MX2011002398A

MX2011002398A - Formulaciones de liberacion sostenida usando portadores no acuosos.

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Publication number: MX2011002398A
Application number: MX2011002398A
Authority: MX
Inventors: Hong Qi; Mary L Houchin; Robin H Lee; Greg Oehrtman; Robert N Jennings; Scott H Coleman
Original assignee: Amylin Pharmaceuticals Inc
Priority date: 2008-09-04
Filing date: 2009-09-04
Publication date: 2011-04-07
Also published as: FI2341905T4; IL211231A; HRP20201179T4; ES2809178T5; SG10201703039SA; EP2341905A4; CN104248623B; KR101760953B1; EP2341905A1; KR20110050540A; EP2341905B2; US20160346357A1; SI2341905T2; JP5744735B2; CN104248623A; CA2734525C; NZ604997A; SI2341905T1; BRPI0918904A2; EA201170413A1

Abstract

La presente invención se refiere a formulaciones de liberación sostenida, inyectables, de un componente, las cuales comprenden microesferas que contienen ingredientes farmacéuticos activos (por ejemplo, exenatida), en donde las microesferas están suspendidas en un portador no acuoso; el portador no acuoso puede ser un aceite, un aceite fraccionado, triglicéridos, diglicéridos, monoglicéridos, diésteres de ácido graso de propilenglicol, y similares; las formulaciones ofrecen distintas ventajas de vida de anaquel prolongada para la estabilidad y potencia de la formulación y liberación sostenida de los ingredientes farmacéuticos activos para reducir la frecuencia de dosificación de medicación e incrementar el acatamiento del paciente.

Description

FORMULACIONES DE LIBERACIÓN SOSTENIDA USANDO PORTADORES NO ACUOSOS REFERENCIA CRUZADA A LAS SOLICITUDES RELACIONADAS Esta solicitud reivindica la prioridad a la Solicitud Estadounidense No. 61/094,371 presentada el 4 de Septiembre de 2008, la descripción de la cual se incorpora por referencia en la presente.

! ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN ' Las formulaciones de liberación sostenida inyectables ofrecen la ' oportunidad para proporcionar cantidades terapéuticas de ingredientes farmacéuticos activos por un periodos prolongados de tiempo a partir de una ! inyección única, así se elimina la necesidad para una o dos inyecciones i diarias. Las formulaciones de liberación sostenida inyectables actualmente ! disponibles utilizan, por ejemplo, microesferas y un portador acuoso, que i conllevan varias desventajas. Las formulaciones no ofrecen estabilidad a largo plazo en el portador acuoso, de esta forma se requiere separar el envasado y almacenaje para las microesferas y portador acuoso, y el paciente debe tomas varias medidas para combinar las microesferas y portador acuoso antes de I administrarlos a la inyección.

Otra desventaja de formulaciones de microesfera inyectables actualmente disponibles es una liberación de gran explosión después de la inyección, lo cual causa una liberación in vivo indeseable del ingrediente farmacéutico activo en una explosión única. Cuando las medicaciones tienen efectos secundarios tóxicos o nocivos, esto en indeseable.

I : Existe una necesidad para formulaciones y métodos para administrar seguramente formulaciones farmacéuticas de liberación sostenida a pacientes de forma que el ingrediente activo sea liberado in vivo durante un periodo prolongado de tiempo y sin una liberación de explosión inicial inaceptable. Idealmente, el ingrediente activo se libera a fin de mantener ' niveles dentro de la ventana terapéutica, es decir, en intervalo de ; concentración por arriba del necesario para causar el efecto clínico deseado, pero por debajo de eso donde los efectos secundarios indeseables se I compensan por los benéficos del fármaco. También es necesario que este ingrediente farmacéutico activo se proporcione en una manera que sea fácil y ; conveniente para el paciente se autoadministre y que se proporciona en una formulación que mantiene la estabilidad por un periodo prolongado de tiempo en un estado líquido. La descripción se dirige a estos, así como a otros fines importantes. t BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La descripción proporciona formulaciones que comprenden i microesferas que contienen ingredientes farmacéuticos activos, en donde las microesferas se suspenden en un portador farmacéuticamente aceptable no acuoso. Las formulaciones son formulaciones de microesfera inyectables de ¡ un componente, de forma que no se requiere que el paciente mezcle la formulación con un portador farmacéuticamente aceptable antes de la inyección. La descripción ofrece distintas ventajas sobre las formulaciones de ! dos componentes anteriores proporcionando una vida útil de la composición en el portador, liberación sostenida del ingrediente farmacéutico activo, un j portador menos complejo, un portador manufacturado más fácil, un aparato de suministro por inyección menos complejo, un kit con menos componentes y facilidad de uso por el paciente.

| La descripción proporciona formulaciones de liberación sostenida que comprende un portador farmacéuticamente aceptable el cual consiste ¡ esencialmente de uno o más triglicéridos los cuales comprenden ácidos grasos C6-C12; y microesferas las cuales consisten esencialmente de un polímero poli(láctido-co-glicólido) que tiene dispersado en este aproximadamente 1 % hasta 10% (p/p) de exenatida y aproximadamente 0.1 % hasta 5% (p/p) de un azúcar, en donde la proporción de láctido:glicólido en el ; polímero es aproximadamente 70:30 hasta 30:70 o aproximadamente 1 : 1. En una modalidad, el exenatida está presente en una cantidad de 1 % hasta 5% (p/p) o 5% (p/p) y el azúcar está presente en una cantidad de 2% (p/p). El azúcar puede ser, por ejemplo, glucosa, dextrosa, galactosa, maltosa, fructuosa, mañosa, sacarosa, lactosa, trehalosa, rafinosa, acarbosa, glicol, glicerol, eritritol, treitol, arabitol, ribitol, sorbitol, dulcitol, iditol, ¡somalta, maltitol, lactitol, manitol, xilitol o una combinación de dos o más de los mismos. En una ! modalidad, el azúcar es sacarosa. La formulación es una suspensión con ello las microesferas se suspenden en el portador. En una modalidad, el volumen de poro total de las microesferas es aproximadamente 0.1 mL/g o menos, i como se determina usando porositometria de intrusión de mercurio, para proporcionar un perfil de liberación que tiene una proporción de concentración máxima de suero de exenatida durante el periodo de liberación (Cmax) a I ! concentración de suero promedio de exenatida durante el periodo de liberación (Gprom) de aproximadamente 3 o menor. Además, a pesar que las microesferas se formulan en aceite (es decir, un portador como se describe en ; la presente), las microesferas no necesariamente tienen aceite contenido ! dentro de espacios o poros interiores, o dentro de un número sustancial de espacios o poros interiores, de las microesferas, y aún se puede lograr las propiedades sorprendentes descritas en la presente.

La descripción proporciona formulaciones de liberación sostenida que comprende un portador no acuoso farmacéuticamente aceptable y microesferas las cuales comprenden un polímero biocompatible, ¦ biodegradable y un ingrediente farmacéutico activo, En una modalidad, el ¡ volumen de poro total de las microesferas es aproximadamente 0.1 ml/g o i ; menor, como se determina usando porositometría de intrusión de mercurio, para proporcionar un perfil de liberación que tiene una proporción de concentración de suero máxima del ingrediente farmacéutico activo durante el periodo de liberación (Cma ) a concentración de suero promedio del I ingrediente farmacéutico activo durante el periodo de liberación (Cpr0m) de aproximadamente 3 o menor. Además, a pesar que las microesferas se formulan en aceite (es decir, un portador como se describe en la presente), en algunas modalidades las microesferas no tienen aceite contenido dentro de los espacios o poros interiores, o no tienen aceite dentro de un número sustancial de espacios o poros interiores de las microesferas, y aún puede i lograr las propiedades sorprendentes descritas en la presente. La formulación es una suspensión, con ello las microesferas se suspenden en el portador. El i ¡ portador no acuoso puede ser un aceite, tales como aceites fraccionados, I triglicéridos, diglicéridos, monoglicéridos, diésteres de ácido graso de propilen glicol, y similares. i En una modalidad, el ingrediente activo no es soluble en el portador. En otras varias modalidades, el ingrediente activo tiene una i solubilidad en el potador de menor que 0.01 mg/ml, o menor que 0.05 mg/ml o menor que 0.1 mg/ml o menor que 0.5 mg/ml o menor que 1 mg/ml. En aún otras modalidades, el ingrediente farmacéutico activo tiene una solubilidad en él portador de forma que menos del 10% del ingrediente activo en la formulación está contenido dentro del portador con el restante 90% contenido dentro de las micropartículas. En modalidades adicionales, menos del 5% o menos del 2% o menos del 1 % o menos del 0.5% del ingrediente activo está contenido en el portador. En aún modalidades adicionales en donde es deseable tener algún ingrediente activo inmediatamente disponible, puede también ser directamente incorporado en el portador en una cantidad farmacéuticamente efectiva.

La descripción proporciona un kit, disponible a un paciente o proveedor de servicios médico. El kit contiene un contenedor que tiene una i formulación de la invención, e instrucciones para uso. En alguna modalidad, el contenedor es un inyector en forma de pluma. El inyector en forma de pluma ' puede ser un inyector en forma de pluma de dosis única o un inyector en forma de pluma de dosis múltiple. En una modalidad, el contenedor es un vial, el cual puede ser ya sea un vial de dosis único o un vial de dosis múltiple. En otra modalidad, el contenedor es un cartucho, de forma que es un cartucho para uso en un aparato de inyección. El cartucho puede ser ya sea un cartucho de dosis única o uno de dosis múltiple. En diferentes modalidades, el kit contiene 1 , 2, 3, 4 o aún 5 o más de los contenedores que portan una formulación de la invención. Una ventaja adicional de las formulaciones es que en una modalidad, el contenedor se proporciona libre de preservativo.

Pero en otras modalidades, un preservativo puede ser soluble en el portador seleccionado y proporcionado en la formulación.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LAS FIGURAS Para cada una de las Figuras 1-6, las microesferas comprenden un copolimero poli(láctido-co-glicólido) que tiene exenatida dispersada en este, como se describe en el Ejemplo 1. Para cada una de las Figuras 2-6, el portador de aceite es un triglicérido de cadena media (MCT) comercialmente disponible como MIGLYOL® 812 (Sasol Germany GmbH, Witten, Alemania).

I La Figura 1 proporciona una comparación de las farmacocinéticas de cuatro diferentes formulaciones de microesfera. En tres formulaciones, el portador es un aceite (por ejemplo, aceite de sésamo; MIGLYOL® 812; oleato de etilo). En la formulación comparativa, el portador es un diluyente acuoso.

, La Figura 2 es una simulación gráfica (es decir, superposición nanoparamétrica) de datos extrapolados de la Figura 1 de la concentración de ¡exenatida de plasma durante un tiempo para la formulación de microesfera ¡que comprende el portador aceitoso y la formulación de microesfera que I comprende el portador acuoso en Ratas Sprague Dawley. La meseta de la ¡concentración de plasma de exenatida se puede alcanzar después de aproximadamente 5 dosificaciones.

¡ La Figura 3 ilustra la liberación in vitro para una formulación que comprende microesferas en un portador aceitoso comparado a las formulaciones que comprenden microesferas en un portador acuoso. i La Figura 4 ilustra el perfil de liberación in vivo en ratas durante 10 horas para una formulación que comprende microesferas en un portador aceitoso y una formulación que comprende microesferas en un portador : acuoso.

Las Figuras 5A y 5B ilustran la pureza de exenatida durante 9 i ¦ meses a temperaturas de 5C y 6 meses a 25°C cuando se almacena en las i formulaciones que comprenden las microesferas del Ejemplo 1 con un portador aceitoso comparado a la pureza de exenatida que se almacena en microesferas secas del Ejemplo 1. En la Figura 5A, la pureza de exenatida se ¡determina por HPLC de intercambio catiónico fuerte. En la Figura 5B, la pureza de exenatida se determina por HPLC de fase inversa.

La Figura 6 ilustra la estabilidad/potencia de exenatida en una formulación en donde las microesferas se suspenden en un portador aceitoso, en donde una formulación se almacena a 5°C y una formulación se almacena a 25°C.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN i La descripción proporciona composiciones de liberación sostenida proporcionadas en portadores farmacéuticamente aceptables, para i la liberación sostenida de un ingrediente farmacéutico activo (API). Las formulaciones pueden comprender microesferas comprendidas de un polímero biocompatible, biodegradable que tiene un ingrediente farmacéutico I activo dispersado en este, en donde las microesferas se suspenden en un portador no acuoso. Las formulaciones son formulaciones inyectables de un componente, comparadas a formulaciones de dos componentes las cuales i requieren que las microesferas sean almacenadas en un contenedor mientras i un portador liquido se puede almacenar en un contenedor separado, de forma que el paciente pueda mezclar las dos juntas antes de la inyección. Las formulaciones ofrecen la conveniencia de estabilidad de acción prolongada de una composición farmacéutica en un portador líquido no acuoso, de esta forma eliminando cualquier necesidad para el paciente de agregar un portador I farmacéuticamente aceptable a la composición farmacéutica antes de la inyección. Las formulaciones se proporcionan en un contenedor único para I facilidad de uso por el paciente, el cual únicamente necesita agitar ligeramente la formulación antes de inyectarlo del mismo contenedor. Cuando el contenedor proporciona también un dispositivo de inyección, incluso la etapa de inyectar con jeringa la formulación se elimina. Las formulaciones descritas en la presente ofrecen la ventaja importante adicional de sustancialmente reducir la liberación en explosión del ingrediente farmacéutico ¡activo. De esta forma, incluso los ingredientes farmacéuticos que tiene un ¡efecto tóxico a concentraciones mayores pueden ser seguramente 'administradas usando las formulaciones descritas en la presente.

El término "paciente" se refiere a mamíferos, que incluyen humanos, animales de mascota, animales de granja, animales de zoológico y similares. En una modalidad, el paciente es un humano.

