Si esta opción es preferida la formación del anillo aminopirazolo se lleva acabo mediante el uso de una funcionalizada o en un solvente polar tal como etanol a temperaturas que varían entre y Método B2 De manera es posible tomar ventaja de una reacción de sustitución de nucleofilico aromático para funcionalizar el anillo de piridina o pirazina en la posición En este caso los nucleofilos usados son alcoholes benzilicos o alcoholes tiobenzilicos asi como anilinas o funcionalizadas o El diagrama 8a de reacción general se presenta en lo notablemente con arilo o i Diagrama 8a En el caso en el que o nitropicolinonitrilos y opcionalmente sustituidos en la posición se hacen reaccionar en la presencia de un nucleofilo alcohol en un solvente polar tal como acetonitrilo en la presencia de una base inorgánica tal como carbonato de potasio o Los solventes tales como DMSO DMF THF o piridina también pueden ser Si es estas reacciones pueden ser catalizadas mediante la acción del cobre y también pueden llevarse a cabo sin Por lo el protocolo preferido involucra temperaturas que van entre y De manera el uso de bases tal como butilato de o NaH también son En el caso en el que tolueno es un solvente preferido y también trietilamina la base de Los siguientes hasta los compuestos de fórmula general son idénticos a aquellos documentados en el método B1 Método El método presentado en el diagrama 8b es una variante del método B2 caracterizado por un primer paso que resulta de una reacción de acoplamiento catalítica entre un boronato de en ácido o forma de y un o como También es bien conocido por la persona en el arte que las reacciones de acoplamiento catalítico utilizan catalizadores alternativos y derivados de bencilo también son Dentro de la reacción con base en complejos de o aquellos con base en compuestos de organozinc pueden ser 8b Un dioxaborolano opcionalmente sustituido es obtenido por ejemplo de cloruro de bencilo y correspondientes en dioxano en la presencia de acetato de potasio y Este compuesto se une con un un opcionalmente sustituidos en la posición 5 o un opcionalmente sustituido en la posición y un catalizador de paladio tal como o una base orgánica tal como trietilamina o un o una base inorgánica tal como carbonato de potasio o cesio en un solvente tal como THF o Las temperaturas de reacción preferidas son de entre y Los productos de estas reacciones corresponden a los derivados de o nitronicotinonitrilo para los cuales los siguientes pasos de transformación se reproducen del método Bl Método B4 El método presentado en el diagramo 9 da acceso a biciclos de pirazolopiridina y pirazolopiridinas que presentan funciones de sulfonamida de arilo opcionalmente con y notablemente arilo o i I R Diagrama 9 Los derivados de requeridos para esta secuencia de reacción pueden ser obtenidos de acuerdo con los métodos descritos por Levett et al 6 WO y WO La formación de sulfonamidas se lleva por lo general a cabo mediante la mezcla de de interés con una anilina primaria o opcionalmente en un solvente aprótico tal como acetona o acetonitrilo en la presencia de una base orgánica tal como trietilamina piridina o El uso de una base inorgánica tal como carbonato de sodio o potasio también puede ser Las temperaturas de reacción óptima son entre y La reacción de saponificación del producto asi notablemente mediante el uso de hidróxido de litio en una mezcla de da acceso a los ácidos Los ácidos clorhídricos correspondientes se preparan mediante tratamiento con cloruro de tionil en tolueno bajo reflujo o mediante cualquier otro método de deshidroclorinación bien conocido por la persona experta en el La reacción de estos intermediarios con amonio acuoso hace posible formar opcionalmente funcionalizadas que luego se acoplan en una reacción de notablemente mediante el uso de a una temperatura que varía entre y El uso alternativo de agentes tales como P2O5 o anhidridotrifluoroacético y piridina también pueden ser Por estos derivados de fórmula general se hacen reaccionar en la presencia de una funcionalizada en un solvente polar tal como etanol a temperaturas que varían de entre y para formar los derivados correspondientes de la general fórmula Método El método presentado en el diagrama 10 da acceso a biciclos de pirazolopiridina que presentan funciones de bencil eter funcionalizado opcionalmente notablemente con arilo o Rj Diagrama 10 El método descrito en lo siguiente está inspirado por el trabajo de Baldwin et al 17 Los derivados de opcionalmente funcionalizdos en le posición se por lo general mediante el uso de un haluro de bencilo opcionalmente funcionalizado en la presencia de una El método preferido requiere del uso de un solvente polar aprótico tal como y una base tal como Las temperaturas de reacción óptima son de entre y De manera los solventes que pueden ser usados por diclorometano o acetona y bases tales como DBU o carbonato de potasio o La oxidación del anillo pirida en se lleva a cabo por lo general mendiante el uso de en diclorometano a temperatura Sin muchos métodos alternativos pueden ser notablemente aquellos a base del uso de percarbonato de sodio y en la presencia de un catalizador de perborato de sodio en la presencia de ácido ácetico o el complejo de peróxico El tratamiento de estos derivados de óxido con oxicloruro de fósforo lleva a la formación de cloronicotinonitrilos correspondientes Su reacción bajo calor con funcionalizada o en un solvente polar tal como isopropanol o etanol lleva a la formación de biciclos de pirazolopiridina Método El método B6 presentado en el diagrama 10a da acceso a biciclos opcionalmente funcionalizados como pirazolopiridina y pirazolopirazina que presentan funciones de sulfonamida notablemente con arilo o i Diagrama 10a El método descrito en lo siguiente consiste en la formación de una función de sulfonamida a partir de una amina aromática y un haluro de o cualquier otro reactivo en la presencia de una que puede ser opcionalmente introducida como solvente o co De manera el haluro de arilsulfonil o su equivalente pueden ser generados en Su reacción bajo calor con funcionalizada o en un solvente polar tal como isopropanol o etanol lleva a la formación de biciclos de pirazolopiridina y pirazolopirazina deseados Método El método C tiene como objeto la preparación de los compuestos de la fórmula general como se describe en el diagrama El método presentado en el diagrama 11 tiene por objeto la preparación de pirazolopiridinas y pirazolopirazinas funcionalizadas en la posición 6 con tosilato o alquilo y opcionalmente CH2 para y y el grupo o Este método también puede usarse para llevar a cabo la síntesis de moléculas que comprenden un grupo X diatómico que corresponde notablemente a un grupo ArX que o Diagrama 11 nicotinonitrilos o se someten a una reacción de por lo general en la presencia de oxicloruroo de con o sin a temperaturas que varían de entre y Si se usa un un solvente no polar con alto punto de ebullición tal como tolueno o xileno son De manera es posible activar y por su derivación en ésteres sulfónicos mediante la formación de los correspondientes mesilatos o Si se prefiere esta el uso de cloruro mesil o triflil en un solvente tal como acetona o dioxano en la presencia de una base orgánica o inorgánica da acceso a estos y respecti amente o sus ésteres sulfónicos análogos de esta opción se y luego se hacen reaccionar con un nucleófilo tal como un una anilina o un tiofenol en el contexto de la substitución nucleofílíca En este la reacción se lleva a cabo en un solvente polar tal como THF o en la presencia de una base tal como de potasio o si es estas reacciones pueden ser catalizadas por la acción del cobre y también pueden ser llevadas a cabo sin Por lo el protocolo involucra temperaturas que varían entre y De manera el uso de bases orgánicas tal como trietilamina o o bases inorgáncias tales como carbonato de sodio o potasio también son De manera los compuestos de la fórmula pueden dar lugar a una reacción de acoplamiento catalítica tal como una reacción En este estos compuestos se unen con también descrito en el método presedente un catalizador de paladio tal como o una base orgánica tal como trietilamina o un o una base inorgánica tal como carbonato de potasio o secio en un solvente tal THF o Las temperaturas de reacción preferidas son de entre y Los derivados obtenidos mediante uno u otro de estos métodos son entonces por lo general mediante el uso de u oxona para formar sulfóxidos de metilo o sulfonas de metilo Estos a veces obtenidos como se usan como en el anillo aminopirazolo de reacción de formación mediante el uso de una hidrazina opcionalmente substituida en un solvente polar tal como etanol a temperaturas que van entre y De manera es posible modificar la secuencia de notablemente mediante la inversión de los pasos de El método presentado en el diagrama 12 tiene por objeto la preparación de pirazolopiridinas y pirazolopiridazinas funsionalizadas en la posición 6 con o CH2 y el grupo o l Diagrama 12 o como derivados se por lo general mediante el uso de CPBA u oxona para formar los sulfóxidos de metilo o sulfonas de metilo Estos a veces obtendios como se usan como en la reacción de formación de anillo aminopirazolo mediante el uso de una hidrazina opcionalmente sustituida en un solvente polar tal como etanol a temperaturas que van entre y Las pirazolopiridinas y pirazolopiridazinas también obtenidas se someten a una reacción de por lo general en la presencia de oxicloruro de fósforo con o sin a temperaturas que van entre y Si se usa un un solvente no polar con alto punto de ebullición tal como tolueno o xileno serán y amina opcionalmente sustituidos respectivamente obtenidos luego se hacen reaccionar con un neuclófilo tal como una anilina o un teofenol en el cotexto de la sustitución nucleofilica En este la reacción se lleva a cabo en un solvente polar tal como THF o en la presencia de una base tal como de potasio o Si es estas reacciones pueden ser catalizadas mediante la acción del