MX2008015887A

MX2008015887A - Tratamiento de condiciones psicologicas utilizando antagonista m1 de receptor muscarinico.

Info

Publication number: MX2008015887A
Application number: MX2008015887A
Authority: MX
Inventors: Brian Seed; Jordan Mechanic
Original assignee: Theracos Inc
Priority date: 2006-06-16
Filing date: 2007-06-15
Publication date: 2009-02-06
Also published as: IL195857A; JP5491475B2; KR101408650B1; IL195857A0; RU2012152922A; EP2032127B1; EP2032127A4; AU2007260631B2; AU2007260631A1; US20110195952A1; KR20090036114A; EP2032127A1; ZA201008538B; JP2009542819A; WO2007147123A1; EP2666358A1; CA2655131A1; US20070293480A1; NZ573570A; BRPI0713733A2

Abstract

Se proporcionan métodos para tratamiento de enfermedades y condiciones psicológicas mediante administración de un antagonista M1 de receptor de acetilcolina muscarínico preferencial, opcionalmente con al menos un antidepresivo diferente a un antagonista M1 de receptor de acetilcolina muscarínico selectivo. La invención también proporciona composiciones farmacéuticas y equipos para administración de al menos un antagonista M1 de receptor de acetilcolina muscarínico selectivo en combinación con al menos un antidepresivo diferente a un antagonista M1 de receptor de acetilcolina muscarínico selectivo.

Description

TRATAMIENTO DE CONDICIONES PSICOLÓGICAS UTILIZANDO ANTAGONISTA Mi DE RECEPTOR MUSCARÍNICO REFERENCIA CRUZADA A SOLICITUDES RELACIONADAS Esta solicitud reclama el beneficio de la solicitud Provisional de patente de los E.U.A. Número de Serie 60/805,066, presentada en junio 16, 2006 y la Solicitud provisional de patente de los E.U.A. Número de Serie 60/829,225; presentada en octubre 12, 2006, todas las descripciones de ambas de las cuales aquí se incorporan por referencia. CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere al tratamiento de desordenes psicológicos, incluyendo depresión, por administración de un antagonista receptor muscarinico Mi selectivo (MiR) , solo o en combinación con un antidepresivo . ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN El neurotransmisor acetilcolina (ACh) interactúa con dos tipos de receptores en membranas de células efectoras: receptores nicotinicos (nAChR) , que son canales de ión de compuerta ligando, y receptores muscarínicos (mAChR) , que son receptores acoplados a proteina G. En mamíferos, se han identificado cinco subtipos de mAChR, designados Mi a M5. El receptor muscarinico Mi (MiR) se encuentra tanto en el sistema nervioso central como el periférico, particularmente la corteza cerebral y ganglios simpáticos. Los efectos muscarinicos mediados por M±R se han estudiado substancialmente por el uso de antagonistas MiR-selectivos y más recientemente, por el desarrollo de ratones nulos MiR. Aunque no hay antagonistas actualmente conocidos mAChR que exhiban selectividad absoluta para un solo subtipo de receptor muscarinico, las drogas pirenzepina y telenzepina exhiben afinidad relativa alta para MiR y por lo tanto a menudo se consideran MiR-selectivos. La pirenzepina se utiliza para tratar enfermedad de úlcera péptica en Europa, Japón y Canadá. La telenzepina se ha sometido a pruebas clínicas para la misma indicación. A dosis terapéuticas, reducen moderadamente la secreción de pepsina y ácido gástrico, sin inhibir actividad de músculo liso como los antagonistas mAChR no selectivos. Hay varias líneas de evidencia que sugieren que el subtipo iR puede estar involucrado en ciertos aspectos de desordenes depresivos y ansiedad. La inyección directa de pirenzepina al nucleus accumbens en el prosencéfalo de ratas, resulta en un incrementado tiempo de nado en la prueba de nado Portsol (ver, Chau, D.T., et al., Neuroscience, 2001, vol . 104, no. 3, pp. 791-8), una medida común de actividad antidepresiva. Ratones nulos MiR también exhiben incrementado tiempo de nado en la prueba de nado Portsol, asi como incrementados contactos sociales en una prueba de interacción social (ver, Miyakawa, T., et al., J. Neurosci., 2001, vol. 21, no. 14, pp. 5239-50) . Mientras que pirenzepina y telenzepina son estructuralmente similares a antidepresivos triciclicos tales como imipramina, no se conoce que tengan efectos psicotrópicos cuando se toman oralmente para el tratamiento de enfermedad de úlcera péptica. Además, en estudios previos de ratones y ratas, la pirenzepina administrada sistémicamente falló en producir cualesquiera efectos de comportamiento (ver, Rogoz, Z., Skuza, G., Sowinska, H., Pol. J. Pharmacol . Pharm. , 1981, vol. 31, pp. 615-26). La falta de estos efectos puede explicarse por la observación de que pirenzepina no exhibe penetración significante en la barrera de sangre-cerebro en diversas especies, incluyendo roedores y humanos (ver, Hammer, R. , Koss, F. W. , Scand. J. Gastroenterol . , Suppl, 1979, vol. 14, no. 57, pp. 1-6; Bymaster, F.P., et al, J. Pharmacol. Exp. Ther., 1993, vol. 267, no. 1, pp. 16-24). Es por esa razón que el estudio anteriormente mencionado del efecto de pirenzepina en la prueba de nado Portsol utiliza inyección directa de la droga en el cerebro de animales de prueba. Existe una necesidad por nuevos y efectivos medicamentos para el tratamiento de condiciones psicológicas, incluyendo depresión. La presente invención resuelve estas y otras necesidades. BREVE COMPENDIO DE LA INVENCIÓN La presente invención proporciona métodos para tratar diversos desordenes psicológicos, incluyendo depresión, por administración sistémica de una cantidad terapéuticamente efectiva de uno o más antagonista receptores Mi muscarinicos (MiR-selectivos ) . En la práctica de los presentes métodos, el uno o más antagonistas MiR-selectivos pueden administrarse sin otros agentes farmacológicos o en combinación con otros agentes farmacológicos, por ejemplo, uno o más antidepresivos diferentes a un antagonista selectivo MiR. De acuerdo con esto, en un primer aspecto, la presente invención proporciona métodos para tratar una o más condiciones o desordenes psicológicos al administrar en forma sistémica a un individuo que lo requiere, una cantidad terapéuticamente efectiva de uno o más antagonistas MiR-selectivos, en donde una o más condiciones psicológicas son tratadas. En un aspecto relacionado, la invención proporciona métodos para tratar uno o más condiciones o desordenes psicológicos, al administrar a un individuo que lo requiere, una cantidad terapéuticamente efectiva de una combinación de uno o más antagonistas MjR-selectivos y uno o más antidepresivos diferentes a un antagonista iR-selectivo, en donde se tratan la una o más condiciones psicológicas. En una modalidad, el desorden psicológico es un desorden afectivo. En una modalidad, la condición psicológica es depresión. En una modalidad, la condición psicológica se elige del grupo que consiste de depresión, ansiedad, desorden de ansiedad social, agorafobia, desorden obsesivo-compulsivo, desorden de esfuerzo post-traumático, desorden dismórfico corporal, desorden disfórico premenstrual y abuso y/o dependencia de substancias . En otro aspecto, la invención proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden una mezcla de cantidades terapéuticas efectivas de uno o más antagonistas MiR-selectivos y uno o más antidepresivos diferentes a un antagonista MiR-selectivo . En otro aspecto, la invención proporciona equipos que comprenden una mezcla de cantidades terapéuticas efectivas de uno o más antagonistas MiR-selectivos y uno o más antidepresivos diferentes a un antagonista MiR-selectivo . Con respecto a las modalidades para llevar a cabo los métodos, y para composiciones farmacéuticas y equipos, en una modalidad el uno o más antagonistas MiR-selectivos se eligen del grupo que consiste de pirenzepina, telenzepina, y sus combinaciones. En una modalidad, el antagonista MiR-selectivo es telenzepina (isómero racémico u óptico) . En una modalidad el antagonista MiR-selectivo es pirenzepina. En una modalidad, el uno o más antagonistas MiR-selectivos se administran sin un segundo agente farmacológico . En una modalidad, el uno o más antagonistas MiR-selectivos se administran en combinación con o combinado con uno o más antidepresivos diferentes a un antagonista MiR-selectivo . En una modalidad, el antidepresivo se elige del grupo que consiste de un inhibidor de recaptación de serotonina selectivo (SSRI = Selective Serotonin Reuptake Inhibitor) y un inhibidor de recaptación de serotonina-neropinefrina selectivo (SNRI = Selective Serotonin-Norepinephrine Reuptake Inhibitor) . En una modalidad, el antidepresivo es un SSRI. En una modalidad, el SSRI se elige del grupo que consiste de citalopram, escitalopram, fluoxetina, fluvoxamina, paroxetina y sertralina. En una modalidad, el SSRI se elige del grupo que consiste de citalopram, sertralina, paroxetina y fluoxetina. En una modalidad, el antidepresivo es un SNRI. En una modalidad, el SNRI se elige del grupo que consiste de milnacipran, mirtazapina, venlafaxina, duloxetina, desvenlafaxina y sibutramina. En una modalidad, el SNRI es venlafaxina. Resultados eficaces pueden lograrse sin administración sincronizada de uno o más antagonistas MxR-selectivos . Agentes activos co-administrados , incluyendo antidepresivos también proporcionan resultados eficaces sin administración sincronizada. En una modalidad, el uno o más antagonistas MiR-selectivos son telenzepina (isómero racémico o isómero óptico) y el uno o más antidepresivos diferentes a un antagonista iR-selectivo es fluoxetina (isómero racémico u óptico) . En una modalidad, el uno o más antagonistas iR-selectivos es telenzepina (isómero racémico u óptico) y el uno o más antidepresivos diferentes al antagonista MiR-selectivo es fluoxetina. En una modalidad, el uno o más antagonistas iR-selectivos es telenzepina (isómero racémico u óptico) y el uno o más antidepresivos diferentes a un antagonista MiR-selectivo es sertralina o su enantiómero S, Zoloft®.

