MX2014012915A - Derivados de pirrolopiridinona como bloqueadores de ttx-s. - Google Patents

Derivados de pirrolopiridinona como bloqueadores de ttx-s.

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Abstract

La presente invención se refiere a derivados de pirrolopiridinona los cuales tienen actividades de bloqueo de canales de sodio activados por voltaje como los canales TTX-S, y los cuales son útiles en el tratamiento o prevención de desórdenes y enfermedades en las que están involucrados los canales de sodio activados por voltaje. La invención también se relaciona con composiciones farmacéuticas que comprenden estos compuestos y al uso de estos compuestos y composiciones en la prevención o tratamiento de tales enfermedades en las cuales están involucrados los canales de sodio activados por voltaje.

Description

DERIVADOS DE PIRROLOPIRIDINONA COMO BLOQUEADORES DE TTX-S Campo de la Invención La presente invención se refiere a derivados de pirrolopiridinona que son bloqueadores del canal de sodio y que tienen una cantidad de aplicaciones terapéuticas, particularmente en el tratamiento del dolor.
Antecedentes de la Invención Los derivados de pirrolopiridinona de la presente invención son bloqueadores del canal de sodio y tienen una cantidad de aplicaciones terapéuticas, particularmente en el tratamiento del dolor. Más particularmente, los derivados de pirrolopiridinona de la invención son bloqueadores selectivos y sensibles a la tetrodotoxina (TTX-S). En la exposición que sigue, la invención se ejemplifica mediante la referencia a la inhibición del canal Nav1 3 o Na , 7 como los canales TTX-S. Estos muestran afinidad por el canal Nav1 3 o Nav1 7 que es significativamente mayor que su afinidad por el canal Navi 5 como los canales de sodio con resistencia a la tetrodotoxina (TTX-R). Los derivados de pirrolopiridinona de la invención muestran buena selectividad para los canales Nav1 3 o Nav, 7 en comparación con el canal Nav1 5.
El canal Nav1 3 de rata y el canal Nav1 3 de humano han sido clonados en 1988, 1998 y 2000 respectivamente (NPL 1 , NPL 2 y NPL 3). El canal Nav1 3 anteriormente se conocía como canal de sodio tipo III del cerebro. El canal Nav-? 3 está presente en niveles relativamente elevados en el sistema nervioso de embriones de rata pero es escasamente detectable en ratas adultas. El Navt 3 es sobre-regulado en seguida a la axotomía en la Ligadura del Nervio Espinal (SNL), Daño de Constricción Crónica (CCI), y modelos de neuropatía diabética (NPL 4, NPL 5, NPL 6, NPL 7). La sobre-regulación del canal Navi,3 contribuye al rápido recebado de la corriente de sodio en neuronas de pequeños ganglios de la raíz dorsal (DRG) [NPL 3]. Estas observaciones sugieren que el Nav! 3 puede tener una contribución clave a la hiperexcitabilidad neuronal.
Con el fin de validar la contribución del canal de sodio Nav 3 en los estados de dolor, se utilizaron oligonucleótidos de anti sentido específicos (ASO) en modelos de dolor en animales. El tratamiento con ASO del canal de sodio Nav-i 3 atenuó de manera importante comportamientos relacionados con el dolor después de la operación CCI (NPL 8). Estos hallazgos sugieren que el antagonista del canal de sodio Nav-? 3 es útil para el tratamiento de condiciones de dolor neuropático.
El canal Navi 7 parece ser el mejor objetivo "validado" del dolor. Los hallazgos más excitantes con respecto al canal Nav! 7 han provenido de estudios genéticos en humanos. Cox et al (NPL 9) descubrió mutaciones SCN9A que causan una pérdida de la función de avi en tres familias provenientes de Pakistán. Sus observaciones vinculan la pérdida de la función de Nav1 7 con una incapacidad congénita de experimentar dolor, agregando a la evidencia que indica que el canal Nav! 7 es un participante esencial en la nocicepción en humanos.
En contraste, también se han descrito mutaciones de ganancia de la función, que conducen a un dolor aumentado, por ejemplo, Eritemalgia Primaria en un caso y Desorden de Dolor Extremo Paroxismal en otro. Estas mutaciones de ganancia de función en pacientes llevan a diferentes tipos de cambios de activación de puerta en las corrientes de sodio del Navi 7 y, de manera interesante, diferentes grados de efectividad de fármacos específicos bloqueadores del canal de sodio. La implicación de estos hallazgos es que un bloqueador selectivo de Nav 7 puede ser un tratamiento efectivo contra el dolor en el ser humano.
Se sabe que un anestésico local de lidocaína y un anestésico volátil de halotano actúan en los canales de sodio tanto en TTX-R como en TTX-S con poca selectividad y baja potencia (Rango de valores de IC50 desde 50 microM hasta 10 mM). Estos anestésicos a elevadas concentraciones sistémicas podrían causar efectos laterales devastadores, por ejemplo, parálisis y arresto cardiaco. Sin embargo, la administración sistémica de lidocaína a bajas concentraciones es efectiva para tratar el dolor crónico (NPL 10). En ratas, la aplicación de una dosis muy baja de TTX a DRG del segmento dañado del nervio espinal L5 reduce de manera importante el comportamiento alodínico mecánico (NPL 11 ). Esto sugiere que los sub-tipos de TTX-S de los canales de sodio juegan un papel importante en la conservación de comportamientos alodínicos en un modelo animal de dolor neuropático.
El canal Nav! 5 también es un miembro de los canales de sodio con resistencia a TTX. El canal Nas ^ 5 es expresado casi de manera exclusiva en tejido cardiaco y ha mostrado que es la base de una variedad de desórdenes de conducción y arritmia cardiaca.
Lista de Referencias Literatura No de Patente [NPL 1 ] FEBS Lett. 228 (1 ), 187-194, 1988.
[NPL 2] J. Mol. Neurosa. , 10 (1 ), 67-70, 1998.
[NPL 3] Eur. J. Neurosci. 12 (12), 4281 -4289, 2000 [NPL 4] J Neurophysiol 82, 2776-2785, 1999. J. A. Black et al.
[NPL 5] Ann Neurol 52, 786-792, 2002. M.J . Cranner et al.
[N PL 6] J Biol Chem 279, 29341 -29350. 2004. S. Hong eí al.
[NPL 7] Mol Brain Res 95, 153-161 , 2001 . C.H. Kim et al.
[NPL 8] J. Neurosci. 24, 4832-4839, 2004, Hains, B.C. et al.
[NPL 9] Nature 444, 894-898, 2006.
[NPL 10] Trends in Pharm. Sci 22, 27-31 , 2001 , Baker, M.D. er a/.
[NPL 1 1 ] Brain Res 87 , 98-103, 2000, Lyu, Y.S. et al.
Compendio y Objetivos de la Invención Problema Técnico Es un objetivo de la invención el de proveer nuevos bloqueadores de TTX-S que sean útiles como fármacos. Los compuestos preferidos deben unirse de manera potente a los canales TTX-S (NaVi 3 y/o Nav 7) al tiempo que muestran poca afinidad por otros canales de sodio, particularmente el canal Nav-\ 5. Deben ser bien absorbidos a partir del tracto gastrointestinal, ser metabólicamente estables y poseer propiedades farmacocinéticas favorables. Estos deben de ser no-tóxicos y mostrar pocos efectos laterales. Además, el fármaco ideal existirá en una forma física que sea estable, no higroscópica y de fácil formulación.
En particular, los derivados de pirrolopiridinona de la presente invención son selectivos para los canales TT-X sobre el canal Na i 5, conduciendo a mejoras en el perfil de efectos laterales.
Los derivados de pirrolopiridinona de la presente invención son útiles por lo tanto en el tratamiento de un amplio intervalo de desórdenes, particularmente dolor, dolor agudo, dolor crónico, dolor neuropático, dolor inflamatorio, dolor visceral, dolor nociceptivo que incluye dolor post-cirugía, y tipos de dolor mezclado que involucran dolor de visceras, del tracto gastrointestinal, de estructuras craneanas, del sistema musculoesquelético, de la columna vertebral, del sistema urogenital, del sistema cardiovascular y del CNS, incluyendo dolor por cáncer, dolor de espalda, dolor orofacial y dolor quimio-inducido.
Otras condiciones que pueden ser tratadas con los derivados de pirrolopiridinona de la presente invención incluyen la esclerosis múltiple, desórdenes neurodegenerativos, síndrome de colon irritable, osteoartritis, artritis reumatoide, desórdenes neuropatológicos, desórdenes funcionales del intestino, desórdenes de intestino inflamatorio, dolor asociado con dismenorrea, dolor pélvico, cistitis, pancreatitis, migraña, dolores de cabeza cefalea de Horton y tensional, neuropatía diabética, dolor neuropático periférico, enfermedad de fibromialgia de Crohn, epilepsia o condiciones epilépticas, depresión bipolar, taquiarritmias, desórdenes del estado de ánimo, desorden bipolar, desórdenes siquiátricos tales como ansiedad y depresión, miotonia, arritmia, desórdenes del movimiento, desórdenes neuroendocrinos, ataxia, incontinencia, dolor visceral, neuralgia trigeminal, neuralgia herpética, neuralgia general, neuralgia pos-herpética, dolor radicular, ciática, dolor de espalda, dolor de cabeza o cuello, dolor severo o intratable, dolor intermenstrual, dolor post-cirugía, apoplejía, dolor por cáncer, desorden de crisis epiléptica, causalgia, dolor quimio-inducido y combinaciones de éstos.
Los compuestos mostraron actividades contra el canal Navi 3 o Nav1 7. Además dichos compuestos mostraron selectividad para el canal Nav1 3 o Navi.7 en comparación con el canal Navi Justo un derivado de isoindolinona se describe en la publicación WO 2012/058133. Sin embargo el compuesto no es un bloqueador del canal de sodio sino para el inhibidor de la fosfodiestearasa 10. Además, dicha patente se reveló el 3 de mayo de 2012, lo cual fue con posterioridad a la fecha de prioridad, 25 de abril de 2012, de la presente invención.
Solución al Problema Con respecto a otros compuestos descritos en la técnica, los compuestos de la presente invención pueden mostrar menos toxicidad, buena absorción y distribución, buena solubilidad, menor unión a proteína de plasma, menor interacción fármaco-fármaco, buena estabilidad metabólica, actividad inhibidora reducida en el canal HERG, y/o reducida prolongación de QT. [1] Esta invención provee un compuesto de la siguiente fórmula (I): en donde: A es arilo; B se selecciona del grupo que consiste en un enlace químico, -alquileno C1-6-, -alquileno CLS-N R2-, -NR2-, y -(C=0)-; C se selecciona del grupo que consiste en un enlace químico, -(C=0)-, y -NR2-; R1 se selecciona de manera independiente del grupo que consiste en; (1 ) hidrógeno, (2) -Cvalquilo Ci-6 en donde el alquilo es no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de manera independiente de R11, (3) -On- cicloalquilo C3.7 en donde el cicloalquilo es no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de manera independiente de R1 , (4) -On-arilo en donde el arilo es no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de manera independiente de R11 , (5) -S-alquilo C -6, en donde el alquilo es no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de manera independiente de R1 , (6) -S-arilo en donde el arilo es no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de manera independiente de R 1; (7) -NH-alquilo C1-6, en donde el alquilo es no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de manera independiente de R1\ y (8) -NH-arilo, en donde el arilo es no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de manera independiente de R 1; R2 se selecciona de manera independiente del grupo que consiste en: (1 ) hidrógeno, (2) halógeno, (3) hidroxilo, (4) -On-alquilo Ci_6, en donde el alquilo es no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de manera independiente de R7, (5) -On-cicloalquilo C3-6, en donde el cicloalquilo es no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de manera independiente de R7, (6) -On-alquenilo C2-4, en donde el alquenilo es no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de manera independiente de R7, (7) -On-fenilo u -On-naftilo, en donde el fenilo o naftilo es no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de manera independiente de R7, (8) -On-heterociclilo, en donde el heterociclilo es no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de manera independiente de R7, (9) -(C=0)-NR8R9, (10) -NR8R9, (11 ) -S(0)2-NR8R9, (12) - NR8-S(0)2R9, (13) -S(0)t-R9, en donde t es 0, 1 o 2, (14) -NR8(C=0)R9, (15) -CN, y (16) -N02; en donde n es de manera independiente 0 o 1 , cuando n es 0, está presente un enlace químico en el lugar de -On-; p es 1 , 2, 3, o 4; cuando p es dos o más de dos, R2 puede ser el mismo o diferente; R3 y R4 son de manera independiente hidrógeno o alquilo C1-6 el cual es no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de manera independiente de halógeno, hidroxilo, y -O-alquilo Ci-6; o R3 forma un anillo de 3 a 7 miembros con R4 el cual puede contener un átomo de nitrógeno, un átomo de oxígeno, un átomo de azufre o un doble enlace, en donde el anillo de 3 a 7 miembros es opcionalmente sustituido con 1 a 6 sustituyentes seleccionados de manera independiente de: (1 ) hidrógeno, (2) hidroxilo, (3) halógeno, (4) alquilo C1-6, el cual es no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de manera independiente de R11 , (5) cicloalquilo C3_6, el cual es no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de manera independiente de R11 , (6) -O-alquilo C^, en donde el alquilo es no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de manera independiente de R 1, y (7) -O-cicloalquilo C3-6, en donde el cicloalquilo es no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de manera independiente de R11; R5 se selecciona de manera independiente del grupo que consiste en: (1 ) hidrógeno, (2) halógeno, (3) -On-alquilo Ci-6, en donde el alquilo es no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de manera independiente de R7, (4) -On-cicloalquilo C3.6, en donde el cicloalquilo es no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de manera independiente de R7, y (5) -On-alquenilo C2-4, en donde el alquenilo es no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de manera independiente de R7; en donde n es de manera independiente 0 o 1 , cuando n es 0, está presente un enlace químico en el lugar de -On-; R5 puede ser sustituido en cualquier lugar en el anillo de la pirrolopiridinona; q es 1 , 2 o 3; cuando q es dos o más de dos, R5 puede ser el mismo o diferente; R6 es de manera independiente hidrógeno, alquilo Ci-6, alcoxi Ci.6, alquenilo C2-6, ciclolaquilo C3.7, -N R8R9, heterociclilo, arilo, arilo-alquilo C^e, o heterociclilo-alquilo Ci-6, en donde el alquilo Ci_6, el alcoxi Ci-6, el alquenilo C2.6, el ciclolaquilo C3.7, el heterociclilo, el arilo, el arilo-alquilo Ci.6, o el heterociclilo-alquilo C1-6, es no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de manera independiente de halógeno, hidroxilo, alquilo Ci.6, -O-alquilo d-ß, -cic!oalquilo C3-7, -O-cicloalquilo C3.7, hidroxilo-alcoxi Cu, -CN, -NR8R9, -(C=0)-R8, -(C=0)-NR8R9, -NR8-(C=0)-R9, -NR8- (C=0)-NR9R10, -NR8-(C=0)-OR9, -NR8-S(0)2-R9, -NR8-S(0)2- NR9R10, y -S(0)2-R8; cuando B es -NRZ- y C es -(C=0)-, Rs puede formar el anillo de 4-7 miembros con R2 de -NR2; R7 se selecciona del grupo que consiste en: (1 ) hidrógeno, (2) halógeno, (3) hidroxilo, (4) -(C=0)m-Oi-alquilo d-e, en donde el alquilo es no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de manera independiente de R , (5) -Oi-perfluoroalquiloCCLs), (6) -(C=0)m-Orcicloalquilo C3-6, en donde el cicloalquilo es no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de manera independiente de R11 , (7) -(C=0)m-Oralquenilo C2. , en donde el alquenilo es no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de manera independiente de R1 , (8) -(C=0)m-Orfenilo o -(C=0)m-Ornaftilo, en donde el fenilo o naftilo es no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de manera independiente de R11 , (9) -(C=0)m-Orheterociclilo, en donde el heterociclilo es no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de manera independiente de R11, (10) -(C=0)-NR8R9, ( 11 ) -NR8R9, (12) -S(0)2-NR8R9, (13) -S(O),- R8, en donde t es 0, 1 o 2, (14) -C02H , (15) -CN , y (16) -N02; en donde I es 0 o 1 y m es 0 o 1 ; cuando I es 0 o m es 0, está presente un enlace químico en el lugar de -Or o -(C=0)m-, y cuando I es 0 y m es 0, está presente un enlace químico en el lugar de -(C=0)m-Or; R8, R9, y R 0 son de manera independiente hidrógeno, alquilo C-i_6, alquenilo C2.6, cicloalquilo C3-7, arilo, heterociclilo, arilo-alquilo Ci-6, o heterociclilo-alquilo Ci-e, en donde el alquilo C -6, el alquenilo C2-6, el cicloalquilo C3-7, el arilo, el heterociclilo, el arilo-alquilo Ci.s, o el heterociclilo-alquilo C1-6 es no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de manera independiente de halógeno, hidroxilo, alquilo Ci-6, -O-alquilo Ci_6l cicloalquilo C3-7, -O-cicloalquilo C3-7, trifluorometilo, y trifluorometoxi; o R8 forma un anillo de 4 a 7 miembros con R9 el cual puede contener un átomo de nitrógeno, un átomo de oxígeno, un átomo de azufre o un doble enlace, en donde el anillo de 4 a 7 miembros es opcionalmente sustituido con de 1 a 6 sustituyentes seleccionados de manera independiente del grupo que consiste en: (1 ) hidrógeno, (2) hidroxilo, (3) halógeno, (4) alquilo C^e, el cual es no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de manera independiente de R1 , (5) cicloalquilo C3.6, el cual es no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de manera independiente de R 1, (6) -O-alquilo Ci_6, en donde el alquilo es no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de manera independiente de R 1, y (7) -O-cicloalquilo C3-6, en donde el cicloalquilo es no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de manera independiente de R11; R11 se selecciona de manera independiente del grupo que consiste en: (1 ) hidrógeno, (2) hidroxilo, (3) halógeno, (4) -alquilo Ci-6, el cual es no sustituido o sustituido con uno o más halógenos, (5) -cicloalquilo C3-6, (6) -O-alquilo C1.6, en donde el alquilo es no sustituido o sustituido con uno o más halógenos, (7) -0(C=0)-alquilo C1-e, (8) -NH-alquilo C1-6) (9) fenilo, (10) heterociclilo, (11 ) -CN, y (12) -Si(alquilo C1-6)3; k es 1 o 2; o un profármaco de éste o una sal farmacéuticamente aceptable de éste. [2] El compuesto como se describió en [1] en donde el compuesto es para el tratamiento de una condición o desorden en el cual está involucrado el canal TTX-S. [3] Esta invención provee un compuesto representado por la fórmula (I) anterior de acuerdo con [1] o [2] en donde: k es 1 ; o un profármaco de éste o una sal farmacéuticamente aceptable de éste. [4] Compuestos preferibles de esta invención son representados por la siguiente fórmula (II) ("O en donde: A es arilo; R se selecciona de manera independiente del grupo que consiste en; (1 ) hidrógeno, (2) -On-alquilo C1-6 en donde el alquilo es no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de manera independiente de R11, (3) -On- cicloalquilo C3.7 en donde el cicloalquilo es no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de manera independiente de R11 , (4) -On-arilo en donde el arilo es no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de manera independiente de R1 , (5) -S-alquilo C-,-6, en donde el alquilo es no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de manera independiente de R 1, (6) -S-arilo en donde el arilo es no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de manera independiente de R11; (7) -NH-alquilo C1-6, en donde el alquilo es no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de manera independiente de R 1, y (8) -NH-arilo, en donde el arilo es no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de manera independiente de R11 ; R2 se selecciona de manera independiente del grupo que consiste en: (1 ) hidrógeno, (2) halógeno, (3) hidroxilo, (4) -On-alquilo C1-6, en donde el alquilo es no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de manera independiente de R7, (5) -On-cicloalquilo C3.6, en donde el cicloalquilo es no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de manera independiente de R7, (6) -On-alquenilo C2-4, en donde el alquenilo es no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de manera independiente de R7, (7) -0„-fenilo o -On-naftilo, en donde el fenilo o naftilo es no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de manera independiente de R7, (8) -On-heterociclilo, en donde el heterociclilo es no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de manera independiente de R7, (9) -(C=0)-NR8R9, (10) -NR8R9, (11 ) -S(0)2-NR8R9, (12) - NR8-S(0)2R9, (13) -S(0),-R9, en donde t es 0, 1 o 2, (14) -NR8(C=0)R9, (15) -CN, y (16) -N02; en donde n es de manera independiente 0 o 1 , cuando n es 0, está presente un enlace químico en el lugar de -On-; p es 1 , 2, 3, o 4; cuando p es dos o más de dos, R2 puede ser el mismo o diferente; R3 y R4 son de manera independiente hidrógeno o alquilo Ci_6 el cual es no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de manera independiente de halógeno, hidroxilo, y -O-alquilo C1-6; o R3 forma un anillo de 3 a 7 miembros con R4 el cual puede contener un átomo de nitrógeno, un átomo de oxígeno, un átomo de azufre o un doble enlace, en donde el anillo de 3 a 7 miembros es opcionalmente sustituido con 1 a 6 sustituyentes seleccionados de manera independiente de: (1 ) hidrógeno, (2) hidroxilo, (3) halógeno, (4) alquilo C^e, el cual es no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de manera independiente de R11, (5) cicloalquilo C3.6, el cual es no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de manera independiente de R11, (6) -O-alquilo C1-6, en donde el alquilo es no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de manera independiente de R11, y (7) -O-cicloalquilo C3-e, en donde el cicloalquilo es no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de manera independiente de R11; R5 se selecciona de manera independiente del grupo que consiste en: (1 ) hidrógeno, (2) halógeno, (3) -0„-alquilo C1-6, en donde el alquilo es no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de manera independiente de R7, (4) -On-cicloalquilo C3.6, en donde el cicloalquilo es no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de manera independiente de R7, y (5) -On-alquenilo C2-4, en donde el alquenilo es no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de manera independiente de R7; en donde n es de manera independiente 0 o 1 , cuando n es 0, está presente un enlace químico en el lugar de -On-; R5 puede ser sustituido en cualquier lugar en el anillo de la pirrolopiridinona; q es 1 , 2 o 3; cuando q es dos o más de dos, R5 puede ser el mismo o diferente; R6 es de manera independiente hidrógeno, alquilo Ci-6, alcoxi C1-6, alquenilo C2-6, cicloalquilo C3.7, -NR8R9, heterociclilo, arilo, arilo-alquilo C1-6, o heterociclilo-alquilo C1-6, en donde el alquilo d-6, el alcoxi C1-6, el alquenilo C2^, el cicloalquilo C3.7, el heterociclilo, el arilo, el arilo-alquilo Ci.6) o el heterociclilo-alquilo Ci.6, es no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de manera independiente de halógeno, hidroxilo, alquilo Ci.6l -O-alquilo Ci-6> -cicloalquilo C3.7, -O-cicloalquilo C3-7, hidroxilo-alcoxi C1-6, -CN, -NR8R9, -(C=0)-R8, -(C=0)-NR8R9, -NR8-(C=0)-R9, -NR8- (C=0)-NR9R10, -NR8-S(0)2-R9, -NR8-S(0)2- NR9R10, y -S(0)2-R8; R7 se selecciona del grupo que consiste en: (1 ) hidrógeno, (2) halógeno, (3) hidroxilo, (4) -(C=0)m-Oralquilo C1-6, en donde el alquilo es no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de manera independiente de R1 , (5) -Orperfluoroalquilo (C1-3), (6) -(C=0)m-Orcicloalquilo C3-6, en donde el cicloalquilo es no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de manera independiente de R1 , (7) -(C=0)m-0|-alquenilo C2-4, en donde el alquenilo es no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de manera independiente de R11, (8) -(C=0)m-Orfenilo o -(C=0)m-Ornaftilo, en donde el fenilo o naftilo es no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de manera independiente de R 1, (9) -(C=0)m-Orheterociclilo, en donde el heterociclilo es no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de manera independiente de R11, (10) -(C=0)-NR8R9, (11) -NR8R9, (12) -S(0)2-NR8R9, (13) -S(O),- R8, en donde t es 0, 1 o 2, (14) -C02H, (15) -CN, y (16) -N02; en donde l es O o 1 y m es O o l ; cuando I es 0 o m es 0, está presente un enlace químico en el lugar de -Op o -(C=0)m-, y cuando I es 0 y m es 0, está presente un enlace químico en el lugar de -(C=0)m-0|-; R8, R9, y R10 son de manera independiente hidrógeno, alquilo 01-6, alquenilo C2-6. cicloalquilo arilo, heterociclilo, arilo-alquilo Ci.e, o heterociclilo-alquilo C1 en donde el alquilo Ci.6, el alquenilo C el cicloalquilo 03 el arilo, el heterociclilo, el arilo-alquilo C1-6, o el heterociclilo-alquilo Ci.6l es no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de manera independiente de halógeno, hidroxilo, alquilo Ci-6, -O-alquilo C1-6, cicloalquilo C3.7, -O-cicloalquilo trifluorometilo, y trifluorometoxi; o R8 forma un anillo de 4 a 7 miembros con R9 el cual puede contener un átomo de nitrógeno, un átomo de oxígeno, un átomo de azufre o un doble enlace, en donde el anillo de 4 a 7 miembros es opcionalmente sustituido con de 1 a 6 sustituyentes seleccionados de manera independiente del grupo que consiste en: (1 ) hidrógeno, (2) hidroxilo, (3) halógeno, (4) alquilo Ci-6l el cual es no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de manera independiente de R11, (5) cicloalquilo C3-e, el cual es no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de manera independiente de R11, (6) -O-alquilo Ci.6> en donde el alquilo es no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de manera independiente de R11, y (7) -O-cicloalquilo C3.6, en donde el cicloalquilo es no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de manera independiente de R11; R1 se selecciona de manera independiente del grupo que consiste en: (1) hidrógeno, (2) hidroxilo, (3) halógeno, (4) -alquilo 0 -6, el cual es no sustituido o sustituido con uno o más halógenos, (5) -cicloalquilo C3-6, (6) -O-alquilo C1-6, en donde el alquilo es no sustituido o sustituido con uno o más halógenos, (7) -0(C=0)-alquilo C1-6, (8) -NH-alquilo Ci.6l (9) fenilo, (10) heterociclilo, (11 ) -CN, y (12) -Si(alquilo C1-e)3; o un profármaco de éste o una sal farmacéuticamente aceptable de éste. [5] Compuestos descritos en [4] son adicionalmente preferidos en donde: R2 se selecciona de manera independiente del grupo que consiste en: (1 ) hidrógeno, (2) halógeno, (3) metilo, y (4) metoxi; p es 1; R3 es hidrógeno; R4 es hidrógeno o metilo; R se selecciona del grupo que consiste en metilo, etilo, isopropilo, y ciclopropilo, heterociclilo, o arilo; en donde el metilo, el etilo, el isopropilo, el ciclopropilo, el heterociclilo, o el arilo es no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de manera independiente de halógeno, hidroxilo, alquilo C-i-e, -O-alquilo C1-6, y -CN; o un profármaco de éste o una sal farmacéuticamente aceptable de éste. [6] Compuestos preferibles de esta invención son representados por la siguiente fórmula (III) (III) en donde: A es arilo; R1 se selecciona de manera independiente del grupo que consiste en; (1 ) hidrógeno, (2) -Cvalquilo C-|.6 en donde el alquilo es no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de manera independiente de R11, (3) -On- cicloalquilo C3.7, en donde el cicloalquilo es no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de manera independiente de R11, (4) -On-arilo, en donde el arilo es no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de manera independiente de R11, (5) -S-alquilo C-i-6, en donde el alquilo es no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de manera independiente de R11, (6) -S-arilo en donde el arilo es no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de manera independiente de R11; (7) -NH-alquilo Ci-6, en donde el alquilo es no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de manera independiente de R11, y (8) -NH-arilo, en donde el arilo es no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de manera independiente de R11; R2 se selecciona de manera independiente del grupo que consiste en: (1 ) hidrógeno, (2) halógeno, (3) hidroxilo, (4) -Cvalquilo C-|.6, en donde el alquilo es no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de manera independiente de R7, (5) -On-cicloalquilo C3.e, en donde el cicloalquilo es no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de manera independiente de R7, (6) -On-alquenilo C2-4, en donde el alquenilo es no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de manera independiente de R7, (7) -Cvfenilo o -On-naftilo, en donde el fenilo o naftilo es no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de manera independiente de R7, (8) -Cvheterociclilo, en donde el heterociclilo es no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de manera independiente de R7, (9) -(C=0)-NR8R9, (10) -NR8R9, (11 ) -S(0)2-NR8R9, (12) - NR8-S(0)2R9, (13) -S(0),-R9, en donde t es 0, 1 o 2, (14) -NR8(C=0)R9, (15) -CN, y (16) -N02; en donde n es de manera independiente 0 o 1 , cuando n es 0, está presente un enlace químico en el lugar de -On-; p es 1 , 2, 3, o 4; cuando p es dos o más de dos, R2 puede ser el mismo o diferente R3 y R4 son de manera independiente hidrógeno o alquilo C1-6 el cual es no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de manera independiente de halógeno, hidroxilo, y -O-alquilo C1-6; o R3 forma un anillo de 3 a 7 miembros con R4 el cual puede contener un átomo de nitrógeno, un átomo de oxígeno, un átomo de azufre o un doble enlace, en donde el anillo de 3 a 7 miembros es opcionalmente sustituido con 1 a 6 sustituyentes seleccionados de manera independiente de: (1 ) hidrógeno, (2) hidroxilo, (3) halógeno, (4) alquilo Ci-6, el cual es no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de manera independiente de R11 , (5) cicloalquilo C3.6, el cual es no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de manera independiente de R11 , (6) -O-alquilo C-i-s, en donde el alquilo es no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de manera independiente de R11 , y (7) -O-cicloalquilo C3.6l en donde el cicloalquilo es no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de manera independiente de R11 ; Rs se selecciona de manera independiente del grupo que consiste en: (1 ) hidrógeno, (2) halógeno, (3) -On-alquilo Ci_6, en donde el alquilo es no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de manera independiente de R7, (4) -On-cicloalquilo C3-6, en donde el cicloalquilo es no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de manera independiente de R7, y (5) -0„-alquenilo C2-4, en donde el alquenilo es no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de manera independiente de R7; en donde n es de manera independiente 0 o 1 , cuando n es 0, está presente un enlace químico en el lugar de -On-; R5 puede ser sustituido en cualquier lugar en el anillo de la pirrolopiridinona; q es 1 , 2 o 3; cuando q es dos o más de dos, R5 puede ser el mismo o diferente R6 es de manera independiente hidrógeno, alquilo Ci_e, alcoxi C alquenilo C2.6, cicloalquilo C3_7, heterociclilo, arilo, arilo-alquilo C.,_6, o heterociclilo-alquilo d-6, en donde el alquilo Ci.6, el alcoxi Ci.6, el alquenilo C2-6, el cicloalquilo C3.7, el heterociclilo, el arilo, el arilo-alquilo Ci.6, o el heterociclilo-alquilo C-|.6, es no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de manera independiente de halógeno, hidroxilo, alquilo Ci-6, -O-alquilo Ci-6, -cicloalquilo C3-7, -O-cicloalquilo C3-7, hidroxilo-alcoxi C1-6, -CN, -NR8R9, -(C=0)-R8, -(C=0)-NR8R9, -NR8-(C=0)-R9, -NR8- (C=0)-NR9R10, -NR8-(00)-OR9, -NR8-S(0)2-R9, -NR8-S(0)2- NR9R10, y -S(0)2-R8; R7 se selecciona del grupo que consiste en: (1 ) hidrógeno, (2) halógeno, (3) hidroxilo, (4) -(C=0)m-Oralquilo C1-e, en donde el alquilo es no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de manera independiente de R11, (5) -Oi-perfluoroalquilo (Ci-3), (6) -(C=0)m-Orcicloalquilo C3-e, en donde el cicloalquilo es no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de manera independiente de R1 , (7) -(C=0)m-Oralquenilo C2.4, en donde el alquenilo es no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de manera independiente de R11, (8) -(C=0)m-Orfenilo o -(C=0)m-Ornaftilo, en donde el fenilo o naftilo es no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de manera independiente de R11, (9) -(C=0)m-Orheterociclilo, en donde el heterociclilo es no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de manera independiente de R11, (10) -(C=0)-NR8R9, (11) -NR8R9, (12) -S(0)2-NR8R9, (13) -S(O),- R8, en donde t es 0, 1 o 2, (14) -C02H, (15) -CN, y (16) -N02; en donde I es 0 o 1 y m es 0 o 1 ; cuando I es 0 o m es 0, está presente un enlace químico en el lugar de -Or o -(C=0)m-, y cuando I es 0 y m es 0, está presente un enlace químico en el lugar de -(C=0)m-Or; R8, R9, y R10 son de manera independiente hidrógeno, alquilo Ci_6, alquenilo C2-6, cicloalquilo C3.7, arilo, heterociclilo, arilo-alquilo C1-6, o heterociclilo-alquilo Ci-6, en donde el alquilo C -6, el alquenilo C2-6, el cicloalquilo C3-7, el arilo, el heterociclilo, el arilo-alquilo C1-6, o el heterociclilo-alquilo Ci_6 es no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de manera independiente de halógeno, hidroxilo, alquilo d.6, -O-alquilo C1-6, cicloalquilo C3.7, -O-cicloalquilo C3.7, trifluorometilo, y trifluorometoxi; o R8 forma un anillo de 4 a 7 miembros con R9 el cual puede contener un átomo de nitrógeno, un átomo de oxígeno, un átomo de azufre o un doble enlace, en donde el anillo de 4 a 7 miembros es opcionalmente sustituido con de 1 a 6 sustituyentes seleccionados de manera independiente del grupo que consiste en: (1 ) hidrógeno, (2) hidroxilo, (3) halógeno, (4) alquilo Ci_6, el cual es no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de manera independiente de R11, (5) cicloalquilo C3-6, el cual es no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de manera independiente de R11, (6) -O-alquilo C^, en donde el alquilo es no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de manera independiente de R11, y (7) -O-cicloalquilo C3_6, en donde el cicloalquilo es no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de manera independiente de R11; R11 se selecciona de manera independiente del grupo que consiste en: (1 ) hidrógeno, (2) hidroxilo, (3) halógeno, (4) -alquilo Ct.6l el cual es no sustituido o sustituido con uno o más halógenos, (5) -cicloalquilo C3-6, (6) -O-alquilo Ci.e, en donde el alquilo es no sustituido o sustituido con uno o más halógenos, (7) -0(C=0)-alquilo d-e, (8) -NH-alquilo C-,-ß, (9) fenilo, (10) heterociclilo, (11 ) -CN, y (12) -Si(alquilo C1-6)3; o un profármaco de éste o una sal farmacéuticamente aceptable de éste. [7] Compuestos descritos en [6] son adicionalmente preferidos en donde: R2 se selecciona de manera independiente del grupo que consiste en: (1 ) hidrógeno, (2) halógeno, (3) metilo, y (4) metoxi; P es 1 ; R3 es hidrógeno; R4 es hidrógeno o metilo; R6 se selecciona del grupo que consiste en metilo, etilo, isopropilo, propilo, o butilo en donde el metilo, el etilo, el isopropilo, el propilo, o el butilo es no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de manera independiente de hidroxilo, alquilo C-i-6, cicloalquilo C3-7, -O-alquilo C-i.6, -CN, y -NR8-(C=0)-R9 en el cual cada uno de R8 y R9 tiene el mismo significado que en el punto [6] anterior; o un profármaco de éste o una sal farmacéuticamente aceptable de éste. [8] Compuestos individuales adecuados de la invención son: N-(1 -oxo-2-(1-(6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]p^ il)isobutiramida; N-(2-(1-(5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)acetamida; N-(2-(1-(5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)isobutiramida; N-(2-(1-(5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)pir¡d^ c]piridin-4-il)propionamida; N-(2-(1-(5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1 H-pirro c]piridin-4-il)ciclopropanocarboxamida; N-(2-(1-(5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)ciclobutanocarboxamida; N-(2-(1-(5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[^ c]piridin-4-il)ciclopentanocarboxamida; N-(2-(1-(5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo c]piridin-4-il)pivalamida; N-(2-(1-(5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)pirid¡^ c]p¡r¡din-4-¡l)ciclohexanocarboxamida; 3-metil-N-(2-(1-(5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]p¡r¡d¡n-4-il)butanam¡da; N-(2-(1-{5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)benzamida; N-(2-(1-(5-metil-6-(2,2,2-tnfluoroetoxi)piridin-3-il)eti!)-1-oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)nicotinamida; 2- (1-(5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-4-(2-oxopirrolidin-1-il^ pirrolo[3,4-c]piridin-1 -ona; N-(2-(1-(5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)tetrahidro-2H-piran-4-carboxamida; 3- (2-(1-(5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)oxazolidin-2-ona; 2-hidroxi-2-metil-N-(2-(1-(5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)propanamida; 4- amino-2-(1-(5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridin-1-ona; 2- metoxi-N-(2-(1-{5-nnetil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)acetamida; (2-(1-(5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)carbamato de etilo; (2-(1-(5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1 H^irrolo[3,4-c]piridin-4-il)carbamato de metilo; (2-(1-(5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1 H-pi^^^ c]piridin-4-il)carbamato de isopropilo; N-(2-((5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)metil)-1-oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[ c]piridin-4-il)acetamida; N-(2-((5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)me c]piridin-4-il)isobutiramida; N-(2-((5-metll-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)metil)-1-oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)propionamida; N-(2-((5-metil-6-(2,2,2 rifluoroetoxi)piridin-3-il)metil)-1-oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)ciclopropanocarboxamida; 3- (2-((5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)metil)-1-oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3 c]piridin-4-il)oxazolidin-2-ona; 2-hidroxi-2-metil-N-(2-((5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)metil)-1-oxo-2,3-dihidro^ 1 H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)propanamida; N-(2-((6-(2,2-difluoroetoxi)-5-metilopiridin-3-il)metil)-1-oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)isobutiramida; N-(2-((6-(2,2-difluoroetoxi)-5-metilopiridin-3-il)metil)-1-oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)propionamida; N-(2-((6-(2,2-difluoroetoxi)-5-metilopirrdin-3-il)rnetil)-1-oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolot3,4-c]piridin-4-il)ciclopropanocarboxamida; N-(2-((6-(2,2-difluoroetoxi)-5-metilopiridin-3-il)metil)-1-oxcH2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)ciclobutanocarboxamida; N-(2-((6-(2,2-difluoroetoxi)-5-metilopiridin-3-il)metil)-1-oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)ciclopentanocarboxamida; (2-((6-(2,2-difluoroetoxi)-5-metilopiridin-3-il)metilo-1-oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[^ c]piridin-4-¡l)carbamato de metilo; (2-((6-(2,2-difluoroetoxi)-5-metilopiridin-3-il)metil)-1-oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)carbamato de isopropilo; N-(2-(1-{6-(2,2-difluoroetoxi)-5-metilpiridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)acetamida; N-(2-(1-(6-(2,2-difluoroetoxi)-5-metilopiridin-3-il)etil) -1-oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)isobutiramida; N-(2-(1-{6-(2,2-difluoroetoxi)-5-metilopiridin-3-il)etil) -1-oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)ciclopropanocarboxamida; N-(2-(1-(6-(2,2-difluoroetoxi)-5-metilopiridin-3-il)etil) -1 -oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)propionamida; N-(2-(1-(6-(2,2-difluoroetoxi)-5-metilopiridin-3-il)etil) -1-oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)pivalamida; N-(2-(1-(6-(2,2-difluoroetoxi)-5-nnetilopiridin-3-il)etil) -1-oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)-3-metilobutanamida; N-(2-(1-(6-(2,2-difluoroetoxi)-5-metilopiridin-3-il)etil) -1 -oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)tetrahidro-2H-piran-4-carboxamida; N-(2-(1-(6-(2,2-difluoroetoxi)-5-metilopiridtn-3-il)etil) -1-oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)ciclobutanocarboxamida; N-(2-(1-(6-(2,2-difluoroetoxi)-5-metilopiridtn-3-il)etil) -1-oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)butiramida; (5S)-3-(2-(1-(6-(2,2-difluoroetoxi)-5-metilopiridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)-5-isopropiloxazolidin-2-ona; N-(2-(1-(6-(2,2-difluoroetoxi)-5-metilopiridin-3-il)etil)-1 -oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)nicotinamida; N-(2-(1-(6-(2,2-difluoroetoxi)-5-metilopiridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4- c]piridin-4-il)furan-2-carboxamida; (2-(1-(6-(2,2-difluoroetoxi)-5-metilopiridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)carbamato de metilo; (2-(1-(6-(2,2-difluoroetoxi)-5-metilpiridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridin 4-¡l)carbamato de etilo; (2-(1-(6-(2,2-d¡fluoroetoxi)-5-metilopirid¡^ c]piridin-4-il)carbamato de isopropilo; N-(3-metil-2-({5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)tTietil)-1-oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-¡l)acetamida; N-(3-metil-2-({5-metil-6-(2,2,2-tr¡fluoroetoxi)pir¡din-3-il)metil)-1-oxo-2,3-d¡hidr^^ pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)¡sobutiram¡da; N-(3-metil-2-({5-metil-6-(2,2,2 r¡fluoroetoxi)p¡r¡d¡n-3-il)met¡l)-1-oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-¡l)propionamida; N-(3-metil-2-({5-met¡l-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)pir¡din-3-¡l)metil)-1-oxo-2,3-dih¡dro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)ciclopropanocarboxamida; N-(3-metil-2-((5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)metil)-1-oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)pivalamida; 2-hidroxi-2-metil-N-(3-met¡l-2-((5-met¡l-6-(2,2,2-trifluoroetox¡)p¡r¡d¡n-3-il)met¡l)-1-oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)propanamida; N-(1-oxo-2-(1-(6-(2,2,3,3-tetrafluoropropox¡)piridin-3-il)etil)-2,3-dih¡dro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)propionamida; N-(1-oxo-2-(1-(6-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)piridin-3-il)etil)-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)ciclopropanocarboxamida; N-(1 -oxo-2-(1 -(6-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)pir¡d¡n-3-il)etil)-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]pir¡din-4-il)isobutiram¡da; N-(2-(1-(5-fluoro-6-(2,2,2-tr¡fluoroetoxi)pirid¡n-3-il)et¡l)-1-oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]pir¡din-4-il)ciclopropanocarboxamida; N-(2-(1-(5-fluoro-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)p¡r¡din-3-¡l)et¡l)-1-oxo-2,3-dih¡dro-1 H-p¡rrolo[3,4-c]piridin-4-il)¡sobutiram¡da; N-(2-(1-(5-cloro-6-(2,2,2-trmuoroetoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)acetamida; N-(2-(1-(5-cloro-6-(2,2,2-trifluoroetox¡)p^ c]p¡rid¡n-4-¡l)propionamida; N-(2-(1-(5-cloro-6-(2,2,2 rifluoroetox¡)pirid¡n-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1 H-p¡rrolo[3,^^ c]pirid¡n-4-il)ciclopropanocarboxamida; N-(2-(1-(5-cloro-6-(2,2,24r¡fluoroetoxi)piridin-3-il)et¡l)-1-oxo-2,3-d¡h¡dro-1 H-p¡rrolo[3,4-c]piridin-4-il)¡sobutiramida; N-(2-(1-(5-cloro-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)et¡l)-1-oxo-2,3-dihidro-1 H-pirro!o[3,4-c]piridin-4-il)pivalamida; N-(2-(1-(5-cloro-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)butiramida; N-(2-(1-(5-cloro-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)pm^ c]piridin-4-il)ciclohexanecarboxamida; N-(2-(1-(5-cloro-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1 H^irrolo[3 c]piridin-4-il)-2-hidroxi-2-metilopropanamida; (2-(1-(5-cloro-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)carbamato de metilo; (2-(1-(5-cloro-6-(2,2,2-tr¡fluoroetoxi)pir¡din-3-il)et¡l)-1-oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-¡l)carbamato de etilo; N-(2-(1-(5-metoxi-6-(2,2,2-tr¡fluoroetoxi)pir^ c]piridin-4-il)propionam¡da; N-(2-(1-(5-metoxi-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)pir¡din-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1 H-pirro^ c]piridin-4-il)ciclopropanocarboxam¡da; N-(2-(1-(5-metox¡-6-(2,2,2-tr¡fluoroetox¡)p¡r¡din-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dih¡dro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)isobut¡ram¡da; N-(1-oxo-2-(1-(4-(2,2,2-trifluoroetoxi)phen¡l)etil)-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridin^ il)ciclopropanocarboxamida; N-(1-oxo-2-(1-(4-(2,2,2-trifluoroetoxi)fen¡^ il)¡sobutiramida; , N-(1-oxo-2-((6-(2,2,2-tr¡fluoroetox¡)piridin-3-il)metH il)¡sobutiramida; N-(2-((5-cloro-6-(2,2-difluoroetoxi)piridin-3-il)metil)-1-oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)proplonamida; N-(2-((5-cloro-6-(2,2-difluoroetoxi)piridin-3-il)metil)-1-oxo-2,3-dih¡dro-1 H-pirrolo[3,4-c]pindin-4-il)ciclopropanocarboxamida; N-(2-((5-cloro-6-(2,2-difluoroetoxi)piridin-3-il)metil)-1-oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)isobutiramida; N-(2-((2-metoxi-6-(2,2,2-tr¡fluoroetoxi)p¡r¡din-3-¡l)met¡l)-1-oxo-2,3-dih¡dro-1 H-pirrolo[3,4-c]p¡rid¡n-4-il)ciclopropanocarboxamida; N-(2-((2-metox¡-6-(2,2,2-tr¡fluoroetoxi)piridin-3-il)metil)-1-oxo-2,3-dih¡dro-1 H-p¡rrolo[3,4-c]piridin-4-il)isobutiramida; N-(1 -oxo-2-((6-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)piridin-3-il)metil)-2,3-dihidro-1 H-p¡rrolo[3,^ c]piridin-4-il)propionamida; N-(1-oxo-2-((6-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)piridin-3-il)metil)-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4- c]piridin-4-il)ciclopropanocarboxamida; N-(1-oxo-2-((6-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)piridin-3-il)metil)-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)isobutiramida; N-(1-oxo-2-(1-(6-(3,3,3-trifluoropropoxi)piridin-3-il)etil)-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piri^ 4-il)ciclopropanocarboxamida; N-(1-oxo-2-(1-(6-(3A3-trifluoropropoxi)piridi^ 4-il)isobutiramida; N-(2-(1-(5-cloro-6-(2,2-difluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2l3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)propionamida; N-(2-(1-(5-cloro-6-(2,2-difluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)ciclopropanocarboxamida; N-(2-(1-(5-cloro-6-(2,2-difluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolot3,4-c]piridin-4-il)isobutiramida; N-(2-(1-(5-cloro-6-(2,2-difluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dih'idro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)pivalamida; N-(2-(1-(5-cloro-6-(2,2-difluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)-3-metilobutanamida; N-(2-(1-(5-cloro-6-(2,2-difluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)ciclobutanocarboxamida; N-(2-(1-(5-cloro-6-(2,2-difluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)butiramida; N-(2-(1-(5-cloro-6-(2,2-difluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)nicotinamida; N-(2-(1-(5-metil-6-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)acetamida; N-(2-(1-(5-metil-6-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)propionamida; N-(2-(1-(5-metil-6-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)ciclopropanocarboxamida; N-(2-(1-(5-metil-6-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)isobutiramida; 2-hidroxi-2-metil-N-(2-(1-(5-metil-6-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)piridin-3-M)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)propanamida; N-(1-oxo-2-(1-(6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piri 4-il)ciclopropanocarboxamida; N-(1-oxo-2-(1-(6-(2,2,2-tr¡fluoroetox¡)p¡rid¡n-3-¡l)prop¡l)-2,3-di ¡dro-1 H-p¡rrolo[3,4-c]p¡rid¡n-4-¡l)isobutiramida; N-(1-oxo-2-((6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-2-il)m^ il)isobutiramida; N-(1 -oxo-2-(1 -(6-(2,2,3,3,3-pentafluoropropoxi)piridin-3-il)etil)-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)propionamida; N-íl -oxo^-íl -íe ^.a.S.S.S-pentafluoropropox piridin-S-i etil^.S-dihidro-I H-pirrolotS^-c]piridin-4-il)ciclopropanocarboxamida; N-(1 -oxo-2-(1 -(6-(2,2,3,3,3-pentafluoropropoxi)piridin-3-il)etil)-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)isobutiramida; N-(2-(1-(6-(2,2-difluoroetoxi)-2-metoxipiridin-3-il)etil)-1 -oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)ciclopropanocarboxamida; N-(2-(1-(6-(2,2-difluoroetoxi)-2-metoxipiridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)isobutiramida; N-(2-((5-fluoro-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)metil)-1 -oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)ciclopropanocarboxamida; N-(2-((5-fluoro-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)pindin-3-il)metil)-1 -oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)isobutiramida; N-(2-((5-cloro-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)pindin-3-il)metil)-1-oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)acetamida; N-(2-((5-cloro-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)metil)-1-oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)propionamida; N-(2-((5-cloro-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)metil)-1-oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)ciclopropanocarboxamida; N-(2-((5-cloro-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)metil)-1-oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)isobutiramida; N-(2-(1-(3-cloro-4-(2,2-difluoroetoxi)fenil)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)propionamida; N-(2-(1-(3-cloro-4-(2,2-difluoroetoxi)fenil)etii)-1-oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)ciclopropanocarboxamida; N-(2-(1-(3-cloro-4-(2,2Hdifluoroetoxi)fe^^^ il)isobutiramida; N-(2-(1-(3-cloro-4-(2,2-difluoroetoxi)fenil)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)acetamida; N-(2-(1-(3-cloro-4-(2,2-difluoroetoxi)fenil)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)tetrahidro-2H-piran-4-carboxamida; 3-(2-(1-(5-metilo-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-1 -oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,^ c]piridin-4-il)-1 ,3-oxazinan-2-ona; N-(1-oxo-2-(2-(6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-2-il)etil)-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridin-4- il)propionamida; N-(1 -oxo-2-(2-(6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-2-il)etil)-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]pi il)ciclopropanocarboxamida; N-(1 -oxo-2-(2-(6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-2-il)etil)-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]pindin-4-il)isobutiramida; N-(2-(1-(4-(2,2-difluoroetoxi)-3-metilfenil)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)propionamida; N-(2-(1-(4-(2,2-difluoroetoxi)-3-metilfenil)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridin-^^ il)ciclopropanocarboxamida; N-(2-(1-{4-(2,2-difluoroetoxi)-3-metilfenil)etil)-1 -oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]pindin-4-il)isobutiramida; N-(2-(1-(4-(2,2-difluoroetoxi)-3-metilfenil)etil)-1 -oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]pindi ii)acetamida; N-(2-(1-(4-(2,2-difluoroetoxi)-3-metilfenil)etil)-1 -oxo-2, 3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)tetrahidro-2H-piran-4-carboxamida; N-(2-(1-(4-(2,2-difluoroetoxi)-3-metilfenil)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]pindin-4-il)-2-hidroxi-2-metilopropanamida (2-(1-(4-(2,2-difluoroetoxi)-3-metilfenil)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3^-c]piridin-4-il)carbamato de etilo; (2-(1-(4-(2,2-difluoroetoxi)-3-metilfenil)etil)-1 -oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)carbamato de metilo; (2-(1-(4-(2,2-dffluoroetoxi)-3-metilfenil)eti^ il)carbamato de isopropilo; N-(2-(1-{3-cloro-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)fenil)etil)-1-oxo-2,3-di idro-1 H-pirrolo[3,4^ il)propionamida; N-(2-(1 -(3-cloro-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)fen^^ il)ciclopropanocarboxamida; N-(2-(1-(3-cloro-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)fenil^^ il)isobutiramida; N-(2-(1-(3-cloro-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)fenil)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]pirW il)acetamida; N-(2-(1 -(3-cloro-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)fenil)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridin-^ il)-2-hidroxi-2-metilopropanamida; 3-metoxi-N-(2-(1-(5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1 H pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)benzamida; N-(2-(1-(5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-1 -oxo-2,3-dihidro-1 H c]piridin-4-il)ciclopropanocarboxamida; N-(1-oxo-2-(1-(4-(1 ,1 ,2,2-tetrafluoroetox¡)fen¡l)et¡l)-2,3-d¡h¡dro-1 H-p¡rrolo[3,4-c]pir¡din-4-il)propionamida; N-(1-oxo-2-(1-(4-(1 ,1 ,2,2-tetrafluoroetoxi)fenil)etil)-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)ciclopropanocarboxamida; N-(1-oxo-2-(1-(4-(1 ,1 ,2,2-tetrafluoroetoxi)fenil)etil)-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)isobutiramida; N-(2-(1-(3-(2,2-difluoroetoxi)-5-metilfenil)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1 H^irrolo[3^-c]piridin-4-il)ciclopropanocarboxamida; N-(2-(1-(3-(2,2-difluoroetoxi)-5-metilfenil)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridin^ il)isobutiramida; N-(2-(1-(4-(2,2-difluoroetoxi)-3-metoxifenil)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)propionamida; N-(2-(1-(4-(2,2-difluoroetoxi)-3-metoxifenil)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)ciclopropanocarboxamida; N-(2-(1-(4-(2,2-difluoroetoxi)-3-metoxifenil)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)isobutiramida; N-(2-(4-(2,2-difluoroetoxi)-3-metoxibencit)-1-oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)ciclopropanocarboxamida; N-(2-(4-(2,2-d¡fluoroetoxi)-3-metox¡benc¡l)-1-oxo-2,3-d¡hidro-1 H-p¡rrolo[3,4-c]p¡r¡d¡n-4-il)isobutiramida; N-(3-metil-2-(1-(5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)acetamida; N-(3-metil-2-(1-(5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)pindin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)isobutiramida; N-(2-((6-(2,2-difluoroetoxi)-5-metilopindin-3-il)metil)-3-metil-1 -oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)isobutiramida; N-(2-((5-cloro-6-(2,2-difluoroetoxi)piridin-3-il)metil)-3-metil-1-oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)isobutiramida; N-(2-(3-cloro-4-(2,2-difluoroetoxi)bencil)-1-oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)isobutiramida; N-(6-metil-2-((5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)metil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)acetamida; N-(6-metil-2-((5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)metil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)isobutiramida; 2-hidroxi-2-metil-N-(6-metil-2-((5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)metil)-1-oxo-^ dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)propanamida; N-(2-(3-metil-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)bencil)-1-oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridin-4- il)acetamida; N-(2-(3-met¡l-4-(2,2,2-tr¡fluoroetoxi)bencilH^ ¡l)propionamida; N-(2-(3-met¡t-4-(2,2,2-tr¡fluoroetoxi)bencil)-1-oxo-2,3-d¡h¡dro-1 H-p¡rrolo[3,4-c]pir¡d¡n-4-il)ciclopropanocarboxamida; N-(2-(3-metil-4-(2,2,2-tr¡fluoroetox¡)bencil)-1-oxo-2,3-d¡h¡dro-1 H-p¡rrolo[3,4-c]pir¡din-4-il)isobutiramida; N-(2-(3-met¡l-4-(2,2,2-tr¡fluoroetoxi)bencil)-1-oxo-2,3-dihidro-1 H-p¡rrolo[3,4-c]piridin-4-il)ciclobutanocarboxamida; 2-hidroxi-2-metil-N-(2-(3-metil-4-(2,2,2-tnfluoroetoxi)bencil)-1-oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)propanamida; N-(2-(1-(3-metil-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)fenil)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridin-4 il)acetamida; N-(2-(1-(3-metil-4-(2,2,2 rifluoroetoxi)fe^ il)propionamida; N-(2-(1 -(3-metil-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)fenil)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridin-4 il)ciclopropanocarboxamida; N-(2-(1 -(3-metil-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)fenil)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piri il)isobutiramida; N-(2-(1-(3-metil-4-(2,2,2 rifluoroetoxi)fenil)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridin-4 il)tetrahidro-2H-piran-4-carboxamida; N-(2-(1 -(3-metil-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)fenil)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3^-c]piridin il)pivalamida; N-(2-(1 -(3-metil-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)fenil)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridin-4 il)ciclobutanocarboxamida; 2-hidroxi-2-metil-N-(2-(1-(3-metil-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)fenil)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)propanamida; N-(2-(1-(6-(2,2-difluoroetoxi)-5-metilpiridin-3-il)etil)-3-metil-1-oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)ciclopropanocarboxamida; N-(2-(1-(6-(2,2-difluoroetoxi)-5-metilpiridin-3-il)etil)-3-metil-1-oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)isobutiramida; N-(2-(1-(6-(2,2-difluoroetoxi)-5-metilpiridin-3-il)etil)-3-metil-1-oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)propionamida; N-(2-(1-(6-(2,2-difluoroetoxi)-5-metilpiridin-3-il)etil)-3-metil-1-oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)ciclobutanocarboxamida; N-(2-(1 -(5-cloro-6-(2,2-difluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-3-metil-1 -oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)isobutiramida; N-(2-(1-(5-cloro-6-(2,2-difluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-3-metilo-1-oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]p¡r¡d¡n-4-il)c¡clopropanocarboxamida; N-(3-metil-2-(3-met¡l-4-(2,2,2-tr¡fluoroetoxi)benc¡l)-1 -oxo-2,3-dih¡dro-1 H-pirrolo[3,4-c]pir¡d¡n-4-il)acetamida; N-(2-(1-(5-met¡l-6-(3,3,3 rifluoropropoxi)pirid¡n-3-il)et¡l)-1-oxo-2,3-d¡hidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)acetam¡da; N-(2-(1-(5-metil-6-(3,3,3-trifluoropropoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]pirid¡n-4-¡l)ciclopropanocarboxam¡da; N-(2-(1-(5-met¡l-6-(3,3,3-trifluoropropoxi)p¡r¡d¡n-3-¡l)et¡l)-1-oxo-2,3-d¡hidro-1 H-p¡rrolo[3,4-c]p¡ridin-4-¡l)isobut¡ramida; N-(2-(1-(5-metil-6-(3,3,3-trifluoropropox¡)p¡ndin-3-¡l)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]pir¡d¡n-4-il)ciclobutanocarboxamida; N-(2-(1-(5-metil-6-(3,3,3-trifluoropropoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)tetrahidro-2H-piran-4-carboxamida; 3-(2-(1-(5-metil-6-(3,3,3-trifluoropropoxi)pir c]piridin-4-il)oxazolidin-2-ona; N-(2-(1-(5-metil-6-(3,3,3-trifluoropropoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[^ c]piridin-4-il)propionamida; 2-hidroxi-2-metil-N-(2-(1-(5-metil-6-(3,3,3-trifluoropropoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)propanamida; 2-(1-(5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-carboxamida; N-metil-2-(1-(5-metil-6-(2,2,2 rifluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-1-cwo-2,3-dihidro-1 H-pi c]piridin-4-carboxamida; N-isopropil-2-(1-(5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-carboxamida; 2-(1-(6-(2,2-difluoroetoxi)-5-metilpiridin-3-il)etil)-N-etil-1-oxo-2,3-dihidro-1 H^irrolo[3,4-c]piridin-4-carboxamida; N-(2-(1-(5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)p^ c]piridin-4-il)furan-2-carboxamida; N-(2-((5-cloro-6-(2,2-difluoroetoxi)piridin-3-il)metil)-1-oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)ciclobutanocarboxamida; N-(2-((5-cloro-6-(2,2-difluoroetoxi)piridin-3-il)nrietil)-1-oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)ciclopentanocarboxamida; N-(2-(1-(6-(2,2-difIuoroetoxi)-5-metilpiridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4 c]piridin-4-il)ciclopentanocarboxamida; 2-(1-(6-(2,2-difluoroetoxi)-5-metilpiridin-3-il)etil)-N-metilo-1-oxo-2,3-dihidro-1 H-pirro c]piridin-4-carboxamida; 2-(1-(6-(2,2-difluoroetoxi)-5-metilpiridin-3-il)etil)-N-isopropil-1-oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-carboxam¡da; 2-(1-(6-(2,2-difluoroetoxi)-5-metilpiridin-3-il)etil)-N-(2-metoxietilo-1-oxo-2,3-dihidro-1 H pirrolo[3,4-c]piridin-4-carboxam¡da; 2-(1-(6-(2,2-difluoroetoxi)-5-metilpiridin-3-il)etil)-N-(2-(dimetiloamino)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-carboxamida; N-(2-(3-metil-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)bencil)-1-oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)tetrahidro-2H-piran-4-carboxamida; N-(2-(1-(6-(2,2-difluoroetoxi)-5-metilpiridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)-2-metilnicotinamida; 2- metil-N-(2-(1-(5-metil-6-(2,2,2 nfluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)nicotinamida; N-(2-(1-(5-cloro-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)-2-metilonicotinamida; N-(2-(1-(6-(2,2-difluoroetoxi)-5-metilpiridin-3-il)etilo)-1-oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)-5-metilonicotinamida; 5-metil-N-(2-(1-(5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1 H pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)nicotinamida; N-(2-(1-(5-cloro-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)-5-metilonicotinamida; 4-metil-N-(2-(1-(5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dih pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)nicotinamida; N-(2-(1-(5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)-2-fenilacetamida; N-(2-(1-(5-metil-6-(2,2,2 rifluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)picolinamida; N-(2-(1-(5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1 H-pirro^ c]piridin-4-il)pirazina-2-carboxamida; 3- ciano-N-(2-(1 -(5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)benzamida; N-(2-(3-metM-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)bencil)-1-oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)pivalamida; N-((2-(1-(5-metil-6-(2,2,2 rifluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1 H^irrolo[3^ c]piridin-4-il)metil)acetamida; N-(2-((6-(4-fluorofenoxi)piridin-3-il)metil)-1-oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)isobutiramida; 2-ciano-N-(2-(1 -(6-(2,2-difluoroetoxi)-5-metilpiridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)-2-metilopropanamida; 2-ciano-2-metilo-N-(2-(1 -(5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-1 -oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)propanamida; 4-(3-¡sopropil-2-oxoim¡dazolid¡n-1-¡l)-2-(1-(5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetox¡)p¡ridin-3-il)et dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridin-1-ona; N-(2-(dimetiloamino)etil)-2-(1 -(5-metil-6^2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-1 -oxo-2,^ dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-carboxamida; N-((R)-1 -hidroxipropan-2-il)-2-(1 -(5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-1 -oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-carboxamida; 2-(1 -(5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-N-(2-morfolinoetil)-1 -oxo-2,3-dihid pirrolo[3,4-c]piridin-4-carboxamida; 6-metil-N-(2-(1 -(5-metil-6-(2,2,2-tnfluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-1 -oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)nicotinamida; N-(2-(1 -(5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-1 -oxo-2,3-dihidro-1 H-p^ c]piridin-4-il)isoxazol-5-carboxamida; N-(2-(1 -(5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-1 -oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrol^ c]piridin-4-il)oxazol-2-carboxamida; N-(2-(1 -(5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-1 -oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)oxazol-5-carboxamida; N-(2-(1 -(6-(4-fluorofenoxi)-5-metilpiridin-3-il)etN 4-il)propionamida; N-(2-(1 -(6-(4-fluorofenoxi)-5-metilpiridin-3-il)etil)-1 -oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridin^ 4-il)isobutiramida; N-(2-(1 -(5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-1 -oxo-2,3-dihidro-1 H^irrolo[3,4^ c]piridin-4-il)tiazol-5-carboxamida; N-(2-(1 -(6-(3-fluorofenoxi)-5-metilpiridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)isobutiramidai N-(2-( 1 -(5-metil-6-((6-(trifluorometil)piridi pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)isobutiramida; 2-amino-2-metil-N-(2-(1 -(5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-1 -oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)propanamida; 2-amino-N-(2-((6-(2,2-dif]uoroetoxi)-5-metilpiridin-3-il)metil)-1 -oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)-2-metilopropanamida; N-(2-(1 -(6-((4-fluorofenil)tio)-5-metilpiridin-3-il)etil)-1 -oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)isobutiramida; 2-amino-N-(2-( 1 -(5-cloro-6-(2, 2-difluoroetoxi)piridin-3-il)etil)- 1 -oxo-2, 3-dihidro- 1 H- pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)-2-metilopropanamida; 2-am¡no-N-(2-(1 -(5-cloro-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)pirid¡n-3-¡l)et¡l)-1-oxo-2,3-d¡hidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)-2-metilpropanamida; 2-am¡no-N-(2-((5-cloro-6-(2,2,2-tr¡fluoroetoxi)pir¡d¡n-3-il)met¡lo)-1-oxo-2,3-dih¡dro-1 H-pirrolo[3,4-c]p¡rid¡n-4-il)-2-met¡lopropanam¡da; 2-amino-2-metil-N-(2-((5-metil-6-(2,2,2 rifluoroetoxi)piridin-3-il)metil)-1-oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)propanamida; N-(2-(1-(6-(2,2-difluoroetoxi)-5-metilpiridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)oxazol-5-carboxamida; N-(2-(1-(5-cloro-6-(2,2-difluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)oxazol-5-carboxamida; N-(2-(1-(5-cloro-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)oxazol-5-carboxamida; N-(2-(1-(6-(4-fluorofenoxi)-5-metilpiridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridi 4-il)oxazol-5-carboxamida; 4-(isoxazol-3-ilamino)-2-(1-(5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridin-1-one; 2-(1-(5-metil-6-(2,2,2-tnfluoroetoxi)piridin-3-il)etil)^-(oxazol-2-ilamino)-2,3-dihidro-1 H pirrolo[3,4-c]piridin-1-one; 2-amino-N-(2-(1-(6-(2,2-difluoroetoxi)-5-metilpiridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)-2-metilopropanamida; N-(2-(1-(6-(4-clorofenoxi)-5-metilpiridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)isobutiramida; N-(2-(1-(6-(3^-difluorofenoxi)-5-metilpiridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)isobutiramida; N-(2-(3-cloro-4-(2,2-difluoroetoxi)bencil)-1-oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)oxazol-5-carboxamida; N-(2-((5-cloro-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)pindin-3-il)metil)-1-oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)oxazol-5-carboxamida; N-(2-(1 -(3-metil-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)fem^ il)oxazol-5-carboxamida; N-(2-(1-(4-(2,2-difluoroetoxi)-3-metilfenil^^ il)oxazol-5-carboxamida; N-(2-(1-(3-cloro-4-(2,2-difluoroetoxi)fenil)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3^-c]pirid'tn-4-il)oxazol-5-carboxamida; N-(2-(1-(5-metil-6-(3,3,3-trifluoropropoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]pindin-4-il)oxazol-5-carboxamida; 5-metil-N-(2-(1 -(5-metií-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)p¡ridin-3-il)et¡l)-1-oxo-2,3-d¡h¡dro-1 H-p¡rrolo[3,4-c]piridin-4-il)isoxazol-3-carboxamida; N-(2-(1 -(6-(4-cloro-1 H-pirazol-1 -il)-5-metilpiridin-3-il)etil)-1 -oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrol^ c]pir¡din-4-¡l)acetamida; N-(2-(1 -(6-(4-cloro-1 H-pirazol-1 -¡l)-5-met¡lp¡rid¡n-3-il)etil)-1 -oxo-2,3-dih¡dro-1 H-pirrolo[3,4-c]p¡r¡din-4-il)prop¡onamida; N-(2-( 1 -(6-(4-cloro-1 H-pirazol-1 -il)-5-met¡lp¡r¡d¡n-3-¡l)etil)-1 -oxo-2,3-d¡hidro-1 H-p¡rrolo[3,4-c]pir¡d¡n-4-¡l)¡sobutiramida; N-(2-(1 -(6-(4-cloro-1 H-pirazol-1 -¡l)-5-metilp¡r¡d¡n-3-il)etil)-1 -oxo-2,3-dihidro-1 H-p¡rrolo[3,4-c]piridin-4-il)oxazol-5-carboxam¡da; 4-metil-N-(2-(1 -(5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)oxazole-5-carboxamida; N-(2-(1 -(5-met¡l-6-((2,2,2-trifluoroetil)amino)pirid¡n-3-¡l)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1 ^ pirrolo[3,4-c]pir¡d¡n-4-¡l)isobutiramida; 2-metil-N-(2-( 1 -(5-metil-6-(2,2,2-tnfluoroetox¡)pir¡d¡n-3-il)etil)-1-oxo-2,3-d¡hidro-1 H-p¡rrolo[3,4-c]piridin-4-il)oxazol-5-carboxamida; N-(2-((5-cloro-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)p¡rid¡n-3-il)metil)-1 -oxo-2,3-dihidro-1 H-p¡rrolo[3,4-c]p¡ridin-4-il)tetrah¡dro-2H-piran-4-carboxamida; N-(2-( 1 -(5-met¡l-6-(2,2,2-tr¡fluoroetox¡)p¡r¡d¡n-3-il)et¡l)-1 -oxo-2,3-dihidro-1 H-p¡rrolo[3,4-c]piridin-4-il)-1 H-pirazol-3-carboxamida; N-(2-(1 -(5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)p¡r¡din-3-il)et¡lo)-1 -oxo-2,3-d¡hidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-¡l)pir¡d¡zina-3-carboxamida; (2S)-2-h¡droxi-N-(2-(1 -(5-met¡l-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-¡l)etil)-1 -oxo-2,3-dih pirrolo[3,4-c]p¡ridin-4-il)propanamida; (2R)-2-h¡droxi-N-(2-(1-(5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-1 -ox pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)propanam¡da; N-(2-(1 -(5-cloro-6-(2,2-difluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-1 -oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)tiazol-4-carboxam¡da; N-(2-(1 -(5-metil-6-(2,2,2-tnfluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-1 -oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-¡l)ison¡cotinam¡da; (2S)-N-(2-(1 -(5-met¡l-6-(2,2,2-tr¡fluoroetoxi)piridin-3-¡l)et¡l)-1 -oxo-2,3-d¡hidro-1 H-pÍTO^ c]pirid¡n-4-¡l)p¡rrol¡d¡na-2-carboxamida; 2-(1 -(5-metil-6-(2,2,2-tr¡fluoroetox¡)p¡r¡d¡n-3-il)et¡l)-1 -oxo-2,3-d¡hidro-1 H-pirrolo[3,4-c]pirid¡n-4-carboxamida; 2-(4-metoxipiper¡d¡n-1-il)-N-(2-(H5-meti^ dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]p¡ridin-4-il)acetamida; N-(2-(1 -(5-cloro-6-(2,2,2-tr¡fluoroetox¡)piridin-3-il)etil)-1 -oxo-2,3-d¡hidro-1 H-p¡rrolo[3,4- c]piridin-4-il)-1H-pirazol-3-carboxamida; N-(2-(1-(5-metil-6-(4-(trifluoromet¡^^ pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)acetamida; N-(2-(1-(5-metil-6-(4-(trifluorometil)-1 H^irazol-1-il)piridin-3-il)etil)-1-ox pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)oxazol-5-carboxamida; N-(2-(1-(5-metil-6-(4-(tnfluorometil)-1H-pirazol-1-il)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)tetrahidro-2H-piran-4-carboxamida; N-(2-(1-(6-(2,2-difluoroetoxi)-5-metilpiridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)-1-metil-1 H-imidazol-5-carboxamida; 1-metil-N-(2-(1-{5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1 H^ pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)-1 H-imidazol-5-carboxamida; N-(2-(1-(5-cloro-6-(2,2-difluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrol[3,4-c]piridin-4-il)-1-metilo-1 H-imidazole-5-carboxamida; N-(2-(1-(5-cloro-6-(2,2,2 rifluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3 c]piridin-4-il)-1-metil-1 H-imidazol-5-carboxamida; (2S)-N-(2-(1-(5-cloro-6-(2,2,2-trifluoroeto^ c]piridin-4-il)-2-hidroxipropanamida; (2 )-N-(2 1-(5-cloro-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihtdro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)-2-hidroxipropanamida; (3R)-N-(2-(1-(5-cloro-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)etilo)-1-oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)morfolina-3-carboxamida; 1- metil-N-(2-(1-(5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)pindin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1 ^ pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)-1 H-imidazol-2-carboxamida; N-(2-(1-(6-(2,2-difluoroetoxi)-5-metilpiridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)oxazol-2-carboxamida; N-(2-((6-(2,2-d¡fluoroetox¡)-5-met¡lpir¡din-3-¡l)met¡l)-1-oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)isoxazol-5-carboxamida; (3S)-N-(2-(1-(5-cloro-6-(2,2,2-tnfluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2>3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)morfolino-3-carboxamida; N-(2-(1-(5-cloro-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)-2-metiloxazole-5-carboxamida; (2R)-N-(2-(1-(5-cloro-6-(2,2,2-tnfluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)tetrahidrofuran-2-carboxamida; 2- hidroxi-N-(2-(1-{5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)acetamida; N-(2-(1-(5-cloro-6-(2,2-difluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)-2-metiloxazol-5-carboxamida; (2S)-N-(2-(1-(5-cloro-6-(2,2-difluoroetoxi)piridin-3-il)etilo)-1-oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)tetrahidrofuran-2-carboxamida; N-(2-(1-(5-cloro-6-(2,2-difluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)oxazol-4-carboxamida; N-(2-(1-(5-metoxi-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)oxazol-4-carboxamida; N-(2-(1-(5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridazin-3-N)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)acetamida; N-(2-(1-(5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridazin-3-N)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)propionamida; N-(2-(1-(5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridazin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)ciclopropanocarboxamida; N-(2-(1-(5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridazin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)isobutiramida; N-(2-(1-(5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridazin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)oxazol-5-carboxamida; 4-((S)-4-hidroxi-2-oxopirrolidin-1-il)-2-(1-(5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridin-1-ona; (S)-4-(4-hidroxi-2-oxopirrolidin-1-il)-2-((5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)metil)-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridin-1-ona; N-(2-((5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)metil)-1-oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)oxazol-5-carboxamida; N-(2-((6-(2,2-difluoroetoxi)-5-metilpiridin^^ c]piridin-4-il)oxazol-5-carboxamida; N-(2-( 1 -(5-cloro-6-(2 , 2 , 2-trif luoroeto^ c]piridin-4-il)-2-hidroxiacetamida; 2-hidroxi-N-(2-({5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)metil)-1-oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)acetamida; (S)-2-hidroxi-N-(2-((5-metil-6-(2,2,2-tnfluoroetoxi)piridin-3-il)rnetil)-1-oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)propanamida; (R)-2-hidroxi-N-(2-((5-metil-6-(2,2,2 nfluoroetoxi)piridin-3-il)metil)-1-oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)propanamida; N-(2-(1-(4-metil-5-(2,2,2 rifluoroetoxi)piridin-2-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)acetamida; N-(2-(1-(4-metil-5-(2,2,2-trifluoroetox c]piridin-4-il)oxazol-5-carboxamida; 4-((S)-3-hidroxi-2-oxopirrolidin-1-il)-2-(1-(5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-2,3- dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridin-1-ona; 2-acetamido-N-(2-(1-(5-metil-6-(2,2,2-trifluoro pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)acetamida; N-(2-(1-(4-metil-5-(2,2,2-trifluoroetoxi)pir^^ c]piridin-4-il)oxazol-4-carboxamida; N-(2-( 1 -(4-metil-5-(2 , 2 , 2-trifluoroetoxi) piridin-2-il)etil)- 1 -oxo-2 , 3-dih idro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)isobutiramida; N-(2-(1-(4-metil-5-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-2-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1 H-^ c]piridin-4-il)propionamida; N-(2-(1-(4-metil-5-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-2-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)ciclopropanocarboxamida; N-(2-((5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridazin-3-il)metil)-1-oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)isobutiramida; 4-((S)-4-hidroxi-2-oxopirrolidin-1-il)-2-(1-(3-metil-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)fenil)etil)-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridin-1-ona; (S)-4-(4-hidroxi-2-oxopirrolidin-1-il)-2-(3-metil-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)bencil)-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridin-1-ona; 2-(1-(3-cloro-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)fenil)etil)-4-((S)-4-hidroxi-2-oxopirrolidin-1-il)-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridin-1-ona; (2R)-2-hidroxi-N-(2-(1-(3-metil-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)fenil)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)propanamida; (R)-2-hidroxi-N-(2-(3-metil-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)bencil)-1-oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)propanamida; N-(2-(1-(6-(4-cloro-1 H-pirazol-1-il)-5-metil^^ c]piridin-4-il)-2-hidroxi-2-metilpropanamida; (2R)-N-(2-(1-(6-(4-cloro-1H^irazol-1-il)-5-metilpiridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1 H pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)-2-hidroxipropanamida; 2-(1-(6-(4-cloro-1 H-pirazol-1-il)-5-metilpiridin-3-il)etil)-4-((S)-4-hidroxi-2-oxopirrolidin-1-il)-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridin-1-ona; 2-hidroxi-2-metil-N-(2-(1-(5-metil-6-(4-(trffl^ 2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)propanamida; 2-(1-(4-(2,2-difluoroetoxi)-3-metilfenil)etil)-4-((S)-4-hidroxi-2-oxopirrolidin-1-il)-2,3-di idro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridin-1-ona; (S)-4-(4-hidroxi-2-oxopirrolidin-1-il)-2-((5-metil-6-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)piridin-3-il)metil)-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridin-1-ona; (2R)-N-(2-(1-(6-(2,2-difluoroetoxi)-5-metilpiridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dt idro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)-2-hidroxipropanamida; (2R)-2-hidroxi-N-(2-(1-(5-metil-6-(2,2,3,3-tetrafluoropropox¡)piridin-3-¡l)et¡l)-1-oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)propanamida; (2R)-N-(2-(1-(4-(2,2-difluoroetoxi)-3-metilfenil)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]pir¡d¡n-4-¡l)-2-hidroxipropanamida; (R)-N-(2-((6-(2,2-difluoroetoxi)-5-metilpiridin-3-il)metil)-1-oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)-2-hidroxipropanamida; N-(2-((5-(2,2-d¡fluoroetox¡)-4-metilpir¡d¡n-2-il)metil)-1-oxc>-2,3-dihidro-1 H-p¡rrolo[3,4-c]piridin-4-il)propionamida; N 2-((5-(2,2-d¡fluoroetoxi)-4-metilpir¡din-2-il)met¡l)-1-oxo-2,3-dihidro-1 H^irrolo[3,4-c]piridin-4-il)isobutiramida; N-(2-((5-(2,2-difluoroetoxi)-4-metilpiridin-2-il)metil)-1-oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)oxazol-4-carboxamida; N-(2-((5-metil-6-(1H-pirazol-1-il)piridin-3-il)m^ 4-il)isobutiramida; N-(2-(1-(3-cloro-4-(2,2-difluoroetoxi)fem^ il)oxazol-4-carboxamida; N-(2-(3-cloro-4-(2,2-difluoroetoxi)bencil)-1-oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)oxazol-4-carboxamida; (R)-N-(2-(3-cloro-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)bencil)-1-oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)-2-hidroxipropanamida; (S)-2-(3-cloro-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)bencil)-4-(4-hidroxi-2-oxopirrolidin-1-il)-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridin-1 -ona; N 2-((5-(2l2-difluoroetoxi)-4-metilpiridin-2-il)metil)-1-oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)ciclopropanocarboxamida; N-(2-((5-cloro-6-(2,2-difluoroetoxi)piridin-3-il)metil)-1-oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)oxazol-4-carboxamida; N-(2-(1-(6-metil-5-(2,2,2-trifluoroetoxi)pirazin-2-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)isobutiramida; N-(2-(1-(6-(2,2-di11uoropropoxi)-5-metilpiridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4- 1 c]piridin-4-il)acetamida; N-(2-(1-(6-(2,2-difluoropropoxi)-5-metilpiridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]p¡r¡din-4-¡l)-2-h¡droxi-2-metilopropanamida; (2R)-N-(2-(1-(6-(2,2-d¡fluoropropox¡)-5-met¡lpir¡d¡n-3-il)et¡l)-1-oxo-2,3-d¡h¡dro-1 H-p¡rrolo[3,4-c]piridin-4-il)-2-hidrox¡propanam¡da; N-(2-(1-(6-(2,2-d¡fluoropropoxi)-5-metilp¡nd¡n-3-¡l)et¡l)-1-oxo-2,3-dih¡dro-1 H-p¡rrolo[3,4-c]piridin-4-il)oxazol-5-carboxamida; N-(2-((5-cloro-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)metil)-1-oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4- c]pirid¡n-4-¡l)oxazol-4-carboxamida; (R)-N-(2-((5-cloro-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)metil)-1-oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)-2-hidroxipropanamida; N-(2-(1-(6-(2,2-difluoropropoxi)-5-met¡lp¡rid¡n-3-¡l)etil)-1-oxo-2,3-d¡h¡dro-1 H-p¡rrolo[3,4-c]p¡ridin-4-¡l)oxazol-4-carboxamida; N-(2-(1-(5-metil-6-(2,2>3,3-tetrafluoropropoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)oxazol-4-carboxamida; N-(2-((5-metil-6-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)piridin-3-il)metil)-1-oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)oxazol-4-carboxamida; N-(2-(1-(5-metil-6-(3,3,3-trifluoropropoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1 H^irro^ c]piridin-4-il)oxazol-4-carboxamida; N-(2-(H6-(4-cloro-1 H-pirazol-1-il)-5-metilp^ c]piridin-4-il)oxazol-4-carboxamida; N-(2-((4-metil-5-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-2-il)metil)-1-oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)acetamida; N-(2-((4-metil-5-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-2-il)metil)-1-oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)propionamida; N-(2-((4-metil-5-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-2-il)metii)-1-oxcH2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)isobutiramida; N-(2-((4-metil-5-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-2-il)metil)-1-oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)oxazol-5-carboxamida; N-(2-((4-metil-5-(2,2,2 rifluoroetoxi)piridin-2-il)metil)-1-oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)ciclopropanocarboxamida; (R)-2-hidroxi-N-(2-((4-metil-5-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-2-il)metil)-1-oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)propanamida; N-(2-((4-metil-5-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-2-il)metil)-1-oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)oxazol-4-carboxamida; N-(2-(1-(6-(2,2-difluoropropoxi)-5-metilpiridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1 H^irrolo[3,^ c]piridin-4-il)isobutiramida; N-(2-((4-metil-5-(3,3,3-trifluoropropoxi)piridin-2-il)metil)-1-oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)isobutiramida; N-(2-(1-(5-metil-6-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)piridin-3-i!)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)oxazol-5-carboxamida; N-(2-((4-metil-5-(3,3,3-trifluoropropoxi)piridin-2-il)metil)-1-oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)oxazol-5-carboxamida; N-(2-((5-metil-6-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)piridin-3-il)metil)-1-oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)oxazol-5-carboxamida; N-(2-(1-(5-metil-6-(4-(tr¡fluorometil)^ pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)oxazol-4-carboxamida; N-(2-((4-metil-5-(3,3,3-trifluoropropoxi)piridin-2-il)metil)-1-oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3l4-c]piridin-4-¡l)oxazol-4-carboxam¡da; N-(2-((5-rnetil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridazin-3-il)metil)-1-oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]pir¡d¡n-4-¡l)oxazol-4-carboxam¡da; N-(2-(1 3-cloro-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)fenil)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)oxazol-4-carboxamida; N-(2-((5-metil-6-(2,2,2 rifluoroetoxi)piridazin-3-il)metil)-1-oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)ciclopropanocarboxamida; N-(2-(1-(3-metil-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)fenil)etilo-1-oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)oxazol-4-carboxamida; N-(2-(1-(5-(2,2-difluoroetoxi)-4-metilpiridin-2-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)ciclopropanocarboxamida; N-(2-(1-(5-(2,2-difluoroetoxi)-4-metilpiridin-2-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)isobutiramida; N-(2-(1-(5-(2,2-difluoroetoxi)-4-metilopiridin-2-il)etil)-1 -oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)oxazol-5-carboxamida; N-(2-(1 -(5-(2,2-difluoroetoxi)-4-metilpiridin-2-il)etil)-1 -oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)oxazol-4-carboxamida; (2R)-N-(2-(1-(5-cioro-6-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)-2-hidroxipropanamida; N-(2-(1-(5-cloro-6-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-N)oxazol-5-carboxamida; N-(2-(1-(5-cloro-6-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)oxazol-4-carboxamida; N-(2-(1-(5-cloro-6-(3,3,3-trifluoropropoxi)piridin-3-il)etil)-1 -oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)oxazol-5-carboxamida; (2R)-N-(2-(1-(5-cloro-6-(3,3,3-trifluoropropoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)-2-hidroxipropanamida; N-(2-(1-(5-cloro-6-(3,3,3-trifluoropropoxi)pindin-3-il)etil)-1 -oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)oxazol-4-carboxamida; N-(2-(1-(5-metil-6-(2,2,2 rifluoroetoxi)piridazin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)oxazol-4-carboxamida; N-(2-(1-(4-metil-5-(3,3,34rifluoropropoxi)piridin-2-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1 H^irrolo[3 c]piridin-4-il)acetamida; N-(2-(1-(4-metil-5 3,3,3-trifluoropropoxi)piridin-2-il)etil)-1 -oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4- c]piridin-4-¡l)isobutiram¡da; N-(2-(1 -(4-met¡l-5-(3,3,3-trifluoropropox¡)piri^ c]piridin-4-¡l)oxazol-5-carboxamida; N-(2-(1 -(4-metil-5-(3,3,3-trifluoropropoxi)piridin-2-il)etil)-1 -oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]p¡ridin-4-il)oxazol-4-carboxamida; N-(2-(1 -(5-cloro-6-(2,2-d¡fluoropropoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-d¡h¡dro-1 H-p¡rrolot3,4-c]p¡ridin-4-¡l)acetamida; N-(2-(1 -(5-cloro-6-(2,2-difluoropropox¡)p¡ridin-3-il)et¡l)-1-oxo-2,3-dihidro-1 H-p¡rrolo[3,4-c]piridin-4-¡l)isobutiramida; (2R)-N-(2-(1 -(5-cloro-6-(2,2-d¡fluoropropox¡)p¡r¡d¡n-3-¡l)et¡l)-1-oxo-2,3-dih¡dro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)-2-hidroxipropanamida; N-(2-(1 -(5-cloro-6-(2,2-difluoropropoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)oxazol-5-carboxamida; N-(2-(1 -(5-cloro-6-(2,2-difluoropropoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3 c]piridin-4-¡l)oxazol-4-carboxamida; N-(2-(1 5-metil-6-(3,3,3-trifluoropropil)pindin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1 H-pirroto c]p¡r¡din-4-il)ciclopropanocarboxam¡da; N-(2-(1 -(5-metil-6-(3,3,3-tr¡fluoropropil)p¡r¡d¡n-3-il)etil)-1-oxo-2,3-d¡h¡dro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)isobutirarnida; 2-h¡drox¡-2-metil-N-(2-(1 -(5-met¡l-6-(3,3,3-tr¡fluoropropil)pir¡din-3-¡l)et¡l)-1-oxo-2,3-dih¡dro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)propanamida; N-(2-(1 -(5-metil-6-(3,3,3-trifluoropropil)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1 H-pirro ^ c]p¡rid¡n-4-il)oxazol-4-carboxamida; N-(2-(1 -(5-metil-6-(3,3,3-trifluoropropil)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1 l-l-pirrolo[3,4-c]piridin-4-¡l)oxazol-5-carboxam¡da; (2R)-2-hidroxi-N-(2-( 1 -(5-metil-6-(3,3,3-trifluoropropil)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dih pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)propanamida; N-(2-(1 5-cloro-6-((2,2,2-trifluoroetoxi)metil)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)oxazol-4-carboxamida; N-(cianometil)-2-(1 -(5-metil-6-(2,2,2-tnfluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihi^ pirrolo[3,4-c]piridin-4-carboxamida; N-(cianometil)-2-(1 -(6-(2,2-difluoroetoxi)-5-metilpiridin-3-il)etil)-1 -oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-carboxamida; 2-( 1-(6-(2,2-difluoroetoxi)-5-metilpiridin-3-il)etilo)-N-(2-hidroxi-2-metilpropil)-1 -oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolot3,4-c]piridin-4-carboxamida; N-(2-hidroxi-2-metilpropil)-2-(1 -(5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-carboxamida; 2-(1-(5-metil-6-(2,2,2-tr¡fluoroetoxi)p¡ridin-3-il)etil)-N-(3-metiloxetan-3-il)-1-oxo-2,3-dih^ 1 H-p¡rrolo[3,4-c]p¡ridin-4-carboxamida; 2-(1-(5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-N-(oxetan-3-il)-1-oxo-2,3-di idro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-carboxam¡da; 2-(1-(5-cloro-6-(2,2,2-tnfluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-N-metil-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-carboxamida; 2-(1-(5-cloro-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-N-etil-1-oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]p¡ridin-4-carboxamida; 2-(1-(5-cloro-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)pir¡din-3-il)etil)-N-(oxetan-3-¡l)-1-oxo-2,3-dihidro-1 H-p¡rrolo[3,4-c]piridin-4-carboxamida; 2-(1-(5-cloro-6-(2,2-difluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-N-etil-1-oxo-2,3-dihidro-1 H^irrolo[3,4-c]p¡ridin-4-carboxamida; 2-(1-(5-cloro-6-(2,2-difluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-N-(3-metiloxetan-3-il)-1-oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]pir¡din-4-carboxamida; N-ciclopropil-2-(1-(5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidra^ pirrolo[3,4-c]piridin-4-carboxamida; N-ciclopropil-2-(1-(6-(2,2-difluoroetoxi)-5-metilpiridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-carboxamida; N-(2-hidroxietil)-2-(1-(5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidra^ pirrolo[3,4-c]piridin-4-carboxamida; 2-(1-(6-(2,2-difluoroetoxi)-5-metilpiridin-3-il)etil)-N-(2-hidroxietil)-1-oxo-2,3-dihidro^ pirrolo[3,4-c]piridin-4-carboxamida; 2-(1-(5-cloro-6-(2,2-difluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-N-(2-hidroxietil)-1-oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-carboxamida; 2-(1-(5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-N-(2-(metilsulfonil)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-carboxamida; N-((S)-2-hidroxipropil)-2-(1-(5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-carboxamida; 2-(1-(6-(2,2-difluoroetoxi)-5-metilpiridin-3-il)etil)-N-((S)-2-hidroxipropil)-1-oxo-2,3-dihidro^ 1 H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-carboxamida; 2-(1-(5-cloro-6-(2,2-difluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-N-((S)-2-hidroxipropil)-1-oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-carboxamida; N-((R)-2-hidroxipropil)-2-(1-{5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1 H-p¡rrolo[3,4-c]p¡rid¡n-4-carboxamida; 2-(1-(6-(2,2-difluoroetoxi)-5-metilpiridin-3-il)etil)-N-((R)-2-hidroxipropil)-1-oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-carboxamida; 2-(1-(5-cloro-6-(2,2-difluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-N-((R)-2-hidroxipropil)-1-oxo-2,3-dihidro- 1 H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-carboxamida; 2-(1-(5-met¡l-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridi^ dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]pir¡din-4-carboxam¡da; 2-(1-(5-cloro-6-{2,2,2-trifluoroetoxi)pir¡d¡n-3-N pirrolo[3,4-c]piridin-4-carboxamida; N-(3-hidrox¡propil)-2^1-(5-met¡l-6-(2,2,2-trifluoroetox¡)p¡r¡d¡n-3-¡l)etil)-1-oxo-2,3-dih¡dro-1 H-p¡rrolo[3,4-c]piridin-4-carboxamida; 2-(1-(6-(2,2-d ¡fluoroetoxi)-5-metilpirid¡n-3-¡l)et¡l)-N-(3-hidroxiprop¡l)-1 -oxo-2, 3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-carboxam¡da; 2-(1-(5-cloro-6-(2,2-difluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-N-(3-hidroxipropil)-1-oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-carboxamida; N-(2-c¡anoetil)-2-(1 -(5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetox¡)pirid¡n-3-il)et¡l)-1 -oxo-2,3-dih¡dro-^ pirrolo[3,4-c]piridin-4-carboxam¡da; N-(2-cianoet¡l)-2-(1 -(6-(2,2-difluoroetox¡)-5-metilpiridin-3-il)etil)-1 -oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-carboxam¡da; 2-(1-(5-cloro-6-{2,2-difluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-N-(2-cianoetil)-1 -oxo-2,3-dihidro-1 H-p¡rrolo[3,4-c]pirid¡n-4-carboxamida; 2-(1-(5-cloro-6-(2,2,2-trifluoroetox¡)pir¡d¡n-3-¡l)etil)-N-(2-cianoetil)-1 -oxo-2,3-d¡ idro-1 H-p¡rrolo[3,4-c]piridin-4-carboxamida; 2-(1-(6-(2,2-difluoroetox¡)-5-metilp¡r¡d¡n-3-¡l)etil)-N-(2-(2-h¡drox¡etoxi)etil)-1-oxo-2,3-d¡ ¡dro-1 H-p¡rrolo[3,4-c]p¡ridin-4-carboxamida; 2-(1-(5-cloro-6-(2,2,2-tr¡fluoroetoxi)pir¡d¡n-3-¡l)etil)-N-(2-(2-h¡droxietox¡)et¡l)-1-oxo-2,3-d¡h¡dro-1 H-pirrolo[3,4-c]p¡ridin-4-carboxamida; N-(2-hidroxietil)-2-(3-metil-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)bencil)-1 -oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3 c]p¡ridin-4-carboxamida; 2-(4-(2,2-difluoroetoxi)-3-metilbencil)-N-(2-hidroxietil)-1 -oxo-2,3-dihidro-1 H-pirroloE3,4-c]piridin-4-carboxamida; N-(2-hidroxietil)-2-((5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)metil)-1-oxo-2,3-dihidro-p¡rrolo[3,4-c]piridin-4-carboxamida; N-(2-am¡no-2-oxoet¡l)-2-(1 -(5-cloro-6-(2,2,2-tr¡fluoroetox¡)piridin-3-il)et¡l)-1-oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-carboxam¡da; N-(2-am¡no-2-oxoetil)-2-(1 -(5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetox¡)pir¡d¡n-3-¡l)et¡l)-1-oxo-2,3-d¡hidro-1 H-p¡rrolo[3,4-c]pir¡d¡n-4-carboxamida; N-(2-(2-hidroxietox¡)etil)-2-(1-(5-met¡l-6-(2,2,2-tr¡fluoroetoxi)pir¡din-3-¡l)et¡l)-1-oxo-2,3-dihidro-1 H-p¡rrolo[3,4-c]pirid¡n-4-carboxam¡da; N-(2-acetamidoetil)-2-(1-(5-cloro-6-(2,2,2-tr¡fluoroetox¡)pir¡din-3-il)et¡l)-1 -oxo-2, 3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]pir¡d¡n-4-carboxam¡da; N-((S)-1-h¡drox¡propan-2-il)-2-(1-(5-met¡l-6-(2,2,2-trifluoroetox¡)pir¡d¡n-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-carboxamida; N-((S)-2,3-dihidroxipropil)-2-(1-(5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3 dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-carboxamida; N-((R)-2,3-dihidroxipropil)-2-(1-(5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-carboxamida; N-(3-hidroxipropil)-2-((5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)metil)-1-oxo-2,3-dihidro^ pirrolo[3,4-c]piridin-4-carboxamida; 2-((5-cloro-6-(2,2,2 rifluoroetoxi)piridin-3-il)metil)-N-(3-hidroxipropil)-1-oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-carboxamida; 2-(1-(6-(4-cloro-1 H^irazol-1-il)-5-metilpiridin-3-il)etil)-N-(2-hidroxietil)-1-oxo-2,3-d 1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-carboxamida; 2-(1-(6-(4-cloro-1 H^irazol-1-rl)-5-meti^ 1 H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-carboxamida; N-(2-hidroxietil)-2-(1-(5-metil-6-(4-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-carboxamida; N-(3-hidroxipropil)-2-(1-(5 netil-6-(4-(trifluoro 2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-carboxamida; 2-((5-cloro-6-(2,2>2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)metil)-N-(2-hidroxietil)-1-oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-carboxamida; N-(2-hidroxietil)-2-(1-(4-metil-5-(2,2,^ pirrolo[3,4-c]piridin-4-carboxamida; N-(3-hidroxipropil)-2-(1-(4-metil-5-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-2-il)etil)-1-oxo-2 pirrolo[3,4-c]piridin-4-carboxamida; N-(2-hidroxietil)-2-(1-(5-metil-6-(2,2,2-^ pirrolo[3,4-c]piridin-4-carboxamida; N-{3-hidroxipropil)-2-(1-(5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridazin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-carboxamida; 2-(4-(2,2-difluoroetoxi)-3-rnetilbencil)-N-(3-hidroxipropil)-1-oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-carboxamida; 2-(1-(6-(4-cloro-1 H-pirazol-1-il)-5-metilpiridin-3-il)etil)-N-(2-hidroxipropil)-1-oxo-2,3-dihidro- 1 H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-carboxamida; N-((R)-2-hidroxipropil)-2-(1-(5-metil-6-(4-^ oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-carboxamida; 2-(1-(5-cloro-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-N-((R)-2-hidroxipropil)-1-oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-carboxamida; N-etil-2-(1-(5-metil-6-(2,2,2 rifluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1 H-pirro c] pirid i ?-4-carboxam id a ; 2-((5-cloro-6-(2,2,2-tnfluoroetoxi)piridin-3-il)metil)-N-etil-1-oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]p¡r¡din-4-carboxam¡da; 2-(3-cloro-4-(2,2-difluoroetoxi)bencil)-N-(2-hidroxietil)-1 -oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-carboxamida; 2-(3-cloro-4-(2,2-difluoroetoxi)bencil)-N-(3-hidroxipropil)-1-oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-carboxamida; N-(3-hidroxipropil)-2-(1 -(5-metil-6-((2,2,2-trifluoroetil)amino)piridin-3-il)etil)-1 -oxo-2 dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]pirid¡n-4-carboxam¡da; (R)-2-((5-cloro-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)metil)-N-(2-hidroxipropil)-1 -oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-carboxamida; (R)-N-(2-hidroxipropil)-2-((5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)metil)-1 -oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-carboxamida; (S)-2-((5-cloro-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)metil)-N-(1-hidroxipropan-2-il)-1 -oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-carboxamida; 2-(1-(5-cloro-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-N-((S)-1 -hidroxipropan-2-il)-1 -oxo-2,3-di idro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-carboxamida; 2-(3-cloro-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)bencil)-N-(2-hidroxietil)-1 -oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-carboxamida; 2-(3-cloro-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)bencil)-N-(3-hidroxipropil)-1 -oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-carboxamida; 2-((6-(2,2-difluoroetoxi)-5-metilpiridin-3-il)metil)-N-(2-hidroxietil)-1 -oxo-2,3-dihidro-pirrolo[3,4-c]piridin-4-carboxamida; 2-((6-(2,2-difluoroetoxi)-5-metilpiridin-3-il)metil)-N-(3-hidroxipropil)-1 -oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-carboxamida; N-{3-amino-3-oxopropil)-2-(1 -(5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-carboxamida; N-(3-amino-3-oxopropil)-2-(1 -(5-cloro-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-1 -oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-carboxamida, 2-(1-(5-cloro-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)pindin-3-il)etil)-N-(2-metoxietil)-1 -oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-carboxamida; 2-((5-cloro-6-(2,2-difluoroetoxi)piridin-3-il)metil)-N-(3-hidroxipropil)-1 -oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-carboxamida; N-((S)-1 -hidroxipropan-2-il)-2^1 -(4-metil-5-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-2-il)etil)-1 -o^ dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-carboxamida; N-(2-cianoetil)-2-(1 -(4-metil-5-(2,2,2-trifluoroe1oxi)piridin-2-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-carboxamida; N -(2-metoxieti I )-2-( 1 -(4-metil-5-(2 , 2 ,2-t rifl ^ pirrolo[3,4-c]piridin-4-carboxamida; N-etil-2-(1-(4-metil-5-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridiri-2-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c] pi rid ¡ ?-4-ca rboxam ida; N-(2-hidrox¡etil)-2-((5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)p¡r¡dazin-3-¡l)met¡l)-1 -oxo-2,3-dih¡dro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-carboxamida; N-(3-hidroxipropil)-2-((6-metil-5-(2,2,2-trifluoroetoxi)pirazin-2-il)metil)-1-oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-carboxamida; N-(2-hidroxietil)-2-(1-(3-metil-4-(2,2,24rifluoroetoxi)fenil)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-carboxamida; 2-(1-(4-(2,2-difluoroetoxi)-3-metilfenil)etil)-N-(2-hidroxietil)-1-oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-carboxamida; 2-(1-(4-(2,2-difluoroetoxi)-3-metilfenil)etil)-N-(3-hidroxipropil)-1-oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-carboxamida; 2-(1-(3-cloro-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)fenil)etil)-N-(2-hidroxietil)-1-oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-carboxamida; 2-(1-(3-cloro-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)fenil)etil)-N-(3-hidroxipropil)-1-oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-carboxamida; 2-(1-(3-cloro-4-(2,2-difluoroetoxi)fenil)etil)-N-(2-hidroxietil)-1-oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-carboxamida; 2-(1-(3-cloro-4-(2,2-difluoroetoxi)fenil)etil)-N-(3-hidroxipropil)-1-oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-carboxamida; N-(2-hidroxietil)-2-((5-metil-6-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)piridin-3-il)metil)-1-oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-carboxamida; N-(3-hidroxipropil)-2-((5-metil-6-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)piridin-3-il)metil)-1-oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-carboxamida; (S)-N-(1-hidroxipropan-2-il)-2-((5-metil-6-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)piridin-3-il)metil)-1-oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-carboxamida; N-etil-2-((5-metil-6-(2,2,2 rifluoroetoxi)piridazin-3-il)metil)-1-oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-carboxamida; N-etil-2-(1-(5-metil-6-(1 H-pirazol-1-il)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c] p¡ rid i ?-4-carboxam id a ; N-(2-h¡drox¡et¡l)-2-((4-met¡l-5-(2,2,2-trifluoroetoxi)pirid¡n-2-¡l)met¡l)-1 -oxo-2,3-dih¡dro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-carboxamida; N-(3-hidroxipropil)-2-((4-metil-5-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-2-il)metil)-1-oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]p¡r¡d¡n-4-carboxamida; N-(3-acetam¡dopropil)-2-(1 -(5-metil-6-(2,2,2-tr¡fluoroetoxi)piridin-3-¡l)etil)-1-oxo-2,3-d¡h¡dro- 1 H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-carboxamida; 2-((5-(2,2-difluoroetoxi)-4-metilpiridin-2-il)metil)-N-(3-hidroxipropil)-1 -oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]pirid¡n-4-carboxam¡da; 2-((5-(2,2-difluoroetoxi)-4-metilpiridin-2-il)metil)-N-etil-1 -oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-carboxamida; N-et¡l-2-((5-met¡l-6-(1 H-pirazol-1 -il)pirid¡n-3-il)met¡l)-1 -oxo-2,3-dihidro-1 H-pirro c]pir¡d¡n-4-carboxam¡da; N-(2-hidroxiet¡l)-2-(1 -(6-metil-5-(2,2,2-trifluoroetox¡)p¡raz¡n-2-¡l)etil)-1 -oxo-2,3-d¡hidro-1 H-pirrolo[3,4-c]p¡ridin-4-carboxam¡da; N-(3-h¡droxipropil)-2-(1 -(6-metil-5-(2,2,2-trifluoroetox¡)p¡razin-2-il)etil)-1 -oxo-2,3-d¡h¡dro-1 H-pirrolo[3,4-c]pir¡d¡n-4-carboxamida; 2-(1 -(6-(2,2-difluoropropox¡)-5-met¡lpiridin-3-il)etil)-N-(2-h¡drox¡etil)-1 -oxo-2,3-d¡htó pirrolo[3,4-c]pir¡din-4-carboxamida; 2-(1 -(6-(2,2-difluoropropox¡)-5-metilpir¡d¡n-3-¡l)et¡l)-N-(3-h¡droxipropil)-1 -oxo-2,3-d¡hidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-carboxamida; N-etil-2-(1 -(6-metil-5-(2,2,2-trifluoroetoxi)pirazin-2-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]pirid¡n-4-carboxam¡da; (S)-N-(1 -h¡drox¡propan-2-il)-2-((4-metil-5-(2,2,2-tr¡fluoroetoxi)p¡ridin-2-¡l)met¡l)-1 -oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-carboxam¡da; N-(2-metox¡et¡l)-2-((4-metil-5-(2,2,2 r¡fluoroetoxi)p¡r¡d¡n-2-il)metil)-1 -oxo-2,3-d¡hidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-carboxamida; N-(3-hidroxiprop¡l)-2-((4-met¡l-5-(3,3,3-trifluoropropox¡)pir¡d¡n-2-il)rnetil)-1 -oxo-2,3-dih¡dro-1 H-pirrolo[3,4-c]pirid¡n-4-carboxam¡da; N-etil-2-(1 -(5-metil-6-((2,2,2-trifluoroetil)amino)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]p¡r¡d¡n-4-carboxamida; 2-(1-(5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)pir¡din-3-il)etil)-N-(3-(metilsulfonil)propil)-1-oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-carboxam¡da; 2-((5-cloro-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)metil)-N-(3-(rnetilsulfonil)propil)-1 -oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]pirid¡n-4-carboxamida; N-(2-hidroxiet¡l)-2-(1 -(5-metil-6-(2,2,3,3-tetrafluoropropox¡)piridin-3-il)etil)-1 -oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-carboxamida; N-(3-hidroxipropil)-2-(1-(5-metil-6-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)piridin-3-il)etil)-1 -oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-carboxamida; 2-(1 -(5-(2,2-difluoroetoxi)-4-metilpiridin-2-il)etil)-N-(3-hidroxipropil)-1 -oxo-2,3-di pirrolo[3,4-c]piridin-4-carboxamida; 2-(1 -(5-(2,2-difluoroetoxi)-4-metilpiridin-2-il)etil)-N-etil-1 -oxo-2,3-dihidro-1 ^ c]piridin-4-carboxamida; 2-(1-(5-cloro-6-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)piridin-3-il)etil)-N-(2-hidroxietil)-1-oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]pindin-4-carboxamida; 2-(1-(5-cloro-6-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)piridin-3-il)etil)-N-(3-hidroxipropil)-1-oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-carboxamtda; N-etil-2-(1-(4-metil-5-(3,3,3-trifluoropropoxi)piridin-2-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-carboxamida; N-(2-hidroxietil)-2-(1 -(4-metil-5-(3,3,3-trifluoropropoxi)piridin-2-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidr^^ pirrolo[3,4-c]piridin-4-carboxamida; N-(3-hidroxipropil)-2-(1-(4-metil-5-(3,3,3-trifluoropropoxi)piridin-2-il)etil)-1 -oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-carboxamida; N-(2-acetamidoetil)-2-(1-(6-(2,2-difluoropropoxi)-5-metilpiridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-carboxamida; N-(2-acetamidoetil)-2-(1-(5-cloro-6-(2,2-difluoropropoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-carboxamida; N-(2-acetamidoetil)-2-(1-(5-cloro-6-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)piridin-3-il)etN)-1-oxo-2,3-d ¡ hid ro-1 H-pi rrolo[3,4-c]pirid in-4-carboxam ida ; 2-(1-(5-cloro-6-(3,3,3-trifluoropropoxi)piridin-3-il)etil)-N-(2-hidroxietil)-1-oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-carboxamida; 2-(1-(5-cloro-6-(3,3,3-trifluoropropoxi)piridin-3-il)etil)-N-(3-hidroxipropil)-1-oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-carboxamida; 2-(1-(5-cloro-6-(3,3,3-trifluoropropoxi)piridin-3-il)etil)-N-etil-1 -oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-carboxamida; 2-(1-(5-cloro-6-(2,2-difluoropropoxi)piridin-3-il)etil)-N-(2-hidroxietil)-1-oxo-2,3-dihidro-1 H^ pirrolo[3,4-c]piridin-4-carboxamida; 2-(1-(5-cloro-6-(2,2-difluoropropoxi)piridin-3-il)etil)-N-(3-hidroxipropil)-1 -oxo-2, 3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-carboxamida; 2-(1-(5-cloro-6-(2,2-difluoropropoxi)piridin-3-il)etil)-N-etil-1-oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c] p¡ rid i ?-4-ca rboxam id a ; N-(3-acetamidopropil)-2-(1-(6-(2,2-difluoropropoxi)-5-rrietilpiridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-carboxamida; N-(3-acetamidopropil)-2-(1-(5-cloro-6-(2,2-difluoropropoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-carboxamida; N-(3-acetamidopropil)-2-(1-(5-metil-6-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-carboxamida; N-(3-acetamidopropil)-2-(1-(5-cloro-6-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-carboxamida; N-metil-2-(1-(5-metil-6-(3,3,3-trifluoropropil)piridin-3-il)etil)-1 -oxo-2,3-dihi^ pirrolo[3,4-c]piridin-4-carboxamida; N-etil-2-(1-(5-metil-6-(3,3,3-trifluoropropil)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-carboxamida; N-{2-hidroxietil)-2-(1-(5-metil-6-(3,3,3-trifluoropropil)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-carboxamida; N-(3-hidroxipropil)-2-(1-(5-metil-6-(3,3,3-trifluoropropil)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]pindin-4-carboxamida; 2-(1-(6-(2,2-difluoropropoxi)-5-metilpiridin-3-il)etil)-N-((R)-2-hidroxipropil)-1-oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-carboxamida; 2-(1-(5-cloro-6-(2,2-difluoropropoxi)piridin-3-il)etil)-N-((R)-2-hidroxipropil)-1-oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-carboxamida; N-((R)-2-hidroxipropil)-2-(1-(5-metil-6-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-carboxamida; (R)-N-(2-hidroxipropil)-2-((5-metil-6-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)piridin-3-il)metil)-1-oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-carboxamida; 2-(1-(5-cloro-6-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)piridin-3-il)etil)-N-((R)-2-hidroxipropil)-1-oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-carboxamida; 2-(4-((ciclopropilmetil)carbamoil)-3-metilbencil)-N-etil-1-oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-carboxamida; N-etil-2-(3-metil-4-(fenilcarbamoil)bencil)-1-oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-carboxamida; N-etil-2-(3-metil-4-((4-(trifluorornetil)fenil)carbamoil)bencil)-1-oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-carboxamida; 2-(1-(6-(ciclopropilmetoxi)-5-metilpiridin-3-il)etil)-N-metil-1-oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-carboxamida; 2-(1-(6-(ciclopropilmetoxi)-5-metilpiridin-3-il)etil)-N-etil-1-oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-carboxamida; 2-(1-(6-(ciclopropilmetoxi)-5-metilpiridin-3-il)etil)-N-(2-hidroxietil)-1-oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-carboxamida; N-(2-acetamidoetil)-2-(1-(6-(ciclopropilmetoxi)-5-metilpiridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-carboxamida; 2-(1-(6-((4-fluorobencil)oxi)-5-metilpiridin-3-il)etil)-N-(2-hidroxietil)-1-oxo-2,3-dihidro pirrolo[3,4-c]piridin-4-carboxamida; N-(2-(1-(4-metil-5-(2,2 ,3 etrafluoropropoxi)piridin-2-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)isobutiramida; N-{2-(1-(4-metil-5-(2,2 ,3-tetrafluoropropoxi)piridin-2-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)ciclopropanocarboxamida; N-(2-(1-(4-metil-5-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)piridin-2-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)oxazol-5-carboxamida; N-metil-2-(1-(4-metil-5-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)piridin-2-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-carboxamida; N-etil-2-(1-(4-metil-5-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)piridin-2-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-carboxamida; N-(2-hidroxietil)-2-(1-(4-metil-5-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)piridin-2-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-carboxamida; N-(3-hidroxipropil)-2-(1-(4-metil-5-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)piridin-2-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-carboxamida; N-(2-(1-(5-(ciclopropilmetoxi)-4-metilpiridin-2-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)isobutiramida; N-(2-(1-(5-(ciclopropilmetoxi)-4-metilpiridin-2-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)ciclopropanocarboxamida; N-(2-(1-(5-(ciclopropilmetoxi)-4-metilpiridin-2-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)oxazol-5-carboxamida; 2-(1-(5-(ciclopropilmetoxi)-4-metilpiridin-2-il)etil)-N-metil-1-oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-cjpirid ¡?-4-carboxam ida; 2-(1-(5-(ciclopropilmetoxi)-4-metilpiridin-2-il)etil)-N-etil-1-oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-carboxamida; N-(2-acetamidoetil)-2-(1-(5-(ciclopropilmetoxi)-4-metilpiridin-2-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-carboxamida; 2-(1-(5-(ciclopropilmetoxi)-4-metilpiridin-2-il)etil)-N-(2-hidroxietil)-1-oxo-2,3-dihi^ pirrolo[3,4-c]piridin-4-carboxamida; 2-(1-(5-(ciclopropilmetoxi)-4-metilpiridin-2-il)etil)-N-(3-hidroxipropil)-1-oxo-2,3-dihidro^ pirrolo[3,4-c]piridin-4-carboxamida; N-(2-(1-(5-cloro-6-(ciclopropilmetoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)isobutiramida; N-(2-(1-(5-cloro-6-(ciclopropilmetoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)ciclopropanocarboxamida; N-(2-(1-(5-cloro-6-(ciclopropilmetoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)oxazol-5-carboxamida; 2-(1-(5-cloro-6-(ciclopropilmetoxi)piridin-3-il)etil)-N-metil-1-oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-carboxamida; 2-(1-(5-cloro-6-(ciclopropilmetoxi)piridin-3-il)etil)-N-etil-1-oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-carboxamida; N-(2-acetamidoetil)-2-(1-(5-cloro-6-(ciclopropilmetoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxc 2l3-dihidro-1 H- p¡rrolo[3,4-c]pirid¡n-4-carboxamida; 2-(1-(5-cloro-6-(ciclopropilmetoxi)piridin-3-il)etil)-N-(2-hidroxietil)-1-oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]p¡r¡d¡n-4-carboxamida; 2-(1-(5-cloro-6-(cicloprop¡lmetox¡)p¡r¡din-3-il)et¡l)-N-(3-h¡drox¡propil)-1-oxo-2,3-d¡h¡dro-1 H-p¡rrolo[3,4-c]p¡ridin-4-carboxamida; 2-(1-(6-ciclobutoxi-5-metilpiridin-3-il)etil)-N-metil-1-oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-carboxam¡da; 2-(1-(6-ciclobutoxi-5-metilpiridin-3-il)etil)-N-etil-1-oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-carboxamida; N-(2-acetam¡doetil)-2-(1 -(6-ciclobutoxi-5-metilpiridin-3-il)etil)-1 -oxo-2,3-dihidro-1 H-p¡rrolo[3,4-c]pir¡din-4-carboxamida; 2-(1-(6-ciclobutoxi-5-metilpirid¡n-3-il)etil)-N-(2-hidroxietil)-1-oxo-2,3-dihidro^ c]pir¡d¡n-4-carboxam¡da; 2-(1-(6-c¡clobutoxi-5-met¡lpir¡din-3-il)et¡l)-N-(3-h¡droxipropil)-1-oxo-2,3-d¡hidro-1 H-pirrolo[3,4-c]pirid¡n-4-carboxamida; N-(2-(1-(6-c¡clobutoxi-5-met¡lp¡ridin-3-il)et¡l)-1-oxo-2,3-dihidro-1 H-p¡rrolo[3,4-c]pir¡d¡n-4-il)ísobutiramida; N-(2-(1-(6-ciclobutoxi-5-metilp¡ridin-3-il)etil)-l )xo-2,3-dihidro-1 H-p¡rrolo[3,4-c]pir¡din-4-il)ciclopropanocarboxamida; N-(2-(1-(6-ciclobutoxi-5-metilpiridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridin^ ¡l)oxazol-5-carboxamida; N-(2-(1-(5-(2,2-difluoropropox¡H-metilpir¡d¡n-2-¡l)etil)-1-oxo-2,3-d¡hidro-1 H-pirrolo[3,4-c]pir¡din-4-il)isobutiram¡da; N-(2-(1-(5-(2,2-d¡fluoropropox¡)-4-met¡lpir¡din-2-¡l)et¡l)-1-oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]pir¡din-4-¡l)c¡clopropanocarboxam¡da; N-(2-(1-(5-(2,2-difluoropropox¡)-4-metilpirid¡n-2-¡l)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-¡l)oxazol-5-carboxamida; 2-(1-(5 2,2-difluoropropox¡)-4-metilpir¡din-2-il)et¡l)-N-metil-1-oxo-2,3-dih¡dro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-carboxamida; 2-(1-(5-(2,2-d¡fluoropropoxi)-4-metilp¡r¡d¡n-2-il)et¡l)-N-et¡l-1-oxo-2,3-d¡hidro-1 H-pirrolo[3,4-c]p¡rid¡n-4-carboxam¡da; 2-(1-(5-(2,2-d¡fluoropropox¡)-4-metilpir¡din-2-il)et¡l)-N-(2-hidroxiet¡l)-1-oxo-2,3-d¡h¡dro-1 H-p¡rrolo[3,4-c]piridin-4-carboxam¡da; 2-(1-(5-(2,2-difluoropropoxi)-4-metilpiridin-2-il)et¡l)-N-(3-h¡drox¡propil)-1-oxo-2,3-d¡hidro-1 H-pirrolo[3,4-c]pirid¡n-4-carboxam¡da; N-(2-(1-(5-metil-6-(2,2,3,3-tetrafluoropropox¡)pir¡dazin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1 H-p¡rrolo[3,4-c]pir¡d¡n-4-M)acetamida; N-(2-(1-(5-metil-6-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)piridazin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]pirid¡n-4-il)propionamida; N-(2-(1-(5-metil-6-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)piridazin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)isobutiramida; N-(2-(1-(5-metil-6-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)piridazin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)oxazol-5-carboxamida; N-metil-2-(1-(5-metil-6-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)piridazin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-carboxamida; N-etil-2-(1-(5-metil-6-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)piridazin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-carboxamida; N-(3-hidroxipropil)-2-(1-(5-metil-6-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)piridazin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-carboxamida; N-(2-(1-(6-(2,2-difluoropropoxi)-5-metilpiridazin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)acetamida; N-(2-(1-(6-(2,2-difluoropropoxi)-5-metilpiridazin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[^ c]piridin-4-il)propionamida; N-(2-(1 -(6-(2,2-difluoropropoxi)-5-metilpiridazin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)isobutiramida; N-(2-(1-(6-(2,2-difluoropropoxi)-5-metilpiridazin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]pirid¡n-4-íl)-2-h¡drox¡-2-metilpropanam¡da; N-(2-(1-(6-(2,2-difluoropropoxi)-5-metilpiridazin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[^ c] p irid i n-4- il)oxazol-5-carboxam ida ; 2-(1-(6-(2,2-difluoropropoxi)-5-metilpiridazin-3-il)etil)-N-metil-1-oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3 ,4-c] pi rid in-4-carboxam ¡da; 2-(1-(6-(2,2-difluoropropoxi)-5-metilpindazin-3-il)etil)-N-etil-1-oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-carboxamida; 2-(1-(6-(2,2-difluoropropoxi)-5-metilpiridazin-3-il)etil)-N-(2-hidroxietil)-1-oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-carboxamida; 2-(1-(6-(2,2-difluoropropoxi)-5-metilpiridazin-3-il)etil)-N-(3-hidroxipropH)-1-oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-carboxamida; N-(2-acetamidoetil)-2-(1-(6-(2,2-difluoropropoxi)-5-metilpiridazin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-carboxamida; 2-(1-(5-((4-fluorobencil)oxi)-4-metilpiridin-2-il)etil)-N-metil-1-oxo-2,3-dihidro-1 H-pir^^ c] p irid i ?-4-carboxam ida ; N-etil-2-(1 5-((4-fluorobencil)oxi)-4-metilpiridin-2-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3 c]piridin-4-carboxamida; N-(2-acetamidoetil)-2-(1-(5-((4-fluorobencil)oxi)-4-metilpiridin-2-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro- 1 H-p¡rrolo[3,4-c]piridin-4-carboxam¡da; 2-(1-(5-((4-fluorobencil)oxi)-4-metilpiridin-2-il)etil)-N-(2-hidroxietil)-1-oxo-2,3-dihid pirrolo[3,4-c]piridin-4-carboxamida; 2-(1-(5-((4-fluorobencil)ox¡)-4-met¡lp¡r¡din-2^ p¡rrolo[3,4-c]pir¡d¡n-4-carboxamida; N-(2-(1-(5-((4-fluorobencil)oxi)-4-metilpiridin-2-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)isobutiramida; N-(2-(1-(5-((4-fluorobencil)oxi)-4-metilpiridin-2-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)ciclopropanocarboxamida; N-(2-(1-(5-((4-fluorobencil)oxi)-4-metilpiridin-2-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1 H-pi c]piridin-4-il)oxazol-5-carboxamida; N-(2-((6-(2,2-difluoropropoxi)-5-metilpiridin-3-il)metil)-1-oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)acetamida; N-(2-((6-(2,2-difluoropropoxi)-5-metilpiridin-3-il)metil)-1-oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)propionamida; N-(2-((6-(2,2-difluoropropoxi)-5-metilpiridin-3-il)metil)-1-oxo-2,3-dihidro-1 l-l-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)-2-hidroxi-2-metilpropanamida; N-(2-((6-(2,2-dif1uoropropoxi)-5-metilpiridin-3-il)metil)-1-oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)oxazol-5-carboxamida; 2-((6-(2,2-difluoropropox¡)-5-met¡lp¡r¡d¡n-3-il)met¡l)-N-et¡l-1-oxo-2,3-dihidro-1 H-p¡rrolo[3,4-c]piridin-4-carboxamida; 2-((6-(2,2-difluoropropoxi)-5-metilpiridin-3-il)metil)-N-(2-hidroxietil)-1-oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-carboxamida; 2-((6-(2,2-difluoropropoxi)-5-metilpiridin-3-il)nnetil)-N-(3-hidroxipropil)-1-oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-carboxamida; N-(2-acetamidoetil)-2-((6-(2,2-difluoropropoxi)-5-metilpiridin-3-il)metil)-1-oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]pindin-4-carboxamida; N-(2-((6-(2,2-difluoropropoxi)-5-metilpiridin-3-il)metil)-1-oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)isobutiramida; N-(2-(1-(3-metil-4-(trifluorometoxi)fenil)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)acetamida; N-(2-(1-(3-metil-4-(trifluorometoxi)fenil)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)propionamida; N-(2-(1-(3-metil-4-(trifluorometoxi)fenil)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)isobutiramida; 2-hidroxi-2-metil-N-(2-(1-(3-metil-4-(trifluorometoxi)fenil)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)propanamida; N-(2-(1-(3-metil-4-(trifluorometoxi)fenil)etil)-1-oxo-2,3-di idro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)oxazol-5-carboxamida; N-metil-2-(1-(3-met¡l-4-(tr¡fluorometoxi)fen¡l)et¡l)-1 -oxo-2,3-dihidro-1 H-p¡rrolo[3,4-c]p¡rid¡n-4-carboxam¡da; N-etil-2-(1-(3-metil-4-(trifluorometoxi)fenil)etil)-1 -oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-carboxamida; N-(2-hidroxietil)-2-(1 -(3-metil-4-(trifluorometoxi)fenil)etil)-1-oxo-2,3-di idro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-carboxamida; N-(3-hidroxipropil)-2-(1-(3-metil-4-(trifluorometoxi)fenil)etil)-1 -oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-carboxamida; N-(2-acetamidoetil)-2-(1 -(3-metil-4-(trifluorometoxi)fenil)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-carboxamida; N-(2-(1-(4-(2,2-difluoropropoxi)-3-metilfenil)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1 H^irrolo[3,4-c]piridin-4-il)isobutiramida; N-(2-(1-(4-(2,2-difluoropropoxi)-3-metilfenil)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridin^ 4-il)ciclopropanocarboxamida; N-(2-(1-(4-(2,2-difluoropropoxi)-3-metilfenil)etil)-1 -oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)oxazol-5-carboxamida; 2-(1-(4-(2,2-difluoropropoxi)-3-metilfenil)etil)-N-metil-1-oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-carboxamida; 2-(1-(4-(2,2-difluoropropoxi)-3-metilfenil)etil)-N-etil-1-oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-carboxamida; N-(2-acetamidoetil)-2-{1-(4-(2,2-difluoropropoxi)-3-metilfenil)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-carboxamida; 2-(1-(4-(2,2-difluoropropoxi)-3-rnetilfenil)etil)-N-(2-hidroxietil)-1-oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-carboxamida; 2-(1-(4-(2,2-difluoropropoxi)-3-metilfenil)etil)-N-(3-hidroxipropil)-1-oxo-2,3-dihidro-1 H^ pirrolo[3,4-c]piridin-4-carboxamida; N-(2-((6-(4^-difluoropiper¡din-1 -¡l)-5-metilp¡rid¡n-3-il)met¡l)-1-oxo-2,3-dih¡dro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)isobutiramida; N-(2-((6-(4,4-difluoropiperidin-1 -il)-5-metilpiridin-3-il)metil)-1-oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)ciclopropanocarboxamida; N-(2-((6-(4,4-difluoropiperidin-1 -il)-5-metilpiridin-3-il)metil)-1-oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)oxazol-5-carboxamida; N-(2-(1-(3-cloro-4-(trifluorometoxi')fenil)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridm il)acetamida; N-(2-(1-(3-cloro-4-(trifluorometoxi)fenil)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridin-4- il)propionamida; N-(2-(1-(3-cloro-4-(trifluorometoxi)fenil)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)isobutiramida; N-(2-(1-(3-cloro-4-(trifluorometoxi)fenil)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)-2-hidroxi-2-metilpropanamida; N-(2-(1-(3-cloro-4-(trifluorometoxi)fenil)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)oxazol-5-carboxamida; 2-((6-(4,4-difluoropiperidin-1-il)-5-metilpindin-3-il)metil)-N-metil-1-oxo-2,3-dihidro^ pirrolo[3,4-c]piridin-4-carboxamida; 2-((6-(4,4-difluoropiperidin-1-il)-5-metilpiridin-3-il)metil)-N-etil-1-oxo-2,3-dihidro^ pirrolo[3,4-c]piridin-4-carboxamida; 2-((6-(4,4-difluoropiperidin-1-il)-5-metilpirid^ 1 H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-carboxamida; 2-(1-(3-cloro-4-(trifluorometoxi)fenil)etil)-N-metil-1-oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-carboxamida; 2-(1-(3-cloro-4-(trifluorometoxi)fenil)etil)-N-etil-1-oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-carboxamida; 2-(1-(3-cloro-4-(trifluorometoxi)fenil)etil)-N-(2-hidroxietil)-1-oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-carboxamida; 2-(1-(3-cloro-4-(trifluorometoxi)fenil)etil)-N-(3-hidroxipropil)-1-oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-carboxamida; 2-(1-(6-(2,2-difluoropropoxi)-5-metilpiridin-3-il)etil)-N-(2-(4-metil-1 H-imidazol-2-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-carboxamida; 2-(1 -(6-(2,2-difluoropropoxi)-5-metilpiridin-3-il)etil)-N-((5-metil-4H-1 ,2,4-triazol-3-il)metil) oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-carboxamida; 2-( 1 -(6-(2, 2-dif luoropropoxi)-5-metilpiridin-3-il)etil)-N-(2-(2-metil- 1 H-imidazol- 1 -il)etil)- 1 -oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-carboxamida; 2-{1-(6-(2,2-difluoropropoxi)-5-metilpiridin-3-il)etil)-1-oxo-N-(3-(2-oxopirrolidin-1-il)prop 2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-carboxamida; 2-(1-(6-(2,2-difluoropropoxi)-5-metilpir¡din-3-il)et¡l)-N-((S)-1-(met¡lamino)-1-oxopropan-2-¡ 1 -oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-carboxamida; 2-(1-(6-(2,2-difluoropropoxi)-5-metilpiridin-3-il)etil)-N-((1-metil-1 H-pirazol-4-il)metil)-1-oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-carboxamida; N-((1 H-imidazol-2-il)metil)-2-(1-(6-(2,2-difluoropropoxi)-5-metilpiridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3 dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-carboxamida; 2-(1-(6-(2,2-difluoropropoxi)-5-metilpiridin-3-il)etil)-N-((1-metil-1 H-imidazol-2-il)m oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-carboxamida; N-(2- idroxietil)-2-((5-metil-6-((4-(trifluorometil)bencil)carbamoil)piridin-3-il)metil)-1 -oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-carboxamida; 2-((6-(4,4-difluoropiperidin-1 -il)-5-metilpindin-3-il)metil)-N-(3-hidroxipropil)-1 -oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-carboxamida; N-(2-(1-(3-cloro-4-(2,2-difluoropropoxi)fenil)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)isobutiramida; N-(2-(1-(3-cloro-4-(2,2-difluoropropoxi)fenil)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)oxazol-5-carboxamida; 2-(1-(3-cloro-4-(2,2-difluoropropoxi)fenil)etil)-N-metil-1-oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-carboxamida; 2-(1-(3-cloro-4-(2,2-difluoropropoxi)fenil)etil)-N-etil-1-oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-carboxamida; N-(2-acetamidoetil)-2-(1-(3-cloro-4-(2,2-difluoropropoxi)fenil)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-carboxamida; 2-(1-(3-cloro-4-(2,2-difluoropropoxi)fenil)etil)-N-(2-hidroxietil)-1-oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-carboxamida; 2-(1-(3-cloro-4-(2,2-difluoropropoxi)fenil)etil)-N-(3-hidroxipropil)-1-oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-carboxamida; N-(2-(1-(3-doro-4-(2,2-difluoropropoxi)fenil)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-M)ciclopropanocarboxamida; N-(2-((5-cloro-6-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)piridin-3-il)metil)-1-oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)acetamida; N-(2-((5-cloro-6-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)piridin-3-il)metil)-1-oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)ciclopropanocarboxamida; N-(2-((5-cloro-6-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)piridin-3-il)metil)-1-oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)isobutiramida; N-(2-((5-cloro-6-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)pindin-3-il)metil)-1-oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)-2-hidroxi-2-metilpropanamida; N-(2-((5-cloro-6-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)piridin-3-il)metil)-1-oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)oxazol-5-carboxamida; N-(2-((5-cloro-6-(2,2-difluoropropoxi)piridin-3-il)metil)-1-oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)acetamida; N-(2-((5-cloro-6-(2,2-difluoropropoxi)piridin-3-il)metil)-1-oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)propionamida; N-(2-((5-cloro-6-(2,2-difluoropropoxi)piridin-3-il)metil)-1-oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il) isobutiramida; N-(2-((5-cloro-6-(2,2-difluoropropoxi)piridin-3-il)metil)-1-oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4- c]p¡r¡din-4-il)-2-hidroxi-2-metilpropanam¡da; N-(2-((5-cloro-6-(2,2-difluoropropoxi)piridin-3-il)metil)-1-oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)oxazol-5-carboxamida; 2-((5-cloro-6-(2,2-difluoropropoxi)piridin-3-il)metil)-N-metil-1-oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-carboxamida; 2-((5-cloro-6-(2,2-difluoropropoxi)pindin-3-M)metil)-N-etil-1-oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c] p¡ rid ¡ ?