cobre y también pueden llevarse a cabo sin Por lo el protocolo preferido involucra temperaturas que van entre y De manera el uso de bases orgánicas tales como trietilamina o o bases inorgánicas tales como carbonato de sodio o potasio también son De manera alternativa los compuestos de la fórmula pueden dar lugar a una reacción de acoplamiento catalítica tal como una reacción En este estos compuestos se unen con un opcionalmente sustituido descrito arriba en el método presedente un catalizador de paladio tal como o una base orgánica tal como trietilamino o un o una base inorgánica tal como carbonato de potasio o cesio en un solvente tal como THF o Las temperaturas de reacción preferidas son de entre y Método El método presentado en el diagrama 12a es una variante del método C1 con base en la funcionolización regioselectiva de dicloronicotinonitrilo ya sea mediante un nucleófilo amiónico tal como un fenato o un o mediante un órgano metálico tal como un cloruro de En el último la reacción se cataliza por ejemplo con un complejo de paladio La transformación del cloronicotinonitrilo así obtenido en pirazolopiridina en el caso en donde Yi se lleva a cabo como se describe previamente en el método Diagrama 12a Método Estos métodos tienen como objeto la sintesis de compuestos de fórmula general o mediante el uso de varios métodos de acoplamiento Método DI El método presentado en el diagrama 13 hace uso de la reacción de como se describe en 158 entre un compuesto organozinc preparado en lugar en un bromuro de arilo catalizado mediante complejos de Diagrama 13 o 0 opcionalmente sustituidos se unen con cloruro de bencilo de opcionalmente en un solvente polar aprótico tal como THF o en la presencia de una cantidad catalítica de un complejo de paladio tal La reacción de acoplamiento se 5 lleva a cabo a temperaturas que van entre y Método D2 El método presentado en el diagrama 14 hace uso de la reacción de acoplamiento como se describe en Gueiffier et al 0 entre un en particular un tiofenol o un y un yodo de arilo catalizado mediante complejos de 5 Diagrama 14 Esta reacción por lo general se lleva a cabo en 0 un solvente polar de alto punto de ebullición tal como propanol en la presencia de una cantidad catalítica de una sal de metal tal como yoduro de cobre y un exceso de una base inorgánica tal como carbonato de carbonato de calcio o carbonato de Las 5 temperaturas de reacción por lo general varían entre y Método El método presentado en el diagrama 15 hace uso de la reacción de acoplamiento como se 0 describe en et al en Tetrahedron entre un derivado de acetileno y un haluro de arilo catalizado mediante cobre y complejos de 5 Diagrama 15 Tal reacción se lleva a cabo por lo general mediante la reacción bajo una atmósfera inerte de un haluro de heteroarilo con una cantidad estoiquiométrica de un etinilbenzeno opcionalmente sustituido en la presencia de una cantidad de un complejo de por ejemplo o una cantidad catalítica de una sal de por ejemplo y una base orgánica tal como trietilamina o o una base inorgánica tal como carbonato de potasio o El protocolo por lo general involucra temperaturas de reacción que varían entre y en solventes que incluyen dioxano o dietil Método Los protocolos del método E tienen como objeto en la funcionalización la amina exocíclica de los anillos aminopirazolo mediante su reacción con un intermediario que presenta una función opcionalmente generada en tal como cloruro de un un isotiocianato o un El El método presentado en el diagrama 16 tiene por objeto en la transformación de la función amina exocielica primaria de los compuestos aminopirazolo en una función grupo H o Diagrama 16 Estos compuestos se sintetizan mediante aminopirazolo correspondiente mediante la adición de ácido clorhídrico adecuado preparado previamente mediante el uso de cloruro de oxalil y una cantidad catalítica de DMF en un solvente tal como Estos ácidos clorhídricos pueden ser obtenidos mediante el uso de métodos tales como aquellos basados en el uso de tionil cloruro o oxicloruro de bien conocidos para la persona experta en el La condensación de ácidos clorhídricos en aminopirasoles se lleva a cabo por lo general en un solvente aprótico tal como tolueno o diclorometano en presencia de una base tal como piridina o trietila De manera el uso de una base como un en particular es una De manera este tipo de reacción puede ser conducida en un sistema bifásico de acuerdo con el método bien conocido de De manera la formación del enlace amida puede ser llevado a cabo a partir de correspondiente y el ácido de interés mediante el uso de condiciones de acoplamiento peptidicas que utilizan reactivos como HOBt TBTU HATU EDCI o carbonildiimidazol a una temperatura que varia entre y en un solvente aprótico tal como diclorometano o cualquier solvente con propiedades Método Los derivados caracterizados por la presencia de una amina secundaria en la posición 3 del anillo aminopirazolo se sintetizan mediante la reducción de la reacción de aminación de acuerdo con el diagrama 17 siguiente 0 Diagrama 17 La reducción de las reacciones de animación se llevan a cabo por lo general mediante la mezcla de cantidades estequiométricas adecuadas de aminopirazolo y aldehido en un solvente tal como DCE THF o 5 opcionalmente en la presencia de una cantidad de TFA o ácido mediante la adición de fracciones sucesivas de un agente de reducción tal como o Estas reacciones se llevan a cabo por lo general a temperatura 0 Método Los derivados que llevan una función o se obtienen mediante la presentada en el diagrama 18 de un aminopirazolo con un 5 isocianato o isotiocianato obtenidos de acuerdo con los métodos bien conocidos por la persona experta en el grupo H o protector z s Diagrama 18 En una reacción la mezcla de reacción se prepara en un solvente aprótico polar o no polar tal como THF o dioxano llevados a cabo a temperaturas que varían entre y el punto de ebullición del solvente Si es recurrir a una base orgánica o inorgánica nucleofílica débilmente puede ser una prueba si es así de En este el hidruro de sodio es una opción Método desprotecciones y modificaciones sintéticas Método Fl desprotecciones Los grupos de protección trifluoroacetato se remueven mediante la acción de una base orgánica tal como trietilamina o piridina en un solvente polar tal como etanol o THF a temperaturas de reflujo de los solventes Los grupos de protección o tritilo se llevan a cabo mediante los anillos pirazolo cuando se desplazan mediante la acción de un ácido por lo general en un solvente no polar tal como diclorometano o F2 reducciones alquinas i Diagrama 19 Las reacciones para reducir los diaril alquinos en diaril alcanos se lleva a cabo por lo general entre hidrogenación bajo presión en la presencia de catalizadores tales como Ni o De manera el uso de de en la presencia o ausencia de un catalizador tal como Cp2TiCl2 es Método oxidación de sulfuros en sulfones y sulf óxidos I grupo H o Diagrama 20 Las reacciones de oxidación de los sulfuros y los sulfóxidos se llevan a cabo por lo general mediante el uso de oxona en una mezcla de solventes polares tales como o Las temperaturas de reacción óptimas son por lo general entre y Muchos métodos alternativos están y algunos dan la posibilidad de producir derivados principalmente Tales métodos alternativos incluyen el uso de en H202 en un medio bifásico y la presencia de un catalizador de transferencia de fase o un catalizador en la forma de un complejo de urea El uso combinado de y los complejos de metal tales como promueve los derivados de oxidación Otros métodos conocidos por ejemplo el uso de de amonio Los siguientes ejemplos y figuras ilustran la invención sin limitar su alcance de ninguna Breve descripción de las figuras La figura 1A representa un histograma del efecto de inhibición en hiperalgesia inducida por NGF de del Compuesto 30 administrado a un ratón en varias dosis por vía La figura IB representa un histograma del efecto inhibitorio en hiperalgesia inducida por NGF de del Compuesto 30 administrado a un ratón en varias dosis vía La figura 2A representa una gráfica relativa al número de encogimientos por dolor espontáneos después de la administración a una rata via intraperitonial del Compuesto 30 en varias La figura 2B representa una gráfica relativa a la medición de alodinia mecánica después de administración oral a una rata del Compuesto 30 en varias La figura 3A representa un histograma de la puntuación de uso en extremidades como una función del tiempo después de la administración de una solución salina o del Compuesto 30 a una dosis de La figura 3B representa un histograma del encogimiento por dolor evocado por un toque ligero como una función del tiempo después de la administración de una solución salina o del Compuesto 30 en la dosis de Descripción detallada de la invención Se usan las siguientes DMSO Dimetilsulfoxida Impacto de electrones ES Electroaspersión LCMS Cromatografía líquida espectrometría de masa mg miligramo mL mililitro NMR resonancia magnética nuclear Síntesis de los compuestos de acuerdo con la invención Ejemplos de método Al Ejemplo amina Ejemplo 9 g de a temperatura ambiente se añade a una solución de 10 g de hidroxinicotinonitrilo en 150 mi dimetilformamida de La mezcla de reacción se agita a Después de 30 minutos de 9 g de yodosuccinimida se añade y luego la mezcla de reacción se agita a durante 5 El solvente se evapora y el precipitado formado se enjuaga con agua y con dietil éter y luego se seca bajo vacio para resultar en g de en la forma de un polvo LCMS dH ppm 400 MHz 12 79 s 8 36 r 8 04 Ejemplo i de oxicloruro de fósforo a y 6 gotas de ácido sulfúrico se añaden a 9 g de La mezcla de reacción se calienta a durante 5 horas y luego a temperatura ambiente durante la La mezcla de reacción se vierte en un horno que contiene hielo y un poco de y un precipitado se Se permite que la mezcla se ponga a temperatura ambiente y luego se filtra y enjuaga con El sólido se seca para resultar en g de LCMS dH ppm 