MX2012011205A - Composicion farmaceutica de disolucion rapida. - Google Patents

Composicion farmaceutica de disolucion rapida.

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MX2012011205A
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Varinder Ahuja
Tejas Gunjikar
Shweta Gupta
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Ferring Bv
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Abstract

La invención expuesta se dirige a una composición farmacéutica que comprende una red de matriz abierta que lleva un ingrediente farmacéuticamente activo, en donde la red de matriz abierta comprende levan.

Description

COMPOSICIÓN FARMACÉUTICA DE DISOLUCIÓN RÁPIDA CAMPO DE LA INVENCIÓN La invención expuesta se refiere a composiciones farmacéuticas de disolución rápida, a métodos para hacerlas y a su uso en el tratamiento y profilaxis de enfermedades en mamíferos, particularmente humanos.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Las formas de dosificación farmacéuticas de disolución rápida las cuales están diseñadas para liberar un ingrediente activo en la cavidad oral son bien conocidas y se pueden utilizar para suministrar una amplia gama de fármacos (Critical Reviews in Therapeutic Drug Carrier Systems, 21(6); 433-415 (2004); Seager H. (1998), J. Phar. Pharmacol 50:375-382; Bandari y colaboradores (Enero de 2008) , Asian Journal of Pharmaceutics 2-11) .
En una forma de dosificación de disolución rápida, un fármaco puede ser atrapado, físicamente en una matriz comprendida de por ejemplo manitol y gelatina de pescado (documentos EP 1501534; EP1165053) , almidón modificado (documento US6509040) , pululan en combinación con un aminoácido (documento EP1803446) o maltodextrina en combinación con sorbitol (documento US2004/0228919) . La solución, suspensión o dispersión del fármaco y el material portador se pueden verter en cavidades tipo ampolla o blíster, se pueden congelar y después se pueden liofilizar. Sin embargo, en la mayoría de los casos las formas de dosificación producidas de esta manera son frágiles y quebradizas, tienen una resistencia física limitada y no pueden resistir ninguna presión. Además, las unidades de dosificación producidas de esta manera son difíciles de empacar y desempacar.
SUMARIO DE LA INVENCIÓN La invención expuesta proporciona nuevas composiciones farmacéuticas, orales de disolución rápida que están típicamente en una forma de dosificación unitaria, típicamente liofilizados orales (también llamados tabletas de desintegración oral) . Las formas de dosificación de disolución rápida de la invención tienen una resistencia a la tracción relativamente alta (es decir la fuerza requerida para romper una tableta en una prueba de flexión de tres puntos) por una parte y un tiempo de desintegración/disolución rápido por otra parte. Esta resistencia a la tracción relativamente alta permite, entre otras cosas, retirar fácilmente la composición de su envase, típicamente un empaque tipo ampolla, sin desintegración. La forma de dosificación unitaria de la invención se puede manejar típicamente de una manera similar a aquella de una tableta comprimida, convencional, en donde la desintegración ocurre únicamente al contacto con un líquido acuoso o con la saliva dentro de la boca.
En una modalidad, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende una red de matriz abierta que lleva un ingrediente farmacéuticamente activo, en donde la red de matriz abierta está comprendida de levan.
En otra modalidad, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende una matriz que lleva un ingrediente farmacéuticamente activo, la matriz se desintegra rápidamente al contacto con una solución acuosa o con saliva, la matriz comprende levan.
La composición farmacéutica de la invención es única debido a que tiene una resistencia a la tracción relativamente alta, por una parte, y una disolución rápida en un medio acuoso o en saliva, por otra parte.
La resistencia a la tracción relativamente alta permite la manipulación de la composición de una manera similar a aquella de una tableta comprimida, regular que incluye, en particular, la remoción de un paquete en el cual son mantenidas, por ejemplo un empaque tipo ampolla, sin riesgo de dañar la forma de dosificación entre los dedos. A pesar de esta resistencia a la tracción, la composición de la invención se desintegra rápidamente cuando está en contacto con un medio acuoso o con saliva, en particular la composición se desintegra rápidamente cuando se toma por la ruta oral . La desintegración en un medio acuoso o en la cavidad oral con el consumo (donde se desintegra al contacto con la saliva) es típicamente dentro de menos de 30 segundos y más típicamente dentro de menos de 10 segundos, a veces menos de 9, 8, 7, 6, 5, 4, 3, 2 o incluso 1 segundo.
Por consiguiente, la invención proporciona además una composición farmacéutica que comprende un ingrediente farmacéuticamente activo, que tiene una resistencia a la tracción de manera que permite la manipulación de la composición por parte del consumidor (típicamente en una forma de dosificación unitaria) de una manera similar a aquella de una tableta comprimida, la composición farmacéutica de la invención tiene típicamente una resistencia a la tracción que varía entre aproximadamente 0.05 y 1.6 N/mm2 y una velocidad de disolución alta de tal manera que por lo menos 80% de la composición se desintegra en un medio acuoso o en saliva en menos de 30 segundos, a veces menos de 10 segundos y aún menos de 9, 8, 7, 6, 5, 4, 3 , 2 o 1 segundo .
La composición farmacéutica de la invención se puede obtener al sublimar un solvente (por ejemplo agua), por ejemplo en un proceso de secado por congelamiento, de una preparación líquida que comprende el ingrediente activo y el (los) agente (s) que forma (n) la matriz en solución. De acuerdo con una modalidad, las cantidades de dosificación unitaria de la preparación líquida se introducen en depresiones y la sublimación luego se lleva a cabo de ese modo obteniendo (después de la sublimación) una composición farmacéutica en una forma de dosificación unitaria. Las depresiones pueden ser aquellas de un empaque tipo ampolla abierto y que permiten el paso de sublimación, y de ese modo la creación de la forma de dosificación unitaria sólida de la composición en la depresión, una película selladora u hoja delgada de metal se coloca sobre las depresiones para formar un empaque tipo ampolla sellado.
La invención proporciona además un proceso para preparar una composición farmacéutica que comprende sublimar un solvente de una preparación líquida que comprende un ingrediente farmacéuticamente activo y levan en el solvente.
La invención también proporciona un proceso para la preparación de una composición farmacéutica que comprende (a) preparar una solución que comprende levan y un ingrediente activo en un solvente; (b) congelar la solución; (c) sublimar el solvente de la solución congelada, en donde la composición farmacéutica obtenida de esta manera está en forma de dosificación de dispersión rápida la cual se desintegra dentro de menos de 30 segundos al contacto con una solución acuosa o con saliva.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN La invención expuesta proporciona una composición farmacéutica, típicamente bucodispersable , de disolución rápida, preparada y proporcionada usualmente en una forma de dosificación unitaria, típicamente un liofilizado oral, que comprende un ingrediente activo y uno o más excipientes. Por lo menos uno de los excipientes, normalmente el agente principal que forma la matriz, es el polisacárido levan.
Los siguientes son algunos de los términos utilizados antes y después en esta especificación de patente y las reivindicaciones: Los términos "ingrediente activo" o "ingrediente farmacéuticamente activo" se utilizarán de manera intercambiable en este documento.
El término "composición farmacéutica" y "composición" se utilizan de manera intercambiable en este documento para referirse a una composición farmacéutica de la invención.
El término "forma de dosificación unitaria" o "forma de dosificación" se utilizará en este documento para referirse a la composición la cual se formula con una cantidad de un ingrediente farmacéutico activo (API, por sus siglas en inglés) en una dosis para la administración como una dosis individual a un individuo objetivo. La forma de dosificación unitaria se puede adaptar, dependiendo del carácter del ingrediente activo, la indicación, la etapa de la enfermedad y otros diversos factores conocidos per se, una vez, dos veces, tres veces o cualquier otro número de administraciones al día.
Se debe entender que el término "que lleva" comprende cualquier forma de interacción entre un ingrediente activo y la matriz que permite que la matriz retenga y/o contenga una cantidad de ingrediente activo y lo libere al medio acuoso o a la saliva con la desintegración de la matriz.
Se debe entender que el término "matriz" indica un medio portador, sólido para un ingrediente activo. La matriz comprende uno o más excipientes. Los excipientes que forman la matriz pueden ser referidos en este documento, a veces, como "agentes que forman la matriz" y cada uno de los agentes como "agente que forma la matriz".
Se debe entender que el término "una red de matriz abierta" comprende una matriz de un material portador soluble en agua o dispersable en agua (agente (s) que forma (n) la matriz) que tiene intersticios dispersados en todas partes. La matriz se desintegra rápidamente al contacto con una solución acuosa o con saliva.
En una modalidad, el levan es el único agente que forma la matriz en la composición. En otra modalidad, uno o más agentes secundarios que forman la matriz pueden estar presentes en la composición.
