MX2012012058A - Combinacion de compuestos organicos. - Google Patents

Abstract

Una combinación farmacéutica, la cual comprende la 4-amino-5-fluoro-3-[6-(4-metil-piperazin-1-il)-1H-bencimidazol-2- il]-1H-quinolin-2-ona y cuando menos un inhibidor de mTOR, y la combinación farmacéutica para utilizarse en el tratamiento o en la prevención de una enfermedad proliferativa.

Description

COMBINACIÓN DE COMPUESTOS ORGÁNICOS La presente invención se refiere a una combinación farmacéutica que comprende la 4-amino-5-fluoro-3-[6-(4-metil-piperazin-1-il)-1 H-bencimidazol-2-il]-1 H-quinolin-2-ona o una sal farmacéuticamente aceptable o un hidrato o un solvato, y un inhibidor de mTOR, y a los usos de esta combinación en el tratamiento de enfermedades proliferativas, por ejemplo, de las enfermedades dependientes de cinasa mTOR.

A pesar de las numerosas opciones de tratamiento para los pacientes de enfermedades proliferativas, sigue existiendo una necesidad de agentes anti-proliferativos efectivos y seguros, y una necesidad de su uso preferencial en la terapia de combinación.

Ahora se ha encontrado, de una manera sorprendente, que una combinación que comprende la 4-amino-5-fluoro-3-[6-(4-metil-piperazin-1-il)-1 H-bencimidazol-2-il]-1 H-quinolin-2-ona o un tautómero de la misma, o una sal farmacéuticamente aceptable o un hidrato o un solvato, y cuando menos un inhibidor de mTOR, por ejemplo, como se define más adelante, tiene un efecto benéfico sobre las enfermedades proliferativas, por ejemplo, sobre las enfermedades dependientes de cinasa mTOR.

La 4-amino-5-fluoro-3-[6-(4-metil-piperazin-1 - il)-1 H-bencimidazol-2-il]-1 H-quinolin-2-ona tiene la estructura mostrada en la fórmula I: El compuesto de la fórmula I inhibe diferentes cinasas de proteína, tales como las cinasas de tirosina receptoras (RTKs). En consecuencia, el compuesto de la fórmula I y sus sales, son útiles para inhibir la angiogénesis y para tratar las enfermedades proliferativas. La preparación de este compuesto y sus sales, incluyendo la sal de mono-ácido láctico, se describen en las Patentes de los Estados Unidos de Norteamérica Números 6,605,617, 6,774,237, 7,335,774, y 7,470,709, y en las Solicitudes de Patente de los Estados Unidos de Norteamérica Números 10/982,757, 10/982,543, y 10/706,328, y en las Solicitudes Internacionales del TCP Publicadas Números WO 2006/127926 y WO2009/115562, cada una de las cuales se incorpora a la presente como referencia en su totalidad.

La sal de mono-lactato del compuesto de la fórmula I existe en una variedad de polimorfos, incluyendo, por ejemplo, la forma de monohidrato y la forma anhidra. Los polimorfos se presentan cuando la misma composición de materia (incluyendo sus hidratos y solvatos) se cristaliza en una configuración diferente de la celosía, dando como resultado diferentes propiedades termodinámicas y físicas específicas para la forma cristalina particular.

Las cinasas de tirosina receptoras (RTKs) son polipéptidos transmembrana que regulan el crecimiento celular en desarrollo y la diferenciación, remodelación y regeneración de los tejidos adultos. Se sabe que los ligandos de polipéptidos conocidos como factores de crecimiento o citoquinas, activan las cinasas de tirosina receptoras (RTKs). La señalización de las cinasas de tirosina receptoras (RTKs) involucra el enlace de ligando y un cambio en la conformación en el dominio externo del receptor, lo cual da como resultado su dimerización. El enlace del ligando a la cinasa de tirosina receptora (RTK) da como resultado la trans-fosforilación del receptor en los residuos de tirosina específicos, y la subsiguiente activación de los dominios catalíticos para la fosforilación de los sustratos citoplásmicos.

El compuesto de la fórmula I inhibe las cinasas de tirosina. La cinasa de tirosina es la cinasa Cdc2 (cinasa de ciclo de división celular 2), Fyn (cinasa de oncogén FYN relacionada con SRC, FGR, YES), Lck (cinasa de proteína tirosina específica de linfocitos), c-Kit (receptor de factor de células madre o receptor de factor de crecimiento de mastocitos), p60src (cinasa de tirosina originalmente identificada como el oncogén v-src del virus de sarcoma de Rous), c-ABL (cinasa de tirosina que representa un producto de oncogén originalmente aislado a partir del virus de leucemia de Adelson), VEGFR3, PDGFRa (receptor de factor de crecimiento derivado de plaquetas a), PDGFRB (receptor de factor de crecimiento derivado de plaquetas ß), FGFR3 (receptor de factor de crecimiento de fibroblastos 3), FLT-3 (cinasa de tirosina tipo fms-3), o Tie-2 (cinasa de tirosina con dominios de homología con Ig y EGF). En algunas modalidades, la cinasa de tirosina es la cinasa Cdc2, Fyn, Lck, o Tie-2 y en algunas otras modalidades, la cinasa de tirosina es c-Kit, c-ABL, p60src, VEGFR3, PDGFRa, PDGFRB, FGFR3, o FLT-3.

Dos sub-familias de las cinasas de tirosina receptoras (RTKs) son específicas para el endotelio vascular. Éstos incluyen la subfamilia del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF) y la subfamilia del receptor Tie. Las cinasas de tirosina receptoras (RTKs) Clase III incluyen el receptor del factor de crecimiento endotelial vascular 1 (VEGFR-1), el receptor del factor de crecimiento endotelial vascular 2 (VEGFR-2), y el receptor del factor de crecimiento endotelial vascular 3 (VEGFR-3).

La presente tecnología se refiere al uso de la 4-amino-5-fluoro-3-[6-(4-metil-piperazin-1-il)-1H-bencimidazol-2-¡l]-1H-quinolin-2-ona o de un tautómero de la misma, o de una sal farmacéuticamente aceptable o un hidrato o un solvato, que tiene la estructura mostrada en la fórmula I: La 4-amino-5-fluoro-3-[6-(4-metil-piperazin-1 - il)-1 H-bencimidazol-2-il]-1 H-quinolin-2-ona o un tautómero de la misma, o una sal farmacéuticamente aceptable, se puede administrar en una dosis, por ejemplo, de 500 miligramos al día, por ejemplo, oralmente, por ejemplo, en su forma de sal de lactato, por ejemplo, en la forma de monohidrato de la sal de mono-lactato de la misma, por ejemplo, 500 miligramos se pueden administrar sobre una base semanal como 5 días con tratamiento seguidos por dos días sin tratamiento.

