JP2020502077A - R−6−ヒドロキシ−8−[1−ヒドロキシ−2−[2−(4−メトキシフェニル)−1,1−ジメチルエチルアミノエチル]−2h−1,4−ベンゾオキサジン−3(4h)−オン塩酸塩の改良された製造法 - Google Patents
R−6−ヒドロキシ−8−[1−ヒドロキシ−2−[2−(4−メトキシフェニル)−1,1−ジメチルエチルアミノエチル]−2h−1,4−ベンゾオキサジン−3(4h)−オン塩酸塩の改良された製造法 Download PDFInfo
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Abstract
Description
本発明の化合物および方法について記載する際は、他に指示のない限り、以下の用語は以下の意味を有する。
本発明者らは、先行技術文書である国際公開第2005/111005 A1号、国際公開第2007/020227 A1号および国際公開第2008/090193 A2号に開示される、アミン(3)による式(2)の化合物のエポキシド開環反応は、所望の重要中間体(4)を遊離塩基または塩酸塩の形でもたらすが(予めスキーム1、2および4に示す)、常に大量の不純物が存在しており、これらを最終的なオロダテロールから除去するのは困難であることを認識した。これらの不純物は、以下に示す式IMP−1、IMP−2、IMP−3およびIMP−4の化合物である。
a)オンセット温度が163〜166℃の吸熱ピークを示すDSCサーモグラム、および
b)以下の2955、1745、1702、1617、1513、1470、1369、1329、1250、1162、1051、1038、852、746、700cm−1にバンドを示すIRスペクトル
の少なくとも1つにより特徴付けられる。
a)予め定義されたようにPGがヒドロキシル保護基である式(4)の中間体を、一種の溶媒または二種以上の溶媒の混合物の存在下でカンファースルホン酸によって処理する工程であって、
および
b)工程a)で得られたカンファースルホン酸塩を単離する工程、を含んでなる。
a) 本発明の態様に従った化合物(4)のカンファースルホン酸塩を用意する工程、
b) 場合により化合物(4)のカンファースルホン酸塩を塩酸により処理して、式(4)・HXの化合物(ここで、HXは塩酸である)を用意する工程、
場合により、工程d)で得られたオロダテロールを、薬学的に許容される酸によって処理して、オロダテロールの薬学的に許容される塩、好ましくはオロダテロール塩酸塩のR鏡像異性体を用意する工程、を含んでなる。
本発明者らは、先行技術の1,1−ジメチル−2−(4−メトキシフェニル)エチルアミン塩酸塩が、周囲条件下に置いた後で重量の4%まで迅速に水を吸収し、迅速に半水和物に変換されることに気が付いた。この挙動は、取り扱い上の問題だけではなく、吸収された水がアミン中間体と反応してさらなる不純物を生成することも暗示する。加えて、先行技術の再現によって提供される1,1−ジメチル−2−(4−メトキシフェニル)エチルアミン塩酸塩は、式Aおよび式Bの化合物である、少なくとも2つの主要な不純物を含有する。スキーム6を参照されたい。これらの不純物は、1,1−ジメチル−2−(4−メトキシフェニル)エチルアミン(3)と(R)−6−ベンジルオキシ−8−オキシラニル−4H−ベンゾ[1,4]オキサジン−3−オン(2)とのエポキシド開環反応の場合と同じように、求核試薬として反応して、不純な化合物である(8)および(9)を生成するが、これらをオロダテロール中間体(4)およびオロダテロール最終産物から単離することは困難なため、オロダテロールの収率は著しく低下する。
a) 1,1−ジメチル−2−(4−メトキシフェニル)エチルアミン、式(3)の化合物を、溶媒の存在下、好ましくは有機溶媒と水との混合物の存在下で、L−酒石酸によって処理する工程
b) 工程a)で得られたL−酒石酸塩を単離する工程、を含んでなる。
b) 工程a)で得られた式(7)の化合物を、触媒および有機溶媒の存在下で、水素化によって式(3)のアミンに変換する工程、を含んでなる。
