BR112012016129B1 - composto, composição e uso dos ditos compostos - Google Patents

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Abstract

COMPOSTO, COMPOSIÇÃO, E, MÉTODOS PARA INIBIR A ATIVIDADE DE C-MET, E PARA TRATAR CÂNCER. São fornecidas certas triazolopiridinas e triazolopirizinas, composições das mesmas e métodos de uso para as mesmas.

Description

[0001] A proteína de c-Met, também conhecida como o receptor do fator de crescimento de hepatócito (HGF), é um heterodímero de 190 kDa de transmembrana com atividade de tirosina cinase, codificada pelo oncogene c-met. O caminho da sinalização de HGF/c-Met foi mostrado demonstrar várias respostas celulares, incluindo atividades mitogênicas, proliferativas, morfogênicas e angiogênicas. A inibição do caminho de HGF/c-Met tem potencial significante para o tratamento de câncer.
[0002] É fornecido pelo menos um composto da fórmula 1:
Figure img0001
[0003] e/ou pelo menos um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo em que
[0004] X é N, Y é selecionado de -O-, -S- e -N(R7)- e R1 é selecionado de arila e heteroarila, cada um dos quais é opcionalmente substituído com um ou mais grupos selecionados de halo, -CF3, - CF2H, cicloalquila, -C(O)R11, -C(O)OR11, -CN, -C(O)NR13R14, -NR13R14, -NR13C(O)R11, -NR13S(O)nR12, -NR13S(O)nNR13R14, -NR13C(O)OR12, - NR13C(O)NR13R14, -NO2, -S(O)nR12, -S(O)nNR13R14, heterociclo, hetero-arila, arila, alquenila, alquinila, alquila inferior, alquila inferior substituído com hidróxi, alquila inferior substituído com alcóxi inferior, alquila inferior substituído com -NR13R14 e alquila inferior substituído com heterociclo; ou
[0005] X é N, Y é ausente e R1 é um heteroarila bicíclico fundido opcionalmente substituído com um ou mais grupos selecionados de halo, -CF3, -CF2H, cicloalquila, -C(O)R11, -C(O)OR11, -CN, - C(O)NR13R14, -NR13R14, -NR13C(O)R11, -NR13S(O)nR12, NR13S(O)nNR13R14, -NR13C(O)OR12, -NR13C(O)NR13R14, -NO2, - S(O)nR12, -S(O)nNR13R14, heterociclo, heteroarila, arila, alquenila, alquinila, alquila inferior, alquila inferior substituído com hidróxi, alquila inferior substituído com alcóxi inferior, alquila inferior substituído com - NR13R14 e alquila inferior substituído com heterociclo; ou
[0006] X é C(R6), Y é selecionado de -0-, -S- e -N(R7)- ou Y é ausente e R1é heteroarila opcionalmente substituído com urn ou mais grupos selecionados de halo, -CF3, -CF2H, cicloalquila, -C(O)R11, - C(O)OR11, -CN, -C(O)NR13R14, -NR13R14, -NR13C(O)R11, -NR13S(O)n R12, -NR13S(O)nNR13R14, -NR13C(O)OR12, -NR13C(O)NR13R14, -NO2, - S(O)nR12, -S(O)nNR13R14, heterociclo, heteroarila, arila, alquenila, alquinila, alquila inferior, alquila inferior substituído com hidróxi, alquila inferior substituído com alcóxi inferior, alquila inferior substituído com - NR13R14 e alquila inferior substituído com heterociclo;
[0007] R2 e R3são independentemente selecionados de hidrogênio e alquila, ou R2 e R3, juntos com 0 carbono ao qual eles são ligados, formam um anel escolhido de cicloalquila de 3 a 7 membros e heterociclo de 3 a 7 membros;
[0008] R4 é selecionado de halo, alquila, cicloalquila, heterociclo, arila e heteroarila, cada um dos quais, exceto para halo, é opcionalmente substituído com um ou mais grupos selecionados de
[0009] alquila inferior opcionalmente substituído com um ou mais grupos selecionados de hidróxi, alcóxi inferior, ciano, halo, -C(O)OR11, -C(O)NR13R14, -NR13R14, -OC(O)R11, -NR13C(O)R11, -NR13S(O)nR12, - NR13S(O)nNR13R14, -NR13C(O)OR12 e -NR13C(O)NR13R14,
[00010] alcóxi inferior opcionalmente substituído com um ou mais grupos selecionados de halo, hidróxi e alcóxi inferior, cicloalcóxi opcionalmente substituído com um ou mais grupos selecionados de halo, hidróxi e alcóxi inferior,
[00011] heterocicloalcóxi opcionalmente substituído com um ou mais grupos selecionados de halo, hidróxi e alcóxi inferior,
[00012] heterociclo opcionalmente substituído com um ou mais grupos selecionados de alquila inferior, halo, hidróxi e alcóxi inferior,
[00013] heteroarilóxi opcionalmente substituído com um ou mais grupos selecionados de alquila inferior, halo, hidróxi e alcóxi inferior,
[00014] arila opcionalmente substituído com um ou mais grupos selecionados de alquila inferior, halo, hidróxi e alcóxi inferior,
[00015] heteroarila opcionalmente substituído com um ou mais grupos selecionados de alquila inferior, halo, hidróxi e alcóxi inferior,
[00016] halo, ciano, -C(O)R11, -C(O)OR11, -NR13R14, -NR13C(O)R11, - NR13S(O)nR12, -NR13S(O)nNR13R14, -NR13C(O)OR12, -NR13C(O)NR13 R14, -C(O)NR13R14, -S(O)nR12 e -S(O)nNR13R14;
[00017] R5 é selecionado de hidrogênio, halo, OH, NH2, CF3, -CF2H, alquila, alquenila e alquinila;
[00018] R6 é selecionado de hidrogênio, -OH, -NH2, -NHC(O)R11, halo e alquila;
[00019] R7 é selecionado de hidrogênio e alquila inferior;
[00020] cada n é independentemente 0, 1, ou 2;
[00021] R11, R12, R13 e R14 são independentemente selecionados de hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, arila, heteroarila e heterociclo, cada um dos quais exceto para hidrogênio, é opcionalmente substituído com um ou mais grupos selecionados de halo, alquila inferior, hidróxi e alcóxi inferior, ou R13 e R14, com 0 nitrogênio ao qual eles são ligados, combinam-se para formar um anel de heterociclo, que é opcionalmente substituído com um ou mais grupos selecionados de halo, alquila inferior, hidróxi e alcóxi inferior e ainda opcionalmente inclui um ou dois heteroátomos adicionais no anel de heterociclo em que 0 um ou dois heteroátomos adicionais são selecionados de -O-, -S- e -N(R15)-; e
[00022] R15 é selecionado de hidrogênio, alquila inferior, -C(O)R11, - C(O)OR11, -C(O)NR13R14, -S(O)nR12 e -S(O)nNR13R14
[00023] contanto que
[00024] R1 não seja opcionalmente fenila substituída ou opcionalmente 4-piridinila substituída;
[00025] quando X é N, R2 é hidrogênio ou metila, R3 e R5 são hidrogênio e Y é ausente, então R1 não é quinolin-6-ila, 7- fluoroquinolin-6-ila, 3-quinazolin-6-ila, 2-3-diidro-benzofurano-5-ila, ou 2,3-diidro-benzo[1,4]dioxin-6-ila; e
[00026] quando X é N, R2, R3 e R5 são hidrogênio e Y é -O- ou - N(R7)- e R1 é quinolin-6-ila, 7-fluoroquinolin-6-ila, 3-quinazolin-6-ila, 2- 3-diidro-benzofurano-5-ila, ou 2,3-diidro-benzo[1,4]dioxin-6-ila; então R4 é opcionalmente heteroarila substituído.
[00027] Também é fornecida uma composição que compreende pelo menos um composto e/ou pelo menos um sal farmaceuticamente aceitáveis aqui descritos e pelo menos um carreador farmaceuticamente aceitável.
[00028] Também é fornecido um método de inibir a atividade de c- Met que compreende contatar o receptor com uma quantidade eficaz de pelo menos um composto e/ou pelo menos um sal farmaceuticamente aceitáveis aqui descritos.
[00029] Também é fornecido um método de tratar câncer responsive à inibição de c-Met que compreende administrar a um indivíduo em necessidade desta uma quantidade eficaz de pelo menos um composto e/ou pelo menos um sal farmaceuticamente aceitáveis aqui descritos.
[00030] Como usado no presente relatório descritivo, as seguintes palavras, frases e símbolos são no geral intencionados a ter os significados como apresentados abaixo, exceto até o grau em que o contexto em que eles são usados indiquem de outra maneira. As seguintes abreviações e termos têm os significados indicados em toda parte:
[00031] Um traço que não está entre duas letras ou símbolos é usado para indicar um ponto de ligação para um substituinte. Por exemplo, -CONH2 é ligado através de átomo de carbono.
[00032] O termo “alquila” refere-se aqui a um hidrocarboneto reto ou ramificado, que contém de 1 a 10 átomos de carbono. Os exemplos de grupos alquila incluem, mas não são limitados a, metila, etila, n- propila, i-propila, n-butila, i-butila e t-butila. “Alquila inferior” refere-se a um hidrocarboneto reto ou ramificado, que contém de 1 a 4 átomos de carbono.
[00033] Por “alcóxi” é intencionado um grupo alquila reto ou ramificado do número indicado de átomos de carbono ligados através de uma ponte de oxigênio tais como, por exemplo, metóxi, etóxi, propóxi, isopropóxi, n-butóxi, sec-butóxi, terc-butóxi, pentóxi, 2- pentilóxi, isopentóxi, neopentóxi, hexóxi, 2-hexóxi, 3-hexóxi, 3- metilpentóxi e os seus semelhantes. Os grupos alcóxi usualmente terão de 1 a 6 átomos de carbono ligados através de ponte de oxigênio. ““Alcóxi inferior” refere-se a um alcóxi reto ou ramificado, em que a porção alquila contém de 1 a 4 átomos de carbono.
[00034] O termo “alquenila” refere-se aqui a um hidrocarboneto C2- 10 reto ou ramificado, que contém uma ou mais ligações duplas C=C. Os exemplos de grupos alquila incluem, mas não são limitados a, vinila, 2-propenila e 2-butenila.
[00035] O termo “alquinila” refere-se aqui a um hidrocarboneto C2-10 reto ou ramificado, que contém uma ou mais ligações triplas C=C. Os exemplos de grupos alquinila incluem, mas não são limitados a, etinila, 2-propinila e 2-butinila.
[00036] O termo “cicloalquila” refere-se a um grupo hidrocarboneto saturado ou parcialmente saturado cíclico tendo de 3 a 12 carbonos. Os exemplos de grupos cicloalquila incluem, mas não são limitados a, ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclopentenila, cicloexila, cicloexenila, cicloeptila e ciclooctila. O anel pode ser saturado ou uma ou mais ligações duplas (isto é parcialmente insaturadas), não totalmente conjugadas.
[00037] “Arila” abrange:
[00038] Anéis aromáticos carbocíclicos de 5 e 6 membros, por exemplo, benzeno;
[00039] sistemas de anel bicíclico em que pelo menos um anel é carbocíclico e aromático, por exemplo, naftaleno, indano e 1,2,3,4- tetraidroquinolina; e
[00040] sistemas do anel tricíclico em que pelo menos um anel é carbocíclico e aromático, por exemplo, fluoreno.
[00041] Por exemplo, arila inclui anéis aromáticos carbocíclicos de 5 e 6 membros fundido a um anel heterocíclico de 5 a 7 membros que contém um ou mais heteroátomos selecionados de N, O e S, contanto que o ponto de ligação esteja no anel aromático carbocíclico. Os radicais bivalentes formados de derivados de benzeno substituído e tendo as valências livres nos átomos de anel são chamados de radicais de fenileno substituído. Os radicais bivalentes derivados de radicais de hidrocarboneto policíclicos univalentes cujos nomes terminam em “-ila” pela remoção de um átomo de hidrogênio do átomo de carbono com a valência livre são chamados pela adição de “-ideno” ao nome do radical univalente correspondente, por exemplo, um grupo naftila com dois pontos de ligamento é chamado de naftilideno. A arila, entretanto, não abrange ou sobrepõe de nenhum modo com heteroarila, separadamente definido abaixo. Consequentemente, se um ou mais anéis aromáticos carbocíclicos são fundidos com um anel aromático heterocíclico, o sistema do anel resultante é heteroarila, não arila, como aqui definido.
[00042] O termo “halo” inclui flúor, cloro, bromo e iodo e o termo “halógeno” inclui flúor, cloro, bromo e iodo.
[00043] O termo “heteroarila” refere-se
[00044] anéis de 5 a 8 membros aromáticos, monocíclicos que contêm um ou mais, por exemplo, de 1 a 4, ou, em algumas formas de realização, de 1 a 3, heteroátomos selecionados de N, O e S, com os átomos do anel remanescentes sendo carbono;
[00045] anéis bicíclicos de 8 a 12 membros que contêm um ou mais, por exemplo, de 1 a 4, ou, em algumas formas de realização, de 1 a 3, heteroátomos selecionados de N, O e S, com os átomos do anel remanescentes sendo carbono e em que pelo menos um heteroátomo está presente em um anel aromático; e
[00046] anéis tricíclicos de 11 a 14 membros que contêm um ou mais, por exemplo, de 1 a 4, ou em algumas formas de realização, de 1 a 3, heteroátomos selecionados de N, O e S, com os átomos do anel remanescentes sendo carbono e em que pelo menos um heteroátomo está presente em um anel aromático.
[00047] Por exemplo, heteroarila inclui um anel aromático hetero- cíclico de 5 a 7 membros fundido a um anel de cicloalquila de 5 a 7 membros. Para tais sistemas de anel fundidos, bicíclicos em que apenas um dos anéis contém um ou mais heteroátomos, o ponto de ligação pode estar no anel heteroaromático ou no anel cicloalquila.
[00048] Quando o número total de átomos S e O no grupo heteroarila excede 1, aqueles heteroátomos não são adjacentes um a outro. Em algumas formas de realização, o número total de átomos S e O no grupo heteroarila não é maior do que 2. Em algumas formas de realização, o número total de átomos S e O no heterociclo aromático não é maior do que 1.
[00049] Os exemplos de grupos heteroarila incluem, mas não são limitados a, (como numerados a partir da posição de ligação designada prioridade 1), 2-piridila, 3-piridila, 4-piridila, 2,3-pirazinila, 3,4-pirazinila, 2,4-pirimidinila, 3,5-pirimidinila, 1 -pirazolila, 2,3-pirazolila, 2,4-imidazolinila, isoxazolila, oxazolila, tiazolila, tiadiazolila, tetrazolila, tienila, benzotienila, furila, benzofurila, benzoimidazolinila, indolinila, piridizinila, triazolila, quinolinila, pirazolila e 5,6,7,8-tetraidroiso- quinolina.
[00050] Os radicais bivalentes derivados de radicais de heteroarila univalentes cujo nomes terminam em “-ila” pela remoção de um átomo de hidrogênio do átomo com a valência livre são chamados pela adição de “-ideno” ao nome do radical univalente correspondente, por exemplo, um grupo piridila com dois pontos de ligamento é um piridilideno. O heteroarila não abrange ou sobrepõe com arila como definido acima.
[00051] O heteroarila substituído também inclui sistemas de anel substituídos com um ou mais substituintes de óxido (-O’), tais como N- óxido de piridinila.
[00052] Por “heterociclo” é intencionado um único anel alifático, usualmente com 3 a 7 átomos do anel, que contém pelo menos 2 átomos de carbono além de 1 a 3 heteroátomos independentemente selecionados de oxigênio, enxofre e nitrogênio, assim como combinações que compreendem pelo menos um dos heteroátomos precedentes. O “heterociclo” também refere-se ao anel heterocíclico de 5 a 7 membros que contém um ou mais heteroátomos selecionados de N, O e S fundido com anel aromático carbocíclico de 5 a 6 membros, contanto que o ponto de ligação esteja no anel heterocíclico. Os anéis podem ser saturados ou uma ou mais ligações duplas (isto é parcialmente insaturadas). O heterociclo pode ser substituído por oxo. O ponto de ligação pode ser carbono ou heteroátomo no anel heterocíclico.
[00053] Os heterociclos adequados incluem, por exemplo (como numerados a partir da posição de ligação designada prioridade 1), 1- pirrolidinila, 2-pirrolidinila, 2,4-imidazolidinila, 2,3-pirazolidinila, 1- piperidinila, 2-piperidinila, 3-piperidinila, 4-piperidinila e 2,5- piperazinila. Os grupos morfolinila também são contemplados, incluindo 2-morfolinila e 3-morfolinila (numerados em que o oxigênio é designado prioridade 1). O heterociclo substituído também inclui sistemas de anel substituídos com uma ou mais porções oxo, tais como N-óxido piperidinila, morfolinil-N-óxido, 1-oxo-1-tiomorfolinila e 1,1-dioxo-1-tiomorfolinila.
[00054] Por “opcional” ou “opcionalmente” é intencionado que o evento ou circunstância subsequentemente descritos podem ocorrer ou não e que a descrição inclui casos onde o evento ou circunstância ocorrem e casos em que não ocorrem. Por exemplo, “alquila opcionalmente substituído” abrange tanto “alquila” quanto “alquila substituída” como definido abaixo. Será entendido por aqueles habilitados na técnica, com respeito a qualquer grupo que contém um ou mais substituintes, que tais grupos não são intencionados introduzir qualquer substituição ou padrões de substituição que são estericamente impraticáveis, sinteticamente não praticáveis e/ou inerentemente instáveis.
[00055] O termo “substituído”, como aqui usado, significa que qualquer um ou mais hidrogénios no átomo designados ou grupo são relacionados com uma seleção do grupo indicado, contanto que a valência normal do átomo designado não seja excedida. Quando um substituinte é oxo (isto é, =0) então 2 hidrogénios no átomo são substituídos. As combinações de substituintes e/ou variáveis são permissíveis apenas se tais combinações resultam em compostos estáveis ou intermediários sintéticos úteis. Um composto estável ou estrutura estável são intencionado a conter um composto que é suficientemente robusto para sobreviver a isolação a partir de uma mistura de reação e a formulação subsequente como um agente tendo pelo menos utilidade prática. A menos que de outro modo especificado, substituintes são chamados na estrutura de núcleo. Por exemplo, deve ser entendido que quando (cicloalquil)alquila é listada como um substituinte possível, o ponto de ligação deste substituinte à estrutura de núcleo está na porção alquila.
[00056] Em algumas formas de realização, “substituído com um ou mais grupos” refere-se a dois hidrogénios no átomo designados ou grupo sendo independentemente substituído com duas seleções do grupo indicado de substituintes. Em algumas formas de realização, “substituído com um ou mais grupos” refere-se a três hidrogénios no átomo designados ou grupo sendo independentemente substituído com três seleções do grupo indicado de substituintes. Em algumas formas de realização, “substituído com um ou mais grupos” refere-se a quatro hidrogénios no átomo designados ou grupo sendo independentemente substituído com quatro seleções do grupo indicado de substituintes.
[00057] Os compostos aqui descritos incluem, mas não são limitados a, seus isômeros ópticos, racematos e outras misturas destes. Nestas situações, enantiômeros ou diastereômeros únicos, isto é, formas opticamente ativas, podem ser obtidas pela síntese assimétrica ou pela resolução dos racematos ou misturas de diastereômeros. A resolução dos racematos ou misturas de diastereômeros podem ser realizados, por exemplo, pelos métodos convencionais tais como cristalização na presença de um agente de resolução, ou cromatografia, usando, por exemplo uma coluna de cromatografia líquida quiral de alta pressão (HPLC). Além disso, tais compostos incluem formas Z e E (ou formas cis e trans) de compostos com ligações duplas carbono-carbono. Onde os compostos aqui descritos existem em várias formas tautoméricas, o termo “composto” é intencionado incluir todas as formas tautoméricas do composto. Tais compostos também incluem formas cristalinas que incluem polimorfos e clatratos. Similarmente, o termo “sal” é intencionado incluir todos os isômeros, racematos, outras misturas, Formas Z e E, formas tautoméricas e formas cristalinas do sal do composto.
[00058] Os “sais farmaceuticamente aceitáveis” incluem, mas não são limitados a sais com ácidos inorgânicos, tais como hidroclorato, fosfato, difosfato, hidrobromato, sulfato, sulfinato, nitrato e os seus semelhantes; assim como sais com um ácido orgânico, tal como malato, maleato, fumarato, tartarato, succinato, citrato, acetato, lactato, metanossulfonato, p-toluenossulfonato, 2-hidroxietilsulfonato, benzoato, salicilato, estearato e alcanoato tal como acetato, HOOC- (CH2)n-COOH onde n é de 0 a 4 e os seus semelhantes. Similarmente, cátions farmaceuticamente aceitáveis incluem, mas não são limitados a sódio, potássio, cálcio, alumínio, lítio e amónio.
[00059] Além disso, se um composto aqui descrito é obtido como um sal de adição de ácido, a base livre podem ser obtida pela basificação de uma solução do sal de ácido. Ao contrário, se o produto é uma base livre, um sal de adição, particularmente um sal de adição farmaceuticamente aceitável, pode ser produzido pela dissolução da base livre em um solvente orgânico adequado e tratar a solução com um ácido, de acordo com os procedimentos convencionais para preparar sais de adição de ácido a partir de compostos básicos. Aqueles habilitados na técnica reconhecerão várias metodologias sintéticas que podem ser usadas para preparar sais de adição farmaceuticamente aceitáveis.
[00060] Um “solvato,” tal como um “hidrato,” são formados pela interação de um solvente e um composto. O termo “composto” é intencionado incluir solvatos, incluindo hidratos, de compostos. Similarmente, “sais” incluem solvatos, tais como hidratos, de sais. Os solvatos adequados são solvatos farmaceuticamente aceitáveis, tais como hidratos, incluindo monoidratos e hemi-hidratos.
[00061] Um “quelato” é formado pela coordenação de um composto a um íon metálico de dois (ou mais) pontos. O termo “composto” é intencionado incluir quelatos de compostos. Similarmente, “sais” incluem quelatos de sais.
[00062] Um “complexo não covalente” é formado pela interação de um composto e uma outra molécula em que uma ligação covalente não é formada entre o composto e a molécula. Por exemplo, complexação pode ocorrer através das interações de Waals, ligação de hidrogênio e interações eletrostáticas (também chamadas de ligação iônica). Tais complexos não covalente são incluídos no termo “composto’.
[00063] O termo “ligação de hidrogênio” refere-se a uma forma de associação entre um átomo eletronegativo (também conhecido como uma aceitador de ligação de hidrogênio) e um átomo de hidrogênio ligado a um segundo, átomo relativamente eletronegativo (também conhecido como um doador de ligação de hidrogênio), o doador e aceitadores de ligação de hidrogênio adequados são bem conhecidos na química medicinal (G. C. Pimentel e A. L. McClellan, The hidrogen Bond, Freeman, San Francisco, 1960; R. Taylor e O. Kennard, “Hidrogen Bond Geometry in Organic Crystals”, Accounts of Chemical Research, 17, pp. 320-326 (1984)).
[00064] Como aqui usado os termos “grupo”, “radical” ou “fragmento” são sinônimos e são intencionados a indicar grupos ou fragmentos funcionais de moléculas ligáveis a uma ligação ou outros fragmentos de moléculas.
[00065] O termo “agente ativo” é usado para indicar uma substância química que tem atividade biológica. Em algumas formas de realização, um “agente ativo” é uma substância química tendo utilidade farmacêutica.