Los términos "tratar" o "tratamiento" se refieren a la administración de uno o más ingredientes farmacéuticos activos a un paciente el cual tiene una condición o trastorno o una predisposición hacia una condición o enfermedad, con el propósito de aliviar, disminuir, remediar, ; mitigar, mejorar, disminuir o detener el progreso o empeoramiento de la enfermedad, o al menos un síntoma de la enfermedad, condición o trastorno, o la predisposición hacia la condición o trastorno.

"Exenatida" tiene el mismo significado y secuencia de aminoácido como exendin-4. Más particularmente, la exenatida es un péptido sintético con la misma secuencia de aminoácido como exendin-4, el cual es ', un péptido aislado del veneno de monstruo de Gila.

Formulación de un Componente ! Formulaciones inyectables previas contenidas en al menos dos componentes. El primer componente pueden ser microesferas secas y el segundo componente puede ser un potador farmacéuticamente aceptable acuoso. El primero componente y el segundo componente se almacenan en contenedores sellados separados (por ejemplo, viales, cámara pluma para inyección). El paciente recibe la formulación de dos componentes, y el paciente o farmacéutico puede físicamente mezclar los dos componentes juntos antes de la inyección. En el caso de una pluma para inyección, los dos componentes se mezclan juntos inmediatamente antes de la inyección al paciente. Las formulaciones de dos componentes típicamente se administran al paciente dentro de un tiempo corto después de ser mezcladas con el portador farmacéuticamente aceptable. Por ejemplo, el componente de microesfera y el portador acuoso farmacéuticamente aceptable se mezclan juntos y después la formulación se administra al paciente dentro de aproximadamente 30 o 60 minutos.

Las formulaciones descritas en la presente son formulaciones inyectables de un componente. Una formulación inyectable de un componente ; se refiere a una formulación que contiene tanto microesferas como el portador farmacéuticamente aceptable proporcionado en el mismo contenedor, y que se puede administrar al paciente sin la necesidad de primero combinar las microesferas y el portador farmacéuticamente aceptable. Por lo tanto, la formulación de un componente se manufactura como una formulación pre- mezclada para inyección. Una formulación de un componente proporciona conveniencia significante para manufacturación, transporte, almacenaje y uso por el paciente.

En otra modalidad, la formulación de un componente descrita en la presente se proporciona en un contenedor sellado. Un "contenedor sellado" es un contenedor que no se ha abierto, perforado o nada se ha introducido desde su tiempo de terminación de manufactura. El tiempo de terminación de manufactura es el tiempo cuando el contenedor mantiene la formulación es inicialmente sellada. Los contenedores pueden incluir (uso único o múltiple), jeringas, plumas para inyección (por ejemplo, uso único o uso múltiple), y similares.

Portador "Portador" (o vehículo) se refiere a un material líquido, no acuoso farmacéuticamente aceptable. El portador es sustancialmente inerte de forma que no interactúa con las microesferas descritas en la presente y no es tóxico de forma que no impacta negativamente al paciente. El portador es preferiblemente aprobado por o está en espera de ser aprobado por la | agencia reguladora Federal o un gobierno estatal o listado en la Farmacopea de Estado Unidos u otra farmacopea generalmente reconocida para uso en | animales, tal como humano. El término "portador" puede incluir uno o más compuestos. El portador es un portador no solubilizante, en la técnica el i portador no solubiliza los polímeros que forman las microesferas. En una modalidad adicional, el portador no solubiliza los ingredientes farmacéuticos activos dentro de las microesferas. Por ejemplo, el portador no puede solubilizar exenatida u otros péptidos o proteínas terapéuticas solubles en ! agua.

El término "no acuoso" no excluye restos de cantidades de agua residual que no tiene un impacto negativo demostrado en la estabilidad de las composiciones de liberación sostenida. De esta forma, una composición puede tener aproximadamente 0.1 % (p/v) de agua o aún aproximadamente 0.25% de agua o menos de 0.1% (p/v) de agua o menos de 0.25% (p/v) de ; agua y aún ser considerada no acuosa. El portador no solubiliza las : microesferas en la medida en que tiene un impacto negativo demostrado en la estabilidad de las microesferas o demuestra pérdida de control de liberación de explosión. En una modalidad, el portador no entra o permea el polímero biocompatible, biodegradable y no se dispersa dentro del polímero biocompatible, biodegradable. El portador también no causa hinchazón de las microesferas en la medida que se ha demostrado el impacto negativo en la estabilidad de las microesferas. Por ejemplo, la hinchazón puede ocurrir a un ¡ grado de menos de 1% y aún ser considerado un portador no acuoso que no i hinchan las microesferas.

' En una modalidad, el portador no acuoso es un aceite farmacéuticamente aceptable. Un aceite es una sustancia que está en un estado líquido acuoso a temperaturas ambientales o ligeramente calientes y son tanto hidrofóbico (inmiscibles con agua) como lipofílico (miscible con otros aceites, literalmente). Portadores aceitosos farmacéuticamente aceptables ejemplares incluyen aceites vegetales y aceites esenciales volátiles, i Portadores aceitosos farmacéuticamente aceptables ejemplares incluyen aceite de coco, aceite de palma, aceite de almendra de palma, aceite de sésamo, aceite de soya, aceite de almendra, aceite de colza, aceite de maíz, aceite de girasol, aceite de cacahuate, aceite de oliva, aceite de ricino, aceite de soya, aceite cártamo, aceite de semilla de algodón, oleato de etilo y similares. El portador puede comprender un aceite o una combinación de dos p más aceites. i En una modalidad, el portador es un aceite fraccionado o una combinación de dos o más aceites fraccionados. Portadores aceitosos farmacéuticamente aceptables ejemplares incluyen aceite de coco fraccionado, aceite de palma fraccionado, aceite de almendra de palma fraccionado, aceite de sésamo fraccionado, aceite de soya fraccionado, aceite de almendra fraccionado, aceite de colza fraccionado, aceite de maíz fraccionado, aceite de girasol fraccionado, aceite de cacahuate fraccionado, ¡ aceite de oliva fraccionado, aceite de ricino fraccionado, aceite de soya fraccionado, aceite de cártamo fraccionado, aceite de semilla de algodón ¡ fraccionado y similares. En una modalidad, el portador es aceite de caca fraccionado, En una modalidad, el portador es aceite de almendra de palma I fraccionado. En una modalidad, el portador es una combinación de aceite de coco y aceite de almendra de palma fraccionado.

; Como se usa en la presente, el fraccionamiento es un proceso por el cual se remueven los ácidos grasos de cadena larga de aceite, tal como i el aceite fraccionado resultante sustancialmente comprende triglicéridos de 1 cadena media. La persona experta en la técnica apreciará que algunos ácidos ¡ grasos de cadena larga pueden permanecer en el aceite fraccionado, pero generalmente en cantidades menores que 5% en peso o menos que 2% en peso del contenido de ácido graso total del aceite fraccionado.

En una modalidad, el portador es un triglicérido de cadena larga, ¡ un triglicérido de cadena media, un diglicérido, un monoglicérido, un diéster de ácido graso de propilen glicol o una combinación de dos o más de los mismos.

I En una modalidad, el portador es un triglicérido de cadena media. El triglicérido de cadena media puede ser sintético o natural (por i ejemplo, se produce de aceites fraccionados, tal como aceite de coco y/o aceite de almendra de palma). "Triglicérido de cadena media" se refiere a ésteres de glicerol que tiene tres cadenas de ácido graso Ce a C12, en donde las tres cadenas de ácido graso pueden ser la misma o diferente. Los triglicéridos de cadena media se representan por el compuesto de Fórmula (I): en donde cada X es independientemente 4, 6, 8 o 10. Cuando x es 4, la cadena se refiere a un ácido graso C6- Cuando x es 6, la cadena se refiere a un ácido graso Ce- Cuando x es 8, la cadena se refiere a un ácido graso Ci0. Cuando x es 10, la cadena se refiere a un ácido graso C12. En varias modalidades, cada x es el mismo número entero; dos x son el mismo número entero y una x es un diferente número entero; o cada x es un diferente número entero.

En varias modalidades, los ésteres comprenden triglicéridos de cadena media de (i) tres ácidos grasos C8; (ii) tres ácidos grasos C10; (iü) dos ácidos grasos C8 y un ácido graso C10; (iv) dos ácidos grasos C10 y un ácido graso C8; (v) dos ácidos grasos C8 y un ácido graso 0$; (vi) dos ácidos grasos C10 y un ácido graso C6; (vii) un ácido graso C8l un ácido graso C10 y un ácido graso C6; o (viii) cualquier otra combinación de ácidos grasos C6, C8, C 0 y Ci2. En otra modalidad, el trigiicérido de cadena media comprende dos ácidos grasos C8 y un ácido graso C^. En una modalidad, el trigiicérido de cadena media comprende dos ácidos grasos Cío y un ácido graso C8.

El experto en la técnica apreciará que una mezcla de triglicéridos de cadena media puede resultar de cualquier proceso (por ejemplo, fraccionamiento, hidrogenación) usado para preparar triglicéridos de cadena media. Por ejemplo, sustancialmente todos los triglicéridos de cadena media obtenidos de aceite de coco fraccionado pueden comprender ácidos grasos C8 y/o C10; sin embargo, pueden haber algunos triglicéridos de cadena media I que contienen ácidos grasos C6 y/o C12.

En una modalidad, los triglicéridos de cadena media comprenden ésteres de (i) 0 a 2% en peso de ácido graso Ce, 65 a 80% en peso de ácido graso Ce, 20 a 35% en peso de ácido graso C10, y 0 a 2% en peso de ácido graso C^; (¡i) 0 a 2% en peso de ácido graso C6, 50 a 65% en peso de ácido graso C8, 30 a 45% en peso de ácido graso Cío, y 0 a 2% en peso de ácido graso C12; (¡ii) 0 a 2% en peso de ácido graso C6, 45 a 65% en peso de ácido graso C8, 30 a 45% en peso de ácido graso C10, 0 a 3% en peso de ácido graso C12; y 0 a 5% en peso de ácido linoleico; o (iv) 0 a 2% en peso de ácido graso C6, 45 a 55% en peso de ácido graso C8, 30 a 40% en peso de ácido graso do, 0 a 3% en peso de ácido graso C12, y 10 a 20 succinico. En una modalidad, el trigiicérido de cadena media comprende 0 a 2% en peso de ácido graso C6, 50 a 65% en peso de ácido graso C8, 30 a 45% en peso de ¦ ácido graso C10, y 0 a 2% en peso de ácido graso C-12, y el cual es comercialmente disponible como MIGLYOL® 812 (Sasol Germany GmbH, Witten, Germany) El % en peso se basa en el contenido de ácido graso total de los triglicéridos. En una modalidad, los triglicéridos de cadena media pueden comprender hasta 2% de ácidos grasos C14.

El portador puede comprender uno, dos, tres, cuatro o más triglicéridos de cadena media diferentes. En una modalidad, el portador comprende un triglicérido de cadena media que comprende ésteres de dos ácidos grasos Ce y un ácido graso Cío- En una modalidad, el portador comprende un triglicérido de cadena media que comprende ésteres de un ácido graso Ce y dos ácidos grasos C-io. En una modalidad, el portador j comprende dos triglicéridos de cadena media diferentes, en donde un primer i triglicérido de cadena media comprende ésteres de dos ácidos grasos Ce y un ácido graso Cío y un segundo triglicérido de cadena media comprende ésteres i de un ácido graso Ce y dos ácidos grasos C-io. En una modalidad, el portador ' comprende un triglicérido de cadena media el cual comprende 0 a 2% en peso Í ;de ácido graso C6, 50 a 65% en peso de ácido graso Ce, 30 a 45% en peso de ¡ácido graso Cío, 0 a 2% en peso de ácido graso C12, con base en el contenido total de ácido graso del triglicérido de cadena media.

! Los triglicéridos pueden ser preparados por métodos conocidos en la técnica y son comercialmente disponibles como MIGLYOL® 810, 812, 818, 829 (Sasol Germany GmbH, Witten, Germany) o NEOBEE® 1053, 895, M-5 (Stepan Company, Northfield, IL).

En otra modalidad el portador es un diéster de propilenglicol de ácidos grasos vegetales saturados con cadenas largas de Ce y C-i0 (ácido cáprico y caprílico). Un ejemplo de tal portador comercialmente disponible es MIGLYOL® 840 (Sasol Germany GmbH, Witten, Germany). El portador no acuoso, farmacéuticamente aceptable puede opcionalmente comprender otros excipientes farmacéuticamente aceptables. Excipientes ejemplares incluyen ! azúcares (por ejemplo, sacarosa, glucosa, dextrosa, galactosa, maltosa, ', trehalosa, fructuosa, maltodextrina); alcoholes de azúcar (por ejemplo, glicol, j glicerol, eritritol, treitol, arabitol, ribitol, sorbitol, dulcitol, iditol, isomalt, maltitol, lactitol, manitol, xilitol); preservativos (por ejemplo, ácido benzoico, ácido : sórbico, meta cresol, benzoato sódico, sorbato de potasio, metilparabeno, propilparabeno, butilparabeno, cloruro de benzalconio, y similares, en general ! soluble en aceite, con alguna solubilidad en el portador seleccionado); y antioxidantes (por ejemplo, metabisulfito de sodio, anisol hidroxi butilado, í hidroxitolueno butilado, sulfito de sodio, tocoferol, timol, ascorbato, propilgalato, y similares). En una modalidad, el portador opcionalmente i comprende manitol, maltodextrina, sorbitol, o una combinación de dos o más de los mismos.

! El portador farmacéuticamente aceptable puede contener un agente que forma gel; sin embargo, el agente que forma gel puede solamente estar presente en una cantidad que no causa que se forme un depósito de gel en el sitio de administración in vivo de la formulación. En una modalidad, el portador farmacéuticamente aceptable no contiene un agente que forma gel.

