MX2013014326A - Compuestos heterociclicos para tratar infecciones por helmintos. - Google Patents

Compuestos heterociclicos para tratar infecciones por helmintos.

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MX2013014326A
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haloalkyl
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George Philip Lahm
Benjamin Kenneth Smith
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Abstract

En la presente invención se describen compuestos de la Fórmula 1, N-óxidos, y sales de estos, (Ver Formulas) en donde L es (CR13aR13b) t CR14=CR14, C=C, CR15aR15b)X, XCR15aR15b, CO, O, S (O)p, NR5, CONR5, NR5CO, NR5SO2 o SO2NR5 X es O, S, SO, SO2 o NR5 y Q, R1, R2, R3, R5, R13a, R13b, R14, R15a, R15b t, , y m son como se definieron en la descripción. Se describe, además, composiciones que contienen los compuestos de la Fórmula 1 y métodos para tratar infecciones por helmintos; los métodos comprenden administrar a un animal una cantidad con eficacia antiparasítica de un compuesto o una composición de la presente invención.

Description

COMPUESTOS HETEROCICLICOS PARA TRATAR INFECCIONES POR HELMINTOS CAMPO DE LA INVENCION La presente invención se relaciona con ciertos compuestos de quinolina, sus N-óxidos, sales y sus composiciones adecuadas para usos en la salud de animales, y con métodos de uso para tratar infecciones por helmintos en animales .
ANTECEDENTES DE LA INVENCION En la salud animal, es fundamental el control de parásitos en animales, sobre todo en las áreas de producción de alimentos y animales de compañía. Los métodos de tratamiento y control parasitario existentes se ven comprometidos debido a la resistencia cada vez mayor a muchos de los parasiticidas disponibles actualmente en el mercado. Permanece la necesidad de compuestos nuevos que sean más efectivos, menos costosos, menos tóxicos o que tengan sitios de acción diferentes para controlar parásitos de animales.
La publicación de la solicitud de patente mundial núm. O 2006/097488 describe compuestos de piridina de la Fórmula i para combatir plagas de artrópodos.
Ref . : 244629 Los compuestos de quinolina de la presente invención no se describen en la presente publicación.
BREVE DESCRIPCION DE LA INVENCION La presente invención está dirigida a compuestos de la Fórmula 1 (que incluyen todos los estereoisómeros) , N-óxidos y sales estos, y composiciones que los contienen y su uso para tratar infecciones por helmintos en animales: en donde Q es fenilo o naftalenilo, cada uno opcionalmente sustituido con hasta 5 sustituyentes independientemente seleccionados de R4a; o Q es un anillo heteroaromático de 5 a 6 miembros o un sistema anular heteroaromático bicíclico de 8 a 11 miembros, cada anillo o sistema anular contiene miembros anulares seleccionados de átomos de carbono y hasta 4 heteroátomos independientemente seleccionados de hasta 2 átomos de 0, hasta 2 átomos de S y hasta 4 átomos de N y opcionalmente sustituidos con hasta 5 sustituyentes independientemente seleccionados de R4a en miembros del anillo de átomos de carbono y R4b en miembros del anillo de átomos de nitrógeno ; L es (CR13aR13b) t, CR14=CR14, C=C, CR15aR15bX, XCR15aR15b, CO, 0, S(0)p, NR5, CONR5, NR5C0, NR5S02 o S02NR5; X es O, S, SO, S02 o NR5; cada R1 es independientemente halógeno, ciano, nitro, OR6, NR7aRb, C(0)R8, C(0)OR9, CfOl R^R11, S(0)pR12 o S (0) 2NR10R1:L; O alquilo de Cx-C6, alquenilo de C2-C5 o alquinilo de C2-C6, cada uno opcionalmente sustituido con sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en halógeno, ciano, nitro, OR6, NR7aR7b, C(0)R8, C(0)0R9, C(O)NR10R1:L, S(0)pR12 y S (0) 2NR10R1:1; o cicloalquilo de C3-C7, cicloalquilalquilo de C4-C8 o cicloalquenilo de C5-C7, cada uno opcionalmente sustituido con sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en halógeno, ciano, nitro, alquilo de Ci-C4, haloalquilo de Ci-C4, OR6 y S(0)pR12; R2 es hidrógeno, ciano, OR6, NR7aR7 , C(0)R8, C(0)0R9, C(O) R10R11, S(0)pR12 o S(O)2 R10R ; o alquilo de Ci-C6( alquenilo de C2-C6, alquinilo de C2-C6 o bencilo, cada uno opcionalmente sustituido con sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en halógeno, ciano, nitro, OR6, R7aR7b, C(0)R8, C(0)0R9, C(O) R10R11, S(0)pR12 y S (O) 2NR10R:L1 o cicloalquilo de C3-C7, cicloalquilalquilo de C4-C8 o cicloalquenilo de C5-C7, cada uno opcionalmente sustituido con sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en halógeno, ciano, nitro, alquilo de Ci-C4, haloalquilo de Ci-C4, OR6 y S(0)pR12; cada R3 es independientemente halógeno, ciano, nitro, OR6, NR7aR7b, C(0)R8, C(0)0R9, C(O)NR10R11, S(0)pR12 o S (O) 2NR10R11; o alquilo de Ci-C6, alquenilo de C2-C6 o alquinilo de C2-C6, cada uno opcionalmente sustituido con sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en halógeno, ciano, nitro, OR6, ?17¾¾, C(0)R8, C(0)OR9, C(O)NR10Ru, SÍOpR12 y S(O)2NR10Ru; O cicloalquilo de C3-C7, cicloalquilalquilo de Q-C8 o cicloalquenilo de C5-C7, cada uno opcionalmente sustituido con sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en halógeno, ciano, nitro, alquilo de Ci-Q, haloalquilo de Ci-Q, 0RS y S(0)pR12; cada R4a es independientemente halógeno, ciano, nitro, OR6, NR7aR7b, C(0)R8, C(0)0R9, C(O) R10Ru, S(0)PR12 o S (0) 2NR10R11; o alquilo de Ci-C6/ alquenilo de C2-C6, alquinilo de C2-C6, cada uno opcionalmente sustituido con sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en halógeno, ciano, nitro, OR6, NR7aRb, C(0)R8, C(0)0R9, C(0)NR10Ru, S(0)pR12 y S (0) 2NR10Ri;l ; o cicloalquilo de C3-C7, cicloalquilalquilo de C4-C8 o cicloalquenilo de C5-C7, cada uno opcionalmente sustituido con sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en halógeno, ciano, nitro, alquilo de CÍ-CJ, haloalquilo de Ci-C4, OR6 y S(0)pR12; R4b es ciano, OR6, NR7aR7b, C(0)R8, C(0)0R9, C(O)NR10R11, S(0)pR12 o S (0) 2NR10R11 ; o alquilo de Ci-C6, alquenilo de C2-C6, alquinilo de C2-C6 o bencilo, cada uno opcionalmente sustituido con sus ituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en halógeno, ciano, nitro, 0RS, NR7aR7b, C(0)R8, C(0)OR9, C(O)NR10R11, S(0)pR12 y S (0) 2NR10R1:L ; o cicloalquilo de C3-C7, cicloalquilalquilo de C -C8 o cicloalquenilo de C5-C7, cada uno opcionalmente sustituido con sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en halógeno, ciano, nitro, alquilo de Ci-C4, haloalquilo de C1-C4, 0R6 y S(0)pR12; R5 es hidrógeno, ciano, 0R6, NR7aR7b, C(0)R8, C(0)0R9, C(O)NR10Rn, S(0)pR12 o S(O)2NR10R11 o alquilo de Ci-C6, alquenilo de C2-C6, alquinilo de C2-C6 o bencilo, cada uno opcionalmente sustituido con sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en halógeno, ciano, nitro, 0RS, NR7aR7b, C(0)R8, C(0)0R9, C(O)NR10R11, S(0)pR12 y S (0) 2NR10R1:L; o cicloalquilo de C3-C7, cicloalquilalquilo de C4-CQ O cicloalquenilo de C5-C7, cada uno opcionalmente sustituido con sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en halógeno, ciano, nitro, alquilo de C1-C4, haloalquilo de C!-C4, OR6 y S(0)pR12; cada R6 es independientemente hidrógeno, C(0)R8, C(0)0R9, C(O)NR10Rn, S(0)pR12 o S (O) aNR^R11 ,- o alquilo de Ci-C6 , alquenilo de C2-C6, alquinilo de C2-C6 o bencilo, cada uno opcionalmente sustituido con sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en halógeno, ciano, nitro, alcoxi de Ci-C6, alquilamino de Ci-C6, dialquilamino de C2-C8, C(0)R8, C(0)0R9, C(O)NR10R11, S(0)pR12 y S (O) 2NR10R1:L ; o cicloalquilo de C3-C7, cicloalquilalquilo de C4-C8 o cicloalquenilo de C5-C7, cada uno opcionalmente sustituido con sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en halógeno, ciano, nitro, alquilo de C1-C4, haloalquilo de Ci-C4< alcoxi de Ci-C6 y S(0)pR12; cada R7a es independientemente hidrógeno, C(0)R8, C(0)OR9, CÍOJ R^R11, S(0)pR12 o S (O) ¡NR^R11 ; o alquilo de Ci-C6, alquenilo de C2-C6, alquinilo de C2-C6 o bencilo, cada uno opcionalmente sustituido con sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en halógeno, ciano, nitro, alcoxi de Ci-C6, alquilamino de Cx-C6/ dialquilamino de C2-C8, C(0)R8, C(0)0R9, CfOjNR^R11, S(0)pR12 y S(O)2NR10R11; o cicloalquilo de C3-C7, cicloalquilalquilo de C4-C8 o cicloalquenilo de C5-C7, cada uno opcionalmente sustituido con sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en halógeno, ciano, nitro, alquilo de C1-C4, haloalquilo de C1-C4, alcoxi de Ci-C6 y S(0)pR12; cada R7b es independientemente hidrógeno; o alquilo de Ci-C6, alquenilo de C2-C6, alquinilo de C2-C6 o bencilo, cada uno opcionalmente sustituido con sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en halógeno, ciano, nitro, alcoxi de Ci-C6, alquilamino de Ci-C6, dialquilamino de C2-C8, C(0)R8, C(0)OR9, C(0)NR1DRu, S(0)pR12 y S (O) 2NR10R11 ; cada R8, R9, R10 y R12 son independientemente hidrógeno; o alquilo de Ci-Cg, alquenilo de C2-C6, alquinilo de C2-C6, fenilo, bencilo, cicloalquilo de C3-C7, cicloalquilalquilo de C4-C8 o cicloalquenilo de C5-C7, cada uno opcionalmente sustituido con sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en halógeno, ciano, nitro, alquilo de C1-C4, haloalquilo de Ci-C4, alcoxi de x-C4 , haloalcoxi de Ci-C4, alcoxicarbonilo de C2-C6, alquilaminocarbonilo de C2-C6, dialquilaminocarbonilo de C2-C8, alquilsulfenilo de C1-C4, alquilsulfinilo de Ci-C4, alquilsulfonilo de Ci-C4, haloalquilsulfenilo de C1-C4, haloalquilsulf inilo de Ci-C4 y haloalquilsulfonilo de C!-C4; cada R11 es independientemente hidrógeno; o alquilo de Ci-Cs, alquenilo de C2-C6, alquinilo de C2-C3 o bencilo, cada uno opcionalmente sustituido con sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en halógeno, ciano, nitro, alquilo de C;L-C4, haloalquilo de Ci-C4, alcoxi de C1-C4, haloalcoxi de Ci-C4, alquilsulfenilo de Ci-C4) alquilsulfinilo de C1-C4, alquilsulfonilo de d-C4 haloalquilsulfenilo de C1-C4, haloalquilsulfinilo de C1-C4 y haloalquilsulfonilo de Ci-C4; cada R13a es independientemente hidrógeno, halógeno, ciano, hidroxilo o amino; o alcoxicarbonilo de C2-C6, alquilaminocarbonilo de C2-C6 o dialquilaminocarbonilo de C2-C8; o alquilo de Ci-C6, alquenilo de C2-C6, alquinilo de C2-C6, cicloalquilo de C3-C7, cicloalquilalquilo de C4-C8, fenilo o bencilo, cada uno opcionalmente sustituido con sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en halógeno, ciano, nitro, alquilo de Ci-Q , alcoxi de C1-C , haloalquilo de Ci-Cj , haloalcoxi de C1-C , alcoxicarbonilo de C2-C6, alquilaminocarbonilo de C2-C6 y dialquilarainocarbonilo de C2-Ca; cada R13b es independientemente hidrógeno, halógeno o alquilo de Ci-C6 ; cada R14 es independientemente hidrógeno, halógeno, ciano, alquilo de Ci-C6 o haloalquilo de Ci-C6 ; R15a es hidrógeno, ciano, alquilo de Ci-C6, haloalquilo de Ci-C6 , alquenilo de C2-C3, haloalquenilo de C2-C6, alquinilo de C2-C6, haloalquinilo de C2-C6, cicloalquilo de C3-C7, cicloalquilalquilo de C4-C8, cicloalquenilo de C5-C7, fenilo, bencilo, alcoxicarbonilo de C2-C6, alquilaminocarbonilo de C2-C6 o dialquilaminocarbonilo de C2-C8; R15b es hidrógeno o alquilo de Ci-C6 ; n es O, 1, 2, 3, 4 o 5; m es O, 1, 2, 3, 4 o 5; p es 0 , 1 o 2 ; y t es 1, 2 o 3; siempre que L es un átomo de oxígeno, entonces un grupo R3 es distinto a hidrógeno, halógeno, alquilo de C1-C4, alcoxi de C1-C4, haloalquilo de Ci o haloalcoxi de Cx .
La presente invención está dirigida, además, a tales compuestos de la Fórmula 1 (que incluyen todos los estereoisómeros) , N-óxidos y sales de estos, y composiciones que los contienen y su uso para tratar, controlar, prevenir o proteger animales contra la infección por helmintos.
La presente invención proporciona, además, una composición que comprende una cantidad con eficacia antiparasítica de compuestos de la Fórmula 1, un iV-óxido o una sal de estos, y por lo menos un vehículo o diluyente farmacéutica o veterinariamente aceptable. En una modalidad, la presente invención proporciona, además, una composición que comprende una cantidad con eficacia antiparasítica de un compuesto de la Fórmula 1, un N-óxido o una sal de este, y por lo menos un vehículo o diluyente farmacéutica o veterinariamente aceptable; la composición comprende, además, por lo menos un compuesto o agente adicional biológicamente activo.
La presente invención proporciona un método para tratar, controlar, prevenir o proteger animales contra la infección por helmintos; el método comprende administrar a los animales por vía oral, tópica, parenteral o subcutánea una cantidad con eficacia antiparasítica de un compuesto de la Fórmula 1, un W-óxido o una sal farmacéutica o veterinariamente aceptable, o una composición que lo comprende.
DESCRIPCION DETALLADA DE LA INVENCION Como se usa en la presente descripción, los términos "comprende", "que comprende", "incluye", "que incluye", "tiene", "que tiene", "contiene", "que contiene", "caracterizado por", o cualquier otra variación de estos, pretenden abarcar una inclusión no exclusiva sujeta a cualquier limitación explícitamente indicada. Por ejemplo, una composición, una mezcla, un proceso o método que comprenda una lista de elementos no se limita necesariamente solo a esos elementos, sino que puede incluir otros que no estén expresamente enumerados o sean inherentes a tal composición, mezcla, proceso o método.
La frase de transición "que consiste en" excluye cualquier elemento, etapa o ingrediente no especificado. Si se encontrara en la reivindicación, cerraría la reivindicación para incluir materiales aparte de los mencionados, excepto las impurezas que normalmente se asocian a estos. Cuando en una cláusula del cuerpo de la reivindicación aparece la frase "que consiste en", en lugar de seguir al preámbulo inmediatamente, solo limita al elemento que se expone en esa cláusula; no se excluyen de la reivindicación otros elementos en su totalidad.
La frase de transición "que consiste esencialmente en" se usa para definir una composición o método que incluye materiales, etapas, características, componentes o elementos, adicionalmente a aquellos descritos literalmente, siempre y cuando estos materiales, etapas, características, componentes o elementos adicionales no afecten materialmente la(s) característica (s) básica (s) y novedosa (s) de la invención reivindicada. El término "que consiste esencialmente en" ocupa una posición intermedia entre "que comprende" y "que consiste en".
Cuando los solicitantes han definido una invención o una porción de esta con un término abierto tal como "que comprende", se debe entender fácilmente que (a menos que se indique de cualquier otra manera) la descripción debe interpretarse como que también describe una invención por medio del uso de los términos "que consiste esencialmente en" o "que consiste en".
Además, a menos que se especifique expresamente en contrario, la disyunción se relaciona con un "o" incluyente y no con un "o" excluyente. Por ejemplo, una condición A o B se satisface mediante cualquiera de los siguientes criterios: A es verdadero (o actual) y B es falso (o no actual) , A es falso (o no actual) y B es verdadero (o actual) , y tanto A como B son verdaderos (o actuales) .
Además, los artículos indefinidos "un (a)" y "unos (as)" que preceden a un elemento o componente de la invención están previstos para ser no restrictivos con respecto a la cantidad de instancias (es decir, ocurrencias) del elemento o componente. Por consiguiente, "un (a)" o "unos (as)" deben interpretarse para incluir uno o por lo menos uno, y la forma singular de la palabra del elemento o componente también incluye el plural, a menos que el número obviamente implique que es singular.
Tal como se menciona en la presente descripción, el término "endoparásito" es un parásito que vive dentro de un animal y "ectoparásito" es un parásito que vive sobre la superficie de un animal.
Tal como se menciona en la presente descripción, el término "helmintos" incluye gusanos del corazón, ascárides (Nematoda) , tremátodos (Tematoda) , acantocéfalos y tenias (Cestoda) .
En el contexto de la presente descripción, "controlar helmintos" se refiere a inhibir o interrumpir el ciclo de vida de un helminto (que incluye interrumpir la maduración, mortalidad, alimentación, reducción y/o apareamiento) y las expresiones relacionadas se definen análogamente. Tal como se menciona en la presente descripción, el término "antihelmíntico" se refiere a sustancias (fármacos) útiles para controlar helmintos, por ejemplo, al facilitar la expulsión de gusanos parasíticos (helmintos) del cuerpo de un animal ya sea al inmovilizarlos o matarlos.
"Controlar una infestación" se refiere tanto a reducir la severidad de la infestación como a eliminar completamente la infestación.
Las aplicaciones para la salud animal incluyen tratar un animal que requiere el tratamiento con un compuesto de la presente invención para controlar una infestación presente con una plaga parasítica helmíntica al administrar al animal una cantidad con eficacia antiparasítica de un compuesto de la presente invención, típicamente, en forma de una composición formulada para uso veterinario o farmacéutico. Adicionalmente , la presente invención contempla el tratamiento profiláctico de un animal que requiere el tratamiento con un compuesto de la presente invención, de manera que la infección con una plaga parasítica helmíntica se previene o se reduce en severidad (en comparación con un animal en estado similar sin tratamiento) al administrar a un animal a proteger una cantidad con eficacia antiparasítica de un compuesto de la presente invención, típicamente, en forma de una composición formulada para uso veterinario o farmacéutico. Un animal puede ser humano (uso farmacéutico) o no humano (uso veterinario) .
El término "prevenir la infestación" se refiere a prevenir la infestación completamente y, además, reducir la severidad de cualquier infestación que puede ocurrir de cualquier otra manera sin tratamiento.
Una "cantidad con eficacia antiparasítica" es la cantidad de ingrediente activo necesaria para obtener un efecto visible que disminuye la incidencia o actividad del parásito helmíntico. Los efectos antiparasíticos se relacionan, típicamente, con la disminución de la incidencia o actividad de la plaga parasítica de helmintos objetivo. Los efectos sobre la plaga incluyen necrosis, muerte, crecimiento retardado, movilidad disminuida o capacidad reducida para permanecer dentro del animal huésped, alimentación reducida e inhibición de la reproducción. Estos efectos sobre las plagas parasitarias de helmintos proporcionan control (que incluye prevención, reducción o eliminación) de la infección parasítica del animal. Una persona con experiencia en la técnica apreciará que la dosis con eficacia antiparasítica puede variar para los diversos compuestos y composiciones de la presente invención, el efecto antiparasítico y duración deseados, la especie de plaga objetivo, el animal a proteger, el modo de aplicación y similares, y la cantidad necesaria para obtener un resultado particular puede determinarse por medio de experimentación simple.
"Tratar" o "tratamiento", con respecto a la infestación, se refiere tanto a la prevención como al control de la infestación .
"Parenteral", como vía de administración, significa que ingresa al cuerpo o se administra de una manera que no es a través del tracto digestivo, por ejemplo, por inyección.
"Enteral", como vía de administración, significa que ingresa al cuerpo o se administra a través del tracto digestivo, por ejemplo, por administración oral.
"Tópica", como vía de administración, se refiere a la aplicación en la piel. Se comprende que la administración tópica puede tener efectos sistémicos que dependen del compuesto a administrar y de la formulación en la que se contiene .
En las menciones anteriores, el término "alquilo", usado solo o en palabras compuestas, tales como "alquiltio" o "haloalquilo", incluye alquilo de cadena lineal o ramificada, tales como metilo, etilo, n-propilo, i-propilo o los distintos isómeros de butilo, pentilo o hexilo. "Alquenilo" incluye alcanos de cadena lineal o ramificada, tales como etenilo, 1-propenilo, 2-propenilo y los distintos isómeros de butenilo, pentenilo y hexenilo. "Alquenilo" incluye, además, polienos tales como 1, 2-propadienilo y 2 , - exadienilo . "Alquinilo" incluye alquinos de cadena lineal o ramificada, tales como etinilo, 1-propinilo, 2-propinilo y los distintos isómeros de butinilo, pentinilo y hexinilo. "Alquinilo" incluye, además, porciones comprendidas de enlaces triples múltiples, tales como 2 , 5 -hexadiinilo . "Alquileno" denota un alcanodiilo de cadena lineal o ramificada. Los ejemplos de "alquileno" incluyen CH2, CH2CH2, CH(CH3), CH2CH2CH2, CH2CH(CH3), y los diferentes isómeros de butileno. "Alquenileno" se refiere a un alquenodiilo de cadena lineal o ramificada que contiene un enlace olefínico. Los ejemplos de "alquenileno" incluyen CH=CH, CH2CH=CH, CH=C(CH3) y los distintos isómeros de butenileno. "Alquinileno" designa un alquinodiilo de cadena lineal o ramificada que contiene un enlace triple. Los ejemplos de "alquinileno" incluyen C=C, CH2C=C, C=CCH2 y los distintos isómeros de butinileno.
