JP2011520858A - 置換キナゾリン - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、骨髄増殖性疾患の治療において、心血管副作用の可能性を減少させ、それにより、患者の服薬遵守および安全性を改善することができる、選択的血小板減少薬アナグレリドの置換類似体のプロドラッグの発見に関する。より詳細には、本発明は、ヒトにおいて血小板減少薬としての有用性を有する特定のイミダゾキナゾリン誘導体のプロドラッグに関する。本発明の化合物は血小板の形成を阻害することにより機能する。
アナグレリド塩酸塩(Agrylin(登録商標)、Xagrid(登録商標))は、ヒトの血小板数を選択的に減少させ、そのような目的で骨髄増殖性疾患(MPD)、例えば、増加した血小板数により患者の血栓の危険性が増大し得る本態性血小板血症(ET)の治療で使用される、経口投与される新規イミダゾキナゾリンである。アナグレリド、すなわち、6,7−ジクロロ−1,5−ジヒドロイミダゾ[2,1−b]−キナゾリン−2(3H)−オン(塩酸塩一水和物)の化学構造を下記式に示す:
アナグレリドの主な副作用は、本質的に心血管性であること、頻脈、動悸などであり、薬物の有用性を制限する。これらは概してその3−ヒドロキシアナグレリドへの代謝に起因する。この化合物は、驚いたことには、アナグレリド自体よりも、PDE III阻害剤として約40倍も強力であり、そのため潜在的な変力薬であることが見出された。さらに、アナグレリドによる治療後、この代謝産物への血漿曝露は、中心的役割を認める薬物自体よりも典型的には3倍大きい。結果として、代謝遮断基をその位置に導入するが、依然として薬物の抗巨核球作用が保持されることが可能であることが示されている一連の3−置換アナグレリド類似体が研究されている。さらに、これらの化合物は、3−ヒドロキシアナグレリドよりも心血管作用の可能性がかなり低い。3−ヒドロキシ代謝産物の形成に対する間接的立体妨害はまた、5位での置換により達成され得る。ジメチルまたはスピロシクロプロピル類似体により象徴される3−置換化合物は、親化合物よりも生理的pH(約7)で著しく溶解度が低く、それらの吸収に対し重大な課題を提示する。
アナグレリドの主な副作用は、本質的に心血管性であること、頻脈、動悸などであり、薬物の有用性を制限する。これらは概してその3−ヒドロキシアナグレリドへの代謝に起因する。この化合物は、驚いたことには、アナグレリド自体よりも、PDE III阻害剤として約40倍も強力であり、そのため潜在的な変力薬であることが見出された。さらに、アナグレリドによる治療後、この代謝産物への血漿曝露は、中心的役割を認める薬物自体よりも典型的には3倍大きい。結果として、代謝遮断基をその位置に導入するが、依然として薬物の抗巨核球作用が保持されることが可能であることが示されている一連の3−置換アナグレリド類似体が研究されている。さらに、これらの化合物は、3−ヒドロキシアナグレリドよりも心血管作用の可能性がかなり低い。3−ヒドロキシ代謝産物の形成に対する間接的立体妨害はまた、5位での置換により達成され得る。ジメチルまたはスピロシクロプロピル類似体により象徴される3−置換化合物は、親化合物よりも生理的pH(約7)で著しく溶解度が低く、それらの吸収に対し重大な課題を提示する。
アナグレリドHCl自体は、溶解度の低い薬物である。4〜8のpH範囲では、溶解度は10μg/mL未満である。溶解度は、この範囲より上、および下のpH値で増加し、例えば、0.1M HCl中では、溶解度は〜170μg/mLであり、pH11.4では1mg/mLに達する。アナグレリドHClの溶解度/pHプロファイルから、2.9および9.8の解離定数(pKa1およびpKa2)が推定された。このように、生理的pHの大半にわたり、薬物は非常に低い水溶解度を有する。pH1〜2の胃中で溶解する材料でさえも、pH5〜6の十二指腸では沈殿し得る。これにより、吸収の可能性が最も高い部位、すなわち、上部小腸からの量的吸収に対する潜在的な問題が提示される。結果として、アナグレリドは最大吸収を確保するために、臨床用途のためにカプセル中へ充填する前に微粉化される。このおよびアナグレリドの抗巨核球薬としての固有の効力(約27nMのインビトロIC50およびわずか1〜2mgのインビボ用量)は、不完全な吸収の潜在的な問題を制限するように作用する。実際、ヒトにおける放射標識研究では、1mgの経口投与後、投与された放射活性の>75%の14C標識薬物が尿中で回収されたことが示され、少なくともこの投与後は、吸収が>75%であったことが示唆された。しかしながら、薬物に対する相対的な非感受性、より高い初回通過全身前代謝、またはより多い体重のいずれかの結果として、より多くの用量を必要とする患者では、不完全吸収の可能性が存在する。これにより、達成される血漿薬物濃度の変動の増加およびその結果として患者の応答の変動の増加に至ることが予測されるであろう。
さらに、アナグレリドのより強力でない類似体では、より良好な心血管プロファイルを有し得るにもかかわらず、吸収が不完全であるという問題が生じ得る。そのため、アナグレリドの適当な開環プロドラッグの使用による改善された水溶解度は、この危険を最小に抑えるのに著しい利点を提供し得る。
国際公開第WO2004/063172号は、骨髄増殖性疾患、高血圧および気管支拡張の治療のための治療薬の製造のための2−アミノ−2H−キナゾリン誘導体の使用に関する。
本発明は3位または5位のいずれかで置換されたアナグレリド誘導体のプロドラッグを提供する。これらのアナグレリド誘導体では、心臓作用性3−ヒドロキシアナグレリド類似体への代謝が直接的に(3−置換)または間接的に(5−置換)妨げられる。プロドラッグは、それらの閉環類似体よりもインビトロ(および予測されるインビボ条件下)で、特に溶解度が高くなり、胃腸管からのよりよい吸収の可能性が提供される。そのような化合物は、pH7以上で自然に、かつ完全に閉環し、このため、これらの閉環抗巨核球薬(血小板減少薬)を体循環に送達させる好都合な手段が提供される。アナグレリドの好ましい代謝部位は3位であるので、そのような化合物は改善された薬物動態プロファイルを示し、このため、患者の服薬遵守および便宜を改善する可能性があり、より広範囲の患者を効果的に治療することができる。5−置換誘導体の場合、環化されて「閉環」アナグレリド類似体となる場合、嵩高い基が小さい基よりも効果的であることが予測される。このため、t−ブチルなどの基および他の嵩高い保護基が、5位で置換されている場合に最も有用であると予測される。5位に大きな基を含む置換基は、代謝チトクロム活性部位による3位へのアクセスを立体的に妨害すると予測される。これは心臓作用性代謝産物、3−ヒドロキシアナグレリドの形成を阻害するはずである。
本発明の閉環化合物は、驚くべきことに、アナグレリドの活性代謝産物の3−ヒドロキシアナグレリドよりも著しく低いPDE III阻害活性(よって、より低い心臓作用可能性)を有し、それでもなお、驚くべきことに、それらの抗巨核球活性を保持するので、とりわけ、有益である。実際、これらの化合物は、アナグレリドそれ自体よりもずっと有利な治療指標を有する。
一実施形態では、本発明は、3−、5−、3,3−または5,5−置換アナグレリド化合物を含むアナグレリド類似体のプロドラッグを含む。このように、例えば、3−置換誘導体では、3−ヒドロキシアナグレリドへの(急速閉環類似体の)初回通過代謝が直接妨げられる。特に、本発明は、3−ヒドロキシアナグレリドの対応する類似体への初回通過代謝が有効に妨げられるアナグレリド類似体のプロドラッグに関する。
本発明によれば、式(I):
の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物が提供され、
式中、
R1、R2、R3およびR4は独立して、水素または、R1およびR2が結合する炭素原子で直接的または間接的に代謝反応を防止するように機能する保護基を表すか、
あるいは、R1、R2、R3および/またはR4はそれらが結合する炭素と一緒になって、R1およびR2が結合する炭素原子での代謝反応を防止するように機能する保護基を形成し、R1〜R4基の残りは水素であり、
R5、R6、R7およびR8はそれぞれ、水素、RaおよびRbから独立して選択され、
R9はHまたはC1〜6アルキルであり、
R10は、水素、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、およびC3〜8シクロアルキルを含む群から選択され、ここで、上記基はそれぞれ、ハロ、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、C1〜4アルキルスルホニルおよびCOOHを含む群から独立して選択される1〜5つの基で場合により置換されていてもよく、またはR10は薬学的に許容されるカチオンであり、
XはOまたはSであり、
Raは、C1〜6アルキルおよびC2〜6アルケニルから選択され、それらのうちの一方は1、2、3、4または5つのRbで場合により置換されており、
Rbは、ハロ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、−ORc、−C(O)Rc、−C(O)ORc、−OC(O)Rc、−S(O)lRc、−N(Rc)Rd、−C(O)N(Rc)Rd、−N(Rc)C(O)Rd、−S(O)lN(Rc)Rdおよび−N(Rc)S(O)lRdから選択され、
RcおよびRdはそれぞれ独立して、水素またはReであり、
Reは、C1〜6アルキルおよびC2〜6アルケニルから選択され、それらのうちの一方は、ハロ、シアノ、アミノ、ヒドロキシ、ニトロおよびC1〜6アルコキシから独立して選択される1、2、3、4または5つの置換基で場合により置換されており、かつ
lは0、1または2であり、
ここで、R1、R2、R3およびR4が全て水素であることはない。
の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物が提供され、
式中、
