KR101760953B1 - 비-수성 담체를 이용한 서방성 제형물 - Google Patents

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로빈 에이치. 리
홍 치
그레그 오어트만
로버트 엔. 제닝스
스코트 에이치. 콜맨
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아밀린 파마슈티칼스, 엘엘씨.
아스트라제네카 파마수티컬스 엘피
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Abstract

본 발명은 일-성분 서방성 주사 제형물을 제공하며, 이는 활성 약학 성분들 (예를 들면, 엑세나티드)을 함유한 미립구가 비-수성담체에 현탁되어 구성된다. 비-수성담체는 오일, 분별화 오일, 트리글리세리드, 디글리세리드, 모노글리세리드, 프로필렌 글리콜 지방산 디에스테르, 및 기타 등일 수 있다. 본 제형물은 제형물의 안정성 및 효능에 있어서 장기 보관기간 및 활성 약학 성분들의 서방성에 있어서 차별적인 이점을 제공하여 약물 투여 횟수를 줄이고 환자 편의성을 증가시킬 수 있다.

Description

비-수성 담체를 이용한 서방성 제형물 {SUSTAINED RELEASE FORMULATIONS USING NON-AQUEOUS CARRIERS}
관련 출원들
본 출원은 전문이 참조로 본원에 포함되는 2008년 9월 4일 출원된 미국 출원번호 61/094,381의 우선권을 주장한다.
서방성 주사 제형물은 단일 주사로 활성 약학 성분의 치료 함량을 장기간 제공할 수 있어 매일 재차 또는 2회 주사할 필요가 없다. 현재 사용되는 예를 들면, 미립구 및 수성 담체를 이용하는 서방성 주사 제형물은 여러 단점을 가진다. 이러한 제형물은 수성 담체에서 장기적인 안정성이 없어, 미립구 및수성 담체를 별도로 포장 및 보관하여야 하며, 환자는 주사 투여 전에 미립구 및 수성 담체를 조합하기 위한 여러 단계들을 진행시켜야 한다.
현재 사용되는 미립구 주사 제형물의 또 다른 단점은 주사 후 초기 방출량이 상당하여 단일 방출로 활성 약학 성분들의 바람직하지 않은 생체 내 방출의 원인이 된다. 약물이 독성 또는 유해한 부작용을 가지는 경우, 이는 바람직하지 않다.
서방성 약학 제형물을 안전하게 환자에게 투여하여 부적합한 초기 방출 없이 장기간 활성 성분이 생체 내에서 방출될 수 있는 제형물 및 방법이 요망된다. 이상적으로는, 그 이상의 농도에서는 원하는 임상효과를 얻지만 그 이하의 농도에서는 바람직하지 않은 부작용이 약물로 인한 이익보다 더 큰 농도인 적정 약물 농도 내의 수준을 유지하도록 활성성분이 방출되는 것이다. 또한 이러한 활성 약학 성분은 환자가 자가-투여할 수 있도록 쉽고 편리한 방법으로 제공되어야 하며 액상으로 장기간 안정성을 유지하는 제형물로 제공될 필요가 있다. 본 발명은 이러한 목적 및 기타 중요한 목적에 관한 것이다.
요약
본 발명은 비-수성 약학적 허용 담체에 현탁되는, 활성 약학 성분들을 포함한 미립구를 포함하는 제형물을 제공한다. 본 제형물들은 일-성분 미립구 주사 제형물이며, 따라서 환자는 제형물를 약학적 허용 담체와 주사 전에 혼합할 필요가 없다. 본 발명은 이-성분 제형물 대비, 즉 담체에서 조성물의 장기보관, 서방성 활성 약학 성분, 덜 복잡한 (complex) 담체, 더 용이하게 제조되는 담체, 덜 복잡한 주사-전달 도구, 부품이 적은 키트, 및 환자에 의한 용이한 사용과 같은 차별적 이점을 제공한다.
본 발명은 서방성 제형물을 제공하며, 이는 C6-C12 지방산으로 구성된 하나 이상의 트리글리세리드로 이루어진 약학적 허용 담체; 및 폴리(락티드-코-글리코리드) 중합체로 이루어지고 내부에 약 1％ 내지 10％ (w/w) 엑세나티드 및 약 0.1％ 내지 5％ (w/w) 당이 분산된 미립구를 포함하며 중합체에서 락티드: 글리코리드 비율은 약 70:30 내지 30:70, 또는 약 1:1이다. 일 예에서, 엑세나티드는 1％ 내지 5％ (w/w) 또는 5％ (w/w) 존재하며 당은 2％ (w/w) 존재한다. 당은 예를 들면, 글루코스, 덱스트로스, 갈락토스, 말토스, 프룩토스, 만노스, 수크로스, 락토스, 트레할로스, 라피노스, 아칼보스, 글리콜, 글리세롤, 에리트리톨, 트레이톨, 아라비톨, 리비톨, 솔비톨, 둘시톨, 이디톨, 이소말트, 말티톨, 락티톨, 만니톨, 자이리톨, 또는 두 이상의 조합물일 수 있다. 일 예에서, 당은 수크로스이다. 본 제형물은 담체에 미립구가 현탁되는 현탁물이다. 일 예에서, 미립구의 총 기공용적은 수은 침투 기공측정기로 측정될 때 약 0.1 mL/g 이하이며, 방출되는 동안 엑세나티드의 최대 혈청농도 (Cmax) 대 방출되는 동안 엑세나티드의 평균 혈청농도 (Cave) 비율은 약 3 이하인 방출 프로파일을 제공한다. 또한 미립구가 오일 (즉 본원에본원에 개시시된 담체)에서 제형화되어도, 미립구는 내부공간 또는 기공 내부에 또는 상당한 수의 내부공간 또는 기공내부에 오일이 함유될 필요는 없고, 그렇지만 본원에본원에 개시시된 놀라운 특성을 달성할 수 있다.
본 발명은 약학적 허용 비-수성담체 및 생체적합성 및 생분해성 중합체 및 활성 약학 성분으로 이루어진 미립구를 포함한 서방성 제형물을 제공한다. 일 예에서, 미립구의 총 기공용적은 수은 침투 기공측정기로 측정될 때 약 0.1 mL/g 이하이며, 방출되는 동안 활성 약학 성분의 최대 혈청농도 (Cmax) 대 방출되는 동안 활성 약학 성분의 평균 혈청농도 (Cave) 비율은 약 3 이하인 방출 프로파일을 제공한다. 또한 미립구가 오일 (즉 본원에본원에 개시시된 담체)에서 제형화되어도, 미립구는 내부공간 또는 기공 내부에 또는 상당한 수의 내부공간 또는 기공내부에 오일이 함유될 필요는 없고, 그렇지만 본원에본원에 개시시된 놀라운 특성을 달성할 수 있다. 본 제형물은 미립구가 담체에 현탁되는 현탁물이다. 비-수성담체는 오일, 예를 들면 분별화 오일, 트리글리세리드, 디글리세리드, 모노글리세리드, 프로필렌 글리콜 지방산 디에스테르, 및 기타 등등일 수 있다.
일 예에서 활성 성분은 담체에 용해되지 않는다. 여러 다른 예에서 활성 성분은 담체에서 0.01 mg/ml 이하, 또는 0.05 mg/ml 이하 또는 0.1 mg/ml 이하 또는 0.5 mg/ml 이하 또는 1 mg/ml 이하 용해된다. 또 다른 예에서 활성 약학 성분은 담체에서 용해되어, 제형물에서 활성성분 10％ 이하는 담체에 함유되고 나머지 90％는 미립자에 함유된다. 다른 예에서 5％ 이하 또는 2％ 이하 또는 1％ 이하 또는 0.5％ 이하의 활성성분이 담체에 함유된다. 일부 활성성분이 즉시로 이용되는 또 다른 예에서, 활성성분은 약학적 유효함량으로 담체에 직접 포함될 수도 있다.
본 발명은 환자 또는 의료서비스 제공자가 사용할 수 있는 키트를 제공한다. 본 키트는 본 발명인 제형물을 포함한 용기 및 사용지침서로 이루어진다. 일 예에서 용기는 펜 주입기이다. 펜 주입기는일회용 펜 주입기 또는 다회용 펜 주입기일 수 있다. 일 예에서 용기는 일회용 바이알 또는 다회용 바이알일 수 있다. 다른 예에서 용기는 카트리지일 수 있고, 이는 주사 도구에 사용될 수 있는 카트리지이다. 본 카트리지는 일회용 또는 다회용 카트리지일 수 있다. 다른 예에서 키트는 본 발명인 제형물을 가지는 용기를 1, 2, 3, 4, 또는 5개 이상 포함할 수 있다. 본 제형물의 다른 이점은 일 예에서 용기에는 보존제가 존재하지 않는 것이다. 그러나 다른 예에서 보존제는 선택된 담체에 용해되어 제형물에 제공될 수 있다.
도 1-6에서, 실시예 1에서 기술된 바와 같이, 미립구는 내부에 엑세나티드가 분산된 폴리(락티드-코-글리코리드) 공중합체로 구성된다. 각 도 2-6에서, 오일 담체는 MIGLYOL® 812 (Sasol Germany GmbH, Witten, 독일)와 같은 상업적으로 입수되는 중간 사슬 트리글리세리드 (MCT).
도 1은 4개의 다른 미립구 제형물들의 약물동태학을 비교한 것이다. 3개의 제형물들에서, 담체는 오일 (즉 참깨유; MIGLYOL® 812; 에틸 올리에이트)이다. 비교 제형물에서, 담체는 수성 희석제이다.
도 2는 오일 담체를 포함한 미립구 제형물 및 수성 담체를 포함한 미립구 제형물에 대한 웅성 SD 생쥐에서의 시간 경과에 따른 도 1로부터 추론된 데이터의 혈장 엑세나티드 농도 그래프 모형실험 (즉, 나노파라미터 중첩)이다. 엑세나티드 혈장 농도 안정상태는 약 5회 투여 이후 달성될 수 있다.
도 3은 오일 담체에 있는 미립구를 포함한 제형물 및 수성 담체에 있는 미립구를 포함한 제형물에 대한 생체 방출을 도시한 것이다.
도 4는 오일 담체에 있는 미립구를 포함한 제형물 및 수성 담체에 있는 미립구를 포함한 제형물에 대한 10 시간 경과 후 생쥐에서의 생체 방출 프로파일을 도시한 것이다.
도 5a 및 5b는 오일 담체에서 실시예 1의 미립구를 포함한 제형물이 9개월 5℃에 보관될 때 및 6개월 25℃에서 보관될 때의 엑세나티드 순도를 실시예 1의 건조 미립구에 보관될 때의 엑세나티드 순도와 비교한 것이다. 도 5a에서, 엑세나티드 순도는 강 양이온 교환 HPLC로 결정되었다. 5b에서, 엑세나티드 순도는 역상 HPLC로 결정되었다.
도 6은 미립구가 오일 담체에 현탁된 제형물에서의 엑세나티드 안정성/효능을, 제형물이 5℃ 및 제형물이 25℃에서 보관될 때, 도시한 것이다.
