MX2010012540A - Derivados de imidazo[2,1-b]quinazolin-2-ona y su uso como agentes para inhibir la agregación plaquetaria. - Google Patents

Abstract

Esta invención se refiere a el descubrimiento de análogos sustituidos del agente selectivo reductor de plaquetas anagrelida con potencial reducido para efectos secundarios cardiovasculares que deben llevar al cumplimiento y la seguridad mejorados del paciente en el tratamiento de enfermedades mieloproliferativas; más específicamente, la presente invención se refiere a ciertos derivados de imidazoquinazolina que tienen la fórmula general mostrada a continuación (ver fórmulas (I)) donde los sustituyentes tienen los significados definidos en la cláusula (I) y que tienen utilidad como agentes reductores de plaquetas en humanos; los compuestos de la presente invención funcionan al inhibir la megacariocitopoyesis y por lo tanto la formación de plaquetas en la sangre.

Description

RIVADOS DE IMIDAZOr2.1-BlQUINAZOLIN-2-ONA Y SU USO AGENTES PARA INHIBIR LA AGREGACIÓN PLAQUETARIA CAMPO DE LA INVENCIÓN Esta invención se relaciona con el descubrimiento de a uidos del agente reductor de plaquetas selectivo anagrelida, q cial reducido para efectos secundarios cardiovasculares lo qu a una seguridad y adaptabilidad mejorada del paciente en el trat nfermedades mieloproliferativas. Más específicamente, la p ción se relaciona con ciertos derivados de imidazoquinazolina qu d como agentes reductores de plaquetas en humanos. Los com presente invención funcionan al inhibir la megacariocitopoyesis la formación de plaquetas sanguíneas. anagrelida, 6,7-dicloro-1 ,5-dihidroimidazo[2, 1 -b]-quinazolin-2(3H)- ra como el monohidrato de hidrocloruro en la siguiente Fórmula: La preparación del hidrocloruro de anagrelida se menci tentes de los Estados Unidos núm. 3,932,407; RE31 ,617 y 4,146, La anagrelida es un agente reductor de plaquetas alt ivo, único. Estudios in vitro de la megacariocitopoyesis h ron que, in vivo, su actividad trombocitopénica resulta principalm cto inhibidor sobre la maduración de los megacariocitos. La ana la megacariocitopoyesis inducida por TPO de una mane de de la dosis con un IC5o estimado de -26 nM, mostrando que de plaquetas cerca a, o dentro del intervalo fisiológico en pa mbocitemia secundaria a un trastorno mieloproliferativo. El tiemp etar la respuesta, definido como un conteo de plaquetas < 60 de 4 a 12 semanas. En la mayoría de los pacientes, el con tas se puede reducir y mantener a una dosis de 1 a 3mg/día.

En las primeras pruebas en voluntarios, los efectos adver ados con mayor frecuencia, distintos al dolor de cabeza, fuer ciones, los mareos posturales y las náuseas. Durante los estu cientes, los EA relacionados con el fármaco reportados con ncía fueron dolor de cabeza, palpitaciones, edema/retención de as/vómitos, diarreas, mareos y dolor abdominal. Es probable qu S surjan de la farmacología cardiovascular secundaria asociada elida como resultado de sus efectos inhibidores sobre la fosfodie E III) humana. La anagrelida es un potente inhibidor de la PDE or IC5o de ~29 nM (cf. milrinona, un inhibidor clásico de la PDE III, darios cardiovasculares de palpitaciones y taquicardia asociados elida limitan su utilidad y una proporción considerable de pacien a entre 25 y 50%, no toleran el fármaco durante tratamientos Las propiedades inhibidoras de la PDE III de la anagreli istintas de sus efectos anti-megacariocíticos reductores de pla alidad, los estudios han mostrado que no existe correlación e cia como inhibidor de la PDE III y los efectos anti-megacariocítico elida y su principal metabolito farmacológicamente acti ianagrelida (3-OH anagrelida o 3-HA, anteriormente conocida 04 o BCH24426). Se encontró, sorprendentemente, que esta últ cima de 40 veces más potente que la anagrelida como inhibido I. Con respecto a la inhibición de la megacariocitopoyesis (y por l ncial reductor de plaquetas) ésta no fue, sin embargo, más pote aco madre. El metabolito activo de la anagrelida, 3-HA, está p puestos a un mayor riesgo trombótico, tales efectos anti-plaqu ceso, pudieran tener consecuencias hemorrágicas y en un b án no ser deseables. En realidad, los eventos hemorrágicos an ocasionalmente en los pacientes de ET tratados con ana an ser debidos a una combinación de efectos anti-agreg dos en gran medida por la 3-OH anagrelida y un exceso en la red plaquetas, acrecentado por una interacción sinérgica con la a S frecuentemente administrada de manera concomitante. (En a tes de ET, las concentraciones en plasma de la 3-OH anagreli do que probablemente excedan los valores de IC50 in vitro ión de la agregación plaquetaria por un factor de 3).