-4-carboxam ¡d a ; 2-((5-cloro-6-(2,2-difluoropropoxi)p¡ridin-3-il)metil)-N-(2-hidrox¡etil)-1 -oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]p¡r¡d¡n-4-carboxamida; 2-((5-cloro-6-(2,2-difluoropropoxi)pir¡din-3-il)metil)-N-(3-hidroxiprop¡l)-1-oxo-2,3-d¡hidro-1 H-pirrolo[3,4-c]pirid¡n-4-carboxamida; N-(2-acetamidoet¡l)-2-((5-cloro-6-(2,2-difluoropropoxi)pir¡d¡n-3-il)metil)-1 -oxo-2,3-d¡h¡dro-1 H-pirrolo[3,4-c]p¡r¡d¡n-4-carboxamida; 2-((5-cloro-6-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)p¡rid¡n-3-il)metil)-N-metil-1-oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3 ,4-c]pirid in-4-carboxam ¡da; 2-((5-cloro-6-(2,2,3,3-tetrafluoropropox¡)piridin-3-il)met¡l)-N-et¡l-1 -oxo-2, 3-dihidro-1 H-pirrolo[3 ,4-c]pir¡d ¡?-4-carboxam ida; 2-((5-cloro-6-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)pirid¡n-3-il)met¡l)-N-(2-h¡drox¡etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1 H-p¡rrolo[3,4-c]pir¡din-4-carboxamida; 2-((5-cloro-6-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)p¡ridin-3-il)met¡l)-N-(3-hidroxipropil)-1-oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]pirid¡n-4-carboxam¡da; y N-(2-acetamidoet¡l)-2-((5-cloro-6-(2,2,3,3-tetrafluoropropox¡)pirid¡n-3-il)met¡l)-1-oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]pirid¡n-4-carboxamida; o un profármaco de éste o una sal farmacéuticamente aceptable de éste. [9 los compuestos individuales más adecuados de la invención son: N-(2-(1 -(5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-1 -oxo-2, 3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)acetamida; N-(2-(1 -(5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-1 -oxo-2, 3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)isobutiramida; N-(2-(1 -(5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)et¡l)-1 -oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)propionamida; N-(2-(1 -(5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-1 -oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)ciclopropanocarboxamida; N-(2-(1 -(5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-1 -oxo-2, 3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)ciclobutanocarboxamida; N-(2-(1 -(5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-1 -oxo-2,3-dihidro-1 H-pirro^ c]piridin-4-il)ciclopentanocarboxamida; N-(2-(1-(5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)pivalamida; 3-metil-N-(2-(1-(5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)butanamida; N-(2-(1 -(5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)nicotinamida; N-(2-(1-(5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-1 -oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)tetrahidro-2H-piran-4-carboxamida; 3-(2-(1-(5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)oxazolidin-2-ona; (2-(1-(5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo c]piridin-4-il)carbamato de etilo; (2-(1-(5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)carbamato de isopropilo; N-{2-((5-metil-6-(2,2,2 rifluoroetoxi)pirid^ c]piridin-4-il)isobutiramida; N-(2-(1-(6-(2,2-difluoroetoxi)-5-metilpiridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)isobutiramida; N-{2-(1 -(6-(2,2-difluoroetoxi)-5-metilpiridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)-3-metilbutanamida; N-(2-(1-(6-(2,2-difluoroetoxi)-5-metilpiridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)ciclobutanocarboxamida; N-(3-met¡l-2-((5-met¡l-6-(2,2,24rifluoroetox¡)p¡r¡d¡n-3-¡l)metil)-1-oxo-2,3-d¡hidro-1 H-pirrolo[3,4-c]pir¡d¡n-4-¡l)acetamida; N-(3-metil-2-((5-metil-6-(2,2,24rifluoroetoxi)piridin-3-i!)metil)-1-oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)isobutiramida; N-{3-metil-2-((5-metil-6-(2,2,24rifluoroetoxi)piridin-3Hl)metil)-1-oxo-2,3-dihidro-1 H pirrolo[3,4-c]pindin-4-il)propionamida; N-(3-metil-2-((5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)metil)-1-oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)ciclopropanocarboxamida; N-(3-metil-2-((5-metil-6-(2,2,2 rifluoroetoxi)piridin-3-il)metil)-1-oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)pivalamida; 2-hidroxi-2-metil-N-(3-metil-2-((5-metil-6-(2,2,24rifluoroetoxi)piridin-3-il)metil)-1 -oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)propanamida; N-(1 -oxo-2-(1 -(6-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)piridin-3-il)etil)-2,3-dihidro- H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)isobutiramida; N-(2-(1-(5-cloro-6-(2,2,24rifluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4- c]p¡ridin-4-il)propionamida; N-(2-(1-(5-metoxi-6-(2,2,2-tr¡fluoroetoxi)pm c]piridin-4-il)ciclopropanocarboxamida; N-(2-(1-(5-cloro-6-(2,2-difluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)-3-metilbutanamida; N-(2-(1-(5-cloro-6-(2,2-difluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)ciclobutanocarboxamida; N-(2-(1-(5-metil-6-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)acetamida; N-(2-(1-(5-metil-6-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)propionamida; N-(2-(1-(5-metil-6-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)isobutiramida; N-(2-((5-cloro-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)metil)-1-oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)ciclopropanocarboxamida; N-(2-((5-cloro-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)metil)-1-oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]pindin-4-il)isobutiramida; N-(2-(1-(4-(2,2-difluoroetoxi)-3-metilfenil)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)propionamida; N-(2-(1 -(4-(2,2-difluoroetoxi)-3-metilfenH^ il)ciclopropanocarboxamida; N-(2-(1-(4-(2,2-difluoroetoxi)-3-metilfenil)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridin^ il)isobutiramida; N-(2-{1-(3-cloro-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)fenil)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridin-4 il)propionamide; N-(2-(1-(3-cloro-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)fenil)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1 H^irrolo[3,4-c]piridin-4 il)ciclopropanocarboxamida; N-(2-(1 -(3-cloro-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)fenil)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3^-c]pirid il)isobutiramida; N-(3-metil-2-(1-(5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)pindin-3-H)etil)-1-oxo-2,3-di idro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)acetamida; N-(3-metil-2-(1-(5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)isobutiramide; N-(2-(3-cloro-4-(2,2-difluoroetoxi)bencil)-1-oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)isobutiramida; N-(6-metil-2-((5-metil-6-(2,2,2 rifluoroetoxi)piridin-3-il)metil)-1-oxo-2,3-dihidro-1 ^ pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)isobutiramida; N-(2-(3-metil-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)bencil)-1-oxo-2,3-d¡hiclro-1 H-p¡rrolo[3,4-c]p¡r¡d¡n-4-il)isobutiramida; N-(2-(1-(3-metil-4-(2,2,2-tr¡fluoroetoxi)f^ il)propionamida; N-(2-(1-(3-metil-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)f^^ il)ciclopropanocarboxamida; N-(2-(1-(3-metil-4-(2,2,2-trifluoroetoxW^ il)isobutiramida; N-(2-(1-(5-metil-6-(3,3,3-trifluoropropoxi)p^ c]piridin-4-il)acetamida; N-(2-(1-(5-metil-6-(3,3,3-trifluoropropoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)ciclopropanocarboxamida; N-(2-(1-(5-metil-6-(3,3,3-trifluoropropoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)isobutiramida; N-(2-(1-(5-metil-6-(3,3 -trifluoropropoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)propionamida; 2-(1-(5-rnetil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-carboxamida; N-metil-2-(1-(5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihid c]piridin-4-carboxamida; 2-(1-(6-(2,2-difluoroetoxi)-5-metilpiridin-3-il)etil)-N-etil-1-oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]p¡ rid i ?-4-carboxam ¡d a ; N-(2-(1-(5-metil-6-(2,2,2-trifluoroeto^^ c]p¡r¡din-4-il)furan-2-carboxamida; 2-ciano-2-metil-N-(2-(1-(5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihi^ p¡rrolo[3,4-c]p¡rid¡n-4-¡l)propanam¡da; N-(2-(1 -(5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1 H^irra c] p¡ rid ¡ ?-4-i l)oxazo l-5-ca rboxa mida; N-(2-(1-(6-(4-fluorofenoxi)-5-metilpiridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]pirid¡ 4-il)isobutiramida; N-(2-(1-(6-(3-fluorophenoxi)-5-metilp¡r¡dm^ c]p¡ridin-4-il)isobutiramida; 2-amino-N-(2-(1-(5-cloro-6-(2,2-difluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1 H pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)-2-metilpropanamida; N-(2-(1 -(6-(2,2-difluoroetoxi)-5-metilpiridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1 H-pirro c]piridin-4-il)oxazol-5-carboxamida; N-(2-(1 -(5-cloro-6-(2,2-difluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-1 -oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4- c]pir¡d¡n-4-il)oxazol-5-carboxarri¡da; N-(2-(1-(5-cloro-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]pir¡d¡n-4-¡l)oxazol-5-carboxam¡da; N-(2-(1-(3-metil-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)fenil)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-¡l)oxazol-5-carboxamida; N-(2-(1-(5-metil-6-(3,3,3 rifluoropropoxi)piridin-3-il)etil)-1 -oxo-2,3-dihidro-1 H^irrolo[3,4-c]p¡r¡din-4-il)oxazol-5-carboxamida; N-(2-(1-(6-(4-cloro-1 H^irazol-1 -¡l)-5-metilp¡ridin-3-¡l)et¡l)-1-oxo-2,3-dih¡dro-1 H-pirro c]piridin-4-il)propionamida; 2-hidroxi-N-(2-(1-(5-metil-6-(2,2,2 rifluoro pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)acetamida; N-(2-(1 -(5-cloro-6-(2,2-difluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)oxazol-4-carboxamida; N-(2-(1-(5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridazin-3-il)etil)-1 -oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)ciclopropanocarboxamida; N-(2-(1-(5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridazin-3-il)etil)-1 -oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)isobutiramida; 4-((S)-4-hidroxi-2-oxopirrolidin-1-il)-2-(1-(5-metil-6-(2,2,2 rifluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridin-1-one; N-(2-((5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)metil)-1-oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)oxazol-5-carboxamida; (R)-2-hidroxi-N-(2^(5-metil-6-(2,2,2-tnfluoroetoxi)piridin-3-il)metil)-1 -oxo-2,3-dihi^ pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)propanamida; N-(2-(1 -(4-metil-5-(2,2,2-trifluoroetoxi)pindin-2-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1 H^irrolo[3 c]piridin-4-il)oxazol-5-carboxamida; N-(2-(1 -(4-metil-5-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-2-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1 H^irrolo[3 c]piridin-4-il)oxazol-4-carboxamida; N-(2-(1-(4-metil-5-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-2-il)etil)-1 -oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)isobutiramida; N-(2-(1 -(4-metil-5-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-2-N)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-N)propionamida; N-(2-(1 -(4-metil-5-(2,2,2-trifluoroetoxi)p^^ c]piridin-4-il)ciclopropanocarboxamida; N-(2-((5-metil-6-(2,2,2 rifluoroetoxi)piridazin-3-il)metil)-1 -oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)isobutiramida; (S)^-(4-hidroxi-2-oxopirrolidin-1-il)-2-(3-metil-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)bencil)-2 -dihidr^^ pirrolo[3,4-c]piridin-1 -ona; (2R)-2-hidroxi-N-(2-( 1 -(3-metil-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)fenil)etil)-1 -oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)propanamida; (2R)-2-hidroxi-N-(2-( 1 -(5-metil-6-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)piridin-3-il)etil)-1 -oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)propanamida; (2R)-N-(2-( 1 -(4-(2,2-difluoroetoxi)-3-metilfenil)etil)-1 -oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)-2-hidroxipropanamida; N-(2-((5-(2,2-difluoroetoxi)-4-metilpiridin-2-il)metil)-1 -oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)oxazol-4-carboxamida; N-(2-(1 -(3-cloro-4-(2,2-difluoroetoxi)fenil)etil)-1 -oxo-2,3-di idro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)oxazol-4-carboxamida; N-(2-(1 -(6-(2,2-difluoropropoxi)-5-metilpiridin-3-il)etil)-1 -oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)acetamida; (2R)-N-(2-( 1 -(6-(2,2-difluoropropoxi)-5-metilpiridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)-2-hidroxipropanamida; N-(2-(1 -(6-(2,2-difluoropropoxi)-5-metilpiridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo^^ c]piridin-4-il)oxazol-5-carboxamida; N-(2-((5-cloro-6-(2,2,2 rifluoroetoxi)piridin-3-il)metil)-1 -oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)oxazol-4-carboxamida; (R)-N-(2-{(5-cloro-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)metil)-1 -oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)-2-hidroxipropanamide; N-(2-(1 -(6-(2,2-difluoropropoxi)-5-metilpiridin-3-il)etil)-1 -oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)oxazol-4-carboxamida; N-(2-(1 -(5-metil-6-(3,3,3-trifluoropropoxi)piridin-3-il)etil)-1 -oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)oxazol-4-carboxamida; N-(2-(1 -(6-(4-cloro-1 H-pirazol-1 -il)-5-meti^ c]piridin-4-il)oxazol-4-carboxamida; N-(2-((4-metil-5-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-2-il)metil)-1-oxo-2,3-dihidro-1 H^irro c]piridin-4-il)propionamida; N-(2-((4-metil-5-(2,2,2-trifluoroetoxi)pirid^ c]piridin-4-il)isobutiramida; N-(2-((4-metil-5-(2,2,2 rifluoroetoxi)piridin-2-il)rnetil)-1 -oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)oxazol-5-carboxamida; N-(2-((4-metil-5-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-2-il)metil)-1-oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)ciclopropanocarboxamida; N-(2-((4-metil-5-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-2-il)metil)-1 -oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)oxazol-4-carboxamida; N-(2-(1 -(6-(2,2-difluoropropoxi)-5-metilpiridin-3-il)etil)-1 -oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4- c]piridin-4-il)isobutiramide; N-(2-((4-metil-5-(3,3,3-tr¡fluoropropox¡)p¡r^ c]p¡ridin-4-il)¡sobutiram¡da; N-(2-(1 -(5-metil-6-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)pirid¡n-3-il)et¡l)-1-oxo-2,3-dih¡dro-1 H-pirrolo[3,4-c]pir¡d¡n-4-¡l)oxazol-5-carboxam¡da; N-(2-((4-metil-5-(3,3,3-trifluoropropoxi)pindin-2-il)metil)-1 -oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]pir¡din-4-il)oxazol-5-carboxam¡da; N-(2-((5-met¡l-6-(2,2,3,3-tetrafluoropropox¡)pir¡din-3-¡l)met¡l)-1 -oxo-2,3-d¡hidro-1 H-p¡rrolo[3,4-c]p¡r¡d¡n-4-il)oxazol-5-carboxam¡da; N-(2-(1 -(5-metil-6-(4-(trifluorometil)-1 H^irazol-1 -il)p¡r¡d¡n-3-¡l)et¡l)-1 -oxo-2,3-dih¡dro^ pirrolo[3,4-c]p¡rid¡n-4-il)oxazol-4-carboxamida; N-(2-((4-metil-5-(3,3>3-trifluoropropoxi)piridin-2-il)metil)-1 -oxo-2, 3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)oxazol-4-carboxam¡da; N-(2-((5-metil-6-(2,2,2 r¡fluoroetoxi)p¡r¡dazin-3-¡l)metil)-1 -oxo-2,3-d¡hidro-1 H-pirrolo[3,4-c]pirid¡n-4-il)ciclopropanocarboxamida; N-(2-(1 -(3-met¡l-4-(2,2,2-tr¡fluoroetox¡)fen¡l)et¡l)-1 -oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]p¡r¡din-4-¡l)oxazol-4-carboxam¡da, N-(2-(1 -(5-(2,2-d¡fluoroetoxi)-4-metilp¡r¡din-2-¡l)et¡l)-1 -oxo-2,3-dih¡dro-1 H-p¡rrolo[3,4-c]pir¡din-4-il)ciclopropanocarboxamida; N-(2-(1 -(5-(2,2-difluoroetoxi)-4-metilpiridin-2-il)etil)-1 -oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)isobutiramida; (2R)-N-(2-(1 -(5-cloro-6-(2,2,3,3-tetrafluoropropox¡)pir¡din-3-¡l)etil)-1 -oxo-2,3-d¡h¡dro-1 H-p¡rrolo[3,4-c]piridin-4-il)-2-hidrox¡propanamida; N-(2-(1 -(5-cloro-6-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)oxazol-5-carboxamida; N-{2-(1 -(5-cloro-6-(3,3,3-trifluoropropoxi)piridin-3-il)etil)-1 -oxo-2,3-dihidro-1 H^irrolo[3,4-c]p¡ridin-4-il)oxazol-5-carboxamida; (2R)-N-(2-(1 -(5-cloro-6-(3)3,3-trifluoropropox¡)piridin-3-il)etil)-1 -oxo-2,3-dih¡dro-1 H-p¡rrolo[3,4-c]pirid¡n-4-il)-2-hidrox¡propanam¡da; N-{2-(1 -(5-metil-6-(2,2,2-tr¡fluoroetox¡)pir¡dazin-3-il)etil)-1 -oxo-2,3-d¡h¡dro-1 H-p¡rrolo[3^ c]p¡rid¡n-4-¡l)oxazol-4-carboxam¡da; N-{2-(1 -(4-met¡l-5-(3,3,3 r¡fluoropropox¡)pir¡d¡n-2-¡l)etil)-1 -oxo-2, 3-d¡hidro-1 H-p¡rrolo[3,4-c]pir¡din-4-¡l)acetam¡da; N-{2-(1 -(4-metil-5-(3,3,3-tnfluoropropoxi)piridin-2-il)etil)-1 -oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]p¡ridin-4-¡l)¡sobutiramida; N-{2-(1 -(4-metil-5-(3,3,3-tr¡fluoropropox¡)p¡r¡din-2-¡l)et¡l)-1 -oxo-2,3-dihidro-1 H-p¡rrolo[3,4-c]piridin-4-¡l)oxazol-4-carboxamida; N-(2-(1-(5-cloro-6-(2,2-difluoropropoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)acetamida; N-(2-{1 -(5-cloro-6-(2,2-difluoropropoxi)p¡r¡din-3-¡l)etil)-1-oxo-2,3-d¡hidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)isobutiramida; (2R)-N-(2-(1-(5-cloro-6-(2,2-difluoropropoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)-2-h¡drox¡propanam¡da; N-(2-(1 -(5-cloro-6-(2,2-difluoropropoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)oxazol-5-carboxamida; N-(2-(1-(5-metil-6-(3,3,3-trifluoropropil)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1 H-p c]piridin-4-il)oxazol-4-carboxamida; N-(2-(1-(5-metil-6-(3,3,3-trifluoropropil)pir^ c]piridin-4-il)oxazol-5-carboxamida; 2-(1-(5-cloro-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridi^ c]piridin-4-carboxamida; 2-(1-(5-cloro-6-(2,2-difluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-N-etil-1-oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3 c] pi rid i ?-4-ca rboxam ida; N-ciclopropil-2-(1-(5-metil-6-(2,2,24rifluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-carboxamida; N-(2-hidroxietil)-2-(1-(5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro^ pirrolo[3,4-c]piridin-4-carboxamida; 2-(1-(6-(2,2-difluoroetoxi)-5-metilpiridin-3-il)etil)-N-(2-hidroxietil)-1-oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-carboxamida; N-((R)-2-hidroxipropil)-2-(1-(5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihfdro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-carboxamida; 2-(1-(5-cloro-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-N-(2-hidroxietil)-1-oxo-2,3-dihidro-1 ^ pirrolo[3,4-c]piridin-4-carboxamida; N-(3-hidroxipropil)-2-(1-(5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dih pirrolo[3,4-c]piridin-4-carboxamida; 2-(1-(6-(2,2-difluoroetoxi)-5-metilpiridin-3-il)etil)-N-(3-hidroxipropil)-1-oxo-2,3-dihidro-1 H^ pirrolo[3,4-c]piridin-4-carboxarnida; 2-(1-(5-cloro-6-(2,2-difluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-N-(3-hidroxipropil)-1-oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-carboxamida; N-(2-cianoetil)-2-(1 -(5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-carboxamida; N-(2-cianoetil)-2-(1-(6-(2,2-difluoroetoxi)-5-metilpiridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1 ^ pirrolo[3,4-c]pindin-4-carboxamida; 2-(1-(6-(2,2-difluoroetoxi)-5-metilpiridin-3-il)etil)-N-(2-(2-hidroxietoxi)etil)-1-oxo-2,3-dihidro- 1 H-p¡rrolo[3,4-c]piridin-4-carboxamida; N-(2-hidroxietil)-2-(3-metil-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)bencil)-1 -oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-carboxamida; 2-(4-(2,2-difluoroetoxi)-3-metilbencil)-N-(2-hidrox¡et¡l)-1 -oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]pir¡din-4-carboxamida; N-(2-hidroxietil)-2-((5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)metil)-1 -oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-carboxamida; N-((S)-1 -hidroxipropan-2-il)-2-(1 -(5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-1 -oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-carboxamida; N-(3-hidroxipropil)-2-((5-metil-6-(2,2,2 rifluoroetoxi)piridin-3-il)metil)-1 -oxo-2,3-dihidro^ pirrolo[3,4-c]piridin-4-carboxamida; 2-((5-cloro-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)metil)-N-(3-hidroxipropil)-1 -oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-carboxamida; 2-(1-(6-(4-clorc -1 H^irazol-1 -il)-5-metilpindin-3-il)etil)-N-(2-hidroxietil)-1 -oxo-2,3-dih 1 H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-carboxamida; 2-(1-(6-(4-clorc H-pirazol-1 -il)-5-metilp^ 1 H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-carboxamida; N-(3-hidroxipropil)-2-(1 -(5-metil-6-(4-(trifluorometil)-1 H-pirazol-1 -il)piridin-3-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-carboxamida; 2-((5-cloro-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3^ pirrolo[3,4-c]piridin-4-carboxamida; N-(2-hidroxietil)-2-(1 -(4-metil-5-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-2-il)etil)-1 -oxo-2,3-di pirrolo[3,4-c]piridin-4-carboxamida; N-(3-hidroxipropil)-2-(1 -(4-metil-5-(2,2,24rifluoroetoxi)piridin-2-il)etil)-1 -oxo-2,3-dihidro^ pirrolo[3,4-c]piridin-4-carboxamida; N-(3-hidroxipropil)-2-(1 -(5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridazin-3-il)etil)-1 -oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]pindin-4-carboxamida; 2-(4-(2,2-difluoroetoxi)-3-metilbencil)-N-(3-hidroxipropil)-1-oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-carboxamida; 2-(1-(6-(4-cloro-1 H^irazol-1 -il)-5-metilpindin-3-il)etil)-N-(2-hidroxipropil)-1-oxo-2,3-dih 1 H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-carboxamida; N-((R)-2-hidroxipropil)-2-(1 -{5-metil-6-(4-(trifluorometil)-1 H-pirazol-1 -il)piridin-3-i oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-carboxamida; 2-(1-(5-cloro-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-N-((R)-2-hidroxipropil)-1 -oxo-2,3 dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-carboxamida; N-etil-2-(1 -(5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetox ^ c]piridin-4-carboxamida; 2-((5-cloro-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)metil)-N-etil-1-oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]pir¡d¡n-4-carboxamida; 2-(3-cloro-4-(2,2-difluoroetoxi)bencil)-N-(3-hidroxipropil)-1-oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-carboxamida; (R)-N-(2-h¡drox¡prop¡l)-2-((5-met¡l-6-(2,2,2-tr¡fluoroetox¡)p¡ridin-3-il)rnet¡l)-1-oxo-2,3-d¡h¡dro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-carboxamida; 2-(3-cloro-4-(2,2,2-tnfluoroetoxi)bencil)-N-(2-hidroxietil)-1 -oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-carboxamida; 2-(3-cloro-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)bencil)-N-(3-hidroxipropil)-1-oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-carboxamida; 2-((6-(2,2-difluoroetoxi)-5-metilpiridin-3-il)metil)-N-(3-hidroxipropil)-1 -oxo-2,3-dihidro-1 H pirrolo[3,4-c]piridin-4-carboxamida; N-((S)-1-hidroxipropan-2-il)-2-(1 -(4-metil-5-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-2-il)etil)-1 -oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-carboxamida; N-(2-cianoetil)-2-(i-(4-metil-5-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-2-il)etil)-1 -oxo-2,3-dihidro-1 H-pi rrolo[3,4-c] piridin-4-carboxam ida; N-(2-metoxietil)-2-(1-(4-metil-5-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-2-il)etN)-1-oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-carboxamida; N-etil-2-(1-(4-metil-5-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-2-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-carboxamida; N-(2-hidroxietil)-2-(1-(3-metil-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)fenil)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-carboxamida; 2-(1-(4-(2,2-difluoroetoxi)-3-metilfenil)etil)-N-(2-hidroxietil)-1-oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-carboxamida; 2-(1-(3-cloro-4-(2,2,2-tnfluoroetoxi)fenil)etil)-N-(2-hidroxietil)-1-oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-carboxamida; 2-(1 -(3-cloro-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)fenil)etil)-N-(3-hidroxipropil)-1-oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-carboxamida; 2-(1 -(3-cloro-4-(2,2-difluoroetoxi)fenil)etil)-N-(3-hidroxipropil)-1-oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-carboxamida; N-(2-hidroxietil)-2-((5-metil-6-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)piridin-3-il)metil)-1-oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-carboxamida; N-(3-hidroxipropil)-2-((5-metil-6-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)piridin-3-il)metil)-1-oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-carboxamida; N-etil-2-((5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridazin-3-il)metil)-1-oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-carboxamida; 2-((5-(2,2-difluoroetoxi)-4-metilpiridin-2-M)metil)-N-etil-1-oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4- c]piridin-4-carboxamida; 2-(1-(6-(2,2-difluoropropoxi)-5-metilpir¡d¡n-3-il)etil)-N-(2-h¡droxietil)-1-oxo-2,3-d¡h pirrolo[3,4-c]piridin-4-carboxamida; 2-(1-(6-(2,2-difluoropropoxi)-5-metilpiridin-3-il)etil)-N-(3-hidroxipropil)-1-oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-carboxamida; 2-(1-(5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)pindin-3-N)etil)-N-(3-(metilsulfonil)propil)-1-oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-carboxamida; N-(2-hidroxietil)-2-(1-(5-metil-6-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-carboxamida; N-(3-hidroxipropil)-2-(1-(5-metil-6-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-carboxamida; 2-(1-(5-(2,2-difluoroetoxi)-4-metilpiridin-2-il)etil)-N-etil-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pi c]piridin-4-carboxamida; 2-(1-(5-cloro-6-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)piridin-3-il)etil)-N-(2-hidroxietil)-1 -oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-carboxamida; 2-(1-(5-cloro-6-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)piridin-3-il)etil)-N-(3-hidroxipropil)-1 -oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-carboxamida; N-etil-2-(1-(4-metil-5-(3,3,3 rifluoropropoxi)piridin-2-il)etil)-1 -oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-carboxamida; N-(3-hidroxipropil)-2-(1-(4-metil-5-(3,3,3-trifluoropropoxi)piridin-2-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-carboxamida; N-(2-acetamidoetil)-2-(1-(6-(2,2-difluoropropoxi)-5-metilpiridin-3-il)etil)-1 -oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-carboxamida; N-(2-acetamidoetil)-2-(1-(5-cloro-6-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-carboxamida; 2-(1-(5-cloro-6-(3,3,3-trifluoropropoxi)piridin-3-il)etil)-N-(2-hidroxietil)-1-oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-carboxamida; 2-(1-(5-cloro-6-(2,2-difluoropropoxi)piridin-3-il)etil)-N-(2-hidroxietil)-1-oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-carboxamida; 2-(1-(5-cloro-6-(2,2-difluoropropoxi)piridin-3-il)etil)-N-(3-hidroxipropil)-1-oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-carboxamida; 2-(1-(5-cloro-6-(2l2-difluoropropoxi)piridin-3-il)etil)-N-etil-1-oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-carboxamida; N-(3-acetamidopropil)-2-(1-(6-(2,2-difluoropropoxi)-5-metilpiridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-carboxamida; N-(3-acetamidopropil)-2-(1-(5-cloro-6-(2,2-difluoropropoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-carboxamida; N-(3-acetamidopropil)-2-(1-(5-metil-6-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-carboxamida; N-(3-acetamidopropil)-2-(1-(5-cloro-6-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-carboxamida; N-metil-2-(1-(5-metil-6-(3,3,3-trifluoropropil)pindin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-carboxamida; N-etil-2-(1 -(5-metil-6-(3,3,3-trifluoropropil)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-carboxamida; N-(3-hidroxipropil)-2-(1-(5-metil-6-(3,3,3-trifluoropropil)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihi^ 1 H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-carboxamida; 2-(1-(6-(2,2-difluoropropoxi)-5-metilpiridin-3-il)etil)-N-((R)-2-hidroxipropil)-1-oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-carboxamida; 2-(1-(5-cloro-6-(2,2-difluoropropoxi)piridin-3-il)etil)-N-((R)-2-hidroxipropil)-1-oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-carboxamida; N-((R)-2-hidroxipropil)-2-(1-(5-metil-6-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)piridin-3-il)etil)-1^ dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-carboxamida; (R)-N-(2-hidroxipropil)-2-((5-metil-6-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)piridin-3-il)metil)-1-oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-carboxamida; 2-(1-(6-(ciclopropilmetoxi)-5-metilpiridin-3-il)etil)-N-metil-1-oxo-2,3-dihidro-1 H-piTO c]piridin-4-carboxamida; 2-(1-(6-(ciclopropilmetoxi)-5-metilpiridin-3-il)etil)-N-(2-hidroxietil)-1-oxo-2,3-dihidro^ pirrolo[3,4-c]piridin-4-carboxamida; N-(2-(1-(4-metil-5-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)piridin-2-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)isobutiramida; N-(2-(1-(4-metil-5-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)piridin-2-il)etii)-1-oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)ciclopropanocarboxamida; N-(2-(1 4-metil-5-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)piridin-2-il)etif)-1-oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)oxazol-5-carboxamida; N-metil-2-(1-(4-metil-5-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)pindin-2-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1 H pirrolo[3,4-c]piridin-4-carboxamida; N-etil-2-(1-(4-metil-5-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)piridin-2-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-carboxamida; N-(3-hidroxipropil)-2-(1-(4-metil-5-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)piridin-2-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-carboxamida; N-(2-(1-(5-(ciclopropilmetoxi)-4-metilpiridin-2-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)isobutiramida; N-(2-(1-(5-(ciclopropilmetoxi)-4-metilpiridin-2-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3 c]pirid¡n-4-il)ciclopropanocarboxamida; N-(2-acetam¡doetil)-2-(1-(5-(ciclopropilmeto^ H-p¡rrolo[3,4-c]piridin-4-carboxamida; 2-(1-(5-(ciclopropilmetoxi)-4-metilpiridin-2-il)etil)-N-(2-hidroxietil)-1-oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]pir¡din-4-carboxamida; N-(2-(1-(5-cloro-6-(cicloprop¡lmetoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3>4-c]p¡ridin-4-il)¡sobutiramida; N-(2-(1 -(5-cloro-6-(ciclopropilmetoxi)piridin-3-il)etil)-1 -oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]p¡ridin-4-¡l)c¡clopropanocarboxamida; N-(2-(1 -(5-cloro-6-(ciclopropilmetoxi)p¡ridin-3-il)etil)-1 -oxo-2,3-d¡h¡dro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-¡l)oxazol-5-carboxamida; 2-(1-(5-cloro-6-(ciclopropilmetoxi)piridin-3-il)etil)-N-(2-hidroxietil)-1-oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-carboxamida; N-(2-(1-(5-(2,2-difluoropropoxi)-4-metilpiridin-2-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4 c]piridin-4-il)c¡clopropanocarboxam¡da; N-(2-(1-(5-(2,2-difluoropropoxi)-4-metilpiridin-2-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]pir¡din-4-¡l)oxazol-5-carboxam¡da; 2-(1-(5-(2,2-d¡fluoropropox¡)-4-metilpir¡din-2-il)etil)-N-met¡l-1-oxo-2,3-dih¡dro-1 H-pirrolo[3,4-c]p¡r¡din-4-carboxam¡da; 2-(1-(5-(2,2-difluoropropoxi)-4-metilpiridin-2-il)etil)-N-etil-1-oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c] p¡ rid i ?-4-carboxam ¡da ; 2-(1-(5-(2,2-d¡fluoropropoxi)-4-metilpir¡d¡n-2-il)etil)-N-(2-h¡droxietil)-1-oxo-2,3-d¡h¡dro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-carboxamida; 2-(1-(5-(2,2-difluoropropoxi)-4-metilpirid¡n-2-il)etil)-N-(3-hidroxipropil)-1-oxo-2,3-d¡h¡dro-1 H-pirrolo[3,4-c]p¡ridin-4-carboxamida; N-(2-(1-(5-metil-6-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)piridazin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)propionamida; N-(2-(1-(5-metil-6-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)pir¡daz¡n-3-¡l)et¡l)-1-oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]p¡ridin-4-il)isobutiram¡da; N-(2-(1-(5-metil-6-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)pir¡daz¡n-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]p¡ridin-4-¡l)oxazol-5-carboxam¡da; N-met¡l-2-(1-(5-met¡l-6-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)p¡ridazin-3-il)et¡l)-1-oxo-2,3-dih¡dro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-carboxamida; N-et¡l-2-(1-(5-met¡l-6-(2,2,3,3-tetrafluoropropox¡)pir¡dazin-3-¡l)etil)-1-oxo-2,3-d¡hidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-carboxamida; N-(3-hidroxipropil)-2-(1-(5-metil-6-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)piridazin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dih¡dro-1 H-p¡rrolo[3,4-c]piridin-4-carboxamida; 2-(1-(6-(2,2-difluoropropoxi)-5-metilpiridazin-3-il)etil)-N-etil-1-oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]p¡rid¡n-4-carboxamida; N-(2-((6-(2,2-difluoropropoxi)-5-metilpiridin-3-il)metil)-1-oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]pir¡d¡n-4-il)acetam¡da; N-(2-((6-(2,2-difluoropropoxi)-5-metilpiridin-3-il)metil)-1-oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)oxazol-5-carboxamida; 2-((6-(2,2-difluoropropoxi)-5-metilpiridin-3H'l)metil)-N-(2-hidroxietil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-carboxamida; 2-((6-(2,2-difluoropropoxi)-5-metilpiridin-3-il)metil)-N-(3-hidroxipropil)-1-oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-carboxamida; N-(2-((6-(2,2-difluoropropoxi)-5-metilpiridin-3-il)metil)-1-oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)isobutiramida; N-(2-(1-(3-metil-4-(trifluorometoxi)fenil)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)propionamida; N-(2-(1-(4-(2,2-difluoropropoxi)-3-metilfenil)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3^-c]piridin 4-il)isobutiramida; N-(2-(1-(4-(2,2-difluoropropoxi)-3-metilfenil)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridin 4-il)ciclopropanocarboxamida; N-(2-(1-(4-(2,2-difluoropropoxi)-3-metilfenil)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridin 4-il)oxazol-5-carboxamida; 2-(1-(4-(2,2-difluoropropoxi)-3-metilfenil)etil)-N-(2-hidroxietil)-1-oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-carboxamida; N-(2-(1-(3-cloro-4-(tnfluorometoxi)fenM)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)isobutiramida; N-(2-(1-(3-cloro-4-(2,2-difluoropropoxi)fenil)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridin 4-il)isobutiramida; 2-(1-(3-cloro-4-(2,2-difluoropropoxi)fenil)etil)-N-etil-1-oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-carboxamida; 2-(1-(3-cloro-4-(2,2-difluoropropoxi)fenil)etil)-N-(2-hidroxietil)-1-oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-carboxamida; 2-(1-(3-cloro-4-(2,2-difluoropropoxi)fenil)etil)-N-(3-hidroxipropil)-1-oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-carboxamida; N-(2-(1-(3-cloro-4-{2,2-difluoropropoxi)fenil)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridin 4-il)ciclopropanocarboxamida; N-(2-((5-cloro-6-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)piridin-3-il)metil)-1 -oxo-2, 3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)acetamida; N-(2-((5-cloro-6-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)piridin-3-il)metil)-1 -oxo-2, 3-dihidro-1 H- p¡rrolo[3,4-c]piridin-4-il)ciclopropanocarboxamida; N-(2-((5-cloro-6-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)piridin-3-il)metil)-1-oxo-2,3-dihidro-1 H-p¡rrolo[3,4-c]pirid¡n-4-il)¡sobutiram¡da; N-(2-((5-cloro-6-(2,2,3,3-tetrafluoropropox¡)pirid¡n-3-¡l)metil)-1-oxo-2,3-dih¡dro-1 H-pirrolo[3,4-c]p¡ridin-4-il)oxazol-5-carboxam¡da; N-(2-((5-cloro-6-(2,2-d¡fluoropropoxi)pir¡din-3-il)met¡l)-1-oxo-2,3-dih¡dro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)prop¡onam¡da; N-(2-((5-cloro-6-(2,2-difluoropropoxi)p¡r¡din-3-il)met¡l)-1-oxo-2,3-dih¡dro-1 H-pirrolo[3,4-c]pir¡din-4-il)¡sobutiram¡da; N-(2-((5-cloro-6-(2,2-d¡fluoropropoxi)pir¡d¡n-3-il)metil)-1-oxo-2,3-dih¡dro-1 H-pirrolo[3,4-c]pirid¡n-4-¡l)oxazol-5-carboxam¡da; 2-((5-cloro-6^2,2^ifluoropropoxi)pirid¡n-3-il)me c]piridin-4-carboxamida; 2-((5-cloro-6-(2,2-difluoropropoxi)p¡r¡d¡n-3-il)metil)-N-(3-hidroxipropil)-1-oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]pir¡din-4-carboxamida; 2-((5-cloro-6-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)p¡r¡d¡n-3-il)met¡l)-N-etil-1-oxo-2,3-d¡h¡dro-1 H-pirrolo[3,4-c]pir¡din-4-carboxam¡da; 2-((5-cloro-6-(2,2,3,3-tetrafluoropropox¡)p¡r¡din-3-¡l)met¡l)-N-(2-h¡drox¡et¡l)-1-oxo-2,3-d¡hidro-1 H-pirrolo[3,4-c]pir¡d¡n-4-carboxam¡da; 2-((5-cloro-6-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)pirid¡n-3-il)metil)-N-(3-h¡drox¡propil)-1-oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]p¡r¡din-4-carboxam¡da; y N-(2-acetamidoet¡l)-2-((5-cloro-6-(2,2,3,3-tetrafluoropropox¡)pir¡din-3-¡l)met¡l)-1-oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-carboxamida; o un profármaco de éste o una sal farmacéuticamente aceptable de éste. [10] La presente invención provee una composición farmacéutica que comprende un compuesto o un profármaco de éste o una sal farmacéuticamente aceptable de éste, como se describió en uno cualquiera de [1] a [9], y un portador farmacéuticamente aceptable. [11] La presente invención provee una composición farmacéutica como se describió en [10], la cual comprende además otro agente farmacológicamente activo. [12] La presente invención provee un método para el tratamiento de una condición o desorden en el que están involucrados bloqueadores del canal TTX-S, en un animal, incluyendo un ser humano, el cual comprende la administración, al animal que requiere dicho tratamiento, de una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto o un profármaco de éste o una sal farmacéuticamente aceptable de éste, como se describió en uno cualquiera de [1] a [9]. [13] La presente invención provee un método como se describe en [12], en donde dicha condición o desorden se selecciona del grupo que consiste en: dolor, dolor agudo, dolor crónico, dolor neuropático, dolor inflamatorio, dolor visceral, dolor nociceptivo, esclerosis múltiple, desórdenes neurodegenerativos, síndrome de colon irritable, osteoartritis, artritis reumatoide, desórdenes neuropatológicos, desórdenes funcionales del intestino, enfermedades de intestino inflamatorio, dolor asociado con dismenorrea, dolor pélvico, cistitis, pancreatitis, migraña, dolores de cabeza cefalea de Horton y tensional, neuropatía diabética, dolor neuropático periférico, ciática, fibromialgia, enfermedad de Crohn, epilepsia o condiciones epilépticas, depresión bipolar, taquiarritmias, desórdenes del estado de ánimo, desorden bipolar, desórdenes siquiátricos que incluyen ansiedad y depresión, miotonia, arritmia, desórdenes del movimiento, desórdenes neuroendocrinos, ataxia, incontinencia, dolor visceral, neuralgia trigeminal, neuralgia herpética, neuralgia general, neuralgia post-herpética, dolor radicular, ciática, dolor de espalda, dolor de cabeza o cuello, dolor severo o intratable, dolor intermenstrual, dolor post-cirugía, apoplejía, dolor por cáncer, desorden de crisis epiléptica, causalgia dolor-quimio-inducido, y combinaciones de éstas. [14] La presente invención provee el uso de un compuesto como se describió en uno cualquiera de [1] a [9] o una sal, profármaco, solvato o composición de éste, farmacéuticamente aceptable, para la manufactura de un medicamento para el tratamiento de una condición o desorden en el que estén involucrados bloqueadores del canal TTX-S. [15] La presente invención provee el uso como se describe en [14], en donde dicha condición o desorden se selecciona del grupo que consiste en: dolor, dolor agudo, dolor crónico, dolor neuropático, dolor inflamatorio, dolor visceral, dolor nociceptivo, esclerosis múltiple, desórdenes neurodegenerativos, síndrome de colon irritable, osteoartritis, artritis reumatoide, desórdenes neuropatológicos, desórdenes funcionales del intestino, enfermedades de intestino inflamatorio, dolor asociado con dismenorrea, dolor pélvico, cistitis, pancreatitis, migraña, dolores de cabeza cefalea de Horton y tensional, neuropatía diabética, dolor neuropático periférico, ciática, fibromialgia, enfermedad de Crohn, epilepsia o condiciones epilépticas, depresión bipolar, taquiarritmias, desórdenes del estado de ánimo, desorden bipolar, desórdenes siquiátricos que incluyen ansiedad y depresión, miotonia, arritmia, desórdenes del movimiento, desórdenes neuroendocrinos, ataxia, incontinencia, dolor visceral, neuralgia trigeminal, neuralgia herpética, neuralgia general, neuralgia post-herpética, dolor radicular, ciática, dolor de espalda, dolor de cabeza o cuello, dolor severo o intratable, dolor intermenstrual, dolor post-cirugía, apoplejía, dolor por cáncer, desorden de crisis epiléptica, causalgia dolor-quimio-inducido, y combinaciones de éstas. [16] La presente invención un compuesto como se describió en uno cualquiera de [1] a [9] o un profármaco o una sal farmacéuticamente aceptable de éste para su uso en el tratamiento de una condición o desorden en el que estén involucrados bloqueadores del canal TTX-S. [17] La presente invención provee un proceso para la preparación de una composición farmacéutica que comprende el mezclar un compuesto como se describió en uno cualquiera de [1] a [9] o un profármaco o una sal farmacéuticamente aceptable de éste y un portador o excipiente farmacéuticamente aceptable.
Efectos Ventajosos de la Invención Los derivados de pirrolopiridinona de la presente invención son bloqueadores del canal de sodio y tienen una cantidad de aplicaciones terapéuticas, particularmente en el tratamiento del dolor.
Más particularmente, los derivados de pirrolopiridinona de la invención son bloqueadores selectivos y sensibles a la tetrodotoxina (TTX-S). En la exposición que sigue, la invención se ejemplifica mediante la referencia a la inhibición del canal Nav^ 3 o Nav-i 7 como los canales TTX-S.
Estos muestran afinidad por el canal NavA 3 o Nav1 7 que es significativamente mayor que su afinidad por el canal Na i 5 como los canales de sodio con resistencia a la tetrodotoxina (TTX-R).
Los derivados de pirrolopiridinona de la invención muestran buena selectividad para los canales Nav! 3 o Nav1 7 en comparación con el canal Navi 5.
En particular, los derivados de pirrolopiridinona de la presente invención son selectivos para los canales TTX-S sobre el canal Na i 5, conduciendo a mejoras en el perfil de efectos laterales.
Los derivados de pirrolopiridinona de la presente invención son útiles por lo tanto en el tratamiento de un amplio intervalo de desórdenes, particularmente dolor, dolor agudo, dolor crónico, dolor neuropático, dolor inflamatorio, dolor visceral, dolor nociceptivo que incluye dolor post-cirugía, y tipos de dolor mezclado que involucran dolor de visceras, del tracto gastrointestinal, de estructuras craneanas, del sistema musculoesquelético, de la columna vertebral, del sistema urogenital, del sistema cardiovascular y del CNS, incluyendo dolor por cáncer, dolor de espalda, dolor orofacial y dolor quimio-inducido.
Otras condiciones que pueden ser tratadas con los derivados de pirrolopiridinona de la presente invención incluyen la esclerosis múltiple, desórdenes neurodegenerativos, síndrome de colon irritable, osteoartritis, artritis reumatoide, desórdenes neuropatológicos, desórdenes funcionales del intestino, desórdenes de intestino inflamatorio, dolor asociado con dismenorrea, dolor pélvico, cistitis, pancreatitis, migraña, dolores de cabeza cefalea de Horton y tensional, neuropatía diabética, dolor neuropático periférico, ciática, enfermedad de fibromialgia de Crohn, epilepsia o condiciones epilépticas, depresión bipolar, taquiarritmias, desórdenes del estado de ánimo, desorden bipolar, desórdenes siquiátricos tales como ansiedad y depresión, miotonia, arritmia, desórdenes del movimiento, desórdenes neuroendocrinos, ataxia, incontinencia, dolor visceral, neuralgia trigeminal, neuralgia herpética, neuralgia general, neuralgia pos-herpética, dolor radicular, ciática, dolor de espalda, dolor de cabeza o cuello, dolor severo o intratable, dolor intermenstrual, dolor post-cirugía, apoplejía, dolor por cáncer, desorden de crisis epiléptica, causalgia y dolor quimio-inducido.
Descripción de Modalidades Ejemplares de la Invención Ejemplos de condiciones o desórdenes mediados por los canales TTX-S incluyen, pero no se limitan a, enfermedades relacionadas con los canales TTX-S. Los compuestos de la presente invención muestran actividad de bloqueo de los canales TTX-S. Los compuestos de la presente invención pueden mostrar menor toxicidad, buena absorción y distribución, buena solubilidad, menor afinidad de unión a proteína diferente que los canales TTX-S, menor interacción fármaco-fármaco, buena estabilidad metabólica, actividad inhibidora reducida en el canal HERG, y/o reducida prolongación de QT.
Como se apreciará por aquellos capacitados en la técnica, se tiene la intención de que el término "halógeno" o "halo," como se utiliza aquí, incluya flúor, cloro, bromo y yodo. De manera similar, se define que 1-6 como en C -6 identifique el número como teniendo 1 , 2, 3, 4, 5 o 6. De acuerdo con la definición, por ejemplo, C1-6, como en alquilo C1-6 se define que identifique el grupo alquilo que tiene 1 , 2, 3, 4, 5, o 6 átomos de carbono. De manera similar, está definido que alquenilo C2-6 identifique el grupo alquenilo que tiene 2, 3, 4, 5 o 6 átomos de carbono. Un grupo que se designa como siendo sustituido de manera independiente con sustituyentes puede ser sustituido de manera independiente con números múltiples de tales sustituyentes.
El término "alquilo," como se utiliza en la presente, significa un radical hidrocarburo monovalente, saturado y lineal de uno a seis átomos de carbono o un radical hidrocarburo monovalente, saturado y ramificado de tres a seis átomos de carbono, por ejemplo, metilo, etilo, propilo, 2-propilo, butilo (incluyendo todas las formas isoméricas), pentilo (incluyendo todas las formas isomérica), y similares.
El término "alcoxi," como se utiliza en la presente, significa un -O-alquilo, pero no se limita a, metoxi, etoxi, propoxi, o 2-propoxi, butoxi (incluyendo todas sus formas isoméricas), y similares.
El término "alquiltio," como se utiliza en la presente, significa un -S-alquilo, pero no se limita a metiltio, etiltio, y similares.
El término "alquilamino," como se utiliza en la presente, significa un -NH-alquilo, pero no se limita a metilamino, etilamino, propilamino, 2-propilamino, y similares.
El término "alquenilo," como se utiliza en la presente, significa un radical hidrocarburo que tiene cuando menos un doble enlace, el cual puede estar en un arreglo E- o Z-, incluyendo, pero no limitándose a, etenilo, propenilo, 1 -butenilo, 2-butenilo y similares.
El término "cicloalquilo," como se utiliza aquí, significa un anillo mono- o bi-cíclico, pero no se limita a los grupos ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, norboranilo, adamantilo, y similares.
El término "alquileno," como se utiliza aquí, significa un radical hidrocarburo, divalente, saturado y lineal, de uno a seis átomos de carbono o un radical hidrocarburo, divalente, saturado y ramificado de tres a seis átomos de carbono a menos que se establezca de otro modo, por ejemplo, metileno, etileno, propenilo, 1 -metilpropileno, 2-metilpropileno, butileno, pentileno y similares.
El término "cicloalquileno," como se utiliza en la presente, significa un anillo mono-o bicíclico, pero no se limita a, cíclopropileno, ciclobutileno, ciclopentileno, ciclohexileno, cicloheptileno, y similares.
El término "arilo," como se utiliza aquí, significa un anillo mono- o bi-carbocíclico o mono- o bi-heterocíclico que puede contener de 0 a 4 heteroátomos seleccionados de O, N y S, pero no se limita a fenilo, naftilo, benzofuranilo, benzofurazanilo, benzimidazolonilo, benzoimidazolilo, benzoisotiazolilo, benzoisoxazolilo, benzotiadiazolilo, benzotiazolilo, benzoxadiazolilo, benzoxazolonilo, benzoxazolilo, benzotiofenilo, benzotriazolilo, carbazolilo, carbolinilo, cromanilo, cinolinilo, 2,3-dioxoindolilo, furanilo, furazanilo, furopiridilo, furopirrolilo, imidazolilo, imidazopirazinilo, imidazopiridinilo, imidazopirimidinilo, imidazotiazolilo, indazolilo, indolazinilo, indolinilo, indolilo, isobenzofuranilo, isocromanilo, isoindolilo, isoquinolilo, isoxazolopiridilo, isoxazolinilo, isoxazolilo, isotiazolilo, naftiridinilo, oxazolinilo, oxadiazolilo, oxazolilo, oxetanilo, 2-oxoindolilo, ftalazilo, pirazolopiridilo, pirazolopirimidinilo, pirazolilo, pirazinilo, piridilo, pirimidilo, piridazinilo, piridopirimidinilo, pirrolopiridilo, pirrolilo, quinazolinilo, quinolilo, quinoxalinilo, tetrazolopiridilo, tetrazolilo, tiadiazolilo, tiazolilo, tiofenilo, tienopirazinilo, tienopirazolilo, tienopiridilo, tienopirrolilo, triazolopirimidinilo, triazolilo, 4-oxo-1 ,4-dihidroquinolilo, 2-oxo-1 ,2-dihidropiridilo, 4-oxo-1 ,4-dihidropirimidilo, 2-oxo-1 ,2-dihidroquinolilo, 4-oxo-4H-pir¡do[1 ,2-a]pirimidilo, 4-oxo-1 ,4-dihidro-1 ,8-naftiridilo, y óxidos-N de éstos.
El término "grupo heterociclilo," como se utiliza aquí incluye fracciones heterocíclicas tanto insaturadas como saturadas, en donde las fracciones heterocíclicas insaturadas (esto es, "heteroarilo") incluyen benzofuranilo, benzofurazanilo, benzimidazolonilo, benzoimidazolilo, benzoisotiazolilo, benzoisoxazolilo, benzotiadiazolilo, benzotiazolilo, benzoxadiazolilo, benzoxazolonilo, benzoxazolilo, benzotiofenilo, benzotriazolilo, carbazolilo, carbolinilo, cromanilo, cinnolinilo, 2,3-dioxoindolilo, furanilo, furazanilo, furopiridilo, furopirrolilo, imidazolidinonilo, imidazolilo, imidazopirazinilo, imidazopiridinilo, imidazopirimidinilo, imidazotiazolilo, indazolilo, indolazinilo, indolinilo, indolilo, isobenzofuranilo, isocromanilo, isoindolilo, isoquinolilo, isoxazolopiridilo, isoxazolinilo, isoxazolilo, isotiazolilo, naftiridinilo, oxazinanonilo, oxazolidinolino, oxazolinilo, oxadiazolilo, oxazolilo, oxetanilo, 2-oxoindolilo, oxoisoindolilo, ftalazilo, pirazolilo, pirazolopiridilo, pirazolopirimidinilo, pirazinilo, piridilo, pihmidilo, piridazinilo, piridopirimidinilo, pirrolopiridilo, pirrolilo, quinazolinilo, quinolilo, quinoxalinilo, tetrazolopiridilo, tetrazolilo, tiadiazolilo, tiazolilo, tiofenilo, tienopirazinilo, tienopirazolilo, tienopiridilo, tienopirrolilo, triazolopirimidinilo, triazolilo, 4-oxo-1 ,4-dihidroquinolilo, 2-oxo-1 ,2-dihidropiridilo, 4-oxo-1 ,4-dihidropirimidilo, 2-oxo-1 ,2-dihidroquinolilo, 4-oxo-4H-pir¡do[1 ,2-a]pirimidilo, 4-oxo-1 ,4-dihidro-1 ,8-naftiridilo, y óxidos-N de éstos, y en donde las fracciones heterocíclicas saturadas incluyen azetidinilo, 1 ,4-dioxanilo, hexahidroazepinilo, piperazinilo, piperidinilo, piridin-2-onilo, pirrolidinilo, morfolinilo, tetrahídrofuranilo, tetrahidropiranilo, tiomorfolinilo, tetrahidropirimidinonilo, triazolopirimidilo, tetrahidrotienilo, pirrolidinonilo, 3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1 ,4]oxazinilo, 2-oxo-2,5,6,7-tetrahidro-1 H-ciclopentapiridilo, 4,5,6,7-tetrahidro-indazolilo, 5,6,7,8-tetrahidro-1 ,6-naftiridilo, y óxidos-N de éstos y óxidos-S de éstos.
El término "C0," como se utiliza en la presente, significa un enlace directo.
El término "grupo de protección," como se utiliza aquí, significa un grupo de protección de hidroxi o amino que se selecciona de los típicos grupos de protección hidroxi o amino que se describen en Protective Groups in Organic Synthesis, editado por T. W. Greene et al. (John Wiley & Sons, 2007).
Los términos "tratando" o "tratamiento," como se emplean en la presente, incluyen el prohibir, restringir, demorar, detener o revertir el avance o severidad de un síntoma o desorden existente. Como se usa aquí, el término "previniendo" o "prevenir" incluye el prohibir, restringir, o inhibir la incidencia u ocurrencia de un síntoma o desorden.
Como se utilizan aquí, los artículos "un," "una," "unos" y "unas" se refieren tanto a las formas plurales como singulares a las cuales hacen referencia, a menos que se indique de otro modo.
Dentro del alcance de los "compuestos de la invención" están incluidos las sales, solvatos, hidratos, complejos, polimorfos, profármacos, derivados radio etiquetados, estereoisómeros e isómeros ópticos de los compuestos de fórmula (I).
Los compuestos de fórmula (I) pueden formar sales de adición de éstos de ácidos. Se apreciará que para su uso en medicina las sales de los compuestos de fórmula (I) deben ser farmacéuticamente aceptables. Las sales farmacéuticamente aceptables adecuadas resultarán claras para aquellos capacitados en la técnica e incluyen aquellas descritas en J. Pharm. Sci, 1977, 66, 1-19, tales como las sales de adición de ácido formadas con ácidos inorgánicos, por ejemplo, ácido clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, nítrico o fosfórico; y ácidos orgánicos, por ejemplo, ácido succínico, maleico, fórmico, acético, trifluoroacético, propionico, fumárico, cítrico, tartárico, benzoico, p-toluensulfónico, metanosulfónico o naftalensulfónico. Ciertos de los compuestos de fórmula (I) pueden formar sales de adición de ácido con uno o más equivalentes del ácido. La presente invención incluye dentro de su alcance todas las posibles formas estequiométricas y no estequiométricas. Además, ciertos compuestos que contienen una función acídica tal como un carboxi, puede ser aislado en la forma de su sal inorgánica en la que el contra-ion puede seleccionarse de sodio, potasio, litio, calcio, magnesio y similares, así como también a partir de bases orgánicas tal como la trietilamina.
También dentro del alcance de la invención se encuentran los así denominados "profármacos" de los compuestos de fórmula (I). De esta manera, ciertos derivados de los compuestos de fórmula (I) que pueden tener poca o ninguna actividad farmacológica por si mismos pueden, cuando se administran dentro o sobre el cuerpo, ser convertidos en compuestos de fórmula (I) que tengan la actividad deseada, por ejemplo, mediante escisión hidrolítica o hidrólisis. Tales derivados son referidos como "profármacos." Información adicional sobre el uso de los profármacos se puede encontrar en Pro-drugs as Novel Delivery Systems, Vol. 14, ACS Symposium Series (T Higuchi and W Stella) y Bioreversible Carriers in Drug Design, Pergamon Press, 1987 (ed. E B Roche, American Pharmaceutical Association).
El término animal, como se utiliza aquí, incluye un sujeto mamífero o un sujeto que no sea mamífero. Ejemplos de sujetos mamíferos adecuados pueden incluir, sin limitación, seres humanos, roedores, animales de compañía, ganado, y primates. Los roedores apropiados pueden incluir, pero no se limitan a, ratones, ratas, hámsteres, jerbos, y conejillos de indias. Loa animales de compañía adecuados pueden incluir, pero no se limitan a, gatos, perros, conejos, y hurones. El ganado adecuado puede incluir, pero no se limita a, caballos, cabras, ovejas, cerdos, reses, llamas y alpacas. Los primates adecuados incluyen, pero no se limitan a, chimpancés, lémures, macacos, titíes, monos araña, monos ardilla, y monos vervet. Ejemplos de sujetos no mamíferos adecuados pueden incluir, sin limitación, aves, reptiles, anfibios, y peces. Ejemplos no limitantes de aves incluyen, pollos, pavos, patos y gansos. Los mamíferos que se prefieren son los seres humanos.
Los profármacos de acuerdo con la presente invención pueden, por ejemplo, ser producidos mediante el reemplazo de funcionalidades apropiadas que estén presentes en los compuestos de fórmula (I) con ciertas fracciones conocidas por aquellos capacitados en la técnica como "pro-fracciones" como se describe, por ejemplo, en Design of Prodrugs by H Bundgaard (Elsevier, 1985). Algunos ejemplos de profármacos de acuerdo con la presente invención incluyen: (i) en donde el compuesto de fórmula (I) contiene una funcionalidad alcohol (-OH), compuestos en donde el grupo hidroxi es reemplazado con una fracción convertible in vivo al grupo hidroxi. Dicha fracción convertible in vivo en el grupo hidroxi significa una fracción que es susceptible de transformarse in vivo en un grupo hidroxilo mediante, por ejemplo, hidrólisis y/o por una enzima, por ejemplo, una esterasa. Ejemplos de dicha fracción incluyen, pero no se limitan a, grupos éster y éter que pueden ser hidrolizados fácilmente in vivo. Se prefieren las fracciones que reemplazan el hidrógeno del grupo hidroxi con aciloxialquilo, 1-(alcoxicarboniloxi)alquilo, ftalidilo y aciloxialquiloxicarbonilo tal como pivaloiloximetiloxicarbonllo; y (ii) en donde el compuesto de fórmula (I) contiene un grupo amino, un derivado de pirrolopiridinona preparado haciéndolo reaccionar con un haluro de ácido adecuado o un anhídrido de ácido adecuado es ejemplificado como un profármaco. Un derivado de pirrolopiridinona especialmente preferido como un profármaco es -NHCO(CH2)20CH3, - NHCOCH(NH2)CH3 o similares.
Ejemplos adicionales de grupos de reemplazo de acuerdo con los ejemplos precedentes y ejemplos de otros tipos de profármacos pueden encontrarse en las referencias anteriormente mencionadas.
Los compuestos de formula (I) y sus sales pueden prepararse en forma cristalina o no cristalina y, si están en forma cristalina, pueden opcionalmente ser hidratados o solvatados. Esta invención incluye dentro de su alcance hidratos o solvatos estequiométricos, así como también compuestos que contienen cantidades variables de agua y/o disolvente.
Están dentro del alcance de la invención las sales y solvatos que tienen contra iones o disolventes asociados que no son farmacéuticamente aceptables, por ejemplo, para usarse como intermediarios en la preparación de otros compuestos de fórmula (I) y sus sales farmacéuticamente aceptables.
Los compuestos de fórmula (I) pueden tener polimorfos en forma cristalina, los cuales están dentro del alcance de la presente invención.
Adicionalmente, los compuestos de fórmula (I) pueden ser administrados como profármacos. Como se utiliza aquí, un "profármaco" de un compuesto dé fórmula (I) es un derivado funcional del compuesto el cual, al ser administrado a un paciente, eventualmente libera el compuesto de fórmula (I) in vivo. La administración de un compuesto de fórmula (I) como un profármaco puede hacer posible que un técnico en la materia pueda hacer uno o más de lo siguiente: (a) modificar el surgimiento de la acción del compuesto in vivo; (b) modificar la duración de la acción del compuesto in vivo; (c) modificar la transportación o distribución del compuesto in vivo; (d) modificar la solubilidad del compuesto in vivo; y (e) superar un efecto lateral u otra dificultad encontrada con el compuesto. Los derivados funcionales típicos utilizados para preparar profármacos incluyen modificaciones del compuesto que son químicamente o enzimáticamente separados in vivo. Tales modificaciones, las cuales incluyen la preparación de fosfatos, amidas, ésteres, tioésteres, carbonatos, y carbamatos, son muy conocidas por aquellos capacitados en la técnica.
En ciertos de los compuestos de fórmula (I), pueden haber uno o más átomos de carbono quiral. En tales casos, ios compuestos de fórmula (I) existen como estereoisómeros. La invención se extiende a todos los isómeros ópticos tales como formas estereoisoméricas de los compuestos de fórmula (I), incluyendo enantiómeros, diastereoisómeros y mezclas de ellos, tales como racematos. Las formas estereoisoméricas diferentes pueden separarse o resolverse unas de las otras mediante métodos convencionales o cualquier isómero dado puede obtenerse mediante síntesis estereoselectiva o de asimétrica convencional.
Ciertos de los compuestos que se mencionan aquí pueden existir en varias formas tautoméricas y deberá entenderse que la invención abarca la totalidad de tales formas tautoméricas.
La invención también incluye compuestos marcados isotópicamente, los cuales son idénticos a aquellos descritos aquí mismo, excepto por el hecho de que uno o más átomos son reemplazados por un átomo que tiene una masa atómica o número de masa diferente de la masa atómica o número de masa del que se encuentra usualmente en la naturaleza. Ejemplos de isótopos que pueden ser incorporados dentro de compuestos de la invención incluyen isótopos de hidrogeno, carbono, nitrógeno, oxígeno, fósforo, flúor, yodo y cloro, tales como 2H, 3H, 11 C, 13C, 14C, 18F, 123l e 125l . Compuestos de la invención que contienen los isótopos anteriormente mencionados y/u otros isótopos de otros átomos están dentro del alcance de la presente invención. Los compuestos marcados isotópicamente de la presente invención, por ejemplo aquellos dentro de los cuales se incorporan isótopos radioactivos tales como 3H , 1 C, son útiles en pruebas de distribución de fármaco y/o tejido de sustrato. Los isótopos con tritio, esto es 3H, y carbono-14, esto es 14C, son particularmente preferidos por su facilidad de preparación y facilidad de detección. Los isótopos 11C y 8F son particularmente útiles en PET (tomografía de emisión de positrón), y los isótopos de 123l son particularmente útiles en SPECT (tomografía computarizada de emisión de un solo fotón), todos útiles en imagenología del cerebro. Además, la sustitución con isótopos más pesados tales como el deuterio, esto es 2H, puede permitir ciertas ventajas terapéuticas resultantes de una mayor estabilidad metabólica, por ejemplo, un aumento de la vida media in vivo o requerimientos de dosis reducidos, y por lo tanto pueden ser preferidos en algunas circunstancias. Los compuestos isotópicamente marcados de la invención pueden ser preparados generalmente llevando a cabo los procedimientos descritos en los Esquemas y/o en los Ejemplos que se presentan más adelante, sustituyendo posteriormente un reactivo isotópicamente marcado y fácilmente disponible por un reactivo que no está isotópicamente marcado.
Con respecto a otros compuestos descritos en la técnica, ciertos compuestos presentan propiedades inesperadas, tales como con respecto a la duración de la acción y/o metabolismo, tal como estabilidad metabólica aumentada, biodisponibilidad o absorción oral mejorada, y/o disminución de las interacciones fármaco-fármaco.
Los compuestos de fórmula (I), siendo bloqueadores del canal NaVi .3 y/o NaVi 7, son potencialmente útiles en el tratamiento de un intervalo de desórdenes. El tratamiento de dolor, particularmente dolor crónico, inflamatorio, neuropático, nociceptivo y visceral, es un uso que se prefiere.
El dolor fisiológico es un mecanismo protector importante diseñado para advertir el peligro de estímulos potencialmente dañinos provenientes del medio ambiente externo. El sistema trabaja a través de un conjunto específico de neuronas sensoras primarias y se activa por estímulos nocivos a través de mecanismos de transducción periféricos (ver Millan, 1999, Prog. Neurobiol., 57, 1-164 para una revisión). Estas fibras sensoras se conocen como nociceptores y son axones de diámetro característicamente pequeño con bajas velocidades de conducción. Los nociceptores codifican la intensidad, duración y calidad de los estímulos nocivos y, en virtud de proyección organizada topográficamente hacia la espina dorsal, la ubicación de los estímulos. Los nociceptores se encuentran en fibras del nervio nociceptivo y de las cuales existen dos tipos principales, fibras A-delta (mielinadas) y fibras C (no mielinadas). La actividad generada por señales de entrada de un nociceptor se transfiere, después de un procesamiento complejo en el cuerno dorsal, ya sea directamente, o a través de los núcleos de relevo del cerebro, hacia el tálamo ventrobasal y posteriormente hacia el córtex, en donde se genera la sensación de dolor.
El dolor puede clasificarse, de manera general, como agudo y crónico. El dolor agudo comienza repentinamente y es de vida corta (normalmente en doce semanas o menos). Usualmente está asociado con una causa específica tal como un daño específico y con frecuencia es intenso y severo. Es el tipo de dolor que puede ocurrir después de daños específicos a partir de cirugía, trabajo dental, un esguince o una torcedura. El dolor agudo no resulta generalmente en ninguna respuesta fisiológica persistente. En contraste, el dolor crónico es de larga duración, persistiendo típicamente por más de tres meses y conduciendo a problemas sicológicos y emocionales importantes. Los ejemplos comunes del dolor crónico son el dolor neuropático (por ejemplo, neuropatía diabética dolorosa, neuralgia pos-herpética), síndrome del túnel carpiano, dolor de espalda, dolor de cabeza, dolor por cáncer, dolor artrítico y dolor crónico post-cirugía.
Cuando ocurre un daño importante a tejido corporal, a través de una enfermedad o traumatismo, las características de la activación de nociceptor se alteran y existe una sensibilización en la periferia, localmente alrededor del daño y centralmente en donde terminan los nociceptores. Estos efectos conducen a una sensación intensificada del dolor. En el dolor agudo estos mecanismos pueden ser útiles, al promover comportamientos protectores que pueden hacer posible que tengan lugar mejores procesos de reparación. La expectativa normal sería que regresara la sensibilidad a la normalidad una vez que el daño ha sido sanado. Sin embargo, en muchos estados de dolor crónico, la hipersensibilidad dura mucho más allá del proceso de sanación y con frecuencia debido a daño al sistema nervioso. Este daño con frecuencia conduce a anormalidades en las fibras del nervio sensorial asociadas con una adaptación deficiente y actividad aberrante (Wolf & Salter, 2000, Science, 288, 1765-1768).
El dolor clínico está presente cuando se presenta sensibilidad anormal e incomodidad entre los síntomas del paciente. Los pacientes tienden a ser bastante heterogéneos y pueden presentarse con varios síntomas de dolor. Tales síntomas incluyen: 1 ) dolor espontáneo que puede ser sordo, quemante, o punzante; 2) respuesta de dolor exagerado a estímulos nocivos (hiperalgesia); y 3) dolor producido por estímulos normalmente inocuos (alodinia - Meyer et al., 1994, Textbook of Pain, 13-44). Si bien los pacientes que padecen de varias formas de dolor crónico y agudo pueden tener síntomas similares, los mecanismos que subyacen pueden ser diferentes y pueden, por lo tanto, requerir de diferentes estrategias de tratamiento. El dolor puede también, por lo tanto, ser dividido en una cantidad de diferentes subtipos de acuerdo con la patofisiología diferente, incluyendo dolor nociceptivo, inflamatorio y neuropático.
El dolor nociceptivo es inducido por daño a tejido o por un estímulo intenso con el potencial para causar daño. Los aferentes del dolor son activados por la transducción de estímulos por nociceptores en el sitio del daño y activan neuronas en la médula espinal al nivel de sus terminaciones. Esto es entonces transmitido mediante los tractos espinales hacia el cerebro en donde se percibe el dolor (Meyer et al., 1994, Textbook of Pain, 13-44). La activación de los nociceptores activa dos tipos de diferentes fibras nerviosas. Las fibras A-delta mielinadas transmiten rápidamente y son responsables de sensaciones de dolor intenso y punzante. En tanto que las fibras C no mielinadas transmiten a una velocidad más lenta y transportan un dolor sordo o ligero. El dolor nociceptivo agudo de moderado a severo es una característica prominente del dolor proveniente de traumatismo del sistema nervioso central, esguinces/torceduras, quemaduras, infarto al miocardio y pancreatitis aguda, dolor posterior a una operación quirúrgica (dolor que sigue a cualquier tipo de procedimiento quirúrgico), dolor postraumático, cólico renal, dolor de cáncer y dolor de espalda. El dolor de cáncer puede ser dolor crónico tal como el dolor relacionado con tumores (por ejemplo, dolor de huesos, dolor de cabeza, dolor facial o dolor visceral) o dolor asociado con terapia contra el cáncer (por ejemplo, síndrome pos-quimioterapia, síndrome de dolor crónico pos-cirugía o síndrome posradiación). El dolor por cáncer también puede ocurrir en respuesta a la quimioterapia, inmunoterapia, terapia hormonal o radioterapia. El dolor de espalda puede deberse a discos inter-vertebrales herniados o rotos o a anormalidades de las articulaciones de la cara lumbar, articulaciones sacro-iliacas, músculos paraespinales o el ligamento posterior longitudinal. El dolor de espalda puede resolverse de manera natural pero en algunos pacientes, en los que dura más de 12 semanas, se torna en una condición crónica que puede ser particularmente incapacitante.
El dolor neuropático normalmente es definido como dolor iniciado o causado por una lesión o disfunción primaria en el sistema nervioso. El daño al nervio puede ser causado por un traumatismo y una enfermedad y de este modo el término "dolor neuropático" engloba muchos desórdenes con etiologías diferentes. Este incluye, pero no se limita a, neuropatía periférica, neuropatía diabética, neuralgia pos-herpética, neuralgia trigeminal, dolor de espalda, neuropatía de cáncer, neuropatía por HIV, dolor de la extremidad fantasma, síndrome del túnel carpiano, dolor pos apoplejía central, y dolor asociado con alcoholismo crónico, hipotiroidismo, uremia, esclerosis múltiple, daño a médula ósea, enfermedad de Parkinson, epilepsia y deficiencia vitamínica. El dolor neuropático es patológico por cuanto al hecho de que no tiene un papel protector. Con frecuencia está presente bastante después de que la causa original se ha disipado, durando comúnmente por años, disminuyendo de manera importante la calidad de vida del paciente (Woolf and Mannion, 1999, Lancet, 353, 1959-1964). Los síntomas del dolor neuropático son difíciles de tratar, ya que con frecuencia son heterogéneos aun entre pacientes con la misma enfermedad (Woolf and Descosterd, 1999, Pain Supp., 6, S141-S147; Woolf and Mannion, 1999, Lancet, 353, 1959-1964). Estos incluyen al dolor espontáneo, que puede ser continuo, y al dolor paroxismal o anormal evocado, tal como la hiperalgesia (sensibilidad incrementada a estímulos nocivos) y la alodinia (sensibilidad a estímulos normalmente inocuos).
El proceso inflamatorio consiste en una compleja serie de eventos bioquímicos y celulares, activados en respuesta a daño a tejido o la presencia de sustancias extrañas, que resultan en hinchazón y dolor (Levine and Taiwo, 1994, Textbook of Pain, 45-56). El dolor artrítico es una de las condiciones más comunes de dolor inflamatorio. La enfermedad reumatoide es una de las condiciones inflamatorias más comunes en los países desarrollados y la artritis reumatoide es una causa común de discapacidad. No se conoce la etiología exacta de la artritis reumatoide, pero las hipótesis actuales sugieren que pueden ser importantes factores tanto genéticos como microbiológicos (Grennan & Jayson, 1994, Textbook of Pain, 397-407). Se ha estimado que casi 16 millones de estadounidenses tienen osteoartritis sintomática (OA) o enfermedad de articulación degenerativa, las mayoría de los cuales rebasan los 60 años de edad, y se espera que estos aumenten a 40 millones conforme aumente la edad de la población, haciendo que este sea un problema de salud pública de enorme magnitud (Houge & Mersfelder, 2002, Ann Pharmacother., 36, 679-686; cCarthy et al., 1994, Textbook of Pain, 387-395). La mayoría de los pacientes con osteoartritis buscan atención médica debido al dolor asociado. La artritis tiene un impacto importante en la función sicosocial y física y se sabe que es la causa líder de la discapacidad en la vida posterior. La espondilitis anquilosante también es una enfermedad reumática que causa artritis de las articulaciones espinal y sacro ilíaca. Varía desde episodios intermedios de dolor de espalda que ocurren a lo largo de toda la vida hasta una severa enfermedad crónica que ataca la espina, articulaciones periféricas y otros órganos del cuerpo.
Otro tipo de dolor inflamatorio es el dolor visceral, el cual incluye dolor asociado con la enfermedad de intestino inflamatorio (IBD). El dolor visceral es dolor asociado con las visceras, las cuales abarcan los órganos de la cavidad abdominal. Estos órganos incluyen los órganos sexuales, bazo y parte del sistema digestivo. El dolor asociado con las visceras puede dividirse en dolor visceral digestivo y dolor visceral no digestivo. Los desórdenes gastrointestinales (Gl) que comúnmente se encuentran y que causan dolor incluyen el desorden funcional del intestino (FBD) y la enfermedad del intestino inflamatorio (IBD). Estos desórdenes Gl incluyen una amplia variedad de estados enfermizos que actualmente son solo controlados de forma moderada, incluyendo, con respecto al FBD, el reflujo gastro-esofágico, dispepsia, síndrome de colon irritable (IBS) y síndrome de dolor abdominal funcional (FAPS); y, con respecto a la IBD, enfermedad de Crohn, ileítis y colitis ulcerosa, la totalidad de las cuales normalmente producen dolor visceral. Otros tipos de dolor visceral incluyen el dolor asociado con la dismenorrea, cistitis y pancreatitis y dolor pélvico.
Deberá notarse que algunos tipos de dolor tienen múltiples etiologías y por lo mismo pueden ser clasificados en más de un área, por ejemplo, el dolor de espalda y el dolor de cáncer tienen componentes tanto nociceptivos como neuropáticos.
Otros tipos de dolor incluyen: (i) dolor que resulta de desórdenes músculo-esqueléticos, incluyendo mialgia, fibromialgla, espondilitis, artropatías sero-negativas (no reumatoides), reumatismo no articular, distrofinopatía, glicogenólisis, polimiositis y piomiositis, (ii) dolor de corazón y vascular, incluyendo dolor causado por angina, infarto al miocardio, estenosis mitral, pericarditis, fenómeno de Raynaud, escleredema e isquemia músculo-esquelética; (iii) dolor de cabeza, tal como migraña (incluyendo migraña con aura y migraña sin aura), migraña en racimos de Horton, dolor de cabeza mezclado con dolor de cabeza de tipo tensión y dolor de cabeza asociado con desórdenes vasculares; y (iv) dolor orofacial, incluyendo dolor dental, dolor ótico, síndrome de boca ardiente y dolor temporomandibular miofascial.
También se espera que los compuestos de fórmula (I) sean útiles en el tratamiento de la esclerosis múltiple.
La invención también se relaciona con el uso terapéutico de compuestos de fórmula (I) como agentes para el tratamiento o alivio de los síntomas de desórdenes neurodegenerativos. Tales desórdenes neurodegenerativos incluyen, por ejemplo, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Huntington, enfermedad de Parkinson, y Esclerosis Lateral Amiotrófica. La presente invención también cubre el tratamiento de desórdenes neurodegenerativos denominados como daño agudo al cerebro. Estos incluyen, pero no se limitan a, apoplejía, traumatismo craneal, y asfixia. La apoplejía se refiere a una enfermedad cerebro vascular y también puede referirse como un accidente cerebro vascular (CVA) e incluye ataque tromboembólico agudo. La apoplejía incluye isquemia tanto focal como global. También, se incluyen ataques isquémicos cerebrales transitorios y otros problemas cerebro vasculares acompañados por isquemia cerebral. Estos desórdenes vasculares pueden ocurrir en un paciente que sufre endarterectomía carotidea de manera específica u otros procedimientos quirúrgicos vasculares o cerebrovasculares en general, o procedimientos vasculares de diagnóstico que incluyen angiografía cerebral y similares. Otros incidentes son el traumatismo craneal, traumatismo de la médula ósea, o daño proveniente de anoxia general, hipoxia, hipoglucemia, hipotensión así como también daños similares vistos durante procedimientos de embolia, hiperfusión, e hipoxia. La presente invención sería útil en un rango de incidentes, por ejemplo, en cirugía de derivación cardiaca, en incidentes de hemorragia intercraniana, en asfixia perinatal, en arresto cardiaco, y en estados epilépticos.
Un médico capacitado en la técnica será capaz de determinar la situación apropiada en la cual los sujetos son susceptibles a o están en riesgo de, por ejemplo, una apoplejía así como también de sufrir a partir de un ataque para la administración de los métodos de la presente invención.
Los canales de sodio TTX-S han sido implicados en un amplio rango de funciones biológicas. Esto ha sugerido un papel potencial para estos receptores en una variedad de procesos de enfermedades en seres humanos y otras especies. Los compuestos de la presente invención tiene utilidad en el tratamiento, prevención, mejoramiento, control o reducción del riesgo de una variedad de desórdenes neurológicos y siquiátricos asociados con los canales de sodio TTX-S, incluyendo una o más de las siguientes condiciones o enfermedades: dolor, dolor agudo, dolor crónico, dolor neuropático, dolor inflamatorio, dolor visceral, dolor nociceptivo, esclerosis múltiple, desorden neurodegenerativo, síndrome de colon irritable, osteoartritis, artritis reumatoide, desórdenes neuropatológicos, desórdenes funcionales del intestino, enfermedades de intestino inflamatorio, dolor asociado con dismenorrea, dolor pélvico, cistitis, pancreatitis, migraña, cefaleas en racimos y por tensión, neuropatía diabética, dolor neuropático periférico, ciática, enfermedad de Crohn fibromialgia, epilepsia o condiciones epilépticas, depresión bipolar, taquiarritmias, desórdenes del estado de humor, desorden bipolar, desórdenes siquiátricos tales como ansiedad y depresión, miotonía, arritmia, desórdenes del movimiento, desórdenes neuroendócrinos, ataxia, incontinencia, dolor visceral, neuralgia trigeminal, neuralgia herpética, neuralgia general, neuralgia postherpética, dolor radicular, ciática, dolor de espalda, dolor de cabeza o cuello, dolor severo o intratable, dolor súbito, dolor postquirúrgico, ataque cerebral, dolor por cáncer, desorden epiléptico, causalgia y dolor quimio-inducido.
La dosis del ingrediente activo en las composiciones de esta invención puede ser variada, sin embargo, es necesario que la cantidad del ingrediente activo sea tal que se obtenga una forma de dosis adecuada. El ingrediente activo puede ser administrado a pacientes (animales y seres humanos) que requieran dicho tratamiento en dosis que proveerán eficacia farmacéutica óptima.
La dosis seleccionada depende del efecto terapéutico deseado, de la ruta de administración, y de la duración del tratamiento. La dosis variará de paciente a paciente dependiendo de la naturaleza y severidad de la enfermedad, el peso del paciente, dietas especiales que estén siendo seguidas por el paciente, medicación concurrente, y otros factores que aquellos capacitados en la técnica reconocerán.
Para su administración a pacientes humanos, la dosis total diaria de los compuestos de la invención está típicamente en el intervalo de 0.1 mg a 1000 mg, dependiendo, por supuesto, del modo de administración. Por ejemplo, la administración oral puede requerir una dosis total diaria de 1 mg a 1 ,000 mg, en tanto que una dosis intravenosa puede solo requerir desde 0.1 mg hasta 100 mg. La dosis total diaria puede ser administrada en dosis sencillas o divididas y puede, a discreción del médico, caer fuera del intervalo típico proporcionado aquí con anterioridad.
Estas dosis están basadas en un sujeto humano promedio que tiene un peso de aproximadamente 60 Kg a 70 Kg. El médico será capaz con suma facilidad de determinar las dosis para sujetos cu/os peso caiga fuera de este intervalo, tales como niños y personas adultos mayores.
En una modalidad, el rango de dosis será de aproximadamente 0.5 mg a 500 mg por paciente por día; en otra modalidad aproximadamente 0.5 mg a 200 mg por paciente por día; en otra modalidad aproximadamente 1 mg a 100 mg por paciente por día; y en otra modalidad aproximadamente 5 mg a 50 mg por paciente por día; y en todavía otra modalidad aproximadamente 1 mg a 30 mg por paciente por día. Las composiciones farmacéuticas de la presente invención pueden proveerse en una formulación de dosis sólida tal como comprendiendo aproximadamente 0.5 mg a 500 mg de ingrediente activo, o comprendiendo aproximadamente 1 mg a 250 mg de ingrediente activo. La composición farmacéutica puede proveerse en una formulación de dosis sólida que comprenda aproximadamente 1 mg, 5 mg, 10 mg, 25 mg, 50 mg, 100 mg, 200 mg o 250 mg de ingrediente activo. Para administración oral, las composiciones pueden proveerse en la forma de tabletas que contengan 1.0 a 1000 miligramos de ingrediente activo, tal como 1 , 5, 10, 15, 20, 25, 50, 75, 100, 150, 200, 250, 300, 400, 500, 600, 750, 800, 900 y 1000 miligramos del ingrediente activo para el ajuste sintomático de la dosis para el paciente que va a ser tratado. Los compuestos pueden ser administrados en un régimen de 1 a 4 veces por día, tal como una vez o dos veces por día.
Los compuestos de la presente invención pueden ser usados en combinación con uno o más de otros fármacos en el tratamiento, prevención, control, mejoramiento o reducción del riesgo de enfermedades o condiciones para las cuales los compuestos de la presente invención o los otros fármacos pueden tener utilidad, en donde la combinación de los fármacos en forma conjunta es más segura o más efectiva que cualquiera de los fármacos solos. Tal(es) otro(s) fármaco(s) puede(n) ser administrado(s), por una ruta y en una cantidad comúnmente usada por lo tanto, de manera contemporánea o secuencial con un compuesto de la presente invención. Cuando se utiliza de manera contemporánea un compuestos de la presente invención con uno o más de otros fármacos, se imagina una composición farmacéutica en una forma de dosis unitaria que contiene dicho otro fármaco y el compuesto de la presente invención. Sin embargo, la terapia de combinación también puede incluir terapias en las cuales el compuesto de la presente invención y el uno o más de los otros fármacos son administrados en diferentes programas de traslape. También se contempla que cuando se utilizan en combinación con uno o más de otros ingredientes activos, los compuestos de la presente invención y los otros ingredientes activos pueden ser usados en dosis más bajas que cuando se utilizan cada uno de ellos de manera individual.
En consecuencia, las composiciones farmacéuticas de la presente invención incluyen aquellas que contienen uno o más de otros ingredientes activos, además de un compuesto de la presente invención. Las combinaciones anteriores incluyen combinaciones de un compuesto de la presente invención no solo con algún otro compuesto activo, sino también con dos o más de otros compuestos activos.
De manera similar, los compuestos de la presente invención pueden ser usados en combinación con otros fármacos que se utilizan en la prevención, tratamiento, control, mejoramiento o reducción del riesgo de las enfermedades o condiciones para las cuales los compuestos de la presente invención son útiles. Tales otros fármacos pueden ser administrados por una ruta y en una cantidad comúnmente usada hasta ahora, de manera contemporánea o secuencialmente con un compuesto de la presente invención. Cuando se usa un compuesto de la presente invención de manera contemporánea con uno o más de otros fármacos, se imagina una composición farmacéutica que contiene dichos otros fármacos además del compuesto de la presente invención. En consecuencia, las composiciones farmacéuticas de la presente invención incluyen aquellas que contienen uno o más de otros ingredientes activos, además de un compuesto de la presente invención.
La relación en peso del compuesto de la presente invención respecto al segundo ingrediente activo puede variarse y dependerá de la dosis efectiva de cada ingrediente. De manera general, se utilizará una dosis efectiva de cada uno. Así, por ejemplo, cuando se combina un compuesto de la presente invención con otro agente, la proporción en peso del compuesto de la presente invención respecto al otro agente generalmente variará desde aproximadamente 1000:1 a aproximadamente 1 :1000, incluyendo aproximadamente 200:1 a aproximadamente 1 :200. Combinaciones de un compuesto de la presente invención y otros ingredientes activos generalmente también estarán dentro del intervalo anteriormente mencionado, pero en cada caso, deberá emplearse una dosis efectiva de cada ingrediente activo. En tales combinaciones el compuesto de la presente invención y otros agentes activos pueden ser administrados de manera separada o en conjunto. Además, la administración de un elemento puede ser antes de, de manera concurrente a, o subsecuentemente a la administración de otro(s) agente(s). un bloqueador de canales de sodio TTX-S puede ser combinado de manera útil con otro compuesto farmacológicamente activo, o con dos o más de otros compuestos farmacológicamente activos, particularmente en el tratamiento de enfermedades o desórdenes inflamatorios, de dolor y urológicos. Por ejemplo, un bloqueador de canales de sodio TTX-S, particularmente un compuesto de fórmula (I), o un profármaco de éste o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de éste, según se definió anteriormente, puede ser administrado de manera simultánea, secuencial o separada en combinación con uno o más agentes seleccionados de: - un analgésico opioide, por ejemplo, morfina, heroína, hidromorfona, oximorfona, levorfanol, levalorfan, metadona, meperidina, fentanilo, cocaína, codeína, dihidrocodeina, oxicodona, hidrocodona, propoxifeno, nalmefeno, nalorfina, naloxona, naltrexona, buprenorfina, butorfanol, nalbufina o pentazocina. - un fármaco anti-inflamatorio no esteroidal (NSAID), por ejemplo, aspirina, diclofenaco, diflusinal, etodolac, fenbufén, fenoprofeno, flufenisal, flurbiprofeno, ibuprofeno, ¡ndometacina, ketoprofeno, ketorolac, ácido meclofenámico, ácido mefenámico, meloxicam, nabumetona, naproxeno, nimesulida, nitroflurbiprofeno, olsalazina, oxaprozina, fenilbutazona, piroxicam, sulfasalazina, sulindac, tolmetina o zomepirac; - un sedante barbitúrico, por ejemplo, amobarbital, aprobarbital, butabarbital, butabital, mefobarbítal, metarbital, metohexital, pentobarbital, fenobartital, secobarbital, talbutal, teamilal o tiopental; - una benzodiazepina que tenga una acción sedante, por ejemplo, clordiazepóxido, clorazepato, diazepam, flurazepam, lorazepam, oxazepam, temazepam o triazolam; - un antagonista de H1 que tenga una acción sedante, por ejemplo, difenhidramina, pirilamina, prometazina, clorfeniramina o clorciclizina; un sedante tal como glutetimida, meprobamato, metaqualona o dicloralfenazona; - un relajante músculo esquelético, por ejemplo, baclofeno, carisoprodol, clorzoxazona, ciclobenzaprina, metocarbamol u orfrenadina; - un antagonista de receptor NMDA, por ejemplo dextrometorfan ((+)-3-hidroxi-N-metilmorfinan) o su metabolito dextrorfan ((+)-3-hidroxi-N-metilmorfinan), ketamina, memantina, pirroloquinolina quinina, ácido cis-4-(fosfonometil)-2-piperidincarboxílico, budipino, EN-3231 (MorphiDexMR, una formulación de una combinación de morfina y dextrometorfan), topiramato, neramexano o perzinfotel incluyendo un antagonista de NR2B, por ejemplo, ifenprodil, traxoprodil o (-)-(R)-6-{2-[4-(3-fluorofenil)-4-hidroxi-1-piperidinil]-1-hidroxietil-3,4-dihidro-2(1 H)-quinolinona; - un alfa-adrenérgico, por ejemplo, doxazosina, tamsulosina, clonidina, guanfacina, dexmedetomidina, modafinilo, o 4-amino-6,7-dimetoxi-2-(5-metano-sulfonamido-1 ,2,3,4-tetrah¡droisoquinol-2-il)-5-(2-pirid¡l) quinazolina; - un antidepresivo tricíclico, por ejemplo, desipramina, imipramina, amitriptilina o nortriptilina; - un anticonvulsivo, por ejemplo, carbamazepina, lamotrigina, topiratmato o valproato; - un antagonista de taquicinina (NK), particularmente un antagonista NK-3, NK-2 o NK-1 , por ejemplo, (alfaR,9R)-7-[3,5-bis(trifluorometil)bencil]-8,9, 10, 1 1-tetrahidro-9-metil-5-(4-metilfenil)-7H-[1 ,4]diazocino[2, 1 -g][1 ,7]-naftiridina-6-13-diona (TAK-637), 5-[[(2R,3S)-2-[(1 R)-1 -[3,5-bis(trifluorometil)fenil]etoxi-3-(4-fluorofenil)-4-morfolinil]-^ dihidro-3H-1 ,2,4-triazol-3-ona (MK-869), aprepitant, lanepitant, dapitant o 3-[[2-metoxi-5-(trifluorometoxi)fenil]-metilamino]-2-fenilpiperidina (2S.3S); - un antagonista muscarínico, por ejemplo, oxibutinin, tolterodina, propiverina, cloruro de trospio, darifenacina, solifenacina, temiverina e ipratropio; - un inhibidor selectivo de COX-2, por ejemplo, celecoxib, rofecoxib, parecoxib, valdecoxib, deracoxib, etoricoxib, o lumiracoxib; - un analgésico de alquitrán de hulla, en particular, paracetamol; - un neuroléptico tal como droperidol, clorpromazina, haloperidol, perfenazina, tioridazina, mesoridazina, trifluoperazina, flufenazina, clozapina, olanzapina, risperidona, ziprasidona, quetiapina, sertindol, aripiprazol, sonepiprazol, blonanserina, iloperidona, perospirona, racloprida, zotepina, bifeprunox, asenapina, lurasidona, amisulprida, balaperidona, palindore, eplivanserin, osanetant, rimonabant, meclinertant, MiraxionMR o sarizotan; - un agonista (por ejemplo, resiniferatoxin) o antagonista (por ejemplo, capsazepina) de receptor vanilloide; - un agonista o antagonista subtipo (V1 , V2, V3, V4, M8, M2, A1 ) del canal de catión potencial receptor transitorio; - un beta-adrinérgico tal como propranolol; - un anestésico local tal como mexiletina; - un corticoesteroide tal como dexametasona; - un agonista o antagonista de receptor 5-HT, particularmente un agonista de 5-HT1 B/1 D tal como eletriptan, sumatriptan, naratriptan, zolmitriptan o rizatriptan; - un antagonista del receptor 5-HT2A tal como R(+)-alfa-(2,3-dimetoxi-fenil)-1 -[2-(4-fluorofeniletil)]-4-piperidinmetanol (MDL-1 00907); - Un analgésico colinérgico (nicotínico), tal como, ispronicline (TC-1734), (E)-N-metil-4-(3-piridinil)-3-buten-1 -amina (RJR-2403), (R)-5-(2-azetidinilmetoxi)-2-cloropiridina (ABT-594) o nicotina; - TramadolMR; - un inhibidor de PDEV, tal como 5-[2-etoxi-5-(4-metil-1 -piperazinilsulfonil)fenil]-1 -metil-3-n-propil-1 ,6-dihidro-7H-pirazol[4,3-d]pirimidin-7-ona (sildenafil), (6R, 12aR)- 2,3,6,7, 12,12a-hexahidro-2-metil-6-(3,4-metilenedioxifenil)-pirazino[2', r:6,1 ]-pirido[3,4-b]indol-1 ,4-diona (IC-351 o tadalafil), 2-[2-etoxi-5-(4-etil-piperazin-1 -il-sulfonil)fenil]-5- metil-7-propil-3H-imidazo[5,1-f][1 ,2,4]triazin-4-ona (vardenafil), 5-(5-acetil-2-butoxi-3-pindinil)-3-etil-2-(1-etil-3-azetidinil)-2,6-dihidro-7H-pirazol[4,3-d]pirirnidin-7-ona, 5-(5-acetM- 2- propoxi-3-piridinil)-3-etil-2-(1 -isopropil-3-azetidinil)-2,6-dihidro-7H-pirazol[4,3-d]pirimidin-7-ona, 5-[2-etoxi-5-(4-etilpiperazin-1-ilsulfonil)pindin-3-il]-3-etil-2-[2-metoxietil]-2,6-dihidro-7H-pirazol[4,3-d]pirimidin-7-ona, 4-[(3-cloro-4-metoxibencil)amino]-2-[(2S)-2-(hidroximetil)pirrolidin-1-il]-N-(pirimidin-2-ilm 3-( 1 -metil-7-???- 3- propil-6J-dihidro-1 H-pirazol[4,3-d]pirimidin-5-il)-N-[2-(1 -metilpirrolidin-2-il)et^ propoxibencenosulfonamida, - un ligando de alfa-2-delta tal como gabapentina, pregabalina, 3-metilgabapentina, ácido (3-aminometil)biciclo[3.2.0]hept-3-il) acético, ácido (3S,5R)-3 aminometil-5 metil-heptanoico, ácido (3S,5R)-3 amino-5 metil-heptanoico, ácido (3S,5R)-3 amino-5 metil-octanoico, (2S,4S)-4-(3-clorofenoxi)prolina, (2S,4S)-4-(3-fluorobencil)-prolina, ácido [(1 R,5R,6S)-6-(aminometil)biciclo[3.2.0]hept-6-¡l]acético, 3-(1-aminometil-ciclohexilmetil)-4H-[1 ,2,4]oxadiazol-5-ona, C-[1-(1 H-tetrazol-5-ilmetil)-cicloheptil]-metilamina, ácido (3S,4S)-(1-aminometil-3,4-dimetil-ciclopentil) acético, ácido (3S,5R)-3 aminometil-5 metil-octanoico, ácido (3S,5R)-3 amino-5 metil-nonanoico, ácido (3S,5R)-3 amino-5 metil-octanoico, ácido (3R,4R,5R)-3-amino-4,5-dimetil-heptanoico y ácido (3R,4R,5R)-3-amino-4,5-dimetil-octanoico; - un canabinoide; - un antagonista del receptor de glutamato metabotrópico subtipo 1 (mGluRI ); - un inhibidor de la absorción de serotonina tal como sertralina, metabolito de sertralina demetilsertralina, fluoxetina, norfluoxetina (metabolito de fluoxetina desmetilo), fluvoxamina, paroxetina, citalopram, metabolito de citalopram desmetilcitalopram, escitalopram, d,l-fenfluramina, femoxetina, ifoxetina, cianodotiepina, litoxetina, dapoxetina, nefazodona, cericlamina y trazodona; - un inhibidor de la absorción de la noradrenalina (norepinefrina), tal como maprotilina, lofepramina, mirtazepina, oxaprotilina, fezolamina, tomoxetine, mianserin, buproprlon, metabolito de buproprion hidroxibuproprion, nomifensina y viloxazina (VivalanMR), especialmente un inhibidor selectivo de la absorción de la noradrenalina tal como reboxetina, en particular (S.S)-reboxetina; - un inhibidor doble de la absorción de serotonina-noradrenalina, tal como venlafaxina, metabolito de venlafaxina O-desmetilvenlafaxina, clomipramina, metabolito de clomipramina desmetilclomipramina, duloxetina, milnacipran e imipramina; - un inhibidor nítrico inducible de la óxido sintasa (¡NOS) tal como S-[2-[(1-¡minoetil)amino]etil]-L-homocisteina, S-[2-[(1-iminoetil)-amino]etil]-4,4-dioxo-L-cisteina, S- [2-[(1-iminoetil)amino]etil]-2-metil-L-cisteina, ácido (2S,5Z)-2-amino-2-metil-7-[(1-¡minoetil)amino]-5-heptenoico, 2-[[(1 R,3S)-3-amino-4-hidroxi-1-(5-tiazolil)-butil]tio]-5-cloro- 3-piridinocarbonitrilo, 2-[[(1 R,3S)-3-am¡no- -hidroxi-1 -(5-tiazolil)butil]tio]-4-clorobenzonitrilo, (2S,4R)-2-amino-4-[[2-cloro-5-(tr¡fluorometil)fen¡l]tio]-5-tiazolbutanol, 2-[[(1 R,3S)-3-amino-4-hidroxi-1 -(5-tiazolil)butil]tio]-6-(trifluorometil)-3-piridincarbonitrilo, 2-[[(1 R,3S)-3-amino-4-hidroxi-1 -(5-tiazolil)butil]tio]-5-clorobenzonitrilo, N-[4-[2-(3-clorobencilamino)et¡l]fen¡l]tiofeno-2-carboxam¡d¡na, o guanidinoetildisulfuro; - un inhibidor de acetilcolinaesterasa tal como donepezil; - un antagonista de prostaglandina E2 subtipo 4 (EP4) tal como N-[({2-[4-(2-etil-4,6-dimetil-1 H-imidazo[4,5-c]piridin-1 -il)fenil]etil}amino)-carbonil]-4-metilbencenosulfonamida o ácido 4-[(1 S)-1 -({[5-cloro-2-(3-fluorofenoxi)piridin-3-¡l]carbonil}amino)etil]benzoico; - un antagonista de leucotrieno B4 tal como ácido 1 -(3-bifenil-4-ilmetil-4-hidroxi-croman-7-il)-ciclopentanocarboxílico (CP-105696), ácido 5-[2-(2-carboxietil)-3-[6-(4-metoxifenil)-5E- hexenil]oxifenoxi]-valérico (ONO-4057) o DPC-11 870; - un inhibidor de 5-lipoxigenasa, tal como zileutón, 6-[(3-fluoro-5-[4-metoxi-3,4,5,6-tetrahidro-2H-piran-4-il])fenoxi-metil]-1 -metil-2-quinolona (ZD-2138), o 2,3,5-trimetil-6-(3-piridilmetil), 1 ,4-benzoquinona (CV-6504); - un bloqueador del canal de sodio, tal como, lidocaína; - un bloqueador de canal de calcio, tal como ziconotida, zonisamida, mibefradil; - un antagonista de 5-HT3, tal como ondansetrón; - un fármaco de quimioterapia como oxaliplatin, 5-fluorouracilo, leukovolin, paclitaxel; - un antagonista del péptido relacionado con el gen de calcítonin (CGRP); - un antagonista de bradikinin (BK1 y BK2); - un bloqueador del canal dependiente de sodio y que se abre con voltaje (Nau1 3l Na Nav1 8); - un bloqueador del canal de calcio dependiente del voltaje (tipo N y tipo T); - un antagonista de P2X (receptor ATP tipo canal de ion); - un antagonista del canal de ion sensible a ácido (ASICI a, ASIC3); - un antagonista de Angiotensin AT2; - un antagonista del receptor de quimiocina CCR2B; - un inhibidor de catepsina (B, S, K); - un agonista o antagonista del receptor sigma 1 ; y las sales y solvatos de éstos que sean farmacéuticamente aceptables.
Tales combinaciones ofrecen ventajas importantes, incluyendo actividad sinérgica, en terapia.
Una composición farmacéutica de la invención, la cual puede ser preparada mediante mezclado, adecuadamente a temperatura ambiente y presión atmosférica, usualmente está adaptada para administración oral, parenteral o rectal y, como tal, puede estar en la forma de tabletas, cápsulas, preparaciones líquidas orales, polvos, gránulos, pastillas para chupar, polvos reconstituibles, soluciones inyectables o susceptibles de infusión o suspensiones o supositorios. Las composiciones para administración oral son las que se prefieren generalmente. Las tabletas y cápsulas para administración oral pueden estar en forma de dosis unitaria, y puede contener excipientes convencionales, tales como agentes aglutinantes (por ejemplo, almidón de maíz pre-gelatinizado, polivinilpirrolidona o hidroxipropil metilcelulosa); rellenadores (por ejemplo, lactosa, celulosa micro-cristalina o fosfato ácido de calcio); lubricantes para la formación de tabletas (por ejemplo, estearato de magnesio, talco o silicio); desintegrantes (por ejemplo, almidón de papa o glicolato de almidón de sodio); y agentes humectantes aceptables (por ejemplo, lauril sulfato de sodio). Las tabletas pueden ser recubiertas de acuerdo con métodos que se conocen bien en la práctica farmacéutica normal.
Las preparaciones líquidas orales pueden estar en la forma de, por ejemplo, soluciones, emulsiones, jarabes, elíxires o suspensiones acuosas o aceitosas, o pueden estar en la forma de un producto seco para su reconstitución con agua u otro vehículo adecuado antes de su uso. Tales preparaciones líquidas pueden contener aditivos convencionales tales como agentes de suspensión (por ejemplo jarabe de sorbitol, derivados de celulosa o grasas comestibles hidrogenadas), agentes emulsificantes (por ejemplo, lecitina o acacia), vehículos no acuosos (los cuales pueden incluir aceites comestibles, por ejemplo, aceite de almendras, ésteres oleosos, alcohol de etilo o aceites vegetales fraccionados), conservadores (por ejemplo, metil o propil-p-hidroxibenzoatos o ácido sórbico) y, si se desea, saborizantes o colorantes convencionales, sales reguladoras y agentes edulcorantes según resulte apropiado. Las preparaciones para administración oral pueden ser adecuadamente formuladas para aportar la liberación controlada del compuesto activo o la sal farmacéuticamente aceptable de éste.
Para administración parenteral se preparan formas de dosis unitaria fluida utilizando un compuesto de fórmula (I) o sus sales farmacéuticamente aceptables y un veh ículo estéril. Las formulaciones para inyección pueden presentarse en forma de dosis unitaria, por ejemplo, en ampolletas o en dosis múltiples, utilizando un compuesto de fórmula (I) o su sal farmacéuticamente aceptable de éste y un vehículo estéril, opcionalmente con un conservador agregado. Las composiciones pueden tomar formas tales como suspensiones, soluciones o emulsiones en vehículos oleosos o acuosos, y pueden contener agentes de formulación tales como agentes de suspensión, de estabilización y/o dispersión. Alternativamente el ingrediente activo puede estar en forma de polvo para su reconstitución con un vehículo adecuado, por ejemplo, agua estéril y libre de pirógenos, antes de su uso. El compuesto, dependiendo del vehículo y la concentración utilizada, puede ser ya sea suspendido o disuelto en el vehículo. En la preparación de soluciones, el compuesto puede disolverse para inyección y filtrase en forma estéril antes de rellenar un frasco adecuado o ampolleta y de su sellado. Ventajosamente, coadyuvantes tales como un anestésico local, conservadores y agentes reguladores son disueltos en el vehículo. Para mejorar la estabilidad, la composición puede ser congelada después de rellenarse en el frasco y de que el agua se elimine al vacío. Las suspensiones parenterales se preparan en una forma substancialmente igual, excepto porque el compuesto es suspendido en el vehículo en lugar de ser disuelto, y la esterilización no puede ser realizada mediante filtración. El compuesto puede ser esterilizado mediante la exposición a óxido de etileno antes de la suspensión en un vehículo estéril. Ventajosamente, se incluye un agente tensoactivo o humectante en la composición para facilitar la distribución uniforme del compuesto.
Pueden formularse lociones con base aceite o agua y también contendrán en general uno o más agentes de emulsificación, agentes de estabilización, agentes de dispersión, agentes de suspensión, agentes de espesamiento o agentes colorantes. Pueden formularse gotas con una base acuosa o no acuosa también comprendiendo uno o más agentes de dispersión, agentes de estabilización, agentes de solubilización o agentes de suspensión. Estos también pueden contener un conservador.
Los compuestos de fórmula (I) o sus sales farmacéuticamente aceptables también pueden ser formulados en composiciones rectales tales como supositorios o enemas de retención, por ejemplo, conteniendo bases convencionales de supositorios tales como mantequilla de cacao u otros glicéridos.
Los compuestos de fórmula (I) o sus sales farmacéuticamente aceptables también pueden ser formulados como preparaciones de depósito. Tales formulaciones de larga actividad pueden ser administradas mediante implantación (por ejemplo de manera subcutánea o intramuscular) o mediante inyección intramuscular. De esta manera, por ejemplo, los compuestos de fórmula (I) o sus sales farmacéuticamente aceptables pueden ser formulados con materiales poliméricos o hidrofóbicos adecuados (por ejemplo como una emulsión en aceite aceptable) o en resinas de intercambio iónico, o como derivados escasamente solubles, por ejemplo, como sales poco solubles.
Para administración intranasal, los compuestos de fórmula (I) o sus sales farmacéuticamente aceptables pueden ser formulados como soluciones para administración a través de un dispositivo de dosis unitaria o adecuadamente medidos o alternativamente como un polvo mezclado con un portador adecuado para administración usando un dispositivo de liberación adecuado. De esta forma, los compuestos de fórmula (I) o sus sales farmacéuticamente aceptables pueden ser formulados para administración oral, bucal, parenteral, tópica (incluyendo la oftálmica y nasal), administración por depósito o rectal o en una forma adecuada para administración por inhalación o insuflación (ya sea a través de la boca o la nariz). Los compuestos de fórmula (I) o sus sales farmacéuticamente aceptables pueden estar formulados para administración tópica en la forma de ungüentos, cremas, geles, lociones, pesarios, aerosoles o gotas (por ejemplo, gotas para los ojos, oídos o nariz). Los ungüentos y las cremas, por ejemplo, pueden ser formulados con una base acuosa o aceitosa con la adición de agentes espesantes y/o de gelificación adecuados. Los ungüentos para administración al ojo pueden ser fabricados en una forma estéril usando componentes esterilizados.
Síntesis General A lo largo de toda la presente solicitud, se utilizan las siguientes abreviaturas con los siguientes significados DCM Diclorometano DMF ?,?-Dimetilformamida DMA N,N-Dimetilacetamida DME 1 ,2-Dimetoxietano DMSO Sulfóxido de dimetilo EDC Clorhidrato de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida e.e. Exceso Enantiomérico ESI Ionización de electroaspersión EtOAc Acetato de etilo EtOH Etanol HOBT 1-Hidroxibenzotriazol HBTU Hexafluorofosfato de 0-(benzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio HPLC Cromatografía Líquida de Alta Resolución LC Cromatografía Líquida LG Grupo Saliente tR Tiempo de Retención MeCN Acetonitrilo MeOH Metanol MHz Mega-hertzios MS Espectrometría de Masa NMR Resonancia Magnética Nuclear PG Grupo de Protección ta Temperatura ambiente TFA Ácido Trifluoroacético THF Tetrahidrofurano TLC Cromatografía de Capa Delgada UV Ultravioleta El término de "base" de la misma manera no tiene restricción particular en la naturaleza de las bases utilizadas, y puede emplearse igualmente en la presente cualquier base que se utilice comúnmente en reacciones de este tipo. Ejemplos de tales bases incluyen: hidróxidos de metal alcalino, tales como hidróxido de litio, hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, fosfato de potasio, e hidróxido de barrio; hidruros de metales alcalinos, tales como hidruro de litio, hidruro de sodio, e hidruro de potasio; alcóxidos de metales alcalinos, tales como metóxido de sodio, etóxido de sodio, y t-butóxido de potasio; carbonatos de metales alcalinos, tales como carbonato de litio, carbonato de sodio, carbonato de potasio, y carbonato de cesio; hidrogenocarbonatos de metales alcalinos, tales como hidrogenocarbonato de litio, hidrogenocarbonato de sodio, e hidrogenocarbonato de potasio; aminas, tales como N-metilmorfolina, trietilamina, tripropilamina, tributilamina, diisopropiletilamina, N-metilpiperidina, piridina, 4-pirrolidinopiridina, picolina, 2,6-di(t-butil)-4-metilpiridina, quinoleina, N,N-dimetilanilina, N,N-dietilanilina, 1 ,5-diazab¡ciclo[4.3.0]non-5-eno (DBN), 1 ,4-diazabiciclo[2.2.2]octano (DABCO), 1 ,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (DBU), lutidina, y colidina; amidas de metales alcalinos, tales como amida de litio, amida de sodio, amida de potasio, diisopropil amida de litio, diisopropil amida de potasio, diisopropil amida de sodio, bis(trimetilsilil)amida de litio y b¡s(trimetilsilil)amida de potasio. De estas, las que se prefieren son: trietilamina, diisopropiletilamina, DBU, DBN, DABCO, piridina, lutidina, colidina, carbonato de sodio, hidrogenocarbonato de sodio, hidróxido de sodio, carbonato de potasio, hidrogenocarbonato de potasio, hidróxido de potasio, fosfato de potasio, hidróxido de bario, y carbonato de cesio.
Las reacciones normal y preferiblemente se llevan a cabo en la presencia de disolvente inerte. No existe restricción particular en la naturaleza del disolvente que va a ser empleado, con la condición de que éste no tenga efecto adverso en la reacción o en los reactivos involucrados y que éste pueda disolver los reactivos, cuando menos en algún grado. Ejemplos de disolventes adecuados incluyen, pero no se limitan a: hidrocarburos halogenados, tales como DCM, cloroformo, tetracloruro de carbono, y dicloroetano; éteres, tales como éter dietilo, éter diisopropilo, THF, y dioxano; hidrocarburos aromáticos, tales como benceno, tolueno y nitrobenceno; amidas, tales como, DMF, DMA, y triamida hexametilfosfórica; aminas, tales como N-metilmorfolina, trietilamina, tripropilamina, tributilamina, diisopropiletilamina, N-metilpiperidina, piridina, 4-pirrolidinopiridina, ?,?-dimetilanilina, y ?,?-dietilanilina; alcoholes, tales como metanol, etanol, propanol, isopropanol, y butanol; nitrilos, tales como acetonitrilo y benzonitrilo; sulfóxidos, tales como sulfóxido de dimetilo (DMSO) y sulfolano; cetonas, tales como acetona y dietilcetona. De estos disolventes, incluyendo pero no limitándose a DMF, DMA, DMSO, THF, dietiléter, diisopropiléter, dimetoxietano, MeCM, DCM, dicloroetano y cloroformo son los que se prefieren.
Ejemplos La invención se ilustra en los siguientes ejemplos no limitantes en los cuales, a menos de que se indique de otro modo: todos los reactivos están comercialmente disponibles, todas las operaciones fueron llevadas a cabo a temperatura ambiente, esto es, en el rango de desde aproximadamente 18 a 25 °C; la evaporación del disolvente fue llevada a cabo usando un evaporador rotatorio bajo presión reducida con una temperatura del baño de hasta aproximadamente 60 °C; las reacciones fueron monitoreadas por medio de cromatografía de capa delgada (TLC) y los tiempos de reacción son dados con propósitos ilustrativos solamente; la estructura y pureza de todos los compuestos aislados fueron aseguradas por cuando menos una de las siguientes técnicas: TLC (placas de TLC pre-revestidas con gel de sílice 60 F2s4 de Merck o placas de HPTLC pre-revestidas con NH2 F254 de Merck), espectrometría de masa o resonancia magnética nuclear (NMR). Los rendimientos son dados con propósitos ilustrativos solamente. La cromatografía de columna flash fue llevada a cabo usando gel de sílice 60 de Merck (malla 230-400 ASTM), Fuji Silysia Chromatorex R (MR: marca registrada) DU3050 (Amino Type), Wako Wakogel C300-HG, silica de Biotage KP-Sil, columna H¡-FLASH de Yamazen, YMC DispoPack-SIL, o sílica unida a amino Biotage KP-NH . La purificación de los compuestos utilizando HPLC (LC-MS preparativa) se realizó mediante el siguiente aparato y condiciones.
Aparato; Sistema Waters MS-trigger AutopUrificationMR Columna; Waters XTerra C18, 19X50 mm, partícula de 5 micrómetros Condición A: MeOH o MsCN / 0.01 % (v/v) solución de amoniaco acuoso Condición B: MeOH o MeCN / 0.05% (v/v) solución acuosa de ácido fórmico. Los datos espectrales de masa de baja resolución (ESI) se obtuvieron mediante el siguiente aparato y condiciones: Aparato; sistema Aguas Alliance HPLC en espectrómetro de masa ZMD o ZQ y detector UV. Los datos de NMR se determinaron a 270 MHz (espectrómetro JEOL JNM-LA 270) o 300 MHz (JEOL JNM-LA300) utilizando cloroformo deuterado (98% de D) o sulfóxido de dimetilo (99.9% de D) como disolvente, a menos que se indique de otro modo, con relación a tetrametilsilano (TMS) como estándar interno en partes por millón (ppm); las abreviaturas convencionales usadas son: s = singlete, d = doblete, t = triplete, q = cuarteto, m = multipleto, br = ancho, etc. Los símbolos químicos tienen sus significados usuales; M (mol(es) por litro), L (litro(s)), mL (mililitro(s)), g (gramo(s)), mg(miligramo(s)), mol (moles), mmol (milimoles).
Cada compuesto preparado generalmente se nombra mediante ChemBioDraw (Ultra, versión 12.0, CambridgeSoft).
Condiciones para determinar el tiempo de retención de HPLC: Método: QC1 Aparato: Waters ACQUITY Ultra Performance LC con detector TUV espectrómetro de masa ZQ Columna: Waters ACQUITY C18, 2.1 x 100 mm, tamaño de partícula de 1 micrómetros Temperatura de la Columna: 60 °C Velocidad de flujo: 0.7 mL/min Tiempo de la corrida: 3 min Detección UV: 210 nm Detección MS: ESI modo positivo/negativo Fases móviles: A1 : 10 mM de acetato de amoniaco B1 : acetonitrilo Programa de gradiente: Método: QC2 Aparato: Waters 2795 Alliance HPLC con espectrómetro de masa ZQ2000 detector 2966 PDA Columna: XBridge C18, 2.1 x 50 mm, tamaño de partícula de 3.5 micrómetros Temperatura de la Columna: 45 °C Velocidad de flujo: 1.2 mL/min Tiempo de la corrida: 4.5 min Detección UV: barrido a 210-400 nm Detección MS: ESI modo positivo/negativo Fases móviles: A: Agua B: MeCN C: solución acuosa de HCOOH al 1 % D: Solución acuosa de NH3 al 1 % Programa de gradiente: Los derivados de pirrolopiridinona de la fórmula (I) incluyen los compuestos definidos por la fórmula (II) y la fórmula (III). De esta manera, los compuestos de la fórmula (II) y de la fórmula (III) pueden ser preparados también por los procedimientos descritos en los métodos generales presentados más adelante o mediante métodos específicos descritos en la parte de síntesis de los Ejemplos y en la parte de síntesis de Intermediarios, o mediante modificaciones rutinarias de éstos.
La totalidad de los derivados de pirrolopiridinona de la fórmula (I) pueden ser preparados mediante los procedimientos descritos en los métodos generales que se presentan más adelante o mediante métodos específicos que se describen en la parte de la síntesis de Ejemplos y en la parte de la síntesis de Intermediarios, o por modificaciones rutinarias a éstos. La presente invención también abarca cualquiera o más de estos procesos para preparar los derivados de pirrolopiridinona de fórmula (I), además de cualesquiera intermediarios novedosos que se utilicen aquí mismo.
En los siguientes método generales, los descriptores son como se definieron previamente para los derivados de pirrolopiridinona de la fórmula (I), a menos que se indique de otro modo.
Esquema A Cuando LG es un grupo saliente adecuado tal como O-trifluorometanosulfonato, O-tosilato, O-mesilato, yoduro, bromuro, y cloruro, en el Paso A-a, se puede preparar un intermediario de fórmula (VI) in situ mediante N-alquilación con un reactivo de alquilación de fórmula (V) en la presencia de una base adecuada en un disolvente inerte. Ejemplos de las bases adecuadas incluyen, pero no se limitan a, tales como hidruro de sodio, carbonato de potasio, carbonato de cesio, ter-butóxido de potasio, trietilamina, piridina, y ?,?-diisopropiletilamina. Ejemplos de los disolventes orgánicos adecuados incluyen tales como THF, 1 ,4-dioxano, DMF, MeCN, DMA, y tolueno. La reacción puede ser llevada a cabo a una temperatura de desde aproximadamente -20 hasta 150 °C, más preferiblemente desde aproximadamente 0 hasta 100 °C. Los tiempos de reacción son, en general, desde aproximadamente 30 minutos hasta 48 horas, más preferiblemente desde aproximadamente 1 hora a 24 horas. En general, un intermediario de la fórmula (I) puede ser ciclizado para formar el compuesto de fórmula (I).
Esquema B Alternativamente, el compuesto de fórmula (I) puede prepararse mediante la ruta de síntesis general del Esquema B.
Cuando LG2 es un grupo saliente adecuado tal como O-trifluorometanosulfonato, O-tosilato, O-mesilato, yoduro, bromuro, y cloruro, en el Paso B-a, se puede preparar un compuesto de fórmula (l-a) a partir de un compuesto de fórmula (IV) y un compuesto de fórmula (V-a) como se describe en el Paso A-a y en el Paso A-b.
En el Paso B-b se puede preparar un compuesto de fórmula (l-b) mediante el acoplamiento de un compuesto de fórmula (l-a) con un reactivo adecuado de fórmula (VII) bajo condiciones de acoplamiento en disolventes orgánicos adecuados en la presencia de un catalizador de metal de transición adecuado y en la presencia o ausencia de una base. Ejemplos de catalizadores de metal de transición adecuados incluyen: tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0), cloruro de bis(trifen¡lfosf¡na)palad¡o(ll), cobre(O), acetato de cobre(l), bromuro de cobre(l), cloruro de cobre(l), yoduro de cobre(l), óxido de cobre(l), trifluorometanosulfonato de cobre(ll), acetato de cobre(ll), bromuro de cobre(ll), cloruro de cobre(ll), yoduro de cobre(ll), óxido de cobre(ll), trifluorometanosulfonato de cobre(ll), acetato de paladio(ll), cloruro de paladio(ll), bis(acetonitrilo)dicloropaladio(ll), bis(dibencilidenoacetona)paladio(0), tris(dibencilidenoacetona)dipaladio(0) y dicloruro de [1 , -bis(difenilfosfino)ferroceno]paladio(ll). Los catalizadores preferidos son tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0), cloruro de bis(thfenilfosfina)paladio(ll), acetato de paladio(ll), cloruro de paladio(ll), bis(acetonitrilo)dicloropaladio(0), bis(dibencilidenoacetona)paladio(0), tris(dibencilidenoacetona)dipaladio(0) y dicloruro de [1 ,1-bis(difenilfosfino)ferroceno]paladio(ll). Ejemplos de reactivos (VII) adecuados incluyen, pero no se limitan a, carboximidas tales como acetamida, propionamida, isobutiramida y ciclopropanocarboxamida. Ejemplos de disolventes orgánicos adecuados incluyen: THF; 1 ,4-dioxano; DMF; MeCN; alcoholes, tales como metanol o etanol; hidrocarburos halogenados, tales como DCM, 1 ,2-dicloroetano, cloroformo y tetracloruro de carbono; y dietileter; en la presencia o ausencia de una base tal como fosfato de tripotasio, bicarbonato de sodio, carbonato de sodio o carbonato de potasio. Esta reacción puede ser llevada a cabo en la presencia de un agente aditivo adecuado. Ejemplos de tales agentes aditivos adecuados incluyen: 4,5-bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilxanteno, trifenilfosfina, tri-tert-butilfosfina, 1 ,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno, tri-2-furilfosfina, tri-o-tolilfosfina, 2-(diclorohexilfosfino)bifenilo, y trifenilarsina. La reacción puede ser llevada a cabo a una temperatura de desde aproximadamente 50 hasta 200 °C, más preferiblemente desde aproximadamente 80 hasta 150 °C. Los tiempos de reacción son, en general, desde aproximadamente 5 minutos hasta 48 horas, más preferiblemente desde aproximadamente 30 minutos hasta 24 horas. En un caso alternativo, la reacción puede llevarse a cabo con un sistema de microondas. La reacción puede ser llevada a cabo a una temperatura en el intervalo de desde aproximadamente 100 hasta 200 °C, preferiblemente en el rango de desde aproximadamente 120 hasta 180 °C. Los tiempos de reacción son, en general, desde aproximadamente 10 minutos hasta 3 horas, preferiblemente desde aproximadamente 15 minutos hasta 1 hora.
Cuando el componente -B-C-R6 de la fórmula (I) es -(C=0)-NR2Rs, en el Paso B-c, se puede preparar un compuesto de fórmula (l-d) a partir de un compuesto de fórmula (I-a) y un compuesto de fórmula (VIII) mediante reacción de inserción de CO en disolventes orgánicos adecuados en la presencia de un metal de transición adecuado en la presencia o ausencia de una base bajo una atmósfera de monóxido de carbono. Ejemplos de catalizadores de metales de transición adecuados incluyen: metal paladio, paladio-carbono, acetato de paladio(ll), tris(dibencilidenoacetona)dipaladiocloroformo, dicloruro de [1 ,2-bis(difenilfosfino)etano]paladio, dicloruro de bis(tri-o-toluilfosfina)paladio, dicloruro de bis(trifenilfosfina)paladio, tetrakis(trifenilfosfina)paladio, dicloro[1 ,1 '-bis(difenilfosfino)ferroceno]paladio, y un catalizador producido en solución mediante la adición de un ligando a la solución de reacción de estos. El ligando agregado en la solución de reacción puede ser un ligando fosfórico tal como 1 ,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno, bis(2-difenilfosfinofenil)eter, 2,2'-bis(difenilfosfino)-1 ,1'-binaftol, 1 ,3-bis(difenilfosfino)propano, 1 ,4-bis(difenilfosfino)butano, tri-o-toluilfosfina, trifenilfosfina, 2-difenilfosfino-2'-metoxi-1 ,1'-binaftil y 2,2-bis(difenilfosfino)-1 ,1'-binaftil. Ejemplos de disolventes orgánicos adecuados incluyen: THF; 1 ,4-dioxano; DMF; DMA; MeCN; tolueno; hidrocarburos halogenados, tales como DCM, 1 ,2-dicloroetano, cloroformo y tetracloruro de carbono; y éter de dietilo; en la presencia o ausencia de una base tal como trietilamina, A/./V-diisopropiletilamina, fosfato tripotáslco, bicarbonato de sodio, carbonato de sodio y carbonato de potasio. Esta reacción se lleva a cabo en la presencia de un agente aditivo apropiado. Los ejemplos de tales agentes aditivos incluyen: 4,5-bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilxanteno, trifenilfosfina, tri-tert-butilfosfina, 1 ,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno, tri-2-furilfosfina, tri-o-tolilfosfina, 2-(diclorohexilfosfino)bifenilo, y trifenilarsina. La reacción puede ser llevada a cabo a una temperatura de desde aproximadamente 50 hasta 200 °C, más preferiblemente desde aproximadamente 60 hasta 150 °C. Los tiempos de reacción son, en general, desde aproximadamente 5 minutos hasta 48 horas, más preferiblemente desde aproximadamente 30 minutos hasta 24 horas. En lugar del monóxido de carbono se pueden emplear otras fuentes de monóxido de carbono tales como molibdenohexacarbonilo y DMF/ter-butóxido de potasio. En un caso alternativo, la reacción puede llevarse a cabo con un sistema de microondas. La reacción puede ser llevada a cabo a una temperatura en el intervalo de desde aproximadamente 100 hasta 200 °C, preferiblemente en el rango de desde aproximadamente 120 hasta 180 °C. Los tiempos de reacción son, en general, desde aproximadamente 10 minutos hasta 3 horas, preferiblemente desde aproximadamente 15 minutos hasta 1 hora.
En el Paso B-d, se puede preparar un compuesto de fórmula (l-c) a partir de un compuesto de fórmula (l-a) y alcohol mediante reacción de inserción de CO como se describió en el Paso B-c. Alternativamente, la reacción puede ser llevada a cabo con otras fuentes de monóxido de carbono tales como formato de fenilo / tretilamina y hexacarbonilo de molibdeno.
En el Paso B-e, se puede preparar un compuesto de fórmula (i-d) a partir de un compuesto de fórmula (l-c) y un compuesto de fórmula (VIII) en disolventes adecuados. Ejemplos de disolventes adecuados incluyen: THF, 1 ,4-dioxano, DMF, MeCN, MeOH, EtOH , y aguar. La reacción puede ser llevada a cabo a una temperatura desde aproximadamente 0 hasta 200 °C, más preferiblemente desde aproximadamente 20 hasta 150 °C. Los tiempos de reacción son, en general, desde aproximadamente 5 minutos hasta 48horas, más preferiblemente desde aproximadamente 30 minutos hasta 24 horas.
En el Paso B-f, se puede preparar un compuesto de fórmula (IX) mediante hidrólisis del compuesto de éster de fórmula ( l-c). La hidrólisis puede ser llevada a cabo mediante los procedimientos convencionales. En un procedimiento típico, la hidrólisis se lleva a cabo bajo condiciones básicas, por ejemplo, en la presencia de hidróxido de sodio, hidróxido de potasio e hidróxido de litio. Los disolventes adecuados incluyen, por ejemplo, agua, alcoholes tales como metanol, etanoi, propanol, butanol, 2-metoxietanol, y etilenglicol; éteres tales como THF, DME, y 1 ,4-dioxano; amidas tales como DMF y triamida hexametilfosfólica; y sulfóxidos tales como DMSO. Los disolventes preferidos son agua, metanol, etanoi, propanol, THF, DME, 1 ,4-dioxano, DMF, y DMSO. Esta reacción puede ser llevada a cabo a una temperatura en el intervalo de desde aproximadamente 20 hasta 100 °C durante aproximadamente de 30 minutos a 24 horas.
En el Paso B-g, se puede preparar un compuesto de fórmula (l-d) a partir de un compuesto de fórmula (IX) mediante amidación con un compuesto de fórmula (VI II) utilizando un agente de condensación apropiado tal como HBTU y EDC-HOBT, preferiblemente en la presencia de una base tal como trietilamina y N,N-diisopropiletilamina en un disolvente apropiado tal como DMF, DMA y DCM a una temperatura desde aproximadamente 5 a 60 °C durante aproximadamente 1 a 24 horas. Además, un compuesto de fórmula (l-d) también puede prepararse a partir de un compuesto de fórmula (VI I I) mediante amidación con un haluro de ácido preparado a partir de un compuesto de fórmula (IX) utilizando cloruro de tionilo o cloruro de oxalilo, preferiblemente en la presencia de una base tal como trietilamina, piridina, y N,N-diisopropiletilamina en un disolvente apropiado tal como DCM a una temperatura desde aproximadamente 5 a 40 °C durante aproximadamente 1 a 24 horas.
Las aminas intermediarias clave de fórmula (IV-a) y (IV-b) pueden prepararse mediante los siguientes Esquemas C, D y E de rutas de síntesis general: Esquema C • quiral diastereómero único enantiómera único En el Paso C-a, un compuesto de fórmula (XI) puede prepararse mediante hidrólisis del éster de un compuesto de fórmula (X). La hidrólisis puede llevarse a cabo mediante los procedimientos convencionales. En un procedimiento típico, la hidrólisis se lleva a cabo en condiciones básicas, por ejemplo, en la presencia de hidróxido de sodio, hidróxido de potasio e hidróxido de litio. Los disolventes adecuados incluyen, por ejemplo: agua, alcoholes tales como el metanol, etanol, propanol, butanol, 2-metoxietanol, y etilen glicol; éteres tales como THF, DME, y 1 ,4-dioxano; amidas tales como DMF y triamida hexametilfosfólica; y sulfóxidos tales como DMSO. Los disolventes preferidos son el agua, metanol, etanol, propanol, THF, DME, 1 ,4-dioxano, DMF, y DMSO. Esta reacción se puede llevar a cabo a una temperatura en el intervalo de desde aproximadamente 20 hasta 100 °C por desde aproximadamente 30 minutos hasta 24 horas.
En el Paso C-b, un compuesto de fórmula (XII) puede prepararse a partir del ácido de la fórmula (XI) y ?,?-dimetilhidroxilamina mediante amidación (formación de una amida de Weinreb) empleando un agente de condensación apropiado tal como HBTU y EDC-HOBT, preferiblemente en la presencia de una base tal como trietilamina y N,N-diisopropiletilamina en un disolvente apropiado tal como DMF, DMA y DCM a una temperatura desde aproximadamente 5 hasta 60 °C durante aproximadamente 1 a 24 horas.
En el Paso C-c, un compuesto de fórmula (XIII) puede prepararse a partir de un compuesto de fórmula (XII) mediante el tratamiento con un reactivo alquilmetal adecuado en un disolvente inerte. Los ejemplos de reactivos alquilmetal adecuados incluyen, pero no se limitan a, tales como metillitio, etillitio, cloruro de metilmagnesio, bromuro de metilmagnesio, y yoduro metilmagnesio. Los ejemplos de disolventes inertes incluye, pero no se limitan a, tales como THF, DME, y 1 ,4-dioxano. La reacción se puede llevar a cabo a una temperatura desde aproximadamente -40 hasta 100 °C, más preferiblemente desde aproximadamente 0 hasta 50 °C. Los tiempos de reacción son, en general, desde aproximadamente 5 minutos hasta 48 horas, más preferiblemente desde aproximadamente 30 minutos hasta 24 horas.
En el Paso C-d, se puede preparar un compuesto de fórmula (XIV) como un diastereómero único a partir de un compuesto carbonilo de fórmula (XIII) y una tert-butanosulfinamida quiral mediante los métodos convencionales que se conocen por aquellos capacitados en la técnica (Puré Appl. Chem., 75, 39-46, 2003; Tetrahedron Lett., 45, 6641-6643, 2004). En las siguientes secciones de intermediarios y de ejemplos, se describe un compuesto de fórmula (XIV) como un isómero (R) o (S), que representa la configuración de un átomo de azufre.
En el Paso C-e, se puede preparar un compuesto de fórmula (IV-a) como un enantiómero único a partir de un compuesto de fórmula (XIV) mediante el tratamiento con una condición ácida por los métodos convencionales que se conocen por aquellos capacitados en la técnica (Puré Appl. Chem., 75, 39-46, 2003; Tetrahedron Lett, 45, 6641-6643, 2004).
Esquema D enantiómero único En el Paso D-a, un compuesto de fórmula (XVI) puede prepararse a partir de un aldehido de fórmula (XV) y una tert-butanosulfinamida quiral por los métodos convencionales que se conocen por aquellos capacitados en la técnica (Puré Appl. Chem., 75, 39-46, 2003; Tetrahedron Lett., 45, 6641-6643, 2004).
En el Paso D-b, se puede preparar un compuesto de fórmula (XVII) como un diastereómero único a partir de una imina de sulfinilo quiral de fórmula (XVI) y un reactivo alquilmetal mediante los métodos convencionales que se conocen por aquellos capacitados en la técnica (Puré Appl. Chem. , 75, 39-46, 2003; Tetrahedron Lett, 45, 6641-6643, 2004).
En el Paso D-c, se puede preparar un compuesto de fórmula (IV-a) como un enantiómero único a partir de un compuesto de fórmula (XVII) mediante el tratamiento con una condición ácida por los métodos convencionales que se conocen por aquellos capacitados en la técnica (Puré Appl. Chem., 75, 39-46, 2003; Tetrahedron Lett, 45, 6641-6643, 2004).
Esquema E LG: grupo saliente En el Paso E-a, un compuesto de fórmula (IV-b) puede prepararse mediante la hidrogenación de un compuesto de fórmula (XVIII) bajo condiciones de hidrogenólisis conocidas, por ejemplo, en la presencia de un catalizador de metal adecuado y bajo una atmósfera de hidrógeno, o en la presencia de fuentes de hidrógeno tales como el ácido fórmico y formato de amonio, en un disolvente inerte. Sí se desea, la reacción se lleva a cabo bajo condiciones acidas, por ejemplo, en la presencia de ácido clorhídrico o ácido acético. Un catalizador de metal preferido se selecciona de, por ejemplo, catalizadores de níquel tales como níquel de Raney, Pd-C, hidróxido de paladio-carbono, óxido de platino, platino-carbono, rutenio-carbono, Fe, Zn, Sn, y SnCI2. Los ejemplos adecuados de disolventes orgánicos inertes, acuosos o no acuosos incluyen, pero no se limitan a, alcoholes, tales como metanol, etanol y metanol amónico; éteres, tales como THF y 1 ,4-dioxano; acetona; DMF; hidrocarburos halogenados, tales como DCM, 1 ,2-dicloroetano y cloroformo; y ácido acético; o mezclas de éstos. La reacción se puede llevar a cabo a una temperatura en el intervalo de desde aproximadamente 20 hasta 150 °C, preferiblemente en el intervalo de desde aproximadamente 20 hasta 80 °C. Los tiempos de reacción son, en general, desde aproximadamente 10 minutos hasta 4 días, preferiblemente desde aproximadamente 30 minutos hasta 24 horas. Esta reacción se puede llevar a cabo bajo una atmósfera de hidrógeno a una presión en el intervalo de desde aproximadamente 1 hasta 00 atmósferas, preferiblemente desde aproximadamente 1 hasta 5 atmósferas.
