JP6175672B2 - Ｔｔｘ−ｓ遮断薬としてのピロロピリジノン誘導体 - Google Patents

Ｔｔｘ−ｓ遮断薬としてのピロロピリジノン誘導体 Download PDF

Info

Publication number
JP6175672B2
JP6175672B2 JP2014551356A JP2014551356A JP6175672B2 JP 6175672 B2 JP6175672 B2 JP 6175672B2 JP 2014551356 A JP2014551356 A JP 2014551356A JP 2014551356 A JP2014551356 A JP 2014551356A JP 6175672 B2 JP6175672 B2 JP 6175672B2
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
pyridin
dihydro
pyrrolo
oxo
ethyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
JP2014551356A
Other languages
English (en)
Other versions
JP2015514679A5 (ja
JP2015514679A (ja
Inventor
清 川村
清 川村
幹雄 森田
幹雄 森田
竜也 山岸
竜也 山岸
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Raqualia Pharma Inc
Original Assignee
Raqualia Pharma Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Raqualia Pharma Inc filed Critical Raqualia Pharma Inc
Priority to JP2014551356A priority Critical patent/JP6175672B2/ja
Publication of JP2015514679A publication Critical patent/JP2015514679A/ja
Publication of JP2015514679A5 publication Critical patent/JP2015514679A5/ja
Application granted granted Critical
Publication of JP6175672B2 publication Critical patent/JP6175672B2/ja
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/444—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring heteroatom, e.g. amrinone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4545—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pipamperone, anabasine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/4965—Non-condensed pyrazines
    • A61K31/497—Non-condensed pyrazines containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/50—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines
    • A61K31/501—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5355—Non-condensed oxazines and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/10—Drugs for disorders of the urinary system of the bladder
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A61P29/02—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID] without antiinflammatory effect
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Description

