CN104105483B - 2‑(2‑甲基氨基‑嘧啶‑4‑基)‑1h‑吲哚‑5‑羧酸[(s)‑1‑氨甲酰基‑2‑(苯基‑嘧啶‑2‑基‑氨基)‑乙基]‑酰胺的晶体形式 - Google Patents

2‑(2‑甲基氨基‑嘧啶‑4‑基)‑1h‑吲哚‑5‑羧酸[(s)‑1‑氨甲酰基‑2‑(苯基‑嘧啶‑2‑基‑氨基)‑乙基]‑酰胺的晶体形式 Download PDF

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Abstract

本发明涉及2‑(2‑甲基氨基‑嘧啶‑4‑基)‑1H‑吲哚‑5‑羧酸[(S)‑1‑氨甲酰基‑2‑(苯基‑嘧啶‑2‑基‑氨基)‑乙基]‑酰胺的多晶型物和水合物，其制备方法及其应用，特别是在药物组合物中的应用。

Description

2-(2-甲基氨基-嘧啶-4-基)-1H-吲哚-5-羧酸[(S)-1-氨甲酰 基-2-(苯基-嘧啶-2-基-氨基)-乙基]-酰胺的晶体形式
本发明涉及2-(2-甲基氨基-嘧啶-4-基)-1H-吲哚-5-羧酸[(S)-1-氨甲酰基-2-(苯基-嘧啶-2-基-氨基)-乙基]-酰胺的多晶型物和水合物，以及它们的制备方法以及应用，特别是在药物组合物中的应用。
式I的2-(2-甲基氨基-嘧啶-4-基)-1H-吲哚-5-羧酸[(S)-1-氨甲酰基-2-(苯基-嘧啶-2-基-氨基)-乙基]-酰胺(本申请中也简称为“化合物I”)，
该化合物为药学活性的化合物，其抑制IκB激酶(I-κ-B激酶，IKK)并且可用于治疗多种疾病例如骨关节炎或疼痛，例如如WO2004/022553、US7285560、WO2004/022057和US7462638中描述的那些。然而，现有技术并未公开有关2-(2-甲基氨基-嘧啶-4-基)-1H-吲哚-5-羧酸[(S)-1-氨甲酰基-2-(苯基-嘧啶-2-基-氨基)-乙基]-酰胺的晶体形式、多晶型物或水合物的数据。
多晶型现象是化合物以不止一种晶体形式或晶体结构存在的能力。不同多晶型物表示共享相同分子式的有区别的固体，而各多晶型物可以具有有区别的物理性质。具体的化合物可以产生多种多晶型形式，其中每种形式都不有不同的和有区别的物理性质，例如不同的溶解度特征，不同的热力学稳定性，不同的结晶行为，不同的可滤性，不同的熔点温度和/或不同的X-射线衍射图。不同多晶型形式的物理性质的差异由固体中相邻分子的不同取向和分子间相互作用导致。化合物的多晶型形式可以通过X-射线衍射和其他方法例如红外光谱或拉曼光谱辨别。这些观点同样适用于水合物即化合物与水的固体加合物，其为溶剂化物的具体形式，并且可以在化合物与水接触时形成，例如在存在水的情况下将化合物结晶时。
然而，如本领域技术人员所知，化合物的不同结晶多晶型形式或水合物的存在与否不能预知。是否存在多晶型形式或水合物以及多晶型形式或水合物的数目均不能预知。同样，在何种条件下发生结晶得到具体形式以及多晶型形式和水合物的特性也不能预期。由于各多晶型形式和水合物的性质例如溶解度和稳定性以及由其导致的使用和储存的适合性可能不同，因此对提供例如具有增强的储存稳定性或适合的溶解度特征的药物而言确定是否存在多晶型形式和溶剂化物例如水合物是必要的。因此，期望研究药物物质的所有固态形式，包括多晶型形式和水合物。
因此，本发明的目的是提供2-(2-甲基氨基-嘧啶-4-基)-1H-吲哚-5-羧酸[(S)-1-氨甲酰基-2-(苯基-嘧啶-2-基-氨基)-乙基]-酰胺的固体形式，特别是具有有利的性质特征或可用于化合物的制备的形式。通过提供选自由2-(2-甲基氨基-嘧啶-4-基)-1H-吲哚-5-羧酸[(S)-1-氨甲酰基-2-(苯基-嘧啶-2-基-氨基)-乙基]-酰胺及其任何混合物的多晶型物1、多晶型物2、多晶型物3、水合物1和水合物2组成的系列的多晶型物和水合物实现所述目的，所述多晶型物和水合物在例如稳定性、溶解度、可加工性、吸湿性、流动性、可滤性或结晶速率等方面具有有利的性质，其中，多晶型物1、多晶型物2、多晶型物3、水合物1和水合物2可以以本申请中给出的其任何数据为特征。如下所述获得用于表征本发明的多晶型物和水合物的数据。在本发明的语境中，多晶型物、多晶型形式、水合物等指2-(2-甲基氨基-嘧啶-4-基)-1H-吲哚-5-羧酸[(S)-1-氨甲酰基-2-(苯基-嘧啶-2-基-氨基)-乙基]-酰胺的多晶型物、多晶型形式或水合物。如“多晶型物”、“多晶型形式”、“相”和“结晶相”的术语在本申请中可互换使用。
本发明的一个实施方案涉及2-(2-甲基氨基-嘧啶-4-基)-1H-吲哚-5-羧酸[(S)-1-氨甲酰基-2-(苯基-嘧啶-2-基-氨基)-乙基]-酰胺的晶体形式，其选自由多晶型物1、多晶型物2、多晶型物3及其任何混合物组成的系列，其中多晶型物1、多晶型物2和多晶型物3可以以本申请中给出的其任何数据为特征。本发明的一个实施方案涉及2-(2-甲基氨基-嘧啶-4-基)-1H-吲哚-5-羧酸[(S)-1-氨甲酰基-2-(苯基-嘧啶-2-基-氨基)-乙基]-酰胺的晶体形式，其选自由水合物1和水合物2及其任何混合物组成的系列，其中水合物1和水合物2可以以本申请中给出的其任何数据为特征。
本发明的一个实施方案涉及2-(2-甲基氨基-嘧啶-4-基)-1H-吲哚-5-羧酸[(S)-1-氨甲酰基-2-(苯基-嘧啶-2-基-氨基)-乙基]-酰胺的多晶型物1，其X-射线粉末衍射图在以下的2θ°角处具有特征反射14.9±0.2、19.4±0.2、19.7±0.2、20.0±0.2、22.3±0.2、25.0±0.2，所述X射线粉末衍射图使用CuKα1辐射，在反射模式中测定的。
本发明的一个实施方案涉及2-(2-甲基氨基-嘧啶-4-基)-1H-吲哚-5-羧酸[(S)-1-氨甲酰基-2-(苯基-嘧啶-2-基-氨基)-乙基]-酰胺的多晶型物1，其X-射线粉末衍射图在以下的2θ°角处具有特征反射10.4±0.2、14.9±0.2、17.5°±0.2、18.0±0.2、19.4±0.2、19.7±0.2、20.0±0.2、21.0±0.2、22.3±0.2、25.0±0.2，所述X射线粉末衍射图使用CuKα1辐射，在反射模式中测定的。
本发明的一个实施方案涉及2-(2-甲基氨基-嘧啶-4-基)-1H-吲哚-5-羧酸[(S)-1-氨甲酰基-2-(苯基-嘧啶-2-基-氨基)-乙基]-酰胺的多晶型物1，使用CuKα1辐射，在反射模式中，其X-射线衍射图中具有本申请中上述或下述给出的任意一个或多个特征反射。
本发明的一个实施方案涉及2-(2-甲基氨基-嘧啶-4-基)-1H-吲哚-5-羧酸[(S)-1-氨甲酰基-2-(苯基-嘧啶-2-基-氨基)-乙基]-酰胺的多晶型物1，其具有基本上如已使用CuKα1辐射在反射模式中获得的图1中所示的X-射线粉末衍射图的X-射线粉末衍射图，其中图1中所示的反射的确切的相对强度不是必要条件，而是可以变化并且表示本发明的另一个实施方案。
2-(2-甲基氨基-嘧啶-4-基)-1H-吲哚-5-羧酸[(S)-1-氨甲酰基-2-(苯基-嘧啶-2-基-氨基)-乙基]-酰胺的多晶型物1也可以通过其熔融特征表征，例如通过起始温度为253±1℃和/或峰值温度为257±1℃(加热速率10℃/分钟)的差示扫描量热法(DSC)测定的其熔点。
2-(2-甲基氨基-嘧啶-4-基)-1H-吲哚-5-羧酸[(S)-1-氨甲酰基-2-(苯基-嘧啶-2-基-氨基)-乙基]-酰胺的多晶型物1是在约20℃以上的温度热力学上最稳定的2-(2-甲基氨基-嘧啶-4-基)-1H-吲哚-5-羧酸[(S)-1-氨甲酰基-2-(苯基-嘧啶-2-基-氨基)-乙基]-酰胺的多晶型物，如例如通过相转化实验确认的。因此，与其他多晶型物相比较，当期望高稳定性时，多晶型物1是特别适合的。多晶型物1进一步通过在80％的高相对湿度下约0.9％水吸收的低吸湿性表征。鉴于其稳定性和低吸湿性，多晶型物1特别适于2-(2-甲基氨基-嘧啶-4-基)-1H-吲哚-5-羧酸[(S)-1-氨甲酰基-2-(苯基-嘧啶-2-基-氨基)-乙基]-酰胺的储存。多晶型物1进一步通过在水中的低溶解度表征，这允许通过给药含固体多晶型物1的适合的药物制剂而容易实现与2-(2-甲基氨基-嘧啶-4-基)-1H-吲哚-5-羧酸[(S)-1-氨甲酰基-2-(苯基-嘧啶-2-基-氨基)-乙基]-酰胺的药理学活性有关的储存效果。因此，多晶型物1特别适于用于经设计具有长的作用持续时间的药物组合物中或药物中。
本发明的一个实施方案涉及2-(2-甲基氨基-嘧啶-4-基)-1H-吲哚-5-羧酸[(S)-1-氨甲酰基-2-(苯基-嘧啶-2-基-氨基)-乙基]-酰胺的多晶型物2，其X-射线粉末衍射图在以下的2θ°角处具有特征反射5.8±0.2、6.7±0.2、9.3±0.2、11.2±0.2、19.4±0.2、22.1±0.2，所述X射线粉末衍射图使用CuKα1辐射，在反射模式中测定的。
