ES2536906T3 - Derivado de quinoxalina - Google Patents

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ES2536906T3 ES12167114.3T ES12167114T ES2536906T3 ES 2536906 T3 ES2536906 T3 ES 2536906T3 ES 12167114 T ES12167114 T ES 12167114T ES 2536906 T3 ES2536906 T3 ES 2536906T3
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Shuichiro Sato
Kenji Kawade
Kotaro Gotanda
Atsushi Shinbo
Youichi Nakano
Hideo Kobayashi
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Abstract

Derivados de quinoxalina representados por la fórmula (I)**Fórmula** en la fórmula, R1 representa alquilo C1-6, R2 falta, R3 representa alquilo C1-9, que está sustituido con carboxi; o cicloalquilo C5-7, R4 representa hidrógeno; hidroxi; alquilo C1-6 que está opcionalmente sustituido con hidroxi, halógeno, alcoxi C1-6, haloalcoxi C1-6 con 1 a 9 átomos de halógeno, carboxi, alcoxicarbonilo C1-6, alcanoílo, amino, amido, carbamoílo u oxo; o amino que está opcionalmente sustituido con 1 a 2 sustituyentes seleccionados de entre alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1-6 con 1 a 9 átomos de halógeno, alcanoílo, grupo carbocíclico y grupo heterocíclico, R5 representa hidrógeno; halógeno; alquilo C1-6, alquenilo C2-6 o alcoxi C1-6 cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con hidroxi, halógeno, alcoxi C1-6, haloalcoxi C1-6 con 1 a 9 átomos de halógeno, carboxi, alcoxicarbonilo C1-6, alcanoílo, amino, amido, carbamoílo u oxo; ciano o nitro, R6 y R7 cada uno independientemente representa hidrógeno; halógeno; alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6 o alcoxi C1-6 cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con hidroxi, halógeno, alcoxi C1-6, haloalcoxi C1-6 con 1 a 9 átomos de halógeno, carboxi, alcoxicarbonilo C1-6, alcanoílo, amino (aquí el grupo amino puede además estar sustituido con 1 a 2 sustituyentes seleccionados de entre alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1-6 con 1 a 9 átomos de halógeno, alcanoílo, grupo carbocíclico y grupo heterocíclico), amido, carbamoílo, oxo, grupo carbocíclico y grupo heterocíclico (aquí cada grupo carbocíclico y grupo heterocíclico puede estar sustituido con hidroxi, halógeno, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, alcoxi C1-6, carboxi, alcoxicarbonilo C1-6, amino, amido o carbamoílo); ciano; amino que está opcionalmente sustituido con 1 a 2 sustituyentes seleccionados de entre alquilo C1-6, alquenilo C2-6 y alquinilo C2-6 (aquí el alquilo C1-6, el alquenilo C2-6 y el alquinilo C2-6 pueden estar además sustituidos independientemente uno de otro con, hidroxi, halógeno, alcoxi C1-6, haloalcoxi C1-6 con 1 a 9 átomos de halógeno, carboxi, alcoxicarbonilo C1-6, alcanoílo, amino, amido, carbamoílo, oxo, grupo carbocíclico y grupo heterocíclico), alcanoílo, grupo carbocíclico y grupo heterocíclico (aquí cada grupo carbocíclico y grupo heterocíclico puede estar sustituido con hidroxi, halógeno, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, alcoxi C1-6, carboxi, alcoxicarbonilo C1-6, amino, amido o carbamoílo); cada grupo carbocíclico o grupo heterocíclico está opcionalmente sustituido con hidroxi, halógeno, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, alcoxi C1-6 (aquí el alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6 y alcoxi C1-6 pueden además estar sustituidos, independientemente uno de otro, con hidroxi, halógeno, alcoxi C1-6, haloalcoxi C1-6 con 1 a 9 átomos de halógeno, carboxi, alcoxicarbonilo C1-6, alcanoílo, amino, amido, carbamoílo, oxo, grupo carbocíclico o grupo heterocíclico), haloalcoxi C1-6 con 1 a 9 átomos de halógeno, carboxi, alcoxicarbonilo C1-6, amido o carbamoílo; COR9 o SO2R9, R8 representa hidrógeno.

