CN104159919A - 使用抗干扰素γ抗体的治疗方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涵盖使用IFN-γ抑制剂如抗-huIFN-γ抗体治疗干扰素γ(IFN-γ)介导的疾病的方法，其中在IFN-γ抑制剂施用之前和/或施用之后确定一种或多种生物标志物的表达水平。本发明还涵盖使用特定的药效动力学有效剂量的抗-huIFN-γ抗体的治疗方法。

Description

使用抗干扰素γ抗体的治疗方法
优先权
本申请要求分别于2011年11月23日、2012年3月28日和2012年5月25日提交的美国临时申请号61/563,357、61/616,846和61/651,900的权益，所述申请各自整体以引用的方式并入本文。
领域
本发明所属领域为患者分层方法和使用干扰素γ(IFN-γ)抑制剂的治疗方法以及IFN-γ抑制剂的用途。
背景
IFN-γ在调控免疫***中起到重要作用。它是一种具有多效性作用的细胞因子，并且它被认为在介导各种自身免疫性疾病以及对传染性病原体和癌细胞的免疫应答中起作用。参见例如Heremans等，Develop.Biol.Standard.，71：113-119，Symposium on MonoclonalAntibodies for Therapy，Prevention and in vivo diagnosis of humandisease中，Ultrecht，The Netherlands，1989，S.Karger，Basel，1990。最近对RNA和蛋白质水平的比较分析已经产生了关于在来自罹患自身免疫性疾病的患者的生物样品中过度表达和表达不足的基因集合的身份的详细信息。例如，在罹患各种自身免疫性疾病的患者中，I型(即，IFNα、IFNβ、IFNω、IFNε和IFNκ)和/或II型(即，IFN-γ)干扰素诱导的基因是过度表达的。Baechler等(2003)，Proc.Natl.Acad.Sci.100(5)：2610-2615；Mavragani等(2010)，Arthr.&Rheum.62(2)：392-401；Pietrzak等(2008)，Clinica Chimica Acta394：7-21；van Baarsen等(2006)，Genes and Immunity7：522-531；Reynier等(2010)，Genes andImmunity11：269-278；Fiorentino(2008)，Arch.Dermatol.144(10)：1379-1382。就***性红斑性狼疮(SLE)而言，这些基因的过度表达与疾病活性的临床和实验室测量相关。参见例如Bauer等(2006)，PLoSMedicine3(12)：2274-2284；Bauer等(2009)，Arthr.&Rheum.60(10)：3098-3107；Baechler等(2003)，Proc.Natl.Acad.Sci.100(5)：2610-2615。型I和型II干扰素影响一组不同但重叠的基因的表达，并且这类影响会根据所检验的组织而不同。参见例如van Baarsen等(2006)，Genesand Immunity7：522-531和Baechler等(2003)，Proc.Natl.Acad.Sci.100(5)：2610-2615。
正确患者组和剂量的选择以及在持续进行的基础上对患者对特定剂量的响应的评价可以是成功使用IFN-γ抑制剂作为自身免疫性/炎性疾病治疗的治疗剂的关键因素。许多自身免疫性/炎性疾病在本质上是阵发性的，并且具有可变的临床表现，并且可能还具有可变的病因。这些疾病中的一些在症状之间或在症状发作之前具有长的无症状期。需要确定患者是否是特定治疗的候选者和/或进行中的治疗是否具有所需的效果。由于临床诊断罹患相同疾病的患者之间的生物学差异，有可能的是IFN-γ抑制剂可能对罹患特定疾病的一些患者有效但对其它患者无效。例如已经在类风湿性关节炎患者中观察到这类差异，一些患者响应于TNF抑制剂而其它患者不响应于TNF抑制剂。参见例如Potter等(2010)，Ann.Rheum Dis.69：1315-1320。因此，高度需要将IFN-γ抑制可能对其有帮助的患者与IFN-γ抑制对其没有帮助的患者区分开来。另外，考虑到IFN-γ在抵抗感染(还有其它至关重要的功能)中的重要作用，特定IFN-γ抑制剂的最佳剂量和性质可能是治疗的治疗适合性的重要因素。因此，需要在疾病的无症状期以及有症状期评价各种剂量和/或给药频率的功效和安全性。本文提供的方法利用当前用于评价RNA和蛋白质水平下的基因表达的技术以提供更精细且有效的使用IFN-γ抑制剂进行治疗的方法；鉴定最佳剂量的方法；以及鉴定可能响应于治疗的个体和/或正响应于治疗或正不响应于治疗的个体的方法。
概述
本文描述的是这样的治疗方法，其包括向患者施用IFN-γ抑制剂，以及在施用所述IFN-γ抑制剂之前和/或之后确定来自所述患者的生物样品中的一种或多种生物标志物的水平以便评价IFN-γ抑制剂作为治疗的适合性或其生物效应。这类方法可以告知是否开始或继续用IFN-γ抑制剂进行治疗的决策。还描述的是用于通过相较于来自健康对照组的生物样品中的一种或多种生物标志物的水平评价来自患者的生物样品中的相同生物标志物的水平来将可能受益于用IFN-γ抑制剂进行的治疗的患者与不太可能受益的患者区分开来的方法。本文进一步描述的是这样的治疗方法，其包括使用指定范围内的和/或指定给药频率下的抗IFN-γ抗体的剂量。
本文描述一种治疗罹患IFN-γ介导的疾病的患者的方法，所述方法包括向所述患者施用一定剂量的单克隆抗人干扰素γ(抗-huIFN-γ)抗体，所述剂量可以为约15mg(mg)至约300mg或约30、40、50或60mg至约80、120、180、200、250、300或400mg，其中在施用所述抗体之前从所述患者中取的生物样本中的表1、2、3、4、5和/或6中列出的一种或多种基因在RNA或蛋白质水平上的表达以与过量IFN-γ一致的方向偏离对照生物样品中所述基因的表达。另外，本文描述单克隆抗-huIFN-γ抗体作为治疗罹患IFN-γ介导的疾病的患者的药剂的用途，其中所施用的抗体的剂量为约15、30、40、50或60毫克至约80、120、180、200、250或300毫克，并且其中在施用所述抗体之前从所述患者中取的生物样本中的表1、2、4、5和/或6中列出的一种或多种基因在RNA或蛋白质水平上的表达以与过量IFN-γ一致的方向偏离对照生物样品中所述基因的表达。在一些实施方案中，来自所述患者的生物样品中的表1、2、4、5和/或6中列出的至少2、3、4、5、6、7、8、9、10、12、14、16、18、20、25、30、35或40种基因的表达以与过量IFN-γ一致的方向偏离对照生物样品中所述基因的表达。来自所述患者的生物样品可以表现出以下人基因中的一种或多种在RNA或蛋白质水平上的表达，所述表达以与过量IFN-γ一致的方向偏离在对照生物样品中的表达：吲哚胺2，3-双加氧酶1(IDO1)；锚蛋白重复结构域22(ANKRD22)；趋化因子(C-X-C基序)配体9(CXCL9)；序列相似性家族26，成员F(FAM26F)；嘌呤能受体P2Y，G蛋白偶联的，14(P2RY14)；鸟苷酸结合的结合蛋白5(GBP5)；丝氨酸肽酶抑制剂，分化体G，成员1(SERPING1；IgG的Fc片段，高亲和力Ib，受体(CD64)；鸟苷酸结合蛋白1，干扰素可诱导的，67kDa(GBP1)；趋化因子(C-X-C基序)配体10(CXCL10)；ets变体7(ETV7)；***内皮透明质酸受体1(LYVE1)；丝氨酸肽酶抑制剂分化体B(卵清蛋白)，成员2(SERPINB2)；基质金属肽酶19(MMP19)；含基S-腺苷蛋氨酸结构域的蛋白2(RSAD2)；硫酸肝素(葡糖胺)3-O-磺基转移酶1(HS3ST1)；吲哚胺2，3-双加氧酶2(IDO2)；程序性死亡配体-1(PD-L1)；碱性亮氨酸拉链转录因子，ATF-样2(BATF2)；IgG的Fc片段，高亲和力Ib，受体(FCGR1B或CD64)；活化转录因子3(ATF3)；丙酮酸脱氢酶激酶，同工酶4(核基因编码的线粒体蛋白；PDK4)；和/或CD274。在一些实施方案中，来自所述患者的生物样品可以表现出与对照生物样品中的表达相比升高的GBP1的RNA或蛋白质水平上的表达。IFN-γ介导的疾病可以是***性红斑狼疮(SLE)、盘状狼疮、狼疮肾炎、银屑病或炎性肠病，包括克罗恩病和溃疡性结肠炎。抗-huIFN-γ抗体的剂量可以为约40mg或60mg至约300mg；约20mg或80mg至约200或250mg；约60或100mg至约180mg；或约40、50、60、70、80、90、100、120、150或180mg。抗-huIFN-γ抗体可以皮下或静脉内施用。糖皮质激素和/或吗替麦考酚酯、硫唑嘌呤、来氟米特、甲氨蝶呤或抗疟药可以与所述抗体同时施用。
在另一方面，本文描述一种使用IFN-γ抑制剂来治疗罹患例如SLE或炎性肠病的IFN-γ介导的疾病的患者的方法，所述方法包括：(a)确定来自所述患者的生物样品中的表1、2、4、5和/或6中列出的一种或多种基因在RNA或蛋白质水平上的表达水平，其中对照生物样品中相同基因的表达水平是已知的或确定的；(b)对比来自所述患者的生物样品中和对照生物样品中所述基因的表达水平；以及(c)如果来自所述患者的生物样品中所述基因的表达水平以与过量IFN-γ一致的方向偏离对照生物样品中所述基因的表达水平，则向所述患者施用治疗有效剂量的IFN-γ抑制剂。另外，本文描述的是IFN-γ抑制剂作为药剂治疗罹患例如SLE或炎性肠病的IFN-γ介导的疾病的患者的用途，(a)其中确定来自所述患者的生物样品中的表1、2、4、5和/或6中列出的一种或多种基因在RNA或蛋白质水平上的表达水平，(b)其中对照生物样品中相同基因的表达水平是已知的或确定的；(c)其中对比来自所述患者的生物样品中和对照生物样品中相同基因的表达水平；并且(d)其中如果来自所述患者的生物样品中所述基因的表达水平以与过量IFN-γ一致的方向偏离对照生物样品中所述基因的表达水平，则施用治疗有效剂量的IFN-γ抑制剂。(a)的表1、2、4、5和/或6中列出的一种或多种基因可以包括至少约2、3、4、5、6、7、8、9、10、12、14、16、18、20、25、30、35或40种基因。IFN-γ抑制剂可以是人或人源化的抗-huIFN-γ抗体。所施用的抗-huIFN-γ抗体的剂量可以为约15、30或60mg至约300mg；约20、40或80mg至约250mg；或约40、50或60mg至约120、150、180或200mg。患者可能罹患盘状狼疮、狼疮肾炎、银屑病、溃疡性结肠炎或克罗恩病。来自所述患者的生物样品可以表现出以下基因中的一种或多种在RNA或蛋白质水平上的表达，所述表达以与过量IFN-γ一致的方向偏离在对照生物样品中的表达：吲哚胺2，3-双加氧酶1(IDO1)；锚蛋白重复结构域22(ANKRD22)；趋化因子(C-X-C基序)配体9(CXCL9)；序列相似性家族26，成员F(FAM26F)；嘌呤能受体P2Y，G蛋白偶联的，14(P2RY14)；鸟苷酸结合的结合蛋白5(GBP5)；丝氨酸肽酶抑制剂，分化体G，成员1(SERPING1)；IgG的Fc片段，高亲和力Ib，受体(CD64)；鸟苷酸结合蛋白1，干扰素可诱导的，67kDa(GBP1)；趋化因子(C-X-C基序)配体10(CXCL10)；ets变体7(ETV7)；***内皮透明质酸受体1(LYVE1)；丝氨酸肽酶抑制剂分化体B(卵清蛋白)，成员2(SERPINB2)；基质金属肽酶19(MMP19)；含基S-腺苷蛋氨酸结构域的蛋白2(RSAD2)；硫酸肝素(葡糖胺)3-O-磺基转移酶1(HS3ST1)；吲哚胺2，3-双加氧酶2(IDO2)；程序性死亡配体-1(PD-L1)；碱性亮氨酸拉链转录因子，ATF-样2(BATF2)；IgG的Fc片段，高亲和力Ib，受体(FCGR1B或CD64)；活化转录因子3(ATF3)；丙酮酸脱氢酶激酶，同工酶4(核基因编码的线粒体蛋白；PDK4)；和/或CD274。IFN-γ抑制剂可为抗-huIFN-γ抗体，所述抗体具有包含SEQ ID NO：34的氨基酸序列的重链互补性决定区1(CDR1)；包含SEQ ID NO：35的氨基酸序列的重链互补性决定区2(CDR2)；包含SEQ ID NO：36或SEQ ID NO：37的氨基酸序列的重链互补性决定区3(CDR3)；包含SEQ ID NO：38、SEQ ID NO：39或SEQID NO：40的氨基酸序列的轻链CDR1；包含SEQ ID NO：41或SEQ IDNO：42的氨基酸序列的轻链CDR2；以及包含SEQ ID NO：43或SEQID NO：44的氨基酸序列的轻链CDR3。糖皮质激素和/或吗替麦考酚酯、硫唑嘌呤、来氟米特、甲氨蝶呤或抗疟药可以与所述抗体同时施用。
在另一方面，本文描述的是用于鉴定罹患IFN-γ介导的疾病的患者是否可以受益于用IFN-γ抑制剂进行的治疗的方法，所述方法包括：(a)确定来自所述患者的生物样品中的表1、2、4、5和/或6中列出的一种或多种基因在RNA或蛋白质水平上的表达水平，其中对照生物样品中相同基因的表达水平是已知的或确定的；(b)对比来自所述患者的生物样品中和对照生物样品中所述基因的表达水平；以及(c)如果来自所述患者的生物样品中所述基因的表达水平以与过量IFN-γ一致的方向偏离对照生物样品中的水平，则确定所述患者可以受益于用IFN-γ抑制剂进行的治疗和/或施用治疗有效剂量的IFN-γ抑制剂。(a)的表1、2、4、5和/或6中列出的一种或多种基因可以包括至少约2、3、4、5、6、7、8、9、10、12、14、16、18、20、25、30、35或40种基因。所述一种或多种基因可以来自表1、2、4、5或6。另外，本文描述的是IFN-γ抑制剂作为药剂治疗罹患IFN-γ介导的疾病的患者的用途，其中确定来自所述患者的生物样品中的表1、2、4、5和/或6中列出的一种或多种基因在RNA或蛋白质水平上的表达水平，其中对照生物样品中相同基因的表达水平是已知的或确定的；其中对比来自所述患者的生物样品中和对照生物样品中所述基因的表达水平；并且其中如果来自所述患者的生物样品中所述基因的表达水平以与过量IFN-γ一致的方向偏离对照生物样品中的水平，则确定所述患者可以受益于用IFN-γ抑制剂进行的治疗和/或施用治疗有效剂量的IFN-γ抑制剂。IFN-γ抑制剂可为抗-人IFN-γ抗体，例如包含SEQ IDNO：6和8、10和12、14和16、14和31或30和12的氨基酸序列的抗体。治疗有效剂量可为60mg至500mg、80mg至400mg、100mg至350mg、60mg至180mg或120mg至300mg。IFN-γ介导的疾病可为SLE，包括盘状狼疮和狼疮肾炎；炎性肠病，包括克罗恩病和溃疡性结肠炎；或银屑病，还有本文公开的其它IFN-γ介导的疾病。所述基因可包括以下基因中的一种或多种：吲哚胺2，3-双加氧酶1(IDO1)；锚蛋白重复结构域22(ANKRD22)；趋化因子(C-X-C基序)配体9(CXCL9)；序列相似性家族26，成员F(FAM26F)；嘌呤能受体P2Y，G蛋白偶联的，14(P2RY14)；鸟苷酸结合的结合蛋白5(GBP5)；丝氨酸肽酶抑制剂，分化体G，成员1(SERPING1；IgG的Fc片段，高亲和力Ib，受体(CD64)；鸟苷酸结合蛋白1，干扰素可诱导的，67kDa(GBP1)；趋化因子(C-X-C基序)配体10(CXCL10)；ets变体7(ETV7)；***内皮透明质酸受体1(LYVE1)；丝氨酸肽酶抑制剂分化体B(卵清蛋白)，成员2(SERPINB2)；基质金属肽酶19(MMP19)；含基S-腺苷蛋氨酸结构域的蛋白2(RSAD2)；硫酸肝素(葡糖胺)3-O-磺基转移酶1(HS3ST1)；吲哚胺2，3-双加氧酶2(INDO2)；程序性死亡配体-1(PD-L1)；碱性亮氨酸拉链转录因子，ATF-样2(BATF2)；IgG的Fc片段，高亲和力Ib，受体(FCGR1B或CD64)；活化转录因子3(ATF3)；丙酮酸脱氢酶激酶，同工酶4(核基因编码的线粒体蛋白；PDK4)；和/或CD274。糖皮质激素和/或吗替麦考酚酯、硫唑嘌呤、来氟米特、甲氨蝶呤或抗疟药可以与所述抗体同时施用。
本文进一步描述的是一种用于治疗罹患IFN-γ介导的疾病的患者的方法，所述方法包括：(a)确定来自所述患者的生物样品中的表1、2、4、5和/或6中列出的一种或多种基因在RNA或蛋白质水平上的表达水平；(b)接着向所述患者施用药效动力学有效剂量的IFN-γ抑制剂，例如抗-huIFN-γ抗体；(c)接着确定来自所述患者的生物样品中步骤(a)的基因的表达水平；以及(d)如果相比于在步骤(a)中确定的基因的表达水平，在步骤(c)中确定的表达水平以与IFN-γ抑制一致的方向得到调节，则用另一药效动力学有效剂量的IFN-γ抑制剂继续对患者进行治疗。(a)的表1、2、4、5和/或6中列出的一种或多种基因可以包括至少约2、3、4、5、6、7、8、9、10、12、14、16、18、20、25、30、35或40种基因。另外，本文描述的是IFN-γ抑制剂抗体，例如抗-huIFN-γ抗体作为药剂治疗罹患IFN-γ介导的疾病的患者的用途，其中(a)确定来自所述患者的生物样品中的表1、2、4、5和/或6中列出的一种或多种基因在RNA或蛋白质水平上的表达水平；(b)接着向所述患者施用药效动力学有效剂量的IFN-γ抑制剂；(c)接着确定来自所述患者的生物样品中步骤(a)的基因的表达水平；以及(d)如果相比于在步骤(a)中确定的基因的表达水平，在步骤(c)中确定的表达水平以与IFN-γ抑制一致的方向得到调节，则用另一药效动力学有效剂量的IFN-γ抑制剂继续对患者进行治疗。就IFN-γ抑制剂是抗-huIFN-γ抗体而言，所述药效动力学有效剂量可以为约15、30或60mg至约300mg；约20、40或80mg至约250mg；或约60mg至约180或220mg。IFN-γ介导的疾病可以选自由以下各项组成的组：SLE、狼疮肾炎、盘状狼疮、银屑病以及炎性肠病，包括溃疡性结肠炎和克罗恩病。在(a)和(c)中对其表达水平进行确定的人基因可以选自由以下各项组成的组：吲哚胺2，3-双加氧酶1(IDO1)；锚蛋白重复结构域22(ANKRD22)；趋化因子(C-X-C基序)配体9(CXCL9)；序列相似性家族26，成员F(FAM26F)；嘌呤能受体P2Y，G蛋白偶联的，14(P2RY14)；鸟苷酸结合的结合蛋白5(GBP5)；丝氨酸肽酶抑制剂，分化体G，成员1(SERPING1)；IgG的Fc片段，高亲和力Ib，受体(CD64)；鸟苷酸结合蛋白1，干扰素可诱导的，67kDa(GBP1)；趋化因子(C-X-C基序)配体10(CXCL10)；ets变体7(ETV7)；***内皮透明质酸受体1(LYVE1)；丝氨酸肽酶抑制剂分化体B(卵清蛋白)，成员2(SERPINB2)；基质金属肽酶19(MMP19)；含基S-腺苷蛋氨酸结构域的蛋白2(RSAD2)；硫酸肝素(葡糖胺)3-O-磺基转移酶1(HS3ST1)；吲哚胺2，3-双加氧酶2(IDO2)；程序性死亡配体-1(PD-L1)；碱性亮氨酸拉链转录因子，ATF-样2(BATF2)；IgG的Fc片段，高亲和力Ib，受体(FCGR1B或CD64)；活化转录因子3(ATF3)；丙酮酸脱氢酶激酶，同工酶4(核基因编码的线粒体蛋白；PDK4)；和/或CD274。