상세한 설명
본 발명은 활성 약학 성분 (API)의 서방성을 위하여 약학적 허용 담체에서 제공되는 서방성 조성물을 제공한다. 본 제형물은 내부에 활성 약학 성분이 분산된 생체적합성, 생분해성 중합체로 이루어진 미립구를 포함하며, 본 미립구는 비-수성담체에 현탁된다. 본 제형물은 일-성분 주사 제형물이며, 미립구가 일 용기에 건조상태로 보관되고 액상 담체가 별도 용기에 보관되어 주사 전에 환자가 이들을 함께 혼합하여야 하는는 이-성분 제형물과 대비된다. 본 제형물은 비-수성 액체 담체에서 약학 조성물이 장기간 안정하게 보관되므로, 환자가 주사 전에 약학 조성물에 약학적 허용 담체를 첨가할 필요가 없는 편의성을 제공한다. 본 제형물은 환자가 사용하기 편리하게 단일 용기에 제공되며 환자는 동일 용기에 있는 제형물을 주사하기 전에 가볍게 흔들기만 하면 된다. 용기가 주사 기구인 경우, 제형물 주입 단계 조차 생략된다. 본원에 기재된 제형물은 활성 약학 성분의 초기 방출이 실질적으로 감소되는 또 다른 중요한 장점을 제공한다. 따라서, 고농도에서 독성이 있는 활성 약학 성분들은 본원에 기재된 제형물을 이용하여 안전하게 투여될 수 있다.
용어 "환자"는 인간, 애완동물, 농장 동물, 동물원 동물, 및 기타 등등을 포함한 포유동물을 언급한다. 일 예에서, 환자는 인간이다.
용어 "치료하기" 또는 "치료"는 질병, 또는 최소한 하나의 질병, 병태, 또는 질환의 징후, 병태 또는 질환에 걸릴 가능성이 높은 상태를 완화, 경감, 치료, 개선, 향상, 늦춤 또는 중지할 목적으로, 병태 또는 질환이 있는 또는 병태 또는 질환에 걸릴 가능성이 높은 환자에게 하나 이상의 활성 약학 성분을 투여하는 것을 일컫는다.
"엑세나티드"는 엑센딘-4 와 동일 의미이며 동일 아미노산 서열을 가진다. 더욱 상세하게는, 엑세나티드는 길라 독도마뱀의 독에서 분리된 펩티드인 엑센딘-4와 동일한 아미노산 서열을 가지는 합성 펩티드이다.
일 성분 제형물
선행 주사 제형물은 최소한 두 성분들을 가진다. 제1 성분은 건조 미립구이며 제2 성분은 수성 약학적 허용 담체이다. 제1 성분 및 제2 성분은 별도의 밀폐 용기들에 보관된다 (예를 들면, 바이알, 주사용 펜 챔버). 환자는 두 성분의 제형물을 수령하여, 환자 또는 약사는 주사 전에 두 성분들을 물리적으로 혼합하여야 한다. 주사용 펜의 경우, 두 성분들은 환자에게 주사하기 직전에 혼합되어야 한다. 두-성분 제형물은 일반적으로 약학적 허용 담체와 혼합된 후 단기간 내에 환자에게 투여된다. 예를 들면, 미립구 성분 및 약학적 허용 수성 담체는 혼합된 후 본 제형물은 30 또는 60분 내에 환자에게 투여된다.
본원에 기재된 제형물은 일 성분 주사 제형물이다. 일 성분 주사 제형물이란 미립구 및 약학적 허용 담체가 동일 용기에 제공되며 먼저 미립구 및 약학적 허용 담체를 혼합할 필요가 없이 환자에게 투여될 수 있는 제형물을 의미한다. 따라서, 일 성분 제형물은 예비-혼합 주사 제형물로 제조된다. 일-성분 제형물은 제조, 수송, 보관 및 환자 사용에 있어 상당한 편의성을 제공한다.
다른 예에서 본원에 기재된 일-성분 제형물은 밀폐 용기에 제공된다. "밀폐 용기"는 제조일 이후 개봉, 구멍이 나지 않은 또는 어떤 것도 유입되지 않은 용기를 의미한다. 제조일이란 제형물이 포함된 용기가 처음 밀폐된 때이다. 용기는 바이알 (일회용 또는 다회용), 주사기, 주사 펜 (예를 들면, 일회용 또는 다회용), 및 기타 등등을 포함할 수 있다.
담체
"담체" (또는 비히클)는 약학적 허용 비-수성 액체물을 의미한다. 본 담체는 실질적으로 비활성이어서 본원에 기재된 미립구과 상호작용하지 않고 비-독성이어서 환자에게 부정적인 작용하지 않는다. 본 담체는 바람직하게는 연방 또는 주정부 규제기관에 의해 승인되거나 승인을 기다리는 것이거나 미국약전 또는 포유동물 예를 들면 인간을 대상으로 하는 기타 일반적으로 인정되는 약전에 나열된다. 용어 "담체"는 하나 이상의 화합물을 포함할 수 있다. 본 담체는 불용성 담체이며, 담체는 미립구를 형성하는 중합체(들)을 용해시키지 않는다. 다른 예에서, 본 담체는 미립구 내에 있는 활성 약학 성분(들)을 용해시키지 않는다. 예를 들면, 본 담체는 엑세나티드 또는 기타 수용성 치료 펩티드 또는 단백질을 용해시키지 않는다.
용어 "비-수성"이란 서방성 조성물의 용해도에 부정적인 영향을 보이지 않는 정도의 잔류수의 미량을 제외하는 것은 아니다. 따라서, 조성물은 약 0.1％ (w/v) 물 또는 약 0.25％ 물 또는 0.1％ (w/v) 이하의 물 또는 0.25％ (w/v) 이하의 물을 가질 수 있으며 여전히 비-수성으로 간주된다 .본 담체는 미립구의 안정성에 부정적인 영향을 보이는 정도로 또는 초기 방출 제어를 상실하는 정도로 미립구를 용해시키지 않는다. 일 예에서, 본 담체는 생체적합성, 생분해성 중합체로 진입하거나 침투하지 않고, 생체적합성, 생분해성 중합체 내부에서 분산되지 않는다. 또한 본 담체는 미립구의 안정성에 부정적인 영향을 보이는 정도로 미립구를 팽창시키지 않는다. 예를 들면 팽창은 1％ 이내로 발생할 수 있으며 여전히 미립구 비-팽창성 비-수성담체로 간주된다.
일 예에서, 비-수성담체는 약학적 허용 오일이다. 오일은 주변온도 또는 약간 높은 온도에서 점성 액상인 물질이며, 소수성 (물과의 비혼화) 및 친유성 (문자그대로 다른 오일과 혼화)이다. 예시적인 약학적 허용 오일 담체들은 식물성 및 휘발성 정유를 포함한다. 예시적인 약학적 허용 오일 담체들은 코코넛유, 팜유, 팜핵유, 참깨유, 대두유, 아몬드유, 유채유, 옥수수유, 해바라기유, 땅콩유, 올리브유, 피마자유, 대두유, 홍화유, 면실유, 에틸 올리에이트, 기타 등을 포함한다. 본 담체는 하나의 오일 또는 둘 이상의 오일의 조합물일 수 있다.
일 예에서, 담체는 분별화 오일 또는 둘 이상의 분별화 오일의 조합물일 수 있다. 예시적인 약학적 허용 오일 담체는 분별화 코코넛유, 분별화 팜유, 분별화 팜핵유, 분별화 참깨유, 분별화 대두유, 분별화 아몬드유, 분별화 유채유, 분별화 옥수수유, 분별화 해바라기유, 분별화 땅콩유, 분별화 올리브유, 분별화 피마자유, 분별화 대두유, 분별화 홍화유, 분별화 면실유, 기타 등을 포함한다. 일 예에서, 담체는 분별화 코코넛유이다. 일 예에서, 담체는 분별화 팜핵유이다. 일 예에서, 담체는 분별화 코코넛유 및 분별화 팜핵유의 조합물이다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 분별화는 오일에서 긴 사슬 지방산을 제거하는 공정이며 따라서 생성 분별화 오일은 실질적으로 중간 사슬 트리글리세리드로 구성된다. 본 분야 기술자는 일부 긴-사슬 지방산이 분별화 오일에 잔류할 수 있지만, 통상 그 함량은 분별화 오일의 총 지방산의 5 중량％ 이하 또는 2 중량％ 이하라는 것을 이해할 것이다.
일 예에서, 담체는 긴 사슬 트리글리세리드, 중간 사슬 트리글리세리드, 디글리세리드, 모노글리세리드, 프로필렌 글리콜 지방산 디에스테르, 또는 이들의 둘 이상의 조합물이다.
일 예에서, 담체는 중간 사슬 트리글리세리드이다. 중간 사슬 트리글리세리드는 합성 또는 천연 (예를 들면, 코코넛유 및/또는 팜핵유와 같은 분별화 오일에서 제조) 일 수 있다. "중간 사슬 트리글리세리드"는 3개의 C6 내지 C12 지방산 사슬들을 가지는 글리세롤 에스테르를 의미하며, 이때 3개의 지방산 사슬은 동일하거나 다를 수 있다. 중간 사슬 트리글리세리드는 화학식 (I)의 화합물로 표시된다:
[화학식 (I)]
Figure 112011022805418-pct00001
여기에서 각 x는 독립적으로 4, 6, 8, 또는 10이다. X가 4일 때, 사슬은 C6 지방산이라 칭한다. X가 6일 때, 사슬은 C8 지방산이라 칭한다. X가 8일 때, 사슬은 C10 지방산이라 칭한다. X가 10일 때, 사슬은 C12 지방산이라 칭한다. 여러 예들에서, 각 x는 동일한 정수이며; 두 x는 동일한 정수 및 하나의 x는 다른 정수이며; 또는 각 x는 다른 정수이다.
여러 예에서, 중간 사슬 트리글리세리드는 (i) 3개의 C8 지방산; (ii) 3개의 C10 지방산; (iii) 2개의 C8 지방산 및 하나의 C10 지방산; (iv) 2개의 C10 지방산 및 하나의 C8 지방산; (v) 2개의 C8 지방산 및 하나의 C6 지방산; (vi) 2개의 C10 지방산 및 하나의 C6 지방산; (vii) 하나의 C8 지방산, 하나의 C10 지방산, 및 하나의 C6 지방산; 또는 (viii) 임의 기타 조합의 C6, C8, C10, 및 C12 지방산의 예스테르로 구성된다. 일 예에서, 중간 사슬 트리글리세리드는 2개의 C8 지방산 및 하나의 C10 지방산으로 구성된다. 일 예에서, 중간 사슬 트리글리세리드는 2개의 C10 지방산 및 하나의 C8 지방산으로 구성된다.
