JP2013522182A - ピリミジン誘導体及びcopdのような呼吸器疾患の治療におけるその使用 - Google Patents
ピリミジン誘導体及びcopdのような呼吸器疾患の治療におけるその使用 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2013522182A JP2013522182A JP2012556587A JP2012556587A JP2013522182A JP 2013522182 A JP2013522182 A JP 2013522182A JP 2012556587 A JP2012556587 A JP 2012556587A JP 2012556587 A JP2012556587 A JP 2012556587A JP 2013522182 A JP2013522182 A JP 2013522182A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- alkyl
- hydrogen
- independently
- group
- phenyl
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
- A61K31/52—Purines, e.g. adenine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/12—Mucolytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
- C07B2200/07—Optical isomers
Abstract
式(I)の化合物は、好中球エラスターゼ阻害剤であり、式中AはC−R1又はNであり;−X1−X2−はCR15=N−又は−NR19−CO−であり;R1〜R6、R15、R15及びR19は請求項に定義された通りである。
【選択図】
【化1】
Description
AはC−R1又はNであり;
R1及びR2は、水素、ハロゲン、ニトロ、シアノ、−S(O)nR7、アミノ、モノ−又はジ−C1〜C6−アルキルアミノ、−NHCOR8、−NH(C=O)NHR9、−NHSO2R10、C1〜C6−アルキル、C2〜C6−アルケニル、C2〜C6−アルキニル、ヒドロキシル、C1〜C6−アルコキシ又はC2〜C6−アルケニルオキシから選択され、ここでC1〜C6−アルキル及びC1〜C6−アルコキシは、ハロゲン、ヒドロキシ及びC1〜C4−アルコキシからなる群より選択される1〜3個の同一又は異なる基でさらに置換されてもよく;
R4は水素であり;
R3及びR5は独立して、水素、ハロゲン及びハロゲンでさらに置換されてもよいC1〜C6−アルキルから選択され;
R6は−CO2R11、−CONR12R13又は−COR14であり;
−X1−X2−は−CR15=N−又は−NR19−CO−であり;
R12は水素又はC1〜C6アルキルであり;
p、q及びtは、p、q及びtが同時に0でないという条件で、独立して0又は1であり;
Alk1及びAlk2は各々独立してC1〜C6アルキレン基を表し;
Qは3〜9員で二価の単環式又は二環式の炭素環式又は複素環式基を表し;
(i)5若しくは6員の単環式複素環又は7若しくは8員の架橋複素環系であって、該環のヘテロ原子が窒素であり、前記単環又は架橋環系が環炭素を介して分子の残りの部分と連結しており、その際環窒素はC1〜C3アルキル又はベンジルで置換されることで四級化されてもよく、後者は任意にそのフェニル環において置換されている;又は
RA、RB及びRcは独立してC1〜C6−アルキル、C3〜C6−シクロアルキル基、又は任意にそのフェニル環において置換されたフェニル(C1〜C6)アルキル基である;又は
RAはC1〜C6−アルキル、C3〜C6−シクロアルキル基、又は任意にそのフェニル環において置換されたフェニル(C1〜C6)アルキル基であり、RB及びRcはそれらが結合する窒素と一緒になって、N、O及びSから選択されるさらなるヘテロ原子を含有してもよい環原子が5〜7個の単環式複素環を形成する;又は
RA、RB及びRcはそれらが結合する窒素と一緒になって、7若しくは8員の架橋複素環を形成する;
RA、RB、Rc及びRDは独立して水素又はC1〜C6−アルキルである;又はRA、RB、Rc及びRDのいずれか2つは独立して水素又はC1〜C6−アルキルであり、他の2つは一緒になってC1〜C6アルキレン基を表す;又は
RA、RB及びRcは独立して水素又はC1〜C6−アルキルである;又はRA、RB及びRcのいずれか1つは水素又はC1〜C6−アルキルであり、他の2つは一緒になってC1〜C6アルキレン基を表す;
RA、RB及びRcは独立して水素又はC1〜C6−アルキルである;又はRA、RB及びRcのいずれか1つは水素又はC1〜C6−アルキルであり、他の2つは一緒になってC1〜C6アルキレン基を表す;
本明細書で用いられるとき、用語「Ca〜Cb−アルキル」(ここでa及びbは整数である)はa〜b個の炭素原子を有する直鎖又は分岐鎖アルキル基を指す。したがって、例えばaが1でありbが6である場合、該用語は、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、sec−ブチル、t−ブチル、n−ペンチル及びn−ヘキシルを包含する。
Aを含有する環はフェニル又は3−ピリジル環である。
p、q及びtは、p、q及びtが同時に0でないという条件で、独立して0又は1であり;
Alk1及びAlk2は各々独立して−CH2−、−CH2CH2−又は−CH2CH2CH2−のようなC1〜C6アルキレン基を表し;
Qは1,3−シクロペンチレン、1,4−シクロヘキシレン、1−4−フェニレン、2,5−ピリジニレン、1,4−ピペリジニレン、又は1,4−ピペラジニレン基のような3〜9員で二価の単環式又は二環式の炭素環式又は複素環式基を表し;