本发明的一个实施方案涉及2-(2-甲基氨基-嘧啶-4-基)-1H-吲哚-5-羧酸[(S)-1-氨甲酰基-2-(苯基-嘧啶-2-基-氨基)-乙基]-酰胺的多晶型物2，其X-射线粉末衍射图在以下的2θ°角处具有特征反射5.8±0.2、6.7±0.2、9.3±0.2、9.9±0.2、11.2±0.2、16.5±0.2、18.1±0.2、19.4±0.2、22.1±0.2，所述X射线粉末衍射图使用CuKα1辐射，在反射模式中测定的。
本发明的一个实施方案涉及2-(2-甲基氨基-嘧啶-4-基)-1H-吲哚-5-羧酸[(S)-1-氨甲酰基-2-(苯基-嘧啶-2-基-氨基)-乙基]-酰胺的多晶型物2，使用CuKα1辐射，在反射模式中，其X-射线衍射图中具有本申请中上述或下述给出的任意一个或多个特征反射。
本发明的一个实施方案涉及2-(2-甲基氨基-嘧啶-4-基)-1H-吲哚-5-羧酸[(S)-1-氨甲酰基-2-(苯基-嘧啶-2-基-氨基)-乙基]-酰胺的多晶型物2，其具有基本上如已使用CuKα1辐射在反射模式中获得的图2中所示的X-射线粉末衍射图的X-射线粉末衍射图，其中图2中所示的反射的确切的相对强度不是必要条件，而是可以变化并且表示本发明的另一个实施方案。
2-(2-甲基氨基-嘧啶-4-基)-1H-吲哚-5-羧酸[(S)-1-氨甲酰基-2-(苯基-嘧啶-2-基-氨基)-乙基]-酰胺的多晶型物2也可以通过其在差示扫描量热法(DSC)中的行为表征，其中其产生起始温度为222±1℃和/或峰值温度为225±1℃的吸热峰，随后是起始温度为248±1℃和/或峰值温度为251±1℃的吸热峰(加热速率10℃/分钟)。
2-(2-甲基氨基-嘧啶-4-基)-1H-吲哚-5-羧酸[(S)-1-氨甲酰基-2-(苯基-嘧啶-2-基-氨基)-乙基]-酰胺的多晶型物2具有高于多晶型物1的溶解度，并且可以更容易地被纯化，且如果期望进一步纯化，可以例如通过自适合的溶剂***中结晶或与适合的溶剂***一起浆化而有利地在2-(2-甲基氨基-嘧啶-4-基)-1H-吲哚-5-羧酸[(S)-1-氨甲酰基-2-(苯基-嘧啶-2-基-氨基)-乙基]-酰胺的制备中分离。多晶型物2进一步通过在80％的高相对湿度下约0.4％水吸收的低吸湿性表征。此外，在较高的溶解度对于2-(2-甲基氨基-嘧啶-4-基)-1H-吲哚-5-羧酸[(S)-1-氨甲酰基-2-(苯基-嘧啶-2-基-氨基)-乙基]-酰胺的期望的药理学作用有利的情况中，其适用于药物组合物中或药物中。
本发明的一个实施方案涉及2-(2-甲基氨基-嘧啶-4-基)-1H-吲哚-5-羧酸[(S)-1-氨甲酰基-2-(苯基-嘧啶-2-基-氨基)-乙基]-酰胺的多晶型物3，其X-射线粉末衍射图在以下的2θ°角处具有特征反射15.2±0.2、15.9±0.2、17.3±0.2、19.2±0.2、22.2±0.2、25.3±0.2，所述X射线粉末衍射图使用CuKα1辐射，在反射模式中测定的。
本发明的一个实施方案涉及2-(2-甲基氨基-嘧啶-4-基)-1H-吲哚-5-羧酸[(S)-1-氨甲酰基-2-(苯基-嘧啶-2-基-氨基)-乙基]-酰胺的多晶型物3，其X-射线粉末衍射图在以下的2θ°角处具有特征反射13.9±0.2、15.2±0.2、15.9±0.2、17.3±0.2、19.2±0.2、22.2±0.2、24.5±0.2、25.3±0.2[°]，所述X射线粉末衍射图使用CuKα1辐射，在反射模式中测定的。
本发明的一个实施方案涉及2-(2-甲基氨基-嘧啶-4-基)-1H-吲哚-5-羧酸[(S)-1-氨甲酰基-2-(苯基-嘧啶-2-基-氨基)-乙基]-酰胺的多晶型物3，使用CuKα1辐射，在反射模式中，其X-射线衍射图中具有本申请中上述或下述给出的任意一个或多个特征反射。
本发明的一个实施方案涉及2-(2-甲基氨基-嘧啶-4-基)-1H-吲哚-5-羧酸[(S)-1-氨甲酰基-2-(苯基-嘧啶-2-基-氨基)-乙基]-酰胺的多晶型物3，其具有基本上如已使用CuKα1辐射在反射模式中获得的图3中所示的X-射线粉末衍射图的X-射线粉末衍射图，其中图3中所示的反射的确切的相对强度不是必要条件，而是可以变化并且表示本发明的另一个实施方案。
2-(2-甲基氨基-嘧啶-4-基)-1H-吲哚-5-羧酸[(S)-1-氨甲酰基-2-(苯基-嘧啶-2-基-氨基)-乙基]-酰胺的多晶型物3可以自下述的2-(2-甲基氨基-嘧啶-4-基)-1H-吲哚-5-羧酸[(S)-1-氨甲酰基-2-(苯基-嘧啶-2-基-氨基)-乙基]-酰胺的水合物1获得，并再次被转化为水合物1，且如水合物1，可用于2-(2-甲基氨基-嘧啶-4-基)-1H-吲哚-5-羧酸[(S)-1-氨甲酰基-2-(苯基-嘧啶-2-基-氨基)-乙基]-酰胺的纯化过程，例如通过自适合的溶剂***中结晶或与适合的溶剂***一起浆化。
本发明的一个实施方案涉及2-(2-甲基氨基-嘧啶-4-基)-1H-吲哚-5-羧酸[(S)-1-氨甲酰基-2-(苯基-嘧啶-2-基-氨基)-乙基]-酰胺的水合物1，其X-射线粉末衍射图在以下的2θ°角处具有特征反射5.3±0.2、13.5±0.2、17.9±0.2、19.5±0.2、21.5±0.2、24.9±0.2，所述X射线粉末衍射图使用CuKα1辐射，在反射模式中测定的。
本发明的一个实施方案涉及2-(2-甲基氨基-嘧啶-4-基)-1H-吲哚-5-羧酸[(S)-1-氨甲酰基-2-(苯基-嘧啶-2-基-氨基)-乙基]-酰胺的水合物1，其X-射线粉末衍射图在以下的2θ°角处具有特征反射5.3±0.2、11.1±0.2、13.5±0.2、17.9±0.2、19.5±0.2、21.5±0.2、23.5±0.2、24.9±0.2、28.2±0.2，所述X射线粉末衍射图使用CuKα1辐射，在反射模式中测定的。
本发明的一个实施方案涉及2-(2-甲基氨基-嘧啶-4-基)-1H-吲哚-5-羧酸[(S)-1-氨甲酰基-2-(苯基-嘧啶-2-基-氨基)-乙基]-酰胺的水合物1，使用CuKα1辐射，在反射模式中，其X-射线衍射图中具有本申请中上述或下述给出的任意一个或多个特征反射。
本发明的一个实施方案涉及2-(2-甲基氨基-嘧啶-4-基)-1H-吲哚-5-羧酸[(S)-1-氨甲酰基-2-(苯基-嘧啶-2-基-氨基)-乙基]-酰胺的水合物1，其具有基本上如已使用CuKα1辐射在反射模式中获得的图4中所示的X-射线粉末衍射图的X-射线粉末衍射图，其中图4中所示的反射的确切的相对强度不是必要条件，而是可以变化并且表示本发明的另一个实施方案。
2-(2-甲基氨基-嘧啶-4-基)-1H-吲哚-5-羧酸[(S)-1-氨甲酰基-2-(苯基-嘧啶-2-基-氨基)-乙基]-酰胺的水合物1也可以通过其已通过单晶结构分析确定的晶体参数表征。水合物
1在正交空间群P212121中结晶，具有以下晶胞特征：Z＝4、a＝8.18650(10)、b＝9.97420(10)、c＝32.8707(2)、α＝β＝γ＝90.00°(20℃)。
2-(2-甲基氨基-嘧啶-4-基)-1H-吲哚-5-羧酸[(S)-1-氨甲酰基-2-(苯基-嘧啶-2-基-氨基)-乙基]-酰胺的水合物1也可以通过其在差示扫描量热法(DSC)中的行为表征，其中其产生在室温和约100℃之间的宽的吸热峰(这可能与水的失去有关)、在约170℃处的较尖锐的吸热峰、在约190℃处的放热峰、和在约253℃处的熔融峰(加热速率10℃/分钟)。
在本发明的一个实施方案中，每mol2-(2-甲基氨基-嘧啶-4-基)-1H-吲哚-5-羧酸[(S)-1-氨甲酰基-2-(苯基-嘧啶-2-基-氨基)-乙基]-酰胺的水合物1包含2±0.3mol水，在另一个实施方案中包含2±0.1mol水，在另一个实施方案中包含约2mol水，后面的水含量通过例如热重分析确定。由此，水合物1可以被命名为2-(2-甲基氨基-嘧啶-4-基)-1H-吲哚-5-羧酸[(S)-1-氨甲酰基-2-(苯基-嘧啶-2-基-氨基)-乙基]-酰胺二水合物。
2-(2-甲基氨基-嘧啶-4-基)-1H-吲哚-5-羧酸[(S)-1-氨甲酰基-2-(苯基-嘧啶-2-基-氨基)-乙基]-酰胺的水合物1具有高于多晶型物1的溶解度，并且可以更容易地被纯化，且如果期望进一步纯化，可以例如通过自适合的溶剂***中结晶或与适合的溶剂***一起浆化而有利地在2-(2-甲基氨基-嘧啶-4-基)-1H-吲哚-5-羧酸[(S)-1-氨甲酰基-2-(苯基-嘧啶-2-基-氨基)-乙基]-酰胺的制备中分离。水合物1进一步通过低吸湿性表征。此外，在较高的溶解度对于2-(2-甲基氨基-嘧啶-4-基)-1H-吲哚-5-羧酸[(S)-1-氨甲酰基-2-(苯基-嘧啶-2-基-氨基)-乙基]-酰胺的期望的药理学作用有利的情况中，其适用于药物组合物中或药物中。