본 분야의 기술자는 중간 사슬 트리글리세리드 제조 임의 공정 (예를 들면, 분별화, 수소화)으로부터 중간 사슬 트리글리세리드 혼합물이 생성될 수 있다는 것을 이해할 것이다. 예를 들면, 분별화 코코넛유에서 얻어진 실질적으로 모든 중간 사슬 트리글리세리드는 C8 및/또는 C10 지방산으로 구성되나; C6 및/또는 C12 지방산을 함유하는 일부 중간 사슬 트리글리세리드가 포함될 수 있다.
일 예에서, 중간 사슬 트리글리세리드는 (i) 0 내지 2 중량％ C6 지방산, 65 내지 80 중량％ C8 지방산, 20 내지 35 중량％ C10 지방산, 및0 내지 2 중량％ C12 지방산; (ii) 0 내지 2 중량％ C6 지방산, 50 내지 65 중량％ C8 지방산, 30 내지 45 중량％ C10 지방산, 및 0 내지 2 중량％ C12 지방산; (iii) 0 내지 2 중량％ C6 지방산, 45 내지 65 중량％ C8 지방산, 30 내지 45 중량％ C10 지방산, 0 내지 3 중량％ C12 지방산; 및 0 내지 5 중량％ 리놀레산; 또는 (iv) 0 내지 2 중량％ C6 지방산, 45 내지 55 중량％ C8 지방산, 30 내지 40 중량％ C10 지방산, 0 내지 3 중량％ C12 지방산, 및 10 내지 20 숙신산의 에스테르로 구성된다. 일 예에서, 중간 사슬 트리글리세리드는 0 내지 2 중량％ C6 지방산, 50 내지 65 중량％ C8 지방산, 30 내지 45 중량％ C10 지방산, 및 0 내지 2 중량％ C12 지방산으로 구성되며, 이는 MIGLYOL® 812 (Sasol Germany GmbH, Witten, 독일)로써 상업적으로 입수된다. 중량 ％는 트리글리세리드의 지방산 총 함량에 기초한 것이다. 일 예에서, 중간 사슬 트리글리세리드는 2％까지의 C14 지방산을 포함한다.
담체는 하나, 둘, 셋, 넷 이상의 다른 중간 사슬 트리글리세리드를 포함할 수 있다. 일 예에서, 담체는 2개의 C8 지방산 및 하나의 C10 지방산 에스테르를 포함한 중간 사슬 트리글리세리드로 이루어진다. 일 예에서, 담체는 하나의 C8 지방산 및 2개의 C10 지방산 에스테르를 포함한 중간 사슬 트리글리세리드로 이루어진다. 일 예에서, 담체는 2개의 다른 중간 사슬 트리글리세리드를 포함하며, 이때 제1 중간 사슬 트리글리세리드는 2개의C8 지방산 및 하나의 C10 지방산 에스테르를 포함하며, 제2 중간 사슬 트리글리세리드는 하나의 C8 지방산 및 2개의 C10 지방산 에스테르를 포함한다. 일 예에서, 담체는, 중간 트리글리세리드의 지방산 총 함량에 기초하여, 0 내지 2 중량％ C6 지방산, 50 내지 65 중량％ C8 지방산, 30 내지 45 중량％ C10 지방산, 0 내지 2 중량％ C12 지방산을 가지는 중간 사슬 트리글리세리드로 이루어진다.
트리글리세리드는 본 분야에서 공지된 방법으로 제조되고 MIGLYOL® 810, 812, 818, 829 (Sasol Germany GmbH, Witten, 독일) 또는 NEOBEE® 1053, 895, M-5 (Stepan Company, Northfield, IL)로써 상업적으로 입수될 수 있다.
다른 예에서 담체는 C8 및 C10 (카프릴산 및 카프르산) 사슬을 가지는 포화 식물성 지방산의 프로필렌 글리콜 디에스테르이다. 상업적으로 입수되는 이러한 예의 담체는 MIGLYOL® 840 (Sasol Germany GmbH, Witten, 독일)이다.
약학적 허용, 비-수성담체는 선택적으로 기타 약학적 허용 부형제를 포함할 수 있다. 예시적 부형제는 당 (예를 들면, 수크로스, 글루코스, 덱스트로스, 갈락토스, 말토스, 트레할로스, 프룩토스, 말토덱스트린); 당 알코올 (예를 들면, 글리콜, 글리세롤, 에리트리톨, 트레이톨, 아라비톨, 리비톨, 솔비톨, 둘시톨, 이디톨, 이소말트, 말티톨, 락티톨, 만니톨, 자이리톨); 보전제 (예를 들면, 벤조산, 소르브산, 메타 크레졸, 벤조산나트륨, 소르브산칼륨, 메틸파라벤, 프로필파라벤, 부틸파라벤, 염화벤잘코늄, 및 기타 등, 일반적으로 오일-용해성, 선택된 담체에서 일정 용해); 및 항산화제 (예를 들면, 메타중아황산나트륨, 부틸화 히드록시 아니솔, 부틸화 히드록시 톨루엔, 아황산나트륨, 토코페놀, 티몰, 아스코르브산염, 갈산프로필, 및 기타 등)를 포함할 수 있다. 일 예에서, 담체는 선택적으로 만니톨, 말토덱스트린, 솔비톨 또는 이들의 둘 이상의 조합물을 포함할 수 있다.
약학적 허용 담체는 겔-형성제를 포함할 수 있으나; 겔-형성제는 제형물의 생체 투여 부위에서 겔-데포가 형성되지 않는 함량으로만 존재할 수 있다. 일 예에서, 약학적 허용 담체는 겔-형성제를 포함하지 않을 수 있다. 예시적 겔-형성제는 셀룰로스 유도체 (예를 들면, 히드록시프로필 셀룰로스, 카르복시메틸 셀룰로스, 히드록시에틸 셀룰로스, 히드록시프로필 메틸 셀룰로스, 메틸 셀룰로스); 폴리옥시에틸렌 및 폴리옥시프로필렌 중합체 또는 공중합체 (폴리옥사머); 키토산 산 및 기타 등을 포함한다. 본 분야 기술자는 생체 내 겔 형성은 본 분야 공지 방법 예를 들면 조직편 및 염색에 의해 결정될 수 있다는 것을 이해할 것이다.
소정 예에서 비-수성, 비-용해성 담체는 5 cP 내지 200 cP 또는 10 cP 내지 90 cP의 점도를 가진다. 다른 예에서 비-수성, 비-용해성 담체 점도는 20 cP 내지 80 cP 또는 30 cP 내지 70 cP이다. 따라서 본 발명을 참조하면 당업자는 비-수성, 비-용해성 담체에서 존재할 수 있는 기타 오일, 트리글리세리드, 또는 비-수성 화합물들을 구분할 수 있을 것이다.
미립구
용어 "미립구"는 미립구, 미립자, 나노입자, 펠렛, 원통, 로드, 원반, 및 기타 등을 포함한다. 미립구는 구형, 비-구형 도는 불규칙 형상을 가질 수 있다. 미립구는 주사용에 적합한 크기일 수 있다. 전형적인 미립구 크기 범위는 1000 마이크로미터 이하이다. 특정 예에서, 미립구는 직경이 약 1 내지 약 180 마이크로미터 범위이다. 또 다른 예에서 적합한 방출 프로파일은 미립구가 약 1 내지 100 마이크로미터, 약 30 내지 90 마이크로미터, 또는 약 50 내지 70 마이크로미터 범위일 때 획득된다. 일 예에서 평균 미립구 크기는 약 50, 60 또는 70 마이크로미터 이상, 및 바람직하게는 약 80, 90, 또는 100 마이크로미터 이하이다. 더 큰 크기의 미립구는 바람직하게 실질적으로 응집되지 않아 25 게이지 바늘, 또는 27 게이지 바늘, 또는 30 게이지 바늘 또는 31 게이지 바늘을 통과할 수 있다.
크기 분포 제어를 통하여 일관적이고 우수한 방출 프로파일이 얻어진다. 일 예에서 평균 미립구 크기는 약 50 마이크로미터이며 미립구 하한 및 상한 범위는 각각 약 30 및 90 마이크로미터이다. 미립구 분포는 용적의 평균 직경으로 기술될 수 있다. 용적 분포의 평균 직경은 분포 중심을 나타내며 "평균 입자 크기"의 일 유형이다. 여러 예에서, 미립구는 약 50 내지 70 마이크로미터, 약 50 내지 60 마이크로미터 또는 약 50, 60 또는 70 마이크로미터의 용적 분포의 평균 직경을 가지며, 용적 분포 (DV)는 30 마이크로미터에서 약 5％, 10％, 또는 15％ 이하이며 90 마이크로미터에서 DV는 약 80％, 85％, 90％ 또는 95％ 이상이다. 일 예에서, 미립구는 약 60 마이크로미터의 용적 분포 평균 직경을 가지며, 용적 분포 (DV)는30 마이크로미터에서 약 10％ 이하이며 90 마이크로미터에서 약 90％ 이상이다.
미립구는 본 분야에서 알려진 방법으로 제조될 수 있으며 예를 들면 미국특허번호 7,563,871, 7,456,254, 7,223,440, 6,824,822, 6,667,061, 6,495,164, 및 6,479,065에 기재되며, 이들은 참조로 본원에 포함된다.
또 다른 예에서, 미립구는 기공이 적은 외층을 가지며 또한 비-기공의 외층을 가질 수 있다. 따라서, 본원 제형물들에서, 오일은 내부 공간 또는 기공 또는 상당한 정도의 내부 공간 또는 기공들에 접근할 수 없다. 특히 본원 각 제형물에 대하여, 미립구는 내부 공간에 추가로 오일 (또는 본원에 개시된 바와 같은 담체)을 가질 수 없다. 따라서 본 제형물의 이점은 제제될 때 미립구 내부 공간에 오일이 존재하지 않고도 달성될 수 없다.
중합체
미립구는 생체적합성, 생분해성 중합체로 구성된다. 중합체 및 분해산물이 투여 수준에서 환자에게 독성이 없고 또한 환자 신체에 유해한 또는 부작용 예를 들면 주사 부위에서의 실질적인 면역반응을 보이지 않으면 중합체는 생체 적합하다. 생분해성이란 중합체가 생체 내에서 분해 또는 약화되어 더 작은 유닛 또는 화학종을 형성하는 것이다. 분해는 예를 들면 효소적, 화학적 및 분리적 과정 결과이다.
예시적 생체적합성, 생분해성 중합체는, 예를 들면, 폴리락티드, 폴리글리코리드, 폴리(락티드-코-글리코리드), 폴리락트산, 폴리글리콜산, 폴리(락트산-코-글리콜산), 폴리카프로락톤, 폴리카르보네이트, 폴리에스테르아미드, 폴리무수물 (polyanhydrides), 폴리아미노산, 폴리오르토에스테르, 폴리시아노아크릴레이트, 폴리(p-디옥사논), 폴리알킬렌 옥살레이트, 생분해성 폴리우레탄, 이의 배합물 및 이의 공중합체를 포함한다. 생체적합성, 생분해성 중합체에 대한 허용되는 분자량은 요구된 중합체 분해 속도, 물성, 예를 들면, 기계적인 강도, 말단기 화학 및 중합체 용해 속도와 같은 인자가 고려되면서 본 분야에서 통상의 지식을 가진 자에 의해서 결정될 수 있다. 전형적으로는, 분자량의 허용 가능한 범위는 약 2,000 달톤 내지 약 2,000,000 달톤이다. 생체적합성, 생분해성 중합체는 또한 중합체 고유 점도를 근거로 하여 선택될 수 있다. 적합한 고유 점도는 약 0.06 내지 1.0 dL/g; 약 0.2 내지 0.6 dL/g; 또는 0.3 내지 0.5 dL/g이다.