(i)ピリジル又はイミダゾリル環のような5若しくは6員の単環式窒素複素環又は1−アザ−ビシクロ[2.2.2]オクタン環のような7若しくは8員の架橋窒素複素環系であり、前記単環式環又は架橋環系は環炭素を介して残りの分子と連結しており、その際環窒素はメチルのようなC1〜C3アルキル、フェニル又はベンジルによる置換によって四級化されてもよく、後者はそのフェニル環において任意に置換されている;又は
RA、RB及びRcは独立して、メチル、エチル又はn−若しくはイソプロピルのようなC1〜C6−アルキル基、シクロプロピル、シクロペンチル又はシクロヘキシルのようなC3〜C6−シクロアルキル基、又は任意にそのフェニル環で置換されたベンジルのようなフェニル(C1〜C6)アルキル基である;又は
RAは、メチル、エチル又はn−若しくはイソプロピルのようなC1〜C6−アルキル基、シクロプロピル、シクロペンチル又はシクロヘキシルのようなC3〜C6−シクロアルキル基、又は任意にそのフェニル環で置換されたベンジルのようなフェニル(C1〜C6)アルキル基であり、RB及びRcはそれらが結合する窒素と一緒になって、N、O及びSから選択されるヘテロ原子をさらに含有してもよい環原子が5〜7個の単環式複素環(ピペリジン、ピペラジン若しくはモルホリン環のような)を形成する;又は
RA、RB及びRcはそれらが結合する窒素と一緒になって、7若しくは8員の架橋複素環を形成する;
RA、RB、Rc及びRDは独立して水素又はメチルのようなC1〜C6−アルキルである;又はRA、RB、Rc及びRDのいずれか2つは独立して水素又はC1〜C6−アルキルであり、他の2つは一緒になってCH2−、−CH2CH2−又は−CH2CH2CH2−のようなC1〜C6アルキレン基を表す;又は
(v)−C(=NRA)NRBRCであって、式中
RA、RB及びRcは独立して水素又はメチルのようなC1〜C6−アルキルである;又はRA、RB及びRcのいずれか1つは水素又はメチルのようなC1〜C6−アルキルであり、他の2つは一緒になってCH2−、−CH2CH2−又は−CH2CH2CH2−のようなC1〜C6アルキレン基を表す;
RA、RB及びRcは独立して水素又はメチルのようなC1〜C6−アルキルである;又はRA、RB及びRcのいずれか1つは水素又はメチルのようなC1〜C6−アルキルであり、他の2つは一緒になってCH2−、−CH2CH2−又は−CH2CH2CH2−のようなC1〜C6アルキレン基を表す。
アミン及びピリジン窒素原子は、基(VI)〜(XIV)中に存在する場合、任意に置換されたC1〜C6−アルキル又はベンジル基で四級化されてもよい。
R19は、例えば水素、メチル、エチル、n−又はイソ−プロピル、2−、3−又は4−ピリジル、2−又は3−チエニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、ベンジル、ヒドロキシメチル、2−ヒドロキシエチル、又はトリフルオロメチルであってもよく;
本発明の化合物 24mg/缶
レシチン、NF 液状濃縮物 1.2mg/缶
トリクロロフルオロメタン、NF 4.025g/缶
ジクロロジフルオロメタン、NF 12.15g/缶。
X1−X2が−CR15=N−である本発明の例は、スキーム1〜4にしたがって調製できる。X1−X2が−NR19−CO−である本発明の化合物は、スキーム5〜10にしたがって調製できる。基R11、基R13及び基R14は、式−[Y]m−[Alk1]p−[Q]t−[Alk2]q−Zの基又は後にそのように変換できる基である。X1−X2が−CR15=N−又は−NR19−CO−である化合物の場合、前記基は、限定するものではないが例えばスキーム11にしたがって組み込まれてもよい。
スキーム1
開裂 ii)HCl
R ’=H又はAr
R ’’=例えばアリル又はベンジル 単一の鏡像異性体
スキーム2
開裂 ii)HCl
R ’=H又はAr
R ’’=アルキル又はアリール 単一の鏡像異性体
スキーム3
キラル配位子
スキーム4
スキーム5 Et3N/DCM又はピリジン
開裂 ii)HCl
R ’=例えばアリル又はベンジル 単一の鏡像異性体
スキーム6
エステル i)キラル塩基を用いた結晶化
開裂 ii)HCl
R ’=H又はAr
R ’’=例えばアリル又はベンジル 単一の鏡像異性体
スキーム7
開裂 ii)HCl
R ’=アルキル又はアリール 単一の鏡像異性体
スキーム8
開裂 ii)HCl
R ’=H又はAr
R ’’=アルキル又はアリール 単一の鏡像異性体
スキーム9
キラル配位子
スキーム10
例:HO−[Alk1]p−[Q]t−[Alk2]q−Z
DIPEA、HATU、DMF
開裂
例:H2N−[Alk1]p−[Q]t−[Alk2]q−Z
DIPEA、HATU、DMF
スキーム11
特記のない限り、反応は不活性雰囲気下で実施されなかった。分離がRediSep(登録商標)Siカートリッジを用いて実施された場合、自動化クロマトグラフィーシステム(CombiFlash(登録商標)companion) を平均粒径35〜70μm(230〜240メッシュ)のプレパックドポリプロピレン(RediSep(登録商業))カラムと共に使用した。「Isolute(登録商標)PE−AXカートリッジ」は、化学結合した第四級アンモニウム官能基を有するシリカベースの吸着剤を含有するプレパックドポリプロピレンカラムを指す。溶媒及び市販試薬は、すべて、受領したものをそのまま使用した。
HPLCシステム1
C18−逆相エンドキャップカラム(250×21.2mmのGeminiカラム、粒径5μm)、A:水;B:アセトニトリル(0.1%ギ酸添加)のグラジエントを用い、典型的に18ml/分の流量及びBが1%/分で増加するグラジエントで溶出。254nmでUV検出。
LC−MS方法1
C18−逆相カラム(30×4.6mmのPhenomenex Luna、粒径3μm)を備えたWaters Platform LC、A:水+0.1%ギ酸;B:メタノール+0.1%ギ酸で溶出。グラジエント:
検出−MS、ELS、UV
MSイオン化法−エレクトロスプレー(陽及び陰イオン)。
C18−逆相カラム(100×2.1mmのAcquity BEH、粒径1.7μm)を備えたWaters Micromass ZQ2000を40℃に保ち、A:水+0.1%ギ酸;B:アセトニトリル+0.1%ギ酸で溶出。グラジエント:
検出−MS、UV PDA
MSイオン化法−エレクトロスプレー(陽/陰イオン)。
DCM ジクロロメタン
DIPEA ジ−イソプロピルエチルアミン
DMF N,N−ジメチルホルムアミド
HATU O−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート
HPLC 高速液体クロマトグラフィー
IPA イソプロピルアルコール
RT 室温
Rt 保持時間
収量:1.42g(29%)
LC−MS(方法1):Rt=2.88分、m/z=322[M+H]+
収量:276mg(13%)
LC−MS(方法1):Rt=3.90分、m/z=466[M+H]+
収量:183mg(72%)
LC−MS(方法2):Rt=4.26分、m/z=426[M+H]+
中間体4
収量:16.8g(53%)
LC−MS(方法1):Rt=2.18分、m/z=312[M+H]+
収量:1.22g(50%)
LC−MS(方法1):Rt=2.79分、m/z=352[M+H]+
収量:277mg(19%)
LC−MS(方法1):Rt=3.81分、m/z=496[M+H]+
LC−MS(方法1):Rt=3.20分、m/z=456[M+H]+
収量:10mg(17%)
LC−MS(方法2):Rt=3.41分、m/z=497.18[M+H]+
LC−MS(方法2):Rt=3.46分、m/z=527.31[M+H]+
収量:31mg(100%)
LC−MS(方法2):Rt=3.45分、m/z=541.31[M+H]+
実施例の化合物をHNE阻害活性について試験した。
アッセイは、96ウェルプレート中、100μlのアッセイ総容積で実施した。酵素(ヒト白血球エラスターゼ、シグマ(Sigma)E8140)の最終濃度は0.00036単位/ウェルであった。ペプチド基質(MeO−Suc−Ala−Ala−Pro−ValAMC、カルビオケム(Calbiochem)#324745)は、100μMの最終濃度で使用した。DMSOの最終濃度はアッセイ緩衝液(0.05M トリスHCl、pH7.5、0.1M NaCl、0.1M CaCl2、0.0005%brij−35)中、1%であった。酵素を添加することによって酵素反応を開始した。酵素反応は室温で実施し、30分後に50μlの大豆トリプシン阻害剤(シグマ(Sigma)T−9003)を50μg/ウェルの最終濃度で添加することによって停止した。
380nmの励起フィルター及び460nmの発光フィルターを使用したFLEXステーション(モレキュラーデバイス(Molecular Devices))で蛍光を読み取った。1000nM〜0.051nMの範囲の10の濃度からなる濃度系列から、化合物の効力を測定した。結果は、それぞれ二重測定で実施した2つの独立した実験の平均値である。
Claims (13)
- 式(I)の化合物:
AはC−R1又はNであり;
R1及びR2は水素、ハロゲン、ニトロ、シアノ、−S(O)nR7、アミノ、モノ−又はジ−C1〜C6−アルキルアミノ、−NHCOR8、−NH(C=O)NHR9、−NHSO2R10、C1〜C6−アルキル、C2〜C6−アルケニル、C2〜C6−アルキニル、ヒドロキシル、C1〜C6−アルコキシ又はC2〜C6−アルケニルオキシから選択され、ここでC1〜C6−アルキル及びC1〜C6−アルコキシは、ハロゲン、ヒドロキシ及びC1〜C4−アルコキシからなる群より選択される1〜3個の同一又は異なる基でさらに置換されてもよく;
nは0、1又は2であり;
R4は水素であり;
R3及びR5は独立して、水素、ハロゲン及びハロゲンでさらに置換されてもよいC1〜C6−アルキルから選択され;
R7は、C1〜C6−アルキル、ヒドロキシ−C1〜C6−アルキル、C1〜C4−アルコキシ、アミノ、モノ−又はジ−C1〜C4−アルキルアミノ、ヒドロキシカルボニル、アミノカルボニル、C3〜C6−シクロアルキル、フェニ又はC2〜C6−アルケニルから選択され;ここでC3〜C6−シクロアルキルはC1〜C4−アルキル、ヒドロキシル及びC1〜C4−アルコキシの1つ以上でさらに置換されてもよく、フェニルはハロゲン、シアノ、C1〜C4−アルキル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ及びC1〜C4−アルコキシの1つ以上でさらに置換されてもよく;
R8及びR9は独立して、水素及びC1〜C6−アルキルから選択され、R10はC1〜C6−アルキルであり;
R6は−CO2R11、−CONR12R13又は−COR14であり;
−X1−X2−は−CR15=N−又は−NR19−CO−であり;
R12は水素又はC1〜C6アルキルであり;
R11、R13、R14は各々独立して、式−[Alk1]p−[Q]t−[Alk2]q−Zの基を表し、ここで
p、q及びtは、p、q及びtが同時に0でないという条件で、独立して0又は1であり;
Alk1及びAlk2は各々独立してC1〜C6アルキレン基であり;
Qは3〜9員で二価の単環式又は二環式の炭素環式又は複素環式基を表し;
Zは、
(i)5若しくは6員の単環式複素環又は7若しくは8員の架橋複素環系であって、当該環のヘテロ原子が窒素であり、前記単環式又は架橋環系が環炭素を介して分子の残りの部分と結合しており、その際環窒素はC1〜C3アルキル又はベンジルで置換されることで四級化されてもよく、後者は任意にそのフェニル環において置換されている;又は
(ii)−N(RA)(RB)であって、式中RA及びRBは独立して水素、又はC1〜C6−アルキル、C3〜C6−シクロアルキル基、又は任意にそのフェニル環において置換されたフェニル(C1〜C6)アルキル基であるか、又はそれらが結合する窒素と一緒になって、N、O及びSから選択されるさらなるヘテロ原子を含有してもよい環原子が5〜7個の単環式複素環を形成する;又は
(iii)−N+(RA)(RB)(RC)であって、式中
RA、RB及びRcは独立してC1〜C6−アルキル、C3〜C6−シクロアルキル基、又は任意にそのフェニル環において置換されたフェニル(C1〜C6)アルキル基である;又は