400 61 14 Ejemplo amina Se añade hidrazina 79 a temperatura ambiente a 7g de una solución de en 25 mi de La mezcla de reacción se calienta a durante 7 horas y luego a temperatura ambiente durante la El sólido suspendido se enjuaga con isopropanol y luego con éter se seca en un horno a para dar 6 g de LCMS dH ppm MHz Los siguientes compuestos se obtuvieron de acuerdo con el mismo Ej Ejemplo amina Ejemplo g de sodio se añade a 80 mi de metanol El medio de reacción se agita a temperatura ambiente durante 10 minutos y luego 10 g de se añaden a El medio de reacción se agita a durante 16 La reacción se añade a El medio de reacción se agita a durante 16 La reacción se hidroliza al añadir lentamente agua a Después de regresar a temperatura el precipitado obtenido se enjuaga con agua y luego se seca a para resultar en g de en la forma de un sólido LCMS NMR dH ppm 400 MHz 8 48 8 7 3 99 s Ejemplo g de acetato de sodio y luego mi de bromuro a se añaden a 10 g de una solución de en 29 mi de ácido La mezcla de reacción se calienta a durante la Después de regresar a temperatura el medio de reacción se añade a un baño de hielos y el precipitado obtenido se enjuaga con agua y luego se seca a para resultar en g de en la forma de un sólido LCMS NMR dH ppm r Ejemplo amina 35 mi de hidrazina se añaden a temperatura ambiente a 5 g m de El medio de reacción se lleva a cabo a durante 3 Después de regresar a temperatura el precipitado obtenido se enjuaga con agua y luego se seca a para producir g de en la forma de un sólido LCMS dH ppm MHz Ejemplos del A2 Ejemplo amina Ejemplo metil carboxilate equivalentes de se añaden a temperatura ambiente a 5 g de una solución de metil en 25 de 0 El medio de reacción se calienta a durante 1 añadidos junto con equivalentes de yodosuccinimida y mantenidos a durante 24 Después de regresar a temperatura el solvente se evapora y luego el producto se extrae varias veces con 5 Las fases orgánicas se limpian con de solución de bisulfito de secada en sulfato de magnesio y concentrada para dar 8 g de metil en la forma de un sólido 0 LCMS 280 dH ppm 400 8 50 s 7 50 bs NH2 20 s Ejemplo 30 mi de amonio en agua se añaden bajo agitación 5 magnética a 15 mg de una solución de metil en 150 mi de El medio de reacción se agita a durante 48 Después de la evaporación de los el precipitado obtenido se enjuaga con agua y luego se secan a para dar g de en la forma de un sólido LCMS dH Ejemplo dimetilformimidamida mi de oxicloruro de fósforo se añaden gota a gota a a 11 g de una solución de en 80 mi de La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante la noche y luego se vierte en un horno que contiene hielo y un poco de El pH se ajusta a 8 con 1 N de solución de se forma un La mezcla se permite que regrese gradualmente a temperatura ambiente y luego el sólido formado se enjuaga con agua y se seca a para dar g de en la forma de un sólido LCMS NMR dH ppm Ejemplo 77 ml de 1 M de solución de ácido clorhídrico El medio de reacción se calienta a durante 4 horas y luego se agita a temperatura ambiente durante la El precipitado formado se enjuaga con agua y seca a para dar 6 g de en la forma de sólido LCMS dH ppm Ejemplo ml de ácido clorhídrico se añade a a g de A esta una solución de nitrito de sodio disuelto en 9 ml de agua se añade a la mezcla de reacción y se agitan durante 4 horas a y luego a temperatura ambiente durante la Otro eguivalente del nitrito de sodio se añade a la mezcla de reacción y el precipitado formado se enjuaga con agua y seca a para producir g de carbonitrilo en la forma de sólido beige LCMS 49 dH ppm CHarom Ejemplo amina ml de hidrazina se añaden a g de una solución de carbonitrilo en 15 ml de La mezcla de reacción se calienta a durante 5 horas y luego se deja a temperatura ambiente durante la El sólido suspendido se enjuaga con butanol y luego se seca en un horno a para dar g de en la forma de un sólido LCMS H dH ppm bs Ejemplos del método A3 4 Ejemplo etil Etil es obtenido mediante el siguiente procedimiento de Yakunin et al Russian Chemical 48 con un total de producción de LCMS dH ppm ácido nicotinico g de monohidrato de hidróxido de litio se añade a temperatura ambiente a una solución de g de etil en 100 de etanol y 100 mi de La mezcla de reacción se agita a durante 2 El etanol se evapora y 1 N de sosa acuosa se La fase acuosa se lava con etil acetato y luego se vuelve a acidificar mediante la adición de 1 N cloruro de hidrógeno acuoso El precipitado formado se enjuaga con agua y con dietil éter y luego se seca bajo vacio para dar g de ácido en la forma de un polvo LCMS dH ppm Ejemplo nicotinonitrilo Una solución de 6 g de ácido en 35 mi de difenil éter se agita a durante 4 Después de regresar a temperatura 100 mi de ciclohexano se añaden y el medio de reacción se tritura durante 30 El sólido formado se enjuaga por completo con ciclohexano y luego se seca bajo vacio para dar g de en la forma de polvo LCMS NMR dH ppm 400 MHz 12 16 bs 7 92 46 2 59 E 6 g de sulfato de plata y g de yodo se añaden sucesivamente a una solución de 2 g de en 200 mi de El medio de reacción se agita a temperatura ambiente durante 2 El sólido se filtra y el residuo se enjuaga por completo con El filtrado se evapora y luego se toma en etil La fase orgánica se lava con agua tres se seca en sulfato de magnesio y evapora para dar g de en la forma de un polvo amarillo LCMS 93 dH ppm 400 MHz 12 96 bs 8 38 s CHar0 2 62 s 905 de yoduro de metilo y g de carbonato de plata se añaden sucesivamente a una solución de g de en 20 mi de El medio de reacción se agita a durante 5 El sólido se filtra y el residuo purificado por cromatografía de columna de sílice como para dar g de en la forma de polvo LCMS dH ppm E g de de ácido cloroperbenzoico se añaden a una solución de g de en 20 mi de El medio de reacción se agita a temperatura ambiente durante 1 El etil acetato se añade y la fase orgánica se lava con solución de bicarbonato de sodio secado en sulfato de filtrado y evaporado para dar g de en la forma de un polvo blanco que también puede contener en pequeñas proporciones Si es la mezcla se usa como en los siguientes LCMS dH ppm 4 294 de monohidrato de hidrazina a una solución de g de en 30 mi de El medio de reacción se agita a durante 9 Después de regresar a temperatura el sólido formado se y se enjuaga con para dar g de en la forma de un polvo LCMS dH ppm 400 MHz 87 s 8 49 s 49 bs 90 s Ejemplo diamina Ejemplo es preparado de acuerdo con el procedimiento descrito por Dyachenko et al Chemistry of Heterocyclic 41 con una producción de 50 dH ppm etil mi de yoduro de metilo se añaden a una solución de g m de en 78 mi de La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 1 hora y luego a durante 20 Después de regresar a temperatura el agua se añade y el sólido formado se filtra y seca bajo vacio para dar g de etil en la forma de un polvo LCMS dH ppm Ácido g de monohidrato de hidróxido de litio se añaden a temperatura ambiente a una solución de g de etil en 87 mi de etanol y 87 mi de La mezcla de reacción se agita a durante 2 El etanol se evapora y 1 N de sosa acuosa se La fase acuosa se lava con etil acetato y luego se vuelve a acidificar mediante la adición de 1 N cloruro de hidrógeno acuoso El precipitado formado se enjuaga con agua y con dietil éter y luego se seca bajo vacio para dar g de ácido en la forma de un polvo LCMS dH ppm 400 MHz 28 bs C 8 21 s 8 13 bs NH2 2 57 s Ejemplo Una solución de 3 g de ácido en 30 mi de difenil éter se agitan a durante 60 Después de regresar a temperatura 60 i de ciclohexano se añaden y el medio de reacción se tritura durante 30 El sólido formado se filtra y luego se enjuaga por completo con El sólido se vuelve a disolver en etil acetato y luego la fase orgánica se lava con se seca en sulfato de se filtra y luego se evapora para dar g de en la forma de polvo LCMS NMR ppm 400 MHz 7 58 7 12 bs NH2 20 2 51 s Ejemplo g de sulfato de plata y g de yodo se añaden sucesivamente a una solución de g de en 65 mi de El medio de reacción se agita a temperatura ambiente durante 3 El se filtra y el residuo se enjuaga por completo con El filtrado se evapora y se vuelve a disolver en etil La fase orgánica se lava con agua tres se seca en sulfato de magnesio y se evapora para dar g de en la forma de polvo LCMS dH ppm singulete plano Ejemplo g de de ácido cloroperbenzoico se añaden a una solución de g de en 60 de El medio de reacción se agita a temperatura ambiente durante 1 Se añade etil acetato y la fase orgánica se lava con solución de bicarbonato de sodio se seca en sulfato de se filtra y evapora para dar g de en la forma de un polvo blanco que también puede contener en pequeñas porciones Si es la mezcla se usa como en los siguientes LCMS dH ppm 400 8 45 s 7 70 singulete plano NH2 2 84 s Ejemplo diamina 275 de monohidrato de hidrazina se añaden a una solución de 872 mg de en 11 mi de La mezcla de se agita a durante 3 El agua se añade y el producto se extrae con etil La fase orgánica se seca en sulfato de se filtra y se El residuo se tritura en un mínimo de diisopropil El sólido se filtra para dar 523 mg de en la forma de un polvo LCMS NMR ppm 400 s 8 s 11 bs NH2 25 bs NH2 Ejemplos del método B1 Ejemplo Ejemplo 1 se mezcla con 5 mi de en un reactor de La mezcla de reacción se calienta a durante 15 minutos El producto de reacción crudo se disuelve en etil se filtra y se lava varias veces utilizando una fase La fase orgánica se se seca en sulfato de magnesio y se seca en El producto de crudo por lo tanto se obtiene y se purifica mediante cromatografía de gel de sílice para después de la de un aceite ppm Ejemplo carbonitrilo Un equivalente de se añade a una solución de 1 en 20 mi de El color se vuelve La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 30 El producto de reacción crudo luego se se vuelve a disolver en etil acetato y se extrae varias veces utilizando una fase acuosa ácida N y luego una fase La fase orgánica se concentra y el producto de reacción crudo se recristaliza en acetona para dar g de cristales