"Cicloalquilo" incluye, por ejemplo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo. El término "cicloalquilalquilo" indica una sustitución cicloalquilo en una porción alquilo. Los ejemplos de "cicloalquilalquilo" incluyen ciclopropilmetilo, ciclopentiletilo y otras porciones cicloalquilo unidas a grupos alquilo de cadena lineal o ramificada. "Cicloalquenilo" incluye grupos, tales como ciclopentenilo y ciclohexenilo, además de grupos con más de un enlace doble, tales como 1,3- y 1 , 4 -ciclohexadienilo . El término "cicloalcoxi" denota cicloalquilo unido a y enlazado a través de un átomo de oxígeno tal como ciclopentiloxi y ciclohexiloxi . "Alquilcicloalquilalquilo" se refiere a un grupo alquilo sustituido con alquilcicloalquilo . Los ejemplos de "alquilcicloalquilalquilo" incluyen 1-, 2-, 3- o 4-metil o etil ciclohexilmetilo . El término "cicloalquilcicloalquilo" designa una sustitución cicloalquilo en otro anillo cicloalquilo, en donde cada anillo cicloalquilo tiene, independientemente, de 3 a 7 miembros de anillo del átomo de carbono. Los ejemplos de cicloalquilcicloalquilo incluyen ciclopropilciclopropilo (tal como 1 , 11 -biciclopropil -1-ilo, 1 , 11 -biciclopropil -2-ilo), ciclohexilciclopentilo (tal como 4-ciclopentilciclohexilo) y ciclohexilciclohexilo (tal como 1, 1 ' -biciclohexil-1-ilo) , y los diferentes isómeros cis- y fcrans-cicloalquilcicloalquilo, (tales como (IR, 2S) -1, 1 ' -biciclopropil -2-ilo y ( IR, 2R) -1 , 1 ' -biciclopropil -2-ilo) .
El término "halógeno", ya sea solo o en palabras compuestas, tales como "haloalquilo", o cuando se usa en descripciones tales como "alquilo sustituido con halógeno" incluye flúor, cloro, bromo o yodo. Además, cuando se usa en palabras compuestas tales como "haloalquilo", o cuando se usa en descripciones tales como "alquilo sustituido con halógeno", el alquilo puede estar parcial o totalmente sustituido con átomos de halógeno que pueden ser iguales o diferentes. Los ejemplos de "haloalquilo" o "alquilo sustituidos con halógeno" incluyen CF3, CH2C1, CH2CF3 y CCl2CF3. Los términos "haloalquenilo", "haloalquinilo" "haloalcoxi", "haloalquiltio", "haloalquilamino", "haloalquilsulfinilo", "haloalquilsulfonilo", "halocicloalquilo" y similares se definén de manera análoga al término "haloalquilo". Los ejemplos de "haloalquenilo" incluyen (Cl)2C=CHCH2 y CF3CH2CH=CHCH2. Los ejemplos de "haloalquinilo" incluyen HC=CCHC1, CF3C=C, CCl3C=C y FCH2C=CCH2. Los ejemplos de "haloalcoxi" incluyen CF30, CC13CH20, HCF2CH2CH20 y CF3CH20. Los ejemplos de "haloalquiltio" incluyen CC13S, CF3S, CC13CH2S y ClCH2CH2CH2S . Los ejemplos de "haloalquilamino" incluyen CF3 (CH3) CHNH, (CF3)2CHNH y CH2C1CH2NH. Los ejemplos de "haloalquilsulfinilo" incluyen CF3S (=0) , CC13S(=0) , CF3CH2S(=0) y CF3CF2S(=0) . Los ejemplos de "haloalquilsulfonilo" incluyen CF3S(=0)2, CC13S(=0)2, CF3CH2S(=0)2 y CF3CF2S (=0) 2 · Los ejemplos de "halocicloalquilo" incluyen 2-clorociclopropilo, 2-fluorociclobutilo, 3 -bromociclopentilo y -clorociclohexilo . El término "halodialquilo", solo o en palabras compuestas tales como "halodialquilamino", significa que al menos uno de los dos grupos alquilo está sustituido con al menos un átomo de halógeno e, independientemente, cada grupo alquilo halogenado puede estar parcial o totalmente sustituido con átomos de halógeno que pueden ser iguales o diferentes. Los ejemplos de "halodialquilamino" incluyen (BrCH2CH2)2N y BrCH2CH2 (C1CH2CH2) .
"Alcoxi" incluye, por ejemplo, metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi y los distintos isómeros butoxi , pentoxi y hexiloxi. "Alcoxialquilo" indica una sustitución con alcoxi en alquilo. Los ejemplos de "alcoxialquilo" incluyen CH2OCH3, CH2CH2OCH3, CH2OCH2CH3, CH2OCH2CH2CH2CH3 y CH2CH2OCH2CH3. "Alqueniloxi" incluye alquenilo de cadena lineal o ramificada unido a y enlazado a través de un átomo de oxígeno. Los ejemplos de "alqueniloxi" incluyen H2C=CHCH20, (CH3) 2C=CHCH20, (CH3) CH=CHCH20, (CH3) CH=C (CH3) CH20 y CH2=CHCH2CH20.
"Alquiniloxi" incluye porciones de alquiniloxi de cadena lineal o ramificada. Los ejemplos de "alquiniloxi" incluyen HC=CCH20, CH3C=CCH20 y CH3C=CCH2CH20.
El término "alquilsulfenilo" o "alquiltio" incluye porciones alquiltio de cadena lineal o ramificada, tales como metiltio, etiltio y los distintos isómeros propiltio, butiltio, pentiltio y hexiltio. "Alquilsulfinilo" incluye ambos enantiómeros de un grupo alquilsulfinilo . Los ejemplos de "alquilsulfinilo" incluyen CH3S(=0), CH3CH2S (=0) , CH3CH2CH2S (=0) , (CH3) 2CHS (=0) y los distintos isómeros butilsulfinilo, pentilsulfinilo y hexilsulfinilo . Los ejemplos de "alquilsulfonilo" incluyen CH3S(=0)2, CH3CH2S (=0) 2 , CH3CH2CH2S (=0) 2í (CH3) 2CHS (=0) 2, y los distintos isómeros butilsulfonilo, pentilsulfonilo y hexilsulfonilo . Las abreviaturas químicas S(0) y S(=0), tal como se usan en la presente invención, representan una porción sulfinilo. Las abreviaturas químicas S02, S (O) 2 y S(=0)2/ tal como se usan en la presente invención, representan una porción sulfonilo.
"Alquilamino" designa un radical NH sustituido con alquilo de cadena lineal o ramificada. Los ejemplos de "alquilamino" incluyen NHCH2CH3, NHCH2CH2CH3 y NHCH2CH (CH3) 2. "Dialquilamino" indica un radical N sustituido independientemente con dos grupos alquilo de cadena lineal o ramificada. Los ejemplos de "dialquilamino" incluyen N(CH3)2; N(CH3CH2CH3) 2 y N (CH3 ) CH2CH3. "Halodialquilamino" designa una entidad alquilo de cadena lineal o ramificada y una entidad haloalquilo de cadena lineal o ramificada unida a un radical N o dos porciones haloalquilo de cadena lineal o ramificada independientes unidas a un radical N, en donde "haloalquilo" es tal como se definió anteriormente. Los ejemplos de "halodialquilamino" incluyen N(CH2CH3) (CH2CH2C1) y N(CF2CF3)2.
"Alquilcarbonilo" designa una porción alquilo de cadena lineal o ramificada unida a una porción C(O). Las abreviaturas químicas C(O) y C(=0), como se usan en la presente, representan una porción carbonilo. Los ejemplos de "alquilcarbonilo" incluyen C(0)CH3, C (O) CH2CH2CH3 y C (0) CH (CH3) 2¦ Los ejemplos de "haloalquilcarbonilo" incluyen C(0)CF3, C(0)CC13, C(0)CH2CF3 y C(0)CF2CF3.
"Alcoxicarbonilo" designa una entidad alquilo de cadena lineal o ramificada unida a una entidad C02. Las abreviaturas químicas C02, C(0)0 y C(=0)0, tal como se usan en la presente invención, representan una porción oxicarbonilo . Los ejemplos de "alcoxicarbonilo" incluyen C(0)0CH3, C(0)OCH2CH3, C(0)OCH2CH2CH3 y C (0) OCH (CH3) 2.
"Alquilaminocarbonilo" designa una porción alquilo de cadena lineal o ramificada unida a una porción C(0)NH. Las abreviaturas químicas C(0)NH y C(0)N, como se usan en la presente descripción, representan una entidad amida (es decir, un grupo aminocarbonilo) . Los ejemplos de "alquilaminocarbonilo" incluyen C(0)NHCH3, C (O) HCH2CH2CH3 y C (0) NHCH (CH3) 2 · "Dialquilaminocarbonilo" indica dos porciones alquilo independientes de cadena lineal o ramificada unidas a una porción C(0)N. Los ejemplos de "dialquilaminocarbonilo" incluyen C (0) N (CH3) 2 y C(0)N(CH3) (CH2CH3) .
"Trialquilsililo" incluye 3 radicales alquilo de cadena lineal y/o ramificada unidos a y enlazados a través de un átomo de silicio, tal como trimetilsililo, trietilsililo y ter-butildimetilsililo.
"CHO" significa formilo, "OCN" significa -0-C=N y "SCN" significa -S-C=N.
La cantidad total de átomos de carbono en un grupo sustituyente se indica con el prefijo "Cj-Cj", en donde i y j son números del 1 al 14. Por ejemplo, alquilo de CI-C4 designa metilo a butilo; alcoxialquilo de C2 designa CH2OCH3; alcoxialquilo de C3 indica, por ejemplo, CH3CH(OCH3), CH2CH20CH3 o CH20CH2CH3 ; y alcoxialquilo de C4 indica los distintos isómeros de un grupo alquilo sustituido con un grupo alcoxi que contiene un total de cuatro átomos de carbono, los ejemplos incluyen CH2OCH2CH2CH3 y CH2CH2OCH2CH3.
Se reconoce que cuando un grupo contiene un sustituyente que puede ser hidrógeno, por ejemplo, R2, y cuando ese sustituyente se toma como hidrógeno, ese grupo equivale a un grupo no sustituido. Cuando se indica que un grupo variable está opcionalmente unido a una posición, por ejemplo, (R1)n en la Fórmula 1, en donde n puede ser 0, entonces puede haber un hidrógeno en la posición aunque no se indique en la definición del grupo variable. Cuando se dice que una o más posiciones en un grupo "no están sustituidas" o son "no sustituidas", entonces los átomos de hidrógeno están unidos para ocupar cualquier valencia libre.
El punto de unión entre (R1^ y el sistema anular bicíclico de quinolina se ilustra como flotante. Esto significa que (R1)n se puede unir a cualquier miembro del anillo de átomos de carbono disponible del sistema anular bicíclico de quinolina.
A menos que se indique de cualquier otra manera, un "anillo" o "sistema anular" como un componente de la Fórmula 1 es carbocíclico o heterocíclico . El término "sistema anular" indica dos o más anillos conectados. El término "sistema anular bicíclico" designa un sistema anular que consiste en dos anillos que comparten dos o más átomos comunes.
El término "miembro del anillo" se refiere a un átomo (por ejemplo, C, O, N o S) que forma la cadena principal de un anillo o sistema anular. El término "aromático" indica que cada átomo del anillo está prácticamente en el mismo plano y tiene un orbital p perpendicular al plano del anillo y que (4n + 2) n electrones, en donde n es un entero positivo se asocian con el anillo o sistema anular para cumplir con la regla de Hückel .
"Parcialmente saturado" y "parcialmente insaturado" con referencia a un anillo o sistema anular significa que el anillo o sistema anular contiene al menos un enlace doble, pero el anillo o sistema anular no es aromático. Un sistema anular es aromático si al menos uno de los anillos que lo componen es aromático.
El término "anillo carbocíclico" designa un anillo, en donde los átomos que forman la cadena principal se seleccionan solo del carbono. A menos que se indique de cualquier otra manera, un anillo carbocíclico puede ser un anillo saturado, parcialmente insaturado o totalmente insaturado. Cuando un anillo carbocíclico totalmente insaturado cumple la regla de Hückel, entonces ese anillo se denomina, además, "anillo aromático". "Anillo carbocíclico saturado" se refiere a un anillo que tiene una cadena principal que consiste en átomos de carbono unidos entre sí mediante enlaces simples; a menos que se especifique lo contrario, las valencias de los carbonos restantes están ocupadas por átomos de hidrógeno .
Los términos "anillo heterocíclico" o "heterociclo" designan un anillo, en donde al menos uno de los átomos que forma la cadena principal del anillo es distinto de carbono. A menos que se indique de cualquier otra manera, un anillo heterocíclico puede ser un anillo saturado, parcialmente insaturado o totalmente insaturado. "Anillo heterocíclico saturado" se refiere a un anillo heterocíclico que contiene únicamente enlaces sencillos entre miembros anulares. "Anillo heterocíclico parcialmente saturado" se refiere a un anillo heterocíclico que contiene por lo menos un enlace doble pero que no es aromático. El término "anillo heteroaromático" designa un anillo aromático totalmente insaturado en el cual al menos un átomo que forma la cadena principal del anillo no es carbono. Típicamente, un anillo heteroaromático contiene no más de 4 nitrógenos, no más de 1 oxígeno y no más de 1 azufre. A menos que se indique de otra manera, los anillos heteroaromáticos pueden estar unidos mediante cualquier carbono o nitrógeno disponible mediante el reemplazo de un hidrógeno en el carbono o nitrógeno. El término "sistema anular bicíclico heteroaromático" designa un sistema anular que consiste en dos anillos fundidos, en el cual al menos uno de los dos anillos es un anillo heteroaromático tal como se definió anteriormente.
Cuando un radical (por ejemplo, un anillo heteroaromático de 5 a 6 miembros en la definición de Q) está opcionalmente sustituido con los sustituyentes enumerados con la cantidad de sustituyentes indicados (por ejemplo, "hasta 5") , entonces el radical puede ser sustituido o no sustituido con una cantidad de sustituyentes en el intervalo de hasta el número más alto mencionado (por ejemplo, "5") y los sustituyentes unidos se seleccionan independientemente de los sustituyentes enumerados.
Cuando un sustituyente (por ejemplo, cuando R1 es cicloalquilo) es un anillo o sistema anular, puede unirse al resto de la Fórmula 1 a través de cualquier miembro del anillo disponible, a menos que se describa de cualquier otra manera.
Como se mencionó anteriormente, Q es, ínter alia, un anillo heteroaromático de 5 a 6 miembros o un sistema anular heteroaromático bicíclico de 8 a 11 miembros que contiene miembros anulares seleccionados de átomos de carbono y hasta 4 heteroátomos independientemente seleccionados de hasta 2 átomos de 0, hasta 2 átomos de S y hasta 4 átomos de N, y opcionalmente sustituidos con hasta 5 sustituyentes independientemente seleccionados de Ra en miembros del anillo de átomos de carbono y R4b en miembros del anillo de átomos de nitrógeno. En esta definición los miembros de anillo seleccionados de hasta 2 0, hasta 2 S y hasta 4 N son opcionales porque el número de miembros de anillos heteroátomos puede ser cero. Cuando no hay miembros de anillos heteroátomos presentes, el anillo o sistema anular es carbocíclico . Si al menos un miembro de anillo heteroátomo está presente el anillo o sistema anular es heterocíclico . Los miembros de anillo de los átomos de nitrógeno podrían estar oxidados como N-óxidos porque los compuestos relacionados con la Fórmula 1 incluyen, además, derivados de N-óxido. Dado que los sustituyentes R4a y Rb son opcionales, de 0 a 5 sustituyentes pueden estar presentes, limitados únicamente por la cantidad de puntos de unión disponibles.
El término "no sustituido" en relación con un grupo, tal como un anillo o sistema anular, significa que el grupo no tiene sustituyentes además de su o sus uniones al resto de la Fórmula 1. El término "opcionalmente sustituido" significa que el número de sustituyentes puede ser cero. A menos que se indique de cualquier otra manera, los grupos opcionalmente sustituidos pueden estar sustituidos con tantos sustituyentes opcionales como se puedan adaptar mediante el reemplazo de un átomo de hidrógeno con un sustituyente no hidrógeno en cualquier átomo de carbono o nitrógeno disponible. Comúnmente, el número de sustituyentes opcionales (cuando están presentes) se encuentra en el intervalo de 1 a 4.
La cantidad de sustituyentes opcionales puede estar restringida por una limitación expresa Por ejemplo, la frase "está sustituido opcionalmente con hasta 5 sustituyentes seleccionados independientemente de R4a" significa que pueden estar presentes 0, 1, 2, 3, 4 o 5 sustituyentes (si lo permite la cantidad de puntos de conexión potenciales) . Cuando un intervalo especificado para la cantidad de sustituyentes excede la cantidad de posiciones disponibles para los sustituyentes en un anillo, el extremo mayor real del intervalo se reconoce como la cantidad de posiciones disponibles.
Cuando la cantidad de sustituyentes opcionales no está restringida por una limitación expresa (por ejemplo, las frases "sustituido opcionalmente" o "no sustituido o sustituido con por lo menos un sustituyente seleccionado independientemente de") , se entiende que indican que la cantidad de sustituyentes opcionales puede variar de 0 hasta el número de posiciones disponibles. Una persona con experiencia en la técnica notará que mientras que algunos sustituyentes como halógeno pueden estar presentes en cada posición disponible (por ejemplo, el sustituyente C2F5 es un grupo alquilo de C2 sustituido con el máximo número de 5 átomos de flúor) , los factores prácticos como el costo y el acceso sintético pueden limitar la cantidad de apariciones de otros sustituyentes. Estas limitaciones son parte del conocimiento general que los expertos en la técnica tienen sobre la síntesis. Deben destacarse las modalidades, en donde en la ausencia de una limitación expresa de la cantidad de sustituyentes opcionales, la cantidad de sustituyentes opcionales es de hasta 3 (es decir, 0, 1, 2 o 3) si se adapta a la cantidad de posiciones disponibles.
Los compuestos de la presente invención pueden estar en la forma de uno o más estereoisómeros . Los diversos estereoisómeros incluyen isómeros enantiómeros , diastereómeros , atropisómeros y geométricos. Una persona con experiencia en la técnica comprenderá que un estereoisómero puede ser más activo o puede exhibir efectos beneficiosos cuando está enriquecido con respecto al (a los) otro(s) estereoisómero (s ) o cuando está separado del (de los) otro(s) estereoisómero (s) . Además, el experimentado en la técnica sabrá cómo separar, enriquecer o preparar selectivamente tales estereoisómeros . Los compuestos de la presente invención pueden estar presentes como una mezcla de estereoisómeros, como estereoisómeros individuales o como una forma ópticamente activa.
Los compuestos seleccionados de la Fórmula 1 (que incluyen todos los estereoisómeros, N-óxidos y sales de estos) existen, típicamente, en más de una forma, y así, la Fórmula 1 incluye todas las formas cristalinas y no cristalinas de los compuestos que representa la Fórmula 1. Las formas no cristalinas incluyen modalidades que son sólidas, tales como ceras y gomas, así como modalidades que son líquidas, tales como soluciones y líquidos fundidos. Las formas cristalinas incluyen modalidades que representan, esencialmente, un tipo de cristal único, y modalidades que representan un mezcla de polimorfos (es decir, tipos cristalinos diferentes) . El término "polimorfo" se refiere a una forma cristalina particular de un compuesto químico que se puede cristalizar en diferentes formas cristalinas; estas formas tienen distintos arreglos y/o configuraciones moleculares de las moléculas en la retícula cristalina. Aunque los polimorfos pueden tener la misma composición químicá, también pueden diferir en su composición debido a la presencia o ausencia de agua u otras moléculas cocristalizadas , las cuales pueden estar débilmente o fuertemente enlazadas en la red. Los polimorfos pueden diferir en cuanto a propiedades químicas, físicas y biológicas tales como forma, densidad, dureza, color, estabilidad química, temperatura de fusión, higroscopicidad, capacidad de suspensión, velocidad de disolución y disponibilidad biológica del cristal. Una persona con experiencia en la técnica comprenderá que un polimorfo de un compuesto representado por la Fórmula 1 puede exhibir efectos benéficos (por ejemplo, conveniencia de preparación de formulaciones útiles, rendimiento biológico mejorado) con respecto a otro polimorfo o una mezcla de polimorfos del mismo compuesto representado por la Fórmula 1. La preparación y el aislamiento de un polimorfo particular de un compuesto representado por la Fórmula 1 puede lograrse por métodos conocidos para los experimentados en la técnica y que incluyen, por ejemplo, cristalización mediante el uso selectivo de solventes y temperaturas.
Una persona con experiencia en la técnica comprenderá que no todos los heterociclos que contienen nitrógeno pueden formar N-óxidos, ya que el nitrógeno requiere un par aislado disponible para oxidación con el óxido; una persona con experiencia en la técnica reconocerá los heterociclos que contienen nitrógeno que pueden formar IV-óxidos. Un experimentado en la técnica también reconocerá que las aminas terciarias pueden formar N-óxidos. Los métodos de síntesis para preparar N-óxidos de heterociclos y aminas terciarias son del conocimiento de una persona con experiencia en la técnica e incluyen la oxidación de heterociclos y aminas terciarias con peroxiácidos tales como ácido peracético y 3-cloroperbenzoico (MCPBA) , peróxido de hidrógeno, hidroperóxidos de alquilo, tales como hidroperóxido de t-butilo, perborato de sodio y dioxiranos tales como dimetildioxirano . Estos métodos para la preparación de N-óxidos han sido descritos y analizados extensamente en la literatura. Ver, por ejemplo: T. L. Gilchrist en Comprehensive Organic Synthesis, vol . 7, págs . 748-750, S. V. Ley, Ed. , Pergamon Press; M . Tisler y B. Stanovnik en Comprehensive Heterocyclic Chemistry, vol. 3, págs. 18-20, A. J. Boulton y A. McKillop, Eds . , Pergamon Press; M. R. Grimmett y B. R. T. Keene en Advances in Heterocyclic Chemistry, vol. 43, págs. 149-161, A. R. Katritzky, Ed. , Academic Press; M. Tisler y B. Stanovnik en Advances in Heterocyclic Chemistry, vol. 9, págs. 285-291, A. R. Katritzky y A. J. Boulton, Eds., Academic Press; y G. W. H. Cheeseman y E. S. G. erstiuk en Advances in Heterocyclic Chemistry, vol. 22, págs. 390-392, A. R. Katritzky y A. J. Boulton, Eds., Academic Press.