Las combinaciones de la invención incluyen los compuestos que disminuyen o inhiben la actividad/función de la cinasa de serina/treonina mTOR. Estos compuestos serán referidos como "inhibidores de mTOR" e incluyen, pero no se limitan a, los compuestos, proteínas o anticuerpos que inhiben a los miembros de la familia de cinasa mTOR, por ejemplo, RAD, rapamicina (sirolimus), y derivados/análogos de la misma, tales como everolimus o RAD001. El sirolimus también es conocido por el nombre de RAPAMUNE y el everolimus o RAD001 por el nombre de CERTICAN o AFINITOR. Otros compuestos, proteínas o anticuerpos que inhiben a los miembros de la familia de cinasa mTOR incluyen CCI-779, ABT578, SAR543, y ascomicina, la cual es un análogo etílico de FK506. También se incluyen AP23573 y AP23841 de Ariad.

Los inhibidores de mTOR adecuados incluyen, por ejemplo: I. Rapamicina, la cual es un macrólido de lactama inmunosupresor que es producido por Streptomyces hygroscopicus.

II. Derivados de rapamicina, tales como: a. rapamicina sustituida, por ejemplo, una 40-O-rapamicina sustituida, por ejemplo, como se describe en la Patente de los Estados Unidos de Norteamérica Número US 5,258,389, en las Publicaciones Internacionales Números WO 94/09010 y WO 92/05179, en las Patentes de los Estados Unidos de Norteamérica Números US 5,118,677, US 5,118,678, US 5,100,883, US 5,151,413, US 5,120,842, y en las Publicaciones Internacionales Números WO 93/11130, WO 94/02136, WO 94/02485 y WO 95/14023, todas las cuales se incorporan a la presente como referencia; b. una 16-O-rapamicina sustituida, por ejemplo, como se da a conocer en las Publicaciones Internacionales Números WO 94/02136, WO 95/16691 y WO 96/41807, el contenido de las cuales se incorpora a la presente como referencia; c. rapamicina 32-hidrogenada, por ejemplo, como se describe en la Publicación Internacional Número WO 96/41807 y en la Patente de los Estados Unidos de Norteamérica Número US 5,256,790, incorporadas a la presente como referencia. d. Los derivados de rapamicina que son los compuestos de la fórmula (II): en donde: Ri es CH3 o alquinilo de 3 a 6 átomos de carbono, R2 es H o -CH2-CH2-OH, 3-hidroxi-2-(h¡droxi-met¡l)- 2-met¡l-propanoílo o tetrazolilo, y X es =0, (H,H) o (H,OH); en el entendido de que R2 es diferente de H cuando X es =0 y R1 es CH3, o un pro-fármaco de los mismos cuando R2 es -CH2-CH2-OH, por ejemplo, un éter fisiológicamente hidrolizable de los mismos.

Los compuestos de la fórmula I se dan a conocer, por ejemplo, en las Publicaciones Internacionales Números WO 94/09010, WO 95/16691 o WO 96/41807, las cuales se incorporan a la presente como referencia. Se pueden preparar como se da a conocer o por analogía a los procedimientos descritos en estas referencias.

Los compuestos pueden ser 32-desoxo-rapamicina, 16-pent-2-iniloxi-32-desoxo-ra amicina, 16-pent-2-iniloxi-32(S)-di-hidro-rapamicina, 16-pent-2-iniloxi-32(S)-dihidro-40-O-(2-hidroxi-etil)-rapamicina, y 40-O-(2-hidroxi-etil)-rapamicina, dada a conocer como el Ejemplo 8 en la Publicación Internacional Número WO 94/09010.

Los derivados de rapamicina de la fórmula I pueden ser: 40-O-(2-hidroxi-etil)-rapamicina, 40-[3- idroxi-2-(hidroxi-metil)-2-metil-propanoato]-rapamicina (también denominada como CCI779), 40-epi-(tetrazolil)-rapamicina (también denominada como ABT578), 32-desoxo-rapamicina, 16-pent-2-iniloxi-32(S)-dihidro rapamicina, o TAFA-93. e. Los derivados de rapamicina también incluyen los denominados como rapálogos, por ejemplo, como se da a conocer en las Publicaciones Internacionales Números WO 98/02441 y WO 01/14387, por ejemplo, AP23573, AP23464, o AP23841.

La rapamicina y sus derivados, con base en la actividad observada, por ejemplo, tienen enlace con la macrofilina-12 (también conocida como la proteína de enlace de FK-506 o FKBP-12), por ejemplo, como se describe en las Publicaciones Internacionales Números WO 94/09010, WO 95/16691 o WO 96/41807, y se ha encontrado que son útiles, por ejemplo, como inmunosupresores, por ejemplo, en el tratamiento de rechazo agudo de aloinjerto.

Ascomicina, la cual es un análogo etílico de FK506.

AZD08055 y OSI127, los cuales son compuestos que inhiben la actividad de cinasa de mTOR mediante su enlace directo con la hendidura de enlace de ATP de la enzima.

Un inhibidor de mTOR preferido es la 40-O-(2-hidroxi)-etil-rapamicina (everolimus).

En cada caso en donde se dan citas de solicitudes de patente anteriormente, el asunto objeto relacionado con los compuestos se incorpora a la presente solicitud como referencia. De la misma manera están comprendidas las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, los racematos correspondientes, diaestereoisómeros, enantiómeros, tautómeros, así como las modificaciones de cristal correspondientes de los compuestos anteriormente dados a conocer, en donde estén presentes, por ejemplo, solvatos, hidratos y polimorfos, que se den a conocer en las mismas. Los compuestos utilizados como ingredientes activos en las combinaciones de la tecnología, se pueden preparar y administrar como se describe en los documentos citados, respectivamente. También, dentro del alcance de esta invención está la combinación de más de dos ingredientes activos separados como se estipula anteriormente, es decir, una combinación farmacéutica dentro del alcance de esta invención podría incluir tres ingredientes activos o más.

Se proporciona una combinación farmacéutica, la cual comprende: a) La 4-amino-5-fluoro-3-[6-(4-metil-piperazin-1 -il)-1 H-bencimidazol-2-il]-1 H-quinolin-2-ona tiene la estructura mostrada en la fórmula I: b) cuando menos un inhibidor de mTOR.