ppm 8 27 Ejemplo 6c nitropicolinonitrilo Una mezcla de diflurobencilbencilbromuro y en 5 mi de acetona se calienta a durante 10 horas y luego se evapora bajo presión El residuo se purifica mediante cromatografía de gel de sílice para dar g del producto LCMS 306 ppm 400 MHz 8 53 7 91 7 21 7 17 4 55 CH2 Ejemplo Una mezcla de nitropicolinonitrilo y Pt02 en 10 de MeOH se coloca bajo agitación a presión atmosférica de hidrógeno durante 2 El catalizador se la solución se concentra y el residuo entonces obtenido se purifica mediante cromatografía de gel de sílice para después de la g de cristales blancos LCMS ES 296 NMR dH MHz amplio amplio amplio Ejemplo Una mezcla de y P2C15 20 mi de tolueno y 1 mi de solvente iónico se colocan en un reactor de microondas y luego se calienta a durante 30 El producto de reacción crudo luego se concentra bajo presión reducida y los cristales naranja así obtenidos se vuelven a disolver en etil acetato y se lavan utilizando solución acuosa saturada de NaHCC La fase orgánica se seca en sulfato de magnesio y luego se concentra para dar g de aceite Este producto de reacción crudo se purifica mediante cromatografía de gel de sílice de para después de g cristales dH ppm 2H Ejemplo Una solución enfriada a de en 3 de agua se añade gota por gota a una solución a de en 15 mi de solución de 6 N Después de 15 una solución enfriada a de diluida en 4 mi de 12 N HC1 se añade gota por El medio de reacción luego se agita a durante 1 La solución se extrae con etil acetato y luego se lava utilizando solución de saturada y luego solución de NaCl La fase orgánica se se seca en sulfato de magnesio y luego se concentra bajo presión El residuo se purifica mediante cromatografía de gel de sílice para después de concentración de las fases g de cristales dH ppm 7 7 21 7 13 7 04 38 s NH2 4 51 s CH2 Los siguientes compuestos son obtenidos mediante un método dH ppm 7 5 CHarom Ejemplos del método B2 Ejemplo Ejemplo nitropicolinonitrilo Una mezcla de y en 100 mi de acetonitrilo se lleva a cabo a durante 16 horas para dar g de un sólido Ejemplo 10 mi de concentrado se añaden a una solución de en 50 mi de metanol bajo El medio de reacción se vuelve a poner en se añade junto con g de hierro y se agita durante 10 Después de regresar a temperatura la mezcla de reacción se añade junto con 100 mi de etil acetato y 50 i de El pH se ajusta a 10 utilizando de solución de sosa y la fase orgánica se extrae y luego se seca en sulfato de sodio anhídrido antes de El residuo se purifica mediante cromatografía de gel de sílice después de concentración de las g de un sólido LCMS Ejemplo Una solución de 350 mg de en agua se añaden a una solución de 350 mg de NaN02 en agua se añade a una solución en agitación de g de en 100 de de ácido sulfúrico a La mezcla se agita durante 20 minutos a Una solución de g de en ácido clorhídrico N 10 luego se añade y la solución se agita durante 1 hora a temperatura El sólido formado se filtra y luego se lava dos veces con 20 mi de El sólido se suspende en 100 mi y el pH se ajusta a 10 mediante la adición de de solución de La fase orgánica se separa y luego se seca en sulfato de sodio anhídrido antes de concentrarse bajo Una luz amarilla se obtiene después de la recristalización en etil acetato LCMS 311 dH ppm MHz Los siguientes compuestos son obtenidos por un método I pp s CHaro CHaro Ejemplo Ejemplo nitropicolinonitrilo Una mezcla de g de nitropicolinonitrilo y g de difluoroanilina in 100 mi de tolueno se calienta a durante 5 El producto de reacción crudo se diluye en una fracción de etil acetato y se lava utilizando solución de La fase orgánica se seca con sulfato de sodio y el residuo purificado mediante cromatografía de gel de sílice para dar g de un sólido Ejemplo 10 mi concentrado se añade a una solución de en 150 mi de etanol bajo El medio de reacción se vuelve a poner en añadido junto con g de hierro y se agita a durante 1 Después de regresar a el pH se ajusta a 8 utilizando 1 N de solución de sosa y el medio de reacción se filtra en La mezcla de reacción se añade junto con 100 mi de etil acetato y 50 mi de La fase orgánica se extrae y la fase acuosa se extrae varias veces mediante fracciones de etil Las fases orgánicas se combinan y luego se secan en sulfato de sodio anhídrido antes de concentrarse para después de g de un sólido Ejemplo Una solución de 713 mg de en agua se gota por a una solución en agitación de g de en 100 mi de 6 N de ácido clorhídrico a La mezcla se agita durante 20 minutos a Una solución de g de en ácido clorhídrico N 30 luego se añade gota por gota y la solución se agita durante 1 hora a temperatura El medio de reacción luego se enfría a y se basifica a un pH de 8 utilizando de solución de La mezcla se extrae con etil acétate y se lava utilizando solución NaCl y la fase orgánica se seca en sulfato de sodio anhídrido antes de concentrarse bajo El residuo se purifica mediante cromatografía de columna de sílice Un sólido amarillo claro es obtenido 262 1H ppm Los siguientes compuestos son obtenidos por un método ppm CHaro Ejemplo de método B3 Ejemplo 9 pirazolo i Este compuesto puede ser preparado de los siguientes de acuerdo con el método Ejemplo tetrame Ejemplo nitropicolinonitrilo Ejemplo 3 Ejemplo de método B4 Ejemplo Ejemplo ácido g de de etil en solución en 20 mi de diclorometano anhídrido se gota a gota a a una mezcla de 623 mg de y mi de trietilamina diluida en 10 mi de diclorometano La solución se agita a temperatura ambiente durante 3 El solvent se evapora para dar un sólido café El sólido se tritura en 20 mi de filtrado y luego enjuagado con 3 mi de metanol para dar g de un sólido Éste sólido se vuelve a disolver en 25 mi de tetrahidrofurano y se añade junto con una solución de g de hidróxido de monohidrato de litio en 10 mi de La mezcla de reacción se deja bajo agitación durante 3 horas a y luego se diluye en acidificada con 1 N ácido clorhídrico y se extrae con etil La fase orgánica se se seca en sulfato de se filtra y se concentra para dar g de ácido en la forma de sólido naranja NMR ppm 400 MHz 8 91 s 8 51 s 7 02 83 Ejemplo mi de cloruro de tionil y una gota de DMF se añaden sucesivamente a g de ácido en 5 mi de tolueno La mezcla se coloca bajo a reflujo de durante 2 La mezcla de reacción de ácido clorhídrico luego se añade gota a gota a una solución bajo de mi de de hidróxido de Una liberación de gas se El medio de reacción se deja bajo agitación a temperatura ambiente durante 30 El medio de reacción se extrae varias veces con el etil Las fases orgánicas combinadas se secan en sulfato de sodio anhídrido y luego se g de en la forma de un sólido café claro se obtiene ppm 400 MHz 18 bs 8 86 s 8 s 8 21 bs 7 98 96 79 Ejemplo mi de fosforil cloruro y una gota de ácido sulfúrico concentrado se añaden a g de La mezcla de reacción se agita durante 2 horas a y luego se añade gota a gota al El sólido café se se enjuaga con agua y luego se seca bajo g de de es obtenida en la forma de un sólido café claro 5H ppm MHz Ejemplo pirazolo mi de de hidrazina se añade a g de diluida en 6 mi de La solución se calienta a durante 2 El solvente se evapora para dar g de sulfonamida en la forma de sólido amarillo ppm Ejemplos de método B5 Este compuesto puede ser preparado de los siguientes de acuerdo con el método Ejemplo Una mezcla de 1 g de y g de hidroxicloruro de piridina se calienta a durante 2 El producto de reacción crudo se diluye en una fracción de agua varias veces con dietil La fase acuosa se basifica mediante la adición de bicarbonato de sodio y luego se extrae de nuevo con dietil La fase orgánica se seca y luego se concentra para dar 850 de en la forma de un sólido ppm mg de hidruro de sodio se añaden gradualmente a bajo nitrógeno a una solución de 865 mg de en 15 L de La mezcla se agita 10 A antes de añadir g de La mezcla se coloca bajo agitación durante horas adicionales antes de diluirse en una fracción de etil acetato y de lavarse con fracciones Las fases orgánicas se se secan y El residuo sólido obtenido se vuelve a cristalizar en metanol para dar g de nicotinonitrilo en la forma de un polvo ppm 224 mg de se añaden a a una solución de 250 mg de El medio de reacción se agita durante 20 horas mientras un precipitado se forma Este sólido luego se filtra y se lava para dar 200 mg de en la forma de polvo E Una mezcla de 650 mg de en mL de añadidos con pocas gotas de se calienta a durante El medio de reacción crudo luego se vierte en hielo y el precipitado formado asi se aísla mediante filtración y se seca bajo vacío para dar 600 mg de un sólido beige en la forma de una mezcla de regioisómeros que comprende principalmente el que se usa sin purificación LC 313 mg de hidrato de hidrazina se añade a una solución de g de en 10 mL de La mezcla de reacción se calienta a durante 6 Después de regresar a temperatura ambiente que resulta en una el medio de reacción crudo se el sólido se remueve y el filtrado se evapora en Luego se purifica mediante cromatografía en una columna de sílice eluida con una gradiente de etil acetato y mientras que la mayor parte de la fracción polar se concentrada y suspendida de nuevo en una pequeña fracción de metanol bajo El sólido entonces obtenido se aísla y se seca para dar 221 mg de amina en la forma de un sólido beige que se usa sin purificación LCMS 07 Ejemplo de método B6 E emplo 4 Ejemplo 3 ida g de sulfonil cloruro se añade bajo argón a una solución de 545 mg de en 20 mL de un anhídrido mezcla de THF y El medio de reacción se calienta a durante 3 horas y se deja 12 horas adicionales bajo agitación a temperatura El solvente se evapora en seco y el producto de reacción crudo se vuelve a disolver en etil acetato y se lava con varias fracciones La fase orgánica se seca en sulfato de se se concentra y luego se purifica mediante cromatografía en gel de sílice para dar 784 mg de ppm 10 67 7 59 Ejemplo sulfonamida g de hidrato de hidrazina se añade bajo argón a una solución de 784 mg m de en mL de La solución se calienta a durante 20 horas y luego se