RAはC1〜C6−アルキル、C3〜C6−シクロアルキル基、又は任意にそのフェニル環において置換されたフェニル(C1〜C6)アルキル基であり、RB及びRcはそれらが結合する窒素と一緒になって、N、O及びSから選択されるさらなるヘテロ原子を含有してもよい環原子が5〜7個の単環式複素環を形成する;又は
RA、RB及びRcはそれらが結合する窒素と一緒になって、7若しくは8員の架橋複素環系を形成する;
(iv)−NRAC(=NRB)NRCRDであって、式中
RA、RB、Rc及びRDは独立して水素又はC1〜C6−アルキルである;又はRA、RB、Rc及びRDのいずれか2つは独立して水素又はC1〜C6−アルキルであり、他の2つは一緒になってC1〜C6アルキレン基を表す;又は
(v)−C(=NRA)NRBRCであって、式中
RA、RB及びRcは独立して水素又はC1〜C6−アルキルである;又はRA、RB及びRcのいずれか1つは水素又はC1〜C6−アルキルであり、他の2つは一緒になってC1〜C6アルキレン基を表す;
(vi)−NRAC(=NRc)RBであって、式中
RA、RB及びRcは独立して水素又はC1〜C6−アルキルである;又はRA、RB及びRcのいずれか1つは水素又はC1〜C6−アルキルであり、他の2つは一緒になってC1〜C6アルキレン基を表す;
R19は水素、(C1〜C6)アルキル、フェニル、5又は6個の環原子を有する単環式ヘテロアリール、フェニル(C1〜C6)アルキル、ヒドロキシ(C1〜C6)アルキル、及びトリフルオロメチルから選択され;
R15はフェニル(C1〜C6)アルキル、ニトリル(−CN)、NH2−(C1〜C6)アルキル、NHRE−(C1〜C6)アルキル、NRERF−(C1〜C6))アルキル、−COOH、−CORE、−SO2RE、−CONH2、−CONHRE、−SO2NHRE、−CONRERF、及び−SO2NRERFから選択され、式中RE及びRFは独立して(C1〜C6)アルキル、フェニル又は5若しくは6個の環原子を有する単環式ヘテロアリールであり、又はRE及びRFは同じ窒素原子に結合した場合に環状アミノを形成する。 - R2が水素又は2−メタンスルホニルである、請求項1に記載の化合物。
- R5が水素であり、R3が3−トリフルオロメチル、3−クロロ又は3−ブロモである、請求項1〜2のいずれか一項に記載の化合物。
- R11、R13及びR14が式−[Alk1]p−[Q]t−[Alk2]q−Zを有し、式中−[Alk1]p−[Q]t[Alk2]q−は構造(IV)及び(V)より選択され、ここでV1及びV2は各々独立して0、1、2、3又は4であり、Xは3〜9員で二価の単環式又は二環式の炭素環式又は複素環式基であり、Zは構造(VI)〜(XVI)より選択され、ここでRA、RB、Rc、及びRDは請求項1で定義された通りであり、V1、V2、及びV3は各々独立して0、1、2、3又は4であり、
その際アミン及びピリジン窒素原子は、基(VI)〜(XIV)中に存在する場合、四級化されてもよい、請求項1〜3のいずれか一項に記載の化合物。 - −X1−X2−が−NR19−CO−であり、R19がメチルである、請求項1〜4のいずれか一項に記載の化合物。
- 薬学的に許容可能な塩の形態である、請求項1〜5のいずれか一項に記載の化合物。
- 本明細書の実施例のいずれかの対象物である、請求項1に記載の化合物。
- 請求項1〜7のいずれか一項に記載の化合物と薬学的に許容可能な担体又は賦形剤とを含む、医薬組成物。
- 経口投与又は肺経路による投与に適合した請求項8に記載の医薬組成物。
- HNEが関与する疾患又は症状の治療のため、又はその治療に使用する薬物の製造に使用するのための、請求項1〜7のいずれか一項に記載の化合物。
- HNEが関与する疾患又は症状の治療方法であって、かかる疾患に罹患した対象者に請求項1〜7のいずれか一項に記載の化合物の有効量を投与することを含む方法。
- 前記疾患又は症状が、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、慢性気管支炎、肺線維症、肺炎、急性呼吸促迫症候群(ARDS)、肺気腫、喫煙誘発性肺気腫又は嚢胞性線維症である、請求項10に記載の使用のための化合物又は請求項11に記載の治療方法。
- 前記疾患又は症状が、喘息、鼻炎、乾癬、アトピー性皮膚炎、非アトピー性皮膚炎、クローン病、潰瘍性大腸炎、又は過敏性腸疾患である、請求項10に記載の使用のための化合物又は請求項11に記載の治療方法。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GBGB1004178.8A GB201004178D0 (en) | 2010-03-12 | 2010-03-12 | Enzyme inhibitors |
GB1004178.8 | 2010-03-12 | ||
PCT/GB2011/050477 WO2011110858A1 (en) | 2010-03-12 | 2011-03-10 | Pyrimidine derivatives and their use in the treatment of respiratory diseases such as copd |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2013522182A true JP2013522182A (ja) | 2013-06-13 |
JP6065180B2 JP6065180B2 (ja) | 2017-01-25 |
Family
ID=42261512
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2012556587A Expired - Fee Related JP6065180B2 (ja) | 2010-03-12 | 2011-03-10 | 化合物および医薬組成物 |
Country Status (16)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US9156844B2 (ja) |