Las personas con experiencia en la técnica reconocen que dado que en el medio ambiente y en condiciones fisiológicas las sales de los compuestos químicos están en equilibrio con sus correspondientes formas que no son sales, las sales comparten la utilidad biológica de las formas que no son sales . Por lo tanto, una amplia variedad de sales de los compuestos de la Fórmula 1 son útiles para controlar los parásitos de animales (es decir, son adecuados para uso en la salud animal) . Las sales de los compuestos de la Fórmula 1 incluyen sales ácidas de adición con ácidos orgánicos e inorgánicos, tales como ácidos bromhídrico, clorhídrico, nítrico, fosfórico, sulfúrico, acético, butírico, fumárico, láctico, maleico, malónico, oxálico, propiónico, salicílico, tartárico, 4 -toluenosulfónico o valérico. Cuando un compuesto de la Fórmula 1 contiene una porción acídica, tal como un ácido carboxílico o fenol, las sales también incluyen aquellas formadas con bases orgánicas o inorgánicas, tales como piridina, trietilamina o amoníaco o amidas, hidruros, hidróxidos o carbonatos de sodio, potasio, litio, calcio, magnesio o bario. Por consiguiente, la presente invención comprende compuestos seleccionados de la Fórmula 1, N-óxidos y sales de estos.
Las modalidades de la presente invención, tal como se describe en la Breve descripción de la invención, incluyen las que se describen a continuación. En las siguientes modalidades la Fórmula 1 incluye los estereoisómeros , N-óxidos, y sales de estos y, la referencia a "un compuesto de la Fórmula 1" incluye las definiciones de los sustituyentes que se especifican en la Breve descripción de la invención a menos que se defina en las modalidades.
En las siguientes modalidades la mención de la palabra "independientemente" antes de más de una variable definida significa que la definición puede aplicarse a cada variable independientemente de las otras variables .
Modalidad 1. Un compuesto de la Fórmula 1, en donde Q es un anillo seleccionado del grupo que consiste en Q-l a Q-42 en la Exhibición 1 Exhibición 1 en donde uno de los dos enlaces flotantes se conecta a S02 en la Fórmula 1 a través de cualquier átomo de carbono o nitrógeno disponible del anillo o sistema anular representado y el otro enlace flotante se conecta a L en la Fórmula 1 a través de cualquier átomo de carbono o nitrógeno disponible del anillo o sistema anular representado; cuando R4 se une a un miembro del anillo de carbono, R4 se selecciona de R , y cuando R4 se une a un miembro del anillo de nitrógeno, R4 se selecciona de R4 ; y x es un entero de 0 a 5.
Modalidad 2. Un compuesto de la modalidad 1, en donde Q es un anillo seleccionado del grupo que consiste en Q-4, Q-5, Q-12, Q-20, Q-22 y Q-24.
Modalidad 3. Un compuesto de la modalidad 2, en donde Q se selecciona de Q-4, Q-20 y Q-24.
Modalidad 4. Un compuesto de la modalidad 3, en donde Q es Q-4.
Modalidad 5. Un compuesto de la modalidad 3, en donde Q es Q-20.
Modalidad 6. Un compuesto de la modalidad 3, en donde Q es Q-24.
Modalidad 6a. Un compuesto de la modalidad 6, en donde el S02 y los grupos L que conectan Q-24 al resto de la Fórmula 1 están unidos en para con relación unos de otros.
Modalidad 6b. Un compuesto de la modalidad 6, en donde el S(¾ y los grupos L que conectan Q-24 al resto de la Fórmula 1 están unidos en meta con relación unos de otros.
Modalidad 7. Un compuesto de la Fórmula 1 o cualquiera de las modalidades 1 a la 6b, en donde x es 0, 1, 2 o 3.
Modalidad 8. Un compuesto de la modalidad 7, en donde x es 0 o 1.
Modalidad 9. Un compuesto de la Modalidad 8, en donde x es 0.
Modalidad 10. Uh compuesto de la Modalidad 8, en donde x es 1.
Modalidad 11. U compuesto de la Fórmula 1 o cualquiera de las modalidades 1 a la 10, en donde L es O.
Modalidad 12. Uh compuesto de la Fórmula 1 o cualquiera de las modalidades 1 a la 10, en donde L es (CR13aR13b) t/ CR1=CR14, C=C, CR^R151^, XCR15aR15b, CO, S(0)p, NR5, CO R5 NR5CO, NR5S(¾ o S(¾ R5.
Modalidad 12a. Uh compuesto de la modalidad 12, en donde L es (CR13aR13b)t, C=C, CR15aR15bX o XCR15aR15b.
Modalidad 13. Un compuesto de la modalidad 12 o 12a, en donde L es (CR13aR13b)t, C=C o CR15aR15bX.
Modalidad 13a. Uh compuesto de la modalidad 12a o 13, en donde L es (CR13aR13b)t.
Modalidad 13b. Un compuesto de la modalidad 12a o 13, en donde L es C=C.
Modalidad 13c. Uh compuesto de la modalidad 12a o 13, en donde L es CR15aR15bX.
Modalidad 13d. Uh compuesto de la modalidad 12a o 13, en donde L es XCR15aR15b.
Modalidad 14. Uh compuesto de la Fórmula 1 o cualquiera de las modalidades 1 a la 10 y 12 a la 13a, en donde t es 1.
Modalidad 15. Un compuesto de la Fórmula 1 o cualquiera de las modalidades 1 a la 10 y 12, 12a, 13, 13a y 14, en donde cada R13a es independientemente hidrógeno, halógeno o alquilo de Ci-C2.
Modalidad 16. Un compuesto de la Fórmula 1 o cualquiera de las modalidades 1 a la 10, 12, 12a, 13, 13c y 13d, en donde X es O.
Modalidad 17. Un compuesto de la Fórmula 1 o cualquiera de las modalidades 1 a la 16, en donde cada R1 es independientemente halógeno, ciano, nitro, OR6, alquilo de Ci-C3 o haloalquilo de Ci-C3.
Modalidad 18. Un compuesto de la modalidad 17, en donde cada R1 es independientemente flúor, cloro, CH3, CF3, 0CF3 o OCHF2.
Modalidad 19. Un compuesto de la Fórmula 1 o cualquiera de las modalidades 1 a la 18, en donde n es 0, 1 o 2.
Modalidad 20. Un compuesto de la Modalidad 19, en donde n es 0.
Modalidad 21. Un compuesto de la Fórmula 1 o cualquiera de las modalidades 1 a la 20, en donde R2 es hidrógeno, alquilo de Ci-C6, haloalquilo de Ci-C6, alquenilo de C2-C6, haloalquenilo de C2-C6 o alquinilo de C2-C6.
Modalidad 22. Un compuesto de la modalidad 21, en donde R2 es hidrógeno o metilo.
Modalidad 23. Un compuesto de la Modalidad 22, en donde R2 es hidrógeno.
Modalidad 24. Un compuesto de la Fórmula 1 o cualquiera de las modalidades 1 a la 23, en donde cada R3 es independientemente halógeno, ciano, nitro, OR6, NR7aR7b, C(0)R8, C(0)OR9, C(O)NR10R11, S(0)pR12, S (0) z R^R11 , alquilo de Ci-C6 o haloalquilo de Ci-C6.
Modalidad 24a. Un compuesto de la modalidad 24, en donde cada R3 es independientemente ciano, nitro, OR6, NR7aR7b, C(0)R8, C(0)0R9, C(O)NR10Ru, S(0)pR12, S (O) 2NR10Rn , alquilo de C5-C6 o haloalquilo de C2-C6.
Modalidad 25. Un compuesto de la modalidad 24, en donde cada R3 es independientemente halógeno, ciano, OR6, S(0)pR12, alquilo de C1-C4 o haloalquilo de C1-C4.
Modalidad 26. Un compuesto de la Fórmula 1 o cualquiera de las modalidades 1 25 a la, en donde m es 0, 1 o 2.
Modalidad 27. Un compuesto de la modalidad 26, en donde m es 0.
Modalidad 28. Un compuesto de la Fórmula 1 o cualquiera de las modalidades 1 a la 27, en donde cada R4a es independientemente halógeno, ciano, nitro, OR6, alquilo de Ci-C6 o haloalquilo de Ci-C6.
Modalidad 29. Un compuesto de la Fórmula 1 o cualquiera de las Modalidades 1 a 27, en donde R413 es metilo.
Modalidad 30. Un compuesto de la Fórmula 1 o cualquiera de las Modalidades 1 a 29, en donde R5 es hidrógeno o alquilo de Ci-C6.
Modalidad 31. Un compuesto de la Fórmula 1 o cualquiera de las modalidades 1 a la 30, en donde cada R6 es independientemente hidrógeno, alquilo de Ci-C6 o haloalquilo de Ci-C6.
Modalidad 31a. Un compuesto de la modalidad 31, en donde cada Rs es independientemente hidrógeno, alquilo de C5-Ce y haloalquilo de C2-C6.
Modalidad 32. Un compuesto de la modalidad 31, en donde cada Rs es independientemente hidrógeno, alquilo de Cj.-C2 o haloalquilo de Ci-C2.
Modalidad 33. Un compuesto de la Fórmula 1 o cualquiera de las modalidades 1 a la 32, en donde cada R7a es independientemente hidrógeno, alquilo de Ci-C6 o haloalquilo de Ci-C6.
Modalidad 34. Un compuesto de la modalidad 33, en donde cada R7a es independientemente hidrógeno, alquilo de Ci-C2 o haloalquilo de C - 2.
Modalidad 35. Un compuesto de la Fórmula 1 o cualquiera de las modalidades 1 a la 34, en donde cada R7b es independientemente hidrógeno, alquilo de Ci-C2 o haloalquilo de Ci-C2.
Las modalidades de esta invención, que incluyen las Modalidades 1-35 anteriores, así como cualquier otra modalidad descrita en la presente descripción, pueden combinarse de cualquier manera, y las descripciones de variables en las modalidades corresponden no solo a los compuestos de la Fórmula 1 sino, además, a los compuestos de partida y compuestos intermediarios útiles para preparar los compuestos de la Fórmula 1. Además, las modalidades de esta invención, que incluyen las Modalidades 1-35 anteriores así como también cualquier otra modalidad descrita en la presente descripción, y cualquier combinación de estas, corresponden a las composiciones y métodos de la presente invención.
Las combinaciones de las modalidades 1-35 se ilustran mediante las siguientes modalidades: Modalidad AAA. Un compuesto de Fórmula 1, en donde Q es fenilo o naftalenilo, cada uno opcionalmente sustituido con hasta 5 sustituyentes independientemente seleccionados de R4a ; o Q es un anillo heteroaromático de 5 a 6 miembros o un sistema anular heteroaromático bicíclico de 8 a 11 miembros, cada anillo o sistema anular contiene miembros anulares seleccionados de átomos de carbono y hasta 4 heteroátomos independientemente seleccionados de hasta 2 átomos de 0, hasta 2 átomos de S y hasta 4 átomos de N y opcionalmente sustituidos con hasta 5 sustituyentes independientemente seleccionados de R4a en miembros del anillo de átomos de carbono y R4b en miembros del anillo de átomos de nitrógeno; L es ( CR13aR13b ) t , CR14=CR14 , C=C , CR15aR15bX , XCR15aR15b , CO , 0, S(0)p, NR5 , CONR5 , NR5CO , NR5S02 o S02NR5 ; X es 0, S , SO , S02 o NR5 ; cada R1 es independientemente halógeno, ciano, nitro, OR6 , NR7aR7b , C(0) R8 , C(0)0R9, C Í O NR^R11 , S(0) pR12 o S (0) zNR^R11 ;. o alquilo de Ci-C6 , alquenilo de C2-C6 o alquinilo de C2-C3 , cada uno opcionalmente sustituido con sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en halógeno, ciano, nitro, OR6, NR7R7b, C(0)R8, C(0)OR9, C(O)NR10R11, S(0)pR12 y S(0)2NR10R11; o cicloalquilo de C3-C7, Ecicloalquilalquilo de C4-C8 o cicloalquenilo de C5-C7, cada uno opcionalmente sustituido con sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en halógeno, ciano, nitro, alquilo de Ci-C4, haloalquilo de C1-C4, OR6 y S(0)pR12; R2 es hidrógeno, ciano, OR6, NR7aR7b, C(0)R8, C(0)OR9, ÍOCÍO R^R11, S(0)pR12 o S(0)2NR10Ru; o alquilo de Ci-C6 alquenilo de C2- C6, alquinilo de C2-C6 o bencilo, cada uno opcionalmente sustituido con sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en halógeno, ciano, nitro, OR6, R7aR7b, C(0)R8, C(0)OR9, CÍOJNR'V1, S(0)pR12 y S (O) 2NR10R1:1; o cicloalquilo de C3-C7, lücicloalquilalquilo de C4-C8 o cicloalquenilo de C5-C7, cada uno opcionalmente sustituido con sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en halógeno, ciano, nitro, alquilo de Cx-C4, haloalquilo de C1-C4, OR6 y S(0)pR12; cada R3 es independientemente halógeno, ciano, nitro, OR6, 20vJRaR7b, C(0)R8, C(0)0R9, CCOJNR^R11, S(0)pR12 o S(O)2NR10RU; o alquilo de Ci-C6, alquenilo de C2-C6 o alquinilo de C2-C6, cada uno opcionalmente sustituido con sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en halógeno, ciano, nitro, OR6, NR7aR7b, C(0)R8, C(0)OR9, C(O)N 10Ru, S(0)pR12 y S (O) 2NR10R11; o 25icloalquilo de C3-C7, cicloalquilalquilo de C-C8 o cicloalquenilo de C5-C7 cada uno opcionalmente sustituido con sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en halógeno, ciano, nitro, alquilo de C1-C4, haloalquilo de C1-C4, OR6 y S(0)pR12; 5 cada R4a es independientemente halógeno, ciano, nitro, OR6, NR7aR7b, C(0)R8, C(0)OR9, CÍOj R^R11, S(0)pR12 o S (0) s R^R11 ; o alquilo de Ci-C6, alquenilo de C2-C6, alquinilo de C2-C6, cada uno opcionalmente sustituido con sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en halógeno, ciano, nitro, 10DR6, NR7aR7b, C(0)R8, C(0)0R9, C (0) NR10R11 , S(0)pR12 y S (0) 2NR10R1:L ; o cicloalquilo de C3-C7, cicloalquilalquilo de C-C8 o cicloalquenilo de C5-C7, cada uno opcionalmente sustituido con sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en halógeno, ciano, nitro, alquilo de Ci-C4, lihaloalquilo de Ci-C4, OR6 y S(0)pR12; R4b es ciano, OR6, NR7aR7b, C(0)R8, C(0)0R9, CÍOjNR10!*11, S(0)pR12 o S(0)2NR10R11; o alquilo de Ci-C6, alquenilo de C2-C6, alquinilo de C2-C6 o bencilo, cada uno opcionalmente sustituido con sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que 2Gconsiste en halógeno, ciano, nitro, OR6, NR7aR7b, C(0)R8, C(0)0R9, C(0)NR10R1:L, S(0)pR12 y S (O) 2NR10R1:L ; o cicloalquilo de C3-C7, cicloalquilalquilo de C-C8 o cicloalquenilo de C5-C7, cada uno opcionalmente sustituido con sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en halógeno, ciano, nitro, 2¾lquilo de Ci-C4, haloalquilo de Ci-C4, OR6 y S(0)pR12; R5 es hidrógeno, ciano, OR6, NR7aR b, C(0)R8, C(0)OR9, CÍOjNR^R11, S(0)pR12 o S (0) sNR^R11; o alquilo de Ci-C6 alquenilo de C2-C6, alquinilo de C2-C6 o bencilo, cada uno opcionalmente sustituido con sustituyentes independientemente seleccionados 5del grupo que consiste en halógeno, ciano, nitro, OR6, NR7aR7b, C(0)R8, C(0)0R9, C C NR^R11, S(0)pR12 y S (0) 2NR10R11 ; o cicloalquilo de C3-C7, cicloalquilalquilo de C4-C8 o cicloalquenilo de C5-C7, cada uno opcionalmente sustituido con sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que lCconsiste en halógeno, ciano, nitro, alquilo de Ci-C4/ haloalquilo de C1-C4, OR6 y S(0)pR12; cada R6 es independientemente hidrógeno, C(0)R8, C(0)0R9, C(0)NR10R1:L, S(0)pR12 o S (0) 2NR10RX1 ; o alquilo de Ci-C6, alquenilo de C2-C6, alquinilo de C2-C6 o bencilo, cada uno 1.opcionalmente sustituido con sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en halógeno, ciano, nitro, C(0)R8, C(0)0R9, CÍC NR^R11, S(0)pR12 y S (0) 2NR10R1:L ; o cicloalquilo de C3-C7, cicloalquilalquilo de C4-C8 o cicloalquenilo de C5-C7, cada uno opcionalmente sustituido con 2Q3ustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en halógeno, ciano, nitro, alquilo de C1-C4, haloalquilo de C1-C4 y S(0)pR12; cada R7a es independientemente hidrógeno, C(0)R8, C(0)0R9, C(O)NR10R11, S(0)pR12 o S (0) 2NR10R11 ; o alquilo de Ci-C6, 25 alquenilo de C2-C6, alquinilo de C2-C6 o bencilo, cada uno opcionalmente sustituido con sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en halógeno, ciano, nitro, OR6, C(0)R8, C(0)OR9, C(O)NR10Ru, SfOpR12 y S (O) 2R10R11; o cicloalquilo de C3-C7, cicloalquilalquilo de Q-Ce o cicloalquenilo de C5-C7í cada uno opcionalmente sustituido con sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en halógeno, ciano, nitro, alquilo de Ci-Q , haloalquilo de C1-C4, OR6 y S(0)pR12; cada R¾ es independientemente hidrógeno; o alquilo de C1-C5 , alquenilo de C2-C6, alquinilo de C2- , o bencilo, cada uno opcionalmente sustituido con sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en halógeno, ciano, nitro, OR6, C(0)R8, C(0)OR9, C(0)NR10R11, S(0)pR12 y S (0) . R^R11 ; cada R8, R9, R10 y R12 son independientemente hidrógeno; o alquilo de Ci-C6, alquenilo de C2-Ce, alquinilo de C2-C6 , fenilo, bencilo, cicloalquilo de C3-C7, cicloalquilalquilo de C-C8 o cicloalquenilo de C5-C7, cada uno opcionalmente sustituido con sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en halógeno, ciano, nitro, alquilo de C1-C4, haloalquilo de Ci-C4 / alcoxi de Ci-Q , haloalcoxi de Ci-Gi , alcoxicarbonilo de C2-C5 , alquilaminocarbonilo de C2-C6, dialquilaminocarbonilo de C2-C8, alquilsulfenilo de 0?¾, alquilsulfinilo de C1-C4, alquilsulfonilo de C1-C4, haloalquilsulfenilo de C1-C4, haloalquilsulfinilo de C1-C4 y haloalquilsulfonilo de Ci-C4 ; cada R11 es independientemente hidrógeno; o alquilo de Ci-C6 , alquenilo de C2-C6 , alquinilo de C2-C6 o bencilo, cada uno opcionalmente sustituido con sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en halógeno, ciano, nitro, alquilo de Ci-C4, haloalquilo de Ci-C , alcoxi de Ci-C4, haloalcoxi de Ci-C4, alquilsulfenilo de Ci-C4, alquilsulfinilo de Ci-C4, alquilsulfonilo de C1-C4, haloalquilsulfenilo de Cx-C4 , haloalquilsulfinilo de Ci-C4 y haloalquilsulfonilo de Ci-C4; cada R13a es independientemente hidrógeno, halógeno, ciano, hidroxilo o amino; o alcoxicarbonilo de C2-C6, alquilaminocarbonilo de C2-C6 o dialquilaminocarbonilo de C2-C8; o alquilo de Ci-C6, alquenilo de C2-C6, alquinilo de C2-C6, cicloalquilo de C3-C7, cicloalquilalquilo de C4-C8, fenilo o bencilo, cada uno opcionalmente sustituido con sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en halógeno, ciano, nitro, alquilo de C1-C4, alcoxi de Q-Gj, halcalquilo de QL-CI, haloalcoxi de Q-Q, alcoxicarbonilo de C2-C5, alquilaminocarbonilo de C2-CQ y dialquilaminocarbonilo de C2-C8; cada R13b es independientemente hidrógeno, halógeno o alquilo de Ci-C6; cada R14 es independientemente hidrógeno, halógeno, ciano, alquilo de Cx-Ce o haloalquilo de Ci-C6; R15a es hidrógeno, ciano, alquilo de Ci-C6, haloalquilo de x-C6l alquenilo de C2-C6, haloalquenilo de C2-C6, alquinilo de C2-C6, haloalquinilo de C2-C6, cicloalquilo de C3-C7, cicloalquilalquilo de C4-C8, cicloalquenilo de C5-C7, fenilo, bencilo, alcoxicarbonilo de C2-C6, alquilaminocarbonilo de C2-C6 o dialquilaminocarbonilo de C2-C8; R15b es hidrógeno o alquilo de Ci-C6; n es O, 1, 2, 3, 4 o 5 ,· m es 0, 1, 2, 3, 4 o 5; p es 0 , 1 o 2 ; y t es 1 , 2 o 3 ; siempre que L es un átomo de oxígeno, entonces un grupo R3 es distinto a hidrógeno, halógeno, alquilo de Ci-C4< alcoxi de Ci-C4, haloalquilo de Ci o haloalcoxi de Cx.
