MX2012007756A - Ciertas triazolopiridinas y triazolopirazinas, composiciones de estas y sus metodos de uso. - Google Patents

Ciertas triazolopiridinas y triazolopirazinas, composiciones de estas y sus metodos de uso.

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Abstract

Se proporcionan ciertas triazolopiridinas y triazolopirazinas, composiciones de los mismos y sus métodos de uso de los mismos.

Description

CIERTAS TRIAZOLOPIRIDINAS Y TRIAZOLOPIRAZINAS, COMPOSICIONES DE ESTAS Y SUS METODOS DE USO Campo de la Invención La proteína c-Met, conocida también como el receptor del factor de crecimiento hepatocítico (HGF por sus siglas en inglés), es un heterodímero de 190 kDa transmembrana con actividad tirosina-cinasa, codificada por el oncogén c-Met. Se ha demostrado que el sistema de transducción de señales de HGF/c-Met presenta varias respuestas celulares, incluidas actividades mitogénicas, proliferativas, morfogénicas y angiogénicas. La inhibición del sistema de HGF/c-Met tiene un potencial significativo para el tratamiento del cáncer.
Se proporciona al menos un compuesto de fórmula 1: 1 y/o al menos una de sus sales aceptables farmacéuticamente de lo mismo, en donde; X es N, Y se selecciona entre -O-, -S- y -N(R7)-, y R1 se selecciona entre arilo y heteroarilo, cada uno de los cuales está sustituido opcionalmente con uno o más grupos seleccionados entre halo, -CF3, -CF2H, cicloalquilo, -C(0)R11, -C(0)OR11, -CN, -C(0)NR13R14, -NR 3R14, -NR13C(Q)R11, -NR13S(0)nR12, -NR 3S(0)nNR13R14, -NR13C(0)OR12, -NR13C(0)NR 3R14, -N02, -S(0)nR12, -S(0)nNR13R14, heterociclo, heteroarilo, arilo, alquenilo, alquinilo, alquilo inferior, alquilo inferior sustituido con hidroxi, alquilo inferior sustituido con alcoxi inferior, alquilo inferior sustituido con -NR13R14 y alquilo inferior sustituido con heterociclo; o X es N, Y está ausente y R1 es un heteroarilo bicíclico condensado sustituido opcionalmente con uno o más grupos seleccionados entre halo, -CF3, -CF2H, cicloalquilo, -C(0)R11, -C(0)OR11, -CN, -C(0)NR13R14, -NR13R14, -NR13C(0)R11, -NR 3S(0)nR12, -NR13S(0)nNR 3R14, -NR 3C(0)OR12, -NR 3C(0)NR13R14, -N02, -S(0)nR12, -S(0)nNR13R14, heterociclo, heteroarilo, arilo, alquenilo, alquinilo, alquilo inferior, alquilo inferior sustituido con hidroxi, alquilo inferior sustituido con alcoxi inferior, alquilo inferior sustituido con -NR 3R14 y alquilo inferior sustituido con heterociclo; o X es C(R6), Y se selecciona entre -O-, -S- y -N(R7)- ó Y está ausente, y R1 es heteroarilo sustituido opcionalmente con uno o más grupos seleccionados entre halo, -CF3, -CF2H, cicloalquilo, -C(0)R11, -C(0)OR11, -CN, -C(0)NR 3R14, -NR13R14, -NR13C(0)R 1 , -NR13S(0)nR12, -NR13S(0)„NR13R14, -NR 3C(0)OR12, -NR13C(0)NR13R14, -N02> -S(0)nR12, -S(0)nNR13R14, heterociclo, heteroarilo, arilo, alquenilo, alquinilo, alquilo inferior, alquilo inferior sustituido con hidroxi, alquilo inferior sustituido con alcoxi inferior, alquilo inferior sustituido con -NR13R14 y alquilo inferior sustituido con heterociclo; R2 y R3 se seleccionan independientemente entre hidrógeno y alquilo, ó R2 y R3, junto con el carbono al cual están enlazados, forman un anillo seleccionado entre cicloalquilo de 3 - 7 miembros y heterociclo de 3 - 7 miembros; R4 se selecciona entre halo, alquilo, cicloalquilo, heterociclo, arilo y heteroarilo, cada uno de los cuales, excepto el halo, está sustituido opcionalmente con uno o más grupos seleccionados entre; alquilo inferior sustituido opcionalmente con uno o más grupos seleccionados entre hidroxi, alcoxi inferior, ciano, halo, -C(0)OR11, -C(0)NR13R14, -NR13R14, -OC(0)R11, -NR 3C(0)R11 , -NR13S(0)nR12, -NR13S(0)nNR13R14, -NR13C(0)OR12 y -NR 3C(0)NR13R14, alcoxi inferior sustituido opcionalmente con uno o más grupos seleccionados entre halo, hidroxi y alcoxi inferior, cicloalcoxi sustituido opcionalmente con uno o más grupos seleccionados entre halo, hidroxi y alcoxi inferior, heterocicloalcoxi sustituido opcionalmente con uno o más grupos seleccionados entre halo, hidroxi y alcoxi inferior, heterociclo sustituido opcionalmente con uno o más grupos seleccionados entre alquilo inferior, halo, hidroxi y alcoxi inferior, heteroariloxi sustituido opcionalmente con uno o más grupos seleccionados entre alquilo inferior, halo, hidroxi y alcoxi inferior, arilo sustituido opcionalmente con uno o más grupos seleccionados entre alquilo inferior, halo, hidroxi y alcoxi inferior, heteroarilo sustituido opcionalmente con uno o más grupos seleccionados entre alquilo inferior, halo, hidroxi y alcoxi inferior, halo, ciano,-C(0) 11, -C(0)OR11, -NR 3R14, -NR13C(0)R11, -NR13S(0)nR12, -NR13S(0)nNR13R14, -NR13C(0)OR12, -NR13C(0)NR13R14, -C(0)NR13R14, -S(0)nR12 y -S(0)nNR13R14; R5 se selecciona entre hidrógeno, halo, OH, NH2, CF3, -CF2H, alquilo, alquenilo y alqulnilo; R6 se selecciona entre hidrógeno, -OH, -NH2) -NHC(0)R11, halo y alquilo; R7 se selecciona entre hidrógeno y alquilo inferior; cada n es independientemente 0, 1 ó 2; R11, R12, R 3 y R14 se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo y heterociclo, cada uno de los cuales, excepto el hidrógeno, está sustituido opcionalmente con uno o más grupos seleccionados entre halo, alquilo inferior, hidroxi y alcoxi inferior, o R13 y R14, con el nitrógeno al cual están enlazados, se combinan para formar un anillo heterocíclico, que está sustituido opcionalmente con uno o más grupos seleccionados entre halo, alquilo inferior, hidroxi y alcoxi inferior, y además incluye opcionalmente uno o dos heteroátomos adicionales en el anillo heterocíclico en donde el heteroátomo o los dos heteroátomos adicionales se seleccionan entre -O-, -S- y -N(R15)-; y R15 se selecciona entre hidrógeno, alquilo inferior, -C(0)R11, -C(0)OR11, -C(0)NR13R14, -S(0)nR12 y -S(0)nNR13R14; siempre que; R1 no es fenilo sustituido opcionalmente ni 4-piridinilo sustituido opcionalmente; cuando X es N, R2 sea hidrógeno o metilo, R3 y R5 son hidrógeno, e Y esta ausente, entonces R1 no es quinolin-6-ilo, 7-fluoroquinolin-6-ilo, 3-quinazolin-6-ilo, 2-3-dihidrobenzofuran-5-ilo ó 2,3-dihidro-benzo[1 ,4]dioxin-6-ilo; y cuando X es N, R2, R3 y R5 son hidrógeno, e Y es -O- ó -N(R7)-, y R1 es quinolin-6-ilo, 7-fluoroquinolin-6-ilo, 3-quinazolin-6-ilo, 2-3-dihidrobenzofuran-5-ilo ó 2,3-dihidrobenzo[1 ,4]dioxin-6-ilo; entonces R4 es heteroarilo sustituido opcionalmente.
También se proporciona una composición que comprende al menos un compuesto y/o al menos una sal aceptable farmacéuticamente descritos en el presente documento y al menos un portador aceptable farmacéuticamente.
También se proporciona un método para inhibir la actividad de c-Met que comprende poner en contacto el receptor con una cantidad eficaz de al menos un compuesto y/o al menos una sal aceptable farmacéuticamente descritos en el presente documento.
También se proporciona un método para tratar un cáncer sensible a la inhibición de c-Met que comprende administrar a un sujeto que lo necesite una cantidad eficaz de al menos un compuesto y/o al menos una sal aceptable farmacéuticamente descritos en el presente documento.
Tal como se utilizan en la presente descripción, se pretende que generalmente las siguientes palabras, frases y símbolos tengan los significados que se exponen a continuación, excepto en la medida que el contexto en que se utilicen indique lo contrario. Las siguientes abreviaturas y términos tienen, los significados que se indican a continuación: Un guión ("-") que no esté entre dos letras o símbolos se utiliza para indicar un punto de unión de un sustituyente. Por ejemplo, -CONH2 se une a través del átomo de carbono.
En el presente documento, el término "alquilo" se refiere a un hidrocarburo lineal o ramificado que contiene 1 - 10 átomos de carbono. Los ejemplos de grupos alquilo incluyen, pero no se limitan a, metilo, etilo, n-propilo, /'sopropilo, n-butilo, /sobutilo y t-butilo. El término "alquilo inferior" se refiere a un hidrocarburo lineal o ramificado que contiene 1 - 4 átomos de carbono.
El término "alcoxi" se refiere a un grupo alquilo lineal o ramificado con el número indicado de átomos de carbono enlazado a través de un puente de oxígeno tal como, por ejemplo, metoxi, etoxi, propoxi, /'sopropoxi, n-butoxi, sec-butoxi, terc-butoxi, pentoxi, 2-pentiloxi, /'sopentoxi, neopentoxi, hexoxi, 2-hexoxi, 3-hexoxi, 3-metilpentoxi y similares. Los grupos alcoxi tendrán habitualmente entre 1 y 6 átomos de carbono enlazados a través del puente de oxígeno. La expresión "alcoxi inferior" se refiere a un alcoxi lineal o ramificado, en donde la porción alquilo contiene 1 - 4 átomos de carbono.
En el presente documento, el término "alquenilo" se refiere a un hidrocarburo C2-io lineal o ramificado que contiene uno o más dobles enlaces C = C. Los ejemplos de grupos alquenilo incluyen, pero no se limitan a, vinilo, 2-propenilo y 2-butenilo.
En el presente documento, el término "alquinilo" se refiere a un hidrocarburo C2-io lineal o ramificado que contiene uno o más triples enlaces C = C. Los ejemplos de grupos alquinilo incluyen, pero no se limitan a, etinilo, 2-propinilo y 2-butinilo.
El término "cicloalquilo" se refiere a un grupo hidrocarburo cíclico saturado y parcialmente insaturado que contiene 3 a 12 carbonos. Los ejemplos de grupos cicloalquilo incluyen, pero no se limitan a, ciclopropilo, ciclobutilo, cíclopentilo, ciclopentenilo, ciclohexilo, ciclohexenilo, cicloheptilo y ciclooctilo. El anillo puede estar saturado o puede contener uno o más dobles enlaces (es decir, parcialmente insaturado) pero no totalmente conjugados.
El término "arilo" comprende: anillos aromáticos carbocíclicos de 5 y 6 miembros, por ejemplo, benceno: sistemas anulares bicíclicos en donde al menos un anillo es carbocíclico y aromático, por ejemplo, naftaleno, indano y 1,2,3,4-tetrahidroquinolina; y sistemas anulares tricíclicos en donde al menos un anillo es carbocíclico y aromático, por ejemplo, fluoreno.
Por ejemplo, el término "arilo" incluye anillos aromáticos carbocíclicos de 5 y 6 miembros condensados con un anillo heterocíclico de 5- a 7- miembros que contiene uno o más heteroátomos seleccionados entre N, O y S, siempre que el punto de unión esté en el anillo aromático carbocíclico. Los radicales bivalentes formados a partir de derivados del benceno sustituidos y que tienen valencias libres en átomos del anillo se denominan radicales fenileno sustituidos. Los radicales bivalentes derivados de radicales hidrocarbonados policíclicos univalentes cuyos nombres terminan en "-¡lo" por eliminación de un átomo de hidrógeno del átomo de carbono con la valencia libre se nombran añadiendo "-ideno" al nombre del radical univalente correspondiente, por ejemplo, un grupo naftilo con dos puntos de unión se denomina naftilideno. Sin embargo, arilo no comprende ni coincide de ninguna forma con heteroarilo, el cual se define independientemente a continuación. Por lo tanto, si uno o más anillos aromáticos carbocíclicos se condensan con un anillo aromático heterocíclico, el sistema anular resultante es heteroarilo, no arilo, tal como se define en el presente documento.
El término "halo" incluye fluoro, cloro, bromo y yodo, y el término "halógeno" incluye flúor, cloro, bromo y yodo.
El término "heteroarilo" se refiere a anillos monocíclicos aromáticos de 5- a 8- miembros que contienen uno o más heteroátomos, por ejemplo, de 1 a 4, ó, en algunas modalidades, de 1 a 3, seleccionados entre N, O y S, con el resto de los átomos de los anillos de carbono; anillos bicíclicos de 8- a 12- miembros que contienen uno o más heteroátomos, por ejemplo, de 1 a 4, o, en algunas modalidades, de 1 a 3, seleccionados entre N, O y S, con el resto de los átomos de los anillos de carbono y en donde al menos un heteroátomo está presente en un anillo aromático; y anillos tricíclicos de 11- a 14- miembros que contienen uno o más heteroátomos, por ejemplo, de 1 a 4, ó, en algunas modalidades, de 1 a 3, seleccionados entre N, O y S, con el resto de los átomos de los anillos de carbono y en donde al menos un heteroátomo está presente en un anillo aromático.
Por ejemplo, heteroarilo incluye un anillo aromático heterocíclico de 5- a 7- miembros condensado con un anillo cicloalquilo de 5- a 7- miembros. Para tales sistemas anulares heteroarilo bicíclicos condensados en donde solamente uno de los anillos contiene uno o más heteroátomos, el punto de unión puede estar en el anillo heteroaromático o el anillo cicloalquilo.
Cuando el número total de átomos de S y O en el grupo heteroarilo sea superior a 1, tales heteroátomos no serán adyacentes entre sí. En algunas modalidades, el número total de átomos de S y O en el grupo heteroarilo no es superior a 2. En algunas modalidades, el número total de átomos de S y O en el heterociclo aromático no es superior a 1.
Los ejemplos de grupos heteroarilo, incluyen, pero no se limitan a, (numerados partiendo de la posición de enlace a la que se le asigna la prioridad 1), 2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo, 2,3-pirazinilo, 3,4-pirazinilo, 2,4-pirimidinilo, 3,5-pirimidinilo, 1-p i razo li I o , 2,3-pirazolilo, 2,4-imidazolinilo, isoxazolilo, oxazolilo, t i a z o I i I o , tiadiazolilo, tetrazolilo, tienilo, benzotienilo, furilo, benzofurilo, benzoimidazolinilo, indolinilo, piridizinilo, triazolilo, quinolinilo, pirazolilo y 5,6,7,8-tetrahidroisoquinolina.
Los radicales bivalentes derivados de radicales heteroarilo univalentes cuyos nombres terminan en "-¡lo" por eliminación de un átomo de hidrógeno del átomo con la valencia libre se nombran añadiendo "-ideno" al nombre del radical univalente correspondiente, por ejemplo, un grupo piridilo con dos puntos de unión es un piridilideno. Heteroarilo no comprende ni coincide con arilo, tal como se definió anteriormente.
Heteroarilo sustituido también incluye sistemas anulares sustituidos con uno o más sustituyentes de tipo óxido (-O"), tales como N-óxidos de piridinilo.
El término "heterociclo" se refiere a un único anillo alifático, normalmente con 3 a 7 átomos en el anillo, que contiene al menos 2 átomos de carbono además de 1-3 heteroátomos seleccionados independientemente entre oxígeno, azufre y nitrógeno, así como también combinaciones que comprenden al menos uno de los heteroátomos anteriores. "Heterociclo" también se refiere a un anillo heterocíclico de 5- a 7- miembros que contiene uno o más heteroátomos seleccionados entre N, O y S condensado con un anillo aromático carbocíclico de 5 y 6 miembros, siempre que el punto de unión esté en el anillo heterocíclico. Los anillos pueden estar saturados o pueden contener uno o más dobles enlaces (es decir, parcialmente insaturado). El heterociclo puede estar sustituido con oxo. El punto de unión puede ser un carbono o heteroátomo en el anillo heterocíclico.
Los heterociclos adecuados incluyen, por ejemplo, (numerados partiendo de la posición de enlace a la que se le asigna la prioridad 1), 1 -pirrolidinilo, 2-pirrolidinilo, 2,4-imidazolidinilo, 2,3-pirazolidinilo, 1 -piperidinilo, 2-piperidinilo, 3-piperidinilo, 4-piperidinilo y 2,5-piperazinilo. También se contemplan grupos morfolinilo, incluidos 2-morfolinilo y 3-morfolinilo (numerados asignando la prioridad 1 al oxígeno). Los heterociclos sustituidos también incluyen sistemas anulares sustituidos con uno o más restos de oxo, tales como N-óxido de piperidinilo, N-óxido de morfolinilo, 1 -oxo-1 -tiomorfolinilo y 1,1-dioxo-1-tiomorfolinilo.
Los términos "opcional" u "opcionalmente" quieren decir que la circunstancia o evento descrito a continuación puede producirse o no, y que la descripción incluye casos en donde el evento o la circunstancia se produce y casos en donde no. Por ejemplo, "alquilo sustituido opcionalmente" comprende tanto "alquilo" como "alquilo sustituido" tal como se define a continuación. Con respecto a cualquier grupo que contenga uno o más sustituyentes, los expertos en la técnica sobreentenderán que no se pretende que tales grupos introduzcan ninguna sustitución ni patrones de sustitución que sean estéricamente imprácticos, sintéticamente no factible y/o inherentemente inestable.
El término "sustituido", tal como se utiliza en el presente documento, se refiere a que uno o más hidrógeno cualquiera del átomo o grupo designado se reemplaza con una selección del grupo indicado, siempre que no se supere la valencia normal del átomo designado. Cuando un sustituyente es oxo (es decir, =0), entonces se reemplazan 2 hidrógenos del átomo. Las combinaciones de sustituyentes y/o variables son admisibles únicamente si tales combinaciones dan como resultado compuestos estables o intermedios sintéticos útiles. Un compuesto o una estructura estable se refieren a un compuesto que es suficientemente robusto para sobrevivir el aislamiento de una mezcla de reacción y la subsecuente formulación como un agente con al menos utilidad práctica. A menos que se especifique lo contrario, los sustituyentes se nombran en la estructura principal. Por ejemplo, se sobreentenderá que cuando se mencione (cicloalquil)alquilo como un posible sustituyente, el punto de unión de este sustituyente con la estructura principal estará en la porción alquilo.
En algunas modalidades, "sustituido con uno o más grupos" se refiere a que dos hidrógenos del átomo o grupo designado se han reemplazado independientemente con dos selecciones del grupo indicado de sustituyentes. En algunas modalidades, "sustituido con uno o más grupos" se refiere a que tres hidrógenos del átomo o grupo designado se han reemplazado independientemente con tres selecciones del grupo indicado de sustituyentes. En algunas modalidades, "sustituido con uno o más grupos" se refiere a que cuatro hidrógenos del átomo o grupo designado se han reemplazado independientemente con cuatro selecciones del grupo indicado de sustituyentes.
Los compuestos descritos en el presente documento incluyen, pero no se limitan a, sus isómeros ópticos, racematos y otras mezclas de estos. En estas situaciones, los enantiómeros o diastereómeros individuales, es decir, las formas ópticamente activas, se pueden obtener mediante síntesis asimétricas o por resolución de los racematos o las mezclas de diastereómeros. La resolución de los racematos o mezclas de diastereómeros se puede conseguir, por ejemplo, mediante métodos convencionales tales como cristalización en presencia de un agente de resolución o cromatografía utilizando, por ejemplo, una columna de cromatografía de líquidos de alta resolución quiral (HPLC). Además, estos compuestos incluyen las formas Z y E (o las formas cis y trans) de los compuestos con dobles enlaces carbono-carbono. Cuando los compuestos descritos en el presente documento existen en varias formas tautoméricas, se pretende que el término "compuesto" incluya todas las formas tautoméricas del compuesto. Tales compuestos también incluyen las formas cristalinas incluidas los polimorfos y clatratos. De forma análoga, se pretende que el término "sal" incluya todos los isómeros, racematos, otras mezclas, las formas Z y E, formas tautoméricas y formas cristalinas de la sal del compuesto.
La expresión "sales aceptables farmacéuticamente" incluye, pero no se limita a, sales con ácidos inorgánicos, tales como clorhidrato, fosfato, difosfato, bromhidrato, sulfato, sulfinato, nitrato y sales similares; así como también sales con un ácido orgánico, tales como malato, maleato, fumarato, tartrato, succinato, citrato, acetato, lactato, metanosulfonato, p-toluenosulfonato, 2-hidroxietilsulfonato, benzoato, salicilato, estearato y alcanoato tal como acetato, HOOC-(CH2)n-COOH donde n es 0-4, y sales similares. De forma análoga, los cationes aceptables farmacéuticamente incluyen, pero no se limitan a, sodio, potasio, calcio, aluminio, litio y amonio.
Además, si un compuesto descrito en el presente documento se obtiene como una sal de adición de ácido, la base libre se puede obtener basificando una solución de la sal de adición de ácido. A la inversa, si el producto es una base libre, se puede producir una sal de adición, particularmente una sal de adición aceptable farmacéuticamente, disolviendo la base libre en un solvente orgánico adecuado y tratando la solución con un ácido, de acuerdo con los procedimientos convencionales para preparar sales de adición de ácido a partir de compuestos básicos. Los expertos en la técnica reconocerán varios métodos sintéticos que se pueden utilizar para preparar sales de adición aceptables farmacéuticamente atóxicas.
Un "solvato", tal como un "hidrato", se forma por interacción de un solvente y un compuesto. Se pretende que el término "compuesto" incluya los solvatos, incluidos los hidratos, de los compuestos. De forma análoga, el término "sales" incluye solvatos, tales como hidratos, de sales. Los solvatos adecuados son solvatos aceptables farmacéuticamente, tales como hidratos, incluidos monohidratos y hemihidratos.
Un "quelato" se forma por coordinación de un compuesto con un ión metálico en dos (o más) puntos. Se pretende que el término "compuesto" incluya los quelatos de los compuestos. De forma análoga, el término "sales" incluye los quelatos de las sales.
Un "complejo no covalente" se forma por interacción de un compuesto y otra molécula sin que se forme un enlace covalente entre el compuesto y la molécula. Por ejemplo, la formación de complejos puede producirse a través de interacciones de van der Waals, enlaces por puentes de hidrógeno e interacciones electrostáticas (denominadas también enlaces iónicos). Estos complejos no covalentes quedan incluidos en el término "compuesto".
El término "enlace por puente de hidrógeno" se refiere a una forma de asociación entre un átomo electronegativo (denominado también aceptor del enlace por puente de hidrógeno) y un átomo de hidrógeno enlazado a un segundo átomo relativamente electronegativo (denominado también dador del enlace por puente de hidrógeno). En la química médica existe un conocimiento profundo de los dadores y aceptores del enlace por puente de hidrógeno adecuado (G. C. Pimentel and A. L. McCIellan , The Hydrogen Bond, Freeman, San Francisco, 1960; R. Taylor and O. Kennard, "Hydrogen Bond Geometry in Organic Crystales", Accounts of Chemical Research, 17, págs. 320-326 (1984)).
Tal como se utilizan en el presente documento, los términos "grupo", "radical" o "fragmento" son sinónimos y se pretende que se refieran a grupos funcionales o fragmentos de moléculas que se pueden unir a un enlace u a otros fragmentos de moléculas.
El término "agente activo" se utiliza para hacer referencia a una sustancia química que tiene actividad biológica. En algunas modalidades, un "agente activo" es una sustancia química con utilidad farmacéutica.
Los términos "tratar", "tratamiento" o "alivio" se refieren a la administración de al menos un compuesto y/o al menos una sal aceptable farmacéuticamente descritos en el presente documento a un sujeto que padece cáncer, presenta un síntoma del cáncer o tiene predisposición a padecer cáncer, con el propósito de curar, sanar, aliviar, mitigar, alterar, remediar, reducir, mejorar o afectar al cáncer, a los síntomas del cáncer, o la predisposición a padecer cáncer.
