KR101688061B1

KR101688061B1 - 필로카르핀 경피 흡수 제제

Info

Publication number: KR101688061B1
Application number: KR1020140134023A
Authority: KR
Inventors: 이광석; 박은희; 박재돈; 한승희
Original assignee: 주식회사한국파마
Priority date: 2014-10-06
Filing date: 2014-10-06
Publication date: 2017-01-02
Also published as: KR20160040764A

Abstract

본 발명은, 필로카르핀 경피 흡수 제제에 관한 것으로서, 보다 상세히는, 약물 함유 매트릭스층을 지지층 적어도 한쪽 면에 형성한 경피 흡수형 제제로서, 상기 매트릭스층은, 활성성분, 및 점착제를 포함하여 이루어지며, 상기 활성성분은, 필로카르핀 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이고, 상기 점착제는, 수산기 관능기를 가지거나 관능기가 없는 아크릴레이트계 고분자를 포함하는 것인 경피 흡수형 제제이다. 본 발명의 경피 흡수형 제제는, 필로카르핀의 피부 투과성이 우수하고, 필로카르핀의 부작용에 의해 생기는 발한에 의해 박리되지 않고 장시간의 피부면에의 부착이 가능한 효과가 있다.

Description

필로카르핀 경피 흡수 제제{TRANSDERMAL DRUG DELIVERY SYSTEM COMPRISING PILOCARPINE}

본 발명은, 필로카르핀 경피 흡수 제제에 관한 것이다.

60세 이상의 노년기가 되면 노화에 따라 청년기에 비해 침(타액)과 눈물 분비가 현격하게 감소되며 이러한 현저한 타액 분비감소로 인해 구강건조증이나 안구건조증이 야기될 수 있다. 이러한 구강 및 안구건조증이 발생되면 일상 생활상 심한 고통을 지속적으로 느끼게 되어 이에 대한 치료용 제제의 개발이 요구되고 있다.

구강 건조증은 크게 나누어 3 종류로 그 원인을 찾을 수 있는데, 즉, 1) 쇼그렌 증후군 또는 방사선 치료에서 유래하는 것, 2) 항콜린 작용제, 강압제, 이뇨약등의 약제의 부작용에 의하는 것, 3) 노인성, 고혈압, 당뇨병, 입호흡 등에 의하는 것이다.

특히, 노령화 사회 및 환자의 생활의 질적 향상을 목적으로 하는 퀄리티 오브 라이프(Quality of Life)의 관점에서도, 구강 건조증 치료에 대한 관심은 높아지고 있어, 그 치료용 제제의 개발이 절망되고 있다.

이러한 안구 및 구강 건조증 치료를 위해, 부교감 신경의 작용제로서, 타액 분비를 촉진하는 필로카르핀이 사용될 수 있다(Pharm. Research 9(8) 1992, 1064-1069; 비특허문헌 1) .

필로카르핀(Pilocarpine)은, 필로카르푸스 속(genus Pilocarpus) 열대 아메리카 관목의 잎에서 추출한 부교감 신경 알칼로이드로서, (3S,4R)-3-Ethyl-4-((1-methyl-1H-imidazol-5-yl)methyl)dihydrofuran-2(3H)-one의 IUPAC명, 및 하기 화학식 1의 화합물로서, 구강 건조증, 또는 녹내장 등의 적용증에 널리 사용된다.

[화학식 1]

그런데, 필로카르핀을 경구 투여했을 경우, 효과가 일과성이며, 지속적인 치료 효과를 얻을 수 없다고 보고되고 있다.

또한, 필로카르핀은 중추신경 및 심근에 대한 흥분효과로 노령층에 빈발하는고혈압 또는 파킨슨병 등의 환자나 그 가능성이 높은 유사증상이 있는 환자들에게 장기간 투여에 있어서 보다 신중을 기하여야 한다 (Oral Surg. 61(3) 1986. 243-248: 비특허문헌 2) 이 때문에, 경구제나 주사제와 같이, 일단 생체 내에 들어가면 꺼낼 수 없는 제제보다는, 수시 투여를 언제라도 중단할 수 있는 제제 형태가 바람직하다.

따라서, 경피 흡수형 제제를 국소적으로 이용하는 것이 하나의 해결책이 될 수 있고, 또한 매우 바람직하다.

비록 필로카르핀 성분의 전달 방법으로, 경피적 전달 제제가 바람직하다고 판단되지만, 경피적 제제는 다음과 문제점이 있다.

우선, 경피적 제제에서, 피부는 외부로부터의 약물 투과에 대해 강한 배리어가 되기 때문에, 치료에 충분한 약물량을 경피 흡수시키는 것은 매우 곤란하다.