En una modalidad, el uno o más antagonistas iR-selectivos es telenzepina (isómero racémico u óptico) y el uno o más antidepresivos diferentes a un antagonista MiR-selectivo es citalopram (o escitalopram) . En una modalidad, el uno o más antagonistas MiR-selectivos es telenzepina (isómero racémico u óptico) y el uno o más antidepresivos diferentes al antagonista iR-selectivo es paroxetina. En una modalidad, el uno o más antagonistas MiR-selectivos es telenzepina (isómero racémico u óptico) y el uno o más antidepresivos diferentes al antagonista MiR-selectivo es venlaxina (isómero racémico u óptico) . En una modalidad, el uno o más antagonistas MiR-selectivos es telenzepina (isómero racémico u óptico) y el uno o más antidepresivos diferentes al antagonista MiR-selectivo es desvenlafaxina . En una modalidad, el uno o más antagonistas MiR-selectivos es telenzepina (isómero racémico u óptico) y el uno o más antidepresivos diferentes al antagonista MiR-selectivo es duloxetina. En una modalidad, el uno o más antagonistas MiR-selectivos es telenzepina (isómero racémico u óptico) y el uno o más antidepresivos diferentes al antagonista MiR-selectivo es sibutramina. En una modalidad, el uno o más antagonistas MiR-selectivos es telenzepina (isómero racémico u óptico) y el uno o más antidepresivos diferentes al antagonista MiR-selectivo es milnacipran. En una modalidad, el uno o más antagonistas IR-selectivos es telenzepina (isómero racémico u óptico) y el uno o más antidepresivos diferentes al antagonista MiR-selectivo es mirtazapina. En una modalidad, el uno o más antagonistas MiR-selectivos es telenzepina (isómero racémico u óptico) y el uno o más antidepresivos diferentes al antagonista MiR-selectivo es bupropion. En un aspecto relacionado, la invención proporciona métodos para preparar o utilizar un medicamento para tratar una o más condiciones psicológicas, el medicamento contiene una cantidad terapéuticamente efectiva de uno o más antagonistas MiR-selectivos. El medicamento también puede opcionalmente contener uno o más antidepresivos diferentes a un antagonista MiR-selectivo . Las modalidades para el medicamento son como se describe aquí. En algunas modalidades, los métodos y composiciones de la invención comprende las combinaciones de agentes farmacológicos aquí establecidas. En algunas modalidades, los métodos y composiciones de la invención consisten esencialmente de las combinaciones de agentes farmacológicos aquí establecidos. DEFINICIONES El término "desorden psicológico" o "condición psicológica" en forma intercambiable se refieren a un desorden de pensamiento o emoción o un desorden del cerebro que resulta en interrupción del pensamiento, sentimiento, estados anímicos y habilidad de una persona para relacionarse con otros. Un desorden o condición psicológica puede manifestarse como expresiones inapropiadas o no provocadas de enojo, tristeza, temor, ansiedad u otros comportamientos sociopáticos, por ejemplo. Categorías ejemplificadas de desordenes psicológicas incluyen, sin limitación, desordenes afectivos, desordenes de ansiedad, desordenes cognitivos, desordenes de control de impulso, desordenes de dependencia/abuso de substancias, desordenes de hiperactividad/déficit de atención, desordenes de alimentación, desordenes de movimiento y disfunciones sexuales. Condiciones psicológicas ejemplificadas que se tratan por los presentes métodos y composiciones, incluyen sin limitación, depresión, ansiedad, desorden de ansiedad social, agorafobia, desorden obsesivo-compulsivo, desorden de esfuerzo post-traumático, desorden dismórfico corporal, desorden disfórico premenstrual y abuso/dependencia de substancias. Los desordenes psicológicos se describen, por ejemplo, por Halgin y Whitbourne, Abnormal Psychology: Clinical Perspectives On Psychological Disorders , 4a Edición, 2005, McGraw-Hill College; Barlow y Antony, Handbook of Assessment and Treatment Planning for Psychological Disorders , 2002, Guilford Press; Claridge y Davis, Personality and Psychological Disorders , 2003, Oxford Univ Pr; y Clinical Handbook of Psychological Disorders : A Step-by-Step Treatment Manual, Barlow, Ed., 2001, Guilford Press. Criterios de diagnóstico para desordenes psicológicos reconocidos pueden realizarse con referencia a Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders (DSM IV, 2000, American Psychiatric Association) . El término "desorden afectivo" se refiere a cualquier desorden de estado anímico. Desordenes afectivos incluyes depresión, manía, desorden bipolar, desorden afectivo de temporada, ansiedad, pánico. Ver, por ejemplo, Paykel, Handbook of Affective Disorders , 1992, Longman Group Ltd. El término "depresión" se refiere a un síndrome clínico consistente con su significado aceptado de la técnica (ver, por ejemplo, Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, Cuarta Edición, Text Revisión [DSM-IV-TR] ; American Psychiatric Association, 2000; American Psychiatric Publishing, Inc., Arlington, VA).

