MX2014006838A - Formas cristalinas de [(s)-1-carbamoil-2-(feniil-pirimidin-2-il-am ino)-etil]-amida del acido 2-(2-metilamino-pirimidin-4-il)-1h-indo l-5-carboxilico. - Google Patents

Abstract

La presente invención se refiere a polimorfos e hidratos de [(S)-1-carbamoil-2-(fenil-pirimidin-2-iI-amino)-etil]-amida de ácido 2-(2-metilamino-pirimidin-4-il)-1H-indol-5-carboxílico, procedimientos para su preparación y su uso, en particular en composiciones farmacéuticas.

Description

FORMAS CRISTALINAS DE f(S)-1 -CARBAMOIL-2-(FENIL- PIRIMIDtN-2-IL-AMINO)-ETIL1-AMIDA DEL ÁCIDO 2 (2- METILAMINO-PIRI IDIN-4-IL)-1 H-INDOL-5-CARBQXÍLICO Campo de la Invención La presente invención se refiere a polimorfos e hidratos de [(S)-1 -carbamoil-2-(fenil-pirimidin-2-il-amino)-etil]-amida del ácido 2-(2-metilamino-pirimídin-4-il)-1H-indol-5-carboxílico, procedimientos para su preparación y su uso, en particular en composiciones farmacéuticas.

Antecedentes de la Invención [(S)-1-carbamoil-2-(fenil-pirimidin-2-il-amino)-etil]-amida del ácido 2-(2-metilamino-pirimidin-4-il)-1 H-indol-5-carboxílico de fórmula I, que también se representa en este documento en forma abreviada por "compuesto I", es un compuesto activo farmacéutico que inhibe ??? quinasa (l-kappa-B quinasa, IKK) y es útil para el tratamiento de diversas enfermedades como osteoartritis o dolor, por ejemplo, como se describe en WO 2004/022553, US 7285560, WO 2004/022057 y US 7462638, por ejemplo. Sin embargo, los datos concernientes a formas cristalinas, polimorfos o hidratos de [(S)-1 -carbamoil-2-(fenil-pirimidin-2-il-amino)-etil]-amida del ácido 2-(2-metilamino-pirimidin-4-il)-1 H-indol-5-carboxNico no están descritos en la técnica previa.

Polimorfismo es la capacidad de un compuesto para existir en más de una forma cristalina o estructura cristalina. Los diferentes polimorfos representan sólidos con características distintas que comparten la misma forma molecular, pero cada polimorfo puede tener unas propiedades físicas distintas. Un compuesto específico puede dar lugar a una gama de formas polimórficas en donde cada forma tiene propiedades físicas diferentes y distintas, como diferentes perfiles de solubilidad, diferente estabilidad termodinámica, diferente comportamiento de cristalización, diferente capacidad de filtración, diferentes puntos de fusión y/o diferentes modelos de difracción de rayos X. La diferencia en las propiedades físicas de las diferentes formas polimórficas procede de la diferente orientación y las diferentes interacciones intermoleculares de las moléculas adyacentes en el sólido. Las formas polimórficas de un compuesto se pueden distinguir por difracción de rayos X y por otros métodos como espectroscopia infrarroja o espectroscopia Raman, por ejemplo. Lo dicho anteriormente se puede aplicar igualmente a los hidratos, es decir, compuestos de adición sólidos de un compuesto con agua, que son una forma específica de solvatos y que se pueden formar cuando un compuesto está en contacto con agua, por ejemplo cuando se produce la cristalización de un compuesto en presencia de agua.

Sin embargo, como reconoce el experto en la técnica, no se puede prever la presencia de diferentes formas polimórficas o hidratos cristalinos de un compuesto. Tampoco se puede prever la existencia de formas polimórficas o hidratos ni el número de formas polimórficas o hidratos. Tampoco se pueden predecir las condiciones en las que tiene lugar la cristalización para dar una forma específica, ni las características de las formas polimórficas y los hidratos. Ya que propiedades como la solubilidad y estabilidad y, consecuentemente la adecuada para el uso y el almacenamiento de cada forma polimórfica e hidrato puede variar, es esencial identificar la existencia de formas polimórficas y solvatos como hidratos para proporcionar productos farmacéuticos con perfiles mejorados de estabilidad al almacenamiento y perfiles adecuados de solubilidad, por ejemplo. Así, es deseable investigar todas las formas en estado sólido de una sustancia farmacológica, incluyendo las formas polimórficas y los hidratos.

Por consiguiente, el objeto de la presente invención es proporcionar formas sólidas de [(S)-1 -carbamoil-2-(fenil-pirimidin-2-il-amino)-etil]-amida del ácido 2-(2-metilamino-pirimidin-4-il)-1 H-indol-5-carboxílico, en particular formas que tienen un perfil favorable de propiedades o que son útiles para la preparación del compuesto. Este objeto se obtiene proporcionando polimorfos e hidratos que se seleccionan de la serie que consiste en polimorfo 1, polimorfo 2, polimorfo 3, hidrato 1 e hidrato 2 de [(S)-1-carbamoil-2-(fenil-pirimidin-2-il-amino)-etil]-amida del ácido 2-(2-metilamino-pirimidin-4-il)-1 H-indol-5-carboxílico y cualquiera de sus mezclas, donde dichos polimorfos e hidratos tienen propiedades favorables con respecto a estabilidad, solubilidad, procesabilidad, higroscopia, capacidad de flujo, filtrabilidad o velocidad de cristalización, por ejemplo, donde dichos polimorfo 1, polimorfo 2, polimorfo 3, hidrato 1 e hidrato 2 se pueden caracterizar por cualquiera de sus datos dados en este documento. Los datos usados para caracterizar el polimorfo y los hidratos de la presente invención se obtienen como se describe a continuación. En el contexto de la presente invención, polimorfo, forma polimórfica, hidrato etcétera, se refiere a polimorfo, forma polimórfica o hidrato de [(S)-1 -carbamoil-2-(fenil-pirimidin-2-il-amino)-etil]-amida del ácido 2-(2-metilamino-pirimidin-4-il)-1 H-indol-5-carboxílico. Términos como "polimorfo", "forma polimórfica", "fase" y "fase cristalina" pueden usarse en este documento indistintamente.

Una modalidad de la presente invención se refiere a una forma cristalina de [(S)-1 -carbamoil-2-(fenil-pirimidin-2-il-amino)-etil]-amida del ácido 2-(2-metilamino-pirimidin-4-il)-1 H-indol-5-carboxílico que se selecciona de la serie que consiste en polimorfo 1, polimorfo 2, polimorfo 3 y cualquiera de sus mezclas, en donde el polimorfo 1, el polimorfo 2 y el polimorfo 3 pueden caracterizarse por cualquiera de sus datos expresados en este documento. Una modalidad de la presente invención se refiere a una forma cristalina de [(S)-1 -carbamoil-2-(fenil-pirimidin-2-il-amino)-etil]-amida del ácido 2-(2-metilamino-pirimidin-4-il)-1 H-indol-5-carboxílico que se selecciona de la serie que consiste en hidrato 1 e hidrato 2, y cualquiera de sus mezclas, en donde el hidrato 1 y el hidrato 2 pueden caracterizarse por cualquiera de sus datos expresados en este documento.

Una modalidad de la presente invención se refiere al polimorfo 1 de [(S)-1 -carbamoil-2-(fenil-pirimidin-2-il-amino)-etil]-amida del ácido 2-(2-metilamino-pirimidin-4-il)-1 H-indol-5-carboxílico que tiene reflexiones características en un difractograma de rayos X en polvo usando radiación de CuKa1 (CuK-alfa1) en modo de reflexión en ángulos 2Theta (2T) en grados [°] de 14.9 + 0.2, 19.4 ± 0.2, 19.7 ± 0.2, 20.0 ± 0.2, 22.3 ± 0.2, 25.0 ± 0.2.

Una modalidad de la presente invención se refiere al polimorfo 1 de [(S)-1 -carbamoil-2-(fenil-pirimidin-2-il-amino)-etil]-amida del ácido 2-(2-metilamino-pirimidin-4-il)-1 H-indol-5-carboxílico que tiene reflexiones características en un difractograma de rayos X en polvo usando radiación de CuKa1 (CuK-alfa1) en modo de reflexión en ángulos 2Theta (2T) en grados [°] de 10.4 ± 0.2, 14.9 ± 0.2, 17.5 ± 0.2, 18.0 ± 0.2, 19.4 ± 0.2, 19.7 ± 0.2, 20.0 ± 0.2, 21.0 ± 0.2, 22.3 ± 0.2, 25.0 ± 0.2.

Una modalidad de la presente invención se refiere al polimorfo 1 de [(S)-1 -carbamoil-2-(fenil-pirimidin-2-il-amino)-etil]-amida del ácido 2-(2-metilamino-pirimidin-4-il)-1 H-indol-5-carboxílico de cualquiera de una o más de las reflexiones características en un difractograma de rayos X en polvo usando radiación de CuKa1 en modo reflexión que se han dado anteriormente o se dan a continuación en este documento.

Una modalidad de la presente invención se refiere al polimorfo 1 de [(S)-1 -carbamoil-2-(fenil-pirimidin-2-il-amino)-etil]-amida del ácido 2-(2-metilamino-pirimidin-4-il)-1 H-indol-5-carboxílico que tiene un modelo de difracción de rayos X en polvo sustanciaimente como se indica en la Figura 1 que se ha obtenido usando radiación de CuKa1 en modo reflexión, en donde las intensidades relativas exactas de las reflexiones mostradas en la Figura 1 no son un requisito previo, sino que puede variar y representar otra modalidad de la invención.

El polimorfo 1 de [(S)-1 -carbamoil-2-(fenil-pirimidin-2-il-amino)-etil]-amida del ácido 2-(2-metilamino-pirimidin-4-il)-1 H-indol-5-carboxílico también se puede caracterizar por sus características de fusión como su punto de fusión determinado por calorimetría diferencial de barrido (DSC por sus siglas en inglés) con una temperatura de inicio de 253 ± 1°C y/o y una temperatura máxima de 257 ± 1°C (velocidad de calentamiento 10°C/minuto).

El polimorfo 1 de [(S)-1 -carbamoil-2-(fenil-pirimidin-2-il-amino)-etil]-amida del ácido 2-(2-metilamino-pirimidin-4-il)-1 H-indol-5-carboxílico es el polimorfo termodinámicamente más estable de [(S)-1-carbamoil-2-(fenil-pirimidin-2-il-amino)-etil]-amida del ácido 2-(2-metilamino-pirimidin-4-il)-1 H-indol-5-carboxílico a temperaturas por encima de aproximadamente 20°C, como se confirma en experimentos de conversión de fase, por ejemplo. Por lo tanto, en comparación con los demás polimorfos, el polimorfo 1 es particularmente adecuado cuando se desea una estabilidad elevada. El polimorfo 1 se caracteriza además por una baja higroscopia de aproximadamente 0.9% de captación de agua a una humedad relativa elevada de 80%. En vista de su estabilidad y baja higroscopia, el polimorfo 1 es particularmente adecuado para almacenamiento de [(S)-1 -carbamoil-2-(fenil-pirimidin-2-il-amino)-etil]-amida del ácido 2-(2-metilamino-pirimidin-4-il)-1 H-indol-5-carboxílico. El polimorfo 1 se caracteriza además por una solubilidad baja en agua, lo que permite una fácil modalidad de un efecto depósito con respecto a la actividad farmacológica de [(S)-1-carbamoil-2-(fenil-pirimidin-2-il-amino)-etilj-amida del ácido 2-(2-metilamino-pirimidin-4-il)-1 H-indol-5-carboxílico por administración de una formulación farmacéutica adecuada que contiene polimorfo sólido 1. Por lo tanto, el polimorfo 1 es particularmente adecuado para uso en composiciones farmacéuticas, o en medicamentos, que están diseñados para tener una larga duración de la acción.

Una modalidad de la presente invención se refiere al polimorfo 2 de [(S)-1 -carbamoil-2-(fenil-pirimidin-2-il-amino)-etil]-amida del ácido 2-(2-metilamino-pirimidin-4-il)-1 H-indol-5-carboxílico que tiene reflexiones características en un difractograma de rayos X en polvo usando radiación de CuKa1 (CuK-alfa1) en modo de reflexión en ángulos 2Theta (2T) en grados [°] de 5.8 ± 0.2, 6.7 ± 0.2, 9.3 ± 0.2, 11.2 ± 0.2, 19.4 ± 0.2, 22.1 ± 0.2.

Una modalidad de la presente invención se refiere al polimorfo 2 de [(S)-1 -carbamoil-2-(fenil-pirimidin-2-il-amino)-etil]-amida del ácido 2-(2-metilamino-pirimidin-4-il)-1 H-indol-5-carboxílico que tiene reflexiones características en un difractograma de rayos X en polvo usando radiación de CuKa1 (CuK-alfa1) en modo de reflexión en ángulos 2Theta (2T) en grados [°] de 5.8 ± 0.2, 6.7 ± 0.2, 9.3 ± 0.2, 9.9 ± 0.2, 11.2 ± 0.2, 16.5 ± 0.2, 18.1 ± 0.2, 19.4 ± 0.2, 22.1 ± 0.2.