本発明は、ナトリウムチャネル遮断薬であり、特に痛みの治療において、多くの治療用途を有するピロロピリジノン誘導体に関する。
本発明のピロロピリジノン誘導体は、ナトリウムチャネル遮断薬であり、多くの治療用途、特に痛みの治療用途を有する。より具体的には、本発明のピロロピリジノン誘導体は選択的なテトロドトキシン感受性（TTX−S）遮断薬である。以下の説明においては、本発明は、TTX−SチャネルとしてNaV1.3またはNaV1.7チャネルの阻害を基にして例示される。それらは、テトロドトキシン抵抗性（TTX−R）ナトリウムチャネルとして、NaV1.5チャネルに対する親和性よりも有意に大きいNaV1.3またはNaV1.7チャネルに対する親和性を示す。本発明のピロロピリジノン誘導体は、NaV1.5チャネルと比較して、NaV1.3またはNaV1.7チャネルに対して良好な選択性を示す。
ラットNaV1.3チャネルおよびヒトNaV1.3チャネルは、1988年、1998年、2000年にそれぞれクローン化された（非特許文献１、非特許文献２、および非特許文献３）。NaV1.3チャネルは、以前は、脳III型（brain type III）ナトリウムチャネルとして知られていた。NaV1.3チャネルは、ラット胚の神経系に比較的高いレベルで存在しており、成体ラットではほとんど見られない。NaV1.3は、以下の脊髄神経結紮における軸索切断(SNL)、慢性絞扼神経損傷(CCI)、および糖尿病性神経障害モデルで発現が上昇している(非特許文献４、非特許文献５、非特許文献６、非特許文献７)。NaV1.3の発現上昇は、小型後根神経節(DRG)ニューロンにおいて、ナトリウム電流を急速に回復（repriming）することに貢献している(非特許文献３)。これらの観察は、NaV1.3がニューロンの興奮性亢進に鍵となる貢献をしうることを示唆している。
疼痛病態におけるNaV1.3ナトリウムチャネルの貢献を検証するために、特定のアンチセンスオリゴヌクレオチド(ASO)が動物疼痛モデルで使われた。NaV1.3ナトリウムチャネルをASOで処理すると、CCI手術後の疼痛に関連した行動を有意に減少させた(非特許文献８)。これらの知見は、NaV1.3ナトリウムチャネル拮抗薬が神経因性疼痛の病態を治療するのに役立つことを示唆している。
Nav1.7チャネルは最も「検証された(validated)」疼痛の標的であるようだ。Nav1.7に関する最も興味ある知見は、ヒトの遺伝学的研究からもたらされた。Coxら(非特許文献９)は、パキスタン出身の3家族において、Nav1.7機能の欠損を引き起こすSCN9A変異を発見したのである。彼らの知見は、Nav1.7機能の欠損が先天的に疼痛を感じないことと結びついており、このことは、Nav1.7チャネルがヒトの痛覚に欠かせぬ要因であるという証拠となっている。
これに対し、機能獲得変異もまた、痛みの増大に導くことが記載されており、たとえば、原発性紅痛症は一つの例であり、発作性激痛症は別の例として挙げられている。患者におけるこれらの機能獲得変異は、Nav1.7ナトリウム電流における異なった型のゲート変化をもたらし、興味深いことに、特異的なナトリウムチャネル遮断薬の有効性の程度の差異をもたらす。これらの知見から、選択的なNav1.7遮断薬がヒトにおける疼痛に有効な治療であることが読み取れる。
局所麻酔剤のリドカインおよび揮発性麻酔剤のハロタンは、低い選択性および低い活性（IC50 値は50μM〜10 mM）でTTX−RとTTX−Sの両方のナトリウムチャネルに作用することが知られている。これらの麻酔剤は、高い全身濃度で重篤な副作用、たとえば麻痺や心停止を起こしうる。しかしながら、低濃度でのリドカインの全身投与は、慢性疼痛(非特許文献１０)に有効である。ラットでは、TTXを非常に低い用量でL5脊髄神経の損傷セグメントのDRGに投与すると、機械的アロディニア行動を軽減する(非特許文献１１)。このことは、ナトリウムチャネルのTTX−Sサブタイプが神経因性疼痛動物モデルでアロディニア行動を維持するのに重要な役割を果たしていることを示唆している。
NaV1.5チャネルもまた、TTX抵抗性のナトリウムチャネルのメンバーである。NaV1.5チャネルは、ほとんど心臓組織だけに発現しており、様々な不整脈と伝導障害の原因となっていることが示されている。
FEBS Lett. 228 (1), 187-194, 1988. J. Mol. Neurosci., 10 (1), 67-70, 1998. Eur. J. Neurosci. 12 (12), 4281-4289, 2000. J. A. Black ら、J Neurophysiol 82, 2776-2785, 1999. M.J. Cranner ら、Ann Neurol 52, 786-792, 2002. S. Hong ら、J Biol Chem 279, 29341-29350, 2004. C.H. Kim ら、Mol Brain Res 95, 153-161, 2001. Hains, B.C. ら、J. Neurosci. 24, 4832-4839, 2004. Nature 444, 894-898, 2006. Baker, M.D. ら、Trends in Pharm. Sci 22, 27-31, 2001. Lyu, Y.S. ら、Brain Res 871, 98-103, 2000.
薬として有用な新しいTTX−S遮断薬を提供することが本発明の目的である。好ましい化合物は、TTX−S（Nav1.3および／またはNav1.7）チャネルに強力に結合し、他のナトリウムチャネル、特にNav1.5チャネルにはほとんど親和性を示さないものであるべきである。それらは、消化管から良好に吸収され、代謝的に安定であり、良好な薬物動態学的特性を有するべきである。それらは、非毒性であり、ほとんど副作用を示さないものであるべきである。さらに、理想的な薬物の候補は、安定で、非吸湿性であり、容易に製剤化される、物理的形状で存在する。
特に、本発明のピロロピリジノン誘導体は、NaV1.5チャネルと比較してTTX−Sチャネルに選択的であり、これにより副作用プロファイルの改善につながるものである。
したがって、ピロロピリジノン誘導体は、広い範囲の障害、特に疼痛、急性疼痛、慢性疼痛、神経因性疼痛、炎症性疼痛、内臓痛、術後疼痛を含む、侵害受容性疼痛、ならびに、内臓、消化管、頭蓋組織、筋骨格系、脊椎、泌尿生殖器系、心臓血管系、およびCNSに関連する、混合性疼痛（がん性疼痛、腰背部痛、口腔顔面痛、および化学物質誘発痛を含む）の治療に有用である。
本発明のピロロピリジノン誘導体で治療されうるその他の病態は、多発性硬化症、神経変性障害、過敏性腸症候群、変形性関節症、関節リウマチ、神経病理学的障害、機能性腸障害、炎症性腸疾患、月経困難症に伴う疼痛、骨盤痛、膀胱炎、膵炎、片頭痛、群発頭痛および緊張性頭痛、糖尿病性神経障害、末梢神経因性疼痛、坐骨神経痛、線維筋痛症、クローン病、てんかんおよびてんかん病態、双極性うつ病、頻脈性不整脈、気分障害、双極性障害、不安やうつ病などの精神障害、筋緊張、不整脈、運動障害、神経内分泌障害、運動失調、失禁、内臓痛、三叉神経痛、帯状疱疹神経痛、全身神経痛、帯状疱疹後神経痛、神経根痛、坐骨神経痛、腰背部痛、頭痛および頸部痛、重度または難治性疼痛、突出痛、術後疼痛、脳卒中、がん性疼痛、発作性障害、灼熱痛、化学物質誘発痛、およびそれらの組合せを含む。
本発明の化合物はNaV1.3またはNaV1.7チャネルに対する活性を示した。加えて、NaV1.5チャネルに比べてNaV1.3またはNaV1.7チャネルに選択性を示した。
イソインドリノン誘導体は、わずかに一つWO2012/058133に開示されている。しかし、その化合物はナトリウムチャネル遮断薬ではなく、ホスホジエステラーゼ10阻害剤である。加えて、当該特許は、本発明の優先日、2012年4月25日の後である2012年5月3日に開示されたものである。
先行技術に開示された他の化合物に比べて、本発明の化合物は、低毒性、良好な吸収と分布、良好な溶解性、低い血漿タンパク結合、低い薬物−薬物相互作用、良好な代謝安定性、低いHERGチャネル阻害活性、および／または低いQT延長を示しうる。
[1]本発明は、以下の式（I）の化合物：
（式中、
Aはアリール；
Bは化学結合、-C1-6アルキレン-、-C1-6アルキレン-NR2-、-NR2-、および-(C=O)-からなる群から選ばれ；
Cは化学結合、-(C=O)-、および-NR2-からなる群から選ばれ；
R1は
(1) 水素、(2) -On-C1-6アルキル（該アルキルは、無置換か、またはR11から独立に選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい）、(3) -On-C3-7シクロアルキル（該シクロアルキルは、無置換か、またはR11から独立に選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい）、(4) -On-アリール（該アリールは、無置換か、またはR11から独立に選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい）、(5) -S-C1-6アルキル（該アルキルは、無置換か、またはR11から独立に選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい）、(6) -S-アリール（該アリールは、無置換か、またはR11から独立に選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい）、(7) -NH-C1-6アルキル（該アルキルは、無置換か、またはR11から独立に選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい）、および(8) -NH-アリール（該アリールは、無置換か、またはR11から独立に選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい）からなる群から独立に選ばれ；
R2は
(1)水素、(2)ハロゲン、(3)ヒドロキシル、(4) -On-C1-6アルキル（該アルキルは、無置換か、またはR7から独立に選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい）、(5) -On-C3-6 シクロアルキル（該シクロアルキルは、無置換か、またはR7から独立に選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい）、(6) -On-C2-4 アルケニル（該アルケニルは、無置換か、またはR7から独立に選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい）、(7) -On-フェニルまたは-On-ナフチル（該フェニルまたはナフチルは、無置換か、またはR7から独立に選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい）、(8) -On-ヘテロ環基（該ヘテロ環基は、無置換か、またはR7から独立に選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい）、(9) -(C=O)-NR8R9、(10) -NR8R9、(11) -S(O)2-NR8R9、(12) -NR8-S(O)2R9、(13) -S(O)t-R9（tは0、1または 2）、(14) -NR8(C=O)R9、(15) -CN、および(16) -NO2からなる群から独立に選ばれ；
ここでnは独立に0または1、nが0のとき、-On-の箇所に化学結合が存在し；
pは1、2、3、または4であり；pが2以上のとき、R2は同一でも異なっていてもよく；
R3およびR4は、独立に、水素、またはC1-6アルキル（これは無置換か、またはハロゲン、ヒドロキシル、および-O-C1-6アルキルから独立に選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい）であるか、またはR3はR4と共に、窒素原子、酸素原子、硫黄原子、または二重結合を含んでもよい3〜7員環を形成し、
ここで該3〜7員環は、(1)水素、(2)ヒドロキシル、(3)ハロゲン、(4)C1-6アルキル（これは無置換か、またはR11から独立に選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい）、(5)C3-6シクロアルキル（これは無置換か、またはR11から独立に選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい）、(6)-O-C1-6アルキル（該アルキルは無置換か、またはR11から独立に選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい）、および(7)-O-C3-6シクロアルキル（該シクロアルキルは無置換か、またはR11から独立に選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい）からなる群から独立に選ばれる1〜6個の置換基で置換されていてもよく；
R5は
(1)水素、(2)ハロゲン、(3) -On-C1-6アルキル（該アルキルは無置換か、またはR7から独立に選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい）、(4) -On-C3-6シクロアルキル（該シクロアルキルは無置換か、またはR7から独立に選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい）、および(5) -On-C2-4アルケニル（該アルケニルは無置換か、またはR7から独立に選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい）、からなる群から独立に選ばれ；
ここでnは独立に0または1、nが0のとき、-On-の箇所に化学結合が存在し；
R5はピロロピリジノン環上のどこに置換していてもよく；
qは1、2または3であり；qが2以上のとき、R5は同一でも異なっていてもよく；
R6は独立に水素、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C2-6アルケニル、C3-7シクロアルキル、-NR8R9、ヘテロ環基、アリール、アリール-C1-6アルキル、またはヘテロ環基-C1-6アルキルであり、
ここで該C1-6アルキル、該C1-6アルコキシ、該C2-6アルケニル、該C3-7シクロアルキル、該ヘテロ環基、該アリール、該アリール-C1-6アルキル、または該ヘテロ環基-C1-6アルキルは、無置換か、ハロゲン、ヒドロキシル、C1-6アルキル、-O-C1-6アルキル、-C3-7シクロアルキル、-O-C3-7シクロアルキル、ヒドロキシル-C1-6アルコキシ、-CN、-NR8R9、-(C=O)-R8、-(C=O)-NR8R9、-NR8-(C=O)-R9、-NR8-(C=O)-NR9R10、-NR8-(C=O)-OR9、-NR8-S(O)2-R9、-NR8-S(O)2- NR9R10、および-S(O)2-R8から独立に選ばれる1以上の置換基で置換されていてもよく；Bが-NR2-およびCが-(C=O)-のとき、R6は-NR2のR2と共に4〜7員環を形成してもよく；
R7は
(1)水素、(2)ハロゲン、(3)ヒドロキシル、(4)-(C=O)m-Ol-C1-6アルキル（該アルキルは、無置換か、またはR11から独立に選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい）、(5) -Ol-(C1-3)パーフルオロアルキル、(6) -(C=O)m-Ol-C3-6シクロアルキル（該シクロアルキルは、無置換か、またはR11から独立に選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい）、(7) -(C=O)m-Ol-C2-4 アルケニル（該アルケニルは、無置換か、またはR11から独立に選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい）、(8) -(C=O)m-Ol-フェニルまたは-(C=O)m-Ol-ナフチル（該フェニルまたはナフチルは、無置換か、またはR11から独立に選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい）、(9) -(C=O)m-Ol-ヘテロ環基（該ヘテロ環基は、無置換か、またはR11から独立に選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい）、(10) -(C=O)-N R8R9、(11) -N R8R9、(12) -S(O)2-N R8R9、(13) -S(O)t- R8（tは0、1または2）、(14) -CO2H、(15) -CN、および(16) -NO2からなる群から選ばれ；
ここでl は0または1かつm は0または1であり；l が0またはm が0のとき、-Ol-または-(C=O)m-の箇所に化学結合が存在し、l が0かつm が0のとき、-(C=O)m-Ol-の箇所に化学結合が存在し；
R8、R9、およびR10は独立に、水素、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C3-7シクロアルキル、アリール、ヘテロ環基、アリール-C1-6アルキル、またはヘテロ環基-C1-6アルキル、
（ここで該C1-6アルキル、該C2-6アルケニル、該C3-7シクロアルキル、該アリール、該ヘテロ環基、該アリール-C1-6アルキル、または該ヘテロ環基-C1-6アルキルは、無置換か、またはハロゲン、ヒドロキシル、C1-6アルキル、-O-C1-6アルキル、C3-7シクロアルキル、-O-C3-7シクロアルキル、トリフルオロメチル、およびトリフルオロメトキシから独立に選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい）であるか、
またはR8はR9と共に、窒素原子、酸素原子、硫黄原子、または二重結合を含んでもよい4〜7員環を形成し、
該4〜7員環は、(1)水素、(2)ヒドロキシル、(3)ハロゲン、(4) C1-6アルキル（該アルキルは無置換か、またはR11から独立に選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい）、(5) C3-6シクロアルキル（該シクロアルキルは無置換か、またはR11から独立に選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい）、(6) -O-C1-6アルキル（該アルキルは無置換か、またはR11から独立に選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい）、および(7) -O-C3-6シクロアルキル（該シクロアルキルは無置換か、またはR11から独立に選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい）からなる群から独立に選ばれる1〜6個の置換基で置換されていてもよく；
R11は、(1)水素、(2)ヒドロキシル、(3)ハロゲン、(4) -C1-6アルキル（該アルキルは無置換か、１個以上のハロゲンで置換されてもよい）、(5) -C3-6シクロアルキル、(6) -O-C1-6アルキル（該アルキルは無置換か、または１個以上のハロゲンで置換されてもよい）、(7) -O(C=O)-C1-6アルキル、(8) -NH-C1-6アルキル、(9) フェニル、(10) ヘテロ環基、(11) -CN、および(12) -Si(C1-6アルキル)3からなる群から独立に選ばれ；
k は1または2である）；
またはそのプロドラッグ、または薬学的に許容されるその塩を提供する。
[2][1]に記載の化合物であって、TTX-Sチャネルが関与する病態または障害の治療のための化合物。
[3]本発明は、[1]または[2]に記載される、上記式(I)で表わされる化合物であって、kが1である化合物、またはそのプロドラッグ、または薬学的に許容される塩を提供する。
[4]本発明の好ましい化合物は、式(II)で表される化合物：
（式中、
Aはアリールであり；
R1は
(1)水素、(2) -On-C1-6アルキル（該アルキルは、無置換か、またはR11から独立に選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい）、(3) -On-C3-7シクロアルキル（該シクロアルキルは、無置換か、またはR11から独立に選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい）、 (4) -On-アリール（該アリールは、無置換か、またはR11から独立に選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい）、(5) -S-C1-6アルキル（該アルキルは、無置換か、またはR11から独立に選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい）、(6) -S-アリール（該アリールは、無置換か、またはR11から独立に選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい）、(7) -NH-C1-6アルキル（該アルキルは、無置換か、またはR11から独立に選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい）、および(8) -NH-アリール（該アリールは、無置換か、またはR11から独立に選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい）からなる群から独立に選ばれ；
R2は
(1)水素、(2)ハロゲン、(3)ヒドロキシル、(4) -On-C1-6アルキル（該アルキルは、無置換か、またはR7から独立に選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい）、(5) -On-C3-6 シクロアルキル（該シクロアルキルは、無置換か、またはR7から独立に選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい）、(6) -On-C2-4 アルケニル（該アルケニルは、無置換か、またはR7から独立に選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい）、(7) -On-フェニルまたは-On-ナフチル（該フェニルまたはナフチルは、無置換か、またはR7から独立に選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい）、(8) -On-ヘテロ環基（該ヘテロ環基は、無置換か、またはR7から独立に選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい）、(9) -(C=O)-NR8R9、(10) -NR8R9、(11) -S(O)2-NR8R9、(12) -NR8-S(O)2R9、(13) -S(O)t-R9（tは0、1または 2）、(14) -NR8(C=O)R9、(15) -CN、および(16) -NO2からなる群から独立に選ばれ；
ここでnは独立に0または1、nが0のとき、-On-の箇所に化学結合が存在し；
pは1、2、3、または4であり；pが2以上のとき、R2は同一でも異なっていてもよく；
R3およびR4は、独立に、水素、またはC1-6アルキル（これは無置換か、またはハロゲン、ヒドロキシル、および-O-C1-6アルキルから独立に選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい）であるか、またはR3はR4と共に、窒素原子、酸素原子、硫黄原子、または二重結合を含んでもよい3〜7員環を形成し、
ここで該3〜7員環は、(1)水素、(2)ヒドロキシル、(3)ハロゲン、(4) C1-6アルキル（これは無置換か、またはR11から独立に選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい）、(5) C3-6シクロアルキル（これは無置換か、またはR11から独立に選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい）、(6) -O-C1-6アルキル（該アルキルは無置換か、またはR11から独立に選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい）、および(7) -O-C3-6シクロアルキル（該シクロアルキルは無置換か、またはR11から独立に選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい）からなる群から独立に選ばれる1〜6個の置換基で置換されていてもよく；
R5は
(1)水素、(2)ハロゲン、(3) -On-C1-6アルキル（該アルキルは無置換か、またはR7から独立に選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい）、(4) -On-C3-6シクロアルキル（該シクロアルキルは無置換か、またはR7から独立に選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい）、および(5) -On-C2-4アルケニル（該アルケニルは無置換か、またはR7から独立に選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい）、からなる群から独立に選ばれ；
ここでnは独立に0または1、nが0のとき、-On-の箇所に化学結合が存在し；
R5はピロロピリジノン環上のどこに置換していてもよく；
qは1、2または3であり；qが2以上のとき、R5は同一でも異なっていてもよく；
R6は独立に水素、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C2-6アルケニル、C3-7シクロアルキル、-NR8R9、ヘテロ環基、アリール、アリール-C1-6アルキル、またはヘテロ環基-C1-6アルキルであり、
ここで該C1-6アルキル、該C1-6アルコキシ、該C2-6アルケニル、該C3-7シクロアルキル、該ヘテロ環基、該アリール、該アリール-C1-6アルキル、または該ヘテロ環基-C1-6アルキルは、無置換か、ハロゲン、ヒドロキシル、C1-6アルキル、-O-C1-6アルキル、-C3-7シクロアルキル、-O-C3-7シクロアルキル、ヒドロキシル-C1-6アルコキシ、-CN、-NR8R9、-(C=O)-R8、-(C=O)-NR8R9、-NR8-(C=O)-R9、-NR8-(C=O)-NR9R10、-NR8-(C=O)-OR9、-NR8-S(O)2-R9、-NR8-S(O)2- NR9R10、および-S(O)2-R8から独立に選ばれる１以上の置換基で置換されていてもよく；
R7は
(1)水素、(2)ハロゲン、(3)ヒドロキシル、(4)-(C=O)m-Ol-C1-6アルキル（該アルキルは、無置換か、またはR11から独立に選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい）、(5)-Ol-(C1-3)パーフルオロアルキル、(6) -(C=O)m-Ol-C3-6シクロアルキル（該シクロアルキルは、無置換か、またはR11から独立に選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい）、(7) -(C=O)m-Ol-C2-4 アルケニル（該アルケニルは、無置換か、またはR11から独立に選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい）、(8) -(C=O)m-Ol-フェニルまたは-(C=O)m-Ol-ナフチル（該フェニルまたはナフチルは、無置換か、またはR11から独立に選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい）、(9) -(C=O)m-Ol-ヘテロ環基（該ヘテロ環基は、無置換か、またはR11から独立に選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい）、(10) -(C=O)-N R8R9、(11) -N R8R9、(12) -S(O)2-N R8R9、(13) -S(O)t- R8（tは0、1または2）、(14) -CO2H、(15) -CN、および(16) -NO2からなる群から選ばれ；
ここでl は0または1かつm は0または1であり；l が0またはmが0のとき、-Ol-または-(C=O)m-の箇所に化学結合が存在し、l が0かつmが0のとき、-(C=O)m-Ol-の箇所に化学結合が存在し；
R8、R9、およびR10は独立に、水素、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C3-7シクロアルキル、アリール、ヘテロ環基、アリール-C1-6アルキル、またはヘテロ環基-C1-6アルキル、
（ここで該C1-6アルキル、該C2-6アルケニル、該C3-7シクロアルキル、該アリール、該ヘテロ環基、該アリール-C1-6アルキル、または該ヘテロ環基-C1-6アルキルは、無置換か、またはハロゲン、ヒドロキシル、C1-6アルキル、-O-C1-6アルキル、C3-7シクロアルキル、-O-C3-7シクロアルキル、トリフルオロメチル、およびトリフルオロメトキシから独立に選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい）であるか、
またはR8はR9と共に、窒素原子、酸素原子、硫黄原子、または二重結合を含んでもよい4〜7員環を形成し、
該4〜7員環は、(1)水素、(2)ヒドロキシル、(3)ハロゲン、(4) C1-6アルキル（該アルキルは無置換か、またはR11から独立に選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい）、(5) C3-6シクロアルキル（該シクロアルキルは無置換か、またはR11から独立に選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい）、(6) -O-C1-6アルキル（該アルキルは無置換か、またはR11から独立に選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい）、および(7) -O-C3-6シクロアルキル（該シクロアルキルは無置換か、またはR11から独立に選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい）からなる群から独立に選ばれる1〜6個の置換基で置換されていてもよく；
R11は、(1)水素、(2)ヒドロキシル、(3)ハロゲン、(4) -C1-6アルキル（該アルキルは無置換か、１個以上のハロゲンで置換されてもよい）、(5) -C3-6シクロアルキル、(6) -O-C1-6アルキル（該アルキルは無置換か、１個以上のハロゲンで置換されてもよい）、(7) -O(C=O)-C1-6アルキル、(8) -NH-C1-6アルキル、(9) フェニル、(10) ヘテロ環基、 (11) -CN、および(12) -Si(C1-6アルキル)3からなる群から独立に選ばれ）；
またはそのプロドラッグ、または薬学的に許容されるその塩を提供する。
[5]さらに好ましくは[4]に記載の化合物：
R2は(1)水素、(2)ハロゲン、(3)メチル、および(4)メトキシからなる群から独立に選ばれ；
pは1であり；
R3は水素であり；
R4は水素またはメチルであり；
R6は、メチル、エチル、イソプロピル、シクロプロピル、ヘテロ環基、またはアリールからなる群から選ばれ、該メチル、該エチル、該イソプロピル、該シクロプロピル、該ヘテロ環基、または該アリールは無置換か、またはハロゲン、ヒドロキシル、C1-6アルキル、 -O-C1-6アルキル、および-CNから独立に選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい）；
または薬学的に許容されるその塩である。
[6]本発明の好ましい化合物は、式(III)で表される化合物：
（式中、
Aはアリールであり；
R1は
(1)水素、(2) -On-C1-6アルキル（該アルキルは、無置換か、またはR11から独立に選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい）、(3) -On-C3-7シクロアルキル（該シクロアルキルは、無置換か、またはR11から独立に選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい）、(4) -On-アリール（該アリールは、無置換か、またはR11から独立に選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい）、(5) -S-C1-6アルキル（該アルキルは、無置換か、またはR11から独立に選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい）、(6) -S-アリール（該アリールは、無置換か、またはR11から独立に選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい）、(7) -NH-C1-6アルキル（該アルキルは、無置換か、またはR11から独立に選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい）、および(8) -NH-アリール（該アリールは、無置換か、またはR11から独立に選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい）からなる群から独立に選ばれ；
R2は
(1)水素、(2)ハロゲン、(3)ヒドロキシル、(4) -On-C1-6アルキル（該アルキルは、無置換か、またはR7から独立に選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい）、(5) -On-C3-6 シクロアルキル（該シクロアルキルは、無置換か、またはR7から独立に選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい）、(6) -On-C2-4 アルケニル（該アルケニルは、無置換か、またはR7から独立に選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい）、(7) -On-フェニルまたは-On-ナフチル（該フェニルまたはナフチルは、無置換か、またはR7から独立に選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい）、(8) -On-ヘテロ環基（該ヘテロ環基は、無置換か、またはR7から独立に選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい）、(9) -(C=O)-NR8R9、(10) -NR8R9、(11) -S(O)2-NR8R9、(12) -NR8-S(O)2R9、(13) -S(O)t-R9（tは0、1または 2）、(14) -NR8(C=O)R9、(15) -CN、および(16) -NO2からなる群から独立に選ばれ；
ここでnは独立に0または1、nが0のとき、-On-の箇所に化学結合が存在し；
pは1、2、3、または4であり；pが2以上のとき、R2は同一でも異なっていてもよく；
R3およびR4は、独立に、水素、またはC1-6アルキル（これは無置換か、またはハロゲン、ヒドロキシル、および-O-C1-6アルキルから独立に選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい）であるか、またはR3はR4と共に、窒素原子、酸素原子、硫黄原子、または二重結合を含んでもよい3〜7員環を形成し、
ここで該3〜7員環は、(1)水素、(2)ヒドロキシル、(3)ハロゲン、(4) C1-6アルキル（これは無置換か、またはR11から独立に選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい）、(5) C3-6シクロアルキル（これは無置換か、またはR11から独立に選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい）、(6) -O-C1-6アルキル（該アルキルは無置換か、またはR11から独立に選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい）、および(7) -O-C3-6シクロアルキル（該シクロアルキルは無置換か、またはR11から独立に選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい）からなる群から独立に選ばれる1〜6個の置換基で置換されていてもよく；
R5は
(1)水素、(2)ハロゲン、(3) -On-C1-6アルキル（該アルキルは無置換か、またはR7から独立に選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい）、(4) -On-C3-6シクロアルキル（該シクロアルキルは無置換か、またはR7から独立に選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい）、および(5) -On-C2-4アルケニル（該アルケニルは無置換か、またはR7から独立に選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい）、からなる群から独立に選ばれ；
ここでnは独立に0または1、nが0のとき、-On-の箇所に化学結合が存在し；
R5はピロロピリジノン環上のどこに置換していてもよく；
qは1、2または3であり；qが2以上のとき、R5は同一でも異なっていてもよく；
R6は独立に水素、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C2-6アルケニル、C3-7シクロアルキル、-NR8R9、ヘテロ環基、アリール、アリール-C1-6アルキル、またはヘテロ環基-C1-6アルキルであり、
ここで該C1-6アルキル、該C1-6アルコキシ、該C2-6アルケニル、該C3-7シクロアルキル、該ヘテロ環基、該アリール、該アリール-C1-6アルキル、または該ヘテロ環基-C1-6アルキルは、無置換か、ハロゲン、ヒドロキシル、C1-6アルキル、-O-C1-6アルキル、-C3-7シクロアルキル、-O-C3-7シクロアルキル、ヒドロキシル-C1-6アルコキシ、-CN、-NR8R9、-(C=O)-R8、-(C=O)-NR8R9、-NR8-(C=O)-R9、-NR8-(C=O)-NR9R10、-NR8-(C=O)-OR9、-NR8-S(O)2-R9、-NR8-S(O)2- NR9R10、および-S(O)2-R8から独立に選ばれる１以上の置換基で置換されていてもよく；
R7は
(1)水素、(2)ハロゲン、(3)ヒドロキシル、(4)-(C=O)m-Ol-C1-6アルキル（該アルキルは、無置換か、またはR11から独立に選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい）、(5)-Ol-(C1-3)パーフルオロアルキル、(6) -(C=O)m-Ol-C3-6シクロアルキル（該シクロアルキルは、無置換か、またはR11から独立に選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい）、(7) -(C=O)m-Ol-C2-4 アルケニル（該アルケニルは、無置換か、またはR11から独立に選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい）、(8) -(C=O)m-Ol-フェニルまたは-(C=O)m-Ol-ナフチル（該フェニルまたはナフチルは、無置換か、またはR11から独立に選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい）、(9) -(C=O)m-Ol-ヘテロ環基（該ヘテロ環基は、無置換か、またはR11から独立に選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい）、(10) -(C=O)-N R8R9、(11) -N R8R9、(12) -S(O)2-N R8R9、(13) -S(O)t- R8（tは0、1または2）、(14) -CO2H、(15) -CN、および(16) -NO2からなる群から選ばれ；
ここでl は0または1かつm は0または1であり；l が0またはm が0のとき、-Ol-または-(C=O)m-の箇所に化学結合が存在し、l が0かつm が0のとき、-(C=O)m-Ol-の箇所に化学結合が存在し；
R8、R9、およびR10は独立に、水素、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C3-7シクロアルキル、アリール、ヘテロ環基、アリール-C1-6アルキル、またはヘテロ環基-C1-6アルキル、
（ここで該C1-6アルキル、該C2-6アルケニル、該C3-7シクロアルキル、該アリール、該ヘテロ環基、該アリール-C1-6アルキル、または該ヘテロ環基-C1-6アルキルは、無置換か、またはハロゲン、ヒドロキシル、C1-6アルキル、-O-C1-6アルキル、C3-7シクロアルキル、-O-C3-7シクロアルキル、トリフルオロメチル、およびトリフルオロメトキシから独立に選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい）であるか、
またはR8はR9と共に、窒素原子、酸素原子、硫黄原子、または二重結合を含んでもよい4〜7員環を形成し、
該4〜7員環は、(1)水素、(2)ヒドロキシル、(3)ハロゲン、(4) C1-6アルキル（該アルキルは無置換か、またはR11から独立に選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい）、(5) C3-6シクロアルキル（該シクロアルキルは無置換か、またはR11から独立に選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい）、(6) -O-C1-6アルキル（該アルキルは無置換か、またはR11から独立に選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい）、および(7) -O-C3-6シクロアルキル（該シクロアルキルは無置換か、またはR11から独立に選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい）からなる群から独立に選ばれる1〜6個の置換基で置換されていてもよく；
R11は、(1)水素、(2)ヒドロキシル、(3)ハロゲン、(4) -C1-6アルキル（該アルキルは無置換か、１個以上のハロゲンで置換されてもよい）、(5) -C3-6シクロアルキル、(6) -O-C1-6アルキル（該アルキルは無置換か、１個以上のハロゲンで置換されてもよい）、(7) -O(C=O)-C1-6アルキル、(8) -NH-C1-6アルキル、(9) フェニル、(10) ヘテロ環基、(11) -CN、および(12) -Si(C1-6アルキル)3からなる群から独立に選ばれる）；
またはそのプロドラッグ、または薬学的に許容されるその塩を提供する。
[7][6]記載の化合物で、さらに好ましい化合物は：
R2 が
(1)水素、(2)ハロゲン、(3)メチル、および(4)メトキシからなる群から独立に選ばれ；
pは1であり；
R3は水素であり；
R4は水素またはメチルであり；
R6 はメチル、エチル、イソプロピル、プロピル、またはブチルからなる群から選ばれ、
ここで該メチル、該エチル、該イソプロピル、該プロピル、または該ブチルは、無置換か、ヒドロキシル、C1-6アルキル、C3-7シクロアルキル、-O-C1-6アルキル、-CN、および-NR8-(C=O)-R9（R8およびR9は上記[6]と同じ意味）から独立に選ばれる１以上の置換基で置換されていてもよい）；
またはそのプロドラッグ、または薬学的に許容されるその塩である。
[8]本発明の適切な個々の化合物は：
N-(1-オキソ-2-(1-(6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-3-イル)エチル)-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)イソブチルアミド；
N-(2-(1-(5-メチル-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-3-イル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)アセトアミド；
N-(2-(1-(5-メチル-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-3-イル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)イソブチルアミド；
N-(2-(1-(5-メチル-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-3-イル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)プロピオンアミド；
N-(2-(1-(5-メチル-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-3-イル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)シクロプロパンカルボキシアミド；
N-(2-(1-(5-メチル-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-3-イル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)シクロブタンカルボキシアミド；
N-(2-(1-(5-メチル-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-3-イル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)シクロペンタンカルボキシアミド；
N-(2-(1-(5-メチル-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-3-イル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)ピバルアミド；
N-(2-(1-(5-メチル-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-3-イル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)シクロヘキサンカルボキシアミド；
3-メチル-N-(2-(1-(5-メチル-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-3-イル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)ブタンアミド；
N-(2-(1-(5-メチル-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-3-イル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)ベンズアミド；
N-(2-(1-(5-メチル-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-3-イル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)ニコチンアミド；
2-(1-(5-メチル-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-3-イル)エチル)-4-(2-オキソピロリジン-1-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-1-オン；
N-(2-(1-(5-メチル-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-3-イル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボキシアミド；
3-(2-(1-(5-メチル-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-3-イル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)オキサゾリジン-2-オン；
2-ヒドロキシ-2-メチル-N-(2-(1-(5-メチル-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-3-イル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)プロパンアミド；
4-アミノ-2-(1-(5-メチル-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-3-イル)エチル)-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-1-オン；
2-メトキシ-N-(2-(1-(5-メチル-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-3-イル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)アセトアミド；
(2-(1-(5-メチル-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-3-イル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)カルバミン酸エチル；
(2-(1-(5-メチル-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-3-イル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)カルバミン酸メチル；
(2-(1-(5-メチル-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-3-イル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)カルバミン酸イソプロピル；
N-(2-((5-メチル-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-3-イル)メチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)アセトアミド；
N-(2-((5-メチル-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-3-イル)メチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)イソブチルアミド；
N-(2-((5-メチル-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-3-イル)メチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)プロピオンアミド；
N-(2-((5-メチル-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-3-イル)メチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)シクロプロパンカルボキシアミド；
3-(2-((5-メチル-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-3-イル)メチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)オキサゾリジン-2-オン；
2-ヒドロキシ-2-メチル-N-(2-((5-メチル-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-3-イル)メチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)プロパンアミド；
N-(2-((6-(2,2-ジフルオロエトキシ)-5-メチルピリジン-3-イル)メチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)イソブチルアミド；
N-(2-((6-(2,2-ジフルオロエトキシ)-5-メチルピリジン-3-イル)メチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)プロピオンアミド；
N-(2-((6-(2,2-ジフルオロエトキシ)-5-メチルピリジン-3-イル)メチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)シクロプロパンカルボキシアミド；
N-(2-((6-(2,2-ジフルオロエトキシ)-5-メチルピリジン-3-イル)メチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)シクロブタンカルボキシアミド；
N-(2-((6-(2,2-ジフルオロエトキシ)-5-メチルピリジン-3-イル)メチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)シクロペンタンカルボキシアミド；
(2-((6-(2,2-ジフルオロエトキシ)-5-メチルピリジン-3-イル)メチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)カルバミン酸メチル；
(2-((6-(2,2-ジフルオロエトキシ)-5-メチルピリジン-3-イル)メチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)カルバミン酸イソプロピル；
N-(2-(1-(6-(2,2-ジフルオロエトキシ)-5-メチルピリジン-3-イル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)アセトアミド；
N-(2-(1-(6-(2,2-ジフルオロエトキシ)-5-メチルピリジン-3-イル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)イソブチルアミド；
N-(2-(1-(6-(2,2-ジフルオロエトキシ)-5-メチルピリジン-3-イル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)シクロプロパンカルボキシアミド；
N-(2-(1-(6-(2,2-ジフルオロエトキシ)-5-メチルピリジン-3-イル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)プロピオンアミド；
N-(2-(1-(6-(2,2-ジフルオロエトキシ)-5-メチルピリジン-3-イル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)ピバルアミド；
N-(2-(1-(6-(2,2-ジフルオロエトキシ)-5-メチルピリジン-3-イル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)-3-メチルブタンアミド；
N-(2-(1-(6-(2,2-ジフルオロエトキシ)-5-メチルピリジン-3-イル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボキシアミド；
N-(2-(1-(6-(2,2-ジフルオロエトキシ)-5-メチルピリジン-3-イル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)シクロブタンカルボキシアミド；
N-(2-(1-(6-(2,2-ジフルオロエトキシ)-5-メチルピリジン-3-イル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)ブチルアミド；
(5S)-3-(2-(1-(6-(2,2-ジフルオロエトキシ)-5-メチルピリジン-3-イル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)-5-イソプロピルオキサゾリジン-2-オン；
N-(2-(1-(6-(2,2-ジフルオロエトキシ)-5-メチルピリジン-3-イル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)ニコチンアミド；
N-(2-(1-(6-(2,2-ジフルオロエトキシ)-5-メチルピリジン-3-イル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)フラン-2-カルボキシアミド；
(2-(1-(6-(2,2-ジフルオロエトキシ)-5-メチルピリジン-3-イル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)カルバミン酸メチル；
(2-(1-(6-(2,2-ジフルオロエトキシ)-5-メチルピリジン-3-イル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)カルバミン酸エチル；
(2-(1-(6-(2,2-ジフルオロエトキシ)-5-メチルピリジン-3-イル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)カルバミン酸イソプロピル；
N-(3-メチル-2-((5-メチル-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-3-イル)メチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)アセトアミド；
N-(3-メチル-2-((5-メチル-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-3-イル)メチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)イソブチルアミド；
N-(3-メチル-2-((5-メチル-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-3-イル)メチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)プロピオンアミド；
N-(3-メチル-2-((5-メチル-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-3-イル)メチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)シクロプロパンカルボキシアミド；
N-(3-メチル-2-((5-メチル-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-3-イル)メチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)ピバルアミド；
2-ヒドロキシ-2-メチル-N-(3-メチル-2-((5-メチル-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-3-イル)メチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)プロパンアミド；
N-(1-オキソ-2-(1-(6-(2,2,3,3-テトラフルオロプロポキシ)ピリジン-3-イル)エチル)-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)プロピオンアミド；
N-(1-オキソ-2-(1-(6-(2,2,3,3-テトラフルオロプロポキシ)ピリジン-3-イル)エチル)-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)シクロプロパンカルボキシアミド；
N-(1-オキソ-2-(1-(6-(2,2,3,3-テトラフルオロプロポキシ)ピリジン-3-イル)エチル)-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)イソブチルアミド；
N-(2-(1-(5-フルオロ-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-3-イル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)シクロプロパンカルボキシアミド；
N-(2-(1-(5-フルオロ-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-3-イル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)イソブチルアミド；
N-(2-(1-(5-クロロ-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-3-イル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)アセトアミド；
N-(2-(1-(5-クロロ-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-3-イル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)プロピオンアミド；
N-(2-(1-(5-クロロ-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-3-イル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)シクロプロパンカルボキシアミド；
N-(2-(1-(5-クロロ-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-3-イル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)イソブチルアミド；
N-(2-(1-(5-クロロ-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-3-イル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)ピバルアミド；
N-(2-(1-(5-クロロ-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-3-イル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)ブチルアミド；
N-(2-(1-(5-クロロ-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-3-イル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)シクロヘキサンカルボキシアミド；
N-(2-(1-(5-クロロ-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-3-イル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)-2-ヒドロキシ-2-メチルプロパンアミド；
(2-(1-(5-クロロ-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-3-イル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)カルバミン酸メチル；
(2-(1-(5-クロロ-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-3-イル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)カルバミン酸エチル；
N-(2-(1-(5-メトキシ-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-3-イル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)プロピオンアミド；
N-(2-(1-(5-メトキシ-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-3-イル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)シクロプロパンカルボキシアミド；
N-(2-(1-(5-メトキシ-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-3-イル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)イソブチルアミド；
N-(1-オキソ-2-(1-(4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)フェニル)エチル)-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)シクロプロパンカルボキシアミド；
N-(1-オキソ-2-(1-(4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)フェニル)エチル)-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)イソブチルアミド；
N-(1-オキソ-2-((6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-3-イル)メチル)-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)イソブチルアミド；
N-(2-((5-クロロ-6-(2,2-ジフルオロエトキシ)ピリジン-3-イル)メチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)プロピオンアミド；
N-(2-((5-クロロ-6-(2,2-ジフルオロエトキシ)ピリジン-3-イル)メチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)シクロプロパンカルボキシアミド；
N-(2-((5-クロロ-6-(2,2-ジフルオロエトキシ)ピリジン-3-イル)メチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)イソブチルアミド；
N-(2-((2-メトキシ-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-3-イル)メチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)シクロプロパンカルボキシアミド；
N-(2-((2-メトキシ-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-3-イル)メチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)イソブチルアミド；
N-(1-オキソ-2-((6-(2,2,3,3-テトラフルオロプロポキシ)ピリジン-3-イル)メチル)-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)プロピオンアミド；
N-(1-オキソ-2-((6-(2,2,3,3-テトラフルオロプロポキシ)ピリジン-3-イル)メチル)-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)シクロプロパンカルボキシアミド；
N-(1-オキソ-2-((6-(2,2,3,3-テトラフルオロプロポキシ)ピリジン-3-イル)メチル)-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)イソブチルアミド；
N-(1-オキソ-2-(1-(6-(3,3,3-トリフルオロプロポキシ)ピリジン-3-イル)エチル)-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)シクロプロパンカルボキシアミド；
N-(1-オキソ-2-(1-(6-(3,3,3-トリフルオロプロポキシ)ピリジン-3-イル)エチル)-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)イソブチルアミド；
N-(2-(1-(5-クロロ-6-(2,2-ジフルオロエトキシ)ピリジン-3-イル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)プロピオンアミド；
N-(2-(1-(5-クロロ-6-(2,2-ジフルオロエトキシ)ピリジン-3-イル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)シクロプロパンカルボキシアミド；
N-(2-(1-(5-クロロ-6-(2,2-ジフルオロエトキシ)ピリジン-3-イル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)イソブチルアミド；
N-(2-(1-(5-クロロ-6-(2,2-ジフルオロエトキシ)ピリジン-3-イル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)ピバルアミド；
N-(2-(1-(5-クロロ-6-(2,2-ジフルオロエトキシ)ピリジン-3-イル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)-3-メチルブタンアミド；
N-(2-(1-(5-クロロ-6-(2,2-ジフルオロエトキシ)ピリジン-3-イル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)シクロブタンカルボキシアミド；
N-(2-(1-(5-クロロ-6-(2,2-ジフルオロエトキシ)ピリジン-3-イル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)ブチルアミド；
N-(2-(1-(5-クロロ-6-(2,2-ジフルオロエトキシ)ピリジン-3-イル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)ニコチンアミド；
N-(2-(1-(5-メチル-6-(2,2,3,3-テトラフルオロプロポキシ)ピリジン-3-イル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)アセトアミド；
N-(2-(1-(5-メチル-6-(2,2,3,3-テトラフルオロプロポキシ)ピリジン-3-イル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)プロピオンアミド；
N-(2-(1-(5-メチル-6-(2,2,3,3-テトラフルオロプロポキシ)ピリジン-3-イル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)シクロプロパンカルボキシアミド；
N-(2-(1-(5-メチル-6-(2,2,3,3-テトラフルオロプロポキシ)ピリジン-3-イル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)イソブチルアミド；
2-ヒドロキシ-2-メチル-N-(2-(1-(5-メチル-6-(2,2,3,3-テトラフルオロプロポキシ)ピリジン-3-イル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)プロパンアミド；
N-(1-オキソ-2-(1-(6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-3-イル)プロピル)-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)シクロプロパンカルボキシアミド；
N-(1-オキソ-2-(1-(6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-3-イル)プロピル)-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)イソブチルアミド；
N-(1-オキソ-2-((6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-2-イル)メチル)-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)イソブチルアミド；
N-(1-オキソ-2-(1-(6-(2,2,3,3,3-ペンタフルオロプロポキシ)ピリジン-3-イル)エチル)-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)プロピオンアミド；
N-(1-オキソ-2-(1-(6-(2,2,3,3,3-ペンタフルオロプロポキシ)ピリジン-3-イル)エチル)-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)シクロプロパンカルボキシアミド；
N-(1-オキソ-2-(1-(6-(2,2,3,3,3-ペンタフルオロプロポキシ)ピリジン-3-イル)エチル)-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)イソブチルアミド；
N-(2-(1-(6-(2,2-ジフルオロエトキシ)-2-メトキシピリジン-3-イル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)シクロプロパンカルボキシアミド；
N-(2-(1-(6-(2,2-ジフルオロエトキシ)-2-メトキシピリジン-3-イル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)イソブチルアミド；
N-(2-((5-フルオロ-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-3-イル)メチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)シクロプロパンカルボキシアミド；
N-(2-((5-フルオロ-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-3-イル)メチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)イソブチルアミド；
N-(2-((5-クロロ-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-3-イル)メチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)アセトアミド；
N-(2-((5-クロロ-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-3-イル)メチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)プロピオンアミド；
N-(2-((5-クロロ-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-3-イル)メチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)シクロプロパンカルボキシアミド；
N-(2-((5-クロロ-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-3-イル)メチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)イソブチルアミド；
N-(2-(1-(3-クロロ-4-(2,2-ジフルオロエトキシ)フェニル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)プロピオンアミド；
N-(2-(1-(3-クロロ-4-(2,2-ジフルオロエトキシ)フェニル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)シクロプロパンカルボキシアミド；
N-(2-(1-(3-クロロ-4-(2,2-ジフルオロエトキシ)フェニル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)イソブチルアミド；
N-(2-(1-(3-クロロ-4-(2,2-ジフルオロエトキシ)フェニル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)アセトアミド；
N-(2-(1-(3-クロロ-4-(2,2-ジフルオロエトキシ)フェニル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボキシアミド；
3-(2-(1-(5-メチル-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-3-イル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)-1,3-オキサジナン-2-オン；
N-(1-オキソ-2-(2-(6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-2-イル)エチル)-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)プロピオンアミド；
N-(1-オキソ-2-(2-(6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-2-イル)エチル)-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)シクロプロパンカルボキシアミド；
N-(1-オキソ-2-(2-(6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-2-イル)エチル)-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)イソブチルアミド；
N-(2-(1-(4-(2,2-ジフルオロエトキシ)-3-メチルフェニル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)プロピオンアミド；
N-(2-(1-(4-(2,2-ジフルオロエトキシ)-3-メチルフェニル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)シクロプロパンカルボキシアミド；
N-(2-(1-(4-(2,2-ジフルオロエトキシ)-3-メチルフェニル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)イソブチルアミド；
N-(2-(1-(4-(2,2-ジフルオロエトキシ)-3-メチルフェニル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)アセトアミド；
N-(2-(1-(4-(2,2-ジフルオロエトキシ)-3-メチルフェニル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボキシアミド；
N-(2-(1-(4-(2,2-ジフルオロエトキシ)-3-メチルフェニル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)-2-ヒドロキシ-2-メチルプロパンアミド；
(2-(1-(4-(2,2-ジフルオロエトキシ)-3-メチルフェニル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)カルバミン酸エチル；
(2-(1-(4-(2,2-ジフルオロエトキシ)-3-メチルフェニル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)カルバミン酸メチル；
(2-(1-(4-(2,2-ジフルオロエトキシ)-3-メチルフェニル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)カルバミン酸イソプロピル；
N-(2-(1-(3-クロロ-4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)フェニル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)プロピオンアミド；
N-(2-(1-(3-クロロ-4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)フェニル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)シクロプロパンカルボキシアミド；
N-(2-(1-(3-クロロ-4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)フェニル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)イソブチルアミド；
N-(2-(1-(3-クロロ-4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)フェニル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)アセトアミド；
N-(2-(1-(3-クロロ-4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)フェニル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)-2-ヒドロキシ-2-メチルプロパンアミド；
3-メトキシ-N-(2-(1-(5-メチル-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-3-イル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)ベンズアミド；
N-(2-(1-(5-メチル-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-3-イル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)シクロプロパンカルボキシアミド；
N-(1-オキソ-2-(1-(4-(1,1,2,2-テトラフルオロエトキシ)フェニル)エチル)-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)プロピオンアミド；
N-(1-オキソ-2-(1-(4-(1,1,2,2-テトラフルオロエトキシ)フェニル)エチル)-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)シクロプロパンカルボキシアミド；
N-(1-オキソ-2-(1-(4-(1,1,2,2-テトラフルオロエトキシ)フェニル)エチル)-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)イソブチルアミド；
N-(2-(1-(3-(2,2-ジフルオロエトキシ)-5-メチルフェニル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)シクロプロパンカルボキシアミド；
N-(2-(1-(3-(2,2-ジフルオロエトキシ)-5-メチルフェニル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)イソブチルアミド；
N-(2-(1-(4-(2,2-ジフルオロエトキシ)-3-メトキシフェニル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)プロピオンアミド；
N-(2-(1-(4-(2,2-ジフルオロエトキシ)-3-メトキシフェニル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)シクロプロパンカルボキシアミド；
N-(2-(1-(4-(2,2-ジフルオロエトキシ)-3-メトキシフェニル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)イソブチルアミド；
N-(2-(4-(2,2-ジフルオロエトキシ)-3-メトキシベンジル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)シクロプロパンカルボキシアミド；
N-(2-(4-(2,2-ジフルオロエトキシ)-3-メトキシベンジル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)イソブチルアミド；
N-(3-メチル-2-(1-(5-メチル-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-3-イル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)アセトアミド；
N-(3-メチル-2-(1-(5-メチル-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-3-イル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)イソブチルアミド；
N-(2-((6-(2,2-ジフルオロエトキシ)-5-メチルピリジン-3-イル)メチル)-3-メチル-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)イソブチルアミド；
N-(2-((5-クロロ-6-(2,2-ジフルオロエトキシ)ピリジン-3-イル)メチル)-3-メチル-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)イソブチルアミド；
N-(2-(3-クロロ-4-(2,2-ジフルオロエトキシ)ベンジル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)イソブチルアミド；
N-(6-メチル-2-((5-メチル-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-3-イル)メチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)アセトアミド；
N-(6-メチル-2-((5-メチル-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-3-イル)メチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)イソブチルアミド；
2-ヒドロキシ-2-メチル-N-(6-メチル-2-((5-メチル-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-3-イル)メチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)プロパンアミド；
N-(2-(3-メチル-4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ベンジル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)アセトアミド；
N-(2-(3-メチル-4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ベンジル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)プロピオンアミド；
N-(2-(3-メチル-4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ベンジル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)シクロプロパンカルボキシアミド；
N-(2-(3-メチル-4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ベンジル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)イソブチルアミド；
N-(2-(3-メチル-4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ベンジル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)シクロブタンカルボキシアミド；
2-ヒドロキシ-2-メチル-N-(2-(3-メチル-4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ベンジル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)プロパンアミド；
N-(2-(1-(3-メチル-4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)フェニル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)アセトアミド；
N-(2-(1-(3-メチル-4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)フェニル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)プロピオンアミド；
N-(2-(1-(3-メチル-4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)フェニル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)シクロプロパンカルボキシアミド；
N-(2-(1-(3-メチル-4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)フェニル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)イソブチルアミド；
N-(2-(1-(3-メチル-4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)フェニル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボキシアミド；
N-(2-(1-(3-メチル-4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)フェニル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)ピバルアミド；
N-(2-(1-(3-メチル-4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)フェニル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)シクロブタンカルボキシアミド；
2-ヒドロキシ-2-メチル-N-(2-(1-(3-メチル-4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)フェニル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)プロパンアミド；
N-(2-(1-(6-(2,2-ジフルオロエトキシ)-5-メチルピリジン-3-イル)エチル)-3-メチル-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)シクロプロパンカルボキシアミド；
N-(2-(1-(6-(2,2-ジフルオロエトキシ)-5-メチルピリジン-3-イル)エチル)-3-メチル-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)イソブチルアミド；
N-(2-(1-(6-(2,2-ジフルオロエトキシ)-5-メチルピリジン-3-イル)エチル)-3-メチル-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)プロピオンアミド；
N-(2-(1-(6-(2,2-ジフルオロエトキシ)-5-メチルピリジン-3-イル)エチル)-3-メチル-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)シクロブタンカルボキシアミド；
N-(2-(1-(5-クロロ-6-(2,2-ジフルオロエトキシ)ピリジン-3-イル)エチル)-3-メチル-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)イソブチルアミド；
N-(2-(1-(5-クロロ-6-(2,2-ジフルオロエトキシ)ピリジン-3-イル)エチル)-3-メチル-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)シクロプロパンカルボキシアミド；
N-(3-メチル-2-(3-メチル-4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ベンジル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)アセトアミド；
N-(2-(1-(5-メチル-6-(3,3,3-トリフルオロプロポキシ)ピリジン-3-イル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)アセトアミド；
N-(2-(1-(5-メチル-6-(3,3,3-トリフルオロプロポキシ)ピリジン-3-イル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)シクロプロパンカルボキシアミド；
N-(2-(1-(5-メチル-6-(3,3,3-トリフルオロプロポキシ)ピリジン-3-イル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)イソブチルアミド；
N-(2-(1-(5-メチル-6-(3,3,3-トリフルオロプロポキシ)ピリジン-3-イル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)シクロブタンカルボキシアミド；
N-(2-(1-(5-メチル-6-(3,3,3-トリフルオロプロポキシ)ピリジン-3-イル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボキシアミド；
3-(2-(1-(5-メチル-6-(3,3,3-トリフルオロプロポキシ)ピリジン-3-イル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)オキサゾリジン-2-オン；
N-(2-(1-(5-メチル-6-(3,3,3-トリフルオロプロポキシ)ピリジン-3-イル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)プロピオンアミド；
2-ヒドロキシ-2-メチル-N-(2-(1-(5-メチル-6-(3,3,3-トリフルオロプロポキシ)ピリジン-3-イル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)プロパンアミド；
2-(1-(5-メチル-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-3-イル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-カルボキシアミド；
N-メチル-2-(1-(5-メチル-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-3-イル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-カルボキシアミド；
N-イソプロピル-2-(1-(5-メチル-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-3-イル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-カルボキシアミド；
2-(1-(6-(2,2-ジフルオロエトキシ)-5-メチルピリジン-3-イル)エチル)-N-エチル-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-カルボキシアミド；
N-(2-(1-(5-メチル-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-3-イル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)フラン-2-カルボキシアミド；
N-(2-((5-クロロ-6-(2,2-ジフルオロエトキシ)ピリジン-3-イル)メチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)シクロブタンカルボキシアミド；
N-(2-((5-クロロ-6-(2,2-ジフルオロエトキシ)ピリジン-3-イル)メチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)シクロペンタンカルボキシアミド；
N-(2-(1-(6-(2,2-ジフルオロエトキシ)-5-メチルピリジン-3-イル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)シクロペンタンカルボキシアミド；
2-(1-(6-(2,2-ジフルオロエトキシ)-5-メチルピリジン-3-イル)エチル)-N-メチル-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-カルボキシアミド；
2-(1-(6-(2,2-ジフルオロエトキシ)-5-メチルピリジン-3-イル)エチル)-N-イソプロピル-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-カルボキシアミド；
2-(1-(6-(2,2-ジフルオロエトキシ)-5-メチルピリジン-3-イル)エチル)-N-(2-メトキシエチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-カルボキシアミド；
2-(1-(6-(2,2-ジフルオロエトキシ)-5-メチルピリジン-3-イル)エチル)-N-(2-(ジメチルアミノ)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-カルボキシアミド；
N-(2-(3-メチル-4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ベンジル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボキシアミド；
N-(2-(1-(6-(2,2-ジフルオロエトキシ)-5-メチルピリジン-3-イル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)-2-メチルニコチンアミド；
2-メチル-N-(2-(1-(5-メチル-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-3-イル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)ニコチンアミド；
N-(2-(1-(5-クロロ-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-3-イル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)-2-メチルニコチンアミド；
N-(2-(1-(6-(2,2-ジフルオロエトキシ)-5-メチルピリジン-3-イル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)-5-メチルニコチンアミド；
5-メチル-N-(2-(1-(5-メチル-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-3-イル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)ニコチンアミド；
N-(2-(1-(5-クロロ-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-3-イル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)-5-メチルニコチンアミド；
4-メチル-N-(2-(1-(5-メチル-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-3-イル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)ニコチンアミド；
N-(2-(1-(5-メチル-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-3-イル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)-2-フェニルアセトアミド；
N-(2-(1-(5-メチル-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-3-イル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)ピコリンアミド；
N-(2-(1-(5-メチル-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-3-イル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)ピラジン-2-カルボキシアミド；
3-シアノ-N-(2-(1-(5-メチル-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-3-イル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)ベンズアミド；
N-(2-(3-メチル-4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ベンジル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)ピバルアミド；
N-((2-(1-(5-メチル-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-3-イル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)メチル)アセトアミド；
N-(2-((6-(4-フルオロフェノキシ)ピリジン-3-イル)メチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)イソブチルアミド；
2-シアノ-N-(2-(1-(6-(2,2-ジフルオロエトキシ)-5-メチルピリジン-3-イル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)-2-メチルプロパンアミド；
2-シアノ-2-メチル-N-(2-(1-(5-メチル-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-3-イル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)プロパンアミド；
4-(3-イソプロピル-2-オキソイミダゾリジン-1-イル)-2-(1-(5-メチル-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-3-イル)エチル)-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-1-オン；
N-(2-(ジメチルアミノ)エチル)-2-(1-(5-メチル-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-3-イル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-カルボキシアミド；
N-((R)-1-ヒドロキシプロパン-2-イル)-2-(1-(5-メチル-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-3-イル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-カルボキシアミド；
2-(1-(5-メチル-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-3-イル)エチル)-N-(2-モルホリノエチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-カルボキシアミド；
6-メチル-N-(2-(1-(5-メチル-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-3-イル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)ニコチンアミド；
N-(2-(1-(5-メチル-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-3-イル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)イソキサゾール-5-カルボキシアミド；
N-(2-(1-(5-メチル-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-3-イル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)オキサゾール-2-カルボキシアミド；
N-(2-(1-(5-メチル-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-3-イル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)オキサゾール-5-カルボキシアミド；
N-(2-(1-(6-(4-フルオロフェノキシ)-5-メチルピリジン-3-イル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)プロピオンアミド；
N-(2-(1-(6-(4-フルオロフェノキシ)-5-メチルピリジン-3-イル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)イソブチルアミド；
N-(2-(1-(5-メチル-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-3-イル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)チアゾール-5-カルボキシアミド；
N-(2-(1-(6-(3-フルオロフェノキシ)-5-メチルピリジン-3-イル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)イソブチルアミド；
N-(2-(1-(5-メチル-6-((6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)オキシ)ピリジン-3-イル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)イソブチルアミド；
2-アミノ-2-メチル-N-(2-(1-(5-メチル-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-3-イル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)プロパンアミド；
2-アミノ-N-(2-((6-(2,2-ジフルオロエトキシ)-5-メチルピリジン-3-イル)メチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)-2-メチルプロパンアミド；
N-(2-(1-(6-((4-フルオロフェニル)チオ)-5-メチルピリジン-3-イル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)イソブチルアミド；
2-アミノ-N-(2-(1-(5-クロロ-6-(2,2-ジフルオロエトキシ)ピリジン-3-イル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)-2-メチルプロパンアミド；
2-アミノ-N-(2-(1-(5-クロロ-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-3-イル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)-2-メチルプロパンアミド；
2-アミノ-N-(2-((5-クロロ-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-3-イル)メチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)-2-メチルプロパンアミド；
2-アミノ-2-メチル-N-(2-((5-メチル-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-3-イル)メチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)プロパンアミド；
N-(2-(1-(6-(2,2-ジフルオロエトキシ)-5-メチルピリジン-3-イル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)オキサゾール-5-カルボキシアミド；
N-(2-(1-(5-クロロ-6-(2,2-ジフルオロエトキシ)ピリジン-3-イル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)オキサゾール-5-カルボキシアミド；
N-(2-(1-(5-クロロ-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-3-イル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)オキサゾール-5-カルボキシアミド；
N-(2-(1-(6-(4-フルオロフェノキシ)-5-メチルピリジン-3-イル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)オキサゾール-5-カルボキシアミド；
4-(イソキサゾール-3-イルアミノ)-2-(1-(5-メチル-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-3-イル)エチル)-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-1-オン；
2-(1-(5-メチル-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-3-イル)エチル)-4-(オキサゾール-2-イルアミノ)-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-1-オン；
2-アミノ-N-(2-(1-(6-(2,2-ジフルオロエトキシ)-5-メチルピリジン-3-イル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)-2-メチルプロパンアミド；
N-(2-(1-(6-(4-クロロフェノキシ)-5-メチルピリジン-3-イル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)イソブチルアミド；
N-(2-(1-(6-(3,4-ジフルオロフェノキシ)-5-メチルピリジン-3-イル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)イソブチルアミド；
N-(2-(3-クロロ-4-(2,2-ジフルオロエトキシ)ベンジル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)オキサゾール-5-カルボキシアミド；
N-(2-((5-クロロ-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-3-イル)メチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)オキサゾール-5-カルボキシアミド；
N-(2-(1-(3-メチル-4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)フェニル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)オキサゾール-5-カルボキシアミド；
N-(2-(1-(4-(2,2-ジフルオロエトキシ)-3-メチルフェニル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)オキサゾール-5-カルボキシアミド；
N-(2-(1-(3-クロロ-4-(2,2-ジフルオロエトキシ)フェニル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)オキサゾール-5-カルボキシアミド；
N-(2-(1-(5-メチル-6-(3,3,3-トリフルオロプロポキシ)ピリジン-3-イル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)オキサゾール-5-カルボキシアミド；
5-メチル-N-(2-(1-(5-メチル-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-3-イル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)イソキサゾール-3-カルボキシアミド；
N-(2-(1-(6-(4-クロロ-1H-ピラゾール-1-イル)-5-メチルピリジン-3-イル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)アセトアミド；
N-(2-(1-(6-(4-クロロ-1H-ピラゾール-1-イル)-5-メチルピリジン-3-イル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)プロピオンアミド；
N-(2-(1-(6-(4-クロロ-1H-ピラゾール-1-イル)-5-メチルピリジン-3-イル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)イソブチルアミド；
N-(2-(1-(6-(4-クロロ-1H-ピラゾール-1-イル)-5-メチルピリジン-3-イル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)オキサゾール-5-カルボキシアミド；
4-メチル-N-(2-(1-(5-メチル-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-3-イル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)オキサゾール-5-カルボキシアミド；
N-(2-(1-(5-メチル-6-((2,2,2-トリフルオロエチル)アミノ)ピリジン-3-イル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)イソブチルアミド；
2-メチル-N-(2-(1-(5-メチル-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-3-イル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)オキサゾール-5-カルボキシアミド；
N-(2-((5-クロロ-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-3-イル)メチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボキシアミド；
N-(2-(1-(5-メチル-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-3-イル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-3-カルボキシアミド；
N-(2-(1-(5-メチル-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-3-イル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)ピリダジン-3-カルボキシアミド；
(2S)-2-ヒドロキシ-N-(2-(1-(5-メチル-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-3-イル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)プロパンアミド；
(2R)-2-ヒドロキシ-N-(2-(1-(5-メチル-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-3-イル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)プロパンアミド；
N-(2-(1-(5-クロロ-6-(2,2-ジフルオロエトキシ)ピリジン-3-イル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)チアゾール-4-カルボキシアミド；
N-(2-(1-(5-メチル-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-3-イル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)イソニコチンアミド；
(2S)-N-(2-(1-(5-メチル-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-3-イル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)ピロリジン-2-カルボキシアミド；
2-(1-(5-メチル-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-3-イル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-カルボキシアミド；
2-(4-メトキシピペリジン-1-イル)-N-(2-(1-(5-メチル-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-3-イル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)アセトアミド；
N-(2-(1-(5-クロロ-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-3-イル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-3-カルボキシアミド；
N-(2-(1-(5-メチル-6-(4-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-1-イル)ピリジン-3-イル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)アセトアミド；
N-(2-(1-(5-メチル-6-(4-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-1-イル)ピリジン-3-イル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)オキサゾール-5-カルボキシアミド；
N-(2-(1-(5-メチル-6-(4-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-1-イル)ピリジン-3-イル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボキシアミド；
N-(2-(1-(6-(2,2-ジフルオロエトキシ)-5-メチルピリジン-3-イル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)-1-メチル-1H-イミダゾール-5-カルボキシアミド；
1-メチル-N-(2-(1-(5-メチル-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-3-イル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)-1H-イミダゾール-5-カルボキシアミド；
N-(2-(1-(5-クロロ-6-(2,2-ジフルオロエトキシ)ピリジン-3-イル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)-1-メチル-1H-イミダゾール-5-カルボキシアミド；
N-(2-(1-(5-クロロ-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-3-イル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)-1-メチル-1H-イミダゾール-5-カルボキシアミド；
(2S)-N-(2-(1-(5-クロロ-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-3-イル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)-2-ヒドロキシプロパンアミド；
(2R)-N-(2-(1-(5-クロロ-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-3-イル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)-2-ヒドロキシプロパンアミド；
(3R)-N-(2-(1-(5-クロロ-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-3-イル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)モルホリン-3-カルボキシアミド；
1-メチル-N-(2-(1-(5-メチル-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-3-イル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)-1H-イミダゾール-2-カルボキシアミド；
N-(2-(1-(6-(2,2-ジフルオロエトキシ)-5-メチルピリジン-3-イル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)オキサゾール-2-カルボキシアミド；
N-(2-((6-(2,2-ジフルオロエトキシ)-5-メチルピリジン-3-イル)メチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)イソキサゾール-5-カルボキシアミド；
(3S)-N-(2-(1-(5-クロロ-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-3-イル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)モルホリン-3-カルボキシアミド；
N-(2-(1-(5-クロロ-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-3-イル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)-2-メチルオキサゾール-5-カルボキシアミド；
(2R)-N-(2-(1-(5-クロロ-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-3-イル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)テトラヒドロフラン-2-カルボキシアミド；
2-ヒドロキシ-N-(2-(1-(5-メチル-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-3-イル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)アセトアミド；
N-(2-(1-(5-クロロ-6-(2,2-ジフルオロエトキシ)ピリジン-3-イル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)-2-メチルオキサゾール-5-カルボキシアミド；
(2S)-N-(2-(1-(5-クロロ-6-(2,2-ジフルオロエトキシ)ピリジン-3-イル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)テトラヒドロフラン-2-カルボキシアミド；
N-(2-(1-(5-クロロ-6-(2,2-ジフルオロエトキシ)ピリジン-3-イル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)オキサゾール-4-カルボキシアミド；
N-(2-(1-(5-メトキシ-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-3-イル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)オキサゾール-4-カルボキシアミド；
N-(2-(1-(5-メチル-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリダジン-3-イル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)アセトアミド；
N-(2-(1-(5-メチル-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリダジン-3-イル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)プロピオンアミド；
N-(2-(1-(5-メチル-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリダジン-3-イル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)シクロプロパンカルボキシアミド；
N-(2-(1-(5-メチル-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリダジン-3-イル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)イソブチルアミド；
N-(2-(1-(5-メチル-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリダジン-3-イル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)オキサゾール-5-カルボキシアミド；
4-((S)-4-ヒドロキシ-2-オキソピロリジン-1-イル)-2-(1-(5-メチル-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-3-イル)エチル)-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-1-オン；
(S)-4-(4-ヒドロキシ-2-オキソピロリジン-1-イル)-2-((5-メチル-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-3-イル)メチル)-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-1-オン；
N-(2-((5-メチル-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-3-イル)メチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)オキサゾール-5-カルボキシアミド；
N-(2-((6-(2,2-ジフルオロエトキシ)-5-メチルピリジン-3-イル)メチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)オキサゾール-5-カルボキシアミド；
N-(2-(1-(5-クロロ-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-3-イル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)-2-ヒドロキシアセトアミド；
2-ヒドロキシ-N-(2-((5-メチル-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-3-イル)メチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)アセトアミド；
(S)-2-ヒドロキシ-N-(2-((5-メチル-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-3-イル)メチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)プロパンアミド；
(R)-2-ヒドロキシ-N-(2-((5-メチル-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-3-イル)メチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)プロパンアミド；
N-(2-(1-(4-メチル-5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-2-イル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)アセトアミド；
N-(2-(1-(4-メチル-5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-2-イル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)オキサゾール-5-カルボキシアミド；
4-((S)-3-ヒドロキシ-2-オキソピロリジン-1-イル)-2-(1-(5-メチル-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-3-イル)エチル)-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-1-オン；
2-アセトアミド-N-(2-(1-(5-メチル-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-3-イル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)アセトアミド；
N-(2-(1-(4-メチル-5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-2-イル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)オキサゾール-4-カルボキシアミド；
N-(2-(1-(4-メチル-5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-2-イル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)イソブチルアミド；
N-(2-(1-(4-メチル-5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-2-イル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)プロピオンアミド；
N-(2-(1-(4-メチル-5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-2-イル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)シクロプロパンカルボキシアミド；
N-(2-((5-メチル-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリダジン-3-イル)メチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)イソブチルアミド；
4-((S)-4-ヒドロキシ-2-オキソピロリジン-1-イル)-2-(1-(3-メチル-4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)フェニル)エチル)-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-1-オン；
(S)-4-(4-ヒドロキシ-2-オキソピロリジン-1-イル)-2-(3-メチル-4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ベンジル)-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-1-オン；
2-(1-(3-クロロ-4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)フェニル)エチル)-4-((S)-4-ヒドロキシ-2-オキソピロリジン-1-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-1-オン；
(2R)-2-ヒドロキシ-N-(2-(1-(3-メチル-4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)フェニル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)プロパンアミド；
(R)-2-ヒドロキシ-N-(2-(3-メチル-4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ベンジル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)プロパンアミド；
N-(2-(1-(6-(4-クロロ-1H-ピラゾール-1-イル)-5-メチルピリジン-3-イル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)-2-ヒドロキシ-2-メチルプロパンアミド；
(2R)-N-(2-(1-(6-(4-クロロ-1H-ピラゾール-1-イル)-5-メチルピリジン-3-イル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)-2-ヒドロキシプロパンアミド；
2-(1-(6-(4-クロロ-1H-ピラゾール-1-イル)-5-メチルピリジン-3-イル)エチル)-4-((S)-4-ヒドロキシ-2-オキソピロリジン-1-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-1-オン；
2-ヒドロキシ-2-メチル-N-(2-(1-(5-メチル-6-(4-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-1-イル)ピリジン-3-イル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)プロパンアミド；
2-(1-(4-(2,2-ジフルオロエトキシ)-3-メチルフェニル)エチル)-4-((S)-4-ヒドロキシ-2-オキソピロリジン-1-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-1-オン；
(S)-4-(4-ヒドロキシ-2-オキソピロリジン-1-イル)-2-((5-メチル-6-(2,2,3,3-テトラフルオロプロポキシ)ピリジン-3-イル)メチル)-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-1-オン；
(2R)-N-(2-(1-(6-(2,2-ジフルオロエトキシ)-5-メチルピリジン-3-イル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)-2-ヒドロキシプロパンアミド；
(2R)-2-ヒドロキシ-N-(2-(1-(5-メチル-6-(2,2,3,3-テトラフルオロプロポキシ)ピリジン-3-イル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)プロパンアミド；
(2R)-N-(2-(1-(4-(2,2-ジフルオロエトキシ)-3-メチルフェニル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)-2-ヒドロキシプロパンアミド；
(R)-N-(2-((6-(2,2-ジフルオロエトキシ)-5-メチルピリジン-3-イル)メチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)-2-ヒドロキシプロパンアミド；
N-(2-((5-(2,2-ジフルオロエトキシ)-4-メチルピリジン-2-イル)メチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)プロピオンアミド；
N-(2-((5-(2,2-ジフルオロエトキシ)-4-メチルピリジン-2-イル)メチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)イソブチルアミド；
N-(2-((5-(2,2-ジフルオロエトキシ)-4-メチルピリジン-2-イル)メチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)オキサゾール-4-カルボキシアミド；
N-(2-((5-メチル-6-(1H-ピラゾール-1-イル)ピリジン-3-イル)メチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)イソブチルアミド；
N-(2-(1-(3-クロロ-4-(2,2-ジフルオロエトキシ)フェニル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)オキサゾール-4-カルボキシアミド；
N-(2-(3-クロロ-4-(2,2-ジフルオロエトキシ)ベンジル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)オキサゾール-4-カルボキシアミド；
(R)-N-(2-(3-クロロ-4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ベンジル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)-2-ヒドロキシプロパンアミド；
(S)-2-(3-クロロ-4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ベンジル)-4-(4-ヒドロキシ-2-オキソピロリジン-1-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-1-オン；
N-(2-((5-(2,2-ジフルオロエトキシ)-4-メチルピリジン-2-イル)メチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)シクロプロパンカルボキシアミド；
N-(2-((5-クロロ-6-(2,2-ジフルオロエトキシ)ピリジン-3-イル)メチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)オキサゾール-4-カルボキシアミド；
N-(2-(1-(6-メチル-5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピラジン-2-イル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)イソブチルアミド；
N-(2-(1-(6-(2,2-ジフルオロプロポキシ)-5-メチルピリジン-3-イル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)アセトアミド；
N-(2-(1-(6-(2,2-ジフルオロプロポキシ)-5-メチルピリジン-3-イル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)-2-ヒドロキシ-2-メチルプロパンアミド；
(2R)-N-(2-(1-(6-(2,2-ジフルオロプロポキシ)-5-メチルピリジン-3-イル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)-2-ヒドロキシプロパンアミド；
N-(2-(1-(6-(2,2-ジフルオロプロポキシ)-5-メチルピリジン-3-イル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)オキサゾール-5-カルボキシアミド；
N-(2-((5-クロロ-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-3-イル)メチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)オキサゾール-4-カルボキシアミド；
(R)-N-(2-((5-クロロ-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-3-イル)メチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)-2-ヒドロキシプロパンアミド；
N-(2-(1-(6-(2,2-ジフルオロプロポキシ)-5-メチルピリジン-3-イル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)オキサゾール-4-カルボキシアミド；
N-(2-(1-(5-メチル-6-(2,2,3,3-テトラフルオロプロポキシ)ピリジン-3-イル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)オキサゾール-4-カルボキシアミド；
N-(2-((5-メチル-6-(2,2,3,3-テトラフルオロプロポキシ)ピリジン-3-イル)メチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)オキサゾール-4-カルボキシアミド；
N-(2-(1-(5-メチル-6-(3,3,3-トリフルオロプロポキシ)ピリジン-3-イル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)オキサゾール-4-カルボキシアミド；
N-(2-(1-(6-(4-クロロ-1H-ピラゾール-1-イル)-5-メチルピリジン-3-イル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)オキサゾール-4-カルボキシアミド；
N-(2-((4-メチル-5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-2-イル)メチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)アセトアミド；
N-(2-((4-メチル-5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-2-イル)メチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)プロピオンアミド；
N-(2-((4-メチル-5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-2-イル)メチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)イソブチルアミド；
N-(2-((4-メチル-5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-2-イル)メチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)オキサゾール-5-カルボキシアミド；
N-(2-((4-メチル-5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-2-イル)メチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)シクロプロパンカルボキシアミド；
(R)-2-ヒドロキシ-N-(2-((4-メチル-5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-2-イル)メチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)プロパンアミド；
N-(2-((4-メチル-5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-2-イル)メチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)オキサゾール-4-カルボキシアミド；
N-(2-(1-(6-(2,2-ジフルオロプロポキシ)-5-メチルピリジン-3-イル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)イソブチルアミド；
N-(2-((4-メチル-5-(3,3,3-トリフルオロプロポキシ)ピリジン-2-イル)メチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)イソブチルアミド；
N-(2-(1-(5-メチル-6-(2,2,3,3-テトラフルオロプロポキシ)ピリジン-3-イル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)オキサゾール-5-カルボキシアミド；
N-(2-((4-メチル-5-(3,3,3-トリフルオロプロポキシ)ピリジン-2-イル)メチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)オキサゾール-5-カルボキシアミド；
N-(2-((5-メチル-6-(2,2,3,3-テトラフルオロプロポキシ)ピリジン-3-イル)メチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)オキサゾール-5-カルボキシアミド；
N-(2-(1-(5-メチル-6-(4-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-1-イル)ピリジン-3-イル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)オキサゾール-4-カルボキシアミド；
N-(2-((4-メチル-5-(3,3,3-トリフルオロプロポキシ)ピリジン-2-イル)メチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)オキサゾール-4-カルボキシアミド；
N-(2-((5-メチル-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリダジン-3-イル)メチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)オキサゾール-4-カルボキシアミド；
N-(2-(1-(3-クロロ-4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)フェニル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)オキサゾール-4-カルボキシアミド；
N-(2-((5-メチル-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリダジン-3-イル)メチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)シクロプロパンカルボキシアミド；
N-(2-(1-(3-メチル-4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)フェニル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)オキサゾール-4-カルボキシアミド；
N-(2-(1-(5-(2,2-ジフルオロエトキシ)-4-メチルピリジン-2-イル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)シクロプロパンカルボキシアミド；
N-(2-(1-(5-(2,2-ジフルオロエトキシ)-4-メチルピリジン-2-イル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)イソブチルアミド；
N-(2-(1-(5-(2,2-ジフルオロエトキシ)-4-メチルピリジン-2-イル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)オキサゾール-5-カルボキシアミド；
N-(2-(1-(5-(2,2-ジフルオロエトキシ)-4-メチルピリジン-2-イル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)オキサゾール-4-カルボキシアミド；
(2R)-N-(2-(1-(5-クロロ-6-(2,2,3,3-テトラフルオロプロポキシ)ピリジン-3-イル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)-2-ヒドロキシプロパンアミド；
N-(2-(1-(5-クロロ-6-(2,2,3,3-テトラフルオロプロポキシ)ピリジン-3-イル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)オキサゾール-5-カルボキシアミド；
N-(2-(1-(5-クロロ-6-(2,2,3,3-テトラフルオロプロポキシ)ピリジン-3-イル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)オキサゾール-4-カルボキシアミド；
N-(2-(1-(5-クロロ-6-(3,3,3-トリフルオロプロポキシ)ピリジン-3-イル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)オキサゾール-5-カルボキシアミド；
(2R)-N-(2-(1-(5-クロロ-6-(3,3,3-トリフルオロプロポキシ)ピリジン-3-イル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)-2-ヒドロキシプロパンアミド；
N-(2-(1-(5-クロロ-6-(3,3,3-トリフルオロプロポキシ)ピリジン-3-イル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)オキサゾール-4-カルボキシアミド；
N-(2-(1-(5-メチル-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリダジン-3-イル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)オキサゾール-4-カルボキシアミド；
N-(2-(1-(4-メチル-5-(3,3,3-トリフルオロプロポキシ)ピリジン-2-イル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)アセトアミド；
N-(2-(1-(4-メチル-5-(3,3,3-トリフルオロプロポキシ)ピリジン-2-イル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)イソブチルアミド；
N-(2-(1-(4-メチル-5-(3,3,3-トリフルオロプロポキシ)ピリジン-2-イル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)オキサゾール-5-カルボキシアミド；
N-(2-(1-(4-メチル-5-(3,3,3-トリフルオロプロポキシ)ピリジン-2-イル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)オキサゾール-4-カルボキシアミド；
N-(2-(1-(5-クロロ-6-(2,2-ジフルオロプロポキシ)ピリジン-3-イル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)アセトアミド；
N-(2-(1-(5-クロロ-6-(2,2-ジフルオロプロポキシ)ピリジン-3-イル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)イソブチルアミド；
(2R)-N-(2-(1-(5-クロロ-6-(2,2-ジフルオロプロポキシ)ピリジン-3-イル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)-2-ヒドロキシプロパンアミド；
N-(2-(1-(5-クロロ-6-(2,2-ジフルオロプロポキシ)ピリジン-3-イル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)オキサゾール-5-カルボキシアミド；
N-(2-(1-(5-クロロ-6-(2,2-ジフルオロプロポキシ)ピリジン-3-イル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)オキサゾール-4-カルボキシアミド；
N-(2-(1-(5-メチル-6-(3,3,3-トリフルオロプロピル)ピリジン-3-イル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)シクロプロパンカルボキシアミド；
N-(2-(1-(5-メチル-6-(3,3,3-トリフルオロプロピル)ピリジン-3-イル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)イソブチルアミド；
2-ヒドロキシ-2-メチル-N-(2-(1-(5-メチル-6-(3,3,3-トリフルオロプロピル)ピリジン-3-イル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)プロパンアミド；
N-(2-(1-(5-メチル-6-(3,3,3-トリフルオロプロピル)ピリジン-3-イル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)オキサゾール-4-カルボキシアミド；
N-(2-(1-(5-メチル-6-(3,3,3-トリフルオロプロピル)ピリジン-3-イル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)オキサゾール-5-カルボキシアミド；
(2R)-2-ヒドロキシ-N-(2-(1-(5-メチル-6-(3,3,3-トリフルオロプロピル)ピリジン-3-イル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)プロパンアミド；
N-(2-(1-(5-クロロ-6-((2,2,2-トリフルオロエトキシ)メチル)ピリジン-3-イル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)オキサゾール-4-カルボキシアミド；
N-(シアノメチル)-2-(1-(5-メチル-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-3-イル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-カルボキシアミド；
N-(シアノメチル)-2-(1-(6-(2,2-ジフルオロエトキシ)-5-メチルピリジン-3-イル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-カルボキシアミド；
2-(1-(6-(2,2-ジフルオロエトキシ)-5-メチルピリジン-3-イル)エチル)-N-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-カルボキシアミド；
N-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)-2-(1-(5-メチル-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-3-イル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-カルボキシアミド；
2-(1-(5-メチル-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-3-イル)エチル)-N-(3-メチルオキセタン-3-イル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-カルボキシアミド；
2-(1-(5-メチル-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-3-イル)エチル)-N-(オキセタン-3-イル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-カルボキシアミド；
2-(1-(5-クロロ-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-3-イル)エチル)-N-メチル-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-カルボキシアミド；
2-(1-(5-クロロ-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-3-イル)エチル)-N-エチル-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-カルボキシアミド；
2-(1-(5-クロロ-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-3-イル)エチル)-N-(オキセタン-3-イル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-カルボキシアミド；
2-(1-(5-クロロ-6-(2,2-ジフルオロエトキシ)ピリジン-3-イル)エチル)-N-エチル-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-カルボキシアミド；
2-(1-(5-クロロ-6-(2,2-ジフルオロエトキシ)ピリジン-3-イル)エチル)-N-(3-メチルオキセタン-3-イル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-カルボキシアミド；
N-シクロプロピル-2-(1-(5-メチル-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-3-イル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-カルボキシアミド；
N-シクロプロピル-2-(1-(6-(2,2-ジフルオロエトキシ)-5-メチルピリジン-3-イル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-カルボキシアミド；
N-(2-ヒドロキシエチル)-2-(1-(5-メチル-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-3-イル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-カルボキシアミド；
2-(1-(6-(2,2-ジフルオロエトキシ)-5-メチルピリジン-3-イル)エチル)-N-(2-ヒドロキシエチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-カルボキシアミド；
2-(1-(5-クロロ-6-(2,2-ジフルオロエトキシ)ピリジン-3-イル)エチル)-N-(2-ヒドロキシエチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-カルボキシアミド；
2-(1-(5-メチル-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-3-イル)エチル)-N-(2-(メチルスルホニル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-カルボキシアミド；
N-((S)-2-ヒドロキシプロピル)-2-(1-(5-メチル-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-3-イル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-カルボキシアミド；
2-(1-(6-(2,2-ジフルオロエトキシ)-5-メチルピリジン-3-イル)エチル)-N-((S)-2-ヒドロキシプロピル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-カルボキシアミド；
2-(1-(5-クロロ-6-(2,2-ジフルオロエトキシ)ピリジン-3-イル)エチル)-N-((S)-2-ヒドロキシプロピル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-カルボキシアミド；
N-((R)-2-ヒドロキシプロピル)-2-(1-(5-メチル-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-3-イル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-カルボキシアミド；
2-(1-(6-(2,2-ジフルオロエトキシ)-5-メチルピリジン-3-イル)エチル)-N-((R)-2-ヒドロキシプロピル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-カルボキシアミド；
2-(1-(5-クロロ-6-(2,2-ジフルオロエトキシ)ピリジン-3-イル)エチル)-N-((R)-2-ヒドロキシプロピル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-カルボキシアミド；
2-(1-(5-メチル-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-3-イル)エチル)-N-(2-(メチルスルホンアミド)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-カルボキシアミド；
2-(1-(5-クロロ-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-3-イル)エチル)-N-(2-ヒドロキシエチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-カルボキシアミド；
N-(3-ヒドロキシプロピル)-2-(1-(5-メチル-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-3-イル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-カルボキシアミド；
2-(1-(6-(2,2-ジフルオロエトキシ)-5-メチルピリジン-3-イル)エチル)-N-(3-ヒドロキシプロピル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-カルボキシアミド；
2-(1-(5-クロロ-6-(2,2-ジフルオロエトキシ)ピリジン-3-イル)エチル)-N-(3-ヒドロキシプロピル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-カルボキシアミド；
N-(2-シアノエチル)-2-(1-(5-メチル-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-3-イル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-カルボキシアミド；
N-(2-シアノエチル)-2-(1-(6-(2,2-ジフルオロエトキシ)-5-メチルピリジン-3-イル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-カルボキシアミド；
2-(1-(5-クロロ-6-(2,2-ジフルオロエトキシ)ピリジン-3-イル)エチル)-N-(2-シアノエチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-カルボキシアミド；
2-(1-(5-クロロ-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-3-イル)エチル)-N-(2-シアノエチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-カルボキシアミド；
2-(1-(6-(2,2-ジフルオロエトキシ)-5-メチルピリジン-3-イル)エチル)-N-(2-(2-ヒドロキシエトキシ)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-カルボキシアミド；
2-(1-(5-クロロ-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-3-イル)エチル)-N-(2-(2-ヒドロキシエトキシ)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-カルボキシアミド；
N-(2-ヒドロキシエチル)-2-(3-メチル-4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ベンジル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-カルボキシアミド；
2-(4-(2,2-ジフルオロエトキシ)-3-メチルベンジル)-N-(2-ヒドロキシエチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-カルボキシアミド；
N-(2-ヒドロキシエチル)-2-((5-メチル-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-3-イル)メチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-カルボキシアミド；
N-(2-アミノ-2-オキソエチル)-2-(1-(5-クロロ-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-3-イル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-カルボキシアミド；
N-(2-アミノ-2-オキソエチル)-2-(1-(5-メチル-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-3-イル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-カルボキシアミド；
N-(2-(2-ヒドロキシエトキシ)エチル)-2-(1-(5-メチル-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-3-イル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-カルボキシアミド；
N-(2-アセトアミドエチル)-2-(1-(5-クロロ-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-3-イル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-カルボキシアミド；
N-((S)-1-ヒドロキシプロパン-2-イル)-2-(1-(5-メチル-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-3-イル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-カルボキシアミド；
N-((S)-2,3-ジヒドロキシプロピル)-2-(1-(5-メチル-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-3-イル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-カルボキシアミド；
N-((R)-2,3-ジヒドロキシプロピル)-2-(1-(5-メチル-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-3-イル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-カルボキシアミド；
N-(3-ヒドロキシプロピル)-2-((5-メチル-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-3-イル)メチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-カルボキシアミド；
2-((5-クロロ-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-3-イル)メチル)-N-(3-ヒドロキシプロピル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-カルボキシアミド；
2-(1-(6-(4-クロロ-1H-ピラゾール-1-イル)-5-メチルピリジン-3-イル)エチル)-N-(2-ヒドロキシエチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-カルボキシアミド；
2-(1-(6-(4-クロロ-1H-ピラゾール-1-イル)-5-メチルピリジン-3-イル)エチル)-N-(3-ヒドロキシプロピル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-カルボキシアミド；
N-(2-ヒドロキシエチル)-2-(1-(5-メチル-6-(4-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-1-イル)ピリジン-3-イル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-カルボキシアミド；
N-(3-ヒドロキシプロピル)-2-(1-(5-メチル-6-(4-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-1-イル)ピリジン-3-イル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-カルボキシアミド；
2-((5-クロロ-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-3-イル)メチル)-N-(2-ヒドロキシエチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-カルボキシアミド；
N-(2-ヒドロキシエチル)-2-(1-(4-メチル-5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-2-イル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-カルボキシアミド；
N-(3-ヒドロキシプロピル)-2-(1-(4-メチル-5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-2-イル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-カルボキシアミド；
N-(2-ヒドロキシエチル)-2-(1-(5-メチル-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリダジン-3-イル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-カルボキシアミド；
N-(3-ヒドロキシプロピル)-2-(1-(5-メチル-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリダジン-3-イル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-カルボキシアミド；
2-(4-(2,2-ジフルオロエトキシ)-3-メチルベンジル)-N-(3-ヒドロキシプロピル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-カルボキシアミド；
2-(1-(6-(4-クロロ-1H-ピラゾール-1-イル)-5-メチルピリジン-3-イル)エチル)-N-(2-ヒドロキシプロピル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-カルボキシアミド；
N-((R)-2-ヒドロキシプロピル)-2-(1-(5-メチル-6-(4-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-1-イル)ピリジン-3-イル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-カルボキシアミド；
2-(1-(5-クロロ-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-3-イル)エチル)-N-((R)-2-ヒドロキシプロピル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-カルボキシアミド；
N-エチル-2-(1-(5-メチル-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-3-イル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-カルボキシアミド；
2-((5-クロロ-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-3-イル)メチル)-N-エチル-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-カルボキシアミド；
2-(3-クロロ-4-(2,2-ジフルオロエトキシ)ベンジル)-N-(2-ヒドロキシエチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-カルボキシアミド；
2-(3-クロロ-4-(2,2-ジフルオロエトキシ)ベンジル)-N-(3-ヒドロキシプロピル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-カルボキシアミド；
N-(3-ヒドロキシプロピル)-2-(1-(5-メチル-6-((2,2,2-トリフルオロエチル)アミノ)ピリジン-3-イル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-カルボキシアミド；
(R)-2-((5-クロロ-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-3-イル)メチル)-N-(2-ヒドロキシプロピル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-カルボキシアミド；
(R)-N-(2-ヒドロキシプロピル)-2-((5-メチル-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-3-イル)メチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-カルボキシアミド；
(S)-2-((5-クロロ-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-3-イル)メチル)-N-(1-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-カルボキシアミド；
2-(1-(5-クロロ-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-3-イル)エチル)-N-((S)-1-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-カルボキシアミド；
2-(3-クロロ-4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ベンジル)-N-(2-ヒドロキシエチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-カルボキシアミド；
2-(3-クロロ-4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ベンジル)-N-(3-ヒドロキシプロピル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-カルボキシアミド；
2-((6-(2,2-ジフルオロエトキシ)-5-メチルピリジン-3-イル)メチル)-N-(2-ヒドロキシエチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-カルボキシアミド；
2-((6-(2,2-ジフルオロエトキシ)-5-メチルピリジン-3-イル)メチル)-N-(3-ヒドロキシプロピル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-カルボキシアミド；
N-(3-アミノ-3-オキソプロピル)-2-(1-(5-メチル-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-3-イル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-カルボキシアミド；
N-(3-アミノ-3-オキソプロピル)-2-(1-(5-クロロ-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-3-イル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-カルボキシアミド；
2-(1-(5-クロロ-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-3-イル)エチル)-N-(2-メトキシエチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-カルボキシアミド；
2-((5-クロロ-6-(2,2-ジフルオロエトキシ)ピリジン-3-イル)メチル)-N-(3-ヒドロキシプロピル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-カルボキシアミド；
N-((S)-1-ヒドロキシプロパン-2-イル)-2-(1-(4-メチル-5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-2-イル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-カルボキシアミド；
N-(2-シアノエチル)-2-(1-(4-メチル-5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-2-イル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-カルボキシアミド；
N-(2-メトキシエチル)-2-(1-(4-メチル-5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-2-イル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-カルボキシアミド；
N-エチル-2-(1-(4-メチル-5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-2-イル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-カルボキシアミド；
N-(2-ヒドロキシエチル)-2-((5-メチル-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリダジン-3-イル)メチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-カルボキシアミド；
N-(3-ヒドロキシプロピル)-2-((6-メチル-5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピラジン-2-イル)メチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-カルボキシアミド；
N-(2-ヒドロキシエチル)-2-(1-(3-メチル-4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)フェニル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-カルボキシアミド；
2-(1-(4-(2,2-ジフルオロエトキシ)-3-メチルフェニル)エチル)-N-(2-ヒドロキシエチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-カルボキシアミド；
2-(1-(4-(2,2-ジフルオロエトキシ)-3-メチルフェニル)エチル)-N-(3-ヒドロキシプロピル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-カルボキシアミド；
2-(1-(3-クロロ-4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)フェニル)エチル)-N-(2-ヒドロキシエチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-カルボキシアミド；
2-(1-(3-クロロ-4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)フェニル)エチル)-N-(3-ヒドロキシプロピル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-カルボキシアミド；
2-(1-(3-クロロ-4-(2,2-ジフルオロエトキシ)フェニル)エチル)-N-(2-ヒドロキシエチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-カルボキシアミド；
2-(1-(3-クロロ-4-(2,2-ジフルオロエトキシ)フェニル)エチル)-N-(3-ヒドロキシプロピル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-カルボキシアミド；
N-(2-ヒドロキシエチル)-2-((5-メチル-6-(2,2,3,3-テトラフルオロプロポキシ)ピリジン-3-イル)メチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-カルボキシアミド；
N-(3-ヒドロキシプロピル)-2-((5-メチル-6-(2,2,3,3-テトラフルオロプロポキシ)ピリジン-3-イル)メチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-カルボキシアミド；
(S)-N-(1-ヒドロキシプロパン-2-イル)-2-((5-メチル-6-(2,2,3,3-テトラフルオロプロポキシ)ピリジン-3-イル)メチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-カルボキシアミド；
N-エチル-2-((5-メチル-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリダジン-3-イル)メチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-カルボキシアミド；
N-エチル-2-(1-(5-メチル-6-(1H-ピラゾール-1-イル)ピリジン-3-イル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-カルボキシアミド；
N-(2-ヒドロキシエチル)-2-((4-メチル-5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-2-イル)メチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-カルボキシアミド；
N-(3-ヒドロキシプロピル)-2-((4-メチル-5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-2-イル)メチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-カルボキシアミド；
N-(3-アセトアミドプロピル)-2-(1-(5-メチル-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-3-イル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-カルボキシアミド；
2-((5-(2,2-ジフルオロエトキシ)-4-メチルピリジン-2-イル)メチル)-N-(3-ヒドロキシプロピル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-カルボキシアミド；
2-((5-(2,2-ジフルオロエトキシ)-4-メチルピリジン-2-イル)メチル)-N-エチル-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-カルボキシアミド；
N-エチル-2-((5-メチル-6-(1H-ピラゾール-1-イル)ピリジン-3-イル)メチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-カルボキシアミド；
N-(2-ヒドロキシエチル)-2-(1-(6-メチル-5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピラジン-2-イル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-カルボキシアミド；
N-(3-ヒドロキシプロピル)-2-(1-(6-メチル-5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピラジン-2-イル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-カルボキシアミド；
2-(1-(6-(2,2-ジフルオロプロポキシ)-5-メチルピリジン-3-イル)エチル)-N-(2-ヒドロキシエチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-カルボキシアミド；
2-(1-(6-(2,2-ジフルオロプロポキシ)-5-メチルピリジン-3-イル)エチル)-N-(3-ヒドロキシプロピル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-カルボキシアミド；
N-エチル-2-(1-(6-メチル-5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピラジン-2-イル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-カルボキシアミド；
(S)-N-(1-ヒドロキシプロパン-2-イル)-2-((4-メチル-5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-2-イル)メチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-カルボキシアミド；
N-(2-メトキシエチル)-2-((4-メチル-5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-2-イル)メチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-カルボキシアミド；
N-(3-ヒドロキシプロピル)-2-((4-メチル-5-(3,3,3-トリフルオロプロポキシ)ピリジン-2-イル)メチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-カルボキシアミド；
N-エチル-2-(1-(5-メチル-6-((2,2,2-トリフルオロエチル)アミノ)ピリジン-3-イル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-カルボキシアミド；
2-(1-(5-メチル-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-3-イル)エチル)-N-(3-(メチルスルホニル)プロピル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-カルボキシアミド；
2-((5-クロロ-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-3-イル)メチル)-N-(3-(メチルスルホニル)プロピル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-カルボキシアミド；
N-(2-ヒドロキシエチル)-2-(1-(5-メチル-6-(2,2,3,3-テトラフルオロプロポキシ)ピリジン-3-イル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-カルボキシアミド；
N-(3-ヒドロキシプロピル)-2-(1-(5-メチル-6-(2,2,3,3-テトラフルオロプロポキシ)ピリジン-3-イル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-カルボキシアミド；
2-(1-(5-(2,2-ジフルオロエトキシ)-4-メチルピリジン-2-イル)エチル)-N-(3-ヒドロキシプロピル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-カルボキシアミド；
2-(1-(5-(2,2-ジフルオロエトキシ)-4-メチルピリジン-2-イル)エチル)-N-エチル-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-カルボキシアミド；
2-(1-(5-クロロ-6-(2,2,3,3-テトラフルオロプロポキシ)ピリジン-3-イル)エチル)-N-(2-ヒドロキシエチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-カルボキシアミド；
2-(1-(5-クロロ-6-(2,2,3,3-テトラフルオロプロポキシ)ピリジン-3-イル)エチル)-N-(3-ヒドロキシプロピル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-カルボキシアミド；
N-エチル-2-(1-(4-メチル-5-(3,3,3-トリフルオロプロポキシ)ピリジン-2-イル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-カルボキシアミド；
N-(2-ヒドロキシエチル)-2-(1-(4-メチル-5-(3,3,3-トリフルオロプロポキシ)ピリジン-2-イル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-カルボキシアミド；
N-(3-ヒドロキシプロピル)-2-(1-(4-メチル-5-(3,3,3-トリフルオロプロポキシ)ピリジン-2-イル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-カルボキシアミド；
N-(2-アセトアミドエチル)-2-(1-(6-(2,2-ジフルオロプロポキシ)-5-メチルピリジン-3-イル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-カルボキシアミド；
N-(2-アセトアミドエチル)-2-(1-(5-クロロ-6-(2,2-ジフルオロプロポキシ)ピリジン-3-イル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-カルボキシアミド；
N-(2-アセトアミドエチル)-2-(1-(5-クロロ-6-(2,2,3,3-テトラフルオロプロポキシ)ピリジン-3-イル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-カルボキシアミド；
2-(1-(5-クロロ-6-(3,3,3-トリフルオロプロポキシ)ピリジン-3-イル)エチル)-N-(2-ヒドロキシエチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-カルボキシアミド；
2-(1-(5-クロロ-6-(3,3,3-トリフルオロプロポキシ)ピリジン-3-イル)エチル)-N-(3-ヒドロキシプロピル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-カルボキシアミド；
2-(1-(5-クロロ-6-(3,3,3-トリフルオロプロポキシ)ピリジン-3-イル)エチル)-N-エチル-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-カルボキシアミド；
2-(1-(5-クロロ-6-(2,2-ジフルオロプロポキシ)ピリジン-3-イル)エチル)-N-(2-ヒドロキシエチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-カルボキシアミド；
2-(1-(5-クロロ-6-(2,2-ジフルオロプロポキシ)ピリジン-3-イル)エチル)-N-(3-ヒドロキシプロピル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-カルボキシアミド；
2-(1-(5-クロロ-6-(2,2-ジフルオロプロポキシ)ピリジン-3-イル)エチル)-N-エチル-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-カルボキシアミド；
N-(3-アセトアミドプロピル)-2-(1-(6-(2,2-ジフルオロプロポキシ)-5-メチルピリジン-3-イル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-カルボキシアミド；
N-(3-アセトアミドプロピル)-2-(1-(5-クロロ-6-(2,2-ジフルオロプロポキシ)ピリジン-3-イル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-カルボキシアミド；
N-(3-アセトアミドプロピル)-2-(1-(5-メチル-6-(2,2,3,3-テトラフルオロプロポキシ)ピリジン-3-イル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-カルボキシアミド；
N-(3-アセトアミドプロピル)-2-(1-(5-クロロ-6-(2,2,3,3-テトラフルオロプロポキシ)ピリジン-3-イル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-カルボキシアミド；
N-メチル-2-(1-(5-メチル-6-(3,3,3-トリフルオロプロピル)ピリジン-3-イル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-カルボキシアミド；
N-エチル-2-(1-(5-メチル-6-(3,3,3-トリフルオロプロピル)ピリジン-3-イル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-カルボキシアミド；
N-(2-ヒドロキシエチル)-2-(1-(5-メチル-6-(3,3,3-トリフルオロプロピル)ピリジン-3-イル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-カルボキシアミド；
N-(3-ヒドロキシプロピル)-2-(1-(5-メチル-6-(3,3,3-トリフルオロプロピル)ピリジン-3-イル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-カルボキシアミド；
2-(1-(6-(2,2-ジフルオロプロポキシ)-5-メチルピリジン-3-イル)エチル)-N-((R)-2-ヒドロキシプロピル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-カルボキシアミド；
2-(1-(5-クロロ-6-(2,2-ジフルオロプロポキシ)ピリジン-3-イル)エチル)-N-((R)-2-ヒドロキシプロピル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-カルボキシアミド；
N-((R)-2-ヒドロキシプロピル)-2-(1-(5-メチル-6-(2,2,3,3-テトラフルオロプロポキシ)ピリジン-3-イル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-カルボキシアミド；
(R)-N-(2-ヒドロキシプロピル)-2-((5-メチル-6-(2,2,3,3-テトラフルオロプロポキシ)ピリジン-3-イル)メチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-カルボキシアミド；
2-(1-(5-クロロ-6-(2,2,3,3-テトラフルオロプロポキシ)ピリジン-3-イル)エチル)-N-((R)-2-ヒドロキシプロピル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-カルボキシアミド；
2-(4-((シクロプロピルメチル)カルバモイル)-3-メチルベンジル)-N-エチル-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-カルボキシアミド；
N-エチル-2-(3-メチル-4-(フェニルカルバモイル)ベンジル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-カルボキシアミド；
N-エチル-2-(3-メチル-4-((4-(トリフルオロメチル)フェニル)カルバモイル)ベンジル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-カルボキシアミド；
2-(1-(6-(シクロプロピルメトキシ)-5-メチルピリジン-3-イル)エチル)-N-メチル-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-カルボキシアミド；
2-(1-(6-(シクロプロピルメトキシ)-5-メチルピリジン-3-イル)エチル)-N-エチル-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-カルボキシアミド；
2-(1-(6-(シクロプロピルメトキシ)-5-メチルピリジン-3-イル)エチル)-N-(2-ヒドロキシエチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-カルボキシアミド；
N-(2-アセトアミドエチル)-2-(1-(6-(シクロプロピルメトキシ)-5-メチルピリジン-3-イル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-カルボキシアミド；
2-(1-(6-((4-フルオロベンジル)オキシ)-5-メチルピリジン-3-イル)エチル)-N-(2-ヒドロキシエチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-カルボキシアミド；
N-(2-(1-(4-メチル-5-(2,2,3,3-テトラフルオロプロポキシ)ピリジン-2-イル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)イソブチルアミド；
N-(2-(1-(4-メチル-5-(2,2,3,3-テトラフルオロプロポキシ)ピリジン-2-イル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)シクロプロパンカルボキシアミド；
N-(2-(1-(4-メチル-5-(2,2,3,3-テトラフルオロプロポキシ)ピリジン-2-イル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)オキサゾール-5-カルボキシアミド；
N-メチル-2-(1-(4-メチル-5-(2,2,3,3-テトラフルオロプロポキシ)ピリジン-2-イル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-カルボキシアミド；
N-エチル-2-(1-(4-メチル-5-(2,2,3,3-テトラフルオロプロポキシ)ピリジン-2-イル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-カルボキシアミド；
N-(2-ヒドロキシエチル)-2-(1-(4-メチル-5-(2,2,3,3-テトラフルオロプロポキシ)ピリジン-2-イル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-カルボキシアミド；
N-(3-ヒドロキシプロピル)-2-(1-(4-メチル-5-(2,2,3,3-テトラフルオロプロポキシ)ピリジン-2-イル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-カルボキシアミド；
N-(2-(1-(5-(シクロプロピルメトキシ)-4-メチルピリジン-2-イル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)イソブチルアミド；
N-(2-(1-(5-(シクロプロピルメトキシ)-4-メチルピリジン-2-イル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)シクロプロパンカルボキシアミド；
N-(2-(1-(5-(シクロプロピルメトキシ)-4-メチルピリジン-2-イル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)オキサゾール-5-カルボキシアミド；
2-(1-(5-(シクロプロピルメトキシ)-4-メチルピリジン-2-イル)エチル)-N-メチル-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-カルボキシアミド；
2-(1-(5-(シクロプロピルメトキシ)-4-メチルピリジン-2-イル)エチル)-N-エチル-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-カルボキシアミド；
N-(2-アセトアミドエチル)-2-(1-(5-(シクロプロピルメトキシ)-4-メチルピリジン-2-イル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-カルボキシアミド；
2-(1-(5-(シクロプロピルメトキシ)-4-メチルピリジン-2-イル)エチル)-N-(2-ヒドロキシエチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-カルボキシアミド；
2-(1-(5-(シクロプロピルメトキシ)-4-メチルピリジン-2-イル)エチル)-N-(3-ヒドロキシプロピル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-カルボキシアミド；
N-(2-(1-(5-クロロ-6-(シクロプロピルメトキシ)ピリジン-3-イル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)イソブチルアミド；
N-(2-(1-(5-クロロ-6-(シクロプロピルメトキシ)ピリジン-3-イル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)シクロプロパンカルボキシアミド；
N-(2-(1-(5-クロロ-6-(シクロプロピルメトキシ)ピリジン-3-イル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)オキサゾール-5-カルボキシアミド；
2-(1-(5-クロロ-6-(シクロプロピルメトキシ)ピリジン-3-イル)エチル)-N-メチル-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-カルボキシアミド；
2-(1-(5-クロロ-6-(シクロプロピルメトキシ)ピリジン-3-イル)エチル)-N-エチル-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-カルボキシアミド；
N-(2-アセトアミドエチル)-2-(1-(5-クロロ-6-(シクロプロピルメトキシ)ピリジン-3-イル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-カルボキシアミド；
2-(1-(5-クロロ-6-(シクロプロピルメトキシ)ピリジン-3-イル)エチル)-N-(2-ヒドロキシエチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-カルボキシアミド；
2-(1-(5-クロロ-6-(シクロプロピルメトキシ)ピリジン-3-イル)エチル)-N-(3-ヒドロキシプロピル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-カルボキシアミド；
2-(1-(6-シクロブトキシ-5-メチルピリジン-3-イル)エチル)-N-メチル-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-カルボキシアミド；
2-(1-(6-シクロブトキシ-5-メチルピリジン-3-イル)エチル)-N-エチル-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-カルボキシアミド；
N-(2-アセトアミドエチル)-2-(1-(6-シクロブトキシ-5-メチルピリジン-3-イル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-カルボキシアミド；
2-(1-(6-シクロブトキシ-5-メチルピリジン-3-イル)エチル)-N-(2-ヒドロキシエチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-カルボキシアミド；
2-(1-(6-シクロブトキシ-5-メチルピリジン-3-イル)エチル)-N-(3-ヒドロキシプロピル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-カルボキシアミド；
N-(2-(1-(6-シクロブトキシ-5-メチルピリジン-3-イル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)イソブチルアミド；
N-(2-(1-(6-シクロブトキシ-5-メチルピリジン-3-イル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)シクロプロパンカルボキシアミド；
N-(2-(1-(6-シクロブトキシ-5-メチルピリジン-3-イル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)オキサゾール-5-カルボキシアミド；
N-(2-(1-(5-(2,2-ジフルオロプロポキシ)-4-メチルピリジン-2-イル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)イソブチルアミド；
N-(2-(1-(5-(2,2-ジフルオロプロポキシ)-4-メチルピリジン-2-イル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)シクロプロパンカルボキシアミド；
N-(2-(1-(5-(2,2-ジフルオロプロポキシ)-4-メチルピリジン-2-イル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)オキサゾール-5-カルボキシアミド；
2-(1-(5-(2,2-ジフルオロプロポキシ)-4-メチルピリジン-2-イル)エチル)-N-メチル-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-カルボキシアミド；
2-(1-(5-(2,2-ジフルオロプロポキシ)-4-メチルピリジン-2-イル)エチル)-N-エチル-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-カルボキシアミド；
2-(1-(5-(2,2-ジフルオロプロポキシ)-4-メチルピリジン-2-イル)エチル)-N-(2-ヒドロキシエチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-カルボキシアミド；
2-(1-(5-(2,2-ジフルオロプロポキシ)-4-メチルピリジン-2-イル)エチル)-N-(3-ヒドロキシプロピル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-カルボキシアミド；
N-(2-(1-(5-メチル-6-(2,2,3,3-テトラフルオロプロポキシ)ピリダジン-3-イル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)アセトアミド；
N-(2-(1-(5-メチル-6-(2,2,3,3-テトラフルオロプロポキシ)ピリダジン-3-イル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)プロピオンアミド；
N-(2-(1-(5-メチル-6-(2,2,3,3-テトラフルオロプロポキシ)ピリダジン-3-イル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)イソブチルアミド；
N-(2-(1-(5-メチル-6-(2,2,3,3-テトラフルオロプロポキシ)ピリダジン-3-イル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)オキサゾール-5-カルボキシアミド；
N-メチル-2-(1-(5-メチル-6-(2,2,3,3-テトラフルオロプロポキシ)ピリダジン-3-イル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-カルボキシアミド；
N-エチル-2-(1-(5-メチル-6-(2,2,3,3-テトラフルオロプロポキシ)ピリダジン-3-イル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-カルボキシアミド；
N-(3-ヒドロキシプロピル)-2-(1-(5-メチル-6-(2,2,3,3-テトラフルオロプロポキシ)ピリダジン-3-イル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-カルボキシアミド；
N-(2-(1-(6-(2,2-ジフルオロプロポキシ)-5-メチルピリダジン-3-イル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)アセトアミド；
N-(2-(1-(6-(2,2-ジフルオロプロポキシ)-5-メチルピリダジン-3-イル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)プロピオンアミド；
N-(2-(1-(6-(2,2-ジフルオロプロポキシ)-5-メチルピリダジン-3-イル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)イソブチルアミド；
N-(2-(1-(6-(2,2-ジフルオロプロポキシ)-5-メチルピリダジン-3-イル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)-2-ヒドロキシ-2-メチルプロパンアミド；
N-(2-(1-(6-(2,2-ジフルオロプロポキシ)-5-メチルピリダジン-3-イル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)オキサゾール-5-カルボキシアミド；
2-(1-(6-(2,2-ジフルオロプロポキシ)-5-メチルピリダジン-3-イル)エチル)-N-メチル-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-カルボキシアミド；
2-(1-(6-(2,2-ジフルオロプロポキシ)-5-メチルピリダジン-3-イル)エチル)-N-エチル-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-カルボキシアミド；
2-(1-(6-(2,2-ジフルオロプロポキシ)-5-メチルピリダジン-3-イル)エチル)-N-(2-ヒドロキシエチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-カルボキシアミド；
2-(1-(6-(2,2-ジフルオロプロポキシ)-5-メチルピリダジン-3-イル)エチル)-N-(3-ヒドロキシプロピル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-カルボキシアミド；
N-(2-アセトアミドエチル)-2-(1-(6-(2,2-ジフルオロプロポキシ)-5-メチルピリダジン-3-イル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-カルボキシアミド；
2-(1-(5-((4-フルオロベンジル)オキシ)-4-メチルピリジン-2-イル)エチル)-N-メチル-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-カルボキシアミド；
N-エチル-2-(1-(5-((4-フルオロベンジル)オキシ)-4-メチルピリジン-2-イル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-カルボキシアミド；
N-(2-アセトアミドエチル)-2-(1-(5-((4-フルオロベンジル)オキシ)-4-メチルピリジン-2-イル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-カルボキシアミド；
2-(1-(5-((4-フルオロベンジル)オキシ)-4-メチルピリジン-2-イル)エチル)-N-(2-ヒドロキシエチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-カルボキシアミド；
2-(1-(5-((4-フルオロベンジル)オキシ)-4-メチルピリジン-2-イル)エチル)-N-(3-ヒドロキシプロピル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-カルボキシアミド；
N-(2-(1-(5-((4-フルオロベンジル)オキシ)-4-メチルピリジン-2-イル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)イソブチルアミド；
N-(2-(1-(5-((4-フルオロベンジル)オキシ)-4-メチルピリジン-2-イル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)シクロプロパンカルボキシアミド；
N-(2-(1-(5-((4-フルオロベンジル)オキシ)-4-メチルピリジン-2-イル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)オキサゾール-5-カルボキシアミド；
N-(2-((6-(2,2-ジフルオロプロポキシ)-5-メチルピリジン-3-イル)メチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)アセトアミド；
N-(2-((6-(2,2-ジフルオロプロポキシ)-5-メチルピリジン-3-イル)メチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)プロピオンアミド；
N-(2-((6-(2,2-ジフルオロプロポキシ)-5-メチルピリジン-3-イル)メチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)-2-ヒドロキシ-2-メチルプロパンアミド；
N-(2-((6-(2,2-ジフルオロプロポキシ)-5-メチルピリジン-3-イル)メチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)オキサゾール-5-カルボキシアミド；
2-((6-(2,2-ジフルオロプロポキシ)-5-メチルピリジン-3-イル)メチル)-N-エチル-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-カルボキシアミド；
2-((6-(2,2-ジフルオロプロポキシ)-5-メチルピリジン-3-イル)メチル)-N-(2-ヒドロキシエチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-カルボキシアミド；
2-((6-(2,2-ジフルオロプロポキシ)-5-メチルピリジン-3-イル)メチル)-N-(3-ヒドロキシプロピル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-カルボキシアミド；
N-(2-アセトアミドエチル)-2-((6-(2,2-ジフルオロプロポキシ)-5-メチルピリジン-3-イル)メチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-カルボキシアミド；
N-(2-((6-(2,2-ジフルオロプロポキシ)-5-メチルピリジン-3-イル)メチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)イソブチルアミド；
N-(2-(1-(3-メチル-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)アセトアミド；
N-(2-(1-(3-メチル-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)プロピオンアミド；
N-(2-(1-(3-メチル-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)イソブチルアミド；
2-ヒドロキシ-2-メチル-N-(2-(1-(3-メチル-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)プロパンアミド；
N-(2-(1-(3-メチル-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)オキサゾール-5-カルボキシアミド；
N-メチル-2-(1-(3-メチル-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-カルボキシアミド；
N-エチル-2-(1-(3-メチル-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-カルボキシアミド；
N-(2-ヒドロキシエチル)-2-(1-(3-メチル-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-カルボキシアミド；
N-(3-ヒドロキシプロピル)-2-(1-(3-メチル-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-カルボキシアミド；
N-(2-アセトアミドエチル)-2-(1-(3-メチル-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-カルボキシアミド；
N-(2-(1-(4-(2,2-ジフルオロプロポキシ)-3-メチルフェニル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)イソブチルアミド；
N-(2-(1-(4-(2,2-ジフルオロプロポキシ)-3-メチルフェニル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)シクロプロパンカルボキシアミド；
N-(2-(1-(4-(2,2-ジフルオロプロポキシ)-3-メチルフェニル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)オキサゾール-5-カルボキシアミド；
2-(1-(4-(2,2-ジフルオロプロポキシ)-3-メチルフェニル)エチル)-N-メチル-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-カルボキシアミド；
2-(1-(4-(2,2-ジフルオロプロポキシ)-3-メチルフェニル)エチル)-N-エチル-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-カルボキシアミド；
N-(2-アセトアミドエチル)-2-(1-(4-(2,2-ジフルオロプロポキシ)-3-メチルフェニル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-カルボキシアミド；
2-(1-(4-(2,2-ジフルオロプロポキシ)-3-メチルフェニル)エチル)-N-(2-ヒドロキシエチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-カルボキシアミド；
2-(1-(4-(2,2-ジフルオロプロポキシ)-3-メチルフェニル)エチル)-N-(3-ヒドロキシプロピル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-カルボキシアミド；
N-(2-((6-(4,4-ジフルオロピペリジン-1-イル)-5-メチルピリジン-3-イル)メチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)イソブチルアミド；
N-(2-((6-(4,4-ジフルオロピペリジン-1-イル)-5-メチルピリジン-3-イル)メチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)シクロプロパンカルボキシアミド；
N-(2-((6-(4,4-ジフルオロピペリジン-1-イル)-5-メチルピリジン-3-イル)メチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)オキサゾール-5-カルボキシアミド；
N-(2-(1-(3-クロロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)アセトアミド；
N-(2-(1-(3-クロロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)プロピオンアミド；
N-(2-(1-(3-クロロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)イソブチルアミド；
N-(2-(1-(3-クロロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)-2-ヒドロキシ-2-メチルプロパンアミド；
N-(2-(1-(3-クロロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)オキサゾール-5-カルボキシアミド；
2-((6-(4,4-ジフルオロピペリジン-1-イル)-5-メチルピリジン-3-イル)メチル)-N-メチル-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-カルボキシアミド；
2-((6-(4,4-ジフルオロピペリジン-1-イル)-5-メチルピリジン-3-イル)メチル)-N-エチル-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-カルボキシアミド；
2-((6-(4,4-ジフルオロピペリジン-1-イル)-5-メチルピリジン-3-イル)メチル)-N-(2-ヒドロキシエチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-カルボキシアミド；
2-(1-(3-クロロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)エチル)-N-メチル-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-カルボキシアミド；
2-(1-(3-クロロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)エチル)-N-エチル-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-カルボキシアミド；
2-(1-(3-クロロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)エチル)-N-(2-ヒドロキシエチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-カルボキシアミド；
2-(1-(3-クロロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)エチル)-N-(3-ヒドロキシプロピル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-カルボキシアミド；
2-(1-(6-(2,2-ジフルオロプロポキシ)-5-メチルピリジン-3-イル)エチル)-N-(2-(4-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-カルボキシアミド；
2-(1-(6-(2,2-ジフルオロプロポキシ)-5-メチルピリジン-3-イル)エチル)-N-((5-メチル-4H-1,2,4-triazol-3-イル)メチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-カルボキシアミド；
2-(1-(6-(2,2-ジフルオロプロポキシ)-5-メチルピリジン-3-イル)エチル)-N-(2-(2-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-カルボキシアミド；
2-(1-(6-(2,2-ジフルオロプロポキシ)-5-メチルピリジン-3-イル)エチル)-1-オキソ-N-(3-(2-オキソピロリジン-1-イル)プロピル)-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-カルボキシアミド；
2-(1-(6-(2,2-ジフルオロプロポキシ)-5-メチルピリジン-3-イル)エチル)-N-((S)-1-(メチルアミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-カルボキシアミド；
2-(1-(6-(2,2-ジフルオロプロポキシ)-5-メチルピリジン-3-イル)エチル)-N-((1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)メチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-カルボキシアミド；
