MX2010011292A - Derivados de benzofurano, benzotiofeno, benzotiazol como moduladores de fxr. - Google Patents

Derivados de benzofurano, benzotiofeno, benzotiazol como moduladores de fxr.

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Abstract

La presente invención se relaciona con compuestos de fórmula (I) en donde los sustituyentes son como se definen en las reivindicaciones, que incluyen composiciones farmacéuticas de estas y para su uso en el tratamiento y/o prevención y/o disminución de uno o más síntomas de la enfermedad o padecimientos relacionados con la actividad del FXR. La invención también se dirige a compuestos intermediarios y con un método para la preparación de compuestos de fórmula (I). (ver fórmula (I)).

Description

DERIVADOS DE BENZOFURA O, BENZOTIOFENO , BENZO IAZOL COMO MODULADORES DE FXR CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a composiciones químicas, procesos para su preparación y usos de la composición. En particular, la presente invención se refiere a composiciones de los compuestos de la fórmula (I) : y su uso para modular la actividad de los receptores de FXR y para el tratamiento, prevención o mejora de uno o más síntomas de enfermedad o trastorno relacionado con la actividad de los receptores, que incluyen pero sin limitación hiperco-lesterolemia, hiperlipoproteinemia, hipertrigliceridemia, dislipidemia, lipodistrofia, colestasis/fibrosis , enfermedad de cálculos biliares de colesterol, enfermedad o patología gastrointestinal, diabetes mellitus, diabetes de tipo 2, resistencia a la insulina, inflexibilidad metabólica, neuropatía, enfermedades hepáticas, aterosclerosis , cáncer, trastornos inflamatorios, obesidad, osteoporosis , envejecimiento cutáneo, REF: 213885 trastornos de la regulación del crecimiento del pelo y pigmentación, enfermedad de Parkinson y/o enfermedad de Alzheimer .
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN El receptor farnesoide X (FXRa, NR1H4) es un miembro de la superfamilia de receptores hormonales nucleares de factores de transcripción activados por ligando y se clonó en 1995 (Forman B. M. et al., Cell, 1995, 81, 687-693; Seol W. et al., Mol. Endocrinol., 1995, 9, 72-85).
FXR está altamente expresado en hígado, intestino, riñón, glándulas adrenales, tejido adiposos blanco y es inducido durante la diferenciación de adipocitos in vitro (Cariou B. et al . , J. Biol. Chem., 2006, 16, 11039-11049).
FXR contiene un dominio de unión al ADN conservado (DBD) y un dominio de unión al ligando C-terminal (LBD) . El heterodímero del receptor X farnesoide-RXR se une con mayor afinidad a un elemento de repuesta de la repetición 1 invertida (IR-1) , en el que los hexámeros de unión al receptor de consenso están separados por un nucleótido. El receptor farnesoide X es parte de un proceso interrelacionado, en el que el receptor es activado por los ácidos biliares (el producto final del metabolismo del colesterol) (ver, por ejemplo, Makishima M. et al. , Science, 1999, 284, 1362-1365; Parks D. J. et al. , Science, 1999, 284, 1365-1368; ang H . et al . , Mol. Cell., 1999, 3, 543-553), que -sirven para inhibir el catabolismo del colesterol. Ver también, Urizar N. L. et al., J.
Biol. Chem., 2000, 275, 39313-39317. El gen FXRa único en seres humanos y ratones codifica 4 isoformas de FXR (FXR l, FXR 2, FXRa3 y FXRa4). Estas difieren en sus extremos N terminales y en la inserción/supresión de cuatro aminoácidos en la región bisagra. Muchos genes blanco están regulados de una manera independiente de una isoforma.
El segundo gen de FXR FXR (NR1H5) ha sido identificado en roedores, perros y pollo pero es un pseudogén en primates y en humanos (Otte K. et al., Mol. Cell. Biol., 2003, 23, 864-872). FXR es un sensor de lanosterol y su función fisiológica aún es desconocida.
FXR regula procesos fisiológicos diversos. Este receptor nuclear es el "sensor" de ácido biliar intracelular y su principal papel fisiológico es proteger las células hepáticas del efecto perjudicial de la sobrecarga de ácidos biliares (BA) . El intestino es el tejido que expresa el primer gen blanco FXR identificado. En efecto IBAB-P se expresa en entericitos y se un a los ácidos biliares, en consecuencia limita la concentración libre de BA intracelular y, por ende, su toxicidad (Makishima M et al., Science, 1999, 284, 1362-1365). FXR está altamente expresado en el hígado y regula los genes clave involucrados en la síntesis, metabolismo y transporte de BA que incluye CYP7A1, UGT2B4, BSEP, MDR3, MRP2 , ASBT, NTCP, OSTa y ?ß?ß en los seres humanos. Un efecto de la activación de FXR es la regulación por disminución de CYP7A1 y de este modo la síntesis de ácidos biliares; esto se logra mediante la inducción de SHP (compañero heterodímero corto) que luego reprime la transcripción de (Claudel T. et al . , Arterioscler . Thromb. Vasc . Biol., 2005, 25, 2020-2031) .
Se ha descrito la expresión alterada o malfuncionamiento de estos genes en pacientes con enfermedades hepáticas coles-táticas. Se ha postulado un papel protector de los moduladores de FXR durante la colestasis en varios estudios de diversos modelos animales colestáticos (Liu Y. et al . , J. Clin. Invest., 2003, 112, 1678-1687). Se halló que 6-ECDCA revierte completamente el deterioro del flujo biliar y protege a los hepatocitos frente a la lesión de las células hepáticas causado por el ácido litocólico citotóxico (Pelliciari R. et al. , J. Med. Chem., 2003, 45, 3569-3572) .
El proceso de la circulación enterohepática de los ácidos biliares es también un importante regulador de la homeostasis del colesterol sérico. Después de la biosíntesis del colesterol en el hígado, los BA se secretan con bilis en el lumen del intestino delgado para ayudar en la digestión y absorción de grasas y vitaminas liposolubles . La relación de los diferentes BA determina la hidrofilicidad del total de ácidos biliares y su capacidad de solubilizar colesterol. La activación de FXR aumenta la hidrofilicidad de la mezcla, reduce la solubilización intestinal de colesterol, y bloquea eficazmente su absorción. Es de esperar que la disminución de la absorción produzca reducción de los niveles de colesterol plasmático. En efecto, los inhibidores directos de la absorción de colesterol tales como ezetimibe reducen el colesterol plasmático, lo que proporciona alguna evidencia para avalar esta hipótesis. Sin embargo ezetimibe tiene eficacia limitada que parece deberse a la regulación por aumento del control de la síntesis de colesterol que intenta compensar la reducción de colesterol. Datos recientes han demostrado que FXR opine este efecto en parte por reprimir directamente la expresión de HMGCoA reductasa por una vía que involucra SHP y LRH1 (Datta S et al., J. Biol . Chem, 2006, 281, 807-812). Además, Hubbert ML et al. (Hubbert M et al., Mol Endocrinol, 2007, 21, 1359-1369) informaron que FXR induce la expresión de Insig-2 hepáticas, que reprime la lanosterol 14alfa-desmetilasa y reduce los niveles de proteína de HMG-CoA reductasa.
La mayoría de los pacientes con enfermedad arterial coronaria tienen altos niveles plasmáticos de LDL aterogénico. Los inhibidores de HMGCoA reductasa (estatinas) son efectivos para normalizar los niveles de LDL-C pero reducen el riesgo para los eventos cardiovasculares tales como un infarto de miocardio en solo aproximadamente 30%. También se necesitan terapias adicionales dirigidas también a reducir el LDL aterogénico así como otros factores de riesgo lipídico tales como altos niveles plasmáticos de triglicéridos y bajos niveles de HDL-C.
En consecuencia FXR constituye un potencial objetivo terapéutico que se puede modular para aumentar la eliminación del colesterol del cuerpo.
Estudios posteriores demostraron que FXR también regula un conjunto de genes que controlan aspectos específicos del metabolismo de lipoproteínas . Sinal et al. originalmente propusieron que FXR controla los niveles de lípidos plasmáticos (Sinal CJ et al., Cell, 2000, 102, 731-44). Más recientemente, el agonista de FXR GW4064, cuando se usa para tratar ratones diabéticos db/db, redujo significativamente los TG plasmáticos (Zhang Y. et al., Proc. Nati. Acad. Sci., 2006, 103, 1006-1011). La activación de FXR afecta el metabolismo de los TG por medio de varias vías. Algunos mecanismos involucrados en la proteína le de unión al elemento regulador de esterol del factor de transcripción le o¡ (Pineda-Torra I. et al . , Mol. .Endocrinol., 2005, 17, 259-272), regulación por disminución de apoC-III (Claudel T. et al., Gastroenterology, 2003, 125, 544-555), regulación por aumento de apoC-II (Kast H. R. et al., Mol. Endocrinol., 2001, 15, 1720-1728) y regulación por aumento de syndecan-1 y el receptor de VLDL. El aumento de oxidación de ácidos grasos representa otro medio para la resolución mediada por FXR de los niveles de triglicéridos plasmáticos por la regulación por aumento de pi^vato deshidrogenada cinasa (PDK4) (Savkur R. S. et al., Biochem Biophys . Res. Commun. , 2005, 329, 391-6) .
Además, los estudios de Edwards P. A. et al. (J. LipidRes, 2002, 1, 2-12) mostraron que FXR altera la transcripción de varios genes que participan en la síntesis de ácidos grasos y triglicéridos , así como el metabolismo de lipoproteínas . Estos genes incluyen la proteína de transferencia de fosfolípidos (PLTP) , el sindecano-1 (SDC-1) y un receptor de la lipoproteína de muy baja densidad (VLDLR) (Urizar N. L. et al . , J. Biol . Chem. , 2000, 275, 39313-39317; Anisfeld A. M. et al., J. Biol. Chem., 2003, 278, 20420-20428; Sirvent A. et al., FEBS Lett . , 2004, 566, 173-177) . Recientemente nuevos moduladores de FXR muestran que la capacidad para reducir los niveles plasmáticos de triglicéridos y colesterol en modelos animales normales e hiperlipidémicos (ver, por ejemplo, publicación de la solicitud de patente internacional N.° WO 2007/070796).
De este modo, los compuestos que modulan la actividad de FXR pueden mostrar superior eficacia terapéutica sobre la reducción de colesterol y triglicéridos plasmáticos que las terapias actuales.
La activación de FXR también se ha descrito para regular por disminución las enzimas proinflamatorias iNOS y COX-2, así como la migración de células del músculo liso vascular (Li YTY et al., Arterioscler Thromb Vasc Biol., 2007, 27, 2606-2611). Este efecto protector de los agonistas de FXR sobre la estabilidad de la placa de arteroesclerosis puede ser también de gran interés para el tratamiento de la inflamación en nefropatía diabética.
Se han obtenido interesantes resultados con los secuestrantes de BA en un ensayo cruzado doble ciego, aleatorizado . La administración de colestiramina mejoró el control glucémico en pacientes con diabetes de tipo 2 y dislipidemia (GargAet al., Ann Intern Med, 1994, 121, 416-22). Varios estudios recientes han demostrado que FXR cumple un papel en el metabolismo de glucosa. Los ratones tratados con GW4064 o ácido cólico o después de la infección con una proteína de fusión FXR-VP16 del adenovirus produjeron una reducción significativa de los niveles de glucosa plasmática y mejoraron la sensibilidad a insulina en tres modelos diabéticos (ratones db/db, ob/ob y KK-A(y) ) (Cariou B. et al., J. Biol. Chem. , 2006, 281, 11039-11049; ZhangY. et al., Proc . Nati. Acad. Sci., 2006, 103, 1006-1011; Ma K. et al . , J. Clin. Invest . , 2006, 116, 1102-1109). Compatibles con estos datos, los ratones Fxr mostraron tolerancia a glucosa alterada y resistencia a la insulina (Cariou B. et al . , J. Biol. Chem., 2006, 16, 11039-11049) . La expresión de FXR también está estimulada por la glucosa y reprimida por insulina en hepatocitos primarios de rata (Duran-Sandoval D. et al., Diabetes, 2004, 53, 890-898). El tratamiento con GW4064 reduce la expresión de fosfoenol piruvato carboxicinasa (PEPCK) y glucosa-6-fosfatasa (G6Pasa) en ratones diabéticos db/db pero GW4064 induce la expresión de PEPCK y aumenta la salida de glucosa de los hepatocitos primarios in vitro (Stayrook K. R. et al., Endocrinology, 2005, 146, 984-991) .
En el caso de diabetes del tipo 2, la glucemia elevada per se se asocia con mortalidad aumentada y prematura debido a un aumento de riesgo para enfermedades microvasculares y macrovasculares , que incluyen retinopatía (de deterioro o pérdida de visión debida al daño de vasos sanguíneos oculares) ; neuropatía (lesión nerviosa y problemas de pie debido al daño de vasos sanguíneos en el sistema nervioso) ; y nefropatía (enfermedad renal debida al daño de vasos sanguíneos en los ríñones) , hipertensión, enfermedad cerebrovascular y enfermedad cardíaca coronaria. En consecuencia, el control de la homeostasis de glucosa es un método importante para el tratamiento de diabetes. En consecuencia, se han descrito moduladores de FXR que son útiles para el tratamiento, prevención o mejora de uno o más de los síntomas de sensibilidad o resistencia a insulina o para el tratamiento de las complicaciones de la hiperglucemia (ver, por ejemplo, publicación de solicitud de patente internacional N. ° WO 01/82917) . Sobre la base de estos hallazgos, los moduladores selectivos de FXR son potenciales candidatos farmacéuticos para el tratamiento de la diabetes de tipo 2 e hipertrigliceridemia, que son los dos principales síntomas del síndrome metabólico.
Los moduladores de FXR también son adecuados para tratar la obesidad, así como para tratar las complicaciones de la obesidad. Los términos "obeso" y "obesidad" se refieren, de acuerdo con la Organización Mundial de la Salud, a un índice de masa corporal (BMI) mayor de 27,8 kg/m2 para hombres y 27,3 kg/m2 para mujeres (BMI equivale a peso (kg) /altura (metros cuadrados) .
La obesidad se vincula con una variedad de patologías médicas que incluyen diabetes y un evento de enfermedad arterioesclerótica. (Ver, por ejemplo, Barrett-Conner E . , Epidemiol. Rev. , 1989, 11, 172-181; Tulloch-Reid M. K. et al., Diabetes Care, 2003, 26, 2556-2561) .
Estudios recientes han demostrado la participación del FXR en la patología cáncer tal como cáncer hepático (Yang F. et al . , Cáncer Res., 2007, 67, 863-867); cáncer de mama (Swales K. E. et al., Cáncer Res ., 2006 , 66, 10120-10126) ; cáncer colorrectal (De Gottardi A. et al., Dig Dis Sci 2004, 49, 982-989; Debruyne P. R. et al., Oncogene 2002, 21, 6740-6750); cáncer de esófago (De Gottardi A. et al., Mol Cáncer, 2006, 5, 48-57).
La actividad del receptor nuclear, que incluye la actividad del receptor farnesoide X y/o receptor nuclear huérfano, ha sido implicada en una variedad de enfermedades y trastornos, que incluyen, pero sin limitación, trastornos de la piel y las membranas mucosas y acné (ver, por ejemplo, patentes U. S. Nros . 6071955 y 6187814), enfermedad de Parkinson (Sacchetti P. et al., Nucleic Acids Res., 2006, 34, 5515-5527) y enfermedad de Alzheimer ( olozin B., Neuron, 2004, 41, 7-10) .
En consecuencia, se necesitan nuevas clases de compuestos que poseen propiedades beneficiosas. Se ha descubierto que una clase de compuestos, mencionados en la presente como compuestos de la fórmula (I) , son útiles como agentes para tratar o prevenir varias enfermedades o trastornos descritos en la presente.
BREVE DESCRIPCION DE LA INVENCION La presente invención en un aspecto se refiere a diversos nuevos compuestos de la estructura: (l) y sus formas estereoisoméricas , mezclas de formas estereoisoméricas o sus formas de sales farmacéuticamente aceptables, en donde , los miembros constituyentes se definen infra .
Otro objeto de la presente invención es proporcionar composiciones farmacéuticas que comprenden los compuestos de la presente invención, en donde las composiciones comprenden uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables y una cantidad efectiva de al menos uno de los compuestos de la presente invención, o una de sus formas de sal o éster farmacéuticamente aceptables .
Otro objeto de la presente invención es proporcionar métodos para el tratamiento, prevención o mejora de uno o más síntomas de enfermedades o trastornos relacionados . con la actividad de los receptores que incluyen, pero sin limitación, hipercolesterolemia, hiperlipoproteinemia, hipertriglicerideraia, dislipidemia, lipodistrófia, colestasis/fibrosis , enfermedad de cálculos biliares de colesterol, enfermedad o patología gastrointestinal, hiperglucemia, diabetes mellitus, diabetes de tipo 2, resistencia a la insulina, inflexibilidad metabólica, nefropatía, enfermedades hepáticas, aterosclerosis , cáncer, trastornos inflamatorios, obesidad, osteoporosis , enve ecimiento cutáneo, trastornos de la regulación del crecimiento del pelo y pigmentación, enfermedad de Parkinson y/o enfermedad de Alzheimer .
Estos y otros objetos, características y ventajas de los compuestos de la fórmula (I) se describirán en la siguiente descripción detallada.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN De acuerdo con un primer objeto, la presente invención provee nuevos compuestos de la fórmula (I) : con la condición de que, cuando Y es -N (R°) - , A sea CR2; M, Q son cada uno, de modo independiente, C-R2c o N; -X- es un enlace simple o es -NR15-; J, K son cada uno, de modo independiente, CH o N; R es un anillo heterocíclico de 5 a 10 miembros opcionalmente sustituido con 1 a 3 R16; o R y R6, R6a juntos o R y R8, R8a juntos, forman, con los átomos a los que están unidos, un anillo carbocíclico de 5 ó 6 miembros; o R es VR4, en donde: V está seleccionado de alquileno Ci-C6, arileno C6-Ci0, heteroarileno de 5 a 10 miembros, O, CO, S(0)z, NR15, (alquilen) -S (O) z-, S (O) z- (alquileno) - , NRlxCO, CONR11, NR1:L-S (O) Z O SÍOZ-NR11, en donde los grupos alquileno están opcionalmente sustituidos con alquilo Ci-C6 o arilo C6-Ci0; y R4 es alquilo Ci-Cs, R1 R13, OR15, (alquilen) -CN, anillo carbocíclico C3-Ci0, arilo C6-Ci0, aralquilo, aril C6-C10-oxi, anillo heterocíclico de 5 a 10 miembros, en donde el grupo heterocíclico está opcionalmente sustituido con arilo C6-Ci0 o un grupo heterocíclico de 5 a 10 miembros, y en donde los grupos arilo y heterocíclico están opcionalmente sustituidos con 1 a 3 grupos R14; R° es H, alquilo Ci-Cg, halogenalquilo Ci-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6; R1 es C02R15, CONR9R10, COR15, CN, (alquilen) -CN, CH(OH)R15, C(OH)R15R15a, S02R15, S02NR9R10, C(=0)NOR15, heteroarilo de 5 a 10 miembros, alquilo Ci-C6, halogenalquilo Ci-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, arilo C3-Ci0, NR9R10; R2 es H, alquilo Ci-C6, halogenalquilo Ci-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-Ci0, alcoxi Ci-C6, arilo C6-Ci0, aralquilo, heteroarilo de 5 a 10 miembros, CN, halógeno; R2a y R2b están seleccionados cada uno, de modo independiente, de alquilo Cx-C6, halogenalquilo Ci-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-Ci0, arilo C6-C10, aralquilo o heteroarilo de 5 a 10 miembros; R c es H, alquilo Ci-C6, alcoxi Ci-C6 o halógeno; R3 es H, halógeno, alquilo Ci-C6, halogenalquilo C!-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, alcoxi Ci-Cg, halogenalcoxi Ci-C6, CN, arilo C6-Ci0 o heteroarilo de 5 a 10 miembros; R5, R5a, Re, R6a, R7, R a, R8, R8a están seleccionados cada uno, de modo independiente, de: H, alquilo Ci-C6, halogenalquilo Ci-C6, alquenilo C2-C6 o alquenilo C2-C6; o un grupo en donde R5 y RSa juntos o R6 y R6 juntos o R7 y R7a juntos o R8 y R8a juntos forman un resto =0; o R5, R5a juntos y/o R6, R6a juntos y/o R7, R7a juntos y/o R8 y R8a juntos forman, con los átomos de carbono a los que están unidos, un cicloalquilo C3-C9, cicloalcoxi C3-C9; o un grupo seleccionado de R5, R5a, R6 o R6 junto con un grupo seleccionado de R7, R7a; R8 o R8a forman un alquileno Ci-C6 o alquilen Ci-C6-oxi; R9, R10 en cada aparición están seleccionados cada uno, de modo independiente, de H, alquilo Ci-C6, halogenalquilo Ci-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, alcoxialquilo Ci-C6, dialquilaminoalquilo o juntos forman, con el átomo de nitrógeno al que están unidos, un anillo heterocíclico de 5 a 10 miembros; R11 en cada aparición está seleccionado de H, arilo C6-Ci0 y aralquilo, en donde los grupos arilo están opcionalmente sustituidos con 1 a 3 halógenos; R12, R13 en cada aparición están seleccionados cada uno, de modo independiente, de H, alquilo Ci-C3, halogenalquilo Ci-C3, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquil C3-C7-alquilo, arilo C6-Cio, en donde el grupo arilo está opcionalmente sustituido con uno a tres R14 ; R14 en cada aparición está seleccionado, de modo independiente, de F, Cl, Br, OH, alquilo Ci-C6, halogenalquilo Ci-Cg, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, C02R15, alcoxi Ci-C6, aril C6-Cio-OXÍ, CF3, OCF3, CN; R15 y R15a en cada aparición están seleccionados cada uno, de modo independiente, de H, alquilo d-C6, halogenalquilo Ci-C6, alquenilo C2-C6, C2-C6 alquinilo o arilo C6-Ci0; R está seleccionado, de modo independiente, de alquilo Ci-C6, halogenalquilo C!-C6, alquenilo C2-C6, aíquinilo C2-C6, halógeno o arilo C6-C10, en donde el grupo arilo está opcionalmente sustituido con alquilo Ci-C6, halógeno, alcoxi Cx-Cg; x es 0, 1, 2, 3 ó 4; y es 0, 1, 2, 3 Ó 4; z es 0 , 1 ó 2 ; y las formas estereoisornéricas, mezclas de las formas estereoisornéricas o sus sales farmacéuticamente aceptables.
Con preferencia, Y es O o S.
Con preferencia, A es CR2.
En un aspecto preferido, el compuesto de la fórmula (I) es un compuesto de la fórmula (A) : (A) Con preferencia, R2 es H.
Con preferencia, M y Q son CH o N, con mayor preferencia, CH.
Con preferencia, R5, R5a,.R6, Rea, R7, R7a, R8 y/o R8a son H. una modalidad preferida, se incluyen compuestos de la fórmula (la) (la) Con preferencia, x y/o y son 1 ó 2.
Con preferencia, -X- es un enlace simple, que significa que el anillo aromático o heteroaromático (incluyendo los sustituyentes M, Q) está directamente conectado con el anillo cíclico (incluyendo los sustituyentes J, K) .
Con preferencia, R es VR4.
En una modalidad preferida, se incluyen compuestos de la fórmula (Ib) : (Ib) Con preferencia, R1 es C02R15, CONR9R10 o un heteroarilo de a 10 miembros, con mayor preferencia, C02H, CONH2.
Con preferencia, R3 es H, alquilo Ci-C6, halogenalquilo -C6 o halógeno .
Con preferencia, J es N.
Con preferencia, K es N.
Con preferencia, V es alquileno Ci-C6, 0, CO, S(0)z, (alquilen) -S (O) 2, S (O) z- (alquileno) , NR^CO o CONR11, notablemente S (O) 2 , (alquilen) -S (O) 2-, S (O) 2- (alquileno) , NRxlCO. Con mayor preferencia, Ves O, CO, S02/ CH2, CH2S02, S02CH2. Con máxima preferencia, V es O, CO, S02, CH2.
Con preferencia, R4 está seleccionado de los grupos seleccionados de: -OR15, notablemente alcoxi Ci-C6/ como t-butoxi; -NR12R13, con R12, R13, que representan, de modo independiente, H, alquilo Ci-C6; -anillo carbocíclico C3-Ci0, notablemente cicloalquilo C3-Ci0, como ciclopropilo o adamantilo; - arilo C6-C10, notablemente fenilo opcionalmente sustituido con uno o dos F y/o Cl; -anillo heterocíclico de 5 a 10 miembros, tales como pirrolidinilo, benzoimidazolilo, piridinilo, pirimidinilo, tiofenilo o isoxazolilo; en donde los grupos arilo y heterocíclico están opcionalmente sustituidos con 1 a 3 grupos R14, notablemente seleccionados de Cl, F, alquilo Ci-C6, CF3 y C02R15.
Con mayor preferencia, R4 está seleccionado de alcoxi Ci-C6, arilo C6-Cio, anillo heterocíclico de 5 a 10 miembros.
La invención también se refiere a las formas racémicas, formas tautoméricas , enantiómeros, diastereoisómeros , episómeros y sales orgánicas o minerales de los compuestos de la fórmula general (I), así como sus formas cristalinas, que incluyen sus formas polimórficas y las formas polimórficas de los compuestos de la fórmula (I) .
La presente invención se refiere no solo a las mezclas racémicas de estos compuestos, sino también a sus estereoisómeros y/o diastereoisómeros individuales, así como las mezclas de estos en todas las proporciones.
La invención también se refiere a los estereoisómeros (que incluyen los isómeros E, Z) y los hidratos y los solvatos de estos compuestos. Se considera que los solvatos de los compuestos significan las aducciones de moléculas de solvente inerte en los compuestos que se forman debido a sus fuerzas atractivas mutuas . Los solvatos son, por ejemplo, mono- o dihidratos o alcoholatos.
Se considera que los derivados farmacéuticamente aceptables significan, por ejemplo, las sales de los compuestos de acuerdo con la invención y también llamados compuestos profarma-cológicos .
Se considera que los derivados profarmacológicos significan compuestos de la fórmula I que han sido modificados, por ejemplo, con grupos alquilo o acilo, azúcares u oligopéptidos que se escinden rápidamente en el organismo para formar los compuestos activos de acuerdo con la invención.
Estos también incluyen los derivados de polímeros biodegradables de los compuestos de acuerdo con la invención, como se describe, por ejemplo, en Int. J. Pharm. 115, 61-67 (1995) .
El término "profármaco" como se usa en la presente se refiere a cualquier compuesto que, cuando se administra a un sistema biológico, genera la sustancia "fármaco" (un compuesto biológicamente activo) como resultado de reacciones químicas espontáneas, reacciones químicas catalizadas con enzima y reacciones químicas metabólicas.
Los compuestos de la fórmula (I) preferidos se pueden seleccionar de - éster ter-butílico del ácido 4- (4-bromo-2-etoxicarbonil-benzofuran-5-il) -piperazin-l-carboxílico - éster ter-butílico del ácido 4- (4-bromo-2-carboxi-benzofuran-5-il) -piperazin-l-carboxílico - éster ter-butílico del ácido 4- (2-carboxi-benzofuran-5-il) -piperazin-l-carboxílico - amida del ácido 5- [4- (3-metoxi-bencensulfonil) -piperazin-1-il] -benzofuran-2-carboxílico - amida del ácido 5- [4- (4-metoxi-bencensulfonil) -piperazin-1-il] -benzofuran-2-carboxílico - éster .terc-butílico del ácido 4- (2-etoxicarbonil-benzofuran-5-il) -piperazin-l-carboxílico - amida del ácido 5- [4- (3-trifluorometil-bencil) -piperazin-1-il] -benzofüran-2-carboxílico - amida del ácido 5- [4- (3-cloro-bencil) -piperazin-l-il] -benzofuran-2-carboxílico - amida del ácido 5- [4- (3-fluoro-benzoil) -piperazin-l-il] -benzofuran-2-carboxílico - amida del ácido 5- [4- (3-cloro-bencensulfonil) -piperazin-l-il] -benzofuran-2-carboxílico - amida del ácido 4-bromo-5- [4- (4-metoxi-bencensulfonil) -piperazin-l-il] -benzofuran-2-carboxílico - ácido 5- (4-bencensulfonil-piperazin-l-il) -benzofuran-2-carboxílico - ácido 4-bromo-5- [4- (3-fluoro-benzoil) -piperazin-l-il] benzofuran-2-carboxí1ico - ácido 4-bromo-5- [4- (3-cloro-bencensulfonil) -piperazin-1 il] -benzofuran-2-carboxílico - ácido 4-bromo-5- [4- (3-fluoro-bencensulfonil) - piperazin-1 il] -benzofuran-2-carboxílico - ácido 4-bromo-5- [4- (pirrolidin-l-carbonil) -piperazin-l-il] benzofuran-2-carboxílico - ácido 4-bromo-5- [4- (3-cloro-bencil) -piperazin-l-il] benzofuran-2-carboxílico - éster ter-butílico del ácido 4- (2-carboxi-benzofuran-5-ilami no) -piperidin-l-carboxílico - éster ter-butílico del ácido 2- [4- (4-bromo-2-carboxi benzofuran-5-il) -piperazin-l-carbonil] -pirrolidin-1-carboxílico - éster ter-butílico del ácido 4- (4-cloro-2 etoxicarbonil-benzofuran-5-il) -piperazin-l-carboxílico - éster ter-butílico del ácido 4- (2-carboxi-4-cloro-benzofuran-5-il) -piperazin-l-carboxílico - ácido 5- (4-bencil-piperazin-l-il) -benzofuran-2-carboxílico - ácido 4-bromo-5- [4- (3-trifluorometil-bencil) -piperazin-l-il] -benzofuran-2-carboxílico - ácido 5- [4- (3-metoxi-bencensulfonil) -piperazin-l-il] -benzofuran-2-carboxílico - ácido 4-bromo-5- [4- (3-metoxi-bencensulfonil) -piperazin-l-il] -benzofuran-2-carboxílico - ácido 4-bromo-5- [4- (4-metoxi-bencensulfonil) -piperazin-l-il] -benzofuran-2-carboxílico - ácido 4-bromo-5- [4- (pirrolidin-2-carbonil) -piperazin-l-il] -benzofuran-2-carboxílico - ácido 5- [4- (adamantan-1-carbonil) -piperazin-l-il] -4-bromo-benzofuran-2-carboxílico - ácido 4-bromo-5- [4- (3-cloro-benzoil) -piperazin-l-il] -benzofuran-2-carboxílico - ácido 4-bromo-5- [4- (2-fluoro-bencil) -piperazin-l-il] -benzofuran-2-carboxílico - ácido 4-bromo-5- [4- (3-fluoro-bencil) -piperazin-l-il] -benzofuran-2-carboxílico - ácido 5- (4-benzoil-piperazin-l-il) -4-bromo-benzofuran-2-carboxílico - amida del ácido 5- [4- (3 , 5-difluoro-bencil) -piperazin-l-il] -benzofuran-2-carboxílico - ácido 4-bromo-5- [4- (3-trifluorometil-benciloxi) -piperidin 1-il] -benzofuran-2-carboxílico - ácido 4-bromo-5- [4- (3-cloro-benciloxi) -piperidin 1-il] -benzofuran-2-carboxílicd - ácido 4-brotno-5- [4- (2-cloro-bencensulfonil) -piperazin 1-il] -benzofuran-2-carboxílico - ácido 4-bromo-5- [4- (4-cloro-bencensulfonil) -piperazin 1-il] -benzofuran-2-carboxílico - ácido 4-bromo-5- [4- (4-fluoro-bencil) -piperazin-l-il] benzofuran-2-carboxílico - ácido 4-bromo-5- [4- (2-cloro-bencil) -piperazin-l-il] benzofuran-2-carboxílico - ácido 4-bromo-5- [4- (4-cloro-bencil) -piperazin-l-il] benzofuran-2-carboxílico - ácido 4-bromo-5- [4- (piridin-2-iloxi) -piperidin-l-il] benzofuran-2-carboxílico - amida del ácido 4-bromo-5- [4- (3-trifluorometil-bencil) piperazin-l-il] -benzofuran-2-carboxílico - amida del ácido 5- [4- (3-trifluorometoxi-bencil) piperazin-l-il] -benzofuran-2-carboxílico - amida del ácido 4-bromo-5- [4- (3-trifluorometoxi-bencil) piperazin-l-il] -benzofuran-2-carboxílico - ácido 4-bromo-5- [4- (3-ciano-bencensulfonil) -piperazin-1-il] -benzofuran-2-carboxílico - ácido 4-bromo-5- (4-terc-butilcarbamoil-piperazin-1-il) -benzofuran-2-carboxílico - amida del ácido 4-bromo-5- [4- (3-fluoro-bencensulfonil) -piperazin-l-il] -benzofuran-2-carboxílico - amida del ácido 4-bromo-5- [4- (3 , 5-dicloro-benzoil) -piperazin-l-il] -benzofuran-2-carboxílico - amida del ácido 4-bromo-5- [4- (3 , 5-difluoro-bencil) -piperazin-l-il] -benzofuran-2-carboxílico - ácido 4-bromo-5- (4-piridin-4-ilmetil-piperazin-l-il) -benzofuran-2-carboxílico - ácido 4-bromo-5- (4-piridin-4-ilmetil-piperazin-l-il) -benzofuran-2-carboxílico - ácido 4-bromo-5- [4- (3-trifluorometoxi-bencil) -piperazin-l-il] -benzofuran-2-carboxílico - ácido 4-bromo-5- [4- (3-fenoxi-bencil) -piperazin-l-il] -benzofuran-2-carboxílico - ácido 4-bromo-5- [4- (3 , 5-dimetoxi-bencil) -piperazin-l-il] -benzofuran-2-carboxílico - ácido 5- [4- (3-alil-2-hidroxi-bencil) -piperazin-l-il] -4-bromo-benzofuran-2-carboxílico - ácido 5- (4-bencensulfonil-piperazin-l-il) -4-bromo-benzofuran-2-carboxílico - ácido 4-bromo-5- (4-terc-butilcarbamoil-piperidin-l-il) benzofuran-2-carboxílico - ácido 4-cloro-5- [4- ( 2-cloro-bencil) -piperazin-l-il] benzofuran-2-carboxílico - ácido 4-cloro-5- [4- (3-cloro-bencil) -piperazin-l-il] benzofuran-2-carboxílico - ácido 4-cloro-5- [4- (4-cloro-bencil) -piperazin-l-il] benzofuran-2-carboxílico - ácido 4-cloro-5- [4- (2-fluoro-bencil) -piperazin-l-il] benzofuran-2-carboxílico - ácido 4-cloro-5- [4- (3-fluoro-bencil) -piperazin-l-il] benzofuran-2-carboxílico - ácido 4-cloro-5- [4- (4-fluoro-bencil) -piperazin-l-il] benzofuran-2-carboxílico - ácido 4-cloro-5- [4- (3-trifluorometil-bencil) -piperazin-l il] -benzofuran-2-carboxílico - ácido 4-cloro-5- [4- (3-trifluorometoxi-bencil) -piperazin-l il] -benzofuran-2-carboxílico - ácido 5- [4- (3-carboxi-bencil) -piperazin-l-il] -4-cloro benzofuran-2-carboxílico - ácido 4-cloro-5- (4-piridin-3-ilmetil-piperazin-l-il) benzofuran-2-carboxílico - ácido 4-cloro-5- [4- (2-cloro-bencensulfonil) -piperazin-l il] -benzofuran-2-carboxílico - ácido 4-cloro-5- [4- (3-cloro-bencensulfonil) -piperazin-1- il] -benzofuran-2-carboxílico - ácido 4-cloro-5- [4- (4-cloro-bencensulfonil) -piperazin-1- il] -benzofuran-2-carboxílico ^ - ácido 4-cloro-5- [4- (4-metoxi-bencensulfonil) -piperazin-1- il] -benzofuran-2-carboxílico - ácido 4-cloro-5- [4- (3-metoxi-bencensulfonil) -piperazin-1- il] -benzofuran-2-carboxílico - ácido 4-cloro-5- [4- (3-fluoro-benzoil) -piperazin-l-il] -^ benzofuran-2-carboxílico - ácido 4-cloro-5- [4- (3 , 5-dicloro-benzoil) -piperazin-l-il] - benzofuran-2-carboxílico - ácido 4-cloro-5- [4- (3-fluoro-bencensulfonil) -piperazin-l- il] -benzofuran-2-carboxílico 15 - ácido 4-cloro-5- [4- (3-ciano-bencensulfonil) -piperazin-1- il] -benzofuran-2-carboxílico - amida del ácido 4-bromo-5- [4- (2-cloro-bencensulfonil) - piperazin-l-il] -benzofuran-2-carboxílico - etoxi-amida del ácido 4-bromo-5- [4- (3-fluoro-bencensulfonil) - 20 piperazin-l-il] -benzofuran-2-carboxílico - ácido 4-bromo-5- [4- (3-trifluorometil-benzoil) -piperazin-l- il] -benzofuran-2-carboxílico - ácido 4-bromo-5- [4- (3-trifluorometoxi-benzoil) -piperazin-l- il] -benzofuran-2-carboxílico - ácido 4-bromo-5- [4- (3-metoxi-benzoil) -piperazin-l-il] benzofuran-2-carboxílico - ácido 4-bromo-5- [4- (2 , 5-dicloro-benzoil) -piperazin-l-il] benzofuran-2-carboxílico - ácido 4-bromo-5- [4- (3 , 5-dicloro-benzoil) -piperazin-l-il] benzofuran-2-carboxílico - ácido 4-brorao-5- [4- (2-metil-lH-benzoimidazol-4-carbonil) piperazin-l-il] -benzofuran-2-carboxílico - ácido 4-bromo-5- [4- (5-trifluorometil-piridin-2-iloxi) piperidin-l-il] -benzofuran-2-carboxílico - ácido 4-brorao-5- [1- (3-cloro-bencil) -piperidin-4-ilamino] benzofuran-2-carboxílico - ácido 4-cloro-5- [4- (3-cloro-benzoil) -piperazin-l-il] benzofuran-2-carboxílico - ácido 4-cloro-5- [4- (2 , 5-dicloro-benzoil) -piperazin-l-il] benzofuran-2-carboxílico - ácido 4-cloro-5- [4- (3-métoxi-benzoil) -piperazin-l-il] benzofuran-2-carboxílico - ácido 4-cloro-5- [4- (3-trifluorometil-benzoil) -piperazin-l il] -benzofuran-2-carboxílico - ácido 4-cloro-5- [4- (3-trifluorometoxi-benzoil) -piperazin-l il] -benzofuran-2-carboxílico - ácido 4-cloro-5- [4- (2-metil-lH-benzoiraidazol-4-carbonil) piperazin-l-il] -benzofuran-2-carboxílico - ácido 5- [4- (lH-benzoimidazol-5-carbonil) -piperazin-l-il] -4-cloro-benzofuran-2-carboxílico - ácido 4-cloro-5- [4- (2 , 5-dicloro-bencil) -piperazin-l-il] -benzofuran -2-carboxílico - ácido 4-cloro-5- [4- (3 , 5-dimetoxi-bencil) -piperazin-l-il] -benzofuran -2-carboxílico - ácido 4-cloro-5- [4- (3-cloro-fenilmetansulfonil) -piperazin-l-il] -benzofuran-2-carboxílico - ácido 5- [4- (2-cloro-bencensulfonil) -piperazin-l-il] -4-metil-benzofuran-2-carboxílico - ácido 5- [4- (3-fluoro-bencensulfonil) -piperazin-l-il] -4-metil-benzofuran-2-carboxílico - éster ter-butílico del ácido 4- (2-carboxi-4-metil-benzofuran-5-il) -piperazin-l-carboxílico - éster ter-butílico del ácido 4- (2-carboxi-4-cloro-benzofuran-5-il) -[1,4] diazepan-l-carboxílico -. éster ter-butílico del ácido 4- (4-bromo-2-carboxi-benzofuran-5-il) -[1,4] diazepan-l-carboxílico - ácido 4-bromo-5- [4- (2-cloro-bencensulfonil) - [1, 4] diazepan 1-il] -benzofuran-2-carboxílico - ácido 4-cloro-5- [4- (2-cloro-bencensulfonil) - [1 , 4] diazepan 1-il] -benzofuran-2-carboxílico - ácido 4-cloro-5- [4- (5-trifluorometil-piridin-2-iloxi) piperidin-l-il] -benzofuran-2-carboxílico - ácido 4-bromo-5- [1- (3-cloro-bencensulfonil) -piperidin-4-ilamino] -benzofuran-2-carboxílico - {4-bromo-5- [4- (2-cloro-bencensulfonil) -piperazin-l-il] -benzofuran-2-il } -morfolin-4-il-metanona - (2-metoxi-etil) -amida del ácido 4-bromo-5- [4- (2-cloro-bencensulfonil) -piperazin-l-il] -benzofuran-2-carboxílico - ácido 4-bromo-5- [4- (2 , 5-dicloro-bencensulfonil) -piperazin-l-il] -benzofuran-2-carboxílico - ácido 4-bromo-5- [4- (2 , 5-dicloro-bencil) -piperazin-l-il] -benzofuran-2-carboxílico - ácido 5- [4- (lH-benzoimidazol-5-carbonil) -piperazin-l-il] -4-bromo-benzofuran-2-carboxílico - ácido 4-bromo-5- [4- (2 , 6-dicloro-benzoil) -piperazin-l-il] -benzofuran-2-carboxílico - ácido 5- [4- (2 , 6-dicloro-benzoil) -piperazin-l-il] -4-metil-benzofuran-2-carboxílico - ácido 5- [4- (2 , 5-dicloro-benzoil) -piperazin-l-il] -4-metil-benzofuran-2-carboxílico - ácido 5- [4- (3 , 5-dicloro-benzoil) -piperazin-l-il] -4-metil-benzofuran-2-carboxxlico - ácido 4-metil-5- [4- (3-trifluorometoxi-benzoil) -piperazin-l-il] -benzofuran-2-carboxílico - ácido 5- [4- (2-cloro-bencil) -piperazin-l-il] -4-metil-benzofuran-2-carboxílico - ácido 5- [4- (3-cloro-bencil) -piperazin-l-il] -4-metil-benzofuran-2-carboxílico - ácido 5- [4- (2 , 5-dicloro-bencil) -piperazin-l-il] -4-metil-benzofuran-2-carboxilico - ácido 5- [4- (3-fluoro-bencil) -piperazin-l-il] -4-metil-benzofuran-2-carboxílico - ácido 4-metil-5- [4- (3-trifluorometil-bencil) -piperazin-l-il] -benzofuran-2-carboxílico - ácido 4-metil-5- [4- (3-trifluorometoxi-bencil) -piperazin-l-il] -benzof ran-2-carboxílico - ácido 5- [4- (3-cloro-bencensulfonil) -piperazin-l-il] -4-metil-benzofuran-2-carboxílico >J - ácido 5- [4- (2 , 5-dicloro-bencensulfonil) -piperazin-l-il] -4-metil-benzofuran-2-carboxílico - ácido 5- [4- (3-cloro-fenilmetansulfonil) -piperazin-l-il] -4-metil-benzofuran-2-carboxílico - ácido 4-bromo-5- [4- (2-cloro-6-fluoro-bencil) -piperazin-l-il] -benzofuran-2-carboxílico - ácido 4-cloro-5- [4- (2-cloro-6-fluoro-bencil) -piperazin-l-il] -benzofuran-2-carboxílico - ácido 4-bromo-5- [4- (3-cloro-fenilmetansulfonil) -piperazin-l-il] -benzofuran-2-carboxílico - ácido 4-cloro-5- [1- (3-cloro-bencensulfonil) -piperidin 4-ilamino] -benzofuran-2-carboxílico - ácido 4-bromo-5- (3 , 4-dihidro-lH-isoquinolin-2-il) -benzofuran-2-carboxílico - ácido 4-brorao-5- [4- (3-cloro-fenoxi) -piperidin-l-il] -benzofuran-2-carboxílico - ácido 4-brorao-5- [4- (4-trifluorometil-pirimidin-2-iloxi) -piperidin-l-il] -benzofuran-2-carboxílico - ácido 4-bromo-5- [4- (2-fluoro-bencensulfonil) -piperazin-l-il] -benzofuran-2-carboxílico - ácido 5- [4- (2-fluoro-bencensulfonil) -piperazin-l-il] -4-meti1-benzofuran-2-carboxílico - ácido 4-bromo-5- [4- (2 , 6-dicloro-bencensulfonil ) -piperazin-l-il] -benzofuran-2-carboxílico - ácido 5- [4- (2 , 6-dicloro-bencensulfonil) -piperazin-l-il] -4-raeti1-benzofuran-2-carboxílico - ácido 4-cloro-5- [4- (2 , 6-dicloro-bencensulfonil) -piperazin-l-il] -benzofuran-2-carboxílico - ácido 4-bromo-5- [4- (2 , 3-dicloro-bencensulfonil) -piperazin-l-il] -benzofuran-2-carboxílico - ácido 5- [4- (2 , 3-dicloro-bencensulfonil) -piperazin-l-il] -4-meti1-benzofuran-2-carboxílico - ácido 4-cloro-5- [4- (2 , 3-dicloro-bencensulfonil) -piperazin-l-il] -benzofuran-2-carboxílico - ácido 4-cloro-5- [4- (2 , 5-dicloro-bencensulfonil) -piperazin-l-il] -benzofuran-2-carboxílico - ácido 4-bromo-5- [4- (2 , 3-dicloro-benzoil) -piperazin-l-il] -benzofuran-2-carboxílico - ácido 4-metil-5- [4- (3-trifluorometil-benzoil) -piperazin-l-il] -benzofuran-2-carboxílico - ácido 4-metil-5- [4- (2-metil-lH-benzoimidazol-4-carbonil) -piperazin-l-il] -benzofuran-2-carboxílico - ácido 5- [4- (2-fluoro-bencil) -piperazin-l-il] -4-metil-benzofuran-2-carboxílico - ácido 5- [4- (2-cloro-6-fluoro-bencil) -piperazin-l-il] -4-metil-benzofuran-2-carboxílico - ácido 5- [4- (2 , 6-dicloro-bencil) -piperazin-l-il] -4-metil-benzofuran-2-carboxílico - ácido 4-bromo-5- [4- (3 , 5-dicloro-bencil) -piperazin-l-il] ^ benzofuran-2-carboxílico - ácido 5- [4- (3 , 5-dicloro-bencil) -piperazin-l-il] -4-metil-benzofuran-2-carboxílico - ácido 4-cloro-5- [4- (3 , 5-dicloro-bencil) -piperazin-l-il] -benzofuran-2-carboxílico - ácido 5- [4- (3-alil-2-hidroxi-bencil) -piperazin-l-il] -4-me il-benzofuran-2-carboxílico - ácido 5- [4- (2 , 3-dimetoxi-bencil) -piperazin-l-il] -4-metil-benzofuran-2-carboxílico - ácido 4-bromo-5- [4- (5-cloro-tiofen-2-ilmetil) -piperazin-l-il] -benzofuran-2-carboxílico - ácido 4-metil-5- [4- (5-trifluorometil-piridin-2-iloxi) piperidin-l-il] -benzofuran-2-carboxílico - éster ter-butílico del ácido 4- (2-carboxi-4-ciano-benzofuran 5-il) -piperazin-l-carboxílico - ácido 4-bromo-5- [4- (4-cloro-fenoxi) -piperidin-l-il] benzofuran-2-carboxílico - ácido 4-bromo-5- [4- (3-etoxi-bencil) ^piperazin-l-il] benzofuran^2-carboxilico - bencilamida del ácido 4-bromo-5- [4- (2-cloro-bencensulfonil) piperazin-1-i1] -benzofuran-2-carboxílico - ácido 5- [4- (3 , 5-dicloro-2-hidroxi-bencensulfonil) -piperazin 1-il] -4-metil-benzofuran-2-carboxílico - ácido 5- (4-benzo [1, 3] dioxol-4-ilmetil-piperazin-l-il) -4 bromo-benzofuran-2-carboxílico - ácido 4-bromo-5- [4- (2 , 6-dicloro-bencil) -piperazin-l-il] benzofuran-2-carboxílico - ácido 4-bromo-5- [4- (2 , 4-dicloro-bencil) -piperazin-l-il] benzofuran-2-carboxílico - ácido 5- [4- (2-aliloxi-bencil) -piperazin-l-il] -4-bromo benzofuran-2-carboxílico - ácido 4-brorao-5- [4- (3-trifluorometil-fenoxi) -piperidin-1 il] -benzofuran-2-carboxílico - ácido 4-bromo-5- [4- (4-trifluororaetil-fenoxi) -piperidin-1 il] -benzofuran-2-carboxílico - ácido 4-bromo-5- { 4- [ciclopropancarbonil- (2, 4-dicloro-fenil) -amino] -piperidin-l-il}-benzofuran-2-carboxílico - ácido 4-bromo-5-{4- [ (4-cloro-bencil) -ciclopropancarbonil-amino] -piperidin-l-il} -benzofuran-2-carboxílico - ácido 5-{4- [3- (2, 6-dicloro-fenil) -5-isopropil-isoxazol-4-carbonil] -piperazin-l-il } -4-metil-benzofuran-2-carboxílico - ácido 4-bromo-5- [4- (2-trifluorometil-bencil) -piperazin-l-il] -benzofuran-2-carboxílico - ácido 5- [4- (3-aliloxi-bencil) -piperazin-l-il] -4-bromo-benzofuran-2-carboxílico - ácido 5- [4- (3-alil-2-metoxi-bencil) -piperazin-l-il] -4-metil-benzofuran-2-carboxílico - ácido 4-bromo-5- [4- (3-terc-butil-2-hidroxi-bencil) -piperazin-l-il] -benzofuran-2-carboxílico - ácido 4-metil-5- (4-naftalen-l-ilmetil-piperazin-l-il) -benzofuran-2-carboxílico - ácido 4-bromo-5- [4- (2-hidroxi-naftalen-l-ilmetil) -piperazin-l-il] -benzofuran-2-carboxílico - ácido 4-bromo-5- [4- (2-trifluorometil-bencensulfonil) -piperazin-l-il] -benzofuran-2-carboxílico - ácido 4-bromo-5- [4- (3-trifluorometil-bencensulfonil) -piperazin-l-il] -benzofuran-2-carboxílico - ácido 4-bromo-5- [4- (2, 6-dicloro-bencensulfonil) - [1, 4] diazepan-l-il] -benzofuran-2-carboxílico - {4-bromo-5- [4- (2 , 6-dicloro-bencensulfonil) -[1,4] diazepan-1-il] -benzofuran-2-il} -morfolin-4-il-metanona - {4-bromo-5- [4- (2 , 6-dicloro-bencensulfonil) -[1,4] diazepan-1-il] -benzofuran-2-il} -piperidin-l-il-metanona - { 5- [4- (3 , 5-dicloro-2-hidroxi-bencensulfonil) -piperazin-l-il] -4-metil-benzofuran-2-il } -morfolin-4-il-metanona - {4-bromo-5- [4- (2-fluoro-bencensulfonil) -piperazin-l-il] -benzofuran-2-il } -morfolin-4-il-metanona - {4-bromo-5- [4- (2-cloro-bencensulfonil) -piperazin-l-il] -benzofuran-2-il } -piperidin-l-il-metanona - {4-bromo-5- [4- (2 , 6-dicloro-bencensulfonil) -piperazin-l-il] -benzofuran-2-il} -piperidin-l-il-metanona - {4-bromo-5- [4- (2, 6-dicloro-bencensulfonil) -piperazin-l-il] -benzofuran-2-il}-morfolin-4-il-metanona - ácido 4-bromo-5- [4- (2 , 6-dicloro-benzoil) - [1 , 4] diazepan-1-il] -benzofuran-2-carboxílico - ácido 5- [4- (3-alil-2-hidroxi-bencil) - [1, 4] diazepan-1-il] -4-bromo-benzofuran-2-carboxílico - ácido 5- [4- (3 , 5-dicloro-2-hidroxi-bencil) -piperazin-l-il] -4-metil-benzofuran-2-carboxílico - ácido 4-metil-5- [4- (2 , 3 , 6-tricloro-bencil) -piperazin-l-il] -benzofuran-2-carboxílico - ácido 5- [4- (2 , 3-dicloro-bencil) -piperazin-l-il] -4-metil-benzofuran-2-carboxílico - ácido 4-bromo-5- {4- [4-bromo-5- (4-fluoro-2-metoxi-fenil) -3-metil-pirazol-l-il] -piperidin-l-il } -benzofuran-2-carboxílico - ácido 4-bromo-5-{4- [5- (4-fluoro-2-metoxi-fenil) -3-metil-pirazol-l-il] -piperidin-l-il } -benzofuran-2-carboxílico - ácido 4-bromo-5- (4- { [ (4-cloro-bencil) -ciclopropilmetil-amino] -metil} -piperidin-l-il) -benzofuran-2-carboxílico - {4-bromo-5- [4- (2 , 6-dicloro-benzoil) -[1,4] diazepan-l-il] -benzofuran-2-il } -morfolin-4-il-metanona - ácido 4-cloro-5- [4- (2 , 6-dicloro-benzoil) -piperazin-l-il] -benzofuran-2-carboxílico - ácido 4-cloro-5- [1- (2 , 6-dicloro-bencensulfonil) -piperidin-4-ilamino] -benzofuran-2-carboxílico - {4-cloro-5- [4- (2 , 3-dicloro-bencensulfonil) -piperazin-l-il] -benzofuran-2-il} -morfolin-4-il-metanona - {4-bromo-5- [4- (2 , 6-dicloro-bencensulfonil) -piperazin-l-il] -benzofuran-2-il}.- (4-raetil-piperazin-l-il) -metanona - (2-dimetilamino-etil) -amida del ácido 4-bromo-5- [4- (2 , 6-dicloro-bencensulfonil) -piperazin-l-il] -benzofuran-2-carboxílico - ácido 4-cloro-5- [4- (2-hidroxi-bencil) -piperazin-l-il] -benzofuran-2-carboxílico - {5- [4- (2, 6-dicloro-bencil) -piperazin-l-il] -4-metil-benzofuran-2-i1 } -morfolin-4-i1-metanona - ácido 4-cloro-5- [4- (2, 6-dicloro-bencensulfonil) - [1 , 4] diazepan-l-il] -benzofuran-2-carboxílico - ácido 5- [4- (2 , 3-dicloro-bencensulfonil) - [1 , 4] diazepan-l-il] -4-metil-benzofuran-2-carboxílico - { 5- [4- (2 , 3-dicloro-bencensulfonil) -[1,4] diazepan-l-il] -4-metil-benzofuran-2-il}-morfolin-4-il-metanona - ácido 4-cloro-5- [4- (2 , 3-dicloro-bencensulfonil) - [1 , 4] diazepan-l-il] -benzofuran-2-carboxílico - {4-cloro-5- [4- (2 , 3-dicloro-bencensulfonil) -[1,4] diazepan-l-il] -benzofuran-2-il} -morfolin-4-il-metanona - ácido 4-cloro-5- [4- (2 , 5-dicloro-bencensulfonil) - [1, 4] diazepan-l-il] -benzofuran-2-carboxílico - {4-cloro-5- [4- (2 , 5-dicloro-bencensulfonil) - [1,4] diazepan-l-il] -benzof ran-2-il } -morfolin-4-il-metanona - ácido 5- [4- (2, 5-dicloro-bencensulfonil) - [1, 4] diazepan-l-il] -4-metil-benzofuran-2-carboxilico - {5- [4- (2 , 5-dicloro-bencensulfonil) -[1,4] diazepan-l-il] -4-meti1-benzofuran-2-il}-morfolin-4-i1-metanona - {4-cloro-5- [4- (2 , 6-dicloro-bencensulfonil) -[1,4] diazepan-l-il] -benzofuran-2-il} -morfolin-4-il-metanona - ácido 4-cloro-5- [4- (2-cloro-6-hidroxi-bencil) -piperazin-l il] -benzofuran-2-carboxílico - ácido 4-cloro-5- [4- (2-cloro-6-metoxi-bencil) -piperazin-l il] -benzofuran-2-carboxílico - ácido 4-cloro-5- [4- (3-etoxi-2-hidroxi-bencil) piperazin-l-il] -benzofuran-2-carboxílico - ácido 4-cloro-5- [4- (2-cloro-3-trifluorometil-bencil)¦ piperazin-l-il] -benzofuran-2-carboxílico - ácido 5-{4- [3- (2 , 6-dicloro-fenil) -5-isopropil-isoxazol- 4-ilmetil] -piperazin-l-il } -4-metil-benzofuran-2-carboxílico - amida del ácido 5- [4- (2 , 6-dicloro-bencil) -piperazin-l-il] -4-metil-benzofuran-2-carboxílico - ácido 5- [4- (2 , 6-dicloro-bencil) - [1 , 4] diazepan-l-il] -4-metil benzofuran-2-carboxílico - {5- [4- (2, 6-dicloro-bencil) -[1,4] diazepan-l-il] -4-metil-benzofuran-2-il} - (4-metil-piperazin-l-il) -metanona - {4-bromo-5- [4- (2 , 6-dicloro-benzoil) -[1,4] diazepan-l-il] -benzofuran-2-i1} -piperidin-1-i1-met nona - ácido 4-bromo-5- [1- (2 , 6-dicloro-benzoil) -piperidin-4 ilamino] -benzofuran-2-carboxí1ico - ácido 4-bromo-5- [1- (2 , 3-dicloro-benzoil) -piperidin-4 ilamino] -benzofuran-2-carboxílico - ácido 4-cloro-5- [4- (2 , 3-dihidro-indol-l-il) -piperidin-1 il] -benzofuran-2-carboxílico éster ter-butílico del ácido 4- [2- (lH-tetrazol 5-il) -benzofuran-5-il] -piperazin-l-carboxílico ácido 5- (4-benzhidril-piperazin-l-il) -4-metil-benzofuran 2-carboxílico ácido 4-bromo-5- [4- (2 , 6-dicloro-bencensulfonilamino) piperidin-l-il] -benzofuran-2-carboxílico ácido 4-cloro-5- [4- (2-metil-5-tiofen-2-il-2H-pirazol- 3-ilmetil) -piperazin-l-il] -benzofuran-2-carboxílico ácido 5- [ (1S, 4S) -5- (2 , 6-dicloro-bencensulfonil) - 5 2 , 5-diaza-biciclo [2,2,1] hept-2-il] -4-metil-benzofuran-2- carboxilico ácido 5- [4- (2 , 4-dicloro-fenilcarbamoil) -piperidin-l- il] -4-metil-benzofuran-2-carboxílico .
Los compuestos más preferidos, son: '0 - éster ter-butílico del ácido 4- (4-bromo-2-carboxi-benzofuran- 5-il) -piperazin-l-carboxílico - éster ter-butílico del ácido 4- (2-carboxi-benzofuran- 5-ilamino) -piperidin-l-carboxílico - éster ter-butílico del ácido 4- (2-carboxi-4-cloro-benzofuran-^ 5-il) -piperazin-l-carboxílico - ácido 4-bromo-5- [4- (piridin-2-iloxi) -piperidin-l-il] - benzofuran-2-carboxílico - ácido 4-bromo-5- (4-piridin-4-ilmetil-piperazin-l-il) - benzofuran-2-carboxílico - ácido 4-cloro-5- (4-piridin-3-ilmetil-piperazin-l-il) - benzofuran-2-carboxílico - ácido 4-bromo-5- [4- (5-trifluorometil-piridin-2-iloxi) - piperidin-l-il] -benzofuran-2-carboxílico - éster ter-butílico del ácido 4- (2-carboxi-4-cloro-benzofuran- 25 5-il) -[1,4] diazepan-1-carboxílico - ácido 4-cloro-5- [4- (5-trifluorometil-piridin-2-iloxi) -piperidin-l-il] -benzofuran-2-carboxílico - ácido 4-bromo-5- [4- (2 , 6-dicloro-benzoil) -piperazin-1-il] -benzofuran-2-carboxílico - ácido 5- [4- (2 , 6-dicloró-benzoil) -piperazin-l-il] -4-metil-benzofuran-2-carboxílico - ácido 4-bromo-5- [4- (4-trifluorometil-pirimidin-2-iloxi) -piperidin-l-il] -benzofuran-2-carboxílico - ácido 4-bromo-5- [4- (2 , 6-dicloro-bencensulfonil) -piperazin-l-il] -benzofuran-2-carboxílico - ácido 5- [4- (2 , 6-dicloro-bencensulfonil) -piperazin-l-il] -4-metil-benzofuran-2-carboxílico - ácido 4-cloro-5- [4- (2 , 6-dicloro-bencensulfonil) -piperazin-l-il] -benzofuran-2-carboxílico - ácido 4-cloro-5- [4- (2, 3-dicloro-bencensulfonil) -piperazin-l-il] -benzofuran-2-carboxílico - ácido 5- [4- (2-cloro-6-fluoro-bencil) -piperazin-l-il] -4-metil -benzofuran-2-carboxílico - ácido 5- [4- (2 , 6-dicloro-bencil) -piperazin-l-il] -4-metil-benzofuran-2-carboxílico - ácido 4-metil-5- [4- (5-trifluorometil-piridin-2-iloxi) -piperidin-l-il] -benzofuran-2-carboxílico - ácido 4-bromo-5- [4- (2, 6-dicloro-bencensulfonil) - [1, 4] diazepan-l-il] -benzofuran-2-carboxílico - {4-bromo-5- [4- (2, 6-dicloro-bencensulfonil) - [1,4] diazepan-l-il] -benzofuran-2-il }-morfolin-4-il-metanona - { 5- [4- (3 , 5-dicloro-2-hidroxi-bencensulfonil) -piperazin-l-il] -4-metil-benzofuran-2-il }-raorfolin-4-il-metanona - {4-bromo-5- [4- (2 , 6-dicloro-bencensulfonil) -piperazin-l-il] -benzofuran-2-il } -piperidin-l-il-metanona - {4-bromo-5- [4- (2 , 6-dicloro-bencensulfonil) -piperazin-l-il] -benzofuran-2-il} -morfolin-4-il-metanona - ácido 4-bromo-5-{4- [5- (4-fluoro-2-metoxi-fenil) -3-metil-pirazol-l-il] -piperidin-l-il} -benzofuran-2-carboxílico - ácido 4-cloro-5- [1- (2 , 6-dicloro-bencensulfonil) -piperidin-4-ilamino] -benzofuran-2-carboxílico - {4-bromo-5- [4- (2 , 6-dicloro-bencensulfonil) -piperazin-l-il] -benzofuran-2-il } - (4-metil-piperazin-l-il) -metanona -. (2-dimetilamino^-etil) -amida del ácido 4-bromo-5- [4- (2, 6-dicloro-bencensulfonil) -piperazin-l-il] -benzofuran-2-carboxílico - {5- [4- (2 , 6-dicloro-bencil) -piperazin-l-il] -4-metil-benzofuran-2-il} -morfolin-4-il-metanona - ácido 4-cloro-5- [4- (2 , 6-dicloro-bencensulfonil) - [1, 4] diazepan-l-il] -benzofuran-2-carboxílico - ácido 5- [4- (2 , 3-dicloro-bencensulfonil) - [1, 4] diazepan-l-il] -4-metil-benzofuran-2-carboxílico - ácido 4-cloro-5- [4- (2, 3-dicloro-bencensulfonil ) - [1, 4] diazepan-l-il] -benzofuran-2-carboxílico - ácido 5- {4- [3- (2 , 6-dicloro-fenil) -5-isopropil-isoxazol-4-ilmetil] -piperazin-l-il} -4-metil-benzofuran-2-carboxílico - amida del ácido 5- [4- (2 , 6-dicloro-bencil) -piperazin-1-il] -4-metil-benzofuran-2-carboxílico - ácido 5- [4- (2 , 6-dicloro-bencil) - [1, 4] diazepan-l-il] -4-metil-benzofuran-2-carboxílico - {5- [4- (2, 6-dicloro-bencil) -[1,4] diazepan-l-il] -4-metil-benzofuran-2-il } - (4-metil-piperazin-l-il) -metanona - ácido 4-bromo-5- [1- (2 , 6-dicloro-benzoil) -piperidin-4-ilamino] -benzofuran-2-carboxílico - ácido 4-cloro-5- [4- (2 , 3-dihidro-indol-l-il) -piperidin-1-il] -benzofuran-2-carboxílico .
De acuerdo con un segundo objeto, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende los compuestos de la fórmula (I) , en donde las composiciones comprenden uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables y una cantidad terapéuticamente efectiva de al menos uno de los compuestos de la presente invención, o una de sus formas de sal o éster farmacéuticamente aceptables.
En una modalidad particular, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que, además, contiene uno o más componentes adicionales, seleccionados del grupo que consiste en excipientes, auxiliares, adyuvantes, portadores, diluyentes fisiológicamente aceptables y agentes farmacéuticamente activos diferentes de los compuestos de acuerdo con la invención.
En una modalidad particular, la presente invención proporciona un kit que comprende envases separados que consisten en: a) una cantidad terapéuticamente efectiva de uno o más compuestos de acuerdo con la invención y, b) una cantidad terapéuticamente efectiva de uno o más agentes farmacéuticamente activos adicionales diferentes de los compuestos de acuerdo con la invención.
Los compuestos de la fórmula estructural I se pueden usar en combinación con uno o más fármacos en el tratamiento, prevención, supresión o mejora de enfermedades o patologías para las cuales los compuestos de la fórmula estructural I o los otros fármacos son de utilidad. Normalmente, la combinación de los fármacos es más segura o más efectiva que el fármaco solo o la combinación es más segura o más efectiva de lo que se hubiera esperado sobre la base de las propiedades aditivas de los fármacos individuales. Los otros fármacos se pueden administrar por una vía en una cantidad comúnmente usada en forma contemporánea o sucesiva con un compuesto de la fórmula estructural I. Cuando el compuesto de la fórmula estructural I se usa en forma contemporánea con uno o más fármacos, se prefiere un producto de combinación que contiene los otros fármacos y el compuesto de la fórmula estructural I. Sin embargo, la terapia de combinación también incluye terapias en las que el compuesto de la fórmula estructural I y uno o más fármacos se administran en esquemas de superposición diferentes . Se contempla que cuando se usa en combinación con otros ingredientes activos, el compuesto de la presente invención o el otro ingrediente activo, o ambos, se pueden usar en forma efectiva en dosis menores que cuando cada uno se usa solo. Conforme a ello, las composiciones farmacéuticas de la presente invención incluyen las que contienen uno o más ingredientes activos diferentes, además de un compuesto de la fórmula estructural I.
Los ejemplos de ingredientes activos diferentes que se pueden administrar en combinación con un compuesto de la fórmula estructural I, y tanto administrados en forma separada como en la misma composición farmacéutica, incluyen, pero sin limitación: inhibidores de dipeptidilpeptidasa IV (DP-IV) ; agentes sensibilizadores de insulina que incluyen agonistas de PPARy tales como las glitazonas (por ejemplo troglitazona , pioglitazona, englitazona, MCC-555, rosiglitazona, y similares) y otros ligandos de PPAR, que incluyen agonistas duales PPARay, tales como KRP-297, y agonistas de PPAR tales como gemfibrozilo, clofibrato, fenofibrato y bezafibrato, y biguanidas, tales como metformina y fenformina; insulina o miméticos de insulina; sulfonilureas y otros secretagogos de insulina tales como tolbutamida, glipizida, meglitinida y materiales relacionados; inhibidores de -glucosidasa, tales como acarbosa; antagonistas del receptor de glucagón tales como los descritos en los documentos WO 98/04528, WO 99/01423, WO 00/39088 y WO 00/69810; GLP-1, análogos de GLP-1 y agonistas del receptor de GLP-1 tales como los descritos en los documentos WOOO/42026 y WOOO/59887; GIP, miméticos de GIP tales como los descritos en el documento WOOO/58360, y agonistas del receptor de GIP; PACAP, miméticos de PACAP, y agonistas del receptor PACAP 3 tales como los descritos en el documento WO 01/23420; agentes reductores del colesterol tales como inhibidores de HMG-CoA reductasa (lovastatina, simvastatina, pravastatina, cerivastatina, fluvastatina, atorvastatina, itavastatina, rosuvastatina, y otras estatinas) , secuestrantes de ácidos biliares (colestiramina, colestipol, y derivados de dialquilaminoalquilo de un dextrano entrecruzado) , alcohol nicotinílico, ácido nicotínico o una de sus sales, inhibidores de absorción del colesterol, tales como ezetimibe y beta-sitosterol , inhibidores de acilCoA: colesterol aciltrans-ferasa, tales como, por ejemplo, avasimibe, y antioxidantes, tales como probucol; agonistas de PPAR6, tales como los descritos en el documento W097/28149; compuestos antiobesidad tales como fenfluramina, dextenfluramina, fentermina, sibutramina, orlistato, antagonistas del neuropéptido Yl o Y5, agonistas y antagonistas del receptor inverso CB1, agonistas del receptor adrenérgico, agonistas del receptor de melanocortina, en particular agonistas del receptor de melanocortina-4 , antagonistas de ghrelina y antagonistas del receptor de hormona concentrante de melanina (MCH) ; inhibidores del transportador de ácidos biliares ileal, agentes destinados a uso para patologías inflamatorias diferentes de glucocorticoides, tales como aspirina, fármacos antiinflamatorios no esteroides, azulfidina, e inhibidores selectivos de ciclooxigenasa-2 ; inhibidores de proteína tirosina fosfatasa IB (PTP-1B) ; antihipertensivos que incluyen las que actúan en los sistemas de angiotensina o renina, tales como inhibidores de enzima convertidora de angiotensina, antagonistas del receptor de angiotensina II o inhibidores de renina, tales como captoprilo, cilazaprilo, enalaprilo, fosinoprilo, lisinoprilo, quinaprilo, ramaprilo, zofenoprilo, candesartan, cilexetilo, eprosartan, irbesartan, losartan, tasosartan, telnisartan, y valsartan; e inhibidores de la proteína de transferencia del éster de colestérilo (CETP) . Las anteriores combinaciones incluyen un compuesto de la fórmula estructural I, o uno de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptable, con uno o más de otros compuestos activos. Los ejemplos no limitantes incluyen combinaciones de compuestos de la fórmula estructural I con dos o más compuestos activos seleccionados de biguanidas sulfonilureas , inhibidores de HMG-CoA reductasa, agonistas de PPAR, inhibidores de PTP-1B, inhibidores de DP-IV y compuestos antiobesidad.
Una modalidad adicional de la presente invención es un proceso para la fabricación de dichas composiciones farmacéuticas, caracterizadas en que uno o más compuestos de acuerdo con la invención y uno o más compuestos seleccionados del grupo que consiste en excipientes sólidos, líquidos o semilíquidos, auxiliares, adyuvantes, diluyentes, portadores y agentes farmacéuticamente activos diferentes de los compuestos de acuerdo con la invención, se convierten en una forma de dosis adecuada.
Las composiciones farmacéuticas de la presente invención se pueden administrar por cualquier medio que logre el fin deseado. Por ejemplo, la administración puede ser por vías oral, parenteral, tópica, entérica, intravenosa, intramuscular, inhalante, nasal, intraarticular, intraespinal , transtraqueal, transocular, subcutánea, intraperitoneal , transdérmica o bucal . En forma alternativa o concurrente, la administración puede ser por vía oral. La dosis administrada será dependiente de la edad, salud y peso del receptor, clase del tratamiento concurrente, si hubiera, frecuencia del tratamiento y la naturaleza del efecto deseado. Se prefiere la administración parenteral. Se prefiere especialmente la administración oral.
Las formas de dosis orales incluyen, pero sin limitación cápsulas, comprimidos, pellet, grageas, semisólidos, polvos, granulos, supositorios, ungüentos, cremas, lociones, inhalantes, inyecciones, cataplasmas, geles, cintas, gotas oculares, solución, jarabes, aerosoles, suspensión, emulsión, que se pueden producir de acuerdo con métodos conocidos en el arte, por ejemplo, como se describe a continuación: Comprimidos : mezcla de los ingredientes activos y auxiliares, compresión de lamezcla erí comprimidos (compresión directa) , opcionalmente granulación de parte de la mezcla antes de la compresión.
Cápsulas : mezcla de ingredientes activos y auxiliares para obtener un polvo fluido, opcionalmente granulación del polvo rellenado de polvos/granulado en cápsulas abiertas, tapado de cápsulas.
Semisólidos (ungüentos, geles, cremas) : disolución/dispersión de ingredientes activos en un portador acuoso o graso; posterior mezclado de la fase acuosa/grasa con fase grasa/acuosa complementaria, homogenización (solo cremas) .
Supositorios (rectal y vaginal) : disolución/dispersión de ingredientes activos en material portador liquidificado por calor (rectal: material portador normalmente una cera; vaginal: portador normalmente una solución calentada de agente gelificante) , moldeado de la mezcla en formas de supositorio, templado y retirada de los supositorios de las formas .
Aerosoles : dispersión/disolución de los agentes activos en un propelente, embotellado de la mezcla en un atomizador.
En general, las vías no químicas para la producción de las composiciones farmacéuticas y/o preparaciones farmacéuticas comprenden las etapas de procesamiento con medios mecánicos adecuados conocidos en el arte que transfieren uno o más compuestos de acuerdo con la invención en una forma de dosis adecuada para la administración a un paciente que necesita el tratamiento. Usualmente, la transferencia de uno o más compuestos de acuerdo con la invención en la forma de dosis comprende la adición de uno o más compuestos, seleccionados del grupo que consiste en portadores, excipientes, auxiliares e ingredientes farmacéuticamente activos diferentes de los compuestos de acuerdo con la invención. Las etapas de procesamiento adecuado incluyen, pero sin limitación, combinación, molienda, mezclado, granulado, disolución, dispersión, homogeneizado, moldeado y/o compresión de los ingredientes activos y no activos respectivos. Los medios mecánicos para realizar dichas etapas de procesamiento son conocidas en el arte, por ejemplo, de Ullmann's Encyclopedia of Industrial Chemistry, 5th Edition. En este aspecto, los ingredientes activos son, con preferencia, al menos un compuesto de acuerdo con esta invención y uno o más compuestos adicionales diferentes de los compuestos de acuerdo con la invención, que muestran propiedades farmacéuticas valiosas, con preferencia los agentes activos farmacéuticos diferentes de los compuestos de acuerdo con la invención, que se describen en la presente.
Son particularmente adecuados para uso oral los comprimidos, pastillas, comprimidos recubiertos, cápsulas, polvos, gránulos, jarabes, jugos o gotas, adecuados para uso rectal son los supositorios, adecuados para uso parenteral las soluciones, con preferencia soluciones basadas en aceite o acuosas, además suspensiones, emulsiones o implantes, y adecuados para uso tópico los ungüentos , cremas o polvos . Los nuevos compuestos también se pueden liofilizar y los liofilizados resultantes pueden usarse, por ejemplo, para la preparación de preparaciones inyectables. Las preparaciones indicadas se pueden esterilizar y/o comprender asistentes, tales como lubricantes, conservantes, estabilizantes y/o agentes humectantes, emulsionantes, sales para modificar la presión osmótica, sustancias tampón, colorantes, sabores y/o una pluralidad de ingredientes activos adicionales, por ejemplo, una o más vitaminas .
Los excipientes adecuados son sustancias orgánicas o inorgánicas, que son adecuadas para la administración enteral (por ejemplo, oral) , parenteral o tópica y no reaccionan con los nuevos compuestos, por ejemplo agua, aceites vegetales, alcoholes bencílicos, alquilenglicoles , polietilenglicoles , triacetato de glicerol, gelatina, carbohidratos, tales como lactosa, sacarosa, manitol, sorbitol o almidón (almidón de maíz , almidón de trigo, almidón de arroz, almidón de papa), preparaciones de celulosa y/o fosfatos de calcio, por ejemplo fosfato tricálcico o fosfato hidrógeno de calcio, estearato de magnesio, talco, gelatina, tragacanto, metilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, carboximetilcelulosa, polivinilpirrolidona y/o vaselina.
Según corresponda, se pueden agregar agentes desintegrantes tales como los almidones anteriormente mencionados y también carboximetil-almidón, polivinilpirrolidona con enlaces cruzados, agar, o ácido algínico o una de sus sales, tales como alginato de sodio. Los auxiliares incluyen, sin limitación, agentes reguladores de flujo y lubricantes, por ejemplo, sílice, talco, esteárico o sus sales, tales como estearato de magnesio o estearato de calcio, y/o polietilenglicol . Los núcleos de las grageas se proporcionan con cubiertas adecuadas que, según corresponda, son resistentes al jugo gástrico. Para este fin, se pueden usar soluciones de sacáridos, que opcionalmente pueden contener goma arábiga, talco, polivinilpirrolidona, polietilenglicol y/o dióxido de titanio, soluciones de laca y solventes o mezclas de solventes orgánicos adecuados. A fin de producir cubiertas resistentes al jugo gástrico o para proporcionar una forma de dosis que suministra la ventaja de acción prolongada, el comprimido, gragea o pastilla puede comprender una dosis interna y un componente de dosis externa, este último en la forma de una envoltura sobre el primero. Los dos componentes se pueden separar con una capa entérica, que sirve para la desintegración rápida en el estómago y permite al componente interno pasar intacto en el duodeno o retardar su liberación. Se puede usar una variedad de materiales para dichas capas o cubiertas entéricas, los materiales incluyen una cantidad de ácidos poliméricos y mezclas de ácidos poliméricos con los materiales como laca, alcohol acetílico, se usan soluciones de preparaciones de celulosa adecuadas tales como ftalato de acetilcelulosa, acetato de celulosa o ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa . Se pueden agregar materiales colorantes o pigmentos a las cubiertas de comprimidos o grageas, por ejemplo, para la identificación o a fin de caracterizar combinaciones de dosis de compuesto activo.
Las sustancias portadoras adecuadas son orgánicas o inorgánicas que son adecuadas para la administración enteral (por ejemplo, oral) o parenteral o aplicación tópica y no reacciona con los nuevos compuestos, por ejemplo agua, aceites vegetales, alcoholes bencílicos, polietilenglicoles , gelatina, carbohidratos tales como lactosa o almidón, estearato de magnesio, talco y alea de petróleo. En particular, se usan comprimidos, comprimidos recubiertos, cápsulas, jarabes, suspensiones, gotas o supositorios se usan para administración enteral, soluciones, con preferencia soluciones oleosas o acuosas, además se usan para administración parenteral , suspensiones, emulsiones o implantes y para aplicación tópica se usan ungüentos, cremas y polvos. Los nuevos compuestos también se pueden liofilizar y los liofilizados obtenidos se pueden usar, por ejemplo, para la producción de preparaciones inyectables.
Las preparaciones indicadas se pueden esterilizar y/o pueden contener excipientes tales como lubricantes, conservantes, estabilizantes y/o agentes humectantes, emulsionantes, sales para afectar la presión osmótica, sustancias tampón, colorantes, saborizantes y/o aromatizantes. Estos también pueden contener, según corresponda uno o más compuestos activos adicionales, por ejemplo, una o más vitaminas.
Otras preparaciones farmacéuticas, que se pueden usar por vía oral incluyen cápsulas duras hechas de gelatina, asi como cápsulas blandas selladas hechas de gelatina y un plastificante tal como glicerol o sorbitol. Las cápsulas duras pueden contener los compuestos activos en la forma de granulos, que se pueden mezclar con rellenos tales como lactosa, aglutinantes tales como almidones, y/o lubricantes tales como talco o estearato de magnesio y, opcionalmente , estabilizantes. En las cápsulas blandas, los compuestos activos con preferencia se disuelven o suspenden en líquidos adecuados, tales como aceites grasos o parafina líquida. Además se pueden agregar estabilizantes.
Las formas líquidas en la que las nuevas composiciones de la presente invención se pueden incorporar para la administración por vía oral incluyen soluciones acuosas, jarabes adecuadamente saborizados, suspensiones acuosas u oleosas, y emulsiones saborizadas con aceites comestibles tales como aceite de semilla de algodón, aceite de sésamo, aceite de coco o aceite de maní, así como elixires y vehículos farmacéuticos similares. Los agentes de dispersión o suspensión adecuados para las suspensiones acuosas incluyen gomas sintéticas y naturales tales como tragacanto, acacia, alginato, dextrano, carboximetilcelulosa de sodio, metilcelulosa, polivinilpirrolidona o gelatina.
Las formulaciones adecuadas para la administración paren-teral incluyen soluciones acuosas de los compuestos activos en forma hidrosoluble, por ejemplo, sales hidrosolubles y soluciones alcalinas . Además , se pueden administrar suspensiones de compuestos activos, según sea apropiado, suspensiones inyectables oleosas. Los solventes o vehículos lipofílicos adecuados incluyen aceites grasos, por ejemplo, aceite de sésamo, o esteres de ácidos grasos sintéticos, por ejemplo, oleato de etilo o triglicéridos o polietilenglicol-400 (los compuestos son solubles en PEG-400) .
Las suspensiones inestables acuosas pueden contener sustancias, que incrementan la viscosidad de la suspensión, que incluyen, por ejemplo, carboximetilcelulosa de sodio, sorbitol, y/o dextrano, opcionalmente , la suspensión también puede contener estabilizantes.
Para la administración como spray de inhalación, es posible usar spray en los que el ingrediente activo se disuelve o suspende en un gas propelente o una mezcla de gases propelente (por ejemplo, C02 o clorofluorocarbonos) . El ingrediente activo se usa ventajosamente aquí en forma micronizada, en tal caso pueden estar presentes uno o más solventes adicionales fisiológicamente aceptables, por ejemplo etanol . Las soluciones para inhalación se pueden administrar con la ayuda de inhalantes convencionales .
Las preparaciones farmacéuticas posibles. que se pueden usar por vía rectal incluyen, por ejemplo, supositorios, que consisten en una combinación de uno o más de los compuestos activos con una base de supositorio. Las bases de supositorios adecuadas, por ejemplo, son triglicéridos naturales o sintéticos, o hidrocarburos de parafina. Además, también es posible usar cápsulas rectales de gelatina, que consisten en una combinación de los compuestos activos con una base. Los materiales de base posibles incluyen, por ejemplo, triglicéridos líquidos, polietilenglicoles , o hidrocarburos de parafina.
Para usar como medicamento, los compuestos de la presente invención estarán en forma de sales farmacéuticamente aceptables. Otras sales, sin embargo, pueden ser útiles en la preparación de los compuestos de acuerdo con la invención o de sus sales farmacéuticamente aceptables. Las sales farmacéuticamente aceptables adecuadas de los compuestos de esta invención incluyen sales de adición de ácidos que, por ejemplo se pueden formar por la mezcla de una solución del compuesto de acuerdo con la invención con una solución de un ácido farmacéuticamente aceptable tal como ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido metansulfónico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido succínico, ácido acético, ácido benzoico, ácido oxálico, ácido cítrico, ácido tartárico, ácido carbónico o ácido fosfórico. Además, cuando los compuestos de la invención portan un residuo ácido, sus sales farmacéuticamente aceptable adecuadas pueden incluir sales de metales alcalinos, por ejemplo sales de sodio o potasio; sales de metales alcalinotérreo, por ejemplo, sales de calcio o magnesio y sales formadas con bases orgánicas adecuadas, por ejemplo, sales de amonio cuaternario.
La presente invención incluye dentro su alcance los profármacos de los compuestos de la presente invención. En general, los profármacos serán derivados funcionales de los compuestos de la presente invención, que son fácilmente convertibles in vivo en el compuesto requerido de la presente invención. Los procedimientos convencionales para la selección y preparación de los derivados de profármacos adecuados se describen, por ejemplo, en Design of Prodrugs, ed. H. Bundgaard, Elsevier, 1985.
Las preparaciones farmacéuticas se pueden emplear como medicamentos en medicina humana y veterinaria. Como se usa en la presente, la expresión "cantidad efectiva" de un fármaco o agente farmacéutico que estimulará la respuesta biológica o médica de un tejido, sistema, animal o humano que es buscada, por ejemplo, por un investigador o médico clínico. Además, la expresión "cantidad terapéuticamente efectiva" significa cualquier cantidad que, en comparación con un sujeto que no ha recibido tal cantidad, produce un mejor tratamiento, curación, prevención o mejora de una enfermedad, trastorno o efecto secundario o una disminución de la velocidad de avance de una enfermedad o trastorno. El término también incluye dentro de su alcance cantidades efectivas para mejorar la función fisiológica normal. La cantidad efectiva terapéutica de uno o más de los compuestos de acuerdo con la invención es conocida por los profesionales expertos o puede ser fácilmente determinada con métodos estándares conocidos en la técnica.
Las sustancias de acuerdo con la invención generalmente se administran en preparaciones comerciales. Usualmente, las dosis adecuadas que son terapéuticamente efectivas se hallan en un intervalo entre 0,0005 mg y 1000 mg, con preferencia entre 0,005 mg y 500 mgyen especial entre 0,5 y 100 mg por unidad de dosis. La dosis diaria es con preferencia entre aproximadamente 0,001 y 10 mg/kg de peso corporal.
Los expertos apreciarán que los niveles de dosis pueden variar en función del compuesto específico, la gravedad de los síntomas y la sensibilidad del sujeto a los efectos secundarios. Algunos de los compuestos específicos son más potentes que otros. Las dosis preferidas para un compuesto dado son determinadas fácilmente por los expertos en la técnica con una variedad de medios. Un medio preferido es medir la potencia fisiológica de un compuesto dado.
El hospedero o paciente puede ser de cualquier especie de mamífero, por ejemplo, primate sp., en particular ser humano, roedores, que incluyen ratones, ratas y hámsteres; conejos, equinos, bovinos, caninos, felinos, etc. Los modelos animales son de interés para investigaciones experimentales, lo que proporciona un modelo para el tratamiento de la enfermedad humana.
La dosis específica para el paciente individual depende, sin embargo, de una multitud de factores, por ejemplo, de la eficacia de los compuestos específicos empleados, de la edad, peso corporal, estado general de salud, el sexo, la clase de dieta, del momento y vía de administración, de la tasa de excreción, la clase de administración y la forma de dosis administrada, la combinación farmacéutica y gravedad del trastorno particular al que se refiere la terapia. La dosis efectiva terapéutica específica . para el paciente individual puede ser determinada con facilidad por experimentación de rutina, por ejemplo, por el doctor o médico, que asesora o atiende el tratamiento terapéutico.
En el caso de muchos trastornos, la sensibilidad de una célula particular al tratamiento con los compuestos sujeto puede ser determinada por ensayos in vi tro. Normalmente, un cultivo de la célula se combina con un compuesto sujeto en variadas concentraciones durante un tiempo suficiente para permitir que el compuesto activo muestre una reacción relevante, usualmente entre aproximadamente una hora y una semana. Para ensayos in vitro, se pueden usar células de una muestra de biopsia.
De acuerdo con un tercer objeto, la presente invención proporciona el uso de los compuestos de la fórmula (I) o sus sales farmacéuticamente aceptables para la fabricación de un medicamento para el tratamiento, prevención o mejora de uno o más síntomas de enfermedades o trastornos que son modulados o de otro modo afectados por la actividad del receptor farnesoide X o en el que está implicado el receptor farnesoide X.
En una forma de realización, los compuestos provistos en la presente son agonistas del receptor farnesoide X. En otra forma de realización, los compuestos los compuestos provistos en la presente son antagonistas del receptor farnesoide X. En otra forma de realización, los compuestos provistos en la presente son agonistas inversos, agonistas parciales o antagonistas parciales del receptor farnesoide X. En ciertas formas de realización, los agonistas que exhiben baja eficacia son antagonistas.
De acuerdo con un cuarto objeto, la presente invención proporciona un método para tratamiento, prevención, inhibición o mejora de uno o más síntomas de las enfermedades o trastornos mediados o en los que el receptor farnesoide X está implicado, que comprende la administración a un sujeto que lo requiere de una cantidad efectiva de un compuesto de la fórmula (I) o una sales farmacéuticamente aceptable.
En un aspecto preferido, la presente invención proporciona métodos para el tratamiento, prevención, inhibición o o mejora de uno o más síntomas de las enfermedades o trastornos seleccionados del grupo de hipercolesterolemia, hiperlipo-proteinemia, hipertrigliceridemia, dislipidemia, lipodistrofia, colestasis/fibrosis, enfermedad de cálculos biliares de colesterol, enfermedad o patología gastrointestinal, hiperglucemia, diabetes mellitus, diabetes de tipo 2, resistencia a la insulina, inflexibilidad metabólica, nefropatía, enfermedades hepáticas, aterosclerosis , cáncer, trastornos inflamatorios, obesidad, osteoporosis , envejecimiento cutáneo, trastornos de la regulación del crecimiento del pelo y pigmentación, enfermedad de Parkinson y/o enfermedad de Alzheimer .
En otro aspecto de la invención, la invención proporciona un método de reducir el riesgo de desarrollar una patología seleccionada del grupo que consiste en hiperglucemia, baja tolerancia a la glucosa, resistencia a la insulina, obesidad, trastornos lipidíeos, dislipidemia, hiperlipidemia, hipertri-gliceridemia, hipercolesterolemia, bajos niveles de HDL, altos niveles de LDL, aterosclerosis y sus secuelas, restenosis vascular, pancreatitis, obesidad abdominal, enfermedad neurodegenerativa, retinopatía, nefropatía, neuropatía, síndrome metabólico, hipertensión y otras enfermedades y patologías donde la resistencia a la insulina es un componente de un paciente mamífero que necesita el tratamiento, el método comprende administrar al paciente un compuesto de acuerdo con la fórmula estructural I en una cantidad que es efectiva para reducir el riesgo de desarrollar la patología.
En otro aspecto de la invención, la invención proporciona un método de tratar una enfermedad seleccionada del grupo que consiste en hiperglucemia, baja tolerancia a la glucosa, resistencia a la insulina, obesidad, trastornos lipidíeos, dislipidemia, hiperlipidemia, hipertrigliceridemia, hiperco-lesterolemia, bajos niveles de HDL, altos niveles de LDL, aterosclerosis y sus secuelas, restenosis vascular, pancreatitis, obesidad abdominal, enfermedad neurodegenerativa, retinopatía, nefropatía, neuropatía, síndrome metabólico, hipertensión y otras enfermedades y patologías donde la resistencia a la insulina es un componente de un paciente mamífero que necesita el tratamiento, el método comprende administrar al paciente un compuesto de acuerdo con la fórmula estructural I en una cantidad efectiva de un compuesto definido en la fórmula estructural I y un compuesto seleccionado del grupo que consiste en: dipeptidilpeptidasa-IV (DP-IV) ; inhibidores; agentes sensibilizadores de insulina seleccionados del grupo que consiste en agonistas de PPARy, agonistas de PPARa, agonistas duales PPARa/?, y biguanidas; insulina y miméticos de insulina; sulfonilureas y otros secretagogos de insulina; inhibidores de a-glucosidasa; antagonistas del receptor de glucagón; GLP-1, análogos de GLP-1 y agonistas del receptor de GLP-1; GIP, miméticos de GIP y agonistas del receptor de GIP; PACAP, miméticos de PACAP y agonistas del receptor de PACAP 3; agentes hipocolesteromiantes seleccionados del grupo que consiste en inhibidores de HMG-CoA reductasa, secuestrantes, alcohol nicotinílico, ácido nicotínico y sus sales, inhibidores de la absorción de colesterol, inhibidores de acil CoA: colesterol aciltransferasa, y antioxidantes; agonistas de PPAR5; compuestos antiobesidad; inhibidores del transportador ácidos biliares ileal; agentes antiinflamatorios, excluyendo glucocorticoides ; inhibidores de proteína de tirosina fosfatasa IB (PTP-1B) ; y antihipertensivos que incluyen los que actúan en los sistemas de angiotensina o renina, tales como inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina, antagonistas del receptor de angiotensina II o inhibidores de renina, tales como captoprilo, cilazaprilo, enalaprilo, fosinoprilo, lisinoprilo, quinaprilo, ramaprilo, zofenoprilo, candesartan, cilexetil, eprosartan, irbesartan, losartan, tasosartan, telmisartan, y valsartan; los compuestos se administran al paciente en una cantidad que es efectiva para tratar la patología: los inhibidores de dipeptidilpeptidasa-IV que se pueden combinar con los compuestos de la fórmula estructural I incluyen los descritos en los documentos WO 03/004498, WO 03/004496; EP 1258476; WO 02/083128; • WO 02/062764; WO 03/00025; WO 03/002530; WO 03/002531; WO 03/002553; WO 03/002593; WO 03/000180; y WO 03/000181. Los compuestos inhibidores de DP-IV específicos incluyen tiazolidida de isoleucina; VP-DPP728 ; P32/98; y LAF 237.
Los compuestos antiobesidad que se pueden combinar con los compuestos de la fórmula estructural I incluyen fenfluramina, dexfenfluramina, fentermina, sibutramina, orlistat, antago- nistas del neuropéptido Yl o Y5, antagonistas o agonistas inversos del receptor canabinoide CB 1, antagonistas del receptor de melanocortina, en particular, agonistas del receptor de melanocortina-4 , antagonistas de ghrelina y antagonistas del receptor de hormona concentrante de melanina (MCH) . Para una revisión de compuestos antiobesidad que se pueden combinar con los compuestos de la fórmula estructural I, ver S. Chaki et al., "Recent advances in feeding suppressing agents: potential therapeutic strategy for the treatment of obesity" , Expert Opin. Ther. Patents, 11: 1677-1692 (2001) y D. Spanswick y K. Lee, "Emerging antiobesity drugs" ; Expert Opin. Emerging Drugs, 8: 217-237 (2003) .
Los antagonistas del neuropéptido Y5 que se pueden combinar con los compuestos de la fórmula estructural I incluyen los descritos en la Patente U.S. N.° 6.335.345 y WO 01/14376; y los compuestos identificados como GW59884A; GW569180A; LY366377; y COP-71683A'.
Los antagonistas del receptor canabinoide CB 1 que se pueden combinar con los compuestos de la fórmula estructural I incluyen los descritos en la publicación PCT WO 03/007887; Patente U. S. N.° 5.624.941, como rimonabant; publicación PCT WO 02/076949, comoSLV-319; patente U.S. N. ° 6.028.084; publicación PCT WO 98/41519; publicación PCT WO 00/10968; publicación PCT WO 99/02499; patente U. S. N.° 5.532.237; y patente U. S. N.° 5.292.736.
Los agonistas del receptor de melanocortina que se pueden combinar con los compuestos de la fórmula estructural I incluyen los descritos en los documentos O 03/009847; WO 02/068388; WO 99/64002; WO 00/74679; WO 01/70708; y WO 01/70337, así como los descritos en J. D. Speake et al.., "Recent advances in the development of melanocortin-4 receptor agonists" , Expert Opin. Ther. Patents, 12: 1631-1638 (2002).
En otro aspecto de la invención, la invención proporciona un método de tratamiento de una enfermedad seleccionada del grupo que consiste en hipercolesterolemia, aterosclerosis , niveles bajos de HDL, niveles altos de LDL, hiperlipidemia, hipertrigliceridemia y dislipidemia, en un paciente mamífero que necesita el tratamiento, el cual comprende administrar al paciente una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto definido en la fórmula estructural I y un inhibidor de HMG-CoA reductasa.
Más particularmente, en otro aspecto de la invención, la invención proporciona un método de tratamiento de una enfermedad seleccionada del grupo que consiste en hipercolesterolemia, aterosclerosis, consiste en hipercolesterolemia, aterosclerosis, niveles bajos de HDL, niveles altos de LDL, hiperlipidemia, hipertrigliceridemia y dislipidemia en un paciente mamífero que necesita el tratamiento definido anteriormente, en donde el inhibidor de HMG-CoA reductasa es una estatina.
Aún más particularmente, en otro aspecto de la invención, la invención proporciona un método de tratamiento de una enfermedad seleccionada del grupo que consiste en hiper-colesterolemia, aterosclerosis , niveles bajos de HDL, niveles altos de LDL, hiperlipidemia, hipertrigliceridemia y disli-pidemia, en un paciente mamífero que necesita el tratamiento definido anteriormente, en donde el inhibidor de HMG-CoA reductasa es una estatina seleccionada del grupo que consiste en lovastatina, simvastatina, pravastatina, cerivastatina, fluvastatina, atorvastatina, itavastatina y rosuvastatina .
En otro aspecto de la invención, la invención proporciona un método de reducir el riesgo de desarrollar una enfermedad seleccionada del grupo que consiste en hipercolesterolemia, aterosclerosis, niveles bajos de HDL, niveles altos de LDL, hiperlipidemia, hipertrigliceridemia y dislipidemia, y las secuelas de dichas enfermedades, el método comprende administrar a un paciente mamífero que necesita el tratamiento una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto definido en la fórmula estructural I y un inhibidor de HMG-CoA reductasa.
En otro aspecto de la invención, la invención proporciona un método para retrasar el comienzo o reducir el riesgo de desarrollar aterosclerosis en un paciente humano que necesita el tratamiento, el método comprende administra al paciente una cantidad efectiva de un compuesto definido en la fórmula estructural I y un inhibidor de HMG-CoA reductasa.
Más particularmente, la invención proporciona un método para retrasar el comienzo o reducir el riesgo de desarrollar aterosclerosis en un paciente humano que necesita el tratamiento como se definió anteriormente, en donde el inhibidor de HMG-CoA reductasa es una estatina.
Aún más particularmente, la invención proporciona un método para retrasar el comienzo o reducir el riesgo de desarrollar aterosclerosis en un paciente humano que necesita el tratamiento como se definió anteriormente, en donde el inhibidor de HMG-CoA reductasa es una estatina seleccionada del grupo que consiste en: lovastatina, simvastatina, pravastatina, cerivastatina, fluvastatina, atorvastatina, itavastatina y rosuvastatina .
Aún más particularmente, la invención proporciona un método para retrasar el comienzo o reducir el riesgo de desarrollar aterosclerosis en un paciente humano que necesita el tratamiento como se definió anteriormente, en donde la estatina es simvastatina.
En otro aspecto de la invención, la invención proporciona un método para retrasar el comienzo o reducir el riesgo de desarrollar aterosclerosis en un paciente humano que necesita el tratamiento como se definió anteriormente, en donde el inhibidor de HMG-CoA reductasa es una estatina y además comprende administrar un inhibidor de la absorción de colesterol.
Más particularmente, en otro aspecto de la invención, la invención proporciona un método para retrasar el comienzo o reducir el riesgo de desarrollar aterosclerosis en un paciente humano que necesita el tratamiento como se definió anteriormente, en donde el inhibidor de HMG-CoA reductasa es una estatina y el inhibidor dé la absorción de colesterol es ezetimibe.
En otro aspecto de la invención, se describe una composición farmacéutica que comprende un compuesto de acuerdo con la fórmula estructural I, un compuesto seleccionado del grupo que consiste en: inhibidores de DP-IV, agentes sensibilizadores de insulina seleccionados del grupo que consiste en agonistas de PPARy, agonistas de PPARa, agonistas duales PPARa/?, y biguanidas; insulina y miméticos de insulina; sulfonilureas y otros secretagogos de insulina; inhibidores de -glucosidasa; antagonistas del receptor de glucagón; GLP-1, análogos de GLP-1 y agonistas del receptor de GLP-1; GIP, miméticos de GIP y agonistas del receptor de GIP; PACAP, miméticos de PACAP y agonistas del receptor de PACAP 3 ; agentes hipocolesteromiantes seleccionados del grupo que consiste en inhibidores de HMG-CoA reductasa, secuestrantes (alcohol nicotinilico, ácido nicotí-nico o una de sus sales, inhibidores de la absorción de colesterol, inhibidores de acil CoA: colesterol aciltransferasa, y antioxidantes; agonistas de PPAR6; compuestos antiobesidad; inhibidores del transportador ácidos biliares ileal; agentes antiinflamatorios diferentes de glucocorticoides ; inhibidores de proteína de tirosina fosfatasa IB (PTP-1B) ; y antihipertensivos que incluyen los que actúan en los sistemas de angiotensina o renina, tales como inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina, antagonistas del receptor de ; angiotensina II o inhibidores de renina, tales como captoprilo, cilazaprilo, enalaprilo, fosinoprilo, lisinoprilo, quinaprilo, ramaprilo, zofenoprilo, candesartan, cilexetilo, eprosartan, irbesartan, losartan, tasosartan, telmisartan, y valsartan,-inhibidores de la proteína de transferencia' de éster de colesterilo (CETP) ; y un portador farmacéuticamente aceptable.
Estos y otros objetos, características y ventajas de los compuestos de la fórmula (I) se describirán en la siguiente descripción detallada de la descripción de la patente.
DEFINICIONES Los siguientes términos y expresiones contenidos en la presente se definen de la siguiente manera: Tal como se usa en la presente, el término "alquilo" se refiere a un grupo hidrocarbonado alifático que puede ser lineal o ramificado que tiene 1 a 8 átomos de carbono, tales como metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, tere-butilo, pentilo, isoamilo, neopentilo, 1-etilpropilo, 3-metilpentilo, 2 , 2-dimetilbutilo, 2 , 3-dimetilbutilo, hexilo, octilo, etc. El resto de alquilo de los grupos que contienen alquilo, tales como los grupos alcoxi, alcoxicarbonilo y alquilaminocarbonilo, tiene el mismo significado que el alquilo definido con anterioridad. Los grupos alquilo inferiores, que son preferidos, son grupos alquilo tal como se definieron con anterioridad, que contienen 1 a 4 carbonos. Una designación como "alquilo Ci-C4" se refiere a un radical alquilo que contiene de 1 a 4 átomos de carbono.
Tal como se usa en la presente, el término "alquenilo" se refiere a una cadena hidrocarbonada lineal o ramificada de 2 a 8 átomos de carbono que tiene al menos un enlace doble carbono-carbono. Una designación "alquenilo C2-C8" se refiere a un radical alquenilo que contiene de 2 a 8 átomos de carbono. Los ejemplos de grupos alquenilo incluyen etenilo, propenilo, isopropenilo, 2 , 4-pentadienilo, etc.
Tal como se usa en la presente, el término "alquinilo" significa un grupo hidrocarbonado alifático que contiene un enlace triple de carbono-carbono y que puede ser lineal o ramificado con 2 a 8 átomos de carbono en la cadena. Ramificado significa que uno o varios grupos alquilo inferior tales como metilo, etilo o propilo están unidos a una cadena de alquinilo lineal. Los grupos alquinilo de ejemplo incluyen etinilo, propinilo, n-butinilo, 2-butinilo, 3-metilbutinilo, n-penti-nilo, heptinilo, octinilo.
Tal como se usa en la presente, el término "alquileno" significa una cadena hidrocarbonada bivalente lineal o ramificada con 1 a 8 átomos de carbono. Los grupos alquileno preferidos son los grupos alquileno inferiores que tienen de 1 a aproximadamente 4 átomos de carbono. Los grupos ejemplares incluyen metileno (-CH2-) y etileno (-CH2CH2-) .
Tal como se usa en la presente, el término "alcoxi" significa un grupo alquil-0-, en donde el grupo alquilo es como se describe en la presente. Los grupos alcoxi de ejemplo incluyen metoxi, etoxi, n-propoxi, i-propoxi, n-butoxi y heptoxi .
Tal como se usa en la presente, el término "alquilenoxi" significa un grupo alquilen-O-, en donde el grupo alquileno es como se define en la presente.
Tal como se usa en la presente, las expresiones "átomo de halógeno" o "halógeno" se refiere a átomo de flúor, cloro, bromo o yodo, con preferencia átomo de bromo, flúor y cloro.
Tal como se usa en la presente, el término "halogenoalquilo" se refiere a un grupo alquilo sustituido con uno o varios átomos de halógeno, en donde el grupo alquilo y átomos de halógeno son como se definen en la presente. Los grupos halogenalquilo incluyen notablemente grupos perhalogenalquilo, tales como grupos perfluoralquilo de la fórmula CnF2n+i-. Los ejemplos de los grupos de halogenalquilo incluyen trifluorometilo (CF3) .
Tal como se usa en la presente, el término "halogenoalcoxi" se refiere a un grupo alquilo sustituido con uno o varios átomos de halógeno, en donde el grupo alcoxi y átomos de halógeno son como se definieron con anterioridad.
Tal como se usa en la presente, los términos "carbociclo" , "carbocíclico" o "carbociclilo" se refiere a un sistema de anillos hidrocarbonados monocíclicos o bicíclicos estables sustituidos o no sustituidos que es saturado, parcialmente saturado o insaturado y contiene de 3 a 10 átomos de carbono del anillo. Conforme a ello, el grupo carbocíclico puede ser aromático o no aromático e incluye los compuestos de cicloalquilo y arilo definidos en la presente. Los enlaces que conectan los átomos de carbono endocíclicos de un grupo carbocíclico pueden ser individuales, dobles, triples o parte de un resto aromático fusionado.
Tal como se usa en la presente, el término "cicloalquilo" se refiere a un sistema de anillos alquilo mono- o bicíclicos saturados o parcialmente saturados que contienen 3 a 10 átomos de carbono. Una designación como "cicloalquilo C5-C7" se refiere a un radical cicloalquilo con 5 a 7 átomos de carbono del anillo. Los grupos cicloalquilo preferidos incluyen aquellos que contienen 5 ó 6 átomos de carbono del anillo. Los ejemplos de > grupos cicloalquilo incluyen tales grupos como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo, pinenilo y adamantanilo .
Tal como se usa en la presente, el término "cicloalcoxi" significa un grupo cicloalquil-O- , en donde el grupo cicloalquilo es como se describe en la presente .
Tal como se usa en la presente, el término "cicloalquilalquilo" significa un grupo cicloalquil-alquilo- , en donde los grupos cicloalquilo y alquilo son como se describen en la presente.
Tal como se usa en la presente, el término "arilo" se refiere a un sistema de anillos aromáticos hidrocarbonados mono-o bicíclicos sustituidos o no sustituidos con 6 a 10 átomos de carbono del anillo. Los ejemplos incluyen fenilo y naftilo. Los grupos arilo preferidos incluyen grupos fenilo y naftilo no sustituidos o sustituidos. Dentro de la definición de "arilo" están incluidos los sistemas de anillos fusionados que incluyen, por ejemplo, sistemas de anillos en los que un anillo aromático está fusionado con un anillo cicloalquilo. Los ejemplos de tales sistemas de anillos fusionados incluyen, por ejemplo, indano, indeno y tetrahidronaftaleno .
Tal como se usa en la presente, el término "ariloxi" significa un grupo aril-O-, en donde el grupo arilo es como se describe en la presente. Los grupos ariloxi de ejemplo incluyen el grupo feniloxi.
Tal como se usa en la presente, los términos "heterociclo" , "heterocíclico" o "heterociclilo" se refieren a un grupo carbocíclico sustituido o no sustituido en el que la porción del anillo incluye al menos un heteroátomo como O, N o S. Los heteroátomos de nitrógeno y azufre se pueden oxidar opcionalmente y el nitrógeno se puede sustituir opcionalmente en anillos no aromáticos. Los heterociclos pretenden incluir grupos heteroarilo y heterocicloalquilo.
Tal como se usa en la presente, el término "heteroarilo" se refiere a un grupo aromático con 5 a 10 átomos de carbono del anillo, en donde uno o varios átomos de carbono del anillo están reemplazados por al menos un heteroátomo tales como -O-, -N- o -S-. Los ejemplos de grupos heteroarilo incluyen pirrolilo, furanilo, tienilo, pirazolilo, imidazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, isoxazolilo, oxazolilo, oxatiolilo, oxadiazolilo, triazolilo, oxatriazolilo, furazanilo, tetrazolilo, piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, triazinilo, indolilo, isoindolilo, indazolilo, benzofuranilo, isobenzofuranilo, puri-nilo, quinazolinilo, quinolilo, isoquinolilo, benzoimidazolilo, benzotiazolilo, benzotiofenilo, tianaftenilo, benzoxazolilo, benzisoxazoliío, cinolinilo, ftalazinilo, naftiridinilo y quinoxalinilo. Están incluidos dentro de la definición "heteroarilo" los sistemas de anillos fusionados que incluyen, por ejemplo, sistemas de anillos en los que un anillo aromático está fusionado con un anillo heterocicloalquilo . Los ejemplos de tales sistemas de anillos fusionados incluyen, por ejemplo, ftalamida, anhídrido ftálico, indolina, isoindolina, tetrahi-droisoquinolina, cromano, isocromano, cromeno e isocromeno.
Tal como se usa en la presente, el término "heterocicloalquilo" significa un sistema de anillos monocíclicos , bi-o multicíclicos saturados no aromáticos que contienen 3 a 14 átomos de carbono, con preferencia 5 a 10 átomos de carbono, en donde uno o varios de los átomos de carbono en el sistema de anillos son heteroelementos distintos de carbono, por ejemplo, nitrógeno, oxígeno o azufre. Los tamaños preferidos de anillos del sistema de anillos incluyen 5 a 6 átomos de anillos. El heterocicloalquilo se puede estar opcionalmente sustituido. El átomo de nitrógeno o azufre del heterocicloalquilo también puede estar opcionalmente oxidado en el correspondiente N-óxido, S-óxido o S,S-dióxido. Los anillos heterocicloalquilo monocí-clicos de ejemplo incluyen piperidilo, pirrolidinilo, piperazinilo, morfolinilo, imidazolidinilo, pirazolidinilo, tiomorfolinilo, tiazolidinilo, 1 , 3-dioxolanilo, 1 , 4-dioxanilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidrotio-fenilo, tetrahidrotiopi-ranilo.
Tal como se usa en la presente, el término "arilalquilo" o "aralquilo" se refiere a un grupo alquilo que está sustituido con un grupo arilo. Los ejemplos de grupos arilalquilo incluyen, pero sin limitación, bencilo, fenetilo, benzhidrilo, difenil-metilo, trifenilmetilo, difeniletilo, naftilmetilo, etc.
Tal como se usa en la presente, los términos "alquilo", "arilo", "heteroarilo" y similares se refieren también a los correspondientes "alquileno" , "arileno" , "heteroarileno" y similares que están formados por la eliminación de dos átomos de hidrógeno .
Tal como se usa en la presente, el término "dialquil-aminoalquilo" significa un (Alki) (Alk2) N-alquilo- , en donde Alki y Alk2 denotan un grupo alquilo, siendo el grupo alquilo como se define en la presente.
Como se usa en la presente, el término "sujeto" se refiere a los animales de sangre caliente tal como un mamífero, con preferencia un ser humano o un niño, que esta afectado o que tiene el potencial padecer una o más de las enfermedades y patologías descriptas en la presente.
Como se usa en la presente, una "cantidad terapéuticamente efectiva" se refiere a una cantidad de un compuesto de la presente invención efectivo para prevenir o tratar lós síntomas de un trastorno particular. Los trastornos incluyen, pero sin limitación, los trastornos patológicos y neurológicos asociados con la actividad aberrante de los receptores descritos en la presente, en donde el tratamiento o prevención comprende inhibir, inducir o mejorar su actividad por el contacto del receptor con un compuesto de la presente invención.
Como se usa en la presente, la expresión "farmacéuticamente aceptable" se refiere a los compuestos, materiales, composiciones y/o formas de dosis que están dentro del alcance del criterio médico, adecuado para poner en contacto con los tejidos de los seres humanos y animales sin toxicidad excesiva, irritación, respuesta alérgica u otros problemas o complicaciones proporcionales con una relación riesgo/beneficio razonable .
Todos los otros términos usados en la descripción de la presente invención tienen sus significados tal como se conoce en la técnica.
En otro aspecto, la presente invención se refiere a sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos descritos anteriormente. Como se usa en la presente, "sales farmacéuticamente aceptables" incluyen las sales de los compuestos de la presente invención derivados de la combinación de los compuestos con sales por adición de ácidos o bases no tóxicas .
Las sales por adición de ácidos incluyen sales de ácidos inorgánicos tales como ácido clorhídrico, bromhídrico, yodhí-drico, sulfúrico, nítrico y fosfórico, así como ácidos orgánicos tales como ácidos acético, cítrico, propiónico, tartárico, glutámico, salicílico, oxálico, metansulfónico, para-toluensulfónico, succínico, y benzoico y ácidos inorgánicos y orgánicos .
Las sales de adición de bases incluyen las derivadas de bases inorgánicas tales como hidróxidos, carbonatos, bicarbonatos de amonio y metales alcalinos y alcalinotérreos , y similares, así como sales derivadas de aminas orgánicas básicas tales como aminas alif ticas y aromáticas, diaminas alifáticas, hidroxialcaminas , y similares. Dichas bases útiles para preparar las sales de esta invención incluyen, de este modo, hidróxido de amonio, carbonato de potasio, bicarbonato de sodio, hidróxido de calcio, metilamina, dietilamina, etilendiamina, ciclohexilamina, etanolamina, y similares.
Además de las sales farmacéuticamente aceptables, otras sales se incluyen en la invención. Estas pueden servir como intermediarios en la purificación de los compuestos, en la preparación de otras sales o en la identificación y caracterización de los compuestos o intermediarios.
Las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de la presente invención también pueden existir como diversos solvatos, tales como agua, metanol, etanol, dimetilformamida, acetato de etilo, y similares. También se pueden preparar las mezclas de los solventes. La fuente del solvato puede ser el solvente de cristalización, inherente del solvente de preparación o cristalización o adventicio al solvente. Los solvatos están dentro del alcance de la presente invención.
Se sabe que los compuestos de la presente invención pueden existir en varias formas estereoisoméricas . Como tales, los compuestos de la presente invención incluyen los diastereómeros y enantiomeros. Los compuestos normalmente se preparan como racematos y en forma conveniente se pueden usar como tales, pero si se desea también se pueden sintetizar o aislar enantiomeros individuales por técnicas convencionales . Los racematos y enantiomeros individuales y sus mezclas forman parte de la presente invención.
Es bien conocido en la técnica cómo preparar y aislar dichas formas ópticamente activas. Los estereoisómeros específicos se pueden preparar por síntesis estereoespecífica usando materiales de partida enantioméricamente puros o enantioméricamente enriquecidos. Los estereoisómeros específicos de los materiales de partida o los productos se pueden resolver y recuperar por técnicas conocidas en la materia, tales como resolución de formas racémicas, cromatografía normal, fase reversa y quiral, recristalización, resolución enzimática, o recristalización fraccionada de sales de adición formadas por los reactivos usados para este fin. Los métodos útiles de resolver y recuperar estereoisómeros específicos se describen en Eliel, E. L. ; ilen, S. H. Stereochemistry of Organic Compounds; Wiley: New York, 1994, y Jacques, J. , et al.. Enantiomers , Racemates , and Resolutions ; Wiley. New York, 1981, cada uno de los cuales se incorpora en su totalidad en la presente como referencia.
SÍNTESIS Los compuestos de la presente invención se pueden preparar en numerosos métodos bien conocidos en la técnica, que incluyen todos los conocidos por los expertos en la técnica, qué incluyen, pero sin limitación, a los que se describen a continuación o mediante modificaciones de estos métodos por la aplicación de técnicas estándares conocidas por los expertos en la técnica de síntesis orgánica. Todos los procesos descritos en asociación con la presente invención están contemplados en la práctica en cualquier escala, que incluye miligramo, gramo, multigramo, kilogramo, multikilogramo o escala industrial comercial.
Será apreciado que los compuestos de la presente invención pueden contener uno o más átomos de carbono sustituidos en forma asimétrica, y se pueden aislar en formas óptimamente activas o racémicas . En consecuencia, se esperan todas las formas quirales, diastereoméricas , racémicas y todas las formas isoméricas geométricas de una estructura, a menos que se indique específicamente la forma estereoquímica o isomérica específica. Es bien sabido en la técnica cómo preparar dichas formas óptimamente activas. Por ejemplo, las mezclas de estereoisómeros se pueden separar por técnicas estándares que incluyen, pero sin limitación, resolución de formas racémicas, cromatografía normal, fase reversa y quiral con preferencia formación de sales, recristalización de y similares, o por síntesis quiral de los materiales de partida activos o por síntesis quiral deliberada de centros blanco.
En las reacciones descriptas de aquí en adelante, puede ser necesario proteger grupos funcionales reactivos, por ejemplo grupos hidroxi, amino, imino, tio o carboxi, donde se desea que estos estén en el producto final, para evitar su participación no deseada en las reacciones. Los grupos protectores convencionales se pueden usar de acuerdo con la practica estándar, por ejemplo, ver T. W. Greene y P. G. M. Wuts in Protective Groups in Organic Chemistry, John iley and Sons, 1991; J. F. . McOmie en Protective Groups in Organic Chemistry, Plenum Press, 1973.
Algunas reacciones se pueden realizar en presencia de una base . No existe una restricción particular en cuanto a la naturaleza de la base usada en esta reacción, y aquí se puede utilizar en forma equivalente cualquier base usada convencionalmente en las reacciones de este tipo, con la condición de que no tenga efecto adverso en otras partes de la molécula. Los ejemplos de bases adecuadas incluyen: hidróxido de sodio, carbonato de potasio, trietilamina, hidruros de metal alcalino, tales como hidruro de sodio e hidruro de potasio, compuestos de alquil-litio, tales como alcóxidos de metil-litio y butil-litio y metales alcalinos, tales como metóxido de sodio y etóxido de sodio.
Usualmente, las reacciones se llevan a cabo en un solvente adecuado. Se puede usar una variedad de solventes, con la condición de que este no tenga efectos adversos sobre la reacción o los reactivos involucrados . Los ej emplos de solventes adecuados incluyen: hidrocarburos, que pueden ser aromáticos, alifáticos o cicloalifáticos, tales como hexano, ciclohexano, benceno, tolueno yxileno; amidas, tales como dimetilformamida; alcoholes tales como etanol y metanol y éteres tales como éter dietílico y tetrahidrofurano .
Las reacciones pueden ocurrir en un amplio intervalo de temperaturas. En general, hallamos conveniente llevar a cabo la reacción a una temperatura de 0 °C a 150 °C (con mayor preferencia de aproximadamente temperatura ambiente a 100 °C) . El tiempo necesario para la reacción también puede variar ampliamente, dependiendo de muchos factores, en especial la temperatura de reacción y la naturaleza de los reactivos. Sin embargo, con la condición de que la reacción sea efectuada en las condiciones preferidas descriptas anteriormente, usualmente será suficiente un período de 3 horas a 20 horas.
El compuesto preparado de este modo se puede recuperar de la mezcla de reacción por medios convencionales. Por ejemplo, los compuestos se pueden recuperar por la destilación del solvente de la mezcla de reacción o, si es necesario, después de destilar el solvente de la mezcla de reacción, verter el residuo en agua seguido por la extracción con un solvente inmiscible en agua y destilar el solvente del extracto. En forma adicional, el producto, si se desea, se puede purificar adicionalmente por varias técnicas bien conocidas, tales como recristalización, reprecipitación o las diversas técnicas de cromatografía, en especial cromatografía en columna o cromatografía en capa fina preparativa.
El proceso de preparación de un compuesto de la fórmula (I) de la invención es otro objeto de la presente invención.
De acuerdo con un primer aspecto, los compuestos de la invención de formula (I) se pueden preparar de acuerdo con un método que comprende la reacción de los compuestos de la fórmula (II) : en donde R1, Y, A, M, Q, R3, X, J, R5, R5a, R6, R6a, R7, R7a, R8, R8a, x, y y son como se definieron en la fórmula (I) , y U es H o un grupo protector de amina.
"Grupo protector de amina" significa un grupo que se puede eliminar fácilmente conocido en la técnica para proteger un grupo amino contra la reacción no deseable durante los procesos de síntesis y que se puede eliminar en forma selectiva. El uso de grupos protectores de amina es bien conocido en la técnica para proteger grupos contra reacciones no deseables durante un proceso de síntesis y se conocen muchos de estos grupos protectores, por ejemplo, T. H. Greene y P . G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 2nd edition, John Wiley & Sons, New York (1991) . Los grupos protectores de amina preferidos son acilo, incluyendo formilo, acetilo, cloroacetilo, tricloroacetilo, o-nitrofenilacetilo, o-nitrofenoxiacetilo, trifluoroacetilo, acetoacetilo, 4-clorobutirilo, isobutirilo, o-nitrocinnamoílo, picolinoílo, acilisotiocianato, aminocaproílo, benzoílo y similares, y aciloxi incluyendo metoxicarbonilo, 9-fluorenilmetoxicarbonilo, 2,2, 2-trifluoro-etoxicarbonilo, 2-trimetilsililetoxicarbonilo, viniloxicarbonilo, aliloxi-carbonilo, t-butiloxicarbonilo (Boc) , 1,1-dimetil-propiniloxicarbonilo, benciloxi-carbonilo (CBz) , p-nitrobenciloxicarbonilo, 2 , 4-diclorobenziloxicarbonilo, y similares .
Generalmente se lleva a cabo una reacción de desprotección, sustitución o funcionalización de U en la función deseada R.
Más precisamente, cuando R representa un grupo VR4 como se definió anteriormente, el compuesto de la fórmula (I) se puede obtener por la reacción de un compuestos de la fórmula (II) en el que U es H, con R4V-Hal en donde Hal es un átomo de halógeno en presencia de una base adecuada, en especial hidróxido de metal alcalino o alcalinotérreo tal como LiOH.
De acuerdo con una primera forma de realización, el compuesto de la fórmula (II) se puede preparar de acuerdo con un método que comprende la reacción de un compuesto de la fórmula (III) con un compuesto de la fórmula (IV) : (III) (IV) en donde R1, Y, A, M, Q, R3 , X, J, R5 , R5a, R6, R6a, R7, R7a, R8, R8a, x, y y U son como se definieron en la fórmula (II) y Hal es un átomo de halógeno .
En general, una sustitución aromática del grupo Hal del compuesto de la fórmula (III) con un compuesto de la fórmula (IV) se lleva a cabo notablemente en presencia de un catalizador de paladio, como en presencia de Pd(OAc)2 y BINAP.
En un aspecto particular, el compuesto de la fórmula (III) se puede preparar de acuerdo con un método que comprende la reacción de un compuesto de la fórmula (V) en donde M, Q, R3 , Hal son como se definieron en la fórmula (III) y Alk es un grupo alquilo Ci-C6.
En general, la ciclación del compuesto de la fórmula (III) se lleva a cabo en presencia de una base apropiada como un alcóxido de metal como metanolato de sodio .
En un aspecto particular, el compuesto de la fórmula (V) se prepara de acuerdo con un método que comprende la reacción de un compuesto de la fórmula (VI) : (VI) en donde M, Q, R3 y Hal son como se definieron en la fórmula (V) .
En general, el compuesto de la fórmula (V) se prepara haciendo reaccionar un compuesto de la fórmula (III) con un compuesto Hal-CH2-C02Alk en donde Hal es un átomo de halógeno y Alk es un alquilo Ci-C6 en presencia de una base apropiada como un hidruro de metal como hidruro de sodio.
De acuerdo con una segunda forma de realización, el compuesto de la fórmula (II) se prepara de acuerdo con un método que comprende la reacción de un compuesto de la fórmula (VII) : (VII) en donde M, Q, R3, X, J, R5 , R5a, R6 , R6a, R7, R7a, R8, R8a, ? Y Y u son como se definieron en la fórmula (II) .
En general, el compuesto de la fórmula (II) se prepara haciendo reaccionar un compuesto de la fórmula (VII) con un compuesto Hal-CH2-C02Alk, en donde Hal es un átomo de halógeno y Alk es un grupo alquilo Ci-C6 en presencia de una base apropiada como un carbonato de metal alcalino como carbonato de potasio.
En un aspecto particular, el compuesto de la fórmula (VII) se prepara de acuerdo con un método que comprende hacer reaccionar un compuesto de la fórmula (VIII) con un compuesto de la fórmula (IX) : (VIII) (IX) en donde M, Q, R3 , Hal, R5, R5 , R6 , R6a, R7 , R7a, R8, R8a, U, x e y son como se definieron en la fórmula (VII) .
En general, el compuesto de la fórmula (VII) se prepara acoplando un compuesto de la fórmula (VIII) con un compuesto de la fórmula (IX) en presencia de un catalizador de paladio, como en presencia de Pd(OAc)2 y tBu3P.
Además, el proceso de la invención tambiénpuede comprender la etapa adicional de aislamiento del compuesto de la fórmula (I) . Esto puede ser realizado por el especialista en el arte por medio de medios convencionales conocidos, como los métodos de recuperación descritos con anterioridad.
Los productos de partida son asequibles en comercios o se pueden obtener adaptando cualquier método conocido o aquellos descritos en los ejemplos.
Los esquemas de reacción representativos de los procesos de la invención se resumen a continuación: todos los sustituyentes en los esquemas de reacción de síntesis, salvo que se indique otra cosa, son los definidos previamente.
Esquema de reacción 1 Esquema de reacción 2 Esquema de reacción 3 Esquema de reacción 4 Esquema de reacción 5 De acuerdo con otro objeto, la invención se refiere a compuestos de la fórmula (II) : (II) en donde R1, Y, A, M, Q, X, J, R5, R5a, Rs, R6a, R7, Ra, R8, R8a, x e y son como se definieron en la fórmula (I) ; R3 es halógeno, alquilo Ci-C6, halogenalquilo Ci-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, alcoxi Ci-C6 o CN,\ y U es H o un grupo protector de amino.
Con preferencia, el compuesto de la fórmula (II) es de la fórmula (lía) : (lia) en donde R1, R3 y U son como se definieron en la fórmula (II) .
En un aspecto preferido, los compuestos de la fórmula (II) son de la fórmula (Ilb) : (Ilb) en donde U y R3 son como se definieron en la fórmula (lia) y R15 es como se definió en la fórmula (I) .
EJEMPLOS Otras características de la invención serán obvias en el curso de las siguientes descripciones de las formas de modalidad de ejemplo. Estos ejemplos se brindan para ilustración de la invención y no pretenden limitarla.
Ejemplo 1 : {5- [4- (2 , 6-diclorobencil) piperazin- l-il]-4-metil-benzofuran-2-il}-morfolin-4-il-metanona 2-Metoxi-6-metilbenzaldehído Se añadió peroxidisulfato de potasio (89,31 g, 0,33 mol) y sulfato de cobre (II) pentahidratado (27,22 g, 0,11 mol) a una solución de 2 , 3-dimetilanisol (15 g, 0,11 mol) en mezcla de acetonitrilo y agua (750 mi, 1:1) . La mezcla de reacción se agitó durante 15 min a reflujo hasta que no quedara ningún material de partida tal como se juzgó por medio de TLC (cromatografía de capa fina) . Después de enfriar la mezcla de reacción hasta temperatura ambiente, el producto se extrajo en diclorometano (2 x 225 mi) . La capa orgánica se lavó con agua (2 x 100 mi) y solución de salmuera (100 mi) . La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se concentró a presión reducida para dar el producto crudo. La cromatografía en columna usando 4/96 acetato de etilo/hexano dio como resultado 2-metoxi-6-metilbenzaldehído (7,32 g, 44,2%).
XH RMN (300 MHz, CDC13) , d 2,60 (3H, s) , 3, 90 (3H, s) , 6, 80 (2H, t) , 7,40 (1H, t) , 10,65 (1H, s) . 3-bromo-6-metoxi-2-metil—benzaldehido 2-Metoxi-6-metilbenzaldehído (7,32 g, 0,049 mol) en tetracloruro de carbono (183 mi) se enfrió hasta -10 °C y se añadió hierro en polvo (150 mg, 0,002 mol). Se agregó bromo (3,0 mi, 0,058 mol) durante un período de 10 minutos. La mezcla se agitó durante 1 hora y luego se vertió en agua (225 mi) . La capa orgánica se lavó con solución de tiosulfato de sodio (2 x 50 mi) , agua (50 ral) y solución de salmuera (50 mi) . La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se concentró a presión reducida para dar 3-bromo-6-metoxi-2-metil-benzaldehído (10,32 g, 92,5 %) .
? RMN (300 MHz, CDC13) , 52, 65 (3H, s), 3, 90 (3H, s), 6, 78 (1H, d) , 7,64 (1H, d) , 10,50 (1H, s) . 3-bromo-6-hidroxi-2-metil-benzaldehido Una solución de tribromuro de boro (12,62 mi, 0,087 mol) en diclorometano (50 mi) se añadió a una solución agitada de 3-bromo-6-metoxi-2-metil-benzaldehído (20,0 g, 0,087 mol) en diclorometano (350 mi) bajo nitrógeno a 0 °C. La mezcla de reacción se agitó durante 1,5 horas. Se añadió agua (400 mi) cuidadosamente y la mezcla se agitó durante 15 min. La capá orgánica se lavó con solución de bicarbonato de sodio (200 mi) , agua (200 mi) y salmuera (200 mi) . La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se concentró a presión reducida para dar el producto crudo en forma de un sólido marrón anaranjado. La cromatografía en columna usando 3/97 acetato de etilo/ hexano dio como resultado 3-bromo-6-hidroxi-2-metil-benzaldehído (13,82 g, 73, 6%) .
?? RMN (300MHz, CDCl3) , 52, 60 (3H, s) , 6,76 (1H, d) , 7,62 (1H, d) , 10,4 (1H, s) , 12,1 (1H, s) .
Ester etílico del ácido 5-bromo-4-metil-benzofuran-2-carboxilico A una solución de 3-bromo-6-hidroxi-2-metil-benzaldehído (6,8 g, 0,032 mol)) en DMF anhidra (50 mi) se añadió carbonato de potasio (13,1 g, 0,095 mol) y se enfrió hasta 0 °C. Se añadió lentamente bromoacetato de etilo (7,1 mi, 0,063 mol) . La mezcla de reacción se agitó durante una hora a 0 °C. La terminación de la reacción se confirmó por medio de TLC. La mezcla de reacción se calentó luego hasta 100 °C y se mantuvo durante 2 horas . Después de enfriar hasta temperatura ambiente, se añadió agua helada (250 mi) y la mezcla se agitó durante 20 minutos. El sólido separado se filtró, se lavó con agua (100 mi) y se secó al vacío para obtener el producto crudo. La cromatografía en columna usando 2/5 acetato de etilo/hexano dio como resultado éster etílico del ácido 5-bromo-4-metil-benzofuran-2-carboxílico (6,2 g, 69,6 %) 1H. RMN (300MHz-, CDCl3), d 1,4 (3H, t), 2,60 (3H, s) , 4,4 (2H, qt) , 7,30 (1H, d) , 7,44 (2H, m) . Éster ter-butilico del ácido 4- (2-etoxi-carbonil-4-metil-benzofuran-5-il) -piperazin-l-carboxilico Se agitó tolueno (30 mi) bajo una atmósfera de argón durante 30 minutos a temperatura ambiente. Se añadieron carbonato de cesio (4 , 83 g, 0 , 015 mol) , acetato de paladio (0 , 19 g, 0 , 0008 mol) , BINAP (0,66 g, 0,001 mol), éster etílico del ácido 5-bromo-4-metil-benzofuran-2-carboxílico (3 g, 0,010 mol) y éster ter-butílico del ácido piperazin-l-carboxílico (2,16 g, 0,001 mol) a un intervalo regular de 30 minutos bajo una atmósfera de argón. La mezcla de reacción se agitó durante 30 minutos a temperatura ambiente y luego se calentó a reflujo. La mezcla se mantuvo a reflujo durante 16 horas. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo (50 mi) y el material inorgánico se filtró. El filtrado luego se lavó con agua (2 x 15 mi) , solución de salmuera (50 mi) . La capa orgánica se sécó sobre sulfato de sodio y se concentró a presión reducida para obtener el producto crudo en forma de un sólido marrón. La cromatografía en columna usando 5/95 acetato de etilo/hexano dio como resultado éster ter-butílico del ácido 4- ( 2-etoxicarbonil-4-metil-benzofuran-5-il) -piperazin-l-carboxílico (1,4 g, 34,1%).
XH RMN (300 MHz, CDCl3) , d 1,5 (3H, t) , 1,5 (9H, s) , 2,5 (3H, S) , 2,8 (4H, t) , 3,5 (4H, t) , 4,4 (2H, qt) , 7,18 (1H, d) , 7,38 (1H, d) , 7,56 (1H, s)..
Sal de ácido trifl oroacético de éster etílico de ácido 4-metil-5-piperazin-l-il-benzofuran-2-carboxilico El ácido trifluoroacético (3 mi) se añadió a una solución agitada de éster ter-butílico de ácido 4- ( 2-etoxicarbonil-4-metil-benzofuran-5-il ) -piperazin-1-carboxílico (1,4 g, 0,003 mol) en diclorometano (10 mi) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó durante 2 horas. El solvente se concentró a presión reducida, el residuo se trituró con éter dietílico (20 mi) para aislar sal de ácido trifluoroacético de éster etílico de ácido 4-metil-5-piperazin-l-il-benzofuran-2-carboxílico (1,25 g, 86,2 %) .
XH RMN (300 MHz, CDC13) , d 1,4 (3H, t), 2,4 (3H, s) , 2,9 (4H, t) , 3,4 (4H, t) , 4,4 (2H, qt) 7,20 (1H, d) , 7,3-7,4 (2H, m) . Éster etílico de ácido 5- [4- (2 , 6-diclorobencil) - pipera-zin-l-il] -4-metil-benzofuran-2-carboxílico A una solución agitada de éster etílico de ácido 4-metil-5- [4- (2,2, 2-trifluoro-acetil) -piperazin-l-il] -benzofuran-2-carboxílico (0,15 g, 0,0003 mol) en THF seco se añadió trietilamina (0,15 mi, 0,001 mol) y se enfrió hasta 0 °C y se agitó bajo nitrógeno. Se añadió bromuro de 2, 6-diclorobencilo (0,107 g, 0,00045 mol) y se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente. La terminación de la reacción se confirmó por medio de TLC. El solvente se concentró a presión reducida, se añadió agua. El sólido separado se filtró, se lavó con agua (10 mi) .- Después de secar al vacío, el producto crudo se aisló en forma de un sólido marrón. La cromatografía en columna usando 10/90 acetato de etilo /hexano dio como resultado éster etílico del ácido 5- [4- (2 , 6-dicloro bencil) -piperazin-l-il] -4-metil-benzofuran-2-carboxilico (0,13 g, 78%) .
XH RMN (300MHz, CDC13) 51,4 (3H, t) , 2,5 (3H, s) , 2,8 (4H, s) , 2,9 (4H, s), 3,9 (2H, s) , 4,5 (2H, qt) , 7,2 (2H, m) , 7,4 (2H, m) , 7,6 (1H, s) . Ácido 5- [4- (2 , 6-diclorobencil) -piperazin-l-il] -4-metil-benzofuran-2-carboxilico A una solución de éster etílico del ácido 5- [4- (2 , 6-diclorobencil) -piperazin-l-il] -4-metil-benzofuran-2-carboxílico (0, 08 g, 0,0001 mol) en mezcla de THF : agua: metanol (3:2:1) (19 mi) se añadió hidróxido de litio (0,02 g, 0,0005 mol) a 0 °C. La mezcla de reacción se agitó durante 2 horas. La terminación de la reacción se confirmó por medio de TLC. El solvente se concentró a presión reducida, se añadió agua helada. El pH de la mezcla se acidificó con HCl 1 N y el sólido separado se filtró. Después de secar al vacío, se aisló ácido 5- [4- (2 , 6-diclorobencil) -piperazin-l-il] -4-metil-benzofuran-2-carboxílico (70 mg, 94%) .
XH RMN: (300MHz, DMS0-d6) d 3,2 (4H, s) , 3,62 (4H, S) , 4,72 (2H, s) , 7,28 (1H, D) , 7,7 (5H, m) , 10,0 (1H, bs) . {5- [4- (2 , 6-diclorobencil) iperazin-l-il] -4-metil-benzofuran-2-il } -morfolin-4-il-metanona A una solución de ácido 5- [4- (2 , 6-diclorobencil) -piperazin-l-il] -4-metil-benzofuran-2-carboxllico (0,07 g, 0,00017 mol) en DMF anhidra (275 mi) se añadió diisopropiletilamina (0,08 mi, 0,0005 mol) y morfolina (0,16 mi, 0,00018 mol) bajo una atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se agitó durante 15 minutos, se añadió Py-BOP (0,11 g, 0,0002 mol) y se agitó durante 1 hora. La terminación de la reacción se confirmó por medio de TLC. La mezcla de reacción se neutralizó en agua helada. El sólido separado se filtró. Después de secar al vacío, el producto crudo se aisló en forma de un sólido blanco. El producto crudo se purificó por HPLC preparativa usando una columna Zorbax C-18 con fase móvil de 0,1% de ácido trifluoroacético en agua (A) / acetonitrilo (B) con una velocidad de flujo de 20 ml/min para obtener { 5- [4- (2 , 6-diclorobencil) piperazin-l-il] -4-metil-benzofuran-2-il} -morfolin-4-il -metanona (35 mg, 43%) .
¾ RM (300MHz, DMSO-d6) , d3,4 (7H, s) , 3,7 (5H, s) , 3,9 (4H, s) , 4,6 (2H, s) , 7,2 (1H, d) , 7,3 (1H, d) , 7,4 (2H, d) , 7,5 (2H, d) .
LCMS (m/z) 488 HPLC: 98,23% E emplo 2 : Ácido 4-bromo-5- (4-terc-butoxicarbonilpipera-zin-l-il) -benzofuran-2-carboxilico 5- (4-terc-butoxicarbonilpiperazin-l-il) -2-hidroxi-benzaldehido Se introdujo tolueno. (9,7 L) en un reactor y se desgasificó usando vacío / nitrógeno. Bajo nitrógeno a 23 °C se cargó acetato de paladio (11,0 g, 0,049 mol, 0,01 equiv.) y la mezcla se agitó hasta la disolución completa del paladio. Una solución de tri- erc-butil-fosfina (10,0 g, 0,049 mol, 0,01 equiv.) en tolueno (0,3 L) se añadió, seguido de la adición de 5-bromo-2-hidroxibenzaldehído (1000 g, 4,97 mol, 1 equiv.), terc-butil-l-piperazin-carboxilato (1065,4 g, 5,72 mol, 1,1 equiv.) y terc-butóxido de sodio (1052,4 g, 10,9 mol, 2,2 equiv.) .
La solución resultante de color anaranjado amarillo se agitó durante 22 h a 42 °C. La suspensión amarronada rojiza se mezcló con una mezcla (pH de aproximadamente 5-6) de agua destilada (8 L) y ácido acético glacial (800 mL) y se agitó durante 10 min. La fase orgánica se separó de la fase acuosa y se lavó dos veces con agua destilada (2 x 8 L) . La fase orgánica luego se secó por adición de sulfato de sodio (2,5 kg) , se agitó durante 30 min. y se filtró. La fase orgánica resultante de color anaranjado oscuro se pesó (9,65 kg) y se extrajo una alícuota (100 g) . La alícuota se concentró al vacío para obtener un aceite de color anaranjado oscuro que se purificó por cromatografía en columna (Si02, h: 30 cm, d: 4 cm, eluyente: MTBE/heptano 1:1) . El compuesto mencionado se obtuvo en forma de cristales amarillos (8,9 g) . El cálculo del rendimiento total de la alícuota dio el 56%. MS (ES+) : 307 (M+H) .
Ester etílico del ácido 5-(4-terc- butoxicarbonilpipera-zin-l-il) -benzofuran-2-carboxílico K2C03 (250 mg, 1,8 mmol) y bromoacetato de etilo (0,20 mi, 1,7 mmol) se añadieron a una solución de hidroxibenzaldehído en NMP (5 mL) . La mezcla se agitó durante 4 h a 110 °C. La reacción se neutralizó con H20, se extrajo con EtOAc, se lavó con salmuera y agua. Después de evaporar el EtOAc, el residuo se recristalizó en una mezcla de MTB/heptano 5/1 para dar cristales amarillos (0,45 g, 70%). MS (ES+) : 375 (M+H) .
Ester etílico del ácido 4-bromo-5- (4-tere-butoxicarbonilpiperazin-l-il) -benzofuran-2-carboxílico Se añadió bromo (12 mL, 0,23 mol) a una solución de éster (73 g, 0,19 mol) en presencia de hierro cat . (0,8 g, 14,3 mmol) en diclorometano (900 mL) . La reacción se agitó durante 2 días a temperatura ambiente . El bromhidrato se filtró y se secó al vacío. El licor madre se concentró, el residuo oleoso se extrajo en iPrOH y se trituró con una espátula. El precipitado obtenido se filtró y se secó. La combinación de ambos filtrados dio 88 g, 70% del compuesto deseado. MS (ES+) : 454 (M+H) . Ácido 4-bromo-5- (4-terc-butoxicarbonilpiperazin-l-il) -benzofuran-2-carboxílico Una solución de éster (4,6 g, 10,1 mmol) e hidróxido de potasio (0,660 g, 11,7 mmol) en MeOH se agitó a reflujo durante 8 h. Después de eliminar el MeOH por evaporación, el residuo se extrajo en H20. El ácido libre (4,1 g, 95%) se obtuvo en forma de un polvo blanco después de precipitar por medio de la adición lenta de HC1 al 25% en condiciones de enfriamiento, filtración y secado. MS (ES+) : 426 (M+H) .
Los compuestos informados en la tabla siguiente se prepararon de acuerdo con métodos similares o por medio de técnicas bien conocidas por los especialistas en el arte. Sus datos de espectro de masa también se. informan allí.
Datos analíticos N.0 Nombre químico MS (ES+) : (M+H) éster ter-butílico del ácido 4- (4-bro- 1 mo-2-etoxicarbonil-benzofuran-5-il) -piperazin- 454 1-carboxílico éster ter-butílico del ácido 4-(4-bro- 2 mo-2-carboxi-benzofuran-5-i1) -piperazin-1- 426 carboxílico éster ter-butílico del ácido 4- (2-carboxi- 3 347 benzofuran-5-il) -piperazin-l-carboxílico amida del ácido 5- [4- (3-metoxi-bencen- 4 sulfonil) -piperazin-l-il] -benzofuran-2- 416 carboxílico amida del ácido 5- [4- (4-metoxi-bencensul- 5 416 fonil) -piperazin-l-il] -benzofuran-2-carboxílico 6 éster terc-butílico del ácido 4- (2-etoxicarbonil- 375 Datos analíticos N.0 Nombre químico MS (ES+) : (M+H) benzofuran-5-il) -piperazin-l-carboxílico amida del ácido 5- [4- (3-trifluorometil-bencil) - 7 404 piperazin-1-i1] -benzofuran-2-carboxí1ico amida del ácido 5- [4- (3-cloro-bencil) - 8 371 piperazin-l-il] -benzofuran-2-carboxílico amida del ácido 5- [4- (3-fluoro-benzoil) - 9 368 piperazin-1-il] -benzofuran-2-carboxí1ico amida del ácido 5- [4- (3-cloro-bencensulfonil) - 10 421 piperazin-l-il] -benzofuran-2-carboxílico amida del ácido 4-bromo-5- [4- (4-metoxi- 11 bencensulfonil) -piperazin-l-il] -benzofuran-2- 495 carboxílico ácido 5- (4-bencensulfonil-piperazin-l-il) - 12 387 benzofuran-2-carboxí1ico ácido 4-bromo-5- [4- (3-fluoro-benzoil) -piperazin- 13 448 l-il] -benzofuran-2-carboxílico ácido 4-bromo-5- [4- (3-cloro-bencensulfonil) - 14 501 piperazin-l-il] -benzofuran-2-carboxílico ácido 4-bromo-5- [4- (3-fluoro-bencensulfonil) - 15 484 piperazin-l-il] -benzofuran-2-carboxílico ácido 4-bromo-5- [4- (pirrolidin-l-carbonil) - 16 423 piperazin-l-il] -benzofuran-2-carboxí1ico Datos analíticos ?.0 Nombre químico MS (ES+) : ' (M+H) ácido 4-bromo-5- [4- (3-cloro-bencil) -piperazin- 17 451 1-il] -benzofuran-2-carboxílico éster ter-butílico del ácido 4- (2-carboxi- 18 361 benzofuran-5-ilamino) -piperidin-l-carboxí1ico éster ter-butílico del ácido 2- [4- (4-bromo-2- 19 carboxi-benzofuran-5-il) -piperazin-l-carbonil] - 523 pirrolidin-l-carboxílico éster ter-butílico del ácido 4- (4-cloro-2- 20 etoxicarbonil-benzofuran-5-il) -piperazin-1- 410 carboxílico éster ter-butílico del ácido 4- (2-carboxi-4- 21 382 cloro-benzofuran-5-i1) -piperazin-1-carboxí1ico ácido 5- (4-bencil-piperazin-l-il) -benzofuran- 22 337 2-carboxílico ácido 4-bromo-5- [4- (3-trifluorometil-bencil) - 23 484 piperazin-l-il] -benzofuran-2-carboxílico ácido 5- [4- (3-metoxi-bencensulfonil) -piperazin- 24 417 l-il] -benzofuran-2-carboxílico ácido 4-bromo-5- [4- (3-metoxi-bencensulfonil) - 25 496 piperazin-l-il] -benzofuran-2-carboxílico ácido 4-bromo-5- [4- (4-metoxi-bencensulfonil) - 26 496 piperazin-l-il] -benzofuran-2-carboxílico Datos analíticos N.0 Nombre químico MS (ES+) ': ( +H) ácido 4-bromo-5- [4- (pirrolidin-2-carbonil) - 27 423 piperazin-1-il] -benzofuran-2-carboxí1ico ácido 5- [4- (adamantan-l-carbonil) -piperazin-l- 28 488 i1] -4-bromo-benzofuran-2-carboxí1ico ácido 4-bromo-5- [4- (3-cloro-benzoil) -piperazin- 29 465 1-il] -benzofuran-2-carboxílico ácido 4-bromo-5- [4- (2-fluoro-bencil) -piperazin- 30 434 1-il] -benzofuran-2-carboxílico ácido 4-bromo-5- [4- (3-fluoro-bencil) -piperazin- 31 434 1-il] -benzofuran-2-carboxílico ácido 5- (4-benzoil-piperazin-l-il) -4-bromo- 32 430 benzofuran-2-carboxílico amida del ácido 5- [4- (3 , 5-difluoro-bencil) - 33 372 piperazin-l-il] -benzofuran-2-carboxílico ácido 4-bromo-5- [4- (3-trifluorometil-benciloxi) - 34 499 piperidin-l-il] -benzofuran-2-carboxílico ácido 4-bromo-5- [4- (3-cloro-benciloxi) - 35 466 piperidin-l-il] -benzofuran-2-carboxílico ácido 4-bromo-5- [4- (2-cloro-bencensulfonil) - 36 501 piperazin-l-il] -benzofuran-2-carboxílico ácido 4-bromo-5- [4- (4-cloro-bencensulfonil) - 37 501 piperazin-l-il] -benzofuran-2-carboxílico Datos analíticos N.° Nombre químico MS (ES+) : (M+H) ácido 4-bromo-5- [4- (4-fluoro-bencil) -piperazin - 38 434 1-il] -benzofuran-2-carboxílico ácido 4-bromo-5- [4- (2-cloro-bencil) - 39 451 piperazin-l-il] -benzofuran-2-carboxílico ácido 4-bromo-5- [4- (4-cloro-bencil) -piperazin- 40 451 l-il] -benzofuran-2-carboxílico ácido 4-bromo-5- [4- (piridin-2-iloxi) -piperidin- 41 418 1-il] -benzofuran-2-carboxílico amida del ácido 4-bromo-5- [4- (3-trifluorometil- 42 bencil) -piperazin-l-il] -benzofuran-2- 483 carboxílico amida del ácido 5- [4- (3-trifluorometoxi-bencil) - 43 420 piperazin-l-il] -benzofuran-2-carboxílico amida del ácido 4-bromo-5- [4- (3-trifluorometoxi- 44 bencil) -piperazin-l-il] -benzofuran-2- 499 carboxílico ácido 4-bromo-5- [4- (3-ciano-bencensul- 45 491 fonil) -piperazin-l-il] -benzofuran-2-carboxílico ácido 4-bromo-5- (4-terc-butilcarbamoil- 46 425 piperazin-l-il) -benzofuran-2-carboxílico amida del ácido 4-bromo-5- [4- (3-fluoro-ben- 47 483 censulfonil) -piperazin-l-il] -benzofuran-2- Datos analíticos N. ° Nombre químico MS (ES+) : (M+H) carboxílico amida del ácido 4-bromo-5- [4- (3, 5-dicloro- 48 benzoil) -piperazin-l-il] -benzofuran-2- 498 carboxílico amida del ácido 4-bromo-5- [4- (3 , 5-difluoro- 49 bencil) -piperazin-l-il] -benzofuran-2- 451 carboxílico ácido 4-bromo-5- (4-piridin-4-ilmetil-piperazin- 50 417 1-il) -benzofuran-2-carboxílico ácido 4-bromo-5- (4-piridin-4-ilmetil-piperazin- 51 417 1-il) -benzofuran-2-carboxílico ácido 4-bromo-5- [4- (3-trifluorometoxi-bencil) - 52 500 piperazin-l-il] -benzofuran-2-carboxílico ácido 4-bromo-5- [4- (3-fenoxi-bencil) -piperazin- 53 508 l-il] -benzofuran-2-carboxílico ácido 4-bromo-5- [4- (3 , 5-dimetoxi-bencil) - 54 476 piperazin-l-il] -benzofuran-2-carboxílico ácido 5- [4- (3-alil-2-hidroxi-bencil) -piperazin- 55 472 l-il] -4-bromo-benzofuran-2-carboxílico ácido 5- (4-bencensulfonil-piperazin- 56 466 1-il) -4-bromo-benzofuran-2-carboxílico 57 ácido 4-bromo-5- (4-terc-butilcarbamoil- 424 Datos analíticos Nombre químico MS (ES+) : (M+H) piperidin- 1-il) -benzofuran-2-carboxílico ácido 4-cloro-5- [4- (2-cloro-bencil) -piperazin- 406 l-il] -benzofuran-2-carboxílico ácido 4-cloro-5- [4- (3-cloro-bencil) -piperazin- 406 l-il] -benzofuran-2-carboxílico ácido 4-cloro-5- [4- (4-cloro-bencil) -piperazin- 406 l-il] -benzofuran-2-carboxílico ácido 4-cloro-5- [4- (2-fluoro-bencil) -piperazin- 390 l-il] -benzofuran-2-carboxílico ácido 4-cloro-5- [4- (3-fluoro-bencil) -piperazin- 390 l-il] -benzofuran-2-carboxílico ácido 4-cloro-5- [4- (4-fluoro-bencil) -piperazin- 390 l-il] -benzofuran-2-carboxílico ácido 4-cloro-5- [4- (3-trifluorometil-bencil) - 440 piperazin-l-il] -benzofuran-2-carboxílico ácido 4-cloro-5- [4- (3-trifluorometoxi-bencil) - 456 piperazin-l-il] -benzofuran-2-carboxílico ácido 5- [4- (3-carboxi-bencil) -piperazin- 416 l-il] -4-cloro-benzofuran-2-carboxílico ácido 4-cloro-5- (4-piridin-3-ilmetil-piperazin- 373 1-il) -benzofuran-2-carboxílico ácido 4-cloro-5- [4- (2-cloro-bencensulfonil) - 456 Datos analíticos N.0 Nombre químico MS (ES+) : (M+H) piperazin-l-il] -benzofuran-2-carboxílico ácido 4-cloro-5- [4- (3-cloro-bencensulfonil) - 69 456 piperazin-l-il] -benzofuran-2-carboxílico ácido 4-cloro-5- [4- (4-cloro-bencensulfonil) - 70 456 piperazin-l-il] -benzofuran-2-carboxllico ácido 4-cloro-5- [4- (4-metoxi-bencensulfonil) - 71 452 piperazin-l-il] -benzofuran-2-carboxílico ácido 4-cloro-5- [4- (3-metoxi-bencensulfoni1) - 72 452 piperazin-1-i1] -benzofuran-2-carboxí1ico ácido 4-cloro-5- [4- (3-fluoro-benzoil) -piperazin- 73 404 l-il] -benzofuran-2-carboxílico ácido 4-cloro-5- [4- (3 , 5-dicloro-benzoil) - 74 455 piperazin-l-il] -benzofuran-2-carboxílico ácido 4-cloro-5- [4- (3-fluoro-bencensulfonil) - 75 440 piperazin-1-i1] -benzofuran-2-carboxí1ico ácido 4-cloro-5- [4- (3-ciano-bencensulfonil) - 76 447 piperazin-l-il] -benzofuran-2-carboxílico amida del ácido 4-bromo-5- [4- (2-cloro-ben- 77 censulfonil) -piperazin-l-il] -benzofuran-2- 500 carboxí1ico etoxi-amida del ácido 4-bromo-5- [4- (3-fluoro- 78 527 bencensulfonil) -piperazin-l-il] -benzofuran-2- Datos analíticos N.0 Nombre químico MS (ES+) : (M+H) carboxílico ácido 4-bromo-5- [4- (3-trifluorometil-benzoil) - 79 498 piperazin-l-il] -benzofuran-2-carboxílico ácido 4-bromo-5- [4- (3-trifluorometoxi-benzoil) - 80 514 piperazin-l-il] -benzofuran-2-carboxílico ácido 4-bromo-5- [4- (3-metoxi-benzoil) -piperazin- 81 460 l-il] -benzofuran-2-carboxílico ácido 4-bromo-5- [4- (2, 5-dicloro-benzoil) - 82 499 piperazin-l-il] -benzofuran-2-carboxílico ácido 4-bromo-5- [4- (3 , 5-dicloro-benzoil) - 83 499 piperazin-l-il] -benzofuran-2-carboxilico ácido 4-bromo-5- [4- (2-metil-lH-benzoimidazol-4- 84 carbonil) -piperazin-l-il] -benzofuran-2- 484 carboxílico ácido 4-bromo-5- [4- (5-trifluorometil-piridin-2- 85 486 iloxi) -piperidin-l-il] -benzofuran-2-carboxílico ácido 4-bromo-5- [1- (3-cloro-bencil) -piperidin- 86 465 4-ilamino] -benzofuran-2-carboxílico ácido 4-cloro-5- [4- (3-cloro-benzoil) -piperazin- 87 420 l-il] -benzofuran-2-carboxílico ácido 4-cloro-5- [4- (2 , 5-dicloro-benzoil) - 88 455 piperazin-l-il] -benzofuran-2-carboxílico Datos analíticos N.0 Nombre químico MS (ES+) : (M+H) ácido 4-cloro-5- [4- (3-metoxi-benzoil) -piperazin- 89 416 l-il] -benzofuran-2-carboxílico ácido 4-cloro-5- [4- (3-trifluorometil-benzoil) - 90 454 piperazin-l-il] -benzofuran-2-carboxílico ácido 4-cloro-5- [4- (3-trifluorometoxi-benzoil) - 91 470 piperazin-1-i1] -benzofuran-2-carboxí1ico ácido 4-cloro-5- [4- (2-metil-lH-benzoimidazol- 92 4-carbonil) -piperazin-l-il] -benzofuran-2- 440 carboxílico ácido 5- [4- (lH-benzoimidazol-5-carbonil) - 93 piperazin-l-il] -4-cloro-benzofuran-2- 426 carboxílico ácido 4-cloro-5- [4- (2, 5-dicloro-bencil) - 94 441 piperazin-l-il]-benzofurn-2-carboxi1ico ácido 4-cloro-5- [4- (3 , 5-dimetoxi-bencil) - 95 432 piperazin-l-il] -benzofuran-2-carboxílico ácido 4-cloro-5- [4- (3-cloro-fenilmetansulfonil) - 96 470 piperazin-1-i1] -bénzofuran-2-carboxí1ico ácido 5- [4- (2-cloro-bencensulfonil) -piperazin- 97 436 l-il] -4-metil-benzofuran-2-carboxílico ácido 5- [4- (3-fluoro-bencensulfonil) -piperazin- 98 419 l-il] -4-metil-benzofuran-2-carboxílico Datos analíticos N.0 Nombre químico MS (ES+) : (M+H) éster ter-butílico del ácido 4- (2-carboxi-4- 99 361 metil-benzofuran-5-il) -piperazin-l-carboxílico éster ter-butílico del ácido 4- (2-carboxi- 100 4-cloro-benzofuran-5-il) - [1,4] diazepan-1- 396 carboxílico éster ter-butílico del ácido 4-(4-bromo- 101 2-carboxi-benzofuran-5-il) -[1,4] diazepan-1- 440 carboxílico ácido 4-bromo-5- [4- (2-cloro-bencensulfonil) - 102 515 [1, 4] diazepan-l-il] -benzofuran-2-carboxílico ácido 4-cloro-5- [4- (2-cloro-bencensulfonil) - 103 470 [1,4] diazepan-l-il] -benzofuran-2-carboxílico ácido 4-cloro-5- [4- (5-trifluorometil-piridin-2- 104 442 iloxi) -piperidin-l-il] -benzofuran-2-carboxílico ácido 4-bromo-5- [1- (3-cloro-bencensulfonil) - 105 515 piperidin-4-ilamino] -benzofuran-2-carboxílico {4-bromo-5- [4- (2-cloro-bencensulfonil) - 106 piperazin-l-il] -benzofuran-2-il}-morfolin-4- 570 il-metanona (2-metoxi-etil) -amida del ácido 4-bromo-5- [4- 107 (2-cloro-bencensulfonil) -piperazin-l-il] - 558 benzofuran-2-carboxílico Datos analíticos N.0 Nombre químico MS (ES+) : (M+H) ácido 4-bromo-5- [4- (2 , 5-dicloro-bencen- 108 sulfonil) -piperazin-l-il] -benzofuran-2- 535 carboxílico ácido 4-bromo-5- [4- (2 , 5-dicloro-bencil) - 109 485 piperazin-l-il] -benzofuran-2-carboxílico ácido 5- [4- (lH-benzoimidazol-5-carbonil) - 110 piperazin-1-i1] - -bromo-benzofuran-2-- 470 carboxílico ácido 4-bromo-5- [4- (2, 6-dicloro-benzoil) - 111 499 piperazin-l-il] -benzofuran-2-carboxílico ácido 5- [4- (2 , 6-dicloro-benzoil) -piperazin- 112 434 l-il] -4-metil-benzofuran-2-carboxílico ácido 5- [4- (2 , 5-dicloro-benzoil) -piperazin- 113 434 l-il] -4-metil-benzofuran-2-carboxílico ácido 5- [4- (3 , 5-dicloro-benzoil) -piperazin-l- 114 434 il]-4-metil-benzofuran-2-carboxílico ácido 4-metil-5- [4- (3-trifluorometoxi -benzoil)- 115 449 piperazin-1-i1] -benzofuran-2-carboxí1ico ácido 5- [4- (2-cloro-bencil) -piperazin-l-il] -4- 116 386 metil-benzofuran-2-carboxílico ácido 5- [4- (3-cloro-bencil) -piperazin-l-il] -4- 117 386 metil-benzofuran-2-carboxílico Datos analíticos N. ° Nombre químico MS (ES+) : (M+H) ácido 5- [4- (2 , 5-dicloro-bencil) -piperazin-l- 118 420 il] -4-metil-benzofuran-2-carboxílico ácido 5- [4- (3-fluoro-bencil) -piperazin-l-il] - 119 369 4-metil-benzofuran-2-carboxílico ácido 4-metil-5- [4- (3-trifluorometil-bencil) - 120 419 piperazin-l-il] -benzofuran-2-carboxílico ácido 4-metil-5- [4- (3-trifluorometoxi-bencil) - 121 435 piperazin-l-il] -benzofuran-2-carboxílico ácido 5- [4- (3-cloro-bencensulfonil) -piperazin- 122 436 l-il] -4-meti1-benzofuran-2-carboxí1ico ácido 5- [4- (2, 5-dicloro-bencensulfonil) - 123 piperazin-l-il]-4-metil-benzofuran-2- 470 carboxílico ácido 5- [4- (3-cloro-fenilmetansulfonil) -pi¬ 124 450 perazin-l-il] -4-metil-benzofuran-2-carboxílico ácido 4-bromo-5- [4- (2-cloro-6-fluoro-ben¬ 125 469 cil) -piperazin-l-il] -benzofuran-2-carboxílico ácido 4-cloro-5- [4- (2-cloro-6-fluoro-bencil) - 126 424 piperazin-l-il] -benzofuran-2-carboxílico ácido 4-bromo-5- [4- (3-cloro-fenilmetansulfonil) - 127 515 piperazin-l-il] -benzofuran-2-carboxílico 128 ácido 4-cloro-5- [1- (3-cloro-bencensulfonil) - 470 Datos analíticos N.0 Nombre químico MS (ES+) : (M+H) piperidin-4-ilamino] -benzofuran-2-carboxílico ácido 4-bromo-5- (3 , 4-dihidro-lH-isoquinolin- 129 373 2-il) -benzofuran-2-carboxílico ácido 4-bromo-5- [4- (3-cloro-fenoxi) -piperidin- 130 452 1-il] -benzofuran-2-carboxílico ácido 4-bromo-5- [4- (4-trifluorometil-pirimidin- 131 2-iloxi) -piperidin-l-il] -benzofuran-2- 487 carboxílico ácido 4-bromo-5- [4- (2-fluoro-bencensulfonil) - 132 484 piperazin-l-il] -benzofuran-2-carboxílico ácido 5- [4- (2-fluoro-bencensulfonil) -piperazin- 133 419 l-il] -4-metil-benzofuran-2-carboxílico ácido 4-bromo-5- [4- (2, 6-dicloro-bencensulfonil) - 134 535 piperazin-l-il] -benzofuran-2-carboxílico ácido 5- [4- (2 , 6-dicloro-bencensulfonil) - 135 piperazin-l-il] -4-metil-benzofuran-2- 470 carboxílico ácido 4-cloro-5- [4- (2, 6-dicloro-bencensulfonil) - 136 491 piperazin-l-il] -benzofuran-2-carboxílico ácido 4-bromo-5- [4- (2, 3-dicloro-bencensulfonil) - 137 535 piperazin-l-il] -benzofuran-2-carboxílico 138 ácido 5- [4- (2, 3-dicloro-bencensulfonil) - 470 Datos analíticos Nombre químico MS (ES+) : (M+H) piperazin-l-il] -4-metil-benzofuran-2-carboxílico ácido 4-cloro-5- [4- (2, 3-dicloro-bencensulfonil) - 491 piperazin-l-il] -benzofuran-2-carboxílico ácido 4-cloro-5- [4- (2, 5-dicloro-bencensulfonil) - 491 piperazin-l-il] -benzofuran-2-carboxílico ácido 4-bromo-5- [4- (2 , 3-dicloro-benzoil) - 499 piperazin-1-i1] -benzofuran-2-carboxí1ico ácido 4-metil-5- [4- (3-trifluorometil-benzoil) - 433 piperazin-1-i1] -benzofuran-2-carboxí1ico ácido 4-metil-5- [4- (2-metil-lH-benzoimidazol-4-carbonil) -piperazin-l-il] -benzofuran-2- 419 carboxílico ácido 5- [4- (2-fluoro-bencil) -piperazin-l-il] - 369 4-meti1-benzof ran-2-carboxí1ico ácido 5- [4- (2-cloro-6-fluoro-bencil) -piperazin- 404 l-il] -4-metil-benzofuran-2-carboxílico ácido 5- [4- (2, 6-dicloro-bencil) -piperazin- 420 l-il] -4- metil-benzofuran-2-carboxílico ácido 4-bromo-5- [4- (3 , 5-dicloro-bencil) - 485 piperazin-1-i1] -benzofuran-2-carboxí1ico ácido 5- [4- (3, 5-dicloro-bencil) -piperazin-1- 420 Datos analíticos Nombre químico MS (ES+) : (M+H) i1] -4-meti1-benzofuran-2-carboxí1ico ácido 4-cloro-5- [4- ( , 5-dicloro-bencil) - 441 piperazin-l-il] -benzofuran-2-carboxílico ácido 5- [4- (3-alil-2-hidroxi-bencil) -piperazin- 408 l-il] -4-metil-benzofuran-2-carboxílico ácido 5- [4- (2 , 3-dimetoxi-bencil) -piperazin-1- 411 i1] -4-meti1-benzofuran-2-carboxí1ico ácido 4-bromo-5- [4- (5-cloro-tiofen-2-ilmetil) - 457 piperazin-l-il] -benzofuran-2-carboxílico ácido 4-metil-5- [4- (5-trifluorometil-piridin-2- 421 iloxi) -piperidin-l-il] -benzofuran-2- carboxílico éster ter-butílico del ácido 4- (2-carboxi-4- 372 ciano-benzofuran-5-il) -piperazin-1- carboxílico ácido 4-bromo-5- [4- (4-cloro-fenoxi) -piperidin- 452 l-il] -benzofuran-2-carboxílico ácido 4-bromo-5- [4- (3-etoxi-bencil) -piperazin- 460 l-il] -benzofuran-2-carboxílico bencilamida del ácido 4-bromo-5- [4- (2-cloro-bencensulfonil) -piperazin-l-il] -benzofuran 590 -2-carboxílico ácido 5- [4- (3 , 5-dicloro-2-hidroxi-bencen- 486 sulfonil) -piperazin-l-il] -4-metil-benzofuran- Datos analíticos Nombre químico S (ES+) : (M+H) 2-carboxílico ácido 5- (4-benzo [1, 3] dioxol-4-ilmetil-piperazin- 460 1-il) -4-bromo-benzofuran-2-carboxílico ácido 4-bromo-5- [4- (2 , 6-dicloro-bencil) - 485 piperazin-1-i1] -benzofuran-2-carboxílico ácido 4-bromo-5- [4- (2, -dicloro-bencil) - 485 piperazin-1-i1] -benzofuran-2-carboxí1ico ácido 5- [4- (2-aliloxi-bencil) -piperazin-l-il] - 472 4-bromo-benzofuran-2-carboxílico ácido 4-bromo-5- [4- (3-trifluorometil-fenoxi) - 485 piperidin-l-il] -benzofuran-2-carboxílico ácido 4-bromo-5- [4- (4-trifluorometil-fenoxi) - 485 piperidin-l-il] -benzofuran-2-carboxílico ácido 4-bromo-5-{4- [ciclopropancarbonil- (2, 4-dicloro-fenil) -amino] -piperidin-l-il}- 553 benzofuran-2-carboxílico ácido 4-bromo-5-{4- [ (4-cloro-bencil) -ciclo-propancarbonil-amino] -piperidin-l-il}- 533 benzofuran-2-carboxílico ácido 5-{4- [3- (2, 6-dicloro-fenil) -5-isopropil-isoxazol-4-carbonil] -piperazin-l-il}-4-metil- 543 benzofuran-2-carboxí1ico Datos analíticos N.0 Nombre químico MS (ES+) : (M+H) ácido 4-bromo-5- [4- (2-trifluorometil-bencil) - 168 484 piperazin-l-il] -benzofuran-2-carboxílico ácido 5- [4- (3-aliloxi-bencil) -piperazin- 169 472 l-il] -4-bromo-benzofuran-2-carboxílico ácido 5- [4- (3-alil-2-metoxi-bencil) -piperazin- 170 422 l-il] -4-metil-benzofuran-2-carboxílico ácido 4-bromo-5- [4- (3-terc-butil-2-hidroxi- 171 bencil) -piperazin-l-il] -benzofuran-2- 488 carboxílico ácido 4-metil-5- (4-naftalen-l-ilmetil-piperazin- 172 401 1-il) -benzofuran-2-carboxílico ácido . 4-bromo-5- [4- (2-hidroxi-naftalen-1- 173 ilmetil) -piperazin-l-il] -benzofuran-2- 482 carboxílico ácido 4-bromo-5- [4- (2-trifluorometil- 174 bencensulfonil) -piperazin-l-il] -benzofuran-2- 534 carboxílico ácido 4-bromo-5- [4- (3-trifluorometil- 175 bencensulfonil) -piperazin-l-il] -benzofuran-2- 534 carboxílico ácido 4-bromo-5- [4- (2, 6-dicloro-bencensulfonil) - 176 549 [1, 4] diazepan-l-il] -benzofuran-2-carboxílico Datos analíticos N.0 Nombre químico MS (ES+) : (M+H) {4-bromo-5- [4- (2 , 6-dicloro-bencensulfonil) - 177 [1, ] diazepan-l-il] -benzofuran-2-il} - 618 morfolin-4-il-metanona {4-bromo-5- [4- (2, 6-dicloro-bencensulfonil) - [1, 178 4] diazepan-l-il] -benzofuran-2-il}-piperidin-l- 616 il-metanona { 5- [4- (3 , 5-dicloro-2-hidroxi-bencensulfonil) - 179 piperazin-l-il] -4-metil-benzofuran-2-il}- 555 morfolin-4-il-metanona {4-bromo-5- [4- (2-fluoro-bencensulfonil) -pipera¬ 180 zin-l-il] -benzofuran-2-il } -morfolin-4-il- 553 metanona {4-bromo-5- [4- (2-cloro-bencensulfonil) - 181 piperazin-l-il] -benzofuran-2-il } -piperidin- 568 1-il-metanona {4-bromo-5- [4- (2, 6-dicloro-bencensulfonil) - 182 piperazin-l-il] -benzofuran-2-il }-piperidin-1- 602 il-metanona {4-bromo-5- [4- (2 , 6-dicloro-bencensulfonil) - 183 piperazin-l-il] -benzofuran-2-il}-morfolin-4-il- 604 metanona 184 ácido 4-bromo-5- [4- (2, 6-dicloro-benzoil) - [1, 4] 513 Datos analíticos N.0 Nombre químico MS (ES+) : (M+H) diazepan-l-il] -benzofuran-2-carboxílico ácido 5- [4- (3-alil-2-hidroxi-bencil) -[1,4] 185 486 diazepan-l-il] -4-bromo-benzofuran-2-carboxílico ácido 5- [4- (3 , 5-dicloro-2-hidroxi-bencil) - 186 piperazin-l-il] -4-metil-benzofuran-2- 436 carboxílico ácido 4-metí1-5- [4- (2 , 3 , 6-tricloro-bencil) - 187 455 piperazin-l-il] -benzofuran-2-carboxílico ácido 5- [4- (2,3-dicloro-bencil) -piperazin-l- 188 420 il] -4-metil-benzofuran-2-carboxílico ácido 4-bromo-5-{4- [4-bromo-5- (4-fluoro-2- 189 metoxi-fenil) -3-metil-pirazol-l-il] - 608 piperidin-l-il}-benzofuran-2-carboxílico ácido 4-bromo-5-{4- [5- (4-fluoro-2-metoxi- 190 fenil) -3-metil-pirazol-l-il] -piperidin-l-il}- 529 benzofuran-2-carboxílico ácido 4-bromo-5- (4-{ [ (4-cloro-bencil) -ciclo- 191 propilmeti1-amino] -metil}-piperidin-l- 533 il) -benzofuran-2-carboxílico {4-bromo-5- [4- (2, 6-dicloro-benzoil) - [1,4] 192 diazepan-l-il] -benzofuran-2-il}-morfolin-4-il- 582 metanona Datos analíticos N. ° Nombre químico MS (ES+) : (M+H) ácido 4-cloro-5- [4- (2, 6-dicloro-benzoil) - 193 455 piperazin-l-il] -benzofuran-2-carboxílico ácido 4-cloro-5- [1- (2, 6-dicloro-bencensulfonil) - 194 505 piperidin-4-ilamino] -benzofuran-2-carboxílico {4-cloro-5- [4- (2 , 3-dicloro-bencensulfonil) - 195 piperazin-l-il] -benzofuran-2-il}-morfolin-4-il- 560 metanona {4-bromo-5- [4- (2 , 6-dicloro-bencensulfonil) - 196 piperazin-l-il] -benzofuran-2-il}- (4-metil- 617 piperazin-l-il) -metanona (2-dimetilamino-etil) -amida del ácido 197 4-bromo-5- [4- (2 , 6-dicloro-bencensulfonil) - 605 piperazin-l-il] -benzofuran-2-carboxílico ácido 4-cloro-5- [4- (2-hidroxi-bencil) -piperazin- 198 388 l-il] -benzofuran-2-carboxílico {5- [4- (2 , 6-dicloro-bencil) -piperazin-l-il] -4- 199 489 meti1-benzofuran-2-i1} -morfolin-4-i1-metanona ácido 4-cloro-5- [4- (2 , 6-dicloro-bencensulfonil) - 200 505 [1,4] diazepan-l-il] -benzofuran-2-carboxílico ácido 5- [4- (2, 3-dicloro-bencensulfonil) - [1,4] 201 484 diazepan-l-il] -4-metil-benzofuran-2-carboxílico 202 {5- [4- (2, 3-dicloro-bencensulfonil) -[1,4] 553 Datos analíticos Nombre químico MS (ES+) : (M+H) diazepan-l-il] -4-metil-benzofuran-2-il }-morfolin-4-i1-metanona ácido 4-cloro-5- [4- (2, 3-dicloro-bencensulfonil) - 505 [1,4] diazepan-l-il] -benzofuran-2-carboxílico {4-cloro-5- [4- (2, 3-dicloro-bencensulfonil) - [1, 4] diazepan-l-il] -benzofuran-2-il}-morfolin-4- 574 il-metanona ácido 4-cloro-5- [4- (2, 5-dicloro-bencensulfonil) - 505 [1,4] diazepan-l-il] -benzofuran-2-carboxílico {4-cloro-5- [4- (2, 5-dicloro-bencensulfonil) - [1, 4] diazepan-l-il] -benzofuran-2-il}-morfolin-4- 574 il-metanona ácido 5- [4- (2, 5-dicloro-bencensulfonil) - [1,4] 484 diazepan-l-il] -4-metil-benzofuran-2-carboxílico {5- [4- (2 , 5-dicloro-bencensulfonil) -[1,4] diazepan-l-il] -4-metil-benzofuran-2-il }- 553 morfolin-4-il-metanona {4-cloro-5- [4- (2, 6-dicloro-bencensulfonil) - [1, 4] diazepan-l-il] -benzofuran-2-il}-morfolin-4- 574 il-metanona ácido 4-cloro-5- [4- (2-cloro-6-hidroxi-bencil) - 422 piperazin-l-il] -benzofuran-2-carboxílico Datos analíticos N.0 Nombre químico MS (ES+) : (M+H) ácido 4-cloro-5- [4- (2-cloro-6-metoxi-bencil) - 211 436 piperazin-l-il] -benzofuran-2-carboxílico ácido 4-cloro-5- [4- (3-etoxi-2-hidroxi-bencil) - 212 432 piperazin-l-il] -benzofuran-2-carboxílico ácido 4-cloro-5- [4- (2-cloro-3-trifluorometil- 213 bencil) -piperazin-l-il] -benzofuran-2- 474 carboxilico ácido 5-{4- [3- (2, 6-dicloro-fenil) -5-isopropil- 214 isoxazol-4-ilmetil] -piperazin-l-il}-4-metil- 529 benzofuran-2-carboxí1ico amida del ácido 5- [4- (2, 6-dicloro-bencil) - 215 piperazin-l-il] -4-metil-benzofuran-2- 419 carboxílico ácido 5- [4- (2, 6-dicloro-bencil) -[1,4] diazepan- 216 434 1-il] -4-metil-benzofuran-2-carboxílico {5- [4- (2, 6-dicloro-bencil) -[1,4] diazepan-l-il] - 217 4-metil-benzofuran-2-i1}- (4-meti1-piperazin- 516 1-il ) -metanona {4-bromo-5- [4- (2 , 6-dicloro-benzoil) -[1,4] 218 diazepan-l-il] -benzofuran-2-il}-piperidin-1- 580 i1-metanona 219 ácido 4-bromo-5- [1- (2, 6-dicloro-benzoil) - 513 Datos analíticos N.0 Nombre químico MS (ES+) : (M+H) piperidin- -ilamino] -benzofuran-2-carboxílico ácido 4-bromo-5- [1- (2 , 3-dicloro-benzoil) - 220 513 piperidin-4-ilamino] -benzofuran-2-carboxílico ácido 4-cloro-5- [4- (2, 3-dihidro-indol-l-il) - 221 398 piperidin-l-il] -benzofuran-2-carboxílico ácido 5- (4-benzhidril-piperazin-l-il) -4-metil- 222 427 benzofuran-2-carboxílico ácido 4-bromo-5- [4- (2, 6-dicloro-bencensul- 223 fonilamino) -piperidin-l-il] -benzofuran-2- 549 carboxílico ácido 4-cloro-5- [4- (2-metil-5-tio- 224 fen-2-il-2H-pirazol-3-ilmetil) -piperazin-l-il] - 457 benzofuran-2-carboxílico ácido 5- [ (1S, 4S) -5- (2 , 6-dicloro-bencensulfonil) - 225 2 , 5-diaza-biciclo [2,2,1] hept-2-il] -4-metil- 482 benzofuran-2-carboxílico ácido 5- [4- (2 , 4-dicloro-fenilcarbamoil) - 226 piperidin-l-il] -4-metil-benzofuran-2- 448 carboxílico EXPERIMENTOS BIOLÓGICOS Ensayo de reclutamiento del cofactor de FXR-SRC-1 Típicamente el ensayo incluye el uso de una proteína de fusión del dominio de unión del ligando (LBD) del receptor nuclear de Glutatión-S-transferasa (GST) recombinante y una secuencia del péptido biotinilado sintético derivada del dominio de interacción del receptor de un péptido coactivador tal como el coactivador del receptor de esteroide 1 (SRC-1) . GST-LBD está marcado con el quelato de europio (dador) por medio de un anticuerpo anti-GST marcado con europio, péptido coactivador está marcado con aloficocianina-APC (aceptor) por medio de una unión estreptavidina-biotina .
En presencia de un agonista para el receptor nuclear, el péptido es reclutado al GST-LBD, que da europio y aloficocianina en vecindad cercana para permitir la transferencia de energía del quelato de europio a la aloficocianina. Después de la excitación del complejo con la luz a 340 nm, la energía de excitación absorbida por el quelato de europio es transmitido al residuo de aloficocianina que produce la emisión a 665 nm. Si el quelato de europio no se coloca en proximidad cercana con el residuo de aloficocianina hay poca o ninguna transferencia de energía y la excitación del quelato de europio produce la emisión a 615 nm. En consecuencia, la intensidad de la luz emitida a 665 nm da una indicación de la potencia de la interacción proteína-proteína. La actividad de un agonista del receptor nuclear se puede medir por la determinación de la capacidad de un compuesto de unirse al receptor nuclear en este ensayo (EC50) y comparar la capacidad del compuesto de referencia de unirse a este mismo receptor nuclear.
Materiales - Péptidp biotinilado sintético basado en el residuo 676-760 del coactivador del receptor de esteroide 1 (SRC-1) descrito por Lannone, M.A. et al., Cytometry 44 : 326-337 (2001): el péptido se sintetizó a medida, se biotiniló en el extremo N terminal y C terminal se acidificó con carboxi por Invitrogen.
- Estreptavidina conjugada a SureLightR-Aloficocianina y Lance" anticuerpo anti-GST marcado con Eu-W1024 se adquirió en PerkinElmer.
- Placa negra de 384 pocilios se adquirió en Greiner.
- Preparación del dominio de unión del ligando del receptor farsenoide X humano - proteína de fusión de GST (GST-FXR LBD) La secuencia codificadora de FXR-LBD humana (aminoácido 248-476) se derivó del número de acceso de Genbank NM_005123. La región codificadora del dominio de unión del ligando de FXR se clonó en un vector modificado pGEX4Tl usando tecnología Gateway de acuerdo con el protocolo de los fabricantes para obtener un vector pGEXDest-TEV-FXR (248-476) . La proteína de fusión GST-FXRLBD se expresó en E. coli BL21 a 18 °C durante 6 horas en medio 2TY por la inducción con 0,1 mM de isopropil-b-D-tiogalactopiranósido (IPTG) a una DO de 0,6.T.
Se llevó a cabo la lisis celular con prensa francesa y después de la centrifugación, el sobrenadante luego se purificó usando una columna de glutatión sefarosa 4FF. La mezcla de FXR se concentró y cargó en una columna de filtración de gel Superdex 200. Las fracciones que contienen FXR se mezclaron, concentraron y almacenaron en alícuotas a-80°C.
Buffer-de ensáyo: 5 m de MgCl2, 100 mM de KC1, 20 mM de Hepes, 10% de glicerol, pH 7,5. Inmediatamente antes de usar, se agrega DTT sólido al buffer de ensayo a una concentración final de 1 mM.
Métodos Los compuestos de ensayo y controles se diluyeron en forma seriada en DMSO 100 veces la concentración final deseada. Esta dilución seriada luego se diluyó 1:13,05 en buffer de ensayo y se agregaron 3 µ? de producto diluido por 384 pocilios del ensayo.
Se prepararon 2 mezclas: - Mezcla de proteína: por pocilio, 50 ng de proteína de fusión GST-FXRLBD en 10 µ? de buffer de ensayo + 11,44% de BSA - Mezcla de péptidos : por pocilio, 40 ng dé péptido SRCi, 80 ng de estreptavidina conjugada a SureLightR-Aloficocianina, 1 ng de anticuerpo anti-GST marcado con LanceR Eu-W1024 en 10 µ? de buffer de ensayo + 8,8% de BSA.
También se desarrolló una mezcla sin péptido (igual a la mezcla de péptidos, donde el péptido se reemplazó con agua) y para cada compuesto (cada concentración ensayada) se determinó un nivel de fluorescencia basal a fin de detectar compuestos autofluorescentes .
En cada pocilio se mezclaron 10 µ? de mezcla de proteínas, 3 µ? de compuesto y 10 µ? de mezcla de péptidos .
Las placas se incubaron 1 hora a temperatura ambiente y se leyó la fluorescencia en un modo resuelto por tiempo en un contador Wallac/Perkin Elmer Victor2.
Reducción de datos Para cada concentración de compuesto, se calculó la relació señal fluorescente: F665/F615xl000. Se sustrajo el control de fondo (sin compuesto, DMSO) .
Se calcularon los datos de gráfico de EC50 (de aquí en adelante indicado EC50 FXR SRC-1) en un programa de computación Graphpad Prism4.
Ensayo de transactivación Este ensayo basado en células se usó para identificar compuestos en los que su unión a FXR-LBD induce la transactivación del gen indicador.
Las células se cotransfectaron en forma transitoria con un plásmido de expresión donde un receptor nuclear quimérico que comprende un dominio de unión al ligando de FXR fusionado a un dominio de unión de ADN a Gal4 y un plásmido del indicador donde el gen de luciferasa está bajo el control de un promotor inducible que comprende cinco elementos de respuesta de Gal4.
El tratamiento de las células cotransfectadas transitorias con un agonista para el receptor nuclear de FXR induce cambios conformacionales en el receptor quimérico, que incrementa su actividad de transcripción que se refleja por un incremento de la expresión del gen indicador (luciferasa) medido usando el ensayo de luciferasa.
Materiales - Se construyó el plásmido indicador por la colocación del ADNc que codifica la luciferasa de luciérnaga e inmediatamente corriente abajo del promotor de timidina cinasa del virus del herpes y 5 veces el elemento de respuesta a Gal .