또한, 필로카르핀은, 타액 분비를 촉진하지만, 동시에 부작용으로서 발한 작용을 가지고 있는 바(WIKIPEDIA 「Pilocarpine」, http://en.wikipedia.org/wiki/Pilocarpine, 2014년 8월 26일 방문; 비특허문헌 3), 구강 건조증 치료 목적으로 필로카르핀을 경피적으로 투여하는 경우, 부작용으로서 발한이 생겨서, 통상의 점착 테이프 제제의 경우에, 이러한 발한에 의해 점착제의 피부 접착력이 저하되어 테이프가 즉시 박리되는 문제가 발생할 수 있다.

따라서, 필로카르핀 성분의 피부투과도를 높혀 보다 효과적으로 전달할 수 있으면서도, 발한 작용 하에서도 강한 점착력을 유지할 수 있는 경피 흡수형 제제에 대한 개발이 요구되고 있는 실정이다.

필로카르핀을 주성분으로 하는 경피적 제제에 관한 종래의 기술은 미국 등록특허 제5,869,086호(특허문헌 1)를 참조하여 이해할 수 있다.

미국 등록특허 제5,869,086호는, 지지층, 및 압력 민감성 점착 저장층을 구비하고, 상기 저장층은, 고분자 물질, 가소제, 및 필로카르핀 베이스 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는, 경피적 치료 시스템을 개시하고 있다.

그러나, 미국 등록특허 제5,869,086호는 발한에 의한 경피적 제제의 박리 문제에 대해 전혀 인식하고 있지 못하고 있을 뿐 아니라, 이러한 문제를 해결하기 위한 구성(예를 들어, 특정 아크릴계 점착제, 특정 첨가 성분, 이들의 성분비 내지 함량비 등)에 대해서도 전혀 개시하고 있지 못하여, 당해 기술 분야의 문제점을 완전히 해결하고 있지는 못했다.

이상과 같이 발명의 배경이 되는 기술, 및 종래의 기술을 설명하였고, 이로써, 상술되고 언급된 비특허문헌 1 내지 2, 및 특허문헌 1의 내용 전부는, 본 명세서 상의 종래 기술로서, 인용·합체된다.

US 5,869,086 A (1999.02.09.)

Weaver et al., 「Pilocarpine disposition amd salivary flow responses following intravenous administration to dogs」, Pharm. Res. (1992) 9:1064-1069. Fox, P.C. et al., 「Pilocarpine for the treatment of xerostomia associated with salivary gland dysfunction」, Oral Surg. (1986) 61(3):243-248. WIKIPEDIA 「Pilocarpine」, http://en.wikipedia.org/wiki/Pilocarpine, 2014년 8월 26일 방문

본 발명의 목적은, 필로카르핀의 피부 투과성이 우수하고, 필로카르핀의 부작용에 의해 생기는 발한에 의해 박리되지 않고 장시간의 피부면에의 부착이 가능한 필로카르핀의 경피 흡수형 제제를 제공하는 것에 있다.

본 발명은 상술한 종래 기술의 문제점을 해결하기 위해 도출된 것으로서,

약물 함유 매트릭스층을 지지층 적어도 한쪽 면에 형성한 경피 흡수형 제제로서,

상기 매트릭스층은, 활성성분, 및 점착제를 포함하여 이루어지며,

상기 활성성분은, 필로카르핀 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이고,

상기 점착제는, 수산기 관능기를 가지거나 관능기가 없는 아크릴레이트계 고분자를 포함하는 것인 경피 흡수형 제제를 제공한다.

또한 본 발명에 있어서, 상기 점착제는, 수산기 관능기를 가진 아크릴레이트계 고분자를 포함하여 이루어진 것을 특징으로 하는 경피 흡수형 제제를 제공한다.

또한 본 발명에 있어서, 상기 매트릭층은, N-도데실-2-피롤리돈, 글리세롤 모노올레이트, 소르비탄 모노스테아레이트, 소르비탄 모노올레이트, 및 프로필렌글리콜 모노라우레이트에서 선택되는 1종 이상의 피부투과 증진제를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 경피 흡수형 제제를 제공한다.

또한 본 발명에 있어서, 상기 피부투과 증진제는, N-도데실-2-피롤리돈인 것을 특징으로 하는 경피 흡수형 제제를 제공한다.

또한 본 발명에 있어서, 상기 매트릭스층은, 필로카르핀, 또는 이의 약제학적 허용되는 염을, 약물 함유 매트릭스층 총 중량 대비, 5 내지 20중량% 포함하는 것인 경피 흡수형 제제를 제공한다.