Síntomas de depresión incluyen, pero no están limitados a, persistente tristeza, sensaciones de pesimismo, desesperación, sensaciones de desamparo, impotencia o incapacidad, endeblez o futilidad, cambios en estados anímicos, agitación, irritabilidad, inquietud, pérdida de interés o satisfacción o placer en actividades que una vez se disfrutaban, pensamientos de muerte o suicidio, incapacidad por concentrarse o tomar decisiones, lentitud mental, fatiga, energía disminuida, insomnio o exceso de sueño, pérdida de apetito o exceso de alimentación sobreingesta o hipernutrición, pérdida de peso o ganancia de peso, persistentes dolores de cabeza o desordenes digestivos, dolor crónico y ritmos circarianos hormonales anormales . El término "dependencia de sustancia" se utiliza de acuerdo con su significado comúnmente entendido por aquellos con destreza en la técnica. Por ejemplo, un diagnóstico clínico de "dependencia de sustancia" de acuerdo con la Clasificación Internacional de Enfermedades (International Classification of Diseases) requiere que tres o más de los siguientes deban haberse experimentado o exhibido por el individuo en algún tiempo durante el año previo: (1) dificultades en comportamiento para controlar toma de substancias en términos de su inicio y terminación, o niveles de uso; (2) un fuerte deseo o sentido de compulsión para tomar la sustancia; (3) descuido progresivo de placeres o intereses alternos debido a uso de sustancia psicoactiva, incrementada cantidad de tiempo necesaria para obtener o tomar la sustancia o para recuperarse de sus efectos; (4) persistente con uso de sustancia, a pesar de clara evidencia de consecuencias excesivamente nocivas, estados de ánimo depresivos consecuentes con fuerte uso o desequilibrio de funcionamiento cognitivo relacionado a la droga; (5) evidencia de tolerancia, tal como dosis incrementada de la sustancia psicoactiva se requieren a fin de lograr efectos originalmente producidos por menores dosis; (6) un estado de abstinencia psicológica cuando ha cesado o reducido el uso de la sustancia como se evidencia por: el síndrome de abstinencia característico para la sustancia; o uso de la misma sustancia (o una cercanamente relacionada) , con la intención de aliviar o evitar síntomas de abstinencia. Mayor información respecto a abuso de sustancias puede encontrarse por ejemplo, en el sitio de la red para el Instituto Nacional de Abuso de Drogas (NIDA = National Institute on Drug Abuse) en nida.nih.gov. Como se emplea aquí, "administración" significa administración oral ("po"), administración como un supositorio, contacto tópico, administración intravenosa ("iv") , administración intraperitoneal ("ip") , intramuscular ("im") , intralesional , intranasal o subcutánea ("se") , o el implante de un dispositivo de liberación lenta, por ejemplo una bomba mini -osmótica , a un sujeto. La administración es por cualquier ruta incluyendo parenteral y transmucosal (e.g., oral, nasal, vaginal, rectal, o transdérmica) . Administración parenteral incluye por ejemplo intravenosa, intramuscular, intra-arterial , intradérmica, subcutánea, intraperitoneal, intraventricular , e intracraneal. Otros modos de suministro incluyen, pero no están limitados al uso de formulaciones liposomales, infusión intravenosa, parches transdérmicos , etc. Los términos "administración sistémica" y "administrado sistémicamente" se refieren a un método para administrar a un mamífero un compuesto o composición, de manera tal que el compuesto o composición se suministre a sitios en el cuerpo, incluyendo el sitio dirigido de acción farmacéutica, mediante el sistema circulatorio. Administración sistémica incluye, pero no está limitada a administración oral, intranasal, rectal y parenteral (es decir, diferente a través del tracto alimentario, tal como intramuscular, intravenosa, intra-arterial, transdérmica y subcutánea) , con la condición de que, como se emplea aquí, la administración sistémica no incluye administración directa a la región del cerebro por medios diferentes al sistema circulatorio, tal como inyección intratecal o administración intracraneal. El término "co-administrar " se refiere a la presencia simultánea de dos agentes activos en la sangre de un individuo. Agentes activos que son coadministrados pueden ser suministrados en forma concurrente o secuencial . Como se emplea aquí, los términos "tratar" y "tratamiento" se refieren al retraso del inicio de, retardo o inversión del avance o alivio o prevención ya sea de la enfermedad o condición a la cual aplica el término, o uno o más síntomas de esta enfermedad o condición . Como se emplea aquí, los términos "antagonista M1 receptor muscarínico selectivo" y "antagonista M l selectivo" se refieren a un antagonista receptor de acetilcolina muscarínica que exhibe interacción preferencial con el sub-tipo Mx de receptor muscarínico en comparación con los sub-tipos de receptor muscarínico 2 y 3. Antagonistas MXR selectivos ejemplificados incluyen, pero no están limitados a pirenzepina y telenzepina. El enlace preferencial no requiere ser completo. Por ejemplo, a pesar de afinidades comparables para sub-tipos de receptor M1 y 4, la pirenzepina se clasifica como un antagonista ^R selectivo. Enlace preferencial de un antagonista XR selectivo puede medirse en un ensayo de desplazamiento competitivo. Un antagonista M^R selectivo de preferencia desplazará un ligando MXR selectivo conocido (por ejemplo pirenzepina y/o telenzepina) en comparación con ligandos selectivos M2 (e.g., tripitramina , himbacina, metoctramina) y M3 (e.g., darifenacina, hexahidrosiladifenidol ) . En forma alterna, un antagonista MjR selectivo de preferencia desplazará un ligando muscarínico no selectivo (e.g., quinuclidinil benzilato (QNB) , N-metilescopolamina (N S) ) de un subtipo receptor en comparación al desplazar el ligando muscarínico no selectivo del enlace a los sub-tipos de receptor M2 y M3. Las potencias relativas para desplazamiento de competidores radio-etiquetados pueden expresarse en términos de concentración en las cuales el 50% del competidor se desplaza (IC50) , o en términos de una constante de disociación en equilibrio (Kd) . El valor IC50 y/o la constante de disociación en equilibrio pueden calcularse utilizando un programa o soporte lógico al suministrar valores de ligando etiquetado detectado en la presencia de cantidades valoradas volumétricamente de compuesto de prueba no etiquetado (e.g., LIGA D (Munson, P.J., and Rodbard, D., Anal. Biochem. (1980) 107:220-39 o DATAPLOT, National Technical Information Services) . Un antagonista MXR selectivo tendrá un valor IC50 o un valor IQ para enlazar a un sub-tipo de receptor M1 que es al menos aproximadamente 3 veces menos, de preferencia al menos aproximadamente 10 veces menos, y más preferible al menos aproximadamente 30 veces menos que su valor IC50 o valor Kd para enlace a los sub-tipos de receptor M2 y M3. Ensayos de enlace radioligando aplicables, utilizando NMS o QNB radio-etiquetados, se describen en Buckley, et al, Molecular Pharmacology (1989) 35:469-76 and Bolden, et al, J Pharmacol Exp Ther. (1992) 260:576-80. Como se emplea aquí, la frase "consiste esencialmente de", se refiere a los géneros o especies de agentes activos farmacéuticos incluidos en un método o composición, así como cualesquiera excipientes inactivos para el propósito pretendido de los métodos o composiciones. En algunas modalidades, la frase "consiste esencialmente de" excluye expresamente la inclusión de uno o más agentes activos adicionales diferentes a un antagonista MXR selectivo y un antidepresivo. En algunas modalidades, agentes activos adicionales que pueden excluirse, incluyen uno o más de un inhibidor de prolactina, un estimulador de prolactina, un antagonista receptor de 5-HT, un agonista receptor de 5-HT, un antagonista receptor de NK-I y/o un inhibidor de dipeptidilpeptidasa IV. Los términos "liberación controlada", "liberación sostenida", "liberación extendida" y "liberación sincronizada" se pretende que se refieran en forma intercambiable a cualquier formulación que contiene droga en donde la liberación de la droga no es inmediata, es decir con una formulación de "liberación controlada", la administración oral no resulta en una liberación inmediata de la droga en un depósito de absorción. Los términos empleados en forma intercambiable con "liberación no inmediata" se definen en Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21st Ed., Lippencott Williams & Wilkins (2006) . Como se discute ahí, la liberación inmediata y no inmediata pueden definirse en forma cinética por referencia a la siguiente ecuación: Forma de ' > Depósito de a > Área e , , - Dosis liberación Absorción Absorción Objetivo Eliminación de droga El "depósito de absorción" representa una solución de la droga administrada en un sitio de absorción particular y kr, ka y ke son constantes de velocidad de primer orden para (1) y liberación