EP (1) | EP2545056B1 (ja) |
JP (1) | JP6065180B2 (ja) |
KR (1) | KR20130018671A (ja) |
CN (1) | CN102858774B (ja) |
AU (1) | AU2011225902B2 (ja) |
BR (1) | BR112012022879A2 (ja) |
CA (1) | CA2792725C (ja) |
GB (1) | GB201004178D0 (ja) |
HK (1) | HK1180322A1 (ja) |
IL (1) | IL221873A (ja) |
MX (1) | MX2012010004A (ja) |
RU (1) | RU2581839C2 (ja) |
SG (1) | SG184012A1 (ja) |
UA (1) | UA109000C2 (ja) |
WO (1) | WO2011110858A1 (ja) |
Families Citing this family (22)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2622643C2 (ru) * | 2011-09-14 | 2017-06-19 | КЬЕЗИ ФАРМАЧЕУТИЧИ С.п.А. | Производные тетрагидротриазолопиримидина в качестве ингибиторов нейтрофильной эластазы человека |
DK2935274T3 (en) * | 2012-12-18 | 2018-11-26 | Chiesi Farm Spa | 3-OXO-2,3,5,8-TETRAHYDRO- [1,2,4] TRIAZOLO [4,3-A] PYRIMIDINE DERIVATIVES FOR THE TREATMENT OF AIR TRACT |
US20140221335A1 (en) | 2013-02-06 | 2014-08-07 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Substituted bicyclic dihydropyrimidinones and their use as inhibitors of neutrophil elastase activity |
US9115093B2 (en) | 2013-03-04 | 2015-08-25 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Substituted bicyclic dihydropyrimidinones and their use as inhibitors of neutrophil elastase activity |
KR20160097227A (ko) | 2013-12-16 | 2016-08-17 | 키에시 파르마슈티시 엣스. 피. 에이. | 인간 호중구 엘라스타제 억제제로서 테트라하이드로트리아졸로피리미딘 유도체 |
USRE47493E1 (en) | 2014-02-20 | 2019-07-09 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Substituted bicyclic dihydropyrimidinones and their use as inhibitors of neutrophil elastase activity |
US9487528B2 (en) | 2014-06-09 | 2016-11-08 | Chiesi Farmaceutici S.P.A. | Compounds |
WO2015188866A1 (en) * | 2014-06-12 | 2015-12-17 | Chiesi Farmaceutici S.P.A. | Novel compounds |
US9458113B2 (en) | 2014-07-31 | 2016-10-04 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Substituted bicyclic dihydropyrimidinones and their use as inhibitors of neutrophil elastase activity |
US9290457B2 (en) | 2014-07-31 | 2016-03-22 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Substituted dihydropyrimidinones and their use as inhibitors of neutrophil elastase activity |
US9475779B2 (en) | 2014-07-31 | 2016-10-25 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Substituted bicyclic dihydropyrimidinones and their use as inhibitors of neutrophil elastase activity |
US9657015B2 (en) | 2014-07-31 | 2017-05-23 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Substituted bicyclic dihydropyrimidinones and their use as inhibitors of neutrophil elastase activity |