N-((1H-イミダゾール-2-イル)メチル)-2-(1-(6-(2,2-ジフルオロプロポキシ)-5-メチルピリジン-3-イル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-カルボキシアミド；
2-(1-(6-(2,2-ジフルオロプロポキシ)-5-メチルピリジン-3-イル)エチル)-N-((1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)メチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-カルボキシアミド；
N-(2-ヒドロキシエチル)-2-((5-メチル-6-((4-(トリフルオロメチル)ベンジル)カルバモイル)ピリジン-3-イル)メチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-カルボキシアミド；
2-((6-(4,4-ジフルオロピペリジン-1-イル)-5-メチルピリジン-3-イル)メチル)-N-(3-ヒドロキシプロピル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-カルボキシアミド；
N-(2-(1-(3-クロロ-4-(2,2-ジフルオロプロポキシ)フェニル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)イソブチルアミド；
N-(2-(1-(3-クロロ-4-(2,2-ジフルオロプロポキシ)フェニル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)オキサゾール-5-カルボキシアミド；
2-(1-(3-クロロ-4-(2,2-ジフルオロプロポキシ)フェニル)エチル)-N-メチル-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-カルボキシアミド；
2-(1-(3-クロロ-4-(2,2-ジフルオロプロポキシ)フェニル)エチル)-N-エチル-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-カルボキシアミド；
N-(2-アセトアミドエチル)-2-(1-(3-クロロ-4-(2,2-ジフルオロプロポキシ)フェニル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-カルボキシアミド；
2-(1-(3-クロロ-4-(2,2-ジフルオロプロポキシ)フェニル)エチル)-N-(2-ヒドロキシエチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-カルボキシアミド；
2-(1-(3-クロロ-4-(2,2-ジフルオロプロポキシ)フェニル)エチル)-N-(3-ヒドロキシプロピル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-カルボキシアミド；
N-(2-(1-(3-クロロ-4-(2,2-ジフルオロプロポキシ)フェニル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)シクロプロパンカルボキシアミド；
N-(2-((5-クロロ-6-(2,2,3,3-テトラフルオロプロポキシ)ピリジン-3-イル)メチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)アセトアミド；
N-(2-((5-クロロ-6-(2,2,3,3-テトラフルオロプロポキシ)ピリジン-3-イル)メチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)シクロプロパンカルボキシアミド；
N-(2-((5-クロロ-6-(2,2,3,3-テトラフルオロプロポキシ)ピリジン-3-イル)メチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)イソブチルアミド；
N-(2-((5-クロロ-6-(2,2,3,3-テトラフルオロプロポキシ)ピリジン-3-イル)メチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)-2-ヒドロキシ-2-メチルプロパンアミド；
N-(2-((5-クロロ-6-(2,2,3,3-テトラフルオロプロポキシ)ピリジン-3-イル)メチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)オキサゾール-5-カルボキシアミド；
N-(2-((5-クロロ-6-(2,2-ジフルオロプロポキシ)ピリジン-3-イル)メチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)アセトアミド；
N-(2-((5-クロロ-6-(2,2-ジフルオロプロポキシ)ピリジン-3-イル)メチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)プロピオンアミド；
N-(2-((5-クロロ-6-(2,2-ジフルオロプロポキシ)ピリジン-3-イル)メチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)イソブチルアミド；
N-(2-((5-クロロ-6-(2,2-ジフルオロプロポキシ)ピリジン-3-イル)メチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)-2-ヒドロキシ-2-メチルプロパンアミド；
N-(2-((5-クロロ-6-(2,2-ジフルオロプロポキシ)ピリジン-3-イル)メチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)オキサゾール-5-カルボキシアミド；
2-((5-クロロ-6-(2,2-ジフルオロプロポキシ)ピリジン-3-イル)メチル)-N-メチル-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-カルボキシアミド；
2-((5-クロロ-6-(2,2-ジフルオロプロポキシ)ピリジン-3-イル)メチル)-N-エチル-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-カルボキシアミド；
2-((5-クロロ-6-(2,2-ジフルオロプロポキシ)ピリジン-3-イル)メチル)-N-(2-ヒドロキシエチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-カルボキシアミド；
2-((5-クロロ-6-(2,2-ジフルオロプロポキシ)ピリジン-3-イル)メチル)-N-(3-ヒドロキシプロピル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-カルボキシアミド；
N-(2-アセトアミドエチル)-2-((5-クロロ-6-(2,2-ジフルオロプロポキシ)ピリジン-3-イル)メチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-カルボキシアミド；
2-((5-クロロ-6-(2,2,3,3-テトラフルオロプロポキシ)ピリジン-3-イル)メチル)-N-メチル-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-カルボキシアミド；
2-((5-クロロ-6-(2,2,3,3-テトラフルオロプロポキシ)ピリジン-3-イル)メチル)-N-エチル-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-カルボキシアミド；
2-((5-クロロ-6-(2,2,3,3-テトラフルオロプロポキシ)ピリジン-3-イル)メチル)-N-(2-ヒドロキシエチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-カルボキシアミド；
2-((5-クロロ-6-(2,2,3,3-テトラフルオロプロポキシ)ピリジン-3-イル)メチル)-N-(3-ヒドロキシプロピル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-カルボキシアミド；または
N-(2-アセトアミドエチル)-2-((5-クロロ-6-(2,2,3,3-テトラフルオロプロポキシ)ピリジン-3-イル)メチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-カルボキシアミド；から選ばれる化合物、
または、そのプロドラッグ、または薬学的に許容されるその塩である。
[9]本発明のより適切な個々の化合物は：
N-(2-(1-(5-メチル-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-3-イル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)アセトアミド；
N-(2-(1-(5-メチル-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-3-イル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)イソブチルアミド；
N-(2-(1-(5-メチル-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-3-イル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)プロピオンアミド；
N-(2-(1-(5-メチル-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-3-イル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)シクロプロパンカルボキシアミド；
N-(2-(1-(5-メチル-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-3-イル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)シクロブタンカルボキシアミド；
N-(2-(1-(5-メチル-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-3-イル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)シクロペンタンカルボキシアミド；
N-(2-(1-(5-メチル-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-3-イル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)ピバルアミド；
3-メチル-N-(2-(1-(5-メチル-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-3-イル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)ブタンアミド；
N-(2-(1-(5-メチル-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-3-イル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)ニコチンアミド；
N-(2-(1-(5-メチル-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-3-イル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボキシアミド；
3-(2-(1-(5-メチル-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-3-イル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)オキサゾリジン-2-オン；
(2-(1-(5-メチル-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-3-イル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)カルバミン酸エチル；
(2-(1-(5-メチル-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-3-イル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)カルバミン酸イソプロピル；
N-(2-((5-メチル-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-3-イル)メチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)イソブチルアミド；
N-(2-(1-(6-(2,2-ジフルオロエトキシ)-5-メチルピリジン-3-イル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)イソブチルアミド；
N-(2-(1-(6-(2,2-ジフルオロエトキシ)-5-メチルピリジン-3-イル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)-3-メチルブタンアミド；
N-(2-(1-(6-(2,2-ジフルオロエトキシ)-5-メチルピリジン-3-イル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)シクロブタンカルボキシアミド；
N-(3-メチル-2-((5-メチル-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-3-イル)メチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)アセトアミド；
N-(3-メチル-2-((5-メチル-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-3-イル)メチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)イソブチルアミド；
N-(3-メチル-2-((5-メチル-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-3-イル)メチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)プロピオンアミド；
N-(3-メチル-2-((5-メチル-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-3-イル)メチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)シクロプロパンカルボキシアミド；
N-(3-メチル-2-((5-メチル-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-3-イル)メチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)ピバルアミド；
2-ヒドロキシ-2-メチル-N-(3-メチル-2-((5-メチル-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-3-イル)メチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)プロパンアミド；
N-(1-オキソ-2-(1-(6-(2,2,3,3-テトラフルオロプロポキシ)ピリジン-3-イル)エチル)-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)イソブチルアミド；
N-(2-(1-(5-クロロ-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-3-イル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)プロピオンアミド；
N-(2-(1-(5-メトキシ-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-3-イル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)シクロプロパンカルボキシアミド；
N-(2-(1-(5-クロロ-6-(2,2-ジフルオロエトキシ)ピリジン-3-イル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)-3-メチルブタンアミド；
N-(2-(1-(5-クロロ-6-(2,2-ジフルオロエトキシ)ピリジン-3-イル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)シクロブタンカルボキシアミド；
N-(2-(1-(5-メチル-6-(2,2,3,3-テトラフルオロプロポキシ)ピリジン-3-イル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)アセトアミド；
N-(2-(1-(5-メチル-6-(2,2,3,3-テトラフルオロプロポキシ)ピリジン-3-イル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)プロピオンアミド；
N-(2-(1-(5-メチル-6-(2,2,3,3-テトラフルオロプロポキシ)ピリジン-3-イル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)イソブチルアミド；
N-(2-((5-クロロ-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-3-イル)メチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)シクロプロパンカルボキシアミド；
N-(2-((5-クロロ-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-3-イル)メチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)イソブチルアミド；
N-(2-(1-(4-(2,2-ジフルオロエトキシ)-3-メチルフェニル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)プロピオンアミド；
N-(2-(1-(4-(2,2-ジフルオロエトキシ)-3-メチルフェニル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)シクロプロパンカルボキシアミド；
N-(2-(1-(4-(2,2-ジフルオロエトキシ)-3-メチルフェニル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)イソブチルアミド；
N-(2-(1-(3-クロロ-4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)フェニル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)プロピオンアミド；
N-(2-(1-(3-クロロ-4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)フェニル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)シクロプロパンカルボキシアミド；
N-(2-(1-(3-クロロ-4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)フェニル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)イソブチルアミド；
N-(3-メチル-2-(1-(5-メチル-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-3-イル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)アセトアミド；
N-(3-メチル-2-(1-(5-メチル-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-3-イル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)イソブチルアミド；
N-(2-(3-クロロ-4-(2,2-ジフルオロエトキシ)ベンジル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)イソブチルアミド；
N-(6-メチル-2-((5-メチル-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-3-イル)メチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)イソブチルアミド；
N-(2-(3-メチル-4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ベンジル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)イソブチルアミド；
N-(2-(1-(3-メチル-4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)フェニル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)プロピオンアミド；
N-(2-(1-(3-メチル-4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)フェニル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)シクロプロパンカルボキシアミド；
N-(2-(1-(3-メチル-4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)フェニル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)イソブチルアミド；
N-(2-(1-(5-メチル-6-(3,3,3-トリフルオロプロポキシ)ピリジン-3-イル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)アセトアミド；
N-(2-(1-(5-メチル-6-(3,3,3-トリフルオロプロポキシ)ピリジン-3-イル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)シクロプロパンカルボキシアミド；
N-(2-(1-(5-メチル-6-(3,3,3-トリフルオロプロポキシ)ピリジン-3-イル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)イソブチルアミド；
N-(2-(1-(5-メチル-6-(3,3,3-トリフルオロプロポキシ)ピリジン-3-イル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)プロピオンアミド；
2-(1-(5-メチル-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-3-イル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-カルボキシアミド；
N-メチル-2-(1-(5-メチル-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-3-イル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-カルボキシアミド；
2-(1-(6-(2,2-ジフルオロエトキシ)-5-メチルピリジン-3-イル)エチル)-N-エチル-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-カルボキシアミド；
N-(2-(1-(5-メチル-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-3-イル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)フラン-2-カルボキシアミド；
2-シアノ-2-メチル-N-(2-(1-(5-メチル-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-3-イル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)プロパンアミド；
N-(2-(1-(5-メチル-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-3-イル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)オキサゾール-5-カルボキシアミド；
N-(2-(1-(6-(4-フルオロフェノキシ)-5-メチルピリジン-3-イル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)イソブチルアミド；
N-(2-(1-(6-(3-フルオロフェノキシ)-5-メチルピリジン-3-イル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)イソブチルアミド；
2-アミノ-N-(2-(1-(5-クロロ-6-(2,2-ジフルオロエトキシ)ピリジン-3-イル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)-2-メチルプロパンアミド；
N-(2-(1-(6-(2,2-ジフルオロエトキシ)-5-メチルピリジン-3-イル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)オキサゾール-5-カルボキシアミド；
N-(2-(1-(5-クロロ-6-(2,2-ジフルオロエトキシ)ピリジン-3-イル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)オキサゾール-5-カルボキシアミド；
N-(2-(1-(5-クロロ-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-3-イル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)オキサゾール-5-カルボキシアミド；
N-(2-(1-(3-メチル-4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)フェニル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)オキサゾール-5-カルボキシアミド；
N-(2-(1-(5-メチル-6-(3,3,3-トリフルオロプロポキシ)ピリジン-3-イル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)オキサゾール-5-カルボキシアミド；
N-(2-(1-(6-(4-クロロ-1H-ピラゾール-1-イル)-5-メチルピリジン-3-イル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)プロピオンアミド；
2-ヒドロキシ-N-(2-(1-(5-メチル-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-3-イル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)アセトアミド；
N-(2-(1-(5-クロロ-6-(2,2-ジフルオロエトキシ)ピリジン-3-イル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)オキサゾール-4-カルボキシアミド；
N-(2-(1-(5-メチル-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリダジン-3-イル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)シクロプロパンカルボキシアミド；
N-(2-(1-(5-メチル-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリダジン-3-イル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)イソブチルアミド；
4-((S)-4-ヒドロキシ-2-オキソピロリジン-1-イル)-2-(1-(5-メチル-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-3-イル)エチル)-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-1-オン；
N-(2-((5-メチル-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-3-イル)メチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)オキサゾール-5-カルボキシアミド；
(R)-2-ヒドロキシ-N-(2-((5-メチル-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-3-イル)メチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)プロパンアミド；
N-(2-(1-(4-メチル-5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-2-イル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)オキサゾール-5-カルボキシアミド；
N-(2-(1-(4-メチル-5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-2-イル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)オキサゾール-4-カルボキシアミド；
N-(2-(1-(4-メチル-5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-2-イル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)イソブチルアミド；
N-(2-(1-(4-メチル-5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-2-イル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)プロピオンアミド；
N-(2-(1-(4-メチル-5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-2-イル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)シクロプロパンカルボキシアミド；
N-(2-((5-メチル-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリダジン-3-イル)メチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)イソブチルアミド；
(S)-4-(4-ヒドロキシ-2-オキソピロリジン-1-イル)-2-(3-メチル-4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ベンジル)-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-1-オン；
(2R)-2-ヒドロキシ-N-(2-(1-(3-メチル-4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)フェニル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)プロパンアミド；
(2R)-2-ヒドロキシ-N-(2-(1-(5-メチル-6-(2,2,3,3-テトラフルオロプロポキシ)ピリジン-3-イル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)プロパンアミド；
(2R)-N-(2-(1-(4-(2,2-ジフルオロエトキシ)-3-メチルフェニル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)-2-ヒドロキシプロパンアミド；
N-(2-((5-(2,2-ジフルオロエトキシ)-4-メチルピリジン-2-イル)メチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)オキサゾール-4-カルボキシアミド；
N-(2-(1-(3-クロロ-4-(2,2-ジフルオロエトキシ)フェニル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)オキサゾール-4-カルボキシアミド；
N-(2-(1-(6-(2,2-ジフルオロプロポキシ)-5-メチルピリジン-3-イル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)アセトアミド；
(2R)-N-(2-(1-(6-(2,2-ジフルオロプロポキシ)-5-メチルピリジン-3-イル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)-2-ヒドロキシプロパンアミド；
N-(2-(1-(6-(2,2-ジフルオロプロポキシ)-5-メチルピリジン-3-イル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)オキサゾール-5-カルボキシアミド；
N-(2-((5-クロロ-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-3-イル)メチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)オキサゾール-4-カルボキシアミド；
(R)-N-(2-((5-クロロ-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-3-イル)メチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)-2-ヒドロキシプロパンアミド；
N-(2-(1-(6-(2,2-ジフルオロプロポキシ)-5-メチルピリジン-3-イル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)オキサゾール-4-カルボキシアミド；
N-(2-(1-(5-メチル-6-(3,3,3-トリフルオロプロポキシ)ピリジン-3-イル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)オキサゾール-4-カルボキシアミド；
N-(2-(1-(6-(4-クロロ-1H-ピラゾール-1-イル)-5-メチルピリジン-3-イル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)オキサゾール-4-カルボキシアミド；
N-(2-((4-メチル-5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-2-イル)メチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)プロピオンアミド；
N-(2-((4-メチル-5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-2-イル)メチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)イソブチルアミド；
N-(2-((4-メチル-5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-2-イル)メチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)オキサゾール-5-カルボキシアミド；
N-(2-((4-メチル-5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-2-イル)メチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)シクロプロパンカルボキシアミド；
N-(2-((4-メチル-5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-2-イル)メチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)オキサゾール-4-カルボキシアミド；
N-(2-(1-(6-(2,2-ジフルオロプロポキシ)-5-メチルピリジン-3-イル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)イソブチルアミド；
N-(2-((4-メチル-5-(3,3,3-トリフルオロプロポキシ)ピリジン-2-イル)メチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)イソブチルアミド；
N-(2-(1-(5-メチル-6-(2,2,3,3-テトラフルオロプロポキシ)ピリジン-3-イル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)オキサゾール-5-カルボキシアミド；
N-(2-((4-メチル-5-(3,3,3-トリフルオロプロポキシ)ピリジン-2-イル)メチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)オキサゾール-5-カルボキシアミド；
N-(2-((5-メチル-6-(2,2,3,3-テトラフルオロプロポキシ)ピリジン-3-イル)メチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)オキサゾール-5-カルボキシアミド；
N-(2-(1-(5-メチル-6-(4-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-1-イル)ピリジン-3-イル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)オキサゾール-4-カルボキシアミド；
N-(2-((4-メチル-5-(3,3,3-トリフルオロプロポキシ)ピリジン-2-イル)メチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)オキサゾール-4-カルボキシアミド；
N-(2-((5-メチル-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリダジン-3-イル)メチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)シクロプロパンカルボキシアミド；
N-(2-(1-(3-メチル-4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)フェニル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)オキサゾール-4-カルボキシアミド；
N-(2-(1-(5-(2,2-ジフルオロエトキシ)-4-メチルピリジン-2-イル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)シクロプロパンカルボキシアミド；
N-(2-(1-(5-(2,2-ジフルオロエトキシ)-4-メチルピリジン-2-イル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)イソブチルアミド；
(2R)-N-(2-(1-(5-クロロ-6-(2,2,3,3-テトラフルオロプロポキシ)ピリジン-3-イル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)-2-ヒドロキシプロパンアミド；
N-(2-(1-(5-クロロ-6-(2,2,3,3-テトラフルオロプロポキシ)ピリジン-3-イル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)オキサゾール-5-カルボキシアミド；
N-(2-(1-(5-クロロ-6-(3,3,3-トリフルオロプロポキシ)ピリジン-3-イル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)オキサゾール-5-カルボキシアミド；
(2R)-N-(2-(1-(5-クロロ-6-(3,3,3-トリフルオロプロポキシ)ピリジン-3-イル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)-2-ヒドロキシプロパンアミド；
N-(2-(1-(5-メチル-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリダジン-3-イル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)オキサゾール-4-カルボキシアミド；
N-(2-(1-(4-メチル-5-(3,3,3-トリフルオロプロポキシ)ピリジン-2-イル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)アセトアミド；
N-(2-(1-(4-メチル-5-(3,3,3-トリフルオロプロポキシ)ピリジン-2-イル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)イソブチルアミド；
N-(2-(1-(4-メチル-5-(3,3,3-トリフルオロプロポキシ)ピリジン-2-イル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)オキサゾール-4-カルボキシアミド；
N-(2-(1-(5-クロロ-6-(2,2-ジフルオロプロポキシ)ピリジン-3-イル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)アセトアミド；
N-(2-(1-(5-クロロ-6-(2,2-ジフルオロプロポキシ)ピリジン-3-イル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)イソブチルアミド；
(2R)-N-(2-(1-(5-クロロ-6-(2,2-ジフルオロプロポキシ)ピリジン-3-イル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)-2-ヒドロキシプロパンアミド；
N-(2-(1-(5-クロロ-6-(2,2-ジフルオロプロポキシ)ピリジン-3-イル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)オキサゾール-5-カルボキシアミド；
N-(2-(1-(5-メチル-6-(3,3,3-トリフルオロプロピル)ピリジン-3-イル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)オキサゾール-4-カルボキシアミド；
N-(2-(1-(5-メチル-6-(3,3,3-トリフルオロプロピル)ピリジン-3-イル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)オキサゾール-5-カルボキシアミド；
2-(1-(5-クロロ-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-3-イル)エチル)-N-エチル-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-カルボキシアミド；
2-(1-(5-クロロ-6-(2,2-ジフルオロエトキシ)ピリジン-3-イル)エチル)-N-エチル-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-カルボキシアミド；
N-シクロプロピル-2-(1-(5-メチル-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-3-イル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-カルボキシアミド；
N-(2-ヒドロキシエチル)-2-(1-(5-メチル-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-3-イル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-カルボキシアミド；
2-(1-(6-(2,2-ジフルオロエトキシ)-5-メチルピリジン-3-イル)エチル)-N-(2-ヒドロキシエチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-カルボキシアミド；
N-((R)-2-ヒドロキシプロピル)-2-(1-(5-メチル-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-3-イル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-カルボキシアミド；
2-(1-(5-クロロ-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-3-イル)エチル)-N-(2-ヒドロキシエチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-カルボキシアミド；
N-(3-ヒドロキシプロピル)-2-(1-(5-メチル-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-3-イル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-カルボキシアミド；
2-(1-(6-(2,2-ジフルオロエトキシ)-5-メチルピリジン-3-イル)エチル)-N-(3-ヒドロキシプロピル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-カルボキシアミド；
2-(1-(5-クロロ-6-(2,2-ジフルオロエトキシ)ピリジン-3-イル)エチル)-N-(3-ヒドロキシプロピル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-カルボキシアミド；
N-(2-シアノエチル)-2-(1-(5-メチル-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-3-イル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-カルボキシアミド；
N-(2-シアノエチル)-2-(1-(6-(2,2-ジフルオロエトキシ)-5-メチルピリジン-3-イル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-カルボキシアミド；
2-(1-(6-(2,2-ジフルオロエトキシ)-5-メチルピリジン-3-イル)エチル)-N-(2-(2-ヒドロキシエトキシ)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-カルボキシアミド；
N-(2-ヒドロキシエチル)-2-(3-メチル-4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ベンジル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-カルボキシアミド；
2-(4-(2,2-ジフルオロエトキシ)-3-メチルベンジル)-N-(2-ヒドロキシエチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-カルボキシアミド；
N-(2-ヒドロキシエチル)-2-((5-メチル-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-3-イル)メチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-カルボキシアミド；
N-((S)-1-ヒドロキシプロパン-2-イル)-2-(1-(5-メチル-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-3-イル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-カルボキシアミド；
N-(3-ヒドロキシプロピル)-2-((5-メチル-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-3-イル)メチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-カルボキシアミド；
2-((5-クロロ-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-3-イル)メチル)-N-(3-ヒドロキシプロピル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-カルボキシアミド；
2-(1-(6-(4-クロロ-1H-ピラゾール-1-イル)-5-メチルピリジン-3-イル)エチル)-N-(2-ヒドロキシエチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-カルボキシアミド；
2-(1-(6-(4-クロロ-1H-ピラゾール-1-イル)-5-メチルピリジン-3-イル)エチル)-N-(3-ヒドロキシプロピル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-カルボキシアミド；
N-(3-ヒドロキシプロピル)-2-(1-(5-メチル-6-(4-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-1-イル)ピリジン-3-イル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-カルボキシアミド；
2-((5-クロロ-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-3-イル)メチル)-N-(2-ヒドロキシエチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-カルボキシアミド；
N-(2-ヒドロキシエチル)-2-(1-(4-メチル-5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-2-イル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-カルボキシアミド；
N-(3-ヒドロキシプロピル)-2-(1-(4-メチル-5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-2-イル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-カルボキシアミド；
N-(3-ヒドロキシプロピル)-2-(1-(5-メチル-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリダジン-3-イル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-カルボキシアミド；
2-(4-(2,2-ジフルオロエトキシ)-3-メチルベンジル)-N-(3-ヒドロキシプロピル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-カルボキシアミド；
2-(1-(6-(4-クロロ-1H-ピラゾール-1-イル)-5-メチルピリジン-3-イル)エチル)-N-(2-ヒドロキシプロピル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-カルボキシアミド；
N-((R)-2-ヒドロキシプロピル)-2-(1-(5-メチル-6-(4-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-1-イル)ピリジン-3-イル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-カルボキシアミド；
2-(1-(5-クロロ-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-3-イル)エチル)-N-((R)-2-ヒドロキシプロピル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-カルボキシアミド；
N-エチル-2-(1-(5-メチル-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-3-イル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-カルボキシアミド；
2-((5-クロロ-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-3-イル)メチル)-N-エチル-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-カルボキシアミド；
2-(3-クロロ-4-(2,2-ジフルオロエトキシ)ベンジル)-N-(3-ヒドロキシプロピル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-カルボキシアミド；
(R)-N-(2-ヒドロキシプロピル)-2-((5-メチル-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-3-イル)メチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-カルボキシアミド；
2-(3-クロロ-4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ベンジル)-N-(2-ヒドロキシエチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-カルボキシアミド；
2-(3-クロロ-4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ベンジル)-N-(3-ヒドロキシプロピル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-カルボキシアミド；
2-((6-(2,2-ジフルオロエトキシ)-5-メチルピリジン-3-イル)メチル)-N-(3-ヒドロキシプロピル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-カルボキシアミド；
N-((S)-1-ヒドロキシプロパン-2-イル)-2-(1-(4-メチル-5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-2-イル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-カルボキシアミド；
N-(2-シアノエチル)-2-(1-(4-メチル-5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-2-イル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-カルボキシアミド；
N-(2-メトキシエチル)-2-(1-(4-メチル-5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-2-イル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-カルボキシアミド；
N-エチル-2-(1-(4-メチル-5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-2-イル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-カルボキシアミド；
N-(2-ヒドロキシエチル)-2-(1-(3-メチル-4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)フェニル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-カルボキシアミド；
2-(1-(4-(2,2-ジフルオロエトキシ)-3-メチルフェニル)エチル)-N-(2-ヒドロキシエチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-カルボキシアミド；
2-(1-(3-クロロ-4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)フェニル)エチル)-N-(2-ヒドロキシエチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-カルボキシアミド；
2-(1-(3-クロロ-4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)フェニル)エチル)-N-(3-ヒドロキシプロピル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-カルボキシアミド；
2-(1-(3-クロロ-4-(2,2-ジフルオロエトキシ)フェニル)エチル)-N-(3-ヒドロキシプロピル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-カルボキシアミド；
N-(2-ヒドロキシエチル)-2-((5-メチル-6-(2,2,3,3-テトラフルオロプロポキシ)ピリジン-3-イル)メチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-カルボキシアミド；
N-(3-ヒドロキシプロピル)-2-((5-メチル-6-(2,2,3,3-テトラフルオロプロポキシ)ピリジン-3-イル)メチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-カルボキシアミド；
N-エチル-2-((5-メチル-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリダジン-3-イル)メチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-カルボキシアミド；
2-((5-(2,2-ジフルオロエトキシ)-4-メチルピリジン-2-イル)メチル)-N-エチル-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-カルボキシアミド；
2-(1-(6-(2,2-ジフルオロプロポキシ)-5-メチルピリジン-3-イル)エチル)-N-(2-ヒドロキシエチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-カルボキシアミド；
2-(1-(6-(2,2-ジフルオロプロポキシ)-5-メチルピリジン-3-イル)エチル)-N-(3-ヒドロキシプロピル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-カルボキシアミド；
2-(1-(5-メチル-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-3-イル)エチル)-N-(3-(メチルスルホニル)プロピル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-カルボキシアミド；
N-(2-ヒドロキシエチル)-2-(1-(5-メチル-6-(2,2,3,3-テトラフルオロプロポキシ)ピリジン-3-イル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-カルボキシアミド；
N-(3-ヒドロキシプロピル)-2-(1-(5-メチル-6-(2,2,3,3-テトラフルオロプロポキシ)ピリジン-3-イル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-カルボキシアミド；
2-(1-(5-(2,2-ジフルオロエトキシ)-4-メチルピリジン-2-イル)エチル)-N-エチル-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-カルボキシアミド；
2-(1-(5-クロロ-6-(2,2,3,3-テトラフルオロプロポキシ)ピリジン-3-イル)エチル)-N-(2-ヒドロキシエチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-カルボキシアミド；
2-(1-(5-クロロ-6-(2,2,3,3-テトラフルオロプロポキシ)ピリジン-3-イル)エチル)-N-(3-ヒドロキシプロピル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-カルボキシアミド；
N-エチル-2-(1-(4-メチル-5-(3,3,3-トリフルオロプロポキシ)ピリジン-2-イル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-カルボキシアミド；
N-(3-ヒドロキシプロピル)-2-(1-(4-メチル-5-(3,3,3-トリフルオロプロポキシ)ピリジン-2-イル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-カルボキシアミド；
N-(2-アセトアミドエチル)-2-(1-(6-(2,2-ジフルオロプロポキシ)-5-メチルピリジン-3-イル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-カルボキシアミド；
N-(2-アセトアミドエチル)-2-(1-(5-クロロ-6-(2,2,3,3-テトラフルオロプロポキシ)ピリジン-3-イル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-カルボキシアミド；
2-(1-(5-クロロ-6-(3,3,3-トリフルオロプロポキシ)ピリジン-3-イル)エチル)-N-(2-ヒドロキシエチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-カルボキシアミド；
2-(1-(5-クロロ-6-(2,2-ジフルオロプロポキシ)ピリジン-3-イル)エチル)-N-(2-ヒドロキシエチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-カルボキシアミド；
2-(1-(5-クロロ-6-(2,2-ジフルオロプロポキシ)ピリジン-3-イル)エチル)-N-(3-ヒドロキシプロピル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-カルボキシアミド；
2-(1-(5-クロロ-6-(2,2-ジフルオロプロポキシ)ピリジン-3-イル)エチル)-N-エチル-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-カルボキシアミド；
N-(3-アセトアミドプロピル)-2-(1-(6-(2,2-ジフルオロプロポキシ)-5-メチルピリジン-3-イル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-カルボキシアミド；
N-(3-アセトアミドプロピル)-2-(1-(5-クロロ-6-(2,2-ジフルオロプロポキシ)ピリジン-3-イル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-カルボキシアミド；
N-(3-アセトアミドプロピル)-2-(1-(5-メチル-6-(2,2,3,3-テトラフルオロプロポキシ)ピリジン-3-イル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-カルボキシアミド；
N-(3-アセトアミドプロピル)-2-(1-(5-クロロ-6-(2,2,3,3-テトラフルオロプロポキシ)ピリジン-3-イル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-カルボキシアミド；
N-メチル-2-(1-(5-メチル-6-(3,3,3-トリフルオロプロピル)ピリジン-3-イル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-カルボキシアミド；
N-エチル-2-(1-(5-メチル-6-(3,3,3-トリフルオロプロピル)ピリジン-3-イル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-カルボキシアミド；
N-(3-ヒドロキシプロピル)-2-(1-(5-メチル-6-(3,3,3-トリフルオロプロピル)ピリジン-3-イル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-カルボキシアミド；
2-(1-(6-(2,2-ジフルオロプロポキシ)-5-メチルピリジン-3-イル)エチル)-N-((R)-2-ヒドロキシプロピル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-カルボキシアミド；
2-(1-(5-クロロ-6-(2,2-ジフルオロプロポキシ)ピリジン-3-イル)エチル)-N-((R)-2-ヒドロキシプロピル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-カルボキシアミド；
N-((R)-2-ヒドロキシプロピル)-2-(1-(5-メチル-6-(2,2,3,3-テトラフルオロプロポキシ)ピリジン-3-イル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-カルボキシアミド；
(R)-N-(2-ヒドロキシプロピル)-2-((5-メチル-6-(2,2,3,3-テトラフルオロプロポキシ)ピリジン-3-イル)メチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-カルボキシアミド；
2-(1-(6-(シクロプロピルメトキシ)-5-メチルピリジン-3-イル)エチル)-N-メチル-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-カルボキシアミド；
2-(1-(6-(シクロプロピルメトキシ)-5-メチルピリジン-3-イル)エチル)-N-(2-ヒドロキシエチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-カルボキシアミド；
N-(2-(1-(4-メチル-5-(2,2,3,3-テトラフルオロプロポキシ)ピリジン-2-イル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)イソブチルアミド；
N-(2-(1-(4-メチル-5-(2,2,3,3-テトラフルオロプロポキシ)ピリジン-2-イル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)シクロプロパンカルボキシアミド；
N-(2-(1-(4-メチル-5-(2,2,3,3-テトラフルオロプロポキシ)ピリジン-2-イル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)オキサゾール-5-カルボキシアミド；
N-メチル-2-(1-(4-メチル-5-(2,2,3,3-テトラフルオロプロポキシ)ピリジン-2-イル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-カルボキシアミド；
N-エチル-2-(1-(4-メチル-5-(2,2,3,3-テトラフルオロプロポキシ)ピリジン-2-イル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-カルボキシアミド；
N-(3-ヒドロキシプロピル)-2-(1-(4-メチル-5-(2,2,3,3-テトラフルオロプロポキシ)ピリジン-2-イル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-カルボキシアミド；
N-(2-(1-(5-(シクロプロピルメトキシ)-4-メチルピリジン-2-イル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)イソブチルアミド；
N-(2-(1-(5-(シクロプロピルメトキシ)-4-メチルピリジン-2-イル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)シクロプロパンカルボキシアミド；
N-(2-アセトアミドエチル)-2-(1-(5-(シクロプロピルメトキシ)-4-メチルピリジン-2-イル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-カルボキシアミド；
2-(1-(5-(シクロプロピルメトキシ)-4-メチルピリジン-2-イル)エチル)-N-(2-ヒドロキシエチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-カルボキシアミド；
N-(2-(1-(5-クロロ-6-(シクロプロピルメトキシ)ピリジン-3-イル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)イソブチルアミド；
N-(2-(1-(5-クロロ-6-(シクロプロピルメトキシ)ピリジン-3-イル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)シクロプロパンカルボキシアミド；
N-(2-(1-(5-クロロ-6-(シクロプロピルメトキシ)ピリジン-3-イル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)オキサゾール-5-カルボキシアミド；
2-(1-(5-クロロ-6-(シクロプロピルメトキシ)ピリジン-3-イル)エチル)-N-(2-ヒドロキシエチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-カルボキシアミド；
N-(2-(1-(5-(2,2-ジフルオロプロポキシ)-4-メチルピリジン-2-イル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)シクロプロパンカルボキシアミド；
N-(2-(1-(5-(2,2-ジフルオロプロポキシ)-4-メチルピリジン-2-イル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)オキサゾール-5-カルボキシアミド；
2-(1-(5-(2,2-ジフルオロプロポキシ)-4-メチルピリジン-2-イル)エチル)-N-メチル-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-カルボキシアミド；
2-(1-(5-(2,2-ジフルオロプロポキシ)-4-メチルピリジン-2-イル)エチル)-N-エチル-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-カルボキシアミド；
2-(1-(5-(2,2-ジフルオロプロポキシ)-4-メチルピリジン-2-イル)エチル)-N-(2-ヒドロキシエチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-カルボキシアミド；
2-(1-(5-(2,2-ジフルオロプロポキシ)-4-メチルピリジン-2-イル)エチル)-N-(3-ヒドロキシプロピル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-カルボキシアミド；
N-(2-(1-(5-メチル-6-(2,2,3,3-テトラフルオロプロポキシ)ピリダジン-3-イル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)プロピオンアミド；
N-(2-(1-(5-メチル-6-(2,2,3,3-テトラフルオロプロポキシ)ピリダジン-3-イル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)イソブチルアミド；
N-(2-(1-(5-メチル-6-(2,2,3,3-テトラフルオロプロポキシ)ピリダジン-3-イル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)オキサゾール-5-カルボキシアミド；
N-メチル-2-(1-(5-メチル-6-(2,2,3,3-テトラフルオロプロポキシ)ピリダジン-3-イル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-カルボキシアミド；
N-エチル-2-(1-(5-メチル-6-(2,2,3,3-テトラフルオロプロポキシ)ピリダジン-3-イル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-カルボキシアミド；
N-(3-ヒドロキシプロピル)-2-(1-(5-メチル-6-(2,2,3,3-テトラフルオロプロポキシ)ピリダジン-3-イル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-カルボキシアミド；
2-(1-(6-(2,2-ジフルオロプロポキシ)-5-メチルピリダジン-3-イル)エチル)-N-エチル-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-カルボキシアミド；
N-(2-((6-(2,2-ジフルオロプロポキシ)-5-メチルピリジン-3-イル)メチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)アセトアミド；
N-(2-((6-(2,2-ジフルオロプロポキシ)-5-メチルピリジン-3-イル)メチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)オキサゾール-5-カルボキシアミド；
2-((6-(2,2-ジフルオロプロポキシ)-5-メチルピリジン-3-イル)メチル)-N-(2-ヒドロキシエチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-カルボキシアミド；
2-((6-(2,2-ジフルオロプロポキシ)-5-メチルピリジン-3-イル)メチル)-N-(3-ヒドロキシプロピル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-カルボキシアミド；
N-(2-((6-(2,2-ジフルオロプロポキシ)-5-メチルピリジン-3-イル)メチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)イソブチルアミド；
N-(2-(1-(3-メチル-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)プロピオンアミド；
N-(2-(1-(4-(2,2-ジフルオロプロポキシ)-3-メチルフェニル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)イソブチルアミド；
N-(2-(1-(4-(2,2-ジフルオロプロポキシ)-3-メチルフェニル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)シクロプロパンカルボキシアミド；
N-(2-(1-(4-(2,2-ジフルオロプロポキシ)-3-メチルフェニル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)オキサゾール-5-カルボキシアミド；
2-(1-(4-(2,2-ジフルオロプロポキシ)-3-メチルフェニル)エチル)-N-(2-ヒドロキシエチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-カルボキシアミド；
N-(2-(1-(3-クロロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)イソブチルアミド；
N-(2-(1-(3-クロロ-4-(2,2-ジフルオロプロポキシ)フェニル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)イソブチルアミド；
2-(1-(3-クロロ-4-(2,2-ジフルオロプロポキシ)フェニル)エチル)-N-エチル-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-カルボキシアミド；
2-(1-(3-クロロ-4-(2,2-ジフルオロプロポキシ)フェニル)エチル)-N-(2-ヒドロキシエチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-カルボキシアミド；
2-(1-(3-クロロ-4-(2,2-ジフルオロプロポキシ)フェニル)エチル)-N-(3-ヒドロキシプロピル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-カルボキシアミド；
N-(2-(1-(3-クロロ-4-(2,2-ジフルオロプロポキシ)フェニル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)シクロプロパンカルボキシアミド；
N-(2-((5-クロロ-6-(2,2,3,3-テトラフルオロプロポキシ)ピリジン-3-イル)メチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)アセトアミド；
N-(2-((5-クロロ-6-(2,2,3,3-テトラフルオロプロポキシ)ピリジン-3-イル)メチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)シクロプロパンカルボキシアミド；
N-(2-((5-クロロ-6-(2,2,3,3-テトラフルオロプロポキシ)ピリジン-3-イル)メチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)イソブチルアミド；
N-(2-((5-クロロ-6-(2,2,3,3-テトラフルオロプロポキシ)ピリジン-3-イル)メチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)オキサゾール-5-カルボキシアミド；
N-(2-((5-クロロ-6-(2,2-ジフルオロプロポキシ)ピリジン-3-イル)メチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)プロピオンアミド；
N-(2-((5-クロロ-6-(2,2-ジフルオロプロポキシ)ピリジン-3-イル)メチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)イソブチルアミド；
N-(2-((5-クロロ-6-(2,2-ジフルオロプロポキシ)ピリジン-3-イル)メチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)オキサゾール-5-カルボキシアミド；
2-((5-クロロ-6-(2,2-ジフルオロプロポキシ)ピリジン-3-イル)メチル)-N-エチル-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-カルボキシアミド；
2-((5-クロロ-6-(2,2-ジフルオロプロポキシ)ピリジン-3-イル)メチル)-N-(3-ヒドロキシプロピル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-カルボキシアミド；
2-((5-クロロ-6-(2,2,3,3-テトラフルオロプロポキシ)ピリジン-3-イル)メチル)-N-エチル-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-カルボキシアミド；
2-((5-クロロ-6-(2,2,3,3-テトラフルオロプロポキシ)ピリジン-3-イル)メチル)-N-(2-ヒドロキシエチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-カルボキシアミド；
2-((5-クロロ-6-(2,2,3,3-テトラフルオロプロポキシ)ピリジン-3-イル)メチル)-N-(3-ヒドロキシプロピル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-カルボキシアミド；および
N-(2-アセトアミドエチル)-2-((5-クロロ-6-(2,2,3,3-テトラフルオロプロポキシ)ピリジン-3-イル)メチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-カルボキシアミド；
またはそのプロドラッグ、または薬学的に許容されるその塩である。
[10]本発明は、[1]〜[9]のいずれか一項に記載される、化合物、またはそのプロドラッグ、または該化合物の薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物を提供する。
[11]本発明は、さらに他の薬理学的に活性な薬剤を含む[10]に記載される医薬組成物を提供する。
[12]本発明は、ヒトを含む動物における、TTX-Sチャネル遮断薬が関与する病態または障害の治療方法であって、治療有効量の[1]〜[9]のいずれか一項に記載した化合物またはそのプロドラッグまたは薬学的に許容されるその塩を該治療が必要な動物に投与することを含む方法を提供する。
[13]本発明は、前記病態または障害が、疼痛、急性疼痛、慢性疼痛、神経因性疼痛、炎症性疼痛、内臓痛、侵害受容性疼痛、多発性硬化症、神経変性障害、過敏性腸症候群、変形性関節症、関節リウマチ、神経病理学的障害、機能性腸障害、炎症性腸疾患、月経困難症に伴う疼痛、骨盤痛、膀胱炎、膵炎、片頭痛、群発頭痛および緊張性頭痛、糖尿病性神経障害、末梢神経因性疼痛、坐骨神経痛、線維筋痛症、クローン病、てんかんおよびてんかん病態、双極性うつ病、頻脈性不整脈、気分障害、双極性障害、不安やうつ病などの精神障害、筋緊張、不整脈、運動障害、神経内分泌障害、運動失調、失禁、内臓痛、三叉神経痛、帯状疱疹神経痛、全身神経痛、帯状疱疹後神経痛、神経根痛、坐骨神経痛、腰背部痛、頭痛および頸部痛、重度または難治性疼痛、突出痛、術後疼痛、脳卒中、がん性疼痛、発作性障害、灼熱痛、および化学物質誘発痛、ならびにこれらの組み合わせからなる群から選ばれることを特徴とする、[12]に記載の方法を提供する。
[14]本発明は、TTX−Sチャネル遮断薬が関与する病態または障害の治療薬を製造するための、[1]から[9]のいずれか一項に記載される化合物、もしくは薬学的に許容されるその塩、プロドラッグ、溶媒和物、またはその組成物の使用を提供する。
[15]本発明は、前記病態または障害が、疼痛、急性疼痛、慢性疼痛、神経因性疼痛、炎症性疼痛、内臓痛、侵害受容性疼痛、多発性硬化症、神経変性障害、過敏性腸症候群、変形性関節症、関節リウマチ、神経病理学的障害、機能性腸障害、炎症性腸疾患、月経困難症に伴う疼痛、骨盤痛、膀胱炎、膵炎、片頭痛、群発頭痛および緊張性頭痛、糖尿病性神経障害、末梢神経因性疼痛、坐骨神経痛、線維筋痛症、クローン病、てんかんおよびてんかん病態、双極性うつ病、頻脈性不整脈、気分障害、双極性障害、不安やうつ病などの精神障害、筋緊張、不整脈、運動障害、神経内分泌障害、運動失調、失禁、内臓痛、三叉神経痛、帯状疱疹神経痛、全身神経痛、帯状疱疹後神経痛、神経根痛、坐骨神経痛、腰背部痛、頭痛および頸部痛、重度または難治性疼痛、突出痛、術後疼痛、脳卒中、がん性疼痛、発作性障害、灼熱痛、および化学物質誘発痛、ならびにこれらの組み合わせからなる群から選ばれることを特徴とする、[14]に記載の使用を提供する。
[16]本発明は、TTX−Sチャネル遮断薬が関与する病態または障害の治療のための、[1]から[9]のいずれか一項に記載される化合物、またはプロドラッグ、または薬学的に許容されるその塩を提供する。
[17]本発明は、[1]〜[9]のいずれか一項に記載した化合物、またはそのプロドラッグ、または薬学的に許容されるその塩と、薬学的に許容される担体または賦形剤とを混合することを含む、医薬組成物の製造方法を提供する。
本発明のピロロピリジノン誘導体は、ナトリウムチャネル遮断薬であり、多くの治療用途、特に痛みの治療用途を有する。より具体的には、本発明のピロロピリジノン誘導体は選択的なテトロドトキシン感受性（TTX−S）遮断薬である。以下の説明においては、本発明は、TTX−SチャネルとしてNaV1.3またはNaV1.7チャネルの阻害を基にして例示される。
それらは、テトロドトキシン抵抗性（TTX−R）ナトリウムチャネルとして、NaV1.5チャネルに対する親和性よりも有意に大きいNaV1.3またはNaV1.7チャネルに対する親和性を示す。
本発明のピロロピリジノン誘導体は、NaV1.5チャネルと比較して、NaV1.3またはNaV1.7チャネルに対して良好な選択性を示す。
特に、本発明のピロロピリジノン誘導体は、NaV1.5チャネルと比較してTTX−Sチャネルに選択的であり、これにより副作用プロファイルの改善につながるものである。
したがって、ピロロピリジノン誘導体は、広い範囲の障害、特に疼痛、急性疼痛、慢性疼痛、神経因性疼痛、炎症性疼痛、内臓痛、術後疼痛を含む、侵害受容性疼痛、ならびに、内臓、消化管、頭蓋組織、筋骨格系、脊椎、泌尿生殖器系、心臓血管系、およびＣＮＳに関連する、混合性疼痛（がん性疼痛、腰背部痛、口腔顔面痛、および化学物質誘発痛を含む）の治療に有用である。
本発明のピロロピリジノン誘導体で治療されうるその他の病態は、多発性硬化症、神経変性障害、過敏性腸症候群、変形性関節症、関節リウマチ、神経病理学的障害、機能性腸障害、炎症性腸疾患、月経困難症に伴う疼痛、骨盤痛、膀胱炎、膵炎、片頭痛、群発頭痛および緊張性頭痛、糖尿病性神経障害、末梢神経因性疼痛、坐骨神経痛、線維筋痛症、クローン病、てんかんおよびてんかん病態、双極性うつ病、頻脈性不整脈、気分障害、双極性障害、不安やうつ病などの精神障害、筋緊張、不整脈、運動障害、神経内分泌障害、運動失調、失禁、内臓痛、三叉神経痛、帯状疱疹神経痛、全身神経痛、帯状疱疹後神経痛、神経根痛、坐骨神経痛、腰背部痛、頭痛および頸部痛、重度または難治性疼痛、突出痛、術後疼痛、脳卒中、がん性疼痛、発作性障害、灼熱痛、および化学物質誘発痛を含む。
TTX−Sチャネルによって媒介される病態または障害として、TTX−Sチャネル関連疾患が挙げられるが、これらに限定されるわけではない。本発明の化合物は、TTX−Sチャネル遮断活性を示す。本発明の化合物は、低毒性、良好な吸収、分布、良好な溶解性、TTX−Sチャネル以外のタンパク質に対する低い結合親和性、低い薬物−薬物相互作用、良好な代謝安定性、HERGチャネルに対する低い阻害活性、および／または低いQT延長作用を示しうるものである。
当業者に理解されるように、本明細書において、「ハロゲン」または「ハロ」は、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを含むことが意図される。同様に、C1-6における1-6は、1、2、3、4、5または6を有する数と定義される。この定義にしたがって、たとえば、C1-6アルキルにおけるC1-6は、1、2、3、4、5または6個の炭素を有するアルキル基を指すと定義される。同様に、C2-6アルケニルは、2、3、4、5または6個の炭素を有するアルケニル基を指すと定義される。独立に置換基で置換されていると定義される基は、独立に置換基で複数回置換されてもよい。
本明細書において、用語「アルキル」は、1〜6個の炭素原子の直鎖飽和一価炭化水素ラジカル、または3〜6個の炭素原子の分岐飽和一価炭化水素ラジカルを意味し、たとえば、メチル、エチル、プロピル、2−プロピル、ブチル（すべての異性体を含む）、ペンチル（すべての異性体を含む）などが含まれる。
本明細書において、用語「アルコキシ」は、-O-アルキル基を意味し、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、または、2−プロポキシ、ブトキシ（すべての異性体を含む）などを含むが、これらに限定されるものではない。
本明細書において、用語「アルキルチオ」は、-S-アルキル基を意味し、メチルチオ、エチルチオなどを含むが、これらに限定されるものではない。
本明細書において、用語「アルキルアミノ」は、-ＮＨ-アルキル基を意味し、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、2−プロピルアミノなどを含むが、これらに限定されるものではない。
本明細書において、用語「アルケニル」は、少なくとも１つの二重結合を有する炭化水素基（Ｅ配置でもＺ配置でもよい）を意味し、エテニル、プロペニル、1−ブテニル、2−ブテニルなどを含むが、これらに限定されるわけではない。
本明細書において、用語「シクロアルキル」は、単環または二環を意味し、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、ノルボラニル、およびアダマンチル基などを含むが、これらに限定されるわけではない。
本明細書において、用語「アルキレン」は、特に明記しない限り1〜6個の炭素原子の直鎖飽和二価炭化水素ラジカル、または3〜6個の炭素原子の分岐飽和二価炭化水素ラジカルを意味し、たとえば、メチレン、エチレン、プロピレン、1−メチルプロピレン、2−メチルプロピレン、ブチレン、ペンチレンなどが含まれる。
本明細書において、用語「シクロアルキレン」は、単環または二環を意味し、シクロプロピレン、シクロブチレン、シクロブチレン、シクロペンチレン、シクロヘキシレン、シクロヘプチレンなどを含むが、これらに限定されるわけではない。
本明細書において、用語「アリール」は、O、N、およびSから選ばれる0〜4個のヘテロ原子を含んでもよい単環もしくは二環炭素環または単環もしくは二環ヘテロ環を意味し、フェニル、ナフチル、ベンゾフラニル、ベンゾフラザニル、ベンズイミダゾロニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾキサジアゾリル、ベンゾオキサゾロニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾトリアゾリル、カルバゾリル、カルボリニル、クロマニル、シンノリニル、2,3-ジオキソインドリル、フラニル、フラザニル、フロピリジル、フロピロリル、イミダゾリル、イミダゾピラジニル、イミダゾピリジニル、イミダゾピリミジニル、イミダゾチアゾリル、インダゾリル、インドラジニル、インドリニル、インドリル、イソベンゾフラニル、イソクロマニル、イソインドリル、イソキノリル、イソオキサゾロピリジル、イソオキサゾリニル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、ナフチリジニル、オキサゾリニル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、オキセタニル、2-オキソインドリル、フタラジル、ピラゾロピリジル、ピラジロピリミジニル、ピラゾリル、ピラジニル、ピリジル、ピリミジル、ピリダジニル、ピリドピリミジニル、ピロロピリジル、ピロリル、キナゾリニル、キノリル、キノキサリニル、テトラゾロピリジル、テトラゾリル、チアジアゾリル、チアゾリル、チオフェニル、チエノピラジニル、チエノピラゾリル、チエノピリジル、チエノピロリル、チアゾロピリミジニル、トリアゾリル、4−オキソ−1,4-ジヒドロキノリル、2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジル、4−オキソ−1,4−ジヒドロピリミジル、2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリル、4−オキソ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジル、4−オキソ−1,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジル、およびこれらのＮ−酸化物を含むが、これらに限定されるわけではない。
本明細書において、用語「ヘテロ環基」は、不飽和ヘテロ環部分と飽和ヘテロ環部分のいずれも含み、不飽和ヘテロ環部分（すなわち、「ヘテロアリール」）は、ベンゾフラニル、ベンゾフラザニル、ベンズイミダゾロニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾキサジアゾリル、ベンゾオキサゾロニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾトリアゾリル、カルバゾリル、カルボリニル、クロマニル、シンノリニル、2,3-ジオキソインドリル、フラニル、フラザニル、フロピリジル、フロピロリル、イミダゾリジノニル、イミダゾリル、イミダゾピラジニル、イミダゾピリジニル、イミダゾピリミジニル、イミダゾチアゾリル、インダゾリル、インドラジニル、インドリニル、インドリル、イソベンゾフラニル、イソクロマニル、イソインドリル、イソキノリル、イソオキサゾロピリジル、イソオキサゾリニル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、ナフチリジニル、オキサジナノニル、オキサゾリジノニル、オキサゾリニル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、オキセタニル、2−オキソインドリル、オキソイソインドリル、フタラジル、ピラゾリル、ピラゾロピリジル、ピラゾロピリミジニル、ピラジニル、ピリジル、ピリミジル、ピリダジニル、ピリドピリミジニル、ピロロピリジル、ピロリル、キナゾリニル、キノリル、キノキサリニル、テトラゾロピリジル、テトラゾリル、チアジアゾリル、チアゾリル、チオフェニル、チエノピラジニル、チエノピラゾリル、チエノピリジル、チエノピロリル、チアゾロピリミジニル、トリアゾリル、4−オキソ−1,4-ジヒドロキノリル、2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジル、4−オキソ−1,4−ジヒドロピリミジル、2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリル、4−オキソ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジル、4−オキソ−1,4−ジヒドロ−1,8 −ナフチリジル、およびこれらのＮ−酸化物を含み、飽和ヘテロ環部分は、アゼチジニル、1,4−ジオキサニル、ヘキサヒドロアゼピニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピリジン−２−オニル、ピロリジニル、モルホリニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、チオモルホリニル、テトラヒドロピリミジノニル、チアゾロピリミジニル、テトラヒドロチエニル、ピロロリジノニル、3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[3,2−b][1,4] オキサジニル、2−オキソ−2,5,6,7−テトラヒドロ−1H−シクロペンタピリジル、4,5,6,7−テトラヒドロ−インダゾリル、5,6,7,8−テトラヒドロ−1,6−ナフチリジル、ならびに、これらのＮ−酸化物およびＳ−酸化物を含む。
本明細書において、用語「Ｃ０」は、直接結合を意味する。
本明細書において、用語「保護基」は、T. W. Greeneら(John Wiley & Sons, 2007)により著されたProtective Groups in Organic Synthesisに記載されている典型的なヒドロキシまたはアミノ保護基から選ばれるヒドロキシまたはアミノ保護基を意味する。
本明細書において、用語「治療すること」または「治療」は、症状または障害の進行ま
たは重篤化を防止、抑制、減速、停止、または逆転させることを含む。本明細書では、用
語「予防すること（preventing）」または「予防すること（to prevent）」は、症状また
は障害の発生または発生を防止、抑制、または阻害することを含む。
本明細書において、冠詞「ａ」または「ａｎ」は、他に指示のない限り、言及対象の単
数および複数のいずれも指す。
「本発明の化合物」の範囲内には、式（I）の化合物の、あらゆる塩、溶媒和物、水和
物、錯体、多形体、プロドラッグ、放射能標識誘導体、立体異性体および光学異性体が含
まれる。
式（I）の化合物は、酸付加塩を形成することができる。医薬品に使用する場合、式（I）の化合物の塩は薬学的に許容されるべきであることが理解されよう。好適な薬学的に許容される塩は当業者には明らかであろうし、このような塩として、J. Pharm. Sci, 1977, 66, 1-19に記載されている塩、たとえば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などの無機酸で形成される酸付加塩；および、コハク酸、マレイン酸、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、フマル酸、クエン酸、酒石酸、安息香酸、p−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸などの有機酸で形成される酸付加塩が挙げられる。式（I）の化合物には、１当量以上の上記酸で酸付加塩を形成するものが含まれてもよい。本発明は、可能な限りのあらゆる化学量論形態および非化学量論形態をその範囲内に包含するものである。加えて、カルボキシ基などの酸性官能基を含む化合物には、対イオンを、トリエチルアミンなどの有機塩基からのみならず、ナトリウム、カリウム、リチウム、カルシウム、マグネシウムなどからも選ぶことができる無機塩の形態で単離されうるものも含まれる。
式（I）の化合物のいわゆる「プロドラッグ」も本発明の範囲内である。たとえば、それ自体は薬理活性をほとんどまたはまったくもたないかもしれない式（I）の化合物のある種の誘導体は、身体に投与されたとき、たとえば加水分解性の切断または加水分解による切断によって、所望の活性を有する式（I）の化合物に変換され得る。このような誘導体を「プロドラッグ」と呼ぶ。プロドラッグの使用について、さらなる情報は「Pro-drugs as Novel Delivery Systems, Vol. 14, ACS Symposium Series（T HiguchiおよびW Stella）およびBioreversible Carriers in Drug Design, Pergamon Press, 1987（E B Roche編、American Pharmaceutical Association）で見ることができる。
本明細書において、用語「動物」は、ほ乳類または非ほ乳類を含む。適切なほ乳類の例
としては、ヒト、げっ歯動物、伴侶動物、家畜、および霊長類が挙げられるが、これらに
限定されるわけではない。適切なげっ歯類としては、マウス、ラット、ハムスター、スナ
ネズミ、およびモルモットが挙げられるが、これらに限定されるわけではない。適切な伴
侶動物としては、ネコ、イヌ、ウサギ、フェレットが挙げられるが、これらに限定される
わけではない。適切な家畜としては、馬、ヤギ、ヒツジ、ブタ、ウシ、ラマ、アルパカが
挙げられるが、これらに限定されるわけではない。適切な霊長類としては、チンパンジー
、キツネザル、アカゲザル、マーモセット、クモザル、リスザル、ベルベットモンキーが
挙げられるが、これらに限定されるわけではない。適切な非ほ乳類の例としては、鳥類、
爬虫類、両生類、および魚類が挙げられる。鳥類の例としては、限定されないが、鶏、七
面鳥、アヒル、そしてガチョウなどが挙げられる。
たとえば、本発明によるプロドラッグは、たとえば、H BundgaardのDesign of Prodrugs（Elsevier、1985年）に記載されているように、式（I）の化合物中に存在する適切な官能基を、当業者に「pro−部分」として知られている特定の部分と交換して生成することができる。本発明によるプロドラッグの一部の例には、以下のものが含まれる。
（i）式（I）の化合物がアルコール官能基（−OH）を含む場合、水酸基をin vivoで水酸基に変換可能な部分で置き換えられる。水酸基に生体内で変換可能な該部分は、加水分解および／または、たとえばエステラーゼなどの酵素によって、生体内で水酸基に形を変えうるの部分を意味する。該部分の例としては、生体内で容易に加水分解されうる、エステルとエーテル基などが挙げられるが、これらに限定されるものではない。好ましいのは、水酸基の水素を、たとえば、水素をアシルオキシアルキル、1−(アルコキシカルボニルオキシ)アルキル、フタリジル、およびピバロイルオキシメチルオキシカルボニルなどのアシルオキシアルキルオキシカルボニルで置換できる部分である。
（ii）式（I） の化合物がアミノ基を含む場合は、適切な酸ハライドまたは適切な酸無水物で反応することによって得られるピロロピリジノン誘導体が、プロドラッグとして挙げられる。プロドラッグとして特に好ましいピロロピリジノン誘導体は、-NHCO(CH2)2OCH3, -NHCOCH(NH2)CH3などである。
上述の実施例および実施例に従った置換基のさらなる例、および、他のタイプのプロドラッグの例は、上述の参考文献に見出すことができる。
式（I）の化合物およびその塩は、結晶形または非結晶形で製造されてもよく、結晶形の場合、水和化または溶媒和化されてもよい。本発明は、化学量論的水和物または溶媒和物、ならびに可変量の水および／または溶媒を含有する化合物をその範囲内に包含する。
薬学的に許容されない対イオンまたは会合溶媒を有する塩および溶媒和物も、本発明の範囲内に含まれ、たとえば、式（I）の他の化合物および薬学的に許容されるその塩の製造における中間体として使用される場合が挙げられる。
式（I）の化合物は、結晶多形をとりうるが、これらも本発明の範囲内である。
加えて、式（I）の化合物は、プロドラッグとして投与されてもよい。本明細書において、式（I）の化合物の「プロドラッグ」は、患者への投与後、インビボにて式（I）の化合物を最終的に遊離する化合物の機能的誘導体である。式（I）の化合物をプロドラッグとして投与することにより、当業者は、以下の１以上を行うことが可能となる：（ａ）インビボでの化合物の作用発現を変更する；（ｂ）インビボでの化合物の作用期間を変更する；（ｃ）インビボでの化合物の運搬または分布を変更する；（ｄ）インビボでの化合物の溶解度を変更する；および（ｅ）化合物の使用による副作用または他の問題を克服する。プロドラッグを製造するために使用される典型的な機能的誘導体としては、インビボにて化学的または酵素的に開裂される修飾化合物が挙げられる。ホスフェート類、アミド類、エステル類、チオエステル類、カルボナート類、およびカルバマート類の製造を含むこのような修飾は当業者に周知である。
式（I）の化合物には、キラル炭素原子を有するものがある。このような化合物の場合、式（I）の化合物には、立体異性体が存在する。本発明は、エナンチオマー、ジアステレオマー、およびそれらの混合物、たとえば、ラセミ化合物を包含する式（I）の化合物の立体異性体などのあらゆる光学異性体に及ぶものである。慣用の方法により種々の立体異性体形態を他のものから分離または分割してもよいし、慣用の立体選択的合成法または不斉合成法により任意の異性体を得てもよい。
本明細書の化合物には、種々の互変異性体形態で存在し得るものがあり、本発明は、このような互変異性体すべてを包含するものと解される。
本発明はまた、１個以上の原子が、自然界にて通常見られる原子質量または質量数とは異なる原子質量または質量数を有する原子と置き換えられたこと以外は、本明細書に記載された化合物と同一である同位体標識化合物を含む。本発明の化合物に組み込まれ得る同位体としては、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素、ヨウ素または塩素の同位体が挙げられ、たとえば、２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１８Ｆ、１２３Ｉおよび１２５Ｉが挙げられる。これらの同位体および／または他の原子の同位体を含有する本発明の化合物は、本発明の範囲内である。本発明の同位体標識化合物、たとえば、３Ｈ、１４Ｃなどの放射性同位体が組み込まれた本発明の同位体標識化合物は、薬物および／または基質組織分布アッセイにおいて有用である。トリチウム同位体（３Ｈ）および炭素１４同位体（１４Ｃ）は、製造および検出が容易であることから特に好ましい。１１Ｃおよび１８Ｆ同位体は、PET（陽電子放射断層撮影）において特に有用であり、１２３Ｉ同位体は、SPECT（シングルフォトンエミッションＣＴ）において特に有用であり、これらの同位体はすべて脳画像診断において有用である。さらに、重水素（２Ｈ）などの重い同位体で置換した場合、その代謝安定性が大きいことから、たとえば、インビボ半減期の増加や必要用量の低減などの治療的利点がもたらされるため、状況によってはこのような置換が好ましいことがある。本発明の同位体標識化合物は、一般に、下記のスキームおよび／または実施例に記載された手順を実施し、次いで、同位体標識されていない試薬の代わりに、容易に入手可能な同位体標識試薬を用いることにより製造され得る。
本技術分野に開示された他の化合物に関して、特定の化合物は予期しない性質、たとえば、作用の持続時間および/または、代謝安定性の増加、強化された経口生物学的利用率または吸収、および/または薬物相互作用の減少などを示す。
式（I）の化合物は、NaV1.3および／またはNav1.7チャネル遮断薬であり、障害の治療領域で潜在的に有用である。痛み、特に慢性、炎症性、神経障害性、侵害受容性および内臓痛の治療に好適に使用できる。
生理的疼痛は、外部環境からの潜在的に有害な刺激による危険を警告するように設計されている重要な防御機構である。この系は、一次知覚性ニューロンの特定のセットを介して作動し、末梢の伝達メカニズムを介して有害な刺激により活性化される（総説については、Millan, 1999, Prog. Neurobiol., 57, 1-164を参照されたい）。これらの感覚繊維は侵害受容器として知られており、伝達速度の遅い特徴的な小さな直径の軸索である。侵害受容器は、有害な刺激の強度、持続時間および質を、並びに組織分布的に体系化された脊髄に対する照射によって、刺激の位置をコードする。侵害受容器は侵害神経線維に見出され、それには２種の主要なタイプ、Ａ−デルタ繊維（脊髄化）およびＣ繊維（非脊髄化）がある。侵害受容器のインプットにより生成した活性は、後角における複雑な処理の後に、直接または脳幹中継核を介して、基底腹側視床へ、次いで皮質へ伝達され、そこで痛覚が生成される。
通常、疼痛は急性または慢性に分類することができる。急性疼痛は突然に開始し、期間が短い（通常、１２週間以下）。これは、通常、特定の外傷のような特定の原因に関連しており、激しく重症である場合がある。これは、手術、歯科的処理、損傷またはねんざから生じる特定の外傷の後に生じ得る疼痛の種類である。急性疼痛は、通常、あらゆる持続性の心理的応答をもたらさない。対照的に、慢性疼痛は長期の疼痛であり、通常、３ヶ月よりも長く持続し、顕著な心理的および感情的な問題をもたらす。慢性疼痛の一般的な具体例は、神経障害性疼痛（たとえば、疼痛性糖尿病性神経障害、ヘルペス後神経痛）、手根管症候群、背痛、頭痛、がん性疼痛、関節痛および慢性手術後疼痛である。
疾患または外傷により、身体組織に相当な損傷が生じた場合、侵害受容器活性の特性が変化し、末梢において、損傷の周辺で局所的に、および侵害受容器が終結する部位で中枢的に感作がある。これらの効果が疼痛の感覚の増強をもたらす。急性疼痛においては、これらのメカニズムが有用であり、修復過程をより良好に開始させ得る防御行動が促進される。通常の予想は、損傷が治癒すると、感覚が正常に戻ることであろう。しかし、多くの慢性疼痛状態においては、治癒過程よりも知覚過敏が長く持続し、神経系の損傷による場合がある。この損傷は、適応不全および異常な活性を伴う感覚神経線維における異常をもたらす場合がある（Woolf & Salter, 2000, Science, 288, 1765-1768）。
不快かつ異常な感覚が患者の症状を特徴づける場合、臨床的な疼痛が存在する。患者は完全に不均一である傾向があり、種々の疼痛症状をが存在し得る。このような症状には、１）鈍いか、灼熱感があり、または刺すような自発的疼痛；２）有害な刺激に対する誇張に表現される疼痛（痛覚過敏）；および３）正常かつ無害な刺激により生じる疼痛（allodynia−Meyerら，1994, Textbook of Pain, 13-44）が含まれる。さまざまな形の急性および慢性疼痛を患っている患者は同じ症状を示し得るが、基礎となるメカニズムは異なっており、それ故、異なる治療方法が必要である。従って、疼痛は、侵害受容性、炎症および神経障害性疼痛を含む、異なる病態生理学に従い、いくつかの異なるサブタイプに更に分類することができる。
侵害受容性疼痛は、組織損傷により、または損傷を引き起こし得る強烈な刺激により誘発される。疼痛求心性は、損傷部位における侵害受容器による刺激の導入によって活性化され、その末端のレベルで脊髄中の神経細胞を活性化する。次いで、これは、脊髄路から疼痛を知覚する脳へ中継される（Meyerら, 1994, Textbook of Pain, 13-44）。侵害受容器の活性化は、２種のタイプの求心性神経線維を活性化する。有髄のＡ−デルタ（δ）繊維は迅速に伝達され、強く、刺すような疼痛感覚の原因となり、無髄のＣ繊維は遅い速度で伝達し、鈍いか、うずく疼痛をもたらす。中程度から重度の急性侵害受容性疼痛は、中枢神経系外傷、損傷／ねんざ、熱傷、心筋梗塞および急性膵炎、手術後疼痛（任意のタイプの科的処置の後の疼痛）、外傷後疼痛、腎仙痛、がん性疼痛および背痛からの疼痛の顕著な痛みの特徴である。がん性疼痛は、腫瘍関連疼痛（たとえば、骨痛、頭痛、顔面痛または内臓痛）またはがん治療に付随する疼痛（たとえば、化学療法後症候群、慢性手術後疼痛症候群または放射線後症候群）のような慢性疼痛であり得る。がん性疼痛は、化学療法、免疫療法、ホルモン療法または放射線療法に応答しても起こり得る。背痛は、椎間板ヘルニアまたは椎間板の破断、または腰椎椎間関節、仙腸関節、傍脊柱筋群または後縦靱帯の異常によるものであるかもしれない。背痛は自然に消散することもあるが、何人かの患者においては、少なくとも12週間続き、特に衰弱性であり得る慢性症状になる。
神経障害性疼痛は、現在では、神経系の初期病変または機能不全によって開始または誘発される疼痛と定義されている。神経損傷は、外傷および疾患により引き起こされ得、それ故、「神経障害疼痛」なる用語は、種々の原因を伴う多くの障害を包含する。これらには、末梢神経障害、糖尿病性神経障害、帯状疱疹後神経痛、三叉神経痛、背痛、がん神経障害、ＨＩＶ神経障害、幻肢痛、手根管症候群、中枢発作後疼痛および慢性アルコール中毒に伴う疼痛、甲状腺機能減退症、***、多発性硬化症、脊髄損傷、パーキンソン病、てんかんおよびビタミン欠乏が含まれるが、これらに限定されない。神経障害性疼痛は保護的役割を果たさないので病的である。それは、元の原因が消滅した後に存在し、通常は数年間続き、患者の生活の質を顕著に低下させる場合がある（Woolf and Mannion, 1999, Lancet, 353, 1959-1964）。神経障害性疼痛の症状は、同じ疾患を患っている患者の間でさえも不均一である場合があるので、治療することが困難である（Woolf & Decosterd,
1999, Pain Supp., 6, S141-S147； Woolf and Mannion, 1999, Lancet, 353, 1959-1964）。これらには、持続し得る自発性疼痛、痛覚過敏（有害な刺激に対する高い感受性）および異痛症（通常の無害な刺激に対する感受性）のような発作性または異常な誘発疼痛が含まれる。
炎症の過程は、組織損傷または外来物質の存在に応答して活性化される、複雑な一連の生化学的および細胞事象であり、腫脹および疼痛をもたらす（Levine and Taiwo, 1994, Textbook of Pain, 45-56）。関節痛は、最も一般的な炎症性疼痛である。リウマチ性疾患は、先進国において最も一般的な慢性炎症性疾患の１種であり、リウマチ様関節炎は、身体障害の一般的な原因である。リウマチ様関節炎の正確な原因は未知であるが、現在の仮説は、遺伝的および微生物学的因子の両方が重要であることを示唆している（Grennan & Jayson, 1994, Textbook of Pain, 397-407）。ほぼ1600万人のアメリカ人が症候性変形性関節炎（OA）または変性性関節疾患を患っていると推定されており、そのうちのほとんどが60歳を超えており、これは、人口の年齢が上昇すると、4,000万人に増加すると予測されており、多大な公衆衛生の問題になる（Houge & Mersfelder, 2002, Ann Pharmacother., 36, 679-686； McCarthy et al., 1994, Textbook of Pain, 387-395）。変形性関節症患者のほとんどが、随伴疼痛のために医学的な注意を求めている。関節炎は、心理的および生理的機能に顕著な影響を及ぼし、後半生における身体障害の主な原因であることが知られている。硬直性脊椎炎も、脊椎や仙腸関節の関節炎を引き起こすリウマチ性疾患でもある。それは生涯を通して起こる背痛の間欠性のエピソードから、脊椎末梢関節および他の身体器官を攻撃する重度の慢性疾患まで変動する。
他のタイプの炎症性疼痛は、炎症性腸疾患（IBD）を伴う疼痛を含む内臓痛である。内臓痛は、腹腔の器官を包含する内臓と関連する痛みである。これらの器官には、性器、脾臓および消化器系の一部が含まれる。内臓に関連数疼痛は、消化器系内臓痛および非内臓系疼痛に分類することができる。疼痛の原因となる、一般的に遭遇する胃腸（GI）障害には、機能性腸障害（FBD）および炎症性腸疾患（IBD）が含まれる。これらのGI障害には、種々の疾患状態が含まれ、FBDに関しては、胃食道逆流、消化浮流、過敏性腸症候群（IBS）および機能性腹痛症候群（FAPS）を含み、更にIBDに関しては、クローン病、回腸炎および潰瘍を含み、現在では中程度にしか制御されておらず、それら全ては定期的に内臓痛をもらす。他のタイプの内臓痛には、月経困難症、膀胱炎および膵炎並びに骨盤痛に関した痛みが含まれる。
いつくかのタイプの疼痛は複数の原因を有するので、１つの分野よりも多くに分類することができ、たとえば、背痛およびがん性疼痛は、侵害性受容器および神経障害性の両方の成分を有することを記述すべきである。
他のタイプの疼痛には：
(i)筋肉痛、線維筋痛、脊椎炎、血清陰性（非リウマチ性）関節症、非関節リウマチ、ジストロフィン異常症、糖原分解、多発性筋炎および化膿性筋炎を含む筋骨格障害から生じる疼痛；
(ii)狭心症、心筋梗塞、僧帽弁狭窄症、心膜炎、レーノー現象、浮腫性硬化症および骨格筋虚血により起こる疼痛を含む心臓および血管疼痛；
(iii)偏頭痛（前兆を伴う偏頭痛および伴わない偏頭痛を含む）、群発性頭痛、緊張性頭痛混合頭痛および血管障害を伴う頭痛のような頭部疼痛；ならびに
(vi)歯痛、耳痛、口腔灼熱症候群および側頭下顎筋筋膜痛を含む口腔顔面痛が含まれる。
式（I）の化合物はまた、多発性硬化症の治療に有用であることが期待される。
本発明はまた、神経変性障害の症状を治療または緩和するための薬剤としての式（I）の化合物の治療上の使用に関する。このような神経変性障害としては、たとえば、アルツハイマー病、ハンチントン病、パーキンソン病および筋萎縮性側索硬化症がある。また、本発明は、急性脳損傷と称する神経変性障害の治療を包含する。これには、卒中、頭部外傷および仮死が含まれるが、これらに限定されるものではない。卒中とは脳の血管疾患のことであり、そして脳血管障害(CVA)とも称し、急性血栓塞栓性卒中が含まれる。卒中には局所的なおよび全脳的な虚血がある。また、一時的な脳の虚血発作および脳虚血に伴う他の脳血管の問題が含まれる。これらの血管障害は、具体的には頸動脈内膜切除術または一般的な他の脳血管もしくは血管の外科的方法または脳血管造影法等を含めた血管診断方法を受けている患者で生じる可能性がある。他の場合としては、頭部外傷、脊髄外傷、または全身性の無酸素、低酸素、低血糖、低血圧からの損傷だけでなく塞栓、過灌流および低酸素の処置中に見られる同様の損傷がある。本発明は、たとえば心臓のバイパス手術、頭蓋内出血、周産期仮死、心停止、およびてんかん重積状態といった場合に有用である。
たとえば患者が卒中にかかりやすい、またはその危険性がある、そして卒中にかかっている場合、専門医は、本発明の方法によって投与する適切な状況を決定することができる。
TTX−S電位依存性ナトリウムチャネルは、広範囲の生物学的機能に関連づけられてきている。これは、ヒトまたは他の生物種の様々な疾患の経過において、この受容体が潜在的な役割を果たすことを示唆している。本発明の化合物は、以下の病態または疾患の１以上を含む、TTX−Sナトリウムチャネルが関与する様々な神経障害および精神障害の治療、予防、緩和、抑制、またはリスクの低減に有用である：疼痛、急性疼痛、慢性疼痛、神経因性疼痛、炎症性疼痛、内臓痛、侵害受容性疼痛、多発性硬化症、神経変性障害、過敏性腸症候群、変形性関節症、関節リウマチ、神経病理学的障害、機能性腸障害、炎症性腸疾患、月経困難症に伴う疼痛、骨盤痛、膀胱炎、膵炎、片頭痛、群発頭痛および緊張性頭痛、糖尿病性神経障害、末梢神経因性疼痛、坐骨神経痛、線維筋痛症、クローン病、てんかんおよびてんかん病態、双極性うつ病、頻脈性不整脈、気分障害、双極性障害、不安やうつ病などの精神障害、筋緊張、不整脈、運動障害、神経内分泌障害、運動失調、失禁、内臓痛、三叉神経痛、帯状疱疹神経痛、全身神経痛、帯状疱疹後神経痛、神経根痛、坐骨神経痛、腰背部痛、頭痛および頸部痛、重度または難治性疼痛、突出痛、術後疼痛、脳卒中、がん性疼痛、発作性障害および灼熱痛。
本発明の組成物の有効成分の用量は変えることができるが、有効成分量は、適切な投与形態が得られるような量である必要がある。この有効成分は、そのような治療が必要な患者（動物およびヒト）に最適な薬学的効果をもたらす用量で投与することができる。
選ばれる用量は、所望の治療効果、投与経路および治療期間に応じて決定される。投与量は、疾患の性質および重篤度、患者の体重、患者が従っている食事療法、併用薬剤、および当業者が認識するであろう他の要因に応じて患者ごとに変わる。
ヒト患者に対する投与については、本発明の化合物の１日の総投与量は、もちろん投与方法に依存するが、典型的には0.1mg〜1000mgの範囲である。たとえば、経口投与では、１日の総投与量として1mg〜1000mgを必要とし、静脈投与では、0.1mg〜100mgを必要とする。１日の総投与量を、単回投与で、または分割投与で投与することができるし、医師の裁量で、ここに述べた典型的な範囲の外になってもよい。
これらの投与は、約60kg〜70kgの体重を有する平均的なヒト被験者を基礎としている。医師ば、この範囲外に体重が該当する被験者（たとえば、乳児および高齢者）に対して、投与用量を容易に決定することができるであろう。
一つの実施態様において、投与量範囲は、１日に患者１人あたり約0.5mg〜500mg、また別の実施態様では、１日に患者１人あたり約0.5mg〜200mg、また別の実施態様では、１日に患者１人あたり約1mg〜100mg、また別の実施態様では、１日に患者１人あたり約5mg〜50mg、さらに別の実施態様では、１日に患者１人あたり約1mg〜30mgである。本発明の医薬組成物は、たとえば、約0.5mg〜500mgの有効成分を含むかまたは約1mg〜250mgの有効成分を含む固体投与製剤で提供することができる。医薬組成物は、約1mg、5mg、10mg、25mg、50mg、100mg、200mgまたは250mgの有効成分を含む固体投与製剤で提供することができる。経口投与では、組成物は、治療を受ける患者の症状に応じて用量を調整した有効成分を1.0〜1000ミリグラム、たとえば1、5、10、15、20、25、50、75、100、150、200、250、300、400、500、600、750、800、900および1000ミリグラム含有する錠剤の剤形で提供することができる。化合物を、１日あたり1〜4回、たとえば１日あたり１回または２回の回数で投与することができる。
他の薬剤と組み合わせた方がそれぞれの薬剤を単独で使用するよりも安全または効果的である場合、本発明の化合物または他の薬剤が有用である疾患または病態の治療、予防、抑制、緩和またはリスクの低減において、本発明の化合物は、１種以上の他の薬剤と組み合わせて使用することができ、他の薬剤と一緒に組み合わせることは、いずれかの薬剤の単独よりも安全であるかまたはより効果的である。そのような他の薬剤は、それに慣用的に使用される経路および量で、本発明の化合物と同時にまたは連続して投与することができる。本発明の化合物を１種以上の他の薬剤と同時に使用する場合、そのような他の薬剤と本発明の化合物を含有する単位用量形態の医薬組成物が想定される。しかし、併用治療は、異なる重複したスケジュールで、本発明の化合物と１種以上の他の薬剤とを投与する治療を含むこともできる。１種以上の他の有効成分と組み合わせて使用する場合、本発明の化合物および他の有効成分は、それぞれ単独で使用される場合よりも低い用量で使用できることも考慮される。
したがって、本発明の医薬組成物は、本発明の化合物に加えて、１種以上の他の有効成分を含有するものが挙げられる。上記の組み合わせには、本発明の化合物と１種の他の活性な化合物との組み合わせのみならず、本発明の化合物と２種以上の他の有効な化合物との組み合わせも挙げられる。
同様に、本発明の化合物は、本発明の化合物が有用である疾患または病態の予防、治療、抑制、緩和またはリスクの低減に使用される他の薬剤と組み合わせて使用することができる。そのような他の薬剤は、慣用的に使用される経路および量で、本発明の化合物と同時にまたは連続して投与することができる。本発明の組成物を１種以上の他の薬剤と同時に使用する場合、本発明の組成物に加えてそのような他の薬剤を含有する医薬組成物が想定される。したがって、本発明の医薬組成物には、本発明の化合物に加えて、１種以上の他の有効成分も含有するものが挙げられる。
本発明の化合物と第２の有効成分の重量比は、変えることができ、それぞれの成分の有効用量に応じて決定される。一般に、それぞれの有効用量が使用される。したがって、たとえば、本発明の化合物が別の薬剤と組み合わされる場合、本発明の化合物と他の薬剤の重量比は、一般に約1000：1〜約1：1000の範囲であり、約200：1〜約1：200を含む。また、本発明の化合物と他の有効成分の組み合わせは、一般に上記の範囲内であるが、それぞれの場合において、それぞれの有効成分の有効用量が使用されるべきである。そのような組み合わせにおいて、本発明の化合物および他の有効成分を、別々または一緒に投与することができる。加えて、一種の成分の投与は、別の薬剤の投与の前、同時、または後に行うことができる。
TTX−Sナトリウムチャネル遮断薬は、特に炎症、疼痛、および泌尿器疾患または障害の治療において、１種の他の薬理学的に活性な化合物または２種以上の他の薬理学的に活性な化合物と有益に組み合わせてもよい。たとえば、TTX−Sナトリウムチャネル遮断薬、特に上記の式（I）の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物は、以下から選ばれる１以上の薬剤と組み合わせて、同時に、連続して、または別々に投与してもよい：
・オピオイド鎮痛薬、たとえば、モルヒネ、ヘロイン、ヒドロモルホン、オキシモルホン、レボルファノール、レバロルファン、メタドン、メペリジン、フェンタニル、コカイン、コデイン、ジヒドロコデイン、オキシコドン、ヒドロコドン、プロポキシフェン、ナルメフェン、ナロルフィン、ナロキソン、ナルトレキソン、ブプレノルフィン、ブトルファノール、ナルブフィン、またはペンタゾシン；
・非ステロイド性抗炎症薬（NSAID）、たとえば、アスピリン、ジクロフェナク、ジフルシナル、エトドラク、フェンブフェン、フェノプロフェン、フルフェニサール、フルルビプロフェン、イブプロフェン、インドメタシン、ケトプロフェン、ケトロラク、メクロフェナム酸、メフェナム酸、メロキシカム、ナブメトン、ナプロキセン、ニメスリド、ニトロフルルビプロフェン、オルサラジン、オキサプロジン、フェニルブタゾン、ピロキシカム、スルファサラジン、スリンダク、トルメチン、またはゾメピラク；
・バルビツール酸系鎮静薬、たとえば、アモバルビタール、アプロバルビタール、ブタバルビタール、ブタルビタール、メホバルビタール、メタルビタール、メトヘキシタール、ペントバルビタール、フェノバルビタール、セコバルビタール、タルブタール、チアミラール、またはチオペンタール；
・鎮静作用を有するベンゾジアゼピン、たとえば、クロルジアゼポキシド、クロラゼペート、ジアゼパム、フルラゼパム、ロラゼパム、オキサゼパム、テマゼパム、またはトリアゾラム；
・鎮静作用を有するH１拮抗薬、たとえば、ジフェンヒドラミン、ピリラミン、プロメタジン、クロルフェニラミン、またはクロルシクリジン；
・鎮静薬、たとえばグルテチミド、メプロバメート、メタカロン、またはジクロラルフェナゾン；
・骨格筋弛緩薬、たとえば、バクロフェン、カリソプロドール、クロルゾキサゾン、シクロベンザプリン、メトカルバモール、またはオルフェナドリン；
・NMDA受容体拮抗薬、たとえば、デキストロメトルファン((+)-3-ヒドロキシ-Ｎ-メチルモルフィナン)、またはその代謝物であるデキストロルファン((+)-3-ヒドロキシ-Ｎ-メチルモルフィナン)、ケタミン、メマンチン、ピロロキノリンキニン、シス-4-(ホスホノメチル）-2-ピペリジンカルボン酸、ブジピン、EN−3231（MorphiDexTM（登録商標）：モルヒネとデキストロメトルファンとの配合製剤）、トピラマート、ネラメキサン、またはＮＲ２Ｂ拮抗薬を含むペルジンホテール、たとえば、イフェンプロジル、トラキソプロジル、または(-)-(Ｒ)-6-{2-[4-(3-フルオロフェニル)-4-ヒドロキシ-1-ピペリジニル]-1-ヒドロキシエチル}-3，4-ジヒドロ-2(1Ｈ)-キノリノン；
・アルファアドレナリン作動薬、たとえば、ドキサゾシン、タムスロシン、クロニジン、グアンファシン、デキスメデトミジン、モダフィニル、または4-アミノ-6，7-ジメトキシ-2-（5-メタン−スルホンアミド-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノール-2-イル）-5-(2-ピリジル）キナゾリン；
・三環系抗うつ薬、たとえば、デシプラミン、イミプラミン、アミトリプチリン、またはノルトリプチリン；
・抗けいれん薬、たとえば、カルバマゼピン、ラモトリギン、トピラマート、またはバルプロ酸塩；
・タキキニン（NK）拮抗薬、具体的には、NK−3、NK−2、またはNK−1拮抗薬、たとえば(αR，9R)-7-[3，5-ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]-8，9,10,11-テトラヒドロ-9-メチル-5-(4−メチルフェニル)−7H−[1，4]ジアゾシノ[2，1-g][1，7]-ナフチリジン-6，13-ジオン(TAK−637)、5-[[(2R，3S)-2[(1R)-1-[3，5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル］エトキシ-3-(4-フルオロフェニル)-4-モルホリニル]-メチル]-1，2-ジヒドロ-3H-1，2，4-トリアゾール-3-オン(MK-869)、アプレピタント、ラネピタント、ダピタント、または3-[[2-メトキシ-5-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-メチルアミノ]-2-フェニルピペリジン(2S，3S)；
・ムスカリン拮抗薬、たとえば、オキシブチニン、トルテロジン、プロピベリン、塩化トロスピウム、ダリフェナシン、ソリフェナシン、テミベリン、およびイプラトロピウム；
・COX−2選択的阻害薬、たとえば、セレコキシブ、ロフェコキシブ、パレコキシブ、バルデコキシブ、デラコキシブ、エトリコキシブ、またはルミラコキシブ；
・コールタール鎮痛薬、具体的には、パラセタモール；
・神経弛緩薬、たとえば、ドロペリドール、クロルプロマジン、ハロペリドール、ペルフェナジン、チオリダジン、メソリダジン、トリフロペラジン、フルフェナジン、クロザピン、オランザピン、リスペリドン、ジプラシドン、クエチアピン、セルチンドール、アリピプラゾール、ソネピプラゾール、ブロナンセリン、イロペリドン、ペロスピロン、ラクロプリド、ゾテピン、ビフェプルノックス、アセナピン、ルラシドン、アミスルプリド、バラペリドン、パリンドレ、エプリバンセリン、オサネタント、リモナバント、メクリネルタント、ミラキソン（MiraxionTM）、またはサリゾタン；
・バニロイド受容体作動薬（たとえば、レシニフェラトキシン）または拮抗剤（たとえば、カプサゼピン）；
・一過性受容体電位陽イオンチャネルのサブタイプ（V1、V2、V3、V4、M8、A1）アゴニストまたはアンタゴニスト；
・ベータアドレナリン作動薬、たとえば、プロプラノロール；
・局所麻酔薬、たとえば、メキシレチン；
・コルチコステロイド、たとえば、デキサメタゾン；
・5−HT受容体作動薬または拮抗薬、具体的には、5−HT1B/1D作動薬、たとえば、エレトリプタン、スマトリプタン、ナラトリプタン、ゾルミトリプタン、またはリザトリプタン；
・5−HT2A受容体拮抗薬、たとえば、R(+)-α-(2，3−ジメトキシ−フェニル)-1-[2-(４−フルオロフェニルエチル)]-4-ピペリジンメタノール（MDL−100907）；
・コリン作動薬（ニコチン）鎮痛薬、たとえば、イスプロニクリン(TC−1734)、(E)-Ｎ-メチル-4-(3-ピリジニル)-3-ブテン-1-アミン(RJR−2403)、(R)-5-(2-アゼチジニルメトキシ)-2-クロロピリジン(ABT−594)、またはニコチン；
・トラマドール（TramadolTM）；
・PDEV阻害薬、たとえば、5-[2-エトキシ-5-(４-メチル-1-ピペラジニル-スルホニル)フェニル］-1-メチル-3-ｎ-プロピル-1，6-ジヒドロ-7Ｈ-ピラゾロ[4，3-ｄ]ピリミジン-7-オン（シルデナフィル）、(6Ｒ，12ａR)-2,3,6,7,12,12ａ-ヘキサヒドロ-2-メチル-6-(3，4-メチレンジオキシフェニル)-ピラジノ[2’，1’：6，1]−ピリド[3，4-ｂ]インドール-1，4-ジオン（IC-351またはタダラフィル）、2-[2-エトキシ-5-(4−エチル-ピペラジン-1-イル-1-スルホニル)-フェニル]-5-メチル-7-プロピル-3H-イミダゾ[5，1-ｆ][1，2，4]トリアジン-4-オン(バルデナフィル)、5-(5-アセチル-2-ブトキシ-3-ピリジニル）-3-エチル-2-(1-エチル-3-アゼチジニル)-2，6-ジヒドロ−7H-ピラゾロ[4，3−d]ピリミジン−7−オン、5−(5−アセチル−2−プロポキシ−3−ピリジニル)−3−エチル−2‐(1-イソプロピル-3-アゼチジニル）-2，6-ジヒドロ-7H-ピラゾロ[4，3-d]ピリミジン-7-オン、5-[2-エトキシ-5-(4-エチルピペラジン-1-イルスルホニル)ピリジン-3-イル]-3-エチル-2-[2-メトキシエチル]-2，6-ジヒドロ-7H-ピラゾロ[4，3-d]ピリミジン-7-オン、4-[(3-クロロ-4-メトキシベンジル)アミノ]-2-[(2S)-2-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-イル]-N-(ピリミジン-2-イルメチル)ピリミジン-5-カルボキサミド、3-(1-メチル-7-オキソ-3-プロピル-6，7-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4，3-d]ピリミジン-5-イル)-N-[2-(1-メチルピロリジン-2-イル)エチル]-4-プロポキシベンゼンスルホンアミド；
・α-2-デルタリガンド、たとえば、ガバペンチン、プレガバリン、3-メチルガバペンチン、（3-アミノ-メチル-ビシクロ[3.2.0]ヘプト-3-イル）酢酸、(3S，5R)-3-アミノメチル-5-メチル-ヘプタン酸、(3S，5R)-3-アミノ-5-メチルヘプタン酸、(3S，5R)-3-アミノ-5-メチルオクタン酸、(2S，4S)-4-(３−クロロフェノキシ)プロリン、(2S，4S)-4-(3-フルオロベンジル)-プロリン、[(1R，5R，6S)-6-(アミノメチル)ビシクロ[3.2.0]ヘプト-6-イル］酢酸、3-(1-アミノメチル-シクロヘキシルメチル)-4H-[1，2，4]オキサジアゾール-5-オン、C-[1-(1Ｈ−テトラゾール-5-イルメチル)-シクロヘプチル］メチルアミン、(3S，4S)-(1-アミノメチル-3，4-ジメチル-シクロペンチル)酢酸、(3S，5R)-3-アミノメチル-5-メチルオクタン酸、(3S，5R)-3-アミノ-5-メチルノナン酸、(3S，5R)-3-アミノ-5-メチルオクタン酸、(3R，4R，5R)-3-アミノ-4，5-ジメチルヘプタン酸、および(3R，4R，5R)-3-アミノ-4，5-ジメチルオクタン酸；
・カンナビノイド；
・代謝型グルタミン酸サブタイプ１受容体（mGluR1）拮抗薬；
・セロトニン再取り込み阻害薬、たとえば、セルトラリン、セルトラリンの代謝物であるデメチルセルトラリン、フルオキセチン、ノルフルオキセチン（フルオキセチンのデスメチル代謝物）、フルボキサミン、パロキセチン、シタロプラム、シタロプラムの代謝物であるデスメチルシタロプラム、エスシタロプラム、d,l-フェンフルラミン、フェモキセチン、イホキセチン、シアノドチエピン、リトキセチン、ダポキセチン、ネファゾドン、セリクラミン、およびトラゾドン；
・ノルアドレナリン（ノルエピネフリン）再取り込み阻害薬、たとえば、マプロチリン、ロフェプラミン、ミルタザピン、オキサプロチリン、フェゾラミン、トモキセチン、ミアンセリン、ブプロプリオン（buproprion）、ブプロプリオンの代謝物であるヒドロキシブプロプリオン、ノミフェンシン、およびビロキサジン（ビバランVivalanTM）、特に、レボキセチンなどの選択的ノルアドレナリン再取り込み阻害薬、具体的には、(S，S)-レボキセチン；
・デュアルセロトニン−ノルアドレナリン再取り込み阻害薬、たとえば、ベンラファキシン、ベンラファキシンの代謝物であるO−デスメチルベンラファキシン、クロミプラミン、クロミプラミンの代謝物であるデスメチルクロミプラミン、デュロキセチン、ミルナシプラン、およびイミプラミン；
・誘導型一酸化窒素合成酵素（iNOS）阻害薬、たとえば、S-[2-[(1-イミノエチル)アミノ]エチル]-l-ホモシステイン、S-[2-[(1-イミノエチル)-アミノ]エチル]-4，4-ジオキソ-L-システイン、S-[2-[(1-イミノエチル)アミノ]エチル]-2-メチル-L-システイン、(2S，5Z)-2-アミノ-2-メチル-7-[{1-イミノエチル}アミノ]-5-ヘプテン酸、2-[[(1R，3S)-3-アミノ-4-ヒドロキシ-1-(5-チアゾリル)-ブチル]チオ]-5-クロロ-3-ピリジンカルボニトリル、2-[[(1R，3S)-3-アミノ-4-ヒドロキシ-1-(5-チアゾリル)ブチル]チオ]-4-クロロベンゾニトリル、(2S，4R)-2-アミノ-4-[[2-クロロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]チオ]-5-チアゾールブタノール、2-[[(1R，3S)-3-アミノ-4-ヒドロキシ-1-(5-チアゾリル)ブチル]チオ]-6-(トリフルオロメチル)-3-ピリジンカルボニトリル、2-[[(１Ｒ，３Ｓ)-3-アミノ-4-ヒドロキシ-1-(5-チアゾリル)ブチル]チオ]-5-クロロベンゾニトリル、N-[4-[2-(3-クロロベンジルアミノ)エチル]フェニル]チオフェン-2-カルボキサミジン、またはグアニジノエチルジスルフィド；
・アセチルコリンエステラーゼ阻害薬、たとえば、ドネペジル；
・プロスタグランジンE2サブタイプ4（EP4）拮抗薬、たとえば、N-[({2-[4-(2-エチル-4，6-ジメチル-1H-イミダゾ[4，5-ｃ]ピリジン-1-イル)フェニル]エチル}アミノ)-カルボニル]-4-メチルベンゼンスルホンアミド、または4-[(1S)-1-({[5-クロロ-2-(3-フルオロフェノキシ)ピリジン-3-イル]カルボニル]アミノ}エチル]安息香酸；
・ロイコトリエンB4拮抗薬、たとえば、1-(3-ビフェニル-4-イルメチル-4-ヒドロキシ-クロマン-7-イル)-シクロペンタンカルボン酸（CP-105696）、5-[2-(2-カルボキシエチル)-3-[6-(4-メトキシフェニル)-5E-へキセニル]オキシフェノキシ］−吉草酸（ONO−4057）、またはDPC−11870；
・5−リポキシゲナーゼ阻害薬、たとえばジレウトン、6-[(3-フルオロ-5-[4-メトキシ-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル])フェノキシ-メチル]-1-メチル-2-キノロン（ZD−2138）、または2，3，5-トリメチル-6-(3-ピリジルメチル)-1，4-ベンゾキノン（CV−6504）；
・ナトリウムチャネル遮断薬、たとえば、リドカイン；
・カルシウムチャネル遮断薬、たとえば、ジコノチド、ゾニサミド、ミベフラジル；
・5−HT3拮抗薬、たとえば、オンダンセトロン；
・化学療法薬、たとえば、オキサリプラチン、5−フルオロウラシル、ロイコボリン、パクリタキセル；
・カルシトシン遺伝子関連タンパク（CGRP）拮抗薬；
・ブラジキニン（BK1およびBK2）拮抗薬；
・電圧依存性ナトリウム依存性チャネル遮断薬（Nav1.3, Nav1.7, Nav1.8）；
・電圧依存性カルシウムチャネル遮断薬(N−型, T−型) ；
・P2X（イオンチャネル型ATP受容体）拮抗薬；
・酸感受性イオンチャネル（ASIC1a、ASIC3）拮抗薬；
・アンジオテンシンAT2拮抗薬；
・ケモカインCCR2B受容体拮抗薬；
・カテプシン（B、S、K）阻害剤；
・シグマ1受容体作動薬または拮抗薬；
ならびに、薬学的に許容されるこれらの塩および溶媒和物。
このような併用により、治療において相乗効果を含む優れた効果を発揮する。
好適には周囲温度および大気圧において、混合により調製してもよい本発明の医薬組成物は、通常、経口投与、非経口投与または直腸投与に適しており、錠剤、カプセル剤、経口液体製剤、散剤、顆粒剤、ロゼンジ剤、復元可能な散剤、注射可能もしくは点滴可能な液剤または懸濁剤、または坐剤の剤形であってよい。経口投与用組成物が一般に好ましい。経口投与のための錠剤およびカプセル剤は、単位用量形態であってよく、結合剤（たとえば、アルファ化トウモロコシデンプン、ポリビニルピロリドンまたはヒドロキシプロピルメチルセルロース）；充填剤（たとえば、ラクトース、微結晶性セルロースまたはリン酸水素カルシウム）；打錠用滑沢剤（たとえば、ステアリン酸マグネシウム、タルクまたはシリカ）；崩壊剤（たとえば、ジャガイモデンプンまたはデンプングリコール酸ナトリウム）；許容される湿潤剤（たとえば、ラウリル硫酸ナトリウム）などの慣用の賦形剤を含有してもよい。錠剤は、通常の製剤実務において周知の方法に従ってコーティングしてもよい。
経口液体製剤は、たとえば、水性もしくは油性懸濁剤、液剤、乳剤、シロップ剤またはエリキシル剤の剤形でもよく、使用前に水または他の適当なベヒクルにより復元される乾燥製剤の剤形でもよい。このような液体製剤は、慣用の添加剤、たとえば、懸濁化剤（たとえば、ソルビトールシロップ、セルロース誘導体または硬化食用脂）、乳化剤（たとえば、レシチンまたはアカシア）、非水性ベヒクル（たとえば、扁桃油、油性エステル、エチルアルコール、精製植物油などの食用油を包含してもよい）、保存剤（たとえば、ｐ−ヒドロキシ安息香酸メチルもしくはプロピル、またはソルビン酸）、必要に応じて慣用のフレーバー剤または着色剤、ならびに必要に応じて緩衝塩および甘味剤を含有してもよい。経口投与用製剤は、好適には、活性化合物またはその薬学的に許容されるその塩を制御放出するように製剤化してもよい。
非経口投与のための流体単位用量形態は、式（I）の化合物または薬学的に許容されるその塩と、滅菌ベヒクルとを使用して調製される。注射用製剤は、式（I）の化合物または薬学的に許容されるその塩と、滅菌ベヒクルとを使用して、必要に応じて保存剤を添加して、アンプル剤のような単位用量形態、または複数用量形態で提供されてもよい。当該組成物は、油性または水性ベヒクル中の懸濁液、溶液、乳化液などの形態をとってもよく、懸濁化剤、安定剤および／または分散剤のような製剤化剤を含有してもよい。あるいは、本発明の有効成分は、使用前に好適なベヒクル（たとえば、パイロジェンを含まない滅菌水）で復元される粉末形態であってよい。当該化合物は、ベヒクルおよび使用濃度に応じて、ベヒクルに懸濁または溶解することができる。液剤の調製において、当該化合物は、注射用に溶解し、ろ過滅菌した後、好適なバイアルまたはアンプルに充填し、密封することができる。有利には、局所麻酔薬、保存剤、緩衝剤などの補助剤をベヒクルに溶解する。安定性を増強するために、当該組成物をバイアルに充填した後に凍結し、水を減圧留去することができる。非経口懸濁剤は、当該化合物をベヒクルに溶解させる代わりに懸濁させること、およびろ過によって滅菌できないこと以外は、実質的に上記と同様の方法で調製される。当該化合物は、滅菌ベヒクルに懸濁させる前にエチレンオキシドにさらすことによって滅菌することができる。有利には、当該組成物に界面活性剤または湿潤剤を含ませると、当該化合物を均一に分布させることが容易となる。
ローション剤は、水性または油性基剤を用いて製剤化してもよく、一般に、１種以上の乳化剤、安定剤、分散剤、懸濁化剤、増粘剤、または着色剤も含有する。滴剤は、１種以上の分散剤、安定剤、可溶化剤または懸濁化剤を含む水性または非水性基剤を用いて製剤化してもよい。これらのローション剤および滴剤はまた、保存剤を含有してもよい。
式（I）の化合物または薬学的に許容されるその塩はまた、たとえば、カカオ脂や他のグリセリドなどの慣用の坐剤基剤を含有する、坐剤または停留浣腸剤のような直腸用組成物に製剤化されてもよい。
式（I）の化合物または薬学的に許容される塩はまた、デポー製剤として製剤化されてもよい。このような長期作用性製剤は、埋め込み（たとえば、皮下または筋肉内）または筋肉注射により投与してもよい。したがって、たとえば、式（I）の化合物または薬学的に許容される塩は、好適な高分子材料または疎水性材料（たとえば、許容される油中の乳化液として製剤化されてもよい）またはイオン交換樹脂を用いて製剤化されてもよく、たとえば難溶性塩のような難溶性誘導体として製剤化されてもよい。
鼻腔内投与のための、式（I）の化合物または薬学的に許容されるその塩は、好適な定量型または単位用量型装置を介して投与される液剤として、あるいは、好適な送達装置を用いて投与される好適な担体との混合粉末として製剤化されてもよい。したがって、式（I）の化合物または薬学的に許容されるその塩は、経口投与、頬側投与、非経口投与、局所投与（眼および鼻を含む）、デポー投与、もしくは直腸投与に適するように、または、（口または鼻を介した）吸入もしくは吹送による投与に適当な剤形に製剤化してもよい。式（I）の化合物および薬学的に許容されるその塩は、軟膏剤、クリーム剤、ゲル剤、ローション剤、ペッサリー剤、エアゾール剤、または滴剤（たとえば、点眼剤、点耳剤または点鼻剤）の剤形で局所投与に適するように製剤化されてもよい。軟膏剤およびクリーム剤は、たとえば、好適な増粘剤および／またはゲル化剤を添加し、水性または油性基剤を用いて製剤化してもよい。目に投与するための軟膏剤は、滅菌した成分を使用して滅菌状態で製造してもよい。
一般合成
本出願において、以下の略号は下記の意味で用いられる：
DCM ジクロロメタン
DMF N,N−ジメチルホルムアミド
DMA N,N−ジメチルアセトアミド
DME 1,2−ジメトキシエタン
DMSO ジメチルスルホキシド
EDC 1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩
e.e. 鏡像体過剰率
ESI エレクトロスプレー・イオン化
EtOAc 酢酸エチル
EtOH エタノール
HOBT 1−ヒドロキシベンゾトリアゾール
HBTU O−(ベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N',N'−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート
HPLC 高速液体クロマトグラフィー
LC 液体クロマトグラフィー
LG 脱離基
tR 保持時間
MeCN アセトニトリル
MeOH メタノール
MHz メガヘルツ
MS 質量分析
NMR 核磁気共鳴
PG 保護基
rt 室温
TFA トリフルオロ酢酸
THF テトラヒドロフラン
TLC 薄層クロマトグラフィー
UV 紫外線
「塩基」という用語も、同様に、用いる塩基の性質に限定されず、この種の反応で一般に用いられる塩基がここでも等しく用いられる。このような塩基としては、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、リン酸カリウム、水酸化バリウムなどの水酸化アルカリ金属類；水素化リチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウムなどの水素化アルカリ金属類；ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムｔ−ブトキシドなどのアルカリ金属アルコキシド類；炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウムなどの炭酸アルカリ金属類；炭酸水素リチウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウムなどの炭酸水素アルカリ金属類；N−メチルモルホリン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、トリブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルピペリジン、ピリジン、4−ピロリジノピリジン、ピコリン、2，6−ジ(t−ブチル)−4−メチルピリジン、キノリン、N，N−ジメチルアニリン、N，N−ジエチルアニリン、1，5−ジアザビシクロ［4.3.0］ノン−5−エン（DBN）、1，4−ジアザビシクロ［2.2.2］オクタン（DABCO）、1，8−ジアザビシクロ［5.4.0］ウンデク−7−エン（DBU）、ルチジン、コリジンなどのアミン類；リチウムアミド、ナトリウムアミド、カリウムアミド、リチウムジイソプロピルアミド、カリウムジイソプロピルアミド、ナトリウムジイソプロピルアミド、リチウムビス(トリメチルシリル)アミド、カリウムビス(トリメチルシリル)アミドなどのアルカリ金属アミド類が挙げられる。これらのうち、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、DBU、DBN、DABCO、ピリジン、ルチジン、コリジン、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、水酸化ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素カリウム、水酸化カリウム、リン酸カリウム、水酸化バリウム、および炭酸セシウムが好ましい。
この反応は、通常、好ましくは不活性溶媒中で行われる。この反応または用いられる試薬に悪影響を及ぼさず、かつ該試薬を少なくともある程度溶解する限り、用いる溶媒の性質に関して特別な制限はない。適した溶媒として、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、ジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素類；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、THF、ジオキサンなどのエーテル類；ベンゼン、トルエン、ニトロベンゼンなどの芳香族炭化水素類；DMF、DMA、ヘキサメチルリン酸トリアミドなどのアミド類；N−メチルモルホリン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、トリブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、N−メチルピペリジン、ピリジン、4−ピロリジノピリジン、N，N−ジメチルアニリン、N，N−ジエチルアニリンなどのアミン類；メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノールなどのアルコール類；アセトニトリル、ベンゾニトリルなどのニトリル類；ジメチルスルホキシド（DMSO）、スルホランなどのスルホキシド類；アセトン、ジエチルケトンなどのケトン類が挙げられるが、これらに限定されない。これらの溶媒のうち、DMF、DMA、DMSO、THF、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジメトキシエタン、MeCN、DCM、ジクロロエタン、およびクロロホルムが好ましいが、これらに限定されない。
本発明を以下の非限定的な実施例に例示するが、他に記述のない限り、試薬はすべて市販されており、操作はすべて室温または周囲温度、すなわち約18〜25 ℃の範囲で行う。溶媒の留去は、約60 ℃以下の浴温、減圧下で、ロータリーエバポレータを用いて行う。反応は薄層クロマトグラフィー（tlc）でモニターするが、反応時間は例示に過ぎない。単離された化合物すべての構造および純度は、tlc（Merckシリカゲル60F254プレコートTLCプレート、またはMerck NH2 F254プレコートHPTLCプレート）、マススペクトロメトリー、またはNMRのうちの少なくとも１種の技法によって確認する。収率は、例示のためだけに示す。フラッシュカラムクロマトグラフィーは、Merckシリカゲル60（230〜400メッシュ（ASTM））、Fuji Silysia ChromatorexTM（TM:登録商標）DU3050（アミノタイプ、30〜50μｍ）、WAKOワコーゲルC300−HG、Biotage silica KP-Sil、山善Hi-FLASH column、YMC DispoPack-SIL、またはBiotage amino bounded silica KP-NHを用いて行う。HPLC（分取LC-MS）を用いた化合物の精製は、以下の装置と条件で実施する。
装置；Waters MS-trigger AutoPurificationTM system；
カラム；Waters XTerra C18, 19X50 mm, 5μｍ粒子
方法Ａ：メタノールまたはアセトニトリル/0.01％（v/v）アンモニア水溶液
方法Ｂ：メタノールまたはアセトニトリル/0.05％（v/v）ギ酸水溶液
低分解能マススペクトルデーター（ESI）は、以下の装置と条件で得る：装置；ZQまたはZMDマススペクトロメーターとUV検出器付きWaters Alliance HPLC system。NMRデータは、特に明示しない限り、溶媒として重水素化クロロホルム（99.8％D）またはジメチルスルホキシド（99.9％D）を用いて270ＭＨｚ（(JEOL JNM-LA 270分光計）、または300ＭＨｚ（JEOL JNM-LA300分光計）で測定し、データは、内部標準としてのテトラメチルシラン（ＴＭＳ）に対して、parts per million（ppm）で示す。使用した慣用略語は、ｓ＝一重線、ｄ＝二重線、ｔ＝三重線、ｑ＝四重線、ｍ＝多重線、ｂｒ．＝ブロードなどである。化学記号は、M（モル／リットル）、L（リットル）、mL（ミリリットル）、g（グラム）、mg（ミリグラム）、mol（モル）、mmol（ミリモル）の通常の意味を示す。製造したそれぞれの化合物は、一般にChemBioDraw（Ultra, version 12.0, CambridgeSoft）によって命名する。
ＨＰＬＣ保持時間の測定条件:
方法：QC1
装置：TUV検出器およびZQマススペクトルメーター付きWaters ACQUITY Ultra Performance LC
カラム：Waters ACQUITY C18, 2.1 x 100 mm、1.7μｍ粒子サイズ
カラム温度：60 ℃
流速：0.7 ｍＬ/分
実行時間：3分
ＵＶ検出：210nm
ＭＳ検出：ESI ポジティブ／ネガティブ モード
移動相：
Ａ1：10 mM 酢酸アンモニウム
Ｂ1：MeCN
濃度勾配プログラム：
方法：QC2
装置：ZQ2000マススペクトルメーターおよび2996 PDA検出器付きWaters 2795 Alliance HPLC
カラム：XBridge C18, 2.1 x 50 mm, 3.5μｍ粒子サイズ
カラム温度：45 ℃
流速：1.2 mL/分
実行時間：4.5分
ＵＶ検出：210-400 nm 走査
ＭＳ検出：ESI ポジティブ／ネガティブ モード
移動相：
A：水
B：MeCN
C：1 % HCOOH 水溶液
D：1 % NH3水溶液
濃度勾配プログラム：
式（I）のピロロピリジノン誘導体は、式（II）および式（III）によって定義される化合物を含有する。したがって、式（II）および式（III）の化合物もまた、以下に示す一般的な方法に記載された手順、実施例および中間体製造方法に記載された特定の方法、またはこれらの慣例的な変法により製造することができる。
式（I）のピロロピリジノン誘導体はすべて、以下に示す一般的な方法に記載された手順、実施例および中間体製造方法に記載された特定の方法、またはこれらの慣例的な変法により製造することができる。本発明はまた、式（I）のピロロピリジノン誘導体の製造方法うち１以上の任意の方法、およびこれらの方法において用いられる任意の新規な中間体を包含する。
他に記述のない限り、以下の一般的方法における記述子は、上記式（I）のピロロピリジノン誘導体において定義したとおりである。
<スキームA＞
LGが、O-トリフルオロメタンスルホネート、O-トシラート、O-メシラート、ヨ−ジド、ブロミド、およびクロリドである場合、工程A-aにおいて、式(VI)の中間体は、不活性溶媒中、適切な塩基の存在下において、式(V)のアルキル化剤でＮ−アルキル化することによりその場(in situ)で製造されうる。適切な塩基としては、水素化ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、カリウム tert-ブトキシド、トリエチルアミン、ピリジン、およびN,N-ジイソプロピルアミンなどが挙げられるが、これらに限定されない。適切な有機溶媒としては、THF、1,4-ジオキサン、DMF、MeCN、DMA、およびトルエンなどが挙げられる。この反応は、約−20 ℃〜150 ℃、より好ましくは、約0 ℃〜100 ℃の温度で行われうる。反応時間は、一般的に約30分〜48時間であり、より好ましくは、約１時間〜24時間である。一般的に、式(VI)の中間体は環化され、式(I)の化合物を形成する。
<スキームB＞
別の方法として、式(I)の化合物は、スキームBの一般的な合成経路によって製造されうる。
LG2が、O−トリフルオロメタンスルホネート、O−トシラート、O−メシラート、ヨージド、ブロミド、およびクロリドなどの適切な脱離基である場合、工程B-aにおいて、式(I-a)の化合物は、工程A-aおよび工程A-bに記載したように、式（IV）および式（V-a）の化合物から製造されうる。
工程B-bにおいて、式(I−b)の化合物は、適切な有機溶媒中、適切な遷移金属触媒の存在下、塩基の存在下または非存在下、カップリング条件下において、式(I−a)の化合物と式(VII)の適切な試薬をカップリングさせることにより製造されうる。適切な遷移金属触媒としては、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)、塩化ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)、銅(0)、酢酸銅(I)、臭化銅(I)、塩化銅(I)、ヨウ化銅(I)、酸化銅(I)、トリフルオロメタンスルホン酸銅(II)、酢酸銅(II)、臭化銅(II)、塩化銅(II)、ヨウ化銅(II)、酸化銅(II)、トリフルオロメタンスルホン酸銅(II)、酢酸パラジウム(II)、塩化パラジウム(II)、ビス(アセトニトリル)ジクロロパラジウム（II）、ビス(ジベンジリデンアセトン)パラジウム(0)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)、および[1,1'−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロリドが挙げられる。
好ましい触媒は、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)、塩化ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)、酢酸パラジウム(II)、塩化パラジウム(II)、ビス(アセトニトリル)ジクロロパラジウム(0)、ビス(ジベンジリデンアセトン)パラジウム(0)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)、および[1,1−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロリドである。適切な試薬（VII）としては、アセトアミド、プロピオンアミド、イソブチルアミドおよびシクロプロパンカルボキサミドなどのカルボキシイミドが挙げられるが、これらに限定されない。有機溶媒に用いられる適切な有機溶媒としては、THF；1,4−ジオキサン；DMF；MeCN；MeOHおよびエタノールなどのアルコール類；DCM、1,2−ジクロロエタン、クロロホルム、および四塩化炭素などのハロゲン化炭化水素類；および、ジエチルエーテルが挙げられ、これらは、水溶性水酸化カリウム、水溶性水酸化ナトリウム、水溶性水酸化リチウム、水溶性炭酸水素ナトリウム、水溶性炭酸ナトリウム、および水溶性炭酸カリウムなどの水溶性塩基の存在下または非存在下において用いられる。この反応は、適切な添加剤の存在下に行われうる。このような添加剤としては、4,5−ビス(ジフェニルホスフィノ)−9,9−ジメチルキサンテン、トリフェニルホスフィン、トリ−tert−ブチルホスフィン、1,1'−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン、トリ−2−フリルホスフィン、トリ−o−トリルホスフィン、2−(ジクロロヘキシルホスフィノ)ビフェニル、およびトリフェニルアルシンが挙げられる。この反応は、約50 ℃〜200 ℃、より好ましくは、約80 ℃〜150 ℃の温度で行われうる。反応時間は、一般的に約5分〜48時間、より好ましくは、約30分〜24時間である。あるいは、この反応は、マイクロ波システムで行われうる。この反応は、約100 ℃〜200 ℃、好ましくは、約120 ℃〜180 ℃の温度で行われうる。反応時間は、一般的に約10分〜3時間、より好ましくは、約15分〜1時間である。
工程-B-cにおいて、式（I）の-B-C-R6の構成要素が、-(C=O)-NR2R6のとき、式(I−d)の化合物は、適切な有機溶媒中、適切な遷移金属触媒の存在下、塩基の存在下または非存在下、一酸化炭素雰囲気下において、式(I−a)の化合物と式(VIII)の化合物からCO挿入反応により製造されうる。適切な遷移金属触媒としては、パラジウム金属、パラジウム−炭素、酢酸パラジウム(II)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウムクロロホルム、 [1,2-ビス（ジフェニルホスフィノ）エタン]パラジウムジクロリド、ビス（トリ-o-トルイルホスフィン）パラジウムジクロリド、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウムジクロリド、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム、ジクロロ[1,1'-ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン]パラジウム、およびリガンドをこれらの反応溶液に加えることによって溶液中で産生される触媒が挙げられる。反応溶液に加えられるリガンドは、リンのリガンドであってもよく、たとえば1,1'-ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン、ビス（2-ジフェニルホスフィノフェニル）エーテル、2,2'-ビス（ジフェニルホスフィノ-1,1'-ビナフトール、1,3-ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン、1,4-ビス（ジフェニルホスフィノ）ブタン、トリ-o-トルイルホスフィン、トリフェニルホスフィン、2-ジフェニルホスフィノ-2'-メトキシ-1,1'-ビナフチル、および2,2-ビス（ジフェニルホスフィノ-1,1'-ビナフチルが挙げられる。適切な有機溶媒の例には、THF；1,4 - ジオキサン；DMF；DMA；MeCN；トルエン；DCM、1,2-ジクロロエタン、クロロホルム、および四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素；およびジエチルエーテルが挙げられ；トリエチルアミン、N,N-ジイソプロピルエチルアミン、リン酸三カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、および炭酸カリウム等の塩基存在下または非存在下において用いられる。この反応は、適切な添加剤の存在下に行われうる。このような添加剤としては、4,5−ビス(ジフェニルホスフィノ)−9,9−ジメチルキサンテン、トリフェニルホスフィン、トリ−tert−ブチルホスフィン、1,1'−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン、トリ−2−フリルホスフィン、トリ−o−トリルホスフィン、2−(ジクロロヘキシルホスフィノ)ビフェニル、およびトリフェニルアルシンが挙げられる。この反応は、約50 ℃〜200 ℃、より好ましくは、約60 ℃〜150 ℃の温度で行われうる。反応時間は、一般的に約5分〜48時間、より好ましくは、約30分〜24時間である。一酸化炭素の代わりに他の一酸化炭素の供給源、たとえばモリブデンヘキサカルボニルおよびDMF/カリウムtert-ブトキシドが用いられうる。あるいは、この反応は、マイクロ波システムで行われうる。この反応は、約100 ℃〜200 ℃、好ましくは、約120 ℃〜180 ℃の温度で行われうる。反応時間は、一般的に約10分〜3時間、より好ましくは、約15分〜1時間である。
工程B-dにおいて、式(I-c)の化合物は、式(I-a)とアルコールから工程B- cに記載したCO挿入反応により製造されうる。代替えとしては、他の一酸化炭素の供給源、たとえばギ酸フェニル/トリエチルアミンおよびモリブデンヘキサカルボニルが用いられうる。
工程B-eにおいて、式(I-d)の化合物は、式(I-c)の化合物と適当な溶媒中で、式(VIII)の化合物から製造することができる。適切な溶媒の例には、THF、1,4-ジオキサン、DMF、MeCN、MeOH、EtOH、および水が挙げられる。反応は約0 ℃〜200 ℃、より好ましくは約20 ℃〜150 ℃の温度で行うことができる。反応時間は、一般的に約5分〜48時間であり、より好ましくは約30分〜24時間である。
工程B-fにおいて、式(IX)の化合物は、式(I-c)のエステル化合物の加水分解により製造することができる。適切な溶媒の例には、THF、1,4-ジオキサン、DMF、MeCN、MeOH、EtOH、および水が挙げられる。加水分解は、通常の手順によって行うことができる。典型的な手順では、加水分解は、塩基性条件下、たとえば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウムの存在下で行われうる。適切な溶媒としては、たとえば、水；メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノール、2-メトキシエタノール、およびエチレングリコールなどのアルコール類；THF、DME、1,4-ジオキサン等のエーテル類；DMFおよびヘキサメチルリン酸トリアミド等のアミド類；およびDMSOのようなスルホキシドが挙げられる。反応は約20 ℃〜100 ℃で約30分〜24時間で行われうる。
工程B-gにおいて、式(I-d)の化合物は、式(IX)の化合物から式(VIII)の化合物とHBTUおよび EDC-HOBTなどの適切な縮合剤を用いて、好ましくはトリエチルアミンおよび N,N−ジイソプロピルエチルアミンなどの塩基の存在下、DMF、DMAおよびDCMなどの適切な溶媒中、約5〜60 ℃の温度で、約1〜24時間アミド化することにより製造されうる。加えて、式(I-d)の化合物は、式(VIII)の化合物から、式(IX)の化合物から製造される酸ハライドと塩化チオニルまたは塩化オキサリルを用いて、好ましくは、トリエチルアミン、ピリジン、およびN,N−ジイソプロピルエチルアミンなどの塩基の存在下、ジクロロメタンなどの適切な溶媒中、約5〜40 ℃の温度で、約1〜24時間アミド化することにより製造されうる。
重要中間体である、式(IV-a)および(IV-b)のアミン類は、以下の一般合成経路スキームC、D、および Eにより製造されうる。
<スキームC＞
工程C-aにおいて、式(XI)の化合物は、式(X)のエステル化合物の加水分解により製造することができる。加水分解は、通常の手順により行われうる。典型的な手順において、加水分解は、塩基性条件下、たとえば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムおよび水酸化リチウムの存在下で行われる。適切な溶媒としては、水、メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノール、2−メトキシエタノール、およびエチレングリコールなどのアルコール類；THF、DME、および1,4−ジオキサンなどのエーテル類；DMF、およびヘキサメチルリン酸トリアミドなどのアミド類；および、DMSOなどのスルホキシド類が挙げられる。好ましい溶媒は、メタノール、エタノール、プロパノール、THF、DME、1,4−ジオキサン、DMF、およびDMSOである。この反応は、約20 ℃〜100 ℃で、約30分〜24時間で行われうる。
工程C-bにおいて、式(XII)の化合物は、式(XI)の化合物とN,O−ジメチルヒドロキシルアミンから、HBTU および EDC-HOBTなどの適切な縮合剤を用いて、好ましくはトリエチルアミンおよび N,N−ジイソプロピルエチルアミンなどの塩基の存在下、DMF、DMAおよびDCMなどの適切な溶媒中、約5〜60 ℃の温度で、約1〜24時間でアミド化(ワインレブアミド形成)することにより製造されうる。
工程C-cにおいて、式(XIII)の化合物は、式(XII)の化合物から、不活性溶媒中で、適切なアルキル金属試薬と処理することにより製造されうる。適切なアルキル金属試薬としては、メチルリチウム、エチルリチウム、塩化メチルマグネシウム、臭化メチルマグネシウム、ヨウ化メチルマグネシウムなどが挙げられるが、これらに限定されない。適切な不活性溶媒としては、THF、DME、および1,4−ジオキサンなどが挙げられるが、これらに限定されない。この反応は、約−40 ℃〜100 ℃、より好ましくは、約0 ℃〜50 ℃の温度で行われうる。反応時間は、一般的に約5分〜48時間、より好ましくは、約30分〜24時間である。
工程C−eにおいて、式(XIV)の化合物は、当業者によく知られた通常の方法(Pure Appl.Chem., 75, 39-46, 2003； Tetrahedron Lett., 45, 6641-6643, 2004)によって、式(XIII)のカルボニル化合物とキラルtert−ブタンスルフィンアミドから、単一のジアステレオマーとして製造されうる。以下の中間体および実施例の項において、式(XIV)の化合物名は、イオウ原子の立体配座を代表する(R) または(S) 異性体として記載されている。
工程C-eにおいて、式(IV-a)の化合物は、当業者によく知られた通常の方法(Pure Appl. Chem., 75, 39-46, 2003； Tetrahedron Lett., 45, 6641-6643, 2004)で、式(XIV)の化合物から、酸性条件で処理することにより、単一のジアステレオマーとして製造されうる。
<スキームD＞
工程D-aにおいて、式(XVI)の化合物は、当業者によく知られた通常の方法(Pure Appl. Chem., 75, 39-46, 2003；Tetrahedron Lett., 45, 6641-6643, 2004)によって、式(XV)のアルデヒドとキラルtert−ブタンスルフィンアミドから製造されうる。
工程D-bにおいて、式(XVII)の化合物は、当業者によく知られた通常の方法(Pure Appl.Chem., 75, 39-46, 2003；Tetrahedron Lett., 45, 6641-6643, 2004)によって、式(XVI)のキラルスルフィニルイミンとアルキル金属試薬から、単一のジアステレオマーとして製造されうる。
工程D-cにおいて、式(IV-a)の化合物は、当業者によく知られた通常の方法(Pure Appl. Chem., 75, 39-46, 2003； Tetrahedron Lett., 45, 6641-6643, 2004)によって、式(XVII)の化合物から、酸性条件で処理することにより、単一のジアステレオマーとして製造されうる。
<スキームE＞
工程E-aにおいて、式(IV-b)の化合物は、たとえば、既知の水素添加条件下、適切な金属触媒存在下、水素雰囲気下またはギ酸、ギ酸アンモニウムなどの水素源の存在下において、不活性溶媒中で、式(XVIII)の化合物の水素添加により製造されうる。所望であれば、この反応は、酸性条件下、たとえば、塩酸または酢酸の存在下で行われる。好ましい金属触媒は、たとえば、ラネーニッケルなどのニッケル触媒類、Pd-C、水酸化パラジウム−炭素、酸化白金、白金−炭素、ルテニウム−炭素、Fe、Zn、Sn、およびSnCl2から選ばれる。適切な不活性水溶性または非水溶性溶媒としては、メタノール、エタノール、およびアンモニア性メタノールなどのアルコール類；THF、および1,4−ジオキサンなどのエーテル類；アセトン；DMF；DCM、1,2−ジクロロエタン、およびクロロホルムなどのハロゲン化炭化水素類；酢酸；およびこれらの混合物が挙げられる。この反応は約20 ℃〜150 ℃、好ましくは、約20 ℃〜80 ℃の温度で行われうる。反応時間は、一般的に約10分〜4日間、好ましくは約30分〜24時間である。この反応は、水素雰囲気下、約1〜100気圧、好ましくは約1〜5気圧下で行われうる。
工程E-bにおいて、式(XIX)の化合物は、式(X)の化合物を還元することにより製造されうる。この反応は、適切な還元剤の存在下、不活性溶媒中または溶媒を用いずに行われうる。好ましい還元剤は、たとえば、水素化ホウ素ナトリウム、水素化リチウムアルミニウム、水素化ホウ素リチウム、ボラン−複合体、および水素化ジイソ−ブチルアルミニウムから選ばれるが、これらに限定されない。反応温度は、一般的に約−78℃〜100 ℃、好ましくは約−70 ℃〜60 ℃である。反応時間は、一般的に約30分〜１日である。適切な溶媒としては、THF；1,4−ジオキサン；DMF；MeCN；メタノール、およびエタノールなどのアルコール類；および、DCM、1,2−ジクロロエタン、クロロホルム、および四塩化炭素などのハロゲン化炭化水素類が挙げられる。
工程E-cにおいて、式(XX)の化合物は、有機溶媒中で、カップリング試薬として、アゾジカルボン酸ジエチル、アゾジカルボン酸ジイソプロピル、およびアゾジカルボン酸ジ−ter−ブチルなどのアゾジカルボン酸エステル存在下、対応するアルコールを用いたアルキル化（光延反応）により製造されうる。適切な有機溶媒としては、THF、1,4−ジオキサン、DMF、MeCN、およびトルエンなどが挙げられる。この反応は、約−20 ℃〜180 ℃、より好ましくは、約0 ℃〜120 ℃の温度で行われうる。反応時間は、一般的に約30分〜48時間であり、より好ましくは、約30分〜24時間である。
工程E-dにおいて、式(IV-b)の化合物は、不活性溶媒中で、ヒドラジンなどで脱保護することにより製造されうる。適切な溶媒としては、水、メタノール、およびエタノールなどが挙げられる。この反応は、約0 ℃〜150 ℃、より好ましくは約50 ℃〜100 ℃の温度で行われうる。反応時間は、一般的に約10分〜96時間、より好ましくは約30分〜24時間である。
LGが、O−トリフルオロメタンスルホネート、O−トシラート、O−メシラート、ヨ−ジド、ブロミド、およびクロリドなどの適切な脱離基である場合、工程E-eにおいて、式(XXI)の化合物は、不活性溶媒中で、たとえば、既知のスルホン化条件または既知のハロゲン化条件下、式(XIX)の化合物のスルホニル化またはハロゲンで置換することにより製造されうる。スルホニル化の場合、反応は、塩基存在下、不活性溶媒中で行われうる。好ましい塩基は、たとえば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムtert−ブトキシド、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、フッ化カリウム、水素化ナトリウムおよび水素化カリウムなどの、水酸化アルカリまたはアルカリ土類金属、アルコキシド、炭酸塩、ハロゲン化物、および水素化物；およびＴＥＡ、トリブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、2,6−ルチジン、ピリジンおよびジメチルアミノピリジンなどのアミン類；から選ばれるが、これらに限定されない。適切な不活性水溶性または非水溶性溶媒としては、メタノール、およびエタノールなどのアルコール類；THF、および1,4−ジオキサンなどのエーテル類；アセトン；DMF；DCM、1,2−ジクロロエタン、およびクロロホルムなどのハロゲン化炭化水素類；ピリジン；および、これらの混合物が挙げられる。この反応は、−約10 ℃〜200 ℃、好ましくは、約20 ℃〜100 ℃の温度で行われうる。反応時間は、一般的に約10分〜4日間、好ましくは、約10分〜24時間である。
ハロゲン化において、ハロゲン源としては、塩化チオニル、N−ブロモスクシンイミド、N−クロロスクシンイミド、ヨード、臭素、三塩化リン、三臭化リン、四塩化炭素、および四臭化炭素などが挙げられる。該ハロゲン化反応において、反応は、トリフェニルホスフィンなどの還元剤の存在下で行われうる。好ましい有機溶媒としては、THF、1,4−ジオキサン、DCM、1,2−ジクロロエタン、四塩化炭素、トルエン、およびDMFなどが挙げられる。
工程E-fにおいて、式(XXII)の化合物は、式(XXI)の化合物からアジド基で置換反応により製造されうる。反応は、不活性溶媒中、適切な試薬を用いて行われうる。好適な試薬は、たとえば、アジ化リチウム、アジ化ナトリウム、アジ化カリウム、およびアジ化セシウムから選ばれる。反応温度は、一般的に約20 ℃〜150 ℃、好ましくは約50 ℃〜120 ℃の範囲である。反応時間は、一般的に約30分〜96時間、好ましくは約1時間〜24時間である。適切な溶媒としては、THF、1,4−ジオキサン、DMF、MeCN、およびDMSOなどが挙げられる。
工程E-gにおいて、式(IV-b)の化合物は、式(XXII)の化合物から上記工程E-aに記載された方法で、水素添加反応により製造されうる。
以下の一般合成における出発原料および中間体はすべて、市販されているか、もしくは当業者によく知られた通常の方法で得られるか、または中間体合成の部に記されている。
中間体合成の部
中間体は以下のように製造される。
中間体-1：4-クロロ-2-(1-(6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-3-イル)エチル)-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-1-オン(単一のエナンチオマー)
＜工程-1＞：3-(ブロモメチル)-2-クロロニコチン酸エチル
2-クロロ-3-メチルイソニコチン酸エチル(4.0 g, 20.0 mmol)、N-ブロモスクシンイミド(3.7 g, 21.0 mmol)、および過酸化ジベンゾイル(0.49 g, 2.0 mmol)の混合物を四塩化炭素(50 mL)中、還流温度で2時間加熱する。室温に冷却後、反応混合物（懸濁液）をセライトTM（セライト社）のパッドを通してろ過し、四塩化炭素で洗浄する。ろ液を濃縮し、透明黄色油状物を得る。残渣をn−ヘキサン／EtOAc (10:1)で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、4.1 g (73 %収率)の表題化合物を透明黄色液体として得る。
シンボル「δ」は、今後「デルタ」と記載する。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)デルタ8.46 (1H, d, J = 5.1 Hz), 7.68 (1H, d, J = 5.1 Hz), 5.03 (2H, s), 4.46 (2H, q, J = 7.1 Hz), 1.45 (3H, t, J = 7.0 Hz), MS (ESI) m/z: 278 (M+H) +.
＜工程-2＞：4-クロロ-2-(1-(6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-3-イル)エチル)-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-1-オン(単一のエナンチオマー) (中間体-1)
3-(ブロモメチル)-2-クロロニコチン酸エチル(698 mg, 2.5 mmol, 工程-1), 1-(6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-3-イル)エタンアミン塩酸塩(643 mg, 2.5 mmol, アミン-1, 単一のエナンチオマー) および炭酸セシウム(3.3 g, 10.0 mmol)のTHF(20 mL)中の混合物（懸濁液）を還流温度で終夜加熱する。室温に冷却後、混合物をセライトパッドTMを通してろ過し、EtOAcで洗浄する。ろ液を濃縮して褐色懸濁液を得る。残渣をn−ヘキサン／EtOAc (4:1)で溶出するNH-ゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、300 mg (32 %収率)の表題化合物を透明褐色油状物として得る。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)デルタ8.57 (1H, d, J = 4.4 Hz), 8.19 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.71-7.65 (2H, m), 6.88 (1H, d, J = 8.8 Hz), 5.78 (1H, q, J = 7.1 Hz), 4.76 (2H, q, J = 8.6 Hz), 4.42 (1H, d, J = 18.3 Hz), 4.07 (1H, d, J = 17.6 Hz), 1.75 (3H, d, J = 7.3 Hz), MS (ESI) m/z: 372 (M+H) +, 370 (M-H) -.
中間体-2: 4-クロロ-2-(1-(5-メチル-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-3-イル)エチル)-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-1-オン(単一のエナンチオマー)
表題化合物は、3-(ブロモメチル)-2-クロロニコチン酸エチル(500 mg, 1.8 mmol, 中間体-1の工程-1)、1-(5-メチル-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-3-イル)エタンアミン塩酸塩(490 mg, 1.8 mmol, アミン-2, 単一のエナンチオマー)、および塩基としてトリエチルアミン(1.0 mL, 7.2 mmol)から、中間体-1の工程-2と同様の方法により、78 %収率(540 mg, 淡黄色固体)で製造する。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)デルタ8.57 (1H, d, J = 5.1 Hz), 8.02 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.71 (1H, d, J = 5.1 Hz), 7.45 (1H, d, J = 2.2 Hz), 5.75 (1H, q, J = 7.4 Hz), 4.75 (2H, q, J = 8.8 Hz), 4.40 (1H, d, J = 18.3 Hz), 4.06 (1H, d, J = 18.3 Hz), 2.23 (3H, s),1.73 (3H, d, J = 7.3 Hz), MS (ESI) m/z: 386 (M+H) +, 384 (M-H) -.
中間体-3: 4-クロロ-2-((5-メチル-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-3-イル)メチル)-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-1-オン
表題化合物は、3-(ブロモメチル)-2-クロロニコチン酸エチル(279 mg, 1.0 mmol, 中間体-1の工程-1)および(5-メチル-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-3-イル)メタンアミン塩酸塩(257 mg, 1.0 mmol, アミン-3)から、中間体-1の工程-2と同様の方法により、50 %収率(185 mg, 淡黄色油状物)で製造する。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)デルタ8.58 (1H, d, J = 4.4 Hz), 7.96 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.72 (1H, d, J = 4.4 Hz), 7.44 (1H, d, J = 1.5 Hz), 4.81-4.72 (3H, m), 4.32 (2H, s) 2.21 (3H, s), MS (ESI) m/z: 372 (M+H) +, 370 (M+H) -.
中間体-4: 4-クロロ-2-((6-(2,2-ジフルオロエトキシ)-5-メチルピリジン-3-イル)メチル)-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-1-オン
表題化合物は、3-(ブロモメチル)-2-クロロニコチン酸エチル(279 mg, 1.0 mmol, 中間体-1の工程-1)および(6-(2,2-ジフルオロエトキシ)-5-メチルピリジン-3-イル)メタンアミン塩酸塩(239 mg, 1.0 mmol, アミン-4)から、中間体-1の工程-2と同様の方法により、44 %収率(154 mg, 淡黄色油状物)で製造する。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)デルタ8.57 (1H, d, J = 5.1 Hz), 7.96 (1H, s), 7.72 (1H, d, J = 4.4 Hz), 7.42 (1H, s), 6.14 (1H, tt, J = 55.3, 4.0 Hz), 4.74 (2H, s), 4.55 (2H, td, J = 13.3, 4.2 Hz), 4.32 (2H, s), 2.20 (3H, s), MS (ESI) m/z: 354 (M+H) +, 352 (M+H) -.
中間体-5: 4-クロロ-2-(1-(6-(2,2-ジフルオロエトキシ)-5-メチルピリジン-3-イル)エチル)-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-1-オン(単一のエナンチオマー)
表題化合物は、3-(ブロモメチル)-2-クロロニコチン酸エチル(279 mg, 1.0 mmol, 中間体-1の工程-1)および1-(6-(2,2-ジフルオロエトキシ)-5-メチルピリジン-3-イル)エタンアミン塩酸塩(253 mg, 1.0 mmol, アミン-5, 単一のエナンチオマー)から、中間体-1の工程-2と同様の方法により、48 %収率(178 mg, 淡黄色油状物)で製造する。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)デルタ8.56 (1H, d, J = 5.1 Hz), 8.01 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.71 (1H, d, J = 5.1 Hz), 7.42 (1H, d, J = 1.5 Hz), 6.14 (1H, tt, J = 55.7, 4.0 Hz), 5.74 (1H, q, J = 7.3 Hz), 4.54 (2H, td, J = 13.6, 4.1 Hz), 4.40 (1H, d, J = 17.6 Hz), 4.06 (1H, d, J = 17.6 Hz), 2.21 (3H, s), 1.73 (3H, d, J = 7.3 Hz), MS (ESI) m/z: 368 (M+H) +.
中間体-6: 4-クロロ-3-メチル-2-((5-メチル-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-3-イル)メチル)-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-1-オン(ラセミ体)
＜工程-1＞：3-(1-ブロモエチル)-2-クロロイソニコチン酸メチル(ラセミ体)
表題化合物は、2-クロロ-3-エチルイソニコチン酸メチル(2.0 g, 9.8 mmol)から、中間体-1の工程-1と同様の方法により、71 %収率(1.9 g, 無色油状物)で製造する。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)デルタ8.40 (1H, d, J = 5.1 Hz), 7.40 (1H, d, J = 4.4 Hz), 5.85 (1H, q, J = 7.3 Hz), 3.99 (3H, s), 2.13 (3H, d, J = 6.6 Hz), MS (ESI) m/z: 278 (M+H) +.
＜工程-2＞：4-クロロ-3-メチル-2-((5-メチル-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-3-イル)メチル)-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-1-オン(ラセミ体) (中間体-6)
表題化合物は、3-(1-ブロモエチル)-2-クロロイソニコチン酸メチル(175 mg, 0.53 mmol, 工程-1, ラセミ体)および(5-メチル-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-3-イル)メタンアミン塩酸塩(146 mg, 0.53 mmol, アミン-3)から、中間体-2と同様の方法により、20 %収率(41 mg, 淡褐色油状物)で製造する。
(ESI) m/z: 386 (M+H) +, 384 (M-H) -.
中間体-7: 4-クロロ-2-(1-(6-(2,2,3,3-テトラフルオロプロポキシ)ピリジン-3-イル)エチル)-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-1-オン(単一のエナンチオマー)
表題化合物は、3-(ブロモメチル)-2-クロロイソニコチン酸メチル(175 mg, 0.53 mmol)および1-(6-(2,2,3,3-テトラフルオロプロポキシ)ピリジン-3-イル)エタンアミン塩酸塩(164 mg, 0.57 mmol, アミン-6, 単一のエナンチオマー)および塩基として炭酸水素ナトリウム(240 mg, 2.3 mmol)から、中間体-1の工程-2と同様の方法により、60 %収率(137 mg, 淡黄色油状物)で製造する。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)デルタ8.57 (1H, d, J = 5.1 Hz), 8.20 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.70 (1H, d, J = 5.1 Hz), 7.66 (1H, dd, J = 8.8, 2.9 Hz), 6.85 (1H, d, J = 8.8 Hz), 6.19-5.74 (2H, m), 4.74 (2H, t, J = 12.5 Hz), 4.42 (1H, d, J = 17.6 Hz), 4.07 (1H, d, J = 18.3 Hz), 1.75 (3H, d, J = 7.3 Hz), MS (ESI) m/z: 404 (M+H) +, 402 (M+H) -.
中間体-8: 4-クロロ-2-(1-(5-フルオロ-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-3-イル)エチル)-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-1-オン(単一のエナンチオマー)
表題化合物は、3-(ブロモメチル)-2-クロロイソニコチン酸メチル(150 mg, 0.57 mmol)および1-(5-フルオロ-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-3-イル)エタンアミン塩酸塩(156 mg, 0.57 mmol, アミン-7, 単一のエナンチオマー)から、中間体-2と同様の方法により、47 %収率(104 mg, 無色非晶質固体)で製造する。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)デルタ8.58 (1H, d, J = 5.1 Hz), 7.97 (1H, s), 7.71 (1H, d, J = 5.1 Hz), 7.45 (1H, dd, J = 10.3, 1.5 Hz), 5.77 (1H, q, J = 7.1 Hz), 4.83 (2H, q, J = 8.3 Hz), 4.44 (1H, d, J = 17.6 Hz), 4.10 (1H, d, J = 18.3 Hz), 1.76 (3H, d, J = 7.3 Hz), MS (ESI) m/z: 390 (M+H) +, 388 (M+H) -.
中間体-9: 4-クロロ-2-(1-(5-クロロ-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-3-イル)エチル)-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-1-オン(単一のエナンチオマー)
表題化合物は、3-(ブロモメチル)-2-クロロイソニコチン酸メチル(150 mg, 0.57 mmol)および1-(5-クロロ-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-3-イル)エタンアミン塩酸塩(165 mg, 0.57 mmol, アミン-8, 単一のエナンチオマー)から、中間体-2と同様の方法により、63 %収率(146 mg, 無色非晶質固体)で製造する。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)デルタ8.58 (1H, d, J = 5.1 Hz), 8.09 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.73-7.70 (2H, m), 5.76 (1H, q, J = 7.3 Hz), 4.81 (2H, q, J = 8.3 Hz), 4.44 (1H, d, J = 17.6 Hz), 4.10 (1H, d, J = 17.6 Hz), 1.75 (3H, d, J = 7.3 Hz), MS (ESI) m/z: 406 (M+H) +, 404 (M+H) -.
中間体-10: 4-クロロ-2-(1-(5-メトキシ-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-3-イル)エチル)-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-1-オン(単一のエナンチオマー)
表題化合物は、3-(ブロモメチル)-2-クロロイソニコチン酸メチル(150 mg, 0.57 mmol)および1-(5-メトキシ-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-3-イル)エタンアミン塩酸塩(163 mg, 0.57 mmol, アミン-9, 単一のエナンチオマー)から、中間体-2と同様の方法により、61 %収率(140 mg, 無色非晶質固体)で製造する。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)デルタ8.57 (1H, d, J = 4.4 Hz), 7.76 (1H, d, J = 1.5 Hz), 7.71 (1H, d, J = 5.1 Hz), 7.10 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.83 (2H, q, J = 8.5 Hz), 5.76 (1H, q, J = 7.3 Hz),4.25 (1H, d, J = 17.6 Hz), 4.08 (1H, d, J = 17.6 Hz), 3.85 (3H, s), 1.76 (3H, d, J = 6.6 Hz), MS (ESI) m/z: 402 (M+H) +, 400 (M+H) -.
中間体-11: 4-クロロ-2-(1-(4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)フェニル)エチル)-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-1-オン(単一のエナンチオマー)
表題化合物は、3-(ブロモメチル)-2-クロロイソニコチン酸メチル(150 mg, 0.57 mmol)および1-(4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)フェニル)エタンアミン塩酸塩(124 mg, 0.57 mmol, アミン-10, 単一のエナンチオマー)から、中間体-2と同様の方法により、62 %収率(131 mg, 無色非晶質固体)で製造する。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)デルタ8.56 (1H, d, J = 5.1 Hz), 7.70 (1H, d, J = 4.4 Hz), 7.35 (2H, d, J = 8.8 Hz), 6.94 (2H, d, J = 6.6 Hz), 5.78 (1H, q, J = 7.1 Hz), 4.40-4.31 (3H, m), 4.01 (1H, d, J = 18.3 Hz), 1.72 (3H, d, J = 6.6 Hz), MS (ESI) m/z: 371 (M+H) +, 369 (M-H) -.
中間体-12: 4-クロロ-2-((6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-3-イル)メチル)-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-1-オン
表題化合物は、3-(ブロモメチル)-2-クロロイソニコチン酸メチル(150 mg, 0.57 mmol)および(6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-3-イル)メタンアミン塩酸塩(138 mg, 0.57 mmol, アミン-11)から、中間体-2と同様の方法により、65 %収率(132 mg, 白色固体)で製造する。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)デルタ8.58 (1H, d, J = 5.1 Hz), 8.14 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.72 (1H, d, J = 5.1 Hz), 7.65 (1H, dd, J = 8.8, 2.2 Hz), 6.88 (1H, d, J = 8.8 Hz), 4.80-4.72 (4H, m), 4.33 (2H, s), MS (ESI) m/z: 358 (M+H) +, 356 (M-H) -.
中間体-13: 4-クロロ-2-((5-クロロ-6-(2,2-ジフルオロエトキシ)ピリジン-3-イル)メチル)-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-1-オン
表題化合物は、3-(ブロモメチル)-2-クロロイソニコチン酸メチル(150 mg, 0.57 mmol)および(5-クロロ-6-(2,2-ジフルオロエトキシ)ピリジン-3-イル)メタンアミン塩酸塩(147 mg, 0.57 mmol, アミン-12)から、中間体-2と同様の方法により、75 %収率(158 mg, 無色油状物)で製造する。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)デルタ8.59 (1H, d, J = 5.1 Hz), 8.04 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.73-7.69 (2H, m), 6.16 (1H, tt, J = 55.3, 4.4 Hz), 4.76 (2H, s), 4.60 (2H, td, J = 13.2, 4.4 Hz), 4.36 (2H, s), MS (ESI) m/z: 374 (M+H) +, 372 (M-H) -.
中間体-14: 4-クロロ-2-((2-メトキシ-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-3-イル)メチル)-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-1-オン
表題化合物は、3-(ブロモメチル)-2-クロロイソニコチン酸メチル(150 mg, 0.57 mmol)および(2-メトキシ-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-3-イル)メタンアミン(155 mg, 0.57 mmol, アミン-13)から、中間体-2と同様の方法により、80 %収率(177 mg, 無色油状物)で製造する。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)デルタ8.55 (1H, d, J = 5.1 Hz), 7.69 (1H, d, J = 5.1 Hz), 7.61 (1H, d, J = 8.8 Hz), 6.43 (1H, d, J = 8.1 Hz), 4.79-4.70 (4H, m), 4.39 (2H, s), 3.99 (3H, s), MS (ESI) m/z: 388 (M+H) +.
中間体-15: 4-クロロ-2-((6-(2,2,3,3-テトラフルオロプロポキシ)ピリジン-3-イル)メチル)-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-1-オン
表題化合物は、3-(ブロモメチル)-2-クロロイソニコチン酸メチル(150 mg, 0.57 mmol)および(6-(2,2,3,3-テトラフルオロプロポキシ)ピリジン-3-イル)メタンアミン塩酸塩(156 mg, 0.57 mmol, アミン-14)から、中間体-2と同様の方法により、60 %収率(132 mg, 白色固体)で製造する。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)デルタ8.58 (1H, d, J = 5.1 Hz), 8.15 (1H, d, J = 3.0 Hz), 7.72 (1H, d, J = 5.1 Hz), 7.65 (1H, dd, J = 8.4, 2.6 Hz), 6.85 (1H, d, J = 8.8 Hz), 5.60 (1H, tt, J = 52.7, 4.4 Hz), 4.78-4.70 (4H, m), 4.33 (2H, s), MS (ESI) m/z: 390 (M+H) +, 388 (M-H) -.
中間体-16: 4-クロロ-2-(1-(6-(3,3,3-トリフルオロプロポキシ)ピリジン-3-イル)エチル)-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-1-オン(単一のエナンチオマー)
表題化合物は、3-(ブロモメチル)-2-クロロイソニコチン酸メチル(150 mg, 0.57 mmol)および1-(6-(3,3,3-トリフルオロプロポキシ)ピリジン-3-イル)エタンアミン塩酸塩(154 mg, 0.57 mmol, アミン-15, 単一のエナンチオマー)から、中間体-2と同様の方法により、47 %収率(102 mg, 無色油状物)で製造する。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)デルタ8.56 (1H, d, J = 5.1 Hz), 8.19 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.70 (1H, d, J = 4.4 Hz), 7.61 (1H, dd, J = 8.8, 2.2 Hz), 6.76 (1H, d, J = 8.8 Hz), 5.76 (1H, q, J = 7.1 Hz), 4.55 (2H, t, J = 6.6 Hz), 4.41 (1H, d, J = 17.6 Hz), 4.07 (1H, d, J = 18.3 Hz), 2.69-2.54 (2H, m), 1.74 (3H, d, J = 7.3 Hz), MS (ESI) m/z: 386 (M+H) +, 384 (M-H) -.
中間体-17: 4-クロロ-2-(1-(5-クロロ-6-(2,2-ジフルオロエトキシ)ピリジン-3-イル)エチル)-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-1-オン(単一のエナンチオマー)
表題化合物は、3-(ブロモメチル)-2-クロロイソニコチン酸メチル(150 mg, 0.57 mmol)および1-(5-クロロ-6-(2,2-ジフルオロエトキシ)ピリジン-3-イル)エタンアミン塩酸塩(155 mg, 0.57 mmol, アミン-16, 単一のエナンチオマー)から、中間体-2と同様の方法により、71 %収率(157 mg, 無色油状物)で製造する。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)デルタ8.58 (1H, d, J = 4.8 Hz), 8.09 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.72-7.25 (2H, m), 6.15 (1H, tt, J = 55.3, 4.5 Hz), 5.75 (1H, q, J = 7.2 Hz), 4.59 (2H, td, J = 13.2, 4.4 Hz), 4.43 (1H, d, J = 17.9 Hz), 4.10 (1H, d, J = 17.9 Hz), 1.75 (3H, d, J = 7.3 Hz), MS (ESI) m/z: 388 (M+H) +, 386 (M-H) -.
中間体-18: 4-クロロ-2-(1-(5-メチル-6-(2,2,3,3-テトラフルオロプロポキシ)ピリジン-3-イル)エチル)-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-1-オン(単一のエナンチオマー)
表題化合物は、3-(ブロモメチル)-2-クロロイソニコチン酸メチル(150 mg, 0.57 mmol)および1-(5-メチル-6-(2,2,3,3-テトラフルオロプロポキシ)ピリジン-3-イル)エタンアミン塩酸塩(172 mg, 0.57 mmol, アミン-17, 単一のエナンチオマー)から、中間体-2と同様の方法により、64 %収率(152 mg, 黄色油状物)で製造する。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)デルタ8.57 (1H, d, J = 4.8 Hz), 8.03 (1H, s), 7.71 (1H, d, J = 4.8 Hz), 7.45 (1H, s), 5.99 (1H, tt, J = 53.1, 4.5 Hz), 5.75 (1H, q, J = 6.8 Hz), 4.74 (2H, td, J = 12.6, 1.5 Hz), 4.41 (1H, d, J = 18.3 Hz), 4.06 (1H, d, J = 18.0 Hz), 2.21 (3H, s), 1.73 (3H, d, J = 7.0 Hz), MS (ESI) m/z: 418 (M+H) +, 416 (M-H) -.
中間体-19: 4-クロロ-2-(1-(6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-3-イル)プロピル)-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-1-オン(単一のエナンチオマー)
表題化合物は、3-(ブロモメチル)-2-クロロイソニコチン酸メチル(150 mg, 0.57 mmol)および1-(6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-3-イル)プロパン-1-アミン塩酸塩(154 mg, 0.57 mmol, アミン-18, 単一のエナンチオマー)から、中間体-2と同様の方法により、51 %収率(112 mg, 黄色油状物)で製造する。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)デルタ8.56 (1H, d, J = 5.1 Hz), 8.20 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.70-7.67 (2H, m), 6.88 (1H, d, J = 8.8 Hz), 5.47 (1H, t, J = 8.1 Hz), 4.75 (2H, q, J = 8.5 Hz), 4.37 (1H, d, J = 17.6 Hz), 4.07 (1H, d, J = 18.3 Hz), 2.22-2.10 (2H, m), 1.10 (3H, t, J = 7.3 Hz), MS (ESI) m/z: 386 (M+H) +, 384 (M-H) -.
中間体-20: 4-クロロ-2-((6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-2-イル)メチル)-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-1-オン
表題化合物は、3-(ブロモメチル)-2-クロロイソニコチン酸メチル(38 mg, 0.14 mmol)および(6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-2-イル)メタンアミン塩酸塩(35 mg, 0.14 mmol, アミン-19)から、中間体-2と同様の方法により、60 %収率(31 mg, 白色固体)で製造する。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)デルタ8.58 (1H, d, J = 4.4 Hz), 7.73 (1H, d, J = 4.4 Hz), 7.65 (1H, t, J = 8.1 Hz), 6.98 (1H, d, J = 7.4 Hz), 6.80 (1H, d, J = 8.1 Hz), 4.85 (2H, s), 4.70 (2H, q, J = 8.5 Hz), 4.51 (2H,s), MS (ESI) m/z: 358 (M+H) +, 356 (M-H) -.
中間体-21: 4-クロロ-2-(1-(6-(2,2,3,3,3-ペンタフルオロプロポキシ)ピリジン-3-イル)エチル)-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-1-オン(単一のエナンチオマー)
表題化合物は、3-(ブロモメチル)-2-クロロイソニコチン酸メチル(150 mg, 0.57 mmol)および1-(6-(2,2,3,3,3-ペンタフルオロプロポキシ)ピリジン-3-イル)エタンアミン塩酸塩(174 mg, 0.57 mmol, アミン-20, 単一のエナンチオマー)から、中間体-2と同様の方法により、56 %収率(133 mg, 無色油状物)で製造する。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)デルタ8.57 (1H, d, J = 5.1 Hz), 8.20 (1H, d, J = 2.6 Hz), 7.71 (1H, d, J = 4.8 Hz), 7.67 (1H, dd, J = 8.8, 2.6 Hz), 8.73 (1H, d, J = 8.8 Hz), 5.78 (1H, q, J = 7.1 Hz), 4.83 (2H, td, J = 13.1, 1.1 Hz), 4.40 (1H, d, J = 17.9 Hz), 4.07 (1H, d, J = 18.0 Hz), 1.75 (3H, d, J = 7.0 Hz), MS (ESI) m/z: 422 (M+H) +, 420 (M-H) -.
中間体-22: 4-クロロ-2-(1-(6-(2,2-ジフルオロエトキシ)-2-メトキシピリジン-3-イル)エチル)-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-1-オン(単一のエナンチオマー)
表題化合物は、3-(ブロモメチル)-2-クロロイソニコチン酸メチル(150 mg, 0.57 mmol)および1-(6-(2,2-ジフルオロエトキシ)-2-メトキシピリジン-3-イル)エタンアミン塩酸塩(152 mg, 0.57 mmol, アミン-21, 単一のエナンチオマー)から、中間体-2と同様の方法により、91 %収率(198 mg, 無色油状物)で製造する。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)デルタ8.54 (1H, d, J = 4.8 Hz), 7.69-7.66 (2H, m), 6.44 (1H, d, J = 8.0 Hz), 6.11 (1H, tt, J = 55.5, 4.2 Hz), 5.69 (1H, q, J = 7.1 Hz), 4.52 (2H, td, J = 13.4, 4.2 Hz), 4.40 (1H, d, J = 18.3 Hz), 4.09 (1H, d, J = 17.9 Hz), 3.90 (3H, s), 1.68 (3H, d, J = 7.3 Hz), MS (ESI) m/z: 384 (M+H) +.
中間体-23: 4-クロロ-2-((5-フルオロ-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-3-イル)メチル)-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-1-オン
表題化合物は、3-(ブロモメチル)-2-クロロイソニコチン酸メチル(150 mg, 0.57 mmol)および(5-フルオロ-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-3-イル)メタンアミン塩酸塩(148 mg, 0.57 mmol, アミン-22)から、中間体-2と同様の方法により、46 %収率(98 mg, 無色油状物)で製造する。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)デルタ8.60 (1H, d, J = 5.1 Hz), 7.93 (1H, s), 7.73 (1H, d, J = 5.1 Hz), 7.44 (1H, d, J = 10 Hz), 4.87-4.79 (4H, m), 4.37 (2H, s), MS (ESI) m/z: 376 (M+H) +, 374 (M-H) -.
中間体-24: 4-クロロ-2-((5-クロロ-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-3-イル)メチル)-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-1-オン
表題化合物は、3-(ブロモメチル)-2-クロロイソニコチン酸メチル(150 mg, 0.57 mmol)および(5-クロロ-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-3-イル)メタンアミン塩酸塩(148 mg, 0.57 mmol, アミン-23)から、中間体-2と同様の方法により、60 %収率(134 mg, 無色油状物)で製造する。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)デルタ8.60 (1H, d, J = 4.4 Hz), 8.15 (1H, s), 7.74-7.26 (2H, m), 4.86-4.77 (4H, m), 4.36 (2H, s), MS (ESI) m/z: 392 (M+H) +, 390 (M-H) -.
中間体-25: 4-クロロ-2-(1-(3-クロロ-4-(2,2-ジフルオロエトキシ)フェニル)エチル)-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-1-オン(単一のエナンチオマー)
表題化合物は、3-(ブロモメチル)-2-クロロイソニコチン酸メチル(214 mg, 0.81 mmol)および1-(3-クロロ-4-(2,2-ジフルオロエトキシ)フェニル)エタンアミン塩酸塩(200 mg, 0.74 mmol, アミン-24, 単一のエナンチオマー)から、中間体-2と同様の方法により、＞99 %収率(340 mg, 無色油状物)で製造する。
1H -NMR (300 MHz, CDCl3)デルタ8.57 (1H, d, J = 4.4 Hz), 7.71 (1H, d, J = 5.1 Hz), 7.42 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.26-7.23 (1H, m), 6.93 (1H, d, J = 8.8 Hz), 6.14 (1H, tt, J = 54.9, 4.0 Hz ), 5.74 (1H, q, J = 7.1 Hz), 4.38 (1H, d, J = 17.6 Hz), 4.24 (2H, td, J = 12.7, 4.2 Hz), 4.03 (1H, d, J = 19.8 Hz), 1.71 (3H, 1H, d, J = 7.3 Hz).
中間体-28: 4-クロロ-2-(1-(4-(2,2-ジフルオロエトキシ)-3-メチルフェニル)エチル)-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-1-オン(単一のエナンチオマー)
表題化合物は、3-(ブロモメチル)-2-クロロイソニコチン酸メチル(150 mg, 0.57 mmol)および1-(4-(2,2-ジフルオロエトキシ)-3-メチルフェニル)エタンアミン塩酸塩(143 mg, 0.57 mmol, アミン-27, 単一のエナンチオマー)から、中間体-2と同様の方法により、65 %収率(136 mg, 無色油状物)で製造する。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)デルタ8.55 (1H, d, J = 5.1 Hz), 7.70 (1H, d, J = 4.7 Hz), 7.21-7.17 (2H, m), 6.78 (1H, d, J = 8.1 Hz), 6.10 (1H, tt, J = 55.1, 4.0 Hz), 5.74 (1H, q, J = 7.1 Hz), 4.36 (1H, d, J = 18.3 Hz), 4.18 (2H, td, J = 13.2, 4.0 Hz), 4.02 (1H, d, J = 17.9 Hz), 2.23 (3H, s), 1.69 (3H, d, J = 6.9 Hz), MS (ESI) m/z: 367 (M+H) +, 365 (M-H) -.
中間体-29: 4-クロロ-2-(1-(3-クロロ-4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)フェニル)エチル)-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-1-オン(単一のエナンチオマー)
表題化合物は、3-(ブロモメチル)-2-クロロイソニコチン酸メチル(150 mg, 0.57 mmol)および1-(3-クロロ-4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)フェニル)エタンアミン塩酸塩(165 mg, 0.57 mmol, アミン-28, 単一のエナンチオマー)から、中間体-2と同様の方法により、55 %収率(127 mg, 無色油状物)で製造する。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)デルタ8.57 (1H, d, J = 4.8 Hz), 7.71 (1H, d, J = 5.1 Hz), 7.43 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.28-7.24 (1H, m), 6.96 (1H, d, J = 8.4 Hz), 5.75 (1H, q, J = 7.2 Hz), 4.44-4.36 (3H, m), 4.04 (1H, d, J = 17.9 Hz), 1.71 (3H, d, J = 7.4 Hz), MS (ESI) m/z: 405 (M+H) +, 403 (M-H)-.
中間体-31: 4-クロロ-2-(1-(5-メチル-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-3-イル)エチル)-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-1-オン(単一のエナンチオマー；中間体-2の対掌体)
表題化合物は、3-(ブロモメチル)-2-クロロイソニコチン酸メチル(150 mg, 0.57 mmol)および1-(5-メチル-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-3-イル)エタンアミン塩酸塩(154 mg, 0.57 mmol, アミン-37, 単一のエナンチオマー)から、中間体-2と同様の方法により、62 %収率(135 mg, 無色油状物)で製造する。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)デルタ8.57 (1H, d, J = 5.1 Hz), 8.01 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.71 (1H, d, J = 5.1 Hz), 7.45 (1H, d, J = 1.5 Hz), 5.75 (1H, q, J = 6.8 Hz), 4.76 (2H, q, J = 8.5 Hz), 4.41 (1H, d, J = 18.3 Hz), 4.06 (1H, d, J = 18.3 Hz), 2.23 (3H, s), 1.73 (3H, d, J = 7.3 Hz), MS (ESI) m/z: 386 (M+H) +, 384 (M-H) -.
中間体-32: 4-クロロ-2-(1-(4-(1,1,2,2-テトラフルオロエトキシ)フェニル)エチル)-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-1-オン(単一のエナンチオマー)
表題化合物は、3-(ブロモメチル)-2-クロロイソニコチン酸メチル(150 mg, 0.57 mmol)および1-(4-(1,1,2,2-テトラフルオロエトキシ)フェニル)エタンアミン塩酸塩(155 mg, 0.57 mmol, アミン-29, 単一のエナンチオマー)から、中間体-2と同様の方法により、75 %収率(165 mg, 無色油状物)で製造する。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)デルタ8.57 (1H, d, J = 4.7 Hz), 7.71 (1H, d, J = 4.8 Hz), 7.41 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.22 (2H, d, J = 8.4 Hz), 5.91 (1H, tt, J = 53.1, 2.8 Hz), 5.81 (1H, q, J = 7.1 Hz), 4.41 (1H, d, J = 17.9 Hz), 4.06 (1H, d, J = 17.9 Hz), 1.74 (3H, d, J = 7.3 Hz), MS (ESI) m/z: 389 (M+H) +, 387 (M-H) -.
中間体-33: 4-クロロ-2-(1-(3-(2,2-ジフルオロエトキシ)-5-メチルフェニル)エチル)-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-1-オン(単一のエナンチオマー)
表題化合物は、3-(ブロモメチル)-2-クロロイソニコチン酸メチル(150 mg, 0.57 mmol)および1-(3-(2,2-ジフルオロエトキシ)-5-メチルフェニル)エタンアミン塩酸塩(143 mg, 0.57 mmol, アミン-30, 単一のエナンチオマー)から、中間体-2と同様の方法により、85 %収率(177 mg, 無色油状物)で製造する。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)デルタ8.56 (1H, d, J = 5.1 Hz), 7.71 (1H, d, J = 4.7 Hz), 6.84 (1H, s), 6.75 (1H, s), 6.67 (1H, s), 6.07 (1H, tt, J = 54.9, 4.0 Hz), 5.73 (1H, q, J = 7.1 Hz), 4.38 (1H, d, J = 18.3 Hz), 4.16 (2H, td, J = 13.2, 3.7 Hz), 4.05 (1H, d, J = 17.9 Hz), 2.34 (3H, s), 1.69 (3H, d, J = 7.3 Hz), MS (ESI) m/z: 367 (M+H) +, 365 (M-H) -.
中間体-34: 4-クロロ-2-(1-(4-(2,2-ジフルオロエトキシ)-3-メトキシフェニル)エチル)-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-1-オン(単一のエナンチオマー)
表題化合物は、3-(ブロモメチル)-2-クロロイソニコチン酸メチル(150 mg, 0.57 mmol)および1-(4-(2,2-ジフルオロエトキシ)-3-メトキシフェニル)エタンアミン塩酸塩(152 mg, 0.57 mmol, アミン-31, 単一のエナンチオマー)から、中間体-2と同様の方法により、71 %収率(154 mg, 無色非晶質固体)で製造する。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)デルタ8.56 (1H, d, J = 5.1 Hz), 7.70 (1H, d, J = 5.1 Hz), 6.96-6.90 (3H, m), 6.12 (1H, tt, J = 54.9, 4.4 Hz), 5.75 (1H, q, J = 7.1 Hz), 4.37 (1H, d, J = 17.6 Hz), 4.22 (2H, td, J = 13.2, 4.4 Hz), 4.03 (1H, t, J = 18.3 Hz), 3.85 (3H, s), 1.71 (3H, d, J = 6.6 Hz), MS (ESI) m/z: 383 (M+H) +, 381 (M-H) -.
中間体-35: 4-クロロ-2-(4-(2,2-ジフルオロエトキシ)-3-メトキシベンジル)-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-1-オン
表題化合物は、3-(ブロモメチル)-2-クロロイソニコチン酸メチル(150 mg, 0.57 mmol)および(4-(2,2-ジフルオロエトキシ)-3-メトキシフェニル)メタンアミン塩酸塩(144 mg, 0.57 mmol, アミン-32)から、中間体-2と同様の方法により、35 %収率(74 mg, 白色固体)で製造する。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)デルタ8.57 (1H, d, J = 5.1 Hz), 7.72 (1H, d, J = 4.4 Hz), 6.92-6.85 (3H, m), 6.12 (1H, tt, J = 54.9, 4.4 Hz), 4.76 (2H, s), 4.32 (2H, s), 4.21 (2H, td, J = 13.2, 4.4 Hz), 3.85 (3H, s), MS (ESI) m/z: 369 (M+H) +, 367 (M-H) -.
中間体-36: 4-クロロ-3-メチル-2-(1-(5-メチル-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-3-イル)エチル)-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-1-オン(ジアステレオマー混合物)
表題化合物は、3-(1-ブロモエチル)-2-クロロイソニコチン酸メチル(262 mg, 0.94 mmol, 中間体-6の工程-1, ラセミ体)および1-(5-メチル-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-3-イル)エタンアミン塩酸塩(200 mg, 0.85 mmol, アミン-2, 単一のエナンチオマー)から、中間体-2と同様の方法により、12 %収率(40 mg, 無色油状物)で製造する。
(ESI) m/z: 400 (M+H) +, 398 (M-H) -.
中間体-37: 4-クロロ-2-((6-(2,2-ジフルオロエトキシ)-5-メチルピリジン-3-イル)メチル)-3-メチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-1-オン(ラセミ体)
表題化合物は、3-(1-ブロモエチル)-2-クロロイソニコチン酸メチル(200 mg, 0.72 mmol, 中間体-6の工程-1, ラセミ体)および(6-(2,2-ジフルオロエトキシ)-5-メチルピリジン-3-イル)メタンアミン塩酸塩(206 mg, 0.86 mmol, アミン-4)から、中間体-2と同様の方法により、24 %収率(63 mg, 無色油状物)で製造する。
(ESI) m/z: 368 (M+H) +, 366 (M-H) -.
中間体-38: 4-クロロ-2-((5-クロロ-6-(2,2-ジフルオロエトキシ)ピリジン-3-イル)メチル)-3-メチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-1-オン(ラセミ体)
表題化合物は、3-(1-ブロモエチル)-2-クロロイソニコチン酸メチル(200 mg, 0.72 mmol, 中間体-6の工程-1, ラセミ体)および(5-クロロ-6-(2,2-ジフルオロエトキシ)ピリジン-3-イル)メタンアミン塩酸塩(223 mg, 0.86 mmol, アミン-12)から、中間体-2と同様の方法により、16 %収率(45 mg, 無色油状物)で製造する。
(ESI) m/z: 388 (M+H) +, 386 (M-H) -.
中間体-39: 4-クロロ-2-(3-クロロ-4-(2,2-ジフルオロエトキシ)ベンジル)-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-1-オン
表題化合物は、3-(ブロモメチル)-2-クロロニコチン酸エチル(200 mg, 0.72 mmol)および(3-クロロ-4-(2,2-ジフルオロエトキシ)フェニル)メタンアミン塩酸塩(195 mg, 0.75 mmol, アミン-33)から、中間体-2と同様の方法により、84 %収率(225 mg, 無色非晶質固体)で製造する。