- Se construyó la expresión del plásmido por la colocación bajo el control de un promotor de C V del dominio de unión del ADN de Gal4 fusionado en marco con el dominio de unión del ligando FXR (número de acceso Genbank NM_005123 base 1086 a 1796) .
Métodos Las células del clon CV-1 5 (fibroblastos de riñon de mono africano verde) se cultivaron en medio D EM Glutamax que contiene 10% de FBS a 37 °C en una atmósfera 95% de C02 : 5% de 02. Las células se sembraron en placas de 96 pocilios a una densidad de 20000 células/pocilio y se transíectaron con el plásmido quimérico Ga14-FXRLBD y el plásmido del indicador de luciferasa. La transfección se realizó usando el reactivo de Lipofectamina (Invitrogen) de acuerdo con el protocolo y usando 5 ng del plásmido quimérico Gal4-FXRLBD para 150 ng de plásmido del indicador de luciferasa en un volumen de 60 µ? por pocilio. 4 horas después de la transfección, se reemplazó medio por 100 µ? de medio de cultivo fresco. 24 horas después de la transfección, se realizó el tratamiento por agregado directo al pocilio de 100 µ? de compuesto de ensayo diluido en medio de cultivo (máximo 2% de DMSO) .
Después de la incubación de las células durante 24 horas con los compuestos, se sacó el medio, se lavaron las células una vez con 200 µ? de PBS y se agregaron 100 µ? de sistema de ensayo de luciferasa Steady-Glo (Promega, E2510) para lisar las células e iniciar la reacción de luciferasa. Después de 20 min de incubación a temperatura ambiente en la oscuridad, se detectó luminiscencia como una medida de actividad de luciferasa usando un Luminoscan (Perkin Elmer) .
Reducción de datos La activación transcripcional en presencia del compuesto de ensayo se expresó como cambio de veces de luminiscencia en comparación con las células incubadas en ausencia del compuesto de ensayo (control DMSO) .
Se calcularon los datos de gráfico de EC50 (de aquí en adelante indicado EC50 FXR TA) en un programa de computación Graphpad Prism4.
RESULTADOS Los compuestos de acuerdo con la fórmula (I) tienen una actividad en al menos uno de los ensayos anteriores (EC50 SRC-1, EC50 TA) , en particular una EC50 en el intervalo de 10 nM a 10 µ?.
Ejemplo EC5O FXR SRC-1 (µ?) EC50 FXR TA (µ?) 165 0, 106 n.d. 135 0,015 1,95 Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a cabo la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (30)

REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones :
1. Un compuesto de la fórmula (I), caracterizado porque A es CR2 o N; Y es CR2aR2b, O, S o -N(R°) -, con la condición de que, cuando Y es -N (R°) - , A sea CR2; M, Q son cada uno, de modo independiente, C-R2c o N; -X- es un enlace simple o es -NR15-; J, K son cada uno, de modo independiente, CH o N; R es un anillo heterociclico de 5 a 10 miembros opcionalmente sustituido con 1 a 3 R16; o R y R6, R6a juntos o R y R8, R8a juntos forman, con los átomos a los que están unidos, un anillo carbocíclico de 5 ó 6 miembros; o R es VR4, en donde: V está seleccionado de alquileno Ci-C3, arileno C3-C10, heteroarileno de 5 a 10 miembros, O, CO, S(0)z, NR15, (alquilen) -S (O) z-, S (O) z- (alquileno) - , NRnCO, CONR11, NR1:L-S(0)z o S (O) z-NR11, en donde los grupos alquileno están opcionalmente sustituidos con alquilo Ci-C6 o arilo C6-C10; y R4 es alquilo Ci-C6, NR12R13, OR15, (alquilen) -CN, anillo carbocíclico C3 -C10 , arilo C6-Ci0, aralquilo, aril C6-Ci0-oxi, anillo heterocíclico de 5 a 10 miembros, en donde el grupo heterocíclico está opcionalmente sustituido con arilo C6-Ci0 o un grupo heterocíclico de 5 a 10 miembros, y en donde los grupos arilo y heterocíclico están opcionalmente sustituidos con 1 a 3 grupos R14; R° es H, alquilo C!-C6, halogenalquilo Ci-Ce, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6; R1 es C02R15, CONR9R10, COR15, CN, (alquilen) -CN, CH(OH)R15, C(OH)R15R15a, S02R15, S02NR9R10, C(=0)NOR15, heteroarilo de 5 a 10 miembros, alquilo Ci-C6, halogenalquilo Ci-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, arilo C6-C10, NR9R10 ; R2 es H, alquilo Ci-C6/ halogenalquilo Ci-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-Ci0, alcoxi Ci-C6, arilo C6-Ci0, aralquilo, heteroarilo de 5 a 10 miembros, CN, halógeno; R2a y R2 están seleccionados cada uno, de modo independiente, de alquilo Ci-C6, halogenalquilo Ci-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-Ci0, arilo C6-Ci0, aralquilo o heteroarilo de 5 a 10 miembros; R2c es H, alquilo Ci-C6, alcoxi Ci-C6, halógeno; R3 es H, halógeno, alquilo Ci-C6, halogenalquilo Ci-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, alcoxi Ci-C6, halogenalcoxi Ci-C6, CN, arilo C6-Ci0 o heteroarilo de 5 a 10 miembros; R5, R5a, R6, R6 , R7, R7a, R8, R8a están seleccionados cada uno, de modo independiente, de: H, alquilo Ci-C6, halogenalquilo Ci-C6, alquenilo C2-C6 o alquinilo C2-C6; o un grupo en donde R5 y R5a juntos o R6 y R6a juntos o R7 y R7a juntos o R8 y R8a juntos forman un resto =0; o R5, R5a juntos, y/o R6 , R6a juntos y/o R7, R7a juntos y/o R8 y R8a juntos forman, con los átomos de carbono a los que están unidos, un cicloalquilo C3-C9, cicloalcoxi C3-C9; o un grupo seleccionado de R5, R5a, R6 o R6a junto con un grupo seleccionado de R7, R7a, R8 o R8a forman un grupo alquileno Ci-C6 o alquilen Ci-Ce-oxi; R9, R10 en cada aparición están seleccionados cada uno, 'de modo independiente, de H, alquilo Ci-C6, halogenalquilo Ci-C6, alquenilo C2-C6/ alquinilo C2-C6, alcoxialquilo Ci-C6, dialquilaminoalquilo o juntos forman, con el átomo de nitrógeno al que están unidos, un anillo heterocíclico de 5 a 10 miembros; R11 en cada aparición está seleccionado de H, arilo C6-Ci0 y aralquilo, en donde los grupos arilo están opcionalmente sustituidos con 1 a 3 halógenos; R12 , R13 en cada aparición están seleccionados cada uno, de modo independiente, de H, alquilo Ci-C6, halógenalquilo Ci-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquil C3-C7-alquilo, arilo CÉ-CXO, en donde el grupo arilo está opcionalmente sustituido con uno a tres R14 ; R14 en cada aparición está seleccionado, de modo independiente, de F, Cl, Br, OH, alquilo Ci-C6 í halógenalquilo Ci-C6 , alquenilo C2-C6 / alquinilo C2 -C6 , C02R15 , alcoxi Ci-C6 , aril C6-Cio-oxi, CF3( OCF3í CN; R15 y R15a en cada aparición están seleccionados cada uno, de modo independiente, de H, alquilo Ci-C6 , halógenalquilo Ci-Ce , alquenilo C2-C6 , alquinilo C2-C3 o arilo Ce-Ci0 ; R15 está seleccionado, de modo independiente, de alquilo Ci-C6 , halógenalquilo ^ e, alquenilo C2-C6 , alquinilo C2-C6 , halógeno o arilo C6-Ci0 , en donde el grupo arilo está opcionalmente sustituido con alquilo Ci-C6 , halógeno, alcoxi C1- C6 ; x es 0, 1, 2, 3 ó 4 ; y es 0 , 1, 2 , 3 ó 4 ,- z es 0 , 1 ó 2 ; y las formas estereoisoméricas , mezclas de las formas estereoisoméricas o sus sales farmacéuticamente aceptables.
2. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque Y es 0 o S .
3. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 2, caracterizado porque A es CR2.
4. El compuesto de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado porque R2 es H.
5. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque M y Q son CH.
6. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque R5 , R5a, R6 , R6a, R7, R7a, R8 y/o R8a son H.
7. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque x y/o y son 1 ó 2.
8. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque -X- es un enlace simple.
9. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque R es VR4.
10. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque R1 es C02R15, CONR9R10 o un heteroarilo de 5 a 10 miembros.
11. El compuesto de conformidad con la reivindicación 10, caracterizado porque R1 es C02H o CONH2.
12. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque R3 es H, halogenalquilo Ci-C3, alquilo Ci-C6 o halógeno.
13. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque J es N.
14. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque K es N.
15. El compuesto de conformidad con la reivindicación 9, caracterizado porque V es alquileno Ci-C6, 0, CO, S(0)z, (alquilen) -S (0) z, S (0) z- (alquileno) , NRxlC0 o CONR11.
16. El compuesto de conformidad con la reivindicación 9, caracterizado porque R4 es 0R15, arilo C6-Ci0 o un anillo heterocíclico de 5 a 10 miembros, en donde los grupos arilo y heterocíclico están opcionalmente sustituidos con 1 a 3 grupos
17. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es un compuesto de la fórmula (la) : (la)
18. Los compuestos de conformidad con la reivindicación 1, caracterizados porque son seleccionados del grupo éster ter-butílico del ácido 4- (4-bromo-2-etoxi-carbonil-benzofuran-5-il) -piperazin-l-carboxílico éster ter-butílico del ácido 4- (4-bromo-2-carboxi- benzofuran-5-il) -piperazin-l-carboxílico éster ter-butílico del ácido 4- (2-carboxi-benzofuran-5-il) -piperazin-l-carboxílico amida del ácido 5- [4- (3-metoxi- bencensulfonil) -piperazin-l-il] -benzofuran-2-carboxílico amida del ácido 5- [4- (4-metoxi-bencensulfonil) -piperazin-l-il] -benzofuran-2-carboxílico éster terc-butílico del ácido 4- (2-etoxicarbonil-benzofuran-5-il) -piperazin-l-carboxílico amida del ácido 5- [4- (3-trifluorometil-bencil) -piperazin-l-il] -benzofuran-2-carboxílico amida del ácido 5- [4- (3-cloro-bencil) -piperazin-l-il] -benzofuran-2-carboxílico amida del ácido 5- [4- (3-fluoro-benzoil) -piperazin-l-il] -benzofuran-2-carboxílico amida del ácido 5- [4- (3-cloro-bencensulfonil) -piperazin-l-il] -benzofuran-2-carboxílico amida del ácido 4-bromo-5- [4- (4-metoxi-bencensulfonil) -piperazin-l-il] -benzofuran-2-carboxílico ácido 5- (4-bencensulfonil-piperazin-l-il) -benzofuran-2-carboxílico ácido 4-bromo-5- [4- (3-fluoro-benzoil) -piperazin-l-il] -benzofuran-2-carboxílico ácido 4-bromo-5- [4- (3-cloro-bencensulfonil) - piperazin-l-il] -benzofuran-2-carboxílico ácido 4-bromo-5- [4- (3-fluoro-bencensulfonil) -piperazin-l-il] -benzofuran-2-carboxílico ácido 4-bromo-5- [4- (pirrolidin-l-carbonil) -piperazin-l-il] -benzofuran-2-carboxílico ácido 4-bromo-5- [4- (3-cloro-bencil) -piperazin-l-il] -benzofuran-2-carboxílico éster ter-butílico del ácido 4- (2-carboxi-benzofuran-5-ilamino) -piperidin-l-carboxílico éster ter-butílico del ácido 2- [4- (4-bromo-2-carboxi-benzofuran-5-il) -piperazin-l-carbonil] -pirrolidin-1-carboxílico éster ter-butílico del ácido 4- (4-cloro-2-etoxi-carbonil-benzofuran-5-il) -piperazin-l-carboxílico éster ter-butílico del ácido 4- (2-carboxi-4-cloro-benzofuran-5-il) -piperazin-l-carboxílico ácido 5- (4-bencil-piperazin-l-il) -benzofuran-2-carboxílico ácido 4-bromo-5- [4- (3-trifluorometil-bencil) -piperazin-l-il] -benzofuran-2-carboxílico ácido 5- [4- (3-metoxi-bencensulfonil) -piperazin-l-il] -benzofuran-2-carboxílico ácido 4-bromo-5- [4- (3-metoxi-bencensulfonil) -piperazin-l-il] -benzofuran-2-carboxílico ácido 4-bromo-5- [4- (4-metoxi-bencensulfonil)¦ piperazin-l-il] -benzofuran-2-carboxílico ácido 4-bromo-5- [4- (pirrolidin-2-carbonil)¦ piperazin-l-il] -benzofuran-2-carboxílico ácido 5- [4- (adamantan-1-carbonil) -piperazin-1 il] -4-bromo-benzofuran-2-carboxílico ácido 4-brorao-5- [4- (3-cloro-benzoil) -piperazin-1 il] -benzofuran-2-carboxílico ácido 4-bromo-5- [4- (2-fluoro-bencil) -piperazin-1 il] -benzofuran-2-carboxílico ácido 4-bromo-5- [4- (3-fluoro-bencil) -piperazin-1 il] -benzofuran-2-carboxílico ácido 5- (4-benzoil-piperazin-l-il) -4-bromo benzofuran-2-carboxí1ico amida del ácido 5- [4- (3, 5- difluoro-bencil) piperazin-l-il] -benzofuran-2-carboxílico ácido 4-bromo-5- [4- (3-trifluorometil-benciloxi) piperidin-l-il] -benzof ran-2-carboxílico ácido 4-bromo-5- [4- (3-cloro-benciloxi) piperidin-l-il] -benzofuran-2-carboxílico ácido 4-bromo-5- [4- (2-cloro-bencensulfonil) piperazin-l-il] -benzofuran-2-carboxí1ico ácido 4-bromo-5- [4- (4-cloro-bencensulfonil) piperazin-l-il] -benzofuran-2-carboxílico ácido 4-bromo-5- [4- (4-fluoro-bencil) -piperazin-l-il] -benzofuran-2-carboxílico ácido 4-brorao-5- [4- ( 2-cloro-bencil) -piperazin-l-il] -benzofuran-2-carboxílico ácido 4-bromo-5- [4- (4-cloro-bencil) -piperazin-l-il] -benzofuran-2-carboxílico ácido 4-bromo-5- [4- (piridin-2-iloxi) -piperidin-1-il] -benzofuran-2-carboxílico amida del ácido 4-bromo-5- [4- (3-trifluorometil-bencil) -piperazin-l-il] -benzofuran-2-carboxílico amida del ácido 5- [4- (3-trifluorometoxi-bencil) -piperazin-l-il] -benzofuran-2-carboxílico amida del ácido 4-bromo-5- [4- (3-trifluorometoxi-bencil) -piperazin-l-il] -benzofuran-2-carboxílico ácido 4-bromo-5- [4- (3-ciano-bencensulfonil) piperazin-l-il] -benzofuran-2-carboxílico ácido 4-bromo-5- (4-terc-butilcarbamoil-piperazin 1-il) -benzofuran-2-carboxílico amida del ácido 4-bromo-5- [4- (3-fluoro bencensulfonil) -piperazin-l-il] -benzofuran-2-carboxílico amida del ácido 4-bromo-5- [4- (3 , 5-dicloro benzoil) -piperazin-l-il] -benzofuran-2-carboxílico amida del ácido 4-bromo-5- [4- ( 3 , 5-difluoro bencil) -piperazin-l-il] -benzofuran-2-carboxílico ácido 4-bromo-5- (4-piridin-4-ilmetil-piperazin-1-il) -benzofuran-2-carboxílice- ácido 4-bromo-5- (4-piridin-4-ilmetil-piperazin-1-il) -benzofuran-2-carboxílico ácido 4-bromo-5- [4- (3-trifluorometoxi-bencil) -piperazin-l-il] -benzof ran-2-carboxílico ácido 4-bromo-5- [4- (3-fenoxi-bencil) -piperazin-l-il] -benzofuran-2-carboxllico ácido 4-bromo-5- [4- (3 , 5-dimetoxi-bencil) -piperazin- 1-il] -benzofuran-2-carboxílico ácido 5- [4- (3-alil-2-hidroxi-bencil) -piperazin-l-il] -4-bromo-benzofuran-2-carboxílico ácido 5- (4-bencensulfonil-piperazin-l-il) -4-bromo-benzofuran-2-carboxílico ácido 4-brorao-5- (4-terc-butilcarbamoil-piperidin-l-il) -benzofuran-2-carboxílico : ácido 4-cloro-5- [4- (2-cloro-bencil) -piperazin-l-il] -benzofuran-2-carboxílico ácido 4-cloro-5- [4- (3-cloro-bencil) -piperazin-l-il] -benzofuran-2-carboxílico ácido 4-cloro-5- [4- (4-cloro-bencil) -piperazin l-il] -benzofuran-2-carboxílico ácido 4-cloro-5- [4- (2-fluoro-bencil) -piperazin 1-il] -benzofuran-2-carboxílico ácido 4-cloro-5- [4- (3-fluoro-bencil) -piperazin-l-il] -benzofuran-2-carboxllico ácido 4-cloro-5- [4- (4-fluoro-bencil) -piperazin-l-il] -benzofuran-2-carboxílico ácido 4-cloro-5- [4- (3-trifluorometil-bencil) · piperazin -1-il] -benzofuran-2-carboxílico ácido 4-cloro-5- [4- (3-trifluorometoxi-bencil) piperazin-l-il] -benzofuran-2-carboxílico ácido 5- [4- (3-carboxi-bencil) -piperazin-l-il] 4-cloro-benzofuran-2-carboxílico ácido 4-cloro-5- (4-piridin-3-ilmetil-piperazin -1 il) -benzofuran-2-carboxílico ácido 4-cloro-5- [4- (2-cloro-bencensulfonil) piperazin-l-il] -benzofuran-2-carboxí1ico ácido 4-cloro-5- [4- (3-cloro-bencensulfonil) piperazin-l-il] -benzofuran-2-carboxílico ácido 4-cloro-5- [4- (4-cloro-bencensulfonil) piperazin-l-il] -benzofuran-2-carboxílico ácido 4-cloro-5- [4- (4-metoxi-bencensulfonil) piperazin-l-il] -benzofuran-2-carboxílico ácido 4-cloro-5- [4- (3-metoxi-bencensulfonil) piperazin-l-il] -benzofuran-2-carboxílico ácido 4-cloro-5- [4- (3-fluoro-benzoil) -piperazin 1-il] -benzofuran-2-carboxílico ácido 4-cloro-5- [4- (3 , 5-dicloro-benzoil) -piperazin- 1-il] -benzofuran-2-carboxílico ácido 4-cloro-5- [4- (3-fluoro-bencensulfonil) -piperazin-l-il] -benzofuran-2-carboxílico ácido 4-cloro-5- [4- (3-ciano-bencensulfonil) -piperazin-l-il] -benzofuran-2-carboxílico amida del ácido 4-bromo-5- [4- (2-cloro-bencensul-fonil) -piperazin-l-il] -benzofuran-2-carboxílico etoxi-amida del ácido 4-bromo-5- [4- (3-fluoro-bencensulfonil) -piperazin-l-il] -benzofuran-2-carboxílico ácido 4-bromo-5- [4- (3-trifluorometil-benzoil)¦ piperazin-l-il] -benzofuran-2-carboxí1ico ácido 4-bromo-5- [4- (3-trifluorometoxi-benzoil)¦ piperazin-l-il] -benzofuran-2-carboxí1ico ácido 4-bromo-5- [4- (3-metoxi-benzoil) -piperazin-l-il] -benzofuran-2-carboxílico ácido 4-bromo-5- [4- (2 , 5-dicloro-benzoil) - pipera zin-l-il] -benzofuran-2-carboxílico ácido 4-bromo-5- [4- (3 , 5-dicloro-benzoil) - pipera zin- 1-il] -benzofuran-2-carboxílico ácido 4-bromo-5- [4- (2-metil-lH-benzoimidazol 4-carbonil) -piperazin-l-il] -benzofuran-2-carboxílico ácido 4-bromo-5- [4- (5-trifluorometil-piridin 2-iloxi) -piperidin-l-il] -benzofuran-2-carboxílico ácido 4-bromo-5- [1- (3-cloro-bencil) -piperidin- 4-ilamino] -benzofuran-2-carboxílico ácido 4-cloro-5- [4- (3-cloro-benzoil) -piperazin- l-il] -benzofuran-2-carboxílico ácido 4-cloro-5- [4- (2 , 5-dicloro-benzoil)¦ piperazin- 1-il] -benzofuran-2-carboxílico ácido 4-cloro-5- [4- (3-metoxi-benzoil) -piperazin' 1-il] -benzofuran-2-carboxílico ácido 4-cloro-5- [4- (3-trifluorometil-benzoil) piperazin-l-il] -benzofuran-2-carboxílico ácido 4-cloro-5- [4- (3-trifluorometoxi-benzoil) ' piperazin-l-il] -benzofuran-2-carboxílico ácido 4-cloro-5- [4- (2-metil-lH-benzoimidazol 4-carbonil) -piperazin-l-il] -benzofuran-2-carboxílico ácido 5- [4- (lH-benzoimidazol-5-carbonil) piperazin-l-il] -4-cloro-benzofuran-2-carboxílico ácido 4-cloro-5- [4- (2 , 5-dicloro-bencil) piperazin-l-il] -benzofuran-2-carboxílico ácido 4-cloro-5- [4- (3 , 5-dimetoxi-bencil) piperazin-l-il] -benzofuran-2-carboxílico ácido 4-cloro-5- [4- (3-cloro-fenilmetansulfonil) piperazin-l-il] -benzofuran-2-carboxílico ácido 5- [4- (2-cloro-bencensulfonil) -piperazin 1-il] -4-metil-benzofuran-2-carboxílico ácido 5- [4- ( 3-fluoro-bencensulfonil) -piperazin 1-il] -4-metil-benzofuran-2-carboxílico éster ter-butílico del ácido 4- (2-carboxi-4-met.il benzofuran-5-il) -piperazin-l-carboxílico éster ter-butílico del ácido 4-(2-carboxi 4-cloro-benzofuran-5-il) -[1,4] diazepan-l-carboxílico éster ter-butílico del ácido 4- (4-bromo-2-carboxi benzofuran-5-il) -[1,4] diazepan-l-carboxílico ácido 4-bromo-5- [4- (2-cloro-bencensulfonil) [1,4] diazepan-l-il] -benzof ran-2-carboxílico ácido 4-cloro-5- [4- (2-cloro-bencensulfonil) [1,4] diazepan-l-il] -benzofuran-2-carboxílico ácido 4-cloro-5- [4- (5-trifluorometil-piridin 2-iloxi) -piperidin-l-il] -benzofuran-2-carboxílico ácido 4-bromo-5- [1- (3-cloro-bencensulfonil) piperidin-4-ilamino] -benzofuran-2-carboxílico {4-bromo-5- [4- (2-cloro-bencensulfonil) -piperazin-1-il] -benzofuran-2-il } -morfolin-4-il-metanona (2-metoxi-etil) -amida del ácido 4-bromo 5- [4- (2-cloro-bencensulfonil) -piperazin-l-il] -benzofuran-2-carboxílico ácido 4-bromo-5- [4- (2 , 5-dicloro-bencensulfonil) piperazin-l-il] -benzofuran-2-carboxílico ácido 4-bromo-5- [4- (2 , 5-dicloro-bencil) piperazin-l-il] -benzofuran-2-carboxílico ácido 5- [4- (lH-benzoimidazol-5-carbonil) -piperazin -1-il] -4-bromo-benzofuran-2-carboxílico ácido 4-bromo-5- [4- (2 , 6-dicloro-benzoil) -piperazin -1-il] -benzofuran-2-carboxílico ácido 5- [4- (2 , 6-dicloro-benzoil) -piperazin-l-il] -4-metil-benzofuran-2-carboxilico ácido 5- [4- (2 , 5-dicloro-benzoil) -piperazin-l-il] -4-metil-benzofuran-2-carboxílico ácido 5- [4- (3 , 5-dicloro-benzoil) -piperazin-l-il] -4-metil-benzofuran-2-carboxílico ácido 4-metil-5- [4- (3-trifluorometoxi-benzoil) -piperazin-l-il] -benzofuran-2-carboxílico ácido 5- [4- (2-cloro-bencil) -piperazin-l-il] -4-metil-benzofuran-2-carboxílico ácido 5- [4- (3-cloro-bencil) -piperazin-l-il] -4-me il-benzofuran-2-carboxllico ácido 5- [4- (2 , 5-dicloro-bencil) -piperazin-l-il] -4-metil-benzofuran-2-carboxílico ácido 5- [4- (3-fluoro-bencil) -piperazin-l-il] -4-metil-benzofuran-2-carboxllico ácido 4-metil-5- [4- (3-trifluorometil-bencil) -piperazin-l-il] -benzofuran-2-carboxílico ácido 4-metil-5- [4- (3-trifluorometoxi-bencil) - piperazin-l-il] -benzofuran-2-carboxílico ácido 5- [4- (3-cloro-bencensulfonil) -piperazin-l-il] -4-me il-benzofuran-2-carboxílico ácido 5- [4- (2 , 5-dicloro-bencensulfonil) -piperazin-l-il] -4-metil-benzofuran-2-carboxílico ácido 5- [4- (3-cloro-fenilmetansulfonil) -piperazin-l-il] -4-metil-benzofuran-2-carboxílico ácido 4-bromo-5- [4- (2-cloro-6-fluoro-bencil)¦ piperazin-l-il] -benzofuran-2-carboxílico ácido 4-cloro-5- [4- (2-cloro-6-fluoro-bencil) piperazin-l-il] -benzofuran-2-carboxílico ácido 4-brorao-5- [4- (3-cloro-fenilmetansulfonil) piperazin-l-il] -benzofuran-2-carboxílico ácido 4-cloro-5- [1- (3-cloro-bencensulfonil) piperidin-4-ilamino] -benzofuran-2-carboxílico ácido 4-bromo-5- (3 , 4-dihidro-lH-isoquinolin-2 il) -benzofuran-2-carboxílico ácido 4-bromo-5- [4- (3-cloro-fenoxi) -piperidin-1 il] -benzofuran-2-carboxílico ácido 4-bromo-5- [4- (4-trifluorometil-pirimidin-2 iloxi) -piperidin-l-il] -benzofuran-2-carboxílico ácido 4-bromo-5- [4- (2-fluoro-bencensulfonil) piperazin-l-il] -benzofuran-2-carboxílico ácido 5- [4- (2-fluoro-bencensulfonil) -piperazin 1-il] -4-metil-benzofuran-2-carboxí1ico ácido 4-bromo-5- [4- (2 , 6-dicloro-bencensulfonil) piperazin-1-il] -benzofuran-2-carboxí1ico ácido - 5- [4- (2 , 6-dicloro-bencensulfonil) piperazin-l-il] -4-metil-benzofuran-2-carboxílico ácido 4-cloro-5- [4- (2 , 6-dicloro-bencensulfonil) piperazin-l-il] -benzofuran-2-carboxílico ácido 4-bromo-5- [4- (2 , 3-dicloro-bencensulfonil) piperazin-l-il] -benzofuran-2-cárboxílico ácido 5- [4- (2 , 3-dicloro-bencensulfonil) piperazin-l-il] -4-metil-benzofuran-2-carboxílico ácido 4-cloro-5- [4- (2 , 3-dicloro-bencensulfonil) piperazin-l-il] -benzofuran-2-carboxílico ácido 4-cloro-5- [4- (2 , 5-dicloro-bencensulfonil) piperazin-l-il] -benzofuran-2-carboxílico ácido 4-bromo-5- [4- (2 , 3-dicloro-benzoil) piperazin- 1-il] -benzofuran-2-carboxílico ácido 4-metil-5- [4- (3-trifluororaetil-benzoil) piperazin-l-il] -benzofuran-2-carboxílico ácido 4-metil-5- [4- (2-metil-lH-benzoimidazol 4-carbonil) -piperazin-l-il] -benzofuran-2-carboxílico ácido 5- [4- (2-fluoro-bencil) -piperazin 1-il] -4-metil-benzofuran-2-carboxílico ácido 5- [4- (2-cloro-6-fluoro-bencil) -piperazin 1-il] -4-metil-benzofuran-2-carboxílico ácido 5- [4- (2 , 6-dicloro-bencil) -piperazin- 1-il] -4-metil-benzofuran-2-carboxílico ácido 4-bromo-5- [4- (3 , 5-dicloro-bencil) -piperazin-1-il] -benzofuran-2-carboxílico ácido 5- [4- (3 , 5-dicloro-bencil) -piperazin- 1-il] -4-metil-benzofuran-2-carboxilico ácido 4-cloro-5- [4- (3 , 5-dicloro-bencil) -piperazin-1-il] -benzofuran-2-carboxílico ácido 5- [4- (3-alil-2-hidroxi-bencil) -piperazin-1-il] -4-metil-benzofuran-2-carboxilico ácido 5- [4- (2 , 3-dimetoxi-bencil) -piperazin- 1-il] -4-metil-benzofuran-2-carboxilico ácido 4-bromo-5- [4- (5-cloro-tiofen-2-ilmetil) -piperazin-l-il] -benzofuran-2-carboxílico ácido 4-metil-5- [4- (5-trifluorometil-piridin- 2-iloxi) -piperidin-l-il] -benzofuran-2-carboxílico éster ter-butílico del ácido 4- (2-carboxi-4-ciano-benzofuran-5-il) -piperazin-l-carboxílico ácido 4-bromo-5- [4- (4-cloro-fenoxi) -piperidin-l-il] -benzofuran-2-carboxílico ácido 4-bromo-5- [4- (3-etoxi-bencil) -piperazin 1-il] -benzofuran-2-carboxílico bencilamida del ácido 4-bromo-5- [4- (2-cloro bencensulfonil) -piperazin-l-il] -benzofuran-2-carboxílico ácido 5- [4- (3 , 5-dicloro-2-hidroxi-bencensulfonil) - piperazin-l-il] -4-metil-benzofuran-2-carboxílico ácido 5- (4-benzo [1, 3] dioxol-4-ilmetil-piperazin- 5 i-il) -4-bromo-benzofuran-2-carboxílico ácido 4-bromo-5- [4- (2 , 6-dicloro-bencil) -piperazin- l-il] -benzofuran-2-carboxílico ácido 4-bromo-5- [4- (2 , 4-dicloro-bencil) -piperazin- l-il] -benzofuran-2-carboxílico ^ - ácido 5- [4- (2-aliloxi-bencil) -piperazin- l-il] -4-bromo-benzofuran-2-carboxílico ácido 4-bromo-5- [4- (3-trifluorometil-fenoxi) - piperidin-1-i1] -benzofuran-2-carboxílico ácido 4-bromo-5- [4- (4-trifluorometil-fenoxi) - ^ piperidin-l-il] -benzofuran-2-carboxílico ácido 4-bromo-5-{4- [ciclopropancarbonil- (2 , 4-di- cloro-fenil) -amino] -piperidin-l-il } -benzofuran-2-carboxílico ácido 4-bromo-5- {4- [ (4-cloro-bencil) -ciclo- propancarbonil-amino] -piperidin-l-il } -benzofuran-2- 20 carboxílico ácido 5-{4- [3- (2 , 6-dicloro-fenil) -5-isopropil- isoxazol-4-carbonil] -piperazin-l-il } -4-metil-benzofuran-2- carboxílico ácido 4-bromo-5- [4- (2-trifluorometil-bencil) - 25 piperazin-l-il] -benzofuran-2-carboxílico ácido 5- [4- (3-aliloxi-bencil) -piperazin -1-il] -4-bromo-benzofuran-2-carboxílico ácido 5- [4- (3-alil-2-metoxi-bencil) -piperazin -1-il] -4-metil-benzofuran-2-carboxílico ácido 4-bromo-5- [4- (3-terc-butil-2-hidroxi-bencil) -piperazin-l-il] -benzofuran-2-carboxílico ácido 4-metil-5- (4-naftalen-l-ilmetil-piperazin-1-il) -benzofuran-2-carboxílico ácido 4-bromo-5- [4- (2-hidroxi-naftalen-l-ilmetil) -piperazin-l-il] -benzofuran-2-carboxílico ácido 4-bromo-5- [4- (2-trifluorometil-bencensulfonil) -piperazin-l-il] -benzofuran-2-carboxílico ácido 4-bromo-5- [4- (3-trifluorometil-bencensulfonil) -piperazin-l-il] -benzofuran-2-carboxílico ácido 4-bromo-5- [4- (2 , 6-dicloro-bencensulfonil) - [1, 4] diazepan-l-il] -benzofuran-2-carboxílico {4-bromo-5- [4- (2, 6-dicloro-bencensulfonil ) - [1,4] diazepan-l-il] -benzofuran-2-il } -morfolin-4-il-metanona {4-bromo-5- [4- (2, 6-dicloro-bencensulfonil) - [1,4] diazepan-l-il] -benzofuran-2-il } -piperidin-l-il-metanona {5- [4- (3, 5-dicloro-2-hidroxi-bencensulfonil) -piperazin-l-il] -4-metil-benzofuran-2-il}-morfolin-4-il-metanona {4-bromo-5- [4- (2-fluoro-bencensulfonil) - piperazin-l-il] -benzofuran-2-il } -morfolin-4-il-metanona {4-bromo-5- [4- (2-cloro-bencensulfonil) -piperazin-l-il] -benzofuran-2-il }-piperidin-l-il-metanona {4-bromo-5- [4- (2 , 6-dicloro-bencensulfonil) -piperazin-l-il] -benzofuran-2-il}-piperidin-l-il-metanona { 4-bromo-5- [4- (2, 6-dicloro-bencensulfonil) -piperazin-l-il] -benzofuran-2-il }-morfolin-4-il-metanona ácido 4-bromo-5- [4- (2 , 6-dicloro-benzo il) -[1,4] diazepan-l-il] -benzofuran-2-carboxílico ácido 5- [4- (3-alil-2-hidroxi-bencil) - [1,4] diaze pan-l-il] -4-bromo-benzofuran-2-carboxílico ácido 5- [4- (3 , 5-dicloro-2-hidroxi-bencil) piperazin-l-il] -4-metil-benzofuran-2-carboxílico ácido 4-metí1-5- [4- (2 , 3 , 6-tricloro-bencil) piperazin-l-il] -benzofuran-2-carboxílico ácido 5- [4- (2 , 3-dicloro-bencil) -piperazin-1 il] -4-metil-benzofuran-2-carboxílico ácido 4-bromo-5-{4- [4-bromo-5- (4-fluoro-2-metoxi fenil) -3-metil-pirazol-l-il] -piperidin-l-il } -benzofuran-2-carboxílico ácido 4-bromo-5- {4- [5- (4-fluoro-2-metoxi-fenil) 3-metil-pirazol-l-il] -piperidin-l-il} -benzofuran-2-carboxílico ácido 4-bromo-5- (4- { [ (4-cloro-bencil) -ciclo propilmetil-amino] -metil}-piperidin-l-il) -benzofuran-2- carboxilico {4-bromo-5- [4- (2 , 6-dicloro-benzoil) -[1,4] diazepan-l-il] -benzofuran-2-il},-morfolin-4-il-metanona 5 - ácido 4-cloro-5- [4- (2 , 6-dicloro-benzoil) - piperazin -1-il] -benzofuran-2-carboxílico ácido 4-cloro-5- [1- (2 , 6-dicloro-bencensulfonil) - piperidin-4-ilamino] -benzofuran-2-carboxí1ico {4-cloro-5- [4- (2 , 3-dicloro-bencensulfonil) -^ piperazin -1-il] -benzofuran-2-il } -morfolin-4-il-metanona {4-bromo-5- [4- (2 , 6-dicloro-bencensulfonil) - piperazin-l-il] -benzofuran-2-il } - (4-metil-piperazin-l-il) - metanona (2-dimetilamino-etil) -amida del ácido 4-bromo-^ 5- [4- (2, 6-dicloro-bencensulfonil) -piperazin-l-il] -benzofuran- 2-carboxílico ácido 4-cloro-5- [4- (2-hidroxi-bencil) -piperazin- l-il] -benzofuran-2-carboxílico {5- [4- (2 , 6-dicloro-bencil) -piperazin-l-il] -4-0 metil-benzofuran-2-il } -morfolin-4-il-metanona ácido 4-cloro-5- [4- (2 , 6-dicloro-bencensulfonil) - [1,4] diazepan-l-il] -benzofuran-2-carboxílico ácido 5- [4- (2 , 3-dicloro-bencensulfonil) -[1,4] diazepan-l-il] -4-metil-benzofuran-2-carboxílico {5- [4- (2 , 3-dicloro-bencensulfonil) - [1 , 4] diazepan-l-il] -4-metil-benzofurán-2-il} -morfolin-4-il-metanona ácido 4-cloro-5- [4- (2 , 3-dicloro-bencensulfonil) [1,4] diazepan-l-il] -benzofuran-2-carboxílico {4-cloro-5- [4- (2, 3-dicloro-bencensulfonil) - [1, 4] diazepan-l-il] -benzofuran-2-il } -morfolin-4-il-metanona ácido 4-cloro-5- [4- (2 , 5-dicloro-bencensulfonil) [1,4] diazepan-l-il] -benzofuran-2-carboxílico {4-cloro-5- [4- (2 , 5-dicloro-bencensulfonil) -[1,4] diazepan-l-il] -benzofuran-2-il } -morfolin-4-il-metanona ácido 5- [4- (2, 5-dicloro-bencensulfonil) [1,4] diazepan-l-il] -4-metil-benzofuran-2-carboxílico {5- [4- (2, 5-dicloro-bencensulfonil) -[1,4] diazepan-l-il] -4-metil-benzofuran-2-il}-morfolin-4-il-metanona {4-cloro-5- [4- (2 , 6-dicloro-bencensulfonil) - [1,4] diazepan-l-il] -benzofuran-2-il } -morfolin-4-il-metanona ácido 4-cloro-5- [4- (2-cloro-6-hidroxi-bencil) piperazin-l-il] -benzofuran-2-carboxílico ácido 4-cloro-5- [4- (2-cloro-6-metoxi-bencil) piperazin-l-il] -benzofuran-2-carboxílico ácido 4-cloro-5- [4- (3-etoxi-2-hidroxi-bencil) piperazin-l-il] -benzofuran-2-carboxílico ácido 4-cloro-5- [4- (2-cloro-3-trifluorometil bencil) -piperazin-l-il] -benzofuran-2-carboxílico ácido 5-{4- [3- (2 , 6-dicloro-fenil) -5-isopropil-isoxazol-4-ilmetil] -piperazin-l-il } -4-metil-benzofuran-2-carboxílico amida del ácido 5- [4- (2 , 6-dicloro-bencil) -piperazin-l-il] -4-metil-benzofuran-2-carboxílico ácido 5- [4- (2 , 6-dicloro-bencil) - [1 , 4] diazepan- 1-il] -4-metil-benzofuran-2-carboxílico {5- [4- (2, 6-dicloro-bencil) - [1,4] diazepan-l-il] -4-metil-benzofuran-2-il}- (4-metil-piperazin-l-il) -metanona {4-bromo-5- [4- (2 , 6-dicloro-benzoil) -[1,4] diazepan -1-il] -benzofuran-2-il } -piperidin-l-il-metanona ácido 4-bromo-5- [1- (2 , 6-dicloro-benzoil) -piperidin -4-ilamino] -benzofuran-2-carboxílico ácido 4-bromo-5- [1- (2 , 3-dicloro-benzoil) -piperidin -4-ilamino] -benzofuran-2-carboxílico ácido 4-cloro-5- [4- (2 , 3-dihidro-indol-l-il) -piperidin-1-il] -benzofuran-2-carboxilico éster ter-butílico · del ácido 4- [2- (lH-tetrazol-5-il) -benzofuran-5-il] -piperazin-l-carboxílico ácido 5- (4-benzhidril-piperazin-l-il) -4-metil-benzofuran-2-carboxilico ácido 4-bromo-5- [4- (2 , 6-dicloro-bencensulfonila-mino) -piperidin-l-il] -benzofuran-2-carboxílico ácido 4-cloro-5- [4- (2-metil-5-tiofen-2-il-2H- pirazol-3-ilmetil) -piperazin-l-il] -benzofuran-2-carboxílico ácido 5- [ (1S , 4S) -5- (2 , 6-dicloro-bencensulfonil) -2 , 5-diaza-biciclo [2,2,1] hept-2-il] -4-metil-benzofuran-2-carboxilico ácido 5- [4- (2 , 4-dicloro-fenilcarbamoil) -piperidin-1-il] -4-metil-benzofuran-2-carboxílico y las formas estereoisoméricas, mezclas de las formas estereoisoméricas o sus sales farmacéuticamente aceptables .
19. Una composición farmacéutica caracterizada porque comprende un compuesto de la fórmula (I) de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 18 en mezcla con uno o varios excipientes farmacéuticamente aceptables.
20. Un método para preparar un compuesto de la fórmula (I) de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque comprende hacer reaccionar un compuesto de la fórmula- (II) : (ID en donde R1, Y, A, M, Q, R3 , X, J, R5, R5a, R6, R6a, R7, R7a, R8, R8a, x e y son como se definieron en la reivindicación 1 a 18 y U es H o un grupo protector de amino.
21. El método de conformidad con la reivindicación 20, caracterizado porque el compuesto de la fórmula (II) se prepara de acuerdo con un método que comprende hacer reaccionar un compuesto de la fórmula (III) con un compuesto de la fórmula (IV) , (III) (IV) en donde R1, Y, A, M, Q, R3, X, J, R5, R5a, R6 , R6a, R7 , R7a, R8, R8a, x, y y U son como se definieron en la reivindicación 20, y Hal es un átomo de halógeno.
22. El método de conformidad con la reivindicación 21, caracterizado porque el compuesto de la fórmula (III) se prepara de acuerdo con un método que comprende hacer reaccionar un compuesto de la fórmula (V) : (V) en donde M, Q, R3, Hal son como se definieron en la reivindicación 21 y Alk es un grupo alquilo Ci-C6-
23. El método de conformidad con la reivindicación 22, caracterizado porque el compuesto de la fórmula (V) se prepara de acuerdo con un método que comprende hacer reaccionar un compuesto de la fórmula (VI) : (VI) en donde M, Q, R3 y Hal son como se definieron en la reivindicación 22.
24. El método de conformidad con la reivindicación 20, caracterizado porque el compuesto de la fórmula (II) se prepara de acuerdo con un método que comprende hacer reaccionar un compuesto de la fórmula (VII) : en donde M, Q, R3, X, J, R5, R5a, R6 , R6a, R7, R7a, R8, R8a, x, y y U son como se definieron en la reivindicación 20.
25. El método de conformidad con la reivindicación 24, caracterizado porque el compuesto de la fórmula (VII) se prepara de acuerdo con un método que comprende hacer reaccionar un compuesto de la fórmula (VIII) con un compuesto- de la fórmula (IX) : (VIII) (IX) en donde M, Q, R3, Hal, R5 , R5a, R6, R6a, R7 , R7a, R8, R8a, U, x e y son como se definieron en la reivindicación 24.
26. Un compuesto de la fórmula (II) : caracterizado porque: y son como se definieron en la reivindicación 1 a 18; R3 es halógeno, alquilo Ci-C3, halogenalquilo Ci-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, alcoxi d-C6, CN; y U es H o un grupo protector de amino;
27. El compuesto de conformidad con la reivindicación 26, caracterizado porque el compuesto es de la fórmula (lia) : (lia) en donde R1, R3 y U son como se definieron en la reivindicación 26.
28. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 26 a 27, caracterizado porque son de la fórmula (Hb) : (llb) en donde U y R3 son como se definieron en la reivindicación 27 y R15 es como se definió en la reivindicación 1.
29. Un compuesto de la fórmula (I) de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 18, caracterizado porque se usa en el tratamiento de enfermedades o trastornos que están modulados por FXR.
30. El compuesto de conformidad con la reivindicación 29, caracterizado porque se usa para el tratamiento, prevención o mejora de uno o varios síntomas de enfermedades o trastornos relacionados con la actividad de los receptores, incluyendo hipercolesterolemia, hiperlipoproteinemia, hipertrigliceridemia, dislipidemia, lipodistrofia, colestasis/fibrosis , enfermedad de cólicos biliares de colesterol, enfermedad o condición patológica gastrointestinal, hiperglucemia, diabetes mellitus, diabetes de tipo 2, insulinorresistencia, inflexibilidad metabólica, nefropatía, enfermedades hepáticas, aterosclerosis , cáncer, trastornos inflamatorios, obesidad, osteoporosis , envejecimiento de la piel, trastornos de la regulación del crecimiento y la pigmentación del cabello, enfermedad de Parkinson y/o enfermedad de Alzheimer.
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* Cited by examiner, † Cited by third party
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WO2007079078A1 (en) 2005-12-29 2007-07-12 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Diamine derivatives as inhibitors of leukotriene a4 hydrolase
EP2110374A1 (en) * 2008-04-18 2009-10-21 Merck Sante Benzofurane, benzothiophene, benzothiazol derivatives as FXR modulators
EP2406243B1 (en) * 2009-03-10 2014-05-07 Takeda Pharmaceutical Company Limited Benzofuran derivatives
WO2011107494A1 (de) 2010-03-03 2011-09-09 Sanofi Neue aromatische glykosidderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung
US8729084B2 (en) 2010-05-06 2014-05-20 Bristol-Myers Squibb Company Benzofuranyl analogues as GPR119 modulators
MX2012012902A (es) 2010-05-06 2012-12-17 Bristol Myers Squibb Co Analogos heteroarilo biciclicos como moduladores de receptor acoplado a la proteina g gpr119.
TW201204733A (en) 2010-06-25 2012-02-01 Kowa Co Novel condensed pyridine or condensed pyrimidine derivative, and medicinal agent comprising same
WO2012087833A1 (en) 2010-12-22 2012-06-28 Abbott Laboratories Hepatitis c inhibitors and uses thereof
EP2545964A1 (en) 2011-07-13 2013-01-16 Phenex Pharmaceuticals AG Novel FXR (NR1H4) binding and activity modulating compounds
WO2013037482A1 (en) 2011-09-15 2013-03-21 Phenex Pharmaceuticals Ag Farnesoid x receptor agonists for cancer treatment and prevention
WO2014006637A2 (en) * 2012-07-02 2014-01-09 Symed Labs Limited Improved process for preparing benzofuran-2-carboxamide derivatives
CN102993186B (zh) * 2012-12-20 2015-11-18 北京海步国际医药科技发展有限公司 一种新型的哌嗪衍生物
RU2686101C2 (ru) 2013-03-12 2019-04-24 Селтакссис, Инк. Способы ингибирования лейкотриен- а4-гидролазы
WO2014152518A2 (en) 2013-03-14 2014-09-25 Celtaxsys, Inc. Inhibitors of leukotriene a4 hydrolase
BR112015022226A2 (pt) 2013-03-14 2017-07-18 Celtaxsys Inc inibidores de leucotrieno a4 hidrolase
CA2906086A1 (en) 2013-03-14 2014-09-25 Celtaxsys, Inc. Inhibitors of leukotriene a4 hydrolase
BR112016005507B1 (pt) 2013-09-11 2023-02-07 Centre National De La Recherche Scientifique (Cnrs) Uso de um agonista do receptor farnesoide x (fxr)
AR103624A1 (es) 2015-02-06 2017-05-24 Intercept Pharmaceuticals Inc Composiciones farmacéuticas para terapia de combinación
CA2981503C (en) 2015-03-31 2023-09-19 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Bile acid derivatives as fxr/tgr5 agonists and methods of use thereof
KR20170132879A (ko) 2015-04-07 2017-12-04 인터셉트 파마슈티컬즈, 인크. 조합 요법을 위한 약제학적 조성물
CN104926804B (zh) * 2015-06-04 2019-01-25 天津渤海职业技术学院 一类具有抗肿瘤作用的化合物、其制备方法和用途
CA2968836A1 (en) 2016-06-13 2017-12-13 Gilead Sciences, Inc. Fxr (nr1h4) modulating compounds
JP6678779B2 (ja) 2016-06-13 2020-04-08 ギリアード サイエンシーズ， インコーポレイテッド Ｆｘｒ（ｎｒ１ｈ４）調節化合物
KR20190056436A (ko) * 2016-10-04 2019-05-24 이난타 파마슈티칼스, 인코포레이티드 Fxr 작용제로서의 이속사졸 유사체 및 그의 사용 방법
CN108017636A (zh) * 2016-11-04 2018-05-11 合帕吉恩治疗公司 作为fxr调节剂的含氮杂环化合物
AU2018243719B2 (en) 2017-03-28 2021-01-21 Gilead Sciences, Inc. Therapeutic combinations for treating liver diseases
CN110944635A (zh) 2017-03-30 2020-03-31 国家医疗保健研究所 用于减少附加体病毒的持久性和表达的方法和药物组合物
US10898484B2 (en) 2018-05-31 2021-01-26 Celltaxis, Llc Method of reducing pulmonary exacerbations in respiratory disease patients
AU2020209564B2 (en) 2019-01-15 2022-12-01 Gilead Sciences, Inc. FXR (NR1H4) modulating compounds
CA3233305A1 (en) 2019-02-19 2020-08-27 Gilead Sciences, Inc. Solid forms of fxr agonists
US11555032B2 (en) 2019-05-13 2023-01-17 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Isoxazole derivatives as FXR agonists and methods of use thereof
SG11202113155XA (en) 2019-05-30 2021-12-30 Intercept Pharmaceuticals Inc Pharmaceutical compositions comprising a fxr agonist and a fibrate for use in the treatment of cholestatic liver disease
AU2020312735A1 (en) 2019-07-18 2021-12-16 Enyo Pharma Method for decreasing adverse-effects of interferon
AU2021207253A1 (en) 2020-01-15 2022-06-09 Centre National De La Recherche Scientifique Use of FXR agonists for treating an infection by hepatitis D virus
WO2022152770A1 (en) 2021-01-14 2022-07-21 Enyo Pharma Synergistic effect of a fxr agonist and ifn for the treatment of hbv infection
CA3201686A1 (en) * 2021-01-14 2022-07-21 Fabiola Terzi Method for treating chronic kidney diseases
JP2024516592A (ja) * 2021-04-16 2024-04-16 ベイジン・ベスト・パスウェイ・マネージメント・コンサルティング・センター（リミテッド・パートナーシップ） Ｆｘｒモジュレーター、その製造方法、医薬組成物及び使用
WO2022229302A1 (en) 2021-04-28 2022-11-03 Enyo Pharma Strong potentiation of tlr3 agonists effects using fxr agonists as a combined treatment
CN113214200B (zh) * 2021-05-26 2022-03-29 神隆医药（常熟）有限公司 一种以铜催化偶联反应制备维拉佐酮中间体的方法
EP4367112A1 (en) 2021-07-09 2024-05-15 Plexium, Inc. Aryl compounds and pharmaceutical compositions that modulate ikzf2
WO2023137135A1 (en) * 2022-01-17 2023-07-20 Hepagene Therapeutics (HK) Limited Solid forms of a benzthiazole-piperazinyl-oxazole compound and methods of use thereof
WO2024032530A1 (zh) * 2022-08-11 2024-02-15 江苏恩华药业股份有限公司 芳杂环并环己烷基氨基烷基哌啶衍生物、制备方法及其用途
CN117430574B (zh) * 2023-12-20 2024-03-22 潍坊医学院 一种苯并呋喃衍生物及其制备方法、用途

Family Cites Families (54)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0006524A1 (de) * 1978-06-22 1980-01-09 Ciba-Geigy Ag Neue Tetrahydropyridin- und Piperidinderivate und deren Säureadditionssalze, Verfahren zu deren Herstellung und solche enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen
FR2692575B1 (fr) 1992-06-23 1995-06-30 Sanofi Elf Nouveaux derives du pyrazole, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant.
US5292736A (en) 1993-02-26 1994-03-08 Sterling Winthrop Inc. Morpholinoalkylindenes as antiglaucoma agents
CA2127817C (en) * 1993-07-13 2007-07-03 Hitoshi Tsugaya Tobacco filters and method of producing the same
DE4333254A1 (de) * 1993-09-30 1995-04-06 Merck Patent Gmbh Piperidine und Piperazine
US5532237A (en) 1995-02-15 1996-07-02 Merck Frosst Canada, Inc. Indole derivatives with affinity for the cannabinoid receptor
IL117580A0 (en) 1995-03-29 1996-07-23 Merck & Co Inc Inhibitors of farnesyl-protein transferase and pharmaceutical compositions containing them
DE19514567A1 (de) * 1995-04-20 1996-10-24 Merck Patent Gmbh Benzofurane
FR2741621B1 (fr) 1995-11-23 1998-02-13 Sanofi Sa Nouveaux derives de pyrazole, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques en contenant
AU1856997A (en) 1996-02-02 1997-08-22 Merck & Co., Inc. Method for raising hdl cholesterol levels
AR008789A1 (es) 1996-07-31 2000-02-23 Bayer Corp Piridinas y bifenilos substituidos
JP2001509165A (ja) 1997-01-24 2001-07-10 ザ リージェンツ オブ ザ ユニバーシティ オブ カリフォルニア バリヤ機能の回復、表皮の分化の促進及び増殖の抑制のためのＦＸＲ、ＰＰＡＲα及びＬＸＲαの活性剤の使用
WO1998041519A1 (en) 1997-03-18 1998-09-24 Smithkline Beecham Corporation Novel cannabinoid receptor agonists
JP2003514508A (ja) 1997-07-01 2003-04-15 ノボ ノルディスク アクティーゼルスカブ グルカゴン拮抗剤／逆作用剤
US6613942B1 (en) 1997-07-01 2003-09-02 Novo Nordisk A/S Glucagon antagonists/inverse agonists
AU8127998A (en) 1997-07-11 1999-02-08 Japan Tobacco Inc. Quinoline compounds and medicinal uses thereof
CA2334551A1 (en) 1998-06-11 1999-12-16 Merck & Co., Inc. Spiropiperidine derivatives as melanocortin receptor agonists
DE19837627A1 (de) 1998-08-19 2000-02-24 Bayer Ag Neue Aminosäureester von Arylsulfonamiden und Analoga
EP1147094A1 (en) 1999-01-15 2001-10-24 Novo Nordisk A/S Non-peptide glp-1 agonists
US6071955A (en) 1999-02-25 2000-06-06 The Regents Of The University Of California FXR, PPARA and LXRA activators to treat acne/acneiform conditions
PT1171465E (pt) 1999-03-29 2004-12-31 Uutech Ltd Analogos de petido inibidor gastrico e sua utilizacao para o tratamento de diabetes
EP1165519A1 (en) 1999-04-02 2002-01-02 Neurogen Corporation Aryl and heteroaryl fused aminoalkyl-imidazole derivatives and their use as antidiabetics
ES2250128T3 (es) 1999-05-17 2006-04-16 Novo Nordisk A/S Antagonistas/agonistas inversos de glucagon.
CA2377369A1 (en) 1999-06-04 2000-12-14 Merck & Co., Inc. Substituted piperidines as melanocortin-4 receptor agonists
DE19932314A1 (de) 1999-07-10 2001-01-11 Merck Patent Gmbh Benzofuranderivate
TWI279402B (en) 1999-08-20 2007-04-21 Banyu Pharma Co Ltd Spiro compounds having NPY antagonistic activities and agents containing the same
AU7726600A (en) 1999-09-28 2001-04-30 Bayer Corporation Pituitary adenylate cyclase activating peptide (pacap) receptor 3 (r3) agonists and their pharmacological methods of use
DE19958496A1 (de) * 1999-12-04 2001-06-07 Merck Patent Gmbh Verfahren zur Herstellung von 5-(1-Piperazinyl)-benzofuran-2-carboxamid durch Übergangsmetallkatalysierte Aminierung
CA2403631A1 (en) 2000-03-23 2001-09-27 Brenda L. Palucki Spiropiperidine derivatives as melanocortin receptor agonists
CA2403686C (en) 2000-03-23 2010-01-26 Merck & Co., Inc. Substituted piperidines as melanocortin receptor agonists
US20020048572A1 (en) 2000-05-03 2002-04-25 Bei Shan Treatment of hypertriglyceridemia and other conditions using LXR modulators
PL364221A1 (en) 2001-02-02 2004-12-13 Takeda Chemical Industries, Ltd. Fused heterocyclic compounds
MXPA03007785A (es) 2001-02-28 2003-12-08 Merck & Co Inc Derivados de piperidina acilados como agonistas del receptor de melanocortina 4.
DE10112151A1 (de) * 2001-03-14 2002-09-19 Merck Patent Gmbh Substituierte Benzofuran-2-carbonsäureamide
ATE284872T1 (de) 2001-03-22 2005-01-15 Solvay Pharm Bv 4,5-dihydro-1h-pyrazolderivate mit cb1- antagonistischer wirkung
US6573287B2 (en) 2001-04-12 2003-06-03 Bristo-Myers Squibb Company 2,1-oxazoline and 1,2-pyrazoline-based inhibitors of dipeptidyl peptidase IV and method
FR2824825B1 (fr) 2001-05-15 2005-05-06 Servier Lab Nouveaux derives d'alpha-amino-acides, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
WO2003000180A2 (en) 2001-06-20 2003-01-03 Merck & Co., Inc. Dipeptidyl peptidase inhibitors for the treatment of diabetes
ATE318139T1 (de) 2001-06-20 2006-03-15 Merck & Co Inc Dipeptidylpeptidase-hemmer zur behandlung von diabetes
US20020196006A1 (en) 2001-06-21 2002-12-26 Champion Microelectronic Corp. Volt-second balanced PFCPWM power converter
US7183290B2 (en) 2001-06-27 2007-02-27 Smithkline Beecham Corporation Fluoropyrrolidines as dipeptidyl peptidase inhibitors
CA2450722A1 (en) 2001-06-27 2003-01-09 Smithkline Beecham Corporation Fluoropyrrolidines as dipeptidyl peptidase inhibitors
ZA200301312B (en) 2001-06-27 2004-03-30 Probiodrug Ag Peptide structures useful for competitive modulation of dipertidyl peptidase IV catalysis.
JP4300108B2 (ja) 2001-06-27 2009-07-22 スミスクライン ビーチャム コーポレーション ジペプチジルペプチダーゼ阻害剤としてのピロリジン類
EP1404675B1 (en) 2001-07-03 2008-03-12 Novo Nordisk A/S Dpp-iv-inhibiting purine derivatives for the treatment of diabetes
UA74912C2 (en) 2001-07-06 2006-02-15 Merck & Co Inc Beta-aminotetrahydroimidazo-(1,2-a)-pyrazines and tetratriazolo-(4,3-a)-pyrazines as inhibitors of dipeptylpeptidase for the treatment or prevention of diabetes
AU2002319627A1 (en) 2001-07-20 2003-03-03 Merck And Co., Inc. Substituted imidazoles as cannabinoid receptor modulators
US6977264B2 (en) 2001-07-25 2005-12-20 Amgen Inc. Substituted piperidines and methods of use
KR20020082826A (ko) * 2002-10-12 2002-10-31 박선희 한약재를 이용한 기능성피자의 제조방법
DE10326939A1 (de) * 2003-06-16 2005-01-05 Merck Patent Gmbh Indol-Derivate
DE10326940A1 (de) * 2003-06-16 2005-01-05 Merck Patent Gmbh Indol-Derivate
CA2631694A1 (en) * 2005-12-15 2007-06-21 F. Hoffmann-La Roche Ag Pyrrolo[2,3-c]pyridine derivatives
WO2007070796A1 (en) 2005-12-15 2007-06-21 Exelixis, Inc. Azepinoindole derivatives as pharmaceutical agents
EP2110374A1 (en) * 2008-04-18 2009-10-21 Merck Sante Benzofurane, benzothiophene, benzothiazol derivatives as FXR modulators

Also Published As

Publication number Publication date
BRPI0911243A2 (pt) 2015-10-06
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CN101990535A (zh) 2011-03-23
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ES2531006T3 (es) 2015-03-09
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ECSP10010615A (es) 2010-12-30
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MY156530A (en) 2016-02-26
EP2110374A1 (en) 2009-10-21
EA201001647A1 (ru) 2011-06-30
CA2721591A1 (en) 2009-10-22
BRPI0911243B1 (pt) 2019-10-08
UA104140C2 (en) 2014-01-10
CO6311099A2 (es) 2011-08-22
IL208322A0 (en) 2010-12-30
EP2262785B1 (en) 2015-01-14
JP2011516589A (ja) 2011-05-26
US8575161B2 (en) 2013-11-05
JP5997730B2 (ja) 2016-09-28
AR071207A1 (es) 2010-06-02
PL2262785T3 (pl) 2015-04-30
JP2014237676A (ja) 2014-12-18
JP5616326B2 (ja) 2014-10-29
CN101990535B (zh) 2013-06-19
CY1116333T1 (el) 2017-02-08

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