Modalidad AA. Un compuesto de la modalidad AAA o un compuesto de la Fórmula 1 como se describe en la sección Breve descripción de la invención, en donde Q es fenilo o naftalenilo, cada uno opcionalmente sustituido con hasta 5 sustituyentes independientemente seleccionados de R4a; o Q es un anillo heteroaromático de 5 a 6 miembros o un sistema anular heteroaromático bicíclico de 8 a 11 miembros, cada anillo o sistema anular contiene miembros anulares seleccionados de átomos de carbono y hasta 4 heteroátomos independientemente seleccionados de hasta 2 átomos de O, hasta 2 átomos de S y hasta 4 átomos de N y opcionalmente sustituidos con hasta 5 sustituyentes independientemente seleccionados de R4a en miembros del anillo de átomos de carbono y Rb en miembros del anillo de átomos de nitrógeno; L es (CR13aR13b)t, CR14=CR14, C=C, CR15aR15bX, XCR15aR15b, CO, 0, S(0)p, NR5 , CONR5, NR5C0, NR5S02 o S02NR5; X es 0, S, SO, S02 o NR5; cada R1 es independientemente halógeno, ciano, nitro, 0R6, NR7aR7b, C(0)R8, C(0)0R9, C OJ R^R11, S(0)pR12 o S (0) 2NR10R11; o alquilo de Ci-C6, alquenilo de C2-C6 o alquinilo de C2-C6, cada uno opcionalmente sustituido con sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en halógeno, ciano, nitro, OR6, NR7aR7b, C(0)R8, C(0)0R9, CÍO R^R11, S(0)pR12 y S (0) ^R^R11 ; o cicloalquilo de C3-C7, cicloalquilalquilo de C4-C8 o cicloalquenilo de C5-C7, cada uno opcionalmente sustituido con sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en halógeno, ciano, nitro, alquilo de Cx-Cj, haloalquilo de Cj-C4, 0R6 y S(0)PR12; R2 es hidrógeno, ciano, OR6, NR7aR7b, C(0)R8, C(0)0R9, C(O)NR10Rn, S(0)pR12 o S (O) 2 R10R11; o alquilo de Ci-C6, alquenilo de C2-C6, alquinilo de C2-C6 o bencilo, cada uno opcionalmente sustituido con sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en halógeno, ciano, nitro, 0RS, NR7aR7b, C(0)R8, C(0)0R9, CÍOjNR^R11, S(0)pR12 y S (O) 2NR10R11; o cicloalquilo de C3-C7, cicloalquilalquilo de C4-C8 o cicloalquenilo de C5-C7, cada uno opcionalmente sustituido con sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en halógeno, ciano, nitro, alquilo de C1-C4, haloalquilo de C1-C4, OR6 y S(0)pR12; cada R3 es independientemente halógeno, ciano, nitro, OR6, NR7aR7b, C(0)R8, C(0)OR9, CÍO R^R11, S(0)pR12 o S (0) 2NR10R11; o alquilo de Ci-C6, alquenilo de C2-C6 o alquinilo de C2-Cs, cada uno opcionalmente sustituido con sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en halógeno, ciano, nitro, OR6, NR7aR7b, C(0)R8, C(0)0R9, C(0)NR10Ru, S(0)pR12 y S (O) z R^R11 ; o cicloalquilo de C3-C7, cicloalquilalquilo de C4-C8 o cicloalquenilo de C5-C7, cada uno opcionalmente sustituido con sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en halógeno, ciano, nitro, alquilo de C1-C4, haloalquilo de Ci-C4, OR6 y S(0)pR12,- cada R4a es independientemente halógeno, ciano, nitro, OR6, NR7aR7b, C(0)R8, C(0)0R9, CÍOJ R^R11, S(0)pR12 o S (0) 2NR10R11; o alquilo de 0?-06, alquenilo de C2-C6, alquinilo de C2-C6, cada uno opcionalmente sustituido con sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en halógeno, ciano, nitro, OR6, NR7aR7b, C(0)R8, C(0)0R9, C(0)NR10Rn, S(0)pR12 y S (O) 2NR10R1:L ; o cicloalquilo de C3-C7, cicloalquilalquilo de C4-C8 o cicloalquenilo de C5-C7, cada uno opcionalmente sustituido con sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en halógeno, ciano, nitro, alquilo de C1-C4, haloalquilo de Cx- C4, OR6 y S(0)pR12; R4b es ciano, OR6, NR7aR7b, C(0)R8, C(0)OR9, C(O)NR10R11, S(0)pR12 o S (0) 2NR10R11; o alquilo de Ci-C6, alquenilo de C2-C6, alquinilo de C2-C6 o bencilo, cada uno opcionalmente 5 sustituido con sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en halógeno, ciano, nitro, OR6, NR7aR7b, C(0)R8, C(0)0R9, C(O)NR10R1:L, S(0)pR12 y S (O) 2NR10R1:L ; o cicloalquilo de C3-C7< cicloalquilalquilo de C-C8 o cicloalquenilo de C5-C7, cada uno opcionalmente sustituido con 0 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en halógeno, ciano, nitro, alquilo de Ci-C4, haloalquilo de Ci-C4, OR6 y S(0)pR12; R5 es hidrógeno, ciano, OR6, NR7aR7b, C(0)R8, C(0)0R9, C (0) NR10R11, S(0)PR12 o S (0) NR10R11 ; o alquilo de Ci-C6, 5 alquenilo de C2-C6, alquinilo de C2-C6 o bencilo, cada uno opcionalmente sustituido con sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en halógeno, ciano, nitro, 0RS, NR7aR7b, C(0)R8, C(0)0R9, C(O)NR10Ri:L, S(0)pR12 y S (0) 2NR10R1:L ; o cicloalquilo de C3-C7, cicloalquilalquilo de C4-0 C8 o cicloalquenilo de C5-C7, cada uno opcionalmente sustituido con sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en halógeno, ciano, nitro, alquilo de Cx-C4, haloalquilo de Ci-C4, OR6 y S(0)pR12; cada R6 es independientemente hidrógeno, C(0)R8, EE(0)OR9, CÍOJ R^R11, S(0)pR12 o S (O) 2NR10R1:L ; o alquilo de Cx-Cg, alquenilo de C2-C6, alquinilo de C2-C6 o bencilo, cada uno opcionalmente sustituido con sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en halógeno, ciano, nitro, alcoxi de Ci-C6, alquilamino de Ci~C6, dialquilamino de C2-C8, EE(0)R8, C(0)OR9, C(O)NR10R11, S(0)pR12 y S (O) 2NR10Rn ; o cicloalquilo de C3-C7, cicloalquilalquilo de C4-Ce o cicloalquenilo de C5-C7, cada uno opcionalmente sustituido con sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en halógeno, ciano, nitro, alquilo de Ci-C4, IChaloalquilo de Ci-C4, alcoxi de Ci-C6 y S(0)PR12; cada R7a es independientemente hidrógeno, C(0)R8, C(0)OR9, C(O)NR10Ru, S(0)pR12 o S (0) 2NR10R1:L ; o alquilo de Ci-C6, alquenilo de C2-C6, alquinilo de C2-C6 o bencilo, cada uno opcionalmente sustituido con sustituyentes independientemente l&eleccionados del grupo que consiste en halógeno, ciano, nitro, alcoxi de C1-C6, alquilamino de Ci-C6, dialquilamino de C2-C8, C(0)R8, C(0)0R9, CÍOjNR10!*11, S(0)pR12 y S (O) sNR^R11 ; o cicloalquilo de C3-C7, cicloalquilalquilo de C4-C8 o cicloalquenilo de C5-C7, cada uno opcionalmente sustituido con 2Csustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en halógeno, ciano, nitro, alquilo de C!-C4, haloalquilo de Ci-C4, alcoxi de Ci-C6 y S(0)pR12,- cada R7b es independientemente hidrógeno; o alquilo de Ci-C6, alquenilo de C2-C6, alquinilo de C2-C6 o bencilo, cada uno 25Dpcionalmente sustituido con sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en halógeno, ciano, nitro, alcoxi de Ci-C6, alquilamino de Ci-C6, dialquilamino de C2-C8, C(0)R8, C(0)OR9, CÍOJNR^R11, S(0)pR12 y S (O) sNR^R11 ; cada R8, R9, R10 y R12 son independientemente .hidrógeno; o alquilo de Ci-C6, alquenilo de C2-C6, alquinilo de C2-C6, fenilo, bencilo, cicloalquilo de C3-C7, cicloalquilalquilo de C4-C8 o cicloalquenilo de C5-C7, cada uno opcionalmente sustituido con sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en halógeno, ciano, nitro, alquilo de Ci- IOC4, haloalquilo de C1-C4, alcoxi de C1-C4, haloalcoxi de C1-C4, alcoxicarbonilo de C2-C6, alquilaminocarbonilo de C2-C6, dialquilaminocarbonilo de C2-C8, alquilsulfenilo de Ci-C4/ alquilsulfinilo de C1-C4, alquilsulfonilo de C1-C4, haloalquilsulfenilo de C1-C4, haloalquilsulfinilo de C1-C4 y lEhaloalquilsulfonilo de Ci-C4; cada R11 es independientemente hidrógeno; o alquilo de Ci-C6, alquenilo de C2-C6, alquinilo de C2-C6 o bencilo, cada uno opcionalmente sustituido con sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en halógeno, ciano, nitro, 2Calquilo de C1-C4, haloalquilo de C1-C4, alcoxi de Ci-C4, haloalcoxi de C1-C4, alquilsulfenilo de C1-C4, alquilsulfinilo de C1-C4, alquilsulfonilo de C1-C4, haloalquilsulfenilo de C1-C4, haloalquilsulfinilo de Cx-Ci y haloalquilsulfonilo de C1-C4; cada R13a es independientemente hidrógeno, halógeno, 2Eciano, hidroxilo o amino; o alcoxicarbonilo de C2-C6, alquilaminocarbonilo de C2-C6 o dialquilaminocarbonilo de C2-C8; o alquilo de Ci-Ce, alquenilo de C2-C6, alquinilo de C2-C3, cicloalquilo de C3-C7/ cicloalquilalquilo de C4-C8, fenilo o bencilo, cada uno opcionalmente sustituido con sustituyentes .independientemente seleccionados del grupo que consiste en halógeno, ciano, nitro, alquilo de C1-C4, alcoxi de C]-C4, haloalquilo de C1-C4, haloalcoxi de Ci-C4, alcoxicarbonilo de C2-C6, alquilaminocarbonilo de C2-C6 y dialquilaminocarbonilo de C2-C8; cada R13b es independientemente hidrógeno, halógeno o lOalquilo de i~C6; cada R14 es independientemente hidrógeno, halógeno, ciano, alquilo de Ci-C6 o haloalquilo de Ci-C6; R15a es hidrógeno, ciano, alquilo de Ci-C6, haloalquilo de Ci-C6, alquenilo de C2-C6, haloalquenilo de C2-C6, alquinilo de C2-C6, lE aloalquinilo de C2-C6, cicloalquilo de C3-C7, cicloalquilalquilo de C4-C8, cicloalquenilo de C5-C7, fenilo, bencilo, alcoxicarbonilo de C2-C6, alquilaminocarbonilo de C2-C6 o dialquilaminocarbonilo de C2- 8 ; R15b es hidrógeno o alquilo de Ci-C6; 20 n es 0, 1, 2, 3, 4 o 5; m es O, 1, 2, 3, 4 o 5 p es 0, 1 o 2 ; y t es 1, 2 o 3; siempre que 25 L es un átomo de oxígeno, entonces un grupo R3 es distinto a hidrógeno, halógeno, alquilo de Ci-C4, alcoxi de C1-C4 , haloalquilo de Ci o haloalcoxi de Ci .
Modalidad A. Un compuesto de la modalidad AA, en donde Q es un anillo seleccionado del grupo que consiste en Q-l a Q-42 en la Exhibición 1, en donde uno de los enlaces flotantes se conecta a S02 en la Fórmula 1 a través de cualquier átomo de carbono o nitrógeno disponible del anillo o sistema anular representado y el otro enlace flotante se conecta a L en la Fórmula 1 a través de cualquier átomo de carbono o nitrógeno disponible del anillo o sistema anular representado; cuando R4 se une a un miembro del anillo de carbono, R4 se selecciona de R4a, y cuando R4 se une a un miembro del anillo de nitrógeno, R4 se selecciona de R4b; y x es un entero de 0 a 5; L es (CR13aR13b)t, C=C o CR15aR15bX; X es O; cada R1 es independientemente halógeno, ciano, nitro, OR6, alquilo de Ci a C3 o haloalquilo de Ci a C3 ; cada Ra es independientemente halógeno, ciano, nitro, OR6, alquilo de Cx a C6 o haloalquilo de Ci a C6; R4b es metilo; y n es 0 , 1 o 2.
Modalidad B. Un compuesto de la modalidad A, en donde Q es Q-24; x es O, 1, 2 o 3 ; L es (CR13aR13b)t; t es 1; cada R13a es independientemente hidrógeno, halógeno o alquilo de Ci-C2; R2 es hidrógeno o metilo; cada R3 es independientemente halógeno, ciano, nitro, OR6, NRaR7 , C(0)R8, C(0)OR9, C (0) NR^R11 , S(0)pR12, S (0) s R^R11 , alquilo de 1- 5 o haloalquilo de Ci-C6; cada R6 es independientemente hidrógeno, alquilo de Ci-C6 o haloalquilo de Ci-C6; y m es 0 , 1 o 2.
Modalidad C. Un compuesto de la Modalidad B, en donde cada R1 es independientemente flúor, cloro, CH3 , CF3 , 0CF3 o 0CHF2; R2 es hidrógeno; y cada R3 es independientemente halógeno, ciano, OR6, S(0)pR12, alquilo de C1-C4 o haloalquilo de C1-C4.
Modalidad D. Un compuesto de la Fórmula 1, en donde Q es Q-24; x es 0, 1, 2 o 3 ; L es 0; cada R1 es independientemente halógeno, ciano, nitro, OR6 , alquilo de Ci a C3 o haloalquilo de Ci a C3 ; R2 es hidrógeno o metilo; cada R3 es independientemente ciano, nitro, OR6 , NR7aR¾ , C(0) R8 , C(0) OR9 , C ( O ) NR10R11 , S(0) pR12 , S (0) 2NR10R11 , alquilo de C5-C6 o haloalquilo de C2-C6. cada R4a es independientemente halógeno, ciano, nitro, OR6 , alquilo de Ci a C6 o haloalquilo de Ci a C6 ; cada R6 es independientemente hidrógeno, alquilo de C5-C6 y haloalquilo de C2-C6; n es 0, 1 o 2; y m es O, 1 o 2.
Las modalidades específicas incluyen compuestos de Fórmula 1 seleccionados del grupo que consiste en: 4- (3-cloro-2-cianofenoxi) -N- (4-quinolinilmetil) bencensulfonamida ; 4- (fenilmetil) -N- (4-quinolinilmeti1 ) bencensulfonamida ; 4- (4-cianofenoxi) -N- (4-quinolinilmetil) bencensulfonamida ; 4- (2-cloro-4-cianofenoxi) -N- (4-quinolinilmeti1 ) bencensulfonamida ; 4- (2-cianofenoxi) -N- (4-quinolinilmetil) bencensulfonamida ; 4- (fenoximetil) -N- (4-quinolinilmetil) bencensulfonamida,- 4- [2- (4-clorofenil) etinil] -N- (4-quinolinilmetil) bencensulfonamida; 4- ( 3 -cianofenoxi ) -N- (4-quinolinilmetil) bencensulfonamida ; 4- [2- (2, 4-diclorofenil) etinil] -N- (4-quinolinilmetil) bencensulfonamid ; y 4- [ (4-clorofenoxi) metil] -N- (4-quinolinilmetil) bencensulfonamida .
Otra modalidad específica incluye el compuesto de la Fórmula 1, 4- [ (4-fluorofenil) metil] -N- (4-quinolinilmetil) bencensulfonamida.
Deben destacarse, además, como modalidades de la presente invención las composiciones que comprenden un compuesto de cualquiera de las modalidades mencionadas anteriormente, así como cualquier otra modalidad descrita en la presente descripción, y su uso para tratar, controlar, prevenir o proteger animales contra la infección por helmintos.
Deben destacarse, además, como modalidades de la presente invención las composiciones que comprenden un compuesto de cualquiera de las modalidades mencionadas anteriormente, así como cualquier otra modalidad descrita en la presente descripción, en una cantidad con eficacia antiparasítica y por lo menos un vehículo o diluyente farmacéutica o veterinariamente aceptable.
Deben destacarse, además, como modalidades de la presente invención las composiciones que comprenden un compuesto de cualquiera de las modalidades mencionadas anteriormente, así como cualquier otra modalidad descrita en la presente descripción, y por lo menos un vehículo o diluyente farmacéutica o veterinariamente aceptable, en donde la composición comprende, además, por lo menos un compuesto o agente adicional biológicamente activo.
Las modalidades de la presente invención incluyen, además, una composición antihelmíntica que comprende una mezcla de un compuesto de la Fórmula 1 (que incluye todos los estereoisómeros) o un N-óxido o sal de este y por lo menos otro antihelmíntico (por ejemplo, por lo menos otro antihelmíntico que tiene un sitio de acción diferente) .
Las modalidades de la presente invención incluyen, además, un método para tratar, controlar, prevenir o proteger animales contra la infección por helmintos; el método comprende administrar al animal por vía enteral, por ejemplo, oral, parenteral, por ejemplo, por inyección (que incluye inyección subcutánea, intramuscular o intravenosa) o tópica una cantidad con eficacia antiparasítica de un compuesto de la Fórmula 1 (que incluye todos los estereoisómeros) o un N-óxido o una sal farmacéutica o veterinariamente aceptable o una composición que lo comprende.
Las modalidades de la presente invención incluyen, además, un método para tratar, controlar, prevenir o proteger un animal contra la infección por helmintos, en donde el animal es un ser humano .
Las modalidades de la presente invención incluyen, además, un método para tratar, controlar, prevenir o proteger animales contra la infección por helmintos, en donde el animal no es un ser humano.
Las modalidades de la presente invención incluyen, además, un método para tratar, controlar, prevenir o proteger animales contra la infección por helmintos, en donde el helminto es un nematodo.
Las modalidades de la presente invención incluyen, además, un método para controlar gusanos parasíticos; el método comprende administrar por vía enteral, por ejemplo, oral, parenteral , por ejemplo, por inyección (que incluye inyección subcutánea, intramuscular o intravenosa o tópica una cantidad con eficacia antiparasítica de la Fórmula 1 (que incluye todos los estereoisómeros) o un N-óxido o sal de esta (por ejemplo, como una composición descrita en la presente descripción) . Las modalidades de la presente invención incluyen, además, métodos para controlar helmintos; el método comprende poner el helminto o su ambiente en contacto con una cantidad con eficacia antiparasítica de un compuesto de la Fórmula 1, un N-óxido o una sal de este (por ejemplo, como una composición descrita en la presente descripción) , siempre que los métodos no sean métodos de tratamiento médico del cuerpo de un ser humano o animal por medio de terapia.
Las modalidades de la presente invención incluyen, además, un compuesto de la Fórmula 1 (que incluye todos los estereoisómeros) o un N-óxido o sal de este o cualquiera de las modalidades mencionadas anteriormente para usar como un medicamento para animales o, más particularmente, un medicamento antiparásitos para animales. El medicamento puede estar en cualquier forma de dosificación conocida en la técnica que incluyen formas de dosificación oral, tópica, parenteral o subcutánea.
Las modalidades de la presente invención incluyen, además, un compuesto de la Fórmula 1 (que incluye todos los estereoisómeros) o un N-óxido o sal de este o cualquiera de las modalidades mencionadas anteriormente para la fabricación de un medicamento para proteger a un animal de un helminto. El medicamento puede estar en cualquier forma farmacéutica conocida en la técnica que incluyen formas farmacéuticas de administración oral, tópica, parenteral o subcutánea.
Las modalidades de la presente invención incluyen, además, un compuesto de la Fórmula 1 (que incluye todos los estereoisómeros) o un N-óxido o sal de este o cualquiera de las modalidades mencionadas anteriormente, envasado y presentado para proteger un animal de un helminto. Los compuestos de la presente invención se pueden envasar y presentar en cualquiera de las formas farmacéuticas adecuadas para el modo de administración previsto.
Las modalidades de la presente invención incluyen, además, un proceso para producir una composición para proteger un animal de un helminto, caracterizada como un compuesto de la Fórmula 1 (que incluye todos los estereoisómeros) o un N-óxido o sal de este o cualquiera de las modalidades mencionadas anteriormente, que se mezcla con por lo menos un vehículo o diluyente. Los compuestos de la presente invención se pueden envasar y presentar en cualquiera de las formas farmacéuticas reconocidas en la técnica, que incluyen formas farmacéuticas de administración oral, tópica, parenteral o subcutánea.
Uno o más de los siguientes métodos y variaciones como se describieron en los Esquemas 1-5 y las reacciones de las entradas 1-14 en la Tabla A pueden usarse para preparar los compuestos de las Fórmulas 1. Las definiciones de Q, L, R1, R2 y R3 en los compuestos de las Fórmulas 1-46 y las Fórmulas la-lb son como se definieron anteriormente en la sección Breve descripción de la invención, a menos que se indique de otra manera. Las Fórmulas la-lb son subgrupos de la Fórmula 1 y todos los sustituyentes para las Fórmulas la-lb son como se definieron anteriormente para la Fórmula 1, a menos que se indique de otra manera. La temperatura ambiente o local se define como de aproximadamente 20-25 °C.
Los compuestos de la Fórmula 1 se pueden preparar por medio de la reacción de las 4-quinolinametanaminas de la Fórmula 2 con sulfonilcloruros de arilo o heteroarilo de la Fórmula 3, típicamente, en presencia de una base, tal como se muestra en el Esquema de reacciónl. La reacción se puede llevar a cabo a temperaturas en el intervalo de 0 °C a la temperatura de reflujo del solvente, preferentemente, en el intervalo de temperatura ambiente a 100 °C. Los solventes típicos incluyen hidrocarburos alifáticos y aromáticos, tales como hexano o tolueno; éteres, tales como éter dietílico y éter diisopropílico, tetrahidrofurano o dioxano; ésteres, tales como acetato de etilo; nitrilos, tales como acetonitrilo; cetonas, tales como acetona o metil etil cetona; amidas, tales como dimetilformamida y dimetilacetamida ; e hidrocarburos halogenados, tales como cloruro de metileno y cloroformo. Las bases típicas para la reacción incluyen piridinas y piridinas sustituidas, tales como los isómeros de picolina, trialquilaminas , tales como trietilo, tributilo o diisopropiletilamina, y carbonatos de metales, tales como carbonato sódico o carbonato potásico.
Esquema de reacción 1 Los compuestos de la Fórmula 1, en donde R2 es, por ejemplo, alquilo, alquilo sustituido, acilo, sulfonilo y similares, se pueden preparar, además, por medio de la reacción de las sulfonamidas de quinolina de la Fórmula 4 con diversos reactivos de alquilación, acilación o sulfonilación, tales como R2-X, en presencia de una base, tal como se muestra en el Esquema de reacción2. Las bases típicas incluyen piridinas y piridinas sustituidas, tales como los isómeros de picolina; trialquilaminas , tales como trietilo, tributilo o diisopropiletilamina; hidruros, tales como hidruro sódico; y carbonatos, tales como carbonato de potasio o carbonato de cesio. Los solventes incluyen acetonitrilo, tetrahidrofurano, dimetilformamida, dimetilacetamida, acetato de etilo y tolueno. La reacción se lleva a cabo, típicamente, a temperatura ambiente pero se puede llevar a cabo a temperaturas en el intervalo desde temperatura ambiente hasta la temperatura de reflujo del solvente.
Esquema de reacción 2 es Cl, Br, I la en donde Rz no es Una gran variedad de los cloruros de sulfonilo intermediarios de la Fórmula 3 son conocidos o están disponibles de fuentes comerciales. Los cloruros de sulfonilo intermediarios de la Fórmula 3 se pueden preparar, además, por una amplia variedad de métodos muy conocidos. Un método particularmente útil consiste en la diazotización y clorosulfonación de las aminas aromáticas y heteroaromáticas de la Fórmula 6. Estos métodos y procedimientos se documentan ampliamente en la literatura química. Un grupo típico de condiciones incluye nitrito sódico, cloruro de cobre y dióxido de azufre en una mezcla de ácido acético y ácido clorhídrico. Los detalles se pueden encontrar en el Ejemplo 1, Etapa C. Los detalles experimentales con el uso de cloruro de tionilo como fuente de cloruro de sulfonilo se pueden encontrar en los Ejemplos 2 y 3, Etapa C. Las aminas de la Fórmula 6 están disponibles fácilmente de una gran variedad de fuentes, en donde la reducción de los compuestos nitro aromáticos y heteroaromáticos de la Fórmula 5 es muy típica.