1H -NMR (300 MHz, CDCl3)デルタ8.58 (1H, d, J = 4.4 Hz), 7.73 (1H, d, J = 4.4 Hz), 7.37 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.21 (1H, dd, J = 8.0, 2.2 Hz), 6.93 (1H, d, J = 8.8 Hz), 6.14 (1H, tt, J = 54.9, 4.0 Hz ), 4.75 (2H, s), 4.32 (2H, s), 4.25 (2H, td, J = 12.8, 4.4 Hz), MS (ESI) m/z: 373 (M+H) +, 371 (M-H) -.
中間体-40: 4-クロロ-6-メチル-2-((5-メチル-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-3-イル)メチル)-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-1-オン
＜工程-1＞：4-クロロ-6-メチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-1-オン
2-クロロ-3-シアノ-6-メチルイソニコチン酸エチル(1.0 g, 4.5 mmol)のEtOH (14.8 mL)溶液にラネーニッケル(100 mg, RANEY 2800 NICKEL)を加え、混合物を60 ℃、水素雰囲気下で2日間撹拌する。室温に冷却後、混合物をセライトTMのパッドを通してろ過する。ろ液を濃縮し、残渣をn−ヘキサン／EtOAc (1:1)で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、集めた試料をTHF／n-ヘキサンから結晶化して、91 mg (11 % %収率)の表題化合物を白色固体として得る。
1H -NMR (300 MHz, DMSO-d6)デルタ9.12 (1H, br s), 7.58 (1H, s), 4.41 (2H, s), 2.57 (3H, s), MS (ESI) m/z: 183 (M+H) +.
＜工程-2＞：4-クロロ-6-メチル-2-((5-メチル-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-3-イル)メチル)-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-1-オン(中間体-40)
4-クロロ-6-メチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-1-オン(91 mg, 0.50 mmol, 工程-1), 5-(クロロメチル)-3-メチル-2-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン(119 mg, 0.50 mmol, アミン-3の工程-3) および水素化ナトリウム(40 mg, 0.99 mmol)の混合物をDMA (1.7 mL)中、1時間室温で撹拌する。混合物を水に注ぎ、EtOAcで抽出する。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥する。ろ過後、ろ液および揮発性物質を除去する。残渣をn−ヘキサン／EtOAc (2:1)で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物65 mg (34 %収率)を無色油状物として得る。
1H -NMR (300 MHz, CDCl3)デルタ8.10 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.55 (1H, s), 7.43 (1H, d, J = 2.2 Hz), 4.80-4.72 (4H, m), 4.27 (2H, s), 2.66 (3H, s), 2.21 (3H, s), MS (ESI) m/z: 386 (M+H) +.
中間体-41: 4-クロロ-2-(3-メチル-4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ベンジル)-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-1-オン
表題化合物は、3-(ブロモメチル)-2-クロロニコチン酸エチル(350 mg, 1.26 mmol)および(3-メチル-4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)フェニル)メタンアミン塩酸塩(353 mg, 1.38 mmol, アミン-34)から、中間体-2と同様の方法により、99 %収率(460 mg, 白色固体)で製造する。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)デルタ8.57 (1H, d, J = 5.1 Hz), 7.72 (1H, d, J = 4.4 Hz), 7.14-7.12 (2H, m), 6.77 (1H, d, J = 8.8 Hz), 4.74 (2H, s), 4.39-4.30 (4H, m), 2.25 (3H, s), MS (ESI) m/z: 371 (M+H) +, 369 (M-H) -.
中間体-42: 4-クロロ-2-(1-(3-メチル-4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)フェニル)エチル)-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-1-オン(単一のエナンチオマー)
表題化合物は、3-(ブロモメチル)-2-クロロニコチン酸エチル(350 mg, 1.26 mmol)および1-(3-メチル-4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)フェニル)エタンアミン塩酸塩(373 mg, 1.38 mmol, アミン-69, 単一のエナンチオマー)から、中間体-2と同様の方法により、97 %収率(467 mg, 白色固体)で製造する。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)デルタ8.56 (1H, d, J = 5.1 Hz), 7.71 (1H, d, J = 5.1 Hz), 7.20-7.18 (2H, m), 6.77 (1H, d, J = 8.8 Hz), 5.74 (1H, q, J = 7.1 Hz), 4.40-4.31 (3H, m), 4.02 (1H d, J = 18.3 Hz), 2.26 (3H, s), 1.70 (3H d, J = 7.3 Hz), MS (ESI) m/z: 385 (M+H) +, 383 (M-H) -.
中間体-43:
4-クロロ-2-(1-(6-(2,2-ジフルオロエトキシ)-5-メチルピリジン-3-イル)エチル)-3-メチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-1-オン(ジアステレオマー混合物)
表題化合物は、3-(1-ブロモエチル)-2-クロロイソニコチン酸メチル(400 mg, 1.4 mmol, 中間体-6の工程-1, ラセミ体)および1-(6-(2,2-ジフルオロエトキシ)-5-メチルピリジン-3-イル)エタンアミン塩酸塩(399 mg, 1.6 mmol, アミン-5, 単一のエナンチオマー)から、中間体-2と同様の方法により、24 %収率(134 mg, 無色非晶質固体)で製造する。
(ESI) m/z: 382 (M+H) +, 380 (M-H) -.
中間体-44: 4-クロロ-2-(1-(5-クロロ-6-(2,2-ジフルオロエトキシ)ピリジン-3-イル)エチル)-3-メチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-1-オン(ジアステレオマー混合物)
表題化合物は、3-(1-ブロモエチル)-2-クロロイソニコチン酸メチル(400 mg, 1.4 mmol, 中間体-6の工程-1, ラセミ体)および1-(5-クロロ-6-(2,2-ジフルオロエトキシ)ピリジン-3-イル)エタンアミン塩酸塩(431 mg, 1.6 mmol, アミン-16, 単一のエナンチオマー)から、中間体-2と同様の方法により、17 %収率(100 mg, 無色非晶質固体)で製造する。
(ESI) m/z: 402 (M+H) +, 400 (M-H) -.
中間体-45: 4-クロロ-3-メチル-2-(3-メチル-4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ベンジル)-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-1-オン(ラセミ体)
表題化合物は、3-(1-ブロモエチル)-2-クロロイソニコチン酸メチル(200 mg, 0.72 mmol, 中間体-6の工程-1, ラセミ体)および(3-メチル-4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)フェニル)メタンアミン塩酸塩(200 mg, 0.79 mmol, アミン-34)から、中間体-2と同様の方法により、50 %収率(137 mg, 褐色油状物)で製造する。
(ESI) m/z: 385 (M+H) +.
中間体-46: 4-クロロ-2-(1-(5-メチル-6-(3,3,3-トリフルオロプロポキシ)ピリジン-3-イル)エチル)-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-1-オン(単一のエナンチオマー)
表題化合物は、3-(ブロモメチル)-2-クロロニコチン酸エチル(300 mg, 1.08 mmol)および1-(5-メチル-6-(3,3,3-トリフルオロプロポキシ)ピリジン-3-イル)エタンアミン塩酸塩(337 mg, 1.19 mmol, アミン-36, 単一のエナンチオマー)から、中間体-2と同様の方法により、61 %収率(260 mg, 無色非晶質固体)で製造する。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)デルタ8.57 (1H, d, J = 4.4 Hz), 8.02 (1H, s), 7.71 (1H, d, J = 5.1 Hz), 7.40 (1H, s), 5.74 (1H, q, J = 7.3 Hz), 4.56 (2H, t, J = 6.3 Hz), 4.40 (1H, d, J = 18.3 Hz), 4.07 (1H,d, J = 18.3 Hz), 2.70-2.55 (2H, m), 2.17 (3H, s), 1.73 (3H, d, J = 6.6 Hz), MS (ESI) m/z: 400 (M+H) +, 398 (M-H) -.
中間体-47: 2-(1-(5-メチル-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-3-イル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-カルボン酸 (単一のエナンチオマー)
＜工程-1＞：2-(1-(5-メチル-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-3-イル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-カルボン酸メチル(単一のエナンチオマー)
4-クロロ-2-(1-(5-メチル-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-3-イル)エチル)-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-1-オン(540 mg, 1.40 mmol, 中間体-2, 単一のエナンチオマー), 酢酸パラジウム(II)190 mg, 0.84 mmol), 1,3-ビス(ジフェニルホスフィノ)プロパン(115 mg, 0.28 mmol), およびトリエチルアミン(0.58 mL, 4.20 mmol) の混合物をDMF / MeOH (2.5:1, 14 mL)中、100 ℃、一酸化炭素雰囲気下、18時間室温で撹拌する。反応混合物を室温に冷却し、水で希釈する。混合物をセライトTMのパッドを通してろ過し、ろ液をEtOAc／トルエン(1:1)の混合溶媒で抽出する。合わせた抽出物を水、食塩水で洗浄する。有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、そして揮発性物質を除く。残渣をn−ヘキサン／EtOAc (1:1から1:4)で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、300 mg (52 % 収率)の表題化合物を褐色非晶質固体として得る。
1H -NMR (300 MHz, CDCl3)デルタ8.91 (1H, d, J = 4.4 Hz), 8.02 (1H, d, J = 1.5 Hz), 7.96 (1H, d, J = 5.1 Hz), 7.46 (1H, d, J = 1.5 Hz ), 5.77 (1H, q, J = 7.1 Hz), 4.85-4.71 (3H, m), 4.47 (1H, d, J = 19.2 Hz), 4.03 (3H, s), 2.21 (3H, s), 1.75 (3H, d, J = 7.3 Hz), MS (ESI) m/z: 410 (M+H) +, 408 (M-H) -.
＜工程-2＞：2-(1-(5-メチル-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-3-イル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-カルボン酸 (単一のエナンチオマー) (中間体-47)
2-(1-(5-メチル-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-3-イル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-カルボン酸メチル(300 mg, 0.73 mmol, 工程-1, 単一のエナンチオマー)のTHF(8.0 mL)溶液に2 M 水酸化ナトリウム水溶液(1.1 mL, 2.2 mmol)を室温で加え、反応混合物終夜、室温で撹拌する。反応混合物を2 M塩酸水溶液（1.1 mLの2.2ミリモル）を添加することによって中和する。混合物をDCMで抽出し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させる。ろ過後、ろ液および揮発性物質を除去し、表題化合物297 mg (＞99 % 収率)を白色固体として得る。
1H -NMR (300 MHz, CDCl3)デルタ8.80 (1H, d, J = 4.4 Hz), 8.06-8.02 (2H, m), 7.46 (1H, d, J = 1.5 Hz), 5.76 (1H, q, J = 7.1 Hz), 4.92 (1H, d, J = 19.8 Hz), 4.75 (2H, q, J = 8.5 Hz), 4.53 (1H, J = 19.8 Hz), 2.21 (3H, s), 1.75 (3H, d, J = 7.3 Hz), COOHに由来するシグナルは観測されない, MS (ESI) m/z: 396 (M+H) +, 394 (M-H) -.
中間体-48: 2-(1-(6-(2,2-ジフルオロエトキシ)-5-メチルピリジン-3-イル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-カルボン酸 (単一のエナンチオマー)
＜工程-1＞：2-(1-(6-(2,2-ジフルオロエトキシ)-5-メチルピリジン-3-イル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-カルボン酸メチル(単一のエナンチオマー)
表題化合物は、4-クロロ-2-(1-(6-(2,2-ジフルオロエトキシ)-5-メチルピリジン-3-イル)エチル)-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-1-オン(280 mg, 0.76 mmol, 中間体-5, 単一のエナンチオマー)から、中間体-47の工程-1と同様の方法により、79 %収率(236 mg, 淡黄色固体)で製造する。
1H -NMR (300 MHz, CDCl3)デルタ8.91 (1H, d, J = 4.4 Hz), 8.02 (1H, s), 7.96 (1H, d, J = 4.4 Hz), 7.43 (1H, s), 6.13 (1H, tt, J = 55.7, 4.4 Hz), 5.76 (1H, q, J = 6.6 Hz), 4.81 (1H, d, J = 19.8 Hz), 4.53 (2H, td, J = 13.9, 4.4 Hz), 4.46 (1H, d, J = 19.8 Hz), 4.03 (3H, s), 2.20 (3H, s), 1.74 (3H, d, J = 7.3 Hz), MS (ESI) m/z: 392 (M+H) +, 390 (M-H) -.
＜工程-2＞：2-(1-(6-(2,2-ジフルオロエトキシ)-5-メチルピリジン-3-イル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-カルボン酸 (単一のエナンチオマー) (中間体-48)
表題化合物は、2-(1-(6-(2,2-ジフルオロエトキシ)-5-メチルピリジン-3-イル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-カルボン酸メチル(236 mg, 0.60 mmol, 工程-1, 単一のエナンチオマー)から、中間体-47の工程-2と同様の方法により、88 %収率(200 mg, 白色固体)で製造する。
1H -NMR (300 MHz, DMSO-d6)デルタ8.86 (1H, d, J = 5.1 Hz), 8.05 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.93 (1H, d, J = 4.4 Hz), 7.66 (1H, d, J = 1.5 Hz), 6.39 (1H, tt, J = 54.9, 3.7 Hz), 5.50 (1H, q, J = 6.8 Hz), 4.87 (1H, d, J = 19.1 Hz), 4.62-4.47 (3H, m), 2.16 (3H, s), 1.68 (3H, d, J = 7.3 Hz), COOHに由来するシグナルは観測されない, MS (ESI) m/z: 378 (M+H) +,376 (M-H) -.
中間体-49: 4-アミノ-2-((6-(2,2-ジフルオロエトキシ)-5-メチルピリジン-3-イル)メチル)-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-1-オン塩酸塩
＜工程-1＞：N-(2-((6-(2,2-ジフルオロエトキシ)-5-メチルピリジン-3-イル)メチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)アセトアミド
表題化合物は、4-クロロ-2-((6-(2,2-ジフルオロエトキシ)-5-メチルピリジン-3-イル)メチル)-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-1-オン(150 mg, 0.42 mmol, 中間体-4)から、実施例-1と同様の方法により、＞99 %収率(200 mg, 褐色固体)で製造する。
1H -NMR (300 MHz, CDCl3)デルタ8.43 (1H, d, J = 4.4 Hz), 8.31 (1H, br s), 7.93 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.63 (1H, d, J = 5.1 Hz), 7.41 (1H, d, J = 1.5 Hz), 6.13 (1H, tt, J = 53.5, 4.4 Hz), 4.71 (2H, s), 4.57-4.52 (4H, m), 2.22 (3H, s), 2.17 (3H, s), MS (ESI) m/z: 377 (M+H) +, 375 (M-H)-.
＜工程-2＞：4-アミノ-2-((6-(2,2-ジフルオロエトキシ)-5-メチルピリジン-3-イル)メチル)-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-1-オン塩酸塩(中間体-49)
N-(2-((6-(2,2-ジフルオロエトキシ)-5-メチルピリジン-3-イル)メチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)アセトアミド(200 mg, 0.54 mmol, 工程-1)のTHF(5.0 mL)溶液に塩酸水溶液(3.0 mL)を室温で加える。反応混合物を90 ℃、16時間で撹拌する。反応混合物を濃縮し、表題化合物220mg（> 99％収率）を淡黄色固体として得た。
1H -NMR (300 MHz, DMSO-d6)デルタ8.64 (2H, br s), 8.07 (1H, d, J = 6.6 Hz), 7.98 (1H, s), 7.53 (1H, s), 7.09 (1H, d, J = 6.6 Hz), 6.37 (1H, tt, J = 54.9, 3.5 Hz), 4.69 (2H, s), 4.55 (2H, td, J = 15.0, 3.7 Hz), 4.35(2H, s), 2.13 (3H, s), MS (ESI) m/z: 335 (M+H) +, 333 (M-H) -.
中間体-50: 4-アミノ-2-(1-(6-(2,2-ジフルオロエトキシ)-5-メチルピリジン-3-イル)エチル)-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-1-オン塩酸塩(単一のエナンチオマー)
表題化合物は、N-(2-(1-(6-(2,2-ジフルオロエトキシ)-5-メチルピリジン-3-イル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)アセトアミド(65 mg, 0.17 mmol, 実施例-35, 単一のエナンチオマー)から、中間体-49の工程-2と同様の方法により、＞99 %収率(64 mg, 淡黄色固体)で製造する。
MS (ESI) m/z: 349 (M+H) +, 347 (M-H) -.
中間体-51: 4-アミノ-2-(1-(5-クロロ-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-3-イル)エチル)-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-1-オン塩酸塩(単一のエナンチオマー)
表題化合物は、N-(2-(1-(5-クロロ-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-3-イル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)アセトアミド(44 mg, 0.10 mmol, 実施例-61, 単一のエナンチオマー)から、中間体-49の工程-2と同様の方法により、＞99 %収率(44 mg, 淡黄色固体)で製造する。
MS (ESI) m/z: 387 (M+H) +, 385 (M-H) -.
中間体-52: 4-アミノ-2-(1-(4-(2,2-ジフルオロエトキシ)-3-メチルフェニル)エチル)-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-1-オン塩酸塩(単一のエナンチオマー)
表題化合物は、N-(2-(1-(4-(2,2-ジフルオロエトキシ)-3-メチルフェニル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)アセトアミド(120 mg, 0.31 mmol, 実施例-126, 単一のエナンチオマー)から、中間体-49の工程-2と同様の方法により、＞99 %収率(127 mg, 淡黄色固体)で製造する。
MS (ESI) m/z: 348 (M+H) +, 346 (M-H) -.
中間体-53: 4-(アミノメチル)-2-(1-(5-メチル-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-3-イル)エチル)-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-1-オン(単一のエナンチオマー)
＜工程-1＞：2-(1-(5-メチル-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-3-イル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-カルボニトリル (単一のエナンチオマー)
4-クロロ-2-(1-(5-メチル-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-3-イル)エチル)-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-1-オン(200 mg, 0.52 mmol, 中間体-2, 単一のエナンチオマー), シアン化亜鉛(300 mg, 1.56 mmol)、および二塩化1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン-パラジウム(II) ジクロロメタン錯体(42 mg, 0.052 mmol) の混合物をDMF (5 mL)中、150 ℃、30分間マイクロ波照射下で加熱する。混合物をセライトTMのパッドを通してろ過する。セライトTMパッドを水、およびEtOAcで抽出する。ろ液を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして減圧下で濃縮する。残渣をn−ヘキサン／EtOAc (3:1)で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、160 mg (80 % 収率)の表題化合物を無色油状物として得る。
1H -NMR (300 MHz, CDCl3)デルタ8.88 (1H, d, J = 5.1 Hz), 8.02 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.96 (1H, d, J = 4.7 Hz), 7.45 (1H, s), 5.76 (1H, q, J = 7.3 Hz), 4.77 (2H, q, J = 8.4 Hz), 4.61 (1H, d, J = 17.9Hz), 4.26 (1H, d, J = 17.9Hz), 2.24 (3H, s), 1.74 (3H, d, J = 7.3Hz), MS (ESI) m/z: 377 (M+H) +.
＜工程-2＞：4-(アミノメチル)-2-(1-(5-メチル-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-3-イル)エチル)-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-1-オン(単一のエナンチオマー) (中間体-53)
表題化合物は、2-(1-(5-メチル-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-3-イル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-カルボニトリル (150 mg, 0.39 mmol, 工程-1, 単一のエナンチオマー)から、アミン-3の工程-5と同様の方法により、77 %収率(110 mg, 無色油状物)で製造する。
1H -NMR (300 MHz, CDCl3)デルタ8.71 (1H, d, J = 5.1 Hz), 8.00 (1H, s), 7.65 (1H, d, J = 5.1 Hz), 7.44 (1H, s), 5.76 (1H, q, J = 7.3 Hz), 4.75 (2H, q, J = 8.8 Hz), 4.47 (1H, d, J = 17.6 Hz), 4.11 (1H, d, J = 17.6 Hz), 4.03 (2H, s), 2.21 (3H, s), 1.72 (3H, d, J = 7.0 Hz) (NH2に由来するシグナルは観測されない), MS (ESI) m/z: 381 (M+H) +.
中間体-54: 4-クロロ-2-((6-(4-フルオロフェノキシ)ピリジン-3-イル)メチル)-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-1-オン
表題化合物は、3-(ブロモメチル)-2-クロロニコチン酸エチル(180 mg, 0.64 mmol, 中間体-1の工程-1)および(6-(4-フルオロフェノキシ)ピリジン-3-イル)メタンアミン(140 mg, 0.64 mmol, アミン-18)から、中間体-2と同様の方法により、54 %収率(130 mg, 白色固体)で製造する。
1H -NMR (300 MHz, CDCl3)デルタ8.58 (1H, d, J = 5.1 Hz), 8.14 (1H, d, J = 2.2Hz), 7.73-7.67 (2H, m), 7.12-7.08 (4H, m), 6.92 (1H, d, J = 8.8 Hz), 4.78 (2H, s), 4.34 (2H, s), MS (ESI) m/z: 370 (M+H) +.
中間体-55: 4-クロロ-2-(1-(6-(4-フルオロフェノキシ)-5-メチルピリジン-3-イル)エチル)-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-1-オン(単一のエナンチオマー)
表題化合物は、3-(ブロモメチル)-2-クロロニコチン酸エチル(100 mg, 0.36 mmol, 中間体-1の工程-1)および1-(6-(4-フルオロフェノキシ)-5-メチルピリジン-3-イル)エタンアミン塩酸塩(120 mg, 0.43 mmol, アミン-39, 単一のエナンチオマー)から、中間体-2と同様の方法により、84 %収率(120 mg, 褐色固体)で製造する。
MS (ESI) m/z: 398 (M+H) +.
中間体-56: 4-クロロ-2-(1-(6-(3-フルオロフェノキシ)-5-メチルピリジン-3-イル)エチル)-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-1-オン(単一のエナンチオマー)
表題化合物は、3-(ブロモメチル)-2-クロロニコチン酸エチル(200 mg, 0.73 mmol, 中間体-1の工程-1)および1-(6-(3-フルオロフェノキシ)-5-メチルピリジン-3-イル)エタンアミン塩酸塩(240 mg, 0.86 mmol, アミン-40, 単一のエナンチオマー)から、中間体-2と同様の方法により、50 %収率(140 mg, 無色非晶質固体)で製造する。
MS (ESI) m/z: 398 (M+H) +.
中間体-57: 4-クロロ-2-(1-(5-メチル-6-((6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)オキシ)ピリジン-3-イル)エチル)-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-1-オン(単一のエナンチオマー)
表題化合物は、3-(ブロモメチル)-2-クロロニコチン酸エチル(200 mg, 0.73 mmol, 中間体-1の工程-1)および1-(5-メチル-6-((6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)オキシ)ピリジン-3-イル)エタンアミン塩酸塩(290 mg, 0.86 mmol, アミン-41, 単一のエナンチオマー)から、中間体-2と同様の方法により、50 %収率(160 mg, 無色非晶質固体)で製造する。
MS (ESI) m/z: 449 (M+H) +.
中間体-58: 4-クロロ-2-(1-(6-((4-フルオロフェニル)チオ)-5-メチルピリジン-3-イル)エチル)-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-1-オン(単一のエナンチオマー)
表題化合物は、3-(ブロモメチル)-2-クロロニコチン酸エチル(400 mg, 1.4 mmol, 中間体-1の工程-1)および1-(6-((4-フルオロフェニル)チオ)-5-メチルピリジン-3-イル)エタンアミン塩酸塩(410 mg, 1.6 mmol, アミン-42, 単一のエナンチオマー)から、中間体-2と同様の方法により、48 %収率(290 mg, 灰白色(off white)固体)で製造する。
1H -NMR (300 MHz, CDCl3)デルタ8.56 (1H, d, J = 5.1 Hz), 8.22 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.69 (1H, d, J = 4.4 Hz), 7.51 (2H, dd, J = 9.5, 5.5 Hz), 7.36 (1H, d, J = 1.5 Hz), 7.10 (2H, dd, J = 8.4, 8.4 Hz), 5.72 (1H, q, J = 7.1 Hz), 4.38 (1H, d, J = 17.6 Hz), 4.06 (1H, d, J = 18.3 Hz), 2.35 (3H, s), 1.70 (3H, d, J = 7.3 Hz), MS (ESI) m/z: 414 (M+H) +.
中間体-59: 4-クロロ-2-(1-(6-(4-クロロフェノキシ)-5-メチルピリジン-3-イル)エチル)-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-1-オン(単一のエナンチオマー)
表題化合物は、3-(ブロモメチル)-2-クロロニコチン酸エチル(400 mg, 1.4 mmol, 中間体-1の工程-1)および1-(6-(4-クロロフェノキシ)-5-メチルピリジン-3-イル)エタンアミン塩酸塩(260 mg, 0.87 mmol, アミン-43, 単一のエナンチオマー)から、中間体-2と同様の方法により、83 %収率(270 mg, 灰白色(off white)固体)で製造する。
1H -NMR (300 MHz, CDCl3)デルタ8.57 (1H, d, J = 5.1 Hz), 8.00 (1H, d, J = 1.5 Hz), 7.70 (1H, d, J = 5.1 Hz), 7.52 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.35 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.06 (2H, d, J = 8.8 Hz), 5.74 (1H, q, J = 7.3 Hz), 4.40 (1H, d, J = 17.6 Hz), 4.08 (1H, d, J = 17.6 Hz), 2.34 (3H, s), 1.72 (3H, d, J = 6.6 Hz), MS (ESI) m/z: 414 (M+H) +.
中間体-60: 4-クロロ-2-(1-(6-(3,4-ジフルオロフェノキシ)-5-メチルピリジン-3-イル)エチル)-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-1-オン(単一のエナンチオマー)
表題化合物は、3-(ブロモメチル)-2-クロロニコチン酸エチル(220 mg, 0.79 mmol, 中間体-1の工程-1)および1-(6-(3,4-ジフルオロフェノキシ)-5-メチルピリジン-3-イル)エタンアミン塩酸塩(260 mg, 0.87 mmol, アミン-44, 単一のエナンチオマー)から、中間体-2と同様の方法により、57 %収率(190 mg, 灰白色(off white)固体)で製造する。
1H -NMR (300 MHz, CDCl3)デルタ8.57 (1H, d, J = 5.1 Hz), 8.00 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.70 (1H, d, J = 4.4 Hz), 7.53 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.17 (1H, dd, J = 19.1, 8.8 Hz), 7.02-6.96 (1H, m), 6.89-6.85 (1H, m), 5.75 (1H, q, J = 7.1 Hz), 4.36 (1H, d, J = 17.6 Hz), 4.09 (1H, d, J = 17.6 Hz), 2.33 (3H, s), 1.73 (3H, d, J = 7.3 Hz), MS (ESI) m/z: 416 (M+H) +.
中間体-61: 4-クロロ-2-(1-(6-(4-クロロ-1H-ピラゾール-1-イル)-5-メチルピリジン-3-イル)エチル)-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-1-オン(単一のエナンチオマー)
表題化合物は、3-(ブロモメチル)-2-クロロニコチン酸エチル(200 mg, 0.72 mmol, 中間体-1の工程-1)および1-(6-(4-クロロ-1H-ピラゾール-1-イル)-5-メチルピリジン-3-イル)エタンアミン塩酸塩(200 mg, 0.72 mmol, アミン-45, 単一のエナンチオマー)から、中間体-2と同様の方法により、59 %収率(160 mg, 無色非晶質固体)で製造する。
1H -NMR (300 MHz, CDCl3)デルタ8.58 (1H, d, J = 4.4 Hz), 8.34 (1H, d, J = 1.5 Hz), 8.24 (1H, s), 7.72 (1H, d, J = 5.1 Hz), 7.64 (2H, s), 5.84 (1H, q, J = 7.1 Hz), 4.46 (1H, d, J = 17.6 Hz), 4.12 (1H, d, J = 17.6 Hz), 2.58 (3H, s), 1.80 (3H, d, J = 6.6 Hz), MS (ESI) m/z: 388 (M+H) +.
中間体-62: 4-クロロ-2-(1-(5-メチル-6-((2,2,2-トリフルオロエチル)アミノ)ピリジン-3-イル)エチル)-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-1-オン(単一のエナンチオマー)
表題化合物は、3-(ブロモメチル)-2-クロロニコチン酸エチル(260 mg, 0.93 mmol, 中間体-1の工程-1)および5-(1-アミノエチル)-3-メチル-N-(2,2,2-トリフルオロエチル)ピリジン-2-アミン塩酸塩(250 mg, 0.93 mmol, アミン-46, 単一のエナンチオマー)から、中間体-2と同様の方法により、62 %収率(220 mg, 淡黄色固体)で製造する。
1H -NMR (300 MHz, CDCl3)デルタ8.55 (1H, d, J = 5.1 Hz), 8.07 (1H, s), 7.69 (1H, d, J = 5.1 Hz), 7.27 (1H, s), 5.69 (1H, q, J = 7.3 Hz), 4.42-4.20 (4H, m), 4.06 (1H, d, J = 17.6 Hz), 2.13 (3H, s), 1.70 (3H, d, J = 6.6 Hz), MS (ESI) m/z: 385 (M+H) +.
中間体-63: 2-クロロ-N-(2-(1-(5-メチル-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-3-イル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)アセトアミド(単一のエナンチオマー)
4-アミノ-2-(1-(5-メチル-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-3-イル)エチル)-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-1-オン(230 mg, 0.63 mmol, 実施例-17, 単一のエナンチオマー)およびピリジン(250 mg, 3.1 mmol)のDCM (5 mL)溶液に塩化2-クロロアセチル(89 mg, 0.79 mmol)を加える。混合物を1時間室温で撹拌し、混合物を水で希釈する。混合物をDCMで抽出する。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過する。ろ液を濃縮する。残渣をn−ヘキサン／EtOAc (3:1から1:1)で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、270 mg (96 %収率)の表題化合物を淡褐色固体として得る。
1H -NMR (300 MHz, CDCl3)デルタ8.79 (1H, br s), 8.50 (1H, d, J = 5.1 Hz), 8.00 (1H, s), 7.68 (1H, d, J = 5.1 Hz), 7.44 (1H, s), 5.74 (1H, q, J = 6.8 Hz), 4.78-4.68 (3H, m), 4.28-4.21 (3H, m), 3.61 (3H, s), 1.73 (3H, d, J = 7.3 Hz), MS (ESI) m/z: 443 (M+H) +.
中間体-64: 4-クロロ-2-(1-(5-メチル-6-(4-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-1-イル)ピリジン-3-イル)エチル)-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-1-オン(単一のエナンチオマー)
表題化合物は、3-(ブロモメチル)-2-クロロニコチン酸エチル(200 mg, 0.72 mmol, 中間体-1の工程-1)および1-(5-メチル-6-(4-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-1-イル)ピリジン-3-イル)エタンアミン塩酸塩(240 mg, 0.79 mmol, アミン-47, 単一のエナンチオマー)から、中間体-2と同様の方法により、65 %収率(200 mg, 淡褐色固体)で製造する。
1H -NMR (300 MHz, CDCl3)デルタ8.59 (1H, d, J = 5.1 Hz), 8.54 (1H, s), 8.37 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.90 (1H, s), 7.73 (1H, d, J = 5.1 Hz), 7.69 (1H, d, J = 2.2 Hz), 5.85 (1H, q, J = 7.3 Hz), 4.47 (1H, d, J = 18.3 Hz), 4.13 (1H, d, J = 17.6 Hz), 2.58 (3H, s), 1.81 (3H, d, J = 7.3 Hz), MS (ESI) m/z: 422 (M+H) +.
中間体-65: 4-クロロ-2-(1-(5-メチル-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリダジン-3-イル)エチル)-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-1-オン(単一のエナンチオマー)
表題化合物は、3-(ブロモメチル)-2-クロロニコチン酸エチル(200 mg, 0.72 mmol, 中間体-1の工程-1)および1-(5-メチル-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリダジン-3-イル)エタンアミン塩酸塩(230 mg, 0.86 mmol, アミン-48, 単一のエナンチオマー)から、中間体-2と同様の方法により、75 %収率(210 mg, 褐色油状物)で製造する。
1H -NMR (300 MHz, CDCl3)デルタ8.55 (1H, d, J = 5.1 Hz), 7.68 (1H, d, J = 5.1 Hz), 7.37 (1H, s), 5.77 (1H, q, J = 7.1 Hz), 4.98-4.86 (2H, m), 4.61 (2H, s), 2.28 (3H, s), 1.86 (3H, d, J = 7.4 Hz), MS (ESI) m/z: 387 (M+H) +.
中間体-66: 4-クロロ-2-(1-(4-メチル-5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-2-イル)エチル)-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-1-オン(単一のエナンチオマー)
表題化合物は、3-(ブロモメチル)-2-クロロニコチン酸エチル(300 mg, 1.1 mmol, 中間体-1の工程-1)および1-(4-メチル-5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-2-イル)エタンアミン塩酸塩(330 mg, 1.1 mmol, アミン-49, 単一のエナンチオマー)から、中間体-2と同様の方法により、78 %収率(320 mg, 淡褐色固体)で製造する。
1H -NMR (300 MHz, CDCl3)デルタ8.54 (1H, d, J = 5.1 Hz), 8.11 (1H, s), 7.68 (1H, d, J = 4.4 Hz), 7.20 (1H, s), 5.69 (1H, q, J = 7.1 Hz), 4.54 (2H, s), 4.42 (2H, q, J = 8.1 Hz), 2.26 (3H, s), 1.73 (3H, d, J = 7.3 Hz), MS (ESI) m/z: 386 (M+H) +.
中間体-67: 4-クロロ-2-((5-メチル-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリダジン-3-イル)メチル)-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-1-オン
表題化合物は、3-(ブロモメチル)-2-クロロニコチン酸エチル(250 mg, 0.90 mmol, 中間体-1の工程-1)および(5-メチル-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリダジン-3-イル)メタンアミン塩酸塩(230 mg, 0.90 mmol, アミン-50)から、中間体-2と同様の方法により、51 %収率(170 mg, 灰白色(off white)固体)で製造する。
1H -NMR (300 MHz, CDCl3)デルタ8.57 (1H, d, J = 5.1 Hz), 7.71 (1H, d, J = 5.1 Hz), 7.39 (1H, s), 5.01 (2H, s), 4.93 (1H, q, J = 8.3 Hz), 4.58 (2H, s), 2.28 (3H, s), MS (ESI) m/z: 373 (M+H) +.
中間体-68: 4-クロロ-2-((5-メチル-6-(2,2,3,3-テトラフルオロプロポキシ)ピリジン-3-イル)メチル)-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-1-オン
表題化合物は、3-(ブロモメチル)-2-クロロニコチン酸エチル(350 mg, 1.3 mmol, 中間体-1の工程-1)および(5-メチル-6-(2,2,3,3-テトラフルオロプロポキシ)ピリジン-3-イル)メタンアミン(410 mg, 1.3 mmol, アミン-51)から、中間体-2と同様の方法により、71 %収率(360 mg, 淡黄色固体)で製造する。
1H -NMR (300 MHz, CDCl3)デルタ8.58 (1H, d, J = 4.4 Hz), 7.97 (1H, s), 7.72 (1H, d, J = 4.4 Hz), 7.44 (1H, s), 5.99 (1H, tt, J = 52.7, 4.4 Hz), 4.78-4.70 (4H, m), 4.32 (2H, s), 2.19 (3H, s), MS (ESI) m/z: 404 (M+H) +.
中間体-69: 4-クロロ-2-((5-(2,2-ジフルオロエトキシ)-4-メチルピリジン-2-イル)メチル)-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-1-オン
表題化合物は、3-(ブロモメチル)-2-クロロニコチン酸エチル(350 mg, 1.3 mmol, 中間体-1の工程-1)および(5-(2,2-ジフルオロエトキシ)-4-メチルピリジン-2-イル)メタンアミン塩酸塩(410 mg, 1.3 mmol, アミン-52)から、中間体-2と同様の方法により、72 %収率(360 mg, 淡黄色固体)で製造する。
1H -NMR (300 MHz, CDCl3)デルタ8.56 (1H, d, J = 5.1 Hz), 8.08 (1H, s), 7.72 (1H, d, J = 5.1 Hz), 7.17 (1H, s), 6.11 (1H, tt, J = 54.6, 4.0 Hz), 4.86 (2H, s), 4.52 (2H, s), 4.27 (2H, td, J = 13.0, 3.9 Hz), 2.24 (3H, s), MS (ESI) m/z: 354 (M+H) +.
中間体-70: 4-クロロ-2-((5-メチル-6-(1H-ピラゾール-1-イル)ピリジン-3-イル)メチル)-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-1-オン
表題化合物は、3-(ブロモメチル)-2-クロロニコチン酸エチル(600 mg, 2.2 mmol, 中間体-1の工程-1)および(5-メチル-6-(1H-ピラゾール-1-イル)ピリジン-3-イル)メタンアミン塩酸塩(480 mg, 2.2 mmol, アミン-53)から、中間体-2と同様の方法により、71 %収率(520 mg, 淡褐色固体)で製造する。
1H -NMR (300 MHz, CDCl3)デルタ8.60 (1H, d, J = 4.4 Hz), 8.31 (1H, d, J = 2.2 Hz), 8.23 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.75-7.74 (2H, m), 7.65 (1H, d, J = 1.5 Hz), 6.46 (1H, t, J = 2.2 Hz), 4.86 (2H, s), 4.38 (2H, s), 2.57 (3H, s), MS (ESI) m/z: 340 (M+H) +.
中間体-71: 4-クロロ-2-(3-クロロ-4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ベンジル)-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-1-オン
表題化合物は、3-(ブロモメチル)-2-クロロニコチン酸エチル(250 mg, 0.90 mmol, 中間体-1の工程-1)および(3-クロロ-4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)フェニル)メタンアミン塩酸塩(250 mg, 0.90 mmol, アミン-54)から、中間体-2と同様の方法により、84 %収率(300 mg, 淡褐色油状物)で製造する。
1H -NMR (300 MHz, CDCl3)デルタ8.58 (1H, d, J = 5.1 Hz), 7.73 (1H, d, J = 4.4 Hz), 7.39 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.21 (1H, d, J = 8.0, 2.2 Hz), 6.96 (1H, d, J = 8.8 Hz), 4.76 (2H, s), 4.40 (2H, q, J = 8.1 Hz), 4.33 (2H, s), MS (ESI) m/z: 391 (M+H) +.
中間体-72: 4-クロロ-2-(1-(6-メチル-5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピラジン-2-イル)エチル)-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-1-オン(単一のエナンチオマー)
表題化合物は、3-(ブロモメチル)-2-クロロニコチン酸エチル(270 mg, 0.96 mmol, 中間体-1の工程-1)および1-(6-メチル-5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピラジン-2-イル)エタンアミン塩酸塩(260 mg, 0.96 mmol, アミン-55, 単一のエナンチオマー)から、中間体-2と同様の方法により、80 %収率(300 mg, 褐色固体)で製造する。
1H -NMR (300 MHz, CDCl3)デルタ8.54 (1H, d, J = 5.1 Hz), 7.99 (1H, s), 7.68 (1H, d, J = 4.4 Hz), 5.71 (1H, q, J = 7.1 Hz), 4.80-4.68 (2H, m), 4.62 (2H, s), 2.51 (3H, s), 1.75 (3H, d, J = 7.3 Hz), MS (ESI) m/z: 387 (M+H) +.
中間体-73: 4-クロロ-2-(1-(6-(2,2-ジフルオロプロポキシ)-5-メチルピリジン-3-イル)エチル)-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-1-オン(単一のエナンチオマー)
表題化合物は、3-(ブロモメチル)-2-クロロニコチン酸エチル(390 mg, 1.4 mmol, 中間体-1の工程-1)および1-(6-(2,2-ジフルオロプロポキシ)-5-メチルピリジン-3-イル)エタンアミン塩酸塩(374 mg, 1.4 mmol, アミン-56, 単一のエナンチオマー)から、中間体-2と同様の方法により、64 %収率(340 mg, 褐色油状物)で製造する。
1H -NMR (300 MHz, CDCl3)デルタ8.56 (1H, d, J = 5.1 Hz), 8.02 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.71 (1H, d, J = 4.4 Hz), 7.42 (1H, d, J = 1.5 Hz), 5.74 (1H, q, J = 7.1 Hz), 4.50 (2H, t, J = 11.7 Hz), 4.40 (1H, d, J = 17.6 Hz), 4.06 (1H, d, J = 17.6 Hz), 2.21 (3H, s), 1.80-1.68 (6H, m), MS (ESI) m/z: 382 (M+H) +.
中間体-74: 4-クロロ-2-((4-メチル-5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-2-イル)メチル)-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-1-オン
表題化合物は、3-(ブロモメチル)-2-クロロニコチン酸エチル(170 mg, 0.61 mmol, 中間体-1の工程-1)および(4-メチル-5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-2-イル)メタンアミン塩酸塩(230 mg, 0.51 mmol, アミン-57)から、中間体-1の工程-2と同様の方法により、22 %収率(42 mg, 白色固体)で製造する。
MS (ESI) m/z: 372 (M+H) +.
中間体-75: 4-クロロ-2-((4-メチル-5-(3,3,3-トリフルオロプロポキシ)ピリジン-2-イル)メチル)-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-1-オン
表題化合物は、3-(ブロモメチル)-2-クロロニコチン酸エチル(130 mg, 0.48 mmol, 中間体-1の工程-1)および(4-メチル-5-(3,3,3-トリフルオロプロポキシ)ピリジン-2-イル)メタンアミン塩酸塩(130 mg, 0.48 mmol, アミン-58)から、中間体-2と同様の方法により、65 %収率(120 mg, 白色固体)で製造する。
1H -NMR (270 MHz, CDCl3)デルタ8.56 (1H, d, J = 5.1 Hz), 8.08 (1H, s), 7.71 (1H, d, J = 5.4 Hz), 7.15 (1H, s), 4.85 (2H, s), 4.51 (2H, s), 4.29 (2H, t, J = 5.9 Hz), 2.75-2.57 (2H, m), 2.21 (3H, s), MS (ESI) m/z: 386 (M+H) +.
中間体-76: 4-クロロ-2-(1-(5-(2,2-ジフルオロエトキシ)-4-メチルピリジン-2-イル)エチル)-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-1-オン(単一のエナンチオマー)
表題化合物は、3-(ブロモメチル)-2-クロロニコチン酸エチル(390 mg, 1.4 mmol, 中間体-1の工程-1)および1-(5-(2,2-ジフルオロエトキシ)-4-メチルピリジン-2-イル)エタンアミン塩酸塩(350 mg, 1.4 mmol, アミン-59, 単一のエナンチオマー)から、中間体-2と同様の方法により、71 %収率(360 mg, 褐色固体)で製造する。
1H -NMR (300 MHz, CDCl3)デルタ8.53 (1H, d, J = 4.4 Hz), 8.11 (1H, s), 7.67 (1H, d, J = 4.4 Hz), 7.21 (1H, s), 6.11 (1H, tt, J = 54.9および3.9 Hz), 5.68 (1H, q, J = 7.1 Hz), 1.98 (2H, s), 4.27 (2H, td, J = 13.0および3.9 Hz), 2.25 (3H, s), 1.75 (3H, d, J = 7.3 Hz), MS (ESI) m/z: 368 (M+H) +.
中間体-77: 4-クロロ-2-(1-(5-クロロ-6-(2,2,3,3-テトラフルオロプロポキシ)ピリジン-3-イル)エチル)-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-1-オン(単一のエナンチオマー)
表題化合物は、3-(ブロモメチル)-2-クロロニコチン酸エチル(500 mg, 1.8 mmol, 中間体-1の工程-1)および1-(5-クロロ-6-(2,2,3,3-テトラフルオロプロポキシ)ピリジン-3-イル)エタンアミン塩酸塩(580 mg, 1.8 mmol, アミン-60, 単一のエナンチオマー)から、中間体-2と同様の方法により、53 %収率(420 mg, 淡褐色固体)で製造する。
1H -NMR (300 MHz, CDCl3)デルタ8.58 (1H, d, J = 5.1 Hz), 8.10 (1H, d, J = 1.5 Hz), 7.72-7.70 (2H, m), 6.06 (1H, tt, J = 53.1, 4.8 Hz), 5.26 (1H, q, J = 7.1 Hz), 4.77 (2H, t, J = 12.1 Hz), 4.44 (1H, d, J = 17.6 Hz), 4.10 (1H, d, J = 17.6 Hz), 1.76 (3H, d, J = 7.3 Hz), MS (ESI) m/z: 438 (M+H) +.
中間体-78: 4-クロロ-2-(1-(5-クロロ-6-(3,3,3-トリフルオロプロポキシ)ピリジン-3-イル)エチル)-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-1-オン(単一のエナンチオマー)
表題化合物は、3-(ブロモメチル)-2-クロロニコチン酸エチル(500 mg, 1.8 mmol, 中間体-1の工程-1)および1-(5-クロロ-6-(3,3,3-トリフルオロプロポキシ)ピリジン-3-イル)エタンアミン塩酸塩(480 mg, 1.8 mmol, アミン-61, 単一のエナンチオマー)から、中間体-2と同様の方法により、60 %収率(450 mg, 淡褐色固体)で製造する。
1H -NMR (300 MHz, CDCl3)デルタ8.58 (1H, d, J = 4.4 Hz), 8.09 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.71 (1H, d, J = 4.4 Hz), 7.68 (1H, d, J = 2.2 Hz), 5.75 (1H, q, J = 7.1 Hz), 4.61 (2H, t, J = 6.6 Hz), 4.43 (1H, d, J = 17.6 Hz), 4.10 (1H, d, J = 17.6 Hz), 2.74-2.59 (2H, m), 1.74 (3H, d, J = 7.3 Hz), MS (ESI) m/z: 420 (M+H) +.
中間体-79: 4-クロロ-2-(1-(4-メチル-5-(3,3,3-トリフルオロプロポキシ)ピリジン-2-イル)エチル)-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-1-オン(単一のエナンチオマー)
表題化合物は、3-(ブロモメチル)-2-クロロニコチン酸エチル(470 mg, 1.7 mmol, 中間体-1の工程-1)および1-(4-メチル-5-(3,3,3-トリフルオロプロポキシ)ピリジン-2-イル)エタンアミン塩酸塩(460 mg, 1.6 mmol, アミン-62, 単一のエナンチオマー)から、中間体-2と同様の方法により、63 %収率(400 mg, 無色非晶質固体)で製造する。
1H -NMR (300 MHz, DMSO-d6)デルタ8.58 (1H, d, 5.1Hz), 8.24 (1H, s), 7.74 (1H, d, J = 5.1 Hz), 7.25 (1H, s), 5.48 (1H, q, J = 7.3 Hz), 4.71 (1H, d, J = 18.3 Hz), 4.50 (1H, d, J = 18.3 Hz), 4.31 (1H, t, J = 5.9 Hz), 2.88-2.70 (1H, m), 2.15 (3H, s), 1.64 (3H, d, J = 6.6 Hz), MS (ESI) m/z: 400 (M+H) +.
中間体-80: 4-クロロ-2-(1-(5-クロロ-6-(2,2-ジフルオロプロポキシ)ピリジン-3-イル)エチル)-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-1-オン(単一のエナンチオマー)
表題化合物は、3-(ブロモメチル)-2-クロロニコチン酸エチル(1000 mg, 3.6 mmol, 中間体-1の工程-1)および1-(5-クロロ-6-(2,2-ジフルオロプロポキシ)ピリジン-3-イル)エタンアミン塩酸塩(1030 mg, 3.6 mmol, アミン-63, 単一のエナンチオマー)から、中間体-2と同様の方法により、83 %収率(1200 mg, 無色非晶質固体)で製造する。
1H -NMR (300 MHz, CDCl3)デルタ8.58 (1H, d, J = 4.4 Hz), 8.08 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.72-7.69 (2H, m), 5.75 (1H, q, J = 7.3 Hz), 4.54 (2H, t, J = 11.7 Hz), 4.43 (1H, d, J = 17.6 Hz), 4.10 (1H, d, J = 18.3 Hz), 1.83-1.71 (6H, m), MS (ESI) m/z: 402 (M+H) +.
中間体-81: 4-クロロ-2-(1-(5-メチル-6-(3,3,3-トリフルオロプロピル)ピリジン-3-イル)エチル)-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-1-オン(単一のエナンチオマー)
表題化合物は、3-(ブロモメチル)-2-クロロニコチン酸エチル(460 mg, 1.6 mmol, 中間体-1の工程-1)および1-(5-メチル-6-(3,3,3-トリフルオロプロピル)ピリジン-3-イル)エタンアミン塩酸塩(440 mg, 1.6 mmol, アミン-64, 単一のエナンチオマー)から、中間体-2と同様の方法により、89 %収率(560 mg, 白色固体)で製造する。
MS (ESI) m/z: 384 (M+H) +.
中間体-82: 4-クロロ-2-(1-(5-クロロ-6-((2,2,2-トリフルオロエトキシ)メチル)ピリジン-3-イル)エチル)-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-1-オン(単一のエナンチオマー)
表題化合物は、3-(ブロモメチル)-2-クロロニコチン酸エチル(370 mg, 1.3 mmol, 中間体-1の工程-1)および1-(5-クロロ-6-((2,2,2-トリフルオロエトキシ)メチル)ピリジン-3-イル)エタンアミン塩酸塩(450 mg, 1.3 mmol, アミン-65, 単一のエナンチオマー)から、中間体-2と同様の方法により、44 %収率(240 mg, 淡褐色固体)で製造する。
1H -NMR (300 MHz, CDCl3)デルタ8.59 (1H, d, J = 5.1 Hz), 8.56 (1H, d, J = 1.5 Hz), 7.73-7.71 (2H, m), 5.81 (1H, q, J = 7.1 Hz), 4.90 (2H, s), 4.46 (1H, d, J = 17.6 Hz), 4.12 (1H, d, J = 17.6 Hz), 4.01 (2H, q, J = 8.6 Hz), 1.79 (3H, d, J = 7.3 Hz), MS (ESI) m/z: 420 (M+H) +.
中間体-83: 4-クロロ-2-(4-(2,2-ジフルオロエトキシ)-3-メチルベンジル)-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-1-オン
表題化合物は、3-(ブロモメチル)-2-クロロニコチン酸エチル(500 mg, 1.8 mmol, 中間体-1の工程-1)および(4-(2,2-ジフルオロエトキシ)-3-メチルフェニル)メタンアミン塩酸塩(430 mg, 1.8 mmol, アミン-66)から、中間体-2と同様の方法により、92 %収率(580 mg, 淡黄色固体)で製造する。
1H -NMR (300 MHz, CDCl3)デルタ8.56 (1H, d, J = 5.1 Hz), 7.71 (1H, d, J = 5.1 Hz), 7.20-7.10 (2H, m), 6.79-6.74 (1H, m), 6.10 (1H, tt, J = 54.9および4.4 Hz), 4.73 (2H, s), 4.29 (2H, s), 4.18 (2H, td, J = 13.2および3.7Hz), 2.22 (3H, s), MS (ESI) m/z: 353 (M+H) +.
中間体-84: 4-クロロ-2-((6-メチル-5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピラジン-2-イル)メチル)-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-1-オン
表題化合物は、3-(ブロモメチル)-2-クロロニコチン酸エチル(500 mg, 1.8 mmol, 中間体-1の工程-1)および(6-メチル-5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピラジン-2-イル)メタンアミン塩酸塩(460 mg, 1.8 mmol, アミン-67)から、中間体-2と同様の方法により、84 %収率(560 mg, 無色固体)で製造する。
1H -NMR (300 MHz, CDCl3)デルタ8.57 (1H, d, J = 5.1 Hz), 8.01 (1H, s), 7.71 (1H, d, J = 5.1 Hz), 4.86 (2H, s), 4.75 (2H, q, J = 8.3 Hz), 4.59 (2H, s), 2.52 (3H, s)., MS (ESI) m/z: 373 (M+H) +.
中間体-85: 4-クロロ-2-(1-(5-メチル-6-(1H-ピラゾール-1-イル)ピリジン-3-イル)エチル)-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-1-オン(単一のエナンチオマー)
表題化合物は、3-(ブロモメチル)-2-クロロニコチン酸エチル(500 mg, 1.8 mmol, 中間体-1の工程-1)および1-(5-メチル-6-(1H-ピラゾール-1-イル)ピリジン-3-イル)エタンアミン塩酸塩(430 mg, 1.8 mmol, アミン-68, 単一のエナンチオマー)から、中間体-2と同様の方法により、35 %収率(230 mg, 淡褐色油状物)で製造する。
1H -NMR (300 MHz, CDCl3)デルタ8.58 (1H, d, J = 5.1 Hz), 8.36 (1H, d, J = 2.2 Hz), 8.23 (1H, d, J = 2.9 Hz), 7.75-7.65 (2H, m), 7.65 (1H, d, J = 1.4 Hz), 6.45 (1H, t, J = 2.2 Hz), 5.85 (1H, q, J = 7.1 Hz), 4.46 (1H, d, J = 17.6 Hz), 4.12 (1H, d, J = 18.3 Hz), 2.58 (3H, s), 1.80 (3H, d, J = 7.3 Hz), MS (ESI) m/z: 354 (M+H) +.
中間体-86: 2-(1-(5-クロロ-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-3-イル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-カルボン酸 (単一のエナンチオマー)
＜工程-1＞：2-(1-(5-クロロ-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-3-イル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-カルボン酸エチル(単一のエナンチオマー)
4-クロロ-2-(1-(5-クロロ-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-3-イル)エチル)-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-1-オン(200 mg, 0.49 mmol, 中間体-9, 単一のエナンチオマー)、酢酸パラジウム(II)33 mg, 0.15 mmol, 1,3-ビス(ジフェニルホスフィノ)プロパン(20 mg, 0.049 mmol)、およびトリエチルアミン(150 mg, 1.5 mmol)の混合物をDMF / EtOH (2:1, 14 mL)中、100 ℃で終夜、一酸化炭素雰囲気下で加熱する。混合物を水で希釈し、セライトTMのパッドを通してろ過する。セライトTMパッドをEtOAc／トルエン(2:1)の混合溶媒で洗浄する。ろ液を水、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥する。有機層をろ過し、ろ液を濃縮する。残渣をn−ヘキサン／EtOAc (1:1から1:2)で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、160 mg (73 % 収率)の表題化合物を黄色固体として得る。
1H -NMR (300 MHz, CDCl3)デルタ8.94 (1H, d, J = 5.1 Hz), 8.10 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.95 (1H, d, J = 4.4 Hz), 7.73 (1H, d, J = 1.5 Hz), 5.77 (1H, q, J = 7.3 Hz), 4.87-4.76 (3H, m), 4.55-4.46 (3H, m), 1.76 (3H, d, J = 7.4 Hz), 1.47 (3H, t, J = 6.6 Hz), MS (ESI) m/z: 444 (M+H) +.
＜工程-2＞：
2-(1-(5-クロロ-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-3-イル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-カルボン酸 (単一のエナンチオマー)
表題化合物は、2-(1-(5-クロロ-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-3-イル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-カルボン酸エチル(160 mg, 0.36 mmol, 工程-1, 単一のエナンチオマー)から、中間体-47の工程-2と同様の方法により、100 %収率(150 mg, 黄色固体)で製造する。
MS (ESI) m/z: 416 (M+H) +.
中間体-87: 2-(1-(5-クロロ-6-(2,2-ジフルオロエトキシ)ピリジン-3-イル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-カルボン酸 (単一のエナンチオマー)
＜工程-1＞：2-(1-(5-クロロ-6-(2,2-ジフルオロエトキシ)ピリジン-3-イル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-カルボン酸エチル(単一のエナンチオマー)
表題化合物は、4-クロロ-2-(1-(5-クロロ-6-(2,2-ジフルオロエトキシ)ピリジン-3-イル)エチル)-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-1-オン(600 mg, 1.5 mmol, 中間体-17, 単一のエナンチオマー)から、中間体-86の工程-1と同様の方法により、67 %収率(440 mg, 黄色固体)で製造する。
1H -NMR (300 MHz, CDCl3)デルタ8.94 (1H, d, J = 4.4 Hz), 8.09 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.95 (1H, d, J = 5.1 Hz), 7.71 (1H, d, J = 2.2 Hz), 6.15 (1H, tt, J = 55.3および4.3 Hz), 5.77 (1H, q, J = 7.1 Hz), 4.84 (1H, d, J = 19.1 Hz), 4.64-4.46 (5H, m), 1.76 (3H, d, J = 7.3 Hz), 1.47 (3H, t, J = 7.4 Hz), MS (ESI) m/z: 426 (M+H) +.
＜工程-2＞：2-(1-(5-クロロ-6-(2,2-ジフルオロエトキシ)ピリジン-3-イル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-カルボン酸 (単一のエナンチオマー)
表題化合物は、2-(1-(5-クロロ-6-(2,2-ジフルオロエトキシ)ピリジン-3-イル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-カルボン酸エチル(440 mg, 1.0 mmol, 工程-1, 単一のエナンチオマー)から、中間体-47の工程-2と同様の方法により、76 %収率(310 mg, 淡褐色固体)で製造する。
1H -NMR (300 MHz, CDCl3)デルタ8.84 (1H, d, J = 5.1 Hz), 8.19 (1H, d, J = 2.2 Hz), 8.04 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.90 (1H, d, J = 5.1 Hz), 6.40 (1H, tt, J = 54.2, 3.4 Hz), 5.52-5.44 (1H, m), 4.89 (1H, d, J = 19.0 Hz), 4.69-4.58 (3H, m), 1.69 (3H, d, J = 6.6 Hz), MS (ESI) m/z: 398 (M+H) +.
中間体-88: 2-(3-メチル-4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ベンジル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-カルボン酸
＜工程-1＞：2-(3-メチル-4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ベンジル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-カルボン酸エチル
表題化合物は、4-クロロ-2-(3-メチル-4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ベンジル)-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-1-オン(620 mg, 1.7 mmol, 中間体-41)から、中間体-86の工程-1と同様の方法により、58 %収率(390 mg, 淡褐色固体)で製造する。
1H -NMR (300 MHz, CDCl3)デルタ8.93 (1H, d, J = 5.1 Hz), 7.96 (1H, d, J = 5.1 Hz), 7.16-7.12 (2H, m), 6.75 (1H, d, J = 8.8 Hz), 4.76 (2H, s), 4.69 (2H, s), 4.49 (2H, q, J = 7.3 Hz), 4.34 (2H, q, J = 8.0 Hz), 2.24 (3H, s), 1.45 (3H, t, J = 6.6 Hz), MS (ESI) m/z: 409 (M+H) +.
＜工程-2＞：2-(3-メチル-4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ベンジル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-カルボン酸
表題化合物は、2-(3-メチル-4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ベンジル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-カルボン酸エチル(390 mg, 1.0 mmol, 工程-1)から、中間体-47の工程-2と同様の方法により、97 %収率(350 mg, 淡黄色固体)で製造する。
1H -NMR (300 MHz, CDCl3)デルタ8.85 (1H, d, J = 5.1 Hz), 7.92 (1H, d, J = 4.4 Hz), 7.18-7.14 (2H, s), 7.03-7.00 (1H, m), 4.76-4.64 (6H, m), 2.14 (3H, s), MS (ESI) m/z: 381 (M+H) +.
中間体-89: 2-(4-(2,2-ジフルオロエトキシ)-3-メチルベンジル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-カルボン酸
＜工程-1＞：2-(4-(2,2-ジフルオロエトキシ)-3-メチルベンジル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-カルボン酸エチル
表題化合物は、4-クロロ-2-(4-(2,2-ジフルオロエトキシ)-3-メチルベンジル)-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-1-オン(580 mg, 1.6 mmol, 中間体-83)から、中間体-86の工程-1と同様の方法により、60 %収率(380 mg, 淡褐色固体)で製造する。
1H -NMR (300 MHz, CDCl3)デルタ8.93 (1H, d, J = 5.1 Hz), 7.96 (1H, d, J = 5.1 Hz), 7.16-7.12 (2H, m), 6.75 (1H, d, J = 8.8 Hz), 6.10 (1H, td, J = 54.9および4.4 Hz), 4.76 (2H, s), 4.69 (2H, s), 4.49 (2H, q, J = 6.6 Hz), 4.17 (2H, td, J = 13.2および4.4 Hz), 2.22 (3H, s), 1.45 (3H, t, J = 6.6 Hz), MS (ESI) m/z: 391 (M+H) +.
＜工程-2＞：2-(4-(2,2-ジフルオロエトキシ)-3-メチルベンジル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-カルボン酸
表題化合物は、2-(4-(2,2-ジフルオロエトキシ)-3-メチルベンジル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-カルボン酸エチル(390 mg, 1.0 mmol, 工程-1)から、中間体-47の工程-2と同様の方法により、97 %収率(350 mg, 淡黄色固体)で製造する。
MS (ESI) m/z: 363 (M+H) +.
中間体-90: 2-((5-メチル-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-3-イル)メチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-カルボン酸
＜工程-1＞：2-((5-メチル-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-3-イル)メチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-カルボン酸エチル
表題化合物は、4-クロロ-2-((5-メチル-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-3-イル)メチル)-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-1-オン(850 mg, 2.3 mmol, 中間体-3)から、中間体-86の工程-1と同様の方法により、60 %収率(560 mg, 淡褐色固体)で製造する。
1H -NMR (300 MHz, CDCl3)デルタ8.94 (1H, d, J = 4.4 Hz), 7.97-7.55 (2H, m), 7.45 (1H, d, J = 2.2 Hz), 4.80-4.71 (6H, m), 4.54-4.47 (2H, q, J = 7.1 Hz), 2.20 (3H, s), 1.46 (3H, t, J = 7.0 Hz), MS (ESI) m/z: 410 (M+H) +.
＜工程-2＞：2-((5-メチル-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-3-イル)メチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-カルボン酸
表題化合物は、2-((5-メチル-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-3-イル)メチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-カルボン酸エチル(550 mg, 1.3 mmol, 工程-1)から、中間体-47の工程-2と同様の方法により、87 %収率(450 mg, 淡褐色固体)で製造する。
1H -NMR (300 MHz, DMSO-d6)デルタ8.84 (1H, d, J = 5.1 Hz), 8.04 (1H, s), 7.91 (1H, d, J = 4.4 Hz), 7.60 (1H, d, J = 1.5 Hz), 4.98 (2H, q, J = 9.3 Hz), 4.73 (2H, s), 4.70 (2H, s) 2.14 (3H, s), MS (ESI) m/z: 382 (M+H) +.
中間体-91: 2-(1-(5-メチル-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-3-イル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-カルボン酸フェニル(単一のエナンチオマー)
4-クロロ-2-(1-(5-メチル-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-3-イル)エチル)-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-1-オン(50 mg, 0.13 mmol, 中間体-2, 単一のエナンチオマー)、ギ酸フェニル(32 mg, 0.26 mmol, 単一のエナンチオマー)、酢酸パラジウム(II) (0.87 mg, 0.039 mmol)、および4,5-ビス(ジフェニルホスフィノ)-9,9-ジメチルキサンテン(9.0 mg, 0.016 mmol) の混合物をMeCN(1.0 mL)中、80 ℃で終夜加熱する(T. Uedaら, Org. Lett., 2012, 14, 3100-3103)。混合物を水で希釈し、EtOAcで抽出する。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過する。ろ液を減圧下で濃縮する。残渣をn−ヘキサン／EtOAc (2:1から1:2)で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、45 mg (74 % 収率)の表題化合物を灰白色(off white)固体として得る。
1H -NMR (300 MHz, CDCl3)デルタ9.01 (1H, d, J = 4.4 Hz), 8.03 (1H, d, J = 5.1 Hz), 8.00 (1H, s), 7.50-7.43 (3H, m), 7.34-7.20 (3H, m), 5.77 (1H, q, J = 6.6 Hz), 4.84 (1H, d, J = 19.8 Hz), 4.74 (2H, q, J = 8.8 Hz), 4.48 (1H, d, J = 19.8 Hz), 2.20 (3H, s), 1.73 (3H, d, J = 7.3 Hz), MS (ESI) m/z: 472 (M+H) +.
中間体-92: 2-((5-クロロ-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-3-イル)メチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-カルボン酸
＜工程-1＞：2-((5-クロロ-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-3-イル)メチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-カルボン酸エチル
表題化合物は、4-クロロ-2-((5-クロロ-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-3-イル)メチル)-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-1-オン(500 mg, 1.3 mmol, 中間体-24)から、中間体-86の工程-1と同様の方法により、59 %収率(320 mg, 褐色油状物)で製造する。
1H -NMR (300 MHz, CDCl3)デルタ8.96 (1H, d, J = 5.1 Hz), 8.06 (1H, d, J = 1.5 Hz), 7.97 (1H, d, J = 5.1 Hz), 7.73 (1H, d, J = 2.2 Hz), 4.86-4.75 (6H, m), 4.51 (2H, q, J = 7.1 Hz), 1.47 (3H, t, J = 7.3 Hz), MS (ESI) m/z: 430 (M+H) +.
＜工程-2＞：2-((5-クロロ-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-3-イル)メチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-カルボン酸
表題化合物は、2-((5-クロロ-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-3-イル)メチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-カルボン酸エチル(320 mg, 0.75 mmol, 工程-1)から、中間体-47の工程-2と同様の方法により、100 %収率(300 mg, 淡褐色固体)で製造する。
1H -NMR (300 MHz, CDCl3)デルタ8.83 (1H, d, J = 4.4 Hz), 8.08-8.06 (2H, m), 7.73 (1H, d, J = 2.2 Hz), 4.86-4.77 (6H, m), MS (ESI) m/z: 402 (M+H) +.
中間体-93: 2-(1-(6-(4-クロロ-1H-ピラゾール-1-イル)-5-メチルピリジン-3-イル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-カルボン酸エチル(単一のエナンチオマー)
表題化合物は、4-クロロ-2-(1-(6-(4-クロロ-1H-ピラゾール-1-イル)-5-メチルピリジン-3-イル)エチル)-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-1-オン(290 mg, 0.74 mmol, 中間体-61, 単一のエナンチオマー)から、中間体-86の工程-1と同様の方法により、68 %収率(220 mg, 無色固体)で製造する。
1H -NMR (300 MHz, CDCl3)デルタ8.95 (1H, d, J = 5.1 Hz), 8.35 (1H, d, J = 2.2 Hz), 8.23 (1H, s), 7.97 (1H, d, J = 5.1 Hz), 7.66 (1H, d, J = 1.5 Hz), 7.64 (1H, s), 5.86 (1H, q, J = 7.1 Hz), 4.87 (1H, d, J = 19.0 Hz), 4.55-4.47 (3H, m), 2.56 (3H, s), 1.81 (3H, d, J = 7.3 Hz), 1.46 (3H, t, J = 7.3 Hz), MS (ESI) m/z: 426 (M+H) +.
中間体-94: 2-(1-(5-メチル-6-(4-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-1-イル)ピリジン-3-イル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-カルボン酸エチル(単一のエナンチオマー)
表題化合物は、4-クロロ-2-(1-(5-メチル-6-(4-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-1-イル)ピリジン-3-イル)エチル)-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-1-オン(300 mg, 0.70 mmol, 中間体-64, 単一のエナンチオマー)から、中間体-86の工程-1と同様の方法により、78 %収率(250 mg, 淡褐色固体)で製造する。
1H -NMR (300 MHz, CDCl3)デルタ8.95 (1H, d, J = 5.1 Hz), 8.53 (1H, s), 8.38 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.97 (1H, d, J = 5.1 Hz), 7.89 (1H, s), 7.70 (1H, d, J = 2.2 Hz), 5.97 (1H, q, J = 7.3 Hz), 4.88 (1H, d, J = 19.1 Hz), 4.56-4.47 (3H, m), 2.57 (3H, s), 1.83 (3H, d, J = 7.3 Hz), 1.47 (3H, t, J = 7.3 Hz), MS (ESI) m/z: 460 (M+H) +.
中間体-95: 2-(1-(4-メチル-5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-2-イル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-カルボン酸フェニル(単一のエナンチオマー)
表題化合物は、4-クロロ-2-(1-(4-メチル-5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-2-イル)エチル)-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-1-オン(150 mg, 0.40 mmol, 中間体-66, 単一のエナンチオマー)およびギ酸フェニル(95 mg, 0.78 mmol)から、中間体-91と同様の方法により、63 %収率(120 mg, 黄色油状物)で製造する。
1H -NMR (300 MHz, CDCl3)デルタ8.99 (1H, d, J = 5.1 Hz), 8.07 (1H, s), 8.01 (1H, d, J = 4.4 Hz), 7.50-7.45 (2H, m), 7.35-7.18 (4H, m), 5.72 (1H, q, J = 7.3 Hz), 4.96 (1H, d, J = 19.8 Hz), 4.88 (1H, d, J = 19.8 Hz), 4.39 (2H, q, J = 8.1 Hz), 2.25 (3H, s), 1.73 (3H, d, J = 7.3 Hz), MS (ESI) m/z: 472 (M+H) +.
中間体-96: 2-(1-(5-メチル-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリダジン-3-イル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-カルボン酸フェニル(単一のエナンチオマー)
表題化合物は、4-クロロ-2-(1-(5-メチル-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリダジン-3-イル)エチル)-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-1-オン(58 mg, 0.15 mmol, 中間体-65, 単一のエナンチオマー)およびギ酸フェニル(37 mg, 0.30 mmol)から、中間体-91と同様の方法により、52 %収率(37 mg, 黄色固体)で製造する。
1H -NMR (300 MHz, CDCl3)デルタ9.01 (1H, d, J = 5.1 Hz), 8.00 (1H, d, J = 5.1 Hz), 7.50-7.42 (2H, m), 7.36-7.20 (4H, m), 5.79 (1H, q, J = 7.3 Hz), 5.00 (1H, s), 4.98 (1H, s), 4.93-4.82 (2H, m), 2.27 (3H, s), 1.86 (3H, d, J = 7.4 Hz), MS (ESI) m/z: 473 (M+H) +.
中間体-97: 2-(3-クロロ-4-(2,2-ジフルオロエトキシ)ベンジル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-カルボン酸フェニル
表題化合物は、4-クロロ-2-(3-クロロ-4-(2,2-ジフルオロエトキシ)ベンジル)-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-1-オン(230 mg, 0.62 mmol, 中間体-39)およびギ酸フェニル(150 mg, 1.2 mmol)から、中間体-91と同様の方法により、78 %収率(220 mg, 黄色固体)で製造する。
1H -NMR (300 MHz, CDCl3)デルタ9.03 (1H, d, J = 5.1 Hz), 8.05 (1H, d, J = 4.4 Hz), 7.48-7.42 (2H, m), 7.37-7.18 (7H, m), 6.89 (1H, d, J = 8.8 Hz), 6.13 (1H, tt, J = 54.9および3.4 Hz), 4.77 (1H, s), 4.73 (1H, s), 4.22 (2H, td, J = 13.2および4.4 Hz), MS (ESI) m/z: 459 (M+H) +.
中間体-98: 2-(1-(5-メチル-6-((2,2,2-トリフルオロエチル)アミノ)ピリジン-3-イル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-カルボン酸フェニル(単一のエナンチオマー)
表題化合物は、4-クロロ-2-(1-(5-メチル-6-((2,2,2-トリフルオロエチル)アミノ)ピリジン-3-イル)エチル)-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-1-オン(220 mg, 0.57 mmol, 中間体-62, 単一のエナンチオマー)およびギ酸フェニル(140 mg, 1.1 mmol)から、中間体-91と同様の方法により、77 %収率(210 mg, 黄色固体)で製造する。
1H -NMR (300 MHz, CDCl3)デルタ9.00 (1H, d, J = 4.4 Hz), 8.06 (1H, d, J = 2.2 Hz), 8.02 (1H, d, J = 4.4 Hz), 7.48-7.40 (2H, m), 7.34-7.20 (4H, m), 5.72 (1H, q, J = 7.4 Hz), 4.65 (1H, d, J = 19.8 Hz), 4.49 (1H, d, J = 19.8 Hz), 4.39 (1H, t, J = 5.8 Hz), 4.30-4.20 (2H, m), 2.10 (3H, s), 1.70 (3H, d, J = 7.3 Hz), MS (ESI) m/z: 471 (M+H) +.
中間体-99: 2-(3-クロロ-4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ベンジル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-カルボン酸フェニル
表題化合物は、4-クロロ-2-(3-クロロ-4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ベンジル)-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-1-オン(300 mg, 0.76 mmol, 中間体-71)およびギ酸フェニル(190 mg, 1.5 mmol)から、中間体-91と同様の方法により、49 %収率(180 mg, 褐色固体)で製造する。
1H -NMR (300 MHz, CDCl3)デルタ9.03 (1H, d, J = 5.1 Hz), 8.06 (1H, d, J = 4.4 Hz), 7.48-7.19 (7H, m), 6.94 (1H, d, J = 8.1 Hz), 4.78 (2H, s), 4.74 (2H, s), 4.39 (2H, q, J = 8.1 Hz), MS (ESI) m/z: 477 (M+H) +.
中間体-100: 2-((6-(2,2-ジフルオロエトキシ)-5-メチルピリジン-3-イル)メチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-カルボン酸フェニル
表題化合物は、4-クロロ-2-((6-(2,2-ジフルオロエトキシ)-5-メチルピリジン-3-イル)メチル)-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-1-オン(280 mg, 0.79 mmol, 中間体-4)およびギ酸フェニル(190 mg, 1.5 mmol)から、中間体-91と同様の方法により、87 %収率(300 mg, 褐色固体)で製造する。
1H -NMR (300 MHz, CDCl3)デルタ9.02 (1H, d, J = 5.1 Hz), 8.05 (1H, d, J = 5.1 Hz), 7.94 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.48-7.43 (3H, m), 7.34-7.21 (3H, m), 6.12 (1H, tt, J = 55.3および4.0 Hz), 4.75 (2H, s), 4.73 (2H, s), 4.52 (2H, td, J = 13.6および4.2 Hz), 2.18 (3H, s), MS (ESI) m/z: 440 (M+H) +.
中間体-101: 2-((5-クロロ-6-(2,2-ジフルオロエトキシ)ピリジン-3-イル)メチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-カルボン酸フェニル
表題化合物は、4-クロロ-2-((5-クロロ-6-(2,2-ジフルオロエトキシ)ピリジン-3-イル)メチル)-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-1-オン(230 mg, 0.62 mmol, 中間体-13)およびギ酸フェニル(150 mg, 1.2 mmol)から、中間体-91と同様の方法により、77 %収率(220 mg, 褐色固体)で製造する。
1H -NMR (300 MHz, CDCl3)デルタ9.04 (1H, d, J = 5.1 Hz), 8.05 (1H, d, J = 5.1 Hz), 8.03 (1H, d, J = 1.5 Hz), 7.48-7.43 (2H, m), 7.35-7.22 (4H, m), 6.15 (1H, tt, J = 55.3および4.2 Hz), 4.78 (2H, s), 4.76 (2H, s), 4.58 (2H, td, J = 13.4および4.1 Hz), MS (ESI) m/z: 460 (M+H) +.
中間体-102: 2-((5-メチル-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリダジン-3-イル)メチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-カルボン酸フェニル
表題化合物は、4-クロロ-2-((5-メチル-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリダジン-3-イル)メチル)-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-1-オン(170 mg, 0.46 mmol, 中間体-67)およびギ酸フェニル(110 mg, 0.91 mmol)から、中間体-91と同様の方法により、64 %収率(130 mg, 無色固体)で製造する。
1H -NMR (300 MHz, CDCl3)デルタ9.03 (1H, d, J = 5.1 Hz), 8.04 (1H, d, J = 5.1 Hz), 7.48-7.22 (6H, m), 5.05 (2H, s), 4.98 (2H, s), 4.95-4.80 (2H, m), 2.27 (3H, s), MS (ESI) m/z: 459 (M+H) +.
中間体-103: 2-((6-メチル-5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピラジン-2-イル)メチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-カルボン酸フェニル
表題化合物は、4-クロロ-2-((6-メチル-5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピラジン-2-イル)メチル)-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-1-オン(270 mg, 0.72 mmol, 中間体-84)およびギ酸フェニル(180 mg, 1.4 mmol)から、中間体-91と同様の方法により、76 %収率(250 mg, 褐色固体)で製造する。
1H -NMR (300 MHz, CDCl3)デルタ9.02 (1H, d, J = 4.4 Hz), 8.04 (1H, d, J = 5.1 Hz), 8.00 (1H, s), 7.49-7.44 (2H, m), 7.35-7.25 (3H, m), 4.96 (2H, s), 4.89 (2H, s), 4.74 (2H, q, J = 8.3 Hz), 2.48 (3H, s).
中間体-104: 2-(1-(3-メチル-4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)フェニル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-カルボン酸フェニル(単一のエナンチオマー)
表題化合物は、4-クロロ-2-(1-(3-メチル-4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)フェニル)エチル)-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-1-オン(100 mg, 0.26 mmol, 中間体-42, 単一のエナンチオマー)およびギ酸フェニル(64 mg, 0.52 mmol)から、中間体-91と同様の方法により、73 %収率(90 mg, 黄色油状物)で製造する。
1H -NMR (300 MHz, CDCl3)デルタ9.00 (1H, d, J = 4.4 Hz), 8.03 (1H, d, J = 4.4 Hz), 7.49-7.42 (2H, m), 7.28-7.15 (5H, m), 6.75 (1H, d, J = 8.8 Hz), 5.76 (1H, q, J = 7.4 Hz), 4.80 (1H, d, J = 19.1 Hz), 4.44 (1H, d, J = 19.8 Hz), 4.32 (2H, q, J = 8.0 Hz), 2.22 (3H, s), 1.69 (3H, d, J = 7.3 Hz), MS (ESI) m/z: 471 (M+H) +.
中間体-105: 2-(1-(4-(2,2-ジフルオロエトキシ)-3-メチルフェニル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-カルボン酸フェニル(単一のエナンチオマー)
表題化合物は、4-クロロ-2-(1-(4-(2,2-ジフルオロエトキシ)-3-メチルフェニル)エチル)-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-1-オン(100 mg, 0.27 mmol, 中間体-28, 単一のエナンチオマー)およびギ酸フェニル(67 mg, 0.61 mmol)から、中間体-91と同様の方法により、49 %収率(60 mg, 黄色油状物)で製造する。
MS (ESI) m/z: 453 (M+H) +.
中間体-106: 2-(1-(3-クロロ-4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)フェニル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-カルボン酸フェニル(単一のエナンチオマー)
表題化合物は、4-クロロ-2-(1-(3-クロロ-4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)フェニル)エチル)-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-1-オン(70 mg, 0.17 mmol, 中間体-29, 単一のエナンチオマー)およびギ酸フェニル(42 mg, 0.35 mmol)から、中間体-91と同様の方法により、59 %収率(50 mg, 黄色油状物)で製造する。
MS (ESI) m/z: 491 (M+H) +.
中間体-107: 2-(1-(3-クロロ-4-(2,2-ジフルオロエトキシ)フェニル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-カルボン酸フェニル(単一のエナンチオマー)
表題化合物は、4-クロロ-2-(1-(3-クロロ-4-(2,2-ジフルオロエトキシ)フェニル)エチル)-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-1-オン(100 mg, 0.26 mmol, 中間体-25, 単一のエナンチオマー)およびギ酸フェニル(63 mg, 0.52 mmol)から、中間体-91と同様の方法により、70 %収率(86 mg, 黄色油状物)で製造する。
MS (ESI) m/z: 473 (M+H) +.
中間体-108: 2-((5-メチル-6-(2,2,3,3-テトラフルオロプロポキシ)ピリジン-3-イル)メチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-カルボン酸フェニル
表題化合物は、4-クロロ-2-((5-メチル-6-(2,2,3,3-テトラフルオロプロポキシ)ピリジン-3-イル)メチル)-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-1-オン(250 mg, 0.62 mmol, 中間体-68)およびギ酸フェニル(150 mg, 1.2 mmol)から、中間体-91と同様の方法により、71 %収率(220 mg, 黄色油状物)で製造する。
MS (ESI) m/z: 490 (M+H) +.
中間体-109: 2-(1-(5-メチル-6-(1H-ピラゾール-1-イル)ピリジン-3-イル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-カルボン酸フェニル(単一のエナンチオマー)
表題化合物は、4-クロロ-2-(1-(5-メチル-6-(1H-ピラゾール-1-イル)ピリジン-3-イル)エチル)-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-1-オン(220 mg, 0.62 mmol, 中間体-85, 単一のエナンチオマー)およびギ酸フェニル(150 mg, 1.2 mmol)から、中間体-91と同様の方法により、56 %収率(154 mg, 褐色固体)で製造する。
1H -NMR (300 MHz, CDCl3)デルタ9.03 (1H, d, J = 4.4 Hz), 8.35 (1H, d, J = 1.4 Hz), 8.21 (1H, d, J = 2.9 Hz), 8.05 (1H, d, J = 5.1 Hz), 7.73 (1H, s), 7.66 (1H, s), 7.45 (2H, t, J = 8.1 Hz), 7.34-7.22 (3H, m), 6.44 (1H, d, J = 1.5 Hz), 5.46 (1H, q, J = 7.1 Hz), 4.90 (1H, d, J = 19.1 Hz), 4.55 (1H, d, J = 19.1 Hz), 2.56 (3H, s), 1.80 (3H, d, J = 7.3 Hz), MS (ESI) m/z: 440 (M+H) +.
中間体-110: 2-((4-メチル-5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-2-イル)メチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-カルボン酸フェニル
表題化合物は、4-クロロ-2-((4-メチル-5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-2-イル)メチル)-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-1-オン(150 mg, 0.40 mmol, 中間体-74)およびギ酸フェニル(99 mg, 0.81 mmol)から、中間体-91と同様の方法により、71 %収率(130 mg, 褐色固体)で製造する。
1H -NMR (300 MHz, CDCl3)デルタ9.02 (1H, d, J = 5.1 Hz), 8.06-8.04 (2H, m), 7.46 (2H, t, J = 8.1 Hz), 7.34-7.23 (3H, m), 7.17 (1H, s), 4.90 (2H, s), 4.89 (2H, s), 4.41 (2H, q, J = 7.8 Hz), 2.25 (3H, s), MS (ESI) m/z: 458 (M+H) +.
中間体-111: 2-((5-(2,2-ジフルオロエトキシ)-4-メチルピリジン-2-イル)メチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-カルボン酸フェニル
表題化合物は、4-クロロ-2-((5-(2,2-ジフルオロエトキシ)-4-メチルピリジン-2-イル)メチル)-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-1-オン(240 mg, 0.68 mmol, 中間体-69)およびギ酸フェニル(170 mg, 1.4 mmol)から、中間体-91と同様の方法により、68 %収率(200 mg, 淡褐色固体)で製造する。
1H -NMR (300 MHz, CDCl3)デルタ9.01 (1H, d, J = 5.1 Hz), 8.05-8.04 (2H, m), 7.45 (2H, t, J = 7.7 Hz), 7.34-7.23 (3H, m), 7.15 (1H, s), 6.10 (1H, tt, J = 54.9および3.9 Hz), 4.89 (4H, m), 4.25 (2H, tt, J = 12.6および3.9 Hz), 2.23 (3H, s), MS (ESI) m/z: 440 (M+H) +.
中間体-112: 2-((5-メチル-6-(1H-ピラゾール-1-イル)ピリジン-3-イル)メチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-カルボン酸フェニル
表題化合物は、4-クロロ-2-((5-メチル-6-(1H-ピラゾール-1-イル)ピリジン-3-イル)メチル)-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-1-オン(250 mg, 0.74 mmol, 中間体-70)およびギ酸フェニル(180 mg, 1.5 mmol)から、中間体-91と同様の方法により、75 %収率(240 mg, 褐色固体)で製造する。
1H -NMR (300 MHz, CDCl3)デルタ9.04 (1H, d, J = 4.4 Hz), 8.31 (1H, d, J = 1.5 Hz), 8.21 (1H, d, J = 2.2 Hz), 8.07 (1H, d, J = 5.1 Hz), 7.73 (1H, d, J = 1.5 Hz), 7.65 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.45 (2H, t, J = 8.1 Hz), 7.34-7.22 (3H, m), 6.44 (1H, d, J = 2.2 Hz), 4.87 (2H, s), 4.79 (2H, s), 2.55 (3H, s), MS (ESI) m/z: 426 (M+H) +.
中間体-113: 2-(1-(6-メチル-5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピラジン-2-イル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-カルボン酸フェニル(単一のエナンチオマー)
表題化合物は、4-クロロ-2-(1-(6-メチル-5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピラジン-2-イル)エチル)-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-1-オン(150 mg, 0.39 mmol, 中間体-72, 単一のエナンチオマー)およびギ酸フェニル(95 mg, 0.78 mmol)から、中間体-91と同様の方法により、71 %収率(130 mg, 淡褐色固体)で製造する。
1H -NMR (300 MHz, CDCl3)デルタ9.00 (1H, d, J = 5.1 Hz), 8.02-8.00 (2H, m), 7.48 (2H, t, J = 7.7 Hz), 7.36-7.27 (3H, m), 5.74 (1H, q, J = 7.1 Hz), 5.01 (2H, s), 4.73 (2H, q, J = 8.3 Hz), 2.47 (3H, s), 1.75 (3H, d, J = 7.3 Hz), MS (ESI) m/z: 473 (M+H) +.
中間体-114: 2-(1-(6-(2,2-ジフルオロプロポキシ)-5-メチルピリジン-3-イル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-カルボン酸フェニル(単一のエナンチオマー)
表題化合物は、4-クロロ-2-(1-(6-(2,2-ジフルオロプロポキシ)-5-メチルピリジン-3-イル)エチル)-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-1-オン(100 mg, 0.26 mmol, 中間体-73, 単一のエナンチオマー)およびギ酸フェニル(64 mg, 0.52 mmol)から、中間体-91と同様の方法により、76 %収率(93 mg, 褐色固体)で製造する。
1H -NMR (300 MHz, CDCl3)デルタ9.01 (1H, d, J = 4.4 Hz), 8.04-8.00 (2H, m), 7.48-7.21 (5H, m), 5.76 (1H, q, J = 6.8 Hz), 4.83 (1H, d, J = 19.8 Hz), 4.51-4.43 (4H, m), 2.19 (3H, s), 1.79-1.60 (6H, m), MS (ESI) m/z: 468 (M+H) +.
中間体-115: 2-((4-メチル-5-(3,3,3-トリフルオロプロポキシ)ピリジン-2-イル)メチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-カルボン酸フェニル
表題化合物は、4-クロロ-2-((4-メチル-5-(3,3,3-トリフルオロプロポキシ)ピリジン-2-イル)メチル)-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-1-オン(60 mg, 0.16 mmol, 中間体-75)およびギ酸フェニル(38 mg, 0.31 mmol)から、中間体-91と同様の方法により、41 %収率(30 mg, 白色固体)で製造する。
1H -NMR (300 MHz, CDCl3)デルタ9.01 (1H, d, J = 4.5 Hz), 8.06-8.03 (2H, m), 7.48-7.42 (2H, m), 7.34-7.22 (3H, m), 7.13 (1H, s), 4.89 (2H, s), 4.88 (2H, s), 4.27 (2H, t, J = 6.0 Hz), 2.72-2.60 (2H, m), 2.19 (3H, s), MS (ESI) m/z: 472 (M+H) +.
中間体-116: 2-(1-(5-メチル-6-(2,2,3,3-テトラフルオロプロポキシ)ピリジン-3-イル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-カルボン酸フェニル(単一のエナンチオマー)
表題化合物は、4-クロロ-2-(1-(5-メチル-6-(2,2,3,3-テトラフルオロプロポキシ)ピリジン-3-イル)エチル)-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-1-オン(250 mg, 0.60 mmol, 中間体-18, 単一のエナンチオマー)およびギ酸フェニル(150 mg, 1.2 mmol)から、中間体-91と同様の方法により、＞99 %収率(310 mg, 淡褐色固体)で製造する。
1H -NMR (300 MHz, CDCl3)デルタ9.02 (1H, d, J = 5.1 Hz), 8.04-8.14 (2H, m), 7.48-7.43 (3H, m), 7.35-7.21 (3H, m), 6.17-5.73 (2H, m), 4.84 (1H, d, J = 19.1 Hz), 4.71 (2H, t, J = 12.5 Hz), 4.48 (1H, d, J = 19.1 Hz), 2.18 (3H, s), 1.73 (3H, d, J = 7.3 Hz), MS (ESI) m/z: 504 (M+H) +.
中間体-117: 2-(1-(5-(2,2-ジフルオロエトキシ)-4-メチルピリジン-2-イル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-カルボン酸フェニル(単一のエナンチオマー)
表題化合物は、4-クロロ-2-(1-(5-(2,2-ジフルオロエトキシ)-4-メチルピリジン-2-イル)エチル)-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-1-オン(100 mg, 0.27 mmol, 中間体-76, 単一のエナンチオマー)およびギ酸フェニル(66 mg, 0.54 mmol)から、中間体-91と同様の方法により、74 %収率(91 mg, 無色固体)で製造する。
1H -NMR (300 MHz, CDCl3)デルタ8.99 (1H, d, J = 4.4 Hz), 8.06 (1H, s), 8.01 (1H, d, J = 4.4 Hz), 7.46 (3H, t, J = 7.7 Hz), 7.35-7.24 (2H, m), 7.17 (1H, s), 6.09 (2H, tt, J = 54.6, 4.0 Hz), 4.97 (1H, d, J = 19.8 Hz), 4.87 (1H, d, J = 19.8 Hz), 4.24 (2H, td, J = 13.0, 3.9 Hz), 2.22 (3H, s), 1.73 (3H, d, J = 6.6 Hz), MS (ESI) m/z: 454 (M+H) +.
中間体-118: 2-(1-(5-クロロ-6-(2,2,3,3-テトラフルオロプロポキシ)ピリジン-3-イル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-カルボン酸フェニル(単一のエナンチオマー)
表題化合物は、4-クロロ-2-(1-(5-クロロ-6-(2,2,3,3-テトラフルオロプロポキシ)ピリジン-3-イル)エチル)-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-1-オン(150 mg, 0.34 mmol, 中間体-77, 単一のエナンチオマー)およびギ酸フェニル(84 mg, 0.69 mmol)から、中間体-91と同様の方法により、70 %収率(130 mg, 褐色油状物)で製造する。
1H -NMR (300 MHz, CDCl3)デルタ9.03 (1H, d, J = 4.4 Hz), 8.09 (1H, d, J = 2.2 Hz), 8.04 (1H, d, J = 5.1 Hz), 7.71 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.46 (2H, t, J = 7.7 Hz), 7.35-7.22 (3H, m), 6.05 (1H, tt, J = 53.1, 4.9 Hz), 5.78 (1H, q, J = 7.1 Hz), 4.93 (1H, d, J = 19.0 Hz), 4.75 (2H, t, J = 12.1 Hz), 4.52 (1H, d, J = 19.1 Hz), 1.75 (3H, d, J = 6.6 Hz), MS (ESI) m/z: 524 (M+H) +.
中間体-119: 2-(1-(4-メチル-5-(3,3,3-トリフルオロプロポキシ)ピリジン-2-イル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-カルボン酸エチル(単一のエナンチオマー)
表題化合物は、4-クロロ-2-(1-(4-メチル-5-(3,3,3-トリフルオロプロポキシ)ピリジン-2-イル)エチル)-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-1-オン(320 mg, 0.79 mmol, 中間体-79, 単一のエナンチオマー)から、中間体-86の工程-1と同様の方法により、72 %収率(250 mg, 黄色固体)で製造する。
MS (ESI) m/z: 438 (M+H) +.
中間体-120: 2-(1-(5-クロロ-6-(2,2-ジフルオロプロポキシ)ピリジン-3-イル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-カルボン酸フェニル(単一のエナンチオマー)
表題化合物は、4-クロロ-2-(1-(5-クロロ-6-(2,2-ジフルオロプロポキシ)ピリジン-3-イル)エチル)-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-1-オン(250 mg, 0.62 mmol, 中間体-80, 単一のエナンチオマー)およびギ酸フェニル(150 mg, 1.2 mmol)から、中間体-91と同様の方法により、74 %収率(230 mg, 淡褐色固体)で製造する。
1H -NMR (300 MHz, CDCl3)デルタ9.03 (1H, d, J = 4.4 Hz), 8.08 (1H, d, J = 2.2 Hz), 8.04 (1H, d, J = 5.1 Hz), 7.69 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.46 (2H, t, J = 7.7 Hz), 7.35-7.22 (3H, m), 5.77 (1H, q, J = 7.3 Hz), 4.86 (1H, q, J = 19.8 Hz), 4.56-4.48 (3H, m), 1.82-1.70 (6H, m), MS (ESI) m/z: 488 (M+H) +.
中間体-121: 2-(1-(5-クロロ-6-(3,3,3-トリフルオロプロポキシ)ピリジン-3-イル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-カルボン酸フェニル(単一のエナンチオマー)
表題化合物は、4-クロロ-2-(1-(5-クロロ-6-(3,3,3-トリフルオロプロポキシ)ピリジン-3-イル)エチル)-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-1-オン(150 mg, 0.36 mmol, 中間体-78, 単一のエナンチオマー)およびギ酸フェニル(87 mg, 0.71 mmol)から、中間体-91と同様の方法により、79 %収率(140 mg, 淡褐色固体)で製造する。
1H -NMR (300 MHz, CDCl3)デルタ9.03 (1H, d, J = 5.1 Hz), 8.08 (1H, d, J = 2.2 Hz), 8.04 (1H, d, J = 5.1 Hz), 7.67 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.46 (2H, t, J = 7.7 Hz), 7.35-7.22 (3H, m), 5.77 (1H, q, J = 7.1 Hz), 4.86 (1H, q, J = 19.1 Hz), 4.59 (2H, t, J = 6.6 Hz), 4.52 (1H, d, J = 19.8 Hz), 2.72-2.58 (2H, m), 1.74 (3H, d, J = 7.3 Hz), MS (ESI) m/z: 506 (M+H) +.
中間体-122: 2-(1-(5-メチル-6-(3,3,3-トリフルオロプロピル)ピリジン-3-イル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-カルボン酸エチル(単一のエナンチオマー)
表題化合物は、4-クロロ-2-(1-(5-メチル-6-(3,3,3-トリフルオロプロピル)ピリジン-3-イル)エチル)-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-1-オン(450 mg, 1.2 mmol, 中間体-81, 単一のエナンチオマー)から、中間体-86の工程-1と同様の方法により、97 %収率(480 mg, 淡黄色固体)で製造する。
MS (ESI) m/z: 422 (M+H) +.
中間体-123: 4-((4-(エチルカルバモイル)-1-オキソ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-2(3H)-イル)メチル)-2-メチル安息香酸 塩酸塩
＜工程-1＞：4-((4-クロロ-1-オキソ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-2(3H)-イル)メチル)-2-メチル安息香酸tert-ブチル
表題化合物は、3-(ブロモメチル)-2-クロロニコチン酸エチル(500 mg, 1.8 mmol, 中間体-1の工程-1)および4-(アミノメチル)-2-メチル安息香酸tert-ブチル(400 mg, 1.8 mmol)から、中間体-2と同様の方法により、83 %収率(560 mg, 無色油状物)で製造する。
1H -NMR (300 MHz, CDCl3)デルタ8.58 (1H, d, J = 5.1 Hz), 8.20 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.73 (1H, d, J = 5.1 Hz), 7.17-7.15 (2H, m), 4.81 (2H, s), 4.30 (2H, s), 2.56 (3H, s), 1.59 (9H, s), MS (ESI) m/z: 371 (M-H) -.
＜工程-2＞：2-(4-(tert-ブトキシカルボニル)-3-メチルベンジル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-カルボン酸フェニル
表題化合物は、4-((4-クロロ-1-オキソ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-2(3H)-イル)メチル)-2-メチル安息香酸tert-ブチル(250 mg, 0.67 mmol, 工程-1)およびギ酸フェニル(160 mg, 1.3 mmol)から、中間体-91と同様の方法により、90 %収率(280 mg, 褐色油状物)で製造する。
1H -NMR (300 MHz, CDCl3)デルタ9.03 (1H, d, J = 4.4 Hz), 8.06 (1H, d, J = 5.1 Hz), 7.79 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.42 (2H, t, J = 8.1 Hz), 7.33-7.15 (5H, m), 4.82 (2H, s), 4.71 (2H, s), 2.53 (3H, s), 1.78 (9H, s), MS (ESI) m/z: 459 (M+H) +.
＜工程-3＞：4-((4-(エチルカルバモイル)-1-オキソ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-2(3H)-イル)メチル)-2-メチル安息香酸tert-ブチル
表題化合物は、2-(4-(tert-ブトキシカルボニル)-3-メチルベンジル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-カルボン酸フェニル(270 mg, 0.59 mmol, 工程-2)およびエチルアミン(0.14 mL, 1.8 mmol, 70 %水溶液)から、実施例-435 (方法-G)と同様の方法により、＞99 %収率(260 mg, 淡褐色固体)で製造する。
1H -NMR (300 MHz, CDCl3)デルタ8.71 (1H, d, J = 4.4 Hz), 8.01 (1H, t, J = 5.5 Hz), 7.91 (1H, d, J = 4.4 Hz), 7.78 (1H, t, J = 7.3 Hz), 7.18-7.16 (2H, m), 4.80 (2H, s), 4.79 (2H, s), 3.48 (2H, 4重線(quintet), J = 6.8 Hz), 2.53 (3H, s), 1.58 (9H, s), 1.27 (3H, t, J = 7.3 Hz), MS (ESI) m/z: 410 (M+H) +.
＜工程-4＞：4-((4-(エチルカルバモイル)-1-オキソ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-2(3H)-イル)メチル)-2-メチル安息香酸 塩酸塩
4-((4-(エチルカルバモイル)-1-オキソ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-2(3H)-イル)メチル)-2-メチル安息香酸tert-ブチル(260 mg, 0.64 mmol, 工程-3)の4 M 塩酸溶液をジオキサン(20 mL)中、室温で終夜撹拌する。混合物を濃縮し、220 mg (89 % 収率) の表題化合物を淡褐色固体として得る。
1H -NMR (300 MHz, CDCl3)デルタ8.98 (1H, t, J = 5.9 Hz), 8.81 (1H, d, J = 4.4 Hz), 7.93 (1H, d, J = 5.1 Hz), 7.81 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.24-7.13 (3H, m), 6.85 (1H, d, J = 8.0 Hz), 4.80 (2H, s), 4.76 (2H, s), 3.57 (3H, s), 3.50-3.26 (2H, m), 1.11 (3H, t, J = 7.0 Hz), MS (ESI) m/z: 354 (M+H) +.
中間体-124: 4-クロロ-2-(1-(6-(シクロプロピルメトキシ)-5-メチルピリジン-3-イル)エチル)-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-1-オン(単一のエナンチオマー)
表題化合物は、3-(ブロモメチル)-2-クロロニコチン酸エチル(1.14 g, 4.09 mmol, 中間体-1の工程-1)および1-(6-(シクロプロピルメトキシ)-5-メチルピリジン-3-イル)エタンアミン塩酸塩(994 mg, 4.09 mmol, アミン-70, 単一のエナンチオマー)から、中間体-2と同様の方法により、95 %収率(1.39 g, 無色油状物)で製造する。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)デルタ8.55 (1H, d, J = 4.8 Hz), 7.99 (1H, s), 7.70 (1H, d, J = 5.1 Hz), 7.35 (1H, s), 5.72 (1H, q, J = 7.0 Hz), 4.38 (1H, d, J = 18.0 Hz), 4.14 (2H, d, J = 7.0 Hz), 4.05 (1H, d, J = 18.0 Hz), 2.19 (3H, s), 1.70 (3H, d, J = 7.0 Hz), 1.30-1.23 (1H, m), 0.61-0.55 (2H, m), 0.36-0.31 (2H, m), MS (ESI) m/z: 358 (M+H) +.
中間体-125: 4-クロロ-2-(1-(6-((4-フルオロベンジル)オキシ)-5-メチルピリジン-3-イル)エチル)-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-1-オン(単一のエナンチオマー)
表題化合物は、3-(ブロモメチル)-2-クロロニコチン酸エチル(500 mg, 1.80 mmol, 中間体-1の工程-1)および1-(6-((4-フルオロベンジル)オキシ)-5-メチルピリジン-3-イル)エタンアミン(240 mg, 0.86 mmol, アミン-71, 単一のエナンチオマー)から、中間体-2と同様の方法により、92 %収率(683 mg, 無色非晶質)で製造する。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)デルタ8.56 (1H, d, J = 5.1 Hz), 8.04 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.71 (1H, d, J = 5.1 Hz), 7.45-7.40 (3H, m), 7.06 (2H, t, J = 8.8 Hz), 5.74 (1H, q, J = 7.1 Hz), 5.36 (2H, s), 4.40 (1H, d, J = 18.3 Hz), 4.07 (1H, d, J = 18.3 Hz), 2.21 (3H, s), 1.73 (3H, d, J = 7.3 Hz), MS (ESI) m/z: 410 (M-H)-.
中間体-126: 4-クロロ-2-(1-(4-メチル-5-(2,2,3,3-テトラフルオロプロポキシ)ピリジン-2-イル)エチル)-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-1-オン(単一のエナンチオマー)
表題化合物は、3-(ブロモメチル)-2-クロロニコチン酸エチル(460 mg, 1.65 mmol, 中間体-1の工程-1)および1-(4-メチル-5-(2,2,3,3-テトラフルオロプロポキシ)ピリジン-2-イル)エタンアミン塩酸塩(500 mg, 1.65 mmol, アミン-72, 単一のエナンチオマー)から、中間体-2と同様の方法により、71 %収率(490 mg, 黄色油状物)で製造する。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)デルタ8.60-8.49 (1H, m), 8.12 (1H, s), 7.75-7.64 (1H, m), 7.19 (1H, s), 6.03 (1H, tt, J = 53.1, 4.4 Hz), 5.69 (1H, q, J = 7.0 Hz), 4.61-4.35 (4H, m), 2.24 (3H, s), 1.73 (3H, d, J = 7.3 Hz), MS (ESI) m/z: 418 (M+H) +.
中間体-127: 4-クロロ-2-(1-(5-(シクロプロピルメトキシ)-4-メチルピリジン-2-イル)エチル)-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-1-オン(単一のエナンチオマー)
表題化合物は、3-(ブロモメチル)-2-クロロニコチン酸エチル(344 mg, 1.24 mmol, 中間体-1の工程-1)および1-(5-(シクロプロピルメトキシ)-4-メチルピリジン-2-イル)エタンアミン塩酸塩(300 mg, 1.24 mmol, アミン-73, 単一のエナンチオマー)から、中間体-2と同様の方法により、73 %収率(321 mg, 無色油状物)で製造する。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)デルタ8.53 (1H, d, J = 5.1 Hz), 8.08 (1H, s), 7.68 (1H, d, J = 5.1 Hz), 7.13 (1H, s), 5.68 (1H, q, J = 7.3 Hz), 4.54-4.42 (2H, m), 3.89 (2H, d, J = 7.0 Hz), 2.23 (3H, s), 1.72 (3H, d, J = 7.0 Hz), 1.36-1.22 (1H, m), 0.70-0.57 (2H, m), 0.40-0.33 (2H, m), MS (ESI) m/z: 358 (M+H) +.
中間体-128: 4-クロロ-2-(1-(5-クロロ-6-(シクロプロピルメトキシ)ピリジン-3-イル)エチル)-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-1-オン(単一のエナンチオマー)
表題化合物は、3-(ブロモメチル)-2-クロロニコチン酸エチル(561 mg, 2.02 mmol, 中間体-1の工程-1)および1-(5-クロロ-6-(シクロプロピルメトキシ)ピリジン-3-イル)エタンアミン(457 mg, 2.02 mmol, アミン-74, 単一のエナンチオマー)から、中間体-2と同様の方法により、35 %収率(263 mg, 黄色油状物)で製造する。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)デルタ8.57 (1H, d, J = 5.1 Hz), 8.06 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.71 (1H, d, J = 5.1 Hz), 7.65 (1H, d, J = 2.2 Hz), 5.74 (1H, q, J = 7.0 Hz), 4.47-3.97 (4H, m), 1.73 (3H, d, J = 7.3 Hz), 1.42-1.30 (1H, m), 0.70-0.54 (2H, m), 0.42-0.31 (2H, m), MS (ESI) m/z: 378 (M+H) +.
中間体-129: 4-クロロ-2-(1-(6-シクロブトキシ-5-メチルピリジン-3-イル)エチル)-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-1-オン(単一のエナンチオマー)
表題化合物は、3-(ブロモメチル)-2-クロロニコチン酸エチル(574 mg, 2.06 mmol, 中間体-1の工程-1)および1-(6-シクロブトキシ-5-メチルピリジン-3-イル)エタンアミン塩酸塩(500 mg, 2.06 mmol, アミン-75, 単一のエナンチオマー)から、中間体-2と同様の方法により、59 %収率(431 mg, 淡黄色油状物)で製造する。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)デルタ8.56 (1H, d, J = 5.3 Hz), 7.99 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.70 (1H, d, J = 5.3 Hz), 7.34 (1H, d, J = 2.2 Hz), 5.71 (1H, q, J = 6.9 Hz), 5.19 (1H, 4重線(quintet), J = 7.5 Hz), 4.38 (1H, d, J = 17.7 Hz), 4.06 (1H, d, J = 17.7 Hz), 2.55-2.38 (2H, m), 2.22-2.05 (2H, m), 2.17 (3H, s), 1.90-1.55 (2H, m), 1.70 (3H, d, J = 7.4 Hz), MS (ESI) m/z: 358 (M+H) +.
中間体-130: 4-クロロ-2-(1-(5-(2,2-ジフルオロプロポキシ)-4-メチルピリジン-2-イル)エチル)-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-1-オン(単一のエナンチオマー)
表題化合物は、3-(ブロモメチル)-2-クロロニコチン酸エチル(522 mg, 1.88 mmol, 中間体-1の工程-1)および1-(5-(2,2-ジフルオロプロポキシ)-4-メチルピリジン-2-イル)エタンアミン塩酸塩(500 mg, 1.88 mmol, アミン-76, 単一のエナンチオマー)から、中間体-2と同様の方法により、82 %収率(585 mg, 黄色油状物)で製造する。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)デルタ8.54 (1H, d, J = 5.1 Hz), 8.09 (1H, s), 7.68 (1H, d, J = 5.1 Hz), 7.18 (1H, s), 5.69 (1H, q, J = 7.3 Hz), 4.54 (2H, s), 4.18 (2H, t, J = 11.4 Hz), 2.24 (3H, s), 1.78 (3H, t, J = 18.7 Hz), 1.73 (3H, d, J = 7.0 Hz), MS (ESI) m/z: 382 (M+H) +.
中間体-131: 4-クロロ-2-(1-(5-メチル-6-(2,2,3,3-テトラフルオロプロポキシ)ピリダジン-3-イル)エチル)-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-1-オン(単一のエナンチオマー)
表題化合物は、3-(ブロモメチル)-2-クロロニコチン酸エチル(605 mg, 2.17 mmol, 中間体-1の工程-1)および1-(5-メチル-6-(2,2,3,3-テトラフルオロプロポキシ)ピリダジン-3-イル)エタンアミン塩酸塩(600 mg, 1.98 mmol, アミン-77, 単一のエナンチオマー)から、中間体-2と同様の方法により、74 %収率(612 mg, 橙色油状物)で製造する。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)デルタ8.55 (1H, d, J = 5.1 Hz), 7.67 (1H, d, J = 4.4 Hz), 7.36 (1H, s), 5.99 (1H, tt, J = 52.7, 4.4 Hz), 5.83-5.74 (1H, m), 4.92 (2H, t, J = 13.9 Hz), 4.61 (2H, s), 2.26 (3H, s), 1.86 (3H, d, J = 7.3 Hz), MS (ESI) m/z: 419 (M+H) +.
中間体-132: 4-クロロ-2-(1-(6-(2,2-ジフルオロプロポキシ)-5-メチルピリダジン-3-イル)エチル)-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-1-オン(単一のエナンチオマー)
表題化合物は、3-(ブロモメチル)-2-クロロニコチン酸エチル(687 mg, 2.47 mmol, 中間体-1の工程-1)および1-(6-(2,2-ジフルオロプロポキシ)-5-メチルピリダジン-3-イル)エタンアミン塩酸塩(600 mg, 2.24 mmol, アミン-78, 単一のエナンチオマー)から、中間体-2と同様の方法により、83 %収率(712 mg, 淡黄色固体)で製造する。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)デルタ8.55 (1H, d, J = 5.1 Hz), 7.67 (1H, d, J = 5.1 Hz), 7.33 (1H, s), 5.80-5.73 (1H, m), 4.76-4.55 (4H, m), 2.27 (3H, s), 1.85 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.76 (3H, t, J = 18.3 Hz), MS (ESI) m/z: 383 (M+H) +.
中間体-133: 4-クロロ-2-(1-(5-((4-フルオロベンジル)オキシ)-4-メチルピリジン-2-イル)エチル)-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-1-オン(単一のエナンチオマー)
表題化合物は、3-(ブロモメチル)-2-クロロニコチン酸エチル(516 mg, 1.85 mmol, 中間体-1の工程-1)および1-(5-((4-フルオロベンジル)オキシ)-4-メチルピリジン-2-イル)エタンアミン塩酸塩(550 mg, 1.85 mmol, アミン-79, 単一のエナンチオマー)から、中間体-2と同様の方法により、69 %収率(527 mg, 白色固体)で製造する。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)デルタ8.53 (1H, d, J = 4.9 Hz), 8.15 (1H, s), 7.68 (1H, d, J = 4.9 Hz), 7.45-7.34 (2H, m), 7.17 (1H, s), 7.15-7.03 (2H, m), 5.69 (1H, q, J = 7.0 Hz), 5.11 (2H, s), 4.53 (2H, s), 2.24 (3H, s), 1.72 (3H, d, J = 7.3 Hz), MS (ESI) m/z: 412 (M+H) +.
中間体-134: 4-クロロ-2-(1-(3-メチル-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)エチル)-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-1-オン(単一のエナンチオマー)
表題化合物は、3-(ブロモメチル)-2-クロロニコチン酸エチル(550 mg, 2.15 mmol, 中間体-1の工程-1)および1-(3-メチル-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)エタンアミン塩酸塩(550 mg, 2.15 mmol, アミン-80, 単一のエナンチオマー)から、中間体-2と同様の方法により、71 %収率(562 mg, 白色固体)で製造する。
1H-NMR (270 MHz, CDCl3)デルタ8.56 (1H, d, J = 4.9 Hz), 7.71 (1H, d, J = 4.9 Hz), 7.28-7.14 (3H, m), 5.76 (1H, q, J = 6.9 Hz), 4.40 (1H, d, J = 18.1 Hz), 4.06 (1H, d, J = 18.1 Hz), 2.32 (3H, s), 1.72 (3H, d, J = 8.1 Hz) , MS (ESI) m/z: 371 (M+H) +.
中間体-135: 4-クロロ-2-(1-(4-(2,2-ジフルオロプロポキシ)-3-メチルフェニル)エチル)-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-1-オン(単一のエナンチオマー)
表題化合物は、3-(ブロモメチル)-2-クロロニコチン酸エチル(419 mg, 1.51 mmol, 中間体-1の工程-1)および1-(4-(2,2-ジフルオロプロポキシ)-3-メチルフェニル)エタンアミン塩酸塩(400 mg, 1.51 mmol, アミン-81, 単一のエナンチオマー)から、中間体-2と同様の方法により、76 %収率(437 mg, 黄色油状物)で製造する。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)デルタ8.55 (1H, d, J = 5.1 Hz), 7.70 (1H, d, J = 5.1 Hz), 7.20-7.14 (2H, m), 6.77 (1H, d, J = 8.1 Hz), 5.74 (1H, q, J = 7.0 Hz), 4.36 (1H, d, J = 18.0 Hz), 4.10 (2H, t, J = 11.0 Hz), 4.01 (1H, d, J = 18.0 Hz), 2.24 (3H, s), 1.79 (3H, t, J = 19.1 Hz), 1.69 (3H, d, J = 7.0 Hz), MS (ESI) m/z: 381 (M+H) +.
中間体-136: 4-クロロ-2-((6-(4,4-ジフルオロピペリジン-1-イル)-5-メチルピリジン-3-イル)メチル)-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-1-オン
表題化合物は、3-(ブロモメチル)-2-クロロニコチン酸エチル(212 mg, 0.76 mmol, 中間体-1の工程-1)および(6-(4,4-ジフルオロピペリジン-1-イル)-5-メチルピリジン-3-イル)メタンアミン塩酸塩(211 mg, 0.76 mmol, アミン-82)から、中間体-2と同様の方法により、76 %収率(228 mg, 白色固体)で製造する。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)デルタ8.57 (1H, d, J = 4.8 Hz), 8.12 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.72 (1H, d, J = 4.8 Hz), 7.40 (1H, d, J = 1.8 Hz), 4.74 (2H, s), 4.33 (2H, s), 3.31-3.26 (4H, m), 2.26 (3H, s), 2.19-2.05 (4H, m), MS (ESI) m/z: 393 (M+H) +.
中間体-137: 4-クロロ-2-(1-(3-クロロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)エチル)-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-1-オン(単一のエナンチオマー)
表題化合物は、3-(ブロモメチル)-2-クロロニコチン酸エチル(666 mg, 2.39 mmol, 中間体-1の工程-1)および1-(3-クロロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)エタンアミン塩酸塩(600 mg, 2.17 mmol, アミン-83, 単一のエナンチオマー)から、中間体-2と同様の方法により、60 %収率(513 mg, 淡黄色固体)で製造する。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)デルタ8.57 (1H, d, J = 5.1 Hz), 7.72 (1H, d, J = 5.1 Hz), 7.50 (1H, s), 7.32 (2H, s), 5.78 (1H, q, J = 7.3 Hz), 4.43 (1H, d, J = 17.6 Hz), 4.09 (1H, d, J = 17.6 Hz), 1.74 (3H, d, J = 7.3 Hz), MS (ESI) m/z: 391 (M+H) +.
中間体-138: 2-(1-(6-(シクロプロピルメトキシ)-5-メチルピリジン-3-イル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-カルボン酸フェニル(単一のエナンチオマー)
表題化合物は、4-クロロ-2-(1-(6-(シクロプロピルメトキシ)-5-メチルピリジン-3-イル)エチル)-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-1-オン(492 mg, 1.37 mmol, 中間体-124, 単一のエナンチオマー)およびギ酸フェニル(336 mg, 1.37 mmol)から、中間体-91と同様の方法により、45 %収率(275 mg, 白色固体)で製造する。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6)デルタ8.95 (1H, d, J = 4.8 Hz), 8.02 (1H, d, J = 4.8 Hz), 7.98 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.57 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.50-7.45 (2H, m), 7.34-7.28 (3H, m), 5.48 (1H, q, J = 7.3 Hz), 4.92 (1H, d, J = 19.1 Hz), 4.53 (1H, d, J = 19.1 Hz), 4.08 (2H, d, J = 7.0 Hz), 2.11 (3H, s), 1.65 (3H, d, J = 7.3 Hz), 1.26-1.16 (1H, m), 0.53-0.47 (2H, m), 0.31-0.26 (2H, m), MS (ESI) m/z: 444 (M+H) +.
中間体-139: 2-(1-(6-((4-フルオロベンジル)オキシ)-5-メチルピリジン-3-イル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-カルボン酸フェニル(単一のエナンチオマー)
表題化合物は、4-クロロ-2-(1-(6-((4-フルオロベンジル)オキシ)-5-メチルピリジン-3-イル)エチル)-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-1-オン(276 mg, 0.67 mmol, 中間体-125, 単一のエナンチオマー)およびギ酸フェニル(164 mg, 1.34 mmol)から、中間体-91と同様の方法により、86 %収率(287 mg, 褐色油状物)で製造する。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)デルタ9.01 (1H, d, J = 4.4 Hz), 8.04-8.03 (2H, m), 7.48-7.40 (5H, m), 7.34-7.21 (3H, m), 7.04 (2H, t, J = 8.8 Hz), 5.76 (1H, q, J = 7.1 Hz), 5.34 (2H, s), 4.83 (1H, d, J = 19.8 Hz), 4.49 (1H, d, J = 19.8 Hz), 2.18 (3H, s), 1.72 (3H, d, J = 7.3 Hz), MS (ESI) m/z: 498 (M+H)+.
中間体-140: 2-(1-(4-メチル-5-(2,2,3,3-テトラフルオロプロポキシ)ピリジン-2-イル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-カルボン酸エチル(単一のエナンチオマー)
表題化合物は、4-クロロ-2-(1-(4-メチル-5-(2,2,3,3-テトラフルオロプロポキシ)ピリジン-2-イル)エチル)-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-1-オン(370 mg, 0.89 mmol, 中間体-126, 単一のエナンチオマー)から、中間体-86の工程-1と同様の方法により、83 %収率(333 mg, 淡黄色固体)で製造する。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)デルタ8.91 (1H, d, J = 5.0 Hz), 8.10 (1H, s), 7.93 (1H, d, J = 5.0 Hz), 7.19 (1H, s), 6.03 (1H, tt, J = 53.1, 4.4 Hz), 5.71 (1H, q, J = 7.3 Hz), 4.94 (1H, d, J = 19.8 Hz), 4.84 (1H, d, J = 19.8 Hz), 4.52 (2H, q, J = 7.3 Hz), 4.42 (2H, t, J = 11.6 Hz), 2.23 (3H, s), 1.76 (3H, d, J = 7.3 Hz), 1.48 (3H, t, J = 7.3 Hz), MS (ESI) m/z: 456 (M+H) +.
中間体-141: 2-(1-(5-(シクロプロピルメトキシ)-4-メチルピリジン-2-イル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-カルボン酸エチル(単一のエナンチオマー)
表題化合物は、4-クロロ-2-(1-(5-(シクロプロピルメトキシ)-4-メチルピリジン-2-イル)エチル)-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-1-オン(206 mg, 0.58 mmol, 中間体-127, 単一のエナンチオマー)から、中間体-86の工程-1と同様の方法により、73 %収率(167 mg, 淡黄色固体)で製造する。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)デルタ8.90 (1H, d, J = 4.8 Hz), 8.07 (1H, s), 7.93 (1H, d, J = 4.8 Hz), 7.13 (1H, s), 5.70 (1H, q, J = 7.0 Hz), 4.92 (1H, d, J = 19.8 Hz), 4.79 (1H, d, J = 19.8 Hz), 4.51 (2H, q, J = 7.0 Hz), 3.88 (2H, d, J = 7.0 Hz), 2.22 (3H, s), 1.74 (3H, d, J = 7.0 Hz), 1.47 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.35-1.17 (1H, m), 0.70-0.54 (2H, m), 0.42-0.33 (2H, m), MS (ESI) m/z: 396 (M+H) +.
中間体-142: 2-(1-(5-クロロ-6-(シクロプロピルメトキシ)ピリジン-3-イル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-カルボン酸エチル(単一のエナンチオマー)
表題化合物は、4-クロロ-2-(1-(5-クロロ-6-(シクロプロピルメトキシ)ピリジン-3-イル)エチル)-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-1-オン(164 mg, 0.43 mmol, 中間体-128, 単一のエナンチオマー)から、中間体-86の工程-1と同様の方法により、69 %収率(125 mg, 白色非晶質)で製造する。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)デルタ8.93 (1H, d, J = 4.8 Hz), 8.07 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.95 (1H, d, J = 4.8 Hz), 7.65 (1H, d, J = 2.2 Hz), 5.76 (1H, q, J = 7.0 Hz), 4.82 (1H, d, J = 19.2 Hz), 4.50 (2H, q, J = 7.0 Hz), 4.49 (1H, d, J = 19.2 Hz), 4.21 (2H, d, J = 7.0 Hz), 1.74 (3H, d, J = 7.0 Hz), 1.47 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.38-1.23 (1H, m), 0.71-0.54 (2H, m), 0.42-0.31 (2H, m), MS (ESI) m/z: 416 (M+H) +.
中間体-143: 2-(1-(6-シクロブトキシ-5-メチルピリジン-3-イル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-カルボン酸エチル(単一のエナンチオマー)
表題化合物は、4-クロロ-2-(1-(6-シクロブトキシ-5-メチルピリジン-3-イル)エチル)-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-1-オン(317 mg, 0.89 mmol, 中間体-129, 単一のエナンチオマー)から、中間体-86の工程-1と同様の方法により、84 %収率(296 mg, 淡黄色固体)で製造する。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)デルタ8.92 (1H, d, J = 4.7 Hz), 8.00 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.95 (1H, d, J = 4.7 Hz), 7.36 (1H, d, J = 2.0 Hz), 5.73 (1H, q, J = 7.3 Hz), 5.18 (1H, 4重線(quintet), J = 7.3 Hz), 4.79 (1H, d, J = 19.2 Hz), 4.49 (2H, q, J = 7.0 Hz), 4.46 (1H, d, J = 19.2 Hz), 2.53-2.36 (2H, m), 2.20-2.01 (2H, m), 2.15 (3H, s), 1.92-1.53 (2H, m), 1.72 (3H, d, J = 7.0 Hz), 1.46 (3H, t, J = 7.0 Hz), MS (ESI) m/z: 396 (M+H) +.
中間体-144: 2-(1-(5-(2,2-ジフルオロプロポキシ)-4-メチルピリジン-2-イル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-カルボン酸エチル(単一のエナンチオマー)
表題化合物は、4-クロロ-2-(1-(5-(2,2-ジフルオロプロポキシ)-4-メチルピリジン-2-イル)エチル)-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-1-オン(465 mg, 1.22 mmol, 中間体-130, 単一のエナンチオマー)から、中間体-86の工程-1と同様の方法により、69 %収率(352 mg, 黄色固体)で製造する。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)デルタ8.91 (1H, d, J = 5.1 Hz), 8.08 (1H, s), 7.93 (1H, d, J = 5.1 Hz), 7.17 (1H, s), 5.71 (1H, q, J = 7.0 Hz), 4.93 (1H, d, J = 19.4 Hz), 4.82 (1H, d, J = 19.4 Hz), 4.52 (2H, q, J = 7.0 Hz), 4.17 (2H, t, J = 11.4 Hz), 2.23 (3H, s), 1.78 (3H, t, J = 18.7 Hz), 1.75 (3H, d, J = 7.0 Hz), 1.47 (3H, t, J = 7.0 Hz), MS (ESI) m/z: 420 (M+H) +.
中間体-145: 2-(1-(5-メチル-6-(2,2,3,3-テトラフルオロプロポキシ)ピリダジン-3-イル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-カルボン酸フェニル(単一のエナンチオマー)
表題化合物は、4-クロロ-2-(1-(5-メチル-6-(2,2,3,3-テトラフルオロプロポキシ)ピリダジン-3-イル)エチル)-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-1-オン(450 mg, 1.08 mmol, 中間体-131, 単一のエナンチオマー)から、中間体-91と同様の方法により、81 %収率(440 mg, 褐色固体)で製造する。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)デルタ9.01 (1H, d, J = 4.4 Hz), 8.01 (1H, d, J = 5.1 Hz), 7.49-7.47 (2H, m), 7.44-7.22 (4H, m), 5.98 (1H, tt, J = 53.5, 3.7 Hz), 5.83-5.76 (1H, m), 5.04 (1H, d, J = 19.4 Hz), 4.96 (1H, d, J = 19.4 Hz), 4.90 (2H, t, J = 12.5 Hz), 2.25 (3H, s), 1.86 (3H, d, J = 7.3 Hz), MS (ESI) m/z: 505 (M+H) +.
中間体-146: 2-(1-(6-(2,2-ジフルオロプロポキシ)-5-メチルピリダジン-3-イル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-カルボン酸フェニル(単一のエナンチオマー)
表題化合物は、4-クロロ-2-(1-(6-(2,2-ジフルオロプロポキシ)-5-メチルピリダジン-3-イル)エチル)-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-1-オン(450 mg, 1.18 mmol, 中間体-132, 単一のエナンチオマー)から、中間体-91と同様の方法により、69 %収率(380 mg, 淡黄色固体)で製造する。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)デルタ9.00 (1H, d, J =5.1 Hz), 8.00 (1H, d, J = 4.4 Hz), 7.49-7.44 (2H, m), 7.34-7.23 (4H, m), 5.78 (1H, q, J = 6.6 Hz), 5.04 (1H, d, J = 19.4 Hz), 4.96 (1H, d, J = 19.4 Hz), 4.64 (2H, t, J = 12.1 Hz), 2.25 (3H, s), 1.85 (3H, d, J = 7.3 Hz), 1.75 (3H, t, J = 19.1 Hz), MS (ESI) m/z: 469 (M+H) +.
中間体-147: 2-(1-(5-((4-フルオロベンジル)オキシ)-4-メチルピリジン-2-イル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-カルボン酸エチル(単一のエナンチオマー)
表題化合物は、4-クロロ-2-(1-(5-((4-フルオロベンジル)オキシ)-4-メチルピリジン-2-イル)エチル)-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-1-オン(407 mg, 0.99 mmol, 中間体-133, 単一のエナンチオマー)から、中間体-86の工程-1と同様の方法により、＞99 %収率(470 mg, 淡黄色固体)で製造する。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)デルタ8.91 (1H, d, J = 4.7 Hz), 8.14 (1H, s), 7.93 (1H, d, J = 4.7 Hz), 7.51-7.33 (2H, m), 7.15 (1H, s), 7.13-7.03 (2H, m), 5.71 (1H, q, J = 7.0 Hz), 5.09 (2H, s), 4.92 (1H, d, J = 19.8 Hz), 4.80 (1H, d, J = 19.8 Hz), 4.51 (2H, q, J = 7.3 Hz), 2.23 (3H, s), 1.74 (3H, d, J = 7.3 Hz), 1.47 (3H, t, J = 7.0 Hz), MS (ESI) m/z: 450 (M+H) +.
中間体-148: 2-(1-(3-メチル-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-カルボン酸フェニル(単一のエナンチオマー)
表題化合物は、4-クロロ-2-(1-(3-メチル-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)エチル)-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-1-オン(250 mg, 0.67 mmol, 中間体-134, 単一のエナンチオマー)から、中間体-91と同様の方法により、66 %収率(202 mg, 褐色固体)で製造する。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)デルタ9.01 (1H, d, J = 5.1 Hz), 8.04 (1H, d, J = 5.1 Hz), 7.48-7.43 (2H, m), 7.35-7.18 (6H, m), 5.79 (1H, q, J = 7.3 Hz), 4.84 (1H, d, J = 19.1 Hz), 4.48 (1H, d, J = 19.0 Hz), 2.29 (3H, s), 1.71 (3H, d, J = 7.3 Hz), MS (ESI) m/z: 457 (M+H) +.
中間体-149: 2-(1-(4-(2,2-ジフルオロプロポキシ)-3-メチルフェニル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-カルボン酸エチル(単一のエナンチオマー)
表題化合物は、4-クロロ-2-(1-(4-(2,2-ジフルオロプロポキシ)-3-メチルフェニル)エチル)-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-1-オン(330 mg, 0.87 mmol, 中間体-135, 単一のエナンチオマー)から、中間体-86の工程-1と同様の方法により、85 %収率(309 mg, 淡黄色固体)で製造する。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)デルタ8.91 (1H, d, J = 4.8 Hz), 7.95 (1H, d, J = 4.8 Hz), 7.23-7.17 (2H, m), 6.75 (1H, d, J = 7.7 Hz), 5.76 (1H, q, J = 7.0 Hz), 4.77 (1H, d, J = 19.4 Hz), 4.49 (2H, q, J = 7.0 Hz), 4.42 (1H, d, J = 19.4 Hz), 4.09 (2H, t, J = 11.0 Hz), 2.23 (3H, s), 1.78 (3H, t, J = 18.7 Hz), 1.71 (3H, d, J = 7.0 Hz), 1.45 (3H, t, J = 7.0 Hz), MS (ESI) m/z: 419 (M+H) +.
中間体-150: 2-(1-(3-クロロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-カルボン酸フェニル(単一のエナンチオマー)
表題化合物は、4-クロロ-2-(1-(3-クロロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)エチル)-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-1-オン(250 mg, 0.64 mmol, 中間体-137, 単一のエナンチオマー)から、中間体-91と同様の方法により、64 %収率(196 mg, 橙色固体)で製造する。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)デルタ9.02 (1H, d, J = 4.4 Hz), 8.04 (1H, d, J = 5.1 Hz), 7.49-7.44 (3H, m), 7.35-7.22 (5H, m), 5.79 (1H, q, J = 6.6 Hz), 4.86 (1H, d, J = 19.1 Hz), 4.50(1H, d, J = 19.8 Hz), 1.73 (3H, d, J = 7.3 Hz), MS (ESI) m/z: 477 (M+H) +.
中間体-151: 2-((6-(4,4-ジフルオロピペリジン-1-イル)-5-メチルピリジン-3-イル)メチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-カルボン酸エチル
表題化合物は、4-クロロ-2-((6-(4,4-ジフルオロピペリジン-1-イル)-5-メチルピリジン-3-イル)メチル)-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-1-オン(150 mg, 0.38 mmol, 中間体-136)から、中間体-86の工程-1と同様の方法により、86 %収率(141 mg, 淡黄色固体)で製造する。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)デルタ8.94 (1H, d, J = 4.8 Hz), 8.13 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.97 (1H, d, J = 4.8 Hz), 7.41 (1H, d, J = 1.8 Hz), 4.76 (2H, s), 4.72 (2H, s), 4.50 (2H, q, J = 7.3 Hz), 3.30-3.24 (4H, m), 2.25 (3H, s), 2.18-2.04 (4H, m), 1.46 (3H, t, J = 7.0 Hz), MS (ESI) m/z: 431 (M+H) +.
中間体-152: 4-クロロ-2-((6-(2,2-ジフルオロプロポキシ)-5-メチルピリジン-3-イル)メチル)-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-1-オン
表題化合物は、3-(ブロモメチル)-2-クロロニコチン酸エチル(644 mg, 2.31 mmol, 中間体-1の工程-1)および(6-(2,2-ジフルオロプロポキシ)-5-メチルピリジン-3-イル)メタンアミン(500 mg, 2.31 mmol, アミン-84)から、中間体-2と同様の方法により、87 %収率(742 mg, 淡黄色油状物)で製造する。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)デルタ8.57 (1H, d, J = 4.6 Hz), 7.96 (1H, s), 7.72 (1H, d, J = 4.6 Hz), 7.42 (1H, s), 4.74 (2H, s), 4.50 (2H, t, J = 11.9 Hz), 4.36 (2H, s), 2.21 (3H, s), 1.74 (3H, t, J = 18.4 Hz), MS (ESI) m/z: 368 (M+H) +.
中間体-153: 2-((6-(2,2-ジフルオロプロポキシ)-5-メチルピリジン-3-イル)メチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-カルボン酸フェニル
表題化合物は、4-クロロ-2-((6-(2,2-ジフルオロプロポキシ)-5-メチルピリジン-3-イル)メチル)-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-1-オン(400 mg, 1.09 mmol, 中間体-152)から、中間体-91と同様の方法により、71 %収率(400 mg, 淡黄色固体)で製造する。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)デルタ9.02 (1H, d, J = 5.3 Hz), 8.04 (1H, d, J = 5.3 Hz), 7.95 (1H, s), 7.5-7.2 (6H,m), 4.75 (2H, s), 4.73 (2H, s), 4.48 (2H, t, J = 11.9 Hz), 2.19 (3H, s), 1.73 (3H, t, J = 18.4 Hz), MS (ESI) m/z: 454 (M+H) +.
中間体-154: 2-(1-(6-(2,2-ジフルオロプロポキシ)-5-メチルピリジン-3-イル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-カルボン酸 (単一のエナンチオマー)
表題化合物は、2-(1-(6-(2,2-ジフルオロプロポキシ)-5-メチルピリジン-3-イル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-カルボン酸フェニル(単一のエナンチオマー) (400 mg, 0.95 mmol, 中間体-114)から、中間体-47の工程-2と同様の方法により、＞99 %収率(414 mg, 白色固体)で製造する。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6)デルタ8.84 (1H, d, J = 4.8 Hz), 8.03 (1H, s), 7.90 (1H, d, J = 4.8 Hz), 7.65 (1H, s), 5.48 (1H, q, J = 7.0 Hz), 4.85 (1H, d, J = 19.1 Hz), 4.52 (2H, t, J = 12.8 Hz), 4.47 (1H, d, J = 19.1 Hz), 2.14 (3H, s), 1.78-1.65 (6H, m) (COOHに由来するシグナルは観測されない), MS (ESI) m/z: 392 (M+H) +.
中間体-155: 4-クロロ-2-(1-(3-クロロ-4-(2,2-ジフルオロプロポキシ)フェニル)エチル)-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-1-オン(単一のエナンチオマー)
表題化合物は、3-(ブロモメチル)-2-クロロニコチン酸エチル(389 mg, 1.40 mmol, 中間体-1の工程-1)および1-(3-クロロ-4-(2,2-ジフルオロプロポキシ)フェニル)エタンアミン塩酸塩(400 mg, 1.40 mmol, アミン-85, 単一のエナンチオマー)から、中間体-2と同様の方法により、59 %収率(331 mg, 無色油状物)で製造する。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)デルタ8.57 (1H, d, J = 4.8 Hz), 7.71 (1H, d, J = 4.8 Hz), 7.41 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.25 (1H, dd, J = 8.4, 2.2 Hz), 6.91 (1H, d, J = 8.4 Hz), 5.74 (1H, q, J = 7.0 Hz), 4.38 (1H, d, J = 17.9 Hz), 4.15 (2H, t, J = 11.0 Hz), 4.03 (1H, d, J = 17.9 Hz), 1.82 (3H, t, J = 18.7 Hz), 1.70 (3H, d, J = 7.0 Hz), MS (ESI) m/z: 401 (M+H) +.
中間体-156: 2-(1-(3-クロロ-4-(2,2-ジフルオロプロポキシ)フェニル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-カルボン酸エチル(単一のエナンチオマー)
表題化合物は、4-クロロ-2-(1-(3-クロロ-4-(2,2-ジフルオロプロポキシ)フェニル)エチル)-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-1-オン(236 mg, 0.59 mmol, 中間体-155, 単一のエナンチオマー)から、中間体-86の工程-1と同様の方法により、85 %収率(219 mg, 無色油状物)で製造する。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)デルタ8.93 (1H, d, J = 4.6 Hz), 7.95 (1H, d, J = 4.6 Hz), 7.42 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.25 (1H, dd, J = 8.4, 2.2 Hz), 6.90 (1H, d, J = 8.4 Hz), 5.76 (1H, q, J = 7.3 Hz), 4.79 (1H, d, J = 19.4 Hz), 4.50 (2H, q, J = 7.0 Hz), 4.43 (1H, d, J = 19.4 Hz), 4.14 (2H, t, J = 11.0 Hz), 1.82 (3H, t, J = 18.7 Hz), 1.72 (3H, d, J = 7.3 Hz), 1.46 (3H, t, J = 7.0 Hz), MS (ESI) m/z: 439 (M+H) +.
中間体-158: 4-クロロ-2-((5-クロロ-6-(2,2-ジフルオロプロポキシ)ピリジン-3-イル)メチル)-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-1-オン
表題化合物は、3-(ブロモメチル)-2-クロロニコチン酸エチル(945 mg, 3.39 mmol, 中間体-1の工程-1)および(5-クロロ-6-(2,2-ジフルオロプロポキシ)ピリジン-3-イル)メタンアミン(730 mg, 3.08 mmol, アミン-86)から、中間体-2と同様の方法により、77 %収率(925 mg, 淡黄色固体)で製造する。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)デルタ8.59 (1H, d, J = 5.1 Hz), 8.04 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.74-7.69 (2H, m), 4.76 (2H, s), 4.54 (2H, t, J = 11.7 Hz), 4.35 (2H, s), 1.77 (3H, t, J = 18.3 Hz), MS (ESI) m/z: 388 (M+H)+.
中間体-159: 2-((5-クロロ-6-(2,2-ジフルオロプロポキシ)ピリジン-3-イル)メチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-カルボン酸フェニル
表題化合物は、4-クロロ-2-((5-クロロ-6-(2,2-ジフルオロプロポキシ)ピリジン-3-イル)メチル)-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-1-オン(300 mg, 0.77 mmol, 中間体-158)から、中間体-91と同様の方法により、68 %収率(248 mg, 橙色油状物)で製造する。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)デルタ9.04 (1H, d, J = 5.1 Hz), 8.06-8.02 (2H, m), 7.69 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.48-7.43 (2H, m), 7.34-7.21 (3H, m), 4.78 (2H, s), 4.76 (2H, s), 4.53 (2H, t, J = 11.7 Hz), 1.76 (3H, t, J = 19.0 Hz), MS (ESI) m/z: 474 (M+H)+.
中間体-160: 4-クロロ-2-((5-クロロ-6-(2,2,3,3-テトラフルオロプロポキシ)ピリジン-3-イル)メチル)-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-1-オン
表題化合物は、3-(ブロモメチル)-2-クロロニコチン酸エチル(917 mg, 3.29 mmol, 中間体-1の工程-1)および(5-クロロ-6-(2,2,3,3-テトラフルオロプロポキシ)ピリジン-3-イル)メタンアミン(800 mg, 2.93 mmol, アミン-87)から、中間体-2と同様の方法により、81 %収率(1.01 g, 白色固体)で製造する。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)デルタ8.59 (1H, d, J = 5.3 Hz), 8.06 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.75-7.70 (2H, m), 6.07 (1H, tt, J = 52.7, 2.9 Hz), 4.84-4.71 (4H, m), 4.36 (2H, s), MS (ESI) m/z: 424 (M+H)+.
中間体-161: 2-((5-クロロ-6-(2,2,3,3-テトラフルオロプロポキシ)ピリジン-3-イル)メチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-カルボン酸エチル
表題化合物は、4-クロロ-2-((5-クロロ-6-(2,2,3,3-テトラフルオロプロポキシ)ピリジン-3-イル)メチル)-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-1-オン(858 mg, 2.02 mmol, 中間体-160)から、中間体-91と同様の方法により、90 %収率(840 mg, 無色油状物)で製造する。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)デルタ8.95 (1H, d, J = 5.1 Hz), 8.07 (1H, s), 7.97 (1H, d, J = 5.1 Hz), 7.72 (1H, s), 6.07 (1H, tt, J = 53.5, 4.4 Hz), 4.81-4.73 (6H, m), 4.51 (2H, q, J = 7.3 Hz), 1.47 (3H, t, J = 6.6 Hz), MS (ESI) m/z: 426 (M+H)+.
<アミン合成部分＞
アミン-1:1-(6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-3-イル)エタンアミン塩酸塩(単一のエナンチオマー)
＜工程-1＞：6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ニコチン酸
6-クロロニコチン酸(7.0 g, 44.4 mmol)、2,2,2-トリフルオロエタノール(6.40 mL, 89.0 mmol) および水素化ナトリウム(5.33 g, 133.0 mmol, 60 % 油状)の混合物をDMA (400 mL)中、90 ℃で21時間撹拌する。室温に冷却後、反応混合物を2M塩酸（300mL）にゆっくり注ぎ、n-ヘキサン／EtOAc（1:10、500mL）で抽出する。有機層を2 M塩酸（300mL×2）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥する。有機溶媒を減圧下で濃縮し、標題化合物7.64 g（78％収率）を無色油状物として得る。この物質をさらに精製することなく次の反応（工程-2）に使用する。
MS (ESI) m/z: 222 (M+H) +.
＜工程-2＞：N-メトキシ-N-メチル-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ニコチンアミド
6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ニコチン酸(10.4 g, 47.3 mmol, 工程-1), N,O-ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩(5.08 g, 52.1 mmol), HOBT (9.59 g, 71.0 mmol), EDC (13.6 g, 71.0 mmol) およびトリエチルアミン(26.4 mL, 189 mmol) の混合物をDMA (237 mL)中、60 ℃で16時間撹拌する。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（300 mL）に注ぎ、EtOAc（500 mL）で抽出する。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム（300 mL×2）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥する。ろ過後、ろ液を真空中で濃縮する。残渣をn−ヘキサン／EtOAc (4:1)で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、6.54 g (52 %収率)の表題化合物を無色油状物として得る。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)デルタ8.60 (1H, d, J = 2.2 Hz), 8.05 (1H, dd, J = 8.8, 2.2 Hz), 6.88 (1H, d, J = 8.8 Hz), 4.80 (2H, q, J = 8.4 Hz), 3.57 (3H, s), 3.38 (3H, s), MS (ESI) m/z: 265 (M+H) +.
＜工程-3＞：1-(6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-3-イル)エタノン
N-メトキシ-N-メチル-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ニコチンアミド(6.54 g, 24.8 mmol, 工程-2)の撹拌したTHF(80 mL)溶液に1.06Mの臭化メチルマギネシウム(46.7 mL, 49.5 mmol)を0 ℃滴下する。反応混合物を室温で1.5時間撹拌する。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（100mL）に注ぎ、EtOAc（300mL）で抽出する。有機層を水（100mL×2）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥する。ろ過後、ろ液を真空中で濃縮する。残渣をn−ヘキサン／EtOAc (1:1)で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、4.51 g (83 %収率)の表題化合物を無色油状物として得る。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)デルタ8.75 (1H, dd, J = 2.6, 0.7 Hz), 8.23 (1H, dd, J = 8.4, 2.6 Hz), 6.93 (1H, dd, J = 8.4, 0.7 Hz), 4.85 (2H, q, J = 8.4 Hz), 2.59 (3H, s), MS (ESI) m/z: 220 (M+H) +.
＜工程-4＞：(R)-2-メチル-N-(1-(6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-3-イル)エチル)プロパン-2-スルフィンアミド(単一のジアステレオマー)
1-(6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-3-イル)エタノン(4.51 g, 20.58 mmol, 工程-3)、(R)-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド(3.74 g, 30.9 mmol) およびオルトチタン酸テトラエチル(6.47 mL, 30.9 mmol)の混合物をTHF(23 mL)中、70 ℃で17時間撹拌する。混合物を0 ℃に冷却し、水素化ホウ素ナトリウム(2.72 g, 72.0 mmol)をそこに加え、混合物を同温度で1時間撹拌する。飽和炭酸水素ナトリウム溶液(50 mL)を混合物に注ぎ、混合物を10分間撹拌する。セライトTMのパッドを通してろ過後、ろ液をEtOAc (300 mL)で抽出する。有機層を水(100 mLx2)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥する。ろ過後、ろ液を真空で濃縮する。残渣をn−ヘキサン／EtOAc (4:1から1:1)で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、6.25 g (94 % 収率)の表題化合物を無色油状物として得る。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)デルタ8.11 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.67 (1H, dd, J = 8.4, 2.2 Hz), 6.87 (1H, d, J = 8.4 Hz), 4.76 (2H, q, J = 8.4 Hz), 4.61-4.50 (1H, m), 3.37 (1H, br s), 1.53 (3H, d, J = 7.0 Hz), 1.31 (9H, s), MS (ESI) m/z: 325 (M+H) +.
＜工程-5＞：1-(6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-3-イル)エタンアミン塩酸塩(単一のエナンチオマー)
(R)-2-メチル-N-(1-(6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-3-イル)エチル)プロパン-2-スルフィンアミド(単一のジアステレオマー)(6.15 g, 18.9 mmol, 工程-4)の8M塩酸溶液をメタノール(20 mL)中、室温で2時間撹拌する。反応混合物を減圧下濃縮する。残渣をn−ヘキサン／EtOAcで結晶化し、4.40 g (90 % 収率)の表題化合物を白色固体として得る。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6)デルタ8.63 (2H, br s), 8.34 (1H, d, J = 2.6 Hz), 8.03 (1H, dd, J = 8.8, 2.6 Hz), 7.07 (1H, d, J = 8.8 Hz), 5.02 (2H, q, J = 9.2 Hz), 4.53-4.42 (1H, m), 1.54 (3H, d, J = 7.0 Hz), MS (ESI) m/z: 221 (M+H) +.
アミン-2:1-(5-メチル-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-3-イル)エタンアミン塩酸塩(単一のエナンチオマー)
＜工程-1＞：5-メチル-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ニコチン酸
表題化合物は、6-フルオロ-5-メチルニコチン酸(1.5 g, 9.67 mmol)から、アミン-1の工程-1と同様の方法により、＞99 %収率(2.27 g, 黄色油状物)で製造する。
MS (ESI) m/z: 234 (M-H)-.
＜工程-2＞：N-メトキシ-N,5-ジメチル-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ニコチンアミド
5-メチル-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ニコチン酸(2.27 g, 9.67 mmol, 工程-1)、N,O-ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩(1.04 g, 10.64 mmol), HBTU(5.50 g, 14.51 mmol) およびトリエチルアミン(5.39 mL, 38.7 mmol)の混合物をDCM (30 mL)中、室温で1. 5時間撹拌する。 反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(300 mL)に注ぎ、DCM (500 mL)で抽出する。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(300 mLx2)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥する。ろ過後、ろ液を真空で濃縮する。残渣をn−ヘキサン／EtOAc (4:1)で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物2.03 g (76 %収率)を無色油状物として得る。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)デルタ= 8.43 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.86 (1H, m), 4.82 (2H, q, J = 8.4 Hz), 3.60 (3H, s), 3.38 (3H, s), 2.26 (3H, s), MS (ESI) m/z: 279 (M+H) +.
＜工程-3＞：1-(5-メチル-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-3-イル)エタノン
表題化合物は、N-メトキシ-N,5-ジメチル-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ニコチンアミド(2.03 g, 7.31 mmol, 工程-2)から、アミン-1の工程-3と同様の方法により、86 %収率(1.47 g, 白色固体)で製造する。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)デルタ= 8.59 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.03 (1H, d, J = 2.2 Hz), 4.84 (2H, q, J = 8.4 Hz), 2.57 (3H, s), 2.27 (3H, s), MS (ESI) m/z: 234 (M+H) +.
＜工程-4＞：(R)-2-メチル-N-(1-(5-メチル-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-3-イル)エチル)プロパン-2-スルフィンアミド(単一のジアステレオマー)
表題化合物は、1-(5-メチル-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-3-イル)エタノン(1.47 g, 6.32 mmol, 工程-3)および(R)-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミドから、アミン-1の工程-4と同様の方法により、79 %収率(1.70 g, 無色油状物)で製造する。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)デルタ= 7.94 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.45 (1H, d, J = 2.2 Hz), 4.76 (2H, q, J = 8.8 Hz), 4.56-4.43 (1H, m), 3.32 (1H, d, J = 2.6 Hz), 2.24 (3H, s), 1.51 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.23 (9H, s), MS (ESI) m/z: 339 (M+H) +.
＜工程-5＞：1-(5-メチル-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-3-イル)エタンアミン塩酸塩(単一のエナンチオマー)
表題化合物は、(R)-2-メチル-N-(1-(5-メチル-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-3-イル)エチル)プロパン-2-スルフィンアミド(単一のジアステレオマー) (1.70 g, 5.01 mmol, 工程-4)から、アミン-1の工程-5と同様の方法により、94 %収率(1.27 g, 白色固体)で製造する。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6)デルタ= 8.56 (2H, br s), 8.16 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.87 (1H, d, J = 2.0 Hz), 5.03 (2H, q, J = 9.2 Hz), 4.50-4.28 (1H, m), 2.20 (3H, s), 1.50 (3H, d, J = 7.0 Hz), MS (ESI) m/z: 235 (M+H) +.
アミン-3:(5-メチル-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-3-イル)メタンアミン塩酸塩
＜工程-1＞：5-メチル-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ニコチン酸メチル
5-メチル-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ニコチン酸(3.08 g, 13.1 mmol, アミン-2の工程-1)、ヨードメタン(0.983 ml, 15.72 mmol) および炭酸カリウム(5.43 g, 39.3 mmol)の混合物をDMA (40 ml)中、室温で2時間撹拌する。反応混合物を水(200 mL)に注ぎ、n-ヘキサン／EtOAc (1:10, 500 mL)で抽出する。有機層を2M塩酸(300 mLx2)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥する。ろ過後、ろ液を真空で濃縮する。残渣をn−ヘキサン／EtOAc (5:1)で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物2.87 g (88 %収率)を白色固体として得る。
MS (ESI) m/z: 250 (M+H) +.
＜工程-2＞：(5-メチル-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-3-イル)メタノール
5-メチル-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ニコチン酸メチル(0.80 g, 3.21 mmol, 工程-1)のTHF(10 mL)の撹拌した溶液に水素化アルミニウムリチウム(0.11 g, 3.21 mmol)を0 ℃でゆっくり加える。得られた混合物を室温で1時間撹拌する。反応（混合物）を25％アンモニア水溶液を用いて0 ℃で慎重に停止（quench）する。次いで、混合物をDCM（50mL）で希釈し、セライトを混合物に添加する。室温で1時間撹拌した後、混合物をセライトのパッドを通してろ過し、ろ液を真空中で濃縮し、表題化合物0.70g（99％収率）を無色の油状物として得る。この物質をさらに精製することなく次の反応（工程-3）に使用する。
MS (ESI) m/z: 222 (M+H) +.
＜工程-3＞：5-(クロロメチル)-3-メチル-2-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン
(5-メチル-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-3-イル)メタノール(0.70 g, 3.18 mmol, 工程-2)、および塩化チオニル(0.46 mL, 6.36 mmol)の混合物をDCM (10 mL)中、室温で1時間撹拌する。有機溶媒を減圧下濃縮し、残渣を乾燥し、0.75 g (＞99 % 収率)の表題化合物を白色固体として得る。この物質をさらに精製することなく次の反応（工程-4）に使用する。
＜工程-4＞：5-(アジドメチル)-3-メチル-2-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン
5-(クロロメチル)-3-メチル-2-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン(0.75 g, 3.15 mmol, 工程-3)およびアジ化ナトリウム(0.41 g, 6.29 mmol)の混合物をDMA (8 mL)中、90 ℃で2時間撹拌する。反応混合物を水(50 mL)に注ぎ、n-ヘキサン／EtOAc (1:10, 50 mL)で抽出する。有機層を水(50 mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥する。ろ過後、有機画分を真空で濃縮し、0.77 g (＞99 % 収率)の表題化合物を無色油状物として得る。この物質をさらに精製することなく次の反応（工程-5）に使用する。
＜工程-5＞：(5-メチル-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-3-イル)メタンアミン塩酸塩
5-(アジドメチル)-3-メチル-2-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン(0.77 g, 3.12 mmol, 工程-4) およびパラジウム−炭素(10 %) (0.1 g)の混合物をメタノール(20 mL)中、室温で水素雰囲気下(0.3 MPa)、3時間激しく撹拌する。セライトのパッドを通してろ過後、ろ液を真空で濃縮する。残渣をTHF、メタノール、およびヘキサンで結晶化し、0.37 g (46 %収率) の表題化合物を白色固体として得る。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6)デルタ8.41 (2H, br s), 8.12 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.80 (1H, d, J = 1.5 Hz), 5.02 (2H, q, J = 9.2 Hz), 3.96 (2H, s), 2.18 (3H, s), MS (ESI) m/z: 221 (M+H) +.
アミン-4:(6-(2,2-ジフルオロエトキシ)-5-メチルピリジン-3-イル)メタンアミン塩酸塩
＜工程-1＞：6-(2,2-ジフルオロエトキシ)-5-メチルニコチン酸メチル
表題化合物は、6-(2,2-ジフルオロエトキシ)-5-メチルニコチン酸(3.19 g, 14.7 mmol, アミン-5の工程-1)から、アミン-3の工程-1と同様の方法により、88 %収率(2.99 g, 白色固体)で製造する。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)デルタ= 8.64 (1H, d, J = 1.8 Hz), 8.03 (1H, d, J = 1.8 Hz), 6.15 (1H, tt, J = 55.8, 4.4 Hz), 4.61 (2H, td, J = 13.2, 4.4 Hz), 3.91 (3H, s), 2.25 (3H, s), MS (ESI) m/z: 232 (M+H) +.
＜工程-2＞：(6-(2,2-ジフルオロエトキシ)-5-メチルピリジン-3-イル)メタノール
表題化合物は、6-(2,2-ジフルオロエトキシ)-5-メチルニコチン酸メチル(2.99 g, 12.9 mmol, 工程-1)から、アミン-3の工程-2と同様の方法により、＞99 %収率(2.62 g, 無色油状物)で製造する。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)デルタ= 7.92 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.48 (1H, d, J = 1.8 Hz), 6.14 (1H, tt, J = 55.8, 4.0 Hz), 4.62-4.49 (4H, m), 2.22 (3H, s), 1.80 (1H, t, J = 5.9 Hz), MS (ESI) m/z: 204 (M+H) +.
＜工程-3＞：5-(クロロメチル)-2-(2,2-ジフルオロエトキシ)-3-メチルピリジン
表題化合物は、(6-(2,2-ジフルオロエトキシ)-5-メチルピリジン-3-イル)メタノール(2.62 g, 12.9 mmol, 工程-2)から、アミン-3の工程-3と同様の方法により、＞99 %収率(2.89 g, 無色油状物)で製造する。
MS (ESI) m/z: 222 (M+H) +.
＜工程-4＞：5-(アジドメチル)-2-(2,2-ジフルオロエトキシ)-3-メチルピリジン
表題化合物は、5-(クロロメチル)-2-(2,2-ジフルオロエトキシ)-3-メチルピリジン (2.89 g, 12.9 mmol, 工程-3)から、アミン-3の工程-4と同様の方法により、86 %収率(2.56 g, 無色油状物)で製造する。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)デルタ= 7.91 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.42 (1H, br s), 6.15 (1H, tt, J = 55.8, 4.4 Hz), 4.56 (2H, td, J = 13.6, 4.4 Hz), 4.26 (2H, s), 2.24 (3H, s), MS (ESI) m/z: 229 (M+H) +.
＜工程-5＞：(6-(2,2-ジフルオロエトキシ)-5-メチルピリジン-3-イル)メタンアミン塩酸塩
表題化合物は、5-(アジドメチル)-2-(2,2-ジフルオロエトキシ)-3-メチルピリジン (2.56 g, 11.2 mmol, 工程-4)から、アミン-3の工程-5と同様の方法により、66 %収率(1.77 g, 白色固体)で製造する。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6)デルタ= 8.40 (2H, br s), 8.11 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.77 (1H, d, J = 2.2 Hz), 6.40 (1H, tt, J = 54.7, 3.7 Hz), 4.60 (2H, td, J = 15.0, 3.7 Hz), 3.96 (2H, s), 2.18 (3H, s), MS (ESI) m/z: 203 (M+H) +.
アミン-5:1-(6-(2,2-ジフルオロエトキシ)-5-メチルピリジン-3-イル)エタンアミン塩酸塩(単一のエナンチオマー)
＜工程-1＞：6-(2,2-ジフルオロエトキシ)-5-メチルニコチン酸
表題化合物は、6-フルオロ-5-メチルニコチン酸(1.00 g, 6.45 mmol)および、2,2,2-トリフルオロエタノールの代わりに2,2-ジフルオロエタノール (1.06 g, 12.9 mmol)を用いて、アミン-1の工程-1と同様の方法により、73 %収率(1.02 g, 灰白色(off white)固体)で製造する。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6)デルタ13.09 (1H, br s), 8.56 (1H, d, J = 2.2 Hz), 8.07 (1H, d, J = 2.2 Hz), 6.42 (1H, tt, J = 54.3, 3.7 Hz), 4.66 (2H, td, J = 14.7, 3.7 Hz), 2.21 (3H, s), MS (ESI) m/z: 218 (M+H) +.
＜工程-2＞：6-(2,2-ジフルオロエトキシ)-N-メトキシ-N,5-ジメチルニコチンアミド
表題化合物は、6-(2,2-ジフルオロエトキシ)-5-メチルニコチン酸(1.02 g, 4.70 mmol, 工程-1)から、アミン-1の工程-2と同様の方法により、98 %収率(1.20 g, 白色固体)で製造する。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)デルタ8.43 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.84 (1H, br s), 6.16 (1H, tt, J = 55.8, 4.4 Hz), 4.60 (2H, td, J = 13.2, 4.4 Hz), 3.58 (3H, s), 3.37 (3H, s), 2.25 (3H, s), MS (ESI) m/z: 261 (M+H) +.
＜工程-3＞：1-(6-(2,2-ジフルオロエトキシ)-5-メチルピリジン-3-イル)エタノン
表題化合物は、6-(2,2-ジフルオロエトキシ)-N-メトキシ-N,5-ジメチルニコチンアミド(1.20 g, 4.61 mmol, 工程-2)から、アミン-1の工程-3と同様の方法により、＞99 %収率(0.99 g, 白色固体)で製造する。
1H-NMR (270 MHz, CDCl3)デルタ8.58 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.01-8.00 (1H, m), 6.16 (1H, tt, J = 55.4, 4.0 Hz), 4.63 (2H, td, J = 13.2, 4.0 Hz), 2.57 (3H, s), 2.26 (3H, s), MS (ESI) m/z: 216 (M+H) +.
＜工程-4＞：(R)-N-(1-(6-(2,2-ジフルオロエトキシ)-5-メチルピリジン-3-イル)エチル)-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド(単一のジアステレオマー)
表題化合物は、1-(6-(2,2-ジフルオロエトキシ)-5-メチルピリジン-3-イル)エタノン(0.99 g, 4.61 mmol, 工程-3)および(R)-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミドから、アミン-1の工程-4と同様の方法により、82 %収率(1.22 g, 無色油状物)で製造する。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)デルタ7.97 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.43 (1H, br s), 6.14 (1H, tt, J = 55.8, 4.4 Hz), 4.59-4.46 (3H, m), 3.32 (1H, br s), 2.22 (3H, s), 1.50 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.23 (9H, s), MS (ESI) m/z: 321 (M+H) +.
＜工程-5＞：1-(6-(2,2-ジフルオロエトキシ)-5-メチルピリジン-3-イル)エタンアミン塩酸塩(単一のエナンチオマー)
表題化合物は、(R)-N-(1-(6-(2,2-ジフルオロエトキシ)-5-メチルピリジン-3-イル)エチル)-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド(単一のジアステレオマー) (1.22 g, 3.80 mmol, 工程-4)から、アミン-1の工程-5と同様の方法により、94 %収率(0.91 g, 白色固体)で製造する。
1H-NMR (270 MHz, DMSO-d6)デルタ8.58 (2H, br s), 8.13 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.82 (1H, br s), 6.40 (1H, tt, J = 54.7, 3.3 Hz), 4.60 (2H, td, J = 15.2, 3.3 Hz), 4.42-4.36 (1H, m), 2.19 (3H, s), 1.52 (3H, d, J = 6.6 Hz), MS (ESI) m/z: 217 (M+H) +.
アミン-6:1-(6-(2,2,3,3-テトラフルオロプロポキシ)ピリジン-3-イル)エタンアミン塩酸塩(単一のエナンチオマー)
＜工程-1＞：N-メトキシ-N-メチル-6-(2,2,3,3-テトラフルオロプロポキシ)ニコチンアミド
表題化合物は、6-(2,2,3,3-テトラフルオロプロポキシ)ニコチン酸(6.9 g, 27.0 mmol)から、アミン-2の工程-2と同様の方法により、87 %収率(7.0 g, 淡褐色油状物)で製造する。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)デルタ8.62 (1H, d, J = 2.2 Hz), 8.06 (1H, dd, J = 8.8, 2.2 Hz), 6.86 (1H, d, J = 8.1 Hz), 6.01 (1H, tt, J = 52.7, 4.4 Hz), 4.79 (2H, tt, J = 12.5, 1.5 Hz), 3.58 (3H, s), 3.38 (3H, s), MS (ESI) m/z: 297 (M+H) +.
＜工程-2＞：1-(6-(2,2,3,3-テトラフルオロプロポキシ)ピリジン-3-イル)エタノン
表題化合物は、N-メトキシ-N-メチル-6-(2,2,3,3-テトラフルオロプロポキシ)ニコチンアミド(7.0 g, 24.0 mmol, 工程-1)から、アミン-1の工程-3と同様の方法により、94 %収率(5.6 g, 褐色油状物)で製造する。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)デルタ8.76 (1H, d, J = 2.2 Hz), 8.21 (1H, dd, J = 8.8, 2.9 Hz), 6.91 (1H, d, J = 8.8 Hz), 6.00 (1H, tt, J = 52.7, 4.4 Hz), 4.83 (2H, t, J = 13.2 Hz), 2.60 (3H, s), MS (ESI) m/z: 252 (M+H) +.
＜工程-3＞：(R)-2-メチル-N-(1-(6-(2,2,3,3-テトラフルオロプロポキシ)ピリジン-3-イル)エチル)プロパン-2-スルフィンアミド(単一のジアステレオマー)
表題化合物は、1-(6-(2,2,3,3-テトラフルオロプロポキシ)ピリジン-3-イル)エタノン(5.6 g, 22.2 mmol, 工程-2)および(R)-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミドから、アミン-1の工程-4と同様の方法により、76 %収率(6.0 g, 淡褐色油状物)で製造する。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)デルタ8.13 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.66 (1H, dd, J = 8.8, 2.2 Hz), 6.83 (1H, d, J = 8.8 Hz), 6.01 (1H, tt, J = 53.5, 5.1 Hz), 4.74 (2H, t, J = 13.2 Hz), 4.60-4.50 (1H, m), 3.36 (1H, br), 1.52 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.23 (9H, s), MS (ESI) m/z: 357 (M+H) +.
＜工程-4＞：1-(6-(2,2,3,3-テトラフルオロプロポキシ)ピリジン-3-イル)エタンアミン塩酸塩(単一のエナンチオマー)
表題化合物は、(R)-2-メチル-N-(1-(6-(2,2,3,3-テトラフルオロプロポキシ)ピリジン-3-イル)エチル)プロパン-2-スルフィンアミド(5.1 g, 16.8 mmol, 工程-3)から、アミン-1の工程-5と同様の方法により、93 %収率(5.1 g, 白色固体)で製造する。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6)デルタ8.62 (2H, br s), 8.33 (1H, d, J = 2.2 Hz), 8.01 (1H, dd, J = 8.6, 2.2 Hz), 7.03 (1H, d, J = 8.1 Hz), 6.68 (1H, tt, J = 51.3, 5.9 Hz), 4.88 (2H, t, J = 14.6 Hz), 4.50-4.30 (1H, m), 1.53 (3H, d, J = 6.6 Hz).
アミン-7:1-(5-フルオロ-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-3-イル)エタンアミン塩酸塩(単一のエナンチオマー)
＜工程-1＞：2-クロロ-5-フルオロ-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ニコチン酸
2,6-ジクロロ-5-フルオロニコチン酸(1.0 g, 4.8 mmol), 2,2,2-トリフルオロエタノール(0.69 mL, 9.5 mmol)および水酸化ナトリウム(0.57 g, 14.3 mmol)の混合物を水(24 mL)中、80 ℃で40時間撹拌する。0 ℃に冷却し、混合物を濃塩酸で酸性化(pH 2)する。得られた白色沈殿をろ過して集め、乾燥して1.05 g (80 %収率) の表題化合物を白色固体として得る。
MS (ESI) m/z: 274 (M+H)+.
＜工程-2＞：2-クロロ-5-フルオロ-N-メトキシ-N-メチル-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ニコチンアミド
表題化合物は、2-クロロ-5-フルオロ-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ニコチン酸(1.05 g, 3.83 mmol, 工程-1)から、アミン-2の工程-2と同様の方法により、30 %収率(0.36 g, 無色油状物)で製造する。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)デルタ7.46 (1H, d, J = 8.4 Hz), 4.82 (2H, q, J = 8.1 Hz), 3.53 (3H, s), 3.36 (3H, s), MS (ESI) m/z: 317 (M+H) +.
＜工程-3＞：1-(2-クロロ-5-フルオロ-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-3-イル)エタノン
表題化合物は、2-クロロ-5-フルオロ-N-メトキシ-N-メチル-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ニコチンアミド(0.36 g, 1.14 mmol, 工程-2)から、アミン-1の工程-3と同様の方法により、75 %収率(0.23 g, 無色油状物)で製造する。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)デルタ7.84 (1H, d, J = 9.2 Hz), 4.86 (2H, q, J = 8.1 Hz), 2.70 (3H, s).
＜工程-4＞：1-(5-フルオロ-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-3-イル)エタノン
1-(2-クロロ-5-フルオロ-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-3-イル)エタノン(0.23 g, 0.86 mmol, 工程-3)およびトリエチルアミン(0.17 mL, 1.20 mmol)の混合物をエタノール(9 mL)中、室温で1時間撹拌する。次いで10 % パラジウム−炭素(0.03 g, 0.28 mmol)を混合物に加える。混合物を室温で、水素ガスの風船の下で5時間撹拌する。セライトのパッドを通してろ過し、ろ液を減圧下で濃縮する。残渣をn−ヘキサン／EtOAc (5:1)で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、0.15 g (76 %収率)の表題化合物を無色油状物として得る。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)デルタ8.51 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.94 (1H, dd, J = 10.3, 1.8 Hz), 4.89 (2H, q, J = 8.4 Hz), 2.59 (3H, s).