En otro aspecto, se proporciona el uso de la 4-amino-5-fluoro-3-[6-(4-metil-piperazin-1-il)-1H-bencimidazol-2-il]-1H-quinolin-2-ona y cuando menos un inhibidor de mTOR, para la elaboración de un medicamento para el tratamiento o la prevención de una enfermedad p rol ¡fe ra ti va. La 4-amino-5-fluoro-3-[6-(4-metil-piperaz¡n-1 - il)-1 H-benc¡midazol-2-¡l]-1 H-quinolin-2-ona y cuando menos un inhibidor de mTOR se pueden administrar por separado, de una manera simultánea o en secuencia.

En un aspecto adicional, se proporciona el uso de la 4-amino- 5-fluoro-3-[6-(4-metil-piperazin-1-il)-1 H-bencimidazol-2-M]-1 H-quinolin-2-ona y cuando menos un inhibidor de mTOR, para la elaboración de un medicamento para el tratamiento o la prevención de una enfermedad dependiente de cinasa (mTOR). La 4-amino-5-fluoro-3-[6-(4-metil-piperazin-1-il)-1H-bencimidazol-2-il]-1H-quinolin-2-ona y cuando menos un inhibidor de mTOR se pueden administrar por separado, de una manera simultánea o en secuencia.

En otro aspecto, la invención pertenece a una combinación de: 1) 4-amino-5-fluoro-3-[6-(4-metil-piperazin-1-il)-1H-bencimidazol-2-il]-1 H-quinolin-2-ona o un tautómero de la misma, o una sal farmacéuticamente aceptable o un hidrato o un solvato, por ejemplo, la sal de lactato de la 4-amino-5-fluoro-3-[6-(4-metil-piperazin-1-¡l)-1H-bencimidazol-2-il]-1H-quinolin-2-ona, y 2) cuando menos un inhibidor de mTOR, por ejemplo, un inhibidor de mTOR adecuado, como se describe anteriormente, por ejemplo, everolimus, para utilizarse en el tratamiento o en la prevención de una enfermedad proliferativa, o para prevenir el progreso de una enfermedad proliferativa o de una enfermedad dependiente de cinasa (mTOR), por ejemplo, cáncer de mama, cáncer de vejiga, cáncer urotelial, cáncer gastrointestinal, tumores neuroendocrinos, linfomas, carcinoma hepatocelular o cáncer de hígado y cáncer de próstata, carcinoma del cerebro, riñon, por ejemplo, carcinoma de células renales (RCC), cáncer de glándulas suprarrenales, cáncer de estómago, cáncer del ovario, cáncer de páncreas, cáncer de pulmón, vagina o tiroides, sarcoma, glioblastomas, mieloma múltiple o carcinoma de colon o adenoma colo-rectal o un tumor de cuello y cabeza, una híper-proliferación epidérmica, soriasis, hiperplasia de próstata, una neoplasia, una neoplasia de carácter epitelial, carcinoma quístico adenoideo (ACC), carcinoma hepatocelular (HCC) o una leucemia.

La presente invención también pertenece a una combinación de: 1) 4-amino-5-fluoro-3-[6-(4-met¡ l-pipe ra zin-1-¡l)-1H-bencimidazol-2-il]-1 H-quinolin-2-ona o un tautómero de la misma, o una sal farmacéuticamente aceptable o un hidrato o un solvato, por ejemplo, la sal de lactato de la 4-amino-5-fluoro-3-[6-(4-metil-piperazin-1-il)-1H-bencimidazol-2-il]-1H-quinolin-2-ona, y 2) everolimus, para utilizarse en el tratamiento o en la prevención de, o para prevenir el progreso de una enfermedad seleccionada a partir de cáncer de mama, cáncer de vejiga, cáncer urotelial, cáncer gastrointestinal, tumores neuroendocrinos, linfomas, mieloma múltiple, carcinoma hepatocelular o cáncer de hígado y cáncer de próstata, riñon, por ejemplo, carcinoma de células renales (RCC), carcinoma quístico adenoideo (ACC), carcinoma hepatocelular (HCC).

La 4-amino-5-fluoro-3-[6-(4-metil-piperazin-1-il)-1H-bencimidazol-2-il]-1 H-quinolin-2-ona y cuando menos un inhibidor de mTOR se pueden administrar por separado, de una manera simultánea o en secuencia.

En algunas modalidades, se proporciona un método para el tratamiento o la prevención de una enfermedad mediante la administración de un compuesto de la 4-amino-5-fluoro-3-[6-(4-metil-piperazin-1 -il)-1 H-bencimidazol-2-il]-1 H-quinolin-2-ona y cuando menos un inhibidor de mTOR. La enfermedad que se vaya a tratar puede ser una enfermedad proliferativa o una enfermedad dependiente de mTOR. La 4-amino-5-fluoro-3-[6-(4-metil-piperazin-1-il)-1 H-bencimidazol-2-il]-1 H-quinolin-2-ona y cuando menos un inhibidor de mTOR se pueden administrar por separado, de una manera simultánea o en secuencia.

El inhibidor de mTOR se puede seleccionar a partir de rapamicina RAD (sirolimus), y derivados/análogos de la misma, tales como everolimus o RAD001; CCI-779, ABT578, SAR543, ascomicina (un análogo etílico de FK506), AP23573, AP23841, AZD08055 y OSI027.

Un inhibidor de mTOR preferido es la 40-O-(2-hidroxi)-etil-rapamicina (everolimus). El everolimus se puede administrar como sigue: cuando menos 2.5 miligramos al día o de 5 a 10 miligramos al día, por ejemplo, 10 miligramos al día.