Los efectos secundarios cardiovasculares mediados por l ociados con el tratamiento con anagrelida, significan que tes tendrán que cambiarse a la única terapia alternativa signifi íficamente aquella con hidroxiurea. Sin embargo, este fármaco ógeno humano". Además de que posee el potencial para ind ormación leucémica, la hidroxiurea se asocia con la inducción s de las piernas difíciles de tratar.

Enfrentados con este dilema en las opciones de trata una clara necesidad de un nuevo agente en el tratamiento ocitemia el cual sea selectivo en sus efectos sob cariocitopoyesis, pero con efectos secundarios mínimos o red e la anagrelida ofrece alguna selectividad en su mecanismo de imitaciones para su uso son aquellas asociadas con vasculares que resultan de su farmacología secundaria y aporta edida por el matebolito activo de la anagrelida, la 3-hidroxianagr El metabolismo de la anagrelida, en general, se adamente rápido, resultando en un perfil farmacocinético del f r que el ideal. La vida media típica de la anagrelida es solo 1.5 hr el metabolito) necesitando una administración frecuente del f ores tal como el humo del cigarro. En general, esto puede result idad de una titulación cuidadosa de las dosis en pacientes q os con anagrelida.

US4256748 describe un número de imidazo[2,1-b]quin -onas que tienen una estructura análoga a la anagrelida y que son efectivas en el tratamiento de la trombosis, como resultado s anti-agregatorios en las plaquetas sanguíneas mediados ión de la PDE III. Sin embargo, esta descripción no aprecia el p egacariocítico completamente separado (reducir el núme tas) lo cual pudiera estar asociado con algunos análogos.

De manera similar, Kienzle y otros, (Eur. J. Med. Che 547-556) describen el uso de 1 ,5-dihidroimidazoquinazolinona ores de la agregación de las plaquetas sanguíneas.

Idealmente existe una necesidad de compuestos que ad anti-megacariocítica mientras al mismo tiempo tengan u cariocitopoyesis proporciona un tratamiento eficaz. Los compue sente invención son especialmente beneficiosos porque des s actividad inhibidora hacia la fosfodiesterasa III (PDE III) ndentemente, también mantienen sus propiedades cariocíticas, y por lo tanto, de reducción de plaquetas.

Es también deseable que los compuestos de la p ión tengan un perfil farmacocinético mejorado para ayuda abilidad del paciente y asegurar la consistencia de la res utica. De esta manera, es un objetivo adicional propo uestos con una buena duración de la acción, es decir, una vida in vivo. Adicionalmente, es otro objetivo proporcionar compuest disponibles a través de procesos de síntesis relativ nientes.

Los compuestos descritos en relación con la presente in cen algunos o todos los objetivos anteriores. g ermitiría que un espectro más amplio de pacientes sea trat ra efectiva.

Los compuestos de la presente invención ndentemente beneficiosos por dos razones: tienen una a ora de la PDE III dramáticamente inferior que la 3-hidroxianagr antienen la potente actividad anti-megacariocítica. En realidad estos tienen índices terapéuticos que son probablemente much bles que aquellos para la propia anagrelida.