Los ejemplos no limitantes de los azúcares, alcoholes de azúcar, monosacáridos , disacáridos, trisacáridos , polisacáridos, proteínas, aminoácidos, gomas y similares, los cuales son útiles como agentes secundarios que forman la matriz, incluyen sin limitación, manitol, trehalosa, rafinosa, inositol, pululan, sacarosa, lactosa, dextrosa, eritritol, xilitol, lactitol, maltitol, isomaltosa, alanina, arginina, treonina, glicina, cisteína, serina, histidina, valina, prolina, lisina, asparagina, glutamina, ribosa, glucosa, galactosa, fructosa, maltosa, maltotriosa, goma de guar, goma de xantano, goma de tragacanto, VeegumMR y así por el estilo.
Generalmente, el resto de la formulación puede ser una matriz. De esta manera, el porcentaje de la matriz levan puede aproximarse a 100%. La cantidad del agente secundario que forma la matriz el cual es útil de acuerdo con la presente invención puede variar de aproximadamente 0 a aproximadamente 90%.
En una modalidad de la invención, el levan es el agente principal que forma la matriz en la composición. En otra modalidad, la composición comprende además manitol o rafinosa o trehalosa o combinaciones de los mismos como el agente secundario que forma la matriz.
En una modalidad, el levan es el agente que forma la matriz, que comprende 10-99.99% del peso completo de la composición. En otra modalidad, el levan comprende 30-75% del peso completo de la composición. En todavía otra modalidad, el levan comprende 40-70% del peso completo de la composición. En todavía otra modalidad, el levan comprende 50-65% del peso completo de la composición.
En otras modalidades, el manitol o la trehalosa o la rafinosa o combinaciones de los mismos se utilizan como los agentes secundarios que forman la matriz, que comprenden 0-89.99% del peso completo de la composición. En una modalidad, estos agentes secundarios que forman la matriz comprenden 15-50% del peso completo de la composición. En otra modalidad, estos agentes secundarios que forman la matriz comprenden 25-50% del peso completo de la composición.
De esta manera, una composición de la invención puede ser una que comprende levan como el agente principal que forma la matriz y manitol o trehalosa o rafinosa (o combinaciones de los mismos) como el agente secundario que forma la matriz, en donde el levan constituye 10-99.99% (todos los % del ingrediente están en p/p, que significa el peso del ingrediente mencionado fuera del peso de todos los constituyentes de la composición combinados) y el agente secundario que forma la matriz constituye 0-89.99%, típicamente 25-50%. El contenido del ingrediente activo puede ser típicamente (pero no exclusivamente) hasta 90% de la composición completa, puede estar típicamente en el intervalo de 0.01-70% dependiendo del carácter del ingrediente activo. En una modalidad, el ingrediente activo comprende 0.01-1% del peso completo de la composición. En otra modalidad, el ingrediente activo comprende 0.5-2% del peso completo de la composición. En todavía otra modalidad, el ingrediente activo comprende 5-30% del peso completo de la composición. En otras modalidades, el ingrediente activo comprende 20-40% del peso completo de la composición. En todavía otras modalidades, el ingrediente activo comprende 60-90% del peso completo de la composición.
En una modalidad, la composición de la invención no contiene gelatina de pescado. En otra modalidad, la composición de la invención no contiene un almidón modificado. En otra modalidad, la composición de la invención no contiene pululan en combinación con un aminoácido. En otra modalidad, la composición de la invención no contiene maltodextrina en combinación con sorbitol .
El "Tiempo de Desintegración" y el "Tiempo de Disolución" se utilizan de manera intercambiable en este documento y se debe entender que significan el tiempo necesario para disolver o desintegrar la composición de la invención en una solución acuosa o con saliva dentro de la cavidad oral .
Se debe entender que el "Tiempo de Disolución Oral" utilizado en este documento significa el tiempo necesario para disolver la composición de la invención en la cavidad oral .
Se debe entender que la "desintegración/disolución rápida/acelerada" utilizada en este documento comprende la desintegración de por lo menos 80% de la composición de la invención, típicamente 90% y más típicamente 100% de la composición en un medio acuoso o en saliva (en la cavidad oral) dentro de 30 segundos, típicamente dentro de 10 segundos y a veces aún dentro de 9, 8, 7, 6, 5, 4, 3, 2 o l segundo.
Los ejemplos de un medio acuoso utilizado en este documento son agua o un amortiguador (por ejemplo fosfato diácido de potasio, fosfato ácido de dipotasio, fosfato ácido de sodio) o saliva artificial como es' descrito por Morjaria y colaboradores (Mayo de 2004) , Dissolution Technologies 12-15.
La saliva utilizada en este documento se refiere a la saliva en la cavidad oral de un mamífero, en particular un humano.
Se debe entender que la "resistencia a la tracción" , utilizada en este documento es la fuerza requerida para romper una tableta, la cual se mide por medio de la prueba de flexión de tres puntos, en donde la tableta se sujeta a una tensión de flexión (Mohd y colaboradores (2002) , Drug Development and Industrial Pharmacy 28(7) : 809-813) .
En una modalidad, una composición farmacéutica de la invención tiene una resistencia a la tracción en el intervalo de aproximadamente 0.05-1.6 N/mm2. En otra modalidad, una composición farmacéutica de la invención tiene una resistencia a la tracción en el intervalo de aproximadamente 0.15-1.4 N/mm2. En todavía otra modalidad, una composición farmacéutica de la invención tiene una resistencia a la tracción en el intervalo de aproximadamente 0.3-0.85 N/mm2.
Se contempla que una composición farmacéutica de la invención tiene una alta velocidad de desintegración/disolución de tal manera que por lo menos 80% de la composición se disuelve en un medio acuoso o en saliva dentro de 30 segundos, típicamente dentro de 10 segundos. En una modalidad, una composición farmacéutica de la invención tiene una alta velocidad de desintegración/disolución de tal manera que por lo menos 90% de la composición se disuelve en un medio acuoso o en saliva dentro de 30 segundos, típicamente dentro de 10 segundos .
En una modalidad, una composición farmacéutica de la invención tiene una resistencia a la tracción en el intervalo de aproximadamente 0.05-1.6 N/mm2 y una alta velocidad de desintegración/disolución de tal manera que por lo menos 80% de la composición se disuelve en un medio acuoso o en saliva dentro de 30 segundos, típicamente dentro de 10 segundos.
En otra modalidad, la invención proporciona una composición farmacéutica que comprende un ingrediente farmacéuticamente activo, que tiene una resistencia a la tracción que varía entre aproximadamente 0.15 a 1.4 N/mm2 y una alta velocidad de desintegración/disolución de tal manera que por lo menos 80% de la composición se disuelve en un medio acuoso o en saliva dentro de 30 segundos, típicamente dentro de 10 segundos.
En otra modalidad, la invención proporciona una composición farmacéutica que comprende un ingrediente farmacéuticamente activo, que tiene una resistencia a la tracción que varía entre aproximadamente 0.3 a 0.85 N/mm2 y una alta velocidad de desintegración/disolución de tal manera que por lo menos 80% de la composición se disuelve en un medio acuoso o en saliva dentro de 30 segundos, típicamente dentro de 10 segundos.
En una modalidad, una composición farmacéutica de la invención tiene una resistencia a la tracción en el intervalo de aproximadamente 0.05-1.6 N/mm2 y una alta velocidad de desintegración/disolución de tal manera que por lo menos 90% de la composición se disuelve en un medio acuoso o. en saliva dentro de 30 segundos, típicamente dentro de 10 segundos .
En otra modalidad, la invención proporciona una composición farmacéutica que comprende un ingrediente farmacéuticamente activo, que tiene una resistencia a la tracción que varía entre aproximadamente 0.15 a 1.4 N/mm2 y una alta velocidad de desintegración/disolución de tal manera que por lo menos 90% de la composición se disuelve en un medio acuoso o en saliva dentro de 30 segundos, típicamente dentro de 10 segundos.
En otra modalidad, la invención proporciona una composición farmacéutica que comprende un ingrediente farmacéuticamente activo, que tiene una resistencia a la tracción que varía entre aproximadamente 0.3 a 0.85 N/mm2 y una tasa rápida de desintegración/disolución de tal manera que por lo menos 90% de la composición se disuelva en un medio acuoso o en saliva dentro de 30 segundos, típicamente dentro de 10 segundos.
La red de matriz abierta hace posible que un líquido entre a la forma de dosificación a través de los intersticios y permee a través de su interior. La permeación por medios acuosos (tales como saliva, agua, etcétera) expone el material portador tanto del interior como del exterior de la forma de dosificación a la acción de los medios acuosos o saliva por lo cual la red del material portador se desintegra/disuelve rápidamente.
La estructura de matriz abierta es de carácter poroso e incrementa la desintegración de la forma de dosificación en comparación con las formas de dosificación farmacéuticas, conformadas, sólidas, ordinarias tales como tabletas (granuladas y comprimidas), pildoras, cápsulas, supositorios y pesarios. La desintegración rápida da por resultado la liberación rápida del ingrediente activo llevado por la matriz.
En la invención expuesta, el material portador de la red de matriz abierta es levan o un derivado del mismo.
El levan (también llamado levadura, levulosan, polifructosan, polifructosa y polilevulan) es un polímero de fructosa C6Hi206. El levan es un polisacárido con enlaces ß-(2->6) entre los anillos de fructosa donde los números describen los átomos de carbono en el anillo de fructosa los cuales se unen y el ß describe la relación estereoquímica. Los levanes también han sido descritos como fructanos en los cuales el enlace glicosídico predominante entre las unidades monoméricas de D-fructofuranosida es ß- (2->6). Los levanes son hechos generalmente por microorganismos y no aparecen como compuestos de alto peso molecular en las plantas. Algunos levanes de bajo peso molecular que tienen un peso molecular menor que 100,000 Daltons pueden aparecer en céspedes.
Se debe entender que el "Levan" utilizado en este documento comprende levan derivado de cualquier fuente tal como pero no limitado a A. indicus, A. versicolor, Acetobacter suboxydans, Achromobacter spp . , Actinomycenes sp . , Actinomyces viscosus, Aerobacter aerogenes, Aerobacter levanicum, Aspergillus sydowi, Azotobacter chroococcum, Bacillus polymyxa, Bacillus licheniformis , Bacillus macerans, Bacillus megatherium, Bacillus mesentericus , Bacillus subtilis, Bacillus vulgatus, Corynbacterium laevaniformans , Erwinia herbicola, Gluconobacter oxydans, Leuconostoc mesenteroides , Odontomyces viscosus, Phytobacterium vitrosum, Phytomonas pruni, Psuedomonas Fluorescens, Pseudomonas Syringae, Pseudomonas prunicola, Rothis dentocariosa, Serratia kiliensis, Steptococcus bovis, Steptococcus mutans, Steptococcus salivarius, Xanthomonas campestris, Xanthomonas pruni, Zymomonas mobilis y así por el estilo. En una modalidad específica, el levan se obtiene de las especies Zymomonas y Bacillus. En una modalidad más específica, el levan se obtiene de Zymomonas mobilis.
Se debe entender que los derivados de levan (por ejemplo como se describe en el documento O98/03184) también se pueden utilizar en lugar de levan.
El ingrediente farmacéuticamente activo puede comprender cualquier ingrediente farmacéutico tal como un fármaco, un compuesto, un péptido, un nucleótido, y así por el estilo.
Los ejemplos no limitantes de fármacos los cuales pueden ser llevados por la red de matriz abierta de la invención expuesta son analgésicos, alfa-bloqueadores , antialérgicos, antiasmáticos, (rinitis alérgica, uticaria crónica), anti- inflamatorios, antiácidos, antihelmínticos, agentes anti-arrítmicos, anti-artritis , anti-bacterianos , anti-ansiedad, anti-coagulantes , anti -depresivos , antidiabéticos, anti-diarreicos , anti-diuréticos , antiepilépticos, anti-fúngicos, anti-gota, anti -hipertensivos , anti-incontinencia, anti-insomnio, anti-malaria, antimigraña, anti-muscarínicos , anti-neoplásicos e inmunosupresores, anti-protozoáricos, anti -reumáticos , anti-rinitis , anti-espasmódicos , anti-tiroideos , antivirales, ansiolíticos , sedantes, hipnóticos y neurolépticos , beta-bloqueadores, anti-hiperplasia benigna (BHP) , inotrópicos cardíacos, corticosteroides , antitusivos, citotóxicos, descongestivos, estasis gástrica diabética, diuréticos, enzimas, anti-parkinson, gastrointestinales, antagonistas de receptores de histamina, infertilidad, endometriosis , terapia de reemplazo hormonal, agentes reguladores de lípidos, anestésicos locales, agentes neuromusculares , nitratos y agentes anti -anginosos, trastornos menstruales, cinetosis, analgésicos, anti-náuseas , trastornos del movimiento, agentes nutricionales , analgésicos opioides, vacunas orales, proteínas, péptidos y fármacos recombinantes , prevención de náusea y vómito inducidos por quimioterapia y pos-operativos, inhibidores de bombas de protones, esquizofrenia, hormonas sexuales y anticonceptivos, trastorno de ataques de pánico, disfunción sexual (masculina y femenina), espermicidas , estimulantes, disfunciones de micción, medicinas veterinarias y así por el estilo.
Los ejemplos específicos no limitantes de estos fármacos son: Alfa-bloqueadores : Tamsulosina Agentes analgésicos y anti-inflamatorios : aspirina, aloxiprina, auranofina, azapropazona, benorilato, diflunisal, etodolaco, fenbufeno, fenoprofeno cálcico, flurbiprofeno, ibuprofeno, indometacin , ketoprofeno, ácido meclofenámico, ácido mefenámico, nabumetona, naproxeno, oxaprozina, oxifenbutazona, fenilbutazona, piroxicam, sulindaco, paracetamol.
Antiácidos: hidróxido de aluminio, carbonato de magnesio, trisilicato de magnesio, hidrotalcita, dimeticona .
Antihelmínticos: albendazol, hidroxinaftoato de befenio, cambendazol, diclorofeno, ivermectina, mebendazol, oxamniquina, oxfendazol, embonato de oxantel, praziquantel , embonato de pirantel, tiabendazol.
Anti-alérgicos : desloratidina, loratidina, ontelukast , Montelukast sódico, Cetirizina, Fexofenadina, Ebastina .
Agentes anti-arrítmicos : HC1 de amiodarona, disopiramida, acetato de flecainida, sulfato de quinidina.
Agentes anti -bacterianos : penicilina benetamina, cinoxacina, HC1 de ciprofloxacina, claritromicina, clofazimina, cloxacilina, demeclociclina, doxiciclina, eritromicina, etionamida, imipenem, ácido nalidíxico, nitrofurantoina , rifampicina, espiramicina, sulfabenzamida, sulfadoxina, sulfamerazina, sulfacetamida, sulfadiazina, sulfafurazol , sulfametoxazol , sulfapiridina, tetraciclina, trimetoprim.
Anti-coagulantes : dicoumarol, dipiridamol , nicoumalona, fenindiona .
Anti-depresivos : amoxapina, ciclazindol, HCl de maprotilina, HCl de mianserina, HCl de nortriptilina, HCl de trazodona, maleato de trimipramina .
Anti-diabéticos : acetohexamida, clorpropamida, glibenclamida, gliclazida, glipizida, tolazamida, tolbutamida .
Anti-diarreicos : sulfato de atropina, fosfato de codeína, co-fenotropo, difenoxina, clorhidrato de loperamida, sulfasolazina, mesalazina, olsalazina, corticosteroides, prednisolona .
Anti -diuréticos : desmopresina, acetato de desmopresina.
Anti -epilépticos : beclamida, carbamazepina , clonazepam, etotoína, metoina, metsuximida, fenobarbitona de metilo, oxcarbazepina, parametadiona , fenacemida, fenobarbitona, fenitoína, fensuximida, primidona, sultiamo, ácido valproico.
Agentes anti-fúngicos : anfotericina, nitrato de butoconazol, clotrimazol, nitrato de econazol, fluconazol, flucitosina, griseofulvina, itraconazol, ketoconazol, miconazol, natamicina, nistatina, nitrato de sulconazol, HC1 de terbinafina, terconazol, tioconazol, ácido undecenoico .
Agentes anti -gota: alopurinol, probenecid, sulfinpirazona .
Agentes anti -hipertensivos : amlopidina, benidipina, darodipina, HC1 de dilitazem, diazoxido, felodipina, acetato de guanabenz, indoramina, isradipina, minoxidilo, HCl de nicardipina, nifedipina, nimodipina, HCl de fenoxibenzamina, HCl de prazosina,- reserpina, HCl de terazosina .
Anti-insomnio : Zolpidem Anti-malaria : amodiaquina, cloroquina, HCl de cloroproguanilo, HCl de halofantrina , HCl de mefloquina, HCl de proguanilo, pirimetamina, sulfato de quinina.
Agentes anti -migraña : rizatriptano, mesilato de dihidroergotamina, tartrato de ergotamina, maleato de metisergida, maleato de pizotifeno, succinato de sumatriptano, cafeína.
Agentes anti-muscarínicos : oxibutinina, tolterodina, atropina, HCl de benzhexol , biperideno, HCl de etopropazina , butil -bromuro de hioscina, hiosciamina, bromuro de mepenzolato, orfenadrina, HCl de oxifencilcimina, tropicamida.
Agentes anti-neoplásicos e Inmunosupresores : aminoglutetimida, amsacrina, azatiopreno, busulfano, clorambucilo, ciclosporina, dacarbazina, estramustina, etopósido, lomustina, melfalano, mercaptopurina, metotrexato, mitomicina, mitotano, mitozantrona, HCl de procarbazina, citrato de tamoxifeno, testolactona .
