ES2612349T3

ES2612349T3 - Derivados de tipo azaindazol o diazaindazol para tratar el dolor

Info

Publication number: ES2612349T3
Application number: ES13745813.9T
Authority: ES
Inventors: Pierre Sokoloff; Frédéric Cachoux
Original assignee: Pierre Fabre Medicament SA
Current assignee: Pierre Fabre Medicament SA
Priority date: 2012-07-27
Filing date: 2013-07-29
Publication date: 2017-05-16
Anticipated expiration: 2033-07-29
Also published as: HK1207302A1; MY183398A; JP2019031542A; CN104684554B; MX2015001009A; MA37866A1; AU2013294920A1; LT2877177T; EP2877177B1; JP6456823B2; RU2640046C2; CN104684554A; JP2015522650A; KR102120505B1; MA37866B1; AU2013294920B2; CY1118478T1; PL2877177T3; US20150190394A1; UA116107C2

Abstract

Compuesto de la fórmula general (I) siguiente:**Fórmula** o sal o solvato del mismo farmacéuticamente aceptable, tautómero del mismo, o estereoisómero o mezcla de estereoisómeros del mismo en cualquier proporción, tal como una mezcla de enantiómeros, particularmente una mezcla racémica, en el que: - Y1 e Y4 representan cada uno, independientemente uno del otro, un grupo CH o un átomo de nitrógeno con la condición de que por lo menos uno de Y1 e Y4 representen un átomo de nitrógeno, - Y2 representa un grupo de C-X-Ar, - Y3 representa un grupo de C-W, - Ar representa un grupo arilo o heteroarilo sustituido opcionalmente por uno o más grupos seleccionados de entre un átomo de halógeno, alquilo(C1-C6), haloalquilo(C1-C6), haloalcoxi(C1-C6), halotioalcoxi(C1-C6), CN, NO2, OR11, SR12, NR13R14, CO2R15, CONR16R17, SO2R18, SO2NR19R20, COR21, NR22COR23, NR24SO2R25, y R26NR27R28 y/o fusionado opcionalmente con un heterociclo, - X representa un grupo divalente seleccionado de entre O, S, S(O), S(O)2, NR4, S(NR4), S(O)(NR4), S(O)2(NR4), NR4S, NR4S(O), NR4S(O)2, CH2, CH2S, CH2S(O), CH2S(O)2, SCH2, S(O)CH2, S(O)2CH2, CH2CH2, CH>=CH, CºC, CH2O, OCH2, NR4CH2, y CH2NR4, - W representa un grupo R5, SR5, OR5 o NR5R6, - U representa un grupo CH2 o NH, uno o más átomos de hidrógeno que pueden ser sustituidos por un grupo alquilo(C1-C6), - V representa C(O), C(S) o CH2, - n representa 0 o 1, - R1 representa un átomo de hidrógeno o un grupo OR7 o NR7R8, - R2 representa un átomo de hidrógeno, un heterociclo sustituido opcionalmente, NO2, OR9 o NR9R10, - R3, R4, R11 a R25 y R27 a R28 representan cada uno, independientemente de cada uno, un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo(C1-C6), - R5 y R6 representan cada uno, independientemente de cada uno, un átomo de hidrógeno o un alquilo(C1-C6), arilo sustituido opcionalmente o un grupo bencilo sustituido opcionalmente, - R7, R8, R9 y R10 representan cada uno, independientemente de cada uno, un átomo de hidrógeno o un alquilo(C1-C6) sustituido opcionalmente o un grupo cicloalquilo(C3-C12) o un heterociclo sustituido opcionalmente, y - R26 representa un grupo alquilo(C1-C6), para una utilización en el tratamiento o la prevención del dolor.

Description

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El documento WO 2008/089307 describe compuestos de tipo azaindazol o diazaindazol como inhibidores de la actividad ∆5-desaturasa. Nunca se menciona que tales compuestos también puedan inhibir la proteína cinasa Trk.

5 Los compuestos de la presente invención tienen la propiedad de inhibir o modular la actividad enzimática de las proteínas Trk. Por lo tanto, tales compuestos pueden utilizarse como fármacos en el tratamiento o prevención del dolor, en particular el dolor asociado con al menos una proteína Trk.

Asimismo, los compuestos de acuerdo con la invención son particularmente interesantes en la medida en que los

10 inventores puedan demostrar que inhiben o modulan la actividad de más de una proteína Trk. Por lo tanto estos compuestos permiten el tratamiento al mismo tiempo de dolores de varios orígenes (por ejemplo, la asociación del dolor inflamatorio y nociceptivo como se observa en el caso del cáncer).

Más en particular, la presente invención por lo tanto tiene como objeto un compuesto de la siguiente fórmula general 15 (I):

R2

imagen3

o una sal o solvato del mismo farmacéuticamente aceptables, un tautómero del mismo, un estereoisómero o una

mezcla de estereoisómeros del mismo en cualquier proporción, tal como una mezcla de enantiómeros, 20 principalmente una mezcla racémica,

en donde:

-Y1 y Y4 cada uno representan, de manera independiente entre sí, un grupo CH o un átomo de nitrógeno, 25 -Y2 representa un átomo de nitrógeno o un grupo CH o C-X-Ar. -Y3 representa un átomo de nitrógeno o un grupo C-X-Ar o C-W,

con la condición de que :

30 -Al menos uno y como máximo 2 grupos de Y1, Y2, Y3, e Y4 representen un átomo de nitrógeno, -Y2 e Y4 no pueden representar un átomo de nitrógeno al mismo tiempo, -cuando Y2=C-X-Ar, entonces Y3 representa un átomo de nitrógeno o un grupo C-W, y -cuando Y2=CH o N, entonces Y3 representa un grupo C-X-Ar,

35 -Ar representa un grupo arilo o heteroarilo opcionalmente sustituido por uno o más grupos seleccionados de un átomo de halógeno, alquilo(C1-C6), haloalquilo(C1-C6), haloalcoxi(C1-C6), halotioalcoxi(C1-C6), CN, NO2, OR11, SR12, NR13R14, CO2R15, CONR16R17, SO2R18, SO2NR19R20, COR21, NR22COR23, NR24SO2R25, y R26NR27R28 y/o opcionalmente fusionado con un heterociclo,

40 -X representa un grupo divalente seleccionado de O, S, S(O), S(O)2, NR4, S(NR4), S(O)(NR4), S(O)2(NR4), NR4S, NR4S(O), NR4S(O)2, CH2, CH2S, CH2S(O), CH2S(O)2, SCH2, S(O)CH2, S(O)2CH2, CH2CH2, CH=CH, C≡C, CH2O, OCH2, NR4CH2, y CH2NR4,

-W representa un grupo R5, SR5, OR5 o NR5R6, 45 -U representa un grupo CH2 o NH, uno o más átomos de hidrógeno que pueden ser reemplazados por un grupo alquilo(C1-C6),

-V representa C(O), C(S) o CH2, 50

-n representa 0 o 1, -R1 representa un átomo de hidrógeno, o un grupo OR7 o NR7R8, 5 -R2 representa un átomo de hidrógeno, un heterociclo opcionalmente sustituido, NO2, OR9 o NR9R10, -R3, R4, R11 a R25 y R27 a R28 cada uno representa, independientemente entre sí, un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo(C1-C6), 10 -R5 y R6 cada uno representa, independientemente entre sí, un átomo de hidrógeno o un alquilo(C1-C6), arilo opcionalmente sustituido o un grupo bencilo opcionalmente sustituido, -R7, R8, R9 y R10 cada uno representa, independientemente entre sí, un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo(C1-C6) opcionalmente sustituido o cicloalquilo(C3-C12) o un heterociclo opcionalmente sustituido, y 15 -R26 representa alquilo(C1-C6), para uso en el tratamiento o prevención de dolor, en particular el dolor asociado con al menos una proteína Trk.

20 En las definiciones anteriores, todas las combinaciones de sustituyentes o variables son posibles en tanto conduzcan a compuestos estables. Debe apreciarse adicionalmente que al menos uno pero sólo uno de Y2 y Y3 representa un grupo C-X-Ar.

25 En una forma de realización preferida la presente invención tiene como objeto un compuesto de la siguiente fórmula general (I):

R2

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R1

imagen5n

imagen6V

imagen7R3

N

Y1 Y2 N Y3

N

Y4

H

(I)

30 o una sal o solvato del mismo farmacéuticamente aceptables, un tautómero del mismo, o un estereoisómero o mezcla de estereoisómeros del mismo en cualquier proporción, tal como una mezcla de enantiómeros, particularmente una mezcla racémica,

en el que: 35 -Y1 y Y4 cada uno representa, independientemente entre sí, un grupo CH o átomo de nitrógeno con la condición de que al menos uno de Y1 y Y4 representan un átomo de nitrógeno,

-Y2 representa un grupo C-X-Ar, 40 -Y3 representa un grupo C-W,

-Ar representa un grupo arilo o heteroarilo opcionalmente sustituido por uno o más grupos seleccionados de un átomo de halógeno, alquilo(C1-C6), haloalquilo (C1-C6), haloalcoxi(C1-C6), halotioalcoxi(C1-C6), CN, NO2, 45 OR11, SR12, NR13R14, CO2R15, CONR16R17, SO2R18, SO2NR19R20, COR21, NR22COR23, NR24SO2R25, y

R26NR27R28 y/o opcionalmente fusionado con un heterociclo,

-X representa un grupo divalente seleccionado de O, S, S(O), S(O)2, NR4, S(NR4), S(O)(NR4), S(O)2(NR4), NR4S, NR4S(O), NR4S(O)2, CH2, CH2S, CH2S(O), CH2S(O)2, SCH2, S(O)CH2, S(O)2CH2, CH2CH2, CH=CH, 50 C≡C, CH2O, OCH2, NR4CH2, y CH2NR4,

-W representa un grupo R5, SR5, OR5 o NR5R6,

imagen8

imagen9

imagen10

Cl

imagen11

imagen12

imagen13Cl F

,

,, ,, Cl

imagen14 imagen15H2N O

imagen16 imagen17CF3

N Cl

imagen18

, ,

,

,y , particularmente de los siguientes grupos: F imagen19

imagen20 imagen21Cl imagen22Cl H2N O

imagen23CF3

imagen24

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Cl

F

,

, ,

imagen28,y

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imagen30

, en particular, de los siguientes grupos: F imagen31

imagen32Cl

imagen33H2N

O

Cl

F

, ,y

imagen34.

,

Ar puede ventajosamente representar el grupo:

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imagen36

. W puede ventajosamente representar un grupo R5, SR5, OR5 o NR5R6, y preferentemente R5, OR5 o NR5R6, con R5 y R6 que representan, independientemente entre sí, un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo(C1-C6).

15 W puede representar en particular H, OMe, Me, OH o NH2, y particularmente H. De manera ventajosa, R3 representa un átomo de hidrógeno.

20 U puede representar en particular un grupo CH2 o NH. De manera ventajosa, n puede representar 0. V puede representar más en particular un grupo C(O) o C(S), y ventajosamente un grupo C(O).

25

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NH2, NH(CH2)3NMe2, NMe(CH2)3NMe2, NO2,

imagen38 imagen39,

imagen40,y

imagen41

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; y particularmente NH2, NO2,

imagen45 imagen46,

imagen47 imagen48,y

imagen49

imagen50

; y en particular

imagen51 imagen52,y

imagen53 imagen54; y más en

imagen55

imagen56

imagen57

particular

imagen58.

Los compuestos de la presente invención pueden ser seleccionados de los compuestos mencionados en la siguiente tabla:

imagen59

14-2: N S N H N HN O HN N N O 14-10 imagen60

14-11: imagen61 imagen62 15 imagen63

26-4: imagen64 imagen65 26-8 imagen66

27: imagen67 imagen68 27-1 imagen69

28: imagen70 imagen71 29 imagen72

29-a: imagen73 30 imagen74 imagen75

30-1: N H N HN N N N S O HN O H2N O 30-3 F N S N H N HN F O HN N N O O O

30-4: imagen76 30-5 F N H N HN N N N S O F HN O MeO

30-8: N S N H N HN FF O HN N N O HN O O 30-9 imagen77 imagen78

30-10: imagen79 30-11 imagen80 imagen81

30-12: imagen82 30-a imagen83 imagen84

31: imagen85 32 imagen86 imagen87

32-1: imagen88 33 imagen89

35: imagen90 26-12 imagen91

30-69: imagen92 27-2 imagen93

27-3: imagen94 27-4 imagen95

30-73: imagen96 14bis imagen97

30-70: imagen98 30-71 imagen99

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30-25: imagen114 30-26 imagen115

30-27: imagen116 30-28 imagen117 imagen118

30-29: imagen119 30-30 imagen120 imagen121

30-31: imagen122 30-32 imagen123 imagen124

30-33: imagen125 30-34 imagen126 imagen127

30-35: imagen128 30-36 NS F F N H N HN O HN N N O

30-37: imagen129 30-38 imagen130 imagen131

30-39: imagen132 30-40 imagen133 imagen134

30-41: imagen135 30-42 imagen136 imagen137

30-43: imagen138 30-44 imagen139 imagen140

30-45: imagen141 30-46 N NF F N HN O N N HN O N H

30-47: imagen142 30-48 imagen143 imagen144

30-49: imagen145 30-50 imagen146 imagen147

30-51: imagen148 30-52 imagen149 imagen150

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30-63: imagen161 30-64 imagen162

30-65: imagen163 30-66 imagen164

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realización el dolor de acuerdo con la invención es debido aun estado inflamatorio, como ocurre por ejemplo en enfermedades reumáticas tales como osteroartritis, dolor de espalda baja, hernia en disco lumbar y compresión de raíz nerviosa. En otra forma de realización, el dolor de acuerdo con la invención se asocia con transtornos funcionales tales como, por ejemplo, fibromialgia.

5 De acuerdo con la invención “proteína Trk” significa cualquier miembro de la familia Ttrk, por ejemplo, TrkA (en particular descrita en GenBank bajo el número de acceso AB019488, TrkB (en particular descrito en GenBank bajo el número de acceso AAB33109.1) y TrkC (en particular descrito en GenBank bajo el número de aceso CAA12029.1), preferentemente TrkA.

10 La proteína Trk de acuerdo con la invención puede estar en su forma nativa o en una forma modificada. Mediante “una forma modificada” se hace referencia a una forma mutada de la proteína tipo salvaje. La mutación puede ser una mutación de lugar, también puede ser una supresión o una inserción de uno o más aminoácidos en la secuencia de la proteína Trk. De manera alternativa la proteína Trk modificada de acuerdo con la invención puede ser una

15 proteína de fusión, por ejemplo, obtenida después de una reconfiguración cromosómica. La proteína Trk modificada también puede resultar de un desplazamiento alternativo.

Mediante la expresión “asociado con al menos una proteína Trk” de acuerdo con la invención, significa que el dolor que se va a tratar se transmite mediante trayectos de señalización que van a través de una o más proteínas Trk. En 20 particular, el dolor será considerado como asociado con una proteína Trk cuando es un dolor inflamatorio o neuropático. Los trayectos de señalización Trk son bien conocidos por el experto en la materia.

Los compuestos de acuerdo con la invención tienen la propiedad de inhibir o modular la actividad enzimática de una

o más proteínas Trk, preferentemente más de una proteína Trk.

25 Al inhibir o modular la actividad de una o más proteínas Trk de acuerdo con la invención, se pretende que signifique que el compuesto de acuerdo con la invención es capaz de modular la activación de por lo menos una proteína Trk, lo cual resulta en una disminución, posiblemente, una inactivación de un trayecto de señal Trk, resultando así mismo en una reducción en la sensación del dolor. Los compuestos de acuerdo con la invención permiten por ejemplo una

30 reducción en la actividad proteínica Trk de más o aproximadamente el 5%, particularmente más o aproximadamente 10%, en particular más de o aproximadamente 50%.

Los compuestos de fórmula (I) de acuerdo con la presente invención pueden ser preparados mediante varios métodos particularmente resumidos en los diagramas 1a y 1b siguientes. 35

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(Alk= alquilo (C1-C6), Ar=arilo, CH2Ar=bencilo, H=halógeno)

5 Diagrama 5

La reacción de cianotioacetamida con 3-etoxiacrilatos de etilo sustituidos de manera variada de acuerdo con los métodos descritos particularmente por Litrivnor et al. en Russ. Chem. Bull., 1999, 48(1), 195-196 y Tsann-Long Su et al. en J. Med. Chem., 1988, 31, 1209-1215 hicieron posible lograr el acceso, en dos etapas, para que 5-ciano-610 (metiltio)nicotinatos de etilo llevaran a cabo una funcionalidad variable en la posición 2. Estas síntesis se llevan a cabo por lo general, para la primera etapa, en un solvente polar anhídrido tal como, por ejemplo, etanol a uno temperatura que varían entre 0°C y 70°C en la prese ncia de una base órganica tal como metilmorfolina, trietilamina, DIPEA (N,N-diisopropiletilamina) o DBU (1,8-diazabiciclo[5,4,0]undec-7-eno). La segunda etapa de ciclación intramolecular y de alquilación se lleva a cabo por lo general mediante el calentamiento a una temperatura que varía

15 entre 20°C y 100°C de una solución del intermediari o tioamidato en un solvente polar, por ejemplo etanol en la presencia de un agente alquilante adecuado tal como haluro de alquilo o sulfato de dialquilo.

Los ácidos 5-ciano-6-(metiltio)nicotínicos sustituidos en la posición 2 son por lo general obtenidos mediante saponificación de los etil ésteres correspondientes de acuerdo con los métodos bien conocidos por el experto en la

20 materia, particularmente mediante el uso de hidróxido de litio caliente. La descarboxilación de estos compuestos se lleva a cabo mediante tratamiento en caliente en un solvente de alto punto de ebullición como difenil éter a una temperatura que varía entre 150°C y 250°C.

Las reacciones de halogenación tienen por objetivo principalmente obtener yodo, bromuro o derivados de cloro, más

25 en particular derivados de yodo. Los últimos son por lo general obtenidos mediante un tratamiento de yodo molecular en la presencia de una sal plateada tal como, por ejemplo, Ag2SO4 en un solvente polar tal como etanol a una temperatura que varía entre 0°C y 70°C. Los mét odos alternativos, particularmente aquellos a base de otras sales tal como KIO3, AgCO2CF3, AlCl3, CuCl2 o HgO, u otros agentes de yodinación tal como N-yodosuccinimida, también son considerados. Los métodos de bromación concebibles por lo general confían en agentes tales como

30 N-bromosuccinimida o dibromuro de acuerdo con los métodos bien conocidos por el experto en la materia.

En el caso en que W=OH (por lo general resultante del uso de 2-(etoximetileno)malonato de dietilo, los compuestos correspondientes se protegen mediante una reacción de alquinación. Esta reacción se lleva a cabo particularmente

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Diagrama 14

5 Esta reacción por lo general se lleva a cabo en un solvente polar de alto punto de ebullición tal como 2-propanol en la presencia de una cantidad catalítica de polietieglicol, una sal de metal tal como yoduro de cobre (CuI) y un exceso de una base inorgánica tal como carbonato de potasio, carbonato de calcio o carbonato de sodio. Las temperaturas de reacción por lo general varían entre 50°C y 100° C.

10 Método D3:

El método D3, presentado en el diagrama 15 siguiente, hace uso de la reacción de acoplamiento como se describe en Sonogashira, K. et al. en Tetrahedron Lett., 1975, 16, 4467-4470 entre un derivado de acetileno y un haluro de arilo catalizado mediante cobre y complejos de paladio.

15

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Diagrama 15

20 Tal reacción se lleva a cabo por lo general mediante la reacción bajo una atmósfera inerte de un haluro de heteroarilo con una cantidad estequiométrica de un etinilbenceno opcionalmente sustituido en la presencia de una cantidad de un complejo de paladio, por ejemplo PdCl2(PPh3)2 o Pd(PPh3)4, una cantidad catalítica de una sal de cobre, por ejemplo CuI, y una base orgánica tal como trietilamina o DIPEA, o una base inorgánica tal como carbonato de potasio o cesio. El protocolo por lo general involucra temperaturas de reacción comprendidas entre

25 20°C y 45°C en solventes que incluyen DMF, THF, dio xano o dietil éter.