El término "cantidad eficaz" se refiere a una cantidad de al menos un compuesto y/o al menos una sal aceptable farmacéuticamente descritos en el presente documento que es eficaz para "tratar" una enfermedad o trastorno en un sujeto. En el caso del cáncer, la cantidad eficaz puede provocar cualquiera de los cambios observables o medibles en un sujeto como los descritos en la definición de "tratar", "tratamiento" y "alivio". Por ejemplo, la cantidad eficaz puede reducir el número de células cancerosas o tumorales; reducir el tamaño del tumor; inhibir o detener la infiltración de células tumorales en órganos periféricos incluida, por ejemplo, la diseminación del tumor a tejidos blandos y huesos; inhibir y detener la metástasis tumoral; inhibir y detener el crecimiento tumoral; aliviar en cierta medida uno o más de los síntomas asociados con el cáncer, reducir la morbilidad y mortalidad; mejorar la calidad de vida; o una combinación de tales efectos. Una cantidad eficaz puede ser una cantidad suficiente para reducir los síntomas de una enfermedad sensible a la inhibición de la actividad de c-Met. Para la terapia contra el cáncer, la eficacia in vivo se puede medir, por ejemplo, evaluando la duración de la supervivencia, el tiempo hasta el avance de la enfermedad (TAE), las tasas de respuesta (TR por sus siglas en inglés), la duración de la respuesta y/o la calidad de vida. Las cantidades eficaces pueden variar, como se darán cuenta los expertos en la técnica, dependiendo de la vía de administración, el uso de excipientes y el uso junto con otros agentes.
El término "inhibición" indica una reducción en la actividad base de una actividad o un proceso biológico. La expresión "inhibición de la actividad de c-Met" se refiere a una reducción de la actividad de c-Met, como respuesta directa o indirecta a la presencia de al menos un compuesto y/o al menos una sal aceptable farmacéuticamente descritos en el presente documento, relativa a la actividad de c-Met en ausencia de tal compuesto y/o tal sal aceptable farmacéuticamente de lo mismo. La reducción de la actividad se puede deber a la interacción directa de tal compuesto y/o al menos una sal aceptable farmacéuticamente descritos en el presente documento con c-Met, o se puede deber a la interacción de tal compuesto y/o al menos una sal aceptable farmacéuticamente descritos en el presente documento, con uno o más factores diferentes que a su vez afectan a la actividad de c-Met. Por ejemplo, la presencia de al menos un compuesto y/o al menos una sal aceptable farmacéuticamente descritos en el presente documento, puede reducir la actividad de c-Met por unión directa a c-Met, al hacer que otro factor (directa o indirectamente) reduzca la actividad de c-Met o por reducción (directa o indirecta) de la cantidad de c-Met presente en la célula u organismo.
Los detalles de una o más modalidades de la invención se exponen a continuación.
Se proporciona al menos un compuesto de fórmula 1: 1 y/o al menos una de sus sales aceptables farmacéuticamente en donde; X es N, Y se selecciona entre -O-, -S- y -N(R7)-, y R1 se selecciona entre arilo y heteroarilo, cada uno de los cuales está sustituido opcionalmente con uno o más grupos seleccionados entre halo, -CF3, -CF2H, cicloalquilo, -C(0)R11, -C(0)OR11, -CN, -C(0)NR13R14, -NR13R14, -NR13C(0)R1 -NR13S(0)nR12, -NR13S(0)nNR13R14, -NR1 C(0)OR12, -NR13C(0)NR13R14, -N02, -S(0)nR12, -S(0)nNR13R14, heterociclo, heteroarilo, arilo, alquenilo, alquinilo, alquilo inferior, alquilo inferior sustituido con hidroxi, alquilo inferior sustituido con alcoxi inferior, alquilo inferior sustituido con -NR13R14 y alquilo inferior sustituido con heterociclo; o X es N, Y está ausente y R1 es un heteroarilo bicíclico condensado sustituido opcionalmente con uno o más grupos seleccionados entre halo, -CF3, -CF2H, cicloalquilo, -C(0)R11, -C(0)OR11, -CN, -C(0)NR13R14, -NR13R14, -N R13C(0)R11 , -NR13S(0)nR12, -NR13S(0)nNR13R14, -NR13C(0)OR12, -NR13C(0)NR13R14, -N02, -S(0)nR12, -S(0)„NR1 R14, heterociclo, heteroarilo, arilo, alquenilo, alquinilo, alquilo inferior, alquilo inferior sustituido con hidroxi, alquilo inferior sustituido con alcoxi inferior, alquilo inferior sustituido con -NR13R14 y alquilo inferior sustituido con heterociclo; o X es C(R6), Y se selecciona entre -O-, -S- y -N(R7)- o Y está ausente, y R1 es heteroarilo sustituido opcionalmente con uno o más grupos seleccionados entre halo, -CF3, -CF2H, cicloalquilo, -C(0)R11, -C(0)OR11, -CN, -C(0)NR13R14, -NR13R14, -NR 3C(0)R11, -NR13S(0)nR12, -NR13S(0)nNR13R14, -NR13C(0)OR12, -NR C(0)NR 3R14, -NOa. -S(0)nR12, -S(0)nNR13R14, heterociclo, heteroarilo, arilo, alquenilo, alquinilo, alquilo inferior, alquilo inferior sustituido con hidroxi, alquilo inferior sustituido con alcoxi inferior, alquilo inferior sustituido con -NR13R14 y alquilo inferior sustituido con heterociclo; R2 y R3 se seleccionan independientemente entre hidrógeno y alquilo, o R2 y R3, junto con el carbono al cual están enlazados, forman un anillo seleccionado entre cicloalquilo de 3- a 7-miembros y heterociclo de 3- a 7- miembros; R4 se selecciona entre halo, alquilo, cicloalquilo, heterociclo, arilo y heteroarilo, cada uno de los cuales, excepto el halo, está sustituido opcionalmente con uno o más grupos seleccionados entre alquilo inferior sustituido opcionalmente con uno o más grupos seleccionados entre hidroxi, alcoxi inferior, ciano, halo, -C(0)OR11, -C(0)NR13R14, -NR13R14, -OC(0)R11, -NR 3C(0)R11, -NR13S(0)nR12, -NR13S(0)nNR13R14, -NR13C(0)OR12 y -NR13C(0)NR13R14, alcoxi inferior sustituido opcionalmente con uno o más grupos seleccionados entre halo, hidroxi y alcoxi inferior, cicloalcoxi sustituido opcionalmente con uno o más grupos seleccionados entre halo, hidroxi y alcoxi inferior, heterocicloalcoxi sustituido opcionalmente con uno o más grupos seleccionados entre halo, hidroxi y alcoxi inferior, heterociclo sustituido opcionalmente con uno o más grupos seleccionados entre alquilo inferior, halo, hidroxi y alcoxi inferior, heteroariloxi sustituido opcionalmente con uno o más grupos seleccionados entre alquilo inferior, halo, hidroxi y alcoxi inferior, arilo sustituido opcionalmente con uno o más grupos seleccionados entre alquilo inferior, halo, hidroxi y alcoxi inferior, heteroarilo sustituido opcionalmente con uno o más grupos seleccionados entre alquilo inferior, halo, hidroxi y alcoxi inferior, halo, ciano,-C(0)R11, -C(0)OR11, -NR 3R14, -NR13C(0)R1 , -NR13S(0)nR12, -NR13S(0)nNR13R14, -NR13C(0)OR12, -NR13C(0)NR13R14, -C(0)NR13R14, -S(0)nR12 y -S(0)nNR13R14; R5 se selecciona entre hidrógeno, halo, OH, NH2, CF3, -CF2H, alquilo, alquenilo y alquinilo; R6 se selecciona entre hidrógeno, -OH, -NH2, -NHC(0)R11, halo y alquilo; R7 se selecciona entre hidrógeno y alquilo inferior; cada n es independientemente 0, 1 ó 2; R11, R 2, R13 y R 4 se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo y heterociclo, cada uno de los cuales, excepto el hidrógeno, está sustituido opcionalmente con uno o más grupos seleccionados entre halo, alquilo inferior, hidroxi y alcoxi inferior, o R13 y R 4, con el nitrógeno al cual están enlazados, se combinan para formar un anillo heterocíclico, que está sustituido opcionalmente con uno o más grupos seleccionados entre halo, alquilo inferior, hidroxi y alcoxi inferior, y además incluye opcionalmente uno o dos heteroátomos adicionales en el anillo heterocíclico en donde el heteroátomo o los dos heteroátomos adicionales se seleccionan entre -O-, -S- y -N(R15)-; y R15 se selecciona entre hidrógeno, alquilo inferior, -C(0)R11, -C(0)OR11, -C(0)NR13R14, -S(0)nR12 y -S(0)nNR 3R14; siempre que; R1 no es fenilo sustituido opcionalmente ó 4-piridinilo sustituido opcionalmente; cuando X es N, R2 es hidrógeno o metilo, R3 y R5 son hidrógeno, e Y esté ausente, entonces R no es quinolin-6-ilo, 7-fluoroquinolin-6-ilo, 3-quinazolin-6-ilo, 2-3-dihidrobenzofuran-5-ilo ni 2,3-dihidro-benzo[1 ,4]dioxin-6-ilo; y cuando X es N, R2, R3 y R5 son hidrógeno, e Y es -O- o -N(R7)-, y R1 es quinolin-6-ilo, 7-fluoroquinolin-6-ilo, 3-quinazolin-6-ilo, 2-3-dihidrobenzofuran-5-ilo ó 2,3-dihidrobenzo[1 ,4]dioxin-6-ilo; entonces R4 es heteroarilo sustituido opcionalmente.
En algunas modalidades, X es N. En algunas modalidades, X es C(R6). En algunas modalidades, R6 se selecciona entre hidrógeno, halo y alquilo inferior. En algunas modalidades, R es hidrógeno.
En algunas modalidades, Y es -O-. En algunas modalidades, Y es -S-. En algunas modalidades, Y es -N(R7)-. En algunas modalidades, R7 es hidrógeno o metilo. En algunas modalidades, R7 es hidrógeno. En algunas modalidades, Y está ausente.
En algunas modalidades, R1 es heteroarilo de 8-10 miembros sustituido opcionalmente con uno o más grupos seleccionados entre halo, -CF3, -CF2H, cicloalquilo, -C(0)R11, -C(0)OR11, -CN, -C(0)NR13R14, -NR13R14, -N R13C(0) R11 , -NR 3S(0)nR12, -NR13S(0)nNR13R14, -NR13C(0)OR12, -NR13C(0)NR13R14, -N02, -S(0)nR12, -S(0)nNR13R14, heterociclo, heteroarilo, arilo, alquenilo, alquinilo, alquilo inferior, alquilo inferior sustituido con hidroxi, alquilo inferior sustituido con alcoxi inferior, alquilo inferior sustituido con -NR13R14 y alquilo inferior sustituido con heterociclo. En algunas modalidades, R1 es heteroarilo de 8-10 miembros sustituido opcionalmente con uno o más grupos seleccionados entre halo, alquilo inferior, alquilo inferior sustituido con hidroxi y alquilo inferior sustituido con alcoxi inferior.
En algunas modalidades, R1 se selecciona entre quinolin-6-ilo, tieno[3,2-c]piridin-2-ilo, benzo[d]tiazol-6-ilo e imidazo[1,2-a]piridin-6-ilo, cada uno de los cuales está sustituido opcionalmente con uno o más grupos seleccionados entre halo, alquilo inferior, alquilo inferior sustituido con hidroxi y alquilo inferior sustituido con alcoxi inferior. En algunas modalidades, R1 se selecciona entre quinolin-6-ilo sustituido opcionalmente con uno o más grupos seleccionados entre halo, alquilo inferior, alquilo inferior sustituido con hidroxi y alquilo inferior sustituido con alcoxi inferior.
En algunas modalidades, R1 es un sistema anular seleccionado entre; en donde cada uno de tales sistemas anulares está sustituido opcionalmente con uno o más grupos seleccionados entre halo, -CF3, -CF2H, cicloalquilo, -C(0)R11, -C(0)OR11, -CN, -C(0)NR13R14, -NR13R14, -N R 13C(0) R , -NR13S(0)nR12, -NR13S(0)nNR13R14, -NR13C(0)OR12, -NR13C(0)NR13R14, -N02, -S(0)n 12, -S(0)nNR13R14, heterociclo, heteroarilo, arilo, alquenilo, alquinilo, alquilo inferior, alquilo inferior sustituido con hidroxi, alquilo inferior sustituido con alcoxi inferior, alquilo inferior sustituido con -NR13R14 y alquilo inferior sustituido con heterociclo. Para no dar lugar a dudas, cada uno de tales sistemas anulares se puede unir al carbono sustituido con R2 y R3 por cualquier valencia disponible en cualquiera de los anillos de los sistemas anulares.
En algunas modalidades, R1 es un sistema anular seleccionado entre en donde cada uno de tales sistemas anulares está sustituido opcionalmente con uno o más grupos seleccionados entre halo, -CF3, -CF2H, cicloalquilo, -C(0)R11, -C(0)OR11, -CN, -C(0)NR13R14, -NR13R14, -NR13C(0)R11, -NR13S(0)nR12, -NR13S(0)nNR 3R14, -NR13C(0)OR12, -NR13C(0)NR13R14, -N02, -S(0)nR12, -S(0)nNR 3R14, heterociclo, heteroarilo, arilo, alquenilo, alquinilo, alquilo inferior, alquilo inferior sustituido con hidroxi, alquilo inferior sustituido con alcoxi inferior, alquilo inferior sustituido con -NR13R14 y alquilo inferior sustituido con heterociclo. Para no dar lugar a dudas, cada uno de tales sistemas anulares representados anteriormente se une al carbono sustituido con R2 y R3 por la posición indicada.
En algunas modalidades, R2 y R3 se seleccionan independientemente entre hidrógeno y alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, ó R2 y R3, junto con el carbono al cual están enlazados, forman un cicloalquilo de 3 miembros. En algunas modalidades, R2 es hidrógeno y R3 se selecciona entre hidrógeno y alquilo de 1 a 6 átomos de carbono. En algunas modalidades, R2 es hidrógeno y R3 se selecciona entre hidrógeno y metilo. En algunas modalidades, R2 y R3 son hidrógeno. En algunas modalidades, R2 y R3, junto con el carbono al cual están enlazados, forman un cicloalquilo de 3 miembros.
En algunas modalidades, R4 es arilo sustituido opcionalmente con uno o más grupos seleccionados entre alquilo inferior sustituido opcionalmente con uno o más grupos seleccionados entre hidroxi, alcoxi inferior, ciano, halo, -C(0)OR11, -C(0)NR13R14, -NR13R14, -OC(0)R11, -NR13C(0)R11, -NR13S(0)nR12, -NR13S(0)nNR 3R14, -NR 3C(0)OR12 y -NR 3C(0)NR13R14, alcoxi inferior sustituido opcionalmente con uno o más grupos seleccionados entre halo, hidroxi y alcoxi inferior, heterociclo sustituido opcionalmente con uno o más grupos seleccionados entre alquilo inferior, halo, hidroxi y alcoxi inferior, heteroariloxi sustituido opcionalmente con uno o más grupos seleccionados entre alquilo inferior, halo, hidroxi y alcoxi inferior, arilo sustituido opcionalmente con uno o más grupos seleccionados entre alquilo inferior, halo, hidroxi y alcoxi inferior, heteroarilo sustituido opcionalmente con uno o más grupos seleccionados entre alquilo inferior, halo, hidroxi y alcoxi inferior, halo, ciano,-C(0)R11, -C(0)OR11, -NR13R14, -NR 3C(0)R11, -NR13S(0)nR12, -NR 3S(0)nNR13R14, -NR13C(0)OR12, -NR 3C(0)NR13R14, -C(0)NR13R1\ -S(0)nR12 y -S(0)nNR13R14.
En algunas modalidades, R4 es arilo sustituido opcionalmente con uno o más grupos seleccionados entre halo, hidroxi, -NR13S(0)nR12, alcoxi inferior, alquilo inferior, alquilo inferior sustituido con hidroxi, alquilo inferior sustituido con alcoxi inferior, alcoxi inferior sustituido con hidroxi y alcoxi inferior sustituido con alcoxi inferior.
En algunas modalidades, R4 es fenilo sustituido opcionalmente con uno o más grupos seleccionados entre alcoxi inferior, alcoxi inferior sustituido con hidroxi y alcoxi inferior sustituido con alcoxi inferior.
En algunas modalidades, R4 es heterociclo sustituido opcionalmente con uno o más grupos seleccionados entre alquilo inferior sustituido opcionalmente con uno o más grupos seleccionados entre hidroxi, alcoxi inferior, ciano, halo, -C(0)OR11, -C(0)NR 3R14, -NR13R14, -OC(0)R11, -N R13C (O)R11 , -NR13S(0)nR12, -NR13S(0)nNR13R14, -NR13C(0)OR12 y -NR 3C(0)NR13R14, alcoxi inferior sustituido opcionalmente con uno o más grupos seleccionados entre halo, hidroxi y alcoxi inferior, heterociclo sustituido opcionalmente con uno o más grupos seleccionados entre alquilo inferior, halo, hidroxi y alcoxi inferior, halo, ciano, -C(0)R11, -C(0)OR11, -NR 3R14, -NR13C(0)R11 , -NR13S(0)nR12, -NR 3S(0)nNR13R14, -NR13C(0)OR12, -NR13C(0)NR13R14, -C(0)NR13R14, -S(0)nR12 y -S(0)nNR13R14.
En algunas modalidades, R4 se selecciona entre pirrolidin-1 -ilo, piperidin-1 -ilo, tetrahidro-2H-piran-4-ilo, morfolin-4-ilo y 6,7-dihidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-ilo, cada uno de los cuales está sustituido opcionalmente con uno o más grupos seleccionados entre; alquilo inferior sustituido opcionalmente con uno o más grupos seleccionados entre hidroxi, alcoxi inferior, ciano, halo, -C(0)OR11, -C(0)NR13R14, -NR13R14, -OC(0)R11, -N R13C(0) R11 , -NR13S(0)nR12, -NR13S(0)nNR13R14, -NR 3C(0)OR12 y -NR13C(0)NR13R14, alcoxi inferior sustituido opcionalmente con uno o más grupos seleccionados entre halo, hidroxi y alcoxi inferior, heterociclo sustituido opcionalmente con uno o más grupos seleccionados entre alquilo inferior, halo, hidroxi y alcoxi inferior, halo, ciano, -C(0)R11, -C(0)OR11, -NR13R14, -NR 3C(0)R11 , -NR13S(0)nR12, -NR13S(0)nNR 3R14, -NR13C(0)OR12, -NR13C(0)NR13R14, -C(0)NR13R14, -S(0)nR12 y -S(0)nNR13R14.
En algunas modalidades, R4 se selecciona entre pirrolidin-1 -ilo, piperidin-1 -ilo, tetrahidro-2H-piran-4-ilo, morfolin-4-ilo y 6,7-dihidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-ilo, cada uno de los cuales está sustituido opcionalmente con uno o más grupos seleccionados entre halo, CF3, -CF2H, hidroxi, alquilo inferior, alquilo inferior sustituido con hidroxi y alquilo inferior sustituido con alcoxi inferior.
En algunas modalidades, R4 es heteroarilo sustituido opcionalmente con uno o más grupos seleccionados entre alquilo inferior sustituido opcionalmente con uno o más grupos seleccionados entre hidroxi, alcoxi inferior, ciano, halo, -C(0)OR11, -C(0)NR13R14, -NR13R14, -OC(0)R11, -N R13C(0) R11 , -NR13S(0)nR12, -NR13S(0)nNR13R14, -NR 3C(0)OR12 y -NR13C(0)NR13R14, alcoxi inferior sustituido opcionalmente con uno o más grupos seleccionados entre halo, hidroxi y alcoxi inferior, heterociclo sustituido opcionalmente con uno o más grupos seleccionados entre alquilo inferior, halo, hidroxi y alcoxi inferior, halo, ciano, -C(0)R11, -C(0)OR11, -NR 3R14, -NR13C(0)R 1 , -NR 3S(0)nR12, -NR13S(0)nNR13R14, -NR13C(0)OR12, -NR13C(0)NR13R14, -C(0)NR13R14, -S(0)nR12 y -S(0)nNR13R14.
En algunas modalidades, R4 se selecciona entre 1H-pirazol- 1- ilo, 1 H-pirazol-3-ilo, 1 H-pirazol-4-ilo, 1 H-imidazol-1 -¡lo, 1H-imidazol-4-ilo, oxazol-2-ilo, tiazol-2-ilo, isoxazol-3-ilo, isoxazol-5-ilo, 1 H-pirrol-2-ilo, 1 H-pirrol-3-ilo, tiofen-2-ilo, tiofen-3-ilo, piridin- 2- ilo, piridin-3-ilo y piridin-4-ilo, cada uno de los cuales está sustituido opcionalmente con uno o más grupos seleccionados entre alquilo inferior sustituido opcionalmente con uno o más grupos seleccionados entre hidroxi, alcoxi inferior, ciano, halo, -C(0)OR11, -C(0)NR13R14, -NR13R14, -OC(0)R11, -NR13C(0)R11, -NR13S(0)nR12, -NR13S(0)nNR13R14, -NR 3C(0)OR12 y -NR13C(0)NR13R14, alcoxi inferior sustituido opcionalmente con uno o más grupos seleccionados entre halo, hidroxi y alcoxi inferior, heterociclo sustituido opcionalmente con uno o más grupos seleccionados entre alquilo inferior, halo, hidroxi y alcoxi inferior, halo, ciano,-C(0)R11, -C(0)OR11, -NR13R14, -NR13C(0)R11, -NR 3S(0)nR12, -NR13S(0)nNR13R14, -NR13C(0)OR12, -NR13C(0)NR 3R14, -C(0)NR 3R14, -S(0)nR12 y -S(0)nNR13R14.
En algunas modalidades, R4 se selecciona entre 1H-p¡razol- 1- ilo, 1 H-pirazol-3-ilo, 1 H-pirazol-4-ilo, 1 H-imidazol-1 -ilo, 1H-imidazol-4-ilo, oxazol-2-ilo, tiazol-2-i lo , isoxazol-3-ilo, isoxazol-5-ilo, 1 H-pi rrol-2-i lo , 1 H-pirrol-3-ilo, tiofen-2-ilo, tiofen-3-ilo, piridin- 2- ilo, piridin-3-ilo y piridin-4-ilo, cada uno de los cuales está sustituido opcionalmente con uno o más grupos seleccionados entre; alquilo inferior sustituido opcionalmente con uno o más grupos seleccionados entre hidroxi, alcoxi inferior, ciano, halo, -C(0)OR11, -C(0)NR13R14, -NR13R14, -OC(0)R11, -NR13C(0)R 1 , -NR13S(0)nR12, -NR13S(0)nNR13R14, -NR13C(0)OR12 y -NR13C(0)NR 3R14, y heterociclo sustituido opcionalmente con uno o más grupos seleccionados entre alquilo inferior, halo, hidroxi y alcoxi inferior, En algunas modalidades, R4 se selecciona entre 1H-pirazol-1-ilo, 1 H-pirazol-3-ilo, 1 H-pirazol-4-i lo, 1 H-imidazol-1 -ilo, 1 H-imidazol-4-ilo, oxazol-2-ilo, tiazol-2-ilo, isoxazol-3-ilo, isoxazol-5- ¡lo, 1 H-pirrol-2-ilo, 1 H-pirrol-3-ilo, tiofen-2-ilo, tiofen-3-ilo, piridin-2-ilo, piridin-3-?? y pirldin-4-ilo, cada uno de los cuales está sustituido opcionalmente con uno o más grupos seleccionados entre alquilo inferior sustituido opcionalmente con uno o más grupos seleccionados entre hidroxi, alcoxi inferior, ciano y halo.
En algunas modalidades, R4 es alquilo inferior.
En algunas modalidades, R5 es hidrógeno.
En algunas modalidades, n es 0. En algunas modalidades, n es 1. En algunas modalidades, n es 2.
También se proporciona al menos un compuesto seleccionado entre los compuestos 1 a 332 y/o al menos una sal aceptable farmacéuticamente descrita en el presente documento.
Los compuestos descritos en el presente documento y/o las sales aceptables farmacéuticamente de los mismos se pueden sintetizar a partir de materiales de inicio que se pueden adquirir de proveedores comerciales mediante métodos muy conocidos en la técnica. Los siguientes Esquemas de Reacción ilustran los métodos para preparar la mayoría de los compuestos. En cada uno de los Esquemas de Reacción, LG y LG' son grupos salientes que pueden ser idénticos o diferentes. Y' es -NHR7, -OH, -SH, -B(OH)2 ó B(OR')2, y R\ R2, R3, R4, R5 e Y son como se definen en el presente documento.
Esquema de Reacción I Esquemas de Reacción II Los compuestos obtenidos de esta forma se pueden modificar además en sus posiciones periféricas para obtener los compuestos deseados. Las transformaciones de la química sintética se describen, por ejemplo, en R. Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers (1989); T.W. Greene and P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3.a Ed., John Wiley and Sons (1999); L. Fieser and M. Fieser, Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1994); y L. Paquette, ed., Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1995), y sus ediciones posteriores.
