MX2013013785A - Metodos para tratar lupus eritematoso sistemico, escleroderma y miositis con un anticuerpo contra el interferon alfa. - Google Patents

Metodos para tratar lupus eritematoso sistemico, escleroderma y miositis con un anticuerpo contra el interferon alfa.

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Abstract

La descripción se refiere a métodos para tratar lupus eritematoso sistémico, escleroderma y miositis, que comprenden la administración de un anticuerpo anti-interferón alfa. Concretamente, la descripción proporciona regímenes de administración de dosis fija y de dosis basada en el peso en función de las características farmacocinéticas. También se describen secuencias de regiones determinantes de la complementariedad (CDR) de regiones variables de cadena ligera y la cadena pesada del anticuerpo. También se proporcionan métodos para suprimir un parámetro farmacodinámico del interferón (IFN).

Description

METODOS PARA TRATAR LUPUS ERITEMATOSO SISTEMICO, ESCLERODERMA Y MIOSITIS CON UN ANTICUERPO CONTRA EL INTERFERON ALFA Campo de la Invención La presente descripción proporciona métodos para el tratamiento de enfermedades autoinmunitarias tales como lupus eritematoso sistémico, escleroderma y miositis con anticuerpos anti - IFN-alfa .
Antecedentes de la Invención Los interferones de tipo I (IFN) (IFN-alfa, IFN-beta, IFN-omega, IFN-tau) son una familia de citocinas relacionadas estructuralmente que poseen efectos antivíricos, antitumorales e inmunomoduladores (Hardy et al. (2001) Blood 97:473; Cutrone y Langer (2001) J. Biol . Che . 276:17140). El locus del IFN-alfa humano incluye dos subfamilias. La primera subfamilia está constituida por al menos 14 genes no alélicos y 4 pseudogenes que presentan una homología de al menos un 75%. La segunda subfamilia, alfa-II u omega, contiene 5 pseudogenes y 1 gen funcional que presenta una homología de un 70% con los genes del IFN-alfa. Los subtipos de IFN-alfa presentan diferentes actividades específicas pero poseen el mismo espectro biológico (Streuli et al. (1981) Proc. Nati. Acad. Sci. USA 78:2848) y tienen el mismo receptor celular (Agnet M. et al. (1983) en "Interferon 5" Ed. I. Gresser págs . 1-22, Academic Press, Londres).
Ref. 244843 En numerosas enfermedades autoinmunitarias , se ha descrito una mayor expresión de los interferones de tipo I (Foulis et al. (1987) Lancet 2:1423; Hooks et al. (1982) Arthritis Rheum 25:396; Hertzog et al. (1988) Clin. Immunol . Immunopathol . 48:192; Hopkins y Meager (1988) Clin. Exp. Immunol. 73:88; Arvin y Miller (1984) Arthritis Rheum. 27:582) . Los ejemplos más estudiados de este fenómeno son la diabetes mellitus dependiente de insulina (DMDI) (Foulis (1987) , mencionado previamente) , el lupus eritematoso sistémico (LES) (Hooks (1982) mencionado previamente; Blanco et al. (2001) Science 294:1540; Ytterberg y Schnitzer (1982) Arthritis Rheum. 25:401; Batteux et al. (1999) Eur. Cytokine Netw.:509) y la tiroiditis autoinmunitaria (Prummel y Laurberg (2003) Thyroid 13:547; Mazziotti et al. (2002) J. Endocrinol . Invest . 25:624; You et al. (1999) Chin. Med. J. 112:61; Koh et al. (1997) Thyroid 7:891), los cuales están asociados .con niveles, elevados de IFN , y la artritis reumatoide (AR) (Hertzog (1988) , Hopkins y Meager (1988) , Arvin y Miller (1984), mencionado previamente), en la cual el IFN-beta puede desempeñar una función más significativa. Para consultar una revisión sobre la función del IFN-alfa en enfermedades inflamatorias y autoinmunitarias que tienen un órgano como diana, remítase a Crow (2010) Arthritis Res. Ther. 12:S5.
El lupus eritematoso sistémico (LES) , a menudo denominado lupus, es una enfermedad autoinmunitaria sistémica prototípica. La enfermedad incluye síntomas y signos constitucionales, así como manifestaciones musculoesqueléticas , cutáneas, renales, gastrointestinales, pulmonares, cardíacas, reticuloendoteliales , hematológicas y neuropsiquiátricas . Entre las manifestaciones más comunes del LES, se encuentran las cutáneas. Existen pruebas sustanciales que sugieren que los interferones de tipo I (IFN) , particularmente el IFN-alfa, desempeñan una función clave en la patogénesis del lupus eritematoso sistémico (LES) . Para consultar una revisión sobre el uso de terapia anticitocinas en el tratamiento del LES, remítase a Yoo (2010) Lupus 19 : 1460.
La escleroderma o esclerosis sistémica (ECS) es un trastorno autoinmunitario progresivo y debilitante que se caracteriza por una deposición proteica en exceso en la matriz extracelular por parte, de fibroblastos dérmicos., que . también se denomina fibrosis dérmica. Los pacientes con una enfermedad cutánea difusa a menudo presentan marcadores únicos tales como un aumento de la expresión de genes inducidos por interferones de tipo I (IFN) en la piel. Existen informes recientes sobre la aparición de escleroderma en pacientes que reciben terapia de IFN para una infección vírica crónica, los cuales respaldan la idea de que el IFN desempeña una función en la fibrosis dérmica. Para consultar una revisión sobre la esclerosis sistémica, remítase a Varga & Abraham (2007) J. Clin. Invest. 117:557-567. Remítase también a Coelho et al. (2008) Immunol . Lett . 118:110-115.
La miositis, un término general para la inflamación de los músculos, es un grupo de afecciones que se asocian frecuentemente con afecciones autoinmunitarias . Los tipos de miositis incluyen, por ejemplo, miositis osificante, fibromiositis , miopatías inflamatorias (idiopáticas) , dermatomiositis , dermatomiositis juvenil, polimiositis , miositis por cuerpos de inclusión y piomiositis.
Se ha descrito que la administración de IFN-alfa agrava la enfermedad subyacente en pacientes con psoriasis,, tiroiditis autoinmunitaria y esclerosis múltiple, e induce un síndrome similar al LES en pacientes sin antecedentes de enfermedad autoinmunitaria. También se ha demostrado que el interferón a induce glomerulonefritis en ratones normales y acelera el inicio de la .enfermedad autoinmunitaria espontánea en ratones NZB/W. Además, se ha demostrado que en algunos casos la terapia con IFN-alfa provoca efectos secundarios indeseados, que incluyen fiebre y trastornos neurológicos . Por lo tanto, existen situaciones patológicas en las que la inhibición de la actividad del IFN-alfa puede resultar beneficiosa para el paciente y se necesitan métodos de tratamiento que sean eficaces a la hora de inhibir la actividad del IFN-alfa.
Breve Descripción de la Invención La descripción proporciona métodos para tratar enfermedades autoinmunitarias tales como LES, ECS y miositis en un sujeto humano que comprenden la administración de un anticuerpo anti - interferón alfa. Estos métodos se pueden utilizar con fines terapéuticos, incluidos los profilácticos, por ejemplo, en situaciones en las que la producción o expresión de interferón alfa esté asociada con síntomas patológicos. En algunas modalidades, se utiliza sifalimumab (MEDI -545) , un anticuerpo monoclonal de tipo IgGl completamente humano contra el interferón alfa en fase de investigación .
En una modalidad, la descripción proporciona un método para tratar un trastorno autoinmunitario en un sujeto humano que comprende administrar al sujeto un anticuerpo, o un fragmento de unión al antígeno de este, que se une específicamente al interferón alfa humano, donde se consigue alcanzar una o más características farmacocinéticas después de la administración seleccionadas entre una tasa de aclaramiento (CL, CLSS, CL/F o CLsg/F) de entre aproximadamente 99 y aproximadamente 432 mL/día, un volumen de distribución aparente (Vss o Vz/F) de entre aproximadamente 3 y aproximadamente 17 L, y una semivida en suero de aproximadamente 14 días a aproximadamente 48 días; y donde el trastorno autoinmunitario es lupus eritematoso sistémico, escleroderraa o miositis.
En algunas modalidades, el anticuerpo o fragmento de unión al antígeno de este se une a un epítopo del interferón alfa humano reconocido por un anticuerpo que comprende una región variable de la cadena pesada que comprende la secuencia de aminoácidos de la SEQ ID NO: 19 y una región variable de la cadena ligera que comprende la secuencia de aminoácidos de la SEQ ID NO: 22. En otras modalidades, el anticuerpo o fragmento de unión al antígeno de este comprende: (a) una región variable CDR1 de la cadena pesada que comprende la SEQ ID NO: 1; (b) una región variable CDR2 de la cadena pesada que comprende la SEQ ID NO: 4; (c) una región variable CDR3 de la cadena pesada que comprende la SEQ ID NO: 7; (d) una región variable CDR1 de la cadena ligera que comprende la SEQ ID NO: 10; (e) una región variable CDR2 de la cadena ligera que comprende la SEQ ID NO: 13; y (f) una región variable,. CDR3 de la cadena ligera, que comprende la SEQ ID NO: 16. En algunas modalidades diferentes, el anticuerpo o fragmento de unión al antígeno de este comprende: (a) una región variable de la cadena pesada que comprende la secuencia de aminoácidos de la SEQ ID NO: 19, SEQ ID NO: 34, SEQ ID NO; 35, SEQ ID NO: 36 o SEQ ID NO: 37; y (b) una región variable de la cadena ligera que comprende la secuencia de aminoácidos de la SEQ ID NO: 22.
El anticuerpo o fragmento de unión al antígeno de este puede ser un anticuerpo humano, un anticuerpo quimérico, un anticuerpo humanizado o un fragmento de unión al antígeno de estos. En algunas modalidades, el anticuerpo o fragmento de unión al antígeno de este es un anticuerpo de tipo IgGl o IgG4 o un fragmento de unión al antígeno de este. En ciertas modalidades, el fragmento de unión al antígeno es un fragmento de anticuerpo Fab o un anticuerpo de cadena única (scFv) .
En algunas modalidades, el anticuerpo o fragmento de unión al antígeno de este se administra con una dosis que depende del peso corporal del sujeto. En ciertas modalidades, tal dosis basada en el peso está comprendida entre aproximadamente 0.01 mg/kg y aproximadamente 100 mg/kg de peso corporal del sujeto. En algunas modalidades, tal dosis basada en el peso se selecciona entre aproximadamente 0.3 mg/kg de peso corporal, aproximadamente 1 mg/kg de peso corporal, · aproximadamente 3 mg/kg de peso corporal y aproximadamente 10 mg/kg de peso corporal.
En otras modalidades, el anticuerpo o fragmento de unión al antígeno de este se administra como una dosis fija. En ciertas modalidades, tal dosis fija está comprendida entre aproximadamente 50 mg y aproximadamente 2000 mg. En otras modalidades, la dosis fija se selecciona entre aproximadamente 100 mg, aproximadamente 200 mg, aproximadamente 600 mg y aproximadamente 1200 mg.
En algunas modalidades, el anticuerpo o fragmento de unión al antígeno de este se administra como una dosis única o se administra en dos o más dosis una vez a la semana, una vez cada dos semanas, una vez cada tres semanas, una vez cada cuatro semanas, una vez al mes, una vez cada 3 meses, una vez cada seis meses o en intervalos variables. En algunas modalidades, se administra una dosis de carga el Día 14.
En ciertas modalidades, la administración se realiza mediante una vía seleccionada entre intravenosa, intramuscular, intraperitoneal , intracerobroespinal , subcutánea, intraarticular, intrasinovial , intratecal, oral, tópica, inhalación y una combinación de dos o más de las vías mencionadas .
En algunas modalidades, la administración es una administración intravenosa (IV). En algunas modalidades, la administración IV se realiza mediante una infusión IV durante un periodo de tiempo. En. algunas modalidades, el, tiempo necesario para alcanzar la concentración máxima en plasma (Traáx o Tmá ss) tras la administración IV es de aproximadamente 0.13 días o inferior. En algunas modalidades, una única administración IV de aproximadamente 0.3 mg/kg consigue alcanzar una o más características f rmacocinéticas seleccionadas entre: un Tmáx de aproximadamente 0.12 días o inferior, una concentración máxima en plasma (Cm§x) de aproximadamente 7 a aproximadamente 15 ug/mL, un área bajo la curva de concentración en plasma frente al tiempo durante un intervalo de dosis (t) (AUCT ) de aproximadamente 54 a aproximadamente 104 ug día/mL, y una concentración mínima en plasma (Cmín) de aproximadamente 2 a aproximadamente 4 µg/mL. En otras modalidades, una única administración IV de aproximadamente 0.3 mg/kg a una población de sujetos consigue alcanzar una o más características farmacocinéticas seleccionadas entre: un Tmgx medio de aproximadamente 0.07 días, una Cmgx media de aproximadamente 11 yg/mL, un AUCT media de aproximadamente 79 }.ig día/mL y una Cmín media de aproximadamente 3 ug/mL.
En algunas modalidades, una única administración IV de aproximadamente 1 mg/kg consigue alcanzar una o más características farmacocinéticas seleccionadas entre: un Tmsx de aproximadamente 0.12 días o inferior, una Cmsx de aproximadamente 21 a aproximadamente 43 yg/mL, un AUCX de aproximadamente 153- a aproximadamente , 290 ]ig día/mL, y una mín de aproximadamente 4 a aproximadamente 12 g/mL. En algunas modalidades, una única administración IV de aproximadamente 1 mg/kg a una población de sujetos consigue alcanzar una o más características farmacocinéticas seleccionadas entre: un Tm¾x medio de aproximadamente 0.08 días, una Cm&x media de aproximadamente 32 pg/mL, un AUCT media de aproximadamente 221 ug día/mL y una Cm£n media de aproximadamente 8 pg/mL.
En algunas modalidades, una única administración IV de aproximadamente 3 mg/kg consigue alcanzar una o más características farmacocinéticas seleccionadas entre: un Tm¾x de aproximadamente 0.13 días o inferior, una Cmsx de aproximadamente 64 a aproximadamente 143 µg/mL, un AUCT de aproximadamente 469 a aproximadamente 1010 µg día/mL, y una Cmín de aproximadamente 12 a aproximadamente 35 ug/mL. En otras modalidades, una única administración IV de aproximadamente 3 mg/kg a una población de sujetos consigue alcanzar una o más características farmacocinéticas seleccionadas entre: un Tmáx medio de aproximadamente 0.09 días, una Cm¿x media de aproximadamente 103 ug/mL, un AUCT media de aproximadamente 739 µg día/mL y una Cm£n media de aproximadamente 23 ug/mL.
En algunas modalidades, una única administración IV de aproximadamente 10 mg/kg consigue alcanzar una o más -características farmacocinéticas seleccionadas entre: un Tmsx de aproximadamente 0.13 días o inferior, una Cmáx de aproximadamente 141 a aproximadamente 318 ug/mL, un AUCX de aproximadamente 979 a aproximadamente 2241 xg día/mL, y una Cmín de aproximadamente 27 a aproximadamente 76 µg/mL. En otras modalidades, una única administración IV de aproximadamente 10 mg/kg a una población de sujetos consigue alcanzar una o más características farmacocinéticas seleccionadas entre: un Tmgx medio de aproximadamente 0.09 días, una Cragx media de aproximadamente 230 µ9/p?1-?, un AUCT media de aproximadamente 1610 µ9 día/mL y una Cmín media de aproximadamente 52 µ9/p??-.
En algunas modalidades, la administración de un número suficiente de dosis IV de aproximadamente 0.3 mg/kg en intervalos de aproximadamente 14 días consigue alcanzar un estado estacionario, en el que se consigue alcanzar una o más características farmacocinéticas de estado estacionario seleccionadas entre: un Tragx Ss de aproximadamente 0.60 días o inferior, una CmáX ss de aproximadamente 11 a aproximadamente 25 µg/mL·, un AUCt ss de aproximadamente 89 a aproximadamente 197 ug día/mL, y una Cmín ss de aproximadamente 5 a aproximadamente 11 µg/mL.
En algunas modalidades, se administra un número suficiente de dosis IV de aproximadamente 0.3 mg/kg a una población de sujetos en intervalos de aproximadamente 14 días para alcanza un estado estacionario, en ,el que se consigue alcanzar una o más características farmacocinéticas seleccionadas entre: un Tmáx ss medio de aproximadamente 0.17 días, una Cm¿K ss media de aproximadamente 18 µg/mL, un AUCT ss media de aproximadamente 143 µg día/mL, y una Cm£n ss media de aproximadamente 8 µg/mL.
En algunas modalidades, se administra un número suficiente de dosis IV de aproximadamente 0.3 mg/kg en intervalos de aproximadamente 14 días para alcanzar un estado estacionario, en el que se consigue alcanzar una o más características farmacocinéticas seleccionadas entre: una tasa de aclaramiento (CLSS) de entre aproximadamente 99 y aproximadamente 271 mL/día, un volumen de distribución aparente (Vss) de entre aproximadamente 4 y aproximadamente 9 L, y una semivida en suero de aproximadamente 15 días a aproximadamente 43 días.
En ciertas modalidades, se administra un número suficiente de dosis IV de aproximadamente 0.3 mg/kg a una población de sujetos en intervalos de aproximadamente 14 días para alcanzar un estado estacionario, en el que se consigue alcanzar una o más características farmacocinéticas seleccionadas entre: una tasa de aclaramiento (CLSS) media de aproximadamente 185 mL/día, un volumen de distribución aparente (Vss) medio de aproximadamente 6 L y una semivida en suero media de aproximadamente 29 días.
En algunas .modalidades , se administra un número suficiente de dosis IV de aproximadamente 1 mg/kg en intervalos de aproximadamente 14 días para alcanzar un estado estacionario, en el que se consigue alcanzar una o más características farmacocinéticas de estado estacionario seleccionadas entre: un Tmáx ss de aproximadamente 0.11 días o inferior, una Cmáx Ss de aproximadamente 29 a aproximadamente 67 µg/mL, un AUCT ss de aproximadamente 213 a aproximadamente 591 ]ig día/mL, y una Cmín ss de aproximadamente 9 a aproximadamente 30 pg/mL.
En otras modalidades, se administra un número suficiente de dosis IV de aproximadamente 1 mg/kg a una población de sujetos en intervalos de aproximadamente 14 días para alcanzar un estado estacionario, en el que se consigue alcanzar una o más características farmacocinéticas seleccionadas entre: un Tmáx Ss medio de aproximadamente 0.07 días, una CmáX Ss media de aproximadamente 48 ug/mL, un AUCT ss media de aproximadamente 197 µg día/mL y una Cmín ss media de aproximadamente 11 g/mL.
En algunas modalidades, se administra un número suficiente de dosis IV de aproximadamente 1 mg/kg en intervalos de aproximadamente 14 días para alcanzar un estado estacionario, en el que se consigue alcanzar una o más características farmacocinéticas seleccionadas entre: una tasa de aclaramiento (CLSS) de entre aproximadamente 118 y aproximadamente 348 mL/día, un volumen de distribución aparente (Vss) de entre aproximadamente 4 y aproximadamente 9 L, y una semivida en suero de aproximadamente 15 días a aproximadamente 32 días.
En algunas modalidades, se administra un número suficiente de dosis IV de aproximadamente 1 mg/kg a una población de sujetos en intervalos de aproximadamente 14 días para alcanzar un estado estacionario, en el que se consigue alcanzar una o más características farmacocinéticas seleccionadas entre: una tasa de aclaramiento (CLsg) media de aproximadamente 233 mL/día, un volumen de distribución aparente (Vss) medio de aproximadamente 6 L y una semivida en suero media de aproximadamente 23 días.
En algunas modalidades, se administra un número suficiente de dosis IV de aproximadamente 3 mg/kg en intervalos de aproximadamente 14 días para alcanzar un estado estacionario, en el que se consigue alcanzar una o más características farmacocinéticas de estado estacionario seleccionadas entre: un Tmáx ss de aproximadamente 0.33 días o inferior, una Cmsx ss de aproximadamente 75 a aproximadamente 232 ug/mL, un AXJCT ss de aproximadamente 533 a aproximadamente 1843 ]ig día/mL, y una Cm£n ss de aproximadamente 26 a aproximadamente 74 yg/mL.
En algunas modalidades, se administra un número suficiente de dosis IV de aproximadamente 3 mg/kg a una población de .sujetos en .intervalos de aproximadamente 14- días para alcanzar un estado estacionario, en el que se consigue alcanzar una o más características farmacocinéticas seleccionadas entre: un Tmgx ss medio de aproximadamente 0.13 días, una Cmsx ss media de aproximadamente 153 yg/mL, un AUCT ss media de aproximadamente 1188 \ig día/mL, y una CmIn ss media de aproximadamente 50 yg/mL.
En algunas modalidades, se administra un número suficiente de dosis IV de aproximadamente 3 mg/kg en intervalos de aproximadamente 14 días para alcanzar un estado estacionario, en el que se consigue alcanzar una o más características farmacocinéticas seleccionadas entre: una tasa de aclaramiento (CLSS) de entre aproximadamente 136 y aproximadamente 304 mL/día, un volumen de distribución aparente (Vss) de entre aproximadamente 3 y aproximadamente 7 L, y una semivida en suero de aproximadamente 14 días a aproximadamente 26 días.
En algunas modalidades, se administra un número suficiente de dosis IV de aproximadamente 3 mg/kg a una población de sujetos en intervalos de aproximadamente 14 días para alcanzar un estado estacionario, en el que se consigue alcanzar una o más características farmacocinéticas seleccionadas entre: una tasa de aclaramiento (CLsg) media de aproximadamente 220 mL/día, un volumen de distribución aparente (Vss) medio de aproximadamente 5 L y una semivida en suero media de aproximadamente 20 días.
En algunas modalidades, se administra un número suficiente de dosis IV de aproximadamente 10 mg/kg en intervalos de aproximadamente 14 días para alcanzar un estado estacionario, en el que se consigue alcanzar una o más características farmacocinéticas de estado estacionario seleccionadas entre: un Tmáx ss de aproximadamente 0.82 días o inferior, una Cmáx ss de aproximadamente 288 a aproximadamente 595 µg/mL, un AUCT SS de aproximadamente 2539 a aproximadamente 4267 µg día/mL, y una Cmín ss de aproximadamente 93 a aproximadamente 275 ug/mL.
En algunas modalidades, se administra un número, suficiente de dosis IV de aproximadamente 10 mg/kg a una población de sujetos en intervalos de aproximadamente 14 días para alcanzar un estado estacionario, en el que se consigue alcanzar una o más características farmacocinéticas seleccionadas entre: un Tmáx ss medio de aproximadamente 0.23 días, una Cmsx ss media de aproximadamente 232 µg/mL, un AUCT ss media de aproximadamente 3403 µg día/mL y una Cmín ss media de aproximadamente 184 µg/mL.
En algunas modalidades, se administra un número suficiente de dosis IV de aproximadamente 10 mg/kg en intervalos de aproximadamente 14 días para alcanzar un estado estacionario, en el que se consigue alcanzar una o más características farmacocinéticas seleccionadas entre: una tasa de aclaramiento (CLSS) de entre aproximadamente 157 y aproximadamente 319 mL/día, un volumen de distribución aparente (Vss) de entre aproximadamente 4 y aproximadamente 7 L, y una semivida en suero de aproximadamente 15 días a aproximadamente 29 días.
En algunas modalidades, se administra un número suficiente de dosis IV de aproximadamente 10 mg/kg a una población de sujetos en intervalos de aproximadamente 14 días para alcanzar un estado estacionario, en el que se consigue alcanzar una o más características farmacocinéticas seleccionadas entre: una tasa de aclaramiento (CLSS) media de aproximadamente 238 mL/día, un. volumen de distribución aparente (Vss) medio de aproximadamente 6 L y una semivida en suero media de aproximadamente 22 días.
En algunas modalidades, el número de dosis IV en intervalos de aproximadamente 14 días requerido para alcanzar el estado estacionario es de aproximadamente 5 a aproximadamente 8 dosis.
En algunas modalidades, la administración es una administración subcutánea (SC) . En ciertas modalidades, la dosis es de 100 mg y se administra como una única dosis SC o se administra semanal, bisemanal o mensualmente . En algunas modalidades, se consigue alcanzar un Tmx o m¿x ss de entre aproximadamente 2 y aproximadamente 10 días después de la administración SC.
- En .algunas ^ modal idades , una única administración SC de aproximadamente 100 mg consigue alcanzar una o más características farmacocinéticas seleccionadas entre: un Traáx de aproximadamente 2 días a aproximadamente 10 días, una Cragx de aproximadamente 4 a aproximadamente 21 µg/mL, un área bajo la curva de concentración en plasma frente al tiempo desde el tiempo cero hasta el tiempo de la última concentración medible (AUCúitima) de aproximadamente 175 a aproximadamente 666 g día/mL, y un área bajo la curva de concentración en plasma frente al tiempo desde el tiempo cero hasta el infinito (AUC8) de aproximadamente 204 a aproximadamente 751 µ9 día/mL.
En algunas modalidades, una única administración SC de aproximadamente 100 mg a una población de sujetos consigue alcanzar una o más características farmacocinéticas seleccionadas entre: un Tmg de aproximadamente 6 días, una Cmáx de aproximadamente 13 µg/mL, un UCúitima de aproximadamente 421 µg día/mL y un AUC8 de aproximadamente 477 g día/mL.
En algunas modalidades, una única administración SC de aproximadamente 100 mg consigue alcanzar una o más características farmacocinéticas seleccionadas entre: una tasa de aclaramiento (CL/F) de entre aproximadamente 118 y aproximadamente 432 mL/día, un volumen de distribución aparente (Vz/F) de entre aproximadamente 5 y aproximadamente 12 L, · y una semivida en suero de aproximadamente 15. días .a aproximadamente 34 días.
En algunas modalidades, una única administración SC de aproximadamente 100 mg a una población de sujetos consigue alcanzar una o más características farmacocinéticas seleccionadas entre: una tasa de aclaramiento (CL/F) media de aproximadamente 275 mL/día, un volumen de distribución aparente (Vz/F) de aproximadamente 8 L y una semivida en suero de aproximadamente 25 días.
En algunas modalidades, se administra un número suficiente de dosis SC de aproximadamente 100 mg en intervalos de aproximadamente 7 días (semanalmente) para alcanzar un estado estacionario, en el que se consigue alcanzar una o más características farmacocinéticas de estado estacionario seleccionadas entre: un Tmgx ss de aproximadamente 2 a aproximadamente 7 días, una Cm¿x ss de aproximadamente 37 a aproximadamente 93 µg/mL, un AUCT ss de aproximadamente 248 a aproximadamente 638 µg día/mL, y una Cmín ss de aproximadamente 38 a aproximadamente 80 g/mL.
En algunas modalidades, se administra un número suficiente de dosis SC de aproximadamente 100 mg a una población de sujetos en intervalos de aproximadamente 7 días (semanalmente) para alcanzar un estado estacionario, en el que se consigue alcanzar una o más características farmacocinéticas de estado estacionario seleccionadas entre: un TmáX S3 medio de aproximadamente. 4 días, una Cm§x ss media de aproximadamente 65 µg/mL, un AUCX ss media de aproximadamente 443 µg día/mL y una Cmín ss de aproximadamente 59 µg/mL.
En algunas modalidades, se administra un número suficiente de dosis SC de aproximadamente 100 mg en intervalos de aproximadamente 7 · días (semanalmente) para alcanzar un estado estacionario, en el que se consigue alcanzar una o más características farmacocinéticas de estado estacionario seleccionadas entre: una tasa de aclaramiento (CLSS/F) de entre aproximadamente 168 y aproximadamente 396 mL/día, un volumen de distribución aparente (Vz/F) de entre aproximadamente 7 y aproximadamente 15 L, y una semivida en suero de aproximadamente 22 días a aproximadamente 35 días.
En algunas modalidades, se administra un número suficiente de dosis SC de aproximadamente 100 mg a una población de sujetos en intervalos de aproximadamente 7 días (semanalmente) para alcanzar un estado estacionario, en el que se consigue alcanzar una o más características farmacocinéticas de estado estacionario seleccionadas entre: una tasa de aclaramiento (CLSS) media de aproximadamente 282 mL/día, un volumen de distribución aparente (Vz/F) medio de aproximadamente 11 L y una semivida en suero media de aproximadamente 28 días.
En algunas modalidades, se administra un número suficiente de dosis SC de aproximadamente 100 mg en intervalos de aproximadamente 14 días (bisemanalmente) para alcanzar un estado estacionario, en el que se consigue alcanzar una o más características farmacocinéticas de estado estacionario seleccionadas entre: un Tmá Ss de aproximadamente 2 a aproximadamente 7 días, una Cmáx Ss de aproximadamente 30 a aproximadamente 49 ug/mL, un AUCX ss de aproximadamente 424 á aproximadamente 567 µg día/mL, y una Cmín ss de aproximadamente 21 a aproximadamente 40 µg/mL .
En algunas modalidades, se administra un número suficiente de dosis SC de aproximadamente 100 mg a una población de sujetos en intervalos de aproximadamente 14 días (bisemanalmente) para alcanzar un estado estacionario, en el que se consigue alcanzar una o más características farmacocinéticas de estado estacionario seleccionadas entre: un Tmáx ss medio de aproximadamente 4 días, una Cm¾x Ss media de aproximadamente 39 ug/mL, un AUCX ss media de aproximadamente 495 µg día/mL y una Cmin ss de aproximadamente 30 µg/mL.
En algunas modalidades, se administra un número suficiente de dosis SC de aproximadamente 100 mg en intervalos de aproximadamente 14 días (bisemanalmente) para alcanzar un estado estacionario, en el que se consigue alcanzar una o más características farmacocinéticas de estado estacionario seleccionadas entre: una tasa de aclaramiento (CLSS/F) de entre aproximadamente 172 y aproximadamente 240 mL/día, un volumen de distribución aparente (Vz/F) de entre aproximadamente 6 y aproximadamente 10. L, y una .. semivida en suero de aproximadamente 19 días a aproximadamente 37 días.
En algunas modalidades, se administra un número suficiente de dosis SC de aproximadamente 100 mg a una población de sujetos en intervalos de aproximadamente 14 días (bisemanalmente) para alcanzar un estado estacionario, en el que se consigue alcanzar una o más características farmacocinéticas de estado estacionario seleccionadas entre: una tasa de aclaramiento (CLSS) media de aproximadamente 406 mL/día, un volumen de distribución aparente (Vz/F) medio de aproximadamente 8 L y una semivida en suero media de aproximadamente 28 días.
En algunas modalidades, se administra un número suficiente de dosis SC de aproximadamente 100 mg en intervalos de aproximadamente 30 días (mensualmente) para alcanzar un estado estacionario, en el que se consigue alcanzar una o más características farmacocinéticas de estado estacionario seleccionadas entre: un m¿x ss de aproximadamente 3 a aproximadamente 8 días, una CmáX ss de aproximadamente 14 a aproximadamente 34 yg/mL, un AUCT ss de aproximadamente 326 a aproximadamente 641 yg día/mL, y una Cmín ss de aproximadamente 6 a aproximadamente 15 yg/mL.
En algunas modalidades, se administra un número suficiente de dosis SC de aproximadamente 100 mg a una población de sujetos en intervalos de aproximadamente 30 días (mensualmente.) .para alcanzar un estado estacionario, .en ..el que se consigue alcanzar una o más características farmacocinéticas de estado estacionario seleccionadas entre: un Tm§x ss medio de aproximadamente 6 días, una Cmgx ss media de aproximadamente 49 ug/mL, un AUCT ss media de aproximadamente 483 yg día/mL y una Cmín ss de aproximadamente 11 yg/mL.
En algunas modalidades, se administra un número suficiente de dosis SC de aproximadamente 100 mg en intervalos de aproximadamente 30 días (mensualmente) para alcanzar un estado estacionario, en el que se consigue alcanzar una o más características farmacocinéticas de estado estacionario seleccionadas entre: una tasa de aclaramiento (CLSS/F) de entre aproximadamente 152 y aproximadamente 302 mL/día, un volumen de distribución aparente (Vz/F) de entre aproximadamente 5 y aproximadamente 17 L, y una semivida en suero de aproximadamente 19 días a aproximadamente 47 días.
En algunas modalidades, se administra un número suficiente de dosis SC de aproximadamente 100 mg a una población de sujetos en intervalos de aproximadamente 30 días (mensualmente) para alcanzar un estado estacionario, en el que se consigue alcanzar una o más características farmacocinéticas de estado estacionario seleccionadas entre: una tasa de aclaramiento (CLSS) media de aproximadamente 227 mL/día, un volumen de distribución aparente (Vz/F) medio de aproximadamente 11 L y una semivida en suero media de aproximadamente 33. días.
En ciertas modalidades, la administración de un número suficiente de dosis de un anticuerpo anti - IFN-alfa o un fragmento de unión al antígeno de este suprime un parámetro farmacodinámico del IFN. En algunas modalidades, el parámetro farmacocinético del IFN es un perfil de expresión inducible del IFN-alfa de tipo I. El perfil de expresión inducible del IFN-alfa de tipo I puede comprender el aumento de la expresión de un conjunto de marcadores génicos que comprenden IFI44, IFI27, IFI44L, APTP, LAMP3 , LY6E, RSAD2 , HERC5 , IFI6, ISG15, 0AS3, RTP4 , IFIT1, MX1 , SIGLEC1 , 0AS2, USP18 , 0AS1, EPSTI1 , PLSCR1 y IFRG28. En algunas modalidades, el anticuerpo anti-IFN o el fragmento de unión al antígeno de este neutraliza el perfil de expresión farmacodinámico del paciente al menos un 10%, al menos un 20%, al menos un 30% o al menos un 40%.
En ciertas modalidades, el método reduce al menos un síntoma de la enfermedad. En ciertas modalidades, la reducción de los síntomas reduce la puntuación SLEDAI o BILAG En ciertas modalidades, la puntuación SLEDAI se reduce al menos 1 , al menos 2 , al menos 3 , al menos 4 o más puntos .