Método E:

Los protocolos del método E tienen como objeto en la funcionalización la amina exocíclica de los anillos

30 aminopirazolo mediante su reacción con un intermediario que presenta una función electrófila, opcionalmente generada en lugar, tal como cloruro de ácido, un isocianato, un isotiocianato o un aldehído.

Método E1:

El método E1, presentado en el diagrama 16 siguiente, tiene por objeto la transformación de la función amina exocíclica primaria de los compuestos aminopirazolo en una función amida.

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Diagrama 16

10 Estos compuestos se sintetizan mediante 3-aminopirazolo correspondiente mediante la adición de ácido clorhídrico adecuado preparado previamente mediante el uso de cloruro de oxalilo y una cantidad catalítica de DMF en un solvente tal como tetrahidrofurano. Estos ácidos clorhídricos pueden ser obtenidos mediante el uso de métodos alternativos, tales como aquellos basados en el uso de tionilo cloruro o oxicloruro de fósforo, bien conocidos por el

15 experto en la materia. La condensación de ácidos clorhídricos en aminopirasoles se lleva a cabo por lo general en un solvente aprótico tal como tetrahidrofurano, tolueno o diclorometano en presencia de una base tal como DIPEA, piridina o trietilamina.

De manera alternativa, el uso de una base como un solvente, en particular piridina, es una posibilidad.

20 De manera alternativa, este tipo de reacción puede ser conducida en un sistema bifásico de acuerdo con el método bien conocido de Schotten-Baumann.

De manera alternativa, la formación del enlace amida puede ser llevado a cabo a partir de 3-aminopirazolo

25 correspondiente y el ácido de interés mediante el uso de condiciones de acoplamiento peptídicas que utilizan reactivos como HOBt (hidroxibenzotriazol), TBTU (O-(benzotriazol-1-il)-N,N,N’,N’-tetrametiluronio tetrafluoroborato), HATU (2-(1H-7-azabenzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronio hexafluorofosfato), EDCI (1-etil-3-(3dimetilaminopropil)carbodiimida) o carbonildiimidazol a una temperatura comprendida entre -20°C y 100° C en un solvente aprótico tal como tetrahidrofurano, dioxano, diclorometano o cualquier solvente con propiedades similares.

30

Método E2:

Los derivados caracterizados por la presencia de una amina secundaria en la posición 3 del anillo aminopirazolo se sintetizan mediante la reducción de la reacción de aminación de acuerdo con el diagrama 17 siguiente.

35

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Diagrama 17

5 La reducción de las reacciones de animación se lleva a cabo por lo general mediante la mezcla de cantidades estequiométricas adecuadas de aminopirazolo y aldehído en un solvente tal como DCE (dicloroetano), THF o acetonitrilo, opcionalmente en la presencia de una cantidad de agua, TFA (ácido trifluoroacético) o ácido acético, mediante la adición de fracciones sucesivas de un agente de reducción tal como NaBH4, NaBH(OAc)3 o NaBH3CN. Estas reacciones se llevan a cabo por lo general a temperatura ambiente.

10 Método E3:

Los derivados que llevan una función 3-ureido o 3-tioureido se obtienen mediante la reacción, presentada en el diagrama 18 siguiente, de un aminopirazolo con un isocianato o isotiocianato obtenidos de acuerdo con los métodos

15 bien conocidos por el experto en la materia.

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Diagrama 18

20 En una reacción típica, la mezcla de reacción se prepara en un solvente aprótico polar o no polar tal como diclorometano, acetona, DMF, DMA, acetonitrilo, THF o dioxano llevados a cabo a temperaturas que varían entre 20°C y el punto de ebullición del solvente seleccio nado. Si es necesario, recurrir a una base orgánica o inorgánica nucleófila débilmente puede ser una prueba si es así de necesario. En este caso, el hidruro de sodio es una opción

25 posible.

Método F: desprotecciones y modificaciones postsintéticas

Método F1: desprotecciones

30 Los grupos de protección trifluoroacetato se extraen mediante la acción de una base orgánica tal como trietilamina o piridina en un solvente polar tal como metanol, etanol o THF a temperaturas de reflujo de los solventes usados.

Los grupos de protección terc-butilo o tritilo se llevan a cabo mediante los anillos pirazolo cuando se desplazan 35 mediante la acción de un ácido fuerte, por lo general TFA, en un solvente no polar tal como diclorometano o DCE.

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5 Diagrama 19

Las reacciones para reducir los diaril alquinos en diaril alcanos se lleva a cabo por lo general entre hidrogenación catalítica, bajo presión hidrógena, en la presencia de catalizadores tales como PtO2, Pt, Pd/C, Ni o Rh. De manera

10 alternativa, el uso de DIBAL-H (hidruro de diisobutilaluminio) en la presencia o ausencia de un catalizador tal como Cp2TiCl2 es concebible.

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Diagrama 20

Las reacciones de oxidación de los sulfuros y los sulfóxidos se llevan a cabo por lo general mediante el uso de 20 oxona en una mezcla de solventes polares tales como THF/MeOH o DMF/agua. Las temperaturas de reacción óptimas son por lo general entre 25°C y 50°C.

Muchos métodos alternativos estan disponibles, y algunos dan la posibilidad de producir derivados semioxidados, principalmente sulfóxidos. Tales métodos alternativos incluyen el uso de m-CPBA, KMnO4/MnO2 en diclorometano, 25 H2O2 (30%) en un medio bifásico y la presencia de un catalizador de transferencia de fase o un catalizador en la forma de un complejo de urea (UHP).

El uso combinado de H2O2 y los complejos de metal tales como Sc(OTf)3 promueve los derivados de oxidación parciales. 30 Otros métodos conocidos incluyen, por ejemplo el uso de CAN/NaBrO3 (CAN=nitrato de amonio cérico).

Los siguientes ejemplos y figuras ilustran la invención sin limitar su alcance de ninguna manera.

35 Figuras

La figura 1A representa un histograma del efecto de inhibición en hiperalgesia inducida por NGF (latencia de tiempo) del Compuesto 30 administrado a un ratón en varias dosis por vía intraperitonal.

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Ejemplo 5a: 4-metilmorfolino (2,4)-etil-5-amino-2,4-diciano-5-mercaptopenta-2,4-dienoato

4-metilmorfolino (2,4)-etil-5-amino-2,4-diciano-5-mercaptopenta-2,4-dienoato es preparado de acuerdo con el procedimiento descrito por V.D. Dyachenko et al., Chemistry of Heterocyclic Compounds, 2005, 41(4), 503-10 con 5 una producción de 50 %.

1H NMR: δH ppm (400 MHz, DMSO): 9,60 (1H, bs, NH), 8,66 (1H, s, CH), 8,33 (1H, bs, NH), 7,43 (1H, bs, NH), 4,08 (2H, q, CH2), 3,82-4,02 (2H, m, CH2), 3,55-3,78 (2H, m, CH2), 3,24-3,42 (2H, m, CH2), 3,98-3,17 (2H, m, CH2), 2,81 (3H, s, CH3), 1,19 (3H, t, CH3).

10

Ejemplo 5b: etil 2-amino-5-ciano-6-(metiltio)nicotinato

2,73 ml (1 eq) de yoduro de metilo se añaden a una solución de 14,2 g (43,8 mmol) de 4-metilmorfolino (2,4)-etil-5amino-2,4-diciano-5-mercaptopenta-2,4-dienoato en 78 ml de N,N-dimetilformamida. La mezcla de reacción se agita

15 a temperatura ambiente durante 1 hora y luego a 75ºC durante 20 horas. Después de regresar a temperatura ambiente, el agua se añade y el sólido formado se filtra y seca bajo vacío para proporcionar 10,31 g (100 %) de etil 2-amino-5-ciano-6-(metiltio)nicotinato en la forma de un polvo beis.

LCMS (EI, m/z): (M+1) 238,20

20 1H NMR: δH ppm (400 MHz, DMSO): 8,25 (1H, s, CHarom), 8,19 (1H, bs, NH), 7,99 (1H, bs, NH), 4,27 (2H, q, CH2), 2,58 (3H, s, CH3), 1,31 (3H, t, CH3).

Ejemplo 5c: Ácido 2-amino-5-ciano-6-(metiltio)nicotínico

25 3,08 g (2 eq) de monohidrato de hidróxido de litio se añaden a temperatura ambiente a una solución de 8,7 g (36,7 mmol) de etil 2-amino-5-ciano-6-(metiltio)nicotinato en 87 ml de etanol y 87 ml de agua. La mezcla de reacción se agita a 60ºC durante 2 horas. El etanol se evapora y 1 N de sosa acuosa se añade. La fase acuosa se lava con etil acetato y luego se vuelve a acidificar mediante la adición de 1 N cloruro de hidrógeno acuoso (pH=1). El

30 precipitado formado se filtra, enjuaga con agua y con dietil éter y luego se seca bajo vacío para proporcionar 7,67 g (cuantitativo) de ácido 2-amino-5-ciano-6-(metiltio)nicotínico en la forma de un polvo marrón.

LCMS (EI, m/z): (M+1) 210,16

35 1H NMR: δH ppm (400 MHz, DMSO): 13,28 (1H, bs, CO2H), 8,21 (1H, s, CHarom), 8,13 (2H, bs, NH2), 2,57 (3H, s, CH3).

Ejemplo 5d: 6-amino-2-(metiltio)nicotinonitrilo

40 Una solución de 3 g (14,3 mmol) de ácido 2-amino-5-ciano-6-(metiltio)nicotínico en 30 ml de difenil éter se agita a 255°C durante 60 horas. Después de regresar a tempe ratura ambiente, 60 ml de ciclohexano se añaden y el medio de reacción se tritura durante 30 minutos. El sólido formado se filtra y luego se enjuaga por completo con cliclohexano. El sólido se vuelve a disolver en etil acetato y luego la fase orgánica se lava con agua, se seca en sulfato de magnesio, se filtra y luego se evapora para proporcionar 1,32 g (55%) de 6-amino-2-(metiltio)nicotinonitrilo

45 en la forma de polvo marrón.

LCMS (EI, m/z): (M+1) 166,13

1H NMR: δH ppm (400 MHz, DMSO): 7,58 (1H, d, CHarom), 7,12 (2H, bs, NH2), 6,20 (1H, d, CHarom), 2,51 (3H, s, 50 CH3).

Ejemplo 5e: 6-amino-5-yodo-2-(metiltio)nicotinonitrilo

3,75 g (1,5 eq) de sulfato de plata y 2,85 g (1,4 eq) de yodo se añaden sucesivamente a una solución de 1,32 g

55 (8,02 mmol) de 6-amino-2-(metiltio)nicotinonitrilo en 65 ml de etanol. El medio de reacción se agita a temperatura ambiente durante 3 horas. El sólido se filtra y el residuo se enjuaga por completo con metanol. El filtrado se evapora y se vuelve a disolver en etil acetato. La fase orgánica se lava con agua tres veces, se seca en sulfato de magnesio y se evapora para proporcionar 1,89 g (81%) de 6-amino-5-yodo-2-(metiltio)nicotinonitrilo en la forma de polvo marrón.

60 LCMS (EI, m/z): (M+1) 291,99

1H NMR: δH ppm (400 MHz, DMSO): 8,13 (1H, s, CHarom), 7,19 (1H, singulete plano amplio, NH2), 2,51 (3H, s, CH3).

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Ej.**: ArX Y4 W Rj Nombres de los compuestos Resultado Masa MH+

7-1: imagen193 CH H H 5-(3,5-difluorobenciloxi)-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-3-amina 28% 277

7-2: imagen194 CH H H 5-(3,5-difluorofeniltio)-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-3-amina 33% 3 etapas 278,9

7-3: imagen195 CH H H 5-(2,4-difluorofeniltio)-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-3-amina 24% 3 etapas 279,0

7-4: imagen196 CH H H 5-(2,4-diclorofeniltio)-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-3-amina 24% 3 etapas 311,0

7-5: imagen197 CH H H 5-(2-(trifluorometil)feniltio)-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-3amina 17% 3 etapas 311,0

7-6: imagen198 N H H 5-(3,5-difluorofeniltio)-1H-pirazolo[3,4-b]pirazin-3-amina 6% 7 etapas 279,9

7-7: imagen199 N H H 5-(2,4-diclorofeniltio)-1H-pirazolo[3,4-b]pirazin-3-amina 4% 7 etapas 311,9

7-8: imagen200 N H H 5-(2-(trifluorometil)feniltio)-1H-pirazolo[3,4-b]pirazin-3amina 6% 7 etapas 311,9

7-9: imagen201 CH H H 5-(3,5-difluorobenciloxi)-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-3-amina 6% 3 etapas 277,0

7-10: imagen202 CH H H 5-(2,5-difluorobenciloxi)-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-3-amina 3% 3 etapas 277,0

7-11: imagen203 CH H H 5-(2,5-diclorobenciloxi)-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-3-amina 32% 3 etapas 309,0

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5

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Ejemplo 20a: terc-butil 2-nitro-4-(piridin-4-il)benzoato

1,67 g de cloruro de bis(trifenilfosfin)paladio(II) (2,38 mmol) y 15,8 g de carbonato de sodio (149 mmol) se añaden a una solución de 18 g de terc-butil 4-bromo-2-nitrobenzoato (59,6 mmol) y 10,98 g de ácido de piridin-4-ilboronico (89 mmol) en una mezcla de 200 ml de dimetoxietano y 100 ml de agua. El medio de reacción se calienta a 100°C durante 24 horas y luego se concentra bajo presión reducida. El residuo obtenido se purifica mediante cromatografía flash (CH2Cl2/AcOEt: 100:0 a 70:30, 30 min). El producto se aísla en la forma de un aceite que se cristaliza para proporcionar 14,64 g (82%) de cristales.

MS (m/z): (M+1) 301,0.

1H NMR: δH ppm (400 MHz, DMSO): 8,73 (2H, d, CHarom, J=6,0Hz), 8,44 (1H, s, CHarom), 8,24 (1H, dd, CHarom, J=8,0Hz), 7,97 (1H, d, CHarom, J=8,0Hz), 7,85 (2H, dd, CHarom, J=4,4Hz), 1,54 (9H, s).

Ejemplo 20b: Yoduro de 4-(4-(terc-butoxicarbonil)-3-nitrofenil)-1-metilpiridinio

7,55 ml de yodometano (121 mmol) se añaden a una solución de 16,2 g de terc-butil 2-nitro-4-(piridin-4-il)benzoato (60,6 mmol) en 20 ml de acetona. El medio de reacción se calienta a 60°C durante 4 horas y luego a tem peratura ambiente durante la noche. Después de la concentración en seco, 27 g de cristales naranjas se aíslan (100%).

MS (m/z): (M+1) 315,0.

1H NMR: δH ppm (400 MHz, DMSO): 9,14 (2H, d, CHarom, J=6,4Hz), 8,71 (1H, s, CHarom), 8,63 (2H, d, CHarom, J=6,4Hz), 8,47 (1H, dd, CHarom, J=8,0Hz), 8,08 (1H, d, CHarom, J=8,0Hz), 4,37 (3H, s, CH), 1,54 (9H, s).

Ejemplo 20c: terc-butil 2-amino-4-(1-metilpiperidin-4-il)benzoato

0,48 g de óxido de platino (IV) (2,12 mmol) se añaden a una solución de 26,8 g de yoduro de 4-(4-(tercbutoxicarbonil)-3-nitrofenil)-1-metilpiridinio (60,6 mmol) en 200 ml de metanol colocado en un reactor hecho con acero inoxidable. El medio de reacción se lleva bajo 5 bar de hidrógeno durante 24 horas. El catalizador se filtra y el filtrado se concentra bajo presión reducida para proporcionar 24,8 g (98%) de cristales blancos.

MS (m/z): (M+1) 291,1.

1H NMR: δH ppm (400 MHz, DMSO): 9,18 (1H, s, HI), 7,60 (1H, d, CHarom, J=8,4Hz), 6,54-6,40 (3H, m, CHarom), 6,39 (1H, d, CHarom, J=8,0Hz), 3,48-3,53 (2H, m, CH), 3,06 (2H, t, CH), 2,81 (3H, s, CH), 2,60-2,70 (1H, m, CH), 1,89-1,97 (2H, m, CH), 1,70-1,80 (2H, m, CH), 1,52 (9H, s).

Ejemplo 20d: terc-butil 4-(1-metilpiperidin-4-il)-2-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)benzoato

7,18 ml de ácido 2,2,2-trifluoroacético (93 mmol), 4,11 mg de dihidro-2H-piran-4(3H)-ona (44,5 mmol) y luego 14,5 g de tetrametilamonio triacetoxiborohidruro (53,8 mmol) se añaden sucesivamente a uma solución de 15 g de terc-butil 2-amino-4-(1-metilpiperidin-4-il)benzoato en 200 ml de diclorometano bajo agitación. El medio de reacción se agita a temperatura ambiente durante 2 horas y luego se establecen con una solución de sosa 1N. La fase orgánica se aísla, se seca en sulfato de magnesio y luego se concentra en seco. El residuo siempre contiene HI. Entonces se establece en diclorometano y se lava con 100 ml de una solución de sosa 1H. La fase orgánica se decanta, se seca en sulfato de magnesio y se concentra en seco para proporcionar 14,6 g de un sólido amarillo (resultado cuantitativo).

MS (m/z): (M+1) 375,2.

1H NMR: δH ppm (400 MHz, DMSO): 7,69 (1H, d, CHarom, J=8,4Hz), 7,63 (1H, d, CHarom, J=7,6Hz), 6,65 (1H, s, CHarom), 6,44 (1H, dd, CHarom, J=8,4Hz), 3,74-3,86 (2H, m, CH), 3,66-3,71 (1H, m, CH), 3,51 (2H, t, CH), 3,053,12 (2H, m, CH), 2,6-2,5 (1H, m, CH), 2,42 (3H, s, CH), 2,30-2,40 (2H, m, CH), 1,89-1,97 (2H, m, CH), 1,64-1,77 (4H, m, CH), 1,52 (9H, s), 1,33-1,45 (2H, m, CH).

Ejemplo 20e: terc-butil 4-(1-metilpiperidin-4-il)-2-(2,2,2-trifluoro-N-(tetrahidro-2H-piran-4-il)acetamido) benzoato

6,35 ml de trietilamino y 5,50 ml de anhídrido 2,2,2-trifluoroacético (39,6 mmol) se añaden a 0°C a un a solución de 11,4 g de terc-butil 4-(1-metilpiperidin-4-il)-2-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)benzoato (30,4 mmol) en 240 ml de diclorometano bajo agitación. El medio de reacción se agita a temperatura ambiente durante 1h y luego 100 ml de agua se añaden gota a gota. La fase orgánica se decanta, se seca en sulfato de magnesio y se concentra en seco. El residuo se establece en una mezcla de etanol/dietil éter para proporcionar un sólido que se filtra en un disco frito y 12,06 g de cristales blancos se aíslan. El filtrado se concentra (4,5 g) y luego se purifica mediante cromatografía

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Ej.**: Y R1 R2 n W Rj Y1, Y4 Nombres de compuestos Resultado Masa MH+

26-2: imagen222 imagen223 imagen224 0 H H CH, N N-(5-(3,5difluorofenilsulfonil)-1Hpirazolo[3,4-b]piridina-3-il)4-(4-metilpiperazin-1-il)-2(tetrahidro-2H-piran-4ilamino)benzamida NO DETERM. NO DETERM.

26-3: I imagen225 imagen226 0 H H CH, N N-(5-yodo-1H-pirazolo[3,4b]piridina-3-il)-4-(4metilpiperazin-1-il)-2(2,2,2-trifluoro-N(tetrahidro-2H-piran-4il)acetamido)benzamida NO DETERM. NO DETERM.