Description

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en la que R1 y R3 tienen los significados previamente definidos, para obtener los compuestos de la fórmula,
imagen6
en la que R1, R3, R5-R8 y A3 tienen los significados previamente definidos, reduciendo los grupos nitro en los compuestos resultantes de la fórmula (IV) a grupos amino, aislando los productos donde sea necesario, sometiéndoles 5 a continuación a la reacción de cierre del anillo utilizando carbodiimidazol, y, cuando sea necesario, introduciendo en éste R4 además de hidrógeno.
Por lo tanto pueden prepararse los compuestos de fórmula (I-a) de la presente invención, es decir, los compuestos de fórmula (I).
La reacción de un compuesto de fórmula (II) con un compuesto de imidazol de fórmula (III) en el método (a) anterior
10 puede llevarse a cabo en un disolvente inerte, por ejemplo, amidas tales como N,N-dimetilformamida, N,Ndimetilacetamida y similares; alcoholes tales como metanol, etanol, isopropanol y similares; o éteres tales como tetrahidrofurano, dioxano y similares; en presencia de álcalis tales como hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, carbonato de potasio y similares, a temperaturas comprendidas en un intervalo desde la temperatura ambiente a la temperatura de reflujo de la mezcla de reacción, preferiblemente de 50 a 120ºC.
15 La relación de utilización del compuesto de imidazol de fórmula (III) al compuesto de fórmula (II) no está especialmente limitada, pero generalmente es conveniente utilizar al menos 1 mol, preferiblemente en un intervalo de 1,05 a 5 moles, entre otros 1,2 a 2 moles, del compuesto de imidazol de fórmula (III) por mol del compuesto de fórmula (II). Además los álcalis pueden utilizarse dentro de un intervalo de aproximadamente 0,2 a aproximadamente 10 moles, por mol del compuesto de fórmula (II).
20 La reducción de nitro a amino en el compuesto resultante de fórmula (intervalo) puede realizarse siguiendo los medios conocidos propiamente dichos, por ejemplo, en amidas tales como N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida y similares; o alcoholes tales como metanol, etanol, isopropanol y similares; en presencia de un catalizador tal como paladio-carbono o similar; en atmósfera de hidrógeno entre 0 y 80ºC, preferiblemente entre la temperatura ambiente y 50ºC.
25 La relación de utilización del catalizador al compuesto de fórmula (IV) no está especialmente limitada, aunque generalmente el catalizador puede utilizarse en un intervalo comprendido aproximadamente entre 0,01 y 1 mol, por mol del compuesto de fórmula (IV). La reacción de cierre del anillo posterior utilizando carbonildiimidazol puede realizarse siguiendo el método conocido propiamente dicho, por ejemplo, en hidrocarburos tales como benceno, tolueno, xileno y similares; o éteres tales como tetrahidrofurano, dioxano y similares, a temperaturas comprendidas en un intervalo desde
30 la temperatura ambiente a la temperatura de reflujo de la mezcla de reacción, preferiblemente desde la temperatura ambiente a 80ºC. La relación de utilización del carbonildiimidazol en esta ocasión no está especialmente limitada, aunque generalmente es conveniente utilizar al menos 1 mol, preferiblemente en un intervalo entre 1,1 y 5 moles, entre otros, 1,2 a 2 moles de carbonildiimidazol, por mol de compuesto nitro de fórmula (intervalo) en la reacción anterior.
Por otra parte, la introducción de R4 aparte de hidrógeno en los compuestos de fórmula (I-a) en los que R4 es hidrógeno
35 puede llevarse a cabo por métodos conocidos propiamente dichos, por ejemplo, por reacción de N-alquilación utilizando compuestos sustituidos con halógeno y álcalis.
En las reacciones del método (a), estos compuestos de fórmulas (II) y (III) que se utilizan como materiales de partida están disponibles en el mercado o, aun cuando son compuestos novedosos, pueden sintetizarse fácilmente a partir de compuestos conocidos o sintetizarse fácilmente remitiéndose a los ejemplos de producción que aparecen después.
40 Los compuestos de fórmula (I) de la presente invención que se producen por el método (a) pueden aislarse de las mezclas de reacción y purificarse por medios conocidos propiamente dichos, por ejemplo, recristalización, cromatografía en columna, cromatografía en capa fina y similares.