R1、R2、R3およびR4は独立して、水素または、R1およびR2が結合する炭素原子で直接的または間接的に代謝反応を防止するように機能する保護基を表すか、
あるいは、R1、R2、R3および/またはR4はそれらが結合する炭素と一緒になって、R1およびR2が結合する炭素原子での代謝反応を防止するように機能する保護基を形成し、R1〜R4基の残りは水素であり、
R5、R6、R7およびR8はそれぞれ、水素、RaおよびRbから独立して選択され、
R9はHまたはC1〜6アルキルであり、
R10は、水素、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、およびC3〜8シクロアルキルを含む群から選択され、ここで、上記基はそれぞれ、ハロ、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、C1〜4アルキルスルホニルおよびCOOHを含む群から独立して選択される1〜5つの基で場合により置換されていてもよく、またはR10は薬学的に許容されるカチオンであり、
XはOまたはSであり、
Raは、C1〜6アルキルおよびC2〜6アルケニルから選択され、それらのうちの一方は1、2、3、4または5つのRbで場合により置換されており、
Rbは、ハロ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、−ORc、−C(O)Rc、−C(O)ORc、−OC(O)Rc、−S(O)lRc、−N(Rc)Rd、−C(O)N(Rc)Rd、−N(Rc)C(O)Rd、−S(O)lN(Rc)Rdおよび−N(Rc)S(O)lRdから選択され、
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Reは、C1〜6アルキルおよびC2〜6アルケニルから選択され、それらのうちの一方は、ハロ、シアノ、アミノ、ヒドロキシ、ニトロおよびC1〜6アルコキシから独立して選択される1、2、3、4または5つの置換基で場合により置換されており、かつ
lは0、1または2であり、
ここで、R1、R2、R3およびR4が全て水素であることはない。
一実施形態では、R5およびR6がそれぞれハロである場合、R7およびR8がどちらも、H、ハロ、シアノ、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、C1〜6アルコキシおよびC1〜6ハロアルコキシから選択されることはない。
一実施形態では、R1およびR2の1つがメチルであり、R3およびR4が水素である場合、R1およびR2の残りは水素ではない。
一実施形態では、
R1およびR2は、H、ハロ、シアノ、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C3〜8シクロアルキル(ここで、前記アルキル、アルケニル、アルキニルまたはシクロアルキル基は、ハロ、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、C1〜4アルキルスルホニルおよびCOOHを含む群から独立して選択される1〜5つの基で場合により置換されていてもよい)、C1〜6ヒドロキシアルキル、C1〜6カルボキシアルキルおよび硫化物を含む群から独立して選択されるか、
あるいは、R1およびR2は、それらが結合する炭素と一緒になって、ハロ、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、C1〜4ハロアルキル、C1〜4アルキルスルホニルおよびCOOHを含む群から独立して選択される1〜5つの基で場合により置換されていてもよいC3〜8炭素環を形成するか、
あるいはR1およびR2は、それらが結合する炭素と一緒になって、それらが結合する環に二重結合を介して結合され、かつ、ハロ、ヒドロキシル、シアノ、C1〜4ハロアルキルおよびCOOHを含む群から独立して選択される1〜3つの基で場合により置換されたC2〜6アルケニルまたはC2〜6アルキニル基を表し、ここで、R1およびR2の1つは、もう1つがメチルである場合、ヒドロキシルであることはない。
R1およびR2は、H、ハロ、シアノ、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C3〜8シクロアルキル(ここで、前記アルキル、アルケニル、アルキニルまたはシクロアルキル基は、ハロ、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、C1〜4アルキルスルホニルおよびCOOHを含む群から独立して選択される1〜5つの基で場合により置換されていてもよい)、C1〜6ヒドロキシアルキル、C1〜6カルボキシアルキルおよび硫化物を含む群から独立して選択されるか、
あるいは、R1およびR2は、それらが結合する炭素と一緒になって、ハロ、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、C1〜4ハロアルキル、C1〜4アルキルスルホニルおよびCOOHを含む群から独立して選択される1〜5つの基で場合により置換されていてもよいC3〜8炭素環を形成するか、
あるいはR1およびR2は、それらが結合する炭素と一緒になって、それらが結合する環に二重結合を介して結合され、かつ、ハロ、ヒドロキシル、シアノ、C1〜4ハロアルキルおよびCOOHを含む群から独立して選択される1〜3つの基で場合により置換されたC2〜6アルケニルまたはC2〜6アルキニル基を表し、ここで、R1およびR2の1つは、もう1つがメチルである場合、ヒドロキシルであることはない。
好ましい組の化合物では、R1は場合により置換されたC1〜4アルキル基またはC3〜8シクロアルキル基である。
好ましい組の化合物では、R2は場合により置換されたC1〜4アルキル基またはC3〜8シクロアルキル基である。
他の好ましい化合物は、R1およびR2の少なくとも1つが、−C(H)n(F)mまたは−C(H)n(F)m−C(H)p(F)q(式中、mは2または3であり、nは(3−m)であり、pは2または3であり、かつqは(3−p)である)である化合物である。
より好ましくは、R1およびR2の少なくとも1つがCF3またはCHF2である。最も好ましくは、R1およびR2の少なくとも1つがCF3である。
一実施形態では、R1は好ましくは、メチル、シクロプロピル、CF3またはCHF2である。最も好ましくは、R1はメチルである。
一実施形態では、R2は好ましくは、メチル、シクロプロピル、CF3またはCHF2である。最も好ましくは、R2はメチルである。
別の好ましい組の化合物では、R1およびR2は一緒になって、場合により置換されたC3〜8シクロアルキル基を形成する。最も好ましくは、これはシクロプロピル基である。
特定の組の化合物では、R1およびR2はそれぞれメチルであるか、一緒になってメチレンを形成するか、あるいは、R1およびR2はそれらが結合する炭素原子と一緒になってシクロプロピルを形成する。
一実施形態では、
R3およびR4は、H、ハロ、シアノ、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C3〜8シクロアルキル(ここで、前記アルキル、アルケニル、アルキニルまたはシクロアルキル基は、ハロ、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、C1〜4アルキルスルホニルおよびCOOHを含む群から独立して選択される1〜5つの基により場合により置換されていてもよい)、C1〜6ヒドロキシアルキル、C1〜6カルボキシアルキル、および硫化物を含む群から独立して選択されるか、
あるいはR3およびR4は、それらが結合する炭素と一緒になって、ハロ、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、C1〜4ハロアルキル、C1〜4アルキルスルホニルおよびCOOHを含む群から独立して選択される1〜5つの基で場合により置換されていてもよいC3〜8炭素環を形成するか、
あるいはR3およびR4は一緒になって、それらが結合する環に二重結合を介して結合され、かつハロ、ヒドロキシル、シアノ、C1〜4ハロアルキルおよびCOOHを含む群から独立して選択される1〜3つの基で場合により置換されたC2〜6アルケニルまたはC2〜6アルキニル基を表す。
R3およびR4は、H、ハロ、シアノ、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C3〜8シクロアルキル(ここで、前記アルキル、アルケニル、アルキニルまたはシクロアルキル基は、ハロ、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、C1〜4アルキルスルホニルおよびCOOHを含む群から独立して選択される1〜5つの基により場合により置換されていてもよい)、C1〜6ヒドロキシアルキル、C1〜6カルボキシアルキル、および硫化物を含む群から独立して選択されるか、
あるいはR3およびR4は、それらが結合する炭素と一緒になって、ハロ、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、C1〜4ハロアルキル、C1〜4アルキルスルホニルおよびCOOHを含む群から独立して選択される1〜5つの基で場合により置換されていてもよいC3〜8炭素環を形成するか、
あるいはR3およびR4は一緒になって、それらが結合する環に二重結合を介して結合され、かつハロ、ヒドロキシル、シアノ、C1〜4ハロアルキルおよびCOOHを含む群から独立して選択される1〜3つの基で場合により置換されたC2〜6アルケニルまたはC2〜6アルキニル基を表す。
一実施形態では、R3はHまたはC1〜6アルキルである。好ましくは、R3はHである。
一実施形態では、R4はHまたはC1〜6アルキルである。好ましくは、R4はHである。
一実施形態では、R9はHまたはMeである。一実施形態では、R9はHであり、R9がHである化合物は良好な溶解度を有する。R9がC1〜6アルキル、例えばMeである場合、PDE III阻害活性は効果的に排除される。Meは特に好ましいアルキル置換基を示す。
