MX2010010513A - Sistema de inhalacion de polvo seco. - Google Patents

Abstract

Se describen sistemas inhaladores de polvo seco para el suministro pulmonar de medicamentos. Los sistemas de inhalación de polvo seco comprenden un dispositivo o inhalador (109) de, polvo seco y un cartucho (1600) que contiene una formulación farmacéutica que comprende un ingrediente activo para el suministro hacia la circulación pulmonar. Los presentes dispositivos proporcionan dispositivos reforzados que se pueden volver a utilizar, utilizan cartuchos de dosis de unidad, pre-medida que entregan un medicamento en forma de recubrimiento y se pueden desensamblar para su limpieza. Los dispositivos también proporcionan un sistema de inhalación de alta resistencia que permite la desaglomeración de las partículas de polvo seco, tienen un flujo de aire consistente, son fáciles de fabricar y son sencillos en su uso.

Description

SISTEMA DE INHALACIÓN DE POLVO SECO Referencia Cruzada con Solicitudes Relacionadas Esta solicitud reclama el beneficio de conformidad con el Artículo 35 U.S.C. §119(e) de la Solicitud Provisional de Estados Unidos de Norteamérica Números: 61/040,112, presentada el 27 de marzo de 2008 y 61/143,370, presentada el 8 de enero de 2009, cuyos contenidos se incorporan aquí como referencia en su totalidad.

Campo de la Invención Se describe un sistema de suministro de medicamento pulmonar. El sistema incluye un inhalador de polvo seco, y un cartucho de dosis por unidad para usarse con el inhalador. El cartucho puede contener la formulación de suministro del medicamento para el suministro pulmonar, una formulación que comprende un dicetopiperazina y un ingrediente activo que incluye péptidos y proteínas tal como insulina y péptido 1 tipo glucagon. El inhalador de polvo seco es compacto y comprende un alojamiento, y una boquilla que tiene una cámara para instalar el cartucho de dosis por unidad que contiene el medicamento y que puede ser separado de su alojamiento para facilitar la limpieza.

Todas las referencias citadas en esta especificación y sus referencias, se incorporaron aquí en su totalidad como referencia, cuando fue apropiado para las enseñanzas de detalles, características y/o antecedentes técnicos.

Antecedentes de la Invención Los sistemas de suministro de medicamento para el tratamiento de padecimientos que introducen ingredientes activos dentro de la circulación son numerosos e incluyen la administración oral, transdérmica, por inhalación, subcutánea e intravenosa. Los medicamentos suministrados por inhalación típicamente se suministran con el uso de presión positiva con relación a la presión atmosférica en el aire con propulsores. Tales sistemas de suministro de medicamentos entregan medicamentos como aerosoles, medicamentos nebulizados o evaporados. En años recientes ei suministro de medicamento para el tejido pulmonar se ha logrado con inhaladores de polvo seco. Los inhaladores de polvo seco pueden activarse por la respiración para suministrar los medicamentos al convertir las partículas de medicamento en un portador en un polvo seco fino, el cual se introduce dentro del flujo de aire y se inhala por el paciente. Los medicamentos entregados con el uso de un inhalador de polvo seco ya no solamente sirven para tratar padecimientos pulmonares, sino que también se utilizan medicamentos específicos para tratar muchas condiciones, incluyendo la diabetes y la obesidad.

Los inhaladores de polvo seco utilizados para suministrar medicamentos a los pulmones contienen un sistema de dosis de una formulación de polvo usualmente en un suministro en masa o cuantificada en dosis individuales almacenadas en los compartimientos de la dosis por unidad, como cápsulas de gelatina duras o paquetes de burbujas. Los contenedores en masa están equipados con un sistema de medición operado por el paciente con el fin de aislar una sola dosis del polvo inmediatamente antes de la inhalación. La reproducción de dosis requiere que la formulación del medicamento sea uniforme y que la dosis se pueda entregar al paciente con resultados consistentes y repetidos. Por lo tanto, el sistema de dosificación opera para descargar por completo toda la formulación en forma efectiva durante una maniobra de inspiración cuando el paciente toma su dosis. Las propiedades de flujo de la formulación del polvo y la estabilidad física y mecánica, de largo plazo con respecto a esto, es más crítica para los contenedores en masa que para los compartimientos de dosis de una sola unidad. La buena protección contra la humedad se puede alcanzar más fácilmente en los compartimientos de dosis por unidad tal como las burbujas, sin embargo, se pueden utilizar hojas para sellar las burbujas y la formulación del medicamento pierde viabilidad con un largo almacenamiento.

Los inhaladores de polvo seco tales como los descritos en la Patente de Estados Unidos de Norteamérica No. 7,305,986 y la Solicitud de Patente de Estados Unidos de Norteamérica No. 10/655,153 (US 20040182387), cuyas descripciones se incorporan aquí como referencia en su totalidad, describen inhaladores de polvo seco que pueden generar partículas primarias de medicamento o corrientes de inhalación apropiadas durante una maniobra de inspiración al desaglomerar la formulación de polvo dentro de una cápsula. La cantidad de medicamento fino descargado desde la boquilla del inhalador durante la inhalación depende mucho de las fuerzas entre partículas en la formulación de polvo (entre el medicamento y las partículas del medicamento o entre el medicamento y las partículas del excipiente) y la eficiencia del flujo de aire se mide por la caída de presión y la velocidad de flujo que entra y sale del dispensador de polvo seco. Los beneficios de suministrar medicamentos a través de la circulación pulmonar son muchos e incluyen, la rápida absorción dentro de la circulación arterial, evita la degradación del medicamento por el metabolismo del hígado, facilidad de uso, es decir, carece de la incomodidad de administración por otras rutas de administración.

Los productos de inhalador de polvo seco¦ desarrollados para la inhalación pulmonar han logrado cierto éxito hasta ahora, debido a la falta de practicidad. Algunos de los problemas persistentes observados con los inhaladores de la técnica previa es que son dispositivos estorbosos, inconsistencia en la dosificación, inconveniencia del equipo y/o falta de adaptación del paciente. Por lo tanto, los inventores han diseñado y fabricado un inhalador de polvo seco con propiedades de suministro de medicamento consistentes, facilidad de uso sin incomodidad, portabilidad mejorada y geometrías discretas que permiten una mejor adaptación en el paciente.

Breve Descripción de la Invención Se describen sistemas de inhalador de polvo seco para el suministro pulmonar de medicamentos. Los sistemas de inhalación de polvo seco comprenden un dispositivo o inhalador de polvo seco y por lo menos un cartucho que contiene la formulación farmacéutica que comprende por lo menos un ingrediente activo para el suministro a la circulación pulmonar. Los presentes sistemas de inhalación proporcionan dispositivos reforzados que se pueden volver a utilizar, cartuchos de dosis por unidad pre-medidos y que se pueden separar en sus partes principales del componente para facilitar la limpieza. Los dispositivos también proporcionan sistemas de inhalación de alta resistencia que permiten la desaglomeración de las partículas de polvo seco, tienen un flujo de aire consistente y son sencillos y fáciles de usar.

En una modalidad, un inhalador de polvo seco comprende un alojamiento y una boquilla, en donde el alojamiento comprende una sección de acoplamiento de boquilla configurada estructuralmente para acoplarse con la boquilla y la boquilla se puede remover en posiciones predeterminadas con relación al alojamiento y tiene un conducto que permite el flujo de aire entre una entrada de aire y un puerto de salida de aire y comprende una cámara y una sección de colocación oral, la boquilla también está configurada estructuralmente para que se pueda mover dentro del alojamiento en una posición acoplada y para que se pueda liberar del alojamiento en una posición predeterminada. La boquilla del inhalador de polvo seco está configurada estructuralmente para recibir, sostener y/o liberar un cartucho que contiene el medicamento en la cámara.

En otra modalidad, el alojamiento comprende un contenedor configurado estructuralmente para adaptarse con la boquilla y tiene una o más aberturas para permitir la entrada de aire dentro de la cámara de la boquilla. En tal modalidad, el alojamiento tiene mecanismos de seguro para sostener la cámara de la boquilla y para permitir que el ensamble de la boquilla se pueda mover dentro de alojamiento hacia una posición de almacenamiento, a una posición de carga/descarga del cartucho, a una posición que separa la boquilla, a una posición de inhalación y en un orden invertido.

En otra modalidad, el ensamble de boquilla se acopla con la boquilla por la sección de acoplamiento de boquilla del alojamiento. El alojamiento puede comprender una sección de entrada de aire que tiene un conducto de aire con una o más primeras aberturas para permitir la entrada de aire ambiental y una segunda abertura en comunicación con la sección de acoplamiento de boquilla que permite el flujo de aire a través del conducto de aire y fuera de la sección de acoplamiento del alojamiento, el acoplamiento de la boquilla evita esencialmente que el aire ambiental entre en el conducto excepto por la una o más primeras aberturas en el alojamiento para la entrada de aire. En una modalidad, el alojamiento también comprende una sección de almacenamiento de boquilla.

En otra modalidad, el ensamble de boquilla del inhalador de polvo seco puede moverse con relación al alojamiento y el movimiento de la boquilla dentro del alojamiento puede reconfigurar el cartucho asentado en el inhalador desde una configuración cerrada a una configuración abierta, o desde una configuración abierta a una configuración cerrada. El movimiento de la boquilla dentro del alojamiento puede ser de varios tipos, tal como de traslación o de rotación. En tal modalidad, el movimiento alrededor del alojamiento es rotativo, y se puede restringir en ubicaciones predeterminadas con relación al alojamiento para proporcionar el registro de posiciones de la boquilla durante el uso. Por ejemplo, en una modalidad, el movimiento del ensamble de boquilla es rotacional y la boquilla puede girar desde la posición de almacenamiento' a una posición de carga/descarga del cartucho a una posición de inhalación. En otra modalidad, la boquilla también comprende una sección de colocación oral de la boquilla y una sección receptora de cartucho con el contenido del medicamento, la sección receptora de cartucho está configurada para permitir y dirigir el flujo de aire a través y alrededor del cartucho.

En otra modalidad, el conducto de aire de la sección de entrada de aire del alojamiento está en comunicación con el puerto de salida de aire de la boquilla cuando el cartucho está en una configuración abierta. El conducto de flujo de aire se establece entre una o más de las primeras aberturas en el alojamiento, entonces el aire pasa a través del conducto de flujo de aire dentro del alojamiento y sale por una segunda abertura de la sección de acoplamiento de la boquilla y entra dentro de la cámara de la boquilla, en donde un porcentaje del volumen del aire de entrada va hacia el cartucho y un porcentaje del volumen de aire de entrada va alrededor del cartucho durante la maniobra de inhalación. En esta modalidad, la trayectoria del flujo de aire entonces entra en la cámara de la boquilla y entra y sale del conducto de la sección de colocación oral de la boquilla. En otra modalidad, con un cartucho con contenido de medicamento colocado en la cámara, el flujo de aire que entra en la cámara desde el puerto de salida del alojamiento se diverge para que un porcentaje del volumen del flujo de aire vaya a través del cartucho y un porcentaje del volumen de flujo de aire vaya alrededor del cartucho. Ambos volúmenes de flujo de aire, que salen del cartucho con un medicamento y un flujo de aire alrededor del cartucho convergen antes de entrar y salir del puerto de salida de aire de la boquilla de la sección de colocación oral.

En otra modalidad, se proporciona un inhalador de polvo seco que comprende un alojamiento y un ensamble de boquilla, el alojamiento tiene una pared eµ?ep?t, una pared inferior, paredes laterales y una sección de acoplamiento de boquilla, una sección de almacenamiento de boquilla y una sección de entrada de aire que tiene un conducto con una primera abertura para permitir la entrada de aire ambiental y una segunda abertura en comunicación con la sección de acoplamiento de boquilla, que permite el flujo de aire a través de la misma, el sub-ensamble de boquilla se puede remover y comprende una cámara configurada estructuralmente para alojar un cartucho y para acoplarse con la sección de acoplamiento de boquilla del alojamiento, y una sección de colocación oral extendida desde la cámara y que tiene una entrada de aire que se comunica con la cámara y una salida de aire en comunicación con el aire ambiental.

En las modalidades aquí descritas, se proporciona un inhalador energizado por respiración, el cual comprende un inhalador con valores de resistencia que se pueden cambiar o graduar según sea requerido por el paciente, ya sea un adulto o un niño. En una modalidad, los valores de resistencia del inhalador pueden alterarse al cambiar la geometría o configuración de los conductos de aire, de modo que la distribución del flujo de aire a través del cartucho y alrededor del cartucho pueden variar. En una modalidad, los valores de resistencia del inhalador pueden variar entre 0.08 y 0.15 kPa/litros por minuto. En ciertas modalidades, la distribución del balance de flujo puede variar de aproximadamente 10% a aproximadamente 30% a través del cartucho y de aproximadamente 70% a 90% alrededor del cartucho.

En otra modalidad, el sistema de inhalación de polvo seco comprende un inhalador de polvo seco activado por respiración, un cartucho que contiene el medicamento, en donde el medicamento puede comprender dicetopiperazina y un agente activo. En algunas modalidades, el agente activo comprende péptidos y proteínas. En otra modalidad, el sistema de inhalación comprende un cartucho que contiene medicamento, en donde el péptido o la proteína puede ser una hormona endocrina, incluyendo insulina, un péptido tipo glucosa (GLP-1), una hormona paratiroidea, una proteína relacionada con la hormona paratiroidea (PTHrP) y sus similares.

En una modalidad, el sistema de inhalación de polvo seco puede comprender un cartucho que contiene una formulación para el suministro pulmonar, la cual puede ser provista para usarse con diferentes volúmenes de dosis, en donde el sistema puede suministrar la dosis con consistencia y en una manera lineal. En esta modalidad, por ejemplo, se pueden administrar múltiples cartuchos de una sola dosis a un paciente y se pueden reemplazar en forma intercambiable o se pueden sustituir al proporcionar el sistema con un solo cartucho con la suma del volumen de dosis de múltiples cartuchos, en donde el sistema puede suministrar una dosis bioequivalente con un solo cartucho.

Breve Descripción de los Dibujos La Figura 1 ilustra una vista lateral, tri-dimensional de una modalidad del inhalador de polvo seco en la posición de almacenamiento La Figura 2 ilustra una vista lateral trasera del inhalador de polvo seco de la Figura 1 que muestra el sub-ensamble de la boquilla movido desde la posición de almacenamiento a una posición de carga del cartucho, en donde la tapa está abierta. En esta modalidad, esta también es la posición en la cual se puede separar la boquilla.

La Figura 3 ilustra una vista lateral trasera del inhalador de polvo seco de la Figura 1, la cual muestra el sub-ensamble de la boquilla que ha sido movido a la posición de inhalación para su uso.

La Figura 4 ilustra una vista lateral trasera del inhalador de polvo seco de la Figura 1, que muestra el sub-ensamble de la boquilla que ha sido movido a una posición de descarga para la inhalación.

La Figura 5 ilustra el inhalador de polvo seco de la Figura 1 que muestra el sub-ensamble del alojamiento y el sub-ensamble de la boquilla desacoplados entre sí.

La Figura 6 ilustra una sección de vista superior del sub-ensamble del alojamiento de un inhalador de polvo seco.

La Figura 7 ilustra el inhalador de polvo seco mostrado en la Figura 3, en sección transversal.

La Figura 8 ¡lustra el inhalador de polvo seco de la Figura 1, que muestra una vista en despiece del sub-ensamble del alojamiento.

La Figura 9 ilustra el inhalador de polvo seco de la Figura 1, que muestra el sub-ensamble de boquilla retirado del componente del alojamiento.

La Figura 10 ilustra el inhalador de polvo seco de la Figura 1, que muestra una vista en despiece del sub-ensamble de boquilla.

La Figura 11 ilustra una modalidad alternativa del sistema inhalador de polvo seco que muestra al inhalador en una posición de carga del cartucho. La Figura 11 también ilustra una modalidad del cartucho para usarse con el inhalador de polvo seco de conformidad con la presente descripción.

La Figura 12 ilustra la modalidad de la Figura 11, con un cartucho cargado dentro del inhalador de polvo seco con la tapa abierta.

La Figura 13 ilustra la modalidad de la Figura 11, que muestra al inhalador de polvo seco en la posición de inhalación.

La Figura 14 ilustra la modalidad de la Figura 13 que muestra el inhalador de polvo seco en la posición de inhalación como una sección transversal a través del eje medio longitudinal.

La Figura 15 ilustra una sección transversal de una modalidad, en donde el inhalador de polvo seco se muestra en la posición de dosificación y que contiene al cartucho.

La Figura 16 ¡lustra una modalidad de una vista lateral tridimensional de un cartucho para usarse con el sistema de inhalación de polvo seco.

La Figura 17 ilustra una modalidad de una vista lateral trasera, tridimensional del cartucho para usarse con el sistema de inhalación de polvo seco.

La Figura 18 ilustra una modalidad de una vista tri-dimensional, en despiece del cartucho para usarse con el sistema de inhalación de polvo seco.

La Figura 19 ilustra una GIR corregida de línea de base, promedio (tasa de infusión de glucosa) para dos cartuchos de 15 U y un cartucho de 30U de un polvo de inhalación que comprende insulina y fumaril dicetopiperazina y para 10 IU de RAA.

La Figura 20A ilustra una representación esquemática de un cartucho cargado dentro de un armazón de cartucho en sección transversal para mantener la presión a través del cartucho. La Figura 20B ilustra un diagrama del circuito de resistencia que ilustra los diferentes resistores asociados con el armazón del cartucho ilustrado en la Figura 20A.

La Figura 21A ilustra una representación esquemática de una porción del inhalador en sección transversal que muestra las partes componente. La Figura 21B ¡lustra un diagrama de un circuito de resistencia de una modalidad del inhalador de la Figura 21A utilizada para medir la resistencia y la presión del dispositivo.

La Figura 22 ilustra un esquema de regresión lineal que ilustra la resistencia media a través de un armazón de cartucho ejemplificativo probado o R3, a las velocidades de flujo entre 2 y 9 litros/minuto.

Descripción Detallada de la Invención En las modalidades aquí descritas, se describen sistemas de inhalación de polvo seco para suministrar medicamentos farmacéuticos a la circulación pulmonar. Los sistemas de inhalación comprenden un inhalador de polvo seco activado por respiración o energizado por respiración, uno o más cartuchos que contienen una formulación farmacéutica que comprende una o más sustancias farmacéuticamente activas o ingredientes activos y un portador farmacéuticamente aceptable.

Una modalidad del inhalador de polvo seco se muestra en la Figura 1. Aquí, el inhalador 100 de polvo seco comprende un alojamiento 102, y un ensamble de boquilla removible o un sub-ensamble 104. La Figura 1 ilustra un inhalador 100 de polvo seco en una posición cerrada o de almacenamiento, en donde la sección 106 de colocación oral de boquilla (ilustrada en la Figura 2) se pliega debajo de la cubierta 108. La Figura 1 también ilustra una cubierta o tapa 110 sobre la cámara 112 de la boquilla (ilustrada en la Figura 2). En una modalidad de la Figura 1, el alojamiento 102 está configurado estructuralmente para ser relativamente de forma rectangular y tiene una pared 114 superior, una pared 116 inferior, una pared 118 trasera, una primera pared 120 lateral, una segunda pared lateral (no ¡lustrada), una sección 122 de acoplamiento de boquilla, una sección 124 de almacenamiento de boquilla y una sección de entrada de aire como parte del alojamiento 102.

La Figura 2 ilustra un inhalador 100 de polvo seco de la Figura 1, la cual muestra al inhalador en una posición de carga/descarga del cartucho con la tapa 110 abierta para permitir que el cartucho de ajuste se pueda insertar dentro de la cavidad central de la cámara 112 de la boquilla. La Figura 2 también ilustra el sub-ensamble 104 de la boquilla removible, el cual se puede mover desde la posición de almacenamiento en el alojamiento aproximadamente a 90° con relación al eje-x 202 longitudinal del alojamiento 102 girado alrededor del eje-y 204. En ciertas modalidades, la posición de carga/descarga del cartucho del ensamble 104 de boquilla puede estar a cualquier ángulo predeterminado. Como se ilustra en la Figura 2, la sección 122 de acoplamiento de boquilla del alojamiento 102 es de forma relativamente circular en la pared lateral y es más corta en altura comparada con el resto del alojamiento 102 para acomodar la cámara 112 de la boquilla y puede formar un extremo del inhalador 100. El alojamiento 102 también puede comprender un conducto de aire con una o más primeras aberturas para permitir la entrada de aire ambiental y una segunda abertura en comunicación con la sección 122 de acoplamiento de boquilla que permite el flujo de aire desde la sección de entrada a través del conducto dentro de la cámara 112 de la boquilla en la posición de inhalación.

La Figura 3 ilustra un inhalador 100 de polvo seco ¡lustrado en la Figura 1, la cual muestra el ensamble 104 de boquilla removible en una posición extendida o de inhalación. En esta modalidad, el ensamble 104 de la boquilla removible está aproximadamente a un ángulo de 80° con relación al eje-x 202 longitudinal del alojamiento 102 girado alrededor del eje-y 204. En algunas modalidades, la posición de inhalación del ensamble 104 de boquilla puede variar dependiendo de la configuración estructural del diseño del cartucho para ser adaptado con el inhalador, y los grados de rotación del cartucho puede girarse para alinear las aberturas que permiten que el aire entre y salga del cartucho cuando lleva una corriente de medicamento dentro del puerto 302 de salida de la boquilla.

La Figura 4 ilustra el inhalador 100 de polvo seco de la Figura 1, la cual muestra el ensamble 104 de boquilla removible que se puede mover sobre la posición de carga/descarga después del uso. Se debe notar que la tapa 110 permanece cerrada durante el movimiento del ensamble 104 de boquilla removible alrededor del alojamiento 102. La Figura 4 también ilustra la sección 106 de colocación oral de la boquilla que se puede configurar con un depresor 402 de lengua que actúa para presionar hacia abajo la lengua del usuario.

La Figura 5 ilustra el inhalador 100 de polvo seco de la Figura 1, el cual comprende las partes componentes, el ensamble 104 de boquilla removible y el alojamiento 102. El ensamble 104 de boquilla removible comprende una cámara 112 de boquilla configurada estructuralmente con el área 502 de sujeción del cartucho, una o más bandas 504 y uno o más rebordes 506 la tapa 110 y un puerto 508 de entrada de aire que se comunica con la segunda abertura del alojamiento para acoplar la sección 122 de acoplamiento de la boquilla del alojamiento 102, la sección 106 de colocación oral de la boquilla extendida desde la cámara 112 de la boquilla y que tiene un puerto 508 de entrada de aire que se comunica con la cámara 112 de boquilla y con el puerto 302 de salida de boquilla, que está en comunicación con el aire ambiental. Una llave 510 de accionamiento está configurada estructuralmente para tener un indicador 512, por ejemplo, en forma de gota para la colocación apropiada del cartucho en el inhalador 100 de polvo seco, como se muestra en las Figuras 2 y 5. La alineación apropiada del cartucho en el inhalador indica la orientación giratoria relativa correcta y determina el asentamiento correcto del cartucho, la inserción y el vaciado durante el uso. En tal modalidad, el cartucho no se puede asentar correctamente a menos que la gota 1602 del cartucho 1600 (Figura 11) y la llave 510 de accionamiento se alineen entre sí.

La tapa 110 está colocada sobre la cámara 112 de la boquilla y está conectada en forma mecánica¦ con el ensamble 104 de boquilla removible por una articulación 514. La tapa 110 tiene una superficie externa y una superficie interna y está configurada estructuralmente con un yunque en sú superficie superior interna y está relativamente centrada dentro de la parte superior. La tapa 110 solamente se puede abrir cuando el ensamble 104 de boquilla removible está en la posición de carga/descarga. Cuando el ensamble 104 de boquilla removible se acopla con el alojamiento 102, un mecanismo de entrecierre evita el movimiento hacia la posición de dosis/inhalación o a una posición de almacenamiento cuando la tapa 110 se abre o se eleva. El mecanismo de entrecierre puede comprender, por ejemplo, una o más bandas o brazos radiales flexibles, que se incorporan dentro de las paredes de la cámara 112 de boquilla y actúan como un mecanismo 602 de auto-bloqueo en la Figura 6. El mecanismo de entrecierre permite que el ensamble 104 de boquilla removible obtenga el registro apropiado de las diferentes posiciones cuando el inhalador 100 de polvo seco está en uso. La tapa 110 se puede mantener en una posición cerrada por el mecanismo de cierre, por ejemplo, un cubo cargado con resorte tal como un botón de presión que se puede acoplar con un retén receptor dentro del alojamiento 102. En una modalidad alternativa, el mecanismo de cierre comprende una extensión vertical recta de la pared del alojamiento. El mecanismo 602 de cierre también puede servir para asegurar el sub-ensamble de la boquilla contra la rotación. El registro de posición del ensamble 104 de boquilla removible permite que el inhalador se utilice apropiadamente y evita el movimiento del ensamble 104 de boquilla removible hacia la posición de dosificación sin la tapa 110 presionada.

La Figura 5 también ilustra el alojamiento 102 separado del ensamble 104 de boquilla removible que muestra la sección 122 de acoplamiento de boquilla que tiene una abertura o cavidad 516 con una pared 114 superior parcialmente discontinua para adaptar, recibir y sostener el ensamble 104 de boquilla removible y configurada estructuralmente para acomodar la boquilla. El alojamiento 102 está configurado para tener una proyección vertical hacia arriba de la pared o del segundo reborde 518 alrededor de la porción externa superior de la sección 122 de acoplamiento de boquilla y una saliente configurada con una llave de accionamiento en su pared inferior configurada para coincidir con la estructura de llave de un cartucho. La alineación apropiada del cartucho dentro del inhalador 100 de polvo seco depende de la llave 510 de accionamiento que tiene un indicador 512 y una o más indentaciones 126 (Figura 2) en el ensamble 104 de boquilla removible y la llave 510 de accionamiento y del alojamiento 102.

El alojamiento 102 comprende una sección 122 de acoplamiento de boquilla que tiene una pared externa, una pared interna y una pared inferior contigua con las paredes laterales e inferior respectivas del alojamiento 102, y que están configuradas para adaptarse con la sección de mezcla del ensamble 104 de boquilla removible. La Figura 6 ¡lustra una sección transversal paralela a través del plano medio longitudinal del alojamiento 102 que contiene una porción de la cámara 112 de boquilla. La Figura 6 también ilustra el mecanismo 604 de entrecierre (bandas 504 en la Figura 5), la pared 606 interna de la cámara que define un espacio para alojar el cartucho. Una estructura circular o tapón 608 es la pared del conducto de aire del alojamiento 102 que es continuo con la pared 118 trasera del alojamiento 102.

La Figura 7 ilustra una vista en sección transversal de un inhalador 100 de polvo seco en una posición de dosificación o inhalación. Como se observa en la Figura 7, el alojamiento 102 tiene una forma esencialmente rectangular, sin embargo, también son apropiadas otras formas. El alojamiento 102 comprende uno o más puertos de entrada o primeras aberturas 702, un conducto 704 de aire que aloja un pistón 706 y un resorte 708, y un puerto 710 de salida que se abre dentro de la sección 122 de acoplamiento de boquilla y se alinea con el puerto de entrada de la cámara 112 de la boquilla. El conducto 704 de aire tiene una o más aberturas 712 que permiten que entre el flujo de aire.

La sección 122 de acoplamiento de boquilla está configurada parcialmente en la forma de una copa que también comprende una segunda llave 802 de accionamiento, como se observa en la Figura 8, desde la pared 116 inferior configurada para recibir y alojar un cartucho que contiene el medicamento. La Figura 7 también muestra el acoplamiento entre el reborde 506 de la cámara 112 de la boquilla en el alojamiento 102, la articulación 514, la tapa 110 y la sección 106 de colocación oral de la boquilla con el depresor 402 de lengua y el conducto 714 de flujo de aire del ensamble 104 de boquilla removible.

La Figura 8 ilustra una vista en despiece del alojamiento 102 que ilustra los componentes integrales del inhalador 100 de polvo seco, incluyendo al tapón 608, el pistón 706 y el resorte 708 que se ensamblan dentro del conducto 704 de aire, la estructura externa del alojamiento 102 comprende una pared 118 trasera, una pared 120 lateral, una pared 114 superior y una pared 116 inferior, la sección 122 de acoplamiento de boquilla con la segunda llave 802 de accionamiento y una puerta 804 deslizante que cubre el compartimiento de almacenamiento para la sección 106 de colocación oral de la boquilla. Un conducto 704 de aire está configurado para tener una abertura 712 que permite y dirige el flujo de aire que entra en el alojamiento 102 dentro de la sección 122 de acoplamiento de boquilla durante una maniobra de inspiración. La sección 122 de acoplamiento de boquilla también puede comprender un mecanismo de seguro que puede comprender salientes o proyecciones desde la pared interna de la cámara, las cuales coinciden con el reborde 506 y con la estructura 902 de ajuste, como se observa en la Figura 9 de la cámara 112 de la boquilla. En esta modalidad, el pistón 706 y el resorte 708 de compresión actúan como un mecanismo indicador colocado en el conducto 704 de aire del alojamiento 102, configurado estructuralmente para indicar el esfuerzo respiratorio. El pistón 706 y el resorte 708 se pueden colocar en otras posiciones en la trayectoria del flujo de aire del inhalador 100 de polvo seco. Durante la maniobra de inspiración, el flujo de aire que entra en el conducto 704 de aire dentro del alojamiento 102 va alrededor del pistón 706 y mueve al pistón 706 para comprimir el resorte 708. El mecanismo de control de flujo de aire durante la inhalación indica el esfuerzo de inspiración a través de una sensación táctil. En una modalidad, el mecanismo indica el esfuerzo de inspiración a través de un sonido. En otra modalidad, el mecanismo indica el esfuerzo de inspiración a través de una sensación táctil y/o a través de un sonido. La sección 122 de acoplamiento de boquilla del alojamiento 102 tiene una o más salientes tal como estructuras 902 coincidentes que coinciden con la cámara 112 de la boquilla para asegurar la boquilla cuando el inhalador 100 de polvo seco está en uso.

Durante la operación, el ensamble 104 de boquilla removible se gira desde la posición de almacenamiento a la posición de carga/descarga del cartucho, en donde la tapa 110 se abre y el cartucho que contiene el medicamento se coloca en la cámara 112 de boquilla y se asienta en forma asegurada. La tapa 110 contiene un yunque 1102 (Figura 11) dentro del cual, cuando se inserta el cartucho en la posición correcta, el cartucho también asegura que el cartucho alcance la alineación vertical apropiada. Un empuje hacia abajo de la tapa 110 cierra la cubierta y el ensamble 104 de boquilla removible puede girar hacia la posición de dosificación, en donde el seguro de registro sostiene el ensamble 104 de boquilla removible en su lugar. Cuando no se alcanza la alineación vertical apropiada, la tapa 110 no puede cerrarse por completo y la posterior rotación del ensamble 104 de boquilla removible no puede ocurrir. Esto proporciona un mecanismo de entrecierre.

La Figura 9 ¡lustra un ensamble 104 de boquilla removible que ha sido separado del alojamiento 102. El ensamble 104 de boquilla removible comprende una cámara 112 de boquilla, la tapa 110 articulada con el ensamble 104 de boquilla removible para que en una posición cerrada, la tapa 110 cubre la cámara 112 de la boquilla y la sección 106 de colocación oral de la boquilla tiene un conducto 714 de flujo de aire con el puerto 302 de salida de la boquilla. La cámara 112 de la boquilla comprende un puerto 508 de entrada de aire, uno o más rebordes 506 que tienen huecos o una estructura 902 coincidente para coincidir y asegurar el ensamble 104 de boquilla removible con el alojamiento 102. Se proporciona un reborde 506 colocado en el extremo inferior de la cámara 112 de la boquilla, el cual está configurado estructuralmente para acoplarse con el alojamiento 102 y comprende múltiples segmentos que tienen huecos entre los segmentos, la sección de huecos contiene una estructura 902 coincidente para coincidir con el alojamiento 102. Los múltiples segmentos del reborde 506 y los huecos entre los segmentos se pueden colocar en posiciones predeterminadas de la cámara 112 de boquilla para efectuar el seguro apropiado del ensamble 104 de boquilla removible en el alojamiento 102.

La Figura 10 es una vista en despiece del ensamble 104 de boquilla removible. La cámara 112 de boquilla comprende una llave 510 de accionamiento con un indicador 512, una tapa 110, la sección 106 de colocación oral de la boquilla, un mecanismo 1002 de seguro del cartucho, un resorte 1004 radial, una o más bandas 504 y retenes 1006 de entrecierre.

En las modalidades aquí descritas, el inhalador 100 de polvo seco está configurado estructuralmente para efectuar una resistencia de flujo de aire que se puede graduar, la cual es modular. La resistencia del inhalador 100 de polvo seco se puede modificar al variar el área en sección transversal en cualquier sección del conducto 704 del inhalador. En una modalidad, el inhalador 100 de polvo seco puede tener un valor de resistencia de flujo de aire de aproximadamente 0.08 a aproximadamente 0.13 raíz cuadrada de kPa/litros por minuto.

En una modalidad alternativa, ilustrada en las Figuras 11 a la 14, el inhalador 100 de polvo seco comprende un alojamiento 1104 alternativo configurado para ser compacto y comprende una configuración con forma cuadrada que se ajusta firmemente con el ensamble 104 de boquilla removible. El ensamble 104 de boquilla removible es similar en estructura, sino idéntico en algunas modalidades, a la modalidad descrita con respecto a las Figuras 1 a la 10. La Figura 11 ilustra un inhalador 110 de polvo seco alternativo en la posición de carga/descarga del cartucho con la tapa 110 abierta, la sección 106 de colocación oral de la boquilla, el puerto 302 de salida de boquilla, el yunque 1102, la cámara 112 de boquilla y un mecanismo 604 de entrecierre (Figura 6). El cartucho 1600 tiene un indicador 1602 con forma de gota para alinearse con el indicador 512 de la cámara 112 de boquilla para la inserción apropiada. El alojamiento 1104 alternativo en esta modalidad, tiene una entrada de aire ubicada en una de las paredes laterales, sin embargo, en modalidades alternativas, la entrada de aire puede ser uno o más orificios colocados en otras posiciones, por ejemplo, en la pared 1106 inferior del alojamiento alternativo. El inhalador 1100 de polvo seco alternativo puede tener una o más aberturas en el alojamiento de tamaño o forma variables y de ubicación variable.

El cartucho, al igual que el cartucho 1600 se puede adaptar con el inhalador de polvo seco que contiene el medicamento en polvo seco para la inhalación, y está configurado para suministrar una sola dosis por unidad del medicamento. En una modalidad, el cartucho 1600 puede estar configurado estructuralmente para contener una dosis de por ejemplo, 0.5 mg a aproximadamente 30 mg de polvo seco para la inhalación.

La Figura 12 ¡lustra un. inhalador 110 de polvo seco alternativo con el cartucho 1600 cargado y listo para el cierre de la tapa 110. Como se puede observar, la tapa 110 está en la posición abierta, la cámara 112 de boquilla y el alojamiento 1104 alternativo con la entrada 1202 de aire alternativa. La Figura 13 ¡lustra el sistema de inhalador de polvo seco de la Figura 12 en la posición de dosificación y listo para la inhalación.

La Figura 14 ¡lustra una sección transversal del inhalador 1100 de polvo seco de la Figura 13, que muestra las características internas del sistema de inhalador y cartucho. La tapa 110 sostiene en forma segura el cartucho 1600 por medio del yunque 1102, que entonces se instala en forma segura en la cámara 112 de boquilla. El conducto 714 de flujo de aire de la sección 106 de colocación oral de la boquilla con el puerto 1402 de entrada de boquilla y con el puerto 302 de salida de boquilla.

En algunas modalidades, como se muestra en la Figura 15, el inhalador 100 de polvo seco comprende un ensamble 104 de boquilla removible que comprende una tapa 110 sobre el área 502 de sujetador del cartucho que se puede mover desde una posición cerrada a una posición abierta, que tiene un yunque 1102 que se acopla con el cartucho 1600 en una posición cerrada, en donde el alojamiento también comprende un mecanismo de control de flujo de aire que comprende una válvula 1502 de revisión.

En las modalidades aquí descritas, el sistema de inhalador de polvo seco durante el uso tiene una distribución de flujo de aire predeterminada alrededor y a través del cartucho, que está configurado para operativamente mezclar un mecanismo con aire, lo que forma una corriente de polvo para la entrega al sistema pulmonar del paciente. La distribución de flujo de aire predeterminada a través del cartucho puede variar de aproximadamente 10 a aproximadamente 30% del volumen de flujo de aire total que entra en el inhalador de polvo seco durante la inhalación. La distribución de flujo de aire predeterminada alrededor del cartucho puede variar de aproximadamente 70 a aproximadamente 90% del volumen total de flujo de aire. El flujo de aire desviado del cartucho predeterminado y el flujo de aire de salida a través del cartucho convergen para también cizallar y desaglomerar el medicamento en polvo antes de salir por el puerto de salida de la boquilla.

En una modalidad, el cartucho 1600 que contiene el medicamento, como se muestra en las Figuras 16 a la 18 puede comprender una estructura con una forma definida que tiene una pared con una o más primeras aberturas 1604, una segunda abertura 1702 y una tercer abertura 1802, una gota 1602, un mecanismo de sujeción 1606 y un primer mecanismo 1608 de llave del inhalador y un segundo mecanismo 1610 de llave del inhalador. El cartucho 1600 tiene una configuración cerrada que se puede mover a una configuración abierta para dosificar un medicamento en polvo o desde una posición abierta a una posición cerrada después del uso. El cartucho 1600 también comprende una superficie externa y una superficie interna que define un volumen interno, en donde la configuración cerrada restringe la comunicación, tal como el tránsito de aire en o a través del volumen interno y la configuración abierta forma un pasaje de aire a través del volumen interno para permitir que un medicamento en polvo contenido en el mismo se forme como aerosol y se suministre a un paciente en una corriente de flujo de aire creada por el usuario. La configuración abierta se establece al proporcionar una o más aberturas (por ejemplo, la primera abertura 1604, la segunda abertura 1702, y la tercer abertura 1802), orificios, hendiduras o ventanas en las paredes del cartucho que pueden tener bordes biselados para dirigir el flujo de aire. En una modalidad, el cartucho 1600 se puede configurar de dos partes elementales, por ejemplo, dos segmentos (por ejemplo, un primer segmento 1804 y un segundo segmento 1806) que pueden tener aberturas en sus paredes que pueden alinearse entre sí en la configuración abierta y en posiciones opuestas cuando las aberturas no están alineadas. En una modalidad, por ejemplo, el cartucho 1600 puede estar configurado estructuralmente como dos elementos separados que pueden ajustarse entre sí y que se pueden mover uno alrededor del otro, cada uno tiene aberturas que se pueden alinear entre sí, en forma similar a las cápsulas descritas en la Patente de Estados Unidos de Norteamérica No. 7,305,986, que se incorpora en su totalidad como referencia, como si fuera parte de la especificación. Sin embargo, en esta modalidad, el cartucho 1600 está diseñado para funcionar integralmente con el inhalador de polvo seco y se puede mover dentro del inhalador hacia las posiciones predeterminadas.

En una modalidad, un método para suministrar un ingrediente activo comprende: a) proporciona un inhalador de polvo seco que comprende: un alojamiento, y una boquilla, la boquilla comprende una cámara que contiene un cartucho con la formulación de polvo seco que comprende dicetopiperazina y un agente activo, el inhalador tiene una distribución de flujo de aproximadamente 10% a aproximadamente 30% del flujo de aire que va a través del cartucho y b) suministrar el ingrediente activo a una persona en necesidad de tratamiento al inhalar profunda y rápidamente por aproximadamente 4 a 6 segundos y opcionalmente, repetir el paso b).

En las modalidades aquí descritas, el inhalador de polvo seco puede entregar una dosis de una formulación de polvo seco a un paciente a diferenciales de presión entre 2 y 20 kPa.

En otra modalidad, el método para tratar hiperglicemia y/o diabetes comprende la administración de una composición de polvo seco inhalable que comprende dicetopiperazina que tiene la formulación 2.5-diceto-3,6-di(4-X-aminobutilo)piperazina, en donde X se selecciona del grupo que consiste de succinilo, glutarilo, maleilo, y fumarilo. En esta modalidad, la composición de polvo seco puede comprender una sal de dicetopiperazina. En otra modalidad de la presente invención, se proporciona una composición de polvo seco, en donde la dicetopiperazina es 2,5-diceto-3,6-di-(4-fumarilo-aminobut¡lo)piperazina (FDKP) que tiene la estructura: FD P con o sin un portador o excipiente farmacéuticamente aceptable.

En una modalidad, el sistema de inhalación comprende un inhalador de polvo seco activado por respiración, un cartucho que contiene el medicamento, en donde el medicamento puede comprender dicetopiperazina y un agente activo. En algunas modalidades, el agente activo comprende péptidos y proteínas. En otra modalidad, el sistema de inhalación comprende un cartucho que contiene un medicamento en donde el péptido o la proteína puede ser una hormona endocrina, incluyendo, insulina, GLP-1, calcitonina, hormona paratiroidea, una proteína relacionada con la hormona paratiroidea (PTHrP) y los análogos de los mismos y sus similares.

En otra modalidad, el mecanismo en polvo seco puede comprender una dicetopiperazina y un ingrediente farmacéuticamente activo. En esta modalidad, el ingrediente farmacéuticamente activo puede ser de cualquier tipo. En ciertas modalidades, el ingrediente activo comprende un péptido, una proteína, una hormona, análogos de los mismos o combinaciones de los mismos, en donde el ingrediente activo es insulina, hormona paratiroidea 1-34, péptido-1 tipo glucagon (GLP-1), oxintomodulina, péptido YY, interleucina 2-tirosina quinasa inducida, tirosina quinasa de Bruton (BTK), quinasa 1 que requiere inositol (¡RE 1 ) , heparina o análogos de los mismos. En una modalidad particular, la composición farmacéutica comprende dicetopiperazina fumarilo e insulina.

En una modalidad particular, el sistema de inhalación de polvo seco puede comprender un cartucho que incluye una formulación para el suministro pulmonar que comprende FDKP y un péptido que incluye, por ejemplo, insulina o GLP-1, que puede ser provisto para usarse con diferentes volúmenes de dosis en un solo o en múltiples cartuchos. En una modalidad, el sistema puede entregar la dosis en forma eficiente, con consistencia y en una manera lineal. En esta modalidad, por ejemplo, los múltiples cartuchos de una sola dosis a ser administrada al paciente se pueden reemplazar en forma intercambiable o se pueden sustituir al proporcionar al sistema con un solo cartucho que tenga el volumen total del volumen de la dosis de los múltiples cartuchos. En otra modalidad, el sistema puede suministrar una dosis bio-equivalente proporcional con un solo cartucho. En una modalidad ejemplificativa, con el uso del sistema para tratar diabetes con polvo seco de insulina inhalables, el sistema puede utilizar dos cartuchos de 15 U de un polvo de inhalación que comprende insulina y FDKP o el sistema puede utilizar un solo cartucho de 30 U, que contiene un polvo de inhalación que comprende FDKP y suministrar dosis bio-equivalentes de insulina al paciente. En forma similar, el sistema puede ser utilizado para suministrar dosis más altas, por ejemplo, se pueden utilizar tres cartuchos de 15 U de un polvo de inhalación que comprende insulina y FDKP o un cartucho de 15 U más un cartucho de 30 U, o un solo cartucho de 45 U que contiene insulina inhalable y la formulación FDKP, cuatro cartuchos de 15 U de insulina y la formulación FDKP se puede intercambiar con un cartucho de 60 U de insulina y la formulación FDKP. En forma alternativa, dos cartuchos de 30 U que contienen insulina inhalable y la formulación FDKP se pueden intercambiar por un cartucho de 60U de insulina y la formulación FDKP.

En las modalidades aquí descritas, el sistema de inhalación de polvo seco logra una exposición a la insulina proporcional a la dosis para que las dosis se puedan intercambiar. En una modalidad, la dosis puede ser provista como una dosis llena.

EJEMPLOS Los siguientes ejemplos se incluyen para demostrar ciertas modalidades de la invención. Las personas experimentadas en la técnica podrán apreciar que los ejemplos representan técnicas que funcional bien en la práctica de la presente invención. Sin embargo, las personas experimentadas en la técnica a la luz de la presente invención, podrán apreciar que se pueden realizar muchos cambios en las modalidades específicas que se describen y aún así obtener un resultado similar sin apartarse del espíritu y del alcance de la invención.

EJEMPLO 1 Capacidad de Intercambio en la Fuerza de la Dosis El estudio se condujo en sujetos con diabetes melitus tipo I. Este estudio se condujo para determinar si una formulación para el suministro pulmonar, la cual comprende insulina y dicetopiperazina en la formulación puede 1) ser entregada en forma consistente con el uso de diferentes cantidades de dosis y 2) si la linealidad de la dosis se puede lograr con dosis proporcionales, dado que la capacidad de intercambio en las cantidades de las dosis puede ser importante para la seguridad del paciente. Una insulina inhalada comercializada en años anteriores no alcanzaba esto y las combinaciones de dosis no fueron equivalentes, lo que llevó a un riesgo potencial con dosis incorrectas. Por lo tanto, un objetivo importante en el desarrollo del sistema de suministro pulmonar con una formulación que comprende insulina y FDKP (insulina-FDKP) para alcanzar la linealidad de dosis a través del intervalo de dosis terapéutica.

En el estudio, se realizaron comparaciones de la exposición a la insulina después de la inhalación de dos cartuchos de 15 U de un polvo de inhalación de insulina con un cartucho de 30 U de un polvo de inhalación de insulina. Además, se calculó la bio-disponibilidad de la insulina de un cartucho de 30 U del polvo de inhalación de insulina-FDKP, comparada con la inyección sub-cutánea de 10-IU (se) de insulina lispro (análogo de acción rápida (RAA)).

Se condujo un estudio con la administración repetida de una sola dosis, de etiqueta abierta, de fase I en sujetos con diabetes tipo 1 (T1DM) para evaluar el perfil farmacocinético o el PK de 30 U de insulina-FDKP dosificada como un solo cartucho de 30 U y comparado con dos cartuchos de 15 U administradas con el sistema de inhalación del paciente. Una inyección subcutánea de 10 U de un análogo de insulina de acción rápida (RAA, HUMALOG® (Eli Lilly and Company, Indianápolis, IN)), también fue probada. Los sujetos (edad 16 a 61 años) se eligieron al azar para 1 de 6 secuencias. Los sujetos recibieron insulina-FDKP o RAA de 4 a 6 horas después de iniciar la fijación hiperinsulinémica-euglicémica. La aleatorización determinó el orden de la dosificación de insulina-FDKP (primeras 2 visitas del tiempo (tx) y la ubicación de la inyección RAA (abdomen, brazo o pierna, tercera visita tx. Después se tomaron muestras de sangre y se analizaron para la insulina, insulina lisptro y fumaril dicetopiperazina (FDKP (insulina-FDKP tx solamente). Cuando se estudió la insulina-FDKP, la infusión de insulina basal se llevó a cabo con HUMALOG® y cuando se estudió HUMALOG®, se utilizó insulina humana regular. Las metodologías analíticas permitieron la medición independiente de cada insulina probada.

La Tabla 1 muestra los resultados del estudio. Las exposiciones promedio de insulina (AUCO-360) de un solo cartucho de 30 U o de dos cartuchos de 15 U fueron comparables. La exposición promedio de FDKP (AUCinf) también fue similar. La insulina y la exposición a FDKP, tmax y t1/2 (FDKP) fueron los mismas sin considerar el número de cartuchos. Debido a los perfiles PK tan diferentes de insulina-FDKP y RAA; la relación de exposición relativa promedio (AUC) depende del intervalo de tiempo estudiado. La exposición de insulina relativa promedio (insulina-FDKP, HUMALOG®, AUC, medios geométricos normalizados de dosis) cuando se evaluó a intervalos de tiempo de 0-180 minutos y 0-360 minutos fue de 24% a 18%.

TABLA 1 Este estudio sólo evaluó los efectos de las dosis administradas y los requerimientos de la tasa de infusión de glucosa (GIR) de los pacientes en el estudio. La Figura 19 ilustra los resultados de la evaluación GIR. Los datos muestran que la tasa de infusión de glucosa corregida (GIR) de línea de base promedio para dos cartuchos de 15 U y un cartucho de 30 U de polvo de inhalación de ¡nsulina-FDKP alcanzó un nivel máximo por aproximadamente 30 minutos después de la administración, mientras que la GIR tuvo un pico aproximadamente 150 minutos después de la administración de se RAA. Las GIR para el polvo de inhalación de insulina-FDKP regreso a la línea de base por aproximadamente 180 minutos contra 300 minutos para RAA. EN conclusión, el efecto de descenso de glucosa del polvo de inhalación de insulina-FDKP de ambas formas de dosis probadas se compararon con base en GIR AUC, GIRmax, y GIRtmax.

EJEMPLO 2 Mediciones del Valor de Resistencia del Inhalador de Polvo Seco La resistencia total del inhalador y del cartucho se pueden medir debido a los puertos de entrada y de salida de un cartucho que actúan como resistores en serie. Primero, la resistencia debida al puerto de entrada se mide en el armazón del cartucho. La representación de un diagrama de circuito para el armazón del cartucho se ilustra en las Figuras 20A y 20B, en donde el cartucho se asienta en el sujetador en una configuración abierta y la circuitería se define de modo que R3 representa la resistencia al flujo de aire dentro del cartucho, R4 representa la resistencia para el flujo de aire que abandona el cartucho, Pa es el diferencial de presión a través del cartucho y P representa la presión medida a través de los puertos de entrada y de salida. En segundo lugar, la resistencia debida al sistema inhalador que comprende al inhalador y al cartucho se determina como se ilustra en las Figuras 21A y 21B, en donde R1 representa la resistencia debida a la flotación o la válvula; R2 representa la resistencia al flujo de aire alrededor del cartucho; R3 representa la resistencia al flujo de aire a través del cartucho; R4 representa la resistencia al flujo de aire que deja el cartucho; P representa la presión medida; Pa representa la presión a través del sistema y F representa la medición del flujo total. Una vez que se determinan los valores para los resistores y que tienen mediciones de caída de presión, la distribución del balance de flujo a través y alrededor del cartucho pueden ser determinadas.

Las mediciones se realizaron en el cartucho y en la configuración de dosificación del sistema del cartucho/inhalador y la resistencia al flujo de aire a través del cartucho, R3 se determinó a partir de la fórmula: Con base en las mediciones hechas como se ilustra en las Figuras 20A, 20B, la resistencia debida a los puertos de la entrada y de la salida se determinaron y se utilizaron valores para calcular el balance de flujo del sistema, en particular el balance de flujo a través del cartucho con el uso de la formulación anterior, la cual se determina como dividido por R3. La distribución del balance de flujo a través del cartucho para el presente inhalador y el sistema del cartucho se calculó para estar dentro del intervalo de aproximadamente 10% a aproximadamente 30% con un promedio de aproximadamente 15.92%.

La resistencia para el sistema del cartucho del inhalador probado se puede determinar en forma experimental a partir de los valores obtenidos en la misma forma. La resistencia para los presentes inhaladores se calcularon a partir de las mediciones que resultaron en los valores de resistencia del flujo de aire de entre 0.08 y 0.15 VkPa/litros por minuto. La Figura 22 ilustra un esquema de regresión lineal que ilustra la resistencia medida a través del armazón de cartucho ejempiificativo o de R3, a velocidades de flujo de entre 2 y 9 litros por minuto. Como se muestra en la Figura 22, la resistencia a través del cartucho (R2) probado se determinó como igualando a 0.999 VkPa/litros por minuto.

Por lo tanto, los inhaladores se pueden configurar estructuralmente para tener una resistencia de flujo de aire que se puede graduar al variar el área en sección transversal en cualquier sección de la trayectoria del flujo de aire del inhalador y del sistema de cartucho.

La presente describe las modalidades ilustrativas. Las personas experimentadas en la técnica apreciarán que las técnicas descritas aquí muestran técnicas representativas que funcionan bien en la práctica de la presente invención. Sin embargo, las personas experimentadas en la técnica, a la luz de la presente invención, apreciarán que se pueden realizar cambios en las modalidades específicas que se describen y que también obtienen un resultado similar sin apartarse del espíritu y del alcance de la invención.

A menos que se indique lo contrario, todos los números que expresan cantidades de ingredientes, propiedades, tal como el peso molecular, las condiciones de la reacción y demás utilizadas en la especificación y las reivindicaciones se pueden modificar en todos los casos por el término "aproximadamente". De conformidad con esto, a menos que se indique lo contrario, los parámetros numéricos establecidos en la especificación y en las reivindicaciones anexas son aproximaciones que pueden variar dependiendo de las propiedades deseadas que se buscan por la presente invención. Al menos, y no con la intención de limitar la aplicación de la doctrina de equivalentes del alcance de las reivindicaciones, cada parámetro numérico debe considerarse a la luz del número de dígitos reportados y al aplicar técnicas de redondeo ordinarias. Sin considerar los intervalos numéricos y los parámetros aquí establecidos el alcance de la invención son aproximaciones, los valores numéricos se establecen en los ejemplos específicos y se reportaron tan exactos como fueron posibles. Sin embargo, cualquier valor numérico, contiene inherentemente ciertos errores que resultan de la desviación normal encontrada en sus mediciones de prueba respectivas.

Los términos "un"; "una"; "el", "la" y los referentes similares utilizados en el contexto para describir la invención (especialmente en el contexto de las siguientes reivindicaciones) se deben considerar como abarcando tanto el singular como el plural, a menos que se indique lo contrario o se contradiga claramente por el contexto. La descripción de los intervalos de valores aquí solamente tienen la intención de servir como un método breve para referirse en forma individual a cada valor separado que caiga dentro del intervalo. A menos que se indique lo contrario, cada valor individual se incorpora dentro de la especificación como su fuera descrito en forma individual aquí. Todos los métodos aquí descritos se pueden llevar a cabo en cualquier orden a menos que se indique lo contrario o que claramente se diga lo contrario por el contexto.

Además, se hacen varias referencias a las patentes y a publicaciones impresas a través de la especificación. Cada una de las referencias y publicaciones impresas citadas se incorporan en forma individual aquí como referencia en su totalidad.

Las modalidades específicas aquí descritas se pueden limitar en las reivindicaciones con el uso de "consiste de" y "comprende". Cuando se utiliza en las reivindicaciones, ya sea presentadas o añadidas por enmiendas, el término de transición "consiste de" excluye cualquier elemento, paso o ingrediente no especificado en las reivindicaciones. El término de transición "que consiste esencialmente de" limita el alcance de la reivindicación a un material o paso específico y a aquellos que no afectan el concepto básico y las características novedosas. Las modalidades de la invención así reclamadas se describen en forma inherente y expresamente y son permitidas.

Para finalizar, se debe entender que las modalidades de la invención aquí descritas son ilustrativas de los principios de la presente invención. Se pueden emplear otras modificaciones dentro del alcance de la invención. De este modo, como ejemplo, sin limitar, se pueden utilizar configuraciones alternativas de conformidad con estas enseñanzas. De conformidad con esto, la presente invención no está limitada a las mostradas y descritas específicamente.

Claims (32)

REIVINDICACIONES

1. Un inhalador de polvo seco, caracterizado porque comprende: un alojamiento; y una boquilla; en donde el alojamiento comprende una sección de acoplamiento de boquilla configurada estructuralmente para acoplarse con la boquilla; y la boquilla se puede separar del alojamiento y tiene un conducto que permite el flujo de aire entre una entrada de aire y un puerto de salida de aire, y que comprende una cámara y una sección de colocación oral, la boquilla también está configurada estructuralmente para que se pueda mover dentro del alojamiento en la posición acoplada y que se pueda liberar del alojamiento en una posición predeterminada.

2. El inhalador de polvo seco de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque la boquilla está configurada estructuralmente para recibir, sostener y/o liberar un cartucho que contiene el medicamento en la cámara.

3. El inhalador de polvo seco de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque el cartucho que contiene el medicamento contiene una composición farmacéutica que comprende dicetopiperazina y un ingrediente activo.

4. El inhalador de polvo seco de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado porque la dicetopiperazina es fumaril-dicetopiperazina.

5. El inhalador de polvo seco de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado porque el ingrediente activo es uno o más de un agente activo seleccionado del grupo que consiste de un péptido, una proteína, y una hormona de origen natural o de origen sintético o 5 análogos de los mismos.

6. El inhalador de polvo seco de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado porque el ingrediente activo es insulina, hormona paratiroidea 1-34, GLP-1, oxintomodulina, péptido YY, interleucina 2-mducible tirosina-quinasa, tirosina-quinasa de Bruton (BTK), I0 quinasa que requiere inositol 1 (1RE1), heparina o análogos de los mismos.

7. El inhalador de polvo seco de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado porque la composición farmacéutica comprende fumaril-dicetopiperazina e insulina. 15

8. El inhalador de polvo seco de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque el cartucho que contiene el medicamento comprende una estructura con una forma definida que tiene una pared con una o más aberturas que tiene una configuración cerrada o una configuración abierta, una superficie externa y una superficie interna 20 que define un volumen interno, y la configuración cerrada restringe la comunicación con el volumen interno y la configuración abierta forma un pasaje de aire a través del volumen interno.

9. El inhalador de polvo seco de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el alojamiento comprende una 25 sección de entrada de aire que tiene un conducto de aire con una o más primeras aberturas para permitir la entrada de aire ambiental y una segunda abertura en comunicación con la sección de acoplamiento de boquilla que permite el flujo de aire a través de la misma, en donde el conducto de aire de la sección de entrada de aire del alojamiento está en comunicación con el puerto de salida de aire de la boquilla, cuando el cartucho está en la configuración abierta, el flujo de aire entra por una o más primeras aberturas en el alojamiento, pasa a través del conducto de flujo de aire en el alojamiento y sale por la segunda abertura en el alojamiento en la sección de acoplamiento de boquilla y dentro de la cámara de boquilla, en donde un porcentaje del volumen del aire de entrada va a través del cartucho y un porcentaje del volumen de entrada de aire va alrededor del cartucho durante la maniobra de inhalación.

10. El inhalador de polvo seco de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque la cámara de la cámara de boquilla comprende un reborde configurado estructuralmente para acoplarse con el alojamiento.

11. El inhalador de polvo seco de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque la cámara de boquilla comprende un mecanismo de seguro del cartucho.

12. El inhalador de polvo seco de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el inhalador de polvo seco está configurado estructuralmente para tener una resistencia al flujo de aire que se puede graduar.

13. Un sistema de inhalación para el suministro de medicamentos pulmonares, caracterizado porque comprende: un inhalador de polvo seco que comprende un alojamiento y una boquilla, el alojamiento incluye una entrada y un puerto de salida; un cartucho adaptado con el inhalador de polvo seco y que contiene un medicamento en polvo seco para la inhalación; el sistema inhalador de polvo seco comprende conductos de aire configurados para tener una distribución de flujo de aire predeterminada alrededor y a través del cartucho configurado en forma operativa para mezclar el medicamento con el aire, lo que forma una corriente de polvo para el suministro al sistema pulmonar del paciente, en donde la distribución de flujo de aire predeterminada a través del cartucho varía de aproximadamente 10 a aproximadamente 30% del volumen total de flujo de aire que entra en el inhalador de polvo seco durante la inhalación.

14. El sistema de inhalación de conformidad con la reivindicación 13, caracterizado porque la distribución de flujo de aire predeterminada alrededor del cartucho varía de aproximadamente 70 a aproximadamente 90% del volumen total de flujo de aire.

15. El sistema de inhalación de conformidad con la reivindicación 13, caracterizado porque el medicamento en polvo seco comprende dicetopiperazina y un ingrediente farmacéuticamente activo.

16. El sistema de inhalación de conformidad con la reivindicación 13, caracterizado porque el ingrediente farmacéuticamente activo es un péptido, una proteína, una hormona, análogos de los mismos y combinaciones de los mismos.

17. El sistema de inhalación de conformidad con la reivindicación 13, caracterizado porque el inhalador y el cartucho están configurados para proporcionar una resistencia al flujo de aire que varía de aproximadamente 0.08 a 0.15 ?/kPa/litros por minuto.

18. Un inhalador de polvo seco caracterizado porque comprende: un alojamiento; y un ensamble de boquilla; el alojamiento tiene una pared superior, una pared inferior, una primera pared lateral y una segunda pared lateral y una sección de acoplamiento de boquilla, una sección de acoplamiento de boquilla y una sección de entrada de aire que tiene un conducto con una primera abertura para permitir la entrada de aire ambiental y una segunda abertura en comunicación con la sección de acoplamiento de boquilla que permite el flujo de aire a través de la misma; el ensamble de boquilla se puede separar del alojamiento y comprende una cámara configurada estructuralmente para alojar un cartucho y para acoplarse con la sección de acoplamiento de boquilla del alojamiento, una sección de colocación oral que se extiende desde la cámara y que tiene una entrada de aire que se comunica con la cámara y una salida de aire en comunicación con el aire ambiental.

19. El inhalador de polvo seco de conformidad con la reivindicación 18, caracterizado porque la sección de acoplamiento de boquilla del alojamiento tiene una pared externa, una pared interna y una pared inferior contigua con la primera pared lateral, la segunda pared lateral y las paredes inferiores respectivas del alojamiento, y configuradas para adaptarse con la cámara de boquilla del ensamble de boquilla.

20. El inhalador de polvo seco de conformidad con la reivindicación 18, caracterizado porque la sección de acoplamiento de boquilla también comprende una saliente desde la pared inferior configurada para recibir y sostener al cartucho que contiene el medicamento. 5 21. El inhalador de polvo seco de conformidad con la reivindicación 18, caracterizado porque la sección de acoplamiento de boquilla también comprende un mecanismo de seguro desde la pared interna configurada estructuralmente para acoplarse con la cámara de boquilla del ensamble de boquilla.

I0

22. El inhalador de polvo seco de conformidad con la reivindicación 18, caracterizado porque la cámara de boquilla también comprende un reborde que tiene huecos que coinciden con las salientes o proyecciones desde la pared interna de la sección de acoplamiento de boquilla. 15

23. El inhalador de polvo seco de conformidad con la reivindicación 18, caracterizado porque el ensamble de boquilla se puede mover desde una posición de almacenamiento a una posición de carga de cartucho y a una posición de inhalación y comprende una cámara de mezclado configurada para alojar un cartucho que contiene el '20 medicamento y para tener una abertura que se alinea con la segunda abertura de la sección de entrada en la posición de inhalación.

24. El inhalador de polvo seco de conformidad con la reivindicación 18, caracterizado porque la cámara de boquilla comprende, una entrada de aire y está configurada para asegurar el cartucho que 25 contiene el medicamento y tiene un indicador para permitir la colocación apropiada del cartucho en el inhalador.

25. El inhalador de polvo seco de conformidad con la reivindicación 18, caracterizado porque el ensamble de boquilla comprende una tapa sobre la cámara, y se puede mover de una posición cerrada a una posición abierta y tiene un yunque que se acopla con el cartucho en la posición cerrada.

26. El inhalador de polvo seco de conformidad con la reivindicación 18, caracterizado porque el alojamiento también comprende un mecanismo de control de flujo de aire que comprende una válvula de revisión.

27. Un sistema de inhalación para el suministro de un medicamento pulmonar, caracterizado porque comprende: a) un inhalador de polvo seco que comprende un alojamiento; y ensamble de boquilla; el alojamiento tiene una pared superior, una pared inferior, paredes laterales, una sección de acoplamiento de boquilla, una sección de almacenamiento de boquilla, y una sección de entrada de aire que tiene un conducto con una primera abertura para permitir la entrada de aire ambiental segunda abertura en comunicación con la sección acoplamiento de boquilla que permite el flujo de aire a través de la misma; el ensamble de boquilla se puede separar del alojamiento y comprende una cámara configurada estructuralmente para alojar un cartucho y para acoplarse con la sección acoplamiento de boquilla del alojamiento, una sección de colocación oral extendida desde la cámara y que tiene una entrada de aire que se comunica con la cámara y una salida de aire en comunicación con el aire ambiental; y b) un cartucho adaptado con el inhalador de polvo seco y que contiene un medicamento de polvo seco para la inhalación; el sistema inhalador de polvo seco durante el uso tiene una distribución de flujo de aire predeterminada alrededor y. a través del cartucho del volumen de flujo de aire que entra en la cámara.

28. El sistema de inhalación de conformidad con la reivindicación 27, caracterizado porque la distribución de flujo de aire predeterminada a través del cartucho varía de aproximadamente 10% a aproximadamente 30% del volumen de flujo de aire que entra en la sección de mezclado.

29. El sistema de inhalación de conformidad con la reivindicación 27, caracterizado porque la distribución de flujo de aire predeterminada alrededor del cartucho varía de aproximadamente 70% a aproximadamente 90% del volumen de flujo de aire que entra en la cámara de boquilla.

30. Un método para suministrar un ingrediente activo que comprende: a) proporcionar un inhalador de polvo seco de conformidad con la reivindicación 1, el cual contiene un cartucho con una formulación de polvo seco que comprende dicetopiperazina y un agente activo; y b) suministrar el ingrediente activo a una persona con necesidad del tratamiento, en donde el conducto de aire del inhalador y el cartucho proporcionan una resistencia combinada de entre 0.08 y 0.15 VkPa/litros por minuto.

31. El método de conformidad con la reivindicación 30, caracterizado porque la formulación de polvo seco comprende dicetopiperazina y el ingrediente activo es un péptido, una proteína, una hormona, análogos o fragmentos de los mismos.

32. El método de conformidad con la reivindicación 31, caracterizado porque la dicetopiperazina es fumaril-dicetopiperazina y el ingrediente activo es insulina.