de la droga de la formulación, (2) absorción, y (3) eliminación, respectivamente. Para formas de dosis de liberación inmediata, la constante de velocidad para la liberación de droga kr es bastante mayor que la constante de velocidad de absorción ka. Para formulaciones de liberación controlada, lo opuesto es cierto, es decir, kr « ka, de manera tal que la velocidad de liberación de droga de la forma de dosis es la etapa limitante de la velocidad en el suministro de la droga al área objetivo. Los términos "liberación sostenida" y "liberación prolongada" se emplean en su sentido convencional para referirse a una formulación de droga que proporciona liberación gradual de una droga sobre un periodo prolongado de tiempo, por ejemplo 12 horas o más, y que de preferencia, aunque no en forma necesaria, resulta en niveles en sangre de estado estable substanciales de una droga sobre un periodo prolongado de tiempo . Como se emplea aquí, el término "liberación retrasada" se refiere a una preparación farmacéutica que pasa a través del estómago intacta y se disuelve en el intestino delgado. Como se emplea aquí, "sinergia" o "sinergístico" se refieren en forma intercambiable a los efectos combinados de dos agentes activos que son mayores que sus efectos aditivos. La sinergia también puede lograrse al producir un efecto eficaz con dosis ineficaces combinadas de dos agentes activos. La medida de sinergia es independiente de la significancia estadística . BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS La Figura 1 ilustra el efecto de pirenzepina (PZP) administrada intraperitonealmente en tiempos de inmovilidad de ratones CD-I sometidos a la prueba de suspensión de la cola. A ratones macho CD-I (n = 10 por grupo) se les administró pirenzepina como base libre en dosis de 5 mg/kg, 25 mg/kg o 50 mg/kg como se describe en los siguientes Ejemplos. A ratones de control (VEH) se les administró 10% DMSO. * indica p < 0.05 vs . VEH. La Figura 2 ilustra el efecto de telenzepina (TZP) administrada intraperitonealmente en tiempos de inmovilidad de ratones CD-I sometidos a la prueba de suspensión de la cola. A ratones macho CD-I (n = 10 por grupo) se les administró telenzepina como base libre en dosis de 5 mg/kg, 25 mg/kg o 50 mg/kg, como se describe en los siguientes Ejemplos. A ratones de control (VEH) se les administró 10% DMSO. * indica p < 0.05 vs . VEH. ** indica p < 0.001 vs . VEH. La Figura 3 ilustra el efecto de telenzepina oral (TZP) en tiempos de inmovilidad de ratones CD-I sometidos a la prueba de suspensión de la cola. A ratones macho CD-I (n = 10 por grupo) se les administró telenzepina como base libre en dosis de 5 mg/kg, 25 mg/kg o 50 mg/kg como se describe en los siguientes Ejemplos. Ratas de control (VEH) se administro salino. * indica p < 0.05 vs. VEH. ** indica p < 0.01 vs . VEH. La Figura 4 ilustra el efecto de administración combinada de telenzepina oral (TZP) y sertralina (SRT) en tiempos de inmovilidad de ratones CD-I sometidos a la prueba de suspensión de la cola. A ratones macho CD-I (n = 10 por grupo) se les administró intraperitonealmente como base libre telenzepina sola (5.0 mg/kg), sertralina sola (1.0 mg/kg), o telenzepina (5.0 mg/kg) y sertralina (1.0 mg/kg) co-administradas como se describe en los siguientes Ejemplos. A ratones de control (VEH) se les administró 10% DMSO. ** indica p < 0.01 vs . VEH. La Figura 5 ilustra el efecto de administración combinada de telenzepina (TZP) y venlafaxina (VEN) en tiempos de inmovilidad de ratones CD-I sometidos a la prueba de suspensión de la cola. A ratones macho CD-I (n = 10 por grupo) se les administró intraperitonealmente como base libre telenzepina sola (5.0 mg/kg), venlafaxina sola (10 mg/kg), o telenzepina (5.0 mg/kg) y venlafaxina (10 mg/kg) co-administradas como se describe en los siguientes Ejemplos. A ratones de control (VEH) se les administró 10% DMSO. * indica p < 0.05 vs . VEH. ** indica p < 0.01 vs. VEH. "aa" indica p < 0.01 vs . VEN. "b" indica p < 0.05 vs . TZP. La Figura 6 ilustra el efecto de administración combinada de telenzepina (TZP) y fluoxetina (FLX) en tiempos de inmovilidad de ratones CD-I sometidos a la prueba de suspensión de la cola. A ratones macho CD-I (n = 10 por grupo) se les administró intraperitonelamente como base libre telenzepina sola (10 mg/kg), fluoxetina sola (4 mg/kg), o co-administradas telenzepina (10 mg/kg) y fluoxetina (4 mg/kg), como se describe en los siguientes Ejemplos. A ratones de control (VEH) se les administró 10% DMSO. ** indica p < 0.01 vs . VEH. DESCRIPCIÓN DETALLADA 1. Introducción Como se discutió anteriormente, estudios previos en ratas y ratones demostraron que pirenzepina administrada sistémicamente falló en introducir cualesquiera efectos de comportamiento (ver, Rogoz, Z., Skuza, G., Sowinska, H . , Pol. J. Pharmacol. Pharm. , 1981, vol. 31, pp. 615-26), y que pirenzepina no exhibe penetración significante en la barrera de sangre-cerebro en diversas especies, incluyendo roedores y humanos (ver, Hammer, R., Koss, F.W., Scand. J. Gastroenterol . , Suppl, 1979, vol. 14, no. 57, pp. 1-6; Bymaster, F.P., et al, J. Pharmacol Exp . Ther., 1993, vol. 267, no. 1, pp. 16-24).

Sorprendentemente, contrario a la literatura publicada, la presente invención demuestra que antagonistas M1R selectivos, incluyendo pirenzepina y telenzepina, pueden cruzar la barrera sangre-cerebro en cantidades terapéuticas y por lo tanto tienen útil actividad antidepresiva cuando se administran sistémicamente . Estos agentes también son útiles para tratar otras condiciones psicológicas a menudo tratadas con antidepresivos . La presente invención también demuestra que el uso de antagonistas MiR selectivos en combinación con ciertos otros agentes terapéuticos, produce efectos sinergisticos inesperados que son ventajosos para tratamiento de condiciones psicológicas, incluyendo depresión . La presente invención proporciona un tratamiento farmacológico eficaz para depresión, ansiedad, desorden de ansiedad social, agorafobia, desorden obsesivo-compulsivo, desorden de tensión post-traumática, desorden dismórfico corporal, desorden disfórico premenstrual y abuso o dependencia de sustancias (por ejemplo, nicotina, alcohol, sedantes, etc.)- Administración sistémica de un antagonista receptor muscarinico selectivo Mi (MiR-selectivo) proporciona inesperadamente efectos antidepresivos. De manera sorprendente, cantidades terapéuticamente efectivas de uno o más antagonistas MiR selectivos eficaces para tratar desordenes psicológicos, incluyendo depresión, pueden cruzar la barrera sangre-cerebro cuando se administra sistémicamente a un sujeto. Además, la coadministración de uno o más antagonistas M]R selectivos y uno o más agentes antidepresores diferentes a un antagonista MiR selectivo proporciona inesperadamente mayores efectos antidepresivos que se logran al administrar cualquiera de éstas categorías de drogas solas . 2. Métodos de Tratamiento de Desordenes Psicológicos a. Condiciones Sujetas a Tratamiento Los presentes métodos y composiciones encuentran utilidad en el tratamiento de desordenes psicológicos. Categorías generales ejemplificadas de desordenes psicológicos tratables por los presentes métodos y composiciones, incluyen sin limitación, (1) desordenes afectivos, ansiedad y control de impulsos (incluyendo alimentación en exceso o hipernutrición patológica), (2) desordenes de dependencia/abuso de substancias (es decir, comportamiento adictivos), (3) desordenes cognitivos, déficit de atención e hiperactividad, (4) desordenes de movimiento y disfunciones sexuales, y (5) desordenes de alimentación (por ejemplo, anorexia nervosa y bulimia nervosa) . La acción de acetilcolina en receptores muscarinicos en el sistema nervioso central, influencia un diverso conjunto de comportamientos, incluyendo cognición, percepción, vigilancia, afecto, regulación sensoriomotora/sensoriomotriz y tanto movilidad reflexiva como dirigida (Bymaster et al, Curr Drug Targets CNS Neurol Disord (2002) 1:163-181). Los receptores muscarinicos influencian estas funciones no solo a través de interacciones con neuronas colinérgicas , sino también a través de la modulación de la actividad dopaminérgica de prosencéfalo/cerebro medio o mesencéfalo, neuronas GABAérgicas y glutamatérgicas . Estudios de neurolocalización y micro diálisis han confirmado la influencia que los receptores muscarinicos y sus agonistas o antagonistas tienen en estos sistemas, con la direccionalidad de modulación (excitación/inhibición) dependiente del subtipo receptor especifico. Específicamente, microinyección local de antagonistas que prefieren ??/ 4, pirenzepina, resulta en flujo de dopamina disminuido en el cuerpo estriado (Smolders et al, J Neurochem (1997) 68:1942-1948). Similarmente , cuando se inyecta directamente en el mesencéfalo, el antagonista que prefiere el receptor Mi/M4, telenzepina, produce el flujo GABA reducido (Smolders et al., 1997, supra).