일 예에서, 생체적합성, 생분해성 중합체는 폴리(락티드-코-글리코리드) 공중합체 (또는 "PLGA"로 칭함)이며, 락티드: 글리코리드 비율은 70:30 내지 30:70, 또는 60:40 내지 40:60 또는 약 50:50이다. 폴리(락티드-코-글리코리드) 공중합체의 분자량은 약 10,000 달톤 내지 약 90,000 달톤이다. 다른 예에서, 폴리(락티드-코-글리코리드) 공중합체의 분자량은 약 30,000 달톤 내지 약 70,000, 또는 약 50,000 내지 약 60,000 달톤이다.
제형물은 미립구를 1 mg/ml 내지 500 mg/ml; 25 mg/ml 내지 300 mg/ml; 또는 50 mg/ml 내지 200 mg/ml 농도로 포함할 수 있다.
활성 약학 성분
활성 약학 성분은 환자에게 치료학적, 예방적, 또는 기타 유리한 약리적 및/또는 생리적 효과를 가지는 생물학적 활성 화합물이다. 활성 약학 성분은 둘 이상의 화합물 혼합물일 수 있다. 용어 "펩티드"는 둘 이상의 연속 아미노산을 가지는 화합물을 의미한다. 본원에 사용되는 용어 "펩티드"는 펩티드, 폴리펩티드, 및 단백질과 동의어로 사용된다. 일 예에서, 펩티드는 분자량이 500 Da 내지 100 kDa; 1 kDa 내지 80 kDa; 1 kDa 내지 50 kDa; 1 kDa 내지 30 kDa; 또는 1 kDa 내지 20 kDa이다. 일 예에서, 펩티드는 2 내지 500 아미노산 잔기들; 2 내지 250 아미노산 잔기들; 5 내지 100 아미노산 잔기들; 또는 5 내지 50 아미노산 잔기들로 구성된다.
일 예에서, 활성 약학 성분은 GLP-1 수용체 작용제 화합물, 예를 들면 엑센딘, 엑센딘 유사체, GLP-1(7-37), GLP-1(7-37) 유사체, 및 기타 등이다. 예시적 GLP-1 수용체 작용제 화합물들은 엑센딘-3, 엑세나티드, GLP-1(1-37), GLP-1(7-37)-NH2, GLP-1(7-36), GLP-1(7-36)-NH2, Leu14-엑센딘-4, Leu14, Phe25-엑센딘-4, 엑센딘-4(1-28), Leu14-엑센딘-4(1-28), Leu14,Phe25-엑센딘-4(1-28), 엑센딘-4(1-30), Leu14-엑센딘-4(1-30), Leu14,Phe25-엑센딘-4(1-30), 리라글루티드, 및 예를 들면 미국특허번호 7,157,555, 미국특허번호 7,220,721, 미국특허번호 7,223,725, 및 WO 2007/139941에 기재된 화합물들이며, 이들은 참조로 본원에 포함된다.
본 분야에서 공지된 기타 펩티드들도 본원에 기재된 제형물에서 활성 약학 성분으로 사용될 수 있다. 예시적 펩티드들은 아밀린, 아밀린 작용제 (예를 들면, 프람린티드, 다발린티드, Val27-다발린티드); 렙틴, 렙틴 작용제 (예를 들면, 메트렐렙틴); PYY(3-36) 및 이들의 작용제 유사체; 글루카곤, 글루카곤 작용제, 글루카곤 저해제, GLP-1 수용체 작용제 및 글루카곤 작용제의펩티드 키메라, 인간 아밀린 및 연어 칼시토닌의 펩티드 키메라, 인슐린, 헤파린, 저분자량 헤파린, 안지오텐신, 알지프레신, 알지렐린, 아토시반, 비발리루딘, 세트로렐릭스, 데스모프레신, 엔푸빌티드, 데프티피바티드, GHRP-2, GHRP-6, 고나도렐린, 루프로리드, 리시프레신, 멜라노탄, 네시리티드, 옥트레오티드, 옥시토신, PT141, 칼시토닌, 셀모렐린, 소마토스타틴, 텔리프레신, 티모펜틴, 티모신 a1, 트립토렐린, 바프레오티드, 엘카토닌, 지코노티드, 그렐린, 나파렐린, BNP-32, 및 기타 등을 포함한다.
또한 활성 약학 성분은 소분자일 수 있다. "소분자"는 유기분자이다. 예시적 소분자는 메트폴민, 술포닐우레아, TZD, 스타틴 (예를 들면, 아톨바스타틴, 세리바스타틴, 프루바스타틴, 로바스타틴. 메바스타틴, 피타바스타틴, 프라바스타틴, 로수바스타틴, 심바스타틴); 비-선택적 베타 차단제 및/또는 알파-1 차단제 (예를 들면, 칼베딜롤, 딜라트렌드, 유칼딕, 칼록); PDE3 억제제 (예를 들면, 실로스타졸); 항혈소판 약물, 항혈전성 약물, 항응혈성 약물, 당단백질 IIb/IIIa 억제제 (예를 들면, 압식시맙, 에프티피바티드, 티로피반); 항균성 약물 (예를 들면, 시프로플록사신, 놀플록사신, 레보플록사신, 목시플록사신, 스팔플록사신, 제미플록사신, 에시노플록사신, 델라플록사신); Xa 인자 억제제 (예를 들면, 글리코사미노글리칸, 올리고당, 헤파리노이드); 직접적 Xa 억제제 (예를 들면, 자반); 직접적 트롬빈 (II) 억제제 (예를 들면, 히루딘, 알자트로반, 다비자트란, 멜라자트란, 지멜라자트란, 데피브로티드, 라마트로반, 안티트롭빈 III, 프로테인 C); 혈전용해성 약물 (예를 들면, 플라스미노젠 활성자, 우로키나제, 스트렙토키나제, 세린 엔도피프티다제); ACE 억제제 (예를 들면, 리시노프릴, 아세온, 아셀틸, 알믹스, 코베렌, 코베렉스, 코벨숨, 프레스타리움, 프렉산닐, 프렉숨, 프로캅탄); ADP 수용체/P2Y12 억제제 (예를 들면, 클로피도그렐, 티클로피딘, 프라수그렐); 프로스타글란딘 유사체 (예를 들면, 베라프로스트, 프로스타시클린, 일로프로스트, 트렙스티닐); 혈전방지제 (예를 들면, 쿠마린, 쿠마테트랄릴, 디쿠마롤, 에틸 비스쿠마세테이트, 펜프로쿠몬, 왈파린, 클로린디온, 디페나디온, 페닌디온, 티오클로마롤); 이뇨제 (예를 들면, 히드로클로로티아지드); 마크로리드 (예를 들면, 아지트로마이신, 클라리트로마이신, 디리트로마이신, 에리트로마이신, 록시트로마이신, 텔리트로마이신); NSAID 및 COX-3 억제제 (예를 들면, 셀레콕시브, 에토리콕시브, 파레콕시브); 술포나닐리드 (예를 들면, 니메술리드), 및 기타 등을 포함한다.
본 분야의 기술자는 본원에 기재된 제형물들은 둘 이상의 펩티드들; 둘 이상의 소분자들; 또는 소분자 및 펩티드들의 조합물을 포함할 수 있다는 것을 이해할 것이다. 예를 들면, 제형물은 미립구의 다른 두 집합, 이 때 한 집합의 미립구는 하나의 펩티드 (예를 들면, 프람린티드)를 가지고 다른 집합의 미립구는 다른 펩티드 (예를 들면, 메트렐렙틴)을 함유할 수 있다. 일 예에서, 1 내지 99％의 미립구는 하나의 활성 약학 성분으로 이루어지고 99 내지 1％의 미립구는 다른 활성 약학 성분을 포함한다. 다른 예에서 30 내지 70％의 미립구는 하나의 활성 약학 성분을 포함하고 70 내지 30％의 미립구는 다른 활성 약학 성분을 포함한다. 본 분야 기술자는 제형물에서 각 유형의 펩티드 퍼센트는 펩티드의 비역가에 따라 결정된다는 것을 이해할 것이다. 본 제형물은 동일 제형물에서 낮은 효능의 펩티드는 더 많은 미립구에 제공되고 높은 효능의 펩티드는 더 적은 미립구에 제공됨으로써 높은 효능의 펩티드와 낮은 효능의 펩티드가 동시에 환자에게 전달되도록 할 수 있다. 동일 제형물에서 다른 미립구 집합으로 투여될 수 있는 예시적인 펩티드 및/또는 소분자의 조합물은: 프람린티드 및 인슐린; 프람린티드 및 메트렐립틴; 다발린티드 및 메트렐렙틴; 엑세나티드 및 메트렐렙틴; 로바스타틴 및 니아신; 아톨바스타틴 및 암로디핀; 심바스타틴 및 에제티미브; 엑세나티드 및 메트폴민; 및 기타 등을 포함한다.
제형물은 일반적으로 약 0.01％ (w/w) 내지 약 50％ (w/w)의 활성 약학 성분 (조성물 총 중량 기준)을 포함한다. 예를 들면, 활성 약학 성분 함량은 조성물 총 중량의 약 0.1％ (w/w) 내지 약 30％ (w/w)일 수 있다. 활성 약학 성분 함량은 바라는 효과, 약제 효능, 방출 수준 스케쥴 및 펩티드가 방출되는 경과 시간에 따라 의존된다. 소정 예에서, 로딩 범위는 약 0.1％ (w/w) 내지 약 10％ (w/w), 예를 들면, 0.5％ (w/w) 내지 약 5％ (w/w), 또는 1％ 내지 5％ (w/w)이다. 활성 약학 성분이 GLP-1 수용체 작용제인 경우, 예를 들면 활성 약학 성분인 엑세나티드가 약 2％ w/w/, 약 3％ w/w, 약 4％ w/w, 약 5％ w/w, 약 6％ w/w, 또는 약 7％ w/w을 포함한 약 2％ w/w 내지 약 7％ w/w 일 때 적합한 방출 프로파일이 얻어질 수 있다.