[00066] “Tratar” ou “tratamento” ou “alívio” referem-se a administrar pelo menos um composto e/ou pelo menos um sal farmaceuticamente aceitáveis aqui descrito a um indivíduo que tem câncer, ou tem um sintoma de câncer, ou tem uma predisposição para câncer, com o propósito de curar, cicatrizar, aliviar, mitigar, alterar, remediar, melhorar, melhorar, ou afetar o câncer, os sintomas de câncer, ou a predisposição para câncer.
[00067] O termo “quantidade eficaz” refere-se a uma quantidade de pelo menos um composto e/ou pelo menos um sal farmaceuticamente aceitáveis aqui descritos eficaz para “tratar” uma doença ou distúrbio em um indivíduo, no caso de câncer, a quantidade eficaz pode causar qualquer uma das mudanças observáveis ou mensuráveis em um indivíduo como descrito na definição de “tratar,” “tratamento” e “alívio” acima. Por exemplo, a quantidade eficaz pode reduzir o número de células cancerígenas ou tumorais; reduz o tamanho de tumor; inibir ou interromper a infiltração de célula tumoral nos órgãos periféricas incluindo, por exemplo, a expansão de tumor no tecido mole e osso; inibir e interromper a metástase tumoral; inibir e interromper crescimento tumoral; mitigar em algum grau um ou mais dos sintomas associados com o câncer, reduzir a morbidez e mortalidade; melhorar a qualidade de vida; ou uma combinação de tias efeitos. Um quantidade eficaz pode ser uma quantidade suficiente para diminuir os sintomas de uma doença responsiva à inibição de atividade c-Met. Para a terapia contra o câncer, a eficácia in vivo pode ser, por exemplo, medida acessando-se a duração de sobrevivência, tempo para a progressão da doença (TTP), as taxas de resposta (RR), duração de resposta, e/ou qualidade de vida. As quantidades eficazes podem variar, como reconhecida por aqueles habilitados na técnica, dependendo da via de administração, uso de excipiente e co-uso com outros agentes.
[00068] O termo “inibição” indica uma diminuição na atividade de referência de uma atividade biológica ou processo. A “inibição da atividade c-Met” refere-se a um diminuição na atividade de c-Met como uma resposta direta ou indireta da presença de pelo menos um pelo menos um composto e/ou pelo menos um sal farmaceuticamente aceitáveis aqui descritos, relativo à atividade de c-Met na ausência pelo menos de um composto e/ou pelo menos um sal deste farmaceuticamente aceitáveis. A diminuição na atividade pode ser devido a interação direta do pelo menos um composto e/ou pelo menos um sal farmaceuticamente aceitáveis aqui descritos com c-Met, ou devido à interação do pelo menos um composto e/ou pelo menos um sal farmaceuticamente aceitáveis aqui descritos, com um ou mais outros fatores que por sua vez afeta a atividade de c-Met. Por exemplo, a presença de pelo menos um composto e/ou pelo menos um sal farmaceuticamente aceitáveis aqui descritos, pode diminuir a atividade de c-Met ligando-se diretamente ao c-Met, fazendo com que (direta ou indiretamente) um outro fator diminua a atividade de c-Met, ou pela diminuição (direta ou indiretamente) da quantidade de c-Met presente na célula ou organismo.
[00069] Os detalhes de uma ou mais formas de realização da invenção são apresentados abaixo.
[00070] É fornecido pelo menos um composto da fórmula 1:
Figure img0002
[00071] e/ou pelo menos um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo em que
[00072] X é N, Y é selecionado de -O-, -S- e -N(R7)- e R1 é selecionado de arila e heteroarila, cada um dos quais é opcionalmente substituído com um ou mais grupos selecionados de halo, -CF3, - CF2H, cicloalquila, -C(O)R11, -C(O)OR11, -CN, -C(O)NR13R14, -NR13R14, -NR13C(O)R11, -NR13S(O)nR12, -NR13S(O)nNR13R14, -NR13C(O)OR12, - NR13C(O)NR13R14, -NO2, -S(O)nR12, -S(O)nNR13R14, heterociclo, heteroarila, arila, alquenila, alquinila, alquila inferior, alquila inferior substituído com hidróxi, alquila inferior substituído com alcóxi inferior, alquila inferior substituído com -NR13R14 e alquila inferior substituído com heterociclo; ou
[00073] X é N, Y é ausente e R1 é um heteroarila bicíclico fundido opcionalmente substituído com um ou mais grupos selecionados de halo, -CF3, -CF2H, cicloalquila, -C(O)R11, -C(O)OR11, -CN, - C(O)NR13R14, -NR13R14, -NR13C(O)R11, -NR13S(O)nR12, NR13S(O)nNR13R14, -NR13C(O)OR12, -NR13C(O)NR13R14, -NO2, - S(O)nR12, -S(O)nNR13R14, heterociclo, heteroarila, arila, alquenila, alquinila, alquila inferior, alquila inferior substituído com hidróxi, alquila inferior substituído com alcóxi inferior, alquila inferior substituído com - NR13R14 e alquila inferior substituído com heterociclo; ou
[00074] X é C(R6), Y é selecionado de -O-, -S- e -N(R7)- ou Y é ausente e R1 é heteroarila opcionalmente substituído com um ou mais grupos selecionados de halo, -CF3, -CF2H, cicloalquila, -C(O)R11, - C(O)OR11, -CN, -C(O)NR13R14, -NR13R14, -NR13C(O)R11, -NR13S(O)n R12, -NR13S(O)nNR13R14, -NR13C(O)OR12, -NR13C(O)NR13R14, -NO2, - S(O)nR12, -S(O)nNR13R14, heterociclo, heteroarila, arila, alquenila, alquinila, alquila inferior, alquila inferior substituído com hidróxi, alquila inferior substituído com alcóxi inferior, alquila inferior substituído com - NR13R14 e alquila inferior substituído com heterociclo;
[00075] R2 e R3 são independentemente selecionados de hidrogênio e alquila, ou R2 e R3, juntos com 0 carbono ao qual eles são ligados, formam um anel escolhido de cicloalquila de 3 a 7 membros e heterociclo de 3 a 7 membros;
[00076] R4é selecionado de halo, alquila, cicloalquila, heterociclo, arila e heteroarila, cada um dos quais, exceto para halo, é opcionalmente substituído com um ou mais grupos selecionados de
[00077] alquila inferior opcionalmente substituído com um ou mais grupos selecionados de hidróxi, alcóxi inferior, ciano, halo, -C(O)OR11, -C(O)NR13R14, -NR13R14, -OC(O)R11, -NR13C(O)R11, -NR13S(O)nR12, - NR13S(O)nNR13R14, -NR13C(O)OR12 e -NR13C(O)NR13R14,
[00078] alcóxi inferior opcionalmente substituído com um ou mais grupos selecionados de halo, hidróxi e alcóxi inferior,
[00079] cicloalcóxi opcionalmente substituído com um ou mais grupos selecionados de halo, hidróxi e alcóxi inferior,
[00080] heterocicloalcóxi opcionalmente substituído com um ou mais grupos selecionados de halo, hidróxi e alcóxi inferior,
[00081] heterociclo opcionalmente substituído com um ou mais grupos selecionados de alquila inferior, halo, hidróxi e alcóxi inferior,
[00082] heteroarilóxi opcionalmente substituído com um ou mais grupos selecionados de alquila inferior, halo, hidróxi e alcóxi inferior,
[00083] arila opcionalmente substituído com um ou mais grupos selecionados de alquila inferior, halo, hidróxi e alcóxi inferior,
[00084] heteroarila opcionalmente substituído com um ou mais grupos selecionados de alquila inferior, halo, hidróxi e alcóxi inferior,
[00085] halo, ciano, -C(O)R11, -C(O)OR11, -NR13R14, -NR13C(O)R11, - NR13S(O)nR12, -NR13S(O)nNR13R14, -NR13C(O)OR12, -NR13C(O)NR13 R14, -C(O)NR13R14, -S(O)nR12 e -S(O)nNR13R14;
[00086] R5 é selecionado de hidrogênio, halo, OH, NH2, CF3, -CF2H, alquila, alquenila e alquinila;
[00087] R6 é selecionado de hidrogênio, -OH, -NH2, -NHC(O)R11, halo e alquila;
[00088] R7 é selecionado de hidrogênio e alquila inferior;
[00089] cada n é independentemente 0, 1, ou 2;
[00090] R11, R12, R13 e R14 são independentemente selecionados de hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, arila, heteroarila e heterociclo, cada um dos quais exceto para hidrogênio, é opcionalmente substituído com um ou mais grupos selecionados de halo, alquila inferior, hidróxi e alcóxi inferior, ou R13 e R14, com o nitrogênio ao qual eles são ligados, combinam-se para formar um anel de heterociclo, que é opcionalmente substituído com um ou mais grupos selecionados de halo, alquila inferior, hidróxi e alcóxi inferior e ainda opcionalmente inclui um ou dois heteroátomos adicionais no anel de heterociclo em que um ou dois heteroátomos adicionais são selecionados de -O-, -S- e -N(R15)-; e
[00091] R15 é selecionado de hidrogênio, alquila inferior, -C(O)R11, - C(O)OR11, -C(O)NR13R14, -S(O)nR12 e -S(O)nNR13R14
[00092] contanto que
[00093] R1 não seja opcionalmente fenila substituída ou opcionalmente 4-piridinila substituída;
[00094] quando X é N, R2 é hidrogênio ou metila, R3 e R5 são hidrogênio e Y é ausente, então R1 não é quinolin-6-ila, 7- fluoroquinolin-6-ila, 3-quinazolin-6-ila, 2-3-diidro-benzofurano-5-ila, ou 2,3-diidro-benzo[1,4]dioxin-6-ila; e
[00095] quando X é N, R2, R3 e R5 são hidrogênio e Y é -O- ou - N(R7)- e R1 é quinolin-6-ila, 7-fluoroquinolin-6-ila, 3-quinazolin-6-ila, 2- 3-diidro-benzofurano-5-ila, ou 2,3-diidro-benzo[1,4]dioxin-6-ila; então R4 é opcionalmente heteroarila substituído.
[00096] Em algumas formas de realização, X é N. Em algumas formas de realização, X é C(R6). Em algumas formas de realização, R6 é selecionado de hidrogênio, halo e alquila inferior. Em algumas formas de realização, R6é hidrogênio.
[00097] Em algumas formas de realização, Y é -O-. Em algumas formas de realização, Y é -S-. Em algumas formas de realização, Y é - N(R7)-. Em algumas formas de realização, R7 é hidrogênio ou metila. Em algumas formas de realização, R7 é hidrogênio. Em algumas formas de realização, Y é ausente.
[00098] Em algumas formas de realização, R1 é heteroarila de 8 a 10 membros opcionalmente substituído com um ou mais grupos selecionados de halo, -CF3, -CF2H, cicloalquila, -C(O)R11, -C(O)OR11, - CN, -C(O)NR13R14, -NR13R14, -NR13C(O)R11, -NR13S(O)nR12, - NR13S(O)n NR13R14, -NR13C(O)OR12, -NR13C(O)NR13R14, -NO2, - S(O)nR12, -S(O)nNR13R14, heterociclo, heteroarila, arila, alquenila, alquinila, alquila inferior, alquila inferior substituído com hidróxi, alquila inferior substituído com alcóxi inferior, alquila inferior substituído com - NR13R14 e alquila inferior substituído com heterociclo. Em algumas formas de realização, R1 é heteroarila de 8 a 10 membros opcionalmente substituído com um ou mais grupos selecionados de halo, alquila inferior, alquila inferior substituído com hidróxi e alquila inferior substituído com alcóxi inferior.
[00099] Em algumas formas de realização, R1 é selecionado de quinolin-6-ila, tieno[3,2-c]piridin-2-ila, benzo[d]tiazol-6-ila e imidazo- [1,2-a]piridin-6-ila, cada um dos quais é opcionalmente substituído com um ou mais grupos selecionados de halo, alquila inferior, alquila inferior substituído com hidróxi e alquila inferior substituído com alcóxi inferior. Em algumas formas de realização, R1 é selecionado de quinolin-6-ila opcionalmente substituído com um ou mais grupos selecionados de halo, alquila inferior, alquila inferior substituído com hidróxi e alquila inferior substituído com alcóxi inferior.
[000100] Em algumas formas de realização, R1 é um sistema de anel selecionado de
Figure img0003
[000101] em que cada um dos ditos sistemas de anel é opcionalmente substituído com um ou mais grupos selecionados de halo, CF3, -CF2H, cicloalquila, -C(O)R11, C(O)OR11 , -CN, - C(O)NR13R14 , -NR13R14 , -NR13C(O)R11 , -NR13S(O)nR12 , - NR13S(O)nNR13R14 , -NR13C(O)OR12 , -NR13C(O)NR13R14 , -NO2, - S(O)nR12 , -S(O)nNR13R14, heterociclo, heteroarila, arila, alquenila, alquinila, alquila inferior, alquila inferior substituído com hidróxi, alquila inferior substituído com alcóxi inferior, alquila inferior substituído com - NR13R14 e alquila inferior substituído com heterociclo. Para se evitar dúvidas, cada um dos ditos sistemas de anel pode ser anexado ao carbono que carrega R2 e R3 em qualquer valência aberta anéis nos sistemas de anel.
[000102] Em algumas formas de realização, R1 é um sistema de anel selecionado de
Figure img0004
[000103] em que cada um dos dittos opcionalmente substituído com um ou mais grupos selecionados de halo, CF3, -CF2H, cicloalquila, -C(O)R11, C(O)OR11, -CN, - C(O)NR13R14, -NR13R14, -NR13C(O)R11, -NR13S(O)nR12, NR13S(O)nNR13R14, -NR13C(O)OR12, -NR13C(O)NR13R14, -NO2, - S(O)nR12, -S(O)nNR13R14, heterociclo, heteroarila, arila, alquenila, alquinila, alquila inferior, alquila inferior substituído com hidróxi, alquila inferior substituído com alcóxi inferior, alquila inferior substituído com - NR13R14 e alquila inferior substituído com heterociclo. Para se evitar dúvidas, cada um dos ditos sistemas de anel descrito acima é anexado ao carbono que carrega R2 e R3 na posição indicada.
[000104] Em algumas formas de realização, R2 e R3 são independentemente selecionados de hidrogênio e alquila Ci-Ce ou R2 e R3, juntos com o carbono ao qual eles são ligados, formam um cicloalquila de 3 membros. Em algumas formas de realização, R2 é hidrogênio e R3 é selecionado de hidrogênio e alquila Ci-Ce. Em algumas formas de realização, R2 é hidrogênio e R3 é selecionado de hidrogênio e metila. Em algumas formas de realização, R2 e R3 são hidrogênio. Em algumas formas de realização, R2 e R3, juntos com o carbono ao qual eles são ligados, formam um cicloalquila de 3 membros.
[000105] Em algumas formas de realização, R4 é arila opcionalmente substituído com um ou mais grupos selecionados de
[000106] alquila inferior opcionalmente substituído com um ou mais grupos selecionados de hidróxi, alcóxi inferior, ciano, halo, -C(O)OR11, -C(O)NR13R14, -NR13R14, -OC(O)R11, -NR13C(O)R11, -NR13S(O)nR12, - NR13S(O)nNR13R14, -NR13C(O)OR12 e -NR13C(O)NR13R14,
[000107] alcóxi inferior opcionalmente substituído com um ou mais grupos selecionados de halo, hidróxi e alcóxi inferior,
[000108] heterociclo opcionalmente substituído com um ou mais grupos selecionados de alquila inferior, halo, hidróxi e alcóxi inferior,
[000109] heteroarilóxi opcionalmente substituído com um ou mais grupos selecionados de alquila inferior, halo, hidróxi e alcóxi inferior,
[000110] arila opcionalmente substituído com um ou mais grupos selecionados de alquila inferior, halo, hidróxi e alcóxi inferior,
[000111] heteroarila opcionalmente substituído com um ou mais grupos selecionados de alquila inferior, halo, hidróxi e alcóxi inferior,
[000112] halo, ciano, -C(O)R11, -C(O)OR11, -NR13R14, -NR13C(O)R11, - NR13 S(O)nR12, -NR13S(O)nNR13R14, -NR13C(O)OR12, NR13C(O)NR13R14, -C(O)NR13R14, -S(O)nR12 e -S(O)nNR13R14.
[000113] Em algumas formas de realização, R4é arila opcionalmente substituído com um ou mais grupos selecionados de halo, hidróxi, - NR13S(O)nR12, alcóxi inferior, alquila inferior, alquila inferior substituído com hidróxi, alquila inferior substituído com alcóxi inferior, alcóxi inferior substituído com hidróxi e alcóxi inferior substituído com alcóxi inferior..
[000114] Em algumas formas de realização, R4é fenila opcionalmente substituído com um ou mais grupos selecionados de alcóxi inferior, alcóxi inferior substituído com hidróxi e alcóxi inferior substituído com alcóxi inferior.
[000115] Em algumas formas de realização, R4é heterociclo opcionalmente substituído com um ou mais grupos selecionados de
[000116] alquila inferior opcionalmente substituído com um ou mais grupos selecionados de hidróxi, alcóxi inferior, ciano, halo, -C(O)OR11, -C(O)NR13R14, -NR13R14, -OC(O)R11, -NR13C(O)R11, -NR13S(O)nR12, - NR13S(O)nNR13R14, -NR13C(O)OR12 e -NR13C(O)NR13R14,
[000117] alcóxi inferior opcionalmente substituído com um ou mais grupos selecionados de halo, hidróxi e alcóxi inferior,
[000118] heterociclo opcionalmente substituído com um ou mais grupos selecionados de alquila inferior, halo, hidróxi e alcóxi inferior,
[000119] halo, ciano, -C(O)R11, -C(O)OR11, -NR13R14, -NR13C(O)R11, - NR13S(O)nR12, -NR13S(O)nNR13R14, -NR13C(O)OR12, -NR13C(O)NR13 R14, -C(O)NR13R14, -S(O)nR12 e -S(O)nNR13R14.
[000120] Em algumas formas de realização, R4 é selecionado de pirrolidin-1 -ila, piperidin-1-ila, tetraidro-2H-piran-4-ila, morfolin-4-ila e 6,7-diidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-ila, cada um dos quais é opcionalmente substituído com um ou mais grupos selecionados de
[000121] alquila inferior opcionalmente substituído com um ou mais grupos selecionados de hidróxi, alcóxi inferior, ciano, halo, -C(O)OR11, -C(O)NR13R14, -NR13R14, -OC(O)R11, -NR13C(O)R11, -NR13S(O)nR12, - NR13S(O)nNR13R14, -NR13C(O)OR12 e -NR13C(O)NR13R14,
[000122] alcóxi inferior opcionalmente substituído com um ou mais grupos selecionados de halo, hidróxi e alcóxi inferior,
[000123] heterociclo opcionalmente substituído com um ou mais grupos selecionados de alquila inferior, halo, hidróxi e alcóxi inferior,
[000124] halo, ciano, -C(O)R11, -C(O)OR11, -NR13R14, -NR13C(O)R11, - NR13S(O)nR12, -NR13S(O)nNR13R14, -NR13C(O)OR12, -NR13C(O)NR13 R14, -C(O)NR13R14, -S(O)nR12 e -S(O)nNR13R14.
[000125] Em algumas formas de realização, R4 é selecionado de pirrolidin-1-ila, piperidin-1-ila, tetraidro-2H-piran-4-ila, morfolin-4-ila e 6,7-diidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-ila, cada um dos quais é opcionalmente substituído com um ou mais grupos selecionados de halo, CF3, -CF2H, hidróxi, alquila inferior, alquila inferior substituído com hidróxi e alquila inferior substituído com alcóxi inferior.
[000126] Em algumas formas de realização, R4 é heteroarila opcionalmente substituído com um ou mais grupos selecionados de
[000127] alquila inferior opcionalmente substituído com um ou mais grupos selecionados de hidróxi, alcóxi inferior, ciano, halo, -C(O)OR11, -C(O)NR13R14, -NR13R14, -OC(O)R11, -NR13C(O)R11, -NR13S(O)nR12, - NR13S(O)nNR13R14, -NR13C(O)OR12 e -NR13C(O)NR13R14,
[000128] alcóxi inferior opcionalmente substituído com um ou mais grupos selecionados de halo, hidróxi e alcóxi inferior,
[000129] heterociclo opcionalmente substituído com um ou mais grupos selecionados de alquila inferior, halo, hidróxi e alcóxi inferior,
[000130] halo, ciano, -C(O)R11, -C(O)OR11, -NR13R14, -NR13C(O)R11, - NR13S(O)nR12, -NR13S(O)nNR13R14, -NR13C(O)OR12, -NR13C(O)NR13 R14, -C(O)NR13R14, -S(O)nR12 e -S(O)nNR13R14.
[000131] Em algumas formas de realização, R4 é selecionado de 1H- pirazol-1 -ila, 1 H-pirazol-3-ila, 1 H-pirazol-4-ila, 1 H-imidazol-1 -ila, 1H- imidazol-4-ila, oxazol-2-ila, tiazol-2-ila, isoxazol-3-ila, isoxazol-5-ila, 1 H-pirrol-2-ila, 1 H-pirrol-3-ila, tiofen-2-ila, tiofen-3-ila, piridin-2-ila, piridin-3-ila e piridin-4-ila, cada um dos quais é opcionalmente substituído com um ou mais grupos selecionados de
[000132] alquila inferior opcionalmente substituído com um ou mais grupos selecionados de hidróxi, alcóxi inferior, ciano, halo, -C(O)OR11, -C(O)NR13R14, -NR13R14, -OC(O)R11, -NR13C(O)R11, -NR13S(O)nR12, - NR13S(O)nNR13R14, -NR13C(O)OR12 e -NR13C(O)NR13R14,
[000133] alcóxi inferior opcionalmente substituído com um ou mais grupos selecionados de halo, hidróxi e alcóxi inferior,
[000134] heterociclo opcionalmente substituído com um ou mais grupos selecionados de alquila inferior, halo, hidróxi e alcóxi inferior,
[000135] halo, ciano, -C(O)R11, -C(O)OR11, -NR13R14, -NR13C(O)R11, - NR13S(O)nR12, -NR13S(O)nNR13R14, -NR13C(O)OR12, -NR13C(O)NR13 R14, -C(O)NR13R14, -S(O)nR12 e -S(O)nNR13R14.
[000136] Em algumas formas de realização, R4 é selecionado de 1H- pirazol-1-ila, 1 H-pirazol-3-ila, 1 H-pirazol-4-ila, 1 H-imidazol-1-ila, 1H- imidazol-4-ila, oxazol-2-ila, tiazol-2-ila, isoxazol-3-ila, isoxazol-5-ila, 1 H-pirrol-2-ila, 1 H-pirrol-3-ila, tiofen-2-ila, tiofen-3-ila, piridin-2-ila, piridin-3-ila e piridin-4-ila, cada um dos quais é opcionalmente substituído com um ou mais grupos selecionados de
[000137] alquila inferior opcionalmente substituído com um ou mais grupos selecionados de hidróxi, alcóxi inferior, ciano, halo, -C(O)OR11, -C(O)NR13R14, -NR13R14, -OC(O)R11, -NR13C(O)R11, -NR13S(O)nR12, - NR13S(O)nNR13R14, -NR13C(O)OR12 e -NR13C(O)NR13R14, e
[000138] heterociclo opcionalmente substituído com um ou mais grupos selecionados de alquila inferior, halo, hidróxi e alcóxi inferior,
[000139] Em algumas formas de realização, R4 é selecionado de 1H- pirazol-1-ila, 1 H-pirazol-3-ila, 1 H-pirazol-4-ila, 1 H-imidazol-1-ila, 1H- imidazol-4-ila, oxazol-2-ila, tiazol-2-ila, isoxazol-3-ila, isoxazol-5-ila, 1 H-pirrol-2-ila, 1 H-pirrol-3-ila, tiofen-2-ila, tiofen-3-ila, piridin-2-ila, piridin-3-ila e piridin-4-ila, cada um dos quais é opcionalmente substituído com um ou mais grupos selecionados de alquila inferior opcionalmente substituído com um ou mais grupos selecionados de hidróxi, alcóxi inferior, ciano e halo.