一実施形態では、R10はHまたは場合により置換されたC1〜6アルキルである。最も好ましくは、R10はC1〜6アルキルである。他の実施形態では、R10はNaまたはKであり、Naが好ましい。
一実施形態では、XはOである。
さらなる実施形態では、
R1およびR2は、H、シアノ、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C3〜8シクロアルキル(ここで、前記アルキル、アルケニル、アルキニルまたはシクロアルキル基は、ハロ、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、C1〜4アルキルスルホニルおよびCOOHを含む群から独立して選択される1〜5つの基で場合により置換されていてもよい)、C1〜6ヒドロキシアルキル、C1〜6カルボキシアルキル、および硫化物を含む群から独立して選択されるか、
あるいはR1およびR2は、それらが結合する炭素と一緒になって、ハロ、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、C1〜4ハロアルキル、C1〜4アルキルスルホニルおよびCOOHを含む群から独立して選択される1〜5つの基で場合により置換されていてもよいC3〜8炭素環を形成するか、
あるいはR1およびR2は、それらが結合する環に二重結合を介して結合され、かつハロ、ヒドロキシル、シアノ、C1〜4ハロアルキルおよびCOOHを含む群から独立して選択される1〜3つの基で場合により置換されたC2〜6アルケニルまたはC2〜6アルキニル基を表し、
R3およびR4は水素であり、かつ
R7、R8、R9およびR10は水素である。
R1およびR2は、H、シアノ、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C3〜8シクロアルキル(ここで、前記アルキル、アルケニル、アルキニルまたはシクロアルキル基は、ハロ、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、C1〜4アルキルスルホニルおよびCOOHを含む群から独立して選択される1〜5つの基で場合により置換されていてもよい)、C1〜6ヒドロキシアルキル、C1〜6カルボキシアルキル、および硫化物を含む群から独立して選択されるか、
あるいはR1およびR2は、それらが結合する炭素と一緒になって、ハロ、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、C1〜4ハロアルキル、C1〜4アルキルスルホニルおよびCOOHを含む群から独立して選択される1〜5つの基で場合により置換されていてもよいC3〜8炭素環を形成するか、
あるいはR1およびR2は、それらが結合する環に二重結合を介して結合され、かつハロ、ヒドロキシル、シアノ、C1〜4ハロアルキルおよびCOOHを含む群から独立して選択される1〜3つの基で場合により置換されたC2〜6アルケニルまたはC2〜6アルキニル基を表し、
R3およびR4は水素であり、かつ
R7、R8、R9およびR10は水素である。
別の好ましい群の化合物は、R1もR2も水素でない化合物である。これらのうち、R1およびR2がどちらも、シアノ、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル(ここでアルキル、アルケニル、アルキニル基が場合により置換されていてもよい)を含む群から独立して選択される場合、
あるいはR1およびR2が、それらが結合する炭素と一緒になって、場合により置換されたC3〜8炭素環を形成する場合、
あるいはR1およびR2が、場合により置換されたC2〜6アルケニルまたはC2〜6アルキニル基を表す場合が好ましい。
あるいはR1およびR2が、それらが結合する炭素と一緒になって、場合により置換されたC3〜8炭素環を形成する場合、
あるいはR1およびR2が、場合により置換されたC2〜6アルケニルまたはC2〜6アルキニル基を表す場合が好ましい。
一実施形態では、Raは1、2、3、4または5つのRbにより場合により置換されたC1〜6アルキルである。
一実施形態では、RaはC1、C2、C3またはC4アルキルであり、それらのいずれかは1、2または3つのRbで場合により置換されている。
一実施形態では、Rbは、ハロ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、−ORc、−C(O)Rc、−C(O)ORc、−OC(O)Rc、−S(O)lRc、−N(Rc)Rd、−C(O)N(Rc)Rd、−N(Rc)C(O)Rd、−S(O)lN(Rc)Rdおよび−N(Rc)S(O)lRdから選択され、ここで、RcおよびRdはそれぞれ独立して、水素または、ハロ、シアノ、アミノ、ヒドロキシ、ニトロおよびC1〜6アルコキシから独立して選択される1、2、3、4または5つの置換基で場合により置換されたC1〜6アルキルである。
一実施形態では、Rbは、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、−ORc、−C(O)Rc、−C(O)ORc、−OC(O)Rc、−S(O)lRcおよび−N(Rc)Rdから選択され、ここで、RcおよびRdはそれぞれ独立して、水素または、ハロ、シアノ、アミノ、ヒドロキシ、ニトロおよびC1〜4アルコキシから独立して選択される1、2または3つの置換基で場合により置換されたC1〜4アルキルである。
一実施形態では、R5、R6、R7およびR8はそれぞれ水素である。
一実施形態では、R5、R6、R7およびR8のうちの3つは水素であり、残りはRaおよびRbから選択される。R7およびR8がそれぞれ水素である化合物に言及する。
上記式の各々について、R5は例えば、RaおよびRbから選択されてもよく、ここで、Raは1、2または3つのRbで場合により置換されたC1〜4アルキルであり、Rbは、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、−ORc、−C(O)Rc、−C(O)ORc、−OC(O)Rc、−S(O)lRcおよび−N(Rc)Rdから選択され、ここで、RcおよびRdはそれぞれ独立して、水素または、ハロ、シアノ、アミノ、ヒドロキシ、ニトロおよびC1〜4アルコキシから独立して選択される1、2または3つの置換基で場合により置換されたC1〜4アルキルである。一実施形態では、R5はフルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、シアノ、ニトロ、メチル、メトキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、カルボン酸、アミノメチル、フルオロメチル、クロロメチル、ブロモメチル、ジハロメチルおよびメチルスルホニルから選択される。
上記式の各々について、R6は例えば、RaおよびRbから選択されてもよく、ここで、Raは1、2または3つのRbで場合により置換されたC1〜4アルキルであり、Rbは、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、−ORc、−C(O)Rc、−C(O)ORc、−OC(O)Rc、−S(O)lRcおよび−N(Rc)Rdから選択され、ここで、RcおよびRdはそれぞれ独立して、水素または、ハロ、シアノ、アミノ、ヒドロキシ、ニトロおよびC1〜4アルコキシから独立して選択される1、2または3つの置換基で場合により置換されたC1〜4アルキルである。一実施形態では、R6はフルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、シアノ、ニトロ、メチル、メトキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、カルボン酸、アミノメチル、フルオロメチル、クロロメチル、ブロモメチル、ジハロメチルおよびメチルスルホニルから選択される。
上記式の各々について、R7は例えば、RaおよびRbから選択されてもよく、ここで、Raは1、2または3つのRbで場合により置換されたC1〜4アルキルであり、Rbは、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、−ORc、−C(O)Rc、−C(O)ORc、−OC(O)Rc、−S(O)lRcおよび−N(Rc)Rdから選択され、ここで、RcおよびRdはそれぞれ独立して、水素または、ハロ、シアノ、アミノ、ヒドロキシ、ニトロおよびC1〜4アルコキシから独立して選択される1、2または3つの置換基で場合により置換されたC1〜4アルキルである。一実施形態では、R7はフルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、シアノ、ニトロ、メチル、メトキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、カルボン酸、アミノメチル、フルオロメチル、クロロメチル、ブロモメチル、ジハロメチルおよびメチルスルホニルから選択される。
上記式の各々について、R8は例えば、RaおよびRbから選択されてもよく、ここで、Raは1、2または3つのRbで場合により置換されたC1〜4アルキルであり、Rbは、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、−ORc、−C(O)Rc、−C(O)ORc、−OC(O)Rc、−S(O)lRcおよび−N(Rc)Rdから選択され、ここで、RcおよびRdはそれぞれ独立して、水素または、ハロ、シアノ、アミノ、ヒドロキシ、ニトロおよびC1〜4アルコキシから独立して選択される1、2または3つの置換基で場合により置換されたC1〜4アルキルである。一実施形態では、R8はフルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、シアノ、ニトロ、メチル、メトキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、カルボン酸、アミノメチル、フルオロメチル、クロロメチル、ブロモメチル、ジハロメチルおよびメチルスルホニルから選択される。