당
미립구는 또한 하나 이상의 당들을 포함할 수 있다. 당은 단당류, 이당류 또는 올리고당 또는 이들의 유도체일 수 있다. 단당류의 당 알코올은 적합한 당 유도체이다. 제한적이지는 않지만 단당류는 글루코스, 프룩토스 및 만노스를 포함한다. 본원에서 정의된 바와 같이 이당류는 가수분해에 의해 두 분자의 단당류를 생성하는 화합물이다. 적합한 이당류는 제한적이지 않지만, 수크로스, 락토스 및 트레할로스를 포함한다. 적합한 올리고당은 제한적이지 않지만 라피노스 및 아칼보스를 포함한다. 또한 미립구는 글루코스, 덱스트로스, 갈락토스, 말토스, 프룩토스, 만노스, 수크로스, 락토스, 트레할로스, 라피노스, 아칼보스, 글리콜, 글리세롤, 에리트리톨, 트레이톨, 아라비톨, 리비톨, 솔비톨, 둘시톨, 이디톨, 이소말트, 말티톨, 락티톨, 만니톨, 자이리톨, 또는 이들의 둘 이상의 조합물을 포함한다. 일 예에서, 당은 수크로스, 글루코스, 만노스, 또는 프룩토스이다. 일 예에서, 당은 수크로스이다.
미립구에 존재하는 당 함량은 조성물 총 중량의 약 0.01％ (w/w) 내지 약 50％ (w/w), 예를 들면 약 0.01％ (w/w) 내지 약 10％ (w/w), 예를 들면 약 0.1％ (w/w) 내지 약 5％ (w/w)일 수 있다. 일 예에서, 약 2％ (w/w) 수크로스가 사용된다.
달리, 미립구에 존재하는 당 함량은 활성 약학 성분과의 중량비로 나타낼 수 있다. 예를 들면, 활성 약학 성분 및 당은 약 10:1 내지 1:10 중량: 중량 비로 존재할 수 있다. 특정 바람직한 예에서, 활성 약학 성분 (예를 들면, 엑세나티드) 대 당 (예를 들면, 수크로스) 비율은 약 3:2 (w/w), 4:2 (w/w), 또는 5:2 (w/w)이다. 둘 이상의 당들의 조합물도 사용될 수 있다. 조합물이 사용될 때, 당 함량은 상기 범위와 동일하다.
서방성
본 조성물은 서방성 조성물이며, 이는 조성물에 함유된 활성 약학 성분이 환자에게 장시간에 걸쳐, 예를 들면, 2일 또는 3일, 또는 최소한 2일, 또느 최소한 3일, 또는 1주일, 2주일, 1달, 3달, 또는 1년에 걸쳐 방출된다는 것을 의미한다. 본 분야의 기술자의 의학적 판단에 따라 결정되는, 환자 신체 내에서 치료 수준의 활성 약학 성분이 존재하지 않을 때 활성 약학 성분 방출은 완료된 것으로 간주된다.
본원에서 사용되는 Cmax는 방출되는 동안 약물의 최대 혈청농도이다. 본원에 사용되는 Cave는 방출 프로파일의 곡선 아래 면적 (AUC)을 방출 되는 기간으로 나누어 계산되는 약물의 평균 혈청농도이다.
일 예에서 Cmax 대 Cave 비율은 약 3 이하이다. 이러한 프로파일은 본원에 기재된 항당뇨성 또는 당조절성 폴리펩티드들에 대하여 특히 바람직하다. 약 3 이하의 비율은 Cave이 적정 약물 농도에 있도록 하면서도 더 높은 비율로 인한 약물부작용을 피할 수 있다. 또한 본원에 기재된 바와 같이 예를 들면, 점도와 같은 적당한 담체 특성을 선택하여 서방성 조성물의 물리적 측면을 제어하여, 더 우수하고 바람직한 방출 프로파일이 달성되고 조절될 수 있다. 따라서 초기 방출이 줄어든다 (즉 초기방출; 예를 들면, 0-1일에서의 Cmax). 다른 예에서 Cmax 대 Cave 비율은 약 1 내지 약 3, 또는 1 내지 3, 또는 약 2 내지 약 3, 또는 2 내지 3이다. 또한, Cmax가 존재하는 경우, 이는 초기 방출 주기에서 "서방 단계"로 이동된다. 일 예에서 Cmax는 투여 후 최소한 7, 14, 21, 28, 35 또는 42 일 및 이들 사이 임의 정수 날에 발생될 수 있다. 다른 예에서 Cmax는 투여 후 약 21 내지 35 일에, 및 또 다른 예에서 약 28 내지 31 일에, 및 또한 약 28 일에 발생될 수 있다. 또 다른 예에서 약물 최대농도 (예를 들면 혈장농도)는 투여 후 최소한 7, 14, 21, 28, 35 또는 42 일 및 이들 사이 임의 정수 날에 발생될 수 있다. 또 다른 예에서 특히 엑센딘-4, GLP-1, GIP 또는 이들의 유사체와 같은 당조절성 약물의 경우 약물 최대농도는 투여 후 약 21 내지 35 일에 발생될 수 있다.
장기 보관
본 제형물에 의해 부여되는 이점의 하나는 제형물 보관기간이 장기간이라는 것이다. 본 서방성 조성물이 본원에 기재된 비-수성담체에 보관될 때 놀라운 안정성을 가진다는 것을 예기치 않게 알게 되었다. 일 예에서 본 제형물의 보관기간은 최소한 6개월이다. 다른 예에서 본 제형물 보관기간은 최소한 1년, 또는 최소한 18개월, 또는 최소한 2년이다. "보관기간"이란 제형물이 초기 제형물에서의 활성 (즉 100％) 대비 활성 약학 성분 활성이 최소한 90％ 유지되면서 적당한 환경 조건에서 그 기간 동안 제형물이 보관 또는 유지될 수 있는 것을 의미한다. 다른 예에서 활성 약학 성분은 보관 직전 활성 대비 최소한 95％, 또는 최소한 98％ 또는 최소한 99％ 활성을 유지한다. 제형물이 미립구를 포함할 때, 보관기간은 또한 미립구 입자 크기 및/또는 형태 유지를 의미한다. 크기 형태 유지는 본 분야 기술자에게 사용법이 알려진 현미경 관찰로 결정될 수 있다.
본원에 기재된 바와 같이 제제될 때 활성성분인 펩티드 또는 단백질은 보관 및 주사 후 서방성 기간 동안 화학적 또는 단백질 분해적 산화 및 가수분해에 덜 민감하다. 특히 담체가 중간 사슬 트리글리세리드인 이들 제형물에서 항산화제 또는 기타 안정제 첨가가 필요하지 않다.
초기방출 감소
본 제형물의 다른 이점은 본 발명에 의한 제형물은 기타 제형물 대비 초기방출율이 상당히 감소된다는 것이다. 이전 입수되는 서방성 주사 제형물이 환자에게 주사되면 때로는 주사 관련 활성성분 또는 약제의 "초기방출"이 있다. 임의 특정 이론에 구애되지 않고, 이러한 초기방출은 시간 경과에 따라 방출되는 중합체 내에 유지되지 않는 제형물의 활성 약학 성분 함량에 의한 것으로 보인다. "초기방출"이란 주사 후 24시간 이내에 방출되는 활성 약학 성분 함량을 의미한다. 다른 예에서 주사 후 1시간 또는 2시간, 또는 4시간, 또는 8시간, 또는 12시간에 걸쳐 방출되는 활성성분의 함량이다. 여러 예에서 본 발명의 제형물은 주사 후 초기방출은 10％ 이하 또는 5％ 이하, 또는 3％ 이하, 또는 2.5％ 이하, 또는 2％ 이하, 또는 1％ 이하 또는 0.75％ 이하 또는 0.5％ 이하 또는 0.25％ 이하 또는 0.1％이하이다. 백분율은 주사 제형물에 있는 활성 약학 성분 총 함량에 대한 백분율이다. 제형물이 환자에게 주사된 후, 초기 방출은 약 24시간까지 임의 시간에 방생될 수 있고, 이후 미립구에서 활성 약학 성분이 실질적으로 방출되지 않는 지체시간이 있을 수 있고, 이후 중합체인 미립구는 분해되기 시작하고 활성 약학 성분을 방출한다. 기술자는 초기방출 시간은 환자마다 다르다는 것을 이해할 것이다.
초기방출은 약물 투여 후 특정 시간 동안의 곡선 아래 총 면적의 일부를 측정하여 평가될 수 있다. 곡선 아래 면적 (AUC)은 약학에서 잘 알려진 측정법이며 일정 시간 동안 혈류에 도달하는 약물 또는 활성 성분을 측정한다. 본 분야에서 공지된 바와 같이, 선택되는 시간 주기는 혈액 내 약물 농도가 검출될 수 있거나 적정 약물 농도 내에 있을 수 있는 시간 주기에 따라 달라진다. AUC는 혈액 내 약물 농도 예를 들면 혈장농도를 선택된 시간 주기 동안 여러 시간에서 도시하고 얻어진 곡선의 총 면적을 계산하여 계산된다. 일 예에서, 본원에 기재된 제형물을 이용하여 곡선 아래 면적은 42일 주기 동안 측정되고, 초기 24시간 이내 측정된 초기방출은 총 AUC의 5％ 이내 또는 2％ 이내, 또는1.5％ 이내, 또는 1％ 이내, 또는 0.5％ 이내이다. 다른 예에서, 본원에 기재된 제형물의 초기 방출 또는 AUC 일부는 서방성 조성물이 활성 약학 성분이 용해되는 담체에 포함될 때 얻어진 것 보다 20％ 또는 이하, 15％ 또는 이하, 10％ 또는 이하, 5％ 또는 이하, 또는 2％ 이하이다.
다른 예에서, 본원에 기재된 제형물은 활성 약학 성분에 대한 적정 약물 농도 상한이 초과되지 않도록 초기 방출을 제한한다. 적정 약물 농도는 순환되는 활성 약학 성분 농도 범위이며, 의사들 간에 일반적으로 인정되는 바와 같이, 이 이상에서는 활성 약학 성분이 원하는 효과를 보이지만, 이 이하에서는 활성 약학 성분과 연관된 역효과가 이익보다 크다. 일 예시적 예에서, 활성 약학 성분은 엑센딘, 예를 들면 엑세나티드, 또는 이의 작용제 유사체이며, 기재된 제형물 투여로 투여 후 초기 24시간 동안 400 pg/ml을 초과하는 활성 약학 성분 순환 수준을 일으키지 않는다. 또 다른 예시적 예에서 활성 약학 성분은 엑센딘, 예를 들면 엑세나티드, 또는 이의 작용제 유사체이고, 기재된 제형물 투여로 투여 후 초기 24시간 동안 350 pg/ml을 초과하는 활성 약학 성분 순환 수준을 일으키지 않는다.
초기방출은 또한 제형물 투여 직후 시간 주기에 있는 활성 약학 성분의 순환 농도를 제1 시간 주기 직후의 제2 시간 주기에 있는 약물 순환 농도와 비교하여 평가될 수 있다. 일 예에서, 본 발명의 제형물을 사용하면 투여 후 제1의 24시간 동안 활성 약학 성분의 순환 농도는 다음 24시간 주기 동안의 순환 농도를 초과하지 않는 결과를 준다. 다른 예에서, 본 발명의 제형물을 사용하면 투여 후 제1의 24시간 동안 활성 약학 성분의 평균 순환 농도는 다음 24시간 주기 동안의 평균 순환 농도를 초과하지 않는 결과를 준다.