＜工程-5＞：(R)-N-(1-(5-フルオロ-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-3-イル)エチル)-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド(単一のジアステレオマー)
表題化合物は、1-(5-フルオロ-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-3-イル)エタノン(0.15 g, 0.65 mmol, 工程-4)および(R)-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミドから、アミン-1の工程-4と同様の方法により、78 %収率(0.17 g, 白色固体)で製造する。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)デルタ7.89 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.44 (1H, dd, J = 10.7, 2.2 Hz), 4.82 (2H, q, J = 8.4 Hz), 4.55 (1H, m), 1.52 (3H, d, J = 6.2 Hz), 1.23 (9H, s) (NHに由来するシグナルは観測されない), MS (ESI) m/z: 343 (M+H) +.
＜工程-6＞：1-(5-フルオロ-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-3-イル)エタンアミン塩酸塩(単一のエナンチオマー)
表題化合物は、(R)-N-(1-(5-フルオロ-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-3-イル)エチル)-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド(単一のジアステレオマー) (0.17 g, 0.50 mmol, 工程-5)から、アミン-1の工程-5と同様の方法により、94 %収率(0.13 g, 白色固体)で製造する。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6)デルタ8.52 (2H, br s), 8.15 (1H, d, J = 1.8 Hz), 8.05 (1H, dd, J = 11.4, 1.8 Hz), 5.11 (2H, q, J = 8.8 Hz), 4.48 (1H, m), 1.51 (3H, d, J = 7.0 Hz), MS (ESI) m/z: 239 (M+H) +.
アミン-8:1-(5-クロロ-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-3-イル)エタンアミン塩酸塩(単一のエナンチオマー)
＜工程-1＞：5-クロロ-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ニコチン酸
表題化合物は、5,6-ジクロロニコチン酸(4.0 g, 20.8 mmol)から、アミン-1の工程-1と同様の方法により、54 %収率(2.88 g, 白色固体)で製造する。
MS (ESI) m/z: 256 (M+H)+.
＜工程-2＞：5-クロロ-N-メトキシ-N-メチル-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ニコチンアミド
表題化合物は、5-クロロ-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ニコチン酸(2.0 g, 7.8 mmol, 工程-1)から、アミン-2の工程-2と同様の方法により、94 %収率(2.2 g, 白色固体)で製造する。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)デルタ8.50 (1H, d, J = 1.8 Hz), 8.13 (1H, d, J = 1.8 Hz), 4.86 (2H, q, J = 8.4 Hz), 3.59 (3H, s), 3.38 (3H, s), MS (ESI) m/z: 299 (M+H) +.
＜工程-3＞：1-(5-クロロ-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-3-イル)エタノン
表題化合物は、5-クロロ-N-メトキシ-N-メチル-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ニコチンアミド(1.91 g, 6.40 mmol, 工程-2)から、アミン-1の工程-3と同様の方法により、＞99 %収率(1.71 g, 白色固体)で製造する。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)デルタ8.63 (1H, d, J = 2.2 Hz), 8.27 (1H, d, J = 2.2 Hz), 4.90 (2H, q, J = 8.4 Hz), 2.60 (3H, s), MS (ESI) m/z: 254 (M+H) +.
＜工程-4＞：(R)-N-(1-(5-クロロ-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-3-イル)エチル)-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド(単一のジアステレオマー)
表題化合物は、1-(5-クロロ-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-3-イル)エタノン(0.8 g, 3.15 mmol, 工程-3)および(R)-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミドから、アミン-1の工程-4と同様の方法により、57 %収率(0.65 g, 白色固体)で製造する。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)デルタ8.02 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.71 (1H, d, J = 2.2 Hz), 4.82 (2H, q, J = 8.4 Hz), 4.59-4.49 (1H, m), 3.36 (1H, d, J = 2.9 Hz), 1.53 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.24 (9H, s), MS (ESI) m/z: 359 (M+H) +.
＜工程-5＞：1-(5-クロロ-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-3-イル)エタンアミン塩酸塩(単一のエナンチオマー)
表題化合物は、(R)-N-(1-(5-クロロ-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-3-イル)エチル)-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド(単一のジアステレオマー) (0.65 g, 1.81 mmol, 工程-4)から、アミン-1の工程-5と同様の方法により、85 %収率(0.45 g, 白色固体)で製造する。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6)デルタ8.49 (2H, br s), 8.28 (1H, d, J = 2.2 Hz), 8.23 (1H, d, J = 2.2 Hz), 5.10 (2H, q, J = 9.1 Hz), 4.54-4.43 (1H, m), 1.52 (3H, d, J = 6.6 Hz), MS (ESI) m/z: 255 (M+H) +.
アミン-9:1-(5-メトキシ-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-3-イル)エタンアミン塩酸塩(単一のエナンチオマー)
＜工程-1＞：6-クロロ-N,5-ジメトキシ-N-メチルニコチンアミド
表題化合物は、6-クロロ-5-メトキシニコチン酸(0.35 g, 1.79 mmol)から、アミン-2の工程-2と同様の方法により、＞99 %収率(0.41 g, 白色固体)で製造する。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)デルタ= 8.40 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.58 (1H, d, J = 1.8 Hz), 3.96 (3H, s), 3.59 (3H, s), 3.40 (3H, s), MS (ESI) m/z: 231 (M+H) +.
＜工程-2＞：1-(6-クロロ-5-メトキシピリジン-3-イル)エタノン
表題化合物は、6-クロロ-N,5-ジメトキシ-N-メチルニコチンアミド(0.41 g, 1.79 mmol, 工程-1)から、アミン-1の工程-3と同様の方法により、76 %収率(0.38 g, 白色固体)で製造する。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)デルタ= 8.54 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.74 (1H, d, J = 1.8 Hz), 3.99 (3H, s), 2.65 (3H, s), MS (ESI) m/z: 186 (M+H) +.
＜工程-3＞：1-(5-メトキシ-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-3-イル)エタノン
カリウムtert-ブトキシド(0.22 g, 1.97 mmol)のTHF(7 mL)溶液に2,2,2-トリフルオロエタノール(0.09 mL, 1.28 mmol)を加え、混合物を室温で20分間撹拌する。1-(6-クロロ-5-メトキシピリジン-3-イル)エタノン(0.18 g, 0.99 mmol, 工程-2)のTHF(8 mL)溶液をその混合物に滴下し、得られた混合物を室温で3.5時間撹拌する。反応混合物を塩化アンモニウム水溶液(20 mL)に注ぎ、EtOAc(30 mL)で抽出する。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥する。ろ過後、ろ液を真空で濃縮する。残渣をn−ヘキサン／EtOAc (4:1)で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、0.25 g (＞99 % 収率)の表題化合物を白色固体として得る。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)デルタ= 8.32 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.67 (1H, d, J = 2.0 Hz), 4.90 (2H, q, J = 8.4 Hz), 3.94 (3H, s), 2.60 (3H, s), MS (ESI) m/z: 250 (M+H) +.
＜工程-4＞：(R)-N-(1-(5-メトキシ-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-3-イル)エチル)-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド(単一のジアステレオマー)
表題化合物は、1-(5-メトキシ-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-3-イル)エタノン(0.25 g, 0.99 mmol, 工程-3)および(R)-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミドから、アミン-1の工程-4と同様の方法により、83 %収率(0.29 g, 白色固体)で製造する。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)デルタ= 7.68 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.16 (1H, d, J = 1.8 Hz), 4.83 (2H, q, J = 8.4 Hz), 4.62-4.46 (1H, m), 3.90 (3H, s), 3.37 (1H, d, J = 2.9 Hz), 1.54 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.24 (9H, s), MS (ESI) m/z: 355 (M+H) +.
＜工程-5＞：1-(5-メトキシ-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-3-イル)エタンアミン塩酸塩(単一のエナンチオマー)
表題化合物は、(R)-N-(1-(5-メトキシ-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-3-イル)エチル)-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド(単一のジアステレオマー) (0.29 g, 0.82 mmol, 工程-4)から、アミン-1の工程-5と同様の方法により、97 %収率(0.23 g, 白色固体)で製造する。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6)デルタ= 8.41 (2H, br s), 7.81 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.69 (1H, d, J = 1.8 Hz), 5.01 (2H, q, J = 9.1 Hz), 4.51-4.38 (1H, m), 3.86 (3H, s), 1.53 (3H, d, J = 6.6 Hz), MS (ESI) m/z: 251 (M+H) +.
アミン-10:1-(4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)フェニル)エタンアミン塩酸塩(単一のエナンチオマー)
＜工程-1＞：1-(4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)フェニル)エタノン
1-(4-ヒドロキシフェニル)エタノン(0.5 g, 3.67 mmol), トリフルオロメタンスルホン酸2,2,2-トリフルオロエチル(0.58 mL, 4.04 mmol)および炭酸セシウム(2.39 g, 7.34 mmol)の混合物をDMF (10 mL)中、室温で2.5時間撹拌する。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(10 mL)に注ぎ、EtOAc(30 mL)で抽出する。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(10 mLx2)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥する。ろ過後、ろ液を真空中で濃縮し、0.65 g (81 %収率)の表題化合物を白色固体として得る。この物質をさらに精製することなく次の反応（工程-2）に使用する。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)デルタ= 7.97 (2H, d, J = 8.8 Hz), 6.99 (2H, d, J = 8.8 Hz), 4.42 (2H, q, J = 7.7 Hz), 2.58 (3H, s), MS (ESI) m/z: 219 (M+H) +.
＜工程-2＞：(R)-2-メチル-N-(1-(4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)フェニル)エチル)プロパン-2-スルフィンアミド(単一のジアステレオマー)
表題化合物は、1-(4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)フェニル)エタノン(0.65 g, 2.99 mmol, 工程-1)および(R)-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミドから、アミン-1の工程-4と同様の方法により、76 %収率(0.73 g, 無色油状物)で製造する。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)デルタ= 7.35-7.28 (2H, m), 6.96-6.88 (2H, m), 4.57-4.46 (1H, m), 4.35 (2H, q, J = 8.0 Hz), 3.32 (1H, br s), 1.49 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.23 (9H, s), MS (ESI) m/z: 324 (M+H) +.
＜工程-3＞：1-(4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)フェニル)エタンアミン塩酸塩(単一のエナンチオマー)
表題化合物は、(R)-2-メチル-N-(1-(4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)フェニル)エチル)プロパン-2-スルフィンアミド(単一のジアステレオマー) (0.73 g, 2.26 mmol, 工程-2)から、アミン-1の工程-5と同様の方法により、86 %収率(0.50 g, 白色固体)で製造する。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6)デルタ= 8.43 (2H, br s), 7.48 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.11 (2H, d, J = 8.6 Hz), 4.79 (2H, q, J = 8.8 Hz), 4.48-4.31 (1H, m), 1.49 (3H, d, J = 7.0 Hz), MS (ESI) m/z: 220 (M+H) +.
アミン-11:(6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-3-イル)メタンアミン
(6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-3-イル)メタンアミンは市販されている。
アミン-12:(5-クロロ-6-(2,2-ジフルオロエトキシ)ピリジン-3-イル)メタンアミン塩酸塩
＜工程-1＞：5-クロロ-6-(2,2-ジフルオロエトキシ)ニコチン酸
表題化合物は、5,6-ジクロロニコチン酸(4.00 g, 20.8 mmol)および、2,2,2-トリフルオロエタノールの代わりに2,2-ジフルオロエタノールを用いて、アミン-1の工程-1と同様の方法により、83 %収率(4.12 g, 白色固体)で製造する。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6)デルタ13.4 (1H, br s), 8.65 (1H, d, J = 1.8 Hz), 8.28 (1H, d, J = 1.8 Hz), 6.44 (1H, tt, J = 54.3, 3.3 Hz), 4.73 (2H, td, J = 15.0, 3.3 Hz), MS (ESI) m/z: 236 (M-H) -.
＜工程-2＞：5-クロロ-6-(2,2-ジフルオロエトキシ)ニコチン酸メチル
塩化チオニル(1.38 ml, 18.9 mmol)を5-クロロ-6-(2,2-ジフルオロエトキシ)ニコチン酸(1.5 g, 6.31 mmol, 工程-1)のメタノール(100 ml)溶液に0 ℃で加える。次いで反応混合物を撹拌しながら2時間還流する。溶媒を留去し、1.57 g (＞99 % 収率)の表題化合物を白色固体として得る。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6)デルタ8.68 (1H, d, J = 2.2 Hz), 8.33 (1H, d, J = 2.2 Hz), 6.44 (1H, tt, J = 54.3, 3.3 Hz), 4.74 (2H, td, J = 14.7, 3.3 Hz), 3.86 (3H, s), MS (ESI) m/z: 252 (M+H) +.
＜工程-3＞：(5-クロロ-6-(2,2-ジフルオロエトキシ)ピリジン-3-イル)メタノール
表題化合物は、5-クロロ-6-(2,2-ジフルオロエトキシ)ニコチン酸メチル(1.57 g, 6.25 mmol, 工程-2)から、アミン-3の工程-2と同様の方法により、62 %収率(0.87 g, 無色油状物)で製造する。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)デルタ7.99 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.74 (1H, d, J = 2.2 Hz), 6.16 (1H, tt, J = 55.4, 4.4 Hz), 4.65 (2H, d, J = 5.5 Hz), 4.60 (2H, td, J = 13.2, 4.0 Hz) (OHに由来するシグナルは観測されない), MS (ESI) m/z: 224 (M+H) +.
＜工程-4＞：2-((5-クロロ-6-(2,2-ジフルオロエトキシ)ピリジン-3-イル)メチル)イソインドリン-1,3-ジオン
(5-クロロ-6-(2,2-ジフルオロエトキシ)ピリジン-3-イル)メタノール(0.87 g, 3.88 mmol, 工程-3)、フタルイミド(0.63 g, 4.26 mmol), アゾジカルボン酸ジ-tert-ブチル(2.11 mL, 4.65 mmol, 約 2.2 mol/L トルエン)およびトリフェニルホスフィン(1.53 g, 5.81 mmol)の混合物をTHF(26 mL)中、室温で2時間撹拌する。反応混合物を真空で濃縮する。残渣をn−ヘキサン／EtOAc (10:1から3:1)で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、1.27 g (93 %収率)の表題化合物を白色固体として得る。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6)デルタ8.14-7.81 (6H, m), 6.38 (1H, tt, J = 54.7, 3.3 Hz), 4.75 (2H, s), 4.62 (2H, td, J = 15.0, 3.3 Hz), MS (ESI) m/z: 353 (M+H) +.
＜工程-5＞：(5-クロロ-6-(2,2-ジフルオロエトキシ)ピリジン-3-イル)メタンアミン塩酸塩
ヒドラジン一水和物(0.53 mL, 10.8 mmol)を2-((5-クロロ-6-(2,2-ジフルオロエトキシ)ピリジン-3-イル)メチル)イソインドリン-1,3-ジオン(1.27 g, 3.60 mmol, 工程-4)のメタノール(50 mL)溶液に加え、20時間50 ℃で撹拌する。溶媒を留去後、残渣を2 M水酸化ナトリウム水溶液(10 mL)に注ぎ、DCM(30 mLx3)で抽出する。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥する。ろ過後、有機層を真空で濃縮する。残渣をEtOAc(10 mL)に溶解し、EtOAc (5 mL) 中の4M 塩酸を加えて、1時間撹拌する。溶媒を留去後、残渣をEtOAc／n-ヘキサンから結晶化して0.85 g (91 %収率) の表題化合物を白色固体として得る。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6)デルタ8.43 (2H, br s), 8.24 (1H, d, J = 2.2 Hz), 8.16 (1H, d, J = 2.2 Hz), 6.14 (1H, tt, J = 54.3, 3.3 Hz), 4.67 (2H, td, J = 15.0, 3.3 Hz), 4.03 (2H, m), MS (ESI) m/z: 223 (M+H) +.
アミン-13:(2-メトキシ-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-3-イル)メタンアミン
＜工程-1＞：2-メトキシ-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ニコチン酸メチル
表題化合物は、6-クロロ-2-メトキシニコチン酸メチル(2.5 g, 12.4 mmol)から、アミン-9の工程-3と同様の方法により、54 %収率(1.79 g, 無色油状物)で製造する。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)デルタ8.21 (1H, d, J = 8.0 Hz), 6.47 (1H, d, J = 8.0 Hz), 4.79 (2H, q, J = 8.8 Hz), 4.07 (3H, s), 3.87 (3H, s), MS (ESI) m/z: 266 (M+H) +.
＜工程-2＞：(2-メトキシ-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-3-イル)メタノール
表題化合物は、2-メトキシ-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ニコチン酸メチル(1.79 g, 5.02 mmol, 工程-1)から、アミン-3の工程-2と同様の方法により、74 %収率(1.19 g, 白色固体)で製造する。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)デルタ7.54 (1H, d, J = 8.0 Hz), 6.41 (1H, d, J = 8.0 Hz), 4.72 (2H, q, J = 8.8 Hz), 4.59 (2H, s), 3.97 (3H, s), 2.10 (1H, br s), MS (ESI) m/z: 238 (M+H) +.
＜工程-3＞：2-((2-メトキシ-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-3-イル)メチル)イソインドリン-1,3-ジオン
表題化合物は、(2-メトキシ-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-3-イル)メタノール(1.19 g, 5.02 mmol, 工程-2)から、アミン-12の工程-4と同様の方法により、37 %収率(0.67 g, 白色固体)で製造する。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)デルタ7.87-7.84 (2H, m), 7.74-7.72 (2H, m), 7.53 (1H, d, J = 8.0 Hz), 6.37 (1H, d, J = 8.1 Hz), 4.80 (2H, s), 4.71 (2H, q, J = 8.8 Hz), 3.94 (3H, s), MS (ESI) m/z: 367 (M+H) +.
＜工程-4＞：(2-メトキシ-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-3-イル)メタンアミン
ヒドラジン一水和物(0.13 mL, 2.74 mmol)を2-((2-メトキシ-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-3-イル)メチル)イソインドリン-1,3-ジオン(0.67 g, 1.83 mmol, 工程-3)のメタノール(20 mL)溶液に加え、20時間50 ℃で撹拌する。反応混合物を2 M水酸化ナトリウム水溶液(10 mL)に注ぎ、DCM(30 mLx3)で抽出する。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥する。ろ過後、有機層を真空で濃縮し、0.41 g (95 %収率) の表題化合物を白色固体として得る。この物質をさらに精製することなく次の反応に使用する。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)デルタ7.48(1H, d, J = 7.4 Hz), 6.38 (1H, d, J = 7.4 Hz), 4.74 (2H, q, J = 8.8 Hz), 3.95 (3H, s), 3.73 (2H, s), 1.46 (2H, br s).
アミン-14:(6-(2,2,3,3-テトラフルオロプロポキシ)ピリジン-3-イル)メタンアミン塩酸塩
＜工程-1＞：5-(クロロメチル)-2-(2,2,3,3-テトラフルオロプロポキシ)ピリジン
表題化合物は、(6-(2,2,3,3-テトラフルオロプロポキシ)ピリジン-3-イル)メタノール(500 mg, 2.1 mmol)から、アミン-3の工程-3と同様の方法により、＞99 %収率(550 mg, 褐色油状物)で製造する。
MS (ESI) m/z: 258 (M+H) +.
＜工程-2＞：5-(アジドメチル)-2-(2,2,3,3-テトラフルオロプロポキシ)ピリジン
表題化合物は、5-(クロロメチル)-2-(2,2,3,3-テトラフルオロプロポキシ)ピリジン(540 mg, 2.1 mmol, 工程-1)から、アミン-3の工程-4と同様の方法により、50 %収率(280 mg, 無色油状物)で製造する。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)デルタ8.10 (1H, d, J = 2.9 Hz), 7.62 (1H, dd, J = 8.8, 2.9 Hz), 8.87 (1H, d, J = 8.0 Hz), 6.01 (1H, tt, J = 53.5, 5.1 Hz), 4.75 (2H, tt, J = 12.5, 1.5 Hz), 4.32 (2H, s), MS (ESI) m/z: 265 (M+H) +.
＜工程-3＞：(6-(2,2,3,3-テトラフルオロプロポキシ)ピリジン-3-イル)メタンアミン塩酸塩
パラジウム−炭素(10 mg)を5-(アジドメチル)-2-(2,2,3,3-テトラフルオロプロポキシ)ピリジン(110 mg, 2.1 mmol, 工程-2)および2M 塩酸(0.2 mL)のメタノール(3.5 mL)溶液に加える。混合物を室温で、水素雰囲気下(1気圧)4時間撹拌する。混合物をセライトのパッドを通してろ過し、メタノールで洗浄する。ろ液を真空で濃縮し、110 mg (93 %収率) の表題化合物を白色固体として得る。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6)デルタ8.39 (2H, br s), 8.31 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.96 (1H, dd, J = 8.8, 2.2 Hz), 7.02 (1H, d, J = 8.8 Hz), 6.68 (1H, tt, J = 52.0, 5.9 Hz), 4.88 (2H, t, J = 14.6 Hz), 4.01 (2H, s).
アミン-15:1-(6-(3,3,3-トリフルオロプロポキシ)ピリジン-3-イル)エタンアミン塩酸塩(単一のエナンチオマー)
＜工程-1＞：6-(3,3,3-トリフルオロプロポキシ)ニコチン酸メチル
表題化合物は、6-クロロニコチン酸メチル(2.0 g, 11.7 mmol)および、2,2,2-トリフルオロエタノールの代わりに3,3,3-トリフルオロプロパン-1-オールを用いて、アミン-9の工程-3と同様の方法により、47 %収率(1.37 g, 無色油状物)で製造する。
MS (ESI) m/z: 250 (M+H) +.
＜工程-2＞：6-(3,3,3-トリフルオロプロポキシ)ニコチン酸
6-(3,3,3-トリフルオロプロポキシ)ニコチン酸メチル(1.37 g, 5.50 mmol, 工程-1)のメタノール(30 mL)溶液に2M水酸化ナトリウム(5 mL)を加え、2時間、60 ℃で撹拌する。溶媒を留去後、残渣を水(30 mL) に溶解し、濃塩酸(pH 2)で酸性化する。得られた白色沈殿物をろ過して集め、乾燥して1.15 g (86 %収率)の表題化合物を白色固体として得る。
MS (ESI) m/z: 236 (M+H) +.
＜工程-3＞：N-メトキシ-N-メチル-6-(3,3,3-トリフルオロプロポキシ)ニコチンアミド
表題化合物は、6-(3,3,3-トリフルオロプロポキシ)ニコチン酸(1.11 g, 4.72 mmol, 工程-2)から、アミン-2の工程-2と同様の方法により、74 %収率(0.97 g, 無色油状物)で製造する。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)デルタ8.61 (1H, d, J = 2.2 Hz), 8.00 (1H, dd, J = 8.8, 2.6 Hz), 6.77 (1H, d, J = 8.4 Hz), 4.59 (2H, t, J = 6.6 Hz), 3.57 (3H, s), 3.37 (3H, s), 2.70-2.55 (2H, m), MS (ESI) m/z: 279 (M+H) +.
＜工程-4＞：1-(6-(3,3,3-トリフルオロプロポキシ)ピリジン-3-イル)エタノン
表題化合物は、N-メトキシ-N-メチル-6-(3,3,3-トリフルオロプロポキシ)ニコチンアミド(0.97 g, 3.50 mmol, 工程-3)から、アミン-1の工程-3と同様の方法により、＞99 %収率(0.82 g, 白色固体)で製造する。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)デルタ8.76 (1H, d, J = 2.6 Hz), 8.16 (1H, dd, J = 8.8, 2.6 Hz), 6.81 (1H, d, J = 8.8 Hz), 4.62 (2H, t, J = 6.2 Hz), 2.70-2.55 (2H, m), 2.57 (3H, s), MS (ESI) m/z: 234 (M+H) +.
＜工程-5＞：(R)-2-メチル-N-(1-(6-(3,3,3-トリフルオロプロポキシ)ピリジン-3-イル)エチル)プロパン-2-スルフィンアミド(単一のジアステレオマー)
表題化合物は、1-(6-(3,3,3-トリフルオロプロポキシ)ピリジン-3-イル)エタノン(0.82 g, 3.51 mmol, 工程-4)および(R)-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミドから、アミン-1の工程-4と同様の方法により、80 %収率(0.95 g, 白色固体)で製造する。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)デルタ8.10 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.60 (1H, dd, J = 8.8, 2.6 Hz), 6.75 (1H, d, J = 8.4 Hz), 4.53 (2H, t, J = 6.2 Hz), 4.6-4.45 (1H, m), 3.33 (1H, br s), 2.70-2.55 (2H, m), 1.51 (3H, d, J = 6.6 Hz),1.22 (9H, s), MS (ESI) m/z: 339 (M+H) +.
＜工程-6＞：1-(6-(3,3,3-トリフルオロプロポキシ)ピリジン-3-イル)エタンアミン塩酸塩(単一のエナンチオマー)
表題化合物は、(R)-2-メチル-N-(1-(6-(3,3,3-トリフルオロプロポキシ)ピリジン-3-イル)エチル)プロパン-2-スルフィンアミド(単一のジアステレオマー) (0.94 g, 2.79 mmol, 工程-5)から、アミン-1の工程-5と同様の方法により、＞99 %収率(0.76 g, 無色ゴム状)で製造する。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6)デルタ8.54 (2H, br s), 8.28 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.92 (1H, dd, J = 8.8, 2.2 Hz), 6.89 (1H, d, J = 8.8 Hz), 4.48 (2H, t, J = 5.7 Hz), 4.40 (1H, m), 2.78 (2H, m), 1.50 (3H, d, J = 7.0 Hz), MS (ESI) m/z: 235 (M+H) +.
アミン-16:1-(5-クロロ-6-(2,2-ジフルオロエトキシ)ピリジン-3-イル)エタンアミン塩酸塩(単一のエナンチオマー)
＜工程-1＞：5-クロロ-6-(2,2-ジフルオロエトキシ)-N-メトキシ-N-メチルニコチンアミド
表題化合物は、5-クロロ-6-(2,2-ジフルオロエトキシ)ニコチン酸(4.07 g, 3.60 mmol, アミン-12の工程-1)から、アミン-2の工程-2と同様の方法により、70 %収率(3.38 g, 無色油状物)で製造する。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6)デルタ8.50 (1H, d, J = 1.8 Hz), 8.11 (1H, d, J = 1.8 Hz), 6.17 (1H, tt, J = 55.4, 4.0 Hz), 4.64 (2H, td, J = 13.2, 4.0 Hz), 4.68 (3H, s), 3.37 (3H, s), MS (ESI) m/z: 281 (M+H) +.
＜工程-2＞：1-(5-クロロ-6-(2,2-ジフルオロエトキシ)ピリジン-3-イル)エタノン
表題化合物は、5-クロロ-6-(2,2-ジフルオロエトキシ)-N-メトキシ-N-メチルニコチンアミド(3.38 g, 3.60 mmol, 工程-1)から、アミン-1の工程-3と同様の方法により、＞99 %収率(2.84 g, 白色固体)で製造する。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6)デルタ8.74 (1H, d, J = 2.3 Hz), 8.34 (1H, d, J = 2.3 Hz), 6.43 (1H, tt, J = 54.4, 3.3 Hz), 4.75 (2H, td, J = 14.8, 3.3 Hz), 2.57 (3H, s), MS (ESI) m/z: 236 (M+H) +.
＜工程-3＞：(R)-N-(1-(5-クロロ-6-(2,2-ジフルオロエトキシ)ピリジン-3-イル)エチル)-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド(単一のジアステレオマー)
表題化合物は、1-(5-クロロ-6-(2,2-ジフルオロエトキシ)ピリジン-3-イル)エタノン(2.88 g, 12.2 mmol, 工程-2)および(R)-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミドから、アミン-1の工程-4と同様の方法により、85 %収率(3.56 g, 白色固体)で製造する。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)デルタ8.00 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.68 (1H, d, J = 2.2 Hz), 6.15 (1H, tt, J = 55.8, 4.4 Hz), 4.58 (2H, td, J = 13.2, 4.4 Hz), 4.52 (1H, m), 3.37 (1H, br s), 1.51 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.22 (9H, s), MS (ESI) m/z: 341 (M+H) +.
＜工程-4＞：1-(5-クロロ-6-(2,2-ジフルオロエトキシ)ピリジン-3-イル)エタンアミン塩酸塩(単一のエナンチオマー)
表題化合物は、(R)-N-(1-(5-クロロ-6-(2,2-ジフルオロエトキシ)ピリジン-3-イル)エチル)-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド(単一のジアステレオマー) (3.56 g, 10.5 mmol, 工程-3)から、アミン-1の工程-5と同様の方法により、87 %収率(2.49 g, 白色固体)で製造する。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6)デルタ8.57 (2H, br s), 8.27 (1H, d, J = 2.2 Hz), 8.20 (1H, d, J = 2.2 Hz), 6.41 (1H, tt, J = 54.3, 3.3 Hz), 4.67 (2H, td, J = 15.0, 3.7 Hz), 4.46 (1H, q, J = 6.6 Hz), 1.52 (3H, d, J = 6.6 Hz), MS (ESI) m/z: 237 (M+H) +.
アミン-17:1-(5-メチル-6-(2,2,3,3-テトラフルオロプロポキシ)ピリジン-3-イル)エタンアミン塩酸塩(単一のエナンチオマー)
＜工程-1＞：5-メチル-6-(2,2,3,3-テトラフルオロプロポキシ)ニコチン酸
表題化合物は、6-フルオロ-5-メチルニコチン酸(2.0 g, 12.9 mmol)および、2,2,2-トリフルオロエタノールの代わりに2,2,3,3-テトラフルオロプロパン-1-オール(3.4 g, 25.8 mmol)を用いて、アミン-1の工程-1と同様の方法により、＞99 %収率(3.7 g, 白色固体)で製造する。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)デルタ8.74 (1H, d, J = 2.2 Hz), 8.09 (1H, d, J = 2.2 Hz), 6.00 (1H, tt, J = 52.7, 3.7 Hz), 4.84 (2H, t, J = 12.5 Hz), 2.28 (3H, s) (COOHに由来するシグナルは観測されない), MS (ESI) m/z: 268 (M+H) +.
＜工程-2＞：N-メトキシ-N,5-ジメチル-6-(2,2,3,3-テトラフルオロプロポキシ)ニコチンアミド
表題化合物は、5-メチル-6-(2,2,3,3-テトラフルオロプロポキシ)ニコチン酸(800 mg, 3.7 mmol, 工程-1)から、アミン-2の工程-2と同様の方法により、83 %収率(960 mg, 無色透明油状物)で製造する。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)デルタ8.44 (1H, s), 7.86 (1H, s), 6.01 (1H, tt, J = 53.2, 4.4 Hz), 4.79 (2H, t, J = 12.5 Hz), 3.57 (3H, s), 3.37 (3H, s), 2.24 (3H, s), MS (ESI) m/z: 311 (M+H) +.
＜工程-3＞：1-(5-メチル-6-(2,2,3,3-テトラフルオロプロポキシ)ピリジン-3-イル)エタノン
表題化合物は、N-メトキシ-N,5-ジメチル-6-(2,2,3,3-テトラフルオロプロポキシ)ニコチンアミド(900 mg, 3.4 mmol, 工程-2)から、アミン-1の工程-3と同様の方法により、＞99 %収率(820 mg, 無色透明油状物)で製造する。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)デルタ8.59 (1H, d, J = 1.8 Hz), 8.02 (1H, d, J = 1.8 Hz), 5.99 (1H, tt, J = 53.2, 4.4 Hz), 4.83 (2H, tt, J = 12.5, 1.5 Hz), 2.57 (3H, s), 2.26 (3H, s), MS (ESI) m/z: 266 (M+H) +.
＜工程-4＞：(R)-2-メチル-N-(1-(5-メチル-6-(2,2,3,3-テトラフルオロプロポキシ)ピリジン-3-イル)エチル)プロパン-2-スルフィンアミド(単一のジアステレオマー)
表題化合物は、1-(5-メチル-6-(2,2,3,3-テトラフルオロプロポキシ)ピリジン-3-イル)エタノン(820 mg, 3.1 mmol, 工程-3)および(R)-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミドから、アミン-1の工程-4と同様の方法により、77 %収率(880 mg, 無色透明油状物)で製造する。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)デルタ7.94 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.44 (1H, d, J = 2.2 Hz), 6.00 (1H, tt, J = 53.2, 4.4 Hz), 4.12 (2H, tt, J = 12.5, 1.5 Hz), 4.50 (1H, m), 2.21 (3H, s), 1.50 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.22 (9H, s), MS (ESI) m/z: 371 (M+H) +.
＜工程-5＞：1-(5-メチル-6-(2,2,3,3-テトラフルオロプロポキシ)ピリジン-3-イル)エタンアミン(単一のエナンチオマー)
表題化合物は、(R)-2-メチル-N-(1-(5-メチル-6-(2,2,3,3-テトラフルオロプロポキシ)ピリジン-3-イル)エチル)プロパン-2-スルフィンアミド(単一のジアステレオマー) (880 mg, 32.4 mmol, 工程-4)から、アミン-1の工程-5と同様の方法により、＞99 %収率(800 mg, 橙色ゴム状)で製造する。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6)デルタ8.60 (2H, br s), 8.13 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.84 (1H, d, J = 2.2 Hz), 6.68 (1H, tt, J = 51.7, 5.5 Hz), 4.87 (2H, t, J = 13.9 Hz), 4.38 (1H, m), 2.18 (3H, s), 1.50 (3H, d, J = 6.6 Hz).
アミン-18:1-(6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-3-イル)プロパン-1-アミン塩酸塩(単一のエナンチオマー)
＜工程-1＞：1-(6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-3-イル)プロパン-1-オン
表題化合物は、N-メトキシ-N-メチル-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ニコチンアミド(0.70 g, 2.65 mmol, アミン-1の工程-2) および、メチル臭化メチルマグネシウムの代わりに臭化エチルマグネシウムを用いて、アミン-1の工程-3と同様の方法により、87 %収率(0.53 g, 無色油状物)で製造する。
1H-NMR (270 MHz, CDCl3)デルタ8.76 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.22 (1H, dd, J = 8.6, 2.3 Hz), 6.92 (1H, d, J = 8.6 Hz), 4.83 (2H, q, J = 8.6 Hz), 2.96 (2H, q, J = 7.3 Hz), 1.23 (3H, t, J = 7.3 Hz), MS (ESI) m/z: 234 (M+H) +.
＜工程-2＞：(R)-2-メチル-N-(1-(6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-3-イル)プロピル)プロパン-2-スルフィンアミド(単一のジアステレオマー)
表題化合物は、1-(6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-3-イル)プロパン-1-オン(0.54 g, 2.29 mmol, 工程-1)および(R)-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミドから、アミン-1の工程-4と同様の方法により、50 %収率(0.39 g, 無色油状物)で製造する。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)デルタ8.07 (1H, d, J = 2.6 Hz), 7.62 (1H, dd, J = 8.4, 2.6 Hz), 6.86 (1H, d, J = 8.4 Hz), 4.74 (2H, q, J = 8.4 Hz), 4.26 (1H, m), 2.07 (1H, m), 1.72 (1H, m), 1.22 (9H, s), 0.82 (3H, t, J = 7.3 Hz) (NHに由来するシグナルは観測されない), MS (ESI) m/z: 339 (M+H) +.
＜工程-3＞：1-(6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-3-イル)プロパン-1-アミン塩酸塩(単一のエナンチオマー)
表題化合物は、(R)-2-メチル-N-(1-(6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-3-イル)プロピル)プロパン-2-スルフィンアミド(単一のジアステレオマー) (0.37 g, 1.81 mmol, 工程-2)から、アミン-1の工程-5と同様の方法により、＞99 %収率(0.34 g, 無色油状物)で製造する。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6)デルタ8.62 (2H, br s), 8.30 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.99 (1H, dd, J = 8.8, 2.6 Hz), 7.07 (1H, d, J = 8.8 Hz), 5.00 (2H, q, J = 8.8 Hz), 4.17 (1H, m), 1.99 (1H, m), 1.85 (1H, m), 0.74 (3H, t, J = 7.3 Hz), MS (ESI) m/z: 235 (M+H) +.
アミン-19:(6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-2-イル)メタンアミン
＜工程-1＞：6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピコリン酸
表題化合物は、6-クロロピコリン酸(1.18 g, 7.49 mmol)から、アミン-1の工程-1と同様の方法により、＞99 %収率(2.40 g, 無色油状物)で製造する。
MS (ESI) m/z: 222 (M+H) +.
＜工程-2＞：6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピコリン酸メチル
6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピコリン酸 (2.40 g, 10.9 mmol, 工程-1)、ヨウ化メチル(3.39 mL, 54.3 mmol)および炭酸カリウム(4.50 g, 32.6 mmol)の混合物をDMA (54 mL)中、室温で4時間撹拌する。反応混合物を水(100 mL)に注ぎ、n−ヘキサン／EtOAc(1:10, 100 mL)で抽出する。有機層を水(100 mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥する。ろ過後、ろ液を真空で濃縮する。残渣をn−ヘキサン／EtOAc (5:1)で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物1.14 g (45 %収率)を無色油状物として得る。
1H-NMR (270 MHz, CDCl3)デルタ7.82-7.74 (2H, m), 7.06 (1H, dd, J = 7.3, 2.0 Hz), 4.86 (2H, q, J = 8.6 Hz), 3.96 (3H, s), MS (ESI) m/z: 236 (M+H) +.
＜工程-3＞：(6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-2-イル)メタノール
6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピコリン酸メチル(0.40 g, 1.69 mmol, 工程-2)のTHF(17 mL)の撹拌した溶液に水素化アルミニウムリチウム(0.096 g, 2.53 mmol)をゆっくりと0 ℃で加える。得られた結晶を1時間撹拌する。反応（混合物）を25 %アンモニア水溶液で0 ℃で注意深く停止する。次いで混合物をDCM(50 mL)で希釈し、セライトを混合物に加える。室温で1時間撹拌後、混合物をセライトのパッドに通し、ろ液を真空で濃縮して0.32 g (92 %収率)の表題化合物を白色固体として得る。この物質をさらに精製することなく次の反応（工程-4）に使用する。
MS (ESI) m/z: 208 (M+H) +.
＜工程-4＞：2-(クロロメチル)-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン
(6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-2-イル)メタノール(0.32 g, 1.55 mmol, 工程-3)、および塩化チオニル(0.23 mL, 3.10 mmol)の混合物をDCM (16 mL)中、室温で1時間撹拌する。有機溶媒を減圧下濃縮し、乾燥して0.35 g (＞99 %収率)の表題化合物を黄色油状物として得る。この物質をさらに精製することなく次の反応（工程-5）に使用する。
MS (ESI) m/z: 226 (M+H) +.
＜工程-5＞：2-(アジドメチル)-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン
2-(クロロメチル)-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン(0.35 g, 1.55 mmol, 工程-4)およびアジ化ナトリウム(0.20 g, 3.10 mmol)の混合物をDMA (8 mL)中、90 ℃で1時間撹拌する。反応混合物を水(50 mL)に注ぎ、n−ヘキサン／EtOAc(1:10, 50 mL)で抽出する。有機層を水(50 mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥する。ろ過後、ろ液を真空で濃縮し、表題化合物0.44 g (＞99 %収率)を無色油状物として得る。この物質をさらに精製することなく次の反応（工程-6）に使用する。
MS (ESI) m/z: 233 (M+H) +.
＜工程-6＞：(6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-2-イル)メタンアミン
2-(アジドメチル)-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン(0.44 g, 1.90 mmol, 工程-5)およびパラジウム−炭素(10 %) (0.070 g)の混合物をメタノール(12 mL)中、室温で水素雰囲気下(0.3 MPa)、3時間激しく撹拌する。セライトのパッドを通してろ過した後、ろ液を真空で濃縮する。残渣をメタノール(4 mL)で希釈し、強イオン交換カートリッジ(BondEluteTM SCX, 1 g/6 mL, Varian社)に供し、固相マトリクスをメタノール(5 mL)ですすぐ。粗混合物を1Mメタノール性アンモニア(5 mL)で溶出し、減圧下で濃縮して、表題化合物0.27 g (68％収率)を得る。
MS (ESI) m/z: 207 (M+H) +.
アミン-20:1-(6-(2,2,3,3,3-ペンタフルオロプロポキシ)ピリジン-3-イル)エタンアミン塩酸塩(単一のエナンチオマー)
＜工程-1＞：6-(2,2,3,3,3-ペンタフルオロプロポキシ)ニコチン酸メチル
水素化ナトリウム(4.9 g, 120 mmol, 60 % 油状)のDMA (100 mL)撹拌した懸濁液に2,2,3,3,3-ペンタフルオロプロパン-1-オール(8.1 mL, 82 mmol)を0 ℃で滴下する。10分撹拌後、6-クロロニコチン酸メチル(7.0 g, 41 mmol)のDMA(120 mL)溶液を0 ℃で滴下して加え、混合物を30分間室温で撹拌する。次いで、混合物を90 ℃で2時間撹拌する。室温に冷却後、2M水酸化ナトリウムを加える(pHは約6)。混合物をn-ヘキサン／EtOAc (1:2, 200 mL)で抽出する。有機層を水、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥する。ろ過後、ろ液を減圧下濃縮して8.4 gの表題化合物を(副生物として6-(2,2,3,3,3-ペンタフルオロプロポキシ)ニコチン酸2,2,3,3,3-ペンタフルオロプロピルを含む)租生成物として得る。残渣はさらに精製することなく次の反応（工程-2）に使用する。
MS (ESI) m/z: 286 (M+H) +.
＜工程-2＞：6-(2,2,3,3,3-ペンタフルオロプロポキシ)ニコチン酸
表題化合物は、6-(2,2,3,3,3-ペンタフルオロプロポキシ)ニコチン酸メチル (8.4 g, 工程-1から粗生成物)から、アミン-15の工程-2と同様の方法により、62 %収率(6.8 g, 灰白色(off white)固体, 収率は6-クロロニコチン酸メチルに基づく)で製造する。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)デルタ8.90 (1H, d, J = 2.2 Hz), 8.29 (1H, dd, J = 8.8, 2.2 Hz), 6.94 (1H, d, J = 8.8 Hz), 4.93 (2H, t, J = 11.7 Hz) (COOHに由来するシグナルは観測されない), MS (ESI) m/z: 270 (M-H) -.
＜工程-3＞：N-メトキシ-N-メチル-6-(2,2,3,3,3-ペンタフルオロプロポキシ)ニコチンアミド
表題化合物は、6-(2,2,3,3,3-ペンタフルオロプロポキシ)ニコチン酸(6.0 g, 22.1 mmol, 工程-2)から、アミン-2の工程-2と同様の方法により、51 %収率(3.6 g, 褐色油状物)で製造する。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)デルタ8.61 (1H, d, J = 2.2 Hz), 8.06 (1H, dd, J = 8.8, 2.2 Hz), 6.89 (1H, d, J = 8.8 Hz), 4.89 (2H, t, J = 11.7 Hz), 3.57 (3H, s), 3.39 (3H, s), MS (ESI) m/z: 315 (M+H) +.
＜工程-4＞：1-(6-(2,2,3,3,3-ペンタフルオロプロポキシ)ピリジン-3-イル)エタノン
表題化合物は、N-メトキシ-N-メチル-6-(2,2,3,3,3-ペンタフルオロプロポキシ)ニコチンアミド(3.6 g, 11.3 mmol, 工程-3)から、アミン-1の工程-3と同様の方法により、97 %収率(3.0 g, 褐色油状物)で製造する。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)デルタ8.76 (1H, d, J = 2.2 Hz), 8.22 (1H, dd, J = 8.8, 2.2 Hz), 6.93 (1H, d, J = 8.8 Hz), 4.92 (2H, t, J = 13.9 Hz), 2.60 (3H, s), MS (ESI) m/z: 270 (M+H) +.
＜工程-5＞：(R)-2-メチル-N-(1-(6-(2,2,3,3,3-ペンタフルオロプロポキシ)ピリジン-3-イル)エチル)プロパン-2-スルフィンアミド(単一のジアステレオマー)
表題化合物は、1-(6-(2,2,3,3,3-ペンタフルオロプロポキシ)ピリジン-3-イル)エタノン(3.0 g, 11.0 mmol, 工程-4)および(R)-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミドから、アミン-1の工程-4と同様の方法により、78 %収率(3.2 g, 灰白色(off white)固体)で製造する。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)デルタ8.12 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.66 (1H, dd, J = 8.8, 2.2 Hz), 6.85 (1H, d, J = 8.8 Hz), 4.83 (2H, t, J = 13.2 Hz), 4.58-4.50 (1H, m), 3.36 (1H, br), 1.52 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.23 (9H, s), MS (ESI) m/z: 375 (M+H) +.
＜工程-6＞：1-(6-(2,2,3,3,3-ペンタフルオロプロポキシ)ピリジン-3-イル)エタンアミン塩酸塩(単一のエナンチオマー)
表題化合物は、(R)-2-メチル-N-(1-(6-(2,2,3,3,3-ペンタフルオロプロポキシ)ピリジン-3-イル)エチル)プロパン-2-スルフィンアミド(3.2 g, 8.6 mmol, 工程-5, 単一のジアステレオマー)から、アミン-1の工程-5と同様の方法により、84 %収率(2.2 g, 白色固体)で製造する。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6)デルタ8.71 (2H, br s), 8.36 (1H, d, J = 2.2 Hz), 8.05 (1H, dd, J = 8.8, 2.2 Hz), 7.06 (1H, d, J = 8.0 Hz), 5.13 (2H, t, J = 13.2 Hz), 4.50-4.40 (1H, m), 1.54 (3H, d, J = 6.6 Hz).
アミン-21:1-(6-(2,2-ジフルオロエトキシ)-2-メトキシピリジン-3-イル)エタンアミン塩酸塩(単一のエナンチオマー)
＜工程-1＞：2-クロロ-6-(2,2-ジフルオロエトキシ)ニコチン酸2,2-ジフルオロエチル
表題化合物は、2-クロロ-6-ヒドロキシニコチン酸(1.8 g, 11 mmol)および、トリフルオロメタンスルホン酸2,2,2-トリフルオロエチルの代わりにトリフルオロメタンスルホン酸2,2-ジフルオロエチルを用いて、アミン-10の工程-1と同様の方法により、92 %収率(2.9 g, 無色透明油状物)で製造する。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)デルタ8.23 (1H, d, J = 8.0 Hz), 6.84 (1H, d, J = 8.8 Hz), 6.32-5.88 (2H, m), 4.66-4.46 (4H, m).
MS (ESI) m/z: 302 (M+H)+.
＜工程-2＞：6-(2,2-ジフルオロエトキシ)-2-メトキシニコチン酸メチル
2-クロロ-6-(2,2-ジフルオロエトキシ)ニコチン酸2,2-ジフルオロエチル(2.9 g, 9.8 mmol, 工程-1)THF(35 mL)の撹拌した溶液にナトリウムメトキシド(1.58 g, 29.2 mmol)を0 ℃で加える。混合物を室温で15時間撹拌する。混合物を水に加え、DCM(10 mLx3)で抽出する。合わせた有機層を水、食塩水で洗浄し硫酸ナトリウムで乾燥する。有機溶媒を減圧下留去する。残渣をn−ヘキサン／EtOAc (4:1〜1:4)で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、615 mg (26 %収率)の表題化合物を白色固体として得る。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)デルタ8.19 (1H, d, J = 8.0 Hz), 6.42 (1H, d, J = 8.1 Hz), 6.12 (1H, tt, J = 54.9, 3.7 Hz), 4.58 (2H, td, J = 13.2, 4.4 Hz), 4.04 (3H, s), 3.87 (3H, s), MS (ESI) m/z: 248 (M+H)+.
＜工程-3＞：6-(2,2-ジフルオロエトキシ)-2-メトキシニコチン酸
表題化合物は、6-(2,2-ジフルオロエトキシ)-2-メトキシニコチン酸メチル(320 mg, 1.3 mmol, 工程-2)から、アミン-15の工程-2と同様の方法により、91 %収率(270 mg, 白色固体)で製造する。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)デルタ8.39 (1H, d, J = 8.8 Hz), 6.59 (1H, d, J = 8.0 Hz), 6.12 (1H, tt, J = 54.9, 3.7 Hz), 4.60 (2H, td, J = 13.2, 4.4 Hz), 4.17 (3H, s) (COOHに由来するシグナルは観測されない), MS (ESI) m/z: 234 (M+H)+.
＜工程-4＞：6-(2,2-ジフルオロエトキシ)-N,2-ジメトキシ-N-メチルニコチンアミド
表題化合物は、6-(2,2-ジフルオロエトキシ)-2-メトキシニコチン酸(910 mg, 4.5 mmol, 工程-3)から、アミン-2の工程-2と同様の方法により、＞99 %収率(990 mg, 無色透明油状物)で製造する。
MS (ESI) m/z: 277 (M+H)+.
＜工程-5＞：1-(6-(2,2-ジフルオロエトキシ)-2-メトキシピリジン-3-イル)エタノン
表題化合物は、6-(2,2-ジフルオロエトキシ)-N,2-ジメトキシ-N-メチルニコチンアミド(980 mg, 3.6 mmol, 工程-4)から、アミン-1の工程-3と同様の方法により、69 %収率(650 mg, 淡黄色油状物)で製造する。
1H-NMR (270 MHz, CDCl3)デルタ8.18 (1H, d, J = 8.6 Hz), 6.54 (1H, d, J = 8.6 Hz), 6.12 (1H, tt, J = 55.4, 4.0 Hz), 4.59 (2H, td, J = 13.8, 4.6 Hz), 4.04 (3H, s), 2.59 (3H, s), MS (ESI) m/z: 232 (M+H)+.
＜工程-6＞：(R)-N-(1-(6-(2,2-ジフルオロエトキシ)-2-メトキシピリジン-3-イル)エチル)-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド(単一のジアステレオマー)
表題化合物は、1-(6-(2,2-ジフルオロエトキシ)-2-メトキシピリジン-3-イル)エタノン(380 mg, 1.6 mmol, 工程-5)および(R)-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミドから、アミン-1の工程-4と同様の方法により、73 %収率(400 mg, 無色透明油状物)で製造する。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)デルタ7.52 (1H, d, J = 8.1 Hz), 6.37 (1H, d, J = 8.1 Hz), 6.12 (1H, tt, J = 55.7, 4.4 Hz), 4.63 (1H, 4重線(quintet), J = 6.6 Hz), 4.51 (2H, td, J = 13.9, 4.4 Hz), 3.92 (3H, s), 3.74 (1H, d, J = 5.9 Hz), 1.46 (3H, d, J = 7.3 Hz), 1.21 (9H, s), MS (ESI) m/z: 337 (M+H)+.
＜工程-7＞：1-(6-(2,2-ジフルオロエトキシ)-2-メトキシピリジン-3-イル)エタンアミン塩酸塩(単一のエナンチオマー)
表題化合物は、(R)-N-(1-(6-(2,2-ジフルオロエトキシ)-2-メトキシピリジン-3-イル)エチル)-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド(450 mg, 1.3 mmol, 工程-6, 単一のジアステレオマー)から、アミン-1の工程-5と同様の方法により、96 %収率(350 mg, 白色固体)で製造する。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6)デルタ8.36 (2H, br s), 7.86 (1H, d, J = 8.1 Hz), 6.57 (1H, d, J = 8.1 Hz), 6.42 (1H, tt, J = 54.9, 3.7 Hz), 4.59 (2H, td, J = 14.6, 2.9 Hz), 4.52-4.40 (1H, br), 3.93 (3H, s), 1.46 (3H, d, J = 6.6 Hz).
MS (ESI) m/z: 216に陽イオンフラグメントシグナルが観測される。
アミン-22:(5-フルオロ-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-3-イル)メタンアミン塩酸塩
＜工程-1＞：5-フルオロ-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ニコチン酸
表題化合物は、2-クロロ-5-フルオロ-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ニコチン酸(32.2 g, 118 mmol, アミン-7の工程-1)から、アミン-7の工程-4と同様の方法により、75 %収率(21.0 g, 白色固体)で製造する。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6)デルタ13.40 (1H, br), 8.55 (1H, d, J = 1.8 Hz), 8.13 (1H, dd, J = 10.3, 1.8 Hz), 5.16 (2H, q, J = 9.2 Hz), MS (ESI) m/z: 238 (M-H) -.
＜工程-2＞：5-フルオロ-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ニコチン酸メチル
表題化合物は、5-フルオロ-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ニコチン酸(3.0 g, 12.6 mmol, 工程-1)から、アミン-12の工程-2と同様の方法により、55 %収率(1.74 g, 白色固体)で製造する。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6)デルタ8.58 (1H, d, J = 1.8 Hz), 8.20 (1H, dd, J = 10.3, 1.8 Hz), 5.16 (2H, q, J = 8.8 Hz), 3.87 (3H, s).
＜工程-3＞：(5-フルオロ-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-3-イル)メタノール
表題化合物は、5-フルオロ-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ニコチン酸メチル(1.74 g, 6.89 mmol, 工程-2)から、アミン-3の工程-2と同様の方法により、93 %収率(1.43 g, 無色油状物)で製造する。
MS (ESI) m/z: 226 (M+H) +.
＜工程-4＞：2-((5-フルオロ-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-3-イル)メチル)イソインドリン-1,3-ジオン
表題化合物は、(5-フルオロ-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-3-イル)メタノール(1.44 g, 6.39 mmol, 工程-3)から、アミン-12の工程-4と同様の方法により、99 %収率(2.24 g, 白色固体)で製造する。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6)デルタ8.03 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.90-7.82 (4H, m), 7.76 (1H, dd, J = 11.0, 1.8 Hz), 5.06 (2H, q, J = 9.2 Hz), 4.77 (2H, s), MS (ESI) m/z: 355 (M+H) +.
＜工程-5＞：(5-フルオロ-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-3-イル)メタンアミン塩酸塩
表題化合物は、2-((5-フルオロ-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-3-イル)メチル)イソインドリン-1,3-ジオン (2.24 g, 6.33 mmol, 工程-4)から、アミン-12の工程-5と同様の方法により、41 %収率(0.67 g, 白色固体)で製造する。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6)デルタ8.56 (2H, br s), 8.14 (1H, d, J = 1.8 Hz), 8.04 (1H, dd, J = 11.3, 1.8 Hz), 5.11 (2H, q, J = 9.2 Hz), 4.04 (2H, d, J = 5.5 Hz), MS (ESI) m/z: 225 (M+H) +.
アミン-23:(5-クロロ-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-3-イル)メタンアミン
＜工程-1＞：5-クロロ-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ニコチン酸メチル
表題化合物は、5-クロロ-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ニコチン酸(350 mg, 1.4 mmol, アミン-8の工程-1)から、アミン-3の工程-1と同様の方法により、95 %収率(350 mg, 白色固体)で製造する。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)デルタ8.68 (1H, d, J = 1.5 Hz), 8.29 (1H, d, J = 1.5 Hz), 4.88 (2H, q, J = 8.1 Hz), 3.94 (3H, s).
＜工程-2＞：(5-クロロ-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-3-イル)メタノール
表題化合物は、5-クロロ-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ニコチン酸メチル(300 mg, 1.1 mmol, 工程-1)および、水素化リチウムアルミニウムの代わりに水素化ジイソブチルアルミニウム(1.0 Mヘキサン中, 2.4 mL, 2.4 mmol)を用いて、アミン-3の工程-2と同様の方法により、78 %収率(210 mg, 白色固体)で製造する。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)デルタ8.00 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.76 (1H, d, J = 2.2 Hz), 4.82 (2H, q, J = 8.8 Hz), 4.66 (2H, s), MS (ESI) m/z: 242 (M+H) +.
＜工程-3＞：2-((5-クロロ-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-3-イル)メチル)イソインドリン-1,3-ジオン
表題化合物は、(5-クロロ-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-3-イル)メタノール(211 mg, 0.87 mmol, 工程-2)から、アミン-12の工程-4と同様の方法により、64 %収率(210 mg, 白色固体)で製造する。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)デルタ8.15 (1H, s), 7.90-7.80 (3H, m), 7.75-7.70 (2H, m), 4.79 (2H, q, J = 8.1 Hz), 4.78 (2H, s), MS (ESI) m/z: 371 (M+H) +.
＜工程-4＞：(5-クロロ-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-3-イル)メタンアミン
ヒドラジン一水和物(0.04 mL, 0.84 mmol)を2-((5-クロロ-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-3-イル)メチル)イソインドリン-1,3-ジオン(210 mg, 0.56 mmol, 工程-3)のメタノール(10 mL)溶液に加え、20時間50 ℃で撹拌する。溶媒を留去後、残渣を2 M水酸化ナトリウム水溶液(10 mL)に注ぎ、DCM(30 mLx3)で抽出する。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空で濃縮し、0.15 g (＞99 %収率) の表題化合物を無色油状物として得る。この物質をさらに精製することなく次の反応に使用する。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)デルタ7.96 (1H, s), 7.75 (1H, s), 4.81 (2H, q, J = 8.8 Hz), 3.84 (2H, s), 1.38 (2H, br), MS (ESI) m/z: 241 (M+H) +.
アミン-24:1-(3-クロロ-4-(2,2-ジフルオロエトキシ)フェニル)エタンアミン塩酸塩(単一のエナンチオマー)
＜工程-1＞：3-クロロ-4-(2,2-ジフルオロエトキシ)-N-メトキシ-N-メチルベンズアミド
表題化合物は、3-クロロ-4-(2,2-ジフルオロエトキシ)安息香酸(900 mg, 3.8 mmol)から、アミン-2の工程-2と同様の方法により、＞99 %収率(1.1 g, 白色固体)で製造する。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)デルタ7.84 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.67 (1H, dd, J = 8.8, 2.2 Hz), 6.93 (1H, d, J = 8.8 Hz), 6.17 (1H, tt, J = 54.2, 3.7 Hz), 4.28 (2H, td, J = 12.5, 3.7 Hz), 3.56 (3H, s), 3.36 (3H, s), MS (ESI) m/z: 280 (M+H) +.
＜工程-2＞：1-(3-クロロ-4-(2,2-ジフルオロエトキシ)フェニル)エタノン
表題化合物は、3-クロロ-4-(2,2-ジフルオロエトキシ)-N-メトキシ-N-メチルベンズアミド(1.1 g, 3.9 mmol, 工程-1)から、アミン-1の工程-3と同様の方法により、95 %収率(860 mg, 白色固体)で製造する。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)デルタ8.02 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.87 (1H, dd, J = 8.8, 2.2 Hz), 6.97 (1H, d, J = 8.8 Hz), 6.18 (1H, tt, J = 54.9, 4.4 Hz), 4.31 (2H, td, J = 12.5, 4.4 Hz), 2.57 (3H, s).
＜工程-3＞：(R)-N-(1-(3-クロロ-4-(2,2-ジフルオロエトキシ)フェニル)エチル)-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド(単一のジアステレオマー)
表題化合物は、1-(3-クロロ-4-(2,2-ジフルオロエトキシ)フェニル)エタノン(860 mg, 3.7 mmol, 工程-2)および(R)-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミドから、アミン-1の工程-4と同様の方法により、62 %収率(780 mg, 無色透明油状物)で製造する。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)デルタ7.38 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.22 (1H, dd, J = 8.4, 2.2 Hz), 6.91 (1H, d, J = 8.4 Hz), 6.14 (1H, tt, J = 55.0, 4.0 Hz), 4.53-4.43 (1H, m), 4.23 (2H, td, J = 12.8, 4.0 Hz), 3.34 (1H, br s), 1.48 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.23 (9H, s), MS (ESI) m/z: 340 (M+H) +.
＜工程-4＞：1-(3-クロロ-4-(2,2-ジフルオロエトキシ)フェニル)エタンアミン塩酸塩(単一のエナンチオマー)
表題化合物は、(R)-N-(1-(3-クロロ-4-(2,2-ジフルオロエトキシ)フェニル)エチル)-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド(単一のジアステレオマー) (780 mg, 2.3 mmol, 工程-3)から、アミン-1の工程-5と同様の方法により、98 %収率(610 mg, 白色固体)で製造する。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6)デルタ8.46 (2H, br s), 7.65 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.46 (1H, dd, J = 8.4, 2.2 Hz), 7.28 (1H, d, J, = 8.4 Hz), 6.41 (1H, tt, J = 54.3, 3.3 Hz), 4.43 (2H, td, J = 14.7, 3.3 Hz), 4.37 (1H, m), 1.47 (3H, d, J = 7.0 Hz).
アミン-26:2-(6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-2-イル)エタンアミン塩酸塩
＜工程-1＞：6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピコリン酸
表題化合物は、6-クロロピコリン酸(1.18 g, 7.49 mmol)から、アミン-1の工程-1と同様の方法により、＞99 %収率(2.40 g, 無色油状物)で製造する。
MS (ESI) m/z: 222 (M+H) +.
＜工程-2＞：6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピコリン酸メチル
6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピコリン酸(2.40 g, 10.9 mmol, 工程-1)、ヨウ化メチル(3.39 mL, 54.3 mmol)および炭酸カリウム(4.50 g, 32.6 mmol)の混合物をDMA (54 mL)中、室温で4時間撹拌する。反応混合物を水(100 mL)に注ぎ、n−ヘキサン／EtOAc(1:10, 100 mL)で抽出する。有機層を水(100 mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥する。ろ過後、ろ液を真空で濃縮する。残渣をn−ヘキサン／EtOAc (5:1)で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物1.14 g (45 %収率)を無色油状物として得る。
1H-NMR (270 MHz, CDCl3)デルタ7.82-7.74 (2H, m), 7.06 (1H, dd, J = 7.3, 2.0 Hz), 4.86 (2H, q, J = 8.6 Hz), 3.96 (3H, s), MS (ESI) m/z: 236 (M+H) +.
＜工程-3＞：(6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-2-イル)メタノール
6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピコリン酸メチル(0.40 g, 1.69 mmol, 工程-2)のTHF(17 mL)の撹拌した溶液に水素化アルミニウムリチウム(0.096 g, 2.53 mmol)をゆっくりと0 ℃で加える。得られた結晶を1時間撹拌する。反応（混合物）を25 %アンモニア水溶液で0 ℃で注意深く停止する。次いで混合物をDCM(50 mL)で希釈し、セライトを混合物に加える。室温で1時間撹拌後、混合物をセライトのパッドに通し、ろ液を真空で濃縮して0.32 g (92 %収率)の表題化合物を白色固体として得る。この物質をさらに精製することなく次の反応（工程-4）に使用する。
MS (ESI) m/z: 208 (M+H) +.
＜工程-4＞：2-(クロロメチル)-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン
(6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-2-イル)メタノール(0.32 g, 1.55 mmol, 工程-3)、および塩化チオニル(0.23 mL, 3.10 mmol)の混合物をDCM (16 mL)中、室温で1時間撹拌する。有機溶媒を減圧か下濃縮し、乾燥して0.35 g (＞99 %収率)の表題化合物を黄色油状物として得る。この物質をさらに精製することなく次の反応（工程-5）に使用する。
MS (ESI) m/z: 226 (M+H) +.
＜工程-5＞：2-(6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-2-イル)アセトニトリル
シアン化ナトリウム(0.823 g, 16.8 mmol)を2-(クロロメチル)-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン(2.0 g, 7.63 mmol, 工程-4)のDMSO(38 mL)溶液に加え、室温で20時間撹拌する。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(60 mL)に注ぎ、EtOAc(100 mL)で抽出する。有機層を水(50 mLx2)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥する。ろ過後、ろ液を真空中で濃縮する。残渣をn−ヘキサン／EtOAc (3:1)で溶出するアミンゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、1.13 g (69 % 収率)の表題化合物を黄色油状物として得る。
MS (ESI) m/z: 217 (M+H) +.
＜工程-6＞：2-(6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-2-イル)エタンアミン塩酸塩
表題化合物は、2-(6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-2-イル)アセトニトリル(1.03 g, 4.76 mmol, 工程-5)から、アミン-14の工程-3と同様の方法により、＞99 %収率(1.69 g, 黄色油状物)で製造する。
MS (ESI) m/z: 221 (M+H) +.
アミン-27:1-(4-(2,2-ジフルオロエトキシ)-3-メチルフェニル)エタンアミン塩酸塩(単一のエナンチオマー)
＜工程-1＞：4-(2,2-ジフルオロエトキシ)-3-メチル安息香酸メチル
4-ヒドロキシ-3-メチル安息香酸メチル(1.5 g, 9.0 mmol), 2,2-ジフルオロエタノール(0.90 g, 10.8 mmol)の撹拌した溶液に、THF(40 mL)中のトリフェニルホスフィン(3.6 g, 13.5 mmol)を滴下して加える。混合物を室温で30分間撹拌する。次いで、反応混合物を60 ℃で2時間撹拌する。室温に冷却後、混合物を減圧下で濃縮する。残渣をn−ヘキサン／EtOAc (18:1)で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、1.9 g (90 %収率)の表題化合物を白色固体として得る。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)デルタ7.90-7.85 (2H, m), 6.79 (1H, d, J = 8.8 Hz), 6.13 (1H, tt, J = 54.9, 4.4 Hz), 4.24 (2H, td, J = 12.5, 3.7 Hz), 3.89 (3H, s), 2.27 (3H, s).
＜工程-2＞：4-(2,2-ジフルオロエトキシ)-3-メチル安息香酸
表題化合物は、4-(2,2-ジフルオロエトキシ)-3-メチル安息香酸メチル(1.0 g, 4.3 mmol, 工程-1)から、アミン-15の工程-2と同様の方法により、＞99 %収率(1.1 g, 白色固体)で製造する。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)デルタ7.97-7.90 (2H, m), 6.83 (1H, d, J = 8.1 Hz), 6.14 (1H, tt, J = 54.9, 4.4 Hz), 4.26 (2H, td, J = 12.5, 4.4 Hz), 2.28 (3H, s) (COOHに由来するシグナルは観測されない), MS (ESI) m/z: 215 (M-H) -.
＜工程-3＞：4-(2,2-ジフルオロエトキシ)-N-メトキシ-N,3-ジメチルベンズアミド
表題化合物は、4-(2,2-ジフルオロエトキシ)-3-メチル安息香酸(800 mg, 3.7 mmol, 工程-2)から、アミン-2の工程-2と同様の方法により、94 %収率(900 mg, 無色透明油状物)で製造する。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)デルタ7.60-7.50 (2H, m), 6.78 (1H, d, J = 8.0 Hz), 6.13 (1H, tt, J = 54.9, 4.4 Hz), 4.23 (2H, td, J = 12.4, 3.7 Hz), 3.56 (3H, s), 3.35 (3H, s), 2.26 (3H, s), MS (ESI) m/z: 260 (M+H) +.
＜工程-4＞：1-(4-(2,2-ジフルオロエトキシ)-3-メチルフェニル)エタノン
表題化合物は、4-(2,2-ジフルオロエトキシ)-N-メトキシ-N,3-ジメチルベンズアミド(900 mg, 3.4 mmol, 工程-3)から、アミン-1の工程-3と同様の方法により、98 %収率(730 mg, 淡黄色油状物)で製造する。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)デルタ7.84-7.80 (2H, m), 6.81 (1H, d, J = 8.0 Hz), 6.14 (1H, tt, J = 54.9, 3.7 Hz), 4.25 (2H, td, J = 12.5, 3.7 Hz), 2.82 (3H, s), 2.28 (3H, s), MS (ESI) m/z: 215 (M+H) +.
＜工程-5＞：(R)-N-(1-(4-(2,2-ジフルオロエトキシ)-3-メチルフェニル)エチル)-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド(単一のジアステレオマー)
表題化合物は、1-(4-(2,2-ジフルオロエトキシ)-3-メチルフェニル)エタノン(750 mg, 3.5 mmol, 工程-4)および(R)-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミドから、アミン-1の工程-4と同様の方法により、47 %収率(520 mg, 無色透明油状物)で製造する。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)デルタ7.14 (2H, br), 6.75 (1H, d, J = 8.8 Hz), 6.10 (1H, tt, J = 54.9, 4.4 Hz), 4.50-4.40 (1H, m), 4.17 (2H, td, J = 13.2, 4.4 Hz), 3.33 (1H, br s), 2.24 (3H, s), 1.47 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.23 (9H, s).
＜工程-6＞：1-(4-(2,2-ジフルオロエトキシ)-3-メチルフェニル)エタンアミン塩酸塩(単一のエナンチオマー)
表題化合物は、(R)-N-(1-(4-(2,2-ジフルオロエトキシ)-3-メチルフェニル)エチル)-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド(単一のジアステレオマー) (750 mg, 3.5 mmol, 工程-5)から、アミン-1の工程-5と同様の方法により、96 %収率(390 mg, 白色固体)で製造する。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6)デルタ8.23 (2H, br s), 7.31-7.25 (2H, m), 7.06 (1H, d, J = 8.8 Hz), 6.40 (1H, tt, J = 54.2, 2.9 Hz), 4.33 (2H, td, J = 14.7, 3.7 Hz), 2.18 (3H, s), 1.47 (3H, d, J = 6.6 Hz) (CHNH2 (ベンジル位のプロトン)に由来するシグナルは観測されない).
アミン-28:1-(3-クロロ-4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)フェニル)エタンアミン塩酸塩(単一のエナンチオマー)
＜工程-1＞：3-クロロ-N-メトキシ-N-メチル-4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ベンズアミド
表題化合物は、3-クロロ-4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)安息香酸(1.0 g, 3.9 mmol)から、アミン-2の工程-2と同様の方法により、98 %収率(1.2 g, 白色固体)で製造する。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)デルタ7.85 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.67 (1H, dd, J = 8.8, 2.2 Hz), 6.96 (1H, d, J = 8.1 Hz), 4.47 (2H, q, J = 7.3 Hz), 3.56 (3H, s), 3.36 (3H, s), MS (ESI) m/z: 298 (M+H) +.
＜工程-2＞：1-(3-クロロ-4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)フェニル)エタノン
表題化合物は、3-クロロ-N-メトキシ-N-メチル-4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ベンズアミド(1.2 g, 3.9 mmol, 工程-1)から、アミン-1の工程-3と同様の方法により、＞99 %収率(1.2 g, 淡黄色固体)で製造する。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)デルタ8.03 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.87 (1H, dd, J = 8.8, 2.2 Hz), 6.99 (1H, d, J =8.0 Hz), 4.49 (2H, q, J = 8.1 Hz), 2.58 (3H, s).
＜工程-3＞：(R)-N-(1-(3-クロロ-4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)フェニル)エチル)-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド(単一のジアステレオマー)
表題化合物は、1-(3-クロロ-4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)フェニル)エタノン(390 mg, 1.6 mmol, 工程-2)および(R)-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミドから、アミン-1の工程-4と同様の方法により、58 %収率(940 mg, 無色透明油状物)で製造する。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)デルタ7.39 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.22 (1H, dd, J = 8.8, 2.2 Hz), 6.94 (1H, d, J = 8.8 Hz), 4.53-4.45 (1H, m), 4.39 (2H, q, J = 8.0 Hz), 3.35 (1H, br), 1.49 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.24 (9H, s), MS (ESI) m/z: 358 (M+H) +.
＜工程-4＞：1-(3-クロロ-4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)フェニル)エタンアミン塩酸塩(単一のエナンチオマー)
表題化合物は、(R)-N-(1-(3-クロロ-4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)フェニル)エチル)-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド(単一のジアステレオマー) (940 mg, 2.6 mmol, 工程-3)から、アミン-1の工程-5と同様の方法により、62 %収率(470 mg, 白色固体)で製造する。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6)デルタ8.31 (2H, br s), 7.65 (1H, s), 7.46 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.34 (1H, d, J = 8.1 Hz), 4.90 (2H, q, J = 8.8 Hz), 4.45-4.30 (1H, m), 1.47 (3H, d, J = 6.6 Hz)
アミン-29:1-(4-(1,1,2,2-テトラフルオロエトキシ)フェニル)エタンアミン塩酸塩(単一のエナンチオマー)
＜工程-1＞：N-メトキシ-N-メチル-4-(1,1,2,2-テトラフルオロエトキシ)ベンズアミド
表題化合物は、4-(1,1,2,2-テトラフルオロエトキシ)安息香酸(1.00 g, 4.2 mmol)から、アミン-2の工程-2と同様の方法により、＞99 %収率(1.18 g, 無色油状物)で製造する。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)デルタ7.77-7.73 (2H, m), 7.26-7.24 (2H, m), 5.92 (1H, tt, J = 52.8, 2.9 Hz), 3.55 (3H, s), 3.37 (3H, s), MS (ESI) m/z: 282 (M+H) +.
＜工程-2＞：1-(4-(1,1,2,2-テトラフルオロエトキシ)フェニル)エタノン
表題化合物は、N-メトキシ-N-メチル-4-(1,1,2,2-テトラフルオロエトキシ)ベンズアミド(1.18 g, 4.2 mmol, 工程-1)から、アミン-1の工程-3と同様の方法により、83 %収率(0.82 g, 黄色油状物)で製造する。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)デルタ8.03-7.99 (2H, m), 7.32-7.29 (2H, m), 5.94 (1H, tt, J = 52.8, 2.9 Hz), 2.61 (3H, s), MS (ESI) m/z: 237 (M+H) +.
＜工程-3＞：(R)-2-メチル-N-(1-(4-(1,1,2,2-テトラフルオロエトキシ)フェニル)エチル)プロパン-2-スルフィンアミド(単一のジアステレオマー)
表題化合物は、1-(4-(1,1,2,2-テトラフルオロエトキシ)フェニル)エタノン(0.82 g, 3.46 mmol, 工程-2)から、アミン-1の工程-4と同様の方法により、80 %収率(0.95 g, 白色固体)で製造する。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)デルタ7.39-7.35 (2H, m), 7.21-7.17 (2H, m), 5.91 (1H, tt, J = 52.8, 2.9 Hz), 4.60-4.52 (1H, m), 3.39 (1H, br s), 1.51 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.24 (9H, s), MS (ESI) m/z: 342 (M+H) +.
＜工程-4＞：1-(4-(1,1,2,2-テトラフルオロエトキシ)フェニル)エタンアミン塩酸塩(単一のエナンチオマー)
表題化合物は、(R)-2-メチル-N-(1-(4-(1,1,2,2-テトラフルオロエトキシ)フェニル)エチル)プロパン-2-スルフィンアミド(0.95 g, 2.77 mmol, 工程-3)から、アミン-1の工程-5と同様の方法により、83 %収率(0.63 g, 白色固体)で製造する。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6)デルタ8.55 (2H, br s), 7.64 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.36 (2H, d, J = 8.8 Hz), 6.83 (1H, tt, J = 52.1, 2.9 Hz), 4.49-4.41 (1H, m), 1.52 (3H, d, J = 6.6 Hz), MS (ESI) m/z: 221に陽イオンフラグメントシグナルが観測される。
アミン-30:1-(3-(2,2-ジフルオロエトキシ)-5-メチルフェニル)エタンアミン塩酸塩(単一のエナンチオマー)
＜工程-1＞：3-(2,2-ジフルオロエトキシ)-5-メチル安息香酸メチル
表題化合物は、3-ヒドロキシ-5-メチル安息香酸メチル(1.8 g, 10.8 mmol)から、アミン-27の工程-1と同様の方法により、75 %収率(1.88 g, 淡黄色油状物)で製造する。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)デルタ7.53 (1H, s), 7.36 (1H, s), 6.96 (1H, s), 6.09 (1H, tt, J = 55.0, 4.0 Hz), 4.21 (2H, td, J = 12.8, 4.0 Hz), 3.91 (3H, s), 2.38 (3H, s)
＜工程-2＞：3-(2,2-ジフルオロエトキシ)-5-メチル安息香酸
表題化合物は、3-(2,2-ジフルオロエトキシ)-5-メチル安息香酸メチル(1.08 g, 4.69 mmol, 工程-1)から、アミン-15の工程-2と同様の方法により、96 %収率(0.98 g, 白色固体)で製造する。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)デルタ7.60 (1H, s), 7.42 (1H, s), 7.01 (1H, s), 6.10 (1H, tt, J = 55.0, 4.0 Hz), 4.23 (2H, td, J = 12.8, 4.0 Hz), 2.40 (3H, s) (COOHに由来するシグナルは観測されない), MS (ESI) m/z: 215 (M-H) -.
＜工程-3＞：3-(2,2-ジフルオロエトキシ)-N-メトキシ-N,5-ジメチルベンズアミド
表題化合物は、3-(2,2-ジフルオロエトキシ)-5-メチル安息香酸(0.85 g, 3.93 mmol, 工程-2)から、アミン-2の工程-2と同様の方法により、＞99 %収率(1.02 g, 無色油状物)で製造する。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)デルタ7.12 (1H, s), 7.00 (1H, s), 6.84 (1H, s), 6.08 (1H, tt, J = 55.0, 4.0 Hz), 4.19 (2H, td, J = 12.8, 4.0 Hz), 3.57 (3H, s), 3.34 (3H, s), 2.36 (3H, s), MS (ESI) m/z: 260 (M+H) +.
＜工程-4＞：1-(3-(2,2-ジフルオロエトキシ)-5-メチルフェニル)エタノン
表題化合物は、3-(2,2-ジフルオロエトキシ)-N-メトキシ-N,5-ジメチルベンズアミド(1.06 g, 4.09 mmol, 工程-3)から、アミン-1の工程-3と同様の方法により、97 %収率(0.85 g, 無色油状物)で製造する。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)デルタ7.42 (1H, s), 7.29 (1H, s), 6.97 (1H, s), 6.09 (1H, tt, J = 55.0, 4.0 Hz), 4.22 (2H, td, J = 12.8, 4.0 Hz), 2.58 (3H, s), 2.40 (3H, s), MS (ESI) m/z: 215 (M+H) +.
＜工程-5＞：(R)-N-(1-(3-(2,2-ジフルオロエトキシ)-5-メチルフェニル)エチル)-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド(単一のジアステレオマー)
表題化合物は、1-(3-(2,2-ジフルオロエトキシ)-5-メチルフェニル)エタノン(1.06 g, 3.04 mmol, 工程-4)および(R)-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミドから、アミン-1の工程-4と同様の方法により、77 %収率(0.85 g, 無色油状物)で製造する。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)デルタ6.80 (1H, s), 6.73 (1H, s), 6.54 (1H, s), 6.08 (1H, tt, J = 55.0, 4.0 Hz), 4.47 (1H, m), 4.17 (2H, td, J = 12.8, 4.0 Hz), 3.38 (1H, br s), 2.33 (3H, s), 1.48 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.23 (9H, s), MS (ESI) m/z: 320 (M+H) +.
＜工程-6＞：1-(3-(2,2-ジフルオロエトキシ)-5-メチルフェニル)エタンアミン塩酸塩(単一のエナンチオマー)
表題化合物は、(R)-N-(1-(3-(2,2-ジフルオロエトキシ)-5-メチルフェニル)エチル)-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド(単一のジアステレオマー) (0.97 g, 3.04 mmol, 工程-4)から、アミン-1の工程-5と同様の方法により、88 %収率(0.67 g, 白色固体)で製造する。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6)デルタ8.36 (2H, br s), 7.00 (1H, s), 6.92 (1H, s), 6.85 (1H, s), 6.39 (1H, tt, J = 54.2, 3.7 Hz), 4.31 (1H, m), 4.29 (2H, td, J = 14.7, 3.7 Hz), 2.29 (3H, s), 1.46 (3H, d, J = 6.6 Hz), MS (ESI) m/z: 199に陽イオンフラグメントシグナルが観測される。
アミン-31:1-(4-(2,2-ジフルオロエトキシ)-3-メトキシフェニル)エタンアミン塩酸塩(単一のエナンチオマー)
＜工程-1＞：4-(2,2-ジフルオロエトキシ)-3-メトキシ安息香酸メチル
表題化合物は、4-ヒドロキシ-3-メトキシ安息香酸メチル(2.0 g, 11.0 mmol)から、アミン-27の工程-1と同様の方法により、80 %収率(2.17 g, 白色固体)で製造する。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)デルタ7.66 (1H, dd, J = 8.4, 2.2 Hz), 7.58 (1H, d, J = 2.2 Hz), 6.91 (1H, d, J = 8.4 Hz), 6.16 (1H, tt, J = 55.0, 4.4 Hz), 4.28 (2H, td, J = 13.2, 4.4 Hz), 3.93 (3H, s), 3.91 (3H, s).
＜工程-2＞：4-(2,2-ジフルオロエトキシ)-3-メトキシ安息香酸
表題化合物は、4-(2,2-ジフルオロエトキシ)-3-メトキシ安息香酸メチル(1.17 g, 4.74 mmol, 工程-1)から、アミン-15の工程-2と同様の方法により、95 %収率(1.05 g, 白色固体)で製造する。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6)デルタ7.53 (1H, dd, J = 8.4, 1.8 Hz), 7.46 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.11 (1H, d, J = 8.4 Hz), 6.39 (1H, tt, J = 54.3, 3.7 Hz), 4.35 (2H, td, J = 14.7, 3.7 Hz), 3.80 (3H, s) (COOHに由来するシグナルは観測されない), MS (ESI) m/z: 231 (M-H)-.
＜工程-3＞：4-(2,2-ジフルオロエトキシ)-N,3-ジメトキシ-N-メチルベンズアミド
表題化合物は、4-(2,2-ジフルオロエトキシ)-3-メトキシ安息香酸(0.95 g, 4.09 mmol, 工程-2)から、アミン-2の工程-2と同様の方法により、86 %収率(0.97 g, 無色透明油状物)で製造する。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)デルタ7.37-7.33 (2H, m), 6.90 (1H, d, J = 8.1 Hz), 6.15 (1H, tt, J = 55.0, 4.0 Hz), 4.27 (2H, td, J = 13.2, 4.0 Hz), 3.90 (3H, s), 3.57 (3H, s), 3.37 (3H, s), MS (ESI) m/z: 276 (M+H)+.
＜工程-4＞：1-(4-(2,2-ジフルオロエトキシ)-3-メトキシフェニル)エタノン
表題化合物は、4-(2,2-ジフルオロエトキシ)-N,3-ジメトキシ-N-メチルベンズアミド(0.97 g, 3.51 mmol, 工程-3)から、アミン-1の工程-3と同様の方法により、95 %収率(0.77 g, 淡黄色油状物)で製造する。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)デルタ7.58-7.51 (2H, m), 6.94-6.90 (1H, m), 6.16 (1H, tt, J = 55.4, 4.0 Hz), 4.29 (2H, td, J = 12.8, 4.0 Hz), 3.93 (3H, s), 2.58 (3H, s), MS (ESI) m/z: 231 (M+H) +.
＜工程-5＞：(R)-N-(1-(4-(2,2-ジフルオロエトキシ)-3-メトキシフェニル)エチル)-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド(単一のジアステレオマー)
表題化合物は、1-(4-(2,2-ジフルオロエトキシ)-3-メトキシフェニル)エタノン(0.77 g, 3.35 mmol, 工程-4)および(R)-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミドから、アミン-1の工程-4と同様の方法により、97 %収率(1.09 g, 黄色油状物)で製造する。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)デルタ6.94-6.86 (3H, m), 6.12 (1H, tt, J = 55.1, 4.4 Hz), 4.55-4.46 (1H, m), 4.21 (2H, td, J = 13.2, 4.4 Hz), 3.88 (3H, s), 3.38 (1H, br s), 1.50 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.24 (9H, s), MS (ESI) m/z: 336 (M+H)+.
＜工程-6＞：1-(4-(2,2-ジフルオロエトキシ)-3-メトキシフェニル)エタンアミン塩酸塩(単一のエナンチオマー)
表題化合物は、(R)-N-(1-(4-(2,2-ジフルオロエトキシ)-3-メトキシフェニル)エチル)-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド (1.09 g, 3.25 mmol, 工程-5, 単一のジアステレオマー)から、アミン-1の工程-5と同様の方法により、78 %収率(0.68 g, 白色固体)で製造する。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6)デルタ8.53 (2H, br s), 7.29 (1H, br s), 7.05-6.97 (2H, m), 6.35 (1H, tt, J = 55.0, 3.7 Hz), 4.36-4.18 (3H, m), 3.46 (3H, s), 1.49 (3H, d, J = 6.6 Hz), MS (ESI) m/z: 232 (M+H)+.
アミン-32:(4-(2,2-ジフルオロエトキシ)-3-メトキシフェニル)メタンアミン塩酸塩
＜工程-1＞：(4-(2,2-ジフルオロエトキシ)-3-メトキシフェニル)メタノール
表題化合物は、4-(2,2-ジフルオロエトキシ)-3-メトキシ安息香酸メチル(1.00 g, 4.06 mmol,アミン-31の工程-1)から、アミン-3の工程-2と同様の方法により、＞99 %収率(0.89 g, 白色固体)で製造する。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)デルタ6.97-6.86 (3H, m), 6.12 (1H, tt, J = 55.0, 4.4 Hz), 4.64 (2H, d, J = 5.9 Hz), 4.22 (2H, td, J = 13.2, 4.4 Hz), 3.89 (3H, s), 1.67 (1H, t, J = 5.9 Hz).
＜工程-2＞：4-(クロロメチル)-1-(2,2-ジフルオロエトキシ)-2-メトキシベンゼン
表題化合物は、(4-(2,2-ジフルオロエトキシ)-3-メトキシフェニル)メタノール(0.89 g, 4.06 mmol, 工程-1)から、アミン-3の工程-3と同様の方法により、＞99 %収率(0.96 g, 白色固体)で製造する。
＜工程-3＞：4-(アジドメチル)-1-(2,2-ジフルオロエトキシ)-2-メトキシベンゼン
表題化合物は、4-(クロロメチル)-1-(2,2-ジフルオロエトキシ)-2-メトキシベンゼン (0.96 g, 4.06 mmol, 工程-2)から、アミン-3の工程-4と同様の方法により、94 %収率(0.93 g, 無色油状物)で製造する。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)デルタ6.89-6.83 (3H, m), 6.13 (1H, tt, J = 55.0 Hz, 4.4 Hz), 4.29-4.18 (4H, m), 3.89 (3H, s).
＜工程-4＞：(4-(2,2-ジフルオロエトキシ)-3-メトキシフェニル)メタンアミン塩酸塩
表題化合物は、4-(アジドメチル)-1-(2,2-ジフルオロエトキシ)-2-メトキシベンゼン (0.93 g, 3.81 mmol, 工程-3)から、アミン-14の工程-3と同様の方法により、80 %収率(0.77 g, 白色固体)で製造する。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6)デルタ8.36 (2H, br s), 7.25 (1H, s), 7.07-6.97 (2H, m), 6.38 (1H, tt, J = 54.3, 3.7 Hz), 4.28 (2H, td, J = 13.9, 3.7 Hz), 4.00-3.90 (2H, m), 3.80 (3H, s).
アミン-33:(3-クロロ-4-(2,2-ジフルオロエトキシ)フェニル)メタンアミン塩酸塩
＜工程-1＞：3-クロロ-4-(2,2-ジフルオロエトキシ)安息香酸メチル
表題化合物は、3-クロロ-4-ヒドロキシ安息香酸メチル(1.5 g, 8.0 mmol)から、アミン-27の工程-1と同様の方法により、98 %収率(2.0 g, 白色固体)で製造する。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)デルタ8.09 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.94 (1H, dd, J = 8.8, 2.2 Hz), 6.94 (1H, d, J = 8.0 Hz), 6.18 (1H, tt, J = 54.9, 4.4 Hz), 4.30 (2H, td, J = 12.5, 4.4 Hz), 3.91 (3H, s).
＜工程-2＞：(3-クロロ-4-(2,2-ジフルオロエトキシ)フェニル)メタノール
表題化合物は、3-クロロ-4-(2,2-ジフルオロエトキシ)安息香酸メチル(930 mg, 3.7 mmol, 工程-1)から、アミン-3の工程-2と同様の方法により、＞99 %収率(860 mg, 無色透明油状物)で製造する。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)デルタ7.42 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.22 (1H, dd, J = 8.1, 2.2 Hz), 6.93 (1H, d, J = 8.8 Hz), 6.15 (1H, tt, J = 54.9, 4.4 Hz), 4.63 (2H, d, J = 5.1 Hz), 4.24 (2H, td, J = 12.8, 4.4 Hz), 1.75-1.65 (1H, m).
＜工程-3＞：2-クロロ-4-(クロロメチル)-1-(2,2-ジフルオロエトキシ)ベンゼン
表題化合物は、(3-クロロ-4-(2,2-ジフルオロエトキシ)フェニル)メタノール(860 mg, 3.8 mmol, 工程-2)から、アミン-3の工程-3と同様の方法により、＞99 %収率(930 mg, 無色透明油状物)で製造する。
MS (ESI) m/z: 285に陰イオン(+HCO2 - )付加シグナルが観測される。
＜工程-4＞：4-(アジドメチル)-2-クロロ-1-(2,2-ジフルオロエトキシ)ベンゼン
表題化合物は、2-クロロ-4-(クロロメチル)-1-(2,2-ジフルオロエトキシ)ベンゼン(930 mg, 3.8 mmol, 工程-3)から、アミン-3の工程-4と同様の方法により、88 %収率(840 mg, 無色透明油状物)で製造する。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)デルタ7.37 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.19 (1H, dd, J = 8.0, 2.2 Hz), 6.93 (1H, d, J = 8.8 Hz), 6.15 (1H, tt, J = 51.3, 4.4 Hz), 4.28 (2H, s), 4.24 (2H, td, J = 13.2, 3.2 Hz).
＜工程-5＞：(3-クロロ-4-(2,2-ジフルオロエトキシ)フェニル)メタンアミン塩酸塩
表題化合物は、4-(アジドメチル)-2-クロロ-1-(2,2-ジフルオロエトキシ)ベンゼン(790 mg, 3.2 mmol, 工程-4)から、アミン-14の工程-3と同様の方法により、96 %収率(780 mg, 白色固体)で製造する。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6)デルタ8.26 (2H, br s), 7.63 (1H, s), 7.43 (1H, J = 8.8 Hz), 7.28 (1H, d, J = 8.8 Hz), 6.42 (1H, tt, J = 54.2, 4.4 Hz), 4.44 (2H, td, J = 14.6, 3.7 Hz), 3.98 (2H, s).
MS (ESI) m/z: 205に陽イオンフラグメントシグナルが観測される。
アミン-34:(3-メチル-4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)フェニル)メタンアミン塩酸塩
＜工程-1＞：3-メチル-4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)安息香酸
4-ヒドロキシ-3-メチル安息香酸(10 g, 65.7 mmol)および炭酸セシウム(64.2 g, 197 mmol) の撹拌したDMF (150 mL)溶液にトリフルオロメタンスルホン酸2,2,2-トリフルオロエチル(33.6 g, 145 mmol)を0 ℃で加える。混合物を0 ℃で10分間、次いで室温で2日間撹拌する。混合物に水(150 mL)およびNaOH ペレット(10g)を加え、混合物を20時間、室温で撹拌する。混合物を水(100 mL)で希釈する。水層をエーテル(100 mLx2)で洗浄し、次いで濃塩酸、0 ℃で酸性化(pH 4)して、白色懸濁液を得る。沈殿物をろ過して集め、水およびn-ヘキサンで洗浄して14.8 g (96 %収率)の表題化合物を白色固体として得る。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)デルタ7.98-7.90 (2H, m), 6.83 (1H, d, J = 8.0 Hz), 4.43 (2H, q, J = 7.3 Hz), 2.31 (3H, s) (COOHに由来するシグナルは観測されない), MS (ESI) m/z: 233 (M-H) -.
＜工程-2＞：(3-メチル-4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)フェニル)メタノール
表題化合物は、3-メチル-4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)安息香酸(7.00 g, 29.9 mmol, 工程-1)から、アミン-3の工程-2と同様の方法により、80 %収率(5.26 g, 白色固体)で製造する。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)デルタ7.19-7.16 (2H, m), 6.78 (1H, d, J = 8.4 Hz), 4.62 (2H, d, J = 5.9 Hz), 4.35 (2H, q, J = 8.7 Hz), 2.27 (3H, s) (OHに由来するシグナルは観測されない), MS (ESI) m/z: 203に陽イオンフラグメントシグナルが観測される。
＜工程-3＞：2-(3-メチル-4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ベンジル)イソインドリン-1,3-ジオン
表題化合物は、(3-メチル-4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)フェニル)メタノール(5.26 g, 23.9 mmol, 工程-2)から、アミン-12の工程-4と同様の方法により、80 %収率(6.68 g, 白色固体)で製造する。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)デルタ7.85-7.83 (2H, m), 7.12-7.69 (2H, m), 7.26 (2H, m), 6.71 (1H, d, J = 8.8 Hz), 4.76 (2H, s), 4.30 (2H, q, J = 8.1 Hz), 2.22 (3H, s), MS (ESI) m/z: 350 (M+H) +.
＜工程-4＞：(3-メチル-4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)フェニル)メタンアミン
表題化合物は、2-(3-メチル-4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ベンジル)イソインドリン-1,3-ジオン (6.68 g, 19.1 mmol, 工程-3)から、アミン-13の工程-4と同様の方法により、＞99 %収率(4.25 g, 淡褐色油状物)で製造する。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)デルタ7.13-7.09 (2H, m), 6.76 (1H, d, J = 8.1 Hz), 4.34 (2H, q, J = 8.1 Hz), 3.79 (2H, s), 2.26 (3H, s), MS (ESI) m/z: 203に陽イオンフラグメントシグナルが観測される。
アミン-35:1-(2-クロロ-4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)フェニル)エタンアミン塩酸塩(単一のエナンチオマー)
＜工程-1＞：2-クロロ-N-メトキシ-N-メチル-4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ベンズアミド
表題化合物は、2-クロロ-4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)安息香酸(600 mg, 2.4 mmol)から、アミン-2の工程-2と同様の方法により、68 %収率(480 mg, 淡褐色固体)で製造する。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)デルタ7.32 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.01 (1H, d, J = 2.2 Hz), 6.89 (1H, dd, J = 8.1, 2.2 Hz), 4.37 (2H, q, J = 8.1 Hz), 3.48 (3H, br), 3.34 (3H, br), MS (ESI) m/z: 298 (M+H) +.
＜工程-2＞：1-(2-クロロ-4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)フェニル)エタノン
表題化合物は、2-クロロ-N-メトキシ-N-メチル-4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ベンズアミド(470 mg, 1.6 mmol, 工程-1)から、アミン-1の工程-3と同様の方法により、＞99 %収率(400 mg, 淡黄色油状物)で製造する。
1H-NMR (270 MHz, CDCl3)デルタ7.68 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.01 (1H, d, J = 2.6 Hz), 6.89 (1H, dd, J = 8.6, 2.6 Hz), 4.38 (2H, q, J = 7.9 Hz), 2.65 (3H, s).
＜工程-3＞：(R)-N-(1-(2-クロロ-4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)フェニル)エチル)-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド(単一のジアステレオマー)
表題化合物は、1-(2-クロロ-4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)フェニル)エタノン(390 mg, 1.6 mmol, 工程-2)および(R)-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミドから、アミン-1の工程-4と同様の方法により、72 %収率(390 mg, 無色透明油状物)で製造する。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)デルタ7.40 (1H, d, J = 8.8 Hz), 6.97 (1H, s), 6.90-6.83 (1H, m), 5.00-4.90 (1H, m), 4.33 (2H, q, J = 8.0 Hz), 3.52 (1H, br), 1.50 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.23 (9H, s), MS (ESI) m/z: 358 (M+H) +.
＜工程-4＞：1-(2-クロロ-4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)フェニル)エタンアミン塩酸塩(単一のエナンチオマー)
表題化合物は、(R)-N-(1-(2-クロロ-4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)フェニル)エチル)-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド(単一のジアステレオマー) (380 mg, 1.0 mmol, 工程-3)から、アミン-1の工程-5と同様の方法により、71 %収率(220 mg, 白色固体)で製造する。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6)デルタ8.57 (2H, br s), 7.69 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.30 (1H, d, J = 2.9 Hz), 7.20 (1H, dd, J = 8.8, 2.9 Hz), 4.83 (2H, q, J = 8.8 Hz), 4.70-4.60 (1H, m), 1.47 (3H, d, J = 6.6 Hz).
アミン-36:1-(5-メチル-6-(3,3,3-トリフルオロプロポキシ)ピリジン-3-イル)エタンアミン塩酸塩(単一のエナンチオマー)
＜工程-1＞：6-フルオロ-5-メチルニコチン酸メチル
表題化合物は、6-フルオロ-5-メチルニコチン酸(1.60 g, 10.3 mmol)から、アミン-3の工程-1と同様の方法により、77 %収率(1.34 g, 白色固体)で製造する。
MS (ESI) m/z: 170 (M+H) +.
＜工程-2＞：5-メチル-6-(3,3,3-トリフルオロプロポキシ)ニコチン酸
水素化ナトリウム(0.844 g, 21.1 mmol)のTHF(10 mL)溶液に3,3,3-トリフルオロプロパン-1-オール(1.61 g, 14.1 mmol)のTHF(10 mL)溶液を0 ℃で加え、5分間撹拌する。次いでTHF(10 mL)中の6-フルオロ-5-メチルニコチン酸メチル(1.19 g, 7.04 mmol, 工程-1)を反応混合物に加え、室温で2時間撹拌する。反応混合物を水(30 mL)で希釈し、終夜撹拌する。THFを留去し、混合物を2M塩酸(11 mL)で酸性化する。得られた白色沈殿物をろ過して集め、乾燥して1.76 g (＞99 % 収率)の表題化合物を白色固体として得る。この物質をさらに精製することなく次の反応（工程-3）に使用する。
MS (ESI) m/z: 250 (M+H) +.
＜工程-3＞：N-メトキシ-N,5-ジメチル-6-(3,3,3-トリフルオロプロポキシ)ニコチンアミド
表題化合物は、5-メチル-6-(3,3,3-トリフルオロプロポキシ)ニコチン酸(1.76 g, 7.06 mmol, 工程-2)から、アミン-2の工程-2と同様の方法により、＞99 %収率(2.16 g, 無色油状物)で製造する。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)デルタ8.44 (1H, s), 7.81 (1H, s), 4.61 (2H, t, J = 6.5 Hz), 3.58 (3H, s), 3.37 (3H, s), 2.71-2.57 (2H, m), 2.20 (3H, s), MS (ESI) m/z: 293 (M+H) +.
＜工程-4＞：1-(5-メチル-6-(3,3,3-トリフルオロプロポキシ)ピリジン-3-イル)エタノン
表題化合物は、N-メトキシ-N,5-ジメチル-6-(3,3,3-トリフルオロプロポキシ)ニコチンアミド(2.15 g, 7.36 mmol, 工程-3)から、アミン-1の工程-3と同様の方法により、90 %収率(1.63 g, 無色油状物)で製造する。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)デルタ8.60 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.97 (1H, d, J = 1.4 Hz), 4.64 (2H, d, J = 6.5 Hz), 2.72-2.59 (2H, m), 2.56 (3H, s), 2.22 (3H, s).
＜工程-5＞：(R)-2-メチル-N-(1-(5-メチル-6-(3,3,3-トリフルオロプロポキシ)ピリジン-3-イル)エチル)プロパン-2-スルフィンアミド(単一のジアステレオマー)
表題化合物は、1-(5-メチル-6-(3,3,3-トリフルオロプロポキシ)ピリジン-3-イル)エタノン(1.63 g, 6.59 mmol, 工程-4)および(R)-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミドから、アミン-1の工程-4と同様の方法により、65 %収率(1.50 g, 無色油状物)で製造する。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)デルタ7.93 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.39 (1H, d, J = 1.1 Hz), 4.55 (2H, t, J = 6.2 Hz), 4.49 (1H, m), 3.30 (1H, br s), 2.69-2.54 (2H, m), 2.18 (3H, s), 1.50 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.22 (9H, s), MS (ESI) m/z: 353 (M+H) +.
＜工程-6＞：1-(5-メチル-6-(3,3,3-トリフルオロプロポキシ)ピリジン-3-イル)エタンアミン塩酸塩(単一のエナンチオマー)
表題化合物は、(R)-2-メチル-N-(1-(5-メチル-6-(3,3,3-トリフルオロプロポキシ)ピリジン-3-イル)エチル)プロパン-2-スルフィンアミド(単一のジアステレオマー) (1.5 g, 4.26 mmol, 工程-5)から、アミン-1の工程-5と同様の方法により、＞99 %収率(1.44 g, 白色固体)で製造する。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6)デルタ8.36 (2H, br s), 8.08 (1H, s), 7.73 (1H, s), 4.49 (2H, t, J = 6.2 Hz), 4.37 (1H, m), 2.83-2.72 (2H, m), 2.13 (3H, s), 1.49 (3H, d, J = 7.0 Hz), MS (ESI) m/z: 232に陽イオンフラグメントシグナルが観測される。
アミン-37:1-(5-メチル-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-3-イル)エタンアミン塩酸塩(単一のエナンチオマー；アミン-2の対掌体)
＜工程-1＞：(S)-2-メチル-N-(1-(5-メチル-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-3-イル)エチル)プロパン-2-スルフィンアミド
表題化合物は、1-(5-メチル-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-3-イル)エタノン(0.66 g, 2.81 mmol, アミン-2の工程-3)および(S)-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミドから、アミン-1の工程-4と同様の方法により、83 %収率(0.79 g, 無色油状物)で製造する。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)デルタ7.93 (1H, d, J = 1.84 Hz), 7.44 (1H, s), 4.76 (2H, q, J = 8.4 Hz), 4.54-4.46 (1H, m), 3.32 (1H, d, J = 2.6 Hz), 2.24 (3H, s), 1.51 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.23 (9H, s), MS (ESI) m/z: 339 (M+H) +.
＜工程-2＞：1-(5-メチル-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-3-イル)エタンアミン塩酸塩(単一のエナンチオマー；アミン-2の対掌体)
表題化合物は、(S)-2-メチル-N-(1-(5-メチル-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-3-イル)エチル)プロパン-2-スルフィンアミド(単一のジアステレオマー；アミン-2の対掌体) (0.79 g, 2.33 mmol, 工程-2)から、アミン-1の工程-5と同様の方法により、88 %収率(0.56 g, 白色固体)で製造する。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6)デルタ8.41 (2H, br s), 8.13 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.82 (1H, d, J = 1.8 Hz), 5.02 (2H, q, J = 9.2 Hz), 4.44-4.37 (1H, m), 2.19 (3H, s), 1.50 (3H, d, J = 7.0 Hz), MS (ESI) m/z: 235 (M+H) +.
アミン-38: (6-(4-フルオロフェノキシ)ピリジン-3-イル)メタンアミン
(6-(4-フルオロフェノキシ)ピリジン-3-イル)メタンアミン(アミン-38)は市販されている。
アミン-39: 1-(6-(4-フルオロフェノキシ)-5-メチルピリジン-3-イル)エタンアミン塩酸塩(単一のエナンチオマー)
＜工程-1＞：6-(4-フルオロフェノキシ)-5-メチルニコチン酸メチル
6-フルオロ-5-メチルニコチン酸メチル(2.40 g, 14.2 mmol, アミン-36の工程-1)、4-フルオロフェノール(2.39 g, 21.3 mmol)、および炭酸カリウム(3.92 g, 28.4 mmol)の混合物をDMF (45 mL)中、90 ℃で3時間撹拌する。室温に冷却後、混合物をセライトのパッドを通してろ過し、EtOAcですすぐ。ろ液を水（200mL）および食塩水（200 mL）で洗浄し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥する。ろ過後、ろ液を真空で濃縮する。残渣をn−ヘキサン／EtOAc (20:1)で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、3.46 g (93 % 収率)の表題化合物を白色固体として得る。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)デルタ8.59 (1H, d, J = 2.2 Hz), 8.12 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.15-7.06 (4H, m), 3.90 (3H, s), 2.40 (3H, s), MS (ESI) m/z: 262 (M+H) +.
＜工程-2＞：6-(4-フルオロフェノキシ)-5-メチルニコチン酸
表題化合物は、6-(4-フルオロフェノキシ)-5-メチルニコチン酸メチル(3.46 g, 13.2 mmol, 工程-1)から、アミン-15の工程-2と同様の方法により、91 %収率(2.98 g, 白色固体)で製造する。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)デルタ8.67 (1H, d, J = 2.2 Hz), 8.16 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.18-7.06 (4H, m), 2.40 (3H, s) (COOHに由来するシグナルは観測されない), MS (ESI) m/z: 248 (M+H) +.
＜工程-3＞：6-(4-フルオロフェノキシ)-N-メトキシ-N,5-ジメチルニコチンアミド
表題化合物は、6-(4-フルオロフェノキシ)-5-メチルニコチン酸(2.50 g, 10.1 mmol, 工程-2)から、アミン-1の工程-2と同様の方法により、＞99 %収率(3.00 g, 無色油状物)で製造する。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)デルタ8.40 (1H, d, J = 1.4 Hz), 7.94 (1H, s), 7.12 (2H, s), 7.10 (2H, s), 3.57 (3H, s), 3.36 (3H, s), 2.39 (3H, s), MS (ESI) m/z: 291 (M+H) +.
＜工程-4＞：1-(6-(4-フルオロフェノキシ)-5-メチルピリジン-3-イル)エタノン
表題化合物は、6-(4-フルオロフェノキシ)-N-メトキシ-N,5-ジメチルニコチンアミド(3.00 g, 10.3 mmol, 工程-3)から、アミン-1の工程-3と同様の方法により、97 %収率(2.47 g, 白色固体)で製造する。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)デルタ8.54 (1H, d, J = 2.2 Hz), 8.11 (1H, s), 7.13 (2H, s), 7.10 (2H, s), 2.55 (3H, s), 2.41 (3H, s), MS (ESI) m/z: 246 (M+H) +.
＜工程-5＞：(R)-N-(1-(6-(4-フルオロフェノキシ)-5-メチルピリジン-3-イル)エチル)-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド(単一のジアステレオマー)
表題化合物は、1-(6-(4-フルオロフェノキシ)-5-メチルピリジン-3-イル)エタノン(2.47 g, 10.1 mmol, 工程-4)および(R)-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド(1.83 g, 15.1 mmol)から、アミン-1の工程-4と同様の方法により、76 %収率(2.67 g, 白色固体)で製造する。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)デルタ7.93 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.52 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.09 (2H, s), 7.07 (2H, s), 4.54-4.47 (1H, m), 3.33 (1H, d, J = 2.9 Hz), 2.36 (3H, s), 1.51 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.23 (9H, s), MS (ESI) m/z: 351 (M+H) +.
＜工程-6＞：1-(6-(4-フルオロフェノキシ)-5-メチルピリジン-3-イル)エタンアミン塩酸塩(単一のエナンチオマー)
表題化合物は、(R)-N-(1-(6-(4-フルオロフェノキシ)-5-メチルピリジン-3-イル)エチル)-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド(単一のジアステレオマー) (2.67 g, 7.62 mmol, 工程-5)から、アミン-1の工程-5と同様の方法により、＞99 %収率(2.33 g, 淡褐色固体)で製造する。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6)デルタ8.51 (3H, br s), 8.02 (1H, s), 8.91 (1H, s), 7.28-7.21 (2H, m), 7.17-7.127 (2H, m), 4.45-4.32 (1H, m), 2.33 (3H, s), 1.52 (3H, d, J = 7.3 Hz), MS (ESI) m/z: 230に陽イオンフラグメントシグナルが観測される。
アミン-40: 1-(6-(3-フルオロフェノキシ)-5-メチルピリジン-3-イル)エタンアミン塩酸塩(単一のエナンチオマー)
＜工程-1＞：6-(3-フルオロフェノキシ)-5-メチルニコチン酸メチル
表題化合物は、3-フルオロフェノール(994 mg, 8.87 mmol)から、アミン-39の工程-1と同様の方法により、＞99 %収率(1.78 g, 淡褐色油状物)で製造する。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)デルタ8.62 (1H, d, J = 2.2 Hz), 8.15 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.41-7.33 (1H, m), 6.97-6.88 (3H, m), 3.91 (3H, s), 2.45 (3H, s), MS (ESI) m/z: 262 (M+H) +.
＜工程-2＞：6-(3-フルオロフェノキシ)-5-メチルニコチン酸
表題化合物は、6-(3-フルオロフェノキシ)-5-メチルニコチン酸メチル(1.78 g, 6.81 mmol, 工程-1)から、アミン-15の工程-2と同様の方法により、99 %収率(1.66 g, 白色固体)で製造する。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)デルタ8.70 (1H, d, J = 2.2 Hz), 8.18 (1H, d, J = 1.5 Hz), 7.43-7.35 (1H, m), 7.00-6.89 (3H, m), 2.42 (3H, s) (COOHに由来するシグナルは観測されない), MS (ESI) m/z: 248 (M+H) +.
＜工程-3＞：6-(3-フルオロフェノキシ)-N-メトキシ-N,5-ジメチルニコチンアミド
表題化合物は、6-(3-フルオロフェノキシ)-5-メチルニコチン酸(1.66 g, 6.71 mmol, 工程-2)から、アミン-1の工程-2と同様の方法により、70 %収率(1.37 g, 白色固体)で製造する。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)デルタ8.43 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.95 (1H, d, J = 1.5 Hz), 7.40-7.33 (1H, m), 6.96-6.88 (3H, m), 3.58 (3H, s), 3.37 (3H, s), 2.38 (3H, s), MS (ESI) m/z: 291 (M+H) +.
＜工程-4＞：1-(6-(3-フルオロフェノキシ)-5-メチルピリジン-3-イル)エタノン
表題化合物は、6-(3-フルオロフェノキシ)-N-メトキシ-N,5-ジメチルニコチンアミド(1.37 g, 4.72 mmol, 工程-3)から、アミン-1の工程-3と同様の方法により、98 %収率(1.13 g, 白色固体)で製造する。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)デルタ8.57 (1H, d, J = 2.9 Hz), 8.12 (1H, d, J = 1.5 Hz), 7.42-7.35 (1H, m), 6.99-6.89 (3H, m), 2.56 (3H, s), 2.40 (3H, s), MS (ESI) m/z: 246 (M+H) +.
＜工程-5＞：(R)-N-(1-(6-(3-フルオロフェノキシ)-5-メチルピリジン-3-イル)エチル)-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド(単一のジアステレオマー)
表題化合物は、1-(6-(3-フルオロフェノキシ)-5-メチルピリジン-3-イル)エタノン(1.13 g, 4.61 mmol, 工程-4)および(R)-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド(838 mg, 6.91 mmol)から、アミン-1の工程-4と同様の方法により、79 %収率(1.27 g, 無色非晶質)で製造する。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)デルタ7.98 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.54 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.38-7.30 (1H, m), 6.93-6.84 (3H, m), 4.56-4.51 (1H, m), 3.35 (1H, d, J = 2.9 Hz), 2.35 (3H, s), 1.52 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.23 (9H, s), MS (ESI) m/z: 351 (M+H) +.
＜工程-6＞：1-(6-(3-フルオロフェノキシ)-5-メチルピリジン-3-イル)エタンアミン塩酸塩(単一のエナンチオマー)
表題化合物は、(R)-N-(1-(6-(3-フルオロフェノキシ)-5-メチルピリジン-3-イル)エチル)-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド(単一のジアステレオマー) (1.27 g, 3.62 mmol, 工程-5)から、アミン-1の工程-5と同様の方法により、＞99 %収率(1.19 g, 灰白色(off white)固体)で製造する。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6)デルタ8.55 (3H, br s), 8.08 (1H, s), 7.95 (1H, s), 7.49-7.41 (1H, m), 7.10-6.94 (3H, m), 4.44-4.38 (1H, m), 2.32 (3H, s), 1.53 (3H, d, J = 6.6 Hz), MS (ESI) m/z: 230に陽イオンフラグメントシグナルが観測される。
アミン-41: 1-(5-メチル-6-((6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)オキシ)ピリジン-3-イル)エタンアミン塩酸塩(単一のエナンチオマー)
＜工程-1＞：5-メチル-6-((6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)オキシ)ニコチン酸メチル
表題化合物は、6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-オール(1.45 g, 8.87 mmol)から、アミン-39の工程-1と同様の方法により、96 %収率(1.78 g, 白色固体)で製造する。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)デルタ8.61 (1H, d, J = 2.2 Hz), 8.59 (1H, d, J = 2.2 Hz), 8.20 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.79-7.70 (2H, m), 3.93 (3H, s), 2.44 (3H, s), MS (ESI) m/z: 313 (M+H) +.
＜工程-2＞：5-メチル-6-((6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)オキシ)ニコチン酸
表題化合物は、5-メチル-6-((6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)オキシ)ニコチン酸メチル(1.78 g, 5.70 mmol, 工程-1)から、アミン-15の工程-2と同様の方法により、98 %収率(1.67 g, 白色固体)で製造する。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)デルタ8.66 (1H, d, J = 2.2 Hz), 8.63 (1H, d, J = 2.2 Hz), 8.24 (1H, s), 7.80-7.72 (2H, m), 2.46 (3H, s) (COOHに由来するシグナルは観測されない), MS (ESI) m/z: 299 (M+H) +.
＜工程-3＞：N-メトキシ-N,5-ジメチル-6-((6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)オキシ)ニコチンアミド
表題化合物は、5-メチル-6-((6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)オキシ)ニコチン酸(1.67 g, 5.60 mmol, 工程-2)から、アミン-1の工程-2と同様の方法により、＞99 %収率(2.14 g, 白色固体)で製造する。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)デルタ8.61 (1H, d, J = 2.2 Hz), 8.39 (1H, d, J = 2.2 Hz), 8.00 (1H, d, J = 1.5 Hz), 7.78-7.70 (2H, m), 3.58 (3H, s), 3.38 (3H, s), 2.42 (3H, s), MS (ESI) m/z: 342 (M+H) +.
＜工程-4＞：1-(5-メチル-6-((6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)オキシ)ピリジン-3-イル)エタノン
表題化合物は、N-メトキシ-N,5-ジメチル-6-((6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)オキシ)ニコチンアミド(2.14 g, 6.27 mmol, 工程-3)から、アミン-1の工程-3と同様の方法により、91 %収率(1.69 g, 白色固体)で製造する。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)デルタ8.62 (1H, d, J = 2.2 Hz), 8.53 (1H, d, J = 1.5 Hz), 8.17 (1H, s), 7.79-7.70 (2H, m), 2.58 (3H, s), 2.45 (3H, s), MS (ESI) m/z: 297 (M+H) +.
＜工程-5＞：(R)-2-メチル-N-(1-(5-メチル-6-((6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)オキシ)ピリジン-3-イル)エチル)プロパン-2-スルフィンアミド(単一のジアステレオマー)
表題化合物は、1-(5-メチル-6-((6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)オキシ)ピリジン-3-イル)エタノン(1.69 g, 5.70 mmol, 工程-4)および(R)-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド(1.04 g, 8.56 mmol)から、アミン-1の工程-4と同様の方法により、73 %収率(1.67 g, 無色非晶質)で製造する。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)デルタ8.58 (1H, d, J = 2.9 Hz), 7.94 (1H, d, J = 2.9 Hz), 7.75-7.65 (2H, m), 7.60 (1H, d, J = 2.2 Hz), 4.58-4.52 (1H, m), 3.36 (1H, d, J = 3.7 Hz), 2.39 (3H, s), 1.53 (3H, d, J = 7.3 Hz), 1.24 (9H, s), MS (ESI) m/z: 402 (M+H) +.
＜工程-6＞：1-(5-メチル-6-((6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)オキシ)ピリジン-3-イル)エタンアミン塩酸塩(単一のエナンチオマー)
表題化合物は、(R)-2-メチル-N-(1-(5-メチル-6-((6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)オキシ)ピリジン-3-イル)エチル)プロパン-2-スルフィンアミド(単一のジアステレオマー) (1.69 g, 4.20 mmol, 工程-5)から、アミン-1の工程-5と同様の方法により、89 %収率(1.25 g, 白色固体)で製造する。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6)デルタ8.66 (1H, d, J = 2.2 Hz), 8.46 (3H, br s), 8.08 (1H, s), 8.03-8.99 (2H, m), 7.90 (1H, dd, J = 8.8, 2.2 Hz), 4.50-4.38 (1H, m), 2.38 (3H, s), 1.53 (3H, d, J = 7.3 Hz), MS (ESI) m/z: 281に陽イオンフラグメントシグナルが観測される。
アミン-42: 1-(6-((4-フルオロフェニル)チオ)-5-メチルピリジン-3-イル)エタンアミン塩酸塩(単一のエナンチオマー)
＜工程-1＞：6-((4-フルオロフェニル)チオ)-5-メチルニコチン酸メチル
表題化合物は、4-フルオロベンゼンチオール(1.89 g, 14.8 mmol)から、アミン-39の工程-1と同様の方法により、86 %収率(2.83 g, 白色固体)で製造する。
1H -NMR (300 MHz, CDCl3)デルタ8.75 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.94 (1H, d, J = 1.5 Hz), 7.56-7.49 (2H, m), 7.17-7.09 (2H, m), 3.89 (3H, s), 2.40 (3H, s), MS (ESI) m/z: 278 (M+H) +.
＜工程-2＞：6-((4-フルオロフェニル)チオ)-5-メチルニコチン酸
表題化合物は、6-((4-フルオロフェニル)チオ)-5-メチルニコチン酸メチル(2.83 g, 10.2 mmol, 工程-1)から、アミン-15の工程-2と同様の方法により、＞99 %収率(2.71 g, 白色固体)で製造する。
1H -NMR (300 MHz, CDCl3)デルタ8.80 (1H, d, J = 1.5 Hz), 7.96 (1H, d, J = 1.5 Hz), 7.56-7.51 (2H, m), 7.17-7.10 (2H, m), 2.41 (3H, s) (COOHに由来するシグナルは観測されない), MS (ESI) m/z: 264 (M+H) +.
＜工程-3＞：6-((4-フルオロフェニル)チオ)-N-メトキシ-N,5-ジメチルニコチンアミド
表題化合物は、6-((4-フルオロフェニル)チオ)-5-メチルニコチン酸(2.70 g, 10.3 mmol, 工程-2)から、アミン-1の工程-2と同様の方法により、＞99 %収率(3.16 g, 無色油状物)で製造する。
1H -NMR (300 MHz, CDCl3)デルタ8.55 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.74 (1H, d, J = 1.5 Hz), 7.56-7.50 (2H, m), 7.16-7.08 (2H, m), 3.55 (3H, s), 3.35 (3H, s), 2.39 (3H, s)., MS (ESI) m/z: 307 (M+H) +.
＜工程-4＞：1-(6-((4-フルオロフェニル)チオ)-5-メチルピリジン-3-イル)エタノン
表題化合物は、6-((4-フルオロフェニル)チオ)-N-メトキシ-N,5-ジメチルニコチンアミド(3.16 g, 10.3 mmol, 工程-3)から、アミン-1の工程-3と同様の方法により、＞99 %収率(2.71 g, 灰白色(off white)固体)で製造する。
1H -NMR (300 MHz, CDCl3)デルタ8.70 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.90 (1H, d, J = 1.5 Hz), 7.57- 7.50 (2H, m), 7.18-7.10 (2H, m), 2.53 (3H, s), 2.41 (3H, s), MS (ESI) m/z: 262 (M+H) +.
＜工程-5＞：(R)-N-(1-(6-((4-フルオロフェニル)チオ)-5-メチルピリジン-3-イル)エチル)-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド(単一のジアステレオマー)
表題化合物は、1-(6-((4-フルオロフェニル)チオ)-5-メチルピリジン-3-イル)エタノン(2.71 g, 10.4 mmol, 工程-4)および(R)-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド(1.89 g, 15.6 mmol)から、アミン-1の工程-4と同様の方法により、74 %収率(2.82 g, 白色固体)で製造する。
1H -NMR (300 MHz, CDCl3)デルタ8.18 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.53-7.48 (2H, m), 7.36 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.14-7.06 (2H, m), 4.56-4.40 (1H, m), 3.33 (1H, br s), 2.36 (3H, s), 1.49 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.22 (9H, s), MS (ESI) m/z: 367 (M+H) +.
＜工程-6＞：1-(6-((4-フルオロフェニル)チオ)-5-メチルピリジン-3-イル)エタンアミン塩酸塩(単一のエナンチオマー)
表題化合物は、(R)-N-(1-(6-((4-フルオロフェニル)チオ)-5-メチルピリジン-3-イル)エチル)-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド(単一のジアステレオマー) (2.82 g, 7.69 mmol, 工程-5)から、アミン-1の工程-5と同様の方法により、＞99 %収率(2.81 g, 灰白色(off white)固体)で製造する。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6)デルタ8.65 (3H, br s), 8.27 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.80 (1H, d, J = 1.4 Hz), 7.57-7.52 (2H, m), 7.29 (2H, t, J = 9.2 Hz), 4.39-4.31 (1H, m), 2.33 (3H, s), 1.51 (3H, d, J = 6.6 Hz), MS (ESI) m/z: 246に陽イオンフラグメントシグナルが観測される。
アミン-43: 1-(6-(4-クロロフェノキシ)-5-メチルピリジン-3-イル)エタンアミン塩酸塩(単一のエナンチオマー)
＜工程-1＞：6-(4-クロロフェノキシ)-5-メチルニコチン酸メチル
表題化合物は、4-クロロフェノール(1.71 g, 13.3 mmol)から、アミン-39の工程-1と同様の方法により、90 %収率(2.22 g, 白色固体)で製造する。
1H -NMR (300 MHz, CDCl3)デルタ8.60 (1H, d, J = 2.2 Hz), 8.13 (1H, s), 7.38 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.09 (2H, d, J = 8.8 Hz), 3.91 (3H, s), 2.39 (3H, s), MS (ESI) m/z: 278 (M+H) +.
＜工程-2＞：6-(4-クロロフェノキシ)-5-メチルニコチン酸
表題化合物は、6-(4-クロロフェノキシ)-5-メチルニコチン酸メチル(2.22 g, 7.99 mmol, 工程-1)から、アミン-15の工程-2と同様の方法により、＞99 %収率(2.11 g, 白色固体)で製造する。
1H -NMR (300 MHz, CDCl3)デルタ8.67 (1H, d, J = 1.5 Hz), 8.16 (1H, s), 7.39 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.10 (2H, d, J = 8.0 Hz), 2.41 (3H, s) (COOHに由来するシグナルは観測されない), MS (ESI) m/z: 264 (M+H) +.
＜工程-3＞：6-(4-クロロフェノキシ)-N-メトキシ-N,5-ジメチルニコチンアミド
表題化合物は、6-(4-クロロフェノキシ)-5-メチルニコチン酸(2.11 g, 8.00 mmol, 工程-2)から、アミン-1の工程-2と同様の方法により、＞99 %収率(2.50 g, 無色油状物)で製造する。
1H -NMR (300 MHz, CDCl3)デルタ8.41 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.94 (1H, d, J = 1.5 Hz), 7.38 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.10 (2H, d, J = 8.8 Hz), 3.57 (3H, s), 3.37 (3H, s), 2.38 (3H, s), MS (ESI) m/z: 307 (M+H) +.
＜工程-4＞：1-(6-(4-クロロフェノキシ)-5-メチルピリジン-3-イル)エタノン
表題化合物は、6-(4-クロロフェノキシ)-N-メトキシ-N,5-ジメチルニコチンアミド(2.50 g, 8.15 mmol, 工程-3)から、アミン-1の工程-3と同様の方法により、95 %収率(2.02 g, 白色固体)で製造する。
1H -NMR (300 MHz, CDCl3)デルタ8.55 (1H, d, J = 2.2 Hz), 8.11 (1H, d, J = 1.4 Hz), 7.39 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.10 (2H, d, J = 8.8 Hz), 2.55 (3H, s), 2.40 (3H, s), MS (ESI) m/z: 262 (M+H) +.
＜工程-5＞：(R)-N-(1-(6-(4-クロロフェノキシ)-5-メチルピリジン-3-イル)エチル)-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド(単一のジアステレオマー)
表題化合物は、1-(6-(4-クロロフェノキシ)-5-メチルピリジン-3-イル)エタノン(2.02 g, 7.72 mmol, 工程-4)および(R)-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド(1.40 g, 11.6 mmol)から、アミン-1の工程-4と同様の方法により、83 %収率(2.36 g, 白色固体)で製造する。
1H -NMR (300 MHz, CDCl3)デルタ7.95 (1H, s), 7.53 (1H, s), 7.35 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.06 (2H, d, J = 8.8 Hz), 4.55-4.47 (1H, m), 3.34 (1H, br s), 2.35 (3H, s), 1.51 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.23 (9H, s), MS (ESI) m/z: 367 (M+H) +.
＜工程-6＞：1-(6-(4-クロロフェノキシ)-5-メチルピリジン-3-イル)エタンアミン塩酸塩(単一のエナンチオマー)
表題化合物は、(R)-N-(1-(6-(4-クロロフェノキシ)-5-メチルピリジン-3-イル)エチル)-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド(単一のジアステレオマー) (2.36 g, 6.43 mmol, 工程-5)から、アミン-1の工程-5と同様の方法により、＞99 %収率(2.17 g, 灰白色(off white)固体)で製造する。
1H -NMR (300 MHz, DMSO-d6)デルタ8.46 (3H, br s), 8.05 (1H, s), 7.92 (1H, s), 7.47 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.14 (2H, d, J = 8.8 Hz), 4.42-4.36 (1H, m), 2.33 (3H, s), 1.52 (3H, d, J = 7.3 Hz), MS (ESI) m/z: 246に陽イオンフラグメントシグナルが観測される。
アミン-44: 1-(6-(3,4-ジフルオロフェノキシ)-5-メチルピリジン-3-イル)エタンアミン塩酸塩(単一のエナンチオマー)
＜工程-1＞：6-(3,4-ジフルオロフェノキシ)-5-メチルニコチン酸メチル
表題化合物は、3,4-ジフルオロフェノール(1.73 g, 13.3 mmol)から、アミン-39の工程-1と同様の方法により、91 %収率(2.26 g, 白色固体)で製造する。
1H -NMR (300 MHz, CDCl3)デルタ8.60 (1H, d, J = 2.2 Hz), 8.14 (1H, d, J = 1.5 Hz), 7.20 (1H, q, J = 9.3 Hz), 7.06-6.99 (1H, m), 9.62-6.86 (1H, m), 3.91 (3H, s), 2.39 (3H, s), MS (ESI) m/z: 280 (M+H) +.
＜工程-2＞：6-(3,4-ジフルオロフェノキシ)-5-メチルニコチン酸
表題化合物は、6-(3,4-ジフルオロフェノキシ)-5-メチルニコチン酸メチル(2.26 g, 8.09 mmol, 工程-1)から、アミン-15の工程-2と同様の方法により、＞99 %収率(2.21 g, 白色固体)で製造する。
1H -NMR (300 MHz, CDCl3)デルタ8.68 (1H, d, J = 2.2 Hz), 8.18 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.26-7.17 (1H, m), 7.07-7.00 (1H, m), 6.93-6.88 (1H, m), 2.41 (3H, s) (COOHに由来するシグナルは観測されない), MS (ESI) m/z: 266 (M+H) +.
＜工程-3＞：6-(3,4-ジフルオロフェノキシ)-N-メトキシ-N,5-ジメチルニコチンアミド
表題化合物は、6-(3,4-ジフルオロフェノキシ)-5-メチルニコチン酸(2.21 g, 8.33 mmol, 工程-2)から、アミン-1の工程-2と同様の方法により、95 %収率(2.44 g, 黄色油状物)で製造する。
1H -NMR (300 MHz, CDCl3)デルタ8.41 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.95 (1H, d, J = 1.5 Hz), 7.20 (1H, dd, J = 19.0, 8.8 Hz), 7.06-7.00 (1H, m), 6.93-6.97 (1H, m), 3.58 (3H, s), 3.37 (3H, s), 2.38 (3H, s), MS (ESI) m/z: 309 (M+H) +.
＜工程-4＞：1-(6-(3,4-ジフルオロフェノキシ)-5-メチルピリジン-3-イル)エタノン
表題化合物は、6-(3,4-ジフルオロフェノキシ)-N-メトキシ-N,5-ジメチルニコチンアミド(2.44 g, 7.91 mmol, 工程-3)から、アミン-1の工程-3と同様の方法により、96 %収率(2.00 g, 白色固体)で製造する。
1H -NMR (300 MHz, CDCl3)デルタ8.55 (1H, d, J = 2.2 Hz), 8.11 (1H, d, J = 1.5 Hz), 7.26-7.17 (1H, m), 7.07-7.7.00 (1H, m), 6.91-6.87 (1H, m), 2.56 (3H, s), 2.40 (3H, s), MS (ESI) m/z: 264 (M+H) +.
＜工程-5＞：(R)-N-(1-(6-(3,4-ジフルオロフェノキシ)-5-メチルピリジン-3-イル)エチル)-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド(単一のジアステレオマー)
表題化合物は、1-(6-(3,4-ジフルオロフェノキシ)-5-メチルピリジン-3-イル)エタノン(2.00 g, 7.60 mmol, 工程-4)および(R)-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド(1.38 g, 11.4 mmol)から、アミン-1の工程-4と同様の方法により、73 %収率(2.03 g, 白色固体)で製造する。
1H -NMR (300 MHz, CDCl3)デルタ7.95 (1H, s), 7.54 (1H, s), 7.17 (1H, dd, J = 18.7, 8.8 Hz), 7.02-6.95 (1H, m), 6.88-6.83 (1H, m), 4.52-4.48 (1H, m), 3.34 (1H, br s), 2.35 (3H, s), 1.51 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.23 (9H, s), MS (ESI) m/z: 369 (M+H) +.
＜工程-6＞：1-(6-(3,4-ジフルオロフェノキシ)-5-メチルピリジン-3-イル)エタンアミン塩酸塩(単一のエナンチオマー)
表題化合物は、(R)-N-(1-(6-(3,4-ジフルオロフェノキシ)-5-メチルピリジン-3-イル)エチル)-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド(単一のジアステレオマー) (2.03 g, 5.51 mmol, 工程-5)から、アミン-1の工程-5と同様の方法により、＞99 %収率(1.95 g, 白色固体)で製造する。
1H -NMR (300 MHz, DMSO-d6)デルタ8.42 (3H, br s), 8.05 (1H, s), 7.91 (1H, s), 7.49 (1H, dd, J = 19.4, 9.8 Hz), 7.37-7.30 (1H, m), 7.02-7.96 (1H, m), 4.45-4.37 (1H, m), 2.33 (3H, s), 1.51 (3H, d, J = 7.3 Hz), MS (ESI) m/z: 248に陽イオンフラグメントシグナルが観測される。
アミン-45: 1-(6-(4-クロロ-1H-ピラゾール-1-イル)-5-メチルピリジン-3-イル)エタンアミン塩酸塩(単一のエナンチオマー)
＜工程-1＞：6-(4-クロロ-1H-ピラゾール-1-イル)-5-メチルニコチン酸メチル
6-フルオロ-5-メチルニコチン酸メチル(800 mg, 4.73 mmol, アミン-36の工程-1)、4-クロロ-1H-ピラゾール(509 mg, 4.97 mmol)、および炭酸セシウム(3.08 g, 9.46 mmol)の混合物をDMF (16 mL)中、60 ℃で1時間撹拌する。室温に冷却後、混合物をEtOAcで希釈し、水(100 mLx3)で洗浄する。有機層をシリカゲルを通してろ過し、ろ液を濃縮して表題化合物1.19g（> 99％収率）を白色固体として得る。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)デルタ8.88 (1H, d, J = 1.5 Hz), 8.43 (1H, s), 8.26 (1H, s), 7.68 (1H, s), 3.97 (3H, s), 2.68 (3H, s), MS (ESI) m/z: 252 (M+H) +.
＜工程-2＞：6-(4-クロロ-1H-ピラゾール-1-イル)-5-メチルニコチン酸
表題化合物は、6-(4-クロロ-1H-ピラゾール-1-イル)-5-メチルニコチン酸メチル(1.19 g, 4.7 mmol, 工程-1)から、アミン-15の工程-2と同様の方法により、80 %収率(904 mg, 白色固体)で製造する。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6)デルタ8.81 (1H, s), 8.69 (1H, s), 8.36 (1H, s), 7.99 (1H, s), 2.56 (3H, s) (COOHに由来するシグナルは観測されない), MS (ESI) m/z: 236 (M-H) -.
＜工程-3＞：6-(4-クロロ-1H-ピラゾール-1-イル)-N-メトキシ-N,5-ジメチルニコチンアミド
表題化合物は、6-(4-クロロ-1H-ピラゾール-1-イル)-5-メチルニコチン酸(1.30 g, 5.47 mmol, 工程-2)から、アミン-1の工程-2と同様の方法により、98 %収率(1.50 g, 無色油状物)で製造する。
1H -NMR (300 MHz, CDCl3)デルタ8.67 (1H, d, J = 1.5 Hz), 8.37 (1H, s), 8.04 (1H, d, J = 1.5 Hz), 7.68 (1H, s), 3.59 (3H, s), 3.41 (3H, s), 2.64 (3H, s), MS (ESI) m/z: 281 (M+H) +.
＜工程-4＞：1-(6-(4-クロロ-1H-ピラゾール-1-イル)-5-メチルピリジン-3-イル)エタノン
表題化合物は、6-(4-クロロ-1H-ピラゾール-1-イル)-N-メトキシ-N,5-ジメチルニコチンアミド(1.50 g, 5.34 mmol, 工程-3)から、アミン-1の工程-3と同様の方法により、＞99 %収率(1.30 g, 淡黄色固体)で製造する。
1H -NMR (300 MHz, CDCl3)デルタ8.83 (1H, d, J = 2.2 Hz), 8.44 (1H, s), 8.20 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.69 (1H, s), 2.70 (3H, s), 2.65 (3H, s), MS (ESI) m/z: 236 (M+H) +.
＜工程-5＞：(R)-N-(1-(6-(4-クロロ-1H-ピラゾール-1-イル)-5-メチルピリジン-3-イル)エチル)-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド(単一のジアステレオマー)
表題化合物は、1-(6-(4-クロロ-1H-ピラゾール-1-イル)-5-メチルピリジン-3-イル)エタノン(1.30 g, 5.52 mmol, 工程-4)および(R)-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド(1.00 g, 8.27 mmol)から、アミン-1の工程-4と同様の方法により、57 %収率(1.08 g, 無色非晶質)で製造する。
1H -NMR (300 MHz, CDCl3)デルタ8.29 (1H, s), 8.22 (1H, s), 7.65 (2H, s), 4.65-4.57 (1H, m), 3.42 (1H, d, J = 2.9 Hz)., 2.57 (3H,s), 1.58 (3H, d, J = 8.8 Hz), 1.25 (9H, s), MS (ESI) m/z: 341 (M+H) +.
＜工程-6＞：1-(6-(4-クロロ-1H-ピラゾール-1-イル)-5-メチルピリジン-3-イル)エタンアミン塩酸塩(単一のエナンチオマー)
表題化合物は、(R)-N-(1-(6-(4-クロロ-1H-ピラゾール-1-イル)-5-メチルピリジン-3-イル)エチル)-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド(単一のジアステレオマー) (1.08 g, 3.17 mmol, 工程-5)から、アミン-1の工程-5と同様の方法により、＞99 %収率(951 mg, 白色固体)で製造する。
1H -NMR (300 MHz, DMSO-d6)デルタ8.70 (3H, Br s), 8.60 (1H, s), 8.51 (1H, s), 8.11 (1H, s), 7.94 (1H, s), 4.58-4.50 (1H, m), 2.51 (3H, s), 1.59 (3H, d, J = 6.6), MS (ESI) m/z: 220に陽イオンフラグメントシグナルが観測される。
アミン-46: 5-(1-アミノエチル)-3-メチル-N-(2,2,2-トリフルオロエチル)ピリジン-2-アミン塩酸塩(単一のエナンチオマー)
＜工程-1＞：5-メチル-6-((2,2,2-トリフルオロエチル)アミノ)ニコチン酸
6-フルオロ-5-メチルニコチン酸メチル(2.00 g, 11.8 mmol, アミン-36の工程-1)および2,2,2-トリフルオロエタンアミン(9.37 g, 95 mmol)の混合物をN-メチルピロリドン(24 mL)中、220 ℃、2.5時間マイクロ波照射下で撹拌する。混合物をMeOH(30 mL)で希釈し、2M水酸化ナトリウム水溶液(15 mL)を混合物に加える。50 ℃で1時間撹拌後、混合物を2M塩酸で酸性化し、EtOAc/ヘキサン(100 mLx3)で抽出する。合わせた有機層を水(100 mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥する。ろ過後、ろ液を真空中で濃縮する。残渣をジイソプロピルエーテル結晶化し、884 mg (32 %)の表題化合物を淡桃色固体として得る。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6)デルタ8.49 (1H, s), 7.78 (1H, s), 7.17 (1H, t, J = 6.6 Hz), 4.35-4.21 (2H, m), 2.14 (3H, s) (COOHに由来するシグナルは観測されない), MS (ESI) m/z: 233 (M-H) -.
＜工程-2＞：N-メトキシ-N,5-ジメチル-6-((2,2,2-トリフルオロエチル)アミノ)ニコチンアミド
表題化合物は、5-メチル-6-((2,2,2-トリフルオロエチル)アミノ)ニコチン酸(1.38 g, 5.89 mmol, 工程-1)から、アミン-1の工程-2と同様の方法により、＞99 %収率(1.65 g, 無色油状物)で製造する。
1H -NMR (300 MHz, CDCl3)デルタ8.54 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.75 (1H, d, J = 1.4 Hz), 4.63 (1H, br s), 4.38-4.27 (2H, m), 3.60 (3H, s), 3.36 (3H, s), 2.17 (3H, s), MS (ESI) m/z: 278 (M+H) +.
＜工程-3＞：1-(5-メチル-6-((2,2,2-トリフルオロエチル)アミノ)ピリジン-3-イル)エタノン
表題化合物は、N-メトキシ-N,5-ジメチル-6-((2,2,2-トリフルオロエチル)アミノ)ニコチンアミド(1.65 g, 5.95 mmol, 工程-2)から、アミン-1の工程-3と同様の方法により、92 %収率(1.27 g, 淡黄色固体)で製造する。
1H -NMR (300 MHz, CDCl3)デルタ8.65 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.89 (1H, d, J = 1.5 Hz), 4.81 (1H, br s), 4.42-4.31 (2H, m), 2.53 (3H, s), 2.19 (3H, s), MS (ESI) m/z: 233 (M+H) +.
＜工程-4＞：(R)-2-メチル-N-(1-(5-メチル-6-((2,2,2-トリフルオロエチル)アミノ)ピリジン-3-イル)エチル)プロパン-2-スルフィンアミド(単一のジアステレオマー)
表題化合物は、1-(5-メチル-6-((2,2,2-トリフルオロエチル)アミノ)ピリジン-3-イル)エタノン(1.27 g, 5.47 mmol, 工程-3)および(R)-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド(1.33 g, 10.9 mmol)から、アミン-1の工程-4と同様の方法により、95 %収率(1.76 g, 淡黄色非晶質)で製造する。
1H -NMR (300 MHz, CDCl3)デルタ8.00 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.29 (1H, d, J = 2.2 Hz), 4.52-4.21 (4H, m), 3.30 (1H, br s), 2.15 (3H, s), 1.49 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.22 (9H, s), MS (ESI) m/z: 338 (M+H) +.
＜工程-5＞：5-(1-アミノエチル)-3-メチル-N-(2,2,2-トリフルオロエチル)ピリジン-2-アミン塩酸塩(単一のエナンチオマー)
表題化合物は、(R)-2-メチル-N-(1-(5-メチル-6-((2,2,2-トリフルオロエチル)アミノ)ピリジン-3-イル)エチル)プロパン-2-スルフィンアミド(単一のジアステレオマー) (1.76 g, 5.22 mmol, 工程-4)から、アミン-1の工程-5と同様の方法により、＞99 %収率(1.87 g, 灰白色(off white)固体)で製造する。
1H -NMR (300 MHz, DMSO-d6)デルタ8.38 (3H, br s), 8.05 (1H, s), 7.70 (1H, br s), 4.34 (3H, br s), 2.17 (3H, s), 1.50 (3H, d, J = 6.6 Hz), MS (ESI) m/z: 234 (M+H) +.
アミン-47: 1-(5-メチル-6-(4-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-1-イル)ピリジン-3-イル)エタンアミン塩酸塩(単一のエナンチオマー)
＜工程-1＞：5-メチル-6-(4-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-1-イル)ニコチン酸メチル
表題化合物は、4-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール(1.93 g, 14.2 mmol)から、アミン-45の工程-1と同様の方法により、71 %収率(2.39 g, 灰白色(off white)固体)で製造する。
1H -NMR (300 MHz, CDCl3)デルタ8.91 (1H, d, J = 1.5 Hz), 8.73 (1H, s), 8.31 (1H, d, J = 1.4 Hz), 7.94 (1H, s), 3.98 (3H, s), 2.69 (3H, s), MS (ESI) m/z: 286 (M+H) +.
＜工程-2＞：5-メチル-6-(4-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-1-イル)ニコチン酸
表題化合物は、5-メチル-6-(4-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-1-イル)ニコチン酸メチル(2.39 g, 8.38 mmol, 工程-1)から、アミン-15の工程-2と同様の方法により、＞99 %収率(2.35 g, 淡黄色固体)で製造する。
1H -NMR (300 MHz, DMSO-d6)デルタ9.02 (1H, s), 8.81 (1H, s), 8.34 (1H, s), 8.28 (1H, s), 2.49 (3H, s) (COOHに由来するシグナルは観測されない), MS (ESI) m/z: 272 (M+H) +.
＜工程-3＞：N-メトキシ-N,5-ジメチル-6-(4-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-1-イル)ニコチンアミド
表題化合物は、5-メチル-6-(4-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-1-イル)ニコチン酸(2.35 g, 7.86 mmol, 工程-2)から、アミン-1の工程-2と同様の方法により、91 %収率(2.47 g, 白色固体)で製造する。
1H -NMR (300 MHz, CDCl3)デルタ8.70 (1H, d, J = 1.5 Hz), 8.67 (1H, s), 8.08 (1H, d, J = 1.5 Hz), 7.93 (1H, s), 3.60 (3H, s), 3.42 (3H, s), 2.66 (3H, s), MS (ESI) m/z: 315 (M+H) +.
＜工程-4＞：1-(5-メチル-6-(4-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-1-イル)ピリジン-3-イル)エタノン
表題化合物は、N-メトキシ-N,5-ジメチル-6-(4-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-1-イル)ニコチンアミド(2.47 g, 7.86 mmol, 工程-3)から、アミン-1の工程-3と同様の方法により、96 %収率(2.04 g, 黄色固体)で製造する。
1H -NMR (300 MHz, CDCl3)デルタ8.86 (1H, d, J = 2.2 Hz), 8.74 (1H, s), 8.24 (1H, d, J = 1.4 Hz), 7.94 (1H, s), 2.71 (3H, s), 2.67 (3H, s), MS (ESI) m/z: 270 (M+H) +.
＜工程-5＞：(R)-2-メチル-N-(1-(5-メチル-6-(4-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-1-イル)ピリジン-3-イル)エチル)プロパン-2-スルフィンアミド(単一のジアステレオマー)
表題化合物は、1-(5-メチル-6-(4-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-1-イル)ピリジン-3-イル)エタノン(2.00 g, 7.43 mmol, 工程-4)および(R)-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド(1.35 g, 11.1 mmol)から、アミン-1の工程-4と同様の方法により、78 %収率(2.16 g, 黄色油状物)で製造する。
1H -NMR (300 MHz, CDCl3)デルタ8.51 (1H, s), 8.32 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.90 (1H, s), 7.69 (1H, d, J = 1.5 Hz), 4.67-4.59 (1H, m), 3.44 (1H, d, J = 3.7 Hz), 2.58 (3H, s), 1.60-1.58 (3H, m), 1.26 (9H, s), MS (ESI) m/z: 375 (M+H) +.
＜工程-6＞：1-(5-メチル-6-(4-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-1-イル)ピリジン-3-イル)エタンアミン塩酸塩(単一のエナンチオマー)
表題化合物は、(R)-2-メチル-N-(1-(5-メチル-6-(4-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-1-イル)ピリジン-3-イル)エチル)プロパン-2-スルフィンアミド(単一のジアステレオマー) (2.16 g, 5.77 mmol, 工程-5)から、アミン-1の工程-5と同様の方法により、98 %収率(1.74 g, 白色固体)で製造する。
1H -NMR (300 MHz, DMSO-d6)デルタ8.98 (1H, s), 8.60 (3H, br s), 8.54 (1H, s), 8.27 (1H, s), 8.13 (1H, s), 4.62-4.51 (1H, m), 2.45 (3H, s), 1.59 (3H, d, J = 6.6 Hz), MS (ESI) m/z: 254に陽イオンフラグメントシグナルが観測される。
アミン-48: 1-(5-メチル-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリダジン-3-イル)エタンアミン塩酸塩(単一のエナンチオマー)
＜工程-1＞：6-クロロ-4-メチル-3-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリダジンおよび3-クロロ-4-メチル-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリダジンの混合物 (2:1)
2,2,2-トリフルオロエタノール(2.03 g, 20.2 mmol)、DMF (20 mL)およびTHF(10 mL)の撹拌した溶液に60 %水素化ナトリウム(0.78 g, 20.2 mmol)を0 ℃で注意深く加える。室温で1時間撹拌した後、その溶液をDMF (20 mL)中の3,6-ジクロロ-4-メチルピリダジン(3.00 g, 18.4 mmol)に0 ℃でゆっくり加える。得られた混合物を室温で1時間撹拌する。混合物を氷水に注ぎ、EtOAc (200 mL)で抽出する。有機層を水(200 mLx2)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥する。有機層を留去し、残渣をn−ヘキサン／EtOAc (9:1)で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、3.04 gの表題化合物の混合物(81 %収率)を白色固体として得る。
MS (ESI) m/z: 227 (M+H) +.
＜工程-2＞：5-メチル-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリダジン-3-カルボン酸エチルおよび4-メチル-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリダジン-3-カルボン酸エチル
6-クロロ-4-メチル-3-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリダジンおよび3-クロロ-4-メチル-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリダジン (3.40 g, 15.0 mmol, 工程-1)、酢酸パラジウム(II)0.34 g, 1.50 mmol)、1,3-ビス(ジフェニルホスフィノ)プロパン(1.24 g, 3.00 mmol)、トリエチルアミン(6.27 mL, 45.0 mmol)、DMF (40 mL)、およびEtOH (20 mL)の混合物を80 ℃で一酸化炭素雰囲気下(1気圧)、20時間撹拌する。室温に冷却後、混合物をEtOAc(200 mL)で希釈する。水(200 mLx2)で洗浄し、有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥する。有機溶媒を除去した後、残渣をn−ヘキサン／EtOAc (8:1-5:1)で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、2.15 gの5-メチル-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリダジン-3-カルボン酸エチル(54 % 収率, より極性の高い生成物)および4-メチル-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリダジン-3-カルボン酸エチル(16 % 収率, より極性の低い生成物)を淡黄色油状物として得る。
5-メチル-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリダジン-3-カルボン酸エチル(より高極性)
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)デルタ7.99 (1H, d, J = 1.5 Hz), 5.02 (2H, q, J = 8.1 Hz), 4.50 (2H, q, J = 7.3 Hz), 2.36 (3H, s), 1.46 (3H, t, J = 7.3 Hz), MS (ESI) m/z: 265 (M+H) +.
4-メチル-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリダジン-3-カルボン酸エチル(より低極性)
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)デルタ7.00 (1H, s), 4.99 (2H, q, J = 8.1 Hz), 4.49 (2H, q, J = 7.3 Hz), 2.58 (3H, s), 1.46 (3H, t, J = 7.3 Hz), MS (ESI) m/z: 265 (M+H) +.
＜工程-3＞：5-メチル-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリダジン-3-カルボン酸
表題化合物は、5-メチル-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリダジン-3-カルボン酸エチル(1.32 g, 5.00 mmol, 工程-2)から、アミン-15の工程-2と同様の方法により、＞99 %収率(1.17 g, 淡褐色固体)で製造する。
1H -NMR (300 MHz, CDCl3)デルタ7.98 (1H, s), 5.19 (2H, q, J = 8.8 Hz), 2.23 (3H, s) (COOHに由来するシグナルは観測されない), MS (ESI) m/z: 237 (M+H) +.
＜工程-4＞：N-メトキシ-N,5-ジメチル-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリダジン-3-カルボキシアミド
表題化合物は、5-メチル-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリダジン-3-カルボン酸 (1.85 g, 4.94 mmol, 工程-3)から、アミン-1の工程-2と同様の方法により、99 %収率(1.33 g, 白色固体)で製造する。
1H -NMR (300 MHz, CDCl3)デルタ7.61 (1H, br s), 4.99 (2H, q, J = 8.3 Hz), 3.84 (3H, s), 3.44 (3H, br s), 2.33 (3H, s), MS (ESI) m/z: 280 (M+H) +.
＜工程-5＞：1-(5-メチル-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリダジン-3-イル)エタノン
表題化合物は、N-メトキシ-N,5-ジメチル-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリダジン-3-カルボキシアミド(1.33 g, 4.76 mmol, 工程-4)から、アミン-1の工程-3と同様の方法により、98 %収率(1.09 g, 黄色固体)で製造する。
1H -NMR (300 MHz, CDCl3)デルタ7.97 (1H, s), 5.04 (2H, q, J = 8.1 Hz), 2.84 (3H, s), 2.35 (3H, s), MS (ESI) m/z: 235 (M+H) +.
＜工程-6＞：(R)-2-メチル-N-(1-(5-メチル-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリダジン-3-イル)エチル)プロパン-2-スルフィンアミド(単一のジアステレオマー)
表題化合物は、1-(5-メチル-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリダジン-3-イル)エタノン(500 mg, 2.14 mmol, 工程-5)および(R)-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド(388 mg, 3.20 mmol)から、アミン-1の工程-4と同様の方法により、56 %収率(402 mg, 褐色油状物)で製造する。
1H -NMR (300 MHz, CDCl3)デルタ7.31 (1H, s), 4.99-4.85 (2H, m), 4.67 (1H, q, J = 8.8 Hz), 4.57 (1H, d, J = 5.9 Hz), 2.29 (3H, s), 1.57 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.26 (9H, s), MS (ESI) m/z: 340 (M+H) +.
＜工程-7＞：1-(5-メチル-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリダジン-3-イル)エタンアミン塩酸塩(単一のエナンチオマー)
表題化合物は、(R)-2-メチル-N-(1-(5-メチル-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリダジン-3-イル)エチル)プロパン-2-スルフィンアミド(単一のジアステレオマー) (402 mg, 1.19 mmol, 工程-6)から、アミン-1の工程-5と同様の方法により、＞99 %収率(390 mg, 褐色非晶質)で製造する。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6)デルタ8.88 (3H, br s), 7.91 (1H, s), 5.27 (2H, q, J = 8.8 Hz), 4.71-4.63 (1H, m), 2.31 (3H, s), 1.62 (3H, d, J = 6.6 Hz), MS (ESI) m/z: 236 (M+H) +, optical purity (chiral HPLC): 99 %e.e.
アミン-49: 1-(4-メチル-5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-2-イル)エタンアミン塩酸塩(単一のエナンチオマー)
＜工程-1＞：2-クロロ-4-メチル-5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン
6-クロロ-4-メチルピリジン-3-オール(2.00 g, 13.9 mmol)および炭酸セシウム(6.81 g, 20.9 mmol)のDMF (40 mL)混合物にトリフルオロメタンスルホン酸2,2,2-トリフルオロエチル(3.56 g, 15.3 mmol)を0 ℃で滴下して加える。1時間撹拌後、混合物を水(300 mL)に注ぐ。水層をEtOAc (300 mL)で抽出する。分離した有機層を水(200 mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空で濃縮する。残渣をn−ヘキサン／EtOAc (9:1)で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、3.00 g (95収率)の表題化合物を白色固体として得る。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)デルタ7.90 (1H, s), 7.17 (1H, s), 4.43 (2H, q, J = 7.3 Hz), 2.28 (3H, s), MS (ESI) m/z: 226 (M+H) +.
＜工程-2＞：4-メチル-5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピコリン酸エチル
表題化合物は、2-クロロ-4-メチル-5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン(3.00 g, 13.3 mmol, 工程-1)から、アミン-48の工程-2と同様の方法により、90 %収率(3.14 g, 白色固体)で製造する。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)デルタ8.24 (1H, s), 8.00 (1H, s), 4.57-4.42 (4H, m), 2.35 (3H, s), 1.44 (3H, t, J = 6.6 Hz), MS (ESI) m/z: 264 (M+H) +.
＜工程-3＞：4-メチル-5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピコリン酸
表題化合物は、4-メチル-5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピコリン酸エチル(3.30 g, 12.5 mmol, 工程-2)から、アミン-15の工程-2と同様の方法により、92 %収率(2.72 g, 白色固体)で製造する。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)デルタ8.12 (1H, s), 8.09 (1H, s), 4.55 (2H, q, J = 7.6 Hz), 2.39 (3H, s) (COOHに由来するシグナルは観測されない), MS (ESI) m/z: 236 (M+H) +, 234 (M-H) -.
＜工程-4＞：N-メトキシ-N,4-ジメチル-5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピコリンアミド
表題化合物は、4-メチル-5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピコリン酸 (1.0 g, 4.3 mmol, 工程-3)から、アミン-1の工程-2と同様の方法により、＞99 %収率(1.6 g, 灰白色(off white)固体)で製造する。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3, DMSO-d6を1滴添加)デルタ8.14 (1H, s), 7.58 (1H, br s), 4.51 (2H, q, J = 8.1 Hz), 3.76 (3H, s), 3.41 (3H, s), 2.32 (3H, s), MS (ESI) m/z: 279 (M+H) +.
＜工程-5＞：4-メチル-5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピコリンアルデヒド
表題化合物は、N-メトキシ-N,4-ジメチル-5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピコリンアミド(1.6 g, 5.8 mmol, 工程-2)および水素化アルミニウムリチウム(80 mg, 2.9 mmol)から、アミン-3の工程-2と同様の方法により、95 %収率(1.2 g, 淡褐色固体)で製造する。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)デルタ9.98 (1H, s), 8.29 (1H, s), 7.85 (1H, s), 4.57 (2H, q, J = 8.1 Hz), 2.36 (3H, s), MS (ESI) m/z: 220 (M+H) +.
＜工程-6＞：(R,E)-2-メチル-N-((4-メチル-5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-2-イル)メチレン)プロパン-2-スルフィンアミド
4-メチル-5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピコリンアルデヒド(1.6 g, 7.3 mmol, 工程-5)、(R)-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド(1.33 g, 11.0 mmol)およびチタンテトラエトキシド(2.50 g, 11.0 mmol)の混合物をTHF(30 mL)中、2時間、撹拌しながら還流する。0 ℃に冷却後、水(30 mL)およびEtOAc (80 mL)を混合物に加え、セライトのパッドを通してろ過する。ろ液を水、および食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空で濃縮する。残渣をn−ヘキサン／EtOAc (4:1-2:1)で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、1.14 g (48 % 収率)の表題化合物を淡黄色固体として得る。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)デルタ8.62 (1H, s), 8.25 (1H, s), 7.88 (1H, s), 4.53 (2H, q, J = 8.0 Hz), 2.36 (3H, s), 1.28 (9H, s), MS (ESI) m/z: 323 (M+H) +.
＜工程-7＞：(R)-2-メチル-N-(1-(4-メチル-5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-2-イル)エチル)プロパン-2-スルフィンアミド(単一のジアステレオマー)
(R,E)-2-メチル-N-((4-メチル-5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-2-イル)メチレン)プロパン-2-スルフィンアミド(1.1 g, 3.4 mmol, 工程-6) のDCM (50 mL)溶液に臭化メチルマグネシウムのTHF(0.97 M, 7.0 mL, 6.8 mmol)溶液を-78℃で滴下して加える。-78℃で1時間撹拌後、反応を飽和塩化アンモニウム溶液(100 mL)で停止する。水層をDCM (100 mLx2)で抽出する。合わせた有機層を水(100 mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥する。ろ過後、ろ液を真空で濃縮する。残渣をn−ヘキサン／EtOAc (1:3)で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、1.09 g (94 % 収率)の表題化合物を無色油状物として得る。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)デルタ8.08 (1H, s), 7.12 (1H, s), 4.65 (1H, d, J = 5.4 Hz), 4.54-4.46 (1H, m), 4.42 (2H, q, J = 7.9 Hz), 2.28 (3H, s), 1.48 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.25 (9H, s), MS (ESI) m/z: 337 (M-H) -.
＜工程-8＞：1-(4-メチル-5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-2-イル)エタンアミン塩酸塩(単一のエナンチオマー)
表題化合物は、(R)-2-メチル-N-(1-(4-メチル-5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-2-イル)エチル)プロパン-2-スルフィンアミド(単一のジアステレオマー) (1.1 g, 3.3 mmol, 工程-7)から、アミン-1の工程-5と同様の方法により、＞99 %収率(1.1 g, 白色固体)で製造する。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6)デルタ8.42 (3H, br s), 8.38 (1H, s), 7.43 (1H, s), 4.95 (2H, q, J = 8.8 Hz), 4.50-4.38 (1H, m), 2.22 (3H, s), 1.45 (3H, d, J = 6.6 Hz), MS (ESI) m/z: 235 (M+H) +.
アミン-50: (5-メチル-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリダジン-3-イル)メタンアミン塩酸塩
＜工程-1＞：(5-メチル-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリダジン-3-イル)メタノール
5-メチル-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリダジン-3-カルボン酸エチル(1.70 g, 6.43 mmol, アミン-48の工程-2)のTHF(32 mL)溶液に水素化ホウ素リチウムの THF(3 M, 3.22 mL, 9.65 mmol)溶液を0 ℃で加える。0 ℃で4時間撹拌後、反応を飽和塩化アンモニウム溶液(50 mL)で停止する。反応混合物をセライトのパッドを通してろ過し、EtOAc(200 mL)で抽出する。分離した有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空で濃縮する。残渣をn−ヘキサン／EtOAc (1:2)で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、1.22 g (85 % 収率)の表題化合物を白色固体として得る。
1H -NMR (300 MHz, CDCl3)デルタ7.3 (1H, s), 4.93 (2H, q, J = 8.3 Hz), 4.86 (2H, d, J = 5.1 Hz), 2.31 (3H, s), 1.20 (1H, d, J = 7.3 Hz), MS (ESI) m/z: 223 (M+H) +.
＜工程-2＞：2-((5-メチル-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリダジン-3-イル)メチル)イソインドリン-1,3-ジオン
表題化合物は、(5-メチル-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリダジン-3-イル)メタノール(880 mg, 3.96 mmol, 工程-1)から、アミン-12の工程-4と同様の方法により、＞99 %収率(1.41 g, 白色固体)で製造する。
1H -NMR (300 MHz, CDCl3)デルタ7.90-7.87 (2H, m), 7.77-7.73(2H, m), 7.30 (1H, s) 5.08 (2H, s), 4.88 (2H, q, J = 8.3 Hz), 2.27 (3H, s), MS (ESI) m/z: 352 (M+H) +.
＜工程-3＞：(5-メチル-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリダジン-3-イル)メタンアミン塩酸塩
表題化合物は、2-((5-メチル-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリダジン-3-イル)メチル)イソインドリン-1,3-ジオン (1.41 g, 4.01 mmol, 工程-1)から、アミン-12の工程-5と同様の方法により、83 %収率(854 mg, 灰白色(off white)固体)で製造する。
1H -NMR (300 MHz, DMSO-d6)デルタ8.59 (3H, br s), 7.72 (1H, s), 5.22 (2H, q, J = 9.0 Hz), 4.30-4.24 (2H, m), 2.25 (3H, s), MS (ESI) m/z: 222 (M+H) +.
アミン-51: (5-メチル-6-(2,2,3,3-テトラフルオロプロポキシ)ピリジン-3-イル)メタンアミン塩酸塩
＜工程-1＞：(5-メチル-6-(2,2,3,3-テトラフルオロプロポキシ)ピリジン-3-イル)メタノール
表題化合物は、5-メチル-6-(2,2,3,3-テトラフルオロプロポキシ)ニコチン酸(1.00 g, 3.74 mmol, アミン-17の工程-1)から、中間体-A1の工程-2と同様の方法により、98 %収率(0.93 g, 黄色油状物)で製造する。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6)デルタ7.93 (1H, s), 7.57 (1H, s), 6.68 (1H, tt, J = 52.0, 5.9 Hz), 5.19 (1H, t, J = 5.9 Hz), 4.84 (2H, t, J = 13.9 Hz), 4.43 (2H, d, J = 5.9 Hz), 2.18 (3H, s), MS (ESI) m/z: 254 (M+H) +.
＜工程-2＞：5-(クロロメチル)-3-メチル-2-(2,2,3,3-テトラフルオロプロポキシ)ピリジン
表題化合物は、(5-メチル-6-(2,2,3,3-テトラフルオロプロポキシ)ピリジン-3-イル)メタノール(930 mg, 3.67 mmol, 工程-1)から、アミン-3の工程-3と同様の方法により、＞99 %収率(1.02 g, 黄色油状物)で製造する。
MS (ESI) m/z: 272 (M+H) +.
＜工程-3＞：5-(アジドメチル)-3-メチル-2-(2,2,3,3-テトラフルオロプロポキシ)ピリジン
表題化合物は、5-(クロロメチル)-3-メチル-2-(2,2,3,3-テトラフルオロプロポキシ)ピリジン(1.02 g, 3.75 mmol, 工程-2)から、アミン-3の工程-4と同様の方法により、74 %収率(770 mg, 黄色油状物)で製造する。
1H -NMR (300 MHz, CDCl3)デルタ7.93 (1H, s), 7.44 (1H, s), 6.00 (1H, tt, J =53.5, 4.4 Hz), 4.75 (2H, dt, J = 11.0, 1.5 Hz), 4.27 (2H, s), 2.24 (3H, s), MS (ESI) m/z: 279 (M+H) +.
＜工程-4＞：(5-メチル-6-(2,2,3,3-テトラフルオロプロポキシ)ピリジン-3-イル)メタンアミン塩酸塩
表題化合物は、5-(クロロメチル)-3-メチル-2-(2,2,3,3-テトラフルオロプロポキシ)ピリジン(750 mg, 2.70 mmol, 工程-3)から、アミン-3の工程-5と同様の方法により、62 %収率(546 mg, 黄色油状物)で製造する。
1H -NMR (300 MHz, DMSO-d6)デルタ8.51 (3H, br s), 8.13 (1H, s), 7.82 (1H, s), 6.70 (1H, tt, J =52.0, 5.1 Hz), 4.88 (2H, t, J =13.9 Hz), 3.97 (2H, d, J = 5.9 Hz), 2.19 (3H, s), MS (ESI) m/z: 253 (M+H) +.
アミン-52: (5-(2,2-ジフルオロエトキシ)-4-メチルピリジン-2-イル)メタンアミン塩酸塩
＜工程-1＞：2-クロロ-5-(2,2-ジフルオロエトキシ)-4-メチルピリジン
表題化合物は、6-クロロ-4-メチルピリジン-3-ol (3.0 g, 20.9 mmol)およびトリフルオロメタンスルホン酸2,2-ジフルオロエチル (4.92 g, 23.0 mmol)から、アミン-49の工程-1と同様の方法により、95 %収率(4.14 g, 白色固体)で製造する。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) delta, 7.89 (1H, s), 7.14 (1H, s), 6.11 (1H, tt, J = 54.3, 4.4 Hz), 4.26 (2H, td, J = 13.2, 4.4 Hz), 2.26 (3H, s), MS (ESI) m/z: 208 (M+H) +.
＜工程-2＞：5-(2,2-ジフルオロエトキシ)-4-メチルピコリン酸エチル
表題化合物は、2-クロロ-5-(2,2-ジフルオロエトキシ)-4-メチルピリジン(4.14 g, 19.9 mmol, 工程-1)から、アミン-48の工程-2と同様の方法により、87 %収率(4.24 g, 白色固体)で製造する。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) delta, 8.24 (1H, s), 7.99 (1H, s), 6.14 (1H, tt, J = 55.0, 4.4 Hz), 4.49-4.32 (4H, m), 2.32 (3H, s), 1.44 (3H, t, J = 6.6 Hz), MS (ESI) m/z: 246 (M+H) +.
＜工程-3＞：(5-(2,2-ジフルオロエトキシ)-4-メチルピリジン-2-イル)メタノール
5-(2,2-ジフルオロエトキシ)-4-メチルピコリン酸エチル(2.0 g, 8.2 mmol, 工程-2)および塩化カルシウム(3.62 g, 32.6 mmol)の混合物をTHF-EtOH (1:1, 60 mL)中、室温で30分間撹拌する。次いで混合物を0 ℃に冷却し、水素化ホウ素ナトリウム(771 mg, 20.4 mmol)を滴下して加える。1日撹拌後、反応を飽和炭酸水素ナトリウム溶液(200 mL)で停止し、水層をDCM (200 mLx2)で抽出する。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過後、ろ液を真空で濃縮する。残渣をn−ヘキサン／EtOAc (10:1その後EtOAcのみ)で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、1.61 g (97 % 収率)の表題化合物を白色固体として得る。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6)デルタ8.18 (1H, s), 7.26 (1H, s), 6.41 (1H, tt, J = 54.2, 3.7 Hz), 5.31 (1H, t, J = 5.9 Hz), 4.47-4.37 (4H, m), 2.21 (3H, s), MS (ESI) m/z: 204 (M+H)+.
＜工程-4＞：2-((5-(2,2-ジフルオロエトキシ)-4-メチルピリジン-2-イル)メチル)イソインドリン-1,3-ジオン
表題化合物は、(5-(2,2-ジフルオロエトキシ)-4-メチルピリジン-2-イル)メタノール(594 mg, 2.92 mmol, 工程-3)およびフタルイミド(473 mg, 3.22 mmol)から、アミン-12の工程-4と同様の方法により、74 %収率(720 mg, 白色固体)で製造する。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)デルタ8.05 (1H, s), 7.91-7.86 (2H, m), 7.78-7.70 (2H, m), 7.12 (1H, s) 6.08 (1H, tt, J = 54.9, 4.5 Hz), 4.93 (2H, s), 4.27-4.17 (2H, m), 2.23 (3H, s), MS (ESI) m/z: 333 (M+H)+.
＜工程-5＞：(5-(2,2-ジフルオロエトキシ)-4-メチルピリジン-2-イル)メタンアミン塩酸塩
表題化合物は、2-((5-(2,2-ジフルオロエトキシ)-4-メチルピリジン-2-イル)メチル)イソインドリン-1,3-ジオン (1.61 g, 4.84 mmol, 工程-4)から、アミン-12の工程-5と同様の方法により、61 %収率(700 mg, 褐色固体)で製造する。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6)デルタ8.64 (3H, br s), 8.44 (1H,s), 7.61 (1H, s), 6.44 (1H, tt, J = 54.2, 3.2 Hz), 4.53 (2H, td, J = 14.7, 2.9 Hz), 4.15 (2H, d, J = 5.9 Hz), 2.26 (3H, s), MS (ESI) m/z: 203 (M+H)+.
アミン-53: (5-メチル-6-(1H-ピラゾール-1-イル)ピリジン-3-イル)メタンアミン塩酸塩
＜工程-1＞：5-メチル-6-(1H-ピラゾール-1-イル)ニコチン酸メチル