Antes de usarlos, tal compuesto y/o al menos una sal aceptable farmacéuticamente descritos en el presente documento, se pueden purificar mediante cromatografía en columna, cromatografía de líquidos de alta resolución, cristalización u otros métodos adecuados.
También se proporciona una composición que contiene al menos un compuesto y/o al menos una sal aceptable farmacéuticamente descritos en el presente documento y al menos un portador aceptable farmacéuticamente.
Una composición que comprende al menos un compuesto y/o al menos una sal aceptable farmacéuticamente descritos en el presente documento se pueden administrar de diversas formas conocidas, tales como por vía oral, parenteral, con un pulverizador por inhalación o con un deposito implantado. El término "parenteral", tal como se utiliza en el presente documento, incluye la inyección subcutánea, intracutáneas, intravenosa, intramuscular, intraarticular, intraarterial, intrasinovial, intraesternal, intratecal, intralesional e intracraneal o técnicas de infusión.
Una composición oral puede ser cualquier forma farmacéutica oralmente aceptable incluidos, pero sin limitarse a, los comprimidos, cápsulas, emulsiones y suspensiones acuosas, las dispersiones y soluciones. Los portadores que se suelen utilizar para los comprimidos incluyen lactosa y almidón de maíz. También se suelen añadir agentes lubricantes, tales como estearato de magnesio, a los comprimidos. Para la administración oral en forma de cápsula, los diluyentes útiles incluyen lactosa y almidón de maíz seco. Cuando las suspensiones o emulsiones acuosas se administran por vía oral, el agente activo se puede suspender o disolver en una fase oleosa combinada con agentes emulsionantes o de suspensión. Si se desea, se pueden añadir ciertos agentes edulcorantes, saborizantes o colorantes.
Una composición inyectable estéril (por ejemplo, suspensión acuosa u oleaginosa) se puede formular de acuerdo a técnicas conocidas en la técnica utilizando agentes humectantes o dispersantes adecuados (tales como, por ejemplo, Tween 80) y agentes de suspensión. El preparado inyectable estéril también puede ser una solución o suspensión inyectable estéril en un solvente o diluyente atóxico parenteralmente aceptable, por ejemplo, una solución en 1 ,3-butanodiol. Entre los vehículos y solventes aceptables farmacéuticamente que se pueden utilizar se encuentran el manitol, agua, solución de Ringer y solución isotónica de cloruro sódico. Además, se utilizan aceites fijos estériles convencionalmente como solvente o medio de suspensión (por ejemplo, mono- o diglicéridos sintéticos). Los ácidos grasos, tales como el ácido oleico y sus derivados de tipo glicérido, son útiles en la preparación de preparados inyectables, al igual que los aceites aceptables farmacéuticamente naturales, tales como el aceite de oliva o el aceite de ricino, especialmente en sus versiones polioxietilado. Estas soluciones o suspensiones oleosas también pueden contener un alcohol de cadena larga como diluyente o dispersante, o carboximetilcelulosa o agentes dispersantes similares.
Una composición de inhalación se puede preparar de acuerdo a técnicas muy conocidas en la técnica de la formulación farmacéutica, y se pueden preparar como soluciones en solución salina, utilizando alcohol bencílico u otros conservantes, promotores de la absorción para incrementar la biodisponibilidad, fluorocarbono y/u otros agentes solubilizantes o dispersantes adecuados conocidos en la técnica.
La composición tópica se puede formular en forma de aceite, crema, loción, pomada y similares. Los portadores adecuados para la composición incluyen aceites minerales o vegetales, vaselina (parafina blanda blanca), aceites o grasas de cadena ramificada, grasas animales y alcoholes de alto peso molecular (superior a C12). En algunas modalidades, el portador aceptable farmacéuticamente es aquel en donde el agente activo es soluble. También se pueden incluir emulsionantes, estabilizantes, humectantes y antioxidantes así como también agentes que confieren color o fragancia, si se desea. Además, se pueden utilizar potenciadores de la penetración transdérmica en estas formulaciones tópicas. En las Patentes Estadounidenses 3,989,816 y 4,444,762 se pueden encontrar ejemplos de tales potenciadores.
Las cremas se pueden formular a partir de una mezcla de aceite mineral, cera de abeja autoemulsionante y agua, estando el agente activo incorporado en tal mezcla disuelto en una cantidad pequeña de un aceite tal como aceite de almendras. Un ejemplo de este tipo de cremas es aquella que incluye aproximadamente 40 partes de agua, aproximadamente 20 partes de cera de abeja, aproximadamente 40 partes de aceite mineral y aproximadamente 1 parte de aceite de almendras. Las pomadas se pueden formular mezclando una solución del agente activo en un aceite vegetal, tal como el aceite de almendras, con parafina blanda caliente y dejando enfriar la mezcla. Un ejemplo de este tipo de pomadas es aquella que incluye aproximadamente un 30% en peso de almendras y aproximadamente un 70% en peso de parafina blanda blanca.
Un portador aceptable farmacéuticamente se refiere a un portador que es compatible con los agentes activos de la composición (y en algunas modalidades, capaz de estabilizar los agentes activos) y no es perjudicial para el sujeto que se ha de tratar. Por ejemplo, se pueden utilizar agentes solubilizantes, tales como ciclodextrinas (que forman complejos más solubles específicos con tal compuesto y/o al menos una sal aceptable farmacéuticamente descritos en el presente documento), como excipientes farmacéuticos para suministrar los agentes activos. Los ejemplos de otros portadores incluyen dióxido de silicio coloidal, estearato de magnesio, celulosa, laurilsulfato de sodio y pigmentos tales como amarillo D&C # 10.
Se pueden utilizar ensayos in vitro adecuados para evaluar de forma preliminar la eficacia para inhibir la actividad de c-Met de tal compuesto y/o una sal aceptable farmacéuticamente descritos en el presente documento. Tal compuesto y/o al menos una sal aceptable farmacéuticamente descritos en el presente documento, se pueden examinar además para determinar su eficacia para tratar el cáncer mediante ensayos in vivo. Por ejemplo, los compuestos descritos en el presente documento y/o las sales aceptables farmacéuticamente de estos se pueden administrar a un animal (por ejemplo, un modelo en ratones) que padece cáncer y se pueden evaluar sus efectos terapéuticos. En función de los resultados, también se pueden determinar un pauta posológica y vía de administración adecuadas para los animales, tales como los humanos.
También se proporciona un método para inhibir la actividad de c-Met. El método comprende poner en contacto el receptor con una cantidad de al menos un compuesto y/o al menos una sal aceptable farmacéuticamente descritos en el presente documento eficaz para inhibir la actividad de c-Met.
Tal compuesto y/o al menos una sal aceptable farmacéuticamente descritos en el presente documento se pueden utilizar para conseguir un efecto terapéutico o profiláctico beneficioso, por ejemplo, en sujetos con cáncer. Tal como se utiliza en el presente documento, el término "cáncer" se refiere a un trastorno celular caracterizado por: proliferación celular incontrolada o no regulada, diferenciación celular reducida, capacidad no deseada de invadir el tejido colindante y/o capacidad de establecer nuevo crecimiento en sitios ectópicos. El término "cáncer" incluye, pero no se limita a, tumores sólidos y tumores de transmisión hematógena. El término "cáncer" comprende enfermedades de la piel, tejidos, órganos, huesos, cartílago, sangre y vasos. El término "cáncer" comprende además cánceres primarios y metastásicos.
Los ejemplos no limitantes de tumores sólidos incluyen el cáncer pancreático; vejiga; colorrectal; mama incluido el cáncer de mama metastásico; próstata; cáncer de próstata incluidos el cáncer de próstata independiente de andrógenos y el dependiente de andrógenos; cáncer renal incluido, por ejemplo, el carcinoma de células renales metastásico; hepatocelular; pulmón incluidos, por ejemplo, el carcinoma no microciticos de pulmón (CNMP por sus siglas en inglés), carcinoma bronquioloalveolar (CBA por sus siglas en inglés) y adenocarcinoma de pulmón; cáncer de ovarios incluidos, por ejemplo, el cáncer peritoneal primario o epitelial progresivo; cáncer del cuello uterino; gástrico; esófago; cáncer de cabeza y cuello incluido, por ejemplo, el carcinoma escamocelular de cabeza y cuello; cáncer de piel incluido, por ejemplo, el melanoma maligno; cáncer neuroendocrino incluidos los tumores neuroendocrinos metastásicos; tumores cerebrales incluidos, por ejemplo, el glioma, oligodendrogliomas anaplásico, glioblastoma multiforme en adultos y astrocitoma anaplásico en adultos; cáncer óseo; sarcoma de tejido blando; y carcinoma de tiroides.
Los ejemplos no limitantes de neoplasias malignas hematológicas incluyen la leucemia mieloide aguda (LMA por sus siglas en inglés); leucemia mielógena crónica (LMC por sus siglas en inglés) incluida la LMC acelerada y la LMC en fase blástica (LMC-FB); leucemia linfoblástica aguda (LLA por sus siglas en inglés); leucemia linfocítica crónica (LLC por sus siglas en inglés); enfermedad de Hodgkin (EH por sus siglas en inglés); linfoma no hodgkiniano (LNH por sus siglas en inglés), incluidos el linfoma folicular y linfoma de células del manto; linfoma de linfocitos B; linfoma de linfocitos T; mieloma múltiple (MM por sus siglas en inglés); macroglobulinemia de Waldenstrom ; síndromes mielodisplásicos (SMD por sus siglas en inglés), incluidas la anemia refractaria (AR), anemia refractaria con sideroblastos anulares (ARSA), (anemia refractaria con exceso de blastos (AREB) y AREB en transformación (AREB-T); y síndromes m ie lo pro I ¡fe ra ti vos.
En algunas modalidades, los ejemplos del cáncer que se ha de tratar incluyen, pero no se limitan a, cáncer de pulmón, cabeza y cuello, colorrectal, páncreas, colon, mama, ovario, próstata, estómago, riñón, hígado, cerebral, óseo y leucemia.
En algunas modalidades, tal compuesto y/o al menos una sal aceptable farmacéuticamente descritos en el presente documento se administran junto con otro agente terapéutico. En algunas modalidades, el otro agente terapéutico es aquel que se administra normalmente a pacientes con la enfermedad o afección que se está tratando. Tal compuesto y/o al menos una sal aceptable farmacéuticamente descritos en el presente documento se pueden administrar con otro agente terapéutico en una única forma farmacéutica o como una forma farmacéutica independiente. Cuando se administra como una forma farmacéutica independiente, el otro agente terapéutico se puede administrar antes, a la vez o después de administrar tal compuesto y/o al menos una sal aceptable farmacéuticamente descritos en el presente documento.
En algunas modalidades, al menos un compuesto y/o al menos una sal aceptable farmacéuticamente descritos en, el presente documento se administran junto con un agente antineoplásico. Tal como se utiliza en el presente documento, el término "agente antineoplásico" se refiere a cualquier agente que se administra a un sujeto con cáncer con el objetivo de tratar el cáncer. Los ejemplos no limitantes de agentes antineoplásicos incluyen: radioterapia; ¡nmunoterapia; agentes quimioterapéuticos que dañan el ADN; y agentes quimioterapéuticos que interrumpen la replicación celular.
Los ejemplos no limitantes de agentes quimioterapéuticos que dañan el ADN incluyen inhibidores de topoisomerasa I (por ejemplo, irinotecán, topotecán, camptotecina y análogos o metabolitos de los mismos, y doxorrubicina); inhibidores de topoisomerasa II (por ejemplo, etopósido, tenipósido y daunorrubicina); agentes alquilantes (por ejemplo, melfalán, clorambucilo, busulfán, tiotepa, ifosfamida, carmustina, lomustina, semustina, estreptozocina, decarbazina, metotrexato, mitomicina C y ciclofosfamida); intercaladores del ADN (por ejemplo, cisplatino, oxaliplatino y carboplatino); intercaladores del ADN y generadores de radicales libres tales como la bleomicina; y miméticos de nucleósidos (por ejemplo, 5-fluorouracilo, capecitibina, gemcitabina, fludarabina, citarabina, mercaptopurina, tioguanina, pentoestatina e hidroxiurea).
Los agentes quimioterapéuticos que interrumpen la replicación celular incluyen: paclitaxel, docetaxel y análogos relacionados; vincristina, vinblastina y análogos relacionados; talidomida y análogos relacionados (por ejemplo, CC-5013 y CC-4047); inhibidores de proteínas tirosina-cinasa (por ejemplo, mesilato de imatinib y gefitinib); inhibidores de proteasomas (por ejemplo, bortezomib); inhibidores de NF-kappa B, incluidos los inhibidores de I kappa B cinasa; anticuerpos que se unen a proteínas sobreexpresadas en cánceres y de esta forma reducen la replicación celular (por ejemplo, trastuzumab, rituximab, cetuximab y bevacizumab); y otros inhibidores de proteínas o enzimas que se sabe que se sobreexpresan, aumentan o activan en cánceres, cuya inhibición reduce la replicación celular.
Ejemplos Los ejemplos que se presentan a continuación se pretende que sean puramente ilustrativos y no se deben interpretar de ningún modo como limitantes. Aunque se hayan extremado las precauciones para garantizar la exactitud con respecto a los números utilizados (por ejemplo, cantidades, temperatura, etc.), se debe tener en cuenta que puede haber algún error experimental o de desviación. A menos que se indique lo contrario, las partes son partes en peso, la temperatura está en grados centígrados y la presión es la presión atmosférica o una presión próxima a esta. Todos los datos de EM se comprobaron con agilent 6120 agilent 1100. Todos los reactivos, excepto los intermedios, utilizados en esta invención se adquirieron de proveedores comerciales. Todos los nombres de los compuestos, excepto los reactivos, fueron generados con Chemdraw 8.0.
En los siguientes ejemplos, se utilizaron las siguientes abreviaturas: AIBN a,a'-azo-isobutironitrilo BINAP 2,2'-bis(difenilfosfino)-1 ,1 '-binafti lo Boc f erc-b u toxica rbo ni lo Boc20 dicarbonato de di-t-butilo i-BuN02 nitrito de isobutilo DCM diclorometano DMF N, /V-dimetilformamida DMAP 4-dimetilaminopiridina DPPA difenilfosforilazida DBU 1 ,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno DEA N, /V-dietilamina ee exceso enantiomérico Et3N trietilamina h hora HATU hexafluorofosfato de 0-(7-azabenzotriazol- 1-il)-/V,/V,/V',/V'-tetrametiluronio HMTA hexametilenotetramina HOAc ácido acético Reactivo de Lawesson 2,4-bis(4-metoxifenil)-2,4- ditioxo-1 ,3,2,4-ditiadifosfetano mi mililitros min minutos MeOH metanol MsCI cloruro de metanosulfonilo NBS /V-bromosuccinimida Pd(dppf)CI2 complejo de diclorometano y 1,1*- d is (d ife n i lfosfino)ferroce no-dicloruro de paladio (II) Pd2(dba)3 tris(dibencilidenoacetona)dipaladio (0) Pd(PPh3)4 tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0) PPh3 trifenilfosfina THF tetrahidrofurano Ti(i-OPr)4 isopropóxido de titanio (IV) Xantphos 9-dimetil-4,5-bis(difenilfosfino)xanteno Síntesis de amina (NH2CR1R2R3 en los Esquemas de Reacción I y II): Intermedio A: (A-1) (A-2) (A-3) (A-4) 1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-carbaldehído (A-2); A una solución de 1 H-pirrolo[2,3-b]piridina (A-1) (7.23 g, 61.2 moles) en ácido acético (20 mi) y agua (40 mi) se añadió HMTA (9.42 g, 67.3 moles). La mezcla de reacción se agitó a 120°C durante 6 horas. Se enfrió en un baño de hielo y el precipitado resultante se recogió y secó para obtener el compuesto del título (7.90 g).
EM (m/z): 147 (M + 1) + . (1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)metanol (A-3); A una solución de 1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-carbaldehído (A-2) (5.0 g, 34.21 moles) en EtOH (150 mi) se añadió NaBH4 (1.30 g, 34.21 moles). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 0.5 horas. Se concentró y se purificó mediante cromatografía en gel de sílice para obtener el compuesto del título (5.0 g).
EM (m/z): 149 (M + 1) + . 3-(azidometil)-1 H-pirrolo[2,3-b]piridina (A-4); A una mezcla de 1 H-pirrolo[2,3-b]p¡ridin-3-il)metanol (A-3) (1.0 g, 6.75 moles) en THF anhidro (50 mi) se añadieron DPPA (3.71 g, 13.5 moles) y DBU (0.821 g, 5.4 moles) respectivamente. Se calentó a reflujo en atmósfera de N2 durante 6 horas y después se concentró al vacío. El residuo resultante se disolvió en EtOAc (50 mi), se lavó con salmuera, se secó con sulfato de sodio y concentró al vacío para obtener el producto crudo. El producto crudo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice para obtener el compuesto del título (0.587 g).
EM (m/z): 174 (M + 1) + . (1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)metanamina (A); A una mezcla de 3-(azidometil)-1 H-p¡rrolo[2,3-b]piridina (A-4) (1.50 g, 8.63 moles) en EtOAc (150 mi) se añadió Pd/C al 10% (1.10 g). La mezcla de reacción resultante se agitó en una atmósfera de H2 a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla se filtró y el filtrado se concentró para obtener el compuesto del título (1.15 g).
Intermedio B: (B-5) (B-6) (B) 1-(2-cloropiridin-3-il)etanona (B-2); A una solución de ácido 2-cloronicotínico (B-1) (7.88 g, 50.0 moles) en THF (100 mi) se añadió bromuro de metilmagnesio (42 mi, solución 3M de éter etílico) gota a gota a 0°C. Una vez finalizada la adición, la mezcla de reacción se agitó a 0°C durante 0.5 horas y después a temperatura ambiente durante toda la noche. La mezcla de reacción se añadió a hielo/agua (150 mi) y se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se secaron con Na2S04 y concentraron para obtener el compuesto del título 1 -(2-cloropiridin-3-il)etanona (B-2).
EM (m/z): 156 (M + 1) + . 3-metil-1H-pirazolopirrolo[3,4-b]piridina (B-3); Una solución de 1 -(2-cloropiridin-3-il)etanona (B-2) (6 g, 38.6 moles) e hidrazina (85%, 9.1 g, 154.4 moles) en piridina (80 mi) se agitó a reflujo durante toda la noche. La mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente, se concentró, se diluyó con agua (80 mi) y después se extrajo con acetato de etilo (100 ml*3). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron con Na2S04 y concentraron al vacío. El residuo resultante se utilizó en el siguiente paso sin purificación adicional.
EM (m/z): 134 (M + 1) + . 3-metil-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-1 -carboxilato de ferc-butilo (B-4); A una solución de 3-met¡l-1 H-pirazolo[3,4-b]piridina (B-3) en EtOAc (300 mi) se añadieron (Boc)20 (16.4 g, 75 moles), DMAP (610 mg, 5 moles) y Et3N (10 g, 100 moles). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche. El solvente se eliminó al vacío y el residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice para obtener el compuesto del título (5.3 g, 45.5% en dos etapas).
EM (miz): 134. 3-(bromometil)-1 H -pi razólo [3,4-b]piri di na (B-5); A una solución de 3-metil-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-1 -carboxilato de rere-butilo (B-4) (699 mg, 3 moles) en CCI4 (15 mi) se añadieron NBS (641 mg, 3.6 moles) y AIBN (70 mg, 0.3 moles). La mezcla de reacción se agitó a reflujo durante la noche y después se filtró. El filtrado se lavó con Na2C03 acuoso saturado (15 mi). La capa orgánica se secó con Na2SO<, y concentró para obtener el producto crudo. El producto crudo se utilizó en la etapa siguiente sin purificación adicional.
EM (m/z): 212 (M + 1) + . 3-(azidometil)-1 H-pirazolo[3,4-b]piridina (B-6); Una mezcla de 3-(bromometil)-1 H-pirazolo[3,4-b]piridina (B-5) y NaN3 (390 mg, 6 moles) en DMF (6 mi) se agitó a 80°C durante 1.5 horas. Después de enfriar la mezcla hasta temperatura ambiente, se añadió agua (25 mi). La mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo (40 mi x 3). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (40 mi) y secaron con Na2S04. El solvente se eliminó al vacío y el residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice. Se obtuvo un sólido (152 mg, 29.1% en dos etapas).
Cloruro de (1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il)metanamonio (B); Una mezcla de 3-(azidometil)-1 H-pirazolo[3,4-b]piridina (B- 6) (152 mg, 0.87 moles), PPh3 (465 mg, 1.74 moles) y 1 mi de NH4OH en THF (20 mi) se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La solución se concentró y el residuo resultante se disolvió en acetato de etilo. La solución se trató con HCI 2M, lo cual produjo precipitados. Los precipitados se recogieron por filtración para obtener el compuesto del título (121 mg).
EM (m/z): 149 (M + 1) + .
Intermedio C: (C-5) (C) 3-aminotieno[3,2-b]piridin-2-carboxilato de metilo (C-2); A una mezcla de 3-cloropiridin-2-carbonitrilo (C-1) (1.01 g, 7.29 moles) y K2C03 (1.10 g, 7.96 moles) en DMF (10 mi) y agua (1 mi) se añadió tioglicolato de metilo (0.709 mi, 7.93 moles) gota a gota. La mezcla de reacción se agitó a 40°C durante 3 horas. La mezcla se desactivó con agua fría (70 mi) y se colocó sobre hielo para provocar la precipitación. El precipitado se recogió por filtración para obtener el compuesto del título.
EM (m/z): 209 (M + 1) + .
Tieno[3,2-b]piridin-2-carboxilato de metilo (C-3); A una solución de 3-aminotieno[3,2-b]piridin-2-carboxilato de metilo (C-2) (930 mg, 4.47 moles) en ácido hipofosforoso (35 mi) enfriada en un baño de hielo se añadió nitrito de sodio (620 mg, 8.98 moles) en una cantidad mínima de agua. La mezcla de reacción se agitó durante 3 horas en un baño de hielo y después el pH se ajustó a aproximadamente 7.0 con solución acuosa al 30% de hidróxido de sodio. La mezcla resultante se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se secaron y concentraron para obtener el compuesto del título.
EM (m/z): 194 (M + 1) + .
Tieno[3,2-b]p¡ridin-2-ilmetanol (C-4); A una solución de tieno[3,2-b]piridin-2-carboxilato de metilo (C-3) (600 mg, 3.1 moles) en 30 mi de THF anhidro a 0°C se añadió LiAIH4 (472 mg, 12.4 moles) en THF anhidro (25 mi) gota a gota en 20 min. La mezcla de reacción se agitó a 0°C durante 30 min. Se añadió MeOH y la mezcla resultante se purificó mediante cromatografía para obtener el compuesto del título.
EM (m/z): 166 (M + 1) + . 2-(clorometil)tieno[3,2-b]piridina (C-5); A una solución de tieno[3,2-b]piridin-2-ilmetanol (C-4) (17 mg, 0.1 moles) en diclorometano anhidro (10 mi) se añadió SOCI2 (120 mg). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas, se concentró y se utilizó para el siguiente paso sin purificación adicional.
EM (m/z): 184 (M + 1) + .
Tieno[3,2-b]piridin-2-ilmetanamina (C); Se disolvió 2-(clorometil)tieno[3,2-b]piridina (C-5) (183 mg, 1 moles) en NH3/metanol (7N, 10 mi). La mezcla resultante se agitó a 50°C durante 16 horas y concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía.
EM (m/z): 165 (M + 1) + .
Intermedios D y D': Tieno[3,2-c]piridin-2-carboxilato de metilo (D-2); A una solución de 4-cloropiridin-3-carboxaldeh ido (D-1) (1.4 g, 10 moles) disuelto en DMF (10 mi) y agua (1 mi) se añadieron K2C03 (1.66 g, 12 moles) y tioglicolato de metilo (1.07 mi, 12 moles) en porciones. La mezcla de reacción se agitó a 45°C durante toda la noche y después se neutralizó con agua fría. El matraz se colocó sobre hielo para provocar la precipitación. El precipitado se recogió por filtración y se dejó secar al aire para obtener el compuesto del título (1.23 g).
EM (m/z): 194 (M + 1) + .
Tieno[3,2-c]pir¡din-2-ilmetanol (D-3); A una solución de tieno[3,2-c]piridin-2-carboxilato de metilo (D-2) (15 g, 77.6 moles) en THF anhidro (250 mi) se añadió LiAIH4 (4.42 g, 116.4 moles) en porciones a 0°C. La suspensión se agitó a 0°C durante 1 hora, y después se desactivó añadiendo NH4CI saturado acuoso y se filtró. El filtrado se lavó con salmuera y concentró. El residuo se utilizó en el siguiente paso sin ninguna purificación adicional (10.3 g).