[000140] Em algumas formas de realização, R4 é alquila inferior.
[000141] Em algumas formas de realização, R5 é hidrogênio.
[000142] Em algumas formas de realização, n é 0. Em algumas formas de realização, n é 1. Em algumas formas de realização, n é 2.
[000143] Também é fornecido pelo menos um composto selecionado de compostos 1 a 332 e/ou pelo menos um sal farmaceuticamente aceitável aqui descrito.
[000144] Os compostos aqui descritos, e/ou os sal farmaceuticamente aceitáveis destes, podem ser sintetizados a partir dos materiais de partida comercialmente disponíveis pelos métodos bem conhecidos na técnica. Os seguintes esquemas ilustram métodos para a maioria das preparações de composto. Em cada um dos esquemas, LG e LG’ são grupos de partida que podem ser os mesmos ou diferentes. Y’ é -NHR7, -OH, -SH, -B(OH)2, ou B(OR’)2 e R1, R2, R3, R4, R5 e Y são como aqui definido. Esquema I
Figure img0005
Esquema II
Figure img0006
[000145] Os compostos assim obtidos podem ser ainda modificados em suas posições periféricas para fornecer os compostos desejados. Transformações da química sintética são descritas, por exemplo, na R. Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers (1989); T. W. Greene e P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3aEd., John Wiley e Sons (1999); L. Fieser e M. Fieser, Fieser e Fieser’s Reagentes for Organic Synthesis, John Wiley e Sons (1994); e L. Paquette, ed., Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis, John Wiley e Sons (1995) e suas edições subsequentes.
[000146] Antes do uso, o pelo menos um composto e/ou pelo menos urn sal farmaceuticamente aceitáveis aqui descritos, podem ser purificado pela cromatografia de coluna, cromatografia líquida de alto desempenho, cristalização, ou outros métodos adequados.
[000147] Também é fornecida uma composição que contém pelo menos um composto e/ou pelo menos um sal farmaceuticamente aceitáveis aqui descritos e pelo menos um carreador farmaceuticamente aceitável.
[000148] Uma composição que compreende pelo menos um composto e/ou pelo menos um sal farmaceuticamente aceitáveis aqui descritos, podem ser administrados de várias maneiras conhecidas, tais como oral, parenteralmente, pela pulverização de inalação, ou por intermédio de um reservatório implantado. O termo “parenteral” como aqui usado inclui injeção subcutânea, intracutânea, intravenosa, intramuscular, intraarticular, intraarterial, intrassinovial, intraesternal, intratecal, intralesional e intracraniana ou técnicas de infusão.
[000149] Uma composição oral pode ser qualquer forma de dosagem oralmente aceitável incluindo, mas não limitado a, tabletes, cápsulas, emulsões e suspensões, dispersões e soluções aquosas. Os carreadores habitualmente usados para tabletes incluem lactose e amido de milho. Os agentes lubrificantes, tais como estearato de magnésio, também são tipicamente adicionados aos tabletes. Para a administração oral em uma forma de cápsula, os diluentes úteis incluem lactose e amido de milho seco. Quando suspensões ou emulsões aquosas são administradas oralmente, o ingrediente ativo pode ser colocado em suspensão ou dissolvido em uma fase oleosa combinada com agentes de emulsificação ou suspensão. Se desejado, certos agentes adoçantes, flavorizantes, ou corantes podem ser adicionados.
[000150] Uma composição injetável estéril (por exemplo, suspensão aquosa ou oleosa) pode ser formulada de acordo com as técnicas conhecidas no ramo usando agentes de dispersão ou umectação adequados (tais como, por exemplo, Tween 80) e agentes de suspensão. A preparação injetável estéril também pode ser uma solução ou suspensão injetáveis estéreis em um solvente ou diluente não tóxicos parenteralmente aceitáveis, por exemplo, como uma solução em 1,3-butanodiol. Entre os veículos e solventes farmaceuticamente aceitáveis que podem ser utilizados são manitol, água, Solução de Ringer e a solução isotônica de cloreto de sódio. Além disso, os óleos estéreis fixos são convencionalmente utilizados como um solvente ou meio de suspensão (por exemplo, mono ou di- glicerídeos sintéticos). Os ácidos graxos, tais como ácido oleico e seus derivados de glicerídeo são úteis na preparação de injetáveis, como são óleos naturais farmaceuticamente aceitáveis, tais como óleo de oliva ou óleo de mamona, especialmente na sua versão de polioxietileno. Estas soluções ou suspensões oleosas também podem conter um diluente ou dispersante de álcool de cadeia longa, ou carboximetil celulose ou agentes de dispersão similares.
[000151] Uma composição de inalação pode ser preparada de acordo com as técnicas bem conhecidos na técnica de formulação farmacêutica e pode ser preparadas como soluções solução salina, utilizando álcool benzílico ou outros preservantes adequados, promotores de absorção para aumentar a biodisponibilidade, fluorocarbonos, e/ou outros agentes de solubilização ou dispersão conhecidos na técnica.
[000152] Uma composição pode ser formulada na forma de óleo, creme, loção, unguento e os seus semelhantes. Os carreadores adequados para a composição incluem óleos vegetais ou minerais, vaselina (parafina mole branca), gorduras ou óleos de cadeia ramificada, gorduras animais e álcoois de peso molecular alto (maior do que C12). Em algumas formas de realização, o carreador farmaceuticamente aceitável é um em que o ingrediente ativo é solúvel. Os emulsificadores, estabilizadores, umectantes e antioxidantes também podem ser incluídos assim como agentes comunicam color ou fragrância, se desejado. Adicionalmente, realçadores de penetração transdérmica podem ser utilizados nestas formulações tópicas. Os exemplos de tais realçadores podem ser encontrados nas Patentes U.S. 3.989.816 e 4.444.762.
[000153] Os cremes podem ser formulados a partir de uma mistura de óleo mineral, cera de abelha auto-emulssificante e água em que a mistura do ingrediente ativo, dissolvida em uma pequena quantidade de um óleo, tal como óleo de amêndoa, é misturado. Um exemplo de um tal creme é um que inclui cerca de 40 partes de água, cerca de 20 partes de cera de abelha, cerca de 40 partes de óleo mineral e cerca de 1 parte de óleo de amêndoa. Os unguentos podem ser formulados misturando-se uma solução do ingrediente ativo em um óleo vegetal, tal como óleo de amêndoa, com a parafina mole quente e deixar a mistura esfriar. Um exemplo de um tal unguento é um que inclui cerca de 30 % em peso de amêndoa e cerca de 70 % em peso de parafina mole branca.
[000154] Um carreador farmaceuticamente aceitável refere-se a um carreador que é compatível com ingredientes ativos das composição (e em algumas formas de realização, capazes de estabilizar os ingredientes ativos) e não deletério para o indivíduo a ser tratado. Por exemplo, agentes de solubilização, tais como ciclodextrinas (que formam complexos específicos, mais solúveis com o pelo menos um composto e/ou pelo menos um sal farmaceuticamente aceitáveis aqui descritos), podem ser utilizados como excipientes farmacêuticos para a liberação do ingrediente ativos. Os exemplos de outros carreadores incluem dióxido de silício coloidal, estearato de magnésio, celulose, lauril sulfato de sódio e pigmentos tais como D&C Amarelo # 10.
[000155] Ensaios adequados in vitropodem ser usados para preliminarmente avaliar a eficácia de pelo menos um composto e/ou pelo menos um sal farmaceuticamente aceitáveis aqui descritos, na inibição da atividade de c-Met. O pelo menos um composto e/ou pelo menos um sal farmaceuticamente aceitáveis aqui descritos, podem ser ainda examinados para a eficácia no tratamento de câncer pelos ensaios in vivo. Por exemplo, os compostos aqui descritos, e/ou e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis, podem ser administrados a um animal (por exemplo, um modelo de camundongo) que tenha câncer e seus efeitos terapêuticos podem ser acessados. Com base nos resultados, uma faixa de dosagem apropriada e a via de administração para animais, tais como seres humanos, também podem ser determinados.
[000156] Também é fornecido um método de inibir a atividade de c- Met. O método que compreende contatar o receptor com uma quantidade de pelo menos um composto e/ou pelo menos um sal farmaceuticamente aceitáveis aqui descritos eficazes para inibir a atividade de c-Met.
[000157] O pelo menos um composto e/ou pelo menos um sal farmaceuticamente aceitáveis aqui descritos podem ser usados para se obter um efeito terapêutico ou profilático benéfico, por exemplo, em indivíduos com câncer. Como aqui usado, o termo “câncer” refere-se a um distúrbio celular caracterizado pela proliferação celular não controlada ou desregulada, diferenciação celular diminuída, capacidade inadequada para invadir tecido circundante, e/ou capacidade para estabelecer novo crescimento em sítios ectópicos. O termo “câncer” inclui, mas não é limitado a, tumores sólidos e tumores transportados pelo sangue. O termo “câncer” abrange doenças de pele, tecidos, órgãos, osso, cartilagem, sangue e vasos. O termo “câncer” abrange ainda cânceres primários e metastáticos.
[000158] Os exemplos não limitantes de tumores sólidos incluem câncer pancreático; câncer de bexiga; câncer colorretal; câncer mamário, que inclui câncer mamário metastático; câncer prostático, que inclui câncer prostático dependente de androgênio e independente de androgênio; câncer renal, incluindo, por exemplo, carcinoma de célula renal metastático; câncer hepatocelular; câncer pulmonar, incluindo, por exemplo, câncer pulmonar de célula não pequena (NSCLC), carcinoma bronquioalveolar (BAC) e adenocarcinoma do pulmão; câncer ovariano, incluindo, por exemplo, câncer progressivo epitelial ou primário peritoneal; câncer cervical; câncer gástrico; câncer esofágico; câncer de cabeça e pescoço, incluindo, por exemplo, carcinoma da célula escamosa da cabeça e pescoço; câncer de pele, incluindo por exemplo, melanoma maligno; câncer neuroindócrino, incluindo tumores neuroindócrinos metastáticos; tumores cerebrais, incluindo, por exemplo, glioma, oligodendroglioma anaplástico, glioblastoma multiforme do adulto e astrocitoma anaplástico do adulto; câncer ósseo; sarcoma do tecido mole; e carcinoma da tireoide.
[000159] Os exemplos não limitantes de malignidades hematológicas incluem leucemia mielóide aguda (AML); leucemia mielógena crônica (CML), incluindo CML acelerada e fase imatura da CML (CML-BP); leucemia linfoblástica aguda (ALL); leucemia linfocítica crônica (CLL); doença de Hodgkin (HD); linfoma de não Hodgkin (NHL), incluindo linfoma folicular e linfoma de célula do manto; linfoma de célula B; linfoma de célula T; mieloma múltiplo (MM); macroglobulinemia de Waldenstrom; síndromes de mielodisplasia (MDS), incluindo anemia refratária (RA), anemia refratária com siderblastos anelados (RARS), (anemia refratária com blastos em excesso (RAEB) e RAEB em transformação (RAEB-T); e síndromes mieloproliferativas.
[000160] Em algumas formas de realização, os exemplos do câncer a serem tratados incluem, mas não são limitados a, câncer pulmonar, câncer de cabeça e pescoço, câncer colorretal, câncer pancreático, câncer do cólon, câncer mamário, câncer ovariano, câncer prostático, câncer estomacal, câncer renal, câncer, câncer cerebral, câncer ósseo e leucemia.
[000161] Em algumas formas de realização, o pelo menos um composto e/ou pelo menos um sal farmaceuticamente aceitáveis aqui descritos, são administrados em conjunção com um outro agente terapêutico. Em algumas formas de realização, o outro agente terapêutico é um que é normalmente administrado aos pacientes com a doença ou condição que são tratadas. O pelo menos um composto e/ou pelo menos um sal farmaceuticamente aceitáveis aqui descritos, podem ser administrados com o outro agente terapêutico em uma forma de dosagem única ou como um forma de dosagem separada. Quando administrado como um forma de dosagem separada, o outro agente terapêutico pode ser administrado antes, ao mesmo tempo, ou a seguir da administração do pelo menos um composto e/ou pelo menos um sal farmaceuticamente aceitáveis aqui descritos.
[000162] Em algumas formas de realização, pelo menos um composto e/ou pelo menos um sal farmaceuticamente aceitáveis aqui descritos, são administrados em conjunção com um agente anti- neoplástico. Como aqui usado, o termo “agente anti-neoplástico” refere-se a qualquer agente que é administrado a um indivíduo com câncer para o propósito de tratar o câncer. Os exemplos não limitantes de agente anti-neoplásticos incluem: radioterapia; imunoterapia; agentes quimioterapêuticos que danificam o DNA; e agentes quimioterapêuticos que interrompem a duplicação da célula.
[000163] Os exemplos não limitantes de agentes quimioterapêuticos que danificam o DNA incluem inibidores da topoisomerase I (por exemplo, irinotecano, topotecano, camptotecina e análogos ou metabólitos destes e doxorrubicina); inibidores da topoisomerase II (por exemplo, etoposida, teniposida e daunorrubicina); agentes de alquilação (por exemplo, melfalano, clorambucila, busulfana, tiotepa, ifosfamida, carmustina, lomustina, semustina, estreptozocina, decarbazina, metotrexato, mitomicina C e ciclofosfamida); intercaladores de DNA (por exemplo, cisplatina, oxaliplatina e carboplatina); intercaladores de DNA e geradores do radical livre tais como bleomicina; e miméticos de nucleosídeo (por exemplo, 5- fluorouracila, capecitibina, gencitabina, fludarabina, citarabina, mercaptopurina, tioguanina, pentostatina e hidroxiuréia).
[000164] Agentes quimioterapêuticos que interrompem a duplicação da célula incluem: paclitaxel, docetaxel e análogos relacionados; vincristina, vinblastina e análogos relacionados; talidomida e análogos relacionados (por exemplo, CC-5013 e CC-4047); inibidores da tirosina cinase de proteína (por exemplo, imatinib mesilato de imatinib e gefitinib); inibidores de proteassoma (por exemplo, bortezomib); inibidores de NF capa B, incluindo inibidores de I capa B cinase; anticorpos que ligam as proteínas excessivamente expressados em cânceres e por meio deste infra-regular a replicação celular (por exemplo, trastuzumab, rituximab, cetuximab e bevacizumab); e outros inibidores de proteínas ou enzimas conhecidos ser supra-regulados, excessivamente expressados ou ativados em cânceres, a inibição dos quais infra-regula a duplicação da célula.
EXEMPLOS
[000165] Os exemplos abaixo são intencionados a serem puramente exemplares e não devem ser considerados ser limitantes de nenhum modo. Esforços foram feitos para garantir precisão com respeito aos numerous usados (por exemplo, quantidade, temperatura, etc.) alguns erros e desvios experimentais devem ser levados em conta. A menos que de outro modo indicado, partes são partes em peso, temperatura é em graus Centígrados e a pressão está na ou próxima da atmosférica. Todos os dados de MS foram checados pelo agilente 6120 agilente 1100. Todos os reagentes, exceto intermediários, usados nesta invenção são comercialmente disponíveis. Todos os nomes de composto exceto os reagentes foram gerados pela Chemdraw 8.0.
[000166] Nos seguintes exemplos, as abreviações abaixo são usadas:
[000167] AIBN a,a’-azo-isobutironitrila
[000168] BINAP 2,2’-Bis(difenilfosfino)-1,1’-binaftila
[000169] Boc terc-butoxicarbonoil
[000170] BOC2O di-t-butil-dicarbonato
[000171] Í-BUNO2 isobutilnitrito
[000172] DCM diclorometano
[000173] DMF N,N-dimetilformamida
[000174] DMAP 4-Dimetilaminopiridina
[000175] DPPA Difenilfosforil azida
[000176] DBU 1,8-Diazabiciclo[5,4,0]undec-7-eno
[000177] DEA N, N-dietilamina
[000178] ee excesso enantiomérico
[000179] Et3N trietilamina
[000180] h hora
[000181] HATU hexafluorofosfato de O-(7-Azabenzotriazol-1-il)- N, N, N’, N’-tetrametilurôn io
[000182] HMTA Hexametilenotetramina
[000183] HOAc ácido acético
[000184] Reagente de Lawesson 2,4-Bis(4-metoxifenil)-2,4-ditioxo- 1,3,2,4-ditiadifosfetano
[000185] ml milimetro(s)
[000186] min minuto(s)
[000187] MeOH metanol
[000188] MsCI cloreto de metanossulfonila
[000189] NBS N-Bromossuccinimida
[000190] Pd(dppf)Ch complexo de dicloreto de 1>1’" Bis(difenilfosfino)-ferroceno-paládio (II) diclorometano
[000191] Pd2(dba)3 Tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio (0)
[000192] Pd(PPh3)4 Tetracis(trifenilfosfino)paládio (0)
[000193] PPh3 Trifenilfosfina
[000194] THF tetraidrofurano
[000195] Ti(i-OPr)4 isopropóxido (IV) de titânio
[000196] Xantfos 9-Dimetil-4,5-bis(difenilfosfino)xanteno
[000197] A síntese de amina (NH2CR1R2R3 nos esquemas I e II):
[000198] Intermediário A:
Figure img0007
[000199] 1H-pirrolo[2,3-b]piridino-3-carbaldeido (A-2)
[000200] A uma solução de 1 H-pirrolo[2,3-b]piridina (A-1) (7,23 g, 61,2 mmol) em ácido acético (20 ml) e água (40 ml) foi adicionado HMTA (9,42 g, 67,3 mmol). A mistura de reação foi agitada a 120°C por 6 horas. A mesma foi esfriada com um banho de gelo e precipitado resultante foi coletado e secado para produzir o composto do título (7,90 g) MS (m/z): 147 (M + 1)+.
[000201] (1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)metanol (A-3)
[000202] A uma solução de 1H-pirrolo[2,3-b]piridino-3-carbaldeido (A-2) (5,0 g, 34,21 mmol) em EtOH (150 ml) foi adicionado NaBH4 (1,30 g, 34,21 mmol). A mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente por 0,5 hora. A mesma foi concentrada e purificada pela cromatografia em gel de sílica para produzir o composto do título (5,0 g). MS (m/z): 149 (M + 1)+.
[000203] 3-(Aidometil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (A-4)
[000204] A uma mistura de 1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)metanol (A-3) (1,0 g, 6,75 mmol) em THF anidro (50 ml) foram adicionados DPPA (3,71 g, 13,5 mmol) e DBU (0,821 g, 5,4 mmol) respectivamente. A mesma foi submetida ao refluxo sob N2 por 6 horas e depois concentrada sob vácuo. O resíduo resultante foi dissolvido em EtOAc (50 ml), lavado com salmoura, secado em sulfato de sódio e concentrado sob vácuo, para obter 0 produto bruto. O produto bruto foi purificado pela cromatografia em gel de sílica para produzir 0 composto do título (0,587 g). MS (m/z): 174 (M + 1)+.
[000205] (1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)metanamina (A)
[000206] A uma mistura de 3-(azidometil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (A- 4) (1,50 g, 8,63 mmol) em EtOAc (150 ml) foi adicionado Pd/C a 10 % (1,10 g). A mistura de reação resultante foi agitada sob uma atmosfera de H2 na temperatura ambiente por 3 horas. A mistura foi filtrada e o filtrado foi concentrado para produzir o composto do título (1,15 g).
[000207] Intermediário B:
Figure img0008
[000208] 1-(2-Cloropiridin-3-il)etanona (B-2)
[000209] A uma solução do ácido 2-cloronicotínico (B-1) (7,88 g, 50,0 mmol) em THF (100 ml) foi adicionado brometo de metil magnésio (42 ml, solução 3 M em éter etílico) às gotas sob 0°C. Na conclusão da adição, a mistura de reação foi agitada a 0°C por 0,5 hora e depois na temperatura ambiente durante a noite. A mistura de reação foi adicionada em gelo/água (150 ml) e extraída com acetato de etila. As camadas orgânicas resultantes foram secadas em Na2SO4 e concentradas para produzir o composto do título 1-(2-cloropiridin-3- il)etanona (B-2). MS (m/z): 156 (M + 1)+.
[000210] 3-Metil-1H-pirazolopirrolo[3,4-b]piridina (B-3)
[000211] Uma solução de 1-(2-cloropiridin-3-il)etanona (B-2) (6 g, 38,6 mmol) e hidrazina (85 %, 9,1 g, 154,4 mmol) em piridina (80 ml) foi agitada sob refluxo durante a noite. A esfriada até a temperatura ambiente, concentrada, diluída com água (80 ml) e depois extraída com acetato de etila (100 ml x 3). As camadas orgânicas resultantes foram lavadas com salmoura, secadas em Na2SO4 e concentradas sob vácuo. O resíduo resultante foi usado para a etapa seguinte sem outra purificação. MS (m/z): 134 (M + 1)+.
[000212] 3-metil-1H-pirazolo[3,4-b]piridino-1-carboxilato de terc-butila (B-4)
[000213] A uma solução de 3-metil-1 H-pirazolo[3,4-b]piridina (B-3) em EtOAc (300 ml) foram adicionados (Boc)2O (16,4 g, 75 mmol), DMAP (610 mg, 5 mmol) e Et3N (10 g, 100 mmol). A mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente durante a noite. O solvente foi removido a vácuo e o resíduo foi purificado pela cromatografia em gel de sílica para produzir o composto do título (5,3 g, 45,5 % em duas etapas). MS (m/z): 134.
[000214] 3-(Bomometil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridina (B-5)
[000215] A uma solução de 3-metil-1 H-pirazolo[3,4-b]piridino-1 - carboxilato de terc-butila (B-4) (699 mg, 3 mmol) em CCk (15 ml) foram adicionados NBS (641 mg, 3,6 mmol) e AIBN (70 mg, 0,3 mmol). A mistura de reação foi agitada sob refluxo durante a noite e depois filtrada. O filtrado foi lavado com Na2CO3 saturado aquoso (15 ml). A camada orgânica foi secada em Na2SO4 e concentrada para produzir o produto bruto. O produto bruto foi usado para a etapa seguinte sem outra purificação. MS (m/z): 212 (M + 1)+. 3-(Aidometil)-1H- pirazolo[3,4-b]piridina (B-6)
[000216] Uma mistura de 3-(bromometil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridina (B-5) e NaN3 (390 mg, 6 mmol) em DMF (6 ml) foi agitada a 80°C por 1,5 hora. Depois a mistura foi esfriada até a temperatura ambiente, água (25 ml) foi adicionada. A mistura resultante foi extraída com acetato de etila (40 ml x 3). As camadas orgânicas resultantes foram lavadas com salmoura (40 ml) e secadas em Na2SO4. O solvente foi removido a vácuo e o resíduo foi purificado pela cromatografia em gel de sílica. Um sólido foi obtido (152 mg, 29,1 % em duas etapas).