1,1−ジメチル−2−(4−メトキシフェニル)エチルアミンL−酒石酸塩に関して説明したように、オロダテロールの合成に塩酸塩を用いることで、スキーム6に示した式(A)および(B)の化合物、および化学的性質が確立されていない不純物(C)のような不純物による精製の不十分な効果を含む、吸湿性が原因となる幾つかの問題がもたらされる。本発明者らは、驚くべきことに、1,1−ジメチル−2−(4−メトキシフェニル)エチルアミンマレイン酸塩の使用によって、上記の不純物を減少させるか、または除去さえも可能であることを見出した。したがってこの塩の使用は、不純物の含有量が非常に少ない、オロダテロールまたはその薬学的に許容される塩の産生に有利である。
a) 下記式(3)のアミンを、溶媒の存在下で、マレイン酸によって処理する工程
b) 工程a)で得られたマレイン酸塩を単離する工程、を含んでなる。
b) 工程a)で得られた式(7)の化合物を、触媒および有機溶媒の存在下で、水素化によって式(3)のアミンに変換する工程、を含んでなる。
a1)第5の態様に従った方法を通して取得され得る、第4の態様に定義されるL−酒石酸塩、式(3)・L−酒石酸の化合物を、
a2)第7の態様に従った方法を通して取得され得る、第6の態様に定義されるマレイン酸塩、式(3)・マレイン酸の化合物を、
e) 場合により、工程d)で得られたオロダテロールを薬学的に許容される酸によって処理して、その薬学的に許容される塩を用意する工程、を含んでなる。
a1)第5の態様に従った方法を通して取得され得る、第4の態様に定義されるL−酒石酸塩、式(3)・L−酒石酸の化合物を、
a2)第7の態様に従った方法を通して取得され得る、第6の態様に定義されるマレイン酸塩、式(3)・マレイン酸の化合物を、
a) 式(3)のアミンと、式(2)のエポキシド(ここで、PGはヒドロキシル保護基である)とを、有機溶媒の存在下で反応させて、
b) 工程a)で得られた式(4)の化合物を、カンファースルホン酸、好ましくは(R)−カンファースルホン酸によって処理することで、上で定義される、PGがヒドロキシル保護基である中間体(4)のカンファースルホン酸塩を用意する工程、
e) 場合により、工程d)で得られたオロダテロールを薬学的に許容される酸によって処理して、その薬学的に許容される塩、好ましくはオロダテロール塩酸塩のR−鏡像異性体を用意する工程、を含んでなる。
a) 式(3)のアミンと、式(2)のエポキシド(ここで、PGはヒドロキシル保護基である)とを、有機溶媒の存在下で反応させて、
一般的方法
プロトン核磁気共鳴(1H NMR)分析は、Varian Gemini 200フーリエ変換(FT)NMR分光計の重水素化溶媒(d6−DMSO)中で記録した。化学シフトは内部標準としての残存溶媒ピークからの低磁場の百万分率(ppm)によって表す。結合定数はHzで表す。スペクトルは、5〜10mgのサンプルを0.7mLの重水素化溶媒中に溶解して取得した。
実施例1:1,1−ジメチル−2−(4−メトキシフェニル)エチルアミン塩酸塩
アセトン(200mL)中の4−(2−メチル−2−ニトロプロピル)フェノール(50.0g、256.1mmol)、K2CO3(38.9g、281.7mmol、1.1当量)懸濁液に、室温にてジメチル硫酸塩(26.7mL、35.5g、281.7mmol、1.1当量)を不活性雰囲気下で注意深く滴下した。得られた混合物を58℃にて4時間、不活性雰囲気下で撹拌し、室温になるまで冷却した。1M NaOH水溶液(120mL)を加え、得られた混合物を90分間室温にて撹拌した。次にトルエン(150mL)を加え、相を分離した。トルエンによって水相を抽出し、有機相を合わせて水で洗浄した。有機相の溶媒を減圧下、最高温度45℃にて蒸留した。次にエタノール(150mL)を加え、最高温度45℃にて蒸留した。得られた茶色の油をエタノール(400mL)と混合し、15atmの水素圧でラネーニッケル(10.0g)を用いて、50℃にて5時間水素化した。得られた混合物をセライトパッドを通して濾過した後、エタノールで洗浄した。濾液を減圧下、最高温度45℃にて蒸留した。次に酢酸エチル(250mL)を加え、大気圧下で部分的に蒸留した。次に、得られた混合物を70℃になるまで冷却した後、酢酸エチル中の4M 塩酸溶液(71.5mL)を5分間加えた。得られた混合物を室温になるまで2時間冷却した後、さらに2時間撹拌した。得られた白色固体を濾過した後、酢酸エチルで洗浄した。