보관방법
다른 측면은 본원에 기재된 서방성 제형물의 보관방법을 제공하는 것이다. 본원에 기재된 제형물 보관방법은 달리 미립구 분해 방지 방법으로 언급될 수 있다. "보관"이란 용기에 임의 추가 요소를 첨가하거나 용기로부터 제형물을 꺼내지 않고 (예를 들면, 제조공장에서, 운동도중, 약국에서) 시간 주기 동안 제형물을 용기 내에 유지하는 것이다. 보관시간은 전형적으로 제형물 포장에서 환자에 의해 사용될 때까지의 시간이다. 보관시간 후 제형물은 환자에게 투여된다. 환자에게 "투여"는 자가-투여를 포함한다. 본 방법은 최소한 1주, 최소한 2주, 최소한 1달, 최소한 3달, 최소한 1년, 최소한 18개월, 또는 최소한 2년 동안 서방성 제형물의 보관을 포함한다. 일부 예에서, 제형물은 5℃ 또는 25℃에서 보관된다. 제형물이 이렇게 장기간 보관될 때 최소한의 미립구 분해가 있을 수 있다.
다른 예에서 본 발명은 활성 약학 성분의 역가 (예를 들면, 생물학적 활성 손실 방지) 및/또는 순도 (예를 들면, 분자의 화학적 변화 방지) 유지방법을 제공한다. 따라서 환학적 변화 (예를 들면 산화)을 격는 펩티드 또는 단백질 또는 기타 API가 순도를 상실할 수 있지만, 여전히 효능을 유지할 수 있다. 본 방법은 활성 약학 성분을 포함한 미립구를 본원에 기재된 비-수성담체에 보관하는 것을 포함하며, 이에 따라 활성 약학 성분의 역가 및/또는 순도는 미립구 및 비-수성담체에 의해 유지된다. 본원에 기재된 제형물에서, 최소한 80％, 최소한 90％; 최소한 95％; 최소한 98％; 또는 최소한 99％의 활성 약학 성분 역가 및/또는 순도는 최소한 1 주, 최소한 2 주, 최소한 1 개월, 최소한 3 개월, 최소한 1 년, 최소한 18 개월, 또는 최소한 2 년 동안 유지된다.
투여/치료 방법
다른 양태에서본 발명은 환자에게 활성 약학 성분을 투여하는 방법을 제공한다. 본 방법은 본원에 기재된 제형물 또는 조성물을 환자에게 투여하는 단계를 포함한다. 본원에 기재된 임의 제형물은 본원에 기재된 임의 방법을 사용하여, 비경구 투여에 의해 투여될 수 있다. 예를 들면, 제형물은 피하, 근내, 복막내, 복강내, 정맥내, 또는 임의 적합한 투여방법으로 투여될 수 있다. 일 예에서, 본원에 기재된 제형물은 피하 투여된다. 일 예에서 본 방법은 환자가 서방성 조성물 및 제2의 담체를 조합하는 사전 단계를 수행하지 않고 제형물을 주사하는 단계를 포함한다.
일 예에서 투여는 혼합 단계를 포함하지 않는다. 혼합 단계는 주사 전에 미립구가 담체와 조합되는 단계이다. 여러 예에서 혼합 단계는 환자에게 주사 1 주 전 미립구가 담체와 조합되는 단계이다. 담체는 본원에 기재된 바와 같은 비-수성담체일 수 있다. 제형물의 투여는 제형물로 작업하는 환자의 완전한 과정을 의미하며, 제형물 형성을 위한 임의 성분들의 혼합 및 조합, 및 제형물을 환자에게 제공하는 실제 주사 또는 기타 형태를 포함한다.
투여 횟수는 투여 제형물 함량, 제형물 방출 프로파일, 제형물 내의 활성 약학 성분 함량, 및 달성하고자 하는 활성 약학 성분의 순환수준과 같은 인자들 하나 또는 조합에 따라 달라질 수 있다. 특정 예에서, 본원에 기재된 제형물은 매일, 매주, 2주마다, 매월, 2개월 마다, 3개월 마다, 4개월 마다, 6개월마다, 또는 매년 일회 투여될 수 있다. 일 예에서, 제형물은 매주 일회 투여된다. 다른 예에서, 제형물은 매월 일회 투여된다.
제형물이 GLP-1 수용체 작용제, 예를 들면 GLP-1 또는 이의 유사체, 또는 엑센딘 (예를 들면, 엑세나티드) 또는 이의 유사체를 포함하면, 여러 질환, 예를 들면 당뇨병 (예를 들면, 1형 당뇨병, II형 당뇨병, 임신성 당뇨병), 내당능장애, 고혈당증 (예를 들면, 공복 및 식후), 비만, 과체중, 비알콜성 지방간질환, 비알콜성 지방간염 (NASH), 및 기타 등을 치료할 수 있다. GLP-1 수용체 작용제 (예를 들면, 엑세나티드)를 포함한 제형물은 인슐린 분비 자극; 혈장 글루카곤 저하; 식사섭취량 감소, 식욕 감퇴, 위 운동 감소, 위내 정체 지연, 혈장 지질 수준 감소 (예를 들면, 트리글리세리드, 콜레스테롤), 및 기타 등에 유용하다. 이들 치료방법은 예를 들면, 미국특허번호 5,424,286, 미국특허번호 6,858,576, 미국특허번호 6,872,700, 미국특허번호 6,956,025, 및 미국특허번호 6,956,025, 및 WO 2007/022518에 기술되며, 이들은 참조로 본원에 포함된다.
소정 예에서, 본원에 제공되는 당조절성 펩티드, 예를 들면 엑센딘, 예로서 엑세나티드을 포함하는 임의 제형물을 투여하면, 2 시간 혈당은 300 mg/dl 이하, 275 mg/dl 이하, 250 mg/dl 이하, 또는 225 mg/dl 이하인 결과를 얻는다. 특정 예에서, 본원에 제공되는 당조절성 펩티드, 예를 들면 엑센딘, 예로서 엑세나티드을 포함하는 임의 제형물을 투여하면, 2 시간 혈당은 200 mg/dl 이하인 결과를 얻는다. 다른 예에서, 본원에 제공되는 당조절성 펩티드, 예를 들면 엑센딘, 예로서 엑세나티드을 포함하는 임의 제형물을 투여하면, 2 시간 혈당은 190 mg/dl 이하, 180 mg/dl 이하, 170 mg/dl 이하, 160 mg/dl 이하, 또는 150 mg/dl 이하인 결과를 얻는다. 소정 예에서, 본원에 제공되는 당조절성 펩티드, 예를 들면 엑센딘, 예로서 엑세나티드을 포함하는 임의 제형물을 투여하면, 2 시간 혈당은 140 mg/dl 이하인 결과를 얻는다. 또 다른 예에서, 본원에 제공되는 당조절성 펩티드, 예를 들면 엑센딘, 예로서 엑세나티드을 포함하는 임의 제형물을 투여하면, 정맥 또는 모세혈관 공복시 혈당 (FBG) 수준은 200 mg/dl 이하, 175 mg/dl 이하, 150 mg/dl 이하, 140 mg/dl 이하, 130 mg/dl 이하, 120 mg/dl 이하, 또는 115 mg/dl 이하인 결과를 얻는다. 일 예에서, FBG 수준은 110 mg/dl 이하이며, 다른 예에서, FBG 수준은 100 mg/dl 이하이다.
추가 예에서, 본원에 제공되는 당조절성 펩티드, 예를 들면 엑센딘, 예로서 엑세나티드을 포함하는 임의 제형물을 투여하면, 2시간 정맥 또는 모세혈관 혈당 수준은 300 mg/dl 이하, 275 mg/dl 이하, 250 mg/dl 이하, 225 mg/dl 이하, 또는 200 mg/dl 이하인 결과를 얻는다. 특정 예에서, 본원에 제공되는 당조절성 펩티드, 예를 들면 엑센딘, 예로서 엑세나티드을 포함하는 임의 제형물을 투여하면, 2시간 정맥 또는 모세혈관 혈당 수준은 180 mg/dl 이하인 결과를 얻는다. 다른 예에서, 본원에 제공되는 당조절성 펩티드, 예를 들면 엑센딘, 예로서 엑세나티드을 포함하는 임의 제형물을 투여하면, 혈당 수준은 170 mg/dl 이하, 160 mg/dl 이하, 150 mg/dl 이하, 140 mg/dl 이하, 130 mg/dl 이하, 또는 120 mg/dl 이하인 결과를 얻는다. 특정 예에서, 본원에 제공되는 당조절성 펩티드, 예를 들면 엑센딘, 예로서 엑세나티드을 포함하는 임의 제형물을 투여하면, 2시간 정맥 혈당 수준은 120 mg/dl 이하이고, 다른 예에서 2시간 모세혈관 혈당 수준은 140 mg/dl 이하가 달성된다.
일 예에서, 글루코스 수준은 선택 시간 주기에 걸쳐 계산된 평균 글루코스 수준이다. 특정 예로는, 제한적이지 않지만, 일 평균 글루코스 수준, 일 평균 글루코스 수준, 주 평균 글루코스 수준, 월 평균 글루코스 수준 또는 년 평균 글루코스 수준이다. 2 시간 순환 글루코스 수준은 경구 당 부하 검사 (OGTT) 후 결정된다. 표준 실험에서는, 75 g의 무수 글루코스가 250-300 ml 물에 용해되어 5분 동안 투여된다. 아동인 경우, 글루코스는 1.75 g/kg 체중 비율로 최대 75 g까지 투여된다. 기준 글루코스 수준은 소화 전 및 이후 전형적으로 2시간 동안 매 30분 마다 얻어진다. 임신성 당뇨병의 경우, 때로 100 g, 3 시간 실험이 적용된다.
글루코스는 적혈구 세포막을 자유로이 이동하므로, 적혈구 혈색소 (erythrocyte hemoglobin)는 아민 잔기에서 비-효소적인 글리코실화를 수행한다. 혈색소 A1c (HbA1c)은 두 개의 베타-사슬 각각의 N-말단 발린에 부착된 글루코스 잔기를 가지는 혈색소 분자의 비율이다. 당화혈색소는다른 아미노산에서 글리코실화가 발생한 다른 형태의 혈색소 및 HbA1c을 포함한다. 글리코실화을 수행하는 혈색소 분자 비율은 이전 60-90 일 동안의 주변 평균 글루코스 농도에 비례한다. HbA1c은 당뇨병 환자 혈당조절 상태를 평가하는 수단으로 통상 이용된다.