在另一方面，描述一种使用IFN-γ抑制剂例如抗-huIFN-γ抗体来治疗罹患IFN-γ介导的疾病(例如SLE、狼疮肾炎、盘状狼疮、银屑病或炎性肠病)的患者的方法，所述方法包括：(a)确定来自所述患者的生物样品中的表1、2、4、5和/或6中列出的一种或多种基因在RNA或蛋白质水平上的表达水平；(b)之后向所述患者施用药效动力学有效剂量的IFN-γ抑制剂；(c)之后确定来自所述患者的第二生物样品中(a)的基因的表达水平；以及(d)如果(c)的第二生物样品中所述基因的表达水平与(a)的生物样品中的表达水平基本一样或如果(c)的第二生物样品中所述基因的表达水平以与过量IFN-γ一致的方向偏离(a)的生物样品中的表达水平，则可以中断用IFN-γ抑制剂进行的治疗。在另一方面，本文描述的是IFN-γ抑制剂例如抗-huIFN-γ抗体作为药剂治疗罹患IFN-γ介导的疾病的患者的用途，其中(a)可以确定来自所述患者的生物样品中的表1、2、4、5和/或6中列出的一种或多种基因在RNA或蛋白质水平上的表达水平；(b)之后可以向所述患者施用药效动力学有效剂量的IFN-γ抑制剂；(c)之后可以确定来自所述患者的第二生物样品中(a)的基因的表达水平；以及(d)如果(c)的第二生物样品中所述基因的表达水平与(a)的生物样品中的表达水平基本一样或如果(c)的第二生物样品中所述基因的表达水平以与过量IFN-γ一致的方向偏离(a)的生物样品中的表达水平，则可以中断用IFN-γ抑制剂进行的治疗。(a)的表1、2、4、5和/或6中列出的一种或多种基因可以包括至少约2、3、4、5、6、7、8、9、10、12、14、16、18、20、25、30、35或40种基因。在IFN-γ抑制剂是抗-huIFN-γ抗体的情况下，所述药效动力学有效剂量可以为约15、30或60mg至约80、100、120、150、200、250或300mg；约20、40或80mg至约90、100、120、150、180或250mg；或约60mg至约180或220mg。患者可能罹患***性红斑狼疮、狼疮肾炎和/或盘状狼疮。患者可能罹患银屑病或炎性肠病，包括克罗恩病和溃疡性结肠炎。在(a)和(c)中对其表达水平进行确定的基因可以选自由以下各项组成的组：吲哚胺2，3-双加氧酶1(IDO1)；锚蛋白重复结构域22(ANKRD22)；趋化因子(C-X-C基序)配体9(CXCL9)；序列相似性家族26，成员F(FAM26F)；嘌呤能受体P2Y，G蛋白偶联的，14(P2RY14)；鸟苷酸结合的结合蛋白5(GBP5)；丝氨酸肽酶抑制剂，分化体G，成员1(SERPING1)；IgG的Fc片段，高亲和力Ib，受体(CD64)；鸟苷酸结合蛋白1，干扰素可诱导的，67kDa(GBP1)；趋化因子(C-X-C基序)配体10(CXCL10)；ets变体7(ETV7)；***内皮透明质酸受体1(LYVE1)；丝氨酸肽酶抑制剂分化体B(卵清蛋白)，成员2(SERPINB2)；基质金属肽酶19(MMP19)；含基S-腺苷蛋氨酸结构域的蛋白2(RSAD2)；硫酸肝素(葡糖胺)3-O-磺基转移酶1(HS3ST1)；吲哚胺2，3-双加氧酶2(IDO2)；程序性死亡配体-1(PD-L1)；碱性亮氨酸拉链转录因子，ATF-样2(BATF2)；IgG的Fc片段，高亲和力Ib，受体(FCGR1B或CD64)；活化转录因子3(ATF3)；丙酮酸脱氢酶激酶，同工酶4(核基因编码的线粒体蛋白；PDK4)；和/或CD274。糖皮质激素和/或吗替麦考酚酯、硫唑嘌呤、来氟米特、甲氨蝶呤或抗疟药可以与所述抗体同时施用。
上文或下文描述的利用抗-huIFN-γ抗体的任何方法或用途可以利用抗-huIFN-γ抗体，所述抗体可以具有包含SEQ ID NO：34的氨基酸序列的重链CDR1；包含SEQ ID NO：35的氨基酸序列的重链CDR2；包含SEQ ID NO：36或SEQ ID NO：37的氨基酸序列的重链CDR3；包含SEQ ID NO：38、SEQ ID NO：39或SEQ ID NO：40的氨基酸序列的轻链CDR1；包含SEQ ID NO：41或SEQ ID NO：42的氨基酸序列的轻链CDR2；以及包含SEQ ID NO：43或SEQ ID NO：44的氨基酸序列的轻链CDR3。在具体实施方案中，所述重链CDR3可以包含SEQ ID NO：36的氨基酸序列，所述轻链CDR1可以包含SEQ IDNO：38的氨基酸序列，所述轻链CDR2可以包含SEQ ID NO：41的氨基酸序列，并且所述轻链CDR3可以包含SEQ ID NO：43的氨基酸序列。所述抗体的重链可变区可以包含SEQ ID NO：6、SEQ ID NO：10、SEQ ID NO：14或SEQ ID NO：30的氨基酸序列，并且所述抗体的轻链可变区可以包含SEQ ID NO：8、SEQ ID NO：12、SEQ ID NO：16或SEQID NO：31的氨基酸序列。所述重链可变区可以包含SEQ ID NO：6的氨基酸序列，并且所述轻链可变区包含SEQ ID NO：8的氨基酸序列。所述重链可变区可以包含SEQ ID NO：10的氨基酸序列，并且所述轻链可变区可以包含SEQ ID NO：12的氨基酸序列。所述重链可变区可以包含SEQ ID NO：14的氨基酸序列，并且所述轻链可变区可以包含SEQ ID NO：16的氨基酸序列。所述重链可变区可以包含SEQ ID NO：30的氨基酸序列，并且所述轻链可变区可以包含SEQ ID NO：12的氨基酸序列。所述重链可变区可以包含SEQ ID NO：14的氨基酸序列，并且所述轻链可变区可以包含SEQ ID NO：31的氨基酸序列。所述抗-huIFN-γ抗体可为IgG、IgM、IgE、IgD或IgA同种型的人抗体、人源化的抗体或嵌合抗体。所述抗-huIFN-γ抗体可为IgG1、IgG2、IgG3或IgG4抗体。
在另一方面，本文描述的是一种用于治疗罹患IFN-γ介导的疾病的患者的方法，所述方法包括向所述患者施用一定剂量的抗-IFN-γ抗体以使得患者血清中的总IFN-γ蛋白的浓度在施用所述抗体之后维持在坪浓度持续至少约两周，其中所述抗体包含SEQ ID NO：6和SEQID NO：8的氨基酸序列。所述剂量可以包括至少约20、40、60或80毫克并且不大于100、200、300、400或500毫克的抗-IFN-γ抗体。坪浓度可以在施用所述抗体之后维持至少约3、4、5、6或8周。患者血液中的IFN-γ蛋白的坪浓度可为约100pg/mL至约2000pg/mL和/或至少约200或300pg/mL。所述抗IFN-γ抗体可以含有包含SEQID NO：34的氨基酸序列的重链CDR1；包含SEQ ID NO：35的氨基酸序列的重链CDR2；包含SEQ ID NO：36或SEQ ID NO：37的氨基酸序列的重链CDR3；包含SEQ ID NO：38、SEQ ID NO：39或SEQ ID NO：40的氨基酸序列的轻链CDR1；包含SEQ ID NO：41或SEQ ID NO：42的氨基酸序列的轻链CDR2；以及包含SEQ ID NO：43或SEQ IDNO：44的氨基酸序列的轻链CDR3。所述抗IFN-γ抗体可以包含SEQID NO：6和8、SEQ ID NO：10和12、SEQ ID NO：14和16、SEQ IDNO：30和12或SEQ ID NO：14和31的氨基酸序列。所述抗-IFN-γ抗体的剂量可为至少约20、40、60、80、100、150、180、200、220或250mg和/或不大于180、200、220、240、260、280、300、350、400、450或500mg并且可皮下或静脉内施用。患者血清中的IFN-γ水平可在单剂量之后保持在约100、200、250、300或350皮克/毫升以上持续至少约14、16、18、20、25、30、35、40、45或50天。IFN-γ介导的疾病可为银屑病、SLE、狼疮肾炎、盘状狼疮或炎性肠病，如克罗恩病或溃疡性结肠炎。糖皮质激素和/或吗替麦考酚酯、硫唑嘌呤、来氟米特、甲氨蝶呤或抗疟药可以与所述抗体同时施用。
本文还描述的是一种用于鉴定患者是否可受益于用IFN-γ抑制剂进行的治疗的方法，所述方法包括以下步骤：从所述患者获得生物样品；确定生物样品中的IFN-γ蛋白水平；以及将来自所述患者的生物样品中的IFN-γ蛋白水平与对照生物样品中确定的水平进行对比；其中如果来自所述患者的生物样品中的总IFN-γ蛋白水平高于对照生物样品中的水平，则鉴定所述患者为可受益于用IFN-γ抑制剂进行的治疗的患者；并且其中如果来自所述患者的生物样品中的总IFN-γ蛋白水平低于对照生物样品中的水平或与之相同，则鉴定所述患者为可能不会受益于用IFN-γ抑制剂进行的治疗的患者。所确定的IFN-γ蛋白水平可为总IFN-γ蛋白水平，即游离IFN-γ蛋白和结合IFN-γ蛋白的总和。IFN-γ抑制剂可为抗IFN-γ抗体。所述抗IFN-γ抗体可以含有包含SEQ ID NO：34的氨基酸序列的重链CDR1；包含SEQ ID NO：35的氨基酸序列的重链CDR2；包含SEQ ID NO：36或SEQ ID NO：37的氨基酸序列的重链CDR3；包含SEQ ID NO：38、SEQ ID NO：39或SEQ ID NO：40的氨基酸序列的轻链CDR1；包含SEQ ID NO：41或SEQ ID NO：42的氨基酸序列的轻链CDR2；以及包含SEQ ID NO：43或SEQ ID NO：44的氨基酸序列的轻链CDR3。所述抗IFN-γ抗体可以包含SEQ ID NO：6、SEQ ID NO：10、SEQ ID NO：14或SEQ ID NO：30和SEQ ID NO：8、SEQ ID NO：12、SEQ ID NO：16或SEQ ID NO：31的氨基酸序列。糖皮质激素和/或吗替麦考酚酯、硫唑嘌呤、来氟米特、甲氨蝶呤或抗疟药可以与所述抗体同时施用。
在另一个实施方案中，本文描述的是一种用于治疗罹患IFN-γ介导的疾病的方法，所述方法包括施用一定剂量的IFN-γ抑制剂以使得血清中的总IFN-γ蛋白的浓度在施用之后维持在坪浓度持续至少约两、三、四、五、六、七、八、九或十周。血清中的总IFN-γ蛋白的坪浓度可为约200至约2000皮克/毫升(pg/mL)。血清中的总IFN-γ蛋白的坪浓度可为至少约250、300或350pg/mL并且不大于600、800、1000或1500pg/mL。IFN-γ抑制剂可以是结合IFN-γ的蛋白，例如抗IFN-γ抗体。所述抗IFN-γ抗体可以含有包含SEQ ID NO：34的氨基酸序列的重链CDR1；包含SEQ ID NO：35的氨基酸序列的重链CDR2；包含SEQ ID NO：36或SEQ ID NO：37的氨基酸序列的重链CDR3；包含SEQ ID NO：38、SEQ ID NO：39或SEQ ID NO：40的氨基酸序列的轻链CDR1；包含SEQ ID NO：41或SEQ ID NO：42的氨基酸序列的轻链CDR2；以及包含SEQ ID NO：43或SEQ ID NO：44的氨基酸序列的轻链CDR3。所述抗IFN-γ抗体可以包含SEQ ID NO：6、SEQID NO：10、SEQ ID NO：14或SEQ ID NO：30和SEQ ID NO：8、SEQ IDNO：12、SEQ ID NO：16或SEQ ID NO：31的氨基酸序列。可按维持为坪浓度的至少一半的总IFN-γ的血清浓度的频率施用另外剂量的IFN-γ抑制剂。糖皮质激素和/或吗替麦考酚酯、硫唑嘌呤、来氟米特、甲氨蝶呤或抗疟药可以与所述抗体同时施用。
在另一个方面，本文描述的是一种确定适合于患者的IFN-γ抑制剂剂量的方法，所述方法包括：在给药之前确定来自所述患者的生物样品中的总IFN-γ蛋白浓度；向所述患者施用第一剂量量的IFN-γ抑制剂；以及在给药之后周期性地确定来自所述患者的类似生物样品中的总IFN-γ蛋白浓度；其中如果未实现持续至少两周的总IFN-γ蛋白的坪浓度，则所述第一剂量量不是适合的，因为它太低，或者其中如果实现了持续至少两周的总IFN-γ蛋白的坪浓度，则所述第一剂量量足够高。如果所述第一剂量量足够高，所述患者可在给药之后维持至少约两、三、四、五、六、七、八、九或十周的IFN-γ蛋白的坪浓度。如果情况如此，在IFN-γ蛋白的浓度下降至坪水平以下之后，可施用第二更低剂量量的IFN-γ抑制剂，并且可在所述第二更低剂量量之后周期性地确定来自所述患者的类似生物样品中的总IFN-γ蛋白浓度。如果第一剂量量过低，可随后施用第二更高剂量量的IFN-γ抑制剂，并且可在所述第二更高剂量量之后周期性地确定来自所述患者的类似生物样品中的总IFN-γ蛋白浓度。所述生物样品可为血清样品或外周血样品。IFN-γ抑制剂可以是结合IFN-γ的蛋白，例如抗IFN-γ抗体，所述抗体可以是抗-huIFN-γ抗体。这种抗IFN-γ抗体可以含有包含SEQ ID NO：34的氨基酸序列的重链CDR1；包含SEQ ID NO：35的氨基酸序列的重链CDR2；包含SEQ ID NO：36或SEQ ID NO：37的氨基酸序列的重链CDR3；包含SEQ ID NO：38、SEQ ID NO：39或SEQ ID NO：40的氨基酸序列的轻链CDR1；包含SEQ ID NO：41或SEQ ID NO：42的氨基酸序列的轻链CDR2；以及包含SEQ ID NO：43或SEQ ID NO：44的氨基酸序列的轻链CDR3。这种抗IFN-γ抗体可以包含SEQ ID NO：6、SEQ ID NO：10、SEQ ID NO：14或SEQ ID NO：30和SEQ ID NO：8、SEQ ID NO：12、SEQ ID NO：16或SEQ ID NO：31的氨基酸序列。所述抗IFN-γ抗体可以是人或人源化的抗体。糖皮质激素和/或吗替麦考酚酯、硫唑嘌呤、来氟米特、甲氨蝶呤或抗疟药可以与所述抗体同时施用。
在另一方面，本文描述的是一种治疗罹患IFN-γ介导的疾病的患者的方法，所述方法包括：选择患者，其中在治疗所述患者之前从患者获取的生物样品中的表1、2、4、5和/或6中列出的一种或多种基因在RNA或蛋白质水平上的表达以与过量IFN-γ路径活化一致的方向偏离对照生物样品中所述基因的表达；以及向所述患者施用约20毫克至约300毫克剂量的单克隆抗人干扰素γ(抗-huIFN-γ)抗体，其中所述抗体为IgG1抗体并且包含SEQ ID NO：6和SEQ ID NO：8的氨基酸序列。IFN-γ介导的疾病可以选自由以下各项组成的组：***性红斑狼疮(SLE)、盘状狼疮、狼疮肾炎、炎性肠病包括克罗恩病和溃疡性结肠炎、银屑病、斑秃、舍格伦综合征、抗磷脂综合征、类风湿性关节炎、多发性硬化症、多肌炎、皮肌炎、I型糖尿病、结节病、巨噬细胞活化综合征(MAS)以及噬血细胞性淋巴组织细胞增多症(HLH)。来自所述患者的生物样品中的表1、2、4、5和/或6中列出的至少2、3、4、5、6、7、8、9、10或50种基因的表达以与过量IFN-γ路径活化一致的方向偏离对照生物样品中所述基因的表达。来自所述患者的生物样品可以表现出与对照生物样品中的表达相比升高的以下基因中的一种或多种的RNA或蛋白质水平上的表达：吲哚胺2，3-双加氧酶1(IDO1)；锚蛋白重复结构域22(ANKRD22)；趋化因子(C-X-C基序)配体9(CXCL9)；序列相似性家族26，成员F(FAM26F)；嘌呤能受体P2Y，G蛋白偶联的，14(P2RY14)；鸟苷酸结合的结合蛋白5(GBP5)；丝氨酸肽酶抑制剂，分化体G，成员1(SERPING1)；IgG的Fc片段，高亲和力Ib，受体(CD64)；鸟苷酸结合蛋白1，干扰素可诱导的，67kDa(GBP1)；趋化因子(C-X-C基序)配体10(CXCL10)；ets变体7(ETV7)；程序性死亡配体-1(PD-L1)。所述剂量可以为约20毫克至约300毫克；约80毫克至约200、250或300毫克；或约20毫克至约60、70或80毫克。所述抗体可包含SEQ IDNO：17和SEQ ID NO：18的氨基酸序列并且可皮下或静脉内施用。糖皮质激素和/或吗替麦考酚酯、硫唑嘌呤、来氟米特、甲氨蝶呤或抗疟药可以与所述抗体同时施用。
在另一个实施方案中，本文描述的是一种用于使用抗-huIFN-γ抗体治疗罹患IFN-γ介导的疾病的患者的方法，所述方法包括：(a)在治疗之前从所述患者获取生物样品，其中确定所述生物样品中的表1、2、4、5和/或6中列出的一种或多种基因在RNA或蛋白质水平上的表达水平，并且其中对照生物样品中相同基因的表达水平是已知的或确定的；(b)对比来自所述患者的生物样品中和对照生物样品中所述基因的表达水平；以及(c)如果来自所述患者的生物样品中所述基因的表达水平以与过量IFN-γ路径活化一致的方向偏离对照生物样品中所述基因的表达水平，则向所述患者施用治疗有效剂量的抗体，剂量为约30、40、50、60或70mg至约80、100、120、150、180、250或300mg，其中所述抗体包含SEQ ID NO：6和SEQ ID NO：8的氨基酸序列。IFN-γ介导的疾病可以选自由以下各项组成的组：***性红斑狼疮(SLE)、盘状狼疮、狼疮肾炎、炎性肠病包括克罗恩病和溃疡性结肠炎、银屑病、斑秃、舍格伦综合征、抗磷脂综合征、类风湿性关节炎、多发性硬化症、多肌炎、皮肌炎、I型糖尿病、结节病、巨噬细胞活化综合征(MAS)以及噬血细胞性淋巴组织细胞增多症(HLH)。来自表5或表6的至少2、3、4、5、6、7、8、9、10或50种基因的表达水平以与过量IFN-γ路径活化一致的方向偏离对照生物样品中所述基因的表达水平。来自所述患者的生物样品可以表现出与对照生物样品中的表达相比升高的以下基因中的一种或多种的RNA或蛋白质水平上的表达：吲哚胺2，3-双加氧酶1(IDO1)；锚蛋白重复结构域22(ANKRD22)；趋化因子(C-X-C基序)配体9(CXCL9)；序列相似性家族26，成员F(FAM26F)；嘌呤能受体P2Y，G蛋白偶联的，14(P2RY14)；鸟苷酸结合的结合蛋白5(GBP5)；丝氨酸肽酶抑制剂，分化体G，成员1(SERPING1；IgG的Fc片段，高亲和力Ib，受体(CD64)；鸟苷酸结合蛋白1，干扰素可诱导的，67kDa(GBP1)；趋化因子(C-X-C基序)配体10(CXCL10)；ets变体7(ETV7)；程序性死亡配体-1(PD-L1)；碱性亮氨酸拉链转录因子，ATF-样2(BATF2)；IgG的Fc片段，高亲和力Ib，受体(FCGR1B或CD64)；活化转录因子3(ATF3)；丙酮酸脱氢酶激酶，同工酶4(核基因编码的线粒体蛋白；PDK4)；和/或CD274。所施用的剂量可以为约5、10、20或30mg至约60、70或80mg，或可以为约60、70、80、90、100或120mg至约150、180、200或250mg。糖皮质激素和/或吗替麦考酚酯、硫唑嘌呤、来氟米特、甲氨蝶呤或抗疟药可以与所述抗体同时施用。
在另一方面，本文描述的是一种用于治疗罹患IFN-γ介导的疾病的患者的方法，所述方法包括：(a)在于步骤(b)中施用人抗-huIFN-γ抗体之前从所述患者获取生物样品，其中确定来自所述患者的生物样品中的表1、2、4、5和/或6中列出的一种或多种基因在RNA或蛋白质水平上的表达水平；(b)向所述患者施用药效动力学有效剂量的人抗-huIFN-γ抗体，其中所述抗体具有包含SEQ ID NO：34的氨基酸序列的重链CDR1；包含SEQ ID NO：35的氨基酸序列的重链CDR2；包含SEQ ID NO：36或SEQ ID NO：37的氨基酸序列的重链CDR3；包含SEQ ID NO：38、SEQ ID NO：39或SEQ ID NO：40的氨基酸序列的轻链CDR1；包含SEQ ID NO：41或SEQ ID NO：42的氨基酸序列的轻链CDR2；以及包含SEQ ID NO：43或SEQ ID NO：44的氨基酸序列的轻链CDR3；(c)在施用所述抗体之后从所述患者获取第二生物样品，其中确定所述第二生物样品中步骤(a)的基因的表达水平；以及(d)如果相比于在步骤(a)中确定的基因的表达水平，在步骤(c)中确定的表达水平以与IFN-γ抑制一致的方向得到调节，则用另一药效动力学有效剂量的所述抗体继续对患者进行治疗。IFN-γ介导的疾病可以选自由以下各项组成的组：***性红斑狼疮(SLE)、盘状狼疮、狼疮肾炎、炎性肠病包括克罗恩病和溃疡性结肠炎、银屑病、斑秃、舍格伦综合征、抗磷脂综合征、类风湿性关节炎、多发性硬化症、多肌炎、皮肌炎、I型糖尿病、结节病、巨噬细胞活化综合征(MAS)以及噬血细胞性淋巴组织细胞增多症(HLH)。药效动力学有效剂量可以为约5、10、20、30、40、50或60mg至约60、70、80、90或100mg，或为约60、70、80、90或100mg至约120、150、180、200或250mg。所述重链CDR3可以包含SEQ ID NO：36的氨基酸序列，所述轻链CDR1包含SEQ ID NO：38的氨基酸序列，所述轻链CDR2包含SEQ IDNO：41的氨基酸序列，并且所述轻链CDR3包含SEQ ID NO：43的氨基酸序列。所述抗体的重链可变区可以包含SEQ ID NO：6、SEQ IDNO：10、SEQ ID NO：14或SEQ ID NO：30的氨基酸序列，并且所述抗体的轻链可变区可以包含SEQ ID NO：8、SEQ ID NO：12、SEQ IDNO：16或SEQ ID NO：31的氨基酸序列。所述抗体可包含SEQ ID NO：6和8、10和12、14和16、30和12或14和31的氨基酸序列。可在步骤(a)和(c)中确定以下基因中的一种或多种在蛋白质或RNA水平上的表达水平：吲哚胺2，3-双加氧酶1(IDO1)；锚蛋白重复结构域22(ANKRD22)；趋化因子(C-X-C基序)配体9(CXCL9)；序列相似性家族26，成员F(FAM26F)；嘌呤能受体P2Y，G蛋白偶联的，14(P2RY14)；鸟苷酸结合的结合蛋白5(GBP5)；丝氨酸肽酶抑制剂，分化体G，成员1(SERPING1)；IgG的Fc片段，高亲和力Ib，受体(CD64)；鸟苷酸结合蛋白1，干扰素可诱导的，67kDa(GBP1)；趋化因子(C-X-C基序)配体10(CXCL10)；ets变体7(ETV7)；程序性死亡配体-1(PD-L1)；碱性亮氨酸拉链转录因子，ATF-样2(BATF2)；IgG的Fc片段，高亲和力Ib，受体(FCGR1B或CD64)；活化转录因子3(ATF3)；丙酮酸脱氢酶激酶，同工酶4(核基因编码的线粒体蛋白；PDK4)；和/或CD274。糖皮质激素和/或吗替麦考酚酯、硫唑嘌呤、来氟米特、甲氨蝶呤或抗疟药可以与所述抗体同时施用。