Breve Descripción de las Figuras La FIG. 1 es una gráfica que muestra las concentraciones medias de sifalimumab a lo largo de 14 dosis de infusión IV. Se administró sifalimumab con dosis de 0.3 mg/kg (·) , 1.0 mg/kg (¦) , 3.0 mg/kg (T) .y 10 mg/kg (A) . Las barras de error indican la desviación estándar.
La FIG. 2A es una gráfica que muestra la frecuencia de una titulación de un anticuerpo anti-sifalimumab en un grupo al cual se administraron dosis de infusión IV de 0.3 mg/kg.
La FIG. 2B es una gráfica que muestra la frecuencia de una titulación de un anticuerpo anti-sifalimumab en un grupo al cual se administraron dosis de infusión IV de 1.0 mg/kg.
La FIG. 2C es una gráfica que muestra la frecuencia de una titulación de un anticuerpo anti-sifalimumab en un grupo al cual se administraron dosis de infusión IV de 3.0 mg/kg.
La FIG. 2D es una gráfica que muestra la frecuencia de una titulación de un anticuerpo anti-sifalimumab en un grupo al cual se administraron dosis de infusión IV de 10 mg/kg.
La FIG. 3 es una gráfica que muestra el aclaramiento en estado estacionario de sifalimumab mediante la titulación de anticuerpos anti -sifalimumab (titulación IM) . Se administró sifalimumab con dosis de infusión IV de 0.3 mg/kg (·) , 1.0 mg/kg (¦) , 3.0 mg/kg (T) y 10 mg/kg (A) .
La FIG. 4 es una gráfica que muestra el aclaramiento en estado estacionario de sifalimumab mediante el estado IM de pacientes que reciben dosis de 0.3, 1.0, 3.0 y 10 mg/kg de sifalimumab. Los pacientes IM+ e IM" son pacientes que dan positivo o negativo en la prueba para determinar la presencia de anticuerpos anti-sifalimumab, respectivamente.
Las FIGS. 5A-5D resumen las gráficas de bondad .de ajuste, del modelo final para las concentraciones en suero de sifalimumab. La línea continua delgada (diagonal y horizontal) y la línea gruesa representan- la línea de unidad y el ajuste de Loess, respectivamente. La figura 5A muestra las predicciones de poblaciones frente a las concentraciones' observadas en suero, La figura 5B muestra las predicciones individuales frente a las concentraciones observadas en suero, La figura 5C muestra las predicciones de poblaciones frente a los residuos ponderados y La figura 5D muestra el tiempo frente a los residuos ponderados.
Las FIGS. 6A-6D proporciona gráficas que representan una comprobación predictiva visual para las concentraciones de sifalimumab en suero. Las figuras muestran las gráficas de la concentración en suero frente al tiempo para dosis de 0.3, 1.0, 3.0 y 10 mg/kg, respectivamente. Se muestran la mediana observada (línea continua) y la simulación correspondiente basada en un intervalo de confianza de un 95% (área clara entre áreas sombreadas), así como los porcentajes de datos de un 5% y un 95% (líneas de puntos) y las simulaciones correspondientes basadas en un IC de un 95% (área sombreada) .
La FIG. 7 es una gráfica que muestra la similitud de los perfiles FC previstos (mediana, porcentajes del 5% y el 95%) tras una dosis IV de sifalimumab fija (200 mg cada 14 días) y basada en el peso corporal (3 mg/kg cada 14 días) La FIG. 8 es ..una gráfica que muestra las concentraciones previstas en suero tras una dosis IV mensual de sifalimumab de 200, 600 y 1200 mg (con una única dosis de carga el día 14) .
La FIG. 9 es una gráfica que muestra la concentración media de sifalimumab durante 168 días. Se administró sifalimumab con una dosis subcutánea única (·) , semanalmente (¦) , bisemanalmente (A) o mensualmente (T) .
La FIG. 10 es una gráfica que muestra el aclaramiento de sifalimumab mediante una titulación de inmunogenicidad en pacientes IM+ e IM" . Se administró sifalimumab con una dosis subcutánea única (¦) , semanalmente (A) , bisemanalmente (?) o mensualmente (?) .
La FIG. 11 es una gráfica que muestra la inhibición del perfil génico farmacodinámico del IFN de tipo 1 por parte de sifalimumab. Se administró sifalimumab con una única dosis subcutánea de 100 mg una sola vez, una vez por semana, bisemanalmente o mensualmente.
Descripción Detallada de la Invención Cabe destacar que, tal como se utiliza en esta memoria descriptiva y las reivindicaciones adjuntas, las formas del singular "un/a" y "el/la" incluyen los referentes en plural, a menos que el contexto indique claramente lo contrario. El término "un" (o "una"), así como las expresiones "uno o más" y "al menos un" se pueden utilizar indistintamente en la presente . . ..
Además, cuando se utilice "y/o" en la presente se debe interpretar como una descripción específica de cada una de las dos características o componentes especificados con o sin el otro. De este modo, se pretende que el término "y/o", según se utiliza en una frase tal como "A y/o B" de la presente, incluya "A y B", "A o B", "A" (solo) y "B" (solo) . De modo similar, se pretende que el término "y/o", según se utiliza en una frase tal como "A, B y/o C", incluya cada una de las siguientes modalidades: A, B y C; A, B o C; A o C; A o B; B o C; A y C; A y B; B y C; A (solo); B (solo); y C (solo) .
Se sobreentenderá que cuando se describan modalidades en la presente con la expresión "que comprende", también se proporcionarán modalidades análogas descritas en términos de "constituido por" y/o "constituido esencialmente por" .
A menos que se defina de otro modo, todos los términos científicos y técnicos utilizados en la presente tienen el mismo significado que interpreta comúnmente un experto en la técnica a la que se refiere esta descripción. Por ejemplo, el Concise Dictionary of Biomedicine and Molecular Biology, Juo, Pei-Show, 2.a ed., 2002, CRC Press; The Dictionary of Cell and Molecular Biology, 3.a ed. , 1999, Academic Press; y el Oxford Dictionary Of Biochemistry And Molecular Biology, Revisado, 2000, Oxford University Press, proporcionan al experto un diccionario general con muchos de los términos utilizados en esta descripción.
Las unidades, prefijos y símbolos se representan con su forma aceptada por el Sistema Internacional de Unidades (SI) . Los intervalos numéricos incluyen los números que definen el intervalo. A menos que se indique lo contrario, las secuencias de aminoácidos se escriben de izquierda a derecha en la orientación de amino a carboxi . Los encabezamientos que se proporcionan en la presente no son limitaciones de los diferentes aspectos o modalidades de la descripción, los cuales se pueden considerar por referencia a la especificación en su totalidad. Por consiguiente, los términos definidos inmediatamente a continuación se definen más completamente por referencia a la especificación en su totalidad. En la presente, se hace referencia a los aminoácidos ya sea mediante sus símbolos de tres letras conocidos habitualmente o mediante los símbolos de una letra recomendados por la Comisión de Nomenclatura Bioquímica de la IUPAC-IUB. De modo similar, se hace referencia a los nucleótidos mediante sus códigos de una única letra aceptados habitualmente .
La expresión "enfermedad autoinmunitaria" , tal como se utiliza en la presente, se refiere a un trastorno, estado patológico o afección que se asocia con la formación de autoanticuerpos que reaccionan con las propias células del paciente para formar complejos antígeno-anticuerpo . La expresión "enfermedad autoinmunitaria" incluye afecciones tales como, por ejemplo, lupus eritematoso sistémico, así como también aquellos trastornos que se desencadenan por acción de un agente externo específico, por ejemplo, fiebre reumática aguda. Los ejemplos de trastornos autoinmunitarios incluyen, sin carácter limitante, anemia hemolítica autoinmunitaria, hepatitis autoinmunitaria, enfermedad de Berger, síndrome de fatiga crónica, enfermedad de Crohn, dermatomiositis , fibromialgia, enfermedad de Graves, tiroiditis de Hashimoto, trombocitopenia púrpura idiopática, liquen plano, esclerosis múltiple, miastenia grave, psoriasis, fiebre reumática, artritis reumatoide, escleroderma, síndrome de Sjogren, lupus eritematoso sistémico, diabetes de tipo 1, colitis ulcerosa y vitíligo. En modalidades específicas, la enfermedad autoinmunitaria es lupus eritematoso sistémico, escleroderma o miositis.
El término "anticuerpo", tal como se utiliza en la presente, se emplea en su sentido más amplio e incluye anticuerpos monoclonales , anticuerpos policlonales , anticuerpos polivalentes, anticuerpos multiespecíficos, anticuerpos quiméricos y anticuerpos humanizados. El término "anticuerpo", según se utiliza en la presente, incluye los anticuerpos enteros. Un "anticuerpo" se refiere a una glicoproteína que comprende al menos dos cadenas pesadas (H) y dos cadenas ligeras (L) interconectadas . mediante enlaces disulfuro, o una porción de unión al antígeno de esta. Cada cadena pesada comprende una región variable de la cadena pesada (que se abrevia en la presente como VH) y una región constante de la cadena pesada. La región constante de la cadena pesada comprende tres dominios, CH1, CH2 y CH3. Cada cadena ligera comprende una región variable de la cadena ligera (que se abrevia en la presente como VL) y una región constante de la cadena ligera. La región constante de la cadena ligera comprende un dominio, CL. Las regiones VH y VL se pueden subdividir adicionalmente en regiones de hipervariabilidad, que se. denominan regiones determinantes de la complementariedad (CDR, por sus siglas en inglés), alternadas con regiones que están más conservadas, que se denominan regiones marco (FR, por sus siglas en inglés) . Cada VH y VL está compuesta por tres CDR y cuatro FR, que se disponen desde el extremo amino terminal hacia el extremo carboxi terminal en el siguiente orden: FR1, CDR1, FR2 , CDR2, FR3 , CDR3 , FR4. Las regiones variables de las cadenas ligera y pesada contienen un dominio de unión que interacciona con un antígeno. Las regiones constantes de los anticuerpos pueden mediar la unión de la inmunoglobulina a factores o tejidos huésped, incluidas varias células del sistema inmunitario (por ejemplo, células efectoras) y el primer componente (Clq) del sistema del complemento clásico.
Las .expresiones "fragmento de este", "fragmento de unión al antígeno" y "porción de unión al antígeno" de un anticuerpo (o simplemente "porción de un anticuerpo") se utilizan indistintamente en la presente, y se refieren a uno o más fragmentos de un anticuerpo que retienen la capacidad de unirse específicamente a un antígeno (por ejemplo, IFN-alfa) . Se ha demostrado que la función de unión al antígeno de un anticuerpo puede ser llevada a cabo por fragmentos de un anticuerpo de longitud completa. Los ejemplos de fragmentos de unión englobados en la expresión "porción de unión al antígeno" de un anticuerpo incluyen (i) un fragmento Fab, un fragmento monovalente constituido por los dominios VL, VH, CL y CH1; (ii) un fragmento F(ab')2# un fragmento bivalente que comprende dos fragmentos Fab unidos mediante un puente disulfuro en la región bisagra; (iii) un fragmento Fd constituido por los dominios VH y CH1 ; (iv) un fragmento Fv constituido por los dominios VL y VH de un único brazo de un anticuerpo, (v) un fragmento dAb ( ard et al., (1989) Nature 341:544-546), constituido por un dominio VH; y (vi) una región determinante de la complementariedad aislada (CDR) . Además, a pesar de que los dos dominios del fragmento Fv, VL y VH, están codificados por genes diferentes, estos se pueden unir utilizando métodos recombinantes , mediante un conector sintético que permita prepararlos como una única cadena proteica en la cual las regiones VL y VH se aparean para formar moléculas, monovalentes (que se. conocen como Fv de cadena única (scFv) ; remítase, por ejemplo, a Bird et al. (1988) Science 242:423-426; y Huston et al. (1988) Proc . Nati. Acad. Sci. USA 85:5879-5883). Se pretende que tales anticuerpos de cadena única también queden englobados en la expresión "porción de unión al antígeno" de un anticuerpo. Estos fragmentos de anticuerpo se obtienen utilizando técnicas convencionales conocidas por los expertos en la técnica, y los fragmentos se someten a un cribado para determinar su utilidad del mismo modo que si fueran anticuerpos intactos.
Se pretende que la expresión "anticuerpo aislado", según se utiliza en la presente, se refiera a un anticuerpo que está sustancialmente exento de otros anticuerpos que tienen diferentes especificidades antigénicas (por ejemplo, un anticuerpo aislado que se une específicamente a IFN-alfa está sustancialmente exento de anticuerpos que se unen específicamente a antígenos que no sean IFN-alfa) . Sin embargo, un anticuerpo aislado que se una específicamente a IFN-alfa puede presentar reactividad cruzada con otros antígenos tales como moléculas de tipo IFN-alfa de otras especies. Además, un anticuerpo aislado puede estar sustancialmente exento de otros productos químicos y/o material celular.
Las expresiones "anticuerpo monoclonal" o "composición de anticuerpo, monoclonal1.'., tal como se utilizan en la presente, se refieren a un preparado de moléculas de anticuerpo de composición molecular única. Una composición de anticuerpo monoclonal presenta una única afinidad y especificidad de unión por un epítopo particular.
Se pretende que la expresión "anticuerpo humano", tal como se utiliza en la presente, incluya anticuerpos con regiones variables en las que tanto las regiones marco como CDR derivan de secuencias de inmunoglobulina de línea germinal humana. Además, si el anticuerpo contiene una región constante, la región constante también deriva de secuencias de inmunoglobulina de línea germinal humana. Los anticuerpos humanos de la descripción pueden incluir residuos aminoacídicos no codificados por las secuencias de inmunoglobulina de línea germinal humana (por ejemplo, mutaciones introducidas por mutagénesis aleatoria o específica del sitio in vitro o mediante mutación somática in vivo) . Sin embargo, no se pretende que la expresión "anticuerpo humano", tal como se utiliza en la presente, incluya anticuerpos en los que las secuencias CDR derivadas de la línea germinal de otras especies de mamíferos, tales como un ratón, se hayan injertado en secuencias marco humanas .
La expresión "anticuerpo monoclonal humano" se refiere a anticuerpos que presentan una única especificidad de unión, los cuales contienen regiones variables. en las que tanto las regiones marco como CDR derivan de secuencias de inmunoglobulina de línea germinal humana. En una modalidad, los anticuerpos monoclonales humanos son producidos por un hibridoma que incluye un linfocito B obtenido a partir de un animal transgénico no humano, por ejemplo, un ratón transgénico, que contiene un genoma que comprende un transgén humano de cadena pesada y un transgén humano de cadena ligera fusionados a una célula inmortalizada.
La expresión "anticuerpo humano recombinante" , tal como se utiliza en la presente, incluye todos los anticuerpos humanos que se preparan, expresan, crean o aislan por medios recombinantes , tales como (a) anticuerpos aislados de un animal (por ejemplo, un ratón) que sea transgénico o transcromosómico respecto a genes humanos de inmunoglobulina o un hibridoma preparado a partir de estos (que se describe adicionalmente más adelante) , (b) anticuerpos aislados de una célula huésped transformada para que exprese el anticuerpo humano, por ejemplo, de un transfectoma, (c) anticuerpos aislados de una colección de anticuerpos humanos combinatorios y recombinantes, y (d) anticuerpos preparados, expresados, creados o aislados por cualesquiera medios diferentes que impliquen el corte y empalme de secuencias génicas de inmunoglobulina humana en otras secuencias de ADN. Tales anticuerpos humanos recombinantes contienen regiones variables en las que las. regiones marco y _CDR derivan de secuencias de inmunoglobulina de línea germinal humana. Sin embargo, en ciertas modalidades, tales anticuerpos humanos recombinantes se pueden someter a mutagénesis in vitro (o, cuando se utiliza un animal transgénico respecto a secuencias de Ig humana, mutagénesis somática in vivo) y, de este modo, las secuencias de aminoácidos de las regiones VH y VL de los anticuerpos recombinantes serán secuencias que, aunque deriven de secuencias VH y VL de la línea germinal humana y estén relacionadas con estas, quizás no existan de forma natural en el repertorio de la línea germinal de anticuerpos humanos in vivo.
El término "isotipo", tal como se utiliza en la presente, se refiere a la clase de anticuerpo (por ejemplo, IgM o IgGl) que está codificada por los genes de la región constante de la cadena pesada.
Los anticuerpos de la presente incluyen específicamente anticuerpos "quiméricos", en los cuales una porción de la cadena ligera y/o pesada es idéntica u homologa a secuencias correspondientes en anticuerpos derivados de una especie particular o que pertenecen a una clase o subclase de anticuerpo particular, mientras que el resto de la(s) cadena (s) es idéntico u homólogo a secuencias correspondientes en anticuerpos derivados de otras especies o que pertenecen a otra clase o subclase de anticuerpo, así como también fragmentos de tales anticuerpos, .siempre que presenten la actividad biológica deseada (Patente de EE . UU. N.° 4.816.567; y Morrison et al, Proc . Nati. Acad. Sci. USA 81:6851-6855 (1984)).
Las estructuras básicas de los anticuerpos en sistemas vertebrados se comprenden relativamente bien. Remítase, por ejemplo, a Harlow et al. (1988) Antibodies : A Laboratory Manual (2.a ed. ; Cold Spring Harbor Laboratory Press).
En el caso de que haya dos o más definiciones de un término que se utilicen y/o acepten en la técnica, se pretenderá que la definición del término tal como se utiliza en la presente incluya todos estos significados, a menos que se indique explícitamente lo contrario. Un ejemplo específico es el uso del término "región determinante de la complementariedad" ("CDR") para describir los sitios no contiguos que se combinan con el antígeno y que se encuentran en la región variable de los polipéptidos de las cadenas ligera y pesada. Esta región particular ha sido descrita por Kabat et al. (1983) Departamento de Sanidad y Servicios Humanos de EE . UU. , "Sequences of Proteins of Immunological Interest" y por Chothia y Lesk, J. Mol. Biol . 196:901-911 (1987) , que se incorporan a la presente por referencia, donde las definiciones incluyen superposiciones o subconjuntos de residuos aminoacídicos cuando se comparan unos con otros. No obstante, se pretende que la aplicación de cualquiera de las definiciones para referirse a una CDR de un · anticuerpo o sus variantes esté dentro del alcance del término según se define y utiliza en la presente. Los residuos aminoacídicos adecuados que engloban las CDR, según definen cada una de las referencias citadas anteriormente, se exponen a continuación en la TABLA 1 a modo comparativo. Los números exactos de los residuos que engloban una CDR particular variarán dependiendo de la secuencia y el tamaño de la CDR. Los expertos en la técnica pueden determinar de forma rutinaria qué residuos comprenden una CDR particular a partir de la secuencia aminoácidos de la región variable del anticuerpo.
TABLA 1 Definiciones de las CDR1 La numeración de las definiciones de todas las CDR en la Tabla 1 está de acuerdo con las convenciones de numeración expuestas por Kabat et al . ¦ ¦ remítanse · más adelante) .
Kabat et al. también han definido un sistema de numeración para secuencias del dominio variable que se puede aplicar a cualquier anticuerpo. Un experto en la técnica puede asignar inequívocamente este sistema de "numeración de Kabat" a cualquier secuencia del dominio variable, sin depender de ningún dato experimental además de la secuencia en sí. La "numeración de Kabat", tal como se utiliza en la presente, se refiere al sistema de numeración dispuesto por Kabat et al. (1983) Departamento de Sanidad y Servicios Humanos de EE . UU. , "Sequence of Proteins of Immunological Interest". A menos que se especifique lo contrario, las referencias a la numeración de las posiciones de residuos aminoacídicos específicos en un anticuerpo anti-IL-33 o fragmento de unión al antígeno, variante o derivado de este de la presente descripción están de acuerdo con el sistema de numeración de kabat.
Los anticuerpos o fragmentos de unión al antígeno, variantes o derivados de estos de la descripción incluyen, sin carácter limitante, anticuerpos policlonales , monoclonales , multiespecíficos , de ratón, humanos, humanizados, primatizados o quiméricos, anticuerpos de cadena única, fragmentos de unión al epítopo, por ejemplo, Fab, Fab ' y F(ab')2, Fd, Fv, Fv de cadena única (scFv) , Fv unidos con disulfuro (sdFv) , fragmentos que comprenden un-, dominio VL o VH, fragmentos producidos por una colección de expresión de Fab, y anticuerpos anti - idiotípicos (anti-Id) (incluidos, por ejemplo, desde anticuerpos anti-Id hasta anticuerpos anti-IL-33 descritos en la presente) . Las moléculas de tipo ScFv se conocen en la técnica y se describen, por ejemplo, en la Patente de EE . UU. N.° 5,892,019.
El término "afinidad", tal como se utiliza en la presente, se refiere a una medida de la fortaleza de la unión de un epítopo individual con la CDR de una molécula de inmunoglobulina . Remítase, por ejemplo, a Harlow et al. (1988) Antibodies: A Laboratory Manual (Cold Spring Harbor Laboratory Press, 2.a ed. ) páginas 27-28.
La expresión "unión específica", tal como se utiliza en la presente, se refiere a la unión de un anticuerpo a un antígeno predeterminado. Habitualmente , el anticuerpo se une con una constante de disociación (KD) de 10"8 M o inferior, y se une al antígeno predeterminado con una KD que es al menos la mitad de su KD para la unión a un antígeno no específico (por ejemplo, BSA, caseína) que no sea el antígeno predeterminado ni un antígeno estrechamente relacionado. Las expresiones "un anticuerpo que reconoce a un antígeno" y "un anticuerpo específico para un antígeno" se utilizan indistintamente en la presente con la expresión "un anticuerpo que se une específicamente a un antígeno" .
.Se pretende que el término "Kasoc" o. "Ka", tal como se utiliza en la presente, se refiera a la tasa de asociación de una interacción particular de anticuerpo-antigeno, mientras que se pretende que el término "Kdis" o "Kd " tal como se utiliza en la presente, se refiera a la tasa de disociación de una interacción particular de anticuerpo-antígeno . Se pretende que el término "KD", tal como se utiliza en la presente, se refiera a la constante de disociación, la cual se obtiene a partir del cociente de ¾ entre Ka y se expresa como una concentración molar (M) . Los valores de KD para los anticuerpos se puede determinar utilizando métodos de uso común en la técnica. Un método para determinar la KD de un anticuerpo consiste en utilizar resonancia de plasmones superficiales, por ejemplo, utilizando un sistema biosensor tal como un sistema Biacore . RTM .
La expresión "alta afinidad", tal como se utiliza en la presente, para un anticuerpo IgG se refiere a un anticuerpo que tiene una KD de 10~8 M o inferior, 10"9 M o inferior, o 10" 10 M o inferior. Sin embargo, la unión de "alta afinidad" puede variar para otros isotipos de anticuerpos. Por ejemplo, la unión de "alta afinidad" para un isotipo IgM se refiere a un anticuerpo con una KD de 1CT7 M o inferior, o 10"8 M o inferior .
Las moléculas de unión anti-IFN-alfa, por ejemplo, anticuerpos o fragmentos de unión al antígeno, variantes o derivados de estos de la descripción también se pueden describir o especificar haciendo referencia a su afinidad de unión a un polipéptido de la descripción, por ejemplo, IFN-alfa, por ejemplo, IFN-alfa humano, de primate, de murino o cualquier combinación de IFN-alfa humano, de primate y de murino. Las afinidades de unión ilustrativas incluyen aquellas que tienen una constante de disociación o KD inferior a 5 x 10"2 M, 1CT2 M, 5 x 1CT3 M, 10"3 M, 5 x 1CT4 M, 10"4 M, 5 X 10"5 M, 10"5 M, 5 X 10~6 M, 10"6 M, 5 x 10~7 M, 10~7 M, 5 x 10"8 M, 10"8 M, 5 x 10"9 M, 10"9 M, 5 x 10"10 , 10"10 M, 5 x 10"11 M, 10"11 M, 5 x 10"12 M, 10"12 M, 5 x 10"13 M, 10"13 M, 5 x •10"14 M, 10"14 M, 5 X 10~15 M o 1CT15 M.
Los términos "tratar" o "tratamiento", tal como se utilizan en la presente, se refieren tanto a un tratamiento terapéutico como a medidas preventivas o profilácticas, donde el objetivo es prevenir o ralentizar (reducir) un trastorno o cambio fisiológico indeseado, tal como el avance de una afección inflamatoria. Los resultados clínicos deseados o beneficiosos incluyen, sin carácter limitante, el alivio de síntomas, la reducción del grado de la enfermedad, la estabilización (es decir, no empeoramiento) del estado de la enfermedad, la ralentización o reducción del avance de la enfermedad, la mejora o paliación del estado patológico y la remisión (ya sea parcial o total) , tanto detectable como no detectable . El "tratamiento" también se puede referir a la prolongación de la supervivencia en comparación con la supervivencia esperada si no se recibe tratamiento. Los sujetos que necesitan tratamiento incluyen los que ya padecen la afección o trastorno, así como aquellos que son propensos a padecer la afección o trastorno o aquellos en los que se ha de prevenir la afección o trastorno.
Las expresiones "cantidad eficaz" o "cantidad eficaz para" o "cantidad terapéuticamente eficaz" incluyen la referencia a una dosis de un agente terapéutico suficiente para producir un resultado deseado.
El término "sujeto" o "individuo" o "animal" o "paciente" o "mamífero" se refiere a cualquier sujeto, particularmente un sujeto mamífero, al cual se desea aplicar una diagnosis, prognosis o terapia. El término "sujeto", tal como se utiliza en la presente, incluye cualquier ser humano o animal no humano. La expresión "animal no humano" incluye todos los vertebrados, por ejemplo, mamíferos y no mamíferos, tales como primates no humanos, ovejas, perros, gatos, caballos, vacas, osos, gallinas, anfibios, reptiles, etc. Las expresiones tales como "un sujeto que se beneficiaría de la administración de un anticuerpo anti-IFN-alfa" , según se utilizan en la presente, incluyen sujetos, tales como sujetos mamíferos, que se beneficiarían de la administración de un anticuerpo anti - IFN-alfa utilizado, por ejemplo, para la detección de un polipéptido anti- IFN-alfa (por ejemplo, para un. procedimiento diagnóstico) y/o del tratamiento, es decir, la paliación o prevención de una enfermedad, con un anticuerpo anti-IFN-alfa .
Interferón alfa Los . términos "interferón alfa" e "IFN-alfa" se utilizan indistintamente y se pretende que se refieran a proteínas de tipo IFN-alfa codificadas por un gen funcional del locus génico del interferón alfa con una identidad secuencial de un 75% o superior respecto al IFN-alfa 1 (número de Genbank NP— 076918 o proteína codificada por el número de Genbank NM— 024013). Los ejemplos de subtipos de IFN-alfa incluyen IFN- alfa 1, alfa 2a, alfa 2b, alfa 4, alfa 5, alfa 6, alfa 7, alfa 8, alfa 10, alfa 13, alfa 14, alfa 16, alfa 17 y alfa ^ 21. Se pretende que el término "interferón alfa" englobe formas recombinantes de los diferentes subtipos de IFN-alfa, así como también preparados de origen natural que comprendan proteínas de tipo IFN-alfa, tales como IFN leucocitario e IFN linfoblastoide .
^•Q Anticuerpos contra el interferón alfa La presente descripción se refiere a métodos para tratar un trastorno autoinmunitario en un sujeto que necesite tal tratamiento que comprenden administrar al sujeto un anticuerpo anti - IFN-alfa . En la Patente de EE . UU. N.° 7.741.449, se describen, por ejemplo, anticuerpos anti-IFN- alfa, y pueden incluir además versiones quiméricas, humanizadas o humanas de estos anticuerpos (si no son ya una versión quimérica, humanizada o humana) y pueden incluir además fragmentos o derivados de estos . 20 LES Los pacientes que padecen LES pueden presentar una serie de síntomas, según se describe, por ejemplo, en la Solicitud Internacional N.° PCT/US2007/024941 , o pueden presentar una puntuación SLEDAI o una puntuación BILAG clínica según se 25 describe en el mismo documento. Estos síntomas pueden incluir fatiga, lesiones en los órganos, sarpullido malar y alopecia. El paciente se puede puntuar utilizando un sistema conocido de puntuación clínica, por ejemplo, SLEDAI, que representa un índice de actividad de la enfermedad LES que se mide y evalúa en los últimos 10 días (Bombardier C, Gladman D D, Urowitz M B, Carón D, Chang C H y el Comité de Estudios de Prognosis sobre LES: Derivation of the SLEDAI for Lupus Patients. Arthritis Rheum 35:630-640, 1992). La actividad de la enfermedad según el sistema de puntuación SLEDAI puede estar comprendida entre 0 y 105. Se han definido las siguientes categorías de actividad SLEDAI: actividad nula (SLEDAI = 0) ; actividad leve (SLEDAI = 1-5) ; actividad moderada (SLEDAI = 6-10) ; actividad elevada (SLEDAI = 11-19) ; actividad muy elevada (SLEDAI 20 o superior) (Griffiths, et al., Assess ent of Patients with Systemic Lupus Erythematosus and the use of Lupus Disease Activity Indices) .
Otro índice .de puntuación de la enfermedad es el índice BILAG, que es un índice de la actividad de LES que se basa en manifestaciones clínicas específicas en ocho sistemas de órganos: resultados generales, mucocutáneos , neurológicos , musculoesqueléticos , cardiovasculares, respiratorios, renales y hematológicos . La puntuación se basa en un sistema de letras, pero también se pueden asignar puntuaciones numéricas ponderadas a cada letra, haciendo posible calcular una puntuación BILAG en el intervalo de 0-72 (Griffiths, et al., Assessment of Patients with Syste ic Lupus Erythematosus and the use of Lupus Disease Activity Indices) . Otros índices de puntuación incluyen la puntuación PGA, el índice de respuesta compuesta (CRI, por sus siglas en inglés) y la prueba ANAM4™. Los métodos descritos en la presente, por ejemplo, para tratar un trastorno autoinmunitario, se pueden utilizar en cualquier sujeto que se haya identificado que presenta cualquier nivel de actividad de la enfermedad mediante cualquier metodología de clasificación conocida en la técnica, por ejemplo, que sea leve, moderado, elevado o muy elevado. Los métodos descritos en la presente, por ejemplo, para tratar un trastorno autoinmunitario, pueden provocar una reducción de los síntomas del paciente o pueden provocar una mejora de una puntuación de la enfermedad para el IFN de tipo I del paciente o una enfermedad, trastorno o afección inducido por el IFN-alfa.
Anticuerpos monoclonales 13H5, 13H7 y 7H9 En ciertas modalidades, los anticuerpos que se utilizan en los métodos de tratamiento de la descripción incluyen los anticuerpos monoclonales humanos 13H5, 13H7 y 7H9, aislados y caracterizados estructuralmente según se describe en la Patente de EE . UU. N.° 7.741.449. Las secuencias de aminoácidos de VH para 13H5, 13H7 y 7H9 se muestran en las SEQ ID NOs : 19, 20 y 21, respectivamente. Las secuencias de aminoácidos de VL para 13H5, 13H7 y 7H9 se muestran en las SEQ ID NOs : 22, 23 y 24, respectivamente. Debido a que cada uno de estos anticuerpos se puede unir al IFN-alfa, las secuencias de VH y VL se pueden "mezclar y acoplar" para crear otras moléculas de unión anti - IFN-alfa de la descripción. La actividad de neutralizalización del IFN-alfa o de unión al IFN-alfa de tales anticuerpos "mezclados y acoplados" se puede evaluar utilizando los ensayos de unión descritos anteriormente y en los Ejemplos (por ejemplo, ELISA, análisis de Biacore, ensayo de proliferación celular de Daudi) . En ciertas modalidades, las secuencias de VH de 13H5 y 7H9 se mezclan y acoplan, debido a que estos anticuerpos utilizan secuencias de VH derivadas de la misma secuencia de la línea germinal (VH 1-18) y, por lo tanto, presentan similitud estructural. De forma adicional o como alternativa, las secuencias de VL de 13H5, 13H7 y 7H9 se pueden mezclar y acoplar, debido a que estos anticuerpos utilizan secuencias de VL derivadas de la -misma secuencia de la línea germinal (Vk A27) y, por lo tanto, presentan similitud estructural.
Por consiguiente, en un aspecto, un anticuerpo para su uso en los métodos de la descripción es un anticuerpo monoclonal aislado, o una porción de unión al antígeno de este, que comprende: una región variable de la cadena pesada que comprende una secuencia de aminoácidos seleccionada entre las SEQ ID NOs: 19, 20 y 21; y una región variable de la cadena ligera que comprende una secuencia de aminoácidos seleccionada entre las SEQ ID NOs : 22, 23 y 24; donde el anticuerpo inhibe la actividad biológica del interferón alfa.
En ciertas modalidades, las combinaciones de las cadenas ligera y pesada incluyen: una región variable de la cadena pesada que comprende la secuencia de aminoácidos de la SEQ ID NO: 19; y una región variable de la cadena ligera que comprende la secuencia de aminoácidos de la SEQ ID NO: 22; o una región variable de la cadena pesada que comprende la secuencia de aminoácidos de la SEQ ID NO : 20; y una región variable de la cadena ligera que comprende la secuencia de aminoácidos de la SEQ ID NO: 23; o •¦•una región variable de la cadena pesada que com ende la secuencia de aminoácidos de la SEQ ID NO : 21; y una región variable de la cadena ligera que comprende la secuencia de aminoácidos de la SEQ ID NO: 24.
En otro aspecto, los métodos de tratamiento de la presente descripción - comprenden la administración de anticuerpos que comprenden las regiones CDR1, CDR2 y CDR3 de la cadena ligera y la cadena pesada de 13H5, 13H7 y 7H9, o combinaciones de estas. Las secuencias de aminoácidos de las CDR1 de VH para 13H5, 13H7 y 7H9 se muestran en las SEQ ID NOs : 1, 2 y 3. Las secuencias de aminoácidos de las CDR2 de VH para 13H5, 13H7 y 7H9 se muestran en las SEQ ID NOs : 4, 5 y 6. Las secuencias de aminoácidos de las CDR3 de VH para 13H5, 13H7 y 7H9 se muestran en las SEQ ID NOs : 7, 8 y 9. Las secuencias de aminoácidos de las CDR1 de VL para 13H5, 13H7 y 7H9 se muestran en las SEQ ID NOs : 10, 11 y 12. Las secuencias de aminoácidos de las CDR2 de VL para 13H5, 13H7 y 7H9 se muestran en las SEQ ID NOs : 13, 14 y 15. Las secuencias de aminoácidos de las CDR3 de VL para 13H5 , 13H7 y 7H9 se muestran en las SEQ ID NOs: 16, 17 y 18. Las regiones CDR se delimitan utilizando el sistema de Kabat (Kabat. E. A. et al. (1991) Sequences of Proteins of Immunological Interest , Quinta Edición, Departamento de Sanidad y Servicios Humanos de EE . UU. , Publicación NIH N.° 91-3242).