Esquema de reacción 3 Un procedimiento alterno útil para la preparación de los intermediarios de cloruros de sulfonilo de la Fórmula 3 consiste en la cloración oxidativa de sulfuros para los cloruros de sulfonilo correspondientes, tal como se muestra en el Esquema de reacción4. El tratamiento de los sulfuros de la Fórmula 8 con cloración de reactivos que incluyen cloro, N-clorosuccinimida y hipoclorito sódico proporciona los cloruros de sulfonilo correspondientes de la Fórmula 3 bajo una amplia variedad de condiciones (ver, por ejemplo, la publicación de la patente mundial núm. WO 2007/147762, Tetrahedron Lett . 2010, 51 418-421) . Los sulfuros 8 intermediarios están disponibles a partir de los haluros de arilo o haluros heterocíclicos de la Fórmula 7 por desplazamiento con bencilmercaptano mediante una gran variedad de procedimientos de la literatura conocidos.
Esquemade reacción 4 7 8 3 en donde X* es halógeno Una gran variedad de intermediarios de las Fórmulas 5, 7 y 8 representados por los diversos grupos L de la Fórmula 1, así como análogos de estos intermediarios, son conocidos o están disponibles comercialmente . Además, los intermediarios de las Fórmulas 5, 7 y 8 se encuentran disponibles por varios métodos de síntesis convencionales. Los grupos L que se encuentran dentro de los compuestos de la Fórmula 1 y dentro de los intermediarios de las Fórmulas 5 , 7 y 8 se pueden introducir mediante reacciones sintéticas generales conocidas útiles para preparar los diversos grupos L. Los ejemplos típicos de estas reacciones se pueden encontrar en la Tabla A. En las entradas de la Tabla A, el grupo J representa un sustituyente de un grupo Q aromático funcionalizado, tal como los de las Fórmulas 5 , 7 y 8 (por ejemplo, halógeno, nitro, bencilsulfuro) o derivados de estos compuestos que se transforman fácilmente en estos grupos mediante procedimientos muy conocidos en la técnica.
Tabla A Tabla A. Resumen de reacciones 1. Muchos éteres y tioéteres de arilo de la Fórmula 11 se pueden preparar por medio de la reacción de los fenoles y tiofenoles de la Fórmula 10 con los haluros aromáticos de la Fórmula 9 en presencia de una base, tal como carbonato potásico o hidruro sódico, y en solventes, tales como DMF, DMA o THF (publicación de la patente mundial núm. O 2005/023242, publicación de la patente mundial núm. WO 2005/074375 y publicación de la patente mundial núm. WO 2007/064045) . 2. Los éteres de arilsufinilo de la Fórmula 13 se preparan fácilmente por oxidación de los sulfuros de la Fórmula 12 con o-Me-IBX (Tetra edron Letters 2007, 49, 80-84) . Los derivados de sulfonilo de la Fórmula 14 se pueden preparar por la oxidación de los sulfuros de arilo de la Fórmula 12 con una amplia variedad de reactivos que incluyen permanganato potásico (publicación de la patente mundial núm. WO 2006/100519) y Oxone® {Organic Process Research & Development 2009 13, 456-462) . 3. Los intermediarios de la síntesis de la Fórmula 17 cuando L es un grupo metileno se pueden preparar por medio del acoplamiento catalizado por paladio de los derivados de bencilzinc de la Fórmula 16 con los haluros aromáticos de la Fórmula 15 (J. Med. Chem. 2009 52, 4869-4882; publicación de la patente mundial núm. WO 2005/113509). 4. La preparación de los intermediarios de éter de alquilo y éter de alquiltio de la Fórmula 20 se pueden preparar por una amplia variedad de métodos típicos para la síntesis de éter Williamson, generalmente, con el uso de la alquilación de un haluro bencílico de la Fórmula 18 con un éter o tioéter aromático de la Fórmula 19. 5. La preparación de los intermediarios de éter de alquilo y de éter de alquiltio de la Fórmula 23 se pueden preparar, además, por una amplia variedad de métodos típicos para la síntesis de éter Williamson, generalmente, con el uso de la alquilación de un haluro bencílico de la Fórmula 22 con un éter o tioéter aromático de la Fórmula 21. 6. Los derivados de acetileno de la Fórmula 26 se pueden preparar por el acoplamiento catalizado por paladio de un acetileno de arilo de la Fórmula 25 con un haluro de arilo de la Fórmula 24 bajo una gran variedad de condiciones conocidas para la reacción de Sonogoshira (J. Am. Chem. Soc . 2010, 132, 9585-9587; U.S. 7642391, J". Org. Chem. 2006, 71, 9499-9502 y J. Org. Chem. 2005, 70, 4393-4396) . 7. Los intermediarios de estireno de la Fórmula 28 se pueden preparar por una reacción de Heck o reacción de Heck modificada que incluye el acoplamiento cruzado catalizado por paladio de los derivados de estireno de la Fórmula 27 con haluros aromáticos y heteroaromáticos de la Fórmula 24 (Bioorganic & Medicinal Chemistry 2010, 18, 5352-5366; Journal oí Organo etallic Chemistry 2010, 695, 2284-2295; Tetrahedron Letters 2004, 45, 7689-7691) . 8. Los derivados de alquileno de la Fórmula 29 están disponibles por hidrogenación catalítica de los arilacetilenos o arilestirenos de las Fórmulas 26 y 28, respectivamente. 9. Los derivados de cetona de la Fórmula 32 se pueden preparar por una gran variedad de métodos que incluyen acilación de Friedel -Crafts de los derivados aromáticos de la Fórmula 30 con los ácidos o haluros de ácidos de la Fórmula 31. Los carbinoles de la Fórmula 35 se pueden preparar por medio de la adición de un arilo Grignard de la Fórmula 33 en un aldehido de arilo de la Fórmula 34. Los carbinoles de la Fórmula 35 ofrecen una síntesis alterna de las cetonas de la Fórmula 32 por oxidación. 10-13. Los intermediarios de amida y sulfonamida de las Fórmulas 38, 41, 43 y 45 que se encuentran en las entradas 10-13 están disponibles por métodos bien conocidos que incluyen el acoplamiento de las anilinas de las Fórmulas 36 y 40 con los cloruros de acilo de las Fórmulas 37 y 39 y los cloruros de sulfonilo de las Fórmulas 42 y 44, respectivamente .
Las quinolinas de la Fórmula 2 son conocidas en la literatura o se pueden preparar por una gran variedad de métodos a partir de los intermediarios de las Fórmulas 46a-46d (publicación de la patente mundial núm. WO 2007/052262) que se muestran en el Esquema de reacciónS. Las oximas de la Fórmula 46a se pueden reducir fácilmente hasta las aminas de la Fórmula 2 (R2 es H) . Un procedimiento específico con paladio y formiato amónico en metanol se describe en el Ejemplo 1. Otros métodos para esta reducción se pueden encontrar en las siguientes referencias: J. Org. Chem. 1989, 54, 1731-5 y publicación de la patente europea núm. EP 1571150. Los grupos R2 de la Fórmula 2 se pueden introducir por aminación reductora o reacciones de alquilación. Las oximas de la Fórmula 46a están disponibles a partir de los aldehidos correspondientes de la Fórmula 46b por tratamiento con hidroxilamina . Los aldehidos de la Fórmula 46b se pueden preparar a partir de los derivados de bromo 46d correspondientes por medio de una gran variedad de métodos que incluyen intercambio metal -halógeno y tratamiento con dimetilformamida . Ver, por ejemplo, J. Med. Chem. 2009, 52, 6966-6978; Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 2010, 20, 1347-1351 y J. Med. Chem. 2009, 52, 6966-6978.
Las quinolinas de la Fórmula 2 se pueden preparar, además, a partir de los nitrilos de la Fórmula 46c por hidrogenación catalítica. Las referencias aplicables para esta transformación incluyen las siguientes: la publicación de la patente mundial núm. WO 2008/007211, la publicación de la patente mundial núm. WO 2008/090434, la publicación de la patente mundial núm. WO 2007/104726 y la publicación de la patente mundial núm. WO 2008/079292. Los nitrilos 46c se pueden preparar a partir de los derivados de bromo 46d correspondientes por reacción con una fuente de cianuro. Ver, por ejemplo, Organic Letters 2007, 9, 5525-5528; J". Med.
Chem. 1992, 35, 2761-8; Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 2005, 15, 4520-4525.
Esquema de reacción 5 46 2 a A es Ctt=NOH b A es CHO c A es CN ti A es Br reconoce que algunos reactivos y condiciones reacción descritos anteriormente para la preparación de compuestos de Fórmula 1 pueden no ser compatibles con ciertas funcionalidades presentes en los intermediarios. En estos casos la incorporación de secuencias de protección/desprotección o las interconversiones de grupos funcionales en las síntesis facilitarán la obtención de los productos deseados . El uso y la selección de los grupos protectores serán evidentes para un experto en síntesis de sustancias químicas (ver, por ejemplo, Greene, T. W. ; Wuts, P. G. M. Protective Groups in Organic Synthesis, 2.° ed. ; iley: Nueva York, 1991) . Una persona con experiencia en la técnica reconocerá que, en algunos casos, después de la introducción de un reactivo determinado, tal como se ilustra en cualquier esquema individual, puede ser necesario realizar etapas adicionales de síntesis de rutina no descritas en detalle, para completar la síntesis de los compuestos de la Fórmula 1. Una persona con experiencia en la técnica también reconocerá que puede ser necesario combinar las etapas ilustradas en los esquemas de reacción anteriores en un orden distinto al que implica la secuencia determinada presentada para preparar los compuestos de Fórmula 1.
Una persona con experiencia en la técnica reconocerá además que los compuestos de la Fórmula 1 y los intermediarios descritos en la presente pueden someterse a varias reacciones electrofílicas , nucleofílicas , radicales, organometálicas, oxidación y reducción para adicionar sustituyentes o modificar los sustituyentes existentes.
Sin entrar en otros detalles innecesarios se considera que, basándose en la descripción precedente, una persona con experiencia en la técnica puede utilizar al máximo la presente invención. Por consiguiente, los siguientes ejemplos de síntesis deben interpretarse como meramente ilustrativos, sin limitar la descripción en ningún sentido. Las etapas de los siguientes ejemplos de síntesis ilustran un procedimiento para cada etapa de una transformación sintética total, y el material de partida para cada etapa puede no haberse preparado necesariamente mediante la ejecución de un preparativo específico cuyo procedimiento se describe en otros ejemplos o en otras etapas. La temperatura ambiente o local se define como de aproximadamente 20-25 °C. Los porcentajes son en peso, excepto para las mezclas de solventes para cromatografía o en donde se indique de otra manera. Las partes y los porcentajes para las mezclas de solventes para cromatografía son en volumen, a menos que se indique de otra manera. MPLC se refiere a cromatografía en líquido de mediana presión sobre gel de sílice. Los espectros de 1H NMR se reportan en ppm menores campo abajo desde el tetrametilsilano; "s" significa singulete, "d" significa doblete, "dd" significa doblete de doblete, "ddd" significa doblete de doblete de doblete, "t" significa triplete, "m" significa multiplete y "br s" significa singulete amplio. Para los datos espectrales de masa, el valor numérico reportado es el peso molecular del ion genitor molecular (M) formado por la adición de H* (peso molecular de 1) a la molécula para dar un pico M+1 observado por espectrometría de masa por medio de la ionización química a presión atmosférica (AP+) .
Ejemplo de Síntesis 1 Preparación de 4- (fenilmetil) -N- (4-quinolinilmetil) bencensulfonamida (compuesto número 5) Etapa A: Preparación de 4 -guiñol inacarboxaldehído oxima Al 4 -quinolinacarboxaldehído (10.0 g, 62.5 mmol) en 65 mi de etanol se agregó HCl de hidroxilamina (4.81 g, 68.75 mmol) y 3.1 mi de agua y, después, se agregó piridina (11.2 mi, 137 mmol) gota a gota. La mezcla de reacción se agitó durante la noche a temperatura ambiente. Se agregó agua (30 mi) y la mezcla de reacción se enfrió en un baño de hielo para precipitar un sólido. Este sólido se filtró y se lavó con etanol y agua y se secó en presencia de nitrógeno para producir 11.0 g del compuesto base.
¾ NMR (DMSO) d 12.02 (s, 1H) 8.94 (d, 1H) , 8.85 (s, 1H) , 8.65 (d, 1H) , 8.08 (d, 1H) , 7.83 (t, 1H) , 7.75 (d, 1H) , 7.68 (t, 1H) .
Etapa B: Preparación de 4-quinolinametanamina En un balón de destilación de 500 mi en presencia de nitrógeno se agregó Pd/C al 10 % (0.85 g) seguido por 4- quinolinacarboxaldehído oxima (11.0 g, 63 mmol) (es decir, el producto del Ejemplo 1, Etapa A) y formiato amónico (16.8 g, 257 mmol) . Se agregó, cuidadosamente, metanol (200 mi) y la mezcla de reacción se calentó hasta 40-45 °C durante 8 horas y, después, se agitó durante la noche a temperatura ambiente. Después, la mezcla de reacción se filtró a través de celite y se lavó con metanol. Después, el filtrado se concentró bajo presión reducida hasta aproximadamente 20 mi y, después, se diluyó cón 300 mi de cloruro de metileno y se lavó con solución acuosa saturada de carbonato sódico (200 mi) . La fase de cloruro de metileno se secó con sulfato magnésico y se concentró bajo presión reducida para producir un aceite. El aceite se sometió a cromatografía en gel de sílice con el uso de un gradiente de acetato de etilo ¡metanol (9:1) a metanol puro para producir 6.0 g del compuesto base.
? NMR (CDC13) d 8.89 (d, 1H) , 8.15 (d, 1H) , 8.01 (d, 1H) , 7.72 (t, 1H) , 7.58 (t, 1H) , 7.48 (d, 1H) , 4.38 (s, 2H) .
Etapa C: Preparación de cloruro de 4-( enilmetil ) bencenosulfonilo A la 4-bencilanilina (2.0 g, 10.9 mmol) en 20 mi de ácido acético y 20 mi de ácido clorhídrico concentrado se agregó gota a gota nitrito sódico (802 mg, 11.6 mmol) en 5 mi de agua mientras se enfriaba en un baño de hielo. Después de agitar durante 45 min, esta solución se agregó gota a gota en un matraz que contenía cloruro de cobre (I) (0.4 g) y 20 mi de ácido acético saturado con dióxido de azufre (3.0 mi) . Después, se permitió agitar la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se diluyó con 200 mi de acetato de etilo y se lavó con solución acuosa saturada de bicarbonato sódico (3 x 50 mi) . La fase de acetato de etilo se separó y se secó con sulfato magnésico y, después, se concentró bajo presión reducida para producir un aceite. El producto crudo se sometió a cromatografía en gel de sílice con el uso de un gradiente de hexano hasta hexano : acetato de etilo (95:5) para producir 0.84 g del compuesto base como un aceite.
? NMR (CDC13) d 7.95 (d, 2H) , 7.41 (d, 2H) , 7.33 (d, 2H) , 7.28 (d, 1H) , 7.18 (d, 2H) , 4.09 (s, 2H) .
Etapa D: Preparación de 4- (fenilmetil) -N- (4-quinolinilmetil) bencensulfonamida A la 4 -quinolinametanamina (180 mgs , 1.14 mmol) (es decir, el producto del Ejemplo 1, Etapa B) en 20 mi de tetrahidrofurano y diisopropilamina (440 µ? , 2.5 mmol) se agregó cloruro de 4 -( fenilmetil ) bencenosulfonilo (332 mg, 1.25 mmol) (es decir, el producto del Ejemplo 1, Etapa C) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Después, la reacción se concentró bajo presión reducida para producir un aceite que se sometió a cromatografía en gel de sílice con el uso de un gradiente de hexano : acetato de etilo (6:4) hasta acetato de etilo puro para producir un residuo que se precipitó en éter dietílico y hexano y se filtró para producir 253 mg del compuesto base, un compuesto de la presente invención, como un sólido blanco, m.p. 106-107 °C.
XH NMR (CDC13) d 8.77 (d, 1H) , 8.10 (d, 1H) , 7.87 (d, 1H) , 7.79 (d, 2H) , 7.70 (t, 1H) , 7.53 (t, 1H) , 7.33 (m, 4H) , 7.27 (m, 2H) , 7.18 (d, 1H) , 4.95 (t, 1H) , 4.62 (d, 2H) , 4.05 (S, 2H) .
Ejemplo de Síntesis 2 Preparación de 4- (2-cloro-4-cianofenoxi) -N- (quinolinilmetil) bencensulfonamida (compuesto número 15) Etapa A: Preparación de 3-cloro 4- (4-nitrofenoxi ) benzonitrilo A una solución de 4-fluoronitrobenceno (2.5 g, 17.73 mmol) en dimetilformamida (30 mi) se agregó 2-cloro-4-cianofenol (2.7 g, 17.73 mmol) y carbonato potásico (7.34 g, 53.19 mmol) . La mezcla de reacción se agitó a 120 °C durante 16 horas en un tubo sellado. Después, la mezcla de reacción se vertió en agua y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con agua y solución acuosa saturada de NaCl . Los extractos de acetato de etilo se combinaron y se concentraron bajo presión reducida y se purificaron por cromatografía de columna en gel de sílice (EtOAc al 5 %/hexanos como eluyente) para producir 3 g del compuesto base como un sólido.
?? NMR (CDCI3) d 7.12 (d, 2?) , 7.2 (d, 1?) , 7.6 (d, 1H) , 7.82 (s, 1H) , 8.26 (d, 2H) .
Etapa B: Preparación de 4- (4 -aminofenoxi) -3-clorobenzonitrilo A una solución de 3-cloro 4 - (4 -nitrofenoxi ) benzonitrilo (3 g, 10.94 mmol) (es decir, el producto del Ejemplo 2, Etapa A) en etanol (30 mi) y agua (6 mi) se agregó hierro en polvo (3.0 g, 54.74 mmol) y cloruro amónico (292 mg, 5.47 mmol) . La mezcla se calentó a 80 °C durante 4 horas. La mezcla de reacción se filtró a través de celite y se concentró bajo presión reducida para producir 2.5 g del compuesto base como un sólido.
XK NMR (CDCI3) d 3.7 (bs, 2H) , 6.7-6.9 (m, 5H) , 7.4 (d, 1H) , 7.7 (s, 1H) .
Etapa C: Preparación de cloruro de 4- (2-cloro-4-cianofenoxi ) bencenosulfonilo A una solución de 4- (4 -aminofenoxi) -3-clorobenzonitrilo (2.0 g, 8.19 mmol) (es decir, el producto del Ejemplo 2, Etapa B) en ácido clorhídrico concentrado (12 mi) a -10 °C se agregó gota a gota una solución de nitrito sódico (0.588 g, 8.52 mmol) en agua (7 mi) . La mezcla de reacción se agitó durante 1 h. Después, la mezcla se agregó a una solución de cloruro de tionilo (3.89 g, 32.78 mmol) y cloruro de cobre (I) (0.040 g, 0.409 mmol) en agua (22 mi) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. La mezcla se trató con agua y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con agua y solución acuosa saturada de NaCl y, después, se secó con sulfato sódico. El solvente se concentró bajo presión reducida a 40 °C y se sometió a cromatografía en gel de sílice (EtOAc al 10 %/hexano como eluyente) para producir 500 mg del compuesto base como un sólido.
XH NMR (CDC13) d 7.10 (d, 2H) , 7.2 (d, 1H) , 7.6 (m, 1H) , 7.82 (s, 1H) 8.1 (d, 2H) .
Etapa D: Preparación de 4- (2-cloro-4-cianofenoxi) -N-(quinolinilmet il ) -bencensulfonamida A una solución de 4-quinolinametanamina (0.142 g, 0.733 mmol) (es decir, el producto del Ejemplo 1, Etapa B) en diclorometano (10 mi) se agregó trietilamina (0.14 mi, 1.834 mmol) , seguido por cloruro de 4- (2-cloro-4-cianofenoxi ) bencenosulfonilo (0.3 g, 0.917 mmol) (es decir, el producto del Ejemplo 2, Etapa C) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. El solvente se concentró y el producto crudo se sometió a cromatografía en gel de sílice con EtOAc al 75 %/hexanos como eluyente para producir el compuesto base, un compuesto de la presente invención, como un sólido (100 mg) , m.p. 83-86 °C.
? NMR (CDCI3) d 4.7 (d, 2H) , 4.9 (m, 1H) , 7.0 (m, 3H) , 7.3 (d,lH) , 7.6 (m,2H), 7.7 (m, 1H) , 7.9 (m,4H), 8.1 (d, 1H) , 8.8 (d, 1H) .
Ejemplo de Síntesis 3 Preparación de 2- [4- [[(4-quinolinilmetil ) amino] sulfonil] fenoxi] benzoato de metilo (compuesto número 16) Etapa A: Preparación de 2 - (4 -nitrofenoxi ) benzoato de metilo A una solución de 2-hidroxi metilbenzoato (2.1 g, 14.1 mmol) en acetona (40 mi) se agregó 4 - fluoronitrobenceno (2 g, 14.1 mmol) y carbonato de cesio (14 g, 42.5 mmol) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 48 h. Después, la mezcla se filtró, el filtrado se concentró bajo presión reducida y el residuo resultante se sometió a cromatografía en gel de sílice (EtOAc al 10 %/hexanos como eluyente) para producir 1.5 g del compuesto base como un sólido.
K NMR (CDC13) d 3.80 (s, 3H) , 6.96 (dd, 2H) , 7.16 (d, 1H) , 7.40 (m, 1H) , 7.60 (m, 1H) , 8.0 (d, 1H) 8.2 (d, 2H) .
Etapa B: Preparación de 2- (4 -aminofenoxi) benzoato de metilo A una solución de 2 - (4 -nitrofenoxi ) benzoato de metilo (1.7 g, 6.2 mmol) (es decir, el producto del Ejemplo 3, Etapa A) en etanol (20 mi) y agua (6 mi) se agregó hierro en polvo (1.65 g, 31.1 mmol) y cloruro amónico (174 mg, 3.1 mmol) . La mezcla de reacción se calentó a 80 °C durante 4 h. Después, la mezcla de reacción se filtró a través de celite y se concentró bajo presión reducida para producir 1.2 g del compuesto base como un sólido.
H NMR (CDCI3) d 3.6 (b, 2H) , 3.90 (s, 3H) , 6.70 (d, 2H) , 6.86 (m, 3H) , 7.1 (ra, 1H) , 7.4 ra, 1H) , 7.82 (dd, 1H) .