一実施形態では、R5、R6、R7およびR8のうちの2つは水素であり、残りの2つはRaおよびRbから独立して選択される。R7およびR8がそれぞれ水素である化合物に言及する。
一実施形態では、当該化合物は下記式のうちの1つ、または、それぞれの場合において、その薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物である:
(式中、R5およびR6はそれぞれRaおよびRbから独立して選択される)。
(式中、R5およびR6はそれぞれRaおよびRbから独立して選択される)。
上記式の各々について、R5およびR6はそれぞれ、例えば、RaおよびRbから独立して選択されてもよく、ここで、Raは1、2または3つのRbで場合により置換されたC1〜4アルキルであり、Rbは、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、−ORc、−C(O)Rc、−C(O)ORc、−OC(O)Rc、−S(O)lRcおよび−N(Rc)Rdから選択され、ここで、RcおよびRdはそれぞれ独立して、水素または、ハロ、シアノ、アミノ、ヒドロキシ、ニトロおよびC1〜4アルコキシから独立して選択される1、2または3つの置換基で場合により置換されたC1〜4アルキルである。一実施形態では、R5およびR6はそれぞれ、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、シアノ、ニトロ、メチル、メトキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、カルボン酸、アミノメチル、フルオロメチル、クロロメチル、ブロモメチル、ジハロメチルおよびメチルスルホニルから独立して選択される。
一実施形態では、当該化合物は下記式のうちの1つ、または、それぞれの場合において、その薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物である:
(式中、R5およびR7はそれぞれRaおよびRbから独立して選択される)。
(式中、R5およびR7はそれぞれRaおよびRbから独立して選択される)。
上記式の各々について、R5およびR7はそれぞれ、例えば、RaおよびRbから独立して選択されてもよく、ここで、Raは1、2または3つのRbで場合により置換されたC1〜4アルキルであり、Rbは、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、−ORc、−C(O)Rc、−C(O)ORc、−OC(O)Rc、−S(O)lRcおよび−N(Rc)Rdから選択され、ここで、RcおよびRdはそれぞれ独立して、水素または、ハロ、シアノ、アミノ、ヒドロキシ、ニトロおよびC1〜4アルコキシから独立して選択される1、2または3つの置換基で場合により置換されたC1〜4アルキルである。一実施形態では、R5およびR7はそれぞれ、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、シアノ、ニトロ、メチル、メトキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、カルボン酸、アミノメチル、フルオロメチル、クロロメチル、ブロモメチル、ジハロメチルおよびメチルスルホニルから独立して選択される。
一実施形態では、R5はRfであり、R7はRgであり、ここで、RfおよびRgは上記表に規定した通りであるか、またはそれぞれ、ハロである。
一実施形態では、当該化合物は下記式のうちの1つ、または、それぞれの場合において、その薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物である:
(式中、R5およびR8はそれぞれRaおよびRbから独立して選択される)。
(式中、R5およびR8はそれぞれRaおよびRbから独立して選択される)。
上記式の各々について、R5およびR8はそれぞれ、例えば、RaおよびRbから独立して選択されてもよく、ここで、Raは1、2または3つのRbで場合により置換されたC1〜4アルキルであり、Rbは、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、−ORc、−C(O)Rc、−C(O)ORc、−OC(O)Rc、−S(O)lRcおよび−N(Rc)Rdから選択され、ここで、RcおよびRdはそれぞれ独立して、水素または、ハロ、シアノ、アミノ、ヒドロキシ、ニトロおよびC1〜4アルコキシから独立して選択される1、2または3つの置換基で場合により置換されたC1〜4アルキルである。一実施形態では、R5およびR8はそれぞれ、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、シアノ、ニトロ、メチル、メトキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、カルボン酸、アミノメチル、フルオロメチル、クロロメチル、ブロモメチル、ジハロメチルおよびメチルスルホニルから独立して選択される。
一実施形態では、R5はRfであり、R8はRgであり、ここで、RfおよびRgは上記表に規定した通りでああるか、またはそれぞれ、ハロである。
一実施形態では、当該化合物は下記式のうちの1つ、または、それぞれの場合において、その薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物である:
(式中、R6およびR7はそれぞれRaおよびRbから独立して選択される)。
(式中、R6およびR7はそれぞれRaおよびRbから独立して選択される)。
上記式の各々について、R6およびR7はそれぞれ、例えば、RaおよびRbから独立して選択されてもよく、ここで、Raは1、2または3つのRbで場合により置換されたC1〜4アルキルであり、Rbは、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、−ORc、−C(O)Rc、−C(O)ORc、−OC(O)Rc、−S(O)lRcおよび−N(Rc)Rdから選択され、ここで、RcおよびRdはそれぞれ独立して、水素または、ハロ、シアノ、アミノ、ヒドロキシ、ニトロおよびC1〜4アルコキシから独立して選択される1、2または3つの置換基で場合により置換されたC1〜4アルキルである。一実施形態では、R6およびR7はそれぞれ、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、シアノ、ニトロ、メチル、メトキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、カルボン酸、アミノメチル、フルオロメチル、クロロメチル、ブロモメチル、ジハロメチルおよびメチルスルホニルから独立して選択される。
一実施形態では、R6はRfであり、R7はRgであり、ここで、RfおよびRgは上記表に規定した通りであるか、またはそれぞれ、ハロである。
一実施形態では、当該化合物は下記式のうちの1つ、または、それぞれの場合において、その薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物である:
(式中、R6およびR8はそれぞれRaおよびRbから独立して選択される)。
(式中、R6およびR8はそれぞれRaおよびRbから独立して選択される)。
上記式の各々について、R6およびR8はそれぞれ、例えば、RaおよびRbから独立して選択されてもよく、ここで、Raは1、2または3つのRbで場合により置換されたC1〜4アルキルであり、Rbは、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、−ORc、−C(O)Rc、−C(O)ORc、−OC(O)Rc、−S(O)lRcおよび−N(Rc)Rdから選択され、ここで、RcおよびRdはそれぞれ独立して、水素または、ハロ、シアノ、アミノ、ヒドロキシ、ニトロおよびC1〜4アルコキシから独立して選択される1、2または3つの置換基で場合により置換されたC1〜4アルキルである。一実施形態では、R6およびR8はそれぞれ、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、シアノ、ニトロ、メチル、メトキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、カルボン酸、アミノメチル、フルオロメチル、クロロメチル、ブロモメチル、ジハロメチルおよびメチルスルホニルから独立して選択される。
一実施形態では、R6はRfであり、R8はRgであり、ここで、RfおよびRgは上記表で規定した通りであるか、またはそれぞれ、ハロである。
一実施形態では、当該化合物は下記式のうちの1つ、または、それぞれの場合において、その薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物である:
(式中、R7およびR8はそれぞれRaおよびRbから独立して選択される)。
(式中、R7およびR8はそれぞれRaおよびRbから独立して選択される)。
上記式の各々について、R7およびR8はそれぞれ、例えば、RaおよびRbから独立して選択されてもよく、ここで、Raは1、2または3つのRbで場合により置換されたC1〜4アルキルであり、Rbは、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、−ORc、−C(O)Rc、−C(O)ORc、−OC(O)Rc、−S(O)lRcおよび−N(Rc)Rdから選択され、ここで、RcおよびRdはそれぞれ独立して、水素または、ハロ、シアノ、アミノ、ヒドロキシ、ニトロおよびC1〜4アルコキシから独立して選択される1、2または3つの置換基で場合により置換されたC1〜4アルキルである。一実施形態では、R7およびR8はそれぞれ、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、シアノ、ニトロ、メチル、メトキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、カルボン酸、アミノメチル、フルオロメチル、クロロメチル、ブロモメチル、ジハロメチルおよびメチルスルホニルから独立して選択される。