En el Paso E-b, un compuesto de fórmula (XIX) puede prepararse mediante la reducción de un compuesto de fórmula (X). La reducción se puede llevar a cabo en la presencia de un agente de reducción adecuado en un disolvente inerte o sin disolvente. Un agente de reducción preferido se selecciona, por ejemplo, pero no se limitan a, tales como borohidruro de sodio, hidruro de litio aluminio, borohidruro de litio, complejo de borano, e hidruro de diisobutilaluminio. Las temperaturas de reacción son en general en el intervalo de desde aproximadamente -78 hasta 100 °C, preferiblemente en el intervalo de desde aproximadamente -70 hasta 60 °C. Los tiempos de reacción son, en general, desde aproximadamente 30 minutos hasta un día. Los ejemplos de disolventes adecuados incluyen: THF; 1 ,4-dioxano; DMF; MeCN; alcoholes, tales como metanol y etanol; e hidrocarburos halogenados, tales como DCM, 1 ,2-dicloroetano, cloroformo y tetracloruro de carbono.
En el Paso E-c, un compuesto de fórmula (XX) puede prepararse mediante alquilación (reacción de Mitsunobu) utilizando el alcohol correspondiente en disolvente orgánico y en la presencia de azodicarboxilatos tales como azodicarboxilato de dietilo, azodicarboxilato de diisopropilo, y azodicarboxilato de di-ter-butilo como un reactivo de acoplamiento. Los ejemplos de disolventes orgánicos adecuados incluyen tales como THF, 1 ,4-dioxano, DMF, MeCN, y tolueno. La reacción se puede llevar a cabo a una temperatura desde aproximadamente -20 hasta 180 °C, más preferiblemente desde aproximadamente 0 hasta 120 °C. Los tiempos de reacción son, en general, desde aproximadamente 30 minutos hasta 48 horas, más preferiblemente desde aproximadamente 30 minutos hasta 24 horas.
En el Paso E-d, un compuesto de fórmula (IV-b) puede prepararse a partir de un compuesto de fórmula (XX) mediante desprotección con reactivos tales como hidrazina en un disolvente inerte. Los ejemplos de los disolventes inertes adecuados incluyen tales como agua, metanol y etanol. La reacción se puede llevar a cabo a una temperatura en el intervalo de desde aproximadamente 0 hasta 150 °C, preferiblemente en el intervalo de desde aproximadamente 50 hasta 100 °C. Los tiempos de reacción son, en general, desde aproximadamente 10 minutos hasta 96 horas, preferiblemente desde aproximadamente 30 minutos hasta 24 horas.
Cuando LG es un grupo saliente apropiado tal como O-trifluorometanosulfonato, O-tosilato, O-mesilato, yoduro, bromuro, y cloruro, En el Paso E-e, un compuesto de fórmula (XXI) puede prepararse mediante sulfonilación o sustitución con halógeno de un compuesto fórmula (XIX) bajo, por ejemplo, condiciones de sulfonilación conocidas o condiciones de halogenación conocidas en un disolvente inerte.
En el caso de la sulfonilación, la reacción se puede llevar a cabo en la presencia de una base en un disolvente inerte. Una base preferida se selecciona de, por ejemplo, pero no se limitan a: un hidruro, haluro, carbonato, alcóxido o hidróxido de metal alcalino o alcalinotérreo, tales como hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, metóxido de sodio, etóxido de sodio, tert-butóxido de potasio, carbonato de sodio, carbonato de potasio, fluoruro de potasio, hidruro de sodio e hidruro de potasio; y una amina tal como TEA, tributilamina, diisopropiletilamina, 2,6-lutidina, piridina y dimetiiaminopiridina. Los ejemplos de disolventes orgánicos acuosos o no acuosos inertes incluyen: alcoholes, tales como metanol y etanol; éteres, tales como THF y 1 ,4-dioxano; acetona; DMF; hidrocarburos halogenados, tales como DCM, 1 ,2-dicloroetano y cloroformo; y piridina; y mezclas de éstos. La reacción se puede llevar a cabo a una temperatura en el intervalo de desde aproximadamente -10 °C hasta 200 °C, preferiblemente en el intervalo de desde aproximadamente 20 hasta 100 °C. Los tiempos de reacción son, en general, desde aproximadamente 10 minutos hasta 4 días, preferiblemente desde aproximadamente 10 minutos hasta 24 horas.
En el caso de halogenación, los ejemplos de fuentes de halógeno incluyen tales como cloruro de tionilo, N-bromosuccinimida, N-clorosuccinimida, yoduro, bromuro, tricloruro de fósforo, tribromuro de fósforo, tetracloruro de carbono y tetrabromuro de carbono. En la reacción de halogenación, la reacción se puede llevar a cabo en la presencia de un agente de reducción tal como trifenilfosfina. Los ejemplos de disolventes orgánicos adecuados incluyen tales como THF, 1 ,4-dioxano, DCM, 1 ,2-dicloroetano, tetracloruro de carbono, tolueno y DMF.
En el Paso E-f, un compuesto de fórmula (XXI I) puede prepararse a partir de un compuesto de fórmula (XXI) mediante reacción de sustitución con un grupo azida. La reacción se puede llevar a cabo con un reactivo adecuado en un disolvente inerte. Un reactivo preferido se selecciona de, por ejemplo, azida de litio, azida de sodio, azida de potasio, y azida de cesio. Las temperaturas de reacción son, en general, en el intervalo de desde aproximadamente 20 hasta 150 °C, preferiblemente en el intervalo de desde aproximadamente 50 hasta 120 °C. Los tiempos de reacción son, en general, desde aproximadamente 30 minutos hasta 96 horas, preferiblemente desde aproximadamente 1 hora hasta 24 horas. Los ejemplos de disolventes adecuados incluyen tales como THF, 1 ,4-dioxano, DMF, MeCN , y DMSO.
En el Paso E-g, un compuesto de fórmula (IV-b) puede prepararse a partir de un compuesto de fórmula (XXII) mediante reacción de hidrogenacion por el método descrito en el Paso E-a anterior.
Todos los materiales de arranque y los intermediarios en las siguientes síntesis pueden obtenerse de manera comercial o pueden prepararse mediante los métodos convencionales que se conocen por aquellos capacitados en la técnica, a menos que se indique de otro modo en la parte de la síntesis de los intermediarios.
Parte de Síntesis de Intermediarios Los intermediarios se preparan como se indica a continuación: lntermediario-1 : 4-cloro-2-(1 -(6-(2.2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-2.3-dihidro-1 H-pirrolof3.4-c1piridin-1 -ona (enantiómero único) Paso-1 : 3-(bromometil)-2-cloroisonicotinato de etilo Se calienta a temperatura de reflujo durante dos horas una mezcla de 2-cloro-3- metilisonicotinato de etilo (4.0 g, 20.0 mmol), N-bromosuccinimida (3.7 g, 21.0 mmol), y peróxido de dibenzoilo (0.49 g, 2.0 mmol) en tetracloruro de carbono (50 ml_). Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción (suspensión) se filtra a través de una almohadilla de CeliteMR (Celite Corporation), y se lava con tetracloruro de carbono. Se concentró el filtrado para dar un aceite de color amarillo claro. El residuo se purifica mediante cromatografía de columna sobre gel de sílice eluyendo con n-hexano/ EtOAc (10:1) para dar 4.1 g (73 % de rendimiento) del compuesto del título como un líquido de color amarillo claro.
De aquí en adelante símbolo "d" se escribirá como "delta." 1H-NMR (300 MHz, CDCI3) delta 8.46 (1 H, d, J = 5.1 Hz), 7.68 (1 H, d, J = 5.1 Hz), 5.03 (2H, s), 4.46 (2H, q, J = 7.1 Hz), 1.45 (3H, t, J = 7.0 Hz), MS (ESI) m/z: 278 (M+H) +.
Paso-2: 4-cloro-2-(1-(6-(2,2,2-tr¡fluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-2,3-dihidro-1 H-pirrolor3,4-clpiridin-1-ona (enantiómero único) (lntermediario-1) Se calienta a temperatura de reflujo durante toda la noche una mezcla (suspensión) de 3-(bromometil)-2-cloroisonicotinato de etilo (698 mg, 2.5 mmol, Paso-1 ), clorhidrato de 1-(6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)etanamina (643 mg, 2.5 mmol, Amina-1 , enantiómero único) y carbonato de cesio (3.3 g, 10.0 mmol) en THF (20 ml_). Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se filtra a través de una almohadilla de CeliteMR, y se lava con EtOAc. Se concentró el filtrado para dar una suspensión de color café. El residuo se purifica mediante cromatografía de columna en gel NH eluyendo con n-hexano/ EtOAc (4:1) para dar 300 mg (32 % de rendimiento) del compuesto del título como un aceite de color café. 1H-NMR (300 MHz, CDCI3) delta 8.57 (1 H, d, J = 4.4 Hz), 8.19 (1 H, d, J = 2.2 Hz), 7.71- 7.65 (2H, m), 6.88 (1 H, d, J = 8.8 Hz), 5.78 (1 H, q, J = 7.1 Hz), 4.76 (2H, q, J = 8.6 Hz), 4.42 (1H, d, J = 18.3 Hz), 4.07 (1 H, d, J = 17.6 Hz), 1.75 (3H, d, J = 7.3 Hz), MS (ESI) m/z: 372 (M+H)+, 370 (M-H) \ lntermediario-2: 4-cloro-2-n-f5-met¡l-6-(2.2.2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-2,3-dihidro-1 H-pirroloí3,4-c1piridin-1-ona (enantiómero único) Se prepara el compuesto del título con un 78 % de rendimiento (540 mg, sólido de color amarillo pálido) a partir de 3-(bromometil)-2-cloroisonicotinato de etilo (500 mg, 1.8 mmol, Paso-1 del lntermediario-1 ), clorhidrato de 1-(5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin- 3-il)etanamina (490 mg, 1.8 mmol, Amina-2, enantiómero único), y trietilamina (1.0 ml_, 7.2 mmol) como una base en una forma similar a la del Paso-2 del lntermediario-1. 1H-NMR (300 MHz, CDCI3) delta 8.57 (1 H, d, J = 5.1 Hz), 8.02 (1 H, d, J = 2.2 Hz), 7.71 (1 H, d, J = 5.1 Hz), 7.45 (1 H, d, J = 2.2 Hz), 5.75 (1 H, q, J = 7.4 Hz), 4.75 (2H, q, J = 8.8 Hz), 4.40 (1 H, d, J = 18.3 Hz), 4.06 (1 H, d, J = 18.3 Hz), 2.23 (3H, s),1.73 (3H, d, J = 7.3 Hz), MS (ESI) m/z: 386 (M+H) +, 384 (M-H) \ lntermediario-3: 4-cloro-2-(f5-metil-6-(2.2.2-trifluoroetoxi)piridin-3-i metil)-2,3-dihidro-1 H-pirrolor3.4-clpiridin-1-ona Se prepara el compuesto del título con un 50 % de rendimiento (185 mg, aceite de color amarillo pálido) a partir de 3-(bromometil)-2-cloroisonicotinato de etilo (279 mg, 1 .0 mmol, Paso-1 del lntermediario-1 ) y clorhidrato de (5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)metanamina (257 mg, 1.0 mmol, Amina-3) en una forma similar a la del Paso-2 del lntermediario-1. 1H-NMR (300 MHz, CDCI3) delta 8.58 (1 H, d, J = 4.4 Hz), 7.96 (1 H, d, J = 2.2 Hz), 7.72 (1 H, d, J = 4.4 Hz), 7.44 (1 H, d, J = 1 .5 Hz), 4.81-4.72 (3H, m), 4.32 (2H, s) 2.21 (3H, s), MS (ESI) m/z: 372 (M+H) +, 370 (M+H) \ lntermediario-4: 4-cloro-2-((6-(2.2-difluoroetoxi)-5-metilpiridin-3-il)metil)-2.3-dihidro-1 H-pirrolor3.4-clpiridin-1-ona Se prepara el compuesto del título con un 44 % de rendimiento (154 mg, aceite de color amarillo pálido) a partir de 3-(bromometil)-2-cloroisonicotinato de etilo (279 mg, 1 .0 mmol, Paso-1 del lntermediario-1 ) y clorhidrato de (6-(2,2-difluoroetoxi)-5-metilpiridin-3-il)metanamina (239 mg, 1.0 mmol, Amina-4) en una forma similar a la del Paso-2 del lntermediario-1.
H-NMR (300 MHz, CDCI3) delta 8.57 (1 H, d, J = 5.1 Hz), 7.96 (1 H, s), 7.72 (1 H, d, J = 4.4 Hz), 7.42 (1 H, s), 6.14 (1 H, tt, J = 55.3, 4.0 Hz), 4.74 (2H, s), 4.55 (2H, td, J = 13.3, 4.2 Hz), 4.32 (2H, s), 2.20 (3H, s), MS (ESI) m/z: 354 (M+H) +, 352 (M+H) \ lntermediario-5: 4-cloro-2-(1-(6-(2.2-difluoroetoxi)-5-metilpiridin-3-il)etil)-2.3-d¡hidro-1 H-pirroloí3.4-clpiridin-1-ona (enantiómero único) Se prepara el compuesto del título con un 48 % de rendimiento (178 mg, aceite de color amarillo pálido) a partir de 3-(bromometil)-2-cloroisonicotinato de etilo (279 mg, 1 .0 mmol, Paso-1 del lntermediario-1 ) y clorhidrato de 1-(6-(2,2-difluoroetoxi)-5-metilpiridin-3-il)etanamina (253 mg, 1.0 mmol, Amina-5, enantiómero único) en una forma similar a la del Paso-2 del lntermediario-1. 1H-NMR (300 MHz, CDCI3) delta 8.56 (1 H, d, J = 5.1 Hz), 8.01 (1 H, d, J = 2.2 Hz), 7.71 (1 H, d, J = 5.1 Hz), 7.42 (1 H, d, J = 1.5 Hz), 6.14 (1 H, tt, J = 55.7, 4.0 Hz), 5.74 (1 H, q, J = 7.3 Hz), 4.54 (2H, td, J = 13.6, 4.1 Hz), 4.40 (1 H, d, J = 17.6 Hz), 4.06 (1 H, d, J = 17.6 Hz), 2.21 (3H, s), 1 .73 (3H, d, J = 7.3 Hz), MS (ESI) m/z: 368 (M+H) +. lntermediario-6: 4-cloro-3-metil-2-((5-metil-6-(2.2.2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)metilV 2.3-dihidro-1 H-pirrolor3.4-clpiridin-1-ona (racemato) Paso-1 : 3-(1-bromoetih-2-cloroisonicotinato de metilo (racemato) Se prepara el compuesto del título con un 71 % de rendimiento (1.9 g, aceite incoloro) a partir de 2-cloro-3-etilisonicotinato de metilo (2.0 g, 9.8 mmol) en una forma similar a la del Paso-1 del lntermediario-1.
H-NMR (300 Hz, CDCI3) delta 8.40 (1 H, d, J = 5.1 Hz), 7.40 (1 H, d, J = 4.4 Hz), 5.85 (1 H , q, J = 7.3 Hz), 3.99 (3H, s), 2.13 (3H, d, J = 6.6 Hz), MS (ESI) m/z: 278 (M+H) +.
Paso-2: 4-cloro-3-metil-2-((5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-inmetilV2.3-dihidro-1 H-pirrolor3.4-c1piridin-1 -ona (racemato) (lntermediario-6) Se prepara el compuesto del título con un 20 % de rendimiento (41 mg, aceite de color café pálido) a partir de 3-(1-bromoetil)-2-cloroisonicotinato de metilo (175 mg, 0.53 mmol, Paso-1 , racemato) y clorhidrato de (5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)p¡ridin-3-il)metanamina (146 mg, 0.53 mmol, Amina-3) en una forma similar a la del Intermediario-2.
(ESI) m/z: 386 (M+H) +, 384 (M-H) \ lntermediario-7: 4-cloro-2-(1 -(6-(2.2.3.3-tetrafluoropropoxi)piridin-3-il)etil)-2.3-dihidro-1 H-pirrolo[3.4-clpiridin-1 -ona (enantiómero único) Se prepara el compuesto del título con un 60 % de rendimiento (137 mg, aceite de color amarillo pálido) a partir de 3-(bromometil)-2-cloroisonicotinato de metilo (175 mg, 0.53 mmol) y clorhidrato de 1 -(6-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)piridin-3-il)etanamina (164 mg, 0.57 mmol, Amina-6, enantiómero único), y bicarbonato de sodio (240 mg, 2.3 mmol) como una base en una forma similar a la del Paso-2 del lntermediario-1 . 1 H-NMR (300 M Hz, CDCI3) delta 8.57 (1 H, d, J = 5.1 Hz), 8.20 (1 H, d, J = 2.2 Hz), 7.70 <1 H , d, J = 5.1 Hz), 7.66 (1 H , dd, J = 8.8, 2.9 Hz), 6.85 (1 H, d, J = 8.8 Hz), 6.19-5.74 (2H, m), 4.74 (2H, t, J = 12.5 Hz), 4.42 (1 H, d, J = 17.6 Hz), 4.07 (1 H, d, J = 18.3 Hz), 1 .75 (3H , d, J = 7.3 Hz), MS (ESI) m/z: 404 (M+H) \ 402 (M+H) '. lntermediario-8: 4-cloro-2-( 1 -(5-fluoro-6-(2.2.2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-2.3-dihidro-1 H-p¡rrolof3.4-c1piridin-1 -ona (enantiómero único) Se prepara el compuesto del título con un 47 % de rendimiento (104 mg, sólido amorfo incoloro) a partir de 3-(bromometil)-2-cloroisonicotinato de metilo (150 mg, 0.57 mmol) y clorhidrato de 1 -(5-fluoro-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)etanamina (156 mg, 0.57 mmol, Amina-7, enantiómero único) en una forma similar a la del lntermediario-2. H-NMR (300 MHz, CDCI3) delta 8.58 (1 H, d, J = 5.1 Hz), 7.97 (1 H, s), 7.71 (1 H, d, J = 5.1 Hz), 7.45 (1 H, dd, J = 10.3, 1.5 Hz), 5.77 (1 H, q, J = 7.1 Hz), 4.83 (2H , q, J = 8.3 Hz), 4.44 (1 H , d, J = 17.6 Hz), 4.10 ( 1 H, d, J = 18.3 Hz), 1.76 (3H, d, J = 7.3 Hz), MS (ESI) m/z: 390 (M+H) *, 388 (M+H) ". lntermediario-9: 4-cloro-2-(1 -(5-cloro-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)pirid¡n-3-il)etil)-2,3-dihidro-1 H-pirrolor3.4-clpiridin-1 -ona (enantiómero único) Se prepara el compuesto del título con un 63 % de rendimiento (146 mg, sólido amorfo incoloro) a partir de 3-(bromometil)-2-cloroisonicotinato de metilo (150 mg, 0.57 mmol) y clorhidrato de 1 -(5-cloro-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)etanamina (165 mg, 0.57 mmol, Amina-8, enantiómero único) en una forma similar a la del lntermediario-2. 1 H-NMR (300 M Hz, CDCI3) delta 8.58 (1 H, d, J = 5.1 Hz), 8.09 (1 H, d, J = 2.2 Hz), 7.73-7.70 (2H, m), 5.76 (1 H, q, J = 7.3 Hz), 4.81 (2H, q, J = 8.3 Hz), 4.44 (1 H, d, J = 17.6 Hz), 4.10 (1 H, d, J = 17.6 Hz), 1 .75 (3H, d, J = 7.3 Hz), MS (ESI) m/z: 406 (M+H) +, 404(M+H)\ lntermediario- 0: 4-cloro-2-(1 -(5-metoxi-6-(2.2.2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-2.3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-clpiridin-1 -ona (enantiómero único) Se prepara el compuesto del título con un 61 % de rendimiento (140 mg, sólido amorfo incoloro) a partir de 3-(bromometil)-2-cloroisonicotinato de metilo (150 mg, 0.57 mmol) y clorhidrato de 1 -(5-metoxi-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)etanamina (163 mg, 0.57 mmol, Amina-9, enantiómero único) en una forma similar a la del lntermediario-2. 1 H-NMR (300 MHz, CDCI3) delta 8.57 (1 H, d, J = 4.4 Hz), 7.76 (1 H, d, J = 1 .5 Hz), 7.71 (1 H , d, J = 5.1 Hz), 7.10 (1 H, d, J = 2.2 Hz), 7.83 (2H, q, J = 8.5 Hz), 5.76 (1 H, q, J = 7.3 Hz),4.25 (1 H , d, J = 17.6 Hz), 4.08 (1 H, d, J = 17.6 Hz), 3.85 (3H, s), 1 .76 (3H, d, J = 6.6 Hz), MS (ESI) m/z: 402 (M+H) +, 400 (M+H) \ lntermediario-11 : 4-cloro-2-(1 -(4-(2,2,2-trifluoroetoxi)fenil)etil)-2,3-dihidro-1 H-pirrolof3,4-c1pir¡din-1 -ona (enantiómero único) Se prepara el compuesto del título con un 62 % de rendimiento (131 mg, sólido amorfo incoloro) a partir de 3-(bromometil)-2-cloroisonicotinatode metilo (1 50 mg, 0.57 mmol) y clorhidrato de 1 -(4-(2,2,2-trifluoroetoxi)fenil)etanamina (124 mg, 0.57 mmol, Amina-10, enantiómero único) en una forma similar a la del lntermediario-2. 1 H-NMR (300 MHz, CDCI3) delta 8.56 (1 H, d, J = 5.1 Hz), 7.70 (1 H, d, J = 4.4 Hz), 7.35 (2H , d, J = 8.8 Hz), 6.94 (2H, d, J = 6.6 Hz), 5.78 (1 H, q, J = 7.1 Hz), 4.40-4.31 (3H, m), 4.01 (1 H, d, J = 18.3 Hz), 1 .72 (3H, d, J = 6.6 Hz), MS (ESI) m/z: 371 (M+H) +, 369 (M-H) \ lntermediario-12: 4-cloro-2-((6-(2.2.2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)metil)-2.3-dihidro-1 H-pirrolor3,4-clpirid¡n-1 -ona Se prepara el compuesto del título con un 65 % de rendimiento (132 mg, sólido de color blanco) a partir de 3-(bromometil)-2-cloroisonicotinato de metilo (150 mg, 0.57 mmol) y clorhidrato de (6-(2,2,2-trifluoroetoxi)pir¡din-3-il)metanamina ( 138 mg, 0.57 mmol, Amina-1 1 ) en una forma similar a la del lntermediario-2.
H-NMR (300 MHz, CDCI3) delta 8.58 (1 H, d, J = 5.1 Hz), 8.14 (1 H, d, J = 2.2 Hz), 7.72 (1 H , d, J = 5.1 Hz), 7.65 (1 H, dd, J = 8.8, 2.2 Hz), 6.88 (1 H , d, J = 8.8 Hz), 4.80-4.72 (4H, m), 4.33 (2H, s), MS (ESI) m/z: 358 (M+H) +, 356 (M-H) lntermediario- 3: 4-cloro-2-((5-cloro-6-(2.2-difluoroetoxi)pir¡din-3-il)metil)-2.3-dihidro-1 H-pirrolor3.4-clp¡ridin-1 -ona Se prepara el compuesto del título con un 75 % de rendimiento (158 mg, aceite incoloro) a partir de 3-(bromometil)-2-cloroison¡cotinato de metilo (150 mg, 0.57 mmol) y clorhidrato de (5-cloro-6-(2,2-difluoroetoxi)piridin-3-il)metanamina (147 mg, 0.57 mmol, Amina-12) en una forma similar a la del lntermediario-2. 1 H-NMR (300 MHz, CDCI3) delta 8.59 (1 H, d, J = 5.1 Hz), 8.04 (1 H, d, J = 2.2 Hz), 7.73-7.69 (2H, m), 6.16 (1 H, tt, J = 55.3, 4.4 Hz), 4.76 (2H, s), 4.60 (2H, td, J = 13.2, 4.4 Hz), 4.36 (2H , s), MS (ESI) m/z: 374 (M+H) +, 372 (M-H) ". lntermediario-14: 4-cloro-2-((2-metoxi-6-(2,2.2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)nnetil)-2,3-dihidro-1 H-pirrolor3.4-clpiridin-1 -ona Se prepara el compuesto del título con un 80 % de rendimiento (177 mg, aceite * incoloro) a partir de 3-(bromometil)-2-cloroisonicotinato de metilo (150 mg, 0.57 mmol) y (2-metoxi-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)metanamina (155 mg, 0.57 mmol, Amina-13) en una forma similar a la del lntermediario-2.
H-NMR (300 MHz, CDCI3) delta 8.55 (1 H, d, J = 5.1 Hz), 7.69 (1 H, d, J = 5.1 Hz), 7.61 (1 H, d, J = 8.8 Hz), 6.43 (1 H, d, J = 8.1 Hz), 4.79-4.70 (4H, m), 4.39 (2H, s), 3.99 (3H, s), MS (ESI) m/z: 388 (M+H) +. lntermediario-15: 4-cloro-2-((6-(2.2.3.3-tetrafluoropropoxi)piridin-3-il)metil)-2.3-dihidro-1 H-p¡rroloí3.4-c1piridin-1 -ona Se prepara el compuesto del título con un 60 % de rendimiento (132 mg, sólido de color blanco) a partir de 3-(bromometil)-2-cloroisonicotinato de metilo (150 mg, 0.57 mmol) y clorhidrato de (6-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)piridin-3-il)metanamina (156 mg, 0.57 mmol, Amina-14) en una forma similar a la del lntermediario-2. 1 H-NMR (300 MHz, CDCI3) delta 8.58 ( H, d, J = 5.1 Hz), 8.15 (1 H, d, J = 3.0 Hz), 7.72 (1 H, d, J = 5.1 Hz), 7.65 (1 H, dd, J = 8.4, 2.6 Hz), 6.85 (1 H, d, J = 8.8 Hz), 5.60 (1 H, tt, J = 52.7, 4.4 Hz), 4.78-4.70 (4H, m), 4.33 (2H, s), MS (ESI) m/z: 390 (M+H) +, 388 (M-H) \ lntermediario- 6: 4-cloro-2-(1 -(6-(3.3.3-trifluoropropoxi)piridin-3-il)etil)-2.3-dihidro-1 H-p¡rrolor3.4-clp¡ridin-1 -ona (enantiómero único) Se prepara el compuesto del título con un 47 % de rendimiento (102 mg, aceite incoloro) a partir de 3-(bromometil)-2-cloroisonicotinato de metilo (150 mg, 0.57 mmol) y clorhidrato de 1 -(6-(3,3,3-trifluoropropoxi)piridin-3-il)etanamina (154 mg, 0.57 mmol, Amina-1 5, enantiómero único) en una forma similar a la del lntermediario-2. 1 H-NMR (300 MHz, CDCI3) delta 8.56 (1 H, d, J = 5.1 Hz), 8.19 (1 H, d, J = 2.2 Hz), 7.70 (1 H, d, J = 4.4 Hz), 7.61 (1 H, dd, J = 8.8, 2.2 Hz), 6.76 (1 H, d, J = 8.8 Hz), 5.76 (1 H , q, J = 7.1 Hz), 4.55 (2H, t, J = 6.6 Hz), 4.41 (1 H, d, J = 17.6 Hz), 4.07 ( 1 H, d, J = 18.3 Hz), 2.69-2.54 (2H, m), .74 (3H, d, J = 7.3 Hz), MS (ESI) m/z: 386 (M+H) +, 384 (M-H) \ lntermediario- 7: 4-cloro-2-(1 -(5-cloro-6-(2.2-difluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-2,3-dihidro-1 H-pirrolor3.4-c1p¡r¡d¡n-1 -ona (enantiómero único) Se prepara el compuesto del título con un 71 % de rendimiento (157 mg, aceite incoloro) a partir de 3-(bromometil)-2-cloroisonicotinato de metilo (150 mg, 0.57 mmol) y clorhidrato de 1 -(5-cloro-6-(2,2-difluoroetoxi)piridin-3-il)etanamina (155 mg, 0.57 mmol, Amina-16, enantiómero único) en una forma similar a la del lntermediario-2. 1H-NMR (300 MHz, CDCI3) delta 8.58 (1 H, d, J = 4.8 Hz), 8.09 (1 H, d, J = 1.8 Hz), 7.72-7.25 (2H, m), 6.15 (1 H, tt, J = 55.3, 4.5 Hz), 5.75 (1 H, q, J = 7.2 Hz), 4.59 (2H, td, J = 13.2, 4.4 Hz), 4.43 (1 H, d, J = 17.9 Hz), 4.10 (1 H, d, J = 17.9 Hz), 1.75 (3H, d, J = 7.3 Hz), MS (ESI) m/z: 388 (M+H) \ 386 (M-H) ". lntermediario-18: -cloro-2-(1-(5-metil-6-(2.2.3.3-tetrafluoropropoxi)piridin-3-inetin- 2.3-dihidro-1 H-pirrolor3.4-c1pihdin-1-ona (enantiómero único) Se prepara el compuesto del título con un 64 % de rendimiento (152 mg, aceite de color amarillo) a partir de 3-(bromometil)-2-cloroisonicotinato de metilo (150 mg, 0.57 mmol) y clorhidrato de 1-(5-metil-6-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)piridin-3-il)etanamina (172 mg, 0.57 mmol, Amina-17, enantiómero único) en una forma similar a la del Intermediario-2. 1H-NMR (300 MHz, CDCI3) delta 8.57 (1 H, d, J = 4.8 Hz), 8.03 (1 H, s), 7.71 (1 H, d, J = 4.8 Hz), 7.45 (1 H, s), 5.99 (1 H, tt, J = 53.1 , 4.5 Hz), 5.75 (1 H, q, J = 6.8 Hz), 4.74 (2H, td, J = 12.6, 1.5 Hz), 4.41 (1 H, d, J = 18.3 Hz), 4.06 (1 H, d, J = 18.0 Hz), 2.21 (3H, s), 1.73 (3H, d, J = 7.0 Hz), MS (ESI) m/z: 418 (M+H) +, 416 (M-H) ". lntermediario-19: 4-cloro-2-(1-(6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)propil)-2.3-dihidro-1 H-p¡rroloí3,4-clpiridin-1-ona (enantiómero único) Se prepara el compuesto del título con un 51 % de rendimiento (112 mg, aceite de color amarillo) a partir de 3-(bromomet¡l)-2-cloroisonicotinato de metilo (150 mg, 0.57 mmol) y clorhidrato de 1 -(6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)propan-1-amina (154 mg, 0.57 mmol, Amina- 8, enantiómero único) en una forma similar a la del lntermediario-2.
H-NMR (300 MHz, CDCI3) delta 8.56 (1 H, d, J = 5.1 Hz), 8.20 (1 H, d, J = 2.2 Hz), 7.70-7.67 (2H, m), 6.88 (1 H, d, J = 8.8 Hz), 5.47 (1 H, t, J = 8.1 Hz), 4.75 (2H, q, J = 8.5 Hz), 4.37 (1 H, d, J = 17.6 Hz), 4.07 (1 H, d, J = 18.3 Hz), 2.22-2.10 (2H, m), 1.10 (3H, t, J = 7.3 Hz), MS (ESI) m/z: 386 (M+H) +, 384 (M-H) \ lntermediario-20: 4-cloro-2-((6-(2.2.2-trifluoroetoxi)piridin-2-il)metil)-2,3-dihidro-1 H-pirrolor3,4-clpiridin-1-ona Se prepara el compuesto del título con un 60 % de rendimiento (31 mg, sólido de color blanco) a partir de 3-(bromometil)-2-cloroisonicotinato de metilo (38 mg, 0.14 mmol) y clorhidrato de (6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-2-il)metanamina (35 mg, 0.14 mmol, Amina-19) en una forma similar a la del lntermediario-2.
H-NMR (300 MHz, CDCI3) delta 8.58 (1 H, d, J = 4.4 Hz), 7.73 (1 H, d, J = 4.4 Hz), 7.65 (1 H, t, J = 8.1 Hz), 6.98 (1 H, d, J = 7.4 Hz), 6.80 (1 H, d, J = 8.1 Hz), 4.85 (2H, s), 4.70 (2H, q, J = 8.5 Hz), 4.51 (2H,s), MS (ESI) m/z: 358 (M+H) +, 356 (M-H) ". lntermediario-21 : 4-cloro-2-í1-(6-(2.2.3.3.3-pentafluoropropoxi)piridin-3-il)etin-2.3-dihidro-1 H-pirrolor3.4-clpiridin-1-ona (enantiómero único) Se prepara el compuesto del título con un 56 % de rendimiento (133 mg, aceite incoloro) a partir de 3-(bromometil)-2-cloroisonicotinato de metilo (150 mg, 0.57 mmol) y clorhidrato de 1-(6-(2,2,3,3,3-pentafluoropropoxi)piridin-3-il)etanamina (174 mg, 0.57 mmol, Amina-20, enantiómero único) en una forma similar a la del lntermediario-2. 1H-NMR (300 MHz, CDCI3) delta 8.57 (1 H, d, J = 5.1 Hz), 8.20 (1 H, d, J = 2.6 Hz), 7.71 (1 H, d, J = 4.8 Hz), 7.67 (1 H, dd, J = 8.8, 2.6 Hz), 8.73 (1 H, d, J = 8.8 Hz), 5.78 (1 H, q, J = 7.1 Hz), 4.83 (2H, td, J = 13.1 , 1.1 Hz), 4.40 (1 H, d, J = 17.9 Hz), 4.07 (1 H, d, J = 18.0 Hz), 1.75 (3H, d, J = 7.0 Hz), MS (ESI) m/z: 422 (M+H) +, 420 (M-H) ". lntermediario-22: 4-cloro-2-(1-(6-(2.2-difluoroetoxi)-2-metoxip¡ridin-3-il)etil)-2.3-d¡hidro-1 H-pirrolo[3.4-clpiridin-1-ona (enantiómero único) Se prepara el compuesto del título con un 91 % de rendimiento (198 mg, aceite incoloro) a partir de 3-(bromometil)-2-cloroisonicotinato de metilo (150 mg, 0.57 mmol) y clorhidrato de 1-(6-(2,2-difluoroetoxi)-2-metoxipir¡din-3-il)etanamina (152 mg, 0.57 mmol, Amina-21 , enantiómero único) en una forma similar a la del lntermediario-2. 1H-NMR (300 MHz, CDCI3) delta 8.54 (1 H, d, J = 4.8 Hz), 7.69-7.66 (2H, m), 6.44 (1 H, d, J = 8.0 Hz), 6.11 (1 H, tt, J = 55.5, 4.2 Hz), 5.69 (1 H, q, J = 7.1 Hz), 4.52 (2H, td, J = 13.4, 4.2 Hz), 4.40 (1 H, d, J = 18.3 Hz), 4.09 (1 H, d, J = 17.9 Hz), 3.90 (3H, s), 1.68 (3H, d, J = 7.3 Hz), MS (ESI) m/z: 384 (M+H) +. lntermediario-23: 4-cloro-2-((5-fluoro-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)metil)-2.3-dihidro-1 H-pirrolor3.4-clP¡ridin-1-ona Se prepara el compuesto del título con un 46 % de rendimiento (98 mg, aceite incoloro) a partir de 3-(bromometil)-2-cloroisonicotinato de metilo (150 mg, 0.57 mmol) y clorhidrato de (5-fluoro-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)pir¡din-3-il)metanamina (148 mg, 0.57 mmol, Amina-22) en una forma similar a la del lntermediario-2.
H-NMR (300 MHz, CDCI3) delta 8.60 (1 H, d, J = 5.1 Hz), 7.93 (1 H, s), 7.73 (1 H, d, J = 5.1 Hz), 7.44 (1 H, d, J = 10 Hz), 4.87-4.79 (4H, m), 4.37 (2H, s), MS (ESI) m/z: 376 (M+H) \ 374 (M-H) ". lntermediario-24: 4-cloro-2-((5-cloro-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)metin-2,3-d¡hidro-1 H-pirrolor3,4-c|pir¡din-1-ona Se prepara el compuesto del título con un 60 % de rendimiento (134 mg, aceite incoloro) a partir de 3-(bromometil)-2-cloroisonicotinato de metilo (150 mg, 0.57 mmol) y clorhidrato de (5-cloro-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)pirid¡n-3-il)metanamina (148 mg, 0.57 mmol, Amina-23) en una forma similar a la del lntermediario-2.
H-NMR (300 MHz, CDCI3) delta 8.60 (1 H, d, J = 4.4 Hz), 8.15 (1 H, s), 7.74-7.26 (2H, m), 4.86-4.77 (4H, m), 4.36 (2H, s), MS (ESI) m/z: 392 (M+H) +, 390 (M-H) ". lntermediario-25: 4-cloro-2-(1-(3-cloro-4-(2.2-difluoroetoxi)fenihet¡n-2.3-dihidro-1 H-pirrolof3.4-c1piridin-1-ona (enantiómero único) Se prepara el compuesto del título con un >99 % de rendimiento (340 mg, aceite incoloro) a partir de 3-(bromometil)-2-cloroisonicotinato de metilo (214 mg, 0.81 mmol) y clorhidrato de 1-(3-cloro-4-(2,2-difluoroetoxi)fenil)etanamina (200 mg, 0.74 mmol, Amina-24, enantiómero único) en una forma similar a la del lntermediario-2.
H -NMR (300 MHz, CDCI3) delta 8.57 (1 H, d, J = 4.4 Hz), 7.71 (1 H, d, J = 5.1 Hz), 7.42 (1 H, d, J = 2.2 Hz), 7.26-7.23 (1 H, m), 6.93 (1 H, d, J = 8.8 Hz), 6.14 (1 H, tt, J = 54.9, 4.0 Hz ), 5.74 (1 H, q, J = 7.1 Hz), 4.38 (1 H, d, J = 17.6 Hz), 4.24 (2H, td, J = 12.7, 4.2 Hz), 4.03 (1 H, d, J = 19.8 Hz), 1.71 (3H, 1 H, d, J = 7.3 Hz). lntermediario-28: 4-cloro-2-(1-(4-(2,2-difluoroetoxi)-3-metilfenil)etil)-2.3-dihidro-1 H-pirrolor3.4-clpiridin-1-ona (enantiómero único) Se prepara el compuesto del título con un 65 % de rendimiento (136 mg, aceite incoloro) a partir de 3-(bromometil)-2-cloroisonicotinato de metilo (150 mg, 0.57 mmol) y clorhidrato de 1-(4-(2,2-difluoroetoxi)-3-metilfenil)etanamina (143 mg, 0.57 mmol, Amina- 27, enantiómero único) en una forma similar a la del lntermediario-2. 1H-NMR (300 MHz, CDCI3) delta 8.55 (1 H, d, J = 5.1 Hz), 7.70 (1 H, d, J = 4.7 Hz), 7.21-7.17 (2H, m), 6.78 (1 H, d, J = 8.1 Hz), 6.10 (1 H, tt, J = 55.1 , 4.0 Hz), 5.74 (1 H, q, J = 7.1 Hz), 4.36 (1 H, d, J = 18.3 Hz), 4.18 (2H, td, J = 13.2, 4.0 Hz), 4.02 (1 H, d, J = 17.9 Hz), 2.23 (3H, s), 1.69 (3H, d, J = 6.9 Hz), MS (ESI) m/z: 367 (M+H) +, 365 (M-H) \ lntermediario-29: 4-cloro-2-(1-(3-cloro-4-(2.2,2-trifluoroetox¡)fen¡l)etil)-2,3-dihidro- 1 H-p¡rrolor3,4-c|pirid¡n-1-ona (enantiómero único) Se prepara el compuesto del título con un 55 % de rendimiento (127 mg, aceite incoloro) a partir de 3-(bromometil)-2-cloroisonicotinato de metilo (150 mg, 0.57 mmol) y clorhidrato de 1-(3-cloro-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)fenil)etanamina (165 mg, 0.57 mmol, Amina-28, enantiómero único) en una forma similar a la del lntermediario-2.
H-NMR (300 MHz, CDCI3) delta 8.57 (1 H, d, J = 4.8 Hz), 7.71 (1 H, d, J = 5.1 Hz), 7.43 (1 H, d, J = 2.2 Hz), 7.28-7.24 (1 H, m), 6.96 (1 H, d, J = 8.4 Hz), 5.75 (1 H, q, J = 7.2 Hz), 4.44-4.36 (3H, m), 4.04 (1 H, d, J = 17.9 Hz), 1.71 (3H, d, J = 7.4 Hz), MS (ESI) m/z: 405 (M+H) \ 403 (M-H)'. lntermediario-31 : 4-cloro-2-(1-(5-metil-6-(2.2.2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-2,3-dihidro-1 H-pirrolor3,4-clpiridin-1-ona (enantiómero único: antípoda del lntermediario-2) Se prepara el compuesto del título con un 62 % de rendimiento (135 mg, aceite incoloro) a partir de 3-(bromometil)-2-cloroisonicotinato de metilo (150 mg, 0.57 mmol) y clorhidrato de 1-(5-metil-6-(2,2,2-tr¡fluoroetoxi)piridin-3-il)etanamina (154 mg, 0.57 mmol, Amina-37, enantiómero único) en una forma similar a la del lntermediario-2. 1H-NMR (300 MHz, CDCI3) delta 8.57 (1 H, d, J = 5.1 Hz), 8.01 (1 H, d, J = 2.2 Hz), 7.71 (1 H, d, J = 5.1 Hz), 7.45 (1 H, d, J = 1.5 Hz), 5.75 (1 H, q, J = 6.8 Hz), 4.76 (2H, q, J = 8.5 Hz), 4.41 (1 H, d, J = 18.3 Hz), 4.06 (1 H, d, J = 18.3 Hz), 2.23 (3H, s), 1.73 (3H, d, J = 7.3 Hz), MS (ESI) m/z: 386 (M+H) +, 384 (M-H) ". lntermediario-32: 4-cloro-2-(1-(4-(1 . .2.2-tetrafluoroetoxi)fenil)etil)-2.3-dihidro-1 H-pirrolor3.4-clpiridin-1 -ona (enantiómero único) Se prepara el compuesto del título con un 75 % de rendimiento (165 mg, aceite incoloro) a partir de 3-(bromometil)-2-cloroisonicotinato de metilo (150 mg, 0.57 mmol) y clorhidrato de 1 -(4-(1 ,1 ,2,2-tetrafluoroetoxi)fenil)etanamina (155 mg, 0.57 mmol, Amina- 29, enantiómero único) en una forma similar a la del lntermediario-2. 1 H-NMR (300 M Hz, CDCI3) delta 8.57 (1 H, d, J = 4.7 Hz), 7.71 (1 H, d, J = 4.8 Hz), 7.41 (2H , d, J = 8.4 Hz), 7.22 (2H, d, J = 8.4 Hz), 5.91 (1 H, tt, J = 53.1 , 2.8 Hz), 5.81 (1 H, q, J = 7.1 Hz), 4.41 (1 H, d, J = 17.9 Hz), 4.06 (1 H, d, J = 17.9 Hz), 1 .74 (3H, d, J = 7.3 Hz), MS (ESI) m/z: 389 (M+H) +, 387 (M-H) \ lntermediario-33: 4-cloro-2-(1 -(3-(2.2-difluoroetoxi)-5-metilfen¡l)etil)-2.3-dihidro-1 H-pirrolof3,4-clpirid¡n-1 -ona (enantiómero único) Se prepara el compuesto del título con un 85 % de rendimiento (177 mg, aceite incoloro) a partir de 3-(bromometil)-2-cloroisonicotinato de metilo (150 mg, 0.57 mmol) y clorhidrato de 1 -(3-(2,2-difluoroetoxi)-5-metilfenil)etanamina (143 mg, 0.57 mmol, Amina- 30, enantiómero único) en una forma similar a la del lntermediario-2.
H-NMR (300 MHz, CDCI3) delta 8.56 (1 H, d, J = 5.1 Hz), 7.71 (1 H, d, J = 4.7 Hz), 6.84 (1 H , s), 6.75 (1 H, s), 6.67 (1 H, s), 6.07 (1 H, tt, J = 54.9, 4.0 Hz), 5.73 (1 H, q, J = 7.1 Hz), 4.38 (1 H, d, J = 1 8.3 Hz), 4.16 (2H, td, J = 13.2, 3.7 Hz), 4.05 ( 1 H, d, J = 17.9 Hz), 2.34 (3H , s), 1 .69 (3H, d, J = 7.3 Hz), MS (ESI) m/z: 367 (M+H) +, 365 (M-H) '. lntermediario-34: 4-cloro-2-(1 -(4-(2,2-difluoroetoxi)-3-metoxifenil>etih-2.3-dihidro-1 H-D¡rrolor3.4-clpiridin-1-ona (enantiómero único) Se prepara el compuesto del título con un 71 % de rendimiento (154 mg, sólido amorfo incoloro) a partir de 3-(bromometil)-2-cloroisonicotinato de metilo (150 mg, 0.57 mmol) y clorhidrato de 1 -(4-(2,2-difluoroetoxi)-3-metoxifenil)etanamina (152 mg, 0.57 mmol, Amina-31 , enantiómero único) en una forma similar a la del lntermediario-2. 1 H-NMR (300 MHz, CDCI3) delta 8.56 (1 H, d, J = 5.1 Hz), 7.70 (1 H, d, J = 5.1 Hz), 6.96-6.90 (3H, m), 6.12 (1 H, tt, J = 54.9, 4.4 Hz), 5.75 (1 H, q, J = 7.1 Hz), 4.37 (1 H, d, J = 17.6 Hz), 4.22 (2H, td, J = 13.2, 4.4 Hz), 4.03 (1 H, t, J = 18.3 Hz), 3.85 (3H , s), 1.71 (3H, d, J = 6.6 Hz), MS (ES I) m/z: 383 (M+H) +, 381 (M-H) \ lntermediario-35: 4-cloro-2-(4-(2.2-difluoroetoxi)-3-metoxibencil)-2.3-dihidro-1 H-pirrolor3.4-c1piridin-1 -ona Se prepara el compuesto del título con un 35 % de rendimiento (74 mg, sólido de color blanco) a partir de 3-(bromometil)-2-cloroisonicotinato de metilo (150 mg, 0.57 mmol) y clorhidrato de (4-(2,2-difluoroetoxi)-3-metoxifenil)metanamina (144 mg, 0.57 mmol, Amina-32) en una forma similar a la del lntermediario-2. 1 H-NMR (300 MHz, CDCI3) delta 8.57 (1 H, d, J = 5.1 Hz), 7.72 (1 H, d, J = 4.4 Hz), 6.92- 6.85 (3H, m), 6.12 (1 H, tt, J = 54.9, 4.4 Hz), 4.76 (2H, s), 4.32 (2H, s), 4.21 (2H, td, J = 13.2, 4.4 Hz), 3.85 (3H, s), MS (ESI) m/z: 369 (M+H) *, 367 (M-H) ". lntermediario-36: 4-cloro-3-metil-2-(1 -(5-rnetil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-2,3-dihidro- H-pirrolor3.4-clpiridin-1-ona (mezcla de diastereómeros) Se prepara el compuesto del título con un 12 % de rendimiento (40 mg, aceite incoloro) a partir de 3-(1-bromoetil)-2-cloroisonicotinato de metilo (262 mg, 0.94 mmol, Paso-1 del lntermediario-6, racemato) y clorhidrato de 1-(5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-¡l)etanamina (200 mg, 0.85 mmol, Amina-2, enantiómero único) en una forma similar a la del lntermediario-2.
(ESI) m/z: 400 (M+H) +, 398 (M-H) ". lntermediario-37: 4-cloro-2-((6-(2,2-difluoroetoxi)-5-metilpiridin-3-il)metin-3-metil-2,3-dihidro-1 H-pirrolor3.4-clpiridin-1-ona (racemato) Se prepara el compuesto del título con un 24 % de rendimiento (63 mg, aceite incoloro) a partir de 3-(1-bromoetil)-2-cloroisonicotinato de metilo (200 mg, 0.72 mmol, Paso-1 del lntermediario-6, racemato) y clorhidrato de (6-(2,2-d¡fluoroetoxi)-5-metilpiridin-3-¡l)metanamina (206 mg, 0.86 mmol, Amina-4) en una forma similar a la del lntermediario-2.
(ESI) m/z: 368 (M+H) +, 366 (M-H) ". lntermediario-38: 4-cloro-2-((5-cloro-6-(2.2-difluoroetoxi)piridin-3-il)metil)-3-metil-2,3-dihidro-1 H-pirrolor3.4-clpiridin-1-ona (racemato) Se prepara el compuesto del título con un 16 % de rendimiento (45 mg, aceite incoloro) a partir de 3-(1 -bromoetil)-2-cloroisonicotinato de metilo (200 mg, 0.72 mmol, Paso-1 del lntermediario-6, racemato) y clorhidrato de (5-cloro-6-(2,2-difluoroetoxi)piridin-3-il)metanamina (223 mg, 0.86 mmol, Amina-12) en una forma similar a la del lntermediario-2.
(ESI) m/z: 388 (M+H) +, 386 (M-H) ". lntermediario-39: 4-cloro-2-(3-cloro-4-(2.2-difluoroetoxi)bencil)-2.3-dihidro-1 H-pirrolor3.4-clpiridin-1-ona Se prepara el compuesto del título con un 84 % de rendimiento (225 mg, sólido amorfo incoloro) a partir de 3-(bromometil)-2-cloroisonicot¡nato de etilo (200 mg, 0.72 mmol) y clorhidrato de (3-cloro-4-(2,2-difluoroetoxi)fenil)metanamina ( 95 mg, 0.75 mmol, Amina-33) en una forma similar a la del lntermediario-2. 1H -N R (300 MHz, CDCI3) delta 8.58 (1 H, d, J = 4.4 Hz), 7.73 ( H, d, J = 4.4 Hz), 7.37 (1 H, d, J = 2.2 Hz), 7.21 (1 H, dd, J = 8.0, 2.2 Hz), 6.93 (1 H, d, J = 8.8 Hz), 6.14 (1 H, tt, J = 54.9, 4.0 Hz ), 4.75 (2H, s), 4.32 (2H, s), 4.25 (2H, td, J = 12.8, 4.4 Hz), MS (ESI) m/z: 373 (M+H)+, 371 (M-H) ". lntermediario-40: 4-cloro-6-metil-2-((5-metil-6-(2,2.2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)metil)- 2,3-dihidro-1 H-pirrolof3.4-clpiridin-1-ona Paso-1 : 4-cloro-6-metil-2,3-dihidro-1 H-pirrolof3.4-clpiridin-1-ona A una solución de 2-cloro-3-ciano-6-metilisonicotinato de etilo (1 .0 g, 4.5 mmol) en EtOH (14.8 mL) se le agregó níquel de Raney (100 mg, RANEY 2800 NICKEL), la mezcla se agitó a 60 °C bajo una atmósfera de hidrógeno durante 2 días. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se filtra a través de una almohadilla de CeliteM . El filtrado se concentró, y el residuo se purifica mediante cromatografía de columna sobre gel de sílice eluyendo con n-hexano / EtOAc (1 :1), y la muestra recolectada se recristalizó a partir de THF/ n-hexano para dar 91 mg (11 % de rendimiento) del compuesto del título como un sólido de color blanco.
H -NMR (300 MHz, DMSO-d6) delta 9.12 (1 H, br s), 7.58 (1 H, s), 4.41 (2H, s), 2.57 (3H, s), MS (ESI) m/z: 183 (M+H) +.
Paso-2: 4-cloro-6-metil-2-((5-metil-6-(2.2.2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)metil)-2.3-dihidro-1 H-pirrolor3.4-clpiridin-1-ona (lntermediario-40) Se agitó durante 1 hora y a temperatura ambiente una mezcla de 4-cloro-6-metil- 2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridin-1-ona (91 mg, 0.50 mmol, Paso-1), 5-(clorometil)-3-metil-2-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridina (119 mg, 0.50 mmol, Paso-3 en Amina-3) e hidruro de sodio (40 mg, 0.99 mmol) en DMA (1.7 mL). La mezcla de reacción se vertió en agua y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio. Después de la filtración, se eliminaron el filtrado y los volátiles. El residuo se purifica mediante cromatografía de columna sobre gel de sílice eluyendo con n-hexano/ EtOAc (2:1) para dar 65 mg (34 % de rendimiento) del compuesto del título como un aceite sin color.
H -NMR (300 MHz, CDCI3) delta 8.10 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.55 (1 H, s), 7.43 (1 H, d, J = 2.2 Hz), 4.80-4.72 (4H, m), 4.27 (2H, s), 2.66 (3H, s), 2.21 (3H, s), MS (ESI) m/z: 386 (M+H) +. lntermediario-41 : 4-cloro-2-(3-metil-4-(2.2,2-trifluoroetoxi)bencil)-2,3-dihidro-1 H-pirrolor3.4-clp¡ridin-1 -ona Se prepara el compuesto del título con un 99 % de rendimiento (460 mg, sólido de color blanco) a partir de 3-(bromometil)-2-cloroisonicotinato de etilo (350 mg, 1.26 mmol) y clorhidrato de (3-metil-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)fenil)metanamina (353 mg, 1.38 mmol, Amina-34) en una forma similar a la del lntermediario-2. 1H-NMR (300 MHz, CDCI3) delta 8.57 (1 H, d, J = 5.1 Hz), 7.72 (1 H, d, J = 4.4 Hz), 7.14-7.12 (2H, m), 6.77 (1 H, d, J = 8.8 Hz), 4.74 (2H, s), 4.39-4.30 (4H, m), 2.25 (3H, s), MS (ESI) m/z: 371 (M+H) +, 369 (M-H) '. lntermediario-42: 4-cloro-2-(1-(3-met¡l-4-(2.2.2-trifluoroetoxi)fenil)etil)-2.3-dihidro- 1 H-pirrolo[3.4-c1piridin-1-ona (enantiómero único) Se prepara el compuesto del título con un 97 % de rendimiento (467 mg, sólido de color blanco) a partir de 3-(bromometil)-2-cloroisonicotinato de etilo (350 mg, 1.26 mmol) y clorhidrato de 1-(3-metil-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)fenil)etanamina (373 mg, 1.38 mmol, Amina-69, enantiómero único) en una forma similar a la del lntermediario-2. 1H-NMR (300 MHz, CDCI3) delta 8.56 (1 H, d, J = 5.1 Hz), 7.71 (1 H, d, J = 5.1 Hz), 7.20-7.18 (2H, m), 6.77 (1 H, d, J = 8.8 Hz), 5.74 (1 H, q, J = 7.1 Hz), 4.40-4.31 (3H, m), 4.02 (1 H d, J = 18.3 Hz), 2.26 (3H, s), 1.70 (3H d, J = 7.3 Hz), MS (ESI) m/z: 385 (M+H) +, 383 (M-H) -. lntermediario-43: 4-cloro-2-(1-(6-(2.2-difluoroetoxi)-5-metilpiridin-3-il)etil)-3-metil-2.3-dihidro-1 H-pirrolor3.4-c1piridin-1-ona (mezcla de diastereómeros) Se prepara el compuesto del título con un 24 % de rendimiento (134 mg, sólido amorfo incoloro) a partir de 3-(1-bromoetil)-2-cloroisonicotinato de metilo (400 mg, 1.4 mmol, Paso-1 del lntermediario-6, racemato) y clorhidrato de 1-(6-(2,2-difluoroetox¡)-5-metilpiridin-3-il)etanamina (399 mg, 1.6 mmol, Amina-5, enantiómero único) en una forma similar a la del lntermediario-2.
(ESI) m/z: 382 (M+H) \ 380 (M-H) lntermediario-44: 4-cloro-2-(1-(5-cloro-6-(2.2-difluoroetoxi)pir¡din-3-il)etil)-3-metil-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-clpiridin-1-ona (mezcla de diastereómeros) Se prepara el compuesto del título con un 17 % de rendimiento (100 mg, sólido amorfo incoloro) a partir de 3-(1-bromoetil)-2-cloroison¡cotinato de metilo (400 mg, 1.4 mmol, Paso-1 del lntermediario-6, racemato) y clorhidrato de 1-(5-cloro-6-(2,2-difluoroetoxi)piridin-3-il)etanamina (431 mg, 1.6 mmol, Amina-16, enantiómero único) en una forma similar a la del lntermediario-2.
(ESI) m/z: 402 (M+H) +, 400 (M-H) ". lntermediario-45: 4-cloro-3-metil-2-(3-metil-4-(2.2.2-trifluoroetoxi)bencíl)-2.3-dihidro-1 H-pirrolor3.4-clpiridin-1-ona (racemato) Se prepara el compuesto del título con un 50 % de rendimiento (137 mg, aceite de color café) a partir de 3-(1-bromoetil)-2-cloroisonicotinato de metilo (200 mg, 0.72 mmol, Paso-1 del lntermediario-6, racemato) y clorhidrato de (3-metil-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)fenil)metanamina (200 mg, 0.79 mmol, Amina-34) en una forma similar a la del lntermediario-2.
(ESI) m/z: 385 (M+H) +. lntermediario-46: 4-cloro-2-(1-(5-metil-6-(3.3.3-trifluoropropoxi)piridin-3-il)etil)-2.3-dihidro-1 H-pirrolor3.4-clp¡ridin-1-ona (enantiómero único) Se prepara el compuesto del título con un 61 % de rendimiento (260 mg, sólido amorfo incoloro) a partir de 3-(bromometil)-2-cloroison¡cot¡nato de etilo (300 mg, 1.08 mmol) y clorhidrato de 1-(5-metil-6-(3,3,3-trifluoropropoxi)p¡ridin-3-il)etanamina (337 mg, 1.19 mmol, Amina-36, enantiómero único) en una forma similar a la del lntermediario-2. 1 H-NMR (300 MHz, CDCI3) delta 8.57 (1 H, d, J = 4.4 Hz), 8.02 (1 H, s), 7.71 (1 H, d, J = 5.1 Hz), 7.40 (1 H, s), 5.74 (1 H , q, J = 7.3 Hz), 4.56 (2H, t, J = 6.3 Hz), 4.40 (1 H, d, J = 18.3 Hz), 4.07 (1 H,d, J = 18.3 Hz), 2.70-2.55 (2H, m), 2.1 7 (3H, s), 1 .73 (3H, d, J = 6.6 Hz), MS (ESI) m/z: 400 (M+H) +, 398 (M-H) ". lntermediario-47: Ácido 2-(1 -(5-metil-6-(2.2.2-trifluoroetoxi)piridin-3-¡netil)-1 - oxo- 2,3-dihidro-1 H-pirrolor3.4-clpiridina-4-carboxílico (enantiómero único) Paso-1 : 2-(1 -(5-metil-6-(2.2.2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-1 -oxo-2.3-dihidro-1 H-pirrolor3.4-clpiridina-4-carboxilato de metilo (enantiómero único) Se calentó a 100 °C bajo una atmósfera de monóxido de carbono una mezcla de 4-cloro-2-(1 -(5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi c]piridin-1 -ona (540 mg, 1.40 mmol, lntermediario-2, enantiómero único), acetato de paladio(ll) (190 mg, 0.84 mmol), 1 ,3-bis(difenilfosfino)propano (115 mg, 0.28 mmol), y trietilamina (0.58 mL, 4.20 mmol) en DMF / MeOH (2.5: 1 , 14 mL) durante 18 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con agua. La mezcla se filtró a través de una almohadilla de CeliteMR y el filtrado se extrajo con disolvente mezclado de n-hexano/ EtOAc (1 : 1 ). Los extractos combinados se lavaron con agua, y solución salina. El extracto orgánico se secó sobre sulfato de sodio, y se eliminaron el filtrado y los volátiles. El residuo se purificó mediante cromatografía de columna sobre gel de sílice eluyendo con n-hexano/ EtOAc (1 : 1 a 1 :4) para dar 300 mg (52 % de rendimiento) del compuesto del título como un sólido amorfo de color café. 1 H -NMR (300 MHz, CDCI3) delta 8.91 (1 H , d, J = 4.4 Hz), 8.02 (1 H, d, J = 1 .5 Hz), 7.96 (1 H, d, J = 5.1 Hz), 7.46 (1 H, d, J = 1 .5 Hz ), 5.77 ( 1 H, q, J = 7.1 Hz), 4.85-4.71 (3H, m), 4.47 (1 H, d, J = 19.2 Hz), 4.03 (3H, s), 2.21 (3H, s), 1 .75 (3H, d, J = 7.3 Hz), MS (ESI) m/z: 410 (M+H)+, 408 (M-H)".
Paso-2: Ácido 2-(1 -(5-met¡l-6-(2,2.2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-1 -oxo-2.3- dihidro- 1 H- p¡rrolof3.4-c|piridina-4-carboxílico (enantiómero único) (lntermediario-47) Se le agregó hidróxido de sodio acuoso 2M (1 .1 mL, 2.2 mmol) a una solución de 2-(1 -(5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-1 -oxo-2,3-d¡hidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridina-4-carboxilato de metilo (300 mg, 0.73 mmol, Paso-1 , enantiómero único) en THF (8.0 mL), a temperatura ambiente, y la mezcla de reacción se agitó durante toda la noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se neutralizó mediante la adición de ácido clorhídrico acuoso 2 M (1 .1 mL, 2.2 mmol). La mezcla se extrajo con DCM, y la capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio. Después de la filtración, se eliminaron el filtrado y los volátiles para dar 297 mg (>99 % de rendimiento) del compuesto del título como un sólido de color blanco. 1 H -NM R (300 MHz, CDCI3) delta 8.80 (1 H, d, J = 4.4 Hz), 8.06-8.02 (2H, m), 7.46 ( 1 H , d, J = 1 .5 Hz), 5.76 (1 H , q, J = 7.1 Hz), 4.92 (1 H, d, J = 19.8 Hz), 4.75 (2H, q, J = 8.5 Hz), 4.53 (1 H, J = 19.8 Hz), 2.21 (3H, s), 1.75 (3H, d, J = 7.3 Hz), no se observó una señal debida a COOH, MS (ESI) m/z: 396 (M+H) +, 394 (M-H) \ lntermediario-48: Ácido 2-(1-(6-(2.2-difluoroetox¡)-5-metilpiridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolor3.4-c1piridina-4-carboxíl¡co (enantiómero único) Paso-1 : 2-(1-(6-(2.2-difluoroetoxi -5-metilpiridin-3-inetil)-1-oxo-2.3-dih¡dro-1 H-pirrolof3.4-c1piridina-4-carboxilato de metilo (enantiómero único) Se prepara el compuesto del título con un 79 % de rendimiento (236 mg, sólido de color amarillo pálido) a partir de 4-cloro-2-(1-(6-(2,2-difluoroetoxi)-5-metilpiridin-3-il)etil)-2,3- dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridin-1-ona (280 mg, 0.76 mmol, lntermediario-5, enantiómero único) en una forma similar a la del Paso-1 del lntermediario-47. 1H -NMR (300 MHz, CDCI3) delta 8.91 (1H, d, J = 4.4 Hz), 8.02 (1 H, s), 7.96 (1 H, d, J = 4.4 Hz), 7.43 (1 H, s), 6.13 (1 H, tt, J = 55.7, 4.4 Hz), 5.76 (1 H, q, J = 6.6 Hz), 4.81 (1H, d, J = 19.8 Hz), 4.53 (2H, td, J = 13.9, 4.4 Hz), 4.46 (1 H, d, J = 19.8 Hz), 4.03 (3H, s), 2.20 (3H, s), 1.74 (3H, d, J = 7.3 Hz), MS (ESI) m/z: 392 (M+H) \ 390 (M-H) \ Paso-2: Ácido 2-(1 -(6-(2.2-difluoroetoxi)-5-metilpiridin-3-i etin-1-oxo-2.3-dihidro- 1 H-p¡rrolor3,4-clpiridina-4-carboxílico (enantiómero único) (lntermediario-48) Se prepara el compuesto del título con un 88 % de rendimiento (200 mg, sólido de color blanco) a partir de 2-(1-(6-(2,2-difluoroetoxi)-5-metilpir¡din-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridina-4-carboxilato de metilo (236 mg, 0.60 mmol, Paso-1 , enantiómero único) en una forma similar a la del Paso-2 del lntermediario-47.
H -NMR (300 MHz, DMSO-d6) delta 8.86 (1 H, d, J = 5.1 Hz), 8.05 (1 H, d, J = 2.2 Hz), 7.93 (1 H, d, J = 4.4 Hz), 7.66 (1 H, d, J = 1.5 Hz), 6.39 (1 H, tt, J = 54.9, 3.7 Hz), 5.50 (1 H, q, J = 6.8 Hz), 4.87 (1 H, d, J = 19.1 Hz), 4.62-4.47 (3H, m), 2.16 (3H, s), 1.68 (3H, d, J = 7.3 Hz), no se observó una señal debida a COOH, MS (ESI) m/z: 378 (M+H) \376 (M-H) \ lntermediario-49: clorhidrato de 4-am¡no-2-((6-(2.2-difluoroetoxi)-5-metilpiridin- 3-il)met¡l)-2,3-dihidro-1 H-pirrolor3,4-c1piridin-1-ona Paso-1 : N-(2-((6-(2,2-difluoroetoxi)-5-metilpiridin-3-il)metil)-1 -oxo-2.3-dihidro-1 H-pirroloí3,4-clpiridin-4-il)acetamida Se prepara el compuesto del título con un >99 % de rendimiento (200 mg, sólido de color café) a partir de 4-cloro-2-((6-(2,2-difluoroetoxi)-5-metilpir¡din-3-il)metil)-2,3-dihidro- 1 H-pirrolo[3,4-c]piridin-1-ona (150 mg, 0.42 mmol, lntermediario-4) en una forma similar a la del Ejemplo-1. 1H -NMR (300 MHz, CDCI3) delta 8.43 (1 H, d, J = 4.4 Hz), 8.31 (1 H, br s), 7.93 (1 H, d, J = 2.2 Hz), 7.63 (1 H, d, J = 5.1 Hz), 7.41 (1 H, d, J = 1.5 Hz), 6.13 (1 H, tt, J = 53.5, 4.4 Hz), 4.71 (2H, s), 4.57-4.52 (4H, m), 2.22 (3H, s), 2.17 (3H, s), MS (ESI) m/z: 377 (M+H) +, 375 (M-H)'.
Paso-2: clorhidrato de 4-amino-2-((6-(2.2-difluoroetoxi)-5-metilpiridin-3-il)metM)- 2.3-dihidro- 1 H-pirroloí3.4-clpiridín-1-ona (lntermediario-49) Se le agregó ácido clorhídrico acuoso (3.0 ml_) a una solución de N-(2-((6-(2,2-difluoroetoxi)-5-rnetilp¡ridin-3-il)metil)-1-oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)acetamida (200 mg, 0.54 mmol, Paso-1) en THF (5.0 ml_), a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a 90 °C por 16 horas. La mezcla de reacción se concentró para dar 220 mg (>99 % de rendimiento) del compuesto del título como sólido de color amarillo pálido.
H -NMR (300 MHz, DMSO-d6) delta 8.64 (2H, br s), 8.07 (1 H, d, J = 6.6 Hz), 7.98 (1 H, s), 7.53 (1 H, s), 7.09 (1 H, d, J = 6.6 Hz), 6.37 (1 H, tt, J = 54.9, 3.5 Hz), 4.69 (2H, s), 4.55 (2H, td, J = 15.0, 3.7 Hz), 4.35(2H, s), 2.13 (3H, s), MS (ESI) m/z: 335 (M+H) +, 333 (M-H) lntermediario-50: clorhidrato de 4-amino-2-(1-(6-(2,2-difluoroetoxi)-5-met¡lpiridin-3-il)etil)-2.3- dihidro-1 H-pirrolof3,4-clpiridin-1 -ona (enantiomero único) Se prepara el compuesto del título con un >99 % de rendimiento (64 mg, sólido de color amarillo pálido) a partir de N-(2-(1-(6-(2,2-difluoroetoxi)-5-metilpiridin-3-il)etil)-1- oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)acetamida (65 mg, 0.17 mmol, Ejemplo-35, enantiomero único) en una forma similar a la del Paso-2 del lntermediario-49.
MS (ESI) m/z: 349 (M+H) +, 347 (M-H) ". lntermediario-51 : Clorhidrato de 4-amino-2-(1-(5-cloro-6-(2.2.2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-2.3- dihidro-1 H-pirrolof3,4-c1piridin-1-ona (enantiomero único) Se prepara el compuesto del título con un >99 % de rendimiento (44 mg, sólido de color amarillo pálido) a partir de N-(2-(1-(5-cloro-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)etil)- 1-oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)acetamida (44 mg, 0.10 mmol, Ejemplo-61 , enantiomero único) en una forma similar a la del Paso-2 del lntermediario-49.
MS (ESI) m/z: 387 (M+H) +, 385 (M-H) lntermediario-52: clorhidrato de 4-amino-2-(1-(4-(2,2-difluoroetoxi)-3-metilfenil)etil)-2,3- dihidro-1 H-pirroloí3.4-clpir¡din-1-ona (enantiomero único) Se prepara el compuesto del título con un >99 % de rendimiento (127 mg, sólido de color amarillo pálido) a partir de N-(2-(1-(4-(2,2-difluoroetoxi)-3-metilfenil)etil)-1- oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)acetamida (120 mg, 0.31 mmol, Ejemplo-126, enantiomero único) en una forma similar a la del Paso-2 del lntermediario-49.
MS (ESI) m/z: 348 (M+H) +, 346 (M-H) \ lntermediario-53: 4-(am¡nometin-2-(1-(5-met¡l-6-(2.2.2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-2.3-dihidro-1 H-pirrolor3.4-clpiridin-1-ona (enantiómero único) Paso-1 : 2-(1-f5-metil-6-(2.2.2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolor3.4-clpiridina-4-carbonitrilo (enantiómero único) Se calentó a 150 °C por 30 minutos, con irradiación de microondas una mezcla de 4-cloro-2-(1-(5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-2,3-dihidro-1 H-pirro c]pirid¡n-1-ona (200 mg, 0.52 mmol, lntermediario-2, enantiómero único), cianuro de cinc (300 mg, 1.56 mmol), y complejo de 1 ,1 '-b¡s(difenilfosfino)ferroceno-dicloruro de paladio(ll) diclorometano (42 mg, 0.052 mmol) en DMF (5 mL). La mezcla se filtra a través de una almohadilla de CeliteMR. La almohadilla de Celite R se lava con agua, y EtOAc. El filtrado se lava con agua, se seca sobre sulfato de sodio y se concentra bajo presión reducida. El residuo se purifica mediante cromatografía de columna sobre gel de sílice eluyendo con n-hexano/ EtOAc (3:1) para dar 160 mg (80 % de rendimiento) del compuesto del título como un aceite incoloro. 1H -NMR (300 MHz, CDCI3) delta 8.88 (1 H, d, J = 5.1 Hz), 8.02 (1 H, d, J = 2.2 Hz), 7.96 (1 H, d, J = 4.7 Hz), 7.45 (1 H, s), 5.76 (1 H, q, J = 7.3 Hz), 4.77 (2H, q, J = 8.4 Hz), 4.61 (1 H, d, J = 17.9Hz), 4.26 (1 H, d, J = 17.9Hz), 2.24 (3H, s), 1.74 (3H, d, J = 7.3Hz), MS (ESI) m/z: 377 (M+H) +.
Paso-2: 4-(aminomet¡l)-2-(1-(5-metil-6-(2.2,2-tr¡fluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-2.3-dihidro-1 H-pirrolof3.4-clpiridin-1-ona (enantiómero único) (lntermediario-53) Se prepara el compuesto del título con un 77 % de rendimiento (110 mg, aceite incoloro) a partir de 2-(1-(5-metíl-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro- H-pirrolo[3,4-c]piridina-4-carbonitrilo (150 mg, 0.39 mmol, Paso-1 , enantiómero único) en una forma similar a la del Paso-5 de la Amina-3. 1H -NMR (300 MHz, CDCI3) delta 8.71 (1 H, d, J = 5.1 Hz), 8.00 (1 H, s), 7.65 (1 H, d, J = 5.1 Hz), 7.44 (1 H, s), 5.76 (1 H, q, J = 7.3 Hz), 4.75 (2H, q, J = 8.8 Hz), 4.47 (1 H, d, J = 17.6 Hz), 4.11 (1 H, d, J = 17.6 Hz), 4.03 (2H, s), 2.21 (3H, s), 1.72 (3H, d, J = 7.0 Hz) (no se observó señal debida a NH2), MS (ESI) m/z: 381 (M+H) +. lntermediario-54: 4-cloro-2-((6-(4-fluorofenoxi)piridin-3-il)metil)-2,3-dihidro-1 H-pirrolor3.4-clpiridin-1 -ona Se prepara el compuesto del título con un 54 % de rendimiento (130 mg, sólido de color blanco) a partir de 3-(bromometil)-2-cloroisonicotinato de etilo (180 mg, 0.64 mmol, Paso-1 del lntermediario-1 ) y (6-(4-fluorofenoxi)piridin-3-il)metanamina (140 mg, 0.64 mmol, Amina-18) en una forma similar a la del lntermediario-2. 1H -NMR (300 MHz, CDCI3) delta 8.58 (1 H, d, J = 5.1 Hz), 8.14 (1 H, d, J = 2.2Hz), 7.73-7.67 (2H, m), 7.12-7.08 (4H, m), 6.92 (1 H, d, J = 8.8 Hz), 4.78 (2H, s), 4.34 (2H, s), MS (ESI) m/z: 370 (M+H) +. lntermediario-55: 4-cloro-2-(1-(6-(4-fluorofenox¡)-5-metilp¡ridin-3-il)etil)-2.3-dihidro-1 H-pirrolor3.4-clp¡ridin-1-ona (enantiómero único) Se prepara el compuesto del título con un 84 % de rendimiento (120 mg, sólido de color café) a partir de 3-(bromometil)-2-cloroisonicotinato de etilo (100 mg, 0.36 mmol, Paso-1 del lntermediario-1) y clorhidrato de 1-(6-(4-fluorofenoxi)-5-metilpiridin-3- il)etanamina (120 mg, 0.43 mmol, Amina-39, enantiómero único) en una forma similar a la del lntermediario-2.
MS (ESI) m/z: 398 (M+H) +. lntermediario-56: 4-cloro-2-(1-(6-(3-fluorofenoxi)-5-metilpiridin-3-i etil)-2.3-dihidro-1 H-pirrolof3.4-clpiridin-1-ona (enantiómero único) Se prepara el compuesto del título con un 50 % de rendimiento (140 mg, sólido amorfo incoloro) a partir de 3-(bromometil)-2-cloroisonicotinato de etilo (200 mg, 0.73 mmol, Paso-1 del lntermediario-1 ) y clorhidrato de 1-(6-(3-fluorofenoxi)-5-met¡lpirid¡n-3-il)etanamina (240 mg, 0.86 mmol, Amina-40, enantiómero único) en una forma similar a la del lntermediario-2.
MS (ESI) m/z: 398 (M+H) +. lntermediario-57: 4-cloro-2-(1-(5-metil-6-((6-(trifluorometil)piridin-3-ihoxi)piridin-3-il)etil)-2,3-dihidro-1 H-pirrolor3.4-c1p¡ridin-1-ona (enantiómero único) Se prepara el compuesto del título con un 50 % de rendimiento (160 mg, sólido amorfo incoloro) a partir de 3-(bromometil)-2-cloroisonicotinato de etilo (200 mg, 0.73 mmol, Paso-1 del lntermediario-1) y clorhidrato de 1-(5-metil-6-((6-(trifluorometil)piridin-3-il)oxi)piridin-3-il)etanamina (290 mg, 0.86 mmol, Amina-41 , enantiómero único) en una forma similar a la del lntermediario-2.
MS (ESI) m/z: 449 (M+H) \ lntermediario-58: 4-cloro-2-(1-(6-((4-fluorofenil)thio)-5-metilpiridin-3-il)etil)-2.3-dihidro-1 H-pirroloí3.4-c1piridin-1-ona (enantiómero único) Se prepara el compuesto del título con un 48 % de rendimiento (290 mg, sólido blancuzco) a partir de 3-(bromometil)-2-cloroisonicotinato de etilo (400 mg, 1.4 mmol, Paso-1 del lntermediario-1 ) y clorhidrato de 1-(6-((4-fluorofenil)tio)-5-metilpiridin-3-il)etanamina (410 mg, 1.6 mmol, Amina-42, enantiómero único) en una forma similar a la del lntermediario-2.
H -NMR (300 MHz, CDCI3) delta 8.56 (1 H, d, J = 5.1 Hz), 8.22 (1 H, d, J = 2.2 Hz), 7.69 (1 H, d, J = 4.4 Hz), 7.51 (2H, dd, J = 9.5, 5.5 Hz), 7.36 (1 H, d, J = 1.5 Hz), 7.10 (2H, dd, J = 8.4, 8.4 Hz), 5.72 (1 H, q, J = 7.1 Hz), 4.38 (1 H, d, J = 17.6 Hz), 4.06 (1 H, d, J = 18.3 Hz), 2.35 (3H, s), 1.70 (3H, d, J = 7.3 Hz), MS (ESI) m/z: 414 (M+H) +. lntermediario-59: 4-cloro-2-(1-(6-(4-clorofenoxi)-5-metilpiridin-3-inetil)-2.3-dihidro- 1 H-p¡rrolof3.4-clpiridin-1-ona (enantiómero único) Se prepara el compuesto del título con un 83 % de rendimiento (270 mg, solido blancuzco) a partir de 3-(bromometil)-2-cloroisonicotinato de etilo (400 mg, 1.4 mmol, Paso-1 del lntermediario-1) y clorhidrato de 1-(6-(4-clorofenoxi)-5-metilpiridin-3-il)etanamina (260 mg, 0.87 mmol, Amina-43, enantiómero único) en una forma similar a la del lntermediario-2. 1H -NMR (300 MHz, CDCI3) delta 8.57 (1 H, d, J = 5.1 Hz), 8.00 (1 H, d, J = 1.5 Hz), 7.70 (1 H, d, J = 5.1 Hz), 7.52 (1 H, d, J = 2.2 Hz), 7.35 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.06 (2H, d, J = 8.8 Hz), 5.74 (1 H, q, J = 7.3 Hz), 4.40 (1 H, d, J = 17.6 Hz), 4.08 (1 H, d, J = 17.6 Hz), 2.34 (3H, s), 1.72 (3H, d, J = 6.6 Hz), MS (ESI) m/z: 414 (M+H) +. lntermediario-60: 4-cloro-2-(1-(6-(3.4-difluorofenoxi)-5-metilpiridin-3-ihetin-2.3-dihidro-1 H-pirrolof3.4-clpiridin-1-ona (enantiómero único) Se prepara el compuesto del título con un 57 % de rendimiento (190 mg, sólido de color blancuzco) a partir de 3-(bromometil)-2-cloroisonicotinato de etilo (220 mg, 0.79 mmol, Paso-1 del lntermediario-1) y clorhidrato de 1-(6-(3,4-difluorofenoxi)-5-metilpiridin-3-il)etanamina (260 mg, 0.87 mmol, Amina-44, enantiómero único) en una forma similar a la del lntermediario-2. 1H -NMR (300 MHz, CDCI3) delta 8.57 (1 H, d, J = 5.1 Hz), 8.00 (1 H, d, J = 2.2 Hz), 7.70 (1 H, d, J = 4.4 Hz), 7.53 (1 H, d, J = 2.2 Hz), 7.17 (1 H, dd, J = 19.1 , 8.8 Hz), 7.02-6.96 (1 H, m), 6.89-6.85 (1 H, m), 5.75 (1 H, q, J = 7.1 Hz), 4.36 (1 H, d, J = 17.6 Hz), 4.09 (1 H, d, J = 17.6 Hz), 2.33 (3H, s), 1.73 (3H, d, J = 7.3 Hz), MS (ESI) m/z: 416 (M+H) +. lntermediario-61 : 4-cloro-2-(1-(6-(4-cloro-1 H-pirazol-1-il)-5-metilpiridin-3-¡l)etil)-2.3-dihidro-1 H-pirrolor3,4-clPiridin-1-ona (enantiómero único) Se prepara el compuesto del título con un 59 % de rendimiento (160 mg, sólido amorfo incoloro) a partir de 3-(bromometil)-2-cloroison¡cotinato de etilo (200 mg, 0.72 mmol, Paso-1 del lntermediario-1 ) y clorhidrato de 1-(6-(4-cloro-1 H-pirazol-1-il)-5-metilpiridin-3-il)etanamina (200 mg, 0.72 mmol, Amina-45, enantiómero único) en una forma similar a la del lntermediario-2. 1H -NMR (300 MHz, CDCI3) delta 8.58 (1 H, d, J = 4.4 Hz), 8.34 (1 H, d, J = 1.5 Hz), 8.24 (1 H, s), 7.72 (1 H, d, J = 5.1 Hz), 7.64 (2H, s), 5.84 (1 H, q, J = 7.1 Hz), 4.46 (1 H, d, J = 17.6 Hz), 4.12 (1 H, d, J = 17.6 Hz), 2.58 (3H, s), 1 .80 (3H, d, J = 6.6 Hz), MS (ESI) m/z: 388 (M+H) +. lntermediario-62: 4-cloro-2-(1-(5-metil-6-((2.2.2-trifluoroetil)amino)piridin-3-il)etil)-2,3-dihidro-1 H-pirrolor3.4-c]piridin-1-ona (enantiómero único) Se prepara el compuesto del título con un 62 % de rendimiento (220 mg, sólido de color amarillo pálido) a partir de 3-(bromometil)-2-cloroisonicotinato de etilo (260 mg, 0.93 mmol, Paso-1 del lntermediario-1 ) y clorhidrato de 5-(1-aminoetil)-3-metil-N-(2,2,2-trifluoroetil)piridin-2-amina (250 mg, 0.93 mmol, Amina-46, enantiómero único) en una forma similar a la del lntermediario-2. 1H -NMR (300 MHz, CDCI3) delta 8.55 (1H, d, J = 5.1 Hz), 8.07 (1 H, s), 7.69 (1 H, d, J = 5.1 Hz), 7.27 (1 H, s), 5.69 (1 H, q, J = 7.3 Hz), 4.42-4.20 (4H, m), 4.06 (1 H, d, J = 17.6 Hz), 2.13 (3H, s), 1.70 (3H, d, J = 6.6 Hz), MS (ESI) m/z: 385 (M+H) +. lntermediario-63: 2-cloro-N-(2-(1-(5-metil-6-(2.2.2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-1- oxo-2.3-dihidro-1 H-pirroloí3.4-clpiridin-4-il)acetamide (enantiómero único) Se agrega cloruro de 2-cloroacetilo (89 mg, 0.79 mmol) a una solución de 4-amino-2-(1-(5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)pirid^ c]piridin-1-ona (230 mg, 0.63 mmol, Ejemplo-17, enantiómero único) y piridina (250 mg, 3.1 mmol) en DCM (5 mL), a temperatura ambiente. La mezcla se agita durante 1 hora a temperatura ambiente, y la mezcla se diluye con agua. La mezcla se extrajo con DCM. La capa orgánica se lavó con solución salina, se secó sobre sulfato de sodio, y se filtró. El filtrado se concentró. El residuo se purifica mediante cromatografía de columna sobre gel de sílice eluyendo con n-hexano/ EtOAc (3:1 a 1 :1) para dar 270 mg (96 % de rendimiento) del compuesto del título como un sólido de color café pálido.
H -NMR (300 MHz, CDCI3) delta 8.79 (1 H, br s), 8.50 (1 H, d, J = 5.1 Hz), 8.00 (1 H, s), 7.68 (1H, d, J = 5.1 Hz), 7.44 (1 H, s), 5.74 (1 H, q, J = 6.8 Hz), 4.78-4.68 (3H, m), 4.28-4.21 (3H, m), 3.61 (3H, s), 1.73 (3H, d, J = 7.3 Hz), MS (ESI) m/z: 443 (M+H) +. lntermediario-64: 4-cloro-2-(1-(5-metil-6-(4-(trifluorometil)-1 H-pirazol-1-il)piridin-3-il)et¡l)-2.3-dihidro-1 H-pirrolor3.4-clpiridin-1-ona (enantiómero único) Se prepara el compuesto del título con un 65 % de rendimiento (200 mg, sólido de color café pálido) a partir de 3-(bromometil)-2-cloroisonicotinato de etilo (200 mg, 0.72 mmol, Paso-1 del lntermediario-1 ) y clorhidrato de 1-(5-metil-6-(4-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)piridin-3-il)etanamina (240 mg, 0.79 mmol, Amina-47, enantiómero único) en una forma similar a la del lntermediario-2. 1H -NMR (300 MHz, CDCI3) delta 8.59 (1H, d, J = 5.1 Hz), 8.54 (1 H, s), 8.37 (1 H, d, J = 2.2 Hz), 7.90 (1 H, s), 7.73 (1 H, d, J = 5.1 Hz), 7.69 (1 H, d, J = 2.2 Hz), 5.85 (1 H, q, J = 7.3 Hz), 4.47 (1 H, d, J = 18.3 Hz), 4.13 (1 H, d, J = 17.6 Hz), 2.58 (3H, s), 1.81 (3H, d, J = 7.3 Hz), MS (ESI) m/z: 422 (M+H) +. lntermediario-65: 4-cloro-2-(1-(5-metil-6-(2.2.2-trifluoroetoxi)piridazin-3-il)etin-2.3-dihidro-1H-pirroloí3,4-clpiridin-1-ona (enantiómero único) Se prepara el compuesto del título con un 75 % de rendimiento (210 mg, aceite de color café) a partir de 3-(bromometil)-2-cloroisonicotinato de etilo (200 mg, 0.72 mmol, Paso-1 del lntermediario-1 ) y clorhidrato de 1-(5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridazin-3-il)etanam¡na (230 mg, 0.86 mmol, Amina-48, enantiómero único) en una forma similar a la del lntermediario-2.
H -NMR (300 MHz, CDCI3) delta 8.55 (1 H, d, J = 5.1 Hz), 7.68 (1 H, d, J = 5.1 Hz), 7.37 (1 H, s), 5.77 (1 H, q, J = 7.1 Hz), 4.98-4.86 (2H, m), 4.61 (2H, s), 2.28 (3H, s), 1.86 (3H, d, J = 7.4 Hz), MS (ESI) m/z: 387 (M+H) +. lntermediario-66: 4-cloro-2-n-(4-metil-5-(2.2.2-trifluoroetoxi)piridin-2-il)etil)-2,3-dihidro-1 H-p¡rrolor3.4-clpiridin-1-ona (enantiómero único Se prepara el compuesto del título con un 78 % de rendimiento (320 mg, sólido de color café pálido) a partir de 3-(bromometil)-2-cloroisonicotinato de etilo (300 mg, 1.1 mmol, Paso-1 del lntermediario-1 ) y clorhidrato de 1 -(4-metil-5-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin- 2- ¡l)etanamina (330 mg, 1.1 mmol, Amina-49, enantiómero único) en una forma similar a la del lntermediario-2. 1 H -NMR (300 MHz, CDCI3) delta 8.54 (1 H, d, J = 5.1 Hz), 8.11 (1 H, s), 7.68 (1 H, d, J = 4.4 Hz), 7.20 (1 H, s), 5.69 (1 H, q, J = 7.1 Hz), 4.54 (2H, s), 4.42 (2H, q, J = 8.1 Hz), 2.26 (3H, s), 1 .73 (3H, d, J = 7.3 Hz), MS (ESI) m/z: 386 (M+H) +. lntermediario-67: 4-cloro-2-((5-metil-6-(2.2.2-trifluoroetoxi)piridazin-3-il)metil)-2,3-dihidro-1 H-pirrolor3,4-clpiridin-1 -ona Se prepara el compuesto del título con un 51 % de rendimiento (170 mg, sólido de color blancuzco) a partir de 3-(bromometil)-2-cloroisonicotinato de etilo (250 mg, 0.90 mmol, Paso-1 del lntermediario-1 ) y clorhidrato de (5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)pir¡dazin- 3- ¡l)metanamina (230 mg, 0.90 mmol, Amina-50) en una forma similar a la del lntermediario-2. 1 H -NMR (300 MHz, CDCI3) delta 8.57 (1 H, d, J = 5.1 Hz), 7.71 (1 H, d, J = 5.1 Hz), 7.39 (1 H, s), 5.01 (2H, s), 4.93 (1 H, q, J = 8.3 Hz), 4.58 (2H, s), 2.28 (3H, s) , MS (ESI) m/z: 373 (M+H)+. lntermediario-68: 4-cloro-2-((5-metil-6-(2.2.3.3-tetrafluoropropox¡)p¡ridin-3-il)metil)-2,3-dihidro-1 H-pirrolor3.4-clpiridin-1-ona Se prepara el compuesto del título con un 71 % de rendimiento (360 mg, sólido de color amarillo pálido) a partir de 3-(bromometil)-2-cloroisonicotinato de etilo (350 mg, 1 .3 mmol, Paso-1 del lntermediario-1 ) y (5-metil-6-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)piridin-3-¡l)metanamina (41 0 mg, 1 .3 mmol, Amina-51 ) en una forma similar a la del Intermediario-2.
H -NMR (300 MHz, CDCI3) delta 8.58 ( 1 H, d, J = 4.4 Hz), 7.97 (1 H, s), 7.72 (1 H, d, J = 4.4 Hz), 7.44 (1 H, s), 5.99 (1 H, tt, J = 52.7, 4.4 Hz), 4.78-4.70 (4H, m), 4.32 (2H, s), 2.19 (3H, s), MS (ESI) m/z: 404 (M+H) +. lntermediario-69: 4-cloro-2-((5-(2.2-difluoroetoxi)-4-metilpiridin-2-il)metil)-2,3-dihidro-1 H-pirrolof3,4-clpiridin-1 -ona Se prepara el compuesto del título con un 72 % de rendimiento (360 mg, sólido de color amarillo pálido) a partir de 3-(bromometil)-2-cloroisonicotinato de etilo (350 mg, 1 .3 mmol, Paso-1 del lntermediario-1 ) y clorhidrato de (5-(2,2-d¡fluoroetoxi)-4-metilpiridin-2-il)metanamina (410 mg, 1 .3 mmol, Amina-52) en una forma similar a la del lntermediario-2.
H -NMR (300 MHz, CDCI3) delta 8.56 (1 H, d, J = 5.1 Hz), 8.08 (1 H, s), 7.72 (1 H, d, J = 5.1 Hz), 7.17 (1 H, s), 6.1 1 (1 H , tt, J = 54.6, 4.0 Hz), 4.86 (2H, s), 4.52 (2H, s), 4.27 (2H, td, J = 13.0, 3.9 Hz), 2.24 (3H, s) , MS (ESI) m/z: 354 (M+H) +. lntermediario-70: 4-doro-2-((5-metil-6-(1 H-pirazol-1 -il)piridin-3-^ 1 H-pirrolor3,4-clpiridin-1 -ona Se prepara el compuesto del título con un 71 % de rendimiento (520 mg, sólido de color café pálido) a partir de 3-(bromometil)-2-cloroisonicotinato de etilo (600 mg, 2.2 mmol, Paso-1 del lntermediario-1 ) y clorhidrato de (5-metil-6-(1 H-pirazol-1 -il)piridin-3-il)metanamina (480 mg, 2.2 mmol, Amina-53) en una forma similar a la del Intermediario-2. 1 H -NMR (300 MHz, CDCI3) delta 8.60 (1 H, d, J = 4.4 Hz), 8.31 (1 H, d, J = 2.2 Hz), 8.23 (1 H, d, J = 2.2 Hz), 7.75-7.74 (2H , m), 7.65 (1 H, d, J = 1 .5 Hz), 6.46 (1 H, t, J = 2.2 Hz), 4.86 (2H, s), 4.38 (2H, s), 2.57 (3H, s), MS (ESI) m/z: 340 (M+H) +. lntermediario-71 : 4-cloro-2-(3-cloro-4-(2.2.2-trifluoroetoxi)bencil)-2.3-dihidro-1 H-pirrolor3,4-clpiridin-1 -ona Se prepara el compuesto del título con un 84 % de rendimiento (300 mg, aceite de color café pálido) a partir de 3-(bromometll)-2-cloroisonicotinato de etilo (250 mg, 0.90 mmol, Paso-1 del lntermediario-1 ) y clorhidrato de (3-cloro-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)fenil)metanamina (250 mg, 0.90 mmol, Amina-54) en una forma similar a la del lntermediario-2. 1 H -NMR (300 MHz, CDCI3) delta 8.58 (1 H, d, J = 5.1 Hz), 7.73 (1 H, d, J = 4.4 Hz), 7.39 (1 H, d, J = 2.2 Hz), 7.21 (1 H, d, J = 8.0, 2.2 Hz), 6.96 (1 H, d, J = 8.8 Hz), 4.76 (2H, s), 4.40 (2H, q, J = 8.1 Hz), 4.33 (2H, s), MS (ESI) m/z: 391 (M+H) +. lntermediario-72: 4-cloro-2-(1 -(6-metil-5-(2.2.2-trifluoroetoxi^pirazin-2-inetin-2.3-d¡hidro-1 H-pirrolor3,4-c1piridin-1 -ona (enantiómero único) Se prepara el compuesto del título con un 80 % de rendimiento (300 mg, sólido de color café) a partir de 3-(bromometil)-2-cloroisonicotinato de etilo (270 mg, 0.96 mmol, Paso-1 del lntermediario-1 ) y clorhidrato de 1 -(6-metil-5-(2,2,2-trifluoroetoxi)pirazin-2-il)etanamina (260 mg, 0.96 mmol, Amina-55, enantiómero único) en una forma similar a la del lntermediario-2. 1 H -NMR (300 MHz, CDCI3) delta 8.54 (1 H , d, J = 5.1 Hz), 7.99 (1 H, s), 7.68 (1 H , d, J = 4.4 Hz), 5.71 (1 H, q, J = 7.1 Hz), 4.80-4.68 (2H , m), 4.62 (2H, s), 2.51 (3H, s), 1 .75 (3H, d, J = 7.3 Hz), MS (ESI) m/z: 387 (M+H) +. lntermediario-73: 4-cloro-2-(1 -(6-(2,2-difluoropropoxi)-5-metilpiridin-3-¡l)etil)-2,3-dihidro-1 H-pirrolof3,4-c1piridin-1 -ona (enantiómero único) Se prepara el compuesto del título con un 64 % de rendimiento (340 mg, aceite de color café) a partir de 3-(bromometil)-2-cloroisonicotinato de etilo (390 mg, 1 .4 mmol, Paso-1 del lntermediario-1 ) y clorhidrato de 1 -(6-(2,2-difluoropropoxi)-5-metilpiridin-3-il)etanamina (374 mg, 1 .4 mmol, Amina-56, enantiómero único) en una forma similar a la del l ntermediario-2. 1 H -N R (300 MHz, CDCI3) delta 8.56 (1 H, d, J = 5.1 Hz), 8.02 (1 H, d, J = 2.2 Hz), 7.71 (1 H, d, J = 4.4 Hz), 7.42 (1 H, d, J = 1.5 Hz), 5.74 (1 H, q, J = 7.1 Hz), 4.50 (2H, t, J = 11 .7 Hz), 4.40 (1 H, d, J = 17.6 Hz), 4.06 (1 H, d, J = 17.6 Hz), 2.21 (3H, s), 1 .80-1 .68 (6H, m), S (ESI) m/z: 382 (M+H) +. lntermediario-74: 4-cloro-2- 4-rnetil-5-(2.2.2-trifluoroetoxi)piridin-2-i rnetih-2.3-dihidro-1 H-pirrolor3.4-clpiridin-1 -ona Se prepara el compuesto del título con un 22 % de rendimiento (42 mg, sólido de color blanco) a partir de 3-(bromometil)-2-cloroisonicotinato de etilo (170 mg, 0.61 mmol, Paso-1 del lntermediario-1 ) y clorhidrato de (4-metil-5-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-2-il)metanam¡na (230 mg , 0.51 mmol, Amina-57) en una forma similar a la del Paso-2 del lntermediario-1.
MS (ESI) m/z: 372 (M+H) +. lntermediario-75: 4-cloro-2-((4-metil-5-(3.3.3-trifluoroDropoxi)piridin-2-il)metin-2.3-dihidro-1 H-pirrolor3,4-clpiridin-1 -ona Se prepara el compuesto del título con un 65 % de rendimiento (120 mg, sólido de color blanco) a partir de 3-(bromometil)-2-cloroisonicotinato de etilo (130 mg, 0.48 mmol, Paso-1 del lntermediario-1 ) y clorhidrato de (4-metil-5-(3,3,3-trifluoropropoxi)piridin-2-il)metanamina (130 mg, 0.48 mmol, Amina-58) en una forma similar a la del lntermediario-2.
H -NMR (270 MHz, CDCI3) delta 8.56 (1 H, d, J = 5.1 Hz), 8.08 ( 1 H, s), 7.71 (1 H , d, J = 5.4 Hz), 7.15 (1 H, s), 4.85 (2H, s), 4.51 (2H , s), 4.29 (2H, t, J = 5.9 Hz), 2.75-2.57 (2H, m), 2.21 (3H, s), MS (ESI) m/z: 386 (M+H) +. lntermediario-76: 4-cloro-2-(1-(5-(2.2-difluoroetoxi)-4-metilpiridin-2-il)etil)-2,3-dihidro-1 H-pirroloí3,4-c1piridin-1 -ona (enantiómero único) Se prepara el compuesto del título con un 71 % de rendimiento (360 mg, sólido de color café) a partir de 3-(bromometil)-2-cloroisonicotinato de etilo (390 mg, 1 .4 mmol, Paso-1 del lntermediario-1 ) y clorhidrato de 1 -(5-(2,2-difluoroetoxi)-4-metilpiridin-2-il)etanamina (350 mg, 1 .4 mmol, Amina-59, enantiómero único) en una forma similar a la del lntermediario-2. 1 H -NMR (300 MHz, CDCI3) delta 8.53 (1 H, d, J = 4.4 Hz), 8.11 (1 H, s). 7.67 (1 H, d, J = 4.4 Hz), 7.21 (1 H, s), 6. 11 (1 H, tt, J = 54.9 and 3.9 Hz), 5.68 (1 H, q, J = 7.1 Hz), 1.98 (2H, s), 4.27 (2H, td, J = 13.0 and 3.9 Hz), 2.25 (3H , s), 1 .75 (3H, d, J = 7.3 Hz), MS (ESI) m/z: 368 (M+H)+. lntermediario-77: 4-cloro-2-(1 -('5-cloro-6-(2.2.3.3-tetrafluoropropoxi)piridin-3-il)et¡l)-2.3-dihidro-1 H-pirrolor3.4-clPiridin-1-ona (enantiómero único) Se prepara el compuesto del título con un 53 % de rendimiento (420 mg, sólido de color café pálido) a partir de 3-(bromometil)-2-cloroisonicotinato de etilo (500 mg, 1 .8 mmol, Paso-1 del lntermediario-1 ) y clorhidrato de 1 -(5-cloro-6-(2, 2,3,3-tetrafluoropropoxi)pirid¡n-3-il)etanamina (580 mg, 1 .8 mmol, Amina-60, enantiomero único) en una forma similar a la del lntermediario-2. 1 H -NMR (300 MHz, CDCI3) delta 8.58 (1 H, d, J = 5.1 Hz), 8.10 (1 H, d, J = 1 .5 Hz) , 7.72-7.70 (2H, m), 6.06 (1 H, tt, J = 53.1 , 4.8 Hz), 5.26 (1 H, q, J = 7.1 Hz), 4.77 (2H, t, J = 12.1 Hz), 4.44 (1 H, d, J = 17.6 Hz), 4.10 (1 H, d, J = 17.6 Hz), 1 .76 (3H, d, J = 7.3 Hz), MS (ESI) m/z: 438 (M+H) +. lntermediario-78: 4-cloro-2-(1 -(5-cloro-6-(3.3,3-trifluoropropoxi)pirid¡n-3-il)etil)-2,3-dihidro-1 H-pirrolor3.4-clpiridin-1 -ona (enantiomero único) Se prepara el compuesto del título con un 60 % de rendimiento (450 mg, sólido de color café pálido) a partir de 3-(bromometil)-2-cloroisonicotinato de etilo (500 mg, 1 .8 mmol, Paso-1 del lntermediario-1 ) y clorhidrato de 1-(5-cloro-6-(3,3,3-trifluoropropoxi)piridin-3-il)etanamina (480 mg, 1 .8 mmol, Amina-61 , enantiomero único) en una forma similar a la del lntermediario-2. 1 H -NMR (300 MHz, CDCI3) delta 8.58 (1 H, d, J = 4.4 Hz), 8.09 (1 H, d, J = 2.2 Hz), 7.71 (1 H, d, J = 4.4 Hz), 7.68 (1 H, d, J = 2.2 Hz) , 5.75 (1 H, q, J = 7.1 Hz), 4.61 (2H , t, J = 6.6 Hz), 4.43 ( 1 H, d, J = 17.6 Hz), 4.10 (1 H, d, J = 17.6 Hz), 2.74-2.59 (2H, m), 1.74 (3H, d, J = 7.3 Hz), MS (ESI) m/z: 420 (M+H) +. lntermediario-79: 4-cloro-2-(1 -(4-metil-5-(3.3.3-trifluoropropoxi)piridin-2-¡netil)-2.3-dihidro-1 H-pirrolor3.4-clpiridin-1 -ona (enantiomero único) Se prepara el compuesto del título con un 63 % de rendimiento (400 mg, sólido amorfo incoloro) a partir de 3-(bromometil)-2-cloro¡sonicotinato de etilo (470 mg, 1 .7 mmol, Paso-1 del lntermediario-1 ) y clorhidrato de 1 -(4-met¡l-5-( 3,3,3-trifluoropropoxi)piridin-2-il)etanamina (460 mg, 1 .6 mmol, Amina-62, enantiomero único) en una forma similar a la del lntermediario-2.
H -NMR (300 MHz, DMSO-d6) delta 8.58 (1 H, d, 5.1 Hz), 8.24 (1 H, s), 7.74 (1 H, d, J = 5.1 Hz), 7.25 ( 1 H, s), 5.48 (1 H, q, J = 7.3 Hz), 4.71 (1 H , d, J = 18.3 Hz), 4.50 (1 H , d, J = 18.3 Hz), 4.31 (1 H, t, J = 5.9 Hz), 2.88-2.70 (1 H, m), 2.15 (3H, s), 1 .64 (3H, d, J = 6.6 Hz), MS (ESI) m/z: 400 (M+H) +. lntermediario-80: 4-cloro-2-(1-(5-cloro-6-(2.2-difluoropropoxi)piridin-3-il)etil)-2.3-dihidro-1 H-pirrolof3.4-clpiridin-1 -ona (enantiómero único) Se prepara el compuesto del título con un 83 % de rendimiento (1200 mg, sólido amorfo incoloro) a partir de 3-(bromometil)-2-cloroisonicotinato de etilo (1000 mg, 3.6 mmol, Paso-1 del lntermediario-1 ) y clorhidrato de 1 -(5-cloro-6-(2,2-difluoropropoxi)piridin-3-il)etanamina (1030 mg, 3.6 mmol, Amina-63, enantiómero único) en una forma similar a la del lntermediario-2. 1 H -NMR (300 MHz, CDCI3) delta 8.58 (1 H, d, J = 4.4 Hz), 8.08 (1 H, d, J = 2.2 Hz), 7.72- 7.69 (2H, m), 5.75 (1 H, q, J = 7.3 Hz), 4.54 (2H, t, J = 11.7 Hz), 4.43 (1 H, d, J = 17.6 Hz), 4.10 (1 H, d, J = 18.3 Hz), 1.83-1.71 (6H, m), MS (ESI) m/z: 402 (M+H) +. lntermediario-81 : 4-cloro-2-(1-(5-metil-6-(3.3,3-trifluoropropil)piridin-3-inetil)-2.3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-clpiridin-1-ona (enantiómero único) Se prepara el compuesto del título con un 89 % de rendimiento (560 mg, sólido de color blanco) a partir de 3-(bromometil)-2-cloroisonicotinato de etilo (460 mg, 1.6 mmol, Paso-1 del lntermediario-1) y clorhidrato de 1-(5-metil-6-(3,3,3-trifluoropropil)piridin-3-il)etanamina (440 mg, 1.6 mmol, Amina-64, enantiómero único) en una forma similar a la del lntermediario-2.
MS (ESI) m/z: 384 (M+H) +. lntermediario-82: 4-cloro-2-(1-(5-cloro-6-((2.2.2-trifluoroetoxi)metil)pirid¡n-3-¡l)etil)-2.3-dihidro-1H-pirrolof3.4-c1piridin-1-ona (enantiómero único) Se prepara el compuesto del título con un 44 % de rendimiento (240 mg, sólido de color café pálido) a partir de 3-(bromometil)-2-cloroisonicotinato de etilo (370 mg, 1.3 mmol, Paso-1 del lntermediario-1 ) y clorhidrato de 1-(5-cloro-6-((2,2,2-trifluoroetoxi)metil)piridin-3-¡l)etanamina (450 mg, 1.3 mmol, Amina-65, enantiómero único) en una forma similar a la del lntermediario-2.
H -NMR (300 MHz, CDCI3) delta 8.59 (1 H, d, J = 5.1 Hz), 8.56 (1 H, d, J = 1.5 Hz), 7.73- 7.71 (2H, m), 5.81 (1 H, q, J = 7.1 Hz), 4.90 (2H, s), 4.46 (1 H, d, J = 17.6 Hz), 4.12 (1 H, d, J = 17.6 Hz), 4.01 (2H, q, J = 8.6 Hz), 1.79 (3H, d, J = 7.3 Hz), MS (ESI) m/z: 420 (M+H) +. lntermediario-83: 4-cloro-2-(4-(2.2-difluoroetoxi)-3-metilbencil)-2,3-dihidro-1 H-pirrolor3.4-clp¡ridin-1-ona Se prepara el compuesto del título con un 92 % de rendimiento (580 mg, sólido de color amarillo pálido) a partir de 3-(bromometil)-2-cloroisonicotinato de etilo (500 mg, 1.8 mmol, Paso-1 del lntermediario-1 ) y clorhidrato de (4-(2,2-difluoroetoxi)-3-metilfen¡l)metanamina (430 mg, 1.8 mmol, Amina-66) en una forma similar a la del lntermediario-2.
H -NMR (300 MHz, CDCI3) delta 8.56 (1 H, d, J = 5.1 Hz), 7.71 (1 H, d, J = 5.1 Hz), 7.20- 7.10 (2H, m), 6.79-6.74 (1 H, m), 6.10 (1 H, tt, J = 54.9 and 4.4 Hz), 4.73 (2H, s), 4.29 (2H, s), 4.18 (2H, td, J = 13.2 and 3.7Hz), 2.22 (3H, s), MS (ESI) m/z: 353 (M+H) +. lntermediario-84: 4-cloro-2-((6-met¡l-5-(2.2.2-trifluoroetoxi)pirazin-2-il)metil)-2.3-dihidro-1 H-pirrolof3.4-clpiridin-1-ona Se prepara el compuesto del título con un 84 % de rendimiento (560 mg, sólido incoloro) a partir de 3-(bromometil)-2-cloroisonicotinato de etilo (500 mg, 1.8 mmol, Paso-1 del lntermediario-1) y clorhidrato de (6-metil-5-(2,2,2-trifluoroetoxi)pirazin-2-il)metanam¡na (460 mg, 1.8 mmol, Amina-67) en una forma similar a la del Intermediario- 2.
H -NMR (300 MHz, CDCI3) delta 8.57 (1H, d, J = 5.1 Hz), 8.01 (1H, s), 7.71 (1H, d, J = 5.1 Hz), 4.86 (2H, s), 4.75 (2H, q, J = 8.3 Hz), 4.59 (2H, s), 2.52 (3H, s)., S (ESI) m/z: 373 (M+H)+. lntermediario-85: 4-cloro-2-(1-(5-metil-6-(1H-pirazol-1-i piridin-3-i etil)-2.3-dihidro-1H-pirrolof3.4-c1piridin-1-ona (enantiómero único) Se prepara el compuesto del título con un 35 % de rendimiento (230 mg, aceite de color café pálido) a partir de 3-(bromometil)-2-cloroisonicotinato de etilo (500 mg, 1.8 mmol, Paso-1 del lntermediario- ) y clorhidrato de 1-(5-metil-6-(1H-pirazol-1-¡l)piridin-3-il)etanamina (430 mg, 1.8 mmol, Amina-68, enantiómero único) en una forma similar a la del lntermediario-2. 1H -NMR (300 MHz, CDCI3) delta 8.58 (1H, d, J = 5.1 Hz), 8.36 (1H, d, J = 2.2 Hz), 8.23 (1H, d, J = 2.9 Hz), 7.75-7.65 (2H, m), 7.65 (1H, d, J = 1.4 Hz), 6.45 (1H, t, J = 2.2 Hz), 5.85 (1H, q, J = 7.1 Hz), 4.46 (1H, d, J = 17.6 Hz), 4.12 (1H, d, J = 18.3 Hz), 2.58 (3H, s), 1.80 (3H, d, J = 7.3 Hz), MS (ESI) m/z: 354 (M+H) +. lntermediario-86: Ácido 2-(1-(5-cloro-6-(2.2,2-tr¡fluoroetox¡)piridin-3-il)etil)-1-oxo- 2,3-dihidro-1 H-pirrolor3.4-clpiridina-4-carboxílico (enantiómero único) Paso-1 >: 2-(1-(5-cloro-6-(2.2.2-trifluoroetoxi)p¡ridin-3-il)etil)-1-oxo-2.3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-clpiridina-4-carboxilato de etilo (enantiómero único) Se calentó a 100 °C durante toda la noche una mezcla 4-cloro-2-(1-(5-cloro-6-(2,2,2-trifluoroetox¡)piridin-3-il)etil)-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-1-ona (200 mg, 0.49 mmol, lntermediario-9, enantiómero único), acetato de paladio(ll) (33 mg, 0.15 mmol, 1,3-bis(difenilfosfino)propano (20 mg, 0.049 mmol), y trietilamina (150 mg, 1.5 mmol) en DMF / EtOH (2:1, 14 ml_), bajo una atmósfera de monóxido de carbono. La mezcla se diluyó con agua, y se filtró a través de una almohadilla de CeliteMR. La almohadilla de CeliteMR se lavó con disolvente mezclado de EtOAc / tolueno (2:1). El filtrado se lavó con agua, solución salina, y se secó sobre sulfato de sodio. La capa orgánica se filtró, y el filtrado se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía de columna sobre gel de sílice eluyendo con n-hexano/ EtOAc (1:1 a 1:2) para dar 160 mg (73 % de rendimiento) del compuesto del título como un sólido de color amarillo. 1H -NMR (300 MHz, CDCI3) delta 8.94 (1H, d, J = 5.1 Hz), 8.10 ( H, d, J = 2.2 Hz), 7.95 (1H, d, J = 4.4 Hz), 7.73 (1H, d, J = 1.5 Hz), 5.77 (1H, q, J = 7.3 Hz), 4.87-4.76 (3H, m), 4.55-4.46 (3H, m), 1.76 (3H, d, J = 7.4 Hz), 1.47 (3H, t, J = 6.6 Hz), MS (ESI) m/z: 444 (M+H)+.
Paso-2: Ácido 2-(1-(5-cloro-6-(2,2.2-trifluoroetoxi)piridin-3-inetil)-1-oxo-2.3-dihidro-1H-p¡rrolor3.4-c1piridina-4-carboxílico (enantiómero único) Se prepara el compuesto del título con un 100 % de rendimiento (150 mg, sólido de color amarillo) a partir del 2-(1-(5-cloro-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3- d¡hidro-1 H-p¡rrolo[3,4-c]pirid¡na-4-carbox¡lato de etilo (160 mg, 0.36 mmol, Paso-1 , enantiómero único) en una forma similar a la del Paso-2 del lntermediario-47.
MS (ESI) m/z: 416 (M+H)+. lntermediario-87: Ácido 2-(1-(5-cloro-6-(2.2-difluoroetoxi)pirid¡n-3-il)etil)-1-oxo-2.3-dihidro-1 H-pirrolof3.4-clPiridina-4-carboxílico (enantiómero único) Paso-1 : 2-(1-(5-cloro-6-(2.2-difluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2.3-dihidro-1 H-pirrolof3.4-c1piridina-4-carboxilato de etilo (enantiómero único) Se prepara el compuesto del título con un 67 % de rendimiento (440 mg, sólido de color amarillo) a partir de 4-cloro-2-(1-(5-cloro-6-(2,2-difluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridin-1-ona (600 mg, 1.5 mmol, lntermediario-17, enantiómero único) en una forma similar a la del Paso-1 del lntermediario-86.
H -NMR (300 MHz, CDCI3) delta 8.94 (1 H, d, J = 4.4 Hz), 8.09 (1 H, d, J = 2.2 Hz), 7.95 (1 H, d, J = 5.1 Hz), 7.71 (1 H, d, J = 2.2 Hz), 6.15 (1 H, tt, J = 55.3 y 4.3 Hz), 5.77 (1 H, q, J = 7.1 Hz), 4.84 (1 H, d, J = 19.1 Hz), 4.64-4.46 (5H, m), 1.76 (3H, d, J = 7.3 Hz), 1.47 (3H, t, J = 7.4 Hz), MS (ESI) m/z: 426 (M+H) *.
Paso-2: Ácido 2-(1-(5-cloro-6-(2,2-difluoroetoxi piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-d¡hidro-1 H-pirrolor3.4-c1piridina-4-carboxílico (enantiómero único) Se prepara el compuesto del título con un 76 % de rendimiento (310 mg, sólido de color café pálido) a partir de 2-(1 -(5-cloro-6-(2,2-difluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-1 -oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridina-4-carboxilato de etilo (440 mg, 1.0 mmol, Paso-1, enantiómero único) en una forma similar a la del Paso-2 del lntermediario-47. 1H -NMR (300 MHz, CDCI3) delta 8.84 (1 H, d, J = 5.1 Hz), 8.19 (1 H, d, J = 2.2 Hz), 8.04 (1 H, d, J = 2.2 Hz), 7.90 (1 H, d, J = 5.1 Hz), 6.40 (1 H, tt, J = 54.2, 3.4 Hz), 5.52-5.44 (1 H, m), 4.89 (1 H, d, J = 19.0 Hz), 4.69-4.58 (3H, m), 1.69 (3H, d, J = 6.6 Hz), MS (ESI) m/z: 398 (M+H) +. lntermediario-88: Ácido 2-(3-metil-4-(2.2,2-trifluoroetoxi)bencl)-1-oxo-2.3-dihidro-1 H-pirrolof3.4-clpiridina-4-carboxíl¡co Paso-1 : 2-(3-metil-4-(2.2,2-trifluoroetoxi)bencil)-1-oxo-2.3-dihidro-1 H-pirrolof3.4-clpiridina-4-carboxilato de etilo Se prepara el compuesto del título con un 58 % de rendimiento (390 mg, sólido de color café pálido) a partir de 4-cloro-2-(3-metil-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)benc¡l)-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridin-1-ona (620 mg, 1.7 mmol, lntermediario-41) en una forma similar a la del Paso-1 del lntermediario-86.
H -NMR (300 MHz, CDCI3) delta 8.93 (1 H, d, J = 5.1 Hz), 7.96 (1 H, d, J = 5.1 Hz), 7.16-7.12 (2H, m), 6.75 (1 H, d, J = 8.8 Hz), 4.76 (2H, s), 4.69 (2H, s), 4.49 (2H, q, J = 7.3 Hz), 4.34 (2H, q, J = 8.0 Hz), 2.24 (3H, s), 1.45 (3H, t, J = 6.6 Hz), MS (ESI) m/z: 409 (M+H) +.
Paso-2: Ácido 2-(3-metil-4-(2,2.2-trifluoroetoxi)bencil)-1 -oxo-2,3-dihidro-1 H- pirrolof3.4-clpiridina-4-carboxílico Se prepara el compuesto del título con un 97 % de rendimiento (350 mg, sólido de color amarillo pálido) a partir de 2-(3-met¡l-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)benc¡l)-1-oxo-2,3-dih¡dro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridina-4-carboxílato de etilo (390 mg, 1.0 mmol, Paso-1 ) en una forma similar a la del Paso-2 del lntermediario-47. 1H -NMR (300 MHz, CDCI3) delta 8.85 (1 H, d, J = 5.1 Hz), 7.92 (1 H, d, J = 4.4 Hz), 7.18- 7.14 (2H, s), 7.03-7.00 (1 H, m), 4.76-4.64 (6H, m), 2.14 (3H, s), MS (ESI) m/z: 381 (M+H) + lntermediario-89: Ácido 2-(4-(2.2-difluoroetoxi)-3-metilbencM)-1-oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolor3,4-clpiridina-4-carboxílico Paso-1 : 2-(4-(2.2-difluoroetoxi)-3-metilbencil)-1 -oxo-2.3-dihidro-1 H-pirroloí3,4-clpiridina-4-carboxilato de etilo Se prepara el compuesto del título con un 60 % de rendimiento (380 mg, sólido de color café pálido) a partir de 4-cloro-2-(4-(2,2-difluoroetoxi)-3-metilbencil)-2,3-dih¡dro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridin-1-ona (580 mg, 1.6 mmol, lntermediario-83) en una forma similar a la del Paso-1 del lntermediario-86.
H -NMR (300 MHz, CDCI3) delta 8.93 (1 H, d, J = 5.1 Hz), 7.96 (1 H, d, J = 5.1 Hz), 7.16-7.12 (2H, m), 6.75 (1 H, d, J = 8.8 Hz), 6.10 (1 H, td, J = 54.9 y 4.4 Hz), 4.76 (2H, s), 4.69 (2H, s), 4.49 (2H, q, J = 6.6 Hz), 4.17 (2H, td, J = 13.2 and 4.4 Hz), 2.22 (3H, s), 1.45 (3H, t, J = 6.6 Hz), MS (ESI) m/z: 391 (M+H) +.
Paso-2: Ácido 2-(4-(2.2-difluoroetoxi)-3-metilbencin-1-oxo-2.3-dihidro-1 H-pirrolor3 ,4-cl piridina-4-carboxíl ico Se prepara el compuesto del título con un 97 % de rendimiento (350 mg, sólido de color amarillo pálido) a partir 2-(4-(2,2-difluoroetoxi)-3-metilbencil)-1 -oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridina-4-carboxilato de etilo (390 mg, 1.0 mmol, Paso-1 ) en una forma similar a la del Paso-2 del lntermediario-47.
MS (ESI) m/z: 363 (M+H) +. lntermediario-90: Ácido 2-((5-metil-6-(2.2.2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)metil)-1-oxo- 2.3-dihidro-1 H-p¡rrolof3.4-clpiridina-4-carboxílico Paso-1 : 2-((5-metil-6-(2.2.2-trifluoroetoxi)pir¡din-3-il)metil)-1-oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolof3.4-clpiridína-4-carboxilato de etilo Se prepara el compuesto del título con un 60 % de rendimiento (560 mg, sólido de color café pálido) a partir de 4-cloro-2-((5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)metil)- 2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridin-1-ona (850 mg, 2.3 mmol, lntermediario-3) en una forma similar a la del Paso-1 del lntermediario-86.
H -NMR (300 MHz, CDCI3) delta 8.94 (1 H, d, J = 4.4 Hz), 7.97-7.55 (2H, m), 7.45 (1 H, d, J = 2.2 Hz), 4.80-4.71 (6H, m), 4.54-4.47 (2H, q, J = 7.1 Hz), 2.20 (3H, s), 1.46 (3H, t, J = 7.0 Hz), MS (ESI) m/z: 410 (M+H) *.
Paso-2: Ácido 2-((5-metil-6-(2.2.2-trifluoroetoxi)piridin-3-il¾metil)-1-oxo-2.3-dihidro-1 H-pirrolor3,4-clpiridina-4-carboxilico Se prepara el compuesto del título con un 87 % de rendimiento (450 mg, sólido de color café pálido) a partir de 2-((5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)metil)-1-oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridina-4-carboxilato de etilo (550 mg, 1.3 mmol, Paso-1 ) en una forma similar a la del Paso-2 del lntermediario-47. 1H -NMR (300 MHz, DMSO-ds) delta 8.84 (1 H, d, J = 5.1 Hz), 8.04 (1 H, s), 7.91 (1 H, d, J = 4.4 Hz), 7.60 (1 H, d, J = 1 .5 Hz), 4.98 (2H, q, J = 9.3 Hz), 4.73 (2H, s), 4.70 (2H, s) 2.14 (3H, s), MS (ESI) m/z: 382 (M+H) +. lntermediario-91 : fenil 2-n-(5-metil-6-(2.2.2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2.3-dihidro-1 H-pirrolor3.4-c1piridina-4-carbox¡lato de fenilo (enantiómero único) Se calentó a 80 °C durante toda la noche una mezcla de 4-cloro-2-(1 -(5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridin-1 -ona (50 mg, 0.13 mmol, lntermediario-2, enantiómero único), formato de fenilo (32 mg, 0.26 mmol, enantiómero único), acetato de paladio(ll) (0.87 mg, 0.039 mmol), y 4,5-bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilxantano (9.0 mg, 0.016 mmol) en MeCN (1 .0 ml_) (T. Ueda et al, Org. Lett, 2012, 14, 3100-3103). La mezcla se diluyó con agua, y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se filtró. Se concentró el filtrado bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía de columna en silica gel eluyendo con n-hexano/ EtOAc (2:1 a 1 :2) para dar 45 mg (74 % de rendimiento) del compuesto del título como un sólido de color blancuzco.
H -NMR (300 MHz, CDCI3) delta 9.01 (1 H, d, J = 4.4 Hz), 8.03 (1 H, d, J = 5.1 Hz), 8.00 (1 H, s), 7.50-7.43 (3H, m), 7.34-7.20 (3H, m), 5.77 (1 H, q, J = 6.6 Hz), 4.84 (1 H, d, J = 19.8 Hz), 4.74 (2H, q, J = 8.8 Hz), 4.48 (1 H, d, J = 19.8 Hz), 2.20 (3H, s), 1 .73 (3H, d, J = 7.3 Hz), MS (ESI) m/z: 472 (M+H) +. lntermediario-92: Ácido 2-((5-cloro-6-(2.2.2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)metil)-1-oxo- 2,3-dihidro-1 H-pirrolor3,4-clpiridina-4-carboxílico Paso-1 : 2-((5-cloro-6-(2.2,2-trífluoroetoxi)piridin-3-il)metil)-1 -oxo-2.3-dih¡dro-1 H-pirrolor3,4-clpiridina-4-carboxilato de etilo Se prepara el compuesto del título con un 59 % de rendimiento (320 mg, aceite de color café) a partir de 4-cloro-2-((5-cloro-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)metil)-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridin-1-ona (500 mg, 1 .3 mmol, lntermediario-24) en una forma similar a la del Paso-1 del lntermediario-86. 1H -NMR (300 MHz, CDCI3) delta 8.96 (1 H, d, J = 5.1 Hz), 8.06 (1 H, d, J = 1.5 Hz), 7.97 (1 H, d, J = 5.1 Hz), 7.73 (1 H, d, J = 2.2 Hz), 4.86-4.75 (6H, m), 4.51 (2H, q, J = 7.1 Hz), 1.47 (3H, t, J = 7.3 Hz), MS (ESI) m/z: 430 (M+H) +.
Paso-2: Ácido 2-((5-cloro-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)metil)-1-oxo-2.3-dihidro-1 H-pirrolor3,4-c)piridina-4-carboxílico Se prepara el compuesto del título con un 100 % de rendimiento (300 mg, sólido de color café pálido) a partir de 2-((5-cloro-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)metil)-1-oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridina-4-carboxilato de etilo (320 mg, 0.75 mmol, Paso-1) en una forma similar a la del Paso-2 del lntermediario-47. 1H -NMR (300 MHz, CDCI3) delta 8.83 ( H, d, J = 4.4 Hz), 8.08-8.06 (2H, m), 7.73 (1H, d, J = 2.2 Hz), 4.86-4.77 (6H, m), MS (ESI) m/z: 402 (M+H) +. lntermediario-93: 2-(1-(6-(4-cloro-1 H-pirazol-1-il)-5-metilpiridin-3-inetil)-1-oxo-2.3-dihidro-1 H-pirroloí3,4-clpir¡dina-4-carboxilato de etilo (enantiómero único) Se prepara el compuesto del título con un 68 % de rendimiento (220 mg, sólido incoloro) a partir de 4-cloro-2-(1-(6-(4-cloro-1 H-pirazol-1-il)-5-metilpiridin-3-il)etil)-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridin-1-ona (290 mg, 0.74 mmol, lntermediario-61 , enantiómero único) en una forma similar a la del Paso-1 del lntermediario-86. 1H -NMR (300 MHz, CDCI3) delta 8.95 (1 H, d, J = 5.1 Hz), 8.35 (1 H, d, J = 2.2 Hz), 8.23 (1 H, s), 7.97 (1 H, d, J = 5.1 Hz), 7.66 (1 H, d, J = 1.5 Hz), 7.64 (1 H, s), 5.86 (1 H, q, J = 7.1 Hz), 4.87 (1 H, d, J = 19.0 Hz), 4.55-4.47 (3H, m), 2.56 (3H, s), 1.81 (3H, d, J = 7.3 Hz), 1.46 (3H, t, J = 7.3 Hz), MS (ESI) m/z: 426 (M+H) +. lntermediario-94: 2-(1-(5-metil-6-(4-(trifluorometil)-1 H-pirazol-1-i piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-clpiridina-4-carboxilato de etilo (enantiómero único) Se prepara el compuesto del título con un 78 % de rendimiento (250 mg, sólido de color café pálido) a partir de 4-cloro-2-(1-(5-metil-6-(4-(trifluorometil)-1 H-pirazol-1-il)piridin-3-il)etil)-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridin-1-ona (300 mg, 0.70 mmol, lntermediario-64, enantiómero único) en una forma similar a la del Paso-1 del lntermediario-86.
H -NMR (300 MHz, CDCI3) delta 8.95 (1 H, d, J = 5.1 Hz), 8.53 (1 H, s), 8.38 (1 H, d, J = 2.2 Hz), 7.97 (1 H, d, J = 5.1 Hz), 7.89 (1 H, s), 7.70 (1 H, d, J = 2.2 Hz), 5.97 (1 H, q, J = 7.3 Hz), 4.88 (1 H, d, J = 19.1 Hz), 4.56-4.47 (3H, m), 2.57 (3H, s), 1.83 (3H, d, J = 7.3 Hz), 1.47 (3H, t, J = 7.3 Hz), MS (ESI) m/z; 460 (M+H) 1". lntermediario-95: 2-(1-(4-metil-5-(2,2,2-trifluoroetox¡)piridin-2-inetin-1-oxo-2.3-dihidro-1 H-p¡rroloí3.4-clpiridina-4-carboxilato de fenilo (enantiómero único) Se prepara el compuesto del título con un 63 % de rendimiento (120 mg, aceite de color amarillo) a partir de 4-cloro-2-(1-(4-metil-5-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-2-il)etil)-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridin-1-ona (150 mg, 0.40 mmol, lntermediario-66, enantiómero único) y formato de fenilo (95 mg, 0.78 mmol) en una forma similar a la del Intermediario-91. 1H -NMR (300 MHz, CDCI3) delta 8.99 (1 H, d, J = 5.1 Hz), 8.07 (1 H, s), 8.01 (1 H, d, J = 4.4 Hz), 7.50-7.45 (2H, m), 7.35-7.18 (4H, m), 5.72 (1 H, q, J = 7.3 Hz), 4.96 (1 H, d, J = 19.8 Hz), 4.88 (1 H, d, J = 19.8 Hz), 4.39 (2H, q, J = 8.1 Hz), 2.25 (3H, s), 1.73 (3H, d, J = 7.3 Hz), MS (ESI) m/z: 472 (M+H) +. lntermediario-96: 2-(1-(5-metil-6-(2,2.2-trifluoroetoxi)piridazin-3-il)etil)-1-oxo-2.3-dihidro-1 H-pirrolor3.4-clpiridina-4-carboxilato de fenilo (enantiómero único) Se prepara el compuesto del título con un 52 % de rendimiento (37 mg, sólido de color amarillo) a partir de 4-cloro-2-(1-(5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridazin-3-il)etil)-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridin-1-ona (58 mg, 0.15 mmol, lntermediario-65, enantiómero único) y formato de fenilo (37 mg, 0.30 mmol) en una forma similar a la del Intermediario-91. 1H -NMR (300 MHz, CDCI3) delta 9.01 (1 H, d, J = 5.1 Hz), 8.00 (1 H, d, J = 5.1 Hz), 7.50-7.42 (2H, m), 7.36-7.20 (4H, m), 5.79 (1 H, q, J = 7.3 Hz), 5.00 (1 H, s), 4.98 (1 H, s), 4.93-4.82 (2H, m), 2.27 (3H, s), 1.86 (3H, d, J = 7.4 Hz), MS (ESI) m/z: 473 (M+H) +. lntermediario-97: 2-(3-cloro-4-(2,2-difluoroetoxi)bencil)-1-oxo-2.3-dihidro-1 H-pirroloF3.4-cTpiridina-4-carboxilato de fenilo Se prepara el compuesto del título con un 78 % de rendimiento (220 mg, sólido de color amarillo) a partir de 4-cloro-2-(3-cloro-4-(2,2-difluoroetoxi)bencil)-2,3-di idro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridin-1-ona (230 mg, 0.62 mmol, lntermediario-39) y formato de fenilo (150 mg, 1.2 mmol) en una forma similar a la del lntermediario-91. 1H -NMR (300 MHz, CDCI3) delta 9.03 (1 H, d, J = 5.1 Hz), 8.05 (1 H, d, J = 4.4 Hz), 7.48-7.42 (2H, m), 7.37-7.18 (7H, m), 6.89 (1 H, d, J = 8.8 Hz), 6.13 (1 H, tt, J = 54.9 and 3.4 Hz), 4.77 (1 H, s), 4.73 (1H, s), 4.22 (2H, td, J = 13.2 and 4.4 Hz), MS (ESI) m/z: 459 (M+H) +. lntermediario-98: 2-(1-(5-metil-6-((2.2.2-trifluoroetil)amino)pir¡din-3-il)etil)-1-oxo-2.3-dihidro-1 H-pirrolor3.4-clpiridina-4-carboxilato de fenilo (enantiómero único) Se prepara el compuesto del título con un 77 % de rendimiento (210 mg, sólido de color amarillo) a partir de 4-cloro-2-(1-(5-metil-6-((2,2,2-trifluoroetil)amino)piridin-3-il)etil)-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridin-1-ona (220 mg, 0.57 mmol, lntermediario-62, enantiómero único) y formato de fenilo (140 mg, 1.1 mmol) en una forma similar a la del lntermediario-91. 1H -NMR (300 MHz, CDCI3) delta 9.00 (1 H, d, J = 4.4 Hz), 8.06 (1 H, d, J = 2.2 Hz), 8.02 (1 H, d, J = 4.4 Hz), 7.48-7.40 (2H, m), 7.34-7.20 (4H, m), 5.72 (1 H, q, J = 7.4 Hz), 4.65 (1 H, d, J = 19.8 Hz), 4.49 (1 H, d, J = 19.8 Hz), 4.39 (1 H, t, J = 5.8 Hz), 4.30-4.20 (2H, m), 2.10 (3H, s), 1.70 (3H, d, J = 7.3 Hz), MS (ESI) m/z: 471 (M+H) +. lntermediario-99: 2-(3-cloro-4-(2.2.2-trifluoroetoxi)bencin-1-oxo-2.3-dihidro-1 H-pirrolor3.4-clpiridina-4-carboxilato de fenilo Se prepara el compuesto del título con un 49 % de rendimiento (180 mg, sólido de color café) a partir de 4-cloro-2-(3-cloro-4-(2,2,2-tr¡fluoroetoxi)bencil)-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]pir¡din-1-ona (300 mg, 0.76 mmol, lntermediario-71 ) y formato de fenilo (190 mg, 1.5 mmol) en una forma similar a la del lntermediario-91. 1H -N R (300 MHz, CDCI3) delta 9.03 ( H, d, J = 5.1 Hz), 8.06 (1 H, d, J = 4.4 Hz), 7.48-7.19 (7H, m), 6.94 (1 H, d, J = 8.1 Hz), 4.78 (2H, s), 4.74 (2H, s), 4.39 (2H, q, J = 8.1 Hz), MS (ESI) m/z: 477 (M+H) +. lntermediario-100: 2-((6-(2.2-difluoroetoxi)-5-metilpiridin-3-il)metin-1-oxo-2.3-di idro-1 H-pirroloí3,4-clpiridina-4-carboxilato de fenilo Se prepara el compuesto del título con un 87 % de rendimiento (300 mg, sólido de color café) a partir de 4-cloro-2-((6-(2,2-difluoroetox¡)-5-metilpiridin-3-il)metil)-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridin-1-ona (280 mg, 0.79 mmol, lntermediario-4) y formato de fenilo (190 mg, 1.5 mmol) en una forma similar a la del lntermediario-91. 1H -NMR (300 MHz, CDCI3) delta 9.02 (1H, d, J = 5.1 Hz), 8.05 (1 H, d, J = 5.1 Hz), 7.94 (1 H, d, J = 2.2 Hz), 7.48-7.43 (3H, m), 7.34-7.21 (3H, m), 6.12 (1 H, tt, J = 55.3 y 4.0 Hz), 4.75 (2H, s), 4.73 (2H, s), 4.52 (2H, td, J = 13.6 and 4.2 Hz), 2.18 (3H, s), MS (ESI) m/z: 440 (M+H) +. lntermediario-101 : 2-((5-cloro-6-(2.2-difluoroetoxi)pir¡din-3-iDmet¡I -oxo-2.3-dihidro-1 H-pirrolor3.4-clpiridina-4-carboxilato de fenilo Se prepara el compuesto del título con un 77 % de rendimiento (220 mg, sólido de color café) a partir de 4-cloro-2-((5-cloro-6-(2,2-difluoroetoxi)piridin-3-il)met¡l)-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridin-1-ona (230 mg, 0.62 mmol, lntermediario-13) y formato de fenilo (150 mg, 1.2 mmol) en una forma similar a la del lntermediario-91. 1H -NMR (300 MHz, CDCI3) delta 9.04 (1 H, d, J = 5.1 Hz), 8.05 (1 H, d, J = 5.1 Hz), 8.03 (1 H, d, J = 1.5 Hz), 7.48-7.43 (2H, m), 7.35-7.22 (4H, m), 6.15 (1H, tt, J = 55.3 y 4.2 Hz), 4.78 (2H, s), 4.76 (2H, s), 4.58 (2H, td, J = 13.4 and 4.1 Hz), MS (ESI) m/z: 460 (M+H) +. lntermediario-102: 2-((5-metil-6-(2.2.2-trifluoroetoxi)piridazin-3-il)metil)-1-oxo-2.3-dihidro-1 H-pirroloí3,4-clpiridina-4-carboxilato de fenilo Se prepara el compuesto del título con un 64 % de rendimiento (130 mg, sólido incoloro) a partir de 4-cloro-2-((5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridazin-3-il)metil)-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridin-1-ona (170 mg, 0.46 mmol, lntermediario-67) y formato de fenilo (110 mg, 0.91 mmol) en una forma similar a la del lntermediario-91. 1H -NMR (300 MHz, CDCI3) delta 9.03 (1 H, d, J = 5.1 Hz), 8.04 (1 H, d, J = 5.1 Hz), 7.48-7.22 (6H, m), 5.05 (2H, s), 4.98 (2H, s), 4.95-4.80 (2H, m), 2.27 (3H, s), MS (ESI) m/z: 459 (M+H)+. lntermediario-103: 2- 6-metil-5-(2,2.2-trifluoroetoxi)pirazin-2-il)metil)-1-oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolor3.4-c1piridina-4-carboxilato de fenilo Se prepara el compuesto del título con un 76 % de rendimiento (250 mg, sólido de color café) a partir de 4-cloro-2-((6-met¡l-5-(2,2,2-trlfluoroetoxi)piraz¡n-2-¡l)metil)-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridin-1-ona (270 mg, 0.72 mmol, lntermediario-84) y formato de fenilo (180 mg, 1.4 mmol) en una forma similar a la del lntermediario-91. 1H -NMR (300 MHz, CDCI3) delta 9.02 (1 H, d, J = 4.4 Hz), 8.04 (1 H, d, J = 5.1 Hz), 8.00 (1 H, s), 7.49-7.44 (2H, m), 7.35-7.25 (3H, m), 4.96 (2H, s), 4.89 (2H, s), 4.74 (2H, q, J = 8.3 Hz), 2.48 (3H, s). lntermediario-104: 2- 1-(3-metil-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)fen¡l)etil)-1-oxo-2.3-dihidro-1 H-pirrolor3.4-clpiridina-4-carboxilato de fenilo (enantiómero único) Se prepara el compuesto del título con un 73 % de rendimiento (90 mg, aceite de color amarillo) a partir de 4-cloro-2-(1-(3-metil-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)fenil)etil)-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridin-1-ona (100 mg, 0.26 mmol, lntermediario-42, enantiómero único) y formato de fenilo (64 mg, 0.52 mmol) en una forma similar a la del lntermediario-91. 1H -NMR (300 MHz, CDCI3) delta 9.00 (1 H, d, J = 4.4 Hz), 8.03 (1 H, d, J = 4.4 Hz), 7.49-7.42 (2H, m), 7.28-7.15 (5H, m), 6.75 (1 H, d, J = 8.8 Hz), 5.76 (1 H, q, J = 7.4 Hz), 4.80 (1 H, d, J = 19.1 Hz), 4.44 (1 H, d, J = 19.8 Hz), 4.32 (2H, q, J = 8.0 Hz), 2.22 (3H, s), 1.69 (3H, d, J = 7.3 Hz), MS (ESI) m/z: 471 (M+H) +. lntermediario-105: 2-(1-(4-(2,2-d¡fluoroetoxi)-3-metilfenil)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c1piridina-4-carboxilato de fenilo (enantiómero único) Se prepara el compuesto del título con un 49 % de rendimiento (60 mg, aceite de color amarillo) a partir de 4-cloro-2-(1-(4-(2,2-difluoroetoxi)-3-metilfenil)etil)-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-1-ona (100 mg, 0.27 mmol, lntermediario-28, enantiómero único) y formato de fenilo (67 mg, 0.61 mmol) en una forma similar a la del lntermediario-91.