[000217] Cloreto de (1 H-Pzolo[3,4-b]piridin-3-il)metanamínio (B)
[000218] Uma mistura de 3-(azidometil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridina (B- 6) (152 mg, 0,87 mmol), PPh3 (465 mg, 1,74 mmol) e 1 ml de NH4OH em THF (20 ml) foi agitada na temperatura ambiente durante a noite. A solução foi concentrada e o resíduo resultante foi dissolvido em acetato de etila. A solução foi tratada com HCI 2 M, que resulta em precipitados. Os precipitados foram coletados pela filtração para produzir o composto do título (121 mg). MS (m/z): 149 (M + 1)+.
[000219] Intermediário C:
Figure img0009
[000220] 3-aminotieno[3,2-b]piridino-2-carboxilato de metila (C-2)
[000221] A uma mistura de 3-cloropiridino-2-carbonoitrila (C-1) (1,01 g, 7,29 mmol) e K2CO3 (1,10 g, 7,96 mmol) em DMF (10 ml) e água (1 ml) foi adicionado tioglicolato de metila (0,709 ml, 7,93 mmol) às gotas. A mistura de reação foi agitada a 40°C por 3 horas. A mistura foi extinta com água fria (70 ml) e colocada no gelo para aumentar a precipitação. O precipitado foi coletado pela filtração para produzir 0 composto do título. MS (m/z): 209 (M + 1)+.
[000222] tieno[3,2-b]piridino-2-carboxilato de metila (C-3)
[000223] A uma solução de 3-aminotieno[3,2-b]piridino-2-carboxilato de metila (C-2) (930 mg, 4,47 mmol) ácido hipofosforoso (35 ml) esfriada em um banho de gelo foi adicionado nitrito de sódio (620 mg, 8,98 mmol) em uma quantidade mínima de água. A mistura de reação foi agitada por 3 horas em um banho de gelo e depois 0 pH foi ajustado a cerca de 7,0 com solução aquosa a 30 % de hidróxido de sódio. A mistura resultante foi extraída com EtOAc. As camadas orgânicas resultantes foram secadas e concentradas para produzir 0 composto do título. MS (m/z): 194 (M + 1)+.
[000224] Tieno[3,2-b]piridin-2-ilmetanol (C-4)
[000225] A uma solução de tieno[3,2-b]piridino-2-carboxilato de metila (C-3) (600 mg, 3,1 mmol) em 30 ml de THF anidro a 0°C foi adicionado LÍAIH4 (472 mg, 12,4 mmol) em THF anidro (25 ml) às gotas em 20 minutos. A mistura de reação foi agitada a 0°C por 30 minutos. MeOH foi adicionado e a mistura resultante foi purificada pela cromatografia para produzir 0 composto do título. MS (m/z): 166 (M + 1)+.
[000226] 2-(Clorometil)tieno[3,2-b]piridina (C-5)
[000227] A uma solução de tieno[3,2-b]piridin-2-ilmetanol (C-4) (17 mg, 0,1 mmol) em diclorometano anidro (10 ml) foi adicionado SOCI2 (120 mg). Depois a mistura foi agitada na temperatura ambiente por 2 horas, a mesma foi concentrada e usado para a etapa seguinte sem outra purificação. MS (m/z): 184 (M + 1)+.
[000228] Tieno[3,2-b]piridin-2-ilmetanamina (C)
[000229] 2-(Clorometil)tieno[3,2-b]piridina (C-5) (183 mg, 1 mmol) foi dissolvida em NHs/metanol (7 N, 10 ml). A mistura resultante foi agitada a 50°C por 16 horas e concentrada. O resíduo foi purificado pela cromatografia. MS (m/z): 165 (M + 1)+.
[000230] Intermediários D e D’
[000231] tieno[3,2-c]piridino-2-carboxilato de metila (D-2)
[000232] A uma solução de 4-cloropiridino-3-carboxaldeido (D-1) (1,4 g, 10 mmol) dissolvida em DMF (10 ml) e água (1 ml) foram adicionados K2CO3 (1,66 g, 12 mmol) e tioglicolato de metila (1,07 ml, 12 mmol) às porções. A mistura de reação foi agitada a 45°C durante a noite e depois extinta com água fria. O frasco foi colocado no gelo para aumentar a precipitação. O precipitado foi coletado pela filtração e secado ao ar para produzir 0 composto do título (1,23 g). MS (m/z): 194 (M + 1)+.
[000233] Tieno[3,2-c]piridin-2-ilmetanol (D-3)
[000234] A uma solução de tieno[3,2-c]piridino-2-carboxilato de metila (D-2) (15 g, 77,6 mmol) em THF anidro (250 ml) foi adicionado LÍAIH4 (4,42 g, 116,4 mmol) em porções a 0°C. A suspensão foi agitada a 0°C por 1 hora e depois extinta pela adição de NH4CI saturado aquoso e filtrada. O filtrado foi lavado com salmoura e concentrado. O resíduo foi usado na etapa seguinte sem qualquer outra purificação (10,3 g).
Figure img0010
[000235] 2-(Azidometil)tieno[3,2-c]piridina (D-4)
[000236] A um frasco de fundo redondo secado em chama que contém tieno[3,2-c]piridin-2-ilmetanol (D-3) (3,2 g, 19,4 mmol) foi adicionado DPPA (8 g, 6,26 ml, 29,1 mmol) em THF (50 ml). A mistura de reação foi agitada por 5 minutos e esfriada até 0o C, agitada pela adição de DBU (4,43 g, 4 ml, 29,1 mmol) por intermédio de seringa. A mistura foi deixada agitar ao refluxo durante a noite. A reação foi depois particionada entre água e éter etílico. A camada aquosa foi extraída com éter etílico. As camadas orgânicas resultantes foram lavadas com salmoura, secadas em Na2SO4, concentradas e purificadas pela cromatografia para produzir 0 produto (3,27 g). MS (m/z): 191 (M + 1)+.
[000237] Cloridreto de tieno[3,2-c]piridin-2-ilmetanamina (D)
[000238] A uma solução de 2-(azidometil)tieno[3,2-c]piridina (D-4) (3 g, 15,8 mmol) em THF anidro (50 ml) foi adicionado PhsP (8,27 g, 31,5 mmol), agitada por NH4OH (2 ml). A solução foi agitada na temperatura ambiente durante a noite. O solvente foi removido e 0 resíduo foi purificado pela cromatografia para produzir o composto do título (2,5 g).
[000239] Ácido tieno[3,2-c]piridino-2-carboxílico (D’-1)
[000240] A uma solução de tieno[3,2-c]piridino-2-carboxilato de metila (D-2) (12 g, 62,1 mmol) em MeOH (150 ml) e H2O (15 ml) foi adicionado LÍOH.H2O (5,2 g, 124,2 mmol). A solução foi agitada na temperatura ambiente durante a noite e depois acidificado com HCI 1 N aquoso. O precipitado branco resultante foi coletado pela filtração e secado ao ar para produzir 0 composto do título. MS (m/z): 179 (M)+.
[000241 ] N-metóxi-N-metiltieno[3,2-c]piridino-2-carboxamida (D’-2)
[000242] A uma solução de ácido tieno[3,2-c]piridino-2-carboxílico (D’-1) (11,5 g, 64,2 mmol) em DCM (200 ml) e DMF (50 ml) foi adicionado EtaN (19,5 g, 26,6 ml, 192,6 mmol) agitado por HATU (36,6 g, 96,3 mmol). A solução de reação foi agitada na temperatura ambiente por 20 minutos e depois tratada com cloridreto de N,O- dimetilidroxilamina (6,9 g, 70,6 mmol). A agitação continuou durante a noite na temperatura ambiente. O solvente foi removido. O resíduo foi dissolvido em EtOAc e lavado com água e salmoura. A camada orgânica foi secada e concentrada. O resíduo foi purificado pela cromatografia em gel de sílica para dar 0 composto do título. MS (m/z): 223 (M + 1)+.
[000243] 1-(Tieno[3,2-c]piridin-2-il)etanona (D’-3)
[000244] A uma solução de N-Metóxi-N-metiltieno[3,2-c]piridino-2- carboxamida (D’-2) (11,1 g, 50 mmol) em THF anidro (150 ml) foi adicionado MeMgBr (3 M em éter etílico, 25 ml, 75 mmol) a 0°C sob N2. A mistura de reação foi deixada aquecer até a temperatura ambiente e agitada durante a noite. A solução saturada aquosa de NH4CI foi adicionada para extinguir a reação. A mistura resultante foi depois extraída com EtOAc. As camadas orgânicas resultantes foram secadas em Na2SO4, filtradas e concentradas para produzir o composto do título. MS (m/z): 178 (M + 1)+.
[000245] 1-(Tieno[3,2-c]piridin-2-il)etanol (D’-4)
[000246] A uma solução de 1-(tieno[3,2-c]piridin-2-il)etanona (D’-3) (3,5 g, 1 mmol) em THF anidro (50 ml) foi adicionado LÍAIH4 (1,13 g, 1,5 mmol) em porções a 0°C. A suspensão foi agitada sob esta temperatura por 1 hora. A mistura de reação foi extinta com a solução saturada aquosa de NH4CI e filtrada. O filtrado foi lavado com salmoura, concentrado e depois usado para a etapa seguinte sem qualquer outra purificação.
[000247] 1-(Tieno[3,2-c]piridin-2-il)etanamina (D’)
[000248] Intermediário D’ foi preparado a partir de 1-(tieno[3,2- c]piridin-2-il)etanol (D’-4) seguindo os procedimentos similares para sintetizar 0 intermediário A partir de A-3, como descrito acima.
[000249] Intermediário E:
Figure img0011
[000250] Tieno[2,3-b]piridin-2-ilmetanol (E-2)
[000251] E-2 foi preparado a partir de tieno[2,3-b]piridino-2- carbaldeído (E-1) seguindo os procedimentos similares para sintetizar 0 intermediário A-3 a partir de A-2, como descrito acima. MS (m/z): 166 (M + 1)+.
[000252] Tieno[2,3-b]piridin-2-ilmetanamina (E)
[000253] Intermediário E foi preparado a partir de tieno[2,3-b]piridino- 2-ilmetanol (E-2) seguindo os procedimentos similares para sintetizar 0 intermediário C a partir de C-4, como descrito acima. MS (m/z): 165 (M + 1)+.
[000254] Intermediário F:
Figure img0012
[000255] 5-metiltiofeno-2-carboxilato de metila (F-2)
[000256] A uma solução do ácido 5-metiltiofeno-2-carboxílico (F-1) (14,0 g, 0,1 mol) em MeOH (250 ml) foi adicionado H2SO4 concentrado (2,0 ml). A mistura de reação foi agitada sob refluxo por 60 horas. O solvente foi removido a vácuo. O acetato de etila foi adicionado ao diluente à mistura de reação. Depois a solução orgânica foi lavada com uma solução saturado aquoso de Na2COs e secada em Na2SO4 O solvente foi removido para produzir 0 composto do título (13,4 g).
[000257] 5-metil-4-nitrotiofeno-2-carboxilato de metila (F-3)
[000258] Uma solução de HNO3 concentrado (7,2 ml, 111,5 mmol) em H2SO4 concentrado (20 ml) foi adicionada às gotas à solução de 5- metiltiofeno-2-carboxilato de metila (F-2) (13,4 g, 86,0 mmol) em H2SO4 concentrado (30 ml) a 0°C. A mistura de reação foi agitada a 0°C por 30 minutos e vertida em água gelada. O precipitado foi filtrado e lavado com água. Um sólido foi coletado como 0 produto (14,8 g).
[000259] 4-amino-5-metiltiofeno-2-carboxilato de metila (F-4)
[000260] A uma solução de 5-metil-4-nitrotiofeno-2-carboxilato se metila (F-3) (14,8 g, 73,6 mmol) em MeOH/THF (1:1, 300 ml) foi adicionado Ni de Raney. A mistura de reação foi desgaseificada e carregada com hidrogênio 3 vezes e depois agitada na temperatura ambiente por 36 horas sob 1 atmosfera de hidrogênio. O Ni de Raney foi filtrado e o filtrado foi concentrado. O resíduo foi tratado com HCI aquoso (1 N, 150 ml) e filtrado. O filtrado foi tratado com NaOH aquoso (1 N) para levar o pH a cerca de 8 a 9. Depois a mistura foi extraída com acetato de etila. As camadas orgânicas resultantes foram secadas em Na2SÜ4 e o solvente foi removido para dar o composto do título (8,1 g).
[000261 ] 1 -acetil-1 H-tieno[3,2-c]pirazol-5-carboxilato de metila (F-5)
[000262] A uma solução de 4-amino-5-metiltiofeno-2-carboxilato de metila (F-4) (5,1 g, 30 mmol) em tolueno (120 ml) foram adicionados anidrido acético (16,0 g, 0,12 mol) e acetato de potássio (1,5 g, 15,1 mmol). A mistura de reação foi agitada a 100°C por 3 horas. Depois esfriada até a temperatura ambiente, a mistura de reação foi tratada com nitrito de isobutila (10,5 g, 90,0 mmol) e depois agitada a 100°C durante a noite. A água foi adicionada e depois a mistura foi extraída com acetato de etila. As camadas orgânicas resultantes foram lavadas com salmoura, secadas em Na2SO4 e concentradas. O resíduo foi purificado pela cromatografia eluindo com Pet/EtOAc = 10/1 para produzir o composto do título (5,3 g) como o produto.
[000263] (1H-Tieno[3,2-c]pirazol-5-il)metanol (F-6)
[000264] A uma solução de 1-acetil-1 H-tieno[3,2-c]pirazol-5- carboxilato de metila (F-5) (4,5 g, 20,0 mmol) em MeOH (30 ml) foi lentamente adicionado NaBFU (836 mg, 22,0 mmol). A mistura foi agitada na temperatura ambiente por 30 minutos e depois concentrada. O resíduo foi dissolvido em THF anidro (80 ml) e depois LÍAIH4 (1,5 g, 40,0 mmol) foi lentamente adicionado a 0°C. A mistura de reação foi agitada a 0°C por 30 minutos. A solução NH4CI aquosa foi adicionada às gotas para extinguir a reação. A mistura resultante foi filtrada e 0 filtrado foi extraído com acetato de etila. As camadas orgânicas resultantes foram lavadas com salmoura, secadas em Na2SO4 e concentrada a vácuo para dar 0 composto do título (2,9 g).
[000265] Cloreto de (1 H-Tieno[3,2-c]pirazol-5-il)metanamínio (F)
[000266] O Intermediário F foi preparado a partir de (1H-tieno[3,2- c]pirazol-5-il)metanol (F-6) seguindo os procedimentos similares para sintetizar o intermediário D a partir de D-3, como descrito acima.
[000267] Intermediário G e G’:
[000268] Ácido 1H-Tieno[3,2-c]pirazol-5-carboxílico (G-1)
[000269] A uma solução de 1-acetil-1H-tieno[3,2-c]pirazol-5- carboxilato de metila (F-5) (4,9 g, 21,8 mmol) em MeOH (15 ml) foi adicionada uma solução aquosa de KOH (6 N, 10 ml). A mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente por 2 horas e depois concentrada a vácuo. O HCI aquoso (6 N) foi adicionado até ajustar o pH até 5 a 6. Os precipitados foram coletados pela filtração para produzir o composto do título (3,0 g).
Figure img0013
[000270] 1 H-tieno[3,2-c]pirazol-5-carboxilato de metila (G-2)
[000271] A uma solução de ácido 1H-tieno[3,2-c]pirazol-5-carboxílico (G-1) (3,0 g, 17,9 mmol) em MeOH (50 ml) foi adicionado H2SO4 concentrado (0,3 ml). A mistura de reação foi agitada a refluxo por 60 horas. O solvente foi removido a vácuo. Acetato de etila foi adicionado para diluir à mistura. A mistura foi lavada com a solução aquosa NaHCOa, secada em Na2SO4 e concentrada a vácuo para produzir 0 composto do título (2,4 g).
[000272] 2-etil-2H-tieno[3,2-c]pirazol-5-carboxilato de metila (G-3) e 1-etil-1H-tieno[3,2-c]pirazol-5-carboxilato de metila (G’-3)
[000273] A uma solução de 1H-tieno[3,2-c]pirazol-5-carboxilato de metila (G-2) (760 mg, 4,2 mmol) em DMF (4 ml) foram adicionados bromoetano (915 mg, 8,3 mmol) e K2CO3 (1,7 g, 12,6 mmol). A mistura de reação foi agitada a 110°C por 3 horas em um tubo selado. Depois de esfriada até a temperatura ambiente, a mistura foi concentrada e purificada pela cromatografia para produzir dois produtos:
[000274] 2-etil-2H-tieno[3,2-c]pirazol-5-carboxilato de metila (351 mg) (G-3). MS (m/z) : 211 (M + 1)+.
[000275] 1-etil-1H-tieno[3,2-c]pirazol-5-carboxilato de metila (272 mg) (G’-3). MS (m/z) : 211 (M + 1)+.
[000276] Cloridreto de (2-etil-2H-tieno[3,2-c]pirazol-5-il)metanamínio (G)
[000277] O Intermediário G foi preparado a partir de 2-etil-2H- tieno[3,2-c]pirazol-5-carboxilato de metila (G-3) seguindo os procedimentos similares para sintetizar 0 intermediário D a partir de D- 2, como descrito acima. MS (m/z): 182 (M + 1)+.
[000278] Cloridreto de (1-etil-1H-tieno[3,2-c]pirazol-5-il)metanamina (G’)
[000279] O Intermediário G’ foi preparado a partir de 1-etil-1H- tieno[3,2-c]pirazol-5-carboxilato de metila (G’-3) seguindo os procedimentos similares para sintetizar 0 intermediário D a partir de D- 2, como descrito acima. MS (m/z): 182 (M + 1)+.
[000280] Intermediário H e H’:
Figure img0014
[000281] 1H-Pirrolo[2,3-b]piridino-2-carboxamida (H-2)
[000282] A uma solução de 1H-pirrolo[2,3-b]piridino-2-carboxilato de metila (H-1) (880 mg, 5,0 mmol) em MeOH (2 ml) foi adicionado NH3.H2O (6 ml). A reação foi aquecida a 80°C durante a noite. Depois sendo esfriada até a temperatura ambiente, a mistura foi concentrada a vácuo para produzir 0 composto do título (805 mg) como um sólido amarelo, que foi usado para a etapa seguinte sem outra purificação. MS (m/z): 162 (M + 1)+.
[000283] (1H-Pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)metanamina (H)
[000284] A uma solução de 1H-pirrolo[2,3-b]piridino-2-carboxamida (H-2) (805 mg, 5,0 mmol) em THF seco (10 ml) a 0°C sob 1 atmosfera de N2 foi lentamente adicionado LiAIH4 (570 mg, 15 mmol). A mistura foi agitada a 80°C durante a noite. A mistura foi depois esfriada até 0°C concentrada e depois purificada pela cromatografia em gel de sílica para produzir 0 composto do título (720 mg). MS (m/z): 148 (M + 1)+.
[000285] 1 -((2-(trimeti Isi I i l)etóxi)meti I)-1 H-pirrolo[2,3-b] pirid ino-2- carboxilato de metila (H’-1)
[000286] A uma solução de 1H-pirrolo[2,3-b]piridino-2-carboxilato de metila (H-1) (528 mg, 3 mmol) em THF seco (5 ml) a 0°C foi adicionado NaH (240 mg, 6 mmol). A reação foi agitada por 0,5 hora sob N2 e depois SEMCI (526 mg, 3 mmol) foi adicionado às gotas. A mistura foi agitada na temperatura ambiente por 2 horas. A H2O foi adicionada para extinguir a reação. A mistura resultante foi extraída com EtOAc. A camada orgânica foi secada em Na2SO4 e concentrada para produzir 0 composto do título (750 mg), que foi usado para a etapa seguinte sem purificação. MS (m/z): 307 (M + 1)+.
[000287] (1 -((2-(Trimetilsilil)etóxi)metil)-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-2- il)metanamina (H’)
[000288] O Intermediário H’ foi preparado a partir de 1-((2- (trimetilsilil)-etóxi)metil)-1 H-pirrolo[2,3-b]piridino-2-carboxilato de metila (H’-1) seguindo os procedimentos similares para sintetizar 0 intermediário D a partir de D-2, como descrito acima. MS (m/z) : 278 (M + 1)+.
[000289] Intermediário I:
Figure img0015
[000290] (1H-Pirrolo[3,2-b]piridin-2-il)metanamina (I)
[000291] O Intermediário I foi preparado a partir de 1H-pirrolo[3,2- b]piridino-2-carboxilato de metila (1-1) seguindo os procedimentos similares para sintetizar 0 intermediário H, como descrito acima. MS (m/z): 148 (M + 1)+.
[000292] Intermediário J:
Figure img0016
[000293] Tieno[2,3-b]piridina(J-:
[000294] A uma mistura vigorosamente agitada de 2-nitrotiofeno (J-1) (13 g , 0,1 mol) e ácido clorídrico concentrado (195 ml) foi adicionado estanho (25 g) a 0°C. Depois mais do estanho foi dissolvido, EtOH (70 ml) e ZnCh anidro (6 g) foi adicionado. A mistura foi aquecida até 85°C e depois tratada com malonaldeído bis(dietil acetal) (17,2 g , 0,078 mol) em EtOH (30 ml). A reação resultante foi mantida a 85°C por 1 hora, depois vertida em gelo (100 g ), basificada com NH3.H2O e extraída com DCM (75 ml x 3). As camadas orgânicas resultantes foram concentradas e purificadas pela cromatografia em gel de sílica para dar 0 composto do título. MS (m/z): 135 (M)+.
[000295] 3-Bromotieno[2,3-b]piridina (J-3)
[000296] Bromo (2,08 g ,13 mmol) foi adicionado às gotas a uma mistura de tieno[2,3-b]piridina (J-2) (1,35 g, 10 mmol), monoidrogeno ortofosfato de dipotássio (940 mg, 5,4 mmol), bicarbonato de sódio (840 mg 10 mmol) e sulfato de magnésio (2,0 g, 16,7mmol) em clorofórmio (40 ml) que foram agitados a refluxo por 16 horas, a mistura resultante foi agitada sob refluxo por 24 horas, depois filtrada e lavada com DCM. O filtrado foi concentrado e purificado pela cromatografia. MS (m/z): 214 (M + 1)+.
[000297] Tieno[2,3-b]piridino-3-carbonitrila (J-4)
[000298] A uma solução agitada de 3-bromotieno[2,3-b]piridina (J-3) (107 mg, 0,5 mmol) e CuCN (60 mg , 0,67 mmol) em DMF anidro(4 ml) foi adicionado Pd(PPhs)4 (57 mg, 0,05 mmol). A reação foi desgaseificada com nitrogênio e agitada a 120°C por 5 horas. Depois de esfriar a mistura foi concentrada e purificado pela cromatografia para produzir o composto do título. MS (m/z): 161 (M + 1)+.
[000299] Tieno[2,3-b]piridin-3-ilmetanamina (J)
[000300] A uma solução de tieno[2,3-b]piridino-3-carbonitrila (J-4) (320 mg, 2 mmol) em NHs.EtOH (25 ml) foi adicionado Raney/Ni (cerca de 300 mg). A reação foi desgaseificada com hidrogênio e agitada na temperatura ambiente por 2 horas. Depois a mistura foi filtrada e o filtrado foi concentrada para dar o composto do título, que foi usado para a etapa seguinte sem purificação. MS (m/z): 165 (M + 1)+.