US9440930B2 (en) | 2014-07-31 | 2016-09-13 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Substituted bicyclic dihydropyrimidinones and their use as inhibitors of neutrophil elastase activity |
AR106958A1 (es) | 2015-12-14 | 2018-03-07 | Chiesi Farm Spa | Derivados de tetrahidrotriazolopirimidina útiles como inhibidores de hne |
US9802919B1 (en) | 2016-05-31 | 2017-10-31 | Chiesi Farmaceutici S.P.A. | Compounds |
AR108609A1 (es) | 2016-05-31 | 2018-09-05 | Chiesi Farm Spa | Derivados de imidazolona y pirazolona como inhibidores de la elastasa de neutrófilos humana (hne) |
EP3464268B1 (en) | 2016-05-31 | 2020-03-11 | Chiesi Farmaceutici S.p.A. | Novel compounds |
CN114650819A (zh) | 2019-09-17 | 2022-06-21 | 美莱奥生物制药第四有限公司 | 用于治疗移植物排斥、闭塞性细支气管炎综合征和移植物抗宿主病的阿维来司他 |
IL297211A (en) | 2020-04-16 | 2022-12-01 | Mereo Biopharma 4 Ltd | Methods involving the neutrophil elastase inhibitor albalstat for the treatment of respiratory disease mediated by alpha-1 antitrypsin deficiency |
AU2022373971A1 (en) | 2021-10-20 | 2024-04-04 | Mereo Biopharma 4 Limited | Neutrophil elastase inhibitors for use in the treatment of fibrosis |
AR128053A1 (es) | 2021-12-22 | 2024-03-20 | Chiesi Farm Spa | Sal derivada de triazolona como inhibidor de elastasa de neutrófilos |
WO2023118258A1 (en) | 2021-12-22 | 2023-06-29 | Chiesi Farmaceutici S.P.A. | Triazolone derivative salt as neutrophil elastase inhibitor |
Citations (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2009535389A (ja) * | 2006-05-04 | 2009-10-01 | アージェンタ ディスカバリー リミテッド | テトラヒドロピロロピリミジンジオン類およびヒト好中球エラスターゼ阻害薬としてのそれらの使用 |
JP2009541384A (ja) * | 2006-07-01 | 2009-11-26 | バイエル・ヘルスケア・アクチェンゲゼルシャフト | 肺動脈高血圧の処置のための1,4−ジアリール−ジヒドロピリミジン−2−オン誘導体の使用 |
JP2011506503A (ja) * | 2007-12-20 | 2011-03-03 | バイエル・シェーリング・ファルマ・アクチェンゲゼルシャフト | 4−(4−シアノ−2−チオアリール)ジヒドロピリミジノンおよびその使用 |
JP2011519880A (ja) * | 2008-05-07 | 2011-07-14 | バイエル・シェーリング・ファルマ・アクチェンゲゼルシャフト | 1,4−ジアリールピリミドピリダジン−2,5−ジオン類およびそれらの使用 |
JP2012514615A (ja) * | 2009-01-09 | 2012-06-28 | バイエル・ファルマ・アクチェンゲゼルシャフト | Copdの処置用のhne阻害剤としてのトリアゾロおよびテトラゾロピリミジン誘導体 |
Family Cites Families (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
AU650953B2 (en) | 1991-03-21 | 1994-07-07 | Novartis Ag | Inhaler |
AU2003255492A1 (en) * | 2002-09-10 | 2004-04-30 | Bayer Healthcare Ag | Heterocyclic derivatives |
GB0502258D0 (en) * | 2005-02-03 | 2005-03-09 | Argenta Discovery Ltd | Compounds and their use |
GB0520743D0 (en) * | 2005-10-12 | 2005-11-23 | Argenta Discovery Ltd | Compounds and their use |
WO2009013444A1 (en) * | 2007-07-25 | 2009-01-29 | Argenta Discovery Limited | Tetrahydropyrrolopyrimidinediones and their use as human neutrophil elastase inhibitors |
GB0608844D0 (en) * | 2006-05-04 | 2006-06-14 | Argenta Discovery Ltd | Enzyme inhibitors |