(D') (D'-5) 2-(azidometil)tieno[3,2-c]piridina (D-4); A un matraz de fondo redondo secado al fuego que contenía tieno[3,2-c]piridin-2-ilmetanol (D-3) (3.2 g, 19.4 moles) se añadió DPPA (8 g, 6.26 mi, 29.1 moles) en THF (50 mi). La mezcla de reacción se agitó durante 5 min y se enfrió hasta 0°C, y a continuación se añadió DBU (4.43 g, 4 mi, 29.1 moles) con una jeringa. La mezcla se dejó agitar a reflujo durante la noche. Después la reacción se repartió entre agua y éter etílico. La capa acuosa se extrajo con éter etílico. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron con Na2S04, se concentraron y purificaron mediante cromatografía para obtener el producto (3.27 g).
EM (m/z): 191 (M + 1) + .
Clorhidrato de tieno[3,2-c]piridin-2-ilmetanamina (D); A una solución de 2-(azidometil)tieno[3,2-c]piridina (D-4) (3 g, 15.8 moles) en THF anhidro (50 mi) se añadió Ph3P (8.27 g, 31.5 moles), seguido de NH4OH (2 mi). La solución se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche. El solvente se eliminó y el residuo se purificó mediante cromatografía para obtener el compuesto del título (2.5 g).
Acido tieno[3,2-c]piridin-2-carboxílico (D'-1); A una solución de tieno[3,2-c]piridin-2-carboxilato de metilo (D-2) (12 g, 62.1 moles) en MeOH (150 mi) y HzO (15 mi) se añadió LiOH.H20 (5.2 g, 124.2 moles). La solución se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche y después se acidificó con HCI acuoso 1N. El precipitado blanco resultante se recogió por filtración y se dejó secar al aire para obtener el compuesto del título.
EM (m/z): 179 (M) + .
/V-metoxi-/V-metiltieno[3,2-c]piridin-2-carboxamida (D'-2); A una solución de ácido tieno[3,2-c]piridin-2-carboxílico (D'-1) (11.5 g, 64.2 moles) en DCM (200 mi) y DMF (50 mi) se añadió Et3N (19.5 g, 26.6 mi, 192.6 moles) seguido de HATU (36.6 g, 96.3 moles). La solución de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 20 min y después se trató con clorhidrato de ?/,?-dimetilhidroxilamina (6.9 g, 70.6 moles). Se continuó agitando a temperatura ambiente durante toda la noche. El solvente se eliminó. El residuo se disolvió en EtOAc y se lavó con agua y salmuera. La capa orgánica se secó y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice para obtener el compuesto del título.
EM (m/z): 223 (M + 1) + . 1 -(tieno[3,2-c]piridin-2-il)etanona (D'-3); A una solución de /V-metoxi-/V-metiltieno[3,2-c]piridin-2-carboxamida (D'-2) (11.1 g, 50 moles) en THF anhidro (150 mi) se añadió MeMgBr (3M en éter etílico, 25 mi, 75 moles) a 0°C en atmósfera de N2. La mezcla de reacción se dejó calentar hasta temperatura ambiente y se agitó durante toda la noche. Se añadió solución acuosa saturada de NH4CI para desactivar la reacción. La mezcla resultante se extrajo posteriormente con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se secaron con Na2S04, se filtraron y concentraron para obtener el compuesto del título.
EM (m/z): 178 (M + 1) + . 1 -(tieno[3,2-c]piridin-2-il)etanol (D'-4); A una solución 1 -(tieno[3,2-c]piridin-2-il)etanona (D'-3) (3.5 g, 1 moles) en THF anhidro (50 mi) se añadió LiAIH4 (1.13 g, 1.5 moles) en porciones a 0°C. La suspensión se agitó a esta temperatura durante 1 hora. La mezcla de reacción se desactivó con solución acuosa saturada de NH4CI y se filtró. El filtrado se lavó con salmuera, se concentró y después se utilizó para el siguiente paso sin purificación adicional. 1 -(tieno[3,2-c]piridin-2-il)etanamina (D'); El intermedio D' se preparó a partir de 1 -(tieno[3,2-c]piridin-2-il)etanol (D'-4) siguiendo procedimientos similares a los de la síntesis del intermedio A a partir de A-3, tal como se describió anteriormente.
Intermedio E: (E-1) (E-2) (E-3) (E) Tieno[2,3-b]piridin-2-ilmetanol (E-2); E-2 se preparó a partir de tieno[2,3-b]piridin-2-carbaldehído (E-1) siguiendo procedimientos similares a los de la síntesis del intermedio A-3 a partir de A-2, tal como se describió anteriormente.
EM (m/z): 166 (M + 1) + .
Tieno[2,3-b]piridin-2-ilmetanamina (E); El intermedio E se preparó a partir de tieno[2,3-b]piridin-2-ilmetanol (E-2) siguiendo procedimientos similares a los de la síntesis del intermedio C a partir de C-4, tal como se describió anteriormente.
EM (m/z): 165 (M + 1) + .
Intermedio F: 5-metiltiofeno-2-carboxilato de metilo (F-2); A una solución de ácido 5-metiltiofeno-2-carboxílico (F-1) (14.0 g, 0.1 mol) en MeOH (250 mi) se añadió H2S04 concentrado (2.0 mi). La mezcla de reacción se agitó a reflujo durante 60 horas. Se eliminó el solvente al vacío. Se añadió acetato de etilo para diluir la mezcla de reacción. A continuación la solución orgánica se lavó con una solución acuosa saturada de Na2C03 y se secó con Na2S04. Se eliminó el solvente para obtener el compuesto del título (13.4 g). 5-metil-4-nitrotiofeno-2-carboxilato de metilo (F-3); Una solución de HN03 concentrado (7.2 mi, 111.5 moles) en H2S04 concentrado (20 mi) se añadió gota a gota a la solución de 5-metiltiofeno-2-carboxilato de metilo (F-2) (13.4 g, 86.0 moles) en H2S0 concentrado (30 mi) a 0°C. La mezcla de reacción se agitó a 0°C durante 30 min y se vertió sobre hielo-agua. El precipitado se filtró y se lavó con agua. Se obtuvo un sólido como producto (14.8 g). 4-amino-5-metiltiofeno-2-carboxilato de metilo (F-4); A una solución de 5-metil-4-nitrotiofeno-2-carboxilato de metilo (F-3) (14.8 g, 73.6 moles) en MeOH/THF (1:1, 300 mi) se añadió Ni Raney. La mezcla de reacción se desgasificó y se introdujo hidrógeno 3 veces, y a continuación se agitó a temperatura ambiente durante 36 horas bajo 1 atmósfera de hidrógeno. Se filtró el Ni Raney y el filtrado se concentró. El residuo se trató con HCI acuoso (1N, 150 mi) y filtró. El filtrado se trató con NaOH acuoso (1N) para ajustar el pH hasta aproximadamente 8-9. A continuación la mezcla se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se secaron con Na2S04 y se eliminó el solvente para obtener el compuesto del título (8.1 g). 1 -acetil-1 H-tieno[3,2-c]pirazol-5-carboxilato de metilo (F-5); A una solución de 4-amino-5-metiltiofen-2-carboxilato de metilo (F-4) (5.1 g, 30 moles) en tolueno (120 mi) se añadieron anhídrido acético (16.0 g, 0.12 mol) y acetato de potasio (1.5 g, 15.1 moles). La mezcla de reacción se agitó a 100°C durante 3 horas. Después de enfriar la mezcla de reacción hasta temperatura ambiente, esta se trató con nitrito de isobutilo (10.5 g, 90.0 moles) y a continuación se agitó a 100°C durante toda la noche. Se añadió agua y a continuación la mezcla se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron con Na2S04 y concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía eluyendo con Pet/EtOAc=10/1 para obtener el compuesto del título (5.3 g) como producto. (1 H-tieno[3,2-c]pirazol-5-il)metanol (F-6); A una solución de 1 -acetil-1 H-tieno[3,2-c]pirazol-5-carboxilato de metilo (F-5) (4.5 g, 20.0 moles) en MeOH (30 mi) se añadió lentamente NaBH4 (836 mg, 22.0 moles). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 min y a continuación se concentró. El residuo se disolvió en THF anhidro (80 mi) y a continuación se añadió lentamente LiAIH4 (1.5 g, 40.0 moles) a 0°C. La mezcla de reacción se agitó a 0°C durante 30 min. Se añadió una solución acuosa de NH4CI gota a gota para detener la reacción. La mezcla resultante se filtró y el filtrado se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron con Na2S04 y concentraron al vacío para obtener el compuesto del título (2.9 g) Cloruro de (1 H-tieno[3,2-c]pirazol-5-il)metanaminio (F); El intermedio F se preparó a partir de (1 H-tieno[3,2-c]pirazol-5-il)metanol (F-6) siguiendo procedimientos similares a los de la síntesis del intermedio D a partir de D-3, tal como se describió anteriormente.
Intermedio G y G': Acido 1 H-tieno[3,2-c]pirazol-5-carboxílico (G-1); A una solución de 1 -acetil-1 H-tieno[3,2-c]pirazol-5-carboxilato de metilo (F-5) (4.9 g, 21.8 moles) en MeOH (15 mi) se añadió una solución acuosa de KOH (6N, 10 mi). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas y, posteriormente, se concentró al vacío. Se añadió HCI acuoso (6N) para ajustar el pH hasta 5-6. Los precipitados se recogieron por filtración para obtener el compuesto del título (3.0 g). 1 H-tieno[3,2-c]pirazol-5-carboxilato de metilo (G-2); A una solución de ácido 1 H-tieno[3,2-c]pirazol-5-carboxílico (G-1) (3.0 g, 17.9 moles) en MeOH (50 mi) se añadió H2S04 concentrado (0.3 mi). La mezcla de reacción se agitó a reflujo durante 60 horas. Se eliminó el solvente al vacío. Se añadió acetato de etilo para diluir la mezcla. La mezcla se lavó con una solución acuosa de NaHC03, se secó con Na2S04 y concentró al vacío para obtener el compuesto del título (2.4 g). 2-etil-2H-tieno[3,2-c]pirazol-5-carboxilato de metilo (G-3) y 1-etil-1 H-tieno[3,2-c]pirazol-5-carboxilato de metilo (G'-3); A una solución de 1 H-tieno[3,2-c]pirazol-5-carboxilato de metilo (G-2) (760 mg, 4.2 moles) en DMF (4 mi) se añadieron bromoetano (915 mg, 8.3 moles) y K2C03 (1.7 g, 12.6 moles). La mezcla de reacción se agitó a 110°C durante 3 horas en un tubo sellado. Después de enfriar la mezcla hasta temperatura ambiente, esta se concentró y se purificó por cromatografía para obtener dos productos: 2-etil-2H-tieno[3,2-c]pirazol-5-carboxilato de metilo (351 mg) (G-3).
EM (m/z): 211 (M + 1) + . 1 -etil-1 H-tieno[3,2-c]pirazol-5-carboxilato de metilo (272 mg) (G'-3).
EM (m/z): 211 (M + 1) + .
Cloruro de (2-etil-2H-t¡eno[3,2-c]pirazol-5-il)metanaminio (G); El intermedio G se preparó a partir de 2-etil-2H-tieno[3,2-c]pirazol-5-carboxilato de metilo (G-3) siguiendo procedimientos similares a los de la síntesis del intermedio D a partir de D-2, tal como se describió anteriormente.
EM (m/z): 182 (M + 1) + .
Cloruro de (1 -etil-1 H-tieno[3,2-c]pirazol-5-il)metanamina (G'); El intermedio G' se preparó a partir de 1 -etil-1 H-tieno[3, 2-c]pirazol-5-carboxilato de metilo (G'-3) siguiendo procedimientos similares a los de la síntesis del intermedio D a partir de D-2, tal como se describió anteriormente.
EM (m/z): 182 (M + 1) + .
Intermedio H y H': (H-1) (H'-2) (H'-3) (?') 1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-carboxamida (H-2); A gna solución de 1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-carboxilato de metilo (H-1) (880 mg, 5.0 moles) en MeOH (2 mi) se añadió NH3.H20 (6 mi). La reacción se calentó a 80°C durante toda la noche. Después de enfriar la mezcla hasta temperatura ambiente, esta se concentró al vacío para obtener el compuesto del título (805 mg) como un sólido amarillo, el cual se uso en el siguiente paso sin purificación adicional.
EM (m/z): 162 (M + 1) + . (1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)metanamina (H); A una solución de 1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-carboxamida (H-2) (805 mg, 5.0 moles) en THF anhidro (10 mi) a 0°C bajo 1 atm de N2 se añadió lentamente LiAIH4 (570 mg, 15 moles). La mezcla se agitó a 80°C durante toda la noche. A continuación la mezcla se enfrió hasta 0°C, se concentró y después se purificó por cromatografía en gel de sílice para obtener el compuesto del título (720 mg).
EM (m/z): 148 (M + 1) + . 1-((2-(trimetilsilil)etoxí)metil)- H-p¡rrolo[2,3-b]pirid¡n-2-carboxilato de metilo (H'-1); A una solución de 1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-carboxilato de metilo (H-1) (528 mg, 3 moles) en THF anhidro (5 mi) a 0°C se añadió NaH (240 mg, 6 moles). La reacción se agitó durante 0.5 horas con atmósfera de N2 y a continuación se añadió gota a gota SEMCI (526 mg, 3 moles). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Se añadió H20 para detener la reacción. La mezcla resultante se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se secó con Na2S04 y concentró para obtener el compuesto del título (750 mg), el cual se uso en el siguiente paso sin purificación.
EM (m/z): 307 (M + 1) + . (1 -((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)metanamina (H'); El intermedio H' se preparó a partir de 1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-carbox¡lato de metilo (H'-1) siguiendo procedimientos similares a los de la síntesis del intermedio D a partir de D-2, tal como se describió anteriormente.
EM (m/z): 278 (M + 1) + .
Intermedio I: (1-1) (I-2) (I) (1H-pirrolo[3,2-b]piridin-2-il)metanamina (I); El intermedio I se preparó a partir de 1 H-pirrolo[3,2-b]piridin-2-carboxilato de metilo (1-1) siguiendo procedimientos similares a los de la síntesis del intermedio H, tal como se describió anteriormente.
EM (miz): 148 (M + 1) + .
Intermedio J: (J-4) (J) Tieno[2,3-b]piridina (J-2); A una solución vigorosamente agitada de 2-nitrotiofeno (J-1) (13 g, 0.1 mol) y ácido clorhídrico concentrado (195 mi) se añadió estaño (25 g) a 0°C. Después de que se disolviera la mayor parte del estaño, se añadieron EtOH (70 mi) y ZnCI2 anhidro (6 g). La mezcla se calentó hasta 85°C y a continuación se trató con bis(acetal dietílico) de malonaldehído (17.2 g, 0.078 mol) en EtOH (30 mi). La reacción resultante se mantuvo a 85°C durante 1 hora, a continuación se vertió sobre hielo (100 g ), se basificó con NH3.H20 y se extrajo con DCM (75 mi x3). Las capas orgánicas combinadas se concentraron y purificaron por cromatografía en gel de sílice para obtener el compuesto del título.
EM (m/z): 135 (M)+. 3-bromotieno[2,3-b]piridina (J-3); Se añadió bromo (2.08 g, 13 moles) gota a gota a una mezcla de tieno[2,3-b]piridina (J-2) (1.35 g, 10 moles), monohidrogenoortofosfato de dipotasio (940 mg, 5.4 moles), bicarbonato de sodio (840 mg, 10 moles) y sulfato de magnesio (2.0 g, 16.7 moles) en cloroformo (40 mi) que se había agitado a reflujo durante 16 horas; la mezcla resultante se agitó a reflujo durante 24 horas, a continuación se filtró y lavó con DCM. El filtrado se concentró y purificó por cromatografía.
EM (m/z): 214 (M + 1) + .
Tieno[2,3-b]piridin-3-carbonitrilo (J-4); A una solución agitada de 3-bromotieno[2,3-b]piridina (J-3) (107 mg, 0.5 moles) y CuCN (60 mg, 0.67 moles) en DMF anhidra (4 mi) se añadió Pd(PPh3)4 (57 mg, 0.05 moles). La reacción se desgasificó con nitrógeno y se agitó a 120°C durante 5 horas. A continuación, la mezcla enfriada se concentró y purificó por cromatografía para obtener el compuesto del título.
EM (m/z): 161 (M + 1) + .
Tieno[2,3-b]piridin-3-ilmetanamina (J); A una solución de tieno[2,3-b]piridin-3-carbonitrilo (J-4) (320 mg, 2 moles) en NH3.EtOH (25 mi) se añadió Ni/Raney (aproximadamente 300 mg). La reacción se desgasificó con hidrógeno y se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. A continuación, la mezcla se filtró y el filtrado se concentró para obtener el compuesto del título, el cual se uso en el siguiente paso sin purificación.
EM (m/z): 165 (M + 1) + .
Intermedio K: H-imidazo[1 ,2-a]piridin-6-carbonitrilo (K-2); A una solución de 6-aminonicotinonitrilo (K-1) (4.0 g, 33.6 moles) en EtOH anhidro (160 mi) se añadió 2-cloroacetaldehído (al 40% en H20, 27.5 mi, 168 moles). La reacción se calentó a reflujo durante 4 horas y a continuación se concentró. El residuo resultante se disolvió en agua y se ajustó hasta un pH > 7 con una solución saturada de NaHC03. El precipitado se separó y secó para obtener el compuesto del título (4.80 g).
(H-imidazo[1,2-a]piridin-6-il)metanamina (K); El intermedio K se preparó a partir de H-imidazo[1 ,2-a]piridin-6-carbonitrilo (K-2) siguiendo procedimientos similares a los de la síntesis del intermedio J a partir de J-4, tal como se describió anteriormente.
Intermedio L: [1 ,2,4]triazolo[1 ,5-a]piridin-6-carbonitrilo (L-2); A una solución agitada de 6-aminonicotinonitrilo (L-1) (8.7 g, 73 moles) en DMF (35 mi) se añadió el acetal dimetil de la N,N-dimetilformamida (35 mi, 294 moles). La mezcla de reacción se calentó hasta 130°C durante toda la noche. Después de enfriar hasta temperatura ambiente, se eliminaron los componentes volátiles a presión reducida para obtener el intermedio deseado /v'-(5-cianop¡rid¡n-2-M)-/\/, /V-dimetilformamidina.
A una solución agitada y enfriada con hielo del producto anterior en metanol (200 mi) y piridina (11.5 mi, 143 moles) se añadió el ácido hidroxilamin-O-sulfónico (11.3 g, 100 moles). Se dejó que la mezcla de reacción se calentara hasta temperatura ambiente y se agitó durante toda la noche. A continuación, se eliminaron los componentes volátiles a presión reducida y el residuo se repartió entre una solución acuosa de bicarbonato de sodio y acetato de etilo. La capa acuosa se extrajo adicionalmente con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron secuencialmente con agua y salmuera, se secaron con Na2S04 anhidro, se filtraron y concentraron. El residuo resultante se purificó por cromatografía en gel de sílice para obtener el compuesto del título (5.5 g).
EM (m/z): 145 (M + 1) + . [1 ,2,4]triazolo[1 ,5-a]piridin-6-ilmetanamina (L); El intermedio L se preparó a partir de [1 ,2,4]triazolo[1 ,5-a]piridin-6-carbonitrilo (L-2) siguiendo procedimientos similares a los de la síntesis del intermedio J a partir de J-4, tal como se describió anteriormente.
Intermedio M: (M-1) (M) Pirazolo[1 ,5-a]pirimidin-5-ilmetanamina (M); El intermedio M se preparó a partir de pirazolo[1 ,5-a]pirimidin-5-carbonitrilo (M-1) siguiendo procedimientos similares a los de la síntesis del intermedio J a partir de J-4, tal como se describió anteriormente.
EM (m/z): 149 (M + 1) + .
Intermedio N: (N) El intermedio N se preparó a partir del ácido quinolin-6-carboxílico según se describe en US2007/ 0265272.
Intermedio O: Cloruro de quinolin-6-carbonilo (0-2); A una mezcla del ácido quinolin-6-carboxílico (0-1) (2.0 g, 11.5 moles) en CH2CI2 (250 mi) se añadieron 3 gotas de DMF a 0°C y a continuación se añadió gota a gota cloruro de oxalilo (7.3 g, 57.5 moles). La reacción resultante se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche y a continuación se concentró para obtener el compuesto del título (2.2 g).
Quinolin-6-carboxamida (0-3); A una solución de cloruro de quinolin-6-carbonilo (0-2) (2.2 g, 10.5 moles) en THF (100 mi) se añadió amoniaco (5 mi) a 0°C. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora y a continuación se concentró y se lavó con agua (15 mi) para obtener el compuesto del título (1.5 g).
EM (m/z): 173 (M + 1) + .
Quinolin-6-carbonitrilo (0-4); A una mezcla de quinolin-6-carboxamida (0-3) (1.2 g, 7.2 moles) y trietilamina (2.2 g, 21.8 moles) en DCM (50 mi) a 0°C se añadió anhídrido del ácido trifluoroacético (1.9 g, 8.9 moles). La reacción se agitó durante 10 min a 0°C y a continuación se detuvo con agua. La mezcla resultante se extrajo con DCM. La capa orgánica se secó con Na2S04 anhidro y se concentró para obtener el compuesto del título deseado (1.0 g).
EM (m/z): 154 (M)+. 1-(quinolin-6-il)ciclopropanamina (O); Se añadió bromuro de etilmagnesio (7.7 moles, 3M en éter etílico) a una solución de quinolin-6-carbonitrilo (0-4) (540 mg, 3.5 moles) y Ti(Oi-Pr)4 (3.9 moles, 1.16 mi) en Et20 (15 mi) a -70°C. La solución amarilla resultante se agitó durante 10 min, se calentó hasta temperatura ambiente en 1.5 horas y a continuación se trató con BF3.OEt2 (7 moles, 0.88 mi). La mezcla resultante se agitó durante 1 hora. A continuación, se añadieron HCI acuoso 1N (11 mi) y éter etílico (40 mi) y después se añadió NaOH (ac. al 10%, 30 mi). La mezcla se extrajo con éter etílico. Las capas combinadas de éter etílico se secaron con Na2S04 anhidro, se filtraron y concentraron al vacío para obtener el compuesto del título crudo, el cual se uso en el siguiente paso sin purificación adicional.
EM (m/z): 185 (M + 1) + .
Intermedio P: 6-bromo-7-fluoroquinolina y 6-bromo-5-f luoroquinolina (P-2); Una mezcla de 4-bromo-3-fluoroan¡lina (P-1) (5.7 g, 30 moles), propano-1 ,2,3-triol (11.04 g, 120 moles), FeS04.7H20 (1.92 g, 6.9 moles) y nitrobenceno (2.22 g, 18 moles) se agitó a temperatura ambiente durante 10 min, a continuación se añadió H2S04 concentrado (9.7 g, 9.9 moles). La mezcla resultante se agitó a reflujo durante 7 horas. Después de enfriar hasta temperatura ambiente, la reacción se vertió sobre agua, se basificó con NH3.H20 hasta un pH de aproximadamente 8 y se extrajo con DCM. La capa orgánica concentrada se purificó por cromatografía en gel de sílice (eluida con Pet/EtOAc=15/1 ) para obtener la mezcla del compuesto del título. 6.78 g.
EM (m/z): 226 (M + 1) + . (7-fluoroquinolin-6-il)metanamina y (5-fluoroquinolin-6-il)metanamina (P); Estos compuestos se prepararon a partir de 6-bromo-7-fluoroquinolina y 6-bromo-5-fluoroquinolina (P-2) siguiendo procedimientos similares a los de la síntesis del intermedio J a partir de J-3, tal como se describió anteriormente.
EM (m/z): 177 (M + 1) + .
Intermedio Q: <Q-1) (Q-2) (Q-3) (Q-4) Pd2(dba)3 NC N s NiRa"< HN^ -S Z —n(CN)2/DPP ~F x ¿ N — - X \íX^» (Q-5) (Q) 5-clorotiazolo[5,4-b]piridin-2-amina (Q-2); A ácido acético glacial (125 mi) enfriado previamente hasta 5°C, se añadieron tiocianato de potasio (93 g, 961 moles) y 6-clorop¡ridin-3-amina (Q-1) (15 g, 117 moles). La mezcla se colocó en una mezcla congelada de hielo y sal y agitó, a la vez que se añadían 10 mi de bromo en ácido acético glacial (30 mi) con un embudo de adición a una velocidad tal que la temperatura nunca subiera por encima de 0°C. Después de añadir todo el bromo, la solución se agitó durante 2 horas más a 0°C y a temperatura ambiente durante toda la noche. Se añadió agua (60 mi) rápidamente y la suspensión mantenida a 90°C se filtró en caliente. La masa naranja retenida en el filtro se colocó en el recipiente de reacción. Se añadió ácido acético glacial (60 mi) al recipiente. La mezcla del recipiente se mantuvo a 85°C y se volvió a filtrar en caliente. Los filtrados combinados se enfriaron y se neutralizaron con una solución concentrada de amoniaco hasta obtener un pH de 6. Se separó un precipitado como el compuesto del título (19 g).