26-4: imagen227 H NO2 1 H H CH, N N-(5-(3,5-difluorofeniltio)1H-pirazolo[3,4-b]piridina3-il)-2-(4nitrofenil)acetamida NO DETERM. 442,21

26-5: imagen228 imagen229 imagen230 0 H H CH, N N-(5-(3,5difluorobencilosulfonil)-1Hpirazolo[3,4-b]piridina-3-il)4-(4-metilpiperazin-1-il)-2(2,2,2-trifluoro-N(tetrahidro-2H-piran-4il)acetamido)benzamida NO DETERM. NO DETERM.

26-6: imagen231 imagen232 imagen233 0 H H CH, N 2-(N-(4,4difluorociclohexil)-2,2,2trifluoroacetamido)-N-(5(3,5-difluorofenilsulfonil)1H-pirazolo[3,4-b]piridina3-il)-4-(4-metilpiperazin-1il)benzamida NO DETERM. NO DETERM.

26-7: imagen234 imagen235 imagen236 0 H H CH, N N-(5-(3,5-difluorobencilo)1H-pirazolo[3,4-b]piridina3-il)-4-(4-metilpiperazin-1il)-2-(2,2,2-trifluoro-N(tetrahidro-2H-piran-4il)acetamido)benzamida 22% 676,2

26-8: imagen237 H imagen238 1 H H CH, N N-(5-(3,5-difluorofeniltio)1H-pirazolo[3,4-b]piridina3-il)-2-(4-(4-metilpiperazin1-il)fenil)acetamida NO DETERM. 495,17

26-9: I imagen239 imagen240 0 OMe H CH, N N-(5-yodo-6-metoxi-1Hpirazolo[3,4-b]piridina-3-il)4-(4-metilpiperazin-1-il)-2(2,2,2-trifluoro-N(tetrahidro-2H-piran-4il)acetamido)benzamida NO DETERM. 688,18

26-10: I imagen241 imagen242 0 NH2 H CH, N N-(6-amino-5-yodo-1Hpirazolo[3,4-b]piridina-3-il)4-(4-metilpiperazin-1-il)-2(2,2,2-trifluoro-N(tetrahidro-2H-piran-4il)acetamido)benzamida NO DETERM. 673,06

Ej.**: Y R1 R2 n W Rj Y1, Y4 Nombres de compuestos Resultado Masa MH+

26-11: imagen243 imagen244 imagen245 1 H H CH, N (S)-N-(5-(3,5difluorofeniltio)-1Hpirazolo[3,4-b]piridina-3-il)-2-(2,2,2-trifluoro-N(tetrahidro-2H-piran-4il)acetamido)-4-(3-(2,2,2trifluoroacetamido)pirrolidin -1-il)benzamida NO DETERM. NO DETERM.

26-12: imagen246 H imagen247 0 H H CH, N N-(5-(3,5-difluorofeniltio)1H-pirazolo[3,4-b]piridina3-il)-4-(4-metilpiperazin-1il)benzamida 46% 481,38

26-13: imagen248 imagen249 imagen250 0 H H N, CH N-(5-(3,5-difluorobencilo)1H-pirazolo[4,3-b]piridina3-il)-4-(4-metilpiperazin-1il)-2-(2,2,2-trifluoro-N(tetrahidro-2H-piran-4il)acetamido)benzamida 35% 658,1

26-14: imagen251 imagen252 imagen253 0 H H N, CH N-(5-(3,5difluorobencilooxi)-1Hpirazolo[4,3-b]piridina-3-il)4-(4-metilpiperazin-1-il)-2(2,2,2-trifluoro-N(tetrahidro-2H-piran-4il)acetamido)benzamida 63% 674,1

26-15: imagen254 imagen255 imagen256 0 H H N, CH N-(5-(3,5difluorobencilooxi)-1Hpirazolo[4,3-b]piridina-3-il)4-(1-metilpiperidin-4-il)-2(2,2,2-trifluoro-N(tetrahidro-2H-piran-4il)acetamido)benzamida NO DETERM. 673,1

26-16: imagen257 imagen258 imagen259 0 H H N, CH N-(5-(2,5difluorobencilooxi)-1Hpirazolo[4,3-b]piridina-3-il)4-(4-metilpiperazin-1-il)-2(2,2,2-trifluoro-N(tetrahidro-2H-piran-4il)acetamido)benzamida 62% 674,2

26-17: imagen260 imagen261 imagen262 0 H H N, CH N-(5-(2,5difluorobencilooxi)-1Hpirazolo[4,3-b]piridina-3-il)4-(1-metilpiperidin-4-il)-2(2,2,2-trifluoro-N(tetrahidro-2H-piran-4il)acetamido)benzamida NO DETERM. 673,3

26-18: imagen263 imagen264 imagen265 0 H H N, CH N-(5-(2,5-diclorobenciloxi)1H-pirazolo[4,3-b]piridina3-il)-4-(4-metilpiperazin-1il)-2-(2,2,2-trifluoro-N(tetrahidro-2H-piran-4il)acetamido)benzamida NO DETERM. NO DETERM.

26-19: imagen266 imagen267 imagen268 0 H H N, CH N-(5-(2,5-diclorobenciloxi)1H-pirazolo[4,3-b]piridina3-il)-4-(1-metilpiperidin-4il)-2-(2,2,2-trifluoro-N(tetrahidro-2H-piran-4il)acetamido)benzamida NO DETERM. NO DETERM.

Ej.**: Y R1 R2 n W Rj Y1, Y4 Nombres de compuestos Resultado Masa MH+

26-20: imagen269 imagen270 imagen271 0 H H N, CH N-(5-(5-cloro-2(trifluorometil)benciloxi)1H-pirazolo[4,3-b]piridina3-il)-4-(4-metilpiperazin-1il)-2-(2,2,2-trifluoro-N(tetrahidro-2H-piran-4il)acetamido)benzamida 55% 740,2

26-21: imagen272 imagen273 imagen274 0 H H N, CH N-(5-(5-cloro-2(trifluorometil)benciloxi)1H-pirazolo[4,3-b]piridina3-il)-4-(1-metilpiperidin-4il)-2-(2,2,2-trifluoro-N(tetrahidro-2H-piran-4il)acetamido)benzamida NO DETERM. 739,3

26-22: imagen275 imagen276 imagen277 0 H H N, CH 4-(4-metilpiperazin-1-il)-N(5-(piridina-3-ilmetoxi)-1Hpirazolo[4,3-b]piridina-3-il)-2-(2,2,2-trifluoro-N(tetrahidro-2H-piran-4il)acetamido)benzamida 90% 639,2

26-23: imagen278 imagen279 imagen280 0 H H N, CH 4-(1-metilpiperidin-4-il)-N(5-(piridina-3-ilmetoxi)-1Hpirazolo[4,3-b]piridina-3-il)-2-(2,2,2-trifluoro-N(tetrahidro-2H-piran-4il)acetamido)benzamida NO DETERM. 638,2

26-24: imagen281 imagen282 imagen283 0 H H N, CH N-(5-(3,5-difluorofeniltio)1H-pirazolo[4,3-b]piridina3-il)-4-(4-metilpiperazin-1il)-2-(2,2,2-trifluoro-N(tetrahidro-2H-piran-4il)acetamido)benzamida NO DETERM. NO DETERM.

26-25: imagen284 imagen285 imagen286 0 H H N, CH N-(5-(3,5-difluorofeniltio)1H-pirazolo[4,3-b]piridina3-il)-4-(1-metilpiperidin-4il)-2-(2,2,2-trifluoro-N(tetrahidro-2H-piran-4il)acetamido)benzamida 50% NO DETERM.

26-26: imagen287 imagen288 imagen289 0 H H N, CH N-(5-(2,5-difluorofeniltio)1H-pirazolo[4,3-b]piridina3-il)-4-(4-metilpiperazin-1il)-2-(2,2,2-trifluoro-N(tetrahidro-2H-piran-4il)acetamido)benzamida NO DETERM. NO DETERM.

26-27: imagen290 imagen291 imagen292 0 H H N, CH N-(5-(2,5-difluorofeniltio)1H-pirazolo[4,3-b]piridina3-il)-4-(1-metilpiperidin-4il)-2-(2,2,2-trifluoro-N(tetrahidro-2H-piran-4il)acetamido)benzamida NO DETERM. NO DETERM.

26-28: imagen293 imagen294 imagen295 0 H H N, CH N-(5-(3,5-diclorofeniltio)1H-pirazolo[4,3-b]piridina3-il)-4-(4-metilpiperazin-1il)-2-(2,2,2-trifluoro-N(tetrahidro-2H-piran-4il)acetamido)benzamida NO DETERM. NO DETERM.

26-29: imagen296 imagen297 imagen298 0 H H N, CH N-(5-(3,5-diclorofeniltio)1H-pirazolo[4,3-b]piridina3-il)-4-(1-metilpiperidin-4il)-2-(2,2,2-trifluoro-N(tetrahidro-2H-piran-4il)acetamido)benzamida NO DETERM. NO DETERM.

Ej.**: Y R1 R2 n W Rj Y1, Y4 Nombres de compuestos Resultado Masa MH+

26-30: imagen299 imagen300 imagen301 imagen302 0 H H N, CH N-(5-(2,5-diclorofeniltio)1H-pirazolo[4,3-b]piridina3-il)-4-(4-metilpiperazin-1il)-2-(2,2,2-trifluoro-N(tetrahidro-2H-piran-4il)acetamido)benzamida NO DETERM. NO DETERM.

26-31: imagen303 imagen304 imagen305 imagen306 0 H H N, CH N-(5-(2,5-diclorofeniltio)1H-pirazolo[4,3-b]piridina3-il)-4-(1-metilpiperidin-4il)-2-(2,2,2-trifluoro-N(tetrahidro-2H-piran-4il)acetamido)benzamida NO DETERM. NO DETERM.

26-32: imagen307 imagen308 imagen309 imagen310 0 H H N, CH 4-(4-metilpiperazin-1-il)-2(2,2,2-trifluoro-N(tetrahidro-2H-piran-4il)acetamido)-N-(5-(2(trifluorometil)feniltio)-1Hpirazolo[4,3-b]piridina-3il)benzamida NO DETERM. NO DETERM.

26-33: imagen311 imagen312 imagen313 imagen314 0 H H N, CH 4-(1-metilpiperidin-4-il)-2(2,2,2-trifluoro-N(tetrahidro-2H-piran-4il)acetamido)-N-(5-(2(trifluorometil)feniltio)-1Hpirazolo[4,3-b]piridina-3il)benzamida NO DETERM. NO DETERM.

26-34: imagen315 imagen316 imagen317 imagen318 0 H H N, CH N-(5-(3,5difluorobencilotio)-1Hpirazolo[4,3-b]piridina-3-il)4-(4-metilpiperazin-1-il)-2(2,2,2-trifluoro-N(tetrahidro-2H-piran-4il)acetamido)benzamida NO DETERM. NO DETERM.

26-35: imagen319 imagen320 imagen321 imagen322 0 H H N, CH N-(5-(3,5difluorobencilotio)-1Hpirazolo[4,3-b]piridina-3-il)4-(1-metilpiperidin-4-il)-2(2,2,2-trifluoro-N(tetrahidro-2H-piran-4il)acetamido)benzamida 73% NO DETERM.

26-36: F S F imagen323 imagen324 0 H H N, CH N-(5-(2,5difluorobencilotio)-1Hpirazolo[4,3-b]piridina-3-il)4-(4-metilpiperazin-1-il)-2(2,2,2-trifluoro-N(tetrahidro-2H-piran-4il)acetamido)benzamida NO DETERM. NO DETERM.

26-37: F S F imagen325 imagen326 0 H H N, CH N-(5-(2,5difluorobencilotio)-1Hpirazolo[4,3-b]piridina-3-il)4-(1-metilpiperidin-4-il)-2(2,2,2-trifluoro-N(tetrahidro-2H-piran-4il)acetamido)benzamida NO DETERM. NO DETERM.

26-38: imagen327 imagen328 imagen329 imagen330 0 H H N, CH N-(5-(2,5diclorobencilotio)-1Hpirazolo[4,3-b]piridina-3-il)4-(4-metilpiperazin-1-il)-2(2,2,2-trifluoro-N(tetrahidro-2H-piran-4il)acetamido)benzamida NO DETERM. NO DETERM.

Ej.**: Y R1 R2 n W Rj Y1, Y4 Nombres de compuestos Resultado Masa MH+

26-39: imagen331 imagen332 imagen333 0 H H N, CH N-(5-(2,5diclorobencilotio)-1Hpirazolo[4,3-b]piridina-3-il)4-(1-metilpiperidin-4-il)-2(2,2,2-trifluoro-N(tetrahidro-2H-piran-4il)acetamido)benzamida NO DETERM. NO DETERM.

26-40: imagen334 imagen335 imagen336 0 H H N, CH N-(5-(3,5difluorofenilamino)-1Hpirazolo[4,3-b]piridina-3-il)4-(4-metilpiperazin-1-il)-2(2,2,2-trifluoro-N(tetrahidro-2H-piran-4il)acetamido)benzamida 79% 659,2

26-41: imagen337 imagen338 imagen339 0 H H N, CH N-(5-(3,5difluorofenilamino)-1Hpirazolo[4,3-b]piridina-3-il)4-(1-metilpiperidin-4-il)-2(2,2,2-trifluoro-N(tetrahidro-2H-piran-4il)acetamido)benzamida NO DETERM. 658,2

26-42: imagen340 imagen341 imagen342 0 H H N, CH N-(5-(2,5difluorofenilamino)-1Hpirazolo[4,3-b]piridina-3-il)4-(4-metilpiperazin-1-il)-2(2,2,2-trifluoro-N(tetrahidro-2H-piran-4il)acetamido)benzamida NO DETERM. 659,2

26-43: imagen343 imagen344 imagen345 0 H H N, CH N-(5-(3,5difluorofenilamino)-1Hpirazolo[4,3-b]piridina-3-il)4-(1-metilpiperidin-4-il)-2(2,2,2-trifluoro-N(tetrahidro-2H-piran-4il)acetamido)benzamida NO DETERM. 658,2

26-44: imagen346 imagen347 imagen348 0 H H N, CH N-(5-(2,5diclorofenilamino)-1Hpirazolo[4,3-b]piridina-3-il)4-(4-metilpiperazin-1-il)-2(2,2,2-trifluoro-N(tetrahidro-2H-piran-4il)acetamido)benzamida 26% 691,2

26-45: imagen349 imagen350 imagen351 0 H H N, CH N-(5-(2,5diclorofenilamino)-1Hpirazolo[4,3-b]piridina-3-il)4-(1-metilpiperidin-4-il)-2(2,2,2-trifluoro-N(tetrahidro-2H-piran-4il)acetamido)benzamida 98% 692,2

26-46: imagen352 imagen353 imagen354 0 H H N, N N-(5-(3,5-difluorobencilo)1H-pirazolo[3,4-b]pirazin-3il)-4-(4-metilpiperazin-1-il)-2-(2,2,2-trifluoro-N(tetrahidro-2H-piran-4il)acetamido)benzamida NO DETERM. NO DETERM.

26-47: imagen355 imagen356 imagen357 0 H H N, N N-(5-(3,5-difluorobencilo)1H-pirazolo[3,4-b]pirazin-3il)-4-(1-metilpiperidin-4-il)-2-(2,2,2-trifluoro-N(tetrahidro-2H-piran-4il)acetamido)benzamida NO DETERM. NO DETERM.

Ej.**: Y R1 R2 n W Rj Y1, Y4 Nombres de compuestos Resultado Masa MH+

26-48: imagen358 imagen359 imagen360 0 H H N, N N-(5-((3,5difluorofenil)etinil)-1Hpirazolo[3,4-b]pirazin-3-il)4-((3(dimetilamino)propil)(metil) amino)-2-(2,2,2-trifluoro-N(tetrahidro-2H-piran-4il)acetamido)benzamida NO DETERM. NO DETERM.

26-49: imagen361 imagen362 imagen363 0 H H N, N N-(5-((3,5difluorofenil)etinil)-1Hpirazolo[3,4-b]pirazin-3-il)4-(1-metilpiperidin-4-il)-2(2,2,2-trifluoro-N(tetrahidro-2H-piran-4il)acetamido)benzamida NO DETERM. NO DETERM.

26-50: imagen364 imagen365 imagen366 0 H H N, N N-(5-(3,5-difluorofeniltio)1H-pirazolo[3,4-b]pirazin-3il)-4-((3(dimetilamino)propil)(metil) amino)-2-(2,2,2-trifluoro-N(tetrahidro-2H-piran-4il)acetamido)benzamida 43% 693,2

26-51: imagen367 imagen368 imagen369 0 H H N, N N-(5-(2,5-diclorofeniltio)1H-pirazolo[3,4-b]pirazin-3il)-4-(4-metilpiperazin-1-il)-2-(2,2,2-trifluoro-N(tetrahidro-2H-piran-4il)acetamido)benzamida NO DETERM. NO DETERM.

26-52: imagen370 imagen371 imagen372 0 H H N, CH 4-(4-metilpiperazin-1-il)-2(2,2,2-trifluoro-N(tetrahidro-2H-piran-4il)acetamido)-N-(5-(2(trifluorometil)feniltio)-1Hpirazolo[3,4-b]pirazin-3il)benzamida 66% 709,1

26-53: S F F O O imagen373 imagen374 0 H H N, CH N-(5-(3,5difluorofenilsulfonil)-1Hpirazolo[4,3-b]piridina-3-il)4-(4-metilpiperazin-1-il)-2(2,2,2-trifluoro-N(tetrahidro-2H-piran-4il)acetamido)benzamida 28% 708,2

26-54: S F F O O imagen375 imagen376 0 H H N, CH N-(5-(3,5difluorofenilsulfonil)-1Hpirazolo[4,3-b]piridina-3-il)4-(1-metilpiperidin-4-il)-2(2,2,2-trifluoro-N(tetrahidro-2H-piran-4il)acetamido)benzamida 74% 707,2

26-55: imagen377 imagen378 imagen379 0 H H N, CH N-(5-(2,5difluorofenilsulfonil)-1Hpirazolo[4,3-b]piridina-3-il)4-(4-metilpiperazin-1-il)-2(2,2,2-trifluoro-N(tetrahidro-2H-piran-4il)acetamido)benzamida NO DETERM. NO DETERM.

26-56: imagen380 imagen381 imagen382 0 H H N, CH N-(5-(2,5difluorofenilsulfonil)-1Hpirazolo[4,3-b]piridina-3-il)4-(1-metilpiperidin-4-il)-2(2,2,2-trifluoro-N(tetrahidro-2H-piran-4il)acetamido)benzamida NO DETERM. NO DETERM.

Ej.**: Y R1 R2 n W Rj Y1, Y4 Nombres de compuestos Resultado Masa MH+

26-57: imagen383 imagen384 imagen385 0 H H N, CH N-(5-(3,5diclorofenilsulfonil)-1Hpirazolo[4,3-b]piridina-3-il)4-(4-metilpiperazin-1-il)-2(2,2,2-trifluoro-N(tetrahidro-2H-piran-4il)acetamido)benzamida NO DETERM. NO DETERM.

26-58: imagen386 imagen387 imagen388 0 H H N, CH N-(5-(3,5diclorofenilsulfonil)-1Hpirazolo[4,3-b]piridina-3-il)4-(1-metilpiperidin-4-il)-2(2,2,2-trifluoro-N(tetrahidro-2H-piran-4il)acetamido)benzamida NO DETERM. NO DETERM.

26-59: imagen389 imagen390 imagen391 0 H H N, CH N-(5-(2,5diclorofenilsulfonil)-1Hpirazolo[4,3-b]piridina-3-il)4-(4-metilpiperazin-1-il)-2(2,2,2-trifluoro-N(tetrahidro-2H-piran-4il)acetamido)benzamida NO DETERM. NO DETERM.

26-60: imagen392 imagen393 imagen394 0 H H N, CH N-(5-(2,5diclorofenilsulfonil)-1Hpirazolo[4,3-b]piridina-3-il)4-(1-metilpiperidin-4-il)-2(2,2,2-trifluoro-N(tetrahidro-2H-piran-4il)acetamido)benzamida NO DETERM. NO DETERM.