Agentes que forman gel ejemplares incluyen derivados de celulosa (por ejemplo, hidroxipropil celulosa, carboximetil celulosa, hidroxietil celulosa, hidroxipropil metil celulosa, metilcelulosa); polímeros o copolímeros de polioxietileno y polioxipropileno (poloxámeros); ácido de quitosán, y similares. El experto en la técnica entenderá que la formación de geles in vivo se puede determinar por métodos conocidos en la técnica, tales como el uso de tintes coloreados y secciones histológicas.

En ciertas modalidades el portador no solubilizante, no acuoso tiene una viscosidad desde 5 cP hasta 200 cP o desde 10 cP hasta 90 cP. En otras modalidades la viscosidad del portador no solubilizante, no acuoso es desde 20 cP hasta 80 cP o desde 30 cP hasta 70 cP. De este modo, con referencia a esta descripción la persona de habilidad ordinaria será capaz de identificar otros aceites, triglicéridos, o compuestos no acuosos que también pueden estar presentes en el portador no solubilizante, no acuoso.

Microesferas El término "microesferas" incluye microesferas, micropartículas, nánopartículas, pelotillas, cilindros, varillas, discos, y similares. Una microesfera puede tener una forma esférica, no esférica o irregular. La microesfera será de un tamaño adecuado para inyección. Un tamaño típico para microesferas es 1000 micrones o menos. En una modalidad particular, la microesfera varia desde aproximadamente uno hasta aproximadamente 180 micrones en diámetro. En aún modalidades adicionales perfiles de liberación adecuados se obtienen cuando las microesferas varían desde aproximadamente 1 hasta 100 micrones, desde aproximadamente 30 a 90 1 micrones, o desde aproximadamente 50 a 70 micrones. En una modalidad el ; tamaño medio de microesíera no es menos de o es igual a aproximadamente 50, 60 ó 70 micrones, y preferiblemente menos de aproximadamente 80, 90, ó 100 micrones. A tamaños más grandes, las microesferas son preferiblemente , sustancialmente no agregadas para permitir el paso a través de una aguja de calibre 25, o una aguja de calibre 27, o una aguja de calibre 30, o una aguja de calibre 31.

Perfiles de liberación superior y consistentes se obtienen ¡ í controlando la distribución de tamaño. En una modalidad un tamaño mediano de microesfera es aproximadamente 50 micrones y los intervalos inferior y ' superior de la microesfera son aproximadamente 30 y 90 micrones, respectivamente. La distribución de microesferas puede ser descrita usando un diámetro medio del volumen. El diámetro medio de la distribución de volumen representa el centro de gravedad de la distribución y es un tipo de "tamaño de partícula promedio". En varias modalidades, las microesferas ; tienen un diámetro medio de distribución de volumen de aproximadamente 50 | a 70 micrones, aproximadamente 50 a 60 micrones o aproximadamente 50, 60 ó 70 micrones, con una distribución de volumen (DV) de menos de o aproximadamente 5%, 10%, o 15% a 30 micrones y una DV mayor de o aproximadamente 80%, 85%, 90% ó 95% a 90 micrones. En una modalidad, las microesferas tienen un diámetro medio de distribución de volumen de aproximadamente 60 micrones, con una distribución de volumen (DV) de menos de o aproximadamente 10% a 30 micrones y una DV mayor de o aproximadamente 90% a 90 micrones.

Las microesferas se pueden preparar por procesos conocidos en i la técnica y se describen, por ejemplo, en las Patentes Estadounidenses Nos. 7,563,871 , 7,456,254, 7,223,440, 6,824,822, 6,667,061 , 6,495,164, y 6,479,065, las descripciones de las cuales se incorporan por referencia en la presente.

En una modalidad adicional, las microesferas tienen una capa ! externa menos porosa, y además pueden tener una capa externa no porosa. , Por consiguiente, en las formulaciones descritas en la presente el aceite no tiene acceso a los espacios o poros interiores o aún a una porción sustancial de los espacios o poros interiores. Específicamente, se contempla que para cada una de las formulaciones descritas en la presente, las microesferas pueden adicionalmente carecer de aceite (o un portador como se describe en la presente) en los espacios interiores de las microesferas. De este modo, las ventajas de las presentes formulaciones se pueden lograr sin la presencia de aceite en los espacios interiores de las microesferas cuando se formulan.

' Polímeros Las microesferas comprenden polímeros biocompatibles, , biodegradables. Un polímero es biocompatible si el polímero y cualquiera de los productos de degradación del polímero son no tóxicos al paciente a niveles administrados y también poseen efectos indeseados o deletéreos no demostrados en el cuerpo del paciente, por ejemplo una reacción inmunológica sustancial en el sitio de inyección. Biodegradable significa que el polímero se degradará o erosionará in vivo para formar unidades más pequeñas o especies químicas. La degradación puede resultar, por ejemplo, pór procesos enzimáticos, químicos y físicos.

Polímeros biocompatibles, biodegradables ejemplares incluyen, por ejemplo, poliláctidos, poliglicólidos, poli(láctido-co-glicólidos), ácidos políláctícos, ácidos poliglicólicos, poli(ácido láctico-ácido co-glicólico), policaprolactonas, policarbonatos, poliesteramidas, polianhídridos, poliamino ácido, poliortoésteres, policianoacrilatos, poli(p-dioxanona), polialquilen oxalatos, poliuretanos biodegradables, mezclas de los mismos y copolímeros de los mismos. Pesos moleculares aceptables para los polímeros biocompatibles, biodegradables se pueden determinar por una persona de i ¦ habilidad ordinaria en la técnica tomando en consideración factores tales como la velocidad de degradación del polímero deseado, propiedades físicas , tales como intensidad mecánica, química de grupo terminal y velocidad de disolución del polímero. Típicamente, un intervalo aceptable de peso molecular es de aproximadamente 2,000 Daltons hasta aproximadamente i 2,000,000 Daltons. El polímero biocompatible, biodegradable también se puede seleccionar con base en la viscosidad inherente del polímero. Las viscosidades inherentes adecuadas son aproximadamente 0.06 a 1.0 dL/g; ¦ aproximadamente 0.2 a 0.6 dL/g; o aproximadamente 0.3 a 0.5 dL/g.

En una modalidad, el polímero biocompatible, biodegradable es un copolimero poli(láctido-co-glicólido) (también referido como "PLGA") que tiene una relación láctido:glicólido desde 70:30 a 30:70, o desde 60:40 a 40:60 o aproximadamente 50:50. El peso molecular del copolimero poli(láctido-co- glicólido) es aproximadamente 10,000 Daltons hasta aproximadamente 90,000 : Daltons. En otra modalidad, el peso molecular del copolimero poli(láctido-co-! glicólido) es aproximadamente 30,000 Daltons hasta aproximadamente 70,000, o desde aproximadamente 50,000 a aproximadamente 60,000 : Daltons.

La formulación puede contener microesferas a una \ concentración desde 1 mg/ml a 500 mg/ml; desde 25 mg/ml a 300 mg/ml; o Í desde 50 mg/ml a 200 mg/ml.

Ingrediente farmacéutico activo Un ingrediente farmacéutico activo es un compuesto ¡ biológicamente activo que tiene un efecto terapéutico, profiláctico u otro farmacológico y/o fisiológico benéfico, en el paciente. El ingrediente ' farmacéutico activo puede ser también una mezcla de dos o más compuestos. El término "péptido" se refiere a cualquier compuesto que tiene dos o más aminoácidos consecutivos. Como se usa en la presente, el término "péptido" I : es sinónimo con péptido, polipéptido, y proteína. En una modalidad, el péptido tiene un peso molecular desde 500 Da a 100 kDa; desde 1 kDa a 80 kDa; I desde 1 kDa a 50 kDa; desde 1 kDa a 30 kDa; o desde 1 kDa a 20 kDa. En una modalidad, el péptido comprende 2 a 500 residuos de aminoácidos; 2 a 250 residuos de aminoácidos; 5 a 100 residuos de aminoácidos; o 5 a 50 residuos de aminoácidos.

En una modalidad, el ingrediente farmacéutico activo es un compuesto agonista del receptor GLP-1 , tal como una exendina, un análogo de exendina, GLP-1 (7-37), un análogo GLP-1 (7-37), y similares. Compuestos < agonistas del receptor GLP-1 ejemplares incluyen exendina-3, exenatida, ; GLP-1 (1-37), GLP-1 (7-37)-NH2, GLP-1 (7-36), GLP-1 (7-36)-NH2, Leu14- exendina-4, Leu14,Phe25-exendina-4, exendina-4(1-28), Leu14-exendina-4(1- 28), Leu14,Phe25-exendina-4(1-28), exendina-4(1-30), Leu14-exendina-4(1-30), ¦ Leu14, Phe25-exendina-4( 1-30), liratuglida, y los compuestos descritos en, por ejemplo, la Patente Estadounidense No. 7,157,555, la Patente Estadounidense No. 7,220,721 , la Patente Estadounidense No. 7,223,725, y el documento WO 2007/139941 , las descripciones de los cuales se incorporan en la presente por referencia.

Otros péptidos conocidos en la técnica se pueden usar como el ingrediente farmacéutico activo en las formulaciones descritas en la presente. Péptidos ejemplares incluyen amilina, agonistas de amilina (por ejemplo, pramlintida, davalintida, Val27-davalintida); leptina, agonistas de leptina (por : ejemplo, metreleptina); PYY(3-36) y análogos agonistas de los mismos; glucagón, agonistas de glucagón, antagonistas de glucagón, quimera peptídico de agonistas del receptor GLP-1 y agonistas de glucagón, quimera peptídico de amilina humana y calcitoina de salmón, insulina, heparina, heparina de bajo peso molecular, angiotensina, argipresina, argirelina, atosiban, bivalirudina, cetrorelix, desmopresina, enfuvirtido, deptifibatido, GHRP-2, GHRP-6, gonadorelina, leuprólido, lisipresina, melanotan, nesiritido, ' octreótido, oxitocina, PT141 , calcitonina, sermorelina, somatostatina, , terlipresina, timopentina, timosina a1 , triptorelina, vapreótido, elcatonina, ziconótido, grelina, nafarelina, BNP-32, y similares. i El ingrediente farmacéutico activo puede ser también una molécula pequeña. Una "molécula pequeña" es una molécula orgánica.

I Moléculas pequeñas ejemplares incluyen metformina, sulfonilureas, TZDs, 1 estatinas (por ejemplo, atorvastatina, cerivastatina, fluvastatina, Lovastatina, ! mevastatina, pitavastatina, pravastatina, rosuvastatina, simvastatina); beta ' bloqueadores no selectivos y/o alfa-1 bloqueadores (por ejemplo, carvedilol, ; dilatrend, eucardic, carloc); inhibidores de PDE (por ejemplo, cilostazol); ; fármacos antiplaquetas, fármacos antitrombóticos, fármacos anticoagulantes, i ; inhibidores de glicoproteína llb/llla (por ejemplo, abciximab, eptifibatide, tirofiban); fármacos antibacterianos (por ejemplo, ciprofloxacina, norfloxacina, levofloxacina, moxifloxacina, esparfloxacina, gemifloxacina, ecinofloxacina, delafloxacina); inhibidores del Factor Xa (por ejemplo, glicosaminoglicanos, oligosacáridos, heparinoide); inhibidores de Xa directos (por ejemplo, i xabanos); inhibidores de trombina (II) directos (por ejemplo, hirudina, argatroban, dabigatran, melagatran, ximelagatran, defibrótido, ramatroban, ' antitrombina III, proteina C); fármacos trombolíticos (por ejemplo, activadores , del plasminógeno, urocinasa, estreptocinasa, serina endopiptidasas); inhibidores de ACE (por ejemplo, lisinoprilo, aceon, acertil, armix, coveren, cóverex, coversum, prestarium, prexanil, Prexum, procaptano); inhibidores del receptor ADP/P2Y12 (por ejemplo, clopidogrel, ticlopidina, prasugrel); análogos de prostaglandina (por ejemplo, beraprost, prostaciclina, iloprost, I : treprostinilo); anticoagulantes (por ejemplo, cumarina, cumatetralilo, dicumarol, etil biscumacetato, fenprocoumon, warfarina, clorindiona, diphenadiona, fenindiona, tioclomarol); diuréticos (por ejemplo, hidroclorotiazida); macrólidos (por ejemplo, azitromicina, claritromicina, diritromicina, eritromicina, roxitromicina, telitromicina); inhibidores de NSAIDs y COX-3 (por ejemplo, celecoxib, etoricoxib, parecoxib); sulfonanilidos (por ejemplo, nimesulida), y similares. i El experto en la técnica apreciará que las formulaciones descritas en la presente pueden contener dos o más péptidos; dos o más moléculas pequeñas; o una combinación de moléculas pequeñas y péptidos.

Por ejemplo, la formulación puede comprender dos diferentes series de 1 microesferas, en donde una serie de microesferas contiene un péptido (por ¡ ejemplo, pramlintida) y otra serie de microesferas contiene un péptido ! diferente (por ejemplo, metreleptina). En una modalidad, 1 a 99% de las microesferas comprende un ingrediente farmacéutico activo y 99· a 1 % de las : microesferas comprende un ingrediente farmacéutico activo diferente. En otra modalidad 30 a 70% de las microesferas comprende un ingrediente farmacéutico activo y 70 a 30% de las microesferas comprende un ingrediente farmacéutico activo diferente. El experto en la técnica apreciará que el porcentaje de cada tipo de péptído en la formulación será determinado por la potencia relativa de los péptidos. Esta formulación ventajosamente permite péptidos de alta potencia ser combinados con péptidos de baja potencia para suministro simultáneo a un paciente debido a que los péptidos de baja potencia pueden ser proporcionados en más microesferas y los péptidos de alta potencia pueden ser proporcionados en pocas microesferas en la misma formulación. Combinaciones ejemplares de péptidos y/o moléculas pequeñas que pueden ser administradas en diferentes series de microesferas y en la misma formación incluyen: pramlintida e insulina; pramlintida y metreleptina; dávalintida y metreleptina; exenatida y metreleptina; lovastatina y niacina; atorvastatina y amlodipina; simvastatina y ezetimibo; exenatida y metformina; - y similares.

