MX2012010004A - Derivados de pirimidina y su uso en el tratamiento de enfermedades respiratorias tales como enfermedad pulmonar obstructiva cronica. - Google Patents

Abstract

Los compuestos de conformidad con la fórmula (I) son inhibidores de elastasa de neutrófilo, en donde A es CR1 o N; -X1-X2- es CR15=N- o -NR19-CO-; y R1-R6, R15, R15 y R19 son como se definió en las reivindicaciones.

Description

DERIVADOS DE PIRIMIDINA Y SU USO EN EL TRATAMIENTO DE ENFERMEDADES RESPIRATORIAS TALES COMO ENFERMEDAD PULMONAR OBSTRUCTIVA CRONICA Campo de la Invención Esta invención sé relaciona con compuestos heterocíclicos , que son derivados de pirimidina que tienen propiedades inhibitorias de elastasa de neutrofilo humano, y su uso en terapia.

Antecedentes de la Invención La elastasa de neutrofilo humana (HNE, por sus siglas en inglés) es una proteinasa de serina de 32 kDa encontrada en los gránulos azurofílicos de neutrofilos. Tiene un papel en la degradación de una amplia gama de proteínas de matriz extracelulares , incluyendo fibronectina, laminina, proteoglicanos , tipo III y colágenos tipo IV así como elastina (Bieth, G. In egulation of Matrix accumulation, Mecham, R. P. (Eds) , Academic Press, NY, USA 1986, 217-306) . HNE se ha considerado por mucho tiempo que desempeña un papel importante en homeostasis con la reparación y disposición de tejidos -dañados vía la degradación de las proteínas estructurales del tejido. Es también relevante en la defensa contra la invasión bacteriana por medio de la degradación del cuerpo bacteriano. Además de sus efectos en los tejidos de la matriz, HNE ha estado implicada en la sobreregulación en la Ref . : 233985 expresión del gen IL-8 y también induce la liberación IL-8 de las células epiteliales del pulmón. En los modelos animales de la Enfermedad Pulmonar Obstructiva Crónica inducida por exposición al humo de tabaco tanto inhibidores de molécula pequeña e inhibidores de proteína de HNE inhiben la respuesta inflamatoria y el desarrollo de enfisema ( right, J. L. et al. J. Respir. Crit. Care Med. 2002, 766, 954-960; Churg, A. et al. J. Respir. Crit. Care Med. 2003, 768, 199-207). Así, HNE puede desempeñar un papel en la destrucción de la matriz y en amplificar respuestas inflamatorias en enfermedades respiratorias crónicas en donde la afluencia del neutrofilo es un rasgo característico. De hecho, HNE se cree que desempeña un papel en varias enfermedades pulmonares, incluyendo la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD, por sus siglas en inglés) , fibrosis quística (CF, por sus siglas en inglés) , síndrome de distrés respiratorio agudo (ARDS, por sus siglas en inglés) , enfisema pulmonar, neumonía y fibrosis del pulmón. También está implicado en varias enfermedades cardiovasculares en las cuales el tejido remodelado está implicado, por ejemplo, en paro cardíaco y la generación de lesión del tejido isquémico después del infarto al miocardio agudo.

COPD es un término global que abarca tres diferentes condiciones patológicas, que contribuyen a la limitación del flujo de aire: bronquitis crónica, enfisema y enfermedad de las vías respiratorias pequeñas. Generalmente las tres existirán en grados que varían en los pacientes que se presentan con COPD, y los tres pueden ser debido a la inflamación mediada por neutrofilo, como es soportado por el número incrementado de neutrofilos observados en fluidos de lavado broncoalveolar (BAL, por sus siglas en inglés) de pacientes con COPD (Thompson, A. B.; Daughton, D.; et al. Am. Rev. Respir. Dis. 1989, 140, 1527-1537). El patógeno principal determinante en COPD se ha considerado por mucho tiempo que es el equilibrio de proteasa-anti-proteasa (también conocido como la "hipótesis elastasa : anti-elastasa" ) , en la cual un desequilibrio de HNE y antiproteasas endógenas tales como al-antitripsina (OÍI-AT) , inhibidor de proteasa de leucocito secretor (SLPI, por sus siglas en inglés) y pre-elafina conduce a varios trastornos inflamatorios de COPD. Individuos que tienen una deficiencia genética del inhibidor de proteasa acl-antitripsina desarrollan enfisema que aumenta en severidad en un cierto plazo (Laurrell, C. B . ; Erikkson, S Scand. J. Clin. Invest. 1963 15, 132-140). Un exceso de HNE es por lo tanto destructivo, conduciendo al colapso de la morfología pulmonar con la pérdida de elasticidad y destrucción de uniones alveolares de vías respiratorias en el pulmón (enfisema) mientras que aumenta simultáneamente la permeabilidad microvascular y la hipersecreción de moco (bronquitis crónica) .

Sumario de la Invención Esta invención proporciona compuestos nuevos que son inhibidores de HNE, y son útiles en el tratamiento de enfermedades o condiciones en las cuales la actividad de HNE desempeña una parte.

Descripción Detallada de la Invención En una modalidad, la invención proporciona un compuesto de la fórmula (I) : en donde A es C-R1 O N; R1 y R2 son seleccionadas de hidrógeno, halógeno, nitro, ciano, -S(0)nR7, amino, raono-o di-alquilamino-Cx-Ce , -NHCOR8, -NH(C=0)NHR9, -NHS02R10, alquilo-Ci-C6, alquenilo-C2-C6, alquinilo-C2-C6 , hidroxilo, alcoxi -Ci-C6 o alqueniloxi-C2-C6 en donde alquilo-Ci-C6 y alcoxi -Ci-C6 se pueden substituir adicionalmente con uno a tres idénticos o diferentes radicales seleccionados del grupo que consiste de, halógeno, hidroxi y alcoxi-C!-C4; n es 0, 1 o 2; R4 es hidrógeno; R3 y R5 son seleccionados independientemente del hidrógeno, halógeno y alquilo-C;].-C6 que se pueden substituir adicionalmente con halógeno; R7 se selecciona de alquilo-Ci-C6 , hidroxi -alquilo-C!-C6 , alcoxi -C1-C4 , amino, mono- o di-alquilamino-Ci-C4 , hidroxicarbonilo, aminocarbonilo, cicloalquilo-C3-C6, fenilo o alquenilo-C2-C6 ; en donde cicloalquilo-C3-C6 se puede substituir con uno o más de alquilo-Ci-C6, hidroxilo y alcoxi-C1-C4 y fenilo se pueden substituir con uno o más de halógeno, ciano, alquilo-C1-C , difluorometilo, trifluorometilo, difluorometoxi , trifluorometoxi y alcoxi -C1- C4 ,- R8 y R9 son seleccionados independientemente de hidrógeno y alquilo-Ci-C6, y R10 es alquilo-Ci-C6 ; R6 es -C02R11, -CONR12R13 o -COR14; -X^X2- es -CR15=N- o -NR19-CO-; R12 es hidrógeno o alquilo-Ci-Ce; R11, R13, R14 cada uno representa independientemente un radical de la fórmula - [Alk^p- [Q]t- [Alk2]q-Z en donde p, q y t son independientemente 0 o 1 con la condición de que p, q y t no sean simultáneamente 0; Alk1 y Alk2 cada uno representa independientemente un radical alquileno-Ci-C6 ; Q representa un radical mono o bicíclico carbocíclico o heterocíclico divalente que tiene 3-9 miembros del anillo; Z es (i) un anillo heterocíclico monocíclico de 5 o 6 miembros del anillo o un sistema de anillo heterocíclico enlazado con con puentes de 7 u 8 miembros del anillo, en donde los heteroátomos del anillo son nitrógeno, el anillo monocíclico o sistema del anillo enlazado con puentes está ligado al resto de la molécula vía un carbono del anillo, y en donde un nitrógeno del anillo puede ser cuaternizado por la substitución por alquil C!-C3 o bencilo el último está opcionalmente substituido en el anillo fenilo del mismo; o (ii) -N(RA) (RB) en donde RA y RB son independientemente hidrógeno, o un grupo- alquilo-Ci-C6 , cicloalquilo-C3-C6 , o un grupo fenil-alquilo (Ci-Cs) opcionalmente substituido en el anillo fenilo del mismo; o, tomados junto con el nitrógeno al cual están unidos forman un anillo heterocíclico monocíclico de 5 a 7 átomos del anillo que puede contener un heteroátomó seleccionado de N, O y S; o (iii) -N+ (RA)> (RB) (Rc) en donde RA, RB y Rc son independientemente un grupo alquilo-C!-C6 , cicloalquilo-C3-C6 , o un grupo fenil -alquilo (Cn.-Ce) substituido opcionalmente en el anillo fenilo del mismo; o RA es un grupo alquilo-Ci-C6 , cicloalquilo-C3-C6 , o un grupo fenil-alquilo (Ci-C3) substituido' opcionalmente en el anillo fenilo del mismo y RB y Rc tomados junto con el nitrógeno al cual están unidos forman un anillo heterocíclico monocíclico de 5 a 7 átomos del anillo que pueden contener otro heteroátomo seleccionado de N, O y S; o RA, RB y Rc tomados junto con el nitrógeno al cual están unidos forman un sistema de anillo heterocíclico enlazado con puentes de 7 u 8 miembros del anillo; (iv) - NRAC ( =NRB) NRCRD en donde RA, RB, Rc y RD son independientemente hidrógeno o alquil-Ci-C6 ; o dos de RA, RB, Rc y RD son independientemente hidrógeno o alquilo-Ci-C6 , mientras que los otros dos tomados juntos representan un radical alquileno-Ci-C6 ; o (v) -C(=NRA)NRBRC, en donde RA, RB y Rc son independientemente hidrógeno o alquilo-Ci-C6; o RA, RB y Rc es hidrógeno o alquilo-Ci-C6 , mientras que los otros dos tomados juntos representan un radical alquileno-C;i.-C6 ; (vi) -NRAC (=NRC)RB, en donde RA, RB y Rc son independientemente hidrógeno o alquilo-Ci-C6; o cualquiera de RA, RB y Rc es hidrógeno o alquilo-Ci-C6, mientras que los otros dos tomados juntos representan un radical alquileno-Ci-C6 ; R19 es seleccionado de hidrógeno, alquilo (Ci-C3) , fenilo, heteroarilo monociclico que tiene 5 o 6 átomos del anillo, fenil-alquilo (CI-CÉ) , hidroxi -alquilo (Ci-Ce) , y trifluorometilo; R15 es seleccionado de fenil-alquilo (Ci-C6) , nitrilo (-CN) , NH2-alquilo (Ci-C6) , NHRE-alquilo (Ci-C6) , NRERF-alquilo (Ci-C6) , -COOH, -CORE, - S02RE, -CONH2, -CONHRE, -S02NHRE, -CONRERF, y -S02NRERF, en donde RE y RF son independientemente un fenil-alquilo (Ci-C6) , o heteroarilo monocíclico que tiene 5 o 6 átomos del anillo, o RE y RF cuando están unidos al mismo átomo de nitrógeno forman un anillo amino cíclico.