26-61: imagen395 imagen396 imagen397 0 H H N, CH N-(5-(3,5difluorobencilosulfonil)-1Hpirazolo[4,3-b]piridina-3-il)4-(4-metilpiperazin-1-il)-2(2,2,2-trifluoro-N(tetrahidro-2H-piran-4il)acetamido)benzamida 94% NO DETERM.

26-62: imagen398 imagen399 imagen400 0 H H N, CH N-(5-(3,5difluorobencilosulfonil)-1Hpirazolo[4,3-b]piridina-3-il)4-(1-metilpiperidin-4-il)-2(2,2,2-trifluoro-N(tetrahidro-2H-piran-4il)acetamido)benzamida 99% NO DETERM.

26-63: imagen401 imagen402 imagen403 0 H H N, CH N-(5-(2,5difluorobencilosulfonil)-1Hpirazolo[4,3-b]piridina-3-il)4-(4-metilpiperazin-1-il)-2(2,2,2-trifluoro-N(tetrahidro-2H-piran-4il)acetamido)benzamida 60% NO DETERM.

26-64: imagen404 imagen405 imagen406 0 H H N, CH N-(5-(2,5difluorobencilosulfonil)-1Hpirazolo[4,3-b]piridina-3-il)4-(1-metilpiperidin-4-il)-2(2,2,2-trifluoro-N(tetrahidro-2H-piran-4il)acetamido)benzamida 36% NO DETERM.

26-65: imagen407 imagen408 imagen409 0 H H N, CH N-(5-(2,5difluorobencilosulfinil)-1Hpirazolo[4,3-b]piridina-3-il)4-(1-metilpiperidin-4-il)-2(2,2,2-trifluoro-N(tetrahidro-2H-piran-4il)acetamido)benzamida NO DETERM. NO DETERM.

Ej.**: Y R1 R2 n W Rj Y1, Y4 Nombres de compuestos Resultado Masa MH+

26-66: imagen410 imagen411 imagen412 0 H H N, CH N-(5-(2,5diclorobencilosulfonil)-1Hpirazolo[4,3-b]piridina-3-il)4-(4-metilpiperazin-1-il)-2(2,2,2-trifluoro-N 52% NO DETERM.

imagen413: imagen414 (tetrahidro-2H-piran-4il)acetamido)benzamida

26-67: imagen415 imagen416 imagen417 0 H H N, CH N-(5-(2,5diclorobencilosulfonil)-1Hpirazolo[4,3-b]piridina-3-il)4-(1-metilpiperidin-4-il)-2(2,2,2-trifluoro-N(tetrahidro-2H-piran-4 90% NO DETERM.

il)acetamido)benzamida

26-68: imagen418 imagen419 imagen420 0 H H N, CH N-(5-(2,5diclorobencilosulfinil)-1Hpirazolo[4,3-b]piridina-3-il)4-(1-metilpiperidin-4-il)-2(2,2,2-trifluoro-N(tetrahidro-2H-piran-4 50% NO DETERM.

il)acetamido)benzamida

imagen421: imagen422 N-(5-yodo-1-tritil-1H

26-69: I imagen423 imagen424 0 H C(Ph)3 CH, N pirazolo[3,4-b]piridina-3-il)4-(4-metilpiperazin-1-il)-2(tetrahidro-2H-piran-4ilamino)benzamida 67% 900,23

26-70: imagen425 imagen426 imagen427 0 H H CH, N N-(5-(3,5difluorofenilsulfonamido)1H-pirazolo[3,4-b]piridina3-il)-4-(4-metilpiperazin-1il)-2-(2,2,2-trifluoro-N(tetrahidro-2H-piran-4il)acetamido)benzamida 11% NO DETERM.

** 1H NMR, dmso-d6, Ej.: 26-4: 13,64 (1H, sl, NH), 11,26 (1H, sl, NH), 8,68 (1H, d, CHarom), 8,58 (1H, d, CHarom), 8,20 (2H, d, CHarom), 7,64 (2H, d, CHarom), 7,03 (1H, m, CHarom), 6,78 (2H, m, CHarom), 3,95 (2H, m, CH2), 26-8: 13,59 (1H, sl, NH), 11,05 (1H, sl, NH), 8,68 (1H, d, CHarom), 8,57 (1H, d, CHarom), 7,19 (2H, d, CHarom), 6,99-7,08 (1H, m, CHarom), 5 6,88 (2H, d, CHarom), 6,75-6,79 (2H, m, CHarom), 3,61 (2H, m, CH2), 3,07-3,09 (4H, m, CH), 2,41-2,44 (4H, m, CH), 2,20 (3H, s, CH3), 26-9: 13,17 (1H, sl, NH), 10,90 (1H, sl, NH), 8,55 (1H, s, CHarom), 7,79 (1H, d, CHarom), 7,07 (1H, dd, CHarom), 6,90 (1H, d, CHarom), 4,40-4,50 (1H, m, CH), 3,96 (3H, s, CH3), 3,82-3,89 (1H, m, CH), 3,74-3,80 (1H, m, CH), 3,34-3,41 (2H, m, CH), 3,28-3,33 (4H, m, 2*CH2), 2,43-2,47 (4H, m, 2*CH2), 2,23 (3H, s, CH3), 1,851,92 (1H, m, CH), 1,58-1,63 (1H, m, CH), 1,45-1,53 (1H, m, CH), 1,22-1,33 (1H, m, CH), 26-10: 12,48 (1H, sl, NH), 10 10,72 (1H, sl, NH), 8,30 (1H, s, CHarom), 7,77 (1H, d, CHarom), 7,06 (1H, dd, CHarom), 6,88 (1H, d, CHarom), 6,40 (2H, sl, NH2), 4,40-4,50 (1H, m, CH), 3,82-3,89 (1H, m, CH), 3,74-3,80 (1H, m, CH), 3,34-3,41 (2H, m, CH), 3,28-3,33 (4H, m, 2*CH2), 2,43-2,47 (4H, m, 2*CH2), 2,23 (3H, s, CH3), 1,85-1,92 (1H, m, CH), 1,58-1,65 (1H, m, CH), 1,451,55 (1H, m, CH), 1,22-1,34 (1H, m, CH), (NO DETERM.: no determinado), 26-14: 12,99 (1H, sl, NH), 10,25 (1H, s, NH), 7,96 (1H, d, CHarom, J=9,2Hz), 7,90-7,80 (1H, m, CHarom), 7,23-7,16 (3H, m, CHarom), 7,12-7,08 (1H, m, 15 CHarom), 6,96 (1H, d, CHarom, J=8,8Hz), 6,87 (1H, s, CHarom), 5,31 (2H, s), 4,49-4,42 (1H ,m), 3,86-3,75 (2H, m), 3,45 (1H, m), 3,37 (1H,m), 3,35 (4H, s), 2,42 (4H, s), 2,22 (3H, s), 1,90-1,75 (2H, m), 1,53-1,49 (1H, m), 1,31-1,25 (1H, m), 26-16: 13,00 (1H, s, NH), 10,27 (1H, s, NH), 7,95 (1H, d, CHarom, J=8,8Hz), 7,89-7,84 (1H, m, CHarom), 7,50-7,40 (1H, m, CHarom), 7,35-7,20 (2H, m, CHarom), 7,12-7,09 (1H, m, CHarom), 6,94 (1H, d, CHarom, J=8,8Hz), 6,87 (1H, s, CHarom), 5,30 (2H, s), 4,52-4,43 (1H, m), 3,85-3,75 (2H, m), 3,46-3,43 (1H, m), 3,36 (5H, s),

20 2,45 (4H, s), 2,22 (3H, s), 1,92-1,82 (2H, m), 1,60-1,52 (1H, m), 1,33-1,26 (1H, m), 26-20: 13,01 (1H, s, NH), 10,22 (1H, s, NH), 7,97 (1H, d, CHarom, J=8,8Hz), 7,90-7,78 (3H, m, CHarom), 7,68-7,64 (1H, m, CHarom), 7,12-7,08 (1H, m, CHarom), 6,97 (1H, d, CHarom, J=8,8Hz), 6,85 (1H, s, CHarom), 5,43 (2H, s), 4,45-4,40 (1H, m), 3,86-3,70 (2H, m), 3,46-3,42 (1H, m), 3,30-3,28 (5H, m), 2,46 (4H, s), 2,23 (3H, s), 1,90 (1H, d, J=11,2Hz), 1,77 (1H, d, J=11,2Hz), 1,58-1,50 (1H, m), 1,30-1,20 (1H, m).

25 En ciertos casos, el producto principal de estas reacciones corresponde al producto disustituido caracterizado por la funcionalización del anillo de pirazol. En estos casos, este producto se aísla y se transforma en un producto monosustituido por tratamiento con una base como se describe a continuación.

imagen428

imagen429

Las reacciones llevadas a cabo en piridina a menudo hacen posible modificar la distribución regioisómera de los productos. El siguiente ejemplo es característico de una reacción de este tipo.

Ejemplo 27-bis: N-(5-(N-(3,5-difluorofenil)sulfamoil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridina-3-il)-4-(4-metilpiperazin-1-il)-2(2,2,2-trifluoro-N-(tetrahidro-2H-piran-4-il)acetamido)benzamida

imagen430

Se añaden 0,224 ml (2,63 mmol) de cloruro de oxalilo y 2 gotas de dimetiformamida anhidra 0,697 g (1,316 mmol) de una solución de 4-(4-metilpiperazin-1-il)-2-(2,2,2-trifluoro-N-(tetrahidro-2H-piran-4-il)acetamido)ácido benzoico en

20 ml de diclorometano. La mezcla de reacción se agita durante 2 horas a temperatura ambiente. Los disolventes se evaporan, el sólido formado se redisuelve en tolueno y se evapora el disolvente. Esta operación se repite tres veces hasta que se obtiene un sólido blanco.

5 El cloruro de ácido se disuelve en 5 ml de piridina anhídrica y luego la solución formada se añade a una solución de 0,214 g (0,658 mmol) de 3-amino-N-(3,5-difluorofenil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridina-5-sulfonamida en 5 ml de piridina a 0°C. La mezcla de reacción se agita durante 3 horas a 0°C, y luego durante la noche a temperatura ambi ente. La piridina se evapora y el producto de reacción crudo se redisuelve en tolueno y después se concentró en seco. La mezcla de reacción se diluye con solución saturada de NaHCO3 y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica

10 se seca sobre MgSO4, se filtró y se concentró y el producto crudo se utiliza directamente en la reacción de desprotección sin purificación o caracterización.

Los siguientes compuestos se obtuvieron por el mismo método:

R2

imagen431

NH

imagen432

Rj

Ej.**: R1 R2 Y1 n W Rj Nombres del compuesto Resultado Masa

O

27bis-1: H ON FF F imagen433 CH 0 imagen434 H N-(6-(2,4-difluorofeniltio)-1Hpirazolo[3,4-b]piridina-3-il)-4-(4metilpiperazin-1-il)-2-(2,2,2-trifluoroN-(tetrahidro-2H-piran-4il)acetamido)benzamida NO DETERM. 676,18 (M+H)

O: imagen435

27bis-2: H ON FF F imagen436 CH 0 imagen437 H N-(6-(2,4-difluorofenilamino)-1Hpirazolo[3,4-b]piridina-3-il)-4-(4metilpiperazin-1-il)-2-(2,2,2-trifluoroN-(tetrahidro-2H-piran-4il)acetamido)benzamida 28% 657,13 (M-H)

27bis-3: H ON O FF F imagen438 CH 0 imagen439 H N-(6-((2,4difluorofenil)(metil)amino)-1Hpirazolo[3,4-b]piridina-3-il)-4-(4metilpiperazin-1-il)-2-(2,2,2-trifluoroN-(tetrahidro-2H-piran-4il)acetamido)benzamida NO DETERM. 671,05 (M-H)

Ejemplo del método E2: 20 Ejemplo 28: 5-(3,5-difluorofeniltio)-N-(4-(4-metilpiperazin-1-il)bencilo)-1H-pirazolo[3,4-b]piridina-3-amina

imagen440

Se añadió 41,5 µl de ácido trifluoroacético (0,539 mmol) y, en pequeñas fracciones, se añaden 129 mg (0,611 mmol) 25 de triacetoxiborohidrudo a una solución de 100 mg (0,35 mmol) de 5-(3,5-difluorofeniltio)-1H-pirazolo[3,4-b]piridina-3

imagen441

imagen442

CHarom), 8,17 (1H, d, NH), 7,80 (1H, d, CHarom), 7,07 (1H, m, CHarom), 6,86 (2H, m, CHarom), 6,23 (1H, d, CHarom), 6,13 (1H, d, CHarom), 3,79-3,82 (2H, dt, CH), 3,60 (1H, m, CH), 3,45-3,50 (2H, m, CH), 3,21-3,33 (4H, m, CH), 2,42-2,46 (4H, m, CH), 2,22 (3H, s, CH3), 1,91-1,94 (2H, m, CH), 1,35-1,38 (2H, m, CH).

Los siguientes derivados se obtuvieron de acuerdo con el mismo método:

Ej.**: ArX R1 R2 (U)n V Y1,Y2,Y3,Y4 R3 Nombre del compuesto Resultado Masa

30-1: S NH2O imagen443 imagen444 n=0 CO CH,CXAr,CH, N H N-(5-(2-carbamoilfeniltio)1H-pirazolo[3,4-b]piridina3-il)-4-(4-metilpiperazin-1il)-2-(tetrahidro-2H-piran4-ilamino)benzamida NO DETERM. NO DETERM.

30-2: I imagen445 imagen446 n=0 CO CH,CXAr,CH, N H N-(5-yodo-1Hpirazolo[3,4-b]piridina-3il)-4-(4-metilpiperazin-1il)-2-(tetrahidro-2H-piran4-ilamino)benzamida NO DETERM. NO DETERM.

30-3: imagen447 imagen448 imagen449 n=0 CO CH,CXAr,CH, N H N-(5-(3,5difluorobencilosulfonil)1H-pirazolo[3,4-b]piridina3-il)-4-(4-metilpiperazin-1il)-2-(tetrahidro-2H-piran4-ilamino)benzamida NO DETERM. (M+1) 626,14

30-4: imagen450 imagen451 imagen452 n=0 CO CH,CXAr,CH, N H 2-(4,4difluorocyclohexilamino)N-(5-(3,5-difluorofeniltio)1H-pirazolo[3,4-b]piridina3-il)-4-(4-metilpiperazin-1il)benzamida NO DETERM. NO DETERM.

30-5: imagen453 imagen454 imagen455 n=0 CO CH,CXAr,CO Me,N H N-(5-(3,5-difluorofeniltio)6-metoxi-1H-pirazolo[3,4b]piridina-3-il)-4-(4metilpiperazin-1-il)-2(tetrahidro-2H-piran-4ilamino)benzamida NO DETERM. 610,20

30-6: I imagen456 imagen457 n=0 CO CH,CXAr,CO Me,N H N-(5-yodo-6-metoxi-1Hpirazolo[3,4-b]piridina-3il)-4-(4-metilpiperazin-1il)-2-(tetrahidro-2H-piran4-ilamino)benzamida NO DETERM. 592,12

30-7: I imagen458 imagen459 n=0 CO CH,CXAr,CNH 2,N H N-(6-amino-5-yodo-1Hpirazolo[3,4-b]piridina-3il)-4-(4-metilpiperazin-1il)-2-(tetrahidro-2H-piran4-ilamino)benzamida NO DETERM. (M-1) 574,87

30-8: imagen460 imagen461 imagen462 n=0 CO CH,CXAr,CH, N H N-(5-(N-(3,5difluorofenil)sulfamoil)-1Hpirazolo[3,4-b]piridina-3il)-4-(4-metilpiperazin-1il)-2-(tetrahidro-2H-piran4-ilamino)benzamida 30% (2 etapas) (M+1) 627,20

30-9: imagen463 imagen464 imagen465 n=0 CO CH,CXAr,CH, N H N-(5-(3,5-difluorobencilo)1H-pirazolo[3,4-b]piridina3-il)-4-(4-metilpiperazin-1il)-2-(tetrahidro-2H-piran4-ilamino)benzamida 20% (M+1) 562,42

30-10: imagen466 imagen467 imagen468 n=0 CO CH,CXAr,CH, N H N-(5-(3,5difluorobencilotio)-1Hpirazolo[3,4-b]piridina-3il)-4-(4-metilpiperazin-1il)-2-(tetrahidro-2H-piran4-ilamino)benzamida 20,6% (M+1) 594,11

Ej.**: ArX R1 R2 (U)n V Y1,Y2,Y3,Y4 R3 Nombre del compuesto Resultado Masa

30-11: imagen469 imagen470 imagen471 n=0 CO CH,CXAr,CH, N H N-(5-(3,5-difluorofeniltio)1H-pirazolo[3,4-b]piridina3-il)-4-(1-metilpiperidin-4il)-2-(tetrahidro-2H-piran4-ilamino)benzamida 59,4 % (2 etapas (M+1) 579,11

30-12: imagen472 imagen473 imagen474 n=0 CO CH,CXAr,CCH 3,N H N-(5-(3,5-difluorofeniltio)6-metil-1H-pirazolo[3,4b]piridina-3-il)-4-(4metilpiperazin-1-il)-2(tetrahidro-2H-piran-4ilamino)benzamida 45% (M+1) 579,11

30-13: imagen475 imagen476 imagen477 n=0 CO N, ArXC, CH, CH H N-(5-(3,5-difluorobencilo)1H-pirazolo[4,3-b]piridina3-il)-4-(4-metilpiperazin-1il)-2-(tetrahidro-2H-piran4-ilamino)benzamida 70% 562,27

30-14: imagen478 imagen479 imagen480 n=0 CO N, ArXC, CH, CH H N-(5-(3,5difluorobencilooxi)-1Hpirazolo[4,3-b]piridina-3il)-4-(4-metilpiperazin-1il)-2-(tetrahidro-2H-piran4-ilamino)benzamida 55% 578,27

30-15: imagen481 imagen482 imagen483 n=0 CO N, ArXC, CH, CH H N-(5-(3,5difluorobencilooxi)-1Hpirazolo[4,3-b]piridina-3il)-4-(1-metilpiperidin-4-il)2-(tetrahidro-2H-piran-4ilamino)benzamida 49% 2 etapas 577,27

30-16: imagen484 imagen485 imagen486 n=0 CO N, ArXC, CH, CH H N-(5-(2,5difluorobencilooxi)-1Hpirazolo[4,3-b]piridina-3il)-4-(4-metilpiperazin-1il)-2-(tetrahidro-2H-piran4-ilamino)benzamida 61% 578,27

30-17: imagen487 imagen488 imagen489 n=0 CO N, ArXC, CH, CH H N-(5-(2,5difluorobencilooxi)-1Hpirazolo[4,3-b]piridina-3il)-4-(1-metilpiperidin-4-il)2-(tetrahidro-2H-piran-4ilamino)benzamida 54% 2 etapas 577,27

30-18: imagen490 imagen491 imagen492 n=0 CO N, ArXC, CH, CH H N-(5-(2,5diclorobenciloxi)-1Hpirazolo[4,3-b]piridina-3il)-4-(4-metilpiperazin-1il)-2-(tetrahidro-2H-piran4-ilamino)benzamida 10% 2 etapas 610,01

30-19: imagen493 imagen494 imagen495 n=0 CO N, ArXC, CH, CH H N-(5-(2,5diclorobenciloxi)-1Hpirazolo[4,3-b]piridina-3il)-4-(1-metilpiperidin-4-il)2-(tetrahidro-2H-piran-4ilamino)benzamida 40% 2 etapas 609,03

30-20: imagen496 imagen497 imagen498 n=0 CO N, ArXC, CH, CH H N-(5-(5-cloro-2(trifluorometil)benciloxi)1H-pirazolo[4,3-b]piridina3-il)-4-(4-metilpiperazin-1il)-2-(tetrahidro-2H-piran4-ilamino)benzamida 64% 644,24

Ej.**: ArX R1 R2 (U)n V Y1,Y2,Y3,Y4 R3 Nombre del compuesto Resultado Masa

30-21: imagen499 imagen500 imagen501 n=0 CO N, ArXC, CH, CH H N-(5-(5-cloro-2(trifluorometil)benciloxi)1H-pirazolo[4,3-b]piridina3-il)-4-(1-metilpiperidin-4il)-2-(tetrahidro-2H-piran4-ilamino)benzamida 39% 2 etapas 643,24