MS (ESI) m/z: 453 (M+H) +. lntermediario-106: 2-(1-(3-cloro-4-(2,2.2-trifluoroetoxi)fenil)etil)-1-oxo-2.3-dihidro-1 H-pirrolor3.4-clpiridina-4-carboxilato de fenilo (enantiómero único) Se prepara el compuesto del título con un 59 % de rendimiento (50 mg, aceite de color amarillo) a partir de 4-cloro-2-(1-(3-cloro-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)fenil)etil)-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridin-1-ona (70 mg, 0.17 mmol, lntemnediario-29, enantiómero único) y formato de fenilo (42 mg, 0.35 mmol) en una forma similar a la del lntermediario-91.
MS (ESI) m/z: 491 (M+H) +. lntermediario-107.- 2-(1-(3-cloro-4-(2.2-difluoroetoxi)fenil)et¡n-1-oxo-2.3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-clpiridina-4-carboxilato de fenilo (enantiómero único) Se prepara el compuesto del título con un 70 % de rendimiento (86 mg, aceite de color amarillo) a partir de 4-cloro-2-(1-(3-cloro-4-(2,2-difluoroetoxi)fenil)etil)-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridin-1-ona (100 mg, 0.26 mmol, lntermediario-25, enantiómero único) y formato de fenilo (63 mg, 0.52 mmol) en una forma similar a la del lntermediario-91.
MS (ESI) m/z: 473 (M+H) +. lntermediario-108: 2-((5-metil-6-(2,2,3.3-tetrafluoropropoxi)piridin-3-il)metil)-1 -oxo-2.3-dihidro-1 H-pirrolor3,4-clpirid¡na-4-carboxilato de fenilo Se prepara el compuesto del título con un 71 % de rendimiento (220 mg, aceite de color amarillo) a partir de 4-cloro-2-((5-metil-6-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)pir¡d¡n-3-il)metil)-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridin-1 -ona (250 mg, 0.62 mmol, lntermediario-68) y formato de fenilo (150 mg, 1 .2 mmol) en una forma similar a la del lntermediario-91 .
MS (ESI) m/z: 490 (M+H) +. lntermediario-109: 2-( 1 -(5-metil-6-( 1 H-pirazol-1 -il)piridin-3-il)etil)-1 -oxo-2.3-dihidro-1 H-pirrolor3.4-clpiridina-4-carboxilato de fenilo (enantiómero único) Se prepara el compuesto del título con un 56 % de rendimiento (154 mg, sólido de color café) a partir de 4-cloro-2-( 1 -(5-metil-6-(1 H-pirazol-1 -il)piridin-3-il)etil)-2, 3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridin-1-ona (220 mg, 0.62 mmol, lntermediario-85, enantiómero único) y formato de fenilo ( 150 mg, 1 .2 mmol) en una forma similar a la del lntermediario-91 . 1 H -NMR (300 MHz, CDCI3) delta 9.03 (1 H , d, J = 4.4 Hz), 8.35 (1 H, d, J = 1 .4 Hz), 8.21 (1 H, d, J = 2.9 Hz), 8.05 (1 H, d, J = 5.1 Hz), 7.73 (1 H, s), 7.66 (1 H , s), 7.45 (2H, t, J = 8.1 Hz), 7.34-7.22 (3H, m), 6.44 (1 H , d, J = 1 .5 Hz), 5.46 (1 H, q, J = 7.1 Hz), 4.90 (1 H, d, J = 19.1 Hz), 4.55 (1 H, d, J = 19.1 Hz), 2.56 (3H, s), 1 .80 (3H, d, J = 7.3 Hz), MS (ESI) m/z: 440 (M+H) +. lntermediario-110: 2-((4-metil-5-(2.2.2-trifluoroetoxi)piridin-2-il)metil)-1 -oxo-2.3-dihidro-1 H-pirrolor3.4-clpiridina-4-carboxilato de fenilo Se prepara el compuesto del título con un 71 % de rendimiento (130 mg, sólido de color café) a partir de 4-cloro-2-((4-metil-5-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-2-il)metil)-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridin-1 -ona (150 mg, 0.40 mmol, lntermediario-74) y formato de fenilo (99 mg, 0.81 mmol) en una forma similar a la del lntermediario-91 . 1 H -NMR (300 MHz, CDCI3) delta 9.02 (1 H, d, J = 5.1 Hz), 8.06-8.04 (2H, m), 7.46 (2H, t, J = 8.1 Hz), 7.34-7.23 (3H, m), 7.17 (1 H, s), 4.90 (2H, s), 4.89 (2H, s), 4.41 (2H, q, J = 7.8 Hz), 2.25 (3H, s), MS (ESI) m/z: 458 (M+H) +. lntermediario-111 : 2-((5-(2.2-difluoroetoxi)-4-metilpiridin-2-il)metil)-1 -oxo-2.3-dih¡dro-1 H-pirrolor3.4-clpiridina-4-carboxilato de fenilo Se prepara el compuesto del título con un 68 % de rendimiento (200 mg, sólido de color café pálido) a partir de 4-cloro-2-((5-(2,2-dlfluoroetoxi)-4-metilpiridin-2-il)metil)-2,3-di ¡dro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridin-1-ona (240 mg, 0.68 mmol, lntermediario-69) y formato de fenilo (170 mg, 1 .4 mmol) en una forma similar a la del lntermediario-91 .
H -NMR (300 MHz, CDCI3) delta 9.01 (1 H, d, J = 5.1 Hz), 8.05-8.04 (2H, m), 7.45 (2H, t, J = 7.7 Hz), 7.34-7.23 (3H, m), 7.15 (1 H, s), 6.10 (1 H , tt, J = 54.9 and 3.9 Hz), 4.89 (4H, m), 4.25 (2H, tt, J = 12.6 y 3.9 Hz), 2.23 (3H, s), MS (ESI) m/z: 440 (M+H) +. lntermediario- 12: 2-((5-metil-6-(1 H-pirazol-1 -il)piridin-3-il)metil)-1 -oxo-2.3-dihidro- 1 H-pirrolor3.4-clpiridina-4-carboxilato de fenilo Se prepara el compuesto del título con un 75 % de rendimiento (240 mg, sólido de color café) a partir de 4-cloro-2-((5-metil-6-(1 H-pirazol-1-il)piridin-3-il)metil)-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridin-1-ona (250 mg, 0.74 mmol, lntermediario-70) y formato de fenilo (180 mg, 1.5 mmol) en una forma similar a la del lntermediario-91.
H -NMR (300 MHz, CDCI3) delta 9.04 (1 H, d, J = 4.4 Hz), 8.31 (1 H, d, J = 1.5 Hz), 8.21 (1 H, d, J = 2.2 Hz), 8.07 (1 H, d, J = 5.1 Hz), 7.73 (1 H, d, J = 1.5 Hz), 7.65 (1 H, d, J = 2.2 Hz), 7.45 (2H, t, J = 8.1 Hz), 7.34-7.22 (3H, m), 6.44 (1 H, d, J = 2.2 Hz), 4.87 (2H, s), 4.79 (2H, s), 2.55 (3H, s), MS (ESI) m/z: 426 (M+H) +. lntermediarío-1 3: 2-(1-(6-metil-5-(2.2.2-trifluoroetoxi)pirazin-2-il)etil)-1-oxo-2.3-dihidro-1 H-pirrolof3.4-clpiridina-4-carboxilato de fenilo (enantiómero único) Se prepara el compuesto del título con un 71 % de rendimiento (130 mg, sólido de color café pálido) a partir de 4-cloro-2-(1-(6-metil-5-(2,2,2-trifluoroetoxi)pirazin-2-il)etil)-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridin-1-ona (150 mg, » 0.39 mmol, lntermediario-72, enantiómero único) y formato de fenilo (95 mg, 0.78 mmol) en una forma similar a la del lntermediario-91. 1H -NMR (300 MHz, CDCI3) delta 9.00 (1 H, d, J = 5.1 Hz), 8.02-8.00 (2H, m), 7.48 (2H, t, J = 7.7 Hz), 7.36-7.27 (3H, m), 5.74 (1 H, q, J = 7.1 Hz), 5.01 (2H, s), 4.73 (2H, q, J = 8.3 Hz), 2.47 (3H, s), 1.75 (3H, d, J = 7.3 Hz), MS (ESI) m/z: 473 (M+H) +. lntermediario-1 4: 2-(1-(6-(2.2-d¡fluoropropoxi)-5-metilpiridin-3-il)et¡n-1-oxo-2.3-dihidro-1 H-pirrolor3.4-c1Pirid¡na-4-carboxilato de fenilo (enantiómero único) Se prepara el compuesto del título con un 76 % de rendimiento (93 mg, sólido de color café) a partir de 4-cloro-2-(1-(6-(2,2-difluoropropoxi)-5-metilpiridin-3-il)etil)-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridin-1-ona (100 mg, 0.26 mmol, lntermediario-73, enantiómero único) y formato de fenilo (64 mg, 0.52 mmol) en una forma similar a la del lntermediario-91.
H -NMR (300 MHz, CDCI3) delta 9.01 (1 H, d, J = 4.4 Hz), 8.04-8.00 (2H, m), 7.48-7.21 (5H, m), 5.76 (1 H, q, J = 6.8 Hz), 4.83 (1H, d, J = 19.8 Hz), 4.51-4.43 (4H, m), 2.19 (3H, s), 1.79-1.60 (6H, m), MS (ESI) m/z: 468 (M+H) +. lntermediario- 15: 2-((4-metil-5-(3,3.3-trifluoropropoxi)piridin-2-il)metil)-1-oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-clpiridina-4-carboxilato de fenilo Se prepara el compuesto del título con un 41 % de rendimiento (30 mg, sólido de color blanco) a partir de 4-cloro-2-((4-metil-5-(3,3,3-trifluoropropoxi)piridin-2-il)metil)-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]pir¡din-1-ona (60 mg, 0.16 mmol, lntermediario-75) y formato de fenilo (38 mg, 0.31 mmol) en una forma similar a la del lntermediario-91.
H -NMR (300 MHz, CDCI3) delta 9.01 (1 H, d, J = 4.5 Hz), 8.06-8.03 (2H, m), 7.48-7.42 (2H, m), 7.34-7.22 (3H, m), 7.13 (1 H, s), 4.89 (2H, s), 4.88 (2H, s), 4.27 (2H, t, J = 6.0 Hz), 2.72-2.60 (2H, m), 2.19 (3H, s), MS (ESI) m/z: 472 (M+H) +. lntermediario-116: 2-(1-(5-metil-6-(2,2.3.3-tetrafluoropropoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2.3-díhidro-1 H-pirrolof3,4-clpiridina-4-carboxilato de fenilo (enantiómero único) Se prepara el compuesto del título con un >99 % de rendimiento (310 mg, sólido de color café pálido) a partir de 4-cloro-2-(1-(5-metil-6-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)piridin-3-il)etil)-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridin-1-ona (250 mg, 0.60 mmol, lntermediario-18, enantiómero único) y formato de fenilo (150 mg, 1.2 mmol) en una forma similar a la del lntermediario-91.
H -NMR (300 MHz, CDCI3) delta 9.02 (1 H, d, J = 5.1 Hz), 8.04-8.14 (2H, m), 7.48-7.43 (3H, m), 7.35-7.21 (3H, m), 6.17-5.73 (2H, m), 4.84 (1 H, d, J = 19.1 Hz), 4.71 (2H, t, J = 12.5 Hz), 4.48 (1 H, d, J = 19.1 Hz), 2.18 (3H, s), 1.73 (3H, d, J = 7.3 Hz), MS (ESI) m/z: 504 (M+H) +. lntermediario-117: 2-(1-(5-(2.2-difluoroetoxi)-4-metilpiridin-2-¡l)et¡l)-1 -oxo-2,3-dih¡dro-1 H-pirrolor3,4-clpiridina-4-carboxilato de fenilo (enantiómero único) Se prepara el compuesto del título con un 74 % de rendimiento (91 mg, sólido incoloro) a partir de 4-cloro-2-(1-(5-(2,2-difluoroetoxi)-4-metilpiridin-2-il)etil)-2,3-dihidro- H-pirrolo[3,4-c]piridin-1-ona (100 mg, 0.27 mmol, lntermediario-76, enantiómero único) y formato de fenilo (66 mg, 0.54 mmol) en una forma similar a la del lntermediario-91. 1H -NMR (300 MHz, CDCI3) delta 8.99 (1H, d, J = 4.4 Hz), 8.06 (1 H, s), 8.01 (1 H, d, J = 4.4 Hz), 7.46 (3H, t, J = 7.7 Hz), 7.35-7.24 (2H, m), 7.17 (1 H, s), 6.09 (2H, tt, J = 54.6, 4.0 Hz), 4.97 (1 H, d, J = 19.8 Hz), 4.87 (1 H, d, J = 19.8 Hz), 4.24 (2H, td, J = 13.0, 3.9 Hz), 2.22 (3H, s), 1.73 (3H, d, J = 6.6 Hz), MS (ESI) m/z: 454 (M+H) +. lntermediario-118: 2-(1-(5-cloro-6-(2,2.3,3-tetrafluoropropoxi)pir¡din-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolor3.4-clpiridina-4-carboxilato de fenilo (enantiómero único) Se prepara el compuesto del título con un 70 % de rendimiento (130 mg, aceite de color café) a partir de 4-cloro-2-(1-(5-cloro-6-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)pirid¡n-3-il)etil)-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridin-1-ona (150 mg, 0.34 mmol, lntermediario-77, enantiómero único) y formato de fenilo (84 mg, 0.69 mmol) en una forma similar a la del lntermediario-91. 1H -NMR (300 MHz, CDCI3) delta 9.03 (1 H, d, J = 4.4 Hz), 8.09 (1 H, d, J = 2.2 Hz), 8.04 (1 H, d, J = 5.1 Hz), 7.71 (1 H, d, J = 2.2 Hz), 7.46 (2H, t, J = 7.7 Hz), 7.35-7.22 (3H, m), 6.05 (1 H, tt, J = 53.1 , 4.9 Hz), 5.78 (1 H, q, J = 7.1 Hz), 4.93 (1 H, d, J = 19.0 Hz), 4.75 (2H, t, J = 12.1 Hz), 4.52 (1 H, d, J = 19.1 Hz), 1.75 (3H, d, J = 6.6 Hz), MS (ESI) m/z: 524 (M+H) +. lntermediario-119: 2-(1 -(4-metil-5-(3.3.3-trifluoropropoxi^p¡ridin-2-inetin-1-oxo-2.3-dih¡dro-1 H-pirrolo[3.4-clpiridina-4-carboxilato de etilo (enantiómero único) Se prepara el compuesto del título con un 72 % de rendimiento (250 mg, sólido de color amarillo) a partir de 4-cloro-2-{1-(4-metil-5-(3,3,3-trifluoropropoxi)piridin-2-il)etil)-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridin-1-ona (320 mg, 0.79 mmol, lntermediario-79, enantiómero único) en una forma similar a la del Paso-1 del lntermediario-86.
MS (ESI) m/z: 438 (M+H) +. lntermediario-120: 2-n-(5-cloro-6-(2.2-difluoroproDox¡)piridin-3-ihetih-1-oxo-2.3-dihidro-1 H-pirrolor3.4-clDiridina-4-carboxilato de fenilo (enantiómero único) Se prepara el compuesto del título con un 74 % de rendimiento (230 mg, sólido de color café pálido) a partir de 4-cloro-2-(1-(5-cloro-6-(2,2-difluoropropoxi)piridin-3-il)etil)-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridin-1-ona (250 mg, 0.62 mmol, lntermediario-80, enantiómero único) y formato de fenilo (150 mg, 1.2 mmol) en una forma similar a la del lntermediario-91. 1H -NMR (300 MHz, CDCI3) delta 9.03 (1H, d, J = 4.4 Hz), 8.08 (1 H, d, J = 2.2 Hz), 8.04 (1 H, d, J = 5.1 Hz), 7.69 (1 H, d, J = 2.2 Hz), 7.46 (2H, t, J = 7.7 Hz), 7.35-7.22 (3H, m), 5.77 (1H, q, J = 7.3 Hz), 4.86 (1 H, q, J = 19.8 Hz), 4.56-4.48 (3H, m), 1.82-1 .70 (6H, m), MS (ESI) m/z: 488 (M+H) +. lntermediario-121 : 2-(1-(5-cloro-6-(3,3,3-trifluoropropoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolof3.4-c1piridina-4-carboxilato de fenilo (enantiómero único) Se prepara el compuesto del título con un 79 % de rendimiento (140 mg, sólido de color café pálido) a partir de 4-cloro-2-(1-(5-cloro-6-(3,3,3-trifluoropropoxi)piridin-3-il)etil)-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridin-1-ona (150 mg, 0.36 mmol, lntermediario-78, enantiómero único) y formato de fenilo (87 mg, 0.71 mmol) en una forma similar a la del lntermediario-91. 1H -NMR (300 MHz, CDCI3) delta 9.03 (1 H, d, J = 5.1 Hz), 8.08 (1 H, d, J = 2.2 Hz), 8.04 (1 H, d, J = 5.1 Hz), 7.67 (1 H, d, J = 2.2 Hz), 7.46 (2H, t, J = 7.7 Hz), 7.35-7.22 (3H, m), 5.77 (1 H, q, J = 7.1 Hz), 4.86 (1 H, q, J = 19.1 Hz), 4.59 (2H, t, J = 6.6 Hz), 4.52 (1 H, d, J = 19.8 Hz), 2.72-2.58 (2H, m), 1.74 (3H, d, J = 7.3 Hz), MS (ESI) m/z: 506 (M+H) +.
Intermediario- 122: etil 2-(1-(5-metil-6-(3.3,3-trifluoropropil)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolor3,4-clpiridina-4-carboxilato de etilo (enantiómero único) Se prepara el compuesto del título con un 97 % de rendimiento (480 mg, sólido de color amarillo pálido) a partir de 4-cloro-2-(1-(5-metil-6-(3,3,3-trifluoropropil)piridin-3-il)etil)-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridin-1-ona (450 mg, 1.2 mmol, lntermediario-81 , enantiómero único) en una forma similar a la del Paso-1 del lntermediario-86.
MS (ESI) m/z: 422 (M+H) +.
Intermediario- 123: Clorhidrato de ácido 4-((4-(etilcarbamoil)-1-oxo-1 H-pirroloí3.4-c1piridin-2(3H)-il)metin-2-metilbenzoico Paso-1 : 4-((4-cloro-1-oxo-1 H-pirrolo[3,4-clpiridin-2(3H)-il)metil)-2-metilbenzoato de ter-butilo Se prepara el compuesto del título con un 83 % de rendimiento (560 mg, aceite incoloro) a partir de 3-(bromometil)-2-cloroisonicotinato de etilo (500 mg, 1.8 mmol, Paso-1 del lntermediario-1 ) y 4-(aminometil)-2-metilbenzoato de ter-butilo (400 mg, 1.8 mmol) en una forma similar a la del lntermediario-2. 1H -N R (300 MHz, CDCI3) delta 8.58 (1 H, d, J = 5.1 Hz), 8.20 (1 H, d, J = 8.8 Hz), 7.73 (1 H, d, J = 5.1 Hz), 7.17-7.15 (2H, m), 4.81 (2H, s), 4.30 (2H, s), 2.56 (3H, s), 1.59 (9H, s), MS (ESI) m/z: 371 ( -H) ".
Paso-2: 2-(4-(tert-butoxicarbon¡l)-3-metilbencil)-1-oxo-2,3-dihidro-1 H-pirroloF3.4-clpiridina-4-carboxilato de fenilo Se prepara el compuesto del título con un 90 % de rendimiento (280 mg, aceite de color café) a partir de 4-((4-cloro-1-oxo-1 H-pirrolo[3,4-c]piridin-2(3H)-il)metil)-2-metilbenzoato de ter-butilo (250 mg, 0.67 mmol, Paso-1 ) y formato de fenilo (160 mg, 1.3 mmol) en una forma similar a la del lntermediario-91. 1H -NMR (300 MHz, CDCI3) delta 9.03 (1H, d, J = 4.4 Hz), 8.06 (1 H, d, J = 5.1 Hz), 7.79 (1 H, d, J = 8.0 Hz), 7.42 (2H, t, J = 8.1 Hz), 7.33-7.15 (5H, m), 4.82 (2H, s), 4.71 (2H, s), 2.53 (3H, s), 1.78 (9H, s), MS (ESI) m/z: 459 (M+H) +.
Paso-3: 4-((4-(etilcarbamoil)-1-oxo-1 H-pirrolor3.4-clpiridin-2(3H)-il)metil)-2-metilbenzoato de ter-butilo Se prepara el compuesto del título con un >99 % de rendimiento (260 mg, sólido de color café pálido) a partir de 2-(4-(tert-butoxicarbonil)-3-metilbencil)-1-oxo-2,3-dih¡dro- 1 H-pirrolo[3,4-c]piridina-4-carboxilato de fenilo (270 mg, 0.59 mmol, Paso-2) y etilamina (0.14 mL, 1.8 mmol, solución acuosa al 70 %) en una forma similar a la del Ejemplo-435 (Método-G). 1H -NMR (300 MHz, CDCI3) delta 8.71 (1 H, d, J = 4.4 Hz), 8.01 (1 H, t, J = 5.5 Hz), 7.91 (1 H, d, J = 4.4 Hz), 7.78 (1 H, t, J = 7.3 Hz), 7.18-7.16 (2H, m), 4.80 (2H, s), 4.79 (2H, s), 3.48 (2H, quintet, J = 6.8 Hz), 2.53 (3H, s), 1.58 (9H, s), 1.27 (3H, t, J = 7.3 Hz), MS (ESI) m/z: 410 (M+H) +.
Paso-4: clorhidrato del ácido 4-((4-(etilcarbamoil)-1-oxo-1 H-pirrolor3,4-clpiridin-2(3H)-il)metil)-2-metilbenzoico Se agitó durante toda la noche y a temperatura ambiente una solución de 4-((4- (etilcarbamoil)-l -oxo-1 H-pirrolo[3,4-c]piridin-2(3H)-il)metil)-2-metilbenzoato de ter-butilo (260 mg, 0.64 mmol, Paso-3) en cloruro de hidrógeno 4 M en dioxano (20 mL). La mezcla se concentró para dar 220 mg (89 % de rendimiento) del compuesto del título como sólido de color café pálido. 1H -NMR (300 MHz, CDCI3) delta 8.98 (1 H, t, J = 5.9 Hz), 8.81 (1 H, d, J = 4.4 Hz), 7.93 (1 H, d, J = 5.1 Hz), 7.81 (1 H, d, J = 8.0 Hz), 7.24-7.13 (3H, m), 6.85 (1 H, d, J = 8.0 Hz), 4.80 (2H, s), 4.76 (2H, s), 3.57 (3H, s), 3.50-3.26 (2H, m), 1.11 (3H, t, J = 7.0 Hz), MS (ESI) m/z: 354 (M+H)+. lntermediario-124: 4-cloro-2-n-(,6-(,ciclopropilmetoxiV5-metilpiridin-3-inetin-2,3-d¡hidro-1 H-pirrolor3.4-c1pirid¡n-1-ona (enantiómero único) Se prepara el compuesto del título con un 95% de rendimiento (1.39 g, aceite incoloro) a partir de 3-(bromometil)-2-cloroisonicotinato de etilo (1.14 g, 4.09 mmol, Paso-1 del Intermediario- 1) y clorhidrato de 1-(6-(ciclopropilmetoxi)-5-metilpiridin-3-il)etanam¡na (994 mg, 4.09 mmol, Amina-70, enantiómero único) en una forma similar a la del lntermediario-2. 1H-NMR (300 MHz, CDCI3) delta 8.55 ( H, d, J = 4.8 Hz), 7.99 (1 H, s), 7.70 ( H, d, J = 5.1 Hz), 7.35 (1 H, s), 5.72 (1 H, q, J = 7.0 Hz), 4.38 (1 H, d, J = 18.0 Hz), 4.14 (2H, d, J = 7.0 Hz), 4.05 (1 H, d, J = 18.0 Hz), 2.19 (3H, s), 1.70 (3H, d, J = 7.0 Hz), 1.30-1.23 (1 H, m), 0.61-0.55 (2H, m), 0.36-0.31 (2H, m), MS (ESI) m/z: 358 (M+H) +. lntermediario-125: 4- oro-2-(1-(6-((4-fluorobencil)oxi)-5-metilpiridin-3-il)etil)-2,3-dihidro-1 H-pirrolor3.4-c1piridin-1-ona (enantiómero único) Se prepara el compuesto del título con un 92% de rendimiento (683 mg, un amorfo sin color) a partir de 3-(bromometil)-2-cloroisonicotinato de etilo (500 mg, 1.80 mmol, Paso-1 del lntermediario-1 ) y 1-(6-((4-fluorobencil)oxi)-5-metilpiridin-3-il)etanamina (240 mg, 0.86 mmol, Amina-71 , enantiómero único) en una forma similar a la del lntermediario-2.
H-NMR (300 MHz, CDCI3) delta 8.56 (1 H, d, J = 5.1 Hz), 8.04 (1 H, d, J = 2.2 Hz), 7.71 (1 H, d, J = 5.1 Hz), 7.45-7.40 (3H, m), 7.06 (2H, t, J = 8.8 Hz), 5.74 (1 H, q, J = 7.1 Hz), 5.36 (2H, s), 4.40 (1 H, d, J = 18.3 Hz), 4.07 (1 H, d, J = 18.3 Hz), 2.21 (3H, s), 1.73 (3H, d, J = 7.3 Hz), MS (ESI) m/z: 410 (M-H)\ Intermediario- 26: 4-cloro-2-(1-(4-metil-5-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)piridin-2-il)etil)-2.3-dihidro-1 H-pirrolor3.4-clpiridin-1-ona (enantiómero único) Se prepara el compuesto del título con un 71 % de rendimiento (490 mg, aceite de color amarillo) a partir de 3-(bromometil)-2-cloroisonicotinato de etilo (460 mg, 1.65 mmol, Paso-1 del lntermediario-1 ) y clorhidrato de 1-(4-metil-5-(2, 2,3,3-tetrafluoropropoxi)piridin-2-il)etanamina (500 mg, 1.65 mmol, Amina-72, enantiómero único) en una forma similar a la del lntermediario-2. 1H-NMR (300 MHz, CDCI3) delta 8.60-8.49 (1 H, m), 8.12 (1 H, s), 7.75-7.64 (1 H, m), 7.19 (1 H, s), 6.03 (1 H, tt, J = 53.1 , 4.4 Hz), 5.69 (1 H, q, J = 7.0 Hz), 4.61-4.35 (4H, m), 2.24 (3H, s), 1.73 (3H, d, J = 7.3 Hz), MS (ESI) m/z: 418 (M+H) +. lntermediario-127: 4-cloro-2-(1-(5-(ciclopropilmetoxi)-4-metilpiridin-2-il)etil)-2,3-dihidro-1 H-pirrolor3.4-c1piridin-1-ona (enantiómero único) Se prepara el compuesto del título con un 73% de rendimiento (321 mg, aceite incoloro) a partir de 3-(bromometil)-2-cloroisonicotinato de etilo (344 mg, 1.24 mmol, Paso-1 del l ntermediario-1 ) y clorhidrato de 1 -(5-(ciclopropilmetoxi)-4-metilpiridin-2-il)etanamina (300 mg, 1 .24 mmol, Amina-73, enantiómero único) en una forma similar a la del lntermediario-2.
H-NMR (300 MHz, CDCI3) delta 8.53 (1 H, d, J = 5.1 Hz), 8.08 (1 H , s), 7.68 (1 H, d, J = 5.1 Hz), 7.13 (1 H, s), 5.68 (1 H, q, J = 7.3 Hz), 4.54-4.42 (2H, m), 3.89 (2H, d, J = 7.0 Hz), 2.23 (3H , s), 1 72 (3H, d, J = 7.0 Hz), 1 .36-1 .22 (1 H , m), 0.70-0.57 (2H, m), 0.40-0.33 (2H, m), MS (ESI) m/z: 358 (M+H) +. lntermediario-128: 4-cloro-2-( 1-(5-cloro-6-(cicloproDilmetoxi)piridin-3-il)etil)-2,3-dihidro-1 H-pirrolor3,4-clpiridin-1 -ona (enantiómero único) Se prepara el compuesto del título con un 35% de rendimiento (263 mg, aceite de color amarillo) a partir de 3-(bromometil)-2-cloroisonicotinato de etilo (561 mg, 2.02 mmol, Paso-1 del lntermediario-1 ) y 1-(5-cloro-6-(ciclopropilmetoxi)piridin-3-il)etanamina (457 mg, 2.02 mmol, Amina-74, enantiómero único) en una forma similar a la del lntermediario-2. 1 H-NMR (300 MHz, CDCI3) delta 8.57 (1 H, d, J = 5.1 Hz), 8.06 (1 H, d, J = 2.2 Hz), 7.71 (1 H, d, J = 5.1 Hz), 7.65 (1 H, d, J = 2.2 Hz), 5.74 (1 H, q, J = 7.0 Hz), 4.47-3.97 (4H, m), 1 .73 (3H, d, J = 7.3 Hz), 1.42-1 .30 (1 H, m), 0.70-0.54 (2H, m), 0.42-0.31 (2H, m), MS (ESI) m/z: 378 (M+H)+. lntermediario-129: 4-cloro-2-(1-(6-ciclobutoxi-5-metilpiridin-3-il)etil)-2.3-dihidro-1 H-pirrolor3.4-c1pirid¡n-1 -ona (enantiómero único) Se prepara el compuesto del título con un 59% de rendimiento (431 mg, aceite de color amarillo pálido) a partir de 3-(bromometil)-2-cloroisonicotinato de etilo (574 mg, 2.06 mmol, Paso-1 del lntermediario-1 ) y clorhidrato de 1-(6-ciclobutoxi-5-metilpiridin-3-il)etanamina (500 mg, 2.06 mmol, Amina-75, enantiómero único) en una forma similar a la del lntermediario-2. 1 H-NMR (300 MHz, CDCI3) delta 8.56 (1 H, d, J = 5.3 Hz), 7.99 (1 H, d, J = 2.2 Hz), 7.70 (1 H, d, J = 5.3 Hz), 7.34 (1 H, d, J = 2.2 Hz), 5.71 (1 H, q, J = 6.9 Hz), 5.19 (1 H , quintet, J = 7.5 Hz), 4.38 (1 H, d, J = 17.7 Hz), 4.06 (1 H, d, J = 17.7 Hz), 2.55-2.38 (2H, m), 2.22-2.05 (2H, m), 2.17 (3H, s), 1.90-1.55 (2H, m), 1 .70 (3H, d, J = 7.4 Hz), MS (ESI) m/z: 358 (M+H) +. lntermediario-130: 4-cloro-2-(1-(5-(2.2-difluoropropoxi)-4-metilpiridin-2-il)etil)-2.3-dihidro-1 H-pirrolor3,4-clpiridin-1 -ona (enantiómero único) Se prepara el compuesto del título con un 82% de rendimiento (585 mg, aceite de color amarillo) a partir de 3-(bromometil)-2-cloroisonicot¡nato de etilo (522 mg, 1 .88 mmol, Paso-1 del lntermediario-1 ) y clorhidrato de 1 -(5-(2,2-difluoropropoxi)-4-metilpiridin-2-il)etanamina (500 mg , 1 .88 mmol, Amina-76, enantiómero único) en una forma similar a la del lntermediario-2. 1H-NMR (300 MHz, CDCI3) delta 8.54 (1 H, d, J = 5.1 Hz), 8.09 (1 H, s), 7.68 (1 H, d, J = 5.1 Hz), 7.18 (1 H, s), 5.69 (1 H, q, J = 7.3 Hz), 4.54 (2H, s), 4.18 (2H, t, J = 11.4 Hz), 2.24 (3H, s), 1.78 (3H, t, J = 18.7 Hz), 1.73 (3H, d, J = 7.0 Hz), MS (ESI) m/z: 382 (M+H) +. lntermediario-131 : 4-cloro-2-H-(5-metil-6-(2,2,3.3-tetrafluoropropoxi)piridazin-3-il)etil)-2.3-dihidro-1 H-pirroloí3.4-clpiridin-1-ona (enantiómero único) Se prepara el compuesto del título con un 74% de rendimiento (612 mg, aceite de color naranja) a partir de 3-(bromometil)-2-cloroisonicotinato de etilo (605 mg, 2.17 mmol, Paso-1 del lntermediario-1 ) y clorhidrato de 1-(5-metil-6-(2, 2,3,3-tetrafluoropropoxi)piridazin-3-il)etanamina (600 mg, 1.98 mmol, Amina-77, enantiómero único) en una forma similar a la del lntermediario-2. 1H-NMR (300 MHz, CDCI3) delta 8.55 (1 H, d, J = 5.1 Hz), 7.67 (1 H, d, J = 4.4 Hz), 7.36 (1 H, s), 5.99 (1 H, tt, J = 52.7, 4.4 Hz), 5.83-5.74 (1 H, m), 4.92 (2H, t, J = 13.9 Hz), 4.61 (2H, s), 2.26 (3H, s), 1.86 (3H, d, J = 7.3 Hz), MS (ESI) m/z: 419 (M+H) +. lntermediario-132: 4-cloro-2-(1-(6-(2.2-difluoropropoxi)-5-metilpiridazin-3-¡l)etil)-2.3-dihidro-1 H-pirrolor3.4-clpirid¡n-1-ona (enantiómero único) Se prepara el compuesto del título con un 83% de rendimiento (712 mg, sólido de color amarillo pálido) a partir de 3-(bromometil)-2-cloroisonicotinato de etilo (687 mg, 2.47 mmol, Paso-1 del lntermediario-1) y clorhidrato de 1-(6-(2,2-difluoropropoxi)-5-metilpiridazin-3-il)etanamina (600 mg, 2.24 mmol, Amina-78, enantiómero único) en una forma similar a la del lntermediario-2.
H-NMR (300 MHz, CDCI3) delta 8.55 (1 H, d, J = 5.1 Hz), 7.67 (1 H, d, J = 5.1 Hz), 7.33 (1 H, s), 5.80-5.73 (1 H, m), 4.76-4.55 (4H, m), 2.27 (3H, s), 1.85 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.76 (3H, t, J = 18.3 Hz), MS (ESI) m/z: 383 (M+H) +. lntermediario-133: 4-cloro-2-(1-(5-((4-fluorobencil)oxi)-4-metilpiridin-2-il)etil)-2,3-dihidro-1 H-pirrolor3.4-c1piridin-1-ona (enantiómero único) Se prepara el compuesto del título con un 69% de rendimiento (527 mg, sólido de color blanco) a partir de 3-(bromometil)-2-cloroisonicotinato de etilo (516 mg, 1.85 mmol, Paso-1 del lntermediario-1) y clorhidrato de 1-(5-((4-fluorobencil)oxi)-4-metilpiridln-2-il)etanamina (550 mg, 1.85 mmol, Amina-79, enantiómero único) en una forma similar a la del lntermediario-2.
H-NMR (300 MHz, CDCI3) delta 8.53 (1 H, d, J = 4.9 Hz), 8.15 (1 H, s), 7.68 (1 H, d, J = 4.9 Hz), 7.45-7.34 (2H, m), 7.17 (1 H, s), 7.15-7.03 (2H, m), 5.69 (1 H, q, J = 7.0 Hz), 5.11 (2H, s), 4.53 (2H, s), 2.24 (3H, s), 1.72 (3H, d, J = 7.3 Hz), MS (ESI) m/z: 412 (M+H) +. lntermediario- 34: 4-cloro-2-(1-(3-metil-4-(trifluorometoxi)fenihetil)-2.3-dihidro-1 H-pirrolo 3.4-clpiridin-1-ona (enantiómero único) Se prepara el compuesto del título con un 71% de rendimiento (562 mg, sólido de color blanco) a partir de 3-(bromometil)-2-cloroisonicotinato de etilo (550 mg, 2.15 mmol, Paso-1 del Intermediario-"! ) y clorhidrato de 1-(3-metil-4-(trifluorometoxi)fenil)etanamina (550 mg, 2.15 mmol, Amina-80, enantiomero único) en una forma similar a la del lntermediario-2.
H-NMR (270 MHz, CDCI3) delta 8.56 (1 H, d, J = 4.9 Hz), 7.71 (1 H, d, J = 4.9 Hz), 7.28-7.14 (3H, m), 5.76 (1 H, q, J = 6.9 Hz), 4.40 (1H, d, J = 18.1 Hz), 4.06 (1H, d, J = 18.1 Hz), 2.32 (3H, s), 1.72 (3H, d, J = 8.1 Hz) , MS (ESI) m/z: 371 (M+H) *. lntermediario-135: 4-cloro-2-(1-(4-(2.2-difluoropropoxi)-3-metilfenil)etil)-2.3-dih¡dro-1 H-pirrolor3.4-clpiridin-1-ona (enantiomero único) Se prepara el compuesto del título con un 76% de rendimiento (437 mg, aceite de color amarillo) a partir de 3-(bromometil)-2-cloroisonicotinato de etilo (419 mg, 1.51 mmol, Paso-1 del lntermediario-1 ) y clorhidrato de 1-(4-(2,2-difluoropropox¡)-3-metilfenil)etanamina (400 mg, 1.51 mmol, Amina-81 , enantiomero único) en una forma similar a la del lntermediario-2. 1H-NMR (300 MHz, CDCI3) delta 8.55 (1 H, d, J = 5.1 Hz), 7.70 (1 H, d, J = 5.1 Hz), 7.20-7.14 (2H, m), 6.77 (1 H, d, J = 8.1 Hz), 5.74 (1 H, q, J = 7.0 Hz), 4.36 (1 H, d, J = 18.0 Hz), 4.10 (2H, t, J = 11.0 Hz), 4.01 (1 H, d, J = 18.0 Hz), 2.24 (3H, s), 1.79 (3H, t, J = 19.1 Hz), 1.69 (3H, d, J = 7.0 Hz), MS (ESI) m/z: 381 (M+H) +. lntermediario-136: 4-cloro-2-((6-(4,4-difluoropiperidin-1-il)-5-met¡lpiridin-3-il)metil)- 2.3-dihidro-1 H-pirrolof3.4-c1piridin-1-ona Se prepara el compuesto del título con un 76% de rendimiento (228 mg, sólido de color blanco) a partir de 3-(bromometil)-2-cloroison¡cotinato de etilo (212 mg, 0.76 mmol, Paso-1 del lntermediario-1 ) y clorhidrato de (6-(4,4-difluoropiperidin-1-il)-5-metilpiridin-3-il)metanamina (211 mg, 0.76 mmol, Amina-82) en una forma similar a la del Intermediario- 2.
H-NMR (300 MHz, CDCI3) delta 8.57 (1 H, d, J = 4.8 Hz), 8.12 (1 H, d, J = 1.8 Hz), 7.72 (1 H, d, J = 4.8 Hz), 7.40 (1 H, d, J = 1.8 Hz), 4.74 (2H, s), 4.33 (2H, s), 3.31-3.26 (4H, m), 2.26 (3H, s), 2.19-2.05 (4H, m), MS (ESI) m/z: 393 (M+H) +. lntermediario-137: 4-cloro-2-(1-(3-cloro-4-(trifluorometox¡)fenil)etil)-2,3-dihidro-1 H-pirrolor3.4-clpiridin-1-ona (enantiomero único) Se prepara el compuesto del título con un 60% de rendimiento (513 mg, sólido de color amarillo pálido) a partir de 3-(bromometil)-2-cloroisonicotinato de etilo (666 mg, 2.39 mmol, Paso-1 del lntermediario-1 ) y clorhidrato de 1-(3-cloro-4-(trifluorometoxi)fenil)etanamina (600 mg, 2.17 mmol, Amina-83, enantiomero único) en una forma similar a la del lntermediario-2. 1H-NMR (300 MHz, CDCI3) delta 8.57 (1 H, d, J = 5.1 Hz), 7.72 (1 H, d, J = 5.1 Hz), 7.50 (1 H, s), 7.32 (2H, s), 5.78 (1 H, q, J = 7.3 Hz), 4.43 (1 H, d, J = 17.6 Hz), 4.09 (1 H, d, J = 17.6 Hz), 1.74 (3H, d, J = 7.3 Hz), MS (ESI) m/z: 391 (M+H) +. lntermediario-138: 2-n-(6-(ciclopropilmetoxn-5-metilpiridin-3-il)etil)-1 -oxo-2.3-dihidro-1 H-pirrolor3.4-clp¡ridina-4-carboxilato de fenilo (enantiómero único) Se prepara el compuesto del título con un 45% de rendimiento (275 mg, sólido de color blanco) a partir 4-cloro-2-(1-(6-(ciclopropilmetoxi)-5-metilpiridin-3-il)etil)-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridin-1-ona (492 mg, 1.37 mmol, lntermediario-124, enantiómero único) y formato de fenilo (336 mg, 1.37 mmol) en una forma similar a la del lntermediarío-91. 1H-NM (300 MHz, DMSO-d6) delta 8.95 (1 H, d, J = 4.8 Hz), 8.02 (1 H, d, J = 4.8 Hz), 7.98 (1 H, d, J = 2.2 Hz), 7.57 (1 H, d, J = 1.8 Hz), 7.50-7.45 (2H, m), 7.34-7.28 (3H, m), 5.48 (1 H, q, J = 7.3 Hz), 4.92 (1 H, d, J = 19.1 Hz), 4.53 (1 H, d, J = 19.1 Hz), 4.08 (2H, d, J = 7.0 Hz), 2.11 (3H, s), 1.65 (3H, d, J = 7.3 Hz), 1.26-1.16 (1 H, m), 0.53-0.47 (2H, m), 0.31-0.26 (2H, m), MS (ESI) m/z: 444 (M+H) +. lntermediario-139: 2-(1-(6-((4-fluorobenc¡l)oxi)-5-metilpiridin-3-il)etil)-1-oxo-2.3-dih¡dro-1 H-pirrolor3.4-clpiridina-4-carboxilato de fenilo (enantiómero único) Se prepara el compuesto del título con un 86% de rendimiento (287 mg, aceite de color café) a partir de 4-cloro-2-(1-(6-((4-fluorobencil)oxi)-5-metilpiridin-3-il)etil)-2,3-dih¡dro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridin-1-ona (276 mg, 0.67 mmol, lntermediario-125, enantiómero único) y formato de fenilo (164 mg, 1.34 mmol) en una forma similar a la del lntermediario-91. 1H-NMR (300 MHz, CDCI3) delta 9.01 (1H, d, J = 4.4 Hz), 8.04-8.03 (2H, m), 7.48-7.40 (5H, m), 7.34-7.21 (3H, m), 7.04 (2H, t, J = 8.8 Hz), 5.76 (1 H, q, J = 7.1 Hz), 5.34 (2H, s), 4.83 (1 H, d, J = 19.8 Hz), 4.49 (1 H, d, J = 19.8 Hz), 2.18 (3H, s), 1.72 (3H, d, J = 7.3 Hz), MS (ESI) m/z: 498 (M+H)+. lntermediario-140: 2-(1-(4-metil-5-(2.2.3.3-tetrafluoropropoxi)piridin-2-il)etil)-1-oxo- 2.3-d¡hidro- H-pirrolof3.4-clpiridina-4-carboxilato de etilo (enantiómero único) Se prepara el compuesto del título con un 83% de rendimiento (333 mg, sólido de color amarillo pálido) a partir de 4-cloro-2-(1-(4-metil-5-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)piridin- 2-il)etil)-2,3-dih¡dro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridin-1-ona (370 mg, 0.89 mmol, lntermediario-126, enantiómero único) en una forma similar a la del Paso-1 del lntermediario-86. 1H-NMR (300 MHz, CDCI3) delta 8.91 (1 H, d, J = 5.0 Hz), 8.10 (1 H, s), 7.93 (1 H, d, J = 5.0 Hz), 7.19 (1 H, s), 6.03 (1 H, tt, J = 53.1 , 4.4 Hz), 5.71 (1 H, q, J = 7.3 Hz), 4.94 (1 H, d, J = 19.8 Hz), 4.84 (1 H, d, J = 19.8 Hz), 4.52 (2H, q, J = 7.3 Hz), 4.42 (2H, t, J = 11.6 Hz), 2.23 (3H, s), 1.76 (3H, d, J = 7.3 Hz), 1.48 (3H, t, J = 7.3 Hz), MS (ESI) m/z: 456 (M+H) +. lntermediario-141 : 2-(1-(5-(ciclopropilmetoxi)-4-metilpiridin-2-il)etil)-1-oxo-2.3-dih¡dro-1 H-pirrolor3.4-c1piridina-4-carboxilato de etilo (enantiómero único) Se prepara el compuesto del título con un 73% de rendimiento (167 mg, sólido de color amarillo pálido) a partir de 4-cloro-2-(1-(5-(ciclopropilmetoxi)-4-metilpiridin-2-il)etil)- 2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridin-1-ona (206 mg, 0.58 mmol, lntermediario-127, enantiómero único) en una forma similar a la del Paso-1 del lntermediario-86.
H-NMR (300 MHz, CDCI3) delta 8.90 (1 H, d, J = 4.8 Hz), 8.07 (1 H, s), 7.93 ( H, d, J = 4.8 Hz), 7.13 (1 H, s), 5.70 (1 H, q, J = 7.0 Hz), 4.92 (1 H, d, J = 19.8 Hz), 4.79 (1 H, d, J = 19.8 Hz), 4.51 (2H, q, J = 7.0 Hz), 3.88 (2H, d, J = 7.0 Hz), 2.22 (3H, s), 1.74 (3H, d, J = 7.0 Hz), 1.47 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.35-1.17 (1 H, m), 0.70-0.54 (2H, m), 0.42-0.33 (2H, m), MS (ESI) m/z: 396 (M+H) +. lntermediario-142: 2-f1-(5-cloro-6-(cicloprop¡lmetoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2.3-dihidro-1 H-pirrolor3.4-clpiridina-4-carboxilato de etilo (enantiómero único) Se prepara el compuesto del título con un 69% de rendimiento (125 mg, amorfo de color blanco) a partir de 4-cloro-2-(1-(5-cloro-6-(ciclopropilmetoxi)piridin-3-il)etil)-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridin-1-ona (164 mg, 0.43 mmol, lntermediario-128, enantiómero único) en una forma similar a la del Paso-1 del lntermediario-86. 1H-NMR (300 MHz, CDCI3) delta 8.93 (1 H, d, J = 4.8 Hz), 8.07 (1 H, d, J = 2.2 Hz), 7.95 (1 H, d, J = 4.8 Hz), 7.65 (1 H, d, J = 2.2 Hz), 5.76 (1 H, q, J = 7.0 Hz), 4.82 (1 H, d, J = 19.2 Hz), 4.50 (2H, q, J = 7.0 Hz), 4.49 (1 H, d, J = 19.2 Hz), 4.21 (2H, d, J = 7.0 Hz), 1.74 (3H, d, J = 7.0 Hz), 1.47 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.38-1.23 (1 H, m), 0.71-0.54 (2H, m), 0.42-0.31 (2H, m), MS (ESI) m/z: 416 (M+H) +. lntermediario-143: 2-(1-(6-ciclobutoxi-5-metilpiridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-diriidro-1 H-pirrolof3.4-c1piridina-4-carboxilato de etilo (enantiómero único) Se prepara el compuesto del título con un 84% de rendimiento (296 mg, sólido de color amarillo pálido) a partir de 4-cloro-2-(1-(6-ciclobutoxi-5-metilpiridin-3-il)etil)-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridin-1-ona (317 mg, 0.89 mmol, lntermediario-129, enantiómero único) en una forma similar a la del Paso-1 del lntermediario-86. 1H-NMR (300 MHz, CDCI3) delta 8.92 (1 H, d, J = 4.7 Hz), 8.00 (1 H, d, J = 2.0 Hz), 7.95 (1 H, d, J = 4.7 Hz), 7.36 (1 H, d, J = 2.0 Hz), 5.73 (1 H, q, J = 7.3 Hz), 5.18 (1 H, quintet, J = 7.3 Hz), 4.79 (1H, d, J = 19.2 Hz), 4.49 (2H, q, J = 7.0 Hz), 4.46 (1H, d, J = 19.2 Hz), 2.53-2.36 (2H, m), 2.20-2.01 (2H, m), 2.15 (3H, s), 1.92-1.53 (2H, m), 1.72 (3H, d, J = 7.0 Hz), 1.46 (3H, t, J = 7.0 Hz), MS (ESI) m/z: 396 (M+H) +. lntermediario- 44: 2-(1-(5-(2.2-difluoropropoxi)-4-metilpiridin-2-il)etil)-1-oxo-2.3-d¡hidro-1 H-pirrolor3,4-clpiridina-4-carboxilato de etilo (enantiómero único) Se prepara el compuesto del título con un 69% de rendimiento (352 mg, sólido de color amarillo) a partir de 4-cloro-2-(1-(5-(2,2-difluoropropoxi)-4-metilpiridin-2-il)etil)-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridin-1-ona (465 mg, 1.22 mmol, lntermediario-130, enantiómero único) en una forma similar a la del Paso-1 del lntermediario-86.
H-NMR (300 MHz, CDCI3) delta 8.91 (1 H, d, J = 5.1 Hz), 8.08 (1 H, s), 7.93 (1 H, d, J = 5.1 Hz), 7.17 (1 H, s), 5.71 (1 H, q, J = 7.0 Hz), 4.93 (1 H, d, J = 19.4 Hz), 4.82 (1 H, d, J = 19.4 Hz), 4.52 (2H, q, J = 7.0 Hz), 4.17 (2H, t, J = 11.4 Hz), 2.23 (3H, s), 1.78 (3H, t, J = 18.7 Hz), 1.75 (3H, d, J = 7.0 Hz), 1.47 (3H, t, J = 7.0 Hz), MS (ESI) m/z: 420 (M+H) +. lntermediario-145: 2-(1-(5-metil-6-(2.2,3,3-tetrafluoropropoxi)piridazin-3-il)etil)-1 -oxo-2.3-dihidro-1 H-p¡rrolof3.4-clPiridina-4-carboxilato de fenilo (enantiómero único) Se prepara el compuesto del título con un 81% de rendimiento (440 mg, sólido de color café) a partir de 4-cloro-2-(1-(5-metil-6-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)piridazin-3-il)etil)-2,3-d¡hidro-1 H-pirrolo[3,4-c]pir¡din-1-ona (450 mg, 1.08 mmol, lntermediario-131, enantiómero único) en una forma similar a la del lntermediario-91.
H-NMR (300 MHz, CDCI3) delta 9.01 (1 H, d, J = 4.4 Hz), 8.01 (1 H, d, J = 5.1 Hz), 7.49- 7.47 (2H, m), 7.44-7.22 (4H, m), 5.98 (1 H, tt, J = 53.5, 3.7 Hz), 5.83-5.76 (1 H, m), 5.04 (1 H, d, J = 19.4 Hz), 4.96 (1 H, d, J = 19.4 Hz), 4.90 (2H, t, J = 12.5 Hz), 2.25 (3H, s), 1.86 (3H, d, J = 7.3 Hz), MS (ESI) m/z: 505 (M+H) +. lntermediario-146: 2-(1-(6-(2.2-difluoropropoxi)-5-metilp¡ridazin-3-¡l)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1 H-pirroloí3.4-c1piridina-4-carboxilato de fenilo (enantiómero único) Se prepara el compuesto del título con un 69% de rendimiento (380 mg, sólido de color amarillo pálido) a partir de 4-cloro-2-(1-(6-(2,2-difluoropropoxi)-5-metilpiridazin-3-il)etil)-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridin-1-ona (450 mg, 1.18 mmol, lntermediario-132, enantiómero único) en una forma similar a la del lntermediario-91. 1H-NMR (300 MHz, CDCI3) delta 9.00 (1 H, d, J =5.1 Hz), 8.00 (1 H, d, J = 4.4 Hz), 7.49- 7.44 (2H, m), 7.34-7.23 (4H, m), 5.78 (1 H, q, J = 6.6 Hz), 5.04 (1 H, d, J = 19.4 Hz), 4.96 (1 H, d, J = 19.4 Hz), 4.64 (2H, t, J = 12.1 Hz), 2.25 (3H, s), 1.85 (3H, d, J = 7.3 Hz), 1.75 (3H, t, J = 19.1 Hz), MS (ESI) m/z: 469 (M+H) +. lntermediario-147: 2-(1-(5-((4-fluorobencil oxi)-4-metilpiridin-2-¡l)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolof3.4-clpiridina-4-carbox¡lato de etilo (enantiómero único) Se prepara el compuesto del título con un >99% de rendimiento (470 mg, sólido de color amarillo pálido) a partir de 4-cloro-2-(1-(5-((4-fluorobencil)oxi)-4-metilpiridin-2-il)etil)-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridin-1-ona (407 mg, 0.99 mmol, lntermediario-133, enantiómero único) en una forma similar a la del Paso-1 del lntermediario-86.
H-NMR (300 MHz, CDCI3) delta 8.91 (1 H, d, J = 4.7 Hz), 8.14 (1 H, s), 7.93 (1 H, d, J = 4.7 Hz), 7.51-7.33 (2H, m), 7.15 (1 H, s), 7.13-7.03 (2H, m), 5.71 (1 H, q, J = 7.0 Hz), 5.09 (2H, s), 4.92 (1 H, d, J = 19.8 Hz), 4.80 (1 H, d, J = 19.8 Hz), 4.51 (2H, q, J = 7.3 Hz), 2.23 (3H, s), 1.74 (3H, d, J = 7.3 Hz), 1.47 (3H, t, J = 7.0 Hz), MS (ESI) m/z: 450 (M+H) +.
Intermedia rio- 148: 2-(1-(3-met¡l-4-(trifluorometoxi)fenil)etil)-1-oxo-2.3-dihidro-1 H-pirrolor3.4-clpiridina-4-carboxilato de fenilo (enantiómero único') Se prepara el compuesto del título con un 66% de rendimiento (202 mg, sólido de color café) a partir de 4-cloro-2-(1-(3-metil-4-(trifluorometoxi)fenil)etil)-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridin-1-ona (250 mg, 0.67 mmol, lntermediario-134, enantiómero único) en una forma similar a la del lntermediario-91. 1H-N R (300 MHz, CDCI3) delta 9.01 (1 H, d, J = 5.1 Hz), 8.04 (1 H, d, J = 5.1 Hz), 7.48- 7.43 (2H, m), 7.35-7.18 (6H, m), 5.79 (1 H, q, J = 7.3 Hz), 4.84 (1 H, d, J = 19.1 Hz), 4.48 (1 H, d, J = 19.0 Hz), 2.29 (3H, s), 1.71 (3H, d, J = 7.3 Hz), MS (ESI) m/z: 457 (M+H) +. lntermediario-149: 2-(1-(4-(2.2-difluoropropoxi)-3-metilfenil)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolof3.4-c1p¡ridina-4-carboxilato de etilo (enantiómero único) Se prepara el compuesto del título con un 85% de rendimiento (309 mg, sólido de color amarillo pálido) a partir de 4-ctoro-2-(1-(4-(2,2-difluoropropoxi)-3-metilfenil)etil)-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridin-1-ona (330 mg, 0.87 mmol, lntermediario-135, enantiómero único) en una forma similar a la del Paso-1 del lntermediario-86. 1H-N R (300 MHz, CDCI3) delta 8.91 (1 H, d, J = 4.8 Hz), 7.95 (1 H, d, J = 4.8 Hz), 7.23-7.17 (2H, m), 6.75 (1 H, d, J = 7.7 Hz), 5.76 (1 H, q, J = 7.0 Hz), 4.77 (1 H, d, J = 19.4 Hz), 4.49 (2H, q, J = 7.0 Hz), 4.42 (1 H, d, J = 19.4 Hz), 4.09 (2H, t, J = 11.0 Hz), 2.23 (3H, s), 1.78 (3H, t, J = 18.7 Hz), 1.71 (3H, d, J = 7.0 Hz), 1.45 (3H, t, J = 7.0 Hz), MS (ESI) m/z: 419 (M+H)+. lntermediario-150: 2-(1-(3-cloro-4-(trifluorometoxi)fenil)etil)-1-oxo-2.3-dihidro-1 H-pirrolor3,4-clpiridiria-4-carboxilato de fenilo (enantiómero único) Se prepara el compuesto del título con un 64% de rendimiento (196 mg, sólido de color naranja) a partir de 4-cloro-2-(1-(3-cloro-4-(trifluorometoxi)fenil)etil)-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-1-ona (250 mg, 0.64 mmol, Intermediario- 137, enantiómero único) en una forma similar a la del lntermediario-91. 1H-NMR (300 MHz, CDCI3) delta 9.02 (1 H, d, J = 4.4 Hz), 8.04 (1 H, d, J = 5.1 Hz), 7.49- 7.44 (3H, m), 7.35-7.22 (5H, m), 5.79 (1 H, q, J = 6.6 Hz), 4.86 (1 H, d, J = 19.1 Hz), 4.50(1 H, d, J = 19.8 Hz), 1.73 (3H, d, J = 7.3 Hz), MS (ESI) m/z: 477 (M+H) +. lntermediario-151 : 2-((6-(4,4-difluoropiperidin-1-il)-5-metilpiridin-3-il)metil)-1-oxo-2.3-dihidro-1 H-pirrolo[3.4-clpiridina-4-carboxilato de etilo Se prepara el compuesto del título con un 86% de rendimiento (141 mg, sólido de color amarillo pálido) a partir de 4-cloro-2-((6-(4,4-difluoropiperidin-1-il)-5-metilpiridin-3-il)metil)-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridin-1-ona (150 mg, 0.38 mmol, lntermediario-136) en una forma similar a la del Paso-1 del lntermediario-86. 1H-NMR (300 MHz, CDCI3) delta 8.94 (1 H, d, J = 4.8 Hz), 8.13 (1 H, d, J = 1.8 Hz), 7.97 (1 H, d, J = 4.8 Hz), 7.41 (1 H, d, J = 1.8 Hz), 4.76 (2H, s), 4.72 (2H, s), 4.50 (2H, q, J = 7.3 Hz), 3.30-3.24 (4H, m), 2.25 (3H, s), 2.18-2.04 (4H, m), 1.46 (3H, t, J = 7.0 Hz), MS (ESI) m/z: 431 (M+H) +. lntermediario-152: 4-cloro-2-((6-(2.2-difluoropropoxi)-5-metilpiridin-3-¡l)metil)-2.3-dihidro-1 H-pirrolor3,4-c|pirid¡n-1 -ona Se prepara el compuesto del título con un 87% de rendimiento (742 mg, aceite de color amarillo pálido) a partir de 3-(bromometil)-2-cloroisonicotinato de etilo (644 mg, 2.31 mmol, Paso-1 del lntermediario-1) y (6-(2,2-difluoropropoxi)-5-metilpirid¡n-3-il)metanam¡na (500 mg, 2.31 mmol, Amina-84) en una forma similar a la del lntermediario-2. 1H-NMR (300 MHz, CDCI3) delta 8.57 (1H, d, J = 4.6 Hz), 7.96 (1H, s), 7.72 (1H, d, J = 4.6 Hz), 7.42 (1H, s), 4.74 (2H, s), 4.50 (2H, t, J = 11.9 Hz), 4.36 (2H, s), 2.21 (3H, s), 1.74 (3H, t, J = 18.4 Hz), MS (ESI) m/z: 368 (M+H)+. lntermediario-153: 2-((6-(2,2-d¡fluoropropoxi)-5-metilpiridin-3-il)met¡l)-1-oxo-2.3-dihidro-1 H-pirroloí3.4-c1p¡ridina-4-carboxilato de fenilo Se prepara el compuesto del título con un 71% de rendimiento (400 mg, sólido de color amarillo pálido) a partir de 4-cloro-2-((6-(2,2-difluoropropoxi)-5-metilpiridin-3-il)metil)-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-1-ona (400 mg, 1.09 mmol, lntermediario-152) en una forma similar a la del lntermediario-91.
H-NMR (300 MHz, CDCI3) delta 9.02 (1H, d, J = 5.3 Hz), 8.04 (1H, d, J = 5.3 Hz), 7.95 (1H, s), 7.5-7.2 (6H,m), 4.75 (2H, s), 4.73 (2H, s), 4.48 (2H, t, J = 11.9 Hz), 2.19 (3H, s), 1.73 (3H, t, J = 18.4 Hz), MS (ESI) m/z: 454 (M+H)+. lntermediario-154: ácido 2-(1-(6-(2.2-d¡fluoropropoxi)-5-metilp¡ridin-3-il)etil)-1-oxo- 2,3-dihidro-1 H-pirrolor3.4-clpiridina-4-carboxílico (enantiómero único) Se prepara el compuesto del título con un >99% de rendimiento (414 mg, sólido de color blanco) a partir de 2-(1-(6-(2,2-difluoropropoxi)-5-metilpiridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridina-4-carboxilato de fenilo (enantiómero único) (400 mg, 0.95 mmol, lntermediario-114) en una forma similar a la del Paso-2 del lntermediario-47.
H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) delta 8.84 (1H, d, J = 4.8 Hz), 8.03 (1H, s), 7.90 (1H, d, J = 4.8 Hz), 7.65 (1H, s), 5.48 (1H, q, J = 7.0 Hz), 4.85 (1H, d, J = 19.1 Hz), 4.52 (2H, t, J = 12.8 Hz), 4.47 (1H, d, J = 19.1 Hz), 2.14 (3H, s), 1.78-1.65 (6H, m) (no se observó una señal debida a COOH), MS (ESI) m/z: 392 (M+H)+. lntermediario-155: 4-cloro-2-(1-(3-cloro-4-(2.2-difluoropropoxi)fenil)etil)-2.3-dihidro- 1H-pirroloí3,4-clpiridin-1-ona (enantiómero único) Se prepara el compuesto del título con un 59% de rendimiento (331 mg, aceite incoloro) a partir de 3-(bromometil)-2-cloroisonicotinato de etilo (389 mg, 1.40 mmol, Paso-1 del lntermediario-1) y clorhidrato de 1-(3-cloro-4-(2,2-difluoropropoxi)fenil)etanamina (400 mg, 1.40 mmol, Amina-85, enantiómero único) en una forma similar a la del lntermediario-2. 1H-NMR (300 MHz, CDCI3) delta 8.57 (1H, d, J = 4.8 Hz), 7.71 ( H, d, J = 4.8 Hz), 7.41 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.25 (1H, dd, J= 8.4, 2.2 Hz), 6.91 (1H, d, J= 8.4 Hz), 5.74 (1H, q, J = 7.0 Hz), 4.38 (1H, d, J= 17.9 Hz), 4.15 (2H, t, J = 11.0 Hz), 4.03 (1H, d, J = 17.9 Hz), 1.82 (3H, t, J= 18.7 Hz), 1.70 (3H, d, J = 7.0 Hz), MS (ESI) m/z: 401 (M+H)+. lntermediario-156: 2-(1-(3-cloro-4-(2.2-difluoropropoxi)fenil)etil)-1-oxo-2.3-dihidro-1H-p¡rroloí3,4-clpiridina-4-carboxilato de etilo (enantiómero único) Se prepara el compuesto del título con un 85% de rendimiento (219 mg, aceite incoloro) a partir de 4-cloro-2-(1 -(3-cloro-4-(2,2-difluoropropoxi)fenil)etil)-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridin-1-ona (236 mg, 0.59 mmol, lntermediario-155, enantiómero único) en una forma similar a la del Paso-1 del lntermediario-86. 1H-N R (300 Hz, CDCI3) delta 8.93 (1 H, d, J = 4.6 Hz), 7.95 (1 H, d, J = 4.6 Hz), 7.42 (1 H, d, J = 2.2 Hz), 7.25 (1 H, dd, J = 8.4, 2.2 Hz), 6.90 (1 H, d, J = 8.4 Hz), 5.76 (1 H, q, J = 7.3 Hz), 4.79 (1 H, d, J = 19.4 Hz), 4.50 (2H, q, J = 7.0 Hz), 4.43 (1 H, d, J = 19.4 Hz), 4.14 (2H, t, J = 11 .0 Hz), 1 .82 (3H, t, J = 18.7 Hz), 1.72 (3H, d, J = 7.3 Hz), 1.46 (3H, t, J = 7.0 Hz), MS (ESI) m/z: 439 (M+H) +. lntermediario-158: 4-cloro-2-((5-cloro-6-(2.2-difluoropropoxi)piridin-3-il)metin-2,3-d¡hidro-1 H-pirrolor3,4-clpiridin-1 -ona Se prepara el compuesto del título con un 77% de rendimiento (925 mg, sólido de color amarillo pálido) a partir de 3-(bromometil)-2-cloroisonicotinato de etilo (945 mg, 3.39 mmol, Paso-1 del Intermediario- 1 ) y (5-cloro-6-(2,2-difluoropropoxi)piridin-3-il)metanamina (730 mg, 3.08 mmol, Amina-86) en una forma similar a la del lntermediario-2. 1H-NMR (300 MHz, CDCI3) delta 8.59 (1 H, d, J = 5.1 Hz), 8.04 (1 H, d, J = 2.2 Hz), 7.74-7.69 (2H, m), 4.76 (2H, s), 4.54 (2H, t, J = 11 .7 Hz), 4.35 (2H, s), 1.77 (3H, t, J = 18.3 Hz), MS (ESI) m/z: 388 (M+H)+. lntermediario- 59: 2-^5-cloro-6- 2,2-difluoropropoxi)piridin-3-il)metil)-1-oxo-2,3-dihidro-1 H-pirroloí3,4-clpiridina-4-carboxilato de fenilo Se prepara el compuesto del título con un 68% de rendimiento (248 mg, aceite de color naranja) a partir de 4-cloro-2-((5-cloro-6-(2,2-difluoropropoxi)piridin-3-il)metil)-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridin-1 -ona (300 mg, 0.77 mmol, lntermediario-158) en una forma similar a la del lntetmediario-91. 1H-NMR (300 MHz, CDCI3) delta 9.04 (1 H, d, J = 5.1 Hz), 8.06-8.02 (2H, m), 7.69 (1 H, d, J = 2.2 Hz), 7.48-7.43 (2H, m), 7.34-7.21 (3H, m), 4.78 (2H, s), 4.76 (2H, s), 4.53 (2H, t, J = 11.7 Hz), 1 .76 (3H, t, J = 19.0 Hz), MS (ESI) m/z: 474 (M+H)+. lntermediario-160: 4-cloro-2-((5-cloro-6-(2.2.3.3-tetrafluoropropoxi)piridin-3-il)metil)-2.3-dihidro-1 H-pirrolof3.4-clpiridin-1-ona Se prepara el compuesto del título con un 81 % de rendimiento (1.01 g, sólido de color blanco) a partir de 3-(bromometil)-2-cloroisonicotinato de etilo (917 mg, 3.29 mmol, Paso-1 del lntermediario-1 ) y (5-cloro-6-(2,2(3,3-tetrafluoropropoxi)piridin-3-il)metanamina (800 mg, 2.93 mmol, Amina-87) en una forma similar a la del lntermediario-2.
H-NMR (300 MHz, CDCI3) delta 8.59 (1 H, d, J = 5.3 Hz), 8.06 (1 H, d, J = 2.0 Hz), 7.75-7.70 (2H, m), 6.07 (1 H, tt, J = 52.7, 2.9 Hz), 4.84-4.71 (4H, m), 4.36 (2H, s), MS (ESI) m/z: 424 (M+H)+. lntermediario-161 : 2-((5-cloro-6-(2.2,3,3-tetrafluoropropoxi)pir¡din-3-il)metin-1 -oxo- 2.3-dihídro-l H-pirrolor3.4-clPirid¡na-4-carboxilato de etilo Se prepara el compuesto del título con un 90% de rendimiento (840 mg, aceite incoloro) a partir de 4-cloro-2-((5-cloro-6-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)pi din-3-il)metil)-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridin-1-ona (858 mg, 2.02 mmol, lntermediario-160) en una forma similar a la del lntermediario-91. 1H-NMR (300 MHz, CDCI3) delta 8.95 (1 H, d, J = 5.1 Hz), 8.07 (1 H, s), 7.97 (1 H, d, J = 5.1 Hz), 7.72 (1 H, s), 6.07 (1 H, tt, J = 53.5, 4.4 Hz), 4.81-4.73 (6H, m), 4.51 (2H, q, J = 7.3 Hz), 1.47 (3H, t, J = 6.6 Hz), MS (ESI) m/z: 426 (M+H)+.
Parte de síntesis de aminas Amina-1 :clorhidrato de 1-(6-(2.2.2-trifluoroetoxi)pir¡din-3-il)etanamina (enantiómero único) Paso-1 : ácido 6-(2,2.2-trifluoroetoxi)nicotínico Se agitó a 90 "C por 21 horas una mezcla de ácido 6-cloronicotínico (7.0 g, 44.4 mmol), 2,2,2-trifluoroetanol (6.40 mL, 89.0 mmol) e hidruro de sodio (5.33 g, 133.0 mmol, 60 % en aceite) en DMA (400 mL). Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se vertió lentamente en ácido clorhídrico 2M (300 mL) y se extrajo con n-hexano/ EtOAc (1 :10, 500 mL). La capa orgánica se lava con 2 M ácido clorhídrico (300 mLx2) y se secó sobre sulfato de sodio. El disolvente orgánico se concentró bajo presión reducida para dar 7.64 g (78 % de rendimiento) del compuesto del título como un aceite incoloro. Este material se utilizó para la siguiente reacción (Paso-2) sin purificación adicional.
MS (ESI) m/z: 222 (M+H) +.
Paso-2:N-metoxi-N-metil-6-(2.2.2-trifluoroetoxi)nicotinamida Se agitó a 60 °C por 16 horas una mezcla de ácido 6-(2,2,2-trifluoroetoxi)nicotínico (10.4 g, 47.3 mmol, Paso-1 ), clorhidrato de ?/,?-dimetilhidroxilamina (5.08 g, 52.1 mmol), HOBT (9.59 g, 71.0 mmol), EDC (13.6 g, 71.0 mmol) y trietilamina (26.4 mL, 189 mmol) en DMA (237 mL). La mezcla de reacción se vierte en carbonato de hidrógeno acuoso y saturado (300 mL) y se extrajo con EtOAc (500 mL). La capa orgánica se lava con carbonato de hidrógeno acuoso y saturado (300 mLx2) y se secó sobre sulfato de sodio. Después de la filtración, el filtrado se concentra al vacío. El residuo se purifica mediante cromatografía de columna sobre gel de sílice eluyendo con n-hexano / EtOAc (4:1 ) para dar 6.54 g (52 % de rendimiento) del compuesto del título como un aceite incoloro. 1H-NMR (300 MHz, CDCI3) delta 8.60 (1 H, d, J = 2.2 Hz), 8.05 (1 H, dd, J = 8.8, 2.2 Hz), 6.88 (1 H, d, J = 8.8 Hz), 4.80 (2H, q, J = 8.4 Hz), 3.57 (3H, s), 3.38 (3H, s), MS (ESI) m/z: 265 (M+H) \ Paso-3: 1 -(6-(2,2.2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)etanona A una solución agitada de /V-metoxi-/V-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)nicotinamida (6.54 g, 24.8 mmol, Paso-2) en THF (80 ml_) se le agrega por goteo bromuro de metilmagnesio 1.06M (46.7 mL, 49.5 mmol) a 0 CC. La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 1 .5 horas. La mezcla de reacción se vierte en carbonato de hidrógeno acuoso y saturado (100 mL) y se extrajo con EtOAc (300 mL). La capa orgánica se lava con agua (100 mLx2) y se secó sobre sulfato de sodio. Después de la filtración, el filtrado se concentra al vacío. El residuo se purifica mediante cromatografía de columna sobre gel de sílice eluyendo con n-hexano/ EtOAc (1 :1 ) para dar 4.51 g (83 % de rendimiento) del compuesto del título como un aceite incoloro. 1H-NMR (300 Hz, CDCI3) delta 8.75 (1 H, dd, J = 2.6, 0.7 Hz), 8.23 (1 H, dd, J = 8.4, 2.6 Hz), 6.93 (1 H, dd, J = 8.4, 0.7 Hz), 4.85 (2H, q, J = 8.4 Hz), 2.59 (3H, s), MS (ESI) m/z: 220 (M+H)+.
Paso-4:(R)-2-metil-N-(1-(6-(2.2.2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)etil)proDano-2-sulfinamida (diastereómero único) Se agitó a 70 °C durante 17 horas una mezcla de 1 -(6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)etanona (4.51 g, 20.58 mmol, Paso-3), (R)-2-metilpropano-2-sulfinamida (3.74 g, 30.9 mmol) y ortotitanato de tetraetilo (6.47 mL, 30.9 mmol) en THF (23 mL). Se enfría la mezcla de reacción a 0 °C, se agrega a ésta borohidruro de sodio (2.72 g, 72.0 mmol), y la mezcla se agita a la misma temperatura durantel hora. Se agrega carbonato de hidrógeno acuoso y saturado (50 mL) a la mezcla de reacción, y la mezcla se agita por 10 minutos. Después de la filtración a través de una almohadilla de CeliteMR, el filtrado se extrajo con EtOAc (300 mL). La capa orgánica se lava con agua (100 mLx2) y se secó sobre sulfato de sodio. Después de la filtración, el filtrado se concentra al vacío. El residuo se purifica mediante cromatografía de columna sobre gel de sílice eluyendo con n-hexano/ EtOAc (4:1 a 1 : 1 ) para dar 6.25 g (94 % de rendimiento) del compuesto del título como un aceite incoloro. 1H-NMR (300 MHz, CDCI3) delta 8.1 1 (1 H, d, J = 2.2 Hz), 7.67 (1 H, dd, J = 8.4, 2.2 Hz), 6.87 (1 H, d, J = 8.4 Hz), 4.76 (2H, q, J = 8.4 Hz), 4.61-4.50 (1 H, m), 3.37 (1 H, br s), 1.53 (3H, d, J = 7.0 Hz), 1.31 (9H, s), MS (ESI) m/z: 325 (M+H) +.
Paso-5. clorhidrato de 1 -(6-(2.2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)etanamina (enantiómero único) Se agitó a temperatura ambiente y durante 2 horas una solución de (R)-2-metil-/V-(1-(6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)etil)propano-2-sulfinamida (diastereómero único) (6.15 g, 18.9 mmol, Paso-4) en 8M de ácido clorhídrico en metanol (20 mL). La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida. El residuo se cristalizó a partir de n-hexano/ EtOAc para dar 4.40 g (90 % de rendimiento) del compuesto del título como sólido de color blanco. 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) delta 8.63 (2H, br s), 8.34 (1 H, d, J = 2.6 Hz), 8.03 (1 H, dd, J = 8.8, 2.6 Hz), 7.07 (1 H, d, J = 8.8 Hz), 5.02 (2H, q, J = 9.2 Hz), 4.53-4.42 (1 H, m), 1 .54 (3H, d, J = 7.0 Hz), MS (ESI) m/z: 221 (M+H) +. [a]l3 = 0.96 (c = 1.05, metanol) Amina-2:clorhidrato de 1-(5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-ii)etanamina (enantiómero único) Paso-1 :ácido 5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)nicotínico Se prepara el compuesto del título con un >99 % de rendimiento (2.27 g, aceite de color amarillo) a partir de ácido 6-fluoro-5-metiln¡cotínico (1.5 g, 9.67 mmol) en una forma similar a la del Paso-1 de la Amina-1.
MS (ESI) m/z: 234 (M-H)\ Paso-2:N-metoxi-N.5-dimetil-e-(2,2.2-thfluoroetoxi)nicotinamida Se agitó a temperatura ambiente y durante 1.5 horas una mezcla de ácido 5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)nicotínico (2.27 g, 9.67 mmol, Paso-1 ), clorhidrato de N.O-dimetilhidroxilamina (1.04 g, 10.64 mmol), HBTU (5.50 g, 14.51 mmol) y trietilamina (5.39 ml_, 38.7 mmol) en DCM (30 ml_). La mezcla de reacción se vierte en carbonato de hidrógeno acuoso y saturado (300 ml_) y se extrajo con DCM (500 ml_). La capa orgánica se lava con carbonato de hidrógeno acuoso y saturado (300 mLx2) y se secó sobre sulfato de sodio. Después de la filtración, el filtrado se concentra al vacío. El residuo se purifica mediante cromatografía de columna sobre gel de sílice eluyendo con n-hexano/ EtOAc (4:1 ) para dar 2.03 g (76 % de rendimiento) del compuesto del título como un aceite incoloro. 1H-NMR (300 MHz, CDCI3) delta = 8.43 (1 H, d, J = 2.2 Hz), 7.86 (1 H, m), 4.82 (2H, q, J = 8.4 Hz), 3.60 (3H, s), 3.38 (3H, s), 2.26 (3H, s), MS (ESI) m/z: 279 (M+H) +.
Paso-3> : 1 -(5-metil-6-(2.2.2-trif luoroetoxi)pirid in-3-il)etanona Se prepara el compuesto del título con un 86 % de rendimiento (1.47 g, sólido de color blanco) a partir de /V-metoxi-/V,5-dimetil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)nicotinamida (2.03 g, 7.31 mmol, Paso-2) en una forma similar a la del Paso-3 de la Amina-1. 1 H-NMR (300 MHz, CDCI3) delta = 8.59 (1 H, d, J = 2.0 Hz), 8.03 (1 H, d, J = 2.2 Hz), 4.84 (2H, q, J = 8.4 Hz), 2.57 (3H, s), 2.27 (3H, s), MS (ESI) m/z: 234 (M+H) +.
Paso-4:(R)-2-metil-N-(1-(5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)etil)propano-2-sulfinamida (diastereómero único) Se prepara el compuesto del título con un 79 % de rendimiento (1.70 g, aceite incoloro) a partir de 1-(5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)etanona (1.47 g, 6.32 mmol, Paso-3) y (R)-2-metilpropano-2-sulfinamida en una forma similar a la del Paso-4 de la Amina-1 . 1H-NMR (300 MHz, CDCI3) delta = 7.94 (1 H, d, J = 2.2 Hz), 7.45 (1 H, d, J = 2.2 Hz), 4.76 (2H, q, J = 8.8 Hz), 4.56-4.43 (1 H, m), 3.32 (1 H, d, J = 2.6 Hz), 2.24 (3H, s), 1 .51 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.23 (9H, s), MS (ESI) m/z: 339 (M+H) +.
Paso-5: clorhidrato de 1 -(5-metil-6-(2.2.2-trifluoroetoxi)piridin-3-il^etananriina (enantiómero único) Se prepara el compuesto del título con un 94 % de rendimiento (1.27 g, sólido de color blanco) a partir de (R)-2-metil-/V-(1-(5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)etil)propano-2-sulfinamida (diastereómero único) (1.70 g, 5.01 mmol, Paso-4) en una forma similar a la del Paso-5 de la Amina-1 . 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) delta = 8.56 (2H, br s), 8.16 (1 H, d, J = 2.0 Hz), 7.87 (1 H, d, J = 2.0 Hz), 5.03 (2H, q, J = 9.2 Hz), 4.50-4.28 (1 H, m), 2.20 (3H, s), 1.50 (3H, d, J = 7.0 Hz), MS (ESI) m/z: 235 (M+H) +.
Amina-3: clorhidrato de (5-metil-6-(2.2.2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)metanamina Paso-1 : 5-metil-6-(2.2,2-trifluoroetoxi)nicotinato de metilo Se agitó a temperatura ambiente y durante 2 horas una mezcla de ácido 5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)nicotínico (3.08 g, 13.1 mmol, Paso-1 de la Amina-2), iodometano (0.983 mi, 15.72 mmol) y carbonato de potasio (5.43 g, 39.3 mmol) en DMA (40 mi). La mezcla de reacción se vertió en agua (200 mL) y se extrajo con n-hexano/ EtOAc (1 :10, 500 mL). La capa orgánica se lavó con 2M de ácido clorhídrico (300 mLx2) y se secó sobre sulfato de sodio. Después de la filtración, el filtrado se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía de columna sobre gel de sílice eluyendo con n-hexano/ EtOAc (5:1 ) para dar 2.87 g (88 % de rendimiento) del compuesto del título como un sólido de color blanco.
MS (ESI) m/z: 250 (M+H) +.
Paso-2:(5-metil-6-(2.2.2-trifluoroetoxi)pirid¡n-3-il)metanol A una solución agitada de 5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)nicotinato de metilo (0.80 g, 3.21 mmol, Paso-1 ) en THF (10 mL) se le agrega lentamente hidruro de litio aluminio (0.11 g, 3.21 mmol) a 0 °C. La mezcla resultante se agita a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se mitiga cuidadosamente con solución de amonio acuoso al 25 % a 0 °C. Posteriormente la mezcla se diluye con DCM (50 mL) y se agrega Celite a la mezcla. Después de agitar a temperatura ambiente por 1 hora, la mezcla se filtra a través de una almohadilla de Celite, y se concentra el filtrado al vacío para dar 0.70 g (99 % de rendimiento) del compuesto del título como un aceite incoloro. Este material se utiliza para la siguiente reacción (Paso-3) sin purificación adicional.
MS (ESI) m/z: 222 (M+H) +.
Paso-3: 5-(clorometiD-3-metil-2-(2.2.2-trifluoroetoxhpiridina Se agitó a temperatura ambiente y durante 1 hora una mezcla de (5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)metanol (0.70 g, 3.18 mmol, Paso-2), y cloruro de tionilo (0.46 mL, 6.36 mmol) en DCM (10 mL). El disolvente orgánico se concentró bajo presión reducida y el residuo se secó para dar 0.75 g (>99 % de rendimiento) del compuesto del título como un sólido de color blanco. Este material se utiliza para la siguiente reacción (Paso-4) sin purificación adicional.
Paso-4:5-(azidometil)-3-metil-2-(2.2.2-trifluoroetoxi)piridina Se agitó a 90 "C y durante 2 horas una mezcla de 5-(clorometil)-3-metil-2-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridina (0.75 g, 3.15 mmol, Paso-3) y azida de sodio (0.41 g, 6.29 mmol) en DMA (8 ml_). La mezcla de reacción se vertió en agua (50 ml_), y se extrajo con n-hexano/ EtOAc (1 :10, 50 ml_). La capa orgánica se lavó con agua (50 mL) y se secó sobre sulfato de sodio. Después de la filtración, la fracción orgánica se concentró al vacío para dar 0.77 g (>99 % de rendimiento) del compuesto del título como un aceite incoloro. Este material se utiliza para la siguiente reacción (Paso-5) sin purificación adicional.
Paso-5 clorhidrato de (5-metil-6-(2.2.2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)metanamina Se agitó vigorosamente a temperatura ambiente y bajo una atmósfera de hidrógeno (0.3 MPa) durante 3 horas una mezcla de 5-(azidometil)-3-metil-2-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridina (0.77 g, 3.12 mmol, Paso-4) y paladio al 10 % sobre carbono (0.1 g) en metanol (20 mL). Después de una filtración a través de una almohadilla de Celite, se concentró el filtrado al vacío. El residuo se cristalizó a partir de THF, metanol y n-hexano para dar 0.37 g (46 % de rendimiento) del compuesto del título como un sólido de color blanco.
H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) delta 8.41 (2H, br s), 8.12 (1 H, d, J = 2.2 Hz), 7.80 (1 H, d, J = 1.5 Hz), 5.02 (2H, q, J = 9.2 Hz), 3.96 (2H, s), 2.18 (3H, s), MS (ESI) m/z: 221 (M+H)+.
Amina-4: clorhidrato de (6-(2,2-difluoroetoxi)-5-metilpiridin-3-il)metanam¡na Paso-1 : 6-(2.2-difluoroetoxi)-5-metilnicotinato de metilo Se prepara el compuesto del título con un 88 % de rendimiento (2.99 g, sólido de color blanco) a partir de ácido 6-(2,2-difluoroetoxi)-5-metilnicotínico (3.19 g, 14.7 mmol, Paso-1 de la Amina-5) en una forma similar a la del Paso-1 de la Amina-3. 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) delta = 8.64 (1 H, d, J = 1.8 Hz), 8.03 (1 H, d, J = 1.8 Hz), 6.15 (1 H, tt, J = 55.8, 4.4 Hz), 4.61 (2H, td, J = 13.2, 4.4 Hz), 3.91 (3H, s), 2.25 (3H, s), MS (ESI) m/z: 232 (M+H) +.
Paso-2: (6-(2.2-difluoroetoxi)-5-metilpiridin-3-il)metanol Se prepara el compuesto del título con un >99 % de rendimiento (2.62 g, aceite incoloro) a partir de 6-(2,2-difluoroetoxi)-5-metilnicotinato de metilo (2.99 g, 12.9 mmol, Paso-1) en una forma similar a la del Paso-2 de la Amina-3.
H-NMR (300 MHz, CDCI3) delta = 7.92 (1 H, d, J = 1.8 Hz), 7.48 (1 H, d, J = 1.8 Hz), 6.14 (1 H, tt, J = 55.8, 4.0 Hz), 4.62-4.49 (4H, m), 2.22 (3H, s), 1.80 (1 H, t, J = 5.9 Hz), MS (ESI) m/z: 204 (M+H) +.
Paso-3: 5-(clorometil)-2-(2.2-difluoroetoxi)-3-metilpiridina Se prepara el compuesto del título con un >99 % de rendimiento (2.89 g, aceite incoloro) a partir de (6-(2,2-difluoroetoxi)-5-metilpiridin-3-il)metanol (2.62 g, 12.9 mmol, Paso-2) en una forma similar a la del Paso-3 de la Amina-3.
MS (ESI) m/z: 222 (M+H) +.
Paso-4: 5-(azidometil)-2-(2,2-difluoroetox0-3-metilp¡ridina Se prepara el compuesto del título con un 86 % de rendimiento (2.56 g, aceite incoloro) a partir de 5-(clorometil)-2-(2,2-difluoroetoxi)-3-metilpiridina (2.89 g, 12.9 mmol, Paso-3) en una forma similar a la del Paso-4 de la Amina-3. 1 H-NMR (300 MHz, CDCI3) delta = 7.91 (1 H, d, J = 1.8 Hz), 7.42 ( 1 H, br s), 6.15 (1 H, tt, J = 55.8, 4.4 Hz), 4.56 (2H, td, J = 13.6, 4.4 Hz), 4.26 (2H , s), 2.24 (3H, s), MS (ESI) m/z: 229 (M+H) +.
Paso-5: clorhidrato de (6-(2,2-difluoroetoxi)-5-metilp¡rid¡n-3-il)metanamina Se prepara el compuesto del título con un 66 % de rendimiento (1 .77 g, sólido de color blanco) a partir de 5-(azidometil)-2-(2,2-difluoroetoxi)-3-metilpiridina (2.56 g, 1 1 .2 mmol, Paso-4) en una forma similar a la del Paso-5 de la Amina-3. 1 H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) delta = 8.40 (2H, br s), 8.1 1 (1 H, d, J = 2.2 Hz), 7.77 (1 H, d, J = 2.2 Hz), 6.40 (1 H, tt, J = 54.7, 3.7 Hz), 4.60 (2H, td, J = 15.0, 3.7 Hz), 3.96 (2H , s), 2.18 (3H, s), MS (ESI) m/z: 203 (M+H) +.
Amina-5: clorhidrato de 1 -(6-(2.2-difluoroetoxi)-5-metilpiridin-3-¡netanamina (enantiómero único) Paso-1 : ácido 6-(2.2-d¡fluoroetoxi)-5-metilnicotín¡co Se prepara el compuesto del título con un 73 % de rendimiento (1 .02 g, un sólido de color blancuzco) a partir del ácido 6-fluoro-5-metilnicotínico (1 .00 g, 6.45 mmol) y 2,2-difluoroetanol en lugar del 2,2,2-trifluoroetanol (1 .06 g, 12.9 mmol) en una forma similar a la del Paso-1 de la Amina-1 . 1 H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) delta 13.09 (1 H, br s), 8.56 (1 H, d , J = 2.2 Hz), 8.07 (1 H, d, J = 2.2 Hz), 6.42 ( 1 H, tt, J = 54.3, 3.7 Hz), 4.66 (2H, td, J = 14.7, 3.7 Hz), 2.21 (3H, s), MS (ESI) m/z: 21 8 (M+H) +.
Paso-2: 6-f2.2-difluoroetoxi)-N-metoxi-N,5-dimetilnicotinamida Se prepara el compuesto del título con un 98 % de rendimiento (1 .20 g, sólido de color blanco) a partir del ácido 6-(2,2-difluoroetoxi)-5-metilnicotínico (1 .02 g , 4.70 mmol, Paso-1 ) en una forma similar a la del Paso-2 de la Amina-1 .
H-NMR (300 MHz, CDCI3) delta 8.43 (1 H, d, J = 2.2 Hz), 7.84 (1 H, br s), 6.16 (1 H, tt, J = 55.8, 4.4 Hz), 4.60 (2H , td, J = 13.2, 4.4 Hz), 3.58 (3H, s), 3.37 (3H, s), 2.25 (3H, s), MS (ESI) m/z: 261 (M+H) +.
Paso-3: 1 -(6-(2,2-d¡fluoroetoxi)-5-metilpiridin-3-ihetanona Se prepara el compuesto del título con un >99 % de rendimiento (0.99 g, sólido de color blanco) a partir de 6-(2,2-difluoroetoxi)-/V-metoxi-/V,5-dimetilnicotinamida (1.20 g, 4.61 mmol, Paso-2) en una forma similar a la del Paso-3 de la Amina-1.
H-NMR (270 MHz, CDCI3) delta 8.58 (1 H, d, J = 2.0 Hz), 8.01-8.00 (1 H, m), 6.16 (1 H, tt, J = 55.4, 4.0 Hz), 4.63 (2H, td, J = 13.2, 4.0 Hz), 2.57 (3H, s), 2.26 (3H, s), MS (ESI) m/z: 216 (M+H) +.
Paso-4:(R)-N-(1-(6-(2,2-difluoroetoxi)-5-metilpiridin-3-il)etil)-2-metilpropano-2-sulfinamida (diastereómero único) Se prepara el compuesto del título con un 82 % de rendimiento (1 .22 g, aceite incoloro) a partir de 1 -(6-(2,2-difluoroetoxi)-5-metilpiridin-3-il)etanona (0.99 g, 4.61 mmol, Paso-3) y (R)-2-metilpropano-2-sulfinamida en una forma similar a la del Paso-4 de la Amina-1.
H-NMR (300 MHz, CDCI3) delta 7.97 (1 H, d, J = 2.2 Hz), 7.43 (1 H, br s), 6.14 (1 H, tt, J = 55.8, 4.4 Hz), 4.59-4.46 (3H, m), 3.32 (1 H, br s), 2.22 (3H, s), 1.50 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.23 (9H, s), MS (ESI) m/z: 321 (M+H) +.
Paso-5: clorhidrato de 1-(6-(2.2-difluoroetoxi)-5-metilpir¡din-3-il)etanam¡na (enantiómero único) Se prepara el compuesto del título con un 94 % de rendimiento (0.91 g, sólido de color blanco) a partir de CR -/V-(1 -(6-(2,2-difluoroetoxi)-5-metilpir¡din-3-il)etil)-2-metilpropano-2-sulfinamida (diastereómero único) (1.22 g, 3.80 mmol, Paso-4) en una forma similar a la del Paso-5 de la Amina-1 .
H-NMR (270 MHz, DMSO-d6) delta 8.58 (2H, br s), 8.13 (1 H, d, J = 2.0 Hz), 7.82 (1 H, br s), 6.40 (1 H, tt, J = 54.7, 3.3 Hz), 4.60 (2H, td, J = 15.2, 3.3 Hz), 4.42-4.36 (1 H, m), 2.19 (3H, s), 1.52 (3H, d, J = 6.6 Hz), MS (ESI) m/z: 217 (M+H) +. [a]%6 = +3.09 (c = 1.18, metanol) Amina-6: clorhidrato de 1 -(6-(2.2.3.3-tetrafluoropropoxi)piridin-3-il)etanamina (enantiómero único) Paso-1 : N-metoxi-N-metil-6-(2,2.3,3-tetrafluoropropoxi)nicotinamida Se prepara el compuesto del título con un 87 % de rendimiento (7.0 g, aceite de color café pálido) a partir del ácido 6-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)nicotínico (6.9 g, 27.0 mmol) y en una forma similar a la del Paso-2 de la Amina-2. 1H-NMR (300 MHz, CDCI3) delta 8.62 (1 H, d, J = 2.2 Hz), 8.06 (1 H, dd, J = 8.8, 2.2 Hz), 6.86 (1 H, d, J = 8.1 Hz), 6.01 (1 H, tt, J = 52.7, 4.4 Hz), 4.79 (2H, tt, J = 12.5, 1.5 Hz), 3.58 (3H, s), 3.38 (3H, s), MS (ESI) m/z: 297 (M+H) +.
Paso-2: 1-(6-(2.2.3,3-tetrafluoropropoxi)p¡ridin-3-¡l)etanona Se prepara el compuesto del título con un 94 % de rendimiento (5.6 g, aceite de color café) a partir de /V-metoxi-/V-metil-6-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)nicotinamida (7.0 g, 24.0 mmol, Paso-1 ) en una forma similar a la del Paso-3 de la Amina-1. 1H-NMR (300 MHz, CDCI3) delta 8.76 (1 H, d, J = 2.2 Hz), 8.21 (1 H, dd, J = 8.8, 2.9 Hz), 6.91 (1 H, d, J = 8.8 Hz), 6.00 (1 H, tt, J = 52.7, 4.4 Hz), 4.83 (2H, t, J = 13.2 Hz), 2.60 (3H, s), MS (ESI) m/z: 252 (M+H) + Paso-3:(R)-2-metil-N-(1-(6-(2.2,3.3-tetrafluoropropoxi)piridin-3-il)etil)propano-2-sulfínamida (diastereómero único) Se prepara el compuesto del título con un 76 % de rendimiento (6.0 g, aceite de color café pálido) a partir de 1-(6-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)piridin-3-il)etanona (5.6 g, 22.2 mmol, Paso-2) y (R)-2-metilpropano-2-sulfinamida en una forma similar a la del Paso-4 de la Amina- 1. 1H-NMR (300 MHz, CDCI3) delta 8.13 (1 H, d, J = 2.2 Hz), 7.66 (1 H, dd, J = 8.8, 2.2 Hz), 6.83 (1 H, d, J = 8.8 Hz), 6.01 (1 H, tt, J = 53.5, 5.1 Hz), 4.74 (2H, t, J = 13.2 Hz), 4.60-4.50 (1 H, m), 3.36 (1 H, br), 1.52 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.23 (9H, s), MS (ESI) m/z: 357 (M+H) +.
Paso-4: clorhidrato de 1-(6-(2.2.3.3-tetrafluoropropoxi)piridin-3-il)etanamina (enantiómero único) Se prepara el compuesto del título con un 93 % de rendimiento (5.1 g, sólido de color blanco) a partir de (R)-2-metil-A/-(1-(6-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)pirid¡n-3-il)etil)propano-2-sulfinamida (5.1 g, 16.8 mmol, Paso-3) en una forma similar a la del Paso-5 de la Amina-1.
H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) delta 8.62 (2H, br s), 8.33 (1 H, d, J = 2.2 Hz), 8.01 (1H, dd, J = 8.6, 2.2 Hz), 7.03 (1 H, d, J = 8.1 Hz), 6.68 (1 H, tt, J = 51.3, 5.9 Hz), 4.88 (2H, t, J = 14.6 Hz), 4.50-4.30 (1 H, m), 1.53 (3H, d, J = 6.6 Hz).
Amina-7: clorhidrato de 1-(5-fluoro-6-(2.2.2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)etanamina (enantiómero único) Paso-1 : ácido 2-cloro-5-fluoro-6-(2,2.2-trifluoroetoxi)nicotínico Se agitó a 80 °C durante 40 horas una mezcla de ácido 2,6-dicloro-5-fluoronicotínico (1.0 g, 4.8 mmol), 2,2,2-trifluoroetanol (0.69 mL, 9.5 mmol) e hidróxido de sodio (0.57 g, 14.3 mmol) en agua (24 mL). Después de enfriar a 0 °C, la mezcla se acidificó con ácido clorhídrico concentrado (pH 2). El precipitado de color blanco resultante se recolectó mediante filtración y se secó para dar 1.05 g (80 % de rendimiento) del compuesto del título como un sólido de color blanco.
MS (ESI) m/z: 274 (M+H)+.
Paso-2: 2-cloro-5-fluoro-N-metoxi-N-metil-6-(2.2.2-trifluoroetoxi)nicotinamida Se prepara el compuesto del título con un 30 % de rendimiento (0.36 g, aceite incoloro) a partir del ácido 2-cloro-5-fluoro-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)nicotínico (1.05 g, 3.83 mmol, Paso-1 ) en una forma similar a la del Paso-2 de la Amina-2. 1H-NMR (300 MHz, CDCI3) delta 7.46 (1 H, d, J = 8.4 Hz), 4.82 (2H, q, J = 8.1 Hz), 3.53 (3H, s), 3.36 (3H, s), MS (ESI) m/z: 317 (M+H) +.
Paso-3:1-(2-cloro-5-fluoro-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)etanona Se prepara el compuesto del título con un 75 % de rendimiento (0.23 g, aceite incoloro) a partir de 2-cloro-5-fluoro-/V-metoxi-/V-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)nicotinamida (0.36 g, 1 .14 mmol, Paso-2) en una forma similar a la del Paso-3 de la Amina-1 . 1H-NMR (300 Hz, CDCI3) delta 7.84 (1 H, d, J = 9.2 Hz), 4.86 (2H, q, J = 8.1 Hz), 2.70 (3H, s).
Paso-4: 1-(5-fluoro-6-(2.2.2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)etanona Se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora una mezcla de 1-(2-cloro-5-fluoro-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)etanona (0.23 g, 0.86 mmol, Paso-3) y trietilamina (0.17 mL, 1.20 mmol) en etanol (9 mL). Posteriormente se agregó a la mezcla paladio al 10% sobre carbono (0.03 g, 0.28 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente bajo un globo de gas de hidrógeno durante 5 horas. Después de una filtración a través de una almohadilla de Celite, se concentró el filtrado bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía de columna sobre gel de sílice eluyendo con n-hexano/ EtOAc (5:1 ) para dar 0.15 g (76 % de rendimiento) del compuesto del título como un aceite incoloro. 1H-NMR (300 MHz, CDCI3) delta 8.51 (1 H, d, J = 1.8 Hz), 7.94 (1 H, dd, J = 10.3, 1.8 Hz), 4.89 (2H, q, J = 8.4 Hz), 2.59 (3H, s).
Paso-5:(R)-N-(1-(5-fluoro-6-(2.2.2-tr¡fluoroetoxi)piridin-3-inetil)-2-metilproDano-2-sulfinamida (diastereómero único) Se prepara el compuesto del título con un 78 % de rendimiento (0.17 g, sólido de color blanco) a partir de 1-(5-fluoro-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)etanona (0.15 g, 0.65 mmol, Paso-4) y (R)-2-metilpropano-2-sulfinamida en una forma similar a la del Paso-4 de la Amina-1.
H-NMR (300 MHz, CDCI3) delta 7.89 (1 H, d, J = 2.2 Hz). 7.44 (1 H, dd, J = 10.7, 2.2 Hz), 4.82 (2H, q, J = 8.4 Hz), 4.55 (1 H, m), 1.52 (3H, d, J = 6.2 Hz), 1.23 (9H, s) (no se observó una señal debida a NH), MS (ESI) m/z: 343 (M+H) +.
Paso-6: clorhidrato de 1-(5-fluoro-6-(2,2,2-tr¡fluoroetoxi)piridin-3-il)etanamina (enantiómero único) Se prepara el compuesto del título con un 94 % de rendimiento (0.13 g, sólido de color blanco) a partir de (R)-/V-(1-(5-fluoro-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-2-metilpropano-2-sulfinamida (diastereómero único) (0.17 g, 0.50 mmol, Paso-5) en una forma similar a la del Paso-5 de la Amina-1. 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) delta 8.52 (2H, br s), 8.15 (1 H, d, J = 1.8 Hz), 8.05 (1 H, dd, J = 1 1.4, 1.8 Hz), 5.1 1 (2H, q, J = 8.8 Hz), 4.48 (1 H, m), 1 .51 (3H, d, J = 7.0 Hz), MS (ESI) m/z: 239 (M+H) +. [a] = - 1| 1 1 (c = 1.25, metanol) Amina-8: clorhidrato de 1 -(5-cloro-6-(2,2,2-tr¡fluoroetoxi)piridin-3-il)etanamina (enantiómero único) Paso-1 : ácido 5-cloro-6-(2,2,2-trifluoroetox¡)nicotínico Se prepara el compuesto del título con un 54 % de rendimiento (2.88 g, sólido de color blanco) a partir del ácido 5,6-dicloronicotínico (4.0 g, 20.8 mmol) en una forma similar a la del Paso-1 de la Amina-1.
MS (ESI) m/z: 256 (M+H)+.
Paso-2: 5-cloro-N-metoxi-N-metil-6-(2.2,2-trifluoroetoxi)nicotinamida Se prepara el compuesto del título con un 94 % de rendimiento (2.2 g, sólido de color blanco) a partir del ácido 5-cloro-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)nicotínico (2.0 g, 7.8 mmol, Paso-1 ) en una forma similar a la del Paso-2 de la Amina-2. 1 H-NMR (300 M Hz, CDCI3) delta 8.50 (1 H, d, J = 1 .8 Hz), 8.1 3 (1 H, d, J = 1 .8 Hz), 4.86 (2H, q, J = 8.4 Hz), 3.59 (3H, s), 3.38 (3H, s), MS (ESI) m/z: 299 (M+H) +.
Paso-3: 1 -(5-cloro-6-(2.2.2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)etanona Se prepara el compuesto del título con un >99 % de rendimiento ( 1 .71 g, sólido de color blanco) a partir de 5-cloro-/V-metoxi-/V-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)nicotinamida (1.91 g, 6.40 mmol, Paso-2) en una forma similar a la del Paso-3 de la Amina-1 .
H-NMR (300 MHz, CDCI3) delta 8.63 (1 H, d, J = 2.2 Hz), 8.27 (1 H, d, J = 2.2 Hz), 4.90 (2H, q, J = 8.4 Hz), 2.60 (3H, s), MS (ESI) m/z: 254 (M+H) +.
Paso-4:(R)-N-(1 -(5-cloro-6-(2.2.2-trifluoroetoxi)pir¡din-3-il)etil)-2-metilpropano-2-sulfinamida (diastereómero único) Se prepara el compuesto del título con un 57 % de rendimiento (0.65 g, sólido de color blanco) a partir de 1 -(5-cloro-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)etanona (0.8 g, 3.15 mmol, Paso-3) y (R)-2-metilpropano-2-sulfinamida en una forma similar a la del Paso-4 de la Amina-1 . 1 H-NMR (300 MHz, CDCI3) delta 8.02 (1 H, d, J = 2.2 Hz), 7.71 (1 H, d, J = 2.2 Hz), 4.82 (2H, q, J = 8.4 Hz), 4.59-4.49 (1 H, m), 3.36 (1 H , d, J = 2.9 Hz), 1 .53 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1 .24 (9H, s), MS (ESI) m/z: 359 (M+H) +.
Paso-5: clorhidrato de 1 -(5-cloro-6-(2.2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-¡Detanamina (enantiómero único) Se prepara el compuesto del título con un 85 % de rendimiento (0.45 g, sólido de color blanco) a partir de (R)-/V-( 1 -(5-cloro-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)pir¡din-3-il)etil)-2-metilpropano-2-sulfinamida (diastereómero único) (0.65 g, 1 .81 mmol, Paso-4) en una forma similar a la del Paso-5 de la Amina-1 . 1 H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) delta 8.49 (2H, br s), 8.28 (1 H, d, J = 2.2 Hz), 8.23 (1 H, d, J = 2.2 Hz), 5.10 (2H, q , J = 9.1 Hz), 4.54-4.43 (1 H, m), 1 .52 (3H , d, J = 6.6 Hz), MS (ESI) m/z: 255 (M+H) +. [a] = + 5.26 (c = 1 28l metano I) Amina-9: clorhidrato de 1 -(5-metoxi-6-(2.2.2-trifluoroetoxi)piridin-3-¡l)etanamina (enantiómero único) Paso-1 >:6-cloro-N,5-dimetoxi-N-metilnicotinamida Se prepara el compuesto del título con un >99 % de rendimiento (0.41 g, sólido de color blanco) a partir del ácido 6-cloro-5-metoxinicotínico (0.35 g, 1.79 mmol) en una forma similar a la del Paso-2 de la Amina-2. 1H-NMR (300 MHz, CDCI3) delta = 8.40 (1 H, d, J = 1.8 Hz), 7.58 (1 H, d, J = 1.8 Hz), 3.96 (3H, s), 3.59 (3H, s), 3.40 (3H, s), MS (ESI) m/z: 231 (M+H) +.
Paso-2: 1-(6-cloro-5-rnetoxipiridin-3-il)etanona Se prepara el compuesto del título con un 76 % de rendimiento (0.38 g, sólido de color blanco) a partir de 6-cloro-/V,5-dimetoxi-/V-metilnicotinamida (0.41 g, 1.79 mmol, Paso-1) en una forma similar a la del Paso-3 de la Amina-1. 1H-NMR (300 MHz, CDCI3) delta = 8.54 (1 H, d, J = 1.8 Hz), 7.74 (1 H, d, J = 1.8 Hz), 3.99 (3H, s), 2.65 (3H, s), MS (ESI) m/z: 186 (M+H) +.
Paso-3: 1-(5-metoxi-6-(2.2.2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)etanona Se le agregó a una solución de ter-butóxido de potasio (0.22 g, 1.97 mmol) en THF (7 mL) 2,2,2-trifluoroetanol (0.09 mL, 1.28 mmol), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 20 minutos. Se le agregó a la mezcla, por goteo, una solución de 1-(6-cloro-5-metoxipiridin-3-il)etanona (0.18 g, 0.99 mmol, Paso-2) en THF (8 mL), y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 3.5 horas. La mezcla de reacción se vertió en solución de cloruro de amonio acuosa y saturada (20 mL) y se extrajo con EtOAc (30 mL). La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio. Después de la filtración, el filtrado se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía de columna sobre gel de sílice eluyendo con n-hexano/ EtOAc (4:1 ) para dar 0.25 g (>99 % de rendimiento) del compuesto del título como un sólido de color blanco. 1H-NMR (300 MHz, CDCI3) delta = 8.32 (1 H, d, J = 2.0 Hz), 7.67 (1 H, d, = 2.0 Hz), 4.90 (2H, q, J = 8.4 Hz), 3.94 (3H, s), 2.60 (3H, s), MS (ESI) m/z: 250 (M+H) +.
Paso-4: (R)-N-(1-(5-metoxi-6-f2.2.2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-2-metilpropano-2-sulfinamida (diastereómero único) Se prepara el compuesto del título con un 83 % de rendimiento (0.29 g, sólido de color blanco) a partir de 1 -(5-metoxi-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)etanona (0.25 g, 0.99 mmol, Paso-3) y (R)-2-metilpropano-2-sulfinamida en una forma similar a la del Paso-4 de la Amina-1.
H-NMR (300 MHz, CDCI3) delta = 7.68 (1 H, d, J = 1.8 Hz), 7.16 (1 H, d, J = 1.8 Hz), 4.83 (2H, q, J = 8.4 Hz), 4.62-4.46 (1 H, m), 3.90 (3H, s), 3.37 (1 H, d, J = 2.9 Hz), 1.54 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.24 (9H, s), MS (ESI) m/z: 355 (M+H) +.
Paso-5: clorhidrato de 1 -(5-metoxi-6-(2.2.2-trifluoroetoxi¾piridin-3-il)etanamina (enantiómero único) Se prepara el compuesto del título con un 97 % de rendimiento (0.23 g, sólido de color blanco) a partir de (f?)-/V-(1 -(5-metoxi-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-2-metilpropano-2-sulfinamida (diastereómero único) (0.29 g, 0.82 mmol, Paso-4) en una forma similar a la del Paso-5 de la Amina-1 . 1 H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) delta = 8.41 (2H , br s), 7.81 (1 H, d, J = 1 .8 Hz), 7.69 (1 H, d , J = 1 .8 Hz), 5.01 (2H, q, J = 9.1 Hz), 4.51-4.38 (1 H, m), 3.86 (3H, s), 1 .53 (3H, d, J = 6.6 Hz), S (ES I) m/z: 251 (M+H) +.
Amina-10: clorhidrato de 1 -(4-(2.2.2-trifluoroetoxi)fenil)etanamina (enantiómero único) Paso-1 : 1 -(4-(2.2,2-trifluoroetoxi)fenil)etanona Se agitó a temperatura ambiente durante 2.5 horas una mezcla de 1 -(4-hidroxifenil)etanona (0.5 g, 3.67 mmol), trifluorometanosulfonato de 2,2,2-trifluoroetilo (0.58 mL, 4.04 mmol) y carbonato de cesio (2.39 g, 7.34 mmol) en DMF (10 mL). La mezcla de reacción se vertió en carbonato de hidrógeno acuoso y saturado ( 10 mL) y se extrajo con EtOAc (30 mL). La capa orgánica se lavó con carbonato de hidrógeno acuoso y saturado (10 mLx2) y se secó sobre sulfato de sodio. Después de la filtración, el filtrado se concentró al vacío para dar 0.65 g (81 % de rendimiento) del compuesto del título como un sólido de color blanco. Este material se utiliza para la siguiente reacción (Paso-2) sin purificación adicional.
H-NMR (300 MHz, CDCI3) delta = 7.97 (2H, d, J = 8.8 Hz), 6.99 (2H, d, J = 8.8 Hz), 4.42 (2H, q, J = 7.7 Hz), 2.58 (3H, s), MS (ESI) m/z: 219 (M+H) +.
Paso-2: (R)-2-metil-N-(1 -(4-(2,2,2-trifluoroetoxi)fenil)etil)propano-2-sulfinamida (diastereómero único) Se prepara el compuesto del título con un 76 % de rendimiento (0.73 g, aceite incoloro) a partir de 1 -(4-(2,2,2-trifluoroetoxi)fenil)etanona (0.65 g, 2.99 mmol, Paso-1 ) y (R)-2-metilpropano-2-sulfinamida en una forma similar a la del Paso-4 de la Amina-1. 1 H-NMR (300 MHz, CDCI3) delta = 7.35-7.28 (2H, m), 6.96-6.88 (2H, m), 4.57-4.46 (1 H, m), 4.35 (2H, q, J = 8.0 Hz), 3.32 (1 H, br s), 1 .49 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1 .23 (9H, s), MS (ESI) m/z: 324 (M+H) +.
Paso-3: clorhidrato de 1 -(4-(2,2,2-trifluoroetoxi)fenil)etanamina (enantiómero único) Se prepara el compuesto del título con un 86 % de rendimiento (0.50 g, sólido de color blanco) a partir de (R)-2-metil-/\/-(1 -(4-(2,2,2-trifluoroetoxi)fenil)etil)propano-2-sulfinamida (diastereómero único) (0.73 g, 2.26 mmol, Paso-2) en una forma similar a la del Paso-5 de la Amina-1 . 1 H-NMR (300 MHz, D SO-d6) delta = 8.43 (2H, br s), 7.48 (2H, d , J = 8.6 Hz), 7.11 (2H, d, J = 8.6 Hz), 4.79 (2H, q, J = 8.8 Hz), 4.48-4.31 (1 H, m), 1 .49 (3H, d, J = 7.0 Hz), MS (ESI) m/z: 220 (M+H) +.
Amina-11 : (6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)metanamina La (6-(2.2.2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)metanamina está comercialmente disponible.
Amina-12: clorhidrato de (5-cloro-6-(2.2-difluoroetoxi)piridin-3-il)metanamina Paso-1 : ácido 5-cloro-6-(2.2-difluoroetoxi)nicotínico Se prepara el compuesto del título con un 83 % de rendimiento (4.12 g, sólido de color blanco) a partir del ácido 5,6-dicloronicotínico (4.00 g, 20.8 mmol) y 2,2-difluoroetanol en lugar del 2,2,2-trifluoroetanol en una forma similar a la del Paso-1 de la Amina-1 . 1 H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) delta 13.4 (1 H, br s), 8.65 (1 H, d, J = 1 .8 Hz), 8.28 (1 H, d, J = 1 .8 Hz), 6.44 (1 H, tt, J = 54.3, 3.3 Hz), 4.73 (2H, td, J = 15.0, 3.3 Hz), MS (ESI) m/z: 236 (M-H) \ Paso-2: 5-cloro-6-(2.2-difluoroetoxi)nicotinato de metilo Se agregó cloruro de tionilo (1 .38 mi, 18.9 mmol) a una solución de ácido 5-cloro- 6-(2,2-difluoroetoxi)nicotínico (1 .5 g, 6.31 mmol, Paso-1 ) en metanol (100 mi) a 0 °C.
Posteriormente la mezcla de reacción se sometió a reflujo con agitación durante 2 horas.
Después de eliminar el disolvente para dar 1 .57 g (>99 % de rendimiento) del compuesto del título como un sólido de color blanco. 1 H-NMR (300 MHz, DMSO-de) delta 8.68 ( 1 H , d, J = 2.2 Hz), 8.33 (1 H, d, J = 2.2 Hz), 6.44 (1 H, tt, J = 54.3, 3.3 Hz), 4.74 (2H, td, J = 14.7, 3.3 Hz), 3.86 (3H , s), MS (ESI) m/z: 252 (M+H) +.
Paso-3>:(5-cloro-6-(2,2-difluoroetoxi)piridin-3-il)metanol Se prepara el compuesto del título con un 62 % de rendimiento (0.87 g, aceite incoloro) a partir de 5-cloro-6-(2,2-difluoroetoxi)nicotinato de metilo (1 .57 g, 6.25 mmol, Paso-2) en una forma similar a la del Paso-2 de la Amina-3.
H-NMR (300 MHz, CDCI3) delta 7.99 (1 H, d, J = 2.2 Hz), 7.74 (1 H, d, J = 2.2 Hz), 6.16 (1 H, tt, J = 55.4, 4.4 Hz), 4.65 (2H, d, J = 5.5 Hz), 4.60 (2H, td, J = 13.2, 4.0 Hz) (no se observó una señal debido al OH), MS (ESI) m/z: 224 (M+H) *.
Paso-4: 2-((5-cloro-6-(2.2-difluoroetoxi)piridin-3-il)metil)isoindolina-1 .3-diona Se agitó a ta durante 2 horas una mezcla de (5-cloro-6-(2,2-difluoroetoxi)piridin-3-¡l)metanol (0.87 g, 3.88 mmol, Paso-3), ftalamida (0.63 g, 4.26 mmol), azodicarboxilato de di-ter-butilo (2.1 1 mL, 4.65 mmol, ca. 2.2 mol/L en tolueno) y trifenilfosfina (1 .53 g, 5.81 mmol) en THF (26 mL). La mezcla de reacción se concentró al vacío. El residuo se purifica mediante cromatografía de columna sobre gel de sílice eluyendo con n-hexano/ EtOAc (10:1 a 3: 1 ) para dar 1.27 g (93 % de rendimiento) del compuesto del título como un sólido de color blanco.
H-NMR (300 Hz, DMSO-d6) delta 8.14-7.81 (6H, m), 6.38 (1 H, tt, J = 54.7, 3.3 Hz), 4.75 (2H, s), 4.62 (2H, td, J = 15.0, 3.3 Hz), MS (ESI) m/z: 353 (M+H) +.
Paso-5: clorhidrato de (5-cloro-6-(2,2-difluoroetox¡)piridin-3-il)metanam¡na Se agregó monohidrato de hidrazina (0.53 mL, 10.8 mmol) a una solución de 2- ((5-cloro-6-(2,2-difluoroetox¡)piridin-3-il)metil)isoindolina-1 ,3-diona (1.27 g, 3.60 mmol, Paso-4) en metanol (50 mL) y se agitó durante 20 horas a 50 °C. Después de la eliminación del disolvente, el residuo se vertió en una solución acuosa 2 M de hidróxido de sodio (10 mL) y se extrajo con DCM (30 mLx3). La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio. Después de la filtración, la capa orgánica se concentró al vacío. El residuo se disolvió en EtOAc (10 mL), se agregó cloruro de hidrógeno 4 M en EtOAc (5 mL) y se agitó durante 1 hora. Después de la eliminación del disolvente, El residuo se cristalizó a partir de EtOAc/ n-hexano para dar 0.85 g (91 % de rendimiento) del compuesto del título como un sólido de color blanco. 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) delta 8.43 (2H, br s), 8.24 (1 H, d, J = 2.2 Hz), 8.16 (1 H, d, J = 2.2 Hz), 6.14 (1 H, tt, J = 54.3, 3.3 Hz), 4.67 (2H, td, J = 15.0, 3.3 Hz), 4.03 (2H, m), MS (ESI) m/z: 223 (M+H) +.
Amina-13:(2-metoxi-6-(2.2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-inmetanamina Paso-1 : 2-metoxi-6-(2.2,2-trifluoroetoxi)nicotinato de metilo Se prepara el compuesto del título con un 54 % de rendimiento (1.79 g, aceite incoloro) a partir de 6-cloro-2-metoxinicotinato (2.5 g, 12.4 mmol) en una forma similar a la del Paso-3 de la Amina-9. 1H-NMR (300 MHz, CDCI3) delta 8.21 (1 H, d, J = 8.0 Hz), 6.47 (1 H, d, J = 8.0 Hz), 4.79 (2H, q, J = 8.8 Hz), 4.07 (3H, s), 3.87 (3H, s), MS (ESI) m/z: 266 (M+H) +.
Paso-2: (2-metoxi-6-(2.2.2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)metanol Se prepara el compuesto del título con un 74 % de rendimiento (1 .19 g, sólido de color blanco) a partir de 2-metoxi-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)nicotinato de metilo (1 .79 g, 5.02 mmol, Paso-1 ) en una forma similar a la del Paso-2 de la Amina-3. 1H-NMR (300 MHz, CDCI3) delta 7.54 (1 H, d, J = 8.0 Hz), 6.41 (1 H, d, J = 8.0 Hz), 4.72 (2H, q, J = 8.8 Hz), 4.59 (2H, s), 3.97 (3H, s), 2.10 (1 H, br s), MS (ESI) m/z: 238 (M+H) +.
Paso-3: 2-((2-metoxi-6-(2.2.2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)metil)¡soindolina-1 ,3-diona Se prepara el compuesto del título con un 37 % de rendimiento (0.67 g, sólido de color blanco) a partir de (2-metoxi-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)metanol (1.19 g, 5.02 mmol, Paso-2) en una forma similar a la del Paso-4 de la Amina- 12. 1H-NMR (300 MHz, CDCI3) delta 7.87-7.84 (2H, m), 7.74-7.72 (2H, m), 7.53 (1 H, d, J = 8.0 Hz), 6.37 (1 H, d, J = 8.1 Hz), 4.80 (2H, s), 4.71 (2H, q, J = 8.8 Hz), 3.94 (3H, s), MS (ESI) m/z: 367 (M+H) +.
Paso-4: (2-metoxi-6-(2.2.2-trifluoroetoxi)piridin-3-inmetanarriina Se agregó monohidrato de hidrazina (0.13 mL, 2.74 mmol) a una solución de 2-((2-metoxi-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)metil)isoindolina-1 ,3-diona (0.67 g, 1.83 mmol, Paso-3) en metanol (20 mL) y se agitó a 50 °C durante 20 horas. La mezcla de reacción se vertió en una solución acuosa 2 M de hidróxido de sodio (10 mL) y se extrajo con DCM (30 mLx3). La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio. Después de la filtración, el filtrado se concentró al vacío para dar 0.41 g (95 % de rendimiento) del compuesto del título como un sólido de color blanco. Este material se utiliza para la siguiente reacción sin purificación adicional. 1H-NMR (300 MHz, CDCI3) delta 7.48(1 H, d, J = 7.4 Hz), 6.38 (1 H, d, J = 7.4 Hz), 4.74 (2H, q, J = 8.8 Hz), 3.95 (3H, s), 3.73 (2H, s), 1.46 (2H, br s).
Amina-14: clorhidrato de (6-(2,2,3.3-tetrafluoropropoxi)piridin-3-iDmetanamina Paso-1 : 5-(clorometil)-2-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)p¡ridina Se prepara el compuesto del título con un >99 % de rendimiento (550 mg, aceite de color café) a partir de (6-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)piridin-3-il)metanol (500 mg, 2.1 mmol) en una forma similar a la del Paso-3 de la Amina-3.
MS (ESI) m/z: 258 (M+H) +.
Paso-2: 5-(azidometil)-2-(2.2,3,3-tetrafluoropropoxi)piridina Se prepara el compuesto del título con un 50 % de rendimiento (280 mg, aceite incoloro) a partir de 5-(clorometil)-2-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)piridina (540 mg, 2.1 mmol, Paso-1) en una forma similar a la del Paso-4 de la Amina-3. 1H-NMR (300 MHz, CDCI3) delta 8.10 (1 H, d, J = 2.9 Hz), 7.62 (1 H, dd, J = 8.8, 2.9 Hz), 8.87 (1 H, d, J = 8.0 Hz), 6.01 (1 H, tt, J = 53.5, 5.1 Hz), 4.75 (2H, tt, J = 12.5, 1.5 Hz), 4.32 (2H, s), MS (ESI) m/z: 265 (M+H) +.
Paso-3: clorhidrato de (6-(2,2.3.3-tetrafluoropropoxi)piridin-3-il)metanamina Se agregó paladio al 10 % sobre carbono (10 mg) a una solución con agitación de 5-(azidometil)-2-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)piridina (110 mg, 2.1 mmol, Paso-2) y ácido clorhídrico 2M (0.2 mL) en metanol (3.5 mL). La mezcla se agitó a temperatura ambiente bajo una atmósfera de hidrógeno (1 atm) por 4 horas. La mezcla se filtró a través de una almohadilla de Celite y se lavó con metanol. Se concentró el filtrado al vacío para dar 110 mg (93 % de rendimiento) del compuesto del título como un sólido de color blanco. 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) delta 8.39 (2H, br s), 8.31 (1 H, d, J = 2.2 Hz), 7.96 (1 H, dd, J = 8.8, 2.2 Hz), 7.02 (1 H, d, J = 8.8 Hz), 6.68 (1 H, tt, J = 52.0, 5.9 Hz), 4.88 (2H, t, J = 14.6 Hz), 4.01 (2H, s).
Amina-15: clorhidrato de 1 -(6-f3.3,3-trifluoropropoxi)piridin-3-¡netanamina (enantiómero único) Paso-1 : 6-(3,3,3-trifluoropropoxi)nicotinato de metilo Se prepara el compuesto del título con un 47 % de rendimiento (1.37 g, aceite incoloro) a partir de 6-cloronicotinato de metilo (2.0 g, 11.7 mmol) y 3,3,3-trifluoropropan-1-ol en lugar del 2,2,2-trifluoroetanol en una forma similar a la del Paso-3 de la Amina-9. MS (ESI) m/z: 250 (M+H) +.
Paso-2: ácido 6-(3,3.3-trifluoropropoxi)nicotínico A una solución de 6-(3,3,3-trifluoropropoxi)nicotinato de metilo (1.37 g, 5.50 mmol, Paso-1) en metanol (30 mL) se le agregó hidróxido de sodio 2M (5 mL), y se agitó durante 2 horas at 60 °C. Después de la eliminación del disolvente, el residuo se disolvió en agua (30 mL) y se acidificó con ácido clorhídrico concentrado (pH 2). El precipitado de color blanco resultante se recolectó mediante filtración y se secó para dar 1.15 g (86 % de rendimiento) del compuesto del título como un sólido de color blanco.
MS (ESI) m/z: 236 (M+H) +.
Paso-3:N-metoxi-N-metil-6-(3.3.3-trifluoropropoxi)nicotinamida Se prepara el compuesto del título con un 74 % de rendimiento (0.97 g, aceite incoloro) a partir del ácido 6-(3,3,3-trifluoropropoxi)nicotínico (1.11 g, 4.72 mmol, Paso-2) en una forma similar a la del Paso-2 de la Amina-2. 1H-NMR (300 MHz, CDCI3) delta 8.61 (1 H, d, J = 2.2 Hz), 8.00 (1 H, dd, J = 8.8, 2.6 Hz), 6.77 (1H, d, J = 8.4 Hz), 4.59 (2H, t, J = 6.6 Hz), 3.57 (3H, s), 3.37 (3H, s), 2.70-2.55 (2H, m), MS (ESI) m/z: 279 (M+H) +.
Paso-4: 1-(6-(3.3,3-trifluoropropoxi)piridin-3-il)etanona Se prepara el compuesto del título con un >99 % de rendimiento (0.82 g, sólido de color blanco) a partir de /V-metoxi-/V-metil-6-(3,3,3-trifluoropropoxi)nicotinamida (0.97 g, 3.50 mmol, Paso-3) en una forma similar a la del Paso-3 de la Amina-1. 1H-NMR (300 MHz, CDCI3) delta 8.76 (1 H, d, J = 2.6 Hz), 8.16 (1 H, dd, J = 8.8, 2.6 Hz), 6.81 (1 H, d, J = 8.8 Hz), 4.62 (2H, t, J = 6.2 Hz), 2.70-2.55 (2H, m), 2.57 (3H, s), MS (ESI) m/z: 234 (M+H) +.
Paso-5: (R)-2-metil-N-(1-(6-(3.3.3-trifluoropropoxi)piridin-3-il)etil)propano-2-sulfinamida (diastereómero único) Se prepara el compuesto del título con un 80 % de rendimiento (0.95 g, sólido de color blanco) a partir de 1-(6-(3,3,3-trifluoropropoxi)piridin-3-¡l)etanona (0.82 g, 3.51 mmol, Paso-4) and (R)-2-metilpropano-2-sulfinamida en una forma similar a la del Paso-4 de la Amina-1. 1H-NMR (300 MHz, CDCI3) delta 8.10 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.60 (1 H, dd, J = 8.8, 2.6 Hz), 6.75 (1 H, d, J = 8.4 Hz), 4.53 (2H, t, J = 6.2 Hz), 4.6-4.45 (1 H, m), 3.33 (1 H, br s), 2.70-2.55 (2H, m), 1.51 (3H, d, J = 6.6 Hz),1.22 (9H, s), MS (ESI) m/z: 339 (M+H) +.
Paso-6: clorhidrato de 1-(6-(3,3.3-tr¡fluoropropoxQpiridin-3-i0etanam¡na (enantiómero único) Se prepara el compuesto del título con un >99 % de rendimiento (0.76 g, una goma incolora) a partir de (f?)-2-metil- V-(1-(6-(3,3,3-trifluoropropoxi)piridin-3-il)etil)propano-2-sulfinamida (diastereómero único) (0.94 g, 2.79 mmol, Paso-5) en una forma similar a la del Paso-5 de la Amina-1. 1H-NMR (300 MHz, D SO-d6) delta 8.54 (2H, br s), 8.28 (1 H, d, J = 2.2 Hz), 7.92 (1H, dd, J = 8.8, 2.2 Hz), 6.89 (1 H, d, J = 8.8 Hz), 4.48 (2H, t, J = 5.7 Hz), 4.40 (1 H, m), 2.78 (2H, m), 1.50 (3H, d, J = 7.0 Hz), MS (ESI) m/z: 235 (M+H) +.