在另一个方面，提供的是用于使用人抗-huIFN-γ抗体治疗罹患IFN-γ介导的疾病的患者的方法，所述方法包括以下步骤：(a)在于步骤(b)中施用人抗-huIFN-γ抗体之前从所述患者获取生物样品，其中确定所述生物样品中的表1、2、3、5和/或6中列出的一种或多种基因在RNA或蛋白质水平上的表达水平；(b)向所述患者施用所述人抗-人IFN-γ抗体，其中所述抗体具有包含SEQ ID NO：34的氨基酸序列的重链CDR1；包含SEQ ID NO：35的氨基酸序列的重链CDR2；包含SEQ ID NO：36或SEQ ID NO：37的氨基酸序列的重链CDR3；包含SEQ ID NO：38、SEQ ID NO：39或SEQ ID NO：40的氨基酸序列的轻链CDR1；包含SEQ ID NO：41或SEQ ID NO：42的氨基酸序列的轻链CDR2；以及包含SEQ ID NO：43或SEQ ID NO：44的氨基酸序列的轻链CDR3；(c)在施用所述抗体之后从所述患者获取第二生物样品，其中确定所述第二生物样品中(a)的基因的表达水平；以及(d)如果(c)的第二生物样品中所述基因的表达水平：(i)相比于在(a)中确定的所述生物样品中的表达水平，以与IFN-γ抑制一致的方向得到调节，则用另一药效动力学有效剂量的所述抗体继续对患者进行治疗；或者(ii)与(a)的生物样品中的表达水平基本相同或以与过量IFN-γ一致的方向偏离(a)的生物样品中的表达水平，则中断用所述人抗-人IFN-γ抗体进行的治疗。所述抗人IFN-γ抗体可以是人或人源化的IgG1抗体。在(b)中施用的抗体的剂量可为约20、30、40、60、80或100mg至约120、150、180、200、250或300mg，或为约10、20、30mg至约80mg。所述剂量可为约30、40、50、60、70、80、100、120、150或180mg。IFN-γ介导的疾病可以选自由以下各项组成的组：***性红斑狼疮(SLE)、盘状狼疮、狼疮肾炎、炎性肠病包括克罗恩病和溃疡性结肠炎、银屑病、斑秃、舍格伦综合征、抗磷脂综合征、类风湿性关节炎、多发性硬化症、多肌炎、皮肌炎、I型糖尿病、结节病、巨噬细胞活化综合征(MAS)以及噬血细胞性淋巴组织细胞增多症(HLH)。糖皮质激素和/或吗替麦考酚酯、硫唑嘌呤、来氟米特、甲氨蝶呤或抗疟药可以与所述抗体同时施用。
在另一个方面，本文描述的是一种治疗罹患SLE、狼疮肾炎、盘状狼疮、银屑病或炎性肠病的患者的方法，所述方法包括向所述患者施用剂量为至少约15、20、30、40、50、60或100毫克且不大于约80、90、100、120、150、180、200、250或300毫克的抗人IFN-γ抗体，其中所述抗人IFN-γ抗体含有包含SEQ ID NO：34的氨基酸序列的重链CDR1；包含SEQ ID NO：35的氨基酸序列的重链CDR2；包含SEQ ID NO：36或SEQ ID NO：37的氨基酸序列的重链CDR3；包含SEQ ID NO：38、SEQ ID NO：39或SEQ ID NO：40的氨基酸序列的轻链CDR1；包含SEQ ID NO：41或SEQ ID NO：42的氨基酸序列的轻链CDR2；包含SEQ ID NO：43或SEQ ID NO：44的氨基酸序列的轻链CDR3。所述抗IFN-γ抗体可以包含SEQ ID NO：6和8、SEQ ID NO：10和12、SEQ ID NO：14和16、SEQ ID NO：30和12或SEQ ID NO：14和31的重链和轻链可变区氨基酸序列。在施用所述抗体之后从所述患者获取的生物样品中的表1、2、4、5和/或6中列出的至少5种基因的表达水平可以与IFN-γ抑制一致的方向偏离在基线时从所述患者获取的类似生物样品中这些基因的水平。所述抗IFN-γ抗体的剂量可为约5、10、20、30或40毫克至约60、70、80、90或100毫克或约60、70、80、90、100或120毫克至约125、150、180、200或250毫克。所述剂量可皮下或静脉内施用。患者血清中的总IFN-γ蛋白的水平可在单剂量之后保持高于约200pg/mL至少约2周。糖皮质激素，任选地***和/或吗替麦考酚酯、硫唑嘌呤、来氟米特、甲氨蝶呤或抗疟药可以与所述抗体同时施用。
在另一个实施方案中，本文描述的是一种用于鉴定SLE、银屑病或炎性肠病患者是否可受益于用人抗人IFN-γ抗体进行的治疗以及治疗这类患者的方法，所述方法包括以下步骤：(a)在施用所述抗体之前从所述患者获得生物样品，其中确定所述生物样品中的总IFN-γ蛋白水平；(b)向所述患者施用一定剂量的所述抗体；(c)在施用所述抗体之后从所述患者获得第二生物样品，其中确定所述第二生物样品中的总IFN-γ蛋白水平；以及(d)如果在(c)中确定的总IFN-γ蛋白水平高于在(a)中确定的水平，则使用所述抗体继续对患者进行治疗；其中所述抗体是IgG1抗体并且包含SEQ ID NO：6、SEQ ID NO：10、SEQ IDNO：14或SEQ ID NO：30和SEQ ID NO：8、SEQ ID NO：12、SEQ IDNO：16或SEQ ID NO：31的氨基酸序列。所述抗体可包含SEQ ID NO：6和SEQ ID NO：8的氨基酸序列。
在另一方面，提供的是一种用于治疗IFN-γ介导的疾病的方法，所述方法包括向有需要的患者施用一定剂量的包含SEQ ID NO：6和SEQ ID NO：8的氨基酸序列的人抗人IFN-γ抗体，以使得患者血清中的总IFN-γ蛋白的浓度在施用之后维持坪浓度持续至少约两、三、四、五或六周。血清中的总IFN-γ蛋白的坪浓度可为约100、200或300pg/mL至约2000pg/mL。
附图简述
图1：IFN-γ刺激前与刺激后健康志愿者全血的基因阵列的表达的火山图(Volcano plot)。标绘每个基因的RNA表达的平均倍数变化与来自方差分析(ANOVA)的相关p值。圈住的点已被指定为头20种IFN-γ调控的基因，所述基因是具有最大的绝对倍数变化和具有小于0.001的p值的那些基因。
图2：血清蛋白水平分析。顶部：健康志愿者(HV)、SLE和狼疮性肾炎(LN)受试者中的白细胞介素18(IL-18)、趋化因子(C-X-C基序)配体10(CXCL10；也称为干扰素γ诱导蛋白10(IP10))以及趋化因子(C-C基序)配体2(CCL2；也称为MCP-1)蛋白水平的箱形图。y轴是对数标度的。水平线是组中数，并且箱表示第25和第75百分位数。须点(whisker)表示远离箱的1.5倍四分位数间距内的最极端的数据点。黑色十字是所述须点之外的点。每个箱形图上面的数字，例如“n＝155”，是指来自所述箱形图所表示的单独受试者的样品数。
图3：与用安慰剂治疗的患者相比用AMG811治疗的SLE患者中的IFN相关的基因表达。左：第15天的来自治疗受试者的生物样品(描述于实施例3)对来自未治疗的/安慰剂治疗的受试者的样品的基因阵列的RNA表达的火山图。标绘每个基因的RNA表达的平均倍数差异与相关p值。圈住头20种IFN-γ标签基因(参见图1)。右：SLE患者中AMG811血清浓度与鸟苷酸结合蛋白1(GBP1)转录物表达之间的关系。在实施例3所描述的临床试验中在第1天(给药前；○)和第15天(■)取样品。x轴指示AMG811血清浓度，且y轴指示与在健康人对照组中见到的表达相比的鸟苷酸结合蛋白1(GBP1)RNA表达的倍数差异。
图4：响应于AMG811施用的CXCL10蛋白水平的剂量相关的降低。符号是从基线到实施例3中描述的研究的研究天数的每个剂量组的CXCL10水平的平均变化。误差棒反映了平均值周围的95％的置信区间。时间点指示如下：●，研究的第15天(Dy15)；■，研究的第56天(Dy56)；和◇，研究结束(EOS)。
图5：在单皮下或静脉内剂量的AMG811之后在***性红斑性狼疮患者中的平均AMG811血清浓度-时间曲线。x轴指示注射后的时间，且y轴指示AMG811血清浓度(纳克每毫升，ng/ml)。不同符号所表示的剂量和所给药的患者数(n)在图中的图注中指出。
图6A和6B：在单皮下或静脉内剂量的AMG811之后在***性红斑性狼疮患者中的中值血清总IFN-γ蛋白浓度-时间曲线(6A)和平均血清总IFN-γ蛋白浓度-时间曲线(6B)。x轴指示注射后的时间，且y轴指示中值或平均IFN-γ血清浓度。不同符号所表示的剂量和所给药的患者数(n)在图中的图注中指出。
图7：狼疮肾炎患者中的平均给药后AMG811分数。如实施例4针对狼疮肾炎患者所解释的确定“AMG811分数”。菱形指示每个剂量的平均分数，而竖线指示95％的置信区间。
图8：全身SLE患者中响应于多剂量的AMG811的CXCL10蛋白水平的剂量相关的降低。符号(圆圈、方形、三角形等)指示与基线值相比CXCL10水平的平均倍数变化，而竖线表示95％的置信区间。数据是来自实施例4所描述的研究。如所指示的，每组的七条竖线从左到右表示来自在第8天(D8)、第16天(D16)、第29天(D29)、第57天(D57)、第86天(D86)、第113天(D113)和研究结束(EOS)时取的患者样品的数据。所施用的AMG811剂量在以下指示。为0的剂量指示那些患者接受安慰剂。
图9：狼疮肾炎患者中响应于多剂量的AMG811的CXCL10(IP-10)蛋白水平的剂量相关的降低。符号(圆圈、方形、三角形等)指示与基线值相比CXCL10水平的平均倍数变化，而竖线表示95％的置信区间。每组的七条竖线从左到右表示来自在实施例4所述的研究的第8天(D8)、第16天(D16)、第29天(D29)、第57天(D57)、第86天(D86)、第113天(D113)和研究结束(EOS)时取的患者样品的数据，其中所施用的AMG811剂量在以下指示。为0的剂量指示那些患者接受安慰剂。
图10：SLE和狼疮肾炎患者中AMG811水平与IP-10(CXCL10)表达变化之间的关系。此图示出针对实施例4所述的试验中所涉及的狼疮和狼疮肾炎患者的，在所述试验的不同时间点，针对与基线相比IP-10浓度的倍数变化作图的患者外周血中的AMG811浓度(x轴)，如所指示。
图11：狼疮肾炎患者中AMG811血清浓度与GBP1转录物表达之间的关系。在基线时和在实施例4所述的多剂量临床试验的第15天从狼疮肾炎患者获取血液样品。x轴指示AMG811血清浓度，且y轴指示与在健康人对照组中见到的表达相比的鸟苷酸结合蛋白1(GBP1)RNA表达的倍数差异。
图12：示出在来自用多剂量的AMG811或安慰剂治疗的狼疮肾炎患者的24小时尿液样品中检测到的蛋白量的盲性数据。此图示出来自实施例4所述的临床试验的群组4(左图)和群组5(右图)的狼疮肾炎患者的24小时尿液样品中的蛋白水平。群组4包括八位患者，其中两位接受安慰剂且其中六位接受3个剂量的20mg的AMG811。群组5包括12位患者，其中三位接受安慰剂且其中九位接受3个剂量的60mg的AMG811。
图13：狼疮肾炎患者中的盲性随机尿蛋白/肌酸酐比(UPCR)。示出在实施例4所述的临床试验期间的不同时间点的群组4(左图)和群组5(右图)的患者的UPCR的盲性数据。群组4包括八位患者，其中两位接受安慰剂且其中六位接受3个剂量的20mg的AMG811。群组5包括12位患者，其中三位接受安慰剂且其中九位接受3个剂量的60mg的AMG811。
图14：示出用AMG811或安慰剂治疗的银屑病患者的PASI分数的盲性数据。此图示出在实施例6所述的试验期间的不同时间点(如x轴所指示)的用AMG811或安慰剂治疗的单独银屑病患者的PASI分数(y轴)。在于研究的第1天施用的单剂量AMG811前1至3天进行基线测量(B)。
详述
本文提供使用IFN-γ抑制剂进行治疗的方法，用于鉴定患者可能受益于这类治疗的方法，以及用于确定适合剂量的方法。所述方法利用用于确定生物样品中蛋白质和/或RNA转录物的水平的技术。使用这类技术已经明确了重叠组的转录物，所述转录物的表达被IFN-γ先体外后体内调节且被AMG811体内调节。类似地，已发现特定组的转录物和至少一种血清蛋白被人患者中的体内IFN-γ抑制剂下调，由此使得有可能确定这些效果可被观察到时的剂量并且确定血细胞中的哪些转录物被体内IFN-γ调控。通过这类方法确定的剂量可用于治疗患者。类似地，对这些组的转录物的测定可用于预测哪些患者可能响应于治疗，即过度表达其表达可被IFN-γ抑制剂下调的基因的那些和/或被IFN-γ路径活化上调或下调的那些。类似地，这些技术可用于确定特定剂量的IFN-γ抑制剂是否具有生物效应，尤其是在罹患症状变化不容易看出的阵发性疾病的患者中。另外，如果经这类生物标志物的表达测量IFN-γ抑制剂并不具有生物效应，则可中断用所述IFN-γ抑制剂进行的治疗，并且任选地，可开始新的治疗。或者，如果经生物标志物表达测量IFN-γ抑制剂具有生物效应，则可继续用所述IFN-γ抑制剂进行的治疗。
定义
如本文所意指，“抗体”可以是含有两个全长重链(含有重链可变区(VH)、第一恒定结构域(CH1)、第二恒定结构域(CH2)和第三恒定结构域(CH3))和两个全长轻链(含有轻链可变区(VL)和轻链恒定区(CL))的全长抗体。或者，抗体可以仅含有单个VH区或VL区，如在例如美国专利7,563,443中描述的单个可变结构域抗体。此参考文献描述这类抗体的部分以引用的方式并入本文。抗体还可以是结合靶抗原的全长抗体的片段，其也可以含有其它序列。例如，抗体可以是包含由钛接头(即scFv)接合的VH和VL区的单链抗体，Fab片段，其除许多其它可能的形式以外还可包括或不包括绞链区scFv-Fc。术语“抗体”包括包含至少一个VH或VL区的任何蛋白质。
如本文所意指，“基线”是临床试验中在给药开始前的一个时间点，其通常可在开始给药测试药物或安慰剂之前多达约一个月。
如本文所意指，“生物样品”是从患者获取的液体样品，如血液或脑脊液，或组织的固体块，如皮肤活检切片或离体的肿瘤。如果两种生物样品是从类似组织取的则称它们为“类似的”。例如，如本文所意指，从不同患者获取的两个全血样品是类似的。另外，如本文所意指，从不同患者的病灶取的两个皮肤活检切片也是类似的。
如本文所意指，如果一种药物或治疗与另一种药物在相同的一般时间范围内任选地持续进行地施用，则所述药物或治疗与另一种药物或治疗是“同时”施用的。例如，如果患者持续进行地一周用药A一次并且持续进行地每六个月用药B一次，则药A和药B是同时施用的，无论它们是否曾经在同一天被施用。类似的，如本文所意指，如果持续进行地每周用药A一次并且持续进行地每日仅施用药B一次或几次，则药A和药B是同时施用的。类似的，如本文所意指，如果药A和药B都是短时间施用在一个月时间内施用一次或多次，则它们是同时施用的，只要两种药物在同一个月内施用。
如本文所意指，“对照组”是以某种方式将罹患特定疾病的患者与之进行对比的健康人组。例如，可将来自患者的生物样品中某些基因在蛋白质或RNA水平上的表达与来自对照组中的人的一个或多个类似的生物样品中所述基因的表达进行对比。在相同情况下，可通过分析来自对照组中的成员的生物样品来建立特定基因的表达水平的正常范围。在这种情况下，可将来自罹患疾病的患者中的样品的表达水平与这些建立的正常范围进行对比，以确定在来自所述患者的样品中的表达是正常的还是高于正常或低于正常的。
如本文所意指，“对照生物样品”是(a)与来自患者的类似生物样品对比的来自“对照组”的生物样品组，或(b)与来自相同患者的患病组织的生物样品对比的来自患者的非患病组织的生物样品。例如，来自盘状狼疮患者的非病变组织的皮肤活检切片可以是来自同一盘状狼疮患者的病变组织的皮肤活检切片的“对照生物样品”。或者，来自健康“对照组”的皮肤活检切片组可以是来自盘状狼疮患者的皮肤活检切片可与之进行对比的“对照生物样品”。或者，来自健康人的血液样品组可以是来自SLE患者的血液样品进行对比的“对照生物样品”。
如本文所意指，“确定表达水平”是指确定生物样品中蛋白质或RNA水平上的基因表达量。这样的水平可以在来自罹患IFN-γ介导的疾病的患者的生物样品中和在来自健康人或来自所述患者的非患病组织(例如在银屑病患者的不具有在银屑病斑块的皮肤样品中)的对照生物样品中进行确定。患者的来自患病组织(或***性疾病中的血液)的生物样品与对照生物样品之间的对比可提供关于所讨论的生物标志物是否以正常水平、升高水平或降低水平表达的信息。为了测定液体样品中的蛋白水平，可使用酶联免疫吸附测定(ELISA)。参见，例如Berzofsky等，Antigen-Antibody Interactions and MonoclonalAntibodies，第12章FUNDAMENTAL IMMUNOLOGY，第三版，Paul编辑，Raven Press，New York，1993，第421-466页，在第438-440页。多数这类测定是商业上可获得的。对于固体生物样品，如例如皮肤样品，可使用免疫组织化学或免疫荧光来确定特定蛋白质是否表达且在何处表达。这类技术在本领域中是众所周知的。参见例如AntigenRetrieval Techniques：Immunohistochemistry and Molecular Morphology，Shi等编辑，Eaton Publishing，Natick，Massachusetts，2000。此参考文献描述免疫组织化学和免疫荧光技术的部分以引用的方式并入本文。通常使用RNA水平测定、实时定量PCR(例如，使用从Invitrogen(Carlsbad，California)可获得的试剂盒)或微阵列(如例如在Chen等.(1998)，Genomics51：313-324中所描述的)。
如本文所意指，“IFN-γ抑制剂”是经A549生物测定测定可表现出IFN-γ活性的分子，其可以是蛋白质或小分子，所述生物测定可如下进行。
IFN-γ的一个确立特性是其对多个细胞群体的抗增殖效应。参见例如Aune and Pogue(1989)，J.Clin.Invest.84：863-875。人肺细胞系A549已频繁在描述IFN-γ的生物活性的公布中使用。参见例如Auneand Pogue，见上文；Hill等.(1993)，Immunology79：236-240。通常，在属于剂量-应答曲线的一部分内的刺激物质(在此情况中是IFN-γ)浓度下测试抑制剂的活性，其中剂量的小变化将导致应答变化。本领域技术人员应意识到，如果使用过多剂量的刺激物质，可能要求非常大剂量的抑制剂以观察应答变化。常用的刺激物质浓度是EC80和EC90(分别实现最大应答的80％或90％时的浓度)。