De acuerdo con un aspecto de la presente invenci rciona un compuesto de la Fórmula (I) o un solvato céuticamente aceptable de éste: R9 es hidrógeno, Ci_6 alquil o un ion metálico del Gru lí ; Ra es seleccionado de Ci_6 alquil y C2-6 alquenil, cualqui ales es opcionalmente sustituido con 1 , 2, 3, 4 ó 5 Rb; Rb es seleccionado de halo, trifluorometil, ciano, nitro, c, -C(0)ORc, -OC(0)Rc, -S(0),Rc, -N(Rc)Rd, -C(0)N(Rc) (0)Rd, -S(0),N(Rc)Rd y -N(Rc)S(0),Rd; Rc y Rd son cada uno independientemente hidrógeno o Re; Re es seleccionado de C-i-e alquil y C2-6 alquenil, cualqu ales es opcionalmente sustituido con 1 , 2, 3, 4 ó 5 sustitu ndientemente seleccionados de halo, ciano, amino, hidroxi, nitr ; y I es 0, 1 ó 2.

En una modalidad, R1 y R2 son cada uno metil o juntos no; o R1 y R2, tomados junto con el átomo de carbono al cua entonces R5 y R6 no son cada uno halo; y el compuesto no es uno de los siguientes compuest En una modalidad, el compuesto es de la siguiente Formul R8 I En una modalidad, el compuesto es de la siguiente Fórmul o un solvato o sal farmacéuticamente aceptable de éste. En una modalidad, el compuesto es de la siguiente Fórmul o un solvato o sal farmacéuticamente aceptable de éste. En una modalidad, R9 es H. En otra modalidad, R9 es hidr o un ion metálico del Grupo I. En una modalidad alternativa De acuerdo con la Fórmula (I), dos o tres de R5, R6, R7 y eno, y el resto seleccionado de Ra y Rb.

En una modalidad, Ra es C1.6 alquil opcionalmente sustitui , 4 ó 5 Rb.

En una modalidad, Ra es Ci, C2, C3 o C alquil, cualquiera es opcionalmente sustituido con 1 , 2 ó 3 Rb.

En una modalidad, Rb es seleccionado de halo, trifluor nitro, -ORc, -C(0)Rc, -C(0)ORc, -OC(0)Rc, -S(0),Rc, -N(R (Rc)Rd, -N(Rc)C(0)Rd, -S(0),N(Rc)Rd y -N(Rc)S(0),Rd; en donde ada uno independientemente hidrógeno o Ci_6 alquil opciona ido con 1 , 2, 3, 4 ó 5 sustituyentes independientemente selecci o, ciano, amino, hidroxi, nitro y C1-6 alcoxi.

En una modalidad, Rb es seleccionado de fluoro, cloro, trifluorometil, ciano, nitro, -ORc, -C(0)Rc, -C(0)ORc, -OC(0)Rc, - c)Rd; en donde Rc y Rd son cada uno independientemente hidró en donde R5 es seleccionado de Ra y Rb; o, en cada caso, un solvato o sal farmacéuticamente ac e.

Con respecto a cada una de las Fórmulas anteriores, R5 or ejemplo, seleccionado de Ra y Rb; en donde Ra es C1-4 almente sustituido con 1 , 2 ó 3 Rb; y Rb es seleccionado de fluoro , yodo, trifluorometil, ciano, nitro, -ORc, -C(0)Rc, -C(0)ORc, -OC( En una modalidad, el compuesto es uno de las sig las: en donde R6 es seleccionado de Ra y Rb; o, en cada caso, un solvato o sal farmacéuticamente ac e.

Con respecto a cada una de las Fórmulas anteriores, R6 or ejemplo, seleccionado de Ra y Rb; en donde Ra es C1-4 almente sustituido con 1 , 2 ó 3 Rb; y Rb es seleccionado de fluoro En una modalidad, el compuesto es uno de las sig las: en donde R7 es seleccionado de Ra y Rb; o, en cada caso, un solvato o sal farmacéuticamente ac e.