Agentes anti-protozoarios : benznidazol, clioquinol, decoquinato, diyodohidroxiquinolina, furcato de diloxanida, dinitolmida, furzolidona, metronidazol , nimorazol , nitrofurazona, ornidazol, tinidazol.
Anti -reumáticos : ibuprofeno, aceclofenaco, acemetacina, azapropazona, diclofenaco sódico, diflunisal, etodolaco, ketoprofeno, indometacina , ácido mefenámico, naproxeno, piroxicam, aspirina, benorilato, auranofina, penicilamina .
Anti-rinitis , anti-uticaria : Cetirizina, fexofenadina , ebastina, loratidina, montelukast Anti-espasmódicos : floroglucinol anhidro Agentes anti -tiroideos : carbimazol, propiltiouracilo .
Antivirales: aciclovir, clorhidrato de amantadina, famciclovir, zidovadina, didanosina, zalcitabina, foscarnet sódico.
Ansiolíticos , sedantes, hipnóticos y neurolépticos : alprazolam, amilobarbitona, barbitona, bentazepam, bromazepam, bromperidol , brotizolam, butobarbitona, carbromal, clordiazepóxido, Clorfeniramina, clormetiazol , clorpromazina, clobazam, clonazepan, clotiazepam, clozapina, diazepam, droperidol, etinamato, flunanisona, flunitrazepam, fluopromazina, decanoato de flupentixol, decanoato de flufenazima, flurazepam, haloperidol, lorazepam, lormetazepam, medazepam, meprobamato, metaqualona , midazolam, nitrazepam, oxazepam, pentobarbitona, perfenazina, fenilefrina, pimozida, proclorperazina , HCl de pseudoefedrina, sulprida, temazepam, tioridazina, triazolam, zopiclona. ß-Bloqueadores : acebutolol, alprenolol, atenolol, labetalol, metoprolol, nadolol , oxprenolol, pindolol, propanolol .
Agentes inotrópicos cardíacos: amrinona, digitoxina, digoxina, enoximona, lanatósido C, medigoxina.
Corticosteroides : beclometasona, betametasona , budesonida, acetato de cortisona, desoximetasona, dexametasona, acetato de fludrocortisona, flunisolida, flucortolona, propionato de fluticasona, hidrocortisona, metilprednisolona, prednisolona, prednisona, triamcinolona .
Antitusivos: fosfato de codeína-dexometorfano, guaifenesina, folcodina, diamorfina, metadona.
Citotóxicos: ifosfamida, clorambucilo, melfalan, busulfan, anticuerpos citotóxicos, doxorrubicina, epirrubicina, plicamicina, bleomicina, metotrexato, citarabina, fludarabina, gencitabina, fluorouracilo, mercaptopurina, tioguanina, vincristina, vinblastina, vindesina, etopósido.
Decongestionantes : clorhidrato de pseudoefedrina . Diuréticos: acetazolamida, amilorida, bendrofluazida, bumetanida, clorotiazida, clortalidona , ácido etacrínico, frusemida, metolazoña, espironolactona, triamtereno .
Enzimas: pancreatina, pepsina, lipasa.
Epilepsia: Gabapentina Agentes anti-parkinson: mesilato de bromocriptina, maleato de lisurida, selegilina, para-fluoroselegilina, lazabemida, rasagilina, 2-BUMP [N-(2-butil) -N-metilpropargilamina] , M-2-PP [N-metil-N- (2 -pentil) -propargilamina] , MDL-72145 [beta- (fluorometilen) -3 , 4 -dimetoxi-bencenetanamina] , mofegilina, apomorfina, N-propilnoraporfina, cabergolina, metergolina, naxagolida, pergolida, piribedilo, ropinirol, tergurida, quinagolida.
Agentes gastro- intestinales : bisacodilo, cimetidina, cisaprida, HCl de difenoxilato, domperidona, metoclopramida, famotidina, loperamida, mesalazina, nizatidina, esomeprazol, metopimazina, pantoprazol, HCl de ondansetrón, Granisetrón, tropisetrón, dolasetrón, HCl de ranitidina, sulfasalazina, Lanzoprazol .
Antagonistas de Receptores de Histamina: acrivastina, astemizol, cinarizina, ciclizina, HCl de ciproheptadina, dimenhidrinato, HCl de flunarizina, loratadina, HCl de meclozina, oxatomida, terfenadina, triprolidina .
Terapia de reemplazo de hormonas : didrogesterona Hipertensión: Enalaprilo Lactancia: Oxitocina, agonistas de oxitocina Agentes reguladores de lípidos: bezafibrato, clofibrato, fenofibrato, gemfibrozilo , probucol .
Anestésicos locales: ametocaína, amilocaína, benzocaína, bucricaína, bupivacaína, butacaína, butanilicaína, butoxicaína, aminobenzoato de butilo, carticaína, cloroprocaína, cinchocaína, clibucaína, clormecaína, coca, cocaína, ciclometicaína, dimetisoquina, diperodon, diclocaína, cloruro de etilo, p-piperidinoacetilaminobenzoato de etilo, etidocaína, hexilcaína, isobutambeno, ketocaína, lignocaína, mepivacaína, meprilcaína, mirtecaína, octacaína, oxetazaína, oxibuprocaína, paretoxicaína, pramoxina, prilocaína, procaína, propranocaína, propoxicaína, proximetacaína , ropivacaína, tolicaína, tricaína, trimecaína, vadocaína.
Cinetosis: difenhidramina Agentes neuro-musculares : piridostigmina . Nitratos y otros agentes anti-anginosos : nitrato de amilo, trinitrato de glicerilo, dinitrato de isosorbida, mononitatro de isosorbida, tetranitrato de pentaeritritol.
Agentes nutricionales : betacaroteno, vitaminas, tales como vitamina A, vitamina B2, vitamina D, vitamina E, vitamina K, minerales.
Analgésicos opioides : codeína, dextropropioxifeno, diamorfina, dihidrocodeína, meptazinol, • 26 metadona, morfina, nalbufina, pentazocina.
Vacunas orales: para prevenir o reducir los síntomas de enfermedades tales como Influenza, Tuberculosis, Meningitis, Hepatitis, Tosferina, Poliomielitis, Tétanos, Difteria, Malaria, Cólera, Herpes, Fiebre Tifoidea, VIH, SIDA, Sarampión, enfermedad de Lyme, Diarrea del Viajero, Hepatitis A, B y C, Otitis Media, Fiebre del Dengue, Rabia, Parainfluenza, Rubéola, Fiebre Amarilla, Disentería, Enfermedad del Legionario, Toxoplasmosis, Fiebre Q, Fiebre Hemorrágica, Fiebre Hemorrágica Argentina, Caries, Enfermedad de Chagas, Infecciones del Tracto Urinario causadas por E. coli, Enfermedad Neumocócica, Paperas, Fiebre de Chikungunya, Fiebre del heno, Asma, Artritis Reumatoide , Carcinomas, Coccidiosis, Enfermedad de Newcastle, Neumonía Enzoótica, Leucemia Felina, Rinitis atrófica, Erisipela, Fiebre aftosa y Neumonía porcina, o para prevenir o reducir los síntomas de enfermedades causadas por especies Vibrio, especies Salmonella, especies Bordetella, especies Haemophilus, Toxoplasmosis gondii, Cytomegalovirus, especies Chlamydia, especies Streptococcal, virus Norwalk, Escherischia coli, Helicobacter pylori, Rotavirus, Neisseria gonorrhae, Neisseria meningiditis, Adenovirus, Virus de Epstein Barr, Virus de Encefalitis Japonesa, Pneumocystis carini, Herpes simple, especies Clostridia, Virus Sincitial Respiratorio, especies Klebsiella, especies Shigella, Pseudomonas aeruginosa, Parvovirus, especies Campylobacter, especies Rickettsia, Varicela zóster, especies Yersinia, Virus del Río Ross, Virus de J.C., Rhodococcus equi , Moraxella catarrhalis, Borrelia burgdorferi y Pasteurella haemolytica .
Disfunciones de micción: Tamsulosina, cloruro de trospio, tolterodina, oxibutinina, Proteínas, péptidos y fármacos recombinantes : hormonas recombinantes e iso-hormonas , citocinas recombinantes, plasminógenos recombinantes, proteína de fusión de receptores de TNF, anticuerpos monoclonales , ácidos nucleicos, oligonucleótidos antisentido, oligonucleótidos , glicoproteínas y moléculas de adhesión.
Artritis Veterinaria: Tepoxalina Hormonas Sexuales y Anticonceptivos: citrato de clomifeno, danazol, desogestrel, etiniloestradiol , etinodiol, diacetato de etinodiol, levonorgestrel , acetato de medroxiprogesterona, mestranol, metiltestosterona, noretisterona, enantato de noretisterona, norgestrel, estradiol, estrógenos conjugados, didrogesterona, progesterona, estanozolol, estilboestrol , testosterona, tibolona .