[000301] Intermediário K:
Figure img0017
[000302] H-lmidazo[1,2-a]piridino-6-carbonitrila (K-2)
[000303] A uma solução de 6-aminonicotinonitrila (K-1) (4,0 g, 33,6 mmol) em EtOH anidro (160 ml) foi adicionado 2-cloroacetaldeído (40 % em H2O, 27,5 ml, 168 mmol). A reação foi submetida ao refluxo por 4 horas e depois concentrada. O resíduo resultante foi dissolvido em água e ajustado até 0 pH > 7 com uma solução saturada de NaHCOs. O precipitado foi coletado e secado para produzir 0 composto do título (4,80 g).
[000304] (H-lmidazo[1,2-a]piridin-6-il)metanamina (K)
[000305] O Intermediário K foi preparado a partir de H-imidazo[1,2- a]piridino-6-carbonitrila (K-2) seguindo os procedimentos similares para sintetizar 0 intermediário J a partir de J-4, como descrito acima.
[000306] Intermediário L:
Figure img0018
[000307] [1,2,4]triazolo[ 1,5-a]piridino-6-carbonitrila (L-2)
[000308] A uma solução agitada de 6-aminonicotinonitrila (L-1) (8,7 g, 73 mmol) em DMF (35 ml) foi adicionado N,N-dimetilformamida dimetil acetal (35 ml, 294 mmol). A mistura de reação foi aquecida até 130°C durante a noite. Depois de esfriada até a temperatura ambiente, os voláteis foram removidos sob pressão reduzida para produzir 0 intermediário desejado N’-(5-cianopiridin-2-il)-N,N-dimetilformamidina.
[000309] A uma solução esfriada com gelo, agitada do produto acima em metanol (200 ml) e piridina (11,5 ml, 143 mmol) foi adicionado ácido hidroxilamino-O-sulfônico (11,3 g, 100 mmol). A mistura de reação foi deixada aquecer até a temperatura ambiente e foi agitada durante a noite. Depois os voláteis foram removidos sob pressão reduzida e o resíduo foi particionado entre solução aquosa de bicarbonato de sódio e acetato de etila. A camada aquosa foi ainda extraída com acetato de etila. As camadas orgânicas resultantes foram lavadas sequencialmente com água e salmoura, secadas em Na2SO4 anidro, filtradas e concentradas. O resíduo resultante foi purificado pela cromatografia em gel de sílica para dar o composto do título (5,5 g). MS (m/z): 145 (M + 1)+.
[000310] [1,2,4]Triazolo[1,5-a]piridin-6-ilmetanamina (L)
[000311] O Intermediário L foi preparado a partir de [1,2,4]triazolo[1,5-a]piridino-6-carbonitrila (L-2) seguindo os procedimentos similares para sintetizar o intermediário J a partir de J- 4, como descrito acima .
[000312] Intermediário M:
Figure img0019
[000313] Pirazolo[1,5-a]pirimidin-5-ilmetanamina (M)
[000314] O Intermediário M foi preparado a partir de pirazolo[1,5- a]pirimidino-5-carbonitrila (M-1) seguindo os procedimentos similares para sintetizar o intermediário J a partir de J-4, como descrito acima . MS (m/z) : 149 (M + 1)+.
[000315] Intermediário N:
Figure img0020
[000316] O Intermediário N foi preparado a partir do ácido quinolino- 6-carboxílico como descrito na US 2007/ 0265272.
[000317] Intermediário O:
Figure img0021
[000318] Cloreto de quinolino-6-carbonila (0-2)
[000319] A uma mistura do ácido quinolino-6-carboxílico (0-1) (2,0 g, 11,5 mmol) em CH2CI2 (250 ml) foram adicionadas 3 gotas de DMF a 0°C, agitadas por cloreto de oxalila (7,3 g, 57,5 mmol) às gotas. A reação resultante foi agitada na temperatura ambiente durante a noite e depois concentrada para produzir 0 composto do título (2,2 g).
[000320] Quinolino-6-carboxamida (0-3)
[000321] A uma solução de cloreto de quinolino-6-carbonila (0-2) (2,2 g, 10,5 mmol) em THF (100 ml) foi adicionada amónia (5 ml) a 0°C. A mistura foi agitada na temperatura ambiente por 1 hora, depois concentrada e lavada com água (15 ml) para produzir 0 composto do título (1,5 g). MS (m/z) : 173 (M + 1)+.
[000322] Quinolino-6-carbonitrila (O-4)
[000323] A uma mistura de quinolino-6-carboxamida (O-3) (1,2 g, 7,2 mmol) e trietilamina (2,2 g, 21,8 mmol) em DCM (50 ml) a 0°C foi adicionado anidrido do ácido trifluoroacético (1,9 g, 8,9 mmol). A reação foi agitada por 10 minutos a 0°C, depois extinta com água. A mistura resultante foi extraída com DCM. A camada orgânica foi secada em Na2SO4 anidro e concentrado para produzir 0 composto do título desejado (1,0 g). MS (m/z): 154 (M)+.
[000324] 1-(Quinolin-6-il)ciclopropanamina (O)
[000325] O brometo de etil magnésio (7,7 mmol, 3 M em éter etílico) foi adicionado a uma solução de quinolino-6-carbonitrila (0-4) (540 mg, 3,5 mmol) e Ti(0i-Pr)4 (3,9 mmol, 1,16 ml) em Et2Ü (15 ml) a -70°C. A solução amarela resultante foi agitada por 10 minutos, aquecida até a temperatura ambiente em 1,5 hora e depois foi tratada com BFa.0Et2 (7 mmol, 0,88 ml). A mistura resultante foi agitada por 1 hora. Depois HCI 1 N aquoso (11 ml) e éter etílico (40 ml) foram adicionados, agitados por NaOH (10 % aq, 30 ml). A mistura foi extraída com éter etílico. As camadas do éter etílico combinadas foram secadas em Na2SO4 anidro, filtradas e concentradas a vácuo para produzir o composto do título bruto, que foi usado para a etapa seguinte sem outra purificação. MS (m/z): 185 (M + 1)+.
[000326] Intermediário P
Figure img0022
[000327] 6-Bromo-7-fluoroquinolina e 6-bromo-5-fluoroquinolina (P-2)
[000328] Uma mistura de 4-bromo-3-fluoroanilina (P-1) (5,7 g, 30 mmol), propano-1,2,3-triol (11,04 g, 120 mmol), FeSCUJI-hO (1,92 g, 6,9 mmol) e nitrobenzeno (2,22 g, 18 mmol) foi agitada na temperatura ambiente por 10 minutos, depois H2SO4 concentrado (9,7 g, 9,9 mmol) foi adicionado. A mistura resultante foi agitada ao refluxo por 7 horas. Depois de esfriar até a temperatura ambiente, a reação foi vertida em água, basificada com NH3 H2O até 0 pH cerca de 8 e extraída com DCM. A camada orgânica combinada foi purificada pela cromatografia em gel de sílica (eluída com Pet/EtOAc = 15/1) para produzir a mistura do composto do título. 6,78 g. MS (m/z): 226 (M + 1)+.
[000329] (7-Fluoroquinolin-6-il)metanamina e (5-fluoroquinolin-6- il)metanamina (P)
[000330] Estes compostos foram preparados a partir de 6-bromo-7- fluoro-quinolina e 6-bromo-5-fluoroquinolina (P-2) seguindo os procedimentos similares para sintetizar o Intermediário J a partir de J- 3, como descrito acima. MS (m/z): 177 (M + 1)+.
[000331] Intermediário Q:
Figure img0023
[000332] 5-Clorotiazolo[5,4-b]piridin-2-amina (Q-2)
[000333] Ao ácido acético glacial (125 ml) pré-esfriado até 5°C foram adicionados tiocianato de potássio (93 g, 961 mmol) e 6-cloropiridin-3- amina (Q-1) (15 g, 117 mmol). A mistura foi colocada em uma mistura congelante de gelo e sal e saturada, enquanto 10 ml de bromo em ácido acético glacial (30 ml) foram adicionados a partir de um funil de adição em uma taxa tal que a temperatura nunca se eleve além de 0°C. Todo o bromo que foi adicionado, a solução foi agitada por um adicional de 2 horas a 0°C e na temperatura ambiente durante a noite. A água (60 ml) foi adicionada rapidamente e a pasta fluida mantida a 90°C foi filtrada quente. A torta de filtro laranja foi colocada no frasco de reação. O ácido acético glacial (60 ml) foi adicionado ao frasco. A mistura no frasco foi mantida a 85°C foi filtrada quente mais uma vez. Os filtrados combinados foram esfriados e neutralizados com solução de amónia concentrada até o pH 6. Um precipitado foi coletado como o composto do título (19 g). MS (m/z): 186 (M + 1)+.
[000334] 3-Amino-6-cloropiridino-2-tiol (Q-3)
[000335] 5-Clorotiazolo[5,4-b]piridin-2-amina (Q-2) (19 g,103 mmol) que contém sulfato de sódio (2 g) foi submetida ao refluxo em solução aquosa a 20 % de hidróxido de sódio (150 ml) durante a noite. Os sólidos foram completamente dissolvidos depois de 1 hora, depois de esfriada até a temperatura ambiente. A solução foi neutralizada com ácido fórmico. Um precipitado foi coletado pela filtração como o composto do título (16,4 g).
[000336] 5-Clorotiazolo[5,4-b]piridina (Q-4)
[000337] 3-Amino-6-cloropiridino-2-tiol (Q-3) (16,4 g, 103 mmol) em ácido fórmico (80 ml) foi submetido ao refluxo a 110°C por 2 horas. A mistura de reação foi esfriada e neutralizada com amónia concentrada até o pH 7. Um precipitado foi coletado pela filtração como o composto do título (14,5 g). MS (m/z): 171 (M + 1)+.
[000338] Tiazolo[5,4-b]piridino-5-carbonitrila (Q-5)
[000339] A um frasco com tampa de rosca de 8 ml equipado com uma barra agitadora magnética foi adicionado 5-clorotiazolo[5,4- b]piridina (Q-4) (460 mg, 2,7 mmol), Zn(CN)2 (316 mg, 2,7 mmol), Pd2(dba)3 (123 mg, 0,13 mmol), DPPF (150 mg, 0,27 mmol) e DMF (5 ml, úmido, que contém 1 % de H2O). O frasco foi refluxado com nitrogênio, depois selado com a tampa de rosca. A mistura foi agitada a 120°C for durante a noite e depois concentrado a vácuo. O resíduo resultante foi purificado pela cromatografia em gel de sílica para dar 0 composto do título (151 mg). Tiazolo[5,4-b]piridin-5-ilmetanamina (Q)
[000340] O Intermediário Q foi preparado a partir de tiazolo[5,4- b]piridino-5-carbonitrila (Q-5) seguindo os procedimentos similares para sintetizar 0 intermediário J a partir de J-4, como descrito acima . MS (m/z) : 166 (M + 1)+.
[000341] Intermediário R:
Figure img0024
[000342] 2-(4-cloropiridin-3-ilamino)-2-oxoacetato de etila (R-2)
[000343] A uma solução de 4-cloropiridin-3-amina (R-1) (5 g, 38,9 mmol) em THF (100 ml) foi adicionado EtsN (4,72 g, 6,5 ml, 46,7 mmol), agitado por 2-cloro-2-oxoacetato de etila (5,84 g, 4,78 ml, 42,8 mmol) em THF (5 ml) às gotas a 0oC. A mistura resultante foi agitada na temperatura ambiente por 1 hora e depois concentrada a vácuo. O resíduo resultante foi dissolvido em EtOAc e lavado com NaHCOs aquoso saturado. A camada orgânica foi separada, secada em Na2SO4 e concentrada para dar o composto do título, que foi usado para a etapa seguinte sem outra purificação. MS (m/z): 229 (M + 1)+.
[000344] Tiazolo[4,5-c]piridino-2-carboxilato de etila (R-3)
[000345] Uma solução de 2-(4-cloropiridin-3-ilamino)-2-oxoacetato de etila (R-2) (8 g, 35 mmol) e Reagente de Lawesson (8,5 g, 21 mmol) em tolueno (100 ml) foram submetidos ao refluxo por 2 horas e depois concentrados a vácuo. O resíduo foi purificado pela cromatografia em gel de sílica para dar o composto do título. MS (m/z): 209 (M + 1)+.
[000346] Tiazolo[4,5-c]piridin-2-ilmetanol (R-4)
[000347] A uma solução de tiazolo[4,5-c]piridino-2-carboxilato de etila (R-3) (5 g, 24 mmol) em Etanol (100 ml) foi adicionado NaBH4 (0,9 g, 24 mmol) em porções a 0o C. A suspensão foi agitada na temperatura ambiente por 1 hora e depois concentrada. O resíduo resultante foi dissolvido em EtOAc, lavado com água. A camada orgânica foi separada, secada em Na2SO4, concentrada a vácuo e purificada pela cromatografia em gel de sílica para dar o composto do título. MS (m/z): 167 (M + 1)+.
[000348] Tiazolo[4,5-c]piridin-2-ilmetanamina (R)
[000349] O Intermediário R foi preparado a partir de tiazolo[4,5- c]piridin-2-ilmetanol (R-4) seguindo os procedimentos similares para sintetizar o intermediário A partir de A-3, como descrito acima . MS (m/z): 165 (M)+.
[000350] Intermediário S:
Figure img0025
[000351] N-(2-Cloropiridin-3-il)acetamida (S-2)
[000352] A uma mistura de 3-cloropiridin-2-amina (S-1) (12,8 g, 100 mmol) e EtaN (3 ml) em DCM seco (50 ml) foi adicionado cloreto de acetila (8 ml) às gotas. A reação foi agitada na temperatura ambiente durante a noite, depois ajustada até o pH cerca de 7 com uma solução aquosa de NaHCOa e extraída com DCM. A camada orgânica foi lavada com água, secada em Na2SO4 e concentrada para produzir o composto do título (17,1 g). MS (m/z): 171,6 (M + 1)+.
[000353] 2-Metiltiazolo[5,4-b]piridina (S-3)
[000354] O Intermediário S-3 foi preparado a partir de N-(2- cloropiridin-3-il)acetamida (S-2) seguindo os procedimentos similares para sintetizar o intermediário R-3 a partir de R-2, como descrito acima . MS (m/z): 151,6 (M + 1)+.
[000355] 2-(Bromometil)tiazolo[5,4-b]piridina (S-4)
[000356] O Intermediário S-4 foi preparado a partir de 2- metiltiazolo[5,4-b]-piridina (S-3) seguindo os procedimentos similares para sintetizar o intermediário B-5 a partir de B-4, como descrito acima.
[000357] Tiazolo[5,4-b]piridin-2-ilmetanamina (S)
[000358] O Intermediário S foi preparado a partir de 2- (bromometil)tiazolo[5,4-b]piridina (S-4) seguindo o procedimento similar para sintetizar o intermediário C a partir de C-5, como descrito acima. MS (m/z) : 166 (M + 1)+
[000359] Intermediário T e T’
Figure img0026
[000360] benzo[d]tiazol-6-carboxilato de metila (T-2)
[000361] O Intermediário T2 foi preparado a partir do ácido benzo[d]tiazol-6-carboxílico (T-1) seguindo os procedimentos similares para sintetizar o intermediário F-2 a partir de F-1, como descrito acima.
[000362] Benzo[d]tiazol-6-ilmetanamina (T)
[000363] O Intermediário T foi preparado a partir de benzo[d]tiazol-6- carboxilato de metila (T-2) seguindo os procedimentos similares para sintetizar o intermediário D a partir de D-2, como descrito acima. MS (m/z): 165 (M + 1)+.
[000364] 1-(Benzo[d]tiazol-6-il)etanamina (T)
[000365] O Intermediário T’ foi preparado a partir do ácido benzo[d]tiazol-6-carboxílico (T-1) seguindo os procedimentos similares para sintetizar o intermediário D’-5 a partir de D’-1, como descrito acima e o intermediário D a partir de D-4 como descrito acima. . MS (m/z): 179 (M + 1)+.
[000366] Síntese do ácido bórico ou intermediários de éster:
[000367] Intermediário U
Figure img0027
[000368] Metanossulfonato de tetraidro-2H-piran-4-ila (U-2)
[000369] A uma mistura de tetraidro-2H-piran-4-ol (U-1) (1,02 g, 10 mmol) e EtsN (1 ml) em DCM seco (20 ml) foi adicionado MsCI (2 ml) às gotas. A reação foi agitada na temperatura ambiente por 1 hora, depois lavada com água. A camada orgânica foi separada, secada em Na2SO4 e concentrada para produzir o composto do título (1,8 g).
[000370] 4-Bromo-1-(tetraidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazol (U-3)
[000371] A mistura de metanossulfonato de tetraidro-2H-piran-4-ila (U-2) (1,8 g, 10 mmol), 4-bromo-1H-pirazol (1,46 g, 10 mmol) e K2CO3 (1,4 g, 10 mmol) em DMF (10 mmol) foi agitada a 80°C durante a noite, depois purificada pela cromatografia para produzir 0 composto do título (861 mg). MS (m/z): 231 (M + 1)+.
[000372] 1-(Tetraidro-2H-piran-4-il)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)-1 H-pirazol (U)
[000373] A uma mistura de 4-bromo-1-(tetraidro-2H-piran-4-il)-1H- pirazol (U-3) (1,13 g, 4,48 mmol), 4,4,5,5-tetrametil-2-(4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1,3,2-dioxaborolane (861 mg, 3,73 mmol) e KOAc (12,43 g, 12,68 mmol) em DMSO (5 ml) foi adicionado Pd (dppf)Ch (172 mg, 0,21 mmol) sob N2. A mistura foi agitada durante a noite a 80°C sob N2. Depois esfriada até a temperatura ambiente, a mistura de reação foi vertida em água e extraída com EtOAc. A fase orgânica foi separada, concentrada a vácuo e depois purificada pela cromatografia para produzir 0 composto do título (170 mg). MS (m/z) : 279 (M + 1)+.
[000374] Intermediário V
Figure img0028
[000375] 1 -Eti l-4-(4,4,5,5-tetrameti I-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1 Id- pi razo I (V)
[000376] A uma solução de 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan- 2-il)-1 H-pirazol (V-1) (3 g, 15 mmol) em DMF (6 ml) foram adicionados bromoetano (3,24 g, 30 mmol) e K2CO3 (4,26 g, 30 mmol). A mistura de reação foi agitada a 60°C durante a noite, depois diluída com EtOAc, lavada com água e depois salmoura. A camada orgânica foi separada, depois secada em Na2SO4 e concentrada para produzir 0 composto do título (3,40 g). MS (m/z): 223 (M + 1)+.
[000377] Intermediário W
Figure img0029
[000378] 2-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1 H-pirazol-1 - il)ciclopentanono (W-1)
[000379] O Intermediário W-1 foi preparado a partir de 2- clorociclopentanona (1,06 g, 9 mmol) seguindo os procedimentos similares de sintetizar 0 intermediário (V), como descrito acima. MS (m/z) : 277 (M + 1)+.
[000380] 2-(4-(4,4,5,5-Tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1 H-pirazol- 1-il)ciclopentanol (W)
[000381] A uma solução de 2-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)-1 H-pirazol-1-il)ciclopentanona (W-1) (550 mg, 2 mmol) em metanol (5 ml) foi adicionado NaBH4 (150 mg, 4 mmol). A reação foi agitada na temperatura ambiente por 1 hora. O solvente foi removido a vácuo e o resíduo foi extraído com EtOAc, lavado com água e purificado pela cromatografia em gel de sílica para produzir o composto do título (200 mg). MS (m/z): 279 (M + 1)+.
[000382] Intermediário X
Figure img0030
[000383] Este intermediário foi preparado a partir de 4-bromo-1H- pirazol como descrito na US 2007/ 0265272.
[000384] Outros ácidos ou ésteres pirazol bóricos foram preparados de acordo com os procedimentos dos intermediários (U-X)
[000385] Intermediário Y:
[000386] 2-(2,4-Dinitrofenóxi)isoindolino-1,3-diona (Y-2)
[000387] A uma suspensão de 2-hidroxiisoindolino-1,3-diona (20,0 g, 0,12 mol) em acetona (400 ml) foi adicionado EtsN (14,9 g, 0,15 mol) , a mistura foi agitada na temperatura ambiente até que a mesma se tornasse uma solução homogênea, depois 1-bromo-2,4-dinitrobenzeno Y-1 (30,2 g, 0,12 mol) foi adicionado. A reação foi agitada na temperatura ambiente por 3 horas, depois vertida em água gelada, o precipitado resultante foi filtrado e lavado três vezes com MeOH frio, secado a vácuo para produzir o composto do título (38,1 g).
Figure img0031
[000388] 2-(2,4-Dinitrofenil)hidroxilamina (Y-3)
[000389] A uma solução de 2-(2,4-dinitrofenóxi)isoindolino-1,3-diona Y-2 (20,0 g, 60,7 mmol) em CH2CI2 (400 ml) foi adicionada uma solução de hidrato de hidrazina (10,0 ml, 85 %, 177 mmol) em MeOH (60 ml) a 0°C. A mistura de reação foi agitada a 0°C por 6 horas, depois tratada com HCI aquoso frio (1 N, 400 ml). A mistura resultante foi rapidamente filtrada e lavada com MeCN. O filtrado foi transferido em um funil. A fase orgânica foi separada. A camada aquosa foi extraída com CH2CI2. As camadas orgânicas resultantes foram secadas em Na2SÜ4 anidro, depois concentrada para produzir 0 composto do título (7,9 g). MS (m/z): 183 (M -16)'.
[000390] 2,4-dinitrofenolato de 1 -amino-4-((terc-butildimetilsililóxi) metil)piridínio (Y-4)
[000391] A uma solução de piridin-4-ilmetanol (21,8 g, 0,20 mol) em CH2CI2 (200 ml) foram adicionados EtaN (30,0 g, 0,30 mmol) e TBSCI (45,0 g, 0,30 mmol) a 0°C. A mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente por 4 horas, depois extinta com água. A fase orgânica foi separada e a camada aquosa foi extraída com CH2CI2. As camadas orgânicas resultantes foram lavadas com salmoura, secadas em Na2SO4 e concentradas. O resíduo foi purificado pela cromatografia em gel de sílica para produzir 4-((terc- butildimetilsililóxi)metil)-piridina.
[000392] Uma mistura de 4-((terc-butildimetilsililóxi)metil)piridina (8,9 g, 39,7 mmol) e O-(2,4-dinitrofenil)hidroxilamina Y-3 (7,9 g, 39,7 mmol) em MeCN (27 ml) foi agitada a 40°C por 24 horas, depois concentrada para produzir 0 composto do título (17,1 g ), usado na etapa seguinte sem outra purificação. MS (m/z): 239 (M -183)+.
[000393] 5-((terc-butildimetilsililóxi)metil)pirazolo[1,5-a]piridino-3- carboxilato de metila (Y-5)
[000394] A uma solução de 2,4-dinitrofenolato de 1-amino-4-((terc- butildimetil-sililóxi)metil)piridínio Y-4 (13,4 g, 31,6 mmol) em DMF (60 ml) foram adicionados propiolato de metila (2,7 g, 31,6 mmol) e K2CO3 (6,5 g, 47,4 mmol). A reação foi agitada na temperatura ambiente por 24 horas, depois tratada com água. A mistura resultante foi extraída com acetato de etila (100 ml x 3), as camadas orgânicas resultantes foram lavadas com água, salmoura e secadas em Na2SO4, depois concentradas a vácuo, 0 resíduo foi purificado pela cromatografia em gel de sílica para produzir 0 composto do título (2,9 g). MS (m/z) : 321 (M + 1)+.