表題化合物は、ピラゾール(2.42 g, 35.5 mmol)から、アミン-45の工程-1と同様の方法により、58 %収率(2.42 g, 白色固体)で製造する。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)デルタ8.91 (1H, s), 8.42 (1H, d, J = 2.9 Hz), 8.27 (1H, s), 7.78 (1H, s), 6.48 (1H, t, J = 2.2 Hz), 3.97 (3H, s), 2.70 (3H, s), MS (ESI) m/z: 218 (M+H) +.
＜工程-2＞：5-メチル-6-(1H-ピラゾール-1-イル)ニコチン酸
表題化合物は、5-メチル-6-(1H-ピラゾール-1-イル)ニコチン酸メチル(1.51 g, 6.95 mmol, 工程-1)から、アミン-15の工程-2と同様の方法により、98 %収率(1.39 g, 白色固体)で製造する。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6)デルタ13.5 (1H, br s), 8.82 (1H, d, J = 2.2 Hz), 8.51 (1H, d, J = 2.2 Hz), 8.33 (1H, d, J = 1.5 Hz), 7.87 (1H, d, J = 1.5 Hz), 6.58 (1H, s), 2.60 (3H, s), MS (ESI) m/z: 204 (M+H) +.
＜工程-3＞：(5-メチル-6-(1H-ピラゾール-1-イル)ピリジン-3-イル)メタノール
5-メチル-6-(1H-ピラゾール-1-イル)ニコチン酸(2.20 g, 10.8 mmol, 工程-2)のTHF(50 mL)溶液に1,1'-カルボニルジイミダゾール(2.63 g, 16.2 mmol)を加える。室温で14時間撹拌後、混合物を0 ℃に冷却し、水素化ホウ素ナトリウム(2.05 g, 54.1 mmol)の冷水(15 mL)溶液を加える。0 ℃で15分間撹拌後、2 M塩酸(25 mL)を注意深く加える。得られた混合物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液(200 mL)に注ぎ、水層をEtOAc (200 mL)で抽出する。分離した有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空で濃縮する。残渣をn−ヘキサン／EtOAc (4:1-2:1)で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、1.18 g (58 % 収率)の表題化合物を淡黄色油状物として得る。
1H -NMR (300 MHz, CDCl3)デルタ8.23 (1H, s), 8.14 (1H, t, J = 2.2 Hz), 7.75 (1H, d, J = 1.5 Hz), 7.66 (1H, s), 6.46 (1H, t, J = 2.2 Hz), 4.70 (2H, s), 2.51 (4H, m), MS (ESI) m/z: 190 (M+H) +.
＜工程-4＞：2-((5-メチル-6-(1H-ピラゾール-1-イル)ピリジン-3-イル)メチル)イソインドリン-1,3-ジオン
表題化合物は、(5-メチル-6-(1H-ピラゾール-1-イル)ピリジン-3-イル)メタノール(800 mg, 3.96 mmol, 工程-3)から、アミン-12の工程-4と同様の方法により、＞99 %収率(1.65 g, 白色固体)で製造する。
1H -NMR (300 MHz, CDCl3)デルタ8.42 (1H, d, J = 1.5 Hz), 8.19 (1H, d, J = 2.2 Hz), 4.79-4.78 (2H, m), 7.77-7.72 (4H, m), 6.43 (1H, t, J = 1.8 Hz), 4.87 (2H, s), 2.54 (3H, s), MS (ESI) m/z: 319 (M+H) +.
＜工程-5＞：(5-メチル-6-(1H-ピラゾール-1-イル)ピリジン-3-イル)メタンアミン塩酸塩
表題化合物は、2-((5-メチル-6-(1H-ピラゾール-1-イル)ピリジン-3-イル)メチル)イソインドリン-1,3-ジオン (1.61 g, 5.06 mmol, 工程-4)から、アミン-12の工程-5と同様の方法により、67 %収率(764 mg, 白色固体)で製造する。
1H -NMR (300 MHz, DMSO-d6)デルタ8.63 (3H, br s), 7.48 (1H, d, J = 1.5 Hz), 8.39 (1H, d, J = 2.2 Hz), 8.05 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.81 (1H, s), 6.55 (1H, t, J = 1.8 Hz), 4.10 (2H, q, J = 5.9 Hz), 2.49 (3H, s), MS (ESI) m/z: 189 (M+H) +.
アミン-54: (3-クロロ-4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)フェニル)メタンアミン塩酸塩
＜工程-1＞：(3-クロロ-4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)フェニル)メタノール
表題化合物は、3-クロロ-4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)安息香酸(1.18 g, 4.63 mmol)から、アミン-53の工程-3と同様の方法により、69 %収率(767 mg, 無色油状物)で製造する。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)デルタ7.43 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.26-7.22 (1H, m), 6.97 (1H, d, J = 8.1 Hz), 4.65 (2H, d, J = 5.9 Hz), 4.41 (2H, q, J = 8.1 Hz), 1.71 (1H, t, J = 5.5 Hz).
＜工程-2＞：2-(3-クロロ-4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ベンジル)イソインドリン-1,3-ジオン
表題化合物は、(3-クロロ-4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)フェニル)メタノール(760 mg, 3.16 mmol, 工程-1)から、アミン-12の工程-4と同様の方法により、77 %収率(894 mg, 白色固体)で製造する。
1H -NMR (300 MHz, CDCl3)デルタ7.89-4.73 (2H, m), 7.74-7.71(2H, m), 7.50 (1H, d, J = 2.2 Hz) 7.33 (1H, dd, J = 8.1, 2.2 Hz), 6.91 (1H, d, J = 8.1 Hz), 4.78 (2H, s), 4.36 (2H, q, J = 8.1 Hz).
＜工程-3＞：(3-クロロ-4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)フェニル)メタンアミン塩酸塩
表題化合物は、2-(3-クロロ-4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ベンジル)イソインドリン-1,3-ジオン (890 mg, 2.41 mmol, 工程-2)から、アミン-12の工程-5と同様の方法により、89 %収率(593 mg, 灰白色(off white)固体)で製造する。
1H -NMR (300 MHz, DMSO-d6)デルタ8.47 (3H, br s), 7.68 (1H, s), 7.48 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.33 (1H, d, J = 8.8 Hz), 4.91 (2H, q, J = 8.8 Hz), 3.98 (2H, d, J = 5.1 Hz), MS (ESI) m/z: 223に陽イオンフラグメントシグナルが観測される。
アミン-55: 1-(6-メチル-5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピラジン-2-イル)エタンアミン塩酸塩(単一のエナンチオマー)
＜工程-1＞：6-メチル-5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピラジン-2-カルボン酸メチル
5-クロロ-6-メチルピラジン-2-カルボン酸メチル(3.00 g, 16.1 mmol)、2,2,2-トリフルオロエタノール(32.2 g, 322 mmol)、および炭酸カリウム(3.33 g, 24.1 mmol)の混合物をDMF (30 mL)中、60 ℃で2時間撹拌する。室温に冷却後、混合物をろ過し、ろ液をEtOAc（300mL）で希釈する。有機層を水（100 ml×3）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥する。ろ過後、ろ液を真空中で濃縮する。残渣をEtOAcで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、3.91 g (97 %収率)の表題化合物を白色固体として得る。
MS (ESI) m/z: 251 (M+H) +.
＜工程-2＞：6-メチル-5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピラジン-2-カルボン酸
表題化合物は、6-メチル-5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピラジン-2-カルボン酸メチル(3.91 g, 15.6 mmol, 工程-1)から、アミン-15の工程-2と同様の方法により、66 %収率(2.44 g, 白色固体)で製造する。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6)デルタ13.36 (1H, br s), 8.67 (1H, s), 5.11 (2H, q, J = 8.8 Hz), 2.48 (3H, s), MS (ESI) m/z: 235 (M-H) -.
＜工程-3＞：N-メトキシ-N,6-ジメチル-5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピラジン-2-カルボキシアミド
表題化合物は、6-メチル-5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピラジン-2-カルボン酸 (380 mg, 1.61 mmol, 工程-2)から、アミン-1の工程-2と同様の方法により、97 %収率(437 mg, 白色固体)で製造する。
1H -NMR (300 MHz, CDCl3)デルタ8.36 (1H, s), 4.81 (2H, q, J = 8.3 Hz), 3.78 (3H, s), 3.40 (3H, s), 2.56 (3H, s), MS (ESI) m/z: 280 (M+H) +.
＜工程-4＞：1-(6-メチル-5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピラジン-2-イル)エタノン
表題化合物は、N-メトキシ-N,6-ジメチル-5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピラジン-2-カルボキシアミド(430 mg, 1.54 mmol, 工程-3)から、アミン-1の工程-3と同様の方法により、98 %収率(355 mg, 黄色固体)で製造する。
1H -NMR (300 MHz, CDCl3)デルタ8.64 (1H, s), 4.84 (2H, q, J = 8.3 Hz), 2.67 (3H, s), 2.58 (3H, s), MS (ESI) m/z: 235 (M+H) +.
＜工程-5＞：(R)-2-メチル-N-(1-(6-メチル-5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピラジン-2-イル)エチル)プロパン-2-スルフィンアミド(単一のジアステレオマー)
表題化合物は、1-(6-メチル-5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピラジン-2-イル)エタノン(350 mg, 1.50 mmol, 工程-4)および(R)-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド(217 mg, 1.79 mmol)から、アミン-1の工程-4と同様の方法により、68 %収率(347 mg, 淡褐色油状物)で製造する。
1H -NMR (300 MHz, CDCl3)デルタ7.91 (1H, s), 4.85-4.63 (2H, m), 4.56 (1H, 4重線(quintet), J = 6.6 Hz), 4.37-4.34 (1H, m), 2.51 (3H, s), 1.52 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.24 (9H, s), MS (ESI) m/z: 340 (M+H) +.
＜工程-6＞：1-(6-メチル-5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピラジン-2-イル)エタンアミン塩酸塩(単一のエナンチオマー)
表題化合物は、(R)-2-メチル-N-(1-(6-メチル-5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピラジン-2-イル)エチル)プロパン-2-スルフィンアミド(単一のジアステレオマー) (340 mg, 1.00 mmol, 工程-5)から、アミン-1の工程-5と同様の方法により、97 %収率(264 mg, 白色固体)で製造する。
1H -NMR (300 MHz, DMSO-d6)デルタ8.41 (3H, br s), 8.24 (1H, s), 5.15-5.03 (2H, m), 4.59-4.51 (1H, m), 2.50 (3H, s), 1.51 (3H, d, J = 7.3 Hz), MS (ESI) m/z: 219に陽イオンフラグメントシグナルが観測される。
アミン-56: 1-(6-(2,2-ジフルオロプロポキシ)-5-メチルピリジン-3-イル)エタンアミン塩酸塩(単一のエナンチオマー)
＜工程-1＞：6-(2,2-ジフルオロプロポキシ)-5-メチルニコチン酸
2,2-ジフルオロプロパン-1-オール(1.13 g, 11.7 mmol)およびカリウムtert-ブトキシド1.43 g, 12.8 mmol)のDMF (36 mL)の撹拌した溶液に6-フルオロ-5-メチルニコチン酸メチル(1.80 g, 10.6 mmol, アミン-36の工程-1)を加える。室温で2時間撹拌後、MeOH (30 mL)、水(30 mL), および2M水酸化ナトリウム水溶液(15 mL)を混合物に加え、混合物を室温で2時間撹拌する。MeOHの留去後、混合物を2M 塩酸で酸性化し、沈殿物をろ過して集め、2.14 g (87 %) の表題化合物を白色固体として得る。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6)デルタ8.56 (1H, d, J = 1.5 Hz), 8.07 (1H, d, J = 1.5 Hz), 4.64 (2H, t, J = 13.2 Hz), 2.22 (3H, s), 1.75 (3H, t, J = 19.1 Hz) (COOHに由来するシグナルは観測されない), MS (ESI) m/z: 230 (M-H) -.
＜工程-2＞：6-(2,2-ジフルオロプロポキシ)-N-メトキシ-N,5-ジメチルニコチンアミド
表題化合物は、6-(2,2-ジフルオロプロポキシ)-5-メチルニコチン酸(550 mg, 2.38 mmol, 工程-1)から、アミン-1の工程-2と同様の方法により、＞99 %収率(650 mg, 白色固体)で製造する。
1H -NMR (300 MHz, CDCl3)デルタ8.44 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.84 (1H, d, J = 1.5 Hz), 4.55 (2H, t, J = 12.1 Hz), 3.58 (3H, s), 3.37 (3H, s), 2.26 (3H, s) 1.76 (3H, t, J = 18.7 Hz), MS (ESI) m/z: 275 (M+H) +.
＜工程-3＞：1-(6-(2,2-ジフルオロプロポキシ)-5-メチルピリジン-3-イル)エタノン
表題化合物は、6-(2,2-ジフルオロプロポキシ)-N-メトキシ-N,5-ジメチルニコチンアミド(640 mg, 2.33 mmol, 工程-2)から、アミン-1の工程-3と同様の方法により、＞99 %収率(545 mg, 白色固体)で製造する。
1H -NMR (300 MHz, CDCl3)デルタ8.59 (1H, s), 8.01 (1H, s), 4.58 (2H, t, J = 11.7 Hz), 2.57 (3H, s), 2.27 (3H, s), 1.76 (3H, t, J = 18.3 Hz), MS (ESI) m/z: 230 (M+H) +.
＜工程-4＞：(R)-N-(1-(6-(2,2-ジフルオロプロポキシ)-5-メチルピリジン-3-イル)エチル)-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド(単一のジアステレオマー)
表題化合物は、1-(6-(2,2-ジフルオロプロポキシ)-5-メチルピリジン-3-イル)エタノン(545 mg, 2.38 mmol, 工程-3)および(R)-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド(346 mg, 2.85 mmol)から、アミン-1の工程-4と同様の方法により、61 %収率(481 mg, 無色油状物)で製造する。
1H -NMR (300 MHz, CDCl3)デルタ7.94 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.42 (1H, d, J = 1.5 Hz), 4.53-4.45 (3H, m), 3.32 (1H, d, J = 2.2 Hz), 2.23 (3H, s), 1.74 (3H, t, J = 18.7 Hz), 1.51 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.23 (9H, s), MS (ESI) m/z: 335 (M+H) +.
＜工程-5＞：1-(6-(2,2-ジフルオロプロポキシ)-5-メチルピリジン-3-イル)エタンアミン塩酸塩(単一のエナンチオマー)
表題化合物は、(R)-N-(1-(6-(2,2-ジフルオロプロポキシ)-5-メチルピリジン-3-イル)エチル)-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド(単一のジアステレオマー) (474 mg, 1.42 mmol, 工程-4)から、アミン-1の工程-5と同様の方法により、99 %収率(374 mg, 白色固体)で製造する。
1H -NMR (300 MHz, DMSO-d6)デルタ8.61 (3H, br s), 8.13 (1H, s), 7.84 (1H, s), 4.58 (2H, t, J = 12.8 Hz), 4.40-4.35 (1H, m), 2.20 (3H, s), 1.74 (3H, t, J = 19.0 Hz), 1.52 (3H, d, J = 6.6 Hz), MS (ESI) m/z: 214に陽イオンフラグメントシグナルが観測される。
アミン-57: (4-メチル-5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-2-イル)メタンアミン塩酸塩
＜工程-1＞：(4-メチル-5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-2-イル)メタノール
表題化合物は、4-メチル-5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピコリン酸エチル(3.43 g, 13.0 mmol, アミン-49の工程-2)から、アミン-3の工程-2と同様の方法により、99 %収率(1.65 g, 淡黄色固体)で製造する。
1H -NMR (300 MHz, CDCl3)デルタ8.09 (1H, s), 7.10 (1H, s), 4.68 (2H, s), 4.44 (2H, q, J = 8.1 Hz), 3.45 (1H, br s), 2.30 (3H, s), MS (ESI) m/z: 222 (M+H)+.
＜工程-2＞：2-((4-メチル-5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-2-イル)メチル)イソインドリン-1,3-ジオン
表題化合物は、(4-メチル-5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-2-イル)メタノール(1.33 g, 6.01 mmol, 工程-1)から、アミン-12の工程-4と同様の方法により、68 %収率(3.10 g, 白色固体)で製造する。
1H -NMR (300 MHz, CDCl3)デルタ8.05 (1H, s), 7.90-7.87 (2H, m), 7.75-7.72 (2H, m), 7.15 (1H, s), 4.93 (2H, s), 4.42-4.29 (2H, m), 2.25 (3H, s), MS (ESI) m/z: 351 (M+H) +.
＜工程-3＞：(4-メチル-5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-2-イル)メタンアミン塩酸塩
表題化合物は、2-((4-メチル-5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-2-イル)メチル)イソインドリン-1,3-ジオン (3.10 g, 6.01 mmol, 工程-2)から、アミン-12の工程-5と同様の方法により、79 %収率(1.39 g, 白色固体)で製造する。
1H -NMR (300 MHz, DMSO-d6)デルタ8.44 (3H, br s), 8.41 (1H, s), 7.44 (1H, s), 4.97 (2H, q, J = 8.8 Hz), 4.10 (2H, q, J = 5.9 Hz), 2.24 (3H, s), MS (ESI) m/z: 221 (M+H) +.
アミン-58: (4-メチル-5-(3,3,3-トリフルオロプロポキシ)ピリジン-2-イル)メタンアミン
＜工程-1＞：2-クロロ-4-メチル-5-(3,3,3-トリフルオロプロポキシ)ピリジン
表題化合物は、6-クロロ-4-メチルピリジン-3-ol (3.00 g, 20.9 mmol)および3,3,3-トリフルオロプロパン-1-オール(5.72 g, 50.1 mmol)から、中間体-A17の工程-1と同様の方法により、＞99 %収率(3.64 g, 淡黄色固体)で製造する。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) delta, 7.87 (1H, s), 7.12 (1H, s), 4.27 (2H, t, J = 6.6 Hz), 2.78-2.59 (2H, m), 2.22 (3H, s), MS (ESI) m/z: 240 (M+H) +.
＜工程-2＞：4-メチル-5-(3,3,3-トリフルオロプロポキシ)ピコリン酸エチル
表題化合物は、2-クロロ-4-メチル-5-(3,3,3-トリフルオロプロポキシ)ピリジン(3.64 g, 15.2 mmol, 工程-1)から、中間体-A14の工程-2と同様の方法により、93 %収率(3.92 g, 淡黄色固体)で製造する。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) delta, 8.24 (1H, s), 7.97 (1H, s), 4.49-4.36 (4H, m), 2.78-2.62 (2H, m), 2.29 (3H, s), 1.44 (3H, t, J = 6.6 Hz), MS (ESI) m/z: 278 (M+H)+.
＜工程-3＞：(4-メチル-5-(3,3,3-トリフルオロプロポキシ)ピリジン-2-イル)メタノール
表題化合物は、4-メチル-5-(3,3,3-トリフルオロプロポキシ)ピコリン酸エチル(1.0 g, 3.6 mmol, 工程-2)から、中間体-A34の工程-3と同様の方法により、93 %収率(807 mg, 白色固体)で製造する。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6)デルタ8.16 (1H, s), 7.26 (1H, s), 5.28 (1H, t, J = 5.8 Hz), 4.45 (2H, d, J = 5.8 Hz), 4.30 (2H, t, J = 5.8 Hz), 2.89-2.74 (2H, m), 2.17 (3H, s), MS (ESI) m/z: 236 (M+H)+.
＜工程-4＞：2-((4-メチル-5-(3,3,3-トリフルオロプロポキシ)ピリジン-2-イル)メチル)イソインドリン-1,3-ジオン
表題化合物は、(4-メチル-5-(3,3,3-トリフルオロプロポキシ)ピリジン-2-イル)メタノール(270 mg, 1.15 mmol, 工程-3)から、アミン-12の工程-4と同様の方法により、＞99 %収率(800 mg, 白色固体, 副生成物を含有)で製造する。
1H -NMR (300 MHz, CDCl3)デルタ8.05 (1H, s), 7.90-7.83 (2H, m), 7.8-7.7 (2H, m), 7.13 (1H, s), 4.95 (2H, s), 4.25 (2H, t, J = 6.2 Hz), 2.7-2.55 (2H, m), 2.21 (3H, s), MS (ESI) m/z: 365 (M+H) +.
＜工程-5＞：(4-メチル-5-(3,3,3-トリフルオロプロポキシ)ピリジン-2-イル)メタンアミン
表題化合物は、2-((4-メチル-5-(3,3,3-トリフルオロプロポキシ)ピリジン-2-イル)メチル)イソインドリン-1,3-ジオン (300 mg, 0.82 mmol, 工程-4)から、アミン-12の工程-5と同様の方法により、69 %収率(133 mg, 淡褐色油状物)で製造する。
1H -NMR (300 MHz, CDCl3)デルタ8.08 (1H, s), 7.09 (1H, s), 4.29 (2H, t, J = 6.2 Hz), 3.89 (2H, s), 2.74-2.59 (2H, m), 2.23 (3H, s), MS (ESI) m/z: 235 (M+H) +.
アミン-59: 1-(5-(2,2-ジフルオロエトキシ)-4-メチルピリジン-2-イル)エタンアミン塩酸塩(単一のエナンチオマー)
＜工程-1＞：5-(2,2-ジフルオロエトキシ)-4-メチルピコリン酸
表題化合物は、5-(2,2-ジフルオロエトキシ)-4-メチルピコリン酸エチル(2.00 g, 8.16 mmol, アミン-52の工程-2)から、アミン-15の工程-2と同様の方法により、96 %収率(1.70 g, 白色固体)で製造する。
1H -NMR (300 MHz, DMSO-d6)デルタ8.41 (1H, s), 7.93 (1H, s), 6.45 (1H, tt, J = 54.2, 3.3 Hz), 4.58 (2H, td, J = 14.7, 2.9 Hz), 2.25 (3H, s), MS (ESI) m/z: 218 (M+H) +.
＜工程-2＞：5-(2,2-ジフルオロエトキシ)-N-メトキシ-N,4-ジメチルピコリンアミド
表題化合物は、5-(2,2-ジフルオロエトキシ)-4-メチルピコリン酸 (1.70 g, 7.83 mmol, 工程-1)から、アミン-1の工程-2と同様の方法により、92 %収率(1.87 g, 黄色油状物)で製造する。
1H -NMR (300 MHz, CDCl3)デルタ8.12 (1H, s), 7.57 (1H, s), 6.14 (1H, tt, J = 54.6, 3.9 Hz), 4.33 (2H, td, J = 12.8, 3.7 Hz), 3.75 (3H, s), 3.41 (3H, s), 2.30 (3H, s), MS (ESI) m/z: 261 (M+H) +.
＜工程-3＞：5-(2,2-ジフルオロエトキシ)-4-メチルピコリンアルデヒド
表題化合物は、5-(2,2-ジフルオロエトキシ)-N-メトキシ-N,4-ジメチルピコリンアミド(1.87 g, 7.19 mmol, 工程-2)から、アミン-3の工程-2と同様の方法により、60 %収率(872 mg, 淡褐色固体)で製造する。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)デルタ9.97 (1H, s), 8.29 (1H, s), 7.84 (1H, s), 6.17 (1H, tt, J = 54.6, 4.1 Hz), 4.41 (2H, td, J = 12.9, 3.8 Hz), 2.34 (3H, s), MS (ESI) m/z: 202 (M+H) +.
＜工程-4＞：(R,E)-N-((5-(2,2-ジフルオロエトキシ)-4-メチルピリジン-2-イル)メチレン)-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド
表題化合物は、5-(2,2-ジフルオロエトキシ)-4-メチルピコリンアルデヒド (860 mg, 4.27 mmol, 工程-3)および(R)-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド(777 mg, 6.41 mmol)から、アミン-49の工程-6と同様の方法により、11 %収率(147 mg, 無色油状物)で製造する。
1H -NMR (300 MHz, CDCl3)デルタ8.62 (1H, s), 8.26 (1H, s), 7.87 (1H, s), 6.15 (1H, tt., J = 54.9, 3.1 Hz), 4.37 (1H, td., J = 12.8, 4.1 Hz), 2.33 (3H, s), 1.28 (9H, s), MS (ESI) m/z: 305 (M+H)+.
＜工程-5＞：(R)-N-(1-(5-(2,2-ジフルオロエトキシ)-4-メチルピリジン-2-イル)エチル)-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド(単一のジアステレオマー)
表題化合物は、(R,E)-N-((5-(2,2-ジフルオロエトキシ)-4-メチルピリジン-2-イル)メチレン)-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド(140 mg, 0.46 mmol, 工程-4)から、アミン-49の工程-7と同様の方法により、68 %収率(100 mg, 無色油状物)で製造する。
1H -NMR (300 MHz, CDCl3)デルタ8.07 (1H, s),7.10 (1H, s), 6.11 (1H, tt, J = 54.9, 4.0 Hz), 4.64 (1H, d, J = 5.1 Hz), 4.51 (1H, 4重線(quintet), J = 6.4 Hz), 4.26 (2H, td, J = 13.0, 3.9 Hz), 2.26 (3H, s), 1.48 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.25 (9H, s), MS (ESI) m/z: 321 (M+H)+.
＜工程-6＞：1-(5-(2,2-ジフルオロエトキシ)-4-メチルピリジン-2-イル)エタンアミン塩酸塩(単一のエナンチオマー)
表題化合物は、(R)-N-(1-(5-(2,2-ジフルオロエトキシ)-4-メチルピリジン-2-イル)エチル)-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド(単一のジアステレオマー) (130mg, 0.41 mmol, 工程-5)から、アミン-1の工程-5と同様の方法により、92 %収率(94 mg, 白色固体)で製造する。
1H -NMR 無塩(300 MHz, CDCl3)デルタ8.07 (1H, s), 7.13 (1H, s), 6.11 (1H, tt, J = 54.9, 4.0 Hz), 4.26 (2H, td, J = 13.0, 3.9 Hz), 4.11 (1H, q, J = 6.6 Hz), 2.26 (3H, s), 1.40 (3H, d, J = 6.6 Hz), MS (ESI) m/z: 217 (M+H)+.
アミン-60: 1-(5-クロロ-6-(2,2,3,3-テトラフルオロプロポキシ)ピリジン-3-イル)エタンアミン塩酸塩(単一のエナンチオマー)
＜工程-1＞：5-クロロ-6-(2,2,3,3-テトラフルオロプロポキシ)ニコチン酸
表題化合物は、5,6-ジクロロニコチン酸(5.00 g, 26.0 mmol)および2,2,3,3-テトラフルオロプロパン-1-オール(5.16 g, 39.1 mmol)から、アミン-1の工程-1と同様の方法により、97 %収率(7.29 g, 淡褐色固体)で製造する。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)デルタ8.77 (1H, d, J = 1.5 Hz), 8.34 (1H, d, J = 2.2 Hz), 6.08 (1H, tt, J = 52.8, 4.5 Hz), 4.88 (2H, t, J = 12.5 Hz) (COOHに由来するシグナルは観測されない), MS (ESI) m/z: 286 (M-H) -.
＜工程-2＞：5-クロロ-N-メトキシ-N-メチル-6-(2,2,3,3-テトラフルオロプロポキシ)ニコチンアミド
表題化合物は、5-クロロ-6-(2,2,3,3-テトラフルオロプロポキシ)ニコチン酸(4.80 g, 16.7 mmol, 工程-1)から、アミン-1の工程-2と同様の方法により、99 %収率(5.46 g, 白色固体)で製造する。
1H -NMR (300 MHz, CDCl3)デルタ8.14 (1H, d, J = 2.2 Hz), 8.12 (1H, d, J = 1.5 Hz), 6.09 (1H, tt, J = 53.1, 4.8 Hz), 4.83 (2H, t, J = 12.1 Hz), 3.59 (3H, s), 3.39 (3H, s), MS (ESI) m/z: 331 (M+H) +.
＜工程-3＞：1-(5-クロロ-6-(2,2,3,3-テトラフルオロプロポキシ)ピリジン-3-イル)エタノン
表題化合物は、5-クロロ-N-メトキシ-N-メチル-6-(2,2,3,3-テトラフルオロプロポキシ)ニコチンアミド(5.46 g, 16.5 mmol, 工程-2)から、アミン-1の工程-3と同様の方法により、98 %収率(4.62 g, 白色固体)で製造する。
1H -NMR (300 MHz, CDCl3)デルタ8.64 (1H, d, J = 2.2 Hz), 8.26 (1H, d, J = 1.5 Hz), 6.07 (1H, tt, J = 52.7, 4.5 Hz), 4.87 (2H, t, J = 12.1 Hz), 2.60 (3H, s).
＜工程-4＞：(R)-N-(1-(5-クロロ-6-(2,2,3,3-テトラフルオロプロポキシ)ピリジン-3-イル)エチル)-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド(単一のジアステレオマー)
表題化合物は、1-(5-クロロ-6-(2,2,3,3-テトラフルオロプロポキシ)ピリジン-3-イル)エタノン(4.62 g, 16.2 mmol, 工程-3)および(R)-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド(2.94 g, 24.3 mmol)から、アミン-1の工程-4と同様の方法により、81 %収率(5.11 g, 白色固体)で製造する。
1H -NMR (300 MHz, CDCl3)デルタ8.03 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.71 (1H, d, J = 2.2 Hz), 6.08 (1H, tt, J = 53.5, 4.9 Hz), 4.77 (2H, t, J = 12.1 Hz), 4.58-4.50 (1H, m), 3.35 (1H, br s), 1.54 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.24 (9H, s).
＜工程-5＞：1-(5-クロロ-6-(2,2,3,3-テトラフルオロプロポキシ)ピリジン-3-イル)エタンアミン塩酸塩(単一のエナンチオマー)
表題化合物は、(R)-N-(1-(5-クロロ-6-(2,2,3,3-テトラフルオロプロポキシ)ピリジン-3-イル)エチル)-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド(単一のジアステレオマー) (5.11 g, 13.1 mmol, 工程-4)から、アミン-1の工程-5と同様の方法により、93 %収率(3.95 g, 白色固体)で製造する。
1H -NMR (300 MHz, DMSO-d6)デルタ8.63 (3H, br s), 8.31 (1H, d, J = 2.2 Hz), 8.26 (1H, d, J = 2.2 Hz), 6.66 (1H, tt, J = 51.6, 5.1 Hz), 4.99 (2H, t, J = 14.3 Hz), 4.48 (1H, q, J = 6.8 Hz), 1.54 (3H, d, J = 6.6 Hz), MS (ESI) m/z: 270に陽イオンフラグメントシグナルが観測される。
アミン-61: 1-(5-クロロ-6-(3,3,3-トリフルオロプロポキシ)ピリジン-3-イル)エタンアミン塩酸塩(単一のエナンチオマー)
＜工程-1＞：5-クロロ-6-(3,3,3-トリフルオロプロポキシ)ニコチン酸
表題化合物は、5,6-ジクロロニコチン酸(7.00 g, 36.5 mmol)および3,3,3-トリフルオロプロパン-1-オール(8.32 g, 72.9 mmol)から、アミン-1の工程-1と同様の方法により、66 %収率(6.48 g, 白色固体)で製造する。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)デルタ8.77 (1H, d, J = 2.2 Hz), 8.29 (1H, d, J = 1.5 Hz), 4.72 (2H, t, J = 6.6 Hz), 2.78-2.63 (2H, m) (COOHに由来するシグナルは観測されない), MS (ESI) m/z: 270 (M+H) +.
＜工程-2＞：5-クロロ-N-メトキシ-N-メチル-6-(3,3,3-トリフルオロプロポキシ)ニコチンアミド
表題化合物は、5-クロロ-6-(3,3,3-トリフルオロプロポキシ)ニコチン酸(2.70 g, 10.0 mmol, 工程-1)から、アミン-1の工程-2と同様の方法により、＞99 %収率(3.30 g, 無色油状物)で製造する。
1H -NMR (300 MHz, CDCl3)デルタ8.52 (1H, d, J = 2.2 Hz), 8.10 (1H, d, J = 1.5 Hz), 4.67 (2H, t, J = 6.6 Hz), 3.59 (3H, s), 3.38 (3H, s), 2.77-2.62 (2H, m), MS (ESI) m/z: 313 (M+H) +.
＜工程-3＞：1-(5-クロロ-6-(3,3,3-トリフルオロプロポキシ)ピリジン-3-イル)エタノン
表題化合物は、5-クロロ-N-メトキシ-N-メチル-6-(3,3,3-トリフルオロプロポキシ)ニコチンアミド(3.30 g, 10.6 mmol, 工程-2)から、アミン-1の工程-3と同様の方法により、＞99 %収率(2.82 g, 白色固体)で製造する。
1H -NMR (300 MHz, CDCl3)デルタ8.63 (1H, d, J = 1.4 Hz), 8.22 (1H, d, J = 2.2 Hz), 4.70 (2H, t, J = 6.6 Hz), 2.77-2.58 (5H, m), MS (ESI) m/z: 268 (M+H) +.
＜工程-4＞：(R)-N-(1-(5-クロロ-6-(3,3,3-トリフルオロプロポキシ)ピリジン-3-イル)エチル)-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド(単一のジアステレオマー)
表題化合物は、1-(5-クロロ-6-(3,3,3-トリフルオロプロポキシ)ピリジン-3-イル)エタノン(2.80 g, 10.5 mmol, 工程-3)および(R)-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド(1.90 g, 15.7 mmol)から、アミン-1の工程-4と同様の方法により、76 %収率(2.96 g, 白色固体)で製造する。
1H -NMR (300 MHz, CDCl3)デルタ8.01 (1H, d, J = 1.4 Hz), 7.66 (1H, d, J = 2.2 Hz), 4.61 (2H, t, J = 6.6 Hz), 4.56-4.48 (1H, m), 3.34 (1H, d, J = 2.9 Hz), 2.74-2.60 (2H, m), 1.52 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.24 (9H, s), MS (ESI) m/z: 373 (M+H) +.
＜工程-5＞：1-(5-クロロ-6-(3,3,3-トリフルオロプロポキシ)ピリジン-3-イル)エタンアミン塩酸塩(単一のエナンチオマー)
表題化合物は、(R)-N-(1-(5-クロロ-6-(3,3,3-トリフルオロプロポキシ)ピリジン-3-イル)エチル)-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド(単一のジアステレオマー) (2.96 g, 7.94 mmol, 工程-4)から、アミン-1の工程-5と同様の方法により、95 %収率(2.30 g, 白色固体)で製造する。
1H -NMR (300 MHz, DMSO-d6)デルタ8.46 (3H, br s), 8.26 (1H, d, J = 2.2 Hz), 8.16-8.14 (1H, m), 4.59 (2H, t, J = 5.9 Hz), 4.60 (1H, 4重線(quintet), J = 6.2 Hz), 2.91-2.76 (2H, m), 1.52 (3H, d, J = 6.6 Hz), MS (ESI) m/z: 252に陽イオンフラグメントシグナルが観測される。
アミン-62: 1-(4-メチル-5-(3,3,3-トリフルオロプロポキシ)ピリジン-2-イル)エタンアミン塩酸塩(単一のエナンチオマー)
＜工程-1＞：4-メチル-5-(3,3,3-トリフルオロプロポキシ)ピコリン酸
表題化合物は、4-メチル-5-(3,3,3-トリフルオロプロポキシ)ピコリン酸エチル(3.46 g, 13.2 mmol, アミン-58の工程-2)から、アミン-15の工程-2と同様の方法により、＞99 %収率(2.20 g, 白色固体)で製造する。
1H -NMR (300 MHz, DMSO-d6)デルタ8.43 (1H, s), 8.04 (1H, s), 4.50 (2H, t, J = 5.1 Hz), 3.0-2.8 (2H, m), 2.28 (3H, s) (COOHに由来するシグナルは観測されない), MS (ESI) m/z: 250 (M+H) +.
＜工程-2＞：N-メトキシ-N,4-ジメチル-5-(3,3,3-トリフルオロプロポキシ)ピコリンアミド
表題化合物は、4-メチル-5-(3,3,3-トリフルオロプロポキシ)ピコリン酸 (2.20 g, 8.83 mmol, 工程-1)から、アミン-1の工程-2と同様の方法により、98 %収率(2.54 g, 白色固体)で製造する。
1H -NMR (300 MHz, DMSO-d6)デルタ8.30 (1H, s), 7.49 (1H, s), 4.42 (2H, t, J = 5.9 Hz), 3.68 (3H, s), 3.28 (3H, s), 2.95-2.75 (2H, m), 2.20 (3H, s), MS (ESI) m/z: 293 (M+H) +.
＜工程-3＞：4-メチル-5-(3,3,3-トリフルオロプロポキシ)ピコリンアルデヒド
表題化合物は、N-メトキシ-N,4-ジメチル-5-(3,3,3-トリフルオロプロポキシ)ピコリンアミド(2.58 g, 8.83 mmol, 工程-2)から、アミン-3の工程-2と同様の方法により、87 %収率(1.79 g, 橙色固体)で製造する。
1H -NMR (300 MHz, DMSO-d6)デルタ9.87 (1H, s), 8.54 (1H, s), 7.82 (1H, s), 4.51 (2H, t, J = 5.9 Hz), 2.95-2.75 (2H, m), 2.25 (3H, s).
＜工程-4＞：(S,E)-2-メチル-N-((4-メチル-5-(3,3,3-トリフルオロプロポキシ)ピリジン-2-イル)メチレン)プロパン-2-スルフィンアミド
表題化合物は、4-メチル-5-(3,3,3-トリフルオロプロポキシ)ピコリンアルデヒド(1.79 g, 7.68 mmol, 工程-3)および(R)-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド(1.40 g, 11.5 mmol)から、アミン-49の工程-6と同様の方法により、65 %収率(1.67 g, 白色固体)で製造する。
1H -NMR (300 MHz, CDCl3)デルタ8.61 (1H, s), 8.26 (1H, s), 7.85 (1H, s), 4.40 (2H, t, J = 6.6 Hz), 2.81-2.62 (2H, m), 2.29 (3H, s), 1.28 (9H, s).
＜工程-5＞：(S)-2-メチル-N-(1-(4-メチル-5-(3,3,3-トリフルオロプロポキシ)ピリジン-2-イル)エチル)プロパン-2-スルフィンアミド(単一のジアステレオマー)
表題化合物は、(S,E)-2-メチル-N-((4-メチル-5-(3,3,3-トリフルオロプロポキシ)ピリジン-2-イル)メチレン)プロパン-2-スルフィンアミド(1.67 g, 4.96 mmol, 工程-4)から、アミン-49の工程-7と同様の方法により、29 %収率(500 mg, 無色油状物)で製造する。
1H -NMR (300 MHz, CDCl3)デルタ8.06 (1H, s), 7.08 (1H, s), 4.64 (1H, d, J = 5.1 Hz), 4.55-4.45 (1H, m), 4.28 (2H, t, J = 6.6 Hz), 2.75-2.58 (2H, m), 2.22 (3H, s), 1.47 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.25 (9H, s), MS (ESI) m/z: 353 (M+H) +.
＜工程-6＞：1-(4-メチル-5-(3,3,3-トリフルオロプロポキシ)ピリジン-2-イル)エタンアミン塩酸塩(単一のエナンチオマー)
表題化合物は、(S)-2-メチル-N-(1-(4-メチル-5-(3,3,3-トリフルオロプロポキシ)ピリジン-2-イル)エチル)プロパン-2-スルフィンアミド(単一のジアステレオマー) (500 mg, 1.42 mmol, 工程-5)から、アミン-1の工程-5と同様の方法により、＞99 %収率(456 mg, 非晶質固体)で製造する。
1H -NMR (300 MHz, DMSO-d6)デルタ8.55 (3H, br s), 8.35 (1H, s), 7.52 (1H, s), 4.55-4.35 (3H, m), 2.95-2.78 (2H, m), 2.22 (3H, s), 1.49 (3H, d, J = 6.6 Hz), MS (ESI) m/z: 249 (M+H) +.
アミン-63: 1-(5-クロロ-6-(2,2-ジフルオロプロポキシ)ピリジン-3-イル)エタンアミン塩酸塩(単一のエナンチオマー)
＜工程-1＞：5-クロロ-6-(2,2-ジフルオロプロポキシ)ニコチン酸
表題化合物は、5,6-ジクロロニコチン酸(1.00 g, 5.21 mmol)および2,2-ジフルオロプロパン-1-オール(0.50 g, 5.21 mmol)から、中間体-A3の工程-1と同様の方法により、85 %収率(1.12 g, 無色油状物)で製造する。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)デルタ8.77 (1H, d, J = 2.2 Hz), 8.31 (1H, d, J = 2.2 Hz), 4.64 (2H, t, J = 11.7 Hz), 1.80 (3H, t, J = 18.3 Hz) (COOHに由来するシグナルは観測されない), MS (ESI) m/z: 252 (M+H) +.
＜工程-2＞：5-クロロ-6-(2,2-ジフルオロプロポキシ)-N-メトキシ-N-メチルニコチンアミド
表題化合物は、5-クロロ-6-(2,2-ジフルオロプロポキシ)ニコチン酸(3.90 g, 15.5 mmol, 工程-1)から、アミン-1の工程-2と同様の方法により、＞99 %収率(5.39 g, 黄色油状物)で製造する。
1H -NMR (300 MHz, CDCl3)デルタ8.51 (1H, d, J = 2.2 Hz), 8.12 (1H, d, J = 2.2 Hz), 4.60 (2H, t, J = 11.7 Hz), 3.59 (3H, s), 3.38 (3H, s), 1.79 (3H, t, J = 19.1 Hz), MS (ESI) m/z: 295 (M+H) +.
＜工程-3＞：1-(5-クロロ-6-(2,2-ジフルオロプロポキシ)ピリジン-3-イル)エタノン
表題化合物は、5-クロロ-6-(2,2-ジフルオロプロポキシ)-N-メトキシ-N-メチルニコチンアミド(5.39 g, 18.3 mmol, 工程-2)から、アミン-1の工程-3と同様の方法により、88 %収率(4.0 g, 淡黄色油状物)で製造する。
1H -NMR (300 MHz, CDCl3)デルタ8.63 (1H, d, J = 2.2 Hz), 8.24 (1H, d, J = 2.2 Hz), 4.63 (2H, t, J = 11.7 Hz), 2.59 (3H, s), 1.79 (3H, t, J = 19.1 Hz), MS (ESI) m/z: 250 (M+H) +.
＜工程-4＞：(R)-N-(1-(5-クロロ-6-(2,2-ジフルオロプロポキシ)ピリジン-3-イル)エチル)-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド(単一のジアステレオマー)
表題化合物は、1-(5-クロロ-6-(2,2-ジフルオロプロポキシ)ピリジン-3-イル)エタノン(4.0 g, 10.1 mmol, 工程-4)および(R)-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド(2.91 g, 24.0 mmol)から、アミン-1の工程-4と同様の方法により、62 %収率(3.5 g, 黄色油状物)で製造する。
1H -NMR (300 MHz, CDCl3)デルタ8.01 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.68 (1H, d, J = 2.2 Hz), 4.58-4.50 (3H, m), 3.35 (1H, d, J = 2.9 Hz), 1.78 (3H, t, J = 18.7 Hz), 1.52 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.24 (9H, s), MS (ESI) m/z: 355 (M+H) +.
＜工程-5＞：1-(5-クロロ-6-(2,2-ジフルオロプロポキシ)ピリジン-3-イル)エタンアミン塩酸塩(単一のエナンチオマー)
表題化合物は、(R)-N-(1-(5-クロロ-6-(2,2-ジフルオロプロポキシ)ピリジン-3-イル)エチル)-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド(単一のジアステレオマー) (3.52 g, 9.92 mmol, 工程-4)から、アミン-1の工程-5と同様の方法により、99 %収率(2.45 g, 白色固体)で製造する。
1H -NMR (300 MHz, DMSO-d6)デルタ8.53 (3H, br s), 8.27 (1H, d, J = 2.2 Hz), 8.20 (1H, d, J = 2.2 Hz), 4.68 (2H, t, J = 12.8 Hz), 4.47 (1H, q, J = 6.6 Hz), 1.75 (3H, t, J = 19.4 Hz), 1.53 (3H, d, J = 6.6 Hz), MS (ESI) m/z: 251 (M+H) +.
アミン-64: 1-(5-メチル-6-(3,3,3-トリフルオロプロピル)ピリジン-3-イル)エタンアミン塩酸塩(単一のエナンチオマー)
＜工程-1＞：6-クロロ-5-メチルニコチン酸メチル
表題化合物は、6-クロロ-5-メチルニコチン酸(2.00 g, 11.7 mmol)から、アミン-3の工程-1と同様の方法により、93 %収率(2.02 g, 白色固体)で製造する。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)デルタ8.83 (1H, d, J = 2.2 Hz), 8.16 (1H, d, J = 2.2 Hz), 3.95 (3H, s), 2.44 (3H, s), MS (ESI) m/z: 186 (M+H) +.
＜工程-2＞：5-メチル-6-(3,3,3-トリフルオロプロピル)ニコチン酸メチル
亜鉛粉末(2.49 g, 38.1 mmol)のTHF（15mL）中の懸濁液に、1,2-ジブロモエタン(0.21 g, 1.1 mmol)および塩化トリメチルシリル(0.12 g, 1.1 mmol)を添加する。室温で20分間攪拌した後、1,1,1-トリフルオロ-3-ヨードプロパン(6.10 g, 27.2 mmol)を添加し、そして混合物を55 ℃で1時間撹拌し、(3,3,3-トリフルオロプロピル) ヨウ化亜鉛のTHF溶液を得る。6-クロロ-5-メチルニコチン酸メチル(2.02 g, 10.9 mmol, 工程-1)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0) (1.01 g, 0.87 mmol)の混合物にDMF (15 mL)中、亜鉛試薬を加え、混合物を55 ℃で12時間撹拌する。室温に冷却後、混合物を水（100mL）中に注ぎ、水層をEtOAc（30mL×2）で抽出する。有機層を合わせ硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過後、ろ液を真空中で濃縮する。残渣をn−ヘキサン／EtOAc (5:1からEtOHのみ)で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、2.32 g (86 %収率)の表題化合物を橙色固体として得る。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)デルタ8.97 (1H, d, J = 1.5 Hz), 8.05 (1H, d, J = 1.5 Hz), 3.94 (3H, s), 3.10-3.04 (2H, m), 2.76-2.62 (2H, m), 2.38 (3H, s) MS (ESI) m/z: 248 (M+H) +.
＜工程-3＞：5-メチル-6-(3,3,3-トリフルオロプロピル)ニコチン酸
表題化合物は、5-メチル-6-(3,3,3-トリフルオロプロピル)ニコチン酸メチル(1.00 g, 4.05 mmol, 工程-2)から、アミン-15の工程-2と同様の方法により、99 %収率(935 mg, 淡褐色固体)で製造する。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6)デルタ8.82 (1H, s), 8.04 (1H, s), 3.05-3.00 (2H, m), 2.83-2.70 (2H, m), 2.34 (3H, s) (COOHに由来するシグナルは観測されない), MS (ESI) m/z: 232 (M-H)-.
＜工程-4＞：N-メトキシ-N,5-ジメチル-6-(3,3,3-トリフルオロプロピル)ニコチンアミド
表題化合物は、5-メチル-6-(3,3,3-トリフルオロプロピル)ニコチン酸(920 mg, 3.95 mmol, 工程-3)から、アミン-1の工程-2と同様の方法により、95 %収率(1.04 g, 無色油状物)で製造する。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)デルタ8.73 (1H, s), 7.80 (1H, s), 3.57 (3H, s), 3.38 (3H, s), 3.08-3.02 (2H, m), 2.71-2.62 (2H, m), 2.36 (3H, s), MS (ESI) m/z: 277 (M+H) +.
＜工程-5＞：1-(5-メチル-6-(3,3,3-トリフルオロプロピル)ピリジン-3-イル)エタノン
表題化合物は、N-メトキシ-N,5-ジメチル-6-(3,3,3-トリフルオロプロピル)ニコチンアミド(1.00 g, 3.62 mmol, 工程-4)から、アミン-1の工程-3と同様の方法により、＞99 %収率(866 mg, 淡黄色固体)で製造する。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)デルタ8.91 (1H, s), 7.99 (1H, s), 3.10-3.04 (2H, m), 2.73-2.64 (2H, m), 2.62 (3H, s), 2.39 (3H, s), MS (ESI) m/z: 232 (M+H) +.
＜工程-6＞：(R)-2-メチル-N-(1-(5-メチル-6-(3,3,3-トリフルオロプロピル)ピリジン-3-イル)エチル)プロパン-2-スルフィンアミド(単一のジアステレオマー)
表題化合物は、1-(5-メチル-6-(3,3,3-トリフルオロプロピル)ピリジン-3-イル)エタノン(850 mg, 3.68 mmol, 工程-5)および(R)-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド(668 mg, 5.51 mmol)から、アミン-1の工程-4と同様の方法により、57 %収率(700 mg, 白色固体)で製造する。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)デルタ8.35 (1H, s), 7.42 (1H, s), 4.56-4.52 (1H, m), 3.03-3.46 (3H, m), 2.67-2.55 (2H, m), 2.33 (3H, s), 1.54 (3H, t, J = 8.0 Hz), 1.24 (9H, s), MS (ESI) m/z: 337 (M+H) +.
＜工程-7＞：1-(5-メチル-6-(3,3,3-トリフルオロプロピル)ピリジン-3-イル)エタンアミン塩酸塩(単一のエナンチオマー)
表題化合物は、(R)-2-メチル-N-((R)-1-(5-メチル-6-(3,3,3-トリフルオロプロピル)ピリジン-3-イル)エチル)プロパン-2-スルフィンアミド(700 mg, 2.08 mmol, 工程-6)から、アミン-1の工程-5と同様の方法により、＞99 %収率(643 mg, 淡褐色固体)で製造する。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6)デルタ8.96 (3H, br s), 8.85 (1H, s), 8.55 (1H, s), 4.64 (1H, q, J = 5.9 Hz), 3.31-3.25 (2H, m), 3.18 (3H, s), 2.89-2.83 (2H, m), 1.60, (3H, d, J = 6.6 Hz), MS (ESI) m/z: 233 (M+H) +.
アミン-65: 1-(5-クロロ-6-((2,2,2-トリフルオロエトキシ)メチル)ピリジン-3-イル)エタンアミン塩酸塩(単一のエナンチオマー)
＜工程-1＞：3-クロロピリジン-2,5-ジカルボン酸ジエチル
表題化合物は、5,6-ジクロロニコチン酸エチル(2.44 g, 5.54 mmol)から、アミン-48の工程-2と同様の方法により、34 %収率(486 mg, 褐色固体)で製造する。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)デルタ9.11 (1H, d, J = 1.5 Hz), 8.29 (1H, d, J = 1.4 Hz), 4.54-4.42 (4H, m), 1.57-1.41 (6H, m), MS (ESI) m/z: 258 (M+H) +.
＜工程-2＞：5-クロロ-6-(ヒドロキシメチル)ニコチン酸エチル
表題化合物は、3-クロロピリジン-2,5-ジカルボン酸ジエチル(1.23 g, 4.77 mmol, 工程-1)から、アミン-52の工程-3と同様の方法により、96 %収率(1.25 g, 褐色固体)で製造する。
MS (ESI) m/z: 216 (M+H) +.
＜工程-3＞：5-クロロ-6-(クロロメチル)ニコチン酸エチル塩酸塩
5-クロロ-6-(ヒドロキシメチル)ニコチン酸エチル(990 mg, 4.59 mmol, 工程-2)のDCM (20 mL)溶液に塩化チオニル(0.80 mL, 9.2 mmol)を0 ℃で加える。室温で2時間撹拌し、溶媒を真空でろ去し、1.20 g (97 %収率)の表題化合物を褐色油状物として得る。
MS (ESI) m/z: 234 (M+H) +.
＜工程-4＞：5-クロロ-6-((2,2,2-トリフルオロエトキシ)メチル)ニコチン酸
2,2,2-トリフルオロエタノール(2.66 g, 26.6 mmol)および炭酸セシウム(5.78 g, 17.7 mmol) DMF (22 mL)中の混合物に5-クロロ-6-(クロロメチル)ニコチン酸エチル塩酸塩(1.20 g, 4.44 mmol)を加える。室温で1時間撹拌後、2M水酸化ナトリウム水溶液(10 mL)、水(20 mL)およびTHF(20 mL)を混合物に加える。60 ℃で2時間で撹拌した後、混合物を2 M塩酸（pH 4）で酸性化する。有機溶媒を蒸発により除去し、残った水層をEtOAc/ヘキサンで抽出する。分離した有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過後、ろ液を真空中で濃縮し、1.19 g (＞99 %)の表題化合物を褐色固体として得る。
MS (ESI) m/z: 268 (M-H) -.
＜工程-5＞：5-クロロ-N-メトキシ-N-メチル-6-((2,2,2-トリフルオロエトキシ)メチル)ニコチンアミド
表題化合物は、5-クロロ-6-((2,2,2-トリフルオロエトキシ)メチル)ニコチン酸(1.19 g, 4.41 mmol, 工程-4)から、アミン-1の工程-2と同様の方法により、65 %収率(894 mg, 褐色油状物)で製造する。
1H -NMR (300 MHz, CDCl3)デルタ8.87 (1H, d, J = 1.5 Hz), 8.08 (1H, d, J = 1.5 Hz), 4.96 (2H, s), 4.50 (2H, q, J = 8.8 Hz), 3.58 (3H, s), 3.40 (3H, s), MS (ESI) m/z: 313 (M+H) +.
＜工程-6＞：1-(5-クロロ-6-((2,2,2-トリフルオロエトキシ)メチル)ピリジン-3-イル)エタノン
表題化合物は、5-クロロ-N-メトキシ-N-メチル-6-((2,2,2-トリフルオロエトキシ)メチル)ニコチンアミド(890 mg, 2.85 mmol, 工程-5)から、アミン-1の工程-3と同様の方法により、96 %収率(728 mg, 褐色油状物)で製造する。
1H -NMR (300 MHz, CDCl3)デルタ9.03 (1H, d, J = 2.2 Hz), 8.24 (1H, d, J = 2.2 Hz), 4.98 (2H, s), 4.05 (2H, q, J = 8.5 Hz), 2.65 (3H, s), MS (ESI) m/z: 268 (M+H) +.
＜工程-7＞：(R)-N-(1-(5-クロロ-6-((2,2,2-トリフルオロエトキシ)メチル)ピリジン-3-イル)エチル)-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド(単一のジアステレオマー)
表題化合物は、1-(5-クロロ-6-((2,2,2-トリフルオロエトキシ)メチル)ピリジン-3-イル)エタノン(720 mg, 2.69 mmol, 工程-6)および(R)-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド(489 mg, 4.04 mmol)から、アミン-1の工程-4と同様の方法により、82 %収率(827 mg, 黄色油状物)で製造する。
1H -NMR (300 MHz, CDCl3)デルタ8.51 (1H, d, J = 1.5 Hz), 7.73 (1H, d, J = 1.5 Hz), 4.91 (2H, s), 4.64-4.56 (1H, m), 4.01 (2H, q, J = 8.8 Hz), 3.45 (1H, d, J = 2.9 Hz), 1.56 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.25 (9H, s), MS (ESI) m/z: 373 (M+H)+.
＜工程-8＞：1-(5-クロロ-6-((2,2,2-トリフルオロエトキシ)メチル)ピリジン-3-イル)エタンアミン塩酸塩(単一のエナンチオマー)
表題化合物は、(R)-N-(1-(5-クロロ-6-((2,2,2-トリフルオロエトキシ)メチル)ピリジン-3-イル)エチル)-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド(単一のジアステレオマー) (820 mg, 2.20 mmol, 工程-7)から、アミン-1の工程-5と同様の方法により、82 %収率(614 mg, 淡褐色固体)で製造する。
1H -NMR (300 MHz, DMSO-d6)デルタ8.67 (4H, m), 8.20 (1H, t, J = 2.2 Hz), 4.85 (2H, s), 4.58-4.50 (1H, m), 4.21 (2H, q, J = 9.3 Hz), 1.56 (3H, d, J = 6.6 Hz), MS (ESI) m/z: 269 (M+H)+.
アミン-66: (4-(2,2-ジフルオロエトキシ)-3-メチルフェニル)メタンアミン塩酸塩
＜工程-1＞：4-(2,2-ジフルオロエトキシ)-3-メチル安息香酸メチル
4-ヒドロキシ-3-メチル安息香酸メチル(1.5 g, 9.0 mmol)、2,2-ジフルオロエタノール(0.90 g, 10.8 mmol)、トリフェニルホスフィン(3.6 g, 13.5 mmol)の撹拌したTHF(40 mL)溶液にアゾジカルボン酸ジエチル(4.9 mL, 10.8 mmol, 40 % トルエン溶液)を0 ℃で滴下する。混合物を室温で30分間撹拌する。次いで、反応混合物を60 ℃で2時間撹拌する。室温に冷却後、混合物を減圧下で濃縮する。残渣をn−ヘキサン／EtOAc (18:1)で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、1.9 g (90 %収率)の表題化合物を白色固体として得る。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)デルタ7.90-7.85 (2H, m), 6.79 (1H, d, J = 8.8 Hz), 6.13 (1H, tt, J = 54.9, 4.4 Hz), 4.24 (2H, td, J = 12.5, 3.7 Hz), 3.89 (3H, s), 2.27 (3H, s).
＜工程-2＞：(4-(2,2-ジフルオロエトキシ)-3-メチルフェニル)メタノール
表題化合物は、4-(2,2-ジフルオロエトキシ)-3-メチル安息香酸メチル(750 mg, 3.3 mmol, 工程-1)から、アミン-3の工程-2と同様の方法により、＞99 %収率(712 mg, 無色油状物)で製造する。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)デルタ7.18-7.15 (2H, m), 6.78 (1H, d, J = 8.1 Hz), 6.11 (1H, tt, J = 54.9, 4.2 Hz), 4.61 (2H, d, J = 5.9 Hz), 4.19 (2H, td, J = 13.0, 4.2 Hz), 2.25 (3H, s) (OHに由来するシグナルは観測されない).
＜工程-3＞：4-(クロロメチル)-1-(2,2-ジフルオロエトキシ)-2-メチルベンゼン
表題化合物は、(4-(2,2-ジフルオロエトキシ)-3-メチルフェニル)メタノール(1.60 g, 7.91 mmol, 工程-2)から、アミン-3の工程-3と同様の方法により、＞99 %収率(1.75 g, 無色油状物)で製造する。
＜工程-4＞：4-(アジドメチル)-1-(2,2-ジフルオロエトキシ)-2-メチルベンゼン
表題化合物は、4-(クロロメチル)-1-(2,2-ジフルオロエトキシ)-2-メチルベンゼン (1.75 g, 7.93 mmol, 工程-3)から、アミン-3の工程-4と同様の方法により、39 %収率(700 mg, 無色油状物)で製造する。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)デルタ7.13-7.11 (2H, m), 6.78 (1H, d, J = 8.8 Hz), 6.11 (1H, tt, J = 55.3, 4.0 Hz), 4.25 (2H, s), 4.19 (2H, td, J = 13.2, 4.4 Hz), 2.25 (3H, s).
＜工程-5＞：(4-(2,2-ジフルオロエトキシ)-3-メチルフェニル)メタンアミン塩酸塩
表題化合物は、4-(アジドメチル)-1-(2,2-ジフルオロエトキシ)-2-メチルベンゼン (695 mg, 3.06 mmol, 工程-4)から、アミン-3の工程-5と同様の方法により、95 %収率(688 mg, 白色固体)で製造する。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6)デルタ8.30 (2H, br s), 7.30-7.28 (2H, m), 7.05 (1H, d, J = 8.8 Hz), 6.40 (1H, tt, J = 54.2, 3.4 Hz), 4.33 (2H, td, J = 14.7, 3.7 Hz), 3.91 (2H, d, J = 5.1 Hz), 2.18 (3H, s), MS (ESI) m/z: 185に陽イオンフラグメントシグナルが観測される。
アミン-67: (6-メチル-5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピラジン-2-イル)メタンアミン塩酸塩
＜工程-1＞：(6-メチル-5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピラジン-2-イル)メタノール
表題化合物は、6-メチル-5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピラジン-2-カルボン酸 (2.00 g, 8.47 mmol, アミン-55の工程-2)から、アミン-53の工程-3と同様の方法により、＞99 %収率(1.90 g, 白色固体)で製造する。
1H -NMR (300 MHz, DMSO-d6)デルタ8.07 (1H, s), 5.50-5.42 (1H, m), 5.02 (2H, q, J = 8.0 Hz), 4.54 (2H, d, J = 5.9 Hz), 2.42 (3H, s), MS (ESI) m/z: 223 (M+H) +.
＜工程-2＞：2-((6-メチル-5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピラジン-2-イル)メチル)イソインドリン-1,3-ジオン
表題化合物は、(6-メチル-5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピラジン-2-イル)メタノール(1.00 g, 4.50 mmol, 工程-1)から、アミン-12の工程-4と同様の方法により、97 %収率(1.54 g, 白色固体)で製造する。
1H -NMR (300 MHz, CDCl3)デルタ7.95 (1H, s), 7.90-7.84 (2H, m), 7.80-7.65 (2H, m), 4.95 (2H, s), 4.73 (2H, q, J = 8.8 Hz), 2.45 (3H, s), MS (ESI) m/z: 352 (M+H) +.
＜工程-3＞：(6-メチル-5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピラジン-2-イル)メタンアミン塩酸塩
表題化合物は、2-((6-メチル-5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピラジン-2-イル)メチル)イソインドリン-1,3-ジオン (1.54 g, 4.38 mmol, 工程-2)から、アミン-12の工程-5と同様の方法により、87 %収率(979 mg, 白色固体)で製造する。
1H -NMR (300 MHz, DMSO-d6)デルタ8.59 (3H, br s), 8.26 (1H, s), 5.09 (2H, q, J = 8.8 Hz), 4.12 (2H, d, J = 5.1 Hz ), 2.50 (3H, s), MS (ESI) m/z: 222 (M+H) +.
アミン-68: 1-(5-メチル-6-(1H-ピラゾール-1-イル)ピリジン-3-イル)エタンアミン塩酸塩(単一のエナンチオマー)
＜工程-1＞：N-メトキシ-N,5-ジメチル-6-(1H-ピラゾール-1-イル)ニコチンアミド
表題化合物は、5-メチル-6-(1H-ピラゾール-1-イル)ニコチン酸(930 mg, 4.58 mmol, アミン-53の工程-2)から、アミン-1の工程-2と同様の方法により、＞99 %収率(1.14 g, 無色油状物)で製造する。
1H -NMR (300 MHz, CDCl3)デルタ8.70 (1H, d, J = 2.2 Hz), 8.35 (1H, d, J = 2.9 Hz), 8.05 (1H, d, J = 1.4 Hz), 7.78 (1H, d, J = 1.5 Hz), 6.48 (1H, t, J = 1.8 Hz), 3.59 (3H, s), 3.41 (3H, s), 2.66 (3H, s), MS (ESI) m/z: 247 (M+H) +.
＜工程-2＞：1-(5-メチル-6-(1H-ピラゾール-1-イル)ピリジン-3-イル)エタノン
表題化合物は、N-メトキシ-N,5-ジメチル-6-(1H-ピラゾール-1-イル)ニコチンアミド(1.14 g, 4.63 mmol, 工程-1)から、アミン-1の工程-3と同様の方法により、＞99 %収率(928 mg, 無色)で製造する。
1H -NMR (300 MHz, CDCl3)デルタ8.85 (1H, d, J = 2.2 Hz), 8.44 (1H, d, J = 2.9 Hz), 8.02 (1H, d, J = 1.5 Hz), 7.79 (1H, d, J = 1.5 Hz), 6.49 (1H, t, J = 2.2 Hz), 2.71 (3H, s), 2.65 (3H, s), MS (ESI) m/z: 202 (M+H) +.
＜工程-3＞：(R)-2-メチル-N-(1-(5-メチル-6-(1H-ピラゾール-1-イル)ピリジン-3-イル)エチル)プロパン-2-スルフィンアミド(単一のジアステレオマー)
表題化合物は、1-(5-メチル-6-(1H-ピラゾール-1-イル)ピリジン-3-イル)エタノン(920 mg, 4.57 mmol, 工程-2)および(R)-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド(665 mg, 5.49 mmol)から、アミン-1の工程-4と同様の方法により、79 %収率(1.11 g, 無色油状物)で製造する。
1H -NMR (300 MHz, CDCl3)デルタ8.31 (1H, d, J = 2.2 Hz), 8.21 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.75 (1H, d, J = 1.5 Hz), 7.65 (1H, d, J = 2.2 Hz), 6.45 (1H, t, J = 2.2 Hz), 4.65-4.57 (1H, m), 3.44 (1H, d, J = 2.9 Hz), 2.57 (3H, s), 1.58 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.24 (9H, s), MS (ESI) m/z: 307 (M+H) +.
＜工程-4＞：1-(5-メチル-6-(1H-ピラゾール-1-イル)ピリジン-3-イル)エタンアミン塩酸塩(単一のエナンチオマー)
表題化合物は、(R)-2-メチル-N-(1-(5-メチル-6-(1H-ピラゾール-1-イル)ピリジン-3-イル)エチル)プロパン-2-スルフィンアミド(単一のジアステレオマー) (1.11 g, 3.62 mmol, 工程-3)から、アミン-1の工程-5と同様の方法により、93 %収率(805 mg, 灰白色(off white)固体)で製造する。
1H -NMR (300 MHz, DMSO-d6)デルタ8.93 (3H, br s), 8.55 (1H, s), 8.38 (1H, d, J = 2.2 Hz), 8.16 (1H, s), 7.81 (1H, s), 6.55 (1H, s), 4.52 (1H, t, J = 5.9 Hz), 2.49 (3H, s), 1.61 (3H, d, J = 6.6 Hz), MS (ESI) m/z: 203 (M+H) +.
アミン-69: 1-(3-メチル-4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)フェニル)エタンアミン塩酸塩(単一のエナンチオマー)
＜工程-1＞：N-メトキシ-N,3-ジメチル-4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ベンズアミド
表題化合物は、3-メチル-4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)安息香酸(7.00 g, 29.9 mmol, アミン-34の工程-1)から、アミン-1の工程-2と同様の方法により、98 %収率(8.16 g, 無色油状物)で製造する。
1H -NMR (300 MHz, CDCl3)デルタ7.65-7.55 (2H, m), 6.78 (1H, d, J = 9.5 Hz), 4.39 (2H, q, J = 8.1 Hz), 3.56 (3H, s), 3.39 (3H, s), 2.28 (3H, s), MS (ESI) m/z: 278 (M+H) +.
＜工程-2＞：1-(3-メチル-4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)フェニル)エタノン
表題化合物は、N-メトキシ-N,3-ジメチル-4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ベンズアミド(8.16 g, 29.4 mmol, 工程-1)から、アミン-1の工程-3と同様の方法により、96 %収率(6.55 g, 白色固体)で製造する。
1H -NMR (300 MHz, CDCl3)デルタ7.82 (1H, d, J = 6.6 Hz), 7.81 (1H, s), 6.81 (1H, d, J = 8.8 Hz), 4.43 (2H, q, J = 8.1 Hz), 2.57 (3H, s), 2.31 (3H, s), MS (ESI) m/z: 233 (M+H) +.
＜工程-3＞：(R)-2-メチル-N-(1-(3-メチル-4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)フェニル)エチル)プロパン-2-スルフィンアミド(単一のジアステレオマー)
表題化合物は、1-(3-メチル-4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)フェニル)エタノン(6.55 g, 28.2 mmol, 工程-2)および(R)-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド(5.13 g, 42.3 mmol)から、アミン-1の工程-4と同様の方法により、64 %収率(6.05 g, 無色油状物)で製造する。
1H -NMR (300 MHz, CDCl3)デルタ7.16 (1H, s), 7.13 (1H, d, J = 8.8 Hz), 6.75 (1H, d, J = 9.5 Hz), 4.52-4.45 (1H, m), 4.33 (2H, q, J = 8.1 Hz), 3.32 (1H, d, J = 2.2 Hz), 2.26 (3H, s), 1.47 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.23 (9H, s), MS (ESI) m/z: 338 (M+H) +.
＜工程-4＞：1-(3-メチル-4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)フェニル)エタンアミン塩酸塩(単一のエナンチオマー)
表題化合物は、(R)-2-メチル-N-(1-(3-メチル-4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)フェニル)エチル)プロパン-2-スルフィンアミド(単一のジアステレオマー) (6.05 g, 17.9 mmol, 工程-3)から、アミン-1の工程-5と同様の方法により、95 %収率(4.58 g, 白色固体)で製造する。
1H -NMR (300 MHz, DMSO-d6)デルタ8.40 (3H, br s), 7.33 (1H, s), 7.32 (1H, d, J =6.6 Hz), 7.09 (1H, d, J =8.8 Hz), 4.75 (2H, q, J =8.8 Hz), 4.35-4.25 (1H, m), 2.17 (3H, s), 1.46 (3H, d, J = 6.6 Hz), MS (ESI) m/z: 217に陽イオンフラグメントシグナルが観測される。
アミン-70: 1-(6-(シクロプロピルメトキシ)-5-メチルピリジン-3-イル)エタンアミン塩酸塩(単一のエナンチオマー)
＜工程-1＞：6-(シクロプロピルメトキシ)-5-メチルニコチン酸
表題化合物は、6-フルオロ-5-メチルニコチン酸メチル(4.00 g, 23.7 mmol, アミン-36の工程-1)から、アミン-3の工程-26と同様の方法により、78 %収率(3.8 g, 白色固体)で製造する。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6)デルタ8.50 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.97 (1H, d, J = 1.4 Hz), 4.18 (2H, d, J = 7.0 Hz), 2.17 (3H, s), 1.35-1.20 (1H, m), 0.60-0.46 (2H, m), 0.45-0.28 (2H, m) (COOHに由来するシグナルは観測されない), MS (ESI) m/z: 206 (M-H)-.
＜工程-2＞：6-(シクロプロピルメトキシ)-N-メトキシ-N,5-ジメチルニコチンアミド
表題化合物は、6-(シクロプロピルメトキシ)-5-メチルニコチン酸(3.82 g, 18.4 mmol, 工程-1)から、アミン-2の工程-2と同様の方法により、98 %収率(4.52 g, 無色油状物)で製造する。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)デルタ8.84 (1H, s), 7.79 (1H, s), 4.20 (2H, d, J = 7.0 Hz), 3.57 (3H, s), 3.35 (3H, s), 2.23 (3H, s), 1.38-1.22 (1H, m), 0.62-0.56 (2H, m), 0.38-0.33 (2H, m), MS (ESI) m/z: 251 (M+H) +.
＜工程-3＞：1-(6-(シクロプロピルメトキシ)-5-メチルピリジン-3-イル)エタノン
表題化合物は、6-(シクロプロピルメトキシ)-N-メトキシ-N,5-ジメチルニコチンアミド(4.52 g, 18.1 mmol, 工程-2)から、アミン-1の工程-3と同様の方法により、86 %収率(3.18 g, 白色固体)で製造する。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)デルタ8.57 (1H, s), 7.94 (1H, s), 4.23 (2H, d, J = 7.0 Hz), 2.54 (3H, s), 2.23 (3H, s), 1.34-1.25 (1H, m), 0.63-0.57 (2H, m), 0.39-0.34 (2H, m), MS (ESI) m/z: 206 (M+H) +.
＜工程-4＞：(R)-N-(1-(6-(シクロプロピルメトキシ)-5-メチルピリジン-3-イル)エチル)-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド(単一のジアステレオマー)
表題化合物は、1-(6-(シクロプロピルメトキシ)-5-メチルピリジン-3-イル)エタノン(3.18 g, 15.5 mmol, 工程-3)および(R)-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド(2.82 g, 23.3 mmol)から、アミン-1の工程-4と同様の方法により、85 %収率(4.10 g, 無色油状物)で製造する。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)デルタ7.91 (1H, s), 7.36 (1H, s), 4.50-4.44 (1H, m), 4.13 (2H, d, J = 6.6 Hz), 3.30 (1H, br s), 2.21 (3H, s), 1.48 (3H, d, J = 6.2 Hz), 1.28-1.20 (1H, m), 1.22 (9H, s), 0.61-0.54 (2H, m), 0.36-0.31 (2H, m), MS (ESI) m/z: 311 (M+H) +.
＜工程-5＞：1-(6-(シクロプロピルメトキシ)-5-メチルピリジン-3-イル)エタンアミン塩酸塩(単一のエナンチオマー)
表題化合物は、(R)-N-(1-(6-(シクロプロピルメトキシ)-5-メチルピリジン-3-イル)エチル)-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド(4.10 g, 13.2 mmol, 工程-4, 単一のジアステレオマー)から、アミン-1の工程-5と同様の方法により、79 %収率(2.52 g, 白色固体)で製造する。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6)デルタ8.42 (3H, br s), 8.05 (1H, s), 7.71 (1H, s), 4.38-4.29 (1H, m), 4.11 (2H, d, J = 7.0 Hz), 2.15 (3H, s), 1.49 (3H, d, J = 7.0 Hz), 1.29-1.16 (1H, m), 0.57-0.48 (2H, m), 0.33-0.27 (2H, m), MS (ESI) m/z: 207 (M+H) +.
アミン-71: 1-(6-((4-フルオロベンジル)オキシ)-5-メチルピリジン-3-イル)エタンアミン(単一のエナンチオマー)
＜工程-1＞：6-((4-フルオロベンジル)オキシ)-5-メチルニコチン酸
表題化合物は、6-フルオロ-5-メチルニコチン酸メチル(4.00 g, 23.7 mmol, アミン-36の工程-1)から、アミン-3の工程-26と同様の方法により、69 %収率(4.26 g, 白色固体)で製造する。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3/DMSO-d6)デルタ8.69 (1H, d, J = 2.2 Hz), 8.01 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.45 (2H, dd, J = 8.0, 5.1 Hz), 7.06 (2H, t, J = 8.8 Hz), 5.43 (2H, s), 2.24 (3H, s) (COOHに由来するシグナルは観測されない), MS (ESI) m/z: 260 (M-H)-.
＜工程-2＞：6-((4-フルオロベンジル)オキシ)-N-メトキシ-N,5-ジメチルニコチンアミド
表題化合物は、6-((4-フルオロベンジル)オキシ)-5-メチルニコチン酸(2.00 g, 7.66 mmol, 工程-1)から、アミン-2の工程-2と同様の方法により、＞99 %収率(2.80 g, 無色油状物)で製造する。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)デルタ8.48 (1H, s), 7.83 (1H, s), 7.47-7.42 (2H, m), 7.10-7.04 (2H, m), 5.42 (2H, s), 3.59 (3H, s), 3.38 (3H, s), 2.25 (3H, s), MS (ESI) m/z: 305 (M+H) +.
＜工程-3＞：1-(6-((4-フルオロベンジル)オキシ)-5-メチルピリジン-3-イル)エタノン
表題化合物は、6-((4-フルオロベンジル)オキシ)-N-メトキシ-N,5-ジメチルニコチンアミド(2.80 g, 9.2 mmol, 工程-2)から、アミン-1の工程-3と同様の方法により、81 %収率(1.94 g, 白色固体)で製造する。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)デルタ8.62 (1H, d, J = 1.5 Hz), 7.99 (1H, d, J = 1.5 Hz), 7.47-4.42 (2H, m), 7.10-7.04 (2H, m), 5.45 (2H, s), 2.57 (3H, s), 2.26 (3H, s).
＜工程-4＞：(R)-N-(1-(6-((4-フルオロベンジル)オキシ)-5-メチルピリジン-3-イル)エチル)-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド(単一のジアステレオマー)
表題化合物は、1-(6-((4-フルオロベンジル)オキシ)-5-メチルピリジン-3-イル)エタノン(1.94 g, 7.48 mmol, 工程-3)および(R)-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド(1.36 g, 11.2 mmol)から、アミン-1の工程-4と同様の方法により、79 %収率(2.15 g, 白色固体)で製造する。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)デルタ7.96 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.46-7.41 (3H, m), 7.06 (2H, t, J = 8.8 Hz), 5.36 (2H, s), 4.54-4.46 (1H, m), 3.33 (1H, d, J = 2.2 Hz), 2.23 (3H, s), 1.51 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.23 (9H, s), MS (ESI) m/z: 365 (M+H) +.
＜工程-5＞：1-(6-((4-フルオロベンジル)オキシ)-5-メチルピリジン-3-イル)エタンアミン(単一のエナンチオマー)
表題化合物は、(R)-N-(1-(6-((4-フルオロベンジル)オキシ)-5-メチルピリジン-3-イル)エチル)-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド(2.14 g, 5.87 mmol, 工程-4, 単一のジアステレオマー)から、アミン-1の工程-5と同様の方法により、76 %収率(1.16 g, 無色油状物)で製造する。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)デルタ7.92 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.46-7.41 (3H, m), 7.09-7.01 (2H, m), 5.35 (2H, s), 4.10 (1H, d, J = 6.6 Hz), 2.23 (3H, s), 1.38 (3H, d, J = 6.6 Hz).
アミン-72: 1-(4-メチル-5-(2,2,3,3-テトラフルオロプロポキシ)ピリジン-2-イル)エタンアミン塩酸塩(単一のエナンチオマー)
＜工程-1＞：2-クロロ-4-メチル-5-(2,2,3,3-テトラフルオロプロポキシ)ピリジン
表題化合物は、6-クロロ-4-メチルピリジン-3-ol (5.00 g, 34.8 mmol)および1,1,2,2-テトラフルオロ-3-ヨードプロパン(16.9 g, 69.7 mmol)から、アミン-49の工程-1と同様の方法により、89 %収率((7.97 g, 淡黄色固体)で製造する。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)デルタ7.91 (1H, s), 7.16 (1H, s), 6.02 (1H, tt, J = 53.1, 4.0 Hz), 4.43 (2H, t, J = 11.7 Hz), 2.26 (3H, s), MS (ESI) m/z: 258 (M+H) +.
＜工程-2＞：4-メチル-5-(2,2,3,3-テトラフルオロプロポキシ)ピコリン酸エチル
表題化合物は、2-クロロ-4-メチル-5-(2,2,3,3-テトラフルオロプロポキシ)ピリジン(5.39 g, 20.9 mmol, 工程-1)から、アミン-48の工程-2と同様の方法により、90 %収率(5.55 g, 白色固体)で製造する。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)デルタ8.26 (1H, s), 8.00 (1H, s), 6.04 (1H, tt, J = 53.1, 4.0 Hz), 4.60-4.35 (4H, m), 2.32 (3H, s), 1.44 (3H, t, J = 7.1 Hz), MS (ESI) m/z: 296 (M+H) +.
＜工程-3＞：4-メチル-5-(2,2,3,3-テトラフルオロプロポキシ)ピコリン酸
表題化合物は、4-メチル-5-(2,2,3,3-テトラフルオロプロポキシ)ピコリン酸エチル(1.50 g, 5.08 mmol, 工程-2)から、アミン-15の工程-2と同様の方法により、94 %収率(1.27 g, 白色固体)で製造する。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6)デルタ8.43 (1H, s), 7.92 (1H, s), 6.71 (1H, tt, J = 51.6, 5.5 Hz), 4.86 (2H, t, J = 13.0 Hz), 2.24 (3H, s) (COOHに由来するシグナルは観測されない), MS (ESI) m/z: 268 (M+H) +.
＜工程-4＞：N-メトキシ-N,4-ジメチル-5-(2,2,3,3-テトラフルオロプロポキシ)ピコリンアミド
表題化合物は、4-メチル-5-(2,2,3,3-テトラフルオロプロポキシ)ピコリン酸 (1.27 g, 4.75 mmol, 工程-3)から、アミン-2の工程-2と同様の方法により、92 %収率(1.36 g, 白色固体)で製造する。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)デルタ8.14 (1H, s), 7.58 (1H, s), 6.05 (1H, tt, J = 52.9, 4.2 Hz), 4.51 (2H, t, J = 11.7 Hz), 3.77 (3H, s), 3.41 (3H, s), 2.30 (3H, s), MS (ESI) m/z: 311 (M+H) +.
＜工程-5＞：4-メチル-5-(2,2,3,3-テトラフルオロプロポキシ)ピコリンアルデヒド
表題化合物は、N-メトキシ-N,4-ジメチル-5-(2,2,3,3-テトラフルオロプロポキシ)ピコリンアミド(1.36 g, 4.38 mmol, 工程-4)および水素化アルミニウムリチウム(83 mg, 2.2 mmol)から、アミン-3の工程-2と同様の方法により、＞99 %収率(1.20 g, 黄色固体)で製造する。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)デルタ10.0 (1H, s), 8.30 (1H, s), 7.85 (1H, s), 6.05 (1H, tt, J = 52.9, 4.0 Hz), 4.58 (2H, t, J = 11.7 Hz), 2.34 (3H, s), MS (ESI) m/z: 252 (M+H) +.
＜工程-6＞：(R,E)-2-メチル-N-((4-メチル-5-(2,2,3,3-テトラフルオロプロポキシ)ピリジン-2-イル)メチレン)プロパン-2-スルフィンアミド
表題化合物は、4-メチル-5-(2,2,3,3-テトラフルオロプロポキシ)ピコリンアルデヒド(1.20 g, 4.79 mmol, 工程-5)および(R)-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド(872 mg, 7.19 mmol)から、アミン-49の工程-6と同様の方法により、81 %収率(1.38 g, 淡黄色固体)で製造する。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)デルタ8.62 (1H, s), 8.27 (1H, s), 7.88 (1H, s), 6.05 (1H, tt, J = 53.1, 3.9 Hz), 4.55 (2H, t, J = 11.7 Hz), 2.33 (3H, s), 1.28 (9H, s), MS (ESI) m/z: 355 (M+H) +.
＜工程-7＞：(R)-2-メチル-N-(1-(4-メチル-5-(2,2,3,3-テトラフルオロプロポキシ)ピリジン-2-イル)エチル)プロパン-2-スルフィンアミド(単一のジアステレオマー)
表題化合物は、(R,E)-2-メチル-N-((4-メチル-5-(2,2,3,3-テトラフルオロプロポキシ)ピリジン-2-イル)メチレン)プロパン-2-スルフィンアミド(1.16 g, 3.13 mmol, 工程-6)から、アミン-49の工程-7と同様の方法により、80 %収率(1.16 g, 無色油状物)で製造する。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)デルタ8.09 (1H, s), 7.11 (1H, s), 6.04 (1H, tt, J = 53.1, 4.4 Hz), 4.62 (1H, d, J = 5.5 Hz), 4.52 (1H, 4重線(quintet), J = 6.6 Hz), 4.43 (2H, t, J = 11.7 Hz), 2.25 (3H, s), 1.48 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.25 (9H, s), MS (ESI) m/z: 371 (M+H) +.
＜工程-8＞：1-(4-メチル-5-(2,2,3,3-テトラフルオロプロポキシ)ピリジン-2-イル)エタンアミン塩酸塩(単一のエナンチオマー)
表題化合物は、(R)-2-メチル-N-(1-(4-メチル-5-(2,2,3,3-テトラフルオロプロポキシ)ピリジン-2-イル)エチル)プロパン-2-スルフィンアミド(1.16 g, 3.13 mmol, 工程-7, 単一のジアステレオマー)から、アミン-1の工程-5と同様の方法により、＞99 %収率(976 mg, 白色固体)で製造する。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6)デルタ8.36 (3H, br s), 8.38 (1H, s), 7.41 (1H, s), 6.72 (1H, tt, J = 51.9, 5.5 Hz), 4.79 (2H, t, J = 13.0 Hz), 4.50-4.36 (1H, m), 2.24 (3H, s), 1.47 (3H, d, J = 7.0 Hz), MS (ESI) m/z: 267 (M+H) +.
アミン-73: 1-(5-(シクロプロピルメトキシ)-4-メチルピリジン-2-イル)エタンアミン塩酸塩(単一のエナンチオマー)
＜工程-1＞：2-クロロ-5-(シクロプロピルメトキシ)-4-メチルピリジン
表題化合物は、6-クロロ-4-メチルピリジン-3-ol (3.00 g, 20.9 mmol)および(ブロモメチル)シクロプロパン(3.39 g, 25.1 mmol)から、アミン-49の工程-1と同様の方法により、86 %収率(3.57 g, 無色油状物)で製造する。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)デルタ7.84 (1H, s), 7.10 (1H, s), 3.88 (2H, d, J = 6.6 Hz), 2.25 (3H, s), 1.37-1.22 (1H, m), 0.72-0.62 (2H, m), 0.43-0.33 (2H, m), MS (ESI) m/z: 198 (M+H) +.
＜工程-2＞：5-(シクロプロピルメトキシ)-4-メチルピコリン酸エチル
表題化合物は、2-クロロ-5-(シクロプロピルメトキシ)-4-メチルピリジン (3.57 g, 18.1 mmol, 工程-1)から、アミン-48の工程-2と同様の方法により、52 %収率(2.21 g, 白色固体)で製造する。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)デルタ8.21 (1H, s), 7.95 (1H, s), 4.44 (2H, q, J = 6.6 Hz), 3.99 (2H, d, J = 6.6 Hz), 2.31 (3H, s), 1.43 (3H, t, J = 6.6 Hz), 1.39-1.23 (1H, m), 0.72-0.63 (2H, m), 0.45-0.36 (2H, m), MS (ESI) m/z: 236 (M+H) +.
＜工程-3＞：5-(シクロプロピルメトキシ)-4-メチルピコリン酸
表題化合物は、5-(シクロプロピルメトキシ)-4-メチルピコリン酸エチル(1.08 g, 4.59 mmol, 工程-2)から、アミン-15の工程-2と同様の方法により、＞99 %収率(1.04 g, 白色固体)で製造する。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6)デルタ8.31 (1H, s), 8.05 (1H, s), 4.10 (2H, d, J = 7.0 Hz), 2.30 (3H, s), 1.35-1.20 (1H, m), 0.65-0.56 (2H, m), 0.42-0.31 (2H, m) (COOHに由来するシグナルは観測されない), MS (ESI) m/z: 208 (M+H) +.
＜工程-4＞：5-(シクロプロピルメトキシ)-N-メトキシ-N,4-ジメチルピコリンアミド
表題化合物は、5-(シクロプロピルメトキシ)-4-メチルピコリン酸 (1.04 g, 5.01 mmol, 工程-3)から、アミン-2の工程-2と同様の方法により、50 %収率(622 mg, 無色油状物)で製造する。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)デルタ8.10 (1H, s), 7.56 (1H, s), 3.96 (2H, d, J = 7.0 Hz), 3.77 (3H, s), 3.42 (3H, s), 2.29 (3H, s), 1.41-1.24 (1H, m), 0.73-0.62 (2H, m), 0.50-0.31 (2H, m), MS (ESI) m/z: 251 (M+H) +.
＜工程-5＞：5-(シクロプロピルメトキシ)-4-メチルピコリンアルデヒド
表題化合物は、5-(シクロプロピルメトキシ)-N-メトキシ-N,4-ジメチルピコリンアミド(622 mg, 2.49 mmol, 工程-4)および水素化アルミニウムリチウム(47 mg, 1.2 mmol)から、アミン-3の工程-2と同様の方法により、＞99 %収率(495 mg, 淡橙色固体)で製造する。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)デルタ9.95 (1H, s), 8.25 (1H, s), 7.81 (1H, s), 4.04 (2H, d, J = 6.6 Hz), 2.34 (3H, s), 1.44-1.21 (1H, m), 0.75-0.60 (2H, m), 0.51-0.36 (2H, m), MS (ESI) m/z: 192 (M+H) +.
＜工程-6＞：(R,E)-N-((5-(シクロプロピルメトキシ)-4-メチルピリジン-2-イル)メチレン)-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド
表題化合物は、5-(シクロプロピルメトキシ)-4-メチルピコリンアルデヒド (495 mg, 2.59 mmol, 工程-5)および(R)-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド(471 mg, 3.88 mmol)から、アミン-49の工程-6と同様の方法により、90 %収率(688 mg, 黄色油状物)で製造する。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)デルタ8.60 (1H, s), 8.23 (1H, s), 7.83 (1H, s), 4.00 (2H, d, J = 6.9 Hz), 2.32 (3H, s), 1.41-1.22 (1H, m), 1.28 (9H, s), 0.75-0.61 (2H, m), 0.47-0.35 (2H, m), MS (ESI) m/z: 295 (M+H) +.
＜工程-7＞：(R)-N-(1-(5-(シクロプロピルメトキシ)-4-メチルピリジン-2-イル)エチル)-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド(単一のジアステレオマー)
表題化合物は、(R,E)-N-((5-(シクロプロピルメトキシ)-4-メチルピリジン-2-イル)メチレン)-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド(688 mg, 2.34 mmol, 工程-6)から、アミン-49の工程-7と同様の方法により、67 %収率(485 mg, 無色油状物)で製造する。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)デルタ8.04 (1H, s), 7.06 (1H, s), 4.65 (1H, d, J = 5.5 Hz), 4.51 (1H, 4重線(quintet), J = 6.2 Hz), 3.88 (2H, d, J = 6.6 Hz), 2.25 (3H, s), 1.47 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.40-1.23 (1H, m), 1.25 (9H, s), 0.71-0.58 (2H, m), 0.42-0.30 (2H, m), MS (ESI) m/z: 311 (M+H) +.
＜工程-8＞：1-(5-(シクロプロピルメトキシ)-4-メチルピリジン-2-イル)エタンアミン塩酸塩(単一のエナンチオマー)
表題化合物は、(R)-N-(1-(5-(シクロプロピルメトキシ)-4-メチルピリジン-2-イル)エチル)-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド(単一のジアステレオマー) (485 mg, 1.56 mmol, 工程-7)から、アミン-1の工程-5と同様の方法により、＞99 %収率(384 mg, 白色固体)で製造する。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6)デルタ8.32 (3H, br s), 8.23 (1H, s), 7.37 (1H, s), 4.52-4.38 (1H, m), 3.99 (2H, d, J = 7.0 Hz), 2.23 (3H, s), 1.46 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.32-1.20 (1H, m), 0.65-0.51 (2H, m), 0.41-0.29 (2H, m), MS (ESI) m/z: 207 (M+H) +.
アミン-74: 1-(5-クロロ-6-(シクロプロピルメトキシ)ピリジン-3-イル)エタンアミン(単一のエナンチオマー)
＜工程-1＞：5-クロロ-6-(シクロプロピルメトキシ)ニコチン酸
表題化合物は、5,6-ジクロロニコチン酸(4.00 g, 20.8 mmol)およびシクロプロピルメタノール(2.25 g, 31.3 mmol)から、アミン-1の工程-1と同様の方法により、98 %収率(4.65 g, 白色固体)で製造する。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6)デルタ8.63 (1H, d, J = 2.2 Hz), 8.22 (1H, d, J = 2.2 Hz), 4.28 (2H, d, J = 7.3 Hz), 1.38-1.20 (1H, m), 0.63-0.54 (2H, m), 0.42-0.34 (2H, m) (COOHに由来するシグナルは観測されない), MS (ESI) m/z: 226 (M-H) -.
＜工程-2＞：5-クロロ-6-(シクロプロピルメトキシ)-N-メトキシ-N-メチルニコチンアミド
表題化合物は、5-クロロ-6-(シクロプロピルメトキシ)ニコチン酸(1.20 g, 5.27 mmol, 工程-1)から、アミン-2の工程-2と同様の方法により、85 %収率(1.21 g, 無色油状物)で製造する。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)デルタ8.51 (1H, d, J = 2.2 Hz), 8.08 (1H, d, J = 2.2 Hz), 4.28 (2H, d, J = 7.0 Hz), 3.59 (3H, s), 3.38 (3H, s), 1.43-1.29 (1H, m), 0.72-0.57 (2H, m), 0.48-0.35 (2H, m), MS (ESI) m/z: 271 (M+H) +.
＜工程-3＞：1-(5-クロロ-6-(シクロプロピルメトキシ)ピリジン-3-イル)エタノン
表題化合物は、5-クロロ-6-(シクロプロピルメトキシ)-N-メトキシ-N-メチルニコチンアミド(1.21 g, 4.46 mmol, 工程-2)から、アミン-1の工程-3と同様の方法により、92 %収率(923 mg, 白色固体)で製造する。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)デルタ8.61 (1H, d, J = 2.2 Hz), 8.20 (1H, d, J = 2.2 Hz), 4.32 (2H, d, J = 7.3 Hz), 2.57 (3H, s), 1.44-1.23 (1H, m), 0.71-0.54 (2H, m), 0.50-0.35 (2H, m), MS (ESI) m/z: 226 (M+H) +.
＜工程-4＞：(R)-N-(1-(5-クロロ-6-(シクロプロピルメトキシ)ピリジン-3-イル)エチル)-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド(単一のジアステレオマー)
表題化合物は、1-(5-クロロ-6-(シクロプロピルメトキシ)ピリジン-3-イル)エタノン(923 mg, 4.09 mmol, 工程-3)および(R)-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド(744 mg, 6.14 mmol)から、アミン-1の工程-4と同様の方法により、90 %収率(1.22 g, 無色油状物)で製造する。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)デルタ7.98 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.63 (1H, d, J = 2.0 Hz), 4.58-4.43 (1H, m), 4.21 (2H, d, J = 7.0 Hz), 3.33 (1H, d, J = 2.9 Hz), 1.51 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.40-1.25 (1H, m), 1.23 (9H, s), 0.68-0.57 (2H, m), 0.43-0.33 (2H, m), MS (ESI) m/z: 331 (M+H) +.
＜工程-5＞：1-(5-クロロ-6-(シクロプロピルメトキシ)ピリジン-3-イル)エタンアミン(単一のエナンチオマー)
表題化合物は、(R)-N-(1-(5-クロロ-6-(シクロプロピルメトキシ)ピリジン-3-イル)エチル)-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド(1.22 g, 3.70 mmol, 工程-4, 単一のジアステレオマー)から、アミン-1の工程-5と同様の方法により、62 %収率(517 mg, 黄色油状物)で製造する。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6)デルタ8.19 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.05 (1H, d, J = 2.0 Hz), 4.45 (1H, q, J = 6.6 Hz), 4.21 (2H, d, J = 7.0 Hz), 1.49 (3H, d, J = 7.0 Hz), 1.42-1.19 (1H, m), 0.64-0.51 (2H, m), 0.45-0.28 (2H, m) (NH 2 に由来するシグナルは観測されない), MS (ESI) m/z: 227 (M+H) +.
アミン-75: 1-(6-シクロブトキシ-5-メチルピリジン-3-イル)エタンアミン塩酸塩(単一のエナンチオマー)
＜工程-1＞：6-シクロブトキシ-5-メチルニコチン酸
表題化合物は、6-フルオロ-5-メチルニコチン酸(1.00 g, 6.45 mmol)およびシクロブタノール(837 mg, 11.6 mmol)から、アミン-1の工程-1と同様の方法により、88 %収率(1.18 g, 白色固体)で製造する。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6)デルタ8.50 (1H, s), 7.97 (1H, s), 5.21 (1H, 4重線(quintet), J = 7.3 Hz), 2.48-2.35 (2H, m), 2.16 (3H, s), 2.15-1.99 (2H, m), 1.84-1.57 (2H, m) (COOHに由来するシグナルは観測されない), MS (ESI) m/z: 208 (M+H) +.
＜工程-2＞：6-シクロブトキシ-N-メトキシ-N,5-ジメチルニコチンアミド
表題化合物は、6-シクロブトキシ-5-メチルニコチン酸(1.10 g, 5.31 mmol, 工程-1)から、アミン-2の工程-2と同様の方法により、93 %収率(1.24 g, 無色油状物)で製造する。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)デルタ8.43 (1H, d, J = 1.6 Hz), 7.78 (1H, d, J = 1.6 Hz), 5.26 (1H, 4重線(quintet), J = 7.3 Hz), 3.59 (3H, s), 3.36 (3H, s), 2.55-2.40 (2H, m), 2.21 (3H, s), 2.22-2.05 (2H, m), 1.90-1.55 (2H, m), MS (ESI) m/z: 251 (M+H) +.
＜工程-3＞：1-(6-シクロブトキシ-5-メチルピリジン-3-イル)エタノン
表題化合物は、6-シクロブトキシ-N-メトキシ-N,5-ジメチルニコチンアミド(1.24 g, 4.94 mmol, 工程-2)から、アミン-1の工程-3と同様の方法により、＞99 %収率(1.03 g, 黄色油状物)で製造する。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)デルタ8.58 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.94 (1H, d, J = 2.0 Hz), 5.29 (1H, 4重線(quintet), J = 7.7 Hz), 2.58-2.43 (2H, m), 2.54 (3H, s), 2.27-2.09 (2H, m), 2.22 (3H, s), 1.93-1.62 (2H, m), MS (ESI) m/z: 206 (M+H) +.
＜工程-4＞：(R)-N-(1-(6-シクロブトキシ-5-メチルピリジン-3-イル)エチル)-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド(単一のジアステレオマー)
表題化合物は、1-(6-シクロブトキシ-5-メチルピリジン-3-イル)エタノン(1.03 g, 5.00 mmol, 工程-3)および(R)-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド(909 mg, 7.50 mmol)から、アミン-1の工程-4と同様の方法により、76 %収率(1.17 g, 無色油状物)で製造する。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)デルタ7.92 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.35 (1H, d, J = 1.8 Hz), 5.19 (1H, 4重線(quintet), J = 7.5 Hz), 4.52-4.40 (1H, m), 3.31 (1H, br s), 2.53-2.38 (2H, m), 2.21-2.05 (2H, m), 2.19 (3H, s), 1.89-1.55 (2H, m), 1.48 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.23 (9H, s), MS (ESI) m/z: 311 (M+H) +.
＜工程-5＞：1-(6-シクロブトキシ-5-メチルピリジン-3-イル)エタンアミン塩酸塩(単一のエナンチオマー)
表題化合物は、(R)-N-(1-(6-シクロブトキシ-5-メチルピリジン-3-イル)エチル)-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド(1.17 g, 3.78 mmol, 工程-4, 単一のジアステレオマー)から、アミン-1の工程-5と同様の方法により、＞99 %収率(939 mg, 白色固体)で製造する。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6)デルタ8.59 (3H, br s), 8.07 (1H, s), 7.76 (1H, s), 5.15 (1H, 4重線(quintet), J = 7.3 Hz), 4.38-4.24 (1H, m), 2.50-2.23 (2H, m), 2.18-1.94 (2H, m), 2.15 (3H, s), 1.85-1.60 (2H, m), 1.59 (3H, d, J = 6.6 Hz), MS (ESI) m/z: 207 (M+H) +.
アミン-76: 1-(5-(2,2-ジフルオロプロポキシ)-4-メチルピリジン-2-イル)エタンアミン塩酸塩(単一のエナンチオマー)
＜工程-1＞：2-クロロ-5-(2,2-ジフルオロプロポキシ)-4-メチルピリジン
表題化合物は、6-クロロ-4-メチルピリジン-3-ol (3.00 g, 20.9 mmol)および2,2-トリフルオロメタンスルホン酸ジフルオロプロピル(11.9 g, 52.2 mmol)から、アミン-49の工程-1と同様の方法により、98 %収率(4.52 g, 淡黄色油状物)で製造する。
1H-NMR (270 MHz, CDCl3)デルタ7.88 (1H, s), 7.14 (1H, s), 4.18 (2H, t, J = 11.2 Hz), 2.27 (3H, s), 1.80 (3H, t, J = 18.5 Hz), MS (ESI) m/z: 222 (M+H) +.
＜工程-2＞：5-(2,2-ジフルオロプロポキシ)-4-メチルピコリン酸エチル
表題化合物は、2-クロロ-5-(2,2-ジフルオロプロポキシ)-4-メチルピリジン(4.99 g, 22.5 mmol, 工程-1)から、アミン-48の工程-2と同様の方法により、92 %収率(5.35 g, 淡黄色固体)で製造する。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)デルタ8.23 (1H, s), 7.99 (1H, s), 4.46 (2H, q, J = 7.3 Hz), 4.28 (2H, t, J = 11.0 Hz), 2.33 (3H, s), 1.81 (3H, t, J = 19.1 Hz), 1.44 (3H, t, J = 7.3 Hz), MS (ESI) m/z: 260 (M+H) +.
＜工程-3＞：5-(2,2-ジフルオロプロポキシ)-4-メチルピコリン酸
表題化合物は、5-(2,2-ジフルオロプロポキシ)-4-メチルピコリン酸エチル(2.00 g, 7.71 mmol, 工程-2)から、アミン-15の工程-2と同様の方法により、96 %収率(1.72 g, 白色固体)で製造する。
1H-NMR (270 MHz, DMSO-d6)デルタ8.40 (1H, s), 7.93 (1H, s), 4.56 (2H, t, J = 12.5 Hz), 2.26 (3H, s), 1.78 (3H, t, J = 19.1 Hz) (COOHに由来するシグナルは観測されない), MS (ESI) m/z: 232 (M+H) +.
＜工程-4＞：5-(2,2-ジフルオロプロポキシ)-N-メトキシ-N,4-ジメチルピコリンアミド
表題化合物は、5-(2,2-ジフルオロプロポキシ)-4-メチルピコリン酸 (1.30 g, 5.62 mmol, 工程-3)から、アミン-2の工程-2と同様の方法により、81 %収率(1.25 g, 白色固体)で製造する。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)デルタ8.12 (1H, s), 7.58 (1H, s), 4.25 (2H, t, J = 11.0 Hz), 3.77 (3H, s), 3.42 (3H, s), 2.31 (3H, s), 1.81 (3H, t, J = 19.1 Hz), MS (ESI) m/z: 275 (M+H) +.
＜工程-5＞：5-(2,2-ジフルオロプロポキシ)-4-メチルピコリンアルデヒド
表題化合物は、5-(2,2-ジフルオロプロポキシ)-N-メトキシ-N,4-ジメチルピコリンアミド(1.25 g, 4.57 mmol, 工程-4)および水素化アルミニウムリチウム(87 mg, 2.3 mmol)から、アミン-3の工程-2と同様の方法により、＞99 %収率(1.01 g, 淡橙色固体)で製造する。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)デルタ9.97 (1H, s), 8.28 (1H, s), 7.84 (1H, s), 4.32 (2H, t, J = 11.0 Hz), 2.35 (3H, s), 1.83 (3H, t, J = 18.7 Hz), MS (ESI) m/z: 216 (M+H) +.
＜工程-6＞：(R,E)-N-((5-(2,2-ジフルオロプロポキシ)-4-メチルピリジン-2-イル)メチレン)-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド
表題化合物は、5-(2,2-ジフルオロプロポキシ)-4-メチルピコリンアルデヒド (1.01 g, 4.68 mmol, 工程-5)および(R)-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド(851 mg, 7.02 mmol)から、アミン-49の工程-6と同様の方法により、74 %収率(1.10 g, 淡黄色固体)で製造する。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)デルタ8.62 (1H, s), 8.25 (1H, s), 7.87 (1H, s), 4.29 (2H, t, J = 11.0 Hz), 2.34 (3H, s), 1.82 (3H, t, J = 18.7 Hz), 1.28 (9H, s), MS (ESI) m/z: 319 (M+H) +.
＜工程-7＞：(R)-N-(1-(5-(2,2-ジフルオロプロポキシ)-4-メチルピリジン-2-イル)エチル)-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド(単一のジアステレオマー)
表題化合物は、(R,E)-N-((5-(2,2-ジフルオロプロポキシ)-4-メチルピリジン-2-イル)メチレン)-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド(1.10 g, 3.45 mmol, 工程-6)から、アミン-49の工程-7と同様の方法により、93 %収率(1.07 g, 無色油状物)で製造する。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)デルタ8.06 (1H, s), 7.10 (1H, s), 4.64 (1H, d, J = 6.2 Hz), 4.51 (1H, 4重線(quintet), J = 6.2 Hz), 4.18 (2H, t, J = 11.0 Hz), 2.26 (3H, s), 1.79 (3H, t, J = 18.7 Hz), 1.47 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.25 (9H, s), MS (ESI) m/z: 335 (M+H) +.
＜工程-8＞：1-(5-(2,2-ジフルオロプロポキシ)-4-メチルピリジン-2-イル)エタンアミン塩酸塩(単一のエナンチオマー)
表題化合物は、(R)-N-(1-(5-(2,2-ジフルオロプロポキシ)-4-メチルピリジン-2-イル)エチル)-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド(単一のジアステレオマー) (1.07 g, 3.19 mmol, 工程-7)から、アミン-1の工程-5と同様の方法により、99 %収率(841 mg, 白色固体)で製造する。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6)デルタ8.47 (3H, br s), 8.35 (1H, s), 7.46 (1H, s), 4.58-4.35 (1H, m), 4.48 (2H, t, J = 12.5 Hz), 2.25 (3H, s), 1.77 (3H, t, J = 19.4 Hz), 1.47 (3H, d, J = 6.6 Hz), MS (ESI) m/z: 231 (M+H) +.
アミン-77: 1-(5-メチル-6-(2,2,3,3-テトラフルオロプロポキシ)ピリダジン-3-イル)エタンアミン塩酸塩(単一のエナンチオマー)
＜工程-1＞：6-クロロ-4-メチル-3-(2,2,3,3-テトラフルオロプロポキシ)ピリダジンおよび3-クロロ-4-メチル-6-(2,2,3,3-テトラフルオロプロポキシ)ピリダジンの混合物 (約1.5:1)
表題化合物は、3,6-ジクロロ-4-メチルピリダジン(4.00 g, 24.5 mmol)および2,2,3,3-テトラフルオロプロパン-1-オール(3.56 g, 27.0 mmol)から、アミン-48の工程-1と同様の方法により、85 %収率(5.42 g, 無色油状物)で製造する。
MS (ESI) m/z: 259 (M+H) +.
＜工程-2＞：5-メチル-6-(2,2,3,3-テトラフルオロプロポキシ)ピリダジン-3-カルボン酸エチル
表題化合物は、6-クロロ-4-メチル-3-(2,2,3,3-テトラフルオロプロポキシ)ピリダジンおよび3-クロロ-4-メチル-6-(2,2,3,3-テトラフルオロプロポキシ)ピリダジン(約1.5:1) (5.40 g, 20.9 mmol, 工程-1)の混合物から、アミン-48の工程-2と同様の方法により、27 %収率(1.66 g, 黄色固体)で製造する。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)デルタ7.99 (1H, s), 6.02 (1H, tt, J = 53.1, 3.7 Hz), 5.04 (2H, t, J = 12.5 Hz), 4.50 (2H, q, J = 7.3 Hz), 2.34 (1H, s), 1.46 (3H, t, J = 7.3 Hz), MS (ESI) m/z: 297 (M+H)+.
＜工程-3＞：5-メチル-6-(2,2,3,3-テトラフルオロプロポキシ)ピリダジン-3-カルボン酸
表題化合物は、5-メチル-6-(2,2,3,3-テトラフルオロプロポキシ)ピリダジン-3-カルボン酸エチル(1.60 g, 5.40 mmol, 工程-2)から、アミン-15の工程-2と同様の方法により、＞99 %収率(1.70 g, 淡橙色固体)で製造する。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6)デルタ8.09 (1H, s), 6.76 (1H, tt, J = 51.9, 5.1 Hz), 5.14 (2H, t, 13.2 Hz), 2.29 (3H, s) (COOHに由来するシグナルは観測されない), MS (ESI) m/z: 267 (M-H) -.
＜工程-4＞：N-メトキシ-N,5-ジメチル-6-(2,2,3,3-テトラフルオロプロポキシ)ピリダジン-3-カルボキシアミド
表題化合物は、5-メチル-6-(2,2,3,3-テトラフルオロプロポキシ)ピリダジン-3-カルボン酸 (1.40 g, 5.22 mmol, 工程-3)から、アミン-2の工程-2と同様の方法により、＞99 %収率(1.80 g, 白色固体)で製造する。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)デルタ7.27 (1H, s), 6.01 (1H, tt, J = 52.7, 3.7 Hz), 5.00 (2H, t, J = 12.5 Hz), 3.85 (3H, s), 3.42(1H, br s), 2.31(1H, s), MS (ESI) m/z: 312 (M+H) +.
＜工程-5＞：1-(5-メチル-6-(2,2,3,3-テトラフルオロプロポキシ)ピリダジン-3-イル)エタノン
表題化合物は、N-メトキシ-N,5-ジメチル-6-(2,2,3,3-テトラフルオロプロポキシ)ピリダジン-3-カルボキシアミド(1.60 g, 5.14 mmol, 工程-4)から、アミン-1の工程-3と同様の方法により、90 %収率(1.23 g, 白色固体)で製造する。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)デルタ7.96 (1H, s), 6.01(1H, tt, J =52.7, 4.4 Hz), 5.05 (2H, t, J = 12.5 Hz), 2.81 (3H, s), 2.34 (3H, s), MS (ESI) m/z: 267 (M+H) +.
＜工程-6＞：(R)-2-メチル-N-(1-(5-メチル-6-(2,2,3,3-テトラフルオロプロポキシ)ピリダジン-3-イル)エチル)プロパン-2-スルフィンアミド(単一のジアステレオマー)
表題化合物は、1-(5-メチル-6-(2,2,3,3-テトラフルオロプロポキシ)ピリダジン-3-イル)エタノン(1.22 g, 4.61 mmol, 工程-5)および(R)-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド(839 mg, 6.92 mmol)から、アミン-1の工程-4と同様の方法により、66 %収率(1.14 g, 黄色油状物)で製造する。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)デルタ7.31 (1H, s), 6.00 (1H, tt, J = 52.7, 4.4 Hz), 2.05 (2H, t, J = 12.5 Hz), 4.67(1H, 4重線(quintet), J = 5.9 Hz), 4.60 (1H, br s), 2.28 (3H, s), 1.57 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.26 (9H, s), MS (ESI) m/z: 372 (M+H) +.
＜工程-7＞：1-(5-メチル-6-(2,2,3,3-テトラフルオロプロポキシ)ピリダジン-3-イル)エタンアミン塩酸塩(単一のエナンチオマー)
表題化合物は、(R)-2-メチル-N-(1-(5-メチル-6-(2,2,3,3-テトラフルオロプロポキシ)ピリダジン-3-イル)エチル)プロパン-2-スルフィンアミド(1.10 g, 2.96 mmol, 工程-6, 単一のジアステレオマー)から、アミン-1の工程-5と同様の方法により、＞99 %収率(967 mg, 白色固体)で製造する。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6)デルタ8.83 (3H, br s), 7.84 (1H, s), 6.78 (1H, tt, J =51.2, 5.9 Hz), 5.07 (2H, t, J = 13.2 Hz), 4.61 (1H, 4重線(quintet), J = 5.9 Hz), 2.26 (3H, s), 1.55 (3H, d, J = 7.3 Hz), MS (ESI) m/z: 268 (M+H) +.
アミン-78: 1-(6-(2,2-ジフルオロプロポキシ)-5-メチルピリダジン-3-イル)エタンアミン塩酸塩(単一のエナンチオマー)
＜工程-1＞：6-クロロ-3-(2,2-ジフルオロプロポキシ)-4-メチルピリダジンおよび3-クロロ-6-(2,2-ジフルオロプロポキシ)-4-メチルピリダジンの混合物(約2:1 w/w)
表題化合物は、3,6-ジクロロ-4-メチルピリダジン(5.00 g, 30.7 mmol)および2,2-ジフルオロプロパン-1-オール(3.54 g, 36.8 mmol)から、アミン-48の工程-1と同様の方法により、76 %収率(5.19 g, 無色油状物)で製造する。
MS (ESI) m/z: 223 (M+H) +.
＜工程-2＞：6-(2,2-ジフルオロプロポキシ)-5-メチルピリダジン-3-カルボン酸エチル
表題化合物は、6-クロロ-3-(2,2-ジフルオロプロポキシ)-4-メチルピリダジンおよび3-クロロ-6-(2,2-ジフルオロプロポキシ)-4-メチルピリダジン(約2:1 w/w) (5.0 g, 22.5 mmol, 工程-1)の混合物から、アミン-48の工程-2と同様の方法により、27 %収率(1.60 g, 黄色固体)で製造する。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)デルタ7.97 (1H, s), 4.78 (2H, t, J = 11.7 Hz), 4.49 (2H, q, J = 7.3 Hz), 2.34 (3H, s), 1.78 (3H, t, J = 19.0 Hz), 1.46 (3H, t, J = 7.3 Hz), MS (ESI) m/z: 261 (M+H) +.
＜工程-3＞：6-(2,2-ジフルオロプロポキシ)-5-メチルピリダジン-3-カルボン酸
表題化合物は、6-(2,2-ジフルオロプロポキシ)-5-メチルピリダジン-3-カルボン酸エチル(1.62 g, 6.19 mmol, 工程-2)から、アミン-15の工程-2と同様の方法により、＞99 %収率(1.55 g, 淡橙色固体)で製造する。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6)デルタ8.01 (1H, s), 4.84 (2H, t, J = 13.2 Hz), 3.17 (3H, s), 1.80 (3H, t, J = 19.8 Hz) (COOHに由来するシグナルは観測されない), MS (ESI) m/z: 231 (M-H) -.
＜工程-4＞：6-(2,2-ジフルオロプロポキシ)-N-メトキシ-N,5-ジメチルピリダジン-3-カルボキシアミド
表題化合物は、6-(2,2-ジフルオロプロポキシ)-5-メチルピリダジン-3-カルボン酸 (1.50 g, 6.46 mmol, 工程-3)から、アミン-2の工程-2と同様の方法により、73 %収率(1.30 g, 白色固体)で製造する。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)デルタ7.57 (1H, br s), 4.75 (2H, t, J = 12.5 Hz), 3.85 (3H, s), 3.43 (3H, br s), 2.32 (3H, s), 1.79 (3H, t, J = 19.1 Hz), MS (ESI) m/z: 276 (M+H) +.
＜工程-5＞：1-(6-(2,2-ジフルオロプロポキシ)-5-メチルピリダジン-3-イル)エタノン
表題化合物は、6-(2,2-ジフルオロプロポキシ)-N-メトキシ-N,5-ジメチルピリダジン-3-カルボキシアミド(1.25 g, 4.54 mmol, 工程-4)から、アミン-1の工程-3と同様の方法により、82 %収率(862 mg, 白色固体)で製造する。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)デルタ7.94 (1H, s), 4.80 (2H, t, J = 11.7 Hz), 2.81 (3H, s), 2.34(3H, s), 1.80 (3H, t, J = 19.0 Hz), MS (ESI) m/z: 231 (M+H) +.
＜工程-6＞：(R)-N-(1-(6-(2,2-ジフルオロプロポキシ)-5-メチルピリダジン-3-イル)エチル)-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド(単一のジアステレオマー)
表題化合物は、1-(6-(2,2-ジフルオロプロポキシ)-5-メチルピリダジン-3-イル)エタノン(860 mg, 3.74 mmol, 工程-5)および(R)-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド(679 mg, 5.60 mmol)から、アミン-1の工程-4と同様の方法により、74 %収率(928 mg, 黄色固体)で製造する。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)デルタ7.28 (1H, s), 4.72-4.63 (4H, m), 2.28 (3H, s), 1.77 (3H, t, J = 19.1 Hz), 1.56 (3H, d, J = 6.6 Hz) 1.26 (9H, s), MS (ESI) m/z: 336 (M+H) +.
＜工程-7＞：1-(6-(2,2-ジフルオロプロポキシ)-5-メチルピリダジン-3-イル)エタンアミン塩酸塩(単一のエナンチオマー)
表題化合物は、(R)-N-(1-(6-(2,2-ジフルオロプロポキシ)-5-メチルピリダジン-3-イル)エチル)-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド(920 mg, 2.74 mmol, 工程-6, 単一のジアステレオマー)から、アミン-1の工程-5と同様の方法により、＞99 % yield (750 mg, 白色固体)で製造する。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)デルタ8.79 (3H, br s), 7.80 (1H, s), 4.76 (2H, t, J = 12.5 Hz), 4.61 (1H, m), 2.25 (3H, s), 1.79 (3H, t, J = 19.8 Hz), 1.55 (3H, d, J = 7.3 Hz), MS (ESI) m/z: 232 (M+H)+.
アミン-79: 1-(5-((4-フルオロベンジル)オキシ)-4-メチルピリジン-2-イル)エタンアミン塩酸塩(単一のエナンチオマー)
＜工程-1＞：2-クロロ-5-((4-フルオロベンジル)オキシ)-4-メチルピリジン
表題化合物は、6-クロロ-4-メチルピリジン-3-ol (2.00 g, 13.9 mmol)および1-(クロロメチル)-4-フルオロベンゼン(3.22 g, 22.3 mmol)から、アミン-49の工程-1と同様の方法により、96 %収率(3.38 g, 白色固体)で製造する。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)デルタ7.94 (1H, s), 7.44-7.35 (2H, m), 7.18-7.05 (3H, m), 5.09 (2H, s), 2.25 (3H, s), MS (ESI) m/z: 252 (M+H) +.
＜工程-2＞：5-((4-フルオロベンジル)オキシ)-4-メチルピコリン酸エチル
表題化合物は、2-クロロ-5-((4-フルオロベンジル)オキシ)-4-メチルピリジン (3.38 g, 13.4 mmol, 工程-1)から、アミン-48の工程-2と同様の方法により、59 %収率(2.31 g, 白色固体)で製造する。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)デルタ8.31 (1H, s), 7.98 (1H, s), 7.49-7.38 (2H, m), 7.17-7.04 (2H, m), 5.21 (2H, s), 4.45 (2H, q, J = 7.3 Hz), 2.32 (3H, s), 1.43 (3H, t, J = 7.3 Hz), MS (ESI) m/z: 290 (M+H) +.
＜工程-3＞：5-((4-フルオロベンジル)オキシ)-4-メチルピコリン酸
表題化合物は、5-((4-フルオロベンジル)オキシ)-4-メチルピコリン酸エチル(1.11 g, 3.83 mmol, 工程-2)から、アミン-15の工程-2と同様の方法により、93 %収率(934 mg, 白色固体)で製造する。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6)デルタ8.42 (1H, s), 7.92 (1H, s), 7.59-7.51 (2H, m), 7.28-7.21 (2H, m), 5.35 (2H, s), 2.26 (3H, s), MS (ESI) m/z: 262 (M+H) +.
＜工程-4＞：5-((4-フルオロベンジル)オキシ)-N-メトキシ-N,4-ジメチルピコリンアミド
表題化合物は、5-((4-フルオロベンジル)オキシ)-4-メチルピコリン酸 (897 mg, 3.43 mmol, 工程-3)から、アミン-2の工程-2と同様の方法により、＞99 %収率(1.32 g, 無色油状物)で製造する。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)デルタ8.19 (1H, s), 7.59 (1H, s), 7.49-7.38 (2H, m), 7.15-7.05 (2H, m), 5.18 (2H, s), 3.77 (3H, s), 3.42 (3H, s), 2.30 (3H, s), MS (ESI) m/z: 305 (M+H) +.
＜工程-5＞：5-((4-フルオロベンジル)オキシ)-4-メチルピコリンアルデヒド
表題化合物は、5-((4-フルオロベンジル)オキシ)-N-メトキシ-N,4-ジメチルピコリンアミド(1.32 g, 4.33 mmol, 工程-4)および水素化アルミニウムリチウム(82 mg, 2.2 mmol)から、アミン-3の工程-2と同様の方法により、97 %収率(1.03 g, 淡赤固体)で製造する。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)デルタ9.95 (1H, s), 8.36 (1H, s), 7.83 (1H, s), 7.51-7.35 (2H, m), 7.19-7.05 (2H, m), 5.25 (2H, s), 2.33 (3H, s), MS (ESI) m/z: 246 (M+H) +.
＜工程-6＞：(R,E)-N-((5-((4-フルオロベンジル)オキシ)-4-メチルピリジン-2-イル)メチレン)-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド
表題化合物は、5-((4-フルオロベンジル)オキシ)-4-メチルピコリンアルデヒド (1.03 g, 4.19 mmol, 工程-5)および(R)-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド(762 mg, 6.29 mmol)から、アミン-49の工程-6と同様の方法により、67 %収率(972 mg, 淡黄色固体)で製造する。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)デルタ8.60 (1H, s), 8.33 (1H, s), 7.86 (1H, s), 7.46-7.38 (2H, m), 7.15-7.03 (2H, m), 5.22 (2H, s), 2.33 (3H, s), 1.28 (9H, s), MS (ESI) m/z: 349 (M+H) +.
＜工程-7＞：(R)-N-(1-(5-((4-フルオロベンジル)オキシ)-4-メチルピリジン-2-イル)エチル)-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド(単一のジアステレオマー)
表題化合物は、(R,E)-N-((5-((4-フルオロベンジル)オキシ)-4-メチルピリジン-2-イル)メチレン)-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド(972 mg, 2.79 mmol, 工程-6)から、アミン-49の工程-7と同様の方法により、92 %収率(934 mg, 無色油状物)で製造する。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)デルタ8.12 (1H, s), 7.45-7.34 (2H, m), 7.18-7.02 (3H, m), 5.10 (2H, s), 4.65 (1H, d, J = 5.5 Hz), 4.51 (1H, 4重線(quintet), J = 6.2 Hz), 2.26 (3H, s), 1.47 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.25 (9H, s), MS (ESI) m/z: 365 (M+H) +.
＜工程-8＞：1-(5-((4-フルオロベンジル)オキシ)-4-メチルピリジン-2-イル)エタンアミン塩酸塩(単一のエナンチオマー)
表題化合物は、(R)-N-(1-(5-((4-フルオロベンジル)オキシ)-4-メチルピリジン-2-イル)エチル)-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド(単一のジアステレオマー) (934 mg, 2.56 mmol, 工程-7)から、アミン-1の工程-5と同様の方法により、＞99 % yield (788 mg, 白色固体)で製造する。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6)デルタ8.52 (3H, br s), 8.37 (1H, s), 7.61-7.44 (3H, m), 7.32-7.18 (2H, m), 5.29 (2H, s), 2.27 (3H, s), 1.49 (3H, d, J = 6.6 Hz), MS (ESI) m/z: 261 (M+H) +.
アミン-80: 1-(3-メチル-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)エタンアミン塩酸塩(単一のエナンチオマー)
＜工程-1＞：N-メトキシ-N,3-ジメチル-4-(トリフルオロメトキシ)ベンズアミド
表題化合物は、3-メチル-4-(トリフルオロメトキシ)安息香酸(1.20 g, 5.45 mmol)から、アミン-2の工程-2と同様の方法により、86 %収率(1.23 g, 無色油状物)で製造する。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)デルタ7.61 (1H, s), 7.57 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.23 (1H, d, J = 7.3 Hz), 3.57 (3H, s), 3.38 (3H, s), 2.36 (3H, s), MS (ESI) m/z: 264(M+H) +.
＜工程-2＞：1-(3-メチル-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)エタノン
表題化合物は、N-メトキシ-N,3-ジメチル-4-(トリフルオロメトキシ)ベンズアミド(1.20 g, 4.56 mmol, 工程-1)から、アミン-1の工程-3と同様の方法により、＞99 %収率(1.13 g, 無色油状物)で製造する。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)デルタ7.87 (1H, s), 7.82 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.28 (1H, d, J = 9.5 Hz), 2.60 (3H, s), 2.37 (3H, s).
＜工程-3＞：(R)-2-メチル-N-(1-(3-メチル-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)エチル)プロパン-2-スルフィンアミド(単一のジアステレオマー)
表題化合物は、1-(3-メチル-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)エタノン(1.00 g, 4.58 mmol, 工程-2)および(R)-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド(833 mg, 6.88 mmol)から、アミン-1の工程-4と同様の方法により、66 %収率(971 mg, 無色油状物)で製造する。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)デルタ7.21-7.18 (3H, m), 4.55-4.47 (1H, m), 3.37 (1H, br s), 2.31 (3H, s), 1.49 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.24 (9H, s), MS (ESI) m/z: 324 (M+H) +.
＜工程-4＞：1-(3-メチル-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)エタンアミン塩酸塩(単一のエナンチオマー)
表題化合物は、(R)-2-メチル-N-(1-(3-メチル-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)エチル)プロパン-2-スルフィンアミド(970 mg, 3.00 mmol, 工程-3, 単一のジアステレオマー)から、アミン-1の工程-5と同様の方法により、91 % yield (700 mg, 白色固体)で製造する。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6)デルタ8.52 (3H, br s), 7.56-7.39 (3H, m), 4.42-4.40 (1H, m), 2.30 (3H, s), 1.50 (3H, d, J = 6.6 Hz), MS (ESI) m/z: 220 (M+H) +.
アミン-81: 1-(4-(2,2-ジフルオロプロポキシ)-3-メチルフェニル)エタンアミン塩酸塩(単一のエナンチオマー)
＜工程-1＞：4-(2,2-ジフルオロプロポキシ)-3-メチル安息香酸メチル
表題化合物は、4-ヒドロキシ-3-メチル安息香酸メチル(1.86 g, 11.2 mmol)および2,2-トリフルオロメタンスルホン酸ジフルオロプロピル(6.37 g, 27.9 mmol)から、アミン-10の工程-1と同様の方法により、76 %収率(2.09 g, 白色固体)で製造する。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)デルタ7.92-7.85 (2H, m), 6.79 (1H, d, J = 8.1 Hz), 4.16 (2H, t, J = 11.0 Hz), 3.89 (3H, s), 2.28 (3H, s), 1.81 (3H, t, J = 19.1 Hz), MS (ESI) m/z: 245 (M+H) +.
＜工程-2＞：4-(2,2-ジフルオロプロポキシ)-3-メチル安息香酸
表題化合物は、4-(2,2-ジフルオロプロポキシ)-3-メチル安息香酸メチル(1.08 g, 4.42 mmol, 工程-1)から、アミン-15の工程-2と同様の方法により、95 %収率(967 mg, 白色固体)で製造する。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6)デルタ12.67 (1H, br s), 7.80-7.76 (2H, m), 7.08 (1H, d, J = 8.1 Hz), 4.37 (2H, t, J = 12.5 Hz), 2.21 (3H, s), 1.77 (3H, t, J = 19.1 Hz), MS (ESI) m/z: 231 (M+H) +.
＜工程-3＞：4-(2,2-ジフルオロプロポキシ)-N-メトキシ-N,3-ジメチルベンズアミド
表題化合物は、4-(2,2-ジフルオロプロポキシ)-3-メチル安息香酸(850 mg, 3.69 mmol, 工程-2)から、アミン-2の工程-2と同様の方法により、66 %収率(669 mg, 無色油状物)で製造する。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)デルタ7.60-7.57 (2H, m), 6.77 (1H, d, J = 8.4 Hz), 4.14 (2H, t, J = 11.4 Hz), 3.56 (3H, s), 3.35 (3H, s), 2.27 (3H, s), 1.81 (3H, t, J = 18.7 Hz), MS (ESI) m/z: 274 (M+H) +.
＜工程-4＞：1-(4-(2,2-ジフルオロプロポキシ)-3-メチルフェニル)エタノン
表題化合物は、4-(2,2-ジフルオロプロポキシ)-N-メトキシ-N,3-ジメチルベンズアミド(669 mg, 2.45 mmol, 工程-3)から、アミン-1の工程-3と同様の方法により、96 %収率(539 mg, 黄色油状物)で製造する。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)デルタ7.86-7.80 (2H, m), 6.81 (1H, d, J = 9.2 Hz), 4.18 (2H, t, J = 11.0 Hz), 2.56 (3H, s), 2.29 (3H, s), 1.81 (3H, t, J = 18.7 Hz), MS (ESI) m/z: 229 (M+H) +.
＜工程-5＞：(R)-N-(1-(4-(2,2-ジフルオロプロポキシ)-3-メチルフェニル)エチル)-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド(単一のジアステレオマー)
表題化合物は、1-(4-(2,2-ジフルオロプロポキシ)-3-メチルフェニル)エタノン(539 mg, 2.36 mmol, 工程-4)および(R)-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド(716 mg, 5.90 mmol)から、アミン-1の工程-4と同様の方法により、88 %収率(693 mg, 淡黄色油状物)で製造する。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)デルタ7.18-7.12 (2H, m), 6.74 (1H, d, J = 8.6 Hz), 4.50-4.40 (1H, m), 4.09 (2H, t, J = 11.2 Hz), 3.32 (1H, br s), 2.25 (3H, s), 1.79 (3H, t, J = 18.8 Hz), 1.47 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.23 (9H, s), MS (ESI) m/z: 334 (M+H) +.
＜工程-6＞：1-(4-(2,2-ジフルオロプロポキシ)-3-メチルフェニル)エタンアミン塩酸塩(単一のエナンチオマー)
表題化合物は、(R)-N-(1-(4-(2,2-ジフルオロプロポキシ)-3-メチルフェニル)エチル)-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド(693 mg, 2.08 mmol, 工程-5, 単一のジアステレオマー)から、アミン-1の工程-5と同様の方法により、97 % yield (535 mg, 白色固体)で製造する。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6)デルタ8.24 (3H, br s), 7.32-7.26 (2H, m), 7.03 (1H, d, J = 8.4 Hz), 4.35-4.20 (3H, m), 2.18 (3H, s), 1.74 (3H, t, J = 19.1 Hz), 1.45 (3H, d, J = 6.6 Hz), MS (ESI) m/z: 230 (M+H) +.
アミン-82: (6-(4,4-ジフルオロピペリジン-1-イル)-5-メチルピリジン-3-イル)メタンアミン塩酸塩
＜工程-1＞：6-(4,4-ジフルオロピペリジン-1-イル)-5-メチルニコチン酸
6-フルオロ-5-メチルニコチン酸メチル(2.00 g, 11.8 mmol)、4,4-ジフルオロピペリジン塩酸塩(4.66 g, 29.6 mmol)および炭酸セシウム(13.5 g, 41.4 mmol)の混合物をDMF中、120 ℃で16時間撹拌する。室温に冷却後、1Mの水酸化ナトリウム水溶液（50mL）およびメタノール（50 ml）を得られた混合物に加える。 60 ℃で3時間撹拌した後、混合物を2 M塩酸（pHは約4である）で酸性化し、MeOHを真空で除去する。生成した白色沈殿物をろ過し、表題化合物1.17グラム（39％）を白色固体として得る。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6)デルタ8.60 (1H, s), 7.95 (1H, s), 3.60-3.20 (4H, m), 2.30 (3H, s), 2.19-2.02 (4H, m) (COOHに由来するシグナルは観測されない), MS (ESI) m/z: 257 (M+H) +.
＜工程-2＞：(6-(4,4-ジフルオロピペリジン-1-イル)-5-メチルピリジン-3-イル)メタノール
表題化合物は、6-(4,4-ジフルオロピペリジン-1-イル)-5-メチルニコチン酸(1.17 g, 4.55 mmol, 工程-1)から、アミン-53の工程-3と同様の方法により、91 %収率(1.00 g, 白色固体)で製造する。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)デルタ8.10 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.48 (1H, d, J = 2.2 Hz), 4.62 (2H, s), 3.31-3.22 (4H, m), 2.29 (3H, s), 2.20-2.05 (4H, m), 1.66 (1H, br s), MS (ESI) m/z: 243 (M+H)+.
＜工程-3＞：2-((6-(4,4-ジフルオロピペリジン-1-イル)-5-メチルピリジン-3-イル)メチル)イソインドリン-1,3-ジオン
表題化合物は、(6-(4,4-ジフルオロピペリジン-1-イル)-5-メチルピリジン-3-イル)メタノール(1.00 g, 4.14 mmol, 工程-2)から、アミン-12の工程-4と同様の方法により、32 %収率(497 mg, 白色固体)で製造する。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)デルタ8.23 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.90-7.80 (2H, m), 7.76-7.68 (2H, m), 7.50 (1H, d, J = 2.2 Hz), 4.76 (2H, s), 3.26-3.22 (4H, m), 2.24 (3H, s), 2.18-2.02 (4H, m), MS (ESI) m/z: 372 (M+H)
＜工程-4＞：(6-(4,4-ジフルオロピペリジン-1-イル)-5-メチルピリジン-3-イル)メタンアミン塩酸塩
表題化合物は、2-((6-(4,4-ジフルオロピペリジン-1-イル)-5-メチルピリジン-3-イル)メチル)イソインドリン-1,3-ジオン (326 mg, 0.88 mmol, 工程-3)から、アミン-12の工程-5と同様の方法により、＞99 % yield (292 mg, 白色固体)で製造する。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6)デルタ8.46 (3H, br s), 8.24 (1H, s), 7.87 (1H, s), 4.02-3.95 (2H, m), 3.36-3.29 (4H, m), 2.31 (3H, s), 2.21-2.07 (4H, m), MS (ESI) m/z: 242 (M+H) +.
アミン-83: 1-(3-クロロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)エタンアミン塩酸塩(単一のエナンチオマー)
＜工程-1＞：(R)-N-(1-(3-クロロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)エチル)-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド(単一のジアステレオマー)
表題化合物は、1-(3-クロロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)エタノン(1.20 g, 5.03 mmol)および(R)-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド(914 mg, 7.54 mmol)から、アミン-1の工程-4と同様の方法により、81 %収率(1.41 g, 無色油状物)で製造する。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)デルタ7.46 (1H, s), 7.30 (2H, s), 4.56-4.51 (1H, m), 3.41 (1H, s), 1.53 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.25 (9H, s), MS (ESI) m/z: 344 (M+H) +.
＜工程-2＞：1-(3-クロロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)エタンアミン塩酸塩(単一のエナンチオマー)
表題化合物は、(R)-N-(1-(3-クロロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)エチル)-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド(1.40 g, 4.07 mmol, 工程-1, 単一のジアステレオマー)から、アミン-1の工程-5と同様の方法により、＞99 %収率(1.20 g, 白色固体)で製造する。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6)デルタ8.75 (3H, br s), 7.96 (1H, s), 7.68 (2H, s), 4.49 (1H, q, J = 7.3 Hz), 1.53 (3H, d, J = 7.3 Hz), MS (ESI) m/z: 240 (M+H) +.
アミン-84: (6-(2,2-ジフルオロプロポキシ)-5-メチルピリジン-3-イル)メタンアミン
＜工程-1＞：(6-(2,2-ジフルオロプロポキシ)-5-メチルピリジン-3-イル)メタノール
表題化合物は、6-(2,2-ジフルオロプロポキシ)-5-メチルニコチン酸(2.11 g, 9.12 mmol, アミン-56の工程-1)から、アミン-53の工程-3と同様の方法により、58 %収率(1.15 g, 無色油状物)で製造する。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)デルタ7.92 (1H, s), 7.49 (1H, s), 4.61 (2H, d, J = 5.1 Hz), 4.50 (2H, t, J = 12.5 Hz), 2.24 (3H, s), 1.75 (3H, t, J = 18.3 Hz) (OHに由来するシグナルは観測されない), MS (ESI) m/z: 218 (M+H) +.
＜工程-2＞：2-((6-(2,2-ジフルオロプロポキシ)-5-メチルピリジン-3-イル)メチル)イソインドリン-1,3-ジオン
表題化合物は、(6-(2,2-ジフルオロプロポキシ)-5-メチルピリジン-3-イル)メタノール(800 mg, 3.68 mmol, 工程-1)から、アミン-12の工程-4と同様の方法により、93 %収率(1.18 g, 白色固体)で製造する。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)デルタ8.08 (1H, s), 7.88-7.80 (2H, m), 7.75-7.70 (2H, m), 7.52 (1H, s), 4.76 (2H, s), 4.47 (2H, t, J = 12.5 Hz), 2.18 (3H, s), 1.71 (3H, t, J = 18.3 Hz), MS (ESI) m/z: 347 (M+H) +.
＜工程-3＞：(6-(2,2-ジフルオロプロポキシ)-5-メチルピリジン-3-イル)メタンアミン
表題化合物は、2-((6-(2,2-ジフルオロプロポキシ)-5-メチルピリジン-3-イル)メチル)イソインドリン-1,3-ジオン (1.18 g, 3.41 mmol)から、アミン-12の工程-5と同様の方法により、95 %収率(699 mg, 無色油状物)で製造する。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)デルタ7.87 (1H, s), 7.44 (1H, s), 4.49 (2H, t, J = 11.7 Hz), 3.79 (2H, s), 2.23 (3H, s), 1.75 (3H, t, J = 18.3 Hz) (NH 2 に由来するシグナルは観測されない), MS (ESI) m/z: 217 (M+H) +.
アミン-85: 1-(3-クロロ-4-(2,2-ジフルオロプロポキシ)フェニル)エタンアミン塩酸塩(単一のエナンチオマー)
＜工程-1＞：3-クロロ-4-(2,2-ジフルオロプロポキシ)安息香酸メチル
表題化合物は、3-クロロ-4-ヒドロキシ安息香酸メチル(2.00 g, 10.7 mmol)および2,2-トリフルオロメタンスルホン酸ジフルオロプロピル(6.11 g, 26.8 mmol)から、アミン-10の工程-1と同様の方法により、54 %収率(1.54 g, 白色固体)で製造する。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)デルタ8.09 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.94 (1H, dd, J = 8.8, 2.2 Hz), 6.94 (1H, d, J = 8.8 Hz), 4.22 (2H, t, J = 11.0 Hz), 3.91 (3H, s), 1.85 (3H, t, J = 18.8 Hz), MS (ESI) m/z: 265 (M+H) +.
＜工程-2＞：3-クロロ-4-(2,2-ジフルオロプロポキシ)安息香酸
表題化合物は、3-クロロ-4-(2,2-ジフルオロプロポキシ)安息香酸メチル(1.54 g, 4.82 mmol, 工程-1)から、アミン-15の工程-2と同様の方法により、92 %収率(1.34 g, 白色固体)で製造する。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6)デルタ7.92 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.88 (1H, dd, J = 8.4, 1.8 Hz), 7.32 (1H, d, J = 8.4 Hz), 4.48 (2H, t, J = 12.4 Hz), 1.76 (3H, t, J = 19.4 Hz), MS (ESI) m/z: 249 (M-H) -.
＜工程-3＞：3-クロロ-4-(2,2-ジフルオロプロポキシ)-N-メトキシ-N-メチルベンズアミド
表題化合物は、3-クロロ-4-(2,2-ジフルオロプロポキシ)安息香酸(600 mg, 2.39 mmol, 工程-2)から、アミン-2の工程-2と同様の方法により、＞99 %収率(719 mg, 黄色油状物)で製造する。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)デルタ7.84 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.68 (1H, dd, J = 8.6, 2.2 Hz), 6.92 (1H, d, J = 8.6 Hz), 4.21 (2H, t, J = 11.0 Hz), 3.56 (3H, s), 3.36 (3H, s), 1.85 (3H, t, J = 18.8 Hz), MS (ESI) m/z: 294 (M+H) +.
＜工程-4＞：1-(3-クロロ-4-(2,2-ジフルオロプロポキシ)フェニル)エタノン
表題化合物は、3-クロロ-4-(2,2-ジフルオロプロポキシ)-N-メトキシ-N-メチルベンズアミド(719 mg, 2.45 mmol, 工程-3)から、アミン-1の工程-3と同様の方法により、定量的収率(610 mg, 黄色油状物)で製造する。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)デルタ8.02 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.87 (1H, dd, J = 8.8, 2.2 Hz), 6.96 (1H, d, J = 8.8 Hz), 4.23 (2H, t, J = 11.0 Hz), 2.57 (3H, s), 1.85 (3H, t, J = 19.1 Hz), MS (ESI) m/z: 249 (M+H) +.
＜工程-5＞：(R)-N-(1-(3-クロロ-4-(2,2-ジフルオロプロポキシ)フェニル)エチル)-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド(単一のジアステレオマー)
表題化合物は、1-(3-クロロ-4-(2,2-ジフルオロプロポキシ)フェニル)エタノン(610 mg, 2.45 mmol, 工程-4)および(R)-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド(446 mg, 3.68 mmol)から、アミン-1の工程-4と同様の方法により、80 %収率(696 mg, 無色油状物)で製造する。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)デルタ7.38 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.21 (1H, dd, J = 8.4, 1.8 Hz), 6.89 (1H, d, J = 8.4 Hz), 4.53-4.40 (1H, m), 4.15 (2H, t, J = 11.3 Hz), 3.35 (1H, br s), 1.83 (3H, t, J = 18.9 Hz), 1.49 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.24 (9H, s), MS (ESI) m/z: 354 (M+H) +.
＜工程-6＞：1-(3-クロロ-4-(2,2-ジフルオロプロポキシ)フェニル)エタンアミン塩酸塩(単一のエナンチオマー)
表題化合物は、(R)-N-(1-(3-クロロ-4-(2,2-ジフルオロプロポキシ)フェニル)エチル)-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド(696 mg, 1.97 mmol, 工程-5, 単一のジアステレオマー)から、アミン-1の工程-5と同様の方法により、94 %収率(528 mg, 白色固体)で製造する。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6)デルタ8.33 (3H, br s), 7.63 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.43 (1H, dd, J = 8.6, 2.2 Hz), 7.28 (1H, d, J = 8.6 Hz), 4.48-4.34 (1H, m), 4.40 (2H, t, J = 12.5 Hz), 1.75 (3H, t, J = 19.4 Hz), 1.46 (3H, d, J = 7.0 Hz), MS (ESI) m/z: 250 (M+H) +.
アミン-86: (5-クロロ-6-(2,2-ジフルオロプロポキシ)ピリジン-3-イル)メタンアミン
＜工程-1＞：(5-クロロ-6-(2,2-ジフルオロプロポキシ)ピリジン-3-イル)メタノール
表題化合物は、5-クロロ-6-(2,2-ジフルオロプロポキシ)ニコチン酸(2.50 g, 9.94 mmol, アミン-63の工程-1)から、アミン-53の工程-3と同様の方法により、49 %収率(1.15 g, 白色固体)で製造する。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)デルタ8.00 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.74 (1H, d, J = 2.2 Hz), 4.65 (2H, d, J = 5.1 Hz), 4.55 (2H, t, J = 11.7 Hz), 1.78 (3H, t, J = 19.1 Hz) (OHに由来するシグナルは観測されない), MS (ESI) m/z: 238 (M+H)+.
＜工程-2＞：2-((5-クロロ-6-(2,2-ジフルオロプロポキシ)ピリジン-3-イル)メチル)イソインドリン-1,3-ジオン
表題化合物は、(5-クロロ-6-(2,2-ジフルオロプロポキシ)ピリジン-3-イル)メタノール(850 mg, 3.58 mmol, 工程-1)から、アミン-12の工程-4と同様の方法により、90 %収率(1.18 g, 白色固体)で製造する。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)デルタ8.15 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.90-7.72 (5H, m), 4.78 (2H, s), 4.52 (2H, t, J = 11.7 Hz), 1.75 (3H, t, J = 18.3 Hz), MS (ESI) m/z: 367 (M+H)+.
＜工程-3＞：(5-クロロ-6-(2,2-ジフルオロプロポキシ)ピリジン-3-イル)メタンアミン
表題化合物は、2-((5-クロロ-6-(2,2-ジフルオロプロポキシ)ピリジン-3-イル)メチル)イソインドリン-1,3-ジオン (1.18 g, 3.22 mmol, 工程-2)から、アミン-12の工程-5と同様の方法により、96 %収率(734 mg, 無色油状物)で製造する。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)デルタ7.95 (1H, d, J = 1.5 Hz), 7.71 (1H, d, J = 1.5 Hz), 4.54 (2H, t, J = 11.7 Hz), 3.38 (2H, s), 1.78 (3H, t, J = 18.3 Hz), (NH 2に由来するシグナルは観測されない), MS (ESI) m/z: 237 (M+H)+.
アミン-87: (5-クロロ-6-(2,2,3,3-テトラフルオロプロポキシ)ピリジン-3-イル)メタンアミン
＜工程-1＞：(5-クロロ-6-(2,2,3,3-テトラフルオロプロポキシ)ピリジン-3-イル)メタノール
表題化合物は、5-クロロ-6-(2,2,3,3-テトラフルオロプロポキシ)ニコチン酸(2.49 g, 8.66 mmol, アミン-63の工程-1)から、アミン-53の工程-3と同様の方法により、96 %収率(2.29 g, 白色固体)で製造する。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)デルタ8.02 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.76 (1H, d, J = 1.8 Hz), 6.09 (1H, tt, J = 53.1, 5.1 Hz), 4.78 (2H, t, J = 12.5 Hz), 4.67 (2H, d, J = 5.1 Hz), 1.80 (1H, t, J = 5.1 Hz), MS (ESI) m/z: 274 (M+H)+.
＜工程-2＞：2-((5-クロロ-6-(2,2,3,3-テトラフルオロプロポキシ)ピリジン-3-イル)メチル)イソインドリン-1,3-ジオン
表題化合物は、(5-クロロ-6-(2,2,3,3-テトラフルオロプロポキシ)ピリジン-3-イル)メタノール(1.00 g, 3.65 mmol, 工程-1)から、アミン-12の工程-4と同様の方法により、＞99 %収率(1.62 g, 白色固体)で製造する。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)デルタ8.16 (1H, d, J = 1.5 Hz), 7.90-7.84 (2H, m), 7.82 (1H, d, J = 1.5 Hz), 7.77-7.71 (2H, m), 6.05 (1H, tt, J = 53.5, 5.1 Hz), 4.78 (2H, s), 4.74 (2H, t, J = 11.7 Hz), MS (ESI) m/z: 403 (M+H)+.
＜工程-3＞：(5-クロロ-6-(2,2,3,3-テトラフルオロプロポキシ)ピリジン-3-イル)メタンアミン
表題化合物は、2-((5-クロロ-6-(2,2,3,3-テトラフルオロプロポキシ)ピリジン-3-イル)メチル)イソインドリン-1,3-ジオン (1.61 g, 4.00 mmol, 工程-2)から、アミン-12の工程-5と同様の方法により、87 %収率(947 mg, 無色油状物)で製造する。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)デルタ7.97 (1H, d, J = 1.5 Hz), 7.73 (1H, d, J = 1.5 Hz), 6.09 (1H, tt, J = 53.5, 5.1 Hz), 4.76 (2H, t, J = 12.5 Hz), 3.85 (2H, s) (NH 2に由来するシグナルは観測されない), MS (ESI) m/z: 273 (M+H)+.
実施例合成の部
実施例-化合物(1〜686)は以下のように製造する。
方法-Aの代表的手順
以下の実施例-1の製造は方法-Aを表す。
実施例-1: N-(1-オキソ-2-(1-(6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-3-イル)エチル)-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)イソブチルアミド(単一のエナンチオマー)
4-クロロ-2-(1-(6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-3-イル)エチル)-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-1-オン(20 mg, 0.054 mmol, 中間体1, 単一のエナンチオマー), イソブチルアミド(9.0 mg, 0.11 mmol), トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0) (5 mg, 5.2 micro mol), 9,9-ジメチル-4,5-ビス(ジフェニルホスフィノ)キサンテン(9.0 mg, 0.016 mmol) およびリン酸三カリウム(16 mg, 0.075 mmol) の混合物をジオキサン(2 mL)中、170 ℃、40分間マイクロ波照射下で加熱する。反応混合物をEtOAcで溶出する短いNH-ゲルカラムを通してろ過し、ろ液を濃縮する。残渣を強イオン交換カートリッジ(BondEluteTM SCX, 1 g/6 mL, Varian社)で、次いで分取用LC-MSで精製し、表題化合物7.3 mg (32％収率)を得る。
方法-Bの代表的手順
以下の実施例-16の製造は方法-Bを表す。
実施例-16: 2-ヒドロキシ-2-メチル-N-(2-(1-(5-メチル-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-3-イル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)プロパンアミド(単一のエナンチオマー)
4-クロロ-2-(1-(5-メチル-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-3-イル)エチル)-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-1-オン(20 mg, 0.052 mmol, 中間体-2, 単一のエナンチオマー), 酢酸1-アミノ-2-メチル-1-オキソプロパン-2-イル(15 mg, 0.10 mmol), トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0) (5 mg, 5.2 micro mol), 9,9-ジメチル-4,5-ビス(ジフェニルホスフィノ)キサンテン(9.0 mg, 0.016 mmol) およびリン酸三カリウム(16 mg, 0.075 mmol) の混合物をジオキサン(2 mL)中、170 ℃、40分間マイクロ波照射下で加熱する。反応混合物をEtOAcで溶出する短いNH-ゲルカラムを通してろ過し、揮発性物質を除く。残渣をTHF(1.0 mL)に溶解し、2M水酸化ナトリウム水溶液(0.50 mL)を加え、THF(4.0 mL)で希釈し、EtOAcで抽出する。分離した有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で濃縮する。混合物を強イオン交換カートリッジ(BondEluteTM SCX, 1 g/6 mL, Varian社)で、次いで分取用LC-MSで精製し、表題化合物7.2 mg (31％収率)を得る。
方法-Cの代表的手順
以下の実施例-17の製造は方法-Cを表す。
実施例-17: 4-アミノ-2-(1-(5-メチル-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-3-イル)エチル)-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-1-オン(単一のエナンチオマー)
N-(2-(1-(5-メチル-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-3-イル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)アセトアミド(159 mg, 0.39 mmol, 実施例-2, 単一のエナンチオマー)のTHF(3.0 mL)溶液に塩酸水溶液(3.0 mL)を室温で加える。混合物を80 ℃で6時間撹拌する。反応混合物を濃縮し、表題化合物187 mg（> 99％収率）を橙色固体として得る。試料の一部を、分取用LC-MSによって精製し、表題化合物を得る。
1H -NMR (300 MHz, DMSO-d6)デルタ8.61 (2H, br s), 8.07 (1H, d, J = 6.2 Hz), 8.03 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.66 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.09 (1H, J = 6.2 Hz), 5.46 (1H, q, J = 7.0 Hz), 5.00 (2H, q, J = 9.2 Hz), 4.53 (1H, d, J = 19.8 Hz), 4.20 (1H, J = 19.8 Hz), 2.18 (3H, s), 1.63 (3H, d, J = 6.9 Hz), MS (ESI) m/z: 367 (M+H) +, 365 (M-H) -.
方法-Dの代表的手順
以下の実施例-18の製造は方法-Dを表す。
実施例-18: 2-メトキシ-N-(2-(1-(5-メチル-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-3-イル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)アセトアミド(単一のエナンチオマー)
4-アミノ-2-(1-(5-メチル-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-3-イル)エチル)-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-1-オン塩酸塩(20 mg, 0.050 mmol, 実施例-17, 単一のエナンチオマー)およびトリエチルアミン(0.069 mL, 0.50 mmol)のTHF(1.0 mL)溶液に2-メトキシアセチルクロリド(27 mg, 0.25 mmol)を室温で加える。反応混合物を室温で21時間撹拌し、EtOAcで希釈する。有機層を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥する。ろ過後、ろ液および揮発性物質を除去する。残渣をEtOAcで溶出する短いNH-ゲルカラムを通してろ過し、ろ液を真空中で濃縮する。残渣を分取用LC-MSによって精製し、表題化合物8.5 mg（39％収率）を得る。
方法-Eの代表的手順
以下の実施例-186の製造は方法-Eを表す。
実施例-186: 2-(1-(5-メチル-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-3-イル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-カルボキシアミド(単一のエナンチオマー)
2-(1-(5-メチル-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-3-イル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-カルボン酸 (20 mg, 0.051 mmol, 中間体-47, 単一のエナンチオマー)、塩化アンモニウム(8.1 mg, 0.15 mmol)、およびN,N-ジイソプロピルエチルアミンの混合物のMeCN(2.0 mL)溶液にHBTU(23 mg, 0.061 mmol)を室温で加える。反応混合物を室温で1時間撹拌する。溶媒を除去した後、残渣をEtOAcで溶出する短いNH-ゲルカラムを通してろ過し、揮発性物質を除去する。残渣を分取用LC-MSによって精製し、表題化合物10.2 mg (50％収率)を得る。
方法-Fの代表的手順
以下の実施例-266の製造は方法-Fを表す。
実施例-266: 2-(1-(5-メチル-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-3-イル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-カルボキシアミド(単一のエナンチオマー)
＜工程-1＞：2-クロロ-N-(2-(1-(5-メチル-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-3-イル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)アセトアミド(単一のエナンチオマー)
表題化合物は、4-アミノ-2-(1-(5-メチル-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-3-イル)エチル)-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-1-オン(230 mg, 0.63 mmol, 実施例-17, 単一のエナンチオマー)および塩化2-クロロアセチル (90 mg, 0.79 mmol)から、実施例-18 (方法-D)と同様の方法により、96 %収率(270 mg, 淡褐色固体)で製造する。
1H -NMR (300 MHz, CDCl3)デルタ8.79 (1H, br s), 8.50 (1H, d, J = 5.1 Hz), 8.00 (1H, s), 7.68 (1H, d, J = 5.1 Hz), 7.44 (1H, s), 5.74 (1H, q, J = 6.8 Hz), 4.78-4.68 (3H, m), 4.28-4.21 (3H, m), 3.61 (3H, s), 1.73 (3H, d, J = 7.3 Hz), MS (ESI) m/z: 443 (M+H) +.
＜工程-2＞：N-(2-(1-(5-メチル-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-3-イル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)-2-モルホリノアセトアミド(単一のエナンチオマー)
2-クロロ-N-(2-(1-(5-メチル-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-3-イル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)アセトアミド(25 mg, 0.056 mmol, 工程-1, 単一のエナンチオマー)、およびモルホリン(15 mg, 0.17 mmol)の混合物をDMF (1.0 mL)中、60 ℃で3時間加熱する。反応混合物を真空中で濃縮する。残渣を分取用LC-MSによって精製し、表題化合物10.6 mg (38％ 収率)を得る。
方法-Gの代表的手順
以下の実施例-435の製造は方法-Gを表す。
実施例-435: N-((S)-1-ヒドロキシプロパン-2-イル)-2-(1-(5-メチル-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-3-イル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-カルボキシアミド(単一のエナンチオマー)
2-(1-(5-メチル-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-3-イル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-カルボン酸フェニル(20 mg, 0.042 mmol, 中間体-91, 単一のエナンチオマー)および(S)-2-アミノプロパン-1-オールの混合物をTHF(1.0 mL)中、90 ℃で終夜加熱する。反応混合物を濃縮する。残渣を分取用LC-MSで精製し、表題化合物9.9 mg (52％収率)を得る。
方法-Hの代表的手順
以下の実施例-259の製造は方法-Hを表す。
実施例-259: N-(2-(1-(5-メチル-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-3-イル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-3-カルボキシアミド(単一のエナンチオマー)
反応は4-クロロ-2-(1-(5-メチル-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-3-イル)エチル)-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-1-オン(50 mg, 0.13 mmol, 中間体-2, 単一のエナンチオマー)および1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピラゾール-3-カルボキシアミド(63 mg, 0.26 mmol)を用い、実施例-1 (方法-A)と同様の方法で行う。得られた粗製物をDCM／TFA (1:1, 2 mL)で希釈し、混合物を室温で1時間撹拌する。次いで、溶媒を真空で留去し、残渣を分取用LC-MSで精製し、表題化合物6.3 mg (11％収率)を得る。
以下の実施例は、表1および表2に示す中間体および試薬から、上記の方法のいずれかを使用して調製される。保持時間及びLC-MSにより観察されたMS（ポジティブまたはネガティブモード）を表3に記載する。実施例2、3、23、36、222、231、235、236、293、307、308、407、414、418、420、421、430、438、446、462、473、476、496、505、および520の1H-NMRおよびMSデータは、表4に記載する。
薬理学的アッセイ
インビトロのヒト電圧依存性ナトリウムチャネルの活性
化合物の電位依存性ナトリウムチャネルに対する活性は、当該技術分野で周知の方法により測定する。
Nav1.3、Nav1.7およびNav1.5チャネルの阻害に対する式（I）のピロロピリジノン誘導体の能力は、蛍光共鳴エネルギー転移（Fluorescence Resonance Energy Transfer (FRET)）アッセイおよび以下で説明する電気生理学アッセイで測定する。
FRET アッセイ
このスクリーニングは、FDSS（浜松ホトニクス）プラットホーム上の96ウエルプレートフォーマットにおける電場刺激（EFS）システムを用いており、ヒトNav1.3、ヒトNav1.7、およびヒトNav1.5チャネルに対する化合物の効果を決定するために使用される。膜電位の変化は、FRET色素の対である、オキソノール(DiSBAC2(3))およびクマリン(CC2-DMPE)でモニターする。
細胞の維持：
ヒトNaV1.3チャンネルを発現するHEK293細胞およびヒトNaV1.5チャネルを発現するHEK293細胞はそれぞれ、5％CO2加湿培養器中、約80％密集するまでT225フラスコで増殖させる。培地組成は、ダルベッコ改変イーグル培地（高グルコース）、10％ウシ胎児血清（FCS）、100単位／mlペニシリン、100μg／mlのストレプトマイシンおよび500μg／mlのジェネティシン(GeneticinTM)から構成される。
ヒトNaV1.7チャネルを発現したCHO細胞を、5 % CO2で加湿した培養器において、約80％密集に達するまでT225フラスコ内で増殖させた。培地組成は、GlutamaxTM I含有HAM/F12、10％FCS(ウシ胎仔血清)、100単位/mLペニシリン、および100μｇ/mLハイグロマイシンからなる。
プロトコル：
−実験前にポリ-D-リジンコートした96ウエルプレートに各細胞株（1×105細胞／ウエ
ル）で播種。
−5％CO2で24時間、37℃で培養。
−アッセイ緩衝液（140 mM NaCl、4.5 mM KCl、10 mM D−グルコース、2mM CaCl2、1mM MgCl2、10 mM 4-(2-ヒドロキシエチル)-1-ピペラジンエタンスルホン酸(HEPES)、NaOHでpH7.4に調整）で各ウエルを2回洗浄。
−アッセイ緩衝液中に10μM CC2−DMPEおよび0.06％プルロニック(PluronicTM)F−127を含む第一添加溶液を加える。
−1時間暗所にて室温で培養。
−第一添加溶液を除き、アッセイ緩衝液中に15μM DiSBAC2(3)、0.555mM VABSC−1および0.004％プルロニック(PluronicTM)F−127を含む第二添加液を加える。
−プレートを暗所にて、室温で25分間放置する。
−アッセイプレートに化合物溶液を添加する。
−FDSS上にアッセイプレートをセットし、プレート上にEFS装置を置く。
−FDSSによりEFSで誘導された蛍光反応を測定する。
データは、440 nmで測定した強度の標準化した比として分析し、報告する。これらの比率を計算する過程は、以下のようである：
この分析は、FDSSで生成したデータ用に設計されたコンピュータ化された特定のプログラムを使用して実行する。蛍光比の値は、各化合物のIC50値を決定するためにXLfitTMを使用してプロットする。
テストした化合物は、すべて、上記アッセイにおいてNav1.3 および/または Nav1.7に対するIC50が1μMより小さいことを示す。
Nav1.7および／またはNav1.3に対するIC50が1μMより小さい化合物は：
実施例2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 14, 15, 16, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 36, 37, 38, 39, 40, 42, 45, 46, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 58, 62, 63, 64, 66, 72, 73, 79, 84, 86, 87, 89, 91, 92, 95, 96, 97, 98, 99, 111, 112, 113, 114, 115, 116, 122, 123, 124, 125, 128, 130, 132, 133, 134, 135, 136, 141, 149, 150, 153, 154, 155, 157, 158, 159, 160, 161, 163, 164, 165, 166, 168, 169, 172, 178, 179, 180, 181, 184, 186, 187, 188, 189, 190, 191, 193, 195, 203, 210, 211, 214, 215, 220, 221, 222, 224, 226, 228, 230, 231, 233, 235, 236, 237, 242, 243, 246, 249, 250, 252, 253, 256, 257, 259, 261, 262, 265, 266, 267, 269, 275, 281, 284, 285, 288, 289, 291, 292, 293, 295, 296, 297, 300, 301, 302, 303, 304, 307, 308, 309, 310, 311, 312, 313, 314, 315, 316, 322, 324, 325, 326, 328, 329, 330, 331, 332, 333, 336, 338, 339, 340, 341, 342, 343, 344, 345, 346, 347, 348, 350, 351, 352, 353, 355, 356, 357, 358, 359, 360, 361, 362, 363, 364, 365, 366, 367, 368, 369, 370, 371, 372, 373, 374, 375, 376, 377, 378, 379, 381, 382, 383, 384, 385, 386, 387, 388, 390, 391, 392, 393, 398, 399, 400, 401, 403, 405, 407, 408, 409, 410, 411, 414, 415, 418, 419, 420, 421, 422, 423, 426, 428, 429, 430, 433, 435, 438, 439, 440, 441, 442, 443, 444, 445, 446, 448, 449, 450, 451, 452, 453, 454, 456, 459, 460, 462, 463, 465, 470, 471, 472, 473, 474, 476, 477, 478, 479, 480, 481, 482, 483, 484, 486, 488, 490, 492, 496, 497, 498, 502, 503, 505, 506, 507, 508, 509, 510, 511, 512, 513, 514, 516, 517, 518, 519, 520, 521, 522, 523, 524, 525, 526, 527, 528, 529, 530, 531, 532, 533, 534, 535, 537, 538, 539, 540, 541, 543, 544, 545, 546, 547, 548, 549, 550, 551, 552, 553, 554, 555, 556, 557, 558, 559, 560, 561, 562, 563, 564, 565, 566, 567, 568, 569, 570, 571, 572, 573, 574, 575, 576, 577, 578, 579, 580, 581, 583, 584, 585, 586, 587, 588, 594, 595, 599, 600, 602, 603, 604, 605, 606, 607, 608, 610, 611, 612, 613, 615, 616, 617, 618, 620, 621, 622, 623, 624, 626, 627, 628, 629, 630, 632, 633, 634, 635, 636, 638, 639, 641, 642, 643, 646, 648, 656, 658, 659, 660, 662, 664, 665, 666, 667, 668, 669, 670, 671, 672, 673, 674, 676, 678, 679, 680, 682, 683, 684, 685, および686である。
テストした化合物はすべて、Nav1.5 に対する活性と、Nav1.3またはNav1.7に対する活性の比は3倍より大きい。たとえば、実施例2のNav1.5 , Nav1.7およびNav1.3は、それぞれ30μM、1.1μM、および0.44μMである。
Ｎａｖに対する電気生理学的アッセイ
ヒトNav1.3（hSCN3A）を発現するHEK293細胞またはヒトNav1.7（hSCN9A）を発現するCHO細胞に対するNaチャネル遮断薬の有効性や選択性を評価するために、全細胞パッチクランプ記録を使用する。ヒトNav1.3（hSCN3A）を発現するHEK293細胞は、ヒトNav1.3を発現したHEK293細胞は、リン酸緩衝食塩液(DMEM)、10 %熱不活性化ウシ胎児血清FBS（Hyclone Laboratories Inc）、100μg/mLペニシリン/100U/mLストレプトマイシン、150μg/mLゼオシンTM、および3μg/mLジェネティシンで構成される成長培地で増殖させる。ヒトNav1.7を発現したCHO細胞は、HAM/F−12、9％熱不活性化FBS（Hyclone Laboratories Inc）、100μg/mLペニシリン/100U/mLストレプトマイシン、および100μg/mLハイグロマイシンで構成される成長培地で増殖させる。Naチャネルを発現したこれらの細胞を、0.05％トリプシン−EDTAで分離し、次いで、カバーガラス上に播種し、24〜48時間静置する。
ガラスピペット先端を、1〜2マイクロメートルの径にピペットプラーで引き伸ばす。ピペットに細胞内液を満たし、塩化銀線を長さに沿って挿入し、次いで電位クランプ増幅器(Axon InstrumentsまたはHEKA electronik)のヘッドステージに接続する。細胞外記録溶液(mM)の構成は：140 NaCl、5 KCl、2 CaCI2、1 MgCl2、10 HEPES、および10 グルコース、NaOHでpH7.4に調整する。内部溶液(mM)の構成は：120 CsF、15 NaCl、10 EGTA、および10 HEPES、CsOHで pH7.2に調整する。浴にピペット先端を挿入して、直列抵抗を記録する（許容範囲は1〜3メガオームの間である）。ピペットおよび浴液の間の接合部電位を増幅器でゼロに設定する。細胞全体が固定状態（whole-cell configuration）となった後、記録開始前に約10分間、ピペット溶液をセル内で平衡状態にする。電流は、2〜5 kHz間で低域フィルターを通過させ、10kHzでデジタル処理して記録する。
標準化された定常状態不活性化曲線は、種々の電位への2秒（ベヒクルに対して）または60秒（薬物に対して）のコンディショニングパルスと、その直後の−10 mVへのテストパルスとを使用して構築する。Nav1.3 に対しては−120 mV〜−40 mV、Nav1.7に対しては−130 mV 〜−60 mVの範囲の電位における最大電流の割合を、ピーク電流としてプロットする。V1/2またはｋの値は、ボルツマンフィットで評価する。休止状態のＮａチャネルに対する薬物の親和性（Ｋ休止またはＫｒ）は、ほとんどすべてのチャネルが実質的に休止状態にある−120ｍＶまたは−130 mVの負の保持電位からの30ミリ秒間のテストパルスによって評価する。Ｋｒの値は、従来の１：１結合モデルで計算する：
式中、K休止(Kr)は休止状態の解離定数であり、[薬物]は薬物濃度である。I最大, 対照およびI最大, 薬物は、それぞれ化合物の非存在下、および存在下のピーク電流である。
不活性化状態のNaチャネルへの薬物の親和性（K不活性またはKi）は、化合物による利用能曲線の位置変化（シフト）から評価する。化合物と不活化状態のチャネルとの相互作用は、次の式で評価する。
式中、K不活性化（= Ki）は、不活化状態における解離定数である。ΔVは、ボルツマン曲線における最大電圧の半分を化合物で誘起させる電圧シフトであり、kは、化合物の傾きの因子である。
テストした化合物はすべて、このモデルで強い活性を示す。たとえば、実施例３の活性(Ki)Nav1.7およびNav1.3の活性(Ki)は、それぞれ0.091μMおよび0.14μMである。
インビボアッセイ
慢性絞扼神経損傷（CCI）誘発性の静的アロディニア
7週齢の雄性Sprague-Dawley系ラットは、日本チャールスリバーから購入する。動物は、12時間の明暗サイクル（照明点灯開始午前７時）、自由摂餌摂水の条件下で1ケージに2匹ずつ飼育する。CCIによって誘発される静的アロディニアはフォン・フライ毛（VFH）テストによって評価する。手術は、Bennett GJとXie YKの方法（Pain 1988, 33: 87-107）に準じて行う。ラットをペントバルビタール・ナトリウムの腹腔内注射により麻酔する。大腿中央部で左総坐骨神経を露出させ、4−0号絹製縫合糸を用いて左総坐骨神経を４回緩く結紮する。切開を縫合し、ケージの中で柔らかい寝具で回復させる。偽手術では、坐骨神経の結紮すること以外は同様の処置を施す。実験の日の前に、個別にラットを底が格子状の測定ケージに入れ、少なくとも1時間馴化する。評価は、術後14−28日に校正した一連のVFH(Semmes-Winstein monofilaments) 0.4, 0.6, 1, 2, 4, 6, 8 および 15 gを用いて行う。VFHは、2 gの力から始め、Chaplan SRら(J Neurosci Methods 1994, 53: 55-63)によって記されたDixonのアップダウンの変法により、刺激強度が増加または減少するように適用する。それぞれのVFHは、一定の上向きの圧力で、手術側の後足底に約６秒間曲がるまで適用する。足を引っ込める逃避行動がない場合には、より強い刺激を与える。逃避反応が確認されたら、一段階低い強度の刺激を選ぶ。逃避行動に関して、肯定応答および否定応答（またはその逆）の最初の変化の後、4回の刺激を与える。肯定応答および否定応答の6つの得点パターンは以下の式により、50％の後肢逃避閾値（PWT）に変換する。
式中、Xfは、最後に使用したVFHの値(log値)、κは、肯定応答／否定応答のパターンの表形式の値、δは、log単位で表した刺激間の平均的な差（ここでは0.224）である。
連続的な肯定応答または肯定応答が、刺激スペクトルの終わりまで観察された場合には、それぞれ0.25 gおよび15 gという値をあてる。CCI手術による静的アロディニア（<4 gの50％PWT）を示すラットを評価用に選択し、すべてのグループを通して、ほぼ等しく平均50％PWTとなるように無作為に分ける。本発明の化合物またはそれらのベヒクルを、全身的に投与する。ラットを各測定の前に少なくとも20分間チャンバーに慣らす。50％PWTを化合物投与後、適切な時間に測定する。統計分析は、ベヒクル群と比較して、対応のないt検定またはダネット事後検定による一方向の分散分析（ANOVA）によって行う。
本発明のすべてのテストされた化合物は、このモデルで強力な活性を示す。
ラットにおける完全フロインドアジュバント（CFA）誘発性熱痛覚過敏
６週齢の雄性Sprague-Dawley系ラットは、日本チャールスリバーから購入し、12時間の明暗サイクル（照明点灯開始午前７時）、自由摂餌摂水の条件下で1ケージに2匹ずつ飼育する。CFA誘発性熱痛覚過敏は、Hargreaves Kら(Pain 1988, 32: 77-88)によって記載された足底試験装置(Ugo Basile)を用いて評価する。動物（ラット）は、底上げしたガラステーブル上の個々のテストボックスからなる装置に配置し、少なくとも10分間馴化させる。馴化の後、可動式放射熱源をテーブルの下に設置し、熱刺激を右後肢の足底表面に与える。その後、足を引っ込める逃避反応までの待ち時間（秒単位）を後足逃避反応の待ち時間（PWL）と定義する。カットオフポイントは、組織の損傷を防ぐために、30秒に設定される。CFAを、結核菌H37 RAを2−3 mg/mL濃度で流動パラフィン中に調製する。70％エタノールで消毒した後、100μLのCFA（200〜300マイクログラム）をラット右後肢の足底表面に注入する。CFA注入2日後に、PWLを上記と同様の方法で測定する。CFA注入によるPWL(痛覚過敏)の減少を示すラットを評価用に選び、すべてのグループでほぼ等しくなるように無作為に分ける。本発明の化合物またはそれらのベヒクルを全身的に投与する。PWLは、化合物投与後の適切な時に測定する。統計分析は、ベヒクル群と比較して、対応のないt検定またはダネット事後検定によるANOVAによって行う。
本発明のすべてのテストされた化合物は、このモデルで強力な活性を示す。
ラットにおけるCFA−誘発性重量耐性減少
７週齢の雄性Sprague-Dawley系ラットは、日本チャールスリバーから購入し、12時間の明暗サイクル（照明点灯開始午前７時）、自由摂餌摂水の条件下で1ケージに2匹ずつ飼育する。CFA誘発性の体重負荷（WB）減少はIncapacitanceテスター(Linton Instrumentation社)を用いて評価する。ラットをCFAの注入の前日にIncapacitanceテスター付のプラスチックケースで馴化させる。CFA注入の日に、それぞれの後足の重量配分は、該テスターを用いてラットあたり3回測定し、重量配分の差、すなわち右足（注入）の重量から左足（非注入）の重量を引いた差を、WB減少値（ｇ）として定義する。それぞれの測定の継続時間は3秒に調整する。CFAを、結核菌H37 RAを2〜3 mg/mL濃度で流動パラフィン中に調製する。70％エタノールで消毒した後、100μLのCFA（200〜300μg）をラット右後肢の足底表面に注入する。CFA注入2日後に、それぞれの後足の重量配分を測定し、WB減少値を上記と同様の方法で測定する。CFA注入によるWB減少(＞30 %)の低下を示すラットを評価用に選び、すべてのグループでほぼ等しくなるように無作為に分ける。本発明の化合物またはそれらのベヒクルを全身的に投与する。それぞれの後足の重量配分を化合物投与後の適切な時に測定し、WB減少値を先に説明したように計算する。統計分析は、ベヒクル群と比較して、対応のないt検定またはダネット事後検定によるANOVAによって行う。
試験した本発明の化合物はすべて、このモデルで強い活性を示す。
ラットにおける足切開誘発性静的痛覚過敏
7週齢の雄性Sprague-Dawley系ラットは、日本チャールスリバーから購入する。ラットは、12時間の明暗サイクル（照明点灯開始午前７時）、自由摂餌摂水の条件下で1ケージに2匹ずつ飼育する。足切開によって誘発される静的痛覚過敏は、VFHテストで評価する。手術は、ブレナンら(Pain 1996, 64: 493-501)によって記載された手順にしたがって行う。ラットは、麻酔チャンバー中、最初に3〜4 %イソフルラン/O2混合物で麻酔し、ノーズコーンを通して麻酔を供給し、2〜3％に維持する。右後肢の足底表面を7.5％ポビドン−ヨード溶液で滅菌する。11番ブレード刃を用い、踵の近位端から0.5cmから始めて、足の皮膚と足底側面筋膜を介して、つま先方向に1cm縦に切開する。足底筋は、鉗子を使用して持ち上げ、元に戻す。元の筋肉と挿入部はそのまま残す。軽く押さえて止血した後、皮膚を5−0号ナイロンの2つの縫合糸で並べて縫合する。切開した側は、テラマイシンTM軟膏を塗り、ラットはケージの中で柔らかい寝具で回復させる。ラットを実験を始める前に、個別に底が格子状の測定ケージに入れ、少なくとも1時間馴化する。評価は、術後1日（POD1）に校正した一連のVFH（0.008、0.02、0.04、0.07、0.16、0.4、0.6、1、1.4、2、4、6、8、10、15、26 g）を用いて行う。0.16グラムの力から始め、昇順または降順で、それぞれのVFHは、一定の上向きの圧力で、外側踵の付近の傷の近位端に約6秒間曲がるまでの適用する。後肢逃避行動がない（否定応答）場合には、より強い刺激を与える。逃避行動が見られた（肯定応答）場合には、一段階低い強度の刺激を選ぶ。二回の肯定応答を起こすのに必要な最小の力をPWT（単位ｇ）として定義する。連続的な肯定応答または肯定応答が、刺激スペクトルの終わりまで観察された場合には、それぞれ0.008 gおよび26 gという値をあてる。本発明の化合物またはそれらのベヒクルを、全身的に投与する。ラットを各測定の前に少なくとも20分間チャンバーに慣らす。PWTを化合物投与後の適切な時間に測定する。統計分析は、ベヒクル群と比較して、マン−ホイットニィU-検定(Mann-Whitney U-test)またはダネット事後検定によるクルスカル-ワリス(Kruskcal-Wallis)によって行う。
本発明のすべてのテストされた化合物は、このモデルで強力な活性を示す。
ラットにおけるパクリタキセル誘発静的アロディニア
7週齢の雄性Sprague-Dawley系ラットは、日本チャールスリバーから購入する。動物（ラット）は、12時間の明暗サイクル（照明点灯開始午前７時）、自由摂餌摂水の条件下で１ケージに2匹ずつ飼育する。パクリタキセルによって誘発される静的アロディニアはVFHテストによって評価する。パクリタキセルの処理は、Polomano RCらの方法(Pain 2001, 94: 293-304)に準じて行う。パクリタキセル（2 mg）を１日おきに4回（1、3、5、7日目）1 mL/kgの用量で腹腔内に注入する。累積投与量は、8 mg / kgである。シャム群では、ベヒクル（生理食塩水中16.7％CremophorTM ELと16.7％エタノールの混合物）を同じスケジュールで処置を施す。実験の日の前に、個別にラットを底が格子状の測定ケージに入れ、馴化する。評価は、術後15−29日に校正した一連のVFH 0.4, 0.6, 1, 2, 4, 6, 8 および 15 gを用いて行う。VFHは、2 gの力から始め、Chaplan SRら(J Neurosci Methods 1994, 53: 55-63)によって記されたDixonのアップダウンの変法により、刺激強度が増加または減少するように適用する。それぞれのVFHは、一定の上向きの圧力で、手術側の後足底に約６秒間曲がるまで適用する。足を引っ込める逃避行動がない場合には、より強い刺激を与える。逃避反応が確認されたら、一段階低い強度の刺激を選ぶ。逃避行動に関して、肯定応答および否定応答（またはその逆）の最初の変化の後、4回の刺激を与える。肯定応答および否定応答の6つの得点パターンは以下の式により、50％の後肢逃避閾値（PWT）に変換する。
50 % PWT(g) ＝ (10[Xf＋kδ])/10,000
式中、Xfは、最後に使用したVFHの値（log値）、κは、肯定応答／否定応答のパターンの表形式の値、δは、log単位で表した刺激間の平均的な差（ここでは0.224）である。
連続的な肯定応答または肯定応答が、刺激スペクトルの終わりまで観察された場合には、それぞれ0.25 gおよび15 gという値をあてる。パクリタキセル処置による静的アロディニア（<4 gの50％PWT）を示すラットを評価用に選択し、すべてのグループを通して、ほぼ等しく平均50％PWTとなるように無作為に分ける。本発明の化合物またはそれらのベヒクルを、全身的に投与する。ラットを各測定の前に少なくとも20分間チャンバーに慣らす。50％PWTを化合物投与後、適切な時間に測定する。統計分析は、ベヒクル群と比較して、対応のないt検定またはダネット事後検定によるANOVAによって行う。
本発明のすべてのテストされた化合物は、このモデルで強力な活性を示す。
ラットにおけるホルマリン誘発侵害受容行動
６週齢の雄性Sprague-Dawley系ラットは、日本チャールスリバーから購入し、12時間の明暗サイクル（照明点灯開始午前７時）、自由摂餌摂水の条件下で1ケージに2匹ずつ飼育する。ホルマリン試験は明サイクル中に行う。動物（ラット）を、ホルマリン注射の前に少なくとも30分間、試験室に馴化させる。観察を支援するために、鏡を後ろおよび/またはチャンバーの下に置く。5％ホルマリン溶液の50μLを右後足の足底表面に皮下注射する。注射の直後に、ラットを個々にチャンバー内に置き、疼痛関連行動を記録する。試験の後、注射した足を舐め、および／または噛むのに費やした時間をホルマリン処理後、45分間、5分間隔でカウントする。舐める／噛むのに費やした時間（秒数）の合計は、0〜5分間は初期段階と考え、一方、後期段階は、典型的には15〜45分に舐める／噛むのに費やした時間の合計ととらえる。本発明の化合物、またはベヒクルをホルマリン注射の前に適切な時点で全身投与する。統計分析は、ベヒクル群と比較して、対応のないt検定またはダネット事後検定によるANOVAによって行う。
本発明のすべてのテストされた化合物は、このモデルで強力な活性を示す。
ヒトドフェチリド結合アッセイ
ヒトHERG発現HEK293S細胞を施設内で調製し、増殖させる。収集した細胞を、50 mM Tris-HCl（4℃でｐＨ7.4）に懸濁し、全出力に設定した手持式PolytronTM PT 1200粉砕装置を用いて氷上、20秒間ホモジナイズする。そのホモジネートを48,000×ｇ、4℃で20分間遠心分離した。その後、ペレットを同じように再懸濁し、ホモジナイズし、同様にもう一度遠心分離した。最終ペレットを、適量の50 mM Tris-HCl、10 mM KCl、1 mM MgCl2（4℃でｐＨ7.4）に再懸濁し、ホモジナイズし、少量ずつ小分けし、使用するまで−80 ℃で貯蔵した。この膜画分のタンパク質濃度定量には、BCAタンパク質アッセイキット（PIERCE）、およびARVOsxプレートリーダー（Wallac）を用いる。結合アッセイは、384ウエルプレートにおいて総量30μLで行う。結合活性は、PHERAstar（BMG LABTECH）で蛍光偏光技術を用いて測定する。10μLの被験化合物を10μLの蛍光リガンド（Cy3Bで標識した6nMのドフェチリド誘導体) および10μLの膜ホモジネート（6μgタンパク）と室温120分間インキュベートする。非特異的な結合は、最終濃度で10μMのE4031によって求める。
試験した本発明の化合物はすべて、NaV1.3またはNaV1.7 FRETアッセイのIC50値より高いヒトドフェチリド結合のIC50値を示す。高いヒトドフェチリド結合活性は、心血管有害事象の危険を軽減する。
代謝安定性アッセイ
ヒト肝ミクロソーム（ＨＬＭ）中の半減期
試験化合物（１μＭ）を、96ディープウエルプレートにおいて、37℃で100 mMリン酸カリウム緩衝液（pH 7.4）中、3.3 mM MgCl2および0.78 mg/mL HLM（HL101）または0.74 mg/mL HLM (Gentest UltraPool 150)と共にインキュベートする。反応混合物を、非P450群とP450群の2群に分ける。ニコチンアミドアデニンジヌクレオチドリン酸（NADPH）をP450群の反応混合物にのみ添加した。（NADPH生成システムもまた、NADPHの代わりに使用する。）P450群のサンプルの一部分を、0分、10分、30分、および60分の時点で採取するが、ここで0分の時点はP450群の反応混合物にNADPHを添加した時間を示す。非P450群のサンプルの一部分を、−10分および65分の時点で採取する。採取した一部分を、内部標準を含有するアセトニトリル溶液で抽出する。析出したタンパク質を遠心分離機（2000 rpm、15分）で沈降する。上澄みの化合物濃度を、LC/MS/MSシステムで測定する。
化合物／内部標準のピーク面積比の自然対数を時間に対してプロットして、半減期値を得る。各時点を通して、最良適合直線の勾配から代謝速度（ｋ）を得る。
次の式：半減期＝ｌｎ２／ｋ
を用いて、これを半減期値に変換する。
本発明の化合物は、好ましい安定性を示し、これは上述の実用性を示す。
薬物相互作用アッセイ
この方法は、3μMの各化合物における、プローブ（タクリン（シグマA3773−1G）2μM、デキストロメトルファン（シグマ、D-9684）5μM、ジクロフェナック（シグマD-6899-10G）5μM、およびミダゾラム（ウルトラファインUC-429）2μM）からの代謝物生成の阻害パーセントを決めることを実質的に含む。
より具体的には、アッセイは以下のように行う。化合物（60μＭ、10μL）は、ヒト肝ミクロソーム、100 mMリン酸カリウム緩衝液(pH 7.4)と基質としてプローブを含む混合物の170μL中、5分間、プレインキュベートする。反応は、NADPH（10 mM NADP＋、50 mMDL−イソクエン酸および10 U/mLのイソクエン酸脱水素酵素で構成される20μLのNADPH生成系も使用する）の添加によって開始する。アッセイプレートを37℃でインキュベートした。MeCNを適切な時間（たとえば8分）でインキュベート溶液に添加する。
上清中の代謝物の濃度は、LC／MS／MSシステムにより測定する。薬物−薬物相互作用の程度は、試験化合物の存在下または非存在下で代謝物の生成％に基づいて解釈する。
本発明の化合物は、好ましい安定性を示し、これは上述の実用性を示す。
血漿タンパク結合
試験化合物（1 μM）の血漿タンパク結合は、96ウエルプレートタイプの装置を用いて平衡透析法により測定する。HTD96aTM、すなわち再生セルロース膜（分子量カットオフ12,000〜14,000、22 mm×120 mm）を蒸留水に一晩浸し、次いで30％エタノールに15分間、最後に透析緩衝液（ダルベッコのリン酸緩衝生理食塩水、pH7.4）に20分間浸す。ヒト、Sprague-Dawleyラット、およびビーグル犬の凍結血漿を使用する。透析装置を組み立て、各ウエルの片側に化合物を入れた血漿150μLを加え、その反対側のウエルに透析緩衝液150μLを加える。150rpm、37℃で4時間インキュベーションした後、血漿と緩衝液の一部を採取する。血漿中および緩衝液中の化合物を分析用に内部標準化合物を含む、300μLのMeCNで抽出する。化合物の濃度をLC／MS／MS分析で決定する。
化合物の非結合率は、次式（A）または（B）で計算する。
式中、[血漿]eq および [血漿]eqは、それぞれ血漿中と緩衝液中の化合物濃度を示す。
式中、Cpは、血漿試料中の化合物のピーク面積であり；
Cis,pは、血漿試料中の内部標準のピーク面積であり；
Cbは、緩衝液試料中の化合物のピーク面積であり；
Cis,bは、緩衝液試料の内部標準のピーク面積であり；
4および4/3は、それぞれ血漿および緩衝液で希釈率の逆数である。
本発明の化合物は、好ましい血漿タンパク結合を示し、これは上述の実用性を示す。
平衡状態における水溶性試験
各化合物のDMSO溶液（2μL，30 mM）を96ウエルガラス底プレートの各ウエルに分注する。リン酸カリウム緩衝液（50 mM，198μL，pH6.5）を各ウエルに添加し、混合物を24時間、回転振とうしながら37℃でインキュベートする。2000×gで5分間遠心分離後、上清をポリカーボネートイソ−ポアTMメンブレンを通してろ過する。試料の濃度は、通常の勾配をかけたHPLC法（J.Pharm. Sci., 2006, 95, 2115〜2122）によって決定する。
本出願に引用されたすべての刊行物（登録特許、特許出願、および学術論文を包含するが、これらに限定されるものではない）は、参照により本明細書中にその全体がそれぞれ組み込まれる。開示した実施形態を参照して本発明を記載したが、詳細に述べた具体的な実験は本発明の例示に過ぎないことを当業者は容易に理解できるであろう。本発明の趣旨から逸脱することなく、様々な変更を加えられうると理解される。したがって、本発明は以下の特許請求項によってのみ限定される。
したがって、本発明のピロロピリジノン誘導体は、広い範囲の障害、特に疼痛、急性疼痛、慢性疼痛、神経因性疼痛、炎症性疼痛、内臓痛、術後疼痛を含む侵害受容性疼痛、ならびに、内臓、消化管、頭蓋組織、筋骨格系、脊椎、泌尿生殖器系、心臓血管系、および、ＣＮＳに関連する、混合性疼痛（がん性疼痛、腰背部痛、口腔顔面痛、および化学物質誘発痛を含むを含む）の治療に有用である。