30-22: imagen502 imagen503 imagen504 n=0 CO N, ArXC, CH, CH H 4-(4-metilpiperazin-1-il)-N(5-(piridina-3-ilmetoxi)-1Hpirazolo[4,3-b]piridina-3il)-2-(tetrahidro-2H-piran4-ilamino)benzamida 30% 543,28

30-23: imagen505 imagen506 imagen507 n=0 CO N, ArXC, CH, CH H 4-(1-metilpiperidin-4-il)-N(5-(piridina-3-ilmetoxi)-1Hpirazolo[4,3-b]piridina-3il)-2-(tetrahidro-2H-piran4-ilamino)benzamida 67% 2 etapas 542,29

30-24: imagen508 imagen509 imagen510 n=0 CO N, ArXC, CH, CH H N-(5-(3,5-difluorofeniltio)1H-pirazolo[4,3-b]piridina3-il)-4-(4-metilpiperazin-1il)-2-(tetrahidro-2H-piran4-ilamino)benzamida 65% 2 etapas 580,23

30-25: imagen511 imagen512 imagen513 n=0 CO N, ArXC, CH, CH H N-(5-(3,5-difluorofeniltio)1H-pirazolo[4,3-b]piridina3-il)-4-(1-metilpiperidin-4il)-2-(tetrahidro-2H-piran4-ilamino)benzamida 56% 2 etapas 579,23

30-26: imagen514 imagen515 imagen516 n=0 CO N, ArXC, CH, CH H N-(5-(2,5-difluorofeniltio)1H-pirazolo[4,3-b]piridina3-il)-4-(4-metilpiperazin-1il)-2-(tetrahidro-2H-piran4-ilamino)benzamida 27% 2 etapas 580,23

30-27: imagen517 imagen518 imagen519 n=0 CO N, ArXC, CH, CH H N-(5-(2,5-difluorofeniltio)1H-pirazolo[4,3-b]piridina3-il)-4-(1-metilpiperidin-4il)-2-(tetrahidro-2H-piran4-ilamino)benzamida 54% 2 etapas 579,23

30-28: imagen520 imagen521 imagen522 n=0 CO N, ArXC, CH, CH H N-(5-(3,5-diclorofeniltio)1H-pirazolo[4,3-b]piridina3-il)-4-(4-metilpiperazin-1il)-2-(tetrahidro-2H-piran4-ilamino)benzamida 31% 2 etapas 612,17

30-29: imagen523 imagen524 imagen525 n=0 CO N, ArXC, CH, CH H N-(5-(3,5-diclorofeniltio)1H-pirazolo[4,3-b]piridina3-il)-4-(1-metilpiperidin-4il)-2-(tetrahidro-2H-piran4-ilamino)benzamida 43% 2 etapas 611,17

30-30: imagen526 imagen527 imagen528 n=0 CO N, ArXC, CH, CH H N-(5-(2,5-diclorofeniltio)1H-pirazolo[4,3-b]piridina3-il)-4-(4-metilpiperazin-1il)-2-(tetrahidro-2H-piran4-ilamino)benzamida 31% 2 etapas 612,20

30-31: imagen529 imagen530 imagen531 n=0 CO N, ArXC, CH, CH H N-(5-(2,5-diclorofeniltio)1H-pirazolo[4,3-b]piridina3-il)-4-(1-metilpiperidin-4il)-2-(tetrahidro-2H-piran4-ilamino)benzamida 57% 2 etapas 611,18

Ej.**: ArX R1 R2 (U)n V Y1,Y2,Y3,Y4 R3 Nombre del compuesto Resultado Masa

30-32: imagen532 imagen533 imagen534 n=0 CO N, ArXC, CH, CH H 4-(4-metilpiperazin-1-il)-2(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-N-(5-(2(trifluorometil)feniltio)-1Hpirazolo[4,3-b]piridina-3il)benzamida 38% 2 etapas 612,24

30-33: imagen535 imagen536 imagen537 n=0 CO N, ArXC, CH, CH H 4-(1-metilpiperidin-4-il)-2(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-N-(5-(2(trifluorometil)feniltio)-1Hpirazolo[4,3-b]piridina-3il)benzamida 57% 2 etapas 611,24

30-34: imagen538 imagen539 imagen540 n=0 CO N, ArXC, CH, CH H N-(5-(3,5difluorobencilotio)-1Hpirazolo[4,3-b]piridina-3il)-4-(4-metilpiperazin-1il)-2-(tetrahidro-2H-piran4-ilamino)benzamida 21% 2 etapas 594,25

30-35: imagen541 imagen542 imagen543 n=0 CO N, ArXC, CH, CH H N-(5-(3,5difluorobencilotio)-1Hpirazolo[4,3-b]piridina-3il)-4-(1-metilpiperidin-4-il)2-(tetrahidro-2H-piran-4ilamino)benzamida 91% 593,25

30-36: imagen544 imagen545 imagen546 n=0 CO N, ArXC, CH, CH H N-(5-(2,5difluorobencilotio)-1Hpirazolo[4,3-b]piridina-3il)-4-(4-metilpiperazin-1il)-2-(tetrahidro-2H-piran4-ilamino)benzamida 2,2,2-trifluoroacetato 86% 2 etapas 594,25

30-37: imagen547 imagen548 imagen549 n=0 CO N, ArXC, CH, CH H N-(5-(2,5difluorobencilotio)-1Hpirazolo[4,3-b]piridina-3il)-4-(1-metilpiperidin-4-il)2-(tetrahidro-2H-piran-4ilamino)benzamida 55% 2 etapas 593,25

30-38: imagen550 imagen551 imagen552 n=0 CO N, ArXC, CH, CH H N-(5-(2,5diclorobencilotio)-1Hpirazolo[4,3-b]piridina-3il)-4-(4-metilpiperazin-1il)-2-(tetrahidro-2H-piran4-ilamino)benzamida 24% 2 etapas 626,19

30-39: imagen553 imagen554 imagen555 n=0 CO N, ArXC, CH, CH H N-(5-(2,5diclorobencilotio)-1Hpirazolo[4,3-b]piridina-3il)-4-(1-metilpiperidin-4-il)2-(tetrahidro-2H-piran-4ilamino)benzamida 50% 2 etapas 625,19

30-40: imagen556 imagen557 imagen558 n=0 CO N, ArXC, CH, CH H N-(5-(3,5difluorofenilamino)-1Hpirazolo[4,3-b]piridina-3il)-4-(4-metilpiperazin-1il)-2-(tetrahidro-2H-piran4-ilamino)benzamida 70% 563,27

Ej.**: ArX R1 R2 (U)n V Y1,Y2,Y3,Y4 R3 Nombre del compuesto Resultado Masa

30-41: imagen559 imagen560 imagen561 n=0 CO N, ArXC, CH, CH H N-(5-(3,5difluorofenilamino)-1Hpirazolo[4,3-b]piridina-3il)-4-(1-metilpiperidin-4-il)2-(tetrahidro-2H-piran-4ilamino)benzamida 27% 2 etapas 562,27

30-42: imagen562 imagen563 imagen564 n=0 CO N, ArXC, CH, CH H N-(5-(2,5difluorofenilamino)-1Hpirazolo[4,3-b]piridina-3il)-4-(4-metilpiperazin-1il)-2-(tetrahidro-2H-piran4-ilamino)benzamida 37% 2 etapas 563,27

30-43: imagen565 imagen566 imagen567 n=0 CO N, ArXC, CH, CH H N-(5-(2,5difluorofenilamino)-1Hpirazolo[4,3-b]piridina-3il)-4-(1-metilpiperidin-4-il)2-(tetrahidro-2H-piran-4ilamino)benzamida 41% 2 etapas 562,27

30-44: imagen568 imagen569 imagen570 n=0 CO N, ArXC, CH, CH H N-(5-(2,5diclorofenilamino)-1Hpirazolo[4,3-b]piridina-3il)-4-(4-metilpiperazin-1il)-2-(tetrahidro-2H-piran4-ilamino)benzamida 74% 595,21

30-45: imagen571 imagen572 imagen573 n=0 CO N, ArXC, CH, CH H N-(5-(2,5diclorofenilamino)-1Hpirazolo[4,3-b]piridina-3il)-4-(1-metilpiperidin-4-il)2-(tetrahidro-2H-piran-4ilamino)benzamida 33% 594,21

30-46: imagen574 imagen575 imagen576 n=0 CO N, ArXC, CH, N H N-(5-(3,5-difluorobencilo)1H-pirazolo[3,4-b]pirazin3-il)-4-(4-metilpiperazin-1il)-2-(tetrahidro-2H-piran4-ilamino)benzamida 12% 2 etapas 563,07

30-47: imagen577 imagen578 imagen579 n=0 CO N, ArXC, CH, N H N-(5-(3,5-difluorobencilo)1H-pirazolo[3,4-b]pirazin3-il)-4-(1-metilpiperidin-4il)-2-(tetrahidro-2H-piran4-ilamino)benzamida 15% 2 etapas 562,04

30-48: imagen580 imagen581 imagen582 n=0 CO N, ArXC, CH, N H N-(5-((3,5difluorofenil)etinil)-1Hpirazolo[3,4-b]pirazin-3-il)4-((3(dimetilamino)propil)(metil )amino)-2-(tetrahidro-2Hpiran-4ilamino)benzamida 12% 2 etapas 589,24

30-49: imagen583 imagen584 imagen585 n=0 CO N, ArXC, CH, N H N-(5-((3,5difluorofenil)etinil)-1Hpirazolo[3,4-b]pirazin-3-il)4-(1-metilpiperidin-4-il)-2(tetrahidro-2H-piran-4ilamino)benzamida 16% 2 etapas 572,07

30-50: imagen586 imagen587 imagen588 n=0 CO N, ArXC, CH, N H N-(5-(3,5-difluorofeniltio)1H-pirazolo[3,4-b]pirazin3-il)-4-((3(dimetilamino)propil)(metil )amino)-2-(tetrahidro-2Hpiran-4ilamino)benzamida 27% 597,26

Ej.**: ArX R1 R2 (U)n V Y1,Y2,Y3,Y4 R3 Nombre del compuesto Resultado Masa

30-51: imagen589 imagen590 imagen591 n=0 CO N, ArXC, CH, N H N-(5-(2,5-diclorofeniltio)1H-pirazolo[3,4-b]pirazin3-il)-4-(4-metilpiperazin-1il)-2-(tetrahidro-2H-piran4-ilamino)benzamida 23% 2 etapas 613,16

30-52: imagen592 imagen593 imagen594 n=0 CO N, ArXC, CH, N H 4-(4-metilpiperazin-1-il)-2(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-N-(5-(2(trifluorometil)feniltio)-1Hpirazolo[3,4-b]pirazin-3il)benzamida 64% 613,23

30-53: imagen595 imagen596 imagen597 n=0 CO N, ArXC, CH, CH H N-(5-(3,5difluorofenilsulfonil)-1Hpirazolo[4,3-b]piridina-3il)-4-(4-metilpiperazin-1il)-2-(tetrahidro-2H-piran4-ilamino)benzamida 64% 612,22

30-54: imagen598 imagen599 imagen600 n=0 CO N, ArXC, CH, CH H N-(5-(3,5difluorofenilsulfonil)-1Hpirazolo[4,3-b]piridina-3il)-4-(1-metilpiperidin-4-il)2-(tetrahidro-2H-piran-4ilamino)benzamida 48% 611,22

30-55: S F F O O imagen601 imagen602 n=0 CO N, ArXC, CH, CH H N-(5-(2,5difluorofenilsulfonil)-1Hpirazolo[4,3-b]piridina-3il)-4-(4-metilpiperazin-1il)-2-(tetrahidro-2H-piran4-ilamino)benzamida 50% 2 etapas 612,22

30-56: imagen603 imagen604 imagen605 n=0 CO N, ArXC, CH, CH H N-(5-(2,5difluorofenilsulfonil)-1Hpirazolo[4,3-b]piridina-3il)-4-(1-metilpiperidin-4-il)2-(tetrahidro-2H-piran-4ilamino)benzamida 28% 2 etapas 611,22

30-57: imagen606 imagen607 imagen608 n=0 CO N, ArXC, CH, CH H N-(5-(3,5diclorofenilsulfonil)-1Hpirazolo[4,3-b]piridina-3il)-4-(4-metilpiperazin-1il)-2-(tetrahidro-2H-piran4-ilamino)benzamida 29% 2 etapas 644,16

30-58: imagen609 imagen610 imagen611 n=0 CO N, ArXC, CH, CH H N-(5-(3,5diclorofenilsulfonil)-1Hpirazolo[4,3-b]piridina-3il)-4-(1-metilpiperidin-4-il)2-(tetrahidro-2H-piran-4ilamino)benzamida 28% 2 etapas 643,17

30-59: imagen612 imagen613 imagen614 n=0 CO N, ArXC, CH, CH H N-(5-(2,5diclorofenilsulfonil)-1Hpirazolo[4,3-b]piridina-3il)-4-(4-metilpiperazin-1il)-2-(tetrahidro-2H-piran4-ilamino)benzamida 21% 2 etapas 644,16

30-60: imagen615 imagen616 imagen617 n=0 CO N, ArXC, CH, CH H N-(5-(2,5diclorofenilsulfonil)-1Hpirazolo[4,3-b]piridina-3il)-4-(4-metilpiperazin-1il)-2-(tetrahidro-2H-piran4-ilamino)benzamida 36% 2 etapas 643,17

Ej.**: ArX R1 R2 (U)n V Y1,Y2,Y3,Y4 R3 Nombre del compuesto Resultado Masa

30-61: imagen618 imagen619 imagen620 n=0 CO N, ArXC, CH, CH H N-(5-(3,5difluorobencilosulfonil)1H-pirazolo[4,3-b]piridina3-il)-4-(4-metilpiperazin-1il)-2-(tetrahidro-2H-piran4-ilamino)benzamida 66% 626,24

30-62: imagen621 imagen622 imagen623 n=0 CO N, ArXC, CH, CH H N-(5-(3,5difluorobencilosulfonil)1H-pirazolo[4,3-b]piridina3-il)-4-(1-metilpiperidin-4il)-2-(tetrahidro-2H-piran4-ilamino)benzamida 67% 625,24

30-63: imagen624 imagen625 imagen626 n=0 CO N, ArXC, CH, CH H N-(5-(2,5difluorobencilosulfonil)1H-pirazolo[4,3-b]piridina3-il)-4-(4-metilpiperazin-1il)-2-(tetrahidro-2H-piran4-ilamino)benzamida 74% 626,24

30-64: imagen627 imagen628 imagen629 n=0 CO N, ArXC, CH, CH H N-(5-(2,5difluorobencilosulfonil)1H-pirazolo[4,3-b]piridina3-il)-4-(1-metilpiperidin-4il)-2-(tetrahidro-2H-piran4-ilamino)benzamida 58% 625,24

30-65: imagen630 imagen631 imagen632 n=0 CO N, ArXC, CH, CH H N-(5-(2,5difluorobencilosulfinil)-1Hpirazolo[4,3-b]piridina-3il)-4-(1-metilpiperidin-4-il)2-(tetrahidro-2H-piran-4ilamino)benzamida 2,2,2trifluoroacetato 31% 2 etapas 629,24

30-66: imagen633 imagen634 imagen635 n=0 CO N, ArXC, CH, CH H N-(5-(2,5diclorobencilosulfonil)-1Hpirazolo[4,3-b]piridina-3il)-4-(4-metilpiperazin-1il)-2-(tetrahidro-2H-piran4-ilamino)benzamida 55% 658,18

30-67: imagen636 imagen637 imagen638 n=0 CO N, ArXC, CH, CH H N-(5-(2,5diclorobencilosulfonil)-1Hpirazolo[4,3-b]piridina-3il)-4-(1-metilpiperidin-4-il)2-(tetrahidro-2H-piran-4ilamino)benzamida 57% 657,18

30-68: imagen639 imagen640 imagen641 n=0 CO N, ArXC, CH, CH H N-(5-(2,5diclorobencilosulfinil)-1Hpirazolo[4,3-b]piridina-3il)-4-(1-metilpiperidin-4-il)2-(tetrahidro-2H-piran-4ilamino)benzamida 20% 641,19

30-69: imagen642 imagen643 imagen644 n=0 CO CH, ArXC, CH, N H N-(5-(3,5-difluorofeniltio)1H-pirazolo[3,4-b]piridina3-il)-4-((3(dimetilamino)propil)(metil )amino)-2-(tetrahidro-2Hpiran-4ilamino)benzamida 57% 596,26

30-70: imagen645 imagen646 imagen647 n=0 CO CH, CH, ArXC, N H N-(6-(2,4difluorofenilamino)-1Hpirazolo[3,4-b]piridina-3il)-4-(4-metilpiperazin-1il)-2-(tetrahidro-2H-piran4-ilamino)benzamida 33% 561,19 (M-1)

Ej.**: ArX R1 R2 (U)n V Y1,Y2,Y3,Y4 R3 Nombre del compuesto Resultado Masa

30-71: imagen648 imagen649 imagen650 n=0 CO CH, CH, ArXC, N H N-(6-((2,4difluorofenil)(metil)amino)1H-pirazolo[3,4-b]piridina3-il)-4-(4-metilpiperazin-1il)-2-(tetrahidro-2H-piran4-ilamino)benzamida NO DETERM. 577,26 (M+1)

imagen651: imagen652 imagen653 N-(5-(3,5difluorofenilsulfonamido)

30-72: imagen654 imagen655 imagen656 n=0 CO CH, ArXC, CH, N H 1H-pirazolo[3,4-b]piridina3-il)-4-(4-metilpiperazin-1il)-2-(tetrahidro-2H-piran4-ilamino)benzamida 74% 627,19 (M+1)

imagen657: imagen658 N-(6-(2,4-difluorofeniltio)