Igualmente, antagonistas no selectivos de subtipos, tales como escopolamina, producen elevados niveles de acetilcolina en el prosencéfalo ( Izurieta-Sanchez et al, Eur J Pharmacol (2000) 399:151-160). Con respecto a abuso de sustancias y desordenes de dependencia, los circuitos de dopamina mesolímbicos se considera que juegan papeles importantes en la formación y perpetuación de comportamiento adictivo (Berridge and Robinson, Brain Res Brain Res Rev (1998) 28:309-369; Crespo et al, JNeurosci (2006) 26:6004-6010; Di Chiara and Imperato, Proc Nati Acad Sd USA (1988) 85:5274-5278; Hernández and Hoebd, Life Sci (1988) 42:1705-1712) . Estudios con roedores han mostrado que una estructura específica en el cuerpo estriado, el nucleus accumbens (NAc) , está involucrada en la regulación de recompensa y aversión. El NAc se encuentra en el cuerpo estriado medio ventral y además puede disectarse en subterritorios de polo rostral, de núcleo y cubierta (Zahm and Brog, Neuroscience (1992) 50:751-767) . Ratas se auto-administrarán agonistas de dopamina en NAc (Hoebel et al., Psychopharmacology (Berl) (1983) 81:158-163) y una gran cantidad de drogas que se conoce provocan abuso y habituación en humanos, se ha mostrado que incrementan los niveles de dopamina extracelulares en NAc (Di Chiara and Imperato, 1988, supra; Hernández and Hoebel, 1988, supra; Rada et al, Pharmacol Biochem Behav (1996) 53:809-816). Por el contrario, la dopamina extracelular disminuida en el nucleus accumbens se ha observado que acompaña la aversión durante la abstinencia inducida por morfina e inducida por nicotina (Acquas and Di Chiara, (1992) J Neurochem 58:1620-1625; Diana et al, J Pharmacol Exp Ther (1995) 272:781-785; Pothos et al, Brain Res (1991) 566:348-350; Rada et al, Psychopharmacology (Berl) (2001) 157:105-110) . Los efectos de dopamina parecen estar mediados por los subtipos de receptor DI y D2. Inyección de agonistas de dopamina DI o D2 en la cubierta NAc pero no en núcleo, se ha mostrado que reinicia el comportamiento de búsqueda de droga en ratas que se han acondicionado en forma operativa para presionar palancas para obtener cocaína, pero entonces se les ha extinguido el comportamiento al sustituir salino por ' cocaína (Schmidt et al, EurJNeurosci (2006) 23:219-228). Dentro de NAc, los circuitos colinérgicos y dopaminérgicos , parecen ser farmacológicamente opuestos. Administración intra-acumbal local ya sea de atropina (un antagonista muscarínico no específico) o mecamilamina (un antagonista no específico nicotínico) se ha reportado que bloquea la adquisición de refuerzo de opiatos (Crespo et al, 2006, supra), mientras que la morfina disminuye los niveles acetilcolina en el NAc (Fiserova et ah, Psychopharmacology (Berl) (1999) 142:85-94; Rada et al, Neuropharmacology (1991) 30:1133-1136) y la abstinencia de opiatos inducida por naloxona, aumenta los niveles de acetilcolina (Fiserova et al, 1999, supra; Rada et al, 1991 supra; Rada et al, 1996, supra) . Fenómenos similares se han observado en conjunto con abstinencia inducida por mecamilamina en ratas dependientes de nicotina (Rada et al, 2001, supra) . En soporte de una conexión general amplia entre estados elevados de ACh y disfóricos, ACh se libera en NAc por un gusto aversivo acondicionado (Mark et al, Brain Res (1995) 688:184-188), estímulo de cerebro aversivo (Rada and Hoebel, Brain Res (2001) 888:60-65), y abstinencia de diazepam (Rada and Hoebel, Eur J Pharmacol (2005) 508:131-138), alcohol (Rada et al, Pharmacol Biochem Behav (2004) 79:599-605) o azúcar (Colantuoni et al, Obes Res (2002) 10, 478-488) . La atenuación de transmisión colinérgica, de esta manera es un enfoque atractivo terapéutico para el tratamiento de desordenes de adicción y habituación. Estos desordenes no requieren ser puramente farmacológicos como ejemplifican los hallazgos con la abstinencia de sacarosa. De acuerdo con esto, las aplicaciones neuro-psiquiátricas para compuestos que poseen la habilidad para modular preferencialmente receptores muscarínicos M1 son amplias. Por lo tanto, los presentes métodos encuentran utilidad en el tratamiento de una variedad de condiciones, incluyendo aquellas que resultan de deteriorado: i) procesamiento cognitivo, ii) procesamiento afectivo, y/o iii) motivación de apetitivo. Condiciones dentro de estas categorías incluyen (1) desordenes afectivos, ansiedad y control de impulso (incluyendo sobre alimentación patológica), (2) desordenes de abuso/dependencia de substancias (es decir, comportamiento adictivos) , (3) desordenes cognitivos, déficit de atención e hiperactividad, (4) desordenes de movimiento y disfunciones sexuales, y (5) desordenes de alimentación (por ejemplo, anorexia nervosa y bulimia nervosa) . Desordenes afectivos, de ansiedad y control de impulsos ejemplificadas incluyen desordenes afectivos (incluyendo pero no limitado depresión, desorden bipolar, desorden distimico, desorden disfórico premenstrual), desordenes de ansiedad (incluyendo pero no limitados a desordenes de ansiedad generalizado, desorden de ansiedad social, desorden pánico, desorden de tensión post-traumática, desorden obsesivo-compulsivo, agorafobia, fobias específicas, desordenes de conversión, desordenes dismórfico corporales) y desordenes de control de impulsos (incluyendo pero no limitados a cleptomanía, piromania, tricotilomania, ludopatía, alimentación excesiva patológica) . Desordenes de dependencia y/o abuso sustancias ejemplificados incluyen dependencia física y/o psicológica de agentes farmacológicos, incluyendo pero no limitado a nicotina, alcohol, opioides, psicoestimulantes, sedantes/hipnóticos. El término "opioides" incluye, sin limitación, agonistas naturales semi-sintéticos y no naturales o agonistas parciales de receptores opioides. El término "psicoestimulantes" incluye, sin limitación, antagonistas de transportador de reabsorción de dopamina y/o agentes que promueven directamente liberación de dopamina y comprenden sin limitación, cocaína, inhibidores de transporte de dopamina sintética, anfetaminas, fenmetrazina y metilendioxianfetaminas . Desordenes ejemplificados cognitivos de déficit de atención e hiperactividad incluyen desordenes/disfunción cognitiva (incluyendo pero no limitados a esquizofrenia, enfermedad de Alzheimer, deterioro cognitivo ligero, demencias), y desorden de hiperactividad/déficit de atención (por ejemplo, ADD, ADHD) . Desordenes de movimiento ejemplificados incluyen pero no están limitados a aquellos secundarios a enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington, disquinesias, distonias y temblores. Disfunciones sexuales ejemplificadas incluyen pero no están limitadas a eyaculacion prematura y desorden de excitación sexual. Desordenes de alimentación .ejemplificados incluyen pero no están limitados a anorexia nervosa y bulimia nervosa. b. Agentes Farmacológicos Los agentes farmacológicos utilizados en los presentes métodos y composiciones incluyen el uno o más agentes activos, descritos en detalle a continuación, en cualquier forma farmacéuticamente aceptable, incluyendo cualesquiera sales farmacéuticamente aceptables, prodrogas, mezclas racémicas, isómeros de conformación y/u ópticos, polimorfos cristalinos y variantes isotópicas del uno o más agentes farmacológicos. i. Antagonistas Mx Receptor Muscarínico Selectivo Los presentes métodos tratan condiciones psicológicas, incluyendo depresión, al administrar a un individuo que lo requiere, una cantidad terapéutica de uno o más antagonistas Mx receptores muscarínicos selectivos. Los antagonistas muscarínicos en general son revisados en el Capitulo 7 de Goodman and Gilman's "The Pharmacological Basis of Therapeutics " , supra, aquí incorporada por referencia. Antagonistas ? receptores muscarinicos selectivos ejemplificados incluyen pirenzepina y telenzepina, las estructuras de los cuales se muestran a continuación.