또한 본 발명 경피 흡수형 제제의 적용증은, 안구 또는 구강 건조증인 것을 특징으로 하는 경피 흡수형 제제를 제공한다.

본 발명의 경피 흡수형 제제는, 필로카르핀의 피부 투과성이 우수하고, 필로카르핀의 부작용에 의해 생기는 발한에 의해 박리되지 않고 장시간의 피부면에 부착이 가능한 효과가 있다.

도 1은, 본 발명의 경피 흡수형 제제 일 구현예의 구조를 나타낸 단면도이다.
도 2 및 도 3은, 본 발명 실시예들의 피부투과도를 나타낸 그래프이다.

이하, 본 발명에 대하여 상세히 설명한다.

도 1은, 본 발명 경피 흡수형 제제 하나의 구현예의 단면을 나타낸 도면으로서, 이를 참조하여 설명하며, 도 1에 나타낸 바와 같이, 본 발명 하나의 구현예는, 지지층(A), 매트릭스층(B), 및 박리층(C)이 구비된 경피 흡수형 제제일 수 있다.

우선, 매트릭스층(B)에 대해 설명한다.

상기 매트릭스층은, 약물을 함유하고 있으며, 여기서, 「약물」은, 주적응증을 치료하기 위한 활성성분뿐 아니라, 이를 강화하는 보조 성분(예를 들어, 비타민, 보조 효소 등)을 모두 포함하는 개념이다.

상기 매트릭스층은, 활성성분, 및 점착제를 포함하여 이루어진다.

상기 활성성분은, 필로카르핀 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이다.

상기 점착제는, 아크릴레이트계 고분자인 것이다.

「아크릴계(arcylic-based) 고분자」란 용어는, 임의의 폴리아크릴레이트, 폴리아크릴 중합체, 아크릴레이트 중합체 및 아크릴성 중합체로서 정의된다. 아크릴계 고분자는 다양한 아크릴산 또는 에스테르의 단독중합체, 공중합체, 삼량체 등 중 어느 하나일 수 있다. 아크릴계 중합체는 또한 알킬 아크릴레이트 및/또는 메타크릴레이트 및/또는 공중합성 2차 단량체의 공중합체를 포함한다.

이미 알려진 바와 같이, 필로카르핀은 부작용으로서 발한 작용을 나타내기 때문에, 경피에 적용할 경우, 적용 부위에 발생한 땀으로 인해, 제제 자체가 박리될 우려가 매우 큰데, 이러한 상황에서 만약, 점착제로 비친수성 고분자, 예를 들어, 스티렌-부타디엔-스티렌(SBS), 스티렌-이소프렌-스티렌(SIS), 스티렌-에틸렌,-프로필렌(SEP) 등과 같은 비친수성 고분자를 사용한다면, 친수성인 땀과 비친수성 고분자의 반발 작용에 의해, 제제의 박리를 쉽게 야기할 수 있다.

나아가, 필로카르핀은 비교적 물에 잘 녹는 수용성 성분이므로, 활성 성분과의 상용성 측면에서도 비친수성 고분자는 바람직하지 아니하다.

따라서, 본 발명의 필로카르핀 경피 흡수형 제제에 있어서의 바람직한 점착제 성분으로, 적당한 친수성을 나타면서도, 점착력이 매우 우수한 아크릴레이트계 고분자가 바람직하게 선택될 수 있다. 이에 대한 보다 상세한 내용은, 후술할 실시예 및 실험예를 참조하여 이해할 수 있을 것이다.

특히, 본 발명에 있어서, 상기 아크릴레이트계 고분자는, 수산기 관능기를 가지거나 관능기가 없는 아크릴레이트계 고분자가 바람직하고, 수산기 관능기를 가지는 아크릴레이트계 고분자가 더욱 바람직하다.

여기서, 「관능기」는, 아크릴계 고분자를 내에 가지는 작용기의 모든 형태로서 넓게 정의된다. 상기 작용기의 예로는 카르복실기, 에폭시기 및 히드록시기가 포함된다.

수산기를 가지는 아크릴계 점착성 고분자의 예로서는, 내쇼날 스타치사의 듀로텍 87-2510, 듀로텍 87-2516, 듀로텍 87-2287 또는 몬산토사에서 공급하는 젤바 787, 젤바 737 등이 있고, 관능기가 없는 아크릴계 점착성고분자의 예로서는, 내쇼날 스타치사의 듀로텍 87-900A, 듀로텍 87-9301, 듀로텍 87-4098 등이 있으며, 관능기가 없는 아크릴계 점착성고분자의 예로서는, 내쇼날 스타치사의 듀로텍 87-900A, 듀로텍 87-9301, 듀로텍 87-4098 등이 있으며, 카르복실기를 가진 아크릴계 점착성고분자의 예로서는, 내쇼날 스타치사의 듀로텍 87-2196, 듀로텍 87-2852 등이 있다.