EM (m/z): 186 (M + 1) + . 3-Amino-6-cloropiridin-2-tiol (Q-3); Se calentó a reflujo 5-clorotiazolo[5,4-b]piridin-2-amina (Q-2) (19 g,103 moles) que contenía sulfito de sodio (2 g) en una solución acuosa de hidróxido de sodio al 20% (150 mi) durante toda la noche. Los sólidos se disolvieron completamente después de 1 hora, a continuación se enfrió hasta temperatura ambiente. La solución se neutralizó con ácido fórmico. Se separó un precipitado por filtración como el compuesto del título (16.4 g). 5-clorotiazolo[5,4-b]piridina (Q-4); Se calentó a reflujo 3-amino-6-cloropiridin-2-tiol (Q-3) (16.4 g, 103 moles) en ácido fórmico (80 mi) a 110°C durante 2 horas. La mezcla de reacción se enfrió y se neutralizó con amoniaco concentrado hasta obtener un pH de 7. Se separó un precipitado por filtración como el compuesto del título (14.5 g).
EM (miz): 171 (M + 1) + .
T¡azolo[5,4-b]piridin-5-carbonitrilo (Q-5); A un frasco de 8 mi con tapón de rosca equipado con una barra agitadora magnética, se añadieron 5-clorotiazolo[5,4-b]piridina (Q-4) (460 mg, 2.7 moles), Zn(CN)2 (316 mg, 2.7 moles), Pd2(dba)3 (123 mg, 0.13 moles), DPPF (150 mg, 0.27 moles) y DMF (5 mi, húmeda, que contenía un 1% de H20). Se hizo pasar una corriente de nitrógeno por el frasco y a continuación este se selló con el tapón de rosca. La mezcla se agitó a 120°C durante toda la noche y después se concentró al vacío. El residuo resultante se purificó por cromatografía en gel de sílice para obtener el compuesto del título (151 mg).
Tiazolo[5,4-b]piridin-5-ilmetanamina (Q); El intermedio Q se preparó a partir de tiazolo[5,4-b]piridin-5-carbonitrilo (Q-5) siguiendo procedimientos similares a los de la síntesis del intermedio J a partir de J-4, tal como se describió anteriormente.
Intermedio R: (R-4) ( -5) 2-(4-cloropiridin-3-ilamino)-2-oxoacetato de etilo (R-2); A una solución de 4-cloropiridin-3-amina (R-1) (5 g, 38.9 moles) en THF (100 mi) se añadió Et3N (4.72 g, 6.5 mi, 46.7 moles) y a continuación 2-cloro-2-oxoacetato de etilo (5.84 g, 4.78 mi, 42.8 moles) en THF (5 mi) gota a gota a 0°C. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora y a continuación se concentró al vacío. El residuo resultante se disolvió en EtOAc y se lavó con NaHC03 saturado acuoso. La capa orgánica se separó, se secó con Na2S04 y concentró para obtener el compuesto del título, el cual se uso en el siguiente paso sin purificación adicional.
EM (miz): 229 (M + 1) + .
Tiazolo[4,5-c]piridin-2-carboxilato de etilo (R-3); Una solución de 2-(4-cloropiridin-3-ilamino)-2-oxoacetato de etilo (R-2) (8 g, 35 moles) y reactivo de Lawesson (8.5 g, 21 moles) en tolueno (100 mi) se calentó a reflujo durante 2 horas y a continuación se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice para obtener el compuesto del título.
EM (m/z): 209 (M + 1) + .
Tiazolo[4,5-c]piridin-2-ilmetanol (R-4); A una solución de tiazolo[4,5-c]piridin-2-carboxilato de etilo (R-3) (5 g, 24 moles) en etanol (100 mi) se añadió NaBH4 (0.9 g, 24 moles) en porciones a 0°C. La suspensión se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora y a continuación se concentró. El residuo resultante se disolvió en EtOAc y se lavó con agua. La capa orgánica se separó, se secó con Na2S04, se concentró al vacío y purificó por cromatografía en gel de sílice para obtener el compuesto del título.
EM (m/z): 167 (M + 1) + .
Tiazolo[4,5-c]piridin-2-ilmetanamina (R); El intermedio R se preparó a partir de tiazolo[4,5-c]piridin-5-ilmetanol (R-4) siguiendo procedimientos similares a los de la síntesis del intermedio A a partir de A-3, tal como se describió anteriormente.
EM (m/z): 165 (M)+.
Intermedio S: (S-1) (S-2) (S-3) A-(2-cloropiridin-3-ihacetamida (S-2); A una mezcla de 3-cloropiridin-2-amina (S-1) (12.8 g, 100 moles) y Et3N (3 mi) en DCM anhidro (50 mi) se añadió cloruro de acetilo (8 mi) gota a gota. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche, a continuación se ajustó el pH hasta aproximadamente 7 con una solución acuosa de NaHC03 y se extrajo con DCM. La capa orgánica se lavó con agua, se secó con Na2S04 y concentró para obtener el compuesto del título (17.1 g).
EM (m/z): 171 ,6 (M + 1)\ 2-metiltiazolo[5,4-b]piridina (S-3); El intermedio S-3 se preparó a partir de /V-(2-cloropiridin-3-il)acetamida (S-2) siguiendo procedimientos similares a los de la síntesis del intermedio R-3 a partir de R-2, tal como se describió anteriormente.
EM (m/z): 151 ,6 (M + 1) + . 2-(bromometil)tiazolo[5,4-b]piridina (S-4); El intermedio S-4 se preparó a partir de 2-metiltiazolo[5,4-b]piridina (S-3) siguiendo procedimientos similares a los de la síntesis del intermedio B-5 a partir de B-4, tal como se describió anteriormente.
Tiazolo[5,4-b]piridin-2-ilmetanamina (S); El intermedio S se preparó a partir de 2-(bromometil)tiazolo[5,4-b]piridina (S-4) siguiendo procedimientos similares a los de la síntesis del intermedio C a partir de C-5, tal como se describió anteriormente.
EM (m/z): 166 (M + 1) + .
Intermedio T y ?': Benzo[d]tiazol-6-carboxilato de metilo (T-2); El intermedio T2 se preparó a partir del ácido benzo[d]tiazol-6-carboxílico (T-1) siguiendo procedimientos similares a los de la síntesis del intermedio F-2 a partir de F-1, tal como se describió anteriormente.
Benzo[d]tiazol-6-il metan amina (T); El intermedio T se preparó a partir de benzo[d]tiazol-6-carboxilato de metilo (T-2) siguiendo procedimientos similares a los de la síntesis del intermedio D a partir de D-2, tal como se describió anteriormente.
EM (miz): 165 (M + 1) + . 1 -(benzo[d]tiazol-6-il)etanamina (T'); El intermedio T' se preparó a partir del ácido benzo[d]tiazol-6-carboxílico (T-1) siguiendo procedimientos similares a los de la síntesis del intermedio D'-5 a partir de D'-1, tal como se describió anteriormente, y del intermedio D a partir de D-4, tal como se describió anteriormente.
EM (m/z): 179 (M + 1) + .
Síntesis de intermedios de tipo éster o ácido borónico: Intermedio U Metanosulfonato de tetrahidro-2H-piran-4-ilo (U-2); A una mezcla de tetrahidro-2H-piran-4-ol (U-1) (1.02 g, 10 moles) y Et3N (1 mi) en DCM anhidro (20 mi) se añadió MsCI (2 mi) gota a gota. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora y a continuación se lavó con agua. La capa orgánica se separó, se secó con Na2S0 y concentró para obtener el compuesto del título (1.8 g). 4-bromo-1 -(tetra h i dro-2H -piran -4-il)-1 H-pi razo I (U-3); La mezcla de metanosulfonato de tetrahidro-2H-piran-4-ilo (U-2) (1.8 g, 10 moles), 4-bromo-1 H-pirazol (1.46 g, 10 moles) y K2C03 (1.4 g, 10 moles) en DMF (10 moles) se agitó a 80°C durante toda la noche y a continuación se purificó por cromatografía para obtener el compuesto del título (861 mg).
EM (m/z): 231 (M + 1) + . 1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-d i oxa boro la n-2-il)-1 H-pirazol (U); A una mezcla de 4-bromo-1 -(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1 H-pirazol (U-3) (1.13 g, 4.48 moles), 4,4,5,5-tetrametil-2-(4,4,5,5-tetra metí 1-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)-1 ,3,2-dioxaborolano (861 mg, 3.73 moles) y KOAc (12.43 g, 12.68 moles) en DEMO (5 mi) se añadió Pd (dppf)CI2 (172 mg, 0.21 moles) en atmósfera de N2. La mezcla se agitó durante toda la noche a 80°C en atmósfera de N2. Pespués de enfriar la mezcla de reacción hasta temperatura ambiente, esta se vertió sobre agua y se extrajo con EtOAc. La fase orgánica se separó, se concentró al vacío y a continuación se purificó por cromatografía para obtener el compuesto del título (170 mg).
EM (m/z): 279 (M + 1) + .
Intermedio V; 1 -etil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)-1 H-pirazol (V); A una solución de 4-(4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)- 1 H-pirazol (V-1) (3 g, 15 moles) en DMF (6 mi) se añadieron bromoetano (3.24 g, 30 moles) y K2C03 (4.26 g, 30 moles). La mezcla de reacción se agitó a 60°C durante toda la noche, a continuación se diluyó con EtOAc, se lavó con agua y después con salmuera. La capa orgánica se separó, a continuación se secó con Na2S04 y se concentró para obtener el compuesto del título (3.40 g).
EM (m/z): 223 (M + 1) + .
Intermedio W; (W-1) (W) 2-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)-1 H-pirazol-1 -il)ciclopentanona (W-1); El intermedio W-1 se preparó a partir de 2-clorociclopentanona (1.06 g, 9 moles) siguiendo procedimientos similares a los de la síntesis del intermedio (V), tal como se describió anteriormente.
EM (m/z): 277 (M + 1) + . 2-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)-1 H-pirazol-1 -il)ciclopentanol (W); A una solución de 2-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)-1 H-pirazol-1 -il)ciclopentanona (W-1) (550 mg, 2 moles) en metanol (5 mi) se añadió NaBH4 (150 mg, 4 moles). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Se eliminó el solvente al vacío y el residuo se extrajo con EtOAc, se lavó con agua y se purificó por cromatografía en gel de sílice para obtener el compuesto del título (200 mg).
EM (m/z): 279 (M + 1) + .
Intermedio X; (X) Este intermedio se preparó a partir de 4-bromo-1 H-pirazol según se describe en US2007/ 0265272.
Otros ésteres o ácidos borónicos pirazólicos se prepararon de acuerdo a los procedimientos de los intermedios (U-X): Intermedio Y: 2-(2,4-dinitrofenoxi)isoindolin-1 ,3 -di o na (Y-2); A una suspensión de 2-hidroxiisoindolin-1 ,3-diona (20.0 g, 0.12 mol) en acetona (400 mi) se añadió Et3N (14.9 g, 0.15 mol), la mezcla se agitó a temperatura ambiente hasta que se volvió una solución homogénea y a continuación se añadió 1-bromo-2,4-dinitrobenceno Y-1 (30.2 g, 0.12 moles). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas, a continuación se vertió sobre hielo-agua, el precipitado resultante se filtró, se lavó tres veces con MeOH frío y secó al vacío para obtener el compuesto del título (38.1 g). 2-(2,4-dinitrofenil)hidroxi lamina (Y-3); A una solución de 2-(2,4-dinitrofenoxi)isoindolin-1 ,3-diona Y-2 (20.0 g, 60.7 moles) en CH2CI2 (400 mi) se añadió una solución de hidrazina hidratada (10.0 mi, 85%, 177 moles) en MeOH (60 mi) a 0°C. La mezcla de reacción se agitó a 0°C durante 6 horas y a continuación se trató con HCI acuoso frío (1 N, 400 mi). La mezcla resultante se filtró rápidamente y se lavó con MeCN. El filtrado se transfirió a un embudo. Se separó la fase orgánica. La capa acuosa se extrajo con CH2CI2. Las capas orgánicas combinadas se secaron con Na2S04 anhidro y a continuación se concentraron para obtener el compuesto del título (7.9 g).
EM (m/z): 183 (M-16)\ 2,4-dinitrofenolato de 1 -amino-4-((íerc-butildimetilsililoxi)metil)piridinio (Y -4); A una solución de piridin-4-ilmetanol (21.8 g, 0.20 moles) en CH2CI2 (200 mi) se añadieron Et3N (30.0 g, 0.30 moles) y TBSCI (45.0 g, 0.30 moles) a 0°C. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas y a continuación se detuvo con agua. La fase orgánica se separó y la capa acuosa se extrajo con CH2CI2. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron con Na2S04 y concentraron. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice para obtener 4-((ferc-butildimetilsililoxi)metil)piridina.
Una mezcla de 4-((rerc-butildimetilsililoxi)metil)piridina (8.9 g, 39.7 moles) y 0-(2,4-dinitrofenil)hidroxilamina Y-3 (7.9 g, 39.7 moles) en MeCN (27 mi) se agitó a 40°C durante 24 horas y a continuación se concentró para obtener el compuesto del titulo (17.1 g), el cual se uso en el siguiente paso sin purificación adicional.
EM (m/z): 239 (M-183) + . 5-((ferc-butildimetilsililoxi)metil)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carboxilato de metilo (Y-5); A una solución de 2,4-dinitrofenolato de 1 -amino-4-((ferc-butildimetilsililoxi)met¡l)p¡ridinio Y-4 (13.4 g, 31.6 moles) en DMF (60 mi) se añadieron propiolato de metilo (2.7 g, 31.6 moles) y K2C03 (6.5 g, 47.4 moles). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas y a continuación se trató con agua. La mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo (100 mi * 3), las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua, salmuera y se secaron con Na2S04, a continuación se concentraron al vacío y el residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice para obtener el compuesto del título (2.9 g).
EM (m/z): 321 (M + 1) + . 5-(hidroximetil)pirazolo[1 ,5-a]piridin-3-carboxilato de metilo (Y-6); A una solución de 5-((ferc-butildimetilsililoxi)metil)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carboxilato de metilo Y-5 (2.9 g, 9.1 moles) en THF anhidro (20 mi) se añadió TBAF (3.5 g, 13.7 moles). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 10 min y a continuación se trató con acetato de etilo. La mezcla resultante se lavó con salmuera, se secó con Na2S04 y concentró para obtener el compuesto del título (1.9 g).
Pirazolo[1 ,5-a]piridín-5-ilmetanol (Y-7); Una suspensión de 5-(hidroximetil)pirazolo[1 ,5-a]piridin-3-carboxilato de metilo Y-6 (1.9 g, 9.1 moles) en H2S04 al 40% se agitó a 80°C durante 24 horas, a continuación se neutralizó con NaOH 3N hasta obtener un pH = 7 - 8. La mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron con Na2S04 y concentraron. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice para obtener el compuesto del título (1.1 g).
EM (m/z): 149 (M + 1)\ Intermedio (Y); El intermedio Y se preparó a partir de pirazolo[1 ,5-a]piridin-5-ilmetanol (Y-7) siguiendo procedimientos similares a los de la síntesis del intermedio D a partir de D-3.
Intermedio Z; H-imidazo[1 ,2-a]piridin-6-carboxilato de metilo (Z-2); A una solución de Z-1 (9.0 g, 59.21 moles) en EtOH anhidro (160 mi) se añadió cloroacetaldehído (al 40% en H20, 48.6 mi, 296 moles). La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 4 horas y a continuación se concentró. El residuo se disolvió en agua y el pH se ajustó hasta obtener un pH > 7 con una solución saturada de NaHC03, se extrajo con EtOAc y se purificó por cromatografía en gel de sílice para obtener el compuesto del título (6.60 g).
EM (miz): 177 (M + 1) + .
V-metoxi-/V-metil-H-imidazo[1 ,2-a]piridin-6-carboxamida (Z-3); A una mezcla de Z-2 (5.0 g, 28.4 moles) y N-metoximetanamina (5.54 g, 56.8 moles) en THF anhidro (50 mi) a -20°C en atmósfera de N2 se añadió cloruro de isopropilmagnesio (56.8 mi, 113.6 moles) en 30 min. La mezcla resultante se agitó a -20°C durante 30 min, a continuación se detuvo con una solución de NH4CI al 20% y se extrajo con EtOAc (50 mi x3). Las capas orgánicas combinadas se secaron con Na2S04, se concentraron y purificaron por cromatografía en gel de sílice para obtener el compuesto del título (3.0 g).
EM (m/z): 206 (M + 1) + . 1-(H-imidazo[1,2-a]piridin-6-il)etanamina (Z); Se preparó a partir del compuesto Z-3 siguiendo procedimientos similares a los de la síntesis del intermedio D' a partir de D'-2.
Intermedio 1 ; intermedio 1 Acido imidazo[ ,2-b]piridazin-6-carboxílico (1-2); A una mezcla del ácido 6-aminopiridazin-3-carboxflico (1-1) (1.39 g, 10 moles) en etanol en un recipiente sellado, se añadió 2-cloroacetaldehído (4 mi, acuoso al 40%). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 5 min y a continuación se calentó a 100°C durante toda la noche. Después de enfriar la mezcla hasta temperatura ambiente, esta se concentró para obtener el compuesto del título (1.63 g).
EM (miz): 164 (M + 1) + . lmidazo[1 ,2-b]piridazin-6-carboxilato de metilo (1-3); A una mezcla del ácido imidazo[1 ,2-b]piridazin-6-carboxílico (1-2) (1.63 g, 10 moles) en SOCI2 (15 mi) se añadieron 10 gotas de DMF a temperatura ambiente. La solución resultante se calentó a reflujo durante 3 horas. Después de enfriar la reacción hasta temperatura ambiente, esta se concentró y el sólido resultante se disolvió en metanol, se agitó durante un tiempo y a continuación se trató con una solución acuosa saturada de NaHC03 hasta obtener un pH de 7. La mezcla se purificó por cromatografía en gel de sílice para obtener el compuesto del título (891 mg). EM (m/z): 178 (M + 1) + . lmidazo[1 ,2-b]piridazin-6-ilmetanol (1-4); A una solución de imidazo[1 ,2-b]piridazin-6-carboxilato de metilo (1-3) (891 mg, 5.03 moles) en etanol (25 mi) se añadió NaBH4 (420 mg, 11.1 moles) a temperatura ambiente. La suspensión se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice para obtener el compuesto del título (630 mg).
EM (m/z): 150 (M + 1) + . lmidazo[1 ,2-b]piridazin-6-ilmetanamina (Intermedio 1); El intermedio 1 se preparó a partir de imidazo[1,2-b]piridazin-6-ilmetanol (1-4) siguiendo procedimientos similares al procedimiento del intermedio D a partir de D-3.
EM (m/z): 149 (M + 1) + .
Intermedio 2; 2-2 intermedio 2 Pirazolo[1 ,5-a]pirimidin-5-carbonitrilo (2-2); A una mezcla de 5-cloropirazolo[1 ,5-a]pirimidina (2-1) (1.0 g, 6.45 moles) y Zn(CN)2 (770 mg, 6.58 moles) en DMF anhidra (20 mi) purgada con N2, se añadió Pd(PPh3)4 (400 mg, 3.46 moles). La mezcla de reacción se agitó a 110°C durante toda la noche. Después de enfriar la solución hasta temperatura ambiente, esta se concentró y se purificó por cromatografía en gel de sílice para obtener el compuesto del título (620 mg).
Pirazolo[1 ,5-a]pirimidin-5-ilmetanamina (Intermedio 2); A una solución de pirazolo[1 ,5-a]pirimidin-5-carbonitrilo (2-2) (620 mg, 4.31 moles) en NH3 en MeOH (5 mi) se añadió Ni Raney (100 mg). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas en atmósfera de H2. Se filtró la mezcla y se concentró el filtrado para obtener el compuesto del título (600 mg).
EM (m/z): 149 (M + 1) + .
Intermedio 3; (3-1); A una solución de 1 -(piridin-4-il)etanona (100 mg, 0.82 moles) disuelta en CH3CN (3 mi) se añadió Y-3 (180 mg, 0.9 moles). La mezcla de reacción se calentó hasta 40°C y se agitó a 40°C durante 24 horas. Se eliminó el solvente al vacío. El residuo se uso en el siguiente paso sin purificación adicional (225 mg). 5-acetilpirazolo[1 ,5-a]piridin-3-carboxilato de metilo (3-2); A una mezcla de (3-1) (100 mg, 0.31 moles) y K2C03 (60 mg, 0.43 moles) en DMF (1 mi) se añadió propiolato de metilo (29 mg, 0.34 moles) gota a gota. La mezcla de reacción se agitó vigorosamente a temperatura ambiente durante 24 horas. Se filtró la suspensión. El filtrado se concentró. El residuo resultante se disolvió en Et20 y se lavó con agua. La capa orgánica se separó, se concentró y se purificó por cromatografía en gel de sílice para obtener el compuesto del título (20 mg).
EM (m/z): 219 (M + 1)\ 1 -(pi razólo [1,5 -a] piridin-5-il)e ta nona (3-3); Una suspensión de 5-acetilpirazolo[1 ,5-a]piridin-3-carboxilato de metilo (3-2) (90 mg, 0.41 moles) disuelto en H2S0 al 50% (2 mi) se agitó a 80°C durante 3 horas. Después de enfriar la solución hasta 0°C, esta se trató con una solución de NaOH 5N y a continuación se extrajo con Et20. La capa orgánica se separó, se secó, se concentró y purificó por cromatografía instantánea para obtener el compuesto del título (25 mg). 1 -(pirazolo[1 ,5-a]piridin-5-il)etanamina (Intermedio 3); El intermedio 3 se preparó a partir de 1 -(pirazolo[1 ,5-a]piridin-5-il)etanona (3-3) siguiendo procedimientos similares a los procedimientos del intermedio D' a partir de D'-3.
EM (m/z): 162 (M + 1) + .
Intermedio 4; /V-(4-(clorometil)piridin-2-il)-/V'-hidroxiformimidamida (4-2); A una solución de 4-(clorometil)piridin-2-amina (4-1) (1.56 g, 8.7 moles) en propan-2-ol (15 mi) se añadió DMF-DMA (1.56 mi, 11.3 moles) a temperatura ambiente en atmósfera de N2. La mezcla de reacción se calentó hasta 90°C durante 3 horas. Después de enfriar la mezcla hasta 50°C, esta se trató con NH2OH.HCI (0.781 g, 11.3 moles) y a continuación se agitó a 50°C durante toda la noche. Después de enfriar la mezcla hasta temperatura ambiente, esta se concentró y se purificó por cromatografía en gel de sílice para obtener el compuesto del título (820 mg).
EM (m/z): 186 (M + 1)\ 7-(clorometil)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina (4-3); A una solución de N-(4-(clorometil)piridin-2-il)-N'-hidroxiformimidamida (4-2) (820 mg, 4.4 moles) en THF anhidro (5 mi) enfriada hasta 0°C, se añadió TFAA (1.1 g, 5.28 moles) gota a gota en atmósfera de N2. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. A continuación, la mezcla se trató con NaHC03 acuoso hasta obtener un pH de 8, se concentró y se purificó por cromatografía en gel de sílice para obtener el compuesto del título (400 mg).
EM (m/z): 168 (M + 1) + . 7-(azidometil)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina (4-4); A una solución de 7-(clorometil)-[1 ,2,4]triazolo[1 ,5-a]piridina (4-3) (400 mg, 2.4 moles) en DMF anhidra (5 mi) se añadió NaN3 (250 mg, 3.6 moles) en atmósfera de N2. La mezcla de reacción se agitó a 80°C durante 2 horas y a continuación se detuvo con Na2S203 acuoso. La mezcla resultante se extrajo con EtOAc, se secó con Na2S04 y concentró para obtener el compuesto del título (340 mg), el cual se uso en el siguiente paso sin purificación adicional.
EM (m/z): 175 (M + 1) + . [1 ,2,4]triazolo[1 ,5-a]piridin-7-ilmetanamina (Intermedio 4); A una solución de 7-(azidometil)-[1 ,2,4]triazolo[1 ,5-a]piridina (4-4) (340 mg, 1.9 moles) en metanol (20 mi) se añadió Pd/C (30 mg). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente en atmósfera de H2 (1 atm) durante 2 horas. La mezcla se filtró para eliminar el Pd/C. El filtrado se concentró para obtener el compuesto del título (300 mg).
EM (m/z): 149 (M + 1) + .
Intermedio 5; intermedio 5 lmidazo[1,2-a]pirazin-6-carbonitrilo (5-2); A una solución de 5-aminopirazin-2-carbonitrilo (5-1) (350 mg, 2.92 moles) en etanol (15 mi) se añadió 2-cloroacetaldehído (4 mi, al 40% en agua). La mezcla se agitó a 110°C durante toda la noche. La solución se concentró y a continuación se purificó por cromatografía en gel de sílice para obtener el compuesto del título (280 mg).