Amina-16: clorhidrato de 1-(5-cloro-6-(2.2-difluoroetoxi)piridin-3-il)etanam¡na (enantíómero único) Paso-1 : 5-cloro-6-(2.2-difluoroetoxi)-N-metoxi-N-metilnicotinamida Se prepara el compuesto del título con un 70 % de rendimiento (3.38 g, aceite incoloro) a partir del ácido 5-cloro-6-(2,2-difluoroetoxi)nicotín¡co (4.07 g, 3.60 mmol, Paso-1 de la Amina-12) en una forma similar a la del Paso-2 de la Amina-2. 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) delta 8.50 (1 H, d, J = 1.8 Hz), 8.11 (1 H, d, J = 1.8 Hz), 6.17 (1 H, tt, J = 55.4, 4.0 Hz), 4.64 (2H, td, J = 13.2, 4.0 Hz), 4.68 (3H, s), 3.37 (3H, s), MS (ESI) m/z: 281 (M+H) +.
Paso-2: 1-(5-cloro-6-(2.2-difluoroetoxi)piridin-3-il)etanona Se prepara el compuesto del título con un >99 % de rendimiento (2.84 g, sólido de color blanco) a partir de 5-cloro-6-(2,2-difluoroetoxi)-A/-metoxi-/V-metilnicotinamida (3.38 g, 3.60 mmol, Paso-1) en una forma similar a la del Paso-3 de la Amina-1. 1H-NMR (300 MHz, DMS0-d6) delta 8.74 (1 H, d, J = 2.3 Hz), 8.34 (1 H, d, J = 2.3 Hz), 6.43 (1 H, tt, J = 54.4, 3.3 Hz), 4.75 (2H, td, J = 14.8, 3.3 Hz), 2.57 (3H, s), MS (ESI) m/z: 236 (M+H) +.
Paso-3:(R)-N-(1-(5-cloro-6-(2,2-difluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-2-metilpropano-2-sulfinamida (diastereómero único) Se prepara el compuesto del título con un 85 % de rendimiento (3.56 g, sólido de color blanco) a partir de 1-(5-cloro-6-(2,2-difluoroetoxi)piridin-3-il)etanona (2.88 g, 12.2 mmol, Paso-2) y (f?)-2-metilpropano-2-sulfinamida en una forma similar a la del Paso-4 de la Amina-1. 1H-NMR (300 MHz, CDCI3) delta 8.00 (1 H, d, J = 2.2 Hz), 7.68 (1 H, d, J = 2.2 Hz), 6.15 (1 H, tt, J = 55.8, 4.4 Hz), 4.58 (2H, td, J = 13.2, 4.4 Hz), 4.52 (1 H, m), 3.37 (1 H, br s), 1.51 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.22 (9H, s), MS (ESI) m/z: 341 (M+H) +.
Paso-4: clorhidrato de 1-(5-cloro-6-(2.2-difluoroetoxhpiridin-3-ihetanamina (enantíómero único) Se prepara el compuesto del título con un 87 % de rendimiento (2.49 g, sólido de color blanco) a partir de (R)-/V-(1-(5-cloro-6-(2,2-difluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-2-metilpropano-2-sulfinamida (diastereómero único) (3.56 g, 10.5 mmol, Paso-3) en una forma similar a la del Paso-5 de la Amina-1 .
H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) delta 8.57 (2H, br s), 8.27 (1 H, d, J = 2.2 Hz), 8.20 (1 H, d, J = 2.2 Hz), 6.41 (1 H, tt, J = 54.3, 3.3 Hz), 4.67 (2H, td, J = 15.0, 3.7 Hz), 4.46 (1 H, q, J = 6.6 Hz), 1.52 (3H, d, J = 6.6 Hz), MS (ESI) m/z: 237 (M+H) +.
Amina-17: clorhidrato de 1-(5-metil-6-(2.2.3,3-tetrafluoropropoxi)piridin-3- ¡Detanamina (enantiómero único) Paso-1 : ácido 5-metil-6-(2.2.3.3-tetrafluoropropoxí nicotínico Se prepara el compuesto del título con un >99 % de rendimiento (3.7 g, sólido de color blanco) a partir del ácido 6-fluoro-5-metilnicotínico (2.0 g, 12.9 mmol) y 2,2,3,3-tetrafluoropropan-1-ol (3.4 g, 25.8 mmol) en lugar del 2,2,2-trifluoroetanol en una forma similar a la del Paso-1 de la Amina-1. 1H-N R (300 MHz, CDCI3) delta 8.74 (1 H, d, J = 2.2 Hz), 8.09 (1 H, d, J = 2.2 Hz), 6.00 (1 H, tt, J = 52.7, 3.7 Hz), 4.84 (2H, t, J = 12.5 Hz), 2.28 (3H, s) (no se observó una señal debida a COOH), MS (ESI) m/z: 268 (M+H) +.
Paso-2: N-metoxi-N,5-dimetil-6-(2.2.3.3-tetrafluoropropoxi)nicotinam¡da Se prepara el compuesto del título con un 83 % de rendimiento (960 mg, un aceite incoloro claro) a partir del ácido 5-metil-6-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)n¡cotínico (800 mg, 3.7 mmol, Paso-1 ) en una forma similar a la del Paso-2 de la Amina-2. 1H-NMR (300 MHz, CDCI3) delta 8.44 (1 H, s), 7.86 (1 H, s), 6.01 (1 H, tt, J = 53.2, 4.4 Hz), 4.79 (2H, t, J = 12.5 Hz), 3.57 (3H, s), 3.37 (3H, s), 2.24 (3H, s), MS (ESI) m/z: 31 1 (M+H)+.
Paso-3: 1-(5-metil-6-(2.2,3.3-tetrafluoropropoxi)piridin-3-il)etanona Se prepara el compuesto del título con un >99 % de rendimiento (820 mg, aceite incoloro claro) a partir de A/-metoxi-/V,5-dimetil-6-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)nicotinamida (900 mg, 3.4 mmol, Paso-2) en una forma similar a la del Paso-3 de la Amina-1 . 1H-NMR (300 MHz, CDCI3) delta 8.59 (1 H, d, J = 1 .8 Hz), 8.02 (1 H, d, J = 1.8 Hz), 5.99 (1 H, tt, J = 53.2, 4.4 Hz), 4.83 (2H, tt, J = 12.5, 1.5 Hz), 2.57 (3H, s), 2.26 (3H, s), MS (ESI) m/z: 266 (M+H) +.
Paso-4: (R)-2-metil-N-(1-(5-metil-6-(2.2.3.3-tetrafluoropropoxi)piridin-3-il)etil)propano-2-sulfinamida (diastereómero único) Se prepara el compuesto del título con un 77 % de rendimiento (880 mg, aceite incoloro claro) a partir de 1-(5-metil-6-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)piridin-3-il)etanona (820 mg, 3.1 mmol, Paso-3) y (f?)-2-metilpropano-2-sulfinamida en una forma similar a la del Paso-4 de la Amina-1 .
H-NMR (300 MHz, CDCI3) delta 7.94 (1 H, d, J = 2.2 Hz), 7.44 (1 H, d, J = 2.2 Hz), 6.00 (1 H, tt, J = 53.2, 4.4 Hz), 4.12 (2H, tt, J = 12.5, 1 .5 Hz), 4.50 (1 H, m), 2.21 (3H, s), 1.50 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.22 (9H, s), MS (ESI) m/z: 371 (M+H) +.
Paso-5: 1-(5-metil-6-(2,2,3.3-tetrafluoropropoxi)piridin-3-il)etanamina (enantiómero único) Se prepara el compuesto del título con un >99 % de rendimiento (800 mg, una goma de color naranja) a partir de (f?)-2-metil-/V-(1-(5-metil-6-(2, 2,3,3-tetrafluoropropoxi)piridin-3-il)etil)propano-2-sulfinamida (diastereómero único) (880 mg, 32.4 mmol, Paso-4) en una forma similar a la del Paso-5 de la Amina-1.
H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) delta 8.60 (2H, br s), 8.13 (1 H, d, J = 2.2 Hz), 7.84 (1 H, d, J = 2.2 Hz), 6.68 (1 H, tt, J = 51.7, 5.5 Hz), 4.87 (2H, t, J = 13.9 Hz), 4.38 (1 H, m), 2.18 (3H, s), 1.50 (3H, d, J = 6.6 Hz).
Amina-18: clorhidrato de 1-(6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-inpropan-1-amina (enantiómero único) Paso-1 : 1 -(6-(2,2.2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)propan-1 -ona Se prepara el compuesto del título con un 87 % de rendimiento (0.53 g, aceite incoloro) a partir de /V-metoxi-/V-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)nicotinamida (0.70 g, 2.65 mmol, Paso-2 de la Amina-1 ) y bromuro de etil magnesio en lugar del bromuro de metil magnesio en una forma similar a la del Paso-3 de la Amina-1. 1H-NMR (270 MHz, CDCI3) delta 8.76 (1 H, d, J = 2.0 Hz), 8.22 (1 H, dd, J = 8.6, 2.3 Hz), 6.92 (1 H, d, J = 8.6 Hz), 4.83 (2H, q, J = 8.6 Hz), 2.96 (2H, q, J = 7.3 Hz), 1.23 (3H, t, J = 7.3 Hz), MS (ESI) m/z: 234 (M+H) +.
Paso-2: (R)-2-metil-N-M-(6-(2.2.2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)propil)propano-2-sulfinamida (diastereómero único^ Se prepara el compuesto del título con un 50 % de rendimiento (0.39 g, aceite incoloro) a partir de 1-(6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)propan-1-ona (0.54 g, 2.29 mmol, Paso-1) y (/?)-2-metilpropano-2-sulfinamida en una forma similar a la del Paso-4 de la Amina-1. 1H-NMR (300 MHz, CDCI3) delta 8.07 (1 H, d, J = 2.6 Hz), 7.62 (1 H, dd, J = 8.4, 2.6 Hz), 6.86 (1 H, d, J = 8.4 Hz), 4.74 (2H, q, J = 8.4 Hz), 4.26 (1 H, m), 2.07 (1 H, m), 1.72 (1 H, m), 1.22 (9H, s), 0.82 (3H, t, J = 7.3 Hz) (no se observó una señal debida a NH), MS (ESI) m/z: 339 (M+H) +.
Paso-3: clorhidrato de 1-(6-(2,2,2-trifluoroetoxQpirid¡n-3-il)propan-1 -amina (enantiómero único) Se prepara el compuesto del título con un >99 % de rendimiento (0.34 g, aceite incoloro) a partir de (R)-2-metil-/V-(1-(6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)propil)propano-2-sulfinamida (diastereómero único) (0.37 g, 1.81 mmol, Paso-2) en una forma similar a la del Paso-5 de la Amina-1. 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) delta 8.62 (2H, br s), 8.30 (1 H, d, J = 2.2 Hz), 7.99 (1 H, dd, J = 8.8, 2.6 Hz), 7.07 (1 H, d, J = 8.8 Hz), 5.00 (2H, q, J - 8.8 Hz), 4.17 (1 H, m), 1.99 (1 H, m), 1.85 (1H, m), 0.74 (3H, t, J = 7.3 Hz), MS (ESI) m/z: 235 (M+H) +.
[OE] 23 - _ 9.86 (c = 1.18, metanol) Amina-19: (6-(2,2.2-trifluoroetoxi)piridin-2-il)metanamina Paso-1 : ácido 6-(2,2.2-trifluoroetoxi)picolíníco Se prepara el compuesto del título con un >99 % de rendimiento (2.40 g, aceite incoloro) a partir del ácido 6-cloropicolinico (1.18 g, 7.49 mmol) en una forma similar a la del Paso-1 de la Amina-1.
MS (ESI) m/z: 222 (M+H) +.
Paso-2: 6-(2.2.2-trifluoroetoxi)picolinato de metilo Se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas una mezcla de ácido 6-(2,2,2-trifluoroetoxi)picolínico (2.40 g, 10.9 mmol, Paso-1), yoduro de metilo (3.39 mL, 54.3 mmol) y carbonato de potasio (4.50 g, 32.6 mmol) en DMA (54 mL). La mezcla de reacción se vertió en agua (100 mL) y se extrajo con n-hexano/ EtOAc (1 :10, 100 mL). La capa orgánica se lavó con agua (100 mL), se secó sobre sulfato de sodio. Después de la filtración, el filtrado se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía de columna sobre gel de sílice eluyendo con n-hexano/ EtOAc (5:1 ) para dar 1.14 g (45 % de rendimiento) del compuesto del título como un aceite incoloro. 1 H-NMR (270 MHz, CDCIj) delta 7.82-7.74 (2H, m), 7.06 (1 H, dd, J = 7.3, 2.0 Hz), 4.86 (2H, q, J = 8.6 Hz), 3.96 (3H, s), MS (ESI) m/z: 236 (M+H) +.
Paso-3: (6-(2.2.2-trifluoroetoxi)piridin-2-il)metanol A una solución agitada de 6-(2,2,2-trifluoroetoxi)picolinato de metilo (0.40 g, 1.69 mmol, Paso-2) en THF (17 mL) se le agrega lentamente hidruro de litio aluminio (0.096 g, 2.53 mmol) a 0 °C. La mezcla resultante se agita a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se mitiga cuidadosamente con solución de amonia acuosa al 25% a 0 °C. Posteriormente la mezcla se diluye con DCM (50 mL) y se agrega Celite a la mezcla. Después de agitar a temperatura ambiente por 1 hora, la mezcla se filtra a través de una almohadilla de Celite, y se concentra el filtrado al vacío para dar 0.32 g (92 % de rendimiento) del compuesto del título como un sólido de color blanco. Este material se utiliza para la siguiente reacción (Paso-4) sin purificación adicional.
MS (ESI) m/z: 208 (M+H) *.
Paso-4: 2-(clorometiD-6-(2.2.2-trifluoroetoxi)piridina Se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora una mezcla de (6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-2-il)metanol (0.32 g, 1.55 mmol, Paso-3), y cloruro de tionilo (0.23 mL, 3.10 mmol) en DCM (16 mL). El disolvente orgánico se concentró bajo presión reducida y se secó para dar 0.35 g (>99 % de rendimiento) del compuesto del título como un aceite de color amarillo. Este material se utiliza para la siguiente reacción (Paso-5) sin purificación adicional.
MS (ESI) m/z: 226 (M+H) \ Paso-5: 2-(azidometin-6-(2,2.2-trifluoroetoxi)piridina Se agitó a 90 °C durante 1 hora una mezcla de 2-(clorometil)-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridina (0.35 g, 1.55 mmol, Paso-4) y azida de sodio (0.20 g, 3.10 mmol) en DMA (8 ml_). La mezcla de reacción se vertió en agua (50 ml_), y se extrajo con /7-hexano/ EtOAc (1 :10, 50 ml_). La capa orgánica se lavó con agua (50 mL) y se secó sobre sulfato de sodio, después de la filtración, la fracción orgánica se concentró al vacío para dar 0.44 g (>99 % de rendimiento) del compuesto del título como un aceite incoloro. Este material se utiliza para la siguiente reacción (Paso-6) sin purificación adicional.
MS (ESI) m/z: 233 (M+H) +.
Paso-6: (6-(2.2.2-trifluoroetoxi)pirid¡n-2-il)metanamina Se agitó vigorosamente a temperatura ambiente y bajo una atmósfera de hidrógeno (0.3 MPa) y por 3 horas una mezcla de 2-(azidometil)-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)p¡ridina (0.44 g, 1.90 mmol, Paso-5) y paladio al 10 % sobre carbono (0.070 g) en metanol (12 mL). Después de la filtración a través de una almohadilla de Celite, el filtrado se concentró al vacío. El residuo se diluyó con metanol (4 mL) y se aplicó sobre un cartucho de fuerte intercambio catiónico (BondElute™ SCX, 1 g/6 mL, Varían Inc.), y la matriz de fase sólida se enjuagó con metanol (5 mL). La mezcla cruda se eluyó con amonia 1 M en metanol (5 mL) y se concentró bajo presión reducida para dar 0.27 g (68 % de rendimiento) del compuesto del título como un aceite de color café oscuro.
MS (ESI) m/z: 207 (M+H) +.
Amina-20: clorhidrato de 1-(6-(2,2,3,3,3-pentafluoropropoxi)pir¡din-3-il)etanam¡na (enantiómero único) Paso-1 : 6-(2,2,3.3.3-pentafluoropropoxi)nicotinato de metilo A una suspensión con agitación de hidruro de sodio (4.9 g, 120 mmol, 60 % en aceite) en DMA (100 mL) se agregó mediante goteo 2,2,3,3,3-pentafluoropropan-1-ol (8.1 mL, 82 mmol) a 0 °C. Después de agitar por 10 minutos, se agregó por goteo y a 0 °C una solución de 6-cloronicotinato de metilo (7.0 g, 41 mmol) en DMA (120 mL), y la mezcla se agita por 30 minutos a temperatura ambiente. Posteriormente, la mezcla se agita a 90 °C por 2 horas. Después de enfriarse a temperatura ambiente, se agrega hidróxido de sodio acuoso 2M (pH de aproximadamente 6). La mezcla se extrajo con n-hexano/ EtOAc (1 :2, 200 mL). La capa orgánica se lavó con agua, solución salina, y se secó sobre sulfato de sodio. Después de una filtración, se concentró el filtrado bajo presión reducida para dar 8.4 g del compuesto del título como un producto crudo (que incluye 6-(2,2,3,3,3-pentafluoropropoxi)nicotinato de 2,2,3,3,3-pentafluoropropilo como un subproducto). El residuo se utilizó para la siguiente reacción (Paso-2) sin purificación adicional.
MS (ESI) m/z: 286 (M+H) +.
Paso-2: ácido 6-(2,2.3,3.3-pentafluoropropoxi)nicotínico Se prepara el compuesto del título con un 62 % de rendimiento (6.8 g, un sólido de color blancuzco, el rendimiento se basa en el 6-cloronicotinato de metilo) a partir de 6-(2,2,3,3,3-pentafluoropropoxi)nicotinato de metilo (8.4 g, crudo del Paso-1 ) en una forma similar a la del Paso-2 de la Amina-15.
H-NMR (300 MHz, CDC ) delta 8.90 (1 H, d, J = 2.2 Hz), 8.29 (1 H, dd, J = 8.8, 2.2 Hz), 6.94 (1 H, d, J = 8.8 Hz), 4.93 (2H, t, J = 11.7 Hz) (no se observó una señal debida a COOH), MS (ESI) m/z: 270 ( -H) '.
Paso-3: N-metox¡-N-metil-6-(2.2,3.3.3-pentafluoroproDoxi)nicotinamida Se prepara el compuesto del título con un 51 % de rendimiento (3.6 g, aceite de color café) a partir del ácido 6-(2,2,3,3,3-pentafluoropropoxi)nicotínico (6.0 g, 22.1 mmol, Paso-2) en una forma similar a la del Paso-2 de la Amina-2. 1H-NMR (300 MHz, CDCI3) delta 8.61 (1 H, d, J = 2.2 Hz), 8.06 (1 H, dd, J = 8.8, 2.2 Hz), 6.89 (1 H, d, J = 8.8 Hz), 4.89 (2H, t, J = 1 1.7 Hz), 3.57 (3H, s), 3.39 (3H, s), MS (ESI) m/z: 315 (M+H) +.
Paso-4: 1-(6-(2,2.3.3,3-pentafluoropropoxi)piridin-3-il)etanona Se prepara el compuesto del título con un 97 % de rendimiento (3.0 g, aceite de color café) a partir de /V-metoxi-/V-metil-6-(2,2,3,3,3-pentafluoropropoxi)nicotinamida (3.6 g, 1 1.3 mmol, Paso-3) en una forma similar a la del Paso-3 de la Amina- .
H-NMR (300 MHz, CDCI3) delta 8.76 (1 H, d, J = 2.2 Hz), 8.22 (1 H, dd, J = 8.8, 2.2 Hz), 6.93 (1 H, d, J = 8.8 Hz), 4.92 (2H, t, J = 13.9 Hz), 2.60 (3H, s), MS (ESI) m/z: 270 (M+H)+.
Paso-5:(R)-2-metil-N-(1 -(6-(2.2.3.3.3-pentafluoropropoxi)piridin-3-il)etil)propano-2-sulfinamida (diastereómero único) Se prepara el compuesto del título con un 78 % de rendimiento (3.2 g, un sólido de color blancuzco) a partir de 1-(6-(2,2,3,3,3-pentafluoropropoxi)piridin-3-il)etanona (3.0 g, 1 1.0 mmol, Paso-4) y (/ )-2-metilpropano-2-sulfinamida en una forma similar a la del Paso-4 de la Amina-1 . 1H-NMR (300 MHz, CDCI3) delta 8.12 (1 H, d, J = 2.2 Hz), 7.66 (1 H, dd, J = 8.8, 2.2 Hz), 6.85 (1 H, d, J = 8.8 Hz), 4.83 (2H, t, J = 13.2 Hz), 4.58-4.50 (1 H, m), 3.36 (1 H, br), 1.52 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.23 (9H, s), MS (ESI) m/z: 375 (M+H) +.
Paso-6: clorhidrato de 1-(6-(2.2,3,3,3-pentafluoropropoxi)p¡rid¡n-3-ihetanam¡na (enantiómero único) Se prepara el compuesto del título con un 84 % de rendimiento (2.2 g, sólido de color blanco) a partir de (R)-2-met¡l-/V-(1-(6-(2, 2,3,3, 3-pentafluoropropoxi)piridin-3-il)etil)propano-2-sulfinamida (3.2 g, 8.6 mmol, Paso-5, diastereómero único) en una forma similar a la del Paso-5 de la Amina-1. 1H-NMR (300 Hz, DMSO-d6) delta 8.71 (2H, br s), 8.36 (1 H, d, J = 2.2 Hz), 8.05 (1 H, dd, J = 8.8, 2.2 Hz), 7.06 (1 H, d, J = 8.0 Hz), 5.13 (2H, t, J = 13.2 Hz), 4.50-4.40 (1 H, m), 1.54 (3H, d, J = 6.6 Hz).
Amina-21 : clorhidrato de 1-(6-(2,2-difluoroetoxi)-2-metoxipiridin-3-il)etanamina (enantiómero único) Paso-1 : 2-cloro-6-(2,2-difluoroetoxi)nicotinato de 2.2-difluoroetilo Se prepara el compuesto del título con un 92 % de rendimiento (2.9 g, un aceite incoloro claro) a partir del ácido 2-cloro-6-hidroxinicotínico (1.8 g, 11 mmol) y trifluorometanosulfonato de 2,2-difluoroetilo en lugar del trifluorometanosulfonato de 2,2,2-trifluoroetilo en una forma similar a la del Paso-1 de la Amina-10. 1H-NMR (300 MHz, CDCI3) delta 8.23 (1 H, d, J = 8.0 Hz), 6.84 (1 H, d, J = 8.8 Hz), 6.32-5.88 (2H, m), 4.66-4.46 (4H, m).
MS (ESI) m/z: 302 (M+H)+.
Paso-2: 6-(2.2-d¡fluoroetoxi)-2-metoxinicotinato de metilo A una solución con agitación de 2-cloro-6-(2,2-difluoroetoxi)nicotinato de 2,2-difluoroetilo (2.9 g, 9.8 mmol, Paso-1 ) en THF (35 mL) se agregó metóxido de sodio (1.58 g, 29.2 mmol) a 0 °C. Posteriormente la mezcla se agitó a ta por 15 horas. La mezcla se vertió en agua y se extrajo con DCM (10 mLx3). La capa orgánica combinada se lavó con agua, solución salina, y se secó sobre sulfato de sodio. El disolvente orgánico se eliminó bajo presión reducida. El residuo se purifica mediante cromatografía de columna sobre gel de sílice eluyendo con n-hexano/ EtOAc (4:1 a 1 :4) para dar 615 mg (26 % de rendimiento) del compuesto del título como un sólido de color blanco.
H-NMR (300 MHz, CDCI3) delta 8.19 (1 H, d, J = 8.0 Hz), 6.42 (1 H, d, J = 8.1 Hz), 6.12 (1 H, tt, J = 54.9, 3.7 Hz), 4.58 (2H, td, J = 13.2, 4.4 Hz), 4.04 (3H, s), 3.87 (3H, s), MS (ESI) m/z: 248 (M+H)+.
Paso-3: ácido 6-(2,2-difluoroetoxi)-2-metoxinicotínico Se prepara el compuesto del título con un 91 % de rendimiento (270 mg, sólido de color blanco) a partir de 6-(2,2-difluoroetoxi)-2-metoxinicotinato de metilo (320 mg, 1.3 mmol, Paso-2) en una forma similar a la del Paso-2 de la Amina-15. 1H-NMR (300 MHz, CDCI3) delta 8.39 (1 H, d, J = 8.8 Hz), 6.59 (1 H, d, J = 8.0 Hz), 6.12 (1 H, tt, J = 54.9, 3.7 Hz), 4.60 (2H, td, J = 13.2, 4.4 Hz), 4.17 (3H, s) (no se observó una señal debida a COOH), MS (ESI) m/z: 234 (M+H)+.
Paso-4: 6-(2,2-difluoroetoxi)-N.2-dimetoxi-N-metilnicotinamida Se prepara el compuesto del título con un >99 % de rendimiento (990 mg, aceite incoloro claro) a partir del ácido 6-(2,2-difluoroetoxi)-2-metoxinicotínico (910 mg, 4.5 mmol, Paso-3) en una forma similar a la del Paso-2 de la Amina-2.
MS (ESI) m/z: 277 (M+H)+.
Paso-5: 1-(6-(2.2-difluoroetoxh-2-rnetoxipiridin-3-ihetanona Se prepara el compuesto del título con un 69 % de rendimiento (650 mg, aceite de color amarillo pálido) a partir de 6-(2,2-difluoroetoxi)-A ,2-dimetoxi-/v-metilnicotinamida (980 mg, 3.6 mmol, Paso-4) en una forma similar a la del Paso-3 de la Amina-1. 1H-NMR (270 MHz, CDCI3) delta 8.18 (1 H, d, J = 8.6 Hz), 6.54 (1 H, d, J = 8.6 Hz), 6.12 (1 H, tt, J = 55.4, 4.0 Hz), 4.59 (2H, td, J = 13.8, 4.6 Hz), 4.04 (3H, s), 2.59 (3H, s), MS (ESI) m/z: 232 (M+H)+.
Paso-6: (RV-N-f 1 -(6-(2,2-difluoroetoxi)-2-metoxipir¡din-3-il)etil)-2-metilpropano-2-sulfinamida (diastereómero único) Se prepara el compuesto del título con un 73 % de rendimiento (400 mg, aceite incoloro claro) a partir de 1-(6-(2,2-difluoroetoxi)-2-metoxipiridin-3-il)etanona (380 mg, 1.6 mmol, Paso-5) y ( ?)-2-metilpropano-2-sulfinamida en una forma similar a la del Paso-4 de la Amina-1. 1H-NMR (300 MHz, CDCI3) delta 7.52 (1 H, d, J = 8.1 Hz), 6.37 (1 H, d, J = 8.1 Hz), 6.12 (1 H, tt, J = 55.7, 4.4 Hz), 4.63 (1 H, quintet, J = 6.6 Hz), 4.51 (2H, td, J = 13.9, 4.4 Hz), 3.92 (3H, s), 3.74 (1 H, d, J = 5.9 Hz), 1.46 (3H, d, J = 7.3 Hz), 1.21 (9H, s), MS (ESI) m/z: 337 (M+H)1".
Paso-7: clorhidrato de 1-(6-(2.2-difluoroetoxi)-2-metoxipiridin-3-il)etanamina (enantiómero único) Se prepara el compuesto del título con un 96 % de rendimiento (350 mg, sólido de color blanco) a partir de (f?)-/V-(1-(6-(2,2-difluoroetoxi)-2-metoxipiridin-3-il)etil)-2-metilpropano-2-sulfinamida (450 mg, 1.3 mmol, Paso-6, diastereómero único) en una forma similar a la del Paso-5 de la Amina-1. 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) delta 8.36 (2H, br s), 7.86 (1 H, d, J = 8.1 Hz), 6.57 (1 H, d, J = 8.1 Hz), 6.42 (1 H, tt, J = 54.9, 3.7 Hz), 4.59 (2H, td, J = 14.6, 2.9 Hz), 4.52-4.40 (1 H, br), 3.93 (3H, s), 1.46 (3H, d, J = 6.6 Hz).
MS (ESI) m/z: se observó ion positivo de un fragmento de señal 216.
Amina-22: clorhidrato de (5-fluoro-6-(2,2.2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)metanamina Paso-1 : ácido 5-fluoro-6-(2,2.2-trifluoroetoxhnicotínico Se prepara el compuesto del título con un 75 % de rendimiento (21.0 g, sólido de color blanco) a partir del ácido 2-cloro-5-fluoro-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)nicotínico (32.2 g, 8 mmol, Paso-1 de la Amina-7) en una forma similar a la del Paso-4 de la Amina-7. H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) delta 13.40 (1 H, br), 8.55 (1 H, d, J = 1.8 Hz), 8.13 (1 H, dd, J = 10.3, 1.8 Hz), 5.16 (2H, q, J = 9.2 Hz), MS (ESI) m/z: 238 (M-H) \ Paso-2: 5-fluoro-6-(2.2,2-trifluoroetoxi)nicotinato de metilo Se prepara el compuesto del título con un 55 % de rendimiento (1.74 g, sólido de color blanco) a partir del ácido 5-fluoro-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)nicotín¡co (3.0 g, 12.6 mmol, Paso-1) en una forma similar a la del Paso-2 de la Amina-12. 1H-NMR (300 MHz, D SO-d6) delta 8.58 (1 H, d, J = 1.8 Hz), 8.20 (1 H, dd, J = 10.3, 1.8 Hz), 5.16 (2H, q, J = 8.8 Hz), 3.87 (3H, s).
Paso-3: (5-fluoro-6-(2.2.2-trifluoroetoxi)p¡ridin-3-il)metanol Se prepara el compuesto del título con un 93 % de rendimiento (1.43 g, aceite incoloro) a partir de 5-fluoro-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)nicotinato de metilo (1.74 g, 6.89 mmol, Paso-2) en una forma similar a la del Paso-2 de la Amina-3.
MS (ESI) m/z: 226 (M+H) +.
Paso-4: 2-((5-fluoro-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-ihmetil)isoindolina-1.3-diona Se prepara el compuesto del título con un 99 % de rendimiento (2.24 g, sólido de color blanco) a partir de (5-fluoro-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)pir¡din-3-il)metanol (1.44 g, 6.39 mmol, Paso-3) en una forma similar a la del Paso-4 de la Amina-12. 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) delta 8.03 (1 H, d, J = 1.8 Hz), 7.90-7.82 (4H, m), 7.76 (1 H, dd, J = 11.0, 1.8 Hz), 5.06 (2H, q, J = 9.2 Hz), 4.77 (2H, s), MS (ESI) m/z: 355 (M+H) +.
Paso-5: clorhidrato de (5-fluoro-6-(2.2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)metanamina Se prepara el compuesto del título con un 41 % de rendimiento (0.67 g, sólido de color blanco) a partir de 2-((5-fluoro-6-(2,2,2-tr¡fluoroetoxi)piridin-3-il)metil)isoindolina-1 ,3-dlona (2.24 g, 6.33 mmol, Paso-4) en una forma similar a la del Paso-5 de la Amina-12. 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) delta 8.56 (2H, br s), 8.14 (1 H, d, J = 1.8 Hz), 8.04 (1 H, dd, J = 11.3, 1.8 Hz), 5.11 (2H, q, J = 9.2 Hz), 4.04 (2H, d, J = 5.5 Hz), MS (ESI) m/z: 225 (M+H) +.
Amina-23: (5-cloro-6- 2.2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)metanamina Paso-1 : 5-cloro-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)nicotinato de metilo Se prepara el compuesto del título con un 95 % de rendimiento (350 mg, sólido de color blanco) a partir del ácido 5-cloro-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)nicotínico (350 mg, 1.4 mmol, Paso-1 de la Amina-8) en una forma similar a la del Paso-1 de la Amina-3.
H-NMR (300 MHz, CDCI3) delta 8.68 (1 H, d, J = 1.5 Hz), 8.29 (1 H, d, J = 1.5 Hz), 4.88 (2H, q, J = 8.1 Hz), 3.94 (3H, s).
Paso-2: (5-cloro-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il')metanol Se prepara el compuesto del título con un 78 % de rendimiento (210 mg, sólido de color blanco) a partir de 5-cloro-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)nicotinato de metilo (300 mg, 1.1 mmol, Paso-1 ) e hidruro de diisobutilalminio (1.0 M en hexano, 2.4 mL, 2.4 mmol) en lugar del hidruro de litio aluminio en una forma similar a la del Paso-2 de la Amina-3. 1H-NMR (300 MHz, CDCI3) delta 8.00 (1 H, d, J = 2.2 Hz), 7.76 (1 H, d, J = 2.2 Hz), 4.82 (2H, q, J = 8.8 Hz), 4.66 (2H, s), MS (ESI) m/z: 242 (M+H) +.
Paso-3: 2-((5-cloro-6-(2.2,2-trifluoroetoxi)pir¡din-3-ihmetihisoindolina-1 ,3-diona Se prepara el compuesto del título con un 64 % de rendimiento (210 mg, sólido de color blanco) a partir de (5-cloro-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)metanol (211 mg, 0.87 mmol, Paso-2) en una forma similar a la del Paso-4 de la Amina-12.
H-NMR (300 MHz, CDCI3) delta 8.15 (1 H, s), 7.90-7.80 (3H, m), 7.75-7.70 (2H, m), 4.79 (2H, q, J = 8.1 Hz), 4.78 (2H, s), MS (ESI) m/z: 371 (M+H) +.
Paso-4: (5-cloro-6-(2.2.2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)metanamina Se agregó monohidrato de hidrazina (0.04 ml_, 0.84 mmol) a una solución de 2- ((5-cloro-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)pirtdin-3-il)meti!)isoindolina-1 ,3-diona (210 mg, 0.56 mmol, Paso-3) en metanol (10 mL) y se agitó por 20 horas a 50 °C. Después de la eliminación del disolvente, el residuo se vertió en solución acuosa 2 M de hidróxido de sodio (10 mL) y se extrajo con DCM (30 ml_x3) y se secó sobre sulfato de sodio, y se concentró al vacío para dar 0.15 g (>99 % de rendimiento) del compuesto del título como un aceite incoloro.
Este material se utiliza para la siguiente reacción sin purificación adicional. 1H-NMR (300 MHz, CDCI3) delta 7.96 (1 H, s), 7.75 (1 H, s), 4.81 (2H, q, J = 8.8 Hz), 3.84 (2H, s), 1.38 (2H, br), MS (ESI) m/z: 241 (M+H) +.
Amina-24: clorhidrato de 1-(3-cloro-4-(2.2-difluoroetoxi)fenil)etanamina (enantiómero único) Paso-1 : 3-cloro-4-(2,2-difluoroetoxi)-N-metoxi-N-metilbenzamida Se prepara el compuesto del título con un >99 % de rendimiento (1.1 g, sólido de color blanco) a partir del ácido 3-cloro-4-(2,2-difluoroetoxi)benzoico (900 mg, 3.8 mmol) en una forma similar a la del Paso-2 de la Amina-2. 1H-NMR (300 MHz, CDCI3) delta 7.84 (1 H, d, J = 2.2 Hz), 7.67 (1 H, dd, J = 8.8, 2.2 Hz), 6.93 (1 H, d, J = 8.8 Hz), 6.17 (1 H, tt, J = 54.2, 3.7 Hz), 4.28 (2H, td, J = 12.5, 3.7 Hz), 3.56 (3H, s), 3.36 (3H, s), MS (ESI) m/z: 280 (M+H) +.
Paso-2: 1 -(3-cloro-4-(2,2-difluoroetoxi)fenil)etanona Se prepara el compuesto del título con un 95 % de rendimiento (860 mg, sólido de color blanco) a partir de 3-cloro-4-(2,2-difluoroetoxi)-/V-metoxi-/\/-metilbenzamida (1.1 g, 3.9 mmol, Paso-1) en una forma similar a la del Paso-3 de la Amina-1.
H-NMR (300 MHz, CDCI3) delta 8.02 (1 H, d, J = 2.2 Hz), 7.87 (1 H, dd, J = 8.8, 2.2 Hz), 6.97 (1 H, d, J = 8.8 Hz), 6.18 (1 H, tt, J = 54.9, 4.4 Hz), 4.31 (2H, td, J = 12.5, 4.4 Hz), 2.57 (3H, s).
Paso-3: (R -N-(1-(3-cloro-4-(2,2-difluoroetoxi)fenil)etil)-2-metilpropano-2-sulfinamida (diastereómero único) Se prepara el compuesto del título con un 62 % de rendimiento (780 mg, aceite incoloro claro) a partir de 1-(3-cloro-4-(2,2-difluoroetoxi)fenil)etanona (860 mg, 3.7 mmol, Paso-2) y (f?)-2-metilpropano-2-sulfinamida en una forma similar a la del Paso-4 de la Amina-1. 1H-NMR (300 MHz, CDCI3) delta 7.38 (1 H, d, J = 2.2 Hz), 7.22 (1 H, dd, J = 8.4, 2.2 Hz), 6.91 (1 H, d, J = 8.4 Hz), 6.14 (1 H, tt, J = 55.0, 4.0 Hz), 4.53-4.43 (1 H, m), 4.23 (2H, td, J = 12.8, 4.0 Hz), 3.34 (1 H, br s), 1.48 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.23 (9H, s), MS (ESI) m/z: 340 (M+H) +.
Paso-4: clorhidrato de 1 -(3-cloro-4-(2,2-difluoroetoxi)fenil)etanamina (enantiómero único) Se prepara el compuesto del título con un 98 % de rendimiento (610 mg, sólido de color blanco) a partir de (/:?)-/V-(1-(3-cloro-4-(2,2-difluoroetoxi)fenil)etil)-2-metilpropano-2-sulfinamida (diastereómero único) (780 mg, 2.3 mmol, Paso-3) en una forma similar a la del Paso-5 de la Amina-1. 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) delta 8.46 (2H, br s), 7.65 (1 H, d, J = 2.2 Hz), 7.46 (1 H, dd, J = 8.4, 2.2 Hz), 7.28 (1 H, d, J, = 8.4 Hz), 6.41 (1 H, tt, J = 54.3, 3.3 Hz), 4.43 (2H, td, J = 14.7, 3.3 Hz), 4.37 (1 H, m), 1.47 (3H, d, J = 7.0 Hz).
Amina-26: clorhidrato de 2-(6-(2.2,2-trifluoroetoxi)piridin-2-il)etanamina Paso-1 : ácido 6-(2,2.2-trifluoroetoxi)picolínico Se prepara el compuesto del título con un >99 % de rendimiento (2.40 g, aceite incoloro)a partir del ácido 6-cloropicolinico (1.18 g, 7.49 mmol) en una forma similar a la del Paso-1 de la Amina-1.
MS (ESI) m/z: 222 (M+H) +.
Paso-2: 6-(2.2,2-trifluoroetoxi)picolinato de metilo Una mezcla de ácido 6-(2,2,2-trifluoroetoxi)picolínico (2.40 g, 10.9 mmol, Paso-1 ), yoduro de metilo (3.39 mL, 54.3 mmol) y carbonato de potasio (4.50 g, 32.6 mmol) en DMA (54 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. La mezcla de reacción se vertió en agua (100 mL) y se extrajo con n-hexano/ EtOAc (1 :10, 100 mL). La capa orgánica se lavó con agua (100 mL), y se secó sobre sulfato de sodio. Después de la filtración, el filtrado se concentra al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía de columna sobre gel de sílice eluyendo con n-hexano/ EtOAc (5:1 ) para dar 1.14 g (45 % de rendimiento) del compuesto del título como un aceite incoloro. 1H-NMR (270 MHz, CDCI3) delta 7.82-7.74 (2H, m), 7.06 (1 H, dd, J = 7.3, 2.0 Hz), 4.86 (2H, q, J = 8.6 Hz), 3.96 (3H, s), MS (ESI) m/z: 236 (M+H) +.
Paso-3: (6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-2-il)metanol A una solución con agitación de 6-(2,2,2-trifluoroetoxi)picolinato de metilo (0.40 g, 1.69 mmol, Paso-2) en THF (17 mL) se le agrega lentamente hidruro de litio aluminio (0.096 g, 2.53 mmol) a 0 °C. La mezcla resultante se agita a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se mitiga cuidadosamente con solución de amonia acuosa al 25% y a 0 °C. Posteriormente la mezcla se diluye con DCM (50 mL) y se agrega Celite a la mezcla. Después de agitar a temperatura ambiente por 1 hora, la mezcla se filtra a través de una almohadilla de Celite, y se concentra el filtrado al vacío para dar 0.32 g (92 % de rendimiento) del compuesto del título como un sólido de color blanco. Este material se utiliza para la siguiente reacción (Paso-4) sin purificación adicional.
MS (ESI) m/z: 208 (M+H) +.
Paso-4: 2-(clorometil)-6-(2,2.2-trifluoroetoxi)piridina Se agitó a temperatura ambiente y por 1 hora una mezcla de (6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-2-il)metanol (0.32 g, 1.55 mmol, Paso-3), y cloruro de tionilo (0.23 mL, 3.10 mmol) en DCM (16 mL). El disolvente orgánico se concentró bajo presión reducida y se secó para dar 0.35 g (>99 % de rendimiento) del compuesto del título como un aceite de color amarillo. Este material se utiliza para la siguiente reacción (Paso-5) sin purificación adicional.
MS (ESI) m/z: 226 (M+H) +.
Paso-5: 2-(6-(2.2.2-trifluoroetoxi)piridin-2-il)acetonitrilo Se agregó cianuro de sodio (0.823 g, 16.8 mmol) a una solución de 2-(clorometil)-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridina (2.0 g, 7.63 mmol, Paso-4) en DMSO (38 mL) y se agitó a temperatura ambiente durante 20 horas. La mezcla de reacción se vertió en carbonato de hidrógeno acuoso y saturado (60 mL) y se extrajo con EtOAc (100 mL). La capa orgánica se lavó con agua (50 mLx2) y se secó sobre sulfato de sodio. Después de la filtración, el filtrado se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía de columna en gel de amina eluyendo con n-hexano/ EtOAc (3:1 ) para dar 1.13 g (69 % de rendimiento) del compuesto del título como un aceite de color amarillo.
MS (ESI) m/z: 217 (M+H) +.
Paso-6: clorhidrato de 2-(6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-2-inetanamina Se prepara el compuesto del título con un >99 % de rendimiento (1.69 g, aceite de color amarillo) a partir 2-(6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-2-il)acetonitrilo (1 .03 g, 4.76 mmol, Paso-5) en una forma similar a la del Paso-3 de la Amina-14.
MS (ESI) m/z: 221 (M+H) +.
Amina-27: clorhidrato de 1-(4-(2.2-difluoroetoxi)-3-metilfeninetanamina (enantiómero único) Paso-1 : 4-(2.2-difluoroetoxi)-3-metilbenzoato de metilo A una solución de 4-hidroxi-3-metilbenzoato de metilo (1 .5 g, 9.0 mmol), 2,2-difluoroetanol (0.90 g, 10.8 mmol), trifenilfosfina (3.6 g, 13.5 mmol) en THF (40 mL) se le agregó por goteo azodicarboxilato de dietilo (4.9 mL, 10.8 mmol, solución al 40 % en tolueno) a 0 °C. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Posteriormente la mezcla de reacción se agitó a 60 °C por 2 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía de columna sobre gel de sílice eluyendo con n-hexano/ EtOAc (18: 1 ) para dar 1.9 g (90 % de rendimiento) del compuesto del título como un sólido de color blanco. 1H-NMR (300 MHz, CDCI3) delta 7.90-7.85 (2H, m), 6.79 (1 H, d, J = 8.8 Hz), 6.13 (1 H, tt, J = 54.9, 4.4 Hz), 4.24 (2H, td, J = 12.5, 3.7 Hz), 3.89 (3H, s), 2.27 (3H, s).
Paso-2: ácido 4-(2,2-difluoroetoxi)-3-metilbenzo¡co Se prepara el compuesto del título con un >99 % de rendimiento (1.1 g, sólido de color blanco) a partir de 4-(2,2-difluoroetoxi)-3-metilbenzoato de metilo (1.0 g, 4.3 mmol, Paso-1) en una forma similar a la del Paso-2 de la Amina-15.
H-NMR (300 MHz, CDCI3) delta 7.97-7.90 (2H, m), 6.83 (1 H, d, J = 8.1 Hz), 6.14 (1 H, tt, J = 54.9, 4.4 Hz), 4.26 (2H, td, J = 12.5, 4.4 Hz), 2.28 (3H, s) (no se observó una señal debida a COOH), MS (ESI) m/z: 215 (M-H) ".
Paso-3 :4-(2.2-difluoroetoxi)-N-metoxi-N.3-dimetilbenzamida Se prepara el compuesto del título con un 94 % de rendimiento (900 mg, aceite incoloro claro) a partir del ácido 4-(2,2-difluoroetoxi)-3-metilbenzoico (800 mg, 3.7 mmol, Paso-2) en una forma similar a la del Paso-2 de la Amina-2. 1H-NMR (300 MHz, CDCI3) delta 7.60-7.50 (2H, m), 6.78 (1 H, d, J = 8.0 Hz), 6.13 (1 H, tt, J = 54.9, 4.4 Hz), 4.23 (2H, td, J = 12.4, 3.7 Hz), 3.56 (3H, s), 3.35 (3H, s), 2.26 (3H, s), MS (ESI) m/z: 260 (M+H) +.
Paso-4: 1 -(4-(2.2-difluoroetoxi)-3-metilfenil)etanona Se prepara el compuesto del título con un 98 % de rendimiento (730 mg, aceite de color amarillo pálido) a partir de 4-(2,2-difluoroetoxi)-/V-metoxi-/V,3-dimetilbenzamida (900 mg, 3.4 mmol, Paso-3) en una forma similar a la del Paso-3 de la Amina- . 1H-NMR (300 MHz, CDCI3) delta 7.84-7.80 (2H, m), 6.81 (1 H, d, J = 8.0 Hz), 6.14 (1 H, tt, J = 54.9, 3.7 Hz), 4.25 (2H, td, J = 12.5, 3.7 Hz), 2.82 (3H, s), 2.28 (3H, s), MS (ESI) m/z: 215 (M+H) +.
Paso-5: (R)-N-(1-(4-(2,2-difluoroetoxi)-3-metilfenil)etil)-2-metilpropano-2-sulfinamida (diastereómero único) Se prepara el compuesto del título con un 47 % de rendimiento (520 mg, aceite incoloro claro) a partir de 1-(4-(2,2-d¡fluoroetoxi)-3-metilfenil)etanona (750 mg, 3.5 mmol, Paso-4) y ( ?)-2-metilpropano-2-sulf¡nam¡da en una forma similar a la del Paso-4 de la Amina-1. 1H-NMR (300 MHz, CDCI3) delta 7.14 (2H, br), 6.75 (1 H, d, J = 8.8 Hz), 6.10 (1 H, tt, J = 54.9, 4.4 Hz), 4.50-4.40 (1 H, m), 4.17 (2H, td, J = 13.2, 4.4 Hz), 3.33 (1H, br s), 2.24 (3H, s), 1.47 (3H, d, J = 6.6 Hz), .23 (9H, s).
Paso-6: clorhidrato de 1-(4-(2.2-difluoroetoxi)-3-metilfenil)etanamina (enantiómero único) Se prepara el compuesto del título con un 96 % de rendimiento (390 mg, sólido de color blanco) a partir de (f?)-/V-(1-(4-(2,2-difluoroetoxi)-3-metilfenil)etil)-2-metilpropano-2-sulfinamida (diastereómero único) (750 mg, 3.5 mmol, Paso-5) en una forma similar a la del Paso-5 de la Amina-1. 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) delta 8.23 (2H, br s), 7.31-7.25 (2H, m), 7.06 (1 H, d, J = 8.8 Hz), 6.40 (1 H, tt, J = 54.2, 2.9 Hz), 4.33 (2H, td, J = 14.7, 3.7 Hz), 2.18 (3H, s), 1.47 (3H, d, J = 6.6 Hz) ( no se observó una señal debida CHNH2 (protón bencílico)).
Amina-28: clorhidrato de 1-(3-cloro-4-(2.2,2-trifluoroetox¡)fen¡l)etanamina (enantiómero único) Paso-1 : 3-cloro-N-metoxi-N-metil-4-(2.2.2-trifluoroetoxi)benzamida Se prepara el compuesto del título con un 98 % de rendimiento (1.2 g, sólido de color blanco) a partir del ácido 3-cloro-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)benzoico (1.0 g, 3.9 mmol) en una forma similar a la del Paso-2 de la Amina-2. 1H-NMR (300 MHz, CDCI3) delta 7.85 (1 H, d, J = 2.2 Hz), 7.67 (1 H, dd, J = 8.8, 2.2 Hz), 6.96 (1 H, d, J = 8.1 Hz), 4.47 (2H, q, J = 7.3 Hz), 3.56 (3H, s), 3.36 (3H, s), MS (ESI) m/z: 298 (M+H) +.
Paso-2: 1-(3-cloro-4-(2.2.2-trifluoroetoxi)fenil)etanona Se prepara el compuesto del título con un >99 % de rendimiento (1.2 g, a sólido de color amarillo pálido) a partir de 3-cloro-A/-metoxi-A-metil-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)benzamida (1.2 g, 3.9 mmol, Paso-1) en una forma similar a la del Paso-3 de la Amina-1.
H-NMR (300 MHz, CDCI3) delta 8.03 (1 H, d, J = 2.2 Hz), 7.87 (1 H, dd, J = 8.8, 2.2 Hz), 6.99 (1 H, d, J =8.0 Hz), 4.49 (2H, q, J = 8.1 Hz), 2.58 (3H, s).
Paso-3:(R)-N-(1-(3-cloro-4-(2.2.2-trifluoroetoxi)fenil)etil)-2-metilpropano-2-sulfinamida (diastereómero único) Se prepara el compuesto del tituló con un 58 % de rendimiento (940 mg, aceite incoloro claro) a partir de 1 -(3-cloro-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)fenil)etanona (390 mg, 1.6 mmol, Paso-2) y (R)-2-metilpropano-2-sulfinamida en una forma similar a la del Paso-4 de la Amina-1.
H-NMR (300 MHz, CDCI3) delta 7.39 (1 H, d, J = 2.2 Hz), 7.22 (1 H, dd, J = 8.8, 2.2 Hz), 6.94 (1 H, d, J = 8.8 Hz), 4.53-4.45 (1 H, m), 4.39 (2H, q, J = 8.0 Hz), 3.35 (1 H, br), 1.49 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.24 (9H, s), MS (ESI) m/z: 358 (M+H) +.
Paso-4: clorhidrato de 1-(3-cloro-4-(2.2.2-trifluoroetoxi)fenil)etanamina (enantiómero único) Se prepara el compuesto del título con un 62 % de rendimiento (470 mg, sólido de color blanco) a partir de (f?)-A/-(1-(3-cloro-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)fenil)etil)-2-metilpropano-2-sulfinamida (diastereómero único) (940 mg, 2.6 mmol, Paso-3) en una forma similar a la del Paso-5 of de la Amina-1. 1 H-NMR (300 MHz, D SO-d6) delta 8.31 (2H, br s), 7.65 (1 H , s), 7.46 (1 H, d, J = 8.1 Hz), 7.34 (1 H, d , J = 8.1 Hz), 4.90 (2H, q, J = 8.8 Hz), 4.45-4.30 (1 H, m), 1 .47 (3H, d, J = 6.6 Hz) Amina-29: clorhidrato de 1 -(4-(1.1 .2.2-tetrafluoroetoxi)fenil)etanamina (enantiómero único) Paso- : N-metoxi-N-metil-4-(1 , 1 ,2,2-tetrafluoroetoxi)benzamida Se prepara el compuesto del título con un >99 % de rendimiento (1 .18 g, aceite incoloro) a partir del ácido 4-(1 , 1 ,2,2-tetrafluoroetoxi)benzoico (1 .00 g, 4.2 mmol) en una forma similar a la del Paso-2 de la Amina-2. 1 H-NMR (300 MHz, CDCI3) delta 7.77-7.73 (2H, m), 7.26-7.24 (2H, m), 5.92 (1 H, tt, J = 52.8, 2.9 Hz), 3.55 (3H, s), 3.37 (3H, s), MS (ESI) m/z: 282 (M+H) +.
Paso-2: 1 -(4-(1 .1 ,2.2-tetrafluoroetoxi)fenil)etanona Se prepara el compuesto del título con un 83 % de rendimiento (0.82 g, aceite de color amarillo) a partir de N-metoxi-N-metil-4-(1 , 1 ,2,2-tetrafluoroetoxi)benzamida (1 .18 g, 4.2 mmol, Paso-1 ) en una forma similar a la del Paso-3 de la Amina-1 . 1 H-NMR (300 MHz, CDCI3) delta 8.03-7.99 (2H, m), 7.32-7.29 (2H, m), 5.94 (1 H, tt, J = 52.8, 2.9 Hz), 2.61 (3H, s), MS (ESI) m/z: 237 (M+H) +.
Paso-3>:(R)-2-metil-N-(1 -(4-(1 , 1 .2,2-tetrafluoroetoxi)fen¡l)etil>propano-2-sulfinamida (diastereómero único) Se prepara el compuesto del título con un 80 % de rendimiento (0.95 g, sólido de color blanco) a partir de 1 -(4-(1 , ,2,2-tetrafluoroetoxi)fenil)etanona (0.82 g, 3.46 mmol, Paso-2) en una forma similar a la del Paso-4 de la Amina-1 . 1 H-NMR (300 MHz, CDCI3) delta 7.39-7.35 (2H, m), 7.21 -7.17 (2H, m), 5.91 (1 H, tt, J = 52.8, 2.9 Hz), 4.60-4.52 (1 H, m), 3.39 (1 H, br s), 1 .51 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1 .24 (9H, s), MS (ESI) m/z: 342 (M+H) +.
Paso-4: clorhidrato de 1 -(4-(1 .1 .2,2-tetrafluoroetoxi)fenil)etanamina (enantiómero único) Se prepara el compuesto del título con un 83 % de rendimiento (0.63 g, sólido de color blanco) a partir de (R)-2-metil-N-(1-(4-(1 , 1 ,2,2-tetrafluoroetoxi)fenil)etil)propano-2-sulfinamida (0.95 g, 2.77 mmol, Paso-3) en una forma similar a la del Paso-5 de la Amina-1 . 1 H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) delta 8.55 (2H, br s), 7.64 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.36 (2H, d, J = 8.8 Hz), 6.83 (1 H, tt, J = 52.1 , 2.9 Hz), 4.49-4.41 (1 H, m), 1 .52 (3H, d, J = 6.6 Hz), MS (ESI) m/z: se observó ion positivo de una señal de fragmento 221 .
Amina-30: clorhidrato de 1 -(3-(2.2-difluoroetoxi)-5-metilfenil)etanamina (enantiómero único) Paso-1 : 3-(2.2-difluoroetoxi)-5-metilbenzoato de metilo Se prepara el compuesto del título con un 75 % de rendimiento (1.88 g, aceite de color amarillo pálido) a partir de 3-hidroxi-5-metilbenzoato de metilo (1.8 g, 10.8 mmol) en una forma similar a la del Paso-1 de la Amina-27. 1H-NMR (300 MHz, CDCI3) delta 7.53 (1 H, s), 7.36 (1 H, s), 6.96 (1 H, s), 6.09 (1 H, tt, J = 55.0, 4.0 Hz), 4.21 (2H, td, J = 12.8, 4.0 Hz), 3.91 (3H, s), 2.38 (3H, s) Paso-2: ácido 3-(2.2-difluoroetoxi)-5-metilbenzoico.
Se prepara el compuesto del título con un 96 % de rendimiento (0.98 g, sólido de color blanco) a partir de 3-(2,2-difluoroetoxi)-5-metilbenzoato de metilo (1.08 g, 4.69 mmol, Paso-1 ) en una forma similar a la del Paso-2 de la Amina-15.
H-NMR (300 MHz, CDCI3) delta 7.60 (1 H, s), 7.42 (1 H, s), 7.01 (1 H, s), 6.10 (1 H, tt, J = 55.0, 4.0 Hz), 4.23 (2H, td, J = 12.8, 4.0 Hz), 2.40 (3H, s) (no se observó una señal debida a COOH), MS (ESI) m/z: 215 (M-H) ".
Paso-3>:3-(2.2-difluoroetox0-N-metoxi-N.5-dimetilbenzam¡da Se prepara el compuesto del título con un >99 % de rendimiento (1.02 g, aceite incoloro) a partir del ácido 3-(2,2-difluoroetoxi)-5-metilbenzoico (0.85 g, 3.93 mmol, Paso-2) en una forma similar a la del Paso-2 de la Amina-2. 1H-NMR (300 MHz, CDCI3) delta 7.12 (1 H, s), 7.00 (1 H, s), 6.84 (1 H, s), 6.08 (1 H, tt, J = 55.0, 4.0 Hz), 4.19 (2H, td, J = 12.8, 4.0 Hz), 3.57 (3H, s), 3.34 (3H, s), 2.36 (3H, s), MS (ESI) m/z: 260 (M+H) +.
Paso-4: 1-(3-(2,2-difluoroetoxi)-5-metilfenil)etanona Se prepara el compuesto del título con un 97 % de rendimiento (0.85 g, aceite incoloro) a partir de 3-(2,2-difluoroetoxi)-N-metoxi-N,5-dimetilbenzamida (1.06 g, 4.09 mmol, Paso-3) en una forma similar a la del Paso-3 de la Amina-1. 1H-NMR (300 MHz, CDCI3) delta 7.42 (1 H, s), 7.29 (1 H, s), 6.97 (1 H, s), 6.09 (1 H, tt, J = 55.0, 4.0 Hz), 4.22 (2H, td, J = 12.8, 4.0 Hz), 2.58 (3H, s), 2.40 (3H, s), MS (ESI) m/z: 215 (M+H) +.
Paso-5: (RVN-(1-(3-(2.2-difluoroetoxi)-5-met¡lfenil)etin-2-met¡lpropano-2-sulfinamida (diastereómero único) Se prepara el compuesto del título con un 77 % de rendimiento (0.85 g, aceite incoloro) a partir de 1-(3-(2,2-difluoroetoxi)-5-metilfenil)etanona (1.06 g, 3.04 mmol, Paso- 4) y (R)-2-metilpropano-2-sulfinamida en una forma similar a la del Paso-4 de la Amina-1. 1H-NMR (300 MHz, CDCI3) delta 6.80 (1 H, s), 6.73 (1 H, s), 6.54 (1 H, s), 6.08 (1 H, tt, J = 55.0, 4.0 Hz), 4.47 (1 H, m), 4.17 (2H, td, J = 12.8, 4.0 Hz), 3.38 (1 H, br s), 2.33 (3H, s), 1.48 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.23 (9H, s), MS (ESI) m/z: 320 (M+H) +.
Paso-6: clorhidrato de 1-(3-(2.2-difluoroetoxi)-5-metilfeninetanamina (enantiómero único) Se prepara el compuesto del título con un 88 % de rendimiento (0.67 g, sólido de color blanco) a partir de (R)-N-{1 -(3-(2,2-difluoroetoxi)-5-metilfenil)etil)-2-metilpropano-2-sulfinamida (diastereómero único) (0.97 g, 3.04 mmol, Paso-4) en una forma similar a la del Paso-5 de la Amina-1 . 1 H-NMR (300 MHz, D SO-d6) delta 8.36 (2H, br s), 7.00 (1 H, s), 6.92 (1 H, s), 6.85 (1 H, s), 6.39 (1 H, tt, J = 54.2, 3.7 Hz), 4.31 (1 H , m), 4.29 (2H , td, J = 14.7, 3.7 Hz), 2.29 (3H, s), 1 .46 (3H, d, J = 6.6 Hz), MS (ESI) m/z: no se observó ion positive de una señal de fragmento 199.
Amina-31 : clorhidrato de 1 -(4-(2,2-difluoroetoxi)-3-metoxifenil)etanamina (enantiómero único) Paso-1 : 4-(2.2-d¡fluoroetoxi)-3-metoxibenzoato de metilo Se prepara el compuesto del título con un 80 % de rendimiento (2.17 g, sólido de color blanco) a partir de 4-hidroxi-3-metoxibenzoato de metilo (2.0 g, 1 1 .0 mmol) en una forma similar a la del Paso-1 de la Amina-27. 1 H-NMR (300 MHz, CDCI3) delta 7.66 (1 H, dd, J = 8.4, 2.2 Hz), 7.58 (1 H , d, J = 2.2 Hz), 6.91 (1 H, d, J = 8.4 Hz), 6.16 (??, tt, J = 55.0, 4.4 Hz), 4.28 (2H, td, J = 1 3.2, 4.4 Hz), 3.93 (3H, s), 3.91 (3H , s).
Paso-2: ácido 4-(2.2-d¡fluoroetoxi)-3-metoxibenzoico Se prepara el compuesto del título con un 95 % de rendimiento (1 .05 g, sólido de color blanco) a partir de 4-(2,2-difluoroetoxi)-3-metoxibenzoato de metilo (1 .17 g, 4.74 mmol, Paso-1 ) en una forma similar a la del Paso-2 de la Amina-15.
H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) delta 7.53 (1 H, dd, J = 8.4, 1 .8 Hz), 7.46 (1 H, d, J = 1 .8 Hz), 7.1 1 (1 H, d, J = 8.4 Hz), 6.39 (1 H , tt, J = 54.3, 3.7 Hz), 4.35 (2H, td, J = 14.7, 3.7 Hz), 3.80 (3H, s) (no se observó una señal debida a COOH), MS (ESI) m/z: 231 (M-H)\ Paso-3: 4-(2.2-difluoroetoxi)-N,3-dimetoxi-N-metilbenzamida Se prepara el compuesto del título con un 86 % de rendimiento (0.97 g, aceite incoloro claro) a partir de 4-(2,2-difluoroetoxi)-3-metoxibenzoico (0.95 g, 4.09 mmol, Paso-2) en una forma similar a la del Paso-2 de la Amina-2. 1 H-NMR (300 MHz, CDCI3) delta 7.37-7.33 (2H, m), 6.90 (1 H, d, J = 8.1 Hz), 6.1 5 (1 H, tt, J = 55.0, 4.0 Hz), 4.27 (2H , td, J = 13.2, 4.0 Hz), 3.90 (3H, s), 3.57 (3H, s), 3.37 (3H, s), MS (ESI) m/z: 276 (M+H)+.
Paso-4>: 1 -(4-(2,2-difluoroetoxi)-3-metoxifen¡netanona Se prepara el compuesto del título con un 95 % de rendimiento (0.77 g, aceite de color amarillo pálido) a partir de 4-(2,2-difluoroetoxi)-/V,3-dimetoxi-/V-metilbenzamide (0.97 g, 3.51 mmol, Paso-3) en una forma similar a la del Paso-3 de la Amina-1 . 1 H-NMR (300 MHz, CDCI3) delta 7.58-7.51 (2H, m), 6.94-6.90 (1 H, m), 6.16 (1 H, tt, J = 55.4, 4.0 Hz), 4.29 (2H, td, J = 12.8, 4.0 Hz), 3.93 (3H , s), 2.58 (3H, s), MS (ESI) m/z: 231 (M+H) +.
Paso-5>:(R)-N-(1-(4-(2.2-difluoroetoxi)-3-metoxifenil)etin-2-metilpropano-2-sulfinamida (diastereómero único) Se prepara el compuesto del titulo con un 97 % de rendimiento (1.09 g, aceite de color amarillo) a partir de 1 -(4-(2,2-difluoroetoxi)-3-metoxifenil)etanona (0.77 g, 3.35 mmol, Paso-4) y (R)-2-metilpropano-2-sulfinam¡da en una forma similar a la del Paso-4 de la Amina-1.
H-NMR (300 MHz, CDCI3) delta 6.94-6.86 (3H, m), 6.12 (1 H, tt, J = 55.1 , 4.4 Hz), 4.55- 4.46 (1 H, m), 4.21 (2H, td, J = 13.2, 4.4 Hz), 3.88 (3H, s), 3.38 (1 H, br s), 1.50 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.24 (9H, s), MS (ESI) m/z: 336 (M+H)+.
Paso-6: clorhidrato de 1-(4-(2,2-difluoroetoxi)-3-metoxifenil) (enantiómero único) Se prepara el compuesto del título con un 78 % de rendimiento (0.68 g, sólido de color blanco) a partir de (R)-/V-(1-(4-(2,2-difluoroetoxi)-3-metoxifen¡l)etil)-2-metilpropano- 2-sulfinamida (1.09 g, 3.25 mmol, Paso-5, diastereómero único) en una forma similar a la del Paso-5 de la Amina-1. 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) delta 8.53 (2H, br s), 7.29 (1 H, br s), 7.05-6.97 (2H, m), 6.35 (1 H, tt, J = 55.0, 3.7 Hz), 4.36-4.18 (3H, m), 3.46 (3H, s), 1.49 (3H, d, J = 6.6 Hz), MS (ESI) m/z: 232 (M+H)\ Amina-32: clorhidrato de (4-(2.2-difluoroetox¡)-3-metoxifenil)metanamina Paso- : (4-(2,2-difluoroetoxi¾-3-metoxifenil)metanol Se prepara el compuesto del título con un >99 % de rendimiento (0.89 g, sólido de color blanco) a partir de 4-(2,2-difluoroetoxi)-3-metoxibenzoato de metilo (1 .00 g, 4.06 mmol, Paso-1 de la Amina-3 ) en una forma similar a la del Paso-2 de la Amina-3. 1H-NMR (300 MHz, CDCI3) delta 6.97-6.86 (3H, m), 6.12 (1 H, tt, J = 55.0, 4.4 Hz), 4.64 (2H, d, J = 5.9 Hz), 4.22 (2H, td, J = 13.2, 4.4 Hz), 3.89 (3H, s), 1.67 ( H, t, J = 5.9 Hz).
Paso-2: 4-(clorometil)-1-(2.2-difluoroetoxi)-2-metoxibenceno Se prepara el compuesto del título con un >99 % de rendimiento (0.96 g, sólido de color blanco) a partir de (4-(2,2-difluoroetoxi)-3-metoxifenil)metanol (0.89 g, 4.06 mmol, Paso-1 ) en una forma similar a la del Paso-3 de la Amina-3.
Paso-3: 4-(azidometiM-1-(2.2-d¡fluoroetoxi)-2-metoxibenceno Se prepara el compuesto del titulo con un 94 % de rendimiento (0.93 g, aceite incoloro) a partir de 4-(clorometil)-1-(2,2-difluoroetoxi)-2-metoxibenceno (0.96 g, 4.06 mmol, Paso-2) en una forma similar a la del Paso-4 de la Amina-3. 1H-NMR (300 MHz, CDCI3) delta 6.89-6.83 (3H, m), 6.13 (1 H, tt, J = 55.0 Hz, 4.4 Hz), 4.29-4.18 (4H, m), 3.89 (3H, s).
Paso-4: clorhidrato de (4-(2,2-difluoroetoxi)-3-metoxifenil)metanamina Se prepara el compuesto del título con un 80 % de rendimiento (0.77 g, sólido de color blanco) a partir de 4-(azidometil)-1-(2,2-difluoroetoxi)-2-metoxibenceno (0.93 g, 3.81 mmol, Paso-3) en una forma similar a la del Paso-3 de la Amina-14. 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) delta 8.36 (2H, br s), 7.25 (1 H, s), 7.07-6.97 (2H, m), 6.38 (1 H, tt, J = 54.3, 3.7 Hz), 4.28 (2H, td, J = 13.9, 3.7 Hz), 4.00-3.90 (2H, m), 3.80 (3H, s).
Amina-33: clorhidrato de (3-cloro-4-(2,2-difluoroetoxi)fenil)metanamina Paso-1 : 3-cloro-4-(2.2-difluoroetoxi)benzoato de metilo Se prepara el compuesto del título con un 98 % de rendimiento (2.0 g, sólido de color blanco) a partir de 3-cloro-4-hidroxibenzoato de metilo (1.5 g, 8.0 mmol) en una forma similar a la del Paso-1 de la Amina-27. 1H-NMR (300 MHz, CDCI3) delta 8.09 (1 H, d, J = 2.2 Hz), 7.94 (1 H, dd, J = 8.8, 2.2 Hz), 6.94 (1 H, d, J = 8.0 Hz), 6.18 (1 H, tt, J = 54.9, 4.4 Hz), 4.30 (2H, td, J = 12.5, 4.4 Hz), 3.91 (3H, s).
Paso-2: (3-cloro-4-(2.2-difluoroetoxi)fenil)metanol Se prepara el compuesto del título con un >99 % de rendimiento (860 mg, aceite incoloro claro) a partir de 3-cloro-4-(2,2-difluoroetoxi)benzoato de metilo (930 mg, 3.7 mmol, Paso-1 ) en una forma similar a la del Paso-2 de la Amina-3. 1H-NMR (300 MHz, CDCI3) delta 7.42 (1 H, d, J = 2.2 Hz), 7.22 (1 H, dd, J = 8.1 , 2.2 Hz), 6.93 (1 H, d, J = 8.Q Hz), 6.15 (1 H, tt, J = 54.9, 4.4 Hz), 4.63 (2H, d, J = 5.1 Hz), 4.24 (2H, td, J = 12.8, 4.4 Hz), 1.75-1 .65 (1 H, m).
Paso-3: 2-cloro-4-(clorometil)-1-(2,2-difluoroetoxi)benceno Se prepara el compuesto del título con un >99 % de rendimiento (930 mg, aceite incoloro claro) a partir de (3-cloro-4-(2,2-difluoroetoxi)fenil)metanol (860 mg, 3.8 mmol, Paso-2) en una forma similar a la del Paso-3 de la Amina-3.
MS (ESI) m/z: no se observó ion negativo de una señal de aducto (+HC02 ) 285.
Paso-4: 4-(azidometil)-2-cloro-1 -(2.2-difluoroetoxi)benceno Se prepara el compuesto del título con un 88 % de rendimiento (840 mg, aceite incoloro claro) a partir de 2-cloro-4-(clorometil)-1-(2,2-difluoroetoxi)benceno (930 mg, 3.8 mmol, Paso-3) en una forma similar a la del Paso-4 de la Amina-3.
H-NMR (300 MHz, CDCI3) delta 7.37 (1 H, d, J = 2.2 Hz), 7.19 (1 H, dd, J = 8.0, 2.2 Hz), 6.93 (1 H, d, J = 8.8 Hz), 6.15 (1 H, tt, J = 51.3, 4.4 Hz), 4.28 (2H, s), 4.24 (2H, td, J = 13.2, 3.2 Hz).
Paso-5: clorhidrato de (3-cloro-4-(2.2-dif1uoroetoxi)fenihmetanamina Se prepara el compuesto del título con un 96 % de rendimiento (780 mg, sólido de color blanco) a partir de 4-(azidometil)-2-cloro-1-(2,2-difluoroetoxi)benceno (790 mg, 3.2 mmol, Paso-4) en una forma similar a la del Paso-3 de la Amina-14. 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) delta 8.26 (2H, br s), 7.63 (1 H, s), 7.43 (1 H, J = 8.8 Hz), 7.28 (1 H, d, J = 8.8 Hz), 6.42 (1 H, tt, J = 54.2, 4.4 Hz), 4.44 (2H, td, J = 14.6, 3.7 Hz), 3.98 (2H, s).
MS (ESI) m/z: se observó ion positivo de una señal de fragmento 205.
Amina-34: clorhidrato de (3-metil-4-(2,2.2-trifluoroetoxi)fenihmetanarriina Paso-1 : ácido 3-met¡l-4-(2.2.2-trifluoroetoxi)benzo¡co A una solución con agitación de ácido 4-hidroxi-3-metilbenzoico (10 g, 65.7 mmol) y carbonato de cesio (64.2 g, 197 mmol) en DMF (150 ml_) se le agregó trifluorometanosulfonato de 2,2,2-trifluoroetilo (33.6 g, 145 mmol) a 0 °C. La mezcla se agitó a 0 °C por 10 minutos y posteriormente a temperatura ambiente durante 2 días. A la mezcla se le agregó, agua (150 ml_) y gránulos de NaOH (10g), y se agitó la mezcla durante 20 horas a temperatura ambiente. La mezcla se diluyó con agua (100 mL). La fase acuosa se lavó con éter (100 mLx2) y posteriormente se acidificó con ácido clorhídrico concentrado (pH 4) a 0 °C para dar una suspensión de color blanco. El precipitado se recolectó mediante filtración, se lavó con agua y n-hexano, y se secó al vacío a 50 °C para dar 14.8 g (96 % de rendimiento) del compuesto del título como un sólido de color blanco. 1H-NMR (300 MHz, CDCI3) delta 7.98-7.90 (2H, m), 6.83 (1 H, d, J = 8.0 Hz), 4.43 (2H, q, J = 7.3 Hz), 2.31 (3H, s) (no se observó una señal debida a COOH), MS (ESI) m/z: 233 (M-H) -.
Paso-2: (3-metil-4-(2.2,2-trifluoroetoxi)fenil)metanol Se prepara el compuesto del título con un 80 % de rendimiento (5.26 g, sólido de color blanco) a partir del ácido 3-metil-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)benzoico (7.00 g, 29.9 mmol, Paso-1 ) en una forma similar a la del Paso-2 de la Amina-3. 1H-NMR (300 MHz, CDCI3) delta 7.19-7.16 (2H, m), 6.78 (1 H, d, J = 8.4 Hz), 4.62 (2H, d, J = 5.9 Hz), 4.35 (2H, q, J = 8.7 Hz), 2.27 (3H, s) (no se observó una señal debido al OH), MS (ESI) m/z: se observó ion positivo de una señal de fragmento 203.
Paso-3: 2-(3-metil-4-(2,2.2-trifluoroetoxi)bencil)isoindolina-1 ,3-diona Se prepara el compuesto del título con un 80 % de rendimiento (6.68 g, sólido de color blanco) a partir de (3-metil-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)fenil)metanol (5.26 g, 23.9 mmol, Paso-2) en una forma similar a la del Paso-4 de la Amina-12. 1H-NMR (300 MHz, CDCI3) delta 7.85-7.83 (2H, m), 7.12-7.69 (2H, m), 7.26 (2H, m), 6.71 (1 H, d, J = 8.8 Hz), 4.76 (2H, s), 4.30 (2H, q, J = 8.1 Hz), 2.22 (3H, s), MS (ESI) m/z: 350 (M+H) +.
Paso-4: (3-metil-4-(2,2,2-trifluoroetoxflfenihmetanamina Se prepara el compuesto del título con un >99 % de rendimiento (4.25 g, aceite de color café pálido) a partir de 2-(3-metil-4-(2, 2, 2-trifluoroetoxi)bencil)isoindolina-1 ,3-diona (6.68 g, 19.1 mmol, Paso-3) en una forma similar a la del Paso-4 de la Amina-13. 1H-NMR (300 MHz, CDCI3) delta 7.13-7.09 (2H, m), 6.76 (1 H, d, J = 8.1 Hz), 4.34 (2H, q, J = 8.1 Hz), 3.79 (2H, s), 2.26 (3H, s), MS (ESI) m/z: se observó ion positivo de una señal de fragmento 203.
Amina-35: clorhidrato de 1 -(2-cloro-4-(2.2.2-trifluoroetoxi)fenil)etanamina (enantiómero único) Paso-1 : 2- oro-N-metoxi-N-metil-4-(2.2,2-trifluoroetoxi)benzamida Se prepara el compuesto del título con un 68 % de rendimiento (480 mg, a sólido de color café pálido) a partir del ácido 2-cloro-4-(2,2,2-trifluoroetox¡)benzoico (600 mg, 2.4 mmol) en una forma similar a la del Paso-2 de la Amina-2.
'H-NMR (300 MHz, CDCI3) delta 7.32 (1 H, d, J = 8.1 Hz), 7.01 (1 H, d, J = 2.2 Hz), 6.89 (1 H, dd, J = 8.1 , 2.2 Hz), 4.37 (2H, q, J = 8.1 Hz), 3.48 (3H, br), 3.34 (3H, br), MS (ESI) m/z: 298 (M+H) +.
Paso-2: 1 -(2-cloro-4-(2.2,2-trifluoroetoxi)fenil)etanona Se prepara el compuesto del título con un >99 % de rendimiento (400 mg, aceite de color amarillo pálido) a partir de 2-cloro-/V-metoxi- \/-metil-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)benzamida (470 mg, 1.6 mmol, Paso-1 ) en una forma similar a la del Paso-3 de la Amina-1 . 1 H-NMR (270 MHz, CDCI3) delta 7.68 (1 H, d, J = 8.6 Hz), 7.01 (1 H, d, J = 2.6 Hz), 6.89 (1 H, dd, J = 8.6, 2.6 Hz), 4.38 (2H, q, J = 7.9 Hz), 2.65 (3H, s).
Paso-3:(R)-N-(1 -(2-cloro-4-(2.2.2-trifluoroetoxi)fen¡1)etil)-2-metilpropano-2-sulfínamida (diastereómero único) Se prepara el compuesto del título con un 72 % de rendimiento (390 mg, aceite incoloro claro) a partir de 1 -(2-cloro-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)fenil)etanona (390 mg, 1 .6 mmol, Paso-2) y (R)-2-metilpropano-2-sulfinamida en una forma similar a la del Paso-4 de la Amina-1 . 1 H-NMR (300 MHz, CDCI3) delta 7.40 (1 H, d, J = 8.8 Hz), 6.97 (1 H, s), 6.90-6.83 (1 H, m), 5.00-4.90 (1 H, m), 4.33 (2H, q, J = 8.0 Hz), 3.52 (1 H , br), 1.50 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1 .23 (9H, s), MS (ESI) m/z: 358 (M+H) +.
Paso-4: clorhidrato de 1 -(2-cloro-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)fenil)etanamina (enantiómero único) Se prepara el compuesto del título con un 71 % de rendimiento (220 mg, sólido de color blanco) a partir de (R)-/V-(1 -(2-cloro-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)fenil)etil)-2-metilpropano-2-sulfinamida (diastereómero único) (380 mg, 1.0 mmol, Paso-3) en una forma similar a la del Paso-5 de la Amina-1 . 1 H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) delta 8.57 (2H, br s), 7.69 (1 H, d, J = 8.0 Hz), 7.30 (1 H, d, J = 2.9 Hz), 7.20 (1 H, dd, J = 8.8, 2.9 Hz), 4.83 (2H , q, J = 8.8 Hz), 4.70-4.60 (1 H, m), 1.47 (3H, d, J = 6.6 Hz).
Amina-36: clorhidrato de 1 -(5-metil-6-(3,3,3-trifluoropropoxi)piridin-3-il)etanamina (enantiómero único) Paso-1 : 6-fluoro-5-metilnicotinato de metilo Se prepara el compuesto del título con un 77 % de rendimiento (1.34 g, sólido de color blanco) a partir del ácido 6-fluoro-5-metilnicotínico (1.60 g, 10.3 mmol) en una forma similar a la del Paso-1 de la Amina-3.
MS (ESI) m/z: 170 (M+H) +.
Paso-2: ácido 5-metil-6-(3.3.3-trifluoropropoxi)nicotín¡co A una solución de hidruro de sodio (0.844 g, 21.1 mmol) en THF (10 mL), se le agregó 3,3,3-trifluoropropan-1-ol (1.61 g, 14.1 mmol) en THF (10 mL) a 0 °C , y se agitó durante 5 minutos. Posteriormente se le agregó por goteo 6-fluoro-5-metilnicotinato de metilo (1.19 g, 7.04 mmol, Paso-1 ) en THF (10 mL) a la mezcla de reacción y se agitó a temperatura ambiente por 2 horas. La mezcla de reacción se diluyó con agua (30 mL) y se agitó durante toda la noche. Después de la eliminación del THF, la mezcla se acidificó con 2 M de ácido clorhídrico (11 mL). El precipitado de color blanco resultante se recolectó mediante filtración y se secó para dar 1.76 g (>99 % de rendimiento) del compuesto del título como un sólido de color blanco. Este material se utiliza para la siguiente reacción (Paso-3) sin purificación adicional.
MS (ESI) m/z: 250 (M+H) +.
Paso-3: N-metoxi-N.5-dimetil-6-(3,3,3-trifluoropropoxi)nicotinamida Se prepara el compuesto del título con un >99 % de rendimiento (2.16 g, aceite incoloro) a partir del ácido 5-metil-6-(3,3,3-tr¡fluoropropoxi)nicotínico (1.76 g, 7.06 mmol, Paso-2) en una forma similar a la del Paso-2 de la Amina-2. 1H-NMR (300 MHz, CDCI3) delta 8.44 (1 H, s), 7.81 (1 H, s), 4.61 (2H, t, J = 6.5 Hz), 3.58 (3H, s), 3.37 (3H, s), 2.71 -2.57 (2H, m), 2.20 (3H, s), MS (ESI) m/z: 293 (M+H) +.
Paso-4: 1-(5-metil-6-(3,3,3-trifluoropropoxi)piridin-3-il)etanona Se prepara el compuesto del título con un 90 % de rendimiento (1.63 g, aceite incoloro) a partir de A/-metoxi-A/,5-dimetil-6-(3,3,3-trifluoropropoxi)nicotinamida (2.15 g, 7.36 mmol, Paso-3) en una forma similar a la del Paso-3 de la Amina-1. 1H-NMR (300 MHz, CDCI3) delta 8.60 (1 H, d, J = 2.2 Hz), 7.97 (1 H, d, J = 1.4 Hz), 4.64 (2H, d, J = 6.5 Hz), 2.72-2.59 (2H, m), 2.56 (3H, s), 2.22 (3H, s).
Paso-5>:(R)-2-metil-N-(1-(5-metil-6-(3.3.3-trifluoropropoxnpiridin-3-il)etil)propano-2-sulfinamida (diastereómero único) Se prepara el compuesto del título con un 65 % de rendimiento (1.50 g, aceite incoloro) a partir de 1-(5-metil-6-(3,3,3-trifluoropropoxi)piridin-3-il)etanona (1.63 g, 6.59 mmol, Paso-4) y ( ?)-2-metilpropano-2-sulfinamida en una forma similar a la del Paso-4 de la Amina-1. 1H-NMR (300 MHz, CDCI3) delta 7.93 (1 H, d, J = 1 .8 Hz), 7.39 (1 H, d, J = 1.1 Hz), 4.55 (2H, t, J = 6.2 Hz), 4.49 (1 H, m), 3.30 (1 H, br s), 2.69-2.54 (2H, m), 2.18 (3H, s), 1.50 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.22 (9H, s), MS (ESI) m/z: 353 (M+H) +.
Paso-6: clorhidrato de 1-(5-metil-6-(3.3.3-trifluoropropoxi)piridin-3-il)etanamina (enantiómero único) Se prepara el compuesto del título con un >99 % de rendimiento (1.44 g, sólido de color blanco) a partir de (R)-2-metil-N-(1-(5-metil-6-(3,3,3-trifluoropropoxi)piridin-3-il)etil)propano-2-sulfinamida (diastereómero único) (1.5 g, 4.26 mmol, Paso-5) en una forma similar a la del Paso-5 de la Amina-1. 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) delta 8.36 (2H, br s), 8.08 (1 H, s), 7.73 (1 H, s), 4.49 (2H, t, J = 6.2 Hz), 4.37 (1 H, m), 2.83-2.72 (2H, m), 2.13 (3H, s), 1.49 (3H, d, J = 7.0 Hz), MS (ESI) m/z: se observó ion positivo de una señal de fragmento 232.
Amina-37: clorhidrato de 1-(5-metii-6-(2.2.2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)etanamina (enantiómero único; antípoda de la Amina-2) Paso-1 :(S)-2-metil-N-(1-(5-metil-6-(2.2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)etil)propano-2-sulfinamida Se prepara el compuesto del título con un 83 % de rendimiento (0.79 g, aceite incoloro) a partir de 1-(5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)etanona (0.66 g, 2.81 mmol, Paso-3 de la Amina-2) y (S)-2-metilpropano-2-sulfinamida en una forma similar a la del Paso-4 de la Amina-1 . 1H-NMR (300 MHz, CDCI3) delta 7.93 (1 H, d, J = 1.84 Hz), 7.44 (1 H, s), 4.76 (2H, q, J = 8.4 Hz), 4.54-4.46 (1 H, m), 3.32 (1 H, d, J = 2.6 Hz), 2.24 (3H, s), 1.51 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.23 (9H, s), MS (ESI) m/z: 339 (M+H) +.
Paso-2: clorhidrato de 1-(5-metil-6-(2,2.2-trifluoroetoxi)p¡ridin-3-il)etanamina (enantiómero único; antípoda de la Amina-2) Se prepara el compuesto del título con un 88 % de rendimiento (0.56 g, sólido de color blanco) a partir de (S)-2-metil-N-(1-(5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)etil)propano-2-sulfinamida (diastereómero único; antípoda de la Amina-2) (0.79 g, 2.33 mmol, Paso-2) en una forma similar a la del Paso-5 de la Amina-1. 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) delta 8.41 (2H, br s), 8.13 (1 H, d, J = 2.2 Hz), 7.82 (1 H, d, J = 1.8 Hz), 5.02 (2H, q, J = 9.2 Hz), 4.44-4.37 (1 H, m), 2.19 (3H, s), 1.50 (3H, d, J = 7.0 Hz), MS (ESI) m/z: 235 (M+H) +.
Amina-38: (6-(4-fluorofenoxi)piridin-3-il)metanamina La (6-(4-Fluorofenoxi)piridin-3-il)metanamina (Amina-38) está comercialmente disponible.
Amina-39: clorhidrato de 1-(6-(4-fluorofenoxi)-5-metilpiridin-3-il)etanamina (enantiómero único) Paso-1 : 6-(4-fluorofenox¡)-5-metilnicotinato de metilo Una mezcla de 6-fluoro-5-metilnicotinato de metilo (2.40 g, 14.2 mmol, Paso-1 de la Amina-36), 4-fluorofenol (2.39 g, 21.3 mmol), y carbonato de potasio (3.92 g, 28.4 mmol) en DMF (45 ml_) se agitan a 90 °C por 3 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se filtra a través de una almohadilla de Celite y se enjuaga con EtOAc (200 ml_). El filtrado se lavó con agua (200 ml_) y solución salina (200 mL), y la capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio. Después de la filtración, se concentra el filtrado al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice eluyendo con n-hexano/EtOAc (20: 1) para dar 3.46 g (93 % de rendimiento) del compuesto del título como un sólido de color blanco. 1H-N R (300 MHz, CDCI3) delta 8.59 (1 H, d, J = 2.2 Hz), 8.12 (1 H, d, J = 2.2 Hz), 7.15-7.06 (4H, m), 3.90 (3H, s), 2.40 (3H, s), MS (ESI) m/z: 262 ( +H) +.
Paso-2: ácido 6-(4-fluorofenoxi)-5-metilnicotínico Se prepara el compuesto del título con un 91 % de rendimiento (2.98 g, sólido de color blanco) a partir de 6-(4-fluorofenoxi)-5-metilnicotinato de metilo (3.46 g, 13.2 mmol, Paso-1 ) en una forma similar a la del Paso-2 de la Amina-15. 1H-NMR (300 MHz, CDCI3) delta 8.67 (1 H, d, J = 2.2 Hz), 8.16 (1 H, d, J = 2.2 Hz), 7.18-7.06 (4H, m), 2.40 (3H, s) (no se observó una señal debida a COOH), MS (ESI) m/z: 248 (M+H) +.
Paso-3: 6-(4-fluorofenoxi)-N-metoxi-N,5-dimetilnicotinamida Se prepara el compuesto del título con un >99 % de rendimiento (3.00 g, un aceite incoloro) a partir del ácido 6-(4-fluorofenoxi)-5-metilnicotínico (2.50 g, 10.1 mmol, Paso-2) en una forma similar a la del Paso-2 de la Amina-1.
H-NMR (300 MHz, CDCI3) delta 8.40 (1 H, d, J = 1 .4 Hz), 7.94 (1 H, s), 7.12 (2H, s), 7.10 (2H, s), 3.57 (3H, s), 3.36 (3H, s), 2.39 (3H, s), MS (ESI) m/z: 291 (M+H) +.
Paso-4>:1-(6-(4-fluorofenox0-5-metilpiridin-3-ihetanona Se prepara el compuesto del título con un 97 % de rendimiento (2.47 g, sólido de color blanco) a partir de 6-(4-fluorofenoxi)-N-metoxi-N,5-dimetilnicotinamida (3.00 g, 10.3 mmol, Paso-3) en una forma similar a la del Paso-3 de la Amina-1.
H-NMR (300 MHz, CDCI3) delta 8.54 (1 H, d, J = 2.2 Hz), 8.11 (1 H, s), 7.13 (2H, s), 7.10 (2H, s), 2.55 (3H, s), 2.41 (3H, s), MS (ESI) m/z: 246 (M+H) +.
Paso-5:(R)-N-(1-(6-(4-fluorofenoxi 5-metilDiridin-3-il)etil')-2-met¡lpropano-2-sulfinamida (diastereómero único) Se prepara el compuesto del título con un 76 % de rendimiento (2.67 g, sólido de color blanco) a partir de 1-(6-(4-fluorofenoxi)-5-metilpiridin-3-il)etanona (2.47 g, 10.1 mmol, Paso-4) y (R)-2-metilpropano-2-sulfinamida (1.83 g, 15.1 mmol) en una forma similar a la del Paso-4 de la Amina-1. 1H-NMR (300 MHz, CDCI3) delta 7.93 (1 H, d, J = 2.2 Hz), 7.52 (1 H, d, J = 2.2 Hz), 7.09 (2H, s), 7.07 (2H, s), 4.54-4.47 (1 H, m), 3.33 (1 H, d, J = 2.9 Hz), 2.36 (3H, s), 1.51 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.23 (9H, s), MS (ESI) m/z: 351 (M+H) +.
Paso-6: clorhidrato de 1-(6-(4-fluorofenoxi)-5-metilpiridin-3-il)etanamina (enantiómero único) Se prepara el compuesto del título con un >99 % de rendimiento (2.33 g, a sólido de color café pálido) a partir de (R)-N-(1-(6-(4-fluorofenoxi)-5-metilpiridin-3-il)etil)-2-metilpropano-2-sulfinamida (diastereómero único) (2.67 g, 7.62 mmol, Paso-5) en una forma similar a la del Paso-5 de la Amina-1. 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) delta 8.51 (3H, br s), 8.02 (1 H, s), 8.91 (1 H, s), 7.28-7.21 (2H, m), 7.17-7.127 (2H, m), 4.45-4.32 (1 H, m), 2.33 (3H, s), 1.52 (3H, d, J = 7.3 Hz), MS (ESI) m/z: se observó ion positivo de una señal de fragmento 230.
Amina-40: clorhidrato de 1-(6-(3-fluorofenoxi)-5-metilpiridin-3-il)etanam¡na (enantiómero único) Paso-1 : 6-(3-fluorofenoxi)-5-metilnicotinato de metilo Se prepara el compuesto del título con un >99 % de rendimiento (1.78 g, a aceite de color café pálido) a partir de 3-fluorofenol (994 mg, 8.87 mmol) en una forma similar a la del Paso-1 de la Amina-39.
H-NMR (300 MHz, CDCI3) delta 8.62 (1 H, d, J = 2.2 Hz), 8.15 (1 H, d, J = 2.2 Hz), 7.41-7.33 (1 H, m), 6.97-6.88 (3H, m), 3.91 (3H, s), 2.45 (3H, s), MS (ESI) m/z: 262 (M+H) +.
Paso-2: ácido 6-(3-fluorofenoxi)-5-metilnicotínico Se prepara el compuesto del título con un 99 % de rendimiento (1 .66 g, sólido de color blanco) a partir de 6-(3-fluorofenoxi)-5-metilnicotinato de metilo (1.78 g, 6.81 mmol, Paso-1 ) en una forma similar a la del Paso-2 de la Amina-15.
H-NMR (300 MHz, CDCI3) delta 8.70 (1 H, d, J = 2.2 Hz), 8.18 (1 H, d, J = 1.5 Hz), 7.43-7.35 (1 H, m), 7.00-6.89 (3H, m), 2.42 (3H, s) (no se observó una señal debida a COOH), MS (ESI) m/z: 248 (M+H) +.
Paso-3: 6-(3-fluorofenoxi)-N-metoxi-N,5-dimetilnicotinamida Se prepara el compuesto del título con un 70 % de rendimiento (1.37 g, sólido de color blanco) a partir del ácido 6-(3-fluorofenoxi)-5-metilnicotínico (1.66 g, 6.71 mmol, Paso-2) en una forma similar a la del Paso-2 de la Amina-1. 1H-NMR (300 MHz, CDCI3) delta 8.43 (1 H, d, J = 2.2 Hz), 7.95 (1 H, d, J = 1.5 Hz), 7.40-7.33 (1 H, m), 6.96-6.88 (3H, m), 3.58 (3H, s), 3.37 (3H, s), 2.38 (3H, s), MS (ESI) m/z: 291 (M+H) +.
Paso-4: 1 -(6-(3-fluorofenoxi)-5-metilpiridin-3-il)etanona Se prepara el compuesto del título con un 98 % de rendimiento (1.13 g, sólido de color blanco) a partir de 6-(3-fluorofenoxi)-N-metoxi-N,5-dimetilnicotinamida (1.37 g, 4.72 mmol, Paso-3) en una forma similar a la del Paso-3 de la Amina-1. 1 H-NMR (300 MHz, CDCI3) delta 8.57 (1 H, d, J = 2.9 Hz), 8.12 (1 H, d, J = 1.5 Hz), 7.42-7.35 (1 H, m), 6.99-6.89 (3H, m), 2.56 (3H, s), 2.40 (3H, s), MS (ESI) m/z: 246 (M+H) +.
Paso-5: (RVN-(1-(6-(3-fluorofenoxi)-5-metilpiridin-3-il)etil)-2-metilpropano-2-sulfinamida (diastereómero único) Se prepara el compuesto del título con un 79 % de rendimiento (1.27 g, amorfo incoloro) a partir de 1-(6-(3-fluorofenoxi)-5-metilpiridin-3-il)etanona (1.13 g, 4.61 mmol, Paso-4) y (R)-2-metilpropano-2-sulfinam¡da (838 mg, 6.91 mmol) en una forma similar a ta del Paso-4 de la Amina-1. 1H-NMR (300 Hz, CDCI3) delta 7.98 (1 H, d, J = 2.2 Hz), 7.54 (1 H, d, J = 2.2 Hz), 7.38-7.30 (1 H, m), 6.93-6.84 (3H, m), 4.56-4.51 (1 H, m), 3.35 (1 H, d, J = 2.9 Hz), 2.35 (3H, s), 1.52 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.23 (9H, s), MS (ESI) m/z: 351 (M+H) +.
Paso-6: clorhidrato de 1-(6-(3-fluorofenoxi)-5-metilpiridin-3-il)etanamina (enantiómero único) Se prepara el compuesto del título con un >99 % de rendimiento (1.19 g, un sólido de color blancuzco) a partir de (R)-N-(1-(6-(3-fluorofenoxi)-5-metilpiridin-3-il)et¡l)-2-metilpropano-2-sulfinamida (diastereómero único) (1.27 g, 3.62 mmol, Paso-5) en una forma similar a la del Paso-5 de la Amina-1. 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) delta 8.55 (3H, br s), 8.08 (1H, s), 7.95 (1 H, s), 7.49-7.41 (1 H, m), 7.10-6.94 (3H, m), 4.44-4.38 (1 H, m), 2.32 (3H, s), 1.53 (3H, d, J = 6.6 Hz), MS (ESI) m/z: se observó ion positivo de una señal de fragmento 230.
Amina-41 : clorhidrato de 1-(5-metil-6-((6-(trifluorometinpiridin-3-il)oxi)piridin-3-¡Detanamina (enantiómero único) Paso-1 : 5-metil-6-((6-(trifluorometil)piridin-3-¡noxi)nicotinato de metilo Se prepara el compuesto del título con un 96 % de rendimiento (1.78 g, sólido de color blanco) a partir de 6-(trifluorometil)piridin-3-ol (1.45 g, 8.87 mmol) en una forma similar a la del Paso-1 de la Amina-39. 1H-NMR (300 MHz, CDCI3) delta 8.61 (1 H, d, J = 2.2 Hz), 8.59 (1 H, d, J = 2.2 Hz), 8.20 (1 H, d, J = 2.2 Hz), 7.79-7.70 (2H, m), 3.93 (3H, s), 2.44 (3H, s), MS (ESI) m/z: 313 (M+H)+.
Paso-2: ácido 5-metil-6-((6-(trifluorometil)piridin-3-il)oxi)nicotínico Se prepara el compuesto del título con un 98 % de rendimiento (1.67 g, sólido de color blanco) a partir de 5-metil-6-((6-(trifluorometil)piridin-3-il)oxi)nicotinato de metilo (1.78 g, 5.70 mmol, Paso-1 ) en una forma similar a la del Paso-2 de la Amina-15. 1H-NMR (300 MHz, CDCI3) delta 8.66 (1 H, d, J = 2.2 Hz), 8.63 (1 H, d, J = 2.2 Hz), 8.24 (1 H, s), 7.80-7.72 (2H, m), 2.46 (3H, s) (no se observó una señal debida a COOH), MS (ESI) m/z: 299 (M+H) +.
Paso-3: N-metoxi-N.5-dimet¡l-6-((6-(trifluorometil)piridin-3-il)oxi)nicotinamida Se prepara el compuesto del título con un >99 % de rendimiento (2.14 g, sólido de color blanco) a partir del ácido 5-metil-6-((6-(trifluorometil)piridin-3-il)oxi)nicotínico (1.67 g, 5.60 mmol, Paso-2) en una forma similar a la del Paso-2 de la Amina-1. 1H-NMR (300 MHz, CDCI3) delta 8.61 (1 H, d, J = 2.2 Hz), 8.39 (1 H, d, J = 2.2 Hz), 8.00 (1 H, d, J = 1.5 Hz), 7.78-7.70 (2H, m), 3.58 (3H, s), 3.38 (3H, s), 2.42 (3H, s), MS (ESI) m/z: 342 (M+H) +.
Paso-4: 1-(5-metil-6-((6-(trifluorometil)piridin-3-il)oxi)piridin-3-¡netanona Se prepara el compuesto del título con un 91 % de rendimiento (1 .69 g, sólido de color blanco) a partir de N-metoxi-N,5-dimetil-6-((6-(trifluorometil)piridin-3-il)oxi)nicotinamida (2.14 g, 6.27 mmol, Paso-3) en una forma similar a la del Paso-3 de la Amina-1. 1H-NMR (300 MHz, CDCI3) delta 8.62 (1 H, d, J = 2.2 Hz), 8.53 (1 H, d, J = 1.5 Hz), 8.17 (1 H, s), 7.79-7.70 (2H, m), 2.58 (3H, s), 2.45 (3H, s), MS (ESI) m/z: 297 (M+H) +.
Paso-5: (R)-2-metil-N-(1-(5-metil-6-((6-(trifluorometil)p¡ridin-3-il)oxi)piridin-3-il)etil)propano-2-sulfinamida (diastereómero único) Se prepara el compuesto del título con un 73 % de rendimiento (1.67 g, amorfo incoloro) a partir de 1-(5-metil-6-((6-(trifluorometil)piridin-3-il)oxi)piridin-3-il)etanona (1.69 g, 5.70 mmol, Paso-4) y ( ^)-2-metilpropano-2-sulfinamida (1.04 g, 8.56 mmol) en una forma similar a la del Paso-4 de la Amina-1. 1H-NMR (300 MHz, CDCI3) delta 8.58 (1 H, d, J = 2.9 Hz), 7.94 ( H, d, J = 2.9 Hz), 7.75-7.65 (2H, m), 7.60 (1 H, d, J = 2.2 Hz), 4.58-4.52 (1 H, m), 3.36 (1 H, d, J = 3.7 Hz), 2.39 (3H, s), 1.53 (3H, d, J = 7.3 Hz), 1.24 (9H, s), MS (ESI) m/z: 402 (M+H) +.
Paso-6: clorhidrato de 1-(5-metil-6-f(6-(trifluorometil)piridin-3-il)oxi)piridin-3-¡Detanamina (enantiómero único) Se prepara el compuesto del título con un 89 % de rendimiento (1 .25 g, sólido de color blanco) a partir de (R)-2-metil-N-(1-(5-metil-6-((6-(trifluorometil)piridin-3-il)oxi)piridin-3-il)etil)propano-2-sulfinamida (diastereómero único) (1.69 g, 4.20 mmol, Paso-5) en una forma similar a la del Paso-5 de la Amina-1.
H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) delta 8.66 (1 H, d, J = 2.2 Hz), 8.46 (3H, br s), 8.08 (1 H, s), 8.03-8.99 (2H, m), 7.90 (1 H, dd, J = 8.8, 2.2 Hz), 4.50-4.38 (1 H, m), 2.38 (3H, s), 1.53 (3H, d, J = 7.3 Hz), MS (ESI) m/z: se observó ion positivo de una señal de fragmento 281.
Amina-42: clorhidrato de 1-(6-((4-fluorofenil)tio)-5-metilpiridin-3-il)etanamina (enantiómero único) Paso-1 : 6-((4-fluorofenil)tio)-5-metilnicotinato de metilo Se prepara el compuesto del título con un 86 % de rendimiento (2.83 g, sólido de color blanco) a partir de 4-fiuorobencenotiol (1.89 g, 14.8 mmol) en una forma similar a la del Paso-1 de la Amina-39. 1H -NMR (300 MHz, CDCI3) delta 8.75 (1 H, d, J = 2.2 Hz), 7.94 (1 H, d, J = 1.5 Hz), 7.56-7.49 (2H, m), 7.17-7.09 (2H, m), 3.89 (3H, s), 2.40 (3H, s), MS (ESI) m/z: 278 (M+H) +.
Paso-2: ácido 6-((4-fluorofenil)tio)-5-metilnicotinico Se prepara el compuesto del título con un >99 % de rendimiento (2.71 g, sólido de color blanco) a partir de 6-((4-fluorofenil)tio)-5-metilnicotinato de metilo (2.83 g, 10.2 mmol, Paso-1 ) en una forma similar a la del Paso-2 de la Amina-15. 1H -NMR (300 MHz, CDCI3) delta 8.80 (1 H, d, J = 1.5 Hz), 7.96 (1 H, d, J = 1.5 Hz), 7.56-7.51 (2H, m), 7.17-7.10 (2H, m), 2.41 (3H, s) (no se observó una señal debida a COOH), MS (ESI) m/z: 264 (M+H) +.
Paso-3: 6-((4-fluorofenil)tio)-N-metoxi-N.5-dimetilnicotinamida Se prepara el compuesto del título con un >99 % de rendimiento (3.16 g, aceite incoloro) a partir del ácido 6-((4-fluorofenil)tio)-5-metilnicotínico (2.70 g, 10.3 mmol, Paso-2) en una forma similar a la del Paso-2 de la Amina-1. 1H -NMR (300 MHz, CDCI3) delta 8.55 (1 H, d, J = 2.2 Hz), 7.74 (1 H, d, J = 1.5 Hz), 7.56-7.50 (2H, m), 7.16-7.08 (2H, m), 3.55 (3H, s), 3.35 (3H, s), 2.39 (3H, s)., MS (ESI) m/z: 307 (M+H)+.
Paso-4: 1 -(6-f (4-fluorofenil)tio V5-metilDiridin-3-il)etanona Se prepara el compuesto del título con un >99 % de rendimiento (2.71 g, -un sólido de color blancuzco) a partir de 6-((4-fluorofenil)tio)-N-metoxi-N,5-dimetilnicotinamida (3.16 g, 10.3 mmol, Paso-3) en una forma similar a la del Paso-3 de la Amina-1. 1H -NMR (300 MHz, CDCI3) delta 8.70 (1 H, d, J = 2.2 Hz), 7.90 (1 H, d, J = 1.5 Hz), 7.57-7.50 (2H, m), 7.18-7.10 (2H, m), 2.53 (3H, s), 2.41 (3H, s), MS (ESI) m/z: 262 (M+H) +.
Paso-5:(R)-N-(1-(6-((4-fluorofenil)tio)-5-metilp¡ridin-3-il)etil)-2-metilpropano-2-sulfinamida (diastereómero único) Se prepara el compuesto del título con un 74 % de rendimiento (2.82 g, sólido de color blanco) a partir de 1-(6-((4-fluorofenil)tio)-5-metilpiridin-3-il)etanona (2.71 g, 10.4 mmol, Paso-4) y (R)-2-metilpropano-2-sulfinamida (1.89 g, 15.6 mmol) en una forma similar a la del Paso-4 de la Amina-1. 1H -NMR (300 MHz, CDCI3) delta 8.18 (1 H, d, J = 2.2 Hz), 7.53-7.48 (2H, m), 7.36 (1 H, d, J = 2.2 Hz), 7.14-7.06 (2H, m), 4.56-4.40 (1 H, m), 3.33 (1 H, br s), 2.36 (3H, s), 1.49 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.22 (9H, s), MS (ESI) m/z: 367 (M+H) +.
Paso-6: clorhidrato de 1-(6-((4-fluorofenil io)-5-metilpiridin-3-il)etanamina (enantiómero único) Se prepara el compuesto del título con un >99 % de rendimiento (2.81 g, un sólido de color blancuzco) a partir de (R)-N-(1-(6-((4-fluorofen¡l)tio)-5-metilpiridin-3-il)etil)-2-metilpropano-2-sulfinamida (diastereómero único) (2.82 g, 7.69 mmol, Paso-5) en una forma similar a la del Paso-5 de la Amina-1. 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) delta 8.65 (3H, br s), 8.27 (1 H, d, J = 2.2 Hz), 7.80 (1 H, d, J = 1.4 Hz), 7.57-7.52 (2H, m), 7.29 (2H, t, J = 9.2 Hz), 4.39-4.31 (1 H, m), 2.33 (3H, s), 1.51 (3H, d, J = 6.6 Hz), MS (ESI) m/z: se observó ion positivo de una señal de fragmento246.
Amina-43: clorhidrato de 1-(6-(4-clorofenoxi)-5-metilpiridin-3-il)etanamina (enantiómero único) Paso-1 : 6-(4-clorofenoxi)-5-metilnicotinato de metilo Se prepara el compuesto del título con un 90 % de rendimiento (2.22 g, sólido de color blanco) a partir de 4-clorofenol (1.71 g, 13.3 mmol) en una forma similar a la del Paso-1 de la Amina-39. 1H -NMR (300 MHz, CDCI3) delta 8.60 (1 H, d, J = 2.2 Hz), 8.13 (1 H, s), 7.38 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.09 (2H, d, J = 8.8 Hz), 3.91 (3H, s), 2.39 (3H, s), MS (ESI) m/z: 278 (M+H) +.
Paso-2: ácido 6-(4-clorofenoxi)-5-metilnicotínico Se prepara el compuesto del título con un >99 % de rendimiento (2.11 g, sólido de color blanco) a partir de 6-(4-clorofenoxi)-5-metilnicotinato de metilo (2.22 g, 7.99 mmol, Paso-1 ) en una forma similar a la del Paso-2 de la Amina-15. 1H -NMR (300 MHz, CDCI3) delta 8.67 (1 H, d, J = 1.5 Hz), 8.16 (1 H, s), 7.39 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.10 (2H, d, J = 8.0 Hz), 2.41 (3H, s) (no se observó una señal debida a COOH), MS (ESI) m/z: 264 (M+H) +.
Paso-3: 6-(4-clorofenoxi)-N-metoxi-N.5-dimetilnicotinamida Se prepara el compuesto del título con un >99 % de rendimiento (2.50 g, aceite incoloro) a partir del ácido 6-(4-clorofenoxi)-5-metilnicotínico (2.11 g, 8.00 mmol, Paso-2) en una forma similar a la del Paso-2 de la Amina-1.
H -NMR (300 MHz, CDCI3) delta 8.41 (1 H, d, J = 2.2 Hz), 7.94 (1 H, d, J = 1.5 Hz), 7.38 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.10 (2H, d, J = 8.8 Hz), 3.57 (3H, s), 3.37 (3H, s), 2.38 (3H, s), MS (ESI) m/z: 307 (M+H) +.
Paso-4: 1 -(6-(4-clorofenoxh-5-metilpiridin-3-iPetanona Se prepara el compuesto del título con un 95 % de rendimiento (2.02 g, sólido de color blanco) a partir de 6-(4-clorofenoxi)-N-metoxi-N,5-dimetilnicotinamida (2.50 g, 8.15 mmol, Paso-3) en una forma similar a la del Paso-3 de la Amina-1.
H -NMR (300 MHz, CDCI3) delta 8.55 (1 H, d, J = 2.2 Hz), 8.11 (1 H, d, J = 1 .4 Hz), 7.39 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.10 (2H, d, J = 8.8 Hz), 2.55 (3H, s), 2.40 (3H, s), MS (ESI) m/z: 262 (M+H) +.
Paso-5:(R)-N-(1-(6-(4-clorofenoxi)-5-metilpiridin-3-inetil)-2-metilpropano-2-sulfinamida (diastereómero único) Se prepara el compuesto del título con un 83 % de rendimiento (2.36 g, sólido de color blanco) a partir de 1-(6-(4-clorofenoxi)-5-metilpiridin-3-il)etanona (2.02 g, 7.72 mmol, Paso-4) y ( )-2-metilpropano-2-sulfinamida (1.40 g, 11.6 mmol) en una forma similar a la del Paso-4 de la Amina-1.
H -NMR (300 MHz, CDCI3) delta 7.95 (1 H, s), 7.53 (1 H, s), 7.35 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.06 (2H, d, J = 8.8 Hz), 4.55-4.47 (1 H, m), 3.34 (1 H, br s), 2.35 (3H, s), 1.51 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1 .23 (9H, s), MS (ESI) m/z: 367 (M+H) +.
Paso-6: clorhidrato de 1-(6-(4-clorofenoxi)-5-metilpiridin-3-il)etanamina (enantiómero único) Se prepara el compuesto del título con un >99 % de rendimiento (2.17 g, un sólido de color blancuzco) a partir de (R)-N-(1-(6-(4-clorofenoxi)-5-metilpiridin-3-il)etil)-2-metilpropano-2-sulfinamida (diastereómero único) (2.36 g, 6.43 mmol, Paso-5) en una forma similar a la del Paso-5 de la Amina-1. 1H -NMR (300 MHz, DMSO-d6) delta 8.46 (3H, br s), 8.05 (1H, s), 7.92 (1 H, s), 7.47 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.14 (2H, d, J = 8.8 Hz), 4.42-4.36 (1 H, m), 2.33 (3H, s), 1.52 (3H, d, J = 7.3 Hz), MS (ESI) m/z: se observó ion positivo de una señal de fragmento 246.
Amina-44: clorhidrato de 1-(6-(3,4-difluorofenoxi)-5-metilpiridin-3-il)etanamina (enantiómero único) Paso-1 : 6-(3.4-difluorofenoxi)-5-metilnicotinato de metilo Se prepara el compuesto del título con un 91 % de rendimiento (2.26 g, sólido de color blanco) a partir de 3,4-difluorofenol (1.73 g, 13.3 mmol) en una forma similar a la del Paso-1 de la Amina-39. 1H -NMR (300 MHz, CDCI3) delta 8.60 (1 H, d, J = 2.2 Hz), 8.14 (1 H, d, J = 1.5 Hz), 7.20 (1 H, q, J = 9.3 Hz), 7.06-6.99 (1 H, m), 9.62-6.86 (1 H, m), 3.91 (3H, s), 2.39 (3H, s), MS (ESI) m/z: 280 (M+H) +.
Paso-2: ácido 6-(3,4-difluorofenoxi)-5-rnetilnicotínico Se prepara el compuesto del título con un >99 % de rendimiento (2.21 g, sólido de color blanco) a partir de 6-(3,4-difluorofenoxi)-5-metilnicotinato de metilo (2.26 g, 8.09 mmol, Paso-1 ) en una forma similar a la del Paso-2 de la Amina-15. 1H -NMR (300 MHz, CDCI3) delta 8.68 (1 H, d, J = 2.2 Hz), 8.18 (1 H, d, J = 2.2 Hz), 7.26-7.17 (1 H, m), 7.07-7.00 (1 H, m), 6.93-6.88 (1 H, m), 2.41 (3H, s) (no se observó una señal debida a COOH), MS (ESI) m/z: 266 (M+H) +.
Paso-3: 6-(3.4-difluorofenoxi)-N-metoxi-N.5-dimetilnicotinamida Se prepara el compuesto del título con un 95 % de rendimiento (2.44 g, un aceite de color amarillo) a partir del ácido 6-(3,4-difluorofenoxi)-5-met¡lnicotínico (2.21 g, 8.33 mmol, Paso-2) en una forma similar a la del Paso-2 de la Amina-1. 1H -NMR (300 MHz, CDCI3) delta 8.41 (1 H, d, J = 2.2 Hz), 7.95 (1 H, d, J = 1.5 Hz), 7.20 (1 H, dd, J = 19.0, 8.8 Hz), 7.06-7.00 (1 H, m), 6.93-6.97 (1 H, m), 3.58 (3H, s), 3.37 (3H, s), 2.38 (3H, s), MS (ESI) m/z: 309 (M+H) +.
Paso-4:1-(6-(3.4-difluorofenoxi)-5-metilpir¡din-3-il)etanona Se prepara el compuesto del título con un 96 % de rendimiento (2.00 g, sólido de color blanco) a partir de 6-(3,4-difluorofenoxi)-N-metoxi-N,5-dimetilnicotinamida (2.44 g, 7.91 mmol, Paso-3) en una forma similar a la del Paso-3 de la Amina-1. 1H -NMR (300 MHz, CDCI3) delta 8.55 (1 H, d, J = 2.2 Hz), 8.11 (1 H, d, J = 1 .5 Hz), 7.26-7.17 (1 H, m), 7.07-7.7.00 (1 H, m), 6.91-6.87 (1 H, m), 2.56 (3H, s), 2.40 (3H, s), MS (ESI) m/z: 264 (M+H) +.
Paso-5:(R)-N-(1-(6-(3.4-difluorofenoxi)-5-metilpiridin-3-inetil)-2-metilpropano-2-sulfinamida (diastereómero único) Se prepara el compuesto del título con un 73 % de rendimiento (2.03 g, sólido de color blanco) a partir de 1-(6-(3,4-difluorofenoxi)-5-metilpiridin-3-il)etanona (2.00 g, 7.60 mmol, Paso-4) y (R)-2-metilpropano-2-sulfinamida (1.38 g, 11.4 mmol) en una forma similar a la del Paso-4 de la Amina-1. 1H -NMR (300 MHz, CDCI3) delta 7.95 (1 H, s), 7.54 (1 H, s), 7.17 (1 H, dd, J = 18.7, 8.8 Hz), 7.02-6.95 (1 H, m), 6.88-6.83 (1 H, m), 4.52-4.48 (1 H, m), 3.34 (1 H, br s), 2.35 (3H, s), 1.51 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.23 (9H, s), MS (ESI) m/z: 369 (M+H) +.
Paso-6: clorhidrato de 1-(6-(3,4-difluorofenoxi)-5-metilpiridin-3-il)etanamina (enantiómero único) Se prepara el compuesto del título con un >99 % de rendimiento (1.95 g, sólido de color blanco) a partir de (R)-N-(1-(6-(3,4-difluorofenoxi)-5-metilpiridin-3-il)etil)-2-metilpropano-2-sulfinamida (diastereómero único) (2.03 g, 5.51 mmol, Paso-5) en una forma similar a la del Paso-5 de la Amina-1. 1H -NMR (300 MHz, DMSO-d6) delta 8.42 (3H, br s), 8.05 (1H, s), 7.91 (1 H, s), 7.49 (1 H, dd, J = 19.4, 9.8 Hz), 7.37-7.30 (1 H, m), 7.02-7.96 (1 H, m), 4.45-4.37 (1 H, m), 2.33 (3H, s), 1.51 (3H, d, J = 7.3 Hz), MS (ESI) m/z: se observó ion positivo de una señal de fragmento 248.
Amina-45: clorhidrato de 1-(6-(4-cloro-1 H-pirazol-1-il)-5-metilpiridin-3-il)etanamina (enantiómero único) Paso-1 : 6-(4-cloro-1 H-pirazol-1-¡0-5-met¡lnicotinato de metilo Una mezcla de 6-fluoro-5-metilnicotinato de metilo (800 mg, 4.73 mmol, Paso-1 de la Amina-36), 4-cloro-1 H-pirazol (509 mg, 4.97 mmol), y carbonato de cesio (3.08 g, 9.46 mmol) en DMF (16 mL) se agitó a 60 °C por 1 hora. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se diluyó con EtOAc (150 mL) y se lavó con agua (100 mLx3). La fase orgánica se filtró a través de gel de sílice, y se concentró el filtrado para dar 1.19 g (>99 % de rendimiento) del compuesto del título como un sólido de color blanco. 1H-NMR (300 MHz, CDCI3) delta 8.88 (1 H, d, J = 1.5 Hz), 8.43 (1 H, s), 8.26 (1 H, s), 7.68 (1 H, s), 3.97 (3H, s), 2.68 (3H, s), MS (ESI) m/z: 252 (M+H) +.
Paso-2: ácido 6-(4-cloro-1 H-pirazol- -il)-5-metilnicotínico Se prepara el compuesto del título con un 80 % de rendimiento (904 mg, sólido de color blanco) a partir de 6-(4-cloro-1 H-pirazol-1 -il)-5-metilnicotihato (1 .19 g, 4.7 mmol, Paso-1 ) en una forma similar a la del Paso-2 de la Amina-15. 1 H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) delta 8.81 (1 H, s) , 8.69 (1 H, s), 8.36 (1 H, s), 7.99 (1 H, s), 2.56 (3H, s) (no se observó una señal debida a COOH), MS (ESI) m/z: 236 (M-H) ".
Paso-3: e-(4-cloro-1 H-pirazol-1 -il)-N-metoxi-N.5-dimetilnicot¡namida Se prepara el compuesto del título con un 98 % de rendimiento ( 1 .50 g, aceite incoloro) a partir del ácido 6-(4-cloro-1 H-pirazol-1-il)-5-metilnicotínico (1 .30 g, 5.47 mmol, Paso-2) en una forma similar a la del Paso-2 de la Amina-1. 1 H -NMR (300 MHz, CDCI3) delta 8.67 (1 H, d, J = 1 .5 Hz), 8.37 (1 H, s), 8.04 (1 H, d, J = 1 .5 Hz), 7.68 (1 H, s), 3.59 (3H, s), 3.41 (3H, s), 2.64 (3H , s), MS (ESI) m/z: 281 (M+H) +.
Paso-4: 1 -(6-(4-cloro-1 H-pirazol-1 -il)-5-metilpiridin-3-il)etanona Se prepara el compuesto del título con un >99 % de rendimiento (1.30 g, a sólido de color amarillo pálido) a partir de 6-(4-cloro-1 H-pirazol-1 -il)-N-metoxi-N, 5-dimetilnicotinamida (1 .50 g, 5.34 mmol, Paso-3) en una forma similar a la del Paso-3 de la Amina-1 . 1 H -NMR (300 MHz, CDCI3) delta 8.83 (1 H, d, J = 2.2 Hz), 8.44 (1 H, s), 8.20 (1 H, d, J = 2.2 Hz), 7.69 (1 H, s), 2.70 (3H, s), 2.65 (3H, s), MS (ESI) m/z: 236 (M+H) +.
Paso-5:(R)-N-(1-(6-(4-cloro-1 H-pirazol-1 -il)-5-metilpiridin-3-il)etil)-2-metilpropano- 2-sulfinamida (diastereómero único) Se prepara el compuesto del título con un 57 % de rendimiento (1.08 g, amorfo incoloro) a partir de 1-(6-(4-cloro-1 H-pirazol-1 -il)-5-metilpiridin-3-il)etanona ( 1 .30 g, 5.52 mmol, Paso-4) y (R)-2-metilpropano-2-sulfinamida (1 .00 g, 8.27 mmol) en una forma similar a la del Paso-4 de la Amina-1 . 1 H -NMR (300 MHz, CDCI3) delta 8.29 (1 H , s), 8.22 (1 H, s), 7.65 (2H, s), 4.65-4.57 (1 H, m), 3.42 (1 H, d, J = 2.9 Hz)., 2.57 (3H,s), 1 .58 (3H, d, J = 8.8 Hz), 1.25 (9H, s), MS (ESI) m/z: 341 (M+H) +.
Paso-6: clorhidrato de 1 -(6-(4-cloro-1 H-pirazol-1 -il)-5-metilpiridin-3-il)etanamina (enantiómero único) Se prepara el compuesto del título con un >99 % de rendimiento (951 mg, sólido de color blanco) a partir de (R)-N-(1 -(6-(4-cloro-1 H-pirazol-1 -il)-5-met¡lpiridin-3-il)etil)-2-metilpropano-2-sulfinamida (diastereómero único) (1 .08 g, 3.17 mmol, Paso-5) en una forma similar a la del Paso-5 de la Amina-1 . 1 H -NMR (300 MHz, DMSO-d6) delta 8.70 (3H, Br s), 8.60 (1 H, s), 8.51 (1 H, s), 8.11 (1 H, s), 7.94 (1 H, s), 4.58-4.50 (1 H , m), 2.51 (3H, s), 1 .59 (3H, d, J = 6.6), MS (ESI ) m/z: se observó ion positivo de una señal de fragmento 220.
Amina-46: clorhidrato de 5-(1-arninoet¡n-3-metíl-N-(,2.2,2-trifluoroetil)piridin-2-amine (enantiómero único) Paso-1 : ácido 5-metil-6-((2,2,2-trifluoroetil)amino)nicotínico Una mezcla de 6-fluoro-5-metilnicotinato de metilo (2.00 g, 11.8 mmol, Paso-1 de la Amina-36) y 2,2,2-trifluoroetanamina (9.37 g, 95 mmol) en N-metilpirrolidona (24 mL) se agita a 220 °C por 2.5 horas bajo irradiación de microondas. La mezcla se diluye con MeOH (30 mL), y se agrega a la mezcla solución acuosa 2 M de hidróxido de sodio (15 mL). Después de agitar a 50 °C por 1 hora, la mezcla se acidifica mediante ácido clorhídrico 2M, y se extrajo con EtOAc/hexano (100 mLx3). La capa orgánica combinada se lavó con agua (100 mL), y se secó sobre sulfato de sodio. Después de la filtración, el filtrado se concentra al vacío. El residuo se cristalizó a partir de éter de diisopropilo para dar 884 mg (32 %) del compuesto del título como un sólido de color rosa pálido. 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) delta 8.49 (1 H, s), 7.78 (1 H, s), 7.17 (1 H, t, J = 6.6 Hz), 4.35-4.21 (2H, m), 2.14 (3H, s) (no se observó una señal debida a COOH), MS (ESI) m/z: 233 (M-H) -.
Paso-2: N-metoxi-N.5-dimetil-6-((2.2.2-trifluoroetil)amino)nicotinamida Se prepara el compuesto del título con un >99 % de rendimiento (1.65 g, aceite incoloro) a partir del ácido 5-metil-6-((2,2,2-trifluoroetil)amino)nicotínico (1.38 g, 5.89 mmol, Paso-1 ) en una forma similar a la del Paso-2 de la Amina-1.
H -NMR (300 MHz, CDCI3) delta 8.54 (1 H, d, J = 2.2 Hz), 7.75 (1 H, d, J = 1.4 Hz), 4.63 (1 H, br s), 4.38-4.27 (2H, m), 3.60 (3H, s), 3.36 (3H, s). 2.17 (3H, s), MS (ESI) m/z: 278 (M+H) +.
Paso-3: 1-(5-metil-6-((2.2.2-tr¡fluoroetil)am¡no)piridin-3-il)etanona Se prepara el compuesto del título con un 92 % de rendimiento (1 .27 g, a sólido de color amarillo pálido) a partir de N-metoxi-N,5-d¡metil-6-((2,2,2-trifluoroetil)amino)nicotinamida (1.65 g, 5.95 mmol, Paso-2) en una forma similar a la del Paso-3 de la Amina-1. 1H -NMR (300 MHz, CDCI3) delta 8.65 (1 H, d, J = 2.2 Hz), 7.89 (1 H, d, J = 1.5 Hz), 4.81 (1 H, br s), 4.42-4.31 (2H, m), 2.53 (3H, s), 2.19 (3H, s), MS (ESI) m/z: 233 (M+H) +.
Paso-4:(R)-2-metil-N-n-(5-metil-6-((2.2.2-trifluoroetil)amino)piridin-3-il)etil)propano-2-sulfinamida (diastereómero único) Se prepara el compuesto del título con un 95 % de rendimiento (1.76 g, un amorfo de color amarillo pálido) a partir de 1-(5-metil-6-((2,2,2-trifluoroetil)amino)piridin-3-il)etanona (1.27 g, 5.47 mmol, Paso-3) y (R)-2-metilpropano-2-sulfinamida (1.33 g, 10.9 mmol) en una forma similar a la del Paso-4 de la Amina-1. 1H -NMR (300 MHz, CDCI3) delta 8.00 (1 H, d, J = 2.2 Hz), 7.29 (1 H, d, J = 2.2 Hz), 4.52-4.21 (4H, m), 3.30 (1 H, br s), 2.15 (3H, s), 1.49 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.22 (9H, s), MS (ESI) m/z: 338 ( +H) \ Paso-5: clorhidrato de 5-M-aminoetil)-3-metil-N-(2,2,2-trifluoroet¡npiridin-2-amina (enantiómero único) Se prepara el compuesto del título con un >99 % de rendimiento (1.87 g, un sólido de color blancuzco) a partir de (R)-2-metil-N-(1-(5-metil-6-((2,2,2-trifluoroetil)amino)pir¡din-3-il)etil)propano-2-sulfinamida (diastereómero único) (1.76 g, 5.22 mmol, Paso-4) en una forma similar a la del Paso-5 de la Amina-1.
H -NMR (300 MHz, DMSO-d6) delta 8.38 (3H, br s), 8.05 (1 H, s), 7.70 (1 H, br s), 4.34 (3H, br s), 2.17 (3H, s), 1.50 (3H, d, J = 6.6 Hz), MS (ESI) m/z: 234 (M+H) +.
Amina-47: clorhidrato de 1-(5-metil-6-(4-(trifluorometil)-1 H-pirazol-1 -il)piridin-3- ¡Detanamina (enantiómero único) Paso-1 : 5-metil-6-(4-(trifluorometil)-1 H-pirazol-1 -iDnicotinato de metilo Se prepara el compuesto del título con un 71 % de rendimiento (2.39 g, un sólido de color blancuzco) a partir de 4-(trifluorometil)-1 H-pirazol (1.93 g, 14.2 mmol) en una forma similar a la del Paso-1 de la Amina-45. 1H -NMR (300 MHz, CDCI3) delta 8.91 (1H, d, J = 1.5 Hz), 8.73 (1 H, s), 8.31 (1 H, d, J = 1.4 Hz), 7.94 (1H, s), 3.98 (3H, s), 2.69 (3H, s), MS (ESI) m/z: 286 (M+H) +.
Paso-2: ácido 5-metil-6-(4-(trifluorometil)-1 H-pirazol-1 -¡Dnicotínico Se prepara el compuesto del título con un >99 % de rendimiento (2.35 g, a sólido de color amarillo pálido) a partir de 5-metil-6-(4-(trifluorometil)-1 H-pirazol-1 -il)nicotinato de metilo (2.39 g, 8.38 mmol, Paso-1 ) en una forma similar a la de! Paso-2 de la Amina-15. H -NMR (300 MHz, DMSO-d6) delta 9.02 (1 H, s), 8.81 (1 H, s), 8.34 (1 H, s), 8.28 (1 H, s), 2.49 (3H, s) (no se observó una señal debida a COOH), MS (ESI) m/z: 272 (M+H) +.
Paso-3: N-metoxi-N,5-dimetil-6-(4-(trifluorometil)-1 H-pirazol-1 -iPnicotinamida Se prepara el compuesto del título con un 91 % de rendimiento (2.47 g, sólido de color blanco) a partir del ácido 5-metil-6-(4-(trifluorometil)-1 H-pirazol-1 -il)nicotínico (2.35 g, 7.86 mmol, Paso-2) en una forma similar a la del Paso-2 de la Amina-1 . 1H -NMR (300 MHz, CDCI3) delta 8.70 (1H, d, J = 1.5 Hz), 8.67 (1 H, s), 8.08 (1 H, d, J = 1.5 Hz), 7.93 (1 H, s), 3.60 (3H, s), 3.42 (3H, s), 2.66 (3H, s), MS (ESI) m/z: 315 (M+H) *.
Paso-4: 1-(5-metil-6-(4-(trifluorometi -1 H-pirazol-1-il)piridin-3-il)etanona Se prepara el compuesto del título con un 96 % de rendimiento (2.04 g, sólido de color amarillo) a partir de N-metoxi-N,5-dimetil-6-(4-(trifluorometil)-1 H-pirazol-1-il)nicotinamida (2.47 g, 7.86 mmol, Paso-3) en una forma similar a la del Paso-3 de la Amina-1. 1H -NMR (300 MHz, CDCI3) delta 8.86 (1H, d, J = 2.2 Hz), 8.74 (1 H, s), 8.24 (1 H, d, J = 1.4 Hz), 7.94 (1 H, s), 2.71 (3H, s), 2.67 (3H, s), MS (ESI) m/z: 270 (M+H) +.
Paso-5: (R)-2-metil-N-(1-(5-metil-6-(4-(trifluorometil)-1 H-pirazol-1 -il)piridin-3- il)etil)propano-2-sulfinamida (diastereómero único) Se prepara el compuesto del título con un 78 % de rendimiento (2.16 g, un aceite de color amarillo) a partir de 1-(5-metil-6-(4-(trifluorometil)-1 H-pirazol-1-il)piridin-3-il)etanona (2.00 g, 7.43 mmol, Paso-4) y (R)-2-metilpropano-2-sulfinamida (1.35 g, 11.1 mmol) en una forma similar a la del Paso-4 de la Amina-1. 1H -NMR (300 MHz, CDCI3) delta 8.51 (1 H, s), 8.32 (1 H, d, J = 2.2 Hz), 7.90 (1 H, s), 7.69 (1 H, d, J = 1.5 Hz), 4.67-4.59 (1 H, m), 3.44 (1 H, d, J = 3.7 Hz), 2.58 (3H, s), 1.60-1.58 (3H, m), 1.26 (9H, s), MS (ESI) m/z: 375 (M+H) +.
Paso-6: clorhidrato de 1-(5-metil-6-(4-(trifluorometil)-1 H-pirazol-1-il)piridin-3-iDetanamina (enantiómero único) Se prepara el compuesto del título con un 98 % de rendimiento (1.74 g, sólido de color blanco) a partir de (R)-2-metil-N-(1-(5-metil-6-(4-(trifluorometil)-1 H-pirazol-1-il)piridin-3-il)etil)propano-2-sulfinamida (diastereómero único) (2.16 g, 5.77 mmol, Paso-5) en una forma similar a la del Paso-5 de la Amina-1. 1H -NMR (300 MHz, DMSO-d6) delta 8.98 (1 H, s), 8.60 (3H, br s), 8.54 (1 H, s), 8.27 (1 H, s), 8.13 (1 H, s), 4.62-4.51 ( H, m), 2.45 (3H, s), 1.59 (3H, d, J = 6.6 Hz), MS (ESI) m/z: se observó ion positivo de una señal de fragmento 254.
Amina-48: clorhidrato de 1-(5-metil-6-(2,2.2-trifluoroetoxi)piridazin-3-il)etanamina (enantiómero único) Paso-1 : Una mezcla de 6-cloro-4-metil-3-(2.2.2-trifluoroetoxi)piridazina v 3-cloro-4-metil-6-(2.2.2-trifluoroetoxi)piridaz¡na (2:1 ) A una solución de 2,2,2-trifluoroetanol (2.03 g, 20.2 mmol), DMF (20 mL) y THF (10 mL) se agregó hidruro de sodio al 60 % (0.78 g, 20.2 mmol) a 0 °C de manera cuidadosa. Después de agitar a temperatura ambiente por 1 hora, esta solución se agregó a una solución de 3,6-dicloro-4-metilpiridazina (3.00 g, 18.4 mmol) en DMF (20 mL) a 0 °C de manera lenta. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla se vertió sobre hielo-agua, y se extrajo con EtOAc (200 mL).