다만, 카르복실기를 가진 아크릴계 고분자는, 수산기 관능기를 가지거나 관능기가 없는 아크릴레이트계 고분자와 달리, 필로카르핀과의 상호작용으로 인하여 피부투과도가 저조하다는 문제점을 가지고 있다. 이에 대한 보다 상세한 내용은, 후술할 실시예 및 실험예를 참조하여 이해할 수 있을 것이다.

상기 아크릴계 고분자 점착제는, 약물 함유 매트릭스층 총 중량 대비, 50 ~ 90중량% 포함되는 것이 바람직하다. 상기 아크릴계 고분자의 양이 50중량% 미만이 되면 점착력이 저하될 수 있어 바람직하지 아니하고, 90중량% 초과하면 활성성분의 양이 낮아져 피부투과도가 저하되고, 매트릭스 층의 두께가 두꺼워져 부착성이 나빠지는데 반해, 더 이상의 향상된 점착력을 기대할 수 없으므로 바람직하지 아니하다.

상기 필로카르핀 또는 이의 약제학적 허용되는 염은, 약물 함유 매트릭스층 총 중량 대비, 5 내지 20중량% 포함하는 것이 바람직하고, 10 내지 15 중량% 포함하는 것이 보다 더 바람직하다. 5중량% 미만에서는, 약물의 피부투과도가 저하될 뿐 아니라, 매트릭스층의 두께가 두꺼워져 부착성이 나빠질 수 있으며, 20중량% 초과에서는, 필로카르핀의 물성의 영향으로 매트릭스층이 유지되지 못하게 되는 문제점이 있을 수 있다.

또한, 본 발명에 있어서, 상기 매트릭층은, 피부투과 증진제를, 선택적으로, 더 포함할 수도 있다. 상기 피부투과 증진제는 활성 성분인 필로카르핀의 경피를 통한 흡수를 돕기 위한 성분으로서, 당해 기술분야의 통상의 지식을 가진 자(이하, ‘당업자’라 한다)에 자명한, 피부투과 증진제를 비제한적으로 사용할 수 있다. 이러한, 피부투과제 증진제의 예시로, 폴리옥시에틸렌모노올레이트, 폴리글리세릴디이소스테아레이트, N-메틸-2-피롤리돈(N-methyl-2-pyrrolidone), N-카프릴릴-2-피롤리돈(N-carprylyl-2-pyrrolidone), N-도데실-2-피롤리돈(Ndodecyl-2-pyrrolidone, Lauryl pyrrolidone), 라우릴알콜, 글리세롤 라우릴알코올(glycerol lauryl alcohol), 올레일 알코올(oleyl alcohol), 이소프로필 미리스트레이트(isopropyl myristrate), 소르비탄 모노올레이트(sorbitan mono-oleate), 프로필렌 모노라우레이트(propylene monolaurate), 프로필렌 모노올레이트(propylene monooleate), 올레오일 마크로골 글리세라이드(oleoyl macrogolglyceride), 올레인산(oleic acid), 라우로일 마크로골 글리세라이드(lauroyl macrogolglyceride), 리놀레오일 마크로골 글리세라이드(linoleoyl macrogolglyceride), 프로필렌글리콜 카프릴레이트(Propylene glycol caprylate, 프로필렌글리콜 카프레이트(Propylene glycol caprate), 소르비탄 모노스테아레이트 모노올레이트(Sorbitan monostearate monooleate), 글리세롤 모노라우레이트(glycerol monolaurate), 글리세롤 모노올레이트, 프로필렌글리콜 모노라우레이트(propyleneglycol monolaurate), 프로필렌글리콜 모노카프릴레이트(propyleneglycol monocaprylate), 소르비탄 모노라우레이트(sorbitan monolaurate), 소르비탄 모노올레이트, 라우릴 락테이트(lauryl lactate), 카프릴릭 트리글리세라이드 (caprylic triglyceride), 카프릭 트리글리세라이드(capric triglyceride), 옥수수유 PEG-8 에스테르, 옥수수유 PEG-6 에스테르 및 트리아세틴으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 또는 2 이상의 등을 들 수 있다.