Con respecto a cada una de las Fórmulas anteriores, R7 or ejemplo, seleccionado de Ra y Rb; en donde Ra es C1-4 En una modalidad, el compuesto es uno de las sig las: en donde R8 es seleccionado de Ra y Rb; o, en cada caso, un solvato o sal farmacéuticamente ac e. , nitro, metil, metoxi, trifluorometil, trifluorometoxi, ácido carb metil, fluorometil, clorometil, bromometil, dihalometil y metilsulfonil En una modalidad, dos de R5, R6, R7 y R8 son hidrógen dos son independientemente seleccionados de Ra y Rb. S car los compuestos en jos cuales R7 y R8 son cada uno hidrógeno.

En una modalidad, el compuesto es uno de las sig las: c, -C(0)ORc, -OC(0)Rc, -S(0),Rc y -N(Rc)Rd; en donde Rc y Rd so dependientemente hidrógeno o C1-4 alquil opcionalmente sustitui ó 3 sustituyentes independientemente seleccionados de halo, , hidroxi, nitro y C1-4 alcoxi. En una modalidad, R5 y R6 son ca ndientemente seleccionados de fluoro, cloro, bromo, yodo, cian metoxi, trifluorometil, trifluorometoxi, ácido carboxílico, amin metil, clorometil, bromometil, dihalometil y metilsulfonil.

En una modalidad, R5 es Rf y R6 es R9, en donde Rf y se definen en la Tabla a continuación: R9 -CN Halo -OH Halo -N(0)2 Halo C1-6 alquil Halo Ci_6 alcoxi Halo -C(0)OH Halo -S(0)2-Ci.6 alquil Halo Halo -CN -CN -CN -OH -CN -N(0)2 -CN Ci-6 alquil -CN Ci-6 alcoxi -CN - - Ci-6 alcoxi -OH -C(0)OH -OH -S(0)2-C1-6 alquil -OH Halo -N(0)2 -CN -N(0)2 -OH -N(0)2 -N(0)2 -N(0)2 C1.6 alquil -N(0)2 Ci.e alcoxi -N{0)2 -C(0)OH -N(0)2 alquil -N(0)2 Halo Ci_6 alquil -CN Ci^ alquil -OH C-i-6 alquil -N(0)2 C-\s alquil -N(0)2 C1-6 alcoxi C-i-6 alquil Ci_6 alcoxi C1-6 alcoxi C1-6 alcoxi -C(0)OH Ci_6 alcoxi -S(0)2-C1-6 alquil Ci-6 alcoxi Halo -C(0)OH -CN -C(0)OH -OH -C(0)OH -N(0)2 -C(0)OH C1-6 alquil -C(0)OH Ci-6 alcoxi -C(0)OH -C(0)OH -C(0)OH -S(0)2-Ci-6 alquil -C(0)OH Halo -S(0)2-Ci.6 alquil -CN -S(0)2-C1-6 alquil En una modalidad, el compuesto es uno de las sig las: en donde R5 y R7 son cada uno independient ionados de Ra y Rb; o, en cada caso, un solvato o sal farmacéuticamente ac e.

Con respecto a cada una de dichas Fórmulas, R5 y R7 da uno, por ejemplo, independientemente seleccionados de Ra y metil, clorometil, bromometil, dihalometil y metiisulfonil.

En una modalidad, R5 es Rf y R7 es Rg, en donde Rf y se definen en la Tabla anterior o son cada uno halo.

En una modalidad, el compuesto es uno de las sig las: en donde R8 y R6 son cada uno independient onados de Ra y Rb; ó 3 sustituyentes independientemente seleccionados de halo, , hidroxi, nitro y CM alcoxi. En una modalidad, R8 y R6 son ca ndientemente seleccionados de fluoro, cloro, bromo, yodo, cian metoxi, trifluorometil, trifluorometoxi, ácido carboxílico, amin metil, clorometil, bromometil, dihalometil y metilsulfonil.

En una modalidad, R5 es Rf y R8 es R9, en donde Rf y se definen en la Tabla anterior o son cada uno halo.