일 예에서, 본원에 제공되는 당조절성 펩티드, 예를 들면 엑센딘, 예로서 엑세나티드을 포함하는 임의 제형물을 투여하면, HbA1c 수준은 8％ 이하로 감소, 유지 또는 감소되고 유지된다. 다른 예에서 HbA1c 수준은 7.5％ 이하로, 또 다른 예에서는 7％ 이하로 감소, 유지 또는 감소되고 유지된다. 다른 예에서, 본원에 제공되는 당조절성 펩티드, 예를 들면 엑센딘, 예로서 엑세나티드을 포함하는 임의 제형물을 투여하면, HbA1c 수준은 6.5％ 이하, 6.0％ 이하, 5.5％ 이하, 5％ 이하, 4.5％ 이하, 또는4％ 이하로 감소, 유지 또는 감소되고 유지된다. 따라서 본원에 기재된 조성물은 혈액 내 HbA1c 수준을 감소시키거나 유지시키는 방법에 유용하며, 본 방법은 본원에 기재된 조성물을 투여하는 것이다. 다른 예에서, 본원에 제공되는 당조절성 펩티드, 예를 들면 엑센딘, 예로서 엑세나티드을 포함하는 임의 제형물을 투여하면, 당화혈색소 수준은 10％ 이하로 감소, 유지 또는 감소되고 유지된다. 다른 예에서 당화혈색소 수준은 9.5％ 이하로; 또 다른 예에서는 9％ 이하로 감소, 유지 또는 감소되고 유지된다. 다른 예에서, 본원에 제공되는 당조절성 펩티드, 예를 들면 엑센딘, 예로서 엑세나티드을 포함하는 임의 제형물을 투여하면, 당화혈색소 수준은 8.5％ 이하, 8％ 이하, 7.5％ 이하, 7％ 이하, 6.5％ 이하, 6％ 이하, 5.5％ 이하, 5％ 이하, 4.5％ 이하 또는4％ 이하로 감소, 유지 또는 감소되고 유지된다. 다른 측면에서, 본원에 제공되는 당조절성 펩티드, 예를 들면 엑센딘, 예로서 엑세나티드을 포함하는 임의 제형물을 투여하면, HbA1c 수준은 최소한 0.2％, 최소한 0.4％, 최소한 0.6％, 최소한 0.8％, 최소한 1％, 최소한 1.2％, 최소한 1.4％, 최소한 1.6％, 최소한 1.8％, 또는 최소한 2％까지 낮아지는 결과를 얻는다. 따라서 본 발명은 혈액 내 당화혈색소 수준을 감소시키거나 유지시키는 방법을 제공하며, 본 방법은 본원에 기재된 조성물을 투여하는 것이다.
혈당 저하가 필요한 개체는 당뇨병 환자에게 제한되지 않으며, 예를 들면 손상, 외상, 수술, 발작 및 심근경색증을 포함한 어떠한 원인이라도 고혈당증을 가지는 임의 개체를 포함한다는 것을 이해하여야 한다. 글루코스 저하 정도는 개체에 따라 다르며 고혈당증 증증도 및 질환, 질병 또는 병태 증증도와 같은 인자에 의존된다.
실시예
하기 비-제한적 실시예들은 본원에 기재된 제형물 제조 및 적용을 예시하지만 첨부 특허청구범위를 제한할 의도는 아니다. 본 실시예에서, MCT 오일은 중간 사슬 트리글리세리드 오일을 의미하며 상업적으로 MIGLYOL® 812 (Sasol Germany GmbH, Witten, 독일)로 입수될 수 있다.
실시예 1
미립구는 본 분야에서 공지되고 예를 들면, 미국특허번호 7,563,871 및 미국특허번호 7,456,254에 기재된 방법에 따라 제조될 수 있다. 폴리(락티드-코-글리코리드) 공중합체로 구성되며 내부에 5％ (w/w) 엑세나티드 및 2％ (w/w) 수크로스가 분산된 미립구를 얻었다. 폴리(락티드-코-글리코리드) 공중합체는 락티드: 글리코리드 비율은 1:1이었다. 이들 미립구는 현재 아밀린 제약회사(Amylin Pharmaceuticals, Inc.) (San Diego, CA), Alkermes, Inc. (Cambridge, MA), 및 Eli Lilly and Company (Indianapolis, IN) 에서 당뇨병 치료용 1주 제형물로 개발되고 있다. Gedulin 등, Diabetologia, 48:1380-1385 (2004).
실시예 2
실시예 1의 미립구가 비-수성담체에서 보관되는 동안 장기간에 걸친 안정성 여부를 결정하였다. 실시예 1의 미립구가 비-수성담체 (즉 참깨유; MCT 오일; 및 단당류인 에틸 올리에이트)를 포함한 제형물에서 6 개월 동안 5℃에 보관되었다. 대조군은 카르복시메틸셀룰로스 및 계면활성제를 함유한 수성 담체에 실시예 1의 미립구를 포함한 수성 제형물이었다.
미립구 안정성은 현미경 관찰을 통하여 형태 및 입자 크기로 결정되었다. 또한, 엑세나티드 순도, 역가 (HPLC 평가에 의함), 및 시험관내 방출도 결정되었다. 표 1에 보이는 바와 같이, 보관 6개월 후, 미립구의 물리적 구조 (즉, 크기, 형태)는 변하지 않았다.
표 2에 보이는 바와 같이, MCT 오일에 보관된 미립구는 HPLC 분석에 기초한 엑세나티드 순도에 어떠한 변화도 보이지 않았다. 불순물은 펩티드 분해산물로 언급될 수 있다. 고순도는 펩티드가 상대적으로 적제 분해된다는 것을 의미한다. 순도는 0 시간에서의 제형물에 상대적이다. 참깨유 및 에틸 올리에이트에 보관된 미립구에서 엑세나티드 순도는 약간 감소한 것을 보였다. 불순물은 오일 또는 폴리(락티드-코-글리코리드) 중합체 관련된 것으로 보이지 않고 (체류시간에 기반), 엑세나티드 자체 안정성에 관련된 것으로 보였다.
표 3은 비-수성담체가 적용됨에 불구하고 엑세나티드 역가가 6개월 동안 유의성 있게 감소되지 않은 것을 보인다.
[표 1]
Figure 112011022805418-pct00002

[표 2]
Figure 112011022805418-pct00003

[표 3]
Figure 112011022805418-pct00004
실시예 3
2％ (w/w) 레시틴이 에틸 올리에이트 담체에 첨가된 것을 제외하고는 실시예 2의 제형물 약동학이 결정되었다. 비-수성담체 ml 당 53 mg/ml의 미립구 투여량의 단일 주사량들이 21G 바늘을 이용하여 6마리의 생쥐에게 투여되었다. 본 연구에서, 주사 직전 수성 담체와 혼합된 실시예 1의 미립구가 대조군으로 설정되었다.
도 1은 엑세나티드를 함유한 미립구의 4가지 다른 제형물의 약물동태학을 비교한 것이다. 3개의 제형물들에서, 담체는 오일 (예를 들면, 참깨유; MCT 오일; 에틸 올리에이트)이다. 비교 제형물에서, 담체는 수성 희석제이다. 데이터로부터 알 수 있듯이, 오일 담체를 가지는 제형물은 수성 담체를 가지는 제형물과 비교하여 초기 방출이 감소되었다.
도 2는 MCT 오일 담체를 포함한 제형물 및 수성 담체를 포함한 대조 제형물에 대한 시간 경과에 따른 도 1로부터 추론된 데이터의 혈장 엑세나티드 농도 그래프 모형실험을 보인다. 엑세나티드 혈장 농도 안정상태는 약 5회 투여 이후 달성될 수 있다.
실시예 4
실시예 1의 미립구가 수성 담체에 포함된 제형물 및 실시예 1의 미립구가 MCT 담체 에 포함된 제형물이 제조되었다. 약 0.75 mL의 제형물을 10 mM HEPES 방출 버퍼에 첨가하여 초기방출을 평가하였다. 미립구가 HEPES 방출 버퍼와 완전히 접촉되도록 혼합물이 교반되었다. 1시간 동안 37℃에서 항온처리 후, 혼합물을 원심분리하여 수성상을 HPLC로 분석하여 초기방출을 확인하였다. 방출 시험 투여 농도는 150 mg/mL이었다.
도 3은 오일 담체를 가지는 제형물이 수성 담체를 가지는 제형물 대비 낮은 초기방출을 보인다. 도표에 의하면 수성 담체에서, 약 0.6％ 엑세나티드가 방출되었다. MCT 오일 담체를 가지는 제형물의 경우, 0.1％ 이하의 엑세나티드가 초기방출되었다.
도 4는 MCT 오일에 있는 실시예 1의 제형물 및 수성 (식염수) 담체에 있는 동일 미립구를 가지는 제형물에 대한 10시간 경과 후 생쥐의 생체 내 방출 프로파일을 도시한 것이다. 제형물을 피하 투여한 후 시간 경과에 따라, 수성 담체에서 투여된 미립구 보다 엑세나티드의 혈장 진입이 현저하게 낮다. 본 발명의 제형물은 초기 방출을 보이지 않고, 수성 제형물 대비 놀랍게도 혈액으로의 점차적 진입을 보인다. 반대로, 수성 제형물은 초기 방출 이후 혈장으로의 급격한 진입을 보인다.
실시예 5
본원에 참조로 포함되는 미국특허번호 5,439,688 실시예들에 기재된 바와 유사한 방식으로 미립자들이 제조되었다. 활성 약학 성분 (즉, 다발린티드, 프람린티드, 메트렐렙틴, 소혈청알부민, 살리실산나트륨, 살리실산, 미노시클린 HCl, 인슐린) 및 중합체 (즉, 폴리(락티드-코-글리코리드) 공중합체 또는 폴리카프로락톤/PLGA 공중합체)를 혼합하여 8개의 시료들이 제조되고, 그라인더에서 혼합물들을 균질 분말화하였다. 혼합물들은 2％ 내지 10％ w/w의 활성 약학 성분을 가진다. 혼합 분말을 각 중합체에 따라 온도가 조절된 압출기로 옮겼다. 일부 중합체는 양호한 유동특성을 가진 용융물을 얻기 위하여 더 높은 온도가 요구되었다. 압출기는 효율적인 혼합을 위하여 시계방향으로 이동되는 2축 스크류를 가지고 있다. 재료들은 1.5　mm 오리피스를 통하여 압출, 회수, 실온 냉각, 및 약 1-2 인치 길이의 가닥으로 절단되었다. 이들 가닥은 12-칼날 로터분쇄기에 공급되고 분급 단계를 거쳐 약 20 내지 100 마이크로미터의 미립자들이 제조되었다. 미립자는 회수되어 다시 사용될 때까지 5℃에 보관되었다.
약 50 mg의 미립자들을 0.75 mL의 MCT 오일 담체에 분산시켜 시료들을 준비하였다. 대표 시료들은 2일, 2주 또는 1개월 동안 5℃ 및25℃에서 보관되었다. 미립자에 잔존하는 약물 분량 및 MCT 오일 담체로 분배된 약물 분량이 측정되었다. 간단히, 시료는 원심분리되어 미립자를 MCT 오일 담체로부터 분리하였다. 각 분량은 독립적으로 처리되어 함유된 약물 함량을 결정하였다. 결과는 각 독립 분량에 잔류하는 백분율로 표시된다.