可产生IFN-γ剂量-应答曲线来确定肺上皮癌细胞系的A549的EC90。在随后的实验中，可将不同浓度的IFN-γ抑制剂与固定剂量的IFN-γ混合，并且可确定IFN-γ抑制剂抑制IFN-γ的抗增殖效应的生物活性的能力。测定可进行5天，并且可通过确定由ALAMARBLUETM(AccuMed International，Inc.，Chicago，III.)(用于指示代谢活性的，即增殖细胞的细胞生长的染料)还原所产生的荧光来测量增殖。参见例如de Fries和Mitsuhashi，1995，J.Clin.Lab.Analysis9(2)：89-95；Ahmed等，1994，J.Immunol.Methods170(2)：211-24。
如本文所意指，“IFN-γ介导的疾病”是其中来自体外或非人模型***或来自人患者的迹象指示IFN-γ可能在驱动病程中起作用的疾病。包括在“IFN-γ介导的疾病”之中的疾病包括例如其中患者样品表现出升高水平的I或II型IFN或I型相关的“IFN标签”模式的基因表达的疾病。参见例如Baechler等(2003)，Proc.Natl.Acad.Sci.100(5)：2610-2615；Bennett等(2003)，J.Exp.Med.197(6)：711-723。这些参考文献描述IFN标签模式的基因表达的部分以引用的方式并入本文。IFN-γ介导的疾病包括例如，SLE、盘状狼疮、狼疮肾炎、斑秃、格雷夫斯病、舍格伦综合征、抗磷脂综合征、类风湿性关节炎、幼年特发性关节炎、银屑病、银屑病性关节炎、皮肌炎、多肌炎、细菌性败血症、抗原/抗体复合物疾病(阿蒂斯样综合征)、过敏性休克、多发性硬化症(MS)、I型糖尿病、甲状腺炎、移植物抗宿主病、移植排斥、动脉粥样硬化、免疫介导的肝损伤、自身免疫性肝炎、炎性肠病如克罗恩病和溃疡性结肠炎、巨细胞动脉炎、葡萄膜炎、巨噬细胞活化综合征(MAS)、噬血细胞性淋巴组织细胞增多症(HLH)、巨噬细胞活化综合征(MAS)、结节病以及硬皮病。
术语“干扰素标签”是指响应于1型干扰素所观察到的基因的过度表达和表达不足的特征模式。参见例如Bennett等(2003)，J.Exp.Med.197(6)：711-723；Baechler等(2003)，Proc.Natl.Acad.Sci100(5)：2610-2615，所述文献的相关部分以引用的方式并入本文。
来自患者的生物样品中特定基因的表达被称为“以与过量IFN-γ一致的方向”或“以与过量IFN-γ路径活化一致的方向”“偏离”对照生物样品中或在不同时间从所述患者获取的生物样品中该基因的表达，当发现其以与在以下表1中针对用IFN-γ刺激的血液样品所指出的方向相同的方向在RNA或蛋白质水平上上调或下调时。表1列出响应于IFN-γ先体外后体内刺激在来自健康志愿者的人全血中上调或下调的基因组。因此，对于“以与过量IFN-γ一致的方向”“偏离”对照生物样品中或在不同时间从所述患者获取的生物样品中该基因的表达的基因而言，它必定列于表1中。
类似地，基因的表达可“以与IFN-γ抑制一致的方向被调节”或“以与IFN-γ路径抑制一致的方向被调节”。这意味着如果如表1所指出响应于IFN-γ先体外后体内刺激基因的表达被上调则所述基因的表达降低，而如果如表1所指出响应于IFN-γ先体外后体内刺激基因的表达被下调则所述表达增高。
如本文所意指，“单克隆抗体”是这样的抗体，其特异性结合抗原的一个表位，其中抗体制品基本上只包含具有相同氨基酸序列的抗体，但有可能存在某些低水平的包括某些氨基酸的一个或多个改变或氨基酸链的内部、氨基末端或羧基末端裂解的抗体。这类极小改变可在抗体产生期间或储存期间发生。相比之下，“多克隆”抗体制品含有具有结合相同抗原的不同表位的许多不同氨基酸序列的抗体。术语“单克隆抗体”包括但不限于以下种类的分子：四聚体抗体，其包括两个重链和两条轻链，如IgG、IgA、IgD、IgM或IgE抗体；单链抗体(scFv’s)，其包含由肽接头接合的一个VH和VL区；在例如美国专利7,563,443(其相关部分以引用的方式并入本文)中描述的可变结构域抗体，其包含一个或多个单可变结构域，其各自可自身特异性结合抗原；Fab、Fab’或Fab(ab’)2片段；人源化或嵌合抗体；各种一价抗体，包括在美国专利申请公布2007/0105199中描述的那些，其相关部分以引用的方式并入本文；和双特异性抗体，包括具有突变改变的恒定区的那些，如在例如美国专利申请公布2010/0286374或美国专利申请公布2007/0014794中描述的那些；以及scFv-Fc分子。
如本文所意指，“药效动力学有效剂量”是如本文所定义可“在与IFN-γ抑制一致的方向上”调节基因表达的IFN-γ抑制剂的剂量。被IFN-γ先体外后体内调控的基因列于表I中。
如本文所意指，“坪浓度”是在给药IFN-γ抑制剂之后在从患者获取的生物样品如外周血或血清中观察到的总IFN-γ的浓度。所述坪浓度高于在基线时从相同患者获取的类似生物样品中的总IFN-γ蛋白的浓度，并且一旦达到此浓度，它“基本上维持”至少约2、3、4、5、6、7、8、9或10周。如果浓度改变不大于其总值的±50％则认为它是基本上得以维持的。
如本文所意指，“治疗有效剂量”是有效降低疾病的一个或多个可观察的症状或延迟经常跟随患者目前正经历的病状的一种更严重的病状的发作或减轻其症状的剂量。治疗有效剂量可以但不一定完全消除疾病的所有症状。例如，在狼疮肾炎中，蛋白尿程度的降低和血清肌酸酐浓度的降低和稳定将指示肾功能的改进并且由此指示疾病症状的改进。因此，可以导致蛋白尿减少并且降低或稳定血清肌酸酐浓度的IFN-γ抑制剂的剂量既是治疗有效剂量又是药效动力学有效剂量。
干扰素IFN-γ介导的疾病和生标志物
干扰素起初因其阻碍病毒感染的能力得到认可，现在还已知在介导针对细菌和其它病原体感染的宿主防御，以及整合早期先天性免疫应答和后期适应性免疫应答中起到重要作用。Decker等(2002)，J.Clin.Invest.109(10)：1271-1277。存在至少两类人和鼠干扰素：I型干扰素，主要包括多个IFNα亚型和IFNβ，加上IFNω、IFNε、IFNδ、IFNτ和IFNκ；以及II型干扰素，一个成员的类别，即IFN-γ。Sozzani等(2010)，Autoimmunity43(3)：196-203。I型干扰素由大多数细胞类型在适当条件下产生，并且已知在抵抗病毒感染中起作用，而IFN-γ由有限的细胞类型(如NK细胞和活化的Th1细胞)产生，并且已知增强对单细胞微生物、细胞内病原体以及病毒的免疫应答。在人中，I型和II型干扰素结合不同的受体，分别是干扰素α/β受体(IFNAR，包含IFNAR1和IFNAR2链)和干扰素γ受体(IFNGR，包含IFNGR1和IFNGR2链)。这些受体都与Janus激酶有关，所述Janus激酶与其它细胞内蛋白一起介导具有干扰素刺激的应答元件的基因(仅IFNAR)和具有IFN-γ活化的位点元件的基因(IFNAR和IFNGR两者)的转录活化。Decker等(2002)，J.Clin.Invest.109(10)：1271-1277；Trinchieri(2010)，J.Exp.Med.207(10)：2053-2063。因此，虽然由I型和II型干扰素活化的基因组是不同的，但在两个组中存在大量重叠。参见例如Baechler等(2003)，Proc.Natl.Acad.Sci.100(5)：2610-2615；van Baarsen等(2006)，Genes and Immunity7：522-531。一些差异可能与特定基因对给定剂量的I型或II型干扰素不同量级的应答有关。Kariuki等(2009)，J.Immunol.182：34-38
I型干扰素与II型干扰素的生物活性之间的关系是错综复杂的，并且依赖于其它基因的表达。因此，不同细胞类型可对IFN具有不同的应答。相比I型干扰素，IFN-γ是吞噬细胞和抗原递呈细胞功能的更有力的活化剂。Trinchieri(2010)，J.Exp.Med.207(10)：2053-2063。I型干扰素和II型干扰素都可在免疫应答的过程中产生。在一些情况下，I型干扰素可抑制IFN-γ产生，而在其它情况下，例如在STAT1不存在的情况下，I型干扰素可增加IFN-γ产生。Nguyen等(2000)，Nature Immunol.1(1)：70-76；Brinkman等(1993)，J.Exp.Med.178：1655-1663；Trinchieri(2010)，J.Exp.Med.207(10)：2053-2063。另外，在树突细胞刺激期间产生的低水平的I型IFN对IL-12异二聚体的产生(包括IFN-γ的产生)是至关重要的。然而，在存在高水平的I型IFN下，IL-12p40的产生被抑制，由此限制IL-12异二聚体的产生。因此，I型干扰素与II型干扰素之间的关系已知是复杂的并且在体内可能比当前所知的甚至更复杂。
多种疾病与被认为反应了升高的IFN活性的基因表达模式的变化有关。一些调查者将这种基因表达模式称为“干扰素标签”，根据所述标签确切定义的方式其包括某种程度上不同的基因组。参见例如Baehler等(2003)，Proc.Natl.Acad.Sci.100(5)：2610-2615；Bennett等(2003)，J.Exp.Med.197(6)：711-723。因为IFN-γ活化的基因和I型IFN活化的基因是重叠的组，所以升高的干扰素分数可暗示升高的IFN-γ和/或I型IFN活性。在多种自身免疫性疾病和/或炎性疾病中，许多疾病的特征是极度不均匀且阵发性的症状，已发现处于增大的疾病风险下的大部分患者或人具有反应了升高的IFN活性的基因表达模式和/或具有升高水平的IFN或蛋白质(其表达已知由I型IFN诱导)。这些疾病包括，例如SLE(Bauer等(2006)，PLoS Med.2(12)：2274-2284；等(2009)，IEEE Transactions on Inform.Tech.in Biomed.13(3)：341-350)；***性硬化症(Sozzani等(2010)，Autoimmunity43(3)：196-203)；斑秃(Ghoreishi等(2010)，Br.J.Dermatol.163：57-62)；格雷夫斯病(Ruiz-Riol等(2011)，J.Autoimmunity36：189-200)；舍格伦综合征(Sozzani等(2010)，Autoimmunity43(3)：196-203；Emamian等(2009)，Genes Immun.10：285-296)；抗磷脂综合征(等(2009)，IEEETransactions on Inform.Tech.in Biomed.13(3)：341-350)；炎性肠病如克罗恩病和溃疡性结肠炎(参见例如美国专利6,558,661)；类风湿性关节炎(Dawidowicz等(2011)，Ann.Rheum.Dis.70：117-121)；银屑病(Pietrzak等(2008)，Clin.Chim.Acta394：7-21)；多发性硬化症(vanBaarsen等(2006)，Genes and Immunity7：522-531)；皮肌炎(Somani等(2008)，Arch.Dermatol.145(4)：1341-1349)；多肌炎(Sozzani等(2010)，Autoimmunity43(3)：196-203)；I型糖尿病(Reynier等(2010)，GenesImmun.11：269-278)；结节病(Lee等2011，Ann.Dermatol.23(2)：239-241；Kriegova等(2011)，Eur.Respir.J.38：1136-1144)；以及噬血细胞性淋巴组织细胞增多症(HLH；Schmid等(2009)，EMBO Molec.Med.1(2)：112-124)。
在约一半的成人SLE患者和大多数小儿SLE患者中发现其表达由IFN诱导的基因的升高的表达水平。Baechler等(2003)，Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.；100：2610-2615；Bennett等(2003)，J.Exp.Med.197：711-723；Kirou等(2004)，Arthr.&Rheum.50：3958-3967。这些基因产物(如CXCL10(IP-10)、CCL2(MCP-1)和趋化因子(C-C基序)配体19(CCL19；又称为MIP-3B))中的一些在蛋白质水平上的过度表达与疾病严重度相关并且是一年内疾病危象的预示。Bauer等(2009)，Arthr.&Rheum60(10)：3098-3107；Bauer等(2006)，PLoS Med.3：e491；Lit等(2006)，Ann.Rheum.Dis.65：209-215；Narumi等(2000)，Cytokine12：1561-1565；Baechler等(2003)，Proc.Natl.Acad.Sci100(5)：2610-2615。具体来说，CXCL10已显示是疾病与IFN标签之间的整体关联的主要贡献者并且是未来疾病危象的独立预示。Bauer等(2009)，Arthritis&Rheum.60：3098-3107；Bauer等(2009)，Arthritis Rheum.60：S209。
多个其它数据证实IFN-γ在SLE中的致病作用。涉及SLE鼠模型的研究始终如一地支持IFN-γ在疾病发病中的作用。Balomenos等(1998)，J.Clin.Invest.101：364-371；Jacob等(1987)，J.Exp.Med.166：798-803；Peng等(1997)，J.Clin.Invest99：1936-1946；Hron和Peng(2004)，J.Immunol.173：2134-2142；Seery等(1997)，J.Exp.Med.186：1451-1459。另外，已在通过IFN-γ和/或IFN-α对其治疗多种疾病的患者中观察到狼疮样症状。Wandl等(1992)，Clin.Immunol.Immunopathol.65(1)：70-74；Graninger等(1991)，J.Rheumatol.18：1621-1622。已观察到疾病活动严重度与响应于脂多糖和植物血凝素刺激由患者外周血单核细胞所分泌的IFN-γ量之间的关联。Viallard等(1999)，Clin.Exp.Immunol.115：189-195。类似地，响应于CD28共同刺激，来自SLE患者的外周血T细胞比来自正常对照的T细胞表达显著更多的IFN-γ。Harigai等(2008)，J.Immunol.181：2211-2219。因此，许多不同种类的证据表明IFN-γ可能在介导SLE中起作用。
SLE是病因未知的特点是对核自身抗原的自身反应性的自身免疫性疾病。其临床表现是多种多样的，所以关于它是否真是单一疾病或是相关病状的组合是可疑的。Kotzin，B.L.1996.Systemic lupuserythematosus.Cell85：303-306；Rahman，A.，和Isenberg，D.A.2008.Systemic lupus erythematosus.N.Engl.J.Med.358：929-939。症状可包括以下各项：全身症状，如不适、乏力、发烧、厌食和体重减轻；不同的皮肤症状，包括在成人大疱病中急性、暂时性面部皮疹、和头颈部的慢性和毁容性皮疹；关节炎；肌肉疼痛和/或无力；心血管症状，如二尖瓣增厚、赘生物、返流、狭窄、心包炎和缺血性心脏病，其中一些最后变为中风、栓塞性疾病、心脏衰竭、感染性心内膜炎或瓣膜衰竭；肾炎，其是SLE发病的一个主要原因；神经症状，包括认知功能障碍、抑郁、精神病、昏迷、癫痫病症、偏头痛和其它头痛症状、无菌性脑膜炎、舞蹈病、中风和颅神经病；血液症状，包括白细胞减少、血小板减少、浆膜炎、贫血、凝血功能异常、脾肿大和***病；以及各种胃肠道异常。同上；Vratsanos等，“Systemic LupusErythematosus，”第39章Samter’s Immunological Diseases中，第6版，Austen等编辑，Lippincott Williams&Wilkins，Phiiladelphia，PA，2001。
症状严重度差别很大，病程亦是如此。SLE可以是致命的。SLE患者的疾病活动度可使用如***性红斑性狼疮疾病活动度指数(SLEDAI)的仪器来评分，其提供了将以下症状考虑在内的疾病活动度分数，所述症状根据严重度来衡量：癫痫、精神病、器质性脑综合征、视力障碍、颅神经病症、狼疮性头痛、血管炎、关节炎、肌炎、管型尿、血尿、蛋白尿、脓尿、新皮疹、秃头、粘膜溃疡、胸膜炎、心包炎、低补体、增加的DNA结合、发热、血小板减少和白细胞减少。Bombardier等(1992)，Arthr.&Rheum.35(6)：630-640，其相关部分以引用的方式并入本文。本文描述的治疗可在减少或消除SLE症状中有用，如SLEDAI所测量。
另一种评价SLE中的疾病活动度的方法是大不列颠群岛狼疮评价组(British Isles Lupus Assessment Group，BILAG)指数，这是基于医师治疗的意向针对SLE患者的疾病活动度评价***。Stoll等(1996)，Ann.Rheum Dis.55：756-760；Hay等(1993)，Q.J.Med.86：447-458。这些参考文献描述BILAG的部分以引用的方式并入本文。BILAG分数通过在以下各八个基于器官的***中给予单独的数字或字母疾病活动度分数来分配：一般的(如发热和乏力)、粘膜与皮肤的(如皮疹和秃头，还有许多其它症状)、神经***的(如癫痫、偏头痛和精神病，还有许多其它症状)、肌肉骨骼的(如关节炎)、心肺的(如心力衰竭和肺功能减退)、血管炎和血栓形成、肾的(例如肾炎)以及血液的。同上。本文描述的治疗可在减少或消除SLE症状中有用，如BILAG指数所测量。
盘状狼疮是慢性皮肤狼疮的一种特别形式，其中患者具有最常在阳光暴露区域出现的圆形病灶。所述病灶会留下丑陋的疤痕。多达约25％的SLE患者在其病程中的某一点发展盘状狼疮病灶。这些病灶可能出现在不具有其它SLE症状的患者中。与皮肤具体相关的狼疮的皮肤形式的症状可以使用皮肤红斑狼疮疾病面积和严重度指数(CLASI)来评分，所述指数将疾病活动度(包括皮肤不同区域的红斑、鳞屑和肥大，以及粘膜病变和秃头)和疾病相关的损伤(包括皮肤的色素沉着、结疤、萎缩和脂膜炎，以及头皮结疤)都考虑在内。可通过针对盘状狼疮的治疗如IFN-γ抑制剂来改变这类症状。CLASI由Albrecht等(2005)，J.Invest.Dermatol.125：889-894详细描述。此文章描述CLASI是什么、CLASI包括什么症状以及如何使用CLASI的部分以引用的方式并入本文。本文描述的治疗可对减少或消除盘状狼疮的症状有用，如CLASI所测量。
另一种可被IFN-γ介导的皮肤病是银屑病。银屑病的症状包括发痒、可为粉色/红色的干燥皮肤、增厚以及覆盖薄片。它是一种常见病状并且实质上是阵发性的，即患者可经历危象和缓和期。存在五种类型的银屑病：红皮性银屑病、滴状银屑病、皮褶银屑病、斑块状银屑病和脓疱性银屑病。斑块状银屑病是最常见的类型。利用抗人IFN-γ抗体的化学研究指示抑制IFN-γ如银屑病面积和严重度指数(PASI)分数所测量可减少银屑病的症状，由此证明IFN-γ至少在一些患者中在介导银屑病中起作用。国际申请公布WO2003/097083。
可以多种方式测量银屑病患者的疾病严重度。通常以临床试验PASI分数测量单向疾病活动度。PASI分数的范围为0至72，其中72是最严重的疾病。出于PASI评价的目的，身体被视为由四个区段组成：腿、躯干(即，腹部、胸部、背部等)、臂和头，所述区段被认为分别具有人皮肤的40％、30％、20％和10％。对于每个区段，估算所影响的皮肤面积百分数并将其转变为0至6的等级，其中0是不受影响的皮肤而6是受影响的90％至100％的所讨论身体区段的皮肤。通过单独考虑受影响皮肤的三个特征：发红(红斑)、鳞屑和厚度并且对每个身体区段的每个特征分配0至4的严重度分数来评分疾病严重度。计算每个身体区段的所有三个特征的严重度分数总和，并将此总和乘以各区段的重量(如通过所述身体区段所包含的总皮肤数量所测量)并乘以所述身体区段受影响的百分数。在针对每个身体区段计算此数之后，将这些数相加，得到PASI分数。因此，PASI分数可以如下表达：