El término "enfermedades dependientes de cinasa mTOR" incluye, pero no se restringe a, las siguientes enfermedades y condiciones: • Rechazo de trasplante de órganos o tejidos, por ejemplo, para el tratamiento de receptores de, por ejemplo, trasplantes de corazón, pulmón, corazón-pulmón combinados, hígado, riñon, páncreas, piel o córnea; enfermedad del injerto contra el huésped, tal como en seguida de trasplante de médula ósea; • Restenosis; • Síndromes de hamartoma, tales como esclerosis tuberosa o enfermedad de Cowden; • Linfangioleiomiomatosis; • Retinitis pigmentosa; • Enfermedades autoinmunes, incluyendo encefalomielitis, diabetes mellitus dependiente de insulina, lupus, dermatomiositis, artritis y enfermedades reumáticas; • Leucemia linfoblástica aguda resistente a esferoides; • Enfermedades fibróticas, incluyendo esclerodermia, fibrosis pulmonar, fibrosis renal, fibrosis quística; • Hipertensión pulmonar; • Inmunomodulación; • Esclerosis múltiple; • Síndrome de VHL; • Complejo de Carney; • Poliposis adenomatosa familiar; • Síndrome de poliposis juvenil; • Síndrome de Birt-Hogg-Duke; • Cardiomiopatía hipertrófica familiar; • Síndrome de Wolf-Parkinson-White; • Trastornos neurodegenerativos, tales como Parkinson, Huntington, Alzheimer y demencias causadas por mutaciones tau, ataxia espinocerebelar tipo 3, enfermedad de neuronas motoras causada por mutaciones SOD1, lipofucinosis ceroides neuronales/ enfermedad de Batten (neurodegeneracion pediátrica); • Degeneración macular húmeda y seca; • Consunción muscular (atrofia, caquexia), y miopatías, tales como enfermedad de Danon; • Infecciones bacterianas y virales, incluyendo M. tuberculosis, estreptococos del grupo A, HSV tipo I, infección por el virus de inmunodeficiencia humana (VIH); • Neurofibromatosis, incluyendo Neurofibromatosis tipo 1; • Síndrome de Peutz-Jeghers.

Adicionalmente, las "enfermedades dependientes de cinasa mTOR" incluyen cánceres y otras malignidades relacionadas. Una lista no limitante de los cánceres asociados con las cascadas de señalización de mTOR patológicas incluye cáncer de mama, carcinoma de células renales, cáncer urotelial, tumores gástricos, tumores neuroendocrinos, linfomas, mieloma múltiple, carcinoma quístíco adenoideo, cáncer hepatocelular y de próstata.

Los ejemplos para una enfermedad proliferativa son, por ejemplo, tumor benigno o maligno, carcinoma del cerebro, riñon, por ejemplo, carcinoma de células renales (RCC), hígado, glándula suprarrenal, vejiga, mama, estómago, carcinoma urotelial, tumores gástricos, de ovarios, colon, recto, próstata, páncreas, pulmón, vagina o tiroides, sarcoma, glioblastomas, mieloma múltiple o cáncer gastrointestinal, en especial carcinoma de colon o adenoma colo-rectal o un tumor de cuello y cabeza, una híper-proliferación epidérmica, soriasis, hiperplasia de próstata, una neoplasia, una neoplasia de carácter epitelial, linfomas, carcinoma quístico adenoideo, un carcinoma mamario, carcinoma hepatocelular (HCC) o una leucemia.

Los estudios clínicos adecuados pueden ser, por ejemplo, los estudios de escala de dosis, de etiqueta abierta, en pacientes con enfermedades proliferativas. Estos estudios prueban en particular, el sinergismo de los ingredientes activos de la combinación de la invención. Los efectos benéficos sobre las enfermedades proliferativas se pueden determinar directamente a través de los resultados de estos estudios, los cuales son conocidos como tales para una persona experta en este campo. Estos estudios pueden ser, en particular, adecuados para comparar los efectos de una monoterapia utilizando los ingredientes activos y una combinación de la invención. De preferencia, la dosis del agente (a) se escala hasta que se alcance la Máxima Dosificación Tolerada, y el agente (b) se administra con una dosis fija. De una manera alternativa, el agente (a) se puede administrar en una dosis fija y la dosis del agente (b) se puede escalar. Cada paciente puede recibir dosis del agente (a), ya sea diariamente, o bien de una forma intermitente. La eficacia del tratamiento se puede determinar en estos estudios, por ejemplo, después de 12, 18 ó 24 semanas, mediante la evaluación de los puntajes de síntomas cada 6 semanas.

La administración de una combinación farmacéutica de la invención puede dar como resultado no solamente un efecto benéfico, por ejemplo, un efecto terapéutico sinérgico, por ejemplo, con respecto a aliviar, demorar el progreso de, o inhibir los síntomas, sino también efectos benéficos adicionales sorprendentes, por ejemplo, más pocos efectos secundarios, una mejor calidad de vida o una patología reducida, comparándose con una monoterapia que aplique solamente uno de los ingredientes farmacéuticamente activos utilizados en la combinación de la invención.

Un beneficio adicional puede ser que se pueden utilizar dosis más bajas de los ingredientes activos de la combinación de la invención, por ejemplo, que las dosificaciones no solamente necesitan ser con frecuencia más pequeñas, sino que también se pueden aplicar con menor frecuencia, lo cual puede disminuir la incidencia o la severidad de los efectos secundarios. Esto está de acuerdo con los deseos y requerimientos de los pacientes que se vayan a tratar.

Se proporciona una composición farmacéutica, la cual comprende una cantidad que puede ser conjuntamente efectiva terapéuticamente para tratar o prevenir las enfermedades proliferativas con la combinación. En esta composición, el agente (a) y el agente (b) se pueden administrar juntos, uno después del otro, o por separado en una forma de dosificación unitaria combinada, o en dos formas de dosificación unitaria separadas. La forma de dosificación unitaria también puede ser una combinación fija.

Las composiciones farmacéuticas para la administración separada del agente (a) y el agente (b), o para la administración en una combinación fija, es decir, una sola composición galénica comprendiendo cuando menos dos componentes de combinación (a) y (b), de acuerdo con la invención, se pueden preparar de una manera conocida por sí misma, y son aquéllas adecuadas para administración enteral, tal como oral o rectal, y parenteral a mamíferos (animales de sangre caliente), incluyendo seres humanos, comprendiendo una cantidad terapéuticamente efectiva de cuando menos un componente de combinación farmacológicamente activo solo, por ejemplo como se indica anteriormente, o en combinación con uno o más vehículos o diluyentes farmacéuticamente aceptables, en especial adecuados para aplicación enteral o parenteral.

Las composiciones farmacéuticas adecuadas pueden contener, por ejemplo, de aproximadamente el 0.1 por ciento a aproximadamente el 99.9 por ciento, de preferencia de aproximadamente el 1 por ciento a aproximadamente el 60 por ciento de los ingredientes activos. Las preparaciones farmacéuticas para la terapia de combinación para administración enteral o parenteral, por ejemplo, son aquéllas que están en formas de dosificación unitaria, tales como tabletas recubiertas con azúcar, tabletas, cápsulas, o supositorios, o ampolletas. Si no se indica de otra manera, éstas se preparan de una manera conocida por sí misma, por ejemplo por medio de procesos convencionales de mezcla, granulación, recubrimiento con azúcar, disolución, o liofilización. Se apreciará que el contenido unitario de un componente de combinación contenido en una dosis individual de cada forma de dosificación no necesita por sí mismo constituir una cantidad efectiva, debido a que se puede alcanzar la cantidad efectiva necesaria mediante la administración de una pluralidad de unidades de dosificación.

En particular, se puede administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de cada uno de los componentes de combinación de la combinación de la invención de una manera simultánea o en secuencia y en cualquier orden, y los componentes se pueden administrar por separado o como una combinación fija. Por ejemplo, el método para prevenir o tratar las enfermedades proliferativas puede comprender: (i) la administración del primer agente (a) en forma libre o de sal farmacéuticamente aceptable, y (ii) la administración de un agente (b) en forma libre o de sal farmacéuticamente aceptable, de una manera simultánea o en secuencia en cualquier orden, en cantidades conjuntamente efectivas terapéuticamente, de preferencia en cantidades sinérgicamente efectivas, por ejemplo en dosificaciones diarias o intermitentes correspondientes a las cantidades descritas en la presente. Los componentes de combinación individuales de la combinación de la invención se pueden administrar por separado en diferentes tiempos durante el transcurso de la terapia, o de una manera concurrente en formas de combinación divididas o individuales. Adicionalmente, el término "administración" también abarca el uso de un pro-fármaco de un componente de combinación que se convierta in vivo hasta el componente de combinación como tal. Por consiguiente, se debe entender que la presente invención abarca todos los regímenes de tratamiento simultáneo o alternado, y el término "administración" se debe interpretar de conformidad con lo mismo.

La dosificación efectiva de cada uno de los componentes de combinación empleados en la combinación de la invención puede variar dependiendo del compuesto particular o de la composición farmacéutica empleada, del modo de administración, de la condición que se esté tratando, de la severidad de la condición que se esté tratando. Por consiguiente, el régimen de dosificación de la combinación de la invención se selecciona de acuerdo con una variedad de factores, incluyendo la vía de administración, y la función renal y hepática del paciente. Un clínico o médico de una experiencia ordinaria puede determinar y prescribir fácilmente la cantidad efectiva de los ingredientes activos individuales, requerida para aliviar, contrarrestar, o detener el progreso de la condición. La precisión óptima para alcanzar la concentración de los ingredientes activos dentro del intervalo que produzca eficacia sin toxicidad, requiere de un régimen basado en la cinética de la disponibilidad de los ingredientes activos para las condiciones que se estén tratando.

Breve Descripción de las Figuras La Figura 1/6 muestra el crecimiento tumoral de una línea tumoral Caki-1 derivada a partir de un carcinoma de células renales humanas claras en ratones sin pelo hasta el día 23 para los grupos 1, 3, 4, 6 y 9 cuando se tratan con el compuesto de la fórmula I, RAD001, y la combinación de ambos.

La Figura 2/6 muestra el crecimiento tumoral de una línea tumoral 786-0 a partir de un carcinoma de células renales humanas claras primarias en ratones sin pelo hasta el día 77 para los grupos 1 a 10 cuando se tratan con el compuesto de la fórmula I, RAD001, y la combinación de ambos.

La Figura 3/6 muestra el volumen tumoral (el crecimiento tumoral), cuando los animales se tratan con el compuesto de la fórmula I, RAD001, y la combinación de ambos a través del tiempo.

La Figura 4/6 muestra el peso corporal promedio de los animales con vehículo, el compuesto de la fórmula I, RAD001, o el tratamiento de combinación.

La Figura 5/6 muestra el peso del tumor cuando los animales se tratan con vehículo, el compuesto de la fórmula I, RAD001, o la combinación.

La Figura 6/6 muestra imágenes de los tumores cuando los animales se tratan con vehículo, el compuesto de la fórmula I, RAD001, o la combinación.

En seguida se presenta una descripción por medio de los Ejemplos.

Ejemplo 1 La línea tumoral Caki-1 se deriva a partir de una metástasis de piel de un carcinoma de células renales humanas claras. Los tumores se mantienen mediante su injerto en ratones sin pelo. Se implanta un fragmento de 1 milímetro cúbico subcutáneamente en el flanco derecho de cada animal de prueba. Los tumores se miden con el compás calibrador dos veces por semana, y diariamente a medida que el volumen promedio se aproxima a 100-150 milímetros cúbicos. Quince días después de la implantación de las células tumorales, en el D1 (día 1) del estudio, los animales se clasifican en nueve grupos de diez ratones, con tamaños de los tumores individuales de 75 a 196 milímetros cúbicos, y tamaños de los tumores promedio por grupo de 128 a 138 milímetros cúbicos. El tamaño del tumor, en milímetros cúbicos, se calcula a partir de: Volumen del tumor = w2 x I 2 en donde "w" es la anchura, y "I" es la longitud, en milímetros, del tumor. El peso del tumor se estima con la suposición de que 1 miligramo es equivalente a 1 milímetro cúbico de volumen del tumor.

Para el estudio de eficacia, el RAD001 y su vehículo (Vehículo 2), y TKI258-CU y su vehículo (Vehículo 3) se administran cada uno oralmente (p.o.), una vez al día durante veintiún días consecutivos (qd x 21). El paclitaxel se administra intravenosamente (i.v.), una vez al día en días alternados para cinco dosis (qod x 5). Todos los fármacos en combinación se administran dentro de 30 a 60 minutos. El volumen de dosificación, 10 mililitros/kilogramo (0.2 mililitros/ ratón de 20 gramos), se escala hasta el peso de cada animal, como se determina en el día de la dosificación, excepto en los fines de semana cuando se llevó adelante el peso corporal anterior (BW).

Los grupos de ratones sin pelo (n = 10/grupo) se tratan como sigue. Los ratones del grupo 1 reciben: el vehículo de RAD001 (Vehículo 2), y el vehículo de TKI258-CU (Vehículo 3), y sirven como controles para todos los análisis. Adicionalmente, el grupo uno recibe un vehículo (Vehículo 1) para otro fármaco que no es parte de esta solicitud. El grupo 3 recibe monoterapia con TKI258-CU a 30 miligramos/kilogramo (equivalente a 23.5 miligramos/kilogramo de base libre). El grupo 4 recibe monoterapia con RAD001 a 5 miligramos/kilogramo. El grupo 6 recibe 5 miligramos/kilogramo de RAD001 en combinación doble con 30 miligramos/kilogramo de TKI258-CU.

Los ratones del grupo 9 reciben 30 miligramos/kilogramo de paclitaxel como una terapia de referencia positiva.

El estudio empieza en el día 1 (D1). La eficacia se determina a partir de los cambios del volumen tumoral hasta el D23 (día 23). La eficacia se determina en el D23.

Para el propósito de los análisis estadísticos y gráficos, se determinó ATV, la diferencia en el volumen tumoral entre el D1 (el inicio de la dosificación), y el día del punto final, para cada animal. Para cada grupo de tratamiento, la respuesta en el día del punto final se calculó mediante la siguiente relación: T/C (%) = 100 x ??/??, para ?? > 0 En donde ?? = (volumen tumoral promedio del grupo tratado con fármaco en el día del punto final) - (volumen tumoral promedio del grupo tratado con fármaco en el D1), y AC = (volumen tumoral promedio del grupo de control en el día del punto final) - (volumen tumoral promedio del grupo de control en el D1).

Un tratamiento que alcanzó un valor T/C del 40 por ciento o menos se clasificó como potencialmente activo terapéuticamente.

La Figura/Tabla 1/2 muestra la respuesta al tratamiento hasta el día 23. (n) es el número de animales de un grupo que no murieron por causas relacionadas con el tratamiento, accidentales, o desconocidas. El Volumen Promedio es el volumen tumoral promedio del grupo; el Cambio es la diferencia entre el D1 y D23. T/C es 100 x (??/AC), el cual es el porcentaje de cambio entre el día 1 y el día 23 en el volumen tumoral promedio del grupo tratado (??) comparándose con el cambio en el grupo de control 1 (AV). El significado estadístico es mostrado por Kruskal-Wailis con la prueba de múltiples comparaciones de Dunn post hoc): ns = no significativo; * = p < 0.05; ** = p < 0.01; y *** = p < 0.0001, comparándose con el grupo indicado (G1 a G7).

En el grupo 6 (Figura/Tabla 1/2), la terapia doble con 5 miligramos/kilogramo de RAD001 y 30 miligramos/kilogramo de TKI258-CU dio como resultado un ?? de 375 milímetros cúbicos, correspondientes al 27 por ciento de T/C, y produjo una inhibición del crecimiento media significativa (P < 0.001). La terapia doble proporcionó mejoras significativas (P < 0.01) sobre las mono-terapias con TKI258-CU y RAD001 en los grupos 3 y 4, respectivamente.

Ejemplo 2 La línea tumoral 786-0 se deriva a partir de un carcinoma de células renales humanas claras primarias. Los tumores se mantienen mediante su injerto en ratones sin pelo. 0.2 mililitros de la suspensión de células 786-0 (1 x 107 células) se inoculan subcutáneamente en el flanco derecho de cada ratón sin pelo. Los tumores se calibran dos veces por semana, y diariamente a medida que el volumen promedio se aproxima a 150-220 milímetros cúbicos. Ocho días después de la implantación de las células tumorales, en el D1 (día 1) del estudio, los animales se clasifican en diez grupos de diez ratones, con tamaños de los tumores individuales de 172 a 196 milímetros cúbicos, y tamaños de los tumores promedio por grupo de 174 milímetros cúbicos. El tamaño del tumor, en milímetros cúbicos, se calcula a partir de: Volumen del tumor = w2 x I 2 en donde "w" es la anchura, y "I" es la longitud, en milímetros, del tumor. El peso del tumor se estima con la suposición de que 1 miligramo es equivalente a 1 milímetro cúbico de volumen del tumor.

Para el estudio de eficacia, todos los tratamientos (TKI258 y RAD001) se administraron mediante intubación oral forzada (p.o.) una vez al día durante veintiún días consecutivos (qd x 21). Para las terapias de combinación, se da el TKI258 60 minutos después del RAD001. El volumen de dosificación, 10 mililitros/kilogramo (0.2 mililitros/ratón de 20 gramos), se escala hasta el peso de cada animal, como se determina en el día de la dosificación, excepto en los fines de semana cuando se llevó adelante el peso corporal anterior (BW). 10 grupos de ratones sin pelo (n = 10/grupo) se tratan como sigue. Los ratones del grupo 1 reciben ambos vehículos, y sirven como controles para todos los análisis. Los ratones del grupo 10 no son tratados, y sirven como controles para los tratamientos con vehículo. Los grupos 2 y 3 reciben mono-terapias con TKI258-CU a 15 y 30 miligramos/kilogramo (dosis equivalente a 11.7 y 23.4 miligramos/kilogramo de la base libre), respectivamente. Los grupos 4 y 5 reciben mono-terapias con RAD001 a 2.5 y 5 miligramos/ kilogramo, respectivamente. Los grupos 6 y 7 reciben 2.5 miligramos/ kilogramo de RAD001 en combinación con 15 y 30 miligramos/ kilogramo de TKI258-CU, respectivamente. Los grupos 8 y 9 reciben 5 miligramos/kilogramo de RAD001 en combinación con 15 y 30 miligramos/kilogramo de TKI258-CU, respectivamente.

El estudio empieza en el día 1 (D1). La eficacia a largo plazo se determina a partir de los cambios del volumen tumoral hasta el D77 (día 77) o hasta el volumen del tumor del punto final (800 milímetros cúbicos) Para el propósito de los análisis estadísticos y gráficos, se determina ATV, la diferencia en el volumen tumoral entre el D1 (el inicio de la dosificación), y el día del punto final, para cada animal. Para cada grupo de tratamiento, la respuesta en el día del punto final se calculó mediante la siguiente relación: T/C (%) = 100 x ??/??, para ?? > 0 en donde ?? = (volumen tumoral promedio del grupo tratado con fármaco en el día del punto final) - (volumen tumoral promedio del grupo tratado con fármaco en el D1), y AC = (volumen tumoral promedio del grupo de control en el día del punto final) - (volumen tumoral promedio del grupo de control en el D1).

Un tratamiento que alcanzó un valor T/C del 40 por ciento o menos se clasificó como potencialmente activo terapéuticamente.