enfria a temperatura El solvente se evapora para dar 810 mg de que se usa sin purificación adicional en los siguientes Ejemplo de método C1 E Este compuesto puede ser preparado de los siguientes de acuerdo con el método Ejemplo trifluorometansulfonato mL de potasio olato y luego g de se añaden en gotas a una solución de g de en 180 mL de tetrahidrofurano bajo La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 2 horas 45 El agua se añade y el producto se extrae con etil La fase orgánica se seca en sulfato de magnesio se filtra y se evapora para dar un sólido El producto se purifica en una columna de gel de sílice para dar g de trifluorometansulfonato en la forma de un sólido ppm mL de y g de carbonato se añaden bajo nitrógeno a una solución de 2 g de trifluorometanesulfonato en 30 mL de El medio se desgasa durante 5 minutos bajo argón antes de añadir g de y g de complejo de El medio de reacción se agita a durante 2 Después de regresar a temperatura se añaden etil acetate y solución La fase orgánica se seca en sulfato de magnesio se filtra y se El residuo obtenido se purifica en cromatografía en gel de sílice acetato luego para dar g de en la forma de un sólido LCMS ppm 769 mg m de ácido se añade bajo argón a una solución en agitación de 786 mg de en 25 mL de El medio de reacción se agita 1 hora a temperatura ambiente antes de añadir una fracción de etil acetato y se lava esta fase orgánica con una solución de NaHCO3 Las fases orgánicas combinadas se secan en sulfato de magnesio y se evaporan en El producto de reacción crudo se disuelve de Nuevo en 10 mL de propanol y 2 equivalentes de hidrocloruro de hidracina en agua se La mezcla se calienta a durante 6 horas antes de diluirse en agua y se extraen con etil La fase orgánica se seca en sulfato de magnesio y se evapora en seco antes de purificarse con cromatografía en gel de sílice para dar 495 mg de diamina en la forma de un sólido amarillo naranja LCMS ppm El siguiente compuesto es obtenido mediante un método nlcotinonitrilo mL de potasio olato y luego 286 de yodometano se añaden gota a gota bajo nitrógeno a una solución de 700 mg de 0 en 20 mL de El medio de reacción se agita a temperatura ambiente durante 24 horas y luego 126 pL de yodometano se El medio de reacción se agita a temperatura ambiente durante 2 horas 5 El agua se añade y el producto se extrae con etil La fase orgánica se seca en sulfato de magnesio se y se evapora para dar 660 mg de en la forma de un sólido 0 LCMS ppm 5 Ejemplo 452 de mCPBA se añade bajo argón a una solución en agitación de 486 mg de en 15 mL de El medio de reacción se agita 30 minutos a temperatura ambiente antes de añadir una fracción de etil El medio de reacción se agita 30 minutos a temperatura ambiente antes de añadir una fracción de etil La fase orgánica se lava con una solución de se seca en sulfato de magnesio y se evapora en El producto de reacción crudo se disuelve de Nuevo en 6 mL de propanol y 164 de hidrocloruro de hidracina en agua se La mezcla se calienta a durante 6 horas antes de diluirse en agua y extraerse con etil La fase orgánica se seca en sulfato de magnesio y se evapora en seco antes de purificarse mediante cromatografía en gel de sílice para dar 328 mg de en la forma de un sólido amarillo naranja LCMS ppm Ejemplo de método C3 12ter pirazolo E emplo 2 Una solución de 362 mg de hidróxido de potasio en lOmL de etanol se bajo nitrógeno a una solución de 698 de en 30 mL de El medio de reacción se agita a temperatura ambiente durante 15 minutos y luego se enfria en hielo antes de añadir una solución de g de en 30 mL de El medio de reacción se agita durante 2 horas a de una solución se añade para detener la El agua se añade y el resultado se extrae con etil La fase orgánica se seca en sulfato de magnesio se filtra y se El residuo se purifica mediante cromatografía en gel de sílice acetato para dar g de en la forma de un sólido LCMS 5H ppm 7 85 7 63 7 2 41 s 12ter pirazolo mL de monohidrato de hidrazina se añade bajo nitrógeno a una solución en agitación de g de en 15 de El medio de reacción se calienta a durante 4 Se obtiene un precipitado cuando el medio de reacción se regresa a temperatura Este precipitado se filtra y se enjuaga con El sólido se disuelve en una fracción de etil acetato y se lava con una solución 1N La fase orgánica se seca en sulfato de magnesio y se evapora en seco para dar 420 mg de en la forma de un sólido 5H ppm El siguiente compuesto es obtenido por un método similar NH2 ArX N Ejemplo pirazolo mL de una solución de en THF de cloruro de se añade bajo argón a una solución de 416 mg de cloruro de y 883 mg de dicloronicotinonitrilo en 2 mL de THF La reacción se vuelve a poner en flujo durante 7 luego se enfría a temperatura Una solución acuosa de sosa A 1N se añade y el producto se extrae con varias fracciones de etil acetato Las fases orgánicas se secan en sulfato de magnesio y se evaporan en seco antes de purificarse con cromatografía en gel de sílice para dar 680 mg de una mezcla de nicotinonitrilo y subproductos cuando se usa sin purificación adicional en el siguiente La mezcla previa se disuelve en 10 mL de isopropanol bajo agitación y 750 de de hidrato de hidracina se La solución se calienta a durante 4 El solvente se evapora en seco y el producto se purifica mediante cromatografía en gel de sílice para dar 290 mg de LCMS NMR Ejemplo de método Ejemplo pirazolo g de y 28 ml de cloruro de zinc se añaden a g de una solución de en 10 ml de El medio de reacción se calienta a durante 18 Después de regresar a temperatura la reacción se hidroliza al añadir lentamente agua a Después de la filtración del precipitado el sólido se enjuaga con tetrahidrofurano y el filtrado acuoso se extrae varias veces con etil Las fases orgánicas se se secan en sulfato de magnesio y se El residuo se purifica mediante cromatografía de sílice y luego como para dar g de en la forma de un sólido LCMS ppm Los siguientes compuestos se obtienen mediante un método ppm Ejemplos de método D2 Ejemplo pirazolo g de g de carbonato de potasio anhídrido y g de yoduro de cobre se mezclan en una pipeta de fondo redondo de 50 15 mi de g de polietilenglicol y g de se añaden La mezcla de reacción se calienta a durante 2 El solvente se evapora y el sólido formado se se enjuaga con agua y luego con pentano y se seca en un horno a para dar g de en la forma de un sólido LCMS ppm s Los siguientes derivados se obtuvieron de acuerdo con el mismo 1 Ej 8 CH bs m m CHarom bs arom 9H no Ejemplo pirazolo te benzamida Una solución de 225 g de 36 mg de difluoroanilina 19 mg de 11 mg de tris y 75 mg de de sodio en 10 mL de THF se vuelve a poner en flujo bajo argón durante la El medio de reacción se se extrae con etil acetate y se lava con La fase orgánica se seca en sulfato de magnesio y se purifica con cromatografía en gel de sílice para dar que se usa en el siguiente paso sin purificación El product asi obtenido se disuelve en 10 mL de diclorometano a y 56 mg de TFA se El medio de reacción se agita durante 4 El agua se añade y el pH del medio de reacción se ajusta a 7 con una solución de La fase acuosa se se basifica con una solución de concentrada y se extrae con La fase orgánica se se seca en sulfato de magnesio y se seca para dar el concentrado de 40 mg de pirazolo LCMS NMR ppm MHz Ejemplos de método Ejemplo de trietilamina se añade a 400 de mg de y 50 de bajo argón en 12 mi de dioxano anhídrido bajo La reacción se calienta durante horas a La mezcla de reacción se diluye con 30 de agua y se El residuo obtenido se purifica mediante cromatografía en gel de sílice para dar 152 mg de en la forma de un sólido amarillo LCMS N ppm MHz D El siguiente derivado fue obtenido de acuerdo con el mismo 1H Ejemplos de método E Los protocolos que comprenden el método E buscan funcionalizar la amina exocielica de los anillo aminopirazolopor su reacción con un intermediario que presenta una función opcionalmente generada in tal como ácido isotiocianato o Preparación de los intermediarios de reacción Ejemplo ácido benzoico Ejemplo Este compuesto fue previamente descrito en WO 0 i de se añade a g de La mezcla de reacción se agita sin solvent durante 5 150 mi de agua se añaden a la mezcla de reacción y se agita durante 24 El precipitado formado se se enjuaga con agua y se seca bajo vacio para dar g de en la forma de un sólido LCMS d 0 7 30 7 20 38 4H s Ejemplo 5 Este compuesto fue previamente descrito en WO g de paladio en carbono y mi de ciclohexano se añaden a una solución de g de en 100 de La mezcla de reacción se calienta a una temperatura de durante 8 La mezcla de reacción se filtra y luego se enjuaga con etanol par dar g de butil en la forma de un sólido LCMS NMR ppm 400 7 44 40 NH2 19 12 17 40 2 s CH3 49 s Ejemplo mi de ácido 1 g de y g de tetrametilamonio triacetoxiborohidruro se añaden a g de disuelto en de La reacción se déjá bajo agitación a temperatura mabiente durante 24 El solvente se evapora y luego el el producto de reacción crudo se vuelve a disolver en 30 de etil La solución se lava sucesivamente con solución de M solución de sosa M y finalmente con una solución de La fase orgánica se seca en sulfato de se filtra y se concentra para obtener g de en la forma de una goma café claro LCMS ppm MHz Ejemplo mi de anhídrido trifluoroacético y mi de trietilamina se añaden a g de disuelto en 40 i de La reacción se deja bajo agitación a temperatura ambiente durante 3 El solvente se evapora y luego el producto de reacción crudo se toma en 30 mi de etil La solución se lava con solución de La fase orgánica se seca en sulfato de se filtra y se concentra para obtener g de 4 luorociclohexil benzoato en la forma de una goma claro LCMS NMR Ejemplo Ácido de ácido trifluoroacético se añade a g de disuelto en 30 mi de La reacción se deja bajo agitación a temperatura ambiente durante la El solvente se evapora y luego el producto de reacción crudo se vuelve a disolver en etil éter y el solvente se evapora de Esta operación se repite tres veces hasta gue se obtiene un