Los compuestos de la fórmula (I) anteriores de los mismos se pueden preparar en la forma de sales, particularmente sales farmacéuticamente aceptables, N-óxidos, hidratos y solvatos de los mismos. Cualquier reivindicación a un compuesto aquí, o la referencia a los "compuestos de la invención" , los "compuestos a los cuales se refiere la invención", "compuestos de la fórmula (I)", y similares incluyen tales compuestos si o no en forma de sal, N-óxido, hidrato o solvato.

Los compuestos de la invención se pueden utilizar en el tratamiento o prevención de enfermedades en las cuales H E está implicada, por ejemplo la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD) , bronquitis crónica, fibrosis de pulmón, neumonía, síndrome de distrés respiratorio agudo (ARDS) , enfisema pulmonar, enfisema inducido por fumar y fibrosis quística.

Por lo tanto otros aspectos de la invención son (i) una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la invención y un portador o excipiente farmacéuticamente aceptable; y (ii) el uso de un compuesto de la invención para la fabricación de un medicamento para el tratamiento o prevención de una enfermedad o una condición en las cuales HNE está implicada.

Terminología Como es utilizado aquí, el término "alquil-Ca-Cb" en donde a y b son números enteros se refiere un radical alquilo de cadena recta o ramificada que tiene átomos de carbono desde a hasta b. Así cuando a es 1 y b es 6, por ejemplo, el término incluye metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, t-butilo, n-pentilo y n-hexilo.

Como es utilizado aquí el término "alquenilo-Ca-Cb" en donde a y b son números enteros se refiere a una porción alquenilo de cadena recta o ramificada que tiene desde a hasta b átomos de carbono que tienen por lo menos un enlace doble de estereoquímica de E o Z en donde son aplicables. Así cuando a es 2 y b es 6, por ejemplo, el término incluye-, por ejemplo, vinilo, alilo, 1- y 2-butenilo y 2 metil-2-propenilo.

Como se utiliza aquí el término "alquinilo-Ca-Cb" en donde a y b son números enteros se refiere a grupos hidrocarburo de cadena recta o cadena ramificada que tienen átomos de carbono desde a hasta b y que tienen además un enlace triple. Así cuando a es 1 y b es 6, por ejemplo, el término incluye por ejemplo, etinil ( -C=CH) , 1-propinilo, 1- y 2-butinilo, 2-metil- 2-propinilo, 2-pentinilo, 3-pentinilo, 4-pentinilo, 2-hexinilo, 3-hexinilo, 4-hexinilo y 5-hexinilo.

Como es utilizado aquí el término "radical alquileno-Ca-Cb divalente" en donde a y b son números enteros, se refiere a una cadena de hidrocarburo saturada que tiene átomos de carbono desde a hasta b y dos valencias insatisfechas.

Como se utiliza aquí el término "radical alquenileno-Ca-Cb divalente" en donde a y b son números enteros, se refiere a una cadena de hidrocarburo divalente que tiene átomos de carbono desde a hasta b, y por lo menos a un enlace doble.

Como es utilizado aquí el término sin restricciones "carbocíclico" se refiere a un radical mono, bi- o tricíclico o radical monocíclico o bicíclico enlazado con puentes que tienen hasta 16 átomos del anillo, todos de los cuales son carbono, e incluyen arilo y cicloalquilo . Un radical carbocíclico enlazado con puentes tiene un anillo monocíclico o bicíclico con dos átomos del anillo unidos por un puente de alquileno, tal como radicales de biciclo [2.2.2] octano, biciclo [3.1.1] heptano y adamantaño.

Como es utilizado aquí el término sin restricciones "cicloalquilo" se refiere a un radical carbocíclico saturado monocíclico desde 3-8 átomos de carbono e incluye, por ejemplo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo, biciclo [2.2.2] octanilo y adamantañilo .

Como es utilizado aquí el término sin restricciones "arilo" se refiere a un radical mono, bi- o tricíclico, carbocíclico aromático e incluye radicales que tienen dos anillos aromáticos monocíclicos carbocíclicos que son ligados directamente por un enlace covalente. Ilustrativo de tales radicales son fenilo, bifenilo y naftilo.

Como es utilizado aquí el término sin restricciones "heteroarilo" se refiere a un radical aromático mono, bi- o tricíclico que contiene uno o más heteroátomos seleccionados de S, N y O, e incluye radicales que .tienen dos tales anillos monocíclicos, o un anillo monocíclico y un anillo arilo monocíclico, que están ligados directamente por un enlace covalente. Ilustrativo de tales radicales son tienilo, benztienilo, furilo, benzfurilo, pirrolilo, imidazolilo, bencimidazolilo, tiazolilo, benztiazolilo, isotiazolilo, bencisotiazolilo, pirazolilo, oxazolilo, benzoxazolilo, isoxazolilo, bencisoxazolilo, isotiazolilo, triazolilo, benztriazolilo, tiadiazolilo, oxadiazolilo, piridinilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, triazinilo, indolilo e indazolilo. En donde un anillo heteroarilo contiene un nitrógeno sp2 tal como en el caso de piridina o imidazol, ese nitrógeno puede ser un nitrógeno cuaternario como en piridinio o imidazolio.