Etapa C: Preparación de 2- [4- (clorosulfonil) fenoxi] benzoato de metilo A una solución de 2 - (4 -aminofenoxi ) benzoato de metilo (1.2 g, 4.9 mmol) (es decir, el producto del Ejemplo 3, Etapa B) en ácido clorhídrico concentrado (9 mi) a -10 °C se agregó gota a gota una solución de nitrito sódico (0.354 g, 5.13 mmol) en agua (5 mi) . La mezcla de reacción se agitó durante 1 h a -10 °C. Después, la mezcla de reacción se agregó a una solución de cloruro de tionilo (2.3 g, 19.7 mmol) y cloruro de cobre (I) (0.024 g, 0.24 mmol) en agua (16 mi) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. La reacción se trató con agua y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se separó, se lavó con agua, solución acuosa saturada de NaCl y, después, se secó con sulfato sódico. El solvente se concentró bajo presión reducida a 40 °C y el residuo se sometió a cromatografía en gel de sílice con EtOAc al 10 %/hexanos como eluyente para producir 170 mg del compuesto base como un sólido.
?? NMR (CDCI3) d 3.8 (s, 3H) , 7.00 (d, 2H) , 7.2 (d, 1H) , 7.4(m, 1H) 7.6(m, 1H) , 8.00(d, 2H) 8.1(d, 1H) .
Etapa D: Preparación de 2- [4- [[(4-quinolinilmetil) amino] sulfonil] fenoxi] -benzoato de metilo A una solución de 4-quinolinametanamina (0.100 g, 0.51 mmol) (es decir, el producto del Ejemplo 1, Etapa B) en diclorometano (8 mi) se agregó trietilamina (0.1 mi, 0.77 mmol) y 2- [4- (clorosulfonil) fenoxi] benzoato de metilo (0.167 g, 0.51 mmol) (es decir, el producto del Ejemplo 3, Etapa C) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. El solvente se concentró y el residuo se sometió a cromatografía en gel de sílice con EtOAc al 75 %/hexanos como el eluyente para producir el compuesto base, un compuesto de la presente invención, como un sólido (130 mg) ; m.p. 163-166 °C. 1H NMR (CDC13) d 3.80(s, 3H) , 4.60 (d, 2H) , 4.80 (m, 1H) , 6.90 (d, 2H) , 7.12 (d, 1H) , 7.36 (m,2H),7.60 (m, 2H) , 7.74 (m,lH), 7.82(d, 2H) , 7.92(d, 1H) , 8.00 (d, 1H) 8.14 (d, 1H) , 8.84 (d, 1H) .
Ejemplo de Síntesis 4 Preparación de 4- (3-cloro-2-cianofenoxi) -N- (4-quinolinilmetil) bencensulfonamida (compuesto número 2) A la 4-quinolinametanamina (80 mgs , 0.51 mmol) (es decir, el producto del Ejemplo 1, Etapa B) y diisopropilamina (195 µ?-, 1.11 mmol) en 20 mi de tetrahidrofurano se agregó cloruro de 4- (3-cloro-2-cianofenoxi) bencenosulfonilo (332 mg, 1.25 mmol) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. A esta mezcla se agregó ácido clorhídrico 1N (2 mi) y la reacción se agitó hasta un precipitado como un sólido. Después, se agregó agua en exceso y la suspensión se agitó durante 5 min. La mezcla se filtró y se lavó con agua y éter dietílico para producir el compuesto base, un compuesto de la presente invención, como un sólido (76 mg) .
XH NMR (DMSO) d 9.13 (d, 1H) , 8.70 (t, 1H) , 8.35 (d, 1H) , 8.25 (d, 1H) , 8.02 (t, 1H) , 7.91 (d, 1H) , 7.84 (m, 1H) , 7.77 (d, 1H) , 7.60 (d, 1H) , 7.34 (m, 2H) , 7.13 (d, 1H) , 4.75 (d, 2H) .
Por medio de los procedimientos descritos en la presente descripción, combinados con métodos conocidos en la técnica, pueden prepararse los siguientes compuestos de las Tablas 1 a 20. En las Tablas 1 a 20 que figuran a continuación se usan las siguientes abreviaturas: Me significa metilo, Et significa etilo, Pr significa propilo, Bu significa butilo, n significa normal, i significa iso, OMe significa metoxi, SMe significa metiltio, -CN significa ciano, N02 significa nitro y Ph significa fenilo.
Los fragmentos Q1-! al Q1-14 que se muestran a continuación se mencionan en las Tablas 1 a 17. * es el punto de unión del grupo Q al sulfonilo (S02) en la Fórmula T-l.
Las Tablas 1-17 se relacionan con la estructura de la Fórmula T-l que se muestra más abajo. ( 3)m representa un sustituyente o una combinación de sustituyentes y la ausencia de sustituyentes (R3)m se representa con un guión Tabla 1 L es CH2 Q -14 La presente descripción incluye, además, las Tablas 2 a la 17, cada una de las cuales se construye igual que la Tabla 1 anterior, excepto que el título de la tabla en la Tabla 1 (es decir, "L es CH2" se reemplaza con los títulos de las tablas que se muestran a continuación. Por ejemplo, en la Tabla 2, el título de la tabla es "L es CHF" y R3 y Q son como se definieron anteriormente en la Tabla 1. Por lo tanto, la primera entrada en la Tabla 2 describe, específicamente, un compuesto de la Fórmula 1, en donde L es CHF, Q es Q-l y no hay ningún sustituyente (R3)m.
(R1),, o (R3)m representa un sustituyente o una combinación de sustituyentes y la falta de sustituyentes (R1) n o (R3)m se representa con un guión (R1) n L 7-Me OCH2 8-Me OCH2 2-OMe OCH2 2-OEt OCH2 2-O-iPr OCH2 2-O-iBu OCH2 2-O-nBu OCH2 5, 7-diCl OCH2 6, 7-diCl OCH2 5, 8-diCl OCH2 7, 8-diCl OCH2 5, 7-diCl OCH2 6, 8-diF OCH2 7, 8-diF OCH2 2-F OCH2 3-F OCH2 5-F OCH2 6-F OCH2 7-F OCH2 8-F OCH2 2-C1 OCH2 3-C1 OCH2 5-C1 OCH2 (R1)» 3 -Me 5 -Me 6 -Me 7 -Me 8 -Me 2 -OMe 2-OEt 2-O-iPr 2-O-iBu 2-O-nBu 5, 7-diCl 6.7-diCl 5.8-diCl 7, 8-diCl 5, 7-diCl 6, 8-diF 7, 8-diF 2-F 3-F 5-F 6-F 7-F 8-F Tabla 19 (R ,3)m representa un sustituyente o una combinación de sustituyentes y la ausencia de sustituyentes (R3)m se representa con un guión Tabla 20 (R3)m representa un sustituyente o una combinación sustituyentes .
(R3)m 4-CN, 3-F 2-C02Me, 3-C1 2-C02Me, 4-C1 2-C02Me, 5-C1 2-C02Me, 6-C1 2-C1, 3-C02Me 2-C1, 4-C02Me 2-C1, 5-C02Me 2-C1, 6-C02Me 3-C02Me, 2-C1 3-C02Me, 4-C1 3-C02Me, 5-C1 3-C02Me, 6-C1 4-C02Me, 2-C1 4-C02Me, 3-C1 Un compuesto de la presente invención se generalmente, como un ingrediente activo para el control de helmintos en una composición, por ejemplo, formulación, con por lo menos un componente adicional seleccionado de los vehículos o diluyentes farmacéutica o veterinariamente aceptables. Los ingredientes de la formulación o composición se seleccionan para coincidir con las propiedades físicas del ingrediente activo, la vía de administración y los factores, tales como el tipo de animal a tratar.
Los compuestos de la Fórmula 1 se usan, preferentemente, en forma no modificada o, preferentemente, junto con los adyuvantes usados convencionalmente en la técnica de formulación farmacéutica o veterinaria y, por lo tanto, se pueden procesar en una manera conocida para producir, por ejemplo, concentrados emulsificables , soluciones directamente diluibles, emulsiones diluidas, polvos solubles, gránulos o microencapsulaciones en sustancias poliméricas. Al igual que las composiciones, los métodos de aplicación se seleccionan según los objetivos previstos y las circunstancias predominantes .
Las aplicaciones en el sector veterinario se realizan por medios convencionales, tales como por administración enteral en forma de, por ejemplo, tabletas, que incluyen tabletas, cápsulas, microcápsulas , bebidas, preparaciones desparasitantes (soluciones, emulsiones, suspensiones), gránulos, pastas, polvos, boli, aditivos alimenticios o supositorios; o por administración parenteral, tal como por inyección (que incluye inyección intramuscular, subcutánea, intravenosa, intraperitoneal ) o implantes; por administración nasal; por administración tópica, por ejemplo, en forma de sumersión o inmersión, rociado, lavado, revestimiento con polvo o aplicación en un área pequeña del animal por medio de formulaciones para verter y por medio de artículos tales como collares de cuello, caravanas insecticidas, bandas para la cola, bandas para las extremidades o correas que comprenden los compuestos o composiciones de la presente invención.
Los compuestos de la presente invención se pueden administrar en una forma de liberación controlada, por ejemplo, en una formulación subcutánea de liberación lenta.
La formulación, por ejemplo, los agentes, preparaciones o composiciones que contienen el ingrediente activo de la Fórmula 1 o las combinaciones de estos ingredientes activos con otros ingredientes activos y, opcionalmente, un adyuvante sólido o líquido, se producen de una manera conocida en la técnica, por ejemplo, al mezclar y/o moler completamente los ingredientes activos con composiciones de expansión, por ejemplo, con solventes, vehículos sólidos y, opcionalmente, compuestos activos de superficie (tensioactivos) .
Los solventes en cuestión pueden ser: alcoholes, tales como etanol, propanol o butanol, y glicoles y sus éteres y ésteres, tales como propilenglicol , éter de dipropilenglicol , etilenglicol , éter de monometilo o etilo de etilenglicol , cetonas, tales como ciclohexanona, isoforona o alcohol de diacetanol, solventes polares fuertes, tales como N-metil-2-pirrolidona, sulfóxido de dimetilo o dimetilformamida o agua, aceites vegetales, tales como colza, ricino, coco o aceite de soja, y, además, si es adecuado, aceites de silicona.
Para administrarse por vía parenteral, que incluye inyección intravenosa, intramuscular y subcutánea, un compuesto de la presente invención puede formularse en una suspensión, solución o emulsión en vehículos oleosos o acuosos y puede contener adyuvantes, tales como agentes de suspensión, estabilizantes y/o dispersantes. Los compuestos de la presente invención también pueden formularse para inyección en bolo o infusión continua. Las composiciones farmacéuticas y veterinarias para inyección incluyen soluciones acuosas de formas solubles en agua de ingredientes activos (por ejemplo, una sal de un compuesto activo), preferentemente, en reguladores fisiológicamente compatibles que contienen otros excipientes o auxiliares como se conocen en la técnica de la formulación farmacéutica y veterinaria. Además, se pueden preparar suspensiones de los compuestos activos en un vehículo lipófilo. Los vehículos lipófilos adecuados incluyen aceites grasos, tal como aceite de ajonjolí, ásteres de ácidos grasos sintéticos, tales como oleato de etilo y triglicéridos , o materiales tales como liposomas. Las suspensiones acuosas inyectables pueden contener sustancias que aumentan la viscosidad de la suspensión, tales como carboximetilcelulosa sódica, sorbitol o dextrina. Las formulaciones inyectables pueden presentarse en una forma de dosificación única, por ejemplo, en ampollas, o en recipientes de múltiples dosis. Alternativamente, el ingrediente activo puede estar en forma de polvo para constituirse con un vehículo adecuado antes del uso, por ejemplo, un vehículo estéril o agua libre de pirógenos.
Adicionalmente a las formulaciones descritas anteriormente, los compuestos de la presente invención se pueden formular, además, como una preparación de depósito. Las formulaciones de acción prolongada pueden administrarse por implantación (por ejemplo, subcutánea o intramuscularmente) o por inyección intramuscular o subcutánea. Los compuestos de la presente invención pueden formularse para esta vía de administración con materiales poliméricos o hidrófobos adecuados (por ejemplo, en una emulsión con un aceite farmacológicamente aceptable) , con resinas de intercambio iónico, o como un derivado soluble usado moderadamente tal como, sin limitación, pequeñas cantidades de una sal soluble.
Para la administración por inhalación, los compuestos de la presente invención pueden suministrarse en la forma de un atomizador en aerosol que usa un paquete presurizado o un nebulizador y un propulsor adecuado, por ejemplo, sin limitación, diclorodifluorometano, triclorofluorometano, diclorotetrafluoroetano o dióxido de carbono. En el caso de un aerosol presurizado, se puede controlar la unidad de dosificación al proporcionar una válvula para suministrar una cantidad medida. Por ejemplo, las cápsulas y cartuchos de gelatina para usarse en un inhalador o insuflador pueden formularse para que contengan una mezcla en polvo del compuesto y una base de polvo adecuada, tal como lactosa o almidón.
Se ha descubierto que los compuestos de la presente invención tienen propiedades farmacocinéticas y farmacodinámicas adecuadas que proporcionan disponibilidad sistémica a partir de la administración oral y la ingestión. Por lo tanto, después de la ingestión por parte del animal a proteger, las concentraciones con eficacia antiparasítica de los compuestos de la presente invención en el torrente sanguíneo protegen al animal tratado contra las plagas que chupan sangre. Por consiguiente, es de interés una composición para proteger a un animal contra una plaga de parásitos invertebrados en una forma para administrarse por vía oral (es decir, que comprende, además de una cantidad antiparasítica eficaz de un compuesto de la invención, uno o más portadores seleccionados de cargas y aglomerantes adecuados para administrarse oralmente y portadores concentrados que se usan como alimento) .
Para administración oral en la forma de soluciones (la forma más fácilmente disponible para absorción), emulsiones, suspensiones, pastas, geles, cápsulas, tabletas, bolos, polvos, gránulos, bloques de alimento y retención rumenal, de agua/para lamer, un compuesto de la presente invención puede formularse con cargas/aglomerantes conocidos en la técnica adecuados para composiciones de administración oral, tales como azúcares, derivados de azúcares (por ejemplo, lactosa, sacarosa, manitol, sorbítol) , almidón (por ejemplo, almidón de maíz, almidón de trigo, almidón de arroz, almidón de papa) , celulosa y derivados (por ejemplo, metilcelulosa, carboximetilcelulosa, etilhidroxicelulosa) , derivados de proteínas (por ejemplo, zeína, gelatina), y polímeros sintéticos (por ejemplo, alcohol polivinílico, polivinilpirrolidona) . Si se deseara, se pueden adicionar lubricantes (por ejemplo, estearato de magnesio) , agentes desintegradores (por ejemplo, polivinilpirrolidona reticulada, agar, ácido algínico) y colorantes o pigmentos. Las pastas y geles también suelen contener adhesivos (por ejemplo, acacia, ácido algínico, bentonita, celulosa, goma xantana, silicato de aluminio y magnesio coloidal) para ayudar a mantener la composición en contacto con la cavidad oral para que no sea fácilmente expulsada.
Si los antihelmínticos están presentes en forma de concentrados de alimentación, entonces los vehículos usados son, por ejemplo, suministros de rendimiento, granos de alimentación o concentrados de proteína. Tales concentrados o composiciones de alimentación pueden contener, aparte de los ingredientes activos, aditivos, vitaminas, antibióticos, quimioterapéuticos u otros pesticidas, principalmente bacteriostáticos , fungistáticos , coccidiostáticos o incluso preparaciones de hormonas, sustancias que tienen acción anabólica o sustancias que promueven el crecimiento, lo que afecta la calidad de carne de animales para sacrificar o que son favorables para el organismo de otra manera. Si las composiciones o los ingredientes activos de la Fórmula 1 contenidos en estas se agregan directamente en los alimentos o abrevaderos, entonces el alimento formulado o bebida contiene los ingredientes activos, preferentemente, en una concentración de ca. 0.0005 a 0.02 % en peso (5-200 ppm) .
Los compuestos de Fórmula 1 también pueden formularse en composiciones rectales, tales como supositorios o enemas de retención mediante el uso de, por ejemplo, las bases convencionales para supositorios, tales como manteca de cacao u otros glicéridos.
Las formulaciones para administración tópica están, típicamente, en la forma de un polvo, crema, suspensión, atomización, emulsión, espuma, pasta, aerosol, ungüento, emplasto o gel. Más generalmente, una formulación tópica es una solución soluble en agua que puede estar en la forma de un concentrado que se diluye antes del uso. Las composiciones parasiticidas adecuadas para administrarse tópicamente comprenden, típicamente, un compuesto de la presente invención y uno o más portadores tópicamente adecuados. En aplicaciones de una composición antiparasítica en forma tópica en el exterior de un animal como una línea o sitio (por ejemplo, un tratamiento "en el sitio") , el ingrediente activo migra sobre la superficie del animal para cubrir la mayor parte o toda el área de superficie externa. Por consiguiente, las formulaciones para administración tópica y localizada comprenden, a menudo, por lo menos un solvente orgánico para facilitar el transporte del ingrediente activo sobre la piel y/o la penetración en la epidermis del animal . Los vehículos en tales formulaciones incluyen propilenglicol , parafinas, aromáticos, ásteres, tales como miristato de isopropilo, éteres de glicol, alcoholes, tales como etanol, n-propanol, dodecanol de 2-octilo o alcohol oleílico; soluciones en ésteres de ácidos monocarboxí lieos , tales como miristato de isopropilo, palmitato de isopropilo, éster oxálico de ácido láurico, éster oleílico de ácido oleico, éster decílico de ácido oleico, laurato de hexilo, oleato de oleílo, oleato de decilo, ésteres de ácido caproico de alcoholes grasos saturados de longitud de cadena de Ci2-Cia; soluciones de ésteres de ácidos dicarboxílieos , tales como ftalato de dibutilo, isoftalato de diisopropilo , éster diisopropílico de ácido adípico, adipato de di-n-butilo o soluciones de ésteres de ácidos alifáticos, por ejemplo, glicoles. Puede ser ventajoso que también esté presente un inhibidor de cristalización o un dispersante conocido de la industria farmacéutica o cosmética.
El método de vertido o de sitio consiste en aplicar la composición antiparasítica en un lugar específico de la piel o pelaje, favorablemente, en el cuello o en la columna del animal. Esto se realiza, por ejemplo, al aplicar la formulación vertible o de aplicación tópica precisa con un hisopo o rociador en un área relativamente pequeña del pelaje, desde donde la sustancia activa se dispersa casi automáticamente sobre otras áreas del pelaje debido a la propensión a dispersarse de los componentes de la formulación y con ayuda de los movimientos del animal. La formulación vertible se aplica, típicamente, al verterla en una o varias líneas o en un lugar específico de la línea media dorsal (lomo) u hombro de un animal. Más generalmente, la formulación se aplica al verterla por el lomo del animal, siguiendo la espina dorsal. La formulación también puede aplicarse al animal mediante el uso de otros métodos convencionales que incluyen frotar un material impregnado sobre por lo menos un área pequeña del animal o realizar la aplicación con un aplicador comercialmente disponible, por medio de una jeringa, por rociado o con un dispositivo de túnel o manga de aspersión. Las formulaciones vertibles o de aplicación precisa contienen portadores adecuados que promueven la rápida dispersión sobre la superficie de la piel o del pelaje del animal huésped y, generalmente, se consideran aceites extendedores. Los vehículos adecuados son, por ejemplo, soluciones oleosas; soluciones alcohólicas e isopropanólicas , tales como soluciones de 2-octildodecanol o alcohol oleílico; soluciones en ásteres de ácidos monocarboxílieos , tales como miristato de isopropilo, palmitato de isopropilo, oxalato de ácido láurico, éster oleílico de ácido oleico, éster decílico de ácido oleico, hexilaurato, oleato de oleílo, oleato de decilo, esteres de ácido cáprico de alcoholes de grasa saturada de longitud de cadena de Ci2-Ci8; soluciones de ésteres de ácidos dicarboxílieos , tales como ftalato de dibutilo, isoftalato de diisopropilo, éster diisopropílico de ácido adípico, adipato de di-n-butilo o, además, soluciones de ésteres de ácidos alifáticos, por ejemplo, glicoles. Puede resultar una ventaja adicional que esté presente un agente dispersante, tal como alguno de la industria farmacéutica o cosmética. Los ejemplos son 2 -pirrolidona, 2 - (N-alquil ) irrolidona , acetona, polietilenglicol y los éteres y ésteres de éstos, propilenglicol o triglicéridos sintéticos.
Las soluciones oleosas incluyen, por ejemplo, aceites vegetales, tales como aceite de oliva, aceite de cacahuate, aceite de sésamo, aceite de pino, aceite de linaza o aceite de ricino. Los aceites vegetales también pueden estar presentes en la forma epoxidizada. También pueden usarse parafinas y aceites de siliconas.
Una formulación vertible o precisa contiene, generalmente, de 1 a 20 % en peso de un compuesto de la Fórmula 1, de 0.1 a 50 % en peso de agente dispersante y de 45 a 98.9 % en peso de solvente.
El método vertible o preciso es especialmente favorable para usar en animales de rebaño, tales como ganado, caballos, ovejas o cerdos, en donde sea difícil o demande mucho tiempo tratar a todos los animales por vía oral o por inyección. Además, debido a su simplicidad, este método puede usarse, por supuesto, para todos los demás animales, que incluyen animales domésticos o mascotas individuales, y los cuidadores de animales lo prefieren dado que se puede realizar, frecuentemente, sin la presencia especialista del veterinario .
Las formulaciones de esta invención incluyen, típicamente, un antioxidante, tal como BHT (hidroxitolueno butilado) . El antioxidante se presenta, generalmente, en cantidades de 0.1-5 % (p/vol) .
La composiciones pueden contener, además, otros aditivos adicionales, tales como estabilizadores, por ejemplo, cuando son aceites vegetales epoxidados adecuados (aceite de nuez de coco, aceite de semilla de colza o aceite de soja epoxidado) ; antiespumas, por ejemplo, aceite de silicona, conservantes (por ejemplo, metilparabén y propilparabén) , reguladores de viscosidad, espesantes (por ejemplo, carbómeros, almidón de maíz, polietileno, polivinilpirrolidonas , arcilla comestible o goma xantana) , aglutinantes y adherentes u otros ingredientes activos; ara lograr efectos especiales.
A las composiciones descritas se puede agregar, además, otras sustancias o aditivos biológicamente activos adicionales, que son neutros para los compuestos de la Fórmula 1 y que no tienen un efecto nocivo sobre el animal huésped a tratar, así como sales minerales o vitaminas.