Pirenzepina (5, 11-Dihidro-ll- [ (4-metil-l- piperazinil) acetil] -6H-pirido [2 , 3-b] [1,4] benzodiazepin-6- ona) es fabricada y vendida como dihidrocloruro de pirenzepina por varias compañías farmacéuticas, incluyendo Azupharma (Stuttgart, Alemania), Boehringer Ingelheim (Ingelheim, Alemania; vendida como Gastrozepin®) , Dolorgiet (Bonn, Alemania) . Pirenzepina puede administrarse en dosis de aproximadamente 50 mg/día a aproximadamente 200 mg/día, por ejemplo, aproximadamente 100-150 mg/día, o 50, 100, 150, o 200 mg/día. En forma alterna, la pirenzepina puede administrarse en dosis de aproximadamente 0.1 mg/kg/día a aproximadamente 10 mg/kg/día, en forma usual de aproximadamente 0.7 mg/kg/día hasta aproximadamente 5 mg/kg/día. Análogos de pirenzepina también encuentran utilidad en llevar a cabo los presentes métodos. Análogos químicos de pirenzepina se describen, por ejemplo, en las Patentes de los E.U.A. Números 3,660,380; 3,743,734; y 5,324,832, las descripciones de cada uno de las cuales aquí se incorporan por referencia en su totalidad para todos los propósitos. Telenzepina (4 , 9-Dihidro-3 -metil -4 - [ (4-metil-l-piperazinil ) acetil] - 10H-tieno [3,4-b] [1,5] benzodiazepin-10-ona) está comercialmente disponible, por ejemplo de Tocris Bioscience (Ellisville, O) y Sigma-Aldrich, Inc. (St. Louis, MO) como dihidrocloruro de telenzepina. Además, la síntesis de telenzepina se describe en la Patente de los E.U.A. número 4,381,301; aquí incorporada por referencia. La telenzepina puede administrarse en dosis de aproximadamente 0.5 mg por día a aproximadamente 10 mg por día, por ejemplo, aproximadamente 1-5 mg por día, o 0.5, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 o 10 mg/día. Análogos de telenzepina también encuentran utilidad en llevar a cabo los presentes métodos. Se describen análogos químicos y enantiómeros de telenzepina, por ejemplo, en las Patentes de los E.U.A. Números 3,953,430; 4,168,269; 4,172,831; 4,381,301; 5,140,025 y 5,324,832, las descripciones de cada uno de los cuales aquí se incorporan por referencia en su totalidad para todos los propósitos . En algunas modalidades, se administra una preparación racémica de telenzepina que contiene una mezcla de enantiómeros (+) y (-) . En algunas modalidades, se administra el enantiómero de (+) o (-) de telenzepina. La telenzepina existe en dos estados quiralmente distintos separados por una barrera de activación de 35.5 kcal/mol (Eveleigh et al, Mol Pharmacol (1989) 35:477-483; y Schudt et al, Eur J Pharmacol (1989) 165:87-96). La forma (+) de telenzepina tiene potente actividad antimuscarínica mientras que la forma (-) se considera menos activa. La selectividad de telenzepina parece variar en diferentes sitios anatómicos con la forma (+) más efectiva en receptores corticales por un factor de 400 en comparación con el isómero ( - ) ; en receptores cardíacos la selectividad es menos y la forma (+) es más potente que la forma (-) por un factor de 50 (Eveleigh et al, supra) . Las dos formas interconvierten lentamente y con tiempo medio de aproximadamente 200 horas a 90 grados (Eveleigh et al, supra). Múltiples estudios han afirmado las dos formas tienen distintas actividades (Eltze, Eur J Pharmacol (1990) 180:161-168; Eveleigh et al, supra; Feifel et al, Eur J Pharmacol (1991) 195:115-123; Kilian et al., Agents Actions Suppl 34:131-147; Schudt et al, supra) . ii. Anti -Depresivos Los agentes ant i -depresivos que no son antagonistas M R selectivos para utilizar en la presente invención, no se limitan por su mecanismo de acción y cualquier clase de anti -depresivo aplica. Por ejemplo, anti -depresivos tricíclicos (TCAs) y sus análogos, inhibidores de reabsorción o recaptación de serotonina, inhibidores de monoamina oxidasa (MAOIs) , agonistas de serotonina y sus prodrogas, inhibidores de reabsorción de norepinefriña, inhibidores de reabsorción de dopamina y aceleradores de reabsorción de serotonina todos pueden administrarse en combinación con uno o más antagonistas M í selectivos. Los inhibidores de reabsorción de serotonina incluyen tanto inhibidores de reabsorción de serotonina selectivos (SSRIs) como inhibidores de reabsorción de serotonina-norepinefriña (SNRIs) . Los inhibidores de reabsorción de norepinefriña incluyen tanto los inhibidores de reabsorción de norepinefriña específicos al igual que los inhibidores de reabsorción de norepinefrina-dopamina mixtos (NDRIs) . La serotonina-norepinefrina-dopamina, o "inhibidores de triple reabsorción" también encuentran utilidad en la presente invención. Otras categorías de antidepresivos también pueden emplearse, por ejemplo, los antidepresivos tetracíclicos maprotilina o mianserina, o los agentes trazodona, nefazodona, o buspirona; antagonistas de receptor de factor de liberación corticotropina 1 (CRF1 = Corticotropin Releasing Factor Receptor 1), y compuestos descubiertos que tienen actividad para establecer psicosis o desorden bipolar, incluyendo amoxapina, clozapina, risperidona, olanzapina, quetiapina y aripiprazol . Los antidepresivos tricíclicos para utilizar en la presente invención incluyen amineptina, amitriptilina, clomipramina , desipramina, doxepina, dotiepina, imipramina, nortriptilina , protriptilina , trimipramina, amoxapina y el relajante muscular ciclobenzaprina . Otros antidepresivos tricíclicos no citados y sus análogos también pueden ser empleados . En una modalidad, una cantidad efectiva de uno o más antagonistas I^R selectivos se co-administra con una cantidad efectiva de un inhibidor de reabsorción de serotonina selectivo. Inhibidores de reabsorción de serotonina selectivos ejemplares incluyen citalopram, escitalopram, fluoxetina (isómero racémico u óptico) , fluvoxamina, paroxetina y sertralina (y su enantiómero S, Zoloft®) , aunque SSRIs no se cita como aplicable. En una modalidad, citalopram (o escitalopram) se co-administra con uno o más antagonistas MXR selectivos. En una modalidad, una cantidad efectiva de fluoxetina (isómero racémico u óptico) se co-administra . En una modalidad, una cantidad efectiva de fluvoxamina se co-administra. En una modalidad, una cantidad efectiva de sertalina (o su enantiómero-S Zoloft®) se