Esquizofrenia; Olanzapina, Nicergolina Disfunción Sexual: Cabergolina, oxitocina, tadalafilo, sildenafilo, vardenafilo Espermicidas : nonoxinol 9.
Estimulantes: anfetamina, dexanfetamina, dexfenfluramina, fenfluramina , mazindol, pemolina.
En una modalidad no limitante, específica, el ingrediente activo es acetato de desmopresina . En esta modalidad, la forma de dosificación se puede utilizar en el aplazamiento de la micción o en el tratamiento o prevención de la incontinencia, enuresis nocturna primaria (PNE, por sus siglas en inglés) , nocturia o diabetes insípida central. En una modalidad, la cantidad de acetato de desmopresina en la composición comprende 0.01-2.00% en p/p. En otra modalidad, la cantidad de acetato de desmopresina en la composición comprende 0.04-1.00% en p/p.
En una modalidad no limitante, específica, el ingrediente activo es loratidina. En esta modalidad, la forma de dosificación se puede utilizar por ejemplo para el alivio de síntomas nasales o no nasales de rinitis alérgica y urticaria idiopática, crónica. En una modalidad, la cantidad de loratidina en la composición comprende 20-40% en p/p. En otra modalidad, la cantidad de loratidina en la composición comprende aproximadamente 25-40% en p/p.
En una modalidad no limitante, específica, el ingrediente activo es famotidina. En esta modalidad, la forma de dosificación se puede utilizar por ejemplo en el tratamiento de la enfermedad de reflujo gastroesofágico, úlcera duodenal y gástrica, condiciones de hipersecreción patológicas (por ejemplo, síndrome de Zollinger-Ellison y adenomas endocrinos múltiples) . En una modalidad, la cantidad de famotidina en la composición comprende 50-90% en p/p. En otra modalidad, la cantidad de famotidina en la composición comprende 60 - 90% en p/p.
En una modalidad no limitante, específica, el ingrediente activo es montelukast sódico. En esta modalidad, la forma de dosificación se puede utilizar por ejemplo en la profilaxis y tratamiento crónico del asma, rinitis alérgica y broncoconstricción inducida por el ejercicio. En una modalidad, la cantidad de montelukast sódico en la composición comprende 5-40% en p/p. En otra modalidad, la cantidad de montelukast sódico en la composición comprende 5-30% en p/p.
En una modalidad no limitante, específica, el ingrediente activo es ondansetrón. En esta modalidad, la forma de dosificación se puede utilizar por ejemplo en la prevención de náusea y/o vómito posoperatorio y también en la prevención de náusea y/o asociada con la quimioterapia y radioterapia contra el cáncer. En una modalidad, la cantidad de ondansetrón en la composición comprende 10-30% en p/p. En otra modalidad, la cantidad de ondansetrón en la composición comprende aproximadamente 20% en p/p.
Una forma de dosificación farmacéutica de la invención se desintegra, liberando de ese modo el ingrediente activo, al contacto con un fluido (un medio acuoso o saliva) .
Típicamente, una forma de dosificación farmacéutica de la invención es una forma de dosificación farmacéutica bucodispersable la cual se desintegra en la boca dentro de 30 segundos, típicamente 10 segundos o menos .
Se debe entender que el término "bucodispersable" utilizado en este documento comprende una forma de dosificación sólida la cual se desintegra o se disuelve en la boca dentro de (a lo sumo) 30 segundos. En modalidades adicionales, la forma de dosificación bucodispersable se dispersa en la boca dentro de 10, 9, 8, 7, 6, 5, 4, 3, 2 o incluso dentro de 1 segundo.
Una ruta de administración adecuada para la forma de dosificación de la invención expuesta es la administración oral que incluye la administración bucal y sublingual. En una modalidad específica, la forma de dosificación se administra por la ruta sublingual. Las formas de dosificación de la invención también se pueden colocar sobre la lengua o contra el cachete o encías .
Las formas de dosificación farmacéuticas de la presente invención están adaptadas para suministrar el ingrediente activo a por ejemplo la cavidad oral. El ingrediente activo puede ser absorbido a través de la mucosa en el sitio de administración, por ejemplo la mucosa sublingual, y/u de otra manera, en el caso de la administración oral, desde la cavidad oral (por ejemplo a través de la mucosa bucal y/o gingival) y/o desde el tracto gastrointestinal para la distribución sistémica.
La dosis exacta y el régimen de administración de la forma de dosificación serán dependientes necesariamente del efecto terapéutico que se logra y pueden variar con el ingrediente activo particular, la ruta de administración y la edad y condición del sujeto individual a quien se debe administrar el medicamento. A veces, los pacientes pueden tener instrucciones de tomar dos o cualquier otro número de formas de dosificación unitarias en una administración individual o a veces solo una porción,¦ tal como la mitad o un cuarto de la forma de dosificación unitaria en una administración individual .
La forma de dosificación de la invención logra un balance de desempeño: resistencia a la tracción, estabilidad y desintegración rápida. Ésta se puede producir por medio de una tecnología conocida de liofilizados . Ésta se puede almacenar (y empacar) en empaques tipo ampolla pero debido a su resistencia a la tracción, también se puede almacenar y/o empacar en botellas o a granel. La invención logra estos resultados en un paso de procesamiento individual, sin la necesidad de recurrir a múltiples pasos que incluyen la granulación.
Además de los ingredientes planteados anteriormente, la matriz también puede incluir otros excipientes (agentes auxiliares, agentes suplementarios) tales como, pero no limitados a, materiales de relleno, agentes que forman la matriz, agentes espesantes (que incluyen pero no están limitados a goma de guar y goma de xantano) , sustancias aglutinantes, diluyentes, lubricantes, agentes para ajustar el pH, agentes protectores, promotores de la viscosidad, agentes de absorción por fuerzas capilares, desintegrantes no efervescentes, desintegrantes efervescentes, surfactantes , antioxidantes, agentes de humedecimiento, colorantes, agentes saborizantes , agentes para enmascarar el sabor, edulcorantes, conservadores y así por el estilo.
En una modalidad, una composición de la invención se puede obtener al sublimar un solvente de una preparación líquida que comprende un ingrediente activo, levan y opcionalmente agente (s) secundario (s) que forma (n) la matriz en un solvente. Típicamente, la preparación líquida se coloca en un molde, por ejemplo de tal manera que después de la sublimación dentro del molde se forme una composición sólida, típicamente en una unidad de dosificación. El molde puede ser un empaque tipo ampolla abierto por medio del cual se forma la unidad de dosificación sólida dentro de la depresión del empaque tipo ampolla el cual se sella posteriormente por medio de una película selladora u hoja delgada de metal.
En una modalidad, el proceso comprende introducir cantidades de dosificaciones unitarias de la preparación en depresiones de un empaque tipo ampolla abierto; y luego sublimar la preparación para obtener formas de dosificación sólidas dentro de las depresiones.
La sublimación se puede llevar a cabo mediante el secado por congelamiento de la preparación que comprende el ingrediente activo, levan y opcionalmente agente (s) secundario (s) que forma (n) la matriz en un solvente. En una modalidad, el solvente es agua.
La invención da a conocer de esta manera un proceso para preparar formas de dosificación de dispersión rápida al liofilizar una combinación de un ingrediente activo, levan y opcionalmente agente (s) secundario (s) que forma (n) la matriz. La forma de dosificación de dispersión rápida contiene una red del ingrediente activo y el portador levan y opcionalmente el (los) agente (s) secundario (s) que forma (n) la matriz, la red ha sido obtenida al sublimar un solvente de la preparación líquida que contiene el ingrediente activo, levan y otros agentes opcionales que forman la matriz. La preparación puede ser una solución, suspensión o dispersión.
Típicamente, una preparación inicial que comprende un ingrediente activo, levan y opcionalmente agente (s) secundario (s) que forma (n) la matriz en un solvente se prepara, seguida por la sublimación. La sublimación se puede llevar a cabo mediante el secado por congelamiento de la preparación.
En un procedimiento de secado por congelamiento, la preparación (en forma líquida) que comprende un ingrediente activo, levan y cualquier otro agente opcional que forma la matriz en un solvente se vierte en moldes. Cada molde contiene típicamente una cantidad definida de esta solución con una cantidad definida de ingrediente activo. La preparación en el molde luego se congela, por ejemplo al pasar un medio de enfriamiento gaseoso sobre el molde. Después de que la preparación ha sido congelada, el solvente se sublima de ésta. La sublimación se lleva a cabo en un secador por congelamiento. En consecuencia, una red de matriz abierta de levan opcionalmente junto con otros agentes que forman la matriz incluidos en la solución, que llevan el ingrediente activo, se forma de ese modo.