Estos derivados de quinoxalina representados por la fórmula (I) o una de sus sales ofrecida por la presente invención presentan potente actividad inhibidora de PDE9, y son útiles para agentes terapéuticos y de tratamiento de
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(2) Medición de la actividad inhibidora de PDE5
1) Preparación de la proteína PDE5 recombinante humana
Basándose en la secuencia de bases de las hsPDE5A1 registrada con la base de datos GenBank (nº de registro: Nm001083), se amplió el fragmento hPDE5A1 por reacción en cadena de la polimerasa (RCP) en las condiciones 5 siguientes, utilizando la secuencia siguiente (SIGMA GENOSYS) como cebador y y la biblioteca de ADNc MATCHMAKER de próstata humana (CLONTECH) como ADN plantilla, con KDD más DNA polymerase (TOYOBO):
cebador hPDE5-5' E: CGGAATTCCAACCATGGAGCGGGC
cebador hPDE5-3': GCTCTAGATCAGTTCCGCTTGGCCTGG
Condiciones de la RCP: [94ºC, 2 min] x 1 ciclo, [94ºC, 30 s], (65ºC, 30 s), (68ºC, 3 min) x 25 ciclos, [68ºC, 6 min] x 10 1ciclo
El fragmento hsPDE5A1 obtenido de este modo se administró en un tratamiento enzimático restringido con XBaI y EcoRI, y a continuación se insertó en el vector de expresión pcDNA 3.1(+) (Invitrogen) para permitir que sirva como vector de expresión de PDE5 humana.
Escherichia coli transformada con el vector de expresión de PDE5 humana se incubó en masa para producir una gran
15 cantidad de vector de expresión de PDE5 humana, que se transfectó temporalmente en células COS-1, con LIPOFECTAMINE 2000 Reagent (GIBCO). Las células se homogeneizaron en tampón A enfriado con hielo y se centrifugaron a 4ºC, 14.000 x g durante 10 minutos. Se aisló el sobrenadante para proporcionar solución de proteína PDE5 recombinante humana.
2) Medición de la actividad inhibidora de PDE5
20 Por un método similar al de medición de la actividad inhibidora de PDE9, se midió la actividad inhibidora de PDE5 de cada uno de los compuestos de ensayo, se calculó en porcentaje de inhibición y se determinó el valor de CI50 frente a PDE5. Los resultados se muestran en la tabla A siguiente, simultáneamente con la actividad inhibidora de compuesto frente a PDE9. En la tabla A siguiente y en la tabla B que aparece después, el compuesto del Ejemplo 1 de referencia es el único compuesto cuya actividad farmacológica se describe en el opúsculo de la publicación internacional
25 procedente de WO 03/37432.
Tabla A
Compuesto
Fórmula estructural Actividad inhibidora (valor de CI50)
PDE9
PDE5
Ejemplo 6*
imagen8 10 1.259
Ejemplo 9*
imagen9 42 > 10.000
E12167114
13-05-2015 E12167114
Ejemplo 70*
imagen10 1,2 > 10.000
Ejemplo 82*
imagen11 3,4 > 10.000
Ejemplo 85*
imagen12 3,0 > 10.000
Ejemplo 86*
imagen13 8,0 7.544
Ejemplo 180*
imagen14 3,0 2.814
13-05-2015
Ejemplo 185*
imagen15 2,0 > 10.000
Ejemplo 187*
imagen16 2,0 6.371
Ejemplo 189*
imagen17 8,0 4.561
Ejemplo de referencia 1
imagen18 8,0 1.337
* no según la presente invención
(3) Investigación de la actividad inhibidora de PDE9 en el modelo patológico de disuria
A cobayas hembra Hartley de tres a cuatro semanas (Japan SLC, Inc.) se les practicó laparotomía bajo anestesia con pentobarbital (30 mg/kg i.p.) y en su uretra en la parte periférica 1 a 2 mm del cuello de la vejiga, se colocó a cada uno
5 un tubo de polietileno de 1,4 mm de ancho y 2,0 mm de diámetro interno. Después de cerrar la herida, los cobayas se criaron durante al menos 3 semanas para producir el modelo de obstrucción de la uretra en los cobayas en los que se observó la aparición de una subida de presión intravesical (contracción desinhibida) no acompañada de micción ni orina residual.