Debido a que cada uno de estos anticuerpos se seleccionó basándose ' en la actividad de unión al. IF y .-que la especificidad de unión al antígeno viene determinada principalmente por las regiones CDR1, 2 y 3, las secuencias de las CDR1, 2 y 3 de VH y las secuencias de las CDR1 , 2 y 3 de VL se pueden "mezclar y acoplar" (es decir, las CDR de diferentes anticuerpos se pueden mezclar y acoplar, aunque cada anticuerpo debe contener una CDR1, 2 y 3 de VH y una CDR1 , 2 y 3 de VL) para crear otras moléculas anti-IFN-alfa de la descripción. La unión al IFN-alfa de tales anticuerpos "mezclados y acoplados" se puede evaluar utilizando los ensayos de unión descritos en los Ejemplos (por ejemplo, ELISA y/o Biacore) . En ciertas modalidades, cuando las secuencias de las CDR de VH se mezclan y acoplan, la secuencia de CDR1, CDR2 y/o CDR3 de una secuencia de VH particular se reemplaza por una o más secuencias de CDR estructuralmente similares. De modo similar, cuando las secuencias de las CDR de VL se mezclan y acoplan, la secuencia de CDR1, CDR2 y/o CDR3 de una secuencia de VL particular se puede reemplazar por una o más secuencias de CDR estructuralmente similares. Por ejemplo, las CDR1 de VH para 13H5 y 7H9 comparten cierta similitud estructural y, por consiguiente, son aptas para ser mezcladas y acopladas. Será obvio para los expertos en la técnica que se pueden crear secuencias de VH y VL nuevas sustituyendo una o más secuencias de la región CDR de VH y/o VL por secuencias •estructuralmente similares , seleccionadas entre las secuencias de CDR descritas en la presente para los anticuerpos monoclonales 13H5, 13H7 y 7H9.
Por consiguiente, en otro aspecto, los métodos de la presente descripción proporcionan la administración de un anticuerpo monoclonal aislado, o una porción de unión al antígeno de este, que comprende: una región variable CDR1 de la cadena pesada que comprende una secuencia de aminoácidos seleccionada entre las SEQ ID NOS: 1, 2 y 3 ; una región variable CDR2 de la cadena pesada que comprende una secuencia de aminoácidos seleccionada entre las SEQ ID NOs: 4, 5 y 6 ; una región variable CDR3 de la cadena pesada que comprende una secuencia de aminoácidos seleccionada entre las SEQ ID NOs: 7, 8 y 9; una región variable CDR1 de la cadena ligera que comprende una secuencia de aminoácidos seleccionada entre las SEQ ID NOs: 10, 11 y 12; una región variable CDR2 de la cadena ligera que comprende una secuencia de aminoácidos seleccionada entre las SEQ ID NOs : 13, 14 y 15; y una región variable CDR3 de la cadena ligera que comprende una secuencia de aminoácidos seleccionada entre las SEQ ID NOs: 16, 17 y 18; donde el anticuerpo inhibe la actividad biológica del interferón alfa.
En una modalidad, el anticuerpo comprende: una región variable CDR1 de la cadena pesada que comprende la SEQ ID. NO: 1; una región variable CDR2 de la cadena pesada que comprende la SEQ ID NO: 4; una región variable CDR3 de la cadena pesada que comprende la SEQ ID NO: 7; una región variable CDR1 de la cadena ligera que comprende la SEQ ID NO: 10; una región variable CDR2 de la cadena ligera que comprende la SEQ ID NO: 13; y una región variable CDR3 de la cadena ligera que comprende la SEQ ID NO: 16.
En otra modalidad, el anticuerpo comprende: una región variable CDR1 de la cadena pesada que comprende la SEQ ID NO: 2; una región variable CDR2 de la cadena pesada que comprende la SEQ ID NO: 5; una región variable CDR3 de la cadena pesada que comprende la SEQ ID NO: 8; una región variable CDR1 de la cadena ligera que comprende la SEQ ID NO: 11,- una región variable CDR2 de la cadena ligera que comprende la SEQ ID' O : 14 ; y una región variable CDR3 de la cadena ligera que comprende la SEQ ID NO: 17.
En otra modalidad, el anticuerpo comprende: una región variable CDR1 de la cadena pesada que comprende la SEQ ID NO: 3; una región variable CDR2 de la cadena pesada que comprende la SEQ ID NO: 6 ; una región variable CDR3 de la cadena pesada que comprende la SEQ ID NO: 9; una región variable CDR1 de la cadena ligera que comprende l SEQ ID NO: 12; una región variable CDR2 de la cadena ligera que comprende la SEQ ID NO: 15; y una región variable CDR3 de la cadena ligera que comprende la SEQ ID NO: 18.
Anticuerpos que contienen secuencias de líneas germinales particulares En ciertas modalidades, un anticuerpo que se ha de administrar de acuerdo con los métodos de la descripción comprende una región variable de la cadena pesada procedente de un gen de inmunoglobulina de cadena pesada de una línea germinal particular y/o una región variable de la cadena ligera procedente de un gen de inmunoglobulina de cadena ligera de una línea germinal particular.
Por ejemplo, en una modalidad, la descripción proporciona un método para tratar un trastorno autoinmunitario en un sujeto que lo necesite, que comprende administrar al sujeto un anticuerpo monoclonal aislado, o un fragmento de unión al antígeno de este, donde el anticuerpo: comprende una región variable de la cadena pesada de un gen VH 1-18 o 4-61 humano; comprende una región variable de la cadena ligera de un gen VK A27 humano; y el anticuerpo inhibe la actividad biológica del interferón alfa.
En una modalidad, el anticuerpo comprende una región variable de la cadena pesada de un gen VH 1-18 humano. Los ejemplos de anticuerpos que contienen una secuencia génica VH y Vk de VH 1-18 y Vk A27, respectivamente, incluyen 13H5 y 7H9. En otra modalidad, el anticuerpo comprende una región variable de la cadena pesada de un gen VH 4-61 humano. Un ejemplo de un anticuerpo que contiene una secuencia génica VH y Vk de VH 4-61 y Vk A27, respectivamente, es 13H7.
Un anticuerpo humano, tal como, se utiliza en la presente, comprende regiones variables de la cadena ligera o pesada "de" (es decir, los productos de) o "derivadas de" una secuencia de una línea germinal particular si las regiones variables del anticuerpo se obtienen de un sistema que utiliza genes de inmunoglobulina de línea germinal humana. Tales sistemas incluyen....inmunizar a un ratón transgénico portador de genes de inmunoglobulina humana con el antígeño de interés o realizar un cribado de una genoteca de inmunoglobulina humana presentada en fagos con el antígeno de interés. Un anticuerpo humano que es "de" (es decir, el producto de) o "deriva de" una secuencia de inmunoglobulina de línea germinal humana se puede identificar como tal comparando la secuencia de aminoácidos del anticuerpo humano con la secuencia de aminoácidos de la inmunoglobulina de línea germinal humana y seleccionando la secuencia de la inmunoglobulina de línea germinal humana que sea más parecida (es decir, con el mayor % de identidad) a la secuencia del anticuerpo humano. Un anticuerpo humano que es "de" (es decir, el producto de) o "deriva de" una secuencia de inmunoglobulina de línea germinal humana particular puede contener diferencias en los aminoácidos en comparación con la secuencia de la línea germinal, debido, por ejemplo, a mutaciones somáticas de origen natural o a la introducción intencionada de una mutación dirigida al sitio. Sin embargo, un anticuerpo humano seleccionado normalmente presenta una identidad de al menos un 90% en la secuencia de aminoácidos respecto a una secuencia de aminoácidos codificada por un gen de inmunoglobulina de línea germinal humana y contiene residuos aminoacídicos que identifican al anticuerpo humano como tal cuando se comparan con las secuencias de aminoácidos de. inmunoglobulinas de la línea germinal de otras especies (por ejemplo, secuencias de la línea germinal de murino) . En ciertos casos, un anticuerpo humano puede presentar una identidad de al menos un 95% o de incluso al menos un 96%, 97%, 98% o 99% en la secuencia de aminoácidos respecto a la secuencia de aminoácidos codificada por el gen de inmunoglobulina de línea germinal. Normalmente, un anticuerpo humano derivado de una secuencia de línea germinal humana particular no presentará más de 10 diferencias en los aminoácidos respecto a la secuencia de aminoácidos codificada por el gen de inmunoglobulina de línea germinal humana. En ciertos casos, el anticuerpo humano no presentará más de 5 , o incluso no más de 4, 3, 2 o 1 diferencia en los aminoácidos respecto a la secuencia de aminoácidos codificada por el gen de inmunoglobulina de la línea germinal.
En otra modalidad más, un anticuerpo para su uso en los métodos de tratamiento de la descripción comprende regiones variables de las cadenas ligera y pesada que comprenden secuencias de aminoácidos que comparten cierta similitud de aminoácidos con, o son homologas a, las secuencias de aminoácidos de los anticuerpos que se describen en la presente, donde los anticuerpos conservan las propiedades funcionales deseadas de los anticuerpos anti - IFN-alfa de la descripción .
Por ejemplo, la descripción proporciona un método para tratar un trastorno autoinmunitario en un sujeto, que lo necesite, que comprende administrar al sujeto un anticuerpo monoclonal aislado, o un fragmento de unión al antígeno de este, que comprende una región variable de la cadena pesada y una región variable de la cadena ligera, donde: la región variable de la cadena pesada comprende una secuencia de aminoácidos que presenta una homología de al menos un 80% respecto a una secuencia de aminoácidos seleccionada entre las SEQ ID NOs : 19, 20 y 21; la región variable de la cadena ligera comprende una secuencia de aminoácidos que presenta una homología de al menos un 80% respecto a una secuencia de aminoácidos seleccionada entre las SEQ ID NOs : 22, 23 y 24; el anticuerpo inhibe la actividad biológica de múltiples subtipos de IFN-alfa, pero no inhibe de forma sustancial la actividad biológica del IFN-alfa 21; y el anticuerpo presenta al menos una de las siguientes propiedades: (i) el anticuerpo inhibe directamente la actividad biológica del IFN-beta o IFN-omega, pero puede inhibir indirectamente la actividad biológica del IFN-beta o IFN-omega interfiriendo con la función del receptor del interferón; (ii) el anticuerpo inhibe la expresión superficial inducida por IFN de CD38 o MHC de Clase I en células mononucleares de sangre periférica; (iii) el anticuerpo inhibe la expresión inducida por IFN de IP-10 mediante células, mononucleares de sangre periférica; (iv) el anticuerpo inhibe el desarrollo de células dendríticas mediado por el plasma de lupus eritematoso sistémico (LES) .
En otras modalidades, las secuencias de aminoácidos de VH y/o VL pueden presentar una homología de un 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98% o 99% respecto a las secuencias expuestas anteriormente. Un anticuerpo que contenga regiones VH y VL con una homología elevada (es decir, de un 80% o superior) respecto a las regiones VH y VL de las SEQ ID NOs : 19, 20 y 21, y 22, 23 y 24, respectivamente, se puede obtener mediante mutagénesis (por ejemplo, mutagénesis mediada por PCR o dirigida al sitio) de moléculas de ácido nucleico que codifiquen las SEQ ID NOs : 19, 20 y 21, y/o 22, 23 y 24, seguida de la evaluación del anticuerpo alterado codificado para determinar si se ha retenido la función (es decir, las funciones expuestas en los apartados (c) y (d) anteriores) utilizando los ensayos funcionales que se describen en la presente .
El porcentaje de homología o porcentaje de similitud, tal como se utiliza en la presente, entre dos secuencias de aminoácidos es equivalente al porcentaje de identidad entre las dos secuencias. El porcentaje de identidad entre las dos secuencias es una función del número de posiciones idénticas compartidas por las secuencias (es decir, % de homología = número de posiciones idénticas / número total de posiciones x 100) , teniendo en cuenta el número de huecos y la longitud de. cada hueco, que se deben introducir para la alineación óptima de las dos secuencias. La comparación de las secuencias y la determinación del porcentaje de identidad entre dos secuencias se pueden llevar a cabo utilizando un algoritmo matemático, según se describe en los ejemplos no limitantes a continuación .
El porcentaje de ' identidad entre dos secuencias de aminoácidos se puede determinar utilizando el algoritmo de E.
Meyers y W. Miller (Comput . Appl . Biosci . , 4:11-17 (1988)), el cual se ha incorporado al programa ALIGN (versión 2.0), utilizando una tabla de residuos ponderales PAM120, una penalización por la longitud del hueco de 12 y una penalización por el hueco de 4. Además, el porcentaje de identidad entre dos secuencias de aminoácidos se puede determinar utilizando el algoritmo de Needleman y unsch (J. Mol. Biol . 48:444-453 (1970) ) , el cual se ha incorporado al programa GAP en el paquete de software GCG (que se puede adquirir en http://www.gcg.com), utilizando o bien una matriz BLOSSUM62 o una matriz PAM250, y un peso del hueco de 16, 14, 12, 10, 8, 6 o 4 y un peso de la longitud de l, 2, 3, 4, 5 o 6.
De forma adicional o como alternativa, las secuencias proteicas de la presente descripción se pueden utilizar además como una "secuencia de consulta" para realizar una búsqueda frente a bases de datos públicas para, por ejemplo, identificar secuencias relacionadas,. Tales búsquedas se pueden llevar a cabo" utilizando el programa XBLAST (versión 2.0) de Altschul et al. (1990) J. Mol. Biol. 215:403-10. Las búsquedas de proteínas BLAST se pueden realizar con el programa XBLAST, puntuación = 50, longitud de palabra = 3 para obtener secuencias de aminoácidos homologas a las moléculas de anticuerpos de la descripción. Con el fin de obtener alineaciones con huecos para fines comparativos, se puede utilizar Gapped BLAST según se describe en Altschul et al., (1997) Nucleic Acids Res. 25 (17) : 3389-3402. Cuando se utilizan los programas BLAST y Gapped BLAST, se pueden utilizar los parámetros por defecto de los programas respectivos (por ejemplo, XBLAST y NBLAST) . Remítase a http : //www . ncbi . nlm .nih . gov.
Anticuerpos con modificaciones conservadoras En ciertas modalidades, un anticuerpo para su uso en los métodos de la presente descripción comprende una región variable de la cadena pesada que comprende secuencias de CDR1, CDR2 y CDR3 , y una región variable de la cadena ligera que comprende secuencias de CDR1 , CDR2 y CDR3 , donde una o más de estas secuencias de CDR comprenden secuencias de aminoácidos determinadas que se basan en los anticuerpos que se describen en la presente (por ejemplo, 13H5, 13H7 o 7H9) , o modificaciones consecutivas de estos, y donde los anticuerpos conservan las propiedades funcionales deseadas de los, anticuerpos anti- IFN-alfa de la descripción. Por ejemplo, ciertos anticuerpos de la descripción incluyen aquellos en los que la secuencia de la región variable CDR3 de la cadena pesada comprende la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 3, o modificaciones conservadoras de esta, y la secuencia de la región variable CDR3 de la cadena ligera comprende la secuencia de aminoácidos de la SEQ ID NO: 6, o modificaciones conservadoras de esta. Por consiguiente, la descripción proporciona un método para tratar un trastorno autoinmunitario en un sujeto, que comprende administrar al sujeto un anticuerpo monoclonal aislado, o un fragmento de unión al antígeno de este, que comprende una región variable de la cadena pesada que comprende secuencias de CDR1, CDR2 y CDR3 , y una región variable de la cadena ligera que comprende secuencias de CDR1 , CDR2 y CDR3 , donde: la secuencia de la región variable CDR3 de la cadena pesada comprende la secuencia de aminoácidos seleccionada entre las SEQ ID NOs : 7, 8 y 9, y modificaciones conservadoras de estas; la secuencia de la región variable CDR3 de la cadena ligera comprende la secuencia de aminoácidos seleccionada entre las SEQ ID NOs : 16, 17 y 18, y modificaciones conservadoras de estas; el anticuerpo inhibe la actividad biológica de múltiples subtipos de IFN-alfa, pero no inhibe de forma sustancial la actividad biológica del IFN-alfa 21; el anticuerpo presenta al menos una de las siguientes propiedades: (i) el anticuerpo no inhibe directamente la actividad biológica del IFN-beta o IFN-omega, pero puede inhibir indirectamente la actividad biológica del IFN-beta o IFN-omega interfiriendo con la función del receptor del interferón; (ii) el anticuerpo inhibe la expresión superficial inducida por IFN de CD38 o MHC de Clase I en células mononucleares de sangre periférica; (iii) el anticuerpo inhibe la expresión inducida por IFN de IP-10 mediante células mononucleares de sangre periférica; (iv) el anticuerpo inhibe el desarrollo de células dendríticas mediado por el plasma de lupus eritematoso sistémico (LES) .
En una modalidad adicional, la secuencia de la región variable CDR2 de la cadena pesada comprende una secuencia de aminoácidos seleccionada entre las secuencia de aminoácidos de las SEQ ID NOs : 4, 5 y 6, y modificaciones conservadoras de estas; y la secuencia de la región variable CDR2 de la cadena ligera comprende una secuencia de aminoácidos seleccionada entre las secuencia de aminoácidos de las SEQ ID NO: 13, 14 y 15, y modificaciones conservadoras de estas. En una modalidad adicional más, la secuencia de la región variable CDR1 de la cadena pesada comprende una secuencia de aminoácidos seleccionada entre las secuencia de aminoácidos de las SEQ ID NOs : 1, 2 y 3, y modificaciones conservadoras de.-estas; y la secuencia de la región variable CDR1 de la cadena ligera comprende una secuencia de aminoácidos seleccionada entre las secuencia de aminoácidos de las SEQ ID NOs: 10, 11 y 12, y modificaciones conservadoras de estas.
Se pretende que la expresión "modificaciones conservadoras de la secuencia", tal como se utiliza en la presente, se refiera a modificaciones de aminoácidos que no afectan ni alteran de forma significativa las características de unión del anticuerpo que contiene la secuencia de aminoácidos. Tales modificaciones conservadoras incluyen sustituciones, adiciones y deleciones de aminoácidos. Las modificaciones se pueden introducir en un anticuerpo de la descripción mediante técnicas estándar conocidas en la materia, tales como mutagénesis dirigida al sitio y mutagénesis mediada por PCR. Las sustituciones aminoacídicas conservadoras son aquellas en las que el residuo aminoacídico se reemplaza por un residuo aminoacídico que tiene una cadena lateral similar. Las familias de residuos aminoacídicos que tienen cadenas laterales similares han sido identificadas en la técnica. Estas familias incluyen aminoácidos con cadenas laterales básicas (por ejemplo, lisina, arginina, histidina) , cadenas laterales ácidas (por ejemplo, ácido aspártico, ácido glutámico) , cadenas laterales polares sin carga (por ejemplo, glicina, asparagina, glutamina, serina, treonina, tirosina, cisteína, triptófano) , cadenas laterales apolares (por ejemplo, alanina, valina, leucina, isoleucina, prolina, fenilalanina , metionina) , cadenas laterales con ramificaciones en la posición beta (por ejemplo, treonina, valina, isoleucina) y cadenas laterales aromáticas (por ejemplo, tirosina, fenilalanina , triptófano, histidina) . De este modo, uno o más residuos aminoacídicos de las regiones CDR de un anticuerpo de la descripción se pueden reemplazar por otros residuos aminoacídicos de la familia con la misma cadena lateral y el anticuerpo modificado se puede evaluar para determinar si retiene la función (es decir, las funciones expuestas en los apartados (c) y (d) anteriores) utilizando los ensayos funcionales que se .describen en la presente.
Anticuerpos que se unen al mismo epítopo que los anticuerpos anti-IFN-alfa de la descripción En otra modalidad, la descripción proporciona . un método para tratar un trastorno autoinmunitario en un sujeto, que comprende administrar al sujeto un anticuerpo que se une al mismo epítopo que los diferentes anticuerpos humanos contra el IFN-alfa que se describen en la presente, tales como otros anticuerpos humanos que se unen al mismo epítopo que los anticuerpos 13H5, 13H7 y 7H9. El término "epítopo", tal como se utiliza en la presente, se refiere a un determinante proteico capaz de unirse a un anticuerpo de la descripción. Los epítopos están constituidos normalmente por agrupaciones superficiales químicamente' activas de moléculas tales como cadenas laterales de azúcares o aminoácidos y normalmente tienen unas características estructurales tridimensionales específicas, así como también unas características de carga específicas. Los epítopos conformacionales y no conformacionales se diferencian en que la unión a los primeros pero no a los segundos se pierde en presencia de disolventes desnaturalizantes. Tales anticuerpos se pueden identificar basándose en su capacidad para competir de forma cruzada con (por ejemplo, para inhibir de un modo estadísticamente significativo y de forma competitiva la unión de) anticuerpos tales como 13H5, 13H7 o 7H9 , en ensayos de unión IFN-alfa estándar. Por ejemplo, según se demuestra en los Ejemplos de la Patente de EE . UU. N.° 7.741.449, mediante análisis de Biacore, 13H5 se une con una afinidad elevada al IFN-alfa 2a y al IFN-alfa 2b. Por consiguiente, en una modalidad, la descripción proporciona anticuerpos, tales como anticuerpos humanos, que compiten por la unión al IFN-alfa 2a o al IFN-alfa 2b con otro anticuerpo tal como 13H5, 13H7 o 7H9. La capacidad de un anticuerpo de prueba para inhibir la unión de, por ejemplo, 13H5, 13H7 o 7H9 al IFN-alfa 2a o al IFN-alfa 2b demuestra que el anticuerpo de prueba puede competir con ese anticuerpo a la hora de unirse al IFN-alfa 2a o al IFN-alfa 2b; un anticuerpo de este tipo puede, de acuerdo con una teoría no limitante, unirse al mismo epítopo o a un epítopo relacionado (por ejemplo, estructuralmente similar o próximo en el espacio) del IFN-alfa 2a o del IFN-alfa 2b que el anticuerpo con el que compite. En una modalidad, el anticuerpo que se une al mismo epítopo del IFN-alfa 2a o del IFN-alfa 2b que, por ejemplo, 13H5, 13H7 o 7H9, es un anticuerpo monoclonal humano. Tales anticuerpos monoclonales humanos se pueden utilizar en los métodos que se describen en la presente.
En una modalidad, el antagonista del anticuerpo contra el IFN-alfa es sifalimumab . Sifalimumab es un anticuerpo monoclonal IgGIk de 147 000 Daltones completamente humano (Mab) que se une selectivamente a múltiples subtipos de interferón alfa. Sifalimumab está compuesto por secuencias proteicas 100% humanas, lo cual lo convierte en un anticuerpo monoclonal completamente humano. Los anticuerpos monoclonales completamente humanos presentan ventajas en comparación con otras formas de anticuerpos monoclonales, tales como los anticuerpos quiméricos y humanizados, ya que presentan un perfil de seguridad más favorable y se pueden eliminar menos rápidamente del cuerpo humano, con lo cual se reduce la frecuencia de la dosis. Sifalimumab se obtuvo a partir del anticuerpo IgG4k 13H5, que se ha descrito anteriormente y en la Patente de EE. UU. N.° 7,741,449, el cual se seleccionó basándose en ensayos funcionales como el que tenía las propiedades más deseables para ser un agente terapéutico potencial.. Posteriormente, 13H5..se convirtió en un. isotipo de anticuerpo IgGl, producido en células CHO. Remítase a la Patente de EE . UU. N.° 7,741,449, las Pub. de Patente de EE. UU. ?.?e 2010-0143372 y 2010-0266610, y las Pub. de PCT N.os WO2008/070135, WO2009/061818 , WO2008/137838 , O2008/070137 , WO2008/137835, WO2009/155559 , WO2008/121616 , y WO2008/121615 , cada una de las cuales se incorpora a la presente por referencia .
Las secuencias de nucleótidos y aminoácidos de la región variable de la cadena pesada de 13H5 se muestran en las SEQ ID NOs : 25 y 19, respectivamente.
Las secuencias de aminoácidos de GDR1, CDR2 y CDR3 de VH para 13H5 se muestran en las SEQ ID NOs : 1, 4 y 7, respectivamente .
Las secuencias de nucleótidos y aminoácidos de la región variable de la cadena ligera de 13H5 se muestran en las SEQ ID NOs: 28 y 22, respectivamente.
Las secuencias de aminoácidos de CDRl, CDR2 y CDR3 de VL para 13H5 se muestran en las SEQ ID NOs : 10, 13 y 16, respectivamente .
Tratamiento y dosificación utilizando anticuerpos anti-IFN-alfa La descripción incluye métodos de dosificación para alcanzar una característica FC deseada. En una modalidad específica, la dosis se selecciona para alcanzar una característica deseada seleccionada entre Tmáx .. (tiempo necesario para obtener la concentración máxima observada) , m x ss (tiempo necesario para obtener la concentración máxima observada en el estado estacionario) , Cmgx (concentración máxima observada) , Cmáx ss (concentración máxima observada en el estado estacionario) , AUC (área bajo la curva durante el intervalo de dosificación) , AUCT ss (área bajo la curva durante el intervalo de dosificación en el estado estacionario) , Cmín (concentración mínima observada) , Cmin ss (concentración mínima observada en el estado estacionario) , semivida (semivida de eliminación terminal, que se define como ln(2)/lambda z) , CLSS (aclaramiento en suero en el estado estacionario, que se define como la Dosis/AUCT ss) , Vss (volumen de distribución en el estado estacionario) , AUCúitima (área bajo la curva desde el tiempo 0 hasta la última concentración observada, es decir, C< tima ) , AUCinf (área bajo la curva desde el tiempo 0 hasta el infinito, que se define como ( AUCúitima+Qiitima ) /lambda z) , AUCinf extrapolada (porcentaje de la curva AUCinf extrapolada, que se define como ( ( Cúitima/lambdaz) /AUCinf ) *100) , CL (aclaramiento corporal total aparente del fármaco en plasma) , CL/ F (aclaramiento aparente en suero) , Vz/ F (volumen de distribución .terminal aparente) , CLS3/ F (aclaramiento en el estado estacionario en suero aparente) , Vc (volumen central) , Vp (volumen periférico) o Lambda z (pendiente de la fase de eliminación terminal) .
En una modalidad específica, los métodos de- dosificación .. producen un parámetro FC con al menos uno de los valores para las características FC que se muestran en las Tablas 2, 3, 6, 7 y 8-11. Se sobreentenderá que los valores de tales características FC deseadas engloban el CV ( % ) que se muestra en las tablas. En una modalidad específica, los métodos de la descripción producen un valor seleccionado entre las características FC que se muestran en las Tablas 2, 3, 6, 7 y 8-11 y una neutralización del marcador FD de 21 genes o 4 genes que se describe en la presente. En una modalidad específica, los métodos de la descripción producen un valor seleccionado entre las características FC que se muestran en las Tablas 2, 3, 6, 7 y 8-11, una neutralización del marcador FD de 21 genes o 4 genes que se describe en la presente, y una reducción de los síntomas de LES tal como una reducción de la puntuación SLEDAI .
La expresión "forma farmacéutica" se refiere a una composición farmacéutica que comprende uno o más principios farmacéuticos activos (API, por sus siglas en inglés), por ejemplo, un anticuerpo anti-IFN-alfa o un fragmento de unión al antígeno de este, tal como sifalimumab, conteniendo opcionalmente la composición ingredientes farmacológicamente inactivos, es decir, portadores, rellenos, excipientes o combinaciones de estos farmacéuticamente aceptables tales como polímeros, agentes de suspensión, tensioactivos , desintegrantes., componentes moduladores de la disolución, aglutinantes, rellenos, lubricantes, deslizantes, estabilizantes, antioxidantes, agentes osmóticos, colorantes, plastificantes , recubrimientos y análogos, que se utilizan para elaborar y suministrar agentes farmacéuticos activos. Se pueden consultar ejemplos de composiciones farmacéuticas que comprenden anticuerpos anti-interferón alfa en la Publicación de Solicitud de Patente de EE . UU. N.° 2010-0209434 Al titulada "Antibody Formulation" (Formulación de anticuerpos) , que se incorpora a la presente por referencia en su totalidad.
Un anticuerpo anti-IFN-alfa o un fragmento de unión al antígeno de este, por ejemplo, sifalimumab, se puede administrar a un paciente humano de acuerdo con métodos conocidos tales como la administración intravenosa, por ejemplo, como un bolo o mediante infusión continua durante un periodo de tiempo, por vía intramuscular, intraperitoneal , intracerebrospinal , subcutánea, intraarticular, intrasinovial , intratecal, oral, tópica o por inhalación, o una combinación de dos o más de las vías mencionadas.
En una modalidad, una formulación que comprende un anticuerpo anti-IFN-alfa o un fragmento de unión al antígeno de este, tal como sifalimumab, para su uso en los métodos de la descripción es para administración parenteral . En una modalidad, una formulación de la descripción que comprende un ¦anticuerpo anti - IFN-alfa o un fragmento de unión al. antígeno de este, tal como sifalimumab, es una formulación inyectable. En una modalidad, una formulación de la descripción que comprende un anticuerpo anti - IFN-alfa o un fragmento de unión al antígeno de este, tal como sifalimumab, es para administración intravenosa, subcutánea o intramuscular. En una modalidad específica, una formulación de la descripción comprende un anticuerpo anti - IFN-alfa o un fragmento de unión al antígeno de este, tal como sifalimumab, donde la formulación es para inyección subcutánea.
La expresión "administración intravenosa", tal como se utiliza en la presente, se refiere a la introducción de una composición en una vena de un paciente. Un anticuerpo anti-IFN-alfa o un fragmento de unión al antígeno de este se puede administrar por vía intravenosa (IV) , por ejemplo, como una infusión intravenosa o como un bolo intravenoso. La expresión "infusión intravenosa" se refiere a la introducción de un fármaco, por ejemplo, un anticuerpo anti- IFN-alfa o un fragmento de unión al antígeno de este, tal como sifalimumab, en la vena de un paciente humano o animal durante un periodo de tiempo superior a aproximadamente 5 minutos, por ejemplo, entre aproximadamente 30 y 90 minutos, aunque, de acuerdo con la descripción, la infusión intravenosa se administra de forma alternativa durante 10 horas o menos. En una modalidad particular, la duración de la infusión es de al menos 60 minutos . , .
La expresión "bolo intravenoso" o "impulso intravenoso" se refiere a la administración de un fármaco, por ejemplo, de un anticuerpo anti-IFN-alfa o un fragmento de unión al antígeno de este, tal como sifalimumab, en una vena de un animal o ser humano, de modo que el cuerpo reciba el fármaco en aproximadamente 15 minutos o menos, por ejemplo, 5 minutos o menos .
La expresión "administración subcutánea" se refiere a la introducción de un fármaco, por ejemplo, un anticuerpo anti-IFN-alfa o un fragmento de unión al antígeno de este, tal como sifalimumab, bajo la piel de un paciente humano o animal, por ejemplo, en una cavidad entre la piel y del tejido subyacente, mediante el suministro relativamente lento y sostenido de un receptáculo del fármaco. La cavidad se puede crear pellizcando o levantando la piel hacia arriba para separarla del tejido subyacente. En algunas modalidades, una composición que comprende un anticuerpo anti- IFN-alfa o un fragmento de unión al antígeno de este, tal como sifalimumab, se introduce bajo la superficie de la piel del paciente con una aguja hipodérmica.
La expresión "infusión subcutánea" se refiere a la introducción de un fármaco, por ejemplo, un anticuerpo anti-IFN-alfa o un fragmento de unión al antígeno de este, tal como sifalimumab, bajo la piel de un paciente humano o animal, por ejemplo, en una cavidad entre la piel y del tejido subyacente, mediante el suministro relativamente lento y sostenido de un receptáculo del fármaco durante un periodo de tiempo que incluye, sin carácter limitante, 30 minutos o menos, o 90 minutos o menos. Opcionalmente , la infusión se puede llevar a cabo mediante el implante subcutáneo de una bomba de suministro del fármaco implantada bajo la piel del paciente humano o animal, donde la bomba suministra una cantidad predeterminada de fármaco durante un periodo de tiempo predeterminado, tal como 30 minutos, 90 minutos o un periodo de tiempo que abarque la duración del régimen de tratamiento .
La expresión "bolo subcutáneo" se refiere a la administración farmacológica debajo de la piel de un paciente humano o animal de un anticuerpo anti-IFN-alfa o un fragmento de unión al antígeno de este, tal como sifalimumab, donde el suministro del fármaco en bolo es inferior a aproximadamente 15 minutos, inferior a aproximadamente 5 minutos o inferior a aproximadamente 60 segundos. La administración puede tener lugar en una cavidad entre la piel y el tejido subyacente, donde la cavidad se crea, por ejemplo, pellizcando o levantando hacia arriba la piel para alejarla del tejido subyacente .
En una ,modalidad, una formulación para su uso en los métodos de la descripción es para administración como aerosol .
Administración de la dosis basada en el peso En algunas modalidades, la dosis del anticuerpo anti-IFN-alfa o fragmento de unión al antígeno de este que se administra a un paciente se calcula, por ejemplo, en función de la masa corporal (peso) , la altura o la superficie corporal del paciente. En ciertas modalidades, la dosis del anticuerpo anti-IFN-alfa o fragmento de unión al antígeno de este que se administra a un paciente depende del peso corporal del paciente. La dosis basada en peso se proporciona generalmente en mg/kg.