sólido café g de ácido en la forma de una sal trifluoroacética es obtenida LCMS NMR dH ppm Los siguientes compuestos también son obtenidos mediante este Ácido Este compuesto fue previamente descrito en WO LCMS NMR dH ppm Ácido Este compuesto fue previamente descrito en WO y WO Ejemplo Ácido trif luoroace benzoico Ejemplo 17 0 Este compuesto fue obtenido mediante el ejemplo de reproducción 16d utilizando Ejemplo Ácido 5 mi de ácido trifluoroacético se añade a una solución de g de en 100 mi de El medio de reacción se agita a temperatura 0 ambiente durante 30 Los solventes se evaporan y el residuo se vuelve a disolver en dietil éter y se tritura hasta que se obtiene un El sólido formado se filtra y se seca bajo vacio para dar g de un polvo amarillo de ácido 5 en la forma de una sal de ácido LCMS Ejemplo Ácido mi de trietilamina y i de anhídrido trifluoroacético se añaden a una solución de g de ácido en la forma de una sal de ácido trifluoroacético en 40 de diclorometano a El medio de reacción se agita a temperatura ambiente durante 24 El agua se añade gota por gota y luego la fase orgánica se lava con solución de cloruro de sodio se seca en sulfato de se filtra y se El residuo se purifica mediante cromatografía en gel de sílice como para dar 250 mg de ácido en la forma de un polvo LCMS Ejemplo Ácido Este compuesto puede prepararse de los siguientes intermediarios Ejemplo Ejemplo El siguiente compuesto también fue obtenido mediante este Ácido Ejemplo Ácido Este compuesto puede ser preparado de los siguientes Ejemplo Ejemplo Ejemplo El siguiente compuesto también fue obtenido mediante este Ácido Ejemplo Hidrotrifluoroacetato de ácido benzoico Este compuesto puede ser preparado de los siguientes Ejemplo g de cloruro de bis y g de carbonato de sodio se añaden a una solución de 18 g de y g de ácido de en una mezcla de 200 mi de dimetoxietano y 100 mL de El medio de reacción se calienta a durante 24 horas y luego se concentra bajo presi El residuo obtenido se purifica mediante cromatografía flash a 30 El producto se aísla en la forma de un aceite que se cristaliza para dar g de MS ppm Ejemplo Yoduro de mL de yodometano se añade a una solución de g de en 20 mL de El medio de reacción se calienta a durante 4 horas y luego a temperatura ambiente durante la Despufes de la concentración en 27 g de cristales naranjas se aíslan MS ppm Ejemplo g de óxido de platino se añade a una solución de g de yoduro de en 200 mL de metanol colocado en un reactor hecho con acero El medio de reacción se lleva bajo 5 bar de hidrógeno durante 24 El catalizador se filtra y el filtrado se concentra bajo presión reducida para dar g de cristales MS dH ppm Ejemplo mL de ácido mg de y luego g de tetrametilammonio triacetoxiborohidruro m se añaden sucesivamente a urna solución de 15 g de en 200 mL de bajo El medio de reacción se agita a temperatura ambiente durante 2 horas y luego se establecen con una solución de sosa La fase orgánica se se seca en sulfato de magnesio y luego se concentra en El residuo siempre contiene Entonces se establece en diclorometano y se lava con 100 de una solución de sosa La fase orgánica se se seca en sulfato de magnesio y se concentra en seco para dar g de un sólido amarillo MS dH ppm Ejemplo mL de trietilamino y mL de anhídrido se añaden a a una solución de g de en 240 mL de diclorometano bajo El médio de reacción se agita a temperatura ambiente durante lh y luego 100 mL de água se añaden gota por La fase orgánica se se seca en sulfato de magnésio y se concentra em El residuo se establece en una mezcla de éter para dar un sólido que se filtra en un disco frito y g fr cristales blancos se El filtrado se concentra y luego se purifica mediante cromatografía flash en sílice a 20 El product obtenido se vuelve a cristalizar en dietil éter para dar g de cristales blancos adicionales MS 471 dH ppm 96 Ejemplo Hidrotrifluoroacetato de ácido mL de ácido se añade bajo agitación a urna solución de g de butil La forma de urna sal de ácido en 30 mL de diclorometano El medio de reacción se agita a temperatura ambiente durante y luego se evapora bajo presión El residuo se establece en etanol y el sólido blanco formado se filtra en un disco frito para dar g de cristales MS H dH ppm COOH du Ejemplo 21 metilpiperazina Este compuesto fue preparado mediante la adaptación del método descrito en El siguiente compuesto también fue obtenido mediante este Ejemplo Este compuesto puede ser preparado de los siguientes Ejemplo Ejemplo 22b Ejemplo Ejemplo Ejemplo 500 de ácido disuelto en 5 mi de tetrahidrofurano se añade a a una suspensión de 201 mg de en 9 de La mezcla de reacción se agita a durante 1 hora y luego a temperatura ambiente durante 3 La mezcla de reacción se enfria a y gota a 200 de luego 200 de solución de sosa en y finalmente 1 i de agua se La mezcla de reacción se agita a durante 1 hora y luego a temperatura ambiente durante 3 La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 2 horas y luego se filtra y se enjuaga con El filtrado se concentra para dar 250 mg de en la forma de un sólido LCMS NMR dH MHz Ejemplo 23 benzaldehido 85 mg de dioxide de manganese se añade a temperatura ambiente a una solución de en una mezcla de etil acetato y diclorometano La mezcla de reacción se los solventes se evaporan y el product crudo se purifica mediante cromatografía para dar mg de en la forma de un sólido LCMS Ppm 400 MHz 43 CHarom d CHarom m Ejemplo Ácido Ejemplo 2 2 etanol de ácido trifluoroacético en pequeñas g de sodio tricloroacetato se añaden a temperatura ambiente a una solución de g de en mi de La mezcla de reacción se agita durante 3 horas a temperatura El solvente se concentra y el producto de reacción crudo se extrae con etil La fase orgánica se lava utilizando solución de bicarbonato de sodio Las fases orgánicas se se secan en sulfato de magnesio y luego se concentran para dar g de en la forma de un sólido LCMS NMR dH PPm 400 7 41 7 02 90 bs 16 2 47 2 21 s Ejemplo Ácido g de borohidruro de sodio se añade rápidamente a g de dibencil diseleniuro 28 mi de La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 1 g de y g de hidróxido de sodio se añaden La mezcla de reacción se agita a durante 24 El solvent se concentra y el producto crudo extraído con etil acétate después de añadir una fase acuos a de pH Las fases orgánicas se se secan en sulfato de magnesio y luego se concentran para dar ácido que se usa sin purificación LCMS Ejemplo Ácido acético Este compuesto puede ser preparado de los siguientes Ejemplo dietil Ejemplo dietil Ejemplo de método Ejemplo mi de cloruro de oxalil y 2 gotas de dimetilformamida anhídrida se añaden a de una solución de ácido en 95 mi de La mezcla de reacción se agita durante 2 horas a temperatura Los solventes se el sólido formado se establece en tolueno y el solvente Esta operación se repite tres veces hasta que un sólido blanco es El ácido clorhídrico se disuelve en 35 mi de tetrahidrofurano anhídrido a y luego la solución formada se añade a una solución que contiene g de y mi de in 30 de tetrahidrofurano La mezcla de reacción se agita durante 3 horas a y luego durante la noche a temperatura El precipitado obtenido se filtra y se enjuaga con tetrahidrofurano y agua y luego se seca para dar 2 g de LCMS NMR MHz bs Los siguientes derivados se obtuvieron de acuerdo con el mismo Ej 33 no En ciertos el producto principal de éstas reacciones corresponde al producto disustituido caracterizado por la funcionalización del anillo de En estos éste producto se aísla y se transforma en un producto monosustituido por tratamiento con una base como se describe a Ejemplo Ejemplo Se añaden mi de cloruro de oxalilo y 2 gotas de dimetilformamida anhídrica a g de una solución de benzoico en 60 mi de La mezcla de reacción se agita durante 2 horas a temperatura Los disolventes se el sólido formado se recogió en tolueno y el disolvente se ésta operación se repitió tres veces hasta que se obtiene un sólido Se añade el cloruro de ácido a en pequeñas fracciones de 1 g de disuelto en 15 mi de La mezcla de reacción se agita a durante la noche a temperatura Después de la evaporación del el residuo se purifica por cromatografía en gel de sílice y luego y luego de como para resultar en LCMS Ejemplo Se añadieron mi de trietilamina a g de una solución de en 5 mi de El medio de reacción se calienta a durante 4 y luego durante la noche a temperatura Después de la evaporación del se extrajo el producto varias veces con acetato de Las fases orgánicas se se lavaron con la solución de bicarbonato de sodio se secaron sobre sulfato de magnesio y se El residuo se purifica por cromatografía en gel de sílice como para resultar en g de 5 en forma de un sólido LCMS NMR ppm 10 Los siguientes compuestos se obtuvieron por el 15 mismo 5 Las reacciones llevadas a cabo en piridina a menudo hacen posible modificar la distribución regioisómera de los El siguiente ejemplo es característica de una reacción de éste Ejemplo Se añaden mi de cloruro de oxalilo y 2 gotas de dimetiformamida anhídrica a g de una solución de benzoico en 20 de La mezcla de reacción se agita durante 2 horas a temperatura Los disolventes se el sólido formado se redisuelve en tolueno y se evapora el Ésta operación se repite tres veces hasta que se obtiene un sólido El cloruro de ácido se disuelve en 5 de piridina anhidrica y luego la solución formada se añade a una solución de g de en 5 mi de piridina a La mezcla de reacción se agita durante 3 horas a y luego durante la noche a temperatura La piridina se evapora y el producto de reacción crudo se redisuelve en tolueno y después se concentró en La mezcla de reacción se diluye con solución saturada de NaHCC y se extrajo con acetato de La fase orgánica se seca sobre se filtró y se concentró y el producto crudo se utiliza directamente en la reacción de desprotección sin purificación o Los siguientes compuestos se obtuvieron por el mismo Ejemplo del método Ejemplo Se añadió de ácido trifluoroacético en pequeñas se añaden 129 mg de triacetoxiborohidrudo