PASI＝0.1(头受影响的百分数分数)(头的三个严重度分数总和)+
0.2(臂受影响的百分数分数)(臂的三个严重度分数总和)+
0.3(躯干受影响的百分数分数)(躯干的三个严重度分数总和)+
0.4(腿受影响的百分数分数)(腿的三个严重度分数总和)
以下两篇参考文献中对PASI分数的描述以引用的方式并入本文：Feldman和Krueger(2005)，Ann.Rheum.Dis.64：65-68；Langley和Ellis(2004)，J.Am.Acad.Dermatol.51(4)：563-69。
许多临床试验指出研究进程中PASI分数的变化。例如，在临床试验中特定时间点的PASI75意味着患者的PASI分数与基线时该患者的PASI分数相比降低了75％。类似地PASI50或PASI90指PASI分数减少了50％或90％。
在临床试验中常用的另一种银屑病严重度测量是静态医师整体评价(sPGA)。sPGA通常是范围为0＝无至5＝严重的六个类别评级。(etanercept)，Package Insert，2008。“清除的”或“极小的”(有时还称为“几乎清除的”)的sPGA分数要求斑块没有提高或极小程度地提高；没有或仅有非常暗淡的发红；以及在＜5％的斑块区域内没有鳞屑或极小程度的鳞屑。(etanercept)，Package Insert，2008。不对银屑病斑块形态学的单个元素或身体表面区域牵连程度进行量化。但是，sPGA分数在某种程度上与PASI分数相关。Langley和Ellis(2004)，J.Am.Acad.Dermatol.51(4)：563-69。如PASI或sPGA分数所测量，本文描述的方法减少或消除银屑病症状。
多发性硬化症(MS)是自身免疫性疾病，其特征是对围绕神经的髓鞘的损伤，这引起对神经冲动的抑制或完全阻塞。所述疾病在临床表现上是非常多样化的，并且响应于治疗同样存在广泛的变化。vanBaarsen等(2006)，Genes and Immunity7：522-531。环境因素，可能地病毒感染，以及遗传易感性被认为在引起MS中起作用。同上。症状可包括平衡感丧失、肌肉痉挛、震颤、无力、行走能力丧失、协调感丧失、各种肠和膀胱问题、麻木、疼痛、刺痛、口齿不清、咀嚼和吞咽困难、复视、视力丧失、不可控制的眼运动和抑郁，还有许多其它可能的症状。在许多患者中，其中出现症状的发作穿插着长的缓和期。部分MS患者表现出与高的I型IFN活性一致的基因表达模式，但还未证明这种基因表达模式与疾病严重度之间的关联。同上。本文描述的方法可减少或消除MS的一个或多个症状。
I型糖尿病是导致胰脏中产生胰岛素的β细胞破坏从而导致胰岛素缺乏的自身免疫性疾病。在糖尿病前期患者的血清中检测到针对β细胞表位的抗体，这表明在临床症状发作之前的长无症状时期期间存在正在进行中的自身免疫过程。Reynier等(2010)，Genes and Immunity11：269-278。胰岛素缺乏引起血液和尿液中的高血糖水平，从而引起各种症状，包括尿频、饥渴感增加、乏力和体重减轻。通常用胰岛素治疗糖尿病，这是一种必须无限期持续的治疗。I型糖尿病的病因并不完全清楚，但认为包括遗传成分。发现糖尿病患者的约30％的非糖尿病同胞表达高水平的由被I型干扰素活化的基因组编码的RNA，但糖尿病患者并不过度表达这些RNA。Reynier等(2010)，Genes andImmunity11：269-278。这种过度表达可能是未来疾病的迹象。由于抑制所述疾病进展的各种策略是已知的并且可以在未来被发现，所以在临床症状发作之前检测到疾病是有用的。本文描述的方法可有效在临床症状发作之前和/或之后检测和/或治疗I型糖尿病。
如本文所意指，炎性肠病(IBD)，如克罗恩病和溃疡性结肠炎也是IFN-γ介导的疾病。克罗恩病是一种慢性的且使人衰弱的炎性肠病，它被认为反映出对肠道菌群的过度活性的TH1介导的免疫应答。克罗恩病的病灶可在肠的任何地方出现并且偶尔在胃肠道的别处出现。另一方面，溃疡性结肠炎通常在结肠中出现。病灶的性质也是不同的，但是疾病是相当类似的以致于有时难以在临床上区分它们。参见例如美国专利6,558,661。
多个证据指示IFN-γ在炎性肠病中起作用。在罹患克罗恩病的患者中使用抗人IFN-γ抗体的临床研究的结果指示，所述抗体产生克罗恩病活动度指数(CDAI)分数方面的剂量相关的但稍微边缘的改进。国际申请公布WO2003/097082。CDAI描述在Best等(1976)，Gastroenterology70：439-444中。此参考文献描述CDAI和如何使用CDAI的部分以引用的方式并入本文。另外，来自炎性肠病的模型***的数据指示，IFN-γ抑制可有效减少炎性肠病的症状。参见例如美国专利6,558,661，其相关部分以引用的方式并入本文。本文描述的方法可有效选择待治疗的IBD患者，治疗IBD患者，和/或减少或消除IBD症状。
结节病是一种***性肉芽肿病，它可实质上影响任何组织，但它主要影响肺和淋巴***。其特征是在多于一种器官***中非干酪样上皮样细胞肉芽瘤的存在。最常在肺、***、皮肤、肝和/或脾，还有其它可能的部位中发现肉芽瘤。它可以是致命的。例如，肺的纤维化会导致死亡。在结节病中已发现IFN-γ水平的增加。Carter和Hunninghake，“Sarcoidosis，”第47章Samter’s Immunological Diseases中，第6版，Austen等编辑，Lippincott Williams&Wilkins，Phiiladelphia，PA，2001。IFN-γ在结节病发病中起到重要作用。参见例如Kriegova等(2011)，Eur.Respir.J.38：1136-1143。本文描述的方法可有效选择待治疗的结节病患者，治疗结节病患者，和/或减少或消除结节病症状。
噬血细胞性淋巴组织细胞增多症(HLH)是一种罕见的且往往致命的疾病，它具有临床表现包括发热、肝脾肿大、***病、黄疸和皮疹。与HLH相关的实验发现包括淋巴细胞增多症和组织细胞增多症以及噬血细胞作用的病理发现。还常常存在各类血细胞减少、血清铁蛋白水平升高和肝酶异常。IFN-γ已明显涉及驱动噬血细胞性贫血鼠模型中的疾病过程。Zoller等(2011)，J.Exp.Med.208(6)：1203-1214。本文描述的方法可有效选择待治疗的HLH患者，治疗HLH患者，和/或减少或消除HLH症状。
对于任何IFN-γ介导的疾病，具有鉴定患者可能受益于特定治疗的测试将是有价值的。由于许多这类疾病的症状的阵发性性质，还需要能够评估给定治疗的生物效应而没有必要等待症状复发，或没有症状。因此，在本文描述的方法中，可以在治疗开始之前测量表1、2、4、5和/或6中列出的一种或多种生物标志物的表达，以作为确定由IFN-γ调控的基因是否在患者中被异常调控的方法。如果是，则IFN-γ抑制剂可以是有效的治疗。生物标志物(如表1、2、4、5和/或6中的那些)的表达还可以在治疗已经开始之后进行测量以确定IFN-γ抑制剂的剂量是否具有生物效应。这类信息可以告知治疗决策并且可能与疾病的临床征象和症状相关。例如，如果IFN-γ抑制剂不具有生物效应，则可中断治疗或可施用不同的剂量。如果IFN-γ抑制剂具有生物效应，则可继续治疗。这类信息也可用于确定什么剂量正具有药学效应，即正调节其表达由IFN-γ调控的一种或多种基因的表达。
干扰素γ抑制剂
适用于本文所述的方法的是人IFN-γ抑制剂，所述抑制剂可以是蛋白质、小分子或与非蛋白分子偶联的蛋白质，如例如PEG化的蛋白质。可通过上文所述的A549生物测定来测量特定小分子或蛋白质抑制人IFN-γ活性的能力。
是IFN-γ抑制剂的多种蛋白质是已知的。例如，抗IFN-γ抗体可以抑制IFN-γ。这些可以是结合人IFN-γ和/或其它哺乳动物同系物，如恒河猴、食蟹猴、黑猩猩、小鼠、兔、大鼠、狒狒、猩猩和/或狨猴IFN-γ的人、人源化的或嵌合抗体。它们可以是IgG、IgE、IgM、IgA或IgD同种型的。它们可以是IgG1、IgG2、IgG3或IgG4抗体。在一些实施方案中，这些抗体可以包含以下配对的重链和轻链可变区：SEQ ID NO：6和8；SEQ ID NO：10和12；SEQ ID NO：14和16；SEQ ID NO：14和31；以及SEQ ID NO：30和12。另外，这些抗体可以包含以下配对的重链和轻链氨基酸序列：SEQ ID NO：19和SEQ IDNO：20；SEQ ID NO：17和SEQ ID NO：18；SEQ ID NO：21和SEQ IDNO：22；SEQ ID NO：32和SEQ ID NO：20；或SEQ ID NO：21和SEQ IDNO：33。包括在以下实施例中描述的临床试验中使用的叫做AMG811的抗体的这些抗体详细描述于美国专利7,335,743中。美国专利7,335,743描述这些抗体的部分以引用的方式并入本文。这些抗体可含有包含SEQ ID NO：34的重链CDR1；包含SEQ ID NO：35的重链CDR2；包含SEQ ID NO：36或SEQ ID NO：37的重链CDR3；包含SEQID NO：38、SEQ ID NO：39或SEQ ID NO：40的轻链CDR1；包含SEQID NO：41或SEQ ID NO：42的轻链CDR2；以及包含SEQ ID NO：43或SEQ ID NO：44的轻链CDR3。在具体实施方案中，所述抗体可分别包括以下重链CDR1、CDR2和CDR3以及轻链CDR1、CDR2和CDR3：a)SEQ ID NO：34、SEQ ID NO：35、SEQ ID NO：37、SEQ IDNO：39、SEQ ID NO：41和SEQ ID NO：43；b)SEQ ID NO：34、SEQ IDNO：35、SEQ ID NO：36、SEQ ID NO：38、SEQ ID NO：41和SEQ IDNO：43；c)SEQ ID NO：34、SEQ ID NO：35、SEQ ID NO：37、SEQ IDNO：38、SEQ ID NO：41和SEQ ID NO：43；或d)SEQ ID NO：34、SEQID NO：35、SEQ ID NO：37、SEQ ID NO：40、SEQ ID NO：42和SEQ IDNO：44。
还设想其它IFN-γ抑制剂。可以使用能够抑制人IFN-γ活性的任何单克隆抗IFN-γ抗体。在这些之中的是人源化的抗IFN-γ抗体芳妥珠单抗(fontolizumab)(PDL Biopharma，Inc.)。此抗体的重链和轻链可变区序列在美国专利申请公布2002/0091240中被分别报道为SEQ ID NO：6和8。包括在美国专利申请公布2002/0091240中的这些序列和此抗体的任何其它描述以引用的方式并入本文。美国专利5,451,658(其包括抑制剂的氨基酸序列的相关部分以引用的方式并入本文)中描述的IFN-γ抑制剂是在可被用于进行本文所述的方法的IFN-γ抑制剂之中。类似地，包含一部分的天然存在的人IFN-γ受体的IFN-γ抑制剂(其序列报道在Aguet等(1988)，Cell55：273-280中，所述文献的相关部分以引用的方式并入本文)可用于实践本文所述的方法。一种这样的IFN-γ抑制剂是融合至人IgG1Fc区的包含人IFN-γ受体的胞外区的融合蛋白，其描述于美国专利6,558,661中，所述专利的相关部分以引用的方式并入本文。其它这样的IFN-γ抑制剂是包含IFN-γ受体α和IFN-γ受体β的胞外区的部分或全部的融合蛋白，如在美国专利申请公布2007/0020283中所描述的，其相关部分以引用的方式并入本文。另一种IFN-γ抑制剂是为IFN-γ的特异性拮抗体的细胞因子，其描述于美国专利5,612,195中，所述专利的相关部分以引用的方式并入本文。仍然其它的IFN-γ抑制剂是人IFN-γ的遗传修饰的灭活的蛋白衍生物，其描述于美国专利申请公布2010/0158865中，所述专利的相关部分以引用的方式并入本文。另外，抑制IFN-γ产生的BCRF1蛋白质是可用于实践本文所述的方法的IFN-γ抑制剂。美国专利5,736,390描述了这类BCRF1蛋白质，并且美国专利5,736,390描述这些蛋白质以及如何制备它们的部分以引用的方式并入本文。
另外，如本文所意指，各种化学化合物(非蛋白质)已知抑制IFN-γ的合成，并且被视为IFN-γ抑制剂。在这些之中的是描述于美国专利5,880,146中的苯酚或苯氧基化合物及其衍生物。美国专利5,880,146描述这类化合物以及如何制备它们的部分以引用的方式并入本文。类似地，描述于美国专利5,985,863中的通过抑制IFN-γ诱导因子产生或抑制白细胞介素1β转化酶来抑制IFN-γ产生的化合物是可用于实践本文所述的方法的IFN-γ抑制剂。
制备IFN-γ抑制剂的方法
关于IFN-γ蛋白抑制剂，这些可由本领域已知的方法来制备。抗体，例如可通过将产生所述抗体的杂交瘤细胞引入至活小鼠的腹膜腔中来制备，这是所谓的腹水制备。产生抗体的杂交瘤细胞还可在体外培养。其它体内蛋白质产生方法包括，例如在鸡蛋、烟叶和牛奶中的蛋白质产生。IFN-γ蛋白抑制剂还可在原核或真核宿主细胞中产生，包括细菌，如大肠杆菌；各种酵母菌，包括酿酒酵母菌和毕赤酵母菌(Pichiapastoris)；以及各种哺乳动物细胞，包括但不限于人细胞、幼仓鼠肾(BHK)细胞、中国仓鼠卵巢(CHO)细胞、VERO、BHK、HeLa、CV1(包括Cos)、MDCK、293、3T3、骨髓瘤细胞系(例如NSO、NS1)、PC12和WI38细胞。编码所需蛋白质的核酸已被引入至其中的这类宿主细胞可在适当的培养基中培养，所述培养基多数在本领域中是已知的，并且所需蛋白质可从细胞物质或细胞培养基中回收。
CHO细胞被广泛用于产生复杂的重组蛋白，例如细胞因子、凝结因子和抗体(Brasel等(1996)，Blood88：2004-2012；Kaufman等(1988)，J.Biol.Chem.263：6352-6362；McKinnon等(1991)，J.Mol.Endocrinol.6：231-239；Wood等(1990)，J.Immunol.145：3011-3016)。二氢叶酸还原酶(DHFR)不足的突变细胞系(Urlaub等(1980)，Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.77：4216-4220，其以引用的方式并入本文)、DXB11和DG-44是所需的CHO宿主细胞系，因为有效的DHFR可选择且可扩增的基因表达***允许在这些细胞中的高水平重组蛋白表达(KaufmanR.J.(1990)，Meth.Enzymol.185：537-566，其以引用的方式并入本文)。另外，这些细胞可作为粘附或悬浮培养物容易地操控并且表现出相对良好的遗传稳定性。CHO细胞和在其中表达的重组蛋白已被广泛表征并且已被监管机构批准用于临床商业制造中。还可使用产生抗体的杂交瘤细胞系来实践本发明的方法。用于制备杂交瘤系的方法在本领域中是众所周知的。参见例如Berzofsky等，Paul编辑，FundamentalImmunology，第二版，第315-356页于347-350中，Raven Press Ltd.，New York(1989)。来源于以上提及的系的细胞系还适合用于制备IFN-γ抑制剂蛋白。
使用生物标志物确定剂量
本文描述的是用于确定用于治疗IFN-γ介导的疾病的IFN-γ抑制剂的药效动力学有效剂量的方法，以及使用这类剂量的治疗方法。所述方法包括在施用IFN-γ抑制剂之前和之后都测定一种或多种基因在蛋白质或RNA水平上的表达。所述基因可选自列于以下表中的基因：表1(在人血液中被IFN-γ先体外后体内刺激调节其表达的基因)、表2(在人血液中被IFN-γ先体外后体内刺激最大程度地调节其表达的二十种基因)、表3(被AMG811体内施用最大程度地调节其表达的十种基因)、表5(被体内中和人抗人IFN-γ抗体调节其表达的基因)和/或表6(在人血液中被IFN-γ先体外后体内刺激调节其表达和被体内中和人抗人IFN-γ抗体调节其表达的基因)。以与IFN-γ抑制一致的方向调节这些基因中的一种或多种的表达的剂量可用于治疗IFN-γ介导的疾病。
或者或另外，可通过IFN-γ抑制剂对总IFN-γ蛋白的血清浓度的作用来确定IFN-γ抑制剂的药效动力学有效剂量和/或给药频率。例如，IFN-γ抑制剂，例如IFN-γ结合蛋白如AMG811的一些剂量可导致总IFN-γ血清水平升高。参见以下图6A和6B。这种作用大概由保护由IFN-γ抑制剂结合的IFN-γ免于降解或更快速地清除所引起。如果接受较高剂量的IFN-γ抑制剂(例如，图6A中的180mg SC的AMG811)的患者达到与接收稍微较低剂量(例如，图6A中的60mg SC的AMG811)的患者所获得的总IFN-γ水平大约相同的总IFN-γ水平，可能是所有可获得的IFN-γ在较低剂量下得到保护。IFN-γ结合蛋白例如AMG811的所需剂量将是使得患者获得高于基线水平的总IFN-γ并且维持此“坪”浓度持续例如至少约2、3、4、5、6、7或8周和/或至少约1、2、3或4个月的时间段的剂量。基于图6A和6B中针对AMG811的数据，所需剂量可大于约20mg SC、至少约60mg SC、至少约180mg SC和/或至少约60mg IV。另外，在使用了使得总IFN-γ水平达到高于基线的坪浓度并且维持此浓度持续至少约2周的IFN-γ抑制剂剂量下，可调整给药频率以使得总IFN-γ水平不下降到此坪值的约25％、50％、60％、70％或80％以下。因此，在其中坪值维持较短时间的IFN-γ抑制剂的较低剂量下，给药可以更频繁，而在其中坪值维持较长时间的IFN-γ抑制剂的较高剂量下，给药可以不那么频繁。例如，基于图6A和6B中的数据，在60mg SC的AMG811的剂量下，可大约每2、3、4或5周施用剂量。类似地，在180mg SC或60mg IV的AMG811的剂量下，可大约每6、7、8、9、10、11或12周施用剂量。
在具体实施方案中，至少已经阐明用于使用叫做AMG811的人抗人IFN-γ抗体来治疗罹患SLE和/或狼疮肾炎的患者的剂量范围的下限值。参见实施例3和4以及图4、6-9和12-14。在该数据中，观察到清楚的生物效应的最低剂量是20毫克的剂量，但在一些情况下在60mg的剂量下观察到更清楚的效应。
对于含有蛋白质的任何IFN-γ抑制剂，例如抗-huIFN-γ抗体，如AMG811，剂量可以是至少约10、15、20、25、30、35、40、50、60、70、80、90、100、110、120、130、140、150、160、170、180、190、200、210、220、230、240或250mg和/或可以超过180、200、250、300、350、400、450、500、600、700、800、900、1000或2000mg。例如，可以使用约15-500、20-400、30-300、60-180、80-200或100-200毫克的每治疗剂量来治疗IFN-γ介导的疾病。或者，可使用约10、15、20、30、40、50、60、70、80、90、100、110、120、130、140、150、160、170、180、190、200、220、240、260、270、290、300、350或400毫克的每治疗剂量。