Una modalidad de la presente invención se refiere al polimorfo 2 de [(S)-1 -carbamoil-2-(fenil-pirimidin-2-il-amino)-etil]-amida del ácido 2-(2-metilamino-pirimidin-4-il)-1 H-indol-5-carboxílico de cualquiera de una o más de las reflexiones características en un difractograma de rayos X en polvo usando radiación de CuKa1 en modo reflexión que se han dado anteriormente o se dan a continuación en este documento.

Una modalidad de la presente invención se refiere al polimorfo 2 de [(S)-1 -carbamoil-2-(fenil-pirimidin-2-il-amino)-etil]- amida del ácido 2-(2-metilamino-pirimidin-4-il)-1 H-indol-5-carboxílico que tiene un modelo de difracción de rayos X en polvo sustancialmente como se indica en la Figura 2 que se ha obtenido usando radiación de CuKa en modo reflexión, en donde las intensidades relativas exactas de las reflexiones mostradas en la Figura 2 no son un requisito previo, sino que puede variar y representar otra modalidad de la invención.

El polimorfo 2 de [(S)-1 -carbamoil-2-(fenil-pirimidin-2-il-amino)-etil]-amida del ácido 2-(2-metilamino-pirimidin-4-il)-1 H-indol-5-carboxílico también se puede caracterizar por su comportamiento en calorimetría diferencial de barrido (DSC), donde da lugar a un pico endotérmico con una temperatura de inicio de 222 ± 1°C y/o una temperatura máxima de 225 ± 1°C, seguida de un pico endotérmico con una temperatura de inicio de 248 ± 1°C y/o una temperatura máxima de 251 ± 1°C (velocidad de calentamiento 10°C/mtnuto).

El polimorfo 2 de [(S)-1 -carbamoil-2-(fenil-pirimidin-2-il-amino)-etil]-amida del ácido 2-(2-metilamino-pirimidin-4-il)-1 H-indol-5-carboxílico tiene una solubilidad más alta que el polimorfo 1 y se puede purificar más fácilmente, y se aisla ventajosamente en la preparación de [(S)-1 -carbamoil-2-(fenil-pirimidin-2-il-amino)-etil]-amida del ácido 2-(2-metilamino-pirimidin-4-il)-1 H-indol-5-carboxílico si se desea una purificación adicional, por ejemplo por cristalización, o suspensión, en un sistema solvente adecuado. El polimorfo 2 se caracteriza además por una baja higroscopia de aproximadamente 0.4% de captación de agua a una humedad relativa elevada de 80%. Además, es adecuado para uso en composiciones farmacéuticas, o medicamentos, cuando es ventajosa una mayor solubilidad para que se manifieste el efecto farmacológico deseado de [(S)-1 -carbamoil-2-(fenil-pirimidin-2-il-amino)-etil]-amida del ácido 2-(2-metilamino-pirimidin-4-il)-1 H-indol-5-carboxílico.

Una modalidad de la presente invención se refiere al polimorfo 3 de [(S)-1 -carbamoil-2-(fenil-pirimidin-2-il-amino)-etil]-amida del ácido 2-(2-metilamino-pirimidin-4-il)-1 H-indol-5-carboxílico que tiene reflexiones características en un difractograma de rayos X en polvo usando radiación de CuKa (CuK-alfa1) en modo de reflexión en ángulos 2Theta (2T) en grados [°] de 15.2 ± 0.2, 15.9 ± 0.2, 17.3 ± 0.2, 19.2 ± 0.2, 22.2 ± 0.2, 25.3 ± 0.2.

Una modalidad de la presente invención se refiere al polimorfo 3 de [(S)-1 -carbamoil-2-(fenil-pirimidin-2-il-amino)-etil]-amida del ácido 2-(2-metilamino-pirimidin-4-il)-1 H-indol-5-carboxílico que tiene reflexiones características en un difractograma de rayos X en polvo usando radiación de CuKa (CuK-alfa1) en modo de reflexión en ángulos 2Theta (2T) en grados [°] de 13.9 ± 0.2, 15.2 ± 0.2, 15.9 ± 0.2, 17.3 ± 0.2, 19.2 ± 0.2, 22.2 ± 0.2, 24.5 ± 0.2, 25.3 ± 0.2.

Una modalidad de la presente invención se refiere al polimorfo 3 de [(S)- -carbamoil-2-(fenil-pirimidin-2-il-amino)-etil]- amida del ácido 2-(2-metilamino-pirimidin-4-il)-1 H-indol-5-carboxílico de cualquiera de una o más de las reflexiones características en un difractograma de rayos X en polvo usando radiación de CuKa1 en modo reflexión que se han dado anteriormente o se dan a continuación en este documento.

Una modalidad de la presente invención se refiere al polimorfo 3 de [(S)-1 -carbamoil-2-(fenil-pirimidin-2-il-amino)-etil]-amida del ácido 2-(2-metilamino-pirimidin-4-il)-1 H-indol-5-carboxílico que tiene un modelo de difracción de rayos X en polvo sustancialmente como se indica en la Figura 3 que se ha obtenido usando radiación de CuKa1 en modo reflexión, en donde las intensidades relativas exactas de las reflexiones mostradas en la Figura 3 no son un requisito previo, sino que puede variar y representar otra modalidad de la invención.

El polimorfo 3 de [(S)-1 -carbamoil-2-(fenil-pirimidin-2-il-amino)-etil]-amida del ácido 2-(2-metilamino-pirimidin-4-il)-1 H-indol-5-carboxílico se puede obtener a partir del hidrato 1 de [(S)-1 -carbamoil-2-(fenil-pirimidin-2-il-amino)-etil]-amida del ácido 2-(2-metilamino-pirimidin-4-il)-1 H-indol-5-carboxílico descrito en lo que sigue, y convertirlo de nuevo en hidrato 1, y como hidrato 1 es de utilidad en procedimientos para la purificación de [(S)-1-carbamoil-2-(fenil-pirimidin-2-il-amino)-etil]-amida del ácido 2-(2-metilamino-pirimidin-4-il)-1 H-indol-5-carboxílico, por ejemplo por cristalización, o suspensión, en un sistema solvente adecuado.

Una modalidad de la presente invención se refiere al hidrato 1 de [(S)-1 -carbamoil-2-(fen¡l-pirimidin-2-il-amino)-etil]-amida del ácido 2-(2-metilamino-pirimidin-4-il)-1 H-indol-5-carboxílico que tiene reflexiones características en un difractograma de rayos X en polvo usando radiación de CuKai (CuK-alfa1) en modo de reflexión en ángulos 2Theta (2T) en grados [°] de 5.3 ± 0.2, 13.5 ± 0.2, 17.9 ± 0.2, 19.5 ± 0.2, 21.5 ± 0.2, 24.9 + 0.2.

Una modalidad de la presente invención se refiere al hidrato 1 de [(S)-1 -carbamoil-2-(fenil-pirimidin-2-il-amino)-etil]-amida del ácido 2-(2-metilamino-pirimidin-4-il)-1 H-indol-5-carboxílico que tiene reflexiones características en un difractograma de rayos X en polvo usando radiación de CuKai (CuK-alfa1) en modo de reflexión en ángulos 2Theta (2T) en grados [°] de 5.3 + 0.2, 11.1 ± 0.2, 13.5 ± 0.2, 17.9 ± 0.2, 19.5 ± 0.2, 21.5 ± 0.2, 23.5 ± 0.2, 24.9 ± 0.2, 28.2 ± 0.2.

Una modalidad de la presente invención se refiere a hidrato 1 de [(S)-1 -carbamoil-2-(fenil-pirimidin-2-il-amino)-etil]-amida del ácido 2-(2-metilamino-pirimidin-4-il)-1 H-indol-5-carboxílico de cualquiera de una o más de las reflexiones características en un difractograma de rayos X en polvo usando radiación de CuKa en modo reflexión que se han dado anteriormente o se dan a continuación en este documento.

Una modalidad de la presente invención se refiere a hidrato 1 de [(S)-1 -carbamoil-2-(fenil-pirimidin-2-il-amino)-etil]-amida del ácido 2-(2-metilamino-pirimidin-4-il)-1H-indol-5-carboxílico que tiene un modelo de difracción de rayos X en polvo sustancialmente como se indica en la Figura 4 que se ha obtenido usando radiación de CuKa en modo reflexión, en donde las intensidades relativas exactas de las reflexiones mostradas en la Figura 4 no son un requisito previo, sino que puede variar y representar otra modalidad de la invención.

El hidrato 1 de [(S)-1 -carbamoil-2-(fenil-pirimidin-2-il-am¡no)-etil]-amida del ácido 2-(2-metilamino-pirimidin-4-il)-1 H-indol-5-carboxílico también se puede caracterizar por sus parámetros cristalinos que han sido determinados por análisis de estructura cristalina simple. El hidrato 1 cristaliza en el grupo espacial ortorrómbico P212121 con las siguientes características de las celdas: Z = 4, a = 8.18650(10) A, b = 9.97420(10) A, c = 32.8707(2) A, a = ß = ? = 90.00° (a 20°C).

El hidrato 1 de [(S)-1 -carbamoil-2-(fenil-pirimidin-2-il-amino)-etil]-amida del ácido 2-(2-metilamino-pirimidin-4-il)-1 H-indol-5-carboxílico también se puede caracterizar por su comportamiento en calorimetría diferencial de barrido (DSC), donde da lugar a un pico endotérmico ancho entre la temperatura ambiente y aproximadamente 100°C, lo cual puede estar asociado con la pérdida de agua, un pico endotérmico más agudo a aproximadamente 170°C, un pico exotérmico a aproximadamente 190°C, y un pico exotérmico a aproximadamente 253°C (velocidad de calentamiento 10°C/minuto).

En una modalidad de la invención, el hidrato 1 de [(S)-1-carbamoil-2-(fenil-pirimidin-2-il-amino)-etil]-amida del ácido 2-(2- metilamino-pirimidin-4-il)-1 H-indol-5-carboxílico contiene 2 ± 0.3 moles de agua, en otra modalidad 2 ± 0.1 mol de agua, en otra modalidad aproximadamente 2 moles de agua, por mol de [(S)-1-carbamoil-2-(fenil-pirimidin-2-il-amino)-etil]-amida del ácido 2-(2-metilamino-pirimidin-4-il)-1 H-indol-5-carboxílico, donde este último contenido de agua se determinó por análisis termogravimétrico, por ejemplo. Así, el Hidrato 1 puede denominarse dihidrato de [(S)-1 -carbamoil-2-(fenil-pirimidin-2-il-amino)-etil]-amida del ácido 2-(2-metilamino-pirimidin-4-il)-1 H-indol-5-carboxílico.

El hidrato 1 de [(S)-1 -carbamoil-2-(fenil-pirimidin-2-il-amino)-etil]-amida del ácido 2-(2-metilamino-pirimidin-4-il)-1 H-indol-5-carboxílico tiene una solubilidad más alta que el polimorfo 1 y se puede purificar más fácilmente, y se aisla ventajosamente en la preparación de [(S)-1 -carbamoil-2-(fenil-pirimidin-2-il-amino)-etil]-amida del ácido 2-(2-metilamino-pirimidin-4-il)-1 H-indol-5-carboxílico si se desea una purificación adicional, por ejemplo por cristalización, o suspensión, en un sistema solvente adecuado. El hidrato 1 se caracteriza además por una baja higroscopia. Además, es adecuado para uso en composiciones farmacéuticas, o medicamentos, cuando es ventajosa una mayor solubilidad para que se manifieste el efecto farmacológico deseado de [(S)-1-carbamoil-2-(fenil-pirimidin-2-il-amino)-etil]-amida del ácido 2-(2-metilamino-pirimidin-4-il)-1 H-indol-5-carboxílico.

Una modalidad de la presente invención se refiere a hidrato 2 de [(S)-1 -carbamoil-2-(fenil-pirimidin-2-il-amino)-etil]-amida del ácido 2-(2-metilamino-pirimidin-4-il)-1 H-indol-5-carboxílico que tiene reflexiones características en un difractograma de rayos X en polvo usando radiación de CuKa1 (CuK-alfa1) en modo de reflexión en ángulos 2Theta (2T) en grados [°] de 2.9 ± 0.2, 5.3 ± 0.2, 8.3 ± 0.2, 11.5 ± 0.2, 17.1 ± 0.2, 22.8 ± 0.2.

Una modalidad de la presente invención se refiere a hidrato 2 de [(S)-1 -carbamoil-2-(fenil-pirimidin-2-il-amino)-etil]-amida del ácido 2-(2-metilamino-pirimidin-4-il)-1 H-indol-5-carboxílico que tiene reflexiones características en un difractograma de rayos X en polvo usando radiación de CuKa1 (CuK-alfa1) en modo de reflexión en ángulos 2Theta (2T) en grados [°] de 2.9 ± 0.2, 5.3 ± 0.2, 6.2 ± 0.2, 8.3 ± 0.2, 9.5 ± 0.2, 11.5 ± 0.2, 14.0 ± 0.2, 17.1 ± 0.2, 18.0 ± 0.2, 22.8 ± 0.2.