a una solución de 100 mg de pirazolo y 81 mg de en 20 mi de una mezcla de diclorometano y El medio de reacción se agita durante 16 horas a temperatura Se añadió una fracción adicional de 125 de ácido trifluoroacético y 388 mg de triacetoxiborohidruro de sodio y el medio de reacción se agita durante 24 horas El disolvente se concentró y el medio de reacción se extrajo con acetato de etilo y se lavó usando una solución de bicarbonato de sodio Las fases orgánicas se se secaron sobre sulfato de magnesio y después se concentraron para producir un aceite de color Una trituración de éste aceite en metanol cono al aislamiento de 135 mg de un sólido LCMS ppm NH ano Los siguientes compuestos se obtuvieron por el mismo 5 Ej 0 Ejemplo del método E3 Ejemplo 5 iourea Se añaden g de en a g de disuelta en 12 de dimetilacetamida La mezcla se deja en agitación durante 15 horas a La reacción se trata mediante la adición de 20 de agua y después se extrae con acetato de La fase orgánica se seca sobre sulfato de se filtró y se El producto se purifica por cromatografía sobre sílice como para resultar en g de en forma de un sólido de color marrón LCMS ppm MHz t r Ejemplo Se añade g de hidruro de sodio a a g de disuelto en 10 de dimetilacetamida La 0 reacción se dejó bajo agitación durante 10 A continuación se añade g de a La mezcla se deja en agitación durante 3 horas a temperatura La reacción se trata mediante la adición de 20 mi de agua gota 5 a gota a y luego se extrae con acetato de La fase orgánica se seca sobre sulfato de se filtró y se El producto se purifica por cromatografía de sílice para resultar en g de 0 en forma de un sólido de color marrón LCMS ppm D 8 58 bs 8 51 bs 8 30 bs 5 7 31 7 05 85 Una solución de g de disuelta en 20 mi de TFA se somete a reflujo durante 3 El disolvente se evaporó y el producto crudo de la reacción se diluye con solución saturada de y se extrajo con acetato de La fase orgánica se seca sobre se filtró y se El sólido obtenido se trituró en se filtró y se Se obtuvo 110 de en froma de un sólido beige LCMS ppm MHz Ejemplos del método F Ejemplos del método desprotección Ejemplo Se añaden de a 2 g de una solución de 0 en 65 mi de El medio de reacción se calienta a durante 2 y luego durante la noche a temperatura El precipitado formado se se enjuagó con con agua y luego con éter y luego se secó al vacio para resultar en g de 5 en forma de un sólido LCMS dH ppm MHz bs 0 r r 5 Los siguientes derivados se obtuvieron de acuerdo con el mismo j bs bs r NH2 bs s CHaro sl CHaro CHaro CHarom et CHaro s s s s s s s s sl CHarom et Charo CHaro CHaro CHaro no Ejemplo Se añade 876 de trietlamina a una solución de 238 mg de en mi de El medio de reacción se agita a durante 4 Después de volver a temperatura se añaden 8 de y 260 mg de carbonato de El medio de reacción se agita a durante 24 Después de volver a temperatura los disolventes se se añade agua y se extrae el producto con La fase orgánica se lava con solución saturada de cloruro se seca sobre sulfato de se filtra y se El residuo se purifica por cromatografía en gel de sílice como para resultar en 87 mg de en forma de un polvo LCMS Ejemplos del método reducción Ejemplo Se añade 10 de a 100 0 de en solución en una mezcla de 10 mi de tetrahidrofurano y 5 mi de metanol antes de colocar el medio de reacción bajo una atmósfera de 5 La mezcla de reacción se agita durante 12 horas a temperatura ambiente y después se filtró a través de Celite y se Se aisló 62 mg de 0 en forma de un sólido LCMS H ppm bs d 7 96 7 7 98 5 16 bs El siguiente derivado se obtuvo de acuerdo con el mismo 1H Ej Ejemplo ila Se añade 100 mg de en pequeñas a una solución de mg de LiAlH4 en 3 mi de tetrahidrofurano anhidrico bajo argón a La mezcla de reacción se calienta a durante 15 A continuación se añade una porción adicional de 20 mg de LiAlH4 y el medio de reacción se agita a durante 5 Entonces se añade 45 de agua a a la mezcla de seguido de 45 de hidróxido de sodio y 120 m? de La mezcla de reacción se agita a durante 1 hora y después se filtró sobre Después de la evaporación de los el producto crudo se purifica por Se obtiene mg de en forma de un sólido LCMS NMR ppm MHz Los siguientes derivados se obtuvieron de acuerdo con el mismo Ejemplo 33 Una solución de 152 mg de hierro y 70 mg de cloruro amónico en 100 de agua se añade a una solución de de en 10 mi de una mezcla de Se añaden varias gotas de ácido acético a ésta mezcla y se calienta a durante 4 Después del enfriamiento y concentración de los el producto bruto de la reacción se extrae con acetato de etilo y se lava con solución saturada de bicarbonato Las fases orgánicas se se secaron sobre sulfato de magnesio y después se El producto bruto se purifica por cromatografía en gel de sílice para resultar en 11 mg de acetamida en forma de un sólido LCMS 5H ppm Ejemplos del método oxidación de Ejemplo pirazolo Se añade una solución de 663 mg de ozona en mi de agua a una solución de 300 mg de en 10 mi de una mezcla de tetrahidrofurano y metanol a La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 16 A continuación se añade una porción adicional de 663 mg de oxona a y el medio de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 24 Los disolventes se evaporaron y el medio de reacción se diluye con una solución de bicarbonato de se extrajo con acetato de se secó sobre y luego se concentró para resultar en 340 mg de en forma de un sólido LCMS ppm MHz Los siguientes compuestos también se obtuvieron por éste Ej puede llevarse a cabo una etapa de protección antes de la reacción de seguida por una etapa de desprotección que puede conducir a la preparación de las sulfonas o sulfóxidos Ejemplo pirazolo Se añaden mL de trietilamina y 22 mg de dimetilaminopiridina bajo agrón a una solución de 500 mg de en 10 de Se agitó la solución a y se añadió mL de dicarbonato de y el medio de reacción se agitó durante la Una fracción acuosa se añade al medio de reacción que se extrae después con acetato de Las fases orgánicas se secan sobre y se concentraron al vacio para dar un producto bruto que se utiliza en la etapa de oxidación sin purificación El producto bruto obtenido se disuelve en 10 mL de una mezcla de tetrahidrofurano y metanol a y después se añade una solución de g de oxona en 2 de El medio de reacción se agita a temperatura ambiente durante continuación se añade una porción adicional de 550 mg de oxona y luego el medio de reacción se agita a temperatura ambiente durante 5 Los disolventes se evaporaron y el medio de reacción se diluye con una solución de bicarbonato se extrajo con acetato de se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró para dar lugar a una mezcla de sulfona y sulfóxido correspondientes que se usaron sin purificación adicional en la etapa de Se añade mL de TFA en 4 mL de anhidro THF a a una solución de 600 mg de la mezcla obtenida anteriormente en 6 mL de La mezcla se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente y una porción adicional de 4 equivalentes de TFA en 4 mL de Después de 1 hora de ésta operación se repite y el medio de reacción se agita durante un tiempo total de Los disolventes se evaporaron y el medio de reacción se diluye con una solución de carbonato de se extrajeron con acetato de se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron para resultar en una mezcla de y Ésta mezcla se utiliza en los pasos siguientes sin purificación Los siguientes compuestos también se obtuvieron por éste Ejemplo del método desmetilación Ejemplo Se añade 443 de una solución de 1 M tribromuro de boro en diclorometano a una solución de 90 mg de en 4 mi de a El medio de reacción se agita a durante 3 horas y luego se enfría en un baño de hielo antes de la adición de Los disolventes se evaporaron y el residuo se redisuelve en una mezcla de metano y acetato de El sólido formado se se residuelve en 3 mi de tetrahidrofurano y se añade a 1 N solución de El medio de reacción se agita durante 18 horas a temperatura El pH de la solución se ajusta a y la fase acuosa se extrae con acetato de La fase orgánica se seca sobre sulfato de magnesio y el producto bruto se purificó en una columna de gel de sílice como para resultar en 21 mg de en forma de un polvo LCMS dH ppm singlete ancho singlete ancho Las pruebas biológicas de los compuestos de acuerdo con la invención Pruebas para medir la inhibición de TrkB o TrkC cinasa Éstas cinasas son producidas por Millipore o Kinome Sean y se tamizaron de acuerdo con los protocolos del Los resultados se presentan en la siguiente Actividad analgésica m vivo contra hiperalgesia inducida por N6F Los compuestos de fórmula general y en particular el compuesto 30 se han probado in vivo en el ratón que recibe una inyección intraplantar de Éste tratamiento provoca la hiperalgesia térmica et Neuroscience Letters los ratones macho recibieron una inyección subcutánea de 10 de en la superficie plantar de la pata trasera Después de la los ratones fueron devueltos a sus Cuarto horas después de la inyección de los ratones fueron colocados en el centro de la placa analgesimetra caliente y se registrará el tiempo de latencia al primer levantamiento rápido o lamida de la pata trasera o Se utiliza un tiempo máximo limite de 60 segundos para prevenir el daño Los resultados se dan como media del tiempo de A los compuestos de ensayo se les dio 30 min antes de la inyección de La figura 1 muestra que el Compuesto 30 dependiente de la dosis inhibió la hiperalgesia NGF ya sea cuando se administra por vía inrtaperitoneal o vía oral La revisión completa o casi completa de la hiperalgesia inducida por NGF se produjo a dosis de 10 e inferior P contra NGF sola por Actividad analgésica in vivo en la prueba de formalina en ratas El método fue adaptado de et al y Bardin et al Pharmacology En la segunda fase de la el Compuesto 30 inhibió el lamido de la pata en un frente a animales tratados con el vehículo por Actividad analgésica in vivo contra el dolor inflamatorio agudo y crónico inducido por adyuvante completo de Se