En una modalidad, el compuesto es uno de las sig las: ionado de fluoro, cloro, bromo, yodo, trifluorometil, ciano, nitro, c, -C(0)ORC, -OC(0)RC, -S(0),RC y -N(R°)RD; en donde RC y RD so dependientemente hidrógeno o C1-4 alquil opcionalmente sustitui ó 3 sustituyentes independientemente seleccionados de halo, , hidroxi, nitro y C- alcoxi. En una modalidad, R6 y R7 son ca ndientemente seleccionados de fluoro, cloro, bromo, yodo, cian metoxi, trifluorometil, trifluorometoxi, ácido carboxílico, amin Tietil, clorometil, bromometil, dihalometil y metilsulfonil.

En una modalidad, R6 es RF y R7 es R9, en donde RF y se definen en la Tabla anterior o son cada uno halo.

En una modalidad, el compuesto es uno de las sig las: Con respecto a cada una de dichas Fórmulas, R6 y R8 da uno, por ejemplo, independientemente seleccionados de Ra y Ra es C1-4 alquil opcionalmente sustituido con 1 , 2 ó 3 Rb; y ionado de fluoro, cloro, bromo, yodo, trifluorometil, ciano, nitro, c, -C(0)ORc, -OC(0)Rc, -S(0),Rc y -N(Rc)Rd¡ en donde Rc y Rd so dependientemente hidrógeno o C1-4 alquil opcionalmente sustitui ó 3 sustituyentes independientemente seleccionados de halo, , hidroxi, nitro y C1-4 alcoxi. En una modalidad, R6 y R8 son ca ndientemente seleccionados de fluoro, cloro, bromo, yodo, cian metoxi, trifluorometil, trifluorometoxi, ácido carboxílico, amin metil, clorometil, bromometil, dihalometil y metilsulfonil.

En una modalidad, R6 es Rf y R8 es R9, en donde Rf y se definen en la Tabla anterior o son cada uno halo.

En una modalidad, el compuesto es uno de las sig las: en donde R7 y R8 son cada uno independient ionados de Ra y Rb; o, en cada caso, un solvato o sal farmacéuticamente ac e.

Con respecto a cada una de dichas Fórmulas, R7 y R8 da uno, por ejemplo, independientemente seleccionados de Ra y Ra es C1- alquil opcionalmente sustituido con 1 , 2 ó 3 Rb¡ y ionado de fluoro, cloro, bromo, yodo, trifluorometil, ciano, nitro, c, -C(0)ORc, -OC(0)Rc, -S(0),Rc y -N(Rc)Rd; en donde Rc y Rd so dependientemente hidrógeno o C1-4 alquil opcionalmente sustitui ó 3 sustituyentes independientemente seleccionados de halo, , hidroxi, nitro y C1- alcoxi. En una modalidad, R7 y R8 son ca ndientemente seleccionados de fluoro, cloro, bromo, yodo, cian metoxi, trifluorometil, trifluorometoxi, ácido carboxílico, amin etil, clorometil, bromometil, dihalometil y metilsulfonil. o un solvato o sal farmacéuticamente aceptable de éste. En una modalidad, el compuesto es de la siguiente Formul o un solvato o sal farmacéuticamente aceptable de éste. En una modalidad, el compuesto es de la siguiente Fórmul o un solvato o sal farmacéuticamente aceptable de éste.

En una modalidad, el compuesto es de la siguiente Fórmul En una modalidad R9 es hidrógeno, C1-6 alquil o un ion me upo I.

También se ha encontrado que los enantiomeros individu esentes compuestos muestran eficacia. La presente invención, una composición farmacéutica que comprende un compu mula (I), o un solvato o sal farmacéuticamente aceptable de ést n diluente o portador farmacéuticamente aceptable, el cual se ar para la administración oral, parenteral o tópica; un compuesto de la Fórmula (I), o un solvato céuticamente aceptable de éste, o una composición farmacéuti ne cualquiera de los mencionados anteriormente, para su uso amento; el uso de un compuesto de la Fórmula (I), o un solvat céuticamente aceptable de éste en la fabricación de un medic el tratamiento de una enfermedad seleccionada de: enferm rolíficas y/o enfermedades trombóticas generalizadas; y un método de tratar una enfermedad seleccionad edades mieloprolíferativas y/o enfermedades trom alizadas en un humano, que comprende tratar a dicho humano c Otra modalidad de la presente invención incluye un mét ir el conteo de plaquetas sanguíneas en un paciente, cuyo r ende administrar al paciente una cantidad terapéuticamente efec puesto de la presente invención.