En algunas modalidades, un anticuerpo anti-IFN-alfa o un fragmento de unión al antígeno de este se administra con una dosis basada en el peso de aproximadamente 0.1 mg/kg, o aproximadamente 0.2 mg/kg, o aproximadamente 0.3 mg/kg, o aproximadamente 0.4 mg/kg, o aproximadamente 0.5 mg/kg, o aproximadamente 0.6 mg/kg, o aproximadamente 0.7 mg/kg, o aproximadamente 0.8 mg/kg o aproximadamente 0.9 mg/kg. En otras modalidades, un anticuerpo anti-IFN-alfa o un fragmento de unión al antígeno de este se administra con una dosis basada en el peso de aproximadamente 1 mg/kg, o aproximadamente 2 mg/kg, o aproximadamente 3 mg/kg, o aproximadamente 4 mg/kg, o aproximadamente 5 mg/kg, o aproximadamente 6 mg/kg, o aproximadamente 7 mg/kg, o aproximadamente 8 mg/kg o aproximadamente 9 mg/kg. En ciertas modalidades, un anticuerpo anti-IFN-alfa o un fragmento de unión al antígeno de este se administra con una dosis basada en el peso de aproximadamente 10 mg/kg, o 15 mg/kg, o 20 mg/kg, o aproximadamente 25 mg/kg, o aproximadamente 30 mg/kg, o aproximadamente 35 mg/kg, o aproximadamente 40 mg/kg, o aproximadamente 45 mg/kg, o aproximadamente 50 mg/kg, o aproximadamente 55 mg/kg, o aproximadamente 60 mg/kg, o aproximadamente 65 mg/kg, o aproximadamente 70 mg/kg, o aproximadamente 75 mg/kg, o aproximadamente 80 mg/kg, o aproximadamente 85 mg/kg, o aproximadamente 90 mg/kg, o aproximadamente 95 mg/kg, o aproximadamente 100 mg/kg. En modalidades específicas, el anticuerpo anti-IFN-alfa o fragmento de unión al antígeno de este se administra con una dosis basada en el peso de aproximadamente 0.3 mg/kg, o aproximadamente 1.0 mg/kg, o aproximadamente 3.0 mg/kg o aproximadamente 10 mg/kg. En ciertas modalidades, la · dosis basada en el peso se administra por vía intravenosa. En otras modalidades, la dosis basada en el peso se administra por vía subcutánea. En algunas modalidades específicas, el anticuerpo anti-IFN-alfa es sifalimumab.
Cuando se administran una serie de dosis basadas en el peso de un anticuerpo anti - IFN-alfa o un fragmento de unión al antígeno de este, tal como sifalimumab, estas dosis se pueden administrar, por ejemplo, aproximadamente cada semana, aproximadamente cada 2 semanas, aproximadamente cada 3 o aproximadamente cada 4 semanas. En algunas modalidades, las dosis basadas en el peso de un anticuerpo anti-IFN-alfa o un fragmento de unión al antígeno de este se administran aproximadamente cada día, aproximadamente cada dos días, aproximadamente cada tres días, aproximadamente cada 4 días, aproximadamente cada 5 días, aproximadamente cada 6 días o aproximadamente cada siete días.
En una modalidad específica, las dosis basadas en el peso de un anticuerpo anti-IFN-alfa o un fragmento de unión al antígeno se administran cada 2 semanas. Las dosis basadas en el peso de un anticuerpo anti - IFN-alfa o un fragmento de unión al antígeno de este se pueden administrar, por ejemplo, durante aproximadamente 1 mes, o aproximadamente 2 meses, o aproximadamente 3 meses, o aproximadamente 4 meses, o aproximadamente 5 meses, o aproximadamente 6 meses. Las dosis basadas en el peso de un anticuerpo anti - IFN-alfa o un fragmento de unión al antígeno de este se pueden seguir administrando, por ejemplo, hasta que tenga lugar el avance de la enfermedad, un evento adverso u otro parámetro según determine el médico. En una modalidad específica, las dosis basadas en el peso de un anticuerpo anti-IFN-alfa o un fragmento de unión al antígeno de este se administran durante aproximadamente 6 meses. En una modalidad más específica, las dosis basadas en el peso de un anticuerpo anti - IFN-alfa o un fragmento de unión al antígeno de este se administran durante -aproximadamente .26 semanas. . . .
En algunas modalidades, se pueden administrar a los pacientes al menos una, al menos 2, al menos 3, al menos 4, al menos 5, al menos 6, al menos 7, al menos 8, al menos 9, al menos 10, al menos 11, al menos 12, al menos 13, al menos 14 o al menos 15 dosis basadas en el peso de un anticuerpo anti-IFN-alfa o un fragmento de unión al antígeno de este, tal como sifalimumab. En una modalidad específica, se administran a los pacientes al menos 14 dosis de un anticuerpo anti-IFN-alfa o un fragmento de unión al antígeno de este, tal como sifalimumab. En algunas modalidades específicas, se pueden administrar a los pacientes al menos 14 dosis IV basadas en el peso de un anticuerpo anti-IFN-alfa o un fragmento de unión al antígeno de este, tal como sifalimumab .
En algunas modalidades, las dosis basadas en el peso de un anticuerpo anti-IFN-alfa o un fragmento de unión al antígeno de este se administran en intervalos de tiempo equivalentes. En otra modalidad, tales dosis basadas en el peso se administran en intervalos variables. En algunas modalidades, todas las dosis basadas en el peso administradas son esencialmente idénticas. En otras modalidades, al menos una dosis basada en el peso es diferente respecto a las demás dosis, por ejemplo, en volumen, concentración, vía de administración, formulación, etc.
Administración de dosis fijas Una "dosis fija" o "dosificación fija" de un agente terapéutico se refiere en la presente a una dosis que se administra a un paciente humano independientemente del peso (P) o el área de superficie corporal (ASC) del paciente. Por consiguiente, la dosis fija de un anticuerpo anti-IFN-alfa o un fragmento de unión al antígeno de este, por ejemplo, sifalimumab, no se proporciona como una dosis en mg/kg ni una dosis en mg/m2, sino que se proporciona como una cantidad absoluta del agente terapéutico.
En algunas modalidades, un anticuerpo anti-IFN-alf o un fragmento de unión al antígeno de este se administra con una dosis fija de aproximadamente 10 mg, o aproximadamente 20 mg, o aproximadamente 30 mg, o aproximadamente 40 mg, o aproximadamente 50 mg, o aproximadamente 60 mg, o aproximadamente 70 mg, o aproximadamente 80 mg, o aproximadamente 90 mg, o aproximadamente 100 mg. En otras modalidades, un anticuerpo anti-IFN-alfa o un fragmento de unión al antígeno de este se administra con una dosis fija de aproximadamente 100 mg, o aproximadamente 150 mg, o aproximadamente 200 mg, o aproximadamente 300 mg, o aproximadamente 400 mg, o aproximadamente 500 mg, o aproximadamente 600 mg, o aproximadamente 700 mg, o aproximadamente 800 mg, o aproximadamente 900 mg, o aproximadamente 100 mg, o aproximadamente 1100 mg, o aproximadamente 1200 mg, o aproximadamente 1300 mg, o aproximadamente 1400 mg, o aproximadamente 1500 mg, o aproximadamente 1600 mg, o aproximadamente 1700 mg, o aproximadamente 1800 mg, o aproximadamente 1900 mg, o aproximadamente 2000 mg.
En modalidades específicas, el anticuerpo anti-IFN-alfa o fragmento de unión al antígeno de este se administra por yía intravenosa con una dosis fija de aproximadamente 100 mg, o aproximadamente 150 mg, o aproximadamente 200 mg, o aproximadamente 600 mg, o aproximadamente 1200 mg. En una modalidad específica, el anticuerpo anti-IFN-alfa o fragmento de unión al antígeno de este se administra por vía subcutánea con una dosis fija de aproximadamente 100 mg, o aproximadamente 200 mg, o aproximadamente 600 mg, o aproximadamente 1200 mg . En algunas modalidades, se administra una dosis de carga. En algunas modalidades específicas, el anticuerpo anti-IFN-alfa es sifalimumab o un fragmento de unión al antígeno de este. En una modalidad específica, el anticuerpo anti - IFN-alfa o fragmento de unión al antígeno de este se administra por vía intravenosa con una dosis fija de aproximadamente 100 mg, o aproximadamente 150 mg, o aproximadamente 200 mg, o aproximadamente 600 mg, o aproximadamente 1200 mg una vez al mes, con una dosis de carga el Día 14.
Cuando se administran una serie de dosis fijas de un anticuerpo anti- IFN-alfa o un fragmento de unión al antígeno de este, estas dosis se pueden administrar, por ejemplo, aproximadamente cada semana, aproximadamente cada 2 semanas, aproximadamente cada 3 o aproximadamente cada 4 semanas . En algunas modalidades, las dosis fijas de un anticuerpo anti-IFN-alfa o un fragmento de unión al antígeno de este se administran aproximadamente cada día, aproximadamente cada dos días, aproximadamente cada tres días, aproximadamente cada 4 días, aproximadamente cada 5 días, aproximadamente cada 6 días o aproximadamente cada siete días. En una modalidad específica, la dosis fija de un anticuerpo anti-IFN-alfa o un fragmento de unión al antígeno de este es una dosis de 100 mg administrada diariamente. En una modalidad específica, la dosis fija de un anticuerpo anti-IFN-alfa o un fragmento de unión al antígeno de este es una dosis de 150 mg administrada diariamente. En modalidades específicas, la dosis fija de un anticuerpo anti-IFN-alfa es una dosis de 100 mg al día o una dosis de 150 mg al día de sifalimumab.
En una modalidad específica, las dosis fijas de un anticuerpo anti-IFN-alfa o un fragmento de unión al antígeno de este se administran cada 2 semanas. Estas dosis fijas se pueden administrar, por ejemplo, durante aproximadamente 1 mes, o aproximadamente 2 meses, o aproximadamente 3 meses, o aproximadamente 4 meses, o aproximadamente 5 meses, o aproximadamente 6 meses. Las dosis fijas se pueden seguir administrando, por. ejemplo, hasta que tenga- lugar el avance de la enfermedad, un evento adverso u otro parámetro según determine el médico. En algunas modalidades, se pueden administrar a los pacientes al menos una, al menos 2, al menos 3, al menos 4, al menos 5, al menos 6, al menos 7, al menos 8, al menós 9, al menos 10, al menos 11, al menos 12, al menos 13, al menos 14 o al menos 15 dosis fijas de un anticuerpo anti-IFN-alfa o un fragmento de unión al antígeno de este. En una modalidad específica, se administran a los pacientes al menos 13 dosis de un anticuerpo anti-IFN-alfa o un fragmento de unión al antígeno de este. En algunas modalidades específicas, se pueden administrar a los pacientes al menos 13 dosis fijas subcutáneas de sifalimumab.
En algunas modalidades, las dosis fijas de un anticuerpo anti-IFN-alfa o un fragmento de unión al antígeno de este se administran en intervalos de tiempo equivalentes. En otras modalidades, las dosis fijas de un anticuerpo anti- IFN-alfa o un fragmento de unión al antígeno de este se administran en intervalos de tiempo variables. En algunas modalidades, todas las dosis fijas administradas son esencialmente idénticas. En otras modalidades, al menos una dosis fija es diferente respecto a las demás dosis, por ejemplo, en volumen, concentración, vía de administración, formulación, etc.
Para la prevención o el tratamiento de trastornos autoinmunitarios , por ejemplo, LES, escleroderma o miositis, la _ dosis- fija o basada en el peso del anticuerpo anti-IFN-alfa, por ejemplo, sifalimumab, o un fragmento de unión al antígeno de este dependerá del tipo de enfermedad que se ha de tratar, según se ha definido anteriormente, la gravedad y el curso de la enfermedad, de si el anticuerpo se administra con fines preventivos o terapéuticos, de la terapia previa, el historial clínico del paciente y su respuesta al anticuerpo, y el criterio del médico responsable.
En algunas modalidades, se pueden administrar una o más dosis de carga del anticuerpo anti-IFN-alfa o fragmento de unión al antígeno de este, ya sean dosis fijas o basadas en el- peso, seguidas de una o más dosis de mantenimiento, ya sean dosis fijas o basadas en el peso, del anticuerpo. En otra modalidad, se administra al paciente una pluralidad de las mismas dosis fijas del anticuerpo anti-IFN-alfa o fragmento de unión al antígeno de este. De acuerdo con una modalidad de la descripción, se pueden administrar una o más dosis de carga fijas o basadas en el peso de un anticuerpo anti-IFN-alfa (por ejemplo, sifalimumab) o un fragmento de unión al antígeno, seguidas de una o más dosis de mantenimiento fijas o basadas en el peso del anticuerpo. De acuerdo con otra modalidad de la descripción, se pueden administrar una o más dosis fijas o basadas en el peso de un anticuerpo anti - IFN-alfa (por ejemplo, sifalimumab) o un fragmento de unión al antígeno durante un número máximo de ciclos. En otra modalidad, se puede administrar una- dosis, fija o basada en el peso de un anticuerpo anti- IFN-alfa (por ejemplo, sifalimumab) o un fragmento de unión al antígeno como una dosis de carga, seguida de una o más dosis de mantenimiento. Se pueden administrar aproximadamente una, dos o más dosis de mantenimiento de un anticuerpo anti-IFN-alfa o un fragmento de unión al antígeno de este al paciente de acuerdo con esta modalidad.
De este modo, la descripción proporciona un método para tratar un trastorno autoinmunitario, por ejemplo, LES, escleroderma o miositis en un paciente humano, que comprende administrar al menos una dosis fija de sifalimumab al paciente, donde la dosis fija es de aproximadamente 100 mg, aproximadamente 200 mg, aproximadamente 600 mg o aproximadamente 1200 mg de sifalimumab.
Dosis para conseguir las características farmacocinéticas deseadas La expresión "características farmacocinéticas " o características FC se refiere a parámetros que describen los mecanismos de absorción y distribución de un fármaco administrado, por ejemplo, un anticuerpo anti-IFN-alfa tal como sifalimumab o un fragmento de unión al antígeno de este, la velocidad a la que empieza la acción del fármaco y la duración del efecto, los cambios químicos y físico-químicos de la sustancia en el cuerpo y los efectos y las vías de excreción de.. los . metabolitos del fármaco. Los métodos que se describen en la presente permiten seleccionar la dosis para alcanzar las características FC deseadas, tanto si la dosis se basa en el peso como si es una dosis fija, y tanto si la vía de administración es, por ejemplo, intravenosa o subcutánea .
Tales características farmacocinéticas comprenden, por ejemplo, Tmsx (tiempo necesario para obtener la concentración máxima observada) , Traáx ss (tiempo necesario para obtener la concentración máxima observada en el estado estacionario) , náx (concentración máxima observada) , Cm x ss (concentración máxima observada en el estado estacionario), AUCT , (área bajo la curva durante el intervalo de dosificación) , AUCT ss (área bajo la curva durante el intervalo de dosificación en el estado estacionario) , Cmín (concentración mínima observada) , Cmín ss (concentración mínima observada en el estado estacionario), semivida (semivida de eliminación terminal, que se define como 1?(2)/??), CLSS (aclaramiento en suero en el estado estacionario, que se define como la Dosis/AUCT ss ) , Vss (volumen de distribución en el estado estacionario) , AUCüitima (área bajo la curva desde el tiempo 0 hasta la última concentración observada, es decir, Cúi ima ) , AUCinf (área bajo la curva desde 0 hasta el infinito, que se define como (AUCúitima+Cúitima ) Az) , AUCinf extrapolada (porcentaje de la curva AUCinf extrapolada, que se define como ( ( Qiitima/?? ) /AUCinf ) * 100) , CL (aclaramiento corporal total aparente del fármaco en plasma) , CL/ F (aclaramiento aparente en suero) , Vz / F (volumen de distribución terminal aparente) , CLgS/ F (aclaramiento en el estado estacionario en suero aparente) , Vc (volumen central) , Vp (volumen periférico) o ?? (pendiente de la fase de eliminación terminal) .
Las características farmacocinéticas se pueden utilizar para determinar la dosis adecuada de un fármaco de interés, por ejemplo, un anticuerpo anti- I FN-alfa o un fragmento de unión al antígeno de este. Las características que describen la curva de plasma sanguíneo se pueden obtener en ensayos clínicos mediante la administración del agente activo a un número de sujetos de prueba. A continuación, los valores del plasma sanguíneo de las personas de prueba individuales se promedian.
En el contexto de la presente descripción, las características farmacocinéticas , por ejemplo, AUC, Cmsx y TraáX se refieren a valores medios que corresponden a una población de sujetos. Además, en el contexto de la presente descripción, los parámetros in vivo tales como los valores para AUC, Cmsx, Tm¾x se refieren a parámetros o valores obtenidos después de la administración en estado estacionario a pacientes humanos .
Para cuantificar las características farmacocinéticas en los pacientes, el grupo de pacientes comprende entre 10 y 200 pacientes. Un número razonable de pacientes- es , por ejemplo, 10, 20, 30, 40, 50, 75, 100, 125, 150, 175 o 200 pacientes. Los pacientes se deben seleccionar de acuerdo con los criterios de inclusión y exclusión relacionados con la capacidad del médico para discernir de forma adecuada los síntomas de la afección que se ha de tratar y el efecto del fármaco evaluado sobre estos síntomas.
El cálculo de las características farmacocinéticas se puede realizar con el programa WinNonlin, en cualquiera de sus versiones y/o aplicaciones de plataforma. El experto comprenderá que tales cálculos se pueden realizar utilizando otros paquetes de software disponibles o mediante el cálculo manual de acuerdo con las fórmulas y métodos conocidos en la técnica .
A efectos de claridad y conveniencia, se utiliza la convención de designar el momento en que se administra el fármaco o el inicio de la evaluación como cero horas (t = 0 horas) o cero días (Día 0) y los tiempos tras la administración en unidades de tiempo adecuadas, por ejemplo, t = 30 minutos o Día 68.
El término "biodisponibilidad" se define, a los efectos de la presente descripción, como el grado en que un agente activo, tal como un anticuerpo anti- IFN-alfa, por ejemplo, sifalimumab, o un fragmento de unión al antígeno de este, se absorbe a partir de las formas farmacéuticas unitarias. El AUC proporciona una medida de la biodisponibilidad La expresión "estado estacionario" se refiere a que se ha conseguido alcanzar un nivel en plasma de un fármaco determinado, por ejemplo, un anticuerpo anti-IFN-alfa, por ejemplo, sifalimumab, o un fragmento de unión al antígeno de este, y que se mantiene con las dosis posteriores del fármaco en un nivel que es el nivel terapéutico eficaz mínimo o por encima de este, y que está por debajo del nivel en plasma tóxico mínimo. Los expertos en el campo de la medicina asumirán que, después de la administración de cada dosis, la concentración pasa a través de un máximo y después nuevamente se reduce hasta un mínimo. Por consiguiente, el estado estacionario se puede describir como se indica a continuación: en el tiempo t = 0, momento en que se administra la primera dosis, la concentración C también es 0. A continuación, la concentración pasa a través de un primer máximo y después se reduce hasta un primer mínimo. Antes de que la concentración se reduzca hasta 0, se administra otra dosis, de modo que el segundo incremento de la concentración no empieza en 0. Partiendo de este primer mínimo de la concentración, la curva pasa a través de un segundo máximo después de que se administre la segunda dosis, el cual está por encima del primer máximo, y se reduce hasta un segundo mínimo, el cual está por encima del primer mínimo. De este modo, la curva en plasma sanguíneo va escalando debido a las dosis repetidas y a la acumulación paso a paso asociada del agente activo, hasta que se estabiliza en un punto en el que la dosis administrada y su eliminación están en equilibrio. Este estado, en el cual la dosis administrada y su eliminación están en equilibrio y la concentración oscila de forma constante entre un mínimo definido y un máximo definido, se denomina estado estacionario.
La expresión "tasa de aclaramiento", tal como se utiliza en la presente, se refiere al CL (aclaramiento corporal total aparente del fármaco en plasma) , CLSS (aclaramiento en el estado estacionario en suero) , CL/F (aclaramiento en suero aparente) y CLSS/F (aclaramiento en estado estacionario * en suero aparente) . La expresión "volumen de distribución aparente", tal como se utiliza en la presente, se refiere al Vss (volumen de distribución en el estado estacionario) y Vz/F (volumen de distribución terminal aparente) . El término "semivida", tal como se utiliza en la presente, se refiere a una semivida biológica de un agente de unión particular (por ejemplo, un anticuerpo anti-IFN-alfa, tal como sifalimumab, o un fragmento de unión al antígeno de este) in vivo. La semivida se puede representar mediante el tiempo necesario para que la mitad de la cantidad administrada á un sujeto se elimine de la circulación y/u otros tejidos en el sujeto.
En algunas modalidades de la presente descripción, un anticuerpo anti - IFN-alfa o un fragmento de unión al antígeno de. este, se administra con . una dosis tal que se propocione una exposición eficaz en un paciente, por ejemplo, según se mide, por ejemplo, mediante la tasa de aclaramiento, el volumen de distribución aparente o la semivida. La descripción también incluye métodos que combinan la obtención de dos o más características farmacocinéticas favorables o combinaciones de estas. Los ejemplos de estos parámetros farmacocinéticos incluyen la tasa de aclaramiento (CL, CLSS, CL/F o CLSS/F) , el volumen de distribución aparente (Vss o Vz/F) y la semivida en suero. Por ejemplo, la formulación administrada mediante los métodos de la descripción se puede seleccionar de modo que, cuando se administre a un paciente que la necesite, la formulación seleccionada proporcione al paciente una o más de las características farmacocinéticas deseadas.
En algunas modalidades, se consigue alcanzar una o más características farmacocinéticas deseadas después de la administración de una o más dosis de un anticuerpo anti-IFN o un fragmento de unión al antígeno de este a un sujeto que padece un trastorno autoinmunitario . En algunas modalidades, tal interferón alfa es un interferón alfa humano. En otras modalidades, la o las características farmacocinéticas deseadas se seleccionan, por ejemplo, del grupo constituido por la tasa de aclaramiento (CL, CLSS, CL/F o CLSS/F) , el volumen de distribución aparente (Vss o Vz/F) y la semivida en suero. En algunas modalidades, el trastorno inmunitario es lupus eritematoso sistémico, escleroderma o miositis. .
En algunas modalidades, las características farmacocinéticas deseadas se seleccionan del grupo constituido por una tasa de aclaramiento (CL, CLSS, CL/F o CLSS/F) comprendida entre aproximadamente 99 y aproximadamente 432 mL/día, un volumen de distribución aparente (Vss o Vz/F) comprendido entre aproximadamente 3 y aproximadamente 17 L, y una semivida en suero comprendida entre aproximadamente 14 días y aproximadamente 47 días, que se obtiene tras la administración del anticuerpo anti-IFN o el fragmento de unión al antígeno de este.
En algunas modalidades, la tasa de aclaramiento deseada (CL, CLSS, CL/F o CLSS/F) es de aproximadamente 90, ^ aproximadamente 100, aproximadamente 110, aproximadamente 120, aproximadamente 130, aproximadamente 140, aproximadamente 150, aproximadamente 160, aproximadamente 170, aproximadamente 180, aproximadamente 190, aproximadamente 200, aproximadamente 210, aproximadamente 220, aproximadamente 230, aproximadamente 240, aproximadamente 250, aproximadamente 260, aproximadamente 270, aproximadamente 280, aproximadamente 290, aproximadamente 300, aproximadamente 310, aproximadamente 320, aproximadamente 330, aproximadamente 340, -5 aproximadamente 350, aproximadamente 360, aproximadamente 370, aproximadamente 380, aproximadamente 390, aproximadamente ,400., ... aproximadamente .410.,.. aproximadamente 420, aproximadamente 430 o aproximadamente 440 mL/día.
En algunas modalidades, el volumen de distribución 0 aparente deseado (Vss o Vz/F) es de aproximadamente 3, aproximadamente 4, aproximadamente 5, aproximadamente 6, aproximadamente 7', aproximadamente 8 , aproximadamente 9 , aproximadamente 10, aproximadamente 11, aproximadamente 12, aproximadamente 13, aproximadamente 14, aproximadamente 15, 5 aproximadamente 16 o aproximadamente 17 L. En algunas modalidades, La semivida en suero deseada es de aproximadamente 10, aproximadamente 11, aproximadamente 12, aproximadamente 13, aproximadamente 14, aproximadamente 15, aproximadamente 16, aproximadamente 17, aproximadamente 18, aproximadamente 19, aproximadamente 20, aproximadamente 21, aproximadamente 22, aproximadamente 23, aproximadamente 24, aproximadamente 25, aproximadamente 26, aproximadamente 27, aproximadamente 28, aproximadamente 29, aproximadamente 30, aproximadamente 31, aproximadamente 32, aproximadamente 33, aproximadamente 34, aproximadamente 35, aproximadamente 36, aproximadamente 37, aproximadamente 38, aproximadamente 39, aproximadamente 40, aproximadamente 41, aproximadamente 42, aproximadamente 43, aproximadamente 44, aproximadamente 45, aproximadamente 46 o aproximadamente 47 días.
En algunas modalidades , se alcanzan tales características farmacocinéticas deseadas después de la ¦administración de 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10,,.11, 12, 13, 14 o 15 dosis. En algunas modalidades, se alcanzan tales características farmacocinéticas deseadas después de la administración de al menos 15 dosis de un anticuerpo anti-IFN-alfa, por ejemplo, sifalimumab, o un fragmento de unión al antígeno de este. En algunas modalidades, tales dosis son intravenosas. En otras modalidades, tales dosis son subcutáneas. En otras modalidades, tales dosis se basan en el peso, mientras que en otros casos tales dosis son dosis fij as .
Cuando se administran dosis fijas para alcanzar las características farmacocinéticas deseadas, tales dosis de un anticuerpo anti-IFN-alfa o un fragmento de unión al antígeno de este pueden ser de aproximadamente 10 mg, aproximadamente 20 mg, aproximadamente 30 mg, aproximadamente 40 mg, aproximadamente 50 mg, aproximadamente 60 mg, aproximadamente 70 mg, aproximadamente 80 mg , aproximadamente 90 mg o aproximadamente 100 mg . En otras modalidades, un anticuerpo anti-IFN-alfa o un fragmento de unión al antígeno de este : se administra con una dosis fija de aproximadamente 100 mg, aproximadamente 150 mg, aproximadamente 200 mg, aproximadamente 250 mg, aproximadamente 300 mg, aproximadamente 400 mg, aproximadamente 500 mg, aproximadamente 600 mg, aproximadamente 700 mg, aproximadamente 800 mg, aproximadamente 900 mg, aproximadamente . .100 mg, aproximadamente 1100·. mg, aproximadamente 1200 mg, aproximadamente 1300 mg, aproximadamente 1400 mg, aproximadamente 1500 mg, aproximadamente 1600 mg, aproximadamente 1700 mg, aproximadamente 1800 mg, aproximadamente 1900 mg, aproximadamente 2000 mg . En algunas modalidades, se administra una dosis de carga.
En una modalidad específica, el anticuerpo anti-IFN-alfa o fragmento de unión al antígeno de este se administra por vía intravenosa con una dosis fija de aproximadamente 100 mg, o aproximadamente 150 mg, o aproximadamente 200 mg, o aproximadamente 250 mg, o aproximadamente 300 mg, o aproximadamente 400 mg, o aproximadamente 500 mg, o aproximadamente 600 mg, o aproximadamente 700 mg, o aproximadamente 800 mg, o aproximadamente 900 mg, o aproximadamente 1000 mg, o aproximadamente 1100 mg, o aproximadamente 1200 mg, o aproximadamente 1300 mg, o aproximadamente 1400 mg, o aproximadamente 1500 mg, o aproximadamente 1600 mg, o aproximadamente 1700 mg, o aproximadamente 1800 mg, o aproximadamente 1900 mg, o aproximadamente 2000 mg una vez al mes, con una dosis de carga el Día 14.
En algunas modalidades, las características farmacocinéticas deseadas se pueden alcanzar administrando dosis de un anticuerpo anti-IFN-alfa o un fragmento de unión al .antígeno de este aproximadamente cada día, aproximadamente cada dos días, aproximadamente cada tres días, aproximadamente cada 4 días, aproximadamente cada 5 días o aproximadamente cada 6 días. En algunas modalidades, las características farmacocinéticas deseadas se pueden alcanzar administrando dosis de un anticuerpo anti - IFN-alfa o un fragmento de unión al antígeno de este aproximadamente cada semana, aproximadamente cada 2 semanas, aproximadamente cada 3 semanas o aproximadamente cada 4 semanas. En una modalidad específica, las dosis basadas en el peso de un anticuerpo anti-IFN-alfa o un fragmento de unión al antígeno de este se administran cada 2 semanas. En otras modalidades, las características farmacocinéticas deseadas se pueden alcanzar administrando dosis de un anticuerpo anti - IFN-alfa o un fragmento de unión al antígeno de este, por ejemplo, durante aproximadamente 1 mes, o aproximadamente 2 meses, o aproximadamente 3 meses, o aproximadamente 4 meses, o aproximadamente 5 meses, o aproximadamente 6 meses.
En algunas modalidades, el tiempo necesario para alcanzar la concentración máxima en plasma (Tmgx o Tmáx ss) tras la administración IV de un anti-IFN-alfa, tal como sifalimumab, o un fragmento de unión al antígeno de este es de aproximadamente 0.13 días o inferior.
En algunas modalidades, la administración de un anti-IFN-alfa, tal como sifalimumab, o un fragmento de unión al antígeno de · este consigue alcanzar características farmacocinéticas deseadas seleccionadas entre la tasa de aclaramiento (CL, CLsa, CL/F o CLSS/F) , el volumen de distribución aparente (Vss o Vz/F) , la semivida en suero, Tmgx (tiempo necesario para obtener la concentración máxima observada) , TmáX Ss (tiempo necesario para obtener la concentración máxima observada en el estado estacionario) , Cmáx (concentración máxima observada) , Cmáx ss (concentración máxima observada en el estado estacionario), AUCX , (área bajo la curva durante el intervalo de dosificación) , AUCT ss (área bajo la curva durante el intervalo de dosificación en el estado estacionario) , Cmín (concentración mínima observada) , Cmín ss (concentración mínima observada en el estado estacionario), semivida (semivida de eliminación terminal, que se define como 1?(2)/??), CLSS (aclaramiento en suero en el estado estacionario, que se define como la Dosis/AUCT ss) , Vss (volumen de distribución en el estado estacionario) , AUCúitima (área bajo la curva desde el tiempo 0 hasta la última concentración observada, es decir, Cúitima) , AUCinf (área bajo la curva desde 0 hasta el infinito, que se define como (AUCúitima+Cúitima) /??) , AUCinf extrapolada (porcentaje de la curva UCinf extrapolada, que se define como ( (Cúitima/Az) /AUCinf)*100) , CL/F (aclaramiento aparente en suero) , Vz/F (volumen de distribución terminal aparente) , CLSS/F (aclaramiento en el estado estacionario en suero aparente), Vc (volumen central) , Vp (volumen periférico), ?? (pendiente de la fase de eliminación terminal) o combinaciones de estos.
En algunas modalidades, una única administración IV de aproximadamente 0.3 mg/kg consigue alcanzar una o más características farmacocinéticas seleccionadas entre: un Tmgx de aproximadamente 0.12 días o inferior, una concentración máxima en plasma (Cmáx) de aproximadamente 7, aproximadamente 8, aproximadamente 9, aproximadamente 10, aproximadamente 11, aproximadamente 12, aproximadamente 13, aproximadamente 14 o aproximadamente 15 µ9/?t??1?, un área bajo la curva de concentración en plasma f ente al tiempo durante un intervalo de dosis (t) (AUCT) de aproximadamente 50, aproximadamente 55, aproximadamente 60, aproximadamente 65, aproximadamente 70, aproximadamente 75, aproximadamente 80, aproximadamente 85, aproximadamente 90, aproximadamente 95, aproximadamente 100, aproximadamente 105 o aproximadamente 110 \ig día/mL, y una concentración mínima en plasma (Cmín) de aproximadamente 2.0, aproximadamente 2.2, aproximadamente 2.4, aproximadamente 2.6, aproximadamente 2.8, aproximadamente 3.0, aproximadamente 3.2, aproximadamente 3.4, aproximadamente 3.6, aproximadamente 3.8 o aproximadamente 4.0 pg/mL .
En algunas modalidades, una única administración IV de aproximadamente 0.3 mg/kg a una población de sujetos consigue alcanzar .; una o más características . farmacocinéticas seleccionadas entre: un TmáX medio de aproximadamente 0.07 días, una Cmáx media de aproximadamente 11 µg/mL, un AUCT media de aproximadamente 79 µg día/mL y una Cmín media de aproximadamente 3 ug/mL.
En algunas modalidades, una única administración IV de aproximadamente 1 mg/kg consigue alcanzar una o más características farmacocinéticas seleccionadas entre: un Tmx de aproximadamente 0.12 días o inferior, una Cmgx de aproximadamente 20, aproximadamente 25, aproximadamente 30, aproximadamente 35, aproximadamente 40 o aproximadamente 45 Ug/mL, un AUCT de aproximadamente 150, aproximadamente 175, aproximadamente 200, aproximadamente 225, aproximadamente 250, aproximadamente 275 o aproximadamente 300 µg día/mL, y una Cmín de aproximadamente 4, aproximadamente 5, aproximadamente 6, aproximadamente 7, aproximadamente 8, aproximadamente 9, aproximadamente 10, aproximadamente 11, aproximadamente 12, aproximadamente 13, aproximadamente o aproximadamente 15 µ9/t?]1? .
En algunas modalidades, una única administración IV de aproximadamente 1 mg/kg a una población de sujetos consigue alcanzar una o más características farmacocinéticas seleccionadas entre: un Tmgx medio de aproximadamente 0.08 días, una Cm§x media de aproximadamente 32 µg/mL, un AUCT media de aproximadamente 221 µg día/mL y una Cm£n media de aproximadamente 8 µg/mL. . · ¦;¦ .·.