或者，可基于患者体重来判定剂量。例如，可施用至少约0.1、0.15、0.2、0.25、0.3、0.35、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9、1.0、1.2、1.4、1.6、1.8、2.0、2.2、2.4、2.6、2.8、3.0、3.2、3.4、3.6、3.8、4.0、4.2、4.4、4.6、4.8或5.0毫克/千克(mg/kg)和/或不超过约3.0、3.5、4.0、4.5、5.0、5.5、6.0、6.5、7.0、7.5、8.0、8.5、9.0、9.5或10mg/kg的剂量。在一些实施方案中，剂量可以是约0.2mg/kg至约10mg/kg、约0.25mg/kg至约8mg/kg、约0.5mg/kg至约5mg/kg、约1mg/kg至约2mg/kg、约1mg/kg至约3mg/kg或约3mg/kg至约5mg/kg。
或者，可基于计算的患者体表面积来施用剂量。例如，可施用至少约4、6、8、12、24、36、48、60、72、84、96、108、120、130、140、150、160、170、180或190毫克/平方毫米(mg/mm2)和/或不超过200、220、240、260、280、300、320、340、360或380mg/mm2的剂量。在一些实施方案中，剂量可以是约8mg/mm2至约380mg/mm2、约10mg/mm2至约300mg/mm2、约20mg/mm2至约190mg/mm2、约40mg/mm2至约80mg/mm2、约80mg/mm2至约200mg/mm2。
因为许多IFN-γ介导的疾病是慢性的和/或复发性的，所以可能要求重复剂量的IFN-γ抑制剂，任选地抗-huIFN-γ抗体。可例如每周两次、一周一次、每两周一次、每三周一次、每四周一次、每五周一次、每六周一次、每七周一次、每八周一次、每九周一次、每十周一次、每十一周一次或每十二周一次；或每一个月一次、每两个月一次、每三个月一次、每四个月一次、每五个月一次、每六个月一次、每七个月一次、每八个月一次、每九个月一次、每十个月一次、每十一个月一次或每十二个月一次施用重复剂量。
患者分层
对于临床医师和患者来说能够预测给定治疗是否将对特定患者有效往往是有利的。在疾病通常包括长的无症状期的情况下(无论是与症状期交替或是在症状发作之前)，更是如此。本文提供的是用于确定哪些患者可能用IFN-γ抑制剂成功治疗的方法。如上文所讨论，存在多种IFN-γ介导的疾病。这些疾病包括各种自身免疫性疾病和炎性疾病，包括SLE(包括狼疮肾炎和盘状狼疮)、类风湿性关节炎、I型糖尿病、多发性硬化症、银屑病、皮肌炎、结节病、HLH、以及IBD(包括克罗恩病和溃疡性结肠炎)，还有许多其它疾病。在以下实施例中，示出发现其表达被IFN-γ先体外后体内上调且被抗人IFN-γ抗体体内下调的基因。这些基因列出于下表6中。
提供用于鉴定罹患IFN-γ介导的疾病的患者是否可能受益于用IFN-γ抑制剂进行的治疗的方法，所述方法包括：确定来自所述患者的生物样品中的表1、2、4、5和/或6中列出的一种或多种基因的表达以与过量IFN-γ一致的方向偏离对照生物样品中所述基因的表达。如果在来自所述患者的生物样品中以上提及的一种或多种基因的表达水平以与过量IFN-γ一致的方向偏离对照生物样品中所述基因的表达水平，则可表明所述患者是用IFN-γ抑制剂进行的治疗的候选者。IFN-γ抑制剂可以是抗-huIFN-γ抗体或IFN-γ受体。
在另一方面，可能受益于用IFN-γ抑制剂进行的治疗的患者可通过如例如在实施例3中所述确定来自所述患者的生物样品中的总IFN-γ水平来鉴定。具有不可检测的或非常低的总IFN-γ水平的患者可能不会受益于用IFN-γ抑制剂(例如IFN-γ结合蛋白如抗体)进行的治疗。另一方面，其生物样品中所具有的总IFN-γ水平大体高于对照生物样品中所检测到的水平的患者可受益于用IFN-γ抑制剂(例如IFN-γ结合蛋白如抗体)进行的治疗。因此，对来自患者的生物样品中的总IFN-γ水平的确定可用于鉴定患者是否可能受益于用IFN-γ抑制剂(例如IFN-γ结合蛋白如抗IFN-γ抗体)进行的治疗。
用于确定治疗功效的方法
本文提供的方法对患者和临床医师决定是否在特定患者中继续用IFN-γ抑制剂进行的治疗有用。在以下实施例中报道的临床研究中，据报道多种基因的表达响应于用抗-huIFN-γ抗体进行的治疗以统计上显著的方式被调节。在可变的且阵发性的疾病如例如SLE或MS中，可能不可能根据征象和症状来判定治疗是否在给定时间段(如例如1、2或3周或1、2、3、4、5或6个月)内具有效应。然而，如果表1、2、4、5和/或6中列出的生物标志物的表达以与IFN-γ抑制一致的方向被调节，则可知所述治疗正具有生物效应，即使所述患者可能不立即显示出征象和症状变化。在这样一种情况下，根据临床医师的判断，继续治疗应该是合理的。然而，如果表1、2、4、5和/或6中列出的生物标志物的表达不被IFN-γ抑制剂调节或不以与过量IFN-γ一致的方向被调节，并且没有征象和症状的变化，则推断患者不响应于治疗将是合理的。在这样一种情况下，根据临床医师的判断，可以中断用IFN-γ抑制剂进行的治疗，并且可以开始不同的治疗。
提供用于确定IFN-γ抑制剂如抗-huIFN-γ抗体的功效的方法。这样一种抗-huIFN-γ抗体可包括SEQ ID NO：6、10、14或30和SEQ IDNO：8、12、16或31的氨基酸序列和/或可包括包含SEQ ID NO：38、39或40的轻链CDR1；包含SEQ ID NO：41或42的轻链CDR2；包含SEQ ID NO：43或44的轻链CDR3；包含SEQ ID NO：34的重链CDR1；包含SEQ ID NO：35的重链CDR2；以及包含SEQ ID NO：36或37的重链CDR3。用于确定IFN-γ抑制剂作为IFN-γ介导的疾病的治疗的功效可包括以下步骤：1)确定来自患者的生物样品中的表1、2、4、5和/或6中列出的一种或多种基因在蛋白质或RNA水平上的表达水平；2)确定在施用药物之后来自所述患者的生物样品中相同基因的表达水平；3)对比施用药物之前和之后来自所述患者的生物样品中所述基因的表达；4)如果在施用药物之后所取的生物样品中所述基因的表达水平以与IFN-γ抑制一致的方向被调节，则确定所述药物已经显示出功效迹象；以及5)如果确定所述药物已经显示出功效迹象则可以继续用所述药物进行治疗，而如果确定所述药物未显示出功效迹象则中断用所述药物进行治疗。
组合疗法
对于大多数IFN-γ介导的疾病来说存在治疗，但多数这些治疗相对无效，仅对部分患者有效，和/或具有限制患者治疗耐受性的大量毒性。本文描述的IFN-γ抑制剂可与其它现有IFN-γ介导的疾病疗法组合。
具体来说，SLE患者可用另一种SLE疗法加上IFN-γ抑制剂如以下抗IFN-γ抗体同时治疗，所述抗体包括SEQ ID NO：6和SEQ IDNO：8和/或包括包含SEQ ID NO：38的轻链CDR1；包含SEQ IDNO：41的轻链CDR2；包含SEQ ID NO：43的轻链CDR3；包含SEQ IDNO：34的重链CDR1；包含SEQ ID NO：35的重链CDR2；以及包含SEQ ID NO：36的重链CDR3。现有的SLE疗法包括糖皮质激素，如***、***龙、和甲***龙；抗疟药，如羟氯喹、奎纳克林和氯喹；视黄酸；阿司匹林及其它非甾体抗炎药(NSAID)；环磷酰胺；脱氢表雄酮；吗替麦考酚酯；硫唑嘌呤；苯丁酸氮芥；甲氨蝶呤；他克莫司；氨苯砜；沙利度胺；来氟米特；环孢霉素；抗-CD20抗体，如利妥昔单抗；BLyS抑制剂，如贝利木单抗；以及融合蛋白，如阿巴西普。如本文所述，与治疗同时的患者分层和生物标志物监测方法可以用于接受这类组合药物治疗的患者。
在其它实施方案中，罹患炎性肠病(IBD)如克罗恩病或溃疡性结肠炎的患者可以用IBD疗法加上加上IFN-γ抑制剂如以下抗-huIFN-γ抗体来同时治疗，所述抗体包括SEQ ID NO：6和SEQ ID NO：8和/或包括包含SEQ ID NO：38的轻链CDR1；包含SEQ ID NO：41的轻链CDR2；包含SEQ ID NO：43的轻链CDR3；包含SEQ ID NO：34的重链CDR1；包含SEQ ID NO：35的重链CDR2；以及包含SEQ ID NO：36的重链CDR3。现有的IBD疗法包括柳氮磺吡啶、5-氨基水杨酸及其衍生物(如奥沙拉秦、巴柳氮和美沙拉明)、抗TNF抗体(包括英夫利昔单抗、阿达木单抗、戈利木单抗和赛妥珠单抗)、用于口服或肠胃外给药的皮质类固醇(包括***、甲泼尼龙、布***或氢化可的松)、促肾上腺皮质激素、抗生素(包括甲硝唑、环丙沙星或利福昔明)、硫唑嘌呤、6-巯基嘌呤、甲氨蝶呤、环孢霉素、他克莫司和沙利度胺。如本文所述，与治疗同时的患者分层和生物标志物监测方法可以用于接受这类组合药物治疗的患者。
在其它实施方案中，罹患类风湿性关节炎的患者可用用于RA疗法的药物加上IFN-γ抑制剂如以下抗-huIFN-γ抗体同时治疗，所述抗体包括SEQ ID NO：6和SEQ ID NO：8和/或包括包含SEQ ID NO：38的轻链CDR1；包含SEQ ID NO：41的轻链CDR2；包含SEQ ID NO：43的轻链CDR3；包含SEQ ID NO：34的重链CDR1；包含SEQ ID NO：35的重链CDR2；以及包含SEQ ID NO：36的重链CDR3。类风湿性关节炎(RA)疗法除其它之外包括非甾体抗炎药(NSAID)(如阿司匹林和环氧酶-2(COX-2)抑制剂)、缓解疾病的抗炎药(DMARD)(如甲氨蝶呤、来氟米特和柳氮磺胺吡啶)、抗疟药(如羟氯喹)、环磷酰胺、D-青霉胺、硫唑嘌呤、金盐、肿瘤坏死因子抑制剂(如依那西普、英夫利昔单抗、阿达木单抗、戈利木单抗和赛妥珠单抗和pegol)、CD20抑制剂(如利妥昔单抗)、IL-1拮抗剂(如阿那白滞素)、IL-6抑制剂(如托珠单抗)、Janus激酶抑制剂(JAK)(如托法替尼)、阿巴西普以及糖皮质激素。如本文所述，与治疗同时的患者分层和生物标志物监测方法可以用于接受这类组合药物治疗的患者。
在另一个实施方案中，罹患结节病的患者可用用于结节病疗法的药物加上IFN-γ抑制剂如以下抗-huIFN-γ抗体同时治疗，所述抗体包括SEQ ID NO：6和SEQ ID NO：8和/或包括包含SEQ ID NO：38的轻链CDR1；包含SEQ ID NO：41的轻链CDR2；包含SEQ ID NO：43的轻链CDR3；包含SEQ ID NO：34的重链CDR1；包含SEQ ID NO：35的重链CDR2；以及包含SEQ ID NO：36的重链CDR3。结节病疗法包括皮质类固醇(可以是局部或肠胃外的，取决于症状)，水杨酸酯(如阿司匹林)和秋水仙碱。甲氨蝶呤、环磷酰胺、硫唑嘌呤和非甾体抗炎药也已用于结节病中。各种其它治疗策略可有用于结节病的许多不同症状中的一些。例如，可用抗心律失常药或起搏器来治疗心率失常。心率失常可通过水合作用、钙还原和维生素D摄取、躲避日光或酮康唑来治疗。皮肤病灶可用氯喹、羟氯喹、甲氨蝶呤或沙利度胺来治疗。如本文所述，与治疗同时的患者分层和生物标志物监测方法可以用于接受包括IFN-γ抑制剂加上现有结节病治疗的这种组合治疗的患者。
在另一个实施方案中，罹患HLH的患者可用用于HLH疗法的药物加上IFN-γ抑制剂如以下抗-huIFN-γ抗体同时治疗，所述抗体包括SEQ ID NO：6和SEQ ID NO：8和/或包括包含SEQ ID NO：38的轻链CDR1；包含SEQ ID NO：41的轻链CDR2；包含SEQ ID NO：43的轻链CDR3；包含SEQ ID NO：34的重链CDR1；包含SEQ ID NO：35的重链CDR2；以及包含SEQ ID NO：36的重链CDR3。HLH疗法包括皮质类固醇、静脉内免疫球蛋白、IL-1抑制剂如阿那白滞素、VP-16、依托泊苷、环孢霉素A、***、各种其它化学治疗剂、骨髓移植物或干细胞移植物、以及抗病毒和/或抗细菌剂。这些疗法中的任何一种或多种可与抗-huIFN-γ治疗组合。另外，如本文所述，与治疗同时的患者分层和生物标志物监测方法可以用于接受包括IFN-γ抑制剂加上现有HLH治疗的这种组合治疗的患者。
施用方法
本文所述的IFN-γ抑制剂和其它疾病治疗可通过任何可行方法来施用。包含蛋白质的治疗剂将一般通过注射来施用，因为在缺乏一些特殊制剂或条件的情况下口服施用将导致蛋白质在胃的酸性环境下水解。皮下、肌内、静脉内、动脉内、病灶内或腹膜注射是可能的施用途经。局部施用也是可能的，尤其对涉及皮肤的疾病而言。或者，IFN-γ抑制剂和/或包含蛋白质的其它治疗剂可通过与粘膜接触，例如通过鼻内、舌下、经***或直肠施用或作为吸入剂来施用。是小分子的治疗剂可口服施用，但是以上提及的施用途经也是可能的。
以上已以一般术语描述了本发明，以下实施例以说明但不限制的方式来提供。
实施例
实施例1：确定在血液中的表达被IFN-γ先体外后体内调节的基因的身份
为了明确由IFN-γ调控的基因组，将来自健康志愿者的血液收集到肝素钠管中，接着在37℃、5％CO2下不与或与294pM重组人IFN-γ一起孵育0、24或48小时。孵育之后，将血液添加到全血管(Becton Dickenson目录号762165)中并处理用于RNA纯化。
在自动样品制备***上使用RNA试剂盒(Qiagen目录号762164)从全血管中分离总RNA。使用小RNA输入线性扩增试剂盒，加上Two-Color(Agilent目录号5188-5340)按照制造商的说明对样品进行标记。简言之，双链cDNA从约300纳克的总RNA逆转录而来并且作为体外转录反应中T7RNA聚合酶的模板，在所述转录反应中靶材料同时扩增并标记有花青3-CTP或花青5-CTP。按照制造商的说明将所生成的荧光互补RNA杂合到人全基因组4x44K(目录号G4112F)寡核苷酸微列阵中。
针对每个阵列上的每个通道所提取的特征强度通过从所有强度中减去低的第0.1百分位数然后取以2为底的对数来分别处理。使用非线性函数对转换的强度作图以确保强度分布在阵列与通道之间是可比较的。使用允许估算并且在取技术重复的平均值时去除技术偏差的环路设计来杂合阵列。
以大致响应于单独群组的样品的批次处理样品，但在各批次之间有小量的样品重复以允许估算并去除批次影响。最后，取阵列上的任何相同序列的重复次数的平均值以产生我们称为基因强度的值。
除了以上处理之外，施用预过滤步骤。如果90％的值降至检测限值以下(定义为高于平均背景的1.96标准偏差)，则去除具有低的表达水平的报道基因。通过所述阵列上的被特定设计为不与人序列杂合的一组序列来确定背景。具有小分散的报道基因不太可能被显著地改变，所以为了减少噪音，去除这些报道基因。它们被定义为其中第5百分位数与第95百分位数之间的倍数变化小于1.5的那些基因。
使用包含针对供体、时间、治疗的因子和所有成对形式的相互作用项的固定效应回归模型进行用以鉴定由IFN-γ先体外后体内调控的基因的数据的统计分析。在两个治疗后时间24小时和48小时的治疗效应是类似的(数据未示出)，所以这些数据被认为是展示治疗效应的单一组。以5％的错误发现率和1.72的倍数变化定义显著性阈值。参见Storey，J.D.2002.A direct approach to false discovery rates.J.R.Statist.Soc.B.64：479-498，其相关部分以引用的方式并入本文。选择倍数变化，因为我们预期在0.001的显著性水平下(假定标准偏差为0.38)以约90％的功效(power)来检测此倍数变化。此分析的结果在图1中示出。
在图1中，每个点表示与刺激前相同血液相比，用IFN-γ先体外后体内刺激的健康志愿者血液中单个基因在RNA水平上的表达的平均倍数变化。x轴反映倍数变化，而y轴表示与刺激前血液相比刺激后血液中基因表达的差异的p值。通常，0.05或更小的p值将被认为指示统计显著性。图1中的圈住的点对应于在用IFN-γ刺激时示出最大的表达倍数变化的二十种基因，其中所述变化具有0.001或更小的标称显著性水平。这些数据显示大量基因被IFN-γ上调和下调。以下表1列出发现其被IFN-γ先体外后体内刺激上调或下调的基因。用来从阵列上成千上万的基因中选择出这些基因的标准是：在以90％的功效检测0.001的α下，错误发现率＜0.001。
表1：表达被IFN-γ调节的基因
包括在对应于在表1中列出的美国生物信息中心(NCBI)登录号的公开获得的数据库条目中的氨基酸和核苷酸序列以引用的方式并入本文。类似地，探针的序列在NCBI的基因表达综合(GEO)数据库中是可公共可获得的。具体来说，这些序列在针对Agilent-026652全人基因组微阵列4x44K v2所披露的那些序列之中并且以引用的方式并入本文。
实施例2：与健康志愿者相比在狼疮和狼疮肾炎患者中的选定蛋白的血清水平
最初在19位健康志愿者和39位狼疮受试者(包括来自实施例3中描述的临床试验的患者以及其它狼疮患者)的研究中检验SLE中的基因失调。另外，将这些研究扩展到包括参与实施例4描述的临床试验的患者(包括狼疮肾炎患者以及罹患SLE但无肾炎的患者)。将来自健康志愿者和来自狼疮患者(给药前)的外周血样品收集在血清分离管(红色/黑色大理石顶)中并处理血清。使用可商购的ELISA根据制造商的说明(R&D***，Minneapolis，MN and Medical&BiologicalLaboratories Co，Ltd，Des Plaines，IL)确定血清CXCL10、CCL2、C-C基序趋化因子5(CCL5；又称为RANTES)和IL-18的浓度。重复三次分析样品，并且通过从对每个微滴定板平行运行的标准曲线插值来量化水平。使用线性回归估算狼疮受试者相对于健康志愿者的基因表达对数比(连同95％的置信区间)并表示为倍数变化。参见Kackar，R.N.和Harville，D.A.1984.Approximations for Standard Errors ofEstimatorsof Fixed and Random Effects in Mixed Linear-Models.Journal of theAmerican Statistical Association79：853-862，其相关部分以引用的方式并入本文。
结果在图2中示出。这些数据指示，相比于健康志愿者，SLE和狼疮肾炎受试者中的CXCL10、IL-18和CCL2中值血清水平升高。另外，在狼疮肾炎患者中观察到的中值水平至少在数值上高于在SLE患者中观察到的水平，但只有IL-18表达的差异是统计上显著的。不能显示RANTES水平上的差异(数据未示出)。如将在以下示出，响应于用抗-huIFN-γ抗体AMG811进行的治疗，CXCL10在RNA和蛋白质水平上的表达在人狼疮和狼疮肾炎患者中体内下降。
类似地，使用实质上如实施例1所述进行(除了省略预过滤步骤)的微阵列分析来调查与健康志愿者相比SLE受试者中RNA水平上的基因失调。这些结果部分报道在下表2中。如同图2中所展示的结果，表2中的数据指示，与健康志愿者相比，SLE患者中一些基因在RNA水平上的表达水平是不同的。
实施例3：中和抗-huIFN-γ抗体的单剂量递增研究
以下描述的是在轻度稳定SLE患者中进行的抗-huIFN-γ抗体(AMG811)的1期随机的双盲的安慰剂对照的单剂量递增研究。抗-huIFN-γ抗体(包括AMG811)在本文(以上在标题“干扰素γ抑制剂”下)和在美国专利7,335,743中描述，所述专利的相关部分以引用的方式并入本文。募集具有至少6个月持续时间的SLE诊断(如由美国风湿病学会(American College of Rheumatology)分类标准所定义的)的18至65岁成人。允许抗疟药、来氟米特或甲氨蝶呤和多达20mg/天的***(或等效物)作为伴随疗法。患者具有稳定疾病，即在随机化之前在疗法中症状持续至少30天是恒定的没有变化。
在此1期单剂量双盲随机的安慰剂对照的临床试验中募集二十六位罹患中度稳定SLE的受试者。在每个群组中有用活性药物治疗的三位患者(总共十八位受试者)并且在组合安慰剂组中有八位患者。活性组中的平均年龄是43.3岁而安慰剂组中的平均年龄是44.1岁。受试者主要是女性(92％)和白种人(62％)。平均***性红斑性狼疮疾病活动度指数(SLEDAI；参见Bombardier等(1992)，Arthritis&Rheum.35(6)：630-640，其相关部分以引用的方式并入本文)分数是低的(分别是安慰剂组为2.3且AMG811组为3.8)。50％的安慰剂受试者和28％的接受AMG811的受试者服用皮质激素，分别接受的平均剂量为10mg/天和13.5mg/天。75％的安慰剂受试者和100％的接受AMG811的受试者服用抗疟药，同时AMG811组中的一个受试者服用免疫抑制剂(甲氨蝶呤)。
在研究的第1天，用单剂量的AMG811(2毫克(mg)皮下(SC)、6mg SC、20mg SC、60mg SC、180mg SC或60mg静脉内(IV))或安慰剂(媒介物对照)治疗每个受试者。根据剂量水平，研究结束(EOS)的范围为第84天至第196天。在基线时即在给药前的第1天和在治疗后的第15天、第56天和研究结束时从所有群组收集血清管和血RNA管样品。收集并包括所有的样品用于分析，除了一个安慰剂EOS样品、一个来自6mg治疗群组的EOS样品和两个来自20mg治疗群组的第15天样品之外。随后确定第15天时间点(60mgIV)的一个样品来自计划外的第8天访问。因为实际的第15天样品从此患者是不可得的，并且预期的药物暴露不预计在第8天和第15天之间是非常不同的，所以将此样品包括在第15天结果中。
从每个样品中分离总RNA并通过如以上实施例1所述将其混合至微阵列中进行处理并分析，不同之处是不进行用以去除具有低的表达水平的基因的预过滤步骤。
这些结果示出在图3的左图中，所述图示出来自用AMG811治疗的患者和基线或安慰剂治疗的受试者的第15天血液样品中单独基因在RNA水平上的表达的倍数差异。如图1，点表示来自特定基因序列的数据。x轴示出来自用AMG811治疗的患者的样品中对用安慰剂治疗的患者的样品中RNA表达的倍数差异。在图1中圈出的表示相同二十种基因的点也在此处圈出。
来自此实验以及来自实施例1中描述的先体外后体内刺激实验的关于这二十种基因的更详细的数据和在实施例2中描述的健康志愿者与SLE受试者的比较示出在下表2中。
表2：来自头20种IFN-γ调控的基因的数据
受到用IFN-γ先体外后体内治疗最多影响的转录物中的多数(在图1和图3的左图中圈出)被用AMG811体内治疗下调。这些数据提供了有利证据证明AMG811可抑制SLE患者中IFN-γ调控的体内基因表达。还在表5中更详细地报道了这些数据(在下文进行更详细地描述)，所述表5列举了更广泛的其表达被AMG811体内调节的基因。
AMG811对RNA水平上的基因表达的体内效应的实例由鸟苷酸结合蛋白1提供(GBP1)。在研究的第1天(给药AMG811之前)和第15天(给药之后)在单独患者中观察到的GBP1RNA水平示出在图3的右图中。将GBP1转录物的基因表达水平针对在健康志愿者中见到的水平(该图的y轴)进行标准化，并且针对在第1天和第15天观察到的血清AMG811水平(其当然根据剂量而变化)来作图。在每个用AMG811治疗的患者中，与第1天相比，第15天的GBP1RNA表达下降。在来自用安慰剂治疗的患者的样品中也观察到GBP1表达的相当大的变化，但变化的方向不是一致的，并且表达平均而言在研究天数之间没有不同(p＝0.54，数据未示出)。因为GBP-1是其表达被健康志愿者血液的IFN-γ先体外后体内刺激上调的一种基因，所以这些结果表明IFN-γ抑制在此研究中在每个用AMG811治疗的患者中发生。
为了确定不同剂量的AMG811对CXCL10蛋白表达的影响，取外周血样品并处理血清，并且通过ELISA测定确定CXCL10蛋白浓度。基线时的蛋白表达水平与单剂量的AMG811之后的蛋白表达水平之间的差异通过包含针对访问和剂量的因子、针对受试者的随机因子以及针对访问和剂量的相互作用项的固定效应回归模型来估算。图4示出与基线CXCL10蛋白水平相比，在第15天和第56天和研究结束(EOS)时的CXCL10蛋白水平的倍数变化，其中误差棒示出95％的置信区间(使用小样品尺寸校正)。Kackar，R.N.和Harville，D.A.1984.Approximations for Standard Errors of Estimators of Fixed and RandomEffects in Mixed Linear-Models.Journal of the American StatisticalAssociation79：853-862。这些数据指示，大于20mg，即60mg或180mg的单剂量的AMG811降低了SLE患者中体内血清CXCL10蛋白的水平。
使用Amgen Inc.，Thousand Oaks，CA的经验证的夹心免疫测定确定血清中的AMG811水平。将研究样品添加到涂布有小鼠抗AMG811单克隆抗体的板上。在用固定抗体捕捉AMG811之后，通过洗涤步骤去除未结合的物质。添加生物素偶联的兔抗AMG811多克隆抗体(Amgen Inc.，CA)以检测捕捉的AMG811。在另一个与链霉亲和素-HRP一起孵育的步骤之后，添加四甲基联苯胺(TMB)过氧化物底物溶液(KPL Inc.，MD)以产生比色信号，所述比色信号与被捕捉试剂结合的AMG811的量成比例。通过添加H2SO4停止显色，并且相对于650nm在450nm处测量光密度(OD)信号。根据具有权重因子1/Y的四参数逻辑(自动估算)回归模型回归吸光度与浓度的关系。定量下限(LLOQ)为15.2ng/mL。来自单剂量递增研究的结果在图5中示出。AMG811表现出线性药物代谢动力学(PK)，其中平均终末半衰期(t1/2，z)的范围为12至21天。在60mg IV单剂量之后，平均曲线下面积(AUC)值大约3倍高于60mg SC剂量的值，这指示大约30％的生物利用率。平均AMG811PK参数呈现于表3中。
表3.AMG811的血清PK参数
a群组1(接受2mg的剂量)中的仅具有2个可测量的AMG811浓度(在可适用时包括数据)的一个受试者
b最大观察浓度的时间(t最大)表示为中值(所观察的值范围)
c所实现的平均(标准偏差)最大血清浓度。
d到最后测量时间点的平均(标准偏差)曲线下面积。
e平均(标准偏差)血清终末半衰期。
还确定给药AMG811的患者中的总IFN-γ蛋白水平。使用AmgenInc.，Thousand Oaks，CA的经验证的夹心免疫测定测量人血清中的总IFN-γ浓度。确切地说，将研究样品与25μg/mL的AMG811在37℃下一起孵育以形成IFN-γ-AMG811复合体，之后添加到涂布有小鼠抗IFN-γ单克隆抗体(Hycult Biotechnology，Uden，Netherlands)的板中。在用固定的抗IFN-γ单克隆抗体捕捉IFN-γ-AMG811复合体之后，通过洗涤步骤去除未结合的物质。添加生物素偶联的兔抗AMG811多克隆抗体(Amgen Inc.，CA)以检测捕捉的IFNγ-AMG811复合体。在另一个用链霉亲和素-HRP孵育的步骤之后，添加四甲基联苯胺(TMB)过氧化物底物溶液(KPL Inc.，MD)以产生比色信号，所述比色信号与被捕捉试剂结合的IFNγ的量成比例。通过添加H2SO4停止显色，并且相对于650nm在450nm处测量光密度(OD)信号。根据具有权重因子1/Y的四参数逻辑(自动估算)回归模型回归吸光度与浓度的关系。所述方法的LLOQ为50pg/mL。
总IFN-γ浓度表示结合内源性水平和游离内源性水平两者。不单独评价游离IFN-γ水平。将足以使所有IFN-γ饱和的量的AMG811添加到血清样品中，并通过如以上所述的夹心免疫测定检测所生成的AMG811：IFN-γ复合体。这些结果示出在图6A(中值水平)和图6B(平均水平)中。总IFN-γ中值水平以剂量相关的方式增加，然后在剂量后大约6至7个月返回到基线。图6A。60mg SC和180mg SC和60mg IV剂量下的C最大值的坪区可间接反映由AMG811引起的循环(IFN-γ水平)的饱和。这些数据表明60mg SC是使患者中的可用IFN-γ饱和的最低测试剂量。在180mg SC或60mg IV剂量下，所述数据表明这种可用IFN-γ饱和维持更长的时间段。
另外，这些数据表明可调整给药频率以便将总IFN-γ水平维持在于更高剂量下观察到的坪浓度处或附近。例如，在60mg SC的剂量下，在早期时间点达到近乎400pg/ml的总IFN-γ水平，所述水平在给药后约三或四周开始下降。在60mg SC的剂量下，约每3、4、5或6周重复的给药将会是有益的。类似地，在60mg IV或180SC的剂量下，达到约400pg/ml的总IFN-γ水平，但所述水平在给药后约8、9、10、11或12周开始下降。在180mg SC或60mg IV的剂量下，约每4、6、8、9、10、11、12、13或14周重复的给药将会是有益的。
这些数据还意外地暗示IFN-γ的产生和周转(turnover)。通常，在外周血中IFN-γ是不可检测的或仅以低的水平被检测到。在给药AMG811时检测到的相对高的总IFN-γ水平指示IFN-γ可能以比通常预想的高得多的水平产生，并且快速从循环中清除。在AMG811存在下检测到的相对高的IFN-γ水平可能是因为IFN-γ被保护免于降解和/或通过结合AMG811清除率得到减小。此测定允许更好地确定个体中的总IFN-γ产量并且可有效于确定剂量、给药频率和分层目的。
另外，虽然在60mg IV剂量组中观察到的平均总IFN-γ水平显著高于在其它组中观察到的水平(图6B)，但这可能归因于一个受试者具有非常高的IFN-γ基线水平。中值曲线(图6A)指示所述60mg IV剂量组具有与在180mg SC剂量组中观察到的类似的IFN-γ水平。
实施例4：在罹患和未未罹患狼疮肾炎的SLE患者中的多剂量临床试验
除了在实施例3中描述的单剂量临床试验之外，还开始多剂量试验以便确定罹患或未罹患狼疮肾炎的SLE患者中多皮下剂量的AMG811的安全性和可耐受性。研究的部分A包括三个群组1、2和3，每个群组包括八位未罹患狼疮肾炎的SLE患者。为了适合群组1-3，患者必须在开始研究之前已经诊断罹患SLE至少6个月。在研究期间允许≤20mg/天剂量的***，同时施用用于治疗SLE的药物，包括吗替麦考酚酯、硫唑嘌呤、来氟米特、甲氨蝶呤和抗疟药。群组1-3各组中的八位患者中的两位接受每四周施用的三个剂量的安慰剂，而其它六位接受每四周施用的三个剂量的AMG811(群组1、2和3分别为6、20或60mg)，即在第1天、第29天和第57天施用。研究的部分B将包括群组4、5和6。群组4-6中的患者要求在开始研究之前已经诊断罹患SLE至少6个月并且罹患增殖性肾小球肾炎，如由肾活检和＞1的尿蛋白/肌酸酐比或＞1g/天的24小时尿蛋白水平所证实的。也允许这些患者服用≤20mg/天剂量的***，并且服用SLE药物，包括吗替麦考酚酯、硫唑嘌呤、来氟米特、甲氨蝶呤和抗疟药。群组4和5(对其的给药现是完整的)分别包括八位和十二位罹患狼疮肾炎的SLE患者。群组6包括八位狼疮肾炎患者。群组4和6各组中的患者中的两位和群组5中的十二位患者中的三位将接受(并且在一些情况下已接受)每四周施用的三个剂量的安慰剂，而其它患者将接受每四周施用的三个剂量的AMG811(群组4、5和6分别为20、60或120mg)，即在第1天、第29天和第57天施用。将在基线时即在给药前的1至3天，并且在(给药后)第1天、第3天、第8天、第15天、第29天、第57天、第85天、第113天和第197天(其为研究结束(EOS))取血液样品以便确定不同生物标志物基因的表达水平。将如以上实施例3中所述通过DNA阵列分析样品的RNA表达或通过ELISA测定分析选定蛋白的表达。将分析在基线时和在(给药后)第1天、第3天、第5天、第8天、第15天、第22天、第29天(预给药)、第43天、第57天(预给药和后给药)、第59天、第61天、第64天、第71天、第78天、第85天、第113天、第141天、第169和197天取的血液样品以便评价多个实验参数。在基线时和在第15天、第29天(预给药)、第57天(预给药)、第85天、第113天、第141天、第169和天第197天(EOS)取24小时尿液样品。在基线时和在第3天、第8天、第15天、第22天、第29天(预给药)、第43天、第57天(预给药)、第71天、第85天、第113天、第141天、第169和第197天(EOS)取随机尿液样品。使用染料结合测定(邻苯二酚紫-钼酸铵染料)分析尿液样品的尿蛋白水平，所述测定是使用自动实验室分析仪如来自Ortho Clinical Diagnostics的Ortho-Clinical5，1FS化学分析仪以“干载片”格式来分析的。通过使用干载片格式和自动实验室分析仪来分析的多步骤偶联酶促两点率比色测定(肌酸酐酰胺水解酶/肌酸酐脒基水解酶/肌氨酸氧化酶/过氧化物酶)来评价尿液样品中的肌酸酐水平。这种测定描述于例如Guder等(1986)，J.Clin.Chem.Clin Biochem.24(11)：889-902中。
在下表4中列出十种基因，所述十种基因的表达(如以RNA水平所检测的)与血清中的AMG811的浓度最具有显著的相互关系，如实施例3中所描述的单剂量临床试验中所评价的。来自实施例4中所描述的多剂量临床试验的数据示出，这十种基因的平均表达水平响应于AMG811的剂量水平。
表4：表达受血清中的AMG811浓度最大影响的十种基因
基于表4中列出的十种基因的平均RNA表达，可向每位患者分配“AMG811分数”。图7示出接受安慰剂或20或60mg的AMG811的狼疮肾炎患者的平均AMG811分数。接受20mg或60mg的患者的平均AMG811分数显著小于接受安慰剂的患者的平均分数。AMG811分数的减小的量小于在全身SLE群体中见到的量(数据未示出)，这表明60mg剂量不够高到足以实现AMG811在狼疮肾炎患者中的最大药效动力学。
组合来自群组1-3的数据以产生图8，该图示出如ELISA所测量的蛋白质水平上的CXCL10表达与基线相比的倍数变化。图9示出来自群组4和5的狼疮肾炎患者(分别接受20mg和60mg的多剂量)的类似数据。这些数据指示，所使用的20mg和60mg多剂量方案有效降低了SLE患者之中的CXCL10体内表达，这指示这些剂量方案具有生物效应。这些数据指示，60mg多剂量方案确实在一些早期时间点降低了狼疮肾炎患者的CXCL10体内表达，尽管效应不如在没有肾炎的SLE患者中所观察到的那些那么早。另外，给药20mg的AMG811的狼疮肾炎患者未表现出明显的血清CXCL10水平增加。在SLE患者与狼疮肾炎患者之间的表观给药要求的这种差异将反映出与SLE患者相比在狼疮肾炎患者中总体更加高度活化的IFN-γ路径。更高度表达的IL-18、IP-10和CCL2蛋白(图2)与此解释一致。另外，这些数据表明生物标志物例如CXCL10、IL-18、CCL2等的表达可以引导剂量选择。
图10的数据示出针对罹患全身SLE和狼疮肾炎的组合患者中的血清AMG811浓度作图的呈与基线相比的倍数变化的血清CXCL10水平。更高的AMG811水平与CXCL10水平的进一步降低有关。这表明AMG811降低了这些患者的CXCL10水平。
使用来自上述单剂量临床试验的数据来编制这样的基因列表，所述基因的表达在给药AMG811的SLE患者中(与给药安慰剂的SLE患者相比)被显著地(p值＜0.001)体内调节(上调或下调)。基因列表显示在下表5中。
表5：其表达被AMG811体内调节的基因
包括在具有表5所列出的登录号的数据库条目中的氨基酸和蛋白质序列以引用的方式并入本文。另外，探针的序列在如以上提及的NCBI网站的GEO数据库中是可公开获得的。
这些数据指示施用AMG811体内影响许多基因的表达。在这些之中的是如在实施例1和上表1中所述的其表达也被IFN-γ先体外后体内调节的多种基因。其表达被IFN-γ先体外后体内调节且被AMG811体内调节(以相反的方向)的基因组在下表6中列出。被包括在此列表中的门限包括(a)被包括在表1中和(b)相比于接受安慰剂的患者在接受AMG811的患者中被显著地(p＜0.05)体内调节。对于AMG811体内调节的此不同的截断值(与p＜0.001相比)是适当的且得到使用，是鉴于以下事实：此列表仅从包括在表1中的基因中选择，而非从阵列中呈现的成千上万的基因中选择。
表6：被IFN-γ先体外后体内调节且被AMG811体内调节的基因
在用IFN-γ抑制剂(如AMG811)治疗之前对来自患病患者(任选地SLE患者)的生物样品中的表1、2、4、5和/或6中列出的一种或多种基因在RNA或蛋白质水平上的表达水平的测定和与对照生物样品中的表达水平的比较可以指示哪些患者可受益于用IFN-γ抑制剂进行的治疗。表达升高水平的被AMG811体内下调的RNA或蛋白质或降低水平的被AMG811体内上调的RNA或蛋白质的患者可受益于用IFN-γ抑制剂进行的治疗。类似地，表达升高水平的被IFN-γ上调的RNA或蛋白质或降低水平的被IFN-γ下调的RNA或蛋白质的患者也可受益于用IFN-γ抑制剂进行的治疗。另外，对用IFN-γ抑制剂进行治疗之前和之后表1、2、4、5和/或6中列出的一种或多种基因的表达水平的比较可指示IFN-γ抑制剂是否在特定患者中具有体内生物效应。如果有，继续治疗对该患者可以是有利的。如果没有，可中断治疗，或可以更高的剂量或更大的频率施用所述IFN-γ抑制剂。
在图11中，作出研究第1天和第15天狼疮肾炎患者中GBP1转录物水平对血清中的AMG811浓度的图。比较图11和图3的右图(其包含来自SLE患者的类似数据)，可作出多个结论。首先，狼疮肾炎作为整体在基线时具有比SLE患者作为整体更高的GBP1表达水平。另外，尽管所有的SLE患者在施用AMG811后表现出GBP1表达的降低，但狼疮肾炎患者并非如此。而且，在全身SLE患者中观察到的降低幅值也明显大于在狼疮肾炎患者中观察到的降低幅值。因此，这些数据指示SLE患者和狼疮肾炎患者作为整体对AMG811具有不同的应答。这些差异可能与这两组中的疾病活动度的性质和严重度有关，并且可指示给药要求在这两类患者之间可能不同。这些数据还表明生物标志物如GBP1的表达可告知剂量选择。例如，具有例如更高的GBP1表达的患者可需要更高剂量的AMG811，而具有更低的GBP1表达的患者可需要更低剂量的AMG811。
可在此试验中评价群组4和5中的患者的与肾功能有关的临床参数。评价随机尿蛋白、随机尿液肌酸酐、24小时尿蛋白、24小时尿液肌酸酐、血清肌酸酐、血清白蛋白、针对双链DNA的抗体以及补体因子C3和C4。
使用染料结合测定(邻苯二酚紫-钼酸铵染料)确定尿蛋白量，所述测定是使用自动实验室分析仪以“干载片”格式来分析的。所使用的样品是所有患者的经过24小时时间的尿液收集物(24小时尿蛋白)或单个尿液样品(随机尿蛋白)。通过使用自动实验室分析仪中的“干载片”格式来分析的多步骤偶联酶促两点率比色测定(肌酸酐酰胺水解酶/肌酸酐脒基水解酶/肌氨酸氧化酶/过氧化物酶)来评价尿液肌酸酐。
群组4和5包括分别接受20mg或60mg AMG811剂量或安慰剂的狼疮肾炎患者。虽然来自这些群组的一些结果现在是可用的，但所述结果仍然是盲性的。因为只有八位中的两位(群组4)和十二位中的三位(群组5)患者接受安慰剂，所以群组4与5之间的临床参数的差异可指示对AMG811的剂量相关的应答。在所进行的不同测量中，以下测试未指示出群组4与5之间的明显差异：随机尿液肌酸酐、24小时尿液肌酸酐、血清肌酸酐、血清白蛋白、补体因子C3和C4以及抗双链DNA抗体。另一方面，24小时尿液收集物中的尿蛋白和尿蛋白与尿液肌酸酐的比(UPCR)在群组4与5之间的明显不同，如图12和13所示。高的尿蛋白量和/或高的UPCR指示肾功能的减损。因为群组4中的所有患者(除了两位)和群组5中的两位或三位患者接受AMG811，所以这些数据表明AMG811可对狼疮肾炎患者的肾功能具有剂量相关的效应。更具体地说，这些结果表明为了对狼疮肾炎患者的肾功能具有正效应，大于20mg的AMG811剂量是必需的。
实施例5：盘状狼疮中的单剂量试验
已进行了在盘状狼疮中的1b期单剂量交叉研究。对罹患盘状狼疮的(二十位计划受试者中的)十六位受试者给药单剂量的180毫克的AMG811和单剂量的安慰剂，各自以两种顺序中的一个来皮下施用。按照研究方案，十二位患者将在第1天接受180mg SC的AMG811并且在第85天接受一定剂量的安慰剂，而八位患者将在第1天接受一定剂量的安慰剂并且在第85天接受180mg SC的AMG811。然而，在已募集了十六位患者之后停止研究的进行。作为研究的初始端点，监测治疗出现的不良事件、生命征象、临床实验测试、ECG以及结合并中和抗体AMG811的发生率。还将进行物理检查。