utilizaron ratas macho Charles River que pesan g a su Las ratas fueron habituadas diariamiente a la manipulación y al aparato de ensayo utilizado para los modelos y la placa caliente en una semañana antes de la inducción de El siguiente lunes fueron sometidos a pruebas nociceptivas para la determinación de las puntuaciones las ratas se les dará una inyección subcutánea de IOOmI de CFA en la superficie plantar de la pata trasera derecha Se inyectó solución salina por la misma vía en el grupo de A se colocó cada rata en una malla de plástico elevada en una jaula de plástico transparente y el número de estremecimientos espontáneos de dolor se registraron durante 10 La alodinia mecánica se evaluó mediante la prueba de pelo de von Cada rata se colocó en una malla de plástico elevada en una jaula transparente y se dejó que se adaptara al entorno de prueba al 5 Se aplicó la prueba de pelos von Frey Stoelting 10 y 15 a la superficie plantar de la pata inyectada desde debajo del suelo de malla durante ls en el orden El umbral se determinó como la fuerza más baja que provocó una respuesta de La prueba se repitió tres veces con un intervalo de 5 minutos entre cada La puntuación de retirada de la pata al estimulo táctil se determinó como la media de las 3 Los animales recibieron inyecciones intraperitoneales o por vía oral de los compuestos de Los compuestos de fórmula general mostraron la actividad analgésica en éste ensayo a dosis de a 20 tanto contra el dolor agudo inflamatorio y alodinia Por el Compuesto 30 dependiente de la dosis inhibió los estremecimientos después de la inyección intraperitoneal y la alodinia mecánica después de la administración oral El compuesto completamente o casi completamente invirtió el dolor espontáneo de y la alodinia mecánica a partir de Actividad analgésica in vivo contra el dolor crónico en un modelo de dolor de cáncer de hueso El cáncer de hueso produce una de las condiciones más dolorosas que afectan tanto a los seres humanos y También es el dolor más común en pacientes humanos con cáncer avanzado y sigue siendo difícil de tratar y contribuye significativamente al aumento de la morbilidad y la calidad de vida Se han desarrollado varios modelos de dolor inducido por osteosarcoma murino Animal models of cáncer Comp Inducimos el dolor de cáncer de hueso mediante la implantación de 10 de PBS que contiene 2xl05 NCTC 2472 de células de fibrosarcoma osteolitica en la tibia de ratones de semanas de edad bajo anestesia con La presencia de éstas células induce lesiones osteolíticas en el hueso debido tanto a un aumento en el número de osteoclastos y su lo que conduce a la destrucción del tejido óseo y la invasión de los tejidos blandos adyacentes y los comportamientos relacionados con el Se evaluaron los comportamientos relacionados con el dolor tanto antes y a los 14 y 17 días después de la inyección de células Se evaluaron los siguientes Uso de las extremidades durante la deambulación espontánea en una escala de donde 0 uso normal y 4 no utilización de la pata trasera Dolor provocado por toque Los estremecimientos inducidos por toque ligero se midieron después del periodo de 1 min de estimulación no nociva del tumor de la pata inyectada con un pequeño El número de estremecimientos se registraron más de 5 Para el tratamiento con se trataron los animales crónicamente con el compuesto de ensayo o solución administrados 30 antes de la prueba por vía a partir del dia 7 después de la inyección de las células cuando los comportamientos relacionados con el dolor eran claramente Como un el compuesto 30 en la dosis de redujo significativamente la puntuación de utilización de la extremidad desde el dia 10 y el estremecimiento provocado por toque ligero desde el día 8 Experimentos compara timos Se realizó un ensayo de cinasa basado en glo en un formato de placa de ensayo de 96 pocilios para evaluar las propiedades inhibidoras de los compuestos sobre tropomiosina relacionados con los receptores de cinasa utilizando el segmento intracelular soluble de estos que contienen la actividad de cinasa 400 y TrkB 200 El ensayo se realizó en un volumen final de 50 que contiene 8 mM MOPS mM 40 mM Mg 25 mM 1 mM 2 mM Na Tritón ya sea 1 o poli EY y 30 o 40 mM Los compuestos de ensayo se disolvieron y diluyeron en 100 DMSO a través de dilución en con concentraciones de registro de un medio de prueba generalmente que va de 1 a 30000 nM de concentración final DMSO pero éstas concentración se podrían adaptar de acuerdo con la potencia del La reacción se inició mediante la adición de y se incubaron las placas durante 2 horas a Las placas se retiraron de la incubadora y se añadió 50 de cinasa glo plus a cada seguido de una incubación de 10 minutos a temperatura La luminiscencia inducida por que es proporcional a la ATP restante en el se midió en un Los controles en cada placas incluyen los pocilios con la cinasa sola máximo de ATP o pocilios sin cinasa ATP máxima o y pocilios con 20 mM estaurosporina positivo de Una curva de inhibición de respuesta de concentración con K252a de registro de un medio 1 a 10000 también se incluyó en cada Los valores de pIC50 procedían del ajuste de la curva de inhibición del consumo de utilizando la gama de luminiscencia definida por lo con una ecuación de respuesta de dosis donde X es el logaritmo de las concentraciones de Bajo éstas K252a tiene un pIC50 de en TrkA 30 y en TrkB IC5o 74 estos valores son coherentes con los datos de la literatura in vi tro et al Oncogene Tan et al Mol Pharmacol Los resultados obtenidos se presentan a insufficientOCRQuality

Claims (1)

1. REIVINDICACIONES Un compuesto de la siguiente fórmula general o una sal o solvato del mismo farmacéuticamente un tautómero del o un estereoisómero o mezcla de estereoisómeros de los mismos en cualquier tales como un mezcla de enantiómeros en particular una mezcla en Yi y Y4 cada uno independientemente uno del un grupo CH o un átomo de nitrógeno con la condición de que al menos uno de Yi y Y4 representen un átomo de Y2 representa un grupo de Y3 representa un grupo de Ar representa un grupo arilo o heteroarilo opcionalmente sustituido por uno o más grupos seleccionados entre un átomo de SO2R18 NR24SO2R25 y R26NR27R28 opcionalmente fusionado con un X representa un grupo divalente seleccionado de y W representa un grupo 0R5 NR5R6 U representa un grupo CH2 o uno o más átomos de hidrógeno que pueden ser sustituidos por un grupo alquilo V representa n representa 0 o Ri representa un átomo de hidrógeno o un grupo OR7 O R2 representa un átomo de un heterociclo opcionalmente N02 OR9o a R25 y R27 cada uno independientemente de cada un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo R5 y R6 cada uno independientemente de cada un átomo de hidrógeno o un alquilo arilo opcionalmente sustituido o un grupo bencilo opcionalmente Rg y Rio cada uno independientemente de cada un átomo de hidrógeno o un alquilo opcionalmente sustituido o un grupo alquilo o un heterocilco opcionalmente y R26 representa un grupo para uso en el tratamiento 0 prevención del dolor El compuesto para uso de conformidad con la reivindicación caracterizado porque el dolor es un dolor un dolor dolor un dolor o un dolor preferiblemente un dolor inflamatorio o dolor El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 o caracterizado porque el dolor es debido a a una lesión del nervio o enfermedades El compuesto para uso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a caracterizado porque CH 0 y El compuesto para uso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a caracterizado representa un grupo y Y4representa un átomo de El compuesto para uso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a caracterizado porque X representa un grupo divalente seleccionado de y notablemente de y en forma particular CH y en donde el primer átomo de estos grupos está unido a un átomo de C de la cadena El compuesto para uso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a caracterizado porque Ar representa un grupo tal como opcionalmente sustituido por uno o más grupos seleccionados entre un átomo de NR13R14 CO2R15 y SO2R18 COR2I NR22COR23 O O un grupo piridina 8 El compuesto para uso de conformidad con la reivindicación 7 caracterizado porque Ar representa un grupo seleccionado de lo siguientes grupos El compuesto para uso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a caracterizado porque W representa un grupo OR5 o con independientemente uno del un átomo de hidrógeno o un grupo Compuesto para uso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a caracterizado O o y en particular y o y en particular El compuesto para uso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a caracterizado porque representa un átomo de hidrógeno o un grupo con R7 representando un átomo de hidrógeno y Re representando un grupo opcionalmente sustituido o un heterocilco opcionalmente El compuesto para uso de conformidad con la reivindicación caracterizado porque Ri representa uno de los siguientes El compuesto para uso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a caracterizado porque R2 representa NR9RI0 o un heterociclo opcionalmente sustituido con o El compuesto para uso de conformidad con la reivindicación caracterizado porque R2 representa uno 0 de los siguientes 5 El compuesto para uso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a caracterizado porque se selecciona de los siguientes 0 5 0 5 0 5 0 5 0 5 Una composición farmacéutica que contiene al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable y un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 15 como principio para uso como un prevención del 0 5 0 5 RESUMEN DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a un compuesto de la siguiente fórmula 0 o una sal o solvato del mismo farmacéuticamente un tautómero del o un o mezcla de estereoisómeros de los mismos en cualquier tales como un mezcla de enantió en particular una mezcla para su uso en el 5 tratamiento del 0 5 insufficientOCRQuality