Como es utilizado aquí el término sin restricciones "heterociclilo" o "heterocíclico" o "heterocicloalquilo" incluye "heteroarilo" como es definido arriba, y en su significado no aromático se relaciona con un radical no aromático mono, bi- o tricíclico o enlazado con puentes monocíclico o bicíclico que contiene uno o más heteroátomos seleccionados de S, N y O, y con grupos que consisten en un radical no aromático monocíclico que contiene uno o más tales heteroátomos que están unidos covalentemente a otro tal radical o a un radical monocíclico carbocíclico . Un radical heterocíclico enlazado con puentes tiene un anillo monocíclico o bicíclico que contiene por lo menos un átomo del anillo de S, N u O con dos átomos del anillo, tales como dos carbonos del anillo, o un nitrógeno del anillo y un carbono del anillo, unidos por un puente de alquileno, tal como radicales de 1-aza-biciclo [2.2.2] octano . En donde un nitrógeno del anillo es enlazado por puentes de esta manera, además puede ser substituido como un centro de nitrógeno cuaternario. Ilustrativo de tales radicales son grupos pirrolilo, furanilo, tienilo, piperidinilo, imidazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo, pirazolilo, piridinilo, pirrolidinilo, pirimidinilo, morfolinilo, piperazinilo, indolilo, morfolinilo, benzfuranilo, piranilo, isoxazolilo, bencimidazolilo, metilenodioxifenilo, etilenodioxifenilo, maleimido, succinimido y l-aza-biciclo [2.2.2] octanilo o 1 metil-l-aza-biciclo [2.2.2] octanilo .

A menos que se especifique lo contrario en el contexto en el cual ocurre, el término "substituido" como es aplicado a cualquier porción aquí significa substituido con hasta cuatro sustituyentes compatibles, que independientemente pueden ser, por ejemplo, alquilo-Ci-Cg, cicloalquilo, alcoxi-Ci-C6/ hidroxi, hidroxil-alquilo-Ci-C6, mercapto, mercapto-alquilo-C;].-C6 , alquiltio-Ci-C6 , fenilo, heteroarilo moñocíclico que tiene 5 o 6 átomos del anillo, halo (incluyendo fluoro, bromo y cloro) , trif luorometilo, trifluorometoxi , nitro, nitrilo (-CN), oxo, -COOH, -COORG, -CORG, -S02RG, -CONH2, -S02NH2, -CONHRG, -S02NHRG, -CONRGRH, -S02NRGRH, -N¾, -NHRG, -NRGRH, -OCONH2, -OCO HRG, -OC0NRGRH, -NHCORG, -NHCOORG -NRHCOORG, -NHS02ORG, -NRHS02OH, -NRHS02ORG, -NHCONH2, -NRGCONH2, -NHCONHRH- NRGCONHRH, - NHCONRGRH o -NRGCONRGRH en donde RG y RH son independientemente un alquilo-Ci-C6, cicloalquilo-C3-C6, fenilo o heteroarilo moñocíclico que tiene 5 o 6 átomos del anillo, o RG y RH cuando están unidos al mismo átomo de nitrógeno forman un anillo amino cíclico, tal como piperidinilo, morfolinilo o piperazinilo . Un "sustituyente opcional" puede ser uno de los grupos sust ituyentes anteriores.

Como es utilizado aquí el término "sal" incluye sales de adición de bases y adición de ácido. Los compuestos de la invención que son ácidos pueden formar sales, incluyendo sales farmacéu icamente aceptables, con bases tales como hidróxidos metálicos alcalinos, por ejemplo hidróxido de sodio y potasio; hidróxidos alcalinos por ejemplo hidróxidos de calcio, bario y magnesio; con bases orgánicas por ejemplo N-metil-D-glucamiria, tris (hidroximetilo) amino-metano de colina, L-arginina, L-lisina, N-etil piperidina, dibencilamina y similares. Aquellos compuestos (I) que son básicos pueden formar sales, incluyendo sales farmacéuticamente aceptables con ácidos inorgánicos, por ejemplo con ácidos hidrohalicos tales como ácidos clorhídricos o bromhídricos, ácido sulfúrico, ácido nítrico o ácido fosfórico y similares, y con ácidos orgánicos por ejemplo con ácido acético, tartárico, succínico, fumárico, maleico, málico, salicílico, cítrico, metanosulfónico, p-toluenosulfónico, benzoico, bencenosulfónico, glutámico, láctico, y mandélico y similares. Esos compuestos (I) que tienen un nitrógeno cuaternario también pueden formar sales cuaternarias con un contra- ión farmacéuticamente aceptable tal como cloruro, bromuro, acetato, formato, p-toluenosulfonato, succinato, hemi-succinato, naftaleno-bis sulfonato, metanosulfonato, xinafoato, y similares.

Los compuestos de la invención que contienen uno o más centros quirales potenciales o reales, debido a la preséncia de átomos de carbono asimétricos, pueden existir como un número de diastereoisómeros con estereoquímica o S en cada centro quiral . La invención incluye todos tales diastereoisómeros y mezclas de los mismos.

En los compuestos de la invención de la fórmula (I) , en cualquier combinación compatible: El anillo que contiene A es un anillo fenilo o 3-piridilo. R1 y R2 son seleccionados de cualquiera de los tipos de sustituyente para los cuales se definen en relación a la fórmula (I) , incluyendo hidrógeno, halógeno tal como fluoro y cloro, nitro, ciano, -S (0) 2 (alquiloCi-C3) tal como ¦ metanosulfonilo, amino, mono o di-alquilamino-Ci-C6 tal como metilamino y dimetilamino, -NHC0CH3 , -NH (C=0) NHCH3, -NHS02CH3, alquilo-Ci-C6 .tal como metilo, etilo o n o iso-propilo, alquenilo-C2-C6 tal como vinilo o alilo, alquinilo-C2-C6 tal como CH=C-, hidroxilo, alcoxi-Ci-Cg tal como metoxi o etoxi o alqueniloxi-C2-C6 tal como aliloxi, en donde alquil-Ci-C3 y alcoxi-Cx-Cg se pueden substituir adicionalmente con uno a tres radicales idénticos o diferentes seleccionados del grupo que consiste de halógeno tal como fluoro, hidroxi y alcoxi-C!-C4.

En un tipo de compuesto de la invención, el anillo que contiene A es fenilo, R1 es hidrógeno, y R2 es hidrógeno o 2- metanosulfonilo . En otro tipo, el anillo que contiene A es 3- piridilo y R2 es hidrógeno o 2-metanosulfonilo .

R3 y R5 también pueden ser seleccionados de cualquiera de los tipos de sustituyente para los cuales son definidos en relación a la fórmula (I) , tal como hidrógeno, fluoro, cloro o bromo, y alquilo-Ci-C6 tal como metilo que se puede substituir adicionalmente con halógeno como en el caso de trifuorometilo . En un tipo de compuesto de la invención R5 es hidrógeno y R3 es bromo 3 -trifluorometilo, 3-cloro o 3-bromo.