다만, 상기 피부투과 증진제는, N-도데실-2-피롤리돈, 글리세롤 모노올레이트, 소르비탄 모노스테아레이트, 소르비탄 모노올레이트, 및 프로필렌글리콜 모노라우레이트에서 선택되는 1종 이상의 것을 사용하는 것이 바람직하고, N-도데실-2-피롤리돈인 것이, 활성 성분 투과도 향상 측면에서, 가장 바람직하다. 이에 대한 보다 상세한 내용은, 후술할 실시예 및 실험예를 참조하여 이해할 수 있을 것이다.

상기 피부투과 증진제는, 매트릭스층의 점착력 및 응집력과의 밸런스를 고려하여, 약물 함유 매트릭스층 총 중량 대비, 0.1 내지 40중량% 범위 이내에서, 보다 바람직하게는, 5 내지 30중량% 범위 이내에서, 첨가될 수 있다. 만일 상기 피부투과 증진제가 0.1중량% 미만 포함되면, 피부 투과 증진 효과가 미미할 수 있고, 40중량% 초과하여 포함되면 점착력이 저하되고 매트릭스 형태 유지가 어려워질 수 있다.

상기 매트릭스층의 건조 후의 두께는 10~300㎛, 바람직하게는 40~200㎛가 되도록 하는게 바람직하다. 만약 두께가 10㎛ 미만이 되면, 매트릭스층에 함유하는 약물의 양이 너무 적어서 효과를 나타내기 어렵고, 300㎛ 초과에서는 피부를 투과하는 양이 더 증가하지 않을 뿐만 아니라, 매트릭스층이 지지층 바깥으로 밀릴 우려가 있을 수 있다.

또한, 본 발명에 있어서, 상기 매트릭층은, 발한 억제제, 흡수성 물질, 응집력 강화제, 점착력 강화제, 및 산화 방지제 등의 기타 첨가제를, 선택적으로, 더 포함할 수도 있다.

상기 발한 억제제는, 활성 성분인 필로카르핀의 부작용에 의한 경피 흡수형 제제의 점착력 약화를 방지하기 위해, 첨가될 수 있으며, 당업자에 널리 알려진 발한 억제제를 비제한적으로 사용할 수 있고, 이에 대한 비제한적인 예시로, 명반, 수산화 알루미늄, 산화아연, 산화칼슘, 산화 알루미늄, 수산 칼슘, 칼륨 명반, 구연산 칼슘, 알루미늄 명반, 염화 칼슘, 수산화칼슘, 탄산칼슘, 알루미늄 클로로하이드레이트, 및 포타슘 알룸 등을 들 수 있지만, 알루미늄 클로로하이드레이트, 및/또는 포타슘 알룸이, 상용성 측면에서, 바람직하게 선택될 수 있다.

상기 발한 억제제는, 약물 함유 매트릭스층 총 중량 대비, 0.1 내지 20중량% 범위 이내인 것이 바람직하고, 0.5 내지 10중량% 범위 이내인 것이 보다 바람직하다. 0.1 미만인 경우, 발한 억제 효과가 미미할 수 있고, 20중량% 초과인 경우, 발한 억제의 향상된 효과는 미미하면서도 활성 성분인 필로카르핀의 피부투과도를 저해하거나, 매트릭스층 물성에 좋지 않은 영향을 미칠 수 있어, 바람직하지 아니하다.

상기 흡수성 물질은, 활성 성분인 필로카르핀의 부작용에 의한 땀을 흡수하여, 경피 흡수형 제제의 점착력 약화를 방지하기 위한 목적 하에 첨가될 수 있다. 본 발명에 사용될 수 있는 흡수성 물질의 예시로, 카르복실메틸셀룰로오스 또는 이의 나트륨염, 폴리비닐피롤리돈, 하이드록시프로필셀룰로오스, 하이드록시프로필메틸셀룰로오스, 하이드록시에틸셀룰로오스, 에틸셀룰로오스 폴리머, 폴리에틸렌옥사이드, 폴리에틸렌글리콜, 폴리아크릴산, 펙틴, 구아검, 로우카스트빈곰, 카라야검, 잔탄검, 알긴산나트륨, 알긴산칼슘, 카라기난, 덱스트린, 젤라틴, 콜라겐 등을 들 수 있지만, 이 중 수분을 흡수해서 겔화되는 카르복시메틸셀룰로오스 또는 이의 나트륨염이 바람직하다.