30-73: imagen659 imagen660 imagen661 n=0 CO CH, CH, ArXC, N H 1H-pirazolo[3,4-b]piridina3-il)-4-(4-metilpiperazin-1il)-2-(tetrahidro-2H-piran 42 % (2 etapas (M+1) 580,23

imagen74: imagen662 imagen663 4-ilamino)benzamida

5

10

15

20

25

30

35

40

** 1H NMR, DMSO-d6, Ej.: 30-3: 13,86 (1H, bs, NH), 10,70 (1H, bs, NH), 8,67 (2H, bs, CHarom), 8,10 (1H, d, NH), 7,77 (1H, d, CHarom), 7,22 (1H, m, CHarom), 6,95 (2H, d, CHarom), 6,26 (1H, d, CHarom), 6,16 (1H, bs, CHarom), 4,85 (2H, bs, CH), 3,82-3,86 (2H, dt, CH), 3,70 (1H, m, CH), 3,47-3,53 (2H, m, CH), 3,28-3,32 (4H, m, CH), 2,42-2,46 (4H, m, CH), 2,20 (3H, s, CH3), 1,94-1,98 (2H, m, CH), 1,34-1,41 (2H, m, CH),; 30-5: 13,25 (1H, bs, NH), 10,48 (1H, bs, NH), 8,42 (1H, s, CHarom), 8,11 (1H, d, NH), 7,76 (1H, d, CHarom), 7,00-7,10 (1H, m, CHarom), 6,79-6,87 (2H, m, CHarom), 6,23 (1H, dd, CHarom), 6,12 (1H, d, CHarom), 3,94 (3H, s, CH3), 3,75-3,83 (2H, m, CH), 3,63-3,71 (1H, m, CH), 3,42-3,52 (2H, m, CH), 3,22-3,32 (4H, m, 2*CH2), 2,36-2,48 (4H, m, 2*CH2), 2,22 (3H, s, CH3), 1,88-1,97 (2H, m, CH), 1,321,42 (2H, m, CH), 30-6: 13,10 (1H, bs, NH), 10,38 (1H, bs, NH), 8,56 (1H, s, CHarom), 8,12 (1H, d, NH), 7,75 (1H, d, CHarom), 6,23 (1H, dd, CHarom), 6,14 (1H, d, CHarom), 3,97 (3H, s, CH3), 3,80-3,86 (2H, m, CH), 3,62-3,74 (1H, m, CH), 3,40-3,55 (2H, m, CH), 3,22-3,32 (4H, m, 2*CH2), 2,36-2,48 (4H, m, 2*CH2), 2,23 (3H, s, CH3), 1,90-1,99 (2H, m, CH), 1,32-1,45 (2H, m, CH), 30-7: 12,43 (1H, bs, NH), 10,22 (1H, bs, NH), 8,32(1H, s, CHarom), 8,13(1H, d, NH), 7,73 (1H, d, CHarom), 6,37 (2H, bs, NH2), 6,22 (1H, dd, CHarom), 6,13 (1H, d, CHarom), 3,78-3,86 (2H, m, CH), 3,65-3,74 (1H, m, CH), 3,44-3,54 (2H, m, CH), 3,22-3,32 (4H, m, 2*CH2), 2,36-2,48 (4H, m, 2*CH2), 2,23 (3H, s, CH3), 1,90-1,99 (2H, m, CH), 1,32-1,45 (2H, m, CH), 30-8: 13,79 (1H, bs, NH), 10,91 (1H, bs, NH), 10,69 (1H, bs, NH), 8,83 (1H, s, CHarom), 8,76 (1H, s, CHarom), 8,18 (1H, d, NH), 7,80 (1H, d, CHarom), 6,82-6,75 (3H, m, CHarom), 6,26 (1H, d, CHarom), 6,15 (1H, d, CHarom), 3,87-3,82 (2H, dt, CH), 3,72 (1H, m, CH), 3,54-3,47 (2H, m, CH), 3,32-3,29 (4H, m, CH), 2,422,46 (4H, m, CH), 2,28 (3H, s, CH3), 1,97-1,95 (2H, m, CH), 1,43-1,36 (2H, m, CH), 30-13: 12,99 (1H, s, NH), 9,92 (1H, s, NH), 8,38 (1H, d, NH, J=7,6Hz), 7,92 (1H, d, CHarom, J=8,4Hz), 7,84 (1H, d, CHarom, J=9,2Hz), 7,32 (1H, d, CHarom, J=8,4Hz), 7,07-7,00 (3H, m, CHarom), 6,26 (1H, d, CHarom, J=8,8Hz), 6,14 (1H, s, CHarom), 4,21 (2H, s), 3,82-3,76 (2H, m), 3,69-3,63 (1H, m), 3,48 (2H, t), 3,28 (4H, s), 2,46 (4H, s), 2,25 (3H, s), 2,00-1,90 (2H, m), 1,371,26 (2H, m), 30-14: 12,96 (1H, sl, NH), 9,84 (1H, s, NH), 8,34 (1H, d, NH, J=7,6Hz), 7,96 (1H, d, CHarom, J=9,2Hz), 7,81 (1H, d, CHarom, J=8,8Hz), 7,25 (1H, s, CHarom), 7,23 (1H, s, CHarom), 7,17 (1H, t, CHarom), 6,96 (1H, d, CHarom, J=9,2Hz), 6,25 (1H, d, CHarom, J=7,6Hz), 6,14 (1H, s, CHarom), 5,35 (2H, s), 3,82-3,77 (2H, m), 3,67 (1H, sl), 3,46 (2H, t), 3,29 (4H, s), 2,50 (4H, s), 2,29 (3H, s), 1,93-1,88 (2H, m), 1,35-1,25 (2H, m), 30-15: 13,01 (1H, sl, NH), 10,11 (1H, sl, NH), 7,99 (1H, sl, NH), 7,97 (1H, d, CHarom, J=9,2Hz), 7,84 (1H, d, CHarom, J=8,4Hz), 7,25-7,14 (3H, m, CHarom), 6,97 (1H, d, CHarom, J=8,8Hz), 6,67 (1H, sl, CHarom), 6,51 (1H, d, CHarom, J=8,0Hz), 5,35 (2H, s, CHarom), 3,83-3,78 (2H, m), 3,68-3,63 (1H, m), 3,47 (2H, t), 2,87 (2H, d, J=11,2Hz), 2,45-2,40 (1H, m), 2,19 (3H, s), 2,00-1,87 (4H, m), 1,75-1,65 (4H, m), 1,34-1,28 (2H, m), 30-16: 12,95 (1H, sl, NH), 9,85 (1H, s, NH), 8,33 (1H, d, NH, J=7,6Hz), 7,95 (1H, d, CHarom, J=8,8Hz), 7,81 (1H, d, CHarom, J=8,8Hz), 7,48 (1H, q, CHarom), 7,31-7,20 (2H, m, CHarom), 6,93 (1H, d, CHarom, J=9,2Hz), 6,25 (1H, d, CHarom, J=9,2Hz), 6,14 (1H, s, CHarom), 5,35 (2H, s), 3,81-3,76 (2H, m), 3,68 (1H, sl), 3,47 (2H, t), 3,26 (4H, s), 2,44 (4H, s), 2,29 (3H, s), 1,94-1,88 (2H, m), 1,36-1,27 (2H, m), 30-17: 13,06 (1H, sl, NH), 10,12 (1H, sl, NH), 7,93 (1H, sl, NH), 7,86 (2H, d, CHarom, J=8,4Hz), 7,51-7,44 (1H, m, CHarom), 7,30-7,20 (2H, m, CHarom), 6,90 (1H, sl, CHarom), 6,64 (1H, sl, CHarom), 6,49 (1H, sl, CHarom), 5,37 (2H, s, CHarom), 3,83-3,76 (2H, m), 3,68-3,63 (1H, m), 3,46 (2H, t), 2,86 (2H, d, J=10,4Hz), 2,44-2,38 (1H, m), 2,19 (3H, s), 1,99-1,90 (4H, m), 1,75-1,65 (4H, m), 1,40-1,30 (2H, m), 30-18: 12,94 (1H, sl, NH), 9,81 (1H, s, NH), 8,32 (1H, d, CHarom, J=7,7Hz), 7,96 (1H, d, CHarom, J=9Hz), 7,81 (1H,d, CHarom, J=9Hz), 7,71 (1H, d, NH), 7,51 (1H, d, CHarom, J=8,6Hz), 7,43 (1H, dd, CHarom, J=8,6Hz), 6,97 (1H, d, CHarom, J=8,6Hz), 6,24 (1H, d, CHarom, J=8,9Hz), 6,13 (1H, s, CHarom), 5,39 (2H, s), 3,82-3,74 (2H, m), 3,72-3,62 (1H, m), 3,46 (2H, t), 3,28-3,22 (4H, m), 2,46-2,40 (4H, m), 2,22 (3H, s), 1,95-1,87 (2H, m), 1,37-1,26 (2H, m), 30-19: 13,01 (1H, sl, NH), 10,09 (1H, s, NH), 7,97 (2H, d, CHarom, J=9Hz), 7,83 (1H,d, CHarom, J=8,2Hz), 7,71 (1H, dd, NH), 7,50 (1H, d, CHarom, J=7,4Hz), 7,43 (1H, dd, CHarom, J=8,6Hz), 6,98 (1H, d, CHarom, J=9Hz), 6,67 (1H, s, CHarom), 6,51 (1H, d, CHarom, J=8,2Hz), 5,38 ( 2H, s), 3,84-3,75 (2H, m), 3,72-3,62 (1H, m), 3,46 (2H, t), 2,86 (2H, d), 2,43 (1H, m), 2,19 (3H, s), 1,99-1,88 (4H, m), 1,74-1,64 (4H, m), 1,38-1,26 (2H, m), 30-20: 12,97 (1H, sl, NH), 9,82 (1H, s, NH), 8,32 (1H, d, NH, J=8,0Hz), 7,97 (1H, d, CHarom, J=8,8Hz), 7,87 (1H, s, CHarom), 7,80-7,76 (2H, m, CHarom), 7,64 (1H, d, CHarom, J=8,4Hz), 6,96 (1H, d, CHarom, J=8,8Hz), 6,24 (1H, d, CHarom, J=8,8Hz), 6,13 (1H, s, CHarom), 5,47 (2H, s), 3,813,76 (2H, m), 3,66 (1H, sl), 3,46 (2H, t), 3,26 (4H, s), 2,43 (4H, s), 2,29 (3H, s), 1,93-1,88 (2H, m), 1,35-1,25 (2H, m), 30-21: 13,03 (1H, s, NH), 10,08 (1H, s, NH), 8,00-7,95 (2H, m, CHarom), 7,87-7,75 (3H, m, CHarom), 7,63 (1H, d, CHarom, J=8,4Hz), 6,97 (1H, d, CHarom, J=8,8Hz), 6,67 (1H, s, CHarom), 6,51 (1H, d, CHarom, J=8,0Hz), 5,47 (2H, s, CHarom), 3,83-3,76 (2H, m), 3,68-3,64 (1H, m), 3,47 (2H, t), 2,87 ( 2H, d, J=10,4Hz), 2,45-2,40 (1H, m), 2,20 (3H, s), 2,00-1,87 (4H, m), 1,74-1,65 (4H, m), 1,36-1,25 (2H, m), 30-22: 12,93 (1H, s, NH), 9,86 (1H, s, NH), 8,70 (1H, s, CHarom), 8,51 (1H, dd, CHarom, J=5,2Hz), 8,38 (1H, d, NH, J=8,0Hz), 7,96-7,90 (2H, m, CHarom), 7,84 (1H, d, CHarom, J=8,8Hz), 7,73-7,33 (1H, m, CHarom), 6,91 (1H, d, CHarom, J=8,8Hz), 6,27 (1H, d, CHarom, J=8,8Hz), 6,15 (1H, s, CHarom), 5,35 (2H, s), 3,83-3,77 (2H, m), 3,70-3,64 (1H, m), 3,47 (2H, t), 3,59 (4H, s), 2,59 (4H, s), 2,34 (3H, s), 1,95-1,88 (2H, m), 1,40-1,28 (2H, m), 30-23: 13,03 (1H, s, NH), 10,17 (1H, s, NH), 8,70 (1H, s, CHarom), 8,52 (1H, dd, CHarom, J=4,8Hz), 8,06 (1H, d, NH, J=7,6Hz), 7,96 (1H, d, CHarom, J=8,8Hz), 7,94-7,88 (2H, m, CHarom), 7,37-7,34 (1H, m, CHarom), 6,93 (1H, d, CHarom, J=9,2Hz), 6,69 (1H, s, CHarom), 6,52 (1H, d, CHarom, J=8,0Hz), 5,36 (2H, s, CHarom), 3,83-3,79 (2H, m), 3,68-3,64 (1H, m), 3,46 (2H, t), 3,25-3,15 (2H, m), 2,65-2,55 (3H, m), 2,54 (3H, s), 2,00-1,85 (6H, m), 1,41-1,28 (2H, m), 30-24: 13,21 (1H, s, NH), 10,00 (1H, s, NH), 8,30 (1H, d, NH, J=7,6Hz), 8,00 (1H, d, CHarom, J=8,8Hz), 7,79 (1H, d, CHarom, J=9,2Hz), 7,33 (1H, d, CHarom, J=8,8Hz), 7,26-7,16 (3H, m, CHarom), 6,24 (1H, d, CHarom, J=8,8Hz), 6,13 (1H, s, CHarom), 4,06-3,99 (2H, m), 3,67 (1H, sl), 3,47 (2H, t), 3,28 (4H, s), 2,47 (4H, s), 2,25 (3H, s), 1,94-1,88 (2H, m), 1,37-1,26 (2H, m), 30-25: 13,26 (1H, s, NH), 10,28 (1H, s, NH), 8,02 (1H, d, CHarom, J=8,8Hz), 7,97 (1H, d, NH, J=7,6Hz), 7,83 (1H, d, CHarom, J=8,0Hz), 7,34 (1H, d, CHarom, J=8,8Hz), 7,27-7,17 (3H, m, CHarom), 6,68 (1H, s, CHarom), 6,51 (1H, d, CHarom, J=8,0Hz), 3,85-3,78 (2H, m), 3,71-3,65 (1H, m), 3,47 (2H, t), 2,87 (2H, d, J=11,2Hz), 2,48-2,40 (1H, m), 2,19 (3H, s), 1,98-1,88 (4H, m), 1,74-1,66 (4H, m), 1,36-1,27 (2H, m), 30-26: 13,12 (1H, s, NH), 9,95 (1H, s, NH), 8,32 (1H, d, NH, J=7,6Hz), 7,93 (1H, d, CHarom, J=8,8Hz), 7,79 (1H, d, CHarom, J=8,8Hz), 7,73 (1H, t, CHarom), 7,52-7,40 (2H, m, CHarom), 7,12 (1H, d, CHarom, J=8,8Hz), 6,25 (1H, d, CHarom, J=8,8Hz), 6,13 (1H, s, CHarom), 3,83-3,77 (2H, m), 3,69 (1H, sl), 3,48 (2H, t), 3,28 (4H, s), 2,44 (4H, s), 2,27 (3H, s), 1,96-1,89 (2H, m), 1,37-1,27 (2H, m), 30-27: 13,17 (1H, s, NH), 10,21 (1H, s, NH), 7,99-7,92 (2H, m, CHarom et NH), 7,81 (1H, d, CHarom, J=8,4Hz), 7,77-7,70 (1H, m, CHarom), 7,51-7,40 (2H, m, CHarom), 7,13 (1H, dd, CHarom, J=8,8Hz), 6,69 (1H, s, CHarom), 6,51 (1H, d, CHarom, J=8,4 Hz), 3,85-3,78 (2H, m), 3,72-3,67 (1H, m), 3,48 (2H, t), 2,87 (2H, d, J=11,2Hz), 2,47-2,40 (1H, m), 2,20 (3H, s), 1,961,87 (4H, m), 1,75-1,65 (4H, m), 1,38-1,28 (2H, m), 30-28: 13,31 (1H, sl, NH), 9,95 (1H, sl, NH), 8,31 (1H, d, NH, J=7,6Hz), 7,99 (1H, d, CHarom, J=7,6Hz), 7,78 (1H, d, CHarom, J=9,2Hz), 7,58-7,49 (3H, m, CHarom), 7,31 (1H, d, CHarom, J=8,8Hz), 6,24 (1H, d, CHarom, J=8,8Hz), 6,10 (1H, s, CHarom), 3,83-3,76 (2H, m), 3,70-3,60 (1H, m), 3,45 (2H, t), 3,21 (4H, s), 2,43 (4H, s), 2,22 (3H, s), 1,94-1,86 (2H, m), 1,38-1,28 (2H, m), 30-29: 13,26 (1H, s, NH), 10,25 (1H, s, NH), 8,01 (1H, d, CHarom, J=8,8Hz), 7,94 (1H, d, NH, J=7,6Hz), 7,82 (1H, d, CHarom, J=8,4Hz), 7,597,54 (3H, m, CHarom), 7,32 (1H, d, CHarom, J=8,8Hz), 6,67 (1H, s, CHarom), 6,54 (1H, d, CHarom, J=7,6Hz), 3,843,78 (2H, m), 3,71-3,62 (1H, m), 3,47 (2H, t), 2,87 (2H, d, J=11,2Hz), 2,45-2,41 (1H, m), 2,19 (3H, s), 1,96-1,90 (4H, m), 1,74-1,68 (4H, m), 1,34-1,27 (2H, m), 30-30: 13,23 (1H, s, NH), 9,98 (1H, s, NH), 8,29 (1H, d, NH, J=7,6Hz), 8,01 (1H, d, CHarom, J=8,8Hz), 7,79 (1H, d, CHarom, J=8,8Hz), 7,62 (1H, d, CHarom, J=8,4Hz), 7,52 (1H, s, CHarom), 7,44 (1H, d, CHarom, J=7,6Hz), 7,24 (1H, d, CHarom, J=8,4Hz), 6,25 (1H, d, CHarom, J=8,0Hz), 6,12 (1H, s, CHarom), 3,82-3,75 (2H, m), 3,73-3,67 (1H, m), 3,47 (2H, t), 3,27 (4H, s), 2,43 (4H, s), 2,22 (3H, s), 1,95-1,87 (2H, m), 1,35-1,28 (2H, m), 30-31: 13,28 (1H, s, NH), 10,25 (1H, s, NH), 8,02 (1H, d, CHarom, J=8,8Hz), 7,95 (1H, d, NH, J=7,6Hz), 7,81 (1H, d, CHarom, J=8,0Hz), 7,61 (1H, d, CHarom, J=8,4Hz), 7,56 (1H, s, CHarom), 7,43 (1H, dd, CHarom, J=8,4Hz), 7,25 (1H, d, CHarom, J=8,8Hz), 6,68 (1H, s, CHarom), 6,51 (1H, d, CHarom, J=7,2 Hz), 3,843,78 (2H, m), 3,69-3,61 (1H, m), 3,47 (2H, t), 2,87 (2H, d, J=11,2Hz), 2,47-2,41 (1H, m), 2,20 (3H, s), 2,00-1,90 (4H, m), 1,76-1,69 (4H, m), 1,40-1,30 (2H, m), 30-32: 13,16 (1H, s, NH), 9,95 (1H, s, NH), 8,33 (1H, d, NH, J=8,0Hz), 7,93 (1H, d, CHarom, J=8,8Hz), 7,89 (1H, d, CHarom, J=9,2Hz), 7,79 (1H, d, CHarom, J=9,2Hz), 7,70-7,63 (2H, m, CHarom), 7,60 (1H, t, CHarom), 6,97 (1H, d, CHarom, J=8,8Hz), 6,25 (1H, d, CHarom, J=9,2Hz), 6,14 (1H, s, CHarom), 3,83-3,78 (2H, m), 3,68 (1H, sl), 3,48 (2H, t), 3,28 (4H, s), 2,44 (4H, s), 2,23 (3H, s), 1,95-1,90 (2H, m), 1,38-1,28 (2H, m), 30-33: 13,21 (1H, s, NH), 10,22 (1H, s, NH), 7,99 (1H, d, NH, J=7,6Hz), 7,94 (1H, d, CHarom, J=9,2Hz), 7,89 (1H, d, CHarom, J=7,2Hz), 7,82 (1H, d, CHarom, J=8,4Hz), 7,71-7,57 (3H, m, CHarom), 6,98 (1H, d, CHarom, J=8,8Hz), 6,69 (1H, s, CHarom), 6,52 (1H, d, CHarom, J=8,0 Hz), 3,85-3,79 (2H, m), 3,72-3,62 (1H, m), 3,48 (2H, t), 2,87 (2H, d, J=11,2Hz), 2,47-2,41 (1H, m), 2,19 (3H, s), 2,00-1,90 (4H, m), 1,76-1,69 (4H, m), 1,40-1,30 (2H, m), 30-34: 13,07 (1H, s, NH), 10,11 (1H, s, NH), 8,32 (1H, d, NH, J=7,6Hz), 7,90-7,85 (2H, m, CHarom), 7,22 (1H, d, CHarom, J=8,8Hz), 7,19 (1H, s, CHarom), 7,17 (1H, s, CHarom), 7,03 (1H, t, CHarom), 6,30 (1H, d, CHarom, J=8,4Hz), 6,19 (1H, s, CHarom), 4,43 (2H, s), 4,02 (2H, sl), 3,80-3,74 (2H, m), 3,67 (1H, sl), 3,44 (2H, t), 3,10 (4H, s), 2,84 (3H, s), 1,89-1,84 (2H, m), 1,30-1,14 (4H, m), 30-35: 13,08 (1H, s, NH), 10,28 (1H, s, NH), 7,96 (1H, d, NH, J=7,6Hz), 7,88 (1H, d, CHarom, J=8,8Hz), 7,86 (1H, d, CHarom, J=6,8Hz), 7,22 (1H, d, CHarom, J=8,8Hz), 7,18 (1H, s, CHarom), 7,17 (1H, s, CHarom), 7,02 (1H, t, CHarom), 6,66 (1H, s, CHarom), 6,51 (1H, d, CHarom, J=8,4Hz), 4,43 (2H, s), 3,80-3,74 (2H, m), 3,64 (1H, sl), 3,44 (2H, t), 2,89-2,84 (2H, m), 2,43 (1H, sl), 2,20 (3H, s), 1,98-1,95 (2H, m), 1,89-1,84 (2H, m), 1,72-1,69 (4H, m), 1,29-1,20 (2H, m), 30-36: 13,10 (1H, sl, NH), 10,11 (1H, s, NH), 9,73 (1H, sl, COOH), 8,34 (1H, sl, NH), 7,92-7,86 (2H, m, CHarom), 7,47-7,40 (1H, m, CHarom), 7,23 (1H, d, CHarom, J=8,8Hz), 7,20-7,13 ( 1H, m, CHarom), 7,11-7,05 (1H, m, CHarom), 6,31 (1H, dd, CHarom, J=9,2Hz), 6,20 (1H, s, CHarom), 4,41 (2H, s), 4,04 (2H, d, J=8,8Hz), 3,81-3,75 (2H, m), 3,70-3,66 (1H, m), 3,51 (2H, d, J=11,2Hz), 3,44 (2H, t), 3,162,97 ( 4H, m), 2,87 (3H, s), 1,91-1,84 (2H, m), 1,34-1,22 (2H, m), 30-37: 13,09 (1H, s, NH), 10,29 (1H, s, NH), 7,97 (1H, d, NH, J=7,6Hz), 7,90-7,86 (2H, m, CHarom), 7,47-7,41 (1H, m, CHarom), 7,23 (1H, d, CHarom, J=8,8Hz), 7,197,13 ( 1H, m, CHarom), 7,11-7,05 ( 1H, m, CHarom), 6,67 (1H, s, CHarom), 6,52 (1H, d, CHarom, J=8,0Hz), 4,41 (2H, s), 3,79-3,74 (2H, m), 3,66-3,62 (1H, m), 3,44 (2H, t), 2,86 ( 2H, d, J=11,2Hz), 2,45-2,40 (1H, m), 2,19 (3H, s), 2,00-1,85 (4H, m), 1,74-1,65 (4H, m), 1,33-1,23 (2H, m), 30-38: 13,02 (1H, s, NH), 10,04 (1H, s, NH), 8,28 (1H, d, NH, J=8,0Hz), 7,88-7,84 (2H, m, CHarom), 7,74 (1H, s, CHarom), 7,43 (1H, d, CHarom, J=8,8Hz), 7,29 (1H, dd, CHarom, J=8,4Hz), 7,22 (1H, d, CHarom, J=8,8Hz), 6,25 (1H, dd, CHarom, J=9,2Hz), 6,12 (1H, s, CHarom), 4,50 (2H, s), 3,78-3,74 (2H, m), 3,66-3,62 (1H, m), 3,44 (2H, t), 3,26 (4H, s), 2,43 ( 4H, s), 2,22 (3H, s), 1,91-1,84 (2H, m), 1,35-1,23 (2H, m), 30-39: 13,09 (1H, s, NH), 10,32 (1H, s, NH), 8,28 (1H, d, NH, J=8,0Hz), 7,90 (2H, D, CHarom), 7,74 (1H, s, CHarom), 7,43 (1H, d, CHarom, J=8,4Hz), 7,29 (1H, dd, CHarom, J=8,4Hz), 7,25 (1H, d, CHarom, J=8,8Hz), 6,67 (1H, s, CHarom), 6,54 (1H, dd, CHarom, J=8,4Hz), 4,51 (2H, s), 3,79-3,76 (2H, m), 3,70-3,64 (1H, m), 3,44 (2H, t), 2,95-2,92 (2H, m), 2,52-2,51 (1H, m), 2,27 (3H, s), 2,13-2,01 (2H, m), 1,90-1,87 (2H , m) 1,77-1,69 (4H, m), 1,32-1,24 (2H, m), 30-40: 12,77 (1H, s, NH), 9,86 (1H, s, NH), 9,60 (1H, s, NH), 8,40 (1H, d, NH, J=7,6Hz), 7,86 (1H, d, CHarom, J=8,8Hz), 7,83 (1H, d, CHarom, J=9,2Hz), 7,56 (2H, d, CHarom, J=8,8Hz), 6,93 (1H, d, CHarom, J=9,2Hz), 6,55 (1H, t, CHarom), 6,23 (1H, dd, CHarom, J=9,2Hz), 6,13 (1H, s, CHarom), 3,82-3,75 (2H, m), 3,693,61 (1H, m), 3,46 (2H, t), 3,27 (4H, s), 2,44 (4H, s), 2,29 (3H, s), 1,96-1,88 (2H, m), 1,38-1,26 (2H, m), 30-41: 12,85 (1H, sl, NH), 10,13 (1H, s, NH), 9,62 (1H, s, NH), 8,03 (1H, d, NH, J=7,2Hz), 7,90-7,84 (2H, m, CHarom), 7,57 (2H, dd, CHarom, J=10,4Hz), 6,95 (1H, d, CHarom, J=8,8Hz), 6,68 (1H, s, CHarom), 6,60-6,50 (2H, m, CHarom), 3,833,78 (2H, m), 3,68-3,63 (1H, m), 3,46 (2H, t), 2,87 (2H, d, J=11,2Hz), 2,45-2,40 (1H, m), 2,20 (3H, s), 2,00-1,92 (4H, m), 1,75-1,65 (4H, m), 1,37-1,27 (2H, m), 30-42: 12,77 (1H, s, NH), 9,87 (1H, s, NH), 9,02 (1H, s, NH), 8,80-8,72 (1H, m, CHarom), 8,41(1H, d, NH, J=7,6Hz), 7,86 (1H, d, CHarom, J=8,8Hz), 7,83 (1H, d, CHarom, J=9,2Hz), 7,28 (1H, d, CHarom, J=9,2Hz), 7,22-7,15 (1H, m, CHarom), 6,63-6,57 (1H, m, CHarom), 6,23 (1H, d, CHarom, J=8,8Hz), 6,13 (1H, s, CHarom), 3,83-3,75 (2H, m), 3,70-3,64 (1H, m), 3,46 (2H, t), 3,27 (4H, s), 2,44 (4H, s), 2,23 (3H, s), 1,95-1,88 (2H, m), 1,39-1,26 (2H, m), 30-43: 12,84 (1H, s, NH), 10,13 (1H, s, NH), 9,05 (1H, sl, NH), 8,81-8,74 (1H, m, CHarom), 8,05 (1H, d, NH, J=7,2Hz ), 7,89-7,84 (2H, m, CHarom), 7,30 (1H, d, CHarom, J=8,8Hz), 7,23-7,15 (1H, m, CHarom), 6,67 (1H, s, CHarom), 6,64-6,58 (1H, m, CHarom), 6,51 (1H, d, CHarom, J=8,4Hz), 3,83-3,76 (2H, m), 3,68-3,64 (1H, m), 3,47 (2H, t), 2,89 ( 2H, d, J=10,8Hz), 2,45-2,40 (1H, m), 2,21 (3H, s), 2,01-1,91 (4H, m), 1,74-1,66 (4H, m), 1,38-1,27 (2H, m), 30-44: 12,80 (1H, s, NH), 10,16 (1H, s, NH), 8,89 (1H, s, CHarom), 8,52 (1H, s, NH), 8,34 (1H, d, NH, J=7,6Hz), 7,89 (1H, d, CHarom, J=9,2Hz), 7,81 (1H, d, CHarom, J=9,2Hz), 7,41 (1H, d, CHarom, J=8,8Hz), 7,35 (1H, d, CHarom, J=9,2Hz), 6,89 (1H, dd, CHarom, J=8,4Hz), 6,21 (1H, d, CHarom, J=9,2Hz), 6,11 (1H, s, CHarom), 3,83-3,75 (2H, m), 3,66-3,60 (1H, m), 3,46 (2H, t), 3,25 (4H, s), 2,44 (4H, s), 2,23 (3H, s), 1,95-1,87 (2H, m), 1,37-1,26 (2H, m), 30-45: 12,86 (1H, s, NH), 10,10 (1H, s, NH), 8,91 (1H, s, CHarom), 8,54 (1H, s, NH), 8,00 (1H, d, NH, J=7,6Hz ), 7,90 (1H, d, CHarom, J=9,2Hz), 7,85 (1H, d, CHarom, J=8,0Hz), 7,41 (1H, d, CHarom, J=8,4Hz), 7,37 (1H, d, CHarom, J=9,2Hz), 6,88 (1H, dd, CHarom, J=8,4Hz), 6,64 (1H, s, CHarom), 6,48 (1H, d, CHarom, J=8,4Hz), 3,83-3,77 (2H, m), 3,67-3,60 (1H, m), 3,47 (2H, t), 2,88 (2H, d, J=11,2Hz), 2,45-2,38 (1H, m), 2,21 (3H, s), 2,00-1,87 (4H, m), 1,75-1,65 (4H, m), 1,37-1,26 (2H, m), 30-46: 13,74 (1H, sl, NH), 10,14 (1H, s, NH), 8,62 (1H, s, CHarom), 8,33 (1H, d, NH), 7,81 (1H, d, CHarom, J=8,7Hz), 7,12-7,03 (3H, m, CHarom), 6,26 (1H, d, CHarom, J=8,8Hz), 6,13 (1H, s, CHarom), 4,31 (2H, s), 4,14-4,07 (4H, m), 3,68 (1H, sl), 3,28 (4H, s), 2,43 (4H, s), 2,23 (3H, s), 1,92 (2H, d, J=12,4Hz), 1,38-1,26 (2H, m), 30-47: 13,80 (1H, sl, NH), 10,41 (1H, s, NH), 8,64 (1H, s, CHarom), 8,02 (1H, d, NH), 7,85 (1H, d, CHarom, J=8,1Hz), 7,12-7,03 (3H, m, CHarom), 6,69 (1H, s, CHarom), 6,52 (1H, d, CHarom, J=8,1Hz), 4,30 (2H, s), 3,81 (2H, d, J=11,1Hz), 3,68 (1H, sl), 3,48 (2H, t), 2,87 (2H, d, J=10,5Hz), 2,47-2,39 (1H, sl), 2,19 (3H, s), 2-1,88 (4H, m), 1,76-1,66 (4H, m), 1,39-1,27 (2H, m), 30-48: 13,99 (1H, sl, NH), 10,17 (1H, s, NH), 8,34 (1H, s, CHarom), 8,29 (1H, dl, NH), 7,78 (1H, d, CHarom, J=8,9Hz), 7,54-7,41 (3H, m, CHarom), 6,07 (1H, d, CHarom, J=8,9Hz), 5,87 (1H, s, CHarom), 3,82 (2H, dl), 3,62 (1H, sl), 3,51-3,37 (4H, m), 2,97 (3H, s), 2,28-2,19 (2H, m), 2,15 (6H, s), 2-1,90 (2H, m), 1,71-1,61 (2H, m), 1,42-1,28 (2H, m), 30-49: 14,06 (1H, sl, NH), 10,56 (1H, s, NH), 8,85 (1H, s, CHarom), 7,97 (1H, sl, NH), 7,85 (1H, d, CHarom, J=8,1Hz), 7,50-7,40 (3H, m, CHarom), 6,71 (1H, s, CHarom), 6,54 (1H, d, CHarom, J=8,1Hz), 3,83-3,76 (2H, m), 3,70 (1H, sl), 3,48 (2H, t), 2,88 (2H, d, J=10,6Hz), 2,48-2,40 (1H, m), 2,20 (3H, s), 2,01-1,89 (4H, m), 1,76-1,66 (4H, m), 1,40-1,28 (2H, m), 30-50: 13,94 (1H, sl, NH), 10,11 (1H, sl, NH), 8,59 (1H, s, CHarom), 8,30 (1H, sl, NH), 7,76 (1H, d, CHarom, J=9,2Hz), 7,277,13 (3H, m, CHarom), 6,04 (1H, dd, CHarom, J=9,2Hz), 5,85 (1H, s, CHarom), 3,87-3,76 (2H, m), 3,66-3,55 (1H, m), 3,49-3,26 (4H, m), 2,96 (3H, s), 2,22 (2H, t), 2,14 (6H, s), 1,97-1,89 (2H, m), 1,69-1,60 (2H, q), 1,40-1,28 (2H, m), 30