一実施形態では、R7はRfであり、R8はRgであり、ここで、RfおよびRgは上記表で規定した通りであるか、またはそれぞれ、ハロである。
一実施形態では、R5、R6、R7およびR8のうちの1つは水素であり、残りはRaおよびRbから独立して選択される。
一実施形態では、当該化合物は下記式のうちの1つ、または、それぞれの場合において、その薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物である:
(式中、R5、R6およびR7はそれぞれRaおよびRbから独立して選択される)。
(式中、R5、R6およびR7はそれぞれRaおよびRbから独立して選択される)。
上記式の各々について、R5、R6およびR7はそれぞれ、例えば、RaおよびRbから独立して選択されてもよく、ここで、Raは1、2または3つのRbで場合により置換されたC1〜4アルキルであり、Rbは、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、−ORc、−C(O)Rc、−C(O)ORc、−OC(O)Rc、−S(O)lRcおよび−N(Rc)Rdから選択され、ここで、RcおよびRdはそれぞれ独立して、水素または、ハロ、シアノ、アミノ、ヒドロキシ、ニトロおよびC1〜4アルコキシから独立して選択される1、2または3つの置換基で場合により置換されたC1〜4アルキルである。一実施形態では、R5、R6およびR7はそれぞれ、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、シアノ、ニトロ、メチル、メトキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、カルボン酸、アミノメチル、フルオロメチル、クロロメチル、ブロモメチル、ジハロメチルおよびメチルスルホニルから独立して選択される。
上記式の各々について、R5、R7およびR8はそれぞれ、例えば、RaおよびRbから独立して選択されてもよく、ここで、Raは1、2または3つのRbで場合により置換されたC1〜4アルキルであり、Rbは、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、−ORc、−C(O)Rc、−C(O)ORc、−OC(O)Rc、−S(O)lRcおよび−N(Rc)Rdから選択され、ここで、RcおよびRdはそれぞれ独立して、水素または、ハロ、シアノ、アミノ、ヒドロキシ、ニトロおよびC1〜4アルコキシから独立して選択される1、2または3つの置換基で場合により置換されたC1〜4アルキルである。一実施形態では、R5、R7およびR8はそれぞれ、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、シアノ、ニトロ、メチル、メトキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、カルボン酸、アミノメチル、フルオロメチル、クロロメチル、ブロモメチル、ジハロメチルおよびメチルスルホニルから独立して選択される。
上記式の各々について、R5、R6およびR8はそれぞれ、例えば、RaおよびRbから独立して選択されてもよく、ここで、Raは1、2または3つのRbで場合により置換されたC1〜4アルキルであり、Rbは、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、−ORc、−C(O)Rc、−C(O)ORc、−OC(O)Rc、−S(O)lRcおよび−N(Rc)Rdから選択され、ここで、RcおよびRdはそれぞれ独立して、水素または、ハロ、シアノ、アミノ、ヒドロキシ、ニトロおよびC1〜4アルコキシから独立して選択される1、2または3つの置換基で場合により置換されたC1〜4アルキルである。一実施形態では、R5、R6およびR8はそれぞれ、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、シアノ、ニトロ、メチル、メトキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、カルボン酸、アミノメチル、フルオロメチル、クロロメチル、ブロモメチル、ジハロメチルおよびメチルスルホニルから独立して選択される。
上記式の各々について、R6、R7およびR8はそれぞれ、例えば、RaおよびRbから独立して選択されてもよく、ここで、Raは1、2または3つのRbで場合により置換されたC1〜4アルキルであり、Rbは、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、−ORc、−C(O)Rc、−C(O)ORc、−OC(O)Rc、−S(O)lRcおよび−N(Rc)Rdから選択され、ここで、RcおよびRdはそれぞれ独立して、水素または、ハロ、シアノ、アミノ、ヒドロキシ、ニトロおよびC1〜4アルコキシから独立して選択される1、2または3つの置換基で場合により置換されたC1〜4アルキルである。一実施形態では、R6、R7およびR8はそれぞれ、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、シアノ、ニトロ、メチル、メトキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、カルボン酸、アミノメチル、フルオロメチル、クロロメチル、ブロモメチル、ジハロメチルおよびメチルスルホニルから独立して選択される。
一実施形態では、R5、R6、R7およびR8はそれぞれ、RaおよびRbから独立して選択される。
本化合物の個々の鏡像異性体が有効性を示すことも見出されている。そのため、本発明はまた、そのような化合物の分割された光学異性体の両方ならびに鏡像異性体混合物にも関する。本発明の化合物とアナグレリドとの比較において、アナグレリドの3−ヒドロキシ代謝産物がアナグレリド治療後の血漿中の主成分であるため、これのPDE III阻害活性を用いて正確な比較を実施する。
ヒトにおける本発明の化合物の使用に関しては、
式(I)の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を、薬学的に許容される希釈剤または担体と共に含み、経口、非経口、または局所投与のために適合され得る医薬組成物、
薬剤として使用するための、式(I)の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、あるいは上記のいずれかを含む医薬組成物、
骨髄増殖性疾患および全身性血栓症から選択される疾患の治療のための薬剤の製造における、式(I)の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の使用、および
ヒトを有効量の式(I)の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を用いて、あるいは上記のいずれかを含む医薬組成物を用いて治療することを含む、前記ヒトにおける骨髄増殖性疾患および全身性血栓症から選択される疾患を治療する方法が提供される。
式(I)の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を、薬学的に許容される希釈剤または担体と共に含み、経口、非経口、または局所投与のために適合され得る医薬組成物、
薬剤として使用するための、式(I)の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、あるいは上記のいずれかを含む医薬組成物、
骨髄増殖性疾患および全身性血栓症から選択される疾患の治療のための薬剤の製造における、式(I)の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の使用、および
ヒトを有効量の式(I)の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を用いて、あるいは上記のいずれかを含む医薬組成物を用いて治療することを含む、前記ヒトにおける骨髄増殖性疾患および全身性血栓症から選択される疾患を治療する方法が提供される。
本発明はまた、患者に治療的有効量の本発明の化合物を投与することを含む、本態性血小板症または他の骨髄増殖性疾患または血栓性心血管疾患または高血小板数を有する患者を治療する方法も含む。
本発明の別の実施形態は、患者に治療的有効量の本発明の化合物を投与することを含む、患者の血小板数を減少させる方法を含む。
本発明は、上記方法、特に、アナグレリドを使用するのに比べ、心毒性が減少する方法において、本発明の化合物を提供することを含む。
本発明はまた、本発明の化合物または本発明の化合物の薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物を含む。
式(I)の化合物の薬学的に許容される塩としては、酸付加塩が挙げられる。例としては塩酸塩および臭化水素酸塩が挙げられる。
式(I)の化合物の薬学的に許容される塩としては、酸付加塩が挙げられる。例としては塩酸塩および臭化水素酸塩が挙げられる。
本発明は、確立された血小板減少薬アナグレリドの置換類似体の新規プロドラッグに関する。これらの化合物は7以上のpHで自然に閉環し、アナグレリドの抗巨核球特性(よって、血小板低下活性)を保持するが、減少したPDE III阻害特性を有し、よって、望まれていない心血管および抗凝集性副作用の可能性を低下させる3−または5−置換アナグレリドを生じる。