Cada animal se sacrificó cuando su neoplasma alcanzó el volumen del punto final (800 milímetros cúbicos), o en el último día del estudio (D77). Para cada animal cuyo tumor alcanzó el volumen del punto final, el tiempo hasta el punto final (TTE) se calculó mediante la siguiente ecuación: TTE = Ioq10 (volumen del punto final) - b m en donde TTE se expresa en días el volumen del punto final está en milímetros cúbicos, b es la intercepción, y m es la pendiente de la línea obtenida mediante regresión lineal de un conjunto de datos de crecimiento tumoral log-transformado. El conjunto de datos está comprendido de la primera observación que excedió el volumen del punto final del estudio y las tres observaciones consecutivas inmediatamente precedentes a la obtención del volumen del punto final. El tiempo hasta el punto final (TTE) calculado es usualmente menos que el día en el que se sacrifica un animal para determinar el tamaño del tumor. A un animal con un tumor que no alcanzó el punto final se le asigna un valor del tiempo hasta el punto final (TTE) igual al último día. A un animal clasificado por haber muerto por causas relacionadas con el tratamiento (TR) o por metástasis no relacionada con el tratamiento (NTRm) se le asigna un valor del tiempo hasta el punto final (TTE) Igual al día de la muerte. Un animal clasificado por haber muerto por causas no relacionadas con el tratamiento (NTR) se excluye de los cálculos del tiempo hasta el punto final (TTE).

La eficacia del tratamiento se determinó a partir del retardo del crecimiento tumoral (TGD), el cual se define como el aumento en el tiempo hasta el punto final (TTE) medio para un grupo de tratamiento comparándose con el grupo de control: TGD = T - C, expresado en días, o como un porcentaje del tiempo hasta el punto final (TTE) medio del grupo de control: %TGD = T - C x 100 C en donde T es el tiempo hasta el punto final (TTE) medio para un grupo de tratamiento, y C es el tiempo hasta el punto final (TTE) para el grupo de control 1.

La eficacia del tratamiento también se puede determinar a partir de los volúmenes tumorales de los animales restantes en el estudio en el último día, y a partir del número de respuestas de regresión. El MTV(n) se define como el volumen tumoral medio en el D77 en el número de animales restantes, n, cuyos tumores no habían alcanzado el volumen del punto final.

El tratamiento puede provocar la regresión parcial (PR) o una regresión completa (CR) del tumor en un animal. Una regresión parcial (PR) indica que el volumen tumoral es el 50 por ciento o menos de su volumen en el D1 para tres mediciones consecutivas durante el transcurso del estudio, e igual o mayor de 13.5 milímetros cúbicos para una o más de estas tres mediciones. Una regresión completa (CR) indica que el volumen tumoral fue menor de 13.5 milímetros cúbicos para tres mediciones consecutivas durante el transcurso del estudio. Un animal con una regresión completa (CR) a la terminación de un estudio se clasifica adicionalmente como un sobreviviente libre de tumor (TFS).

La Figura/Tabla 2/2 muestra la respuesta al tratamiento hasta el punto final del estudio (D77, día 77 ó volumen tumoral de 800 milímetros cúbicos, lo que ocurra primero), (n) es el número de animales de un grupo que no murieron por causas relacionadas con el tratamiento, accidentales, o desconocidas. TTE es el tiempo hasta el punto final; T-C es la diferencia entre el tiempo hasta el punto final (TTE) medio (días) del grupo tratado contra el grupo de control; %TGD = [(T-C)/C] x 100. El significado estadístico se analiza mediante la prueba Logrank: ns = no significativo; * = p < 0.05; ** = p < 0.01; y *** = p < 0.0001, comparándose con el grupo indicado (G1 a G5). MTV (n) es el volumen tumoral medio (mm3) para el número de animales en el día del análisis de retardo del crecimiento tumoral (TGD) (excluye a los animales con volumen tumoral en el punto final).

Eficacia del Estudio de 77 Días En el grupo 7, la combinación de 2.5 miligramos/kilogramo de RAD001 con 30 miligramos/kilogramo de TKI258-CU dio como resultado un tiempo hasta el punto final (TTE) medio de 65.3 días, correspondiente a un %TGD de 49. La prolongación de la sobrevivencia fue significativa (P < 0.05). La combinación mejoró significativamente sobre la mono-terapia correspondiente con TKI258-CU en el grupo 3 (P < 0.05), y la mono-terapia correspondiente con RAD001 en el grupo 4 (P < 0.001). Cuatro animales del grupo 7 sobrevivieron al D77 con un volumen tumoral medio (MTV) de 460 milímetros cúbicos, y se presentó una respuesta de regresión parcial (PR).

En el grupo 8, la combinación de 5 miligramos/kilogramo de RAD001 con 15 miligramos/kilogramo de TKI258-CU dio como resultado un tiempo hasta el punto final (TTE) medio de 63.5 días, correspondiente a un %TGD de 45. La prolongación de la sobrevivencia fue significativa (P < 0.05). La combinación mejoró significativamente sobre la mono-terapia correspondiente con TKI258-CU en el grupo 2 (P < 0.001), y no significativamente sobre la mono-terapia correspondiente con RAD001 en el grupo 5. Tres animales del grupo 8 sobrevivieron al D77 con un volumen tumoral medio (MTV) de 486 milímetros cúbicos, y se presentó una respuesta de regresión parcial (PR).

En el grupo 9, la combinación de 5 miligramos/kilogramo de RAD001 con 30 miligramos/kilogramo de TKI258-CU dio como resultado un tiempo hasta el punto final (TTE) medio de 66.0 días, correspondiente a un %TGD de 51. La prolongación de la sobrevivencia fue significativa (P < 0.01). La combinación mejoró significativamente sobre la mono-terapia correspondiente con TKI258-CU en el grupo 3 (P < 0.01), y no significativamente sobre la mono terapia correspondiente con RAD001 en el grupo 5. Cuatro animales del grupo 9 sobrevivieron al D77 con un volumen tumoral medio (MTV) de 161 milímetros cúbicos, y se presentó una respuesta de regresión parcial (PR).

Ejemplo 3 Modelos de xenoinierto: A todos los ratones se les proporcionó alimento y agua esterilizados al gusto, y se alojaron en aisladores a presión negativa con un ciclo de 12 horas de luz/oscuridad. Anteriormente se han utilizado carcinomas hepatocelulares (HCCs) primarios para crear líneas de xenoinjerto, de las cuales, se utilizaron las siguientes líneas (07-0409, 29-0909A, 01-0909) para establecer tumores en ratones SCID machos (Animal Resources Centre, Canning Vale, Western Australia) de 9 a 10 semanas de edad.