EM (m/z): 145.1 (M + H) + . lmidazo[1 ,2-a]piraz¡n-6-Mmetanamina (Intermedio 5); A una solución de imidazo[ ,2-a]pirazin-6-carbonitrilo (5-1) (180 mg, 1.25 moles) en metanol (15 mi) se añadieron níquel Raney (suspensión en agua, 150 mg) y amoniaco 1N. La mezcla de reacción se agitó en atmósfera de H2 (1 atm) durante 2 horas. La mezcla se filtró y el filtrado se concentró para obtener el compuesto del título (160 mg).
EM (m/z): 149.1 (M + H) + Intermedio 6; 6-1 g_2 intermedio 6 2-bromopropanal (6-1); A una solución de propionaldehído (20 mi, 265 moles) en 25 mi de dioxano a 0°C se añadió bromo (13.5 mi, 265 moles) en un periodo de 1 hora. Se continuó agitando la mezcla de reacción durante 10 min más hasta que la reacción se volvió incolora. La mezcla se diluyó con 200 mi de éter y se lavó con NaHS0 acuoso, NaHC03 y salmuera. La capa acuosa se extrajo con éter.
La capa orgánica combinada se secó con Na2S0 y se concentró. El aceite resultante se purificó adicionalmente por destilación al vacío para obtener el compuesto del título (8.5 g). 3-metilimidazo[1,2-a]piridin-6-carbonitrilo (6-2); A una solución de 6-aminonicotinonitrilo (1.2 g, 10.1 moles) en etanol (80 mi) se añadió 2-bromopropanal (6-1) (6.9 g, 50.5 moles). La mezcla de reacción se agitó a 80°C durante toda la noche. La solución se concentró, se diluyó con agua (20 mi) y se ajustó para obtener un pH > 7 con una solución acuosa saturada de NaHC03. El precipitado se separó para obtener el compuesto del título (430 mg).
EM (m/z): 158 (M + H) + . (3-metilimidazo[ ,2-a]piridin-6-il)metanamina (Intermedio 6); A una solución de 3-metilimidazo[1 ,2-a]piridin-6-carbonitrilo (6-2) (200 mg, 1.27 moles) en metanol (30 mi) se añadieron níquel Raney (suspensión en agua, 100 mg) y amoniaco 1N. La mezcla de reacción se agitó en atmósfera de H2 durante 2 horas, a continuación se filtró y se concentró para obtener el compuesto del título (200 mg).
EM (m/z): 162 (M + H) + Intermedio 7; 7"1 7-2 7-3 intermedio 7 3-(hidroximetil)imidazo[1,2-a]piridin-6-carbonitrilo (7-2); A una solución de imidazo[1 ,2-a]piridin-6-carbonitrilo (7-1) (1.43 g, 10 moles) en 3 mi de ácido acético se añadieron acetato de sodio (3.03 g, 37 moles) y después formaldehido (6 mi, al 37% en agua). La mezcla de reacción se agitó a 100°C durante toda la noche. Después de enfriar la mezcla hasta temperatura ambiente, se ajustó el pH de esta para obtener un pH > 7 con Na2C03 acuoso. El precipitado se separó para obtener el compuesto del título (1.4 g).
EM (m/z): 174.0 (M + H) + 3-(metoximetil)imidazo[1 ,2-a]piridin-6-carbonitrilo (7-3); A una solución de 3-(hidroximetil)imidazo[1 ,2-a]piridin-6-carbonitrilo (7-2) (346 mg, 2 moles) en 20 mi de THF se añadió hidruro de sodio (240 mg, al 60% en aceite) a 0°C. La mezcla de reacción se agitó a 0°C durante 1 hora y a continuación se añadió yoduro de metilo (615 mg, 4.3 moles). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche. La mezcla se trató con Na2C03 acuoso y a continuación se concentró. El residuo se diluyó con agua y se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se secaron con Na2S04 y concentraron para obtener el compuesto del título (300 mg).
EM (m/z): 188.0 (M + H) + . (3-(metoximetil)imidazo[1,2-a]piridin-6-il)metanamina (Intermedio 7); A una solución de 3-(metoximetil)¡midazo[1 ,2-a]piridin-6-carbonitrilo (7-3) (300 mg, 1.6 moles) en metanol (30 mi) se añadieron níquel Raney (suspensión en agua, 150 mg) y amoniaco 1N. La mezcla de reacción se agitó en atmósfera de H2 durante 2 horas. Se filtró la mezcla. El filtrado se concentró para obtener el compuesto del título (300 mg).
EM (miz): 192.0 (M + H) + Intermedio 8; intermedio 8 2-metil-1 ,5-naftiridina (8-2); Una mezcla de 6-metilpiridin-3-amina (8-1) (4.8 g, 44.4 moles) y propan-1 ,2,3-triol (20 g, 222 moles) en 5 mi de H20 se agitó a temperatura ambiente durante 5 min, a continuación se añadió H2S04 concentrado (47 g, 488 moles) gota a gota en un periodo de 20 min a temperatura ambiente. Tras la adición, la mezcla de reacción se agitó a 150°C durante 30 min. Después de enfriar la mezcla hasta temperatura ambiente, esta se vertió sobre agua, se ajustó con NaOH 6N para obtener un pH de 13 y a continuación se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron con Na2S04, se concentraron y se purificaron por cromatografía en gel de sílice para obtener el compuesto del título (2.9 g).
EM: 145 (M + 1) + . 1 ,5-naftiridin-2-carbaldehído (8-3); Una mezcla de 2-metil-1 ,5-naftiridina (8-2) (2.9 g, 20.1 moles) y Se02 (2.2 g, 20.1 moles) en 40 mi de dioxano se calentó a reflujo durante 3 horas. Después de enfriar la mezcla de reacción hasta temperatura ambiente, esta se concentró. El residuo se trató con salmuera y se extrajo con DCM/i-PrOH = 4/1. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó con Na2S0 , se concentró y purificó por cromatografía en gel de sílice para obtener el compuesto del título (1.81 g). (1 ,5-naftiridin-2-il)metanol (8-4); A una solución de 1 ,5-naftiridin-2-carbaldehído (8-3) (1.0 g, 6.32 moles) en MeOH (15 mi) y THF (15 mi) se añadió NaBH4 (84 mg, 2.21 moles). La mezcla de reacción se agitó a 0°C durante 0.5 horas. La mezcla se concentró y se purificó por cromatografía en gel de sílice para obtener el compuesto del título (790 mg). (1 ,5-naftiridin-2-il)metanamina (Intermedio 8); El intermedio 8 se preparó a partir de ( , 5- nafti rid i n-2-il)metanol (8-4) siguiendo procedimientos similares al procedimiento para la síntesis del intermedio D a partir de D-3.
EM (miz): 160 (M + 1) + .
Intermedio 9; 5-(hidroximetil)pirazolo[1 ,5-a]piridin-3-carboxilato de metilo (9-1); A una solución de 5-((terc-butildimetilsililoxi)metil)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carboxilato de metilo (Y-5) (2.9 g, 9.1 moles) en THF anhidro (20 mi) se añadió TBAF (3.5 g, 13.7 moles). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 10 min y a continuación se trató con acetato de etilo (50 mi). La mezcla resultante se lavó con salmuera, se secó con Na2S04 y concentró para obtener el compuesto del título (1.9 g). 5-(aminometil)pirazolo[1 ,5-a]piridin-3-carboxilato de metilo (intermedio 9); El intermedio 9 se preparó a partir de 5-(hidroximetil)pirazolo[1 ,5-a]piridin-3-carboxilato de metilo (9-1) siguiendo procedimientos similares al procedimiento para la síntesis del intermedio D a partir de D-3.
EM (miz): 148 (M + 1)\ Intermedio 10; intermedio 10 Acido 1 H-tieno[3,2-c]pirazol-5-carboxílico (10-1); A una solución de 1 H-tieno[3,2-c]pirazol-5-carboxilato de metilo (F-5) (4.2 g, 18.7 moles) en MeOH (50 mi) se añadió una solución de LiOH.H20 (3.1 g, 74.8 moles) en agua (5 mi). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche. A continuación, se añadió HCI 1N para ajustar el pH hasta un pH de ~ 5, el precipitado resultante se separó y se secó para obtener el compuesto del título. 1 -(1 H-tieno[3,2-c]pirazol-5-il)etanamina (intermedio 10); El intermedio 10 se preparó a partir del ácido 1 H-tieno[3,2-c]pirazol-5-carboxílico (10-1) siguiendo procedimientos similares a los de la síntesis del intermedio T a partir de T-1.
EM (m/z): 168 (M + 1) + .
Intermedio 11 ; intermedio 11 -(imidazo[1,2-a]piridin-6-il)pro an-1-amina; El intermedio 11 se preparó a partir de Z-3 siguiendo procedimientos similares a los de la síntesis del intermedio Z a partir de Z-3.
Ejemplo 1. Preparación de los Compuestos 1-332; Los compuestos de la presente invención se pueden preparar de acuerdo con los siguientes ejemplos. Un experto en la técnica sobreentenderá que los siguientes ejemplos no limitan la invención. Por ejemplo, se pueden alterar los solventes, las condiciones, las cantidades exactas o utilizar reactivos e intermedios equivalentes con grupos protectores adecuados.
Compuesto 1 , 1 -((1 H-p¡rrolo[2,3-b]piridin-3-il)metil)-6-(1 -metil-1H-pirazol-4-il)-1 H-[1 ,2,3]-triazolo[4,5-b]pirazina; 1 A -((1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)metil)-6-bromopirazin-2,3-diamina; Una mezcla de (1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)metanamina (intermedio A) (442 mg, 3.0 moles), 3,5-dibromopirazin-2-amina (758 mg, 3.0 moles) y A/-etil-/V-isopropilpropan-2-amina (1160 mg, 9.0 moles) en EtOH (70 mi) se agitó a 150°C durante toda la noche. Después de enfriar la mezcla hasta temperatura ambiente, esta se concentró y se purificó por cromatografía para obtener el compuesto del título (70 mg).
EM (m/z): 319 (M + 1) + . 1-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)metil)-6-bromo-1H-[1,2,3] triazolo[4,5-b]pirazina; A una mezcla enfriada con hielo de ?/2-((1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)metil)-6-bromopirazin-2,3-diamina (48 mg, 0.15 moles) en HOAc/H20 (1.5 ml/1.5 mi) se añadió NaN02 (31 mg, 0.45 moles) en agua (0.2 mi). La reacción se agitó durante 1.5 horas en un baño de hielo y a continuación se añadió H2S04 acuoso (al 49%, 0.1 mi). Se dejó que la mezcla resultante se calentara hasta temperatura ambiente y se agitó durante toda la noche, a continuación se ajustó hasta obtener un pH > 8 con una solución acuosa de NaOH 3N y se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se secaron con Na2S04, se filtraron y concentraron para obtener el compuesto del título (46 mg).
EM (m/z): 332 (M + 1) + . 1 -((1H-p¡rrolo[2,3-b]piridin-3-il)metil)-6-(1 -metí 1-1 H-pirazol-4-il)-1 H-[1 ,2,3]-triazolo[4,5-b]pirazina; La mezcla de 1 -((1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)metil)-6-bromo-1 H-[1 ,2,3]triazolo[4,5-b]pirazina (46 mg, 0.14 moles), 1-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)-1 H-pirazol (77 mg, 0.35 moles), PdCI2(dppf) (12 mg, 0.014 moles) y Cs2C03 (137 mg, 0.42 moles) en dioxano/H20 (10:1, 8 mi) se agitó a 80°C durante toda la noche. Después de enfriar la mezcla hasta temperatura ambiente, esta se concentró y se purificó por cromatografía para obtener el compuesto del título (18 mg).
EM (m/z): 332 (M + H).
Compuestos 2-59, 265-269, 272, 274-277,279-290, 293-296, 298-299, 301-305, 308-310,316-317, 326, 328-329, 331; Los siguientes compuestos: 2-59, 265-269, 272, 274-277,279-290, 293-296, 298-299, 301-305, 308-310,316-317, 326, 328-329, 331 se prepararon de acuerdo con los procedimientos del Compuesto 1 utilizando el éster o ácido borónico y los intermedios correspondientes en condiciones adecuadas, que serán reconocidas por un experto en la técnica: Tabla 1 *EI Compuesto 272 se preparó a partir del Compuesto 33 mediante el siguiente procedimiento: 272 A una solución del compuesto 33 (66 mg, 0.2 moles) en 0.1 mi de ácido acético se añadieron acetato de sodio (60 mg, 0.73 moles) y una solución acuosa de formaldehido (al 37%, 0.2 mi, 2.8 moles). La mezcla de reacción se agitó a 100°C durante toda la noche. Después de enfriar la mezcla de reacción hasta temperatura ambiente, esta se diluyó con agua y se basificó con una solución acuosa saturada de carbonato de sodio. Se filtró el precipitado resultante. El filtrado se purificó por cromatografía para obtener el compuesto 272 (30 mg).
Compuesto 60: 3-nitro-6-cloro-/V-(tiazolo[4,5-c]pirid¡n-2-¡lmet¡l)p¡ridin-2-amina; A una solución de 3-nitro-2,6-dicloropiridina (106 mg, 0.55 moles) en isopropanol (3 mi) se añadieron secuencialmente Na2C03 (116 mg, 1.1 moles) y el intermedio R (100 mg, 0.61 moles). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche y a continuación se concentró. El residuo se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se separó, se concentró y se purificó por cromatografía en gel de sílice para obtener el compuesto del título.
EM (m/z): 322 (M)+. 6-cloro-A/2-(tiazolo[4,5-c]piridin-2-ilmetil)piridin-2,3-diamina; Se añadió Pd/C al 10% (20 mg) a una solución de 3-nitro-6-cloro-A/-(tiazolo[4,5-c]piridin-2-ilmetil)p¡ridin-2-amina (100 mg, 0.31 moles) en MeOH (2 mi) y THF (10 mi). La mezcla se agitó a temperatura ambiente en 1 atm de H2 durante 1 hora y a continuación se filtró. El filtrado se concentró y purificó por cromatografía en gel de sílice para obtener el compuesto del título.
EM (m/z): 292 (M + 1) + . 5-cloro-3-(tiazolo[4,5-c]piridin-2-ilmetil)-3H-[1 ,2,3]triazolo[4,5-b]piridina; Una solución de NaN02 (42.5 mg, 0.62 moles) en H20 (0.5 mi) se añadió gota a gota a una solución de 6-cloro-/V2-(tiazolo[4,5-c]piridin-2-ilmetil)piridin-2,3-diamina (90 mg, 0.31 moles) en AcOH (1 mi) y H20 (1 mi) a 0°C. La solución de reacción se agitó a 0°C durante 1 hora y a continuación se basificó con NaOH acuoso al 30% hasta obtener un pH ~ 9. El precipitado resultante se separó por filtración para obtener el compuesto del título.
EM (m/z): 303 (M + 1) + . 5-(1-(2-(tetrahidro-2H-piran-2-iloxi)etil)-1 H-pirazol-4-il)-3-(tiazolo[4,5-c]piridin-2-ilmetil)-3H-[1 ,2, 3]triazolo[4,5-b]piridina; A una solución del intermedio X (75 mg, 0.23 moles), 5-cloro-3-(tiazolo[4,5-c]piridin-2-ilmetil)-3H-[1 ,2,3]triazolo[4,5-b]piridina (64 mg, 0.21 moles) en dioxano (1.5 mi) y H20 (0.15 mi) se añadieron Pd(dppf)CI2 (32.7 mg, 0.04 moles) y Cs2C03 (98 mg, 0.3 moles) en atmósfera de N2- La mezcla resultante se agitó a 120°C en atmósfera de N2 durante toda la noche y a continuación se concentró. El residuo se purificó por cromatografía para obtener el compuesto del título.
EM (m/z): 463 (M + 1) + . 2-(4-(3-(tiazolo[4,5-c]piridin-2-ilmetil)-3H-[1 ,2,3]triazolo[4,5-b]piridin-5-il)-1H-pirazol-1-il)etanol; Se disolvió 5-(1 -(2-(tetrahidro-2H-piran-2-iloxi)etil)-1 H-pirazol-4-il)-3-(tiazolo[4,5-c]piridin-2-ilmetil)-3H-[1 ,2,3]triazolo[4,5-b]piridina (20 mg, 0.04 moles) en MeOH/HCI (2 mi). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora y a continuación se concentró. El residuo se purificó por cromatografía para obtener el compuesto del título.
EM (m/z): 379 (M + 1) + .
Compuestos 61-76, 79, 81-151, 273, 291, 292, 297, 332; Los siguientes compuestos: 61-76, 79, 81--151, 273, 291, 292, 297, 332 se prepararon de acuerdo a los procedimientos del Compuesto 60 utilizando el éster o ácido borónico y los intermedios correspondientes en condiciones adecuadas, que serán reconocidas por un experto en la técnica: Tabla 2 1Utilizando el siguiente procedimiento, se sintetizó el Compuesto 94 a partir del intermedio 94-a, el cual se preparó de acuerdo con los procedimientos del Compuesto 60 utilizando el éster o ácido borónico y los intermedios correspondientes en condiciones adecuadas, que serán reconocidas por un experto en la técnica: Una solución de 94-a (30 mg, 0.06 moles) en TFA (2 mi) y DCM (2 mi) se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche y a continuación se concentró. El residuo se disolvió en una solución acuosa de bicarbonato de sodio y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se concentró y se purificó en gel de sílice para obtener el Compuesto 94. 2EI Compuesto 98 se preparó a partir del Compuesto 61 utilizando el siguiente procedimiento: Una solución del Compuesto 61 en DCM se trató con Et3N y cloruro de acetilo a temperatura ambiente durante 3 horas. A continuación, se trató con agua y se extrajo con DCM (15 mi x 2). Los extractos orgánicos combinados se secaron, se concentraron y el residuo se purificó en gel de sílice para obtener el Compuesto 98. 3EI Compuesto 101 se preparó a partir del Compuesto 94 utilizando el siguiente procedimiento: A una solución del Compuesto 94 (18 mg, 0.044 moles) en DCM anhidro (2 mi) se añadió Et3N (12.2 uL, 0.088 moles) y a continuación CH3I (2.4 uL, 0.048 moles) a 0°C. La mezcla de reacción se calentó hasta temperatura ambiente y se agitó durante más de 1 hora. Se añadió una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio a la mezcla. La capa orgánica se separó y la capa acuosa se extrajo con EtOAc. Los extractos combinados se secaron con Na2S04 y se concentraron. El residuo resultante se purificó en gel de sílice para obtener el Compuesto 101. 4EI Compuesto 104 se preparó de acuerdo con el procedimiento de los Intermedios W-1 a W utilizando el Intermedio 104-a, el cual se preparó de acuerdo con los procedimientos del Compuesto 60. 104-a 104 5EI Compuesto 105 se preparó a partir del intermedio 104-a mediante el siguiente procedimiento: 104-a 105 Una mezcla del intermedio 104-a (37 mg, 0.1 moles) y una cantidad en exceso de dimetilamina en metanol (5 mi) se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Se añadió cianoborohidruro de sodio (12 mg). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas y a continuación se concentró. El residuo se trató con bicarbonato de sodio acuoso saturado y DCM. La capa orgánica se separó y se concentró. El residuo se purificó en gel de sílice para obtener el Compuesto 105 (8 mg). 6En condiciones similares a las del Compuesto 60, el Compuesto 108 se preparó utilizando el intermedio 108-a, el cual se preparó de acuerdo con el procedimiento de los intermedios U-3 a U. 108-a 108 El Compuesto 109 se preparó de forma similar al Compuesto 108. 7EI Compuesto 116 se preparó de acuerdo a los procedimientos del Compuesto 94. 8En el procedimiento del Compuesto 138, se utilizaron P(t-Bu)3HBF4 y Pd2(dba)3 en lugar de Pd(dppf)CI2. 9EI Compuesto 148 se preparó mediante la siguiente ruta, utilizando condiciones similares a las descritas para el Compuesto 60.
De acuerdo con el procedimiento del Compuesto 148, el Compuesto 149 se preparó utilizando los reactivos e intermedios correspondientes en condiciones adecuadas, que serán reconocidas por un experto en la técnica.
Compuesto 152: ?-(1 -metil-1 H-pirazol-3-il)-1 -(quinolin-6-i I metí l)-1 H-[1 ,2,3] triazolo[4,5-b] pirazin-6-amina; A una suspensión de 6-((6-bromo-1 H-[1 ,2,3]triazolo[4,5-b]pirazin-1 -il)metil)quinolina (68 mg, 0.2 moles) (preparada a partir de quinolin-6-ilmetanamina siguiendo los procedimientos del Compuesto 1) y 1 -metil-1 H-pirazol-3-amina (20 mg, 0.22 moles) en dioxano (5 mi) se añadieron Cs2C03 (72 mg, 0.22 moles) y H20 (0.5 mi). La mezcla se desgasificó y se purgó con N2 tres veces, a continuación se añadieron Pd2(dba)3 (0.02 moles, 18 mg) y xantphos (0.04 moles, 23 mg). La mezcla resultante se agitó a 120°C en atmósfera de N2 durante toda la noche y a continuación se concentró. El residuo resultante se purificó por cromatografía para obtener el compuesto del título (10 mg).
EM (m/z): 358 (M + 1) + .
Compuestos 80, 153-240 Los siguientes compuestos: 80, 153-240 se prepararon de acuerdo al procedimiento del Compuesto 152 utilizando las aminas y los intermedios correspondientes en condiciones adecuadas, que serán reconocidas por un experto en la técnica. Tabla 3 Compuesto Estructura Datos de LC/EM Compuesto Estructura Datos de LC/EM Compuesto Estructura Datos de LC/EM Compuesto Estructura Datos de LC/EM Compuesto Estructura Datos de LC/EM Compuesto Estructura Datos de LC/EM Compuesto Estructura Datos de LC/EM Compuesto Estructura Datos de LC/EM Compuesto Estructura Datos de LC/EM Compuesto Estructura Datos de LC/EM Compuesto Estructura Datos de LC/EM Compuesto Estructura Datos de LC/EM Compuesto Estructura Datos de LC/EM Compuesto Estructura Datos de LC/EM 10Bajo condiciones similares a las descritas para el Compuesto 152, el Compuesto 154 se sintetizó utilizando el intermedio 154-a, el cual se preparó de acuerdo al procedimiento del Compuesto 244 en condiciones adecuadas, que serán reconocidas por un experto en la técnica.
De acuerdo al procedimiento del Compuesto 154, los Compuestos 177 y 239 se prepararon utilizando los reactivos e intermedios correspondientes en condiciones adecuadas, que serán reconocidas por un experto en la técnica.
Compuesto 244: 6-((6-(pir¡din-4-iltio)-1 H-[1 ,2,3]triazolo[4,5-b]pirazin-1-il)metil)quinolina; La mezcla de 6-((5-cloro-3H-[1 ,2,3]triazolo[4,5-b]piridin-3-il)metil)quinolina (60 mg, 0.2 moles) (preparada de acuerdo al Compuesto 60), Cs2C03 (195 mg, 0.6 moles) y clorhidrato de 4,5,6,7-tetrahidrotieno[3,2-c]piridina (52 mg, 0.3 moles) en DMF (1.5 mi) se agitó a 120°C durante toda la noche y a continuación se concentró. El residuo se purificó por cromatografía para obtener el compuesto del título.
EM (m/z): 399 (M + 1) + .
Compuestos 245-260; Los siguientes compuestos: 245-260 se prepararon de acuerdo a los procedimientos del Compuesto 244 utilizando los intermedios correspondientes en condiciones similares, que serán reconocidas por un experto en la técnica.
Tabla 4 Compuesto 261: ?-(5-(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)-3-(qui ilmetil)-3H-[1 ,2,3]triazolo[4,5-b]piridin-7-il)acetamida; V-(2,6-dicloropiridin-4-il)nitramida; Se añadió 2,6-dicloropiridin-4-amina (3.0 g, 18 moles) cuidadosamente a ácido sulfúrico concentrado (20 mi). La mezcla se enfrió en un baño de hielo y se añadió ácido nítrico fumante (2.6 mi) gota a gota con una pipeta. La mezcla se calentó hasta temperatura ambiente y se agitó durante 1 hora, a continuación se vertió sobre hielo picado, con lo que se obtuvo un precipitado blanco. El precipitado blanco se separó por filtración, se lavó con agua fría y secó para obtener el compuesto del título (3.7 g), el cual se uso en el siguiente paso sin purificación adicional. 2,6-dicloro-3-nitropiridin-4-amina; Se añadió /V-(2,6-dicloropiridin-4-il)nitramida (3.7 g, 18 moles) a ácido sulfúrico concentrado (5 mi) y la mezcla de reacción se calentó a 60°C durante 30 min. Después de enfriar la mezcla de reacción hasta temperatura ambiente, esta se vertió sobre hielo picado y se añadió hidróxido de amonio concentrado hasta que el pH llegó a aproximadamente 7. El precipitado se separó por filtración, se lavó con agua enfriada con hielo y se secó para obtener el compuesto del título (2.5 g).