収率:41.3g(72%)
KF:3.7〜4%
DSC(10℃/分):オンセット温度が86℃の第1の幅広い吸熱ピークは水の蒸発によるものであり、オンセット温度が170℃の第2の鋭い吸熱ピークは溶解によるものである。
TG(10℃/分):30℃から100℃での3.9重量%の重量減少は水の蒸発によるものであり、180℃から始まるさらなる重量減少は分解によるものである。
純度(HPLC):98.0%。主要な不純物:0.05%(化合物A)、1.03%(化合物B)、0.84%(特徴付けられていない化合物C)。
実施例1で得た塩酸塩を、主要な不純物(化合物AおよびB)が存在しないように、様々な溶媒によって処理した。得られた結果を下の表にまとめる。この結果は、1,1−ジメチル−2−(4−メトキシフェニル)エチルアミン塩酸塩の精製効果が低いことを示している。
アセトン(40mL)中の4−(2−メチル−2−ニトロプロピル)フェノール(10.0g、51.2mmol)、K2CO3(7.8g、56.3mmol、1.1当量)懸濁液に、室温にてジメチル硫酸塩(5.3mL、7.1g、56.3mmol、1.1当量)を不活性雰囲気下で注意深く滴下した。得られた混合物を58℃にて4時間、不活性雰囲気下で撹拌し、室温になるまで冷却した。1M NaOH水溶液(24mL)を加え、得られた混合物を90分間室温にて撹拌した。次にトルエン(30mL)を加え、相を分離した。トルエンによって水相を抽出し、有機相を合わせて水で洗浄した。有機相の溶媒を減圧下、最高温度45℃にて蒸留した。次にエタノール(30mL)を加え、最高温度45℃にて蒸留した。得られた茶色の油をエタノール(80mL)と混合し、15atmの水素圧でラネーニッケル(2.0g)を用いて、50℃にて5時間水素化した。得られた懸濁液をセライトパッドを通して濾過した後にエタノールで洗浄し、減圧下、最高温度45℃にて蒸留した。次に、得られた茶色の油を50℃にてエタノール(50mL)中に溶解させ、L−酒石酸(7.7g、1.0当量)の水溶液(10mL)を滴下した。得られた白い懸濁液を40〜45℃にて1時間撹拌し、室温になるまで1時間冷却した後、さらに1時間撹拌した。得られた結晶を濾過した後、エタノールと水の混合物(5:1;v/v)で洗浄した。
収率:14.0g(83%)
KF:0.5%
純度(HPLC):98.8%。主要な不純物:0.14%(化合物A)、0.11%(化合物B)、0.04%(特徴付けられていない化合物C)。
実施例2で得た1,1−ジメチル−2−(4−メトキシフェニル)エチルアミンL−酒石酸塩(1g)をエタノール(5mL)に懸濁して、還流温度にて加熱した。次に、還流温度を維持しながら水(2mL)を滴下した。得られた溶液に種を加え、室温になるまで1時間冷却した後、さらに1時間撹拌し、最終的に0〜5℃になるまで1時間冷却した。得られた懸濁液を濾過した後、冷却したエタノールと水の混合物(5:2;v/v)で洗浄し、灰白色の固体の1,1−ジメチル−2−(4−メトキシフェニル)エチルアミンL−酒石酸塩を得た。
収率:0.9g(90%)
純度(HPLC):99.5%。主要な不純物:0.02%(化合物A)、0.03%(化合物B)。
DSC(10℃/分):オンセット温度が209〜211℃の鋭い吸熱ピーク
TG(10℃/分):180〜190℃から始まる重量減少は分解によるものである。
1H−NMR(200MHz、d6−DMSO):δ/ppm 8.00−7.00(s、6H、NH、OH)、7.14(d、J 10Hz、2H、aromatic H)、6.90(d、J 10Hz、2H、aromatic H)、3.96(s、2H、CHOH)、3.73(s、3H、OCH3)、2.78(s、2H、CH2)、1.17(s、6H、2CH3)。