En algunas modalidades, una única administración IV de aproximadamente 3 mg/kg consigue alcanzar una o más características farmacocinéticas seleccionadas entre: un Tmsx de aproximadamente 0.13 días o inferior, una Cmsx de aproximadamente 60, aproximadamente 70, aproximadamente 80, aproximadamente 90, aproximadamente 100, aproximadamente 110, aproximadamente 120, aproximadamente 130, aproximadamente 140 o aproximadamente 150 µg/mL, un AUCX de aproximadamente 450, aproximadamente 500, aproximadamente 550, aproximadamente 600, aproximadamente 650, aproximadamente 700, aproximadamente 750, aproximadamente 800, aproximadamente 850, aproximadamente 900, aproximadamente 950, aproximadamente 1000 o aproximadamente 1050 µ9 día/mL, y una Cmín de aproximadamente 12, aproximadamente 14, aproximadamente 16, aproximadamente 18, aproximadamente 20, aproximadamente 22, aproximadamente 24, aproximadamente 26, aproximadamente 28, aproximadamente 30, aproximadamente 32, aproximadamente 34 o aproximadamente 36 µ9/p1 En algunas modalidades, una única administración IV de aproximadamente 3 mg/kg a una población de sujetos consigue alcanzar una o más características farmacocinéticas seleccionadas entre: un Tmáx medio de aproximadamente 0.09 días, una Cmgx media de aproximadamente 103 µg/mL, un AUCT media de aproximadamente 739 9 día/mL y una Cm5;n media de aproximadamente 23 µg/mL.
En algunas modalidades, una única administración IV de aproximadamente 10 mg/kg consigue alcanzar una o más características farmacocinéticas seleccionadas entre: un TmáX de aproximadamente 0.13 días o inferior, una Cmáx de aproximadamente 140, aproximadamente 150, aproximadamente 160, aproximadamente 170, aproximadamente 180, aproximadamente 190, aproximadamente 200, aproximadamente 210, aproximadamente 220, aproximadamente 230, aproximadamente 240, aproximadamente 250, aproximadamente 260, aproximadamente 270, aproximadamente 280, aproximadamente 290, aproximadamente 300, aproximadamente 310 o aproximadamente 320 g/mL, un AUCT de aproximadamente 900, aproximadamente 1000, aproximadamente 1100, aproximadamente 1200, aproximadamente 1300, aproximadamente 1400, aproximadamente 1500, aproximadamente 1600, aproximadamente 1700, aproximadamente 1800, aproximadamente 1900, aproximadamente 2000, aproximadamente 2100, aproximadamente 2200 o aproximadamente 2300 µg día/mL, y una Cmín de aproximadamente 25, aproximadamente 30, aproximadamente 35, aproximadamente 40, aproximadamente 45, aproximadamente 50, aproximadamente 55, aproximadamente 60, aproximadamente 65, aproximadamente 70, aproximadamente 75 o aproximadamente 80 ug/mL .
En algunas modalidades, una única administración IV de aproximadamente 10 mg/kg a una. población de sujetos consigue alcanzar una o más características farmacocinéticas seleccionadas entre: un Tmgx medio de aproximadamente 0.09 días, una Craáx media de aproximadamente 230 µg/mL, un AOCT media de aproximadamente 1610 ig día/mL y una Cmín media de aproximadamente 52 pg/mL.
En algunas modalidades, se administra un número suficiente de dosis IV de aproximadamente 0.3 mg/kg en intervalos de aproximadamente 14 días para alcanzar un estado estacionario, en el que se consigue alcanzar una o más características farmacocinéticas de estado estacionario seleccionadas entre: un Tmgx ss de aproximadamente 0.60 días o inferior, una Cmáx Ss de aproximadamente 11, aproximadamente 12, aproximadamente 13, aproximadamente 14, aproximadamente 15, aproximadamente 16, aproximadamente 17, aproximadamente 18, aproximadamente 19, aproximadamente 20, aproximadamente 21, aproximadamente 22, aproximadamente 23, aproximadamente 24 o aproximadamente 25 µ9/?t?]11, un AUCX ss de aproximadamente 80, aproximadamente 90 , aproximadamente 100, aproximadamente 110, aproximadamente 120, aproximadamente 130, aproximadamente 140, aproximadamente 150, aproximadamente 160, aproximadamente 170, aproximadamente 180, aproximadamente 190 o aproximadamente 200 µg día/mL, y una Cmín ss de aproximadamente 5 o inferior, aproximadamente 6, aproximadamente 7, aproximadamente 8, aproximadamente 9, aproximadamente 10 o aproximadamente 11 µ9/p??11.
En algunas modalidades, se administra un número suficiente de dosis IV de aproximadamente 0.3 mg/kg a una población de sujetos en intervalos de aproximadamente 14 días para alcanzar un estado estacionario, en el que se consigue alcanzar una o más características farmacocinéticas seleccionadas entre: un Tmgx medio de aproximadamente 0.17 días, una Cmsx media de aproximadamente 18 ug/mL, un AUCT media de aproximadamente 143 µg día/mL y una Cmín media de aproximadamente 8 g/mL.
En algunas modalidades, se administra un número suficiente de dosis IV de aproximadamente 0.3 mg/kg en intervalos de aproximadamente 14 días para alcanzar un estado estacionario, en el que se consigue alcanzar una o más características farmacocinéticas seleccionadas del grupo constituido por una tasa de aclaramiento (CLSS) de aproximadamente 90, aproximadamente 100, aproximadamente 110, aproximadamente 120, aproximadamente 130, aproximadamente 140, aproximadamente 150, aproximadamente 160, aproximadamente 170, aproximadamente 180, aproximadamente 190, aproximadamente 200, aproximadamente 210, aproximadamente 220, aproximadamente 230, aproximadamente 240, aproximadamente 240, aproximadamente 250, aproximadamente 260 o aproximadamente 270 mL/día, un volumen de distribución aparente (Vss) de aproximadamente 4, aproximadamente 5, aproximadamente. 6, aproximadamente 7, aproximadamente 8 o aproximadamente 9 L, y una semivida en suero de aproximadamente 15 días, aproximadamente 20 días, aproximadamente 25 días, aproximadamente 30 días, aproximadamente 35 días, aproximadamente 40 días o de aproximadamente a aproximadamente 45 días.
En algunas modalidades, se administra un número suficiente de dosis IV de aproximadamente 0.3 mg/kg a una población de sujetos en intervalos de aproximadamente 14 días para alcanzar un estado estacionario, en el que se consigue alcanzar una o más características farmacocinéticas seleccionadas del grupo constituido por una tasa de aclaramiento (CLSS) media de aproximadamente 185 mL/día, un volumen de distribución aparente (Vss) medio de aproximadamente 6 L y una semivida en suero media de aproximadamente 29 días.
En algunas modalidades, se administra un número suficiente de dosis IV de aproximadamente 1 mg/kg en intervalos de aproximadamente 14 días para alcanzar un estado estacionario, en el que se consigue alcanzar una o más características farmacocinéticas de estado estacionario seleccionadas entre: un Tmáx ss de aproximadamente 0.11 días o inferior, una Cmáx ss de aproximadamente 25, aproximadamente 30, aproximadamente 35, aproximadamente 40, aproximadamente 45, aproximadamente 50, aproximadamente 55, aproximadamente 60, .aproximadamente .65 o aproximadamente 70 ug/mL, un AUCT gs de aproximadamente 200, aproximadamente 250, aproximadamente 300, aproximadamente 350, aproximadamente 400, aproximadamente 450, aproximadamente 500, aproximadamente 550 o aproximadamente 600 µg día/mL, y una Cmín ss de aproximadamente 9, aproximadamente 11, aproximadamente 13, aproximadamente 15, aproximadamente 17, aproximadamente 19, aproximadamente 21, aproximadamente 23, aproximadamente 25, aproximadamente 27, aproximadamente 29 o aproximadamente 31 pg/mL .
En algunas modalidades, se ' administra un número suficiente de dosis IV de aproximadamente 1 mg/kg a una población de sujetos en intervalos de aproximadamente 14 días para alcanzar un estado estacionario, en el que se consigue alcanzar una o más características farmacocinéticas seleccionadas entre: un Tmsx ss medio de aproximadamente 0 . 07 días, una Cmáx ss media de aproximadamente 48 µg/mL, un AUCT ss media de aproximadamente 197 día/mL y una Cmín ss media de aproximadamente 11 pg/mL.
En algunas modalidades, se administra un número suficiente de dosis IV de aproximadamente 1 mg/kg en intervalos de aproximadamente 14 días para alcanzar un estado estacionario, en el que se consigue alcanzar una o más características farmacocinéticas seleccionadas del grupo constituido por una tasa de aclaramiento (CLSS) de aproximadamente 12 0 , aproximadamente 14 0 , aproximadamente 160 , aproximadamente 180 , aproximadamente 2 00 , aproximadamente 22 0 , aproximadamente 24 0 , aproximadamente 260 , aproximadamente 2 80 , aproximadamente 3 00 , aproximadamente 32 0 , aproximadamente 34 0 o aproximadamente 3 60 mL/día, un volumen de distribución aparente (Vss) de aproximadamente 4 , aproximadamente 5, aproximadamente 6 , aproximadamente 7 , aproximadamente 8 o aproximadamente 9 L, y una semivida en suero de aproximadamente 15, aproximadamente 16, aproximadamente 17, aproximadamente 18, aproximadamente 19, aproximadamente 20, aproximadamente 21, aproximadamente 22, aproximadamente 23, aproximadamente 24, aproximadamente 25, aproximadamente 26, aproximadamente 27, aproximadamente 28, aproximadamente 29, aproximadamente 30, aproximadamente 31 o aproximadamente 32 días .
En algunas modalidades, se administra un número suficiente de dosis IV de aproximadamente 1 mg/kg a una población de sujetos en intervalos de aproximadamente 14 días para alcanzar un estado estacionario, en el que se consigue alcanzar una o más características farmacocinéticas seleccionadas del grupo constituido por una tasa de aclaramiento (CLSS) media de aproximadamente 223 mL/día, un volumen de distribución aparente (Vss) medio de aproximadamente 6 L y una semivida en suero media de aproximadamente 23 días.
...En algunas, modalidades, se. administra un número suficiente de dosis IV de aproximadamente 3 mg/kg en intervalos de aproximadamente 14 días para alcanzar un estado estacionario, en el que se consigue alcanzar una o más características farmacocinéticas de estado estacionario seleccionadas entre: un Tmáx ss de aproximadamente 0.35 días o inferior, una Cmsx ss de aproximadamente 75, aproximadamente 100, aproximadamente 125, aproximadamente 150, aproximadamente 175, aproximadamente 200, aproximadamente 225 o aproximadamente 250 ug/mL, un AUCT ss de aproximadamente 500, aproximadamente 600, aproximadamente 700, aproximadamente 800, aproximadamente 900, aproximadamente 1000, aproximadamente 1100 , aproximadamente 1200, aproximadamente 1300, aproximadamente 1400, aproximadamente 1500, aproximadamente 1600, aproximadamente 1700, aproximadamente 1800 o .aproximadamente 1900 ug día/mL, y una nín ss ^e aproximadamente 25, aproximadamente 30, aproximadamente 35, aproximadamente 40, aproximadamente 45, aproximadamente 50, aproximadamente 55, aproximadamente 60, aproximadamente 65, aproximadamente 70 o aproximadamente 75 Ug/mL .
En algunas modalidades, se administra un número suficiente de dosis IV de aproximadamente 3 mg/kg a una población de sujetos en intervalos de aproximadamente 14 días para alcanzar un estado estacionario, en el que se consigue alcanzar una o más características farmacocinéticas seleccionadas entre: un Tmáx Ss medio de aproximadamente 0.13 días, una Cm¾x ss media de aproximadamente 153 ug/mL, un AUCT ss media de aproximadamente 1188 ]ig d£a/mL y una Cm£n ss media de aproximadamente 50 g/mL.
En algunas modalidades, se administra un número suficiente de dosis IV de aproximadamente 3 mg/kg en intervalos de aproximadamente 14 días para alcanzar un estado estacionario, en el que se consigue alcanzar una o más características farmacocinéticas seleccionadas del grupo constituido por una tasa de aclaramiento (CLSS) de aproximadamente 130, aproximadamente 140, aproximadamente 150, aproximadamente 160, aproximadamente 170, aproximadamente 180, aproximadamente 190, aproximadamente 200, aproximadamente 210, aproximadamente 220, aproximadamente 230, aproximadamente 240, aproximadamente 250, aproximadamente 260, aproximadamente 270, aproximadamente 280, aproximadamente 290, aproximadamente 300 o aproximadamente 310 mL/día, un volumen de distribución aparente (Vss) de aproximadamente 3.0, aproximadamente 4.0, aproximadamente 4.5, aproximadamente 5.0, aproximadamente 5.5, aproximadamente 6.0, aproximadamente 6.5 o aproximadamente 7.0 L, y una semivida en suero de aproximadamente 14 días, aproximadamente 15, aproximadamente 16 días, aproximadamente 17 días, aproximadamente 18 días, aproximadamente.. 19 días, aproximadamente 20 .días, aproximadamente 21 días, aproximadamente 22 días, aproximadamente 23 días, aproximadamente 24 días, aproximadamente 25 días o aproximadamente 26 días.
En algunas modalidades, se administra un número suficiente de dosis IV de aproximadamente 3 mg/kg a una población de sujetos en intervalos de aproximadamente 14 días para alcanzar un estado estacionario, en el que se consigue alcanzar una o más características farmacocinéticas seleccionadas del grupo constituido por una tasa de aclaramiento (CLSS) media de aproximadamente 220 mL/día, un volumen de distribución aparente (Vss) medio · de aproximadamente 5 L y una semivida en suero media de aproximadamente 20 días.
En algunas modalidades, se administra un número suficiente de dosis IV de aproximadamente 10 mg/kg en intervalos de aproximadamente 14 días para alcanzar un estado estacionario, en el que se consigue alcanzar una o más características farmacocinéticas de estado estacionario seleccionadas entre: un Tmáx ss de aproximadamente 0.85 días o inferior, una Cm¾x ss de aproximadamente 275, aproximadamente 300, aproximadamente 325, aproximadamente 350, aproximadamente 375, aproximadamente 400, aproximadamente 425, aproximadamente 450, aproximadamente 475, aproximadamente 500, aproximadamente 525, aproximadamente 550, aproximadamente 575, o aproximadamente 600 ug/mL, un AUCX. ss de aproximadamente 2500, aproximadamente 2600, aproximadamente 2700, aproximadamente 2800, aproximadamente 2900, aproximadamente 3000, aproximadamente 3100, aproximadamente 3200, aproximadamente 3300, aproximadamente 3400, aproximadamente 3500, aproximadamente 3600, aproximadamente 3700, aproximadamente 3800, aproximadamente 3900, aproximadamente 4000, aproximadamente 4100, aproximadamente 4200 o aproximadamente 4300 ug día/mL, y una Cmín ss de aproximadamente 90, aproximadamente 100, aproximadamente 110, aproximadamente 120, aproximadamente 130, aproximadamente 140, aproximadamente 150, aproximadamente 160, aproximadamente 170, aproximadamente 180, aproximadamente 190, aproximadamente 200, aproximadamente 210, aproximadamente 220, aproximadamente 230, aproximadamente 240, aproximadamente 250, aproximadamente 260, aproximadamente 270, aproximadamente 280 o aproximadamente 290 µ9/p?]-?.
En algunas modalidades, se administra un número suficiente de dosis IV de aproximadamente 10 mg/kg a una población de sujetos en intervalos de aproximadamente 14 días para alcanzar un estado estacionario, en el que se consigue alcanzar una o más características farmacocinéticas seleccionadas entre: un Tm§x ss medio de aproximadamente 0.23 días, una CmáX ss media de aproximadamente 232 µg/mL, un AUCT ss media de aproximadamente 3403.^g día/mL y una Cm£n ss media de aproximadamente 184 µg/mL.
En algunas modalidades, se administra un número suficiente de dosis IV de aproximadamente 10 mg/kg en intervalos de aproximadamente 14 días para alcanzar un estado estacionario, en el que se consigue alcanzar una o más características farmacocinéticas seleccionadas del grupo constituido por una tasa de aclaramiento (CLSS) de aproximadamente 150, aproximadamente 160, aproximadamente 170, aproximadamente 180, aproximadamente 190, aproximadamente 200, aproximadamente 210, aproximadamente 220, aproximadamente 230, aproximadamente 240, aproximadamente 250, aproximadamente 260, aproximadamente 270, aproximadamente 280, aproximadamente 290, aproximadamente 300, aproximadamente 310 o aproximadamente 320 mL/día, un volumen de distribución aparente (Vss) de aproximadamente 4.0, aproximadamente 4.5, aproximadamente 5.0, aproximadamente 5.5, aproximadamente 6.0, aproximadamente 6.5 o aproximadamente 7 L, y una semivida en suero de aproximadamente 15 días, aproximadamente 16 días, aproximadamente 17 días , aproximadamente 18 días , aproximadamente 19 días , aproximadamente 20 días , aproximadamente 21 días , aproximadamente 22 días, aproximadamente 23 días , aproximadamente 24 días , aproximadamente 25 días , aproximadamente 26 días , aproximadamente 27 .: • días, . aproximadamente 28 días o aproximadamente 29 días.
En algunas modalidades, se administra un número suficiente de dosis IV de aproximadamente 10 mg/kg a una población de sujetos en intervalos de aproximadamente 14 días para alcanzar un estado estacionario, en el que se consigue alcanzar una o más características farmacocinéticas seleccionadas entre: una tasa de aclaramiento (CLSS) media de aproximadamente 238 mL/día, un volumen de distribución aparente (Vss) medio de aproximadamente 6 L y una semivida en suero media de aproximadamente 22 días.
En algunas modalidades, el número de dosis IV en intervalos de aproximadamente 14 días requerido para alcanzar el estado estacionario es de aproximadamente 5 a aproximadamente 8 dosis. En algunas modalidades, se consigue alcanzar las características farmacocinéticas deseadas después de que el anticuerpo o fragmento de unión al antígeno de este se administre como una dosis única o se administre en dos o más dosis una vez a la semana, una vez cada dos semanas, una vez cada tres semanas, una vez cada cuatro semanas, una vez al mes, una vez cada 3 meses, una vez cada seis meses o en intervalos variables. En algunas modalidades, se consigue alcanzar los parámetros farmacocinéticos deseados después de una administración subcutánea (SC) .
En algunas modalidades, se consigue alcanzar las características farmacocinéticas deseadas después de la administración de 100 mg de anti-IFN-alfa, administrados como una única dosis, o administrados de forma semanal, bisemanal o mensual. En algunas modalidades, se consigue alcanzar las características farmacocinéticas deseadas después de la administración de 150 mg de anti-IFN-alfa, administrados como una única dosis, o administrados de forma semanal, bisemanal o mensual. En algunas modalidades, la dosis se administra por vía intravenosa. En otras modalidades, la dosis se administra por vía subcutánea.
En algunas modalidades, se consigue alcanzar un TmáX o Tmáx ss de entre aproximadamente 1.8 y aproximadamente 9.4 días. En algunas modalidades, el Tm¾x o Tm¾x ss es de aproximadamente 2 días o inferior, aproximadamente 3 días o inferior, aproximadamente 4 días o inferior, aproximadamente 5 días o inferior, aproximadamente 6 días o inferior, aproximadamente 7 días o inferior, aproximadamente 8 días o inferior, aproximadamente 9 días o inferior o aproximadamente 10 días o inferior.
En algunas modalidades, una única administración SC de aproximadamente 100 mg consigue alcanzar una o más características farmacocinéticas seleccionadas entre: un Tmáx de aproximadamente 2, aproximadamente 3, aproximadamente 4, aproximadamente 5, aproximadamente 6, aproximadamente 7, aproximadamente 8, aproximadamente 9 o aproximadamente 10 días, una Cmsx. de aproximadamente 4, .. aproximadamente 5, aproximadamente 6, aproximadamente 7, aproximadamente 8, aproximadamente 9, aproximadamente 10, aproximadamente 11, aproximadamente 12, aproximadamente 13, aproximadamente 14, aproximadamente 15, aproximadamente 16, aproximadamente 17, aproximadamente 18, aproximadamente 19, aproximadamente 20 o aproximadamente 21 yg/mL, un área bajo la curva de concentración en plasma frente al tiempo desde el tiempo cero hasta el tiempo de la última concentración medible (AUCúitima) de aproximadamente 175, aproximadamente 200, aproximadamente 225, aproximadamente 250, aproximadamente 275, aproximadamente 300, aproximadamente 325, aproximadamente 350, aproximadamente 375, aproximadamente 400, aproximadamente 425, aproximadamente 450, aproximadamente 475, aproximadamente 500, aproximadamente 525, aproximadamente 550, aproximadamente 575, aproximadamente 600, aproximadamente 625, aproximadamente 650 o aproximadamente 675 ]ig día/mL, y un área bajo la curva de concentración en plasma frente al tiempo desde tiempo cero hasta el infinito (AUC8) de aproximadamente 200, aproximadamente 225, aproximadamente 250, aproximadamente 275, aproximadamente 300, aproximadamente 325, aproximadamente 350, aproximadamente 375, aproximadamente 400, aproximadamente 425, aproximadamente 450, aproximadamente 475, aproximadamente 500, aproximadamente 525, aproximadamente 550, aproximadamente 575, aproximadamente 600, aproximadamente 625, aproximadamente 650, aproximadamente 675, aproximadamente 700, aproximadamente 725, aproximadamente 750 o aproximadamente 775 g día/mL- .
En algunas modalidades, una única administración SC de aproximadamente 100 mg a una población de sujetos consigue alcanzar una o más características farmacocinéticas seleccionadas entre: un m§x medio de aproximadamente 6 días, una Cmáx media de aproximadamente 13 µ9/G?]_?, un área media bajo la curva de concentración en plasma frente al tiempo desde el tiempo cero hasta el tiempo de la última concentración medible (AUCfiitima) de aproximadamente 421 µg día/mL, y un área media bajo la curva de concentración en plasma frente al tiempo desde el tiempo cero hasta el infinito (AUC8) de aproximadamente 477 µ9 día/mL.
En algunas modalidades, una única administración SC de aproximadamente 100 mg consigue alcanzar una o más características farmacocinéticas seleccionadas entre una tasa de aclaramiento (CL/F) de aproximadamente 100, aproximadamente 125, aproximadamente 150, aproximadamente 175, aproximadamente 200, aproximadamente 225, aproximadamente 250, aproximadamente 275, aproximadamente 300, aproximadamente 325, aproximadamente 350, aproximadamente 375, aproximadamente 400, aproximadamente 425 o aproximadamente 450 -mL/día, ,un volumen .de distribución aparente (Vz/F) de aproximadamente 5.0, aproximadamente 5.5, aproximadamente 6.0, aproximadamente 6.5, aproximadamente 7.0, aproximadamente 7.5, aproximadamente 8.0, aproximadamente 8.5, aproximadamente 9.0, aproximadamente 9.5, aproximadamente 10, aproximadamente 10.5, aproximadamente 11, aproximadamente 11.5 o aproximadamente 12 L, y una semivida en suero de aproximadamente 15 días, aproximadamente 16 días, aproximadamente 17 días, aproximadamente 18 días, aproximadamente 19 días, aproximadamente 20 días, aproximadamente 21 días, aproximadamente 22 días, aproximadamente 23, aproximadamente 24 días, aproximadamente 25 días, aproximadamente 26 días, aproximadamente 27 días, aproximadamente 28 días, aproximadamente 29 días, aproximadamente 30 días, aproximadamente 31 días, aproximadamente 32 días, aproximadamente 33 días o aproximadamente 34 días.
En algunas modalidades, una única administración SC de aproximadamente 100 mg a una población de sujetos consigue alcanzar una o más características farmacocinéticas seleccionadas entre: una tasa de aclaramiento (CL/F) media de aproximadamente 275 mL/día, un volumen de distribución aparente (Vz/F) de aproximadamente 8 L y una semivida en suero de aproximadamente 25 días.
En algunas modalidades, se administra un número suficiente de dosis.. SC . de aproximadamente 100 mg en intervalos de aproximadamente 7 días (semanalmente) para alcanzar un estado estacionario, en el que se consigue alcanzar una o más características farmacocinéticas de estado estacionario seleccionadas entre: un Tmgx ss de aproximadamente 2 , aproximadamente 2.5, aproximadamente 3 , aproximadamente 3.5, aproximadamente 4 , aproximadamente 4.5, aproximadamente 5 , aproximadamente 5.5, aproximadamente 6 o aproximadamente 6.5 días, una Cmgx ss de aproximadamente 35, aproximadamente 40, aproximadamente 45, aproximadamente 50, aproximadamente 55, aproximadamente 60, aproximadamente 65, aproximadamente 70, aproximadamente 75, aproximadamente 80, aproximadamente 85, aproximadamente 90 o aproximadamente 95 µ9/t???, un AUCT ss de aproximadamente 225, aproximadamente 250, aproximadamente 275, aproximadamente 300, aproximadamente 325, aproximadamente 350, aproximadamente 375, aproximadamente 400, aproximadamente 425, aproximadamente 450, aproximadamente 475, aproximadamente 500, aproximadamente 525, aproximadamente 550, aproximadamente 575, aproximadamente 600, aproximadamente 625 o aproximadamente 650 ug día/mL, y una Cmín ss de aproximadamente 35, aproximadamente 40, aproximadamente 45, aproximadamente 50, aproximadamente 55, aproximadamente 60, aproximadamente 65, aproximadamente 70, aproximadamente 75 o aproximadamente 80 Ug/mL .
En algunas modalidades, se administra un número suficiente de dosis SC de aproximadamente 100 mg en intervalos de aproximadamente 7 días (semanalmente) a una población de sujetos para alcanzar un estado estacionario, en el .que se consigue alcanzar una o más características farmacocinéticas de estado estacionario seleccionadas entre: un Tmsx ss medio de aproximadamente 4 días, una Cmáx Ss media de aproximadamente 65 µg/mL, un AUCT ss media de aproximadamente 443 g día/mL y una Cmí„ ss de aproximadamente 59 µg/mL.
En algunas modalidades, se administra un número suficiente de dosis SC de aproximadamente 100 mg en intervalos de aproximadamente 7 días (semanalmente) para alcanzar un estado estacionario, en el que se consigue alcanzar una o más características farmacocinéticas de estado estacionario seleccionadas entre: una tasa de aclaramiento (CLSS/F) de aproximadamente 150, aproximadamente 160, aproximadamente 170, aproximadamente 180, aproximadamente 190, aproximadamente 200, aproximadamente 210, aproximadamente 220, aproximadamente 230, aproximadamente 240, aproximadamente 250, aproximadamente 260, aproximadamente 270, aproximadamente 280, aproximadamente 290, aproximadamente 300, aproximadamente 310, aproximadamente 320, aproximadamente 330, aproximadamente 340, aproximadamente 350, aproximadamente 360, aproximadamente 370, aproximadamente 380, aproximadamente 390 o aproximadamente 400 mL/día, un -volumen :de distribución aparente (Vz/F) de aproximadamente 7, aproximadamente 7.5, aproximadamente 8, aproximadamente 8.5, aproximadamente 9, aproximadamente 9.5, aproximadamente 10, aproximadamente 10.5, aproximadamente 11, aproximadamente 11.5, aproximadamente 12, aproximadamente 12.5, aproximadamente 13, aproximadamente 13.5, aproximadamente 14, aproximadamente 14.5 o aproximadamente 15 L, y una semivida en suero de aproximadamente 22, aproximadamente 23, aproximadamente 24 o inferior, aproximadamente 25, aproximadamente 26, aproximadamente 27, aproximadamente 28, aproximadamente 29, aproximadamente 30, aproximadamente 31, aproximadamente 32, aproximadamente 33, aproximadamente 34 o aproximadamente 35 días .
En algunas modalidades, se administra un número suficiente de dosis SC de aproximadamente 100 mg en intervalos de aproximadamente 7 días (semanalmente) a una población de sujetos para alcanzar un estado estacionario, en el que se consigue alcanzar una o más características farmacocinéticas de estado estacionario seleccionadas entre: una tasa de aclaramiento (CLSS) media de aproximadamente 282 mL/día, un volumen de distribución aparente (Vz/F) medio de aproximadamente 11 L y una semivida en suero media de aproximadamente 28 días.
En algunas modalidades, se administra un número suficiente de. dosis SC de aproximadamente 100 mg en intervalos de aproximadamente 14 días (bisemanalmente) para alcanzar un estado estacionario, en el que se consigue alcanzar una o más características farmacocinéticas de estado estacionario seleccionadas entre: un Tmáx ss de aproximadamente 2, aproximadamente 2.5, aproximadamente 3, aproximadamente 3.5, aproximadamente 4, aproximadamente 4.5, aproximadamente 5 , aproximadamente 5.5, aproximadamente 6 , aproximadamente 6.5 o aproximadamente 7 días, una Cm¾x ss de aproximadamente 30, aproximadamente 32, aproximadamente 34, aproximadamente 36, aproximadamente 38, aproximadamente 40, aproximadamente 42, áproximadamente 44, aproximadamente 46, aproximadamente 48 o aproximadamente 50 ug/mL, un AUCT ss de aproximadamente 420, aproximadamente 430, aproximadamente 440, aproximadamente 450, aproximadamente 460, aproximadamente 470, aproximadamente 480, aproximadamente 490, aproximadamente 500, aproximadamente 510, aproximadamente 520, aproximadamente 530, aproximadamente 540, aproximadamente 550, aproximadamente 560 o aproximadamente 570 µg día/mL, y una m n ss de aproximadamente 20, aproximadamente 21, aproximadamente 22, aproximadamente 23, aproximadamente 24, aproximadamente 25, aproximadamente 26, aproximadamente 27, aproximadamente 28, aproximadamente 29, aproximadamente 30, aproximadamente 31, aproximadamente 32, aproximadamente 33, aproximadamente 34, aproximadamente 35, aproximadamente 36, aproximadamente 37, aproximadamente. 38, aproximadamente 39 o aproximadamente 40 yg/mL.
En algunas modalidades, se administra un número suficiente de dosis SC de aproximadamente 100 mg en intervalos de aproximadamente 14 días (bisemanalmente) a una población de sujetos para alcanzar un estado estacionario, en el que se consigue alcanzar una o más características farmacocinéticas de estado estacionario seleccionadas entre: un Tmgx ss medio de aproximadamente 4 días, una Cm¾x ss media de aproximadamente 39 µ9/???.( un AUCT sg media de aproximadamente 495 día/mL y una Cmín ss de aproximadamente 30 y.g/mL.
En algunas modalidades, se administra un número suficiente de dosis SC de aproximadamente 100 mg en intervalos de aproximadamente 14 días (bisemanalmente) para alcanzar un estado estacionario, en el que se consigue alcanzar una o más características farmacocinét icas de estado estacionario seleccionadas entre: una tasa de aclaramiento (CLSg/F) de aproximadamente 170, aproximadamente 175, aproximadamente 180, aproximadamente 185, aproximadamente 190, aproximadamente 195, aproximadamente 200, aproximadamente 205, aproximadamente 210, aproximadamente 215, aproximadamente 220, aproximadamente 225, aproximadamente 230, aproximadamente 235 o aproximadamente 240 mL/día, un volumen de distribución aparente (Vz/F) de aproximadamente 6 o inferior, aproximadamente 6.5, aproximadamente 1 ¡ . aproximadamente 7.5, aproximadamente 8, aproximadamente 8.5, aproximadamente 9 , aproximadamente 9.5 o aproximadamente 10 L, y una semivida en suero de aproximadamente 18, aproximadamente 20, aproximadamente 22, aproximadamente 24, aproximadamente 26, aproximadamente 28, aproximadamente 30, aproximadamente 32, aproximadamente 34, aproximadamente 36 o aproximadamente 38 días.
En algunas modalidades, se administra un número suficiente de dosis SC de aproximadamente 100 mg en intervalos de aproximadamente 14 días (bisemanalmente) a una población de sujetos para alcanzar un estado estacionario, en el que se consigue alcanzar una o más características farmacocinéticas de estado estacionario seleccionadas entre: una tasa de aclaramiento (CLSS) media de aproximadamente 406 mL/día, un volumen de distribución aparente (Vz/F) medio de aproximadamente 8 L y una semivida en suero media de aproximadamente 28 días.
En algunas modalidades, se administra un número suficiente de dosis SC de aproximadamente 100 mg en intervalos de aproximadamente 30 días (mensualmente) para alcanzar un estado estacionario, en el que se consigue alcanzar una o más características farmacocinéticas de estado estacionario seleccionadas entre: un Tmáx ss de aproximadamente 2 , aproximadamente 3.5, aproximadamente 4, aproximadamente 4.5, aproximadamente 5, aproximadamente 5.5, aproximadamente -•6-, aproximadamente 6.5, aproximadamente 7, aproximadamente 7.5 o aproximadamente 8 días, una Cm¾x Ss de aproximadamente 14, aproximadamente 15, aproximadamente 16, aproximadamente 17, aproximadamente 18, aproximadamente 19, aproximadamente 20, aproximadamente 21, aproximadamente 22, aproximadamente 23, aproximadamente 24, aproximadamente 25, aproximadamente 26, aproximadamente' 27, aproximadamente 28, aproximadamente 29, aproximadamente 30, aproximadamente 31, aproximadamente 32, aproximadamente 33 o aproximadamente 34 ug/mL, un AUCX ss de aproximadamente 325, aproximadamente 350, aproximadamente 375, aproximadamente 400, aproximadamente 425, aproximadamente 450, aproximadamente 475, aproximadamente 500, aproximadamente 525, aproximadamente 550, aproximadamente 575, aproximadamente 600, aproximadamente 625 o aproximadamente 650 µ9 día/mL, y una Cmín ss de aproximadamente 6, aproximadamente 6.5, aproximadamente 7, aproximadamente 7.5, aproximadamente 8, aproximadamente 8.5, aproximadamente 9, aproximadamente 9.5, aproximadamente 10, aproximadamente 10.5, aproximadamente 11, aproximadamente 11.5, aproximadamente 12, aproximadamente 12.5, aproximadamente 13, aproximadamente 13.5, aproximadamente 14, aproximadamente 14.5 o aproximadamente 15 pg/mL.
En algunas modalidades, se administra un número suficiente de dosis SC de aproximadamente 100 mg en intervalos de aproximadamente 30 días (mensualmente) a una población de sujetos para alcanzar un estado- estacionario, en el que se consigue alcanzar una o más características farmacocinéticas de estado estacionario seleccionadas entre: un Tm§x ss medio de aproximadamente 6 días, una Cmgx Ss media de aproximadamente 49 µg/mL, un AUCT ss media de aproximadamente 483 g día/mL y una Cmín ss de aproximadamente 11 µg/mL.