co-administra. En una modalidad, una cantidad efectiva de paroxetina se coadministra. En una modalidad, una cantidad efectiva de duloxetina se co-administra. En una modalidad, una cantidad efectiva de uno o más inhibidores de reabsorción de serotonina-norepinefriña se co-administran con uno o más antagonistas XR selectivos. Ejemplares inhibidores de reabsorción de serotonina-neropinefriña incluyen milnacipran, mirtazapina, venlafaxina (isómero racémico u óptico), duloxetina, (-) 1- (I-dimetilaminometil-5-metoxibenzo-ciclobutan-l-il) ciclohexanol (S33005) , DVS-233 (desvenlafaxina) , DVS-233 SR y sibutramina, aunque los SNRIs no citados también son de uso. Aunque el mecanismo de acción de mirtazapina puede diferir del de otros SNRIs, debido a su acción serotonérgica y noradrenérgica dual aparente, se considera aquí como un miembro de la clase SNRI de antidepresivos. En una modalidad, una cantidad efectiva de venlafaxina (isómero racémico u óptico) se co-administra. En una modalidad, una cantidad efectiva de desvenlafaxina se co-administra. En una modalidad, una cantidad efectiva de sibutramina se co-administra . En una modalidad, una cantidad efectiva de duloxetina se co-administra. En una modalidad, una cantidad efectiva de milcipran se co-administra. En una modalidad, una cantidad efectiva de mirtazapina se co-administra. En otras modalidades, una cantidad efectiva de uno o más inhibidores de reabsorción de norepinefriña selectivos se co-administran con uno o más antagonistas M i selectivos. Inhibidores de reabsorción de norepinefriña selectivos ejemplares incluyen reboxetina y atomoxetina . En una modalidad, una cantidad efectiva de uno o más inhibidores de reabsorción de norepinefrina-dopamina se co-administran con uno o más antagonistas MXR selectivos. Inhibidores de reabsorción de norepinefriña-dopamina ejemplares incluyen amineptina, modafinil, GW353162 y bupropion o bupropión. En el caso de bupropion, se consideran metabolitos responsables por el bloqueo de reabsorción no adenérgica. En una modalidad, una cantidad efectiva de bupropion se co-administra. En una modalidad, una cantidad efectiva de uno o más inhibidores de reabsorción triples (serotonina-norepinefrina-dopamina) se co-administran con uno o más antagonistas MjR selectivos. Inhibidores de reabsorción triple ejemplares incluyen indatralina, SEP-225289, DOV 216,303 e hidrocloruro de ( + ) - 1 - (3 , 4 -diclorofenil ) -3 -azabiciclo- [3.1.0] hexano (DOV 21,947) . Inhibidores monoamina oxidasa para utilizar en la presente invención incluyen befloxatona, brofaromina , deprenil, isocarboxazid, moclobemida, pargilina, fenelzina, selegilina y tranilcipromina , junto con sus formas de suministro transdérmico y suministro sostenido. Antidepresivos que pueden ser co-administrados con un antagonista Mili selectivo incluye maprotilina, tianeptina, nefazodona y trazodona. Dosis apropiadas para antidepresivos dependerán de la ruta selecta de administración y formulación de la composición, entre otros factores. Por ejemplo, antidepresivos tricíclicos se administran en una dosis de aproximadamente 25 a aproximadamente 600 mg/día y usualmente a una dosis de aproximadamente 75 a aproximadamente 300 mg/día. Inhibidores de reabsorción de serotonina se administran a una dosis de aproximadamente 5 a aproximadamente 400 mg/día y usualmente se administran a aproximadamente 20 a aproximadamente 250 mg/día. En particular, para practicar los presentes métodos, venlafaxina (isómero racémico u óptico) pueden administrarse a aproximadamente 9 mg a aproximadamente 225 por dosis, y usualmente se administran a aproximadamente 37.5 mg, 75 mg, 150 mg o 225 mg por dosis. Venlafaxina típicamente se administra a aproximadamente 25-550 mg/día y usualmente se administran a aproximadamente 37.5-375 mg/día, más típicamente aproximadamente 75-225 mg/día, y más típicamente 37.5, 75, 150, 225, o 300 mg/día. Como se ha apropiado para un paciente individual, dosis de venlafaxina diarias pueden dividirse y administrarse una vez, dos veces, tres veces, cuatro o más veces al día. Desvenlafaxina puede administrarse a una dosis de aproximadamente 50-600 mg/día, por ejemplo, aproximadamente 50, 100, 200, 400 o 600 mg/día. Sertralina (o su enantiómero, Zoloft®) puede administrarse en dosis en el intervalo de aproximadamente 50-200 mg/día, usualmente aproximadamente 100-150 mg/día. Fluoxetina (isómero racémico u óptico) puede administrarse en dosis en el intervalo de aproximadamente 5-50 mg/día, usual aproximadamente 20-40 mg/día. Fluvoxamina puede administrarse en dosis en el intervalo de aproximadamente 50-300 mg/día, usualmente aproximadamente 100-200 mg/día. Paroxetina puede administrarse en dosis en el intervalo de aproximadamente 10-50 mg/día, usualmente aproximadamente 20-40 mg/día. Para llevar a cabo los presentes métodos, citalopram (o escitalopram) puede administrarse a aproximadamente 5-60 mg/día, y de preferencia a aproximadamente 10, 20 o 30 mg/día. Usualmente, citalopram se administra una vez al día, por ejemplo en la mañana o en la tarde. Sin embargo, algunos pacientes se les dan dosis de citalopram dos o más veces al día. Mirtazapina puede administrarse a una dosis de aproximadamente 5-100 mg/día, por ejemplo, aproximadamente 7.5, 15, 30, 45 o 90 mg/día. Milnacipran puede administrarse a una dosis de aproximadamente 25-200 mg/día, por ejemplo, aproximadamente 25, 50, 100, 150 o 200 mg/día. Antidepresivos atípicos, incluyendo bupropion, nefazodona y trazodona se administran a una dosis de aproximadamente 50-600 mg/día, y usualmente a aproximadamente 150-400 mg/día. Bupropion pueden administrarse a una dosis de aproximadamente 25-300 mg/día, por ejemplo, aproximadamente 25, 50, 100, 150, 200, 300 mg/día. Inhibidores monoamina oxidasa típicamente se administran a una dosis de aproximadamente 5-90 mg/día y usualmente a aproximadamente 10-60 mg/día. iii. Combinaciones de Agentes Farmacológicos En algunas modalidades, el uno o más antagonistas selectivos iR se co-administran o co-formulan con uno o más antidepresivos que no son un agonista selectivo iR. Los antagonistas MiR selectivos y antidepresivos son como se describió anteriormente.