実施例3で得た1,1−ジメチル−2−(4−メトキシフェニル)エチルアミンL−酒石酸塩(1.66g、5mmol)をトルエン(10mL)と1M NaOH水溶液(11mL、2.2当量)とに分配した。トルエンによって水相を抽出し、得られた有機相を合わせて水で洗浄した。有機相の溶媒を減圧下で蒸留して、茶色の油の1,1−ジメチル−2−(4−メトキシフェニル)エチルアミンを得た。次に、(R)−6−ベンジルオキシ−8−オキシラニル−4H−ベンゾ[1,4]オキサジン−3−オン(1.0g、3.4mmol)および1,4−ジオキサン(10mL)を加え、得られた混合物を97℃にて17時間加熱した。その後、混合物を室温になるまで冷却し、溶媒を減圧下で蒸留した。次に、得られた残渣に1,4−ジオキサン(2mL)およびエタノール(10mL)を加え、続いて37% w/v塩酸水溶液(410μL、1.4当量)を滴下した。得られた混合物を室温にて2時間撹拌し、濾過し、エタノールで洗浄した後、40〜50℃にて大気圧下で乾燥させた。
収率:85〜90%
純度(HPLC):95.0〜99.9%
鏡像異性体純度(キラルHPLC):97.0〜99.9%
実施例4で得た(R)−6−(ベンジルオキシ)−8−[1−ヒドロキシ−2−[2−(4−メトキシフェニル)−1,1−ジメチルエチルアミノエチル]−4H−ベンゾ[1,4,]オキサジン−3−オン塩酸塩(600mg、1.2mmol)、5%パラジウム炭素(40mg)およびメタノール(40mL)の混合物を、3atmの水素圧で、40℃にて5時間水素化した。得られた懸濁液を、セライトパッドを通して濾過した。濾液を減圧下で蒸留した後、得られた残渣をメタノールとイソプロパノールの混合物中で再結晶化させた。懸濁液を濾過し、冷却したエタノールで洗浄した後、乾燥させた。
収率:85〜90%
純度(HPLC):95.0〜99.9%
鏡像異性体純度(キラルHPLC法):97.0〜99.9%
実施例4で得た(R)−6−(ベンジルオキシ)−8−[1−ヒドロキシ−2−[2−(4−メトキシフェニル)−1,1−ジメチルエチルアミノ]エチル]−4H−ベンゾ[1,4,]オキサジン−3−オン塩酸塩(5.6g、10.9mmol;純度95.0%;鏡像異性体純度98.3%)を、酢酸エチル(50mL)および1M水酸化ナトリウム水溶液(50mL)と共に撹拌した。酢酸エチルによって水相を抽出し、得られた有機相を合わせて水で洗浄した。有機相の溶媒を減圧下で蒸留して、茶色の油を得た。得られた油に酢酸エチル(25mL)を加え、酢酸エチル(5.6mL)中の(R)−(−)−10−カンファースルホン酸懸濁液(2.8g、12mmol、1.0当量)およびTHF(2.8mL)を加えた。得られた懸濁液を室温で12時間撹拌し、濾過し、酢酸エチルとTHFの混合物(5:1)で洗浄して、灰白色の固体の対応する(R)−(−)−10−カンファースルホン酸塩を得た。
収率:6.4g
純度(HPLC):99.3%。主要な不純物:0.10%(IMP−1)、0.20%(IMP−2)および0.50%(IMP−4)。鏡像異性体純度(キラルHPLC):100%(N.D.IMP−3)
1H−NMR(200MHz、d6−DMSO):δ/ppm 9.21(s、1H)、9.03(s、1H)、7.93(s、1H)、7.31−7.26(m、5H、OCH2 Ph)、7.12(d、J 10Hz、1H、aromatic H)、6.94(d、J 4Hz、1H、aromatic H)、6.82(d、J 10Hz、1H、aromatic H)、6.54(d、J 4Hz、1H、aromatic H)、6.14(s、1H)、5.44(s、1H、CHOH)、4.90(s、2H、OCH 2Ph)、4.42(d、J 28Hz、1H、COCH aHb)、4.35(d、J 28Hz、1H、COCH aHb)、3.76(s、3H、OCH3)、3.45(d、J 16Hz、1H、CHOHCH aHbNH)、2.92(d、J 16Hz、1H、CHOHCHa H bNH)、3.36−1.70(m、11H、1.33(s、3H)、1.10(s、3H、CH3)、0.83(s、3H、CH3)。