Las formulaciones en general contienen desde aproximadamente ! 0.01 % (p/p) hasta aproximadamente 50% (p/p) del ingrediente farmacéutico activo (con base en el peso total de la composición). Por ejemplo, la cantidad ' del ingrediente farmacéutico activo puede ser desde aproximadamente 0.1 % (p/p) hasta aproximadamente 30% (p/p) del peso total de la composición. La I cantidad del ingrediente farmacéutico activo variará dependiendo del efecto ¡ deseado, potencia del agente, niveles de liberación planeados, y el tiempo ¡ transcurrido durante el cual el péptido será liberado. En ciertas modalidades, I el : intervalo de carga es entre aproximadamente 0.1 % (p/p) hasta aproximadamente 10% (p/p), por ejemplo, desde 0.5% (p/p) hasta aproximadamente 5% (p/p), o desde 1% a 5% (p/p). Cuando el ingrediente farmacéutico activo es un agonista del receptor GLP-1 , se pueden obtener perfiles de liberación adecuados cuando el ingrediente farmacéutico activo, por ejemplo exenatida, se carga a aproximadamente 2% p/p hasta aproximadamente 7% p/p, incluyendo a aproximadamente 2% p/p/, aproximadamente 3% p/p, aproximadamente 4% p/p, aproximadamente 5% p/p, aproximadamente 6% p/p, o aproximadamente 7% p/p.

Azúcares Las microesferas también pueden comprender uno o más azúcares. Un azúcar es un monosacárido, disacárido o oligosacárido o un derivado del mismo. Alcoholes de azúcar de monosacáridos son derivados adecuados de azúcar. Los monosacáridos incluyen, pero no se limitan a, glucosa, fructuosa y mañosa. Un disacárido, como se define además en la presente, es un compuesto el cual después de la hidrólisis proporciona dos moléculas de un monosacárido. Disacáridos adecuados incluyen, pero no se limitan a, sacarosa, lactosa y trehalosa. Oligosacáridos adecuados incluyen, pero no se limitan a, rafmosa y acarbosa. Las microesferas pueden comprender además glucosa, dextrosa, galactosa, maltosa, fructuosa, mañosa, sacarosa, lactosa, trehalosa, rafmosa, acarbosa, glicol, glicerol, eritritol, treitol, arabitol, ribitol, sorbitol, dulcitol, iditol, isomalt, maltitol, lactitol, manitol, xilitol, o una combinación de dos o más de los mismos. En una modalidad, el azúcar es sacarosa, glucosa, mañosa, o fructuosa. En una modalidad, el azúcar es sacarosa.

La cantidad de azúcar presente en las microesferas puede variar desde aproximadamente 0.01 % (p/p) hasta aproximadamente 50% (p/p), tal como desde aproximadamente 0.01 % (p/p) hasta aproximadamente 10% (p/p), tal como desde aproximadamente 0.1 % (p/p) hasta i aproximadamente 5% (p/p) del peso total de la composición. En una modalidad, se usa aproximadamente 2% (p/p) de sacarosa.

Alternativamente, la cantidad de azúcar presente en las microesferas puede ser referida a una relación en peso con el ingrediente i farmacéutico activo. Por ejemplo, el ingrediente farmacéutico activo y azúcar , pueden estar presentes en una relación desde aproximadamente 10:1 hasta aproximadamente 1 :10 peso:peso. En modalidades particularmente preferidas, la relación del ingrediente farmacéutico activo (por ejemplo, I exenatida) a azúcar (por ejemplo, sacarosa) es aproximadamente 3:2 (p/p), 4:2 (p/p), o 5:2 (p/p). Combinaciones de dos o más azúcares también se ! pueden usar. La cantidad de azúcar, cuando se emplea una combinación, es la misma como los intervalos mencionados anteriormente. i Liberación Sostenida Las composiciones son composiciones de liberación sostenida, que significa que el ingrediente farmacéutico activo contenido en las composiciones será liberado en el paciente durante un periodo de tiempo prolongado tal como, por ejemplo, un periodo de dos días, o tres días, o al ! menos dos días, o al menos tres días, o durante un periodo de una semana, dos semanas, un mes, tres meses, o un año. La liberación del ingrediente farmacéutico activo se considera completa cuando no existe más un nivel terapéutico del ingrediente farmacéutico activo en el cuerpo del paciente, como se determina por el juicio médico de aquellos de habilidad ordinaria en la técnica.

; Cmax como se usa en la presente es la concentración máxima ' dé suero del fármaco la cual ocurre durante el periodo de liberación el cual es monitoreado. Cave como se usa en la presente, es la concentración promedio de suero del fármaco suministrado dividiendo el área bajo la curva (AUC) del perfil de liberación por la duración de la liberación. En una modalidad, la relación de Cmax a Cave es aproximadamente 3 o menos. Este perfil es 1 particularmente deseable para polipéptidos antidiabéticos o glucoreguladores, tal como aquellos descritos en la presente. Una relación de aproximadamente 3 o menos puede proporcionar un Cave en una ventana terapéutica mientras se evitan efectos secundarios de fármaco adverso los cuales pueden resultar de relaciones superiores. Controlando además los aspectos físicos de la composición de liberación sostenida, como se describe en la presente, se puede lograr y controlar un perfil de liberación superior deseado, por ejemplo, , por selección apropiada de propiedades portadoras, tales como viscosidad. De este modo se proporciona un estallido reducido (es decir, liberación inicial; por ejemplo, Cmax a 0-1 día). En otras modalidades la relación Cmax a Cave es desde aproximadamente 1 hasta aproximadamente 3, o desde 1 a 3, o desde aproximadamente 2 hasta aproximadamente 3, o desde 2 a 3. Además, un Cmax, si está presente, puede ser cambiado desde el estallido o periodo de liberación inicial en la "fase sostenida" de liberación. En una modalidad el Cmax puede ocurrir en al menos 7, 14, 21 , 28, 35 ó 42 días posteriores a la administración y pude ocurrir en cualquier día entero entre. En una modalidad : adicional el Cmax ocurre a aproximadamente 21 a 35 días después de la , administración, y en aún otra modalidad es a aproximadamente 28 a 31 días, ! y además a aproximadamente 28 días después de la administración. En una modalidad adicional la concentración máxima del fármaco (por ejemplo, ' concentración del plasma) ocurre en al menos 7, 14, 21 , 28, 35 ó 42 días posteriores a la administración y puede ocurrir en cualquier día entero entre : i estos. En aún una modalidad adicional la concentración máxima del fármaco ; ocurre en aproximadamente 21 a 35 días después de la administración, , particularmente en el caso de agentes glucoreguladores tales como exendina- ! 4,' GLP-1 , GIP o sus análogos.

: • Vida de anaquel prolongada ; Una ventaja ofrecida por las presentes formulaciones es una vida de anaquel 1 prolongada para la formulación. Se descubrió inesperadamente que las composiciones de liberación sostenida retienen estabilidad remarcable cuando se almacenan en un portador no acuoso como se describe en la presente. En una modalidad la formulación tiene una vida de anaquel de al menos 6 meses.

' En otras modalidades la formulación tiene una vida de anaquel de al menos 1 año, o al menos 18 meses, o al menos 2 años. Por "vida de anaquel" significa que la formulación puede ser almacenada o mantenida por tal periodo de tiempo bajo condiciones ambientales apropiadas mientras retiene al menos 90% de la actividad deseada del ingrediente farmacéutico activo con relación a la actividad de una formulación inicial (como 100%). En otra modalidad el ingrediente farmacéutico activo retiene al menos 95%, o al menos 98% o al menos 99% de su actividad deseada comparada con su actividad ¡ inmediatamente antes del almacenaje. Cuando la formulación contiene [ microesferas, la vida de anaquel también se refiere a la retención del tamaño de partícula y/o morfología de las microesferas. La retención de la morfología j de tamaño puede ser determinada por examinación microscópica, el uso de la cual se conoce por personas de habilidad ordinaria en la técnica. Cuando se formula como se describe en la presente, un péptido o proteína como ingrediente activo es menos susceptible a oxidación y a hidrólisis, ya sea i química o proteolítica, ambos durante el almacenaje y durante su periodo de liberación sostenida después de la inyección. La adición de un anti-oxidante u otro estabilizador no se requiere en estas formulaciones, particularmente J aquellas en donde el portador es un triglicérido de cadena media.

Liberación de estallido reducido ' Otra ventaja de las presentes formulaciones es que las formulaciones de conformidad con la presente descripción ofrecen una relación de liberación de estallido significantemente reducida comparada con otras formulaciones. Cuando formulaciones de liberación sostenida inyectables previamente disponibles se inyectan en un paciente es a menudo un "estallido" del ingrediente activo o agente asociado con la inyección, Sin desear ser limitado por cualquier teoría específica, se cree que este estallido es causado por la cantidad del ingrediente farmacéutico activo en la formulación que no se retiene dentro del polímero que es liberado con el tiempo. Por "liberación de estallido" significa que la cantidad del ingrediente farmacéutico activo es liberada dentro de las primeras 24 horas después de la inyección. En otras modalidades es la cantidad de activo que se libera durante I 1, hora, o 2 horas, o 4 horas, u 8 horas, o 12 horas después de la inyección. En varias modalidades la formulación de la invénción tiene una liberación de ( estallido después de la inyección de menos de 10% o menos de 5%, o menos de 3%, o menos de 2.5%, o menos de 2%, o menos de 1% o menos de 0.75% o menos de 0.5% o menos de 0.25% o menos de 0.1%. Porcentajes referidos ' al porcentaje de la total del ingrediente farmacéutico activo en la formulación inyectada. Después de la inyección de la formulación en el paciente, la j liberación de estallido puede ocurrir en cualquier tiempo hasta aproximadamente 24 horas, posteriormente puede haber un tiempo de retraso en donde no se libera sustancialmente ingrediente farmacéutico activo a partir dé las microesferas, y después las microesferas poliméricas comienzan a degradarse y liberar el ingrediente farmacéutico activo. El experto en la técnica apreciará que el periodo de tiempo cuando la liberación de estallido ocurre puede variar de paciente a paciente.

I I El estallido puede ser valorado midiendo la proporción del área total bajo la curva por un periodo de tiempo particular después de la administración de un fármaco. El área bajo la curva (AUC) es una medición bien establecida en las ciencias farmacéuticas y mide la cantidad de fármaco o ingrediente activo que alcanza la corriente sanguínea en un periodo de tiempo establecido. Como es bien conocido en la técnica, el periodo de tiempo ' seleccionado variará dependiendo del periodo de tiempo que se espera sea ? detectable la concentración del fármaco en la sangre o dentro de la ventana térapéutica del fármaco. El AUC se calcula trazando la concentración del ¡ fármaco en la sangre, por ejemplo las concentraciones de plasma, a varios tiempos durante el periodo de tiempo seleccionado y después calculando el , área total bajo la curva obtenida. En una modalidad ejemplar, el área bajo la i 1 curva se mide por un periodo de 42 días y se usan las formulaciones descritas ' en la presente, la liberación o estallido ya medido dentro de las primeras 24 I hóras es 5% o menos, 2% o menos, 1.5% o menos, 1 % o menos, o 0.5% o menos del AUC total. En otra modalidad, las formulaciones descritas en la i presente resultan en un estallido o proporción del AUC que es 20% o menos, 15% o menos, 10% o menos, 5% o menos, o 2% o menos de aquella obtenida cuando la composición de liberación sostenida está contenida en un portador en el cual el ingrediente farmacéutico activo es soluble.

En otra modalidad, las formulaciones descritas en la presente limitan el estallido inicial de forma que el limite superior de la ventana terapéutica para el ingrediente farmacéutico activo no se excede. La ventana i terapéutica es el intervalo de concentración del ingrediente farmacéutico activo en la circulación, arriba del cual el ingrediente farmacéutico activo tiene su efecto deseado, pero por debajo de la concentración a la cual los efectos i adversos asociados con el ingrediente farmacéutico activo son mayores que los beneficios como podría ser en general aceptado entre los especialistas. En una modalidad ejemplar, el ingrediente farmacéutico activo es una exendina, por ejemplo exenatida, o análogo agonista del mismo, y la administración de , las formulaciones descritas no resulta en un nivel de circulación del ingrediente farmacéutico activo que excede 400 pg/ml durante las primeras 24 i horas después de la administración. En otra modalidad ejemplar el ingrediente I farmacéutico activo es una exendina, por ejemplo exenatida, o análogo i agonista del mismo, y la administración de las formulaciones descritas no resultará en un nivel de circulación del ingrediente farmacéutico activo que i excede 350 pg/ml durante las primeras 24 horas después de la administración.

¡ El estallido inicial puede ser también valorado comparando concentraciones de circulación del ingrediente farmacéutico activo en un periodo de tiempo inmediatamente después de la administración de la j formulación con la concentración de circulación del fármaco en un segundo periodo de tiempo que sigue inmediatamente al primero. En una modalidad, el ; uso de las formulaciones de la presente descripción resulta en i concentraciones de circulación del ingrediente farmacéutico activo durante las primeras 24 horas después de la administración que no exceden la concentración de circulación durante el siguiente periodo de 24 horas. En otra modalidad, el uso de las formulaciones de la presente descripción resulta en concentración de circulación promedio del ingrediente farmacéutico activo I durante las primeras 24 horas después de la administración no excede la concentración de circulación promedio durante el siguiente periodo de 24 I horas.