La presente invención abarca proporcionar los compuesto nte invención para los métodos enumerados anteriormente, entr nde la cardiotoxicidad se reduce en comparación con el uso etida.

De forma separada, hemos encontrado que ambos comp (S), muestran buena actividad anti-megacariocítica mientras m hibición de la PDE III considerablemente reducida en relación co nagrelida. De esta manera, se espera que los compuestos d en el tratamiento de enfermedades mieloproliferativas.

En consecuencia, la invención también incluye el uso esto de la invención, o un solvato o sal farmacéuticamente ac La presente invención también abarca las composi céuticas que comprenden un compuesto o sal farmacéutic ble de un compuesto de la presente invención y un p céuticamente aceptable.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a análogos 3-sustituid e reductor de plaquetas establecido, anagrelida. Se esperaría ición en la posición 3 de la molécula de anagrelida bloq culice el sitio principal del metabolismo y potencialmente excl ción del inhibidor de la PDE III altamente potente, 3-OH ana ras se ha encontrado, sorprendentemente, que la sustitución ón 1 suprime la inhibición de la PDE III. Los compuestos de la pr ión mantienen las propiedades anti-megacariocíticas (por lo t apropiado, ya sea puro o en un solvente adecuado, y la sal result a sea por filtración o por evaporación a presión reducida del solv ón. Para un estudio sobre las sales adecuadas, ver "Handb aceutical Salts: Properties, Selection, and Use" de Stahl y W -VCH, Weinheim, Alemania, 2002).

Definición de términos Halo significa un grupo seleccionado de: fluoro, cloro, b El término "alquil", como se usa en la presente, como un g arte de un grupo, se refiere a una cadena de hidrocarburos r ada que contiene el número especificado de átomos de carbo ío, C1 10 alquil significa un alquil recto o ramificado que conti 1 y como máximo 10 átomos de carbono. Los ejemplos de se usa en la presente, incluyen, pero no se limitan a, metil, etil, n os de carbono. Los ejemplos de "alcoxi", como se usa en la pr en, pero no se limitan a, metoxi, etoxi, propoxi, prop-2-oxi, butoxi, -metilprop-1-oxi, 2-metilprop-2-oxi, pentoxi y hexiloxi. Un grupo odalidad, por ejemplo metoxi, etoxi, propoxi, prop-2-oxi, butoxi, b etilprop-2-oxi.

El término "alquenil", como se usa en la presente, co o una parte de un grupo, se refiere a una cadena de hidrocarburo ificada que contiene el número especificado de átomos de car ntiene al menos un doble enlace. Por ejemplo, el término "C2 6 al ea un alquenil recto o ramificado que contiene al menos 2 y o 6 átomos de carbono y que contiene al menos un doble enla íos de "alquenil", como se usa en la presente, incluyen, pero a, etenil, 2-propenil, 3-butenil, 2-butenil, 2-pentenil, 3-pentenil, nil, 3-metilbut-2-enil, 3-hexenil y 1 ,1-dimetilbut-2-enil. Se aprecia grupos de la forma -0-C alquenil, el doble enlace no se enc Debe apreciarse que las referencias al tratamiento incl xis así como el alivio de los síntomas establecidos de una af r" o el "tratamiento" de un estado, trastorno o afección inclu ir o atrasar la aparición de síntomas clínicos del estado, trast ón que se desarrolla en un humano que puede estar aquejado puesto al estado, trastorno o afección pero que aún no experir esta síntomas clínicos o subclínicos del estado, trastorno o afecc el estado, trastorno o afección, es decir, detener, reducir o atr rollo de la enfermedad o una recaída de ésta (en caso de tratami nimiento) o al menos un síntoma clínico o subclínico de ésta o atenuar la enfermedad, es decir, provocar la regresión del rno o afección o al menos uno de sus síntomas clínicos o subclíni Las enfermedades mieloproliferativas que pueden ser tr os compuestos de la presente invención incluyen: trombo ial, policitemia vera, mielofibrosis idiopática crónica, leucemia mentado la colocación de un stent coronario.