本发明的一个实施方案涉及2-(2-甲基氨基-嘧啶-4-基)-1H-吲哚-5-羧酸[(S)-1-氨甲酰基-2-(苯基-嘧啶-2-基-氨基)-乙基]-酰胺的水合物2，其X-射线粉末衍射图在以下的2θ°角处具有特征反射2.9±0.2、5.3±0.2、8.3±0.2、11.5±0.2、17.1±0.2、22.8±0.2，所述X射线粉末衍射图使用CuKα1辐射，在反射模式中测定的。
本发明的一个实施方案涉及2-(2-甲基氨基-嘧啶-4-基)-1H-吲哚-5-羧酸[(S)-1-氨甲酰基-2-(苯基-嘧啶-2-基-氨基)-乙基]-酰胺的水合物2，其X-射线粉末衍射图在以下的2θ°角处具有特征反射2.9±0.2、5.3±0.2、6.2±0.2、8.3±0.2、9.5±0.2、11.5±0.2、14.0±0.2、17.1±0.2、18.0±0.2、22.8±0.2，所述X射线粉末衍射图使用CuKα1辐射，在反射模式中测定的。
本发明的一个实施方案涉及2-(2-甲基氨基-嘧啶-4-基)-1H-吲哚-5-羧酸[(S)-1-氨甲酰基-2-(苯基-嘧啶-2-基-氨基)-乙基]-酰胺的水合物2，使用CuKα1辐射，在反射模式中，其X-射线衍射图中具有本申请中上述或下述给出的任意一个或多个特征反射。
本发明的一个实施方案涉及2-(2-甲基氨基-嘧啶-4-基)-1H-吲哚-5-羧酸[(S)-1-氨甲酰基-2-(苯基-嘧啶-2-基-氨基)-乙基]-酰胺的水合物2，其具有基本上如已使用CuKα1辐射在反射模式中获得的图5中所示的X-射线粉末衍射图的X-射线粉末衍射图，其中图5中所示的反射的确切的相对强度不是必要条件，而是可以变化并且表示本发明的另一个实施方案。
2-(2-甲基氨基-嘧啶-4-基)-1H-吲哚-5-羧酸[(S)-1-氨甲酰基-2-(苯基-嘧啶-2-基-氨基)-乙基]-酰胺的水合物2也可以通过其在差示扫描量热法(DSC)中的行为表征，其中其产生中心在约99℃和128℃的宽的吸热峰、在146℃处的小的吸热峰、在215℃处的放热峰、和在约250℃处的熔融峰(加热速率10℃/分钟)。
在本发明的一个实施方案中，每mol2-(2-甲基氨基-嘧啶-4-基)-1H-吲哚-5-羧酸[(S)-1-氨甲酰基-2-(苯基-嘧啶-2-基-氨基)-乙基]-酰胺的水合物2包含6±0.3mol水，在另一个实施方案中包含6±0.1mol水，在另一个实施方案中包含约6mol水，后面的水含量通过例如热重分析确定。由此，水合物2可以被命名为2-(2-甲基氨基-嘧啶-4-基)-1H-吲哚-5-羧酸[(S)-1-氨甲酰基-2-(苯基-嘧啶-2-基-氨基)-乙基]-酰胺六水合物。
2-(2-甲基氨基-嘧啶-4-基)-1H-吲哚-5-羧酸[(S)-1-氨甲酰基-2-(苯基-嘧啶-2-基-氨基)-乙基]-酰胺的水合物2具有高于多晶型物1的溶解度，并且可以更容易地被纯化，且如果期望进一步纯化，可以例如通过自适合的溶剂***中结晶或与适合的溶剂***一起浆化而有利地在2-(2-甲基氨基-嘧啶-4-基)-1H-吲哚-5-羧酸[(S)-1-氨甲酰基-2-(苯基-嘧啶-2-基-氨基)-乙基]-酰胺的制备中分离。此外，在较高的溶解度对于2-(2-甲基氨基-嘧啶-4-基)-1H-吲哚-5-羧酸[(S)-1-氨甲酰基-2-(苯基-嘧啶-2-基-氨基)-乙基]-酰胺的期望的药理学作用有利的情况中，其适用于药物组合物中或药物中。
基于多晶型物和水合物的性质例如上述的其溶解度的本发明的一个实施方案涉及纯化2-(2-甲基氨基-嘧啶-4-基)-1H-吲哚-5-羧酸[(S)-1-氨甲酰基-2-(苯基-嘧啶-2-基-氨基)-乙基]-酰胺的方法，其中2-(2-甲基氨基-嘧啶-4-基)-1H-吲哚-5-羧酸[(S)-1-氨甲酰基-2-(苯基-嘧啶-2-基-氨基)-乙基]-酰胺的多晶型物2、多晶型物3、水合物1和水合物2中的至少一个或它们中任何的混合物在2-(2-甲基氨基-嘧啶-4-基)-1H-吲哚-5-羧酸[(S)-1-氨甲酰基-2-(苯基-嘧啶-2-基-氨基)-乙基]-酰胺的制备和纯化的过程中分离。
本发明进一步涉及本发明的2-(2-甲基氨基-嘧啶-4-基)-1H-吲哚-5-羧酸[(S)-1-氨甲酰基-2-(苯基-嘧啶-2-基-氨基)-乙基]-酰胺的选自多晶型物、多晶型物2和多晶型物3以及水合物1和水合物2的多晶型物或水合物，或包含它们中的至少一个的多晶型物和水合物的混合物作为药物或药物的应用，此应用基于例如已在WO2004/022553、US7285560、WO2004/022057和US7462638中详述的化合物I的药理学活性。发明的一个实施方案涉及用作药物或药物的选自多晶型物1和2的多晶型物或包含多晶型物1和2中的至少一个的多晶型物的混合物。发明的一个实施方案涉及用作药物或药物的多晶型物1或至少包含多晶型物1的多晶型物的混合物。发明的一个实施方案涉及用作药物或药物的选自水合物1和2的水合物或包含水合物1和2中的至少一个的多晶型物和/或水合物的混合物。
本发明的一个实施方案涉及药物组合物，其包含至少一种本发明的2-(2-甲基氨基-嘧啶-4-基)-1H-吲哚-5-羧酸[(S)-1-氨甲酰基-2-(苯基-嘧啶-2-基-氨基)-乙基]-酰胺的选自多晶型物1、2和3和水合物1和2的多晶型物或水合物，或包含它们中的至少一个的多晶型物和水合物的混合物，和一种或多种药学上可接受的赋形剂，即惰性物质例如稀释剂和其他辅助剂，当使用化合物I时，其可以作为药物或药物用于人类医学或兽医中。发明的一个实施方案涉及药物组合物，其包含多晶型物1和2中的至少一种，或包含多晶型物1和2中的至少一种的多晶型物的混合物，和一种或多种药学上可接受的赋形剂。发明的一个实施方案涉及药物组合物，其包含多晶型物1，或至少包含多晶型物1的多晶型物的混合物，和一种或多种药学上可接受的赋形剂。发明的一个实施方案涉及药物组合物，其包含选自水合物1和2的水合物，或包含水合物1和2中的至少一种的多晶型物和/或水合物的混合物，和一种或多种药学上可接受的赋形剂。如果期望，本发明的药物组合物还可以包含一种或多种其他的适合的药理学活性化合物。通常，本发明的药物、药物和药物组合物可以通过例如口服、吸入、直肠或透皮给药的方式或皮下、关节内、腹膜内或静脉内注射的方式给药。此外，发明的一个实施方案涉及用于制备药物组合物的方法，其包括将至少一种本发明的2-(2-甲基氨基-嘧啶-4-基)-1H-吲哚-5-羧酸[(S)-1-氨甲酰基-2-(苯基-嘧啶-2-基-氨基)-乙基]-酰胺的选自多晶型物1、2和3和水合物1和2的多晶型物或水合物与一种或多种药学上可接受且生理学上耐受的赋形剂组合在一起，并且，如果期望，与一种或多种其他适合的药理学上活性的化合物组合在一起，形成适于给药和下药的形式。
药物组合物的实例为颗粒剂、散剂、糖衣片剂、片剂、(微)胶囊剂、栓剂、糖浆剂、汁、混悬剂、乳剂、滴剂或注射溶液剂，以及具有延长的活性化合物的释放的配制物，在所述配制物中使用通常的辅助物质例如载体物质、崩解剂、粘合剂、包衣剂、膨胀剂、助流剂或润滑剂、调味剂、甜味剂和增溶剂。可以被提及的经常使用的辅助物质为碳酸镁、二氧化钛、乳糖、甘露醇和其他糖、滑石、乳蛋白、明胶、淀粉、纤维素及其衍生物、动物油和植物油例如鱼肝油、葵花油、花生油或芝麻油、聚乙二醇和溶剂例如无菌水和一元醇和多元醇例如甘油。药物组合物优选地以剂量单位制备和给药，每个单位包含具体剂量的至少一种本发明的多晶型物或水合物作为活性组分。在固体剂量单位例如片剂、胶囊剂、包衣片剂或栓剂的情况中，此剂量可以为高至约1000mg，优选地为约50mg至约300mg，并且在安瓿剂形式的注射溶液剂的情况中，高至约300mg，优选地为约1mg至约100mg。当治疗对象特别是哺乳动物特别是人类时，使用的本发明的一种或多种多晶型物和/或水合物形式的化合物I的能够有效地获得期望的治疗结果或预防结果的剂量是变化的，并且由医师更具具体情况的细节确定。如本领域中所知，剂量取决于多种因素例如受治疗的病情的严重性、整体健康、给药途径、体重、性别、饮食、给药时间和途径、期望的治疗持续时间、吸收和***速率、与其他药物的组合等。
由于例如WO2004/022553、US 7285560、WO2004/022057和US 7462638中描述的化合物I的药理学性质，本发明的多晶型物和水合物可以用于进程与IκB激酶活性增加有关的那些疾病的预防和治疗，所述疾病为例如运动器的慢性疾病例如炎症、免疫学或代谢介导的急性和慢性关节炎、关节病、类风湿性关节炎、或退行性关节疾病例如骨关节炎、椎关节强硬、II型糖尿病、炎性肠病、关节损伤后的软骨损失、或半月板或髌骨损伤或韧带破裂后的相对长期的关节固定、或***的疾病例如胶原病和牙周疾病、肌痛和骨代谢紊乱、或由于肿瘤坏死因子α(TNFα)的过表达或TNFα浓度增加导致的疾病例如恶病质、多发性硬化、颅脑损伤、克罗恩病和肠溃疡、或例如动脉粥样硬化、狭窄、溃疡、阿尔茨海默病、肌肉破坏(muscle breakdown)、癌症疾病(用细胞毒性剂治疗的增强)、心肌梗塞、痛风、败血症、败血性休克、内毒素性休克、病毒感染例如流感、肝炎、HIV感染、AIDS、或由腺病毒或疱疹病毒导致的疾病、寄生虫感染例如疟疾或麻风、真菌或酵母菌感染、脑膜炎、慢性炎性肺疾病例如慢性支气管炎或哮喘、急性呼吸窘迫综合征、急性滑膜炎、肺结核、银屑病、糖尿病、针对移植的器官的器官受体的部分上的急性或慢性的排异反应的治疗、慢性移植物抗宿主病和炎性血管疾病，并且它们可以进一步被用于包括急性疼痛和慢性疼痛的疼痛的治疗，例如与炎性过程或骨关节炎相关的疼痛。可以被治疗的慢性疼痛的实例为慢性肌肉骨骼疾病例如背痛、与经血相关的疼痛、与骨关节炎或类风湿性关节炎相关的疼痛、与肠炎相关的疼痛、与心肌炎相关的疼痛、与多发性硬化相关的疼痛、与神经炎相关的疼痛、与癌和肉瘤相关的疼痛、与AIDS相关的疼痛、与化疗相关的疼痛、截肢疼痛、三叉神经神经痛、头痛例如偏头痛性头痛、或神经性疼痛例如带状疱疹后神经痛。可以被治疗的急性疼痛的实例为损伤后的疼痛、手术后疼痛、与通风的急性发作相关的疼痛、或颌骨手术介入后的急性疼痛。
本发明的一个实施方案涉及本发明的2-(2-甲基氨基-嘧啶-4-基)-1H-吲哚-5-羧酸[(S)-1-氨甲酰基-2-(苯基-嘧啶-2-基-氨基)-乙基]-酰胺的选自多晶型物1、2、和3和水合物1和2的多晶型物或水合物，其用于进程与IκB激酶活性增加有关的那些疾病的治疗，包括在本申请中提及的任意一种或多种疾病的治疗中的应用，例如在骨关节炎或疼痛的治疗中的应用，以及这样的多晶型物或水合物在制备用于进程涉及IκB激酶活性增加的疾病的治疗的药物中的应用，其包括本申请中提及的任意一种或多种疾病的治疗，例如骨关节炎或疼痛的治疗，以及进程与IκB激酶活性增加有关的那些疾病的治疗方法，包括本申请中提及的任意一种或多种疾病的治疗，例如骨关节炎或疼痛的治疗，所述方法包括向需要其的对象给药有效量的本发明的2-(2-甲基氨基-嘧啶-4-基)-1H-吲哚-5-羧酸[(S)-1-氨甲酰基-2-(苯基-嘧啶-2-基-氨基)-乙基]-酰胺的多晶型物或水合物。本发明的一个实施方案涉及用于疾病的治疗的2-(2-甲基氨基-嘧啶-4-基)-1H-吲哚-5-羧酸[(S)-1-氨甲酰基-2-(苯基-嘧啶-2-基-氨基)-乙基]-酰胺的这样的多晶型物，及其用于制备药物的这样的应用，以及用于疾病的治疗的这样的方法，其中多晶型物选自多晶型物1和2，或包含多晶型物1和2中的至少一种的多晶型物的混合物。本发明的一个实施方案涉及用于疾病的治疗的2-(2-甲基氨基-嘧啶-4-基)-1H-吲哚-5-羧酸[(S)-1-氨甲酰基-2-(苯基-嘧啶-2-基-氨基)-乙基]-酰胺的这样的多晶型物，及其用于制备药物的这样的应用，以及用于疾病的治疗的这样的方法，其中多晶型物为多晶型物1，或至少包含多晶型物1的多晶型物的混合物。本发明的一个实施方案涉及用于疾病的治疗的2-(2-甲基氨基-嘧啶-4-基)-1H-吲哚-5-羧酸[(S)-1-氨甲酰基-2-(苯基-嘧啶-2-基-氨基)-乙基]-酰胺的这样的水合物，及其用于制备药物的这样的应用，以及用于疾病的治疗的这样的方法，其中水合物选自水合物1和2，或包含水合物1和2中的至少一种的多晶型物和/或水合物的混合物。
本发明进一步涉及用于制备本发明的2-(2-甲基氨基-嘧啶-4-基)-1H-吲哚-5-羧酸[(S)-1-氨甲酰基-2-(苯基-嘧啶-2-基-氨基)-乙基]-酰胺的选自多晶型物1、2和3和水合物1和2的多晶型物和水合物的方法。通常，可以通过自化合物I的溶液或自化合物I的悬浮液或自固体化合物I起始，通过在适于各多晶型物或水合物的条件下结晶或重结晶化合物I而获得本发明的多晶型物和水合物。用于期望的多晶型物或水合物的制备的化合物I的溶液或悬浮液可以在化合物I的化学合成结束时直接地获得，或者，其可以通过使先前获得的以另一种多晶型物或水合物或多晶型物和/或水合物的混合物的形式(其可能不能以其晶体性质表征)存在的化合物I溶解或悬浮而获得。这样的化合物I可以被命名为“粗化合物I”。更具体地，本发明的多晶型物和水合物可以通过提供化合物I的溶液或悬浮液(例如通过将粗化合物I溶解或悬浮于适合的溶剂或溶剂混合物中)，将溶液或悬浮液保持、加热、冷却和/或浓缩和/或添加一种或多种另外的溶剂和/或添加期望的多晶型物或水合物的晶种(在有或没有搅动例如搅拌的情况下)，以形成期望的多晶型物或水合物的沉淀或晶体或允许希望的多晶型物或水合物的形成，并且分离期望的多晶型物或水合物。对于促进期望的形式的结晶作用而言，使用少量的期望的多晶型物或水合物接种是优选的步骤。可以使用常规的设备并根据标准的步骤进行化合物I的多晶型物和水合物的制备。例如可以通过在大气压力下或减压下部分地或完全地蒸出溶剂而浓缩溶液或悬浮液。可以通过任何常规的技术例如过滤或真空过滤或离心分离多晶型物或水合物。分离还可以包括初始地分离的固体的洗涤和/或干燥，例如在室温和大气压力下或升高的温度和/或减压下。
化合物I，即2-(2-甲基氨基-嘧啶-4-基)-1H-吲哚-5-羧酸[(S)-1-氨甲酰基-2-(苯基-嘧啶-2-基-氨基)-乙基]-酰胺可以例如如WO2004/022553和US7285560中所述并在本文以下详述而制备。简而言之，对于化合物I的合成，可如例如WO2004/022553和US7285560所述获自2-[二-(叔丁氧基羰基)氨基]丙烯酸甲酯和2-苯氨基-嘧啶的2-[二-(叔丁氧基羰基)]氨基-3-(苯基-嘧啶-2-基-氨基)丙酸甲酯通过用酸例如盐酸处理脱保护，将获得的外消旋的2-氨基-3-(苯基-嘧啶-2-基-氨基)丙酸甲酯在标准条件下在手性相上通过制备高压液相色谱分离成对映异构体。在存在似碱的二异丙基乙胺的条件下，通过偶联剂例如N,N,N',N'-四甲基-O-(7-氮杂苯并***-1-基)-脲六氟磷酸盐(HATU)将获得的(S)-2-氨基-3-(苯基-嘧啶-2-基-氨基)丙酸甲酯与2-(2-甲基氨基嘧啶-4-基)-1H-吲哚-5-羧酸(其合成描述于例如WO2004/022553和US 7285560中)反应，得到(S)-2-{[2-(2-甲基氨基嘧啶-4-基)-1H-吲哚-5-羰基]氨基}-3-(苯基-嘧啶-2-基-氨基)丙酸甲酯，在最后的步骤中将其与氨反应得到2-(2-甲基氨基-嘧啶-4-基)-1H-吲哚-5-羧酸[(S)-1-氨甲酰基-2-(苯基-嘧啶-2-基-氨基)-乙基]-酰胺，其也可以被命名为例如(S)-2-{[2-(2-甲基氨基嘧啶-4-基)-1H-吲哚-5-羰基]氨基}-3-(苯基-嘧啶-2-基-氨基)丙酰胺。
如果在上述2-(2-甲基氨基-嘧啶-4-基)-1H-吲哚-5-羧酸[(S)-1-氨甲酰基-2-(苯基-嘧啶-2-基-氨基)-乙基]-酰胺的合成中的最后的步骤通过在室温(即在约20至25℃)使(S)-2-{[2-(2-甲基氨基嘧啶-4-基)-1H-吲哚-5-羰基]氨基}-3-(苯基-嘧啶-2-基-氨基)丙酸甲酯与低于饱和的氨在甲醇中的溶液例如氨在甲醇中的7N溶液反应而进行，持续较长的时间段例如三天，并且通过过滤将析出的固体直接地分离，则获得2-(2-甲基氨基-嘧啶-4-基)-1H-吲哚-5-羧酸[(S)-1-氨甲酰基-2-(苯基-嘧啶-2-基-氨基)-乙基]-酰胺的多晶型物1。由此，本发明的一个实施方案涉及制备2-(2-甲基氨基-嘧啶-4-基)-1H-吲哚-5-羧酸[(S)-1-氨甲酰基-2-(苯基-嘧啶-2-基-氨基)-乙基]-酰胺的多晶型物1的方法，其包括在室温使(S)-2-{[2-(2-甲基氨基嘧啶-4-基)-1H-吲哚-5-羰基]氨基}-3-(苯基-嘧啶-2-基-氨基)丙酸甲酯与氨在甲醇中的溶液例如7N溶液反应足够长的时间段例如约三天，并分离析出的固体。
代替使(S)-2-氨基-3-(苯基-嘧啶-2-基-氨基)丙酸甲酯与2-(2-甲基氨基嘧啶-4-基)-1H-吲哚-5-羧酸反应并随后地通过与氨反应将酯基团转化为酰胺基团，也可以根据其他合成步骤制备2-(2-甲基氨基-嘧啶-4-基)-1H-吲哚-5-羧酸[(S)-1-氨甲酰基-2-(苯基-嘧啶-2-基-氨基)-乙基]-酰胺，例如在存在偶联剂例如1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐的条件下，任选地在存在碱的条件下，通过使2-(2-甲基氨基-嘧啶-4-基)-1H-吲哚-5-羧酸或其使得碱的添加不必需的盐例如2-(2-甲基氨基-嘧啶-4-基)-1H-吲哚-5-羧酸的钠盐(其合成描述于例如WO2006/128585和US 2008/0214813中)与(S)-2-氨基-3-(苯基-嘧啶-2-基-氨基)-丙酰胺反应(其合成描述于例如PCT/EP2011/063504中)，如本申请中下文进一步详述。
如果上述自(S)-2-氨基-3-(苯基-嘧啶-2-基-氨基)-丙酰胺合成2-(2-甲基氨基-嘧啶-4-基)-1H-吲哚-5-羧酸[(S)-1-氨甲酰基-2-(苯基-嘧啶-2-基-氨基)-乙基]-酰胺在室温(即在约20至25℃)在作为溶剂的四氢呋喃和N-甲基吡咯烷-2-酮的混合物中进行，并且为了加工将反应混合物用水稀释并通过过滤将析出的固体直接地分离，则获得2-(2-甲基氨基-嘧啶-4-基)-1H-吲哚-5-羧酸[(S)-1-氨甲酰基-2-(苯基-嘧啶-2-基-氨基)-乙基]-酰胺的水合物1。由此，本发明的一个实施方案涉及制备2-(2-甲基氨基-嘧啶-4-基)-1H-吲哚-5-羧酸[(S)-1-氨甲酰基-2-(苯基-嘧啶-2-基-氨基)-乙基]-酰胺的水合物1的方法，其包括在存在偶联剂例如1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐的条件下，任选地在存在碱的条件下，在室温，在四氢呋喃和N-甲基吡咯烷-2-酮的混合物中，使2-(2-甲基氨基-嘧啶-4-基)-1H-吲哚-5-羧酸或其盐与(S)-2-氨基-3-(苯基-嘧啶-2-基-氨基)-丙酰胺反应，用水稀释反应混合物，并分离析出的固体。
可以在一个或多个步骤中将2-(2-甲基氨基-嘧啶-4-基)-1H-吲哚-5-羧酸[(S)-1-氨甲酰基-2-(苯基-嘧啶-2-基-氨基)-乙基]-酰胺的水合物1转化为2-(2-甲基氨基-嘧啶-4-基)-1H-吲哚-5-羧酸[(S)-1-氨甲酰基-2-(苯基-嘧啶-2-基-氨基)-乙基]-酰胺的其它晶体形式，例如多晶型物1、2和3和水合物2。
例如，通过在适合的溶剂中加热水合物1，任选地使用期望的晶体形式接种并冷却混合物，可以获得多晶型物1和2。例如，对于转化为多晶型物1，可以在丙酮中将水合物1加热至约35℃至约回流温度的温度，例如至约40℃，用少量多晶型物1接种混合物，在约40℃保持一些时间例如约5至约10小时例如约6小时，冷却至室温并分离固体。由此，本发明的一个实施方案涉及制备2-(2-甲基氨基-嘧啶-4-基)-1H-吲哚-5-羧酸[(S)-1-氨甲酰基-2-(苯基-嘧啶-2-基-氨基)-乙基]-酰胺的多晶型物1的方法，其包括在存在多晶型物1的晶种的条件下，在丙酮中将2-(2-甲基氨基-嘧啶-4-基)-1H-吲哚-5-羧酸[(S)-1-氨甲酰基-2-(苯基-嘧啶-2-基-氨基)-乙基]-酰胺的水合物1加热至约40℃，持续约4至约10小时例如约6小时的时间段，将混合物冷却至室温并且分离析出的固体。
对于转化为多晶型物2，可以在二异丙基醚和甲醇的混合物中将水合物1加热至约60至约70℃的温度例如至约回流温度或至约68℃，在此温度保持一些时间例如约18至约30小时例如约24小时，冷却至室温并且分离固体。由此，本发明的一个实施方案涉及制备2-(2-甲基氨基-嘧啶-4-基)-1H-吲哚-5-羧酸[(S)-1-氨甲酰基-2-(苯基-嘧啶-2-基-氨基)-乙基]-酰胺的多晶型物2的方法，其包括在二异丙基醚和甲醇的混合物中将2-(2-甲基氨基-嘧啶-4-基)-1H-吲哚-5-羧酸[(S)-1-氨甲酰基-2-(苯基-嘧啶-2-基-氨基)-乙基]-酰胺的水合物1加热至例如约60至约70℃，持续约18至约30小时例如约24小时的时间段，将混合物冷却至约20至25℃并且分离析出的固体。在2-(2-甲基氨基-嘧啶-4-基)-1H-吲哚-5-羧酸[(S)-1-氨甲酰基-2-(苯基-嘧啶-2-基-氨基)-乙基]-酰胺的多晶型物的此后者制备方法的一个实施方案中，二异丙基醚和甲醇的混合物包含约3至约10重量％甲醇，在另一个实施方案中包含约4至约8重量％甲醇，在另一个实施方案中包含约6重量％甲醇。
对于转化为多晶型物3，可以在升高的温度和减压下，例如在约50至约70℃，例如在约60℃，和约20至约50毫巴下，例如约30毫巴下，例如在标准的干燥箱中，在物质中将水合物干燥，持续时间段足够二水合物转化为多晶型物3的无水形式，例如持续约18至约30小时，例如约24小时。由此，本发明的一个实施方案涉及制备2-(2-甲基氨基-嘧啶-4-基)-1H-吲哚-5-羧酸[(S)-1-氨甲酰基-2-(苯基-嘧啶-2-基-氨基)-乙基]-酰胺的多晶型物3的方法，其包括在约50至约70℃的温度和约20至约50毫巴的压力下将2-(2-甲基氨基-嘧啶-4-基)-1H-吲哚-5-羧酸[(S)-1-氨甲酰基-2-(苯基-嘧啶-2-基-氨基)-乙基]-酰胺的水合物1干燥约18至约30小时的时间段。
可以通过将多晶型物3暴露于包含水汽的气氛而将其再次转化为水合物1，例如在室温(即在约20至25℃)和大气压力下将其无遮盖地置于空气中，持续时间段足够无水形式转化为二水合物，例如持续约15至约25小时，例如约17小时。由此，本发明的一个实施方案涉及制备2-(2-甲基氨基-嘧啶-4-基)-1H-吲哚-5-羧酸[(S)-1-氨甲酰基-2-(苯基-嘧啶-2-基-氨基)-乙基]-酰胺的水合物1的方法，其包括在约20至约25℃的温度，允许2-(2-甲基氨基-嘧啶-4-基)-1H-吲哚-5-羧酸[(S)-1-氨甲酰基-2-(苯基-嘧啶-2-基-氨基)-乙基]-酰胺的多晶型物3自周围气氛吸收水，持续约15至约25小时的时间段。
2-(2-甲基氨基-嘧啶-4-基)-1H-吲哚-5-羧酸[(S)-1-氨甲酰基-2-(苯基-嘧啶-2-基-氨基)-乙基]-酰胺的多晶型物2(其例如可以获自如上列举的水合物1)可以通过在适合的溶剂中加热，任选地用期望的晶体形式接种，和任选地冷却混合物而转化为2-(2-甲基氨基-嘧啶-4-基)-1H-吲哚-5-羧酸[(S)-1-氨甲酰基-2-(苯基-嘧啶-2-基-氨基)-乙基]-酰胺的多晶型物1和水合物2。
例如，对于转化为多晶型物1，可以在丙酮和水的混合物中将多晶型物2加热至约50至约60℃的温度，例如至约回流温度或至约60℃，在此温度保持一些时间，例如约1至约5小时，例如约2至约3小时，冷却至室温，并且分离固体。由此，本发明的一个实施方案涉及制备2-(2-甲基氨基-嘧啶-4-基)-1H-吲哚-5-羧酸[(S)-1-氨甲酰基-2-(苯基-嘧啶-2-基-氨基)-乙基]-酰胺的多晶型物1的方法，其包括在丙酮和水的混合物中将2-(2-甲基氨基-嘧啶-4-基)-1H-吲哚-5-羧酸[(S)-1-氨甲酰基-2-(苯基-嘧啶-2-基-氨基)-乙基]-酰胺的多晶型物2加热，例如至约50至约60℃，持续约1至约5小时的时间段，例如约2至约3小时，将混合物冷却至约20至25℃，并且分离析出的固体。在2-(2-甲基氨基-嘧啶-4-基)-1H-吲哚-5-羧酸[(S)-1-氨甲酰基-2-(苯基-嘧啶-2-基-氨基)-乙基]-酰胺的多晶型物1的此后者制备方法的一个实施方案中，丙酮和水的混合物每份水包含约3至约6份丙酮，在另一个实施方案中，每份水包含约3至约5份丙酮，在另一个实施方案中，每份水包含约4份丙酮，在每种情况中均为体积比。
对于转化为水合物2，可以在丙酮和水的混合物中将多晶型物2加热至约30至约40℃，例如至约40℃，在此温度保持一些时间，例如约2至约10小时，例如约4小时，冷却至室温并且分离固体。由此，本发明的一个实施方案涉及制备2-(2-甲基氨基-嘧啶-4-基)-1H-吲哚-5-羧酸[(S)-1-氨甲酰基-2-(苯基-嘧啶-2-基-氨基)-乙基]-酰胺的水合物2的方法，其包括在丙酮和水的混合物中将2-(2-甲基氨基-嘧啶-4-基)-1H-吲哚-5-羧酸[(S)-1-氨甲酰基-2-(苯基-嘧啶-2-基-氨基)-乙基]-酰胺的多晶型物2加热，例如至约40℃，持续约2至约10小时的时间段，例如约4小时，将混合物冷却至约20至25℃，并分离析出的固体。在2-(2-甲基氨基-嘧啶-4-基)-1H-吲哚-5-羧酸[(S)-1-氨甲酰基-2-(苯基-嘧啶-2-基-氨基)-乙基]-酰胺的水合物2的此制备方法的一个实施方案中，丙酮和水的混合物每份水包含约1至约3份丙酮，在另一个实施方案中，每份水包含约2份丙酮，在每种情况中均为体积比。
附图说明
图1：2-(2-甲基氨基-嘧啶-4-基)-1H-吲哚-5-羧酸[(S)-1-氨甲酰基-2-(苯基-嘧啶-2-基-氨基)-乙基]-酰胺的多晶型物1的X-射线粉末衍射图，其是在室温，使用CuKα1辐射，在反射模式中测量的；X-轴：衍射角2θ(度)；Y-轴：强度(以任意单位计数)。
图2：2-(2-甲基氨基-嘧啶-4-基)-1H-吲哚-5-羧酸[(S)-1-氨甲酰基-2-(苯基-嘧啶-2-基-氨基)-乙基]-酰胺的多晶型物2的X-射线粉末衍射图，其是在室温，使用CuKα1辐射，在反射模式中测量的；X-轴：衍射角2θ(度)；Y-轴：强度(以任意单位计数)。
图3：2-(2-甲基氨基-嘧啶-4-基)-1H-吲哚-5-羧酸[(S)-1-氨甲酰基-2-(苯基-嘧啶-2-基-氨基)-乙基]-酰胺的多晶型物3的X-射线粉末衍射图，其是在室温，使用CuKα1辐射，在反射模式中测量的；X-轴：衍射角2θ(度)；Y-轴：强度(以任意单位计数)。
图4：2-(2-甲基氨基-嘧啶-4-基)-1H-吲哚-5-羧酸[(S)-1-氨甲酰基-2-(苯基-嘧啶-2-基-氨基)-乙基]-酰胺的水合物1的X-射线粉末衍射图，其是在室温，使用CuKα1辐射，在反射模式中测量的；X-轴：衍射角2θ(度)；Y-轴：强度(以任意单位计数)。
图5：2-(2-甲基氨基-嘧啶-4-基)-1H-吲哚-5-羧酸[(S)-1-氨甲酰基-2-(苯基-嘧啶-2-基-氨基)-乙基]-酰胺的水合物2的X-射线粉末衍射图，其是在室温，使用CuKα1辐射，在反射模式中测量的；X-轴：衍射角2θ(度)；Y-轴：强度(以任意单位计数)。
在下文中，借助于实施例的方式详细描述本发明的多晶型物和水合物的形成和表征。
实施例
实施例1：2-(2-甲基氨基-嘧啶-4-基)-1H-吲哚-5-羧酸[(S)-1-氨甲酰基-2-(苯基-嘧啶-2-基-氨基)-乙基]-酰胺的多晶型物1的形成
在15℃，将470ml5N盐酸滴加至100g(212mmol)2-[二-(叔丁氧基羰基)]氨基-3-(苯基-嘧啶-2-基-氨基)丙酸甲酯在1000ml乙酸异丙酯的溶液中，并将混合物搅拌2h。随后分离各相，并且通过在冰浴中冷却的条件下添加氨的水溶液将水相的pH调节至8.5。用乙酸乙酯提取水相，并用氯化钠的饱和溶液洗涤提取物，用硫酸钠干燥并在真空中蒸发，得到52.8g(92％)黄色油形式的2-氨基-3-(苯基-嘧啶-2-基-氨基)丙酸甲酯。
MS(ESI):m/z＝273(M++1,100％)；1H-NMR(500MHz,DMSO-d6):δ＝8.31(d(双峰),J＝4.8Hz,2H),7.40(m(多重峰),2H),7.33-7.20(m,3H),6.70(t(三重峰),J＝4.8Hz,1H),4.18(dd(双双峰),J＝9.6和14.4Hz,1H),4.05(dd,J＝9.5和14.3Hz,1H),3.65(t,J＝9.6Hz,1H),3.43(s(单峰),3H),1.88ppm(bs(宽单峰),2H)；HPLC(柱:Chiralcel OJ-H,250x4.6mm；洗脱液:正庚烷+0.1％二乙胺:乙醇+0.1％二乙胺(85:15)；流速:1ml/min；检测波长:285nm):保留时间＝14.6min(S对映异构体)和16.4min(R对映异构体).
(b)(R)-2-氨基-3-(苯基-嘧啶-2-基-氨基)丙酸甲酯和(S)-2-氨基-3-(苯基-嘧啶-2-基-氨基)丙酸甲酯
在手性相上通过制备性HPLC将10g2-氨基-3-(苯基-嘧啶-2-基-氨基)丙酸甲酯分离为对映异构体(柱:Chiralpak AS-H,250x30mm；洗脱液:正庚烷:乙醇(5:1)；流速:30ml/min；检测波长:257nm；S对映异构体的保留时间:12.5min,R对映异构体的保留时间:18.1min)。获得2.6g(52％)(R)-2-氨基-3-(苯基-嘧啶-2-基-氨基)丙酸甲酯和2.6g(52％)(S)-2-氨基-3-(苯基-嘧啶-2-基-氨基)丙酸甲酯。
(c)(S)-2-{[2-(2-甲基氨基嘧啶-4-基)-1H-吲哚-5-羰基]氨基}-3-(苯基-嘧啶-2-基-氨基)丙酸甲酯
在使用冰浴冷却的条件下，将4.01g(10.6mmol)N,N,N',N'-四甲基-O-(7-氮杂苯并***-1-基)-脲六氟磷酸盐和6.82g(52.8mmol)二异丙基乙胺添加至2.36g(8.80mmol)2-(2-甲基氨基嘧啶-4-基)-1H-吲哚-5-羧酸在80ml二甲基甲酰胺的溶液中,并将混合物在0℃搅拌1.5h。随后，添加2.40g(8.80mmol)(S)-2-氨基-3-(苯基-嘧啶-2-基-氨基)丙酸甲酯(98.9％ee(对映异构体过量))在22ml二甲基甲酰胺中的溶液。将混合物搅拌2h，随后添加碳酸氢钠和乙酸异丙酯的水溶液。分离有机相，用氯化钠的饱和溶液洗涤并在真空中干燥。使用吸滤将析出的固体滤出，在真空中干燥，并通过柱色谱纯化(硅胶，二氯甲烷:甲醇(25:1))。获得2.35g(50％)淡黄色固体形式的(S)-2-{[2-(2-甲基氨基嘧啶-4-基)-1H-吲哚-5-羰基]氨基}-3-(苯基-嘧啶-2-基-氨基)丙酸甲酯。
MS(ESI):m/z＝522(M+,100％)；1H-NMR(600MHz,DMSO-d6):δ＝11.7(s,1H),8.78(m,1H),8.40(d,J＝4.8Hz,2H),8.32(bs,1H),8.05(s,1H),7.60(d,J＝8.5Hz,1H),7.52(d,J＝8.5Hz,1H),7.40-7.14(m,7H),7.00(bs,1H),6.78(t,J＝4.8Hz,1H),4.90(m,1H),4.68(dd,J＝6.9和9.4Hz,1H),4.29(dd,J＝7.1和9.3Hz,1H),3.54(s,3H),2.95ppm(bs,3H)；HPLC(柱:Chiralcel OD-H,250x4.6mm；洗脱液:正庚烷:乙醇(60:40),流速:1ml/min,检测波长:254nm):保留时间＝10.1min(R对映异构体)和15.0min(S对映异构体)；S对映异构体的ee＝94.7％。
(d)2-(2-甲基氨基-嘧啶-4-基)-1H-吲哚-5-羧酸[(S)-1-氨甲酰基-2-(苯基-嘧啶-2-基-氨基)-乙基]-酰胺
将2.20g(4.21mmol)(S)-2-{[2-(2-甲基氨基嘧啶-4-基)-1H-吲哚-5-羰基]氨基}-3-(苯基-嘧啶-2-基-氨基)丙酸甲酯(94.7％ee)在220ml氨在甲醇中的7N溶液中的溶液在室温搅拌三天。使用吸滤过滤出析出的固体，并在真空中干燥。获得1.75g(82％)无色固体形式的2-(2-甲基氨基-嘧啶-4-基)-1H-吲哚-5-羧酸[(S)-1-氨甲酰基-2-(苯基-嘧啶-2-基-氨基)-乙基]-酰胺的多晶型物1，通过其X-射线粉末衍射图确认。
MS(ESI):m/z＝507(M+,100％)；1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝11.7(s,1H),8.40(d,J＝4.8Hz,2H),8.34(m,2H),7.92(s,1H),7.55(d,J＝8.5Hz,1H),7.50(d,J＝8.5Hz,1H),7.43-7.10(m,9H),7.00(bs,1H),6.77(t,J＝4.8Hz,1H),4.80(m,1H),4.53(dd,J＝10.0和14.4Hz,1H),4.25(dd,J＝4.2和14.3Hz,1H),2.96ppm(bs,3H)；HPLC(柱:ChiralcelOD-H,250x4.6mm；洗脱液:正庚烷:乙醇(50:50),流速:1ml/min,检测波长:238nm):保留时间＝10.2min(R对映异构体)和14.5min(S对映异构体)；S对映异构体的ee＝99.2％。
实施例2：2-(2-甲基氨基-嘧啶-4-基)-1H-吲哚-5-羧酸[(S)-1-氨甲酰基-2-(苯基-嘧啶-2-基-氨基)-乙基]-酰胺的水合物1的形成
在室温将40ml四氢呋喃和10ml N-甲基吡咯烷-2-酮添加至5g(S)-2-氨基-3-(苯基-嘧啶-2-基-氨基)-丙酰胺、5.65g2-(2-甲基氨基-嘧啶-4-基)-1H-吲哚-5-羧酸钠盐和7g1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐。将混合物在室温搅拌2h。随后缓慢地添加500ml水。析出的固体使用吸滤自生成的溶液滤出，并用50ml水洗涤，并在室温干燥，直至达到恒重，得到7.46g2-(2-甲基氨基-嘧啶-4-基)-1H-吲哚-5-羧酸[(S)-1-氨甲酰基-2-(苯基-嘧啶-2-基-氨基)-乙基]-酰胺的水合物1，通过其X-射线粉末衍射图确认。
实施例3：2-(2-甲基氨基-嘧啶-4-基)-1H-吲哚-5-羧酸[(S)-1-氨甲酰基-2-(苯基-嘧啶-2-基-氨基)-乙基]-酰胺的水合物2的形成
将1.52g2-(2-甲基氨基-嘧啶-4-基)-1H-吲哚-5-羧酸[(S)-1-氨甲酰基-2-(苯基-嘧啶-2-基-氨基)-乙基]-酰胺的多晶型物2在20ml丙酮和水的混合物(2:1，体积比)中的溶液加热至40℃，并且将悬浮液在此温度搅拌4h。取约1ml悬浮液的样品，使用吸滤过滤出固体并在室温干燥，直至达到恒重，得到2-(2-甲基氨基-嘧啶-4-基)-1H-吲哚-5-羧酸[(S)-1-氨甲酰基-2-(苯基-嘧啶-2-基-氨基)-乙基]-酰胺的水合物2，通过其X-射线粉末衍射图确认。
实施例4：2-(2-甲基氨基-嘧啶-4-基)-1H-吲哚-5-羧酸[(S)-1-氨甲酰基-2-(苯基-嘧啶-2-基-氨基)-乙基]-酰胺的多晶型物3的形成
将2-(2-甲基氨基-嘧啶-4-基)-1H-吲哚-5-羧酸[(S)-1-氨甲酰基-2-(苯基-嘧啶-2-基-氨基)-乙基]-酰胺的水合物1置于真空干燥箱中，并在30毫巴的压力和60℃的温度干燥24h，得到2-(2-甲基氨基-嘧啶-4-基)-1H-吲哚-5-羧酸[(S)-1-氨甲酰基-2-(苯基-嘧啶-2-基-氨基)-乙基]-酰胺的多晶型物3，通过其X-射线粉末衍射图确认。通过KarlFischer滴定确定的产品的水含量为0.09％。
实施例5：2-(2-甲基氨基-嘧啶-4-基)-1H-吲哚-5-羧酸[(S)-1-氨甲酰基-2-(苯基-嘧啶-2-基-氨基)-乙基]-酰胺的多晶型物2的形成
在反应容器中，将16.7g二异丙基醚和1.0g甲醇添加至0.5g2-(2-甲基氨基-嘧啶-4-基)-1H-吲哚-5-羧酸[(S)-1-氨甲酰基-2-(苯基-嘧啶-2-基-氨基)-乙基]-酰胺的水合物1，并将悬浮液置于振荡设备(Heidolph Synthesis 1；调节至500rpm)中，并在68℃的内部温度加热至回流。将混合物在此温度保持24h，并冷却至室温。使用吸滤将固体滤出，并在室温风干8h，得到2-(2-甲基氨基-嘧啶-4-基)-1H-吲哚-5-羧酸[(S)-1-氨甲酰基-2-(苯基-嘧啶-2-基-氨基)-乙基]-酰胺的多晶型物2，通过其X-射线粉末衍射图确认。
实施例6：2-(2-甲基氨基-嘧啶-4-基)-1H-吲哚-5-羧酸[(S)-1-氨甲酰基-2-(苯基-嘧啶-2-基-氨基)-乙基]-酰胺的水合物1的形成
将2-(2-甲基氨基-嘧啶-4-基)-1H-吲哚-5-羧酸[(S)-1-氨甲酰基-2-(苯基-嘧啶-2-基-氨基)-乙基]-酰胺的多晶型物3在室温在空气中保持17h，得到2-(2-甲基氨基-嘧啶-4-基)-1H-吲哚-5-羧酸[(S)-1-氨甲酰基-2-(苯基-嘧啶-2-基-氨基)-乙基]-酰胺的水合物1，通过其X-射线粉末衍射图确认。
实施例7：2-(2-甲基氨基-嘧啶-4-基)-1H-吲哚-5-羧酸[(S)-1-氨甲酰基-2-(苯基-嘧啶-2-基-氨基)-乙基]-酰胺的多晶型物1的形成
在搅拌下将1.0g2-(2-甲基氨基-嘧啶-4-基)-1H-吲哚-5-羧酸[(S)-1-氨甲酰基-2-(苯基-嘧啶-2-基-氨基)-乙基]-酰胺的多晶型物2和15ml丙酮和水的混合物(4:1，体积比)加热至60℃的内部温度。将混合物在此温度保持2.5h，并随后在1h内冷却至24℃。使用吸滤过滤出固体，洗涤两次，每次用5ml水，并在50毫巴的压力和60℃的温度在真空中干燥19h，得到0.89g 2-(2-甲基氨基-嘧啶-4-基)-1H-吲哚-5-羧酸[(S)-1-氨甲酰基-2-(苯基-嘧啶-2-基-氨基)-乙基]-酰胺的多晶型物1，通过其X-射线粉末衍射图确认。
实施例8：2-(2-甲基氨基-嘧啶-4-基)-1H-吲哚-5-羧酸[(S)-1-氨甲酰基-2-(苯基-嘧啶-2-基-氨基)-乙基]-酰胺的多晶型物1的形成
将反应容器中的0.6g2-(2-甲基氨基-嘧啶-4-基)-1H-吲哚-5-羧酸[(S)-1-氨甲酰基-2-(苯基-嘧啶-2-基-氨基)-乙基]-酰胺的水合物1和15ml丙酮置于振荡设备(Heidolph Synthesis 1；调节至500rpm)中。混合物使用少量的2-(2-甲基氨基-嘧啶-4-基)-1H-吲哚-5-羧酸[(S)-1-氨甲酰基-2-(苯基-嘧啶-2-基-氨基)-乙基]-酰胺的多晶型物1接种，加热至40℃的内部温度，并在此温度保持6h。取约1ml悬浮液的样品，将固体滤出并在室温干燥，直至达到恒重，得到2-(2-甲基氨基-嘧啶-4-基)-1H-吲哚-5-羧酸[(S)-1-氨甲酰基-2-(苯基-嘧啶-2-基-氨基)-乙基]-酰胺的多晶型物1，通过其X-射线粉末衍射图确认。
分析方法
X-射线粉末衍射(XRPD)
使用CuKα1辐射，在反射模式中，使用Bruker AXS D8Advance衍射仪进行X-射线粉末衍射测量。除非另有指明，否则X-射线粉末衍射在室温进行。在平面的配制品中研究样品。将测量的数据可视化，并用Software EVA12.0评价。
化合物I的多晶型物1、2和3和水合物1和2的X-射线粉末衍射图示于图1至5中。观察的X-射线反射数据在下面以下述形式给出：角度2θ以°(度)表示，随后在括号中通过相对强度表示，以最强的反射(其强度设定为100％)的强度的％表示(强度以任意单位计数测量)。给出的数据分别舍入至0.1°和1％的倍数。如上所示，给定的角度2θ可以被理解为处于±0.2°的范围内，且相对强度可以很大程度地改变，取决于样品和测量条件，给出的相对强度的确切值并非被认为是存在晶体形式的先决条件。对于分类，例如具有高于最强反射的60％的相对强度的反射可以被命名为强反射，例如具有最强反射的30％和60％之间的相对强度的反射可以被命名为中强反射，且这样的中强反射和/或强反射用于表征化合物I的多晶型物和水合物。
多晶型物1的XRPD反射(2θ[°]，相对强度[％])
5.6°(5％),10.4°(21％),11.1°(8％),11.4°(10％),12.8°(13％),13.2°(6％),13.9°(11％),14.2°(13％),14.9°(100％),17.2°(8％),17.5°(19％),18.0°(19％),19.4°(35％),19.7°(67％),20.0°(55％),20.4°(10％),21.0°(20％),22.3°(96％),23.3°(15％),24.1°(7％),24.6°(21％),25.0°(82％),26.1°(6％),27.0°(6％),27.7°(16％),28.9°(7％),29.6°(9％),30.2°(10％),31.3°(7％),31.9°(4％),32.4°(6％),33.1°(6％)
多晶型物2的XRPD反射(2θ[°]，相对强度[％])
5.8°(27％),6.7°(100％),8.2°(7％),9.3°(60％),9.9°(31％),11.2°(65％),13.5°(9％),13.8°(8％),14.3°(15％),16.5°(25％),17.0°(10％),17.7°(21％),18.1°(28％),18.8°(24％),19.4°(89％),20.2°(15％),20.4°(21％),22.1°(41％),24.2°(11％),24.6°(8％),25.5°(16％),27.9°(12％),30.0°(10％),30.6°(8％)
多晶型物3的XRPD反射(2θ[°]，相对强度[％])
5.1°(17％),5.6°(12％),7.0°(16％),7.5°(16％),9.7°(14％),11.2°(13％),12.7°(19％),13.4°(20％),13.9°(30％),15.2°(76％),15.9°(59％),16.6°(18％),17.3°(36％),19.2°(100％),22.2°(83％),23.2°(23％),24.5°(33％),25.3°(42％),27.9°(23％),28.7°(27％)
水合物1的XRPD反射(2θ[°]，相对强度[％])
5.3°(33％),9.2°(19％),10.7°(9％),11.1°(25％),12.0°(8％),13.5°(44％),14.0°(17％),16.1°(20％),17.2°(5％),17.9°(51％),18.5°(12％),19.5°(69％),21.0°(12％),21.5°(100％),22.4°(11％),23.5°(33％),24.9°(37％),25.8°(16％),26.5°(20％),27.2°(7％),28.2°(26％),28.6°(9％),29.4°(12％),30.2°(12％),31.3°(4％),32.3°(3％),32.7°(4％),33.3°(3％)
水合物2的XRPD反射(2θ[°]，相对强度[％])
2.9°(100％),5.3°(29％),6.2°(9％),8.3°(33％),9.5°(13％),11.0°(3％),11.5°(28％),12.8°(4％),14.0°(11％),14.7°(4％),16.1°(3％),16.8°(4％),17.1°(14％),18.0°(11％),18.8°(4％),19.7°(3％),20.3°(6％),21.3°(11％),21.9°(6％),22.8°(14％),23.5°(7％),24.7°(5％),25.5°(4％),26.1°(9％),27.3°(5％),28.6°(5％),29.6°(4％),30.1°(3％),31.4°(3％),31.8°(5％),34.9°(4％)
晶体结构测定
使用通过自丙酮和水德顺何物(4:1)结晶获得并密封于Lindemann玻璃毛细管中的晶体，通过X-射线单晶结构分析测定化合物I的水合物1的晶体结构。在配有SMART APEX面积检测器、低温设备(型号LT2)和铜微焦点发生器(IμS)，在45kV/650mA下操作，并且聚焦图像焦点直径为～250μm的光束Montel多层光学的Bruker/AXS三圆衍射仪上收集单晶X-射线衍射数据。使用程序SAINT+版本6.45进行数据处理。化合物I的水合物1在正交空间群P212121中结晶。晶胞的数据为：Z＝4、a＝8.18650(10)、b＝9.97420(10)、c＝32.8707(2)、α＝β＝γ＝90.00°、晶胞体积＝2684.02(5)3、分子式＝C27H25N9O2·2H2O、计算的密度ρ＝1.345Mgm-3(20℃)。
差示扫描量热法(DSC)
使用METTLER DSC822e仪器实施DSC测量。使用具有密封盖和孔的40μl Al-坩埚，并且测量在50ml/min的氮气流中进行，典型加热速率为10℃/min，除非另有说明。使用软件STARe V8.10评价测量的数据。对于化合物I的多晶型物1，观察到起始温度为253℃且峰值温度为257℃的DSC熔点。在化合物I的多晶型物2的DSC分析中，观察到起始温度为222℃且峰值温度为225℃的吸热峰，随后是起始温度为248℃且峰值温度为251℃的吸热峰。化合物I的水合物1和2的DSC行为如上所述。
热重分析(TG)
使用METTLER TGA851e仪器进行热重分析。使用具有密封盖和孔的40μl Al-坩埚，并且测量在50ml/min的氮气流中进行。使用软件STARe V8.10评价测量的数据。使用偶联至配有用于气相测量的单元的Thermo-Nicolet380FT-IR光谱仪的所述METTLER TGA851e仪器进行挥发物的具有红外(IR)光谱分析的TG测量。使用软件OMNIC V.7.3评价测量的IR光谱。在化合物I的多晶型物1和多晶型物2的直至熔点的TG分析中，分别观察到0.2％和0.7％的不显著的重量损失。在化合物I的水合物1的TG分析中，在室温和120℃之间观察到6.4％的梯度重量损失。散发出的气体的FT-IR分析证明其为水。观察的重量损失对应于每摩尔2-(2-甲基氨基-嘧啶-4-基)-1H-吲哚-5-羧酸[(S)-1-氨甲酰基-2-(苯基-嘧啶-2-基-氨基)-乙基]-酰胺约1.0摩尔水。在化合物I的水合物2的TG FT-IR分析中，在室温和140℃之间观察到主要分两步的17-18％的水的重量损失，其对应于每摩尔2-(2-甲基氨基-嘧啶-4-基)-1H-吲哚-5-羧酸[(S)-1-氨甲酰基-2-(苯基-嘧啶-2-基-氨基)-乙基]-酰胺约6摩尔水。
动态蒸汽吸附(DVS)
对于吸湿性的测定，在Surface Measurement Systems DVS-1仪器上记录水分吸附/解吸等温线。在25℃进行两个循环，其中相对湿度逐步由0％增加至95％，并随后再次降低至0％，并测量样品的重量。数据使用软件DVSWin V.2.15评价。在化合物I的多晶型物1和多晶型物2的DVS分析中，在两个循环的吸附步骤中观察到以下重量增加。
溶解度的测定
对于在丙酮和水的混合物(4:1，体积比)中的溶解度的测定，在具有磁力搅拌棒的旋盖瓶中，将0.5mg至50mg测试物质的样品悬浮于给定量的溶剂(800mg至1200mg)中，其置于配备用于透射测量的温度受控的多搅拌设备(Avantium Crystal16)中。在700rpm下搅拌，将瓶自室温冷却至0℃，并随后以3℃/h的加热速率加热至60℃，在60℃保持2h，并以3℃/h的冷却速率再次冷却至0℃。通过传输测量的方式，确定样品是否溶解(100％透射)，或是否存在晶体。对于化合物I的多晶型物1、多晶型2、水合物1和水合物2，测定在丙酮和水的混合物(4:1，体积比)中的以下溶解度。
熟化实验
通过在20℃的熟化实验(浆液转化)，研究多晶型物1和2和水合物1的相对稳定性。
制备81mg(多晶型物1和多晶型物2的混合物)、83mg多晶型物1和60mg水合物1的多晶型物混合物。对混合物进行XRPD分析，以确认所有三种多晶型物的存在，并随后分入5个毛细管。在20℃将这些样品保持在悬浮液中，持续5天。在悬浮液的X-射线粉末衍射测量之后，将其在40℃和<100毫巴下干燥过夜，并再次进行X-射线衍射。
自上述多晶型物混合物起始，在列举的条件下进行熟化实验(a)至(e)。
(a)将多晶型物混合物悬浮于水中。将悬浮液在20℃搅拌5天之后，经过XRPD分析悬浮液，且验证多晶型物1和水合物1的混合物。在40℃和<100毫巴下干燥过夜之后，再次经过XRPD分析获得的固体，仅发现多晶型物1。
(b)将多晶型物混合物悬浮于水/甲醇1:1(体积比)中。将悬浮液在20℃搅拌5天之后，经过XRPD分析悬浮液，仅验证多晶型物1。在40℃和<100毫巴下干燥过夜之后，再次经过XRPD分析获得的固体，仅发现多晶型物1。
(c)将多晶型物混合物悬浮于2-丙醇中。将悬浮液在20℃搅拌5天之后，经过XRPD分析悬浮液，仅验证多晶型物1。在40℃和<100毫巴下干燥过夜之后，再次经过XRPD分析获得的固体，仅发现多晶型物1。
(d)将多晶型物混合物悬浮于丙酮中。将悬浮液在20℃搅拌5天之后，经过XRPD分析悬浮液，仅验证多晶型物1。在40℃和<100毫巴下干燥过夜之后，再次经过XRPD分析获得的固体，仅发现多晶型物1。
(e)将多晶型物混合物悬浮于乙酸乙酯中。将悬浮液在20℃搅拌5天之后，经过XRPD分析悬浮液，仅验证多晶型物1。在40℃和<100毫巴下干燥过夜之后，再次经过XRPD分析获得的固体，仅发现多晶型物1。
在所有熟化实验(a)至(e)中，在干燥后，固体完全地转变为多晶型物1。进行的熟化实验验证了在多晶型物1、2和水合物1中，多晶型物1为热力学上最稳定的。

Claims (10)

1.2-(2-甲基氨基-嘧啶-4-基)-1H-吲哚-5-羧酸[(S)-1-氨甲酰基-2-(苯基-嘧啶-2-基-氨基)-乙基]-酰胺的多晶型物1，其X-射线粉末衍射图在以下的2θ°角处具有特征反射14.9±0.2,19.4±0.2,19.7±0.2,20.0±0.2,22.3±0.2,25.0±0.2，所述X射线粉末衍射图使用CuKα1(CuK-α1)辐射，在反射模式中测定的。
2.药物组合物，其包含如权利要求1所述的2-(2-甲基氨基-嘧啶-4-基)-1H-吲哚-5-羧酸[(S)-1-氨甲酰基-2-(苯基-嘧啶-2-基-氨基)-乙基]-酰胺的多晶型物1，以及一种或多种药学上可接受的赋形剂。
3.如权利要求1所述的2-(2-甲基氨基-嘧啶-4-基)-1H-吲哚-5-羧酸[(S)-1-氨甲酰基-2-(苯基-嘧啶-2-基-氨基)-乙基]-酰胺的多晶型物1在制备药物中的用途，所述药物用于进程涉及IκB激酶活性增加的疾病的治疗。
4.制备如权利要求1所述的2-(2-甲基氨基-嘧啶-4-基)-1H-吲哚-5-羧酸[(S)-1-氨甲酰基-2-(苯基-嘧啶-2-基-氨基)-乙基]-酰胺的多晶型物1的方法，包括在丙酮和水的混合物中将2-(2-甲基氨基-嘧啶-4-基)-1H-吲哚-5-羧酸[(S)-1-氨甲酰基-2-(苯基-嘧啶-2-基-氨基)-乙基]-酰胺的多晶型物2加热至50至60℃的温度，将混合物冷却至20至25℃，并分离析出的固体。
5.如权利要求1所述的2-(2-甲基氨基-嘧啶-4-基)-1H-吲哚-5-羧酸[(S)-1-氨甲酰基-2-(苯基-嘧啶-2-基-氨基)-乙基]-酰胺的多晶型物1在制备药物中的用途，所述药物用于治疗炎性、免疫学或代谢介导的急性和慢性关节炎、退行性关节疾病、椎关节强硬、II型糖尿病、炎性肠病、关节损伤后的软骨损失或半月板或髌骨损伤或韧带破裂后的相对长期的关节固定、***的疾病、肌痛和骨代谢紊乱。
6.如权利要求1所述的2-(2-甲基氨基-嘧啶-4-基)-1H-吲哚-5-羧酸[(S)-1-氨甲酰基-2-(苯基-嘧啶-2-基-氨基)-乙基]-酰胺的多晶型物1在制备药物中的用途，所述药物用于治疗包括急性疼痛和慢性疼痛的疼痛。
7.如权利要求1的2-(2-甲基氨基-嘧啶-4-基)-1H-吲哚-5-羧酸[(S)-1-氨甲酰基-2-(苯基-嘧啶-2-基-氨基)-乙基]-酰胺的多晶型物1在制备药物中的用途，所述药物用于治疗如权利要求6中所述的慢性疼痛，其中所述慢性疼痛选自慢性肌肉骨骼疾病、与经血相关的疼痛、与骨关节炎或类风湿性关节炎相关的疼痛、与肠炎相关的疼痛、与心肌炎相关的疼痛、与多发性硬化相关的疼痛、与神经炎相关的疼痛、与癌和肉瘤相关的疼痛、与AIDS相关的疼痛、与化疗相关的疼痛、截肢疼痛、头痛和神经性疼痛。
8.如权利要求1的2-(2-甲基氨基-嘧啶-4-基)-1H-吲哚-5-羧酸[(S)-1-氨甲酰基-2-(苯基-嘧啶-2-基-氨基)-乙基]-酰胺的多晶型物1在制备药物中的用途，所述药物用于治疗如权利要求6中所述的慢性疼痛，其中所述慢性疼痛为三叉神经神经痛。
9.如权利要求1所述的2-(2-甲基氨基-嘧啶-4-基)-1H-吲哚-5-羧酸[(S)-1-氨甲酰基-2-(苯基-嘧啶-2-基-氨基)-乙基]-酰胺的多晶型物1在制备药物中的用途，所述药物用于治疗关节病。
10.如权利要求1所述的2-(2-甲基氨基-嘧啶-4-基)-1H-吲哚-5-羧酸[(S)-1-氨甲酰基-2-(苯基-嘧啶-2-基-氨基)-乙基]-酰胺的多晶型物1在制备药物中的用途，所述药物用于治疗类风湿性关节炎。
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