[000395] 5-(hidroximetil)pirazolo[1,5-a]piridino-3-carboxilato de metila (Y-6)
[000396] A uma solução de 5-((terc-butildimetilsililóxi)metil)pirazolo [1,5-a]-piridino-3-carboxilato de metila Y-5 (2,9 g, 9,1 mmol) em THF seco (20 ml) foi adicionado TBAF (3,5 g, 13,7 mmol). A mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente por 10 minutos, depois tratada com acetato de etila. A mistura resultante foi lavada com salmoura, secada em Na2SO4 e concentrada para produzir 0 composto do título (1,9 g).
[000397] Pirazolo[1,5-a]piridin-5-ilmetanol (Y-7)
[000398] Uma suspensão de 5-(hidroximetil)pirazolo[1,5-a]piridino-3- carboxilato de metila Y-6 (1,9 g, 9,1 mmol) em 40 % de H2SO4 foi agitado a 80°C por 24 horas, depois neutralizada com NaOH 3 N até 0 pH = 7 a 8. A mistura resultante foi extraída com acetato de etila. As camadas orgânicas resultantes foram lavadas com salmoura, secadas em Na2SO4 e concentradas. O resíduo foi purificado pela cromatografia em gel de sílica para produzir o composto do título (1,1 g). MS (m/z): 149 (M + 1)+.
[000399] Intermediário (Y)
[000400] O Intermediário Y foi preparado a partir de pirazolo[1,5- a]piridin-5-ilmetanol (Y-7) seguindo os procedimentos similares para sintetizar o intermediário D a partir de D-3.
[000401] Intermediário Z
[000402] H-imidazo[1,2-a]piridino-6-carboxilato de metila (Z-2)
Figure img0032
[000403] A uma solução de Z-1 (9,0 g, 59,21 mmol) em EtOH anidro (160 ml) foi adicionado cloroacetaldeido (40 % em H2O, 48,6 ml, 296 mmol). A mistura de reação foi submetida ao refluxo por 4 horas, depois concentrada. O resíduo foi dissolvido em água e ajustado até 0 pH > 7 com uma solução saturada de NaHCOs, extraída com EtOAc e purificada pela cromatografia em gel de sílica para produzir 0 composto do título (6,60 g). MS (m/z): 177 (M + 1)+.
[000404] N-Metóxi-N-metilH-imidazo[1,2-a]piridino-6-carboxamida (Z- 3)
[000405] A uma mistura de Z-2 (5,0 g, 28,4 mmol) e cloreto de N- metoximetanamina (5,54 g, 56,8 mmol) em THF seco (50 ml) a -20°C sob N2 foi adicionado isopropil magnésio (56,8 ml, 113,6 mmol) em 30 minutos. A mistura resultante foi agitada a -20°C por 30 minutos, depois extinta com a solução a 20 % de NH4CI e extraída com EtOAc (50 ml x 3). As camadas orgânicas resultantes foram secadas em Na2SO4, concentradas e purificadas pela cromatografia em gel de sílica para produzir 0 composto do título (3,0 g). MS (m/z) : 206 (M + 1)+.
[000406] 1-(H-imidazo[1,2-a]piridin-6-il)etanamina (Z)
[000407] O mesmo foi preparado a partir de composto Z-3 seguindo os procedimentos similares para sintetizar o intermediário D’ a partir de D’-2.
[000408] Intermediário 1
Figure img0033
[000409] Ácido imidazo[1,2-b]piridazino-6-carboxílico (1-2)
[000410] A uma mistura de ácido 6-aminopiridazino-3-carboxílico (1- 1) (1,39 g, 10 mmol) em Etanol em um frasco selado foi adicionado 2- cloroacetaldeido (4 ml, 40 % aquoso). A mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente por 5 minutos, depois aquecida a 100°C durante a noite. Depois de esfriada até a temperatura ambiente, a mistura foi concentrada para produzir o composto do título (1,63 g). MS (m/z) : 164 (M + 1)+
[000411 ] lmidazo[1,2-b]piridazino-6-carboxilato de metila (1-3)
[000412] A uma mistura de ácido imidazo[1,2-b]piridazino-6- carboxílico (1-2) (1,63 g, 10 mmol) em SOCh (15 ml) foram adicionadas 10 gotas de DMF na temperatura ambiente. A solução resultante foi aquecida ao refluxo por 3 horas. Depois de esfriada até a temperatura ambiente, a reação foi concentrada e 0 sólido resultante foi dissolvido em metanol e agitado por um tempo, depois tratado com um solução aquosa saturada de NaHCOs até 0 pH 7. A mistura foi purificada pela cromatografia em gel de sílica para produzir 0 composto do título (891 mg). MS (m/z): 178 (M + 1)+
[000413] lmidazo[1,2-b]piridazin-6-ilmetanol (1-4)
[000414] A uma solução de imidazo[1,2-b]piridazino-6-carboxilato de metila (1-3) (891 mg, 5,03 mmol) em Etanol (25 ml) foi adicionado NaBH4 (420 mg, 11,1 mmol) na temperatura ambiente. A suspensão foi agitada na temperatura ambiente por 2 horas. A mistura de reação foi concentrada a vácuo. O resíduo foi purificado pela cromatografia em gel de sílica para produzir o composto do título (630 mg). MS (m/z) : 150 (M + 1)+
[000415] lmidazo[1,2-b]piridazin-6-ilmetanamina (Intermediário 1)
[000416] O Intermediário 1 foi preparado a partir de imidazo[1,2- b]piridazin-6-ilmetanol (1-4) seguindo os procedimentos similares ao procedimento do intermediário D a partir de D-3. MS (m/z) : 149 (M +
[000417] Intermediário 2
Figure img0034
[000418] Pirazolo[1,5-a]pirimidino-5-carbonitrila (2-2)
[000419] A uma mistura de 5-cloropirazolo[1,5-a]pirimidina (2-1) (1,0 g, 6,45 mmol) e Zn(CN)2 (770 mg, 6,58 mmol) em DMF seco (20 ml) enxaguada por N2 foi adicionado Pd(PPh3)4 (400 mg, 3,46 mmol). A mistura de reação foi agitada a 110°C durante a noite. Depois de esfriada até a temperatura ambiente, a solução foi concentrada e purificada pela cromatografia em gel de sílica para produzir o composto do título (620 mg)
[000420] Pirazolo[1,5-a]pirimidin-5-ilmetanamina (Intermediário 2)
[000421] A uma solução de pirazolo[1,5-a]pirimidino-5-carbonitrila (2- 2) (620 mg, 4,31 mmol) em NH3 em MeOH (5 ml) foi adicionado Ni de Raney (100 mg). A mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente por 3 horas sob H2. A mistura foi filtrada e o filtrado foi concentrado para produzir o composto do título (600 mg). MS (m/z) : 149 (M + 1)+.
[000422] Intermediário 3 (3-1)
[000423] A uma solução de 1-(piridin-4-il)etanona (100 mg, 0,32 mmol) dissolvida em CH3CN (3 ml) foi adicionado Y-3 (180 mg, 0,9 mmol). A mistura de reação foi aquecida até 40°C e agitada a 40°C por 24 horas. O solvente foi removido a vácuo. O resíduo foi usado na etapa seguinte sem outra purificação (225 mg).
Figure img0035
[000424] 5-acetilpirazolo[1,5-a]piridino-3-carboxilato de metila (3-2)
[000425] A uma mistura de (3-1) (100 mg, 0,31 mmol) e K2CO3 (60 mg, 0,43 mmol) em DMF (1 ml) foi adicionado propiolato de metila (29 mg, 0,34 mmol) às gotas. A mistura de reação foi agitada vigorosamente na temperatura ambiente por 24 horas. A suspensão foi filtrada. O filtrado foi concentrado. O resíduo resultante foi dissolvido em Et2O e lavado com água. A camada orgânica foi separada, concentrada e purificada pela cromatografia em gel de sílica para produzir 0 composto do título (20 mg). MS (m/z): 219 (M + 1)+.
[000426] 1-(Pirazolo[1,5-a]piridin-5-il)etanona (3-3)
[000427] Uma suspensão de 5-acetilpirazolo[1,5-a]piridino-3- carboxilato de metila (3-2) (90 mg, 0,41 mmol) dissolvida em 50 % de H2SO4 (2 ml) foi agitada a 80°C por 3 horas. Depois de esfriada até 0°C, a solução foi tratada com NaOH 5 N solução e depois extraída com Et2O. A camada orgânica foi separada, secada, concentrada e purificada pela cromatografia cintilante para produzir o composto do título (25 mg).
[000428] 1-(Pirazolo[1,5-a]piridin-5-il)etanamina (Intermediário 3)
[000429] O Intermediário 3 foi preparado a partir de 1-(pirazolo[1,5- a]piridin-5-il)etanona (3-3) seguindo os procedimentos similares aos procedimentos do intermediário D’ a partir de D’-3. MS (m/z): 162 (M + 1)+.
[000430] Intermediário 4
Figure img0036
[000431] N-(4-(Clorometil)piridin-2-il)-N’-hidroxiformimidamida (4-2)
[000432] A uma solução de 4-(clorometil)piridin-2-amina (4-1) (1,56 g, 8,7 mmol) em propan-2-ol (15 ml) foi adicionado DMF-DMA (1,56 ml, 11,3 mmol) na temperatura ambiente sob N2. A mistura de reação foi aquecida até 90°C por 3 horas. Depois de esfriada até 50°C, a mistura foi tratada com NH2OH.HCI (0,781 g, 11,3 mmol), depois agitada a 50°C durante a noite. Depois de esfriada até a temperatura ambiente, a mistura foi concentrada e purificada pela cromatografia em gel de sílica para produzir 0 composto do título (820 mg) .MS (m/z) : 186 (M + 1)+.
[000433] 7-(Clorometil)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina (4-3)
[000434] A uma solução de N-(4-(clorometil)piridin-2-il)-N’-hidróxi- formamidamida (4-2) (820 mg, 4,4 mmol) em THF anidro (5 ml)esfriada até 0°C foi adicionado TFAA (1,1 g, 5,28 mmol) às gotas sob N2. A mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente por 3 horas. Depois a mistura foi tratada com NaHCCh aquoso até 0 pH 8, concentrada e purificada pela cromatografia em gel de sílica para produzir o composto do título (400 mg). MS (m/z): 168 (M + 1)+.
[000435] 7-(Azidometil)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina(4-4)
[000436] A uma solução de 7-(clorometil)-[1,2,4]triazolo[ 1,5-a]piridina (4-3) (400 mg, 2,4 mmol) em DMF seco (5 ml) foi adicionado NaNs (250 mg, 3,6 mmol) sob N2. A mistura de reação foi agitada a 80°C por 2 horas, depois extinta com 0 Na2S20a aquoso A mistura resultante foi extraída com EtOAc, secada em Na2SO4 e concentrada para produzir o composto do título (340 mg), que foi usado na etapa seguinte sem outra purificação. MS (m/z): 175 (M + 1)+.
[000437] [1,2,4]Triazolo[1,5-a]piridin-7-ilmetanamina (Intermediário 4)
[000438] A uma solução de 7-(azidometil)-[1,2,4]triazolo[1,5- a]piridina (4-4) (340 mg, 1,9 mmol) em metanol (20 ml) foi adicionado Pd/C (30 mg) . A mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente sob H2 (1 atm) por 2 horas. A mistura foi filtrada para remover o Pd/C. O filtrado foi concentrado para produzir 0 composto do título (300 mg) MS (m/z): 149 (M + 1)+.
[000439] Intermediário 5
Figure img0037
[000440] lmidazo[1,2-a]pirazino-6-carbonitrila (5-2)
[000441] A uma solução de 5-aminopirazino-2-carbonitrila (5-1) (350 mg, 2,92 mmol) em Etanol (15 ml) foi adicionado 2-cloroacetaldeido (4 ml, 40 % em água). A mistura foi agitada a 110°C durante a noite. A solução foi concentrada, depois purificada pela cromatografia em gel de sílica para produzir o composto do título (280 mg). MS (m/z) : 145,1 (M + H)+.
[000442] lmidazo[1,2-a]pirazin-6-ilmetanamina (Intermediário 5)
[000443] A uma solução de imidazo[1,2-a]pirazino-6-carbonitrila (5-1) (180 mg, 1,25 mmol) em metanol (15 ml) foram adicionados níquel de Raney (pasta fluida em água, 150 mg) e amónia 1 N. A mistura de reação foi agitada sob H2 (1 atm) por 2 horas. A mistura foi filtrada e o filtrado foi concentrado para produzir 0 composto do título (160 mg). MS (m/z): 149,1 (M + H)+
[000444] Intermediário 6
Figure img0038
[000445] 2-Bromopropanal (6-1)
[000446] A uma solução de propionaldeido (20 ml, 265 mmol) em 25 ml de dioxano a 0°C foi adicionado bromo (13,5 ml, 265 mmol) dentro de 1 hora. A mistura de reação foi deixada continuar sob a agitação por um adicional de 10 minutos até que a reação se torne incolor. A mistura foi diluída com 200 ml de éter e lavada com NaHSCh aquoso, NaHCOs e salmoura. A camada aquosa foi extraída com éter. A camada orgânica combinada foi secada em Na2SO4 e concentrada. O óleo resultante foi ainda purificado pela diluição sob vácuo para produzir o composto do título (8,5 g).
[000447] 3-Metilimidazo[1,2-a]piridino-6-carbonitrila (6-2)
[000448] A uma solução de 6-aminonicotinonitrila (1,2 g, 10,1 mmol) em Etanol (80 ml) foi adicionado 2-bromopropanal (6-1) (6,9 g, 50,5 mmol). A mistura de reação foi agitada a 80°C durante a noite. A solução foi concentrada, diluída com água (20 ml) e ajustada até o pH > 7 com solução saturada aquosa de NaHCOs. O precipitado foi coletado para produzir o composto do título (430 mg). MS (m/z) : 158 (M + H)+.
[000449] (3-Metilimidazo[1,2-a]piridin-6-il)metanamina (Intermediário 6)
[000450] A uma solução de 3-metilimidazo[1,2-a]piridino-6- carbonitrila (6-2) (200 mg, 1,27 mmol) em metanol (30 ml) foram adicionados Níquel de Raney (pasta fluida em água, 100 mg) e amónia 1 N. A mistura de reação foi agitada sob H2 por 2 horas, depois filtrada e concentrada para produzir 0 composto do título (200 mg). MS (m/z) : 162 (M + H)+
[000451] Intermediário 7
Figure img0039
[000452] 3-(Hidroximetil)imidazo[1,2-a]piridino-6-carbonitrila (7-2)
[000453] A uma solução de imidazo[1,2-a]piridino-6-carbonitrila(7-1) (1,43 g, 10 mmol) em 3 ml de ácido acético foram adicionados acetato de sódio (3,03 g, 37 mmol) e depois formaldeído (6 ml, 37 % em água). A mistura de reação foi agitada a 100°C durante a noite. Depois de esfriada até a temperatura ambiente, a mistura foi ajustada até o pH > 7 com Na2Cθ3 aquoso. O precipitado foi coletado para produzir o composto do título (1,4 g). MS (m/z): 174,0 (M + H)+
[000454] 3-(Metoximetil)imidazo[1,2-a]piridino-6-carbonitrila (7-3)
[000455] A uma solução de 3-(hidroximetil)-imidazo[1,2-a]piridino-6- carbonitrila (7-2) (346 mg, 2 mmol) em 20 ml de THF foi adicionado hidreto de sódio (240 mg, 60 % em óleo) a 0°C. A mistura de reação foi agitada a 0°C por 1 hora, depois iodeto de metila (615 mg, 4,3 mmol) foi adicionado. A reação foi agitada na temperatura ambiente durante a noite. A mistura foi tratada com Na2COs aquoso, depois concentrada. O resíduo foi diluído com a água e extraído com EtOAc. Os orgânicos combinados foram secados em Na2SO4 e concentrados para produzir 0 composto do título (300 mg). MS (m/z): 188,0 (M + H)+
[000456] (3-(Metoximetil)imidazo[1,2-a]piridin-6-il)metanamina (Intermediário 7)
[000457] A uma solução de 3-(metoximetil)imidazo[1,2-a]piridino-6- carbonitrila (7-3) (300 mg, 1,6 mmol) em metanol (30 ml) foram adicionados Níquel de Raney (pasta fluida em água, 150 mg) e amónia 1 N. A mistura de reação foi agitada sob H2 por 2 horas. A mistura foi filtrada. O filtrado foi concentrado para produzir o composto do título (300 mg). MS (m/z) : 192,0 (M + H)+
[000458] Intermediário 8
Figure img0040
[000459] 2-Metil-1,5-naftiridina (8-2)
[000460] Uma mistura de 6-metilpiridin-3-amina (8-1) (4,8 g, 44,4 mmol) e propano-1,2,3-triol (20 g, 222 mmol) em 5 ml de H2O foi agitada na temperatura ambiente por 5 minutos, depois H2SO4 concentrado (47 g, 488 mmol) foi adicionado às gotas dentro de 20 minutos na temperatura ambiente. Depois da adição, a mistura de reação foi agitada a 150°C por 30 minutos. Depois de esfriada até a temperatura ambiente, a mistura foi vertida em água, ajustada com NaOH 6 N até 0 pH 13, depois extraída com acetato de etila. As camadas orgânicas resultantes foram lavadas com salmoura, secadas em Na2SO4, concentradas e purificadas pela cromatografia em gel de sílica para produzir 0 composto do título (2,9 g). MS: 145 (M + 1)+.
[000461 ] 1,5-Naftiridino-2-carbaldeído (8-3)
[000462] Uma mistura de 2-metil-1,5-naftiridina (8-2) (2,9 g, 20,1 mmol) e SeÜ2 (2,2 g, 20,1 mmol) em 40 ml de dioxano foi submetida ao refluxo por 3 horas. Depois de esfriada até a temperatura ambiente, a mistura de reação foi concentrada. O resíduo foi tratada com salmoura e extraída com DCM/i-PrOH = 4/1. A camada orgânica foi lavado com salmoura, secada em Na2SO4, concentrada e purificada pela cromatografia em gel de sílica para produzir o composto do título (1,81 g).
[000463] (1,5-Naftiridin-2-il)metanol (8-4)
[000464] A uma solução de 1,5-Naftiridino-2-carbaldeído (8-3) (1,0 g, 6,32 mmol) em MeOH (15 ml) e THF (15 ml) foi adicionado NaBH4 (84 mg, 2,21 mmol). A mistura de reação foi agitada a 0°C por 0,5 hora. A mistura foi concentrada e purificada pela cromatografia em gel de sílica para produzir o composto do título (790 mg).
[000465] (1,5-Naftiridin-2-il)metanamina (Intermediário 8)
[000466] O Intermediário 8 foi preparado a partir de (1,5-Naftiridin-2- il)metanol (8-4) seguindo os procedimentos similares ao procedimento para sintetizar o intermediário D a partir de D-3. MS (m/z) : 160 (M +
[000467] Intermediário 9
Figure img0041
[000468] 5-(hidroximetil)pirazolo[1,5-a]piridino-3-carboxilato de metila (9-1)
[000469] A uma solução de 5-((terc-butildimetilsililóxi)metil)pirazolo [1,5-a]piridino-3-carboxilato de metila (Y-5) (2,9 g, 9,1 mmol) em THF anidro (20 ml) foi adicionado TBAF (3,5 g, 13,7 mmol). A mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente por 10 min, depois tratada com acetato de etila (50 ml). A mistura resultante foi lavada com salmoura, secada em Na2SO4 e concentrada para produzir o composto do título (1,9 g).
[000470] 5-(aminometil)pirazolo[1,5-a]piridino-3-carboxilato de metila (intermediário 9)
[000471] O Intermediário 9 foi preparado a partir de 5- (hidroximetil)pirazolo -[1,5-a]piridino-3-carboxilato de metila (9-1) seguindo os procedimentos similares ao procedimento de sintetizar o intermediário D a partir de D-3. MS (m/z): 148 (M + 1)+o
[000472] Intermediário 10
Figure img0042
[000473] Ácido 1H- Tieno[3,2-c]pirazol-5-carboxílico (10-1)
[000474] A uma solução de 1H-tieno[3,2-c]pirazol-5-carboxilato de metila (F-5) (4,2 g, 18,7 mmol) em MeOH (50 ml) foi adicionada uma solução de LÍOH.H2O (3,1 g, 74,8 mmol) em água (5 ml) . A mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente durante a noite. Depois HCI 1 N foi adicionado para ajustar até 0 pH ~ 5, o precipitado resultante foi coletado e secado para produzir 0 composto do título.
[000475] 1-(1H-tieno[3,2-c]pirazol-5-il)etanamina (intermediário 10)
[000476] O Intermediário 10 foi preparado a partir do ácido 1H- tieno[3,2-c]pirazol-5-carboxílico (10-1) seguindo os procedimentos similares para sintetizar 0 intermediário T a partir de T-1. MS (m/z) : 168 (M + 1)+.
[000477] Intermediário 11
Figure img0043
[000478] 1-(imidazo[1,2-a]piridin-6-il)propan-1-amina
[000479] O Intermediário 11 foi preparado a partir de Z-3 seguindo os procedimentos similares para sintetizar o intermediário Z a partir de Z-  3.
[000480] Exemplo 1. Preparação dos compostos de 1 a 332
[000481] Os compostos da presente invenção podem ser preparados de acordo com os seguintes exemplos. Será entendido por aqueles habilitados na técnica que os seguintes exemplos não limitam a invenção. Por exemplo, pode ser possível alterar solventes, condições, quantidades exatos, ou utilizar os reagentes equivalentes e intermediários com quantidades de grupos de proteção apropriados, ou utilizar os reagentes equivalentes e intermediários com grupos de proteção apropriados.
[000482] O Composto 1, 1-((1H-Pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)metil)-6-(1- metil-1 H-pirazol-4-il)-1 H-[1,2,3]-triazolo[4,5-b]pirazina
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[000483] N2-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)metil)-6-bromopirazino-2,3- diamina
[000484] Uma mistura de (1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)metanamina (intermediário A) (442 mg, 3,0 mmol), 3,5-dibromopirazin-2-amina (758 mg, 3,0 mmol) e N-etil-N-isopropolpropan-2-amina (1160 mg, 9,0 mmol) em EtOH (70 ml) para agitar a 150°C durante a noite. Depois de ser esfriada até a temperatura ambiente, a mesma foi concentrada e purificada pela cromatografia para produzir o composto do título (70 mg) MS (m/z): 319 (M + 1)+.
[000485] 1-((1 H-Pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)metil)-6-bromo-1 H-[1,2,3] triazolo[4,5-b]pirazina
[000486] À mistura esfriada com gelo de N2-((1 H-pirrolo[2,3-b]piridin- 3-il)metil)-6-bromopirazino-2,3-diamina (48 mg, 0,15 mmol) em HOAC/H2O (1,5 ml/1,5 ml) foi adicionado NaNCh (31 mg, 0,45 mmol) em água (0,2 ml). A reação foi agitada por 1,5 hora em um banho de gelo, depois H2SO4 aquoso (49 %, 0,1 ml) foi adicionado. A mistura resultante foi deixada aquecer até a temperatura ambiente e agitada durante a noite, depois foi ajustada até 0 pH > 8 com solução aquosa de NaOH 3 N e extraída com EtOAc. Os orgânicos combinados foram secados em Na2SO4, filtrados e concentrados para dar 0 composto do título (46 mg) MS (m/z): 332 (M + 1)+.