Métodos de Clasificación I Otro aspecto proporciona métodos para clasificar las formulaciones de liberación sostenida descritos en la presente. Los métodos I ' para clasificar las formulaciones descritas en la presente también pueden ser ¡ referidos como métodos para prevenir la degradación de las microesferas. Por "clasificar" significa que la formulación es retenida por un periodo de tiempo i í dentro de su contenedor sin agregar algún componente adicional al contenedor y sin remover la formulación del contenedor (por ejemplo, en la instalación de manufacturación, durante el transporte, en la farmacia). El i tiempo de almacenaje típicamente será la cantidad de tiempo entre el envasado de la formulación y su uso por el paciente. Después del tiempo de ; almacenaje la formulación se administra al paciente en necesidad del mismo.

"Administrar" al paciente incluye auto-administración. Los métodos involucran almacenar las formulaciones de liberación sostenida por un periodo de al menos 1 semana, al menos 2 semanas, al menos 1 mes, al menos 3 meses, ¡ al menos 1 año, al menos 18 meses, o al menos 2 años. En algunas modalidades, las formulaciones pueden ser almacenadas a 5°C o 25X. Existe una degradación mínima de las microesferas cuando las formulaciones son almacenadas por tales periodos de tiempo prolongados.

En otra modalidad la invención proporciona métodos para mantener la potencia de (por ejemplo, prevenir la pérdida de actividad biológica) y/o pureza (por ejemplo, prevenir los cambios químicos en la i molécula) un ingrediente farmacéutico activo. De este modo, un péptido o proteína u otro API que ha sufrido un cambio químico (por ejemplo, oxidación) puede resultar en una pérdida de pureza, pero puede todavía retener su potencia. Los métodos involucran almacenar una microesfera que comprende un ingrediente farmacéutico activo en un portador no acuoso como se j describe en la presente por un periodo de tiempo, con ello la potencia y/o pureza del ingrediente farmacéutico activo se mantiene por las microesferas y el portador no acuoso. En las formulaciones descritas en la presente, al i , ; menos 80%, al menos 90%; al menos 95%; al menos 98%; o al menos 99% de la potencia y/o pureza del ingrediente farmacéutico activo se retiene por un ¡ periodo de tiempo de al menos 1 semana, al menos 2 semanas, al menos 1 mes, al menos 3 meses, al menos 1 año, al menos 8 meses, o al menos 2 años. i ; Métodos de administración/tratamiento j En otro aspecto la presente invención proporciona métodos para administrar un ingrediente farmacéutico activo a un paciente en necesidad del mismo. Los métodos involucran administrar al paciente una formulación o composición como se describe en la presente. Cualquiera de las formulaciones descritas en la presente puede ser administrada por I administración parenteral, usando cualquiera de los métodos descritos en la presente. Por ejemplo, las formulaciones pueden ser administradas subcutánea, intra-muscular, intra-peritoneal, intra-abdominal, intravenosa o 1 cualquier manera adecuada de administración. En una modalidad, las ; formulaciones descritas en la presente son administradas subcutáneamente.

En una modalidad los métodos involucran inyectar la formulación sin que el paciente realice una etapa previa de combinación de la composición de liberación sostenida con un segundo portador.

En una modalidad la administración no comprende una etapa de , mezclado. Una etapa de mezclado es una etapa en donde las microesferas son combinadas con un portador previo a la inyección. En varias modalidades 1 la etapa de mezclado es una etapa en donde las microesferas son combinadas con un portador dentro de un periodo de 1 semana previo a la j inyección en el paciente. El portador puede ser un portador no acuoso, tal como aquellos descritos en la presente. La administración de la formulación se refiere al proceso completo de interacción del usuario con la formulación, que incluye mezclar, combinar cualquiera de los ingredientes que forman la formulación, y la inyección actual u otra forma de proporcionar la formulación al paciente.

La frecuencia de administración puede variar dependiendo de cualquiera o una combinación de factores tales como la cantidad de la formulación administrada, el perfil de liberación de la formulación, la cantidad del ingrediente farmacéutico activo en la formulación, y el niel de circulación del ingrediente farmacéutico activo a lograr. En modalidades particulares, las formulaciones descritas en la presente pueden ser administradas una vez diariamente, una vez por semana, una vez cada dos semanas, una vez al mes, una vez cada dos meses, una vez cada tres meses, una vez cada cuatro meses, una vez cada seis meses o una vez por año. En una modalidad, la formulación es administrada una vez por semana. En otra modalidad, la i formulación es administrada una vez al mes.

I Cuando las formulaciones comprenden un agonista del receptor 1 GLP-1 , tal como GLP-1 o un análogo del mismo, o una exendina (por ejemplo, exenatida) o un análogo del mismo, pueden ser usadas para tratar numerosas enfermedades, tales como diabetes (por ejemplo, diabetes Tipo 1 , diabetes i Tipo II, diabetes gestacional), tolerancia deteriorada a la glucosa, hiperglicemia (por ejemplo, en ayunos y postprandial), obesidad, sobrepeso, ' enfermedad de hígado graso no alcohólico, esteatohepatitis no alcohólica ! (NASH), y similares. Las formulaciones que comprenden un agonista del receptor GLP-1 (por ejemplo, exenatida) también serán útiles para estimular la liberación de insulina; disminuir el glucagón del plasma; reducir la absorción de alimento, reducir el apetito, reducir la motilidad gástrica, retardar el vacío ¡ gástrico, disminuir los niveles de lípido en plasma (por ejemplo, triglicéridos, colesterol), y similares. Estos métodos de tratamiento se describen, por ejemplo, en la Patente Estadounidense No. 5,424,286, la Patente Estadounidense No. 6,858,576, la Patente Estadounidense No. 6,872,700, la Patente Estadounidense No. 6,956,025, y la Patente Estadounidense No. ! 6,956,025, y WO 2007/022518, las descripciones de las cuales se incorporan | por referencia en la presente.

En ciertas modalidades, la administración de cualquiera de las I ¦ formulaciones proporcionadas en la presente que comprenden un péptido glucoregulador tal como una exendina, por ejemplo, exenatida, resulta en una glucosa en plasma de 2 horas de menos de 300 mg/dl, menos de 275 mg/dl, menos de 250 mg/dl, o menos de 225 mg/dl. En una modalidad particular la administración de cualquiera de las formulaciones proporcionadas en la • presente que comprenden un péptido glucoregulador tal como una exendina, | por ejemplo, exenatida, resulta en una glucosa en plasma de 2 horas de menos de 200 mg/dl. En otras modalidades, la administración de cualquiera ' de las formulaciones proporcionadas en la presente que comprenden un péptido glucoregulador tal como una exendina, por ejemplo, exenatida, resulta en una glucosa en plasma de 2 horas de menos de 190 mg/dl, menos de 180 mg/dl, menos de 170 mg/dl, menos de 160 mg/dl, o menos de 150 mg/dl. En , ciertas modalidades, la administración de cualquiera de las formulaciones proporcionadas en la presente que comprenden un péptido glucoregulador tal como una exendina, por ejemplo, exenatida, resulta en una glucosa en plasma de 2 horas menos de 140 mg/dl. En modalidades adicionales, la administración de cualquiera de las formulaciones proporcionadas en la presente que comprenden un péptido glucoregulador tal como una exendina, por ejemplo, exenatida, resulta en un nivel de glucosa en sangre en ayunas (FBG) venosa o capilar de menos de 200 mg/dl, menos de 175 mg/dl, menos i de 150 mg/dl, menos de 140 mg/dl, menos de 130 mg/dl, menos de 120 mg/dl, o menos de 115 mg/dl. En una modalidad, se logra un nivel de FBG de menos 1 de 110 mg/dl, mientras en otra modalidad se logra un nivel de FBG de menos ' de 100 mg/dl.

' En modalidades adicionales, la administración de cualquiera de 1 las formulaciones proporcionadas en la presente que comprenden un péptido glucoregulador tal como una exendina, por ejemplo, exenatida, resulta en un nivel de glucosa en sangre venosa o capilar de 2 horas de menos de 300 nig/dl, menos de 275 mg/dl, menos de 250 mg/dl, menos de 225 mg/dl, o 1 menos de 200 mg/dl. En una modalidad particular la administración de 1 cualquiera de las formulaciones proporcionadas en la presente que ' comprenden un péptido glucoregulador tal como una exendina, por ejemplo, ' exenatida, resulta en un nivel de glucosa en sangre de 2 horas de menos de i 180 mg/dl. En modalidades adicionales, la administración de cualquiera de las ! formulaciones proporcionadas en la presente que comprenden un péptido ; glucoregulador tal como una exendina, por ejemplo, exenatida, resulta en niveles de glucosa en sangre de menos de 170 mg/dl, menos de 160 mg/dl, ¡ menos de 150 mg/dl, menos de 140 mg/dl, menos de 130 mg/dl, o menos de 1 120 mg/dl. En modalidades particulares, la administración de cualquiera de las I formulaciones proporcionadas en la presente que comprenden un péptido glucoregulador tal como una exendina, por ejemplo, exenatida, resulta en un nivel de glucosa en sangre de 2 horas de menos de 120 mg/dl, mientras en otras modalidades, se logra un nivel de glucosa en sangre capilar de 2 de menos de 140 mg/dl. i En una modalidad, los niveles de glucosa son niveles de glucosa promedio calculados durante un periodo de tiempo seleccionado. Ejemplos ' específicos incluyen, pero no se limitan a, niveles de glucosa promedio diarios, niveles de glucosa promedio semanalmente, niveles de glucosa ! promedio mensualmente o niveles de glucosa promedio anuales. Niveles de I glucosa en circulación de dos horas se determinan después de una prueba i oral de tolerancia a la glucosa (OGTT). En la prueba estándar, 75 g de : glucosa anhidra se disuelven en 250-300 mi de agua y se administran durante 5 minutos. En niños, la glucosa es administrada a una relación de 1.75 g/kg de peso corporal hasta un máximo de 75 gramos de glucosa. Se obtiene un nivel de glucosa en línea base previo a la ingestión y después típicamente cada 30 i minutos por 2 horas. Para diabetes gestacional, a menudo se usa una prueba ; de 3 horas, 100 g.

, Debido a que la glucosa cruza libremente la membrana celular dé las células rojas de la sangre, la hemoglobina de eritrocitos sufre una glicosilación no enzimática en los residuos amina. Hemoglobina A1 c (HbA1 c) se refiere al porcentaje de moléculas de hemoglobina con porciones de < glucosa unidas a las valinas N-terminales de cada una de las dos cadenas beta. Glicohemoglobina incluye HbA1c junto con otras formas de hemoglobina en donde ha ocurrido glicosilación a otro aminoácido. El porcentaje de moléculas de hemoglobina que sufren glicosilación es proporcional a las concentraciones de glucosa ambiental promedio durante los 60-90 días previos. El HbA1c es una medida comúnmente usada para valorar el estado < de control glicémico en pacientes con diabetes.

¡ En una modalidad, la administración de cualquiera de las I formulaciones proporcionadas en la presente que comprenden un péptido ; glucoregulador tal como una exendina, por ejemplo, exenatida, resulta en una reducción a, mantenimiento de, o ambos de los niveles de HbA1c de menos dé 8%. En otra modalidad los niveles de HbA1c se reducen a, mantienen en, o ' ambos á menos de 7.5%, mientras en aún otra modalidad, niveles de HbA1c j se reducen a, mantienen en, o ambos a menos de 7%. En modalidades j adicionales, la administración de cualquiera de las formulaciones ! proporcionadas en la presente que comprenden un péptido glucoregulador tal como una exendina, por ejemplo, exenatida, resulta en una reducción a o mantenimiento de, o ambos de los niveles de HbA1c a menos de 6.5%, menos de 6%, menos de 5.5%, menos de 5% menos de 4.5% o menos de 4%. De este modo, las composiciones descritas en la presente son útiles en ; un método para reducir o mantener los niveles de HbA1c en la sangre, los métodos comprenden administrar una composición descrita en la presente. En otra modalidad, la administración de cualquiera de las formulaciones proporcionadas en la presente que comprenden un péptido glucoregulador tal como una exendina, por ejemplo, exenatida, resulta en una reducción a, mantenimiento de, o ambos de los niveles de hemoglobina glicosilada de menos de 10%. En otra modalidad, los niveles de hemoglobina glicosilada se 1 reducen a, mantienen en, o ambos a menos de 9.5%; mientras en aún otra modalidad, los niveles de hemoglobina glicosilada se reducen a, mantienen en, o ambos a menos de 9%. En modalidades adicionales la administración de cualquiera de las formulaciones proporcionadas en la presente que comprenden un péptido glucoregulador tal como una exendina, por ejemplo, exenatida, resulta en una reducción a, o mantenimiento de, o ambos de los niveles de hemoglobina glicosilada a menos de 8.5%, menos de 8%, menos dé 7.5%, menos de 7% menos de 6.5%, menos de 6%, menos de 5.5%, menos de 5%, menos de 4.5% o menos de 4%. En otros aspectos, la administración de cualquiera de las formulaciones proporcionadas en la presente que comprenden un péptido glucoregulador tal como una exendina, por ejemplo, exenatida, resulta en una disminución de HbA1 c por al menos 0.2%, al menos 0.4%, al menos 0.6%, al menos 0.8%, al menos 1 %, al menos ¡ 1.2%, al menos 1.4%, al menos 1.6%, al menos 1.8%, o al menos 2%. De este modo, la invención proporciona métodos para reducir o mantener los ¡ niveles de hemoglobina glicosilada en la sangre, los métodos involucran administrar una composición descrita en la presente.

Se debe tener en cuenta que un sujeto en necesidad de ! disminuir la glucosa en sangre no está limitado a pacientes que tienen diabetes mellitus, sino pueden incluir cualquier sujeto que sufre de i hiperglicemia por cualquier razón, que incluye pero no se limita a, lesión, trauma, cirugía, apoplejía e infarto al miocardio. La cantidad disminución de glucosa variará con el sujeto en cuestión y depende de factores tales como la severidad de la hiperglicemia y la severidad de la enfermedad, trastorno o condición en cuestión. i EJEMPLOS I i Los siguientes ejemplos no limitantes proporcionan ilustraciones adicionales para hacer y usar las formulaciones descritas en la presente, y están propuestos para limitar el alcance de las reivindicaciones adjuntas. Con respecto a los Ejemplos de la presente, aceite MCT se refiere a aceite de triglicérido de cadena media el cual es comercialmente disponible como MIGLYOL® 812 (Sasol Germany GmbH, Witten, Germany).