[표 4]
Figure 112011022805418-pct00005

[표 5]
Figure 112011022805418-pct00006

[표 6]
Figure 112011022805418-pct00007

[표 7]
Figure 112011022805418-pct00008

[표 8]
Figure 112011022805418-pct00009
표 4-8 결과는 본원에 기재된 서방성 제형물은 예를 들면 펩티드 및 소분자를 포함한다양한 다른 활성 약학 성분들에 대하여 포괄적으로 적용될 수 있다는 것을 보인다. 다양한 펩티드, 소혈청알부민, 및 소분자를 선택하여 이용함으로써 조성물이 제조될 수 있다. 놀랍게도 유용성인 살리실산은 MCT 오일에서 용해도가 30 mg/ml 이상임에도 불구하고 MCT 담체 오일로 이동하지 않았다. 따라서, 활성 약학 성분이 MCT에 용해되더라도 미립자가 MCT에 보관될 때 손상되지 않는다. 본 데이터는 미립자에서 다른 중합체 혼합물을 사용하여서도 조성물들이 제조될 수 있다는 것을 보인다.
실시예 6
엑세나티드 순도 백분율은 다음 4개의 제형물에 대하여 9 개월에 걸쳐 1달 간격으로 HPLC 에 의해 측정되었다: (i) 5℃에서 MCT 오일 담체에 보관되는 실시예 1의 미립구를 포함한 제형물; (ii) 25℃에서 MCT 오일 담체에 보관되는 실시예 1의 미립구를 포함한 제형물; (iii) 액체 담체 없이 9개월 동안 5℃에서 용기에 보관되었다가 본 연구 직전 수성담체와 혼합되는 실시예 1의 건조 미립구; 및 (iv) 액체 담체 없이 9개월 동안 25℃에서 용기에 보관되었다가 본 연구 직전 수성담체와 혼합되는 실시예 1의 건조 미립구.
도 5a 및 5b는 다음을 보인다: (i) 5℃에서 오일 담체를 가지는 제형물 경우 6개월 및 9개월에서 엑세나티드 순도는 93％ 이상; (ii) 25℃에서 오일 담체를 가지는 제형물 경우 6개월 및 9개월에서 엑세나티드 순도는 86％ 이상; (iii) 미립구가 5℃에서 건조하게 보관된 경우 6개월에서 엑세나티드 순도는 94％ 이상; 및 (iv) 미립구가 25℃에서 건조하게 보관된 제형물 경우 6개월에서 엑세나티드 순도는 90％ 이상. 도 5a에서, 엑세나티드 순도는 강양이온 교환 HPLC로 결정되었다. 5b에서, 엑세나티드 순도는 역상 HPLC로 결정되었다.
실시예 7
실시예 1의 미립구 및 MCT 오일 담체를 가지는 제형물은 5℃에 보관되었고 9개월에 걸쳐 매달 엑세나티드 효능을 측정하였다. 또한 실시예 1의 미립구 및 MCT 오일 담체를 가지는 제형물은 25℃에 보관되었고 6개월에 걸쳐 매달 엑세나티드 효능을 측정하였다. 도 6에 도시된 바와 같이 엑세나티드 효능은 최소한 9개월 동안 유지된다.
실시예 8
실시예 1의 미립구가 MCT 오일 담체에 존재하는 제형물의 물리적 무결성이 분석되었다. 6개월 동안 5℃ 보관 후, 폴리(락티드-코-글리코리드) 중합체 분자량은 0 시간 대비 변하지 않았다. 6개월 동안 25℃ 보관 후, 폴리(락티드-코-글리코리드) 중합체 분자량은 6 k 달톤 감소되었고, 이는 건조 미립구 (즉, 담체 없이 6개월 동안 25℃에 보관된 미립구) 분자량 변화와 비교될 수 있다. 3, 6 및 9개월 동안 5℃ 또는 25℃에 보관된 후 미립구 평균직경이 측정되었으나 0 시간 대비 평균직경 변화는 관찰되지 않았다.
실시예 9
다양한 API 적용을 위하여 미립자에 대한 락티드/글리코리드 비율을 연구하였다. 하기 표들은 적용된 다양한 락티드/글리코리드 비율을 보인다.
Figure 112011022805418-pct00010
모든 공개문헌들 및 특허들은 본원에 참조로 포함된다. 상세한 설명은 상세하게 기재되며 기술자는 본 발명의 사상 또는 범위 또는 첨부 청구범위로부터 벗어남이 없이 변경이 가능하다는 것을 이해할 것이다.

Claims (118)

  1. (i) 중간 사슬 트리글리세리드를 포함하는 약학적 허용 비-수성 담체, 여기서 상기 중간 사슬 트리글리세리드는 C6 내지 C12 지방산의 에스테르를 포함함; 및
    (ii) 폴리(락티드-코-글리코리드) 공중합체 및 활성 약학 성분인 엑세나티드를 포함하는 미립구
    의 현탁물을 포함하는 예비-혼합 주사 제형물.
  2. 제1항에 있어서, 미립구가, 내부에 1％ 내지 10％ (w/w) 엑세나티드 및 0.1％ 내지 5％ (w/w) 당이 분산된 것이며, 상기 당이 단당류, 이당류 또는 올리고당 또는 이들의 유도체인 제형물.
  3. 제2항에 있어서, 당이 글루코스, 덱스트로스, 갈락토스, 말토스, 프룩토스, 만노스, 수크로스, 락토스, 트레할로스, 라피노스, 아칼보스, 글리콜, 글리세롤, 에리트리톨, 트레이톨, 아라비톨, 리비톨, 솔비톨, 둘시톨, 이디톨, 이소말트, 말티톨, 락티톨, 만니톨, 자이리톨, 또는 이들의 조합물인 제형물.
  4. 제1항에 있어서, 서방성 제형물인 제형물.
  5. 제1항에 있어서, 약학적 허용 비-수성 담체가 모노글리세리드 또는 디글리세리드 또는 이들의 조합물을 더 포함하는 것인 제형물.
  6. 제1항에 있어서, 약학적 허용 비-수성 담체가
    (i) C6 지방산의 에스테르를 포함하는 트리글리세리드;
    (ii) C8 지방산의 에스테르를 포함하는 트리글리세리드;
    (iii) C10 지방산의 에스테르를 포함하는 트리글리세리드;
    (iv) C12 지방산의 에스테르를 포함하는 트리글리세리드; 또는
    (v) 이들의 조합물
    을 포함하는 것인 제형물.
  7. 제1항에 있어서, 약학적 허용 비-수성 담체가
    (i) 3개의 C8 지방산의 에스테르를 포함하는 트리글리세리드;
    (ii) 3개의 C10 지방산의 에스테르를 포함하는 트리글리세리드;
    (iii) 2개의 C8 지방산 및 하나의 C10 지방산의 에스테르를 포함하는 트리글리세리드;
    (iv) 2개의 C10 지방산 및 하나의 C8 지방산의 에스테르를 포함하는 트리글리세리드;
    (v) 2개의 C8 지방산 및 하나의 C6 지방산의 에스테르를 포함하는 트리글리세리드;
    (vi) 2개의 C10 지방산 및 하나의 C6 지방산의 에스테르를 포함하는 트리글리세리드;
    (vii) 하나의 C8 지방산, 하나의 C10 지방산 및 하나의 C12 지방산의 에스테르를 포함하는 트리글리세리드;
    (viii) 하나의 C8 지방산, 하나의 C10 지방산 및 하나의 C6 지방산의 에스테르를 포함하는 트리글리세리드; 또는
    (ix) 이들의 조합물
    을 포함하는 것인 제형물.
  8. 제1항에 있어서, 약학적 허용 비-수성 담체가
    (i) 0 내지 2 중량％ C6 지방산, 65 내지 80 중량％ C8 지방산, 20 내지 35 중량％ C10 지방산, 및 0 내지 2 중량％ C12 지방산;
    (ii) 0 내지 2 중량％ C6 지방산, 50 내지 65 중량％ C8 지방산, 30 내지 45 중량％ C10 지방산, 및 0 내지 2 중량％ C12 지방산;
    (iii) 0 내지 2 중량％ C6 지방산, 45 내지 65 중량％ C8 지방산, 30 내지 45 중량％ C10 지방산, 0 내지 3 중량％ C12 지방산, 및 0 내지 5 중량％ 리놀레산; 또는
    (iv) 0 내지 2 중량％ C6 지방산, 45 내지 55 중량％ C8 지방산, 30 내지 40 중량％ C10 지방산, 0 내지 3 중량％ C12 지방산, 및 10 내지 20 중량％ 숙신산
    을 포함하는 것인 제형물.
  9. 제6항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 약학적 허용 비-수성 담체가 0 내지 2 중량％ C14 지방산을 더 포함하는 것인 제형물.
  10. 제1항에 있어서, 약학적 허용 부형제를 더 포함하는 제형물.
  11. 제10항에 있어서, 약학적 허용 부형제가 당, 당 알코올, 항산화제, 보존제, 또는 이들의 조합물이며, 상기 당이 단당류, 이당류 또는 올리고당류인 제형물.
  12. 제10항에 있어서, 약학적 허용 부형제가 수크로스, 글루코스, 덱스트로스, 갈락토스, 말토스, 트레할로스, 프룩토스, 말토덱스트린, 글리콜, 글리세롤, 에리트리톨, 트레이톨, 아라비톨, 리비톨, 솔비톨, 둘시톨, 이디톨, 이소말트, 말티톨, 락티톨, 만니톨, 자이리톨, 벤조산, 소르브산, 메타 크레졸, 벤조산나트륨, 소르브산칼륨, 메틸파라벤, 프로필파라벤, 부틸파라벤, 염화벤잘코늄, 메타중아황산나트륨, 부틸화 히드록시 아니솔, 부틸화 히드록시 톨루엔, 아황산나트륨, 토코페롤, 티몰, 아스코르브산염, 갈산프로필, 또는 이들의 조합물인 제형물.
  13. 제1항 내지 제8항 및 제10항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 5％ 미만의 초기방출(burst release)을 갖는 제형물.
  14. 제1항 내지 제8항 및 제10항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 환자에게 투여된 후 첫 24 시간에 측정시 총 AUC의 5％ 이하의 활성 약학 성분 초기방출을 갖는 제형물.
  15. 제1항 내지 제8항 및 제10항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 당뇨병, 인슐린 분비 자극, 혈장 글루카곤 저하, 식사섭취량 감소, 식욕 감퇴, 위 운동 감소, 위내 정체 지연, 혈장 지질 수준 감소, 내당능장애 치료, 고혈당증 치료, 비만 치료, 과체중 치료, 지방간 질환 치료, 또는 비알콜성 지방간염의 치료를 위해 사용되는 제형물.
  16. 제1항 내지 제8항 및 제10항 내지 제12항 중 어느 한 항의 제형물을 포함하는 용기.
  17. 제1항 내지 제8항 및 제10항 내지 제12항 중 어느 한 항의 제형물 및 사용지침서를 포함하는 키트.
  18. 제1항 내지 제8항 및 제10항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 약학적 허용 비-수성 담체가 1, 2, 3 또는 4개의 다른 중간 사슬 트리글리세리드를 포함하는 제형물.
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