アナグレリド分子の3位での適当な置換により、主代謝部位が効果的に保護され、このため、非常に強力なPDE III阻害剤3−OHアナグレリドの形成が妨げられる。5−置換類似体は、間接的に、立体的に、優先的な3位での代謝を妨害する可能性を有する。アナグレリドのこれらの3−または5−置換類似体はまた、アナグレリド分子中の3位が、薬物クリアランスの主な機序である主代謝部位であることが知られているので、薬物動態特性が改善される可能性がある。
これらの3−または5−置換類似体の対応する「開環」プロドラッグの使用は、改善された溶解速度および水溶解度のさらなる価値を提供することができ、製剤化がより容易になる。例えば、pH7でのアナグレリドの水溶解度は<10ug/mlである。エチル−5,6−ジクロロ−3,4−ジヒドロ−2−(1H)−イミノキナゾリン−3−アセテートHBr(これらの開環プロドラッグの非置換であるが代表的な例)では、蒸留水中での溶解度は〜5.5mg/mlである。
そのようなプロドラッグは、非常に急速に、かつ完全に血漿中で環化し、閉環3−アルキルアナグレリド類似体となる可能性がある。例えば、エチル−5,6−ジクロロ−3,4−ジヒドロ−2−(1H)−イミノキナゾリン−3−アセテートHBr−これらの開環プロドラッグの非置換であるが代表的な例−のアナグレリドへの急速かつ定量的な変換が、LC/MS−MS分析技術を用いてヒト血漿中で証明された。ヒト血漿にアナグレリドプロドラッグを添加した(最終濃度100ng/mL)。混合直後、ならびにその後15、30、45および60分に、試料をアナグレリドプロドラッグおよびアナグレリドに対し分析した。測定の最初の時点においてさえ、プロドラッグは見られず、急速で完全なアナグレリド自体への変換が証明された。図1は、室温で1時間にわたってインキュベートされたヒト血漿試料中で観察されたアナグレリドプロドラッグ、エチル−5,6−ジクロロ−3,4−ジヒドロ−2−(1H)−イミノキナゾリン−3アセテートおよびアナグレリドのレベルを示す。
これらの開環類似体の吸収に関する改善された水溶解度の潜在的な利点は、イヌにおける比較バイオアベイラビリティ研究において示した。モデル化合物として非置換エチル−5,6−ジクロロ−3,4−ジヒドロ−2−(1H)−イミノキナゾリン−3−アセテートHBrを使用して、アナグレリドをこの化合物として、またはアナグレリド自体として、等モル用量(それぞれ、7.7および6.1mg/kg)で与えた場合のアナグレリドの全身アベイラビリティを比較した。プロドラッグに対する薬物動態パラメータの検査では、アナグレリドに対し、薬物自体を投与した場合よりも、約17倍高いCmax、および平均16倍高いAUCが示された。
これらの結果から、代謝に著しい変化の証拠がほとんど見られなかったので、可能性のある他の説明として、この用量(6.1mg/kg、臨床用量よりも200倍高い)でのアナグレリドの本質的な吸収は比較的よくない(<6.25%)ことが示された。アナグレリド後の代謝産物対薬物曝露比は、プロドラッグ後0.9に対し1.5であった。
この研究(下記表を参照されたい)はまた、プロドラッグ後では、CmaxおよびAUCの変動がかなり小さくなったことを示した。例えば、プロドラッグ後のアナグレリドに対するCmaxは、アナグレリド自体後の9.5〜44.3ngmL−1(RSD 62.5%)に比べ、170〜418gmL−1(相対標準偏差、RSD、26%)の範囲であった。同様に、プロドラッグ後のアナグレリドに対するAUCは、アナグレリド自体後の21.6〜188ng.hmL−1(RSD 71%)に比べ、367〜1470ng.hmL−1(RSD 34%)の範囲であった。より小さな変動は、より効率的な吸収と一致した。この研究から、吸収を改善する開環プロドラッグの潜在的な利点が示された。
表1:等モル用量での雄イヌへのアナグレリドまたはアナグレリドのエステル開環プロドラッグの1回経口(カプセル)投与後のアナグレリドの薬物動態パラメータ
表2:等モル用量での雄イヌへのアナグレリドまたはアナグレリドのエステルプロドラッグの1回経口(カプセル)投与後の3−ヒドロキシアナグレリドの薬物動態パラメータ
表1:等モル用量での雄イヌへのアナグレリドまたはアナグレリドのエステル開環プロドラッグの1回経口(カプセル)投与後のアナグレリドの薬物動態パラメータ
表2:等モル用量での雄イヌへのアナグレリドまたはアナグレリドのエステルプロドラッグの1回経口(カプセル)投与後の3−ヒドロキシアナグレリドの薬物動態パラメータ
アナグレリド自体よりも低い治療効力を有する(固有活性ではない)それらの3−または5−置換アナグレリド類似体では、吸収に対し問題を提示し得る潜在的により高い絶対用量が必要とされ得る。例えば、3,3−ジメチルアナグレリド(抗巨核球IC50 約160nM、対、アナグレリドに対して27nM)は、アナグレリドの現在の臨床用量の6倍で与えられる必要がある可能性がある。この状況では、吸収が完全に至らない可能性があり、胃腸管からの効率的な吸収を確保するためにプロドラッグが必要とされ得る。
式(I)の化合物は、1つ以上の不斉炭素原子を含み得、そのため、本発明の化合物は2つ以上の立体異性体として存在することができる。
式(I)の化合物の、鏡像異性体およびジアステレオマーなどの全ての立体異性体、全ての幾何異性体および互変異性型、例えば、1つを超える型の異性を示す化合物、およびそれらの1つ以上の混合物は本発明の範囲に含まれる。
幾何異性体は、当業者によく知られている従来の技術、例えばクロマトグラフィーおよび分別結晶により分離し得る。
立体異性体は、当業者に知られている従来の技術(例えば、“Stereochemistry of Organic Compounds” by E L Eliel (Wiley, New York, 1994)を参照されたい)により分離し得る。
式Iの化合物は、米国特許第4256748号および米国特許第6388073号に記載されているものと類似の様式で、調製することができる。これらの文書の各々において使用される合成手順の開示は、具体的に本開示に組み入れられるように意図されており、本発明の開示の一部を形成する。その内容は簡略にするために本明細書では完全には示されないが、当業者はこれらの文書に具体的に向けられる。
当業者は、望ましい標的としてここで明らかにされている式(I)により規定される個々の化合物を得ることができる、米国特許第4256748号において言及されている方法の変更および代案を認識するであろう。このように、本発明はさらに、そのような方法が新規中間体を生成し、および/または新規の方法の特徴を使用する程度まで、本発明の化合物を製造する方法を含む。
当業者であれば、本発明の化合物は本明細書に記載した方法の適合および/または当技術分野、例えば本明細書に記載されている技術分野で知られている方法の適合により、あるいは、標準テキストブック、例えば、"Comprehensive Organic Transformations - A Guide to Functional Group Transformations", RC Larock, Wiley-VCH (1999年以降の版), "March's Advanced Organic Chemistry - Reactions, Mechanisms and Structure”, MB Smith, J. March, Wiley, (第5版以降の版) “Advanced Organic Chemistry, Part B, Reactions and Synthesis”, FA Carey, RJ Sundberg, Kluwer Academic/Plenum Publications, (2001年以降の版), "Organic Synthesis - The Disconnection Approach", S Warren (Wiley), (1982年以降の版), "Designing Organic Syntheses" S Warren (Wiley) (1983年以降の版), "Guidebook To Organic Synthesis" RK Mackie and DM Smith (Longman) (1982年以降の版)など、およびそれらの中のガイドとしての参考文献を用いて、製造することができることも認識されるであろう。
感応性官能基は本発明の化合物の合成中に保護および脱保護される必要があり得ることも、当業者には明らかであろう。これは、従来の方法により、例えば、“Protective Groups in Organic Synthesis” by TW Greene and PGM Wuts, John Wiley & Sons Inc (1999)およびその中の参考文献に記載されているように達成され得る。
定義
ハロは、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードから選択される基を意味する。
ハロは、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードから選択される基を意味する。
1つの基または1つの基の一部として本明細書で使用される「アルキル」という用語は、特定の数の炭素原子を含む直鎖または分枝炭化水素鎖を指す。例えば、C1〜10アルキルは、少なくとも1個、最大10個の炭素原子を含む直鎖または分枝アルキルを意味する。本明細書で使用される「アルキル」の例としては、メチル、エチル、n−プロピル、n−ブチル、n−ペンチル、イソブチル、イソプロピル、t−ブチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニルおよびデシルが挙げられるが、それらに限定されない。C1〜4アルキル基は1つの実施形態であり、例えば、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチルまたはt−ブチルである。