; EJEMPLO 1 Se pueden preparar microesferas por procesos conocidos en la técnica y se describen, por ejemplo, en la Patente Estadounidense No. ! 7,563,871 y la Patente Estadounidense No. 7,456,254. Se obtienen ¡ microesferas que comprenden un copolímero de poli(láctido-co-glicólido) que tienen dispersadas ahí 5% (p/p) de exenatida y 2% de (p/p) sacarosa. El copolímero de poli(láctido-co-glicólido) tiene una relación de láctido:glicólido de 1 :1. Estas microesferas actualmente están siendo desarrolladas por Amilin Pharmaceuticals, Inc. (San Diego, CA), Alkermes, Inc. (Cambridge, MA), y Eli Lilly y Company (Indianapolis, IN) para una formulación una vez i semanalmente para tratar diabetes. Gedulin et al, Diabetologia, 48:1380-1385 ! (2004).

EJEMPLO 2 Se investigó la estabilidad de las microesferas del Ejemplo 1 ! para determinar su estabilidad durante un periodo de tiempo prolongado mientras se almacena en un portador no acuoso. Las microesferas del Ejemplo 1 se almacenaron por un periodo de 6 meses 5°C en una formulación I que comprende un portador no acuoso (es decir, aceite de sésamo; aceite de CT; y oleato de etilo, el cual es un monoglicérido). El control fue una i ; formulación acuosa que comprende las microesferas del Ejemplo 1 en un portador acuoso que contiene carboximetilcelulosa y un tensoactivo. i La estabilidad de las microesferas se determinó por morfología y tamaño de partícula vía examinación bajo un microscopio. La pureza de : exenatida, potencia (por evaluación de HPLC), y liberación in vitro también fueron determinadas. Como se muestra en el cuadro 1 , después de 6 meses de almacenaje la estructura física (es decir, tamaño, morfología) de las microesferas no cambió.

Como se muestra en el cuadro 2, las microesferas almacenadas en un aceite de MCT no mostraron cambio en la pureza de exenatida con base en un análisis de HPLC. Las impurezas también podrían ser referidas como productos de degradación del péptido. La alta pureza significa relativamente poca degradación del péptido. La pureza es .relativa a la formulación en un tiempo cero. Las microesferas almacenadas en aceite de sésamo y oleato de etilo mostraron una ligera reducción en la pureza de exenatida. Las impurezas no parecen ser aceite o polímero de poli(láctido-co- glicólido) (con base en tiempos de retención), pero parecen estar relacionadas con la estabilidad de la exenatida misma.

El cuadro 3 muestra que la potencia de exenatida no se reduce significantemente durante el periodo de 6 meses con respecto del portador no acuoso que se usó. i ; CUADRO 1 Tamaño de partícula y morfología usando microscopio tamaño (µ??) morfología (desviación estándar (gm)) T = 0 1 mes 6 meses 0 a 6 meses aceite de sésamo 64 (22) 63 (23) 64 (12) sin cambio aceite de MCT 65 (19) 60 (22) 61 (17) sin cambio oleato de etilo 64 (16) 62 (16) 59 (13) sin cambio CUADRO 2 Cambio en pureza de exenatida que contiene formulación •Cambios de menos de 0.5% son considerados por ser insignifican es CUADRO 3 Cambio en potencia de exenatida con base en el portador en la formulación EJEMPLO 3 Se determinaron las farmacocinéticas de las formulaciones en el Ejemplo 2, excepto que se agregó lecitina (p/p) al portador de oleato de etilo. ¡ Inyecciones únicas con una dosis de 53 mg/ml de microesferas por mi de 1 portador no acuoso se administraron a 6 ratas con una aguja de 21 G. En el . estudio, también se hizo una comparación con las microesferas del Ejemplo 1 que se mezclaron con un portador acuoso solo antes de la inyección.

La Figura 1 proporciona una comparación de las farmacocinéticas de las cuatro formulaciones diferentes de microesferas que contienen exenatida. En tres formulaciones, el portador es un aceite (por , ejemplo, aceite de sésamo; aceite de MCT; oleato de etilo). En una formulación comparativa, el portador es un diluyente acuoso. Como se puede j ver de los datos, las formulaciones que tiene un portador aceitoso han reducido el estallido cuando se compara con la formulación que tiene un i portador acuoso.

La Figura 2 es una simulación gráfica de datos extrapolados de la; Figura 1 de la concentración de exenatida del plasma durante el tiempo de la formulación que comprende el portador de aceite de MCT y la formulación i comparativa que comprende el portador acuoso. La meseta de concentración i de plasma de exenatida se puede alcanzar después de aproximadamente 5 , dosificaciones. i EJEMPLO 4 I Se prepararon una formulación que comprende las microesferas del Ejemplo 1 en un portador acuoso y una formulación que comprende las i microesferas del Ejemplo 1 en un portador MCT. Se evaluó el estallido de liberación agregando aproximadamente 0.75 mi de las formulaciones a 10 mM ! dé un amortiguador de liberación HEPES. La mezcla se agitó para asegurar \ que las microesferas logren el contacto completo con el amortiguador de liberación HEPES. Después de la incubación a 37°C por una hora, la mezcla se centrifugó y la fase acuosa se analizó por HPLC para determinar el estallido de liberación. La concentración de la dosis probada para liberación fue 150 mg/ml.

La figura 3 muestra la disminución del estallido de liberación de ' la formulación que tiene el portador de aceite comparado a las formulaciones que tienen un portador acuoso. La gráfica mostró que con el portador acuoso, aproximadamente 0.6% de exenatida se liberó en el estallido. Con la formulación que tiene el portador de aceite MCT, menos del 0.1 % de exenatida se liberó en el estallido.

La figura 4 ilustra el perfil de liberación in vivo en ratas durante ! 10 horas para la formulación del Ejemplo 1 en el aceitoso MCT comparado a una formulación que comprende las mismas microesferas en un portador i acuoso (salina). En el periodo de tiempo después de la administración ; subcutánea de la formulación, la entrada de exenatida en el plasma fue I marcadamente inferior que las mismas microesferas administradas en el j portador acuoso. La formulación de la invención no mostró estallido de liberación, y una entrada marcadamente más gradual en el plasma de sangre contra la formulación acuosa. En contraste, las formulaciones acuosas ; mostraron un estallido de liberación seguido por una entrada más definida en i el plasma de sangre.

EJEMPLO 5 Se prepararon micropartículas en una manera similar a las descritas en los Ejemplos en la Patente Estadounidense No. 5,439,688, la descripción la cual se incorpora en la presente por referencia. Se prepararon I ocho muestras mezclando brevemente un ingrediente farmacéutico activo (es ! ! ! decir, davalintida, pramlintida, metreleptina, albúmina suero de bovino, ¡ salicilato de sodio, ácido salicílico, minociclina HCI, insulina) y polímero (es j decir, copolímero poli(láctido-co-glicólido) o policaprolactona/copolímero ; PLGA) y después la mezcla se colocó en una trituradora para obtener un polvo bien homogenizado. Las mezclas varía de 2% hasta 10% p/p del ingrediente farmacéutico activo. El polvo mezclado se transfirió a un extrusor I ! ! en donde la temperatura se ajustó de conformidad al polímero elegido.

Algunos polímeros necesitan altas temperaturas para producir un fundido con ¡ buenas propiedades de flujo. El extrusor contenía tomillos dobles que I i j remueven como las agujas del reloj para producir mezclado eficiente. El i j materia se extruyó a través de un orificio de 1.5 mm, se recolectó, se enfrió a ! temperatura ambiente y se cortó en hebras cortas de aproximadamente 1 -2 I pulgadas de largo. Estas hebras después se alimentaron en un molino de ! rotor de 12 dientes, seguido por una etapa de tamizado para producir ! micropartículas de aproximadamente 20 a 100 micrones. Las micropartículas ¡ se recolectaron y se almacenaron a 5°C hasta el uso adicional.

Se prepararon muestras experimentales dispersando aproximadamente 50 mg de las microparticulas en 0.75 mi de un portador de aceite MCT. Las muestras se almacenaron a 5°C y 25°C por dos días, dos i semanas o un mes, tiempos en los cuales se probaron muestras representativas. Se determinaron la fracción del fármaco que permaneció en las microparticulas y la fracción del fármaco que se dividió en el portador de 1 aceite MCT. Brevemente, las muestras se centrifugaron para separar las microparticulas a partir del portador de aceite MCT. Cada porción se trató independientemente para determinar la cantidad de fármaco contenido. Los resultados se reportaron en las bases del porcentaje residente en cada porción independiente.

CUADRO 4 Copolímero PLGA; 2 Días de almacenaje a 5°C Compuesto Microparticulas Portador MCT Davalintida 99.8% 0.2% pramlintida 100.0% 0.0% Metreleptina 100.0% 0.0% Albúmina suero de bovino 100.0% 0.0% Salicilato de sodio 99.5% 0.5% Ácido salicílico 98.9% 1.1% minociclina 99.1 % 0.9% Copolímero PLGA; 1 mes de almacenaje a 5°C CUADRO 6 Copolímero PLGA; 2 Días de Almacenaje a 25°C CUADRO 7 Copolímero PLGA; 1 Mes de Almacenaje a 25°C Polímero PLGA; 1 Mes de Almacenaje a 25°C Compuesto Microparticulas Portador MCT Davalintida 100.0% 0.0% Pramlintida 100.0% 0.0% Metreleptina 100.0% 0.0% Albúmina suero de bovino 100.0% 0.0% Salicilato de sodio 98.5% 1.5% Acido salicílico 99.8% 0.2% minociclina 99.6% 0.4% insulina 99.3% 0.7% CUADRO 8 Policaprolactona/copolímero PLGA; Dos Semanas de Almacenaje Los datos en los cuadros 4-8 ilustra la aplicabilidad amplia de las formulaciones de liberación sostenida descritas en la presente a una variedad i de diferentes ingredientes farmacéuticos activos, que incluyen péptidos y moléculas pequeñas. Las composiciones se han producido exitosamente usando una variedad de péptidos, albúmina suero de bovino y aún una selección de moléculas pequeñas. Sorprendentemente el ácido salicílico, el cual es un aceite soluble, no migró en el portador de aceite MCT, a pesar que su solubilidad en el aceite MCT es mayor que 30 mg/ml. De esta forma, las i microparticulas permanecen intactas en almacenaje en MCT aún cuando el ingrediente farmacéutico activo es soluble en MCT. Los datos además ilustran que las composiciones pueden ser exitosamente producidos aún usando otras mezclas poliméricas en las microparticulas.

EJEMPLO 6 El porcentaje de pureza de exenatida se midió por HPLC a intervalos de un mes durante un periodo de 9 meses en las siguientes cuatro formulaciones: (i) una formulación que comprende las microesferas del Ejemplo 1 almacenadas en un portador de aceite MCT a 5°C; (i¡) una ! formulación que comprende las microesferas del Ejemplo 1 almacenadas en un portador de aceite MCT a 25°C; (iii) microesferas secas del Ejemplo 1 que se han almacenado en un contenedor por 9 meses a 5°C sin un portador líquido, y que en donde se mezclaron con un portador acuoso inmediatamente antes del estudio; y (iv) microesferas secas del Ejemplo 1 que se han almacenado en un contenedor por 9 meses a 25°C sin un portador líquido, y í que se mezclaron con un portador acuoso inmediatamente antes del estudio.

Las figuras 5A y 5B muestran lo siguiente: (i) exenatida tiene una pureza mayor que 93% en 6 meses y 9 meses en la formulación con el portador de aceite a una temperatura de 5°C; (ii) exenatida tiene una pureza : mayor que 86% en 6 meses y 9 meses en la formulación con el portador de | aceite a una temperatura de 25°C; (iii) exenatida tiene una pureza mayor que i 94% en 6 meses en donde las microesferas se han almacenado a 5°C; y (iv) i exenatida tiene una pureza mayor que 90% en 6 meses en la formulación en donde las microesferas se han almacenado en seco a una temperatura de ; 25°C. En la figura 5A, la pureza de exenatida se determinó por HPLC de intercambio catiónico fuerte. En la figura 5B, la pureza de exenatida se I determinó por HPLC de fase inversa.

EJEMPLO 7 Las formulaciones que contienen las microesferas del Ejemplo 1 y un portador de aceite MCT se almacenaron a 5°C y la potencia de exenatida sé medió a intervalos mensuales por 9 meses. Adicionalmente, las i formulaciones que contienen las microesferas del Ejemplo 1 y un portador de : aceite MCT se almacenaron a 25°C y la potencia de exenatida se midió a intervalos mensuales por 6 meses. La figura 6 presenta los resultados los cuales muestran que la potencia de exenatida se preservó por al menos 9 meses.

I EJEMPLO 8 Se analizó la integridad física de una formulación que contiene las microesferas del Ejemplo 1 en un portador de aceite MCT. Después del almacenaje por un periodo de 6 meses a 5°C, el peso molar del copolímero poli(láctido-co-glicólido) no cambió en relación al tiempo cero. Después del almacenaje por un periodo de 6 meses a 25°C, el peso molecular del t copolímero poli(láctido-co-glicólido) disminuyó por 6 kDaltons, lo cual es comparable al cambio de peso molecular de microesferas secas (es decir, ! microesferas almacenadas por 6 meses a 25°C no en cualquier portador). Se midió el diámetro medio de las microesferas después del almacenaje a 3, 6 y 9 meses ya sea a 5°C o 25°C, y no se detectó cambio en diámetro medio en relación al tiempo cero.