R6 es -COaR11, -CONR12R13 o -COR14 en donde R11, R13, R14 cada uno representa independientemente un radical de la fórmula - [Alk^p- [Q]t- [Alk2]q-Z en donde , q y t son independientemente 0 o 1 siempre que p, q y t no sean simultáneamente 0; Alk1 y Alk2 cada uno representan independientemente un radical alquileno-Cx-Ce tal como -CH2-, -CH2CH2- o CH2CH2CH2-; Q representa un radical mono o bicíclico carbocíclico o heterocíclico divalente que tiene 3-9 miembros del anillo, tales como un radical 1 , 3 -ciclopentileno, 1 , 4 -ciclohexileno, 1-4-fenileno, 2 , 5 -piridinileno, 1 , 4-piperidinileno, o 1,4-piperazinileno; Z es (i) un heterociclo de nitrógeno monocíclico de 5 o 6 miembros del anillo tales como un anillo de piridilo o imidazolilo o un sistema heterocíclico de nitrógeno enlazado con puentes de 7 u 8 miembros del anillo tales como un anillo 1-aza-biciclo [2.2.2] octano, el anillo monocíclico o el sistema de anillo enlazado con un puente está ligado al resto de la molécula vía un carbono del anillo, y en donde un nitrógeno del anillo puede ser cuaternizado mediante la substitución por alquilo-Ci-C3 tal como metilo, por fenilo o por bencilo, el último es opcionalmente substituido en. el anillo fenilo del mismo; o (ii) -N(RA) (RB) en donde RA y RB son independientemente hidrógeno, o un grupo alquilo-C!-C6 tal como metilo, etilo o n-o isopropilo, un grupo cicloalquilo-C3-C6 tal como un grupo ciclopropilo, ciclopentilo o ciclohexilo, o un grupo fenilo- alquilo (d-C6) tal como bencilo, opcionalmente substituido en el anillo fenilo del mismo; o, tomado junto con el nitrógeno al cual están unidos forman un anillo heterocíclico monocíclico de 5 a 7 átomos del anillo que pueden contener un heteroátomo adicional seleccionado de N, 0 y S, tal como una piperidina, piperazina o un anillo de morfolina; o (iii) -N+(RA) (RB) (Rc) en donde RA, RB y Rc son independientemente un grupo de alquil-Ci-Cg tal como metilo, etilo o n- o isopropilo, un grupo cicloalquilo-C3-C6 tal como ciclopropilo, ciclopentilo o ciclohexilo, o un grupo fenil-alquilo (Ci-C6) tal como bencilo, opcionalmente substituido en el anillo fenilo del mismo; o RA es un grupo alquilo-C!-C6 tal como metilo, etilo o n- o isopropilo, un grupo cicloalquilo-Ci-C6 tal .como ciclopropilo, ciclopentilo o ciclohexilo, o un grupo fenil-alquilo- (Ci-C6) tal como bencilo, opcionalmente substituido en el anillo fenilo del mismo y RB y Rc tomados junto con el nitrógeno al cual están unidos forman un anillo heterocíclico monocíclico de 5 a 7 átomos del anillo que puedan contener un heteroátomo seleccionado de N, O y S, tal como una piperidina, una piperazina o un anillo de morfolina; o RA, RB y Rc tomados junto con el nitrógeno al cual están unidos forman un anillo del sistema heterocíclico enlazado con un puente de 7 u 8 miembros del anillo; (iv) -NRAC(=NRB)NRCRD en donde RA, RB, Rc y RD son independientemente hidrógeno o alquilo-Ci-C6 tal como metilo; o cualquiera de dos de RA, RB, Rc y RD son independientemente hidrógeno o alquilo-Cx-Ce, mientras que los otros dos tomados juntos representan un radical alquileno-Ci-C3 tal como -CH2-, -CH2CH2- o -CH2CH2CH2-; o (v) -C(=NRA)NRBRC, en donde RA, RB y Rc son independientemente hidrógeno o alquilo-Ci-C6 tal como metilo; o cualquiera de RA, RB y Rc es hidrógeno o alquilo-Ci-C6 tal como metilo, mientras que los otros dos tomados juntos representan un radical alquileno-Ci-C6 tal como -CH2-, -CH2CH2- o -CH2CH2CH2- ; (vi) -NRAC (=NRC) RB, en donde RA, RB y Rc son independientemente hidrógeno o alquilo-Ci-C6 tal como metilo; o RA, RB y Rc es hidrógeno o alquilo-Ci-C6 tal como metilo, mientras que los otros dos tomados juntos representan un radical alquileno-Cx-Ce tal como -CH2-, -CH2CH2- o -CH2CH2CH2- .

Sustituyentes más complejos R6 incluyen aquellos representados por -CC^R11, CONR12R13 o -COR14 en donde R11, R13 y R14 tienen la fórmula - [Alk1] p- [Q] t- [Alk2] -Z en donde - [Alk1] p- [Q] t- [Alk2] -Z se selecciona de las estructuras (IV) y (V) en donde V1 y V2 son cada uno independientemente 0, 1, 2, 3 o 4 y X es un radical mono o bicíclico carbocíclico o heterocíclico divalente que tiene 3-9 miembros del anillo tales como 1,4-ciclohexileno, 1 , 3 -ciclopentileno, 1, 4-fenileno, o 2 , 4-piridinileno, y Z es seleccionado de las estructuras (VI) -(XVI) en donde RA, RB, Rc, y RD son como se definió en relación a la fórmula (I) , y V1, V2, y V3 son cada uno independientemente 0 , 1 , 2 , 3 o 4.

(XII) . ( iii) (XIV) Los átomos de nitrógeno de amina y piridina, en donde están presentes en grupos (VI) -(XIV), pueden ser cuaternizados con un grupo alquilo-Cx-Ce o bencilo opcionalmente substituido.

En un tipo de compuesto de la invención, R6 tiene la fórmula -C02R1:L en donde R11, representa un radical de la fórmula -Alk2-Z, en donde Alk2 y Z son como se definió y discutió arriba. Por ejemplo en este tipo de compuesto, Alk2 puede ser -CH2-, -CH2CH2- o -CH2CH2CH2- y Z puede ser -N(RA) (RB) o -N+(RA) (RB) (Rc) en donde RA, RB y Rc son independientemente un grupo alquilo-Ci-Ce tal como metilo, etilo o n- o isopropilo, un grupo cicloalquilo-C3-C6 tal como ciclopropilo, ciclopentilo o ciclohexilo, o un grupo fenil -alquilo- (Ci-C6) tal como bencilo, opcionalmente substituido en el anillo fenilo del mismo. Así, R6 puede ser -C02CH2CH2N (CH3) 2 o -C02CH2CH2N+ (CH3) 3 - X^X2- es -CR15=N- o -NR19-C0-, en donde R15 y R19 son como se definió arriba con referencia a la fórmula (I) . Así R19 puede ser, por ejemplo hidrógeno, metilo, etilo, n- o iso-propilo, 2-, 3- o 4-piridilo, 2- o 3-tienilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, imidazolilo, bencilo, hidroximetilo, 2-hidroxietilo, o trifluorometilo; y R15 puede ser, por ejemplo bencilo; nitrilo (-CN); aminometilo; 2 -aminoetilo; NHRE-alquilo- (Ci-C6) en donde RE es metilo o etilo y alquilo- (Ci-C6) es -CH2- o -CH2CH2-; NRERF-alquilo (Ci-C6) en donde RE y RF son independientemente metilo o etilo y el alquilo (Ci-C6) es -CH2- o -CH2CH2-; -COOH; o -CORE, -S02RE, -CONH2, -CONHRE, -S02NHRE, -CONRERF, o -S02NRERF, en donde RE y RF es independientemente metilo o etilo, o RE y RF cuando está unido a la misma forma del átomo de nitrógeno forma un anillo aminocíclico .

Ejemplos de grupos específicos R1-R6 incluyen aquellos presentes en los compuestos de los ejemplos aquí.

La utilidad terapéutica de los presentes compuestos es pertinente a cualquier enfermedad que sea conocida por lo menos para ser mediada parcialmente por la acción de elastasa de neutrofilo humano. Por ejemplo, los presentes compuestos pueden ser beneficiosos en el tratamiento de enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD) , fibrosis quística (CF) , síndrome de distrés respiratorio agudo (ARDS) , enfisema pulmonar, neumonía y fibrosis pulmonar.

La presente invención también se refiere a formulaciones farmacéuticas que comprenden, como ingrediente activo, un compuesto de la invención. Otros compuestos pueden ser combinados con los compuestos de esta invención para la prevención y tratamiento de. enfermedades inflamatorias del pulmón. Así la presente invención también se refiere a composiciones farmacéuticas para prevenir y tratar enfermedades inflamatorias del pulmón que comprenden una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la invención y uno o más otros agentes terapéuticos.

Los agentes terapéuticos apropiados para una terapia de combinación con los compuestos de la invención incluyen: (1) un corticoesteroide, por ejemplo fluticasona o budesonida; (2) un agonista del adrenoreceptor ß2, por ejemplo salmeterol o formeterol; (3) un modulador de leucotrieno, por ejemplo montelukast o pranlukast; (4) agentes anticolinérgicos , por ejemplo antagonistas del receptor muscarinico-3 (M3) selectivo tales como bromuro de tiotropio; (5) inhibidores de fosfodiesterasa- IV (PDE-IV) , por ejemplo roflumilast o cilomilast; (6) un agente antitusivo, tal como codeína o dextramorfan; y (7) un agente antiinflamatorio no esteroide (NSAID) , por ejemplo ibuprofeno o cetoprofeno.

La proporción en peso de los primero y segundo ingredientes activos se puede variar y dependerá de la dosis efectiva de cada ingrediente. Generalmente, una dosis efectiva de cada uno será utilizada.

La magnitud de la dosis profiláctica o terapéutica de un compuesto de la invención, por supuesto, variará con la naturaleza de la severidad de la condición que será tratada y con el compuesto particular y su ruta de administración, y estará generalmente determinada por ensayo clínico como se requiere en el arte farmacéutico. También variará de acuerdo con la edad, peso y la respuesta del paciente individual. En general el intervalo de dosis diaria estará dentro del intervalo de aproximadamente 0.001 mg hasta aproximadamente 100 mg por kg de peso corporal de un mamífero, preferiblemente 0.01 mg hasta aproximadamente 50 mg por kg, y lo más preferiblemente 0.1 mg hasta 10 mg por kg, en dosis solas o divididas. Por otra parte, puede ser necesario utilizar dosificaciones fuera de estos límites en algunos casos .