Los compuestos de la presente invención pueden en d en la reducción de eventos aterotrombóticos como los siguien te, derrame reciente o enfermedad arterial periférica estab rr\e coronario agudo (IM sin onda Q/angina inestable), vascular, IM, derrame, e isquemia refractaria.

Se entenderá que los compuestos de la Fórmula (I) er uno o más átomos de carbono asimétricos, de esta man estos de la invención pueden existir como dos o más estereoisó Se encuentran incluidos dentro del alcance de la pr ión todos los estereoisómeros, tales como enantióme reómeros, todos los isómeros geométricos y formas tautoméricas estos de la Fórmula (I), incluyendo los compuestos que exhiben r de isomerismo, y mezclas de uno o más de éstos.

Se ha encontrado, de manera inesperada, que se Los isómeros geométricos se pueden separar mediante té ndónales bien conocidas por aquellos expertos en el arte, por ej nte cromatografía y cristalización fraccional.

Los estereoisómeros se pueden separar mediante t ndónales conocidas por aquellos expertos en el arte - ver, por ej ochemistry of Organic Compounds" de E L Eliel (Wiley, Nuev ¦ Los compuestos de la Fórmula I se pueden preparar usa as que aparecen en la literatura y de una manera análoga a a tas en el Esquema de la Fórmula I y el Esquema de la Fórmula II 48. A modo de ilustración, y sin limitación, un compuesto de la inv ede obtener de acuerdo con el siguiente esquema de reacción es, por ejemplo, etil u otro alquil): Una persona experta en el arte tendrá conocimiento iones de, y las alternativas para, el proceso referido anteriorm os de US 4256748 lo que permite obtener los compuestos indivi os por la Fórmula (I).

Será también apreciado por una persona experta en el a mpuestos de la invención se pudieran obtener mediante la ada todos descritos en la presente y/o la adaptación de métodos con rte, por ejemplo, el arte descrito en la presente, o usando libros d ares, tales como "Comprehensive Organic Transformations - A G ional Group Transformations", RC Larock, Wiley-VCH (1999 o ed riores), "March's Advanced Organic Chemistry - Reactions, Mech tructure", MB Smith, J. March, Wiley, (5ta edición o posterior) "Ad ic Chemistry, Part B, Reactions and Synthesis", FA Car erg, Kluwer Academic/Plenum Publications, (2001 o ed riores), "Organic Synthesis - The Disconnection Approach", S be en "Protective Groups in Organic Synthesis" de TW Greene John Wiley & Sons Inc (1999), y las referencias que se encuent Los compuestos de la invención previstos para uso farma den administrar como productos amorfos o cristalinos. Éstos se r, por ejemplo, como películas, polvos o tapones sólidos por ru como la precipitación, cristalización, liofilización, o secad ización, o secado por evaporación. El secado por microondas ncía se puede usar para este propósito. Éstos se pueden administrar solos o en combinación con e otros compuestos de la invención o en combinación con uno o fármacos. Generalmente, éstos se administrarán como una form ciación con uno o más excipientes farmacéuticamente aceptabl entes farmacéuticamente aceptables incluyen uno o má idantes, colorantes, agentes saborizantes, conservantes y a ian, Marcel Dekker, N.Y., N.Y., 1980 (ISBN 0-8247-6918-X).

Los métodos mediante los cuales los compuestos se istrar incluyen la administración oral por cápsula, bolo, tableta, s, masticables, multi y nanoparticulados, geles, solución las, aerosoles, o formulación líquida. Las formas líquidas in nsiones, soluciones, y siropes. Tales formulaciones se pueden e rellenadores en cápsulas suaves o duras y típicamente compren or, por ejemplo, agua, etanol, polietilenglicol, propile elulosa, o un aceite adecuado, y uno o más agentes emulsificado s de suspensión. Las formulaciones líquidas se pueden p n mediante la reconstitución de una preparación sólida, por ejem re.