El modelo se cateterizó bajo anestesia con uretano (1 g/kg i.p.) en el vértice de la vejiga urinaria y la vena yugular
10 derecha para cistouretrografía y administración intravenosa, respectivamente. El otro extremo del catéter de la vejiga se conectó a un transductor de presión y la bomba de infusión mediante una llave de paso de tres vías, y se infundió continuamente solución salina fisiológica en la vejiga mediante la bomba de infusión a un caudal de 0,4 ml/min. Para provocar el reflejo miccional. Inmediatamente después de provocar el reflejo miccional, se interrumpió la infusión de solución salina fisiológica en la vejiga. La presión intravesical en el momento de provocar el reflejo miccional se midió
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con el transductor de presión, y se registró el cistouretrograma obtenido con un registrador de pluma. La orina evacuada se recogió en un platillo de pesada de tipo desechable y se determinó su peso. Además la solución salina fisiológica que quedaba en la vejiga se succionó con jeringuilla a través del catéter vesical y se midió el volumen de orina residual. Las operaciones de suspensión de la infusión de solución salina fisiológica en el momento de la provocación del reflejo
5 miccional, y aproximadamente 1 minuto después de reanudar la infusión de solución salina fisiológica para provocar el reflejo miccional se repitieron varias veces (generalmente 4 veces) para estabilizar el reflejo miccional.
Después de estabilizar el reflejo miccional, una solución del compuesto (preparada disolviendo el compuesto o una de las sales del ácido metansulfónico en DMSO o diluyéndola con solución salina fisiológica o agua destilada) o se administró solución salina fisiológica en vena a un volumen de 10 ml/kg durante 4 minutos, y simultáneamente se
10 repitieron las operaciones del reflejo miccional descritas anteriormente hasta pasados 30 minutos después del inicio de la administración, mientras se medía la presión intravesical y los volúmenes de micción y orina residual. Además se registró la frecuencia de la aparición de contracciones desinhibidas durante las operaciones descritas anteriormente. En la tabla B siguiente se muestran los valores medios de la frecuencia de la aparición de contracciones desinhibidas y el volumen de orina residual en el experimento utilizando varios cobayas.
15 Tabla B
Compuesto
Dosis (i.v., mg/kg) Frecuencia de aparición de contracciones desinhibidas (veces/min) Volumen de orina residual (ml)
Antes de la administración
Después de la administración Cambio cuantitativo Antes de la administración Después de la administración Cambio cuantitativo
Solución salina fisiológica
- 1,25 1,49 +0,24 1,25 1,10 -0,15
Ejemplo 6* (ácido metansulfóni co)
0,1 1,20 1,82 +0,62 0,25 0,13 -0,12
1
1,20 1,97 +0,77 0,25 0,47 0,22
3
1,20 0,68 -0,52 0,25 0,21 -0,04
Ejemplo 9* (ácido metansulfóni co)
0,3 2,09 1,45 -0,64 0,43 0,11 -0,32
3
2,09 0,99 -1,10 0,43 0,63 +0,20
10
0,57 0,00 -0,57 0,37 0,03 -0,34
Ejemplo de referencia 1
0,1 1,36 0,91 -0,45 0,88 1,18 +0,30
1
1,36 1,03 -0,33 0,88 1,02 +0,14
3
1,60 1,09 -0,51 0,95 1,00 +0,05
* no según la presente invención
Como se demuestra en la tabla B anterior, los compuestos utilizados en el agente de tratamiento presentaban también un efecto significativo de reducción del volumen de orina residual.
Por lo tanto los derivados de quinoxalina representados por la fórmula (I) de esta invención o sus sales pueden
20 administrarse en forma de inhibidor de PDE9 o inhibidor de PDE9 presentando simultáneamente ligera actividad inhibidora de PDE5, para la terapia o el tratamiento de enfermedades asociadas a PDE9 de la especie humana y otros mamíferos, por vía oral o parenteral (p. ej., inyección intramuscular, inyección intravenosa, administración rectal, administración percutánea y similares). Cuando la PDE5 está inhibida, se provoca la relajación de la uretra, y por consiguiente los compuestos de la presente invención cabe esperar que actúen también para reducir el volumen de
25 orina residual, cuando tienen simultáneamente ligera actividad inhibidora de PDE5.
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El compuesto del título se obtuvo a partir de 3-amino-4-(2-ciclohexil-1H-imidazol-1-il)benzoato de etilo como se sintetizó
en el Ejemplo de producción 26, mediante las operaciones similares al Ejemplo 4. 1H RMN (DMSO-d6, δ): 1,2-2,5 (1H, m), 1,35 (3H, t, J=7,1 Hz), 1,4-1,9 (7H, m), 2,07 (2H, br d, J=12,3 Hz), 3,4-3,6 (1H, m), 4,35 (2H, q, J=7,1 Hz), 7,81 (1H, s), 7,85 (1H, dd, J=1,9, 8,9 Hz), 7,95 (1H, d, J=1,9 Hz)), 8,05 (1H, d, J=8,9 Hz), 11,48 (1H, br s).