13C−NMR(50MHz、d6−DMSO):δ/ppm 216.65、166.03、158.92、154.53、126.95−137.05、113.95、107.03、103.54、70.53、67.36、64.57、60.94、58.66、55.33、42.83−48.06、27.14、24.86、22.94、22.80、20.17、19.98。
DSC(10℃/分):オンセット温度が163〜167℃の鋭い吸熱ピーク
TG(10℃/分):210℃から始まる重量減少は分解によるものである。
IR(cm−1):2955.7、1745.4、1702.1、1617.9、1513.7、1470.4、1369.7、1329.5、1250.0、1162.2、1051.5、1038.3、852.0、746.7、700.4。
実施例6で得た(R)−(−)−10−カンファースルホン酸塩(1.4g、1.97mmol)を、酢酸エチル(14mL)および1M 水酸化ナトリウム水溶液(5mL)と共に撹拌した。相を分離した後、酢酸エチルによって水相を抽出した。有機相を合わせて塩水で洗浄した。酢酸エチル中の4N HCl水溶液を、pHが1〜2になるまで加えた。得られた懸濁液を室温にて30分間、0〜5℃にてさらに30分間撹拌した後、濾過し、冷却した酢酸エチルで洗浄した後に乾燥させた。
収率:1.0g
純度(HPLC):99.3%
鏡像異性体純度(キラルHPLC):100%
実施例7で得た塩酸塩の懸濁液(913mg、1.77mmol)、およびメタノール(40mL)中のパラジウム炭素JM452(5%)を、水素圧3atmのH2により、40℃にて5時間水素化した。得られた懸濁液を、セライトパッドを通して濾過した。濾液を減圧下で蒸留した後、得られた残渣をメタノールとイソプロパノールの混合物中で再結晶化させた。懸濁液を濾過し、冷却したエタノールで洗浄した後、乾燥させた。
収率:85〜90%
純度(HPLC):99.0〜99.9%
鏡像異性体純度(キラルHPLC法):99.0〜100%
アセトン(300mL)中の4−(2−メチル−2−ニトロプロピル)フェノール(100g、512mmol)、K2CO3(77,8g、563mmol、1.1当量)懸濁液に、室温にてジメチル硫酸塩(53,3mL、562mmol、1.1当量)を不活性雰囲気下で注意深く滴下した。ジメチル硫酸塩を添加したラインをアセトン(100mL)ですすぎ、反応に加えた。得られた混合物を還流温度にて4時間撹拌した後、室温になるまで冷却した。次に1M NaOH水溶液(240mL)を加え、系を90分間撹拌した。その後トルエン(300mL)を加え、相を分離した。トルエンによって水相を抽出し、有機相を合わせて水で洗浄した。得られた茶色の油(純度97.8%)をエタノール(800mL)に溶解させた。溶液の半分を、15atmの水素圧でラネーニッケル(10.0g)を用いて、50℃にて12時間水素化した。得られた混合物をセライトパッドを通して濾過した後、溶液の1/3を用いて蒸留した。得られた茶色の油を、マレイン酸(9.9g、85.3mmol、1.0当量)および酢酸エチル(113mL)と混合した。得られた懸濁液を50℃に加熱し、溶液が得られるまで撹拌した後、室温になるまで12時間冷却した。得られた固体を濾過した後、酢酸エチルで洗浄した。
収率:17.5g(74%)
純度(HPLC):99.2%。主要な不純物:0.04%(化合物A)、N.D.(化合物B)、N.D.(特徴付けられていない化合物C)。
1H−NMR(200MHz、d6−DMSO)、δ/ppm 7.78(s broad、3H、NH,OH)、7.14(d、J 8Hz、2H、H aromatic)、6.92(d、J 8Hz、2H、aromatic)、6.03(s、2H、CH=COOH)、3.74(s、3H、OCH3)、2.76(s、2H、CH2Ph)、1.18(s、6H、2CH3)。