[000487] 1 -((1 H-Pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)metil)-6-(1 -metil-1 H-pirazol-4- il)-1 H-[1,2,3]-triazolo[4,5-b]pirazina
[000488] A mistura de 1-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)metil)-6-bromo- 1H-[1,2,3] triazolo-[4,5-b]pirazina (46 mg, 0,14 mmol), 1-metil-4- (4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol (77 mg, 0,35 mmol), PdCl2(dppf) (12 mg, 0,014 mmol) e CS2CO3 (137 mg, 0,42 mmol) em dioxano/FW (10 : 1, 8 ml) foi agitada a 80°C durante a noite. Depois sendo esfriada até a temperatura ambiente, a mistura foi concentrada e purificada pela cromatografia para produzir 0 composto do título (18 mg) MS (m/z): 332 (M + H).
[000489] Os Compostos de 2 a 59, 265 a 269, 272, 274 a 277, 279 a 290, 293 a 296, 298 a 299, 301 a 305, 308 a 310,316 a 317, 326, 328 a 329, 331
[000490] Os seguintes compostos de 2 a 59, 265 a 269, 272, 274 a 277, 279 a 290, 293 a 296, 298 a 299, 301 a 305, 308 a 310, 316 a 317, 326, 328 a 329, 331 foram preparados de acordo com os procedimentos do Composto 1 usando os intermediários correspondentes e ácido ou éster borônicos sob condições apropriadas que serão reconhecidas por uma pessoa habilitada na  técnica: Tabela 1
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[000491] *Composto 272 foi preparado a partir do Composto 33 pelo seguinte procedimento:
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[000492] A uma solução do composto 33 (66 mg, 0,2 mmol) em 0,1 ml do ácido acético foram adicionados acetato de sódio (60 mg, 0,73 mmol) e uma solução aquosa de formaldeído (37 %, 0,2 ml, 2,8 mmol). A mistura de reação foi agitada a 100°C durante a noite. Depois de esfriada até a temperatura ambiente, a mistura de reação foi diluída com água e basificada com uma solução aquosa saturada de carbonato de sódio. O precipitado resultante foi filtrado. O filtrado foi purificado pela cromatografia para produzir o composto 272 (30 mg).
[000493] Composto 60:
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[000494] 3-Nitro-6-cloro-N-(tiazolo[4,5-c]piridin-2-ilmetil)piridin-2- amina
[000495] A uma solução de 3-nitro-2,6-dicloropiridina (106 mg, 0,55 mmol) em isopropanol (3 ml) foi sequencialmente adicionado Na2CO3 (116 mg, 1,1 mmol) e intermediário R (100 mg, 0,61 mmol). A mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente durante a noite e depois concentrada. O resíduo foi extraído com EtOAc. A camada orgânica foi separada, concentrada e purificado pela cromatografia em gel de sílica para produzir o composto do título. MS (m/z): 322 (M)+.
[000496] 6-Cloro-N2-(tiazolo[4,5-c]piridin-2-ilmetil)piridino-2,3-diamina
[000497] Pd/C a 10 % (20 mg) foi adicionado a uma solução de 3- nitro-6-cloro-N-(tiazolo[4,5-c]piridin-2-ilmetil)piridin-2-amina (100 mg, 0,31 mmol) em MeOH (2 ml) e THF (10 ml). A mistura foi agitada na temperatura ambiente sob 1 atmosfera de H2 por 1 hora e depois filtrada. O filtrado foi concentrado e purificado pela cromatografia em gel de sílica para produzir 0 composto do título. MS (m/z) : 292 (M + 1)+.
[000498] 5-Cloro-3-(tiazolo[4,5-c]piridin-2-ilmetil)-3H-[1,2,3] triazolo[4,5-b]piridina
[000499] Uma solução de NaNO2 (42,5 mg, 0,62 mmol) em H2O (0,5 ml) foi adicionada às gotas a uma solução de 6-cloro-N2-(tiazolo[4,5- c]piridin-2-ilmetil)piridino-2,3-diamina (90 mg, 0,31 mmol) em AcOH (1 ml) e H2O (1 ml) a 0o C. A solução de reação foi agitada a 0o C por 1 hora, depois basificada com 30 de % NaOH aquoso até 0 pH ~ 9. O precipitado resultante foi coletado pela filtração para produzir o composto do título. MS (m/z): 303 (M + 1)+.
[000500] 5-(1-(2-(Tetraidro-2H-piran-2-ilóxi)etil)-1H-pirazol-4-il)-3- (tiazolo[4,5-c]piridin-2-ilmetil)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]piridina
[000501] A uma solução de intermediário X (75 mg, 0,23 mmol), 5- cloro-3-(tiazolo[4,5-c]piridin-2-ilmetil)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]piridina (64 mg, 0,21 mmol) em dioxano (1,5 ml) e H2O (0,15 ml) foram adicionados Pd(dppf)Ch (32,7 mg, 0,04 mmol) e CS2CO3 (98 mg, 0,3 mmol) sob N2. A mistura resultante foi agitada a 120° C durante a noite sob N2 e depois concentrada. O resíduo foi purificado pela cromatografia para produzir 0 composto do título. MS (m/z) : 463 (M + 1)+.
[000502] 2-(4-(3-(Tiazolo[4,5-c]piridin-2-ilmetil)-3H-[1,2,3]triazolo [4,5- b] pirid in-5-i I)-1 H-pirazol-1 -il)etanol
[000503] 5-(1-(2-(tetraidro-2H-piran-2-ilóxi)etil)-1H-pirazol-4-il)-3- (tiazolo[4,5-c]piridin-2-ilmetil)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]piridina (20 mg, 0,04 mmol) foi dissolvida em MeOH/HCI (2 ml). A mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente por 1 hora e depois concentrada. O resíduo foi purificado pela cromatografia para produzir 0 composto do título. MS (m/z): 379 (M + 1)+.
[000504] Compostos de 61 a 76, 79, 81 a 151, 273, 291, 292, 297, 332
[000505] Os seguintes compostos de 61 a 76, 79, 81 a 151, 273, 291,292, 297, 332 foram preparados de acordo com os procedimentos do Composto 60 usando os intermediários correspondentes e ácido ou éster borônicos sob condições apropriadas que serão reconhecidas por uma pessoa habilitada na técnica: Tabela 2
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[000506] 1Usando o seguinte procedimento, o Composto 94 foi sintetizado a partir do intermediário 94-a que foi preparado de acordo com os procedimentos do Composto 60 usando os intermediários correspondentes e ácido ou éster borônicos sob condições apropriadas que serão reconhecidas por uma pessoa habilitada na técnica.
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[000507] Uma solução de 94-a (30 mg, 0,06 mmol) em TFA (2 ml) e DCM (2 ml) foi agitada na temperatura ambiente durante a noite, depois concentrada. O resíduo foi dissolvido em solução aquosa de bicarbonato de sódio e extraída com EtOAc. A camada orgânica foi concentrada e purificado em gel de sílica para produzir o Composto 94.
[000508] 2Composto 98 foi preparado a partir do Composto 61 usando o seguinte procedimento:
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[000509] Uma solução de Composto 61 em DCM foi tratada com EtsN e cloreto de acetila na temperatura ambiente por 3 horas. A mesma foi depois tratada com água e extraída com DCM (15 ml x 2). Os extratos orgânicos combinados foram secados, concentrados e o resíduo foi purificado em sílica para produzir o Composto 98.
[000510] 3Composto 101 foi preparado a partir de Composto 94 usando o seguinte procedimento:
[000511] A uma solução do Composto 94 (18 mg, 0,044 mmol) em DCM anidro (2 ml) foi adicionado EtsN (12,2 pl, 0,088 mmol), agitada por CH3I (2,4 pl, 0,048 mmol) a 0°C. A mistura de reação foi aquecida até a temperatura ambiente e agitada por mais de 1 hora. Uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio foi adicionada à mistura. A camada orgânica foi separada e a camada aquosa foi extraída com EtOAc. Os extratos combinados foram secados em Na2SO4 e concentrados. O resíduo resultante foi purificado em sílica para produzir 0 Composto 101.
[000512] 4 Composto 104 foi preparado de acordo com 0 procedimento dos intermediários W-1 a W usando 0 Intermediário 104- a que foi preparado de acordo com os procedimentos do Composto 60.
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[000513] 5Composto 105 foi preparado a partir do intermediário 104- a pelo seguinte procedimento
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[000514] Uma mistura do intermediário 104-a (37 mg, 0,1 mmol) e quantidade excessiva de dimetilamina em metanol (5 ml) para agitar na temperatura ambiente por 1 horas. O ciano boroidreto de sódio (12 mg) foi adicionado. A mistura resultante foi agitada na temperatura ambiente por 16 horas, depois concentrada. O resíduo foi tratado com bicarbonato de sódio saturado aquoso e DCM. A camada orgânica foi separada, concentrada. O resíduo foi purificado em sílica para produzir o Composto 105 (8 mg).
[000515] 6 Sob condições similares do Composto 60, o Composto 108 foi preparado usando-se o Intermediário 108-a que foi preparado de acordo com o procedimento dos intermediários U-3 a U
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[000516] Composto 109 foi preparado similar ao Composto 108
[000517] 7 Composto 116 foi preparado de acordo com os procedimentos do Composto 94.
[000518] 8 P(t-Bu)sHBF4 e Pd2(dba)s foram usados ao invés de Pd(dppf)Ch no procedimento do Composto 138.
[000519] 9 Composto 148 foi preparado pela seguinte via usando condições similares descritas para o Composto 60.
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[000520] De acordo com o procedimento do Composto 148, o Composto 149 foi preparado usando os intermediários correspondentes e reagentes sob condições apropriadas que serão reconhecidas por uma pessoa habilitada na técnica:
[000521] Composto 152: N-(1 -metil-1 H-pirazol-3-il)-1 -(quinolin-6- ilmetil)-1 H-[ 1,2,3]-triazolo-[4,5-b] pirazin-6-amina
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[000522] A uma suspensão de 6-((6-bromo-1 H-[1,2,3]triazolo[4,5- b]pirazin-1 -il)metil)quinolina (68 mg, 0,2 mmol) (preparada a partir de quinolin-6-ilmetanamina seguindo os procedimentos do Composto 1) e 1-metil-1H-pirazol-3-amina (20 mg, 0,22 mmol) em dioxano (5 ml) foram adicionados CS2CO3 (72 mg, 0,22 mmol) e H2O (0,5 ml). A mistura foi desgaseificada e carregada com N2 três vezes, depois Pd2(dba)3 (0,02 mmol, 18 mg) e xantfos (0,04 mmol, 23 mg) foram adicionados. A mistura resultante foi agitada a 120°C sob uma atmosfera de N2 durante a noite, depois concentrada. O resíduo resultante foi purificado pela cromatografia para produzir 0 composto do título (10 mg). MS (m/z): 358 (M + 1)+.
[000523] Compostos 80, de 153 a 240
[000524] Os seguintes compostos 80, de 153 a 240 foram preparados de acordo com 0 procedimento do Composto 152 usando os intermediários correspondentes e aminas sob condições apropriadas que serão reconhecidas por uma pessoa habilitada na técnica: Tabela 3
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[000525] 10 Sob condições similares descritas no Composto 152, o Composto 154 foi sintetizado usando-se o Intermediário 154-a que foi preparado de acordo com o procedimento do Composto 244, sob condições apropriadas que serão reconhecidas por uma pessoa habilitada na técnica.
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[000526] De acordo com o procedimento do Composto 154, o Composto 177 e 239 foram preparados usando os intermediários correspondentes e reagentes sob condições apropriadas que serão reconhecidas por uma pessoa habilitada na técnica.
[000527] Composto 244: 6-((6-(Piridin-4-iltio)-1H-[1,2,3]triazolo[4,5- b]pirazin-1-il)metil)-quinolina
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[000528] A mistura 6-((5-cloro-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]piridin-3- il)metil)-quinolina (60 mg, 0,2 mmol) (preparada de acordo com o Composto 60), CS2CO3 (195 mg, 0,6 mmol) e cloridreto de 4,5,6,7- tetraidrotieno[3,2-c]piridina (52 mg, 0,3 mmol) em DMF (1,5 ml) para agitar a 120°C durante a noite, depois concentrado. O resíduo foi purificado pela cromatografia para produzir o composto do título MS (m/z) : 399 (M + 1)+.
[000529] Compostos de 245 a 260
[000530] Os seguintes compostos de 245 a 260 foram preparados de acordo com os procedimentos do Composto 244 usando os intermediários correspondentes sob condições similares que serão reconhecidas por uma pessoa habilitada na técnica. Tabela 4
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[000531] Composto 261: N-(5-(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)-3-(quinolin-6- ilmetil)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]piridin-7-il)acetamida
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[000532] N-(2,6-Dicloropiridin-4-il)nitramida
[000533] 2,6-Dicloropiridin-4-amina (3,0 g, 18 mmol) foi cuidadosamente adicionado ao ácido sulfúrico concentrado (20 ml). A mistura foi esfriada em um banho de gelo e ácido nítrico fumegante (2,6 ml) foi adicionado às gotas via pipeta. A mistura foi aquecida até a temperatura ambiente e agitada por 1 h, depois vertida em gelo triturado, resultando em um precipitado branco. O precipitado branco foi coletado pela filtração, lavado com água fria e secado para produzir o composto do título (3,7 g), que foi usado para a etapa seguinte sem outra purificação.
[000534] 2,6-Dicloro-3-nitropiridin-4-amina
[000535] N-(2,6-Dicloropiridin-4-il)nitramida (3,7 g, 18 mmol) foi adicionada ao ácido sulfúrico concentrado (5 ml) e a mistura de reação foi aquecida a 60°C por 30 minutos. Depois de esfriada até a temperatura ambiente, a mistura de reação foi vertida em gelo triturado e hidróxido de amónio concentrado foi adicionado até o pH atingiu cerca de 7. O precipitado foi coletado pela filtração, lavado com água gelada e secada para produzir o composto do título (2,5 g). MS (m/z) : 208 (M + 1)+.
[000536] N-(2,6-Dicloro-3-nitropiridin-4-il)acetamida
[000537] 2,6-Dicloro-3-nitropiridin-4-amina (208 mg, 1 mmol) foi adicionada ao anidrido acético (2 ml) e a mistura de reação foi submetida ao refluxo durante a noite. Depois de esfriada até a temperatura ambiente, a mistura de reação foi basificada com Na2COs aquoso até que o pH fosse 8. A mistura resultante foi depois extraída com CH2CI2. A camada orgânica foi separada, secada em Na2SÜ4 e concentrada para produzir 0 composto do título (240 mg), que foi usado para a etapa seguinte sem outra purificação. MS (m/z) : 250 (M + 1)+.
[000538] N-(6-Cloro-3-nitro-2-(quinolin-6-ilmetilamino)piridin-4-il) acetamida
[000539] A uma mistura de N-(2,6-dicloro-3-nitropiridin-4-il)acetamida (240 mg, 0,96 mmol) e quinolin-6-ilmetanamina (150 mg, 0,96 mmol) em CH3CN (10 ml) foi adicionado EtaN (0,5 ml). A mistura de reação foi agitada a 80°C por 1 hora. Depois sendo esfriada até a temperatura ambiente, a mistura foi purificada pela cromatografia em gel de sílica eluindo com DCM/MeOH = 50/1 para produzir o composto do título (220 mg). MS (m/z): 372 (M + 1)+.
[000540] N-(3-Amino-6-cloro-2-(quinolin-6-ilmetilamino)piridin-4- il)acetamida
[000541] A uma solução de N-(6-cloro-3-nitro-2-(quinolin-6- ilmetilamino)-piridin-4-il)acetamida (220 mg, 0,593 mmol) em metanol (5 ml) e CH2CI2 (5 ml) foi adicionado Pd/C na quantidade catalítica a 10 %. A mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente sob 1 atmosfera de H2 por 1 hora, depois filtrada. O filtrado foi concentrado para produzir 0 composto do título, que foi usado para a etapa seguinte sem outra purificação. MS (m/z): 342 (M + 1)+.
[000542] N-(5-Cloro-3-(quinolin-6-ilmetil)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5- b]piridin-7-il)acetamida
[000543] N-(3-amino-6-cloro-2-(quinolin-6-ilmetilamino)piridin-4- il)acetamida foi adicionada a uma solução de ácido acético (2 ml) e água (2 ml) a 0°C, agitada pela adição de NaNÜ2 (180 mg, 2,6 mmol) em H2O (0,2 ml). A reação foi agitada a 0°C por 1 hora e depois basificada com 30 % de NaOH até 0 pH = 7. O precipitado resultante foi coletado pela filtração para produzir 0 composto do título (80 mg), que foi usado para a etapa seguinte sem outra purificação. MS (m/z) : 353 (M + 1)+.
[000544] N-(5-(1-Metil-1H-pirazol-4-il)-3-(quinolin-6-ilmetil)-3H- [1,2,3]triazolo[4,5-b]piridin-7-il)acetamida
[000545] A uma mistura de N-(5-cloro-3-(quinolin-6-ilmetil)-3H- [1,2,3]triazolo -[4,5-b]piridin-7-il)acetamida (80 mg, 0,227 mmol), 1- metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1 H-pirazol (50 mg, 0,24 mmol) e Na2CO3 (48 mg, 0,25 mmol) em dioxano (10 ml) e H2O (1 ml) sob N2 foi adicionado Pd(dppf)Ch (20 mg, 0,02 mmol). A mistura de reação foi agitada a 100°C sob N2 durante a noite. Depois de esfriada até a temperatura ambiente, a mistura de reação foi concentrada e purificada pela cromatografia para produzir o composto do título (7 mg). MS: 400 (M + 1)+.
[000546] Composto 262: 5-(1-Metil-1 H-pirazol-4-il)-3-(quinolin-6- ilmetil)-3H-[1,2,3]-triazolo-[4,5-b]piridin-7-ol
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[000547] 6-Cloro-3-nitro-N2-(quinolin-6-ilmetil)piridino-2,4-diamina
[000548] A uma mistura de 2,6-dicloro-3-nitropiridin-4-amina (624 mg, 3 mmol) e quinolin-6-ilmetanamina (316 mg, 2 mmol) em CH3CN (10 ml) foi adicionado Et3N (0,5 ml). A mistura de reação foi agitada a 80°C por 1 hora. Depois de esfriada até a temperatura ambiente, a mistura foi concentrada para produzir 0 composto do título (658 mg). MS (m/z): 330 (M + 1)+.
[000549] 6-(1 -Metil-1 H-pirazol-4-il)-3-nitro-N2-(quinolin-6-ilmetil) piridino-2,4-diamina
[000550] A uma mistura de 6-cloro-3-nitro-N2-(quinolin-6- ilmetil)piridino-2,4-diamina (658 mg, 2 mmol), 1-metil-4-(4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1 H-pirazol (500 mg, 2,4 mmol) e Na2CO3 (424 mg, 4 mmol) em dioxano (20 ml) e H2O (2 ml) sob N2 foi adicionado Pd(dppf)CI2 (160 mg, 0,2 mmol). A mistura de reação foi agitada a 100°C sob N2 durante a noite. Depois de esfriada até a temperatura ambiente, a mistura foi concentrada e purificada pela cromatografia para produzir 0 composto do título (300 mg). MS (m/z) : 376 (M + 1)+.
[000551] 6-(1-Metil-1 H-pirazol-4-il)-3-nitro-2-(quinolin-6- ilmetilamino)piridin-4-ol
[000552] A uma mistura de 6-(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)-3-nitro-N2- (quinolin-6-ilmetil) piridino-2,4-diamina (260 mg, 0,69 mmol) in HBF4 (5 ml) a 0°C foi adicionado HNO2 (96 mg, 1,4 mmol) em H2O (0,5 ml). A mistura de reação foi agitada a 0°C durante a noite, depois basificada com NaHCOs aquoso até o pH = 6 a 7. A mistura resultante foi filtrada. O filtrado foi concentrado e purificado pela cromatografia em gel de sílica para produzir o composto do título (200 mg). MS (m/z): 377 (M + 1)+.
[000553] 3-Amino-6-(1 -metil-1 H-pirazol-4-i l)-2-(q u inolin-6- ilmetilamino) piridin-4-ol
[000554] A uma solução de 6-(1-metil-1 H-pirazol-4-il)-3-nitro-N2- (quinolin-6-ilmetil)piridino-2,4-diamina (200 mg, 0,53 mmol) em metanol (10 ml) foi adicionado Pd/C a 10 % (20 mg, 0,1 eq). A mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente sob 1 atmosfera de H2 por 2 horas, depois filtrada. O filtrado foi concentrado para produzir o composto do título (170 mg), que foi usado para a etapa seguinte sem outra purificação. MS (m/z): 347 (M + 1)+.
[000555] 5-(1 -Metil-1 H-pi razol-4-i l)-3-(q u inolin-6-ilmeti l)-3H- [1,2,3]triazolo[4,5-b]piridin-7-ol
[000556] 3-amino-6-(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)-2-(quinolin-6-ilmetilamino)- piridin-4-ol (170 mg, 0,49 mmol) foi adicionado a uma solução de ácido acético (3 ml) e H2O (3 ml) a 0°C, agitada pela adição de NaNO2 (69 mg, 10 mmol) em H2O (0,3 ml). A mistura de reação foi agitada a 0°C por 1 hora, depois basificada com NaOH aquoso a 30 % até o pH = 6 a 7 e purificado pela cromatografia para produzir o composto do título (120 mg). MS (m/z): 358 (M + 1)+.
[000557] Composto 263: 6-((7-Cloro-5-(1-metil-1 H-pirazol-4-il)-3H- [1,2,3]triazolo[4,5-b]piridin-3-il)metil)quinolina
Figure img0098
[000558] 5-(1 -Meti I-1 H-pi razol-4-i l)-3-(q u inol in-6-i Imeti l)-3H- [1,2,3]triazolo- [4,5-b]piridin-7-ol (120 mg, 0,336 mmol) foi dissolvido em POCh (2 ml). A mistura de reação foi agitada a 110°C por 1 hora. Depois de esfriada até 0°C, a mistura foi basificada com NaHCOs aquoso até 0 pH = 7 e extraída com EtOAc. A camada orgânica foi separada, secada em Na2SO4 anidro, concentrada e purificada pela cromatografia para produzir 0 composto do título (25 mg). MS: 376 (M + 1)+.
[000559] Composto 264: 5-(1-Metil-1 H-pirazol-4-il)-3-(quinolin-6- ilmetil)-3H-[1,2,3]-triazolo-[4,5-b]piridin-7-amina
Figure img0099
[000560] 2,6-dicloro-3-nitropiridin-4-ilcarbamato de terc-butila
[000561] A uma solução de 2,6-dicloro-3-nitropiridin-4-amina (832 mg. 4 mmol) em THF (10 ml) foi adicionado DMAP (50 mg, 0,4 mmol) e (BOC)2O (1,0 g, 4,6 mmol) nesta ordem. A mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente por 2 horas, depois concentrada. O resíduo foi purificado pela cromatografia em gel de sílica eluindo com Pet/EtOAc = 50/1 para produzir 0 composto do título (1,20 g).
[000562] 6-cloro-3-nitro-2-(quinolin-6-ilmetilamino)piridin-4- ilcarbamato de terc-butila
[000563] Uma solução de 2,6-dicloro-3-nitropiridin-4-ilcarbamato de terc-butila (1,2 g, 3,9 mmol) e quinolin-6-ilmetanamina (616 mg, 3,9 mmol) em CH3CN (15 ml) e Et3N (1 ml) foi agitada a 80°C por 1 hora. Depois de esfriada até a temperatura ambiente, a mistura foi concentrada. O resíduo foi purificado pela cromatografia para produzir o composto do título (1,60 g). MS (m/z): 430 (M + 1)+.