La preparación es contenida en un molde durante el proceso de secado por congelamiento para producir una forma sólida en cualquier configuración deseada. Antes de la liofilización, el molde puede ser enfriado y congelado (por ejemplo en un túnel de congelamiento rápido o sobre los anaqueles del liofilizador) , por ejemplo utilizando nitrógeno líquido o dióxido de carbono sólido. En una modalidad, la velocidad de congelamiento es de 0.1 a 2°C/minuto. En otra modalidad, la velocidad de congelamiento es de 0.5 a 1.5°C/minuto. En todavía otra modalidad, la velocidad de congelamiento es de 10 a 260°C/minuto. En otra modalidad, la velocidad de congelamiento es de 20 a 260 °C/minuto . En una modalidad adicional, la velocidad de congelamiento es de 20 a 160 °C/minuto .
Después de la liofilización, las composiciones secadas por congelamiento pueden ser ya sea retiradas del molde si se desea o almacenadas en el mismo hasta su uso posterior. Típicamente, cada molde está diseñado con el fin de producir una forma de dosificación unitaria de la composición. La composición obtenida de esta manera se dispersa rápidamente y se desintegra dentro de a lo sumo 30 segundos al contacto con un fluido, típicamente dentro de menos de 10 segundos.
El solvente es típicamente agua pero también puede contener opcionalmente un co-solvente (tal como un alcohol por ejemplo alcohol terc-butílico) para mejorar la solubilidad del producto químico.
La composición puede contener un agente para ajustar el pH para regular el pH de una solución de la cual se prepara la forma de dosificación dentro del intervalo de 2 a 10, típicamente de 3.5 a 9.5 o de 4.5 a 8. El ácido cítrico, el hidróxido de sodio y el carbonato de sodio se pueden utilizar como agentes para ajustar el pH, pero también se pueden utilizar otros que incluyen ácido clorhídrico y ácido málico. Los agentes para ajustar el pH no volátiles no serán retirados mediante el secado por congelamiento u otros procesos de sublimación y de esta manera pueden estar presentes en el producto final.
Cuando se prepara una forma, de dosificación de disolución rápida de la invención utilizando el agente principal que forma la matriz levan sin agregar agentes secundarios que forman la matriz, se puede utilizar un proceso de templadura (cambios de temperatura) durante el proceso de liofilización con el propósito de suavizar la superficie de la forma de dosificación. Este paso de templadura se lleva a cabo con un propósito estético únicamente y no tiene influencia sobre el tiempo de disolución ni sobre la resistencia a la tracción de la forma de dosificación resultante. Cuando están presentes agentes secundarios que forman la matriz, no hay la necesidad de este paso de templadura para el suavizado.
El molde puede comprender una serie de depresiones cilindricas o de otra forma en el mismo, cada una de un tamaño que corresponde a un tamaño deseado de una forma de dosificación a ser formada.
En una modalidad, el molde es una depresión en una lámina de material fílmico. El material fílmico puede contener más de una depresión. El material fílmico puede ser similar a aquel empleado en empaques tipo ampolla convencionales los cuales se utilizan para empacar tabletas anticonceptivas orales y formas similares de medicamentos. Por ejemplo, el material fílmico se puede hacer de un material termoplástico con las depresiones formadas mediante la termoconformación o conformación en frío. Una película de cloruro de polivinilo se puede utilizar como material fílmico. También se pueden utilizar materiales laminados de material fílmico.
EJEMPLOS La invención se describe adicionalmente en los siguientes ejemplos, los cuales de ninguna manera tienen por objeto limitar el alcance de las invenciones reclamadas .
A. Materiales utilizados en los ejemplos presentados posteriormente . Método para preparar una formulación de Placebo 1) Disolver Levan y otros excipientes, si están presentes, en agua purificada bajo agitación de 200 a 500 revoluciones por minuto (rpm) . 2) Ajustar opcionalmente el pH de la solución utilizando una solución de ácido cítrico o NaOH. 3) Complementar el volumen final de la solución utilizando agua purificada. 4) Mezclar la solución bajo agitación de 200 a 500 rpm durante 15 minutos. 5) Dosificar la solución en cada cavidad de láminas tipo ampolla preformadas (utilizando típicamente una pipeta dispensadora) . 6) Congelar las ampollas rellenas a una temperatura en el intervalo de -20 a -110°C. 7) Secar por congelamiento las ampollas en un liofilizador . 8) Colocar la lámina tipo ampolla que contiene los liofilizados secos sobre la banda transportadora, continua, perforada de una máquina empaquetadora de ampollas para transportar las láminas tipo ampolla a través de la estación de sellado de la máquina empaquetadora . 9) Sellar las ampollas con una hoja delgada de tapadera y perforarlas en ampollas finales.
Cl . Formulaciones Las siguientes formulaciones se prepararon utilizando el método descrito anteriormente en la sección "B" , mediante el congelamiento de las ampollas a una velocidad de 0.1-2 °C/minuto en el paso 6.
Ejemplo 1 Ejemplo 4 Ejemplo 8 Ejemplo 13 C2. Formulaciones Las siguientes formulaciones se prepararon utilizando el método descrito anteriormente en la sección "B" en este documento, mediante el congelamiento de las ampollas a una velocidad de 20 - 160 °C/minuto en <4 minutos en el paso 6 .
Ejemplo 14 Ejemplo 16 Ejemplo 17 Ejemplo 18 Ejemplo 19 Ejemplo 20 Ejemplo 22 D. Método para, preparar formas de dosificación contienen Desmopresina ) Disolver Levan y otros excipientes, si están presentes, en agua purificada bajo agitación de 200 a 500 rpm.
) Disolver acetato de desmopresina en agua purificada y agregar a la solución preparada en el paso 1.
) Ajustar el pH de la solución utilizando una solución de ácido cítrico (5% en p/v) .
) Complementar el volumen final de la solución utilizando agua purificada.
) Mezclar la solución bajo agitación de 200 a 500 rpm durante 5-15 minutos.
) Dosificar la solución en las cavidades de láminas tipo ampolla preformadas (utilizando típicamente una pipeta dispensadora) .
) Congelar las ampollas rellenas a una temperatura en el intervalo de -20 a -110°C.
) Secar por congelamiento las ampollas en un liofilizador .
) Colocar la lámina tipo ampolla que contiene los liofilizados secos sobre la banda transportadora, continua, perforada de la máquina empaquetadora de ampollas para transportar las láminas tipo ampolla a través de la estación de sellado de la máquina empaquetadora . 0) Sellar las ampollas con una hoja delgada de tapadera y perforarlas en ampollas finales.
E. Formulaciones de Desmopresina Las siguientes formulaciones liofilizadas de desmopresina se prepararon utilizando el método descrito anteriormente en la sección "D" , mediante el congelamiento de las ampollas a una velocidad de 0.1-2 °C/minuto o 20-160°C/minuto en el paso 7.
Ejemplo 23 Ejemplo 25 Ejemplo 26 Ejemplo 27 Ejemplo 28 Ejemplo 29 Ejemplo 31 F. Método para preparar formas de dosificación que contienen Loratadina 1) Dispersar goma de guar en agua purificada bajo agitación . 2) Preparar una solución de levan y otros excipientes en agua bajo agitación y agregar esta solución en la solución de goma de guar obtenida en el paso 1 bajo agitación de 200-500 rpm.
) Agregar loratadina a la solución obtenida en el paso 2 bajo agitación continua de 200-500 rpm.
) Homogenizar la suspensión de Loratadina durante 10-20 minutos para formar una suspensión uniforme.
) Ajustar el pH de la suspensión utilizando una solución de ácido cítrico (5% en p/v) .
) Complementar el volumen final de la suspensión utilizando agua purificada.
) Mezclar la suspensión bajo agitación de 200 a 500 rpm durante 5-15 minutos.
) Dosificar la suspensión preparada en cada cavidad de láminas tipo ampolla preformadas con agitación intermedia de la suspensión para mantener la uniformidad.
) Congelar las ampollas rellenas a una temperatura en el intervalo de -20 a -110°C 0) Secar por congelamiento las ampollas en un liofilizador . 1) Colocar la lámina tipo ampolla que contiene los liofilizados secos sobre la banda transportadora, continua, perforada de una máquina empaquetadora de ampollas para transportar las láminas tipo ampolla a través de la estación de sellado de la máquina empaquetadora . 12) Sellar las ampollas con una hoja delgada de tapadera y perforarlas en ampollas finales.
G. Formulaciones de Loratadina Las siguientes formulaciones liofilizadas de Loratadina se prepararon utilizando el método descrito anteriormente en la sección "F" , mediante el congelamiento de las ampollas a una velocidad de 0.1-2 °C/minuto o 20-160°C/minuto en el paso 9.
Ejemplo 33 Ejemplo 35 H. Método para preparar formas de dosificación que contienen Famotidina 1) Dispersar goma de xantano o goma de guar en agua purificada bajo agitación. 2) Disolver levan en la solución obtenida en el paso 1 bajo agitación de 200-500 rpm. 3) Agregar Famotidina a la solución del paso 2 bajo agitación continua de 200-500 rpm hasta que se forme una suspensión apropiada. 4) Homogenizar la suspensión de Famotidina obtenida en el paso 3 durante 10 minutos para formar una suspensión uniforme . 5) Ajustar el pH de la suspensión utilizando NaOH 0.1 N. 6 ) Complementar el volumen final de la suspensión utilizando agua purificada. 7) Mezclar la suspensión bajo agitación de 200 a 500 rpm durante 5-15 minutos adicionales. 8) Dosificar la suspensión preparada en cada cavidad de láminas tipo ampolla preformadas con agitación intermedia de la suspensión para mantener la uniformidad. 9) Congelar las ampollas rellenas a una temperatura en el intervalo de -20 a -110°C. 10) Secar por congelamiento las ampollas en un liofilizador . 11) Colocar la lámina tipo ampolla que contiene los liofilizados secos sobre la banda transportadora, continua, perforada de la máquina empaquetadora de ampollas para transportar las láminas tipo ampolla a través de la estación de sellado de la máquina empaquetadora . 12) Sellar las ampollas con una hoja delgada de tapadera y perforarlas en ampollas finales.
I. Formulaciones de Famotldlna Las siguientes formas de dosificación de Famotidina bucodispersables se prepararon utilizando el método descrito anteriormente en la sección "H" , mediante el congelamiento de las ampollas a una velocidad de 0.1-2°C/minuto o 20-160°C/minuto en el paso 9.
Ejemplo 36 Ejemplo 37 Ejemplo 38 Ejemplo 39 J. Método para preparar formas de dosificación que contienen Montelukast sódico 1) Disolver Montelukast en agua purificada bajo agitación . 2) Disolver Levan y otros excipientes, si están presentes, en la solución de Montelukast del paso 1 bajo agitación de 200-500 rpm. 3) Complementar el volumen final de la solución utilizando agua purificada. 4) Mezclar la solución bajo agitación de 200 a 500 rpm durante 15 minutos adicionales. 5) Dosificar la solución en cada cavidad de ampollas preformadas . 6) Congelar las ampollas rellenas a una temperatura en el intervalo de -60 a -80°C. 7) Secar por congelamiento las ampollas en un liofilizador . 8) Colocar la lámina tipo ampolla que contiene los liofilizados secos sobre la banda transportadora, continua, perforada de la máquina empaquetadora de ampollas para transportar las láminas tipo ampolla a través de la estación de sellado de la máquina empaquetadora . 9) Sellar las ampollas con una hoja delgada de tapadera y perforarlas en ampollas finales.
K. Formulaciones de Montelukast sódico Las siguientes formas de dosificación de Montelukast bucodispersables se prepararon utilizando el método descrito anteriormente en la sección "J" , mediante el congelamiento de las ampollas a una velocidad de 0.1-2°C/minuto o 20-160°C/minuto en el paso 6.
Ejemplo 40 Ejemplo 41 Ejemplo 42 Ejemplo 43 Ejemplo 46 Ejemplo 47 L. Método para preparar formas de dosificación contienen Ondansetrón 1) Disolver levan, manitol, metil -parabenos , prop parabenos, agente para ajustar el pH, edulcorantes y/o saborizantes en agua purificada bajo agitación.
) Dispersar Ondansetrón bajo agitación de 200-500 rpm en la solución obtenida en el paso 1.
) Complementar el volumen final de la solución utilizando agua purificada.
) Mezclar la solución bajo agitación de 200 a 500 rpm durante 15 minutos adicionales.
) Dosificar la solución en cada cavidad de ampollas preformadas .
) Congelar las ampollas rellenas a una temperatura en el intervalo de -60 a -80°C.
) Secar por congelamiento las ampollas en un liofilizador .
) Colocar la lámina tipo ampolla que contiene los liofilizados secos sobre la banda transportadora, continua, perforada de la máquina empaquetadora de ampollas para transportar las láminas tipo ampolla a través de la estación de sellado de la máquina empaquetadora .
) Sellar las ampollas con una hoja delgada de tapadera y perforarlas en ampollas finales.
Formulaciones de Ondansetrón Las siguientes formas de dosificación de Ondansetrón bucodispersables se prepararon utilizando el método descrito anteriormente en la sección "L" , mediante el congelamiento de las ampollas a una velocidad de 0.1-2°C/minuto o 20-160°C/minuto en el paso 6.
Ejemplo 48 Ejemplo 49 N. Ejemplos Comparativos Ejemplo 50 Los liofilizados comparativos se prepararon de acuerdo con el método descrito anteriormente en la sección "B" en este documento, pero utilizando pululan en lugar de levan y congelando las ampollas a la velocidad de 20-260°C/minuto en < 4 minutos en el paso 6.
Ejemplo 51 Los liofilizados comparativos se prepararon de acuerdo con el método descrito anteriormente en la sección "B" en este documento, pero utilizando HPMC en lugar de levan y congelando las ampollas a la velocidad de 0.1-2°C/minuto en el paso 6.
Ejemplo 52 Los liofilizados comparativos se prepararon de acuerdo con el método descrito anteriormente en la sección "B" en este documento, pero utilizando HPMC en lugar de levan y congelando las ampollas a la velocidad de 20-160°C/minuto en < 4 minutos en el paso 6.
Ejemplo 53 Los liofilizados comparativos se prepararon de acuerdo con el método descrito anteriormente en la sección "B" en este documento, pero utilizando metilcelulosa en lugar de levan y congelando las ampollas a la velocidad de 0.1-2 °C/minuto en el paso 6.
Ejemplo 54 Los liofilizados comparativos se prepararon de acuerdo con el método descrito anteriormente en la sección "B" en este documento, pero utilizando metilcelulosa en lugar de levan y congelando las ampollas a la velocidad de 20-160°C/minuto en < 4 minutos en el paso 6.
Ejemplo 55 Los liofilizados comparativos se prepararon de acuerdo con el método descrito anteriormente en la sección "B" en este documento, pero utilizando goma de tragacanto en lugar de levan y congelando las ampollas a la velocidad de 0. l-2°C/minuto en el paso 6.
Ejemplo 56 Los liofilizados comparativos se prepararon de acuerdo con el método descrito anteriormente en la sección "B" en este documento, pero utilizando goma de tragacanto en lugar de levan y congelando las ampollas a la velocidad de 20-160°C/minuto en < 4 minutos en el paso 6.
Ejemplo 57 Los liofilizados comparativos se prepararon de acuerdo con el método descrito anteriormente en la sección "B" en este documento, pero utilizando gelatina de pescado en lugar de levan y congelando las ampollas a la velocidad de O .1-2 °C/minuto en el paso 6 Los liofilizados obtenidos fueron muy frágiles y se rompieron en piezas más pequeñas. No se pudo llevar a cabo ningún análisis adicional .
Ejemplo 58 Los liofilizados comparativos se prepararon de acuerdo con el método descrito anteriormente en la sección "B" en este documento, pero utilizando gelatina de pescado en lugar de levan y congelando las ampollas a la velocidad de 20-160°C/minuto en < 4 minutos en el paso 6.
Ejemplo 59 Los liofilizados comparativos se prepararon de acuerdo con el método descrito anteriormente en la sección "B" en este documento, pero utilizando gelatina de pescado en lugar de levan y congelando las ampollas a la velocidad de 0.1-2 °C/minuto en el paso 6.
Ejemplo 60 Los liofilizados comparativos se prepararon de acuerdo con el método descrito anteriormente en la sección "B" en este documento, pero utilizando gelatina de pescado en lugar de levan y congelando las ampollas a la velocidad de 20-160°C/minuto en < 4 minutos en el paso 6.
O. Pruebas de Desintegración Oa. Prueba de desintegración en caja de petri Esta prueba mide el tiempo de desintegración esperado de una composición de la invención en un medio acuoso lo cual es una indicación de su tiempo de desintegración en saliva.
La velocidad de desintegración de todos los liofilizados sobre un papel filtro húmedo se determinó de acuerdo con el método descrito en la solicitud del PCT WO2009002084 , página 12 párrafo 129, en donde la prueba se realizó a una temperatura de aproximadamente 25 ± 2°C.
Ob. Medición del Tiempo de Disolución Oral (ODT) de Placebos El tiempo de disolución de los liofilizados de placebo en la cavidad oral se determinó de acuerdo con el método descrito en la solicitud del PCT WO2009002084 , página 12 párrafo 132, en donde el liofilizado se colocó sobre la lengua de un humano adulto, saludable y luego se midió el tiempo para que se disolviera completamente mientras se friccionan los liofilizados entre la lengua y el paladar superior. El ODT promedio se calculó a partir de los datos obtenidos de 5 humanos adultos, saludables.
P. Método para someter a prueba el tiempo de Desintegración (DT In vitro) Esta prueba mide el tiempo de desintegración de las composiciones de la invención en un medio acuoso lo cual es una indicación de su tiempo de desintegración en saliva .
Equipo: Electrolab, Modelo: ED2 SAPO Procedimiento: El método se siguió de acuerdo con USP 31-NF 26 (General Chapters, <701>Disintegration) y Ph Eur. 1997 (2.9.1. Disintegration of tablets and capsules) .
El agua se vertió en el vaso de precipitados y se mantuvo a 37°C ± 0.5°C utilizando un baño de agua. Los liofilizados se colocaron en una plomada hecha de alambre de cobre con un diámetro de aproximadamente 0.5 mm (±0.05 mm) y una longitud de aproximadamente 15 mm. Los liofilizados luego se colocaron en la cesta de un montaje de estante de cestas y el instrumento se activó. El tiempo de desintegración se observó en segundos .
Q. Método para probar la Resistencia a la tracción Equipo: Engineering Systems (NOTTM) Ltd, Modelo: 5 kN Testing Machine Procedimiento: El método para determinar la resistencia a la tracción se introdujo en el instrumento. Los parámetros velocidad de prueba (15 mm/min) , modo de fractura, unidad (Newton, [N] ) , porcentaje de fractura (80%), límite bajo (0.1) y distancia entre los bordes de soporte (4.5 mm) se establecieron en el instrumento. Se utilizó una celda de carga de 10 kg y la resistencia a la tracción se calculó utilizando la siguiente fórmula: N/mm2 = 3 x Promedio (N) x Distancia entre dos ejes de soporte en mm 2 x (Espesor en mm)2 x (Diámetro en mm) El espesor y el diámetro se determinaron utilizando un calibrador de nonio.
La resistencia a la tracción de Nimulid-MD comercialmente disponible, una tableta bucodispersable de Nimesulida preparada por medio de una técnica de compresión convencional se descubrió que era 1.14 N/mm2.
R. Método de disolución Esta prueba mide la disolución (%) de un ingrediente activo de una composición de la invención en un medio acuoso la cual es una indicación de la velocidad de liberación del ingrediente activo de la composición.
Equipo: Varían, Modelo: VK7025 Procedimiento: El tiempo de disolución de los liofilizados que contienen un ingrediente activo se midió de la siguiente manera: El método se siguió de acuerdo con USP 32-NF 27 (General Chapters, <711>Dissolution) . Los medios de disolución (HCl 0.1 N, amortiguador de Fosfato pH 6.8, amortiguador de Acetato pH 4.5 o SLS al 0.5% en agua) se seleccionaron con base en el ingrediente activo de la composición. Los tazones de disolución se llenaron con un volumen apropiado de los medios (500 mL o 900 mL) con base en el ingrediente activo de la composición y la temperatura de los medios se mantuvo a 37°C + 0.5°C utilizando un baño de agua. El aparato utilizado fue USP tipo II (Paddle) y se ajustó a las rpm requeridas (50 rpm) de acuerdo con el procedimiento de prueba. Las muestras se retiraron de acuerdo con el punto de tiempo (5 minutos, 10 minutos, 15 minutos y 30 minutos) definidos en el procedimiento de prueba. Las muestras se analizaron de manera cromatográfica o por medio de luz UV de acuerdo con el procedimiento de prueba y el % de liberación se calculó.
Las velocidades de desintegración, ODT, DT in vitro, resistencia a la tracción y datos de Disolución para los liofilizados preparados de acuerdo con los ejemplos 1 a 37 y ejemplos comparativos 38 a 48 se presentan en la tabla 1.
Tabla 1 NA - No aplicable para la columna 3 ya que el tiempo de disolución oral se midió únicamente para los liofilizados de placebo.
NA - No aplicable para la columna 6 ya que el tiempo de disolución se midió únicamente para el liofilizado que contenía sustancias farmacológicas.
S . Prueba farmacocinética Una prueba comparativa se llevó a cabo para evaluar el perfil farmacocinético de la composición del Ejemplo 26 (240 µ9 de acetato de desmopresina, levan y manitol) (la composición de prueba) con una composición de referencia que comprendía 240 µ9 de acetato de desmopresina, gelatina de pescado y manitol (Minirin MeltMR) . La prueba se llevó a cabo en un diseño paralelo mediante la administración sublingual, individual de las composiciones respectivas a ocho conejos New Zealand en cada grupo de tratamiento. Se tomaron muestras de sangre en intervalos de tiempo especificados de cada grupo de tratamiento y se analizaron por el contenido de desmopresina .
Los parámetros farmacocinéticos se calcularon para los conejos individuales utilizando un análisis no-departamental . La velocidad y el grado de absorción de desmopresina fueron similares en las composiciones de prueba y de referencia y la prueba mediante la relación de referencia de Cmax (concentración pico o máxima) y AUCúi ima (Área Bajo la Curva calculada hasta el último momento de toma de muestras) estuvieron dentro de 20% de la composición de referencia. Además, la Cmax para la última composición fue más alta en comparación con la composición de referencia.

Claims (31)

REIVINDICACIONES
1. Una composición farmacéutica, caracterizada porque comprende una red de matriz abierta que lleva un ingrediente farmacéuticamente activo, en donde la red de matriz abierta comprende levan.
2. Una composición farmacéutica, caracterizada porque comprende una matriz que lleva un ingrediente farmacéuticamente activo, la matriz se desintegra rápidamente al contacto con un medio acuoso o con saliva, la matriz comprende levan.
3. Una composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 1 o 2, caracterizada porque el levan es el agente principal que forma la matriz.
4. Una composición farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-3, caracterizada porque la matriz comprende levan y manitol .
5. Una composición farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-3, caracterizada porque la matriz comprende levan y trehalosa.
6. Una composición farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-3, caracterizada porque la matriz comprende levan y rafinosa.
7. Una composición farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-6, caracterizada porque por lo menos 80% de la composición se disuelve en un medio acuoso o saliva dentro de 30 segundos.
8. Una composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 7, caracterizada porque por lo menos 80% de la composición se disuelve en un medio acuoso o saliva dentro de 10 segundos.
9. Una composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 1 o 2, caracterizado porque tiene una resistencia a la tracción de aproximadamente 0.05-1.6 N/mm2 y una alta velocidad de disolución de tal manera que por lo menos 80% de la composición se disuelve en un medio acuoso o saliva dentro de 30 segundos.
10. Una composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 9, caracterizada porque la composición se disuelve en un medio acuoso o saliva dentro de 10 segundos.
11. Una composición farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-10, caracterizada porque es una forma de dosificación oral.
12. Una composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 11, caracterizada porque está adaptada para la administración sublingual.
13. Una composición farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-12, caracterizada porque se puede obtener al sublimar un solvente de una preparación líquida que comprende el ingrediente activo y levan en un solvente.
14. Una composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 13, caracterizada porque la sublimación se lleva a cabo mediante el secado por congelamiento de la preparación.
15. Una composición farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-14, caracterizada porque el ingrediente activo es acetato de desmopresina .
16. Una composición farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-14, caracterizada porque el ingrediente activo es loratidina.
17. Una composición farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-14, caracterizada porque el ingrediente activo es famotidina.
18. Una composición farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-14, caracterizada porque el ingrediente activo es montelukast sódico.
19. Una composición farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-14, caracterizada porque el ingrediente activo es ondansetrón.
20. Un proceso para preparar una composición farmacéutica, caracterizado porque comprende sublimar un solvente de una preparación líquida que comprende un ingrediente farmacéuticamente activo y levan en el solvente.
21. Un proceso de conformidad con la reivindicación 20, caracterizado porque comprende: (a) introducir cantidades de dosificaciones unitarias de la preparación líquida en depresiones de un empaque tipo ampolla abierto; y (b) sublimar la preparación para obtener formas de dosificación unitarias sólidas dentro de las depresiones .
22. Un proceso de conformidad con la reivindicación 21, caracterizado porque la sublimación se lleva a cabo mediante el secado por congelamiento de la preparación.
23. Un proceso de conformidad con la reivindicación 20, caracterizado porque el solvente es agua .
24. Un proceso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 20-23, caracterizado porque el ingrediente activo es desmopresina .
25. Un proceso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 20-23, caracterizado porque el ingrediente activo es loratidina.
26. Un proceso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 20-23, caracterizado porque el ingrediente activo es famotidina.
27. Un proceso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 20-23, caracterizado porque el ingrediente activo es montelukast sódico.
28. Un proceso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 20-23, caracterizado porque el ingrediente activo es ondansetrón.
29. Un proceso para la preparación de una composición farmacéutica, caracterizado porque comprende: (a) preparar una solución que comprende levan y un ingrediente activo en un solvente; (b) congelar la solución; (c) sublimar el solvente de la solución congelada, en donde la composición farmacéutica obtenida de esta manera se desintegra dentro de 30 segundos al contacto con una solución acuosa o con saliva.
30. Un proceso de conformidad con la reivindicación 29, caracterizado porque se desintegra dentro de 10 segundos al contacto con una solución acuosa o con saliva.
31. Un proceso de conformidad con las reivindicaciones 29-30, caracterizado porque la composición es una composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-19.
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