La capa orgánica se lavó con agua (200 mLx2), y se secó sobre sulfato de sodio.
Después de la remoción del disolvente orgánico, el residuo se purificó mediante cromatografía de columna en silica-gel eluyendo con n-hexano/EtOAc (9:1 ) para dar 3.40 g de una mezcla del compuesto de título (81 % de rendimiento) como un sólido de color blanco.
MS (ESI) m/z: 227 (M+H) +.
Paso-2: 5-metil-6-(2.2.2-trifluoroetoxi)piridazina-3-carboxilato de etilo v 4-metil-6-(2,2.2-trifluoroetoxi)piridazina-3-carboxilato de etilo Una mezcla de 6-cloro-4-metil-3-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridazina y 3-cloro-4-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridazina (3.40 g, 15.0 mmol, Paso-1 ), acetato de paladio(ll) (0.34 g, 1.50 mmol), 1 ,3-bis(difenilfosfino)propano (1 .24 g, 3.00 mmol), trietilamina (6.27 mL, 45.0 mmol), DMF (40 mL), y EtOH (20 mL) se agitó a 80 °C bajo una atmósfera de monóxido de carbono (1 atm) por 20 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se diluyó con EtOAc (200 mL). Esta se lavó con agua (200 mLx2), y la capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio. Después de la remoción del disolvente orgánico, el residuo se purificó mediante cromatografía de columna en gel de sílice eluyendo con n-hexano/EtOAc (8:1-5:1 ) para dar 2.15 g de 5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)p¡ridazina-3-carboxilato de etilo (54 % de rendimiento, producto más polar) como un sólido de color blancuzco y 0.63 g de 4-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridazina-3-carboxilato de etilo (16 % de rendimiento, producto menos polar) como un aceite de color amarillo pálido. 5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridazina-3-carboxilato de etilo (más polar) 1H-NMR (300 MHz, CDCI3) delta 7.99 (1 H, d, J = 1.5 Hz), 5.02 (2H, q, J = 8.1 Hz), 4.50 (2H, q, J = 7.3 Hz), 2.36 (3H, s), 1.46 (3H, t, J = 7.3 Hz), MS (ESI) m/z: 265 (M+H) +. 4-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridazina-3-carboxilato de etilo (menos polar) 'H-NMR (300 MHz, CDCI3) delta 7.00 (1 H, s), 4.99 (2H, q, J = 8.1 Hz), 4.49 (2H, q, J = 7.3 Hz), 2.58 (3H, s), 1.46 (3H, t, J = 7.3 Hz), MS (ESI) m/z: 265 (M+H) +.
Paso-3: ácido 5-metil-6-(2.2.2-trifluoroetoxhpiridazina-3-carboxilico Se prepara el compuesto del título con un >99 % de rendimiento (1 .17 g, un sólido de color café pálido) a partir de 5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridizina-3-carboxilato de etilo (1 .32 g, 5.00 mmol, Paso-2) en una forma similar a la del Paso-2 de la Amina-15. 1H -NMR (300 MHz, CDCI3) delta 7.98 (1 H, s), 5.19 (2H, q, J = 8.8 Hz), 2.23 (3H, s) (no se observó una señal debida a COOH), MS (ESI) m/z: 237 (M+H) +.
Paso-4: N-metoxi-N.5-dimetil-6-(2.2.2-trifluoroetoxi)pir¡dazina-3-carboxamida Se prepara el compuesto del título con un 97 % de rendimiento (1.33 g, sólido de color blanco) a partir del ácido 5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridizina-3-carboxilico (1.85 g, 4.94 mmol, Paso-3) en una forma similar a la del Paso-2 de la Amina-1 . 1H -NMR (300 MHz, CDCI3) delta 7.61 (1 H, br s), 4.99 (2H, q, J = 8.3 Hz), 3.84 (3H, s), 3.44 (3H, br s), 2.33 (3H, s), MS (ESI) m/z: 280 (M+H) +.
Paso-5: 1 -(5-met¡l-6-(2,2.2-trifluoroetoxi)pir¡dazin-3-iDetanona Se prepara el compuesto del título con un 98 % de rendimiento (1.09 g, sólido de color amarillo) a partir de N-metoxi-N,5-dimetil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridizina-3-carboxamida (1.33 g, 4.76 mmol, Paso-4) en una forma similar a la del Paso-3 de la Amina-1. 1H -NMR (300 MHz, CDCI3) delta 7.97 (1 H, s), 5.04 (2H, q, J = 8.1 Hz), 2.84 (3H, s), 2.35 (3H, s), MS (ESI) m/z: 235 (M+H) +.
Paso-6: (R 2-metil-N-(1-(5-metil-6-(2.2,2-trifluoroetoxi)p¡ridazin-3-i etil)propano-2-sulfinamida (diastereómero único) Se prepara el compuesto del título con un 56 % de rendimiento (402 mg, aceite de color café) a partir de 1 -(5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridazin-3-il)etanona (500 mg, 2.14 mmol, Paso-5) y (R)-2-metilpropano-2-sulfínamida (388 mg, 3.20 mmol) en una forma similar a la del Paso-4 de la Amina-1 . 1 H -NMR (300 MHz, CDCI3) delta 7.31 (1 H, s), 4.99-4.85 (2H, m), 4.67 (1 H, q, J = 8.8 Hz), 4.57 (1 H, d, J = 5.9 Hz), 2.29 (3H, s), 1 .57 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1 .26 (9H, s), MS (ESI) m/z: 340 (M+H) +.
Paso-7: clorhidrato de 1 -(5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridazin-3-il)etanamina (enantiómero único) Se prepara el compuesto del título con un >99 % de rendimiento (390 mg, un amorfo de color café) a partir de (R)-2-metil-N-(1 -(5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridazin-3-¡l)etil)propano-2-sulfinamida (diastereómero único) (402 mg , 1 .19 mmol, Paso-6) en una forma similar a la del Paso-5 de la Amina-1 .
H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) delta 8.88 (3H , br s), 7.91 (1 H, s), 5.27 (2H, q, J = 8.8 Hz), 4.71 -4.63 (1 H, m), 2.31 (3H, s), 1 .62 (3H, d, J = 6.6 Hz), MS (ESI) m/z: 236 (M+H) +,pureza óptica (HPLC quiral): 99 % e. e.
Amina-49: clorhidrato de 1 -(4-metil-5-(2.2.2-trifluoroetoxi)piridin-2-il)etanamina (enantiómero único) Paso-1 : 2-cloro-4-metil-5-(2,2.2-trif1uoroetoxi)pirídina A una mezcla de 6-cloro-4-metilpiridin-3-ol (2.00 g, 13.9 mmol) y carbonato de cesio (6.81 g , 20.9 mmol) en DMF (40 mL) se agregó por goteo trifluorometanosulfonato de 2,2,2-trifluoroetilo (3.56 g, 1 5.3 mmol) a 0 °C. Después de agitar a temperatura ambiente por 1 hora, la mezcla se vertió en agua (300 mL). La capa acuosa se extrajo con EtOAc (300 mL). La capa orgánica se lavó con agua (200 mL), se secó sobre sulfato de sodio, y se concentró2,2,2-trifluoroetil al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía de columna sobre gel de sílice eluyendo con n-hexano/EtOAc (9: 1 ) para dar 3.00 g (95 % de rendimiento) del compuesto del título como un sólido de color blanco. H-NMR (300 MHz, CDCI3) delta 7.90 (1 H, s), 7.17 (1 H, s), 4.43 (2H, q, J = 7.3 Hz), 2.28 (3H, s), MS (ESI) m/z: 226 (M+H) +.
Paso-2: 4-met¡l-5-(2.2.2-trifluoroetox¡)picolinato de etilo Se prepara el compuesto del título con un 90 % de rendimiento (3.14 g, sólido de color blanco) a partir de 2-cloro-4-metil-5-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridina (3.00 g, 13.3 mmol, Paso-1 ) en una forma similar a la del Paso-2 de la Amina-48. 1 H-NMR (300 MHz, CDCI3) delta 8.24 (1 H, s), 8.00 (1 H, s), 4.57-4.42 (4H, m), 2.35 (3H, s), 1 .44 (3H, t, J = 6.6 Hz), MS (ESI) m/z: 264 (M+H) +.
Paso-3: ácido 4-metil-5-(2.2.2-trifluoroetoxi)picolínico Se prepara el compuesto del título con un 92 % de rendimiento (2.72 g, sólido de color blanco) a partir de 4-metil-5-(2,2,2-trifluoroetoxi)picolinato de etilo (3.30 g, 12.5 mmol, Paso-2) en una forma similar a la del Paso-2 de la Amina-15.
H-NMR (300 MHz, CDCI3) delta 8.12 (1 H, s), 8.09 (1 H, s), 4.55 (2H, q, J = 7.6 Hz), 2.39 (3H, s) (no se observó una señal debida a COOH), MS (ESI) m/z: 236 (M+H) +, 234(M-H)". Paso-4: N-metoxi-N,4-dimetil-5-(2.2.2-trifluoroetoxi)picolinamida Se prepara el compuesto del título con un >99 % de rendimiento (1.6 g, un sólido de color blancuzco) a partir del ácido 4-metil-5-(2,2,2-trifluoroetoxi)picolínico (1.0 g, 4.3 mmol, Paso-3) en una forma similar a la del Paso-2 de la Amina-1.
H-NMR (300 MHz, CDCI3, se agregó 1 gota de DMSO-d6) delta 8.14 (1 H, s), 7.58 (1 H, br s), 4.51 (2H, q, J = 8.1 Hz), 3.76 (3H, s), 3.41 (3H, s), 2.32 (3H, s), MS (ESI) m/z: 279 (M+H) +.
Paso-5: 4-metil-5-(2,2,2-trifluoroetoxi)picolinaldehído Se prepara el compuesto del título con un 95 % de rendimiento (1.2 g, a sólido de color café pálido) a partir de N-metoxi-N,4-dimetil-5-(2,2,2-trifluoroetoxi)picolinamida (1.6 g, 5.8 mmol, Paso-2) e hidruro de litio aluminio (80 mg, 2.9 mmol) en una forma similar a la del Paso-2 de la Amina-3. 1H-NMR (300 MHz, CDCI3) delta 9.98 (1 H, s), 8.29 (1 H, s), 7.85 (1 H, s), 4.57 (2H, q, J = 8.1 Hz), 2.36 (3H, s), MS (ESI) m/z: 220 (M+H) +.
Paso-6: (R.EV2-metil-N-((4-metil-5-(2.2.2-trifluoroetoxi)piridin-2-il)metileno)propano-2-sulfinamida Una mezcla de 4-metil-5-(2,2,2-trifluoroetoxi)picolinaldehído (1.6 g, 7.3 mmol, Paso-5), (R)-2-metilpropano-2-sulfinamida (1.33 g, 11.0 mmol), y tetraetóxido de titanio (2.50 g, 11.0 mmol) en THF (30 ml_) se sometió a reflujo con agitación durante 2 horas. Después de enfriar a 0 °C, se le agregó a la mezcla agua (30 ml_) y EtOAc (80 mL), y ésta se filtró a través de una almohadilla de Celite. El filtrado se lavó con agua y solución salina, se secó sobre sulfato de sodio, y se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía de columna en silica-gel eluyendo con n-hexano/EtOAc (4:1-2:1) para dar 1.14 g (48 % de rendimiento) del compuesto del título como un sólido de color amarillo pálido. 1H-NMR (300 MHz, CDCI3) delta 8.62 (1 H, s), 8.25 (1 H, s), 7.88 (1 H, s), 4.53 (2H, q, J = 8.0 Hz), 2.36 (3H, s), 1.28 (9H, s), MS (ESI) m/z: 323 (M+H) \ Paso-7: (R)-2-metil-N-(1-(4-metil-5-(2.2,2-trifluoroetoxi)piridin-2-il)etil)propano-2-sulfinamida (diastereómero único) A una solución de (R,E)-2-metil-N-((4-metil-5-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-2-¡l)metilene)propano-2-sulf¡namida (1.1 g, 3.4 mmol, Paso-6) en DCM (50 mL) se le agregó por goteo una solución de bromuro de metilmagnesio en THF (0.97 M, 7.0 mL, 6.8 mmol) a -78 °C. Después de agitar a -78 °C por 1 h, la reacción se mitigó con solución de cloruro de amonio acuosa y saturada (100 mL). La capa acuosa se extrajo con DCM (100 mLx2). La capa orgánica combinada se lavó con agua (100 mL), y se secó sobre sulfato de sodio. Después de la filtración, el filtrado se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía de columna en gel de sílice, eluyendo con n-hexano/EtOAc (1 :3) para dar 1 .09 g (94 % de rendimiento) del compuesto del título como un aceite incoloro. H-NMR (300 MHz, CDCI3) delta 8.08 (1 H, s), 7.12 (1 H, s), 4.65 (1 H, d, J = 5.4 Hz), 4.54-4.46 (1 H, m), 4.42 (2H, q, J = 7.9 Hz), 2.28 (3H , s), 1.48 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1 .25 (9H, s), MS (ESI) m/z: 337 (M-H) '.
Paso-8: clorhidrato de 1 -(4-metil-5-(2.2,2-tr¡fluoroetoxi)piridin-2-il)etanamina (enantiómero único) Se prepara el compuesto del título con un >99 % de rendimiento (1 .1 g, sólido de color blanco) a partir de (R)-2-metil-N-(1 -(4-metil-5-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-2-il)etil)propano-2-sulfinamida (diastereómero único) (1 .1 g, 3.3 mmol, Paso-7) en una forma similar a la del Paso-5 de la Amina-1 . 1 H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) delta 8.42 (3H, br s), 8.38 (1 H, s), 7.43 (1 H, s), 4.95 (2H, q, J = 8.8 Hz), 4.50-4.38 ( 1 H, m), 2.22 (3H, s), 1.45 (3H, d, J = 6.6 Hz), MS (ESI) m/z: 235 (M+H) +.
Amina-50: clorhidrato de (5-metil-6-f2,2,2-trifluoroetoxi)piridazin-3-il)metanamina Paso-1 : (5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridazin-3-¡l)metanol A una solución de 5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridizina-3-carboxilato de etilo (1 .70 g, 6.43 mmol, Paso-2 de la Amina-48) en THF (32 mL) se agregó una solución de borohidruro de litio en THF (3 M, 3.22 mL, 9.65 mmol) a 0 °C. Después de agitar a 0 °C por 4 horas, la reacción se mitigó con solución acuosa y saturada de bicarbonato de sodio (50 mL). La mezcla se filtró a través de una almohadilla de Celite, y el filtrado se extrajo con EtOAc (200 mL). La capa orgánica se lavó con solución salina, se secó sobre sulfato de sodio, y se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía de columna sobre gel de sílice eluyendo con n-hexano/EtOAc (1 :2) para dar 1 .22 g (85 % de rendimiento) del compuesto del título como un sólido de color blanco. 1 H -NMR (300 MHz, CDCI3) delta 7.3 (1 H, s), 4.93 (2H, q, J = 8.3 Hz), 4.86 (2H, d, J = 5.1 Hz), 2.31 (3H, s), 1 .20 (1 H, d, J = 7.3 Hz), MS (ESI) m/z: 223 (M+H) *.
Paso-2: 2-((5-metil-6-(2.2.2-trifluoroetoxi)piridazin-3-inmetil)isoindolina-1 ,3-diona Se prepara el compuesto del título con un >99 % de rendimiento (1 .41 g, sólido de color blanco) a partir de (5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridazin-3-il)metanol (880 mg, 3.96 mmol, Paso-1 ) en una forma similar a la del Paso-4 de la Amina-12. 1 H -NMR (300 MHz, CDCI3) delta 7.90-7.87 (2H, m), 7.77-7.73(2H, m), 7.30 (1 H, s) 5.08 (2H, s), 4.88 (2H, q, J = 8.3 Hz), 2.27 (3H, s), MS (ESI) m/z: 352 (M+H) +.
Paso-3: clorhidrato de (5-metil-6-(2.2.2-trifluoroetoxi)pir¡dazin-3-i0metanamina Se prepara el compuesto del título con un 83 % de rendimiento (854 mg, un sólido de color blancuzco) a partir de 2-((5-metil-6-(2,2,2-tr¡fluoroetoxi)p¡ridazin-3-il)metil)¡soindolina-1 ,3-diona (1.41 g, 4.01 mmol, Paso-1) en una forma similar a la del Paso-5 de la Amina-12. 1H -NMR (300 MHz, DMSO-d6) delta 8.59 (3H, br s), 7.72 (1 H, s), 5.22 (2H, q, J = 9.0 Hz), 4.30-4.24 (2H, m), 2.25 (3H, s), MS (ESI) m/z: 222 (M+H) +.
Amina-51 : clorhidrato de (5-metil-6-(2.2.3.3-tetrafluoropropoxi)piridin-3-iDmetanamina Paso-1 : (5-metil-6-(2.2.3,3-tetrafluoropropoxi)piridin-3-il)metanol Se prepara el compuesto del título con un 98 % de rendimiento (0.93 g, un aceite de color amarillo) a partir del ácido 5-met¡l-6-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)nicotínico (1.00 g, 3.74 mmol, Paso-1 de la Amina-17) en una forma similar a la del Paso-2 del Intermediario-Al . 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) delta 7.93 (1 H, s), 7.57 (1 H, s), 6.68 (1 H, tt, J = 52.0, 5.9 Hz), 5.19 (1 H, t, J = 5.9 Hz), 4.84 (2H, t, J = 13.9 Hz), 4.43 (2H, d, J = 5.9 Hz), 2.18 (3H, s), MS (ESI) m/z: 254 (M+H) +.
Paso-2: 5-(clorometil)-3-metil-2-(2,2,3.3-tetrafluoropropox¡)piridina Se prepara el compuesto del título con un >99 % de rendimiento (1.02 g, un aceite de color amarillo) a partir de (5-metil-6-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)piridin-3-il)metanol (930 mg, 3.67 mmol, Paso-1) en una forma similar a la del Paso-3 de la Amina-3.
MS (ESI) m/z: 272 (M+H) *.
Paso-3: 5-(azidometil)-3-metil-2-(2,2.3,3-tetrafluoropropoxi)piridina Se prepara el compuesto del título con un 74 % de rendimiento (770 mg, un aceite de color amarillo) a partir de 5-(clorometil)-3-metil-2-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)piridina (1.02 g, 3.75 mmol, Paso-2) en una forma similar a la del Paso-4 de la Amina-3. 1H -NMR (300 MHz, CDCI3) delta 7.93 (1 H, s), 7.44 (1 H, s), 6.00 (1 H, tt, J =53.5, 4.4 Hz), 4.75 (2H, dt, J = 11.0, 1.5 Hz), 4.27 (2H, s), 2.24 (3H, s), MS (ESI) m/z: 279 (M+H) +.
Paso-4>: clorhidrato de (5-metil-6-(2,2.3,3-tetrafluoropropoxi)p¡ridin-3-iPmetanamina Se prepara el compuesto del título con un 62 % de rendimiento (546 mg, un aceite de color amarillo) a partir de 5-(clorometil)-3-metil-2-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)piridina (750 mg, 2.70 mmol, Paso-3) en una forma similar a la del Paso-5 de la Amina-3. 1H -NMR (300 MHz, DMSO-de) delta 8.51 (3H, br s), 8.13 (1H, s), 7.82 (1 H, s), 6.70 (1H, tt, J =52.0, 5.1 Hz), 4.88 (2H, t, J =13.9 Hz), 3.97 (2H, d, J = 5.9 Hz), 2.19 (3H, s), MS (ESI) m/z: 253 (M+H) +.
Amina-52: clorhidrato de (5-(2,2-difluoroetoxi)-4-metilpiridin-2-il)metanamina Paso-1 : 2-cloro-5-(2.2-d¡fluoroetoxi)-4-metilpiridina Se prepara el compuesto del título con un 95 % de rendimiento (4.14 g, sólido de color blanco) a partir de 6-cloro-4-metilpiridin-3-ol (3.0 g, 20.9 mmol) y trifluorometanosulfonato de 2,2-difluoroetilo (4.92 g, 23.0 mmol) en una forma similar a la del Paso-1 de la Amina-49. 1H-NMR (300 MHz, CDCI3) delta, 7.89 (1 H, s), 7.14 (1 H, s), 6.11 (1 H, tt, J = 54.3, 4.4 Hz), 4.26 (2H, td, J = 13.2, 4.4 Hz), 2.26 (3H, s), S (ESI) m/z: 208 (M+H) +.
Paso-2: 5-(2.2-difluoroetoxi)-4-metilpicol¡nato de etilo Se prepara el compuesto del título con un 87 % de rendimiento (4.24 g, sólido de color blanco) a partir de 2-cloro-5-(2,2-difluoroetoxi)-4-metilpiridina (4.14 g, 19.9 mmol, Paso-1) en una forma similar a la del Paso-2 de la Amina-48. 1H-NMR (300 MHz, CDCI3) delta, 8.24 (1 H, s), 7.99 (1 H, s), 6.14 (1 H, tt, J = 55.0, 4.4 Hz), 4.49-4.32 (4H, m), 2.32 (3H, s), 1.44 (3H, t, J = 6.6 Hz), MS (ESI) m/z: 246 (M+H) +.
Paso-3: (5-(2.2-difluoroetoxi -metilpiridin-2-ihmetanol Una mezcla de 5-(2,2-difluoroetoxi)-4-metilpicolinato de etilo (2.0 g, 8.2 mmol, Paso-2) y cloruro de calcio (3.62 g, 32.6 mmol) en THF-EtOH (1 :1 , 60 ml_) se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Posteriormente, la mezcla se enfrió a °C, y se agregó por partes borohidruro de sodio (771 mg, 20.4 mmol). Después de agitar durante 1 día, la reacción se mitigó con solución de cloruro de amonio acuosa y saturada (200 ml_), y la capa acuosa se extrajo con DCM (200 ml_x2). La capa orgánica combinada se secó sobre sulfato de sodio, y, después de la filtración, el filtrado se concentró al vacío. El residuo se purifica mediante cromatografía de columna sobre gel de sílice eluyendo con n-hexano/EtOAc (10:1 posteriormente solo EtOAc) para dar 1.61 g (97 % de rendimiento) del compuesto del título como un sólido de color blanco. 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) delta 8.18 (1 H, s), 7.26 (1 H, s), 6.41 (1 H, tt, J = 54.2, 3.7 Hz), 5.31 (1 H, t, J = 5.9 Hz), 4.47-4.37 (4H, m), 2.21 (3H, s), MS (ESI) m/z: 204 (M+H)+.
Paso-4: 2-((5-(2.2-difluoroetoxi)-4-metilpiridin-2-¡nmetil)isoindolina-1 ,3-diona Se prepara el compuesto del título con un 74 % de rendimiento (720 mg, sólido de color blanco) a partir de (5-(2,2-difluoroetoxi)-4-metilpiridin-2-il)metanol (594 mg, 2.92 mmol, Paso-3) y ftalamida (473 mg, 3.22 mmol) en una forma similar a la del Paso-4 de la Amina-12. 1H-NMR (300 MHz, CDCI3) delta 8.05 (1 H, s), 7.91-7.86 (2H, m), 7.78-7.70 (2H, m), 7.12 (1 H, s) 6.08 (1 H, tt, J = 54.9, 4.5 Hz), 4.93 (2H, s), 4.27-4.17 (2H, m), 2.23 (3H, s), MS (ESI) m/z: 333 (M+H)+.
Paso-5: clorhidrato de (5-(2,2-difluoroetoxi)-4-metilpiridin-2-il)metanamina Se prepara el compuesto del título con un 61 % de rendimiento (700 mg, sólido de color café) a partir de 2-((5-(2,2-difluoroetoxi)-4-metilpiridin-2-il)metil)isoindolina-1 ,3-diona (1.61 g, 4.84 mmol, Paso-4) en una forma similar a la del Paso-5 de la Amina-12. 1H-N R (300 MHz, DMSO-d6) delta 8.64 (3H, br s), 8.44 (1 H,s), 7.61 (1 H, s), 6.44 (1 H, tt, J = 54.2, 3.2 Hz), 4.53 (2H, td, J = 14.7, 2.9 Hz), 4.15 (2H, d, J = 5.9 Hz), 2.26 (3H, s), MS (ESI) m/z: 203 (M+H)+.
Amina-53: clorhidrato de (5-metil-6-(1 H-pirazol-1-il)piridin-3-il)metanamina Paso-1 : 5-metil-6-(1 H-pirazol-1-il)nicotinato de metilo Se prepara el compuesto del título con un 58 % de rendimiento (2.42 g, sólido de color blanco) a partir de pirazol (2.42 g, 35.5 mmol) en una forma similar a la del Paso-1 de la Amina-45. 1H-NMR (300 MHz, CDCI3) delta 8.91 (1 H, s), 8.42 (1 H, d, J = 2.9 Hz), 8.27 (1 H, s), 7.78 (1 H, s), 6.48 (1 H, t, J = 2.2 Hz), 3.97 (3H, s), 2.70 (3H, s), MS (ESI) m/z: 218 (M+H) +.
Paso-2: ácido 5-metil-6-(1 H-pirazol-1-il)n¡cotínico Se prepara el compuesto del título con un 98 % de rendimiento (1.39 g, sólido de color blanco) a partir de 5-metil-6-(1 H-pirazol-1-il)nicotinato de metilo (1.51 g, 6.95 mmol, Paso-1 ) en una forma similar a la del Paso-2 de la Amina-15. 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) delta 13.5 (1 H, br s), 8.82 (1 H, d, J = 2.2 Hz), 8.51 (1 H, d, J = 2.2 Hz), 8.33 (1 H, d, J = 1.5 Hz), 7.87 (1 H, d, J = 1.5 Hz), 6.58 (1 H, s), 2.60 (3H, s), MS (ESI) m/z: 204 (M+H) +.
Paso-3: (5-metil-6-(1 H-pirazol-1-il)piridin-3-il)metanol A una solución de ácido 5-metil-6-( H-pirazol-1-il)nicotínico (2.20 g, 10.8 mmol, Paso-2) en THF (50 mL) se le agrega 1 ,1 '-carbonildiimidazol (2.63 g, 16.2 mmol). Después de agitar a temperatura ambiente durante 14horas, la mezcla se enfrió a 0 °C, y se agregó lentamente una solución de borohidruro de sodio (2.05 g, 54.1 mmol) en agua fría (15 mL). Después de agitar a 0 °C por 15 min, se agregó cuidadosamente ácido clorhídrico 2M (25 mL). La mezcla resultante se vertió sobre solución de bicarbonato de sodio acuosa y suturada (200 mL), y la capa acuosa se extrajo con EtOAc (200 mL). La capa orgánica separada se secó sobre sulfato de sodio y se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice eluyendo con /7-hexano/EtOAc (4:1-2:1) para dar 1.18 g (58 % de rendimiento) del compuesto del título como un aceite de color amarillo pálido. 1H -NMR (300 MHz, CDCI3) delta 8.23 (1 H, s), 8.14 (1H, t, J = 2.2 Hz), 7.75 (1 H, d, J = 1.5 Hz), 7.66 (1 H, s), 6.46 (1 H, t, J = 2.2 Hz), 4.70 (2H, s), 2.51 (4H, m), MS (ESI) m/z: 190 (M+H)+.
Paso-4: 2-((5-metil-6-(1 H-pirazol-1-il)piridin-3-il)metil isoindolina-1.3-diona Se prepara el compuesto del titulo con un >99 % de rendimiento (1.65 g, sólido de color blanco) a partir de (5-metil-6-(1 H-pirazol-1-il)piridin-3-il)metanol (800 mg, 3.96 mmol, Paso-3) en una forma similar a la del Paso-4 de la Amina-12. 1H -NMR (300 MHz, CDCI3) delta 8.42 (1 H, d, J = 1.5 Hz), 8.19 (1 H, d, J = 2.2 Hz), 4.79- 4.78 (2H, m), 7.77-7.72 (4H, m), 6.43 (1 H, t, J = 1.8 Hz), 4.87 (2H, s), 2.54 (3H, s), MS (ESI) m/z: 319 (M+H) +.
Paso-5: clorhidrato de (5-metil-6-(1 H-pirazol-1-il)piridin-3-il)metanamina Se prepara el compuesto del título con un 67 % de rendimiento (764 mg, sólido de color blanco) a partir de 2-((5-met¡l-6-(1 H-pirazol-1 -il)piridin-3-¡l)metil)isoindolina-1 ,3-diona (1.61 g, 5.06 mmol, Paso-4) en una forma similar a la del Paso-5 de la Amina-12. 1 H -NMR (300 MHz, DMSO-d6) delta 8.63 (3H, br s), 7.48 (1 H, d, J = 1.5 Hz), 8.39 (1 H, d, J = 2.2 Hz), 8.05 (1 H, d, J = 2.2 Hz), 7.81 (1 H, s), 6.55 (1 H, t, J = 1 .8 Hz), 4.10 (2H, q, J = 5.9 Hz), 2.49 (3H, s), MS (ESI) m/z: 189 (M+H) +.
Amina-54: clorhidrato de (3-cloro-4-(2.2.2-trifluoroetoxi)fenil)metanamina Paso-1 : (3-cloro-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)feníl)metanol Se prepara el compuesto del título con un 69 % de rendimiento (767 mg, aceite incoloro) a partir del ácido 3-cloro-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)benzoico (1 .18 g, 4.63 mmol) en una forma similar a la del Paso-3 de la Amina-53. 1H-NMR (300 MHz, CDCI3) delta 7.43 (1 H, d, J = 2.2 Hz), 7.26-7.22 (1 H, m), 6.97 (1 H, d, J = 8.1 Hz), 4.65 (2H, d, J = 5.9 Hz), 4.41 (2H, q, J = 8.1 Hz), 1.71 (1 H, t, J = 5.5 Hz).
Paso-2: 2-(3-cloro-4-(2.2.2-trifluoroetoxi)bencil)isoindolina- .3-diona Se prepara el compuesto del título con un 77 % de rendimiento (894 mg, sólido de color blanco) a partir de (3-cloro-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)fenil)metanol (760 mg, 3.16 mmol, Paso-1 ) en una forma similar a la del Paso-4 de la Amina-12. 1H -NMR (300 MHz, CDCI3) delta 7.89-4.73 (2H, m), 7.74-7.71 (2H, m), 7.50 (1 H, d, J = 2.2 Hz) 7.33 (1 H, dd, J = 8.1 , 2.2 Hz), 6.91 (1 H, d, J = 8.1 Hz), 4.78 (2H, s), 4.36 (2H, q, J = 8.1 Hz).
Paso-3: clorhidrato de (3-cloro-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)fenil)metanamina Se prepara el compuesto del título con un 89 % de rendimiento (593 mg, un sólido de color blancuzco) a partir de 2-(3-cloro-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)bencil)isoindolina-1 ,3-diona (890 mg, 2.41 mmol, Paso-2) en una forma similar a la del Paso-5 de la Amina-12. 1 H -NMR (300 MHz, DMSO-d6) delta 8.47 (3H, br s), 7.68 (1 H, s), 7.48 (1 H, d, J = 8.8 Hz), 7.33 (1 H, d, J = 8.8 Hz), 4.91 (2H, q, J = 8.8 Hz), 3.98 (2H, d, J = 5.1 Hz), MS (ESI) m/z: se observó ion positivo de una señal de fragmento 223.
Amina-55: clorhidrato de 1-(6-metil-5-(2.2.2-trifluoroetoxi)pirazin-2-il)etanamina (enantiómero único) Paso-1 : 6-metil-5-(2.2.2-trifluoroetox¡)pirazina-2-carboxilato de metilo Una mezcla de 5-cloro-6-met¡lpirazina-2-carboxilato de metilo (3.00 g, 16.1 mmol), 2,2,2-trifluoroetanol (32.2 g, 322 mmol), and carbonato de potasio (3.33 g, 24.1 mmol) en DMF (30 mL) se agitó a 60 °C por 2 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se filtró, y el filtrado se diluyó con EtOAc (300 mL). La capa orgánica se lavó con agua (100 ml_x3) y se secó sobre sulfato de sodio. Después de la filtración, el filtrado se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía de columna en gel de sílice, eluyendo con EtOAc para dar 3.91 g (97 % de rendimiento) del compuesto del título como un sólido de color blanco.
MS (ESI) m/z: 251 (M+H) +.
Paso-2: ácido 6-metil-5-(2.2.2-trífluoroetoxi)pirazina-2-carboxílico Se prepara el compuesto del título con un 66 % de rendimiento (2.44 g, sólido de color blanco) a partir de 6-metii-5-(2,2,2-trifluoroetoxi)pirazina-2-carboxilato de metilo (3.91 g, 15.6 mmol, Paso-1 ) en una forma similar a la del Paso-2 de la Amina-15. 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) delta 13.36 (1 H, br s), 8.67 (1 H, s), 5.11 (2H, q, J = 8.8 Hz), 2.48 (3H, s), MS (ESI) m/z: 235 (M-H) ".
Paso-3: N-metoxi-N.6-d¡met¡l-5-(2.2,2-trifluoroetoxi)pirazina-2-carboxamida Se prepara el compuesto del título con un 97 % de rendimiento (437 mg, sólido de color blanco) a partir del ácido 6-met¡l-5-(2,2,2-trifluoroetoxi)pirazina-2-carboxilico (380 mg, 1.61 mmol, Paso-2) en una forma similar a la del Paso-2 de la Amina-1. 1H -NMR (300 MHz, CDCI3) delta 8.36 (1 H, s), 4.81 (2H, q, J = 8.3 Hz), 3.78 (3H, s), 3.40 (3H, s), 2.56 (3H, s), MS (ESI) m/z: 280 (M+H) +.
Paso-4: 1 -(6-metil-5-(2,2.2-trifluoroetoxi)pirazin-2-il)etanona Se prepara el compuesto del título con un 98 % de rendimiento (355 mg, sólido de color amarillo) a partir de N-metoxi-N,6-dimetil-5-(2,2,2-trifluoroetoxi)pirazina-2-carboxamida (430 mg, 1 .54 mmol, Paso-3) en una forma similar a la del Paso-3 de la Amina-1. 1H -NMR (300 MHz, CDCI3) delta 8.64 (1 H, s), 4.84 (2H, q, J = 8.3 Hz), 2.67 (3H, s), 2.58 (3H, s), MS (ESI) m/z: 235 (M+H) *.
Paso-5: (RV2-metil-N-(1-(6-metil-5-(2.2.2-tr¡fluoroetoxi)pirazin-2-inet¡npropano-2-sulfinamida (diastereómero único) Se prepara el compuesto del título con un 68 % de rendimiento (347 mg, un aceite de color café pálido) a partir de 1-(6-metil-5-(2,2,2-trifluoroetoxi)pirazin-2-il)etanona (350 mg, 1.50 mmol, Paso-4) y (/=?)-2-metilpropano-2-sulfinamida (217 mg, 1.79 mmol) en una forma similar a la del Paso-4 de la Amina-1.
H -NMR (300 MHz, CDCI3) delta 7.91 (1 H, s), 4.85-4.63 (2H, m), 4.56 (1 H, quintet, J = 6.6 Hz), 4.37-4.34 (1 H, m), 2.51 (3H, s), 1.52 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.24 (9H, s), MS (ESI) m/z: 340 (M+H) +.
Paso-6: clorhidrato de 1-(6-metil-5-(2.2,2-trifluoroetoxi)pirazin-2-il)etanamina (enantiómero único) Se prepara el compuesto del título con un 97 % de rendimiento (264 mg, sólido de color blanco) a partir de (R)-2-metil-N-(1-(6-metil-5-(2,2,2-trifluoroetoxi)pirazin-2- il)etil)propano-2-sulf¡namida (diastereómero único) (340 mg, 1 .00 mmol, Paso-5) en una forma similar a la del Paso-5 de la Amina-1 .
H -NMR (300 MHz, DMSO-d6) delta 8.41 (3H, br s), 8.24 (1 H, s), 5.15-5.03 (2H, m), 4.59-4.51 (1 H, m), 2.50 (3H, s), 1 .51 (3H, d, J = 7.3 Hz), MS (ESI) m/z: se observó ion positivo de una señal de fragmento 219.
Amina-56: clorhidrato de 1 -(6-(2.2-difluoropropoxi)-5-metilpiridin-3-il)etanamina (enantiómero único) Paso-1 : ácido 6-(2.2-difluoropropoxi)-5-met¡lnicotínico A una solución con agitación de 2,2-d¡fluoropropan-1 -ol (1 .13 g, 1 1 .7 mmol) y ter-butóxido de potasio (1 .43 g , 12.8 mmol) en DMF (36 mL) se agregó 6-fluoro-5-metilnicotinato de metilo (1.80 g, 10.6 mmol, Paso-1 de la Am¡na-36). Después de agitar a temperatura ambiente por 2 horas, se agregaron a la mezcla MeOH (30 mL), agua (30 mL), y solución acuosa 2 M de hidróxido de sodio (15 mL), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente por 2 horas. Después de la evaporación del MeOH , la mezcla se acidificó mediante 2 M de ácido clorhídrico, y el precipitado se recolectó mediante filtración para dar 2.14 g (87 %) del compuesto del título como un sólido de color blanco. 1 H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) delta 8.56 (1 H, d, J = 1 .5 Hz), 8.07 (1 H, d, J = 1 .5 Hz), 4.64 (2H, t, J = 1 3.2 Hz), 2.22 (3H, s), 1 .75 (3H , t, J = 19.1 Hz) (no se observó una señal debida a COOH), MS (ESI) m/z: 230 (M-H) ".
Paso-2: 6-(2.2-difluoropropoxi)-N-metoxi-N.5-dimetilnicot¡namida Se prepara el compuesto del título con un >99 % de rendimiento (650 mg, sólido de color blanco) a partir del ácido 6-(2,2-difluoropropoxi)-5-metilnicotínico (550 mg, 2.38 mmol, Paso-1 ) en una forma similar a la del Paso-2 de la Amina-1 . 1H -NMR (300 MHz, CDCI3) delta 8.44 (1 H, d, J = 2.2 Hz), 7.84 (1 H, d, J = 1.5 Hz), 4.55 (2H, t, J = 12.1 Hz), 3.58 (3H, s), 3.37 (3H, s), 2.26 (3H, s) 1 .76 (3H, t, J = 18.7 Hz), MS (ESI) m/z: 275 (M+H) +.
Paso-3: 1 -(6-(2,2-difluoropropoxi)-5-metilpirid¡n-3-il)etanona Se prepara el compuesto del título con un >99 % de rendimiento (545 mg, sólido de color blanco) a partir de 6-(2,2-difluoropropoxi)-N-metoxi-N,5-dimetilnicotinamida (640 mg, 2.33 mmol, Paso-2) en una forma similar a la del Paso-3 de la Amina-1 . 1 H -NMR (300 MHz, CDCI3) delta 8.59 ( 1 H, s), 8.01 (1 H, s), 4.58 (2H, t, J = 11 .7 Hz), 2.57 (3H, s), 2.27 (3H, s), 1.76 (3H, t, J = 18.3 Hz), MS (ES I) m/z: 230 (M+H) +.
Paso-4: (R)-N-(1 -(6-(2.2-difluoropropoxi)-5-metilpiridin-3-il)etil)-2-metilpropano-2-sulfinamida (diastereómero único) Se prepara el compuesto del título con un 61 % de rendimiento (481 mg, un aceite incoloro) a partir de 1 -(6-(2,2-difluoropropoxi)-5-metilpiridin-3-il)etanona (545 mg, 2.38 mmol, Paso-3) y (R)-2-metilpropano-2-sulfinamida (346 mg, 2.85 mmol) en una forma similar a la del Paso-4 de la Amina-1.
H -NMR (300 Hz, CDCI3) delta 7.94 (1 H, d, J = 2.2 Hz), 7.42 (1H, d, J = 1.5 Hz), 4.53-4.45 (3H, m), 3.32 (1 H, d, J = 2.2 Hz), 2.23 (3H, s), 1.74 (3H, t, J = 18.7 Hz), 1.51 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.23 (9H, s), MS (ESI) m/z: 335 (M+H) +.
Paso-5: clorhidrato de 1-(6-(2.2-difluoropropoxi)-5-metilp¡ridin-3-il)etanamina (enantiómero único) Se prepara el compuesto del título con un 99 % de rendimiento (374 mg, sólido de color blanco) a partir de (R)-N-(1-(6-(2,2-difluoropropoxi)-5-metilpiridin-3-il)etil)-2-metilpropano-2-sulfinamida (diastereómero único) (474 mg, 1.42 mmol, Paso-4) en una forma similar a la del Paso-5 de la Amina-1.
H -NMR (300 MHz, DMSO-d6) delta 8.61 (3H, br s), 8.13 (1 H, s), 7.84 (1 H, s), 4.58 (2H, t, J = 12.8 Hz), 4.40-4.35 (1 H, m), 2.20 (3H, s), 1.74 (3H, t, J = 19.0 Hz), 1.52 (3H, d, J = 6.6 Hz), MS (ESI) m/z: se observó ion positivo de una señal de fragmento 214.
Amina-57: clorhidrato de (4-metil-5-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-2-il)metanamina Paso-1 : (4-metil-5-(2.2,2-trifluoroetoxQpiridin-2-il)metanol Se prepara el compuesto del título con un 99 % de rendimiento (1.65 g, a sólido de color amarillo pálido) a partir de 4-metil-5-(2,2,2-trifluoroetoxi)picolinato de etilo (3.43 g, 13.0 mmol, Paso-2 de la Amina-49) en una forma similar a la del Paso-2 de la Amina-3. 1H -NMR (300 MHz, CDCI3) delta 8.09 (1 H, s), 7.10 (1 H, s), 4.68 (2H, s), 4.44 (2H, q, J = 8.1 Hz), 3.45 (1 H, br s), 2.30 (3H, s), MS (ESI) m/z: 222 (M+H)+.
Paso-2: 2-f(4-metil-5-(2.2,2-trifluoroetoxi)piridin-2-il)metil)isoindolina-1.3-diona Se prepara el compuesto del título con un 68 % de rendimiento (3.10 g, sólido de color blanco) a partir de (4-metil-5-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-2-il)metanol (1.33 g, 6.01 mmol, Paso-1 ) en una forma similar a la del Paso-4 de la Amina-12. 1H -NMR (300 MHz, CDCI3) delta 8.05 (1 H, s), 7.90-7.87 (2H, m), 7.75-7.72 (2H, m), 7.15 (1 H, s), 4.93 (2H, s), 4.42-4.29 (2H, m), 2.25 (3H, s), MS (ESI) m/z: 351 (M+H) +.
Paso-3: clorhidrato de (4-metil-5-(2.2.2-trifluoroetoxi)piridin-2-il)metanamina Se prepara el compuesto del título con un 79 % de rendimiento (1.39 g, sólido de color blanco) a partir de 2-((4-metil-5-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-2-il)metil)isoindolina-1 ,3-diona (3.10 g, 6.01 mmol, Paso-2) en una forma similar a la del Paso-5 de la Amina-12. 1H -NMR (300 MHz, DMSO-d6) delta 8.44 (3H, br s), 8.41 (1 H, s), 7.44 (1 H, s), 4.97 (2H, q, J = 8.8 Hz), 4.10 (2H, q, J = 5.9 Hz), 2.24 (3H, s), MS (ESI) m/z: 221 (M+H) +.
Amina-58: (4-metil-5-(3.3.3-tr¡fluoropropox¡)piridin-2-il)metanamina Paso-1 : 2-cloro-4-metil-5-(3.3,3-trifluoropropoxi)piridina Se prepara el compuesto del título con un >99 % de rendimiento (3.64 g, a sólido de color amarillo pálido) a partir de 6-cloro-4-metilpiridin-3-ol (3.00 g, 20.9 mmol) y 3,3,3-trifluoropropan-1-ol (5.72 g, 50.1 mmol) en una forma similar a la del Paso-1 del lntermediar¡o-A17.
H-NMR (300 MHz, CDCI3) delta, 7.87 (1 H, s), 7.12 (1 H, s), 4.27 (2H, t, J = 6.6 Hz), 2.78- 2.59 (2H, m), 2.22 (3H, s), MS (ESI) m/z: 240 (M+H) +.
Paso-2: 4-metil-5-(3,3,3-trifluoropropoxi)picolinato de etilo Se prepara el compuesto del título con un 93 % de rendimiento (3.92 g, a sólido de color amarillo pálido) a partir de 2-cloro-4-metil-5-(3,3,3-trifluoropropoxi)piridina (3.64 g, 15.2 mmol, Paso-1 ) en una forma similar a la del Paso-2 del lntermediario-A14.
H-NMR (300 MHz, CDCI3) delta, 8.24 (1 H, s), 7.97 (1 H, s), 4.49-4.36 (4H, m), 2.78-2.62 (2H, m), 2.29 (3H, s), 1.44 (3H, t, J = 6.6 Hz), MS (ESI) m/z: 278 (M+H)+.
Paso-3: (4-metil-5-(3.3.3-tr¡fluoropropoxi)piridin-2-il)metanol Se prepara el compuesto del título con un 93 % de rendimiento (807 mg, sólido de color blanco) a partir de 4-metil-5-(3,3,3-trifluoropropoxi)picolinato de etilo (1.0 g, 3.6 mmol, Paso-2) en una forma similar a la del Paso-3 del lntermediario-A34.
'H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) delta 8.16 (1 H, s), 7.26 (1 H, s), 5.28 (1 H, t, J = 5.8 Hz), 4.45 (2H, d, J = 5.8 Hz), 4.30 (2H, t, J = 5.8 Hz), 2.89-2.74 (2H, m), 2.17 (3H, s), MS (ESI) m/z: 236 (M+H)+.
Paso-4: 2-((4-met¡l-5-(3.3.3-trifluoropropoxi^piridin-2-il)metil)¡soindolina-1 ,3-diona Se prepara el compuesto del título con un >99 % de rendimiento (800 mg, un sólido de color blanco, incluyendo subproductos) a partir de (4-metil-5-(3,3,3-trifluoropropoxi)piridin-2-il)metanol (270 mg, 1.15 mmol, Paso-3) en una forma similar a la del Paso-4 de la Amina-12. 1H -NMR (300 MHz, CDCI3) delta 8.05 (1 H, s), 7.90-7.83 (2H, m), 7.8-7.7 (2H, m), 7.13 (1 H, s), 4.95 (2H, s), 4.25 (2H, t, J = 6.2 Hz), 2.7-2.55 (2H, m), 2.21 (3H, s), MS (ESI) m/z: 365 (M+H) +.
Paso-5: (4-metil-5-(3.3.3-trifluoropropoxilpiridin-2-il)metanamina Se prepara el compuesto del título con un 69 % de rendimiento (133 mg, un aceite de color café pálido) a partir de 2-((4-metil-5-(3,3,3-trifluoropropoxi)piridin-2-il)metil)isoindolina-1 ,3-diona (300 mg, 0.82 mmol, Paso-4) en una forma similar a la del Paso-5 de la Amina-12.
H -NMR (300 MHz, CDCI3) delta 8.08 (1 H, s), 7.09 (1 H, s), 4.29 (2H, t, J = 6.2 Hz), 3.89 (2H, s), 2.74-2.59 (2H, m), 2.23 (3H, s), MS (ESI) m/z: 235 (M+H) +.
Amina-59: clorhidrato de 1-(5-(2,2-difluoroetox¡)-4-metilpiridin-2-il)etanamina (enantiómero único) Paso-1 : ácido 5-(2,2-d¡fluoroetox¡V4-metilpicolinico Se prepara el compuesto del título con un 96 % de rendimiento (1.70 g, sólido de color blanco) a partir de 5-(2,2-difluoroetoxi)-4-metilpicolinato de etilo (2.00 g, 8.16 mmol, Paso-2 de la Amina-52) en una forma similar a la del Paso-2 de la Amina-15. 1H -NMR (300 MHz, DMSO-d6) delta 8.41 (1 H, s), 7.93 (1 H, s), 6.45 (1 H, tt, J = 54.2, 3.3 Hz), 4.58 (2H, td, J = 14.7, 2.9 Hz), 2.25 (3H, s), MS (ESI) m/z: 218 (M+H) +.
Paso-2: 5-(2,2-difluoroetoxi)-N-metoxi-N.4-dirrietilpicolinamida Se prepara el compuesto del título con un 92 % de rendimiento (1.87 g, un aceite de color amarillo) a partir del ácido 5-(2,2-difluoroetoxi)-4-metilpicolinico (1.70 g, 7.83 mmol, Paso-1 ) en una forma similar a la del Paso-2 de la Amina-1.
H -NMR (300 MHz, CDCI3) delta 8.12 (1 H, s), 7.57 (1 H, s), 6.14 (1 H, tt, J = 54.6, 3.9 Hz), 4.33 (2H, td, J = 12.8, 3.7 Hz), 3.75 (3H, s), 3.41 (3H, s), 2.30 (3H, s), MS (ESI) m/z: 261 (M+H) +.
Paso-3: 5-(2.2-difluoroetoxi)-4-metilpicolinaldehído Se prepara el compuesto del título con un 60 % de rendimiento (872 mg, a sólido de color café pálido) a partir de 5-(2,2-difluoroetoxi)-N-metoxi-N,4-dimetilpicolinamida (1.87 g, 7.19 mmol, Paso-2) en una forma similar a la del Paso-2 de la Amina-3. 1H-NMR (300 MHz, CDCI3) delta 9.97 (1 H, s), 8.29 (1 H, s), 7.84 (1 H, s), 6.17 (1 H, tt, J = 54.6, 4.1 Hz), 4.41 (2H, td, J = 12.9, 3.8 Hz), 2.34 (3H, s), MS (ESI) m/z: 202 (M+H) +.
Paso-4:(R.E)-N-((5-(2.2-difluoroetoxi)-4-metilpiridin-2-il)metileno)-2-metilpropano-2-sulfinamida Se prepara el compuesto del título con un 11 % de rendimiento (147 mg, aceite incoloro) a partir de 5-(2,2-difluoroetoxi)-4-metilpicolinaldehído (860 mg, 4.27 mmol, Paso-3) y (R)-2-metilpropano-2-sulfinamida (777 mg, 6.41 mmol) en una forma similar a la del Paso-6 de la Amina-49.
H -NMR (300 MHz, CDCI3) delta 8.62 (1 H, s), 8.26 (1 H, s), 7.87 (1 H, s), 6.15 (1 H, tt, J = 54.9, 3.1 Hz), 4.37 (1 H, td., J = 12.8, 4.1 Hz), 2.33 (3H, s), 1.28 (9H, s), MS (ESI) m/z: 305 (?+?G.
Paso-5:(R)-N-(1-(5-(2,2-d¡fluoroetoxi)-4-metilpiridin-2-il)etil)-2-metilpropano-2-sulfinamída (diastereómero único) Se prepara el compuesto del título con un 68 % de rendimiento (100 mg, aceite incoloro) a partir de (R,E)-N-((5-(2,2-difluoroetoxi)-4-metilp¡ridin-2-il)metileno)-2-metilpropano-2-sulfinamida (140 mg, 0.46 mmol, Paso-4) en una forma similar a la del Paso-7 de la Amina-49. 1H -NMR (300 MHz, CDCI3) delta 8.07 (1 H, s),7.10 (1 H, s), 6.1 1 (1 H, tt, J = 54.9, 4.0 Hz), 4.64 (1 H, d, J = 5.1 Hz), 4.51 (1 H, quintet, J = 6.4 Hz), 4.26 (2H, td, J = 13.0, 3.9 Hz), 2.26 (3H, s), 1.48 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.25 (9H, s), MS (ESI) m/z: 321 (M+H)+.
Paso-6: clorhidrato de 1-(5-(2,2-difluoroetoxi)-4-metilpiridin-2-il)etanamina (enantiómero único) Se prepara el compuesto del título con un 92 % de rendimiento (94 mg, sólido de color blanco) a partir de (R)-N-(1-(5-(2,2-difluoroetoxi)-4-metilpiridin-2-il)etil)-2- metilpropano-2-sulfinamida (diastereómero único) (130mg, 0.41 mmol, Paso-5) en una forma similar a la del Paso-5 de la Amina-1. 1H -NMR de la sal libre (300 MHz, CDCI3) delta 8.07 (1 H, s), 7.13 (1 H, s), 6.1 1 (1 H, tt, J = 54.9, 4.0 Hz), 4.26 (2H, td, J = 13.0, 3.9 Hz), 4.11 (1 H, q, J = 6.6 Hz), 2.26 (3H, s), 1.40 (3H, d, J = 6.6 Hz), MS (ESI) m/z: 217 (M+H)+.
Amina-60: clorhidrato de 1-(5-cloro-6-(2.2.3.3-tetrafluoropropoxi)piridin-3-iDetanamina (enantiómero único) Paso-1 : ácido 5-cloro-6-(2.2,3.3-tetrafluoropropoxi)nicotínico Se prepara el compuesto del título con un 97 % de rendimiento (7.29 g, a sólido de color café pálido) a partir del ácido 5,6-dicloronicotínico (5.00 g, 26.0 mmol) y 2,2,3,3-tetrafluoropropan-1-ol (5.16 g, 39.1 mmol) en una forma similar a la del Paso-1 de la Am¡na-1. 1H-NMR (300 MHz, CDCI3) delta 8.77 (1 H, d, J = 1.5 Hz), 8.34 (1 H, d, J = 2.2 Hz), 6.08 (1 H, tt, J = 52.8, 4.5 Hz), 4.88 (2H, t, J = 12.5 Hz) (no se observó una señal debida a COOH), MS (ESI) m/z: 286 (M-H) .
Paso-2: 5-cloro-N-metoxi-N-metil-6-(2.2,3.3-tetrafluoropropoxi)nicotinamida Se prepara el compuesto del título con un 99 % de rendimiento (5.46 g, sólido de color blanco) a partir del ácido 5-cloro-6-(2,2,3,3-tetraf!uoropropoxi)nicotínico (4.80 g, 16.7 mmol, Paso-1 ) en una forma similar a la del Paso-2 de la Amina-1.
H -NMR (300 MHz, CDCI3) delta 8.14 (1 H, d, J = 2.2 Hz), 8.12 (1 H, d, J = 1.5 Hz), 6.09 (1 H, tt, J = 53.1 , 4.8 Hz), 4.83 (2H, t, J = 12.1 Hz), 3.59 (3H, s), 3.39 (3H, s), MS (ESI) m/z: 331 (M+H) +.
Paso-3: 1-(5-cloro-6-(2.2,3.3-tetrafluoropropoxi)piridin-3-il)etanona Se prepara el compuesto del título con un 98 % de rendimiento (4.62 g, sólido de color blanco) a partir de 5-cloro-N-metoxi-N-metil-6-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)nicotinamida (5.46 g, 16.5 mmol, Paso-2) en una forma similar a la del Paso-3 de la Amina-1. 1H -NMR (300 MHz, CDCI3) delta 8.64 (1 H, d, J = 2.2 Hz), 8.26 (1 H, d, J = 1.5 Hz), 6.07 (1 H, tt, J = 52.7, 4.5 Hz), 4.87 (2H, t, J = 12.1 Hz), 2.60 (3H, s).
Paso-4:(R)-N-(1-(5-cloro-6-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)piridin-3-il)etil)-2-metilpropano-2-sulfinamida (diastereómero único) Se prepara el compuesto del título con un 81 % de rendimiento (5.11 g, sólido de color blanco) a partir de 1-(5-cloro-6-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)piridin-3-il)etanona (4.62 g, 16.2 mmol, Paso-3) y (/?)-2-metilpropano-2-sulfinamida (2.94 g, 24.3 mmol) en una forma similar a la del Paso-4 de la Amina-1. 1 H -NMR (300 MHz, CDCI3) delta 8.03 (1 H, d, J = 2.2 Hz), 7.71 (1 H, d, J = 2.2 Hz), 6.08 ( H, tt, J = 53.5, 4.9 Hz), 4.77 (2H, t, J = 12.1 Hz), 4.58-4.50 (1 H, m), 3.35 ( 1 H, br s), 1 .54 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1 .24 (9H, s).
Paso-5: clorhidrato de 1 -(5-cloro-6-(2.2.3.3-tetrafluoropropoxi)piridin-3-iPetanamina (enantiómero único) Se prepara el compuesto del título con un 93 % de rendimiento (3.95 g, sólido de color blanco) a partir de (R)-N-(1 -(5-cloro-6-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)pirldin-3-il)etil)-2-metilpropano-2-sulfinamida (diastereómero único) (5.1 1 g, 13.1 mmol, Paso-4) en una forma similar a la del Paso-5 de la Amina-1 . 1 H -NMR (300 M Hz, DMSO-d6) delta 8.63 (3H, br s), 8.31 (1 H, d, J = 2.2 Hz), 8.26 (1 H, d, J = 2.2 Hz), 6.66 (1 H, tt, J = 51 .6, 5.1 Hz), 4.99 (2H, t, J = 14.3 Hz), 4.48 (1 H, q, J = 6.8 Hz), 1 .54 (3H, d, J = 6.6 Hz), MS (ESI) m/z: se observó ion positivo de una señal de fragmento 270.
Amina-61 : clorhidrato de 1 -(5-cloro-6-(3.3.3-tr¡fluoropropoxi)piridin-3-il)etanam¡na (enantiómero único) Paso-1 : ácido 5-cloro-6-(3,3.3-trifluoropropoxi)nicotínico Se prepara el compuesto del titulo con un 66 % de rendimiento (6.48 g, sólido de color blanco) a partir del ácido 5,6-dicloronicotínico (7.00 g, 36.5 mmol) y 3,3,3-trifluoropropan-1 -ol (8.32 g, 72.9 mmol) en una forma similar a la del Paso-1 de la Amina-1 . 1 H-NMR (300 MHz, CDCI3) delta 8.77 ( 1 H, d, J = 2.2 Hz), 8.29 (1 H, d, J = 1 .5 Hz), 4.72 (2H, t, J = 6.6 Hz), 2.78-2.63 (2H, m) (no se observó una señal debida a COOH), MS (ESI) m/z: 270 (M+H) +.
Paso-2: 5-cloro-N-metox¡-N-metil-6-(3,3.3-trifluoropropoxi)nicotinamida Se prepara el compuesto del título con un >99 % de rendimiento (3.30 g, aceite incoloro) a partir del ácido 5-cloro-6-(3,3,3-trifluoropropoxi)nicotínico (2.70 g, 10.0 mmol, Paso-1 ) en una forma similar a la del Paso-2 de la Amina-1. 1 H -NMR (300 MHz, CDCI3) delta 8.52 (1 H, d, J = 2.2 Hz), 8.10 (1 H, d, J = 1 .5 Hz), 4.67 (2H, t, J = 6.6 Hz), 3.59 (3H, s), 3.38 (3H, s), 2.77-2.62 (2H, m), MS (ESI) m/z: 313 (M+H)+.
Paso-3: 1 -(5-cloro-6-(3.3.3-trifluoropropoxi)piridin-3-il)etanona Se prepara el compuesto del título con un >99 % de rendimiento (2.82 g, sólido de color blanco) a partir de 5-cloro-N-metoxi-N-metil-6-(3,3,3-trifluoropropoxi)nicotinamida (3.30 g, 10.6 mmol, Paso-2) en una forma similar a la del Paso-3 de la Amina-1 . 1 H -NMR (300 MHz, CDCI3) delta 8.63 (1 H, d, J = 1 .4 Hz), 8.22 (1 H, d, J = 2.2 Hz), 4.70 (2H, t, J = 6.6 Hz), 2.77-2.58 (5H , m), MS (ESI) m/z: 268 (M+H) +.
Paso-4:(R)-N-(1-(5-cloro-6-(3.3,3-trifluoropropoxi)piridin-3-il)etil)-2-metilpropano-2- sulfinamida (diastereómero único) Se prepara el compuesto del título con un 76 % de rendimiento (2.96 g, sólido de color blanco) a partir de 1-(5-cloro-6-(3,3,3-tr¡fluoropropox¡)piridin-3-il)etanona (2.80 g, 10.5 mmol, Paso-3) y (R)-2-metilpropano-2-sulfinamida (1.90 g, 15.7 mmol) en una forma similar a la del Paso-4 de la Amina-1.
H -NMR (300 MHz, CDCI3) delta 8.01 (1 H, d, J = 1.4 Hz), 7.66 (1 H, d, J = 2.2 Hz), 4.61 (2H, t, J = 6.6 Hz), 4.56-4.48 (1 H, m), 3.34 (1 H, d, J = 2.9 Hz), 2.74-2.60 (2H, m), 1.52 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.24 (9H, s), MS (ESI) m/z: 373 (M+H) +.
Paso-5: clorhidrato de 1-(5-cloro-6-(3.3.3-trifluoropropoxi)piridin-3-il)etanamina (enantiómero único) Se prepara el compuesto del título con un 95 % de rendimiento (2.30 g, sólido de color blanco) a partir de (R)-N-(1-(5-cloro-6-(3,3,3-trifluoropropoxi)piridin-3-il)etil)-2-metilpropano-2-sulfinamida (diastereómero único) (2.96 g, 7.94 mmol, Paso-4) en una forma similar a la del Paso-5 de la Amina-1. 1H -NMR (300 MHz, DMSO-d6) delta 8.46 (3H, br s), 8.26 (1 H, d, J = 2.2 Hz), 8.16-8.14 (1 H, m), 4.59 (2H, t, J = 5.9 Hz), 4.60 (1 H, quintet, J = 6.2 Hz), 2.91-2.76 (2H, m), 1.52 (3H, d, J = 6.6 Hz), MS (ESI) m/z: se observó ion positivo de una señal de fragmento 252.
Amina-62: clorhidrato de 1-(4-metil-5-(3.3.3-trifluoropropoxi)pir¡din-2-il)etanamina (enantiómero único) Paso-1 : ácido 4-metil-5-(3,3.3-tr¡fluoropropoxQp¡colín¡co Se prepara el compuesto del título con un >99 % de rendimiento (2.20 g, sólido de color blanco) a partir de 4-metil-5-(3,3,3-trifluoropropoxi)picolinato de etilo (3.46 g, 13.2 mmol, Paso-2 de la Amina-58) en una forma similar a la del Paso-2 de la Amina-15. 1H -NMR (300 MHz, DMSO-d6) delta 8.43 (1H, s), 8.04 (1 H, s), 4.50 (2H, t, J = 5.1 Hz), 3.0-2.8 (2H, m), 2.28 (3H, s) (no se observó una señal debida a COOH), MS (ESI) m/z: 250 (M+H) +.
Paso-2: N-metoxi-N.4-dimetil-5-(3.3.3-trifluoropropoxi)picolinamida Se prepara el compuesto del título con un 98 % de rendimiento (2.54 g, sólido de color blanco) a partir del ácido 4-metil-5-(3,3,3-trifluoropropoxi)picolínico (2.20 g, 8.83 mmol, Paso-1 ) en una forma similar a la del Paso-2 de la Amina-1. 1H -NMR (300 MHz, DMSO-d6) delta 8.30 (1 H, s), 7.49 (1 H, s), 4.42 (2H, t, J = 5.9 Hz), 3.68 (3H, s), 3.28 (3H, s), 2.95-2.75 (2H, m), 2.20 (3H, s), MS (ESI) m/z: 293 (M+H)+.
Paso-3: 4-metil-5-(3.3.3-trifluoropropoxi)picolinaldehído Se prepara el compuesto del título con un 87 % de rendimiento (1.79 g, un sólido de color naranja) a partir de N-metoxi-N,4-dimetil-5-(3,3,3-trifluoropropoxi)picolinamida (2.58 g, 8.83 mmol, Paso-2) en una forma similar a la del Paso-2 de la Amina-3. 1H -NMR (300 MHz, DMSO-de) delta 9.87 (1 H, s), 8.54 (1 H, s), 7.82 (1 H, s), 4.51 (2H, t, J = 5.9 Hz), 2.95-2.75 (2H, m), 2.25 (3H, s).
Paso-4:(S.E)-2-metil-N-((4-metil-5-(3.3,3-trifluoropropoxnpiridin-2-iDmetileno)propano-2-sulfinamida Se prepara el compuesto del título con un 65 % de rendimiento (1 .67 g, sólido de color blanco) a partir de 4-metil-5-(3,3,3-trifluoropropoxi)picolinaldehído (1.79 g, 7.68 mmol, Paso-3) y (R)-2-metilpropano-2-sulfinamida (1.40 g, 11.5 mmol) en una forma similar a la del Paso-6 de la Amina-49.
H -NMR (300 MHz, CDCI3) delta 8.61 (1 H, s), 8.26 (1 H, s), 7.85 (1 H, s), 4.40 (2H, t, J = 6.6 Hz), 2.81-2.62 (2H, m), 2.29 (3H, s), 1.28 (9H, s).
Paso-5:(S)-2-metil-N-(1-(4-metil-5-(3,3.3-trifluoropropoxi)piridin-2-il)etil)propano-2-sulfinamida (diastereómero único) Se prepara el compuesto del título con un 29 % de rendimiento (500 mg, aceite incoloro) a partir de (S,E)-2-metil-N-((4-metil-5-(3,3,3-trifluoropropoxi)piridin-2-il)metileno)propano-2-sulfinamida (1.67 g, 4.96 mmol, Paso-4) en una forma similar a la del Paso-7 de la Amina-49. 1H -NMR (300 MHz, CDCI3) delta 8.06 (1 H, s), 7.08 (1 H, s), 4.64 (1 H, d, J = 5.1 Hz), 4.55- 4.45 (1 H, m), 4.28 (2H, t, J = 6.6 Hz), 2.75-2.58 (2H, m), 2.22 (3H, s), 1.47 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.25 (9H, s), MS (ESI) m/z: 353 (M+H) +.
Paso-6: clorhidrato de 1-(4-metil-5-(3.3.3-trifluoropropoxi)piridin-2-ihetanamina (enantiómero único) Se prepara el compuesto del título con un >99 % de rendimiento (456 mg, sólido amorfo) a partir de (S)-2-metil-N-(1-(4-metil-5-(3,3,3-trifluoropropoxi)piridin-2-il)etil)propano-2-sulfinamida (diastereómero único) (500 mg, 1.42 mmol, Paso-5) en una forma similar a la del Paso-5 de la Amina-1. 1H -NMR (300 MHz, DMSO-d6) delta 8.55 (3H, br s), 8.35 (1 H, s), 7.52 (1 H, s), 4.55-4.35 (3H, m), 2.95-2.78 (2H, m), 2.22 (3H, s), 1.49 (3H, d, J = 6.6 Hz), MS (ESI) m/z: 249 (M+H) +.
Amina-63: clorhidrato de 1-(5-cloro-6-(2,2-d¡fluoropropoxi)piridin-3-il)etanamina (enantiómero único) Paso-1 : ácido 5-cloro-6-(2,2-difluoropropoxi)nicotínico Se prepara el compuesto del título con un 85 % de rendimiento (1.12 g, aceite incoloro) a partir del ácido 5,6-dicloronicotínico (1.00 g, 5.21 mmol) y 2,2-difluoropropan-1-ol (0.50 g, 5.21 mmol) en una forma similar a la del Paso-1 del lntermediario-A3. 1H-NMR (300 MHz, CDCI3) delta 8.77 (1 H, d, J = 2.2 Hz), 8.31 (1 H, d, J = 2.2 Hz), 4.64 (2H, t, J = 11.7 Hz), 1.80 (3H, t, J = 18.3 Hz) (no se observó una señal debida a COOH), MS (ESI) m/z: 252 (M+H) +.
Paso-2: 5-cloro-6-(2.2-difluoropropoxi)-N-metoxi-N-metilnicotinamida Se prepara el compuesto del título con un >99 % de rendimiento (5.39 g, un aceite de color amarillo) a partir del ácido 5-cloro-6-(2,2-difluoropropoxi)nicotínico (3.90 g, 15.5 mmol, Paso-1) en una forma similar a la del Paso-2 de la Amina-1.
H -N R (300 MHz, CDCI3) delta 8.51 ( H, d, J = 2.2 Hz), 8.12 (1 H, d, J = 2.2 Hz), 4.60 (2H, t, J = 11.7 Hz), 3.59 (3H, s), 3.38 (3H, s), 1.79 (3H, t, J = 19.1 Hz), MS (ESI) m/z: 295 (M+H) +.
Paso-3: 1 -(5-cloro-6-(2.2-difluoropropoxi)piridin-3-il)etanona Se prepara el compuesto del título con un 88 % de rendimiento (4.0 g, a aceite de color amarillo pálido) a partir de 5-cloro-6-(2,2-difluoropropoxi)-N-metoxi-N-metilnicotinamida (5.39 g, 18.3 mmol, Paso-2) en una forma similar a la del Paso-3 de la Amina-1. 1H -NMR (300 MHz, CDCI3) delta 8.63 (1 H, d, J = 2.2 Hz), 8.24 (1 H, d, J = 2.2 Hz), 4.63 (2H, t, J = 11.7 Hz), 2.59 (3H, s), 1.79 (3H, t, J = 19.1 Hz), MS (ESI) m/z: 250 (M+H) +.
Paso-4:(R)-N-(1-(5-cloro-6-(2,2-difluoropropoxi)piridin-3-il¾etil)-2-metilpropano-2-sulfinamida (diastereómero único) Se prepara el compuesto del título con un 62 % de rendimiento (3.5 g, un aceite de color amarillo) a partir de 1-(5-cloro-6-(2,2-difluoropropoxi)piridin-3-il)etanona (4.0 g, 0.1 mmol, Paso-4) y (R)-2-metilpropano-2-sulfinamida (2.91 g, 24.0 mmol) en una forma similar a la del Paso-4 de la Amina-1. 1H -NMR (300 MHz, CDCI3) delta 8.01 (1 H, d, J = 2.2 Hz), 7.68 (1 H, d, J = 2.2 Hz), 4.58-4.50 (3H, m), 3.35 (1 H, d, J = 2.9 Hz), 1.78 (3H, t, J = 18.7 Hz), 1.52 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.24 (9H, s), MS (ESI) m/z: 355 (M+H) +.
Paso-5: clorhidrato de 1-(5-cloro-6-(2.2-difluoropropoxi)piridin-3-il)etanamina (enantiómero único) Se prepara el compuesto del título con un 99 % de rendimiento (2.45 g, sólido de color blanco) a partir de (R)-N-(1-(5-cloro-6-(2,2-difluoropropoxi)piridin-3-il)etil)-2-metilpropano-2-sulfinamida (diastereómero único) (3.52 g, 9.92 mmol, Paso-4) en una forma similar a la del Paso-5 de la Amina-1. 1H -NMR (300 MHz, DMSO-d6) delta 8.53 (3H, br s), 8.27 (1 H, d, J = 2.2 Hz), 8.20 (1 H, d, J = 2.2 Hz), 4.68 (2H, t, J = 12.8 Hz), 4.47 (1 H, q, J = 6.6 Hz), 1.75 (3H, t, J = 19.4 Hz), 1.53 (3H, d, J = 6.6 Hz), MS (ESI) m/z: 251 (M+H) +.
Amina-64: clorhidrato de 1-(5-metil-6-f3.3.3-trifluoropropiQpiridin-3-il)etanamina (enantiómero único) Paso- : 6-cloro-5-metilnicotinato de metilo Se prepara el compuesto del título con un 93 % de rendimiento (2.02 g, sólido de color blanco) a partir del ácido 6-cloro-5-metilnicotínico (2.00 g, 11.7 mmol) en una forma similar a la del Paso-1 de la Amina-3. 1 H-NMR (300 MHz, CDCI3) delta 8.83 (1 H, d, J = 2.2 Hz), 8.16 (1 H, d, J = 2.2 Hz), 3.95 (3H, s), 2.44 (3H, s), MS (ESI) m/z: 186 (M+H) +.
Paso-2: 5-metil-6-(3.3.3-trifluoropropil)nicotinato de metilo A una suspensión de polvo de cinc (2.49 g, 38.1 mmol) en THF (15 mL), se le agregó 1 ,2-dibromoetano (0.21 g, 1 .1 mmol) y cloruro de trimetilsililo (0.12 g, 1.1 mmol). Después de agitar a temperatura ambiente por 20 minutes, se agregó 1 , 1 , 1 -trifluoro-3-iodopropano (6.10 g, 27.2 mmol), y la mezcla se agita a 55 °C por 1 hora para dar a solución de yoduro de (3,3,3-trifluoropropil)zinc in THF. A una mezcla de 6-cloro-5-metilnicotinato de metilo (2.02 g, 10.9 mmol, Paso-1 ) y tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0) ( 1 .01 g, 0.87 mmol) en DMF (15 mL) se le agrega el reactivo de cinc, y la mezcla se agita a 55 °C por 12 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se vierte sobre agua (100 mL), y la capa acuosa se extrae con EtOAc (30 mLx2). La capa orgánica combinada se secó sobre sulfato de sodio, y después de una filtración, el filtrado se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía de columna en gel de sílice, eluyendo con n-hexano/EtOAc (5: 1 a EtOAc solamente) para dar 2.32 g (86 % de rendimiento) del compuesto del título como un sólido de color naranja.
H-NMR (300 MHz, CDCI3) delta 8.97 ( 1 H, d, J = 1 .5 Hz), 8.05 (1 H, d, J = 1 .5 Hz), 3.94 (3H, s), 3.10-3.04 (2H, m), 2.76-2.62 (2H, m), 2.38 (3H , s) MS (ESI) m/z: 248 (M+H) +.
Paso-3: ácido 5-metil-6-(3,3,3-trifluoropropil)nicotínico Se prepara el compuesto del título con un 99 % de rendimiento (935 mg, a sólido de color café pálido) a partir de 5-metil-6-(3,3,3-trifluoropropil)nicotinato de metilo (1 .00 g, 4.05 mmol, Paso-2) en una forma similar a la del Paso-2 de la Amina-15. 1 H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) delta 8.82 (1 H, s), 8.04 (1 H, s), 3.05-3.00 (2H , m), 2.83-2.70 (2H, m), 2.34 (3H, s) (no se observó una señal debida a COOH), MS (ESI) m/z: 232 (M-H)".
Paso-4: N-metoxi-N.5-dimetil-6-(3.3.3-trifluoropropil)nicot¡namida Se prepara el compuesto del título con un 95 % de rendimiento (1.04 g, aceite incoloro) a partir del ácido 5-metil-6-(3,3,3-trifluoropropil)nicotínico (920 mg, 3.95 mmol, Paso-3) en una forma similar a la del Paso-2 de la Amina- 1. 1 H-NMR (300 MHz, CDCI3) delta 8.73 (1 H, s), 7.80 (1 H, s), 3.57 (3H, s), 3.38 (3H, s), 3.08-3.02 (2H, m), 2.71 -2.62 (2H , m), 2.36 (3H, s), MS (ESI) m/z: 277 (M+H) +.
Paso-5: 1 -(5-metil-6-(3,3.3-trifluoropropil)piridin-3-il)etanona Se prepara el compuesto del título con un >99 % de rendimiento (866 mg, a sólido de color amarillo pálido) a partir de N-metoxi-N,5-dimetil-6-(3,3,3-trifluoropropil)nicotinamida (1 .00 g, 3.62 mmol, Paso-4) en una forma similar a la del Paso-3 de la Amina-1 . 1 H-NMR (300 MHz, CDCI3) delta 8.91 (1 H, s), 7.99 (1 H, s), 3.10-3.04 (2H, m), 2.73-2.64 (2H, m), 2.62 (3H, s), 2.39 (3H, s), MS (ESI) m/z: 232 (M+H) *.
Paso-6: (R)-2-metil-N-(1-(5-metil-6-(3.3.3-trifluoropropil)piridin-3-il)etil)propano-2-sulfinamida (diastereómero único) Se prepara el compuesto del título con un 57 % de rendimiento (700 mg, sólido de color blanco) a partir de 1-(5-metil-6-(3,3,3-trifluoropropil)piridin-3-il)etanona (850 mg, 3.68 mmol, Paso-5) y (ft)-2-metilpropano-2-sulfinamida (668 mg, 5.51 mmol) en una forma similar a la del Paso-4 de la Am¡na-1.
H-N R (300 MHz, CDCI3) delta 8.35 (1 H, s), 7.42 (1 H, s), 4.56-4.52 (1 H, m), 3.03-3.46 (3H, m), 2.67-2.55 (2H, m), 2.33 (3H, s), 1.54 (3H, t, J = 8.0 Hz), 1.24 (9H, s), MS (ESI) m/z: 337 (M+H) +.
Paso-7: clorhidrato de 1-(5-metil-6-(3.3.3-trifluoropropil)piridin-3-¡l)etanamina (enantiómero único) Se prepara el compuesto del título con un >99 % de rendimiento (643 mg, un sólido de color café pálido) a partir de (R)-2-metil-N-((R)-1-(5-metil-6-(3,3,3-trifluoropropil)piridin-3-il)et¡l)propano-2-sulfinamida (700 mg, 2.08 mmol, Paso-6) en una forma similar a la del Paso-5 de la Amina-1. 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) delta 8.96 (3H, br s), 8.85 (1 H, s), 8.55 (1 H, s), 4.64 (1 H, q, J = 5.9 Hz), 3.31-3.25 (2H, m), 3.18 (3H, s), 2.89-2.83 (2H, m), 1.60, (3H, d, J = 6.6 Hz), MS (ESI) m/z: 233 (M+H) +.
Amina-65: clorhidrato de 1-(5-cloro-6-((2.2.2-trifluoroetoxi)metil)piridin-3- ¡Detanamina (enantiómero único) Paso-1 : 3-cloropiridina-2.5-dicarbox¡lato de dietilo Se prepara el compuesto del título con un 34 % de rendimiento (486 mg, sólido de color café) a partir de 5,6-dicloronicotinato de etilo (2.44 g, 5.54 mmol) en una forma similar a la del Paso-2 de la Amina-48.
H-NMR (300 MHz, CDCI3) delta 9.11 (1 H, d, J = 1.5 Hz), 8.29 (1 H, d, J = 1.4 Hz), 4.54-4.42 (4H, m), 1.57-1.41 (6H, m), MS (ESI) m/z: 258 (M+H) +.
Paso-2: 5-cloro-6-(hidroximetil)nicotinato de etilo Se prepara el compuesto del título con un 96 % de rendimiento (1.25 g, sólido de color café) a partir de 3-cloropiridina-2,5-dicarboxilato de dietilo (1.23 g, 4.77 mmol, Paso-1 ) en una forma similar a la del Paso-3 de la Amina-52.
MS (ESI) m/z: 216 (M+H) +.
Paso-3: clorhidrato de 5-cloro-6-(clorometihnicotinato de etilo A una solución de 5-cloro-6-(hidroximetil)nicotinato de etilo (990 mg, 4.59 mmol, Paso-2) in DCM (20 mL) se agregó cloruro de tionilo (0.80 mL, 9.2 mmol) a 0 °C. Después de agitar a temperatura ambiente durante 2 horas, el disolvente se eliminó al vacío para dar 1.20 g (97 % de rendimiento) del compuesto del título como un aceite de color café.
MS (ESI) m/z: 234 (M+H) +.
Paso-4: ácido 5-cloro-6-((2.2.2-trifluoroetoxnmeti0nicotínico A una mezcla de 2,2,2-trlfluoroetanol (2.66 g, 26.6 mmol) y carbonato de cesio (5.78 g, 17.7 mmol) en DMF (22 ml_) se le agregó clorhidrato de 5-cloro-6-(clorometil)nicotinato de etilo (1.20 g, 4.44 mmol). Después de agitar a temperatura ambiente por 1 hora, se agregó a la mezcla solución acuosa 2 de hidróxido de sodio (10 mL), agua (20 mL), y THF (20 ml_). Después de agitar a 60 °C por 2 horas, la mezcla se acidificó mediante ácido clorhídrico 2 M (pH 4). La capa orgánica se eliminó mediante evaporación, y la capa acuosa residual se extrajo con EtOAc/hexano. La capa orgánica separada se secó sobre sulfato de sodio, y después de la filtración, el filtrado se concentró al vacío para dar 1.19 g (>99 %) del compuesto del título como un sólido de color café.
MS (ESI) m/z: 268 (M-H)".
Paso-5: 5-cloro-N-metoxi-N-met¡l-6-((2,2,2-trifluoroetoxi)metil)nicotinamida Se prepara el compuesto del título con un 65 % de rendimiento (894 mg, aceite de color café) a partir del ácido 5-cloro-6-((2,2,2-trifluoroetoxi)metil)nicotínico (1.19 g, 4.41 mmol, Paso-4) en una forma similar a la del Paso-2 de la Amina-1. 1H -NMR (300 MHz, CDCI3) delta 8.87 (1 H, d, J = 1.5 Hz), 8.08 (1 H, d, J = 1.5 Hz), 4.96 (2H, s), 4.50 (2H, q, J = 8.8 Hz), 3.58 (3H, s), 3.40 (3H, s), MS (ESI) m/z: 313 (M+H) +.
Paso-6:1-(5-cloro-6-((2,2,2-trifluoroetoxi)metil)piridin-3-il)etanona Se prepara el compuesto del título con un 96 % de rendimiento (728 mg, aceite de color café) a partir de 5-cloro-N-metoxi-N-metil-6-((2,2,2-trifluoroetoxi)metil)nicotinamida (890 mg, 2.85 mmol, Paso-5) en una forma similar a la del Paso-3 de la Amina-1.
H -NMR (300 MHz, CDCI3) delta 9.03 (1 H, d, J = 2.2 Hz), 8.24 (1 H, d, J = 2.2 Hz), 4.98 (2H, s), 4.05 (2H, q, J = 8.5 Hz), 2.65 (3H, s), MS (ESI) m/z: 268 (M+H) +.
Paso-7:(R)-N-(1-(5-cloro-6-((2.2,2-trifluoroetoxi)metil)piridin-3-il)etil)-2-metilpropano-2-sulfinamida (diastereómero único) Se prepara el compuesto del titulo con un 82 % de rendimiento (827 mg, un aceite de color amarillo) a partir de 1-(5-cloro-6-((2,2,2-trifluoroetoxi)metil)piridin-3-il)etanona (720 mg, 2.69 mmol, Paso-6) y (f?)-2-metilpropano-2-sulfinamida (489 mg, 4.04 mmol) en una forma similar a la del Paso-4 de la Amina-1.
H -NMR (300 MHz, CDCI3) delta 8.51 (1 H, d, J = 1 .5 Hz), 7.73 (1 H, d, J = 1.5 Hz), 4.91 (2H, s), 4.64-4.56 (1 H, m), 4.01 (2H, q, J = 8.8 Hz), 3.45 (1 H, d, J = 2.9 Hz), 1.56 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.25 (9H, s), MS (ESI) m/z: 373 (M+H)+.
Paso-8: clorhidrato de 1-(5-cloro-6-((2.2.2-trifluoroetoxi)metil)piridin-3-ihetanamina (enantiómero único) Se prepara el compuesto del título con un 82 % de rendimiento (614 mg, a sólido de color café pálido) a partir de (R)-N-(1-(5-cloro-6-((2,2,2-trifluoroetoxi)metil)piridin-3-il)etil)-2-metilpropano-2-sulfinamida (diastereómero único) (820 mg, 2.20 mmol, Paso-7) en una forma similar a la del Paso-5 de la Amina-1. 1H -NMR (300 MHz, DMSO-d6) delta 8.67 (4H, m), 8.20 (1 H, t, J = 2.2 Hz), 4.85 (2H, s), 4.58-4.50 (1 H, m), 4.21 (2H, q, J = 9.3 Hz), 1.56 (3H, d, J = 6.6 Hz), MS (ESI) m/z: 269 (M+H)+.
Amina-66: clorhidrato de (4-(2.2-difluoroetoxi)-3-metilfenil metanamina Paso- : 4-(2,2-difluoroetoxi)-3-metilbenzoato de metilo A una solución de 4-hidroxi-3-metilbenzoato de metilo (1.5 g, 9.0 mmol), 2,2-difluoroetanol (0.90 g, 10.8 mmol), trifenilfosfina (3.6 g, 13.5 mmol) en THF (40 mL) se le agregó por goteo azodicarboxilato de dietilo (4.9 mL, 10.8 mmol, 40 % solución en tolueno) a 0 °C. La mezcla se agitó a temperatura ambiente por 30 minutos. Posteriormente la mezcla de reacción se agitó a 60 °C por 2 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía de columna sobre gel de sílice eluyendo con n-hexano/EtOAc (18:1 ) para dar 1 .9 g (90 % de rendimiento) del compuesto del título como un sólido de color blanco. 1H-NMR (300 MHz, CDCI3) delta 7.90-7.85 (2H, m), 6.79 (1 H, d, J = 8.8 Hz), 6.13 (1 H, tt, j = 54.9, 4.4 Hz), 4.24 (2H, td, J = 12.5, 3.7 Hz), 3.89 (3H, s), 2.27 (3H, s).
Paso-2 : (4-(2.2-d if luoroetoxi)-3-metilfen iQmetanol Se prepara el compuesto del título con un >99 % de rendimiento (712 mg, aceite incoloro) a partir de 4-(2,2-difluoroetoxi)-3-metilbenzoato de metilo (750 mg, 3.3 mmol, Paso-1 ) en una forma similar a la del Paso-2 de la Amina-3. 1H-NMR (300 MHz, CDCI3) delta 7.18-7.15 (2H, m), 6.78 (1 H, d, J = 8.1 Hz), 6.11 (1 H, tt, J = 54.9, 4.2 Hz), 4.61 (2H, d, J = 5.9 Hz), 4.19 (2H, td, J = 13.0, 4.2 Hz), 2.25 (3H, s) (no se observó una señal debido al OH).
Paso-3: 4-(clorometil)-1 -(2,2-difluoroetoxi)-2-metilbenceno Se prepara el compuesto del título con un >99 % de rendimiento (1 .75 g, aceite incoloro) a partir de (4-(2,2-difluoroetoxi)-3-metilfenil)metanol (1.60 g, 7.91 mmol, Paso-2) en una forma similar a la del Paso-3 de la Amina-3.
Paso-4: 4-(azidometil)-1-(2,2-d¡fluoroetoxi)-2-metilbenceno Se prepara el compuesto del título con un 39 % de rendimiento (700 mg, aceite incoloro) a partir de 4-(clorometil)-1 -(2,2-difluoroetoxi)-2-metilbenceno (1.75 g, 7.93 mmol, Paso-3) en una forma similar a la del Paso-4 de la Amina-3. 1H-NMR (300 MHz, CDCI3) delta 7.13-7.11 (2H, m), 6.78 (1 H, d, J = 8.8 Hz), 6.1 1 (1 H, tt, J = 55.3, 4.0 Hz), 4.25 (2H, s), 4.19 (2H, td, J = 13.2, 4.4 Hz), 2.25 (3H, s).
Paso-5: clorhidrato de (4-(2.2-difluoroetoxi)-3-metilfenil)metanamina Se prepara el compuesto del título con un 95 % de rendimiento (688 mg, sólido de color blanco) a partir de 4-(azidometil)-1-(2,2-difluoroetoxi)-2-metilbenceno (695 mg, 3.06 mmol, Paso-4) en una forma similar a la del Paso-5 de la Amina-3. 1H-NMR (300 MHz, D SO-d6) delta 8.30 (2H, br s), 7.30-7.28 (2H, m), 7.05 (1 H, d, J = 8.8 Hz), 6.40 (1 H, tt, J = 54.2, 3.4 Hz), 4.33 (2H, td, J = 14.7, 3.7 Hz), 3.91 (2H, d, J = 5.1 Hz), 2.18 (3H, s), MS (ESI) m/z: se observó ion positivo de una señal de fragmento 185.
Amina-67: clorhidrato de (6-metil-5-(2.2.2-trifluoroetoxi)pirazin-2-¡l)metanamina Paso-1 : (6-metil-5-(2,2,2-trifluoroetoxi)pirazin-2-il)metanol Se prepara el compuesto del título con un >99 % de rendimiento (1.90 g, sólido de color blanco) a partir del ácido 6-metil-5-(2,2,2-trifluoroetoxi)pirazina-2-carboxilico (2.00 g, 8.47 mmol, Paso-2 de la Amina-55) en una forma similar a la del Paso-3 de la Amina-53. 1H -NMR (300 MHz, DMSO-d6) delta 8.07 (1 H, s), 5.50-5.42 (1 H, m), 5.02 (2H, q, J = 8.0 Hz), 4.54 (2H, d, J = 5.9 Hz), 2.42 (3H, s), MS (ESI) m/z: 223 (M+H) +.
Paso-2: 2-((6-metil-5-(2.2.2-trifluoroetoxi)pirazin-2-il)metil)isoindolina-1 ,3-diona Se prepara el compuesto del título con un 97 % de rendimiento (1.54 g, sólido de color blanco) a partir de (6-metil-5-(2,2,2-trifluoroetoxi)pirazin-2-il)metanol (1.00 g, 4.50 mmol, Paso-1) en una forma similar a la del Paso-4 de la Amina-12. 1H -NMR (300 MHz, CDCI3) delta 7.95 (1 H, s), 7.90-7.84 (2H, m), 7.80-7.65 (2H, m), 4.95 (2H, s), 4.73 (2H, q, J = 8.8 Hz), 2.45 (3H, s), MS (ESI) m/z: 352 (M+H) +.
Paso-3: clorhidrato de (6-met¡l-5-(2.2.2-trifluoroetoxi)p¡razin-2-iDmetanam¡na Se prepara el compuesto del título con un 87 % de rendimiento (979 mg, sólido de color blanco) a partir de 2-((6-metil-5-(2,2,2-trifluoroetoxi)pirazin-2-il)metil)isoindol¡ne-1 ,3-dione (1.54 g, 4.38 mmol, Paso-2) en una forma similar a la del Paso-5 de la Amina-12. 1H -NMR (300 MHz, DMSO-d6) delta 8.59 (3H, br s), 8.26 (1 H, s), 5.09 (2H, q, J = 8.8 Hz), 4.12 (2H, d, J = 5.1 Hz ), 2.50 (3H, s), MS (ESI) m/z: 222 (M+H) +.
Amina-68: clorhidrato de 1-(5-metil-6-(1 H-pirazol-1-il)p¡ridin-3-il)etanam¡na (enantiómero único) Paso-1 : N-metoxi-N.5-dimetil-6-(1 H-pirazol-1-il)nicotinamida Se prepara el compuesto del titulo con un >99 % de rendimiento (1.14 g, aceite incoloro) a partir del ácido 5-metil-6-(1 H-pirazol-1-il)n¡cotínico (930 mg, 4.58 mmol, Paso-2 de la Amina-53) en una forma similar a la del Paso-2 de la Amina-1. 1H -NMR (300 MHz, CDCI3) delta 8.70 (1 H, d, J = 2.2 Hz), 8.35 (1 H, d, J = 2.9 Hz), 8.05 (1 H, d, J = 1 .4 Hz), 7.78 (1 H, d, J = 1.5 Hz), 6.48 (1 H, t, J = 1.8 Hz), 3.59 (3H, s), 3.41 (3H, s), 2.66 (3H, s), MS (ESI) m/z: 247 (M+H) +.
Paso-2: 1-(5-metil-6-(1 H-pirazol-1-il)p¡ridin-3-il)etanona Se prepara el compuesto del título con un >99 % de rendimiento (928 mg, un sin color) a partir de N-metoxi-N,5-dimetil-6-(1 H-pirazol-1-il)nicotinamida (1.14 g, 4.63 mmol, Paso-1) en una forma similar a la del Paso-3 de la Amina-1. 1H -NMR (300 MHz, CDCI3) delta 8.85 (1H, d, J = 2.2 Hz), 8.44 (1H, d, J = 2.9 Hz), 8.02 (1H, d, J = 1.5 Hz), 7.79 (1H, d, J = 1.5 Hz), 6.49 (1H, t, J = 2.2 Hz), 2.71 (3H, s), 2.65 (3H, s), MS (ESI) m/z: 202 (M+H)+.
Paso-3:(R)-2-metil-N-(1-(5-metil-6-(1H-pirazol-1-inpiridin-3-inetinpropano-2-sulfinamida (diastereómero único) Se prepara el compuesto del título con un 79 % de rendimiento (1.11 g, aceite incoloro) a partir de 1-(5-metil-6-(1H-pirazol-1-il)piridin-3-il)etanona (920 mg, 4.57 mmol, Paso-2) y (f?)-2-metilpropano-2-sulfinamida (665 mg, 5.49 mmol) en una forma similar a la del Paso-4 de la Amina-1. 1H -NMR (300 MHz, CDCI3) delta 8.31 (1H, d, J = 2.2 Hz), 8.21 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.75 (1H, d, J = 1.5 Hz), 7.65 (1H, d, J = 2.2 Hz), 6.45 (1H, t, J = 2.2 Hz), 4.65-4.57 (1H, m), 3.44 (1H, d, J = 2.9 Hz), 2.57 (3H, s), 1.58 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.24 (9H, s), MS (ESI) m/z: 307 (M+H)+.
Paso-4: clorhidrato de 1-(5-metil-6-(1H-pirazol-1-il)piridin-3-il)etanam¡na (enantiómero único) Se prepara el compuesto del título con un 93 % de rendimiento (805 mg, un sólido de color blancuzco) a partir de (R)-2-metil-N-(1-(5-metil-6-(1 H-pirazol-1-il)pir¡din-3-il)etil)propano-2-sulfinamida (diastereómero único) (1.11 g, 3.62 mmol, Paso-3) en una forma similar a la del Paso-5 de la Amina-1. 1H -NMR (300 MHz, DMSO-d6) delta 8.93 (3H, brs), 8.55 (1H, s), 8.38 (1H, d, J = 2.2 Hz), 8.16 (1H, s), 7.81 (1H, s), 6.55 (1H, s), 4.52 (1H, t, J = 5.9 Hz), 2.49 (3H, s), 1.61 (3H, d, J = 6.6 Hz), MS (ESI) m/z: 203 (M+H)+.
Amina-69: clorhidrato de 1-(3-metil-4-(2,2.2-trifluoroetoxi)fenil)etanamina (enantiómero único) Paso-1 : N-metoxi-N.3-dimetil-4-(2,2.2-trifluoroetoxi)benzamida Se prepara el compuesto del título con un 98 % de rendimiento (8.16 g, aceite incoloro) a partir del ácido 3-metil-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)benzoico (7.00 g, 29.9 mmol, Paso-1 de la Amina-34) en una forma similar a la del Paso-2 de la Amina-1.
H -NMR (300 MHz, CDCI3) delta 7.65-7.55 (2H, m), 6.78 (1H, d, J = 9.5 Hz), 4.39 (2H, q, J = 8.1 Hz), 3.56 (3H, s), 3.39 (3H, s), 2.28 (3H, s), MS (ESI) m/z: 278 (M+H)+.
Paso-2: 1-(3-metil-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)fenil)etanona Se prepara el compuesto del título con un 96 % de rendimiento (6.55 g, sólido de color blanco) a partir de N-metoxi-N,3-dimetil-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)benzamida (8.16 g, 29.4 mmol, Paso-1) en una forma similar a la del Paso-3 de la Amina-1. 1H -NMR (300 MHz, CDCI3) delta 7.82 (1H, d, J = 6.6 Hz), 7.81 (1H, s), 6.81 (1H, d, J = 8.8 Hz), 4.43 (2H, q, J= 8.1 Hz), 2.57 (3H, s), 2.31 (3H, s), MS (ESI) m/z: 233 (M+H)+.
Paso-3:(R)-2-metil-N-(1-(3-metil-4-(2.2.2-trifluoroetoxi)fenil)etil)propano-2-sulfinamida (diastereómero único) Se prepara el compuesto del título con un 64 % de rendimiento (6.05 g, aceite incoloro) a partir de 1-(3-metil-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)fenil)etanona (6.55 g, 28.2 mmol, Paso-2) y (R)-2-metilpropano-2-sulfinamida (5.13 g, 42.3 mmol) en una forma similar a la del Paso-4 de la Amina-1. 1H -NMR (300 MHz, CDCI3) delta 7.16 (1 H, s), 7.13 (1 H, d, J = 8.8 Hz), 6.75 (1 H, d, J = 9.5 Hz), 4.52-4.45 (1 H, m), 4.33 (2H, q, J = 8.1 Hz), 3.32 (1 H, d, J = 2.2 Hz), 2.26 (3H, s), 1.47 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.23 (9H, s), MS (ESI) m/z: 338 (M+H) +.
Paso-4: clorhidrato de 1 -(3-metil-4-(2.2.2-trifluoroetoxi)fenil)etanamina (enantiómero único) Se prepara el compuesto del título con un 95 % de rendimiento (4.58 g, sólido de color blanco) a partir de (R)-2-metil-N-(1-(3-metil-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)fenil)etil)propano-2-sulfinamida (diastereómero único) (6.05 g, 17.9 mmol, Paso-3) en una forma similar a la del Paso-5 de la Amina-1. 1 H -NMR (300 MHz, DMSO-d6) delta 8.40 (3H, br s), 7.33 (1 H, s), 7.32 (1 H, d, J =6.6 Hz), 7.09 (1 H, d, J =8.8 Hz), 4.75 (2H, q, J =8.8 Hz), 4.35-4.25 (1 H, m), 2.17 (3H, s), 1.46 (3H, d, J = 6.6 Hz), MS (ESI) m/z: se observó ion positivo de una señal de fragmento 217.
Amina-70: clorhidrato de 1-(6-(ciclopropilmetox0-5-metilpiridin-3-inetanamina (enantiómero único) Paso-1 : ácido 6-(cicloprop¡lmetoxi)-5-metilnicotínico Se prepara el compuesto del título con un 78% de rendimiento (3.8 g, sólido de color blanco) a partir de 6-fluoro-5-metilnicotinato de metilo (4.00 g, 23.7 mmol, Paso-1 de la Amina-36) en una forma similar a la del Paso-2 de la Amina-36. 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) delta 8.50 (1 H, d, J = 1.8 Hz), 7.97 (1 H, d, J = 1.4 Hz), 4.18 (2H, d, J = 7.0 Hz), 2.17 (3H, s), 1.35-1.20 (1H, m), 0.60-0.46 (2H, m), 0.45-0.28 (2H, m) (no se observó una señal debida a COOH), MS (ESI) m/z: 206 (M-H)".
Paso-2: 6-(ciclopropilmetoxi)-N-metoxi-N.5-dimetilnicotinamida Se prepara el compuesto del título con un 98% de rendimiento (4.52 g, aceite incoloro) a partir del ácido 6-(c¡clopropilmetoxi)-5-metiln¡cotínico (3.82 g, 18.4 mmol, Paso-1) en una forma similar a la del Paso-2 de la Amina-2. 1H-NMR (300 MHz, CDCI3) delta 8.84 (1 H, s), 7.79 (1 H, s), 4.20 (2H, d, J = 7.0 Hz), 3.57 (3H, s), 3.35 (3H, s), 2.23 (3H, s), 1.38-1.22 (1 H, m), 0.62-0.56 (2H, m), 0.38-0.33 (2H, m), MS (ESI) m/z: 251 (M+H) +.
Paso-3: 1 -(6-(ciclopropilmetoxi)-5-metilpiridin-3-ihetanona Se prepara el compuesto del título con un 86% de rendimiento (3.18 g, sólido de color blanco) a partir de 6-(ciclopropilmetoxi)-N-metoxi-N,5-dimetilnicotinamida (4.52 g, 18.1 mmol, Paso-2) en una forma similar a la del Paso-3 de la Amina-1. 1H-NMR (300 MHz, CDCI3) delta 8.57 (1 H, s), 7.94 (1 H, s), 4.23 (2H, d, J = 7.0 Hz), 2.54 (3H, s), 2.23 (3H, s), 1.34-1.25 (1 H, m), 0.63-0.57 (2H, m), 0.39-0.34 (2H, m), MS (ESI) m/z: 206 (M+H) +.
Paso-4: (R)-N-(1-(6-(ciclopropilmetoxi)-5-metilpiridin-3-il)etil)-2-metilpropano-2-sulfinamida (diastereómero único) Se prepara el compuesto del título con un 85% de rendimiento (4.10 g, aceite incoloro) a partir de 1-(6-(c¡clopropilmetoxi)-5-metilpiridin-3-il)etanona (3.18 g, 15.5 mmol, Paso-3) y (R)-2-metilpropano-2-sulfinamida (2.82 g, 23.3 mmol) en una forma similar a la del Paso-4 de la Amina-1. 1H-NMR (300 MHz, CDCI3) delta 7.91 (1 H, s), 7.36 (1H, s), 4.50-4.44 (1 H, m), 4.13 (2H, d, J = 6.6 Hz), 3.30 (1 H, br s), 2.21 (3H, s), 1.48 (3H, d, J = 6.2 Hz), 1.28- .20 (1 H, m), 1.22 (9H, s), 0.61-0.54 (2H, m), 0.36-0.31 (2H, m), MS (ESI) m/z: 311 (M+H) +.
Paso->: clorhidrato de 1-(6-(ciclopropilmetoxi)-5-metilp¡ridin-3-il)etanamina (enantiómero único) Se prepara el compuesto del título con un 79% de rendimiento (2.52 g, sólido de color blanco) a partir de (R)-N-(1-(6-(ciclopropilmetoxi)-5-metilpiridin-3-il)etil)-2-metilpropano-2-sulfinamida (4.10 g, 13.2 mmol, Paso-4, diastereómero único) en una forma similar a la del Paso-5 de la Amina-1.
H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) delta 8.42 (3H, br s), 8.05 (1 H, s), 7.71 (1 H, s), 4.38-4.29 (1 H, m), 4.11 (2H, d, J = 7.0 Hz), 2.15 (3H, s), 1.49 (3H, d, J = 7.0 Hz), 1.29-1.16 (1 H, m), 0.57-0.48 (2H, m), 0.33-0.27 (2H, m), MS (ESI) m/z: 207 (M+H) +.
Amina-71 : 1-(6-((4-fluorobencil)oxi)-5-metilpiridin-3-il)etanamina (enantiómero único) Paso-1 : ácido 6-((4-fluorobencil)oxi)-5-metilnicotínico Se prepara el compuesto del título con un 69% de rendimiento (4.26 g, sólido de color blanco) a partir de 6-fluoro-5-metilnicotinato de metilo (4.00 g, 23.7 mmol, Paso-1 de la Amina-36) en una forma similar a la del Paso-2 de la Amina-36. 1H-NMR (300 MHz, CDCI3/DMSO-d6) delta 8.69 (1 H, d, J = 2.2 Hz), 8.01 (1 H, d, J = 2.2 Hz), 7.45 (2H, dd, J = 8.0, 5.1 Hz), 7.06 (2H, t, J = 8.8 Hz), 5.43 (2H, s), 2.24 (3H, s) (no se observó una señal debida a COOH), MS (ESI) m/z: 260 (M-H)~.
Paso-2: 6-( (4-f luorobencil )oxi)-N-metoxi-N , 5-dimetiln icotinam ida Se prepara el compuesto del título con un >99% de rendimiento (2.80 g, aceite incoloro) a partir del ácido 6-((4-fluorobencil)oxi)-5-metilnicotínico (2.00 g, 7.66 mmol, Paso-1) en una forma similar a la del Paso-2 de la Amina-2. 1H-NMR (300 MHz, CDCI3) delta 8.48 (1 H, s), 7.83 (1 H, s), 7.47-7.42 (2H, m), 7.10-7.04 (2H, m), 5.42 (2H, s), 3.59 (3H, s), 3.38 (3H, s), 2.25 (3H, s), MS (ESI) m/z: 305 (M+H) +.
Paso-3: 1 -(6-((4-fluorobencil)oxi)-5-metilpiridin-3-¡netanona Se prepara el compuesto del título con un 81% de rendimiento (1.94 g, sólido de color blanco) a partir de 6-((4-fluorobencil)oxi)-N-metoxi-N,5-dimetilnicotinamida (2.80 g, 9.2 mmol, Paso-2) en una forma similar a la del Paso-3 de la Amina-1. 1H-NMR (300 MHz, CDCI3) delta 8.62 (1 H, d, J = 1.5 Hz), 7.99 (1 H, d, J = 1.5 Hz), 7.47- 4.42 (2H, m), 7.10-7.04 (2H, m), 5.45 (2H, s), 2.57 (3H, s), 2.26 (3H, s).
Paso-4: (R)-N-n -(6-((4-fluorobencil)oxi)-5-metilpiridin-3-il)etil)-2-metilpropano-2-sulfínamida (diastereómero único) Se prepara el compuesto del título con un 79% de rendimiento (2.15 g, sólido de color blanco) a partir de 1-(6-((4-fluorobencil)oxi)-5-metilpiridin-3-il)etanona (1.94 g, 7.48 mmol, Paso-3) y (R)-2-metilpropano-2-sulfinamida (1.36 g, 11.2 mmol) en una forma similar a la del Paso-4 de la Amina-1. 1H-NMR (300 MHz, CDCI3) delta 7.96 (1 H, d, J = 2.2 Hz), 7.46-7.41 (3H, m), 7.06 (2H, t, J = 8.8 Hz), 5.36 (2H, s), 4.54-4.46 (1 H, m), 3.33 (1H, d, J = 2.2 Hz), 2.23 (3H, s), 1.51 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.23 (9H, s), MS (ESI) m/z: 365 (M+H) +.
Paso-5: 1-(6-((4-fluorobencil)oxi)-5-metilp¡r¡din-3-il)etanamina (enantiómero único) Se prepara el compuesto del título con un 76% de rendimiento (1.16 g, aceite incoloro) a partir de (R)-N-(1-(6-((4-fluorobencil)oxi)-5-metilpiridin-3-il)etil)-2-metilpropano-2-sulfinamida (2.14 g, 5.87 mmol, Paso-4, diastereómero único) en una forma similar a la del Paso-5 de la Amina-1. 1H-NMR (300 MHz, CDCI3) delta 7.92 (1 H, d, J = 2.2 Hz), 7.46-7.41 (3H, m), 7.09-7.01 (2H, m), 5.35 (2H, s), 4.10 (1 H, d, J = 6.6 Hz), 2.23 (3H, s), 1.38 (3H, d, J = 6.6 Hz).
Amina-72: clorhidrato de 1-(4-metil-5-(2.2.3.3-tetrafluoropropoxi)piridin-2-¡Qetanamina (enantiómero único) Paso-1 : 2-cloro-4-metil-5-(2.2.3.3-tetrafluoropropoxflpiridina Se prepara el compuesto del título con un 89% de rendimiento (7.97 g, sólido de color amarillo pálido) a partir de 6-cloro-4-metilpiridin-3-ol (5.00 g, 34.8 mmol) y 1 ,1 ,2,2-tetrafluoro-3-iodopropano (16.9 g, 69.7 mmol) en una forma similar a la del Paso-1 de la Amina-49. 1H-NMR (300 MHz, CDCI3) delta 7.91 (1 H, s), 7.16 (1 H, s), 6.02 (1 H, tt, J = 53.1 , 4.0 Hz), 4.43 (2H, t, J = 11.7 Hz), 2.26 (3H, s), MS (ESI) m/z: 258 (M+H) +.
Paso-2: 4-metil-5-(2.2.3.3-tetrafluoropropoxi)picolinato de etilo Se prepara el compuesto del título con un 90% de rendimiento (5.55 g, sólido de color blanco) a partir de 2-cloro-4-metil-5-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)piridina (5.39 g, 20.9 mmol, Paso-1 ) en una forma similar a la del Paso-2 de la Amina-48. 1H-NMR (300 MHz, CDCI3) delta 8.26 (1 H, s), 8.00 (1 H, s), 6.04 (1 H, tt, J = 53.1 , 4.0 Hz), 4.60-4.35 (4H, m), 2.32 (3H, s), 1.44 (3H, t, J = 7.1 Hz), MS (ESI) m/z: 296 (M+H) +.
Paso-3: ácido 4-metil-5-(2.2.3.3-tetrafluoropropoxi)p¡colínico Se prepara el compuesto del título con un 94% de rendimiento (1.27 g, sólido de color blanco) a partir de 4-metil-5-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)picolinato de etilo (1.50 g, 5.08 mmol, Paso-2) en una forma similar a la del Paso-2 de la Am¡na-15. 1H-NMR (300 MHz, DMSO-de) delta 8.43 (1 H, s), 7.92 (1 H, s), 6.71 (1 H, tt, J = 51.6, 5.5 Hz), 4.86 (2H, t, J = 13.0 Hz), 2.24 (3H, s) (no se observó una señal debida a COOH), MS (ESI) m/z: 268 (M+H) +.
Paso-4: N-metoxi-N.4-dimetil-5-(2.2,3.3-tetrafluoropropoxi)picolinamida Se prepara el compuesto del título con un 92% de rendimiento (1.36 g, sólido de color blanco) a partir del ácido 4-metil-5-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)picolínico (1.27 g, 4.75 mmol, Paso-3) en una forma similar a la del Paso-2 de la Amina-2. 1H-NMR (300 MHz, CDCI3) delta 8.14 (1 H, s), 7.58 (1 H, s), 6.05 (1 H, tt, J = 52.9, 4.2 Hz), 4.51 (2H, t, J = 11.7 Hz), 3.77 (3H, s), 3.41 (3H, s), 2.30 (3H, s), MS (ESI) m/z: 311 (M+H)+.
Paso-5: 4-metil-5-(2.2.3.3-tetrafluoroproDoxi)picolinaldehído Se prepara el compuesto del título con un >99% de rendimiento (1.20 g, sólido de color amarillo) a partir de N-metoxi-N,4-dimetil-5-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)picolinamida (1 .36 g, 4.38 mmol, Paso-4) e hidruro de litio aluminio (83 mg, 2.2 mmol) en una forma similar a la del Paso-2 de la Amina-3. 1H-NMR (300 MHz, CDCI3) delta 10.0 (1 H, s), 8.30 (1 H, s), 7.85 (1 H, s), 6.05 (1 H, tt, J = 52.9, 4.0 Hz), 4.58 (2H, t, J = 11.7 Hz), 2.34 (3H, s), MS (ESI) m/z: 252 (M+H) +.
Paso-6: (R.E)-2-metil-N-((4-metil-5-(2.2.3.3-tetrafluoropropoxi)piridin-2-il)metileno)propano-2-sulfinamida Se prepara el compuesto del título con un 81% de rendimiento (1.38 g, sólido de color amarillo pálido) a partir de 4-metil-5-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)picolinaldehído (1.20 g, 4.79 mmol, Paso-5) y (R)-2-metilpropano-2-sulfinamida (872 mg, 7.19 mmol) en una forma similar a la del Paso-6 de la Amina-49. 1H-NMR (300 MHz, CDCI3) delta 8.62 (1 H, s), 8.27 (1 H, s), 7.88 (1 H, s), 6.05 (1 H, tt, J = 53.1 , 3.9 Hz), 4.55 (2H, t, J = 11.7 Hz), 2.33 (3H, s), 1.28 (9H, s), MS (ESI) m/z: 355 (M+H) +.
Paso-7: (RV2-metil-N-(1-(4-metil-5-(2.2.3.3-tetrafluoropropoxi)piridin-2-il)etil)propano-2-sulfinamida (diastereómero único) Se prepara el compuesto del título con un 80% de rendimiento (1.16 g, aceite incoloro) a partir de (R,E)-2-metil-N-((4-metil-5-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)pirid¡n-2-il)metileno)propano-2-sulfinamida (1.16 g, 3.13 mmol, Paso-6) en una forma similar a la del Paso-7 de la Amina-49.
H-NMR (300 MHz, CDCI3) delta 8.09 (1 H, s), 7.11 (1 H, s), 6.04 (1 H, tt, J = 53.1 , 4.4 Hz), 4.62 (1 H, d, J = 5.5 Hz), 4.52 (1 H, quintet, J = 6.6 Hz), 4.43 (2H, t, J = 11.7 Hz), 2.25 (3H, s), 1.48 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.25 (9H, s), MS (ESI) m/z: 371 (M+H) +.
Paso-8: clorhidrato de 1-(4-metil-5-(2.2.3.3-tetraf1uoropropoxi)piridin-2-il)etanamina (enantiómero único) Se prepara el compuesto del título con un >99% de rendimiento (976 mg, sólido de color blanco) a partir de (R)-2-metil-N-(1-(4-metil-5-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)piridin-2-il)etil)propano-2-sulfínamida (1.16 g, 3.13 mmol, Paso-7, diastereómero único) en una forma similar a la del Paso-5 de la Amina- 1. 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) delta 8.36 (3H, br s), 8.38 (1 H, s), 7.41 (1 H, s), 6.72 (1 H, tt, J = 51.9, 5.5 Hz), 4.79 (2H, t, J = 13.0 Hz), 4.50-4.36 (1 H, m), 2.24 (3H, s), 1.47 (3H, d, J = 7.0 Hz), MS (ESI) m/z: 267 ( +H) +.
Amina-73: clorhidrato de 1-(5-(ciclopropilmetoxi)-4-metilpiridin-2-il)etanamina (enantiómero único) Paso-1 : 2-cloro-5-(ciclopropilmetoxi)-4-metilpiridina Se prepara el compuesto del título con un 86% de rendimiento (3.57 g, aceite incoloro) a partir de 6-cloro-4-metilpiridin-3-ol (3.00 g, 20.9 mmol) y (bromometil)ciclopropano (3.39 g, 25.1 mmol) en una forma similar a la del Paso-1 de la Amina-49. 1H-NMR (300 MHz, CDCI3) delta 7.84 (1 H, s), 7.10 (1 H, s), 3.88 (2H, d, J = 6.6 Hz), 2.25 (3H, s), 1.37-1.22 (1 H, m), 0.72-0.62 (2H, m), 0.43-0.33 (2H, m), MS (ESI) m/z: 198 (M+H) * Paso-2: 5-(c¡clopropilmetoxi)-4-metilpicolinato de etilo Se prepara el compuesto del título con un 52% de rendimiento (2.21 g, sólido de color blanco) a partir de 2-cloro-5-(ciclopropilmetoxi)-4-metilpiridina (3.57 g, 18.1 mmol, Paso-1 ) en una forma similar a la del Paso-2 de la Amina-48. 1H-NMR (300 MHz, CDCI3) delta 8.21 (1 H, s), 7.95 (1 H, s), 4.44 (2H, q, J = 6.6 Hz), 3.99 (2H, d, J = 6.6 Hz), 2.31 (3H, s), 1.43 (3H, t, J = 6.6 Hz), 1.39-1.23 (1 H, m), 0.72-0.63 (2H, m), 0.45-0.36 (2H, m), MS (ESI) m/z: 236 (M+H) +.
Paso-3: ácido 5-(ciclopropilmetoxi)-4-metilpicolinico Se prepara el compuesto del titulo con un >99% de rendimiento (1.04 g, sólido de color blanco) a partir de 5-(ciclopropilmetoxi)-4-metilpicol¡nato de etilo (1.08 g, 4.59 mmol, Paso-2) en una forma similar a la del Paso-2 de la Amina-15. 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) delta 8.31 (1 H, s), 8.05 (1H, s), 4.10 (2H, d, J = 7.0 Hz), 2.30 (3H, s), 1.35-1.20 (1 H, m), 0.65-0.56 (2H, m), 0.42-0.31 (2H, m) (no se observó una señal debida a COOH), MS (ESI) m/z: 208 (M+H) +.
Paso-4: 5-(ciclopropilmetoxi)-N-metoxi-N.4-dimetilpicolinam¡da Se prepara el compuesto del título con un 50% de rendimiento (622 mg, aceite incoloro) a partir del ácido 5-(ciclopropilmetoxi)-4-metilpicolinico (1.04 g, 5.01 mmol, Paso-3) en una forma similar a la del Paso-2 de la Amina-2. 1H-NMR (300 MHz, CDCI3) delta 8.10 (1 H, s), 7.56 ( H, s), 3.96 (2H, d, J = 7.0 Hz), 3.77 (3H, s), 3.42 (3H, s), 2.29 (3H, s), 1.41-1.24 (1 H, m), 0.73-0.62 (2H, m), 0.50-0.31 (2H, m), MS (ESI) m/z: 251 (M+H) +.
Paso-5: 5-(ciclopropilmetoxi)-4-metilpicolinaldehido Se prepara el compuesto del título con un >99% de rendimiento (495 mg, un sólido de color naranja pálido) a partir de 5-(ciclopropilmetoxi)-N-metoxi-N,4-dimetilpicollnamida (622 mg, 2.49 mmol, Paso-4) e hidruro de litio aluminio (47 mg, 1.2 mmol) en una forma similar a la del Paso-2 de la Amina-3. 1H-NMR (300 MHz, CDCI3) delta 9.95 (1 H, s), 8.25 (1 H, s), 7.81 (1 H, s), 4.04 (2H, d, J = 6.6 Hz), 2.34 (3H, s), 1.44-1.21 (1 H, m), 0.75-0.60 (2H, m), 0.51-0.36 (2H, m), MS (ESI) m/z: 192 (M+H) +.
Paso-6:(R,E)-N-((5-(ciclopropilmetoxi)-4-metilpiridin-2-il)metilene)-2-metilpropano-2-sulfinamida Se prepara el compuesto del título con un 90% de rendimiento (688 mg, aceite de color amarillo) a partir de 5-(cicloprop¡lmetox¡)-4-metilpicolinaldehldo (495 mg, 2.59 mmol, Paso-5) y (R)-2-metilpropano-2-sulfinamida (471 mg, 3.88 mmol) en una forma similar a la del Paso-6 de la Amina-49.
H-NMR (300 MHz, CDCI3) delta 8.60 (1 H, s), 8.23 (1 H, s), 7.83 (1 H, s), 4.00 (2H, d, J = 6.9 Hz), 2.32 (3H, s), 1.41-1.22 (1 H, m), 1.28 (9H, s), 0.75-0.61 (2H, m), 0.47-0.35 (2H, m), MS (ESI) m/z: 295 (M+H) +.
Paso-7:(R)-N-(1-(5-(ciclopropilmetoxi)-4-metilpiridin-2-il)eti -2-metilpropano-2-sulfinamida (diastereómero único) Se prepara el compuesto del título con un 67% de rendimiento (485 mg, aceite incoloro) a partir de (R,E)-N-((5-(ciclopropilmetoxi)-4-metilplridin-2-il)metilene)-2-metilpropano-2-sulfinamida (688 mg, 2.34 mmol, Paso-6) en una forma similar a la del Paso-7 de la Amina-49. 1H-NMR (300 MHz, CDCI3) delta 8.04 (1 H, s), 7.06 (1 H, s), 4.65 (1 H, d, J = 5.5 Hz), 4.51 (1 H, quintet, J = 6.2 Hz), 3.88 (2H, d, J = 6.6 Hz), 2.25 (3H, s), 1.47 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.40-1.23 (1 H, m), 1.25 (9H, s), 0.71-0.58 (2H, m), 0.42-0.30 (2H, m), MS (ESI) m/z: 311 (M+H) +.
Paso-8: clorhidrato de 1-(5-(ciclopropilmetox¡M-metilpiridin-2-¡l)etanamina (enantiómero único) Se prepara el compuesto del título con un >99% de rendimiento (384 mg, sólido de color blanco) a partir de (R)-N-(1-(5-(ciclopropilmetox¡)-4-metilpiridin-2-il)etil)-2-metilpropano-2-sulfinamida (diastereómero único) (485 mg, 1.56 mmol, Paso-7) en una forma similar a la del Paso-5 de la Amina-1.
H-NMR (300 MHz, D SO-d6) delta 8.32 (3H, br s), 8.23 (1 H, s), 7.37 (1 H, s), 4.52-4.38 (1 H, m), 3.99 (2H, d, J = 7.0 Hz), 2.23 (3H, s), 1.46 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.32-1.20 (1 H, m), 0.65-0.51 (2H, m), 0.41-0.29 (2H, m), MS (ESI) m/z: 207 ( +H) +.
Amina-74: 1-(5-cloro-6- ciclopropilmetoxi)piridin-3-il)etanamina (enantiómero único) Paso-1 : ácido 5-cloro-6-(ciclopropilmetoxi)nicotínico Se prepara el compuesto del título con un 98% de rendimiento (4.65 g, sólido de color blanco) a partir del ácido 5,6-dicloronicotfnico (4.00 g, 20.8 mmol) y ciclopropilmetanol (2.25 g, 31.3 mmol) en una forma similar a la del Paso-1 de la Amina-1. 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) delta 8.63 (1 H, d, J = 2.2 Hz), 8.22 (1 H, d, J = 2.2 Hz), 4.28 (2H, d, J = 7.3 Hz), 1 .38-1 .20 (1 H, m), 0.63-0.54 (2H, m), 0.42-0.34 (2H, m) (no se observó una señal debida a COOH), MS (ESI) m/z: 226 (M-H) \ Paso-2: 5-cloro-6-(ciclopropilmetoxi)-N-metoxi-N-metilnicotinamida Se prepara el compuesto del título con un 85% de rendimiento (1.21 g, aceite incoloro) a partir del ácido 5-cloro-6-(ciclopropilmetoxi)nicotínico (1 .20 g, 5.27 mmol, Paso-1 ) en una forma similar a la del Paso-2 de la Amina-2. 1H-NMR (300 MHz, CDCI3) delta 8.51 (1 H, d, J = 2.2 Hz), 8.08 (1 H, d, J = 2.2 Hz), 4.28 (2H, d, J = 7.0 Hz), 3.59 (3H, s), 3.38 (3H, s), 1.43-1.29 (1 H, m), 0.72-0.57 (2H, m), 0.48-0.35 (2H, m), MS (ESI) m/z: 271 (M+H) +.
Paso-3: 1-(5-cloro-6-(ciclopropilmetoxnpiridin-3-¡netanona Se prepara el compuesto del título con un 92% de rendimiento (923 mg, sólido de color blanco) a partir de 5-cloro-6-(ciclopropilmetoxi)-N-metoxi-N-metilnicotinamida (1.21 g, 4.46 mmol, Paso-2) en una forma similar a la del Paso-3 de la Amina-1. 1H-NMR (300 MHz, CDCI3) delta 8.61 (1 H, d, J = 2.2 Hz), 8.20 (1 H, d, J = 2.2 Hz), 4.32 (2H, d, J = 7.3 Hz), 2.57 (3H, s), 1 .44-1 .23 (1 H, m), 0.71-0.54 (2H, m), 0.50-0.35 (2H, m), MS (ESI) m/z: 226 (M+H) +.
Paso-4: (R)-N-(1-(5-cloro-6-(ciclopropilmetoxi)piridin-3-il)etin-2-metilpropano-2-sulfinamida (diastereómero único) Se prepara el compuesto del título con un 90% de rendimiento (1.22 g, aceite incoloro) a partir de 1-(5-cloro-6-(ciclopropilmetoxi)piridin-3-il)etanona (923 mg, 4.09 mmol, Paso-3) y (F?)-2-metilpropano-2-sulfinamida (744 mg, 6.14 mmol) en una forma similar a la del Paso-4 de la Amina-1. 1H-NMR (300 MHz, CDCI3) delta 7.98 (1 H, d, J = 2.0 Hz), 7.63 (1 H, d, J = 2.0 Hz), 4.58-4.43 (1 H, m), 4.21 (2H, d, J = 7.0 Hz), 3.33 (1 H, d, J = 2.9 Hz), 1 .51 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.40-1.25 (1 H, m), 1.23 (9H, s), 0.68-0.57 (2H, m), 0.43-0.33 (2H, m), MS (ESI) m/z: 331 (M+H) +.
Paso-5: 1 -(5-cloro-6-(cidopropilmetoxi)piridin-3-il)etanamina (enantiómero único) Se prepara el compuesto del título con un 62% de rendimiento (517 mg, aceite de color amarillo) a partir de (R)-N-(1 -(5-cloro-6-(ciclopropilmetoxi)piridin-3-ll)etil)-2-metilpropano-2-sulfinamida (1.22 g, 3.70 mmol, Paso-4, diastereómero único) en una forma similar a la del Paso-5 de la Amina-1 . 1 H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) delta 8.19 (1 H, d, J = 2.0 Hz), 8.05 (1 H, d, J = 2.0 Hz), 4.45 (1 H, q, J = 6.6 Hz), 4.21 (2H, d, J = 7.0 Hz), 1 .49 (3H, d, J = 7.0 Hz), 1.42-1 .19 (1 H, m), 0.64-0.51 (2H, m), 0.45-0.28 (2H, m) (no se observó una señal debida a NH2), MS (ESI) m/z: 227 (M+H) +.
Amina-75: clorhidrato de 1 -(6-ciclobutoxi-5-metilpiridin-3-il)etanam¡na (enantiómero único) Paso-1 : ácido 6-ciclobutoxi-5-metilnicotínico Se prepara el compuesto del título con un 88% de rendimiento (1 .18 g, sólido de color blanco) a partir del ácido 6-fluoro-5-metilnicotínico (1.00 g, 6.45 mmol) y ciclobutanol (837 mg, 11.6 mmol) en una forma similar a la del Paso-1 de la Amina-1 . 1 H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) delta 8.50 (1 H, s), 7.97 (1 H, s), 5.21 (1 H, quintet, J = 7.3 Hz), 2.48-2.35 (2H, m), 2.16 (3H, s), 2.15-1 .99 (2H, m), 1.84-1.57 (2H, m) (no se observó una señal debida a COOH), MS (ESI) m/z: 208 (M+H) +.
Paso-2: 6-c¡clobutoxi-N-metoxi-N.5-dimetiln¡cotinamida Se prepara el compuesto del título con un 93% de rendimiento (1 .24 g, aceite incoloro) a partir del ácido 6-ciclobutoxi-5-metilnicotínico (1 .10 g, 5.31 mmol, Paso-1 ) en una forma similar a la del Paso-2 de la Amina-2. 1 H-NMR (300 MHz, CDCI3) delta 8.43 (1 H, d, J = 1.6 Hz), 7.78 ( H, d, J = 1.6 Hz), 5.26 (1 H, quintet, J = 7.3 Hz), 3.59 (3H, s), 3.36 (3H, s), 2.55-2.40 (2H, m), 2.21 (3H, s), 2.22-2.05 (2H, m), 1 .90-1 .55 (2H, m), MS (ESI) m/z: 251 (M+H) +.
Paso-3: 1 -(6-ciclobutoxi-5-metilpiridin-3-il)etanona Se prepara el compuesto del título con un >99% de rendimiento (1.03 g, aceite de color amarillo) a partir de 6-ciclobutoxi-N-metoxi-N,5-dimetilnicotinamida (1.24 g, 4.94 mmol, Paso-2) en una forma similar a la del Paso-3 de la Amina-1. 1 H-NMR (300 MHz, CDCI3) delta 8.58 (1 H, d, J = 2.0 Hz), 7.94 (1 H, d, J = 2.0 Hz), 5.29 (1 H, quintet, J = 7.7 Hz), 2.58-2.43 (2H, m), 2.54 (3H, s), 2.27-2.09 (2H, m), 2.22 (3H, s), 1.93-1 .62 (2H, m), MS (ESI) m/z: 206 (M+H) +.
Paso-4:(R)-N-(1-(6-ciclobutoxi-5-metilpiridin-3-il)et¡n-2-metilpropano-2-sulfinamida (diastereómero único) Se prepara el compuesto del título con un 76% de rendimiento (1.17 g, aceite incoloro) a partir de 1-(6-ciclobutoxi-5-metilpiridin-3-il)etanona (1.03 g, 5.00 mmol, Paso-3) y (R)-2-metilpropano-2-sulfinamida (909 mg, 7.50 mmol) en una forma similar a la del Paso-4 de la Amina-1. 1H-NMR (300 MHz, CDCI3) delta 7.92 (1 H, d, J = 1.8 Hz), 7.35 (1 H, d, J = 1.8 Hz), 5.19 (1 H, quintet, J = 7.5 Hz), 4.52-4.40 (1 H, m), 3.31 (1 H, br s), 2.53-2.38 (2H, m), 2.21-2.05 (2H, m), 2.19 (3H, s), 1.89-1.55 (2H, m), 1.48 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.23 (9H, s), MS (ESI) m/z: 311 (M+H) +.
Paso-5: clorhidrato de 1-(6-ciclobutoxi-5-metilpiridin-3-i etanamina (enantiómero único) Se prepara el compuesto del título con un >99% de rendimiento (939 mg, sólido de color blanco) a partir de (R)-N-(1-(6-ciclobutoxi-5-metilpiridin-3-il)etil)-2-metilpropano-2-sulfinamida (1.17 g, 3.78 mmol, Paso-4, diastereómero único) en una forma similar a la del Paso-5 de la Amina-1. 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) delta 8.59 (3H, br s), 8.07 (1 H, s), 7.76 (1 H, s), 5.15 (1H, quintet, J = 7.3 Hz), 4.38-4.24 (1 H, m), 2.50-2.23 (2H, m), 2.18-1.94 (2H, m), 2.15 (3H, s), 1.85-1.60 (2H, m), 1.59 (3H, d, J = 6.6 Hz), MS (ESI) m/z: 207 (M+H) +.
Amina-76: clorhidrato de 1-(5-(2.2-difluoropropoxi)-4-metilpiridin-2-il)etanamina (enantiómero único) Paso-1 : 2-cloro-5-(2.2-difluoropropoxi)-4-metilpiridina Se prepara el compuesto del título con un 98% de rendimiento (4.52 g, aceite de color amanllo pálido) a partir de 6-cloro-4-metilpi din-3-ol (3.00 g, 20.9 mmol) y trifluorometanosulfonato de 2,2-difluoropropilo (11.9 g, 52.2 mmol) en una forma similar a la del Paso-1 de la Amina-49. 1H-NMR (270 MHz, CDCI3) delta 7.88 (1 H, s), 7.14 (1 H, s), 4.18 (2H, t, J = 11.2 Hz), 2.27 (3H, s), 1.80 (3H, t, J = 18.5 Hz), MS (ESI) m/z: 222 (M+H) +.
Paso-2: 5-(2,2-difluoropropoxi)-4-metilpicolinato de etilo Se prepara el compuesto del título con un 92% de rendimiento (5.35 g, sólido de color amarillo pálido) a partir de 2-cloro-5-(2,2-difluoropropoxi)-4-metilpiridina (4.99 g, 22.5 mmol, Paso-1) en una forma similar a la del Paso-2 de la Amina-48. 1H-NMR (300 MHz, CDCI3) delta 8.23 (1 H, s), 7.99 (1 H, s), 4.46 (2H, q, J = 7.3 Hz), 4.28 (2H, t, J = 11.0 Hz), 2.33 (3H, s), 1 .81 (3H, t, J = 19.1 Hz), 1.44 (3H, t, J = 7.3 Hz), MS (ESI) m/z: 260 (M+H) +.
Paso-3: ácido 5-(2,2-difluoropropoxi)-4-metilpicolin¡co Se prepara el compuesto del título con un 96% de rendimiento (1.72 g, sólido de color blanco) a partir de 5-(2,2-difluoropropoxi)-4-met¡lpicolinato de etilo (2.00 g, 7.71 mmol, Paso-2) en una forma similar a la del Paso-2 de la Amina-15. 1H-NMR (270 MHz, DMSO-d6) delta 8.40 (1 H, s), 7.93 (1 H, s), 4.56 (2H, t, J = 12.5 Hz), 2.26 (3H, s), 1.78 (3H, t, J = 19.1 Hz) (no se observó una señal debida a COOH), MS (ESI) m/z: 232 (M+H) +.
Paso-4: 5-(2,2-difluoropropoxi)-N-metoxi-N,4-dimetilpicolinamida Se prepara el compuesto del título con un 81 % de rendimiento (1.25 g, sólido de color blanco) a partir del ácido 5-(2,2-difluoropropoxi)-4-metilpicolinico (1.30 g, 5.62 mmol, Paso-3) en una forma similar a la del Paso-2 de la Amina-2. 1H-NMR (300 MHz, CDCI3) delta 8.1 2 (1 H, s), 7.58 ( 1 H, s), 4.25 (2H, t, J = 11 .0 Hz), 3.77 (3H, s), 3.42 (3H , s), 2.31 (3H, s), 1 .81 (3H, t, J = 1 9.1 Hz), MS (ESI) m/z: 275 (M+H) +.
Paso-5: 5-(2.2-difluoropropoxi)-4-metilpicolinaldehido Se prepara el compuesto del título con un >99% de rendimiento (1 .01 g, un sólido de color naranja pálido) a partir de 5-(2,2-difluoropropoxi)-N-metoxi-N,4-dimetilpicolinamida (1 .25 g, 4.57 mmol, Paso-4) e hidruro de litio aluminio (87 mg, 2.3 mmol) en una forma similar a la del Paso-2 de la Amina-3.
H-NMR (300 MHz, CDCI3) delta 9.97 (1 H, s), 8.28 (1 H , s), 7.84 (1 H, s), 4.32 (2H, t, J = 11 .0 Hz), 2.35 (3H, s), 1 .83 (3H, t, J = 18.7 Hz), MS (ESI) m/z: 216 (M+H) +.