Generalmente, las composiciones antihelmínticas de conformidad con la presente invención contienen de 0.1 a 99 % en peso, especialmente, de 0.1 a 95 % en peso de ingrediente activo de la Fórmula 1, de 99.9 a 1 % en peso, especialmente, de 99.8 a 5 % en peso de una mezcla sólida o líquida, que incluye de 0 a 25 % en peso, especialmente, de 0.1 a 25 % en peso de un tensioactivo .
Considerando que se prefiere formular productos comerciales como concentrados, el usuario final usa, normalmente, formulaciones diluidas.
En cada uno de los métodos de conformidad con la presente invención para el control de plagas o en cada una de las composiciones para el control de plagas de conformidad con la presente invención, los ingredientes activos de la Fórmula 1 pueden usarse en todas sus configuraciones estéricas o en mezclas de estas.
La presente invención incluye, además, un método para proteger profilácticamente animales de sangre caliente, especialmente, ganado productivo, animales domésticos y mascotas, contra helmintos parasíticos; el método se caracteriza porque los ingredientes activos de la fórmula o las formulaciones de ingredientes activos preparadas a partir de estos se administran a los animales, por vía oral, por inyección o por vía parenteral, como un aditivo para el alimento o para las bebidas o, además, en forma sólida o líquida. La presente invención incluye, además, los compuestos de la Fórmula 1 de conformidad con la presente invención para usar en uno de los métodos mencionados.
En los siguientes ejemplos, todas las formulaciones se preparan de manera convencional. Los números de los compuestos se refieren a los compuestos en las Tablas índice A y B. Sin entrar en otros detalles innecesarios, se cree que una persona con experiencia en la técnica, con el uso de la descripción anterior, puede usar al máximo la presente invención. Por lo tanto, los siguientes ejemplos se interpretarán de manera simplemente ilustrativa, sin limitar la descripción en ningún sentido. Los porcentajes son en peso, excepto donde se indique de otra manera.
Ejemplo A El ingrediente activo se disuelve en cloruro de metileno, se rocía sobre el vehículo y el solvente se concentra posteriormente por evaporación con vacío. Los granulados de esta clase se pueden mezclar con el alimento para animales .
Ejemplo B El ingrediente activo finamente molido se aplica uniformemente en un mezclador en el caolín que se ha humectado con polietilenglicol. De esta manera, se obtiene gránulos recubiertos libres de polvo Ejemplo C 1) La metilcelulosa se agita en agua. Después de que el material se ha distendido, el ácido silícico se agita y la mezcla se suspende homogéneamente. El ingrediente activo y el almidón de maíz se mezclan. La suspensión acuosa se agrega de a poco en esta mezcla y se amasa hasta obtener una masa. La masa resultante se convierte en gránulos por medio de un tamiz 12 M y se seca. 2) Los 4 excipientes se mezclan completamente. 3) Las mezclas preliminares obtenidas de conformidad con 1 y 2 se mezclan y se prensan para producir tabletas o boli.
Ejemplo D El ingrediente activo se disuelve en parte del aceite mientras se agita y, si se requiere, con calentamiento moderado y, después, se enfría para alcanzar el volumen deseado y se somete a filtración estéril por medio de un filtro de membrana adecuado con un tamaño de poros de 0.22 \im . "ad" significa que se agrega lo suficiente de este componente en una mezcla de los otros componentes para alcanzar un volumen total especificado (100 mi en este caso) para la formulación.
Ejemplo E El ingrediente activo se disuelve en parte del solvente mientras se agita para alcanzar el volumen deseado y se somete a filtración estéril por medio de un filtro de membrana adecuado con un tamaño de poros de 0.22 µ??.
Ejemplo F El ingrediente activo se disuelve en los solventes y el tensioactivo y se agrega en agua hasta alcanzar el volumen deseado. Después, la solución se somete a filtración estéril por medio de un filtro de membrana adecuado con un tamaño de poros de 0.22 µ?t?.
Ejemplo G Además, los sistemas acuosos pueden usarse, preferentemente, para la aplicación por vía oral y/o intraruminal .
Generalmente, para uso veterinario, un compuesto de la Fórmula 1, un N-óxido o sal de este, se administra en una cantidad con eficacia antiparasítica a un animal para protegerlo contra plagas parasitarias de helmintos. Una cantidad con eficacia antiparasítica es la cantidad de ingrediente activo necesaria para obtener un efecto notorio que disminuye la incidencia o actividad de la plaga parasitaria de helmintos objetivo. Una persona con experiencia en la técnica apreciará que la dosis con eficacia antiparasítica puede variar según los distintos compuestos y composiciones de la presente invención, el efecto antiparasítico y la duración deseados, la especie de la plaga de helmintos objetivo, el animal a proteger, el modo de aplicación y similares, y la cantidad necesaria para obtener un resultado específico puede determinarse por medio de experimentación simple.
Para la administración oral a animales homeotérmicos, la dosificación diaria de una composición de la presente invención varía, típicamente, de aproximadamente 0.01 mg/kg a aproximadamente 100 mg/kg, más típicamente, de aproximadamente 0.5 mg/kg a aproximadamente 100 mg/kg, del peso corporal del animal. Para la administración tópica (por ejemplo, dérmica) , los baños desinfectantes y los aerosoles contienen, típicamente, de aproximadamente 0.5 ppm a aproximadamente 5000 ppm, más típicamente, de aproximadamente 1 ppm a aproximadamente 3000 ppm, de un compuesto de la presente invención.
Los compuestos de la presente invención tienen actividad sobre los miembros de las clases Nematoda (ascárides) , Tematoda (tremátodos) , Acanthocephala y Cestoda (tenias) . Los helmintos importantes son los que causan enfermedades graves de mamíferos y aves de corral, por ejemplo, ovejas, cerdos, cabras, ganado, caballos, asnos, perros, gatos, cobayas y aves. Los nematodos típicos de esta indicación son: Haemonchus, Trichostrongylus, Teladorsagia, Dirofilaria, Ostertagia, Ne atodirus, Cooperia, Ascaris, Bunostonum, Oesophagostonum, Charbertia, Trichuris, Strongylus, Trichonema, Dictyocaulus, Capillaria, Heterakis, Toxocara, Ascaridia, Oxyuris, Ancylostoma, Uncinaria, Toxascaris y Parascaris . Los tremátodos incluyen la familia de Fasciolideae, especialmente, Fasciola hepática . Ciertas plagas de las especies Nematodirus, Cooperia y Oesophagostonum infestan el tracto intestinal del animal huésped, mientras que otras especies Haemonchus y Ostertagia son parasíticas en el estómago y las de las especies Dictyocaulus son parasíticas en el tejido pulmonar. Los parásitos de las familias Filariidae y Setariidae se pueden encontrar en el tejido celular interno y en los órganos, por ejemplo, el corazón, los vasos sanguíneos, los vasos linfáticos y el tejido subcutáneo. Un parásito notable es el gusano del corazón del perro, Dirofilaria immitis . Las plagas importantes de la clase Cestoda (tenias) incluyen las familias Mesocestoidae, especialmente, del género Mesocestoides, particularmente, M. lineatus; Dilepidide, especialmente, Dipylidium caninum, Joyeuxiella spp . , particularmente, Joyeuxiella pasquali , y Diplopylidium spp. y Taeniidae, especialmente, Taenia pisiformis, Taenia cervi , Taenia ovis, Taneia hydatigena, Taenia multiceps, Taenia taeniaeformis, Taenia serialis y Echinocuccus spp. , con la máxima preferencia, Taneia hydatigena, Taenia ovis, Taenia multiceps, Taenia serialis; Echinocuccus granulosus y Echinococcus multilocularis, así como Multiceps multiceps . Otro parásito notable es Anoplocephala perfoliata en caballos.
Los compuestos de la presente invención pueden ser adecuados para el control de parásitos patogénicos de humanos. De estos, los representativos típicos que aparecen en el tracto digestivo son aquellos de las especies Ancylostoma, Necator, Ascaris, Strongyloides, Trichinella, Capillaria, Trichuris y Enterobius. Los compuestos de la presente invención pueden ser efectivos, además, contra parásitos de las especies Nuchereria, Brugia, Onchocerca y Loa de la familia Filariidae, que aparecen en la sangre, en el tejido y en varios órganos, y, además, contra Dracunculus y parásitos de las especies Strongyloides y Trichinella, que infectan, particularmente, el tracto gastrointestinal.
En la técnica se conocen muchos otros géneros y especies de helmintos, y también están contemplados para tratarse con los compuestos de la invención. Estos se enumeran en gran detalle en Textbook of Veterinary Clinical Parasitology, Volumen 1, Helminths, E. J. L. Soulsby, F. A. Davis Co., Philadelphia, Pa . ; Helminths, Arthropods and Protozoa, {6.° edición de Monnig' s Veterinary Helminthology and Entomology) , E. J. L. Soulsby, The Williams and Wilkins Co . , Baltimore, Md.
Los compuestos y composiciones de la presente invención son adecuados para combatir parásitos que infestan sujetos animales que incluyen animales salvajes, de ganado y de trabajos agrícolas, tales como ganado, ovejas, cabras, caballos, cerdos, asnos, . camellos, bisontes, búfalos, conejos, gallinas, pavos, patos y gansos (por ejemplo, que se crían para obtener carne, leche, mantequilla, huevos, cuero, pieles, plumas y/o lana) . La lucha contra los parásitos es útil para reducir los casos fatales y reducir el rendimiento (en términos de carne, leche, lana, pieles, huevos, etc.), de manera que la aplicación de una composición que comprende un compuesto de la presente invención permite criar animales de manera más económica y simple.
Los compuestos y composiciones de la presente invención son especialmente adecuados para combatir parásitos que infestan animales de compañía y plagas (por ejemplo, perros, gatos y aves domésticas) , animales para investigación y experimentación (por ejemplo, hámsters, cobayas, ratas y ratones), así como animales criados en zoológicos, hábitats silvestres y/o circos.
En una modalidad de la presente invención, el animal es, preferentemente, un vertebrado y, con mayor preferencia, un mamífero o ave. En una modalidad específica, el sujeto animal es un mamífero (que incluye los grandes simios, tales como los seres humanos) . Otros sujetos mamíferos incluyen primates (por ejemplo, monos) , bobinos (por ejemplo, ganado vacuno o vacas lecheras) , porcinos (por ejemplo, puercos y cerdos) , ovinos (por ejemplo, cabras u ovejas), equinos (por ejemplo, caballos), cánidos (por ejemplo, perros), felinos (por ejemplo, gatos domésticos) , camellos, ciervos, burros, bisontes, búfalos, antílopes, conejos y roedores (por ejemplo, cobayos, ardillas, ratas, ratones, gerbos y hámsters) . Las aves incluyen los Anatidae (cisnes, patos y gansos) , Columbidae (por ejemplo, palomas y pichones) , Phasianidae (por ejemplo, perdices, aves silvestres y pavos) , Thesienidae (por ejemplo, gallinas domésticas) , Psittacines (por ejemplo, pericos, papagayos y loros) , aves salvajes, y ñandúes (por ejemplo, avestruces) .
Las aves tratadas o protegidas con los compuestos de la invención pueden estar relacionadas con la avicultura comercial o no comercial. Éstas incluyen, entre otros, los Anatidae, tales como cisnes, gansos y patos, Columbidae, tales como palomas y pichones domésticos, Phasianidae, tales como perdices, aves silvestres y pavos, Thesienidae, tales como gallinas domésticas, y Psittacines, tales como pericos, papagayos y loros criados para el mercado de coleccionistas o mascotas .
Como consecuencia de los detalles anteriores, un aspecto esencial adicional de la presente invención se relaciona con preparaciones de combinación para el control de parásitos en animales de sangre caliente, caracterizadas porque contienen además de un compuesto de la Fórmula 1, por lo menos un ingrediente activo adicional que tiene una esfera de actividad igual o diferente y por lo menos un vehículo fisiológicamente aceptable. La presente invención no se limita a combinaciones dobles.
Los compuestos de la Fórmula 1 de acuerdo con la invención pueden usarse solos o en combinación con otros biocidas. Pueden estar combinados con pesticidas que tengan la misma esfera de actividad, por ejemplo, para aumentar la actividad, o con sustancias que tengan otra esfera de actividad, por ejemplo, ampliar el intervalo de la actividad. Puede ser, además, sensible a agregar los llamados repelentes si la formulación se aplica externamente. Pueden usarse, además, en combinación con composiciones antibacterianas. Los compuestos que atacan las etapas juveniles de los parásitos pueden ser muy favorables para agregar en aquellos que funcionan principalmente como adulticidas. De esta manera, se cubrirá la mayor variedad de estos parásitos que ocasionan un gran daño económico. Además, esta aacción contribuye sustancialmente a evitar la producción de resistencia. Muchas combinaciones pueden ocasionar, además, efectos sinérgicos, por ejemplo, la cantidad total de ingrediente activo puede reducirse, lo cual se prefiere desde un punto de vista ecológico. Los grupos preferidos de elementos de combinación y los elementos de combinación especialmente preferidos se mencionan en la presente; en virtud de ello, las combinaciones pueden contener uno o más de estos elementos de combinación además de un compuesto de la Fórmula 1.
Deben destacarse otros compuestos o agentes biológicamente activos adicionales seleccionados de antihelmínticos conocidos en la técnica, tales como, por ejemplo, lactonas macrocíclicas que incluyen, pero no se limitan a, avermectinas y derivados de estas (por ejemplo, ivermectina, moxidectina, milbemicina) , bencimidazoles (por ejemplo, albendazol, triclabendazol , cambendazol, fenbendazol, flubendazol, mebendazol, oxfendazol, oxibendazol, parbendazol) , salicilanilidas (por ejemplo, closantel, oxiclozanida) , fenoles sustituidos (por ejemplo, nitroxinil) , tetrahidropirimidinas (por ejemplo, pirantel pamoato, oxantel, morantel) , imidazotiazoles (por ejemplo, levamisol, tetramizol) y prazicuantel . Los antihelmínticos conocidos en la técnica incluyen análogos y derivados de la clase parahercuamida/marcfortina, nitroscanato y depsipéptidos cíclicos, por ejemplo, emodépsido.
Son particularmente importantes los compuestos o agentes biológicamente activos útiles en las composiciones de la presente invención seleccionados de la clase antiparasítica de los compuestos de avermectina mencionados anteriormente.
La familia de la avermectina de los compuestos es una serie de agentes antiparasíticos muy potentes conocidos por ser útiles contra un amplio espectro de endoparásitos y ectoparásitos en mamíferos. Un compuesto notable en esta clase para usar dentro del alcance de la presente invención es la ivermectina. La ivermectina es un derivado semisintético de la avermectina y, generalmente, se produce como una mezcla de al menos 80 % de 22 , 23-dihidroavermectina Bia y menos de 20 % de 22 , 23 -dihidroavermectina Bib.
Otras avermectinas notables son abamectina, doramectina, dimadectina, latidectina, lepimectina, selamectina, milbemicina y derivados de estas, que incluyen, pero no se limitan a, milbemectina, moxidectina, nemadectina y milbemicina D, emamectina y eprinomectina . La eprinomectina se conoce químicamente como 41 ' -epi-acetilamino-41 1 -deoxi-avermectina ?? . La eprinomectina se desarrolló específicamente para usarse en todas las clases de ganados vacunos y grupos etarios . Fue la primera avermectina en mostrar una actividad de amplio espectro contra endo- y ectoparásitos y dejar mínimos residuos en la carne y la leche. Tiene la ventaja adicional de ser sumamente potente cuando se suministra tópicamente.
Deben destacarse, además, los ácidos nodulispóricos y sus derivados, conocidos en la técnica como una clase de compuestos que son agentes endo- y ectopantiparasíticos potentes. El aislamiento y purificación de tres ácidos nodulispóricos de origen natural se describen en la patente de los Estados Unidos núm. 5,399,582. Los derivados de estos compuestos se describen en la patente núm. WO 96/29073 y en las patentes de los Estados Unidos núm. 5,945,317, 5,962,499, 5,834,260, 6,399,796, 6,221,894, 6,136,838, 5,595,991, 5 , 299 , 582 y 5 , 614 , 546.
La composición de la presente invención comprende, opcionalmente, combinaciones de uno o más de los siguientes compuestos antiparasitarios: compuestos de imidazo[l,2-b] piridazina , como se describen en la solicitud de patente de los Estados Unidos serie núm. 11/019,597, presentada el 22 de diciembre de 2004, y publicada el 18 de agosto de 2005 como la patente de los Estados Unidos núm. 2005-0182059A1 ; derivados de éter de trifluorometanosulfonanilida oxima, como se describen en la solicitud de patente de los Estados Unidos serie núm. 11/231,423, presentada el 21 de septiembre de 2005, ahora la patente de los Estados Unidos núm. 7,312,248; y derivados de N-[ (feniloxi) fenil] -1, 1, 1-trifluorometanosulfonamida y N- [ (fenilsulfanil) fenil] -1, 1, 1-trifluorometanosulfonamida, como se describe en la solicitud provisional de patente de los Estados Unidos serie núm. 60/688,898, presentada el junio de 2005 y publicada como US 2006-0281695A1 el 14 de diciembre de 2006.
Las composiciones de la presente invención pueden comprender, además, fluquicidas. Los trematicidas adecuados incluyen, por ejemplo, triclabendazol , fenbendazol, albendazol, clorsulón y oxibendazol . Se reconoce que las combinaciones anteriores pueden incluir, además, combinaciones de compuestos activos antibióticos, antiparásitos y antitremátodos .
Adicionalmente a las combinaciones anteriores, se contempla, además, proporcionar combinaciones de los métodos y compuestos de la invención, tal como se describe en la presente, con otros remedios para la salud animal, tales como elementos traza, antiinflamatorios, antiinfecciosos, hormonas, preparaciones dermatológicas que incluyen antisépticos y desinfectantes, e inmunobiológicos , tales como vacunas y antisueros para la prevención de enfermedades.
Por ejemplo, los antiinfecciosos pueden incluir uno o más antibióticos coadministrados, opcionalmente , durante el tratamiento con el uso de métodos y compuestos de la invención, por ejemplo, en una composición combinada y/o en formas farmacéuticas separadas. Los antibióticos conocidos en la técnica adecuados para este fin incluyen, por ejemplo, los que se enumeran a continuación.
Los antibióticos útiles son análogos de cloranfenicol , tales como florfenicol, también denominado D- (treo) -1- (4-metilsulfonilfenil ) -2-dicloroacetamido-3-fluoro- 1-propanol . Otros análogos de cloranfenicol notables incluyen tianfenicol y D- (treo) -1- (4-metilsulfonifenil) -2-difluoroacetamido-3-fluoro-1-propanol . Otros análogos y/o profármacos de florfenicol se han descrito y tales análogos pueden usarse, además, en las composiciones y métodos de la presente invención (por ejemplo, publicación de la solicitud de patente de los Estados Unidos núm. 2004/0082553, ahora la patente de los Estados Unidos núm. 7,041,670, solicitud de patente de los Estados Unidos serie núm. 11/016,794, ahora patente de los Estados Unidos núm. 7,153,842, y solicitud de patente de los Estados Unidos serie núm. 11/018,156, presentada el 21 de diciembre de 2004, ahora patente de los Estados Unidos núm. 7,361,689).
Otros antibióticos útiles para usar en la presente invención son antibióticos de macrolida, tales como tilmicosina y tulatromicina .
Otros antibióticos macrólidos útiles incluyen compuestos de la clase de los quetolidos o, más específicamente, las azalidas. Tales compuestos se describen, por ejemplo, en las patentes de los Estados Unidos núms . 6,514,945, 6,472,371, 6,270,768, 6,437,151, 6,271,255, 6,239,112, 5,958,888, 6, 339, 063 y 6, 054,434.
Otros antibióticos pueden incluir ß-lactamas, tales como cefalosporinas , por ejemplo, ceftiofur, cefquinoma, etc., y penicilinas, por ejemplo, penicilina, ampicilina, amoxicilina o una combinación de amoxicilina con ácido clavulánico u otros inhibidores de beta lactamasa.
Otra clase de antibióticos útil incluye las fluoroquinolonas , tales como, por ejemplo, enrofloxacina, danofloxacina, difloxacina, orbifloxacina y marbofloxacina .
Otros antibióticos útiles incluyen las tetraciclinas , específicamente, clortetraciclina y oxitetraciclina .
Los compuestos representativos de la presente invención preparados mediante los métodos descritos en la presente descripción se muestran en las Tablas índice A-B . Ver la Tabla índice C para los datos de 1H NMR. Para los datos espectrales de masa (AP+ (M+l) ) , el valor numérico reportado es el peso del ion precursor (M) formado por la adición de H+ (peso molecular de 1) en la molécula para dar un pico M+l observado por espectrometría de masa con ionización química a presión atmosférica (AP+) . No están reportados los picos de iones moleculares (por ejemplo, M+2 o M+4) que se producen con compuestos que contienen múltiples halógenos. Los picos M+l reportados se observaron por espectrometría de masa con el uso de ionización química a presión atmosférica (AP+) o ionización por electroatomización (ESI) .
Las siguientes abreviaciones se usan en las tablas índice a continuación: Com . significa compuesto, Me significa metilo, Et significa etilo, OMe significa metoxi, CN significa ciano, N02 significa nitro y C(O) significa carbonilo y SO2 significa sulfonilo.