Tratamiento del tumor: El compuesto de la fórmula I y RAD001 se disolvieron en el vehículo en una concentración apropiada antes del tratamiento. A los ratones portadores de los tumores indicados se les administraron oralmente 5 miligramos/kilogramo de RAD001 ó 30 miligramos/kilogramo del compuesto de la fórmula I diariamente, o dos compuestos combinados para los días indicados. Cada grupo de tratamiento estuvo comprendido de 10 animales, y cada experimento se repitió cuando menos dos veces. El tratamiento se inició en el día 7 después de la implantación del tumor. Para este tiempo, los tumores alcanzaron el tamaño de aproximadamente 100 milímetros cúbicos. El crecimiento tumoral se monitoreó y el volumen tumoral se calculó como se describe. Al final del estudio, los ratones se sacrificaron, registrándose los pesos corporales y tumorales, y los tumores se cosecharon para el análisis. La eficacia del compuesto de la fórmula I se determinó mediante la proporción T/C, en donde T y C son el peso medio del tumor tratado con fármaco y tratado con vehículo, respectivamente, al final de tratamiento. Las proporciones T/C menores de 0.42 se consideran activos, como se determina de acuerdo con los criterios de Drug Evaluation Branch of the División of Cáncer Treatment, National Cáncer Institute (Oficina de Evaluación de Fármacos de la División de Tratamiento de Cáncer, Instituto Nacional de Cáncer).

Resultados: Se observaron actividades anti-tumorales del compuesto de la fórmula I sobre las líneas de xenoinjerto derivadas del paciente (07-0409, 29-0909A, 01-0909); solamente se muestran los datos para HCC07-0409. A través de todo el transcurso del tratamiento, no se observó ninguna pérdida de peso significativa ni mortalidad aguda, indicando que el tratamiento con el compuesto de la fórmula I era seguro y de una toxicidad aceptable. Las Figuras 3/6, 5/6 y 6/6 mostraron que se inhibió el índice de crecimiento tumoral de los xenoinjertos mediante la terapia con un solo agente del compuesto de la fórmula I o RAD001, pero no indujo regresiones tumorales. Cuando se combinaron dos agentes, el efecto anti-tumoral fue significativamente mejor que un solo agente, indicando un efecto sinérgico de los dos compuestos.

Claims (16)

REIVINDICACIONES

1. Una combinación farmacéutica, la cual comprende: a) 4-amino-5-fluoro-3-[6-(4-metil-piperazin-1-il)-1 H-bencimidazol-2-il]-1 H-quinolin-2-ona o un tautómero de la misma o una mezcla de la misma, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, b) cuando menos un inhibidor de mTOR.

2. Una combinación farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el inhibidor de mTOR se selecciona a partir de rapamicina RAD (sirolimus), y derivados/análogos de la misma, tales como everolimus o RAD001; CCI-779, ABT578, SAR543, ascomicina (un análogo etílico de FK506), AP23573, AP23841, AZD08055 y OSI027.

3. Una combinación farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2, en donde el inhibidor de mTOR es everolimus.

4. El uso de la 4-amino-5-fluoro-3-[6-(4-metil-piperazin-1 -il)-1 H-bencimidazol-2-il]-1 H-quinolin-2-ona y cuando menos un inhibidor de mTOR, para la elaboración de un medicamento para el tratamiento y la prevención de una enfermedad proliferativa o de una enfermedad dependiente de mTOR.

5. El uso de acuerdo con la reivindicación 4, en donde el inhibidor de mTOR se selecciona a partir de rapamicina RAD (sirolimus), y derivados/análogos de la misma, tales como everolimus o RAD001; CCI-779, ABT578, SAR543, ascomicina (un análogo etílico de FK506), AP23573, AP23841, AZD08055 y OSI027.

6. El uso de acuerdo con la reivindicación 5, en donde el inhibidor de mTOR es everolimus.

7. El uso de acuerdo con las reivindicaciones 4, 5 ó 6, en donde la 4-amino-5-fluoro-3-[6-(4-metil-piperazin-1-il)-1 H-bencimidazol-2-il]-1 H-quinolin-2-ona y cuando menos un inhibidor de mTOR se administran por separado, de una manera simultánea o en secuencia.

8. Una combinación farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 1, 2 ó 3 para utilizarse en el tratamiento o en la prevención de una enfermedad proliferativa o de una enfermedad dependiente de cinasa (mTOR) .

9. La combinación de acuerdo con la reivindicación 1,2, 3 u 8, en donde la 4-amino-5-fluoro-3-[6-(4-metil-piperazin-1-il)-1 H-bencimidazol-2-il]-1 H-quinolin-2-ona y cuando menos un inhibidor de mTOR se administran por separado, de una manera simultánea o en secuencia.

10. Un método para el tratamiento o la prevención de una enfermedad proliferativa o de una enfermedad dependiente de cinasa mTOR mediante la administración de la combinación de la reivindicación 1 , 2 ó 3.

11. El método de acuerdo con la reivindicación 10, en donde la 4-amino-5-fluoro-3-[6-(4-metil-piperazin-1 - il)-1 H-bencimidazol-2-il]-1 H-quinolin-2-ona y cuando menos un inhibidor de mTOR se administran por separado, de una manera simultánea o en secuencia.

12. La combinación de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1, 2, 3, 8 y 9, en donde la 4-amino-5-fluoro-3-[6-(4-metil-piperazin-1-il)-1H-bencimidazol-2-il]-1H-quinolin-2-ona o un tautómero de la misma o una mezcla de la misma, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, se administra en la dosis de 500 miligramos al día, 5 días con tratamiento / 2 días sin tratamiento.

13. Una combinación farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 2, 3, 8, 9 ó 12, en donde el everolimus se administra en la dosis de cuando menos 2.5 miligramos al día.

14. Una combinación farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 13, en donde el everolimus se administra en una dosis de 5 a 10 miligramos/día.

15. Una combinación farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1, 2, 3, 8, 9, 12 a 14, en donde la 4-amino-5-fluoro-3-[6-(4-metil-piperazin-1-il)-1H-benc¡midazol-2-il]-1H-quinolin-2-ona o un tautómero de la misma o una mezcla de la misma, está en su forma de sal de lactato.

16. Una combinación farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1, 2, 3, 8, 9, 12 a 15 para utilizarse en el tratamiento o en la prevención del progreso de una enfermedad seleccionada a partir de: cáncer de mama, tumores neuroendocrinos, linfomas, carcinoma hepatocelular, carcinoma de células renales, mieloma múltiple, carcinoma urotelial, cáncer de vejiga, cáncer endometrial, carcinoma de cerebro y carcinoma endometrial.