EM (m/z): 208 (M + 1) + .
W-(2,6-dicloro-3-nitropiridin-4-il)acetamida; Se añadió 2,6-dicloro-3-nitropiridin-4-amina (208 mg, 1 moles) a anhídrido acético (2 mi) y la mezcla de reacción se calentó a reflujo durante toda la noche. Después de enfriar la mezcla de reacción hasta temperatura ambiente, esta se basificó con Na2C03 acuoso hasta obtener un pH de 8. A continuación, la mezcla resultante se extrajo con CH2CI2. La capa orgánica se separó, se secó con Na2S04 y concentró para obtener el compuesto del título (240 mg), el cual se uso en el siguiente paso sin purificación adicional.
EM (m/z): 250 (M + 1) + .
V-(6-cloro-3-nitro-2-(quinolin-6-ilmetilamino)piridin-4-il)acetamida; A una mezcla de -(2,6-dicloro-3-nitropiridin-4-il)acetamida (240 mg, 0.96 moles) y quinolin-6-ilmetanamina (150 mg, 0.96 moles) en CH3CN (10 mi) se añadió Et3N (0.5 mi). La mezcla de reacción se agitó a 80°C durante 1 hora. Después de enfriar la mezcla hasta temperatura ambiente, esta se purificó por cromatografía en gel de sílice eluyendo con DCM/MeOH = 50/1 para obtener el compuesto del título (220 mg).
EM (m/z): 372 (M + 1) + .
A/-(3-amino-6-cloro-2-(quinolin-6-ilmetilamino)piridin-4-il)acetamida; A una solución de N-(6-cloro-3-nitro-2-(quinolin-6-ilmetilamino)piridin-4-il)acetamida (220 mg, 0.593 moles) en metanol (5 mi) y CH2CI2 (5 mi) se añadió una cantidad catalítica de Pd/C al 10%. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente en 1 atm de H2 durante 1 hora y a continuación se filtró. El filtrado se concentró para obtener el compuesto del título, el cual se uso en el siguiente paso sin purificación adicional.
EM (m/z): 342 (M + 1) + .
A-(5-cloro-3-(quinolin-6-ilmetil)-3H-[1 ,2,3]triazolo[4,5-b]piridin-7-il)acetamida; Se añadió A/-(3-amino-6-cloro-2-(quinolin-6-ilmetilamino)piridin-4-il)acetamida a una solución de ácido acético (2 mi) y agua (2 mi) a 0°C, y a continuación se añadió NaN02 (180 mg, 2.6 moles) en H20 (0.2 mi). La reacción se agitó a 0°C durante 1 hora y a continuación se basificó con NaOH al 30% hasta obtener un pH = 7. El precipitado resultante se separó por filtración para obtener el compuesto del título (80 mg), el cual se uso en el siguiente paso sin purificación adicional.
EM (m/z): 353 (M + 1) + .
/V-(5-(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)-3-(quinolin-6-ilmetil)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]piridin-7-il)acetamida; A una mezcla de /V-(5-cloro-3-(quinolin-6-ilmetil)-3H-[1 ,2,3]triazolo[4,5-b]piridin-7-il)acetamida (80 mg, 0.227 moles), 1 -met¡l-4-(4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-d¡oxaborolan-2-il)-1H-p¡razol (50 mg, 0.24 moles) y Na2C03 (48 mg, 0.25 moles) en dioxano (10 mi) y H20 (1 mi) en atmósfera de N2 se añadió Pd(dppf)CI2 (20 mg, 0.02 moles). La mezcla de reacción se agitó a 100°C en atmósfera de N2 durante toda la noche. Después de enfriar la mezcla de reacción hasta temperatura ambiente, esta se concentró y se purificó por cromatografía para obtener el compuesto del título (7 mg).
EM: 400 (M + 1) + .
Compuesto 262: 5-(1 -metil-1 H-pirazol-4-M)-3-(quinolin-6-ilmet¡l)-3H-[1 ,2,3]triazolo[4,5-b] piridin-7-ol; 6-cloro-3-nitro- 2-(quinolin-6-ilmetil)p¡ridin-2,4-diamina; A una mezcla de 2,6-dicloro-3-nitropiridin-4-amina (624 mg, 3 moles) y quinolin-6-ilmetanamina (316 mg, 2 moles) en CH3CN (10 mi) se añadió Et3N (0.5 mi). La mezcla de reacción se agitó a 80°C durante 1 hora. Después de enfriar la mezcla hasta temperatura ambiente, esta se concentró para obtener el compuesto del título (658 mg).
EM (m/z): 330 (M + 1) + . 6-(1-metil-1 H-pirazol-4-il)-3-nitro-A2-(quinolin-6-ilmetil)piridin-2,4-diamina; A una mezcla de 6-cloro-3-nitro-N2-(quinolin-6-ilmetil)pir¡din-2,4-d¡amina (658 mg, 2 moles), 1 -metil-4-(4, 4,5,5-tetrametil-1 ,3, 2-dioxaborolan-2-il)-1 H-pirazol (500 mg, 2.4 moles) y Na2C03 (424 mg, 4 moles) en dioxano (20 mi) y H20 (2 mi) en atmósfera de N2 se añadió Pd(dppf)CI2 (160 mg, 0.2 moles). La mezcla de reacción se agitó a 100°C en atmósfera de N2 durante toda la noche. Después de enfriar la mezcla hasta temperatura ambiente, esta se concentró y se purificó por cromatografía para obtener el compuesto del título (300 mg).
EM (m/z): 376 (M + 1) + . 6 -(1-metil-1 H-pirazol -4-il)-3-nitro-2-(quinolin -6 -ilmetilamino)piridin-4-ol; A una mezcla de 6-(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)-3-nitro-/V2-(quinolin-6-ilmetil) piridin-2,4-diamina (260 mg, 0.69 moles) en HBF4 (5 mi) a 0°C se añadió HN02 (96 mg, 1.4 moles) en H20 (0.5 mi). La mezcla de reacción se agitó a 0°C durante toda la noche y a continuación se basificó con NaHC03 acuoso hasta obtener un pH = 6-7. Se filtró la mezcla resultante. El filtrado se concentró y se purificó por cromatografía en gel de sílice para obtener el compuesto del título (200 mg).
EM (m/z): 377 (M + 1) + . 3 -a mino-6-(1 -metil-1 H-pirazol -4-il)-2-(quinolin -6 -ilmetilamino)piridin-4-ol; A una solución de 6-(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)-3-nitro-N2-(quinolin-6-ilmetil)piridin-2,4-diamina (200 mg, 0.53 moles) en metanol (10 mi) se añadió Pd/C al 10% (20 mg, 0.1 eq). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente en 1 atm de H2 durante 2 horas y a continuación se filtró. El filtrado se concentró para obtener el compuesto del título (170 mg), el cual se uso en el siguiente paso sin purificación adicional.
EM (m/z): 347 (M + 1) + . 5-(1 -metil-1 H-pirazol-4-i!)-3-(quinolin-6-ilmetil)-3H-[1 ,2,3]triazolo[4,5-b] piridin-7-ol; Se añadió 3-amino-6-(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)-2-(quinolin-6-ilmetilamino)piridin-4-ol (170 mg, 0.49 moles) a una solución de ácido acético (3 mi) y H20 (3 mi) a 0°C, y a continuación se añadió NaN02 (69 mg, 10 moles) en H20 (0.3 mi). La mezcla de reacción se agitó a 0°C durante 1 hora, a continuación se basificó con NaOH acuoso al 30% hasta obtener un pH = 6-7 y se purificó por cromatografía para obtener el compuesto del título (120 mg).
EM (m/z): 358 Compuesto 263: 6-((7-cloro-5-(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)-3H-[1 ,2,3]triazolo[4,5-b]piridin-3-il)metil)quinolina; Se disolvió 5-(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)-3-(quinolin-6-ilmetil)-3H-[1 ,2,3]triazolo[4,5-b]piridin-7-ol (120 mg, 0.336 moles) en POCI3 (2 mi). La mezcla de reacción se agitó a 110°C durante 1 hora. Después de enfriar la mezcla hasta 0°C, esta se basificó con NaHC03 acuoso hasta obtener un pH = 7 y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se separó, se secó con Na2S04 anhidro, se concentró y purificó por cromatografía para obtener el compuesto del título (25 mg).
EM: 376 (M + 1) + .
Compuesto 264: 5-(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)-3-(quinolin-6-ilmetil)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-b] piridin-7-amina; 2,6-dicloro-3-nitropiridin-4-ilcarbamato de ferc-butilo; A una solución de 2,6-dicloro-3-nitropiridin-4-amina (832 mg, 4 moles) en THF (10 mi) se añadieron DMAP (50 mg, 0.4 moles) y (Boc)20 (1.0 g, 4.6 moles) en este orden. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas y a continuación se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice eluyendo con Pet/EtOAc = 50/1 para obtener el compuesto del título (1.20 g). 6-cloro-3-nitro-2-(quinolin-6-ilmetilamino)piridin-4-ilcarbamato de ferc-butilo Una solución de 2,6-dicloro-3-nitropiridin-4-ilcarbamato de rere-butilo (1.2 g, 3.9 moles) y quinolin-6-ilmetanamina (616 mg, 3.9 moles) en CH3CN (15 mi) y Et3N (1 mi) se agitó a 80°C durante 1 hora. Después de enfriar la mezcla hasta temperatura ambiente, esta se concentró. El residuo se purificó por cromatografía para obtener el compuesto del título (1.60 g).
EM (m/z): 430 (M + 1) + . 6-(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)-3-nitro-2-(quinolin-6-ilmetilamino) piridin-4-ilcarbamato de ferc-butilo; A una mezcla de 6-cloro-3-nitro-2-(quinolin-6-ilmetilamino)piridin-4-ilcarbamato de rere-butilo (860 mg, 2 moles), 1 -metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)-1 H-pirazol (416 mg, 2 moles) y Na2C03 (424 mg, 4 moles) en dioxano (20 mi) y H20 (2 mi) en atmósfera de N2 se añadió Pd(dppf)CI2 (163 mg, 0.2 moles). La reacción se agitó a 80°C en atmósfera de N2 durante toda la noche. Después de enfriar la mezcla hasta temperatura ambiente, esta se concentró y purificó por cromatografía para obtener el compuesto del título (950 mg).
EM (m/z): 476 (M + 1) + . 3-amino-6-(1-met¡l-1H-pirazol-4-il)-2-(quinolin-6-ilmetilamino) piridin-4-ilcarbamato de ferc-butilo; A una solución de 6-(1 -metil-1 H-pirazol-4-M)-3-nitro-2-(quinolin-6-ilmetilamino)piridin-4-ilcarbamato de íerc-butilo (950 mg, 2 moles) en metanol (10 mi) se añadió Pd/C al 10% (95 mg, 0.1 eq). La reacción se agitó a temperatura ambiente en 1 atm de H2 durante 1 hora y a continuación se filtró. El filtrado se concentró para obtener el compuesto del título (890 mg), el cual se uso en el siguiente paso sin purificación adicional.
EM (m/z): 446 (M + 1) + . 5-(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)-3-(quinolin-6-ilmetil)-3H-[1 , 2,3]triazolo[4,5-b] piridin-7-amina; Se añadió 3-amino-6-(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)-2-(quinolin-6-ilmetilamino)piridin-4-ilcarbamato de íerc-butilo (890 mg, 2 moles) a una solución de ácido acético (5 mi) y agua (5 mi) a 0°C, y a continuación se añadió NaN02 (300 mg, 4 moles) en H20 (0.5 mi). La reacción se agitó a 0°C durante 1 hora y a continuación se basificó con NaOH al 30% hasta obtener un pH = 8. Se filtró la mezcla resultante para obtener un sólido. El sólido se trató con TFA (3 mi) y a continuación se agitó a temperatura ambiente durante 0.5 horas más, antes de tratarlo con Na2C03 acuoso para ajustar el pH a 8. La mezcla resultante se purificó por cromatografía para obtener el compuesto del título (190 mg).
EM: 358 (M + 1) + .
Compuesto 278: 1 -((3-bromoimidazo[1 ,2-a]piridin-6-M)metil)-6-(1 -metil-1 H-p i razo l-4-il)-1 H-[1 ,2,3]triazolo[4,5-b]pirazina; 33 278 A una solución del Compuesto 33 (10 mg, 0.03 moles) en CHCI3 (3 mi) se añadió NBS (5.4 mg, 0.031 moles). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche. Se evaporó el solvente y el residuo se purificó por cromatografía para obtener el compuesto del título (11 mg).
EM (m/z): 411,7 (M + 1) + .
Compuesto 300: El Compuesto 300 se preparó con NCS de acuerdo al procedimiento del Compuesto 278.
EM (m/z): 365.9 (M + 1) + .
Compuesto 306: 2-(4-(1 -((3-(h¡droximetil)imidazo[1 ,2-a]piridin-6-il)metil)-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]pirazin-6-il)-1H-pirazol-1-il)etanol; 306-a 306 A una solución de 306-a (60 mg, 0.13 moles) (preparado de acuerdo al procedimiento del Compuesto 1) en 0.1 mi de ácido acético se añadieron acetato de sodio (39 mg, 0.48 moles) y a continuación formaldehido (0.13 mi, al 37% en agua). La mezcla se agitó a 100°C durante toda la noche. Después de enfriar la mezcla, se ajustó el pH de esta hasta obtener un pH > 7 con NaOH acuoso. El precipitado resultante se separó y se purificó por cromatografía para obtener el compuesto del título (10 mg).
EM (m/z): 392.0 (M + H) + Compuesto 307: 6-((6-(1 -metil-1 H-p¡razol-4-il)-1 H- [1 ,2,3]triazolo[4,5-b]pirazin-1 -il)metil)imidazo[1 ,2-a]piridin-3-carbaldehído; 33 307 A una mezcla del Compuesto 33 (33 mg, 0.1 moles) en 0.2 mi de ácido acético y 0.4 mi de agua se añadió hexametilentetramina (16 mg, 0.11 moles). La mezcla se agitó a 120°C durante toda la noche. Después de enfriar la mezcla, se ajustó el pH de esta hasta obtener un pH > 7 con NaOH acuoso y se purificó por cromatografía para obtener el compuesto del título (5 mg).
EM (m/z): 360.0 (M + H) + .
Compuesto 311: 2-(4-(1 -(pirazolo[1 ,5-a]piridin-5-ilmetil)-1 H-[1 ,2,3]triazolo[4,5-b]pirazin-6-il)-1 H-pirazol-1 -il)etanol; A una solución de 1 -(pirazolo[1 ,5-a]piridin-5-ilmetil)-6-(1 -(2-(tetrahidro-2H-piran-2-iloxi)etil)-1 H-pirazol-4-il)-1 H-[1 ,2,3]triazolo[4,5-b]pirazina 311-a (10 mg, 0.022 moles) (preparada de acuerdo al procedimiento del Compuesto 1) en CHCI3 se añadió NBS (4.4 mg, 0.025 moles). La mezcla de reacción se agitó a TA durante 1 hora y a continuación se concentró. El residuo resultante se disolvió en CHCI3 (2 mi) y MeOH (2 mi) y a continuación se añadió HCI 6N en MeOH. La mezcla resultante se agitó durante 30 min y a continuación se trató con NH3.H20 para ajustar el pH a 8. La mezcla se concentró y se purificó por TLC preparativa para obtener el compuesto del título.
EM (m/z): 439,9 (M + 1) + .
Compuesto 312: 5-((6-(1-(2-hidroxietil)-1 H-pirazol-4-il)-1 H-[1 ,2,3]triazolo[4,5-b]pirazin-1 -il)metil) irazolo[1 ,5-a]p¡ridin-3-carbaldehído; 311 -a 312 A una solución de 1 -(pirazolo[1 ,5-a]piridin-5-ilmetil)-6-( 1 -(2-(tetrahidro-2H-piran-2-iloxi)etil)-1 H-pirazol-4-il)-1 H-[1 ,2,3]triazolo[4,5-b]pirazina 311-a (125 mg, 0.28 moles) en AcOH/H20 (2 ml/1 mi) se añadió HMTA (79 mg, 0.56 moles). La mezcla de reacción se agitó a 110°C durante 2 horas y a continuación se trató con NH3.HzO para ajustar el pH a 8. A continuación, la mezcla resultante se concentró y se purificó por TLC preparativa para obtener el compuesto del título (67 mg).
EM (m/z): 389.37 (M + 1) +.
Compuesto 313: 2-(4-(1-((3-(hidroximetil)pirazolo[1,5-a]piridin-5-il)met¡l)-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]piraz¡n-6-il)-1 H-pirazol -1 -il)etanol; 312 313 A una solución del Compuesto 312 (10 mg, 0.025 moles) en MeOH se añadió NaBH4 (4 mg, 0.051 moles). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora y a continuación se concentró y se purificó por TLC preparativa para obtener el compuesto del título.
Compuesto 318: 1 -(1 -(3-(metoximet¡l)imidazo[1 ,2-a]piridin-6-il)etil)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]pirazina; 331 3 8"a 318 El intermedio 318-a se preparó de acuerdo al procedimiento del Compuesto 306 utilizando el Compuesto 331.
A una mezcla de (6-(1 -(6-(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)-1 H-[1 ,2,3]triazolo[4,5-b]pirazin-1 -il)etil)H-imidazo[1 ,2-a]piridin-3-il)metanol 318-a (40 mg, 0.11 moles) en 30 mi de THF se añadió hidruro de sodio (22 mg, 0.53 moles, al 60% en aceite mineral) a 0°C. La mezcla se agitó a 0°C durante 1 hora y a continuación se añadió yodometano (60 mg, 0.43 moles). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche, a continuación se trató con Na2C03 sat. y después se concentró. El residuo se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se secaron con Na2S04, se concentraron y purificaron por cromatografía en gel de sílice para obtener el compuesto del título (30 mg).
EM (m/z): 389.9 (M + H) + .
Compuestos 319 y 320: 319 320 Los Compuestos 319 y 320 se prepararon de acuerdo al procedimiento del Compuesto 327. Compuesto 319: EM: 388.9 (M + 1) + ; Compuesto 320: EM: 431(M + 1) + .
Compuesto 321 : 321 El Compuesto 321 se preparó de acuerdo al procedimiento del Compuesto 318 partiendo del Compuesto 272.
EM: 389.9 (M + 1) + .
Compuesto 322: 322-d 322-e 5-((6-bromo-1 H-[1 ,2,3]triazolo[4,5-b]pirazin-1 -il)metil)pirazolo[1 ,5-a]piridin-3-carbaldehído ( 322-b); El compuesto del título (Intermedio 322-b) se preparó de acuerdo al procedimiento del Compuesto 307. 5-((6-(1-(2-(tetrahidro-2H-piran-2-iloxi)etil)-1 H-pirazol-4-il)-1 H-[1 ,2,3]triazolo[4,5-b]pirazin-1 -il)metil)pirazolo[1 ,5-a]piridin-3-carbaldehído (322-c); El compuesto del título (Intermedio 322-c) se preparó a partir de 322-b de acuerdo al procedimiento del Compuesto 1. (5-((6-(1-(2-(tetrahidro-2H-piran-2-iloxi)etil)-1H-pirazol-4-il)-1 H-[1 ,2,3]triazolo[4,5-b]pirazin-1 -il)metil)pirazolo[1 ,5-a]piridin-3-il)metanol (332-d); El compuesto del título (Intermedio 322-d) se preparó a partir de 322-c de acuerdo al procedimiento del Compuesto 313.
EM (m/z): 476.1 (M + H) + . 1 -((3-(metoximetil)pirazolo[1 ,5-a]piridin-5-il)metil)-6-(1 -(2-(tetrahidro-2H-piran-2-iloxi)etil)-1H-pirazol-4-il)-1H-[1 ,2,3]triazolo[4,5-b]pirazina (332-e); El compuesto del título (Intermedio 322-e) se preparó a partir de 322-d de acuerdo al procedimiento del Compuesto 318. 2-(4-(1-((3-(metoximetil)pirazolo[1,5-a]piridin-5-il)metil)-1H-[1 ,2,3]triazolo[4,5-b]pirazin-6-il)-1 H-pirazol-1 -il)etanol (Compuesto 322); A una mezcla de 322-e (40 mg, 0.082 moles) en metanol (15 mi) se añadió una solución de HCI en metanol (0.5 mi, 5N). La mezcla se agitó a 0°C durante 1 hora y a continuación se trató con amoniaco para ajustar el pH hasta un pH > 7. La solución resultante se concentró y se purificó por cromatografía para obtener el compuesto del título (15 mg).
Compuesto 323: 323 El Compuesto 323 se preparó a partir del Compuesto 272 de acuerdo al procedimiento del Compuesto 318.
EM: 403.9 (M + 1) + .
Compuesto 327: W-metil-1 -(6-((6-(1 -metil-1 H-pirazol-4-¡l)-1 H-[1 ,2,3]triazolo[4,5-b]pirazin-1 -il)metil)imidazo[1 ,2-a]piridin-3-il)metanamina; 33 327 A una mezcla del Compuesto 33 (50 mg, 0.15 moles) en ácido acético (0.5 mi) se añadieron cloruro de amonio (61 mg, 0.9 moles) y formaldehido (61 mg, 0.75 moles, al 37% en agua). La mezcla se agitó a 55°C durante 24 horas. La reacción se trató con amoniaco para ajustar el pH hasta un pH > 7 y a continuación se concentró y se purificó por cromatografía para obtener el compuesto del título (15 mg).
EM (m/z): 374.8 (M + H) + .
Compuesto 330: 330-a 331 330 /V-(5-(1-(6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1 H-[1 ,2,3]triazolo[4,5-b]pirazin-1-il)etil)piridin-2-il)formamida (330 -a); En una solución del Compuesto 331 (1.0 g) en 100 mi de CH2CI2 se burbujeó 03 a -60 - -70°C durante 30 min y a continuación se burbujeó N2 durante 10 min. La mezcla de reacción se trató con una solución de Na2S03 y se agitó durante 10 min. La mezcla resultante se extrajo con CH2CI2. La capa orgánica se concentró y purificó por cromatografía para obtener el compuesto del título como un sólido (300 mg).
EM (m/z): 322 (M + H) + . 5-(1-(6-(1 -metí 1-1 H-pirazol-4-i l)-1H-[1, 2,3]triazolo[4,5-b]pirazin- 1 -il)etil)piridin-2-amina (Compuesto 330); Una solución del Compuesto 330-a (300 mg) en 10 mi de HCI/CH3OH se agitó durante toda la noche y a continuación se concentró y se basificó con una solución de Na2C03. La mezcla resultante se purificó por cromatografía para obtener el compuesto del título como un sólido, 155 mg.
Compuestos 77 y 78: Compuesto 77 Compuesto 78 El Compuesto 332 racémico (4 mg) se resolvió por HPLC quiral para obtener los enantiómeros ópticamente puros Compuesto 77 (0.7 mg) y 78 (1.1 mg) (condiciones de HPLC: sistema Gilson, columna: Dicel IA 4.6 x 250 mm; fase móvil: n-hexano/i-PrOH/ DEA = 70/ 30/ 0.1; velocidad de flujo: 1 ml/min; detector: UV 254 nm). El Compuesto 77 es el primero que se eluye, con al menos un 98% de ee, EM (m/z): 386 (M + 1) + .
El Compuesto 78 es el segundo que se eluye, con al menos un 98% de ee, EM (m/z): 386 (M + 1) + .
Compuestos 270 y 271: Compuesto 270 Compuesto 271 El Compuesto 331 racémico (3 mg) se resolvió por HPLC quiral para obtener los enantiómeros ópticamente puros Compuesto 270 (0.9 mg) y 271 (1.1 mg) (condiciones de HPLC: sistema Gilson, columna: Dicel IA 20 x 250 mm; fase móvil: EtOH/CH3CN = 9/1; velocidad de flujo = 8 ml/min; detector: UV 254 nm).
El Compuesto 270 es el primero que se eluye, con al menos un 98% de ee, EM (m/z): 346 (M + 1)+ .
Compuesto 271 es el segundo que se eluye, con al menos un 93% de ee, EM (m/z): 346 (M + 1) + .
Compuestos 314 y 315: 314 315 El Compuesto 310 racémico (5 mg) se resolvió por HPLC quiral para obtener los enantiómeros ópticamente puros Compuesto 314 (1.0 mg) y Compuesto 315 (1.9 mg) (condiciones de HPLC: sistema Gilson, columna: Dicel IA 20 x 250 mm; fase móvil: n-hexano/i-PrOH/ DEA = 6/4/0.1; velocidad de flujo: 8 ml/min; detector: 254 nm).
El Compuesto 314 es el primero que se eluye, con gn 95% de ee, EM (m/z): 376 (M + 1) + .