DSC(10℃/分):オンセット温度が96〜99℃の鋭い吸熱ピーク
TG(10℃/分):130℃から始まる重量減少は分解によるものである。
実施例9で得た溶液の残りの半分を、15atmの水素圧でラネーニッケル(10.0g)を用いて、50℃にて12時間水素化した。得られた混合物をセライトパッドを通して濾過した後、溶液の1/2を蒸留した。得られた茶色の油を、マレイン酸(7.4g、63.8mmol、0.5当量)および酢酸エチル(125mL)と混合した。得られた懸濁液を50℃に加熱し、溶液が得られるまで撹拌した後、室温になるまで2時間冷却した。得られた固体を濾過した後、酢酸エチルで洗浄した。
収率:23g(76%)
純度(HPLC):99.3%。主要な不純物:0.09%(化合物A)、N.D.(化合物B)、0.05%(特徴付けられていない化合物C)。
1H−NMR(200MHz、d6−DMSO)、δ/ppm 7.11(d、J 8Hz、2H、H aromatic)、6.88(d、J 8Hz、2H、aromatic)、6.03(s、1H、CH=COOH)、4.5−4.0(s broad、3H、NH,OH)、3.73(s、3H、OCH3)、2.63(s、2H、CH2Ph)、1.07(s、6H、2CH3)。
トルエン(3.0L)中の4−ヒドロキシベンジルアルコール(1kg、8.06mol)、水酸化カリウム(0.23Kg、4.03mol、0.5当量)およびテトラブチルアンモニウムブロミド(TBAB)(0.01kg、1%w/v)の懸濁液を85〜90℃に48時間加熱した。得られた混合物を室温まで冷却し、1N HCl水溶液をpH6〜7が観察されるまで添加した。溶媒を蒸留した。次に、得られた残渣に酢酸エチルと水を加えて、相を分離した。酢酸エチルによって水相を抽出し、有機相を合わせて水で洗浄した。有機相を蒸留して茶色の固体の4−(2−メチル−2−ニトロプロピル)フェノールを得た後、これを酢酸エチルとメチルシクロヘキサンの混合物中で再結晶化させた。
収率:1.42g(78%)
純度(HPLC):97.0〜98.0%
1,1−ジメチル−2−(4−メトキシフェニル)エチルアミンL−酒石酸塩(4.9g、14.9mmol)をトルエン(50mL)と1M NaOH水溶液(50mL)とに分配した。トルエンによって水相を抽出し、得られた有機相を合わせて水と塩水で洗浄した。有機相の溶媒を減圧下で蒸留して、茶色の油の1,1−ジメチル−2−(4−メトキシフェニル)エチルアミンを得た。次に、(R)−6−ベンジルオキシ−8−オキシラニル−4H−ベンゾ[1,4]オキサジン−3−オン(3.4g、11.4mmol)および1,4−ジオキサン(20mL)を加え、得られた混合物を97℃にて16時間不活性雰囲気下で加熱した。その後、混合物を室温になるまで冷却し、溶媒を減圧下で蒸留して残渣を得た。次に、酢酸エチル(47mL)および(R)−カンファースルホン酸(3.4g、15.0mmol)テトラヒドロフラン溶液(28mL)を加えた。得られた溶液に種を加え、室温で撹拌し、濾過し、酢酸エチルとテトラヒドロフランの混合物(5:1)で洗浄した後、乾燥させた。
収率:4.0g(48%)
純度(HPLC):99.5%
鏡像異性体純度(キラルHPLC):99.9%
Claims (35)
- 前記カンファースルホン酸が(R)−(−)−カンファースルホン酸である、請求項1に記載のカンファースルホン酸塩。
- 前記カンファースルホン酸が(S)−(+)−カンファースルホン酸である、請求項1に記載のカンファースルホン酸塩。
- 前記中間体(4)と前記カンファースルホン酸とのモル比が1:1である、請求項1から3のいずれか一項に記載のカンファースルホン酸塩。
- 前記ヒドロキシル保護基PGがベンジルである、請求項1から4のいずれか一項に記載のカンファースルホン酸塩。
- 結晶性固体である、請求項1から5のいずれか一項に記載のカンファースルホン酸塩。
- 下記特性:
a)オンセット温度が163〜166℃の吸熱ピークを示すDSCサーモグラム、および
b)2955、1745、1702、1617、1513、1470、1369、1329、1250、1162、1051、1038、852、746、700cm−1にバンドを示すIRスペクトル
の少なくとも1つにより特徴付けられる、請求項6に記載の、カンファースルホン酸塩の結晶性固体。 - 非結晶性固体である、請求項1から5のいずれか一項に記載のカンファースルホン酸塩。
- オロダテロールまたはその薬学的な塩、好ましくはオロダテロール塩酸塩のR−鏡像異性体を製造する方法であって、
d) 請求項1から8のいずれか一項に記載される化合物(4)のカンファースルホン酸塩を用意する工程、
e) 場合により、前記化合物(4)のカンファースルホン酸塩を塩酸により処理して、式(4)・HXの化合物(ここで、HXは塩酸である)を用意する工程、
g) 場合により、工程d)で得られたオロダテロールを、医薬的に許容される酸によって処理して、オロダテロールの薬学的に許容される塩、好ましくはオロダテロール塩酸塩のR−鏡像異性体を用意する工程
を含んでなる方法。 - 結晶性固体である、請求項12に記載のL−酒石酸塩。
- 非結晶性固体である、請求項12に記載のL−酒石酸塩。
- 前記結晶性固体が無水形であることを特徴とする、請求項12または13に記載のL−酒石酸塩。
- オンセット温度が209〜211℃の特徴的な吸熱ピークを示すDSCサーモグラムによって特徴付けられる、請求項13から15のいずれか一項に記載のL−酒石酸塩。
- 3386、3283、3207、2995、2956、2908、1648、1507、1252、1121および823cm−1に特徴的なバンドを有するIRによって特徴付けられる、請求項13、15および16のいずれか一項に記載のL−酒石酸塩。
- 前記有機溶媒と前記水との比率が10:1ないし1:1(v/v)、好ましくは7:1ないし3:1(v/v)である、請求項18に記載の方法。
- 前記有機溶媒がアルコールである、請求項18または19に記載の方法。
- 1,1−ジメチル−2−(4−メトキシフェニル)エチルアミンとマレイン酸とのモル比が2:1である、請求項22に記載のマレイン酸塩。
- 1,1−ジメチル−2−(4−メトキシフェニル)エチルアミンとマレイン酸とのモル比が1:1である、請求項22に記載のマレイン酸塩。
- 結晶性固体である、請求項22から24のいずれか一項に記載のマレイン酸塩。
- 非結晶性固体である、請求項22から25のいずれか一項に記載のマレイン酸塩。
- 前記ヒドロキシル保護基PGがアラルキル基である、請求項9から11および28から29のいずれか一項に記載の方法。
- 前記ヒドロキシル保護基PGがC6〜C10アリール基によって置換されたC1〜C10アルキルである、請求項9から11および28から29のいずれか一項に記載の方法。
- 前記ヒドロキシル保護基PGがベンジルまたはp−メトキシベンジル、好ましくは前記ヒドロキシル保護基PGがベンジルである、請求項9から11および28から29のいずれか一項に記載の方法。
- オロダテロールまたはその薬学的に許容される塩、好ましくはオロダテロール塩酸塩のR−鏡像異性体を調製する、請求項1から8のいずれか一項に記載のカンファースルホン酸塩、または請求項9に記載の方法を通して得られるカンファースルホン酸塩の使用。
- オロダテロールまたはその薬学的に許容される塩、好ましくはオロダテロール塩酸塩のR−鏡像異性体を調製する、請求項12から17のいずれか一項に記載のL−酒石酸塩、または請求項18から20のいずれか一項に記載の方法を通して得られるL−酒石酸塩の使用。
- オロダテロールまたはその薬学的に許容される塩、好ましくはオロダテロール塩酸塩のR−鏡像異性体を調製する、請求項22から26のいずれか一項に記載のマレイン酸塩、または請求項27に記載の方法を通して得られるマレイン酸塩の使用。
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