Una modalidad de la presente invención se refiere a hidrato 2 de [(S)-1 -carbamoil-2-(fenil-pirimidin-2-il-amino)-etil]-amida del ácido 2-(2-metilamino-pirimidin-4-il)-1 H-indol-5-carboxílico de cualquiera de una o más de las reflexiones características en un difractograma de rayos X en polvo usando radiación de CuKa1 en modo reflexión que se han dado anteriormente o se dan a continuación en este documento.

Una modalidad de la presente invención se refiere a hidrato 2 de [(S)-1 -carbamoil-2-(fenil-pirimidin-2-il-amino)-etil]-amida del ácido 2-(2-metilamino-pirimidin-4-il)-1 H-indol-5-carboxílico que tiene un modelo de difracción de rayos X en polvo sustancialmente como se indica en la Figura 5 que se ha obtenido usando radiación de CuKa1 en modo reflexión, en donde las intensidades relativas exactas de las reflexiones mostradas en la Figura 5 no son un requisito previo, sino que puede variar y representar otra modalidad de la invención.

Hidrato 2 de [(S)-1 -carbamoil-2-(fenil-pirimidin-2-il-amino)-etil]-amida del ácido 2-(2-metilamino-pirimidin-4-il)-1 H-indol-5-carboxílico también se puede caracterizar por su comportamiento en calorimetría diferencial de barrido (DSC), donde da lugar a picos endotérmicos anchos centrados a aproximadamente 99°C y 128°C, un pequeño pico endotérmico a 146°C, un pico exotérmico a 215°C, y un pico exotérmico en torno a 250°C (velocidad de calentamiento 10°C/minuto).

En una modalidad de la invención, el hidrato 2 de [(S)-1-carbamoil-2-(fenil-pirimidin-2-il-amino)-etil]-amida del ácido 2-(2-metilamino-pirimidin-4-il)-1 H-indol-5-carboxílico contiene 6 ± 0.3 moles de agua, en otra modalidad 6 ± 0.1 moles de agua, en otra modalidad aproximadamente 6 moles de agua, por mol de [(S)-1-carbamoil-2-(fenil-pirimidin-2-il-amino)-etil]-amida del ácido 2-(2-metilamino-pirimidin-4-il)-1 H-indol-5-carboxílico, donde este último contenido de agua se determinó por análisis termogravimétrico, por ejemplo. Así, el hidrato 2 puede denominarse hexahidrato de [(S)-1 -carbamoil-2-(fenil-pirimidin-2-il-amino)-etil]-amida del ácido 2-(2-metilamino-pirimidin-4-il)-1 H- indol-5-carboxílico.

El hidrato 2 de [(S)-1 -carbamoil-2-(fenil-pirimidin-2-il-amino)-etil]-amida del ácido 2-(2-metilamino-pirimidin-4-il)-1H-indol-5-carboxílico tiene una solubilidad más alta que el polimorfo 1 y se puede purificar más fácilmente, y se aisla ventajosamente en la preparación de [(S)-1 -carbamoil-2-(fenil-pirimidin-2-il-amino)-etil]-amida del ácido 2-(2-metilamino-pirimidin-4-il)-1 H-indol-5-carboxílico si se desea una purificación adicional, por ejemplo por cristalización, o suspensión, en un sistema solvente adecuado. Además, es adecuado para uso en composiciones farmacéuticas, o medicamentos, cuando es ventajosa una mayor solubilidad para que se manifieste el efecto farmacológico deseado de [(S)-1 -carbamoil-2-(fenil-pirimidin-2-il-amino)-etil]-amida del ácido 2-(2-metilamino-pirimidin-4-il)-1 H-indol-5-carboxílico.

Una modalidad de la presente invención, que está basada en las propiedades de los polimorfos e hidratos como su solubilidad especificada más arriba, se refiere a un procedimiento para purificar [(S)-1-carbamoil-2-(fenil-pirimidin-2-il-amino)-etil]-amida del ácido 2-(2-metilamino-pirimidin-4-il)-1 H-indol-5-carboxílico, en donde al menos uno de polimorfo 2, polimorfo 3, hidrato 1 e hidrato 2 de [(S)-1 -carbamoil-2-(fenil-pirimidin-2-il-amino)-etil]-amida del ácido 2-(2-metilamino-pirimidin-4-il)-1 H-indol-5-carboxílico o una mezcla de cualquiera de ellos se aisla en el curso de la preparación y purificación de [(S)-1 -carbamoil-2- (fenil-pirimidin-2-¡l-am¡no)-et¡l]-amida del ácido 2-(2-metilamino-pirimidin-4-il)-1 H-indol-5-carboxílico.

La presente invención se refiere además al uso de un polimorfo o un hidrato de [(S)-1 -carbamoil-2-(fenil-pirimidin-2-il-amino)-etil]-amida del ácido 2-(2-metilamino-pirimidin-4-il)-1 H-indol-5-carboxílico de acuerdo con la presente invención, seleccionado de polimorfos 1, 2 y 3 e hidratos 1 y 2, o una mezcla de polimorfos e hidratos que comprende al menos uno de ellos, como fármaco o medicamento, donde dicho uso está basado en la actividad farmacológica del compuesto I ya descrita en detalle en WO 2004/022553, US 7285560, WO 2004/022057 y US 7462638, por ejemplo. Una modalidad de la invención se refiere a un polimorfo seleccionado de los polimorfos 1 y 2, o una mezcla de polimorfos que comprende al menos uno de polimorfos 1 y 2, para uso como fármaco o medicamento. Una modalidad de la invención se refiere al polimorfo 1, o a una mezcla de polimorfos que comprende al menos el polimorfo 1, para uso como fármaco o medicamento. Una modalidad de la invención se refiere a un hidrato seleccionado de los hidratos 1 y 2, o una mezcla de polimorfos y/o hidratos que comprende al menos uno de los hidratos 1 y 2, para uso como fármaco o medicamento.

Una modalidad de la presente invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende al menos un polimorfo o hidrato de [(S)-1-carbamoil-2-(fenil-pirimidin-2-il-amino)-etil]-amida del ácido 2-(2-metilamino-pirimidin-4-il)-1 H-indol-5- carboxílico de acuerdo con la presente invención, seleccionado de polimorfos 1, 2 y 3 e hidratos 1 y 2, o una mezcla de polimorfos e hidratos que comprende al menos uno de ellos, y uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables, es decir, sustancias inactivas como diluyentes y otros agentes auxiliares, y que se pueden usar cuando se usa el compuesto I como fármaco o medicamento en medicina humana o medicina veterinaria. Una modalidad de la invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende al menos uno de polimorfos 1 y 2, o una mezcla de polimorfos que comprende al menos uno de polimorfos 1 y 2, y uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables. Una modalidad de la invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende polimorfo 1, o una mezcla de polimorfos que comprende al menos polimorfo 1, y uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables. Una modalidad de la invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende un hidrato seleccionado de los hidratos 1 y 2, o una mezcla de polimorfos y/o hidratos que comprende al menos uno de los hidratos 1 y 2, y uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables. Si se desea, las composiciones farmacéuticas de acuerdo con la invención también pueden contener uno o más de otros compuestos farmacológicamente activos adecuados. Los fármacos, medicamentos y composiciones farmacéuticas de acuerdo con la invención se pueden administrar en general por medio de administración oral, inhalatoria, rectal o transdérmica o por medio de inyección subcutánea, intraarticular, intraperitoneal o intravenosa, por ejemplo. Además una modalidad de la invención se refiere a un procedimiento para preparar una composición farmacéutica que comprende poner al menos un polimorfo o hidrato de [(S)-1 -carbamoil-2-(fenil-pirimidin-2-il-amino)-etil]-amida del ácido 2-(2-metilamino-pirimidin-4-il)-1 H-indol-5-carboxílico de acuerdo con la presente invención, seleccionado de polimorfos 1, 2 y 3 e hidratos 1 y 2, junto con uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables y fisiológicamente tolerados y, si se desea, uno o más de otros compuestos farmacológicamente activos adecuados en una forma adecuada para administración y dosificación.

Son ejemplos de composiciones farmacéuticas los gránulos, polvos, comprimidos revestidos con azúcar, comprimidos, (micro)cápsulas, supositorios, jarabes, zumos, suspensiones, emulsiones, gotas o soluciones inyectables, y también las preparaciones con liberación prolongada del compuesto activo, en cuya preparación se usan sustancias auxiliares habituales como sustancias excipientes, disgregadoras, aglutinantes, agentes de revestimiento, agentes de esponjamiento, fluidificantes o lubricantes, aromatizantes, edulcorantes y solubilizantes. Las sustancias auxiliares usadas frecuentemente que pueden mencionarse son el carbonato de magnesio, dióxido de titanio, lactosa, manitol y otros azúcares, talco, proteína de leche, gelatina, almidón, celulosa y sus derivados, aceites animales y vegetales, como aceite de hígado de bacalao, aceite de girasol, aceite de cacahuete o aceite de sésamo, polietilenglicol y solventes, como agua esterilizada y alcoholes monohidroxilados o polihidroxilados como glicerol. Las composiciones farmacéuticas se producen y administran preferiblemente en unidades de dosificación, conteniendo cada unidad, como constituyente activo, una dosis concreta de al menos un polimorfo o hidrato de acuerdo con la invención. En el caso de unidades de dosificación sólidas, como comprimidos, cápsulas, comprimidos revestidos de azúcar o supositorios, esta dosis puede ser de hasta aproximadamente 1000 mg, pero preferiblemente desde aproximadamente 50 a aproximadamente 300 mg y, en el caso de soluciones inyectables en forma de ampollas, hasta aproximadamente 300 mg, preferiblemente desde aproximadamente 1 a aproximadamente 100 mg. La dosificación que se usa cuando se trata un sujeto, en particular un mamífero, concretamente un humano, con el compuesto I en forma de uno o más polimorfos y/o hidratos de acuerdo con la invención y que es eficaz para obtener el resultado terapéutico o profiláctico deseado, varía y es determinada por el médico teniendo en cuenta las particularidades del caso concreto. Como se conoce en la técnica, la dosificación depende de diversos factores como, por ejemplo, la gravedad de la afección que se ha de tratar, el estado general de salud, la ruta de administración, el peso corporal, el género, la dieta, el tiempo y la ruta de administración, la duración deseada del tratamiento, las velocidades de absorción y excreción, la combinación con otros fármacos, y otros.