En algunas modalidades, se administra un número suficiente de dosis SC de aproximadamente 100 mg en intervalos de aproximadamente 30 días (mensualmente) para alcanzar un estado estacionario, en el que se consigue alcanzar una o más características farmacocinéticas de estado estacionario seleccionadas entre: una tasa de aclaramiento (CLSS/F) de aproximadamente 150, aproximadamente 160, aproximadamente 170, aproximadamente 180, aproximadamente 190, aproximadamente 200, aproximadamente 210, aproximadamente 220, aproximadamente 230, aproximadamente 240, aproximadamente 250, aproximadamente 260, aproximadamente 270, aproximadamente 280, aproximadamente 290, aproximadamente 300 o aproximadamente 310 mL/día, un volumen de distribución aparente (Vz/F) de aproximadamente 5, aproximadamente 6 , aproximadamente 7 , aproximadamente 8 , aproximadamente 9, aproximadamente 10, aproximadamente 11, aproximadamente 12, aproximadamente 13, aproximadamente 14, aproximadamente 15, aproximadamente 16 o aproximadamente 17 L, y una semivida en suero de aproximadamente 18, : aproximadamente .20 , aproximadamente 22, aproximadamente 24, aproximadamente 26, aproximadamente 28, aproximadamente 30, aproximadamente 32, aproximadamente 34, aproximadamente 36, aproximadamente 38, aproximadamente 40, aproximadamente 42, aproximadamente 44, aproximadamente 46 o aproximadamente 48 días .
En algunas modalidades, se administra un número suficiente de dosis SC de aproximadamente 100 mg en intervalos de aproximadamente 30 días (mensualmente) a una población de sujetos para alcanzar un estado estacionario, en el que se consigue alcanzar una o más características farmacocinéticas de estado estacionario seleccionadas entre: una tasa de aclaramiento (CLSS) media de aproximadamente 227 mL/dxa, un volumen de distribución aparente (Vz/F) medio de aproximadamente 11 L y una semivida en suero media de aproximadamente 33 días.
Dosis para conseguir las características farmacodinámicas deseadas La expresión "características farmacodinámicas " incluye parámetros que describen los efectos biológicos de un fármaco administrado, por ejemplo, un anticuerpo anti-IFN-alfa, tal como sifalimumab, o un fragmento de unión al antígeno de este. Una característica de este tipo es la expresión de genes específicos, que pueden actuar como marcadores FD. En particular, cuando ciertos genes se sobreexpresan en un paciente que padece , una enfermedad autoinmunitaria - e comparación con la expresión de los genes en un paciente sano, o en comparación con la abundancia de los genes cons itutivos, pueden actuar como un perfil de expresión del marcador FD inducible por el IFN-alfa o IFN de tipo I.
El grupo de genes incluidos en el perfil de expresión del marcador FD inducible por el IFN-alfa o IFN de tipo I del paciente son (a) IFI27, IFI44, IFI44L, IFI6 y RSAD2 ; o (b) IFI44, IFI44L, IFI6 y RSAD2 ; o (c) IFI27, IFI44L, IFI6 y RSAD2; o (d) IFI27, IFI44, IFI6 y RSAD2 ; o (e) IFI27, IFI44, IFI44L y RSAD2 ; o (f) IFI27, IFI44, IFI44L y IFI6.
En una modalidad específica, el grupo de genes incluidos en el perfil de expresión del marcador FD inducible por el 5 IFN-alfa o IFN de tipo I del paciente comprende IFI27, IFI44, IFI44L, IFI6 y RSAD2. En otra modalidad específica, el grupo de genes incluidos en el perfil de expresión del marcador FD inducible por el IFN-alfa o IFN de tipo I del paciente está constituido por IFI27, IFI44, IFI44L, IFI6 y RSAD2. En otra l*-* modalidad específica, el grupo de genes incluidos en el perfil de expresión del marcador FD inducible por el IFN-alfa o IFN de tipo I del paciente comprende IFI27, IFI44, IFI44L y RSAD2. En otra modalidad específica, el grupo de genes incluidos en el perfil de expresión del marcador FD inducible 15 por el IFN-alfa o IFN de tipo I del paciente está constituido por IFI27, IFI44, IFI44L y RSAD2.
Los marcadores FD inducibles por el IFN-alfa en un perfil de expresión pueden incluir (a) IFI27, IFI44, IFI44L, IFI6 y RSAD2; O (b) IFI44, IFI44L, IFI6 y RSAD2 ; O (c) IFI27, 20 IFI44L, IFI6 y RSAD2 ; o (d) IFI27, IFI44, IFI6 y RSAD2 ; o (e) IFI27, IFI44, IFI44L y RSAD2 ; o (f) IFI27, IFI44, IFI44L y IFI6.
Los marcadores FD inducibles por el IFN-alfa en un perfil de expresión pueden estar constituidos por (a) IFI27, 25 IFI44, IFI44L, IFI6 y RSAD2 ; o (b) IFI44, IFI44L, IFI6 y RSAD2; o (c) IFI27, IFI44L, IFI6 y RSAD2 ; o (d) IFI27, IFI44, IFI6 y RSAD2; o (e) IFI27, IFI44, IFI44L y RSAD2 ; o (f) IFI27, IFI44, IFI44L y IFI6.
Un conjunto alternativo de genes que pueden actuar como marcadores FD incluyen los 21 genes IFI44, IFI27, IFI44L, DNAPTP6, LAMP3 , LY6E, RSAD2, HERC5 , IFI6, ISG15, 0AS3, SIGLEC1, 0AS2, USP18 , RPT4 , IFIT1, MX1 , OAS1, EPST1, PLSCR1 y IFRG28, según se describe en la Solicitud de Patente de EE . UU. 12/598.526, presentada el 5 de mayo de 2008. Remítase a la Tabla 24.
El aumento o la reducción de la expresión de marcadores FD inducibles por el IFN-alfa o IFN de tipo I en el perfil de expresión del paciente puede ser, en cualquier grado, relativo al de una muestra de un control (que puede proceder de una muestra que no sea tejido enfermo del paciente (por ejemplo, piel sin lesión de un paciente con psoriasis) o de una persona sana que no padezca la enfermedad o trastorno) o. puede ser relativo al de genes del paciente cuya expresión no se vea afectada por la enfermedad (los denominados genes constitutivos) .
El grado de aumento o reducción de la expresión puede ser al menos un 10%, al menos un 15%, al menos un 20%, al menos un 25%, al menos un 30%, al menos un 40%, al menos un 50%, al menos un 60%, al menos un 70%, al menos un 75%, al menos un 80%, al menos un 85, al menos un 90%, al menos un 95%, al menos un 100%, al menos un 125%, al menos un 150%, o al menos un 200%, o al menos un 300%, o al menos un 400%, o al menos un 500% del observado en el control o la muestra de control, o superior.
El perfil de expresión del marcador FD inducible por el IFN-alfa o IFN de tipo I se puede calcular como el incremento medio en número de veces de la expresión o actividad del conjunto de genes comprendidos en el marcador FD. El perfil de expresión del marcador FD inducible por el IFN-alfa o IFN de tipo I también se puede calcular como la diferencia entre la Ct media (umbral del ciclo) para los cuatro genes diana y la Ct media de los tres genes de control.
El incremento medio en número de veces de la expresión o actividad del conjunto de genes puede estar comprendido entre al menos aproximadamente 2 y al menos aproximadamente 15, entre al menos aproximadamente 2 y al menos aproximadamente ;10, o entre - al . menos aproximadamente 2 y al menos aproximadamente 5. El incremento medio en número de veces de la expresión o actividad del conjunto de genes puede ser de al menos aproximadamente 2, al menos aproximadamente 2.5, al menos aproximadamente 3, al menos aproximadamente 3.5, al menos aproximadamente 4 , al menos aproximadamente 4.5, al menos aproximadamente 5, al menos aproximadamente 5.5, al menos aproximadamente 6 , al menos aproximadamente 6.5, al menos aproximadamente 7, al menos aproximadamente 8, al menos aproximadamente 9 o al menos aproximadamente 10.
El grado en que se incrementa la expresión permite identificar un punto de corte del cambio en número de veces para identificar pacientes que dan positivo o negativo respecto a enfermedades autoinmunitarias . En una modalidad, el punto de corte es de al menos aproximadamente 2. En otra modalidad, el punto de corte es de al menos aproximadamente 2.5. En otra modalidad, el punto de corte es de al menos aproximadamente 3. En otra modalidad, el punto de corte es de al menos aproximadamente 3.5. En otra modalidad, el punto de corte es de al menos aproximadamente 4. En otra modalidad, el punto de corte es de al menos aproximadamente 4.5. En otra modalidad, el punto de corte se selecciona entre al menos 3.5, 3.6, 3.7, 3.8, 3.9, 4.0, 4.1, 4.2, 4.3, 4.4 y 4.5. En otra modalidad, el punto de corte está comprendido entre aproximadamente 2 y aproximadamente 8. En una modalidad, el punto1 de corte es la media de los ..niveles de expresión incrementados de al menos cuatro de entre IFI27, IFI44, IFI44L, IFI6 y RSAD2. En otra modalidad, el punto de corte es la mediana de los niveles de expresión incrementados de al menos cuatro de entre IFI27, IFI44, IFI44L, IFI6 y RSAD2.
El grado en que se incrementa la expresión también permite identificar un punto de corte de delta Ct para identificar pacientes que dan positivo o negativo respecto a enfermedades autoinmunitarias. En una modalidad, el punto de corte es de al menos aproximadamente 7.6. En otra modalidad, el punto de corte es de 7.56. El punto de corte del cambio en número de veces se puede utilizar para determinar un punto de corte adecuado de delta Ct (por ejemplo, 1 < log2 del cambio en número de veces < 3 corresponde a un intervalo de delta C de 8.65 a 6.56) . De este modo, en otra modalidad, el punto de corte de delta Ct está comprendido entre aproximadamente 6.56 y aproximadamente 8.56.
Además, el paciente puede sobreexpresar o tener un tejido que sobreexprese un subtipo de IFN de tipo I al menos un 10%, al menos un 15%, al menos un 20%, al menos un 25%, al menos un 30%, al menos un 40%, al menos un 50%, al menos un 60%, al menos un 70%, al menos un 75%, al menos un 80%, al menos un 90%, al menos un 100%, al menos un 125%, al menos un 150%, o al menos un 200%, o al menos un 300%, o al menos un 400%, o al menos un 500% del observado para el control. El subtipo de IFN de tipo I puede ser cualquiera de los siguientes: IFNalfal, IFNalfa2, IFNalfa4, IFNalfa5, IFNalfa6, IFNalfa7, IFNalfa8, IFNalfalO, IFNalfal4, IFNalfal7, IFNalfa21, IFNbeta, o IFNomega. Los subtipos de IFN de tipo I pueden incluir todos los siguientes: IFNalfal, IFNalfa2, IFNalfa8, e IFNalfal4.
El aumento de la expresión o actividad de cualquier gen detectado en una muestra, mediante sondas o mediante sondas en kits, en un perfil de expresión de un marcador FD inducible por» el IFN-alfa puede ser de al¦ imenos 1.:25 veces , al menos 1 .3 veces, al menos 1. 4 veces, al menos 1 .5 veces , al menos 2. , 0 veces, al - menos 2.: 25 veces, al menos 2 .5 veces , al menos 2. 75 veces, al menos 3 .0 veces, al menos 3 .5 veces , al menos 4 .0 veces, al menos 4. 5 veces, al menos 5 .0 veces , al menos 6 .0 veces, al menos 7. 0 veces, al menos 8 .0 veces, al menos 9. 0 veces, al menos 10. 0 veces, al menos 15 .0 veces , al menos 20.0 veces, al menos 25.0 veces o al menos 50.0 veces con relación a los niveles básales de las células de control, por ejemplo, células de voluntarios sanos o células de animales de control o células no expuestas al IFN en cultivo. Todos los genes en el perfil de expresión del marcador FD inducible por el IFN-alfa pueden presentar un aumento de la expresión o actividad del mismo número de veces. Como alternativa, los genes en el perfil de expresión del marcador FD pueden presentar diferentes niveles de aumento de la expresión o actividad.
Medida del aumento de la expresión El aumento o la reducción de la expresión o la actividad génica de los marcadores FD inducibles por el IFN-alfa se puede determinar mediante cualquier método conocido en la técnica. Por ejemplo, el aumento o la reducción de la expresión génica se pueden detectar determinando los niveles de ARNm. La expresión del ARNm se puede determinar mediante transferencia de Northern, transferencia puntiforme, reacción en cadena de la polimerasa con transcriptasa inversa cuantitativa o técnicas de hibridación de chip génico. Remítase a las Patentes de EE . UU. N.os 5.744.305 y 5.143.854 para consultar ejemplos sobre cómo preparar matrices de ácidos nucleicos para las técnicas de hibridación de chip génico. Remítase a Establishing and functional characterization of an HEK-293 cell Une expressing autofluorescently tagged ß-actin (pEYFP-ACTIN) and the neurokinin type 1 receptor (NK1-R) Hrovat, A; Zavec, AB; Pogacnik, A; Frangez, R; Vrecl, M 2010 Cellular & Molecular Biology Letters 1, 55-69, Expression profiles of proliferative and antiapoptotic genes in sporadic and colitis-related mouse colon cáncer models Svec, J; Ergang, P; Mandys, V; Kment, M; Pacha, J 2010 International Journal of Experimental Pathology 1, 44-53, y Protein kinase inhibitors emodin and dichloro-ribofuranosylbenzimidazole modulate the cellular accumulation and cytotoxicit of cisplatin in a schedule-dependent manner Kurokawa, T He, GA; Siddik, ZH 2010 Cáncer Chemotherapy and Pharmacology 3, 427-436, para consultar ejemplos sobre cómo emplear el método de TAQMAN® para medir la expresión génica.
Los cebadores que se unen selectivamente a las dianas en las reacciones en cadena de la polimerasa (PCR, por sus siglas en inglés) se pueden seleccionar basándose en cebadores determinados empíricamente que se hibridan en una reacción de PCR y producen una señal suficiente para detectar la diana respecto al ruido de fondo, o se pueden predecir utilizando la temperatura de fusión del dúplex de cebador : diana, según se describe en Maniatis et al. Molecular Cloning, Segunda Edición, Sección 11.46. 1989. De forma similar, las sondas para detectar los productos de PCR en un método de TAQMAN® o relacionado se pueden seleccionar empíricamente o se pueden predecir. Tales cebadores y sondas (colectivamente "oligonucleótidos " ) pueden tener una longitud de entre 10 y 30 nucleótidos o superior.
El aumento o la reducción de la expresión o la actividad génica de los marcadores FD inducibles por el IFN-alfa se puede determinar detectando los niveles de proteínas. Los métodos para detectar los niveles de expresión de proteínas incluyen ensayos con base inmunológica tales como los ensayos por inmunoabsorción ligados a enzimas, inmunotransferencia de Western, matrices de proteínas y tinción con plata.
Un perfil de expresión de un marcador FD inducible por el IFN-alfa puede comprender un perfil de actividad de proteínas. El aumento o la reducción de la expresión o actividad génica de marcadores FD inducibles por el IFN-alfa se puede determinar detectando la actividad de proteínas, que incluye, sin carácter limitante, la actividad de fosforilación detectable, actividad de desfosforilación o actividad de escisión. Además, el aumento o la reducción de la expresión o la actividad génica de los marcadores FD inducibles por el IFN-alfa se puede determinar detectando cualquier combinación de estas actividades o niveles de expresión génica.
Neutralización del perfil inducible por el IFN-alfa o IFN de tipo I en pacientes El tratamiento con el anticuerpo anti-IFN-alfa o un fragmento de unión al antígeno de este neutraliza el perfil inducible por el IFN-alfa o IFN de tipo I. El tratamiento con el anticuerpo anti- IFN-alfa o un fragmento de unión al antigeno de este da como resultado una reducción de uno o más síntomas de una enfermedad o trastorno mediado por el IFN-alfa o el IFN de tipo I. El tratamiento con el anticuerpo anti-IFN-alfa o un fragmento de unión al antígeno de este da como resultado menos brotes relacionados con una enfermedad o trastorno mediado por el IFN-alfa o el IFN de tipo I. El tratamiento con el anticuerpo anti-IFN-alfa o un fragmento de unión al antígeno de este da como resultado una mejor prognosis para el paciente que padece una enfermedad o trastorno mediado por el IFN-alfa o el IFN de tipo I. El tratamiento con el anticuerpo anti-IFN-alfa o un fragmento de unión al antígeno de este da como resultado una mejor calidad de vida para el paciente. El tratamiento con el anticuerpo anti - IFN-alfa o un fragmento de unión al antígeno de este alivia la necesidad de administrar conjuntamente segundos agentes (por ejemplo, esteroides) o puede reducir la dosis de administración del segundo agente al paciente. El tratamiento con el anticuerpo anti- IFN-alfa o un fragmento dé unión al antígeno de este reduce el número de hospitalizaciones del paciente que están relacionadas con una enfermedad o trastorno mediado por el IFN-alfa o el IFN de tipo I.
El anticuerpo anti-IFN-alfa o un fragmento de unión al antígeno de este neutraliza el perfil inducible por el IFN-alfa o IFN de tipo I. La neutralización del perfil inducible por el IFN-alfa o el IFN de tipo I puede ser una reducción de al menos un, al menos dos, al menos tres o al menos cuatro genes. La neutralización del perfil inducible por el IFN-alfa o el IFN de tipo I es una reducción de al menos un 2%, al menos un 3%, al menos un 4%, al menos un 5%, al menos un 7%, al menos un 8%, al menos un 10%, al menos un 15%, al menos un 25%, al menos un 30%, al menos un 35%, al menos un 40%, al menos un 45%,' al menos un 50%,- al menos un 60%, al menos un 70%, al menos un 75%, al menos un 80% o al menos un 90% de cualquiera de los siguientes casos: al menos un, al menos dos, al menos tres, al menos cuatro genes cuya expresión aumenta en el perfil inducible por el IFN-alfa o IFN de tipo I.
Como alternativa, la neutralización del perfil inducible por el IFN-alfa o IFN de tipo I se refiere a una reducción de la expresión de los genes inducibles por el IFN-alfa o IFN de tipo I, cuya expresión se ha visto aumentada, que representa como máximo un 50%, como máximo un .45%, como máximo un 40%, como máximo un 35%, como máximo un 30%, como máximo un 25%, como máximo un 20%, como máximo un 15%, como máximo un 10%, como máximo un 5%, como máximo un 4%, como máximo un 3%, como máximo un 2% o como máximo un 1% de los niveles de expresión de los genes inducibles por el IFN-alfa o IFN de tipo I en una muestra de control. El anticuerpo anti - IFN-alfa o un fragmento de este puede neutralizar el perfil de IFN-alfa o IFN de tipo I con dosis de 0.3 a 30 mg/kg, de 0.3 a 10 mg/kg, de 0.3 a 3 mg/kg, de 0.3 a 1 mg/kg, de 1 a 30 mg/kg, de 3 a 30 mg/kg, de 5 a 30 mg/kg, de 10 a 30 mg/kg, de 1 a 10 mg/kg, de 3 a 10 mg/kg, o de 1 a 5 mg/kg. En una modalidad específica, el perfil del IFN-alfa o IFN de tipo I se neutraliza aproximadamente un 40% cuando se administra sifalimumab semanalmente , con una dosis subcutánea de 100 mg.
Todas las referencias citadas anteriormente, así como todas las referencias citadas en la presente, se incorporan por referencia a la presente en su totalidad.
Los siguientes ejemplos se presentan a modo ilustrativo y sin carácter limitante.
EJEMPLOS Ejemplo 1 Parámetros farmacocinéticos intravenosos e inmunogenicidad de pautas posológicas basadas en el peso corporal de sifalimumab administradas por vía intravenosa a pacientes con LES Se estudiaron los parámetros FC y la inmunogenicidad (IM) de dosis intravenosas (IV) basadas en el peso de. sifalimumab administradas cada 14 días en un estudio de Fase Ib con pacientes adultos que padecían LES de moderado a grave, para evaluar el perfil de seguridad de sifalimumab.
Métodos Diseño del estudio Este fue un estudio multicentro, aleatorizado, de doble enmascaramiento, de placebo controlado, de incremento gradual de la dosis, con 4 brazos para un total de 14 dosis en 161 pacientes con LES de moderado a grave. Se agruparon 161 pacientes de forma aleatoria con una proporción de 3:1 para recibir sifalimumab o placebo. Sifalimumab se administró cada 14 días como una infusión IV de 60 minutos. Se utilizaron cuatro dosis de sifalimumab IV: 0.3, 1.0, 3.0 y 10 mg/kg..
Los . criterios para admit ir . a - los sujetos que recibirían el anticuerpo o fragmento de unión al antígeno de este por vía intravenosa se resumen en el identificador de ensayos clínicos NCT00482989, que se puede consultar a través de la base de datos clinicaltrials.gov de los Institutos Sanitarios Nacionales de EE . UU. De este modo, los criterios de aceptación comprenden: los hombres o mujeres adultos tenían una edad comprendida entre 18 y 95 años en el momento de la primera dosis del fármaco del estudio; los sujetos cumplían al menos 4 de los 11 criterios de clasificación del Colegio Americano de Reumatología para LES (Apéndice A, ACR, 1999) los sujetos presentaron una prueba de anticuerpo antinuclear (ANA) con resultado positivo con una dilución en suero = 1:80 en el pasado o en el momento del cribado; y los sujetos presentaron al menos un sistema con una puntuación de A o dos sistemas con una puntuación de B en el índice BILAG en el momento del cribado, o presentaron una puntuación SELENA-SLEDAI = 6.
Los criterios de exclusión comprendían: haber recibido MEDI-545 dentro de un periodo de 120 días antes del cribado o tener o bien niveles detectables de MEDI-545 o de anticuerpos anti-MEDI-545 (resultado positivo con una dilución en suero > 1:10) en suero en el momento del cribado; tener un historial de alergia o reacción a cualquier componente de la formulación del fármaco del estudio; haber recibido una dosis de prednisona > 20 mg/día (o una dosis equivalente.de otro corticosteroide oral) dentro de un periodo de 14 días antes de la aleatorización/entrada ; haber recibido las siguientes dosis de medicamentos dentro de un periodo de 28 días antes de la aleatorización/entrada: hidroxicloroquina > 600 mg/día, micofenolato de mofetilo > 3 g/día, metotrexato > 25 mg/semana, azatioprina > 3 mg/kg/día, o cualquier dosis de ciclofosfamida, ciclosporina o talidomida,- haber recibido una dosis de leflunomida > 20 mg/día en los 6 meses previos al Día 0 del Estudio; haber recibido dosis fluctuantes de fármacos contra la malaria, micofenolato de mofetilo, metotrexato, leflunomida o azatioprina dentro de un periodo de 28 días antes de la aleatorización/entrada o dosis fluctuantes de AINE o corticosteroides orales dentro de un periodo de 14 días antes de la aleatorización/entrada; el tratamiento con cualquier terapia farmacológica en investigación dentro de un periodo de 28 días antes de la aleatorización/entrada en el estudio, terapias de reducción de linfocitos B dentro de un periodo de 12 meses antes de la aleatorización/entrada o terapias biológicas dentro de un periodo de 30 días o 5 semividas del agente biológico, la opción que sea más larga, antes de la aleatorización/entrada en el estudio; la evidencia de infección activa clínicamente significativa, incluida la infección crónica en curso, dentro de un periodo de 28 días antes de la aleatorización/entrada; un historial de infección vírica grave, según el .-criterio de. los investigadores, incluidas las infecciones graves tanto de citomegaloviros como de la familia de los herpes tales como herpes diseminados, encefalitis herpética, herpes oftálmico; infección por herpes zóster dentro de un periodo de 3 meses antes de la aleatorización/entrada; la evidencia de infección con el virus de la hepatitis B o C, o VIH-1 o VIH-2, o infección activa con hepatitis A, que se determina mediante los resultados de la prueba en el momento del cribado; la vacunación con virus vivos atenuados dentro de un periodo de 28 días antes de la aleatorización/entrada; embarazo (las mujeres, a menos que sean estériles quirúrgicamente o hayan pasado al menos 2 años tras la llegada de la menopausia, que hayan presentado una prueba de embarazo en suero negativa dentro de un periodo de 28 días antes de recibir el fármaco del estudio y una prueba de embarazo en orina negativa el Día 0 del estudio antes de recibir el fármaco del estudio) ; mujeres que estén amamantando o en periodo de lactancia; un historial de inmunodeficiencia primaria; un historial de abuso de alcohol o drogas < 1 año antes de la aleatorización/entrada; un historial de cáncer (excepto el carcinoma de células básales o carcinoma in situ del cuello uterino tratado con éxito aparente con terapia curativa > 1 año antes de la aleatorización/entrada) ; un historial de infección por TB activa; un historial de infección por TB latente o -una prueba .cutánea de TB positiva reciente (se define la reacción como un diámetro = 10 mm si no se está tomando medicación inmunosupresora sistémica o = 5 mm si se está tomando medicación inmunosupresora sistémica) sin haber completado un curso de tratamiento adecuado o con terapia profiláctica en curso; cirugía opcional programada desde el momento del cribado hasta el Día 196 del estudio; en el cribado de las pruebas sanguíneas (dentro de un periodo de 28 días antes de la aleatorización/entrada), cualqueira de los siguientes casos: (i) AST > 2 x límite superior del intervalo normal (ULN, por sus siglas en inglés) , a menos que esté provocado por el LES, lo cual será determinado por el investigador, (ii) ALT > 2 x ULN, a menos que esté provocado por el LES, lo cual será determinado por el investigador, (iii) Creatinina > 4.0 mg/dL, (iv) Neutrófilos "1500/ pL (< 1.5 x 109/L) , " (v) Recuento plaquetario "Recuento plaquetario < 50 000/ ]ih (< 50 x 109/L)"; un historial de cualquier enfermedad, la evidencia de cualquier enfermedad actual (que no sea LES) y cualquier dato del examen físico o cualquier anomalía detectada en el laboratorio que, según la opinión del investigador o monitor médico, pueda poner en riesgo la seguridad del paciente en el estudio o pueda generar confusión en el análisis del estudio.
No se pretende que los criterios de aceptación y exclusión enumerados anteriormente limiten el alcance de la presente descripción. Un experto en la técnica sobreentenderá .· .< . que se pueden utilizar otros parámetros de aceptación y/o exclusión para generar una población de sujetos de modo que la selección del sujeto no ponga en riesgo la seguridad del sujeto ni genere confusión en el análisis del estudio.
Se tomaron muestras en suero para las concentraciones FC y las titulaciones de IM en múltiples puntos de evaluación. Las muestras se analizaron para determinar los parámetros FC utilizando ensayos por inmunoabsorción ligados a enzimas validados (ELISA, por sus siglas en inglés) y para determinar la IM utilizando un ensayo de electroquimiolurainiscencia con puente validado (ECL, por sus siglas en inglés) . 1.2. Evaluación de anticuerpos anti-sifalimumab en muestras de suero humano utilizando un método de ELISA con puente colorimétrico validado (muestras de cribado antes del estudio) Como parte de la evaluación de los sujetos antes del estudio para determinar su admisión en el estudio, se evaluó el suero para determinar las respuestas de los anticuerpos anti -sifalimumab . Se evaluaron las muestras en suero para determinar la presencia de anticuerpos anti-sifalimumab utilizando un ELISA con puente colorimétrico. Las muestras en suero se diluyeron en un factor de 1:10 y se añadieron a una placa de microtitulación recubierta con sifalimumab. Tras un paso de lavado, se añadió sifalimumab biotinilado para que se uniera a los anticuerpos anti-sifalimumab capturados. Se lavaron las placas, y se .-añadió estreptav.idina conjugada con peroxidasa de rábano picante, a continuación se añadió el sustrato tetrametilbenzidina para detectar los complejos con puente. Las placas se evaluaron a una longitud de onda de 450 nm utilizando un lector de microplacas Spectra ax de Molecular Devices y los resultados se analizaron utilizando el software SOFTmaxePRO . La intensidad del color de la reacción fue proporcional a la cantidad de anticuerpos anti-sifalimumab presentes en la muestra.
En el ensayo se utilizaron tres controles positivos que variaron entre 15 y 1500 ng/ML y un control negativo al que se había añadido un marcador (0.75 ng/mL) , los cuales se prepararon añadiendo un anticuerpo antiidiotípico anti-sifalimumab de cabra a suero humano normal agrupado. Se determinó el valor del punto de corte positivo/negativo de las muestras para cada placa de ensayo, el cual se calculó multiplicando el valor medio de seis muestras de suero humano únicas medidas en la placa por 1.5. Las muestras con respuestas por debajo del valor del punto de corte de la placa se clasificaron como negativas y se les asignó un valor de titulación < 10 (inferior al recíproco de la dilución de la muestra requerida mínima) . Las muestras con respuestas superiores o iguales al valor del punto de corte de la placa se clasificaron como positivas y se evaluaron posteriormente para determinar la titulación. Las titulaciones se realizaron diluyendo en serie las muestras con una matriz de suero humano normal agrupado y se describieron como el recíproco de la dilución 1:2 más elevada (por encima de la dilución de la muestra requerida mínima de 1:10) que dio positivo en el ensayo, antes de volver a dar una respuesta negativa.
La validación del método cumplió los criterios de aceptación respecto a la exactitud y precisión de la clasificación y titulación, precisión del intermedio, repetibilidad, robustez, linealidad de la dilución, especificidad de la detección, estabilidad del analito en suero humano y selectividad en muestras de suero de pacientes con LES y de seres humanos normales. Se determinó que la concentración estimada del punto de corte del ensayo era de 4.5 ng/mL, utilizando el control de sustituto del anticuerpo anti -sifalimumab de cabra policlonal. Se pudieron detectar concentraciones de 500 ng/mL de anticuerpo anti -sifalimumab (pero no de 100 ng/mL) en muestras de suero que contenían 100 ng/mL del fármaco sifalimumab. 1.3. Evaluación de sifalimumab en suero humano utilizando un método ELISA colorimétrico validado Se evaluó sifalimumab en muestras de suero humano utilizando un método ELISA colorimétrico que estaba validado para suero humano. En el ensayo, se recubrieron placas de microtitulación con 0.5 ug/mL de anticuerpo idiotípico anti-sifalimumab de cabra, se bloquearon con amortiguador de caseína y se lavaron. Los patrones del calibrado (de 0.3 a 160 µg/mL) y las muestras de control se prepararon diluyendo el patrón de referencia de sifalimumab en patrones de suero humano, los controles y las muestras desconocidas se diluyeron en un factor de 1:1000 en amortiguador de ensayo que contenía un 0.5% de caseína y un 5% de suero de cabra y se añadieron a la placa en una cantidad de 50 µL/pocillo.
Tras la incubación, las placas sé lavaron para eliminar el material no unido y se añadió anti-IgG humana de cabra conjugada con peroxidasa de rábano picante para que se uniera al sifalimumab capturado. Se lavaron las placas y se añadió el sustrato precalentado 2 , 2 ' -azinobis (ácido 3-etilbenzotiazolin-6-sulfónico) (ABTS) . La reacción se detuvo mediante la adición de una solución de detención de dodecilsulfato sódico (SDS) al 1%.
Las placas se evaluaron a una longitud de onda de 405 nm utilizando un lector de microplacas SpectraMax de Molecular Devices y los resultados se analizaron utilizando el software SOFTmax^RO. La intensidad del color de la reacción fue proporcional a la cantidad de sifalimumab presente en la muestra. Las concentraciones de sifalimumab en los controles de calidad y las muestras desconocidas se interpolaron en las curvas patrón utilizando un ajuste logístico de 4 parámetros. Se determinó que el límite inferior de cuantificación del ensayo (LLOQ, por sus siglas en inglés) era de 1.25 ug/mL y que el- límite superior -'de.- cuantificación (ULOQ, por sus siglas en inglés) era de 40 µg/mL.
La validación del método mostró una exactitud, repetibilidad, precisión del intermedio, selectividad (evaluada en muestras de suero de seres humanos normales y seres humanos con LES) , especificidad, linealidad de la dilución, robustez y estabilidad de sifalimumab aceptables en suero humano. La cuantificación de sifalimumab en niveles de 3.0 y 36.0 g/mL no se vio afectada en presencia de 2 ng/mL de diana interferón alfa. 1.4. Evaluación de anticuerpos anti-sifalimumab en muestras de suero humano utilizando un método ECL sensible validado Se desarrolló un inmunoensayo ECL con puente en fase de solución que emplea la tecnología de Meso Scale Discovery (MSD) , el cual se validó para la detección, confirmación y titulación de anticuerpos anti-sifalimumab en suero humano. En el método, sifalimumab biotinilado y sifalimumab rutenilado se incubaron durante toda la noche con muestras de suero humano. Debido a la naturaleza bivalente de los anticuerpos, una porción de los anticuerpos anti-sifalimumab (ADA) presente en la muestra se unió a ambas formas conjugadas de sifalimumab a la vez. Posteriormente, las muestras se incubaron en una placa MSD recubierta con estreptavidina para capturar los complejos con puente de ADA.
A continuación, la placa se lavó para eliminar los materiales no unidos, se añadió amortiguador de lectura- y . la placa se colocó en un generador de imágenes Sector™ de MSD para generar y medir la respuesta de ECL. La aplicación de una corriente eléctrica a la placa que contenía el electrodo provocó que el quelato de rutenio conjugado con sifalimumab emitiera luz en presencia del amortiguador de lectura que contenía tripropilamina . Las muestras que contenían ADA unido a ambas formas conjugadas de sifalimumab con biotina y rutenio generaron señales de ECL. La intensidad de la señal, medida con el generador de imágenes Sector de MSD, fue proporcional a la cantidad de anticuerpos anti - sifalimumab presentes en la muestra.
En el método se empleó suero humano normal agrupado como control negativo y suero humano normal agrupado al cual se había añadido un marcador que era un anticuerpo idiotípico anti -sifalimumab de cabra (control de sustitución) en dos niveles por encima de la detección (3.0 y 1000 ng/mL) como controles positivos. La presencia de anticuerpos anti-sifalimumab se determinó con relación a un valor de punto de corte de ECL, el cual se calculó para cada placa como la respuesta media de 6-8 pocilios de control negativo multiplicada por un factor de punto de corte de 1.18. El factor de punto de corte de 1.18 se estableció durante la validación a partir de 200 mediciones de muestras de suero obtenidas de 50 individuos normales y se determinó estadísticamente .que proporcionaba . una tasa de falsos positivos de un 5%. Las muestras que presentaron una medición superior o igual al valor del punto de corte de ECL se consideraron como posibles resultados positivos para los anticuerpos anti -sifalimumab y se volvieron a evaluar en un ensayo de confirmación (especificidad) , tanto en ausencia como en presencia de sifalimumab en exceso (300 µg/mL) .