本明細書で使用される「シクロアルキル」という用語は、3〜8個の炭素原子の非芳香族単環炭化水素環を指し、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはシクロヘプチルであるが、それらに限定されない。
本明細書で使用される「スピロ環」という用語は、1個の炭素原子で第2の環系に連結されている環系を指す。
本明細書で使用される「アルコキシ」という用語は、酸素および特定の数の炭素原子を含む直鎖または分枝炭化水素鎖基を指す。例えば、C1〜6アルコキシは、少なくとも1個、最大6個の炭素原子を含む直鎖または分枝アルコキシを意味する。本明細書で使用される「アルコキシ」の例としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、プロパ−2−オキシ、ブトキシ、ブタ−2−オキシ、2−メチルプロパ−1−オキシ、2−メチルプロパ−2−オキシ、ペントキシおよびヘキシルオキシが挙げられるが、それらに限定されない。C1〜4アルコキシ基は1つの実施形態であり、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、プロパ−2−オキシ、ブトキシ、ブタ−2−オキシまたは2−メチルプロパ−1−オキシである。
1つの基として本明細書で使用される「ヒドロキシアルキル」という用語は、特定の数の炭素原子を含み、1〜3個のヒドロキシル基で置換された直鎖または分枝炭化水素鎖を指す。例えば、C1〜4ヒドロキシアルキルは、1〜4個の炭素原子および少なくとも1個のヒドロキシル基を含む直鎖または分枝アルキル鎖を意味し、そのような基の例としては、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピル、ヒドロキシイソプロピル、ヒドロキシブチルなどが挙げられる。
1つの基または1つの基の一部として本明細書で使用される「アルケニル」という用語は、特定の数の炭素原子を含み、少なくとも1つの二重結合を含む直鎖または分枝炭化水素鎖を指す。例えば、「C2〜6アルケニル」という用語は、少なくとも2個、最大6個の炭素原子を含み、少なくとも1つの二重結合を含む直鎖または分枝アルケニルを意味する。本明細書で使用される「アルケニル」の例としては、エテニル、2−プロペニル、3−ブテニル、2−ブテニル、2−ペンテニル、3−ペンテニル、3−メチル−2−ブテニル、3−メチルブタ−2−エニル、3−ヘキセニルおよび1,1−ジメチルブタ−2−エニルが挙げられるが、それらに限定されない。−O−C2〜6アルケニルの形態の基では、二重結合は好ましくは酸素に隣接しないことが認識されるであろう。
1つの基または1つの基の一部として本明細書で使用される「アルキニル」という用語は、特定の数の炭素原子を含み、少なくとも1つの三重結合を含む直鎖または分枝炭化水素鎖を指す。例えば、「C2〜6アルキニル」という用語は、少なくとも2個、最大6個の炭素原子を含み、少なくとも1つの三重結合を含む直鎖または分枝アルキニルを意味する。本明細書で使用される「アルキニル」の例としては、エチニル、2−プロピニル、3−ブチニル、2−ブチニル、2−ペンチニル、3−ペンチニル、3−メチル−2−ブチニル、3−メチルブタ−2−イニル、3−ヘキシニルおよび1,1−ジメチルブタ−2−イニルが挙げられるが、それらに限定されない。−O−C2〜6アルキニルの形態の基では、三重結合は好ましくは酸素に隣接しないことが認識されるであろう。「ハロ」という用語は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素原子などのハロゲンを指す。
「硫化物」という用語は、Ra−S−Rbのラジカルを指し、式中、硫黄原子は2つの炭化水素鎖、RaおよびRbに共有結合により結合されており、ここで、2つの炭化水素鎖は、例えば、上記のいずれかであってもよいが、それらに限定されない。
本発明の化合物、すなわち、式(I)の化合物は、環化されると、ヒトにおいて抗巨核球活性を有し得る。そのような活性は、よく確立されたモデルを用いて評価し得る。アナグレリドプロドラッグのインビトロ抗巨核球活性(よって、潜在的には血小板低下能力)の評価は巨核球形成のモデルを使用して決定することができる(Cohen-Solal et al., Thromb. Haemost. 1997, 78:37-41 and Cramer et al., Blood, 1997, 89:2336-46)。これは、ヒトCD34+幹細胞の、最終的には血小板を生じさせる巨核球への分化を調べることを含む。
本発明の化合物は、骨髄増殖性疾患の治療において特に有用であり得る。当該化合物はまた、全身性血栓症の治療においても有用であり得る。
治療への言及は、予防ならびに状態の確立された症状の軽減および/または治癒を含むことを認識すべきである。状況、障害または状態の「治療」または「処置」としては、(1)状況、障害または状態に苦しむ、またはその可能性があるが、まだ、状況、障害または状態の臨床または無症候性症状を経験または発症していないヒトにおいて、発症する状況、障害または状態の臨床症状の出現を予防または遅延させること、(2)状況、障害または状態を阻害する、すなわち、疾患の発症またはその再発(維持治療の場合)またはその少なく1つの臨床または無症候性症状を抑止、減少または遅延させること、または(3)疾患を緩和し、または和らげる、すなわち、状況、障害または状態またはその臨床もしくは無症候性症状の少なくとも1つの退行を引き起こすことが挙げられる。
本発明の化合物により治療可能であり得る骨髄増殖性疾患としては、本態性血小板症、真性多血症、慢性特発性骨髄線維症、残存血小板増加を伴う慢性骨髄性白血病、手術中または手術後の血栓形成の危険性を最小に抑えるための即時または術後予防的手段としての外科的処置直前の反応性血小板増加が挙げられる。
本発明の化合物により治療可能であり得る血栓性心血管疾患(TCVD)(すなわち、全身性血栓症の危険性が増加している患者)としては、心筋梗塞(心臓発作)、脳血栓、冠動脈ステント留置を受けた患者が挙げられる。
本発明の化合物はまた、最近のMI、最近の脳卒中、または確立された末梢動脈疾患、急性冠不全症候群(不安定なアンギナ/非Q波MI)、心血管死、MI、脳卒中、および難治性虚血のようなアテローム血栓性事象の減少において、有用であり、使用され得る。
医薬用途に向けた本発明の化合物は、結晶またはアモルファス生成物として投与し得る。それらは、例えば、沈殿、結晶化、凍結乾燥、または噴霧乾燥、または蒸発乾燥などの方法により、固体プラグ、粉末またはフィルムとして得ることができる。この目的のためにマイクロ波または高周波乾燥を使用し得る。
それらは、単独で、または本発明の1つ以上の他の化合物もしくは1つ以上の他の薬物との併用で投与することができる。一般に、それらは、1つ以上の薬学的に許容される賦形剤と共に一つの製剤として投与されるであろう。薬学的に許容される賦形剤としては、酸化防止剤、着色剤、香味剤、保存剤、および矯味剤のうちの1つ以上が挙げられる。
本発明の化合物の送達に適した医薬組成物およびそれらの調製方法は、当業者に容易に明らかになるであろう。そのような組成物およびそれらの調製方法は、例えば、‘Remington’s Pharmaceutical Sciences’, 19th Edition (Mack Publishing Company, 1995)において見出し得る。錠剤の製剤化は、“Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets, Vol. 1”, by H. Lieberman and L. Lachman, Marcel Dekker, N.Y., N.Y., 1980 (ISBN 0-8247-6918-X)に記載されている。
当該化合物が投与され得る方法としては、カプセル、巨丸剤、錠剤、粉末、トローチ剤、チュアブル剤、マルチおよびナノ粒子剤、ゲル、固容体、フィルム、噴霧、または液体製剤による経口投与が挙げられる。液体形態としては、懸濁液、溶液、およびシロップが挙げられる。そのような製剤はソフトまたはハードカプセル中でフィラーとして使用することができ、典型的には、担体、例えば、水、エタノール、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、メチルセルロース、または好適な油、および1つ以上の乳化剤および/または懸濁化剤を含む。液体製剤はまた、固体調製物の再構成により、例えばサシェから調製し得る。
当該化合物は局所的に皮膚または粘膜に、すなわち、皮膚または経皮的に投与し得る。この目的のための典型的な製剤としては、注ぎ溶液、噴霧、粉末製剤、ゲル、ヒドロゲル、ローション、クリーム、軟膏、フィルムおよびパッチ、ならびに植込錠が挙げられる。
当該化合物はまた非経口、すなわち、血流、筋肉または内部器官への直接注入により、投与することができる。非経口投与に適した手段としては、静脈内、動脈内、腹腔内、くも膜下腔内、脳室内、尿道内、胸骨内、頭蓋内、筋肉内および皮下投与が挙げられる。非経口投与に適した装置としては、針(マイクロニードル)注射器、無針注射器および注入技術が挙げられる。
製剤は即時型および/または調節制御放出とすることができる。制御放出製剤としては、調節放出製剤が挙げられ、遅延、徐放、およびパルス放出が挙げられる。
用量
典型的には、医師が、個々の対象に最も適している実際の用量を決定する。任意の特定の個体への特定の投与レベルおよび投与頻度は異なり得、使用される特定の化合物の活性、その化合物の代謝安定性および作用長さ、年齢、体重、全体的な健康、性別、食事、投与方法および時間、排出速度、薬剤の組み合わせ、特定の状態の重篤度、ならびに個体が受けている療法を含む様々な因子に依存する。
典型的には、医師が、個々の対象に最も適している実際の用量を決定する。任意の特定の個体への特定の投与レベルおよび投与頻度は異なり得、使用される特定の化合物の活性、その化合物の代謝安定性および作用長さ、年齢、体重、全体的な健康、性別、食事、投与方法および時間、排出速度、薬剤の組み合わせ、特定の状態の重篤度、ならびに個体が受けている療法を含む様々な因子に依存する。