Otro aspecto de la presente invención proporciona las composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de la invención y un portador farmacéuticamente aceptable. El término "composición", como en la composición farmacéutica, está previsto que abarque un producto que comprende los ingredientes activos, y los ingredientes inertes (excipientes farmacéuticamente aceptables) que componen el portador, así como cualquier producto que resulte, directamente o indirectamente, de la combinación, complexación o agregación de cualquiera de dos o más de los ingredientes, o de la disociación de uno o más de los ingredientes, o desde otros tipos de reacciones o interacciones de uno o más de los ingredientes. Por lo tanto, las composiciones farmacéuticas de la presente invención comprenden cualquier composición hecha mezclando un compuesto de la invención, los ingredientes activos adicionales, y excipientes farmacéuticamente aceptables.

Las composiciones farmacéuticas de la presente invención comprenden un compuesto de la invención como un ingrediente activo o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y también pueden contener un portador farmacéuticamente aceptable y opcionalmente otros ingredientes terapéuticos. El término "sales farmacéuticamente aceptables" se refiere a sales preparadas de bases o ácidos no tóxicos farmacéuticamente aceptables incluyendo bases o ácidos inorgánicos y bases o ácidos orgánicos.

Cualquier ruta de administración apropiada se puede emplear para proporcionar a un mamífero, especialmente un ser humano, con una dosificación eficaz de un compuesto de la presente invención. En uso terapéutico, el compuesto activo se puede administrar por cualquier ruta apropiada, conveniente o eficaz. Las rutas de administración apropiadas son conocidas por las personas experimentadas en la técnica, e incluyen oral, intravenosa, rectal, parenteral, tópica, ocular, nasal, bucal y pulmonar (por inhalación) .

Composiciones apropiadas para administración por inhalación son conocidas, y pueden incluir portadores y/o diluyentes que son conocidos para uso en tales composiciones. La composición puede contener 0.01 -99% en peso de compuesto activo. Preferiblemente, una dosis unitaria comprende el compuesto activo en una cantidad de I g hasta 10 mg .

El nivel de dosificación más apropiado se puede determinar por cualquier método apropiado conocido para las personas experimentadas en la técnica. Será entendido, sin embargo, que la cantidad específica para cualquier paciente particular dependerá de una variedad de factores, incluyendo la actividad del compuesto específico se utiliza, la edad, peso corporal, dieta, salud general y sexo del paciente, el tiempo de administración, la ruta de administración, el índice de excreción, el uso de cualquier otro fármaco, y severidad de la enfermedad que experimenta el tratamiento.

Para la liberación por inhalación, el compuesto activo está preferiblemente en la forma de micropartículas . Puede ser preparado por una variedad de técnicas, incluyendo secado por atomización, liofilización y micronización .

A modo de ejemplo, una composición de la invención se puede preparar como una suspensión para la liberación de un nebulizador o como aerosol en un propulsor líquido, por ejemplo para uso en un inhalador de dosis medida presurizado (PMDI, por sus siglas en inglés) . Los propulsores apropiados para uso en un PMDI son conocidos por las personas experimentadas en la técnica, e incluyen CFC-12, HFA-134a, HFA-227, HCFC-22 (CCI2F2) y HFA-152 (CH4F2 e isobutano) .

En una modalidad preferida de la invención, una composición de la invención está en forma de polvo seco, para la liberación usando un inhalador de polvo seco (DPI, por sus siglas en inglés) . Muchos tipos de DPI son conocidos.

Las micropartículas para liberación mediante administración se pueden formular con excipientes que ayudan en la liberación y emisión. Por ejemplo, en una formulación de polvo seco, las micropartículas pueden ser formuladas con partículas portadores grandes que ayudan al flujo de DPI dentro del pulmón. Partículas portadoras apropiadas son conocidas, e incluyen partículas de lactosa; pueden tener un diámetro aerodinámico medio de masa mayor que 90 µp?.

En el caso de una formulación a base de aerosol, una composición preferida es: Compuesto de la invención 24 mg/recipiente Lecitina, NF Liq. Conc . 1.2 mg/recipiente Triclorofluorometano, NF 4.025 g/recipiente Diclorodifluorometano, NF 12.15 g/recipiente.

Los compuestos de la invención se pueden utilizar en combinación con otros fármacos que son utilizados en el tratamiento/prevención/supresión o mejoramiento de las enfermedades o condiciones para las cuales los presentes compuestos son útiles. Tales otros fármacos pueden ser administrados, por una ruta y en una cantidad comúnmente utilizada por lo tanto, contemporáneamente . o secuencialmente con un compuesto de la invención. Cuando un compuesto de la invención se utiliza contemporáneamente con uno o más otros fármacos, se prefiere una composición farmacéutica que contiene tales otros fármacos además del compuesto de la invención. Por lo tanto, las composiciones farmacéuticas de la presente invención incluyen aquellos que también contienen uno o más otros ingredientes activos, además de un compuesto de la invención.

Los agentes de la invención pueden ser administrados en forma inhalada. La generación de aerosol puede ser realizada usando, por ejemplo, atomizadores de chorro accionados a presión o atomizadores ultrasónicos, preferiblemente usando aerosoles medidos accionados por propulsor o administración libre de propulsor de compuestos activos micronizados de, por ejemplo, cápsulas de inhalación u otros sistemas de liberación de "polvo seco" .

Los compuestos activos pueden ser dosificados de acuerdo a lo descrito dependiendo del sistema inhalador usado. Además de los compuestos activos, las formas de administración pueden contener además excipientes, tales como, por ejemplo, propulsores (por ejemplo Frigen en el caso de los aerosoles medidos), sustancias tensoactivas , emulsores, estabilizadores, conservadores, saborizantes , rellenadores (por ejemplo lactosa en el caso de los inhaladores de polvo) o, si es apropiado, compuestos activos adicionales.

Para los propósitos de inhalación, una gran cantidad de sistemas están disponibles con los cuales los aerosoles del tamaño de partícula óptimo pueden ser generados y administrados, usando una técnica de inhalación que sea apropiada para el paciente. Además del uso de los adaptadores (espaciadores, ampliadores) y recipientes en forma de pera (por ejemplo Nebulator®, Volumatic®) , y dispositivos automáticos que emiten un soplador de rocío (Autohaler®) , para aerosoles medidos, particularmente en el caso de inhaladores de polvo, un número de soluciones técnicas están disponibles (por ejemplo Diskhaler®, Rotadisk®, Turbohaler® o los inhaladores por ejemplo como se describió en EP-A-0505321) .

Métodos de síntesis Los ejemplos de la invención en donde X1-X2 es -CR15=N-pueden ser preparados de acuerdo con los esquemas de reacción 1-4. Los compuestos en. donde X^'-X2 es -NR19-C0- pueden ser preparados de acuerdo con los esquemas de reacción 5-10. El grupo R11, grupo R13 y grupo R14 es un grupo de la fórmula -[Y]m- [Alk1] p [Q] t [Alk2] q o un grupo que puede ser convertido más adelante en tales. Para los compuestos en donde X1-X2 es -CR15=N-o -NR1-C0-, el grupo puede ser incorporado por ejemplo, pero no exclusivamente, de acuerdo con el esquema de reacción 11.

En el esquema de reacción 1, un 3 -amino- 1 , 2 , 4 -triazol , un aldehido tal como 4-cianobenzaldehído y un cetona con un grupo E donador de electrones beta (por ejemplo un éster, amida o cetona) se puede reaccionar para formar un intermediario (1) , que después puede ser arilado con un ácido arilborónico apropiado, tal como ácido 3- (trifluorometil) fenilborónico, bajo catálisis de cobre para dar ejemplos del tipo (2) . La reacción se puede realizar en la presencia de base por ejemplo piridina o trietilamina, en la presencia o ausencia de un solvente tal como diclorometano . Todas las reacciones se pueden realizar en varios solventes que deben ser compatibles con los reactivos usados, y se pueden realizar a varias temperaturas apropiadas, típicamente 0-80°C dependiente del solvente usado .

Esquema de reacción 1 Los enantiómeros de la mezcla racémica (1) o (2) se podrían separar por HPLC quiral . Alternativamente, en donde un ácido carboxílico se puede incorporar en la estructura de (1) o (2) por ejemplo, pero no exclusivamente, por la división de un éster correspondiente, la resolución podría ser realizada por la cristalización con una base quiral (esquemas de reacción 2 y 3) .