EJEMPLO 9 También se investigó la relación de láctido/glicólido para las micropartículas para uso con varios APIs. El cuadro posterior proporciona las relaciones láctido/glicólido variadas usadas.

Polímero Fármaco Polímero MW Relación aprox. (kDa) Láctido/Glicólido para PLGA PLGA Davalintida 10 50/50 PLGA Pramlintida 10 50/50 PLGA Leptína 10 75/25 PLGA BSA 25 50/50 PLGA Salicilato de Na 25 50/50 PLGA Ácido salicílico 25 50/50 PLGA Minocíclina 10 75/25 PLGA insulina 25 50/50 1.1 :1 PLC/PLGA pramlintida PCL= 50 50/50 PLGA=10 Todas las publicaciones y patentes se incorporan por referencia en la presente. Lo precedente se ha descrito en detalle y el experto en la técnica podrá reconocer que se pueden hacer modificaciones sin apartarse del espíritu o alcance de la descripción o reivindicaciones adjuntas.

Claims

NOVEDAD DE LA INVENCIÓN REIVINDICACIONES 1.- Una formulación pre-mezclada manufacturada para inyección caracterizada porque consiste esencialmente de una suspensión de: (i) un j portador farmacéuticamente aceptable el cual consiste esencialmente de uno o más triglicéridos de ácido graso C6-Ci2¡ y (ii) microesferas las cuales i consisten esencialmente de un polímero poli(láctido-co-glicólido) que tiene dispersado ahí aproximadamente 5% (p/p) de exenatida como ingrediente farmacéutico activo y aproximadamente 2% (p/p) de sacarosa; en donde la relación de láct¡do:glicólido en el polímero es aproximadamente 1 :1. 2. - Una formulación pre-mezclada manufacturada para inyección i que comprende una suspensión de (i) un portador no acuoso . farmacéuticamente aceptable y (ii) microesferas las cuales comprenden un polímero biocompatible, biodegradable y un ingrediente farmacéutico activo. 3. - La formulación de conformidad con la reivindicación 2, caracterizada además porque el portador no acuoso farmacéuticamente i aceptable comprende uno o más triglicéridos de ácido graso C6-C12; en donde las microesferas las cuales comprenden un polímero poli(láctido-co-glicólido); y en donde el ingrediente farmacéutico activo es exenatida. 4. - La formulación de conformidad con la reivindicación 2, caracterizada además porque las microesferas tienen dispersadas ahí 1% a I ; 10% (p/p) de exenatida y 0.1 % a 5% (p/p) azúcar. 5.- La formulación de conformidad con la reivindicación 4, caracterizada además porque el azúcar es glucosa, dextrosa, galactosa, , maltosa, fructuosa, mañosa, sacarosa, lactosa, trehalosa, rafinosa, acarbosa, glicol, glicerol, eritritol, treitol, arabitol, ribitol, sorbitol, dulcitol, iditol, isomalt, 1 maltitol, lactitol, manitol, xilitol, o una combinación de dos o más de los 1 mismos. 6.- La formulación de conformidad con cualquiera de las i reivindicaciones 1 a 5, caracterizada además porque la formulación es una formulación de liberación sostenida. I 7. - La formulación de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizada además porque la formulación es una ; formulación inyectable. 8. - La formulación de conformidad con cualquiera de las ; reivindicaciones 2 a 7, caracterizada además porque el portador no acuoso farmacéuticamente aceptable es un aceite. : 9 - La formulación de conformidad con la reivindicación 8, ; caracterizada además porque el aceite es aceite de coco, aceite de palma, i aceite de palma kernel, aceite de sésamo, aceite de soya, aceite de almendra, aceite de semilla de rábano, aceite de maíz, aceite de girasol, aceite de maní, aceite de oliva, aceite de ricino, aceite de soya, aceite de cártamo, aceite de ! semilla de algodón, oleato de etilo, o una combinación de dos o más de los mismos. 10. - La formulación de conformidad con la reivindicación 8 ó 9, caracterizada además porque el aceite es un aceite fraccionado. 11. - La formulación de conformidad con la reivindicación 10, ; caracterizada además porque el aceite fraccionado es aceite de coco fraccionado, aceite de palma fraccionado, aceite de palma kernel fraccionado, ! aceite de sésamo fraccionado, aceite de soya fraccionado, aceite de almendra ! fraccionado, aceite de semilla de rábano fraccionado, aceite de maíz [ fraccionado, aceite de girasol fraccionado, aceite de maní fraccionado, aceite I de oliva fraccionado, aceite de ricino fraccionado, aceite de soya fraccionado, ¡ aceite de cártamo fraccionado, aceite de semilla de algodón fraccionado, o una combinación de dos o más de los mismos. 12. - La formulación de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 2 a 11, caracterizada además porque el portador no acuoso farmacéuticamente aceptable comprende uno o más monoglicéridos, uno o ; más diglicéridos, uno o más triglicéridos, o una combinación de dos o más de ! los mismos. ' 13.- La formulación de conformidad con la reivindicación 12, caracterizada además porque el portador no acuoso farmacéuticamente ¡ aceptable comprende uno o más monoglicéridos; en donde los monoglicéridos comprenden ésteres de ácido graso C6 a C12. ¡ 14.- La formulación de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 2 a 13, caracterizada además porque el portador no acuoso i farmacéuticamente aceptable comprende uno o más diglicéridos; en donde los diglicéridos comprenden ésteres de ácido graso Ce a C 2. 15.- La formulación de conformidad con cualquiera de~1á reivindicaciones 2 a 14, caracterizada además porque el portador no acuoso farmacéuticamente aceptable es uno o más triglicéridos los cuales i comprenden ésteres de ácido graso C6 a C12. i 16.- La formulación de conformidad con cualquiera de las I reivindicaciones 1 a 15, caracterizada además porque el portador no acuoso farmacéuticamente aceptable comprende (i) un triglicérido el cual comprende uii éster de un ácido graso Ce, (ii) un triglicérido el cual comprende ésteres de un ácido graso Ce', (ü¡) un triglicérido el cual comprende un éster de un ácido graso C10; (iv) un triglicérido el cual comprende un éster de un ácido graso C12; o (v) una combinación de dos o más de los mismos. 17.- La formulación de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16, caracterizada además porque el portador no acuoso i ; farmacéuticamente aceptable comprende (i) un triglicérido el cual comprende : ésteres de tres ácidos grasos C8; (ii) un triglicérido el cual comprende ésteres de tres ácidos grasos do; (¡ii) un triglicérido el cual comprende ésteres de dos ácidos grasos C8 y un ácido graso C10; (iv) un triglicérido el cual comprende i ésteres de dos ácidos grasos C10 y un ácido graso C8¡ (v) un triglicérido el cual ; comprende ésteres de dos ácidos grasos C8 y uno ácido graso C6; (vi) un [ triglicérido el cual comprende ésteres de dos ácidos grasos C10 y uno ácido graso C6; (vii) un triglicérido el cual comprende ésteres de un ácido graso C8, ' un ácido graso C10, y un ácido graso C 2; (viii) un triglicérido el cual comprende ésteres de un ácido graso Ce, un ácido graso C10, y un ácido graso C 0 o (ix) una combinación de dos o más de los mismos. 18. - La formulación de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 12 a 17, caracterizada además porque los triglicéridos comprende (i) 0 a 2% en peso de ácido graso C6, 65 a 80% en peso de ácido graso C8, 20 a 35% en peso de ácido graso C 0, y 0 a 2% en peso de ácido graso Ci2; (ii) 0 a 2% en peso de ácido graso Ce, 50 a 65% en peso de ácido graso C8, 30 a 45% en peso de ácido graso C-|0, y 0 a 2% en peso de ácido graso C-|2; (iii) 0 a 2% en peso de ácido graso C6, 45 a 65% en peso de ácido graso Ce, 30 a 45% en peso de ácido graso Cío, 0 a 3% en peso de ácido graso C-i2; y 0 a 5% en peso de ácido linoleico; o (iv) 0 a 2% en peso de ácido graso C6, 45 a 55% en peso de ácido graso Ce, 30 a 40% en peso de ácido 1 graso C10, 0 a 3% en peso de ácido graso C-|2, y 10 a 20 de ácido succínico. 19. - La formulación de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 12 a 18, caracterizada además porque los triglicéridos ' además comprenden 0 a 2% en peso de ácido graso C-|4. 20. - La formulación de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 12 a 19, caracterizada además porque los triglicéridos comprenden 0 a 2% en peso de ácido graso C6, 50 a 65% en peso de ácido graso C8, 30 a 45% en peso de ácido graso Cío, y 0 a 2% en peso de ácido graso Ci2. 21. - La formulación de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 20, caracterizada además porque además comprende un I excipiente farmacéuticamente aceptable. 22 - La formulación de conformidad con la reivindicación 21 , caracterizada además porque el excipiente farmacéuticamente aceptable es un azúcar, un alcohol de azúcar, un antioxidante, un preservativo, o una combinación de dos o más de los mismos. 23.- La formulación de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 22, caracterizada además porque el excipiente farmacéuticamente aceptable es sacarosa, glucosa, dextrosa, galactosa, maltosa, trehalosa, fructuosa, maltodextrina, glicol, glicerol, eritritol, treitol, arabitol, ribitol, sorbitol, dulcitol, iditol, isomalt, maltitol, lactitol, manitol, xilitol, ácido benzoico, ácido sórbico, meta cresol, benzoato sódico, sorbato de potasio, metilparabeno, propilparabeno, butilparabeno, cloruro de benzalconio, < metabisulfito de sodio, anisol hidroxi butilado, hidroxitolueno butilado, sulfito , de sodio, tocoferol, timol, ascorbato, propilgalato, o una combinación de dos o más de los mismos. I \ 24.- La formulación de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 23, caracterizada además porque la formulación no comprende además un agente que forma gel. , 25.- La formulación de conformidad con cualquiera de las 1 reivindicaciones 2 a 24, caracterizada además porque el polímero , bipcompatible, biodegradable es un poliláctido, un copolímero de un poliláctido, un poliglicólido, un copolímero de un poliglicólido, un copolímero poli(láctido-co-glicólido), un poliácido láctico, un copolímero de un poliácido láctico, un ácido poliglicólico, un copolimero de un ácido poliglicólico, un copolimero poli(ácido láctico-ácido co-glicólico), una policaprolactona, un copolimero de un policaprolactona, un policarbonato, un copolimero de un policarbonato, una poliesteramida, un copolimero de un poliesteramida, un polianhídrido, un copolimero de un polianhidrido, un poliaminoácido, un copolimero de un poliaminoácido, un poliortoéster, un copolimero de un poliortoéster, un policianoacrilato, un copolimero de un policianoacrilato, un poli(p-dioxanona), un copolimero de un poli(p-dioxanona), un polialquilen oxalato, un copolimero de un polialquilen oxalato, un poliuretano, un copolimero de un poliuretano, o una combinación de dos o más de los : mismos. 26.- La formulación de conformidad con la reivindicación 25, ' caracterizada además porque el polímero biocompatible, biodegradable es un copolimero poli(láctido-co-glicólido). 27.- La formulación de conformidad con la reivindicación 26, caracterizada además porque la relación de láctido a glicólido es 60:40 a 40:60. 28.- La formulación de conformidad con la reivindicación 27, caracterizada además porque la relación de láctido a glicólido es 50:50. 29.- La formulación de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 2 a 28, caracterizada además porque el ingrediente farmacéutico activo es un péptido. 30. - La formulación de conformidad con la reivindicación 29, - caracterizada además porque el péptido es un agonista del receptor GLP-1. 31. - La formulación de conformidad con la reivindicación 29, ; caracterizada además porque el péptido es exenatida. 32.- La formulación de conformidad con la reivindicación 29, caracterizada además porque el péptido es GLP-1 (7-37) o GLP-1 (7-36)-NH2. ' 33.- La formulación de conformidad con la reivindicación 29, ; caracterizada además porque el péptido es pramlintida. 34.- La formulación de conformidad con la reivindicación 29, | caracterizada además porque el péptido es davalintida. ! 35.- La formulación de conformidad con la reivindicación 29, caracterizada además porque el péptido es Val27-davalintida. ' 36.- La formulación de conformidad con la reivindicación 29, ( caracterizada además porque el péptido es metreleptina. I 37.- La formulación de conformidad con la reivindicación 29, caracterizada además porque el péptido es insulina. ! ' 38.- La formulación de conformidad con la reivindicación 29, ; caracterizada además porque el péptido es un agonista de glucagón o un antagonista de glucagón. 39.- La formulación de conformidad con la reivindicación 29, I caracterizada además porque el péptido es una quimera de un agonista del receptor GLP-1 y un agonista de glucagón. 40.- La formulación de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 2 a 39, caracterizada además porque el ingrediente farmacéutico activo es davalintida, pramlintida, metreleptina, albúmina de ! suero bovino, salicilato de sodio, ácido salicílico, HCI de minociclina, o insulina. I ! 41.- La formulación de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 2 a 40, caracterizada porque 1 a 99% de las microesferas ! comprenden pramlintida como el ingrediente farmacéutico activo y 99 a 1 % de las microesferas comprenden insulina como el ingrediente farmacéutico i activo. i 42.- La formulación de conformidad con cualquiera de las i reivindicaciones 2 a 41 , caracterizada además porque 1 a 99% de las microesferas comprenden pramlintida como el ingrediente farmacéutico activo y 99 a 1 % de las microesferas comprenden metreleptina como el ingrediente I : farmacéutico activo. [ 43.- La formulación de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 2 a 42, caracterizada además porque 1 a 99% de las microesferas comprenden davalintida como el ingrediente farmacéutico activo : y 99 a 1 % de las microesferas comprenden metreleptina como el ingrediente farmacéutico activo. 44.- La formulación de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 2 a 43, caracterizada además porque 1 a 99% de las microesferas comprenden un agonista del receptor GLP-1 como el ingrediente farmacéutico activo y 99 a 1 % de las microesferas comprenden metreleptina como el ingrediente farmacéutico activo. 45.- La formulación de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 2 a 44, caracterizada además porque el ingrediente farmacéutico activo es un compuesto orgánico de molécula pequeña. , 46.- La formulación de conformidad con la reivindicación 45, ; caracterizada además porque el compuesto orgánico de molécula pequeña es hidrofílico o hidrofóbico. 47.- La formulación de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 46, caracterizada además porque las microesferas están i ¡ presentes en la formulación a una concentración desde 10 mg/ml a 500 mg/ml. 1 48.