El punto de corte para la confirmación se estableció durante la validación del método utilizando las medidas del porcentaje de inhibicón de las muestras mencionadas anteriormente, evaluadas tanto en ausencia como en presencia de sifalimumab en exceso (300 ug/mL) . Se determinó estadísticamente que el punto de corte para la confirmación proporcionaba una tasa de falsos positivos de un 0.1% y se determinó que era de un 27.0%. El factor de punto de corte para el cribado y el punto de corte para la confirmación de las muestras en suero de LES se evaluaron utilizando los valores medidos de las muestras en suero de cincuenta pacientes individuales con LES y se calculó que eran de 1.23% y 37.1%, respectivamente. Se consideró que las muestras del estudio eran positivas para los anticuerpos anti -sifalimumab si el porcentaje de inhibición de la respuesta en presencia de sifalimumab en exceso era superior o igual a un 27%, el punto de corte para la confirmación más conservativo. A continuación, las muestras positivas confirmadas se evaluaron en un .ensayo de titulación. ' Las titulaciones se realizaron diluyendo en serie las muestras con suero de control negativo y se describieron como el recíproco de la dilución 1:2 más elevada (por encima de la dilución de la muestra requerida mínima de 1:10) que dio positivo en el ensayo, antes de volver a dar una respuesta negativa. Los valores de la titulación para las muestras negativas se describieron como < 10. La validación del método cumplió los criterios de aceptación respecto a la exactitud y precisión de la clasificación y titulación, precisión del intermedio, repet ibilidad, robustez, linealidad de la dilución, especificidad de la detección y estabilidad del analito en suero humano. La sensibilidad del ensayo se estimó utilizando el control de sustitución del anticuerpo anti-sifalimumab de cabra policlonal, así como un anticuerpo anti-sifalimumab monoclonal de afinidad conocida (Kd = 1.30 nM) . La concentración aproximada de anticuerpo anti-sifalimumab en el punto de corte fue de 0.2 ng/mL para el anticuerpo policlonal y de 4.7 ng/mL para el anticuerpo monoclonal. Se pudieron detectar niveles de anticuerpo anti -sifalimumab monoclonal de 250-500 ng/mL y niveles de anticuerpo anti-sifalimumab policlonal de 500 ng/mL en suero que contenía 100 Ug/mL de sifalimumab (proporcionar la temperatura a la cual se llevaron a cabo los experimentos) . 1.5 Análisis de los datos Las concentraciones farmacocinéticas se; analizaron utilizando métodos no compartimentales en WinNonlin (versión 5.2.1 Pharsight, Cary, NC) .
Resultados 2.1. Parámetros farmacocinéticos Los resultados FC de sifalimumab en suero tras la primera dosis y después de la última dosis el Día 182 se resumen en la TABLA 2 y la TABLA 3, respectivamente. Después de la primera dosis, la concentración máxima en plasma de sifalimumab (Crasx) , el área bajo la curva de concentración en plasma Erente al tiempo desde el tiempo cero hasta el final del intervalo de dosificación (AUCt) y la concentración mínima (Cmín) aumentaron de forma proporcional a la dosis (TABLA 2) . Los valores de Cmáx estuvieron comprendidos entre 10.90 ig/mh para la dosis de 0.3 mg/kg y 229.74 µg/mL para la dosis de 10 mg/kg. Los valores de AUCT estuvieron comprendidos entre 79.39 µg. día/mL para . la dosis de 0.3 mg/kg y 1610 µg.día/mL para la dosis de 10 mg/kg. Los valores de Cmín estuvieron comprendidos entre 2.75 µg/mL para la dosis de 0.3 mg/kg y 51. 52 µg/mL para la dosis de 10 mg/kg.
TABLA 2 Parámetros FC de sifalimumab en suero tras la primera dosis Parámetro 0.3 mg/kg 1 mg/kg 3 mg/kg IV 10 mg/kg IV IV IV T (días) 0.074 0.079 0.088 0.092 máx (-56.5) (53.7) (51.6) (45.2) - · C (pg/mL) 10.90 31.89 103.34 229.74 máx (37.4) (35.2) (37.9) (38.6) AUC 79.39 220.9 739.4 1610 t ^g · dla/mL) (31.5) (30.9) (36.6) (39.2) C (pg/mL) 2.75 8.01 23.43 51.52 mín (30.5) (52.2) (47.5) (46.9) Los datos se presentan como la media (% de CV) . El % de CV se calcula como la desviación estándar/media*100 para los sujetos evaluables.
Las concentraciones mínimas en estado estacionario para cada una de las dosis evaluadas se alcanzaron en 3 meses (FIG. 1, TABLA 3) . En la gráfica de la FIG. 1 se representa el valor de la media y la desviación estándar para el punto de evaluación nominal (toma de sangre programada) de los pacientes disponibles. Si el valor se encontraba por debajo del límite de cuantif icación, el valor se trató como no disponible. Los valores representados en la gráfica aparecen en la TABLA 9.
Los valores de la concentración máxima en plasma en estado estacionario (Cmgx ss) estuvieron comprendidos entre 17.74 yg/mL para la dosis de 0.3 mg/kg y 441.79 g/mL para la dosis de 10 mg/kg. Los valores del área bajo la curva de concentración en plasma - frente al tiempo en estado estacionario dentro de un intervalo de dosificación (AUCT ss) estuvieron comprendidos entre 143.2 g.día/mL para la dosis de 0.3 mg/kg y 3403 ug.día/mL para la dosis de 10 mg/kg. Los valores de la concentración mínima en estado estacionario (Cmín ss) estuvieron comprendidos entre 7.89 ig/mh para la dosis de 0.3 mg/kg y 183.97 ug/mL para la dosis de 10 mg/kg.
Después de la última dosis el Día 182, el aclaramiento medio en estado estacionario (CLSS) estuvo comprendido entre 185 y 238 mL/día, la semivida terminal media estuvo comprendida entre 20 y 29 días entre los grupos de dosificación, y el volumen de distribución en estado estacionario (Vss ) estuvo comprendido entre 5 y 6 L entre los grupos de dosificación (TABLA 3) .
TABLA 3 Parámetros FC de sifalimumab en suero después de la última dosis el Día 182 Parámetro 0 .3 mg/kg 1 mg/kg 3 mg/kg IV 10 mg/kg IV IV IV T (días) 0.17 0.07 0.13 0.23 máx ss (252.0) (59.6) (152.2) (256.3) C (ug/mL) 17.74 48.08 153.07 441.79 máx ss (38.7) (38.9) (51.3) (34.7) AUC 143.2 401.8 1188 3403 t ss (pg - día/mL) (37.6) (47.1) (55.1) (25.4) C (pg/mL) 7.89 19.58 50.06 183.97 rain ss (36.6) (52.2) (47.8) (49.4) Semivida 29.1 23.4 19.9 21.9 (días ) (47.4) (34.9) (29.8) (30.7) CL (mL/día) 185 233 220 (38.3) 238 (34.1) ss (46.3) (49.4) V (L) 6.30 6.35 5.02 5.58 ss (40.0) (45.2) (40.1) (29.0) Los datos se presentan como la media (% de CV) . 2.2. Inmunogenicidad Veintisiete de los 121 pacientes (22.3%) que recibieron el producto en investigación y uno de los 40 pacientes (2.5%) que recibieron placebo dieron positivo en la prueba para detectar la presencia de anticuerpos anti-sifalimumab. Tres de los 26 pacientes que recibieron dosis de 0.3 mg/kg de sifalimubab (11% de incidencia) (FIG. 2A) , siete de los 25 pacientes que recibieron dosis de 1 mg/kg (28% de incidencia) (FIG. 2B) , siete de los 27 pacientes que recibieron dosis de 3 mg/kg (25.9% de incidencia) (FIG. 2C) y diez de los 43 pacientes que recibieron dosis de 10 mg/kg (23.3% de incidencia) (FIG. 2D) dieron positivo en la prueba para detectar la presencia de anticuerpos anti-sifalimumab . Los valores positivos de titulación estuvieron comprendidos entre 10 y 1280, 17 sujetos con un valor inferio o igual a 80, lo cual indicó titulaciones bajas del anticuerpo anti-sifalimumab (FIG. 3) .
La presencia de anticuerpos anti-sifalimumab no tuvo ningún efecto sobre el aclaramiento de sifalimumab (FIG. 4) . Por consiguiente, sifalimumab presentó un perfil de seguridad y tolerabilidad aceptable en las dosis evaluadas.
Conclusión Los parámetros FC de sifalimumab fueron lineales y proporcionales a la dosis tras la administración intravenosa a lo largo de un intervalo de dosificación de 0.3 mg/kg a 10 mg/kg. El aclaramiento en suero, el volumen de distribución y la semivida terminal de sifalimumab fueron representativos de un anticuerpo monoclonal sin una reducción significativa del antígeno. La incidencia global de los anticuerpos anti-sifalimumab fue de un 22% con titulaciones positivas comprendidas entre 10 y 1280. La presencia del anticuerpo anti-sifalimumab no tuvo ningún efecto sobre los parámetros farmacocinéticos de sifalimumab.
Ejemplo 2 Parámetros farmacocinéticos de sifalimumab en una población de pacientes con LES Los objetivos principales de este análisis eran (a) establecer un modelo para los parámetros farmacocinéticos (FC) de sifalimumab en una población; (b) identificar y cuantificar ...el . efecto de las características del paciente/enfermedad sobre la variabilidad de los parámetros FC; y (c) evaluar las pautas posológicas fijas frente a las basadas en el peso corporal.
La dosis basada en un peso corporal fijo no es habitual, ya que la mayoría de agentes biológicos se dosifican en función del peso corporal. Pero para un anticuerpo anti-Her2, los datos FC sugirieron que la dosis fija podría ser posible. Remítase, por ejemplo, a la Patente de EE . UU. N.° 7,449,184.
El hecho de si los datos FC estarían a favor de una dosis fija para sifalimumab era incierto, ya que el peso corporal de los sujetos del ensayo clínico estaba comprendido entre 43 kg y 120 kg. Además, a diferencia del anticuerpo para Her2 descrito en la Patente de EE . UU. N.° 7,449,184, sifalimumab se une a múltiples dianas, cuya expresión puede variar entre los pacientes, y por lo tanto presenta un perfil FC potencialmente más complejo.
Metodología de análisis farmacocinético en una población Se recopilaron los datos de la concentración en suero de sifalimumab frente al tiempo a partir del estudio descrito en el Ejemplo 1. Las concentraciones en suero de sifalimumab se determinaron con el ELISA colorimétrico validado descrito en el Ejemplo 1. Se utilizó una estrategia de modelización de efecto mixto no lineal para analizar los datos farmacocinéticos de sifalimumab. La modelización farmacocinética de la población se realizó utilizando .· el software NONMEM Versión VII (Globomax LLC, Ellicott City, MD, EE . UU. ) , G-Fortran (http://gcc.gnu.org/fortran/) y Perl-speaks-NONMEM (PSN) (http://psn.sourceforge.net/) . La gestión de datos y los análisis gráficos se realizaron utilizando el software S-plus 8.1 (TIBCO Spotfire, Somerville, MA, EE . UU. ) , Xpose 4.0 (Universidad de Upsala, Upsala, Suecia) y R 2.7.1 (http://cran.r-project.org/) . A continuación se describen los diferentes pasos implicados en los procesos de modelización .
Se evaluaron una serie de modelos estructurales para sifalimumab basados en el valor del criterio de información de Akaike (AIC, por sus siglas en inglés) , los valores de función objetiva, la precisión, la veracidad de las estimaciones de los parámetros y las gráficas de bondad de ajuste. Se asumió que la variabilidad entre sujetos de los parámetros farmacocinéticos seguía una distribución logarítmica normal y se modelizó utilizando funciones exponenciales. La variabilidad residual se evaluó utilizando modelos homocedásticos (aditivos) , heterocedásticos (proporcionales) o modelos proporcionales y aditivos combinados. La precisión de las estimaciones de la población se evaluó basándose en los porcentajes de errores estándar relativos (RSE, por sus siglas en inglés) .
Después de identificar el modelo estructural, se llevó a cabo la construcción, del modelo cpvariable para evaluar el efecto de las características del paciente/enfermedad sobre los parámetros farmacocinéticos . Se evaluaron varias características del paciente/enfermedad, que incluían la edad, el género, la etnia, la región, el peso corporal (WT) , el uso basal de esteroides (BSTEROID) , la puntuación del índice de actividad de la enfermedad lupus eritematoso sistémico basal (BSLEDAI) , el perfil génico basal de 21 genes (BGENE21) y el perfil génico basal de 4 genes (BGENE4) .
Se realizó una evaluación prelimiar de la influencia de las covariables utilizando una estrategia de modelización aditiva generalizada (GAM, por sus siglas en inglés) como la implementada en Xpose (Jonsson et al., 1999). Basándose en los resultados de GAM y los estudios mecanísticos de la disposición de sifalimumab, las covariables relevantes para cada parámetro se evaluaron adicionalmente utilizando NONMEM para determinar su significancia. La construcción del modelo se llevó a cabo utilizando una adición directa por pasos (p < 0.05) (AOFV > 3.84) y esta estrategia fue seguida por un proceso de eliminación regresiva (p < 0.01) (AOFV > 6.63). Las covariables se incluyeron en el modelo final si el valor de p era < 0.01 (AOFV > 6.63), siempre que las covariables estuvieran basadas de forma razonable en la farmacología de sifalimumab .
La mejora del modelo en cada paso se evaluó utilizando los siguientes criterios: (a) la reducción del valor objetivo de la función; (b) la mejora de la concordancia entre las concentraciones en suero observadas y las previstas para un individuo/una población; (c) la reducción de la variabilidad entre sujetos y en un sujeto; (d) la reducción del intervalo de residuos ponderados; (e) la uniformidad de la distribución de los residuos ponderados frente a las concentraciones previstas alrededor de la línea de identidad; y (f) la mejora de la precisión de los parámetros. Todos los modelos se ejecutaron utilizando la estimación condicional de primer orden (FOCE) con un método de interacción.
La relación entre las covariables continuas y los parámetros farmacocinéticos se modelizó utilizando funciones potenciales no lineales [ecuación (1)] con la covariable normalizada respecto a la mediana de la población para el conjunto de datos. Las covariables categóricas se modelizaron utilizando funciones de cambio fraccional [ecuación (2)].
P = 0lx(l+ 02xCOV) (2) donde los parámetros T son los parámetros que se han de estimar y T1 representa el valor típico del parámetro farmacocinético (P) en un individuo con el valor de la mediana para la covariable. T2 representa el coeficiente para un efecto particular de la covariable.
El comportamiento del modelo farmacocinético: final para la población se evaluó utilizando la prueba predictiva visual (VPC, por sus siglas en inglés) , una técnica en la cual se evalúa la idoneidad del modelo comparando los intervalos de predicción (PI) de los datos observados respecto a los datos simulados utilizando el modelo final.
Se evaluó el efecto de la dosis de sifalimumab fija y basada en el peso corporal comparando las concentraciones en suero del estado estacionario previstas (Css) y la variabilidad utilizando el modelo para la población. Se simuló una población de 1000 sujetos con LES utilizando la distribución de covariables (demografía, BGENE21, BSTEROID) del estudio MI-CP152. El modelo para la población también se utilizó para predecir la exposición farmacocinética tras varias dosis intravenosas fijas de sifalimumab con el fin de confirmar la dosis de la fase II.
Resultados 2.1 Datos Un total de 120 pacientes proporcionaron datos FC evaluables con un total de 2370 concentraciones en suero (media de 20 muestras por paciente) . Un sujeto del cohorte de 10 mg/kg se excluyó del análisis debido a unas concentraciones en suero observadas muy bajas en comparación con las concentraciones medias del cohorte de 10 mg/kg. La TABLA 4 muestra el resumen de las características de los pacientes incluidas ven la base de datos farmacocinéticos . Un total de 8 sujetos (6.67%) no disponía de información sobre el perfil génico basal (4 genes) por lo tanto, a estos sujetos se les asignó el valor de la mediana de la población. 2.2 Modelización farmacocinética de la población Se utilizó un modelo de 2 compartimentos para realizar el ajuste de los datos de la concentración de sifalimumab frente al tiempo. En el modelo, se utilizaron los parámetros de aclaramiento (CL) , volumen de distribución central (Vc) , volumen de distribución periférico (Vp) y el aclaramiento entre compartimentos (Q) . Se utilizó la estrategia de modelización de covariables multiplicativa para estudiar la influencia de varias covariables, que incluían la edad, el sexo, la etnia, la región, T, BSTEROID, BSLEDAI , BGENE21 y BGENE4.
Las funciones finales del modelo para los valores típicos de CL, Ve, Vp y Q se presentan como se indica a continuación (ecuaciones 3-6) .
Q =6, (6) donde T1 es el CL típico de un sujeto estándar con WT = 75 kg, BGENE21 = 32, Dosis = 1 mg/kg y BSTEROID = 0.: ??, y ?3 representan el Vc y Vp de un sujeto estándar con WT = 75 kg, respectivamente. ?5-??0 son los exponentes del efecto de la covariable sobre los parámetros farmacocinéticos respectivos.
Los parámetros farmacocinéticos finales de la población se presentan en la TABLA 5. Los valores estimados de CL, Vc, VP Y Q para un sujeto estándar fueron de aproximadamente 176 mL/día, 2.9 L, 2.12 L y 171 mL/día, respectivamente. Las estimaciones de la variabilidad entre sujetos (CVS) asociadas con CL, Vc, Vp y Q fueron de un 28%, 31%, 58% y 71%, respectivamente. Todos los parámetros farmacocinéticos se estimaron con buena precisión, según reflejan los RSE . El comportamiento del ajuste del modelo final se representa mediante gráficas de bondad de ajuste, según se muestra en las FIG. 5A-5D. En estas figuras, en las figuras 5A y 5B se muestran una buena concordancia entre las concentraciones en suero de sifalimumab observadas y previstas por el modelo (previstas para un individuo/una población) , ya que todos los puntos están cerca de la línea de identidad y la curva ajustada de tipo "spline" casi se solapa con la línea de identidad. Las gráficas del residuo ponderado frente a las concentraciones previstas de la población, la FIG. 5C, o al tiempo, la FIG. 5D, no muestran ningún patrón obvio. Los resultados de VPC mostraron una buena capacidad de predicción para el modelo FC de la población final, según se muestra en las FIGS. 6A-6D. . . ... - Basándose en las relaciones de las covariables, se estimó un CL de sifalimumab más elevado para sujetos con un perfil génico de IFN de tipo I basal (21 genes) , un peso corporal, una dosis de sifalimumab y un uso de esteroides más elevados. Tanto Vc como Vp también se incrementaron cuando se incrementó el peso corporal basal . Aunque las covariables mencionadas anteriormente se identificaron como covariables estadísticamente significativas, estas no explicaron de forma sustancial la variabilidad entre individuos (<7%) en CL, Vc y Vp. Esto significa que una reducción o un incremento de las concentraciones en pacientes individuales de un grupo de dosis no está determinada por el peso corporal, ya que una magnitud mínima de la variabilidad global de las concentraciones está explicada por el peso corporal. Por lo tanto, no es necesario modificar la dosis para administrar sifalimumab . 2.2.1 Comparación de dosis fija (mg) frente a dosis basada en el peso corporal (mg/kg) Se evaluó el efecto de la dosis fija frente a la dosis basada en el peso corporal comparando dosis de sifalimumab de 200 mg (fijas) y de 3 mg/kg (basadas en el peso corporal) cada 14 días en una población simulada de 1000 sujetos con LES. Para las simulaciones, se utilizó la distribución de peso corporal (43 kg -120 kg) de MI-CP152. El modelo FC de la población final se utilizó para predecir los perfiles de concentración en el percentil 5, mediana y percentil 95 en función del tiempo. Los resultados de las simulaciones muestran que tanto las pautas posológicas fijas como las basadas en el peso corporal proporcionan concentraciones en estado estacionario medias (Css) y variabilidad similares, según se muestra en la FIG. 7. 2.2.2 Concentraciones en suero previstas El modelo FC de la población final se utilizó para predecir los perfiles FC tras dosis de sifalimumab de 200, 600 y 1200 mg mensuales (con una dosis adicional el Día 14) en una población simulada de 1000 sujetos con LES. Los perfiles FC previstos (medios, de percentil 5 y percentil 95) se muestran en la FIG. 8. Los parámetros FC esperados en estado estacionario tras dosis de sifalimumab de 200, 600 y 1200 mg mensuales (con una dosis adicional el Día 14) se presentan en la TABLA 6. La exposición FC prevista en pacientes de 40 kg y pacientes de 120 kg, en el percentil 5 y 95, aparece en la TABLA 11.
TABLA 4 Biomarcadores farmacodinámicos y características demográficas de los pacientes Variables categóricas N.° de Categorías Porcentaje (%) pacientes (N) Cohorte de 26 0.3 21.7 tratamiento (mg/kg) 25 20. 27 22. 42 10 35 Sexo 6 (Hombre) 5 114 (Muj er) 95 Región 85 1 (América 70.8 del Norte) 35 2 - (América 29.2 del Sur) BSTEROID 32 0 (no) 26.7 88 1 (sí) 73.3 Variables continuas N. de Media SD Mediana Intervalo pacientes (N) T (kg) 120 76 19 73 43.1-120 Edad 120 42 11 43 18-71 (años) BSLEDAI 120 11 5 10 2-34 BGENE21 120 32 24 33 0.63-87 BGENE4 120 81 87 56 0.26-337 BSTEROID = uso basal de esteroides; WT = peso corporal basal; BSLEDAI = puntuación SLEDAI basal; BGENE21 = perfil génico basal para 21 genes; BGENE4 = perfil génico basal para 4 genes; TABLA 5 Parámetros farmacocinéticos de sifalimumab en la población obtenidos a partir del modelo final Parámetero (unidad) Valor típico Variabilidad (RSE, %) entre sujetos, % de CV (RSE, %) CL, std {??} (L/día) 0. 176 (7) 28 (13) Ve/ std {T2} (L) 2. 90 (3) 31 (19) Vp# std {T3} (L) 2. 12 (6) 58 (35) Q {?4} (L/día) 0. 171 (12) 71 (33) Exponente : WT en CL {?5} 0. 481 (6) Exponente : BGENE21 en CL 0. 0558 (33) {9s} Exponente : Dosis en CL 0. 0542 (17) {?7} Exponente : BSTEROID en CL 0. 195 (38) {?8} Exponente : WT en Vc {?9} 0. 489 (17) Exponente : WT en Vp {?10} 0. 646 (16) Correlación . entre CL y Vc 0. 557 (21) Correlación . entre Vc y Vp 0. 131 (8) Error residual (CV, %) 27 '.5 (8) CL = aclaramiento lineal; Vc = volumen de distribución central; Vp = volumen de distribución periférico; Q aclaramiento entre compartimentos; BGENE21 = perfil génico basal para 21 genes; BSTEROID = 'uso basal de esteroides (0 = no y 1 = sí)-; WT = peso corporal basal; CV = coeficiente de varianza .
CL, std = aclaramiento de un sujeto estándar, con T = 75 kg, BGENE21 = 32, Dosis = 1 mg/kg y BSTEROID = 0; Vc, std = volumen de distribución central para un sujeto estándar con WT = 75 kg; Vp, std = volumen de distribución periférico para un sujeto estándar con WT = 75 kg.
TABLA 6 Parámetros medios previstos para sifalimumab en estado estacionario náx,ss Qnín,ss AUC)SS Pauta posológica (yg/mL) (yg/mL) ( g*día/mL) 200 mg LD (D14) + 89 18 1110 QM] 600 mg LD (D14) + 268 53 3329 QM] 1200 mg LD (D14) + 536 106 6659 QM] LD = dosis de carga; QM = cada 28 días.
Conclusiones Los parámetros FC de sifalimumab se describieron del mejor modo utilizando un modelo lineal de 2 compartimentos con una eliminación de primer orden. Tras la dosis IV, se estimó que el aclaramiento (CL) y el volumen de distribución central (Vc) típicos eran de 176 mL/día y 2.9 L, respectivamente. Las estimaciones de la variabilidad entre sujetos para CL y Vc fueron de un 28% y un 31%, respectivamente. El peso corporal basal, el perfil génico del IFN (21 genes) , el' uso de esteroides y la dosis de sifalimumab del paciente se identificaron como covariables significativas para CL, mientras que solamente el peso corporal basal fue una covariable significativa para Vc y Vp. Sorprendentemente, las covariables mencionadas anteriormente fueron estadísticamente significativas, pero no explicaron la variabilidad de los parámetros FC de sifalimumab de ningún modo relevante. Por lo tanto, se puede concluir que no es necesario realizar ajustes de la dosis basados en el peso para administrar sifalimumab. Los resultados de VPC mostraron una buena capacidad de predicción para el modelo FC de la población final.
Los resultados de las simulaciones mostraron que tanto las pautas posológicas fijas como las basadas en el peso corporal proporcionan concentraciones en estado estacionario medias (Css) y variabilidad similares. Por consiguiente, para el ensayo clínico en fase II se seleccionan dosis de sifalimumab fijas de 200, 600 y 1200 mg mensuales (con una dosis de carga el día 14) .
Se ha desarrollado y validado un modelo FC para una población. El análisis FC de la población también ha demostrado que es posible evaluar dosis fijas de sifalimumab en ensayos clínicos en fase II.
Ejemplo 3 Parámetros farmacocinéticos e inmunogenicidad de pautas posológicas fijas únicas y múltiples de sifalimumab administradas por vía subcutánea a pacientes con LES Se estudiaron los parámetros farmacocinéticos (FC) y la inmunogenicidad (IM) de dosis fijas subcutáneas (SC) únicas y múltiples de sifalimumab administradas a pacientes adultos con LES de moderado a grave en un ensayo clínico en fase II.
Métodos Diseño del estudio Este fue un estudio multicentro, aleatorizado, de doble enmascaramiento, de placebo controlado, en paralelo de fase lia, con 5 brazos evaluables (proporción de 1:1:2:2:2).
Los criterios para admitir a los sujetos que recibirían el anticuerpo o fragmento de unión al antígeno de este por vía subcutánea se resumen en el identificador de ensayos clínicos NCT00657189 , que se puede consultar a través de la base de datos clinicaltrials.gov de los Institutos Sanitarios Nacionales de EE . UU. De este modo, los criterios de aceptación comprenden: los hombres o mujeres tenían más de 18 años y menos de 95 años de edad en el momento de la primera dosis del fármaco del estudio; los sujetos cumplían al menos 4 de los 11 criterios de clasificación de ACR revisados para LES; los sujetos presentaron una prueba de anticuerpo antinuclear (ANA, por sus siglas en inglés) con resultado positivo con una dilución en suero = 1:80 registrada en el pasado o en el momento del cribado; los sujetos presentaron al menos 1 sistema con una . untuación de A o 2 sistemas con una puntuación de B en el índice BILAG en el momento del cribado, o presentaron una puntuación SELENA-SLEDAI = 6; y el tratamiento para LES con agentes contra la malaria, prednisona oral u otro corticosteroide sistémico, micofenolato de mofetilo, metotrexato, leflunomida, azatioprina o dapsona.
Los criterios de exclusión comprendían: haber recibido MEDI-545 dentro de un periodo de 120 días antes del cribado; tener un historial de alergia o reacción a cualquier componente de la formulación del fármaco del estudio; haber recibido los siguientes medicamentos dentro de un periodo de 28 días antes de la aleatorización : cualquier dosis de ciclofosfamida sistémica, cualquier dosis de ciclosporina, cualquier dosis de talidomida, una dosis de hidroxiclor.oquina > 600 mg/día, una dosis de micofenolato de mofetilo > 3 g/día, una dosis de metotrexato > 25 mg/semana, una dosis de azatioprina > 3 mg/kg/día; haber recibido dosis fluctuantes de los siguientes fármacos dentro de un periodo de 28 días antes de la aleatorización: fármacos contra la malaria, micofenolato de mofetilo, metotrexato, leflunomida, azatioprina, dapsona; haber recibido una dosis de leflunomida > 20mg/día en los 6 meses antes del Día 0 del estudio; haber recibido una dosis de prednisona > 20 mg/día o dosis fluctuantes dentro de un periodo de 14 días antes de la aleatorización; haber recibido dosis fluctuantes de fármacos antiinflamatorios no esteroideos en un periodo de 14 días antes de la aleatorización; el tratamiento con cualquier terapia farmacológica en investigación dentro de un periodo de 28 días antes de la aleatorización en el estudio, terapias de reducción de linfocitos B dentro de un periodo de 12 meses antes de la aleatorización o terapias biológicas dentro de un periodo de 30 días o 5 semividas del agente biológico, la opción que sea más larga, antes de la aleatorización en el estudio; la evidencia, según la opinión del investigador, de infección activa clínicamente significativa, incluida la infección crónica en curso, dentro de un periodo de 28 días antes de la aleatorización; un historial de infección vírica grave, según el criterio de los investigadores, incluidas las infecciones graves tanto . de citomegalovirus . como de -la familia de los herpes tales como herpes diseminados, encefalitis herpética, herpes oftálmico; infección por herpes zóster dentro de un periodo de 3 meses antes de la aleatorización; la evidencia de infección con el virus de la hepatitis B o C, o el virus de inmunodeficiencia humana (VIH) -1 o VIH-2, o infección activa con hepatitis A, que se determina mediante los resultados de la prueba en el momento del cribado; la vacunación con virus vivos atenuados dentro de un periodo de 28 días antes de la aleatorización; embarazo (las mujeres, a menos que sean estériles quirúrgicamente o hayan pasado al menos 2 años tras la llegada de la menopausia, que hayan presentado una prueba de embarazo en suero negativa dentro de un periodo de 28 días antes de recibir el fármaco del estudio y una prueba de embarazo en orina negativa los días de administración del fármaco del estudio antes de recibir el fármaco del estudio) ; mujeres que estén amamantando o en periodo de lactancia; un historial de inmunodeficiencia primaria; un historial de abuso de alcohol o drogas < 1 año antes de la aleatorización; un historial de cáncer (excepto el carcinoma de células básales o carcinoma in si tu del cuello uterino tratado con éxito aparente con terapia curativa > 1 año antes de la aleatorización) ; un historial de infección por tuberculosis (TB) activa o una prueba cutánea de TB positiva reciente (se define la reacción como un diámetro = 10 .mm si no se está tomando medicación inmunosupresora sistémica o = 5 mm si se está tomando medicación inmunosupresora sistémica) , un historial de infección por TB latente sin haber completado un curso de tratamiento adecuado; cirugía opcional programada desde el momento del cribado hasta el Día 168 del estudio; en el cribado de las pruebas sanguíneas (dentro de un periodo de 28 días antes de la aleatorización) , cualquiera de los siguientes casos: (i) AST > 2.5 x límite superior del intervalo normal (ULN, por sus siglas en inglés) , a menos que esté provocado por el LES, 9 (ii) ALT > 2.5 x ULN, a menos que esté provocado por el LES, (iii) Creatinina > 4.0 mg/dL, (iv) Neutrófilos < 1500/mm3) , " (v) Recuento plaquetario < 50 000/mm3; un historial de cualquier enfermedad, la evidencia de cualquier enfermedad actual (que no sea LES) y cualquier dato del examen físico o cualquier anomalía detectada en el laboratorio que, según la opinión del investigador o. monitor médico, pueda poner en riesgo la seguridad del sujeto en el estudio o pueda generar confusión en el análisis del estudio.
No se pretende que los criterios de aceptación y exclusión enumerados anteriormente limiten el alcance de la presente descripción. Un experto en la técnica sobreentenderá que se pueden utilizar otros parámetros de aceptación y/o exclusión para generar una población de sujetos de modo que la selección del sujeto no ponga en riesgo la seguridad del sujeto ni genere confusión en el análisis del estudio.
Se 'administraron un máximo de 13 dosis de sifalimumab o placebo a los pacientes. El placebo se administró a 22 pacientes. Once pacientes recibieron una única dosis fija SC de 100 mg de sifalimumab. Veintiún pacientes recibieron una dosis mensual fija SC de 100 mg de sifalimumab, administrándose la última dosis el Día 84. Veintitrés pacientes recibieron dosis bisemanales fijas SC de 100 mg de sifalimumab, administrándose la última dosis el Día 84. Diez pacientes recibieron dosis semanales fijas SC de 100 mg de sifalimumab, administrándose la última dosis el Día 84. Se tomaron muestras en suero para las concentraciones FC y las titulaciones de IM en múltiples puntos de evaluación.
Las muestras se analizaron para determinar los parámetros FC y la IM utilizando, respectivamente, los ensayos validados de ELISA y ECL descritos en el Ejemplo 1.
Análisis de los datos Los parámetros farmacocinéticos se obtuvieron utilizando métodos no compartimentales empleando WinNonlin (versión 5.2.1 Pharsight, Cary, NC) .