在研究的第二端点，确定AMG811的药物代谢动力学曲线，并且确定CLASI分数。外周血中的生物标志物在RNA水平上的表达通过混合到如上所述的DNA阵列中在于基线时(在从给药前三天到给药前1天的时间段中)和在第15天、第29天、第57天、第85天、第99天、第113天、第141天、第169天和第197天(其为研究结束)取的样品中进行确定。还通过ELISA对蛋白质水平上的选定生物标志物进行分析。另外，在基线时和在第15天和第57天时取皮肤样品以通过混合到DNA阵列中分析RNA水平上的生物标志物表达。还可使用免疫组织化学、免疫荧光或ELISA在皮肤样品中测定蛋白质水平上的选定生物标志物。迄今可用的信息指示，临床参数如CLASI分数的改进不与AMG811的给药明显相关。此试验的结果仍然是盲性的。
实施例6：银屑病中的单剂量试验
在银屑病中的1b期单剂量双盲安慰剂对照的研究正在进行。在所述研究中募集九位罹患中度到中度斑块状银屑病的受试者(具有≥10的PASI分数和≥10的受影响体表面积)。所述研究仍然是盲性的。进行起初包括十位(并非九位)患者的研究计划，七位或八位患者将接受药物，而一位或两位患者将接受安慰剂。接受药物的患者将在研究第1天接受(或已经接受)单剂量的180毫克的AMG811。作为研究的初始端点，监测治疗出现的不良事件、生命征象、临床实验测试、ECG以及结合并中和抗体AMG811的发生率。还进行物理检查。
作为第二端点，临床医师评价PASI分数、PGA分数和靶病灶。拍摄照片以便记录皮肤病灶。还将确定AMG811的药物代谢动力学曲线。所有这些初始端点和第二端点都在基线时(从给药前三天到给药前1天)和在第15天、第29天、第43天、第57天、第85天和第113天(其为研究结束)时进行评价。在基线时和在基线时和在第15天和第57天时取皮肤活检切片以如上所述分析RNA水平上的生物标志物表达。另外，选定生物标志物在蛋白质水平上的表达可通过ELISA(对于血清样品)或者通过免疫组织化学或免疫荧光(对于皮肤活检切片)来评价。
在图14中展示了示出此试验中所述九位患者的PASI分数的盲性数据。鉴于所述试验的设计，这些患者中的一位或两位接受安慰剂，并且七位或八位患者接受AMG811。这八位患者中的全部(除了一位)都在一些或所有剂量后时间点经历了PASI分数的降低(即，改进)，这种结果指示接受AMG811的大多数患者至少经历暂时的临床效果。然而，由于所述数据是盲性的并且这些患者中的一位或两位接受安慰剂，所以当数据是非盲的时AMG811对PASI分数的效应将是更加明显的。

Claims (77)

1.一种用于治疗罹患IFN-γ介导的疾病的患者的方法，其包括向所述患者施用约15毫克至约200毫克剂量的单克隆抗人干扰素γ (抗-huIFN-γ)抗体，
其中所述抗-huIFN-γ抗体具有包含SEQ ID NO:34的氨基酸序列的重链互补性决定区1 (CDR1)；包含SEQ ID NO:35的氨基酸序列的重链互补性决定区2 (CDR2)；包含SEQ ID NO:36或SEQ ID NO:37的氨基酸序列的重链互补性决定区3 (CDR3)；包含SEQ ID NO:38、SEQ ID NO:39或SEQ ID NO:40的氨基酸序列的轻链CDR1；包含SEQ ID NO:41或SEQ ID NO:42的氨基酸序列的轻链CDR2；和包含SEQ ID NO:43或SEQ ID NO:44的氨基酸序列的轻链CDR3。
2.如权利要求1所述的方法，其中所述重链CDR3包含SEQ ID NO:36的氨基酸序列，所述轻链CDR1包含SEQ ID NO:38的氨基酸序列，所述轻链CDR2包含SEQ ID NO:41的氨基酸序列，并且所述轻链CDR3包含SEQ ID NO:43的氨基酸序列。
3.如权利要求1所述的方法，其中所述抗体的重链可变区包含SEQ ID NO:6、SEQ ID NO:10、SEQ ID NO:14或SEQ ID NO:30的氨基酸序列。
4.如权利要求1或3所述的方法，其中所述抗体的轻链可变区包含SEQ ID NO:8、SEQ ID NO:12、SEQ ID NO:16或SEQ ID NO:31的氨基酸序列。
5.如权利要求4所述的方法，其中所述重链可变区和所述轻链可变区抗体分别包含SEQ ID NO:6和SEQ ID NO:8；SEQ ID NO:10和SEQ ID NO:12；SEQ ID NO:14和SEQ ID NO:16；SEQ ID NO:30和SEQ ID NO:12；或SEQ ID NO:14和SEQ ID NO:31。
6.如权利要求1至5中任一项所述的方法，其中所述剂量为约40毫克至约200毫克。
7.如权利要求6所述的方法，其中所述剂量为约60毫克至约150毫克。
8.如权利要求6所述的方法，其中所述剂量为约100毫克至约180毫克。
9.如权利要求1至8中任一项所述的方法，其中同时向所述患者施用糖皮质激素。
10.如权利要求9所述的方法，其中所述糖皮质激素是***。
11.如权利要求1至10中任一项所述的方法，其中同时向所述患者施用吗替麦考酚酯、硫唑嘌呤、来氟米特、甲氨蝶呤或抗疟药。
12.如权利要求11所述的方法，其中同时向所述患者施用吗替麦考酚酯。
13.如权利要求1至12中任一项所述的方法，其中在施用所述抗体之前从所述患者获取的生物样品中的表1、2、4、5和/或6中列出的一种或多种基因在RNA或蛋白质水平上的表达以与过量IFN-γ一致的方向偏离对照生物样品中所述基因的表达。
14.如权利要求13所述的方法，其中所述一种或多种基因在表4和/或表5中列出。
15.如权利要求13所述的方法，其中在来自所述患者的生物样品中的表1、2、4和/或5中列出的至少5种基因的表达以与过量IFN-γ一致的方向偏离所述对照生物样品中所述基因的表达。
16.如权利要求13或15所述的方法，其中来自所述患者的所述生物样品表现出与所述对照生物样品中的表达相比升高的以下基因中的一种或多种在RNA或蛋白质水平上的表达：吲哚胺2,3-双加氧酶1 (IDO1)；锚蛋白重复结构域22 (ANKRD22)；趋化因子(C-X-C基序)配体9 (CXCL9)；序列相似性家族26，成员F(FAM26F)；嘌呤能受体P2Y，G蛋白偶联的，14 (P2RY14)；鸟苷酸结合的结合蛋白5 (GBP5)；丝氨酸肽酶抑制剂，分化体G，成员1 (SERPING1)；IgG的Fc片段，高亲和力Ib，受体(CD64)；鸟苷酸结合蛋白1，干扰素可诱导的，67 kDa(GBP1)；趋化因子(C-X-C基序)配体10 (CXCL10)；ets变体7 (ETV7)；程序性死亡配体-1 (PD-L1)；碱性亮氨酸拉链转录因子，ATF-样2(BATF2)；IgG的Fc片段，高亲和力Ib，受体(FCGR1B或CD64)；活化转录因子3 (ATF3)；丙酮酸脱氢酶激酶，同工酶4 (核基因编码的线粒体蛋白；PDK4)；和/或CD274。
17.如权利要求16所述的方法，其中来自所述患者的所述生物样品表现出与所述对照生物样品中的表达相比升高的GBP1在RNA或蛋白质水平上的表达。
18.如权利要求1至17中任一项所述的方法，其中所述IFN-γ介导的疾病选自由以下各项组成的组：***性红斑狼疮(SLE)、盘状狼疮、狼疮肾炎、炎性肠病、克罗恩病、溃疡性结肠炎和银屑病。
19.如权利要求18所述的方法，其中所述IFN-γ介导的疾病是SLE。
20.如权利要求19所述的方法，其中所述IFN-γ介导的疾病是狼疮肾炎。
21.如权利要求1至20中任一项所述的方法，其中皮下或静脉内施用所述抗体。
22.如权利要求1至21中任一项所述的方法，其中所述抗体为人IgG抗体。
23.如权利要求22所述的方法，其中所述抗体为人IgG1抗体。
24.一种用于治疗罹患IFN-γ介导的疾病的患者的方法，其包括向所述患者施用治疗有效剂量的抗-huIFN-γ抗体，
其中所述抗-huIFN-γ抗体具有包含SEQ ID NO:34的氨基酸序列的重链CDR1；包含SEQ ID NO:35的氨基酸序列的重链CDR2；包含SEQ ID NO:36或SEQ ID NO:37的氨基酸序列的重链CDR3；包含SEQ ID NO:38、SEQ ID NO:39或SEQ ID NO:40的氨基酸序列的轻链CDR1；包含SEQ ID NO:41或SEQ ID NO:42的氨基酸序列的轻链CDR2；以及包含SEQ ID NO:43或SEQ ID NO:44的氨基酸序列的轻链CDR3，并且
其中在施用所述抗体之前从所述患者获取的生物样品中的表1、2、4、5和/或6中列出的一种或多种基因在RNA或蛋白质水平上的表达水平以与过量IFN-γ一致的方向偏离对照生物样品中所述基因的表达水平。
25.如权利要求24所述的方法，其中在所述生物样品中来自表2、4和/或5的至少5种基因的表达水平以与过量IFN-γ一致的方向偏离所述对照生物样品中所述基因的表达水平。
26.如权利要求24或25所述的方法，其中所述抗体包含SEQ ID NO:6、SEQ ID NO:10、SEQ ID NO:14或SEQ ID NO:30和SEQ ID NO:8、SEQ ID NO:12、SEQ ID NO:16或SEQ ID NO:31的氨基酸序列。
27.如权利要求24至26中任一项所述的方法，其中所述施用剂量为60 mg至300 mg。
28.如权利要求27所述的方法，其中所述施用剂量为80 mg至250 mg。
29.如权利要求28所述的方法，其中所述施用剂量为100 mg至180 mg。
30.如权利要求24至29中任一项所述的方法，其中所述患者罹患SLE、炎性肠病或银屑病。
31.如权利要求30所述的方法，其中所述患者罹患SLE。
32.如权利要求31所述的方法，其中所述患者罹患狼疮肾炎。
33.如权利要求24至32中任一项所述的方法，其中同时施用糖皮质激素。
34.如权利要求24至33中任一项所述的方法，其中同时向所述患者施用吗替麦考酚酯、硫唑嘌呤、来氟米特、甲氨蝶呤或抗疟药。
35.一种用于治疗IFN-γ介导的疾病的方法，其包括向有需要的患者施用一定剂量的人IgG抗-huIFN-γ抗体以使得所述患者血清中的总IFN-γ蛋白的浓度在施用所述抗体之后维持坪浓度持续至少约两周，其中所述抗体包含SEQ ID NO:6和SEQ ID NO:8的氨基酸序列。
36.如权利要求35所述的方法，其中血清中的总IFN-γ蛋白的所述坪浓度在施用之后维持至少约三周。
37.如权利要求36所述的方法，其中血清中的总IFN-γ蛋白的所述坪浓度在施用之后维持至少约四周。
38.如权利要求37所述的方法，其中血清中的总IFN-γ蛋白的所述坪浓度在施用之后维持至少约六周。
39.如权利要求35至38中任一项所述的方法，其中血清中的总IFN-γ蛋白的所述坪浓度为约100 pg/mL至约2000 pg/mL。
40.如权利要求39所述的方法，其中血清中的总IFN-γ蛋白的所述坪浓度为至少约200 pg/mL。
41.如权利要求40所述的方法，其中血清中的总IFN-γ蛋白的所述坪浓度为至少约300 pg/mL。
42.如权利要求35至41中任一项所述的方法，其中所述抗体为人IgG1抗体。
43.如权利要求35至42中任一项所述的方法，其中所述IFN-γ介导的疾病为银屑病、SLE、狼疮肾炎、盘状狼疮或炎性肠病。
44.一种治疗罹患选自由SLE、盘状狼疮、狼疮肾炎、炎性肠病和银屑病组成的组的疾病的患者的方法，所述方法包括
选择患者，其中在治疗所述患者之前从患者获取的生物样品中的表2、4、5和/或6中列出的一种或多种基因在RNA或蛋白质水平上的表达以与过量IFN-γ路径活化一致的方向偏离对照生物样品中所述基因的表达，以及
向所述患者施用约20毫克至约300毫克剂量的单克隆抗人干扰素γ(抗-huIFN-γ)人抗体，
其中所述抗体为IgG1抗体并且包含SEQ ID NO:6和SEQ ID NO:8的氨基酸序列。
45.如权利要求44所述的方法，其中在来自所述患者的生物样品中的表2、4和/或5中列出的至少5种基因的表达以与过量IFN-γ路径活化一致的方向偏离所述对照生物样品中所述基因的表达。
46.如权利要求44或45所述的方法，其中所述一种或多种基因在表4和/或表5中列出。
47.如权利要求44至46中任一项所述的方法，其中来自所述患者的所述生物样品表现出与所述对照生物样品中的表达相比升高的以下基因中的一种或多种在RNA或蛋白质水平上的表达：吲哚胺2,3-双加氧酶1 (IDO1)；锚蛋白重复结构域22 (ANKRD22)；趋化因子(C-X-C基序)配体9 (CXCL9)；序列相似性家族26，成员F(FAM26F)；嘌呤能受体P2Y，G蛋白偶联的，14 (P2RY14)；鸟苷酸结合的结合蛋白5 (GBP5)；丝氨酸肽酶抑制剂，分化体G，成员1 (SERPING1)；IgG的Fc片段，高亲和力Ib，受体(CD64)；鸟苷酸结合蛋白1，干扰素可诱导的，67 kDa(GBP1)；趋化因子(C-X-C基序)配体10 (CXCL10)；ets变体7 (ETV7)；程序性死亡配体-1 (PD-L1)；碱性亮氨酸拉链转录因子，ATF-样2(BATF2)；IgG的Fc片段，高亲和力Ib，受体(FCGR1B或CD64)；活化转录因子3 (ATF3)；丙酮酸脱氢酶激酶，同工酶4 (核基因编码的线粒体蛋白；PDK4)；和/或CD274。
48.如权利要求47所述的方法，其中来自所述患者的所述生物样品表现出与所述对照生物样品中的表达相比升高的GBP1在RNA或蛋白质水平上的表达。
49.如权利要求44至48中任一项所述的方法，其中所述剂量为约80毫克至约300毫克。
50.如权利要求44至48中任一项所述的方法，其中所述剂量为约20毫克至约80毫克。
51.如权利要求44至50中任一项所述的方法，其中在所述抗体中包含SEQ ID NO:6和SEQ ID NO:8的氨基酸序列。
52.如权利要求44至51中任一项所述的方法，其中皮下或静脉内施用所述抗体。
53.如权利要求44至52中任一项所述的方法，其中所述疾病为SLE或狼疮肾炎。
54.如权利要求53所述的方法，其中同时向所述患者施用糖皮质激素。
55.如权利要求53或54所述的方法，其中同时向所述患者施用吗替麦考酚酯、硫唑嘌呤、来氟米特、甲氨蝶呤或抗疟药。
56.一种用于治疗罹患SLE、狼疮肾炎、炎性肠病或银屑病的患者的方法，其包括：
(a) 在于步骤(b)中施用人抗-huIFN-γ抗体之前从所述患者获取生物样品，其中确定来自所述患者的所述生物样品中的表2、3、5和/或6中列出的一种或多种基因在RNA或蛋白质水平上的表达水平；
(b) 向所述患者施用药效动力学有效剂量的所述人抗-huIFN-γ抗体，其中所述抗体具有包含SEQ ID NO:34的氨基酸序列的重链互补性决定区1 (CDR1)；包含SEQ ID NO:35的氨基酸序列的重链互补性决定区2 (CDR2)；包含SEQ ID NO:36或SEQ ID NO:37的氨基酸序列的重链互补性决定区3 (CDR3)；包含SEQ ID NO:38、SEQ ID NO:39或SEQ ID NO:40的氨基酸序列的轻链CDR1；包含SEQ ID NO:41或SEQ ID NO:42的氨基酸序列的轻链CDR2；和包含SEQ ID NO:43或SEQ ID NO:44的氨基酸序列的轻链CDR3；
(c) 在施用所述抗体之后从所述患者获取第二生物样品，其中确定所述第二生物样品中步骤(a)的基因的表达水平；以及
(d) 如果在步骤(c)中确定的所述第二生物样品中的所述基因的表达水平，相比于在步骤(a)中确定的所述生物样品中的表达水平
(i) 以与IFN-γ抑制一致的方向被调节，则用另一药效动力学有效剂量的所述抗体继续对患者进行治疗；或者
(ii) 与(a)的所述生物样品中的表达水平基本相同或如果(c)的第二生物样品中的所述基因的表达水平以与过量IFN-γ一致的方向偏离(a)的所述生物样品中的表达水平，则中断用所述抗人IFN-γ抗体进行的治疗。
57.如权利要求56所述的方法，其中所述药效动力学有效剂量为约20 mg至约80 mg。
58.如权利要求56所述的方法，其中所述药效动力学有效剂量为约80 mg至约250 mg。
59.如权利要求56至58中任一项所述的方法，其中所述重链CDR3包含SEQ ID NO:36的氨基酸序列，所述轻链CDR1包含SEQ ID NO:38的氨基酸序列，所述轻链CDR2包含SEQ ID NO:41的氨基酸序列，并且所述轻链CDR3包含SEQ ID NO:43的氨基酸序列。
60.如权利要求56至58中任一项所述的方法，其中所述抗体的重链可变区包含SEQ ID NO:6、SEQ ID NO:10、SEQ ID NO:14或SEQ ID NO:30的氨基酸序列。
61.如权利要求60所述的方法，其中所述抗体的轻链可变区包含SEQ ID NO:8、SEQ ID NO:12、SEQ ID NO:16或SEQ ID NO:31的氨基酸序列。
62.如权利要求61所述的方法，其中所述重链可变区包含SEQ ID NO: 6的氨基酸序列，并且所述轻链可变区包含SEQ ID NO:8的氨基酸序列。
63.如权利要求56至62中任一项所述的方法，其中所述患者罹患SLE。
64.如权利要求63所述的方法，其中所述患者罹患狼疮肾炎。
65.如权利要求63所述的方法，其中所述患者罹患盘状狼疮。
66.如权利要求63至65中任一项所述的方法，其中同时向所述患者施用糖皮质激素和/或吗替麦考酚酯、硫唑嘌呤、来氟米特、甲氨蝶呤或抗疟药。
67.如权利要求56至62中任一项所述的方法，其中所述患者罹患银屑病。
68.如权利要求56至62中任一项所述的方法，其中所述患者罹患炎性肠病。
69.如权利要求68所述的方法，其中所述炎性肠病为克罗恩病。
70.如权利要求68所述的方法，其中所述炎性肠病为溃疡性结肠炎。
71.如权利要求56至70中任一项所述的方法，其中在步骤(a)和(c)中确定以下基因中的一种或多种在蛋白质或RNA水平上的表达水平：吲哚胺2,3-双加氧酶1 (IDO1)；锚蛋白重复结构域22 (ANKRD22)；趋化因子(C-X-C基序)配体9 (CXCL9)；序列相似性家族26，成员F(FAM26F)；嘌呤能受体P2Y，G蛋白偶联的，14 (P2RY14)；鸟苷酸结合的结合蛋白5 (GBP5)；丝氨酸肽酶抑制剂，分化体G，成员1 (SERPING1)；IgG的Fc片段，高亲和力Ib，受体(CD64)；鸟苷酸结合蛋白1，干扰素可诱导的，67 kDa(GBP1)；趋化因子(C-X-C基序)配体10 (CXCL10)；ets变体7 (ETV7)；程序性死亡配体-1 (PD-L1)；碱性亮氨酸拉链转录因子，ATF-样2(BATF2)；IgG的Fc片段，高亲和力Ib，受体(FCGR1B或CD64)；活化转录因子3 (ATF3)；丙酮酸脱氢酶激酶，同工酶4 (核基因编码的线粒体蛋白；PDK4)；和/或CD274。
72.如权利要求71所述的方法，其中在步骤(a)和(c)中确定CXCL10的表达水平。
73.一种用于治疗罹患SLE的患者的方法，其包括向所述患者施用至少约60毫克但不大于约180毫克剂量的抗人IFN-γ抗体，
其中所述抗人IFN-γ抗体包含SEQ ID NO: 6和8。
74.如权利要求73中任一项所述的方法，其中皮下或静脉内施用所述剂量。
75.如权利要求73或74所述的方法，其中所述患者血清中的总IFN-γ蛋白的水平在单剂量之后保持高于约200 pg/mL持续至少约2周。
76.如权利要求73至75中任一项所述的方法，其中同时向所述患者施用糖皮质激素。
77.如权利要求73至76中任一项所述的方法，其中同时向所述患者施用吗替麦考酚酯、硫唑嘌呤、来氟米特、甲氨蝶呤或抗疟药。
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