Paso-6:(R,E)-N-((5-(2,2-difluoropropoxi)-4-metilpiridin-2-il)metileno)-2-metilpropano-2-sulfinamida Se prepara el compuesto del título con un 74% de rendimiento (1 .10 g, sólido de color amarillo pálido) a partir de 5-(2,2-difluoropropoxi)-4-metilpicolinaldehido (1.01 g, 4.68 mmol, Paso-5) y (R)-2-metilpropano-2-sulfinamida (851 mg, 7.02 mmol) en una forma similar a la del Paso-6 de la Amina-49.
H-NMR (300 MHz, CDCI3) delta 8.62 ( 1 H, s), 8.25 (1 H , s), 7.87 (1 H, s), 4.29 (2H, t, J = 11 .0 Hz), 2.34 (3H, s), 1 .82 (3H, t, J = 18.7 Hz), 1 .28 (9H, s), MS (ESI) m/z: 319 (M+H) +.
Paso-7: (R)-N-(1 -(5-(2,2-difluoropropoxi)-4-metilp¡ridin-2-il)etil)-2-metilpropano-2-sulfinamida (diastereómero único) Se prepara el compuesto del título con un 93% de rendimiento (1 .07 g, aceite incoloro) a partir de (R, E)-N-((5-(2,2-difluoropropoxi)-4-metilpiridin-2-il)metileno)-2-metilpropano-2-sulfinamida (1.10 g, 3.45 mmol, Paso-6) en una forma similar a la del Paso-7 de la Amina-49. 1 H-NMR (300 MHz, CDCI3) delta 8.06 (1 H, s), 7.10 (1 H, s), 4.64 (1 H, d, J = 6.2 Hz), 4.51 (1 H, quintet, J = 6.2 Hz), 4.18 (2H , t, J = 11 .0 Hz), 2.26 (3H, s), 1 .79 (3H, t, J = 18.7 Hz), 1 .47 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1 .25 (9H, s), MS (ESI) m/z: 335 (M+H) +.
Paso-8: clorhidrato de 1 -(5-(2.2-difluoropropoxi)-4-metilpiridin-2-il)etanam¡na (enantiómero único) Se prepara el compuesto del título con un 99% de rendimiento (841 mg, sólido de color blanco) a partir de (R)-N-(1-(5-(2,2-difluoropropoxi)-4-metilpiridin-2-il)et¡l)-2-metilpropano-2-sulfinamida (diastereómero único) (1 .07 g, 3.19 mmol, Paso-7) en una forma similar a la del Paso-5 de la Amina-1 . 1 H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) delta 8.47 (3H, br s), 8.35 (1 H, s), 7.46 (1 H, s), 4.58-4.35 (1 H, m), 4.48 (2H, t, J = 12.5 Hz), 2.25 (3H, s), 1.77 (3H, t, J = 19.4 Hz), 1.47 (3H, d, J = 6.6 Hz), MS (ESI) m/z: 231 (M+H) +.
Amina-77: clorhidrato de l-fS-metil-e-té^.S.S-tetrafluoropropoxnpiridazin-S-iDetanamina (enantiómero único) Paso-1 : Una mezcla de 6-cloro-4-metil-3-(2.2.3,3-tetrafluoropropoxi)piridizina y 3-cloro-4-metil-6-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)piridizina (ca 1.5:1 ) Se prepara el compuesto del título con un 85% de rendimiento (5.42 g, aceite incoloro) a partir de 3,6-dicloro-4-metilpiridizina (4.00 g, 24.5 mmol) y 2,2,3,3-tetrafluoropropan-1-ol (3.56 g, 27.0 mmol) en una forma similar a la del Paso-1 de la Amina-48.
MS (ESI) m/z: 259 (M+H) +.
Paso-2: 5-metil-6-(2.2.3.3-tetrafluoropropoxi)piridizina-3-carboxilato de etilo Se prepara el compuesto del título con un 27% de rendimiento (1.66 g, sólido de color amarillo) a partir de una mezcla de of 6-cloro-4-metil-3-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)piridizina y 3-cloro-4-metil-6-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)piridizina (ca 1.5:1 ) (5.40 g, 20.9 mmol, Paso-1) en una forma similar a la del Paso-2 de la Amina-48. H-NMR (300 MHz, CDCI3) delta 7.99 (1 H, s), 6.02 (1 H, tt, J = 53.1 , 3.7 Hz), 5.04 (2H, t, J = 12.5 Hz), 4.50 (2H, q, J = 7.3 Hz), 2.34 (1 H, s), 1.46 (3H, t, J = 7.3 Hz), MS (ESI) m/z: 297 (M+H)+.
Paso-3: ácido 5-metil-6-(2,2,3.3-tetrafluoropropoxi)piridizina-3-carbox¡l¡co Se prepara el compuesto del título con un >99% de rendimiento (1.70 g, un sólido de color naranja pálido) a partir de 5-metil-6-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)piridizina-3-carboxilato de etilo (1.60 g, 5.40 mmol, Paso-2) en una forma similar a la del Paso-2 de la Amina-15.
H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) delta 8.09 (1 H, s), 6.76 (1 H, tt, J = 51.9, 5.1 Hz), 5.14 (2H, t, 13.2 Hz), 2.29 (3H, s) (no se observó una señal debida a COOH), MS (ESI) m/z: 267 (M-H) -.
Paso-4: N-metoxi-N,5-dimet¡l-6-(2,2,3.3-tetrafluoropropoxi)piridizina-3-carboxamida Se prepara el compuesto del título con un >99% de rendimiento (1.80 g, sólido de color blanco) a partir de ácido 5-metil-6-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)piridizina-3-carboxilico (1.40 g, 5.22 mmol, Paso-3) en una forma similar a la del Paso-2 de la Amina-2. 1H-NMR (300 MHz, CDCI3) delta 7.27 (1 H, s), 6.01 (1 H, tt, J = 52.7, 3.7 Hz), 5.00 (2H, t, J = 12.5 Hz), 3.85 (3H, s), 3.42(1 H, br s), 2.31(1 H, s), MS (ESI) m/z: 312 (M+H) +.
Paso-5: 1-(5-metil-6-(2,2.3.3-tetrafluoropropoxi)p¡ridazin-3-il)etanona Se prepara el compuesto del título con un 90% de rendimiento (1.23 g, sólido de color blanco) a partir de N-metoxi-N,5-dimetil-6-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)piridizina-3- carboxamida (1.60 g, 5.14 mmol, Paso-4) en una forma similar a la del Paso-3 de la Amina-1. 1H-NMR (300 MHz, CDCI3) delta 7.96 (1 H, s), 6.01 (1 H, tt, J =52.7, 4.4 Hz), 5.05 (2H, t, J = 12.5 Hz), 2.81 (3H, s), 2.34 (3H, s), MS (ESI) m/z: 267 (M+H) +.
Paso-6: (R)-2-metil-N-n-(5-metil-6-(2.2.3.3-tetrafluoropropoxi)piridazin-3-il)et¡Dpropano-2-sulfinam¡da (diastereómero único) Se prepara el compuesto del título con un 66% de rendimiento (1.14 g, aceite de color amarillo) a partir de 1-(5-metil-6-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)piridazin-3-il)etanona (1.22 g, 4.61 mmol, Paso-5) y (f?)-2-metilpropano-2-sulfinamida (839 mg, 6.92 mmol) en una forma similar a la del Paso-4 de la Amina-1 . 1H-NMR (300 MHz, CDCI3) delta 7.31 (1 H, s), 6.00 (1 H, tt, J = 52.7, 4.4 Hz), 2.05 (2H, t, J = 12.5 Hz), 4.67(1 H, quintet, J = 5.9 Hz), 4.60 (1 H, br s), 2.28 (3H, s), 1.57 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.26 (9H, s), MS (ESI) m/z: 372 (M+H) +.
Paso-7: clorhidrato de 1-(5-metil-6-(2.2.3.3-tetrafluoropropoxi)piridazin-3-íDetanamina (enantiómero único) Se prepara el compuesto del título con un >99% de rendimiento (967 mg, sólido de color blanco) a partir de (R)-2-metil-N-(1-(5-metil-6-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)piridazin-3-¡l)etil)propano-2-sulfinamida (1.10 g, 2.96 mmol, Paso-6, diastereómero único) en una forma similar a la del Paso-5 de la Amina-1. 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) delta 8.83 (3H, br s), 7.84 (1 H, s), 6.78 (1 H, tt, J =51.2, 5.9 Hz), 5.07 (2H, t, J = 13.2 Hz), 4.61 (1 H, quintet, J = 5.9 Hz), 2.26 (3H, s), 1.55 (3H, d, J = 7.3 Hz), MS (ESI) m/z: 268 (M+H)+.
Amina-78: clorhidrato de 1-(6-(2.2-difluoropropoxi)-5-metilpiridazin-3-il)etanamina (enantiómero único) Paso-1 : Una mezcla de of 6-cloro-3-(2.2-difluoropropox¡)-4-metilpiridizina v 3-cloro-6-(2.2-difluoropropoxi)-4-metilpirid¡zina (ca 2:1 p/p) Se prepara el compuesto del título con un 76% de rendimiento (5.19 g, aceite incoloro) a partir de 3,6-dicloro-4-metilpiridizina (5.00 g, 30.7 mmol) y 2,2-difluoropropan-1-ol (3.54 g, 36.8 mmol) en una forma similar a la del Paso-1 de la Amina-48.
MS (ESI) m/z: 223 (M+H) +.
Paso-2: 6-(2.2-difluoropropoxi)-5-metilpiridizina-3-carboxilato de etilo Se prepara el compuesto del título con un 27% de rendimiento (1.60 g, sólido de color amarillo) a partir de una mezcla de of 6-cloro-3-(2,2-difluoropropoxí)-4-metilp¡ridizina y 3-cloro-6-(2,2-difluoropropoxi)-4-metilpiridizina (ca 2:1 p/p) (5.0 g, 22.5 mmol, Paso-1) en una forma similar a la del Paso-2 de la Amina-48. 1H-NMR (300 MHz, CDCI3) delta 7.97 (1 H, s), 4.78 (2H, t, J = 11.7 Hz), 4.49 (2H, q, J = 7.3 Hz), 2.34 (3H, s), 1.78 (3H, t, J = 19.0 Hz), 1.46 (3H, t, J = 7.3 Hz), MS (ESI) m/z: 261 (M+H) +.
Paso-3: ácido 6-(2,2-difluoropropoxi)-5-metilpiridizina-3-carboxilico Se prepara el compuesto del título con un >99% de rendimiento (1 .55 g, un sólido de color naranja pálido) a partir de 6-(2,2-difluoropropoxi)-5-metilpiridizina-3-carboxilato de etilo (1 .62 g, 6.19 mmol, Paso-2) en una forma similar a la del Paso-2 de la Amina-15. 1 H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) delta 8.01 (1 H, s), 4.84 (2H , t, J = 13.2 Hz), 3.17 (3H, s), 1 .80 (3H, t, J = 19.8 Hz) (no se observó una señal debida a COOH), MS (ESI) m/z: 231 (M-H) -.
Paso-4: 6-(2.2-difluoropropoxi)-N-metoxi-N.5-dimetilpiridizina-3-carboxamida Se prepara el compuesto del título con un 73% de rendimiento (1 .30 g, sólido de color blanco) a partir del ácido 6-(2,2-difluoropropoxi)-5-metilpiridizina-3-carboxilico (1.50 g, 6.46 mmol, Paso-3) en una forma similar a la del Paso-2 de la Amina-2. 1 H-NMR (300 MHz, CDCI3) delta 7.57 ( 1 H, br s), 4.75 (2H, t, J = 12.5 Hz), 3.85 (3H, s), 3.43 (3H, br s), 2.32 (3H, s), 1 .79 (3H, t, J = 19.1 Hz), MS (ESI) m/z: 276 (M+H) +.
Paso-5: 1 -(6-(2.2-difluoropropoxi)-5-metilpiridazin-3-il)etanona Se prepara el compuesto del título con un 82% de rendimiento (862 mg, sólido de color blanco) a partir de 6-(2,2-difluoropropoxi)-N-metoxi-N,5-dimetilpiridizina-3-carboxamida (1 .25 g, 4.54 mmol, Paso-4) en una forma similar a la del Paso-3 de la Amina-1 . 1 H-NMR (300 M Hz, CDCI3) delta 7.94 (1 H, s), 4.80 (2H, t, J = 11 .7 Hz), 2.81 (3H, s), 2.34(3H, s), 1 .80 (3H, t, J = 1 9.0 Hz), MS (ESI) m/z: 231 (M+H) +.
Paso-6: (R)-N-(1 -(6-(2.2-difluoropropoxi)-5-metilpiridazin-3-il)etil)-2-metilpropano-2-sulfinamida (diastereómero único) Se prepara el compuesto del título con un 74% de rendimiento (928 mg, sólido de color amarillo) a partir de 1 -(6-(2,2-difluoropropoxi)-5-metilpiridazin-3-il)etanona (860 mg, 3.74 mmol, Paso-5) y (f?)-2-metilpropano-2-sulfinamida (679 mg, 5.60 mmol) en una forma similar a la del Paso-4 de la Amina-1 . 1 H-NMR (300 MHz, CDCI3) delta 7.28 (1 H, s), 4.72-4.63 (4H, m), 2.28 (3H, s), 1.77 (3H, t, J = 19.1 Hz), 1 .56 (3H, d, J = 6.6 Hz) 1 .26 (9H, s), MS (ESI) m/z: 336 (M+H) +.
Paso-7: clorhidrato de 1 -(6-(2.2-d¡fluoropropoxi)-5-metilpiridazin-3-il)etanamina (enantiómero único) Se prepara el compuesto del título con un >99% de rendimiento (750 mg, sólido de color blanco) a partir de (R)-N-(1 -(6-(2,2-d¡fluoropropoxi)-5-metilpiridazin-3-il)etil)-2-metilpropano-2-sulfinamida (920 mg, 2.74 mmol, Paso-6, diastereómero único) en una forma similar a la del Paso-5 de la Amina-1 . 1 H-NMR (300 MHz, CDCI3) delta 8.79 (3H, br s), 7.80 (1 H, s), 4.76 (2H, t, J = 12.5 Hz), 4.61 (1 H, m), 2.25 (3H, s), 1 .79 (3H, t, J = 19.8 Hz), 1 .55 (3H, d, J = 7.3 Hz), MS (ESI) m/z: 232 (M+Hf.
Amina-79: clorhidrato de 1-(5-((4-fluorobencil)oxi)-4-met¡lpiridin-2-il)etanamina (enantiómero único) Paso-1 : 2-cloro-5-((4-fluorobencil)oxi)-4-metilpiridina Se prepara el compuesto del título con un 96% de rendimiento (3.38 g, sólido de color blanco) a partir de 6-cloro-4-metilpiridin-3-ol (2.00 g, 13.9 mmol) y 1-(clorometil)-4-fluorobenceno (3.22 g, 22.3 mmol) en una forma similar a la del Paso-1 de la Amina-49. 1H-NMR (300 MHz, CDCI3) delta 7.94 (1 H, s), 7.44-7.35 (2H, m), 7.18-7.05 (3H, m), 5.09 (2H, s), 2.25 (3H, s), MS (ESI) m/z: 252 (M+H) +.
Paso-2: 5-((4-fluorobencil)oxi)-4-metilpicolinato de etilo Se prepara el compuesto del título con un 59% de rendimiento (2.31 g, sólido de color blanco) a partir de 2-cloro-5-((4-fluorobencil)oxi)-4-metilpiridina (3.38 g, 13.4 mmol, Paso-1 ) en una forma similar a la del Paso-2 de la Amina-48. 1H-NMR (300 MHz, CDCI3) delta 8.31 (1 H, s), 7.98 (1 H, s), 7.49-7.38 (2H, m), 7.17-7.04 (2H, m), 5.21 (2H, s), 4.45 (2H, q, J = 7.3 Hz), 2.32 (3H, s), 1.43 (3H, t, J = 7.3 Hz), MS (ESI) m/z: 290 (M+H) +.
Paso-3: ácido 5-((4-fluorobencil)oxi)-4-metilpicolinico Se prepara el compuesto del título con un 93% de rendimiento (934 mg, sólido de color blanco) a partir de 5-((4-fluorobencil)oxi)-4-metilpicolinato de etilo (1.11 g, 3.83 mmol, Paso-2) en una forma similar a la del Paso-2 de la Amina-15. 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) delta 8.42 (1 H, s), 7.92 (1 H, s), 7.59-7.51 (2H, m), 7.28-7.21 (2H, m), 5.35 (2H, s), 2.26 (3H, s), MS (ESI) m/z: 262 (M+H) \ Paso-4: 5-((4-fluorobenc¡l)oxi)-N-metox¡-N,4-dimetilpicol¡namida Se prepara el compuesto del título con un >99% de rendimiento (1.32 g, aceite incoloro) a partir del ácido 5-((4-fluorobencil)oxi)-4-metilpicolinico (897 mg, 3.43 mmol, Paso-3) en una forma similar a la del Paso-2 de la Amina-2. 1H-NMR (300 MHz, CDCI3) delta 8.19 (1 H, s), 7.59 (1 H, s), 7.49-7.38 (2H, m), 7.15-7.05 (2H, m), 5.18 (2H, s), 3.77 (3H, s), 3.42 (3H, s), 2.30 (3H, s), MS (ESI) m/z: 305 (M+H) +.
Paso-5: 5-((4-fluorobencil)oxi)-4-metilpicolinaldehído Se prepara el compuesto del título con un 97% de rendimiento (1.03 g, un sólido de color rojo pálido) a partir de 5-((4-fluorobencil)oxi)-N-metoxi-N,4-dimetilpicolinamida (1.32 g, 4.33 mmol, Paso-4) e hidruro de litio aluminio (82 mg, 2.2 mmol) en una forma similar a la del Paso-2 de la Amina-3. 1H-NMR (300 MHz, CDCI3) delta 9.95 (1 H, s), 8.36 (1 H, s), 7.83 (1 H, s), 7.51-7.35 (2H, m), 7.19-7.05 (2H, m), 5.25 (2H, s), 2.33 (3H, s), MS (ESI) m/z: 246 (M+H) +.
Paso-6: (R,E)-N-((5-((4-fluorobencil)oxi)-4-met¡lpiridin-2-il)metilene)-2-metilpropano-2-sulfinamida Se prepara el compuesto del título con un 67% de rendimiento (972 mg, sólido de color amarillo pálido) a partir de 5-((4-fluorobencil)oxi)-4-metilpicolinaldehído (1.03 g, 4.19 mmol, Paso-5) and (R)-2-metilpropano-2-sulfinamida (762 mg, 6.29 mmol) en una forma similar a la del Paso-6 de la Amina-49. 1H-NMR (300 MHz, CDCI3) delta 8.60 (1 H, s), 8.33 (1 H, s), 7.86 (1 H, s), 7.46-7.38 (2H, m), 7.15-7.03 (2H, m). 5.22 (2H, s), 2.33 (3H, s), 1 .28 (9H, s), MS (ESI) m/z: 349 (M+H) +.
Paso-7: (R)-N-(1-(5-((4-fluorobencil)oxi)-4-metilpiridin-2-il)etil)-2-metilpropano-2-sulfinamida (diastereómero único) Se prepara el compuesto del título con un 92% de rendimiento (934 mg, aceite incoloro) a partir de (R,E)-N-((5-((4-fluorobencil)oxi)-4-metilpiridin-2-il)metileno)-2-metilpropano-2-sulfinamida (972 mg, 2.79 mmol, Paso-6) en una forma similar a la del Paso-7 de la Amina-49. 1H-NMR (300 MHz, CDCI3) delta 8.12 (1 H, s), 7.45-7.34 (2H, m), 7.18-7.02 (3H, m), 5.10 (2H, s), 4.65 (1 H, d, J = 5.5 Hz), 4.51 (1 H, quintet, J = 6.2 Hz), 2.26 (3H, s), 1.47 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.25 (9H, s), MS (ESI) m/z: 365 (M+H) \ Paso-8: clorhidrato de 1-(5-((4-fluorobencil)oxi)-4-metilpir¡d¡n-2-il)etanamina(enantiómero único) Se prepara el compuesto del título con un >99% de rendimiento (788 mg, sólido de color blanco) a partir de (R)-N-(1-(5-((4-fluorobenc¡l)oxi)-4-metilpiridin-2-¡l)etil)-2-metilpropano-2-sulfinamida (diastereómero único) (934 mg, 2.56 mmol, Paso-7) en una forma similar a la del Paso-5 de la Amina-1 . 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) delta 8.52 (3H, br s), 8.37 (1 H, s), 7.61-7.44 (3H, m), 7.32-7.18 (2H, m), 5.29 (2H, s), 2.27 (3H, s), 1.49 (3H, d, J = 6.6 Hz), MS (ESI) m/z: 261 (M+H)+.
Amina-80: clorhidrato de 1-(3-metil-4-(trifluorometoxi)fenil etanamina (enantiómero único) Paso-1 : N-metoxi-N,3-dimetil-4-(trifluorometoxi)benzam¡da Se prepara el compuesto del título con un 86% de rendimiento (1.23 g, aceite incoloro) a partir del ácido 3-metil-4-(trifluorometoxi)benzoico (1.20 g, 5.45 mmol) en una forma similar a la del Paso-2 de la Amina-2. 1H-NMR (300 MHz, CDCI3) delta 7.61 (1 H, s), 7.57 (1 H, d, J = 8.1 Hz), 7.23 (1 H, d, J = 7.3 Hz), 3.57 (3H, s), 3.38 (3H, s), 2.36 (3H, s), MS (ESI) m/z: 264(M+H) +.
Paso-2: 1-(3-metil-4-(trifluorometoxi)fenil)etanona Se prepara el compuesto del título con un >99% de rendimiento (1.13 g, aceite incoloro) a partir de N-metoxi-N,3-dimetil-4-(trifluorometoxi)benzamida (1.20 g, 4.56 mmol, Paso-1 ) en una forma similar a la del Paso-3 de la Amina-1. 1H-NMR (300 MHz, CDCI3) delta 7.87 (1 H, s), 7.82 (1 H, d, J = 8.0 Hz), 7.28 (1 H, d, J = 9.5 Hz), 2.60 (3H, s), 2.37 (3H, s).
Paso-3:(R)-2-metil-N-n-(3-metil-4-(trifluoro (diastereómero único) Se prepara el compuesto del título con un 66% de rendimiento (971 mg, aceite incoloro) a partir de 1-(3-metil-4-(tr¡fluorometoxi)fenil)etanona (1.00 g, 4.58 mmol, Paso-2) y (R)-2-metilpropano-2-sulfinamida (833 mg, 6.88 mmol) en una forma similar a la del Paso-4 de la Amina-1. 1H-NMR (300 MHz, CDCI3) delta 7.21-7.18 (3H, m), 4.55-4.47 (1 H, m), 3.37 (1 H, br s), 2.31 (3H, s), 1.49 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.24 (9H, s), MS (ESI) m/z: 324 (M+H) +.
Paso-4: clorhidrato de 1-(3-metil-4-(trifluorometoxi)fenil)etanamina (enantiómero único) Se prepara el compuesto del título con un 91% de rendimiento (700 mg, sólido de color blanco) a partir de (R)-2-metil-N-(1-(3-metil-4-(trifluorometoxi)fenil)etil)propano-2-sulfinamida (970 mg, 3.00 mmol, Paso-3, diastereómero único) en una forma similar a la del Paso-5 de la Amina-1.
H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) delta 8.52 (3H, br s), 7.56-7.39 (3H, m), 4.42-4.40 (1 H, m), 2.30 (3H, s), 1.50 (3H, d, J = 6.6 Hz), MS (ESI) m/z: 220 (M+H) +.
Amina-81 : clorhidrato de 1-(4-(2.2-difluoropropoxi)-3-metilfenil)etanamina (enantiómero único) Paso- : 4-(2.2-difluoropropoxi)-3-metilbenzoato de metilo Se prepara el compuesto del título con un 76% de rendimiento (2.09 g, sólido de color blanco) a partir de 4-h id roxi-3-met i I benzoato de metilo (1.86 g, 11.2 mmol) y trifluorometanosulfonato de 2,2-difluoropropilo (6.37 g, 27.9 mmol) en una forma similar a la del Paso-1 de la Amina-10.
H-NMR (300 MHz, CDCI3) delta 7.92-7.85 (2H, m), 6.79 (1 H, d, J = 8.1 Hz), 4.16 (2H, t, J = 11.0 Hz), 3.89 (3H, s), 2.28 (3H, s), 1.81 (3H, t, J = 19.1 Hz), MS (ESI) m/z: 245 (M+H)+.
Paso-2: ácido 4-(2,2-difluoropropoxi)-3-metilbenzoico Se prepara el compuesto del título con un 95% de rendimiento (967 mg, sólido de color blanco) a partir de 4-(2,2-d¡fluoropropoxí)-3-metilbenzoato de metilo (1.08 g, 4.42 mmol, Paso-1 ) en una forma similar a la del Paso-2 de la Amina-15. 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) delta 12.67 (1H, br s), 7.80-7.76 (2H, m), 7.08 (1 H, d, J = 8.1 Hz), 4.37 (2H, t, J = 12.5 Hz), 2.21 (3H, s), 1.77 (3H, t, J = 19.1 Hz), MS (ESI) m/z: 231 (M+H)+.
Paso-3: 4-(2.2-difluoropropoxQ-N-metoxi-N.3-dimetilbenzamida Se prepara el compuesto del título con un 66% de rendimiento (669 mg, aceite incoloro) a partir del ácido 4-(2,2-difluoropropoxi)-3-metilbenzoico (850 mg, 3.69 mmol, Paso-2) en una forma similar a la del Paso-2 de la Amina-2. 1 H-NMR (300 MHz, CDCI3) delta 7.60-7.57 (2H, m), 6.77 (1 H, d, J = 8.4 Hz), 4.14 (2H, t, J = 11.4 Hz), 3.56 (3H, s), 3.35 (3H, s), 2.27 (3H, s), 1.81 (3H, t, J = 18.7 Hz), MS (ESI) m/z: 274 (M+H) +.
Paso-4: 1 -(4-(2,2-difluoropropoxi)-3-metilfenil)etanona Se prepara el compuesto del título con un 96% de rendimiento (539 mg, aceite de color amarillo) a partir de 4-(2,2-difluoropropoxi)-N-metoxi-N,3-dimetilbenzamida (669 mg, 2.45 mmol, Paso-3) en una forma similar a la del Paso-3 de la Amina-1. 1H-NMR (300 MHz, CDCI3) delta 7.86-7.80 (2H, m), 6.81 (1 H, d, J = 9.2 Hz), 4.18 (2H, t, J = 11.0 Hz), 2.56 (3H, s), 2.29 (3H, s), 1.81 (3H, t, J = 18.7 Hz), MS (ESI) m/z: 229 (M+H)+.
Paso-5: (R)-N-(1 -(4-(2,2-difluoropropoxi)-3-metilfenil)etil)-2-metilpropano-2-sulfinamida (diastereómero único) Se prepara el compuesto del título con un 88% de rendimiento (693 mg, aceite de color amarillo pálido) a partir de 1-(4-(2,2-difluoropropoxi)-3-metilfenil)etanona (539 mg, 2.36 mmol, Paso-4) y (F?)-2-metilpropano-2-sulfinam¡da (716 mg, 5.90 mmol) en una forma similar a la del Paso-4 de la Amina-1. 1H-NMR (300 MHz, CDCI3) delta 7.18-7.12 (2H, m), 6.74 (1 H, d, J = 8.6 Hz), 4.50-4.40 (1 H, m), 4.09 (2H, t, J = 11.2 Hz), 3.32 (1 H, br s), 2.25 (3H, s), 1.79 (3H, t, J = 18.8 Hz), 1.47 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.23 (9H, s), MS (ESI) m/z: 334 (M+H) +.
Paso-6: clorhidrato de 1-(4-(2,2-difluoropropoxi)-3-metilfeni0etanamina (enantiómero único) Se prepara el compuesto del título con un 97% de rendimiento (535 mg, sólido de color blanco) a partir de (R)-N-(1-(4-(2,2-difluoropropoxi)-3-metilfenil)etil)-2-metilpropano-2-sulfinamida (693 mg, 2.08 mmol, Paso-5, diastereómero único) en una forma similar a la del Paso-5 de la Amina-1 . 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) delta 8.24 (3H, br s), 7.32-7.26 (2H, m), 7.03 (1 H, d, J = 8.4 Hz), 4.35-4.20 (3H, m), 2.18 (3H, s), 1.74 (3H, t, J = 19.1 Hz), 1.45 (3H, d, J = 6.6 Hz), MS (ESI) m/z: 230 (M+H) +.
Amina-82: clorhidrato de (6-(4,4-difluoropiperidin-1-il)-5-metilp¡r¡din-3-ihmetanamina Paso-1 : ácido 6-(4,4-difluoropiperidin-1-il)-5-metilnicotínico Una mezcla de 6-fluoro-5-metilnicotinato de metilo (2.00 g, 11.8 mmol), clorhidrato de 4,4-difluoropiperidina (4.66 g, 29.6 mmol), y carbonato de cesio (13.5 g, 41.4 mmol) en DMF se agitó a 120 °C por 16 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, se agregó una solución acuosa 1 M de hidróxido de sodio (50 mL) y MeOH (50 mL) a la mezcla resultante. Después de agitar a 60 °C por 3 horas, la mezcla se acidificó mediante ácido clorhídrico 2 M (pH de alrededor de 4), y se eliminó el MeOH al vacío. Se recolectó mediante filtración el precipitado de color blanco que se formó, para dar 1.17 g (39%) del compuesto del titulo como un sólido de color blanco. 1H-NMR (300 MHz, D SO-d6) delta 8.60 (1 H, s), 7.95 (1 H, s), 3.60-3.20 (4H, m), 2.30 (3H, s), 2.19-2.02 (4H, m) (no se observó una señal debida a COOH), MS (ESI) m/z: 257 (M+H) *.
Paso-2: (6-(4.4-difluoropiperidin-1-il)-5-metilpiridin-3-il)metanol Se prepara el compuesto del título con un 91% de rendimiento (1.00 g, sólido de color blanco) a partir del ácido 6-(4,4-difluoropiperidin-1-il)-5-metilnicotínico (1.17 g, 4.55 mmol, Paso-1 ) en una forma similar a la del Paso-3 de la Amina-53. 1H-NMR (300 MHz, CDCI3) delta 8.10 (1 H, d, J = 2.2 Hz), 7.48 (1 H, d, J = 2.2 Hz), 4.62 (2H, s), 3.31-3.22 (4H, m), 2.29 (3H, s), 2.20-2.05 (4H, m), 1.66 (1 H, br s), MS (ESI) m/z: 243 (M+H)+.
Paso-3: 2-((6-(4.4-difluoropiperidin-1-¡l)-5-metilpiridin-3-il)metil)isoindolina-1.3-diona Se prepara el compuesto del título con un 32% de rendimiento (497 mg, sólido de color blanco) a partir de (6-(4,4-difluoropiperidin-1-il)-5-metilpiridin-3-il)metanol (1.00 g, 4.14 mmol, Paso-2) en una forma similar a la del Paso-4 de la Amina-12. 1H-NMR (300 MHz, CDCI3) delta 8.23 (1 H, d, J = 2.2 Hz), 7.90-7.80 (2H, m), 7.76-7.68 (2H, m), 7.50 (1 H, d, J = 2.2 Hz), 4.76 (2H, s), 3.26-3.22 (4H, m), 2.24 (3H, s), 2.18-2.02 (4H, m), MS (ESI) m/z: 372 (M+H) Paso-4: clorhidrato de (6-(4.4-difluoropiperidin-1-¡l)-5-metilpiridin-3-il)metanamina Se prepara el compuesto del título con un >99% de rendimiento (292 mg, sólido de color blanco) a partir de 2-((6-(4,4-difluoropiperidin-1-il)-5-metilpiridin-3-il)metil)isoindolina-1 ,3-dioae (326 mg, 0.88 mmol, Paso-3) en una forma similar a la del Paso-5 de la Amina-12. 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) delta 8.46 (3H, br s), 8.24 (1 H, s), 7.87 (1 H, s), 4.02-3.95 (2H, m), 3.36-3.29 (4H, m), 2.31 (3H, s), 2.21-2.07 (4H, m), MS (ESI) m/z: 242 (M+H) +.
Amina-83: clorhidrato de 1-(3-cloro-4-(trifluorometoxi)fenil)etanamina (enantiómero único) Paso-1 :(R)-N-(1-(3-cloro-4-(trifluorometoxi)fenil)etil)-2-metilpropano-2-sulfinamida (diastereómero único) Se prepara el compuesto del título con un 81 % de rendimiento (1.41 g, aceite incoloro) a partir de 1-(3-cloro-4-(trifluorometoxi)fenil)etanona (1.20 g, 5.03 mmol) y (R)-2-metilpropano-2-sulfinamida (914 mg, 7.54 mmol) en una forma similar a la del Paso-4 de la Amina-1. 1H-NMR (300 MHz, CDCI3) delta 7.46 (1 H, s), 7.30 (2H, s), 4.56-4.51 (1 H, m), 3.41 (1 H, s), 1.53 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.25 (9H, s), MS (ESI) m/z: 344 (M+H) +.
Paso-2: clorhidrato de 1-(3-cloro-4-(trifluorometoxi)fenil)etanamina (enantiómero único) Se prepara el compuesto del título con un >99% de rendimiento (1 .20 g, sólido de color blanco) a partir de (R)-N-(1 -(3-cloro-4-(trifluorometoxi)fenil)etil)-2-metilpropano-2-sulfinamida (1 .40 g, 4.07 mmol, Paso-1 , diastereómero único) en una forma similar a la del Paso-5 de la Amina-1 . 1 H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) delta 8.75 (3H, br s), 7.96 (1 H, s), 7.68 (2H, s), 4.49 (1 H, q, J = 7.3 Hz), 1 .53 (3H, d, J = 7.3 Hz), MS (ESI) m/z: 240 (M+H) +.
Amina-84: (6-(2.2-difluoropropox¡)-5-metilpiridin-3-il)metanamina Paso-1 : (6-(2.2-difluoropropoxi)-5-metilpiridin-3-il)metanol Se prepara el compuesto del título con un 58% de rendimiento (1 .15 g, aceite incoloro) a partir del ácido 6-(2,2-difluoropropoxi)-5-metilnicotínico (2.11 g, 9.12 mmol, Paso-1 de la Amina-56) en una forma similar a la del Paso-3 de la Amina-53.
H-NMR (300 MHz, CDCI3) delta 7.92 (1 H, s), 7.49 ( 1 H, s), 4.61 (2H, d, J = 5.1 Hz), 4.50 (2H, t, J = 12.5 Hz), 2.24 (3H , s) , 1 .75 (3H, t, J = 18.3 Hz) (no se observó una señal debido al OH), MS (ESI) m/z: 218 (M+H) +.
Paso-2: 2-((6-(2,2-d¡fluoropropoxi)-5-metilpiridin-3-il)metil)isoindolina-1 .3-diona Se prepara el compuesto del título con un 93% de rendimiento (1 .18 g, sólido de color blanco) a partir de (6-(2,2-difluoropropoxi)-5-metilpiridin-3-il)metanol (800 mg, 3.68 mmol, Paso-1 ) en una forma similar a la del Paso-4 de la Amina-12.
H-NMR (300 MHz, CDCI3) delta 8.08 (1 H, s), 7.88-7.80 (2H, m), 7.75-7.70 (2H, m), 7.52 ( 1 H, s), 4.76 (2H , s), 4.47 (2H, t, J = 12.5 Hz), 2.18 (3H , s), 1 .71 (3H, t, J = 1 8.3 Hz), MS (ESI) m/z: 347 (M+H) +.
Paso-3: (6-(2,2-difluoropropoxi)-5-metilpiridin-3-il)metanamina Se prepara el compuesto del título con un 95% de rendimiento (699 mg, aceite incoloro) a partir de 2-((6-(2,2-difluoropropoxi)-5-metilpiridin-3-il)metil)isoindolina-1 ,3-diona (1 .18 g, 3.41 mmol) en una forma similar a la del Paso-5 de la Amina-12. 1 H-NMR (300 MHz, CDCI3) delta 7.87 (1 H, s), 7.44 ( 1 H, s), 4.49 (2H, t, J = 11 .7 Hz), 3.79 (2H, s), 2.23 (3H, s), 1.75 (3H, t, J = 18.3 Hz) (no se observó una señal debida a N ¿), MS (ESI) m/z: 217 (M+H) +.
Amina-85: clorhidrato de 1 -(3-cloro-4-(2.2-difluoropropoxi)fenil)etanamina (enantiómero único) Paso-1 : 3-cloro-4-(2,2-difluoropropoxi)benzoato de metilo Se prepara el compuesto del título con un 54% de rendimiento (1 .54 g, sólido de color blanco) a partir de 3-cloro-4-hidroxibenzoato de metilo (2.00 g, 10.7 mmol) y trifiuorometanosulfonato de 2,2-difluoropropilo (6.11 g, 26.8 mmol) en una forma similar a la del Paso-1 de la Amina-1 0. 1 H-NMR (300 MHz, CDCI3) delta 8.09 (1 H, d, J = 2.2 Hz), 7.94 (1 H, dd, J = 8.8, 2.2 Hz), 6.94 (1 H, d, J = 8.8 Hz), 4.22 (2H, t, J = 11 .0 Hz), 3.91 (3H, s), 1 .85 (3H, t, J = 18.8 Hz), MS (ES I) m/z: 265 (M+H) + Paso-2: ácido 3-cloro-4-(2.2-difluoropropoxi)benzoico Se prepara el compuesto del título con un 92% de rendimiento (1.34 g, sólido de color blanco) a partir de 3-cloro-4-(2,2-difluoropropoxi)benzoato de metilo ( 1.54 g, 4.82 mmol, Paso-1 ) en una forma similar a la del Paso-2 de la Amina-15. 1 H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) delta 7.92 ( 1 H, d, J = 1 .8 Hz), 7.88 (1 H, dd, J = 8.4, 1 .8 Hz), 7.32 (1 H, d, J = 8.4 Hz), 4.48 (2H, t, J = 12.4 Hz), 1.76 (3H, t, J = 19.4 Hz), MS (ESI) m/z: 249 (M-H) \ Paso-3: 3-cloro-4-(2,2-difluoropropoxi)-N-metoxi-N-metilbenzamida Se prepara el compuesto del título con un >99% de rendimiento (719 mg, aceite de color amarillo) a partir del ácido 3-cloro-4-(2,2-difluoropropoxi)benzoico (600 mg, 2.39 mmol, Paso-2) en una forma similar a la del Paso-2 de la Amina-2. 1 H-NMR (300 MHz, CDCI3) delta 7.84 (1 H, d, J = 2.2 Hz), 7.68 (1 H, dd, J = 8.6, 2.2 Hz), 6.92 ( 1 H, d, J = 8.6 Hz), 4.21 (2H, t, J = 11 .0 Hz), 3.56 (3H, s), 3.36 (3H, s), 1 .85 (3H, t, J = 18.8 Hz), MS (ESI) m/z: 294 (M+H) +.
Paso-4: 1 -(3-cloro-4-(2,2-difluoropropoxi)fenil)etanona Se prepara el compuesto del título con un rendimiento cuantitativo (610 mg, aceite de color amarillo) a partir de 3-cloro-4-(2,2-difluoropropoxi)-N-metoxi-N-metilbenzamida (719 mg, 2.45 mmol, Paso-3) en una forma similar a la del Paso-3 de la Amina-1. 1 H-NMR (300 MHz, CDCI3) delta 8.02 ( 1 H, d, J = 2.2 Hz), 7.87 (1 H, dd, J = 8.8, 2.2 Hz), 6.96 (1 H, d, J = 8.8 Hz), 4.23 (2H, t, J = 11 .0 Hz), 2.57 (3H, s), 1 .85 (3H, t, J = 19.1 Hz), MS (ESI) m/z: 249 (M+H) +.
Paso-5: (R)-N-(1 -(3-cloro-4-(2.2-d¡fluoropropoxi)fenil)eti -2-metilpropano-2-sulfinamida (diastereómero único) Se prepara el compuesto del título con un 80% de rendimiento (696 mg, aceite incoloro) a partir de 1-(3-cloro-4-(2,2-difluoropropoxi)fenil)etanona (610 mg, 2.45 mmol, Paso-4) y (R)-2-metilpropano-2-sulfinamida (446 mg, 3.68 mmol) en una forma similar a la del Paso-4 de la Amina-1 . 1H-NMR (300 MHz, CDCI3) delta 7.38 (1 H, d, J = 1 .8 Hz), 7.21 (1 H, dd, J = 8.4, 1.8 Hz), 6.89 (1 H, d, J = 8.4 Hz), 4.53-4.40 (1 H, m), 4.1 5 (2H, t, J = 11.3 Hz), 3.35 (1 H, br s), 1.83 (3H, t, J = 18.9 Hz), 1 .49 (3H , d, J = 6.6 Hz), 1.24 (9H, s), MS (ESI) m/z: 354 (M+H) +.
Paso-6: clorhidrato de 1 -(3-cloro-4-(2.2-difluoropropoxi)fenil)etanamina (enantiómero único) Se prepara el compuesto del título con un 94% de rendimiento (528 mg, sólido de color blanco) a partir de (R)-N-(1 -(3-cloro-4-(2,2-difluoropropoxi)fenil)etil)-2-metilpropano-2-sulfinamida (696 mg, 1 .97 mmol, Paso-5, diastereómero único) en una forma similar a la del Paso-5 de la Amina-1 .
H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) delta 8.33 (3H, br s), 7.63 (1 H, d , J = 2.2 Hz), 7.43 (1 H , dd, J = 8.6, 2.2 Hz), 7.28 (1 H, d, J = 8.6 Hz), 4.48-4.34 (1 H, m), 4.40 (2H, t, J = 12.5 Hz), 1 .75 (3H, t, J = 19.4 Hz), 1 .46 (3H, d, J = 7.0 Hz), MS (ESI) m/z: 250 (M+H) +.
Am!na-86: (5-cloro-6-(2.2-difluoropropoxi)p¡ridin-3-il)metanamina Paso-1 : (5-cloro-6-(2,2-difluoropropoxi)piridin-3-il)metanol Se prepara el compuesto del título con un 49% de rendimiento (1.15 g, sólido de color blanco) a partir del ácido 5-cloro-6-(2,2-difluoropropoxi)nicotínico (2.50 g, 9.94 mmol, Paso-1 de la Amina-63) en una forma similar a la del Paso-3 de la Amina-53.
H-NMR (300 MHz, CDCI3) delta 8.00 (1 H , d, J = 2.2 Hz), 7.74 (1 H, d, J = 2.2 Hz), 4.65 (2H, d, J = 5.1 Hz), 4.55 (2H, t, J = 11.7 Hz), 1 .78 (3H, t, J = 19.1 Hz) (no se observó una señal debido al OH), MS (ESI) m/z: 238 (M+H)+.
Paso-2: 2-((5-cloro-6-(2.2-difluoropropoxi)piridin-3-il)metil)isoindolina-1 ,3-diona Se prepara el compuesto del título con un 90% de rendimiento (1 .18 g, sólido de color blanco) a partir de (5-cloro-6-(2,2-difluoropropoxi)piridin-3-il)metanol (850 mg, 3.58 mmol, Paso-1 ) en una forma similar a la del Paso-4 de la Amina-12.
H-NMR (300 MHz, CDCI3) delta 8.15 (1 H, d, J = 2.2 Hz), 7.90-7.72 (5H, m), 4.78 (2H, s), 4.52 (2H, t, J = 11 .7 Hz), 1 .75 (3H, t, J = 18.3 Hz), MS (ESI) m/z: 367 (M+H)+.
Paso-3: (5-cloro-6-(2.2-difluoropropoxi)piridin-3-i metanamina Se prepara el compuesto del título con un 96% de rendimiento (734 mg, aceite incoloro) a partir de 2-((5-cloro-6-(2,2-difluoropropoxi)piridin-3-il)metil)isoindolina-1 ,3-diona (1 .18 g, 3.22 mmol, Paso-2) en una forma similar a la del Paso-5 de la Amina-12. 1 H-NMR (300 MHz, CDCI3) delta 7.95 (1 H , d, J = 1 .5 Hz), 7.71 (1 H, d, J = 1 .5 Hz), 4.54 (2H, t, J = 11 .7 Hz), 3.38 (2H, s), 1 .78 (3H, t, J = 1 8.3 Hz), (no se observó una señal debida a NH2), MS (ESI) m/z: 237 (M+H)+.
Amina-87: (5-cloro-6-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)piridin-3-il)metanamina Paso-1 : (5-cloro-6-(2.2.3.3-tetrafluoropropoxi)piridin-3-il)metanol Se prepara el compuesto del título con un 96% de rendimiento (2.29 g, sólido de color blanco) a partir del ácido 5-cloro-6-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)nicotínico (2.49 g, 8.66 mmol, Paso-1 de la Amina-63) en una forma similar a la del Paso-3 de la Amina-53. 1 H-NMR (300 MHz, CDCI3) delta 8.02 (1 H , d, J = 1 .8 Hz), 7.76 (1 H, d, J = 1 .8 Hz), 6.09 (1 H, tt, J = 53.1 , 5.1 Hz), 4.78 (2H, t, J = 12.5 Hz), 4.67 (2H, d, J = 5.1 Hz), 1 .80 (1 H, t, J = 5.1 Hz), MS (ESI) m/z: 274 (M+H)+.
Paso-2: 2-((5-cloro-6-(2,2.3.3-tetrafluoropropoxi)piridin-3-il)met¡l)isoindolina-1 .3-diona Se prepara el compuesto del titulo con un >99% de rendimiento (1 .62 g, sólido de color blanco) a partir de (5-cloro-6-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)piridin-3-il)metanol (1 .00 g, 3.65 mmol, Paso-1) en una forma similar a la del Paso-4 de la Amina-12. 1H-NMR (300 MHz, CDCI3) delta 8.16 (1 H, d, J = 1.5 Hz), 7.90-7.84 (2H, m), 7.82 (1 H, d, J = 1.5 Hz), 7.77-7.71 (2H, m), 6.05 (1 H, tt, J = 53.5, 5.1 Hz), 4.78 (2H, s), 4.74 (2H, t, J = 11.7 Hz), MS (ESI) m/z: 403 (M+H)+.
Paso-3: (5- oro-6-(2.2.3.3-tetrafluoropropoxflpiridin-3-i metanamina Se prepara el compuesto del título con un 87% de rendimiento (947 mg, aceite incoloro) a partir de 2-((5-cloro-6-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)piridin-3-il)metil)isoindolina-1 ,3-diona (1.61 g, 4.00 mmol, Paso-2) en una forma similar a la del Paso-5 de la Amina-12.
'H-NMR (300 MHz, CDCI3) delta 7.97 (1 H, d, J = 1.5 Hz), 7.73 (1 H, d, J = 1.5 Hz), 6.09 (1 H, tt, J = 53.5, 5.1 Hz), 4.76 (2H, t, J = 12.5 Hz), 3.85 (2H, s) (no se observe una señal debida a Nfc ), MS (ESI) m/z: 273 (M+H)+.
Parte de síntesis de ejemplo Los compuestos Ejemplo 1 a 686 se prepararon como se indica a continuación: Procedimiento representativo para el Método-A La siguiente preparación del Ejemplo-1 representa el Método-A Ejemplo-1: N-(1-oxo-2-(1-(6-(2.2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-2.3-dihidro-1 H-pirrolof3.4-c1piridin-4-il)isobutiramida (enantiómero único) Se calentó una mezcla de 4-cloro-2-(1-(6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridin-1-ona (20 mg, 0.054 mmol, Intermediario 1 , enantiómero único), isobutiramida (9.0 mg, 0.11 mmol), tris(dibencilidenoacetona)dipaladio(0) (5 mg, 5.2 micro mol), 9,9-dimetil-4,5-bis(difenilfosfino)xanteno (9.0 mg, 0.016 mmol) y fosfato tripotásico (16 mg, 0.075 mmol) en dioxano (2 mL) a 170 °C durante 40 minutos mediante radiación de microondas. La mezcla de reacción se filtró a través de una columna corta de gel-NH eluyendo con EtOAc y se concentró el filtrado. El residuo se purificó mediante un cartucho de fuerte intercambio catiónico (BondEluteMR SCX, 1 g/6 mL, Varían Inc.) y posteriormente mediante LC-MS preparativa para dar 7.3 mg (32 % de rendimiento) del compuesto del título.
Procedimiento representativo para el Método-A La siguiente preparación del Ejemplo-16 representa el Método-B Ejemplo-16: 2-hidroxi-2-met¡l-N-(2-(1-(5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2.3-d¡hidro-1 H-p¡rrolo[3.4-c1piridin-4-il)propanamida (enantiómero único) Se calentó una mezcla de of 4-cloro-2-(1-(5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridín-3-il)etil)-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridin-1-ona (20 mg, 0.052 mmol, lntermediario-2, enantiómero único), acetato de 1-amino-2-metil-1-oxopropan-2-ilo (15 mg, 0.10 mmol), tris(dibencil'idenoacetona)dipaladio(0) (5 mg, 5.2 micro mol), 9, 9-d i metí 1-4,5- bis(difenilfosfino)xanteno (9.0 mg, 0.016 mmol) y fosfato tripotásico (16 mg, 0.075 mmol) en dioxano (2 mL) a 170 °C durante 40 minutos mediante irradiación de microondas. La mezcla de reacción se filtró a través de una columna corta de gel-NH eluyendo con EtOAc y se eliminaron los volátiles. El residuo se disolvió en THF (1 .0 mL) y se agregó solución acuosa 2 M de hidróxido de sodio (0.50 mL), y la mezcla se agitó durante toda la noche a temperatura ambiente. La mezcla se neutraliza mediante la adición de ácido clorhídrico 2M (0.50 mL), se diluyó con THF (4.0 mL) y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica separada se secó sobre sulfato de sodio y se concentró al vacío. La mezcla se purificó mediante un cartucho de fuerte intercambio catiónico (BondEluteMR SCX, 1 g/6 mL, Varían Inc.) y posteriormente mediante LC-MS preparativa para dar 7.2 mg (31 % de rendimiento) del compuesto del título.
Procedimiento representativo para el Método-C La siguiente preparación del Ejemplo-17 representa el Método-C Ejemplo-17: 4-am¡no-2-(1-(5-metil-6-(2.2.2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-2,3-d¡hidro-1 H-pirrolor3.4-c]piridin-1-ona (enantiómero único) A una solución de N-(2-(1-(5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-d¡hidro-1 H-p¡rrolo[3,4-c]pirid¡n-4-il)acetamida (159 mg, 0.39 mmol, Ejemplo-2, enantiómero único) en THF (3.0 mL) se agregó ácido clorhídrico acuoso 2M (3.0 mL) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó a 80 °C por 6 horas. La mezcla de reacción se concentró para dar 187 mg (>99 % de rendimiento) del compuesto del título como un sólido de color naranja. Una parte de la muestra se purificó mediante LC-MS preparativa para dar el compuesto del título. 1H -NMR (300 MHz, DMSO-d6) delta 8.61 (2H, br s), 8.07 (1 H, d, J = 6.2 Hz), 8.03 (1 H, d, J = 2.2 Hz), 7.66 (1 H, d, J = 2.2 Hz), 7.09 (1 H, J = 6.2 Hz), 5.46 (1 H, q, J = 7.0 Hz), 5.00 (2H, q, J = 9.2 Hz), 4.53 (1 H, d, J = 19.8 Hz), 4.20 (1 H, J = 19.8 Hz), 2.18 (3H, s), 1.63 (3H, d, J = 6.9 Hz), MS (ESI) m/z: 367 (M+H) +, 365 (M-H) ".
Procedimiento representativo para el Método-D La siguiente preparación del Ejemplo-18 representa el Método-D Ejemplo-18: 2-metoxi-N-(2-(1-(5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolor3,4-clpiridin-4-il)acetam¡da (enantiómero único) A una solución de clorhidrato de 4-amino-2-(1-(5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridin-1-ona (20 mg, 0.050 mmol, Ejemplo-17, enantiómero único) y trietilamina (0.069 mL, 0.50 mmol) en THF (1 .0 mL) se le agregó cloruro de 2-metoxiacetilo (27 mg, 0.25 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó durante 21 horas a temperatura ambiente y se diluyó con EtOAc. La fase orgánica se lavó con agua y se secó sobre sulfato de sodio. Después de una filtración, el filtrado y los volátiles se eliminaron. El residuo se filtró a través de una columna corta de gel-NH eluyendo con EtOAc y se concentró el filtrado al vacío. El residuo se purificó mediante LC-MS preparativa para dar 8.5 mg (39 % de rendimiento) del compuesto del título.
Procedimiento representativo para el Método-E La siguiente preparación del Ejemplo-186 representa el Método-E Ejemplo-186: 2-(1 -(5-metil-6-(2.2,2-trifluoroetoxi)pirid¡n-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolor3.4-clpiridina-4-carboxam¡da (enantiómero único) A una mezcla de ácido 2-(1-(5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridina-4-carboxpilico (20 mg, 0.051 mmol, lntermediario-47, enantiómero único), cloruro de amonio (8.1 mg, 0.15 mmol), y ?,?-diisopropiletilamina en MeCN (2.0 mL) se agregó HBTU (23 mg, 0.061 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Después de la eliminación del disolvente, el residuo se filtró a través de una columna corta de gel-NH eluyendo con EtOAc y los volátiles se eliminaron. El residuo se purificó mediante LC-MS preparativa para dar 10.2 mg (50 % de rendimiento) del compuesto del título.
Procedimiento representativo para el Método-F La siguiente preparación del Ejemplo-266 representa el Método-F Ejemplo-266: 2-(1 -(5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetox¡)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2.3-dihidro-1 H-pirrolor3,4-c1piridina-4-carboxamida (enantiómero único) Paso-1 : 2-cloro-N-(2-(1-(5-metil-6-(2.2.2-trifluoroetoxi^piridin-3-inet¡n-1-oxo-2.3-dihidro-1 H-pirrolof3.4-clpiridin-4-il)acetamida (enantiómero único) Se prepara el compuesto del título con un 96 % de rendimiento (270 mg, sólido de color café pálido) a partir de 4-amino-2-(1 -(5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridin-1-ona (230 mg, 0.63 mmol, Ejemplo-17, enantiómero único) y cloruro de 2-cloroacetilo (90 mg, 0.79 mmol) en una forma similar a la del Ejemplo-18 (Método-D).
H -NMR (300 MHz, CDCI3) delta 8.79 (1 H, br s), 8.50 (1 H, d, J = 5.1 Hz), 8.00 (1 H, s), 7.68 (1 H, d, J = 5.1 Hz), 7.44 (1 H, s), 5.74 (1 H, q, J = 6.8 Hz), 4.78-4.68 (3H, m), 4.28-4.21 (3H, m), 3.61 (3H, s), 1.73 (3H, d, J = 7.3 Hz), MS (ESI) m/z: 443 (M+H) +.
Paso-2: N-(2-(1-(5-metil-6-(2.2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2.3-dihidro-1 H-pirrolor3,4-clpiridin-4-il)-2-morfolinoacetamida (enantiómero único) Una mezcla de of 2-cloro-N-(2-(1 -(5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)acetamida (25 mg, 0.056 mmol, Paso-1 , enantiómero único), y morfolina (15 mg, 0.17 mmol) en DMF (1 .0 mL) se calentó a 60 °C por 3 horas . La mezcla de reacción se concentró. El residuo se purificó mediante LC-MS preparativa para dar 10.6 mg (38 % de rendimiento) del compuesto del título.
Procedimiento representativo para el Método-G La siguiente preparación del Ejemplo-435 representa el Método-G Ejemplo-435: N-((S)-1-hidroxipropan-2-il)-2-(1 -(5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-1 -oxo-2.3-dihidro-1 H-pirrolof3,4-clpirid¡na-4-carboxamida (enantiómero único) Una mezcla de 2-(1 -(5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-1 -oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridina-4-carboxilato de fenilo (20 mg, 0.042 mmol, Intermediario-91 , enantiómero único) y (S)-2-aminopropan-1 -ol en THF (1.0 ml_) se calentó a 90 °C durante toda la noche. La mezcla de reacción se concentró. El residuo se purificó mediante LC-MS preparativa para dar 9.9 mg (52 % de rendimiento) del compuesto del título.
Procedimiento representativo para el Método-H La siguiente preparación del Ejemplo-259 representa el Método-H Ejemplo-259: N-(2-(1 -(5-metil-6-(2,2.2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-1 -oxo-2.3-dihidro-1 H-pirroloí3.4-clpiridin-4-iD-1 H-pirazol-3-carboxamida (enantiómero único) La reacción se lleva a cabo en una forma similar a la del Ejemplo-1 (Método-A) usando 4-cloro-2-(1 -(5-met¡l-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)p¡ridin-3-il)etil)-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridin-1 -ona (50 mg, 0.13 mmol, lntermediario-2, enantiómero único) y 1 -((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)- H-pirazol-3-carboxamida (63 mg, 0.26 mmol). El producto crudo obtenido se diluyó con DCM / TFA (1 : 1 , 2 mL), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. Posteriormente, el disolvente se eliminó al vacío, y el residuo se purificó mediante LC-MS preparativa para dar 6.3 mg (11 % de rendimiento) del compuesto del título.
Los siguientes ejemplos se prepararon usando uno de los métodos descritos anteriormente a partir de los intermediarios y reactivos que se muestran en la Tabla 1 y en la Tabla 2. En la Tabla 3 se describe el tiempo de retención y la MS observada (modo positivo o modo negativo) por LC-MS. En la Tabla 4 se describen los datos de 1 H-NMR y MS de los Ejemplos 2, 3, 23, 36, 222, 231 , 235, 236, 293, 307, 308, 407, 414, 418, 420, 421 , 430, 438, 446, 462, 473, 476, 496, 505, y 520.
Los siguientes ejemplos se prepararon usando uno de los métodos descritos anteriormente a partir de los intermediarios y reactivos que se muestran en la Tabla 1 y en la Tabla 2. En la Tabla 3 se describe el tiempo de retención y la MS observada (modo positivo o modo negativo) por LC-MS. En la Tabla 4 se describen los datos de 1 H-NMR y MS de los Ejemplos 2, 3, 23, 36, 222, 231 , 235, 236, 293, 307, 308, 407, 414, 418, 420, 421 , 430, 438, 446, 462, 473, 476, 496, 505, y 520.
Tabla 1-1 Tabla 1-2 Tabla 1-3 Tabla 1-4 Tabla 1-5 Tabla 1-6 Tabla 1-7 Tabla 1-8 Tabla 1-9 Tabla 1-10 Tabla 1-11 Tabla 1-12 Tabla 1-13 Tabla 1-14 Tabla 1-15 Tabla 1-16 Tabla 1-17 Tabla 1-18 Tabla 1-19 Tabla 1-20 Tabla 1-21 Tabla 1-22 Tabla 1-23 Tabla 1-24 Tabla 1-25 Tabla 1-26 Tabla 1-27 Tabla 1-28 Tabla 1-29 Tabla 1-30 Tabla 1-31 Tabla 1-32 Tabla 1-33 Tabla 1-34 Tabla 1-35 Tabla 1-36 Tabla 1-37 Tabla 1-38 Tabla 1-39 Tabla 1-40 Tabla 1-41 Tabla 1-42 Tabla 1-43 Tabla 1-44 Tabla 1-45 Tabla 1-46 Tabla 1-47 Tabla 1-48 Tabla 2-1 Tabla 2-2 Tabla 2-3 Tabla 2-4 Tabla 2-5 Tabla 2-6 Tabla 2-7 Tabla 2-8 Tabla 2-9 Tabla 2-10 Tabla 2-11 Tabla 2-12 Tabla 2-13 Tabla 2-14 Tabla 3-1 Tabla 3-2 Tabla 3-3 Tabla 3-4 Tabla 3-5 Tabla 4-1 Tabla 4-2 Tabla 4-3 Ensayos farmacológicos Actividad in vitro de canales de sodio activados por voltaje en seres humanos Se determinaron las actividades inhibidoras de compuestos en contra de canales de sodio activados por voltaje mediante metodología que se conoce muy bien en la técnica.
A continuación se describe la capacidad de los derivados de pirrolopiridinona de fórmula (I), para inhibir los canales Nav-i.3, Navi.7 y Nav1 5, medida mediante el ensayo de Transferencia de Energía de Resonancia Florescencia (Fluorescence Resonance Energy Transfer (FRET)) y prueba de electrofisiología.
Ensayo FRET Se emplea este tamlzaje para determinar los efectos de los compuestos en los canales NaVi 3, Navi 7 y Navi 5 de seres humanos utilizando el sistema de estimulación de campo eléctrico (EFS) en un formato de placas de 96 pozos sobre una plataforma FDSS (Hamamatsu Photonics). Se monitoreó el potencial de cambio de membrana con par de tintura FRET, Oxonol (DiSBAC2(3)) y coumarin.
Mantenimiento Celular: Se hicieron crecer células HEK293 que expresaban canales NaVi 3 humanos y células HEK293 que expresaban canales NaVi.5 humanos en frascos T225, en una incubadora humidificada, con 5% de C02 hasta una confluencia de aproximadamente 80%. La composición del medio consistía en Medio Eagle Modificado de Dulbecco (alto en glucosa), 10% de FCS, 100 unidades/mL de penicilina, 100 microgramos/mL de estreptomicina y 500 microgramos /ml_ de GeneticinMR.
Se hicieron crecer células CHO que expresaban canales NaVi .7 humanos en frascos T225, en una incubadora humidificada, con 5% de C02 hasta una confluencia de aproximadamente 80%. La composición del medio consistía en HAM/F12 con GlutaMaxMR I, 10% de FCS, 100 unidades/mL de penicilina y 100 microgramos/mL de higromicina.
Protocolo - Sembrar cada una de las líneas celulares (1 x 105 células/pozo) en placas de 96 pozos recubiertas con poli-D-lisina antes de la experimentación.
- Incubar a 37 °C en 5% de C02 durante 24 horas.
- Lavar cada pozo con regulador de prueba (NaCI 140 mM, KCI 4.5 mM, D-Glucosa 10 mM, CaCI2 2 mM, MgCI2 1 mM, ácido 4-(2-hidroxietil)-1-piperazinaetanosulfónico (HEPES) 10 mM, pH 7.4 ajustado con NaOH) dos veces.
- Agregar primera solución de carga conteniendo CC2-DMPE 10 microM y 0.06% de PluronicMR F-127 en regulador de ensayo.
- Incubar la placa a temperatura ambiente en la oscuridad por 1 hora.
- Retirar la primera solución de carga y agregar segunda solución de carga conteniendo DiSBAC2(3) 15 microM, VABSC-1 0.555 mM y 0.004% de PluronicMR F-127 en regulador de ensayo.
- Colocar la placa a temperatura ambiente en la oscuridad por 25 minutos.
- Adicionar soluciones de compuesto en la placa de ensayo.
- Colocar la placa de ensayo en FDSS y colocado un dispositivo EFS sobre la placa.
- Medir mediante FDSS la respuesta de florescencia inducida por EFS.
Los datos fueron analizados y reportados como proporciones normalizadas de intensidades medidas a 440 nm. El proceso de cálculo de estas proporciones fue realizado como se indica a continuación: FIR = Proporción de Integración de Fluorescencia = la integral de la proporción normalizada por el punto de referencia (antes de EFS) % inhibición (abreviado como Inh.) = { 1 . <*· ^^~* ~^ ~ ?**«*«> } x 190 Este análisis se llevó a cabo usando un programa específico computarizado y diseñado para datos generados por FDSS. Los valores de las proporciones de fluorescencia se graficaron usando XLfitMR para determinar un valor de IC5o para cada compuesto.
Todos los compuestos probados muestran menos de aproximadamente 3 microM de IC50 contra NaVi .3 y/o Nav1 7 en los ensayos anteriores. Los compuestos preferibles muestran menos de aproximadamente 1 microM de IC50 contra NaVi .3 y/o Navi .7, en las pruebas anteriores.
Los compuestos con IC50 contra NaVi 7 <1 microM y/o Nav1 3 < 1 microM son: Ejemplos 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 , 12, 14, 15, 16, 18, 19, 20, 21 , 22, 23, 24, 25, 27, 28, 29, 30, 31 , 32, 33, 36, 37, 38, 39, 40, 42, 45, 46, 50, 51 , 52, 53, 54, 55, 58, 62, 63, 64, 66, 72, 73, 79, 84, 86, 87, 89, 91 , 92, 95, 96, 97, 98, 99, 111 , 112, 113, 114, 115, 116, 122, 123, 124, 125, 128, 158, 159, 160, 161 , 163, 188, 189, 190, 191 , 193, 231 , 233, 235, 236, 237, 266, 267, 269, 275, 281 , 303, 304, 307, 308, 309, 330, 331 , 332, 333, 336, 352, 353, 355, 356, 357, 371 , 372, 373, 374, 375, 391 , 392, 393, 398, 399, 420, 421 , 422, 423, 426, 446, 448, 449, 450, 451 , 474, 476, 477, 478, 479, 503, 505, 506, 507, 508, 523, 524, 525, 526, 527, 543, 544, 545, 546, 547, 561 , 562, 563, 564, 565, 579, 580, 581 , 583, 584, 607, 608, 610, 611 , 612, 613, 615, 616, 617, 618, 620, 621 , 622, 623, 624, 626, 627, 628, 629, 630, 632, 633, 634, 635, 636, 638, 639, 641 , 642, 643, 646, 648, 656, 658, 659, 660, 662, 664, 665, 666, 667, 668, 669, 670, 671 , 672, 673, 674, 676, 678, 679, 680, 682, 683, 684, 685, and 686.
Con relación a todos los compuestos probados, la proporción de actividades contra Nav1.5, Nav1 3 o Navi.7 es de más de tres veces. Por ejemplo, las actividades del Ejemplo 2 contra aVi s, Nav1 7 y Nav1 3 son más de 30 microM, 1.1 microM, y 0.44 microM, respectivamente.
Ensayo de electrofisioloqía para Navs Se utilizó registro de pinza de parche y célula completa para evaluar la eficacia o selectividad del bloqueador de canal de sodio en células HEK293 que expresan Nav1 3 humano (hSCN3A) o células CHO que expresan Navi.7 humano (hSCN9A). Se hicieron crecer células HEK293 que expresan Navi.3 humano (hSCN3A) en medio de crecimiento que contenía: Solución Salina Regulada con Fosfato de Dulbecco (DMEM), 0% de suero de bovino fetal inactivado por calor (FBS) (Hyclone Laboratories Inc), 100 microgramos/mL de penicilina/1 OOU/mL estreptomicina, 150 microgramamos/mL ZeocinMR, 3 microgramos/mL de Geneticin. Se hicieron crecer células CHO que expresan a„i 7 humano en medio de crecimiento que contenía: HAM/F-12, 9% de FBS inactivado con calor (Hyclone Laboratories Inc), 100 microgramos/mL penicilina/1 OOU/mL estreptomicina, y 100 microgramos/mL higromicina.
No se disociaron células que expresaban canal de sodio mediante 0.05% tripsina-EDTA, y posteriormente se sembraron en una cubierta de vidrio durante 24-48 horas.
Pipetas de vidrio son jaladas a un diámetro de punta de 1 a 2 micrómetros en un retractor de pipetas. Las pipetas son rellenadas con la solución intracelular y un alambre de plata clorado se insertó a lo largo de su longitud, el cual es entonces conectado al cabezal del amplificador de voltaje (Axon Instruments o HEKA electronick). La solución de registro extracelular consiste en (mM): 140 NaCI, 5 KCI, 2 CaCI2, 1 MgCI2, 10 HEPES, 10 Glucosa, pH 7.4 ajustado con NaOH. La solución interna consiste en (mM): 120 CsF, 15 NaCI, 10 EGTA, y 10 HEPES, pH 7.2 ajustado con CsOH. A la inserción de la punta de la pipeta dentro del baño, se nota la resistencia de la pipeta (el intervalo aceptable está entre 1 a 3 megaohms). El potencial de unión entre la pipeta y las soluciones del baño es llevado a cero en el amplificador. Después de establecer la configuración de la célula entera, se permitieron aproximadamente 10 minutos para que la solución de la pipeta se equilibrara dentro de la célula antes de iniciar el registro. Las corrientes son sometidas a filtración de paso bajo entre 2 a 5 KHz y se muestrean digitalmente a 10 KHz.
Se construye la curva de inactivación de estado estacionario normalizada usando un pulso de acondicionamiento de 2 segundos (para vehículo) o 60 segundos (para fármacos) para diferentes potenciales seguido inmediatamente por el pulso de prueba a -10 mV. Las corrientes pico son graficadas como una fracción de la máxima corriente a los potenciales de acondicionamiento que varían desde -120 mV hasta -40 mV para Nav1 3 y desde -130 mV hasta -60 mV para Nav 7, Se estiman los valores de V1/2 o k a partir de ajustes de Boitzmann. La afinidad de fármacos para canales de Na de estado en reposo ( reposo o Kr) se evalúa por pulso de prueba de 30 msegundos a partir de un potencial de retención negativo de - 20 mV o -130 mV, en donde virtualmente todos los canales están en el estado de reposo. El valor de Kr se calcula mediante un modelo vinculante convencional 1 :1 : Kreposo (Kr) = {[fármaco]lmax,fármaco/(limax, control-lmax, fármaco)} en donde Kreposo (=Kr) es una constante de disociación para el estado de reposo y [fármaco] es la concentración del compuesto. lmax,control e lmax,fármaco son corrientes pico en la ausencia y presencia de compuesto, respectivamente.
Se estima la afinidad del fármaco para el estado inactivado de canales de Na (K¡nact o K¡) a partir del cambio de la curva de disponibilidad para el compuesto. La interacción del compuesto con el canal en estado inactivado se evalúa mediante la siguiente ecuación: Kinact (K¡) = {[fármaco]/((1+[fármaco]Kr)*exp(-AV(k)-1 )} en donde Kinact (= K¡) es una constante de disociación para el estado inactivado. AV es el cambio de voltaje inducido por el compuesto del máximo voltaje medio de la curva de Boitzmann y K es el factor de la pendiente en la presencia del compuesto.
Todos los compuestos probados de la invención muestran potentes actividades en este modelo. Por ejemplo, las actividades ( Kj) del Ejemplo 3 contra Nav1 7 y Nav1-3 son 0.091 microM y 0.14 microM, respectivamente.
Ensayo in vivo Alodinia estática en ratas inducida por daño de constricción crónica (CCI) Se adquirieron ratas macho Sprague-Dawley de 7 semanas de edad en Charles River Japan Inc., y fueron alojadas en grupos de dos por jaula bajo un ciclo de 12 horas de luz/oscuridad (luces encendidas a las 07:00) con acceso al alimento y agua ad libitum. Se evaluó la alodinia estática inducida por CCI mediante la prueba de von Freiy air (VFH). La cirugía se realizó de acuerdo con el método de Bennett GJ and Xie YK (Pain 1988, 33: 87-107). Los animales fueron anestesiados con una inyección intraperitoneal de pentabarbitol de sodio. El nervio ciático común izquierdo se expuso al nivel de la parte media del muslo, se liberó de tejido adherente, y se ataron cuatro ligaduras de manera suelta alrededor de éste usando hilo de seda 4-0. La incisión fue suturada, y se permitió que las ratas se recuperaran en sus jaulas con suave ropa de cama. Se llevó a cabo una operación simulada en la misma forma excepto por la ligadura del nervio ciático. Los animales se colocaron de manera individual en una cámara de prueba de Plexiglás en una parrilla elevada y se les permitió aclimatarse antes del día de la prueba. En el día pos-operación (POD) 14-28, se llevó a cabo la evaluación utilizando una serie de VHF calibrados (monofilamentos Semmes-Winstein) con 0.4, 0.6, 1 , 2, 4, 6, 8 y 15 g de fuerza. Se aplicaron VFH iniciando con los de 2 g de fuerza en una forma ascendente o descendente de acuerdo con un método arriba-debajo modificado por Dixon que se describe en Chaplan SR et al., (J Neurosa Methods 1994, 53; 55-63), Cada VFH se presentó a la superficie plantar de la pata trasera operada con presión ascendente estable hasta el doblamiento por aproximadamente 6 segundos. En la ausencia de una retirada de la pata, se presentó un estímulo más fuerte. En el caso de la retirada de la pata, se eligió el estímulo más débil próximo. Después del cambio inicial de positivo a negativo o viceversa, se aplicaron 4 estímulos más. El patrón de 6 registros de respuestas positivas o negativas se convirtió en un 50% del umbral de retiro de la pata (PWT) usando la siguiente fórmula: 50% de PWT (g) = (10?^+ «*¾/?0.000 en donde Xf es el valor (en unidades logarítmicas) de la VHF final usada. ¾ es el valor tabular para el patrón de respuestas positivas negativas y d es la diferencia media entre estímulos en unidades logarítmicas (aquí, 0.224).
En los casos en donde se observaron respuestas positivas o negativas continuas todo el camino hasta el final del espectro de estímulos, se asignaron valores de 0.25 y 15 g, respectivamente. Se seleccionaron los animales que mostraron alodinia estática (<3 de 50% de PWT) mediante cirugía CCI para evaluación y aleatorización para que sean casi iguales al 50% de PWT media a través de todos los grupos. Los compuestos de la invención o sus vehículos fueron administrados sistémicamente. Se habituaron las ratas a la cámara por al menos 20 minutos antes de cada medición. Se midió el 50% de PWT en el tiempo apropiado después de la administración del compuesto. El análisis estadístico se llevó a cabo mediante t-test impar o análisis de una vía de la varianza (ANOVA) con la prueba post-hoc de Dunnett comparando con el grupo de vehículo.
Todos los compuestos de la invención probados mostraron actividades potentes en este modelo.
Hiperalgesia térmica en ratas inducida por Adyuvante Entero de Freund (CFA) Se adquirieron ratas macho Sprague-Dawley de 6 semanas de edad en Charles River Japan Inc., y se alojaron en grupos de dos por jaula bajo un ciclo de 12 horas de luz/oscuridad (luces encendidas a las 07:00) con acceso libre al alimento y agua ad libitum. Se evaluó la hiperalgesia térmica inducida por CFA usando el aparato de prueba plantar (Ugo Basile, Verse, Italia) como lo describe Hargreaves K et al., (Pain 1988, 32: 77-88). Los animales fueron colocados en un aparato que consistía en una caja de prueba individual sobre una mesa de cristal elevada y se permitió que se aclimataran por al menos 10 minutos. En seguida a la aclimatación, se colocó una fuente de calor radiante móvil debajo de la mesa y se aplicó estimulación con calor a la superficie plantar de la pata trasera derecha. Se definió a la latencia para retirar la pata trasera como latencia de retiro de la pata (PWL) en segundos. Se estableció el punto de corte a los 30 segundos para evitar daño a tejido. Se preparó CFA a una concentración de 2 a 3 mg/mL de Mycobacterium tuberculosis H37 RA en parafina líquida. Después de desinfección con etanol al 70%, las ratas se inyectaron en forma intra-plantar en la pata trasera derecha con 100 microL de CFA (200-300 microgramos). Se midió la PWL en la misma forma que se mencionó anteriormente dos días después de la inyección de CFA. Se seleccionaron los animales que mostraron una disminución de la PWL (hiperalgesia) mediante inyección de CFA para evaluación y aleatorización para que la PWL media fuera casi igual en todos los grupos. Los compuestos de la invención o sus vehículos fueron administrados sistémicamente. Se habituaron las ratas al aparato por al menos 10 minutos antes de cada medición. Se midió la PWL en el tiempo apropiado después de la administración del compuesto. El análisis estadístico se llevó a cabo mediante t-test impar o análisis de una vía de la varianza (ANOVA) con la prueba post-hoc de Dunnett comparando con el grupo de vehículo.
Todos los compuestos probados de la invención mostraron actividades potentes en este modelo.
Déficit de carga de peso en ratas inducido por CFA Se adquirieron ratas macho Sprague-Dawley de 7 semanas de edad en Charles River Japan Inc., y se alojaron en grupos de dos por jaula bajo un ciclo de 12 horas de luz/oscuridad (luces encendidas a las 07:00) con acceso al alimento y agua ad libitum. Se evaluó el déficit de carga de peso (WB) inducido por CFA usando el probador de Incapacitance (Linton Instrumentation). Los animales fueron habituados a una caja de plástico que venía con el probador de Incapacitance antes del día de la inyección de CFA. En el día de la inyección de CFA, se midió la distribución de peso de cada pata trasera 3 veces por rata usando el probador y la diferencia de distribución de peso, peso en la pata derecha (inyectada) menos el peso en la pata izquierda (no inyectada), se definió como el valor del déficit en WB en g. Se ajustó la duración de cada medición a 3 segundos. Se preparó CFA a una concentración de 2 a 3 mg/mL de Mycobacterium tuberculosis H37 RA en parafina líquida. Después de desinfección con etanol al 70%, las ratas se inyectaron en forma intra-plantar en la pata trasera derecha con 100 microL de CFA (200-300 microgramos). Dos días después de la inyección de CFA, se midió la distribución de peso de cada pata trasera y se calculó el déficit de WB en la misma forma que se mencionó anteriormente. Se seleccionaron los animales que mostraron una disminución del déficit de WB (>30%) mediante inyección de CFA para evaluación y aleatorización para que fuera casi igual en todos los grupos. Los compuestos de la invención o sus vehículos fueron administrados sistémicamente. Se midió la distribución de peso de cada pata trasera, y se calculó el valor del déficit de WB como se explicó previamente. El análisis estadístico se llevó a cabo mediante t-test impar o análisis de una vía de la varianza (ANOVA) con la prueba post-hoc de Dunnett comparando con el grupo de vehículo.
Todos los compuestos probados de la invención mostraron actividades potentes en este modelo.
Alodinia estática en ratas, inducida por incisión en la pata Se adquirieron ratas macho Sprague-Dawley de 7 semanas de edad en Charles River Japan Inc., y se alojaron en grupos de dos por jaula bajo un ciclo de 12 horas de luz/oscuridad (luces encendidas a las 07:00) con acceso al alimento y agua ad libitum. Se evaluó la alodinia estática inducida por incisión de la pata mediante prueba de VFH. La cirugía se llevó a cabo de acuerdo con el método descrito por Brennan et al., (Pain 1996, 64: 493-501 ). Los animales fueron anestesiados inicialmente con una mezcla de 3 a 4% de isofluorano/02 en una cámara anestésica y se mantuvieron con 2 a 3% entregado a través de un cono de nariz. La superficie plantar de la pata trasera derecha se esterilizó con solución de povidona-yoduro al 7.5%. Se realizó una incisión de 1 cm de longitud con una cuchilla del número 11 , a través de la piel y la fascia del aspecto plantar de la pata, comenzando a 0.5 cm desde el extremo proximal del talón y extendiéndose hacia los dedos. Se elevó el músculo plantaris usando fórceps y se retrajo. Ef origen del músculo y la inserción permanecieron intactos. Después de la hemostasis con presión suave, la piel se yuxtapuso con dos suturas de nylon 5-0. El sitio de la herida se cubrió con ungüento de Terramicyn R, y posteriormente se permitió a las ratas recuperarse en sus jaulas son ropa de cama suave. Se colocaron los animales en forma individual en una cámara de prueba de Plexiglás en una parrilla elevada para que se aclimataran durante una hora antes del día de la cirugía. En POD1 , la evaluación se realizó usando una seria de VHF calibrados (0.008, 0.02, 0.04, 0.07, 0.16, 0.4, 0.6, 1 , 1 .4, 2, 4, 6, 8, 10, 15 y 26 g). Comenzando con la fuerza de 0.16 g en una forma ascendente o descendente, cada VHF se presenta al extremo proximal de la herida cerca del talón lateral con una presión hacia arriba constante hasta el doblamiento durante aproximadamente 6 segundos. En la ausencia de un retiro de la pata (respuesta negativa), se presenta un estímulo más fuerte.
En el caso de un retiro de la pata (respuesta positiva), se selecciona el próximo estímulo más débil. La cantidad más baja de fuerza requerida para hacer surgir dos respuestas positivas se definió como PWT en g. En los casos en los que se observaron respuestas continuas positivas o negativas a lo largo de toda la corrida hasta en final de espectro de estímulos, se asignaron valores de 0.008 y 26 g, respectivamente. Los animales que mostraron <1 .4 g de PWT mediante cirugía de incisión se seleccionaron para evaluación y aleatorizacion para PWT media casi igual a través de todos los grupos. Los compuestos de la invención o sus vehículos se administraron de manera sistémica. Las ratas se habituaron a la cámara por al menos 20 minutos antes de la medición. El PWT se midió en el momento apropiado después de la administración del compuesto. El análisis estadístico se llevó a cabo mediante la prueba U-test de Mann-Whitney o Kruskcal-Wallis con la prueba post-hoc de Dunnett comparando con el grupo de vehículo.
Todos los compuestos probados de la invención mostraron actividades potentes en este modelo.
Alodinia estática en ratas, inducida por Paclitaxel Se adquirieron ratas macho Sprague-Dawley de 7 semanas de edad en Charles River Japan Inc., y se alojaron en grupos de dos por jaula bajo un ciclo de 12 horas de luz/oscuridad (luces encendidas a las 07:00) con acceso al alimento y agua ad libitum. Se evaluó la alodinia estática inducida por paclitaxel mediante la prueba de VFH. El tratamiento con paclitaxel se realizó de acuerdo con el método de Polomano RC et al. (Pain 2001 , 94: 293-304). Se inyectó en forma intraperitoneal paclitaxel (2 mg) en cuatro días alternados (días 1 , 3, 5 y 7) en un volumen de 1 mL/kg. La dosis acumulativa fue de 8 mg/kg. En el grupo testigo, el vehículo (una mezcla de 16.7 de CremophorMR EL y 16.7% de etanol en solución salina) se trató con el mismo programa. Los animales se colocaron de manera individual en una cámara de prueba de Plexiglás en una parrilla elevada para que se aclimataran antes del día de la prueba. En los días 15-29, la evaluación se realizó usando una serie de VHF calibrados con 0.4, 0.6, 1 , 2, 4, 6, 8 y 15 g de fuerza. Comenzando con la fuerza de 2 g se aplicó VFH en una forma ascendente o descendente de acuerdo con un método arriba-abajo de Dixon modificado que se describe por Chaplan SR et al. (J Neurosci Methods 1994, 53: 55-63). Cada VFH se presenta a la superficie plantar de la pata trasera operada con una presión ascendente estable hasta que se dobla durante aproximadamente 6 segundos. En la ausencia de un retiro de la pata, se presenta un estímulo más fuerte. En el caso de un retiro de la pata, se selecciona el próximo estímulo más débil. Después del cambio inicial de positivo a negativo o viceversa, se aplicaron 4 estímulos más. El patrón de un registro de 6 de respuestas positivas y negativas se convirtió a 50% de PWT usando la siguiente fórmula: 50%PWT (g) = ( 0^ + 0,000 en donde Xf es el valor (en unidades logarítmicas) del VFH final usado, ? es el valor tabular para el patrón de respuestas positivo/negativo y d es la diferencia media entre estímulos en unidades logarítmicas (aquí, 0.224).
En los casos en donde se observaron respuestas positivas o negativas continuas todo el tiempo hasta el final del espectro de estímulos, se asignaron valores de 0.25 y 15 g, respectivamente. Se seleccionaron para su evaluación los animales que mostraban alodinia estática (<4 g de 50%PXT) por el tratamiento con paclitaxel y se aleatorizaron para que fueran casi iguales a la media de 50% PWT a través de todos los grupos. Los compuestos de la invención o sus vehículos se administraron sistémicamente. Las ratas se habituaron a la cámara por al menos 20 minutos antes de la medición. Se midió el 50% PWT en el momento apropiado después de la administración del compuesto. El análisis estadístico se llevó a cabo mediante t-test impar o ANOVA con la prueba post-hoc de Dunnett comparando con el grupo de vehículo.
Todos los compuestos probados de la invención mostraron actividades potentes en este modelo.
Comportamientos nociceptivos en ratas, inducido por formalina Se adquirieron ratas macho Sprague-Dawley de 6 semanas de edad en Charles River Japan Inc. , y se alojaron en grupos de dos por jaula bajo un ciclo de 12 horas de luz/oscuridad (luces encendidas a las 07:00) con acceso al alimento y agua ad libitum. Se llevó a cabo la prueba de formalina durante el ciclo de luz. Los animales se aclimataron a la cámara de prueba durante al menos 30 minutos antes de la inyección de formalina. Se colocó un espejo detrás de y/o debajo de la cámara para ayudar a la observación. Los 50 microL de solución de formalina al 5 % se inyectaron de manera subcutánea a la superficie plantar de la pata trasera derecha. Inmediatamente después de la inyección, las ratas se colocaron de manera individual en la cámara, y se registraron los comportamientos relacionados con dolor. Después de la prueba, se contaron las veces que lamían y/o mordían la pata inyectada en periodos de 5 minutos durante los 45 minutos siguientes al tratamiento con formalina. La suma del tiempo gastado en lamer/morder en segundos desde el tiempo 0 hasta 5 minutos se consideró como la fase temprana, mientras que la fase tardía se tomó como la suma del tiempo gastado en lamer/morder típicamente desde los 5 hasta los 45 minutos. Los compuestos de la invención o sus vehículos se administraron sistémicamente en el punto de momento apropiado antes de la inyección de formalina. El análisis estadístico se llevó a cabo mediante t-test impar o ANOVA con la prueba post-hoc de Dunnett comparando con el grupo de vehículo.
Todos los compuestos probados de la invención mostraron actividades potentes en este modelo.
Ensayo de unión a dofetilida humana Se prepararon células HEK293S transfectadas con HERG de humano y se hicieron crecer en el laboratorio. Las células recolectadas se suspendieron en 50 mM Tris-HCI (pH 7.4 a 4 °C) y se homogeneizaron usando un disruptor PolytronMR PT 1200 de mano colocado a máxima potencia durante 20 segundos en hielo. Los homogenatos se centrifugaron a 48,000 x g a 4 °C durante 20 minutos. Los granulos se re-suspendieron entonces, se homogeneizaron y se centrifugaron una vez más en la misma forma. Los gránulos finales se re-suspendieron en un volumen apropiado de 50 mM Tris-HCI, 10 mM KCI, 1 mM MgCI2 (pH 7.4 a 4 °C), se homogeneizaron, se prepararon alícuotas y se almacenaron a -80 °C hasta su uso. Se empleó una alícuota de fracciones de membrana para la determinación de la concentración de proteína usando el kit de ensayo de proteína BCA (PI ERCE) y el lector de placas ARVOsx (Wallac). Las pruebas de unión se llevaron a cabo en un volumen total de 30 microL en placas de 384 pozos. Se midió la actividad mediante PHERAstar (BMG LABTECH) usando tecnología de fluorescencia polarizada. Se incubaron 10 microL de compuestos de prueba con 10 microL de ligando de fluorescencia (6 nM derivado de dofetilida etiquetado con Cy3B ) y 10 microL de homogenato de membrana (6 microg de proteína) por 120 minutos a temperatura ambiente. Se determinó la unión no específica mediante 10 microM E4031 a la concentración final.
Todos los compuestos probados de la invención muestran valores de IC50 más elevados en la unión de dofetilida humana que los valores de IC50 en la prueba FRET de Nav1 3 o Nav1 7. Los elevados valores de ICS0 en actividades de unión de dofetilida humana llevaron a la reducción del riesgo de eventos cardiovasculares adversos.
Ensayo de estabilidad metabólica Vida media en microsomas de hígado humano (HLM) Se incubaron compuestos de prueba (1 microM) con MgCI2 3.3 mM y 0.78 mg/mL de HLM (HL101 ) o 0.74 mg/mL de HLM (Gentest UltraPool 150) en regulador de fosfato de potasio 100 mM (pH 7.4) a 37 °C en la placa de 96 pozos profundos. La mezcla de reacción se dividió en dos grupos, un grupo sin P450 y un grupo con P450. Solo se agregó fosfato de dinucleótido de nicotinamida adenina (NADPH) a la mezcla de reacción del grupo con P450. (También se utilizó sistema de generación de NADPH en lugar de NADPH). Se recolectó una alícuota de muestras del grupo con P450 en los puntos de tiempo 0, 10, 30 y 60 minutos, en donde el punto en el tiempo a los 0 minutos indicó el momento en él se agregó NADPH a la mezcla de reacción del grupo con P450. Se recolectó una alícuota de muestras del grupo sin P450 a los puntos de tiempo -10 y 65 minutos. Las alícuotas recolectadas se extrajeron con solución de MeCN conteniendo un estándar interno. La proteína precipitada se centrifugó (2000 rpm, 15 minutos). Se midió la concentración del compuesto en el sobrenadante mediante el sistema LC/MS/MS.
Se obtuvo el valor de la vida media graficando el logaritmo natural de la proporción de área pico de los compuestos/estándar interno versus tiempo. La pendiente de la línea de mejor ajuste a través de los puntos produjo la tasa de metabolismo (k). Esta fue convertida al valor de vida media usando la siguiente ecuación: Vida media = In 2/k.
Los compuestos de esta invención muestran estabilidad preferible, lo cual demuestra el uso práctico anteriormente mencionado.
Ensayo de interacción fármaco-fármaco Este método involucra esencialmente la determinación del porcentaje de inhibición de la formación de metabolitos a partir de sondas (tacrine (Sigma A3773-1 G) 2 microM, dextromethorphan (Sigma D-9684) 5 microM, diclofenac (Sigma D-6899-10G) 5 microM, y midazolam (ULTRAFI N E UC-429) 2 microM) a 3 microM de cada compuesto.
Más específicamente, el ensayo se llevó a cabo como sigue: los compuestos (60 microM, 10 microL) fueron pre-incubados en 1 70 microL de mezcla que incluía 0.1 mg de protetna/mL de microsomas de hígado humano, regulador de fosfato de potasio 100 mM (pH 7.4), 1 mM de MgCI2 y sondas como sustrato por 5 minutos. La reacción se inició agregando 20 microL de NADPH 10 mM (20 microL de sistema de generación de NADPH, el cual consistía en NADP+ 10 mM, 50 mM DL-ácido ¡socítrico y 10 U/ml de dehidrogenasa isocítrica, también se utilizó) La placa de ensayo se incubó a 37 °C. Se agregó MeCN a la solución de incubación en el momento apropiado (por ejemplo, a los 8 min.).
Se midió la concentración de metabolitos en el sobrenadante mediante el sistema LC/MS/MS.
Se interpretó el grado de interacción fármaco-fármaco sobre la base del % de generación de metabolitos en la presencia o ausencia del compuesto de prueba.
Los compuestos de esta invención muestran resultados preferibles, los cuales muestran el uso práctico anteriormente mencionado.
Ensayo de unión de proteína de plasma Se midió la unión de proteína de plasma del compuesto de prueba (1 microm) mediante el método de diálisis de equilibrio usando equipo de tipo placa de 96 pozos.
Membranas de celulosa regenerada HTD96aMR, (corte de peso molecular 12,000-14,000, 22 mm x 120 mm) se remojaron durante toda la noche en agua destilada, posteriormente durante 15 minutos en etanol al 30%, y finalmente durante 20 minutos en regulador de diálisis (solución salina regulada con fosfato de Dulbecco, pH 7.4). Se utilizó plasma congelado humano, ratas Sprague-Dawley, y perros Beagle. El equipo de diálisis se ensambló y se agregaron 150 microL de plasma fortificada con compuesto en un costado de cada pozo y 150 microL de regulador de diálisis al otro costado de cada pozo. Después de 4 horas de incubación a 37 °C durante 150 rpm, se tomaron muestras mediante alícuotas de plasma y regulador. El compuesto en plasma y el regulador se extrajeron con 300 microL de MeCN que contenía compuestos estándar internos para análisis. Se determinó la concentración del compuesto mediante análisis LC/MS/MS.
Se calculó la fracción del compuesto no unido mediante la siguiente ecuación (A) o (B): (A) fu = 1 -{([plasma^ - [regulador],*,) / ([plasmajeq)} en donde [plasma]eq y [regulador]eq son las concentraciones del compuesto en plasma y regulador, respectivamente.
CbíCis.bx 4 (B) /¾(%) = ; r"4 x 10C en donde Cp es el área pico del compuesto en la muestra de plasma; Cis.p es el área pico de estándar interno en la muestra de plasma; Cb es el área pico del compuesto en la muestra de regulador; Cis.b es el área pico de estándar interno en la muestra de regulador; 4 y 4/3 es el recíproco de la velocidad de dilución en el plasma y el regulador, respectivamente.
Los compuestos de esta invención muestran unión de proteína de plasma preferible, lo cual muestra el uso práctico anteriormente mencionado.
Estudio de solubilidad acuosa de equilibrio La solución de DMSO (2 microL, 30 mM) de cada compuesto se surtió en cada pozo de la placa de fondo de vidrio de 96 pozos. Se agregó solución reguladora de fosfato de potasio (50 mM, 98 microL, pH 6.5) a cada pozo, y la mezcla se incubó a 37 °C con agitación rotativa durante 24 horas. Después de centrifugar a 2000 g durante 5 minutos, el sobrenadante se filtró a través de la membrana de policarbonato lsopore R. Se determinó la concentración de la muestra mediante un método HPLC de gradiente general (J. Pharm. Sci. 2006, 95, 2115-2122.) Todas las publicaciones, incluyendo pero no limitándose a patentes, solicitudes de patente y artículos de revistas, citados en esta solicitud son incorporadas cada uno a la presente como referencia y en su totalidad. Si bien la invención ha sido descrita anteriormente con referencia a las modalidades descritas, aquellos capacitados en la técnica apreciarán fácilmente que los experimentos específicos detallados son solamente ilustrativos de la invención. Deberá entenderse que varias modificaciones puede hacerse sin apartarse del espíritu de la invención. En consecuencia, la invención está limitada únicamente por las siguientes reivindicaciones.
Aplicación Industrial Los derivados de pirrolopiridinona de la presente invención son útiles en el tratamiento de una amplio rango de desórdenes, particularmente dolor, tales como dolor agudo, dolor crónico, dolor neuropático, dolor inflamatorio, dolor visceral, dolor nociceptivo que incluye dolor post-cirugía, y tipos de dolor mezclado que involucran dolor de visceras, del tracto gastrointestinal, de estructuras craneanas, del sistema musculoesquelético, de la columna vertebral, del sistema urogenital, del sistema cardiovascular y del CNS, incluyendo dolor por cáncer, y dolor de espalda, dolor orofacial y dolor quimio-inducido.

Claims (17)

Reivindicaciones
1. Un compuesto de la siguiente fórmula (I) en donde: A es arilo; B se selecciona del grupo que consiste en un enlace químico, -alquileno C1-6-, alquileno-C1-6-NR2-, -NR2-, y -(C=0)-; C se selecciona del grupo que consiste en un enlace químico, -(C=0)-, y -NR2-; R1 se selecciona de manera independiente del grupo que consiste en; (1) hidrógeno, (2) -On-alquilo C-i.6 en donde el alquilo es no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de manera independiente de R11, (3) -On- cicloalquilo C3-7 en donde el cicloalquilo es no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de manera independiente de R11, (4) -On-arilo en donde el arilo es no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de manera independiente de R11, (5) -S-alquilo Ci.6, en donde el alquilo es no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de manera independiente de R11, (6) -S-arilo en donde el arilo es no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de manera independiente de R11; (7) -NH-alquilo Ci-6, en donde el alquilo es no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de manera independiente de R11, y (8) -NH- arilo, en donde el arilo es no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de manera independiente de R11; R2 se selecciona de manera independiente del grupo que consiste en: (1 ) hidrógeno, (2) halógeno, (3) hidroxilo, (4) -On-alquilo Ci-6, en donde el alquilo es no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de manera independiente de R7, (5) -On-cicloalquilo C3-6, en donde el cicloalquilo es no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de manera independiente de R7, (6) -On-alquenilo C2-4, en donde el alquenilo es no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de manera independiente de R7, (7) -On-fenilo o -On-naftilo, en donde el fenilo o naftilo es no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de manera independiente de R7, (8) -On-heterociclilo, en donde el heterociclilo es no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de manera independiente de R7, (9) -(C=0)-NR8R9, (10) -NR8R9, (11) -S(0)2-NR8R9, (12) - NR8-S(0)2R9, (13) -S(0),-R9, en donde t es 0, 1 o 2, (14) -NR8(C=0)R9, (15) -CN, y (16) -N02; en donde n es de manera independiente 0 o 1 , cuando n es 0, está presente un enlace químico en el lugar de -On-; p es 1 , 2, 3, o 4; cuando p es dos o más de dos, R2 puede ser el mismo o diferente; R3 y R4 son de manera independiente hidrógeno o alquilo Ci_6 que es no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de manera independiente de halógeno, hidroxilo, and -O-alquilo C1-6; o R3 forma un anillo de 3 a 7 miembros con R4 que puede contener un átomo de nitrógeno, un átomo de oxígeno, un átomo de azufre o un doble enlace, en donde el anillo de 3 a 7 miembros es opcionalmente sustituido con de uno a seis sustituyentes seleccionados de manera independiente del grupo que consiste en: (1 ) hidrógeno, (2) hidroxilo, (3) halógeno, (4) alquilo C^, que es no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de manera independiente deR1 , (5) cicloalquilo C3_6, que es no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de manera independiente deR11, (6) -O-alquilo Ci.6l en donde el alquilo es no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de manera independiente de R11, y (7) -O-cicloalquilo C3.6, en donde el cicloalquilo es no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de manera independiente de R 1; R5 se selecciona de manera independiente del grupo que consiste en: (1 ) hidrógeno, (2) halógeno, (3) -On-alquilo Ci-6, en donde el alquilo es no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de manera independiente de R7, (4) -On-cicloalquilo C3-e, en donde el cicloalquilo es no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de manera independiente de R7, and (5) -On-alquenilo C2-4, en donde el alquenilo es no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de manera independiente de R7; en donde n es de manera independiente 0 o 1 , cuando n es 0, está presente un enlace químico en el lugar de -On-; R5 puede ser sustituido en cualquier lugar del anillo de pirrolopiridinona; q es 1 , 2 o 3; cuando q es dos o más de dos, R5 puede ser el mismo o diferente; R6 es de manera independiente hidrógeno, alquilo C -6, alcoxi C-|.6, alquenilo C2-6, cicloalquilo C3-7, -NR8R9, heterociclilo, arilo, arilo-alquilo C1-6. o heterociclilo-alquilo C -6, en donde el alquilo d-6, el alcoxi Ci_6, el alquenilo C2-6, el cicloalquilo C3-7, el heterociclilo, el arilo, el arilo-alquilo C1-6, o el heterociclilo-alquilo Ci-6> es no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de manera independiente de halógeno, hidroxilo, alquilo Ci-e, -O-alquilo Ci.6, -cicloalquilo C3-7, -O-cicloalquilo C3-7, hidroxilo-alcoxi Ci-6, -CN, -NR8R9, -(C=0)-R8, -(C=0)-NR8R9, -NR8-(C=0)-R9, -NR8- (C=0)-NR9R10, -NR8-(C=0)-OR9, -NR8-S(0)2-R9, -NR8-S(0)2- NR9R10, y -S(0)2-R8; cuando B es -NR2- y C es -(C=0)-, R6 puede formar un anillo de 4-7 miembros con R2; R7 se selecciona del grupo que consiste en: (1 ) hidrógeno, (2) halógeno, (3) hidroxilo, (4) -(C=0)m-0|-alquilo C1-6, en donde el alquilo es no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de manera independiente de R 1, (5) -Or(Ci.3)perfluoroalquilo, (6) -(C=0)m-OrC3-6 cicloalquilo, en donde el cicloalquilo es no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de manera independiente de R1 , (7) -(C=0)m-Oralquenilo C2- , en donde el alquenilo es no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de manera independiente de R11, (8) -(C=0)m-Orfenilo o -(C=0)m-Ornaftilo, en donde el fenilo o naftilo es no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de manera independiente de R11, (9) -(C=0)m-Orheterociclilo, en donde el heterociclilo es no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de manera independiente de R11 , (10) -(C=0)-NR8R9, (11 ) -NR8R9, (12) -S(0)2-NRsR9, (13) -S(0)r R8, en donde t es 0, 1 o 2, (14) -C02H, (15) -CN, y (16) -N02; en donde I es 0 o 1 y m es 0 o 1 ; cuando I es 0 o m es 0, está presente un enlace químico en el lugar de -Or u -(C=0)m-, y cuando I es 0 y m es 0, está presente un enlace químico en el lugar de -(C=0)m-Or; R8, R9, y R10 son de manera independiente hidrógeno, alquilo C^6, alquenilo C2-e, cicloalquilo C3-7, arilo, heterociclilo, arilo-alquilo Ci-6, o heterociclilo-alquilo C1-6, en donde el alquilo 01-6? el alquenilo C2-6, el cicloalquilo C3.7, el arilo, el heterociclilo, el arilo-alquilo C1-6l o el heterociclilo-alquilo Ci-6, es no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de manera independiente de halógeno, hidroxilo, alquilo Ci-6, -O-alquilo Ci-6, cicloalquilo C3_7, -O-cicloalquilo C3.7, trifluorometilo, y trifluorometoxi; o R8 forma un anillo de 4 a 7 miembros con R9 que puede contener un átomo de nitrógeno, un átomo de oxígeno, un átomo de azufre o un doble enlace, en donde el anillo de 4 a 7 miembros es opcionalmente sustituido con de uno a seis sustituyentes seleccionados de manera independiente del grupo que consiste en: (1 ) hidrógeno, (2) hidroxilo, (3) halógeno, (4) alquilo C1-6, que es no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de manera independiente de R11 , (5) cicloalquilo C3-6, que es no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de manera independiente deR11 , (6) -O-alquilo Ci_6, en donde el alquilo es no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de manera independiente de R11, and (7) -O-cicloalquilo C3.6, en donde el cicloalquilo es no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de manera independiente de R11; R11 se selecciona de manera independiente del grupo que consiste en: (1 ) hidrógeno, (2) hidroxilo, (3) halógeno, (4) -alquilo Ci-6, el cual es no sustituido o sustituido con uno o más halógenos, (5) -cicloalquilo C3_6, (6) -O-alquilo Ci_6, en donde el alquilo es no sustituido o sustituido con uno o más halógenos, (7) -0(C=0)-alquilo d-e, (8) -NH-alquilo C1-6, (9) fenilo, (10) heterociclilo, (11 ) -CN, y (12) -Si(alquilo C^)3] k es 1 o 2; o un profármaco de éste o una sal farmacéuticamente aceptable de éste.
2. El compuesto como se describió en la reivindicación 1 , en donde el compuesto es para el tratamiento de una condición o desorden en el cual está involucrado el canal TTX-S.
3. El compuesto como se describió en la reivindicación 1 o en la reivindicación 2, en donde k es 1 ; o un profármaco de éste o una sal farmacéuticamente aceptable de éste.
4. Un compuesto de la siguiente fórmula (I I) (II) en donde: A es arilo; R1 se selecciona de manera independiente del grupo que consiste en; (1 ) hidrógeno, (2) -On-alquilo Ci.6 en donde el alquilo es no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de manera independiente de R11, (3) -On- cicloalquilo C3 7 en donde el cicloalquilo es no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de manera independiente de R11 , (4) -On-arilo en donde el arilo es no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de manera independiente de R11, (5) -S-alquilo C^e, en donde el alquilo es no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de manera independiente de R11, (6) -S-arilo en donde el arilo es no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de manera independiente de R11; (7) -NH-alquilo Ci.6, en donde el alquilo es no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de manera independiente de R11, y (8) -NH-arilo, en donde el arilo es no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de manera independiente de R 1; R2 se selecciona de manera independiente del grupo que consiste en: (1) hidrógeno, (2) halógeno, (3) hidroxilo, (4) -On-alquilo Ci.6> en donde el alquilo es no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de manera independiente de R7, (5) -On-cicloalquilo C3.6, en donde el cicloalquilo es no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de manera independiente de R7, (6) -On-alquenilo C2-4, en donde el alquenilo es no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de manera independiente de R7, (7) -On-fenilo o -On-naft¡lo, en donde el fenilo o naftilo es no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de manera independiente de R7, (8) -0„-heterociclilo, en donde el heterociclilo es no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de manera independiente de R7, (9) -(C=0)-NR8R9, (10) -NR8R9, (11 ) -S(0)2-NR8R9, (12) - NR8-S(0)2R9, (13) -S(0)t-R9, en donde t es 0, 1 o 2, (14) -NR8(C=0)R9, (15) -CN, y (16) -N02; en donde n es de manera independiente 0 o 1 , cuando n es 0, está presente un enlace químico en el lugar de -On-; p es 1 , 2, 3, o 4; cuando p es dos o más de dos, R2 puede ser el mismo o diferente; R3 y R4 son de manera independiente hidrógeno o alquilo Ci.e que es no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de manera independiente de halógeno, hidroxilo, and -O-alquilo C-,_6; o R3 forma un anillo de 3 a 7 miembros con R4 que puede contener un átomo de nitrógeno, un átomo de oxígeno, un átomo de azufre o un doble enlace, en donde el anillo de 3 a 7 miembros es opcionalmente sustituido con de uno a seis sustituyentes seleccionados de manera independiente del grupo que consiste en: (1 ) hidrógeno, (2) hidroxilo, (3) halógeno, (4) alquilo Ci.6, que es no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de manera independiente deR 1, (5) cicloalquilo C3-6, que es no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de manera independiente deR11, (6) -O-alquilo 01-6, en donde el alquilo es no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de manera independiente de R11, y (7) -O-cicloalquilo C3.6, en donde el cicloalquilo es no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de manera independiente de R11; R5 se selecciona de manera independiente del grupo que consiste en: (1 ) hidrógeno, (2) halógeno, (3) -On-alquilo Ci.6, en donde el alquilo es no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de manera independiente de R7, (4) -On-cicloalquilo C3.6, en donde el cicloalquilo es no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de manera independiente de R7, and (5) -On-alquenilo C2- , en donde el alquenilo es no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de manera independiente de R7; en donde n es de manera independiente 0 o 1 , cuando n es 0, está presente un enlace químico en el lugar de -On-; R5 puede ser sustituido en cualquier lugar del anillo de pirrolopiridinona; q es 1 , 2 o 3; cuando q es dos o más de dos, R5 puede ser el mismo o diferente; R6 es de manera independiente hidrógeno, alquilo C^e, alcoxi Ci.6 > alquenilo C2-6, cicloalquilo C3_7, -NR8R9, heterociclilo, arilo, arilo-alquilo C1-6, o heterociclilo-alquilo C -6, en donde el alquilo ?? -6, el alcoxi Ci_6, el alquenilo C2-6, el cicloalquilo C3-7, el heterociclilo, el arilo, el arilo-alquilo C^e, o el heterociclilo-alquilo Ci-6, es no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de manera independiente de halógeno, hidroxilo, alquilo C1-6, -O-alquilo d-6, -cicloalquilo C3-7, -O-cicloalquilo C3.7, hidroxilo-alcoxi C1-6, -CN, -NR8R9, -(C=0)-R8, -(C=0)-NReR9, -NR8-(C=0)-R9, -NR8- (C=0)-NR9R10, -NR8-S(0)2-R9, -NR8-S(0)2- NR9R10, y -S(0)2-R8; R7 se selecciona del grupo que consiste en: (1 ) hidrógeno, (2) halógeno, (3) hidroxilo, (4) -(C=0)m-Oi-alquilo Ci-6, en donde el alquilo es no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de manera independiente de R11, (5) -OríC^perfluoroalquilo, (6) -(C=0)m-Orcicloalquilo C3_6, en donde el cicloalquilo es no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de manera independiente de R11, (7) -(C=0)m-Oralquenilo C2-4, en donde el alquenilo es no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de manera independiente de R11, (8) -(C=0)m-Orfenilo o -(C=0)m-Ornaftilo, en donde el fenilo o naftilo es no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de manera independiente de R11, (9) -(C=0)m-Orheterociclilo, en donde el heterociclilo es no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de manera independiente de R11, (10) -(C=0)-NR8R9, (11 ) -NR8R9, (12) -S(0)2-NR8R9, (13) -S(O),- R8, en donde t es 0, 1 o 2, (14) -C02H, (15) -CN, y (16) -NOz; en donde l es O o 1 y m es O o 1 ; cuando I es 0 o m es 0, está presente un enlace químico en el lugar de -Or o -(C=0)m-, y cuando I es 0 y m es 0, está presente un enlace químico en el lugar de -(C=0)m-Or; R8, R9, y R10 son de manera independiente hidrógeno, alquilo Ci.6, alquenilo C2-6, cicloalquilo C3-7, arilo, heterociclilo, arilo-alquilo C -6, o heterociclilo-alquilo C1-6, en donde el alquilo C1-e, el alquenilo C2.6, el cicloalquilo C3-7, el arilo, el heterociclilo, el arilo-alquilo C1-6, o el heterociclilo-alquilo C1-6 es no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de manera independiente de halógeno, hidroxilo, alquilo Ci-6, -O-alquilo Ci-6, cicloalquilo C3-7, -O-cicloalquilo C3-7, trifluorometilo, y trifluorometoxi; o R8 forma un anillo de 4 a 7 miembros con R9 que puede contener un átomo de nitrógeno, un átomo de oxígeno, un átomo de azufre o un doble enlace, en donde el anillo de 4 a 7 miembros es opcionalmente sustituido con de uno a seis sustituyentes seleccionados de manera independiente del grupo que consiste en: (1 ) hidrógeno, (2) hidroxilo, (3) halógeno, (4) alquilo C1 6, que es no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de manera independiente deR11, (5) cicloalquilo C3-6, que es no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de manera independiente deR11, (6) -O-alquilo C^e, en donde el alquilo es no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de manera independiente de R11 , y (7) -O-cicloalquilo C3-6, en donde el cicloalquilo es no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de manera independiente de R 1 ; R1 se selecciona de manera independiente del grupo que consiste en: (1 ) hidrógeno, (2) hidroxilo, (3) halógeno, (4) -alquilo C1-6, el cual es no sustituido o sustituido con uno o más halógenos, (5) -cicloalquilo C3-6, (6) -O-alquilo C -6, en donde el alquilo no sustituido o sustituido con uno o más halógenos, (7) -0(C=0)-alquilo Ci-6, (8) -NH-alquilo d-e, (9) fenilo, (10) heterociclilo, (11 ) -CN, y (12) -Si(alquilo d-e)3; o un profármaco de éste o una sal farmacéuticamente aceptable de éste.
5. El compuesto como se describió en la reivindicación 4, en donde: R2 se selecciona de manera independiente del grupo que consiste en: (1 ) hidrógeno, (2) halógeno, (3) metilo, y (4) metoxi; p es 1 ; R3 es hidrógeno; R4 es hidrógeno o metilo; R6 se selecciona del grupo que consiste en metilo, etilo, isopropilo, y ciclopropilo, heterociclilo, o arilo en donde el metilo, el etilo, el isopropilo, y el ciclopropilo, el heterociclilo, o el arilo es no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de manera independiente de halógeno, hidroxilo, alquilo d-e. -O-alquilo d-e, y -CN; o un profármaco de éste o una sal farmacéuticamente aceptable de éste.
6. Un compuesto de la siguiente fórmula (III) (III) en donde: A es arilo; R se selecciona de manera independiente del grupo que consiste en; (1 ) hidrógeno, (2) -0„-alquilo C-i-6 en donde el alquilo es no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de manera independiente de R 1, (3) -On- cicloalquilo C3.7 en donde el cicloalquilo es no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de manera independiente de R 1, (4) -On-arilo en donde el arilo es no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de manera independiente de R11, (5) -S-alquilo -6, en donde el alquilo es no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de manera independiente de R11, (6) -S-arilo en donde el arilo es no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de manera independiente de R11; (7) -NH-alquilo C1-6, en donde el alquilo es no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de manera independiente de R11, y (8) -NH-arilo, en donde el arilo es no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de manera independiente de R11; R2 se selecciona de manera independiente del grupo que consiste en: (1 ) hidrógeno, (2) halógeno, (3) hidroxilo, (4) -On-alquilo Ci-6> en donde el alquilo es no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de manera independiente de R7, (5) -On-cicloalquilo C3.6, en donde el cicloalquilo es no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de manera independiente de R7, (6) -On-alquenilo C2-4, en donde el alquenilo es no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de manera independiente de R7, (7) -On-fenilo o -On-naftilo, en donde el fenilo o naftilo es no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de manera independiente de R7, (8) -On-heterociclilo, en donde el heterociclilo es no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de manera independiente de R7, (9) -(C=0)-NR8R9, (10) -NR8R9, (11 ) -S(0)2-NR8R9, (12) - NR8-S(0)2R9, (13) -S(0),-R9, en donde t es 0, 1 o 2, (14) -NR8(C=0)R9, (15) -CN, y (16) -N02; en donde n es de manera independiente 0 o 1 , cuando n es 0, está presente un enlace químico en el lugar de -On-; p es 1 , 2, 3, o 4; cuando p es dos o más de dos, R2 puede ser el mismo o diferente; R3 y R4 son de manera independiente hidrógeno o alquilo Ci-6 que es no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de manera independiente de halógeno, hidroxilo, y -O-alquilo C1-6; o R3 forma un anillo de 3 a 7 miembros con R4 que puede contener un átomo de nitrógeno, un átomo de oxígeno, un átomo de azufre o un doble enlace, en donde el anillo de 3 a 7 miembros es opcionalmente sustituido con de uno a seis sustituyentes seleccionados de manera independiente del grupo que consiste en: (1 ) hidrógeno, (2) hidroxilo, (3) halógeno, (4) alquilo C1-6, que es no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de manera independiente deR11, (5) cicloalquilo C3-6, que es no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de manera independiente deR11, (6) -O-alquilo Ci_6, en donde el alquilo es no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de manera independiente de R11, and (7) -O-cicloalquilo C3_6, en donde el cicloalquilo es no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de manera independiente de R11; R5 se selecciona de manera independiente del grupo que consiste en: (1 ) hidrógeno, (2) halógeno, (3) -On-alquilo C1-6, en donde el alquilo es no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de manera independiente de R7, (4) -On-cicloalquilo C3.6, en donde el cictoalquilo es no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de manera independiente de R7, and (5) -On-alquenilo C2-4, en donde el alquenilo es no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de manera independiente de R7; en donde n es de manera independiente 0 o 1 , cuando n es 0, está presente un enlace químico en el lugar de -On-; R5 puede ser sustituido en cualquier lugar en el anillo de la pirrolopiridinona; q es 1 , 2 o 3; cuando q es dos o más de dos, R5 puede ser el mismo o diferente; R6 es de manera independiente hidrógeno, alquilo C1-6, alcoxi C-i_6, alquenilo C2-6, cicloalquilo C3-7, heterociclilo, arilo, arilo-alquilo Ci-6, o heterociclilo-alquilo Ci-6, en donde el alquilo C1-6, el alcoxi C -6, el alquenilo C2-6, el cicloalquilo C3_7, el heterociclilo, el arilo, el arilo-alquilo C1-6, o el heterociclilo-alquilo C -6, es no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de manera independiente de halógeno, hidroxilo, alquilo C^e, -O-alquilo Ci.6) -cicloalquilo C3.7, -O-cicloalquilo C3-7, hidroxilo-alcoxi C1-6, -CN, -NR8Re, -(C=0)-R8, -(C=0)-NR8R9, -NRe-(C=0)-R9, -NR8- (C=0)-NR9R10, -NR8-(C=0)-OR9, -NR8-S(0)2-R9, -NR8-S(0)2- NR9R10, y -S(0)2-R8; R7 se selecciona del grupo que consiste en: (1 ) hidrógeno, (2) halógeno, (3) hidroxilo, (4) -{C=0)m-OrCi-e alquilo, en donde el alquilo es no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de manera independiente de R11, (5) -Or(C1-3)perfluoroalquilo, (6) -(C=0)m-Orcicloalquilo C3-6, en donde el cicloalquilo es no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de manera independiente de R 1 , (7) -(C=0)m-Oralquenilo C2.4, en donde el alquenilo es no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de manera independiente de R11, (8) -(C=0)m-Orfenilo o -<C=0)m-Ornaftilo, en donde el fenilo o naftilo es no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de manera independiente de R 1, (9) -(C=0)m-0|-heterociclilo, en donde el heterociclilo es no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de manera independiente de R11 , (10) -(C=0)-NR8R9, (11 ) -NR8R9, (12) -S(0)2-NR8R9, (13) -S(O),- R8, en donde t es 0, 1 o 2, (14) -C02H, (15) -CN, y (16) -N02; en donde I es O o 1 y m es 0 o 1 ; cuando I es 0 o m es 0, está presente un enlace químico en el lugar de -Or o -(C=0)m-, y cuando I es 0 y m es 0, está presente un enlace químico en el lugar de -(C=0)rn-Or; R8, R9, y R10 son de manera independiente hidrógeno, alquilo Ci-6, alquenilo C2-6, cicloalquilo C3-7, arilo, heterociclilo, arilo-alquilo C -6, o heterociclilo-alquilo C-i-6, en donde el alquilo C1-6, el alquenilo C2-6, el cicloalquilo C3-7, el arilo, el heterociclilo, el arilo-alquilo Ci-6, o el heterociclilo-alquilo C1-6 es no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de manera independiente de halógeno, hidroxilo, alquilo Ci-6, -O-alquilo Ci.6, cicloalquilo C3.7l -O-cicloalquilo C3.7, trifluorometilo, y trifluorometoxi; o R8 forma un anillo de 4 a 7 miembros con R9 que puede contener un átomo de nitrógeno, un átomo de oxígeno, un átomo de azufre o un doble enlace, en donde el anillo de 4 a 7 miembros es opcionalmente sustituido con de uno a seis sustituyentes seleccionados de manera independiente del grupo que consiste en: (1 ) hidrógeno, (2) hidroxilo, (3) halógeno, (4) alquilo C1-6, que es no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de manera independiente deR11 , (5) cicloalquilo C3_6, que es no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de manera independiente deR11 , (6) -O-alquilo C1-6, en donde el alquilo es no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de manera independiente de R11 , y (7) -O-cicloalquilo C3-6, en donde el cicloalquilo es no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de manera independiente de R11; R11 se selecciona de manera independiente del grupo que consiste en: (1 ) hidrógeno, (2) hidroxilo, (3) halógeno, (4) -alquilo C -6, el cual es no sustituido o sustituido con uno o más halógenos, (5) -cicloalquilo C3-6, (6) -O-alquilo C1-6, en donde el alquilo es no sustituido o sustituido con uno o más halógenos, (7) -0(C=0)-alquilo C1-6, (8) -NH-alquilo Ci.6, (9) fenilo, (10) heterociclilo, (11 ) -CN, y (12) -Si(alquilo d-6)3; o un profármaco de éste o una sal farmacéuticamente aceptable de éste.
7. El compuesto como se describió en la reivindicación 6, en donde: R2 se selecciona de manera independiente del grupo que consiste en: (1 ) hidrógeno, (2) halógeno, (3) metilo, y (4) metoxi; p es 1 ; R3 es hidrógeno; R4 es hidrógeno o metilo; R6 se selecciona del grupo que consiste en metilo, etilo, isopropilo, propilo, o butilo, en donde el metilo, el etilo, el isopropilo, el propilo, o el butilo es no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de manera independiente de hidroxilo, alquilo C^e, cicloalquilo C3-7, -O-alquilo C^e- -CN, y -NR8-(C=0)-R9 en el que cada uno de R8 y R9 tiene el mismo significado que en la reivindicación 6; o un profármaco de éste o una sal farmacéuticamente aceptable de éste.