Claims (17)

  1. 次の式（I）の化合物：
    （式中、
    Aはアリール；
    Bは-NR2-、および-(C=O)-からなる群から選ばれ；
    Cは-(C=O)-、および-NR2-からなる群から選ばれ；
    R1は
    (1) 水素, (2) -On-C1-6アルキル（該アルキルは、無置換か、またはR11から独立に選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい）、(3) -On-C3-7シクロアルキル（該シクロアルキルは、無置換か、またはR11から独立に選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい）、 (4) -On-アリール（該アリールは、無置換か、またはR11から独立に選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい）、(5) -S-C1-6アルキル（該アルキルは、無置換か、またはR11から独立に選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい）、(6) -S-アリール（該アリールは、無置換か、またはR11から独立に選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい）、(7) -NH-C1-6アルキル（該アルキルは、無置換か、またはR11から独立に選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい）、および (8) -NH-アリール（該アリールは、無置換か、またはR11から独立に選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい）からなる群から独立に選ばれ；
    R2は
    (1)水素、(2)フルオロ、クロロ、およびブロモから選ばれるハロゲン、(3)ヒドロキシル、(4) -On-C1-6アルキル（該アルキルは、無置換か、またはR7から独立に選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい）、(5) -On-C3-6 シクロアルキル（該シクロアルキルは、無置換か、またはR7から独立に選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい）、(6) -On-C2-4 アルケニル（該アルケニルは、無置換か、またはR7から独立に選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい）、(7) -On-フェニルまたは-On-ナフチル（該フェニルまたはナフチルは、無置換か、またはR7から独立に選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい）、(8) -On-ヘテロ環基（該ヘテロ環基は、無置換か、またはR7から独立に選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい）、(9) -(C=O)-NR8R9、(10) -NR8R9、(11) -S(O)2-NR8R9、(12) -NR8-S(O)2R9、(13) -S(O)t-R9（tは0、1または 2）、(14) -NR8(C=O)R9、(15) -CN、および(16) -NO2からなる群から独立に選ばれ；
    ここでnは独立に0または1、nが0のとき、-On-の箇所に化学結合が存在し；
    pは1、2、3、または4であり；pが2以上のとき、R2は同一でも異なっていてもよく；
    R3およびR4は、独立に、水素、またはC1-6アルキル（これは無置換か、またはハロゲン、ヒドロキシル、および-O-C1-6アルキルから独立に選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい）であるか、またはR3はR4と共に、窒素原子、酸素原子、硫黄原子、または二重結合を含んでもよい3〜7員環を形成し、
    ここで該3〜7員環は、(1)水素、(2)ヒドロキシル、(3)ハロゲン、(4)C1-6アルキル（これは無置換か、またはR11から独立に選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい）、(5)C3-6シクロアルキル（これは無置換か、またはR11から独立に選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい）、(6)-O-C1-6アルキル（該アルキルは無置換か、またはR11から独立に選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい）、および(7)-O-C3-6シクロアルキル（該シクロアルキルは無置換か、またはR11から独立に選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい）からなる群から独立に選ばれる1〜6個の置換基で置換されていてもよく；
    R5は
    (1)水素、(2)ハロゲン、(3) -On-C1-6アルキル（該アルキルは無置換か、またはR7から独立に選ばれる1個以上の置換基で置換されてもよい）、(4) -On-C3-6シクロアルキル（該シクロアルキルは無置換か、またはR7から独立に選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい）、および(5) -On-C2-4アルケニル（該アルケニルは無置換か、またはR7から独立に選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい）、からなる群から独立に選ばれ；
    ここでnは独立に0または1、nが0のとき、-On-の箇所に化学結合が存在し；
    R5はピロロピリジノン環上のどこに置換していてもよく；
    qは1、2または3であり；qが２以上のとき、R5は同一でも異なっていてもよく；
    R6は独立に水素、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C2-6アルケニル、C3-7シクロアルキル、-NR8R9、ヘテロ環基、アリール、アリール-C1-6アルキル、またはヘテロ環基-C1-6アルキルであり、
    ここで該C1-6アルキル、該C1-6アルコキシ、該C2-6アルケニル、該C3-7シクロアルキル、該ヘテロ環基、該アリール、該アリール-C1-6アルキル、または該ヘテロ環基-C1-6アルキルは、無置換か、ハロゲン、ヒドロキシル、C1-6アルキル、-O-C1-6アルキル、-C3-7シクロアルキル、-O-C3-7シクロアルキル、ヒドロキシル-C1-6アルコキシ、-CN、-NR8R9、-(C=O)-R8、-(C=O)-NR8R9、-NR8-(C=O)-R9、-NR8-(C=O)-NR9R10、-NR8-(C=O)-OR9、-NR8-S(O)2-R9、-NR8-S(O)2- NR9R10、および-S(O)2-R8から独立に選ばれる1以上の置換基で置換されていてもよく；Bが-NR2-およびCが-(C=O)-のとき、R6は-NR2のR2と共に4〜7員環を形成してもよく；
    R7は
    (1)水素、(2)ハロゲン、(3)ヒドロキシル、(4)-(C=O)m-Ol-C1-6アルキル（該アルキルは、無置換か、またはR11から独立に選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい）、(5) -Ol-(C1-3)パーフルオロアルキル、(6) -(C=O)m-Ol-C3-6シクロアルキル（該シクロアルキルは、無置換か、またはR11から独立に選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい）、(7) -(C=O)m-Ol-C2-4 アルケニル（該アルケニルは、無置換か、またはR11から独立に選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい）、(8) -(C=O)m-Ol-フェニルまたは-(C=O)m-Ol-ナフチル（該フェニルまたはナフチルは、無置換か、またはR11から独立に選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい）、(9) -(C=O)m-Ol-ヘテロ環基（該ヘテロ環基は、無置換か、またはR11から独立に選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい）、(10) -(C=O)-N R8R9、(11) -N R8R9、(12) -S(O)2-N R8R9、(13) -S(O)t- R8（tは0、1または2）、(14) -CO2H、(15) -CN、および(16) -NO2からなる群から選ばれ；
    ここでl は0または１かつm は0または１であり；l が0またはm が0のとき、-Ol-または-(C=O)m-の箇所に化学結合が存在し、l が0かつm が0のとき、-(C=O)m-Ol-の箇所に化学結合が存在し；
    R8、R9、およびR10は独立に、水素、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C3-7シクロアルキル、アリール、ヘテロ環基、アリール-C1-6アルキル、またはヘテロ環基-C1-6アルキル、
    （ここで該C1-6アルキル、該C2-6アルケニル、該C3-7シクロアルキル、該アリール、該ヘテロ環基、該アリール-C1-6アルキル、または該ヘテロ環基-C1-6アルキルは、無置換か、またはハロゲン、ヒドロキシル、C1-6アルキル、-O-C1-6アルキル、C3-7シクロアルキル、-O-C3-7シクロアルキル、トリフルオロメチル、およびトリフルオロメトキシから独立に選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい）であるか、
    またはR8はR9と共に、窒素原子、酸素原子、硫黄原子、または二重結合を含んでもよい4〜7員環を形成し、
    該4〜7員環は、(1)水素、(2) ヒドロキシル、(3) ハロゲン、(4) C1-6アルキル（該アルキルは無置換か、またはR11から独立に選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい）、(5) C3-6シクロアルキル（該シクロアルキルは無置換か、またはR11から独立に選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい）、(6) -O-C1-6アルキル（該アルキルは無置換か、またはR11から独立に選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい）、および(7) -O-C3-6シクロアルキル（該シクロアルキルは無置換か、またはR11から独立に選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい）からなる群から独立に選ばれる1〜6個の置換基で置換されていてもよく；
    R11は、(1)水素、(2)ヒドロキシル、(3)ハロゲン、(4) -C1-6アルキル（該アルキルは無置換か、１個以上のハロゲンで置換されてもよい）、(5) -C3-6シクロアルキル、(6) -O-C1-6アルキル（該アルキルは無置換か、または１個以上のハロゲンで置換されてもよい）、(7) -O(C=O)-C1-6アルキル、(8) -NH-C1-6アルキル、(9) フェニル、(10) ヘテロ環基、(11) -CN、および(12) -Si(C1-6アルキル)3からなる群から独立に選ばれ；
    k は1または2である）；
    または薬学的に許容されるその塩。
  2. 請求項１に記載の化合物であって、TTX-Sチャネルが関与する病態または障害の治療のための化合物。
  3. 請求項１または請求項２に記載される化合物であって、kが1である化合物、または薬学的に許容される塩。
  4. 次の式(II)で表される化合物：
    （式中、
    Aはアリールであり；
    R1は
    (1)水素, (2) -On-C1-6アルキル（該アルキルは、無置換か、またはR11から独立に選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい）、(3) -On-C3-7シクロアルキル（該シクロアルキルは、無置換か、またはR11から独立に選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい）、 (4) -On-アリール（該アリールは、無置換か、またはR11から独立に選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい）、(5) -S-C1-6アルキル（該アルキルは、無置換か、またはR11から独立に選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい）、(6) -S-アリール（該アリールは、無置換か、またはR11から独立に選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい）、(7) -NH-C1-6アルキル（該アルキルは、無置換か、またはR11から独立に選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい）、および (8) -NH-アリール（該アリールは、無置換か、またはR11から独立に選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい）からなる群から独立に選ばれ；
    R2は
    (1)水素、(2)フルオロ、クロロ、およびブロモから選ばれるハロゲン、(3)ヒドロキシル、(4) -On-C1-6アルキル（該アルキルは、無置換か、またはR7から独立に選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい）、(5) -On-C3-6 シクロアルキル（該シクロアルキルは、無置換か、またはR7から独立に選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい）、(6) -On-C2-4 アルケニル（該アルケニルは、無置換か、またはR7から独立に選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい）、(7) -On-フェニルまたは-On-ナフチル（該フェニルまたはナフチルは、無置換か、またはR7から独立に選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい）、(8) -On-ヘテロ環基（該ヘテロ環基は、無置換か、またはR7から独立に選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい）、(9) -(C=O)-NR8R9、(10) -NR8R9、(11) -S(O)2-NR8R9、(12) -NR8-S(O)2R9、(13) -S(O)t-R9（tは0、1または 2）、(14) -NR8(C=O)R9、(15) -CN、および(16) -NO2からなる群から独立に選ばれ；
    ここでnは独立に0または1、nが0のとき、-On-の箇所に化学結合が存在し；
    pは1、2、3、または4であり；pが2以上のとき、R2は同一でも異なっていてもよく；
    R3およびR4は、独立に、水素、またはC1-6アルキル（これは無置換か、またはハロゲン、ヒドロキシル、および-O-C1-6アルキルから独立に選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい）であるか、またはR3はR4と共に、窒素原子、酸素原子、硫黄原子、または二重結合を含んでもよい3〜7員環を形成し、
    ここで該3〜7員環は、(1) 水素、(2) ヒドロキシル、(3) ハロゲン、(4) C1-6アルキル（これは無置換か、またはR11から独立に選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい）、(5) C3-6シクロアルキル（これは無置換か、またはR11から独立に選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい）、(6) -O-C1-6アルキル（該アルキルは無置換か、またはR11から独立に選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい）、および(7) -O-C3-6シクロアルキル（該シクロアルキルは無置換か、またはR11から独立に選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい）からなる群から独立に選ばれる1〜6個の置換基で置換されていてもよく；
    R5は
    (1)水素、(2)ハロゲン、(3) -On-C1-6アルキル（該アルキルは無置換か、またはR7から独立に選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい）、(4) -On-C3-6シクロアルキル（該シクロアルキルは無置換か、またはR7から独立に選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい）、および(5) -On-C2-4アルケニル（該アルケニルは無置換か、またはR7から独立に選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい）、からなる群から独立に選ばれ；
    ここでnは独立に0または1、nが0のとき、-On-の箇所に化学結合が存在し；
    R5はピロロピリジノン環上のどこに置換していてもよく；
    qは1、2または3であり；qが２以上のとき、R5は同一でも異なっていてもよく；
    R6は独立に水素、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C2-6アルケニル、C3-7シクロアルキル、-NR8R9、ヘテロ環基、アリール、アリール-C1-6アルキル、またはヘテロ環基-C1-6アルキルであり、
    ここで該C1-6アルキル、該C1-6アルコキシ、該C2-6アルケニル、該C3-7シクロアルキル、該ヘテロ環基、該アリール、該アリール-C1-6アルキル、または該ヘテロ環基-C1-6アルキルは、無置換か、ハロゲン、ヒドロキシル、C1-6アルキル、-O-C1-6アルキル、-C3-7シクロアルキル、-O-C3-7シクロアルキル、ヒドロキシル-C1-6アルコキシ、-CN、-NR8R9、-(C=O)-R8、-(C=O)-NR8R9、-NR8-(C=O)-R9、-NR8-(C=O)-NR9R10、-NR8-S(O)2-R9、-NR8-S(O)2- NR9R10、および-S(O)2-R8から独立に選ばれる１以上の置換基で置換されていてもよく；
    R7は
    (1)水素、(2)ハロゲン、(3)ヒドロキシル、(4)-(C=O)m-Ol-C1-6アルキル（該アルキルは、無置換か、またはR11から独立に選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい）、(5)-Ol-(C1-3)パーフルオロアルキル、(6) -(C=O)m-Ol-C3-6シクロアルキル（該シクロアルキルは、無置換か、またはR11から独立に選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい）、(7) -(C=O)m-Ol-C2-4 アルケニル（該アルケニルは、無置換か、またはR11から独立に選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい）、(8) -(C=O)m-Ol-フェニルまたは-(C=O)m-Ol-ナフチル（該フェニルまたはナフチルは、無置換か、またはR11から独立に選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい）、(9) -(C=O)m-Ol-ヘテロ環基（該ヘテロ環基は、無置換か、またはR11から独立に選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい）、(10) -(C=O)-N R8R9、(11) -N R8R9、(12) -S(O)2-N R8R9、(13) -S(O)t- R8（tは0、1または2）、(14) -CO2H、(15) -CN、および(16) -NO2からなる群から選ばれ；
    ここでl は0または1かつm は0または1であり；l が0またはmが0のとき、-Ol-または-(C=O)m-の箇所に化学結合が存在し、l が0かつmが0のとき、-(C=O)m-Ol-の箇所に化学結合が存在し；
    R8、R9、およびR10は独立に、水素、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C3-7シクロアルキル、アリール、ヘテロ環基、アリール-C1-6アルキル、またはヘテロ環基-C1-6アルキル、
    （ここで該C1-6アルキル、該C2-6アルケニル、該C3-7シクロアルキル、該アリール、該ヘテロ環基、該アリール-C1-6アルキル、または該ヘテロ環基-C1-6アルキルは、無置換か、またはハロゲン、ヒドロキシル、C1-6アルキル、-O-C1-6アルキル、C3-7シクロアルキル、-O-C3-7シクロアルキル、トリフルオロメチル、およびトリフルオロメトキシから独立に選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい）であるか、
    またはR8はR9と共に、窒素原子、酸素原子、硫黄原子、または二重結合を含んでもよい4〜7員環を形成し、
    該4〜7員環は、(1)水素、(2) ヒドロキシル、(3) ハロゲン、(4) C1-6アルキル（該アルキルは無置換か、またはR11から独立に選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい）、(5) C3-6シクロアルキル（該シクロアルキルは無置換か、またはR11から独立に選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい）、(6) -O-C1-6アルキル（該アルキルは無置換か、またはR11から独立に選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい）、および(7) -O-C3-6シクロアルキル（該シクロアルキルは無置換か、またはR11から独立に選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい）からなる群から独立に選ばれる1〜6個の置換基で置換されていてもよく；
    R11は、(1)水素、(2)ヒドロキシル、(3)ハロゲン、(4) -C1-6アルキル（該アルキルは無置換か、１個以上のハロゲンで置換されてもよい）、(5) -C3-6シクロアルキル、(6) -O-C1-6アルキル（該アルキルは無置換か、１個以上のハロゲンで置換されてもよい）、(7) -O(C=O)-C1-6アルキル、(8) -NH-C1-6アルキル、(9) フェニル、(10) ヘテロ環基、 (11) -CN、および(12) -Si(C1-6アルキル)3からなる群から独立に選ばれ）；
    または薬学的に許容されるその塩。
  5. 請求項４に記載の化合物：
    R2は(1)水素、(2)フルオロ、クロロ、およびブロモから選ばれるハロゲン、(3)メチル、および(4)メトキシからなる群から独立に選ばれ；
    pは１であり；
    R3は水素であり；
    R4は水素またはメチルであり；
    R6は、メチル、エチル、イソプロピル、シクロプロピル、ヘテロ環基、またはアリールからなる群から選ばれ、該メチル、該エチル、該イソプロピル、該シクロプロピル、該ヘテロ環基、または該アリールは無置換か、またはハロゲン、ヒドロキシル、C1-6アルキル、-O-C1-6アルキル、および-CNから独立に選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい；
    または薬学的に許容されるその塩。
  6. 次の式(III)で表される化合物：
    （式中、
    Aはアリールであり；
    R1は
    (1)水素, (2) -On-C1-6アルキル（該アルキルは、無置換か、またはR11から独立に選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい）、(3) -On-C3-7シクロアルキル（該シクロアルキルは、無置換か、またはR11から独立に選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい）、(4) -On-アリール（該アリールは、無置換か、またはR11から独立に選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい）、(5) -S-C1-6アルキル（該アルキルは、無置換か、またはR11から独立に選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい）、(6) -S-アリール（該アリールは、無置換か、またはR11から独立に選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい）、(7) -NH-C1-6アルキル（該アルキルは、無置換か、またはR11から独立に選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい）、および(8) -NH-アリール（該アリールは、無置換か、またはR11から独立に選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい）からなる群から独立に選ばれ；
    R2は
    (1)水素、(2)フルオロ、クロロ、およびブロモから選ばれるハロゲン、(3)ヒドロキシル、(4) -On-C1-6アルキル（該アルキルは、無置換か、またはR7から独立に選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい）、(5) -On-C3-6 シクロアルキル（該シクロアルキルは、無置換か、またはR7から独立に選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい）、(6) -On-C2-4 アルケニル（該アルケニルは、無置換か、またはR7から独立に選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい）、(7) -On-フェニルまたは-On-ナフチル（該フェニルまたはナフチルは、無置換か、またはR7から独立に選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい）、(8) -On-ヘテロ環基（該ヘテロ環基は、無置換か、またはR7から独立に選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい）、(9) -(C=O)-NR8R9、(10) -NR8R9、(11) -S(O)2-NR8R9、(12) -NR8-S(O)2R9、(13) -S(O)t-R9（tは0、1または 2）、(14) -NR8(C=O)R9、(15) -CN、および(16) -NO2からなる群から独立に選ばれ；
    ここでnは独立に0または1、nが0のとき、-On-の箇所に化学結合が存在し；
    pは1、2、3、または4であり；pが2以上のとき、R2は同一でも異なっていてもよく；
    R3およびR4は、独立に、水素、またはC1-6アルキル（これは無置換か、またはハロゲン、ヒドロキシル、および-O-C1-6アルキルから独立に選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい）であるか、またはR3はR4と共に、窒素原子、酸素原子、硫黄原子、または二重結合を含んでもよい3〜7員環を形成し、
    ここで該3〜7員環は、(1) 水素、(2) ヒドロキシル、(3) ハロゲン、(4) C1-6アルキル（これは無置換か、またはR11から独立に選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい）、(5) C3-6シクロアルキル（これは無置換か、またはR11から独立に選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい）、(6) -O-C1-6アルキル（該アルキルは無置換か、またはR11から独立に選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい）、および(7) -O-C3-6シクロアルキル（該シクロアルキルは無置換か、またはR11から独立に選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい）からなる群から独立に選ばれる1〜6個の置換基で置換されていてもよく；
    R 5 は
    (1)水素、(2)ハロゲン、(3) -O n -C 1-6 アルキル（該アルキルは無置換か、またはR 7 から独立に選ばれる1個以上の置換基で置換されてもよい）、(4) -O n -C 3-6 シクロアルキル（該シクロアルキルは無置換か、またはR 7 から独立に選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい）、および(5) -O n -C 2-4 アルケニル（該アルケニルは無置換か、またはR 7 から独立に選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい）、からなる群から独立に選ばれ；
    ここでnは独立に0または1、nが0のとき、-O n -の箇所に化学結合が存在し；
    R5はピロロピリジノン環上のどこに置換していてもよく；
    qは1、2または3であり；qが２以上のとき、R5は同一でも異なっていてもよく；
    R6は独立に水素、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C2-6アルケニル、C3-7シクロアルキル、ヘテロ環基、アリール、アリール-C1-6アルキル、またはヘテロ環基-C1-6アルキルであり、
    ここで該C1-6アルキル、該C1-6アルコキシ、該C2-6アルケニル、該C3-7シクロアルキル、該ヘテロ環基、該アリール、該アリール-C1-6アルキル、または該ヘテロ環基-C1-6アルキルは、無置換か、ハロゲン、ヒドロキシル、C1-6アルキル、-O-C1-6アルキル、-C3-7シクロアルキル、-O-C3-7シクロアルキル、ヒドロキシル-C1-6アルコキシ、-CN、-NR8R9、-(C=O)-R8、-(C=O)-NR8R9、-NR8-(C=O)-R9、-NR8-(C=O)-NR9R10、-NR8-(C=O)-OR9、-NR8-S(O)2-R9、-NR8-S(O)2- NR9R10、および-S(O)2-R8から独立に選ばれる1以上の置換基で置換されていてもよく；
    R 7 は
    (1)水素、(2)ハロゲン、(3)ヒドロキシル、(4)-(C=O)m-Ol-C1-6アルキル（該アルキルは、無置換か、またはR11から独立に選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい）、(5)-Ol-(C1-3)パーフルオロアルキル、(6) -(C=O)m-Ol-C3-6シクロアルキル（該シクロアルキルは、無置換か、またはR11から独立に選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい）、(7) -(C=O)m-Ol-C2-4 アルケニル（該アルケニルは、無置換か、またはR11から独立に選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい）、(8) -(C=O)m-Ol-フェニルまたは-(C=O)m-Ol-ナフチル（該フェニルまたはナフチルは、無置換か、またはR11から独立に選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい）、(9) -(C=O)m-Ol-ヘテロ環基（該ヘテロ環基は、無置換か、またはR11から独立に選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい）、(10) -(C=O)-N R8R9、(11) -N R8R9、(12) -S(O)2-N R8R9、(13) -S(O)t- R8（tは0、1または2）、(14) -CO2H、(15) -CN、および(16) -NO2からなる群から選ばれ；
    ここでl は0または1かつm は0または1であり；l が0またはmが0のとき、-Ol-または-(C=O)m-の箇所に化学結合が存在し、l が0かつmが0のとき、-(C=O)m-Ol-の箇所に化学結合が存在し；
    R8、R9、およびR10は独立に、水素、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C3-7シクロアルキル、アリール、ヘテロ環基、アリール-C1-6アルキル、またはヘテロ環基-C1-6アルキル、
    （ここで該C1-6アルキル、該C2-6アルケニル、該C3-7シクロアルキル、該アリール、該ヘテロ環基、該アリール-C1-6アルキル、または該ヘテロ環基-C1-6アルキルは、無置換か、またはハロゲン、ヒドロキシル、C1-6アルキル、-O-C1-6アルキル、C3-7シクロアルキル、-O-C3-7シクロアルキル、トリフルオロメチル、およびトリフルオロメトキシから独立に選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい）であるか、
    またはR8はR9と共に、窒素原子、酸素原子、硫黄原子、または二重結合を含んでもよい4〜7員環を形成し、
    該4〜7員環は、(1)水素、(2) ヒドロキシル、(3) ハロゲン、(4) C1-6アルキル（該アルキルは無置換か、またはR11から独立に選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい）、(5) C3-6シクロアルキル（該シクロアルキルは無置換か、またはR11から独立に選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい）、(6) -O-C1-6アルキル（該アルキルは無置換か、またはR11から独立に選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい）、および(7) -O-C3-6シクロアルキル（該シクロアルキルは無置換か、またはR11から独立に選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい）からなる群から独立に選ばれる1〜6個の置換基で置換されていてもよく；
    R11は、(1)水素、(2)ヒドロキシル、(3)ハロゲン、(4) -C1-6アルキル（該アルキルは無置換か、１個以上のハロゲンで置換されてもよい）、(5) -C3-6シクロアルキル、(6) -O-C1-6アルキル（該アルキルは無置換か、１個以上のハロゲンで置換されてもよい）、(7) -O(C=O)-C1-6アルキル、(8) -NH-C1-6アルキル、(9) フェニル、(10) ヘテロ環基、 (11) -CN、および(12) -Si(C1-6アルキル)3からなる群から独立に選ばれる）；
    または薬学的に許容されるその塩。
  7. 請求項６記載の化合物：
    R2 が
    (1)水素、(2)フルオロ、クロロ、およびブロモから選ばれるハロゲン、(3)メチル、および(4)メトキシからなる群から独立に選ばれ；
    pは１であり；
    R3は水素であり；
    R4は水素またはメチルであり；
    R6 はメチル、エチル、イソプロピル、プロピル、またはブチルからなる群から選ばれ、
    ここで該メチル、該エチル、該イソプロピル、該プロピル、または該ブチルは、無置換か、ヒドロキシル、C1-6アルキル、C3-7シクロアルキル、-O-C1-6アルキル、-CN、および-NR8-(C=O)-R9（R8およびR9は請求項６と同じ意味）から独立に選ばれる１以上の置換基で置換されていてもよい；
    または薬学的に許容されるその塩である。
  8. 請求項１〜請求項７のいずれか１つにクレームされた化合物であって：
    N-(1-オキソ-2-(1-(6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-3-イル)エチル)-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)イソブチルアミド；
    N-(2-(1-(5-メチル-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-3-イル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)アセトアミド；
    N-(2-(1-(5-メチル-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-3-イル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)イソブチルアミド；
    N-(2-(1-(5-メチル-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-3-イル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)プロピオンアミド；
    N-(2-(1-(5-メチル-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-3-イル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)シクロプロパンカルボキシアミド；
    N-(2-(1-(5-メチル-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-3-イル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)シクロブタンカルボキシアミド；
    N-(2-(1-(5-メチル-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-3-イル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)シクロペンタンカルボキシアミド；
    N-(2-(1-(5-メチル-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-3-イル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)ピバルアミド；
    N-(2-(1-(5-メチル-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-3-イル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)シクロヘキサンカルボキシアミド；
    3-メチル-N-(2-(1-(5-メチル-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-3-イル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)ブタンアミド；
    N-(2-(1-(5-メチル-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-3-イル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)ベンズアミド；
    N-(2-(1-(5-メチル-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-3-イル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)ニコチンアミド；
    2-(1-(5-メチル-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-3-イル)エチル)-4-(2-オキソピロリジン-1-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-1-オン；
    N-(2-(1-(5-メチル-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-3-イル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボキシアミド；
    3-(2-(1-(5-メチル-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-3-イル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)オキサゾリジン-2-オン；
    2-ヒドロキシ-2-メチル-N-(2-(1-(5-メチル-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-3-イル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)プロパンアミド；
    2-メトキシ-N-(2-(1-(5-メチル-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-3-イル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)アセトアミド；
    (2-(1-(5-メチル-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-3-イル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)カルバミン酸エチル；
    (2-(1-(5-メチル-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-3-イル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)カルバミン酸メチル；
    (2-(1-(5-メチル-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-3-イル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)カルバミン酸イソプロピル；
    N-(2-((5-メチル-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-3-イル)メチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)アセトアミド；
    N-(2-((5-メチル-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-3-イル)メチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)イソブチルアミド；
    N-(2-((5-メチル-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-3-イル)メチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)プロピオンアミド；
    N-(2-((5-メチル-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-3-イル)メチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)シクロプロパンカルボキシアミド；
    3-(2-((5-メチル-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-3-イル)メチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)オキサゾリジン-2-オン；
    2-ヒドロキシ-2-メチル-N-(2-((5-メチル-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-3-イル)メチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)プロパンアミド；
    N-(2-((6-(2,2-ジフルオロエトキシ)-5-メチルピリジン-3-イル)メチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)イソブチルアミド；
    N-(2-((6-(2,2-ジフルオロエトキシ)-5-メチルピリジン-3-イル)メチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)プロピオンアミド；
    N-(2-((6-(2,2-ジフルオロエトキシ)-5-メチルピリジン-3-イル)メチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)シクロプロパンカルボキシアミド；
    N-(2-((6-(2,2-ジフルオロエトキシ)-5-メチルピリジン-3-イル)メチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)シクロブタンカルボキシアミド；
    N-(2-((6-(2,2-ジフルオロエトキシ)-5-メチルピリジン-3-イル)メチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)シクロペンタンカルボキシアミド；
    (2-((6-(2,2-ジフルオロエトキシ)-5-メチルピリジン-3-イル)メチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)カルバミン酸メチル；
    (2-((6-(2,2-ジフルオロエトキシ)-5-メチルピリジン-3-イル)メチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)カルバミン酸イソプロピル；
    N-(2-(1-(6-(2,2-ジフルオロエトキシ)-5-メチルピリジン-3-イル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)アセトアミド；
    N-(2-(1-(6-(2,2-ジフルオロエトキシ)-5-メチルピリジン-3-イル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)イソブチルアミド；
    N-(2-(1-(6-(2,2-ジフルオロエトキシ)-5-メチルピリジン-3-イル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)シクロプロパンカルボキシアミド；
    N-(2-(1-(6-(2,2-ジフルオロエトキシ)-5-メチルピリジン-3-イル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)プロピオンアミド；
    N-(2-(1-(6-(2,2-ジフルオロエトキシ)-5-メチルピリジン-3-イル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)ピバルアミド；
    N-(2-(1-(6-(2,2-ジフルオロエトキシ)-5-メチルピリジン-3-イル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)-3-メチルブタンアミド；
    N-(2-(1-(6-(2,2-ジフルオロエトキシ)-5-メチルピリジン-3-イル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボキシアミド；
    N-(2-(1-(6-(2,2-ジフルオロエトキシ)-5-メチルピリジン-3-イル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)シクロブタンカルボキシアミド；
    N-(2-(1-(6-(2,2-ジフルオロエトキシ)-5-メチルピリジン-3-イル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)ブチルアミド；
    (5S)-3-(2-(1-(6-(2,2-ジフルオロエトキシ)-5-メチルピリジン-3-イル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)-5-イソプロピルオキサゾリジン-2-オン；
    N-(2-(1-(6-(2,2-ジフルオロエトキシ)-5-メチルピリジン-3-イル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)ニコチンアミド；
    N-(2-(1-(6-(2,2-ジフルオロエトキシ)-5-メチルピリジン-3-イル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)フラン-2-カルボキシアミド；
    (2-(1-(6-(2,2-ジフルオロエトキシ)-5-メチルピリジン-3-イル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)カルバミン酸メチル；
    (2-(1-(6-(2,2-ジフルオロエトキシ)-5-メチルピリジン-3-イル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)カルバミン酸エチル；
    (2-(1-(6-(2,2-ジフルオロエトキシ)-5-メチルピリジン-3-イル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)カルバミン酸イソプロピル；
    N-(3-メチル-2-((5-メチル-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-3-イル)メチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)アセトアミド；
    N-(3-メチル-2-((5-メチル-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-3-イル)メチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)イソブチルアミド；
    N-(3-メチル-2-((5-メチル-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-3-イル)メチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)プロピオンアミド；
    N-(3-メチル-2-((5-メチル-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-3-イル)メチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)シクロプロパンカルボキシアミド；
    N-(3-メチル-2-((5-メチル-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-3-イル)メチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)ピバルアミド；
    2-ヒドロキシ-2-メチル-N-(3-メチル-2-((5-メチル-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-3-イル)メチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)プロパンアミド；
    N-(1-オキソ-2-(1-(6-(2,2,3,3-テトラフルオロプロポキシ)ピリジン-3-イル)エチル)-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)プロピオンアミド；
    N-(1-オキソ-2-(1-(6-(2,2,3,3-テトラフルオロプロポキシ)ピリジン-3-イル)エチル)-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)シクロプロパンカルボキシアミド；
    N-(1-オキソ-2-(1-(6-(2,2,3,3-テトラフルオロプロポキシ)ピリジン-3-イル)エチル)-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)イソブチルアミド；
    N-(2-(1-(5-フルオロ-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-3-イル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)シクロプロパンカルボキシアミド；
    N-(2-(1-(5-フルオロ-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-3-イル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)イソブチルアミド；
    N-(2-(1-(5-クロロ-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-3-イル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)アセトアミド；
    N-(2-(1-(5-クロロ-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-3-イル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)プロピオンアミド；
    N-(2-(1-(5-クロロ-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-3-イル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)シクロプロパンカルボキシアミド；
    N-(2-(1-(5-クロロ-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-3-イル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)イソブチルアミド；
    N-(2-(1-(5-クロロ-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-3-イル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)ピバルアミド；
    N-(2-(1-(5-クロロ-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-3-イル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)ブチルアミド；
    N-(2-(1-(5-クロロ-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-3-イル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)シクロヘキサンカルボキシアミド；
    N-(2-(1-(5-クロロ-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-3-イル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)-2-ヒドロキシ-2-メチルプロパンアミド；
    (2-(1-(5-クロロ-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-3-イル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)カルバミン酸メチル；
    (2-(1-(5-クロロ-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-3-イル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)カルバミン酸エチル；
    N-(2-(1-(5-メトキシ-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-3-イル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)プロピオンアミド；
    N-(2-(1-(5-メトキシ-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-3-イル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)シクロプロパンカルボキシアミド；
    N-(2-(1-(5-メトキシ-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-3-イル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)イソブチルアミド；
    N-(1-オキソ-2-(1-(4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)フェニル)エチル)-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)シクロプロパンカルボキシアミド；
    N-(1-オキソ-2-(1-(4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)フェニル)エチル)-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)イソブチルアミド；
    N-(1-オキソ-2-((6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-3-イル)メチル)-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)イソブチルアミド；
    N-(2-((5-クロロ-6-(2,2-ジフルオロエトキシ)ピリジン-3-イル)メチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)プロピオンアミド；
    N-(2-((5-クロロ-6-(2,2-ジフルオロエトキシ)ピリジン-3-イル)メチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)シクロプロパンカルボキシアミド；
    N-(2-((5-クロロ-6-(2,2-ジフルオロエトキシ)ピリジン-3-イル)メチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)イソブチルアミド；
    N-(2-((2-メトキシ-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-3-イル)メチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)シクロプロパンカルボキシアミド；
    N-(2-((2-メトキシ-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-3-イル)メチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)イソブチルアミド；
    N-(1-オキソ-2-((6-(2,2,3,3-テトラフルオロプロポキシ)ピリジン-3-イル)メチル)-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)プロピオンアミド；
    N-(1-オキソ-2-((6-(2,2,3,3-テトラフルオロプロポキシ)ピリジン-3-イル)メチル)-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)シクロプロパンカルボキシアミド；
    N-(1-オキソ-2-((6-(2,2,3,3-テトラフルオロプロポキシ)ピリジン-3-イル)メチル)-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)イソブチルアミド；
    N-(1-オキソ-2-(1-(6-(3,3,3-トリフルオロプロポキシ)ピリジン-3-イル)エチル)-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)シクロプロパンカルボキシアミド；
    N-(1-オキソ-2-(1-(6-(3,3,3-トリフルオロプロポキシ)ピリジン-3-イル)エチル)-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)イソブチルアミド；
    N-(2-(1-(5-クロロ-6-(2,2-ジフルオロエトキシ)ピリジン-3-イル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)プロピオンアミド；
    N-(2-(1-(5-クロロ-6-(2,2-ジフルオロエトキシ)ピリジン-3-イル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)シクロプロパンカルボキシアミド；
    N-(2-(1-(5-クロロ-6-(2,2-ジフルオロエトキシ)ピリジン-3-イル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)イソブチルアミド；
    N-(2-(1-(5-クロロ-6-(2,2-ジフルオロエトキシ)ピリジン-3-イル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)ピバルアミド；
    N-(2-(1-(5-クロロ-6-(2,2-ジフルオロエトキシ)ピリジン-3-イル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)-3-メチルブタンアミド；
    N-(2-(1-(5-クロロ-6-(2,2-ジフルオロエトキシ)ピリジン-3-イル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)シクロブタンカルボキシアミド；
    N-(2-(1-(5-クロロ-6-(2,2-ジフルオロエトキシ)ピリジン-3-イル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)ブチルアミド；
    N-(2-(1-(5-クロロ-6-(2,2-ジフルオロエトキシ)ピリジン-3-イル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)ニコチンアミド；
    N-(2-(1-(5-メチル-6-(2,2,3,3-テトラフルオロプロポキシ)ピリジン-3-イル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)アセトアミド；
    N-(2-(1-(5-メチル-6-(2,2,3,3-テトラフルオロプロポキシ)ピリジン-3-イル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)プロピオンアミド；
    N-(2-(1-(5-メチル-6-(2,2,3,3-テトラフルオロプロポキシ)ピリジン-3-イル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)シクロプロパンカルボキシアミド；
    N-(2-(1-(5-メチル-6-(2,2,3,3-テトラフルオロプロポキシ)ピリジン-3-イル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)イソブチルアミド；
    2-ヒドロキシ-2-メチル-N-(2-(1-(5-メチル-6-(2,2,3,3-テトラフルオロプロポキシ)ピリジン-3-イル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)プロパンアミド；
    N-(1-オキソ-2-(1-(6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-3-イル)プロピル)-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)シクロプロパンカルボキシアミド；
    N-(1-オキソ-2-(1-(6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-3-イル)プロピル)-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)イソブチルアミド；
    N-(1-オキソ-2-((6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-2-イル)メチル)-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)イソブチルアミド；
    N-(1-オキソ-2-(1-(6-(2,2,3,3,3-ペンタフルオロプロポキシ)ピリジン-3-イル)エチル)-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)プロピオンアミド；
    N-(1-オキソ-2-(1-(6-(2,2,3,3,3-ペンタフルオロプロポキシ)ピリジン-3-イル)エチル)-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)シクロプロパンカルボキシアミド；
    N-(1-オキソ-2-(1-(6-(2,2,3,3,3-ペンタフルオロプロポキシ)ピリジン-3-イル)エチル)-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)イソブチルアミド；
    N-(2-(1-(6-(2,2-ジフルオロエトキシ)-2-メトキシピリジン-3-イル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)シクロプロパンカルボキシアミド；
    N-(2-(1-(6-(2,2-ジフルオロエトキシ)-2-メトキシピリジン-3-イル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)イソブチルアミド；
    N-(2-((5-フルオロ-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-3-イル)メチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)シクロプロパンカルボキシアミド；
    N-(2-((5-フルオロ-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-3-イル)メチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)イソブチルアミド；
    N-(2-((5-クロロ-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-3-イル)メチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)アセトアミド；
    N-(2-((5-クロロ-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-3-イル)メチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)プロピオンアミド；
    N-(2-((5-クロロ-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-3-イル)メチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)シクロプロパンカルボキシアミド；
    N-(2-((5-クロロ-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-3-イル)メチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)イソブチルアミド；
    N-(2-(1-(3-クロロ-4-(2,2-ジフルオロエトキシ)フェニル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)プロピオンアミド；
    N-(2-(1-(3-クロロ-4-(2,2-ジフルオロエトキシ)フェニル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)シクロプロパンカルボキシアミド；
    N-(2-(1-(3-クロロ-4-(2,2-ジフルオロエトキシ)フェニル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)イソブチルアミド；
    N-(2-(1-(3-クロロ-4-(2,2-ジフルオロエトキシ)フェニル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)アセトアミド；
    N-(2-(1-(3-クロロ-4-(2,2-ジフルオロエトキシ)フェニル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボキシアミド；
    3-(2-(1-(5-メチル-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-3-イル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)-1,3-オキサジナン-2-オン；
    N-(1-オキソ-2-(2-(6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-2-イル)エチル)-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)プロピオンアミド；
    N-(1-オキソ-2-(2-(6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-2-イル)エチル)-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)シクロプロパンカルボキシアミド；
    N-(1-オキソ-2-(2-(6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-2-イル)エチル)-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)イソブチルアミド；
    N-(2-(1-(4-(2,2-ジフルオロエトキシ)-3-メチルフェニル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)プロピオンアミド；
    N-(2-(1-(4-(2,2-ジフルオロエトキシ)-3-メチルフェニル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)シクロプロパンカルボキシアミド；
    N-(2-(1-(4-(2,2-ジフルオロエトキシ)-3-メチルフェニル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)イソブチルアミド；
    N-(2-(1-(4-(2,2-ジフルオロエトキシ)-3-メチルフェニル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)アセトアミド；
    N-(2-(1-(4-(2,2-ジフルオロエトキシ)-3-メチルフェニル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボキシアミド；
    N-(2-(1-(4-(2,2-ジフルオロエトキシ)-3-メチルフェニル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)-2-ヒドロキシ-2-メチルプロパンアミド；
    (2-(1-(4-(2,2-ジフルオロエトキシ)-3-メチルフェニル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)カルバミン酸エチル；
    (2-(1-(4-(2,2-ジフルオロエトキシ)-3-メチルフェニル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)カルバミン酸メチル；
    (2-(1-(4-(2,2-ジフルオロエトキシ)-3-メチルフェニル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)カルバミン酸イソプロピル；
    N-(2-(1-(3-クロロ-4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)フェニル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)プロピオンアミド；
    N-(2-(1-(3-クロロ-4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)フェニル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)シクロプロパンカルボキシアミド；
    N-(2-(1-(3-クロロ-4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)フェニル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)イソブチルアミド；
    N-(2-(1-(3-クロロ-4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)フェニル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)アセトアミド；
    N-(2-(1-(3-クロロ-4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)フェニル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)-2-ヒドロキシ-2-メチルプロパンアミド；
    3-メトキシ-N-(2-(1-(5-メチル-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-3-イル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)ベンズアミド；
    N-(2-(1-(5-メチル-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-3-イル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)シクロプロパンカルボキシアミド；
    N-(1-オキソ-2-(1-(4-(1,1,2,2-テトラフルオロエトキシ)フェニル)エチル)-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)プロピオンアミド；
    N-(1-オキソ-2-(1-(4-(1,1,2,2-テトラフルオロエトキシ)フェニル)エチル)-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)シクロプロパンカルボキシアミド；
    N-(1-オキソ-2-(1-(4-(1,1,2,2-テトラフルオロエトキシ)フェニル)エチル)-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)イソブチルアミド；
    N-(2-(1-(3-(2,2-ジフルオロエトキシ)-5-メチルフェニル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)シクロプロパンカルボキシアミド；
    N-(2-(1-(3-(2,2-ジフルオロエトキシ)-5-メチルフェニル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)イソブチルアミド；
    N-(2-(1-(4-(2,2-ジフルオロエトキシ)-3-メトキシフェニル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)プロピオンアミド；
    N-(2-(1-(4-(2,2-ジフルオロエトキシ)-3-メトキシフェニル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)シクロプロパンカルボキシアミド；
    N-(2-(1-(4-(2,2-ジフルオロエトキシ)-3-メトキシフェニル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)イソブチルアミド；
    N-(2-(4-(2,2-ジフルオロエトキシ)-3-メトキシベンジル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)シクロプロパンカルボキシアミド；
    N-(2-(4-(2,2-ジフルオロエトキシ)-3-メトキシベンジル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)イソブチルアミド；
    N-(3-メチル-2-(1-(5-メチル-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-3-イル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)アセトアミド；
    N-(3-メチル-2-(1-(5-メチル-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-3-イル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)イソブチルアミド；
    N-(2-((6-(2,2-ジフルオロエトキシ)-5-メチルピリジン-3-イル)メチル)-3-メチル-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)イソブチルアミド；
    N-(2-((5-クロロ-6-(2,2-ジフルオロエトキシ)ピリジン-3-イル)メチル)-3-メチル-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)イソブチルアミド；
    N-(2-(3-クロロ-4-(2,2-ジフルオロエトキシ)ベンジル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)イソブチルアミド；
    N-(6-メチル-2-((5-メチル-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-3-イル)メチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)アセトアミド；
    N-(6-メチル-2-((5-メチル-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-3-イル)メチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)イソブチルアミド；
    2-ヒドロキシ-2-メチル-N-(6-メチル-2-((5-メチル-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-3-イル)メチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)プロパンアミド；
    N-(2-(3-メチル-4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ベンジル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)アセトアミド；
    N-(2-(3-メチル-4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ベンジル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)プロピオンアミド；
    N-(2-(3-メチル-4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ベンジル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)シクロプロパンカルボキシアミド；
    N-(2-(3-メチル-4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ベンジル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)イソブチルアミド；
    N-(2-(3-メチル-4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ベンジル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)シクロブタンカルボキシアミド；
    2-ヒドロキシ-2-メチル-N-(2-(3-メチル-4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ベンジル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)プロパンアミド；
    N-(2-(1-(3-メチル-4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)フェニル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)アセトアミド；
    N-(2-(1-(3-メチル-4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)フェニル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)プロピオンアミド；
    N-(2-(1-(3-メチル-4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)フェニル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)シクロプロパンカルボキシアミド；
    N-(2-(1-(3-メチル-4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)フェニル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)イソブチルアミド；
    N-(2-(1-(3-メチル-4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)フェニル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボキシアミド；
    N-(2-(1-(3-メチル-4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)フェニル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)ピバルアミド；
    N-(2-(1-(3-メチル-4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)フェニル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)シクロブタンカルボキシアミド；
    2-ヒドロキシ-2-メチル-N-(2-(1-(3-メチル-4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)フェニル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)プロパンアミド；
    N-(2-(1-(6-(2,2-ジフルオロエトキシ)-5-メチルピリジン-3-イル)エチル)-3-メチル-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)シクロプロパンカルボキシアミド；
    N-(2-(1-(6-(2,2-ジフルオロエトキシ)-5-メチルピリジン-3-イル)エチル)-3-メチル-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)イソブチルアミド；
    N-(2-(1-(6-(2,2-ジフルオロエトキシ)-5-メチルピリジン-3-イル)エチル)-3-メチル-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)プロピオンアミド；
    N-(2-(1-(6-(2,2-ジフルオロエトキシ)-5-メチルピリジン-3-イル)エチル)-3-メチル-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)シクロブタンカルボキシアミド；
    N-(2-(1-(5-クロロ-6-(2,2-ジフルオロエトキシ)ピリジン-3-イル)エチル)-3-メチル-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)イソブチルアミド；
    N-(2-(1-(5-クロロ-6-(2,2-ジフルオロエトキシ)ピリジン-3-イル)エチル)-3-メチル-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)シクロプロパンカルボキシアミド；
    N-(3-メチル-2-(3-メチル-4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ベンジル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)アセトアミド；
    N-(2-(1-(5-メチル-6-(3,3,3-トリフルオロプロポキシ)ピリジン-3-イル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)アセトアミド；
    N-(2-(1-(5-メチル-6-(3,3,3-トリフルオロプロポキシ)ピリジン-3-イル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)シクロプロパンカルボキシアミド；
    N-(2-(1-(5-メチル-6-(3,3,3-トリフルオロプロポキシ)ピリジン-3-イル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)イソブチルアミド；
    N-(2-(1-(5-メチル-6-(3,3,3-トリフルオロプロポキシ)ピリジン-3-イル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)シクロブタンカルボキシアミド；
    N-(2-(1-(5-メチル-6-(3,3,3-トリフルオロプロポキシ)ピリジン-3-イル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボキシアミド；
    3-(2-(1-(5-メチル-6-(3,3,3-トリフルオロプロポキシ)ピリジン-3-イル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)オキサゾリジン-2-オン；
    N-(2-(1-(5-メチル-6-(3,3,3-トリフルオロプロポキシ)ピリジン-3-イル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)プロピオンアミド；
    2-ヒドロキシ-2-メチル-N-(2-(1-(5-メチル-6-(3,3,3-トリフルオロプロポキシ)ピリジン-3-イル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)プロパンアミド；
    2-(1-(5-メチル-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-3-イル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-カルボキシアミド；
    N-メチル-2-(1-(5-メチル-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-3-イル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-カルボキシアミド；
    N-イソプロピル-2-(1-(5-メチル-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-3-イル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-カルボキシアミド；
    2-(1-(6-(2,2-ジフルオロエトキシ)-5-メチルピリジン-3-イル)エチル)-N-エチル-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-カルボキシアミド；
    N-(2-(1-(5-メチル-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-3-イル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)フラン-2-カルボキシアミド；
    N-(2-((5-クロロ-6-(2,2-ジフルオロエトキシ)ピリジン-3-イル)メチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)シクロブタンカルボキシアミド；
    N-(2-((5-クロロ-6-(2,2-ジフルオロエトキシ)ピリジン-3-イル)メチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)シクロペンタンカルボキシアミド；
    N-(2-(1-(6-(2,2-ジフルオロエトキシ)-5-メチルピリジン-3-イル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)シクロペンタンカルボキシアミド；
    2-(1-(6-(2,2-ジフルオロエトキシ)-5-メチルピリジン-3-イル)エチル)-N-メチル-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-カルボキシアミド；
    2-(1-(6-(2,2-ジフルオロエトキシ)-5-メチルピリジン-3-イル)エチル)-N-イソプロピル-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-カルボキシアミド；
    2-(1-(6-(2,2-ジフルオロエトキシ)-5-メチルピリジン-3-イル)エチル)-N-(2-メトキシエチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-カルボキシアミド；
    2-(1-(6-(2,2-ジフルオロエトキシ)-5-メチルピリジン-3-イル)エチル)-N-(2-(ジメチルアミノ)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-カルボキシアミド；
    N-(2-(3-メチル-4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ベンジル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボキシアミド；
    N-(2-(1-(6-(2,2-ジフルオロエトキシ)-5-メチルピリジン-3-イル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)-2-メチルニコチンアミド；
    2-メチル-N-(2-(1-(5-メチル-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-3-イル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)ニコチンアミド；
    N-(2-(1-(5-クロロ-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-3-イル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)-2-メチルニコチンアミド；
    N-(2-(1-(6-(2,2-ジフルオロエトキシ)-5-メチルピリジン-3-イル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)-5-メチルニコチンアミド；
    5-メチル-N-(2-(1-(5-メチル-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-3-イル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)ニコチンアミド；
    N-(2-(1-(5-クロロ-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-3-イル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)-5-メチルニコチンアミド；
    4-メチル-N-(2-(1-(5-メチル-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-3-イル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)ニコチンアミド；
    N-(2-(1-(5-メチル-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-3-イル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)-2-フェニルアセトアミド；
    N-(2-(1-(5-メチル-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-3-イル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)ピコリンアミド；
    N-(2-(1-(5-メチル-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-3-イル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)ピラジン-2-カルボキシアミド；
    3-シアノ-N-(2-(1-(5-メチル-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-3-イル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)ベンズアミド；
    N-(2-(3-メチル-4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ベンジル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)ピバルアミド；
    N-(2-((6-(4-フルオロフェノキシ)ピリジン-3-イル)メチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)イソブチルアミド；
    2-シアノ-N-(2-(1-(6-(2,2-ジフルオロエトキシ)-5-メチルピリジン-3-イル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)-2-メチルプロパンアミド；
    2-シアノ-2-メチル-N-(2-(1-(5-メチル-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-3-イル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)プロパンアミド；
    4-(3-イソプロピル-2-オキソイミダゾリジン-1-イル)-2-(1-(5-メチル-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-3-イル)エチル)-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-1-オン；
    N-(2-(ジメチルアミノ)エチル)-2-(1-(5-メチル-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-3-イル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-カルボキシアミド；
    N-((R)-1-ヒドロキシプロパン-2-イル)-2-(1-(5-メチル-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-3-イル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-カルボキシアミド；
    2-(1-(5-メチル-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-3-イル)エチル)-N-(2-モルホリノエチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-カルボキシアミド；
    6-メチル-N-(2-(1-(5-メチル-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-3-イル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)ニコチンアミド；
    N-(2-(1-(5-メチル-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-3-イル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)イソキサゾール-5-カルボキシアミド；
    N-(2-(1-(5-メチル-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-3-イル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)オキサゾール-2-カルボキシアミド；
    N-(2-(1-(5-メチル-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-3-イル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)オキサゾール-5-カルボキシアミド；
    N-(2-(1-(6-(4-フルオロフェノキシ)-5-メチルピリジン-3-イル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)プロピオンアミド；
    N-(2-(1-(6-(4-フルオロフェノキシ)-5-メチルピリジン-3-イル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)イソブチルアミド；
    N-(2-(1-(5-メチル-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-3-イル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)チアゾール-5-カルボキシアミド；
    N-(2-(1-(6-(3-フルオロフェノキシ)-5-メチルピリジン-3-イル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)イソブチルアミド；
    N-(2-(1-(5-メチル-6-((6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)オキシ)ピリジン-3-イル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)イソブチルアミド；
    2-アミノ-2-メチル-N-(2-(1-(5-メチル-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-3-イル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)プロパンアミド；
    2-アミノ-N-(2-((6-(2,2-ジフルオロエトキシ)-5-メチルピリジン-3-イル)メチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)-2-メチルプロパンアミド；
    N-(2-(1-(6-((4-フルオロフェニル)チオ)-5-メチルピリジン-3-イル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)イソブチルアミド；
    2-アミノ-N-(2-(1-(5-クロロ-6-(2,2-ジフルオロエトキシ)ピリジン-3-イル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)-2-メチルプロパンアミド；
    2-アミノ-N-(2-(1-(5-クロロ-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-3-イル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)-2-メチルプロパンアミド；
    2-アミノ-N-(2-((5-クロロ-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-3-イル)メチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)-2-メチルプロパンアミド；
    2-アミノ-2-メチル-N-(2-((5-メチル-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-3-イル)メチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)プロパンアミド；
    N-(2-(1-(6-(2,2-ジフルオロエトキシ)-5-メチルピリジン-3-イル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)オキサゾール-5-カルボキシアミド；
    N-(2-(1-(5-クロロ-6-(2,2-ジフルオロエトキシ)ピリジン-3-イル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)オキサゾール-5-カルボキシアミド；
    N-(2-(1-(5-クロロ-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-3-イル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)オキサゾール-5-カルボキシアミド；
    N-(2-(1-(6-(4-フルオロフェノキシ)-5-メチルピリジン-3-イル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)オキサゾール-5-カルボキシアミド；
    2-アミノ-N-(2-(1-(6-(2,2-ジフルオロエトキシ)-5-メチルピリジン-3-イル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)-2-メチルプロパンアミド；
    N-(2-(1-(6-(4-クロロフェノキシ)-5-メチルピリジン-3-イル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)イソブチルアミド；
    N-(2-(1-(6-(3,4-ジフルオロフェノキシ)-5-メチルピリジン-3-イル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)イソブチルアミド；
    N-(2-(3-クロロ-4-(2,2-ジフルオロエトキシ)ベンジル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)オキサゾール-5-カルボキシアミド；
    N-(2-((5-クロロ-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-3-イル)メチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)オキサゾール-5-カルボキシアミド；
    N-(2-(1-(3-メチル-4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)フェニル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)オキサゾール-5-カルボキシアミド；
    N-(2-(1-(4-(2,2-ジフルオロエトキシ)-3-メチルフェニル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)オキサゾール-5-カルボキシアミド；
    N-(2-(1-(3-クロロ-4-(2,2-ジフルオロエトキシ)フェニル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)オキサゾール-5-カルボキシアミド；
    N-(2-(1-(5-メチル-6-(3,3,3-トリフルオロプロポキシ)ピリジン-3-イル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)オキサゾール-5-カルボキシアミド；
    5-メチル-N-(2-(1-(5-メチル-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-3-イル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)イソキサゾール-3-カルボキシアミド；
    N-(2-(1-(6-(4-クロロ-1H-ピラゾール-1-イル)-5-メチルピリジン-3-イル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)アセトアミド；
    N-(2-(1-(6-(4-クロロ-1H-ピラゾール-1-イル)-5-メチルピリジン-3-イル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)プロピオンアミド；
    N-(2-(1-(6-(4-クロロ-1H-ピラゾール-1-イル)-5-メチルピリジン-3-イル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)イソブチルアミド；
    N-(2-(1-(6-(4-クロロ-1H-ピラゾール-1-イル)-5-メチルピリジン-3-イル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)オキサゾール-5-カルボキシアミド；
    4-メチル-N-(2-(1-(5-メチル-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-3-イル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)オキサゾール-5-カルボキシアミド；
    N-(2-(1-(5-メチル-6-((2,2,2-トリフルオロエチル)アミノ)ピリジン-3-イル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)イソブチルアミド；
    2-メチル-N-(2-(1-(5-メチル-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-3-イル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)オキサゾール-5-カルボキシアミド；
    N-(2-((5-クロロ-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-3-イル)メチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボキシアミド；
    N-(2-(1-(5-メチル-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-3-イル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-3-カルボキシアミド；
    N-(2-(1-(5-メチル-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-3-イル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)ピリダジン-3-カルボキシアミド；
    (2S)-2-ヒドロキシ-N-(2-(1-(5-メチル-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-3-イル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)プロパンアミド；
    (2R)-2-ヒドロキシ-N-(2-(1-(5-メチル-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-3-イル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)プロパンアミド；
    N-(2-(1-(5-クロロ-6-(2,2-ジフルオロエトキシ)ピリジン-3-イル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)チアゾール-4-カルボキシアミド；
    N-(2-(1-(5-メチル-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-3-イル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)イソニコチンアミド；
    (2S)-N-(2-(1-(5-メチル-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-3-イル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)ピロリジン-2-カルボキシアミド；
    2-(1-(5-メチル-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-3-イル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-カルボキシアミド；
    2-(4-メトキシピペリジン-1-イル)-N-(2-(1-(5-メチル-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-3-イル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)アセトアミド；
    N-(2-(1-(5-クロロ-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-3-イル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-3-カルボキシアミド；
    N-(2-(1-(5-メチル-6-(4-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-1-イル)ピリジン-3-イル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)アセトアミド；
    N-(2-(1-(5-メチル-6-(4-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-1-イル)ピリジン-3-イル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)オキサゾール-5-カルボキシアミド；
    N-(2-(1-(5-メチル-6-(4-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-1-イル)ピリジン-3-イル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボキシアミド；
    N-(2-(1-(6-(2,2-ジフルオロエトキシ)-5-メチルピリジン-3-イル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)-1-メチル-1H-イミダゾール-5-カルボキシアミド；
    1-メチル-N-(2-(1-(5-メチル-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-3-イル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)-1H-イミダゾール-5-カルボキシアミド；
    N-(2-(1-(5-クロロ-6-(2,2-ジフルオロエトキシ)ピリジン-3-イル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)-1-メチル-1H-イミダゾール-5-カルボキシアミド；
    N-(2-(1-(5-クロロ-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-3-イル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)-1-メチル-1H-イミダゾール-5-カルボキシアミド；
    (2S)-N-(2-(1-(5-クロロ-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-3-イル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)-2-ヒドロキシプロパンアミド；
    (2R)-N-(2-(1-(5-クロロ-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-3-イル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)-2-ヒドロキシプロパンアミド；
    (3R)-N-(2-(1-(5-クロロ-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-3-イル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)モルホリン-3-カルボキシアミド；
    1-メチル-N-(2-(1-(5-メチル-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-3-イル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)-1H-イミダゾール-2-カルボキシアミド；
    N-(2-(1-(6-(2,2-ジフルオロエトキシ)-5-メチルピリジン-3-イル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)オキサゾール-2-カルボキシアミド；
    N-(2-((6-(2,2-ジフルオロエトキシ)-5-メチルピリジン-3-イル)メチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)イソキサゾール-5-カルボキシアミド；
    (3S)-N-(2-(1-(5-クロロ-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-3-イル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)モルホリン-3-カルボキシアミド；
    N-(2-(1-(5-クロロ-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-3-イル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)-2-メチルオキサゾール-5-カルボキシアミド；
    (2R)-N-(2-(1-(5-クロロ-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-3-イル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)テトラヒドロフラン-2-カルボキシアミド；
    2-ヒドロキシ-N-(2-(1-(5-メチル-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-3-イル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)アセトアミド；
    N-(2-(1-(5-クロロ-6-(2,2-ジフルオロエトキシ)ピリジン-3-イル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)-2-メチルオキサゾール-5-カルボキシアミド；
    (2S)-N-(2-(1-(5-クロロ-6-(2,2-ジフルオロエトキシ)ピリジン-3-イル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)テトラヒドロフラン-2-カルボキシアミド；
    N-(2-(1-(5-クロロ-6-(2,2-ジフルオロエトキシ)ピリジン-3-イル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)オキサゾール-4-カルボキシアミド；
    N-(2-(1-(5-メトキシ-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-3-イル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)オキサゾール-4-カルボキシアミド；
    N-(2-(1-(5-メチル-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリダジン-3-イル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)アセトアミド；
    N-(2-(1-(5-メチル-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリダジン-3-イル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)プロピオンアミド；
    N-(2-(1-(5-メチル-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリダジン-3-イル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)シクロプロパンカルボキシアミド；
    N-(2-(1-(5-メチル-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリダジン-3-イル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)イソブチルアミド；
    N-(2-(1-(5-メチル-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリダジン-3-イル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)オキサゾール-5-カルボキシアミド；
    4-((S)-4-ヒドロキシ-2-オキソピロリジン-1-イル)-2-(1-(5-メチル-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-3-イル)エチル)-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-1-オン；
    (S)-4-(4-ヒドロキシ-2-オキソピロリジン-1-イル)-2-((5-メチル-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-3-イル)メチル)-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-1-オン；
    N-(2-((5-メチル-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-3-イル)メチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)オキサゾール-5-カルボキシアミド；
    N-(2-((6-(2,2-ジフルオロエトキシ)-5-メチルピリジン-3-イル)メチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)オキサゾール-5-カルボキシアミド；
    N-(2-(1-(5-クロロ-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-3-イル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)-2-ヒドロキシアセトアミド；
    2-ヒドロキシ-N-(2-((5-メチル-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-3-イル)メチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)アセトアミド；
    (S)-2-ヒドロキシ-N-(2-((5-メチル-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-3-イル)メチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)プロパンアミド；
    (R)-2-ヒドロキシ-N-(2-((5-メチル-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-3-イル)メチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)プロパンアミド；
    N-(2-(1-(4-メチル-5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-2-イル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)アセトアミド；
    N-(2-(1-(4-メチル-5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-2-イル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)オキサゾール-5-カルボキシアミド；
    4-((S)-3-ヒドロキシ-2-オキソピロリジン-1-イル)-2-(1-(5-メチル-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-3-イル)エチル)-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-1-オン；
    2-アセトアミド-N-(2-(1-(5-メチル-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-3-イル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)アセトアミド；
    N-(2-(1-(4-メチル-5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-2-イル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)オキサゾール-4-カルボキシアミド；
    N-(2-(1-(4-メチル-5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-2-イル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)イソブチルアミド；
    N-(2-(1-(4-メチル-5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-2-イル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)プロピオンアミド；
    N-(2-(1-(4-メチル-5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-2-イル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)シクロプロパンカルボキシアミド；
    N-(2-((5-メチル-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリダジン-3-イル)メチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)イソブチルアミド；
    4-((S)-4-ヒドロキシ-2-オキソピロリジン-1-イル)-2-(1-(3-メチル-4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)フェニル)エチル)-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-1-オン；
    (S)-4-(4-ヒドロキシ-2-オキソピロリジン-1-イル)-2-(3-メチル-4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ベンジル)-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-1-オン；
    2-(1-(3-クロロ-4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)フェニル)エチル)-4-((S)-4-ヒドロキシ-2-オキソピロリジン-1-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-1-オン；
    (2R)-2-ヒドロキシ-N-(2-(1-(3-メチル-4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)フェニル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)プロパンアミド；
    (R)-2-ヒドロキシ-N-(2-(3-メチル-4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ベンジル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)プロパンアミド；
    N-(2-(1-(6-(4-クロロ-1H-ピラゾール-1-イル)-5-メチルピリジン-3-イル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)-2-ヒドロキシ-2-メチルプロパンアミド；
    (2R)-N-(2-(1-(6-(4-クロロ-1H-ピラゾール-1-イル)-5-メチルピリジン-3-イル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)-2-ヒドロキシプロパンアミド；
    2-(1-(6-(4-クロロ-1H-ピラゾール-1-イル)-5-メチルピリジン-3-イル)エチル)-4-((S)-4-ヒドロキシ-2-オキソピロリジン-1-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-1-オン；
    2-ヒドロキシ-2-メチル-N-(2-(1-(5-メチル-6-(4-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-1-イル)ピリジン-3-イル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)プロパンアミド；
    2-(1-(4-(2,2-ジフルオロエトキシ)-3-メチルフェニル)エチル)-4-((S)-4-ヒドロキシ-2-オキソピロリジン-1-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-1-オン；
    (S)-4-(4-ヒドロキシ-2-オキソピロリジン-1-イル)-2-((5-メチル-6-(2,2,3,3-テトラフルオロプロポキシ)ピリジン-3-イル)メチル)-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-1-オン；
    (2R)-N-(2-(1-(6-(2,2-ジフルオロエトキシ)-5-メチルピリジン-3-イル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)-2-ヒドロキシプロパンアミド；
    (2R)-2-ヒドロキシ-N-(2-(1-(5-メチル-6-(2,2,3,3-テトラフルオロプロポキシ)ピリジン-3-イル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)プロパンアミド；
    (2R)-N-(2-(1-(4-(2,2-ジフルオロエトキシ)-3-メチルフェニル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)-2-ヒドロキシプロパンアミド；
    (R)-N-(2-((6-(2,2-ジフルオロエトキシ)-5-メチルピリジン-3-イル)メチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)-2-ヒドロキシプロパンアミド；
    N-(2-((5-(2,2-ジフルオロエトキシ)-4-メチルピリジン-2-イル)メチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)プロピオンアミド；
    N-(2-((5-(2,2-ジフルオロエトキシ)-4-メチルピリジン-2-イル)メチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)イソブチルアミド；
    N-(2-((5-(2,2-ジフルオロエトキシ)-4-メチルピリジン-2-イル)メチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)オキサゾール-4-カルボキシアミド；
    N-(2-((5-メチル-6-(1H-ピラゾール-1-イル)ピリジン-3-イル)メチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)イソブチルアミド；
    N-(2-(1-(3-クロロ-4-(2,2-ジフルオロエトキシ)フェニル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)オキサゾール-4-カルボキシアミド；
    N-(2-(3-クロロ-4-(2,2-ジフルオロエトキシ)ベンジル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)オキサゾール-4-カルボキシアミド；
    (R)-N-(2-(3-クロロ-4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ベンジル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)-2-ヒドロキシプロパンアミド；
    (S)-2-(3-クロロ-4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ベンジル)-4-(4-ヒドロキシ-2-オキソピロリジン-1-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-1-オン；
    N-(2-((5-(2,2-ジフルオロエトキシ)-4-メチルピリジン-2-イル)メチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)シクロプロパンカルボキシアミド；
    N-(2-((5-クロロ-6-(2,2-ジフルオロエトキシ)ピリジン-3-イル)メチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)オキサゾール-4-カルボキシアミド；
    N-(2-(1-(6-メチル-5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピラジン-2-イル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)イソブチルアミド；
    N-(2-(1-(6-(2,2-ジフルオロプロポキシ)-5-メチルピリジン-3-イル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)アセトアミド；
    N-(2-(1-(6-(2,2-ジフルオロプロポキシ)-5-メチルピリジン-3-イル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)-2-ヒドロキシ-2-メチルプロパンアミド；
    (2R)-N-(2-(1-(6-(2,2-ジフルオロプロポキシ)-5-メチルピリジン-3-イル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)-2-ヒドロキシプロパンアミド；
    N-(2-(1-(6-(2,2-ジフルオロプロポキシ)-5-メチルピリジン-3-イル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)オキサゾール-5-カルボキシアミド；
    N-(2-((5-クロロ-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-3-イル)メチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)オキサゾール-4-カルボキシアミド；
    (R)-N-(2-((5-クロロ-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-3-イル)メチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)-2-ヒドロキシプロパンアミド；
    N-(2-(1-(6-(2,2-ジフルオロプロポキシ)-5-メチルピリジン-3-イル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)オキサゾール-4-カルボキシアミド；
    N-(2-(1-(5-メチル-6-(2,2,3,3-テトラフルオロプロポキシ)ピリジン-3-イル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)オキサゾール-4-カルボキシアミド；
    N-(2-((5-メチル-6-(2,2,3,3-テトラフルオロプロポキシ)ピリジン-3-イル)メチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)オキサゾール-4-カルボキシアミド；
    N-(2-(1-(5-メチル-6-(3,3,3-トリフルオロプロポキシ)ピリジン-3-イル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)オキサゾール-4-カルボキシアミド；
    N-(2-(1-(6-(4-クロロ-1H-ピラゾール-1-イル)-5-メチルピリジン-3-イル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)オキサゾール-4-カルボキシアミド；
    N-(2-((4-メチル-5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-2-イル)メチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)アセトアミド；
    N-(2-((4-メチル-5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-2-イル)メチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)プロピオンアミド；
    N-(2-((4-メチル-5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-2-イル)メチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)イソブチルアミド；
    N-(2-((4-メチル-5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-2-イル)メチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)オキサゾール-5-カルボキシアミド；
    N-(2-((4-メチル-5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-2-イル)メチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)シクロプロパンカルボキシアミド；
    (R)-2-ヒドロキシ-N-(2-((4-メチル-5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-2-イル)メチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)プロパンアミド；
    N-(2-((4-メチル-5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-2-イル)メチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)オキサゾール-4-カルボキシアミド；
    N-(2-(1-(6-(2,2-ジフルオロプロポキシ)-5-メチルピリジン-3-イル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)イソブチルアミド；
    N-(2-((4-メチル-5-(3,3,3-トリフルオロプロポキシ)ピリジン-2-イル)メチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)イソブチルアミド；
    N-(2-(1-(5-メチル-6-(2,2,3,3-テトラフルオロプロポキシ)ピリジン-3-イル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)オキサゾール-5-カルボキシアミド；
    N-(2-((4-メチル-5-(3,3,3-トリフルオロプロポキシ)ピリジン-2-イル)メチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)オキサゾール-5-カルボキシアミド；
    N-(2-((5-メチル-6-(2,2,3,3-テトラフルオロプロポキシ)ピリジン-3-イル)メチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)オキサゾール-5-カルボキシアミド；
    N-(2-(1-(5-メチル-6-(4-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-1-イル)ピリジン-3-イル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)オキサゾール-4-カルボキシアミド；
    N-(2-((4-メチル-5-(3,3,3-トリフルオロプロポキシ)ピリジン-2-イル)メチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)オキサゾール-4-カルボキシアミド；
    N-(2-((5-メチル-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリダジン-3-イル)メチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)オキサゾール-4-カルボキシアミド；
    N-(2-(1-(3-クロロ-4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)フェニル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)オキサゾール-4-カルボキシアミド；
    N-(2-((5-メチル-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリダジン-3-イル)メチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)シクロプロパンカルボキシアミド；
    N-(2-(1-(3-メチル-4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)フェニル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)オキサゾール-4-カルボキシアミド；
    N-(2-(1-(5-(2,2-ジフルオロエトキシ)-4-メチルピリジン-2-イル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)シクロプロパンカルボキシアミド；
    N-(2-(1-(5-(2,2-ジフルオロエトキシ)-4-メチルピリジン-2-イル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)イソブチルアミド；
    N-(2-(1-(5-(2,2-ジフルオロエトキシ)-4-メチルピリジン-2-イル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)オキサゾール-5-カルボキシアミド；
    N-(2-(1-(5-(2,2-ジフルオロエトキシ)-4-メチルピリジン-2-イル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)オキサゾール-4-カルボキシアミド；
    (2R)-N-(2-(1-(5-クロロ-6-(2,2,3,3-テトラフルオロプロポキシ)ピリジン-3-イル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)-2-ヒドロキシプロパンアミド；
    N-(2-(1-(5-クロロ-6-(2,2,3,3-テトラフルオロプロポキシ)ピリジン-3-イル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)オキサゾール-5-カルボキシアミド；
    N-(2-(1-(5-クロロ-6-(2,2,3,3-テトラフルオロプロポキシ)ピリジン-3-イル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)オキサゾール-4-カルボキシアミド；
    N-(2-(1-(5-クロロ-6-(3,3,3-トリフルオロプロポキシ)ピリジン-3-イル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)オキサゾール-5-カルボキシアミド；
    (2R)-N-(2-(1-(5-クロロ-6-(3,3,3-トリフルオロプロポキシ)ピリジン-3-イル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)-2-ヒドロキシプロパンアミド；
    N-(2-(1-(5-クロロ-6-(3,3,3-トリフルオロプロポキシ)ピリジン-3-イル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)オキサゾール-4-カルボキシアミド；
    N-(2-(1-(5-メチル-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリダジン-3-イル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)オキサゾール-4-カルボキシアミド；
    N-(2-(1-(4-メチル-5-(3,3,3-トリフルオロプロポキシ)ピリジン-2-イル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)アセトアミド；
    N-(2-(1-(4-メチル-5-(3,3,3-トリフルオロプロポキシ)ピリジン-2-イル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)イソブチルアミド；
    N-(2-(1-(4-メチル-5-(3,3,3-トリフルオロプロポキシ)ピリジン-2-イル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)オキサゾール-5-カルボキシアミド；
    N-(2-(1-(4-メチル-5-(3,3,3-トリフルオロプロポキシ)ピリジン-2-イル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)オキサゾール-4-カルボキシアミド；
    N-(2-(1-(5-クロロ-6-(2,2-ジフルオロプロポキシ)ピリジン-3-イル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)アセトアミド；
    N-(2-(1-(5-クロロ-6-(2,2-ジフルオロプロポキシ)ピリジン-3-イル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)イソブチルアミド；
    (2R)-N-(2-(1-(5-クロロ-6-(2,2-ジフルオロプロポキシ)ピリジン-3-イル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)-2-ヒドロキシプロパンアミド；
    N-(2-(1-(5-クロロ-6-(2,2-ジフルオロプロポキシ)ピリジン-3-イル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)オキサゾール-5-カルボキシアミド；
    N-(2-(1-(5-クロロ-6-(2,2-ジフルオロプロポキシ)ピリジン-3-イル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)オキサゾール-4-カルボキシアミド；
    N-(2-(1-(5-メチル-6-(3,3,3-トリフルオロプロピル)ピリジン-3-イル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)シクロプロパンカルボキシアミド；
    N-(2-(1-(5-メチル-6-(3,3,3-トリフルオロプロピル)ピリジン-3-イル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)イソブチルアミド；
    2-ヒドロキシ-2-メチル-N-(2-(1-(5-メチル-6-(3,3,3-トリフルオロプロピル)ピリジン-3-イル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)プロパンアミド；
    N-(2-(1-(5-メチル-6-(3,3,3-トリフルオロプロピル)ピリジン-3-イル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)オキサゾール-4-カルボキシアミド；
    N-(2-(1-(5-メチル-6-(3,3,3-トリフルオロプロピル)ピリジン-3-イル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)オキサゾール-5-カルボキシアミド；
    (2R)-2-ヒドロキシ-N-(2-(1-(5-メチル-6-(3,3,3-トリフルオロプロピル)ピリジン-3-イル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)プロパンアミド；
    N-(2-(1-(5-クロロ-6-((2,2,2-トリフルオロエトキシ)メチル)ピリジン-3-イル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)オキサゾール-4-カルボキシアミド；
    N-(シアノメチル)-2-(1-(5-メチル-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-3-イル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-カルボキシアミド；
    N-(シアノメチル)-2-(1-(6-(2,2-ジフルオロエトキシ)-5-メチルピリジン-3-イル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-カルボキシアミド；
    2-(1-(6-(2,2-ジフルオロエトキシ)-5-メチルピリジン-3-イル)エチル)-N-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-カルボキシアミド；
    N-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)-2-(1-(5-メチル-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-3-イル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-カルボキシアミド；
    2-(1-(5-メチル-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-3-イル)エチル)-N-(3-メチルオキセタン-3-イル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-カルボキシアミド；
    2-(1-(5-メチル-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-3-イル)エチル)-N-(オキセタン-3-イル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-カルボキシアミド；
    2-(1-(5-クロロ-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-3-イル)エチル)-N-メチル-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-カルボキシアミド；
    2-(1-(5-クロロ-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-3-イル)エチル)-N-エチル-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-カルボキシアミド；
    2-(1-(5-クロロ-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-3-イル)エチル)-N-(オキセタン-3-イル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-カルボキシアミド；
    2-(1-(5-クロロ-6-(2,2-ジフルオロエトキシ)ピリジン-3-イル)エチル)-N-エチル-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-カルボキシアミド；
    2-(1-(5-クロロ-6-(2,2-ジフルオロエトキシ)ピリジン-3-イル)エチル)-N-(3-メチルオキセタン-3-イル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-カルボキシアミド；
    N-シクロプロピル-2-(1-(5-メチル-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-3-イル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-カルボキシアミド；
    N-シクロプロピル-2-(1-(6-(2,2-ジフルオロエトキシ)-5-メチルピリジン-3-イル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-カルボキシアミド；
    N-(2-ヒドロキシエチル)-2-(1-(5-メチル-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-3-イル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-カルボキシアミド；
    2-(1-(6-(2,2-ジフルオロエトキシ)-5-メチルピリジン-3-イル)エチル)-N-(2-ヒドロキシエチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-カルボキシアミド；
    2-(1-(5-クロロ-6-(2,2-ジフルオロエトキシ)ピリジン-3-イル)エチル)-N-(2-ヒドロキシエチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-カルボキシアミド；
    2-(1-(5-メチル-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-3-イル)エチル)-N-(2-(メチルスルホニル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-カルボキシアミド；
    N-((S)-2-ヒドロキシプロピル)-2-(1-(5-メチル-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-3-イル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-カルボキシアミド；
    2-(1-(6-(2,2-ジフルオロエトキシ)-5-メチルピリジン-3-イル)エチル)-N-((S)-2-ヒドロキシプロピル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-カルボキシアミド；
    2-(1-(5-クロロ-6-(2,2-ジフルオロエトキシ)ピリジン-3-イル)エチル)-N-((S)-2-ヒドロキシプロピル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-カルボキシアミド；
    N-((R)-2-ヒドロキシプロピル)-2-(1-(5-メチル-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-3-イル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-カルボキシアミド；
    2-(1-(6-(2,2-ジフルオロエトキシ)-5-メチルピリジン-3-イル)エチル)-N-((R)-2-ヒドロキシプロピル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-カルボキシアミド；
    2-(1-(5-クロロ-6-(2,2-ジフルオロエトキシ)ピリジン-3-イル)エチル)-N-((R)-2-ヒドロキシプロピル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-カルボキシアミド；
    2-(1-(5-メチル-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-3-イル)エチル)-N-(2-(メチルスルホンアミド)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-カルボキシアミド；
    2-(1-(5-クロロ-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-3-イル)エチル)-N-(2-ヒドロキシエチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-カルボキシアミド；
    N-(3-ヒドロキシプロピル)-2-(1-(5-メチル-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-3-イル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-カルボキシアミド；
    2-(1-(6-(2,2-ジフルオロエトキシ)-5-メチルピリジン-3-イル)エチル)-N-(3-ヒドロキシプロピル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-カルボキシアミド；
    2-(1-(5-クロロ-6-(2,2-ジフルオロエトキシ)ピリジン-3-イル)エチル)-N-(3-ヒドロキシプロピル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-カルボキシアミド；
    N-(2-シアノエチル)-2-(1-(5-メチル-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-3-イル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-カルボキシアミド；
    N-(2-シアノエチル)-2-(1-(6-(2,2-ジフルオロエトキシ)-5-メチルピリジン-3-イル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-カルボキシアミド；
    2-(1-(5-クロロ-6-(2,2-ジフルオロエトキシ)ピリジン-3-イル)エチル)-N-(2-シアノエチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-カルボキシアミド；
    2-(1-(5-クロロ-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-3-イル)エチル)-N-(2-シアノエチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-カルボキシアミド；
    2-(1-(6-(2,2-ジフルオロエトキシ)-5-メチルピリジン-3-イル)エチル)-N-(2-(2-ヒドロキシエトキシ)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-カルボキシアミド；
    2-(1-(5-クロロ-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-3-イル)エチル)-N-(2-(2-ヒドロキシエトキシ)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-カルボキシアミド；
    N-(2-ヒドロキシエチル)-2-(3-メチル-4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ベンジル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-カルボキシアミド；
    2-(4-(2,2-ジフルオロエトキシ)-3-メチルベンジル)-N-(2-ヒドロキシエチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-カルボキシアミド；
    N-(2-ヒドロキシエチル)-2-((5-メチル-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-3-イル)メチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-カルボキシアミド；
    N-(2-アミノ-2-オキソエチル)-2-(1-(5-クロロ-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-3-イル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-カルボキシアミド；
    N-(2-アミノ-2-オキソエチル)-2-(1-(5-メチル-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-3-イル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-カルボキシアミド；
    N-(2-(2-ヒドロキシエトキシ)エチル)-2-(1-(5-メチル-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-3-イル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-カルボキシアミド；
    N-(2-アセトアミドエチル)-2-(1-(5-クロロ-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-3-イル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-カルボキシアミド；
    N-((S)-1-ヒドロキシプロパン-2-イル)-2-(1-(5-メチル-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-3-イル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-カルボキシアミド；
    N-((S)-2,3-ジヒドロキシプロピル)-2-(1-(5-メチル-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-3-イル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-カルボキシアミド；
    N-((R)-2,3-ジヒドロキシプロピル)-2-(1-(5-メチル-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-3-イル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-カルボキシアミド；
    N-(3-ヒドロキシプロピル)-2-((5-メチル-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-3-イル)メチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-カルボキシアミド；
    2-((5-クロロ-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-3-イル)メチル)-N-(3-ヒドロキシプロピル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-カルボキシアミド；
    2-(1-(6-(4-クロロ-1H-ピラゾール-1-イル)-5-メチルピリジン-3-イル)エチル)-N-(2-ヒドロキシエチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-カルボキシアミド；
    2-(1-(6-(4-クロロ-1H-ピラゾール-1-イル)-5-メチルピリジン-3-イル)エチル)-N-(3-ヒドロキシプロピル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-カルボキシアミド；
    N-(2-ヒドロキシエチル)-2-(1-(5-メチル-6-(4-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-1-イル)ピリジン-3-イル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-カルボキシアミド；
    N-(3-ヒドロキシプロピル)-2-(1-(5-メチル-6-(4-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-1-イル)ピリジン-3-イル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-カルボキシアミド；
    2-((5-クロロ-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-3-イル)メチル)-N-(2-ヒドロキシエチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-カルボキシアミド；
    N-(2-ヒドロキシエチル)-2-(1-(4-メチル-5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-2-イル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-カルボキシアミド；
    N-(3-ヒドロキシプロピル)-2-(1-(4-メチル-5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-2-イル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-カルボキシアミド；
    N-(2-ヒドロキシエチル)-2-(1-(5-メチル-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリダジン-3-イル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-カルボキシアミド；
    N-(3-ヒドロキシプロピル)-2-(1-(5-メチル-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリダジン-3-イル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-カルボキシアミド；
    2-(4-(2,2-ジフルオロエトキシ)-3-メチルベンジル)-N-(3-ヒドロキシプロピル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-カルボキシアミド；
    2-(1-(6-(4-クロロ-1H-ピラゾール-1-イル)-5-メチルピリジン-3-イル)エチル)-N-(2-ヒドロキシプロピル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-カルボキシアミド；
    N-((R)-2-ヒドロキシプロピル)-2-(1-(5-メチル-6-(4-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-1-イル)ピリジン-3-イル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-カルボキシアミド；
    2-(1-(5-クロロ-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-3-イル)エチル)-N-((R)-2-ヒドロキシプロピル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-カルボキシアミド；
    N-エチル-2-(1-(5-メチル-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-3-イル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-カルボキシアミド；
    2-((5-クロロ-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-3-イル)メチル)-N-エチル-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-カルボキシアミド；
    2-(3-クロロ-4-(2,2-ジフルオロエトキシ)ベンジル)-N-(2-ヒドロキシエチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-カルボキシアミド；
    2-(3-クロロ-4-(2,2-ジフルオロエトキシ)ベンジル)-N-(3-ヒドロキシプロピル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-カルボキシアミド；
    N-(3-ヒドロキシプロピル)-2-(1-(5-メチル-6-((2,2,2-トリフルオロエチル)アミノ)ピリジン-3-イル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-カルボキシアミド；
    (R)-2-((5-クロロ-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-3-イル)メチル)-N-(2-ヒドロキシプロピル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-カルボキシアミド；
    (R)-N-(2-ヒドロキシプロピル)-2-((5-メチル-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-3-イル)メチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-カルボキシアミド；
    (S)-2-((5-クロロ-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-3-イル)メチル)-N-(1-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-カルボキシアミド；
    2-(1-(5-クロロ-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-3-イル)エチル)-N-((S)-1-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-カルボキシアミド；
    2-(3-クロロ-4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ベンジル)-N-(2-ヒドロキシエチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-カルボキシアミド；
    2-(3-クロロ-4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ベンジル)-N-(3-ヒドロキシプロピル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-カルボキシアミド；
    2-((6-(2,2-ジフルオロエトキシ)-5-メチルピリジン-3-イル)メチル)-N-(2-ヒドロキシエチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-カルボキシアミド；
    2-((6-(2,2-ジフルオロエトキシ)-5-メチルピリジン-3-イル)メチル)-N-(3-ヒドロキシプロピル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-カルボキシアミド；
    N-(3-アミノ-3-オキソプロピル)-2-(1-(5-メチル-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-3-イル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-カルボキシアミド；
    N-(3-アミノ-3-オキソプロピル)-2-(1-(5-クロロ-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-3-イル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-カルボキシアミド；
    2-(1-(5-クロロ-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-3-イル)エチル)-N-(2-メトキシエチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-カルボキシアミド；
    2-((5-クロロ-6-(2,2-ジフルオロエトキシ)ピリジン-3-イル)メチル)-N-(3-ヒドロキシプロピル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-カルボキシアミド；
    N-((S)-1-ヒドロキシプロパン-2-イル)-2-(1-(4-メチル-5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-2-イル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-カルボキシアミド；
    N-(2-シアノエチル)-2-(1-(4-メチル-5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-2-イル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-カルボキシアミド；
    N-(2-メトキシエチル)-2-(1-(4-メチル-5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-2-イル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-カルボキシアミド；
    N-エチル-2-(1-(4-メチル-5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-2-イル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-カルボキシアミド；
    N-(2-ヒドロキシエチル)-2-((5-メチル-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリダジン-3-イル)メチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-カルボキシアミド；
    N-(3-ヒドロキシプロピル)-2-((6-メチル-5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピラジン-2-イル)メチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-カルボキシアミド；
    N-(2-ヒドロキシエチル)-2-(1-(3-メチル-4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)フェニル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-カルボキシアミド；
    2-(1-(4-(2,2-ジフルオロエトキシ)-3-メチルフェニル)エチル)-N-(2-ヒドロキシエチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-カルボキシアミド；
    2-(1-(4-(2,2-ジフルオロエトキシ)-3-メチルフェニル)エチル)-N-(3-ヒドロキシプロピル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-カルボキシアミド；
    2-(1-(3-クロロ-4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)フェニル)エチル)-N-(2-ヒドロキシエチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-カルボキシアミド；
    2-(1-(3-クロロ-4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)フェニル)エチル)-N-(3-ヒドロキシプロピル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-カルボキシアミド；
    2-(1-(3-クロロ-4-(2,2-ジフルオロエトキシ)フェニル)エチル)-N-(2-ヒドロキシエチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-カルボキシアミド；
    2-(1-(3-クロロ-4-(2,2-ジフルオロエトキシ)フェニル)エチル)-N-(3-ヒドロキシプロピル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-カルボキシアミド；
    N-(2-ヒドロキシエチル)-2-((5-メチル-6-(2,2,3,3-テトラフルオロプロポキシ)ピリジン-3-イル)メチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-カルボキシアミド；
    N-(3-ヒドロキシプロピル)-2-((5-メチル-6-(2,2,3,3-テトラフルオロプロポキシ)ピリジン-3-イル)メチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-カルボキシアミド；
    (S)-N-(1-ヒドロキシプロパン-2-イル)-2-((5-メチル-6-(2,2,3,3-テトラフルオロプロポキシ)ピリジン-3-イル)メチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-カルボキシアミド；
    N-エチル-2-((5-メチル-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリダジン-3-イル)メチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-カルボキシアミド；
    N-エチル-2-(1-(5-メチル-6-(1H-ピラゾール-1-イル)ピリジン-3-イル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-カルボキシアミド；
    N-(2-ヒドロキシエチル)-2-((4-メチル-5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-2-イル)メチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-カルボキシアミド；
    N-(3-ヒドロキシプロピル)-2-((4-メチル-5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-2-イル)メチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-カルボキシアミド；
    N-(3-アセトアミドプロピル)-2-(1-(5-メチル-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-3-イル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-カルボキシアミド；
    2-((5-(2,2-ジフルオロエトキシ)-4-メチルピリジン-2-イル)メチル)-N-(3-ヒドロキシプロピル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-カルボキシアミド；
    2-((5-(2,2-ジフルオロエトキシ)-4-メチルピリジン-2-イル)メチル)-N-エチル-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-カルボキシアミド；
    N-エチル-2-((5-メチル-6-(1H-ピラゾール-1-イル)ピリジン-3-イル)メチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-カルボキシアミド；
    N-(2-ヒドロキシエチル)-2-(1-(6-メチル-5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピラジン-2-イル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-カルボキシアミド；
    N-(3-ヒドロキシプロピル)-2-(1-(6-メチル-5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピラジン-2-イル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-カルボキシアミド；
    2-(1-(6-(2,2-ジフルオロプロポキシ)-5-メチルピリジン-3-イル)エチル)-N-(2-ヒドロキシエチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-カルボキシアミド；
    2-(1-(6-(2,2-ジフルオロプロポキシ)-5-メチルピリジン-3-イル)エチル)-N-(3-ヒドロキシプロピル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-カルボキシアミド；
    N-エチル-2-(1-(6-メチル-5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピラジン-2-イル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-カルボキシアミド；
    (S)-N-(1-ヒドロキシプロパン-2-イル)-2-((4-メチル-5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-2-イル)メチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-カルボキシアミド；
    N-(2-メトキシエチル)-2-((4-メチル-5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-2-イル)メチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-カルボキシアミド；
    N-(3-ヒドロキシプロピル)-2-((4-メチル-5-(3,3,3-トリフルオロプロポキシ)ピリジン-2-イル)メチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-カルボキシアミド；
    N-エチル-2-(1-(5-メチル-6-((2,2,2-トリフルオロエチル)アミノ)ピリジン-3-イル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-カルボキシアミド；
    2-(1-(5-メチル-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-3-イル)エチル)-N-(3-(メチルスルホニル)プロピル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-カルボキシアミド；
    2-((5-クロロ-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-3-イル)メチル)-N-(3-(メチルスルホニル)プロピル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-カルボキシアミド；
    N-(2-ヒドロキシエチル)-2-(1-(5-メチル-6-(2,2,3,3-テトラフルオロプロポキシ)ピリジン-3-イル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-カルボキシアミド；
    N-(3-ヒドロキシプロピル)-2-(1-(5-メチル-6-(2,2,3,3-テトラフルオロプロポキシ)ピリジン-3-イル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-カルボキシアミド；
    2-(1-(5-(2,2-ジフルオロエトキシ)-4-メチルピリジン-2-イル)エチル)-N-(3-ヒドロキシプロピル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-カルボキシアミド；
    2-(1-(5-(2,2-ジフルオロエトキシ)-4-メチルピリジン-2-イル)エチル)-N-エチル-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-カルボキシアミド；
    2-(1-(5-クロロ-6-(2,2,3,3-テトラフルオロプロポキシ)ピリジン-3-イル)エチル)-N-(2-ヒドロキシエチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-カルボキシアミド；
    2-(1-(5-クロロ-6-(2,2,3,3-テトラフルオロプロポキシ)ピリジン-3-イル)エチル)-N-(3-ヒドロキシプロピル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-カルボキシアミド；
    N-エチル-2-(1-(4-メチル-5-(3,3,3-トリフルオロプロポキシ)ピリジン-2-イル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-カルボキシアミド；
    N-(2-ヒドロキシエチル)-2-(1-(4-メチル-5-(3,3,3-トリフルオロプロポキシ)ピリジン-2-イル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-カルボキシアミド；
    N-(3-ヒドロキシプロピル)-2-(1-(4-メチル-5-(3,3,3-トリフルオロプロポキシ)ピリジン-2-イル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-カルボキシアミド；
    N-(2-アセトアミドエチル)-2-(1-(6-(2,2-ジフルオロプロポキシ)-5-メチルピリジン-3-イル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-カルボキシアミド；
    N-(2-アセトアミドエチル)-2-(1-(5-クロロ-6-(2,2-ジフルオロプロポキシ)ピリジン-3-イル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-カルボキシアミド；
    N-(2-アセトアミドエチル)-2-(1-(5-クロロ-6-(2,2,3,3-テトラフルオロプロポキシ)ピリジン-3-イル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-カルボキシアミド；
    2-(1-(5-クロロ-6-(3,3,3-トリフルオロプロポキシ)ピリジン-3-イル)エチル)-N-(2-ヒドロキシエチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-カルボキシアミド；
    2-(1-(5-クロロ-6-(3,3,3-トリフルオロプロポキシ)ピリジン-3-イル)エチル)-N-(3-ヒドロキシプロピル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-カルボキシアミド；
    2-(1-(5-クロロ-6-(3,3,3-トリフルオロプロポキシ)ピリジン-3-イル)エチル)-N-エチル-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-カルボキシアミド；
    2-(1-(5-クロロ-6-(2,2-ジフルオロプロポキシ)ピリジン-3-イル)エチル)-N-(2-ヒドロキシエチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-カルボキシアミド；
    2-(1-(5-クロロ-6-(2,2-ジフルオロプロポキシ)ピリジン-3-イル)エチル)-N-(3-ヒドロキシプロピル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-カルボキシアミド；
    2-(1-(5-クロロ-6-(2,2-ジフルオロプロポキシ)ピリジン-3-イル)エチル)-N-エチル-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-カルボキシアミド；
    N-(3-アセトアミドプロピル)-2-(1-(6-(2,2-ジフルオロプロポキシ)-5-メチルピリジン-3-イル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-カルボキシアミド；
    N-(3-アセトアミドプロピル)-2-(1-(5-クロロ-6-(2,2-ジフルオロプロポキシ)ピリジン-3-イル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-カルボキシアミド；
    N-(3-アセトアミドプロピル)-2-(1-(5-メチル-6-(2,2,3,3-テトラフルオロプロポキシ)ピリジン-3-イル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-カルボキシアミド；
    N-(3-アセトアミドプロピル)-2-(1-(5-クロロ-6-(2,2,3,3-テトラフルオロプロポキシ)ピリジン-3-イル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-カルボキシアミド；
    N-メチル-2-(1-(5-メチル-6-(3,3,3-トリフルオロプロピル)ピリジン-3-イル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-カルボキシアミド；
    N-エチル-2-(1-(5-メチル-6-(3,3,3-トリフルオロプロピル)ピリジン-3-イル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-カルボキシアミド；
    N-(2-ヒドロキシエチル)-2-(1-(5-メチル-6-(3,3,3-トリフルオロプロピル)ピリジン-3-イル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-カルボキシアミド；
    N-(3-ヒドロキシプロピル)-2-(1-(5-メチル-6-(3,3,3-トリフルオロプロピル)ピリジン-3-イル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-カルボキシアミド；
    2-(1-(6-(2,2-ジフルオロプロポキシ)-5-メチルピリジン-3-イル)エチル)-N-((R)-2-ヒドロキシプロピル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-カルボキシアミド；
    2-(1-(5-クロロ-6-(2,2-ジフルオロプロポキシ)ピリジン-3-イル)エチル)-N-((R)-2-ヒドロキシプロピル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-カルボキシアミド；
    N-((R)-2-ヒドロキシプロピル)-2-(1-(5-メチル-6-(2,2,3,3-テトラフルオロプロポキシ)ピリジン-3-イル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-カルボキシアミド；
    (R)-N-(2-ヒドロキシプロピル)-2-((5-メチル-6-(2,2,3,3-テトラフルオロプロポキシ)ピリジン-3-イル)メチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-カルボキシアミド；
    2-(1-(5-クロロ-6-(2,2,3,3-テトラフルオロプロポキシ)ピリジン-3-イル)エチル)-N-((R)-2-ヒドロキシプロピル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-カルボキシアミド；
    2-(4-((シクロプロピルメチル)カルバモイル)-3-メチルベンジル)-N-エチル-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-カルボキシアミド；
    N-エチル-2-(3-メチル-4-(フェニルカルバモイル)ベンジル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-カルボキシアミド；
    N-エチル-2-(3-メチル-4-((4-(トリフルオロメチル)フェニル)カルバモイル)ベンジル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-カルボキシアミド；
    2-(1-(6-(シクロプロピルメトキシ)-5-メチルピリジン-3-イル)エチル)-N-メチル-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-カルボキシアミド；
    2-(1-(6-(シクロプロピルメトキシ)-5-メチルピリジン-3-イル)エチル)-N-エチル-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-カルボキシアミド；
    2-(1-(6-(シクロプロピルメトキシ)-5-メチルピリジン-3-イル)エチル)-N-(2-ヒドロキシエチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-カルボキシアミド；
    N-(2-アセトアミドエチル)-2-(1-(6-(シクロプロピルメトキシ)-5-メチルピリジン-3-イル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-カルボキシアミド；
    2-(1-(6-((4-フルオロベンジル)オキシ)-5-メチルピリジン-3-イル)エチル)-N-(2-ヒドロキシエチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-カルボキシアミド；
    N-(2-(1-(4-メチル-5-(2,2,3,3-テトラフルオロプロポキシ)ピリジン-2-イル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)イソブチルアミド；
    N-(2-(1-(4-メチル-5-(2,2,3,3-テトラフルオロプロポキシ)ピリジン-2-イル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)シクロプロパンカルボキシアミド；
    N-(2-(1-(4-メチル-5-(2,2,3,3-テトラフルオロプロポキシ)ピリジン-2-イル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)オキサゾール-5-カルボキシアミド；
    N-メチル-2-(1-(4-メチル-5-(2,2,3,3-テトラフルオロプロポキシ)ピリジン-2-イル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-カルボキシアミド；
    N-エチル-2-(1-(4-メチル-5-(2,2,3,3-テトラフルオロプロポキシ)ピリジン-2-イル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-カルボキシアミド；
    N-(2-ヒドロキシエチル)-2-(1-(4-メチル-5-(2,2,3,3-テトラフルオロプロポキシ)ピリジン-2-イル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-カルボキシアミド；
    N-(3-ヒドロキシプロピル)-2-(1-(4-メチル-5-(2,2,3,3-テトラフルオロプロポキシ)ピリジン-2-イル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-カルボキシアミド；
    N-(2-(1-(5-(シクロプロピルメトキシ)-4-メチルピリジン-2-イル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)イソブチルアミド；
    N-(2-(1-(5-(シクロプロピルメトキシ)-4-メチルピリジン-2-イル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)シクロプロパンカルボキシアミド；
    N-(2-(1-(5-(シクロプロピルメトキシ)-4-メチルピリジン-2-イル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)オキサゾール-5-カルボキシアミド；
    2-(1-(5-(シクロプロピルメトキシ)-4-メチルピリジン-2-イル)エチル)-N-メチル-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-カルボキシアミド；
    2-(1-(5-(シクロプロピルメトキシ)-4-メチルピリジン-2-イル)エチル)-N-エチル-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-カルボキシアミド；
    N-(2-アセトアミドエチル)-2-(1-(5-(シクロプロピルメトキシ)-4-メチルピリジン-2-イル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-カルボキシアミド；
    2-(1-(5-(シクロプロピルメトキシ)-4-メチルピリジン-2-イル)エチル)-N-(2-ヒドロキシエチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-カルボキシアミド；
    2-(1-(5-(シクロプロピルメトキシ)-4-メチルピリジン-2-イル)エチル)-N-(3-ヒドロキシプロピル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-カルボキシアミド；
    N-(2-(1-(5-クロロ-6-(シクロプロピルメトキシ)ピリジン-3-イル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)イソブチルアミド；
    N-(2-(1-(5-クロロ-6-(シクロプロピルメトキシ)ピリジン-3-イル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)シクロプロパンカルボキシアミド；
    N-(2-(1-(5-クロロ-6-(シクロプロピルメトキシ)ピリジン-3-イル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)オキサゾール-5-カルボキシアミド；
    2-(1-(5-クロロ-6-(シクロプロピルメトキシ)ピリジン-3-イル)エチル)-N-メチル-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-カルボキシアミド；
    2-(1-(5-クロロ-6-(シクロプロピルメトキシ)ピリジン-3-イル)エチル)-N-エチル-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-カルボキシアミド；
    N-(2-アセトアミドエチル)-2-(1-(5-クロロ-6-(シクロプロピルメトキシ)ピリジン-3-イル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-カルボキシアミド；
    2-(1-(5-クロロ-6-(シクロプロピルメトキシ)ピリジン-3-イル)エチル)-N-(2-ヒドロキシエチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-カルボキシアミド；
    2-(1-(5-クロロ-6-(シクロプロピルメトキシ)ピリジン-3-イル)エチル)-N-(3-ヒドロキシプロピル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-カルボキシアミド；
    2-(1-(6-シクロブトキシ-5-メチルピリジン-3-イル)エチル)-N-メチル-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-カルボキシアミド；
    2-(1-(6-シクロブトキシ-5-メチルピリジン-3-イル)エチル)-N-エチル-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-カルボキシアミド；
    N-(2-アセトアミドエチル)-2-(1-(6-シクロブトキシ-5-メチルピリジン-3-イル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-カルボキシアミド；
    2-(1-(6-シクロブトキシ-5-メチルピリジン-3-イル)エチル)-N-(2-ヒドロキシエチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-カルボキシアミド；
    2-(1-(6-シクロブトキシ-5-メチルピリジン-3-イル)エチル)-N-(3-ヒドロキシプロピル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-カルボキシアミド；
    N-(2-(1-(6-シクロブトキシ-5-メチルピリジン-3-イル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)イソブチルアミド；
    N-(2-(1-(6-シクロブトキシ-5-メチルピリジン-3-イル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)シクロプロパンカルボキシアミド；
    N-(2-(1-(6-シクロブトキシ-5-メチルピリジン-3-イル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)オキサゾール-5-カルボキシアミド；
    N-(2-(1-(5-(2,2-ジフルオロプロポキシ)-4-メチルピリジン-2-イル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)イソブチルアミド；
    N-(2-(1-(5-(2,2-ジフルオロプロポキシ)-4-メチルピリジン-2-イル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)シクロプロパンカルボキシアミド；
    N-(2-(1-(5-(2,2-ジフルオロプロポキシ)-4-メチルピリジン-2-イル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)オキサゾール-5-カルボキシアミド；
    2-(1-(5-(2,2-ジフルオロプロポキシ)-4-メチルピリジン-2-イル)エチル)-N-メチル-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-カルボキシアミド；
    2-(1-(5-(2,2-ジフルオロプロポキシ)-4-メチルピリジン-2-イル)エチル)-N-エチル-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-カルボキシアミド；
    2-(1-(5-(2,2-ジフルオロプロポキシ)-4-メチルピリジン-2-イル)エチル)-N-(2-ヒドロキシエチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-カルボキシアミド；
    2-(1-(5-(2,2-ジフルオロプロポキシ)-4-メチルピリジン-2-イル)エチル)-N-(3-ヒドロキシプロピル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-カルボキシアミド；
    N-(2-(1-(5-メチル-6-(2,2,3,3-テトラフルオロプロポキシ)ピリダジン-3-イル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)アセトアミド；
    N-(2-(1-(5-メチル-6-(2,2,3,3-テトラフルオロプロポキシ)ピリダジン-3-イル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)プロピオンアミド；
    N-(2-(1-(5-メチル-6-(2,2,3,3-テトラフルオロプロポキシ)ピリダジン-3-イル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)イソブチルアミド；
    N-(2-(1-(5-メチル-6-(2,2,3,3-テトラフルオロプロポキシ)ピリダジン-3-イル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)オキサゾール-5-カルボキシアミド；
    N-メチル-2-(1-(5-メチル-6-(2,2,3,3-テトラフルオロプロポキシ)ピリダジン-3-イル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-カルボキシアミド；
    N-エチル-2-(1-(5-メチル-6-(2,2,3,3-テトラフルオロプロポキシ)ピリダジン-3-イル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-カルボキシアミド；
    N-(3-ヒドロキシプロピル)-2-(1-(5-メチル-6-(2,2,3,3-テトラフルオロプロポキシ)ピリダジン-3-イル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-カルボキシアミド；
    N-(2-(1-(6-(2,2-ジフルオロプロポキシ)-5-メチルピリダジン-3-イル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)アセトアミド；
    N-(2-(1-(6-(2,2-ジフルオロプロポキシ)-5-メチルピリダジン-3-イル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)プロピオンアミド；
    N-(2-(1-(6-(2,2-ジフルオロプロポキシ)-5-メチルピリダジン-3-イル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)イソブチルアミド；
    N-(2-(1-(6-(2,2-ジフルオロプロポキシ)-5-メチルピリダジン-3-イル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)-2-ヒドロキシ-2-メチルプロパンアミド；
    N-(2-(1-(6-(2,2-ジフルオロプロポキシ)-5-メチルピリダジン-3-イル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)オキサゾール-5-カルボキシアミド；
    2-(1-(6-(2,2-ジフルオロプロポキシ)-5-メチルピリダジン-3-イル)エチル)-N-メチル-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-カルボキシアミド；
    2-(1-(6-(2,2-ジフルオロプロポキシ)-5-メチルピリダジン-3-イル)エチル)-N-エチル-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-カルボキシアミド；
    2-(1-(6-(2,2-ジフルオロプロポキシ)-5-メチルピリダジン-3-イル)エチル)-N-(2-ヒドロキシエチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-カルボキシアミド；
    2-(1-(6-(2,2-ジフルオロプロポキシ)-5-メチルピリダジン-3-イル)エチル)-N-(3-ヒドロキシプロピル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-カルボキシアミド；
    N-(2-アセトアミドエチル)-2-(1-(6-(2,2-ジフルオロプロポキシ)-5-メチルピリダジン-3-イル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-カルボキシアミド；
    2-(1-(5-((4-フルオロベンジル)オキシ)-4-メチルピリジン-2-イル)エチル)-N-メチル-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-カルボキシアミド；
    N-エチル-2-(1-(5-((4-フルオロベンジル)オキシ)-4-メチルピリジン-2-イル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-カルボキシアミド；
    N-(2-アセトアミドエチル)-2-(1-(5-((4-フルオロベンジル)オキシ)-4-メチルピリジン-2-イル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-カルボキシアミド；
    2-(1-(5-((4-フルオロベンジル)オキシ)-4-メチルピリジン-2-イル)エチル)-N-(2-ヒドロキシエチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-カルボキシアミド；
    2-(1-(5-((4-フルオロベンジル)オキシ)-4-メチルピリジン-2-イル)エチル)-N-(3-ヒドロキシプロピル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-カルボキシアミド；
    N-(2-(1-(5-((4-フルオロベンジル)オキシ)-4-メチルピリジン-2-イル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)イソブチルアミド；
    N-(2-(1-(5-((4-フルオロベンジル)オキシ)-4-メチルピリジン-2-イル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)シクロプロパンカルボキシアミド；
    N-(2-(1-(5-((4-フルオロベンジル)オキシ)-4-メチルピリジン-2-イル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)オキサゾール-5-カルボキシアミド；
    N-(2-((6-(2,2-ジフルオロプロポキシ)-5-メチルピリジン-3-イル)メチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)アセトアミド；
    N-(2-((6-(2,2-ジフルオロプロポキシ)-5-メチルピリジン-3-イル)メチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)プロピオンアミド；
    N-(2-((6-(2,2-ジフルオロプロポキシ)-5-メチルピリジン-3-イル)メチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)-2-ヒドロキシ-2-メチルプロパンアミド；
    N-(2-((6-(2,2-ジフルオロプロポキシ)-5-メチルピリジン-3-イル)メチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)オキサゾール-5-カルボキシアミド；
    2-((6-(2,2-ジフルオロプロポキシ)-5-メチルピリジン-3-イル)メチル)-N-エチル-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-カルボキシアミド；
    2-((6-(2,2-ジフルオロプロポキシ)-5-メチルピリジン-3-イル)メチル)-N-(2-ヒドロキシエチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-カルボキシアミド；
    2-((6-(2,2-ジフルオロプロポキシ)-5-メチルピリジン-3-イル)メチル)-N-(3-ヒドロキシプロピル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-カルボキシアミド；
    N-(2-アセトアミドエチル)-2-((6-(2,2-ジフルオロプロポキシ)-5-メチルピリジン-3-イル)メチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-カルボキシアミド；
    N-(2-((6-(2,2-ジフルオロプロポキシ)-5-メチルピリジン-3-イル)メチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)イソブチルアミド；
    N-(2-(1-(3-メチル-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)アセトアミド；
    N-(2-(1-(3-メチル-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)プロピオンアミド；
    N-(2-(1-(3-メチル-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)イソブチルアミド；
    2-ヒドロキシ-2-メチル-N-(2-(1-(3-メチル-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)プロパンアミド；
    N-(2-(1-(3-メチル-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)オキサゾール-5-カルボキシアミド；
    N-メチル-2-(1-(3-メチル-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-カルボキシアミド；
    N-エチル-2-(1-(3-メチル-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-カルボキシアミド；
    N-(2-ヒドロキシエチル)-2-(1-(3-メチル-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-カルボキシアミド；
    N-(3-ヒドロキシプロピル)-2-(1-(3-メチル-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-カルボキシアミド；
    N-(2-アセトアミドエチル)-2-(1-(3-メチル-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-カルボキシアミド；
    N-(2-(1-(4-(2,2-ジフルオロプロポキシ)-3-メチルフェニル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)イソブチルアミド；
    N-(2-(1-(4-(2,2-ジフルオロプロポキシ)-3-メチルフェニル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)シクロプロパンカルボキシアミド；
    N-(2-(1-(4-(2,2-ジフルオロプロポキシ)-3-メチルフェニル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)オキサゾール-5-カルボキシアミド；
    2-(1-(4-(2,2-ジフルオロプロポキシ)-3-メチルフェニル)エチル)-N-メチル-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-カルボキシアミド；
    2-(1-(4-(2,2-ジフルオロプロポキシ)-3-メチルフェニル)エチル)-N-エチル-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-カルボキシアミド；
    N-(2-アセトアミドエチル)-2-(1-(4-(2,2-ジフルオロプロポキシ)-3-メチルフェニル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-カルボキシアミド；
    2-(1-(4-(2,2-ジフルオロプロポキシ)-3-メチルフェニル)エチル)-N-(2-ヒドロキシエチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-カルボキシアミド；
    2-(1-(4-(2,2-ジフルオロプロポキシ)-3-メチルフェニル)エチル)-N-(3-ヒドロキシプロピル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-カルボキシアミド；
    N-(2-((6-(4,4-ジフルオロピペリジン-1-イル)-5-メチルピリジン-3-イル)メチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)イソブチルアミド；
    N-(2-((6-(4,4-ジフルオロピペリジン-1-イル)-5-メチルピリジン-3-イル)メチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)シクロプロパンカルボキシアミド；
    N-(2-((6-(4,4-ジフルオロピペリジン-1-イル)-5-メチルピリジン-3-イル)メチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)オキサゾール-5-カルボキシアミド；
    N-(2-(1-(3-クロロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)アセトアミド；
    N-(2-(1-(3-クロロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)プロピオンアミド；
    N-(2-(1-(3-クロロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)イソブチルアミド；
    N-(2-(1-(3-クロロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)-2-ヒドロキシ-2-メチルプロパンアミド；
    N-(2-(1-(3-クロロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)オキサゾール-5-カルボキシアミド；
    2-((6-(4,4-ジフルオロピペリジン-1-イル)-5-メチルピリジン-3-イル)メチル)-N-メチル-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-カルボキシアミド；
    2-((6-(4,4-ジフルオロピペリジン-1-イル)-5-メチルピリジン-3-イル)メチル)-N-エチル-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-カルボキシアミド；
    2-((6-(4,4-ジフルオロピペリジン-1-イル)-5-メチルピリジン-3-イル)メチル)-N-(2-ヒドロキシエチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-カルボキシアミド；
    2-(1-(3-クロロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)エチル)-N-メチル-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-カルボキシアミド；
    2-(1-(3-クロロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)エチル)-N-エチル-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-カルボキシアミド；
    2-(1-(3-クロロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)エチル)-N-(2-ヒドロキシエチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-カルボキシアミド；
    2-(1-(3-クロロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)エチル)-N-(3-ヒドロキシプロピル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-カルボキシアミド；
    2-(1-(6-(2,2-ジフルオロプロポキシ)-5-メチルピリジン-3-イル)エチル)-N-(2-(4-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-カルボキシアミド；
    2-(1-(6-(2,2-ジフルオロプロポキシ)-5-メチルピリジン-3-イル)エチル)-N-((5-メチル-4H-1,2,4-triazol-3-イル)メチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-カルボキシアミド；
    2-(1-(6-(2,2-ジフルオロプロポキシ)-5-メチルピリジン-3-イル)エチル)-N-(2-(2-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-カルボキシアミド；
    2-(1-(6-(2,2-ジフルオロプロポキシ)-5-メチルピリジン-3-イル)エチル)-1-オキソ-N-(3-(2-オキソピロリジン-1-イル)プロピル)-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-カルボキシアミド；
    2-(1-(6-(2,2-ジフルオロプロポキシ)-5-メチルピリジン-3-イル)エチル)-N-((S)-1-(メチルアミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-カルボキシアミド；
    2-(1-(6-(2,2-ジフルオロプロポキシ)-5-メチルピリジン-3-イル)エチル)-N-((1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)メチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-カルボキシアミド；
    N-((1H-イミダゾール-2-イル)メチル)-2-(1-(6-(2,2-ジフルオロプロポキシ)-5-メチルピリジン-3-イル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-カルボキシアミド；
    2-(1-(6-(2,2-ジフルオロプロポキシ)-5-メチルピリジン-3-イル)エチル)-N-((1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)メチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-カルボキシアミド；
    N-(2-ヒドロキシエチル)-2-((5-メチル-6-((4-(トリフルオロメチル)ベンジル)カルバモイル)ピリジン-3-イル)メチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-カルボキシアミド；
    2-((6-(4,4-ジフルオロピペリジン-1-イル)-5-メチルピリジン-3-イル)メチル)-N-(3-ヒドロキシプロピル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-カルボキシアミド；
    N-(2-(1-(3-クロロ-4-(2,2-ジフルオロプロポキシ)フェニル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)イソブチルアミド；
    N-(2-(1-(3-クロロ-4-(2,2-ジフルオロプロポキシ)フェニル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)オキサゾール-5-カルボキシアミド；
    2-(1-(3-クロロ-4-(2,2-ジフルオロプロポキシ)フェニル)エチル)-N-メチル-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-カルボキシアミド；
    2-(1-(3-クロロ-4-(2,2-ジフルオロプロポキシ)フェニル)エチル)-N-エチル-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-カルボキシアミド；
    N-(2-アセトアミドエチル)-2-(1-(3-クロロ-4-(2,2-ジフルオロプロポキシ)フェニル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-カルボキシアミド；
    2-(1-(3-クロロ-4-(2,2-ジフルオロプロポキシ)フェニル)エチル)-N-(2-ヒドロキシエチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-カルボキシアミド；
    2-(1-(3-クロロ-4-(2,2-ジフルオロプロポキシ)フェニル)エチル)-N-(3-ヒドロキシプロピル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-カルボキシアミド；
    N-(2-(1-(3-クロロ-4-(2,2-ジフルオロプロポキシ)フェニル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)シクロプロパンカルボキシアミド；
    N-(2-((5-クロロ-6-(2,2,3,3-テトラフルオロプロポキシ)ピリジン-3-イル)メチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)アセトアミド；
    N-(2-((5-クロロ-6-(2,2,3,3-テトラフルオロプロポキシ)ピリジン-3-イル)メチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)シクロプロパンカルボキシアミド；
    N-(2-((5-クロロ-6-(2,2,3,3-テトラフルオロプロポキシ)ピリジン-3-イル)メチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)イソブチルアミド；
    N-(2-((5-クロロ-6-(2,2,3,3-テトラフルオロプロポキシ)ピリジン-3-イル)メチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)-2-ヒドロキシ-2-メチルプロパンアミド；
    N-(2-((5-クロロ-6-(2,2,3,3-テトラフルオロプロポキシ)ピリジン-3-イル)メチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)オキサゾール-5-カルボキシアミド；
    N-(2-((5-クロロ-6-(2,2-ジフルオロプロポキシ)ピリジン-3-イル)メチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)アセトアミド；
    N-(2-((5-クロロ-6-(2,2-ジフルオロプロポキシ)ピリジン-3-イル)メチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)プロピオンアミド；
    N-(2-((5-クロロ-6-(2,2-ジフルオロプロポキシ)ピリジン-3-イル)メチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)イソブチルアミド；
    N-(2-((5-クロロ-6-(2,2-ジフルオロプロポキシ)ピリジン-3-イル)メチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)-2-ヒドロキシ-2-メチルプロパンアミド；
    N-(2-((5-クロロ-6-(2,2-ジフルオロプロポキシ)ピリジン-3-イル)メチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)オキサゾール-5-カルボキシアミド；
    2-((5-クロロ-6-(2,2-ジフルオロプロポキシ)ピリジン-3-イル)メチル)-N-メチル-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-カルボキシアミド；
    2-((5-クロロ-6-(2,2-ジフルオロプロポキシ)ピリジン-3-イル)メチル)-N-エチル-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-カルボキシアミド；
    2-((5-クロロ-6-(2,2-ジフルオロプロポキシ)ピリジン-3-イル)メチル)-N-(2-ヒドロキシエチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-カルボキシアミド；
    2-((5-クロロ-6-(2,2-ジフルオロプロポキシ)ピリジン-3-イル)メチル)-N-(3-ヒドロキシプロピル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-カルボキシアミド；
    N-(2-アセトアミドエチル)-2-((5-クロロ-6-(2,2-ジフルオロプロポキシ)ピリジン-3-イル)メチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-カルボキシアミド；
    2-((5-クロロ-6-(2,2,3,3-テトラフルオロプロポキシ)ピリジン-3-イル)メチル)-N-メチル-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-カルボキシアミド；
    2-((5-クロロ-6-(2,2,3,3-テトラフルオロプロポキシ)ピリジン-3-イル)メチル)-N-エチル-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-カルボキシアミド；
    2-((5-クロロ-6-(2,2,3,3-テトラフルオロプロポキシ)ピリジン-3-イル)メチル)-N-(2-ヒドロキシエチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-カルボキシアミド；
    2-((5-クロロ-6-(2,2,3,3-テトラフルオロプロポキシ)ピリジン-3-イル)メチル)-N-(3-ヒドロキシプロピル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-カルボキシアミド；および
    N-(2-アセトアミドエチル)-2-((5-クロロ-6-(2,2,3,3-テトラフルオロプロポキシ)ピリジン-3-イル)メチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-カルボキシアミド；から選ばれる化合物、
    または薬学的に許容されるその塩。
  9. 請求項１〜請求項８のいずれか１つにクレームされた化合物であって：
    N-(2-(1-(5-メチル-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-3-イル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)アセトアミド；
    N-(2-(1-(5-メチル-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-3-イル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)イソブチルアミド；
    N-(2-(1-(5-メチル-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-3-イル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)プロピオンアミド；
    N-(2-(1-(5-メチル-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-3-イル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)シクロプロパンカルボキシアミド；
    N-(2-(1-(5-メチル-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-3-イル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)シクロブタンカルボキシアミド；
    N-(2-(1-(5-メチル-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-3-イル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)シクロペンタンカルボキシアミド；
    N-(2-(1-(5-メチル-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-3-イル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)ピバルアミド；
    3-メチル-N-(2-(1-(5-メチル-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-3-イル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)ブタンアミド；
    N-(2-(1-(5-メチル-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-3-イル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)ニコチンアミド；
    N-(2-(1-(5-メチル-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-3-イル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボキシアミド；
    3-(2-(1-(5-メチル-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-3-イル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)オキサゾリジン-2-オン；
    (2-(1-(5-メチル-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-3-イル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)カルバミン酸エチル；
    (2-(1-(5-メチル-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-3-イル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)カルバミン酸イソプロピル；
    N-(2-((5-メチル-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-3-イル)メチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)イソブチルアミド；
    N-(2-(1-(6-(2,2-ジフルオロエトキシ)-5-メチルピリジン-3-イル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)イソブチルアミド；
    N-(2-(1-(6-(2,2-ジフルオロエトキシ)-5-メチルピリジン-3-イル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)-3-メチルブタンアミド；
    N-(2-(1-(6-(2,2-ジフルオロエトキシ)-5-メチルピリジン-3-イル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)シクロブタンカルボキシアミド；
    N-(3-メチル-2-((5-メチル-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-3-イル)メチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)アセトアミド；
    N-(3-メチル-2-((5-メチル-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-3-イル)メチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)イソブチルアミド；
    N-(3-メチル-2-((5-メチル-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-3-イル)メチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)プロピオンアミド；
    N-(3-メチル-2-((5-メチル-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-3-イル)メチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)シクロプロパンカルボキシアミド；
    N-(3-メチル-2-((5-メチル-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-3-イル)メチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)ピバルアミド；
    2-ヒドロキシ-2-メチル-N-(3-メチル-2-((5-メチル-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-3-イル)メチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)プロパンアミド；
    N-(1-オキソ-2-(1-(6-(2,2,3,3-テトラフルオロプロポキシ)ピリジン-3-イル)エチル)-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)イソブチルアミド；
    N-(2-(1-(5-クロロ-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-3-イル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)プロピオンアミド；
    N-(2-(1-(5-メトキシ-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-3-イル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)シクロプロパンカルボキシアミド；
    N-(2-(1-(5-クロロ-6-(2,2-ジフルオロエトキシ)ピリジン-3-イル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)-3-メチルブタンアミド；
    N-(2-(1-(5-クロロ-6-(2,2-ジフルオロエトキシ)ピリジン-3-イル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)シクロブタンカルボキシアミド；
    N-(2-(1-(5-メチル-6-(2,2,3,3-テトラフルオロプロポキシ)ピリジン-3-イル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)アセトアミド；
    N-(2-(1-(5-メチル-6-(2,2,3,3-テトラフルオロプロポキシ)ピリジン-3-イル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)プロピオンアミド；
    N-(2-(1-(5-メチル-6-(2,2,3,3-テトラフルオロプロポキシ)ピリジン-3-イル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)イソブチルアミド；
    N-(2-((5-クロロ-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-3-イル)メチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)シクロプロパンカルボキシアミド；
    N-(2-((5-クロロ-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-3-イル)メチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)イソブチルアミド；
    N-(2-(1-(4-(2,2-ジフルオロエトキシ)-3-メチルフェニル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)プロピオンアミド；
    N-(2-(1-(4-(2,2-ジフルオロエトキシ)-3-メチルフェニル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)シクロプロパンカルボキシアミド；
    N-(2-(1-(4-(2,2-ジフルオロエトキシ)-3-メチルフェニル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)イソブチルアミド；
    N-(2-(1-(3-クロロ-4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)フェニル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)プロピオンアミド；
    N-(2-(1-(3-クロロ-4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)フェニル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)シクロプロパンカルボキシアミド；
    N-(2-(1-(3-クロロ-4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)フェニル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)イソブチルアミド；
    N-(3-メチル-2-(1-(5-メチル-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-3-イル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)アセトアミド；
    N-(3-メチル-2-(1-(5-メチル-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-3-イル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)イソブチルアミド；
    N-(2-(3-クロロ-4-(2,2-ジフルオロエトキシ)ベンジル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)イソブチルアミド；
    N-(6-メチル-2-((5-メチル-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-3-イル)メチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)イソブチルアミド；
    N-(2-(3-メチル-4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ベンジル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)イソブチルアミド；
    N-(2-(1-(3-メチル-4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)フェニル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)プロピオンアミド；
    N-(2-(1-(3-メチル-4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)フェニル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)シクロプロパンカルボキシアミド；
    N-(2-(1-(3-メチル-4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)フェニル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)イソブチルアミド；
    N-(2-(1-(5-メチル-6-(3,3,3-トリフルオロプロポキシ)ピリジン-3-イル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)アセトアミド；
    N-(2-(1-(5-メチル-6-(3,3,3-トリフルオロプロポキシ)ピリジン-3-イル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)シクロプロパンカルボキシアミド；
    N-(2-(1-(5-メチル-6-(3,3,3-トリフルオロプロポキシ)ピリジン-3-イル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)イソブチルアミド；
    N-(2-(1-(5-メチル-6-(3,3,3-トリフルオロプロポキシ)ピリジン-3-イル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)プロピオンアミド；
    2-(1-(5-メチル-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-3-イル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-カルボキシアミド；
    N-メチル-2-(1-(5-メチル-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-3-イル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-カルボキシアミド；
    2-(1-(6-(2,2-ジフルオロエトキシ)-5-メチルピリジン-3-イル)エチル)-N-エチル-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-カルボキシアミド；
    N-(2-(1-(5-メチル-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-3-イル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)フラン-2-カルボキシアミド；
    2-シアノ-2-メチル-N-(2-(1-(5-メチル-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-3-イル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)プロパンアミド；
    N-(2-(1-(5-メチル-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-3-イル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)オキサゾール-5-カルボキシアミド；
    N-(2-(1-(6-(4-フルオロフェノキシ)-5-メチルピリジン-3-イル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)イソブチルアミド；
    N-(2-(1-(6-(3-フルオロフェノキシ)-5-メチルピリジン-3-イル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)イソブチルアミド；
    2-アミノ-N-(2-(1-(5-クロロ-6-(2,2-ジフルオロエトキシ)ピリジン-3-イル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)-2-メチルプロパンアミド；
    N-(2-(1-(6-(2,2-ジフルオロエトキシ)-5-メチルピリジン-3-イル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)オキサゾール-5-カルボキシアミド；
    N-(2-(1-(5-クロロ-6-(2,2-ジフルオロエトキシ)ピリジン-3-イル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)オキサゾール-5-カルボキシアミド；
    N-(2-(1-(5-クロロ-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-3-イル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)オキサゾール-5-カルボキシアミド；
    N-(2-(1-(3-メチル-4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)フェニル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)オキサゾール-5-カルボキシアミド；
    N-(2-(1-(5-メチル-6-(3,3,3-トリフルオロプロポキシ)ピリジン-3-イル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)オキサゾール-5-カルボキシアミド；
    N-(2-(1-(6-(4-クロロ-1H-ピラゾール-1-イル)-5-メチルピリジン-3-イル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)プロピオンアミド；
    2-ヒドロキシ-N-(2-(1-(5-メチル-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-3-イル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)アセトアミド；
    N-(2-(1-(5-クロロ-6-(2,2-ジフルオロエトキシ)ピリジン-3-イル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)オキサゾール-4-カルボキシアミド；
    N-(2-(1-(5-メチル-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリダジン-3-イル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)シクロプロパンカルボキシアミド；
    N-(2-(1-(5-メチル-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリダジン-3-イル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)イソブチルアミド；
    4-((S)-4-ヒドロキシ-2-オキソピロリジン-1-イル)-2-(1-(5-メチル-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-3-イル)エチル)-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-1-オン；
    N-(2-((5-メチル-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-3-イル)メチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)オキサゾール-5-カルボキシアミド；
    (R)-2-ヒドロキシ-N-(2-((5-メチル-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-3-イル)メチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)プロパンアミド；
    N-(2-(1-(4-メチル-5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-2-イル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)オキサゾール-5-カルボキシアミド；
    N-(2-(1-(4-メチル-5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-2-イル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)オキサゾール-4-カルボキシアミド；
    N-(2-(1-(4-メチル-5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-2-イル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)イソブチルアミド；
    N-(2-(1-(4-メチル-5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-2-イル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)プロピオンアミド；
    N-(2-(1-(4-メチル-5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-2-イル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)シクロプロパンカルボキシアミド；
    N-(2-((5-メチル-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリダジン-3-イル)メチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)イソブチルアミド；
    (S)-4-(4-ヒドロキシ-2-オキソピロリジン-1-イル)-2-(3-メチル-4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ベンジル)-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-1-オン；
    (2R)-2-ヒドロキシ-N-(2-(1-(3-メチル-4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)フェニル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)プロパンアミド；
    (2R)-2-ヒドロキシ-N-(2-(1-(5-メチル-6-(2,2,3,3-テトラフルオロプロポキシ)ピリジン-3-イル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)プロパンアミド；
    (2R)-N-(2-(1-(4-(2,2-ジフルオロエトキシ)-3-メチルフェニル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)-2-ヒドロキシプロパンアミド；
    N-(2-((5-(2,2-ジフルオロエトキシ)-4-メチルピリジン-2-イル)メチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)オキサゾール-4-カルボキシアミド；
    N-(2-(1-(3-クロロ-4-(2,2-ジフルオロエトキシ)フェニル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)オキサゾール-4-カルボキシアミド；
    N-(2-(1-(6-(2,2-ジフルオロプロポキシ)-5-メチルピリジン-3-イル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)アセトアミド；
    (2R)-N-(2-(1-(6-(2,2-ジフルオロプロポキシ)-5-メチルピリジン-3-イル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)-2-ヒドロキシプロパンアミド；
    N-(2-(1-(6-(2,2-ジフルオロプロポキシ)-5-メチルピリジン-3-イル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)オキサゾール-5-カルボキシアミド；
    N-(2-((5-クロロ-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-3-イル)メチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)オキサゾール-4-カルボキシアミド；
    (R)-N-(2-((5-クロロ-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-3-イル)メチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)-2-ヒドロキシプロパンアミド；
    N-(2-(1-(6-(2,2-ジフルオロプロポキシ)-5-メチルピリジン-3-イル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)オキサゾール-4-カルボキシアミド；
    N-(2-(1-(5-メチル-6-(3,3,3-トリフルオロプロポキシ)ピリジン-3-イル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)オキサゾール-4-カルボキシアミド；
    N-(2-(1-(6-(4-クロロ-1H-ピラゾール-1-イル)-5-メチルピリジン-3-イル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)オキサゾール-4-カルボキシアミド；
    N-(2-((4-メチル-5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-2-イル)メチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)プロピオンアミド；
    N-(2-((4-メチル-5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-2-イル)メチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)イソブチルアミド；
    N-(2-((4-メチル-5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-2-イル)メチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)オキサゾール-5-カルボキシアミド；
    N-(2-((4-メチル-5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-2-イル)メチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)シクロプロパンカルボキシアミド；
    N-(2-((4-メチル-5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-2-イル)メチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)オキサゾール-4-カルボキシアミド；
    N-(2-(1-(6-(2,2-ジフルオロプロポキシ)-5-メチルピリジン-3-イル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)イソブチルアミド；
    N-(2-((4-メチル-5-(3,3,3-トリフルオロプロポキシ)ピリジン-2-イル)メチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)イソブチルアミド；
    N-(2-(1-(5-メチル-6-(2,2,3,3-テトラフルオロプロポキシ)ピリジン-3-イル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)オキサゾール-5-カルボキシアミド；
    N-(2-((4-メチル-5-(3,3,3-トリフルオロプロポキシ)ピリジン-2-イル)メチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)オキサゾール-5-カルボキシアミド；
    N-(2-((5-メチル-6-(2,2,3,3-テトラフルオロプロポキシ)ピリジン-3-イル)メチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)オキサゾール-5-カルボキシアミド；
    N-(2-(1-(5-メチル-6-(4-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-1-イル)ピリジン-3-イル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)オキサゾール-4-カルボキシアミド；
    N-(2-((4-メチル-5-(3,3,3-トリフルオロプロポキシ)ピリジン-2-イル)メチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)オキサゾール-4-カルボキシアミド；
    N-(2-((5-メチル-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリダジン-3-イル)メチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)シクロプロパンカルボキシアミド；
    N-(2-(1-(3-メチル-4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)フェニル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)オキサゾール-4-カルボキシアミド；
    N-(2-(1-(5-(2,2-ジフルオロエトキシ)-4-メチルピリジン-2-イル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)シクロプロパンカルボキシアミド；
    N-(2-(1-(5-(2,2-ジフルオロエトキシ)-4-メチルピリジン-2-イル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)イソブチルアミド；
    (2R)-N-(2-(1-(5-クロロ-6-(2,2,3,3-テトラフルオロプロポキシ)ピリジン-3-イル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)-2-ヒドロキシプロパンアミド；
    N-(2-(1-(5-クロロ-6-(2,2,3,3-テトラフルオロプロポキシ)ピリジン-3-イル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)オキサゾール-5-カルボキシアミド；
    N-(2-(1-(5-クロロ-6-(3,3,3-トリフルオロプロポキシ)ピリジン-3-イル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)オキサゾール-5-カルボキシアミド；
    (2R)-N-(2-(1-(5-クロロ-6-(3,3,3-トリフルオロプロポキシ)ピリジン-3-イル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)-2-ヒドロキシプロパンアミド；
    N-(2-(1-(5-メチル-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリダジン-3-イル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)オキサゾール-4-カルボキシアミド；
    N-(2-(1-(4-メチル-5-(3,3,3-トリフルオロプロポキシ)ピリジン-2-イル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)アセトアミド；
    N-(2-(1-(4-メチル-5-(3,3,3-トリフルオロプロポキシ)ピリジン-2-イル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)イソブチルアミド；
    N-(2-(1-(4-メチル-5-(3,3,3-トリフルオロプロポキシ)ピリジン-2-イル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)オキサゾール-4-カルボキシアミド；
    N-(2-(1-(5-クロロ-6-(2,2-ジフルオロプロポキシ)ピリジン-3-イル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)アセトアミド；
    N-(2-(1-(5-クロロ-6-(2,2-ジフルオロプロポキシ)ピリジン-3-イル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)イソブチルアミド；
    (2R)-N-(2-(1-(5-クロロ-6-(2,2-ジフルオロプロポキシ)ピリジン-3-イル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)-2-ヒドロキシプロパンアミド；
    N-(2-(1-(5-クロロ-6-(2,2-ジフルオロプロポキシ)ピリジン-3-イル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)オキサゾール-5-カルボキシアミド；
    N-(2-(1-(5-メチル-6-(3,3,3-トリフルオロプロピル)ピリジン-3-イル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)オキサゾール-4-カルボキシアミド；
    N-(2-(1-(5-メチル-6-(3,3,3-トリフルオロプロピル)ピリジン-3-イル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)オキサゾール-5-カルボキシアミド；
    2-(1-(5-クロロ-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-3-イル)エチル)-N-エチル-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-カルボキシアミド；
    2-(1-(5-クロロ-6-(2,2-ジフルオロエトキシ)ピリジン-3-イル)エチル)-N-エチル-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-カルボキシアミド；
    N-シクロプロピル-2-(1-(5-メチル-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-3-イル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-カルボキシアミド；
    N-(2-ヒドロキシエチル)-2-(1-(5-メチル-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-3-イル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-カルボキシアミド；
    2-(1-(6-(2,2-ジフルオロエトキシ)-5-メチルピリジン-3-イル)エチル)-N-(2-ヒドロキシエチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-カルボキシアミド；
    N-((R)-2-ヒドロキシプロピル)-2-(1-(5-メチル-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-3-イル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-カルボキシアミド；
    2-(1-(5-クロロ-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-3-イル)エチル)-N-(2-ヒドロキシエチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-カルボキシアミド；
    N-(3-ヒドロキシプロピル)-2-(1-(5-メチル-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-3-イル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-カルボキシアミド；
    2-(1-(6-(2,2-ジフルオロエトキシ)-5-メチルピリジン-3-イル)エチル)-N-(3-ヒドロキシプロピル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-カルボキシアミド；
    2-(1-(5-クロロ-6-(2,2-ジフルオロエトキシ)ピリジン-3-イル)エチル)-N-(3-ヒドロキシプロピル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-カルボキシアミド；
    N-(2-シアノエチル)-2-(1-(5-メチル-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-3-イル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-カルボキシアミド；
    N-(2-シアノエチル)-2-(1-(6-(2,2-ジフルオロエトキシ)-5-メチルピリジン-3-イル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-カルボキシアミド；
    2-(1-(6-(2,2-ジフルオロエトキシ)-5-メチルピリジン-3-イル)エチル)-N-(2-(2-ヒドロキシエトキシ)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-カルボキシアミド；
    N-(2-ヒドロキシエチル)-2-(3-メチル-4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ベンジル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-カルボキシアミド；
    2-(4-(2,2-ジフルオロエトキシ)-3-メチルベンジル)-N-(2-ヒドロキシエチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-カルボキシアミド；
    N-(2-ヒドロキシエチル)-2-((5-メチル-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-3-イル)メチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-カルボキシアミド；
    N-((S)-1-ヒドロキシプロパン-2-イル)-2-(1-(5-メチル-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-3-イル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-カルボキシアミド；
    N-(3-ヒドロキシプロピル)-2-((5-メチル-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-3-イル)メチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-カルボキシアミド；
    2-((5-クロロ-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-3-イル)メチル)-N-(3-ヒドロキシプロピル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-カルボキシアミド；
    2-(1-(6-(4-クロロ-1H-ピラゾール-1-イル)-5-メチルピリジン-3-イル)エチル)-N-(2-ヒドロキシエチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-カルボキシアミド；
    2-(1-(6-(4-クロロ-1H-ピラゾール-1-イル)-5-メチルピリジン-3-イル)エチル)-N-(3-ヒドロキシプロピル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-カルボキシアミド；
    N-(3-ヒドロキシプロピル)-2-(1-(5-メチル-6-(4-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-1-イル)ピリジン-3-イル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-カルボキシアミド；
    2-((5-クロロ-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-3-イル)メチル)-N-(2-ヒドロキシエチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-カルボキシアミド；
    N-(2-ヒドロキシエチル)-2-(1-(4-メチル-5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-2-イル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-カルボキシアミド；
    N-(3-ヒドロキシプロピル)-2-(1-(4-メチル-5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-2-イル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-カルボキシアミド；
    N-(3-ヒドロキシプロピル)-2-(1-(5-メチル-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリダジン-3-イル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-カルボキシアミド；
    2-(4-(2,2-ジフルオロエトキシ)-3-メチルベンジル)-N-(3-ヒドロキシプロピル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-カルボキシアミド；
    2-(1-(6-(4-クロロ-1H-ピラゾール-1-イル)-5-メチルピリジン-3-イル)エチル)-N-(2-ヒドロキシプロピル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-カルボキシアミド；
    N-((R)-2-ヒドロキシプロピル)-2-(1-(5-メチル-6-(4-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-1-イル)ピリジン-3-イル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-カルボキシアミド；
    2-(1-(5-クロロ-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-3-イル)エチル)-N-((R)-2-ヒドロキシプロピル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-カルボキシアミド；
    N-エチル-2-(1-(5-メチル-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-3-イル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-カルボキシアミド；
    2-((5-クロロ-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-3-イル)メチル)-N-エチル-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-カルボキシアミド；
    2-(3-クロロ-4-(2,2-ジフルオロエトキシ)ベンジル)-N-(3-ヒドロキシプロピル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-カルボキシアミド；
    (R)-N-(2-ヒドロキシプロピル)-2-((5-メチル-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-3-イル)メチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-カルボキシアミド；
    2-(3-クロロ-4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ベンジル)-N-(2-ヒドロキシエチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-カルボキシアミド；
    2-(3-クロロ-4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ベンジル)-N-(3-ヒドロキシプロピル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-カルボキシアミド；
    2-((6-(2,2-ジフルオロエトキシ)-5-メチルピリジン-3-イル)メチル)-N-(3-ヒドロキシプロピル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-カルボキシアミド；
    N-((S)-1-ヒドロキシプロパン-2-イル)-2-(1-(4-メチル-5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-2-イル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-カルボキシアミド；
    N-(2-シアノエチル)-2-(1-(4-メチル-5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-2-イル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-カルボキシアミド；
    N-(2-メトキシエチル)-2-(1-(4-メチル-5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-2-イル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-カルボキシアミド；
    N-エチル-2-(1-(4-メチル-5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-2-イル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-カルボキシアミド；
    N-(2-ヒドロキシエチル)-2-(1-(3-メチル-4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)フェニル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-カルボキシアミド；
    2-(1-(4-(2,2-ジフルオロエトキシ)-3-メチルフェニル)エチル)-N-(2-ヒドロキシエチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-カルボキシアミド；
    2-(1-(3-クロロ-4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)フェニル)エチル)-N-(2-ヒドロキシエチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-カルボキシアミド；
    2-(1-(3-クロロ-4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)フェニル)エチル)-N-(3-ヒドロキシプロピル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-カルボキシアミド；
    2-(1-(3-クロロ-4-(2,2-ジフルオロエトキシ)フェニル)エチル)-N-(3-ヒドロキシプロピル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-カルボキシアミド；
    N-(2-ヒドロキシエチル)-2-((5-メチル-6-(2,2,3,3-テトラフルオロプロポキシ)ピリジン-3-イル)メチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-カルボキシアミド；
    N-(3-ヒドロキシプロピル)-2-((5-メチル-6-(2,2,3,3-テトラフルオロプロポキシ)ピリジン-3-イル)メチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-カルボキシアミド；
    N-エチル-2-((5-メチル-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリダジン-3-イル)メチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-カルボキシアミド；
    2-((5-(2,2-ジフルオロエトキシ)-4-メチルピリジン-2-イル)メチル)-N-エチル-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-カルボキシアミド；
    2-(1-(6-(2,2-ジフルオロプロポキシ)-5-メチルピリジン-3-イル)エチル)-N-(2-ヒドロキシエチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-カルボキシアミド；
    2-(1-(6-(2,2-ジフルオロプロポキシ)-5-メチルピリジン-3-イル)エチル)-N-(3-ヒドロキシプロピル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-カルボキシアミド；
    2-(1-(5-メチル-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-3-イル)エチル)-N-(3-(メチルスルホニル)プロピル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-カルボキシアミド；
    N-(2-ヒドロキシエチル)-2-(1-(5-メチル-6-(2,2,3,3-テトラフルオロプロポキシ)ピリジン-3-イル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-カルボキシアミド；
    N-(3-ヒドロキシプロピル)-2-(1-(5-メチル-6-(2,2,3,3-テトラフルオロプロポキシ)ピリジン-3-イル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-カルボキシアミド；
    2-(1-(5-(2,2-ジフルオロエトキシ)-4-メチルピリジン-2-イル)エチル)-N-エチル-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-カルボキシアミド；
    2-(1-(5-クロロ-6-(2,2,3,3-テトラフルオロプロポキシ)ピリジン-3-イル)エチル)-N-(2-ヒドロキシエチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-カルボキシアミド；
    2-(1-(5-クロロ-6-(2,2,3,3-テトラフルオロプロポキシ)ピリジン-3-イル)エチル)-N-(3-ヒドロキシプロピル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-カルボキシアミド；
    N-エチル-2-(1-(4-メチル-5-(3,3,3-トリフルオロプロポキシ)ピリジン-2-イル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-カルボキシアミド；
    N-(3-ヒドロキシプロピル)-2-(1-(4-メチル-5-(3,3,3-トリフルオロプロポキシ)ピリジン-2-イル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-カルボキシアミド；
    N-(2-アセトアミドエチル)-2-(1-(6-(2,2-ジフルオロプロポキシ)-5-メチルピリジン-3-イル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-カルボキシアミド；
    N-(2-アセトアミドエチル)-2-(1-(5-クロロ-6-(2,2,3,3-テトラフルオロプロポキシ)ピリジン-3-イル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-カルボキシアミド；
    2-(1-(5-クロロ-6-(3,3,3-トリフルオロプロポキシ)ピリジン-3-イル)エチル)-N-(2-ヒドロキシエチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-カルボキシアミド；
    2-(1-(5-クロロ-6-(2,2-ジフルオロプロポキシ)ピリジン-3-イル)エチル)-N-(2-ヒドロキシエチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-カルボキシアミド；
    2-(1-(5-クロロ-6-(2,2-ジフルオロプロポキシ)ピリジン-3-イル)エチル)-N-(3-ヒドロキシプロピル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-カルボキシアミド；
    2-(1-(5-クロロ-6-(2,2-ジフルオロプロポキシ)ピリジン-3-イル)エチル)-N-エチル-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-カルボキシアミド；
    N-(3-アセトアミドプロピル)-2-(1-(6-(2,2-ジフルオロプロポキシ)-5-メチルピリジン-3-イル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-カルボキシアミド；
    N-(3-アセトアミドプロピル)-2-(1-(5-クロロ-6-(2,2-ジフルオロプロポキシ)ピリジン-3-イル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-カルボキシアミド；
    N-(3-アセトアミドプロピル)-2-(1-(5-メチル-6-(2,2,3,3-テトラフルオロプロポキシ)ピリジン-3-イル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-カルボキシアミド；
    N-(3-アセトアミドプロピル)-2-(1-(5-クロロ-6-(2,2,3,3-テトラフルオロプロポキシ)ピリジン-3-イル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-カルボキシアミド；
    N-メチル-2-(1-(5-メチル-6-(3,3,3-トリフルオロプロピル)ピリジン-3-イル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-カルボキシアミド；
    N-エチル-2-(1-(5-メチル-6-(3,3,3-トリフルオロプロピル)ピリジン-3-イル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-カルボキシアミド；
    N-(3-ヒドロキシプロピル)-2-(1-(5-メチル-6-(3,3,3-トリフルオロプロピル)ピリジン-3-イル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-カルボキシアミド；
    2-(1-(6-(2,2-ジフルオロプロポキシ)-5-メチルピリジン-3-イル)エチル)-N-((R)-2-ヒドロキシプロピル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-カルボキシアミド；
    2-(1-(5-クロロ-6-(2,2-ジフルオロプロポキシ)ピリジン-3-イル)エチル)-N-((R)-2-ヒドロキシプロピル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-カルボキシアミド；
    N-((R)-2-ヒドロキシプロピル)-2-(1-(5-メチル-6-(2,2,3,3-テトラフルオロプロポキシ)ピリジン-3-イル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-カルボキシアミド；
    (R)-N-(2-ヒドロキシプロピル)-2-((5-メチル-6-(2,2,3,3-テトラフルオロプロポキシ)ピリジン-3-イル)メチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-カルボキシアミド；
    2-(1-(6-(シクロプロピルメトキシ)-5-メチルピリジン-3-イル)エチル)-N-メチル-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-カルボキシアミド；
    2-(1-(6-(シクロプロピルメトキシ)-5-メチルピリジン-3-イル)エチル)-N-(2-ヒドロキシエチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-カルボキシアミド；
    N-(2-(1-(4-メチル-5-(2,2,3,3-テトラフルオロプロポキシ)ピリジン-2-イル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)イソブチルアミド；
    N-(2-(1-(4-メチル-5-(2,2,3,3-テトラフルオロプロポキシ)ピリジン-2-イル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)シクロプロパンカルボキシアミド；
    N-(2-(1-(4-メチル-5-(2,2,3,3-テトラフルオロプロポキシ)ピリジン-2-イル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)オキサゾール-5-カルボキシアミド；
    N-メチル-2-(1-(4-メチル-5-(2,2,3,3-テトラフルオロプロポキシ)ピリジン-2-イル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-カルボキシアミド；
    N-エチル-2-(1-(4-メチル-5-(2,2,3,3-テトラフルオロプロポキシ)ピリジン-2-イル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-カルボキシアミド；
    N-(3-ヒドロキシプロピル)-2-(1-(4-メチル-5-(2,2,3,3-テトラフルオロプロポキシ)ピリジン-2-イル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-カルボキシアミド；
    N-(2-(1-(5-(シクロプロピルメトキシ)-4-メチルピリジン-2-イル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)イソブチルアミド；
    N-(2-(1-(5-(シクロプロピルメトキシ)-4-メチルピリジン-2-イル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)シクロプロパンカルボキシアミド；
    N-(2-アセトアミドエチル)-2-(1-(5-(シクロプロピルメトキシ)-4-メチルピリジン-2-イル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-カルボキシアミド；
    2-(1-(5-(シクロプロピルメトキシ)-4-メチルピリジン-2-イル)エチル)-N-(2-ヒドロキシエチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-カルボキシアミド；
    N-(2-(1-(5-クロロ-6-(シクロプロピルメトキシ)ピリジン-3-イル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)イソブチルアミド；
    N-(2-(1-(5-クロロ-6-(シクロプロピルメトキシ)ピリジン-3-イル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)シクロプロパンカルボキシアミド；
    N-(2-(1-(5-クロロ-6-(シクロプロピルメトキシ)ピリジン-3-イル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)オキサゾール-5-カルボキシアミド；
    2-(1-(5-クロロ-6-(シクロプロピルメトキシ)ピリジン-3-イル)エチル)-N-(2-ヒドロキシエチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-カルボキシアミド；
    N-(2-(1-(5-(2,2-ジフルオロプロポキシ)-4-メチルピリジン-2-イル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)シクロプロパンカルボキシアミド；
    N-(2-(1-(5-(2,2-ジフルオロプロポキシ)-4-メチルピリジン-2-イル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)オキサゾール-5-カルボキシアミド；
    2-(1-(5-(2,2-ジフルオロプロポキシ)-4-メチルピリジン-2-イル)エチル)-N-メチル-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-カルボキシアミド；
    2-(1-(5-(2,2-ジフルオロプロポキシ)-4-メチルピリジン-2-イル)エチル)-N-エチル-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-カルボキシアミド；
    2-(1-(5-(2,2-ジフルオロプロポキシ)-4-メチルピリジン-2-イル)エチル)-N-(2-ヒドロキシエチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-カルボキシアミド；
    2-(1-(5-(2,2-ジフルオロプロポキシ)-4-メチルピリジン-2-イル)エチル)-N-(3-ヒドロキシプロピル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-カルボキシアミド；
    N-(2-(1-(5-メチル-6-(2,2,3,3-テトラフルオロプロポキシ)ピリダジン-3-イル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)プロピオンアミド；
    N-(2-(1-(5-メチル-6-(2,2,3,3-テトラフルオロプロポキシ)ピリダジン-3-イル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)イソブチルアミド；
    N-(2-(1-(5-メチル-6-(2,2,3,3-テトラフルオロプロポキシ)ピリダジン-3-イル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)オキサゾール-5-カルボキシアミド；
    N-メチル-2-(1-(5-メチル-6-(2,2,3,3-テトラフルオロプロポキシ)ピリダジン-3-イル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-カルボキシアミド；
    N-エチル-2-(1-(5-メチル-6-(2,2,3,3-テトラフルオロプロポキシ)ピリダジン-3-イル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-カルボキシアミド；
    N-(3-ヒドロキシプロピル)-2-(1-(5-メチル-6-(2,2,3,3-テトラフルオロプロポキシ)ピリダジン-3-イル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-カルボキシアミド；
    2-(1-(6-(2,2-ジフルオロプロポキシ)-5-メチルピリダジン-3-イル)エチル)-N-エチル-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-カルボキシアミド；
    N-(2-((6-(2,2-ジフルオロプロポキシ)-5-メチルピリジン-3-イル)メチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)アセトアミド；
    N-(2-((6-(2,2-ジフルオロプロポキシ)-5-メチルピリジン-3-イル)メチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)オキサゾール-5-カルボキシアミド；
    2-((6-(2,2-ジフルオロプロポキシ)-5-メチルピリジン-3-イル)メチル)-N-(2-ヒドロキシエチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-カルボキシアミド；
    2-((6-(2,2-ジフルオロプロポキシ)-5-メチルピリジン-3-イル)メチル)-N-(3-ヒドロキシプロピル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-カルボキシアミド；
    N-(2-((6-(2,2-ジフルオロプロポキシ)-5-メチルピリジン-3-イル)メチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)イソブチルアミド；
    N-(2-(1-(3-メチル-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)プロピオンアミド；
    N-(2-(1-(4-(2,2-ジフルオロプロポキシ)-3-メチルフェニル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)イソブチルアミド；
    N-(2-(1-(4-(2,2-ジフルオロプロポキシ)-3-メチルフェニル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)シクロプロパンカルボキシアミド；
    N-(2-(1-(4-(2,2-ジフルオロプロポキシ)-3-メチルフェニル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)オキサゾール-5-カルボキシアミド；
    2-(1-(4-(2,2-ジフルオロプロポキシ)-3-メチルフェニル)エチル)-N-(2-ヒドロキシエチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-カルボキシアミド；
    N-(2-(1-(3-クロロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)イソブチルアミド；
    N-(2-(1-(3-クロロ-4-(2,2-ジフルオロプロポキシ)フェニル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)イソブチルアミド；
    2-(1-(3-クロロ-4-(2,2-ジフルオロプロポキシ)フェニル)エチル)-N-エチル-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-カルボキシアミド；
    2-(1-(3-クロロ-4-(2,2-ジフルオロプロポキシ)フェニル)エチル)-N-(2-ヒドロキシエチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-カルボキシアミド；
    2-(1-(3-クロロ-4-(2,2-ジフルオロプロポキシ)フェニル)エチル)-N-(3-ヒドロキシプロピル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-カルボキシアミド；
    N-(2-(1-(3-クロロ-4-(2,2-ジフルオロプロポキシ)フェニル)エチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)シクロプロパンカルボキシアミド；
    N-(2-((5-クロロ-6-(2,2,3,3-テトラフルオロプロポキシ)ピリジン-3-イル)メチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)アセトアミド；
    N-(2-((5-クロロ-6-(2,2,3,3-テトラフルオロプロポキシ)ピリジン-3-イル)メチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)シクロプロパンカルボキシアミド；
    N-(2-((5-クロロ-6-(2,2,3,3-テトラフルオロプロポキシ)ピリジン-3-イル)メチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)イソブチルアミド；
    N-(2-((5-クロロ-6-(2,2,3,3-テトラフルオロプロポキシ)ピリジン-3-イル)メチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)オキサゾール-5-カルボキシアミド；
    N-(2-((5-クロロ-6-(2,2-ジフルオロプロポキシ)ピリジン-3-イル)メチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)プロピオンアミド；
    N-(2-((5-クロロ-6-(2,2-ジフルオロプロポキシ)ピリジン-3-イル)メチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)イソブチルアミド；
    N-(2-((5-クロロ-6-(2,2-ジフルオロプロポキシ)ピリジン-3-イル)メチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)オキサゾール-5-カルボキシアミド；
    2-((5-クロロ-6-(2,2-ジフルオロプロポキシ)ピリジン-3-イル)メチル)-N-エチル-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-カルボキシアミド；
    2-((5-クロロ-6-(2,2-ジフルオロプロポキシ)ピリジン-3-イル)メチル)-N-(3-ヒドロキシプロピル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-カルボキシアミド；
    2-((5-クロロ-6-(2,2,3,3-テトラフルオロプロポキシ)ピリジン-3-イル)メチル)-N-エチル-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-カルボキシアミド；
    2-((5-クロロ-6-(2,2,3,3-テトラフルオロプロポキシ)ピリジン-3-イル)メチル)-N-(2-ヒドロキシエチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-カルボキシアミド；
    2-((5-クロロ-6-(2,2,3,3-テトラフルオロプロポキシ)ピリジン-3-イル)メチル)-N-(3-ヒドロキシプロピル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-カルボキシアミド；および
    N-(2-アセトアミドエチル)-2-((5-クロロ-6-(2,2,3,3-テトラフルオロプロポキシ)ピリジン-3-イル)メチル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-カルボキシアミド；
    または薬学的に許容されるその塩。
  10. 請求項１〜請求項９のいずれか一項に記載される、化合物、または該化合物の薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物。
  11. さらに他の薬理学的に活性な薬剤を含む請求項１０に記載される医薬組成物。
  12. ヒトを含む動物における、TTX-Sチャネル遮断薬が関与する病態または障害の治療用医薬を製造するための請求項１〜請求項９のいずれか一項に記載した化合物または薬学的に許容されるその塩の使用。
  13. 前記病態または障害が、疼痛、急性疼痛、慢性疼痛、神経因性疼痛、炎症性疼痛、内臓痛、侵害受容性疼痛、多発性硬化症、神経変性障害、過敏性腸症候群、変形性関節症、関節リウマチ、神経病理学的障害、機能性腸障害、炎症性腸疾患、月経困難症に伴う疼痛、骨盤痛、膀胱炎、膵炎、片頭痛、群発頭痛および緊張性頭痛、糖尿病性神経障害、末梢神経因性疼痛、坐骨神経痛、線維筋痛症、クローン病、てんかんおよびてんかん病態、双極性うつ病、頻脈性不整脈、気分障害、双極性障害、不安やうつ病などの精神障害、筋緊張、不整脈、運動障害、神経内分泌障害、運動失調、失禁、内臓痛、三叉神経痛、帯状疱疹神経痛、全身神経痛、帯状疱疹後神経痛、神経根痛、坐骨神経痛、腰背部痛、頭痛および頸部痛、重度または難治性疼痛、突出痛、術後疼痛、脳卒中、がん性疼痛、発作性障害、灼熱痛、および化学物質誘発痛、ならびにこれらの組み合わせからなる群から選ばれることを特徴とする、請求項１２に記載の使用。
  14. TTX−Sチャネル遮断薬が関与する病態または障害の治療薬を製造するための、請求項１〜請求項９のいずれか一項に記載される化合物、もしくは薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、またはその組成物の使用。
  15. 前記病態または障害が、疼痛、急性疼痛、慢性疼痛、神経因性疼痛、炎症性疼痛、内臓痛、侵害受容性疼痛、多発性硬化症、神経変性障害、過敏性腸症候群、変形性関節症、関節リウマチ、神経病理学的障害、機能性腸障害、炎症性腸疾患、月経困難症に伴う疼痛、骨盤痛、膀胱炎、膵炎、片頭痛、群発頭痛および緊張性頭痛、糖尿病性神経障害、末梢神経因性疼痛、坐骨神経痛、線維筋痛症、クローン病、てんかんおよびてんかん病態、双極性うつ病、頻脈性不整脈、気分障害、双極性障害、不安やうつ病などの精神障害、筋緊張、不整脈、運動障害、神経内分泌障害、運動失調、失禁、内臓痛、三叉神経痛、帯状疱疹神経痛、全身神経痛、帯状疱疹後神経痛、神経根痛、坐骨神経痛、腰背部痛、頭痛および頸部痛、重度または難治性疼痛、突出痛、術後疼痛、脳卒中、がん性疼痛、発作性障害、灼熱痛、および化学物質誘発痛、ならびにこれらの組み合わせからなる群から選ばれることを特徴とする、請求項１４に記載の使用。
  16. TTX−Sチャネル遮断薬が関与する病態または障害の治療のための、請求項１〜請求項９のいずれか一項に記載される化合物、または薬学的に許容されるその塩。
  17. 請求項１〜請求項９のいずれか一項に記載した化合物、または薬学的に許容されるその塩と、薬学的に許容される担体または賦形剤とを混合することを含む、医薬組成物の製造方法。
JP2014551356A 2012-04-25 2013-04-25 Ｔｔｘ−ｓ遮断薬としてのピロロピリジノン誘導体 Active JP6175672B2 (ja)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2014551356A JP6175672B2 (ja) 2012-04-25 2013-04-25 Ｔｔｘ−ｓ遮断薬としてのピロロピリジノン誘導体

Applications Claiming Priority (6)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201261638085P 2012-04-25 2012-04-25
US61/638,085 2012-04-25
JP2012260231 2012-11-28
JP2012260231 2012-11-28
JP2014551356A JP6175672B2 (ja) 2012-04-25 2013-04-25 Ｔｔｘ−ｓ遮断薬としてのピロロピリジノン誘導体
PCT/JP2013/002825 WO2013161312A1 (en) 2012-04-25 2013-04-25 Pyrrolopyridinone derivatives as ttx-s blockers

Publications (3)

Publication Number Publication Date
JP2015514679A JP2015514679A (ja) 2015-05-21
JP2015514679A5 JP2015514679A5 (ja) 2017-06-22
JP6175672B2 true JP6175672B2 (ja) 2017-08-09

Family

ID=49482654

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2014551356A Active JP6175672B2 (ja) 2012-04-25 2013-04-25 Ｔｔｘ−ｓ遮断薬としてのピロロピリジノン誘導体

Country Status (14)

Country Link
US (1) US9187475B2 (ja)
EP (1) EP2841435B1 (ja)
JP (1) JP6175672B2 (ja)
KR (1) KR102090944B1 (ja)
CN (1) CN104520296B (ja)
BR (1) BR112014026283B1 (ja)
CA (1) CA2871229C (ja)
ES (1) ES2645984T3 (ja)
HK (2) HK1203940A1 (ja)
IN (1) IN2014MN02056A (ja)
MX (1) MX360323B (ja)
RU (1) RU2646754C2 (ja)
TW (1) TWI577677B (ja)
WO (1) WO2013161312A1 (ja)

Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP6173364B2 (ja) * 2014-01-29 2017-08-02 大正製薬株式会社 部分的に飽和された含窒素複素環化合物を有効成分として含有する医薬
JP2017527559A (ja) * 2014-08-29 2017-09-21 シーエイチディーアイ ファウンデーション，インコーポレーテッド ハンチントンタンパク質のイメージング用プローブ
US10202365B2 (en) 2015-02-06 2019-02-12 Blueprint Medicines Corporation 2-(pyridin-3-yl)-pyrimidine derivatives as RET inhibitors
FI3371171T3 (fi) * 2015-11-02 2024-01-10 Blueprint Medicines Corp Ret:n estäjiä
WO2018112843A1 (en) 2016-12-22 2018-06-28 Merck Sharp & Dohme Corp. Heteroaryl piperidine ether allosteric modulators of the m4 muscarinic acetylcholine receptor
MA49014A (fr) 2017-03-21 2020-02-05 Arbutus Biopharma Corp Dihydroindène-4-carboxamides substitués, leurs analogues et procédés d'utilisation correspondant
HRP20220790T1 (hr) 2017-05-04 2022-09-16 Bayer Cropscience Aktiengesellschaft Derivati 2-{[2-(feniloksimetil)piridin-5-il]oksi}etanamina i srodni spojevi kao pesticidi, primjerice namijenjeni zaštiti bilja
US20210100795A1 (en) 2018-04-03 2021-04-08 Blueprint Medicines Corporation Ret inhibitor for use in treating cancer having a ret alteration
EP3902544A1 (en) * 2018-12-26 2021-11-03 RaQualia Pharma Inc. Heterocyclic derivatives as nav1.7 and nav1.8 blockers
US20220185815A1 (en) 2019-03-06 2022-06-16 Daiichi Sankyo Company, Limited Pyrrolopyrazole derivative

Family Cites Families (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2002081446A1 (en) * 2001-04-06 2002-10-17 Daewoong Co., Ltd. 3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl-isoindolinone derivatives and the use thereof
WO2004014365A1 (en) * 2002-08-13 2004-02-19 Warner-Lambert Company Llc Phthalimide derivatives as matrix metalloproteinase inhibitors
AR053713A1 (es) 2005-04-20 2007-05-16 Xenon Pharmaceuticals Inc Compuestos heterociclicos y sus usos como agentes terapeuticos
NL2000284C2 (nl) 2005-11-04 2007-09-28 Pfizer Ltd Pyrazine-derivaten.
US20100240652A1 (en) 2006-01-23 2010-09-23 Pfizer Inc Pyridine Derivatives as Sodium Channel Modulators
DE102006025318A1 (de) 2006-05-31 2007-12-06 Bayer Healthcare Ag Dihydro-pyrrolopyridin-, Dihydro-pyrrolopyridazin- und Dihydro-pyrrolopyrimidin-Derivate und ihre Verwendung
US20110237567A9 (en) 2006-10-12 2011-09-29 Xenon Pharmaceuticals Inc. Tricyclic spiro-oxindole derivatives and their uses as therapeutic agents
RU2537549C2 (ru) * 2008-01-04 2015-01-10 Интелликайн ЭлЭлСи Некоторые химические структуры, композиции и способы
MX350761B (es) * 2009-12-22 2017-09-18 Vertex Pharma Inhibidores de isoindolinona de fosfatidilinositol 3-cinasa.
WO2011083316A1 (en) 2010-01-08 2011-07-14 Takeda Pharmaceutical Company Limited Benzazepine derivatives for the treatment of central nervous system disorders
WO2012020567A1 (en) 2010-08-09 2012-02-16 Raqualia Pharma Inc. Acyl piperazine derivatives as ttx-s blockers
BR112013009365B1 (pt) 2010-10-18 2021-10-26 Raqualia Pharma Inc Composto e seu uso, composição farmacêutica e processo para preparar uma composição farmacêutica
EP2632461A4 (en) * 2010-10-29 2014-04-02 Merck Sharp & Dohme ISOINDOLINONE COMPOUNDS USEFUL AS PDE INHIBITORS 10
US9938269B2 (en) * 2011-06-30 2018-04-10 Abbvie Inc. Inhibitor compounds of phosphodiesterase type 10A

Also Published As

Publication number Publication date
HK1203940A1 (en) 2015-11-06
IN2014MN02056A (ja) 2015-08-21
EP2841435A1 (en) 2015-03-04
WO2013161312A1 (en) 2013-10-31
US20150094306A1 (en) 2015-04-02
BR112014026283A2 (pt) 2017-06-27
ES2645984T3 (es) 2017-12-11
CN104520296A (zh) 2015-04-15
HK1207381A1 (en) 2016-01-29
US9187475B2 (en) 2015-11-17
TW201350480A (zh) 2013-12-16
MX2014012915A (es) 2014-11-25
TWI577677B (zh) 2017-04-11
CN104520296B (zh) 2016-11-16
CA2871229C (en) 2020-10-27
KR20150006001A (ko) 2015-01-15
EP2841435B1 (en) 2017-09-06
MX360323B (es) 2018-10-29
BR112014026283B1 (pt) 2022-08-02
KR102090944B1 (ko) 2020-03-19
EP2841435A4 (en) 2015-11-11
JP2015514679A (ja) 2015-05-21
CA2871229A1 (en) 2013-10-31
RU2646754C2 (ru) 2018-03-07
RU2014147243A (ru) 2016-06-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP6175672B2 (ja) Ｔｔｘ−ｓ遮断薬としてのピロロピリジノン誘導体
JP5581482B1 (ja) Ｔｔｘ−ｓ遮断薬としてのアリールアミド誘導体
JP6175673B2 (ja) Ｔｔｘ−ｓ遮断薬としてのアミド誘導体
ES2526981T3 (es) N-sulfonilbenzamidas como inhibidores de canales de sodio dependientes de voltaje
JP6592702B1 (ja) Ｎａｖ１．７およびＮａｖ１．８遮断薬としてのアミド誘導体
JP2022515630A (ja) Ｎａｖ１．７およびＮａｖ１．８遮断薬としての複素環誘導体
JP6225356B2 (ja) Ｔｔｘ−ｓ遮断薬としてのピラゾロピリジン誘導体
KAWAMURA et al. Sommaire du brevet 2871229

Legal Events

Date Code Title Description
A621 Written request for application examination

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621

Effective date: 20160331

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20170314

A524 Written submission of copy of amendment under article 19 pct

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A524

Effective date: 20170510

TRDD Decision of grant or rejection written
A01 Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01

Effective date: 20170523

A61 First payment of annual fees (during grant procedure)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61

Effective date: 20170615

R150 Certificate of patent or registration of utility model

Ref document number: 6175672

Country of ref document: JP

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250