Los compuestos también se pueden administrar tópic la piel o mucosa, es decir, dérmicamente o transdérmicament laciones típicas para este propósito incluyen soluciones t istración parenteral incluyen los inyectores de agujas (incl gujas), inyectores sin agujas y técnicas de infusión.

Las formulaciones pueden ser de liberación con cada y/o inmediata. Las formulaciones de liberación controlada in mulaciones de liberación modificada que incluyen: liberación retr ida, y pulsada.

Dosificaciones Típicamente, un médico determinará la dosificación re más adecuada para un sujeto individual. El nivel de la dosi ncía de la dosificación específica para un individuo particular y dependerá de una variedad de factores que incluyen la activi esto específico empleado, la estabilidad metabólica y duració de ese compuesto, la edad, el peso corporal, la salud general, ta, el modo y tiempo de administración, la tasa de excrec nal de desde aproximadamente 0.001 hasta aproximadamente 0.1 SO corporal por día. En modalidades adicionales, los intervalos desde aproximadamente 0.1 hasta aproximadamente 750 mg orporal por día, en el intervalo de 0.5 a 60 mg/kg/día, y en el in 20 mg/kg/día.

La dosis deseada puede presentarse convenientemente simple o como dosis divididas administradas a intervalos apro jemplo como una, dos, tres, cuatro o más dosis por día. estos se administran transdérmicamente o en forma de lib gada, los compuestos pudieran dosificarse una vez al día o meno El compuesto se administra convenientemente en for ación unitaria; por ejemplo conteniendo 0.1 a 50 mg, convenient 5 mg, de máxima conveniencia 0.1 a 5 mg del ingrediente acti de dosificación unitaria. En aún una modalidad adicional, el com de administrar convenientemente en forma de dosificación unita

Claims (1)

1. NOVEDAD DE LA INVENCIÓN REIVINDICACIONES 1.- Un compuesto de la Fórmula (I) un solvato céuticamente aceptable de éste: nde: R y R2 son cada uno metil o R1 y R2, tomados junto con el rbono al cual están unidos forman ciclopropil; dos, tres o cuatro y R8 son hidrógeno, y el resto seleccionado de Ra y Rb; eno, C1-6 alquil o un ion metálico del Grupo I o Grupo II; siguientes condiciones: (i) cuando el compuesto es de la si la: es R5 y R6 no son cada uno halo; y (ii) el compuesto no es uno ntes compuestos: 2 - El compuesto de conformidad con la reivindica 5. - El compuesto de conformidad con la reivindica erizado además porque R7 y R8 son cada uno hidrógeno. 6. - El compuesto de conformidad con la reivindica erizado además porque R5, R6, R7 y R8 son cada uno hidrógeno. 7 - El compuesto de conformidad con cualquier reivind dente, caracterizado además porque R9 es hidrógeno, metil o sodi 8. - El compuesto de conformidad con la reivindica erizado además porque R9 es hidrógeno. 9. - El compuesto de conformidad con cualquier reivind lente, caracterizado además porque Ra es C1-6 alquil opciona ido con 1 , 2, 3, 4 ó 5 R ; y Rb es seleccionado de halo, ciano, nitr lcoxi, -C(0)OH y -S(0)2-Ci-6 alquil. 10. - Una composición farmacéutica que compren uesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, o un solvat céuticamente aceptable de éste, junto con un diluente o p 12. - Un compuesto de la Fórmula (I) como se defi iera de las reivindicaciones 1 a 9, o un solvato o sal farmacéutica ble de éste, o una composición farmacéutica que contiene cua mencionados anteriormente, para su uso en el tratamiento edad seleccionada de: enfermedades mieloprolíficas y enferm óticas generalizadas. 13. - El uso de un compuesto de la Fórmula (I) como se de iera de las reivindicaciones 1 a 9, o un solvato o sal farmacéutic ble de éste, o una composición farmacéutica que contiene cua anteriores para preparar un medicamento para tratar una enfer ionada de: enfermedades mieloprolíficas y enfermedades trom alizadas. 14. - El uso de un compuesto de la Fórmula (I) como se de iera de las reivindicaciones 1 a 9 para preparar un médicament ir el conteo de plaquetas.