상기 흡수성 물질은, 약물 함유 매트릭스층 총 중량 대비, 1 내지 20중량% 범위 이내인 것이 바람직하고, 1 내지 10중량%인 것이 보다 바람직하다. 1 미만인 경우, 흡수성 효과가 미미할 수 있고, 20중량% 초과인 경우, 응집파괴 등의 매트릭스층 물성에 좋지 않은 영향을 미칠 수 있어, 바람직하지 아니하다.

상기 응집력 강화제는, 매트릭스층의 응집력에 의한 점착성과 보형성을 부여하기 위해 첨가될 수 있으며, 실리카디메틸실릴레이트가 바람직하게 사용될 수 있다.

상기 응집력 강화제는, 약물 함유 점착층 총 중량에 대해, 0.1~10 중량%로 사용할 될 수 있으며, 0.1중량% 미만으로 포함될 경우 응집력 강화 효과가 미약하며 10중량%를 초과하여 포함될 경우 점착력 저하 등의 문제점이 있다.

상기 점착력 강화제는, 매트릭스층의 보다 강한 점착력 향상을 위해 첨가되는 것으로서, 로진글리세린에스테르, 수소 첨가 로진글리세린에스테르로진펜타에리스리톨에스테르, 수소 첨가 로진펜타에리스리톨에스테르, 알파메틸스티렌, 탄소수 5 내지 9인 지환족 포화 탄화수소수지, 탄소수 5 내지 9인 지방족 탄화수소 수지, 방향족 탄화수소수지, 수소 첨가 디사이클로펜타디엔 수지, 테르펜 수지, 쿠마론 인덴 수지, 테르펜 수지로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 또는 2이상을 사용할 수 있으나, 반드시 이에 한정되는 것은 아니며, 로진글리세린에스테르 수자가 바람직하다.

상기 점착력 강화제는, 약물 함유 매트릭스층 총 중량 대비, 1 내지 10중량% 범위 이내인 것이 바람직하다. 1 미만인 경우, 점착력 강화 효과가 미미할 수 있고, 10중량% 초과인 경우, 매트릭스층 물성에 좋지 않은 영향을 미칠 수 있어, 바람직하지 아니하다.

상기 산화방지제는 점착층에 사용되는 고분자 재료가 빛이나 산소와 반응하여 분자가 절단되거나 가교가 일어나 분자구조, 분자량 등이 변하는 것을 방지 하기 위해 사용되며, 그 구체적인 예로는 페놀계 산화방지제인 부틸레이티드 하이드록시톨루엔(BHT)이나 이가녹스(Irganox®)565(시바-가이기사 제조), 이가녹스 1010(시바-가이기사 제조) 및 이가녹스 1076(시바-가이기사 제조)을 들 수 있다.

상기 산화방지제는, 약물 함유 매트릭스층 총 중량 대비, 0.01 내지 2중량% 범위 이내인 것이 바람직하고, 더 바람직하게는 0.1 내지 1 중량%로 사용 가능하다.

다음, 지지층(A)에 대해 설명한다.

상기 지지층은, 적어도 일면에 약물 함유 매트릭스층을 지지하는 것이며, 제제에의 자기 지지성의 부여(접착 조작성의 향상), 및 부착 후의 경화현상 방지를 할 수 있어야 하고, 특히, 약물 함유 매트릭스층으로부터 용해되어 빠져나오는 유효 약물을 완전히 차단하여, 유효 약물량이 저하되는 것을 방지할 수 있어야 한다.

따라서, 지지층으로 사용되는 막은 활성성분에 대하여는 불투과성이어야 하고, 공기나 수분에 대하여는 투과성 또는 불투과성일 수 있으며, 이를 위한 지지층의 재료로서, 폴리우레탄, 폴리에스테르, 폴리올레핀, 폴리염화비닐, 폴리염화비닐리덴, 에틸렌/초산비닐 공중합체등에서 되는 각종플라스틱 필름, 펄프, 금속박 및 이들을 적층한 복합 필름 등을 이용할 수 있다.

또한, 상기 지지층은, 무 공시트 뿐만이 아니고, 무 공시트에 펀칭이나 니드 링등의 천공 가공을 한 유 공시트, 독립 발포나 지지체는 무 공시트 뿐만이 아니고, 무 공시트에 펀칭이나 니드 링등의 천공 가공을 한 유 공시트, 독립 발포나 연속 발포, 반연속 발포등의 발포 시트, 직포, 부직포, 편포, 중공 섬유실등을 이용한 다공 섬유상 시트 등을 이용할 수 있다.

상기 지지층의 두께는, 당업자가 필요에 따라 적의 변경할 수 있는 것이지만, 피부에의 접착성, 부착감 등을 고려하면, 통상적으로, 1 내지 300㎛, 보다 바람직하게는, 5 내지 200㎛로 할 수 있다.

마지막으로, 박리층(C)에 대해 설명한다.

본 발명의 박리층은, 당업자에게는 「이형지」, 「이형 필름」, 「박리 라이너」 등의 용어로도 사용되며, 필수적으로 형성되는 지지층이나 매트릭스층과 달리, 선택적으로 형성될 수 있다.

상기 박리층은, 제제의 보관 시에 매트릭스층을 보호하는 역할을 하고, 사용 시에는 탈착·제거되는 부분으로서, 상기 매트릭스층으로부터 탈착·제거될 때, 매트릭스층의 잔해물이 박리층에 남지 않고 쉽게 제거될 수 있어야 한다.

상기 박리층을 형성하기 위한 재료로서, 실리콘수지 처리나 불소수지 처리를 한 박리지, 금속박, 알루미늄 박, 플라스틱 필름 등을 들 수 있고, 보다 구체적으로는, 실리콘 코팅된 폴리에틸렌 필름이나 플로로카본디아크릴레이트 코팅지 등 이미 널리 알려져 상업화 된 제품을 사용할 수 있다.

이하, 본 발명에 대해서, 실시예를 들어 보다 더 상세히 설명한다. 다만, 이하의 실시예는 발명의 상세한 설명을 위한 것일 뿐이며, 이에 의해 권리범위를 제한하려는 의도가 아님을 분명히 한다.

실시예

하기 표 1 내지 3과 같은 배합비율로, 필로카르핀, 점착제, 및 피부투과 증진제와 선택적으로 발한 억제제, 흡수성 물질, 점착력 강화제, 응집력 강화제를 용매에 완전히 녹인 용액을 실리콘 수지가 코팅된 폴리에스테르 필름(두께 약 75㎛) 상에 코팅하고, 건조시켜 두께가 약 110㎛인 약물 함유 매트릭스층을 형성시킨 후, 폴리에스테르 필름(두께 약 12㎛)에 합지하여 경피 흡수형 패치 제제를 제조하였다.

하기 표 1의 단위는, 매트릭스층 전체 중량 대비한 당해 성분의 중량이다.

실험예

피부투과도 테스트

상기 실시예 1 내지 23에서 제조된 경피 흡수형 패치 제제에 대해 프란츠 디퓨젼 셀(Franz diffusion cell, 유효면적:0.64㎠, 수용상의 부피: 5.2㎖)을 사용하여 싱크 조건(sink condition)하에서 피부 투과 시험을 실시하였다.

수용상은 pH 7.4의 인산 완충 식염수(Phosphate buffered saline,PBS)을 사용하였다.

먼저 수용상을 프란츠 디퓨젼 셀에 채우고 32±0.5℃로 유지시킨 다음, 시료를 원형(면적 0.64㎠)으로 잘라 준비된 피부(human cadaver skin epidermis) 중앙부에 붙이고 시료가 부착된 피부를 프란츠 디퓨젼 셀의 수용부 상부에 올려놓은 후, 도너(Doner)부를 덮어 클램프로 고정시킨 뒤, 투과 실험을 실시하였다.

피부는 실험용 사체 표피(human cadaver skin epidermis)층을 구매하여 사용하였고, 구매 후 -70℃에서 보관하였으며 사용시에 60℃에서 1분간 처리한 후 표피층만 분리하여 사용하였다. 분석은 HPLC를 사용하였으며 분석조건으로 이동상은 아세토니트릴과 0.3% EDTA, 0.005% 소듐 옥틸 설페이트(sodium octyl sulfate)를 함유하는70mM 암모늄 포메이트(ammonium formate, pH 3.8)의 25:75(부피비) 혼합액을 사용하였고, 주입량은 20㎕, 유속은 0.8㎖/분, 검출 파장은 250nm, 컬럼은 C18 역상 컬럼을 사용하였다.

24시간 동안의 측정 결과를, 도 1, 도 2, 및 표 4에 나타내었다.

표 4에 나타나 있듯이, 실시예 1 내지 4는 유사한 패턴의 피부투과도를 나타냈지만, 하이드록시 작용기를 가진 실시예 3 및 4의 경우에, 보다 나은 피부투과도를 나타내었다. 이에 반해, 실시예 5는 카르복시기와 필로카르핀의 상호작용에 의해 매우 낮은 피부투과도를 나타내었고, 수성 겔 제제인 실시예 10도 역시 매우 낮은 피부투과도를 나타내었다.

또한, 실시예 4, 11 내지 16의 비교에서 알 수 있듯이, 피부투과 증진제에 관한 여러 성분들 중 필로카르핀 피부투과도에 있어서는, N-도데실-2-피롤리돈이 가장 우수함을 확인할 수 있었고, 실시예 4, 및 17 내지 19의 비교에서 알 수 있듯이, 필로카르핀 활성성분 약물의 농도가 높을수록 피부투과도가 증가함을 확인할 수 있었다.

한편, 실시예 4 및 21의 비교에서 알 수 있듯이, 발한 억제제를 사용한 경우보다 친수성 고분자 물질을 사용한 경우에 피부투과도가 더 우수하였다.

점착력 테스트

상기 실시예 1 내지 23을 대상으로, 인체 점착력에 관한 테스트를 아래와 같이 시행하였다.

테스트 기질로 스테인리스 스틸 판 또는 플라스틱 판을 사용해 보았지만 스테인리스 스틸판에서는 너무 쉽게 떨어져서 비교할 수 없었고, 플라스틱판에서는 붙어서 잘 떨어지지 않아서, 서로 비교가 불가능하다고 판단되어 실제 인체 피부에 붙여서 비교하였다.

상기 실시예 1 내지 23의 경피 흡수형 패치 제제를 각각 가로 3cm×세로 5cm가 되게 잘라붙여서 20초간 엄지손가락으로 가볍게 눌러준 후, 1시간 동안에 발한에 의해 박리되는지 여부를 살펴 보았다. 박리되는 경우, 박리 시점의 시간을 기록하였다.

또한, 상기 실시예 1 내지 23의 경피 흡수형 패치 제제를 점착력 측정기 (Auto peeling tester)를 이용하여 점착력 수치를 측정하였다.

측정결과는 하기 표 5와 같았다.

	박리 여부	점착력(kgf)
실시예 1	有(1시간)	0.30
실시예 2	無	0.30
실시예 3	無	0.32
실시예 4	無	0.33
실시예 5	無	0.26
실시예 6	有(즉시)	측정불가(점착성無)
실시예 7	有(1분)	≒0.02
실시예 8	有(즉시)	측정불가(점착성無)
실시예 9	有(즉시)	측정불가(점착성無)
실시예 17	無	0.34
실시예 18	無	0.33
실시예 19	無	0.31
실시예 20	측정불가	측정불가 (매트릭스층형성X)
실시예 21	無	0.32
실시예 22	無	0.35
실시예 23	無	0.33

점착제 성분 중 하이드록시기를 가진 실시예 3, 및 4의 경우에 작용기가 없는 경우에 비해 보다 나은 점착력을 보였다.

한편, 실시예 6 내지 9에서 확인할 수 있듯이, 필로카르핀은 수용성 성분이기 때문에, 점착제 성분으로 고무계열을 사용하는 경우, 활성 주성분과 상분리가 일어나고 양호한 점착력을 기대할 수 없음을 확인할 수 있었고, 실시예 20은 액상의 필로카르핀 고함유로 인해, 약물 함유 매트릭스층을 형성하지 못하고 쉽게 뭉개져서 점착력 및 박리 여부를 측정할 수 없었다.

A: 지지층 B: 매트릭스층
C: 박리층

Claims

약물 함유 매트릭스층을 지지층 적어도 한쪽 면에 형성한 경피 흡수형 제제로서,
상기 매트릭스층은, 활성성분, 및 점착제를 포함하여 이루어지며,
상기 활성성분은, 약물 함유 매트릭스층 총 중량 대비, 5중량% 이상 및 20중량% 미만 필로카르핀 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이고,
상기 점착제는, 수산기 관능기를 가지거나 관능기가 없는 아크릴레이트계 고분자를 포함하는 것인 경피 흡수형 제제.
청구항 1에 있어서, 상기 점착제는, 수산기 관능기를 가진 아크릴레이트계 고분자를 포함하여 이루어진 것을 특징으로 하는 경피 흡수형 제제.
청구항 1에 있어서, 상기 매트릭스층은, N-도데실-2-피롤리돈, 글리세롤 모노올레이트, 소르비탄 모노스테아레이트, 소르비탄 모노올레이트, 및 프로필렌글리콜 모노라우레이트에서 선택되는 1종 이상의 피부투과 증진제를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 경피 흡수형 제제.
청구항 3에 있어서, 상기 피부투과 증진제는, N-도데실-2-피롤리돈인 것을 특징으로 하는 경피 흡수형 제제.
삭제
청구항 1 내지 4의 어느 한 청구항 경피 흡수형 제제의 적용증은, 안구 또는 구강 건조증인 것을 특징으로 하는 경피 흡수형 제제.