しかしながら、一般に、好適な用量は、1日体重あたり約0.001〜約50mg/kg、さらなる実施形態では、1日体重あたり約0.001〜約5mg/kg、さらなる実施形態では、1日体重あたり約0.001〜約0.5mg/kg、別のさらなる実施形態では、1日体重あたり約0.001〜約0.1mg/kgの範囲である。さらなる実施形態では、この範囲は、1日体重あたり約0.1〜約750mg/kg、約0.5〜約60mg/kg、および約1〜約20mg/kgとすることができる。
所望の用量は、好都合に、単回用量または、例えば、1日あたり1、2、3、4回またはそれ以上の投与として適当な間隔で投与される分割用量で提供し得る。化合物が経皮で、または持続放出形態で投与される場合、化合物は1日1回またはそれ以下で投与することができる。
化合物は、例えば、単位剤形あたり0.1〜50mg、好都合には0.1〜5mg、最も好都合には0.1〜5mgの活性成分を含む単位剤形で、好都合に投与される。別のさらなる実施形態では、当該化合物は、例えば、単位剤形あたり、10〜1500mg、20〜1000mg、または50〜700mgの活性成分を含む単位剤形で好都合に投与することができる。
Claims (23)
- 式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物:
(式中、
R1、R2、R3およびR4は独立して、R1およびR2が結合する炭素原子で直接的または間接的に代謝反応を防止するように機能する水素または保護基を表すか、
あるいは、R1、R2、R3および/またはR4はそれらが結合する炭素と一緒になって、R1およびR2が結合する炭素原子での代謝反応を防止するように機能する保護基を形成し、R1〜R4基の残りは水素であり、
R5、R6、R7およびR8はそれぞれ、水素、RaおよびRbから独立して選択され、
R9はHまたはC1〜6アルキルであり、
R10は、水素、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、およびC3〜8シクロアルキルを含む群から選択され、ここで、前記基はそれぞれ、ハロ、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、C1〜4アルキルスルホニルおよびCOOHを含む群から独立して選択される1〜5つの基で場合により置換されていてもよく、またはR10は薬学的に許容されるカチオンであり、
XはOまたはSであり、
Raは、C1〜6アルキルおよびC2〜6アルケニルから選択され、それらのうちの一方は1、2、3、4または5つのRbで場合により置換されており、
Rbは、ハロ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、−ORc、−C(O)Rc、−C(O)ORc、−OC(O)Rc、−S(O)lRc、−N(Rc)Rd、−C(O)N(Rc)Rd、−N(Rc)C(O)Rd、−S(O)lN(Rc)Rdおよび−N(Rc)S(O)lRdから選択され、
RcおよびRdはそれぞれ独立して、水素またはReであり、
Reは、C1〜6アルキルおよびC2〜6アルケニルから選択され、それらのうちの一方は、ハロ、シアノ、アミノ、ヒドロキシ、ニトロおよびC1〜6アルコキシから独立して選択される1、2、3、4または5つの置換基で場合により置換されており、かつ
lは0、1または2であり、
ここで、下記条件の各々が適用される:
(i)R1、R2、R3およびR4が全て水素であることはなく、かつ
(ii)R5およびR6がそれぞれハロである場合、R7およびR8がどちらも、H、ハロ、シアノ、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、C1〜6アルコキシおよびC1〜6ハロアルコキシから選択されることはない)。 - R1およびR2が、H、ハロ、シアノ、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C3〜8シクロアルキル(ここで、前記アルキル、アルケニル、アルキニルまたはシクロアルキル基は、ハロ、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、C1〜4アルキルスルホニルおよびCOOHを含む群から独立して選択される1〜5つの基で場合により置換されていてもよい)、C1〜6ヒドロキシアルキル、C1〜6カルボキシアルキル、および硫化物を含む群から独立して選択されるか、
あるいはR1およびR2が、それらが結合する炭素と一緒になって、ハロ、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、C1〜4ハロアルキル、C1〜4アルキルスルホニルおよびCOOHを含む群から独立して選択される1〜5つの基で場合により置換されていてもよいC3〜8炭素環を形成するか、
あるいはR1およびR2が、それらが結合する炭素と一緒になって、それらが結合する環に二重結合を介して結合され、かつ、ハロ、ヒドロキシル、シアノ、C1〜4ハロアルキルおよびCOOHを含む群から独立して選択される1〜3つの基で場合により置換されたC2〜6アルケニルまたはC2〜6アルキニル基を表し、ここで、R1およびR2の1つは、もう1つがメチルである場合、ヒドロキシルであることはない、請求項1記載の化合物。 - R3およびR4が、H、ハロ、シアノ、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C3〜8シクロアルキル(ここで、前記アルキル、アルケニル、アルキニルまたはシクロアルキル基は、ハロ、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、C1〜4アルキルスルホニルおよびCOOHを含む群から独立して選択される1〜5つの基で場合により置換されていてもよい)、C1〜6ヒドロキシアルキル、C1〜6カルボキシアルキル、および硫化物を含む群から独立して選択されるか、
あるいはR3およびR4が、それらが結合する炭素と一緒になって、ハロ、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、C1〜4ハロアルキル、C1〜4アルキルスルホニルおよびCOOHを含む群から独立して選択される1〜5つの基で場合により置換されていてもよいC3〜8炭素環を形成するか、
あるいはR3およびR4が一緒になって、それらが結合する環に二重結合を介して結合され、かつ、ハロ、ヒドロキシル、シアノ、C1〜4ハロアルキルおよびCOOHを含む群から独立して選択される1〜3つの基で場合により置換されたC2〜6アルケニルまたはC2〜6アルキニル基を表す、請求項1または2に記載の化合物。 - R1が場合により置換されたC1〜4アルキル基またはC3〜8シクロアルキル基である、前記請求項のいずれかに記載の化合物。
- R2が場合により置換されたC1〜4アルキル基またはC3〜8シクロアルキル基である、前記請求項のいずれかに記載の化合物。
- R1が、メチル、シクロプロピル、CF3またはCHF2である、前記請求項のいずれかに記載の化合物。
- R2が、メチル、シクロプロピル、CF3またはCHF2である、前記請求項のいずれかに記載の化合物。
- R1およびR2が一緒になって、場合により置換されたC3〜8シクロアルキル基を形成する、請求項1〜5のいずれかに記載の化合物。
- R3がHまたはC1〜6アルキルである、前記請求項のいずれかに記載の化合物。
- R4がHまたはC1〜6アルキルである、前記請求項のいずれかに記載の化合物。
- R5、R6、R7およびR8のうちの2つが水素であり、残りの2つがRaおよびRbから独立して選択される、前記請求項のいずれかに記載の化合物。
- R7およびR8がそれぞれ水素である、請求項11に記載の化合物。
- R5、R6、R7およびR8のうちの3つが水素であり、残りがRaおよびRbから選択される、請求項1〜10のいずれかに記載の化合物。
- R7およびR8がそれぞれ水素である、請求項13に記載の化合物。
- R9がHである、前記請求項のいずれかに記載の化合物。
- R9がメチルである、請求項1〜14のいずれかに記載の化合物。
- R10がC1〜6アルキルである、前記請求項のいずれかに記載の化合物。
- Raが1、2、3、4または5つのRbで場合により置換されたC1〜6アルキルであり、Rbが、ハロ、シアノ、ニトロ、−OH、C1〜6アルコキシ、−C(O)OHおよび−S(O)2−C1〜6アルキルから選択される、前記請求項のいずれかに記載の化合物。
- 請求項1〜18のいずれかに記載の式(I)の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を、薬学的に許容される希釈剤または担体と共に含み、経口、非経口、または局所投与のために適合され得る医薬組成物。
- 薬剤として使用するための、請求項1〜18のいずれかに記載の式(I)の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、あるいは上記のいずれかを含む医薬組成物。
- 骨髄増殖性疾患および全身性血栓症から選択される疾患の治療のための薬剤の製造における、請求項1〜18のいずれかに記載の式(I)の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の使用。
- ヒトを有効量の請求項1〜18のいずれかに記載の式(I)の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を用いて、あるいは上記のいずれかを含む医薬組成物を用いて治療することを含む、ヒトにおける骨髄増殖性疾患および全身性血栓症から選択される疾患を治療する方法。
- 血小板数の減少のための、請求項1〜18のいずれかに記載の式(I)の化合物の使用。
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