R' = H o Ar Enantiomero único R" = Por ejemplo alilo o bencilo Esquema de reacción 2 R" = Por ejemplo alilo o bencilo Esquema de reacción 3 La reacción de tres componentes en el esquema de ' reacción 1 también se puede realizar de una manera estereoespecí f ica usando un ácido de Lewis quiral ( esquema de reacción 4) que proporciona el estereoisómero requerido exclus ivamente o en exceso de su enantiomero (J . Am . Chem . Soc Esquema de reacción 4 Otros ejemplos de la invención (6) se pueden preparar de acuerdo con el esquema de reacción 5. O-Metilurea, un aldehido y una cetona con un grupo E donador de electrón beta (por ejemplo un éster, amida o cetona) se pueden reaccionar en la presencia de una base, tal como carbonato de hidrógeno de sodio, para formar un intermediario (3) . La reacción con un cloroforrnato activado, tal como 4-nitrofenilcloroformato o pentafluorofenilcloroformato, produce (4) . El cierre del anillo entonces se puede alcanzar usando una hidracina substituida para dar (5) . La arilación de (5) se puede efectuar usando un ácido arilborónico, tal como ácido 3- (trif luorometil) fenilborónico, bajo catálisis de cobre y en la presencia de una base por ejemplo piridina o trietilamina. La reacción se puede realizar con o sin solvente . El grupo R' se puede eliminar bajo condiciones apropiadas y cuando R' = H, el átomo de nitrógeno puede ser alquilado o acilado utilizando química estándar. Todas las reacciones, se pueden realizar en varios solventes que deben ser compatibles con los reactivos usados, y se pueden realizar a varias temperaturas apropiadas, típicamente 0-80°C dependiendo del solvente usado .

Esquema de reacción 5 Los enantiómeros de la mezcla racémica ( 3 ) , ( 5 ) o ( 6 ) pueden ser separados por HPLC quiral . Los esquemas de reacción 6 a 9 muestran cómo la incorporación de un grupo de ácido carboxíl ico en un intermediario quiral puede permit ir la resolución por cristal i zación de una sal quiral .

Enantiómero único R' = Por ejemplo alilo o bencilo Esquema de reacción 6 H o Ar Enantiómero único R" Por ejemplo alilo o bencilo squema de reacción Enantiómero único R' = alilo o bencilo R' = H o Ar Enantiómero único R" = Por ejemplo alilo o bencilo Esquema de reacción 9 La reacción de tres componentes del esquema de reacción 5 también se puede realizar de una manera estereoespecífica que proporciona exclusivamente, o un exceso enantiomérico de, el enantiómero más activo (J. Chem. Soc, 2005, 127, 16386-16387). quema de reacción En los esquemas de reacción 1, 3, 4, 5, 8, 9 y 10, el grupo E se puede modificar en varias etapas usando métodos químicos estándares. El esquema de reacción 11 se describe como, cuando el grupo E es un éster, este grupo funcional puede ser transformado usando químicas disponibles para las personas experimentadas en la técnica.

Esterificación P.e. HO-[Alk1]p-[Q],-[Alk2]q-Z DIPEA, HATU, D F Amidación P.e. H2N-[Alki]p-[Q],-[Alk2]q-Z DIPEA, HATU, DMF Esquema de reacción Detalles experimentales generales Las reacciones no fueron realizadas bajo atmósfera inerte a menos que se especifique. En donde la separación fue realizada usando un cartucho de Si RediSep®, un sistema automatizado de cromatografía fue utilizado (CombiFlash® Companion) junto con una columna de polipropileno preempaquetada (RediSep®) que contiene sílice con el tamaño de partícula promedio 35-70ym (malla 230-400) . "Cartucho Isolute ®PE-AX" se refiere a una columna de polipropileno preempaquetada que contiene un sorbente a base de sílice con un grupo funcional de amonio cuaternario químicamente unido. Todos los solventes y reactivos comerciales fueron utilizados como se recibieron.

Condiciones de HPLC Preparatoria Sistema HPLC 1 Columna con extremo encapsulado de fase inversa C18 (columna gemini de 250x21.2 mm con tamaño de partícula de 5 µt?) , eluyendo con un gradiente de A: agua; B: acetonitrilo (ácido fórmico al 0.1% agregado) con un caudal típicamente de 18 ml/min y gradiente de 1%/min que aumenta en B.

Detección UV a 254 nm.

Condiciones LC-MS analíticas Método LC-MS 1 Plataforma LC de Waters con una columna de fase inversa C18 (Phenomenex Luna de 30 x 4.6mm, tamaño de partícula de 3 µ??) , elución con A: agua + ácido fórmico al 0.1%; B: metanol + ácido fórmico al 0.1%. Gradiente: Gradiente-Tiempo Flujo ml/min % A %B 0.00 2.0 95 5 0.50 2.0 95 5 4.50 2.0 5 95 5.50 2.0 5 95 6.00 2.0 95 5 Detección - MS, ELS , UV Método de ionización MS - Electrospray (ión positivo y negativo) Método LC-MS 2 Micromasa ZQ2000 de Waters con una columna de fase inversa C18 (Acquity BEH de 100 x 2.1 mm con tamaño de partícula de 1.7 µp?) mantenida a 40°C, elución con A: agua + ácido fórmico al 0.1%; B: acetonitrilo + ácido fórmico al 0.1%. Gradiente: Gradiente-Tiempo Flujo ml/min % A %B 0.00 0.4 95 5 0.40 0.4 95 5 6.00 ' 0.4 5 95 6.80 0.4 5 95 7.00 0.4 95 5 8.00 0.4 95 5 Detección - MS, UV PDA Método de ionización MS - Electrospray (ión positivo/negativo) Abreviaturas usadas en la sección experimental: DCM diclorometano DIPEA Di-isopropiletilamina DMF N, N-dimetilformamida HATU Hexafluoro-fosfato de 0- (7-azabenzotriazol-l-il) -N, N-tetrametiluronio HPLC Cromatografía líquido de alto rendimiento IPA Alcohol isopropílico RT Temperatura ambiente Rt tiempo de la retención Intermediario 1 Alil áster del ácido 7- (4-cianofenil) -5-metil-4 , 7-dihidro- [l,2,43triazolo[5-a] irimidina-6-carboxílico 3 -amino- 1 , 2 , 4 -triazol (1.28 mg, 15.24 mmol) y trietilamina (2.2 mi, 15.25 mmol) fueron calentados en IPA (30 mi) a 90 °C hasta que la mayoría del sólido se había disuelto. 4 -Cianobenzaldehído (2.0 g, 15.27 mmol) y acetoacetato de alilo (2.17 g, 15.28 mmol) fueron agregados y la reacción fue calentada a 90°C durante la noche. Los volátiles fueron evaporados y el residuo fue repartido entre acetato de etilo y agua. Un poco de material sólido fue filtrado y la capa de acetato de etilo fue separada, lavada con salmuera, secada (Na2S04) y el volumen reducido. El sólido que se precipitó fue filtrado, lavado con acetato de etilo y combinado con el sólido anterior obtenido. El producto amarillo claro fue secado in vacuo a 40°C.

Rendimiento: 1.42 g (29%) LC-MS (Método 1): Rt = 2.88 minutos, m/z = 322 [M+H] + Intermediario 2 Alil áster del ácido 7- (4 -cianofenil) -5-metil-4- (3-trifluorometilfenil ) -4 , -dihidro- [l,2,4ltriazolo[l,5-a] pirimidina-6 -carboxilico El intermediario 1 (1.42 g, 4.42 mmol), ácido 3- (trifluorometil) fenilborónico (1.68 g, 8.85 mmol), acetato de cobre (II) (1.08 g, 8.85 mmol) y trietilamina (1.23 mi, 8.85 mmol) fueron disueltos en DCM (15 mi) y la reacción fue agitada en aire por 7 días. Otras cantidades de acetato de ácido borónico, trietilamina y cobre (II) fueron agregados y, después de 7 días más, la mezcla fue diluida con DCM y HC1 1M (ac.) y filtrada con Celite®. La capa orgánica fue separada, lavada con salmuera, secada (Na2S04) y evaporada. El aceite marrón crudo fue disuelto en metanol y eluido a través de un cartucho de Isolute® PE-AX que había sido acondicionado con metanol . El solvente fue evaporado y el producto crudo sometido a cromatografía en un cartucho de silicio de RediSep® (120 g) eluyendo con acetato de etilo al 5-100% en pentano. El producto fue obtenido como espuma amarilla.