US20100010024A1 (en) * | 2006-07-01 | 2010-01-14 | Bayer Healthcare Ag | Use of1,4-diaryl-dihydropyrimidine-2-on derivatives for treating pulmonary arterial hypertension |
GB201004179D0 (en) * | 2010-03-12 | 2010-04-28 | Pulmagen Therapeutics Inflamma | Enzyme inhibitors |
-
2010
- 2010-03-12 GB GBGB1004178.8A patent/GB201004178D0/en not_active Ceased
-
2011
- 2011-03-10 AU AU2011225902A patent/AU2011225902B2/en not_active Ceased
- 2011-03-10 KR KR1020127022792A patent/KR20130018671A/ko active IP Right Grant
- 2011-03-10 MX MX2012010004A patent/MX2012010004A/es active IP Right Grant
- 2011-03-10 BR BR112012022879A patent/BR112012022879A2/pt not_active IP Right Cessation
- 2011-03-10 WO PCT/GB2011/050477 patent/WO2011110858A1/en active Application Filing
- 2011-03-10 CN CN201180011540.4A patent/CN102858774B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2011-03-10 RU RU2012138579/04A patent/RU2581839C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2011-03-10 SG SG2012067328A patent/SG184012A1/en unknown
- 2011-03-10 US US13/640,001 patent/US9156844B2/en active Active
- 2011-03-10 EP EP11709794.9A patent/EP2545056B1/en active Active
- 2011-03-10 JP JP2012556587A patent/JP6065180B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2011-03-10 CA CA2792725A patent/CA2792725C/en not_active Expired - Fee Related
- 2011-10-03 UA UAA201210667A patent/UA109000C2/uk unknown
-
2012
- 2012-09-10 IL IL221873A patent/IL221873A/en not_active IP Right Cessation
-
2013
- 2013-06-28 HK HK13107621.7A patent/HK1180322A1/xx not_active IP Right Cessation
Patent Citations (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2009535389A (ja) * | 2006-05-04 | 2009-10-01 | アージェンタ ディスカバリー リミテッド | テトラヒドロピロロピリミジンジオン類およびヒト好中球エラスターゼ阻害薬としてのそれらの使用 |
JP2009541384A (ja) * | 2006-07-01 | 2009-11-26 | バイエル・ヘルスケア・アクチェンゲゼルシャフト | 肺動脈高血圧の処置のための1,4−ジアリール−ジヒドロピリミジン−2−オン誘導体の使用 |
JP2011506503A (ja) * | 2007-12-20 | 2011-03-03 | バイエル・シェーリング・ファルマ・アクチェンゲゼルシャフト | 4−(4−シアノ−2−チオアリール)ジヒドロピリミジノンおよびその使用 |
JP2011519880A (ja) * | 2008-05-07 | 2011-07-14 | バイエル・シェーリング・ファルマ・アクチェンゲゼルシャフト | 1,4−ジアリールピリミドピリダジン−2,5−ジオン類およびそれらの使用 |
JP2012514615A (ja) * | 2009-01-09 | 2012-06-28 | バイエル・ファルマ・アクチェンゲゼルシャフト | Copdの処置用のhne阻害剤としてのトリアゾロおよびテトラゾロピリミジン誘導体 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
WO2011110858A1 (en) | 2011-09-15 |
KR20130018671A (ko) | 2013-02-25 |
CN102858774B (zh) | 2015-05-06 |
EP2545056A1 (en) | 2013-01-16 |
AU2011225902A1 (en) | 2012-10-04 |
RU2012138579A (ru) | 2014-04-20 |
US20130150380A1 (en) | 2013-06-13 |
UA109000C2 (uk) | 2015-07-10 |
US9156844B2 (en) | 2015-10-13 |
SG184012A1 (en) | 2012-10-30 |