Debido a las propiedades farmacológicas del compuesto I que se describen en WO 2004/022553, US 7285560, WO 2004/022057 y US 7462638, por ejemplo, los polimorfos e hidratos de acuerdo con la invención se pueden usar para la profilaxis y terapia de todas las enfermedades cuyo curso implica un aumento de la actividad de ??? quinasa, por ejemplo, enfermedades crónicas del aparato locomotor, como artritis inflamatoria, aguda y crónica, inmunitaria o metabólica, artropatías, artritis reumatoide, o enfermedades degenerativas de las articulaciones como osteoartrosis, espondilosis, diabetes Tipo II, enfermedad inflamatoria del intestino, pérdida de cartílago después de un traumatismo articular o de un periodo relativamente largo de inmovilización articular después de lesiones de menisco o rótula o rotura de ligamentos, o enfermedades del tejido conjuntivo, como colagenosis y enfermedad periodontal, mialgias y alteraciones del metabolismo óseo, o enfermedades que son debidas a la sobreexpresión de factor de necrosis tumoral alfa (TNFa) o a un aumento de la concentración de TNFa, como caquexia, esclerosis múltiple, traumatismo craneoencefálico, enfermedad de Chrohn's, y úlceras intestinales, o enfermedades como aterosclerosis, estenosis, ulceración, enfermedad de Alzheimer, rotura muscular, enfermedades cancerosas (potenciación de tratamientos con agentes citotóxicos), infarto de miocardio, gota, sepsis, choque séptico, choque endotóxico, infecciones víricas como gripe, hepatitis, infecciones por VIH, SIDA, o enfermedades causadas por adenovirus o herpes virus, infecciones parasitarias como malaria o lepra, infecciones por hongos o levaduras, meningitis, enfermedad pulmonar inflamatoria crónica como bronquitis crónica o asma, disnea aguda, sinovitis aguda, tuberculosis, psoriasis, diabetes, tratamiento de reacciones de rechazo agudo o crónico por parte del receptor del órgano trasplantado, enfermedades crónicas por rechazo del receptor parte de un injerto, y enfermedades inflamatorias vasculares, y además se pueden usar para el tratamiento del dolor incluyendo el dolor agudo y crónico, por ejemplo dolor asociado a los procesos inflamatorios o la osteoartritis. Ejemplos de dolores crónicos que se pueden tratar, son las enfermedades músculo-esqueléticas crónicas, como dolores de espalda, dolores asociados con sangrado menstrual, dolores asociados con osteoartritis o artritis reumatoide, dolores asociados con inflamación intestinal, dolores asociados con inflamación del miocardio, dolores asociados con esclerosis múltiple, dolores asociados con neuritis, dolores asociados con carcinomas y sarcomas, dolores asociados con SIDA, dolores asociados con quimioterapia, dolor por amputación, neuralgia trigeminal, dolores de cabeza, como cefalalgia migrañosa, o dolores neuropáticos, como neuralgia post-herpes zoster. Ejemplos de dolores agudos que se pueden tratar, son los dolores a consecuencia de lesiones, dolores post-operatorios, dolores asociados con un ataque agudo de gota, o dolores agudos a consecuencia de intervenciones quirúrgicas maxilares Una modalidad de la presente invención se refiere a un polimorfo o un hidrato de [(S)-1 -carbamoil-2-(fenil-pirimidin-2-il-amino)-etil]-amida del ácido 2-(2-metilamino-pirimidin-4-il)-1 H-indol-5-carboxílico de acuerdo con la presente invención, seleccionado de los polimorfos 1, 2 y 3 y los hidratos 1 y 2, para uso en el tratamiento de una enfermedad cuyo curso implica un aumento de la actividad de ??? quinasa, incluido el uso en el tratamiento de cualquiera de una o más de las enfermedades mencionadas en este documento, por ejemplo en el tratamiento de osteoartritis o dolor, así como al uso de tal polimorfo o hidrato para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad cuyo curso implica un aumento de la actividad de ??? quinasa, incluido el tratamiento de cualquiera de una o más de las enfermedades mencionadas en este documento, por ejemplo el tratamiento de osteoartritis o dolor, así como un método para el tratamiento de una enfermedad cuyo curso implica un aumento de la actividad de ? ? quinasa, incluido el tratamiento de cualquiera de una o más de las enfermedades mencionadas en este documento, por ejemplo el tratamiento de osteoartritis o dolor, donde tal método comprende administrar a un sujeto que lo necesita una cantidad eficaz de un polimorfo o un hidrato de [(S)-1 -carbamoil-2-(fenil-pirimidin-2-il-amino)-etil]-amida del ácido 2- (2-metilamino-pirimidin-4-il)-1 H-indol-5-carboxílico de acuerdo con la presente invención. Una modalidad de la presente invención se refiere a tal polimorfo de [(S)-1 -carbamoil-2-(fenil-pirimidin-2-il-amino)-etil]-amida del ácido 2-(2-metilamino-pirimidin-4-il)-1 H-indol-5-carboxílico para uso en el tratamiento de una enfermedad, así como a tal uso para la fabricación de un medicamento, así como a tal método para el tratamiento de una enfermedad, en donde el polimorfo es seleccionado de polimorfos 1 y 2, o una mezcla de polimorfos que comprende al menos uno de polimorfos 1 y 2. Una modalidad de la presente invención se refiere a tal polimorfo de [(S)-1 -carbamoil-2-(fenil-pirimidin-2-il-amino)-etil]-amida del ácido 2-(2-metilamino-pirimidin-4-il)-1 H-indol-5-carboxílico para uso en el tratamiento de una enfermedad, así como a tal uso para la fabricación de un medicamento, así como a tal método para el tratamiento de una enfermedad, en donde el polimorfo es polimorfo 1, o una mezcla de polimorfos que comprende al menos polimorfo 1. Una modalidad de la presente invención se refiere a dicho hidrato de [(S)-1 -carbamoil-2-(fenil-pirimidin-2-il-amino)-etil]-amida del ácido 2-(2-metilamino-pirimidin-4-il)-1 H-indol-5-carboxílico para uso en el tratamiento de una enfermedad, así como a tal uso para la fabricación de un medicamento, así como a tal método para el tratamiento de una enfermedad, en donde el hidrato es seleccionado de los hidratos 1 y 2, o una mezcla de polimorfos y/o hidratos que comprende al menos uno de los hidratos 1 y 2.

La presente invención además se refiere a procedimientos para la preparación de los polimorfos e hidratos de [(S)-1-carbamoil-2-(fenil-pirimidin-2-il-amino)-etil]-amida del ácido 2-(2-metilamino-pirimidin-4-il)-1 H-indol-5-carboxílico de acuerdo con la invención, seleccionado de polimorfos 1, 2 y 3 e hidratos 1 y 2. En general, los polimorfos e hidratos de la invención se pueden obtener por cristalización o recristalización de un compuesto I en condiciones adecuadas para el polimorfo o hidrato respectivo, a partir de una solución del compuesto I o de una suspensión del compuesto I o del compuesto I en estado sólido. Una solución o una suspensión del compuesto I para uso en la preparación de un polimorfo o hidrato deseado se puede obtener directamente al final de la síntesis química del compuesto I, o se puede obtener disolviendo o suspendiendo el compuesto I previamente obtenido presente en forma de otro polimorfo o hidrato o una mezcla de polimorfos y/o hidratos, que no pueden ser caracterizados con respecto a sus propiedades cristalinas. Tal compuesto I se puede denominar "compuesto I bruto". Más concretamente, los polimorfos e hidratos de la invención se pueden obtener proporcionando una solución o suspensión del compuesto I, por ejemplo disolviendo o suspendiendo compuesto I bruto en un solvente o mezcla de solventes adecuados, manteniendo, calentando, enfriando y/o concentrando la solución o suspensión y/o uno o más solventes adicionales y/o añadiendo cristales de siembra del polimorfo o hidrato deseado, con o sin agitación como agitación mecánica, para formar un precipitado de cristales de un polimorfo o hidrato deseado o permitir la formación del polimorfo 0 hidrato deseado, y aislando el polimorfo o hidrato deseado. La siembra con una pequeña cantidad del polimorfo o hidrato deseado es un procedimiento preferido para promover la cristalización de la forma deseada. La preparación de los polimorfos e hidratos de compuesto I se puede realizar con un equipo convencional y de acuerdo con procedimientos típicos. Por ejemplo, la concentración de una solución o suspensión se puede hacer separando por destilación el solvente parcial o totalmente a presión atmosférica o a presión reducida. El aislamiento de un polimorfo o hidrato se puede hacer por cualquier técnica convencional como filtración o filtración o centrifugación a vacío. El aislamiento también puede incluir el lavado del sólido inicialmente separado y/o el secado, por ejemplo a temperatura ambiente y presión atmosférica o temperatura elevada y/o presión reducida.

El compuesto I, es decir, [(S)-1 -carbamoil-2-(fenil-pirimidin-2-¡l-amino)-etil]-amida del ácido 2-(2-metilamino-pirimidin-4-il)- 1 H-indol-5-carboxílico, se puede preparar como se describe en WO 2004/022553 y US 7285560, por ejemplo, y se detalla mejor en este documento más adelante. En breve, para la síntesis del compuesto I, éster metílico del ácido 2-[bis-(íerc-butoxicarbonil)]amino-3-(fenil-pirimidin-2-il-amino)propiónico, que se puede obtener a partir de éster metílico del ácido 2-[di-(ferc- butoxicarbonil)amino]acrílico y 2-anilino-pirimidina como se describe en WO 2004/022553 y US 7285560, por ejemplo, se desprotege por tratamiento con un ácido como ácido clorhídrico, y el éster metílico del ácido 2-amino-3-(fenil-pirimidin-2-il-amino)propiónico racémico obtenido se separa en los enantiómeros por cromatografía preparativa de líquidos a alta presión sobre una fase quiral, en condiciones típicas. Es éster metílico del ácido (S)-2-amino-3-(fenil-pirimidin-2-il-amino)propiónico se hace reaccionar con ácido 2-(2-metilaminopirimidin-4-il)-1 H-indol-5-carboxílico, cuya síntesis se describe en WO 2004/022553 y US 7285560, por ejemplo, por medio de un agente de acoplamiento como hexafluorofosfato de N,N,N',N'-tetrametil-0-(7-azabenzotriazol-1-il)-uronio (HATU) en presencia de una base como diisopropiletilamina para dar éster metílico del ácido (S)-2-{[2-(2-metilaminopirimidin-4-il)-1 H-indol-5-carbonil]amino}-3-(fenil-pirimidin-2-il-amino)propiónico, que, en la última etapa se hace reaccionar con amoniaco para dar [(S)-1-carbamoil-2-(fenil-p¡rimidin-2-il-amino)-etil]-amida del ácido 2-(2-metilamino-pirimidin-4-il)-1 H-indol-5-carboxílico, que también se puede nombrar como (S)-2-{[2-(2-metilaminopirimidin-4-il)-1 H-indol-5-carbonil]amino}-3-(fenil-pirimidin-2-il-amino)propionamida, por ejemplo.

Si la última etapa de la síntesis antes mencionada de [(S)-1-carbamoil-2-(fenil-pirimidin-2-il-amino)-etil]-amida del ácido 2-(2-metilamino-pirimidin-4-il)-1 H-indol-5-carboxílico se realiza haciendo reaccionar éster metílico del ácido (S)-2-{[2-(2-metilaminopirimidin-4-il)-1 H-indol-5-carbonil]amino}-3-(fenil-pirimidin-2-il-amino)propiónico con una solución menos que saturada de amoniaco en metanol, como una solución 7N de amoniaco en metanol, a temperatura ambiente, es decir, a aproximadamente 20 a 25°C, durante un periodo de tiempo más largo como tres días, y el sólido precipitado se aisla directamente por filtración, se obtiene polimorfo 1 de [(S)-1 -carbamoil-2-(fenil-pirimidin-2-il-amino)-etil]-amida del ácido 2-(2-metilamino-pirimidin-4-il)-1 H-indol-5-carboxílico. Por lo tanto, una modalidad de la presente invención se refiere a un procedimiento para preparar polimorfo 1 de [(S)-1 -carbamoil-2-(fenil-pirimidin-2-il-amino)-etil]-amida del ácido 2-(2-metilamino-pirimidin-4-il)-1 H-indol-5-carboxílico, que comprende hacer reaccionar éster metílico del ácido (S)-2-{[2-(2-metilaminopirimidin-4-il)-1 H-indol-5-carbonil]amino}-3-(fenil-pirimidin-2-il-amino)propiónico con una solución de amoniaco en metanol, por ejemplo una solución 7N, a temperatura ambiente durante un periodo de tiempo suficiente, por ejemplo aproximadamente tres días, y aislar el sólido precipitado.

En lugar de hacer reaccionar éster metílico del ácido (S)-2-amino-3-(fenil-pirimidin-2-il-amino)propiónico con ácido 2-(2-metilaminopirimidin-4-il)-1 H-indol-5-carboxílico y convertir posteriormente el grupo éster en el grupo amida por reacción con amoniaco, la [(S)-1 -carbamoil-2-(fenil-pirimidin-2-il-amino)-etil]- amida del ácido 2-(2-metilamino-pirimidin-4-il)-1 H-indol-5-carboxílico también se puede preparar de acuerdo con otros procedimientos de síntesis, por ejemplo haciendo reaccionar el ácido 2-(2-metilamino-pirimidin-4-il)-1 H-indol-5-carboxílico, o una sal del mismo que da como resultado la adición de una base innecesariamente, como la sal de sodio del ácido 2-(2-metilamino-pirimidin-4-il)-1 H-indol-5-carboxílico cuya síntesis se describe en WO 2006/128585 y US 2008/0214813, por ejemplo, con (S)-2-amino-3-(fenil-pirimidin-2-il-amino)-propionamida, cuya síntesis se describe en PCT/EP2011 /063504, por ejemplo, en presencia de un agente de acoplamiento, como hidrocloruro de 1-(3-dimetilaminoprop¡l)-3-etilcarbodiimida, opcionalmente en presencia de una base, como se detalla mejor en este documento más adelante.

Si la síntesis antes mencionada de [(S)-1 -carbamoil-2-(fenil-pirimidin-2-il-amino)-etil]-amida del ácido 2-(2-metilamino-pirimidin-4-il)-1 H-indol-5-carboxílico a partir de (S)-2-amino-3-(fenil-pirimidin-2-il-amino)-propionamida se realiza en una mezcla de tetrahidrofurano y N-metilpirrolidin-2-ona como solvente a temperatura ambiente, es decir, a una temperatura de aproximadamente 20 a 25°C, y para el aislamiento del producto la mezcla de reacción se diluye con agua y el sólido precipitado se aisla directamente por filtración, se obtiene el hidrato 1 de [(S)-1-carbamoil-2-(fenil-pirimidin-2-il-amino)-etil]-amida del ácido 2-(2-metilamino-pirimidin-4-il)-1 H-indol-5-carboxílico. Por lo tanto, una modalidad de la presente invención se refiere a un procedimiento para preparar hidrato 1 de [(S)-1 -carbamoil-2-(fenil-pirimidin-2-il-amino)-etil]-amida del ácido 2-(2-metilamino-pirimidin-4-il)-1 H-indol-5-carboxílico, que comprende hacer reaccionar ácido 2-(2-metilamino-pirimidin-4-il)-1 H-indol-5-carboxílico o una sal del mismo con (S)-2-amino-3-(fenil-pirimidin-2-il-amino)-propionamida en presencia de un agente de acoplamiento, por ejemplo hidrocloruro de 1 -(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida, opcionalmente en presencia de una base, en una mezcla de tetrahidrofurano y N-metilpirrolidin-2-ona a temperatura ambiente, diluir la mezcla de reacción con agua y aislar el sólido precipitado.