Resultados 2.1 Administración de dosis única Los resultados correspondientes a la administración de una dosis única fija de 100 mg de sifalimumab se resumen en la TABLA 7 y la FIG. 9 (·) . Las concentraciones máximas de sifalimumab se obtuvieron aproximadamente 1 semana después de la administración SC . El aclaramiento extravascular aparente (CL/F) medio fue de aproximadamente 275 mL/día. La semivida de eliminación fue de aproximadamente 25 días. Los valores representados en la gráfica aparecen en la TABLA 10. 2.2 Administración de dosis múltiples Los resultados correspondientes a la administración de dosis múltiples fijas de 100 mg de sifalimumab se resumen en la TABLA 8 y la FIG. 9 ( semanalmente B , bisemanalmente ? o mensualmente T ) . La Cm¾x ss y Cmín ss aumentaron con la frecuencia de la dosis. La acumulación de AUC y las concentraciones mínimas fue de un factor de 11 y 6, respectivamente, para la administración semanal. El AUC en estado estacionario para los grupos de dosis múltiples fue similar al AUC después de una única dosis. El aclaramiento extravascular aparente medio en estado estacionario (CLSS/F) estuvo comprendido entre 206 y 282 mL/día entre los grupos de dosificación. La semivida media estuvo comprendida entre 28 y 33 días. El volumen de distribución aparente durante la fase terminal después de la administración no intravenosa (Vz/F) estuvo comprendido entre 8 L y 11 L. 2.3 Inmunogenicidad Ocho de los 65 pacientes (12.3%) que recibieron el producto en investigación dieron positivo en la prueba para detectar la presencia de anticuerpos anti-sifalimumab (FIG. 10)-.· No .se observó ningún incremento en la incidencia .de inmunogenicidad entre las pautas posológicas. Dos de los 22 pacientes que recibieron placebo (9.1%) resultaron ser M+, es decir, dieron positivo en la prueba para detectar la presencia de anticuerpos anti -sifalimumab (la titulación estuvo comprendida entre 10 y 40) . Ninguno de los once pacientes que recibieron una única dosis de sifalimumab resultó ser M+ . Por el contrario, tres de los diez pacientes que siguieron una pauta posológica mensual (30%) resultaron ser M+ (la titulación estuvo comprendida entre 20 y 160) , tres de los 23 pacientes que siguieron una pauta posológica bisemanal (13%) resultaron ser M+ (la titulación estuvo comprendida entre 20 y 160) y dos de los 21 pacientes (9.5%) que siguieron una pauta posológica semanal (9.5%) resultaron ser M+ (la titulación estuvo comprendida entre 20 y 320) .
La presencia de anticuerpo anti -sifalimumab no tuvo ningún efecto sobre los perfiles de concentración en suero de sifalimumab frente al tiempo. Sifalimumab presentó un perfil de seguridad/tolerabilidad similar al del placebo para las dosis SC evaluadas. 2.4 Efecto sobre el perfil génico de IFN Se pueden utilizar marcadores farmacodinámicos (FD) en métodos para tratar pacientes con un agente terapéutico que se une al . IFN-alfa y modula su actividad, tal como sifalimumab. Remítase, por ejemplo, a la Solicitud de Patente de EE. UU. N.° 2010-.0143372 , que se incorpora a la presente por referencia en su totalidad. Concretamente, el Ejemplo 7 de la publicación 2010-0143372 describe 21 genes que se pueden utilizar como marcadores FD: IFI44, IFI27, IFI44L, NAPTP, LAMP3, LY6E, RSAD2 , HERC5 , IFI6, ISG15, 0AS3 , RTP4 , IFIT1, MX1, SIGLEC1, 0AS2, USP18, 0AS1, EPSTI1, PLSCR1 y IFRG28. Además, la publicación 2010-0143372 proporciona métodos sobre cómo medir los niveles de estos 21 marcadores génicos, por ejemplo, matrices Affymetrix y matrices dinámicas Fluidigm.
Solo la dosis de sifalimumab administrada una vez por semana generó una exposición FC suficiente para inducir una reducción del perfil génico de IFN sostenida con el tiempo (FIG. 11) . En particular, la dosis semanal proporcionó una supresión del perfil génico de hasta un 40%.
Conclusión La comparación de las exposiciones farmacocinéticas de sifalimumab con estudios intravenosos previos indicó una biodisponibilidad SC de aproximadamente un 75%. El perfil FC de sifalimumab tras la administración SC fue linear y proporcional a la dosis. Los parámetros farmacocinéticos de sifalimumab tras la dosis SC fueron los típicos de un anticuerpo monoclonal sin una reducción significativa de la diana. La incidencia global de los anticuerpos anti-sifalimumab fue de un 12%, sin embargo, la presencia del anticuerpo anti- sifalimumab- no produjo ningún efecto sobre los parámetros farmacocinéticos de sifalimumab.
TABLA 7 Parámetros FC para una única dosis de sifalimumab Parámetro Dosis SC única de 100 mg (n = 10) T (días) 5.78 (62.2) máx C (pg/mL) 12.68 (68.4) máx AUC (pg-día/mL) 420.6 (58.3) última AUC (pg-día/mL) 477.6 (57.2) Extrapolación de AUC (%) 12.5 (33.2) CL/F (mL/día) 275 (57.0) Semivida (días) 24.6 (37.8) V /F (L) 8.32 (38.4) z Los datos de los pacientes en los que se pudieron evaluar los parámetros FC se presentan como la media (% de CV) .
TABLA 8 Parámetros FC para dosis múltiples de sifalimumab Parámetro 100 mg, SC, 100 mg, SC, 100 mg, SC, semanalmente bisemanalmente mensualmente (n = 8) (n = 6) (n = 6) T (días) 4.29 (51.6) 4.30 (59.0) 5.64 (35.9) máx ss C (pg/mL) 65.05 (42.7) 39.10 (24.2) 23.96 (39.8) máx ss AUC 442.7 (44.0) 495.2 (14.4) 483.1 (32.6) t ss (pg-día/mL) C (pg/mL) 58.80 (36.2) 30.10 (31.7) 10.64 (39.6) mín ss CL /F (mL/día) 282 (40.4) 206 (16.5) 227 (33.1) ss Semivida (días) 28.2 (22.8) 28.2 (32.7) 33.3 (41.6) V /F (L) 11.1 (36.9) 8.19 (26.7) 11.0 (51.9) z Los datos de los pacientes en los que se pudieron evaluar los parámetros FC se presentan como la media (% de CV) .
Los parámetros se calcularon después de la dosis del Día 84.
TABLA 9 Variable = Conc, MG/KG No No No N 32 26 26 25 26 24 24 disponible disponible disponible No No No Media 0.000 10.092 9.263 2.367 4.315 4.750 disponible disponible disponible No No No SD 0.000 4.493 4.263 1.208 2.264 2.442 disponible disponible disponible No No No Mín 0.00 0.00 0.00 0.00 0.00 1.44 1.69 disponible disponible disponible No No No Mediana 0.000 10.185 8.405 2.470 3.920 4.345 5.785 disponible disponible disponible No No No Máx 0.00 22.67 22.01 4.91 9.04 11.01 11.76 disponible disponible disponible No No No No % de CV 44.5 46.0 51.0 52.5 51.4 53.7 disponible disponible disponible disponible Media No No No No No No No No 4.210 geométrica disponible disponible disponible disponible disponible disponible disponible disponible MEDI-545 1.0 MG/KG No No No N 26 25 25 24 24 23 23 disponible disponible disponible No No No Media 0.867 29.361 28.199 7.957 14.178 15.378 18.247 disponible disponible disponible No No No SD 3.991 13.410 8.008 4.103 10.808 6.272 disponible disponible dispon wible 7277 No No No Mín 0.00 0,00 16.85 3.38 6.02 6.13 disponible disponible disponibile 7 92 No No No Mediana 0.000 28.320 26.070 6.765 11.195 13.970 18.290 disponible disponible disponible No No No Máx 20.32 66.43 51.65 19.12 59.58 27.48 disponible disponible dispon -iwble 35·22 No No No % de CV 460.6 45.7 28.4 51.6 76.2 40.8 39 9 disponible disponible disponible Media No No No No No 27.206 7.137 12.106 14.116 16.884 geométrica disponible disponible disponible disponible disponible MEDI-545 1O.0 MG/KG No No 40 38 4 ¿a3 11 rf diicsnpnonniibbllEe 44 43 „ No 110.835 N 90·803 disponible °'000 » m 2i?m 56260 N diosponible53'094 8°·863 n/ No ' 47.480 Media 43·404 disponible a00° 8S.9¾ 84.895 N *opon/b!e N diosponible 25,827 0-5*3 No SO 27.43 UA? MS3 66.26 N doisponible 2 7·45 0.00 nCn N° 102.605 Mín 83·950 disponible 21'-ß?? 227.300 86260 ? di?sponible 51,595 72·860 ? No 210.80 Mediana 0.000 178·60 disponible °·00 382.56 6626 N diosponible 114,52 7 90 - 0 No 42.8 Max No No «S-S 50.1 ' 47 ·8 disponible No 40. .8 39· disponible disponible _o No 95.020 de CV dis oni le No 70749 80733 disponible Media N° 185.949 191 651 56260 disponible disponible geométrica MEDI-5453.0 No 27 "Ño N° 24 25 26 disponible MG/KG 25 disponible disponible 25 25 No 43.022 No No 22 367 28.007 40.381 disponible 0000 99.292 96.112 disponib|e disponible No 23.770 Media No o 10808 15.212 227 0 disponible 0.000 41.106 37.254 disponib|e disponible No 12.31 SD No No 6J9 5.66 12.43 disponible 0.00 35.90 28.39 disponible disponible No 38.180 Mín No No 2Q050 28.190 32.905 disponible 0.000 9 -830 95.100 dispon:b|e disponible No 116.83 Mediana NO No 4756 7o.64 98.31 disponible 0.00 184.95 178.54 disponibie disponible No 55.3 Max No NO 48.3 54.3 56.3 disponible No 41 4 38.8 sponMe ~" " disponible disponible No 37.837 % de CV · 19.868 24.042 34.986 disponible No No No Media disponible disponible disponible geométrica 84.00 96.00 98.00 112.00 U3.Q0 121.00 m.8 141.00 154.00 0 MEDl-5450.3 "Ño 1 23 23 Ño " 23 MG/KG No 23 23 disponible disponible 23 24 disponible No O.m 6.930 6.231 N Jo 6.256 disponible disponible No 6.498 6.733 6.710 6.080 disponible No No 4.617 3.291 No 3.201 No 4 477 3.740 disponible disponible disponible 4.656 3.522 disponible No 0.00 0.00 0.00 No 0.00 disponible disponible No 0.00 0.00 0.00 o.oo disponible 25 No No No 27 24 24 27 23 20 1 21 disponible disponible disponible No No No 45.782 35.673 43.089 38.404 47.260 47.215 97.700 43.872 disponible disponible disponible No No No No 42.551 22.427 26.721 20.672 27.640 19.570 24.521 disponible disponible disponible disponible No No No 14.02 0.00 5.21 9.31 10.88 11.29 97.70 5.22 disponible disponible disponible No No No 33.990 34.360 35.770 34.690 39.060 46.500 97.700 40.240 disponible disponible disponible No No No 240.14 114.21 130.61 82.73 125.58 80.46 97.70 100.60 disponible disponible disponible No No No No 92.9 62.9 62.0 53.8 58.5 41.4 disponible disponible disponible disponible No No No No 37.292 35.931 32.839 40.795 42.532 97.700 36.410 disponible disponible disponible disponible ITRTGRP 155.00 160.00 161.00 168.00 174.00 182.00 182.04 182.08 185.00 189.00 195.00 MEDI-5450.3 G/KG No No No No disponible 23 1 22 21 21 19 20 disponible disponible disponible No No No No disponible 6.376 0.000 6.761 16.730 15.117 9.961 disponible disponible disponible No No No No No disponible 2.757 2.996 7.995 5.830 4.862 3.371 disponible disponible disponible disponible No No No No disponible 0.00 0.00 0.00 0.00 0.00 5.62 4.90 disponible disponible disponible No No No No disponible 6.070 0.000 7.425 14.360 14.990 11.540 9.180 disponible disponible disponible No No No No disponible 1-1.48 0.00 12.35 34.52 27.60 21.90 18.41 disponible disponible disponible No No No No No disponible 43.2 44.3 47.8 38.6 40.5 33.8 disponible disponible disponible disponible No No No No No No No No No disponible 11.163 9.466 disponible disponible disponible disponible disponible disponible disponible disponible MEDI-545 1.0 MG KG No No No No No disponible 22 21 21 21 20 22 disponible disponible disponible disponible No No No No No disponible 19.994 18.793 46.214 44.425 32.006 23.439 disponible disponible disponible disponible No No No No No disponible 11.703 9.483 18.614 17.557 17.999 13.965 disponible disponible disponible disponible No No No No No disponible 4.28 4.58 23.82 17.95 0.00 0.00 disponible disponible disponible disponible No No No No No disponible ,. . , 18.780 18.210 36.220 39.590 29.290 20.905 disponible disponible disponible disponible , . . . No No No No No disponible 63.04 52.00 91.34 83.13 87.45 73.32 disponible disponible disponible disponible No No No No No disponible ,. ,L, ^ ., , 58.5 50.5 40.3 39.5 56.2 59.6 disponible disponible disponible disponible No No No No No No No disponible 17.440 16.891 43.063 41.342 disponible disponible disponible disponible disponible disponible MEDI-54510.0 MG/KG ¦M - 35 34 25 26 32 33 No No disponible diSponjble disponible disponi le disponible No No No 124736 N° 127904 377.440 406.550 230.993 202.535 No disponible d¾sponible disponible ' disponible disponible No No disponible N d¡ospon¡b|e N d¡0spon¡b|e 85 '858 d Ni°sponible 87376 123.078 160.702 113.038 105.993 disponible No No No No 1604 212.18 223.72 13.58 5.71 No disponible ásponible disponibie ' disponible disponible No No disponible N diospon¡b|e d Ni0sponi |e 114 ' 870 d Ni°sponible 116.635 362.740 379.785 246.100 206.640 disponible NO NO No 31662 61591 970.99 465.88 475.09 No No disponible dispon¡b|e disponib|e J' ' disponible disponible No No No 683 326 39.5 48.9 52.3 No No disponible disponible disponib|e ' disponible disponible 5 198 3587g1 381.682 181.495 155.792 No No disponible N J:o„„:u,. No SD' 1 w0¿ o g disponible MEDI-5453.0 MG/KG No No disponible 1 1 22 20 19 19 16 22 1 disponible No No disponible 2.860 5.580 47.281 53.743 138.023 140.262 113.571 70.038 20.480 disponible No No No- No No disponible 26.448 29.582 62.191 74.014 81.401 47.081 disponible disponible disponible disponible No No disponible 2.86 5.58 6.78 7.20 51.26 48.40 28.42 19.13 20.48 disponible No No disponible 2.860 5.580 45.375 „ , 54.155 130.310 114.120 84.925 61.880 20.480 disponible No disponible 2.86 5.58 101.36 N° 122.84 278.99 332.73 317.73 213.48 20.48 disponible No No No No No disponible 55.9 55.0 45.1 52.8 71.7 67.2 disponible disponible disponible disponible No No disponible 2.860 5.580 38.588 44.482 124.958 125.412 92.032 57.005 20.480 disponible TRTGRP MEDI-5450.3 196.00 198.00 201.00 208.00 210.00 238.00 248.00 250.00 266.00 286.00 294.00 MG/KG No No No No No 21 1 20 21 20 19 disponible disponible disponible disponible disponible No No No No No 7.353 3.830 5.156 2.173 1.283 0.208 disponible disponible disponible disponible disponible No No No No No No 3.293 2.264 1.822 1.411 0.665 disponible disponible disponible disponible disponible disponible No No No No No 0.00 3.83 2.09 0.00 0.00 0.00 disponible disponible disponible disponible disponible No No No No No 7.160 3.830 4.960 1.980 0.695 0.000 disponible disponible disponible disponible disponible No No No No No 15.64 3.83 11.40 5.73 3.61 2.67 disponible disponible disponible disponible disponible ' No No No No No No 44.8 43.9 83.8 110.0 319.2 disponible disponible disponible disponible disponible disponible MEDI-545 1.0 No No No No No No No No No disponible 3.830 4.708 MG/KG disponible disponible disponible disponible disponible disponible disponible disponible No No No No No 22 22 23 22 1 21 disponible disponible disponible disponible disponible No No No No No 17.751 9.783 4.345 725 0.000 1.021 disponible disponible disponible disponible disponible No No No No No No 10.906 5.617 3.610 998 1.253 disponible disponible disponible disponible disponible disponible No No No No No 0.00 0.00 0.00 0.00 0.00 disponible disponible disponible disponible disponible No No No No No 17.665 10.470 3.520 0.000 0.000 disponible disponible disponible disponible disponible No No No No No 46.89 21.93 14.35 0.00 3.83 disponible disponible disponible disponible disponible No No No No No No 61.4 57.4 83.1 15.8 122.7 disponible disponible disponible disponible disponible disponible MEDI-545 10.0 . No No No No No No No No No No No disponible MG/KG disponible disponible disponible disponible disponible disponible disponible disponible disponible disponible No No No No No 34 34 33 1 32 33 disponible disponible disponible disponible disponible No No No No No 155.799 76.119 29.602 0.000 14.674 disponible disponible disponible disponible disponible No No No No No No 102.784 56.379 30.841 14.029 7.600 disponible disponible disponible disponible disponible disponible No No No No No 3.06 1.83 0.00 0.00 0.00 0.00 disponible disponible disponible disponible disponible No No No No No 152.500 66.290 22.090 0.000 12.210 4.950 disponible disponible disponible disponible disponible No No No No No 388.75 A 186.81 147.17 0.00 62.35 disponible disponible disponible disponible A dispon-iWble 3580 No No No No No No 66.0 74.1 104.2 95.6 . . 124.8 disponible disponible disponible disponible disponible disponible No No No No No No No A dispon-iWble 47-904 disponible disponible disponible disponible disponible disponible 208.00 210.00 238.00 248.00 250.00 266.00 286.00 294.00 No No No No 20 18 21 1 20 18 disponible disponible disponible disponible No No No No 48.320 .. . 4.400 11.900 8.160 disponible A disponible disponible A disponi-Mble 2·422 No No No No No No 24.729 9.746 disponible disponible disponible disponible A disponible 6 39 disponible No No No No 10.74 A 4.40 0.00 8.16 disponible disponible A dispon -iuble' 0·00 d Aispon-iMble °-00 No No No No 48.405 4.400 28.060 9.800 8.160 disponible disponible A dispon -iuble 4·300 A dispon -iwble 2-025 No No No No 86.53 4.40 59.1 1 38.62 8.16 disponible disponible A dispon-iuble 2283 A disponible 12 4 No No No No No No 51.2 81.9 disponible disponible disponible disponible disponible d Aisponible No No No No No No No 41.052 8.160 A dispon -iwble 4·400· disponible disponible disponible disponible disponible disponible TABLA 1 0 UNA VEZ No No N 11 10 9 10 10 10 9 9 8 8 disponible disponible 11.55 7.33 5.72 No No 3.40 . ..Media 0.000 9.242 9.115 5.257 4.779 4.063 2 6 3 disponible disponible 9 4.49 2.87 No No 2.03 SD 0.000 9.161 2.224 4.420 2.478 2.137 2.063 6 1 disponible disponible 9 No No Mín 0.00 3.31 5.14 4.36 3.15 1.37 3.14 2.54 1.51 1.27 disponible disponible Mediana 0.000 9.795 9.620 8.690 6.43 4.88 3.670 No No 4.390 4.055 3.09 0 5 disponible disponible 5 18.1 10.9 No No áx 0.00 36.69 12.37 19.58 9.35 8.03 7.43 6.52 6 6 disponible disponible No No No % de CV 79.3 24.1 48.5 61.3 50.2 47.1 44.7 50.8 59.8 disponible disponible disponible No 6.38 5.01 No No 2.84 Media geométrica 9.629 8.974 8.295 4.797 4.356 3.588 disponible 1 6 disponible disponible 6 MEDI-545 100MG UNA VEZ A LA SEMANA No N .21. 19 21 18 19 20 20 1 16 18 18 disponible 16.54 21.4 27.8 31.18 No 36.5 Media 0.000 8.543 9.785 13.190 36.984 37.237 1 36 27 2 disponible 83 7.20 10.1 13.32 No No 17.2 SD 0.000 5.164 4.193 6.037 14.132 16.891 4 94 9 disponible disponible 58 13.5 No Mín 0.00 2.14 4.40 8.66 8.43 7.25 13.19 18.50 7.69 5.86 8 disponible 17.57 20.8 26.4 29.66 No 35.6 Mediana 0.000 7.480 9.570 13.190 34.045 34.080 0 90 40 5 disponible 55 34.3 50.0 No 74.6 Máx 0.00 21.87 22.28 27.21 54.36 13.19 59.08 64.61 3 9 disponible 0 No No No % de CV 60.4 42.9 36.5 33.6 36.6 42.7 38.2 45.4 47.2 disponible disponible disponible No 15.44 20.2 26.1 28.07 No 31.3 Media geométrica 7.152 9.030 13.190 34.554 32.588 disponible 8 68 19 9 disponible 55 MEDI-545 100MG UNA VEZ CADA DOS SEMANAS No N 22 21 22 21 18 17 15 1 17 17 16 disponible 10.66 16.9 14.7 18.43 No 16.7 Media 0.1 19 9.856 8.888 5.470 15.331 20.364 0 81 12 6 disponible 19 7.86 8.32 No No 8.05 SD 0.559 5.352 5.160 4.112 6.904 8.322 9.643 6 9 disponible disponible 5 No Mín 0.00 2.68 3.74 2.94 6.77 5.83 5.42 5.47 " 2.51 " 4.05 4.18 disponible 16.1 11.7 20.03 No 16.4 Mediana 0.000 8.680 9.030 7.700 5.470 15.790 20.330 45 70 0 disponible 50 35.4 37.5 No 32.8 Máx 2.62 21.34 24.42 18.65 27.64 5.47 34.89 38.81 7 8 disponible 7 No No % de CV 469.0 54.3 48.4 46.3 46.3 56.6 37.4 54.3 47.4 48.2 disponible disponible No 15.3 13.0 16.80 No 14.5 Media geométrica 8.518 9.582 8.075 5.470 12.798 17.485 disponible 75 34 3 disponible 40 MEDI-545 100MG UNA VEZ CADA CUATRO SEMANAS 10.13 8.44 7.25 14.19 No No 8.41 Media 0.000 8.781 9.953 13.297 10.159 6 0 1 6 disponible disponible - 1 2.16 1.53 No No 3.46 SD 0.000 4.267 3.794 3.283 6.100 5.599 4.694 6 1 disponible disponible 0 No No Mín 0.00 3.88 5.39 6.38 5.09 4.46 4.66 3.57 1.96 2.65 disponible disponible 10.26 10.01 8.23 7.32 14.56 No No 8.71 Mediana 0.000 8.630 13.600 10.080 0 0 0 5 0 disponible disponible 5 12.4 10.3 No No 14.4 Máx 0.00 16.58 17.59 17.07 22.86 23.17 19.07 4 0 disponible disponible 7 No No No % de CV 48.6 37.4 33.0 25.7 21.1 43.0 42.1 46.2 41.1 disponible disponible disponible No 8.19 7.09 12.86 No No 7.62 Media geométrica 7.849 9.503 9.510 11.962 8.869 disponible 5 9 7 disponible disponible 2 TRTGRP 63 70 77 84 87 91 98 112 126 140 168 | MEDI-545 100MG UNA VEZ N 6 5 5 5 6 5 " 4 i 0 0 0 1.77 1.88 No No No Media 3.377 3.940 3.174 2.316 1.518 1.330 5 6 disponible disponible disponible 0.50 0.51 No No No No SD 1.801 0.935 0.712 1.003 0.201 0 1 disponible disponible disponible disponible No No No Mín 1.36 2.68 2.37 1.52 1.27 1.46 1.35 1.33 disponible disponible disponible 1.68 1.82 No No No Mediana 3.495 3.810 3.140 2.060 1.460 1.330 5 0 disponible disponible disponible No No No Máx 5.30 4.87 4.10 4.02 2.73 2.71 1.80 1.33 disponible disponible disponible No No No No % de CV 53.3 23.7 22.4 43.3 28.2 27.1 13.3 disponible disponible disponible disponible 1.72 1.83 No No No Media geométrica 2.929 3.846 3.110 2.174 1.508 1.330 5 6 disponible disponible disponible EDI-545 100MG UNA VEZ A LA SEMANA N 17 17 17 15 13 14 16 16 16 16 14 41.93 43.66 49.87 51.8 49.3 38.06 Media 41.655 22.339 16.376 12.427 7.001 6 5 7 12 56 2 27.70 19.66 27.64 26.1 21.7 19.03 SD 16.144 10.016 9.374 7.767 4.619 2 6 7 00 76 6 19.3 17.5 Mín 18.56 2.15 1.93 20.83 14.05 6.15 3.38 1.55 1.45 . 4 0 35.93 41.45 39.34 45.2 45.3 33.45 Mediana 35.850 22.275 15.700 11.265 5.975 0 0 0 30 50 5 115.2 116. 94.2 Máx 71.11 93.34 87.62 80.06 38.08 39.20 27.83 18.26 9 84 3 % de CV 38.8 66.1 45.0 55.4 50.4 44.1 50.0 44.8 57.2 62.5 66.0 28.36 36.33 44.03 46.2 44.7 33.74 Media geométrica 38.947 19.825 13.649 9.729 5.669 4 1 7 56 35 6 MEDI-545 100MG UNA VEZ CADA DOS SEMANAS N 17 16 15 16 13 17 17 16 14 12 10 19.02 23.94 19.31 28.3 23.5 24.09 Media 19.206 14.793 11.443 7.432 5.179 8 6 1 38 94 5 12.94 10.67 16.4 13.1 15.02 SD 7.915 8.785 9.576 8.233 6.060 4.151 6 0 36 04 0 Mín 6.72 6.20 5.51 5.77 5.32 5.56 3.34 3.01 3.20 1.66 1.96 20.65 28.86 16.23 24.4 21.8 19.26 Mediana 20.820 11.280 8.650 4.855 4.115 0 0 5 10 70 0 55.2 53.3 Máx 29.70 32.25 42.76 38.22 60.39 37.78 26.89 20.67 15.93 1 1 % de CV 41.2 46.2 54.1 55.3 58.0 55.5 62.3 64.7 71.9 81.5 80.2 16.61 19.98 16.38 23.3 20.0 19.43 Media geométrica 17.337 12.038 8.945 5.395 4.195 3 0 3 21 21 6 MEDI-545 100MG UNA VEZ CADA CUATRO SEMANAS N 10 10 10 10 10 10 8 10 8 8 6 Media 16.795 13.23 10.23 12.72 16.2 17.7 15.81 8.434 7.629 4.354 3.522 7 3 9 17 47 8 11.01 7.73 10.7 SD 10.001 6.304 5.270 9.465 4.445 3.316 2.183 2.065 2 4 48 ??? 3.12 3.48 2.25 1.68 6.39 4.75 3.86 2.56 3.90 1.53 1.65 14.47 10.67 11.61 13.3 13.5 13.24 Mediana 16.375 7.790 6.935 4.525 3.015 5 5 5 40 70 5 31.3 34.8 Máx 35.67 23.28 18.24 39.74 31.57 18.86 14.56 7.79 6.58 5 5 % de CV 59.5 47.6 51.5 86.5 47.7 60.6 59.8 52.7 43.5 50.1 58.7 11.51 14.6 14.8 13.26 Media geométrica 13.657 8.670 9.022 7.444 7.087 3.802 3.031 6 55 68 3 TABLA 11 Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (14)

    REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones :
  1. ^ 1. Un método para tratar un trastorno autoinmunitario en un sujeto humano caracterizado porque comprende administrar al sujeto un anticuerpo, o un fragmento de unión al antígeno de este, que se une específicamente al interferón alfa humano, donde se consigue alcanzar una o más características farmacocinéticas después de la administración seleccionadas entre una tasa de aclaramiento (CL, CLSS, CL/F o CLSS/F) de entre aproximadamente 99 y aproximadamente 432 mL/día, un volumen de distribución aparente (Vss o Vz/F) de entre aproximadamente 3 y aproximadamente 17 L, y una semivida en suero de aproximadamente 14 días a aproximadamente 48 días; y donde el trastorno autoinmunitario es lupus eritematoso sistémico, escleroderma o miositis.
  2. 2. El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el anticuerpo o fragmento de unión al 0 antígeno de este se une a un epítopo del interferón alfa humano reconocido por un anticuerpo que comprende una región variable de la cadena pesada que comprende la secuencia de aminoácidos de la SEQ ID NO: 19 y una región variable de la cadena ligera que comprende la secuencia de aminoácidos de la 5 SEQ ID NO: 22.
  3. 3. El método de conformidad con la reivindicación 1 o 2, caracterizado porque el anticuerpo o fragmento de unión al antígeno de este comprende: (a) una región variable CDR1 de la cadena pesada que comprende la SEQ ID NO: 1; (b) una región variable CDR2 de la cadena pesada que comprende la SEQ ID NO: 4; (c) una región variable CDR3 de la cadena pesada que comprende la SEQ ID NO: 7; (d) una región variable CDR1 de la cadena ligera que comprende la SEQ ID NO: 10; (e) una región variable CDR2 de la cadena ligera que comprende la SEQ ID NO: 13; y (f) una región variable CDR3 de la cadena ligera que comprende la SEQ ID NO: 16.
  4. 4. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-3, caracterizado porque el anticuerpo o fragmento de unión al antígeno de este comprende: (a) una región variable de la cadena pesada que comprende la secuencia de aminoácidos de la SEQ ID NO: 19, SEQ ID NO: 34, SEQ. ID NO; 35, SEQ- ID NO: 36 o SEQ ID NO: 37; y (b) una región variable de la cadena ligera que comprende la secuencia de aminoácidos de la SEQ ID NO: 22.
  5. 5. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-4, caracterizado porque el anticuerpo o fragmento de unión al antígeno de este se administra como una dosis fija.
  6. 6. El método de conformidad con la reivindicación 5, caracterizado porque la dosis fija está comprendida entre aproximadamente 50 mg y aproximadamente 2000 mg.
  7. 7. El método de conformidad con la reivindicación 6, caracterizado porque la dosis fija se selecciona entre aproximadamente 100 mg, aproximadamente 200 mg, aproximadamente 600 mg y aproximadamente 1200 mg.
  8. 8. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-7, caracterizado porque el anticuerpo o fragmento de unión al antígeno de este se administra como una dosis única o se administra en dos o más dosis una vez a la semana, una vez cada dos semanas, una vez cada tres semanas, una vez cada cuatro semanas, una vez al mes, una vez cada 3 meses, una vez cada seis meses o en intervalos variables.
  9. 9. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-8, caracterizado porque se administra una dosis de carga el Día 14.
  10. 10. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-8, caracterizado porque la administración es una administración intravenosa (IV) .
  11. 11. El método de conformidad con la reivindicación 10, caracterizado porque el tiempo necesario para alcanzar la concentración máxima en plasma (Tm¾x o Tmgx ss) tras la administración IV que se consigue alcanzar es de approximadamente 0.13 días o inferior.
  12. 12. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 10-11, caracterizado porque una única administración IV de aproximadamente 3 mg/kg consigue alcanzar una o más características farmacocinéticas seleccionadas entre : un Tm§x de aproximadamente 0.13 días o inferior, una Cmáx de aproximadamente 64 a aproximadamente 143 yg/mL, un AUCT de aproximadamente 469 a aproximadamente 1010 ]ig día/mL, y una Cmín de aproximadamente 12 a aproximadamente 35 ug/mL.
  13. 13. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 10-11, caracterizado porque una única administración IV de aproximadamente 10 mg/kg consigue alcanzar una o más características farmacocinéticas seleccionadas entre: un Tmáx de aproximadamente 0.13 días o inferior, una Cmsx de aproximadamente 141 a aproximadamente 318 pg/mL, un AUCt de aproximadamente 979 a aproximadamente 2241 ig día/mL, y una Cmín de aproximadamente 27 a aproximadamente 76 yg/mL.
  14. 14. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 10-11, caracterizado porque el. número de dosis IV en intervalos de aproximadamente 14 días requerido para alcanzar el estado estacionario es de aproximadamente 5 a aproximadamente 8 dosis.
MX2013013785A 2011-05-25 2012-05-23 Metodos para tratar lupus eritematoso sistemico, escleroderma y miositis con un anticuerpo contra el interferon alfa. MX2013013785A (es)

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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2580301C1 (ru) * 2015-04-21 2016-04-10 Людмила Николаевна Хон Способ лечения системной красной волчанки человека

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US9580501B2 (en) 2011-12-16 2017-02-28 Synthon Biopharmaceuticals B.V. Anti-TNF alpha monoclonal secretory IgA antibodies and methods for treating inflammatory diseases
WO2013101771A2 (en) * 2011-12-30 2013-07-04 Genentech, Inc. Compositions and method for treating autoimmune diseases
US20160175388A1 (en) * 2013-06-15 2016-06-23 Tocagen Inc. Immunosuppressive components associated with retroviral replicating vectors
CN103740755A (zh) * 2013-12-23 2014-04-23 中国农业大学 猪ifit1基因在抗prrs病毒中的应用
CN107058521B (zh) * 2017-03-17 2019-12-27 中国科学院北京基因组研究所 一种检测人体免疫状态的检测***
WO2020074723A1 (en) * 2018-10-11 2020-04-16 Vivia Biotech Sl A method for determining the efficacy of treatment with a combination of drugs in a subject diagnosed with a disease and a method for classifying the utility of drug combinations in treatment of said subject
EA202191133A1 (ru) * 2018-10-26 2021-07-12 Янссен Байотек, Инк. Сигнатуры интерферона типа i и способы их применения
WO2020202106A1 (en) * 2019-04-04 2020-10-08 Janssen Biotech, Inc. Method of administration of an anti-ifn-alpha/-omega antibody

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7087726B2 (en) * 2001-02-22 2006-08-08 Genentech, Inc. Anti-interferon-α antibodies
WO2005059106A2 (en) * 2003-12-10 2005-06-30 Medarex, Inc. Interferon alpha antibodies and their uses
AU2006261920A1 (en) * 2005-06-23 2007-01-04 Medimmune, Llc Antibody formulations having optimized aggregation and fragmentation profiles
AU2008324800B2 (en) * 2007-11-05 2014-03-27 Astrazeneca Ab Methods of treating scleroderma
RU2532832C2 (ru) * 2008-05-07 2014-11-10 Аргос Терапьютикс, Инк. Гуманизированные антитела против альфа-интерферона человека
US20110256149A1 (en) * 2008-10-09 2011-10-20 Medimmune, Llc Antibody formulation
WO2012149228A1 (en) * 2011-04-26 2012-11-01 Genentech, Inc. Compositions and method for treating autoimmune diseases

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2580301C1 (ru) * 2015-04-21 2016-04-10 Людмила Николаевна Хон Способ лечения системной красной волчанки человека

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