Rendimiento: 276 mg (13%) LC-MS (Método 1): Rt = 3.90 minutos, m/z = 466 [M+H] + Intermediario 3 Ácido 7- (4-cianofenil) -5-metil-4- (3-trifluorometilfenil) -4, 7-dihidro- [1,2,4] triazolo [1, 5-a] pirimidina-6-carboxílico Intermediario 2 (276 mg, 0.594 mmol) , morfolina (206 mg, 2.37 mmol) y tetrakis (trifenilfosfina) paladio (0) (68 mg, 0.059 mmol) fueron disueltos en DCM (5 mi) y la solución fue permitida reposar a RT por 1 hora. La mezcla de reacción fue diluida con DCM y-" se agregó agua. El material sólido fue filtrado. El DCM fue separado, secado (Na2S04) y evaporado. El residuo fue triturado con acetonitrilo para dar más sólido. Una cantidad adicional de producto fue obtenida del licor madre usando el sistema de HPLC 1.

Rendimiento: 183 mg (72%) LC-MS (Método 2): Rt = 4.26 minutos, m/z = 426 [M+H] + Intermediario 4 Alil áster del ácido 4- (4-cianofenil) -2-metoxi-6-metil-l, 4-dihidro-pirimidina- 5 -carboxilico 4-Cianobenzaldehído (13.1 g, 100 mmol) fue disuelto en DMF (200 mi) y bicarbonato de sodio (33.4 g, 400 mmol) fueron agregados, seguido por hemisufato de O-metilisourea (14.8 g, 120 mmol) y acetoacetato de alilo (15.06 g, 110 mmol) . La mezcla fue calentada bajo nitrógeno a 70 °C durante la noche. Después de permitir enfriarse a RT, la mezcla fue filtrada y el filtrado fue evaporado. El aceite anaranjado resultante fue repartido entre acetato de etilo y agua. La capa orgánica fue separada, lavada con salmuera, secada (Na2S0 ) y evaporada. El producto crudo fue purificado por cromatografía flash de sílice eluyendo con acetato de etilo 0-30% en DCM para dar el intermediario puro 4 como una espuma amaril Rendimiento: 16.8 g (53%) LC-MS (método 1): Rt = 2.18 minutos, m/z = 312 [M+H] + Intermediario 5 Alil éster del ácido 5- (4 -cianofenil ) -2 , 7-dimetil-3 -oxo- 2,3,5, 8-tetrahidro- [12,4]triazolo[4,3-a] pirimidina-6 -carboxílico El intermediario 4 (2.15 g, 6.91 mmol) y piridina (4.5' mi) fue disuelto en DCM (20 mi) y la solución fue enfriada en un baño de hielo. Cloroformato de 4 -nitrofenilo (1.38 g, 6.91 mmol) fue agregado y la reacción fue agitada mientras que se mantenía el enfriamiento. Después de 2 horas se agregó hidracina de metilo (550 µ?, 10.4 mmol) y, después de 10 minutos, la reacción fue diluida con DCM, lavada con agua, secada (Na2S04) y evaporada. Los rastros de piridina fueron extraídos como azeotropo con tolueno. El producto fue purificado en una columna de Si RediSep® (120 g) eluyendo con acetato de etilo al 40-80% en ciclohexaño. El intermediario 5 fue obtenido como un sólido amarillo claro.

Rendimiento : 1.22 g (50%) LC-MS (Método 1) : Rt 2.79 minutos, m/z = 352 [M+H] + Intermediario 6 Alil éster del ácido 5 - (4 -cianofenil ) -2 , 7 -dimetil-3 -oxo- 8 - ( 3 -trifluorometilfenil ) -2,3,5, 8-tetrahidro- [1,2,4] triazolo [4,3-a] pirimidina-6 -carboxílico El intermediario 5 (1.01 g, 2.88 mmol) , ácido 3-fenilborónico (trifluorometilo) (1 .09 g, 5.74 mmol), acetato de cobre (II) (525 mg, 4.27 mmol) y piridina (455 mg, 5.76mmol) fueron agitados en DCM (15 mi) bajo aire a RT. Después de 16 horas se agregó trietilamina (1.16 g, 11.5 mmol) y la reacción fue agitada por 3 días más. La piridina (10 mi) después fue agregada y la reacción fue calentada en aire a 50°C por 7 días. Después de enfriarse la piridina fue evaporada y el residuo fue repartido entre DCM y HCl 1M (ac) . La mezcla bifásica fue filtrada con Celite® y la capa orgánica fue separada, secada (Na2S0) y evaporada. El residuo fue tratado con una mezcla 1:1 de acetato de etilo y pentano y un sólido fue filtrado. El filtrado fue evaporado y el producto crudo fue purificado en un cartucho de Si RediSep® (80 g) eluyendo con acetato de etilo 20-100% en pentano. El intermediario 6 fue obtenido como una goma anaranjada.

Rendimiento: 277 mg (19%) LC-MS (Método 1): Rt = 3.81 minutos, m/z = 496 [M+H] + Intermediario 7 Ácido 5- (4-cianofenil) -2 , 7 -dimetil -3 -oxo- 8 - (3 trifluorometilfenil ) -2,3,5, 8-tetrahidro- [1,2,4] triazolo [4,3-a] irimidina-6-carboxílico Usando un método similar a ése descrito para el intermediario 3, intermediario .7 fue preparado del intermediario 6.

LC-MS (Método 1): Rt = 3.20 minutos, m/z = 456 [M+H] + Ejemplo 1 2 -dimetilaminometil áster del ácido 7- (4 -cianofenil ) -5-metil-4- (3 -trifluorometilfenil) -4 , 7-dihidro- [1,2,4] triazolo [1,5-a] pirimidina-6-carboxílico El intermediario 3 (50 mg, 0.118 mmol) N,N- dimetiletanolamina (209 mg, 2.35 mmol) , y HATU (53 mg, 0.141 mmol) fueron disueltos en DMF (1 ral) y la solución fue permitida reposar a RT durante la noche . El solvente fue evaporado y el producto fue purificado usando el sistema de HPLC 1.

Rendimiento: 10 mg (17%) LC- S (Método 2): Rt = 3.41 minutos, m/z = 497.18 [M+H] + Ejemplo 2 2 -Dimetilaminoetil del ácido 5- (4-cianofenil) -2 , 7-dimetil-3-oxo- 8- ( 3 -trifluorometilfenil ) -2,3,5, 8-tetraidro- [l,2,4]triazolo[4,3-a] pirimidina-6-carboxílico Usando un método similar a ése usado para la síntesis del Ejemplo 1, Ejemplo 2 fue preparado del intermediario 7. LC-MS (Método 2): Rt = 3.46 minutos, m/z = 527.31 [M+H] + Ejemplo 3 Bromuro de {2- [5- (4-Cianofenil) -2, 7-dimetil-3-oxo-8- (3-trifluorometilfenil) -2,3,5 , 8-tetrahidro- [1,2,4] triazolo [4,3-a] irimidina-6-carboniloxi] etil) trimetilamonio El ejemplo 2 (26 mg, 0.05 mmol) fue disuelto en una solución al 30% del bromometano en el acetonitrilo (4 mi) . La reacción fue permitida reposar a RT durante la noche. Los volátiles fueron evaporados. El residuo fue disuelto en agua y liofilizado para dar el ejemplo 3 como un sólido blanco.

Rendimiento: 31 mg (100%) LC-MS (Método 2): Rt = 3.45 minutos, m/z = 541.31 [M+H] + Ensayo biológico Los compuestos de los ejemplos fueron probados para la actividad inhibitoria de HNE.

Substrato de péptido fluorescente Los ensayos fueron realizados en placas de 96 pozos en un volumen del ensayo total de ???µ?. La concentración final de la enzima (elastasa de leucocito humano, Sigma E8140) fue 0.00036 unidades/pozo. Un substrato de péptido (MeO-Suc-Ala-Ala-Pro-ValAMC, Calbiochem #324745) fue utilizado, en la concentración final de ???µ?. La concentración final de D SO fue 1% en la solución amortiguadora del ensayo (Tris.HCl 0.05M, pH 7.5, NaCl 0.1 M; CaCl2 0.1 M; brij-35 al 0.0005%). La reacción enzimática fue iniciada agregando la enzima. La reacción enzimática fue realizada a RT y después de 30 min parada agregando 50 µ? del inhibidor de tripsina de soya (sigma T-9003) a una concentración final de 50pg/pozo.

La fluorescencia fue leída en el FLEXstation (Dispositivos Moleculares) utilizando excitación de 380 nm y filtros de emisión de 460 nm. La potencia de los compuestos fue determinada de una concentración de series de 10 concentraciones en el intervalo de 1000 nM a 0.051 nM. Los resultados son promedio de dos experimentos independientes, cada uno realizado dos veces.