51: 13,95 (1H, sl, NH), 10,17 (1H, sl, NH), 8,54 (1H, s, CHarom), 8,28 (1H, sl, NH), 7,78 (1H, d, CHarom, J=8,8Hz), 7,59 (1H, d, CHarom, J=9,2Hz), 7,42-7,38 (2H, m, CHarom), 6,23 (1H, d, CHarom, J=8,0Hz), 6,11 (1H, s, CHarom), 3,82-3,77 (2H, m), 3,66 (1H, sl), 3,46 (2H, t), 3,26 (4H, s), 2,43 (4H, s), 2,22 (3H, s), 1,92-1,88 (2H, m), 1,34-1,24 (2H, m), 30-52: 13,97 (1H, sl, NH), 10,20 (1H, s, NH), 8,38 (1H, s, CHarom), 8,27 (1H, d, NH), 7,88 (1H, d, CHarom, J=7,2Hz), 7,78 (1H, d, CHarom, J=9,2Hz), 7,66-7,55 (3H, m, CHarom), 6,26 (1H, dd, CHarom, J=9,2Hz), 6,13 (1H, s, CHarom), 3,85-3,76 (2H, m), 3,75-3,63 (1H, m), 3,48 (2H, t), 3,37-3,26 (4H, m), 2,61-2,52 (4H, m), 2,32 (3H, sl), 1,96-1,88 (2H, m), 1,39-1,26 (2H, m), 30-53: 13,64 (1H, s, NH), 10,20 (1H, s, NH), 8,30 (1H, d, CHarom, J=8,8Hz), 8,23 (1H, d, CHarom, J=8,0Hz), 8,19 (1H, d, CHarom, J=8,8Hz), 7,81 (1H, d, CHarom, J=9,2Hz), 7,75-7,65 (3H, m, CHarom), 6,28 (1H, dd, CHarom, J=8,8Hz), 6,14 (1H, s, CHarom), 3,83-3,77 (2H, m), 3,70-3,64 (1H, m), 3,48 (2H, t), 3,29 (4H, s), 2,44 (4H, s), 2,23 (3H, s), 1,95-1,89 (2H, m), 1,38-1,26 (2H, m), 30-54: 13,64 (1H, sl, NH), 10,48 (1H, sl, NH), 8,32 (1H, d, CHarom, J=8,8Hz), 8,19 (1H, d, CHarom, J=8,8Hz), 7,91 (1H, sl, NH), 7,85 (1H, d, CHarom, J=8,4Hz), 7,77-7,65 (3H, m, CHarom), 6,71 (1H, s, CHarom), 6,54 (1H, d, CHarom, J=8,4Hz), 3,86-3,80 (2H, m), 3,71-3,64 (1H, m), 3,48 (2H, t), 2,89 (2H, d, J=11,2Hz), 2,45-2,40 (1H, m), 2,21 (3H, s), 2,00-1,90 (4H, m), 1,75-1,65 (4H, m), 1,38-1,27 (2H, m), 30-55: 13,64 (1H, s, NH), 10,16 (1H, s, NH), 8,29 (1H, d, CHarom, J=8,8Hz), 8,24 (1H, d, NH, J=7,6Hz), 8,17 (1H, d, CHarom, J=8,8Hz), 8,09 (1H, t, CHarom), 7,88-7,85 (1H, m, CHarom), 7,81 (1H, d, CHarom, J=9,2Hz), 7,67 (1H, q, CHarom), 6,28 (1H, d, CHarom, J=8,8Hz), 6,14 (1H, s, CHarom), 3,83-3,75 (2H, m), 3,72-3,67 (1H, m), 3,48 (2H, t), 3,29 (4H, s), 2,44 (4H, s), 2,23 (3H, s), 1,96-1,89 (2H, m), 1,35-1,28 (2H, m), 30-56: 13,67 (1H, s, NH), 10,43 (1H, s, NH), 8,31 (1H, d, CHarom, J=8,8Hz), 8,18 (1H, d, CHarom, J=8,8Hz), 8,13-8,05 (1H, m, CHarom), 7,92 (1H, d, NH, J=7,6Hz), 7,90-7,82 (2H, m, CHarom), 7,66 (1H, q, CHarom), 6,71 (1H, s, CHarom),

imagen664

imagen665

imagen666

imagen667

imagen668

Ej.**: ArX Y1, Y4 Nombres del compuesto Resultado Masa MH+

34bis-4: imagen669 CH, N 5-(3,5-difluorobencilosulfonil)-1H-pirazolo[4,3b]piridina-3-amina 58% 3 etapas (M+1) 325,0

34bis-5: imagen670 CH, N 5-(2,5-difluorobencilosulfonil)-1H-pirazolo[4,3b]piridina-3-amina 45% 3 etapas (M+1) 325,0

34bis-6: imagen671 CH, N 5-(2,5-difluorobencilosulfinil)-1H-pirazolo[4,3-b]piridina3-amina 5% 3 etapas (M+1) 308,9

34bis-7: imagen672 CH, N 5-(2,5-diclorobencilosulfonil)-1H-pirazolo[4,3-b]piridina3-amina 3% 3 etapas NO DETERM.

34bis-8: imagen673 CH, N 5-(2,5-diclorobencilosulfinil)-1H-pirazolo[4,3-b]piridina3-amina 18% 3 etapas NO DETERM.

** 1H NMR, DMSO-d6, Ej.: 34bis-1: 12,31 (1H, sl, NH), 8,08-8,18 (1H, m, CHarom), 8,05 (1H, d, CHarom, J=11,6Hz), 7,97 (1H, d, CHarom, J=11,6Hz), 7,87-7,93 (1H, m, CHarom), 7,64-7,76 (1H, m, CHarom), 5,81 (2H, sl, NH2), 34bis

2: 12,32 (1H, sl, NH), 7,94-8,11 (5H, m, CHarom), 5,85 (2H, sl, NH2), 34bis-3: 12,34 (1H, sl, NH), 8,27 (1H, s,

5 CHarom), 8,12 (1H, d, CHarom, J=11,6Hz), 8,01 (1H, d, CHarom, J=11,6Hz), 7,82-7,89 (1H, m, CHarom), 7,67 (1H, d, CHarom, J=11,2Hz), 5,70 (2H, sl, NH2), 34bis-4: 12,28 (1H, sl, NH), 7,89 (1H, d, CHarom, J=8,8Hz), 7,68 (1H, d, CHarom, J=8,8Hz), 7,21 (1H, m, CHarom), 6,91-6,97 (2H, m, CHarom), 5,87 (2H, s, NH2), 4,94 (2H, s, CH), 34bis-5: 12,28 (1H, sl, NH), 7,89 (1H, d, CHarom, J=8,8Hz), 7,68 (1H, d, CHarom, J=8,8Hz), 7,20-7,25 (2H, m, CHarom), 7,10-7,15 (1H, m, CHarom), 5,84 (2H, s, NH2), 4,87 (2H, s, CH), 34bis-6: 12,04 (1H, s, NH), 7,87 (1H, d, CHarom,

10 J=8,8Hz), 7,40 (1H, d, CHarom, J=8,8Hz), 7,10-7,25 (2H, m, CHarom), 6,90-6,97 (1H, m, CHarom), 5,61 (2H, s, NH2), 4,47 (1H, d, CH, J=13,2Hz), 4,18 (1H, d, CH, J=13,2Hz), 34bis-7: 12,28 (1H, s, NH), 7,89 (1H, d, CHarom, J=8,8Hz), 7,64 (1H, d, CHarom, J=8,8Hz), 7,40-7,50 (3H, m, CHarom), 5,81 (2H, s, NH2), 4,96 (2H, s, CH).