El hidrato 1 de [(S)-1 -carbamoil-2-(fenil-pirimidin-2-il-amino)-etil]-amida del ácido 2-(2-metilamino-pirimidin-4-il)-1 H-indol-5-carboxílico se puede convertir en una o más etapas en otras formas cristalinas de [(S)-1-carbamoil-2-(fenil-pirimidin-2-il-amino)-etil]-amida del ácido 2-(2-metilamino-pirimidin-4-il)-1 H-indol-5-carboxílico, como los polimorfos 1, 2 y 3 y el hidrato 2.

Por ejemplo, calentando el hidrato 1 en un solvente adecuado, opcionalmente sembrando con la forma cristalina deseada y enfriando la mezcla, se pueden obtener los polimorfos 1 y 2. Para la conversión en el polimorfo 1, por ejemplo, el hidrato 1 se puede calentar en acetona a una temperatura de aproximadamente 35°C a aproximadamente la temperatura de reflujo, por ejemplo a aproximadamente 40°C, la mezcla se puede sembrar con una pequeña cantidad de polimorfo 1, mantener a aproximadamente 40°C durante algún tiempo, por ejemplo de aproximadamente 5 a aproximadamente 10 horas, como aproximadamente 6 horas, enfriar a temperatura ambiente y aislar el sólido. Por lo tanto, una modalidad de la presente invención se refiere a un procedimiento para preparar el polimorfo 1 de [(S)-1-carbamoil-2-(fenil-pirimidin-2-il-amino)-etil]-amida del ácido 2-(2-metilamino-pirimidin-4-il)-1H-indol-5-carboxílico, que comprende calentar el hidrato 1 de [(S)-1 -carbamoil-2-(fenil-pirimidin-2-il-amino)-etil]-amida del ácido 2-(2-metilamino-pirimidin-4-il)-1 H-indol-5-carboxílico en acetona en presencia de cristales de siembra del polimorfo 1, por ejemplo a aproximadamente 40°C, durante un periodo de tiempo de aproximadamente 5 a aproximadamente 10 horas, por ejemplo durante aproximadamente 6 horas, enfriar la mezcla a temperatura ambiente y aislar el sólido precipitado.

Para la conversión en el polimorfo 2, el hidrato 1 se puede calentar en una mezcla de diisopropil éter y metanol a una temperatura de aproximadamente 60 a aproximadamente 70°C, por ejemplo a aproximadamente la temperatura de reflujo o a aproximadamente 68°C, mantener a esta temperatura durante algún tiempo, por ejemplo aproximadamente 18 a aproximadamente 30 horas, como aproximadamente 24 horas, enfriar a temperatura ambiente y aislar el sólido. Por lo tanto, una modalidad de la presente invención se refiere a un procedimiento para preparar polimorfo 2 de [(S)-1 -carbamoil-2-(fenil-pirimidin-2-il-amino)-etil]-amida del ácido 2-(2-metilamino-pirimidin-4-il)-1 H-indol-5-carboxílico, que comprende calentar el hidrato 1 de [(S)-1-carbamoil-2-(fenil-pirimidin-2-il-amino)-etil]-amida del ácido 2-(2-metilamino-pirimidin-4-il)-1 H-indol-5-carboxílico en una mezcla de diisopropil éter y metanol, por ejemplo a una temperatura de aproximadamente 60 a aproximadamente 70°C, durante un periodo de tiempo de aproximadamente 18 a aproximadamente 30 horas, por ejemplo durante aproximadamente 24 horas, enfriando la mezcla a una temperatura de aproximadamente 20 a 25°C y aislar el sólido precipitado. En una modalidad de este último procedimiento para preparar el polimorfo 2 de [(S)-1 -carbamoil-2-(fenil-pirimidin-2-il-amino)-etil]-amida del ácido 2-(2-metilamino-pirimidin-4-il)-1 H-indol-5-carboxílico, la mezcla de diisopropil éter y metanol contiene de aproximadamente 3 a aproximadamente 10%, en otra modalidad de aproximadamente 4 a aproximadamente 8%, en otra modalidad aproximadamente 6%, de metanol en peso.

Para la conversión en el polimorfo 3, el hidrato 1 se puede secar sustancialmente a temperatura elevada y presión reducida, por ejemplo a temperaturas de aproximadamente 50 a aproximadamente 70°C, como a aproximadamente 60°C, y de aproximadamente 20 a aproximadamente 50 mbar, por ejemplo aproximadamente 30 mbar, por ejemplo en una cabina de desecación típica, durante un periodo de tiempo suficiente para la transformación del dihidrato en la forma anhidra del polimorfo 3, por ejemplo durante aproximadamente 18 a aproximadamente 30 horas, como aproximadamente 24 horas. Por lo tanto, una modalidad de la presente invención se refiere a un procedimiento para preparar el polimorfo 3 de [(S)-1 -carbamoil-2-(fenil-pirimidin-2-il-amino)-etil]-amida del ácido 2-(2-metilamino-pirimidin-4-il)-1 H-indol-5-carboxílico, que comprende secar el hidrato 1 de [(S)-1 -carbamoil-2-(fenil-pirimidin-2-il-amino)-etil]-amida del ácido 2-(2-metilamino-pirimidin-4-il)-1 H-indol-5-carboxílico a una temperatura de aproximadamente 50 a aproximadamente 70°C y una presión de aproximadamente 20 a aproximadamente 50 mbar durante un periodo de tiempo de aproximadamente 18 a aproximadamente 30 horas.

El polimorfo 3 se puede reconvertir en el hidrato 1 exponiéndolo a una atmósfera que contiene vapor de agua, por ejemplo dejándolo descubierto al aire a temperatura ambiente, es decir, a una temperatura de aproximadamente 20 a 25°C, y presión atmosférica durante un periodo de tiempo suficiente para la transformación de la forma anhidra en el dihidrato, por ejemplo durante aproximadamente 15 a aproximadamente 25 horas, como aproximadamente 17 horas. Por lo tanto, una modalidad de la presente invención se refiere a un procedimiento para preparar hidrato 1 de [(S)-1 -carbamoil-2-(fenil-pírimidin-2-il-amino)-etil]-amida del ácido 2-(2-metilamino-pirimidin-4-il)-1 H-indol-5-carboxílico, que comprende dejar que polimorfo 3 de [(S)-1- carbamoil-2-(fenil-pirimidin-2-il-amino)-etil]-amida del ácido 2-(2-metilamino-pirimidin-4-il)-1 H-indol-5-carboxílico capture agua de su entorno a una temperatura de aproximadamente 20 a aproximadamente 25°C durante un periodo de tiempo de aproximadamente 15 a aproximadamente 25 horas.

El polimorfo 2 de [(S)-1 -carbamoil-2-(fenil-pirimidin-2-il-amino)-etil]-amida del ácido 2-(2-metilamino-pirimidin-4-il)-1 H-indol-5-carboxílico, que se puede obtener a partir del hidrato 1 como se ha indicado anteriormente, por ejemplo, se puede convertir por calentamiento en un solvente adecuado, opcionalmente sembrando con la forma cristalina deseada, y opcionalmente enfriando la mezcla, en el polimorfo 1 y el hidrato 2 de [(S)-1 -carbamoil-2-(fenil-pirimidin-2-il-amino)-etil]-amida del ácido 2-(2-metilamino-pirimidin-4-il)-1H-indol-5-carboxílico.

Por ejemplo, para la conversión en polimorfo 1, el polimorfo 2 se puede calentar en una mezcla de acetona y agua a una temperatura de aproximadamente 50 a aproximadamente 60°C, por ejemplo a aproximadamente la temperatura de reflujo o a aproximadamente 60°C, mantener a esta temperatura durante algún tiempo, por ejemplo aproximadamente 1 a aproximadamente 5 horas, como aproximadamente 2 a aproximadamente 3 horas, enfriar a temperatura ambiente, y aislar el sólido. Por lo tanto, una modalidad de la presente invención se refiere a un procedimiento para preparar el polimorfo 1 de [(S)-1 -carbamoil-2-(fenil-pirimidin-2-il-amino)-etil]-amida del ácido 2-(2-metilamino- pirimidin-4-il)-1 H-indol-5-carboxílico, que comprende calentar el polimorfo 2 de [(S)-1 -carbamoil-2-(fenil-pirimidin-2-il-amino)-etil]-amida del ácido 2-(2-metilamino-pirimidin-4-il)-1 H-indol-5-carboxílico en una mezcla de acetona y agua, por ejemplo a una temperatura de aproximadamente 50 a aproximadamente 60°C, durante un periodo de tiempo de aproximadamente 1 a aproximadamente 5 horas, por ejemplo durante aproximadamente 2 a aproximadamente 3 horas, enfriar la mezcla a aproximadamente 20 a 25°C y aislar el sólido precipitado. En una modalidad de este último procedimiento para preparar el polimorfo 1 de [(S)-1 -carbamoil-2-(fenil-pirimid¡n-2-il-amino)-etil]-amida del ácido 2-(2-metilamino-pirimidin-4-il)-1 H-indol-5-carboxílico, la mezcla de acetona y agua contiene de aproximadamente 3 a aproximadamente 6 partes de acetona por parte de agua, en otra modalidad de aproximadamente 3 a aproximadamente 5 partes de acetona por parte de agua, en otra modalidad aproximadamente 4 partes de acetona por parte de agua, en cada caso partes en volumen.

Para la conversión en el hidrato 2, el polimorfo 2 se puede calentar en una mezcla de acetona y agua a una temperatura de aproximadamente 30 a aproximadamente 40°C, por ejemplo a aproximadamente 40°C, mantener a esta temperatura durante algún tiempo, por ejemplo aproximadamente 2 a aproximadamente 10 horas, como aproximadamente 4 horas, enfriar a temperatura ambiente y aislar el sólido. Por lo tanto, una modalidad de la presente invención se refiere a un procedimiento para preparar hidrato 2 de [(S)-1 -carbamoil-2-(fenil-pirimidin-2-il-amino)-etil]-amida del ácido 2-(2-metilamino-pirimidin-4-il)-1 H-indol-5-carboxílico, que comprende calentar el polimorfo 2 de [(S)-1-carbamoil-2-(fenil-pirimidin-2-il-amino)-etil]-amida del ácido 2-(2-metilamino-pirimidin-4-il)-1 H-indol-5-carboxílico en una mezcla de acetona y agua, por ejemplo a aproximadamente 40°C, durante un periodo de tiempo de aproximadamente 2 a aproximadamente 10 horas, por ejemplo durante aproximadamente 4 horas, enfriar la mezcla a aproximadamente 20 a 25°C, y aislar el sólido precipitado. En una modalidad de este procedimiento para preparar hidrato 2 de [(S)-1 -carbamoil-2-(fenil-pirimidin-2-il-amino)-etil]-amida del ácido 2-(2-metilamino-pirimidin-4-il)-1 H-indol-5-carboxílico, la mezcla de acetona y agua contiene de aproximadamente 1 a aproximadamente 3 partes de acetona por parte de agua, en otra modalidad aproximadamente 2 partes de acetona por parte de agua, en cada caso partes en volumen.

Descripción de las Figuras: Figura 1. Difractograma de rayos X en polvo de polimorfo 1 de [(S)-1 -carbamoil-2-(fenil-pirimidin-2-il-amino)-etil]-amida del ácido 2-(2-metilamino-pirimidin-4-il)-1H-indol-5-carboxílico, medido en modo reflexión con radiación de CuKa1 a temperatura ambiente; eje X: ángulo de difracción 2Theta (grados); eje Y: intensidad (cuentas en unidades arbitrarias).

Figura 2. Difractograma de rayos X en polvo de polimorfo 2 de [(S)-1 -carbamoil-2-(fenil-pirimidin-2-il-amino)-etil]-amida del ácido 2-(2-metilam¡no-pirimid¡n-4-il)-1H-¡ndol-5-carboxílico, medido en modo reflexión con radiación de CuKai a temperatura ambiente; eje X: ángulo de difracción 2Theta (grados); eje Y: intensidad (cuentas en unidades arbitrarias).

Figura 3. Difractograma de rayos X en polvo de polimorfo 3 de [(S)-1 -carbamoil-2-(fenil-pirimidin-2-il-amino)-etil]-amida del ácido 2-(2-metilamino-pirimidin-4-il)-1H-indol-5-carboxílico, medido en modo reflexión con radiación de CuKa-i a temperatura ambiente; eje X: ángulo de difracción 2Theta (grados); eje Y: intensidad (cuentas en unidades arbitrarias).

Figura 4. Difractograma de rayos X en polvo de hidrato 1 de [(S)-1-carbamoil-2-(fenil-pirimidin-2-il-amino)-etil]-amida del ácido 2-(2-metilamino-pirimidin-4-il)-1H-indol-5-carboxílico, medido en modo reflexión con radiación de CuKai a temperatura ambiente; eje X: ángulo de difracción 2Theta (grados); eje Y: intensidad (cuentas en unidades arbitrarias).

Figura 5. Difractograma de rayos X en polvo de hidrato 2 de [(S)-1 -carbamoil-2-(fenil-pirimidin-2-il-amino)-etil]-amida del ácido 2-(2-metilamino-pirimidin-4-il)-1H-indol-5-carboxílico, medido en modo reflexión con radiación de CuKa1 a temperatura ambiente; eje X: ángulo de difracción 2Theta (grados); eje Y: intensidad (cuentas en unidades arbitrarias).

A continuación, se describe en detalle mediante ejemplos la formación y caracterización de los polimorfos e hidratos de la presente invención.

Ejemplos Ejemplo 1. Formación de polimorfo 1 de [(S)-1 -carbamoil-2-(fenil-pirimidin-2-il-amino)-etil]-amida del ácido 2-(2-metilamino-pirimidin-4-il)-1 H-indol-5-carboxílico (a) Éster metílico del ácido 2-amino-3-(fenil-pirimidin-2-il-amino) ropiónico Se añadieron gota a gota 470 mi del ácido clorhídrico 5N a una solución de 100 g (212 mmoles) de éster metílico del ácido 2-[bis-(rerc-butoxicarbonil)]amino-3-(fenil-pirimidin-2-il-amino)propiónico en 1000 mi de acetato de isopropilo a 15°C, y la mezcla se agitó durante 2 horas. Después se separaron las fases y el pH de la fase acuosa se ajustó a 8.5 por adición de una solución acuosa de amoniaco con enfriamiento en un baño de hielo. La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo, y el extracto se lavó con una solución saturada de cloruro de sodio, se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó a vacío para dar 52.8 g (92%) de éster metílico del ácido 2-amino-3-(fenil-pirimidin-2-il-amino)propiónico como un aceite amarillo.

EM (ESI): m/z = 273 (M + +1, 100%); RMN de 1H (500 MHz, DMSO-de): d = 8.31 (d (doblete), J = 4.8 Hz, 2 H), 7.40 (m (multiplete), 2 H), 7.33 - 7.20 (m, 3 H), 6.70 (t (triplete), J = 4.8 Hz, 1 H), 4.18 (dd (doble doblete), J = 9.6 y 14.4 Hz, 1 H), 4.05 (dd, J = 9.5 y 14.3 Hz, 1 H), 3.65 (t, J = 9.6 Hz, 1 H), 3.43 (s (singlete), 3 H), 1.88 ppm (sa (singlete amplio), 2 H); HPLC (columna: Chiralcel OJ-H, 250 x 4.6 mm; eluyente: n-heptano + 0.1% de dietilamina: etanol + 0.1% de dietilamina (85:15); caudal: 1 ml/minuto; Longitud de onda de detección: 285 nm): tiempo de retención = 14.6 minutos (enantiómero S) y 16.4 minutos (enantiómero R). (b) Éster metílico del ácido (R)-2-amino-3-(fenil-pirimidin-2-il-amino)propiónico y éster metílico del ácido (S)-2-amino-3-(fenil-p irim id i ?-2-il-am i no) propión ic o 10 g de éster metílico del ácido 2-amino-3-(fenil-pirimidin-2-il-amino)propiónico se separó en los enantiómeros por HPLC preparativa sobre una fase quiral (columna: Chiralpak AS-H, 250 x 30 mm; eluyente: n-heptano: etanol (5:1); caudal: 30 ml/minutos; Longitud de onda de detección: 257 nm; tiempo de retención del enantiómero S: 12.5 minutos, tiempo de retención del enantiómero R: 18.1 minutos). Se obtuvieron 2.6 g (52%) de éster metílico del ácido (R)-2-amino-3-(fenil-pirimidin-2-il-amino)propiónico y 2.6 g (52%) de éster metílico del ácido (S)-2-amino-3-(fenil-pirimidin-2-il-amino)propiónico. (c) Éster metílico del ácido (S)-2-{[2-(2-Metilaminopirimidin-4-il)-1H-indol-5-carbonil]amino}-3-(fenil-pirimidin-2-il-amino)propiónico Se añadieron 4.01 g (10.6 mmoles) de hexafluorofosfato de N,N,N',N'-tetrametil-0-(7-azabenzotriazol-1 -íl)-uronio y 6.82 g (52.8 mmoles) de diisopropiletilamina a una solución de 2.36 g (8.80 mmoles) del ácido 2-(2-metilaminopirimidin-4-il)-1 H-indol-5-carboxílico en 80 mi de dimetilformamida enfriando con un baño de hielo, y la mezcla se agitó a 0°C durante 1.5 horas. Después se añadió una solución de 2.40 g (8.80 mmoles) de éster metílico del ácido (S)-2-amino-3-(fenil-pirimidin-2-il-amino)propiónico (98.9% de ee (exceso enantiomérico)) en 22 mi de dimetilformamida. La mezcla se agitó durante 2 horas, y después se añadieron una solución acuosa de hidrógeno-carbonato de sodio y acetato de isopropilo. La fase orgánica se separó, se lavó con una solución saturada de cloruro de sodio, y se concentró a vacío. El sólido que precipitó se separó filtrando con succión, se secó a vacío y se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice, diclorometano: metanol (25:1)). Se obtuvieron 2.35 g (50%) de éster metílico del ácido (S)-2-{[2-(2-metilaminopirimidin-4-il)-1H-indol-5-carbonil]amino}-3-(fenil-pirimidin-2-il-amino)propiónico como un sólido amarillento.

EM (ESI): m/z = 522 (M + , 100%); RMN de 1H (600 MHz, DMSO-d6): d = 11.7 (s, 1 H), 8.78 (m, 1 H), 8.40 (d, J = 4.8 Hz, 2 H), 8.32 (s amplio, 1 H), 8.05 (s, 1 H), 7.60 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 7.52 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 7.40 - 7.14 (m, 7 H), 7.00 (s amplio, 1 H), 6.78 (t, J = 4.8 Hz, 1 H), 4.90 (m, 1 H), 4.68 (dd, J = 6.9 y 9.4 Hz, 1 H), 4.29 (dd, J = 7.1 y 9.3 Hz, 1 H), 3.54 (s, 3 H), 2.95 ppm (s amplio, 3 H); HPLC (columna: Chiralcel OD-H, 250 x 4.6 mm; eluyente: n-heptano: etanol (60:40), caudal: 1 ml/minuto, longitud de onda de detección: 254 nm): tiempo de retención = 10.1 minutos (enantiómero R) y 15.0 minutos (enantiómero S); ee del enantiómero S = 94.7%. (d) [(S)-1-carbamoil-2-(fenil-pirimidin-2-il-amino)-etil]-amida del ácido 2-(2-metilamino-pirimidin-4-il)-1 H-indol-5-carboxílico A solución de 2.20 g (4.21 mmoles) de éster metílico del ácido (S)-2-{[2-(2-metilaminopirimidin-4-il)-1 H-indol-5-carbonil]amino}-3-(fenil-pirimidin-2-il-amino)propiónico (94.7% ee) en 220 mi de una solución 7N de amoniaco en metanol se agitó a temperatura ambiente durante tres días. El sólido que precipitó se separó filtrando con succión y se secó a vacío. Se obtuvieron 1.75 g (82%) de polimorfo 1 de [(S)-1 -carbamoil-2-(fenil-pirimidin-2-il-amino)-etil]-amida del ácido 2-(2-metilamino-pirimidin-4-il)-1 H-indol-5-carboxílico, identificado por su difractograma de rayos X en polvo, como un sólido incoloro.

EM (ESI): m/z = 507 (M + , 100%); RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): d =11.7 (s, 1 H), 8.40 (d, J = 4.8 Hz, 2 H), 8.34 (m, 2 H), 7.92 (s, 1 H), 7.55 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 7.50 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 7.43 - 7.10 (m, 9 H), 7.00 (s amplio, 1 H), 6.77 (t, J = 4.8 Hz, 1 H), 4.80 (m, 1 H), 4.53 (dd, J = 10.0 y 14.4 Hz, 1 H), 4.25 (dd, J = 4.2 y 14.3 Hz, 1 H), 2.96 ppm (s amplio, 3 H); HPLC (columna: Chiralcel OD-H, 250 x 4.6 mm; eluyente: n-heptano: etanol (50:50), caudal: 1 ml/minuto, longitud de onda de detección: 238 nm): tiempo de retención = 10.2 minutos (enantiómero R) y 14.5 minutos (enantiómero S); ee del enantiómero S = 99.2%.

Ejemplo 2. Formación de hidrato 1 de [(S)-1-carbamoil-2-(fenil-pirimidin-2-il-amino)-etil]-amida del ácido 2-(2-metilamino-pírimidin-4-il)-1 H-indol-5-carboxíiico Se añadieron 40 mi de tetrahidrofurano y 10 mi de N-metilpirrolidin-2-ona a 5 g de (S)-2-amino-3-(fenil-pirimidin-2-M-amino)-propionamida, 5.65 g de sal de sodio del ácido 2-(2-metilamino-pirimidin-4-il)-1 H-indol-5-carboxílico y 7 g de hidrocloruro de 1 -(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida a temperatura ambiente. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Después se añadieron lentamente 500 mi de agua. En el seno de la solución resultante, precipitó un sólido que se separó por filtración con succión y se lavó con 50 mi de agua y se secó a temperatura ambiente hasta que se obtuvo un peso constante, para dar 7.46 g de hidrato 1 de [(S)-1 -carbamoil-2-(fenil-pirimidin-2-il-amino)-etil]-amida del ácido 2-(2-metilamino-pirimidin-4-il)-1 H-indol-5-carboxílico, identificado por su difractograma de rayos X en polvo.

Ejemplo 3. Formación de hidrato 2 de [(S)-1 -carbamoil-2-(fenil-pirimidin-2-il-amino)-etil]-amida del ácido 2-(2-metilamino-pirimidin-4-il)-1 H-indol-5-carboxílico 1.52 g de polimorfo 2 de [(S)-1 -carbamoil-2-(fenil-pirimidin-2-il-amino)-etil]-amida del ácido 2-(2-metilamino-pirimidin-4-il)-1 H-indol-5-carboxílico en 20 mi de una mezcla de acetona y agua (2:1, en volumen) se calentó a 40°C y la suspensión se agitó a esta temperatura durante 4 horas. Se cogió una muestra de aproximadamente 1 mi de la suspensión, se recogió el sólido por filtración con succión y se secó a temperatura ambiente hasta que se obtuvo un peso constante, para dar hidrato 2 de [(S)-1- carbamoil-2-(fenil-pirimid¡n-2-il-amino)-etil]-amida del ácido 2-(2-metilamino-pirimidin-4-il)-1 H-indol-5-carboxílico identificado por su difractograma de rayos X en polvo.

Ejemplo 4. Formación de polimorfo 3 de [(S)-1 -carbamoil-2-(fenil-pirimidin-2-il-amino)-etil]-amida del ácido 2-(2-metilamino-pirimidin-4-il)-1 H-indol-5-carboxílico El hidrato 1 de [(S)-1 -carbamoil-2-(fenil-pirimidin-2-il-amino)-etil]-amida del ácido 2-(2-metilamino-pirimidin-4-il)-1 H-indol-5-carboxílico se puso en una cabina de secado a vacío y se secó a una presión de 30 mbar y una temperatura de 60°C durante 24 horas para dar polimorfo 3 de [(S)-1 -carbamoil-2-(fenil-pirimidin-2-il-amino)-etil]-amida del ácido 2-(2-metilamino-pirimidin-4-il)-1 H-indol-5-carboxílico identificado por su difractograma de rayos X en polvo. El contenido de agua del producto determinado por valoración Karl Fischer fue 0.09%.

Ejemplo 5. Formación de polimorfo 2 de [(S)-1 -carbamoil-2-(fenil-pirimidin-2-il-amino)-etil]-amida del ácido 2-(2-metilamino-pirimidin-4"il)-1 H-indol-5-carboxílico Se añadieron 16.7 g de diisopropil éter y 1.0 g de metanol a 0.5 g de hidrato 1 de [(S)-1 -carbamoil-2-(fenil-pirimidin-2-il-amino)-etil]-amida del ácido 2-(2-metilamino-pirimidin-4-il)-1 H-indol-5-carboxílico en un recipiente de reacción, y la suspensión se puso en un dispositivo de agitación (Heidolph Synthesis 1; ajustado a 500 rpm) y se calentó a reflujo a una temperatura interna de 68°C. La mezcla se mantuvo a esta temperatura durante 24 horas, y se dejó enfriar a temperatura ambiente. El sólido se separó por filtración con succión y se secó al aire a temperatura ambiente durante 8 horas para dar polimorfo 2 de [(S)-1 -carbamoil-2-(fenil-pirimidin-2-il-amino)-etil]-amida del ácido 2-(2-metilamino-pirimidin-4-il)-1H-indol-5-carboxílico identificado por su difractograma de rayos X en polvo.

Ejemplo 6. Formación de hidrato 1 de [(S)-1 -carbamoil-2-(fenll-pirimidin-2-il-amino)-etil]-amida del ácido 2-(2-metilamino-pírimidin-4-il)-1 H-indol-5-carboxílico El polimorfo 3 de [(S)-1 -carbamoil-2-(fenil-pirimidin-2-il-amino)-etil]-amida del ácido 2-(2-metilamino-pirimidin-4-il)-1 H-indol-5-carboxílico se mantuvo al aire a temperatura ambiente durante 17 horas para dar hidrato 1 de [(S)-1 -carbamoil-2-(fenil-pirimidin-2-il-amino)-etil]-amida del ácido 2-(2-metilamino-pirimidin-4-il)-1 H-indol-5-carboxílico identificado por su difractograma de rayos X en polvo.

Ejemplo 7. Formación de polimorfo 1 de [(S)-1 -carbamoil-2-(fenil-pirimidin-2-il-amino)-etil]-amida del ácido 2-(2-metilamino-pirimidin-4-il)-1 H-indol-5-carboxílico 1.0 g de polimorfo 2 de [(S)-1 -carbamoil-2-(fenil-pirimidin-2-il-amino)-etil]-amida del ácido 2-(2-metilamino-pirimidin-4-il)-1 H-indol-5-carboxílico y 15 mi de una mezcla de acetona y agua (4:1, en volumen) se calentaron con agitación a una temperatura interna de 60°C. La mezcla se mantuvo a esta temperatura durante 2.5 horas y después se enfrió a 24°C durante 1 hora. El sólido se separó por filtración con succión, se lavó dos veces, cada vez con 5 mi de agua, y se secó a vacío a una presión de 50 mbar y una temperatura de 60°C durante 19 horas, para dar 0.89 g de polimorfo 1 de [(S)-1 -carbamoil-2-(fenil-pirimidin-2-il-amino)-etil]-amida del ácido 2-(2-metilamino-pirimidin-4-il)-1 H-indol-5-carboxílico identificado por su difractograma de rayos X en polvo. Ejemplo 8. Formación de polimorfo 1 de [(S)-1 -carbamoil-2-(fenil-pirimidin-2-il-amino)-etil]-amida del ácido 2-(2-metilamino-pirimidin-4-il)-1 H-indol-5-carboxílico Se pusieron 0.6 g de hidrato 1 de [(S)-1 -carbamoil-2-(fenil-pirimidin-2-il-amino)-etil]-amida del ácido 2-(2-metilamino-pirimidin-4-il)-1 H-indol-5-carboxílico y 15 mi de acetona en un recipiente de reacción que se colocó en un dispositivo de agitación (Heidolph Synthesis 1; ajustado a 500 rpm). La mezcla se sembró con una pequeña cantidad de polimorfo 1 de [(S)-1-carbamoil-2-(fenil-pirimidin-2-il-amino)-etil]-amida del ácido 2-(2-metilamino-pirimidin-4-il)-1 H-indol-5-carboxílico, se calentó a una temperatura interna de 40°C, y se mantuvo a esta temperatura durante 6 horas. Se tomó una muestra de aproximadamente 1 mi de la suspensión, el sólido se separó por filtración y se secó a temperatura ambiente hasta que se obtuvo un peso constante para dar polimorfo 1 de [(S)-1 -carbamoil-2-(fenil-pirimidin-2-il-amino)-etil]-amida del ácido 2-(2-metilamino-pirimidin-4-il)-1 H-indol-5-carboxílico identificado por su difractograma de rayos X en polvo.

MÉTODOS ANALÍTICOS Difracción de rayos X en polvo (XRPD por sus siglas en inglés) Las mediciones de la difracción de rayos X en polvo se hicieron con un difractómetro Bruker AXS D8 Advance en modo reflexión, usando radiación de CuKai (CuK-alfa1). Salvo indicación en contrario, la difracción de rayos X en polvo se hizo a temperatura ambiente. Se analizaron las muestras, en una preparación plana. Los datos medidos se visualizaron y evaluaron con el Software EVA 12.0.

Los difractogramas de rayos X en polvo de los polimorfos 1, 2 y 3 e hidratos 1 y 2 del compuesto I se muestran en las Figuras 1 a 5. Los datos de las reflexiones observadas de los rayos X se dan a continuación de la forma siguiente: ángulo 2Theta (2T) en ° (grados), seguido entre corchetes de la intensidad relativa en % de la intensidad de la reflexión más fuerte cuya intensidad se estableció como 100% (las intensidades se miden en cuentas en unidades arbitrarias). Los datos dados están redondeados a múltiplos de 0.1° y 1%, respectivamente. Como se ha indicado antes, puede entenderse que los ángulos 3Theta dados caen dentro de un margen de ± 0.2°, y las intensidades relativas pueden variar en mayor medida dependiendo de la muestra y de las condiciones de la medición, y los valores exactos dados de las intensidades relativas no se tienen que considerar como un pre-requisito para la presencia de una forma cristalina. Para una clasificación, las reflexiones con una intensidad relativa mayor que 60% de la reflexión más fuerte, por ejemplo, se pueden denominar reflexiones fuertes, y las reflexiones con una intensidad relativa entre 30 y 60% de la reflexión más fuerte, por ejemplo, se pueden denominar reflexiones fuertes intermedias, y tales reflexiones fuertes intermedias y/o reflexiones fuertes se pueden usar para caracterizar los polimorfos e hidratos del compuesto I.

Reflexiones XRPD de polimorfo 1 (2Theta [°], intensidad relativa [%]) 5.6° (5%), 10.4° (21%), 11.1° (8%), 11.4° (10%), 12.8° (13%), 13.2° (6%), 13.9° (11%), 14.2° (13%), 14.9° (100%), 17.2° (8%), 17.5° (19%), 18.0° (19%), 19.4° (35%), 19.7° (67%), 20.0° (55%), 20.4° (10%), 21.0° (20%), 22.3° (96%), 23.3° (15%), 24.1° (7%), 24.6° (21%), 25.0° (82%), 26.1° (6%), 27.0° (6%), 27.7° (16%), 28.9° (7%), 29.6° (9%), 30.2° (10%), 31.3° (7%), 31.9° (4%), 32.4° (6%), 33.1° (6%).

XRPD reflexiones de polimorfo 2 (2Theta [°], intensidad relativa [%]) 5.8° (27%), 6.7° (100%), 8.2° (7%), 9.3° (60%), 9.9° (31%), 11.2° (65%), 13.5° (9%), 13.8° (8%), 14.3° (15%), 16.5° (25%), 17.0° (10%), 17.7° (21%), 18.1° (28%), 18.8° (24%), 19.4° (89%), 20.2° (15%), 20.4° (21%), 22.1° (41%), 24.2° (11%), 24.6° (8%), 25.5° (16%), 27.9° (12%), 30.0° (10%), 30.6° (8%).

Reflexiones XRPD de polimorfo 3 (2Theta [°], intensidad relativa [%]) 5.1° (17%), 5.6° (12%), 7.0° (16%), 7.5° (16%), 9.7° (14%), 11.2° (13%), 12.7° (19%), 13.4° (20%), 13.9° (30%), 15.2° (76%), 15.9° (59%), 16.6° (18%), 17.3° (36%), 19.2° (100%), 22.2° (83%), 23.2° (23%), 24.5° (33%), 25.3° (42%), 27.9° (23%), 28.7° (27%).

Reflexiones XRPD de hidrato 1 (2Theta [°], intensidad relativa [%]) 5.3° (33%), 9.2° (19%), 10.7° (9%), 11.1° (25%), 12.0° (8%), 13.5° (44%), 14.0° (17%), 16.1° (20%), 17.2° (5%), 17.9° (51%), 18.5° (12%), 19.5° (69%), 21.0° (12%), 21.5° (100%), 22.4° (11%>), 23.5° (33%), 24.9° (37%), 25.8° (16%), 26.5° (20%), 27.2° (7%), 28.2° (26%), 28.6° (9%), 29.4° (12%), 30.2° (12%), 31.3° (4%), 32.3° (3%), 32.7° (4%), 33.3° (3%).

Reflexiones XRPD de hidrato 2 (2Theta [°], intensidad relativa [%]) 2.9° (100%), 5.3° (29%), 6.2° (9%), 8.3° (33%), 9.5° (13%), 11.0° (3%), 11.5° (28%), 12.8° (4%), 14.0° (11%), 14.7° (4%), 16.1° (3%), 16.8° (4%), 17.1° (14%), 18.0° (11%), 18.8° (4%), 19.7° (3%), 20.3° (6%), 21.3° (11%), 21.9° (6%), 22.8° (14%), 23.5° (7%), 24.7° (5%), 25.5° (4%), 26.1° (9%), 27.3° (5%), 28.6° (5%), 29.6° (4%), 30.1° (3%), 31.4° (3%), 31.8° (5%), 34.9° (4%).

Determinación de la Estructura Cristalina La estructura cristalina del hidrato 1 del compuesto I se determinó por análisis de la estructura de monocristal por rayos X usando un cristal obtenido por cristalización a partir de una mezcla de acetona y agua (4:1) y encerrado dentro de un capilar de vidrio Lindemann. Se recogieron los datos de difracción de rayos X de monocristal en un difractómetro Bruker/AXS de tres círculos, equipado con un detector de área SMART APEX, un dispositivo de baja temperatura (modelo LT2) y un generador de cobre de microenfoque (IpS), funcionando a 45 kV/650 mA, y óptica en multicapa Montel focalizadora del haz, con un diámetro de imagen del punto de enfoque de -250 µ??. El tratamiento de datos se hizo con el programa SAINT+ Versión 6.45. El hidrato 1 del compuesto I cristaliza en el grupo espacial ortorrómbico P2i2121. Los datos de la celda unidad son Z = 4, a = 8.18650(10) A, b = 9.97420(10) Á, c = 32.8707(2) A, a = ß = ? = 90.00°, volumen de celda = 2684.02(5) Á3, fórmula molecular = C27H25N9O2 2 H20, densidad calculada p = 1.345 Mgm"3 (a 20°C). Calorimetría Diferencial de Barrido (DSC) Las mediciones por DSC se hicieron con un instrumento METTLER DSC822e. Se usaron crisoles de Al de 40 µ? con tapa sellada y agujero y las mediciones se llevaron a cabo en una corriente de gas nitrógeno de 50 ml/minutos con una velocidad típica de calentamiento de 10°C/minutos, salvo indicación en contrario. Los datos medidos se evaluaron con el programa informático STARe V8.10. Para el polimorfo 1 del compuesto I, se observó un punto de fusión DSC con una temperatura de inicio de 253°C y una temperatura máxima de 257°C. En el análisis DSC de polimorfo 2 del compuesto I, se observó un pico endotérmico con una temperatura de inicio de 222°C y una temperatura máxima de 225°C, seguida de un pico endotérmico con una temperatura de inicio de 248°C y una temperatura máxima de 251°C. El comportamiento DSC de los hidratos 1 y 2 del compuesto I está descrito más arriba.

Termogravimetría (TG) Los análisis termogravimétricos se hicieron con un instrumento METTLER TGA851e. Se usaron crisoles de Al de 100 µ? con tapa sellada y agujero y las mediciones se hicieron en una corriente de gas nitrógeno de 50 ml/minutos. Los datos medidos se evaluaron con el software STARe V8.10. Las mediciones TG por análisis espectroscópico infra-rojo (IR) de las materias volátiles se realizaron con un instrumento METTLER TGA851e como se ha descrito, que se acopló a un espectrómetro Thermo-Nicolet 380 FT-IR equipado con una celda para mediciones de gases. Los espectros IR medidos se evaluaron usando el software OMNIC V.7.3. En los análisis por TG de polimorfo 1 y polimorfo 2 del compuesto I hasta el punto de fusión, se observaron pérdidas de peso insignificantes de 0.2 y 0.7%, respectivamente. En el análisis por TG del hidrato 1 del compuesto I, se observó una pérdida de peso gradual de 6.4% entre la temperatura ambiente y 120°C. El análisis FT-IR del gas desprendido indicó que era agua. La pérdida de peso observada corresponde a aproximadamente 1.9 moles de agua por mol de [(S)-1 -carbamoil-2-(fenil-pirimidin- 2-il-amino)-etil]-amida del ácido 2-(2-metilamino-pirimidin-4-il)-1 H-indol-5-carboxílico. En el análisis TG FT-IR del hidrato 2 del compuesto I, se observó una pérdida de peso de 17 - 18% de agua principalmente en dos etapas entre la temperatura ambiente y 140°C, que corresponde a aproximadamente 6 moles de agua por mol de [(S)-1 -carbamoil-2-(fenil-pirimidin-2-il-amino)-etil]-amida del ácido 2-(2-metilamino-pirimid¡n-4-il)-1 H-indol-5-carboxílico.

Sorción Dinámica de Vapor de Agua (DVS por sus siglas en inglés) Para la determinación de la higroscopia, se registraron las isotermas de sorción/desorción de humedad en un instrumento Surface Measurement Systems DVS-1. Se realizaron dos ciclos a 25°C, en los que la humedad relativa se incrementó gradualmente de 0 a 95% y subsiguiente volvió a descender a 0%, y se midió el peso de la muestra. Los datos se evaluaron con el programa informático STARe V8.10. En el análisis por DVS de polimorfo 1 y polimorfo 2 del compuesto I, en las etapas de sorción de los dos ciclos se observaron los siguientes incrementos de peso.

Humedad relativa Polimorfo 1 Polimorfo 2 40% 0.5% / 0.5% 0.2% / 0.0% 60% 0.6% / 0.6% 0.3% / 0.1% 80% 0.9% / 0.9% 0.4% / 0.3% 95% 1.3% / 1.4% 0.8% / 0.6% Determinación de la Solubilidad Para la determinación de la solubilidad en una mezcla de acetona y agua (4:1, en volumen), se suspendieron muestras de 0.5 mg a 50 mg de las sustancias de ensayo en una cantidad definida del solvente (800 mg a 1200 mg) en frascos de tapón de rosca con barra agitadora magnética, que se pusieron en un dispositivo de agitación múltiple a temperatura controlada equipado para efectuar mediciones de transmisión (Avantium Crystal 16). Con agitación a 700 rpm, los frascos se enfriaron de temperatura ambiente a 0°C y después se calentaron a 60°C con una velocidad de calentamiento de 3°C/hora, se mantuvieron a 60°C durante 2 horas y se enfriaron de nuevo a 0°C con una velocidad de enfriamiento de 3°C/hora. Por medio de la medida de la transmisión se determinó si la muestra se disolvía (100% de transmisión), o si había cristales presentes. Para el polimorfo 1, polimorfo 2, hidrato 1 e hidrato 2 del compuesto I se determinaron las siguientes solubilidades en una mezcla de acetona y agua (4:1, en volumen).

Sustancia Temperatura Solubilidad [g en 100 g de solvente] Polimorfo 1 36.9°C 0.43 Polimorfo 1 44.7°C 0.50 Polimorfo 1 60.0°C 0.85 Polimorfo 2 46.0°C 1.02 Polimorfo 2 57.5°C 2.48 Hidrato 1 38.6°C 2.11 Hidrato 1 49.7°C 3.39 Hidrato 1 57.4°C 5.04 Hidrato 2 36.8°C 0.50 Hidrato 2 46.1°C 1.02 Hidrato 2 55.9°C 2.61 Experimentos de Maduración Mediante experimentos de maduración (conversión en suspensión) a 20°C, se determinó la estabilidad relativa de los polimorfos 1 y 2 y del hidrato 1.

Se preparó una mezcla de polimorfos que contenía 81 mg (Mezcla de polimorfo 1 y polimorfo 2), 83 mg de polimorfo 1 y 60 mg de hidrato 1. La mezcla se sometió a análisis XRPD para confirmar la presencia de los tres polimorfos y después se distribuyó en cinco capilares. Estas muestras se mantuvieron en suspensión a 20°C durante cinco días. Después de la medición de difracción de rayos X en polvo de las suspensiones, estas se secaron durante la noche a 40°C y <100mbar y se sometieron de nuevo a difracción de rayos x.

Los experimentos de maduración (a) a (e) se hicieron en las condiciones especificadas, partiendo de la mezcla de polimorfos descrita más arriba. (a) La mezcla de polimorfos se suspendió en agua. Después de agitar la suspensión durante cinco días a 20°C, la suspensión se analizó por XRPD y se demostró la presencia de una mezcla de polimorfo 1 e hidrato 1. Después de secar durante una noche a 40°C y <100 mbar el sólido obtenido se analizó por XRPD, de nuevo y sólo se encontró polimorfo 1. (b) La mezcla de polimorfos se suspendió en agua/metanol 1:1 (vol.: vol.). Después de agitar la suspensión durante cinco días a 20°C, la suspensión se analizó por XRPD y se demostró la presencia de polimorfo 1 solamente. Después de secar durante una noche a 40°C y <100 mbar el sólido obtenido se analizó por XRPD, de nuevo y sólo se encontró polimorfo 1. (c) La mezcla de polimorfos se suspendió en 2-propanol. Después de agitar la suspensión durante cinco días a 20°C, la suspensión se analizó por XRPD y se demostró la presencia de polimorfo 1 solamente. Después de secar durante una noche a 40°C y <100 mbar el sólido obtenido se analizó por XRPD, de nuevo y sólo se encontró polimorfo 1. (d) La mezcla de polimorfos se suspendió en acetona. Después de agitar la suspensión durante cinco días a 20°C, la suspensión se analizó por XRPD y se demostró la presencia de polimorfo 1 solamente. Después de secar durante una noche a 40°C y <100 mbar el sólido obtenido se analizó por XRPD, de nuevo y sólo se encontró polimorfo 1. (e) La mezcla de polimorfos se suspendió en acetato de etilo. Después de agitar la suspensión durante cinco días a 20°C, la suspensión se analizó por XRPD y se demostró la presencia de polimorfo 1 solamente. Después de secar durante una noche a 40°C y <100 mbar el sólido obtenido se analizó por XRPD, de nuevo y sólo se encontró polimorfo 1.

En todos los experimentos de maduración (a) a (e) el sólido se transformó completamente en polimorfo 1 después de secar. Los experimentos de maduración realizados demuestran que el polimorfo 1 es termodinámicamente el más estable entre los polimorfos 1, 2 e hidrato 1.

Claims (15)

REIVINDICACIONES

1. Una forma cristalina de [(S)-1 -carbamoil-2-(fenil-pirimidin-2-il-amino)-etil]-amida del ácido 2-(2-metilamino-pirimidin-4-il)-1 H-indol-5-carboxílico, que se selecciona de la serie que consiste en polimorfo 1, polimorfo 2, polimorfo 3, hidrato 1 e hidrato 2 de [(S)-1 -carbamoil-2-(fenil-pirimidin-2-il-amino)-etil]-amida del ácido 2-(2-metilamino-pirimidin-4-il)-1 H-indol-5-carboxílico y cualquiera de sus mezclas.

2. El polimorfo 1 de [(S)-1 -carbamoil-2-(fenil-pirimidin-2-il-amino)-etil]-amida del ácido 2-(2-metilamino-pirimidin-4-il)-1 H-indol-5-carboxílico de acuerdo con la reivindicación 1, que tiene reflexiones características en un difractograma de rayos X en polvo usando radiación de CuKal (CuK-alfa1) en modo de reflexión en ángulos 2Theta (en grados) de 14.9 ± 0.2, 19.4 ± 0.2, 19.7 ± 0.2, 20.0 ± 0.2, 22.3 ± 0.2, 25.0 ± 0.2.

3. El polimorfo 2 de [(S)-1 -carbamoil-2-(fenil-pirimidin-2-il-amino)-etil]-amida del ácido 2-(2-metilamino-pirimidin-4-il)-1 H-indol-5-carboxílico de acuerdo con la reivindicación 1, que tiene reflexiones características en un difractograma de rayos X en polvo usando radiación de CuKal (CuK-alfa1) en modo de reflexión en ángulos 2Theta (en grados) de 5.8 ± 0.2, 6.7 ± 0.2, 9.3 ± 0.2, 11.2 ± 0.2, 19.4 ± 0.2, 22.1 ± 0.2.

4. El polimorfo 3 de [(S)-1 -carbamoil-2-(fenil-pirimidin-2-il-amino)-etil]-amida del ácido 2-(2-metilamino-pirimidin-4-il)-1 H- indol-5-carboxílico de acuerdo con la reivindicación 1, que tiene reflexiones características en un difractograma de rayos X en polvo usando radiación de CuKal (CuK-alfa1) en modo de reflexión en ángulos 2Theta (en grados) de 15.2 ± 0.2, 15.9 ± 0.2, 17.3 ± 0.2, 19.2 ± 0.2, 22.2 ± 0.2, 25.3 ± 0.2.

5. Hidrato 1 de [(S)-1 -carbamoil-2-(fenil-pirimidin-2-il-amino)-etil]-amida del ácido 2-(2-metilamino-pirimidin-4-il)-1 H-indol-5-carboxílico de acuerdo con la reivindicación 1, que tiene reflexiones características en un difractograma de rayos X en polvo usando radiación de CuKal (CuK-alfa1) en modo de reflexión en ángulos 2Theta (en grados) de 5.3 ± 0.2, 13.5 ± 0.2, 17.9 ± 0.2, 19.5 ± 0.2, 21.5 ± 0.2, 24.9 ± 0.2.

6. Hidrato 2 de [(S)-1 -carbamoil-2-(fenil-pirimidin-2-il-amino)-etil]-amida del ácido 2-(2-metilamino-pirimidin-4-il)-1 H-indol-5-carboxílico que tiene reflexiones características en un difractograma de rayos X en polvo usando radiación de CuKal (CuK-alfa1) en modo de reflexión en ángulos 2Theta (en grados) de 2.9 ± 0.2, 5.3 ± 0.2, 8.3 ± 0.2, 11.5 ± 0.2, 17.1 ± 0.2, 22.8 ± 0.2.

7. Una composición farmacéutica que comprende al menos uno de polimorfos 1, 2 y 3 e hidratos 1 y 2 de [(S)-1-carbamoil-2-(fenil-pirimidin-2-il-amino)-etil]-amida del ácido 2-(2-metilamino-pirimidin-4-il)-1 H-indol-5-carboxílico de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, y uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables.

8. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 7, que comprende polimorfo 1 de [(S)-1 -carbamoil-2-(fenil-pirimidin-2-il-amino)-etil]-amida del ácido 2-(2-metilamino-pirimidin-4-il)-1 H-indol-5-carboxílico de acuerdo con la reivindicación 2, y uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables.

9. El polimorfo 1, 2 o 3 o hidrato 1 o 2 de [(S)-1-carbamoil-2-(fenil-pirimidin-2-il-amino)-etil]-amida del ácido 2-(2-metilamino-pirimidin-4-il)-1 H-indol-5-carboxílico de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, para uso como un fármaco.

10. El polimorfo 1, 2 o 3 o hidrato 1 o 2 de [(S)-1-carbamoil-2-(fenil-pirimidin-2-il-amino)-etil]-amida del ácido 2-(2-metilamino-pirimidin-4-il)-1 H-indol-5-carboxílico de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, para uso en el tratamiento de una enfermedad cuyo curso implica una actividad incrementada de ? ? quinasa.

11. El polimorfo 1 de [(S)-1 -carbamoil-2-(fenil-pirimidin-2-il-amino)-etil]-amida del ácido 2-(2-metilamino-pirimidin-4-il)-1 H-indol-5-carboxílico de acuerdo con la reivindicación 2, para uso en el tratamiento de una enfermedad cuyo curso implica una actividad incrementada de ??? quinasa de acuerdo con la reivindicación 10.

12. Un procedimiento para preparar polimorfo 1 de [(S)-1-carbamoil-2-(fenil-pirimidin-2-il-amino)-etil]-amida del ácido 2-(2- metilamino-pirimidin-4-il)-1 H-indol-5-carboxílico de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 y 2, que comprende calentar polimorfo 2 de [(S)-1 -carbamoil-2-(fenil-pirimidin-2-il-amino)-etil]-amida del ácido 2-(2-metilamino-pirimidin-4-il)-1 H-indol-5-carboxílico de acuerdo con la reivindicación 3, en una mezcla de acetona y agua a una temperatura de 50 a 60°C, enfriar la mezcla a una temperatura de 20 a 25°C y aislar el sólido precipitado.

13. Un procedimiento para preparar polimorfo 2 de [(S)-1-carbamoil-2-(fenil-pirimidin-2-il-amino)-etil]-amida del ácido 2-(2-metilamino-pirimidin-4-il)-1 H-indol-5-carboxílico de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 y 3, que comprende calentar hidrato 1 de [(S)-1 -carbamoil-2-(fenil-pirimid¡n-2-il-amino)-etil]-amida del ácido 2-(2-metilamino-pirimidin-4-il)-1 H-indol-5-carboxílico de acuerdo con la reivindicación 5, en una mezcla de éter diisopropílico y metanol a una temperatura de 60 a 70°C, enfriar la mezcla a una temperatura de 20 a 25°C y aislar el sólido precipitado.

14. Un procedimiento para preparar polimorfo 3 de [(S)-1-carbamoil-2-(fenil-pirimidin-2-il-amino)-etil]-amida del ácido 2-(2-metilamino-pirimidin-4-il)-1 H-indol-5-carboxílico de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 y 4, que comprende secar hidrato 1 de [(S)-1 -carbamoil-2-(fenil-pirimidin-2-il-amino)-etil]-amida del ácido 2-(2-metilamino-pirimidin-4-il)-1 H-indol-5-carboxílico de acuerdo con la reivindicación 5, a una temperatura de 50 a 70°C y a una presión de 20 a 50 mbar.

15. Un procedimiento para purificar [(S)-1 -carbamoil-2-(fenil-pirimidin-2-il-amino)-etil]-amida del ácido 2-(2-metilamino-ptrimidin-4-il)-1 H-indol-5-carboxílico, en donde se aisla al menos uno de polimorfo 2, polimorfo 3, hidrato 1 e hidrato 2 de [(S)-1-carbamoil-2-(fenil-pirimidin-2-il-amino)-etil]-amida del ácido 2-(2-metilamino-pirimidin-4-il)-1 H-indol-5-carboxílico de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 y 3 a 6, o una mezcla de cualesquiera de ellos.