Los compuestos tenían actividad en el intervalo de 1-200 nM.

Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (12)

REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones :

1. Un compuesto de la fórmula (I) : caracterizado porque A es C-R1 o N; R1 y R2 son seleccionadas de hidrógeno, halógeno, nitro, ciano, -S(0)nR7/ amino, mono-o di -alquilamino-Cx-Ce , -NHCOR8, -NH(C=0)NHR9, -NHS02R10, alquilo-Ci-C6, alquenilo-C2-C6, alquinilo-C2-Cg, hidroxilo, alcoxi-Ci-C6 o alqueniloxi-C2-C6 en donde alquilo-Ci-C6 y alcoxi -Ci-C6 se pueden substituir adicionalmente con uno a tres idénticos o diferentes radicales seleccionados del grupo que consiste de, halógeno, hidroxi y alcoxi-C!-C4; n es 0 , 1 o 2 ; R4 es hidrógeno; R3 y R5 son independientemente seleccionados del hidrógeno, halógeno y alquilo-Ci-C6 que se pueden substituir adicionalmente con halógeno; R7 se selecciona de alquilo-Ci-C6 , hidroxi-alquilo-Ci-C6 , alcoxi -C1-C4 , amino, mono- o di-alquilamino-C1-C4 , hidroxicarbonilo, aminocarbonilo, cicloalquilo-C3-C3 , fenilo o alquenilo-C2-C6 ; en donde cicloalquilo-C3-C6 se puede ' substituir con uno o más de alquilo-C;i.-C6 , hidroxilo y alcoxi - C1-C4 y fenilo se pueden substituir con uno o más de halógeno, ciano, alquilo-Ci-C4 , difluorometilo, trifluorometilo, difluorometoxi , trifluorometoxi y alcoxi -C1-C4 ; R8 y R9 son independientemente seleccionados de hidrógeno y alquilo-Cx-Ce, y R10 es alquilo-Ci-Ce ; R6 es -CO2R11, -CONR12R13 o -COR14; -X^X2- es -CR15=N- o -NR19-CO- ; R12 es hidrógeno o alquilo^Ci-C6; R11, R13 , R14 cada uno representa independientemente un radical de la fórmula - [Alk1] p- [Q] t- [Alk2] q-Z en donde p, q y t son independientemente 0 ó 1 con la condición de que p, q y t no sean simultáneamente 0 ; Alk1 y Alk2 cada uno representa independientemente un radical alquileno-Ci-C6 ; Q representa un radical mono o bicíclico carbocíclico o heterocíclico divalente que tiene 3-9 miembros del anillo; Z es (i) un anillo heterocíclico monocíclico de 5 o 6 miembros del anillo o un sistema de anillo heterocíclico enlazado con puentes de 7 u 8 miembros del anillo, en donde los heteroátomos del anillo son nitrógeno, el anillo monocíclico o sistema del anillo enlazado con puentes está ligado al resto de la molécula vía un carbono del anillo, y en donde un nitrógeno del anillo puede ser cuaternizado por la substitución por alquilo-Ci-C3 o bencilo el último está opcionalmente substituido en el anillo fenilo del mismo; o (ii) -N(RA) (RB) en donde RA y RB son independientemente hidrógeno, o un grupo alquilo-C!-C6 , cicloalquilo-C3-C3, o un grupo fenil -alquilo (Ci-C6) opcionalmente substituido en el anillo fenilo del mismo; o, tomados junto con el nitrógeno al cual están unidos forman un anillo heterocíclico monocíclico de 5 a 7 átomos del anillo que puede contener un heteroátomo seleccionado de N, 0 y S; o (iii) -N+(RA) ( B) (Rc) en donde RA, RB y Rc son independientemente un grupo alquilo-Ci-C6 , cicloalquilo-C3-C6 , o un grupo fenil -alquilo (Ci-C6) substituido opcionalmente en el anillo fenilo del mismo; o RA es un grupo alquilo-Ci-CG , cicloalquilo-C3-C6, o un grupo fenil-alquilo (Ci-C6) substituido opcionalmente en el anillo fenilo del mismo y RB y Rc tomados junto con el nitrógeno al cual están unidos forman un anillo heterocíclico monocíclico de 5 a 7 átomos del anillo que pueden contener otro heteroátomo seleccionado de N, O y S; o RA, RB y Rc tomados junto con el nitrógeno al cual están unidos forman un sistema de anillo heterocíclico enlazado con puentes de 7 u 8 miembros del anillo; (iv) - NRAC (=NRB)NRC D en donde RA, RB, Rc y RD son independientemente hidrógeno o alquil-C!-C6 ; o dos de RA, RB, Rc y RD son independientemente hidrógeno o alquilo-Ci-C6 , mientras que los otros dos tomados juntos representan un radical alquileno-Ci-C6 ; o (v) -C (=NRA) NRBRC, en donde RA, RB y Rc son independientemente hidrógeno o alquilo-Ci-C6; o RA, RB y Rc es hidrógeno o alquilo-C!-C6 , mientras que los otros dos tomados juntos representan un radical alquileno-Ci-C6 ; (vi) -NRAC (=NRC)RB, en donde RA, RB y Rc son independientemente hidrógeno o alquilo-Ci-C6; o cualquiera de RA, RB y Rc es hidrógeno o alquilo-Ci- s, mientras que los otros dos tomados juntos representan un radical alquileno-Ci-C6 ; R19 es seleccionado de hidrógeno, alquilo (Ci-C6) , fenilo, heteroarilo monocíclico que tiene 5 o 6 átomos del anillo, fenil-alquilo (Ci-Cg) , hidroxi-alquilo (Ci-C6) , y trifluorometilo; R15 es seleccionado de fenil-alquilo (Ci-C6) , nitrilo (-CN) , NH2-alquilo (Ci-C6) , NHRE-alquilo (C Cs) , NRERF-alquilo (Ci-C6) , -C0OH, -CORE, - S02RE, -CONH2, -CONHRE, -S02NHRE, -CONRERF, y -S02NRERF, en donde RE y RF son independientemente un fenil-alquilo (Ci-C6) , o heteroarilo monocíclico que tiene 5 o 6 átomos del anillo, o RE y RF cuando están unidos al mismo átomo de nitrógeno forman un anillo amino cíclico.

2. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R2 es hidrógeno o 2-metanosulfonilo.

3. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores,. caracterizado porque R5 es hidrógeno y R3 es 3 -trifluorometilo, 3-cloro o 3-bromo.

4. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque R11, R13 y R14 tienen la fórmula - [Alk1] p- [Q] t- [Alk2] -Z en donde - [Alk1] p-[Q] t- [Alk2] -Z se selecciona de las estructuras (IV) y (V) en donde V1 y V2 son cada uno independientemente 0, 1, 2, 3 o 4 y X es un radical mono o bicíclico carbocíclico o heterocíclico divalente que tiene 3-9 miembros del anillo, y Z es seleccionado de las estructuras (VI) -(XVI) en donde RA, RB, Rc, y RD son de conformidad con la reivindicación 1, y V1, V2, y V3 son cada uno independientemente 0, 1, 2, 3 o 4. (VI) (VII) (VIII) (XII) (XIII) (XIV) y en donde los átomos de nitrógeno de amina y piridina, en donde están presentes en grupos (VI) - (XIV) , pueden ser cuaternizados .

5. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque -??-?2- es NR19-C0- y R19 es metilo.

6. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque está en la forma de una sal farmacéuticamente aceptable.

7. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es el objeto de cualquiera de los Ejemplos de la presente.

8. Una composición farmacéutica caracterizada porque comprende un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores y un portador o excipiente farmacéuticamente aceptable.

9. Una composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 8, caracterizada porque es adaptada para administración oral o administración por la ruta pulmonar.

10. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, para la manufactura de un medicamento para usarse en el tratamiento de una enfermedad o condición en la cual HNE está implicada.

11. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 10, para usarse en el tratamiento de una enfermedad o condición en donde la enfermedad o condición es enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD) , bronquitis crónica, fibrosis pulmonar, neumonía, síndrome de distrés respiratorio agudo (ARDS) , enfisema pulmonar, enfisema inducido por fumar, o fibrosis quística.

12. El uso de conformidad con la reivindicación 10, en donde la enfermedad o condición es asma, rinitis, psoriasis, dermatitis atópica, dermatitis no atópica, enfermedad de Crohn, colitis ulcerativa, o enfermedad del intestino irritable.