Ejemplo del método F4: desmetilación

15

Ejemplo 35: N-(5-(3,5-difluorofeniltio)-6-hidroxi-1H-pirazolo[3,4-b]piridina-3-il)-4-(4-metilpiperazin-1-il)-2

(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)benzamida

imagen674

20 Se añaden 443 µl (3 eq) de una solución de 1 M tribromuro de boro en diclorometano a una solución de 90 mg (0,148 mmol) de N-(5-(3,5-difluorofeniltio)-6-metoxi-1H-pirazolo[3,4-b]piridina-3-il)-4-(4-metilpiperazin-1-il)-2(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)benzamida (ejemplo 18) en 4 ml de 1,2-dicloroetano a 0°C. El medio de r eacción se agita a 60°C durante 3 horas y luego se enfría en u n baño de hielo antes de la adición de metanol. Los disolventes

25 se evaporaron y el residuo se redisuelve en una mezcla de metano y acetato de etilo. El sólido formado se filtra, se redisuelve en 3 ml de tetrahidrofurano y se añade a 1 N solución de sosa. El medio de reacción se agita durante 18 horas a temperatura ambiente. El pH de la solución se ajusta a 8-9 y la fase acuosa se extrae con acetato de etilo. La fase orgánica se seca sobre sulfato de magnesio y el producto en bruto se purificó en una columna de gel de sílice (diclorometano/metanol como eluyente) para resultar en 21 mg (24%) de N-(5-(3,5-difluorofeniltio)-6-hidroxi

30 1H-pirazolo[3,4-b]piridina-3-il)-4-(4-metilpiperazin-1-il)-2-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)benzamida en forma de un polvo amarillo.

5

15

25

35

45

55

LCMS (EI, m/z): (M+1) 596,13.

1H NMR: δH ppm (400 MHz, DMSO): 12,96 (1H, singlete ancho plano), 12,02 (1H, singlete ancho plano), 10,64 (1H, bs, NH), 8,46 (1H, bs), 8,09 (1H, bs), 7,72 (1H, d, CHarom), 6,97-7,10 (1H, m, CHarom), 6,60-6,74 (2H, m, CHarom), 6,28 (1H, dd, CHarom), 6,13 (1H, d, CHarom), 3,80-3,90 (2H, m, CHpiranone), 3,65-3,77 (1H, m, CHpiranone), 3,50 (2H, t, CHpiranone), 3,25-3,32 (4H, m, 2*CH2), 2,37-2,45 (4H, m, 2*CH2), 2,22 (3H, s, CH3), 1,91-2,00 (2H, m, CHpiranone), 1,281,43 (2H, m, CHpiranone).

II. Las pruebas biológicas de los compuestos de acuerdo con la invención

Pruebas para medir la inhibición de TrkA, TrkB o TrkC cinasa

Estas cinasas son producidas por Millipore o Kinome Scan (DiscoverX) y se tamizaron de acuerdo con los protocolos del fabricante. Los resultados se presentan en la siguiente tabla:

Inhibición enzimática a 10 nM (%)

30: 30-9 27-1 14-11 30-8

TrkA: 93,8 55 97,8 97,4 99

TrkB: 84 98 93 88 96,6

TrkC: 64 96,8 93,4 97,3

Actividad analgésica in vivo contra la hiperalgesia inducida por NGF

Los compuestos de fórmula general (I), y en particular el compuesto 30 se han probado in vivo en el ratón que recibe una inyección intraplantar de NGF. Este tratamiento provoca la hiperalgesia térmica (Schuligoi et al., 1998, Neuroscience Letters 252:147–149). Brevemente, los ratones macho recibieron una inyección subcutánea de 10 µl de NGFβ (1 µg; SIGMA) en la superficie plantar de la pata trasera derecha. Después de la inyección, los ratones fueron devueltos a sus jaulas. Cuarto horas después de la inyección de NGF, los ratones fueron colocados en el centro de la placa analgesímetra caliente (BIO-HC2.00, Bioseb, France), y se registrará el tiempo de latencia al primer levantamiento rápido o lamida de la pata trasera o salto. Se utiliza un tiempo máximo límite de 60 segundos para prevenir el daño tisular. Los resultados se dan como media ± s.e.m. del tiempo de latencia. A los compuestos de ensayo se les proporcionó 30 min antes de la inyección de NGF.

La figura 1 muestra que el compuesto 30 dependiente de la dosis inhibió la hiperalgesia NGF inducida, ya sea cuando se administra por vía inrtaperitoneal (Figura 1A) o vía oral (Figura 1B). La revisión completa o casi completa de la hiperalgesia inducida por NGF se produjo a dosis de 10 mg/kg e inferior (* P <0,05 contra NGF sola por ANOVA).

Actividad analgésica in vivo en la prueba de formalina en ratas

El método fue adaptado de Wheeler-Aceto et al. (Pain, 1990, 40:229-38) y Bardin et al. (2003, Pharmacology 67: 182-194). En la segunda fase de la prueba, el Compuesto 30 inhibió el lamido de la pata en un 44% frente a animales tratados con el vehículo (P < 0,05 por ANOVA).

Actividad analgésica in vivo contra el dolor inflamatorio agudo y crónico inducido por adyuvante completo de Freund. (CFA)

Se utilizaron ratas macho Sprague-Dawley [Crl:OFA(SD) Charles River Lyon, France] que pesan 160-180 g a su llegada. Las ratas fueron habituadas diariamiente a la manipulación y al aparato de ensayo utilizado para los modelos von-Frey y la placa caliente una semana antes de la inducción de inflamación. El siguiente lunes fueron sometidos a pruebas nociceptivas para la determinación de las puntuaciones basales. Luego, las ratas se les dará una inyección subcutánea de 100µl de CFA (1mg/1ml; Sigma) en la superficie plantar de la pata trasera derecha (día

0: D0). Se inyectó solución salina por la misma vía en el grupo de placebo.

A continuación, se colocó cada rata en una malla de plástico elevada en una jaula de plástico transparente y el número de estremecimientos espontáneos (medición de dolor espontáneo) se registraron durante 10 min. La alodinia mecánica se evaluó mediante la prueba de pelo de von Frey. Cada rata se colocó en una malla de plástico elevada en una jaula transparente y se dejó que se adaptara al entorno de prueba durante, al menos, 5 min. Se aplicó la prueba de pelos von Frey (Semmes–Weinstein monofilaments, Stoelting IL, USA; 0,6, 1,4, 2, 4, 6, 8, 10 y 15 g) a la superficie plantar de la pata inyectada desde debajo del suelo de malla durante 1s en el orden ascendente. El umbral se determinó como la fuerza más baja que provocó una respuesta de retirada. La prueba se repitió tres veces con un intervalo de 5 minutos entre cada prueba. La puntuación de retirada de la pata al estímulo táctil se determinó como la media de las 3 mediciones. Los animales recibieron inyecciones intraperitoneales o por vía oral de los compuestos de ensayo.

Los compuestos de fórmula general (I) mostraron la actividad analgésica en este ensayo a dosis de 0,5 a 20 mg/kg, tanto contra el dolor agudo inflamatorio (estremecimientos) y alodinia mecánica. Por ejemplo, el compuesto 30 dependiente de la dosis inhibió los estremecimientos después de la inyección intraperitoneal (Figura 2A) y la alodinia mecánica después de la administración oral (Figura 2B). El compuesto completamente o casi completamente invirtió el dolor espontáneo de 0,16 mg/kg y la alodinia mecánica a partir de 2,5 mg/kg.

Actividad analgésica in vivo contra el dolor crónico en un modelo de dolor de cáncer de hueso

El cáncer de hueso produce una de las afecciones más dolorosas que afectan tanto a los seres humanos y animales. También es el dolor más común en pacientes humanos con cáncer avanzado y sigue siendo difícil de tratar y contribuye significativamente al aumento de la morbilidad y la calidad de vida reducida. Se han desarrollado varios modelos de dolor inducido por osteosarcoma murino (Pacharinsak y Beitz, Animal models of cancer pain. Comp Med. 2008 Jun; 58:220-33.).

Se induce el dolor de cáncer de hueso mediante la implantación de 10 µl de PBS que contiene 2x105 NCTC 2472 de células de fibrosarcoma osteolítica en la tibia de ratones de 5-6 semanas de edad C3H/HeNCrl bajo anestesia con isoflurano. La presencia de estas células induce lesiones osteolíticas en el hueso debido tanto a un aumento en el número de osteoclastos y su activación, lo que conduce a la destrucción del tejido óseo y la invasión de los tejidos blandos adyacentes y los comportamientos relacionados con el dolor. Se evaluaron los comportamientos relacionados con el dolor tanto antes y a los 3, 7, 10, 14 y 17 días después de la inyección de células tumorales. Se evaluaron los siguientes comportamientos:

-Uso de las extremidades durante la deambulación espontánea en una escala de 0–4, donde 0 = uso normal y 4 = no utilización de la pata trasera inyectada;

-Dolor provocado por tacto ligero. Los estremecimientos inducidos por tacto ligero se midieron después del periodo de 1 min de estimulación no nociva del tumor de la pata inyectada con un pequeño pincel. El número de estremecimientos se registraron más de 5 min.

Para el tratamiento con medicamento, se trataron los animales crónicamente con el compuesto de ensayo o solución salina, administrados 30 antes de la prueba por vía i.p., a partir del día 7 después de la inyección de las células tumorales, cuando los comportamientos relacionados con el dolor eran claramente presentes. Como un ejemplo, el compuesto 30 en la dosis de 2,5 mg/kg, redujo significativamente la puntuación de utilización de la extremidad desde el día 10 (Figura 3A) y el estremecimiento provocado por tacto ligero desde el día 8 (Figura 3B).

Experimentos comparativos:

Se realizó un ensayo de cinasa basado en cinasa-glo (Promega) en un formato de placa de ensayo de 96 pocillos para evaluar las propiedades inhibidoras de los compuestos sobre tropomiosina relacionados con los receptores de cinasa (Trk), utilizando el segmento intracelular soluble de estos receptores, que contienen la actividad de cinasa (TrkA (o NTRK1; 400 ng/wpocillo; Millipore) y TrkB (o NTRK2; 200 ng/pocillo; Invitrogen)). El ensayo se realizó en un volumen final de 50 µl que contiene 8 mM MOPS (pH 7,0), 0,2 mM EDTA, 40 mM Mg Acetato, 25 mM 2glicerofosfato, 1 mM DTT, 2 mM Na Vanadato, 0,01 % Triton X-100, ya sea 1 (TrkA) o 2,5 (TrkB) mg/ml poli EY (poli Glu-Tyr 4:1; sustrato) y 30 (Trk A) o 40 (Trk B) µM ATP. Los compuestos de ensayo se disolvieron (10 mM), y diluyeron en 100 % DMSO a través de dilución en serie, con concentraciones de registro de un medio de prueba generalmente comprendido entre 1 y 30000 nM de concentración final (5% DMSO final), pero esta concentración se podría adaptar de acuerdo con la potencia del compuesto. La reacción se inició mediante la adición de ATP, y se incubaron las placas durante 2 horas a 30°C. Las pl acas se retiraron de la incubadora y se añadió 50 µl de cinasa glo plus a cada pocillo, seguido de una incubación de 10 minutos a temperatura ambiente. La luminiscencia inducida por luciferasa, que es proporcional a la ATP restante en el pocillo, se midió en un luminómetro. Los controles en cada placa incluyen los pocillos con la cinasa sola (consumo máximo de ATP o 0% inhibición), pocillos sin cinasa (señal ATP máxima o 100% inhibición), y pocillos con 20 µM estaurosporina (control positivo de inhibición). Una curva de inhibición de respuesta de concentración con K252a (concentraciones de registro de un medio 1 a 10000 nM) también se incluyó en cada placa. Los valores de pIC50 procedían del ajuste de la curva de inhibición del consumo de ATP, utilizando el intervalo de luminiscencia 0-100% definido por lo controles, con una ecuación de respuesta de dosis sigmoidal: %Inhibición=100-(100/(1+10(X+pIC50)*nH)), donde X es el logaritmo de las concentraciones de compuesto. Bajo estas condiciones, K252a tiene un pIC50 de 7,46 ± 0,07 en TrkA (media ± SD; N=42; IC50 = 30 nM), y 7,16 ± 0,18 en TrkB (N=36; IC50 = 74 nM), estos valores concuerdan con los datos de la literatura in vitro (Tapley et al (1992) Oncogene 7: 371-381, Tan et al (2007) Mol Pharmacol 72: 1440-1446).

Los resultados obtenidos se presentan a continuación:

Estructura: Compuesto IC50 (µM)

TrkA: TrkB

C29H31F2N7O2S: 30 0,045 0,031

C28H31F2N9O2: A aproximadamente 10 > 100

C28H31F2N9O2: B 3,3 18

C29H32F2N8O2: C 2,1 5,8

C12H8F2N4S: D 22 35

Estructura: Compuesto IC50 (µM)

TrkA: TrkB

C24H22F2N6OS: E 0,04 0,048

C19H12F2N4OS: F 0,31 0,31

Claims

REIVINDICACIONES

1. Compuesto de la fórmula general (I) siguiente: R2

R1

imagen1n

imagen2V

imagen3R3

N

Y1Y2 N Y3

N

Y4

H

5 (I)

o sal o solvato del mismo farmacéuticamente aceptable, tautómero del mismo, o estereoisómero o mezcla de estereoisómeros del mismo en cualquier proporción, tal como una mezcla de enantiómeros, particularmente una mezcla racémica,

10 en el que:

-Y1 e Y4 representan cada uno, independientemente uno del otro, un grupo CH o un átomo de nitrógeno con la condición de que por lo menos uno de Y1 e Y4 representen un átomo de nitrógeno, 15 -Y2 representa un grupo de C-X-Ar,

-Y3 representa un grupo de C-W,

20 -Ar representa un grupo arilo o heteroarilo sustituido opcionalmente por uno o más grupos seleccionados de entre un átomo de halógeno, alquilo(C1-C6), haloalquilo(C1-C6), haloalcoxi(C1-C6), halotioalcoxi(C1-C6), CN, NO2, OR11, SR12, NR13R14, CO2R15, CONR16R17, SO2R18, SO2NR19R20, COR21, NR22COR23, NR24SO2R25, y R26NR27R28 y/o fusionado opcionalmente con un heterociclo,

25 -X representa un grupo divalente seleccionado de entre O, S, S(O), S(O)2, NR4, S(NR4), S(O)(NR4), S(O)2(NR4), NR4S, NR4S(O), NR4S(O)2, CH2, CH2S, CH2S(O), CH2S(O)2, SCH2, S(O)CH2, S(O)2CH2, CH2CH2, CH=CH, C≡C, CH2O, OCH2, NR4CH2, y CH2NR4,

-W representa un grupo R5, SR5, OR5 o NR5R6, 30 -U representa un grupo CH2 o NH, uno o más átomos de hidrógeno que pueden ser sustituidos por un grupo alquilo(C1-C6),

-V representa C(O), C(S) o CH2, 35 -n representa 0 o 1,

-R1 representa un átomo de hidrógeno o un grupo OR7 o NR7R8,

40 -R2 representa un átomo de hidrógeno, un heterociclo sustituido opcionalmente, NO2, OR9 o NR9R10,

-R3, R4, R11 a R25 y R27 a R28 representan cada uno, independientemente de cada uno, un átomo de hidrógeno

o un grupo alquilo(C1-C6),

45 -R5 y R6 representan cada uno, independientemente de cada uno, un átomo de hidrógeno o un alquilo(C1-C6), arilo sustituido opcionalmente o un grupo bencilo sustituido opcionalmente,

-R7, R8, R9 y R10 representan cada uno, independientemente de cada uno, un átomo de hidrógeno o un alquilo(C1-C6) sustituido opcionalmente o un grupo cicloalquilo(C3-C12) o un heterociclo sustituido 50 opcionalmente, y

-R26 representa un grupo alquilo(C1-C6), para una utilización en el tratamiento o la prevención del dolor.
2. Compuesto para una utilización según la reivindicación 1, caracterizado por que el dolor es un dolor nociceptivo,

5 un dolor inflamatorio, un dolor neuropático, un dolor idiopático, o un dolor psicógeno, preferentemente un dolor inflamatorio o dolor neuropático.
3. Compuesto según la reivindicación 1 o 2, caracterizado por que el dolor es debido al cáncer, a una lesión

nerviosa o a enfermedades reumáticas. 10
4. Compuesto para una utilización según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado por que:

-Y1=CHoN,e -Y4=N. 15
5. Compuesto para una utilización según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado por que:

-Y1 representa un grupo CH, e -Y4 representa un átomo de nitrógeno. 20
6. Compuesto para una utilización según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizado por que X representa un grupo divalente seleccionado de entre S, S(O), S(O)2, NR4, CH2, CH2S, CH2S(O), CH2S(O)2, CH2O, CH2NR4, NHS(O)2, SCH2, S(O)CH2, S(O)2CH2, S(O)2NH, OCH2, NR4CH2, CH2CH2, CH=CH, y C≡C; particularmente de entre S, S(O), S(O)2, NR4, CH2, SCH2, S(O)CH2, S(O)2CH2, S(O)2NH, CH2CH2, C≡C, OCH2, y NR4CH2; en

25 particular de entre S, S(O)2, CH2, SCH2, S(O)2CH2, S(O)2NH, CH2CH2, y C≡C, en el que el primer átomo de estos grupos está unido al átomo C de la cadena C-X-Ar.
7. Compuesto para una utilización según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizado por que Ar representa un grupo arilo, tal como fenilo, sustituido opcionalmente por uno o más grupos seleccionados de entre un

30 átomo de halógeno, alquilo(C1-C6), haloalquilo(C1-C6), haloalcoxi(C1-C6), halotioalcoxi(C1-C6), CN, NO2, OR11, SR12, NR13R14, CO2R15, y CONR16R17, SO2R18, SO2NR19R20, COR21, NR22COR23 o NR24SO2R25; o un grupo piridina.
8. Compuesto para una utilización según la reivindicación 7, caracterizado por que Ar representa un grupo seleccionado de entre los grupos siguientes:

imagen4Cl

imagen5

imagen6Cl

F

35 ,

imagen7

imagen8

, ,,,

,

Cl

imagen9H2N O

imagen10CF3

imagen11

imagen12

Cl

, ,

imagen13,y .
9. Compuesto para una utilización según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, caracterizado por que W

representa un grupo R5, SR5, OR5 o NR5R6, con R5 y R6 representando, independientemente uno del otro, un átomo 40 de hidrógeno o un grupo alquilo(C1-C6).
10. Compuesto para una utilización según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, caracterizado por que:

-R3=H,

45 -U=CH2 o NH, -V=C(O) o C(S), y particularmente C(O), y -n=0 o 1, y particularmente 0.
11. Compuesto para una utilización según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, caracterizado por que R1

50 representa un átomo de hidrógeno o un grupo NR7R8, con R7 representando un átomo de hidrógeno y R8 representando un grupo cicloalquilo(C3-C12) sustituido opcionalmente o un heterociclo sustituido opcionalmente.

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imagen15
12.

Compuesto para una utilización según la reivindicación 11, caracterizado por que R1 representa uno de los grupos siguientes:
13.

Compuesto para una utilización según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, caracterizado por que R2 representa NO2, NR9R10 o un heterociclo sustituido opcionalmente con alquilo(C1-C6) o NH2.

imagen16
14.

Compuesto para una utilización según la reivindicación 13, caracterizado por que R2 representa uno de los 10 grupos siguientes:

NH2, NH(CH2)3NMe2, NMe(CH2)3NMe2, NO2,
15.

Compuesto para una utilización según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, caracterizado por que se 15 selecciona de entre los compuestos siguientes:

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14-2

N S N H N HN O HN N N O 14-10 imagen18

14-11

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26-4

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28

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30-1

N H N HN N N N S O HN O H2N O 30-3 imagen34 imagen35 imagen36

30-4

imagen37 30-5 F N S F MeO N H N HN N N O HN O

30-8

N S N H N HN FF O HN N N O HN O O 30-9 imagen7 imagen38 imagen39

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imagen64 31-1 N N F F N H N HN O N HN N O

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imagen91 30-36 NS F F N H N HN O HN N N O

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F F N N N HN O HN N H N O 30-48 imagen109

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F F N N N HN O HN N H N O 30-50 imagen110

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16. Composición farmacéutica que contiene por lo menos un excipiente farmacéuticamente aceptable y un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15 como principio activo, para la utilización como un tratamiento o una prevención del dolor.