El Compuesto 315 es el segundo que se eluye, con un 80% de ee, EM (m/z): 376 (M + 1)\ Compuestos 324 y 325: 324 325 El Compuesto 318 racémico (50 mg) se resolvió por HPLC quiral para obtener los Compuestos 324 (15 mg) y 325 (8 mg) enantioméricos (condiciones de HPLC: sistema Gilson; columna: Dicel IA, 20 x 250 mm IA; fase móvil: etanol / metanol/ DEA = 70/30/0.1; detector: UV 254 nm).
El Compuesto 324 es el primero que se eluye, con al menos un 98% de ee, EM (m/z): 390 (M + 1) + .
El Compuesto 325 es el segundo que se eluye, con al menos un 90% de ee, EM (m/z): 390 (M + 1) + .
Ejemplo 2: Inhibición de la actividad cinasa de c-Met utilizando el ensayo Transcreener FP; 1. Reactivos Kit de ensayo Transcreenen™ CINASA: Bellbrook Labs., 3003-10K; Met humana recombinante: Invitrogen, PV3143; Poli E4Y (sustrato): Sigma, P0275; 5 mg/ml, disuelto en H20¡ amortiguador de ensayo: HEPES 67 mM, 0.013% de Tritón X-100, MgCI227 mM, MnCI20.67 mM, DTT 1.25 mM, pH de 7.4; ATP 10 mM: Invitrogene, PV3227; EDTA 500 mM: Invitrogene, 15575-038; placa Greiner negra de 96 pocilios: Greiner, 675076. 2. Preparación de la solución Dilución del compuesto: diluir los artículos del estudio hasta 5 veces la concentración de ensayo utilizando DEMO al 20%.
Preparar el patrón de enzima/sustrato: diluir c-Met humana recombinante y Poli E4Y en amortiguador de ensayo hasta obtener una concentración de 0.5 g/ml para c-Met y de 62.5 pg/ml para Poli E4Y. La mezcla se mantiene en hielo hasta su uso; Preparar el diluyente de ATP: diluir el patrón de ATP 10 mM hasta 25 µ? con amortiguador de ensayo; Preparar el diluyente de ADP: diluir el patrón de ATP 500 µ? hasta 25 µ? con amortiguador de ensayo; Preparar el patrón de la curva estándar de ATP como se Índica a continuación: 3. Reacción enzimática: en una placa de reacción de 96 pocilios; Añadir 5 µ?_ del artículo de estudio ó 5 µ?_ de DEMO al 20% ó 5 µ?_ de EDTA 500 mM; Añadir 10 µ?. del patrón de enzima/sustrato; Añadir 10 µ?_ de diluyente de ATP para iniciar la reacción enzimática y mezclar en un agitador de placas; Añadir 5 µ?_ de DEMO al 20%, 10 µ?. de amortiguador de ensayo y 10 µ? de patrón de la curva estándar de ATP en pocilios de curvas estándar; Agitar suavemente a 28°C durante 45 min. 4. Detener la reacción y detectar el ADP, Preparar la mezcla de detección: De acuerdo a los procedimientos descritos en el kit de ensayo, se añadieron indicador Alexa633, anticuerpo contra ADP y amortiguador de detención y detección a H20 y se mezclaron completamente.
Preparar el control de indicador solo: De acuerdo a los procedimientos descritos en el kit de ensayo, se añadieron indicador Alexa633 de ADP y amortiguador de detención y detección a H20 y se mezclaron completamente.
Preparar el control sin indicador: De acuerdo a los procedimientos descritos en el kit de ensayo, el amortiguador de detención y detección se diluyó con H20; Añadir 25 µ?_ de mezcla de detección, control de indicador solo y control sin indicador a los pocilios correspondientes, respectivamente; La placa de reacción se agitó suavemente a 28°C durante 1 hora; Se determinó la polarización de fluorescencia (FP, por sus siglas en inglés) con un TECAN F500. Longitud de onda de excitación: 610 nm, longitud de onda de emisión: 670 nm. 5. Análisis de los datos [ADP] del pocilio de compuesto Inhibición (%) = 100 -— xlOO [ADP] del pocilio de control positivo Donde: [ADP] del pocilio de compuesto representa la concentración de ADP del pocilio de compuesto.
[ADP] del pocilio de control positivo representa la concentración de ADP del pocilio de DEMO al 20%.
La conversión del valor de mP en concentración de ADP se basa en la fórmula que se determina mediante la curva estándar. La medición del valor de mP se hace siguiendo la sugerencia de las instrucciones proporcionadas por BelIBrook Labs (www. bellbrooklabs.com).
Cl50: calculada utilizando el software XL-Fit 2.0 Los valores de CI5o de los compuestos 7, 8, 11, 12, 16, 19, 20, 25, 33, 34, 35, 36, 42, 43, 44, 45, 47, 48, 49, 50, 56, 57, 77, 127, 128, 129, 153, 156, 158, 161, 163, 169, 190, 192, 193, 195, 197, 198, 203, 207, 210, 212, 220, 222, 223, 224, 225, 227, 228, 229, 230, 254, 265, 269, 270, 278, 279, 280, 300, 301, 303, 308, 309, 314, 318, 325, 328, 332, 1, 13, 14, 15, 21, 24, 26, 27, 46, 51, 52, 54, 58, 59, 61, 62, 63, 65, 70, 72, 76, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 87, 88, 89, 90, 91, 95, 97, 102, 104, 111, 112, 113, 115, 117, 130, 131, 132, 133, 134, 135, 136, 137, 140, 141, 144, 145, 146, 147, 150, 152, 155, 157, 160, 162, 164, 165, 166, 168, 172, 173, 176, 177, 179, 180, 182, 183, 185, 186, 188, 189, 191, 194, 196, 199, 200, 202, 213, 214, 215, 217, 218, 221, 226, 235, 237, 238, 239, 240, 245, 246, 248, 250, 252, 253, 255, 258, 259, 266, 267, 268, 271, 272, 274, 275, 276, 277, 281, 282, 283, 287, 290, 295, 298, 302, 304, 305, 306, 307, 310, 311, 312, 313, 315, 319, 321, 322, 323, 324, 326, 327, 329, 331 están comprendidos en el intervalo de 0.001 a menos de 0.1 µ?.
Los valores de Cl50 de los compuestos 2, 5, 6, 9, 17, 18, 22, 23, 28, 30, 37, 38, 41, 53, 55, 64, 66, 71, 73, 74, 78, 79, 80, 92, 93, 94, 96, 98, 99, 100, 101, 103, 105, 107, 108, 109, 110, 116, 118, 119, 120, 121, 122, 123, 126, 138, 142, 143, 154, 170, 174, 181, 187, 201, 204, 205, 206, 208, 209, 216, 219, 231, 234, 236, 241, 244, 247, 249, 257, 260, 261, 263, 273, 284, 285, 286, 288, 289, 292, 293, 294, 296, 299, 316, 317, 320 están comprendidos entre 0.1 µ? y menos de 1 µ?.
Se hace constar que, con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (25)

REIVINDICACIONES: Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones:
1. Al menos un compuesto de fórmula 1: 1 y/o al menos una de sus sales aceptables farmacéuticamente en donde; X es N, Y se selecciona entre -0-.--S- y -N(R7)-, y R1 se selecciona entre arilo y heteroarilo, cada uno de los cuales está sustituido opcionalmente con uno o más grupos seleccionados entre halo, -CF3, -CF2H, cicloalquilo, -C(0)R11, -C(0)OR11, -CN, -C(0)NR13R14, -NR13R14, -NR 3C(0)R11, -NR 3S(0)nR12, -NR13S(0)nNR13R14, -NR13C(0)OR12, -NR13C(0)NR13R14, -N02, -S(0)nR12, -S(0)nNR13R14, heterociclo, heteroarilo, arilo, alquenilo, alquinilo, alquilo inferior, alquilo inferior sustituido con hidroxi, alquilo inferior sustituido con alcoxi inferior, alquilo inferior sustituido con -NR13R14 y alquilo inferior sustituido con heterociclo; o X es N, Y está ausente y R1 es un heteroarilo bicíclico condensado sustituido opcionalmente con uno o más grupos seleccionados entre halo, -CF3, -CF2H, cicloalquilo, -C(0)R11, -C(0)OR11, -CN, -C(0)NR13R14, -NR13R14, -NR13C(0)R11, -NR13S(0)nR12, -NR 3S(0)nNR13R14, -NR13C(0)OR12, -NR13C(0)NR13R14, -N02, -S(0)nR12, -S(0)nNR13R14, heterociclo, heteroarilo, arilo, alquenilo, alquinilo, alquilo inferior, alquilo inferior sustituido con hidroxi, alquilo inferior sustituido con alcoxi inferior, alquilo inferior sustituido con -NR 3R14 y alquilo inferior sustituido con heterociclo; o X es C(R6), Y se selecciona entre -O-, -S- y -N(R7)- ó Y está ausente, y R1 es heteroarilo sustituido opcionalmente con uno o más grupos seleccionados entre halo, -CF3, -CF2H, cicloalquilo, -C(0)R11, -C(0)OR11, -CN, -C(0)NR 3R14, -NR 3R14, -N 13C(0) R11 , -NR13S(0)nR12, -NR13S(0)nNR13R14, -NR 3C(0)OR12, -NR 3C(0)NR13R14, -N02, -S(0)nR12, -S(0)nNR13R14, heterociclo, heteroarilo, arilo, alquenilo, alquinilo, alquilo inferior, alquilo inferior sustituido con hidroxi, alquilo inferior sustituido con alcoxi inferior, alquilo inferior sustituido con -NR13R14 y alquilo inferior sustituido con heterociclo; R2 y R3 se seleccionan independientemente entre hidrógeno y alquilo, o R2 y R3, junto con el carbono al cual están enlazados, forman un anillo seleccionado entre cicloalquilo de 3- a 7-miembros y heterociclo de 3- a 7- miembros; R4 se selecciona entre halo, alquilo, cicloalquilo, heterociclo, arilo y heteroarilo, cada uno de los cuales, excepto el halo, está sustituido opcionalmente con uno o más grupos seleccionados entre; alquilo inferior sustituido opcionalmente con uno o más grupos seleccionados entre hidroxi, alcoxi inferior, ciano, halo, -C(0)OR11, -C(0)NR13R14, -NR 3R14, -OC(0)R11, -NR13C(0)R , -NR13S(0)nR12, -NR 3S(0)nNR13R14, -NR13C(0)OR12 y -NR13C(0)NR13R14, alcoxi inferior sustituido opcionalmente con uno o más grupos seleccionados entre halo, hidroxi y alcoxi inferior, cicloalcoxi sustituido opcionalmente con uno o más grupos seleccionados entre halo, hidroxi y alcoxi inferior, heterocicloalcoxi sustituido opcionalmente con uno o más grupos seleccionados entre halo, hidroxi y alcoxi inferior, heterociclo sustituido opcionalmente con uno o más grupos seleccionados entre alquilo inferior, halo, hidroxi y alcoxi inferior, heteroariloxi sustituido opcionalmente con uno o más grupos seleccionados entre alquilo inferior, halo, hidroxi y alcoxi inferior, arilo sustituido opcionalmente con uno o más grupos seleccionados entre alquilo inferior, halo, hidroxi y alcoxi inferior, heteroarilo sustituido opcionalmente con uno o más grupos seleccionados entre alquilo inferior, halo, hidroxi y alcoxi inferior, halo, ciano, -C(0)R11, -C(0)OR11, -NR13R14, -NR13C(0)R11, -NR13S(0)nR12, -NR 3S(0)nNR13R14, -NR13C(0)OR12, -NR13C(0)NR 3R14, -C(0)NR13R14, -S(0)nR12 y -S(0)nNR13R14; R5 se selecciona entre hidrógeno, halo, OH, NH2, CF3, -CF2H, alquilo, alquenilo y alquinilo; R6 se selecciona entre hidrógeno, -OH, -NH2, -NHC(0)R11, halo y alquilo; R7 se selecciona entre hidrógeno y alquilo inferior; cada n es independientemente 0, 1 ó 2; R1 , R 2, R13 y R14 se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo y heterociclo, cada uno de los cuales, excepto el hidrógeno, está sustituido opcionalmente con uno o más grupos seleccionados entre halo, alquilo inferior, hidroxi y alcoxi inferior, o R 3 y R14, con el nitrógeno al cual están enlazados, se combinan para formar un anillo heterocíclico, que está sustituido opcionalmente con uno o más grupos seleccionados entre halo, alquilo inferior, hidroxi y alcoxi inferior, y además incluye opcionalmente uno o dos heteroátomos adicionales en el anillo heterocíclico en donde el heteroátomo o los dos heteroátomos adicionales se seleccionan entre -O-, -S- y -N(R15)-; y R15 se selecciona entre hidrógeno, alquilo inferior, -C(0)R11, -C(0)OR11, -C(0)NR13R14, -S(0)nR12 y -S(0)nNR13R14; siempre que R no es fenilo sustituido opcionalmente ó 4-piridinilo sustituido opcionalmente; cuando X es N, R2 es hidrógeno o metilo, R3 y R5 es hidrógeno, e Y esté ausente, entonces R1 no será quinolin-6-ilo, 7-fluoroquinolin-6-ilo, 3-quinazolin-6-ilo, 2-3-dihidrobenzofuran-5-ilo ni 2,3-dihidro-benzo[1 ,4]dioxin-6-ilo; y cuando X es N, R2, R3 y R5 son hidrógeno, e Y es -O- o -N(R7)-, y R es quinolin-6-ilo, 7-fluoroquinolin-6-ilo, 3-quinazolin-6-ilo, 2-3-dihidrobenzofuran-5-ilo ó 2,3-dihidrobenzo[1 ,4]dioxin-6-ilo, entonces R4 es heteroarilo sustituido opcionalmente.
2. Al menos un compuesto de la reivindicación 1, y/o al menos una de sus sales aceptables farmacéuticamente, en donde X es N.
3. Al menos un compuesto de la reivindicación 1, y/o al menos una de sus sales aceptables farmacéuticamente, en donde X es C(R6).
4. Al menos un compuesto de la reivindicación 3, y/o al menos una de sus sales aceptables farmacéuticamente, en donde R6 se selecciona entre hidrógeno y alquilo inferior.
5. Al menos un compuesto de la reivindicación 4, y/o al menos una de sus sales aceptables farmacéuticamente, en donde R6 es hidrógeno.
6. Al menos un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, y/o al menos una de sus sales aceptables farmacéuticamente, en donde Y es -O-.
7. Al menos un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, y/o al menos una de sus sales aceptables farmacéuticamente, en donde Y es -S-.
8. Al menos un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, y/o al menos una de sus sales aceptables farmacéuticamente, en donde Y es -N(R7)-.
9. Al menos un compuesto de la reivindicación 8, y/o al menos una de sus sales aceptables farmacéuticamente, en donde R7 es hidrógeno o metilo.
10. Al menos un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, y/o al menos una de sus sales aceptables farmacéuticamente, en donde Y está ausente.
11. Al menos un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, y/o al menos una de sus sales aceptables farmacéuticamente, en donde R es heteroarilo de 8-10 miembros sustituido opcionalmente con uno o más grupos seleccionados entre halo, -CF3, -CF2H, cicloalquilo, -C(0)R11, -C(0)OR11, -CN, -C(0)NR 3R14, -NR13R14, -NR13C(0)R11, -NR13S(0)nR12, -NR13S(0)nNR 3R14, -NR13C(0)OR12, -NR13C(0)NR 3R14, -N02, -S(0)nR12, -S(0)nNR13R14, heterociclo, heteroarilo, arilo, alquenilo, alquinilo, alquilo inferior, alquilo inferior sustituido con hidroxi, alquilo inferior sustituido con alcoxi inferior, alquilo inferior sustituido con -NR13R14 y alquilo inferior sustituido con heterociclo.
12. Al menos un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, y/o al menos una de sus sales aceptables farmacéuticamente, en donde R1 es un sistema anular seleccionado entre; en donde cada uno de tales sistemas anulares está sustituido opcionalmente con uno o más grupos seleccionados entre halo, -CF3) -CF2H, cicloalquilo, -C(0)R11, -C(0)OR11, -CN, -C(0)NR13R14, -NR13R14, -NR13C(0)R11, -NR13S(0)nR12, -NR13S(0)nNR13R14, -NR 3C(0)OR12, -NR13C(0)NR13R14, -N02, -S(0)nR12, -S(0)nNR13R14, heterociclo, heteroarilo, arilo, alquenilo, alquinilo, alquilo inferior, alquilo inferior sustituido con hidroxi, alquilo inferior sustituido con alcoxi inferior, alquilo inferior sustituido con -NR13R14 y alquilo inferior sustituido con heterociclo.
13. Al menos un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, y/o al menos una de sus sales aceptables farmacéuticamente, en donde R1 es un sistema anular seleccionado entre;
14. Al menos un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, y/o al menos una de sus sales aceptables farmacéuticamente, en donde R2 y R3 se seleccionan independientemente entre hidrógeno y alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o R2 y R3, junto con el carbono al cual están enlazados, forman un cicloalquilo de 3 miembros.
15. Al menos un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, y/o al menos una de sus sales aceptables farmacéuticamente, en donde R5 es hidrógeno.
16. Al menos un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15, y/o al menos una de sus sales aceptables farmacéuticamente, en donde R" es arilo sustituido opcionalmente con uno o más grupos seleccionados entre; alquilo inferior sustituido opcionalmente con uno o más grupos seleccionados entre hidroxi, alcoxi inferior, ciano, halo, -C(0)OR11, -C(0)NR13R14, -NR13R14, -OC(0)R11, -NR13C(0)R11 , -NR13S(0)nR12, -NR 3S(0)nNR 3R14, -NR13C(0)OR12 y -NR13C(0)NR13R14, alcoxi inferior sustituido opcionalmente con uno o más grupos seleccionados entre halo, hidroxi y alcoxi inferior, heterociclo sustituido opcionalmente con uno o más grupos seleccionados entre alquilo inferior, halo, hidroxi y alcoxi inferior, heteroariloxi sustituido opcionalmente con uno o más grupos seleccionados entre alquilo inferior, halo, hidroxi y alcoxi inferior, arilo sustituido opcionalmente con uno o más grupos seleccionados entre alquilo inferior, halo, hidroxi y alcoxi inferior, heteroarilo sustituido opcionalmente con uno o más grupos seleccionados entre alquilo inferior, halo, hidroxi y alcoxi inferior, halo, ciano,-C(0)R11, -C(0)OR11, -NR13R14, -NR13C(0)R11 , -NR 3S(0)n 12, -NR13S(0)nNR13R14, -NR 3C(0)OR12, -NR13C(0)NR13R14, -C(0)NR 3R14, -S(0)nR12 y -S(0)nNR13R14.
17. Al menos un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15, y/o al menos una de sus sales aceptables farmacéuticamente, en donde R4 es heterociclo sustituido opcionalmente con uno o más grupos seleccionados entre; alquilo inferior sustituido opcionalmente con uno o más grupos seleccionados entre hidroxi, alcoxi inferior, ciano, halo, -C(0)OR11, -C(0)NR 3R14, -NR13R14, -OC(0)R11, -NR13C(0)R11 , -NR 3S(0)nR12, -NR13S(0)nNR13R14, -NR13C(0)OR12 y -NR 3C(0)NR13R14, alcoxi inferior sustituido opcionalmente con uno o más grupos seleccionados entre halo, hidroxi y alcoxi inferior, heterociclo sustituido opcionalmente con uno o más grupos seleccionados entre alquilo inferior, halo, hidroxi y alcoxi inferior, halo, ciano, -C(0)R11, -C(0)OR11, -NR13R14, -NR13C(0)R11 , -NR13S(0)nR12, -NR13S(0)nNR 3R14, -NR13C(0)OR12, -NR13C(0)NR13R14, -C(0)NR13R14, -S(0)nR12 y -S(0)nNR13R14.
18. Al menos un compuesto de la reivindicación 17, y/o al menos una de sus sales aceptables farmacéuticamente, en donde R4 se selecciona entre pirrolidin-1 -ilo, piperidin-1 -ilo, tetrahidro- 2H-piran-4-ilo, morfolin-4-ilo y 6,7-dihidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-ilo, cada uno de los cuales está sustituido opcionalmente con uno o más grupos seleccionados entre; alquilo inferior sustituido opcionalmente con uno o más grupos seleccionados entre hidroxi, alcoxi inferior, ciano, halo, -C(0)OR11, -C(0)NR13R14, -NR13R14, -OC(0)R11, -NR13C(0)R11, -NR13S(0)nR12, -NR13S(0)nNR13R14, -NR13C(0)OR12 y -NR13C(0)NR13R14, alcoxi inferior sustituido opcionalmente con uno o más grupos seleccionados entre halo, hidroxi y alcoxi inferior, heterociclo sustituido opcionalmente con uno o más grupos seleccionados entre alquilo inferior, halo, hidroxi y alcoxi inferior, halo, ciano, -C(0)R11, -C(0)OR11, -NR13R14, -N R13C(0)R11 , -NR13S(0)nR12, -NR13S(0)nNR13R14, -NR13C(0)OR12, -NR13C(0)NR 3R14, -C(0)NR 3R14, -S(0)nR12 y -S(0)nNR 3R14.
19. Al menos un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15, y/o al menos una de sus sales aceptables farmacéuticamente, en donde R4 es heteroarilo sustituido opcionalmente con uno o más grupos seleccionados entre; alquilo inferior sustituido opcionalmente con uno o más grupos seleccionados entre hidroxi, alcoxi inferior, ciano, halo, -C(0)OR11, -C(0)NR13R14, -NR13R14, -OC(0)R11, -NR13C(0)R1 , -NR13S(0)nR12, -NR 3S(0)nNR13R14, -NR13C(0)OR12 y -NR13C(0)NR13R14, alcoxi inferior sustituido opcionalmente con uno o más grupos seleccionados entre halo, hidroxi y alcoxi inferior, heterociclo sustituido opcionalmente con uno o más grupos seleccionados entre alquilo inferior, halo, hidroxi y alcoxi inferior, halo, ciano,-C(0)R11, -C(0)OR11, -NR13R14, -NR13C(0)R11 , -NR13S(0)nR12, -NR13S(0)nNR13R14, -NR13C(0)OR12, -NR13C(0)NR13R14, -C(0)NR13R14, -S(0)nR12 y -S(0)nNR13R14.
20. Al menos un compuesto de la reivindicación 19, y/o al menos una de sus sales aceptables farmacéuticamente, en donde R4 se selecciona entre 1 H-pirazol-1 -ilo, 1 H-pirazol-3-ilo, 1H-pirazol-4-ilo, 1 H-imidazol-1 -ilo, 1 H-imidazol-4-ilo, oxazol-2-ilo, tiazol-2-ilo, isoxazol-3-ilo, isoxazol-5-ilo, 1 H-pirrol-2-ilo, 1H-pirrol-3-ilo, tiofen-2-ilo, tiofen-3-ilo, piridin-2-ilo, piridin-3-ilo y piridin-4-ilo, cada uno de los cuales está sustituido opcionalmente con uno o más grupos seleccionados entre; alquilo inferior sustituido opcionalmente con uno o más grupos seleccionados entre hidroxi, alcoxi inferior, ciano, halo, -C(0)OR11, -C(0)NR13R14, -NR13R14, -OC(0)R11, -N R13C(0) R11 , -NR13S(0)nR12, -NR13S(0)nNR13R14, -NR13C(0)OR12 y -NR13C(0)NR13R14, alcoxi inferior sustituido opcionalmente con uno o más grupos seleccionados entre halo, hidroxi y alcoxi inferior, heterociclo sustituido opcionalmente con uno o más grupos seleccionados entre alquilo inferior, halo, hidroxi y alcoxi inferior, halo, ciano, -C(0)R11, -C(0)OR11, -NR13R14, -N R13C (O) R 1 , -NR13S(0)nR12, -NR13S(0)nNR13R14, -NR13C(0)OR12, -NR13C(0)NR13R14, -C(0)NR13R14, -S(0)nR12 y -S(0)nNR13R14.
21. Al menos un compuesto seleccionado entre los compuestos 1 a 332 y/o al menos una de sus sales aceptables farmacéuticamente.
22. Una composición que comprende al menos un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 21, y/o al menos una de sus sales aceptables farmacéuticamente, y al menos un portador aceptable farmacéuticamente.
23. Un método para inhibir la actividad de c-Met que comprende poner en contacto el receptor con una cantidad eficaz de al menos un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 21 y/o al menos una de sus sales aceptables farmacéuticamente.
24. Un método para tratar un cáncer sensible a la inhibición de c-Met que comprende administrar a un sujeto con una necesidad reconocida de tal tratamiento una cantidad eficaz de al menos un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 21 y/o al menos una de sus sales aceptables farmacéuticamente.
25. Un método para tratar un cáncer sensible a la inhibición de c-Met que comprende: administrar a un sujeto con una necesidad reconocida de tal tratamiento una cantidad eficaz de al menos un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 21 y/o al menos una de sus sales aceptables farmacéuticamente, y administrar al sujeto una cantidad de un agente antineoplásico, en donde tal agente antineoplásico es diferente de tal compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 21 y/o al menos una de sus sales aceptables farmacéuticamente.
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