Tabla índice A AP+ Compuesto L R m.p. (°C) (M+l) 1 O -Cl-6-N02 116· 117 2 O -Cl-2-CN 238· 239 4 C(0) H lis116 5 CH2 H ios- 107 6 0CH2 H 105- 106 7 0CH2 2,4-diCl 145- 146 8 C(0)NH 2,4-diCl 189- 190 9 O 4-CN 159- 160 10 S 2 , 4-diCl 158- 159 11 S02 4-C1 185- 186 12 C(0)NH H 228- 229 13 O 5-C1-4-CN 196- 197 14 O -CN-2-O e 153- 154 AP+ Compuesto L m.p. (°C) (M+l) 15 0 2-C1-4-CN 85-88 16 0 2-C02Me 163-166 17 0 4-C02Me 73-76 18 0 2-CN 82-84 19 CH20 H 140-143 20 C=C 4-C1 197-199 21 C=C 2-C1 142-145 22 CH2CH2 2-C1 102-104 23 0 3-CN 82-84 24 CH2CH2 4-C1 * 437 25 0 3-C02Me 162-165 26 0 4-Cl-2-C02Me 156-157 27 0 2-Cl-4-C02Me 141-143 28 C=C H 125-129 29 O 2-Br-4-CN 161-164 31 O 4-Br-2-CN 157-159 32 C=C 2,4-diCl 209-212 34 CH20 4-C1 * 439 35 O 4-C1-2-CN 85-88 38 CH2CH2 H 403 39 CH2CH2 2,4-diCl 153-156 AP+ Compuesto L m.p. (°C) (M+l) 47 CH=CH H 172-173 48 0 4-C02H 204-207 49 O 4-C (0)NMe2 79-82 51 O 4-C(0)NHMe 199-201 52 CH2 4-CF3 457 53 NHC (O) H 245-247 54 O 2-C (O) NHMe 85-88 55 NHC (O) 2,4-diCl 204-207 56 NHC (O) 2-C1 214-217 57 O 2-C(0)NMe2 73-76 58 NHC (O) 4-C1 216-218 59 CH2 4-F 124-125 60 CH2 2, 4-diF 128-129 61 NHC (O) 4-OMe 235-237 62 O 3 -C (O) HMe 97-100 63 O 3-C(0)NMe2 66-69 65 CH2 3-CF3 93-94 66 NHS02 4-C1 154-157 67 NHS02 4-CH3 112-115 68 NHS02 H 111-114 69 NHC (O) 2-OMe 199-202 70 NH H 119-120 AP+ Compuesto R_ m.p. (°C) (M+l) 71 H 4-C1 115-116 76 CHF H 120-121 77 CHOH H 105-107 78 C=C 2-F 154-156 79 C=C 4-F 167-169 81 C=C 3-C1-4-F 189-191 83 C=C 2-Cl-$-F 182-185 84 C=C 3-F 197-199 85 C=C 2, 4-diF 163-166 87 C=C 3-C1-5-F 168- 171 89 C=C 2-CF3 201-204 90 NH 4-F 408 91 CH2 2-F 407 93 C=C 3-CF3 177-179 94 C=C 5-C1-2-F 192-195 95 C=C 4-C1-2-F 208-210 96 C=C 2-C1-5-F 186-189 97 C=C 4-CF3 196-199 98 c=c 3-F-5-CF3 182-185 102 NHC (O) 3-C1 200-201 103 NHC (O) 2-F 198-200 104 NHC (O) 2-CF3 194-196 AP+ Compuesto L m.p. (°C) (M+l) 105 NHC (O) 2-Br 196-198 106 NHC (O) 2-OCF3 170-172 107 NHC (O) 3-OMe 193-195 109 NHC (O) 4-CN 225-228 110 NHC (O) 2-CN 150-154 • Ver la Tabla índice C para los datos de XH NMR.
Tabla índice B AP+ Compuesto Estructura m.p. (°C) (M+l) 30 AP+ Compuesto Estructura m. . ( °C) (M+1) AP+ Compuesto AP+ Compuesto Estructura m.p. (°C) (M+1) 389 AP+ Compuesto Estructura m.p. (°C) (M+1) AP+ Compuesto Estructura m.p. (°C) (M+l) AP+ Compuesto Estructura m.p. (°C) (M+l) ?? Tabla índice C Comp. núm. Información de 1H RM a 24 d (DMSO-d6) 2.92(m, 4H) , 4.53 (d, 2H) , 7.25 (d, 2H) , 7.31 (d, 2H) , 7.42(t, 3H) , 7.60(t, 1H) , 7.75(m, 3H) , 8.01(d, 1H) , 8.12(d, 1H) , 8.31(m, 1H) , 8.82 (d, 1H) . 34 d (DMSO-d6) 4.51(d, 2H) , 5.22(s, 2H) , 7.05(d, 2H) , 7.37(d, 2H) , 7.44(d, 1H) , 7.61(m, 3H) , 7.74(t, 1H) , 7.86(d, 2H) , 8.01 (d, 2H) , 8.39(t, 1H) , 8.82 (d, 1H) . a Los datos de ?? RMN están en ppm un campo debajo de tetrametilsilano. Solución CDC13 a menos que se indique de otra manera. DMSO-d6 es CD3S(0)CD3. Los acoplamientos están designados por (s) -singulete, (d) -doblete, (t) -triplete, (m) - multiplete, (dd) -doblete de doblete, (br s) -singulete amplio.
Las siguientes pruebas demuestran la eficacia del control de los compuestos de la presente invención en plagas parasíticas específicas. Sin embargo, la protección de control de plagas proporcionada por los compuestos no se limita a estas especies. Los números de los compuestos se refieren a los compuestos en las Tablas índice A-B.
Ejemplos biológicos de la invención Prueba A Para evaluar el control del gusano de poste de barbero (Haemonchus contortus) , un compuesto de prueba se solubilizó en medio de cultivo (solución salina balanceada de Earle) que contiene huevos de Haemonchus contortus para producir una concentración de compuestos de prueba final de 2.0 ppm. La unidad de prueba se evaluó para analizar la mortalidad 120 horas después, después de lo cual los huevos se habían incubado y habían alcanzado la etapa L3.
De los compuestos evaluados, los siguientes produjeron 100 % de mortalidad: 1, 2, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 31, 32, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 44, 46, 47, 51, 52, 53, 55, 56, 58, 59, 60, 64, 65, 69, 70, 71, 73, 74, 75, 76, 77, 78, 79, 80, 83, 84, 85, 87, 89, 90, 91, 92, 94, 95, 96, 97, 98 y 99.
Prueba B Para evaluar el control del gusano del poste de barbero (Haemonchus contortus) , cada ratón se infectó por vía oral con 600 larvas L3 de Haemonchus contortus en el día 3. en el día 0, los ratones infectados se alimentaron con sonda con un compuesto de prueba (n=l) en una solución de propilenglicol/forraal glicerol a la relación de 10.0 mg/kg de peso corporal. En el día 5, a los ratones se les practicó eutanasia y se evaluaron para detectar cargas de Haemonchus contortus con relación a los . controles dosificados con vehículo. El intervalo de medio para la cantidad de Haemonchus contortus en las diversas pruebas en las que se evaluó estos compuestos era de 55-184.
Compuesto número de eficacia 2 76 5 69 7 61 9 72 15 79 23 54 27 78 28 62 31 66 34 71 38 75 51 74 53 61 56 78 59 86 60 76 64 70 69 90 70 89 74 60 76 87 80 80 91 93 92 73 Prueba C Para evaluar el control del gusano del poste de barbero (Haemonchus contortus) , se infectó corderos con un peso de aproximadamente 35 Kg por vía oral con 10,000 larvas L3 de Haemonchus contortus en el día 36. Los conteos de huevos fecales se realizaron el día 1 para determinar las cargas de gusanos. En el día 0, los corderos infectados se alimentaron con sonda con un compuesto de prueba (n=l) en una solución de propilenglicol/formal glicerol a la relación de 5.0 mg/kg de peso corporal. En el día 8, a los corderos se les practicó eutanasia y se evaluaron para detectar cargas de Haemonchus contortus con relación a los controles dosificados con vehículo. De los compuestos analizados, los siguientes produjeron una reducción del = 75 % de gusanos adultos: 5 y 59.
Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (16)

REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones :
1. Un compuesto de la Fórmula 1, un iV-óxido o sal de caracterizado porque Q es fenilo o naftalenilo, cada uno opcionalmente sustituido con hasta 5 sustituyentes independientemente seleccionados de R4a; o Q es un anillo heteroaromático de 5 a 6 miembros o un sistema anular heteroaromático bicíclico de 8 a 11 miembros, cada anillo o sistema anular contiene miembros anulares seleccionados de átomos de carbono y hasta 4 heteroátomos independientemente seleccionados de hasta 2 átomos de O, hasta 2 átomos de S y hasta 4 átomos de N y opcionalmente sustituidos con hasta 5 sustituyentes independientemente seleccionados de R4a en miembros del anillo de átomos de carbono y Rb en miembros del anillo de átomos de nitrógeno; L es (CR13aR13b)tí CR1 =CR14, C=C, CR15aR15bX, XCR15aR15b, CO, 0, S(0)p, NR5, CONR5, NR5CO, NR5S02 o S02NR5; X es O, S, SO, S02 o NR5; cada R1 es independientemente halógeno, ciano, nitro, OR6, NR7aR7b, C(0)R8, C(0)0R9, C (0) NR10R11 , S(0)pR12 o S (0) 2NR10R11; o alquilo de Ci-C6, alquenilo de C2-C6 o alquinilo de C2-C6, cada uno opcionalmente sustituido con sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en halógeno, ciano, nitro, OR6, R^R7", C(0)R8, C(0)0R9, C(O)NR10Rn, S(0)pR12 y S(O)2 R10Rn; o cicloalquilo de C3-C7, cicloalquilalquilo de <¾-C8 o cicloalquenilo de C5-C7, cada uno opcionalmente sustituido con sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en halógeno, ciano, nitro, alquilo de C1-C4, haloalquilo de Ci-Q, OR6 y S^pR12; R2 es hidrógeno, ciano, OR6, NR7^713, C(0)R8, C(0)0R9, C(O)NR10Ru, S(0)pR12 o S (O) aNR1^11; o alquilo de Ci-C6, alquenilo de C2-C6, alquinilo de (¾-(¾ o bencilo, cada uno opcionalmente sustituido con sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en halógeno, ciano, nitro, OR6, NR7aR7b, C(0)R8, C(0)0R9, C(O)NR10Ru, S(0)PR12 y S (O) ¡.NR^R11 ; o cicloalquilo de C3-C7, cicloalquilalquilo de C4-C8 o cicloalquenilo de C5-C7, cada uno opcionalmente sustituido con sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en halógeno, ciano, nitro, alquilo de 0?-04, haloalquilo de Cj-C4, OR6 y S(0)pR12; cada R3 es independientemente halógeno, ciano, nitro, OR6, NR7aR7b, C(Q)R8, C(0)OR9, C (0) NR10RX1 , S (0)pR12 o S (O) 2NR10R11 ; o alquilo de Ci-C6, alquenilo de C2-C6 o alquinilo de C2-C6, cada uno opcionalmente sustituido con sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en halógeno, ciano, nitro, OR6, R7aR¾, C(0)R8, C(0)0R9, C(O) R10R , SÍOjpR12 y S(O)2NR10R1:1; o cicloalquilo de C3-C7, cicloalquilalquilo de Q-C8 o cicloalquenilo de C5-C7, cada uno opcionalmente sustituido con sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en halógeno, ciano, nitro, alquilo de Ci-Q, haloalquilo de C1-C4, OR6 y SÍOpR12; cada R4a es independientemente halógeno, ciano, nitro, OR5, *7¾¾, C(0)R8, C(0)0R9, CtOjNR1^11, SÍOjpR12 o S (0) 2NR10R1:L ; o alquilo de Ci-Q, alquenilo de alquinilo de C2-C6, cada uno opcionalmente sustituido con sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en halógeno, ciano, nitro, OR6, NR7aR7b, C(0)R8, C(0)0R9, CÍOJNR^R11, S (0)pR12 y S (0) 2NR10R1:L ; o cicloalquilo de C3-C7, cicloalquilalquilo de C4-C8 o cicloalquenilo de C5-C7, cada uno opcionalmente sustituido con sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en halógeno, ciano, nitro, alquilo de Ci-C4, haloalquilo de -C4, OR6 y S (0)pR12; R4b es ciano, OR6, NR7aR7b, C (0) R8, C(0)OR9, C(O)NR10Rn, S (0)pR12 o S (0) sNR^R11; o alquilo de Ci-C6, alquenilo de C2-C6, alquinilo de C2-C6 o bencilo, cada uno opcionalmente sustituido con sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en halógeno, ciano, nitro, OR6, NR7aR7b, C(0)R8, C(0)OR9, CÍC NR^R11, S(0)pR12 y S (0) 2NR10R11; o cicloalquilo de C3-C7, cicloalquilalquilo de Cj-Ca o cicloalquenilo de C5-C7, cada uno opcionalmente sustituido con sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en halógeno, ciano, nitro, alquilo de C1-C4, haloalquilo de C1-C4, OR6 y SÍOpR12; R5 es hidrógeno, ciano, OR6, ?7¾¾, C(0)R8, C(0)0R9, C(O)MR10Ru, S(0)pR12 o S (O) 2 R10R ; o alquilo de ¾-<¼, alquenilo de (¼-¾, alquinilo de C2-C6 o bencilo, cada uno opcionalmente sustituido con sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en halógeno, ciano, nitro, 0RS, R^R715, C(0)R8, C(0)0R9, CÍONR^R11, SÍOjpR12 y S(O)2NR10Rn; o cicloalquilo de C3-C7, cicloalquilalquilo de Q-C8 o cicloalquenilo de C5-C7, cada uno opcionalmente sustituido con sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en halógeno, ciano, nitro, alquilo de CJ-CJ, haloalquilo de C^d, OR6 y S(0)pR12; cada R6 es independientemente hidrógeno, C(0)R8, C(0)0R9, C C NR^R11, S(0)pR12 o S (O) 2NR10R11 ; o alquilo de alquenilo de C2-C6, alquinilo de C2- s o bencilo, cada uno opcionalmente sustituido con sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en halógeno, ciano, nitro, alcoxi de (¾-(¾, alquilamino de QL-CS, dialquilamino de C2-C8, C(0)R8, C(0)OR9, C(O) R10Ru, S(0)pR12 y S (O) 2NR10R11 o cicloalquilo de C3-C7, cicloalquilalquilo de Q-Q, o cicloalquenilo de C5-C7í cada uno opcionalmente sustituido con sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en halógeno, ciano, nitro, alquilo de Ci-Q, haloalquilo de -Q, alcoxi de Q-Ce y S(0)pR12; cada R7a es independientemente hidrógeno, G(0)R8, C(0)OR9, C(O)NR10Rn, S(0)pR12 o S(O)2 R10 11; o alquilo de C1-Q5, alquenilo de C2-C6, alquinilo de C2-C6 o bencilo, cada uno opcionalmente sustituido con sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en halógeno, ciano, nitro, alcoxi de Ci-C6, alquilamino de Ci- s, dialquilamino de C2-C8, C(0)R8, C(0)0R9, C(O) R10R , S(0)pR12 y S(0)2NR10Ri:L; O cicloalquilo de C3-C7, cicloalquilalquilo de C4-C8 o cicloalquenilo de C5-C7, cada uno opcionalmente sustituido con sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en halógeno, ciano, nitro, alquilo de C1-C4, haloalquilo de Ci-Gj, alcoxi de Cx-Q y SÍOpR12; cada R713 es independientemente hidrógeno; o alquilo de 0?-¾, alquenilo de C2-C6, alquinilo de C2-C6 o bencilo, cada uno opcionalmente sustituido con sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en halógeno, ciano, nitro, alcoxi de C1-C6, alquilamino de Cx-C6l dialquilamino de C2-C8, C(0)R8, C(0)OR9, C(O)NR10R11, S(0)pR12 y S (0) 2NR10R1:L ; cada R8, R9, R10 y R12 son independientemente hidrógeno; o alquilo de Ci-C6, alquenilo de C2-C6, alquinilo de C2-C6, fenilo, bencilo, cicloalquilo de C3-C7, cicloalquilalquilo de C4-C8 o cicloalquenilo de C5-C7, cada uno opcionalmente sustituido con sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en halógeno, ciano, nitro, alquilo de C1- 4, haloalquilo de Ci~ C4, alcoxi de C1-C4, haloalcoxi de C1-C4, alcoxicarbonilo de C2-C6( alquilaminocarbonilo de C2-C6, dialquilaminocarbonilo de C2-C8, alquilsulfenilo de C1-C4, alquilsulfinilo de C1-C4, alquilsulfonilo de C1-C4, haloalquilsulfenilo de C1-C4, haloalquilsulfinilo de C1-C4 y haloalquilsulfonilo de Ci-C ; cada R11 es independientemente hidrógeno; o alquilo de Ci-C6, alquenilo de C2-C6, alquinilo de C2-C6 o bencilo, cada uno opcionalmente sustituido con sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en halógeno, ciano, nitro, alquilo de C1.-C4, haloalquilo de Ci-C4, alcoxi de C1-C4, haloalcoxi de C1-C4, alquilsulfenilo de C1-C4, alquilsulfinilo de C-L-CÍ, alquilsulfonilo de 0-04? haloalquilsulfenilo de C1-C4, haloalquilsulfinilo de C1-C4 y haloalquilsulfonilo de C1-C4; cada R13a es independientemente hidrógeno, halógeno, ciano, hidroxilo o amino; o alcoxicarbonilo de C2-C6, alquilaminocarbonilo de C2-C6 o dialquilaminocarbonilo de C2-C8; o alquilo de Ci-C6, alquenilo de C2-C6, alquinilo de C2-C6, cicloalquilo de C3-C7, cicloalquilalquilo de C4-C8, fenilo o bencilo, cada uno opcionalmente sustituido con sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en halógeno, ciano, nitro, alquilo de C1-C4, alcoxi de C1-C4, haloalquilo de C!-C4, haloalcoxi de Ci-C4, alcoxicarbonilo de C2-C6( alquilaminocarbonilo de C2-C6 y dialquilaminocarbonilo de C2-C8; cada R13b es independientemente hidrógeno, halógeno o alquilo de Ci-C6; cada R14 es independientemente hidrógeno, halógeno, ciano, alquilo de Ci-C6 o haloalquilo de Ci-C6; R15a es hidrógeno, ciano, alquilo de Ci-C6, haloalquilo de Ci-C6, alquenilo de C2-C6, haloalquenilo de C2-C6, alquinilo de C2-C6, haloalquinilo de C2-C6, cicloalquilo de C3-C7, cicloalquilalquilo de C4-C8, cicloalquenilo de C5-C7, fenilo, bencilo, alcoxicarbonilo de C2-C6, alquilaminocarbonilo de C2-C6 o dialquilaminocarbonilo de C2-C8; R15b es hidrógeno o alquilo de Cx-C6; n es O, 1, 2, 3, 4 o 5; m es O, 1, 2, 3, 4 o 5; p es 0, 1 o 2 ; y t es 1, 2 o 3; siempre que L es un átomo de oxígeno, entonces un grupo R3 es distinto a hidrógeno, halógeno, alquilo de Ci-C4, alcoxi de CÍ-CJ, haloalquilo de Cx o haloalcoxi de Ci .
2. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque Q es un anillo seleccionado del grupo que consiste Q-21 Q-22 Q-23 Q-24 en donde uno de los enlaces flotantes se conecta a S02 en la Fórmula 1 a través de cualquier átomo de carbono o nitrógeno disponible del anillo o sistema anular representado y el otro enlace flotante se conecta a L en la Fórmula 1 a través de cualquier átomo de carbono o nitrógeno disponible del anillo o sistema anular representado; cuando R4 se une a un miembro del anillo de carbono, R4 se selecciona de Ra, y cuando R4 se une a un miembro del anillo de nitrógeno, R4 se selecciona de R4b; y x es un entero de 0 a 5; L es (CR13aR13b)t, C=C o CR15aR15bX; X es 0; cada R1 es independientemente halógeno, ciano, nitro, OR6, alquilo de Ci a C3 o haloalquilo de Ci a C3; cada R4a es independientemente halógeno, ciano, nitro, OR6, alquilo de Ci a C6 o haloalquilo de Ci a C6; R4b es metilo; y n es 0 , 1 o 2.
3. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque Q es Q-24; x es 0, 1, 2 o 3; L es (CR13aR13b)t; t es 1; cada R13a es independientemente hidrógeno, halógeno o alquilo de Ci-C2; R2 es hidrógeno o metilo; cada R3 es independientemente halógeno, ciano, nitro, OR6, NR7aR7b, C(0)R8, C(0)0R9, CtOj R^R11, S(0)pR12, S (O) 2NR10R11, alquilo de Cx-C6 o haloalquilo de Cj-Ce; cada R6 es independientemente hidrógeno, alquilo de C!-C6 o haloalquilo de Ci-C6; y m es O , 1 o 2.
4. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado porque cada R1 es independientemente flúor, cloro, CH3, CF3, OCF3 o OCHF2 ; R2 es hidrógeno; y cada R3 es independientemente halógeno, ciano, OR6, S(0)pR12, alquilo de C1-C o haloalquilo de Cx-Cj .
5. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque Q es Q-24; x es 0, 1, 2 o 3 ; L es 0; cada R1 es independientemente halógeno, ciano, nitro, OR6, alquilo de Cx a C3 o haloalquilo de Cx a C3; R2 es hidrógeno o metilo; cada R3 es independientemente ciano, nitro, OR6, NR7aR7b, C(0)R8, C(0)0R9, C(O)NR10R11, S(0)pR12, S (0) 2NR10R11 , alquilo de C5-C6 o haloalquilo de C2-C6. cada R4a es independientemente halógeno, ciano, nitro, OR6, alquilo de Ci a C6 o haloalquilo de Ci a C6; cada R6 es independientemente hidrógeno, alquilo de Cs-C6 y haloalquilo de C2-C6; n es 0 , 1 o 2 ; y m es 0 , 1 o 2.
6. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque se selecciona del grupo que consiste en : 4- (3-cloro-2-cianofenoxi) -N- (4-quinolinilmetil) bencensulfonamida ; 4- (fenilmetil) -N- (4-quinolinilmetil) bencensulfonamida ; 4- (4-cianofenoxi) -N- (4-quinolinilmetil) bencensulfonamida ; 4- (2-cloro-4-cianofenoxi) -N- (4-quinolinilmetil) bencensulfonamida ; 4- (2-cianofenoxi) -N- (4-quinolinilmetil) encensulfonamida; 4- (fenoximetil) -N- (4-quinolinilmetil) bencensulfonamida ; 4- [2- (4-clorofenil) etinil] -N- (4-quinolinilmetil) bencensulfonamida ; 4- (3-cianofenoxi) -iV- (4-quinolinilmetil) bencensulfonamida ; 4- [2- (2, 4-diclorofenil) etinil] -2V- (4-quinolinilmetil -bencensulfonamida ; y 4- [ (4-clorofenoxi) metil] -N- (4-quinolinilmetil) bencensulfonamida .
7. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado porque es: 4- [ (4-fluorofeniDmetil] -N- (4-quinolinilmetil) bencensulfonamida .
8. Una composición caracterizada porque comprende una cantidad con eficacia antiparasítica de un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 y por lo menos un vehículo o diluyente farmacéutica o veterinariamente aceptable .
9. Una composición caracterizada porque comprende (a) una cantidad con eficacia antiparasítica de un compuesto de conformidad con la reivindicación 1; y (b) por lo menos un compuesto o agente adicional biológicamente activo.
10. Un método para tratar, controlar, prevenir o proteger animales contra la infección por helmintos; caracterizado porque comprende administrar a los animales por vía oral, tópica, parenteral o subcutánea una cantidad con eficacia antiparasítica de un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 o una sal farmacéutica o veterinariamente aceptable o una composición que lo comprende.
11. El método de conformidad con la reivindicación 10, caracterizado porque la administración es por vía enteral .
12. El método de conformidad con la reivindicación 11, caracterizado porque la administración es por vía oral.
13. El método de conformidad con la reivindicación 10, caracterizado además porque la administración es por vía parenteral.
14. El método de conformidad con la reivindicación 10, caracterizado porque la aplicación es tópica.
15. El método de conformidad con la reivindicación 10, caracterizado porque el helminto es Haemonchus contortus.
16. El método de conformidad con la reivindicación 15, caracterizado porque la administración es por vía oral.
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