8. El compuesto como se reivindicó en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, el cual se selecciona de: N-(1-oxo-2-(1-(6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3 il)isobutiramida; N-(2-(1-(5-met¡l-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)etil i-1 -oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)acetamida; N-(2-(1-(5-met¡l-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)etil i-1-oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)isobutiramida; N-(2-(1-(5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)etil i-1-oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)propionamida; N-(2-(1-(5-met¡l-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)etil i-1-oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)ciclopropanocarboxamida; N-(2-(1-(5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)etil h1-oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)ciclobutanocarboxamida; N-(2-(1-(5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)etil l-1-oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)ciclopentanocarboxamida; N-(2-(1-(5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-¡l)etil l-1-oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)pivalamida; N-(2-(1-(5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)etil l-1 -oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)ciclohexanocarboxamida; 3-metil-N-(2-(1-(5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)butanamida; N-(2-(1-(5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,^ c]piridin-4-il)benzamida; N-(2-(1-(5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)nicotinamida; 2- (1-(5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-4-(2-oxopirrolidin-1 -il)-2,3-di pirrolo[3,4-c]piridin-1-ona; N-(2-(1-(5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)tetrahidro-2H-piran-4-carboxamida; 3- (2-(1-(5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)pirid^^^^ c]piridin-4-il)oxazolidin-2-ona; 2-h¡droxi-2-metil-N-(2-(1-(5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetox¡)p¡r¡din-3-il)etil)-1-oxo-2,3-d¡hidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)propanamida; 4- amino-2-(1-(5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)pindin-3-il)etil)-2,3-dihidro- H-pirrolo[3,4-c]piridin-1 -ona; 2- metoxi-N-(2-(1 -(5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-1 -oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-rl)acetamida; (2-(1-(5-metil-6-(2,2,2 rifluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)carbamato de etilo; (2-(1-(5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-N)etil)-1 -oxo-2,3-dihidro-1 H-pirroloE3,4-c]pirid¡n-4-il)carbamato de metilo; (2-(1-(5-metil-6-(2,2,2 rifluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihldro-1 H-plrrolo[3,^ c]piridin-4-il)carbamato de isopropilo; N-(2-((5-metil-6-(2,2,2-tnfluoroetoxi)piridin-3-il)metil)-1-oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)acetamida; N-(2-((5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)metil)-1-oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)isobutiramida; N-(2-((5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)metil)-1-oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)propionamida; N-(2-((5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)metil)-1 -oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)ciclopropanocarboxamida; 3- (2-((5-metil-6-(2,2,2 rifluoroetoxi)piridin-3-il)metil)-1-oxo-2,3-dihidro-1 H-plrrolo[3,4-c]piridin-4-il)oxazolidin-2-ona; 2-hidroxi-2-metil-N-(2-((5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)metil)-1 -oxo-2,3-di 1 H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)propanamida; N-(2-((6-(2,2-difluoroetoxi)-5-metilpiridin-3-il)metil)-1-oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)isobutiramida; N-(2-((6-(2,2-difluoroetoxi)-5-metilpiridin-3-il)metil)-1-oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)propionamida; N-(2-((6-(2,2-difluoroetoxi)-5-metilpiridin-3-il)metil)-1 -oxo-2,3-dihiclro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)ciclopropanocarboxamida; N-(2-((6-(2,2-difluoroetoxi)-5-metilpiridin-3-il)metil)-1 -oxo-2l3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)ciclobutanocarboxamida; N-(2-((6-(2,2-difluoroetoxi)-5-metilpiridin-3-il)metil)-1 -oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)ciclopentanocarboxamida; (2-((6-(2,2-difluoroetoxi)-5-metilpiridin-3-il)metil)-1-oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]pindin 4-¡l)carbamato de metilo; (2-((6-(2,2-difluoroetoxi)-5-metilpiridin-3-il)metil)-1-oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridin 4-¡l)carbamato de isopropilo; N-(2-(1 -(6-(2,2-difluoroetoxi)-5-metilpiridin-3-il)etil) -1 -oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)acetamida; N-(2-(1-(6-(2,2-difluoroetoxi)-5-metilpiridin-3-il)etil) -1 -oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)isobutiramida; N-(2-(1-(6-(2,2-difluoroetoxi)-5-metilpiridin-3-il)etil) -1 -oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)ciclopropanocarboxamida; N-(2-(1-(6-(2,2-dmuoroetoxi)-5-metilpiridin-3-il)etil) -1 -oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)propionamida; N-(2-(1-(6-(2,2-difluoroetoxi)-5-metilpiridin-3-il)etil) -1 -oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)pivalamida; N-(2-(1-(6-(2,2-difluoroetoxi)-5-metilpiridin-3-il)etil) -1 -oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)-3-metilbutanamida; N-(2-(1-(6-(2,2-difluoroetoxi)-5-metilpiridin-3-il)etil) -1 -oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]pindin-4-il)tetrahidro-2H-piran-4-carboxamida; N-(2-(1-(6-(2,2-difluoroetoxi)-5-metilpiridin-3-il)etil) -1 -oxo-2,3-dihldro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)ciclobutanocarboxamida; N-(2-(1-(6-(2,2-difluoroetoxi)-5-metilpiridin-3-il)etil) -1 -oxo-2,3-dihldro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)butiramida; (5S)-3-(2-(1-(6-(2,2-difluoroetoxi)-5-metilpiridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1 H-pirro^ c]piridin-4-il)-5-isopropiloxazolidin-2-ona; N-(2-(1-(6-(2,2-difluoroetoxi)-5-metilpiridin-3-il)etil)-1 -oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)nicotinamida; N-(2-(1-(6-(2,2-difluoroetoxi)-5-metilpiridin-3-il)etil)-1 -oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)furan-2-carboxamida; (2-(1-(6-(2,2-difluoroetoxi)-5-metilpiridin-3-N)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridin 4-¡l)carbamato de metilo; (2-(1-(6-(2,2-difluoroetoxi)-5-metilpiridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridin 4-il)carbamato de etilo; (2-(1 -(6-(2,2-difluoroetoxi)-5-metilp¡ridin-3-N^ 4-il)carbamato de isopropilo; N-(3-met¡l-2-((5-metil-6-(2,2,2-tnfluoroetoxi)p¡ridin-3-¡l)met¡l)-1-oxo-2,3-d¡hidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)acetamida; N-(3-metil-2-((5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)metil)-1-oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)isobutiramida; N-(3-metil-2-((5-met'il-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)metil)-1-oxo-2,3-dihidro-1 l-l-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)propionamida; N-(3-metil-2-((5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)metil)-1-oxo-2,3-dihidro-1 l-l-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)ciclopropanocarboxamida; N-(3-metil-2-((5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)metil)-1-oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)pivalamida; 2-hidroxi-2-metil-N-(3-metil-2-((5-metil-6-(2,2,2 nfluoroetoxi)piridin-3-il)metil)-1-oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)propanamida; N-(1-oxo-2-(1 -(6-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)piridin-3-il)etil)-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)propionamida; N-(1-oxo-2-{1 -(6-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)piridin-3-il)etil)-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,^^ c]piridin-4-il)ciclopropanocarboxamida; N-(1 -oxo-2-{1 -(6-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)piridin-3-il)etil)-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)isobutiramida; N-(2-(1-(5-fluoro-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-1 -oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)ciclopropanocarboxamida; N-(2-(1-(5-fluoro-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-1 -oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)isobutiramida; N-(2-(1 -(5-cloro-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)acetamida; N-(2-(1 -(5-cloro-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-1 -oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)propionamida; N-(2-(1-(5-cloro-6-(2,2,2-tnfluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)ciclopropanocarboxamida; N-(2-(1-(5-cloro-6-(2,2,2-tnfluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)isobutiramida; N-(2-(1-(5-cloro-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)pivalamida; N-(2^1-(5-cloro-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)pi^ c]piridin-4-il)butiramida; N-(2-(1-(5-cloro-6-(2,2,2-tnfluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)ciclohexanocarboxam¡da; N-(2-(1-(5-cloro-6-(2,2,2-tr¡fluoroetoxi)p¡r¡din-3-il)etil)-1-oxo-2,3-d¡hidro-1 H-p¡rrolo[3,4-c]piridin-4-¡l)-2-hidrox¡-2-metilpropanamida; (2-(1-(5-cloro-6-(2,2,2 rifluoroetox¡)pirid¡n-3-il)et¡l)-1-oxo-2,3-d¡hidro-1 H-p¡rrolo[3,4-c]p¡ridin-4-il)carbamato de metilo; (2-(1-(5-cloro-6-(2,2,2-tr¡fluoroetox¡)p¡ridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-d¡hidro-1 H-pirrolo[3,4-c]pirid¡n-4-¡l)carbamato de etilo; N-(2-(1-(5-metoxi-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]p¡ridin-4-il)prop¡onamida; N-(2-(1-(5-metoxi-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)p¡r¡d¡n-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]pir¡dln-4-il)ciclopropanocarboxamida; N-(2-(1-(5-metoxi-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)pindin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)isobutiramida; N-(1-oxo-2-(1-(4-(2,2,2-trifluoroetox¡)fenil)etil)-2,3-dih¡dro-1 H-p¡rrolo[3,4-c]pir¡din-4-il)ciclopropanocarboxamida; N-(1-oxo-2-(1-(4-(2,2,2-trifluoroetoxi)fenil)etil)-2,3-d¡hidro-1 H-p¡rrolo[3,4-c]p¡r¡din-4-il)isobutiramida; N-(1-oxo-2-((6-(2,2,2-tr¡fluoroetoxi)piridin-3-il)metil)-2,3-dih¡dro-1 H-p¡rrolo[3,4-c]p¡r¡d¡n-4-il)isobutiramida; N-(2-((5-cloro-6-(2,2-difluoroetoxi)piridin-3-il)metil)-1-oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]pir¡d¡n-4-il)propionamida; N-(2-((5-cloro-6-(2,2-difluoroetoxi)piridin-3-¡l)metil)-1-oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)ciclopropanocarboxamida; N-(2-((5-cloro-6-(2,2-d¡fluoroetoxi)piridin-3-il)metil)-1-oxo-2,3-dih¡dro-1H-p¡rrolo[3,4-c]pir¡d¡n-4-il)¡sobutiramida; N-(2-((2-metoxi-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)metil)-1-oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)ciclopropanocarboxam¡da; N-(2-((2-metoxi-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)metil)-1-oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]p¡ridin-4-¡l)isobutiramida; N-(1-oxo-2-((6-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)piridin-3-il)metil)-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]p¡ridin-4-il)propionamida; N-(1-oxo-2-((6-(2,2,3,3-tetrafluoropropox¡)pir¡din-3-¡l)metil)-2,3-dihidro-1 H-p¡rrolo[3,4-c]p¡r¡d¡n-4-¡l)c¡clopropanocarboxamida; N-(1-oxo-2-((6-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)pirid¡n-3-il)metil)-2,3-d¡hidro-1 H-pirrolo[3,4-c]p¡rid¡n-4-¡l)isobutiramida; N-(1-oxo-2-(1-(6-(3,3,3-trifluoropropoxi)piridin-3-il)etil)-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-^^ 4-¡l)ciclopropanocarboxam¡da; N-(1-oxo-2-(1-(6-(3,3,3-trifluoropropoxi)piridin-3-il)etil)-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3^-c]piridin-4-ii)isobutiramida; N-(2-(1-(5-cloro-6-(2,2-dif!uoroetoxi)piridin -3-¡l)etil)-1 -oxo-2,3-dih¡dro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)propionamida; N-(2-(1-(5-cloro-6-(2,2-d¡fluoroetoxi)piridin -3-il)etil)-1 -oxo-2,3-d¡hidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)ciclopropanocarboxam¡da; N-(2-(1-(5-cloro-6-(2,2-difluoroetox¡)piridin -3-il)et¡l)-1 -oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]p¡rid¡n-4-il)isobut¡ramida; N-(2-(1-(5-cloro-6-(2,2-difluoroetoxi)piridin -3-¡l)etil)-1 -oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]p¡rid¡n-4-¡l)p¡valamida; N-(2-(1-(5-cloro-6-(2,2-difluoroetoxi)p¡ridin -3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]p¡rid¡n-4-¡l)-3-metilbutanamida; N-(2-(1-(5-cloro-6-(2,2-difluoroetoxi)p¡r¡din -3-il)etil)-1 -oxo-2,3-dih¡dro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)c¡clobutanocarboxamida; N-(2-(1-(5-cloro-6-(2,2-d¡fluoroetoxi)p¡ridin -3-il)etil)-1 -oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]p¡r¡din-4-¡l)butiramida; N-(2-(1-(5-cloro-6-(2,2-difluoroetoxi)piridin -3-¡l)etil)-1 -oxo-2,3-d¡h¡dro-1 H-pirrolo[3,4-c]p¡ridin-4-il)n¡cot¡nam¡da; N-(2-(1-(5-metil-6-(2,2,3,3-tetrafluoropropox¡)pir¡din-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dih¡dro-1 H-pirrolo[3,4-c]pirid¡n-4-¡l)acetamida; N-(2-(1-(5-metil-6-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)p¡r¡din-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-¡l)prop¡onamida; N-(2-(1-(5-metil-6-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)pir¡din-3-¡l)et¡l)-1-oxo-2,3-d¡hidro-1 H-pirrolo[3,4-c]p¡rid¡n-4-il)ciclopropanocarboxamida; N-(2-(1-(5-met¡l-6-(2,2,3,3-tetrafluoropropox¡)p¡ridin-3-¡l)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1 H-p¡rrolo[3,4-c]p¡r¡din-4-¡l)isobut¡ram¡da; 2-h¡droxi-2-metil-N-(2-(1-(5-met¡l-6-(2,2,3,3-tetrafluoropropox¡)pir¡din-3-¡l)etil)-1-oxo-2,3-dih¡dro-1 H-pirrolo[3,4-c]p¡r¡din-4-¡l)propanamida; N-(1-oxo-2-(1-(6-(2,2,2-trifluoroetox¡)p¡r¡din-3-¡l)prop¡l)-2,3-di ¡dro-1 H^¡rrolo[3^-c]p¡rid¡n-4-¡l)ciclopropanocarboxamida; N-(1-oxo-2-(1-(6-(2,2,2-tr¡fluoroetoxi)piridin-3-il)prop¡l)-2,3-d¡ idro-1 H-pirrolo[3^-c]p¡ri^ 4-il)isobutiramida; N-(1-oxo-2-((6-(2,2,2-tr¡fluoroetox¡)p¡r¡d¡n-2-¡l)metil)-2,3-d¡hidro-1 H-pirrolo[3,4-c]pir¡d¡n-4-il)isobutiramida; N-(1-oxo-2-(1-(6-(2,2,3,3,3-pentafluoropropoxi)pir¡din-3-¡l)et¡l)-2,3-d¡h¡dro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)prop¡onamida; N-(l -oxo-2-(1 -(6-(2,2,3,3,3-pentafluoropropoxi)piridin-3-il)etil)-2,3-di idro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)ciclopropanocarboxamida; N-(1 -oxo-2-(1 -(6-(2,2,3,3,3-pentafluoropropoxi)piridin-3-il)etil)-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)isobutiramida; N-(2-(1 -(6-(2,2-difluoroetoxi)-2-metoxipiridin-3-il)etil)-1 -oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)ciclopropanocarboxamida; N-(2-(1 -(6-(2,2-difluoroetoxi)-2-metoxipiridin-3-il)etil)-1 -oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)isobutiramida; N-(2-((5-fluoro-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)metil)-1 -oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)ciclopropanocarboxamida; N-(2-((5-fluoro-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)metil)-1 -oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)isobutiramida; N-(2-((5-cloro-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)metil)-1 -oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)acetamida; N-(2-((5-cloro-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)metil)-1 -oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)propionamida; N-(2-((5-cloro-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)metil)-1 -oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)ciclopropanocarboxamida; N-(2-((5-cloro-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)metil)-1 -oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)isobutiramida; N-(2-( 1 -(3-cloro-4-(2,2-difluoroetoxi)fenil)etil)-1 -oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)propionamida; N-(2-( 1 -(3-cloro-4-(2,2-difluoroetoxi)fenil)etil)-1 -oxo-2, 3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)ciclopropanocarboxamida; N-(2-(1 -(3-cloro-4-(2,2-difluoroetoxi)fenil)etil)-1 -oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)isobutiramida; N-(2-(1 -(3-cloro-4-(2,2-difluoroetoxi)fenil)etil)-1 -oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)acetamida; N-(2-( 1 -(3-cloro-4-(2,2-difluoroetoxi)fenil)etil)-1 -oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]pindin-4-il)tetrahidro-2H-piran-4-carboxamida; 3-(2-(1 -(5-met¡1-6-(2,2,2-trifluoroetox¡)p¡r¡di^ c]piridin-4-M)-1 ,3-oxazinan-2-ona; N-(1 -oxo-2-(2-(6-(2,2,2-trifluoroetoxi)pindin-2-il)etil)-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]pindin^ il)propionamida; N-(1 -oxo-2-(2-(6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-2-il)etil)-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]pirid il)ciclopropanocarboxamida; N-(1 -oxo-2-(2-(6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-2-il)etil)-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridin-4- ¡l)isobutiramida; N-(2-(1-(4-(2,2-difluoroetoxi)-3-metilfenil)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)propionamida; N-(2-(1-(4-(2,2-difluoroetoxi)-3-metilfenil)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)ciclopropanocarboxam¡da; N-(2-(1-(4-(2,2-d¡fluoroetox¡)-3-met¡lfenil)etil)-1-oxo-2,3-dih¡dro-1 H-p¡rrolo[3,4-c]pir¡d¡n-4-il)isobutiramida; N-(2-(1-(4-(2,2-difluoroetoxi)-3-metilfenil)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)acetamida; N-(2-(1-(4-(2,2-difluoroetoxi)-3-metilfenil)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)tetrahidro-2H-piran-4-carboxamida; N-(2-(1-(4-(2,2-difluoroetoxi)-3-metilfenil)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)-2-hidroxi-2-metilpropanamida; (2-(1-(4-(2,2-difluoroetox¡)-3-metilfenil)etil)-1-oxo-2,3-d¡hidro-1 H-p¡rrolo[3,4-c]pirid¡n-4-il)carbamato de etilo; (2-(1-(4-(2,2-difluoroetoxi)-3-metilfenil)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)carbamato de metilo; (2-(1-(4-(2,2-difluoroetox¡)-3-metilfenil)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)carbamato de isopropilo; N-(2-(1-(3-cloro-4-(2,2,2-trmuoroetoxi)fenil)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)propionamida; N-(2-(1-(3-cloro-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)fen¡l)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3^-c]piridin-4-il)ciclopropanocarboxamida; N-(2-(1-(3-cloro-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)fenll)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3^-c]piridin-4-il)isobutiramida; N-(2-(1-(3-cloro-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)fenil)et¡l)-1-oxo-2,3-dihidro-1 H^irrolo[3,4-c]piridin-4-il)acetamida; N-(2-(1-(3-cloro-4-(2,2,2-tr¡fluoroetoxi)fenil)etil)^^ il)-2-hidroxi-2-metilpropanamida; 3-metoxi-N-(2-(1 -(5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)benzamida; N-(2-(1-(5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)pindin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)c¡clopropanocarboxamida; N-(1-oxo-2-(1-(4-(1 , 1 ,2,2-tetrafluoroetoxi)fenil)etil)-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]pir¡din-4-il)propionamida; N-(1-oxo-2-(1-{4-(1 ,1 ,2,2-tetrafluoroetox¡)fen¡l)etil)-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)ciclopropanocarboxamida; N-(1-oxo-2-(1-(4-(1 , 1 ,2,2-tetrafluoroetoxi)fenil)etil)-2,3-dihidro-1 H-pirroIo[3,4-c]pi il)isobutiramida; N-(2-(1-(3-(2,2-difluoroetoxi)-5-rnetilfen¡l)et¡l)-1 -oxo-2,3-dih¡dro-1 H-pirrolo[3,4-c]pir¡din-4-¡l)ciclopropanocarboxam¡da; N-(2-(1-(3-(2,2-d¡fluoroetox¡)-5-met¡lfen¡l)etil)-1 -oxo-2,3-dih¡dro-1 H-pirrolo[3,4-c]p¡rid¡n-4-¡l)isobutiramida; N-(2-(1-(4-(2,2-difluoroetoxi)-3-metoxifenil)et¡l)-1-oxo-2,3-d¡h¡dro-1 H-p¡rrolo[3,4-c]pir¡din-4 il)propionam¡da; N-(2-(1-(4-(2,2-d¡fluoroetoxi)-3-metox¡fenil)et¡l)-1-oxo-2,3-dih¡dro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridin-4 il)ciclopropanocarboxamida; N-(2-(1 -(4-(2,2-difluoroetoxi)-3-metoxifenil)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridin-4 ¡l)isobut¡ram¡da; N-(2-(4-(2,2 lifluoroetoxi)-3-metoxibencil)-1^^ il)ciclopropanocarboxamida; N-(2-(4-(2,2-d¡fluoroetoxi)-3-metox¡bencil)-1-oxo-2,3-dih¡dro-1 H-p¡rrolo[3,4-c]piridin-4-il)isobutiramida; N-(3-met¡l-2-(1-(5-metil-6-(2,2,2-tr¡fluoroetoxi)p¡rid¡n-3-il)etil)-1-oxo-2,3-d¡hidro-1 H-p¡rrolo[3,4-c]p¡r¡d¡n-4-il)acetam¡da; N-(3-metil-2-(1-(5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]pirid¡n-4-il)¡sobut¡ramida; N-(2-((6-(2,2-difiuoroetoxi)-5-metilpiridin-3-il)metil)-3-metil-1 -oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)isobutiramida; N-(2-((5-cloro-6-(2,2-difluoroetoxi)piridin-3-il)metil)-3-metil-1 -oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]pirid¡n-4-il)isobutiramida; N-(2-(3-cloro-4-(2,2-difluoroetoxi)benc¡l)-1-oxo-2,3-dih¡dro-1 H-p¡rrolo[3,4-c]p¡ridin-4-il)isobutiramida; N-(6-met¡l-2-((5-met¡l-6-(2,2,2-tr¡fluoroetox¡)p¡ridin-3-il)met¡l)-1 -oxo-2,3-d¡hidro-1 H-pirrolo[3,4-c]pirid¡n-4-il)acetam¡da; N-(6-metil-2-((5-met¡l-6-(2,2,2-tr¡fluoroetoxi)pir¡din-3-il)nriet¡l)-1 -oxo-2,3-d¡hidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)ísobutiramida; 2-h¡droxi-2-metil-N-(6-met¡l-2-((5-met¡l-6-(2,2,2-trif1uoroetoxi)p¡ridin-3-il)met¡l)-1-oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]pirid¡n-4-¡l)propanamida; N-(2-(3-metil-4-(2,2,2-tr¡fluoroetoxi)benc¡l)-1-oxo-2,3-dih¡dro-1 H-pirrolo[3,4-c]pirid¡n-4-¡l)acetamida; N-(2-(3-metil-4-(2,2,2-tr¡fluoroetox¡)benc¡l)-1-oxo-2,3-d¡hidro-1 H-pirrolo[3,4-c]p¡ridin-4-il)propionamida; N-(2-(3-met¡l-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)bencil)-1-oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]pirid¡n-4- il)ciclopropanocarboxam¡da; N-(2-(3-metil-4-(2,2,2-tr¡fluoroetox¡)bencil)-1-oxo-2,3-d¡hidro-1 H-p¡rrolo[3,4-c]pir¡din-4-il)isobutiramida; N-(2-(3-metil-4-(2,2,2-tr¡fluoroetoxi)bencil)-1-oxo-2,3-d¡h¡dro-1 H-p¡rrolo[3,4-c]p¡r¡din-4-¡l)c¡clobutanocarboxamida; 2-h¡droxi-2-metil-N-(2-(3-metil-4-(2,2,2-trifluoroetox¡)bencil)-1-oxo-2,3-d¡h¡dro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)propanamida; N-(2-(1-(3-met¡l-4-(2,2,2-tr¡fluoroetox¡)fenil)etil)-1-oxo-2,3-d¡hidro-1 H-p¡rrolo[3,4-c]p¡r¡din-4 ¡l)acetamida; N-(2-(1-(3-metil-4-(2,2,2-trifluoroetox¡)fenil)et¡l)-1-oxo-2,3-d¡hidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridin-4 il)propionamida; N-(2-(1-(3-met¡l-4-(2,2,2-tr¡fluoroetoxi)fen¡l)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]pir¡d¡n-4 il)ciclopropanocarboxam¡da; N-(2-(1-(3-met¡l-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)fenil)et¡l)-1-oxo-2,3-d¡h¡dro-1 H^irrolo[3,4-c]piridin-4 il)isobutiramida; N-(2-(1-(3-metil-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)fenil)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]pin ¡l)tetrahidro-2H-p¡ran-4-carboxamida; N-(2-(1-(3-metil-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)fenil)et¡l)-1-oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]p¡rid¡n-4 il)pivalamida; N-(2-(1-(3-metil-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)fenil)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]pindin-4 il)ciclobutanocarboxamida; 2-h¡droxi-2-metil-N-(2 1-(3-metil-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)fenil)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1 H-p¡rrolo[3,4-c]piridin-4-il)propanamida; N-(2-(1-(6-(2,2-difluoroetox'i)-5-metilpiridin-3-il)etil)-3-metil-1-oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-¡l)c¡clopropanocarboxamida; N-(2-(1-(6-(2,2-difluoroetox¡)-5-met¡lpirid¡n-3-il)et¡l)-3-met¡l-1-oxo-2,3-dih¡dro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)isobut¡ramida; N-(2-(1-(6-(2,2-difluoroetoxi)-5-met¡lp¡ridin-3-il)etil)-3-rnet¡l-1-oxo-2,3-dih¡dro-1 H-pirrolo[3,4-c]pir¡d¡n-4-¡l)propionam¡da; N-(2-(1-(6-(2,2-difluoroetoxi)-5-metilp¡ridin-3-¡l)et¡l)-3-met¡l-1-oxo-2,3-dih¡dro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)ciclobutanocarboxamida; N-(2-(1-(5-cloro-6-(2,2-difluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-3-metil-1-oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)isobutiramida; N-(2-(1-(5-cloro-6-(2,2-difluoroetox¡)p¡r¡din-3-il)etil)-3-metil-1-oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)ciclopropanocarboxamida; N-(3-metil-2-(3-metil-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)bencil)-1-oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)acetam¡da; N-(2^1-(5-metil-6-(3,3,3-tr¡fluoropropoxi)pir¡din-3-¡l)et¡l)-1-oxo-2,3-d¡hidro-1 H-pirrolo[3,4^ c]piridin-4-il)acetamida; N-(2-(1-(5-met¡l-6-(3,3,3-trifluoropropox¡)p¡ridin-3-il)et¡l)-1-oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3 c]pir¡din-4-¡l)ciclopropanocarboxam¡da; N-(2-(1-(5-metil-6-(3,3,3-trifluoropropoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]p¡r¡din-4-¡l)isobutiram¡da; N-(2-(1-(5-metil-6-(3,3,3-trifluoropropoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)ciclobutanocarboxamida; N-(2-(1-(5-metil-6-(3,3,3-trifluoropropoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]p¡r¡din-4-il)tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-carboxam¡da; 3-(2-(1-(5-metil-6-{3,3,3-trifluoropropoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]p¡ridin-4-¡l)oxazolidin-2-ona; N-(2-(1-(5-metil-6-(3,3,3-tnfluoropropoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]p¡r¡din-4-il)propionamida; 2-hidroxi-2-metil-N-(2-(1-(5-metil-6-(3,3,3-trifluoropropoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro^ 1 H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)propanamida; 2-(1-(5-metil-6-(2,2,2^rifluoroetoxi)piridi^ c]piridine-4-carboxamida; N-met¡l-2-(1-(5-metil-6-(2,2,2 r¡fluoroetoxi)piridin-3-il)et¡l)-1-oxo-2,3-d¡hidro-1 H-p¡rro^ c] pi ridine-4-carboxam ida; N-isopropil-2-(1-(5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridina-4-carboxamida; 2-(1^6-(2l2-difluoroetoxi)-5-metilpiridin-3-il)etil)-N-etil-1-oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c] pi ridina-4-carboxam ida; N-(2-(1-(5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4^ c]piridin-4-il)furan-2-carboxamida; N-(2-((5-cloro-6-(2,2-difluoroetoxi)piridin-3-il)metil)-1 -oxo-2,3-dihidro-1 H-pirroi^ c]piridin-4-il)ciclobutanocarboxamida; N-(2-((5-cloro-6-(2,2-difluoroetoxi)piridin-3-il)metil)-1-oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)ciclopentanocarboxamida; N-(2-(1-(6-(2,2-difluoroetoxi)-5-metilpiridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)ciclopentanocarboxamida; 2-(1-(6-(2,2-difluoroetoxi)-5-metilpiridin-3-il)etil)-N-metil-1-oxo-2,3-dihidro-1 H-pi c] pi rid i na-4-carboxam ida; 2-(1-(6-(2,2-difluoroetoxi)-5-metilpiridin-3-il)etil)-N-isopropil-1-oxo-2,3-dihidro-1 H pirrolo[3,4-c]piridina-4-carboxamida; 2-(1-(6-(2,2-difluoroetoxi)-5-metilpiridin-3^ p¡rrolo[3,4-c]piridina-4-carboxam¡da; 2-(1-(6-(2,2-difluoroetoxi)-5-metilpiridin-3-il^ 1 H-p¡rrolo[3,4-c]piridina-4-carboxam¡da; N-{2-(3-metil-4-(2,2,2-tnfluoroetoxi)bencil)-1-oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolot3,4-c]piridin-4-il)tetrahidro-2H-piran-4-carboxamida; N-{2-(1-(6-(2,2-difluoroetoxi)-5-metilpiridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-M)-2-metilnicotinamida; 2- metil-N-(2-(1-(5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)nicotinamida; N-(2-(1-(5-cloro-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)-2-metilnicotinamida; N-(2-(1-(6-(2,2-difluoroetoxi)-5-metilpiridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)-5-metilnicotinamida; 5-metil-N-(2-(1-(5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)nicotinamida; N-(2-(1-(5-cloro-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)-5-metilnicotinamida; 4-metil-N-(2-(1-(5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro^ pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)nicotinamida; N-(2-(1-(5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)etM)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)-2-fenilacetamida; N-(2-(1-(5-metil-6 2,2,2 rifluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1 H^irrolo[3,4^ c]piridin-4-il)picolinamide; N-(2-(1-(5-metil-6-(2,2,2 nfluoroetoxi)pm c]piridin-4-il)pirazina-2-carboxamida; 3- ciano-N-(2-(1-(5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro^ pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)benzamida; N-(2-(3-metil-4-(2,2>2 rifluoroetoxi)bencil)-1-oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)pivalamida; N-((2-(1-(5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)metil)acetamida; N-(2-((6-(4-fluorofenoxi)piridin-3-il)metil)-1-oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)isobutiramida; 2-ciano-N-(2-(1-(6-(2,2-difluoroetoxi)-5-metilpiridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)-2-metilpropanamida; 2-ciano-2-metil-N-(2-(1-(5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)propanamida; 4-(3-isopropil-2-oxoimidazolidin-1-il)-2-(1-(5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridin-1-ona; N-(2-(dimetilamino)etil)-2-(1-(5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridina-4-carboxamida; N-((R)-1-hidroxipropan-2-il)-2-(1-(5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-1 -oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridina-4-carboxamida; 2-(1-(5-metil-6-(2,2,2 rifluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-N-(2-morpholinoetil)-1-oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridina-4-carboxamida; 6-metil-N-(2-(1-(5-rnetil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)nicotinamida; N-(2-(1-(5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)isoxazole-5-carboxamida; N-(2-(1-(5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)oxazole-2-carboxamida; N-(2-(1-(5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c] p¡ r¡ d i ?-4-i l)oxazole-5-ca rboxa mida; N-(2-(1-(6-(4-fluorofenoxi)-5-metilpindin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)propionamida; N-(2-(1-(6-(4-fluorofenoxi)-5-metilpiridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)isobutiramida; N-(2-(1-(5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)thiazole-5-carboxamida; N-(2-(1-(6-(3-fluorofenoxi)-5-metilpiridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)isobutiramida; N-(2-(1-(5-metil-6-((6-(trifluorometil)piridin-3-il)oxy)piridin-3-il)etil)-1 -oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)isobutiramida; 2-amino-2-metil-N-(2-(1-(5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-1 -oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)propanamida; 2-amino-N-(2-((6-(2,2-difluoroetoxi)-5-metilpiridin-3-il)metil)-1-oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)-2-metilpropanamida; N-(2-(1-(6-((4-fluorofenil)thio)-5-metilpiridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)isobutiramida; 2-amino-N-(2-(1 -(5-cloro-6-(2,2-difluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)-2-metilpropanamida; 2-amino-N-(2-(1 -(5-cloro-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-1 -oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)-2-metilpropanamida; 2-am¡no-N-(2-((5-cloro-6-(2,2,2-tr¡fluoroetoxi)p¡r¡d¡n-3-il)met¡l)-1 -oxo-2,3-d¡hidro-1 H- pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)-2-metilpropanamida; 2-amino-2-metil-N-(2-((5-met¡l-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)pir¡d¡n-3-il)metil)-1 -oxo-2, 3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]p¡r¡din-4-il)propanam¡da; N-(2-(1-(6-(2,2-difluoroetoxi)-5-metilpiridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]pir¡d¡n-4-il)oxazole-5-carboxam¡da; N-(2-(1-(5-cloro-6-(2,2-d¡fluoroetoxi)pirid¡n-3-il)etil)-1 -oxo-2, 3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)oxazole-5-carboxamida; N-(2-(1-(5-cloro-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)oxazole-5-carboxamida; N-(2-(1-(6-(4-fluorofenoxi)-5-metilpiridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridin-4- i l)oxazole-5-carboxam ida ; 4-(isoxazol-3-ilamino)-2-(1-(5-rnetil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridin-1-ona; 2-(1-(5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-M pirrolo[3,4-c]piridin-1-ona; 2-amino-N-(2-(1-(6-(2,2-difluoroetoxi)-5-metilpiridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)-2-metilpropanamida; N-(2-(1-(6-(4-clorofenoxi)-5-metilpiridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridin- 4- il)isobutiramida; N-(2-(1-(6-(3,4-difluorofenoxi)-5-metilpiridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)isobutiramida; N-(2-(3-cloro-4-(2,2-difluoroetoxi)bencil)-1-oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)oxazole-5-carboxamida; N-(2-((5-cloro-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-it)metil)-1-oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)oxazole-5-carboxamida; N-(2-(1-(3-metil-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)fenil)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-i l)oxazo le-5-ca rboxam ida ; N-(2-(1-(4-(2,2-difluoroetoxi)-3-metilfenil)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)oxazole-5-carboxamida; N-(2-(1-(3-cloro-4-(2,2-difluoroetoxi)fenil)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)oxazole-5-carboxamida; N-(2-(1-(5-metil-6-(3,3,3-trifluoropropoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)oxazole-5-carboxamida; 5- metil-N-(2-(1-(5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)isoxazole-3-carboxamida; N-{2-(1-(6-(4-cloro-1 H-pirazol-1-il)-5-metilpiridin-3-il)etil)-1 -oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)acetamida; N-(2-(1-(6-(4-cloro-1 H^¡razol-1-il)-5-metilpiridin-3-il)etil)-1 -oxo-2,3-d¡hidro-1 H-p c]piridin-4-il)propionamida; N-(2-(1-(6-(4-cloro-1 H-p¡razol-1-¡l)-5-met¡lp¡r¡din-3-¡l)et¡l)-1-oxo-2,3-d¡hidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)isobutiramida; N-(2-{1-(6-(4-cloro-1 H^¡razol-1-il)-5-meth^ c]p¡rid¡n-4-¡l)oxazole-5-carboxam¡da; 4-metil-N-(2-(1-(5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]prr¡din-4-¡l)oxazole-5-carboxamida; N-(2-(1-(5-metil-6-((2,2,2 rifluoroetil)amino)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)isobut¡ramida; 2-metil-N-(2-(1-(5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]p¡r¡d¡n-4-¡l)oxazole-5-carboxamida; N-(2-((5-cloro-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)metil)-1-oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)tetrahidro-2H-piran-4-carboxamida; N-(2-(1-(5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)-1 H-pirazole-3-carboxamida; N-(2-(1-(5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)piridazina-3-carboxamida; (2S)-2-hidroxi-N-(2-(1 -(5-metil-6-(2,2,2-trifluo^ pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)propanamida; (2R)-2-hidroxi-N-(2-(1-(5-metil-6-(2,2,2-trifluo^ pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)propanamida; N-(2-(1-(5-cloro-6-(2,2-difluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)thiazole-4-carboxamida; N-(2-{1-(5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)pindin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)isonicotinamida; (2S)-N-(2-(1-(5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)pirrolidine-2-carboxamida; 2-(1-(5-metil-6-(2,2,2 rifluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridina-4-carboxamida; 2-(4-metoxipiperidin-1-il)-N-(2-(1-(5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)acetamida; N-(2-(1-(5-cloro-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)-1 H-pirazole-3-carboxamida; N-(2-(1-(5-metil-6-(4-(trifluorometil)-1 H^irazol-1-il)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)acetamida; N-(2-{1-(5-metil-6-(4-(trifluorometil)-1 H^irazol-1-il)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1 H- pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)oxazole-5-carboxamida; N-(2^1-(5-metil-6-(4-(trifluorometil)-1 H^irazol-1 -il)piridin-3-il)etil)-1 -oxo-2,3-din p¡rrolo[3,4-c]p¡r¡d¡n-4-il)tetrah¡dro-2H-piran-4-carboxamida; N-(2-(1 -(6-(2,2-difluoroetoxi)-5-met¡lpir¡din-3-¡l)et¡l)-1-oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)-1-metil-1 H-imidazole-5-carboxamida; 1-metil-N-(2-(1-(5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)-1 H-imidazole-5-carboxamida; N-(2-(1-(5-cloro-6-(2,2-difluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)-1-metil-1 H-imidazole-5-carboxamida; N-(2-(1-(5-cloro-6-(2,2,2 rifluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)-1-metil-1 H-innidazole-5-carboxamida; (2S)-N-(2-(1 -(5-cloro-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-1 -oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)-2-hidroxipropanamida; (2R)-N-(2-(1 -(5-cloro-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-1 -oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)-2-hidroxipropanamida; (3R)-N-(2-(1 -(5-cloro-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-1 -oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)morpholine-3-carboxamida; 1-metil-N-(2-(1-(5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]pindin-4-il)-1 H-imidazole-2-carboxamida; N-(2-(1-(6-(2,2-difluoroetoxi)-5-metilpiridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)oxazole-2-carboxamida; N^2-((6-(2,2-difluoroetoxi)-5-metilpiridin-3-il)metil)-1-oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)isoxazole-5-carboxamida; (3S)-N-(2-(1 -(5-cloro-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)morpholine-3-carboxamida; N-(2-(1-(5-cloro-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1 H^irrolo[3,4^ c]piridin-4-il)-2-metiloxazole-5-carboxamida; (2R)-N-(2-(1 -(5-cloro-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-1 -oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)tetrahidrofuran-2-carboxamida; 2-hidroxi-N-(2-(1-(5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)acetamida; N-(2-(1-(5-cloro-6-(2,2-difluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)-2-metiloxazole-5-carboxamida; (2S)-N-(2-(1 -(5-cloro-6-(2,2-difluoroetoxi)p^ c]piridin-4-il)tetrahidrofuran-2-carboxamida; N-(2-(1 -(5-cloro-6-(2,2-difluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)oxazole-4-carboxamida; N-(2-(1 -(5-metoxi-6-(2,2,2-tnfluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]pi rid i ?-4-i l)oxazole-4-ca rboxam ida; N-(2-(1 -(5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridazin-3-il)etiI)-1 -oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)acetamida; N-(2-(1 -(5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)pindazin-3-il)etil)-1 -oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)propionamida; N-(2-(1 -(5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridaz c]piridin-4-il)ciclopropanocarboxamida; N-(2 1-(5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)pindazin-3-il)etil)-1 -oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)isobutiramida; N-(2-(1-(5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridazin-3-il)etil)-1 -oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)oxazole-5-carboxamida; 4-((S)-4-hidroxi-2-oxopirrolidin-1 -il)-2-(1 -(5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridin-1 -ona; (S)-4-(4-hidroxi-2-oxopirrolidin-1 -il)-2-((5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)meti!)-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridin-1 -ona; N-(2-((5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)metil)-1 -oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)oxazole-5-carboxamida; N-(2-((6-(2,2-difluoroetoxi)-5-metilpiridin-3-il)metil)-1 -oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)oxazole-5-carboxamida; N-(2-(1 -(5-cloro-6-(2,2,2-tnfluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-1 -oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)-2-hidroxiacetamida; 2-hidroxi-N-(2-((5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)metil)-1 -oxo-2,3-dihidro-^ pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)acetamida; (S)-2-hidroxi-N-(2-((5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)metil)-1 -oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)propanamida; (R)-2-hidroxi-N-(2-((5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)metil)-1 -oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)propanamida; N-(2-(1 -(4-metil-5-(2,2,2-trifluoroetoxi^ c]piridin-4-il)acetamida; N-(2-(1 -(4-metil-5-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-2-M)etil)-1 -oxo-2>3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)oxazole-5-carboxamida; 4-((S)-3-hidroxi-2-oxopirrolidin-1 -il)-2-( 1 -(5-m^ dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridin-1 -ona; 2-acetamido-N-(2-(1 -(5-metil-6-(2,2,2 rifluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-1 -oxo-2,3-dihidro-1 H^ pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)acetamida; N-(2-(1 -(4-metil-5-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-2-il)etil)-1 -oxo-2,3-di idro-1 H-pirrolo[3,4- c]piridin-4-il)oxazole-4-carboxamida; N-(2-(1 -(4-met¡l-5-(2,2,2-trifluoroetox¡)pirid¡n-2-¡l)etil)-1-oxo-2,3-d¡hidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)isobutiramida; N-(2-(1-(4-met¡l-5-(2,2,2-trifluoroetoxi)p¡r¡din-2-¡l)et¡l)-1-oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)propionamida; N-(2-(1-(4-metil-5-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-2-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]p¡ridin-4-¡l)c¡clopropanocarboxam¡da; N-(2-((5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridazin-3-il)metil)-1-oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)isobutiramida; 4-((S)-4-hidroxi-2-oxopirrolidin-1-il)-2-(1-(3-metil-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)fenil)etil)-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridin-1-ona; (S)-4-(4-hidroxi-2-oxopirrolidin-1-il)-2-(3-metil-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)bencil)-2,3-dihidro-1 H pirrolo[3,4-c]piridin-1-ona; 2-(1-(3-cloro-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)fenil)etil)-4-((S)-4-hidroxi-2-oxopirrolidin-1-il)-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridin-1-ona; (2R)-2-hidroxi-N-(2-(1 -(3-metil-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)fenil)etil)-1 -oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)propanamida; (R)-2-hidroxi-N-(2-(3-metil-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)bencil)-1 -oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)propanamida; N-(2-(1-(6-(4-cloro-1 H-pirazol-1-il)-5-metilpi^ c]piridin-4-il)-2-hidroxi-2-metilpropanamida; (2R)-N-(2-(1-(6-(4-cloro-1 H^irazol-1 -il)-5-metilpiridin-3-il)etil)-1 -oxo-2,3-dihidro^ pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)-2-hidroxipropanamida; 2-(1 -(6-(4-cloro-1 H-pirazol-1-il)-5-metilpiridin^ 2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridin-1-ona; 2-hidroxi-2-metil-N-(2-(1-(5-metil-6-(4-(trifluorometil)-1 H-pirazol-1 -il)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)propanamida; 2-(1-(4-(2,2-difluoroetoxi)-3-metilfenil)etil)-4-((S)-4-hidroxi-2-oxopirrolidin-1 -il)-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridin-1-ona; (S)-4-(4-hidroxi-2-oxopirrolidin-1-il)-2-((5-metil-6-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)piridin-3-il)metil)-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridin-1-ona; (2R)-N-(2-(1-(6-(2,2-difluoroetoxi)-5-metilpiridin-3-il)etil)-1 -oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)-2-hidroxipropanamida; (2R)-2-hidroxi-N-(2-(1-(5-metil-6-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)propanamida; (2R)-N-(2-(1-(4-(2,2-difluoroetoxi)-3-metilfenil)etil)-1 -oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)-2-hidroxipropanamida; (R)-N-(2-((6-(2,2-d¡fluoroetox¡)-5-metilp¡rid¡n-3-¡l)metil)-1-oxo-2,3-dihiclro-1 l-l-p¡rrolo[3,4-c]piridin-4-il)-2-h¡drox¡propanam¡da; N-(2-((5-(2,2-difluoroetox¡)-4-metilpir¡din-2-¡l)metil)-1-oxo-2,3-dih¡dro-1 H-p¡rrolo[3,4-c]piridin-4-il)propionamida; N-(2-((5-(2,2-d¡fluoroetox¡)-4-met¡lpir¡d¡n-2-il)met¡l)-1 -oxo-2,3-d¡h¡dro-1 H-pirrolo[3,4-c]pir¡d¡n-4-il)isobutiramida; N-(2-((5-(2,2-d¡fluoroetox¡)-4-metilpirid¡n-2-¡l)met¡l)-1-oxo-2,3-d¡h¡dro-1 H-p¡rrolo[3,4-c]p¡r¡d¡n-4-il)oxazole-4-carboxam¡da; N-(2-((5-metil-6-(1 H^¡razol-1-¡l)pir¡din-3-il)m^ 4-¡l)isobutiram¡da; N-(2-(1-(3-cloro-4-(2,2-difluoroetoxi)fenil)etil)-1-oxo-2,3-dih¡dro-1 H-p¡rrolo[3,4-c]p¡ridin-4-il)oxazole-4-carboxamida; N-(2-(3-cloro-4-(2,2-difluoroetoxi)bencil)-1-oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-¡l)oxazole-4-carboxamida; (R)-N-(2-(3-cloro-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)bencil)-1-oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)-2-h¡droxipropanam¡da; (S)-2-(3-cloro-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)benc¡l)-4-(4-h¡drox¡-2-oxop¡rrol¡d¡n-1-¡l)-2,3-dih¡dro-1 H-p¡rrolo[3,4-c]piridin-1 -ona; N-(2-((5-(2,2-d¡fluoroetoxi)-4-met¡lpir¡d¡n-2-il)met¡l)-1-oxo-2,3-d¡hidro-1 H-p¡rrolo[3,4-c]piridin-4-il)c¡clopropanocarboxamida; N-(2-((5-cloro-6-(2,2-d¡fluoroetoxi)piridin-3-il)met¡l)-1-oxo-2,3-dihidro-1 H-p¡rrolo[3,4-c]p¡ridin-4-il)oxazole-4-carboxamida; N-(2-(1-(6-metil-5-(2,2,2-trifluoroetoxi)pirazin-2-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)isobutiramida; N-(2-(1-(6-(2,2-difluoropropoxi)-5-metilpirid¡n-3-il)etil)-1-oxo-2,3-d¡hidro-1 H-pirrolo[3 c]p¡ridin-4-¡l)acetam¡da; N-(2-(1-(6-(2,2-difluoropropoxi)-5-met¡lpir¡din-3-¡l)etil)-1-oxo-2,3-d¡hidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)-2-hidroxi-2-met¡lpropanamida; (2R)-N-(2-(1-(6-(2,2-difluoropropoxi)-5-metilp¡rid¡n-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dih¡dro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)-2-h¡droxipropanam¡da; N-(2-(1-(6-(2,2-difluoropropoxi)-5-metilpiridin-3-¡l)etil)-1-oxo-2,3-d¡h¡dro-1 H-pirrolo[3,^ c]p¡ridin-4-il)oxazole-5-carboxamida; N-(2-((5-cloro-6-(2,2,2-tr¡fluoroetoxi)p¡rid¡n-3-¡l)met¡l)-1-oxo-2,3-dih¡dro-1 H-p¡rrolo[3,4-c]pirid¡n-4-il)oxazole-4-carboxamida; (R)-N-(2-((5-cloro-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)metil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]pir¡d¡n-4-il)-2-hidrox¡propanamida; N-(2-(1-(6-(2,2-difluoropropoxi)-5-metilpir¡d¡n-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4- c]piridin-4-il)oxazole-4-carboxamida; N-(2-(1 -(5-metil-6-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)piridin-3-il)etil)-1 -oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)oxazole-4-carboxamida; N-(2-((5-metil-6-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)piridin-3-il)metil)-1 -oxo-2l3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)oxazole-4-carboxamida; N-(2-(1 -(5-metil-6-(3,3,3-trifluoropropoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c] pi rid i ?-4-i l)oxazole-4-carboxam ida; N-(2-(1 -(6-(4-cloro-1 H-pirazol-1 -il)-5-metil^ c]piridin-4-il)oxazole-4-carboxamida; N-(2-((4-metil-5-(2,2,2 rifluoroetoxi)piridin-2-il)metil)-1 -oxo-2,3-dihidro-1 l-l-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)acetamida; N-(2-((4-metil-5-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-2-il)nrietil)-1 -oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)propionamida; N-(2-((4-metil-5-(2,2,24rifluoroetoxi)piridin-2-il)metil)-1 -oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)isobu1iramida; N-(2-((4-metil-5-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-2-il)metil)-1 -oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)oxazole-5-carboxamida; N-(2-((4-metil-5-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-2-il)metil)-1 -oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)ciclopropanocarboxamida; (R)-2-hidroxi-N-(2-((4-metil-5-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-2-il)metil)-1-oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)propanamida; N-(2-((4-metil-5-(2,2,2-trifluoroetoxi^^ c]piridin-4-il)oxazole-4-carboxamida; N^2-(1 -(6-(2,2-difluoropropoxi)-5-metilpiridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)isobutiramida; N-(2-((4-metil-5-(3,3,3-tnfluoropropoxi)piridin-2-il)metil)-1-oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)isobutiramida; N-(2-(1 -(5-metil-6-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)piridin-3-il)etil)-1 -oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)oxazole-5-carboxamida; N-(2-((4-metil-5-(3,3,3-trifluoropropoxi)piridin-2-N)metil)-1-oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)oxazole-5-carboxamida; N-(2-((5-metil-6-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)pindin-3-il)metil)-1 -oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)oxazole-5-carboxamida; N-(2-(1 -(5-metil-6-(4-(trifluorometil)-1 H-pirazol-1-il)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-^ pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)oxazole-4-carboxamida; N-(2-((4-metil-5-(3,3,3-trifluoropropoxi)piridin-2-il)metil)-1-oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)oxazole-4-carboxamida; N-(2-((5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridazin-3-il)metil)-1-oxo-2,3-clihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]p¡rid¡n-4-il)oxazole-4-carboxamida; N-(2-(1-(3-cloro-4-(2,2,2-tnfluoroetoxi)fenil)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]pirrdin-4-il)oxazole-4-carboxamida; N-(2-((5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)pindazin-3-il)metil)-1-oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)ciclopropanocarboxamida; N-(2-(1-(3-metil-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)fenil)etil)-1 -oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3^-c]piridin-4-il)oxazole-4-carboxamida; N-(2-(1-(5-(2,2-dif]uoroetoxi)-4-metilpiridin-2-il)etil)-1 -oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)ciclopropanocarboxamida; N-(2-(1-(5-(2,2-difluoroetoxi)-4-metilpiridin-2-il)etil)-1 -oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)isobutiramida; N-(2-(1-(5-(2,2-difluoroetoxi)-4-metilpiridin-2-il)etil)-1 -oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c] pi rid i ?-4-i l)oxazole-5-carboxam ida ; N-(2-(1-(5-(2,2-difluoroetoxi)-4-metilpiridin-2-il)etil)-1 -oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)oxazole-4-carboxamida; (2R)-N-(2-(1-(5-cloro-6-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)piridin-3-il)etil)-1 -oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)-2-hidroxipropanamida; N-(2-(1 -(5-cloro-6-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)piridin-3-il)etil)-1 -oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)oxazole-5-carboxamida; N-(2-(1 -(5-cloro-6-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)piridin-3-il)etil)-1 -oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)oxazole-4-carboxamida; N-(2-(1 -(5-cloro-6-(3,3,3-trifluoropropoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1 H-pirroto^^ c]piridin-4-il)oxazole-5-carboxamida; (2R)-N-(2-(1-(5-cloro-6-(3,3,3-trifluoropropoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)-2-hidroxipropanamida; N-(2-(1-(5-cloro-6-(3,3,3-trifluoropropoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)oxazole-4-carboxamida; N-(2-(1-(5-metil-6-(2,2,2 rifluoroetoxi)piridazin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1 H-piTO c]piridin-4-il)oxazole-4-carboxamida; N-(2-(1-(4-metil-5-(3,3,3-trifluoropropoxi)piridin-2-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-N)acetamida; N-(2-(1 -(4-metil-5-(3,3,3 rifluoropropoxi)piridin-2-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]p¡r¡d¡n-4-¡l)¡sobu1¡ram¡da; N-(2-(1-(4-metil-5-(3,3,3-trifluoropropoxi)p^ c]piridin-4-il)oxazole-5-carboxamida; N-(2-(1-(4-metil-5-(3,3,3-trifluoropropoxi)piridin-2-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4- c]pír¡din-4-il)oxazole-4-carboxamida; N-(2-(1 -(5-cloro-6-(2,2-difluoropropoxi)piridin-3-il)etil)-1 -oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)acetamida; N-(2-(1 -(5-cloro-6-(2,2-difluoropropoxi)piridin-3-il)etil)-1 -oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolot3,4-c]piridin-4-il)isobutiramida; (2R)-N-(2-(1-(5-cloro-6-(2,2-difluoropropoxi)piridin-3-il)etil)-1 -oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)-2-hidroxipropanamida; N-(2-(1 -(5-cloro-6-(2,2-difluoropropoxi)piridin-3-il)etil)-1 -oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)oxazole-5-carboxamida; N-(2-(1 -(5-cloro-6-(2,2-difluoropropoxi)piridin-3-il)etil)-1 -oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)oxazole-4-carboxamida; N-(2-(1 -(5-metil-6-(3 3-trifluoropropil)p^ c]piridin-4-il)ciclopropanocarboxamida; N-(2-(1 -(5-metil-6-(3,3,3-trifluoropropil)piridin-3-il)etil)-1 -oxo-2,3-dihidro-1 H-pirro ^^ c]piridin-4-il)isobutiramida; 2-hidroxi-2-metil-N-(2-(1 -(5-metil-6-(3,3,3-trifluoropropil)piridin-3-il)etil)-1 -oxo-2,3-dih 1 H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)propanamida; N-(2-(1 -(5-metil-6-(3,3,3-tnfluoropropil)piridin-3-il)etil)-1 -oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)oxazole-4-carboxamida; N-(2-(1 -(5-metil-6-(3,3,3-trifluoropropil)piridin-3-il)etil)-1 -oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3^-c]piridin-4-il)oxazole-5-carboxamida; (2R)-2-hidroxi-N-(2-(1 -(5-metil-6-(3,3,3-trifluoropropil)piridin-3-il)etil)-1 -oxo-2,3-dih pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)propanamida; N-(2-(1 -(5-cloro-6-((2,2,2 rifluoroetoxi)metil)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)oxazole-4-carboxamida; N-(cianometil)-2-( 1 -(5-metil-6-(2,2,2-trifluo^ pirrolo[3,4-c]piridina-4-carboxamida; N-(cianometil)-2-( 1 -(6-(2,2-difluoroetoxi)-5-metilpiridin-3-il)etil)-1 -oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridina-4-carboxamida; 2-(1 -(6-(2,2-difluoroetoxi)-5-metilpiridin-3-il)etil)-N-{2-hidroxi-2-metilpropil)-1 -oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridina-4-carboxamida; N-(2-hidroxi-2-metilpropil)-2-(1 -(5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-1 -oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridina-4-carboxamida; 2-(1 -(5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-N-(3-metiloxetan-3-il)-1 -oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridina-4-carboxamida; 2-(1 -(5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-N-(oxetan-3-il)-1 -oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridina-4-carboxamida; 2-(1-(5-cloro-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-N-metil-1-oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]pirid¡na-4-carboxamida; 2-(1-(5-cloro-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-N-etil-1-oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridina-4-carboxamida; 2-(1-(5-cloro-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-N-(oxetan-3-il)-1-oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridina-4-carboxamida; 2-(1-(5-cloro-6-(2,2-difluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-N-etil-1-oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]pi rid i na-4-carboxam ¡da ; 2-(1-(5-c!oro-6-(2,2-difluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-N-(3-metiloxetan-3-il)-1-oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridina-4-carboxamida; N-ciclopropil-2-(1-(5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridina-4-carboxamida; ?- ????G????-2-(1-(6-(2,2^?????G??????)-5- 6?????^??-3-??)????)-1-???-2,3^??^G?-1 ?-pirrolo[3,4-c]piridina-4-carboxamida; N-(2-hidroxietil)-2-(1-(5-metil-6-(2,2,2-tnfluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridina-4-carboxamida; 2-(1-(6-(2,2-difluoroetoxi)-5-metilpindin-3-il)etil)-N-(2-hidroxietil)-1-oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridina-4-carboxamida; 2-(1-(5-cloro-6-(2,2-difluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-N-(2-hidroxietil)-1-oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridina-4-carboxamida; 2-(1-(5-metil-6-(2,2,2 rifluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-N-(2-(metilsulfonil)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridina-4-carboxamida; N-((S)-2-hidroxipropil)-2-(1-(5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridina-4-carboxamida; 2-(1-(6-(2,2-difluoroetoxi)-5-metilpiridin-3-il)e1il)-N-((S)-2-hidroxipropil)-1-oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridina-4-carboxamida; 2-(1-(5-cloro-6-(2,2-difluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-N-((S)-2-hidroxipropil)-1-oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridina-4-carboxamida; N-((R)-2-hidroxipropil)-2-(1 -(5-metil-6-(2,2,2-trffl^ 1 H-pirrolo[3,4-c]piridina-4-carboxamida; 2-(1-(6-(2,2-difluoroetoxi)-5-metilpiridin-3-il)etil)-N-((R)-2-hidroxipropil)-1-oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridina-4-carboxamida; 2-(1-(5-cloro-6-(2,2-difluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-N-((R)-2-hidroxipropil)-1-oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridina-4-carboxamida; 2-(1-(5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-N-(2-(metilsulfonamido)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridina-4-carboxamida; 2-(1-(5-cloro-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-N-(2-hidroxietil)-1-oxo-2,3-dihidro-1 H- pirrolo[3,4-c]piridina-4-carboxam¡da; N-(3-hidroxipropil)-2-(1-(5-metil-6-(2,2,2-tnfluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-p¡rrolo[3,4-c]p¡r¡d¡na-4-carboxam¡da; 2-(1-(6-(2,2-d¡fluoroetox¡)-5-met¡lp¡r¡d¡n-3-¡l)et¡l)-N-(3-h¡drox¡propil)-1-oxo-2,3-d¡hidro-1 H-pirrolo[3,4-c]pir¡d¡na-4-carboxamida; 2-(1-(5-cloro-6-(2,2-difluoroetox¡)pir¡d¡n-3-¡l)et¡l)-N-(3-h¡droxiprop¡l)-1-oxo-2,3-d¡hidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridina-4-carboxam¡da; N-(2-c¡anoet¡[)-2-(1-(5-metil-6-(2,2,2-tr¡fluoroetoxi)p¡r¡din-3-il)et¡l)-1-oxo-2,3-d¡h¡dro-1H-pirrolo[3,4-c]pir¡d¡na-4-carboxamida; N-(2-cianoet¡l)-2-(1-(6-(2,2-difluoroetox¡)-5-metilpir¡din-3-¡l)et¡l)-1-oxo-2,3-dihidro-1 H-p¡rrolo[3,4-c]p¡ridina-4-carboxamida; 2-(1-(5-cloro-6-(2,2-difluoroetox¡)p¡r¡din-3-¡l)et¡l)-N-(2-cianoet¡l)-1-oxo-2,3-dih¡dro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridina-4-carboxamida; 2-(1-(5-cloro-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-N-(2-cianoetil)-1-oxo-2,3-dihidro-1 H-pi rrolo[3,4-c] prr¡dina-4-carboxam¡da ; 2-(1-(6-(2,2-difluoroetoxi)-5-metilpiridin-3-il)etil)-N-(2-(2-hidroxietoxi)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridina-4-carboxam¡da; 2-(1-(5-cloro-6-(2,2,2-tr¡fluoroetox¡)piridin-3-¡l)et¡l)-N-(2-(2-hidroxietoxi)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1 H-p¡rrolo[3,4-c]pirid¡na-4-carboxam¡da; N-(2-hidrox¡etil)-2-(3-met¡l-4-(2,2,2-tr¡fluoroetox¡)bencil)-1-oxo-2,3-d¡hidro-1 H-p¡rrolo[3,4-c]piridina-4-carboxamida; 2-(4-(2,2-difluoroetoxi)-3-metilbencil)-N-(2-hidroxiet¡l)-1-oxo-2,3-dih¡dro-1 H-p¡rrolo[3,4-c]piridina-4-carboxamida; N-(2-hidrox¡etil)-2-((5-met¡l-6-(2,2,2-tr¡fluoroetoxi)pir¡din-3-il)met¡l)-1-oxo-2,3-dih¡dro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridina-4-carboxamida; N-(2-am¡no-2-oxoet¡l)-2-(1-(5-cloro-6-(2,2,2-trifluoroetox¡)p¡rid'in-3-¡l)et¡l)-1-oxo-2,3-d¡h¡dro-1 H-p¡rrolo[3,4-c]p¡r¡dina-4-carboxam¡da; N-(2-am¡no-2-oxoetil)-2-(1-(5-metil-6-(2,2,2-tr¡fluoroetox¡)p¡r¡din-3-il)et¡!)-1-oxo-2,3-d¡h¡dro-1 H-pirrolo[3,4-c]p¡ridina-4-carboxamida; N-(2-(2-hidroxietoxi)et¡l)-2-(1-(5-met¡l-6-(2,2,2-trifluoroetox¡)pir¡din-3-¡l)et¡l)-1 -oxo-2,3-dihidro-1 H-p¡rrolo[3,4-c]pir¡dina-4-carboxamida; N-(2-acetamidoet¡l)-2-(1-(5-cloro-6-(2,2,2-tr¡fluoroetox¡)p¡rid¡n-3-¡l)et¡l)-1-oxo-2,3-d¡h¡dro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridina-4-carboxamida; N-((S)-1-hidroxipropan-2-il)-2-(1-(5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-1 -oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]p¡r¡dina-4-carboxamida; N-((S)-2,3-dihidroxiprop¡l)-2-(1-(5-met¡l-6-(2,2,2 r¡fluoroetoxi)piridin-3-il)et¡l)-^ dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]pirid¡na-4-carboxam¡da; N-((R)-2,3-dihidroxipropil)-2-(1-(5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)eti[)-1-oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridina-4-carboxamida; N-(3-hidroxipropil)-2-((5-metil-6-(2,2,2 rifluoroetoxi)piridin-3-il)metil)-1-oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridina-4-carboxamida; 2-((5-cloro-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)metil)-N-(3-hidroxipropil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridina-4-carboxamida; 2-(1-(6-(4-cloro-1 H-pirazol-1-il)-5-metilpiridin-3-il)etil)-N-(2-hidroxietil)-1-oxo-2,3-dih 1 H-pirrolo[3,4-c]piridina-4-carboxamida; 2-(1-(6-(4-cloro-1 H-pirazol-1-il)-5-metilpiridin-3-il)etil)-N-(3-hidroxipropil)-1-oxo-2,3-dihi^ 1 H-pirrolo[3,4-c]piridina-4-carboxamida; N-(2-hidroxietil)-2-(1-(5-metil-6-(4-(trifluorometil)-1 H-pirazol-1-il)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridina-4-carboxamida; N-(3-hidroxipropil)-2-(1-(5-metil-6-(4-(trifluorometil)-1 H-pirazol-1-il)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridina-4-carboxamida; 2-((5-cloro-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)metil)-N-(2-hidroxietil)-1-oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridina-4-carboxamida; N-(2-hidroxietil)-2-(1-(4-metil-5-(2,2,2-trifluoroetoxi)pindin-2-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1 H pirrolo[3,4-c]piridina-4-carboxamida; N-(3-hidroxipropil)-2-(1-(4-metil-5-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-2-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridina-4-carboxamida; N-(2-hidroxietil)-2-(1-(5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridazin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1 H pirrolo[3,4-c]piridina-4-carboxamida; N-(3-hidroxipropil)-2-(1-(5-metil-6-(2,2,2-tnfluoroetoxi)piridazin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridina-4-carboxamida; 2-(4-(2,2-difluoroetoxi)-3-metilbencil)-N-(3-hidroxipropil)-1-oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c] pi ridina-4-carboxam ida; 2-(1-(6-(4-cloro-1 H-pirazol-1-il)-5-metilpiridin-3-il)etil)-N-(2-hidroxipropil)-1-oxo-2,3-dm 1 H-pirrolo[3,4-c]piridina-4-carboxamida; N-((R)-2-hidroxipropil)-2-(1-(5-metil-6-(4^ oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridina-4-carboxamida; 2-(1-(5-cloro-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-N-((R)-2-hidroxipropil)-1-oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridina-4-carboxamida; N-etil-2-(1-(5-metil-6-(2,2,2 rifluoroetoxi)p^ c]piridina-4-carboxamida; 2-((5-cloro-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)metil)-N-etil-1-oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c] pi ridina-4-carboxam ida; 2-(3-cloro-4-(2,2-difluoroetoxi)bencil)-N-(2-hidroxietil)-1-oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4- c]piridina-4-carboxamida; 2-(3-cloro-4-(2,2-difluoroetoxi)bencil)-N-(3-hidroxipropil)-1-oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c] pi rid ina-4-ca rboxam ida ; N-(3-hidroxipropil)-2-(1-(5-metil-6-((2,2,2-tnfluoroetil)amino)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridina-4-carboxamida; (R)-2-((5-cloro-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)metil)-N-(2-hidroxipropil)-1-oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridina-4-carboxamida; (R)-N-(2-hidroxipropil)-2-((5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)metil)-1-oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridina-4-carboxamida; (S)-2-((5-cloro-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)metil)-N-(1-hidroxipropan-2-il)-1-oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridina-4-carboxamida; 2-(1-(5-cloro-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-N-((S)-1-hidroxipropan-2-il)-1-oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridina-4-carboxamida; 2-(3-cloro-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)bencil)-N-(2-hidroxietil)-1-oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridina-4-carboxamida; 2-(3-cloro-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)bencil)-N-(3-hidroxipropil)-1-oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridina-4-carboxamida; 2-((6-(2,2-difluoroetoxi)-5-metilpiridin-3-il)metil)-N-(2-hidroxietil)-1-oxo-2,3-dihid pirrolo[3,4-c]piridina-4-carboxamida; 2-((6-(2,2-difluoroetoxi)-5-metilpiridin-3-il)metil)-N-(3-hidroxipropil)-1-oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridina-4-carboxamida; N-(3-amino-3-oxopropil)-2-(1-(5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridina-4-carboxamida; N-(3-am¡no-3-oxopropil)-2-(1-(5-cloro-6-(2,2,2-tr¡fluoroetox¡)p¡r¡din-3-¡l)et¡l)-1-oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridina-4-carboxamida; 2-(1-(5-cloro-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-N-(2-metoxietil)-1-oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridina-4-carboxamida; 2-((5-cloro-6-(2,2-difluoroetoxi)piridin-3-il)metil)-N-(3-hidroxipropil)-1-oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridina-4-carboxamida; N-((S)-1-hidroxipropan-2-il)-2-(1-(4-metil-5-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-2-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridina-4-carboxamida; N-(2-cianoetil)-2-(1-(4-metil-5-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-2-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridina-4-carboxamida; N-(2-metoxietil)-2 1-(4-metil-5-(2,2,2 rifluoroetoxi)piridin-2-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro^ pirrolo[3,4-c]piridina-4-carboxamida; N-etil-2-(1-(4-metil-5-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-2-il)etil)-1-oxo-2^-dihidro-1 H-pirro^^ c]piridina-4-carboxamida; N-(2-hidrox¡et¡l)-2-((5-metil-6-(2,2,2-tr¡fluoroetox¡)pir¡daz¡n-3-¡l)metil)-1-oxo-2,3-d¡h¡dro-1H-pirrolo[3,4-c]pir¡dina-4-carboxam¡da; N-(3-h¡droxiprop¡l)-2-((6-metil-5-(2,2,2-tr¡fluoroetox¡)piraz¡n-2-il)metil)-1-oxo-2,3-d¡hidro-1 H-pirrolo[3,4-c]p¡rid¡na-4-carboxam¡da; N-(2-hidroxietil)-2-(1-(3-metil-4-(2,2,2-trifluoroetox¡)fenil)et¡l)-1-oxo-2,3-dih¡dro-1 H-pirrolo[3,4-c]p¡r¡d¡na-4-carboxamida; 2-(1-(4-(2,2-difluoroetox¡)-3-met¡lfenil)et¡l)-N-(2-hidroxietil)-1-oxo-2,3-d¡hidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridina-4-carboxam¡da; 2-(1-(4-(2,2-difluoroetoxi)-3-metilfenil)etil)-N-(3-hidrox¡propil)-1-oxo-2,3-d¡hidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridina-4-carboxam¡da; 2-(1-(3-cloro-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)fenil)et¡l)-N-(2-h¡droxiet¡l)-1-oxo-2,3-d¡h¡dro-1 H-p¡ rrolo[3,4-c] p¡ rid ¡na-4-carboxamida; 2-(1-(3-cloro-4-(2,2,2-trifluoroetox¡)fenil)etil)-N-(3-h¡droxipropil)-1-oxo-2,3-d¡hidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridina-4-carboxamida; 2-(1-(3-cloro-4-(2,2-difluoroetoxi)fenil)etil)-N-(2-hidroxietil)-1-oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridina-4-carboxam¡da; 2-(1-(3-cloro-4-(2,2-difluoroetoxi)fenil)etil)-N-(3-hidroxipropil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]p¡r¡dina-4-carboxamida; N-(2-hidrox¡et¡])-2-((5-metil-6-(2,2,3,3-tetrafluoropropox¡)pir¡d¡n-3-il)metil)-1-oxo-2,3-d¡hidro-1 H-pirrolo[3,4-c]pir¡d¡na-4-carboxamida; N-(3-h¡droxiprop¡l)-2-((5-met¡l-6-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)p¡r¡d¡n-3-il)met¡l)-1-oxo-2,3-d¡h¡dro-1 H-pirrolo[3,4-c]pir¡dina-4-carboxam¡da; (S)-N-(1-h¡drox¡propan-2-¡l)-2-((5-metil-6-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)pir¡din-3-il)met¡l)-1-oxo-2,3-d¡hidro-1 H-pirrolo[3,4-c]pir¡dina-4-carboxamida¡ N-etil-2-((5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridazin-3-il)metil)-1-oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]pir¡dina-4-carboxamida; N-et¡l-2-(1-(5-metil-6-(1 H^¡razol-1 -¡l)p¡r¡din-3-il)et¡l)-1-oxo-2,3-dihidro-1 H-p¡rrolo[3,4-c] p¡ rid i na-4-carboxam ida ; N-(2-hidroxiet¡l)-2-((4-metil-5-(2,2,2-trifluoroetox¡)pir¡d¡n-2-il)met¡l)-1-oxo-2,3-d¡hidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridina-4-carboxamida; N-(3-hidrox¡propil)-2-((4-metil-5-(2,2,2-trifluoroetoxi)pir¡d¡n-2-¡l)metil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridina-4-carboxamida; N-(3-acetamidopropil)-2-(1-(5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]p¡r¡dina-4-carboxam¡da; 2-((5-(2,2-d¡fluoroetoxi)-4-metilp¡rid¡n-2-il)met¡l)-N-(3-hidrox¡propil)-1-oxo-2,3-d¡h¡dro-1 H-pi rrolo[3 ,4-c] p¡ ridina-4-carboxamida; 2-((5-(2,2-d¡fluoroetoxi)-4-met¡lpirid¡n-2-¡l)metil)-N-etil-1-oxo-2,3-dih¡dro-1 H-pirrolo[3,4- c]piridina-4-carboxamida; N-etil-2-((5-metil-6-(1 H-pirazol-1-il)piridin-3-il)metil)-1-oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]p¡r¡d¡na-4-carboxamida¡ N-(2-hidroxietil)-2-(1-(6-metil-5-(2,2,2-trifluoroetoxi)pirazin-2-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridina-4-carboxamida; N-(3-hidroxipropil)-2-(1-(6-metil-5-(2,2,2-trifluoroetoxi)pirazin-2-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridina-4-carboxamida; 2-(1-(6-(2,2-difluoropropoxi)-5-metilpiridin-3-il)etil)-N-(2-hidroxietil)-1-oxo-2,3-dihidro-1 ^ pirrolo[3,4-c]piridina-4-carboxamida; 2-(1-(6-(2,2-difluoropropoxi)-5-metilpiridin-3-il)etil)-N-(3-hidroxipropil)-1-oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridina-4-carboxamida; N-etil-2-(1-(6-metil-5-(2,2,2-trifluoroetoxi)pirazin-2-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridina-4-carboxamida; (S)-N-(1-hidroxipropan-2-il)-2-((4-metil-5-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-2-il)metil)-1-oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridina-4-carboxamida; N-(2-metoxietil)-2-((4-metil-5-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-2-il)metil)-1-oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridina-4-carboxamida; N-(3-hidroxipropil)-2-((4-metil-5-(3,3,3-trifluoropropoxi)pindin-2-il)metil)-1-oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridina-4-carboxamida; N-etil-2-(1-(5-metil-6-((2,2,2-trifluoroetil)amino)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridina-4-carboxamida; 2-(1-(5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-N-{3-(metilsulfonil)propil)-1-oxo-^ dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridina-4-carboxarriida; 2-((5-cloro-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)metil)-N-(3-(metilsulfonil)propil)-1-oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridina-4-carboxamida; N-(2-hidroxietil)-2-(1-(5-metil-6-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]pindina-4-carboxamida; N-(3-hidroxipropil)-2-(1-(5-metil-6-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridina-4-carboxamida; 2-(1-(5-(2,2-difluoroetoxi)-4-metilpiridin-2-il)etil)-N-(3-hidroxipropil)-1-oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridina-4-carboxamida; 2-(1-(5-(2,2-difluoroetoxi)-4-metilpindin-2-il)etil)-N-etil-1-oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]pi rid ina-4-carboxam ida; 2-(1-(5-cloro-6-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)pindin-3-il)etil)-N-(2-hidroxietil)-1-oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridina-4-carboxamida; 2-(1-(5-cloro-6-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)piridin-3-il)etil)-N-(3-hidroxipropil)-1-oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridina-4-carboxamida; N-etil-2-(1-(4-metil-5-(3,3,3-trifIuoropropoxi)piridin-2-il)etil)-1 -oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]pir¡d¡na-4-carboxamida; N-(2-h¡droxiet¡l)-2-(1-(4-metil-5-(3,3,3-trmuoropropoxi)p¡r¡d¡n-2-il)etil)-1 -oxo-2,3-dihW pirrolo[3,4-c]piridina-4-carboxamida; N-(3-h¡droxipropil)-2-(1-(4-met¡l-5-(3,3,3-trifluoropropox¡)pirid¡n-2-¡l)et¡l)-1-oxo-2,3-dih¡dro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridina-4-carboxamida; N-(2-acetam¡doetil)-2-(1-(6-(2,2-d¡fluoropropox¡)-5-metilpirid¡n-3-¡l)etil)-1 -oxo-2,3-d¡hidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridina-4-carboxamida; N-(2-acetamidoetil)-2-(1-(5-cloro-6-(2,2-difluoropropoxi)piridin-3-il)etil)-1 -oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridina-4-carboxamida; N-(2-acetamidoetii)-2-(1-(5-cloro-6-{2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridina-4-carboxamida; 2-(1-(5-cloro-6-(3,3,3-trifluoropropoxi)piridin-3-il)etil)-N-(2-hidroxietil)-1-oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridina-4-carboxamida; 2-(1-(5-cloro-6-(3,3,3-trifluoropropoxi)piridin-3-il)etil)-N-(3-hidroxipropil)-1-oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridina-4-carboxamida; 2-(1-(5-cloro-6-(3,3,3-trifluoropropoxi)piridin-3-il)etil)-N-etil-1 -oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridina-4-carboxamida; 2-(1 -(5-cloro-6-(2,2-difluoropropoxi)piridin-3-il)etil)-N-(2-hidroxietil)-1 -oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridina-4-carboxamida; 2-(1-(5-cloro-6-(2,2-difluoropropoxi)piridin-3-il)etil)-N-(3-hidroxipropil)-1-oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridina-4-carboxamida; 2-(1-(5-cloro-6-(2,2-difluoropropoxi)piridin-3-il)etil)-N-etil-1 -oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridina-4-carboxamida; N-{3-acetamidopropil)-2-(1 -(6-(2,2-difluoropropoxi)-5-metilpiridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridina-4-carboxamida; N-(3-acetamidopropil)-2-(1 -(5-cloro-6-(2,2-difluoropropoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridina-4-carboxamida; N-(3-acetamidopropil)-2-(1 -(5-metil-6-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridina-4-carboxamida; N-(3-acetamidopropil)-2-(1 -(5-cloro-6-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridina-4-carboxamida; N-metil-2-(1-(5-metil-6-(3,3,3-trifluoropropil)piridin-3-il)etil)-1 -oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridina-4-carboxamida; N-etil-2-(1-(5-metil-6-(3,3 -trifluoropropi!)piridin-3-il)etil)-1 -oxo-2,3-dihidro-1 H^irrolo c]pirid ina-4-carboxam ida ; N-(2-hidroxietil)-2-(1-(5-metil-6-(3,3,3-trifluoropropil)piridin-3-il)etil)-1 -oxo-2,3-dihidro^ pirrolo[3,4-c]piridina-4-carboxamida; N-(3-hidroxipropil)-2-(1-(5-metil-6-(3,3,3-trifluoropropil)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridina-4-carboxamida; 2-(1-(6-(2,2-difluoropropoxi)-5-metilpindin-3-il)etil)-N-((R)-2-hidroxipropil)-1-oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridina-4-carboxamida; 2-(1-(5-cloro-6-(2,2-difluoropropoxi)piridin-3-il)etil)-N-((R)-2-hidroxipropil)-1-oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridina-4-carboxamida; N-((R)-2-hidroxipropil)-2-(1 -(5-metil-6-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridina-4-carboxamida; (R)-N-(2-hidroxipropil)-2-((5-metil-6-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)piridin-3-il)metil)-1-oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridina-4-carboxamida; 2-(1-(5-cloro-6-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)piridin-3-il)etil)-N-((R)-2-hidroxipropil)-1-oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridina-4-carboxamida; 2-(4-((ciclopropilmetil)carbamoil)-3-metilbencil)-N-etil-1-oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridina-4-carboxamida; N-etil-2-(3-metil-4-(fenilcarbamoil)bencil)-1-oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]pindina-4-carboxamida; N-etil-2-(3-metil-4-((4-(trifluorometil)fenil)carbamoil)bencil)-1-oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridina-4-carboxamida; 2-(1-(6-(ciclopropilmetoxi)-5-metilpiridin-3-il)etil)-N-metil-1-oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridina-4-carboxamida; 2-(1-(6-(ciclopropilmetoxi)-5-metilpiridin-3-il)etil)-N-etil-1-oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridina-4-carboxamida; 2-(1-(6-(ciclopropilmetoxf)-5-metilpiridin-3-il)etil)-N-(2-hidroxietil)-1-oxo-2,3-d pirrolo[3,4-c]piridina-4-carboxamida; N-(2-acetamidoetil)-2-(1-(6-(ciclopropilmetoxi)-5-metilpiridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridina-4-carboxamida; 2-(1-(6-((4-fluorobencil)oxi)-5-metilpiridin-3-il)etil)-N 2-hidroxietil)-1-oxo-2,3-dihidro-1 ^ pirrolo[3,4-c]piridina-4-carboxamida; N-(2-(1-(4-metil-5-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)piridin-2-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)isobutiramida; N-<2-(1-(4-metil-5-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)piridin-2-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)ciclopropanocarboxamida; N-{2-(1-(4-metil-5-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)piridin-2-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)oxazole-5-carboxamida; N-metil-2-(1-(4-metil-5-(2,2,3,3-tetrafluoro^ pirrolo[3,4-c]piridina-4-carboxamida; N-etil-2-(1-(4-metil-5-(2,2,3,3-tetrafluoro pirrolo[3,4-c]piridina-4-carboxamida; N-(2-hidroxietil)-2-(1-(4-metil-5-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)piridin-2-il)etil)-1-oxo-2,3-d¡h¡dro-1 H-p¡rrolo[3,4-c]p¡ridina-4-carboxam¡da; N-(3-hidroxipropil)-2-(1-(4-tnetil-5-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)piridin-2-il)etil)-1-oxo-2,3-d¡hidro-1 H-p¡rrolo[3,4-c]piridina-4-carboxam¡da; N-(2-(1-(5-(ciclopropilrnetoxi)-4-metilpiridin-2-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]p¡r¡d¡n-4-il)isobutiramida; N-(2-(1-(5-(ciclopropilmetoxi)-4-metilpirtá^ c]piridin-4-il)ciclopropanocarboxamida; N-(2-(1-(5-(ciclopropilmetoxi)-4-metilpiridin-2-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-¡l)oxazole-5-carboxamida; 2-(1-(5-(ciclopropilmetoxi)-4-metilpiridin-2-il)etil)-N-metil-1-oxo-2,3-dihidro-1 H-pirro c]p¡ridina-4-carboxamida; 2-(1-(5-(ciclopropilmetoxi)-4-metilpiridin-2-il)etil)-N-etil-1-oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]p¡ridina-4-carboxam¡da; N-(2-acetamidoetil)-2-(1-(5-(ciclopropilmetoxi)-4-metilpiridin-2-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1 H-p¡rrolo[3,4-c]piridina-4-carboxam¡da; 2-(1-(5-(ciclopropilmetoxi)-4-metilpiridin-2-il)etil)-N-(2-hidroxietil)-1-oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridina-4-carboxam¡da; 2-(1-(5-(ciclopropilmetoxi)-4-metilpiridin-2-il)etil)-N-(3-hidroxipropil)-1-oxo-2,3-dihidro-1 H pirrolo[3,4-c]piridina-4-carboxamida; N-(2-(1-(5-cloro-6-(ciclopropilmetoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)isobutiramida; N-(2-(1-(5-cloro-6-(ciclopropilmetoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)ciclopropanocarboxamida; N-(2-(1-(5-cloro-6-(ciclopropilmetoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)oxazole-5-carboxamida; 2-(1-(5-cloro-6-(ciclopropilmetoxi)piridin-3-il)etil)-N-metil-1-oxo-2,3-dihidro-1 H^irrolo[3,4-c]piridina-4-carboxamida; 2-(1-(5-cloro-6-(ciclopropilmetoxi)piridin-3-il)etil)-N-etil-1-oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c] pirid i n a-4-carboxam ida ; N-(2-acetamidoetil)-2-(1-(5-cloro-6-{ciclopropilmetoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridina-4-carboxamida; 2-(1-(5-cloro-6-(ciclopropilmetoxi)piridin-3-il)etil)-N-(2-hidroxietil)-1-oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridina-4-carboxamida; 2-(1-(5-cloro-6-(ciclopropilrnetoxi)piridin-3-il)etil)-N-(3-hidroxipropil)-1-oxo-2,3-dihidro-1 H- pirrolo[3,4-c]piridina-4-carboxamida; 2-(1-(6-ciclobutoxi-5-metilpiridin-3-il)etil)-N-metil-1-oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3^-c]piridina-4-carboxamida; 2-(1-(6-ciclobutoxi-5-metilpirid¡n-3-il)et¡l)-N-etil-1-oxo-2,3-d¡h¡dro-1 H-pirrolo[3,4-c]p¡r¡d¡na 4-carboxamida; N-(2-acetam¡doet¡l)-2-(1-(6-ciclobutoxi-5-metilpiridin-3-¡l)etil)-1-oxo-2,3-d¡hidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridina-4-carboxamida; 2-(1-(6-ciclobutoxi-5-metilpiridin-3-il)etil)-N-(2-hidroxietil)-1-oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridina-4-carboxamida; 2-(1-(6-ciclobutoxi-5-metilpiridin-3-il)etil)-N-(3-hidroxipropil)-1-oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridina-4-carboxamida; N-(2-(1-(6-ciclobutoxi-5-metilpiridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)isobutiramida; N-(2-(1-(6-ciclobu1oxi-5-metilpiridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)ciclopropanocarboxamida; N-(2-(1-(6-ciclobutoxi-5-metilpiridin-3-H^ il)oxazole-5-carboxamida; N-(2-(1-(5-(2,2-difluoropropoxi)-4-metilpiridin-2-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)isobutiramida; N-(2-(1-(5-(2,2-difluoropropoxi)-4-metilpiridin-2-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)ciclopropanocarboxamida; N-(2-(1-(5-(2,2-difluoropropoxi)-4-metilpiridin-2-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)oxazole-5-carboxamida; 2-(1-(5-(2,2-difluoropropoxi)-4-metilpiridin-2-il)etil)-N-metil-1-oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridina-4-carboxamida; 2-(1-(5-(2,2-difluoropropoxi)-4-metilpiridin-2-il)etil)-N-etil-1-oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridina-4-carboxamida; 2-(1-(5-(2,2-difluoropropoxi)-4-metilpiridin-2-il)etil)-N-(2-hidroxietil)-1-oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridina-4-carboxamida; 2-(1-(5 2,2-difluoropropoxi)-4-metilpindin-2-il)etil)-N-(3-hidroxipropil)-1-oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridina-4-carboxamida; N-(2-(1-(5-metil-6-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)piridazin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)acetamida; N-(2-(1-(5-metil-6-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)piridazin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)propionamida; N^2-(1 -(5-metil-6-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)piridazin-3 l)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)isobutiramida; N-(2-(1-(5-rnetil-6-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)piridazin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)oxazole-5-carboxamida; N-metil-2-(1-(5-metil-6-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)piridazin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridina-4-carboxamida; N-etil-2-(1-(5-metil-6-(2,2,3,3 etrafluoropropoxi)piridazin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1 H^ pirrolo[3,4-c]piridina-4-carboxamida; N-(3-hidroxipropil)-2-(1-(5-metil-6-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)piridazin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridina-4-carboxannida; N-(2-(1-(6-(2,2-difluoropropoxi)-5-metilpiridazin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)acetamida; N-(2-(1-(6-(2,2-difluoropropoxi)-5-metilpiridazin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo^ c]piridin-4-il)propionamida; N-(2-(1-(6-(2,2-difluoropropoxi)-5-metilpiridazin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)isobutiramida; N-(2-(1-(6-(2,2-difluoropropoxi)-5-metilpiridazin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)-2-hidroxi-2-metilpropanamida; N-(2-(1-(6-(2,2-difluoropropoxi)-5-metilpiridazin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)oxazole-5-carboxamida; 2-(1-(6-(2,2-difluoropropoxi)-5-metilpiridazin-3-rl)etil)-N-metil-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridina-4-carboxamida; 2-(1-(6-(2,2-difluoropropoxi)-5-metilpiridazin-3-il)etil)-N-etil-1-oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridina-4-carboxamida; 2-(1-(6-(2,2-difluoropropoxi)-5-metilpiridazin-3-il)etil)-N-(2- idroxietil)-1-oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridina-4-carboxamida; 2-(1-(6-(2,2-difluoropropoxi)-5-metilpiridazin-3-il)etil)-N-(3-hidroxipropil)-1-oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridina-4-carboxamida; N-(2-acetamidoetil)-2-(1-(6-(2,2-difluoropropoxi)-5-metilpiridazin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridina-4-carboxamida; 2-(1-(5-((4-fluorobenc¡l)oxi)-4-metilp¡ridin-2-¡l)et¡l)-N-met¡l-1-oxo-2,3-d¡h¡dro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridina-4-carboxamida; N-etil-2-(1-(5-((4-fluorobencil)oxi)-4-meti^^ c]pi rid ¡na-4-carboxam ¡da ; N-(2-acetamidoetil)-2-(1-(5-({4-fluorobencil)oxi)-4-metilpiridin-2-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridina-4-carboxamida; 2-(1-(5-((4-fluorobencil)oxi)-4-metilpiridin-2-il)etil)-N-(2-hidroxietil)-1-oxo-2,3-dihidro-1 ^ pirrolo[3,4-c]piridina-4-carboxamida; 2-(1-(5-((4-fluorobencil)oxi)-4-metilpiridin-2-il)etil)-N-(3-hidroxipropil)-1-oxo-2,3-dihidro-1 H pirrolo[3,4-c]piridina-4-carboxamida; N-(2-(1-(5-((4-fluorobencil)oxi)-4-metilpiridin-2-il)etil)-1 -oxo-2,3-di idro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)isobutiramida; N-(2-(1-(5-((4-fluorobencil)oxi)-4-metilpiridin-2-il)etil)-1 -oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)ciclopropanocarboxamida; N-(2-(1-(5-((4-fluorobencil)oxi)-4-metilpiridin-2-il)etil)-1 -oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c] pi rid i ?-4-i l)oxazole-5-ca rboxam ida ; N-(2-((6-(2,2-difluoropropoxi)-5-metilpiridin-3-il)metil)-1 -oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)acetamida; N-(2-((6-(2,2-difluoropropoxi)-5-metilpiridin-3-il)metil)-1 -oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)propionamida; N-(2-((6-(2,2-difluoropropoxi)-5-metilpiridin-3-il)metil)-1 -oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)-2-hidroxi-2-metilpropanamida; N-(2-((6-(2,2-difluoropropoxi)-5-metilpiridin-3-il)metil)-1 -oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)oxazole-5-carboxamida; 2-((6-(2,2-difluoropropoxi)-5-metilpiridin-3-il)metil)-N-etil-1 -oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridina-4-carboxamida; 2-((6-(2,2-difluoropropoxi)-5-metilpiridin-3-il)metil)-N-(2-hidroxietil)-1 -oxo-2,3-dihidro-1 H pirrolo[3,4-c]piridina-4-carboxamida; 2-((6-(2,2-difluoropropoxi)-5-metilpiridin-3-il)metil)-N-(3-hidroxipropil)-1 -oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridina-4-carboxamida; N-(2-acetamidoetil)-2-((6-(2,2-difluoropropoxi)-5-metilpiridin-3-il)metil)-1 -oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridina-4-carboxamida; N-(2-((6-(2,2-difluoropropoxi)-5-metilpiridin-3-il)metil)-1 -oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)isobu1iramida; N-(2-(1 -(3-metil-4-(trifluorometoxi)fenil)etil)-1 -oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)acetamida; N-(2-(1 -(3-metil-4-(trifluorometoxi)fenil)etil)-1 -oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)propionamida; N-(2-(1 -(3-metil-4-(trifluorometoxi)feni[)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)isobutiramida; 2-hidroxi-2-metil-N-(2-(1 -(3-metil-4-(trifluorometoxi)fenil)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)propanamida; N-(2-(1 -(3-metil-4-(tnfluorometoxi)fenil)etil)-1 -oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)oxazole-5-carboxamida; N-metil-2-(1 -(3-metil-4-(trifluorometoxi)fenil)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridina-4-carboxamida; N-etil-2-(1-(3-metil-4-(trifluorometoxi)fenil)etil)-1 -oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridin carboxamida; N-(2-hidroxietil)-2-(1-(3-metil-4-(trifluorometoxi)fenil)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]pirid ina-4-carboxam ¡da ; N-(3-hidroxipropil)-2-(1-(3-metil-4-(trifluorometoxi)fenil)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridina-4-carboxamida; N-(2-acetamidoetil)-2-(1-(3-metil-4-(trifluorometoxi)fenil)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridina-4-carboxamida; N-(2-(1-(4-(2,2-difluoropropoxi)-3-metilfenil)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)isobutiramida; N-(2-(1-(4-(2,2-difluoropropoxi)-3-metilfenil)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1 H-pirolo[3,4-c]piridi 4-¡l)c¡clopropanocarboxam¡da; N-(2-(1-(4-(2,2-difluoropropoxi)-3-metilfenil)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)oxazole-5-carboxamida; 2-(1-(4-(2,2-difluoropropoxi)-3-metilfenil)etil)-N-metil-1-oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridina-4-carboxamida; 2-(1 -(4-(2,2-difluoropropoxi)-3-metilfenil)etil)-N-etil-1-oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridina-4-carboxamida; N-(2-acetamidoetil)-2-(1-(4-(2,2-difluoropropoxi)-3-metilfenil)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridina-4-carboxamida; 2-(1-(4-{2,2-difluoropropoxi)-3-metilfenil)etil)-N-(2-hidroxietil)-1-oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridina-4-carboxamida; 2-(1-(4-{2,2-difluoropropoxi)-3-metilfenil)etil)-N-(3-hidroxipropil)-1-oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridina-4-carboxamida; N-(2-((6-(4,4-difluoropiperidin-1-il)-5-metilpiridin-3-il)metil)-1 -oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)isobutiramida; N-(2-((6-(4,4-difluoropiperidin-1-il)-5-metilpindin-3-il)metil)-1 -oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)ciclopropanocarboxamida; N-(2-((6-(4,4-difluoropiperidin-1-il)-5-metilpiridin-3-il)metil)-1 -oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)oxazole-5-carboxamida; N-(2-(1-(3-cloro-4-(trifluorometoxi)fenil)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)acetamida; N-(2-(1-(3-cloro-4-(trifluorometoxi)fenil)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)propionamida; N-(2-(1-(3-cloro-4-(trifluorometoxi)fenil)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)isobutiramida; N-(2-(1-(3-cloro-4-(trifluorometoxi)fenil)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)- 2-hidroxi-2-metilpropanamida; N-(2-(1-(3-cloro-4-(trifluorometoxi)fenil)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)oxazole-5-carboxamida; 2-((6-(4,4-difluoropiperidin-1-il)-5-metilpiridin-3-il)metil)-N-metil-1-oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridina-4-carboxamida; 2-((6-(4,4-difluoropiperidin-1-il)-5-metilpiridin-3-il)metil)-N-etil-1-oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridina-4-carboxamida; 2-((6-(4,4-difluoropiperidin-1-il)-5-metilpiridin-3-il)metil)-N-(2-hidroxietil)-1-oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridina-4-carboxamida; 2-(1 -(3-cloro-4-(trifluorometoxi)fenil)etil)-N-metil-1-oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridina-4-carboxamida; 2-(1 -(3-cloro-4-(trifluorometoxi)fenil)etil)-N-etil-1-oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridina-4-carboxamida; 2-(1-(3-cloro-4-(trifluorometoxi)fenil)etil)-N-(2-hidroxietil)-1 -oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridina-4-carboxamida; 2-(1-(3-cloro-4-(trifluorometoxi)fenil)etil)-N-(3-hidroxipropil)-1-oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3 ,4-c] pi ridina-4-carboxamida; 2-(1-(6-(2,2-difluoropropoxi)-5-metilpiridin-3-il)etil)-N-(2-(4-metil-1 H-imidazol-2-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridina-4-carboxamida; 2-(1-(6-(2,2-difluoropropoxi)-5-metilpiridin-3-il)etil)-N-((5-metil-4H-1 ,2,4 nazol-3-il)me oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridina-4-carboxamida; 2-(1-(6-(2,2-difluoropropoxi)-5-metilpiridin-3-il)etil)-N-(2-(2-metil-1 H-imidazol-1-il)etil)-1-oxo-2, 3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridina-4-carboxam ida; 2-(1-(6-(2,2-difluoropropoxi)-5-metilpiridin-3-il)etil)-1 -oxo-N-(3-(2-oxopirrolidin-1-il)propil)-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridina-4-carboxamida; 2-(1-(6-(2,2-difluoropropoxi)-5-metilpiridin-3-il)etil)-N-((S)-1-(metilamino)-1-oxopropan-2-il)- 1- oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridina-4-carboxamida; 2- (1 -(6-(2,2-difluoropropoxi)-5-metilpiridin^ 2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridina-4-carboxamida; N-((1 H-imidazol-2-il)metil)-2-(1 -(6-(2,2-difluoropropoxi)-5-metilpiridin-3-il)etil)-^ dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridina-4-carboxamida; 2-(1-(6-(2,2-difluoropropoxi)-5-metilpiridin-3-M^ oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridina-4-carboxamida; N-(2-hidroxietil)-2-((5-metil-6-((4-(trifluorometil)bencil)carbamoil)piridin-3-il)metil)-1-oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridina-4-carboxamida; 2-((6-(4,4-difluoropiperidin-1-il)-5-metilpiridin-3-il)metil)-N-(3-hidroxiproprl)-1-oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridina-4-carboxamida; N-(2-(1-(3-cloro-4-(2,2-difluoropropoxi)fenil)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridin 4-¡l)isobutiramida; N-(2-(1-(3-cloro-4-(2,2-difluoropropoxi)fenil)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridin 4-il)oxazole-5-carboxam¡da; 2-(1-(3-cloro-4-(2,2-difluoropropoxi)fenil)et¡l)-N-met¡l-1-oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c] p¡ rid i na-4-ca rboxam ¡da ; 2-(1-(3-cloro-4-(2,2-difluoropropoxi)fenil)et¡l)-N-etil-1-oxo-2,3-dihidro-1 H-p¡rrolo[3,4-c]piridina-4-carboxamida; N-(2-acetamidoetil)-2-(1-(3-cloro-4-(2,2-d¡fluoropropoxi)fenil)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1 H-p¡rrolo[3,4-c]p¡ridina-4-carboxamida; 2-(1-(3-cloro-4-(2,2-difluoropropoxi)fenil)etil)-N-(2-hidroxietil)-1-oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridina-4-carboxamida; 2-(1-(3-cloro-4-(2,2-difluoropropox¡)fen¡l)etil)-N-(3-hidrox¡prop¡l)-1-oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]pindina-4-carboxamida; N-(2-(1-(3-cloro-4-(2,2-d¡fluoropropoxi)fen¡l)et¡l)-1-oxo-2,3-dihidro-1 H-p¡rrolo[3,4-c]pirid¡n 4-¡l)ciclopropanocarboxamida; N-(2-((5-cloro-6-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)p¡r¡d¡n-3-il)met¡l)-1-oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]p¡r¡d¡n-4-¡l)acetamida; N-(2-((5-cloro-6-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)piridin-3-il)metil)-1-oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]pir¡d¡n-4-il)c¡clopropanocarboxamida; N-(2-((5-cloro-6-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)p¡r¡din-3-¡l)met¡l)-1-oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]pirid¡n-4-il)isobut¡ram¡da; N-(2-((5-cloro-6-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)p¡ridin-3-¡l)metil)-1-oxo-2,3-dihidro-1 H-p¡rrolo[3,4-c]piridin-4-¡l)-2-hidroxi-2-met¡lpropanamida; N-(2-((5-cloro-6-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)piridin-3-il)met¡l)-1 -oxo-2,3-dihidro-1 H-p¡rrolo[3,4-c]pir¡din-4-il)oxazole-5-carboxam¡da; N-(2-((5-cloro-6-(2,2-d¡fluoropropox¡)p¡ridin-3-¡l)met¡l)-1-oxo-2,3-dih¡dro-1 H-pirrolo[3,4-c]pir¡d¡n-4-il)acetamida; N-(2-((5-cloro-6-(2,2-d¡fluoropropoxi)piridin-3-il)met¡l)-1-oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]p¡r¡din-4-¡l)propionamida; N-(2-((5-cloro-6-(2,2-difluoropropoxi)piridin-3-il)metil)-1-oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]pir¡din-4-¡l)¡sobut¡ram¡da; N-(2-((5-cloro-6-(2,2-difluoropropox¡)p¡rid¡n-3-¡l)met¡l)-1-oxo-2,3-d¡hidro-1 H-p¡rrolo[3,4-c]pir¡d¡n-4-il)-2-hidrox¡-2-metilpropanam¡da; N-(2-((5-cloro-6-(2,2-difluoropropoxi)pirid¡n-3-¡l)metil)-1-oxo-2,3-d¡h¡dro-1 H-pirrolo[3,4-c]pir¡din-4-il)oxazole-5-carboxam¡da; 2-((5-cloro-6-(2,2-difluoropropoxi)p¡rid¡n-3-il)metil)-N-met¡l-1-oxo-2,3-d¡h¡dro-1 H- pirrolo[3,4-c]piridina-4-carboxamida; 2-((5-cloro-6-(2,2-difluoropropoxi)piridin-3-ii)metil)-N-etil-1-oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridina-4-carboxamida; 2-((5-cloro-6-(2,2-difluoropropoxi)piridin-3-il)metil)-N-(2-hidroxietil)-1-oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridina-4-carboxamida; 2-((5-cloro-6-(2,2-difluoropropoxi)piridin-3-il)metil)-N-(3-hidroxipropil)-1-oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridina-4-carboxamida; N-(2-acetamidoetil)-2-((5-cloro-6-(2,2-difluoropropoxi)piridin-3-il)metil)-1-oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridina-4-carboxamida; 2-((5-cloro-6-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)piridin-3-il)rnetil)-N-metil-1-oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridina-4-carboxamida; 2-((5-cloro-6-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)piridin-3-il)metil)-N-etil-1-oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridina-4-carboxamida; 2-((5-cloro-6-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)piridin-3-il)metil)-N-(2-hidroxietil)-1-oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridina-4-carboxamida; 2-((5-cloro-6-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)piridin-3-il)metil)-N-(3-hidroxipropil)-1-oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridina-4-carboxamida; and N-(2-acetamidoetil)-2-((5-cloro-6-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)piridin-3-il)metil)-1-oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridina-4-carboxamida; 0 un profármaco de éste o una sal farmacéuticamente aceptable de éste.
9. El compuesto como se reivindicó en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, el cual se selecciona de: N-(2-(1-(5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-1 -oxo-2,3-dihidro-1 ^ c]piridin-4-il)acetamida; N-(2-(1-(5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)isobutiramida; N-(2-(1-(5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)propionamida; N-(2-(1-(5-metil-6-(2,2,2-tr¡fluoroetoxi)p¡r^ c]piridin-4-il)ciclopropanocarboxamida; N-(2-(1 -(5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)pir¡din-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H^i c]piridin-4-il)ciclobutanocarboxamida; N-(2-(1-(5-metil-6-(2,2,2-tr¡fluoroetoxi)p¡r ^ c]piridin-4-il)ciclopentanocarboxamida; N-(2-(1-(5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)pirid¡^^^ c]piridin-4-il)pivalamida; 3-metil-N-(2-(1-(5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]pir¡din-4-il)butanamide; N-(2-(1-(5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)pindin-3-il)etil)-1 -oxo-2,3-di idro-1 H-pirrolo[3,4-c]p¡rid¡n-4-¡l)nicot¡nam¡da; N-(2-(1-(5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-1 -oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]p¡ridin-4-il)tetrahidro-2H-piran-4-carboxamida; 3-(2-(1 -(5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-1 -oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)oxazol¡d¡n-2-ona; (2-(1 -(5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-1 -oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)carbamato de etilo; (2-(1 -(5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)pirid¡n-3-¡l)etil)-1 -oxo-2,3-d¡hidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)carbamato de ¡sopropilo; N-(2-((5-met¡l-6-(2,2,2-tr¡fluoroetox¡)piridin-3-il)metil)-1-oxo-2,3-d¡hidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-¡l)isobutiramida; N-(2-(1-(6-(2,2-difluoroetoxi)-5-met¡lpir¡d¡n-3-¡l)et¡l)-1 -oxo-2,3-d¡hidro-1 H-p¡rrolo[3,4-c]piridin-4-il)isobutiramida; N-(2-(1-(6-(2,2-difluoroetoxi)-5-metilpiridin-3-il)etil)-1 -oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]p¡rid¡n-4-¡l)-3-met¡lbutanamida; N-(2-(1-(6-(2,2-difluoroetox¡)-5-met¡lpir¡d¡n-3-¡l)et¡l)-1 -oxo-2,3-dihidro-1 H-p¡rrolo[3,4-c]p¡ridin-4-¡l)c¡clobutanocarboxamida; N-(3-met¡l-2-((5-met¡l-6-(2>2,2-tr¡fluoroetoxi)piridin-3-il)metil)-1-oxo-2,3-dihidro-1 H-p¡rrolo[3,4-c]p¡rid¡n-4-il)acetamida; N-(3-metil-2-((5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)metil)-1-oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]pirid¡n-4-il)¡sobutiramida; N-(3-metil-2-((5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)metil)-1-oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]p¡rid¡n-4-il)propionamida; N-(3-metil-2-((5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)metil)-1 -oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]p¡ridin-4-il)ciclopropanocarboxamida; N-(3-metil-2-((5-met¡l-6-(2,2,2-tr¡fluoro p¡rrolo[3,4-c]pir¡din-4-¡l)p¡valamida; 2-h¡drox¡-2-met¡l-N-(3-met¡l-2-((5-met¡l-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)pirid¡n-3-¡l)metil)-1 -oxo-2,3-dihidro-1 H-p¡rrolo[3,4-c]p¡rid¡n-4-¡l)propanamida; N-(1 -oxo-2-(1 -(6-(2,2,3,3-tetrafluoropropox¡)piridin-3-il)etil)-2,3-d¡h¡dro-1 H-p¡rrolo[3,4-c]piridin-4-¡l)isobut¡ramida; N-(2-(1 -(5-cloro-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)pirid¡n-3-¡l)etil)-1 -oxo-2,3-dihidro-1 H-p¡rrolo[3,4-c]piridin-4-¡l)propionamida; N-(2-(1 -(5-metox¡-6-(2,2,2-tr¡fluoroetox¡)p¡r¡din-3-il)et¡l)-1-oxo-2l3-d¡hidro-1 H-p¡rrolo[3,4- c]pirid¡n-4-il)ciclopropanocarboxam¡da; N-(2-(1-(5-cloro-6-(2,2-d¡fluoroetox¡)piridin-3-il)et¡l)-1 -oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)-3-metilbutanamida; N-(2-(1 -(5-cloro-6-(2,2-d¡fluoroetox¡)pind¡n-3-il)etil)-1 -oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]pirid¡n-4-il)ciclobutanocarboxam¡da; N-(2-(1-(5-metil-6-(2,2,3,3-tetrafiuoropropoxi)pir¡din-3-il)etil)-1 -oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)acetamida; N-(2-(1-(5-metil-6-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)piridin-3-il)etil)-1 -oxo-2,3-dihidro-1 H-p¡rrolo[3,4-c]p¡ridin-4-¡l)propionamida; N-(2-(1-(5-metil-6-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)piridin-3-il)etil)-1 -oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)isobutiramida; N-(2-((5-cloro-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)metil)-1 -oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)ciclopropanocarboxamida; N-(2-{(5-cloro-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)metil)-1 -oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)isobutiramida; N-(2-{1-(4-(2,2-difluoroetoxi)-3-metilfenil)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)propionamida; N-(2-(1-(4-(2,2-difluoroetoxi)-3-metilfenil)^ il)ciclopropanocarboxamida; N-(2-(1 -(4-(2,2-difluoroetoxi)-3-metilfenil)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)isobutiramida; N-(2-(1 -(3-cloro-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)fenil)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3^-c]piridin-4-il)propionamida; N-(2-(1-(3-cloro-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)fenil)etil)-1 -oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)ciclopropanocarboxamida; N-(2-(1 -(3-cloro-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)fenil)etil)-1 -oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)isobutiramida; N-(3-metil-2-(1-(5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)acetamida; N-(3-metil-2-(1-(5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)isobutiramida; N-(2-(3-cloro-4-(2,2-difluoroetoxi)bencil)-1-oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)isobutiramida; N 6-metil-2-((5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)metil)-1-oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)isobutiramida; N-(2-(3-metil-4-(2,2,2-tnfluoroetoxi)bencil)-1-oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)isobutiramida; N-(2-(1-(3-metil-4-(2,2,2-tnfluoroetoxi)fenil)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]pinclin-4 il)prop¡onamida; N-(2-(1-(3-met¡l-4-(2,2,2-trifluoroetox¡)fen¡l)et¡l)-1-oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]p¡r¡d¡n-4 il)ciclopropanocarboxam¡da; N-(2-(1-(3-metil-4-(2)2,2-trifluoroetoxi)fenil)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridin-4 il)isobutiramida; N-(2-(1-(5-metil-6-(3,3,3-trifluoropropoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)acetamida; N-(2-(1-(5-metil-6-(3,3,3-trifluoropropoxi)piridin-3-il)etil)-1 -oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)ciclopropanocarboxamida; N-(2-(1-(5-metil-6-(3,3,3-trifluoropropoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)isobutiramida; N-(2-(1-(5-metil-6-(3,3,3-trifluoropropoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3l4-c]piridin-4-il)propionamida; 2-(1 -(5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridina-4-carboxamida; N-metil-2-(1-(5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidr^^ c]piridina-4-carboxamida; 2-(1 -(6-(2,2-d¡fluoroetoxi)-5-met¡lpir¡din-3-¡l)etil)-N-et¡l-1-oxo-2,3-d¡h¡dro-1 H-p¡rrolo[3,4-c]p¡r¡dina-4-carboxamida; N-(2-(1-(5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)furan-2-carboxamida; 2-ciano-2-metil-N-(2-(1-(5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1 H pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)propanamida; N-(2-(1-(5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)pindin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)oxazole-5-carboxamida; N-(2-(1-(6-(4-fluorofenoxi)-5-metilpiridin-3-M)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)isobutiramida; N-(2-(1-(6-(3-fluorofenoxi)-5-metilpiridin-3-il)etil)-1-oxo-2 -di idro-1 H-pirrolo[3^-c]piridin-4-il)isobutiramida; 2-amino-N-(2-(1-(5-cloro-6-(2,2-difluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)-2-metilpropanamida; N-(2-(1-(6-(2,2-difluoroetoxi)-5-metilpiridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)oxazole-5-carboxamida; N-(2-(1-(5-cloro-6-(2,2-difluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)oxazole-5-carboxamida; N-(2-(1-(5-cloro-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-1 -oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4- c]piridin-4-il)oxazole-5-carboxam¡da; N-(2-(1-(3-metil-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)fenil)etil)-1 -oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]p¡r¡d¡n-4-¡l)oxazole-5-carboxamida; N-(2-(1-(5-metil-6-(3,3,3-trifluoropropoxi)p¡ridin-3-il)et¡l)-1-oxo-2,3-dih¡dro-1 H-p¡rrolo[3,4-c]p¡ridin-4-¡l)oxazole-5-carboxamida; N-(2-(1-(6-(4-cloro-1 H-pirazol-1 -¡l)-5-met¡lpiridin-3-¡l)etil)-1 -oxo-2,3-d¡h¡dro-1 H-pirrol^ c]pirid¡n-4-¡l)propionamida; 2-hidroxi-N-(2-(1 -(5-rnetil-6-(2l2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-1 -oxo-2,3-dihidro-1 H-p¡rrolo[3,4-c]pic¡din-4-il)acetamida; N-(2-(1 -(5-cloro-6-(2,2-difluoroetox¡)p¡r¡d¡n-3-il)etil)-1 -oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]p¡r¡din-4-¡l)oxazole-4-carboxamida; N-(2-(1 -(5-met¡l-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)p¡ridazin-3-il)etil)-1 -oxo-2,3-dih¡dro-1 H-p¡rrolo[3,4-c]piridin-4-¡l)ciclopropanocarboxamida; N-(2-(1 -(5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridazin-3-il)etil)-1 -oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)isobutiramida; 4-((S)-4-hidroxi-2-oxopirrolidin-1 -il)-2-( 1-(5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]pirid¡n-1 -ona; N-(2-((5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetox¡)piridin-3-¡l)met¡l)-1 -oxo-2,3-d¡hidro-1 H-p¡rrolo[3,4-c]piridin-4-¡l)oxazole-5-carboxamida; (R)-2-h¡droxi-N-(2-((5-met¡l-6-(2,2,2-tr¡fluoroetoxi)p¡r¡d¡n-3-il)metil)-1 -oxo-2,3-di ¡dro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-¡l)propanamida; N-(2-(1 -(4-me1il-5-(2,2,2-trifluoroetoxi)p¡r¡din-2-¡l)et¡l)-1 -oxo-2,3-dihidro-1 H-p¡rrolo[3,4-c]piridin-4-il)oxazole-5-carboxam¡da; N-(2-(1 -(4-met¡l-5-(2,2,2-trifluoroetox¡)p¡rid¡n-2-il)et¡l)-1 -oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]pirid¡n-4-il)oxazole-4-carboxamida; N-(2-(1 -(4-metil-5-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-2-il)etil)-1 -oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)isobutiramida; N-(2-(1 -(4-met¡l-5-(2,2,2-trifluoroetoxi)pirid¡n-2-¡l)etil)-1 -oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)propionamida; N-(2-(1 -(4-metil-5-(2,2,2-tr¡fluoroetoxi)pi c]piridin-4-il)ciclopropanocarboxamida; N-(2-((5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)pir¡daz¡n-3-¡l)metil)-1-oxo-2,3-d¡h¡dro-1 H-p¡rrolo[3,4-c]piridin-4-¡l)isobut¡ramida; (S)-4-(4-hidroxi-2-oxopirrolidin-1 -il)-2-(3-metil-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)bencil)-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]pirid¡n-1 -ona; (2R)-2-hidroxi-N-(2-(1 -(3-met¡l-4-(2,2,2-trifluoroetox¡)fen¡l)etil)-1 -oxo-2,3-d¡hidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)propanam¡da; (2R)-2- idroxi-N-(2-(1-(5-metil-6-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)piriclin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolot3,4-c]piridin-4-il)propanamida; (2R)-N-(2-(1-(4-(2,2-difluoroetoxi)-3-metilfenil)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)-2-hidroxipropanamida; N-(2-((5-(2,2-difluoroetoxi)-4-metilpiridin-2-il)metil)-1-oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)oxazole-4-carboxamida; N-(2-(1-(3-cloro-4-(2,2-difluoroetoxi)fenil)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)oxazole-4-carboxamida; N-(2-(1-(6-(2,2-difluoropropoxi)-5-metilpiridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)acetamida; (2R)-N-(2-(1-(6-(2,2-difluoropropoxi)-5-metilpiridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)-2-hidroxipropanamida; N-(2-(1-(6-(2,2-difluoropropoxi)-5-metilpiridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolot3,4-c]piridin-4-il)oxazole-5-carboxamida; N-(2-((5-cloro-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)metil)-1-oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)oxazole-4-carboxamida; (R)-N-(2-((5-cloro-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)metil)-1-oxo-2,3-dihidro-1 H^irrolo c]piridin-4-il)-2-hidroxipropanamida; N-(2-(1-(6-(2,2-difluoropropoxi)-5-metilpiridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)oxazole-4-carboxamida; N-(2-(1-(5-metil-6-(3,3,3-trifluoropropoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)oxazole-4-carboxamida; N-(2-(1-(6-(4-c!oro-1 H^irazol-1-il)-5-metilpiridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1 H-pirro c]piridin-4-il)oxazole-4-carboxamida; N-(2-((4-metil-5-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-2-il)metil)-1-oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)propionamida; N-(2-((4-metil-5-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-2-il)metil)-1-oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)isobutiramida; N-(2-((4-metil-5-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-2-il)metil)-1-oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)oxazole-5-carboxamida; N-(2-((4-metil-5-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-2-il)metil)-1-oxo-2,3-dihidro-1 H-ptrrolo[3,4-c]piridin-4-il)ciclopropanocarboxamida; N-(2-((4-metil-5-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-2-il)metil)-1-oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-i])oxazole-4-carboxamida; N-(2-(1-(6-(2,2-difluoropropoxi)-5-metilpiridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)isobutiramida; N-(2-((4-metil-5-(3,3,3-trifluoropropoxi)piridin-2-il)metil)-1-oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4- c]piridin-4-il)isobutiramida; N-(2-(1-(5-metil-6-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)oxazole-5-carboxamida; N-(2-((4-met¡l-5-{3,3,3-trifluoropropox¡)p¡r¡d¡n-2-¡l)met¡l)-1-oxo-2,3-dihidro-1 H-p¡rrolo[3,4-c]piridin-4-il)oxazole-5-carboxam¡da; N-(2-((5-metil-6-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)pir¡d¡n-3-¡l)metil)-1-oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]p¡ridin-4-¡l)oxazole-5-carboxam¡da; N-(2-(1-(5-metil-6-(4-(tr¡fluoromet¡IH ^ pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)oxazole-4-carboxamida; N-(2-((4-met¡l-5-{3,3,3-trifluoropropox¡)pindin-2-¡l)metit)-1-oxo-2,3-dih¡dro-1 H-p¡rrolo[3,4-c]piridin-4-il)oxazole-4-carboxamida; N-(2-((5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridazin-3-il)metil)-1-oxo-2,3-d¡h¡dro-1H-p¡rrolo[3,4-c]pirid¡n-4-il)c¡clopropanocarboxam¡da; N-(2-(1-(3-metil-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)fen¡l)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]pirid¡n ¡l)oxazole-4-carboxamida; N-(2-(1-(5-(2,2-d¡fluoroetoxi)-4-met¡lp¡rid¡n-2-il)et¡l)-1-oxo-2,3-dih¡dro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)ciclopropanocarboxamida; N-(2-(1-(5-(2,2 iifluoroetox¡)-4-metilpm^ c]p¡r¡d¡n-4-¡l)isobut¡ramida; (2R)-N-(2-(1-(5-cloro-6-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)p¡rid¡n-3-il)etil)-1-oxo-2,3-d¡hidro-1 H-pirrolo[3,4-c]pir¡din-4-il)-2-hidroxipropanam¡da; N-(2-(1-(5-cloro-6-(2,2,3,3-tetrafluoropropox¡)pir¡d¡n-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)oxazole-5-carboxamida; N-(2-(1-(5-cloro-6-(3,3,3-trifluoropropoxi)pir¡din-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1 H-p¡rrolo[3,4-c]p¡ridin-4-il)oxazole-5-carboxam¡da; (2R)-N-(2-(1-(5-cloro-6-(3,3,3-tr¡fluoropropox¡)p¡ridin-3-¡l)etil)-1-oxo-2,3-d¡h¡dro-1H-pirrolo[3,4-c]p¡ridin-4-il)-2-hidroxipropanamida; N-(2-(1-(5-met¡l-6-(2,2,2-trifluoroetox¡)pir¡dazin-3-¡l)etil)-1-oxo-2,3-d¡h¡dro-1 H-p¡rrolo[3,4-c]piridin-4-¡l)oxazole-4-carboxam¡da; N-(2-(1-(4-metil-5-(3,3,3-trifluoropropoxi)p¡r^ c]piridin-4-il)acetamida; N-(2-(1-(4-metil-5-(3,3,3-tr¡fluoropropoxi)piridin-2-¡l)et¡l)-1-oxo-2,3-dihidro-1 H-pi c]p¡ridin-4-¡l)isobutiram¡da; N-(2-(1-(4-met¡l-5-(3,3,3 r¡fluoropropox¡)p¡r¡d¡n-2-il)etil)-1-oxo-2,3-d¡hidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)oxazole-4-carboxam¡da; N-(2-(1-(5-cloro-6-(2,2-difluoropropoxi)p¡ridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dih¡dro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-¡l)acetamida; N-(2-(1-(5-cloro-6-(2,2-d¡fluoropropox¡)piridin-3-il)etil)-1 -oxo-2,3-dih¡dro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)isobutiramida; (2R)-N-(2-(1 -(5-cloro-6-(2,2-d¡fluoropropox¡)p¡rid¡n-3-il)etil)-1-oxo-2,3-d¡h¡dro-1 H-p¡rrolo[3,4-c]pir¡d¡n-4-il)-2- idroxipropanamida; N-(2-(1-(5-cloro-6-(2,2-difluoropropoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1 H-p¡rrolo[3,4-c]pir¡d¡n-4-il)oxazole-5-carboxamida; N-(2-(1-(5-met¡l-6-(3,3,3-trifluoropropil)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]pir¡din-4-¡l)oxazole-4-carboxamida; N-(2-(1-(5-met¡l-6-(3,3,3-tr¡fluoropropil)p¡ridin-3-¡l)etil)-1 -oxo-2,3-d¡h¡dro-1 H-p¡rrolo[3,4-c]pir¡din-4-¡l)oxazole-5-carboxam¡da; 2-(1 -(5-cloro-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)pirtdin-3-il)etil)-N-etil-1-oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c] pi ridina-4-carboxam ¡da; 2-(1 -(5-cloro-6-(2,2-difluoroetox¡)p¡r¡din-3-il)et¡l)-N-etil-1 -oxo-2,3-dih¡dro-1 H-p¡rrolo[3,4-c]piridina-4-carboxam¡da; N-ciclopropil-2-(1 -(5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]p¡r¡dina-4-carboxamida; N-(2-hidroxietil)-2-(1 -(5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)pindin-3-il)etil)-1 -oxo-2,3-dihidro-1 H^ pirrolo[3,4n;]piridina^-carboxamida; 2-(1 -(6-(2,2-difluoroetox¡)-5-met¡lpir¡d¡n-3-il)etil)-N-(2-h¡droxiet¡l)-1 -oxo-2,3-d¡hidro-1 H p¡rrolo[3,4-c]pir¡d¡na-4-carboxam¡da; N-((R)-2-hidrox¡prop¡l)-2-(1 -(5-met¡l-6-(2,2,2-tr¡fluoroetoxi)pir¡d¡n-3-¡l)etil)-1 -oxo-2,3-dih¡dro-1 H-p¡rrolo[3,4-c]pindina-4-carboxamida; 2-(1 -(5-cloro-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-N-(2-hidroxietil)-1 -oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]pirid¡na-4-carboxamida; N-(3-hidroxiprop¡l)-2-( 1 -(5-metil-6-{2,2,2-trifluoroetoxi)pir¡din-3-il)etil)-1 -oxo-2,3-d¡hidro-1 H-pi rrolo[3,4-c] pi rid ¡na-4-carboxamida; 2-(1 -(6-(2,2-difluoroetoxi)-5-metilpir¡d¡n-3-i pirrolo[3,4-c]pirid¡na-4-carboxamida; 2-(1 -(5-cloro-6-(2,2-difluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-N-(3-hidroxipropil)-1 -oxo-2,3-dihidro-1 H pirrolo[3,4-c]piridina-4-carboxamida; N-(2-cianoetil)-2-(1 -(5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-1 -oxo-2,3-di pirrolo[3,4-c]piridina-4-carboxamida; N-(2-cianoetil)-2-( 1 -(6-(2,2-difluoroetoxi)-5-metilpiridin-3-il)etil)-1 -oxo-2,3-dihi^ pirrolo[3,4-c]piridina-4-carboxamida; 2-(1 -(6-(2,2-difluoroetoxi)-5-metilpiridin-3-il)etil)-N-(2-(2-hidroxietoxi)etil)-1 -oxo-2,3-dihi 1 H-pirrolo[3,4-c]piridina-4-carboxamida; N-(2-hidroxietil)-2-(3-metil-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)bencil)-1-oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4- c]pir¡dina-4-carboxam¡da; 2-(4-(2,2-difluoroetoxi)-3-metilbencil)-N-(2-hidroxietil)-1-oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]pir¡d¡na-4-carboxamida; N-(2-hidroxietil)-2-((5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)metil)-1-oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]p¡r¡dina-4-carboxam¡da; N-((S)-1-hidroxipropan-2-il)-2-(1-(5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dih¡dro-1 H-p¡rrolo[3,4-c]piridina-4-carboxam¡da; N-(3-hidroxipropil)-2-((5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)metil)-1-oxo-2,3-dihidro-1 H pirrolo[3,4-c]piridina-4-carboxamida; 2-((5-cloro-6-(2,2,2-tr¡fluoroetoxi)p¡r¡d¡n-3-¡l)metil)-N-(3-hidroxipropil)-1-oxo-2,3-dihidro-1 H p¡rrolo[3,4-c]pirid¡na-4-carboxamida; 2-(1-(6-(4-cloro-1 H-p¡razol-1-il)-5-metilpiridin-3-il)etil)-N-(2-hidroxietil)-1-oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridina-4-carboxamida; 2-(1-(6-(4-cloro-1 H-p¡razol-1-il)-5-metilp¡rid¡n-3-il)et¡l)-N-(3-hidrox¡prop¡l)-1-oxo-2,3-d¡h¡^ 1 H-pirrolo[3,4-c]piridina-4-carboxamida; N-(3-hidrox¡prop¡l)-2-(1-(5-met¡l-6-(4-(tr¡fluorometil)-1 H-pirazol-1-il)pir¡din-3-il)et¡l)-1-oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridina-4-carboxamida; 2-((5-cloro-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)metil)-N-(2-hidroxietil)-1-oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]p¡r¡d¡na-4-carboxamida; N-(2-h¡drox¡et¡l)-2-(1-(4-met¡l-5-(2,2,2-tr¡fluoroetox¡)pirid¡n-2-¡l)et¡l)-1-oxo-2,3-dih¡dro-1 H-pirrolo[3,4-c]pir¡d¡na-4-carboxamida; N-(3-h¡droxipropil)-2-(1-(4-metil-5-(2,2,2-trifluoroetoxi)p¡ridin-2-il)etil)-1-oxo-2 p¡rrolo[3,4-c]pir¡dina-4-carboxamida; N-(3-hidroxipropil)-2-(1-(5-rnetil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridazin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1 H-p¡rrolo[3,4-c]pirid¡na-4-carboxamida; 2-(4-(2,2-difluoroetoxi)-3-metilbencil)-N-(3-h¡drox¡propil)-1-oxo-2,3-dihidro-1 H-p¡rrolo[3,4-cjpirid ina-4-carboxam ¡da ; 2-(1-(6-(4-cloro-1 H-pirazol-1 -¡l)-5-metilp¡r¡din-3-il)etil)-N-(2-h¡droxiprop¡l)-1-oxo-2,3-d¡h¡d 1 H-p¡rrolo[3,4-c]pir¡dina-4-carboxamida; N-{(R)-2-h¡droxipropil)-2-<1 -(5-metil-6-(4-(^ oxo-2,3-d¡ ¡dro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridina-4-carboxam¡da; 2-(1-(5-cloro-6-(2,2,2-trifluoroetox¡)p¡rid¡n-3-il)etil)-N-((R)-2-h¡drox¡propil)-1-oxo-2,3-dihidro-1 H-p¡rrolo[3,4-c]pirid¡na-4-carboxarriida; N-et¡l-2-(1-(5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)et¡l)-1-oxo-2,3-d¡hidro-1 H-p¡rrolo[3,4-c]p¡ridina-4-carboxamida; 2-((5-cloro-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)rrietil)-N-etil-1-oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]pir¡dina-4-carboxam¡da; 2-(3-cloro-4-(2,2-difluoroetoxi)bencil)-N-(3-hidroxipropil)-1-oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridina-4-carboxamida; (R)-N-(2-hidroxipropil)-2-((5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)rnetil)-1-oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridina-4-carboxamida; 2-(3-cloro-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)bencil)-N-(2-hidroxietil)-1-oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridina-4-carboxamida; 2-(3-cloro-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)bencil)-N-(3-hidroxipropil)-1-oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridina-4-carboxamida; 2-((6-(2,2-difluoroetoxi)-5-metilpiridin-3-N^ pirrolo[3,4-c]piridina-4-carboxamida; N-((S)-1-hidroxipropan-2-il)-2-(1-(4-metil-5-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-2-il)eti dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridina-4-carboxamida; N-(2-cianoetil)-2-(1-{4-metil-5-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-2-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridina-4-carboxamida; N-(2-metoxietil)-2-(1 -(4-metil-5-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-2-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridina-4-carboxamida; N-etil-2-(1-(4-metil-5-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-2-it)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridina-4-carboxamida; N-(2-hidroxietil)-2-(1 -(3-metil-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)fenil)etil)-1 -oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridina-4-carboxamida; 2-(i-(4-(2,2-difluoroetoxi)-3-metilfenil)etil)-N-(2-hidroxietil)-1-oxo-2,3-dihidro-pirrolo[3,4-c]piridina-4-carboxamida; 2-(1-(3-cloro-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)fenil)etil)-N-(2-hidroxietil)-1-oxo-2,3-dihidro-1 H pirrolo[3,4-c]piridina-4-carboxamida; 2-(1-(3-cloro-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)fenil)etil)-N-(3-hidroxipropil)-1-oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridina-4-carboxamida; 2-(1-(3-cloro-4-(2,2-difluoroetoxi)fenil)etil)-N-(3-hidroxipropil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridina-4-carboxamida; N-(2-hidroxietil)-2-((5-metil-6-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)piridin-3-il)metil)-1-oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridina-4-carboxamida; N-(3-hidroxipropil)-2-((5-metil-6-(2l2,3,3-tetrafluoropropoxi)piridin-3-il)metil)-1-oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridina-4-carboxamida; N-etil-2-((5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridazin-3-il)metil)-1-oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridina-4-carboxamida; 2-((5-(2,2-difluoroetoxi)-4-metilpiridin-2-il)metil)-N-etil-1-oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridina-4-carboxamida; 2-(1-(6-(2,2-difluoropropoxi)-5-metilpiridin-3-il)etil)-N-(2-hidroxietil)-1-oxo-2,3-dihidro-1 H- pirrolo[3,4-c]piridina-4-carboxamida; 2-(1-(6-(2,2-difluoropropoxi)-5-metilpiridin-3-il)etil)-N-{3-hidroxipropil)-1-oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridina-4-carboxamida; 2-(1-(5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)pindin-3-il)etil)-N-(3-(metilsulfonil)propil)-1-oxo-2,^ dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridina-4-carboxamida; N-(2-hidroxietil)-2-(1-(5-metil-6-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridina-4-carboxamida; N-(3-hidroxipropil)-2-(1-(5-metil-6-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridina-4-carboxamida; 2-(1-(5-(2,2-difluoroetoxi)-4-mettlpiridin-2-il)etil)-N-etil-1-oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridina-4-carboxamida; 2-(1-(5-cloro-6-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)piridin-3-il)etil)-N-(2-hidroxietil)-1-oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridina-4-carboxamida; 2-(1-(5-cloro-6-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)piridin-3-il)etil)-N-(3-hidroxipropil)-1-oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridina-4-carboxamida; N-etil-2-(1-(4-metil-5-(3,3,3-trifluoropropoxi)piridin-2-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridina-4-carboxamida; N-(3-hidroxipropil)-2-(1-(4-metil-5-(3,3,3-trifluoropropoxi)piridin-2-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridina-4-carboxamida; N-(2-acetamidoetil)-2-(1-(6-(2,2-difluoropropoxi)-5-metilpiridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridina-4-carboxamida; N-(2-acetamidoetil)-2-(1-(5-cloro-6-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridina-4-carboxamida; 2-(1-(5-cloro-6-(3,3,3-trifluoropropoxi)piridin-3-il)etil)-N-(2-hidroxietil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridina-4-carboxamida; 2-(1-(5-cloro-6-(2,2-difluoropropoxi)piridin-3-il)etil)-N-(2-hidroxietil)-1-oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridina-4-carboxamida; 2-(1-(5-cloro-6-(2,2-difluoropropoxi)piridin-3-il)etil)-N-(3-hidroxipropil)-1-oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridina-4-carboxamida; 2-(1-(5-cloro-6-(2,2-difluoropropoxi)piridin-3-il)etil)-N-etil-1-oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridina-4-carboxamida; N-(3-acetamidopropil)-2-(1-(6-(2,2-difluoropropoxi)-5-metilpiridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridina-4-carboxamida; N-(3-acetamidopropil)-2-(1-(5-cloro-6-(2,2-difluoropropoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridina-4-carboxamida; N-(3-acetanriidopropil)-2-(1-(5-metil-6-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridina-4-carboxamida; N-(3-acetamidopropil)-2-(1-(5-cloro-6-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridina-4-carboxamida; N-metil-2-(1 -(5-metil-6-(3,3,3-trifluoropropil)piridin-3-il)etil)-1 -oxo-2,3-di idro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridina-4-carboxamida; N-etil-2-(1 -(5-metil-6-(3,3,3-trifluoropropil)piridin-3-il)etil)-1 -oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridina-4-carboxamida; N-(3-hidroxiprop??)-2-(1 -(5-metil-6-(3,3,3-tr¡fluoGopropil)p¡rid¡n-3-¡l)et¡l)-1 -oxo-2,3-dih¡dro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridina-4-carboxamida; 2-(1 -(6-(2,2-difluoropropoxi)-5-metilpiridin-3-il)etil)-N-((R)-2-hidroxipropil)-1 -oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]pindina-4-carboxamida; 2-(1 -(5-cloro-6-(2,2-difluoropropoxi)piridin-3-il)etil)-N-((R)-2-hidroxipropil)-1 -oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridina-4-carboxamida; N-((R)-2-hidroxipropil)-2-(1 -(5-metil-6-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)piridin-3-il)etil)-1 -oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridina-4-carboxamida; (R)-N-(2-hidroxipropil)-2-((5-metil-6-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)piridin-3-il)metil)-1 -oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridina-4-carboxamida; 2-(1 -(6-(ciclopropilrnetoxi)-5-metilpiridin-3-il)etil)-N-metil-1 -oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridina-4-carboxamida; 2-(1 -(6-(ciclopropilmetoxi)-5-metilpiridin-3-il)etil)-N-(2-hidroxietil)-1 -oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolot3,4-c]piridina-4-carboxamida; N-(2-(1 -(4-metil-5-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)piridin-2-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)isobutiramida; N-(2^1 ^4-metil-5-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)pindin-2-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)ciclopropanocarboxamida; N-(2-(1 -(4-metil-5-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)piridin-2-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)oxazole-5-carboxamjda; N-metil-2-(1 -(4-metil-5-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)piridin-2-il)etil)-1 -oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridina-4-carboxamida; N-etil-2-(1 -(4-metil-5-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)piridin-2-il)etil)-1 -oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridina-4-carboxamida; N-(3-hidroxipropil)-2-( 1 -(4-metil-5-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)piridin-2-il)etil)-1 -oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]pindina-4-carboxamida; N-(2-(1 -(5-(ciclopropilmetoxi)-4-metilpiridin-2-il)etil)-1 -oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)isobutiramida; N-(2-(1 -(5-(ciclopropilmetoxi)-4-metilpiridin-2-il)etil)-1 -oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)ciclopropanocarboxamida; N-(2-acetamidoetii)-2-(1 -(5-(ciclopropilmetoxi)-4-metilpiridin-2-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1 H- pirrolo[3,4-c]piridina-4-carboxamida; 2-(1-(5-(ciclopropilmetoxi)-4-metilpiridin-2-il)etil)-N-(2-hidroxietil)-1-oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridina-4-carboxamida; N-(2-(1-(5-cloro-6-(ciclopropilmetoxi)piridin-3-il)etil)-1 -oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)isobutiramida; N-(2-(1-(5-cloro-6-(ciclopropilmetoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)ciclopropanocarboxamida; N-(2-(1-(5-cloro-6-(ciclopropilmetoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)oxazole-5-carboxamida; 2-(1-(5-cloro-6-(ciclopropilmetoxi)piridin-3-il)etil)-N-(2-hidroxietil)-1-oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridina-4-carboxamida; N-(2-(1-(5-(2,2-difluoropropoxi)-4-metilpiridin-2-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)ciclopropanocarboxamida; N-(2-(1-(5-(2,2-difluoropropoxi)-4-metilpiridin-2-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)oxazole-5-carboxamida; 2-(1-(5-(2,2-difluoropropoxi)-4-metilpiridin-2-il)etil)-N-metil-1-oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridina-4-carboxamida; 2-(1-(5-(2,2-difluoropropoxi)-4-nrietilpiridin-2-il)etil)-N-etil-1-oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolot3,4-c]piridina-4-carboxamida; 2-(1-(5-(2,2-difluoropropoxi)-4-metilpiridin-2-il)etil)-N-(2-hidroxietil)-1-oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridina-4-carboxamida; 2-(1-(5-(2,2-difluoropropoxi)-4-metilpiridin-2-il)etil)-N-(3-hidroxipropil)-1-oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridina-4-carboxamida; N-(2-(1-(5-metil-6-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)piridazin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)propionamida; N-(2-(1-(5-metil-6-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)pindazin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)isobutiramida; N-(2-(1-(5-metil-6-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)piridazin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)oxazol-5-carboxamida; N-metil-2-(1-(5-metil-6-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)piridazin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridina-4-carboxamida; N-etil-2-(1 -(5-metil-6-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)piridazin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridina-4-carboxamida; N-(3-hidroxipropil)-2-(1-(5-metil-6-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)piridazin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridina-4-carboxamida; 2-(1-(6-(2,2-difluoropropoxi)-5-metilpiridazin-3-il)etil)-N-etil-1-oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridina-4-carboxamida; N-(2-((6-(2,2-difluoropropoxi)-5-met¡lp¡rid¡n-3-¡l)met¡l)-1-oxo-2,3-dihidro-1 H-p¡rrolo[3,4-c]piridin-4-il)acetamida; N-(2-((6-(2,2-difluoropropoxi)-5-metilpiridin-3-il)metil)-1-oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)oxazole-5-carboxamida; 2-((6-(2,2-difluoropropoxi)-5-metilpiridin-3-il)rnetil)-N-(2-hidroxietil)-1-oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridina-4-carboxamida; 2-((6-(2,2-difluoropropoxi)-5-metilpiridin-3-il)metil)-N-(3-hidroxipropil)-1 -oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridina-4-carboxamida; N-(2-((6-(2,2-difluoropropoxi)-5-metilpiridin-3-il)metil)-1-oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)isobutiramida; N-(2-(1 -(3-metil-4-(trifluorometoxi)fenil)etil)-1 -oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)propionamida; N-(2-(1 -(4-(2,2-difluoropropoxi)-3-metilfenil)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)isobutiramida; N-(2-(1 -(4-(2,2-difluoropropoxi)-3-metilfenil)etil)-1-oxo-2,3-di idro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)ciclopropanocarboxamida; N-(2-(1 -(4-(2,2-difluoropropoxi)-3-nnetilfenil)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)oxazole-5-carboxamida; 2-(1-(4-(2,2-difluoropropoxi)-3-metilfenil)etil)-N-(2-hidroxietil)-1-oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridina-4-carboxamida; N-(2-(1 -(3-cloro-4-(trifluorometoxi)fenil)etil)-1 -oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)isobutiramida; N-(2-(1 -(3-cloro-4-(2,2-difluoropropoxi)fenil)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)isobutiramida; 2-(1-(3-cloro-4-(2,2-difluoropropoxi)fenil)etil)-N-etil-1 -oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridina-4-carboxamida; 2-(1-(3-cloro-4-(2,2-difluoropropoxi)fenil)etil)-N-(2-hidroxietil)-1-oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridina-4-carboxamida; 2-(1-(3-cloro-4-(2,2-difluoropropoxi)fenil)etil)-N-(3-hidroxipropil)-1-oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridina-4-carboxamida; N-(2-(1 -(3-cloro-4-(2,2-difluoropropoxi)fenil)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]pindin-4-il)ciclopropanocarboxamida; N-(2-((5-cloro-6-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)piridin-3-il)metil)-1-oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]pindin-4-il)acetamida; N-(2-((5-cloro-6-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)piridin-3-il)metil)-1-oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)ciclopropanocarboxamida; N-(2-((5-cloro-6-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)piridin-3-il)metil)-1-oxo-2,3-dihidro-1 H- pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)isobutiramida; N-(2-((5-cloro-6-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)piridin-3-il)metil)-1 -oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)oxazol-5-carboxamida; N-(2-((5-cloro-6-(2,2-d¡fluoropropox¡)pir¡d¡n-3-¡l)metil)-1-oxo-2,3-dih¡dro-1 H-p¡rrolo[3,4-c]piridin-4-il)propionamida; N-(2-((5-cloro-6-(2,2-difluoropropoxi)piridin-3-il)metil)-1-oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolot3,4-c]piridin-4-il)isobutiramida; N-(2-((5-cloro-6-(2,2-difluoropropoxi)piridin-3-il)metil)-1-oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)oxazole-5-carboxamida; 2-((5-cloro-6-(2,2-difluoropropoxi)piridin-3-il)metil)-N-etil-1 -oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridina-4-carboxamida; 2-((5-cloro-6-(2,2-difluoropropoxi)piridin-3-il)metil)-N-(3-hidroxipropil)-1 -oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridina-4-carboxamida; 2-((5-cloro-6-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)piridin-3-¡ ^ pirrolo[3,4-c]piridina-4-carboxamida; 2-((5-cloro-6-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)piridin-3-il)rnetil)-N-(2-hidroxietil)-1 -oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridina-4-carboxamida; 2-((5-cloro-6-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)piridin-3-il)metil)-N-(3-hidroxipropil)-1 -oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridina-4-carboxamida; and N-(2-acetamidoetil)-2-((5-cloro-6-{2l2,3,3-tetrafluoropropoxi)piridin-3-il)metil)-1 -oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridina-4-carboxamida; o un profármaco de éste o una sal farmacéuticamente aceptable de éste.
10. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto o un profármaco de éste o una sal farmacéuticamente aceptable de éste, de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, y un portador farmacéuticamente aceptable.
1 1. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 10, la cual además comprende otro agente farmacológicamente activo.
12. Un método para el tratamiento de una condición o desorden en el que están involucrados bloqueadores del canal TTX-S, en un animal, incluyendo un ser humano, el cual comprende la administración, al animal que requiere dicho tratamiento, de una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto o un profármaco de éste o una sal farmacéuticamente aceptable de éste, como se describió en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9.
13. Un método de conformidad con la reivindicación 12, en donde dicha condición o desorden se selecciona del grupo que consiste en: dolor, dolor agudo, dolor crónico, dolor neuropático, dolor inflamatorio, dolor visceral, dolor nociceptivo, esclerosis múltiple, desórdenes neurodegenerativos, síndrome de colon irritable, osteoartritis, artritis reumatoide, desórdenes neuropatológicos, desórdenes funcionales del intestino, enfermedades de intestino inflamatorio, dolor asociado con dismenorrea, dolor pélvico, cistitis, pancreatitis, migraña, dolores de cabeza cefalea de Horton y tensional, neuropatía diabética, dolor neuropático periférico, ciática, fibromialgia, enfermedad de Crohn, epilepsia o condiciones epilépticas, depresión bipolar, taquiarritmias, desórdenes del estado de ánimo, desorden bipolar, desórdenes siquiátricos que incluyen ansiedad y depresión, miotonia, arritmia, desórdenes del movimiento, desórdenes neuroendocrinos, ataxia, incontinencia, dolor visceral, neuralgia trigeminal, neuralgia herpética, neuralgia general, neuralgia post-herpética, dolor radicular, ciática, dolor de espalda, dolor de cabeza o cuello, dolor severo o intratable, dolor intermenstrual, dolor post-cirugía, apoplejía, dolor por cáncer, desorden de crisis epiléptica, causalgia dolor-quimio-inducido, y combinaciones de éstas.
14. el uso de un compuesto como se describió en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 o una sal, profármaco, solvato o composición de éste, farmacéuticamente aceptable, para la manufactura de un medicamento para el tratamiento de una condición o desorden en el que estén involucrados bloqueadores del canal TTX-S.
15. el uso como se describió en la reivindicación 14, en donde dicha condición o desorden se selecciona del grupo que consiste en: dolor, dolor agudo, dolor crónico, dolor neuropático, dolor inflamatorio, dolor visceral, dolor nociceptivo, esclerosis múltiple, desórdenes neurodegenerativos, síndrome de colon irritable, osteoartritis, artritis reumatoide, desórdenes neuropatológicos, desórdenes funcionales del intestino, enfermedades de intestino inflamatorio, dolor asociado con dismenorrea, dolor pélvico, cistitis, pancreatitis, migraña, dolores de cabeza cefalea de Horton y tensional, neuropatía diabética, dolor neuropático periférico, ciática, fibromialgia, enfermedad de Crohn, epilepsia o condiciones epilépticas, depresión bipolar, taquiarritmias, desórdenes del estado de ánimo, desorden bipolar, desórdenes siquiátricos que incluyen ansiedad y depresión, miotonia, arritmia, desórdenes del movimiento, desórdenes neuroendocrinos, ataxia, incontinencia, dolor visceral, neuralgia trigeminal, neuralgia herpética, neuralgia general, neuralgia post-herpética, dolor radicular, ciática, dolor de espalda, dolor de cabeza o cuello, dolor severo o intratable, dolor intermenstrual, dolor post-cirugía, apoplejía, dolor por cáncer, desorden de crisis epiléptica, causalgia dolor-qulmio-lnducido, y combinaciones de éstas.
16. Un compuesto como se describió en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 o un profármaco de éste o una sal farmacéuticamente aceptable de éste para su uso en el tratamiento de una condición o desorden en el que estén involucrados bloqueadores del canal TTX-S.
17. Un proceso para la preparación de una composición farmacéutica que comprende el mezclar un compuesto o un profármaco de éste o una sal farmacéuticamente aceptable de éste, como se describió en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, y un portador o excipiente farmacéuticamente aceptable.
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