- La formulación de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 47, caracterizada además porque las microesferas están : presentes en la formulación a una concentración desde 20 mg/ml a 200 ; mg/ml. 49 - La formulación de conformidad con cualquiera de las ' reivindicaciones 1 a 48, caracterizada además porque las microesferas están suspendidas en el portador. ! 50 - La formulación de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 49, caracterizada además porque la formulación tiene una ¡ vida de anaquel de al menos 6 meses. 51.- La formulación de conformidad con la reivindicación 50, caracterizada además porque la formulación tiene una vida de anaquel de al menos 9 meses. 52 - La formulación de conformidad con la reivindicación 51 , caracterizada además porque la formulación tiene una vida de anaquel de al menos un año. 53 - La formulación de conformidad con la reivindicación 52, , caracterizada además porque la formulación tiene una vida de anaquel de al menos dos años. 54 - La formulación de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 50-53, caracterizada además porque está a una temperatura desde aproximadamente 5°C hasta aproximadamente 25°C. 55 - La formulación de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 54, caracterizada además porque la formulación tiene una liberación de estallido de menos de 5%. 56 - La formulación de conformidad con la reivindicación 55, caracterizada además porque la formulación tiene una liberación de estallido de menos de 1 %. ¡ 57 - La formulación de conformidad con la reivindicación 56, caracterizada además porque la formulación tiene una liberación de estallido de menos de 0.5%. 58.- La formulación de conformidad con la reivindicación 57, caracterizada además porque la formulación tiene una liberación de estallido de menos de 0.25%. 59.- La formulación de conformidad con la reivindicación 58, caracterizada además porque la formulación tiene una liberación de estallido de menos de 0.1 %. ; 60.- La formulación de conformidad con cualquiera de las : reivindicaciones 1 a 59, caracterizada además porque la formulación tiene una liberación de estallido del ingrediente farmacéutico activo de 5% o menos del AUC total, como se mide en las primeras 24 horas después de la i administración al paciente. 61 - La formulación de conformidad con la reivindicación 60, caracterizada además porque la formulación tiene una liberación de estallido ; del ingrediente farmacéutico activo de 2% o menos del AUC total, como se ; mide en las primeras 24 horas después de la administración al paciente. I 62 - La formulación de conformidad con la reivindicación 61 , ; caracterizada además porque la formulación tiene una liberación de estallido del ingrediente farmacéutico activo de 1 % o menos del AUC total, como se mide en las primeras 24 horas después de la administración al paciente. 63 - El uso de la formulación de cualquiera de las ¡ reivindicaciones 1-62, en la elaboración de un medicamento para tratar diabetes en un paciente. 64.- El uso como se reclama en la reivindicación 63, en donde la diabetes es diabetes Tipo 2. 65 - El uso como se reclama en la reivindicación 63, en donde la diabetes es diabetes Tipo 1 o diabetes gestacional. 66 - El uso como se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 63 a 65, en donde además comprende administrar al paciente metformina, un sulfonilurea, un tiazolidindiona, o una combinación de dos o más de los mismos. 67.- El uso de la formulación de cualquiera de las reivindicaciones 1-62, en la elaboración de un medicamento para estimular la i liberación de insulina; disminuir el glucagón del plasma; reducir la absorción de alimento; disminuir la motilidad gástrica; retardar el vacío gástrico; bajar los ¡ niveles de lípido en plasma; tratar tolerancia a la glucosa deteriorada; tratar hiperglicemía; tratar obesidad; tratar sobrepeso; tratar enfermedad de hígado graso; o tratar esteatohepatitits no alcohólica en un paciente, i 68.- Un contenedor caracterizado además porque comprende la formulación de cualquiera de las reivindicaciones 1-62. 69. - El contenedor de conformidad con la reivindicación 68, caracterizado además porque el contenedor es un vial. 70. - El contenedor de conformidad con la reivindicación 69, caracterizado además porque el vial es un vial de dosis único. 71.- El contenedor de conformidad con la reivindicación 69, caracterizado además porque el vial es un vial de dosis múltiple. 72.- El contenedor de conformidad con la reivindicación 68, caracterizado además porque el contenedor es un inyector de pluma. I 71 73. - El contenedor de conformidad con la reivindicación 72, caracterizado además porque el inyector de pluma es un inyector de pluma de dosis única. 74. - El contenedor de conformidad con la reivindicación 72, ' caracterizado además porque el inyector de pluma es un inyector de pluma de dosis múltiple. i 75. - Un método para mantener la potencia de un ingrediente i farmacéutico activo que comprende: suspender microesferas en un portador i no acuoso, en donde las microesferas tienen el ingrediente farmacéutico ! activo dispersadas ahí; en donde al menos 90% de la potencia del ingrediente i activo se mantiene por un periodo de al menos un año. 76. - El método de conformidad con la reivindicación 75 caracterizado además porque el portador no acuoso comprende uno o más triglicéridos los cuales comprenden ácidos grasos C6-C12; y en donde las microesferas comprenden un polímero poli(láctido-co-glicólido) que tiene dispersado ahí aproximadamente 5% (p/p) de exenatida y aproximadamente [ 2% (p/p) de sacarosa; en donde la relación de láctido:glicólido en el polímero es aproximadamente 1 : 1. i 77.- El método de conformidad con la reivindicación 75 ó 76, caracterizado además porque al menos 95% de la potencia del ingrediente i activo se mantiene por un periodo de al menos un año. 78.- Un método para estabilizar microesferas que comprende , suspender las microesferas en un portador no acuoso, en donde las i microesferas tienen el ingrediente farmacéutico activo dispersadas ahí; en donde al menos 90% de la potencia del ingrediente activo se mantiene por un periodo de al menos un año. 79.- El método de conformidad con la reivindicación 78, caracterizado además porque el portador no acuoso comprende uno o más triglicéridos los cuales comprenden ácidos grasos C6-C12; y en donde las microesferas comprenden un polímero poli(láctido-co-glicólido) que tiene dispersado ahí aproximadamente 5% (p/p) de exenatida y aproximadamente 2% (p/p) de sacarosa; en donde la relación de láctido:glicólido en el polímero ; es aproximadamente 1 :1. 80.- El método de conformidad con la reivindicación 78 ó 79, ; caracterizado además porque al menos 95% de la potencia del ingrediente i activo se mantiene por un periodo de al menos un año. I 81. - Un método para almacenar microesferas, que comprende un ingrediente farmacéutico activo, por un periodo de al menos 3 meses que i comprende (i) suspender las microesferas en un portador no acuoso, en donde las microesferas tienen el ingrediente farmacéutico activo dispersadas ahí; y (ii) almacenar las microesferas por un periodo de al menos 3 meses; en ; donde al menos 90% de la potencia del ingrediente activo se mantiene por el periodo de al menos tres meses. 82. - El método de conformidad con la reivindicación 81 , ! caracterizado además porque al menos 95% de la potencia del ingrediente ! activo se mantiene por el periodo de al menos tres meses 83.- El método de conformidad con la reivindicación 81 ó 82, caracterizado además porque el portador no acuoso comprende uno o más triglicéridos los cuales comprenden ácidos grasos C6-C12; y en donde las microesferas comprenden un polímero poli(láctido-co-glicólido) que tiene dispersado ahí aproximadamente 5% (p/p) de exenatida y aproximadamente 2% (p/p) de sacarosa; en donde la relación de láctido:glicólido en el polímero i es aproximadamente 1 :1. ' 84.- El método de conformidad con la reivindicación 80, . caracterizado además porque comprende preparar el contenedor que 1 comprende el portador no acuoso y microesferas que tienen el ingrediente farmacéutico activo dispersadas ahí; transportar el contenedor desde una i instalación de envasado a una farmacia, y suministrar el contenedor al paciente. ) 85.- El método de conformidad con la reivindicación 84, ! caracterizado además porque el portador no acuoso comprende uno o más , triglicéridos los cuales comprenden ácido graso C6-C12; y en donde las i microesferas comprenden un polímero poli(láctido-co-glicólido) que tiene dispersado ahí aproximadamente 5% (p/p) de exenatida y aproximadamente 2% (p/p) de sacarosa; en donde la relación de láctido:glicólido en el polímero ' es aproximadamente 1 :1. ; 86.- Un kit que comprende un contenedor el cual comprende la ' formulación de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 62 e instrucciones para uso. 87. - El kit de conformidad con la reivindicación 86, caracterizado además porque el contenedor es un inyector de pluma. 88. - El kit de conformidad con la reivindicación 87, caracterizado además porque el inyector de pluma es un inyector de pluma de dosis única. 89. - El kit de conformidad con la reivindicación 87, caracterizado además porque el inyector de pluma es un inyector de pluma de dosis múltiple. 90. - El kit de conformidad con la reivindicación 86, caracterizado además porque el contenedor es un vial. 91. - El kit de conformidad con la reivindicación 90, caracterizado además porque el vial es un vial de dosis único. 92. - El kit de conformidad con la reivindicación 90, caracterizado además porque el vial es un vial de dosis múltiple. 93. - El kit de conformidad con la reivindicación 86, caracterizado además porque el contenedor es un cartucho. 94. - El kit de conformidad con la reivindicación 90, caracterizado además porque el vial es un cartucho de dosis única. 95. - El kit de conformidad con la reivindicación 90, caracterizado además porque el vial es un cartucho de dosis múltiple. 96. - El uso como se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 63 a 67, en donde la formulación se proporciona en un kit de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 86-96. i ¡ 97.- El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 75 a 85, caracterizado además porque la formulación del portador no acuoso y microesferas que tienen el ingrediente farmacéutico activo dispersadas ahí es una formulación de las reivindicaciones 1 -62. 98.- La formulación de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-62, caracterizada además porque las microesferas tienen una capa externa menos porosa que la capa interna. ' 99.- La formulación de conformidad con la reivindicación 98, caracterizada además porque la capa externa es no porosa. 100.- La formulación de conformidad con la reivindicación 98 ó 99, caracterizada además porque el portador no está contenido dentro de un número sustancial de espacios interiores o poros de las microesferas. ¡ 101.- La formulación de conformidad con la reivindicación 100, caracterizada además porque el portador no está contenido dentro de los poros o espacios interiores de las microesferas. 1 102.- La formulación de conformidad con la reivindicación 100, ! caracterizada además porque el portador no ha permeado los poros o espacios interiores de las microesferas. 103. - La formulación de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-62 y 98 a 102, caracterizada además porque el portador no solubilizante, no acuoso, tiene una viscosidad desde 5 cP hasta 200 cP, : desde 10 cP hasta 90 cP, desde 20 cP hasta 80 cP o desde 30 cP hasta 70 cP. 104. - La formulación de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-62 y 98 a 103, caracterizada además porque una liberación sostenida del ingrediente farmacéutico activo contenido en la composición en el paciente es de una semana, dos semanas, un mes, tres meses o un año. 105.- La formulación de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-62 y 98 a 104, caracterizada además porque el ingrediente farmacéutico activo no resulta en un nivel de circulación del ingrediente i farmacéutico activo que excede 400 pg/ml durante las primeras 24 horas I después de la administración. ! 106.- La formulación de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-62 y 98 a 105, caracterizada además porque el ingrediente I ! farmacéutico activo no resulta en un nivel de circulación del ingrediente ! farmacéutico activo que excede 350 pg/ml durante las primeras 24 horas después de la administración. 107. - La formulación de conformidad con la reivindicaciones 104 i , a 105, caracterizada además porque una dosis de 100 miligramos de microesferas es administrable. 108. - La formulación de conformidad con la reivindicación 107, ¡ caracterizada además porque dosis de 100 miligramos de microesferas contienen 3-5% de farmacéutico activo. 109.- La formulación de conformidad con la reivindicación 108, caracterizada además porque la dosis de 100 miligramos de microesferas contienen 5% de farmacéutico activo. i 1 10.- La formulación de conformidad con la reivindicaciones 107 a 109, caracterizada además porque la dosis de 100 miligramos de microesferas además contiene 2% de azúcar. 1 1 1. - La formulación de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-62 y 98 a 110, caracterizada además porque el ingrediente ' farmacéutico activo es una exendina o exenatida o un análogo peptídico agonista del mismo. 1 12. - La formulación de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-62 y 98 a 11 1 , caracterizada además porque el paciente o sujeto que recibe la formulación es humano. i 1 13.- La formulación de conformidad con cualquiera de las ; reivindicaciones 1-62 y 98 a 1 12, caracterizada además porque las microesferas consisten esencialmente de un polímero poli(láctido-co-glicólido) que tiene dispersado ahí aproximadamente 5% (p/p) de exenatida como ingrediente farmacéutico activo y aproximadamente 2% (p/p) de sacarosa; en ¡ donde la relación de láctido:glicólido en el polímero es aproximadamente 1 :1. 114. - La formulación de conformidad con la reivindicación 13, caracterizada además porque el polímero es 50:50 de DL PLG 4A. 1 15. - La formulación de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-62 y 98 a 14, caracterizada además porque la microesfera contiene aproximadamente 3 a 5% (p/p) de exendina-4 y aproximadamente 2% (p/p) de sacarosa. 1 6. - La formulación de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-62 y 98 a 1 15, caracterizada además porque las microesferas proporcionan una relación de Cm ax a Cave de aproximadamente 3 o menos y el volumen de poro total de las microesferas es aproximadamente 0.1 mL/g o menos. i