MS (m/z): 339 (M+). Ejemplo 58 (para comparación y/o referencia solamente) Ácido 1-ciclohexil-4-oxo-4,5-dihidroimidazo[1,5-a]quinoxalina-7-carboxílico
imagen20
10 Se mezclaron 3,33 g de 1-ciclohexil-4-oxo-4,5-dihidroimidazo[1,5-a]-quinoxalina-7-carboxilato de etilo sintetizado como en el Ejemplo 57 anterior, 14 ml de etanol y 29,4 ml de solución acuosa de hidróxido sódico 1 N y se calentó a reflujo durante una hora en atmósfera de nitrógeno. El líquido de reacción se dejó enfriar y su pH se ajustó a 7 mediante la adición de ácido clorhídrico diluido. Los cristales precipitados se recuperaron por filtración, se lavaron con agua y se secaron por calentamiento a presión reducida para proporcionar 2,96 g del compuesto del título.
15 1H RMN (DMSO-d6, δ): 1,2-1,4 (1H, m), 1,4-1,9 (7H, m), 2,08 (2H, br d, J=12,7 Hz), 3,3-3,6 (1H, m), 7,7-7,9 (2H, m), 7,8-8,0 (2H, m), 11,36 (1H, br s).
MS (m/z): 311 (M+).
Ejemplo 59 (para comparación y/o referencia solamente)
1-[(1-ciclohexil-4-oxo-4,5-dihidroimidazo[1,5-a]-quinoxalin-7-il)carbonil]-4-metilpiperazina
imagen21
Se mezclaron 218 mg de ácido 1-ciclohexil-4-oxo-4,5-dihidroimidazo[1,5-a]quinoxalina-7-carboxílico sintetizado como en el Ejemplo 58 anterior, 85 μl de N-metilpiperazina, 161 mg de 1-hidroxibenzotriazol monohidratado, 17 mg de 4-dimetilaminopiridina, 4,8 ml de piridina y 202 mg de hidrocloruro de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida y se agitó durante la noche bajo atmósfera de nitrógeno. Después de destilar el disolvente, se añadieron acetato de etilo,
25 tetrahidrofurano y solución acuosa saturada de bicarbonato sódico y se separó la capa orgánica. La capa orgánica se lavó con agua y se secó sobre sulfato de magnesio. Una vez destilado el disolvente, se obtuvieron 67 mg del compuesto del título en el momento de la recristalización en éter dietílico.
1H-NMR(DMS0-d6, δ): 1,2-1,4 (1H, m), 1,4-1,9 (7H, m), 2,07 (2H, br d, J = 12,0 Hz), 2,21 (3H, s), 2,2-2,5 (4H, m),
3,1-3,8 (5H, m), 7,31 (1 H, dd, J=1,7, 8,7 Hz), 7,35 (1 H, d, J=1,9 Hz), 7,80 (1H, s), 7,98 (1H, d, J = 8,5Hz), 11,44 30 (1H, br s).
MS(m/z): 393 (M+).
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Ejemplo 77 1-ciclohexil-8-metoxi-3-metil-4-oxo·4,5-dihidroimidazo[1,5-a]quinoxalina-7·carboxilato de metilo El compuesto del título se obtuvo a partir de 5-amino-4-(2-ciclohexil-4-metil-1H-imidazol-1-il)-2-metoxibenzoato de
metilo sintetizado como en el Ejemplo de producción 30, mediante las operaciones similares al Ejemplo 4.
1H-RMN (DMSO-d6, δ): 1,2-1,4(1H, m), 1,4-1,6 (2H, m), 1,6-1,8 (3H, m), 1,86 (2H, br d, J=12,3 Hz), 2,13 (2H, br d, J=13,5 Hz), 2,53 (3H, s), 3,4-3,6 (1H, m), 3,82 (3H, s), 3,95 (3H, s), 7,48 (1H, s), 7,66 (1H, s), 11,09 (1H, br s). MS(m/z): 369 (M+).
Ejemplo 78 Ácido 1-ciclohexil-8-metoxi-3-metil-4-oxo-4,5-dihidroimidazo[1,5-a]quinoxalina-7·carboxílico
imagen22
10 El compuesto del título se obtuvo a partir de 1-ciclohexil-8-metoxi-3-metil-4-oxo·4,5-dihidroimidazo[1,5-a]quinoxalina7·carboxilato de metilo sintetizado como en el Ejemplo 77 anterior, mediante las operaciones similares al Ejemplo 58. 1H-RMN (DMSO-d6, δ): 1,2-1,4 (1H, m), 1,4-1,6 (2H, m), 1,6-1,8 (3H, m), 1,86 (2 H, br d, J=13,1 Hz), 2,13 (2H, br d, J=12,7 Hz), 2,54 (3H, s), 3,4-3,6 (1H, m), 3,94 (3H, s), 7,46 (1H, s), 7,66 (1H, s), 11,07 (1H, br s), 12,81 (1H, br s). 15 MS(m/z): 355 (M+). Ejemplo 79 1-ciclohexil-8-metoxi-N,N-3-trimetil-4-oxo·4,5-dihidroimidazo[1,5-a]quinoxalina-7·carboxamida
imagen23
El compuesto del título se obtuvo a partir del ácido 1-ciclohexil-8-metoxi-3-metil-4-oxo·4,5-dihidroimidazo[1,520 a]quinoxalina-7·carboxílico sintetizado como en el Ejemplo 78 anterior, mediante las operaciones similares al Ejemplo
59.
1H-RMN (DMSO-d6, δ): 1,2-1,4(1H, m), 1,4-1,6 (2H, m), 1,6-1,9 (3H, m), 1,88 (2H, br d, J = 13,1 Hz), 2,17 (2H, br d, J = 12, 3 Hz), 2,62 (3H, s), 2,80 (3H, s), 2,99 (3H, s), 3,5-3,7 (1H, m), 3,94 (3H, s), 7,14 (1H, s) 7,44 (1H, s), 11,42 (1H, br s).
25 MS(m/z): 382(M+).
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Ejemplo 123 (para comparación y/o referencia solamente) 1-ciclohexil-N-(2-etoxietil)-N-metil-4-oxo·4,5-dihidroimidazo[1,5-a]quinoxalina-8-carboxamida
imagen24
Se mezclaron 2,51 g de 4-amino-3-(2-ciclohexil-1H-imidazol-1-il)-N-(2-etoxietil)-N-metilbenzamida sintetizada en el
5 Ejemplo de producción 50, 1,32 g de 1,1'-carbonildiimidazol y 32 ml de clorobenceno, y bajo atmósfera de nitrógeno, la temperatura exterior del reactor se calentó a 150ºC durante 16 horas. Dejando enfriar el líquido de reacción, el disolvente se separó por destilación del mismo. Al residuo se añadieron acetato de etilo y salmuera y se separó la capa orgánica. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada y se secó sobre sulfato de magnesio. Una vez separado por destilación el disolvente se cristalizó el residuo en éter metil-terc-butílico. Continuando
10 la suspensión térmica de los cristales en acetato de etilo para su purificación, se obtuvieron 993 mg del compuesto del título.
1H-RMN (DMSO-d6, 6): 1,0-1,2 (3H, m), 1,2-1,6 (3H, m), 1,6-1,9 (3H, m), 1,85 (2H, br d, J=13,1 Hz), 2,08 (2H, br d, J=13,1 Hz), 3,04 (3H, s), 3,2-3,7 (7H, m), 7,36 (1H, d, J=8,1 Hz), 7,46 (1H, dd, J=1,5, 8,5 Hz), 7,80 (1H, s), 7,89 (1H, d, J=1,2 Hz), 11,51 (1 H, br s).
15 MS(m/z): 396(M+).
Ejemplo 139
1-ciclohexil-3-metil-4-oxo·4,5-dihidroimidazo[1,5-a]quinoxalina-8-carboxilato de etilo
imagen25
El compuesto del título se obtuvo a partir del 4-amino-3-(2-ciclohexil-1H-imidazol-1-il)benzoato sintetizado como en el 20 Ejemplo de producción 76 mediante las operaciones similares al Ejemplo 123.
1H-RMN (DMSO-d6, δ): 1,2-1,4 (1H, m), 1,36 (3H, t, J=7,1 Hz), 1,4-1,6 (2H, m), 1,6-1,9 (3H, m), 1,89 (2H, br d, J=13,1 Hz), 2,09 (2H, br d, J= 12,7 Hz), 2,54 (3H, s), 3,2-3,4 (1H, m), 4,35 (2H, q, J=7,2 Hz), 7,35 (1H, d, J=8,5Hz), 7,89 (1H, dd, J=1,5, 8,5Hz), 8,43 (1H, br s), 11,46 (1H, br s).
MS(m/z): 353(M+).
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Ejemplo 140 Ácido 1-ciclohexil-3-metil-4-oxo·4,5-dihidroimidazo[1,5-a]quinoxalina-8-carboxílico
imagen26
El compuesto del título se obtuvo a partir del 1-ciclohexil-3-metil-4-oxo·4,5-dihidroimidazo[1,5-a]quinoxalina-8
5 carboxilato de etilo sintetizado como en el Ejemplo 139 anterior, mediante las operaciones similares al Ejemplo 58. 1H-RMN (DMSO-d6, δ): 1,2-1,4 (1H, m), 1,4-1,6 (2H, m), 1,6-1,9 (3H, m), 1,87 (2H, br d , J=13,1 Hz), 2,09 (2H, br d, J = 12,3 Hz), 2,54 (3H, s), 3,2-3,4 (1H, m), 7,34 (1 H, d, J=8,5 Hz), 7,88 (1H, dd, J=1,5, 8,5 Hz), 8,45 (1H, br s), 11,43 (1 H, br s), 13,04 (1 H, br s).
MS(m/z): 325(M+). 10 Ejemplo 141 1-ciclohexil-N-(2-metoxietil)-N,3-dimetil-4-oxo·4,5-dihidroimidazo[1,5-a]quinoxalina-8-carboxamida
imagen27
El compuesto del título se obtuvo a partir del ácido 1-ciclohexil-3-metil-4-oxo·4,5-dihidroimidazo[1,5-a]quinoxalina-8carboxílico sintetizado como en el Ejemplo 140 anterior, mediante las operaciones similares al Ejemplo 59.
15 1H-RMN (DMSO-d6, δ): 1,2-1,6 (3H, m), 1, 6-1, 9 (3H, m), 1,85 (2H, br d, J =12,7 Hz) 2,06 (2H, br d, J = 12,7 Hz), 2,54 (3 H, s), 3,03 (3 H, s), 3,1-3,4 (4H, m), 3,4-3,8 (4H, m), 7,31 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,41 (1H, dd, J = 1, 2, 8,1 Hz), 7,81 (1H, br s), 11,28 (1H, br s).
MS(m/z): 396(M+). Ejemplo de producción 3 20 N,N-dimetil-3.nitro-4-[2-(3-tienil)-1H-imidazol-1-il]benzamida
imagen28
Se mezclaron 1,06 g de 4-fluoro-N,N-dimetil-3-nitrobenzamida, 747 mg de 2-(3-tienil)-1H-imidazol sintetizado como en el Ejemplo de producción 2 anterior, 1,37 g de carbonato de potasio y 10 ml de N,N-dimetilacetamida, y su temperatura 25 exterior se calentó a 100ºC durante 6,5 horas. El líquido de reacción se vertió en salmuera y se extrajo con acetato de
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Ejemplo de producción 30 5-amino-4-(2-ciclohexil-4-metil-1H-imidazol-1-il)-2-metoxibenzoato de metilo
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El compuesto del título se obtuvo a partir de 4-(2-ciclohexil-4-metil-imidazol-1H-1-il)-2-metoxi-5-nitrobenzoato de metilo
5 sintetizado como en el Ejemplo de producción 29 anterior, mediante operaciones similares al Ejemplo de producción 4. 1H-RMN (CDCl3, δ): 1,0-1,4 (3H, m), 1,5-1,9 (7H, m), 2,26 (3H, s), 2,3-2,5 (1H, m), 3,39 (2H, br s), 3,80 (3H, s), 3,91 (3H, s), 6,55 (1H, s), 6,70 (1H, s), 7,27 (1H, s).
MS (m/z): 343 (M+). Ejemplo de producción 47 10 N-(2-etoxietilo)-3-fluoro-4-nitrobenzamida
imagen32
Se mezclaron 5,55 g de ácido 3-fluoro-4-nitrobenzoico, 3,15 ml de 2-etoxietilamina, 5,23 ml de N,N-diisopropiletilamina, 8,63 g de hidrocloruro de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida, 5,96 g de 1-hidroxibenzotriazol monohidratado y 77 ml de acetonitrilo y se agitó durante 19 horas. El líquido de reacción se vertió en ácido clorhídrico diluido y se extrajo con
15 acetato de etilo. El extracto se lavó con salmuera saturada, solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y salmuera saturada, por el orden indicado, y se secó sobre sulfato de magnesio. Separando el disolvente por destilación, se obtuvieron 6,86 g del compuesto del título.
1H-RMN (CDCl3, δ): 1,22 (3H, t, J = 6,9 Hz), 3,4-3,8 (6H, m), 6,57 (1H, br s), 7,65 (1H, dd, J = 0,8, 8,5Hz), 7,73 (1H, dd, J = 1,9, 11,2 Hz), 8,12 (1H, dd, J = 7,3 , 8,5 Hz).
20 MS (m/z): 257 (M++1).
Ejemplo de producción 48
3-(2-ciclohexil-1H-imidaol-1-il)-N-(2-etoxietil)-4-nitrobenzamida
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El compuesto del título se obtuvo a partir de N-(2-etoxietil)-3-fluoro-4-nitrobenzamida sintetizada en el Ejemplo de
producción 47 anterior, por las operaciones similares al Ejemplo de producción 3. 1H-RMN (CDCl3, δ): 1,0-1,4 (3H, m), 1,21 (3H, t, J = 6,9 Hz), 1,5-1,9 (7H, m), 2,2-2,4 (1H, m), 3,55 (2H, q, J = 6,9Hz), 3,6-3,8 (4H, m), 6,75 (1H, br s) , 6,84 (1H, d, J = 1, 5 Hz), 7,11 (1H, d, J = 1, 2 Hz), 7,85 (1H, d, J = 1, 9 Hz), 8,02 (1H, dd, J = 1, 9, 8,5 Hz), 8,09 (1H, d, J = 8,5Hz).
MS (m/z): 386 (M +). Ejemplo de producción 49 3-(2-ciclohexil-1H-imidazol-1-il)-N-(2-etoxietil)-N-metil-4-nitrobenzamida
imagen34
10 A la solución de 3,86 g de 3-(2-ciclohexil-1H-imidazol-1-il)-N-(2-etoxietil)-4-nitrobenzamida sintetizado como en el Ejemplo de producción 48 anterior, en 32 ml de N,N-dimetilacetamida, se añadió hidruro de sodio (formado por lavado de hidruro de sodio al 60%, 600 de oleaginosidad mg con hexano) con enfriamiento en hielo. A continuación se añadió 1,55 ml de yoduro de metilo y se retiró el baño de hielo. Después de 1,8 horas de agitación, se añadió hidruro de sodio (formado por lavado hidruro de sodio al 60%, 200 mg de oleoginosidad con hexano), seguido de 5 horas de agitación. El
15 líquido de reacción se vertió en agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada y se secó sobre sulfato de magnesio. Separando el disolvente por destilación se obtuvieron 3,35 g del compuesto del título.
1H-RMN (CDCl3, δ): 1,0-1,4 (6H, m), 1,5-1,9 (7H, m), 2,2-2,4 (1H, m), 2, 9-3,2 (3H, m), 3,3-3,9 (6H, m), 6,83 (1H, d, J = 1,2 Hz), 7,09 (1H, s), 7,4-7,9 (2H, m), 8,0-8,2 (1H, m).
20 MS (m/z): 400 (M+).
Ejemplo de producción 50
4-amino-3-(2-ciclohexil-1H-imidazol-1-il)-N-(2-etoxietil)-N-metilbenzamida
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El compuesto del título se obtuvo a partir de 3-(2-ciclohexil-1H-imidazol-1-il)-N-(2-etoxietilo)-N-metil-4-nitrobenzamida 25 sintetizado como en el Ejemplo de producción 49 anterior, mediante operaciones similar es al Ejemplo de producción 4.
1H-RMN (CDCl3, δ): 1,0-1,4 (6H, m), 1,5-1,9 (7H, m), 2,3-2,5 (1H, m), 3,0-3,2 (3H, m), 3,3-3,8 (8H, m), 6,81 (1H, d, J = 8,1 Hz), 6,83 (1H, d, J = 1,5 Hz), 7,13 (1H, d, J = 1,5 Hz), 7,1-7,4 (1H, m), 7,42 (1H, dd, J = 1,9, 8,5 Hz).
MS (m/z): 370 (M+).
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