[000564] 6-(1 -metil-1 H-pi razol-4-i l)-3-n itro-2-(q u inol i n-6- ilmetilamino)piridin-4-il-carbamato de terc-butila
[000565] A uma mistura de 6-cloro-3-nitro-2-(quinolin-6- ilmetilamino)piridin-4-ilcarbamato de terc-butila (860 mg, 2 mmol), 1- metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1 H-pirazol (416 mg, 2 mmol) e Na2CO3 (424 mg, 4 mmol) em dioxano (20 ml) e H2O (2 ml) sob N2 foi adicionado Pd(dppf)Cl2 (163 mg, 0,2 mmol). A reação foi agitada a 80°C sob N2 durante a noite. Depois de esfriada até a temperatura ambiente, a mistura foi concentrada e purificada pela cromatografia para produzir 0 composto do título (950 mg). MS (m/z) : 476 (M + 1)+.
[000566] 3-amino-6-(1 -metil-1 H-pirazol-4-i l)-2-(q u in ol in-6- ilmetilamino)piridin-4-il-carbamato de terc-butila
[000567] A uma solução de 6-(1-metil-1 H-pirazol-4-il)-3-nitro-2- (quinolin-6-ilmetilamino)piridin-4-ilcarbamato de terc-butila (950 mg, 2 mmol) em metanol (10 ml) foi adicionado Pd/C a 10 % (95 mg, 0,1 eq). A reação foi agitada na temperatura ambiente sob 1 atmosfera de H2 por 1 hora, depois filtrada. O filtrado foi concentrado para produzir 0 composto do título (890 mg), que foi usado para a etapa seguinte sem outra purificação. MS (m/z): 446 (M + 1)+.
[000568] 5-(1 -Metil-1 H-pi razol-4-i l)-3-(q u inol in-6-i Imeti l)-3H- [1,2,3]triazolo[4,5-b]piridin-7-amina
[000569] 3-amino-6-(1 -metil-1 H-pirazol-4-i l)-2-(q u in ol in-6- ilmetilamino)piridin -4-ilcarbamato de terc-butila (890 mg, 2 mmol) foi adicionado a uma solução de ácido acético (5 ml) e água (5 ml) a 0°C, agitada pela adição de NaNÜ2 (300 mg, 4 mmol) em H2O (0,5 ml). A reação foi agitada a 0°C por 1 hora, depois basificada com NaOH a 30 % até 0 pH = 8. A mistura resultante foi filtrada para produzir um sólido. O sólido foi tratado com TFA (3 ml) e depois agitado na temperatura ambiente por mais 0,5 hora, antes de ser tratado com N32CO3 aquoso para ajustar 0 pH até 8. A mistura resultante foi purificada pela cromatografia para produzir 0 composto do título (190 mg). MS: 358 (M + 1)+.
[000570] Composto 278: 1-((3-Bromoimidazo[1,2-a]piridin-6-il)metil)- 6-(1-metil-1 H-pirazol-4-il)-1 H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]pirazina
Figure img0100
[000571] A uma solução de Composto 33 (10 mg, 0,03 mmol) em CHCh (3 ml) foi adicionado NBS (5,4 mg, 0,031 mmol). A mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente durante a noite. O solvente foi evaporado e 0 resíduo foi purificado pela cromatografia para produzir 0 composto do título (11 mg). MS (m/z): 411,7 (M + 1)+.
[000572] Composto 300:
Figure img0101
[000573] O Composto 300 foi preparado com NCS de acordo com 0 procedimento do Composto 278. MS (m/z): 365,9 (M + 1)+.
[000574] Composto 306: 2-(4-(1-((3-(Hidroximetil)imidazo[1,2- a]piridin-6-il)metil)-1 H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]pirazin-6-il)-1 H-pirazol-1- il)etanol
Figure img0102
[000575] A uma solução de 306-a (60 mg, 0,13 mmol) (preparada de acordo com o procedimento do Composto 1) em 0,1 ml de ácido acético foram adicionados acetato de sódio (39 mg, 0,48 mmol) e depois formaldeído (0,13 ml, 37 % em água). A mistura foi agitada a 100°C durante a noite. Depois de esfriada, a mistura foi ajustado até o pH > 7 com NaOH aquoso. O precipitado resultante foi coletado e purificado pela cromatografia para produzir o composto do título (10 mg). MS (m/z): 392,0 (M + H)+
[000576] Composto 307: 6-((6-(1-Metil-1 H-pirazol-4-il)-1 H-[1,2,3] triazolo[4,5-b]pirazin-1-il)metil)-imidazo[1,2-a]piridino-3-carbaldeído
Figure img0103
[000577] A uma mistura do Composto 33 (33 mg, 0,1 mmol) em 0,2 ml de ácido acético e 0,4 ml de água foi adicionada hexametilenotetramina (16 mg, 0,11 mmol). A mistura foi agitada a 120°C durante a noite. Depois de esfriada, a mistura foi ajustada até o pH > 7 com NaOH aquoso e purificada pela cromatografia para produzir o composto do título (5 mg). MS (m/z): 360,0 (M + H)+.
[000578] Composto 311: 2-(4-(1-(Pirazolo[1,5-a]piridin-5-ilmetil)-1H- [1,2,3]triazolo[4,5-b]pirazin-6-il)-1 H-pirazol-1 -il)etanol
Figure img0104
[000579] A uma solução de 1-(pirazolo[1,5-a]piridin-5-ilmetil)-6-(1-(2- (tetraidro-2H-piran-2-ilóxi)etil)-1 H-pirazol-4-il)-1 H-[1,2,3]triazolo[4,5- b]pirazina 311-a (10 mg, 0,022 mmol) (preparada de acordo com o procedimento do Composto 1) em CHCH foi adicionado NBS (4,4 mg, 0,025 mmol). A mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente por 1 hora, depois concentrada. O resíduo resultante foi dissolvido em CHCh (2 ml) e MeOH (2 ml), agitada pela adição de HCI 6 N em MeOH. A mistura resultante foi agitada por 30 minutos, depois tratada com NH3.H2O para levar 0 pH até 8. A mistura foi concentrada e purificada pela TLC prep. para produzir 0 composto do título. MS (m/z) : 439,9 (M + 1)+.
[000580] Composto 312: 5-((6-(1-(2-Hidroxietil)-1H-pirazol-4-il)-1H- [1,2,3]triazolo[4,5-b] p irazin-1 -i l)meti I) pirazolo[ 1,5-a] pirid ino-3- carbaldeído
Figure img0105
[000581] A uma solução de 1-(pirazolo[1,5-a]piridin-5-ilmetil)-6-(1-(2- (tetraidro-2H-piran-2-ilóxi)etil)-1 H-pirazol-4-il)-1 H-[1,2,3]triazolo[4,5- b]pirazina 311-a (125 mg, 0,28 mmol) em ACOH/H2O (2 ml/1 ml) foi adicionado HMTA (79 mg, 0,56 mmol). A mistura de reação foi agitada a 110°C por 2 horas, depois tratada com NH3.H2O para levar 0 pH até 8. A mistura resultante foi depois concentrada e purificada pela TLC prep, para produzir o composto do título (67 mg). MS (m/z) : 389,37 (M + 1)+.
[000582] Composto 313: 2-(4-(1-((3-(Hidroximetil)pirazolo[1,5- a]piridin-5-il)metil)-1 H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]pirazin-6-il)-1 H-pirazol-1- il)etanol
Figure img0106
[000583] A uma solução do composto 312 (10 mg, 0,025 mmol) em MeOH foi adicionado NaBH4 (4 mg, 0,051 mmol). A reação foi agitada na temperatura ambiente por 1 hora, depois concentrada e purificada pela TLC prep. para produzir o composto do título.
[000584] Composto 318: 1-(1-(3-(metoximetil)imidazo[1,2-a]piridin-6- il)etil)-6-(1-metil-1 H-pirazol-4-il)-1 H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]pirazina
Figure img0107
[000585] O Intermediário 318-a foi preparado de acordo com o procedimento do Composto 306 usando-se o Composto 331.
[000586] A uma mistura de (6-(1-(6-(1-metil-1 H-pirazol-4-il)-1H- [1,2,3]triazolo[4,5-b] p irazin-1 -i l)eti I) H-i m idazo[ 1,2-a]piridin-3-il)metanol 318-a (40 mg, 0,11 mmol) em 30 ml de THF foi adicionado hidreto de sódio (22 mg, 0,53 mmol, 60 % em óleo mineral) a 0°C. A mistura foi agitada a 0°C por 1 hora, depois iodometano (60 mg, 0,43 mmol) foi adicionado. A mistura foi agitada na temperatura ambiente durante a noite, depois tratada com Na2COs sat., depois concentrada. O resíduo foi diluído com água e extraído com acetato de etila. As camadas orgânicas resultantes foram secadas em Na2SO4, concentradas e purificadas pela cromatografia em gel de sílica para produzir o composto do título (30 mg) MS (m/z): 389,9 (M + H)+
[000587] Compostos de 319 e 320:
Figure img0108
[000588] Os Compostos 319 e 320 foram preparados de acordo com o procedimento do Composto 327. Composto 319: MS: 388,9(M + 1)+; Composto 320 MS: 431 (M + 1)+
[000589] Compostos 321:
Figure img0109
[000590] Composto 321 foi preparado de acordo com o procedimento do Composto 318 partindo do Composto 272. MS: 389,9(M + 1)+.
[000591] Composto 322:
Figure img0110
Figure img0111
[000592] 5-((6-Bromo-1 H-[ 1,2,3]triazolo[4,5-b]pirazin-1 -i l)met i I) pirazolo[1,5-a]piridino-3-carbaldeido (322-b)
[000593] O composto do título (Intermediário 322-b ) foi preparado de acordo com o procedimento do Composto 307.
[000594] 5-((6-(1 -(2-(Tetraidro-2H-piran-2-ilóxi)etil)-1 H-pirazol-4-il)- 1 H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]pirazin-1-il)metil)pirazolo[1,5-a]piridino-3- carbaldeído (322-c)
[000595] O composto do título (Intermediário 322-c ) foi preparado a partir de 322-b de acordo com o procedimento do Composto 1.
[000596] (5-((6-(1-(2-(Tetraidro-2H-piran-2-ilóxi)etil)-1 H-pirazol-4-il)- 1 H-[1,2,3]triazolo-[4,5-b]pirazin-1-il)metil)pirazolo[1,5-a]piridin-3- il)metanol (332-d)
[000597] O composto do título (Intermediário 322-d) foi preparado a partir de 322-c de acordo com o procedimento do Composto 313. MS (m/z) : 476,1 (M + H)+.
[000598] 1-((3-(Metoximetil)pirazolo[1,5-a]piridin-5-il)metil)-6-(1-(2- (tetraidro-2H-piran-2-ilóxi)etil)-1 H-pirazol-4-il)-1 H-[1,2,3]triazolo[4,5- b]pirazina (332-e)
[000599] O composto do título (Intermediário 322-e) foi preparado a partir de 322-d de acordo com o procedimento do Composto 318.
[000600] 2-(4-(1 -((3-(Metoximetil)pirazolo[1,5-a]pirid in-5-i l)meti I)-1 H- [1,2,3]triazolo[4,5-b]pirazin-6-il)-1 H-pirazol-1-il)etanol (composto 322)
[000601] A uma mistura de 322-e (40 mg, 0,082 mmol) em metanol (15ml) foi adicionada uma solução de HCI em metanol (0,5 ml, 5 N). A mistura foi agitada a 0o C por 1 hora, depois tratada com amónia até ajustar pH até > 7. A solução resultante foi concentrada e purificada pela cromatografia para produzir o composto do título (15 mg).
[000602] Compostos 323:
Figure img0112
[000603] Composto 323 foi preparado a partir de composto 272 de acordo com o procedimento do Composto 318. MS: 403,9(M + 1)+
[000604] Composto 327: N-metil-1 -(6-((6-(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)-1H- [1,2,3]triazolo[4,5-b] p irazin-1 -i l)meti I) i m idazo[ 1,2-a] pirid in-3- il)metanamina
Figure img0113
[000605] A uma mistura de composto 33 (50 mg, 0,15 mmol) em ácido acético (0,5ml) foram adicionados cloreto de amónio (61 mg, 0,9 mmol) e formaldeído (61 mg, 0,75 mmol, 37 % em água). A mistura foi agitada a 55°C por 24 horas. A reação foi tratada com amónia até ajustar o pH até > 7, depois concentrada e purificada pela cromatografia para produzir o composto do título (15 mg). MS (m/z) : 374,8 (M + H)+.
[000606] Composto 330:
Figure img0114
[000607] N-(5-(1 -(6-(1 -Metil-1 H-pirazol-4-il)-1 H-[ 1,2,3]triazolo[4,5- b]pirazin-1 -il)etil)-piridin-2-il)formamida (330-a)
[000608] A um solução do composto 331 (1,0 g) em 100 ml de CH2CI2 foi borbulhado O3 de -60 a -70° C por 30 minutos depois N2 por 10 minutos. A mistura de reação foi tratada com a solução de Na2SOs e agitada por 10 minutos. A mistura resultante foi extraída com CH2CI2. A camada orgânica foi concentrada e purificada pela cromatografia para produzir 0 composto do título como um sólido (300 mg). MS (m/z) : 322 (M + H)+.
[000609] 5-(1-(6-(1-Metil-1 H-pirazol-4-il)-1 H-[1,2,3]triazolo[4,5- b]pirazin-1 -il)etil)piridin-2-amina (Composto 330)
[000610] Uma solução de composto 330-a (300 mg) em 10 ml de HCI/CH3OH para agitar durante a noite, depois concentrada e basificada com a solução de Na2CO3. A mistura resultante foi purificada pela cromatografia para produzir 0 composto do título como um sólido, 155 mg.
[000611] Compostos 77 e 78
Figure img0115
[000612] O Composto racêmico 332 (4 mg) foi resolvido pela HPLC quiral para produzir enantiômeros opticamente puros dos Composto 77 (0,7 mg) e 78 (1,1 mg) (condições da HPLC: sistema de Gilson, Coluna: Dicel IA 4,6 x 250 mm; fase móvel: n-hexano/i-PrOH/ DEA = 70/ 30/ 0,1; taxa de fluxo, 1 ml/min; detetor: UV 254 nm). O Composto 77 é o primeiro eluinte com pelo menos 98 % ee, MS (m/z) : 386 (M + 1)+. O Composto 78 é o segundo eluinte com pelo menos 98 % ee, MS (m/z) : 386 (M + 1)+.
[000613] Compostos 270 e 271
Figure img0116
[000614] O composto racêmico 331 (3 mg) foi resolvido pela HPLC quiral para produzir os enantiômeros opticamente puros dos Composto 270 ( 0,9 mg) e 271 ( 1,1 mg), (condições HPLC: sistema de Gilson, coluna: Dicel IA 20 x 250 mm; fase móvel: EtOH/CH3CN = 9/1; taxa de fluxo = 8 ml/min; detetor: UV 254 nm), O Composto 270 é o primeiro eluinte com pelo menos 98 % ee, MS (m/z) : 346 (M + 1)+. e o Composto 271 é o segundo eluinte com 93 % ee, MS (m/z) : 346 (M + 1)+.
[000615] Compostos 314 e 315 :
Figure img0117
[000616] O composto racêmico 310 (5 mg) foi resolvido pela HPLC quiral para produzir enantiômeros opticamente puros do Composto 314 (1,0 mg) e do Composto 315 (1,9 mg), (condições HPLC: sistema de Gilson, Coluna: Dicel IA 20 x 250 mm; Fase móvel: n-Hexano/i- PrOH/ DEA = 6/4/0,1; taxa de fluxo: 8 ml/min; Detetor: 254 nm;). O Composto 314 é o primeiro eluinte com 95 % ee, MS (m/z) : 376 (M + 1)+. O Composto 315 é o segundo eluinte com 80 % ee, MS (m/z) : 376 (M + 1)+.
[000617] Compostos 324 e 325:
Figure img0118
[000618] O composto racêmico 318 (50 mg) foi resolvido pela HPLC quiral para produzir Compostos enantioméricos 324 (15 mg) e 325 (8 mg), (condições HPLC: sistema de Gilson; coluna: dicel IA, 20 x 250 mm IA; fase móvel: etanol / metanol/DEA = 70/30/0,1; detetor: UV 254 nm). O Composto 324 é o primeiro eluinte com pelo menos 98 % ee, MS (m/z) : 390 (M + 1)+. Composto 325 é o segundo eluinte com pelo menos 90 % ee, MS (m/z) : 390 (M + 1)+.
[000619] Exemplo 2: Inibição da atividade de c-Met cinase usando o Ensaio Transcreener FP
[000620] 1. Reagentes
[000621] Kit de ensaio Transcreenen® KINASE: Bellbrook Labs., 3003-10K;
[000622] Met humana recombinante: Invitrogen, PV3143;
[000623] Poli E4Y (substrato): Sigma, P0275; 5 mg/ml, dissolvido em H2O;
[000624] Tampão de ensaio: 67 mM de HEPES, 0,013 % de Triton X- 100, 27 mM de MgCh, 0,67 mM de MnCh, 1,25 mM de DTT, pH 7,4;
[000625] 10 mM de ATP: Invitrogene, PV3227;
[000626] 500 mM de EDTA: Invitrogene, 15575-038;
[000627] Placa Greiner de 96 reservatórios preta: Greiner, 675076.
[000628] 2. Preparação de Solução
[000629] Diluição de Composto: diluir os artigos de teste a 5 vezes da concentração de teste usando 20 % de DMSO.
[000630] Preparação de Estoque de Enzima/Substrato: diluir c-Met humano recombinante e Poli E4Y em tampão de ensaio até 0,5 pg/ml para c-Met e 62,5 pg/ml para Poli E4Y. A mistura é mantida em gelo até o uso;
[000631] Preparação de Diluente de ATP: diluir 10 mM de estoque de ATP a 25 pM com tampão de ensaio;
[000632] Preparação de Diluente de ADP: diluir 500 pM de estoque ADP a 25 pM com tampão de ensaio;
[000633] Preparar estoque de curva padrão de ATP como a seguir:
Figure img0119
[000634] 3. Reação enzimática: na placa de reação de 96 reservatórios
[000635] Adicionar 5 pL de artigo de teste ou 5 pL de DMSO a 20 % ou 5 pL de EDTA a 500 mM;
[000636] Adicionar 10 pL de estoque de Enzima/Substrato;
[000637] Adicionar 10 pL de Diluente de ATP para começar a reação enzimática e misturar no agitador de placa;
[000638] Adicionar 5 pL de DMSO a 20 %, 10 pL de tampão de ensaio e 10 pL de estoque de curva padrão de ATP dentro dos reservatórios de curva padrão;
[000639] Agitar suavemente a 28° C por 45 min.
[000640] 4. Interromper a reação e detectar ADP
[000641] Preparação da Mistura de Detecção: De acordo com os procedimentos descritos no kit de ensaio, traçador Alexa633, anticorpo ADP e tampão de interrupção &detecção foram adicionados em H2O e misturado completamente.
[000642] Preparação do controle de apenas traçador: De acordo com os procedimentos descritos no kit de Ensaio, traçador ADP Alexa633 e tampão de interrupção &detecção foram adicionados à H2O e misturados completamente.
[000643] Preparação de controle de nenhum traçador: De acordo com os procedimentos descritos no kit de ensaio, 0 tampão de interrupção &detecção foi diluído com H2O;
[000644] Adicionar 25 pL de mistura de detecção, controle de apenas traçado e controle nenhum traçador dentro dos reservatórios correspondentes, respectivamente;
[000645] A placa de reação foi suavemente agitado a 28° C por 1 h;
[000646] A polarização de fluorescência (FP) foi medida em TECAN F500. O comprimento de onda de excitação: 610 nm, comprimento de onda de emissão: 670 nm.
[000647] 5. Análise de dados
Figure img0120
[000648] Reservatório do composto [ADP] representa a concentração de ADP do reservatório do composto.
[000649] Reservatório do controle positivo [ADP] representa a concentração de ADP do reservatório de DMSO a 20 %.
[000650] A conversão do valor mP para a concentração de ADP está fundamentada na fórmula que é determinada pela curva padrão. A medição do valor mP segue a sugestão das instruções fornecidas pelo BelIBrook Labs (www.bellbrooklabs.com).
[000651] IC50: calculada usando o software XL-Fit 2.0.
[000652] Os valores de IC50 dos compostos 7, 8, 11, 12, 16, 19, 20, 25, 33, 34, 35, 36, 42, 43, 44, 45, 47, 48, 49, 50, 56, 57, 77, 127, 128, 129, 153, 156, 158, 161, 163, 169, 190, 192, 193, 195, 197, 198, 203, 207, 210, 212, 220, 222, 223, 224, 225, 227, 228, 229, 230, 254, 265, 269, 270, 278, 279, 280, 300, 301, 303, 308, 309, 314, 318, 325, 328, 332, 1, 13, 14, 15, 21, 24, 26, 27, 46, 51, 52, 54, 58, 59, 61, 62, 63, 65, 70, 72, 76, 81,82, 83, 84, 85, 86, 87, 88, 89, 90, 91, 95, 97, 102, 104, 111, 112, 113, 115, 117, 130, 131, 132, 133, 134, 135, 136, 137, 140, 141, 144, 145, 146, 147, 150, 152, 155, 157, 160, 162, 164, 165, 166, 168, 172, 173, 176, 177, 179, 180, 182, 183, 185, 186, 188, 189, 191, 194, 196, 199, 200, 202, 213, 214, 215, 217, 218, 221, 226, 235, 237, 238, 239, 240, 245, 246, 248, 250, 252, 253, 255, 258, 259, 266, 267, 268, 271, 272, 274, 275, 276, 277, 281, 282, 283, 287, 290, 295, 298, 302, 304, 305, 306, 307, 310, 311, 312, 313, 315, 319, 321, 322, 323, 324, 326, 327, 329, 331 estão na faixa de 0,001 a menos do que 0,1 pM.
[000653] Os valores de IC50 dos compostos 2, 5, 6, 9, 17, 18, 22, 23, 28, 30, 37, 38, 41, 53, 55, 64, 66, 71, 73, 74, 78, 79, 80, 92, 93, 94, 96, 98, 99, 100, 101, 103, 105, 107, 108, 109, 110, 116, 118, 119, 120, 121, 122, 123, 126, 138, 142, 143, 154, 170, 174, 181, 187, 201, 204, 205, 206, 208, 209, 216, 219, 231, 234, 236, 241, 244, 247, 249, 257, 260, 261, 263, 273, 284, 285, 286, 288, 289, 292, 293, 294, 296, 299, 316, 317, 320, são de 0,1 pM a menos do que 1 pM.

Claims (6)

1. Composto, caracterizadopelo fato de que é selecionado dentre
Figure img0121
Figure img0122
Figure img0123
Figure img0124
Figure img0125
Figure img0126
e/ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos.
2. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que é selecionado dentre
Figure img0127
e/ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo
3. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que é:
Figure img0128
e/ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
4. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que é:
Figure img0129
5. Composição, caracterizada pelo fato de que compreende um composto como definido nas reivindicações de 1 a 3, e/ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e um carreador farmaceuticamente aceitável.
6.Uso de um composto como definido em qualquer uma das reivindicações de 1 a 3, e/ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizadopelo fato de ser para preparar uma composição farmacêutica para tratar câncer responsivo à inibição de c-Met.
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