BR112012022879A2 (pt) | 2016-06-14 |
GB201004178D0 (en) | 2010-04-28 |
EP2545056B1 (en) | 2017-09-06 |
HK1180322A1 (en) | 2013-10-18 |
CA2792725A1 (en) | 2011-09-15 |
JP6065180B2 (ja) | 2017-01-25 |
AU2011225902B2 (en) | 2015-11-05 |
IL221873A (en) | 2016-05-31 |
CA2792725C (en) | 2018-01-02 |
CN102858774A (zh) | 2013-01-02 |
RU2581839C2 (ru) | 2016-04-20 |
MX2012010004A (es) | 2012-10-05 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP6065180B2 (ja) | 化合物および医薬組成物 | |
JP6044343B2 (ja) | 化合物又は、その化合物の薬学的に許容可能な塩および医薬組成物 | |
JP4999920B2 (ja) | テトラヒドロピロロピリミジンジオン類およびヒト好中球エラスターゼ阻害薬としてのそれらの使用 | |
WO2009013444A1 (en) | Tetrahydropyrrolopyrimidinediones and their use as human neutrophil elastase inhibitors | |
WO2009060206A1 (en) | 3,4,6,7-tetrahydro-1h-pyrrolo[3,4-d]pyrimidine-2,5-diones and their therapeutic use | |
WO2007107706A2 (en) | Dimers of heterocyclic compounds for the treatment of copd | |
US20090093477A1 (en) | Tetrahydropyrrolopyrimidinediones and their use in therapy | |
WO2007042815A1 (en) | Compounds containing more than one human neutrophil elastase inhibiting moiety for use in the treatment of respiratory diseases | |
WO2009037413A1 (en) | Dimers of 5- [ (4-cyanophenyl) sulfinyl] -6-methyl-2-oxo-1- [3- (trifluoromethyl)phenyl] -1,2-dihydropyridine-3-carboxamide as inhibitors of human neutrophil elastase for treating respiratory diseases |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20140310 |
|
A521 | Written amendment |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20140521 |
|
A977 | Report on retrieval |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007 Effective date: 20150220 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20150303 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20150527 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20150702 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20150730 |
|
A521 | Written amendment |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20150819 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20160216 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20160513 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20160513 |
|
A521 | Written amendment |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20160616 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20160802 |
|
A521 | Written amendment |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20161013 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20161108 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20161206 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 6065180 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |