MX2014012887A - Formulacion de farmaco de liberacion retardada. - Google Patents

Formulacion de farmaco de liberacion retardada.

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Abstract

La liberación retardada de un fármaco al colon se logra de una formulación de liberación retardada que comprende un núcleo y un recubrimiento para el núcleo. El núcleo comprende un fármaco y un recubrimiento que comprende una capa interior y una capa exterior. La capa exterior comprende una mezcla de un primer material polimérico que es susceptible a ataques por parte de la bacteria colónica, y un segundo material polimérico que tiene un umbral de pH a aproximadamente pH 5 o más alto. La capa interior comprende un tercer material polimérico que es soluble en el fluido intestinal o en el fluido gastrointestinal, tal tercer material polimérico se selecciona de ácido policarboxílico al menos parcialmente neutralizado y un polímero no iónico. En modalidades en donde el tercer material polimérico es un polímero no iónico, la capa interior comprende al menos un agente amortiguador y una base. Las ventajas de las formulaciones de acuerdo con la presente invención incluyen la liberación acelerada del fármaco cuando se expone a condiciones colónicas y la reducción o eliminación del efecto de los alimentos y/o alcohol en la liberación del fármaco después de la administración.

Description

FORMULACION DE FARMACO DE LIBERACION RETARDADA CAMPO DE LA INVENCION La presente invención se refiere a una formulación de liberación retardada con un núcleo que comprende un fármaco y un recubrimiento de liberación retardada. En particular, ésta se refiere a una formulación de liberación retardada para un fármaco, para la distribución al colon.
ANTECEDENTES DE LA INVENCION La dirección de los fármacos hacia el intestino es bien conocida y se conoce desde hace cien años. Comúnmente, el objetivo de los fármacos es el intestino delgado a pesar de que el colon puede utilizarse como un medio para lograr la terapia local o el tratamiento sistémico. Los requerimientos para los recubrimientos en los fármacos son diferentes dependiendo del sitio objetivo. Con el fin de llegar al colon, es necesario que los fármacos pasen a través del intestino delgado, y por lo tanto es un requerimiento que un recubrimiento de liberación retardada que pretenda liberar el fármaco en el colon no libere el fármaco en el intestino delgado.
Los productos para liberarse en el intestino delgado comúnmente utilizan recubrimientos poliméricos que se disuelven o desintegran en una forma dependiente del H. En un ambiente del estómago con bajo pH, el recubrimiento Ref. 250173 polimérico es insoluble. Sin embargo, al llegar al intestino delgado, el pH se eleva a 5 y más y el recubrimiento polimérico se disuelve o desintegra. Un recubrimiento comúnmente utilizado es uno que contiene grupos carboxílicos ionizables. A niveles de pH más altos, los grupos carboxílicos se ionizan, permitiendo que los recubrimientos poliméricos se desintegren o disuelvan. Los polímeros comunes de este tipo que se utilizan incluyen Eudragit® L y Eudragit® S.
Se conocen varios métodos para mejorar la liberación en el intestino delgado asegurando una liberación temprana del fármaco. El documento US2008/0200482 es uno de un número de referencias que describen la neutralización parcial de los grupos carboxílicos con el fin de reducir el pH al cual ocurre la desintegración. El documento W02008/135090 describe una tableta con una capa interior de material parcialmente neutralizado y una capa exterior con menos o sin neutralización. Esto se dice que da como resultado la desintegración en un punto en el tiempo temprano cuando se transfiere desde el estómago.
La liberación de los fármacos en el colon típicamente requiere un método alternativo. El colon es susceptible a un número de estados de enfermedad, incluyendo enfermedad inflamatoria del intestino, síndrome del intestino irritable, estreñimiento, diarrea, infección y carcinoma. En tales afecciones, la distribución de fármacos hacia el colon podría elevar al máximo la efectividad terapéutica del tratamiento. El colon puede ser también utilizado como un portal para la entrada de fármacos hacia la circulación sistémica. Diversas formulaciones han sido desarrolladas para la distribución colónica de fármacos, incluyendo profármacos así como formas de dosis formuladas, con las últimas que son muy populares ya que un concepto una vez aprobado puede ser aplicado a otros fármacos.
La población bacteriana más alta en el colon ha sido también explotada en el desarrollo de formas de dosis de distribución colónica de fármaco a través del uso, como materiales portadores, de polisacáridos de origen natural que constituyen sustratos para las numerosas enzimas de las bacterias colónicas residentes. Estos materiales son capaces de pasar a través de las regiones gastrointestinales superiores intactas, pero son digeridas después de la entrada al colon. Aquellos estudiados hasta ahora incluyen amilasa, pectina, quitosano y galactomanano.
La amilosa es resistente a la digestión por las enzimas del tracto gastrointestinal superior. No obstante, ésta es fermentada en el colon por las enzimas a-amilasas producidas por más de la mitad de las 400 especies bacterianas residentes en el colon.
Una atracción principal del uso de los polisacáridos en este procedimiento enzimático bacteriano para la distribución colónica de fármacos, es que los materiales utilizados son de grado alimenticio, y así pues serían seguros para el uso en humanos. Estos son usualmente aplicados como recubrimiento o son incorporados en el material de núcleo como un portador de matriz, y su digestión después de la entrada al colon por las enzimas bacterianas colónicas conduce a la liberación de la carga farmacológica. Un ejemplo de tal formulación, que emplea un recubrimiento de amilosa, se describe en el documento EPA0343993A (BTG Internacional Limited).
Una limitación mayor con estos materiales de origen natural, no obstante, es que éstos se hinchan excesivamente en medios acuosos, conduciendo la lixiviación de la carga del fármaco en las regiones gastrointestinales superiores. Para evitar este problema, los materiales de origen natural han sido utilizados en una mezcla con varios materiales impermeables.
El documento EP0502032A (British Technology Group Ltd) enseña el uso de un recubrimiento exterior que comprende un material de celulosa o de polímero de acrilato formador de película, y amilosa amorfa para una tableta que comprende un compuesto activo. El material polimérico utilizado es un material polimérico de liberación independiente del pH.
Un artículo en Journal of Controlled Release (Milojevic et al; 38; (1996); 75-84) reporta los resultados de las investigaciones concernientes a la incorporación de una gama de polímeros insolubles dentro de un recubrimiento de amilosa, con el fin de controlar el hinchamiento de la amilosa. Una gama de copolímeros basados en celulosa y en acrilato son evaluados, y se encuentra que una etilcelulosa comercialmente disponible (Ethocel®) controla de manera más efectiva el hinchamiento. Un recubrimiento soluble dependiendo del pH de Eudragit® L100 es empleado pero únicamente en un sistema de capas múltiples que comprende un bioactivo recubierto con un recubrimiento interno de amilosa y luego un recubrimiento externo de Eudragit® L100.
Una composición del recubrimiento basada en amilosa, adicional es descrita en el documento WOA99/21536A (BGT Internacional Limited) . La composición de recubrimiento comprende una mezcla de amilosa y un polímero formador de película, insoluble en agua independiente del pH que es formada a partir de un material polímero de acrilato o celulósico insoluble en agua.
El documento W099/25325A (BTG Internacional Limited) también describe un recubrimiento de liberación retardada que comprende amilosa y (preferentemente) etilcelulosa o alternativamente un polímero de acrilato. La composición de recubrimiento también incluye un plastificante y el método encuentra aplicación particular en la preparación de formas de dosis que comprenden materiales activos que son inestables a temperaturas mayores de 60°C, ya que la composición es formada a temperaturas menores que ésta.
El documento W003/068196A (Alizyme Therapeutics Ltd) describe un recubrimiento específico de liberación retardada para la prednisolona activa metasulfobenzoato de sodio que comprende amilosa cristalina, etilcelulosa y sebacato de dibutilo.
El uso de los polisacáridos diferentes de la amilosa amorfa en un recubrimiento de liberación retardada es descrito en la Patente Británica GB2367002 (British Sugar PLC). Los ejemplos incluyen goma guar, goma de karaya, goma de tragacanto y goma de xantano. Las icropartículas de estos polisacáridos son dispersas en una matriz polimérica formadora de película, insoluble en agua, formada por ejemplo a partir de un derivado de celulosa, un polímero acrílico o una lignina.
El documento WO01/76562A (Tampereen Patentitoimisto Oy) describe una formulación farmacéutica peroral que contiene un fármaco y un quitosano (un polisacárido obtenido a partir de la quitina) para controlar su liberación. El fármaco y el quitosano son mezclados en una mezcla en polvo mecánica, homogénea que es granulada y opcionalmente convertida en tabletas. La granulación puede ser realizada con un polímero entérico (tal como un copolímero del ácido metacrílico) o los gránulos pueden ser proporcionados con un recubrimiento entérico poroso.
El documento W02004/052339A (Salvona LLC) describe un sistema de liberación de fármaco dependiente del pH que es un polvo de flujo libre de nanoesferas hidrofóbicas sólidas que comprenden un fármaco encapsulado en una microesfera sensible al pH. Las nanoesferas son formadas a partir del fármaco en combinación con un material de cera y la microesfera sensible al pH se forma a partir de un polímero sensible al pH (tal como un polímero Eudragit®) en combinación con un material sensible al agua tal como un polisacárido.
Un artículo en European Journal of Pharmaceutical Sciences (Akhgari et al; 28; Marzo 2006; 307-314) reporta los resultados de las investigaciones en el uso de ciertos polímeros de polimetacrilato para, entre otras cosas, controlar el hinchamiento de la inulina. Los polímeros de metacrilato probados fueron Eudragit® RS; Eudragit® RL; mezclas 1:1 de Eudragit® RS y Eudragit® RL; Eudragit® FS; y mezclas 1:1 de Eudragit® RS y Eudragit® S.
El documento USA542221 (Rohm GmbH) describe una forma de dosis oral que contiene al menos un ingrediente activo encerrado dentro de un material de coraza que comprende un polisacárido que se descompone en el colon mezclado con un polímero formador de película. La proporción en peso de polisacárido al polímero formador de película es de 1:2 a 5:1, preferentemente de 1:1 a 4:1. La difusión prematura del ingrediente activo del núcleo puede suprimirse utilizando una capa de asilamiento resistente gástrica. La referencia ejemplifica nter alia tabletas con una capa de aislamiento interna de Eudragit® L30D con una capa exterior que comprende Eudragit® L30D y goma guar (Ejemplo 2).
El documento W096/36321A describe formas de dosis oral que comprenden un núcleo que contiene bisacodilo, y una capa de polímero entérica para el núcleo, el recubrimiento comprende al menos una capa de recubrimiento interior y una capa de recubrimiento exterior. La o cada capa de recubrimiento interior es un polímero entérico que empieza a disolverse en un medio acuoso a un pH de aproximadamente 5 a aproximadamente 6.3, y la capa del recubrimiento exterior es un polímero entérico que empieza a disolverse en un medio acuoso a un pH de aproximadamente 6.8 a aproximadamente 7.2. Los materiales del recubrimiento polimérico entérico para la(s) capa(s) interna(s) se seleccionan del grupo que consiste de ftalato de acetato de celulosa; trielitato de acetato de celulosa; ftalato de hidroxipropil metilcelulosa; acetato succinato de hidroxipropil metilcelulosa; ftalato de acetato de polivinilo; poli(ác9ido metacrílico, metil metacrilato) 1:1; poli(ácido metacrílico, acrilato de etilo) 1:1; y sus mezclas compatibles.
El documento W02007/122374A describe una formulación de distribución colónica del fármaco en donde una mezcla de un material polimérico for ador de película dependiente del pH y un polisacárido tal como almidón se utiliza. A pesar de que se sabe que esta formulación muestra la liberación retardada seguida por una rápida liberación del fármaco, se preferiría si la liberación del fármaco fuera más rápida en el colon.
BREVE DESCRIPCION DE LA INVENCION De acuerdo con un primer aspecto de la presente invención, se proporciona una formulación de fármaco de liberación retardada para administración oral para distribuir un fármaco al colon de un sujeto, la formulación comprende un núcleo y un recubrimiento para el núcleo, el núcleo comprende un fármaco y el recubrimiento comprende una capa exterior y una capa interior, en donde la capa exterior comprende una mezcla de un primer material polimérico que es susceptible al ataque por las bacterias colónicas y un segundo material polimérico que tiene un umbral de pH a aproximadamente un pH 5 o superior, y en donde la capa interior comprende un tercer material polimérico que es soluble en el fluido intestinal o el fluido gastrointestinal, el tercer material polimérico que está al menos parcialmente neutralizado, y un polímero no iónico, siempre que, cuando el tercer material polimérico sea un polímero no iónico, la capa interior comprende al menos un aditivo seleccionado de un agente amortiguador, y una base.
Los inventores han descubierto que un recubrimiento que tiene una capa interior que comprende un polímero que es soluble en el fluido intestinal o fluido gastrointestinal, por ejemplo, un polímero de ácido policarboxílico completa o parcialmente neutralizado, y una capa exterior de una mezcla de un primer material polimérico susceptible al ataque de la bacteria colónica, por ejemplo, un polisacárido, y un segundo material polimérico que tiene un umbral de pH a aproximadamente un pH 5 o superior, por ejemplo, un polímero de ácido policarboxílico del mismo tipo que el polímero de la capa interior pero ni no neutralizado ni parcialmente neutralizado a un grado menor que el tercer material polimérico, tiene propiedades de liberación colónica superiores sobre recubrimientos comparativos diseñados para la liberación específica en el sitio en el colon. En esta conexión, la liberación del fármaco de las formulaciones de acuerdo con la presente invención parece que se acelera en el colon cuando se compara con las formulaciones de liberación colónica comparativas. Sin querer limitarse por ninguna teoría particular, los inventores creen que, una vez que el fluido intestinal o fluido gastrointestinal penetra la capa exterior, la capa interior empieza a disolverse antes que la capa exterior para formar una región fluida entre el núcleo y la capa exterior. La región fluida no solamente facilita la disolución y/o desintegración de la capa exterior desde el interior, sino que también se ablanda y empieza a separarse del núcleo de tal forma que, cuando la capa exterior se degrada, el fármaco se libera del núcleo más rápidamente.
Se prefiere que el primer material polimérico comprenda al menos un polisacárido seleccionado del grupo que consiste de almidón; amilosa; amilopectina; quitosán; sulfato de condroitina; ciclodextrina; dextrina; pululano; carragenano; escleroglucano; quitina; curdulano y levano. Es particularmente preferido que el primer material polimérico sea almidón.
En modalidades preferidas, el segundo material polimérico es un material polimérico aniónico, y más preferiblemente un copolímero aniónico de un ácido (met)crílico y un áster alquílico de ácido (met)acrílico.
El tercer material polimérico es preferiblemente un material polimérico aniónico y más preferiblemente un copolímero de ácido (met)acrílico y un éster alquílico de ácido (met)acrílico al menos parcialmente neutralizado, preferiblemente completamente neutralizado.
En una modalidad preferida, el segundo material polimérico es del mismo tipo que el copolímero de un ácido (met)acrílico y un éster alquílico de ácido (met)acrílico como el tercer material polimérico antes de la neutralización.
En una modalidad particularmente favorable, la presente invención se refiere a una formulación de fármaco de liberación retardada que comprende un núcleo y un recubrimiento para el núcleo, el recubrimiento para el núcleo comprende un fármaco; y el recubrimiento comprende una capa exterior y una capa interior, en donde la capa exterior comprende una mezcla de almidón y un copolímero de un ácido (met)acrílico y un éster alquílico de ácido (met)acrílico de Ci-4; y la capa interior comprende un copolímero completamente neutralizado de un ácido (met)acrílico y un éster alquílico de ácido (met)acrílico de Ci-4.
Algunos materiales que son susceptibles al ataque por la bacteria colónica, por ejemplo, a ilosa, se hinchan cuando se exponen a un fluido acuoso, por ejemplo, fluido gastrointestinal. Tal hinchazón es indeseable ya que resulta típicamente en la liberación prematura del fármaco. La hinchazón se controla por la inclusión de un material dependiente amortiguador que tiene un umbral de pH de pH 5 o más alto.
Una ventaja téenica adicional de la presente invención (en comparación por ejemplo, a la formulación descrita en el documento WO01/76562A) es que sustancialmente ningún fármaco es liberado por un periodo prolongado (es decir, mientras que el recubrimiento está intacto y está siendo disuelto/desintegrado) después de lo cual el fármaco es liberado de manera relativamente rápida. Esto en contraste a las tabletas homogéneas a partir de las cuales el perfil de liberación de fármaco es gradual desde el comienzo en vez de retardado, y luego pulsátil.
Una ventaja téenica más de la presente invención comparada con el documento W02007/122374A es la liberación acelerada del fármaco una vez que la formulación se expone a las condiciones del entorno colónico.
BREVE DESCRIPCION DE LAS FIGURAS Las modalidades de la presente invención ahora se describirán con referencia a las figuras, en donde: La FIG.1 es una gráfica que compara la liberación del fármaco como una función del tiempo de tabletas recubiertas con 400 mg de 5ASA con (a) una sola capa de Eudragit® S solo (Ejemplo Comparativo 1), (b) una sola capa de una mezcla de 30:70 de almidón y Eudragit® S (Ejemplo Comparativo 2}, (c) una capa interior de Eudragit® S completamente neutralizado y una capa exterior de Eudragit® S (Ejemplo Comparativo 3), o (d) una capa interior de Eudragit® S completamente neutralizado y una capa exterior de una mezcla de 30:70 de almidón y Eudragit® S (Ejemplo 1), cuando se expone a 0.1 N de HCl por 2 horas y después regulador de pH de Krebs (pH 7.4) por 8 horas; La FIG.2 es una gráfica que compara la liberación del fármaco como una función del tiempo de tabletas recubiertas con 400 mg de 5ASA con (a) una sola capa de una mezcla de 30:70 de almidón y Eudragit® S (Ejemplo Comparativo 2), (b) una capa interior de Eudragit® S completamente neutralizado y una capa exterior de Eudragit® S (Ejemplo Comparativo 3), o (c) una capa interior de Eudragit® S completamente neutralizado y una capa exterior una mezcla de 30:70 de almidón y Eudragit® S (Ejemplo 1), cuando se expone a una lechada fecal a pH 6.8 por 24 horas; La FIG.3 es una gráfica que compara la liberación del fármaco como una función del tiempo de tabletas recubiertas con 400 mg de 5ASA con (a) una capa interior de Eudragit® S completamente neutralizado y una capa exterior de Eudragit® S (Ejemplo Comparativo 3), y (b) una capa interior de Eudragit® S completamente neutralizado y una capa exterior de una mezcla de 30:70 de almidón y Eudragit® S (Ejemplo 1), cuando se expone a una lechada fecal a pH 6.5 por 24 horas; La FIG.4 es una gráfica que describe la liberación del fármaco como una función del tiempo de tabletas recubiertas con 400 mg de 5ASA con una capa interior de Eudragit® S completamente neutralizado y una capa exterior de una mezcla de 30:70 de almidón y Eudragit® S (Ejemplo 1), cuando se expone a regulador de pH de Hanks a pH 6.8; La FIG.5 es una gráfica que compara la liberación del fármaco como una función del tiempo de tabletas recubiertas con 1200 mg de 5ASA con (a) una capa interior de completamente neutralizado Eudragit® L30D-55 y una capa exterior de una mezcla de 30:70 de almidón y Eudragit® S (Ejemplo 2) y (b) una capa interior de Eudragit® L30D-55 (no neutralizado) y una capa exterior de una mezcla de 30:70 de almidón y Eudragit® S (Ejemplo Comparativo 4), cuando se expone a 0.1 N de HCl por 2 horas y después regulador de pH de Krebs (pH 7) por 10 horas; La FIG.6 es una gráfica que compara la liberación del fármaco como una función del tiempo de las tabletas del Ejemplo 2 y del Ejemplo Comparativo 4, cuando se expone a una lechada fecal a pH 6.5 por 24 horas; La FIG.7 es una gráfica que compara la liberación del fármaco como una función del tiempo de tabletas recubiertas con 1200 mg de 5ASA con (a) una capa interior de Eudragit® L30D-55 neutralizado y una capa exterior de una mezcla de 3:1 mixture de goma guar y Eudragit® L30D-55 (Ejemplo 3) y (b) una capa interior de Eudragit® L30D-55 (no neutralizado) y una capa exterior de una mezcla de 3:1 de goma guar y Eudragit® L30D-55 (Ejemplo Comparativo 5) cuando se expone a 0.1 N de HCl por 2 horas y después regulador de pH de Krebs (pH 7.4) por 10 horas; La FIG.8 es una gráfica que compara la liberación del fármaco como una función del tiempo de las tabletas del Ejemplo 3 y del Ejemplo Comparativo 5 cuando se expone a 0.1 N de HCl por 2 horas y después regulador de pH de Hanks (pH 6.8) por 10 horas; La FIG.9 es una gráfica que compara la liberación del fármaco como una función del tiempo de las tabletas del Ejemplo 3 y del Ejemplo Comparativo 5 cuando se expone a una lechada fecal a pH 6.5 por 24 horas; La FIG.10 es una gráfica que compara la liberación del fármaco, como una función del tiempo de tabletas recubiertas con 1200 g de 5ASA con (a) una capa de aislamiento de alcohol polivinílico (Opadry II 85F), una capa interior de alcohol polivinílico (Opadry II 85F) ajustada a un pH 8 y 20% de sal amortiguadora, y una capa exterior de una combinación de Eudragit® S/Eudragit® FS en una mezcla de 70:30 con almidón (Ejemplo 4) y (b) una capa de aislamiento hecha de alcohol polivinílico (Opadry II 85F) y una capa exterior hecha de una combinación de Eudragit® S/Eudragit® FS en una mezcla de 70:30 con almidón (Ejemplo Comparativo 6) cuando se expone a 0.1 N de HCl por 2 horas y después amortiguador de Krebs (pH 7.4) por 10 horas; La FIG.11 es una gráfica que compara la liberación del fármaco como una función del tiempo de tabletas recubiertas con 1200 mg de 5ASA con una capa de aislamiento de HPMC, una capa interior de Eudragit® S neutralizado y una capa exterior de 30:70 de almidón: Eudragit® S aplicada de una preparación de recubrimiento "semi-orgánica" (Ejemplo 5) cuando se expone a FeSSGF a pH 5 por 4 horas (estado con alimentos), y después a regulador de pH de Hanks a pH 6.8 por 10 horas (solamente se presenta la etapa del regulador de pH de Hanks); La FIG.12 es una gráfica que compara la liberación del fármaco como una función del tiempo de tabletas recubiertas con 1200 mg de 5ASA con una capa de aislamiento de HPMC y una capa exterior de 30:70 de almidón: Eudragit® S aplicado de una preparación de recubrimiento "semi-orgánica" (Ejemplo Comparativo 7) cuando se expone a (a) 0.1 N de HCl por 2 horas (estado en ayunas) o (b) FeSSGF a pH 5 por 4 horas (estado con alimentos), y después a regulador de pH de Hanks a pH 6.8 por 10 horas (solamente se presenta la etapa del regulador de pH de Hanks); La FIG.13 es una gráfica que compara la liberación del fármaco como una función del tiempo de tabletas recubiertas con 1200 mg de 5ASA con una capa de aislamiento de HPMC y una capa exterior de 30:70 de almidón: Eudragit® S aplicado de una preparación de recubrimiento acuosa (Ejemplo Comparativo 8) cuando se expone a (a) 0.1 N de HCl por 2 horas (estado en ayunas) o (b) FeSSGF a pH 5 por 4 horas (estado con alimentos), y después a regulador de pH de Hanks a pH 6.8 por 10 horas (solamente se presenta la etapa del regulador de pH de Hanks); La FIG.14 es una gráfica que compara la liberación del fármaco como una función del tiempo de tabletas recubiertas con 1200 mg de 5ASA con una capa de aislamiento de HPMC, una capa interior de Eudragit® S neutralizado y una capa exterior de 50:50 de almidón: Eudragit® S aplicado de una preparación de recubrimiento "semi-orgánica" (Ejemplo 6) cuando se expone a (a) 0.1 N de HCl por 2 horas (estado en ayunas) o (b) FeSSGF a pH 5 por 4 horas (estado con alimentos), y después a regulador de pH de Hanks a pH 6.8 por 10 horas (solamente se presenta la etapa del regulador de pH de Hanks); La FIG.15 es una gráfica que compara la liberación del fármaco como una función del tiempo de tabletas recubiertas con 400 mg de 5ASA con una capa de aislamiento de HPMC, una capa interior de Eudragit® S neutralizado y una capa exterior de 30:70 de almidón: Eudragit® S aplicado de una preparación de recubrimiento "semi-orgánica" (Ejemplo 7) cuando se expone a (a) 0.1 N de HCl por 2 horas (estado en ayunas) o (b) FeSSGF a pH 5 por 4 horas (estado con alimentos), y después a regulador de pH de Hanks a pH 6.8 por 10 horas (solamente se presenta la etapa del regulador de pH de Hanks); y La FIG. 16 es una gráfica que compara la liberación del fármaco como una función del tiempo de tabletas recubiertas con 400 mg de 5ASA con una capa interior de Eudragit® S neutralizado y una capa exterior de 30:70 de almidón: Eudragit® S aplicado de una preparación de recubrimiento "semi-orgánica" (Ejemplo 1 ) cuando se expone a (a) 0.1 N de HCl por 2 horas (estado en ayunas) o (b) FeSSGF a pH 5 por 4 horas (estado con alimentos), y después a regulador de pH de Hanks a pH 6.8 por 10 horas (solamente se presenta la etapa del regulador de pH de Hanks); DESCRIPCION DETALLADA DE LA INVENCION Primer Material Polimérico El primer material polimérico típicamente comprende un polisacárido, preferiblemente con una pluralidad de unidades de glucosa, por ejemplo, un poliglucósido. En una modalidad preferida, el polisacárido es al menos un polisacárido seleccionado del grupo que consiste de almidón; amilosa; amilopectina; quitosano; sulfato de condroitina; ciclodextrina; dextrina; pululano; carragenano, escleroglucano; quitina; curdulano o levano. Además se prefiere que el polisacárido sea almidón, amilosa, o amilopectina, más preferiblemente almidón.
La persona experta en la materia es capaz de determinar si un material es susceptible al ataque por bacterias colónicas utilizando téenicas que comprenden parte del conocimiento general común. Por ejemplo, una cantidad predeterminada de un material dado podría ser expuesta a un ensayo que contiene una enzima proveniente de una bacteria encontrada en el colon, y puede ser medido el cambio en peso del material, sobre el tiempo.
El polisacárido es preferentemente almidón. Los almidones son usualmente extraídos de fuentes naturales tales como cereales; leguminosas; y tubérculos. Los almidones adecuados para el uso en la presente invención son típicamente almidones de grado alimenticio e incluyen almidón de arroz; almidón de trigo; almidón de maíz; almidón de chícharo; almidón de papa; almidón de camote; almidón de tapioca; almidón de sorgo; almidón de sago; y almidón de raíz de sagú. El uso del almidón de maíz es ejemplificado más adelante.
El almidón es normalmente una mezcla de dos diferentes polisacáridos, principalmente, amilosa y amilopectina. Los diferentes almidones pueden tener diferentes proporciones de estos dos polisacáridos. Los almidones de maíz más naturales (no modificados) tienen de aproximadamente 20% en peso hasta aproximadamente 30% en peso de amilosa con el resto que está al menos sustancialmente constituido de amilopectina. Los almidones adecuados para el uso en la presente invención tienen típicamente al menos 0.1% en peso, por ejemplo, al menos 10% o 15%, preferentemente al menos 35% en peso de amilosa.
Los almidones "altos en amilosa" es decir, almidones que tienen 50% en peso de amilosa son adecuados. Los almidones particularmente adecuados que tienen de aproximadamente 55% en peso a aproximadamente 75% en peso, por ejemplo de aproximadamente 60% en peso hasta aproximadamente 70% en peso de amilosa también son adecuados.
Los almidones adecuados para el uso en la presente invención pueden tener hasta 100% de amilopectina, más típicamente de aproximadamente 0.1% en peso hasta aproximadamente 99.9% en peso de amilopectina. Los almidones de "baja amilosa" por ejemplo, almidones que tienen no más de 50% en peso de amilosa y al menos 50% en peso de amilopectina, por ejemplo, hasta 75% en peso de amilopectina e incluso tanto como hasta 99% en peso de amilopectina, son adecuados. El almidón puede ser, por ejemplo, almidón de maíz ceroso no modificado. Este comprende típicamente aproximadamente 100% de amilopectina.
Los almidones preferidos no tienen más de 50% en peso de amilopectina. Como se indica anteriormente, los almidones particularmente adecuados tienen de aproximadamente 25% en peso hasta aproximadamente 45% en peso de amilopectina, por ejemplo, de aproximadamente 30% en peso a aproximadamente 40% en peso de de amilopectina. En particular los almidones que tienen 40% en peso a aproximadamente 50 en peso amilopectina también son adecuados La persona experta en la materia es capaz de determinar las proporciones relativas de la amilosa y la amilopectina en cualquier almidón dado. Por ejemplo, la espectroscopia casi infrarroja ("NIR", por sus siglas en inglés) puede ser utilizada para determinar el contenido de a ilosa y amilopectina de un almidón utilizando curvas de calibración obtenidas mediante NIR usando mezclas producidas en laboratorio de cantidades conocidas de estos dos componentes. Además, el almidón podría ser hidrolizado a glucosa utilizando amiloglucosidasa. Una serie de reacciones de fosforilación y oxidación catalizadas por enzimas dan como resultado la formación de fosfato de nicotinamida adenina dinucleótido reducida ("NADPH"). La cantidad de NADPH formada es estequiométrica con el contenido de glucosa original. Los equipos de prueba adecuados para este procedimiento están disponibles (por ejemplo, R-Biopharm GmbH, Alemania). Otro método más que podría ser utilizado involucra someter el recubrimiento a digestión por enzimas bacterianas, por ejemplo, a-amilasa para producir ácidos grasos de cadena corta ("SCFA") que pueden ser cuantificados mediante cromatografía de gas-líquido utilizando una columna capilar.
Los almidones preferidos tienen amilosa en su forma cristalina, aunque la amilosa en su forma amorfa puede también ser utilizada en conjunto con la presente invención.
Los almidones preferidos son almidones "directos del anaquel", por ejemplo, almidones que no requieren procesamiento antes del uso en el contexto de la presente invención. Los ejemplos de almidones "altos en amilosa" particularmente adecuados incluyen "Hylon™ VII (National Starch, Alemania) o Eurylon™ 6 (o VII) o Amylo NI-460 o Amylo N-400 (Roquette, Lestrem, Francia) o Amylogel 03003 (Cargill, Minneapolis, Estados Unidos) todos los cuales son ejemplos de un almidón de maíz que tiene aproximadamente 50% a aproximadamente 75% en peso de amilosa.
Segundo Material Polimerico La presente invención involucra el uso de un segundo material polimérico que se disuelve de una manera dependiente del amortiguador. El segundo material es sensible al pH, es decir, tiene un "umbral de pH" que es el pH por debajo del cual éste es insoluble y en o por arriba del cual éste es soluble en un medio acuoso. De esta forma, el pH del medio circundante dispara la disolución del segundo material ninguno (o esencialmente ninguno) del segundo material polimérico se disuelve por debajo del umbral de pH. Una vez que el pH del medio circundante alcanza (o excede) el umbral de pH, el segundo material polimérico se vuelve soluble.
En toda la descripción, el término "insoluble" se utiliza para significar que 1 g del segundo material polimérico requiere más de 10,000 mi del solvente o "medio circundante" para disolverse a un pH dado. Además, el término "soluble" se utiliza para dar a entender que 1 g del material polimérico requiere menos de 10,000 mi, preferentemente menos de 5,000 mi, más preferentemente menos de 1000 mi, o más preferentemente menos de 100 mi ó 10 mi de solvente o medio circundante para disolverse a un pH dado.
Por "medio circundante" los inventores quieren decir fluido gástrico y fluido intestinal, o una solución acuosa designada para recrear el fluido gástrico o fluido intestinal in vitro.
El pH normal del jugo gástrico está usualmente en el intervalo de 1 a 3. El segundo material polimérico es insoluble por debajo de pH 5 y soluble a aproximadamente un pH 5 o superior, y de esta forma, es usualmente insoluble en el jugo gástrico. Tal material puede ser referido como material gastro-resistente o material "entérico".
El segundo material polimérico tiene un umbral de pH de pH 5 o superior, por ejemplo, de aproximadamente un pH de 5.5 o más alto, preferiblemente alrededor de un pH de 6 o más alto y más preferiblemente alrededor de un pH de 6.5 o más alto. El segundo material polimérico tiene un umbral de pH de no más de aproximadamente un pH 8, por ejemplo, no más de aproximadamente pH 7.5, y preferiblemente no más de aproximadamente pH 7.2. Preferiblemente el segundo material polimérico tiene un umbral de pH dentro del intervalo del amortiguador encontrado en el fluido intestinal. El pH del fluido intestinal puede variar de una persona a la otra, pero en humanos sanos es generalmente de aproximadamente pH 5 a 6 en el duodeno, de aproximadamente 6 a 8 en el ycyuno, de aproximadamente 7 a 8 en el íleon, y de aproximadamente 6 a 8 en el colon. El segundo material polimérico preferiblemente tiene un umbral de pH de aproximadamente 6.5, es decir es insoluble por debajo de pH 6.5 y soluble a aproximadamente a pH 6.5 o superior y, más preferentemente, tiene un umbral de pH de aproximadamente 7, es decir, es insoluble por debajo de pH 7 y soluble a aproximadamente pH 7 o superior.
El umbral de pH al cual un material se vuelve soluble, puede ser determinado por una téenica de titulación simple que podría ser parte del conocimiento general común para la persona experta en la materia.
El segundo material polimérico es típicamente un material polimérico formador de película tal como un polímero de polimetacrilato, un polímero de celulosa o un polímero basado en polivinilo. Los ejemplos de polímeros de celulosa adecuados incluyen ftalato de acetato de celulosa ("CAP" ) ; trimelitato de acetato de celulosa ("CAT"); y succinato de acetato de hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC-AS). Los ejemplos de polímeros basados en polivinilo adecuados incluyen ftalato de acetato de polivinilo ( "PVAP").
El segundo material polimérico es preferentemente un material polimérico "aniónico", es decir, un material polimérico que contiene grupos que son ionizables en medio acuoso para formar aniones (ver más adelante), y más preferiblemente un co-polímero de un ácido (met)acrílico y un éster alquílico de 1 a 4 átomos de carbono del ácido (met)acrílico, por ejemplo, un copolímero de ácido metacrílico y un éster metílico del ácido metacrílico. Tal polímero es conocido como un copolímero de poli (ácido metacrílico/metacrilato de metilo). Los ejemplos adecuados de tales co-polímeros son usualmente aniónicos y no polimetacrilatos de liberación sostenida. La proporción de los grupos de ácido carboxílico a los grupos éster de metilo (la "proporción ácido:éster") en estos copolímeros determina el pH al cual el co-polímero es soluble. La proporción ácido:éster puede ser de aproximadamente 2:1 hasta aproximadamente 1:3, por ejemplo, aproximadamente 1:1, o preferentemente aproximadamente 1:2. El peso molecular ("PM") de los copolímeros aniónicos preferidos es usualmente de aproximadamente 120,000 a 150,000 g/mol, preferentemente de aproximadamente 125,000 g/mol, o de aproximadamente 135,000 g/mol.
Los co-polímeros aniónicos de poli (ácido metacrílico/metacrilato de metilo) preferidos tienen un peso molecular de aproximadamente 125,000 g/mol. Los ejemplos adecuados de tales polímeros tienen una proporción de ácido:éster de aproximadamente 1:1 y un umbral de pH de aproximadamente pH 6, o tienen una proporción de ácido:éster de aproximadamente 1:2; y un umbral de pH de aproximadamente pH 7.
Un ejemplo específico de un co-polímero aniónico de poli(ácido metacrílico/metacrilato) que tiene un peso molecular de aproximadamente 125,000 g/mol, una proporción de ácidoráster de aproximadamente 1:1 y un umbral de pH de aproximadamente pH 6 se vende bajo el nombre comercial de Eudragit® L. Este polímero está disponible en la forma de un polvo (Eudragit® L 100), o como una solución orgánica (12.5%) (Eudagrit® L 12.5).
Un ejemplo específico de un co-polímero aniónico de poli(ácido metacrílico/metacrilato) adecuado que tiene un peso molecular de aproximadamente 125,000 g/mol, una proporción de ácido ráster de aproximadamente 1:2 y un umbral de pH de aproximadamente pH 7 se vende bajo el nombre comercial de Eudragit® S. Este polímero está disponible en la forma de un polvo (Eudragit® S 100), o como una solución orgánica (12.5%) (Eudagrit® S 12.5).
El segundo material polimérico puede ser un co-polímero de ácido metacrílico y acrilato de etilo. Los co-polímeros de poli(ácido metacrílico/metacrilato) preferidos tienen un peso molecular de aproximadamente 300,000 a 350,000 g/mol, por ejemplo de aproximadamente 320,000 g/mol Los ejemplos adecuados de tales co-polímeros tienen una proporción de ácidoréster de aproximadamente 1:1 y un umbral de pH de aproximadamente pH 5.5.
Un ejemplo específico de un co-polímero de poli(ácido metacrílico/acrilato de etilo) aniónico adecuado está disponible en la forma de un polvo y se vende bajo el nombre comercial de Eudragit® L 100-55, o en la forma de una dispersión acuosa (30%) y se vende bajo el nombre comercial de Eudragit® L 30 D-55.
El segundo material polimérico puede ser un co-polímero de acrilato de metilo, metacrilato de metilo y ácido metracrílico. Los co-polímeros preferidos de poli(acrilato de metilo/metacrilato de metilo/ácido metracrílico) tienen un peso molecular de aproximadamente 250,000 a aproximadamente 300,000 g/mol, por ejemplo aproximadamente 280,000 g/mol. Los ejemplos adecuados de tales co-polímeros tienen una proporción de acrilato de metilo:metacrilato de metilo:ácido metracrílico de aproximadamente 7:3:1 por lo tanto proporcionando una proporción de ácido ¡áster de aproximadamente 1:10 y un umbral de pH de aproximadamente pH 7.
Un ejemplo específico de un co-polímero aniónico adecuado de poli (acrilato de metilo/metacrilato de metilo/acrilato de etilo) está disponible en la forma de una dispersión acuosa (30%) y se vende bajo el nombre comercial de Eudragit® FS 30 D.
Las mezclas de materiales poliméricos formadores de película pueden ser utilizadas como sea apropiado. Por ejemplo, el segundo material polimérico puede ser una mezcla de dos diferentes polímeros con un umbral de pH de aproximadamente pH 5 y superior. Preferiblemente, los polímeros en la mezcla son diferentes polímeros de polimetacrilato . En modalidades en donde el segundo material polimérico es una mezcla de dos diferentes polímeros que tienen un umbral de pH de pH 5 o superior, los polímeros pueden estar presentes en la mezcla en una proporción en peso del polímero de aproximadamente 1:99 a aproximadamente 99:1, por ejemplo de aproximadamente 10:90 a aproximadamente 90:10, o de 25:75 a aproximadamente 75:25, o de aproximadamente 40:60 a aproximadamente 60:40, por ejemplo aproximadamente 50:50.
Un ejemplo de una mezcla adecuada podría incluir, por ejemplo una mezcla 1:1 de Eudragit® L y Eudragit® S. Un ejemplo más incluiría una mezcla, por ejemplo una mezcla de 50:50 de Eudragit S e Eudragit FS.
Para evitar dudas, los términos "mezcla" y "combinación" en el contexto de mezclas o combinaciones de polímeros que forman el segundo material polimérico, se utilizan en la presente de forma intercambiable.
Sin embargo, el uso de un polímero formador de película particular, por ejemplo un co-polímero poli(ácido metracrílico/metacrilato de metilo), solo es preferido. El uso de Eudragit® S solo como el segundo material polimérico es particularmente preferido.
Capa Exterior La proporción del primer material polimérico al segundo material polimérico es típicamente de al menos 1:99, por ejemplo al menos 10:90 y preferiblemente al menos 25:75. La proporción típicamente no más de 99:1, por ejemplo no más de 75:25 y preferiblemente no más de 60:40. En algunas modalidades, la proporción puede ser no más de 35:65. En algunas modalidades preferidas, la proporción es de 10:90 a 75:25, por ejemplo de 10:90 a 60:40 y preferiblemente de 25:75 a 60:40. En algunas modalidades particularmente preferidas, la proporción es de 15:85 a 35:65, por ejemplo de 25:75 a 35:65 y preferiblemente de aproximadamente 30:70. En otras modalidades particularmente preferidas, la proporción es de 40:60 a aproximadamente 60:40, por ejemplo aproximadamente 50:50.
La mezcla del primero y el segundo materiales poliméricos es preferiblemente sustancialmente homogénea.
Opcionalmente, excipientes convencionales tales como aquellos excipientes seleccionados de plastificantes para formación de película (por ejemplo, acetato de trietilo), antes anti-adherentes (tales como monoestearato de glicerilo o GMS) y agentes tensioactivos (tales como polisorbato 80), pueden incluirse en cantidades de hasta 30% en peso de la composición final de la preparación de recubrimiento exterior.
El espesor del recubrimiento exterior del núcleo es típicamente de aproximadamente 10 mm hasta aproximadamente 150 pm. El espesor de un recubrimiento específico, no obstante, dependerá de la composición del recubrimiento. Por ejemplo, el espesor del recubrimiento es directamente proporcional a la cantidad de polisacárido en el recubrimiento. De este modo, en modalidades donde el recubrimiento comprende almidón alto en amilosa y EudragitMR S a una proporción de aproximadamente 30:70, el espesor de recubrimiento puede ser de aproximadamente 70 pm hasta aproximadamente 130 mm, y preferentemente de aproximadamente 90 pm hasta aproximadamente 110 pm. El espesor (en pm) para una composición de recubrimiento dada es independiente del tamaño del núcleo.
El espesor del recubrimiento exterior no está relacionado con el tamaño del núcleo pero es típicamente equivalente a aproximadamente 2 mg/cm2 a aproximadamente 10 mg/cm2, preferiblemente de aproximadamente 2 mg/cm2 a aproximadamente 8 mg/cm2, y más preferiblemente de aproximadamente 4 mg/cm2 a aproximadamente 8 mg/cm2, con base en el peso seco del material polimérico total, para núcleos que tienen un diámetro de aproximadamente 5 x 104 m a aproximadamente 25 mm.
Tercer Material Polimérico La formulación de acuerdo con la presente invención adicionalmente tiene una capa interior que se coloca entre el núcleo y la capa exterior. La capa interior comprende un tercer material polimérico que puede ser insoluble en el fluido gástrico y soluble en el fluido intestinal, pero preferiblemente es soluble en ambos, fluido gástrico y fluido intestinal (referido en la presente como fluido gastrointestinal).
Por "fluido gástrico", los inventores quieren dar a entender el fluido acuoso en el estómago de un mamífero, particularmente un humano. El fluido contiene hasta aproximadamente 0.1 N ácido clorhídrico y cantidades sustanciales de cloruro de potasio y cloruro de sodio, y juega un papel importante en la digestión al activar las enzimas digestivas y desnaturalizar la proteína ingerida. El ácido gástrico se produce por las células que forran el estómago y otras células que producen bicarbonato que actúa como un regulador del amortiguador para evitar que el fluido gástrico se haga demasiado ácido.
Por "fluido intestinal", los inventores quieren dar a entender el fluido en el lumen del intestino de un mamífero, particularmente un humano. El fluido intestinal es un fluido acuoso amarillo pálido secretado de las glándulas que forran las paredes del intestino. El fluido intestinal incluye fluido encontrado en el intestino delgado, es decir fluido encontrado en el duodeno (o "fluido duodenal"), encontrado en el ycyuno (o "fluido yeyunal"), y fluido encontrado en el íleo (o fluido "ileal"), y fluido encontrado en el intestino grueso, por ejemplo "fluido colónico".
El experto en la téenica puede fácilmente determinar si un polímero es soluble en fluido gástrico y/o fluido intestinal. Si un polímero es soluble en agua (o solución acuosa), por ejemplo una solución amortiguadora) a un pH de 1 a 3, entonces ese polímero típicamente sería soluble en fluido gástrico. Similarmente si un polímero es soluble en agua (o solución acuosa, por ejemplo una solución amortiguadora) a un pH de 5 a 8, entonces ese polímero típicamente sería soluble en el fluido intestinal. Alternativamente, las composiciones de fluido gástrico y fluido intestinal son conocidas y pueden ser replicadas in vitro . Si un polímero es soluble en fluido gástrico artificial o fluido intestinal in vitro, entonces típicamente sería soluble en el fluido gástrico o fluido intestinal respectivamente in vivo.
Cualquier polímero formador de película soluble en agua farmacológicamente aceptable es, en principio, adecuado para utilizarse como el tercer material polimérico. La solubilidad del polímero soluble en agua depende del amortiguador, es decir el tercer material polimérico puede ser un polímero sensible al pH con un umbral de pH. En tales modalidades, el umbral del amortiguador del tercer material polimérico es menor de, típicamente al menos 0.5 unidades de pH menos de y preferiblemente de 0.5 a 3.5 unidades de pH menos que, el umbral del amortiguador del segundo material polimérico. El umbral del amortiguador del tercer material polimérico es típicamente de aproximadamente pH 4.5 a aproximadamente pH 7.5.
El tercer material polimérico puede ser soluble en al menos un fluido seleccionado de fluido gástrico, fluido duodenal, fluido ycyunal y fluid ileal. Sin embargo, en modalidades preferidas, la solubilidad del tercer material polimérico en agua no depende del amortiguador; al menos no dentro del intervalo de pH encontrado en el intestino. En modalidades preferidas, el tercer material polimérico es soluble en fluido en cualquier punto en el estómago e intestino, es decir en el fluido gastrointestinal.
Los polímeros adecuados para utilizarse como el tercer material polimérico preferiblemente contienen grupos que son ionizables en medio acuoso para formar aniones. Tales polímeros se conocen en la téenica como polímeros "aniónicos". Los polímeros aniónicos adecuados incluyen polímeros de ácido policarboxílico, es decir polímeros o co-polímeros que contienen una pluralidad de grupos funciones de ácido carboxílico que son ionizables en medio acuoso tal como el fluido intestinal, para formar aniones de carboxilato.
En modalidades en donde el tercer material polimérico es un polímero de ácido policarboxílico, se prefiere que el tercer material polimérico esté al menos parcialmente neutralizado, es decir que al menos una porción, por ejemplo al menos 10%, preferiblemente al menos 25%, más preferiblemente al menos 50%, y más preferiblemente al menos 90%, de los grupos de ácido carboxílico estén en la forma de aniones de carboxilato. En modalidades particularmente preferidas, todos los grupos de ácido carboxílico en el tercer material polimérico están en la forma de aniones de carboxilato. Tales polímeros son referidos en la presente como "completamente neutralizados".
En modalidades preferidas, el segundo y tercer materiales poliméricos se basan en el mismo polímero de ácido policarboxílico con el tercer material polimérico con un mayor grado de neutralización que el segundo material polimérico. Por ejemplo, para un polímero de ácido policarboxílico particular, el segundo material polimérico puede estar en forma no neutralizada con el tercer material polimérico en forma parcial o completamente neutralizada. Alternativamente, el segundo material polimérico puede estar en forma parcialmente neutralizada, con el tercer material polimérico también en forma parcialmente neutralizada (aunque parcialmente neutralizado a un grado mayor), o en forma completamente neutralizada.
Los ejemplos de polímeros de ácido policarboxílico adecuados incluyen ftalato de acetato de celulosa (CAP), ftalato de acetato de polivinilo (PVAP), ftalato de hidroxipropil metilcelulosa (HPMCP), succinato acetato de hidroxipropil metilcelulosa (HPMC-AS), trimelitato de acetato de celulosa (CAT), goma de xantana, alginatos y goma laca. Sin embargo, el polímero de ácido policarboxílico preferiblemente se selecciona de co-polímeros de un ácido (met)acrílico y un alquilo de ácido (met)acrílico, por ejemplo éster alquílico de C1-4, y un copolímero de ácido metacrílico y éster metílico de ácido metacrílico es preferiblemente adecuado. Tal polímero se conoce como un co polímero de poli(ácido metracrílico/metacrilato de metilo) o un "polimetacrilato". La proporción de grupos de ácido carboxílico a grupos de éster metílico (la "proporción de ácido:éster") en estos co-polímeros determina el pH al cual el co-polímero es soluble. La proporción de ácido:éster puede ser de aproximadamente 2:1 a aproximadamente 1:3, por ejemplo aproximadamente 1:1 o, preferiblemente, aproximadamente 1:2. El peso molecular ("MW", por sus siglas en inglés) de los co-polímeros aniónicos preferidos es usualmente de aproximadamente 120,000 a 150,000, preferiblemente de aproximadamente 125,000 o aproximadamente 135,000.
Los co-polímeros preferidos para el tercer material polimérico se explican con detalle en la sección anterior relacionada con el segundo material polimérico, e incluyen Eudragit® L; Eudragit® S; Eudragit® FS 30 D; Eudragit® L30D- 55 ; y Eudragit® L100 -55 .
El polímero ilustrativo puede ser utilizado como el tercer material polimérico en una forma no neutralizada (siempre que el umbral del amortiguador del polímero sea menor que el umbral del amortiguador del segundo material polimérico - ver arriba) o puede utilizarse en al menos parcialmente, más preferiblemente por completo, forma neutralizada.
Los polímeros parcialmente neutralizados adecuados para utilizarse como el tercer material polimérico, y sus métodos de producción, se conocen en la téenica, por ejemplo de los documentos US2008/0200482A y W02008/135090A. Estos polímeros pueden estar completamente neutralizados por la adición de una base adicional para las soluciones de recubrimiento.
En modalidades preferidas, el tercer material polimérico es al menos parcialmente, preferiblemente completamente, un co-polímero neutralizado de ácido (met)acrílico y un éster alquílico de Ci-4 de ácido (met)acrílico. En modalidades particularmente preferidas, el tercer material polimérico es un copolímero completamente neutralizado de ácido (met)acrílico y éster metílico de ácido (met)acrílico, particularmente Eudragit® S.
Los inventores han observado que el Eudragit® S completamente neutralizado es capaz de formar una película y es fácil y completamente soluble en agua independientemente de al menos el intervalo de pH encontrado en el intestino, por ejemplo aproximadamente pH 5 a aproximadamente pH 8. Eudragit® S completamente neutralizado es particularmente preferido para utilizarse como el tercer material polimérico en la presente invención.
Otros polímeros adecuados para utilizarse como el tercer material polimérico incluyen polímeros no iónicos farmacológicamente aceptables, es decir, polímeros farmacológicamente aceptables que no se ionizan en medio acuoso. En estas modalidades, la capa interior adicionalmente comprende al menos un aditivo seleccionado de un agente amortiguador y una base. En particular, la capa interior de estas modalidades preferiblemente comprende una base, y opcionalmente, un agente amortiguador. En modalidades preferidas, la capa interior comprende ambos, un agente amortiguador y una base. Los ejemplos adecuados de los agentes amortiguadores y las bases se explican más adelante.
Los ejemplos de polímeros no iónicos adecuados incluyen metilcelulosa (MC), hidroxipropil celulosa (HPC), hidroxipropil metilcelulosa (HPMC), poli(óxido de etileno)-injerto-polivinilalcohol, polivinilpirrolidinona (PVP), polietilenglicol (PEG) y polivinilalcohol (PVA).
Las mezclas del material polimérico formador de película pueden utilizarse según sea apropiado. Los componentes del polímero en tales mezclas pueden ser polímeros aniónicos, polímeros no aniónicos, o una mezcla de polímeros aniónicos y no aniónicos. Un ejemplo de una mezcla adecuada incluye una mezcla, por ejemplo una mezcla de 1:1, de Eudragit® L y Eudragit® S, y una mezcla, por ejemplo una mezcla de 1:1, de Eudragit® S y HPMC. Sin embargo, el uso de un material polimérico formador de película particular solo, por ejemplo un co-polímero de poli (ácido metracrílico/metacrilato de metilo) y Eudragit® S en particular, es preferido.
Base En modalidades preferidas, la capa interior comprende al menos una base. El propósito la base es proporcionar un entorno alcalino en la parte inferior de la capa exterior una vez que el fluido intestinal empieza a penetrar la capa exterior. Sin desear unirse a ninguna teoría en particular, los inventores creen que el entorno alcalino facilita la disolución y por lo tanto la desintegración de la capa exterior ya que el pH del entorno alcalino está por arriba del umbral del amortiguador del segundo material polimérico, por lo tanto se acelera la liberación del fármaco de la formulación una vez que el recubrimiento exterior se disuelve y/o desintegra.
En principio, puede utilizarse cualquier base farmacológicamente aceptable. La base es típicamente un compuesto no polimérico. Las bases adecuadas incluyen bases inorgánicas tales como hidróxido de sodio, hidróxido de potasio e hidróxido de amonio, y bases orgánicas tales como trietanolamina, bicarbonato de sodio, carbonato de potasio, fosfato trisódico, citrato trisódico, o aminas fisiológicamente toleradas tales como trietilamina. Las bases de hidróxido en general , y de hidróxido de sodio en particular, son preferidas.
En modalidades en donde el tercer material polimérico es un polímero de ácido policarboxílico completamente neutralizado, la base atrapada dentro de la capa interior es usualmente la base que se utiliza para neutralizar el polímero y para ajustar el pH de la preparación de recubrimiento interior a un pH de aproximadamente pH 7.5 a aproximadamente pH 10 (ver más adelante).
En modalidades en donde el tercer material polimérico es un polímero no iónico, la capa interior usualmente comprende ya sea una base, o más típicamente una combinación de una base y un agente amortiguador.
La cantidad de base presente en la capa interior dependería al menos en parte del amortiguador final de la preparación de recubrimiento interna antes de recubrir un lote de núcleos dado; el número de núcleos a ser recubiertos en el lote; la cantidad de la preparación de recubrimiento interna utilizada en el proceso de recubrimiento del lote; y la eficiencia del proceso de recubrimiento en términos de la cantidad de preparación de recubrimiento desperdiciada.
Agente amortiguador El recubrimiento interior preferiblemente comprende un agente amortiguador. El propósito del agente amortiguador es proporcionar o aumentar la capacidad del regulador del amortiguador en la parte inferior de la capa exterior una vez que el fluido intestinal empieza a penetrar la capa exterior. Sin desear unirse a ninguna teoría particular, los inventores creen que el agente amortiguador aumenta la capacidad del amortiguador en la disolución de la capa interior y ayuda en la ionización y disolución del polímero en la capa exterior. Se cree que, para un pH dado, entre más alta es la capacidad del amortiguador, más rápido es el grado de disolución del polímero. En modalidades en donde existe una base en la capa interior, el agente amortiguador ayuda a mantener el entorno alcalino bajo la capa exterior una vez que el fluido intestinal penetra la capa exterior.
El agente amortiguador puede ser un ácido orgánico tal como un ácido carboxílico no polimérico farmacológicamente aceptable, por ejemplo un ácido carboxílico que tiene de 1 a 16, preferiblemente 1 a 3, átomos de carbono. Los ácidos carboxílíeos adecuados se describen en el documento W02008/135090A. El ácido cítrico es un ejemplo de tal ácido carboxílico. Los ácidos carboxílicos pueden utilizarse en forma de sal de carboxilato, y mezclas de ácidos carboxílicos, sales de carboxilato o ambas también pueden utilizarse.
El agente amortiguador también puede ser una sal inorgánica tal como una sal de metal alcalino, una sal de metal alcalinotérreo, una sal de amonio, y una sal de metal soluble. Como metales para las sales de metal soluble, pueden mencionarse, manganeso, hierro, cobre, zinc y molibdeno. Además se prefiere, la sal inorgánica que se selecciona de cloruro, fluoruro, bromuro, yoduro, fosfato, nitrato, nitrito, sulfato y borato. Los fosfatos tales como fosfato ácido de potasio son preferidos sobre otras sales amortiguadoras inorgánicas y amortiguadores orgánicos debido a su mayor capacidad amortiguadora de la solución de recubrimiento, por ejemplo pH 8.
El (los) amortiguador(es) usualmente está presente en una cantidad de aproximadamente 0.1 a aproximadamente 20% en peso, por ejemplo de aproximadamente 0.1 a aproximadamente 4% en peso, preferiblemente de aproximadamente 0.1 a aproximadamente 3% en peso, y más preferiblemente aproximadamente 1% en peso, con base en el peso del tercer material polimérico.
Capa Interior Además del agente amortiguador y/o la base, la capa interior puede comprender excipientes convencionales para las películas poliméricas, incluyendo aquellos excipientes seleccionados de películas plastificantes , (tales como citrato de trietilo), agentes anti-adherentes (tales como GMS), y agentes tensioactivos (tales como polisorbato 80).
El grosor del recubrimiento interior del núcleo es típicamente de aproximadamente 10 mm a aproximadamente 150 pm. Como con la capa exterior, el grosor de la capa interior no está relacionado con el tamaño del núcleo pero es típicamente equivalente a aproximadamente 2 mg/cm2 a aproximadamente 10 mg/cm, preferiblemente de aproximadamente 2 mg/cm2 a aproximadamente 8 mg/cm2, y más preferiblemente de aproximadamente 3 mg/cm2 a aproximadamente 7 mg/cm2, con base en el peso seco del tercer material polimérico, para núcleos que tienen un diámetro de aproximadamente 0.2 mm a aproximadamente 30 mm.
Capas Adicionales Opcionales La formulación de la presente invención puede tener una capa adicional (o aislamiento) entre el núcleo activo y la capa interior y/o una capa de recubrimiento superior que recubre la capa exterior.
Puede haber formulaciones de acuerdo con la presente invención en donde la composición del núcleo es incompatible con el recubrimiento de liberación retardada. En tales casos, puede ser deseable incluir una capa de aislamiento para separar el núcleo del recubrimiento. Por ejemplo, la presente invención abarca modalidades en donde la capa interior proporciona un entorno alcalino que se cree ayuda en la disolución y la degradación de la capa exterior. Sin embargo, si el núcleo contiene un fármaco que tiene grupos ácidos, entonces la capa interior puede ser incompatible con el núcleo. Un ejemplo de un fármaco que tiene un grupo ácido sería 5ASA. En tales casos, sería típicamente apropiado incluir una capa aislante.
Cualquier capa aislante conocida por el experto en la téenica puede utilizarse. En una modalidad preferida, la capa aislante comprende un polímero no iónico. Los polímeros no iónicos adecuados incluyen metilcelulosa (MC); hidroxipropil celulosa (HPC); hidroxipropil metilcelulosa (HPMC); poli(óxido de et ileno)-in erto-polivinilalcohol; polivinilpirrolidona (PVP); polietilenglicol (PEG); y polivinilalcohol (PVA). Las mezclas de polímeros no iónicos también pueden utilizarse. HPMC o PVA son preferidos. La capa de aislamiento adicionalmente puede comprender polietilenglicol.
La formulación también puede comprender una capa intermedia entre las capas exterior e interior, siempre que la capa intermedia no afecte adversamente las características de liberación de la formulación. Sin embargo, la capa exterior es usualmente provista en contacto con la capa interior, es decir, la capa exterior usualmente se aplica directamente sobre la capa interior, es decir usualmente no hay una capa intermedia que separa las capas interna y externa.
El Núcleo El "núcleo" es el cuerpo sólido en donde la capa interior se aplica. El núcleo puede ser cualquier forma de dosis adecuada, por ejemplo, una tableta, una pelotilla, un gránulo, una micropartícula, una cápsula dura o blanda, o una microcápsula. En modalidades preferidas, el núcleo es una tableta o una cápsula.
El núcleo comprende el(los) fármaco(s). El (los) fármaco(s) puede(n) estar contenidos dentro del cuerpo del núcleo, por ejemplo dentro de la matriz de una tableta o pelotilla, o dentro del contenido encapsulado dentro de una cápsula. Alternativamente, el fármaco puede estar en un recubrimiento aplicado al núcleo, por ejemplo en donde el núcleo es un gránulo de material comestible tal como azúcar, por ejemplo cuando el núcleo está en la forma de un gránulo o gragea sin par.
El núcleo puede consistir del (de los) fármaco(s) solo, o más usualmente puede consistir del (de los) fármaco(s) y al menos un excipiente farmacológicamente aceptable. En esta conexión, el núcleo es típicamente una tableta o pelotilla y consiste de una mezcla del (los) fármaco(s) con un relleno o material diluyente, por ejemplo lactosa o material celulósico tal como celulosa microcristalina; un aglutinante, por ejemplo polivinilpirrolidona ("PVP") o hidroxipropil metilcelulosa (HPMC); un disgregante, por ejemplo croscarmelosa de sodio (por ejemplo Ac-Di-Sol™) y glicolato de almidón de sodio (por ejemplo Explotab™); y/o un lubricante, por ejemplo estearato de magnesio y talco. El núcleo puede ser un granulado comprimido que comprende al menos algunos de estos materiales.
El núcleo puede estar sin recubrimiento o, como se indica anteriormente, el núcleo por sí mismo puede comprender un recubrimiento tal como una capa de aislamiento sobre la cual se aplica la capa interior.
El diámetro mínimo de cada núcleo es típicamente de al menos aproximadamente 10~4m, usualmente al menos aproximadamente 5 x 104m y, preferiblemente, al menos aproximadamente 10~3m. El diámetro mínimo es usualmente no mayor de 30 mm, típicamente no más de 25 mm y, preferiblemente, no más de 20 mm. En modalidades preferidas, el núcleo tiene un diámetro de aproximadamente 0.2 mm a aproximadamente 25 mm, y preferiblemente de aproximadamente 0.2 mm a aproximadamente 4 mm (por ejemplo para pelotillas o mini-tabletas) o de aproximadamente 15 mm a aproximadamente 25 mm (por ejemplo para ciertas tabletas o cápsulas). El término "diámetro" se refiere a la dimensión lineal más larga a través del núcleo.
La formulación puede comprender una pluralidad de núcleos recubiertos con el fin de proporcionar una sola dosis del (de los) fármaco(s), particularmente en modalidades en donde el "pequeño", por ejemplo con un diámetro de menos de 5 mm. Las formas de dosis multi-unidad que comprenden núcleos recubiertos que tienen un diámetro de menos 3 mm de pueden ser preferidas.
La presente invención tiene aplicación en formulaciones de liberación de fármaco multi-fásicas que comprenden al menos dos pluralidades de núcleos recubiertos, por ejemplo pelotillas recubiertas, en la misma forma de dosis, por ejemplo una cápsula, en donde los núcleos recubiertos de una pluralidad se diferencian de los núcleos recubiertos de, o entre sí de la pluralidad de por medio del recubrimiento. Los recubrimientos pueden diferir de una pluralidad a la siguiente en términos de grosor o composición del recubrimiento, por ejemplo la proporción y/o identidad de los componentes. Las formulaciones de liberación de fármaco multi-fásicas serían particularmente adecuadas para los que sufren de enfermedad de Crohn que afecta diferentes regiones a lo largo del intestino.
La liberación de las formulaciones de acuerdo con la presente invención es típicamente retardada hasta al menos el íleo distal y, preferiblemente, el colon. La liberación de ciertas formulaciones también puede ser sostenida. Sin embargo, en formulaciones preferidas, la liberación es pulsátil.
El tiempo entre la exposición inicial a condiciones adecuadas para la liberación del fármaco y el inicio de la liberación del fármaco se conoce como el "período de incubación". El período de incubación depende de un número de factores que incluyen el grosor del recubrimiento y la composición y puede variar de un paciente al siguiente.
Las formulaciones de acuerdo con la presente invención usualmente despliegan un tiempo de incubación en condiciones colónicas de al menos 10 minutos. En la mayor parte de las modalidades el tiempo de incubación es de aproximadamente 10 minutos a aproximadamente 8 horas. Por ejemplo, el tiempo de incubación en una lechada fecal a un pH 6.8 puede ser de aproximadamente 10 minutos a aproximadamente 2 horas, por ejemplo de aproximadamente 30 minutos a aproximadamente 1.5 horas. La liberación completa del fármaco puede lograrse en no más de 5 horas, por ejemplo no más de 4 horas, después de la exposición a estas condiciones.
Una formulación usualmente se define como resistente gástrica si hay menos de 10% en peso de liberación del fármaco en medio ácido después de 2 horas. Las formulaciones de acuerdo con la presente invención típicamente despliegan mucho menos del 10% en peso de liberación del fármaco en medio ácido y puede considerarse como siendo resistente gástrica. Las formulaciones usualmente despliegan menos de 1% en peso de liberación del fármaco en medio ácido y, típicamente, despliegan sustancialmente ninguna liberación del fármaco en medio ácido. Cuando se combina el almidón con un material formador de película de acrilato para formar la capa exterior del recubrimiento para el núcleo, típicamente se da menos del 5% de liberación del fármaco durante 5 horas en condiciones que simulan el estómago y el intestino delgado.
En una modalidad, el núcleo es una tableta que tiene un diámetro de 15-25 mm. La capa exterior preferiblemente comprende una mezcla de 30:70 de almidón alto en amilosa, por ejemplo Eurylon™ VII o VI, y un polímero de polimetacrilato, por ejemplo Eudragit™ S, y la capa interior preferiblemente comprende un polímero de polimetacrilato completamente neutralizado, por ejemplo Eudragit™ S, aplicado de una preparación de recubrimiento interna con un pH de aproximadamente 8. El núcleo está preferiblemente recubierto con la capa interior a un grosor de aproximadamente 3 a aproximadamente 7 mg/cm2 (con base en el peso seco del polímero de polimetacrilato) para formar un núcleo recubierto en la capa interior, que después se recubre con la capa exterior a un grosor de aproximadamente 4 a aproximadamente 8 mg/cm2 (con base en el peso seco del polímero de polimetacrilato).
Diferentes Aspectos De acuerdo a un segundo aspecto de la presente invención, se proporciona una formulación de acuerdo al primer aspecto para el uso en un método de tratamiento médico del cuerpo humano o animal mediante terapia.
El núcleo comprende al menos un fármaco. La formulación es usualmente utilizada para administrar un fármaco simple como el único componente terapéuticamente activo. No obstante, más de un fármaco puede ser administrado en una formulación simple.
La formulación de la presente invención está diseñada para administrar una amplia gama de fármacos. Los fármacos adecuados incluyen aquellos fármacos que son conocidos para la administración intestinal utilizando formulaciones orales de liberación retardada, conocidas. La presente invención puede ser utilizada para administrar fármacos que tienen un efecto local o uno sistémico.
La formulación de la presente invención tiene particular aplicación en la administración intestinal de un fármaco que tiene al menos un grupo ácido tal como un grupo ácido carboxílico. Tales fármacos pueden ser fármacos ácidos o fármacos anfotéricos. Un ejemplo de tal fármaco es el ácido 5-aminosalicílico (5ASA o mesalazina).
La identidad del o de los fármacos en la formulación depende obviamente de la condición que va a ser tratada. En este contexto, la formulación tiene aplicación particular en el tratamiento de IBD (incluyendo enfermedad de Crohn y colitis ulcerativa); IBS; estreñimiento; diarrea; infección, y carcinoma; particularmente cáncer de colon o colorrectal).
Para el tratamiento o prevención de IBD, la formulación puede comprender al menos un fármaco seleccionado del grupo que consiste de agentes anti-inflamatorios (por ejemplo, 5ASA (por el contrario conocidos como mesalazina o mesalamina), 4ASA, sulfasalazina y balsalazida); agentes anti-inflamatorios no esteroidales (por ejemplo ibuprofeno y diclofenaco); esteroides (por ejemplo prednisolona ; budesonida o fluticasona); inmunosupresores (por ejemplo azatioprina; ciclosporina; y metotrexato); antibióticos; y agentes biológicos que incluyen péptidos, proteínas y fragmentos de anticuerpo. Los ejemplos adecuados de agentes biológicos incluyen fosfatasa alcalina y anticuerpos anti-TNF tales como infliximab, adalimumab, certulizumab pegol, golimumab y ustekinumab.
Para el tratamiento o prevención del cáncer, la formulación puede comprender al menos un agente antineoplásico. Los agentes antineoplásicos adecuados incluyen fluorouracilo; metotrexato; dactinomicina; bloemicina; etopósido; taxol; vincristina; doxorrubicina; cisplatino; daunorrubicina; VP-16; raltitrexed, oxaliplatino; y derivados farmacológicamente aceptables y sales de los mismos. Para la prevención del cáncer del colon o cáncer colorrectal, principalmente en pacientes que sufren de colitis, la formulación puede comprender el agente anti inflamatorio 5ASA.
Para el tratamiento o prevención de IBS, estreñimiento, diarrea o infección, la formulación puede comprender al menos un agente activo adecuado para el tratamiento o prevención de estas afecciones.
Los derivados farmacológicamente aceptables y/o sales de los fármacos pueden ser también utilizados en la formulación. Un ejemplo de una sal adecuada de prednisolona es el succinato sódico de metilprednisolona. Un ejemplo adicional es el propionato de fluticasona.
La presente invención tiene particularmente aplicación ya sea en el tratamiento de IBD (particularmente, colitis ulcerativa) o la prevención del cáncer de colon o cáncer colorrectal (principalmente en pacientes con colitis), utilizando 5ASA. Este tiene también aplicación como un portal de entrada de fármacos hacia la circulación sistémica vía el colon. Esto es particularmente ventajoso para fármacos peptídicos y proteicos que son inestables en el tracto gastrointestinal superior. La presente invención puede ser también utilizada para fines de cronoterapia.
En un tercer aspecto de la invención, se proporciona un método para dirigir un fármaco al colon, que comprende administrarle a un paciente una formulación como se definió anteriormente.
En un cuarto aspecto de la invención, se proporciona el uso de una formulación como se definió anteriormente en la fabricación de un medicamento para el tratamiento o prevención de IBD (particularmente colitis ulcerativa),- IBS; estreñimiento; diarrea; infección; y cáncer Se proporciona también el uso de al menos un fármaco seleccionado de los agentes anti-inflamatorios y esteroides en la fabricación de un medicamento que comprende una formulación como se definió anteriormente, para el uso en el tratamiento de IBD. Además, se proporciona también el uso de al menos un agente antineoplásico en la fabricación de un medicamento que comprende una formulación como se definió anteriormente, para el uso en el tratamiento del carcinoma. Además, se proporciona también el uso de 5ASA en la fabricación de un medicamento que contiene una formulación como se definió anteriormente, para el uso en la prevención del cáncer de colon o cáncer colorrectal.
De acuerdo a un quinto aspecto de la presente invención, se proporciona un método de tratamiento médico o prevención de IBD o carcinoma, que comprende administrarle a un paciente una cantidad terapéutica de una formulación como se definió anteriormente.
La formulación comprenderá típicamente una cantidad terapéuticamente efectiva del o de cada fármaco que puede ser de aproximadamente 0.01% en peso hasta aproximadamente 99% en peso, con base en el peso total de la formulación. La dosis efectiva podría será determinada por la persona experta en la materia utilizando su conocimiento general común. No obstante, a manera de ejemplo, las formulaciones de dosis "baja" comprende típicamente no más de aproximadamente 20% en peso del fármaco y preferentemente comprende de aproximadamente 1% hasta aproximadamente 10% en peso, por ejemplo, aproximadamente 5% en peso del fármaco. Las formulaciones de dosis "alta" comprenden típicamente al menos 40% en peso del fármaco, y preferentemente de aproximadamente 45% hasta aproximadamente 85% en peso, por ejemplo aproximadamente 50% o aproximadamente 80% en peso.
Método De acuerdo a un sexto aspecto de la presente invención, se proporciona un método para preparar una formulación de fármaco de liberación retardada para administración oral para distribuir un fármaco al colon de acuerdo al primer aspecto. El método comprende: formar un núcleo que comprende al menos un fármaco; el recubrimiento del núcleo con una preparación de recubrimiento interior que comprende el tercer material polimérico como se define anteriormente, en un sistema solvente para formar un núcleo recubierto interiormente; el recubrimiento del núcleo internamente recubierto con una preparación de recubrimiento exterior que comprende un primer material polimérico que es susceptible de ataque por la bacteria colónica y un segundo material polimérico que tiene un umbral de pH de aproximadamente pH 5 o superior en un sistema solvente, para formar un núcleo recubierto exteriormente, en donde el tercer material polimérico es un polímero no iónico, la preparación de recubrimiento interna comprende al menos un aditivo seleccionado del grupo que consiste de un agente amortiguador y una base.
El sistema solvente de la preparación de recubrimiento interna es preferiblemente acuoso.
En modalidades en donde el tercer material polimérico es un polímero de ácido policarboxílico al menos parcialmente neutralizado, el método típicamente comprende dispersar un polímero de ácido policarboxílico en un solvente, opcionalmente con un agente amortiguador, y agregar la base al polímero de ácido policarboxílico al menos parcialmente neutralizado para formar la preparación de recubrimiento interna. En modalidades preferidas, la cantidad de base adicionada es al menos suficiente para completamente neutralizar el polímero de ácido policarboxílico.
En modalidades en donde el tercer material polimérico es un polímero no iónico, el pH de la preparación de recubrimiento interna preferiblemente se ajusta antes de que el recubrimiento conste de al menos 0.5 unidades de pH más que el umbral del pH del segundo material polimérico.
El pH de la preparación de recubrimiento interna preferiblemente se ajusta para ser de aproximadamente pH 7.5 a aproximadamente pH 10, por ejemplo de aproximadamente pH 7.5 a aproximadamente pH 8.5, preferiblemente de aproximadamente pH 7.8 a aproximadamente pH 8.2, y más preferiblemente aproximadamente pH 8.
El recubrimiento interno puede aplicarse utilizando el método descrito en el documento WO2007/122374A.
Efecto Alimenticio El perfil de la liberación del fármaco de una forma de dosis de liberación retardada por lo general depende del estado del estómago, es decir, sin el estómago está en el estado de "con alimento o en el estado de "en ayunas". En resumen, el "estado con alimentos" lleva a un tiempo de residencia gástrica mejorado que pueden influenciar tretardo, es decir el tiempo después de la liberación inicial del fármaco de la forma de dosis. Además, la disolución en ayunas in vivo después de salir del estómago puede llevar a un aumento en Cmax, o la concentración pico de plasma en sangre para el fármaco.
La dependencia de la liberación del fármaco en el estado del estómago se conoce coloquialmente cono el "efecto de los alimentos" y es la razón de porque las formas de dosis convencionales por lo general se administran ya sea con el estómago vacío o con o justo después de comer. Claramente, un significante efecto de los alimentos es indeseable como dicta cuando una forma de dosis oral puede ser administrada que tendría un efecto adverso en la aceptación del paciente debido a la prematura liberación del fármaco.
El estado en ayunas y con alimentos puede simularse in vitro exponiendo las formas de dosis inicialmente a ya sea 0.1 N de HCl por 2 horas (estado en ayunas) o Fluido Gástrico Estimulado en el Estado con Alimentos (FeSSGF) a un pH 5 por 4 horas. Después de los estados en ayunas o con alimentos simulados, las tabletas además se exponen al regulador de pH de Hankss a un pH 6.8 por al menos 4 horas que simula las condiciones en el intestino delgado. La exposición a las tabletas por más de 4 horas, por ejemplo por 10 horas como en los ejemplos explicados más adelante, pueden proporcionar una indicación de la "fuerza" de las tabletas.
Un ejemplo de FeSSGF se describe en Jantratid y otros (2008) "Dissolution media simulating conditions in the proximal human gastrointestinal tract: An update. " (Pharm. Res. 25(7): 1663-1676). En resumen, este ejemplo de FeSSGF se compone de una mezcla (50:50) de leche y regulador de pH de ácido acético/acetato de sodio y cloruro de sodio.
A manera de ejemplo, los inventores han observado que las tabletas recubiertas con 800 mg de 5ASA (recubiertas con una sola capa de Eudragit S) demuestran un tretardo más corto cuando se exponen in vitro en estas condiciones de estado con alimentos simulado comparado con las condiciones en estado en ayunas simulado. La liberación temprana inicial de 5ASA puede dar como resultado una absorción del fármaco en el intestino delgado que podría conducir a un aumento en los efectos secundarios sistémicos. Se observó un efecto similar tanto en in vitro como in vivo para Lialda®/Mezavant®, una formulación de tabletas de 1200 mg de 5ASA de Cosmo Pharmaceuticals/Shire prevista para la liberación colónica específica del sitio de 5ASA.
Los inventores han descubierto que las formulaciones definidas anteriormente de acuerdo con la presente invención en donde se aplica la capa exterior de la preparación de recubrimiento "semi-orgánica" despliegan perfiles de liberación similares tanto en condiciones gástricas con alimentos como en ayunas. El aumento en tretardo en el estado con alimentos al menos reduce y posiblemente elimina el indeseable efecto de los alimentos, que a su vez lleva a una reducción en la aparición de efectos secundarios sistémicos y potencialmente una mejora en la aceptación del paciente ya que la forma de dosis puede tomarse en cualquier momento, con o sin alimentos.
La preparación de recubrimiento "semi-orgánica" se prepara de una dispersión acuosa del primer material polimérico y una solución orgánica (típicamente, etanólica) del segundo material polimérico. Los primeros y segundos materiales poliméricos preferidos, y sus proporciones relativas, son como se define anteriormente.
Efectos del Alcohol La liberación prematura inducida por el alcohol (rápida absorción) se ha observado para formas de dosis recubiertas con 5ASA (ver Fadda y otros (2008) "Impairment of drug release modified in the presence of alcohol' Int. J. Pharm. 360; 171 -176). Los resultados preliminares indican que, cuando se exponen a 40% etanol en 0.1 N de HCl por 2 horas, las formulaciones de acuerdo con la presente invención son más resistentes a la degradación inducida por el alcohol en el estómago y por lo tanto no sufren significativamente de un efecto del alcohol. Se proponen estudios adicionales para confirmar los resultados preliminares.
Ejemplos Materiales El ácido 5-aminosalicílico (mesalazina EP) se compró de Cambrex Karlskoga AB, Karlskoga, Suecia. La lactosa (Tablettose 80) se compró de Meggle, Hamburgo, Alemania. El glicolato de almidón sódico (Explotab™) se compró de JRS Pharma, Rosenberg, Alemania. El talco se compró de Luzenac Deutschland GmbH, Dijsseldorf, Alemania. La polivinilpirrolidona (PVP) se compró de ISP Global Technologies, Koln, Alemania. El estearato de magnesio se compró de Peter Greven GmbH, Bad Miinstereifel, Alemania. Eudragit® S 100, Eudragit® L 30 D-55 y Eudragit® FS 30 D se compraron todos de Evonik GmbH, Darmstadt, Alemania. El almidón de maíz (NI-460 y Eurylon VI o 6) se compró de Roquette, Lestrem, Francia. El Polisorbato 80, butan-1 -ol e hidróxido de sodio todos se compraron de Sigma-Aldrich, Buchs, Suiza. El fosfato diácido de potasio, monoestearato de glicerilo (GMS), citrato de trietilo (TEC) y solución de amoníaco (25%) todos se compraron de VWR International LTD, Poole, UK.
Preparación de núcleos de tableta de 400 mg de 5ASA Se prepararon núcleos de tabletas en forma oblonga con 400 mg de 5ASA con dimensiones 14.5 x 5.7 mm por granulación en lecho fluido seguido mezclado y compresión. Cada tableta contuvo 76.9% en peso de 5ASA (400 mg; fármaco); 14.7% en peso de lactosa (relleno); 1.7% en peso PVP (aglutinante); 3.5% en peso de glicolato de almidón sódico (disgregante); y 2% en peso de talco y 1.2% en peso de estearato de magnesio (lubricantes).
Los núcleos de tableta obtenidos se recubrieron como se explica más adelante en los Ejemplos 1, 8 y 9, y los Ejemplos Comparativos 1 a 3 y 9.
Preparación de núcleos de tableta con 1200 mg de 5ASA Se prepararon núcleos de tableta en forma oblonga de 1200 mg de 5ASA (con dimensiones 21 x 10 mm) por granulación en húmedo. Cada tableta contuvo 85.7% en peso de 5ASA (1200 mg), 9.2% en peso de celulosa microcristalina, 1.7% en peso de HPMC, 2.9% en peso de glicolato de sodio, y 0.5% en peso de estearato de magnesio.
Los núcleos de tabletas obtenidos se recubrieron como se explica más adelante en los Ejemplos 2 a 7 y 10, y en los Ejemplos Comparativos 4 a 7.
EJEMPLO 1 (Capa Interior de Eudragit® S neutralizado/capa exterior de mezcla de 70:30 de Eudragit® S y almidón) Capa Interior La capa de recubrimiento interior se aplicó utilizando una preparación acuosa de Eudragit® S 100, en donde el pH se ajustó a pH 8. La composición de la capa interior también incluye 50% de citrato de trietilo (con base en el peso en seco del polímero), 10% de fosfato diácido de potasio (con base en el peso en seco del polímero), 10% de monoestearato de glicerilo (GMS; con base en el peso en seco del polímero) y 40% de polisorbato 80 (con base en el peso GMS). El pH se ajustó utilizando 1M de NaOH hasta que el pH 8 se obtuvo. Se disolvieron fosfato diácido de potasio y citrato de trietilo en agua destilada, seguido por la dispersión del Eudragit® S 100 bajo agitación mecánica. El pH de la dispersión después se ajustó a un pH 8 con 1M de NaOH y se dejó mezclar por 1 hora.
Se preparó una dispersión GMS a una concentración de 10% p/p. Se disolvió polisorbato 80 (40% con base en el peso GMS) en agua destilada seguido por la dispersión del GMS. La dispersión después se calentó a 75°C por 15 minutos bajo fuerte agitación magnética con el fin de formar una emulsión. La emulsión se enfrió a temperatura ambiente y bajo agitación.
La dispersión GMS se agregó a la solución de Eudragit® S 100 neutralizada y la preparación final se recubrió en núcleos de tableta de 400 mg de 5ASA, utilizando una máquina de recubrimiento por aspersión de lecho fluido hasta que el recubrimiento alcanzó una cantidad de 5 mg de polímero/cm2. El contenido total de sólidos de la solución de recubrimiento es 10%. Los parámetros del recubrimiento fueron como sigue: velocidad de aspersión 20 ml/min/kg de las tabletas, presión de atomización 0.2 bar y temperatura del aire de entrada 40 °C.
Capa Exterior La capa de recubrimiento exterior se aplicó de una mezcla de la dispersión de almidón acuosa y una solución de Eudragit® S 100.
La dispersión de almidón acuosa se preparó mediante la dispersión de almidón de maíz en butan-1-ol, seguido por agua, bajo agitación magnética. La proporción de maíz-almidón:butan-l-ol;agua fue de 1:2:22. La dispersión resultante se calentó a ebullición y después se enfrió bajo agitación durante la noche. El % de contenido de sólidos de la preparación enfriada se calculó con base en el peso final de la dispersión (considerando la evaporación durante el calentamiento).
La solución de Eudragit® S 100 orgánica se preparó disolviendo Eudragit® S 100 en 96% de etanol bajo agitación a alta velocidad. La solución final contuvo aproximadamente 6% de sólidos poliméricos. La dispersión de almidón se adicionó por goteo a la solución de Eudragit® S 100 para obtener una proporción de almidón:Eudragit® S de 30:70. La mezcla se mezcló por 2 horas y 20% de citrato de trietilo (con base en el peso total del polímero) y 5% de monoestearato de glicerilo (GMS, con base en el peso total del polímero) se agregaron y mezclaron por 2 horas más.
El GMS se agregó en la forma de una dispersión preparada a una concentración de 5% p/p. Se disolvió polisorbato 80 (40% con base en el peso GMS) en agua destilada seguido por la dispersión del GMS. Esta dispersión después se calentó a 75°C por 15 minutos bajo fuerte agitación magnética con el fin de formar una emulsión. La emulsión se enfrió a temperatura ambiente y bajo agitación.
La preparación final se utilizó para cubrir núcleos de tabletas 5ASA, previamente recubiertas con la capa de recubrimiento interior, utilizando una máquina de recubrimiento por aspersión de lecho fluido hasta que se obtuvo un recubrimiento con 7 mg de polímero total/cm2. Los parámetros de la aspersión fueron como sigue: velocidad de aspersión 14 ml/min/kg de la tabletas, presión de atomización 0.2 bar y temperatura del aire de entrada 40 °C.
EJEMPLO 2 (capa de aislamiento/capa interior de Eudragit® L30D-55 neutralizado/capa exterior de 70:30 de mezcla de Eudragit® S y almidón) Capa de aislamiento Se utilizó una capa de aislamiento con una mezcla de HPMC y 20% de polietilenglicol 6000 (PEG 6000), con base en el peso en seco del polímero.
El HPMC se disolvió en agua bajo agitación magnética y después se agregó PEG 6000 para formar una preparación de recubrimiento. La preparación de recubrimiento se roció sobre 1200 mg de núcleos 5ASA, utilizando una máquina de recubrimiento con cubierta total para obtener una cantidad de recubrimiento de 3 mg polímero/cm2 para formar tabletas recubiertas con capa de aislamiento.
Los parámetros del recubrimiento fueron como sigue: Velocidad de aspersión 3.1 g/min por kg de núcleo de tableta; presión de atomización 0.7 bar; volumen de aire de entrada 19 m3/h por kg de núcleo de tableta; y temperatura de producto 35°C.
Capa Interior La capa interior se aplicó de una preparación de recubrimiento acuosa de Eudragit® L30D-55, en donde el pH había sido ajustado a pH 8. La composición de la capa interior también incluyó 20% de TEC (con base en el peso en seco del polímero), 1% de fosfato diácido de potasio (con base en el peso en seco del polímero) y 50% de talco (con base en el peso en seco del polímero). El pH se ajustó utilizando 1M de NaOH hasta que se obtuvo un pH 8.
El fosfato diácido de potasio y TEC se disolvieron en agua destilada por 15 minutos, después de los cual se agregó una dispersión de Eudragit® L30D-55 bajo agitación mecánica y mezcló por 15 minutos. El pH después se ajustó a un pH 8 con 1M de NaOH y la solución se dejó en agitación por 1 hora. Después se agregó talco a la solución y se continuó mezclando por 30 minutos más para formar la preparación de recubrimiento interna. La preparación de recubrimiento interna se utilizó para recubrir las tabletas recubiertas con la capa aislante, utilizando una máquina de recubrimiento con cubierta total hasta que el recubrimiento alcanzó una cantidad de 5 mg de polímero/cm2 para formar las tabletas recubiertas con capa interior. El contenido total de sólidos de la preparación de recubrimiento interna fue 10% (en peso).
Como se utiliza en la presente, el "contenido total de sólidos" de una suspensión, dispersión u otra preparación es el peso total de sólidos utilizados para formar la preparación como una proporción del peso total de la preparación (sólidos y solvente). El lector experto apreciaría que la disolución de una porción de los sólidos en el solvente no afecta el contenido total de sólidos de la preparación.
Los parámetros del recubrimiento fueron como sigue: Velocidad de aspersión 6.75 g/min por kg de núcleo de tableta; presión de atomización 0.6 bar; volumen de aire de entrada 75 m3/h por kg de núcleo de tableta; y temperatura de producto 31°C.
Capa Exterior La capa exterior se aplicó de una mezcla de una dispersión de almidón acuosa y una solución acuosa de Eudragit® S 100.
La dispersión de almidón acuosa se preparó mediante la dispersión de almidón de maíz en butan-1-ol, seguido por agua, bajo agitación magnética. La proporción de maíz-almidón:butan-l-ol;agua fue de 1:2:22. La dispersión resultante se calentó a ebullición bajo reflujo y después se enfrió bajo agitación durante la noche.
La solución acuosa de Eudragit® S 100 se preparó por dispersión de Eudragit® S 100 en agua bajo agitación a alta velocidad seguido por la neutralización parcial (15-20%) con 1N de solución de amoníaco (obtenida por la dilución de 25% de solución de amoníaco).
La solución de Eudragit® S 100 acuosa se agregó a la dispersión de almidón para obtener una proporción de almidón: Eudragit® S de 30:70. La mezcla se agitó por 1 hora y 60% TEC (con base en el peso del polímero Eudragit® S), 50% de talco (con base en el peso del polímero Eudragit® S), 13.18% de óxido de hierro rojo (con base en el peso del polímero Eudragit® S) y 2.27% de óxido hierro amarillo (con base en el peso del polímero Eudragit® S) se agregaron y mezclaron por 30 minutos más.
La preparación final se roció sobre las tabletas recubiertas con la capa interior, en una máquina de recubrimiento de cubierta total hasta que se obtuvieron 7.14 mg de polímero total/cm2 para producir las tabletas recubiertas del Ejemplo 2.
Los parámetros del recubrimiento fueron como sigue: Velocidad de aspersión 6.175 g/min por kg de núcleo de tableta; presión de atomización 0.4 bar; volumen de aire de entrada 100 m3/h por kg de núcleo de tableta; y temperatura de producto 35°C.
EJEMPLO 3 (capa de aislamiento/capa interior de Eudragit® L30D-55 neutralizado/capa exterior de 1:3 de mezcla de Eudragit® L30D-55 y goma guar) Capa de aislamiento La capa de aislamiento se formó por una mezcla de HPMC y 20% de polietilenglicol 6000 (PEG 6000), con base en el peso en seco del polímero.
El polímero HPMC se disolvió en agua bajo agitación magnética y después se agregó PEG 6000 para formar una preparación de recubrimiento de capa de aislamiento. La preparación de recubrimiento se roció sobre 1200 mg de núcleos de tableta 5ASA, utilizando una máquina de recubrimiento con cubierta total para obtener una cantidad de recubrimiento de 3 mg polímero/cm2 para formar tabletas recubiertas con capa de aislamiento.
Los parámetros del recubrimiento fueron como sigue: Velocidad de aspersión 2.7 g/min. por kg de núcleo de tableta; presión de atomización 0.7 bar; volumen de aire de entrada 16 m3/h por kg de núcleo de tableta; y temperatura de producto 35°C.
Capa Interior La capa interior se aplicó de una preparación acuosa de Eudragit L30D-55, en donde el pH se ajustó a pH 8. La composición de la capa interior también incluye 20% de TEC (con base en el peso en seco del polímero), 1% de fosfato diácido de potasio (con base en el peso en seco del polímero), y 50% de talco (con base en el peso en seco del polímero). El pH se ajustó utilizando 1M de NaOH hasta que se obtuvo un pH 8.
El fosfato diácido de potasio y el TEC se disolvieron en agua destilada con agitación por 15 minutos, después de lo cual se agregó la dispersión de Eudragit L30D-55 bajo agitación mecánica y mezcló por 15 minutos. El pH después se ajustó a un pH 8 con 1M de NaOH y la solución se dejó mezclar por 1 hora. Después se agregó talco y mezclo continuamente por 30 minutos más para formar la preparación de recubrimiento de capa interior. La preparación de recubrimiento de capa interior se utilizó para recubrir las tabletas recubiertas con capa aislante utilizando una máquina de recubrimiento con cubierta total hasta que el recubrimiento alcanzó una cantidad de 5 mg de polímero/cm2 para formar las tabletas recubiertas de capa interior. El contenido total de sólidos de la preparación final es 10%.
Los parámetros del recubrimiento fueron como sigue: Velocidad de aspersión 2.7 g/min. por kg de núcleo de tableta; presión de atomización 0.6 bar; volumen de aire de entrada 30 m3/h por kg de núcleo de tableta; y temperatura de producto 31 °C.
Capa Ext eri or La capa exterior se aplicó de una mezcla de Eudragit® L30D-55 y goma guar.
Eudragit L30D-55 se disolvió en isopropanol. La goma guar se dispersó con talco en una mezcla de agua e isopropanol (50:50) por 15 minutos seguido por homogeneización por 5 minutos. La solución de Eudragit L30D-55 después se agregó a la dispersión de goma guar y la mezcla resultante se agitó por 20 minutos para formar la preparación de recubrimiento de la capa exterior. La preparación de recubrimiento se roció sobre las tabletas recubiertas en la capa interior, en una máquina de recubrimiento de cubierta total hasta que el recubrimiento alcanzó una cantidad de 9.71 polímero total/cm2 (proporción en peso de 1:3 de las sustancias secas). Las tabletas recubiertas se secaron a 40°C por 2 horas para formar las tabletas del Ejemplo 3.
Los parámetros del recubrimiento fueron como sigue: Velocidad de aspersión 8.0 g/min por kg de núcleo de tableta; presión de atomización 0.6 bar; volumen de aire de entrada 75 m3/h por kg de núcleo de tableta; y temperatura de producto 29°C.
EJEMPLO 4 (capa de aislamiento/capa interior de PVA con regulador de pH y base/capa exterior de 70:30 de mezcla de Eudragit® S & FS (50:50) y almidón) Capa de aislamiento La capa de aislamiento se compuso de alcohol polivinílico o PVA (Opadry 85F).
El polímero se suspendió en agua bajo agitación magnética para obtener una concentración de 10% de sólidos del peso final de la dispersión para formar una preparación de recubrimiento de capa de aislamiento.
La preparación de recubrimiento se roció sobre 1200 mg de núcleos de tableta 5ASA, utilizando una máquina de recubrimiento con cubierta total para obtener una cantidad de recubrimiento de 2%, con base en el peso de las tabletas sin recubrimiento para formar tabletas recubiertas con capa de aislamiento.
Los parámetros del recubrimiento fueron como sigue: Velocidad de aspersión 6.45 g/min por kg de tableta; presión de atomización 0.6 bar; volumen de aire de entrada 62.5 m3/h por kg de núcleo de tableta; y temperatura de producto 40°C.
Capa Interior La capa interior se compuso de alcohol polivinílico (Opadry 85F) y 20% de fosfato diácido de potasio (con base en Opadry 85F).
El fosfato diácido de potasio se disolvió en agua bajo agitación magnética y después se agregó alcohol polivinílico (Opadry 85F) para formar una suspensión. El pH de la suspensión después se ajustó a un pH 8 con 1M de NaOH y la mezcla se dejó en agitación por 1 hora para formar una preparación de recubrimiento de capa interior. La preparación de recubrimiento se roció sobre las tabletas recubiertas con capa de aislamiento utilizando una máquina de recubrimiento con cubierta total hasta que el recubrimiento alcanzó una cantidad de 2%, con base en el peso de las tabletas sin recubrimiento, para formar tabletas recubiertas en la capa interior.
Los parámetros del recubrimiento fueron como sigue: Velocidad de aspersión 8.2 g/min por kg de núcleo de tableta; presión de atomización 0.7 bar; volumen de aire de entrada 62.5 m3/h por kg de núcleo de tableta; y temperatura de producto 40°C.
Capa Exterior La formulación de la capa exterior se aplicó de una mezcla de la dispersión de almidón acuosa y una dispersión acuosa de una mezcla de 50:50 (con base en el polímero seco) de Eudragit® S 100 y Eudragit® FS 30D.
La dispersión de almidón acuosa se preparó mediante la dispersión de almidón de maíz (Eurylon 6) en butan-1-ol bajo agitación magnética. Se agregó agua mientras continuaba la agitación. La proporción de maíz-almidón:butan-l-ol;agua fue de 1:2:22. La dispersión resultante se calentó a ebullición bajo reflujo y después se enfrió bajo agitación durante la noche.
Una dispersión acuosa de Eudragit® S 100 se preparó por la dispersión de Eudragit® S 100 en agua bajo agitación a alta velocidad seguido por la neutralización parcial (15-20%) con 1N de amoníaco (formado por la dilución de 25% de solución de amoníaco). El TEC se agregó a la dispersión y mezcló por 30 minutos. Eudragit® FS 30D se agregó para formar una mezcla de 50:50 con el Eudragit® S 100 y el mezclado continuó por 30 minutos más.
La dispersión de almidón se adicionó en la dispersión de la mezcla de Eudragit® S 100/Eudragit® FS 30D y la mezcla se agitó por 30 minutos más. La mezcla contuvo una proporción de la mezcla de almidón:Eudragit S 100/Eudragit FS 30D de 30:70.
Una suspensión de 50% de talco (con base en el peso del polímero de Eudragit®), 13.18% de óxido de hierro rojo (con base en el peso del polímero de Eudragit®) y 2.27% de óxido de hierro amarillo (con base en el peso del polímero de Eudragit®) en agua se formó bajo homogeneización a alto esfuerzo cortante y esta suspensión se agregó a la mezcla de la combinación de almidón/Eudragit® y el mezclado continuó por 30 minutos más para formar una preparación de recubrimiento de la capa exterior.
La preparación de recubrimiento se roció sobre tabletas recubiertas en la capa interior en una máquina de recubrimiento de cubierta total hasta obtener 5.2 mg de mezcla de polímero Eudragit®/cm2 para formar las tabletas del Ejemplo 4.
Los parámetros del recubrimiento fueron como sigue: Velocidad de aspersión 8.5 g/min por kg de núcleo de tableta; presión de atomización 0.7 bar; volumen de aire de entrada 62.5 m3/h por kg de núcleo de tableta; y temperatura de producto 41 °C.
EJEMPLO 5 (capa de aislamiento/capa interior de Eudragit® S neutralizado/capa exterior de 70:30 de mezcla de Eudragit® S y almidón) Capa de aislamiento La capa de aislamiento se formó como en el Ejemplo 3 a pesar de que los parámetros de recubrimiento fueron como sigue: Velocidad de aspersión 2.33 g/min. por kg de núcleo de tableta; presión de atomización 0.7 bar; volumen de aire de entrada 16.3 m3/h por kg de núcleo de tableta; y temperatura de producto 33°C.
Capa Interior La capa de recubrimiento interior se formó como en el Ejemplo 1 con las excepciones de que la composición de la capa interior incluyó 70% (no 50%) de citrato de trietilo (con base en el peso en seco del polímero) y 1% (no 10%) fosfato diácido de potasio (con base en el peso en seco del polímero), que la preparación de recubrimiento se utilizó para recubrir tabletas de 1200 mg recubiertas con la capa aislante utilizando una máquina para recubrimiento de cubierta total, y que los parámetros de recubrimiento fueron como sigue: velocidad de aspersión 2.9 g/min/kg de las tabletas, presión de atomización 0.6 bar, volumen de aire de entrada fue 16.3 m3/h/kg de las tabletas y la temperatura de producto fue de 33 °C.
Capa Exterior La capa de recubrimiento exterior se formó como en el Ejemplo 1 con las excepciones de que 13.18% de óxido de hierro rojo (con base en el peso del polímero Eudragit) y 2.27% de óxido de hierro amarillo (con base en el peso del polímero Eudragit) se suspendieron en etanol bajo homogeneización de esfuerzo cortante y esta suspensión se agregó a la mezcla de almidón y Eudragit y el resultado se mezcló por 30 minutos más antes de la adición del GMS, que la preparación de recubrimiento se aplicó sobre la capa interior recubierta de tabletas 5ASA de 1200 mg utilizando una máquina de recubrimiento de cubierta total perforada, y después los parámetros de recubrimiento por aspersión fueron como sigue: velocidad de aspersión 3.1 g/min/kg de las tabletas, presión de la atomización 0.4 bar, volumen de aire de entrada 21.7 m3/h/kg de las tabletas y temperatura de producto 34°C.
EJEMPLO 6 (capa de aislamiento/capa interior de Eudragit® S neutralizado/capa exterior de 50:50 de mezcla de Eudragit® S y almidón) Capa de Aislamiento La capa de aislamiento se formó sobre tabletas 5ASA de 1200 mg como se describe en el Ejemplo 3.
Capa Interior La capa interior se formó sobre tabletas 5ASA de núcleo de 1200 mg de capa de aislamiento como se describe en el Ejemplo 5.
Capa Exterior La capa de recubrimiento exterior se formó en el núcleo de tabletas 5ASA con capa interior recubierta como se describe en el Ejemplo 5 con las excepciones de que la proporción de maíz-almidón:butan-1-ol;agua fue de 1:1:-9.5, que la proporción de almidón:Eudragit S fue de 50:50, y que los parámetros de la aspersión fueron como sigue: velocidad de aspersión 7.4 g/min/kg de las tabletas, presión de la atomización 0.4 bar, volumen de aire de entrada 40 m3/h/kg de las tabletas y temperatura de producto 34°C.
EJEMPLO 7 (capa de aislamiento/capa interior de Eudragit® S neutralizado /capa exterior de 70:30 de mezcla de Eudragit® S y almidón) Capa de Aislamiento La capa de aislamiento se aplicó a los núcleos de tableta de 400 mg de 5ASA utilizando el procedimiento descrito en el Ejemplo 3 con las excepciones de que se utilizó un recubridor por aspersión de lecho fluido y los parámetros de recubrimiento fueron como sigue: velocidad de aspersión 3.1 g/min/kg de las tabletas, presión de la atomización 0.2 bar, y temperatura del aire de entrada 40°C.
Capa Interior La capa de recubrimiento interior se aplicó en la misma forma como se describe en el Ejemplo 1 con la excepción de que la composición de la capa interior incluyó 70% (no 50%) de citrato de trietilo (con base en el peso en seco del polímero) y 1% (no 10%) de fosfato diácido de potasio (con base en el peso en seco del polímero). Además, la preparación de la capa de recubrimiento interior se utilizó para recubrir los núcleos de tableta con la capa aislante de 400 mg de 5ASA.
Capa Exterior La capa de recubrimiento exterior se formó como en el Ejemplo 1 con las excepciones de que 13.18% de óxido de hierro rojo (con base en el peso del polímero Eudragit) y 2.27% de óxido de hierro amarillo (con base en el peso del polímero Eudragit) se suspendieron en etanol bajo homogeneización de esfuerzo cortante y esta suspensión se agregó a la mezcla de almidón y Eudragit y el resultado se mezcló por 30 minutos más antes de la adición del GMS, y la preparación de la capa de recubrimiento exterior se recubrió sobre los núcleos de tableta de 400 mg de 5ASA recubiertos de la capa interior. Los parámetros del recubrimiento fueron como sigue: velocidad de aspersión 11 ml/min/kg de las tabletas, presión de la atomización 0.2 bar, y temperatura del aire de entrada 40°C.
EJEMPLO COMPARATIVO 1 (Recubrimiento de capa individual de Eudragit® S) La capa de recubrimiento con Eudragit® S 100 se aplicó a una composición de recubrimiento orgánica. La composición de recubrimiento contuvo 20% de citrato de trietilo (con base en el peso en seco del polímero), 10% de monoestearato de glicerilo (con base en el peso en seco del polímero) y 40% de polisorbato 80 (con base en el peso GMS). En resumen, el citrato de trietilo se disolvió en 96% de etanol seguido por Eudragit® S 100 bajo agitación mecánica y el mezclado continuó por 1 hora.
El GMS se agregó en la forma de una dispersión preparada a una concentración de 10% p/p. Se disolvió polisorbato 80 (40% con base en el peso GMS) en agua destilada seguido por la dispersión de GMS. Esta preparación después se calentó a 75°C por 15 minutos bajo fuerte agitación magnética con el fin de formar una emulsión. La emulsión se enfrió a temperatura ambiente y bajo agitación.
La dispersión GMS se agregó a la solución de Eudragit® orgánica y la solución de recubrimiento final se utilizó para recubrir los núcleos de tableta 5ASA, utilizando una máquina de recubrimiento por aspersión de lecho fluido para obtener una cantidad de recubrimiento de 5 mg de polímero/cm2. Los parámetros del recubrimiento fueron como sigue: velocidad de aspersión 16 ml/min/kg de las tabletas, presión de atomización 0.2 bar y temperatura del aire de entrada 40°C.
EJEMPLO COMPARATIVO 2 (Recubrimiento de capa individual de una mezcla de 70:30 de Eudragit® S y almidón) La composición de capa de recubrimiento contiene una mezcla de la dispersión de almidón acuosa y una solución de Eudragit® S 100. La dispersión de almidón acuosa se preparó mediante la dispersión de almidón de maíz en butan-1-ol, seguido por agua, bajo agitación magnética. La proporción de maíz-almidón: butan-l-ol;agua fue de 1:2:22. La dispersión resultante se calentó a ebullición y después se enfrió bajo agitación durante la noche. El % de contenido de sólidos de la preparación enfriada se calculó con base en el peso final de la dispersión (considerando la evaporación durante el calentamiento).
La solución orgánica de Eudragit® X se preparó por la disolución de Eudragit® S 100 en 96% de etanol bajo agitación a alta velocidad. La solución final contuvo aproximadamente 6% de sólidos poliméricos. La dispersión de almidón se adicionó por goteo a la solución de Eudragit® S 100 para obtener una proporción de almidón: Eudragit S de 30:70. La mezcla se mezcló por 2 horas y 20% de citrato de trietilo (con base en el peso total del polímero) y 5% de monoestearato de glicerilo (con base en el peso total del polímero) se agregaron y la mezcla se mezcló por 2 horas más.
El GMS se agregó en la forma de una dispersión preparada a una concentración de 5% p/p. Se disolvió polisorbato 80 (40% con base en el peso GMS) en agua destilada seguido por la dispersión de GMS. Esta preparación después se calentó a 75°C por 15 minutos bajo fuerte agitación magnética con el fin de formar una emulsión. La emulsión se enfrió a temperatura ambiente y bajo agitación.
La preparación final se utilizó para cubrir núcleos de tabletas 5ASA en una máquina de recubrimiento de lecho fluido hasta que se obtuvieron 7 mg de Eudragit® S polímero/cm2. Los parámetros de la aspersión fueron como sigue: velocidad de aspersión 14 ml/min/kg de la tabletas, presión de atomización 0.2 bar y temperatura del aire de entrada 40 °C.
EJEMPLO COMPARATIVO 3 (Capa Interior de Eudragit® S neutralizado/capa exterior de Eudragit® S) Capa Interior La capa de recubrimiento interior se compuso por una preparación acuosa de Eudragit® S 100, en donde el pH se ajustó a pH 8. La composición de la capa interior también incluye 50% de citrato de trietilo (con base en el peso en seco del polímero), 10% de fosfato diácido de potasio (con base en el peso en seco del polímero), 10% de monoestearato de glicerilo (con base en el peso en seco del polímero) y 40% de polisorbato 80 (con base en el peso GMS). El pH se ajustó utilizando 1M de NaOH hasta que se obtuvo el pH 8. Se disolvieron fosfato diácido de potasio y citrato de trietilo en agua destilada, seguido por la dispersión del Eudragit® S 100 bajo agitación mecánica. El pH después se ajustó a un pH 8 con 1M de NaOH y se dejó mezclar por 1 hora.
Se preparó una dispersión GMS a una concentración de 10% p/p. Se disolvió polisorbato 80 (40% con base en el peso GMS) en agua destilada seguido por la dispersión de GMS. Esta preparación después se calentó a 75°C por 15 minutos bajo fuerte agitación magnética con el fin de formar una emulsión. La emulsión se enfrió a temperatura ambiente y bajo agitación.
La dispersión GMS se agregó a la solución neutralizada de Eudragit® S y la preparación final se utilizó para recubrir núcleos de tabletas 5ASA, utilizando una máquina de recubrimiento por aspersión de lecho fluido hasta que el recubrimiento alcanzó una cantidad de 5 mg de polímero/cm2. El contenido total de sólidos de la solución es 10%. Los parámetros del recubrimiento fueron como sigue: velocidad de aspersión de las tabletas 20 ml/min/kg, presión de atomización 0.2 bar y temperatura del aire de entrada 40 °C.
Capa Exterior La capa de recubrimiento exterior se compuso de Eudragit® S 100, aplicado como una solución orgánica. La solución de recubrimiento contiene 20% de citrato de trietilo (con base en el peso en seco del polímero), 10% de monoestearato de glicerilo (con base en el peso en seco del polímero) y 40% de polisorbato 80 (con base en el peso GMS). En resumen, el citrato de trietilo se disolvió en 96% de etanol seguido por Eudragit®S 100 bajo agitación mecánica y el mezclado continuó por 1 hora.
Se preparó una dispersión GMS a una concentración de 10% p/p. Se disolvió polisorbato 80 (40% con base en el peso GMS) en agua destilada seguido por la dispersión del GMS Esta dispersión después se calentó a 75°C por 15 minutos bajo fuerte agitación magnética con el fin de formar una emulsión. La emulsión se enfrió a temperatura ambiente y bajo agitación La preparación GMS se agregó a la solución de Eudragit® S 100 y la solución de recubrimiento final se utilizó para recubrir núcleos de tabletas 5ASA, previamente recubiertas con la capa de recubrimiento interior, utilizando una máquina de recubrimiento por aspersión de lecho fluido para obtener una cantidad de recubrimiento de 5 mg de Eudragit® S polímero/cm2. Los parámetros del recubrimiento fueron como sigue: velocidad de aspersión 16 ml/min/kg de las tabletas, presión de atomización 0.2 bar y temperatura del aire de entrada 40°C.
EJEMPLO COMPARATIVO 4 (capa de aislamiento/capa interior de Eudragit® L30D-55/capa exterior de una mezcla de 70:30 de mezcla de Eudragit® S/almidón) Capa de Aislamiento La capa de aislamiento se forma de una mezcla de HPMC y 20% de polietilenglicol 6000 (PEG6000), con base en el peso en seco del polímero.
El polímero se disolvió en agua bajo agitación magnética y después se agregó PEG6000 para formar la preparación de recubrimiento de la capa aislante. La preparación de recubrimiento se roció sobre 1200 mg de núcleos de tableta 5ASA, utilizando una máquina de recubrimiento con cubierta total para obtener una cantidad de recubrimiento de 3 mg polímero/cm2 para formar tabletas recubiertas con capa de aislamiento.
Los parámetros del recubrimiento fueron como sigue: Velocidad de aspersión 2.7 g/min. por kg de núcleo de tableta; presión de atomización 0.7 bar; volumen de aire de entrada 16 m3/h por kg de núcleo de tableta; y temperatura de producto 35°C.
Capa Interior La capa interior se hace de una preparación acuosa estándar (no neutralizada) de Eudragit L30D-55. La composición de la capa interior también incluye 20% de TEC (con base en el peso en seco del polímero) y 50% de talco (con base en el peso en seco del polímero).
Eudragit L30D-55 se diluyó en agua destilada y después se agregó una suspensión de TEC y talco y mezcló por 1 hora para formar La preparación de recubrimiento de capa interior. La preparación de recubrimiento se utilizó para recubrir tabletas recubiertas con capa de aislamiento utilizando una máquina de recubrimiento con cubierta total hasta que el recubrimiento alcanzó una cantidad de 5 mg de polímero/cm2 para formar tabletas recubiertas en la capa interior. El contenido total de sólidos de la preparación final es 10%.
Los parámetros del recubrimiento fueron como sigue: Velocidad de aspersión 6.125 g/min por kg de núcleo de tableta; presión de atomización 0.6 bar; volumen de aire de entrada 100 m3/h por kg de núcleo de tableta; y temperatura de producto 33°C.
Capa Ext eri or La capa exterior se hace de una mezcla de la dispersión de almidón acuosa y una re-dispersión acuosa de Eudragit® S 100.
La dispersión de almidón acuosa se preparó mediante la dispersión de almidón de maíz en butan-1-ol, seguido por agua, bajo agitación magnética. La proporción de maíz-almidón:butan-l-ol;agua fue de 1:2:22. La dispersión resultante se calentó a ebullición bajo reflujo y después se enfrió bajo agitación durante la noche.
La re-dispersión acuosa de Eudragit® S se preparó mediante la dispersión de Eudragit® S 100 en agua bajo agitación a alta velocidad seguido por la neutralización parcial (15-20%) con 1 N de amoníaco (obtenido por la disolución de 25% de solución de amoníaco).
La re-dispersión acuosa de Eudragit® S se agregó a la dispersión de almidón para obtener una proporción de almidón:Eudragit S de 30:70. La mezcla se agitó por 1 hora y 60% de TEC (con base en el peso del polímero Eudragit® S), 50% de talco (con base en el peso del polímero Eudragit® S), 13.18% de óxido de hierro rojo (con base en el peso del polímero Eudragit® S) y 2.27% de óxido de hierro amarillo (con base en el peso del polímero Eudragit® S) se agregaron y la mezcla se agitó por 30 minutos más para formar una preparación de recubrimiento de la capa exterior. La preparación de recubrimiento de la capa exterior se roció sobre tabletas recubiertas en la capa interior, en una máquina de recubrimiento de cubierta total hasta obtener 7.14 mg polímero total/cm2 para producir las tabletas del Ejemplo Comparativo 4.
Los parámetros del recubrimiento fueron como sigue: Velocidad de aspersión 10.0 g/min; presión de atomización 0.4 bar; volumen de aire de entrada 100 m3/h por kg de núcleo de tableta; y temperatura de producto 35°C.
EJEMPLO COMPARATIVO 5 (capa de aislamiento/capa interior de Eudragit L30D-55/capa exterior de una mezcla de 1:3 a de Eudragit L30D-55/goma guar) Capa de Aislamiento La capa de aislamiento se aplican de una mezcla de HPMC y 20% de polietilenglicol 6000 (PEG 6000), con base en el peso en seco del polímero.
El polímero HPMC se disolvió en agua bajo agitación magnética y después se agregó PEG 6000 para formar la preparación de recubrimiento de la capa aislante. La preparación de recubrimiento se roció sobre 1200 mg de núcleos de tableta 5ASA utilizando una máquina de recubrimiento con cubierta total para obtener una cantidad de recubrimiento de 3 mg polímero/cm2 para formar tabletas recubiertas con capa de aislamiento.
Los parámetros del recubrimiento fueron como sigue: Velocidad de aspersión 2.7 g/min por kg de núcleo de tableta; presión de atomización 0.7 bar; volumen de aire de entrada 16 m3/h por kg de núcleo de tableta; y temperatura de producto 35 °C.
Capa Interior La capa interior se aplicó de una preparación acuosa estándar (no neutralizada) de Eudragit L30D-55. La composición de la capa interior también incluyó 20% de TEC (con base en el peso en seco del polímero) y 50% de talco (con base en el peso en seco del polímero).
Eudragit L30D-55 se diluyó en agua destilada y después se agregaron TEC y talco para formar una mezcla que se agitó por 1 hora para formar una preparación de recubrimiento de capa interior. La preparación de recubrimiento se utilizó para recubrir las tabletas recubiertas con capa de aislamiento utilizando una máquina de recubrimiento con cubierta total hasta que el recubrimiento alcanzó una cantidad de 5 mg de polímero/cm2 para formar tabletas recubiertas en la capa interior. El contenido total de sólidos de la preparación final es de 10% con base en el peso final de la suspensión.
Los parámetros del recubrimiento fueron como sigue: Velocidad de aspersión 2.45 g/min por kg de núcleo de tableta; presión de atomización 0.6 bar; volumen de aire de entrada 25 m3/h por kg de núcleo de tableta; y temperatura de producto 33°C.
Capa Exterior La capa exterior contiene una mezcla de Eudragit L30D-55 y goma guar.
Eudragit L30D-55 se disolvió en isopropanol, y la goma guar se dispersó con talco en una mezcla de agua e isopropanol (50:50) por 15 minutos seguido por homogeneización por 5 minutos. La solución de Eudragit L30D-55 después se agregó a la dispersión de la goma guar y agitó por 20 minutos para formar una preparación de recubrimiento de la capa exterior. La preparación de recubrimiento se roció sobre tabletas recubiertas en la capa interior en una máquina de recubrimiento de cubierta total hasta obtener 9.71 de polímero total/cm2 (proporción en peso de 1:3 de las sustancias secas). Las tabletas recubiertas se secaron a 40°C por 2 horas para formar las tabletas del Ejemplo Comparativo 5.
Los parámetros del recubrimiento fueron como sigue: Velocidad de aspersión 8.0 g/min por kg de núcleo de tableta; presión de atomización 0.6 bar; volumen de aire de entrada 75 m3/h por kg de núcleo de tableta; y temperatura de producto 29°C.
EJEMPLO COMPARATIVO 6 (capa de aislamiento/capa exterior de a 70:30 de mezcla de Eudragit® S & FS combinado (50:50) y almidón) Capa de Aislamiento La capa de aislamiento se compuso de alcohol polivinílico (Opadry 85F).
El alcohol polivinílico (Opadry 85F) se suspendió en agua bajo agitación magnética para obtener una concentración de 10% de sólidos con base en el peso final de la suspensión para formar una preparación de recubrimiento de capa de aislamiento.
La preparación de recubrimiento se roció sobre 1200 mg de núcleos de tableta 5ASA utilizando una máquina de recubrimiento con cubierta total para obtener una cantidad de recubrimiento de 2%, con base en el peso de las tabletas sin recubrimiento, para formar tabletas recubiertas con capa de aislamiento.
Los parámetros del recubrimiento fueron como sigue: Velocidad de aspersión 6.45 g/min per kg de las tabletas; presión de atomización 0.6 bar; volumen de aire de entrada 62.5 m3/h por kg de núcleo de tableta; y temperatura de producto 40 °C.
Capa Exterior La formulación de la capa exterior se aplicó de una mezcla de la dispersión de almidón acuosa y la dispersión acuosa de una mezcla de 50:50 (con base en el polímero seco) de Eudragit® S 100 y Eudragit® FS 30D.
La dispersión de almidón acuosa se preparó mediante la dispersión de almidón de maíz (Eurylon 6) en butan-1-ol bajo agitación magnética. Se agregó agua mientras continuaba la agitación. La proporción de maíz-almidón:butan-l-ol;agua fue de 1:2:22. La dispersión resultante se calentó a ebullición bajo reflujo y después se enfrió bajo agitación durante la noche.
Se preparó la dispersión acuosa de Eudragit® S 100 mediante la dispersión de Eudragit® S 100 en agua bajo agitación a alta velocidad seguido por neutralización parcial (15-20%) con 1N de amoníaco (formado por la dilución de 25% de solución de amoníaco). Se agregó TEC a la dispersión y mezcló por 30 minutos. Eudragit® FS 30D se agregó para formar una mezcla de 50:50 con el Eudragit® S 100 y el mezclado continuó por 30 minutos más.
La dispersión de almidón se adicionó dentro de la dispersión de la mezcla de Eudragit® S 100/Eudragit® FS 30D y la mezcla se agitó por 30 minutos más. La mezcla contuvo una proporción de la mezcla de almidón: Eudragit S 100/Eudragit FS 30D de 30:70.
Una suspensión de 50% de talco (con base en el peso del polímero de Eudragit®), 13.18% de óxido de hierro rojo (con base en el peso del polímero de Eudragit®) y 2.27% de óxido de hierro amarillo (con base en el peso del polímero de Eudragit®) en agua se formó bajo homogeneización a alto esfuerzo cortante y esta suspensión se agregó a la mezcla de la combinación de almidón/Eudragit® y el mezclado continuó por 30 minutos más para formar una preparación de recubrimiento de la capa exterior.
La preparación de recubrimiento se roció sobre las tabletas recubiertas con capa de aislamiento en una máquina de recubrimiento de cubierta total hasta obtener 5.2 mg de la mezcla del polímero Eudragit® /era2 para formar las tabletas del Ejemplo 4.
Los parámetros del recubrimiento fueron como sigue: Velocidad de aspersión 8.5 g/min por kg de núcleo de tableta; presión de atomización 0.7 bar; volumen de aire de entrada 62.5 m3/h por kg de núcleo de tableta; y temperatura de producto 41 °C.
EJEMPLO COMPARATIVO 7 (capa de aislamiento/capa exterior de 30:70 almidón: Eudragit S) Capa de Aislamiento Los núcleos de tabletas 5ASA de 1200 mg recubiertos con la capa de Aislamiento se prepararon como en el Ejemplo Comparativo 4.
Capa Exterior La capa de recubrimiento exterior se aplicó a núcleos de tableta recubiertos internamente de una mezcla de la dispersión de almidón acuosa y una solución orgánica de Eudragit® S 100.
La dispersión de almidón acuosa se preparó mediante la dispersión de almidón de maíz en butan-1-ol, seguido por agua, bajo agitación magnética. La proporción de maíz-almidón: butan-l-ol;agua fue de 1:2:22. La dispersión resultante se calentó a ebullición y después se enfrió bajo agitación durante la noche. El % de contenido de sólidos de la preparación enfriada se calculó con base en el peso final de la dispersión (considerando la evaporación durante el calentamiento).
La solución orgánica de Eudragit® S 100 se preparó disolviendo Eudragit® S 100 en 96% de etanol bajo agitación a alta velocidad. La solución final contuvo aproximadamente 6% de sólidos poliméricos. La dispersión de almidón se adicionó por goteo a la solución de Eudragit® S 100 para obtener una proporción de almidón: Eudragit® S de 30:70.
La mezcla se mezcló por 2 horas y 20% de citrato de trietilo (con base en el peso total del polímero) y 5% de monoestearato de glicerilo (GMS, con base en el peso total del polímero) se agregaron y mezclaron por 2 horas más. 13.18% de óxido de hierro rojo (con base en el peso del polímero Eudragit) y 2.27% de óxido de hierro amarillo (con base en el peso del polímero Eudragit) se suspendieron en etanol bajo homogeneización de esfuerzo cortante y esta suspensión se agregó a la mezcla de almidón y Eudragit y mezcló por 30 minutos más.
El GMS se agregó en la forma de una emulsión preparada a una concentración de 5% p/p. Se disolvió polisorbato 80 (40% con base en el peso GMS) en agua destilada seguido por la dispersión del GMS. Esta dispersión después se calentó a 75°C por 15 minutos bajo fuerte agitación magnética con el fin de formar una emulsión. La emulsión se enfrió a temperatura ambiente y bajo agitación. La preparación final se utilizó para cubrir los núcleos de tabletas recubiertas con capa aislante utilizando una máquina de recubrimiento de cubierta total perforada hasta que se obtuvo un recubrimiento con 5 mg de Eudragit® S polímero/cm2 se obtuvo. Los parámetros de la aspersión fueron como sigue: velocidad de aspersión 3.1 g/min/kg de las tabletas, presión de atomización 0.4 bar, volumen de aire de entrada 21.7 m3/h/kg de las tabletas y temperatura de producto 34 °C.
EJEMPLO COMPARATIVO 8 (capa de aislamiento/capa exterior de 30:70 almidón: Eudragit S) Las capas de aislamiento para recubrir núcleos de tabletas 5ASA de 1200 mg se prepararon como en el Ejemplo Comparativo 4.
Capa Exterior La capa exterior se aplicó de una mezcla de la dispersión de almidón acuosa y una re-dispersión acuosa de Eudragit S 100.
La dispersión de almidón acuosa se preparó como se describe en el Ejemplo 1.
La re-dispersión acuosa de Eudragit S se preparó mediante la dispersión de Eudragit S 100 en agua bajo agitación a alta velocidad seguido por neutralización parcial con 1N de NH3 obtenido por la dilución de 25% de amoníaco.} La re-dispersión acuosa de Eudragit S se agregó a la dispersión de almidón para obtener una proporción de almidón a Eudragit S de 30:70. Esto se mezcló por 1 hora y 60% TEC (con base en el peso del polímero Eudragit S), 50% de talco (con base en el peso del polímero Eudragit S), 13.18% de óxido de hierro rojo (con base en el peso del polímero Eudragit S) y 2.27% de óxido de hierro amarillo (con base en el peso del polímero Eudragit S) se agregaron y mezclaron por 30 minutos más para formar la preparación de recubrimiento de la capa exterior.
La preparación de recubrimiento de la capa exterior se roció sobre la capa interior de recubrimiento de núcleos de tableta 5ASA de 1200 mg en una máquina de recubrimiento de cubierta completa hasta obtener 7.14 mg de polímero total/cm2 Los parámetros del recubrimiento fueron como sigue: velocidad de aspersión 6.175 g/min.kg de los núcleos de tableta, presión de la atomización 0.4 bar, volumen de aire de entrada 100 m3/h/kg de los núcleos de tableta y temperatura de producto 35°C.
Prueba de liberación del fármaco #1 - efecto del pH solo Los estudios de disolución in vi tro se realizaron en un aparato USP tipo II utilizando una velocidad de paleta de 50 rpm y una temperatura media de 37 ± 0.5°C. Las tabletas primero se ensayaron en 0.1 M de HCl por 2 horas seguido por 8 o 10 horas en regulador de pH Krebs (pH 7.4). El pH del regulador de pH se estabilizó a 7.4 ± 0.05 por el rociado continuo con 5% de CO2 / 95% 02. Las mediciones de la absorbencia se tomar a intervalos de 5 minutos, con una longitud de onda de absorbencia de 301 nm en HCl y 330 nm en regulador de pH Krebs. La composición por litro de regulador de pH Krebs es 0.16 g de KH2PO4, 6.9 g de NaCl, 0.35 g de KCl, 0.29 g de MgSO4.7H2O, 0.376 g de CaCl2.2H20 y 2.1 g de NaHCOs. Solamente las mediciones tomadas a intervalos de 15 minutos se describen en la Fig.1.
Prueba de Liberación de Fármaco #2 lechada fecal a pH 6.8 Los ensayos de fermentación utilizados para ensayar las formulaciones se basan en el método descrito por Hughes y otros, ("In vitro fermentation of oat and barlcy derived beta-glucans by human faecal microbiota" FEMS Microbiol. Ecol.; 2008; 64(3); pp 482 a 493).
El medio basal utilizado para permitir el crecimiento bacteriano se preparó de acuerdo con Hughes y otros y se mezcló a una proporción de 1:1 con una lechada fecal, que se preparó por medio de heces humanas frescas homogéneas (3 diferentes donadores) en salina regulada en pH con fosfato (pH 6.8) a una concentración de 40% p/p. La concentración final de la lechada fecal preparada (diluida con medio basas) fue de 20% p/p. Los donadores no recibieron tratamiento antibiótico por al menos tres meses antes de llevar a cabo los estudios utilizando la lechada.
Las tabletas se ensayaron en 210 mi de lechada fecal ajustada el pH requerido y bajo continua agitación. Las pruebas se llevaron a cabo en una cámara anaeróbica (a 37°C y 70% RH). Las muestras se analizaron para el contenido de 5ASA por HPLC con un detector UV.
Prueba de Liberación de Fármaco #3 - lechada fecal a pH 6.5 Como para la Prueba de Liberación de Fármaco #2 pero el pH de la lechada fecal se mantuvo a pH 6.5.
Prueba de Liberación de Fármaco #4 - Disolución en regulador de pH de Hanks, pH 6.8 Los estudios de disolución in vitro se realizaron en un aparato USP de Tipo II utilizando una velocidad de paleta de 50 rpm y una temperatura media de 37 ± 0.5°C. Las tabletas primero se ensayaron en 0.1 M de HCl por 2 horas seguido por 8 o 10 horas en regulador de pH de Hanks (pH 6.8) El pH del amortiguador se estabilizó a 6.8 ± 0.05 rociando continuamente con 5% de CO2 / 95% de O2. Las mediciones de la absorbencia se tomaron a intervalos de 5 minutos, con una longitud de onda de absorbencia de 301 nm en HC1 y 330 nm en regulador de pH de Hanks, pH 6.8. La composición por litro de regulador de pH de Hanks es 0.06 g de KH2PO4, 0.06 g de Na2HP04.2H2O, 8.0 g de NaCl, 0.4 g de KCl, 0.2 g de MgSO4.7H20, 0.139 g de CaCl2.2H20 y 0.350 g de NaHCOs.
Prueba de Liberación de Fármaco #5 - Estado con alimento /en ayunas simulado, despues Regulador de pH de Hanks, pH 6.8 Los estudios de disolución in vitro se realizaron en un aparato USP de Tipo II utilizando una velocidad de paleta de 50 rpm y una temperatura media de 37 + 0.5°C.
Cuando se simuló el estado "en ayunas", los estudios se llevaron a cabo en la misma forma descrita para la Prueba de Liberación de Fármaco #4.
Cuando se simula el estado "con alimentos", las tabletas primero se ensayaron en Fluido Gástrico Simulado en el Estado con Alimentos (FeSSGF) a pH 5.0 por 4 h, seguido por 10 horas regulador de pH de Hanks (pH 6.8). El FeSSGF se describe en Jantrid y otros (2008) supra.
Prueba de Liberación de Fármaco #5 - 40% de etanol (v/v) en 0.1 N de HCl Las tabletas recubiertas se ensayaron en un aparato de desintegración utilizando una solución hidro-alcohólica de 0.1 N de HCl (40% de etanol) por 2 horas. Al final de las 2 horas, se evaluó visualmente la morfología de las tabletas para la presencia de grietas y/o hinchamiento.
Resultados Los resultados presentados en las Figuras 1 a 4 demuestran que las tabletas recubiertas de acuerdo con la presente invención son significativamente superiores a las tabletas de los ejemplos comparativos. En esta conexión, una aceleración de la liberación del fármaco se observó para las tabletas de la presente invención, tanto a un pH más alto (pH 7.4) que el umbral del pH (pH 7) del segundo material polimérico como a un pH más bajo (pH 6.8 o pH 6.5) que el umbral del pH, con relación a las tabletas de comparador .
En solución acuosa a pH 7.4 (de la prueba #1 de liberación del fármaco; Fig. 1), no hubo una liberación de 5ASA de ninguna de las tabletas ensayadas en las 2 horas que las tabletas se expusieron a condiciones gástricas. Sin embargo, se debe notar que, una vez que las tabletas se expusieron a un pH 7.4, la liberación inicial de 5ASA de las tabletas del Ejemplo 1 ocurrió significativamente más temprano que del Ejemplo Comparativo 1 (que es una formulación de liberación colónica específica del sitio convencional) y del Ejemplo Comparativo 2 (que es una formulación de liberación colónica específica del sitio descrita en WO2007/122374). El perfil de liberación de 5ASA del Ejemplo 1 fue muy cercano al del Ejemplo Comparativo 3. Los perfiles de liberación similares se explican por las similitudes en las formulaciones mismas (Ejemplo 1 que difiere solamente en la presencia de almidón en el recubrimiento exterior) y la ausencia de cualquier enzima colónica en el medio circundante para digerir el almidón.
En la lechada fecal a pH 6.8 (de la prueba #2 de liberación del fármaco; Fig.2), la liberación inicial de 5ASA de las tabletas del Ejemplo 1 ocurrió después de aproximadamente 1 hora, y la completa liberación ocurrió en aproximadamente 3 horas después de la liberación inicial. En contraste, la liberación inicial de las tabletas de ambos Ejemplos Comparativos 2 y 3 ocurrió después de aproximadamente 2 horas, con una significativa liberación de las tabletas del Ejemplo Comparativo 3 ocurriendo solamente después de 6 horas. Además, a pesar de que las tabletas del Ejemplo Comparativo 2 proporcionaron la liberación completa después de aproximadamente 5 horas, las tabletas del Ejemplo Comparativo 3 proporcionaron menos de 40% de liberación en 24 horas. Los resultados indican que la presencia de la capa soluble interna acelera la liberación del fármaco bajo condiciones colónicas de las tabletas que tienen una capa exterior que comprende una mezcla de almidón y Eudragit S. Los resultados también indican que, sin el polisacárido en la capa exterior (Ejemplo Comparativo 3), la liberación bajo condiciones colónicas no se completa.
En la lechada fecal a pH 6.5 (de la prueba #3 de liberación del fármaco; Fig.3), la liberación inicial de 5ASA de las tabletas del Ejemplo 1 ocurrió después de aproximadamente 2 horas, mientras la liberación inicial de comparador de tabletas ocurrió solamente después de aproximadamente 8 horas. Además, a pesar de que el pH que del medio circundante fue significativamente más bajo que el umbral del pH de Eudragit S, las tabletas de acuerdo con el Ejemplo 1 tuvieron una liberación de aproximadamente 40% de 5ASA después de aproximadamente 8 horas. En contraste, las tabletas del Ejemplo Comparativo 3 tuvieron una liberación menor del 10% de 5ASA después de 24 horas. Estos resultados indican que la presencia de almidón en la capa exterior permite liberar una cantidad significativa del activo cuando se expone a enzimas colónicas aun cuando el pH del medio circundante se sitúa muy por debajo del umbral del pH del segundo material polimérico.
El lector experto apreciaría que, aun cuando la integridad del recubrimiento del Ejemplo 1 estuvo comprometido, no todo el activo se liberó después de 8 horas. Los inventores creen que esto se debe a que la prueba es in vitro. In vivo, las tabletas se someterían a presión mecánica aplicada como un resultado de la motilidad del colon y que debería contribuir a completar la desintegración de las tabletas.
Los inventores también han observado que menos del 10% de 5ASA se libera de las tabletas del Ejemplo 1 cuando se expone solución acuosa a pH 6.8 por 24 horas (ver prueba #4 de liberación del fármaco; Fig. 4) . Este resultado demuestra que el requerimiento de la presencia de enzimas colónicas en el medio circundante para obtener una significativa liberación del activo de las tabletas de acuerdo con la presente invención y la resistencia a las condiciones del intestino delgado, por lo tanto previenen eficientemente la liberación prematura del fármaco.
La liberación del fármaco acelerada bajo condiciones colónicas también se observa en formulaciones de la presente invención en donde la capa interior comprende Eudragit® L30D-55 neutralizado y la capa exterior comprende una mezcla de 30:70 de almidón/Eudragit® S 100 cuando se comparan con formulaciones equivalentes en donde la capa interior no se ha neutralizado. Como se indica en la Fig. 5, no se observó liberación en ninguna formulación cuando se expone a 0.1 M de HCl por 2 horas. Sin embargo, cuando se expone a regulador de pH Krebs a pH 7.4, la liberación inicial de la formulación de acuerdo con la presente invención (Ejemplo 2) se observa después de 30 minutos mientras la liberación inicial de la formulación comparativa (Formulación Comparativa 4) no ocurre hasta aproximadamente 150 minutos. La aceleración similar de la liberación inicial se observa cuando estas formulaciones se exponen a lechada fecal a pH 6.5 con la liberación inicial de las tabletas con la capa interior neutralizada (Ejemplo 2) tomando lugar después de aproximadamente 2 horas en contraste a aproximadamente 4 horas para las tabletas con la capa interior no neutralizada (Ejemplo Comparativo 4) (Fig. 6) .
Las formulaciones de acuerdo con la presente invención también demuestran una clara ventaja sobre la formulación ejemplificada en el documento US5422121. A este respecto, los Inventores reprodujeron tan cercanamente posible la formulación del Ejemplo 2 del documento US5422121 en donde un núcleo de tableta se recubrió primero con una capa interior de Eudragit® L30D y después con una capa exterior de 1:3 de mezcla de Eudragit® L30D y goma guar (Ejemplo Comparativo 5), y se comparó con la liberación del fármaco con el tiempo en diferentes condiciones de esta formulación con una formulación equivalente en donde el Eudragit® L30D de la capa interior se neutralizó completamente de acuerdo con una modalidad de la presente invención (Ejemplo 3). Bajo todas las condiciones colónicas ensayadas, la liberación inicial del fármaco se aceleró para la formulación que tiene la capa interior neutralizada (ver Figs.7 a 9).
Las formulaciones que tienen una capa interior que comprende un polímero no iónico, una base y un agente amortiguador también demuestran la liberación inicial acelerada del fármaco cuando se compara con formulaciones equivalentes en donde la capa interior no contiene una base o un agente amortiguador. A este respecto, los Inventores han demostrado que la liberación inicial puede reducirse de 4 horas a 3 horas cuando se expone a regulador de pH Krebs en modalidades con una capa polimérica PVA interior y una capa exterior que comprende 70:30 de mezcla de Eudragit® S/ Eudragit® FS (50:50) combinados y almidón, siempre que la capa interior contenga una base y un agente amortiguador (Fig.10) .
La liberación incompleta del fármaco se observó en algunas de las corridas de la prueba después de 10 horas a condiciones colónicas (ver en particular Figs. 8 y 9). Los inventores notar que esta observación puede explicarse mediante el hecho de que tabletas con altas dosis (1200 mg) se ensayaron en estas corridas y condiciones de inmersión no podrían obtenerse con amortiguadores de baja capacidad (amortiguadores de Krebs y Hanks) utilizados, o con el volumen limitado (210 mi) de la lechada fecal utilizada.
En contraste, las tabletas de los Ejemplos 5 a 7 no exhiben una liberación significativamente prematuramente cuando se exponen a condiciones simuladas del estado con alimentos durante toda la prueba (Figs.11, 14, 15). Además, las tabletas del Ejemplo 7 no demuestran un "efecto de los alimentos" significativo cuando se exponen al estado simulado de con alimentos y en ayunas durante todas las pruebas (Fig. 15). En otras palabras, no solamente estas tabletas demuestran menos del 10% de liberación del fármaco al final de estas pruebas, sino que los perfiles de liberación en ambos estados simulados con alimentos y en ayunas o son bastante similares (Ejemplo 7; Fig.15) o casi idénticos (Ejemplo 6; Fig.14).
Parece los resultados que soportan la conclusión de que un efecto de los alimentos asociado con tabletas recubiertas con 5ASA puede reducirse o aún eliminarse proporcionando tabletas con un recubrimiento de acuerdo con la presente invención. En particular, los resultados parece que indican que la aplicación de un recubrimiento exterior utilizando una preparación de recubrimiento "semi-orgánica" en lugar de una preparación de recubrimiento acuosa puede eliminar el efecto de los alimentos (Ejemplo 1; Fig.16) .
Por lo tanto se puede ver que la formulación de liberación retardada de acuerdo con la presente invención es significativamente superior a las formulaciones comparativas .
Mientras la invención ha sido descrita con referencia a una modalidad preferida, se apreciará que son posibles varias modificaciones dentro del espíritu y alcance de la invención como se define en las siguientes reivindicaciones .
En esta descripción, a menos que se indique expresamente lo contrario, la palabra "o" se utiliza en el sentido de un operador que devuelve un valor verdadero cuando cualquiera o ambas condiciones afirmadas se cumplen, según opuesto al operador "exclusivo o" que requiere que solamente una de las condiciones sea cumplida. La palabra 'que comprende' se utiliza en el sentido de 'que incluye' en lugar de significar 'que consiste de'. Todas las enseñanzas anteriores reconocidas anteriormente se incorporan en la presente por referencia. El no reconocimiento de cualquier documento publicado anteriormente en la presente deberá tomarse como siendo una admisión o representación de que su enseñanza fue del conocimiento común en Australia o en cualquier otro lugar en la fecha de la misma.
Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (19)

REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones :
1. Una formulación de fármaco de liberación retardada para administración oral para suministrar un fármaco al colon de un sujeto, caracterizada porque comprende : un núcleo y un recubrimiento para el núcleo, el núcleo comprende un fármaco y el recubrimiento comprende una capa exterior y una capa interior, en donde la capa exterior comprende una mezcla de un primer material polimérico que es susceptible a ataque por parte de la bacteria colónica y un segundo material polimérico que tiene un umbral de pH a aproximadamente pH 5 o superior, y en donde la capa interior comprende un tercer material polimérico que es soluble en fluido intestinal o fluido gastrointestinal, el tercer material polimérico se selecciona del grupo que consiste de un polímero de ácido policarboxílico que está al menos parcialmente neutralizado, y un polímero no iónico, siempre que, en donde el tercer material polimérico sea un polímero no iónico, la capa interior comprende al menos un aditivo seleccionado de un agente amortiguador y una base.
2. Una formulación de fármaco de liberación retardada de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque al menos 10%, preferiblemente al menos 25%, más preferiblemente al menos 50%, y de preferencia al menos 90%, de los grupos del polímero de ácido carboxílico están en la forma de aniones de carboxilato.
3. Una formulación de fármaco de liberación retardada de conformidad con la reivindicación 1 o 2, caracterizada porque el polímero de ácido policarboxílico está completamente neutralizado.
4. Una formulación de fármaco de liberación retardada de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizada porque el segundo material polimérico se basa en el mismo polímero de ácido policarboxílico como el tercer material polimérico, el tercer material polimérico con un grado más alto de neutralización que el segundo material polimérico.
5. Una formulación de fármaco de liberación retardada de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizada porque el polímero de ácido policarboxílico del tercer material polimérico se selecciona de polimetacrilatos; ftalato de acetato de celulosa (CAP); ftalato de acetato de polivinilo (PVAP); ftalato de hidroxipropil metilcelulosa (HPMCP); acetato succinato de hidroxipropil metilcelulosa (HPMC-AS); trimelitato de acetato de celulosa (CAT); goma de xantana; alginatos; y goma laca.
6. Una formulación de fármaco de liberación retardada de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizada porque el tercer material polimérico es un co-polímero de ácido (met)acrílico y un áster alquílico de Ci-4 de ácido (met)acrílico parcialmente neutralizados.
7. Una formulación de fármaco de liberación retardada de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizada porque el tercer material polimérico es un co-polímero de ácido (met)acrílico y un áster alquílico de Ci-4 de ácido (met)acrílico completamente neutralizados.
8. Una formulación de fármaco de liberación retardada de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque el polímero no iónico se selecciona de metilcelulosa (MC); hidroxipropil celulosa (HPC); hidroxipropil metilcelulosa (HPMC); poli(óxido de etileno)-injerto-polivinilalcohol; polivinilpirrolidona (PVP); polietilenglicol (PEG); y polivinilalcohol (PVA).
9. Una formulación de fármaco de liberación retardada de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizada porque el amortiguador es una sal de fosfato.
10. Una formulación de fármaco de liberación retardada de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizada porque el amortiguador está presente en la capa interior en una cantidad de 0.1% en peso a aproximadamente 20% en peso con base en el peso seco del tercer material polimérico.
11. Una formulación de fármaco de liberación retardada de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizada porque la base es una base de hidróxido.
12. Una formulación de fármaco de liberación retardada de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizada porque el segundo material polimérico es una mezcla de al menos dos diferentes polímeros que tienen un umbral de pH de aproximadamente pH 5 y más alto, preferiblemente una mezcla de diferentes polímeros de polimetacrilato.
13. Un método para producir una formulación de fármaco de liberación retardada para administración oral para suministrar un fármaco al colon de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque comprende: formar un núcleo que comprende el fármaco; recubrir el núcleo utilizando una preparación de recubrimiento interior que comprende un tercer material polimérico que es soluble en el fluido intestinal o en el fluido gastrointestinal, en un sistema solvente para formar un núcleo recubierto internamente y; recubrir el núcleo recubierto internamente con una preparación de recubrimiento exterior que comprende un primer material polimérico que es susceptible a ataque por parte de la bacteria colónica y un segundo material polimérico que tiene un umbral de pH de aproximadamente pH 5 o superior en un sistema solvente, para formar un núcleo recubierto exteriormente, en donde el tercer material polimérico se selecciona del grupo que consiste de un ácido policarboxílico que está al menos parcialmente neutralizado, y un polímero no iónico, siempre que, cuando el tercer material polimérico es un polímero no iónico, la preparación de recubrimiento interior comprenda al menos un aditivo seleccionado de un agente amortiguador y una base.
14. Un método de conformidad con la reivindicación 13, caracterizado porque el sistema solvente de la preparación de recubrimiento interna es acuoso.
15. Un método de conformidad con la reivindicación 13 o 14, caracterizado porque el tercer material polimérico es el polímero de ácido policarboxílico que está al menos parcialmente neutralizado, el método comprende dispersar un polímero de ácido policarboxílico en un solvente, opcionalmente con un agente amortiguador, y agregar la base para al menos parcialmente neutralizar el polímero de ácido policarboxílico para formar la preparación de recubrimiento interior.
16. Un método de conformidad con la reivindicación 15, caracterizado porque la cantidad de base adicionada es al menos suficiente para neutralizar al menos 10%, preferiblemente al menos 25%, más preferiblemente al menos 50%, aún más preferiblemente al menos 90% y de preferencia todos, los grupos de ácido carboxílico en el polímero de ácido policarboxílico.
17. Un método de conformidad con la reivindicación 13, caracterizado porque el tercer material polimérico es el polímero no iónico, el pH de la preparación de recubrimiento interior se ajusta antes de que recubrimiento sea al menos 0.5 unidades de pH mayor que el umbral del pH del segundo material polimérico.
18. Un método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 13 a 17, caracterizado porque el pH de la preparación de recubrimiento interior se ajusta para que sea de aproximadamente pH 7.5 a aproximadamente pH 10, preferiblemente de aproximadamente pH 7.5 a aproximadamente pH 8.5, más preferiblemente aproximadamente pH 8.
19. Un método de conformidad con cualquiera de las Reivindicaciones 13 a 18, caracterizado porque la base es un hidróxido .
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