En algunas modalidades, el uno o más antagonistas selectivos MiR se co-administran o co-formulan con uno o más agonistas receptores 5-HT2c. Agonistas de receptor 5-HT2c ejemplificados incluyen 1-(m-clorofenil ) piperazina (m-CPP) , mirtazapina, APD-356 (lorcaserin) , SCA-136 (vabicaserin) , ORG-12962, ORG-37684, ORG-36262, ORG-8484, Ro-60-175, Ro-60-0332, VER-3323, VER-5593, VER-5384, VER- 8775, LY-448100, WAY-161503, WAY-470, WAY-163909, MK-212, BVT.933, YM-348, IL-639, IK-264, ATH-88651, ATHX-105 y semejantes (ver, por ejemplo, Nilsson BM, J. Med. Chem. 2006, 49:4023-4034). En algunas modalidades, el uno o más antagonistas MiR selectivos se co-administran o co-formulan con m-CPP. En algunas modalidades, el uno o más antagonistas MXR selectivos se co-administran o co-formulan con mirtazapina. En algunas modalidades, el uno o más antagonistas MiR selectivos se co-administran o co-formulan con lorcaserina. En algunas modalidades, el uno o más antagonistas selectivos MiR se co-administran o co-formulan con Ro-60-175. En algunas modalidades, el uno o más antagonistas selectivos MiR se co-administran o co-formulan con Ro-60-0332. En algunas modalidades, una combinación de uno o más antagonistas Mj.R selectivos, uno o más antidepresores que no son un agonista selectivo MiR y uno o más angonistas receptores 5-HT2c, se administran, iv. Isómeros Todos los isómeros de conformación (por ejemplo, isómeros cis y trans) y todos los isómeros ópticos (por ejemplo, enantiómeros y diaestereómeros) , racémicos, diaestereomérico y otras mezclas de estos isómeros, así como solvatos, hidratos, isomorfos, polimorfos y tautómeros de los agentes terapéuticos están dentro del alcance de la presente invención. vi. Isótopos La presente invención también incluye variantes isotópicamente etiquetadas de los agentes terapéuticos, en donde uno o más átomos se reemplazan por uno o más átomos que tienen masa atómica o números de masa específicos. Variantes etiquetadas isotópicamente de los agentes terapéuticos y prodrogas de los mismos así como sus sales farmacéuticamente aceptables isotópicamente etiquetadas de los agentes terapéuticos y sus prodrogas, están dentro del alcance de la presente invención. En ciertas circunstancias la substitución con isótopos más pesados tales como deuterio (2H) , pueden proporcionar incrementada estabilidad metabólica, que ofrecen ventajas terapéuticas tales como incrementada vida media in vivo o reducir requerimiento de dosis. Variantes isotópicamente etiquetadas de los agentes terapéuticos de esta invención y sus prodrogas pueden en general prepararse de acuerdo con métodos conocidos por aquellos con destreza en la técnica al sustituir un reactivo isotópicamente etiquetado por un reactivo no isotópicamente etiquetado. c. Administración i. Duración de Administración Usualmente, el uno o más antagonistas MXR selectivos se administra al individuo sobre un periodo prolongado de tiempo. Los métodos pueden llevarse a cabo por al menos 20 días, en algunas modalidades por al menos 40, 60, 80 o 100 días, y en algunas modalidades por al menos 150, 200, 250, 300, 350 días, 1 año o más. Ciertos individuos reciben los presentes métodos de tratamiento por más de un año, por ejemplo, al menos 400, 450, 500, 550, 600, 650, 700, 800, 900, 1000 días. Sin embargo, los individuos pueden tratarse exitosamente con los presentes métodos por 2 años, 3 años, 4 años o más. ii. Programación En general, al practicar los presentes métodos, se pueden administrar cantidades efectivas de uno o más antagonistas MiR selectivos, solos o coadministrados con uno o más antidepresivos pueden ser administrados en conjunto o en forma separada, simultánea o en diferentes tiempos. Los antagonistas iR selectivos y antidepresivos independientemente, pueden administrarse una, dos, tres, cuatro veces al día o más o menos a menudo, según se requiera. De preferencia, el uno o más antagonistas MiR selectivos y el uno o más antidepresivos se administran una vez al día. De preferencia, el uno o más antagonistas iR selectivos y el uno o más antidepresivos se administran al mismo tiempo o tiempos, por ejemplo como una mezcla. El uno o más antagonistas MiR selectivos y el uno o más antidepresivos pueden administrarse en una formulación de liberación sostenida. Para ciertos pacientes, los métodos se llevan a cabo administrando concurrentemente el uno o más antagonistas IV^R selectivos y después el uno o más antidepresivos desde el inicio del tratamiento. Para ciertos pacientes, los métodos se llevan a cabo al primero administrar el uno o más antagonistas XR selectivos, y después subsecuentemente co-administrar el uno o más antidepresivos. Al paciente inicialmente se le puede dar el uno o más antagonistas M1R selectivos solos por tanto como 3 días, 5 días, 7 días, 10 días, 14 días, 20 días, o 30 días antes de empezar la administración de uno o más antidepresivos. El uno o más antagonistas MXR selectivos pueden administrarse profilácticamente para evitar síntomas de una condición psicológica en un sujeto en riesgo o terapéuticamente, para mejorar síntomas de la condición psicológica por un periodo de tiempo sostenido. iii. Rutas de Administración Como tal, la administración de uno o más antagonistas MiR selectivos, solos o en combinación con uno o más antidepresivos, puede lograrse en diversas formas, incluyendo administración oral, bucal, parenteral, incluyendo intravenosa, intradérmica, subcutánea, intramuscular, transdérmica, transmucosal, intranasal, etc. El uno o más antagonistas MiR selectivos pueden administrarse por la misma o diferentes rutas de administración cuando se co-administran con uno o más antidepresivos. En algunas modalidades, uno o más antagonistas MiR selectivos, solos o en combinación, pueden administrarse en una forma local más que sistémica, por ejemplo en una formulación de liberación sostenida o depósito . iv. Métodos para Determinación de Dosis Apropiadas Dosis administradas para antagonistas MiR selectivos y antidepresivos son de acuerdo con dosis y regímenes de programación practicados por aquellos con destreza en la especialidad. En general, dosis apropiadas de todos los agentes farmacológicos empleados en los presentes métodos, se proporcionan en Goodman and Gilman's "The Pharmacological Basis of Therapeutics" , 11a Edición, 2006, supra, y en Physicians' Desk Reference (PDR), por ejemplo en las ediciones 59a (2005) o 60a (2006) Eds . , Thomson PDR, cada uno de los cuales aquí se incorpora por referencia. Dosis publicadas para los antagonistas iR selectivos son para indicaciones distintas de tratamientos para mejorar la depresión u otras condiciones psicológicas. En las composiciones y métodos de la presente invención, dosis eficaces de antagonistas MXR selectivos y antidepresivos para practicar la presente invención, pueden ser iguales a o menores que (por ejemplo aproximadamente 25, 50, 75 o 100%) las dosis publicadas para otras indicaciones. La dosis apropiada de uno o más antagonistas MXR selectivos y antidepresivos, variará de acuerdo con varios factores, incluyendo la ruta selecta de administración, la formulación de la composición, respuesta del paciente, la severidad de la condición, el peso del sujeto y el criterio del médico que receta. La dosis puede incrementarse o disminuirse con el tiempo según se requiera para un paciente individual. Usualmente, a un paciente inicialmente se le da una baja dosis, que después se incrementa a una dosis eficaz tolerable para el paciente. Determinación de una cantidad efectiva está bien dentro de la capacidad de aquellos con destreza en la especialidad, en especial a la luz de la descripción detallada que aquí se proporciona. En general, una cantidad eficaz o efectiva de una combinación de uno o más antagonistas MiR selectivos y uno o más antidepresivos se determina al primero administrar una baja dosis o pequeña cantidad de un antagonista XR selectivo solo, y después aumentar por incrementos la dosis o dosis administradas agregando un segundo o tercer medicamento según se requiera, hasta que se observe un efecto deseado en el sujeto tratado con efectos secundarios mínimos o no tóxicos. Métodos aplicables para determinar una dosis y programa de dosificación apropiados para administración de una combinación de la presente invención se describe por ejemplo en Goodman and Gilman's "The Pharmacological Basis of Therapeutics", 11a Edición, 2006, supra; en el Physician's Desk Reference (PDR) , supra; en Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21a Ed., 2006, supra; y en Martindale: The Complete Drug Reference, Sweetman, 2005, London : Pharmaceutical Press., y en Martindale, Martindale: The Extra Pharmacopoeia, 31a Edición, 1996, Amer Pharmaceutical Assn, cada uno de los cuales se incorpora aquí por referencia. Cantidad e intervalo de dosis pueden ajustarse individualmente para proporcionar niveles en plasma de los compuestos activos que son suficientes para mantener efecto terapéutico. De preferencia, niveles en suero terapéuticamente efectivos se lograrán al administrar dosis sencillas diarias, pero se incluyen en la invención programas de dosis diarias múltiples eficaces. En casos de administración local o absorción selectiva, la concentración local efectiva de la droga puede no estar relacionada a la concentración en plasma. Una persona que tiene destreza en la especialidad será capaz de optimizar dosis locales terapéuticamente efectivas sin experimentación indebida. 3. Composiciones Farmacéuticas La presente invención además proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden una mezcla de una cantidad terapéuticamente efectiva de uno o más antagonistas MXR selectivos y uno o más antidepresivos. En algunas modalidades, los antagonistas MXR selectivos se eligen del grupo que consiste de telenzepina, pirenzepina y sus mezclas. En ciertas modalidades, las composiciones farmacéuticas comprenden uno o más antidepresivos que son un inhibidor de reabsorción de serotonina selectivo (SSRI= Selective Serotonin Reuptake Inhibitor) , un inhibidor de reabsorción de serotonina norepinefriña (SNRI= Serotonin Norepinephrin Reuptake Inhibitor) , un inhibidor de reabsorción de norepinefriña, un inhibidor de reabsorción de dopamina, un inhibidor de reabsorción de norepinefriña dopamina (NDRI= Norepinephrine-Dopamine Reuptake Inhibitor) , un inhibidor de reabsorción de serotonina norepinefriña dopamina, un acelerador de reabsorción de serotonina, un agonista de serotonina y sus prodrogas. En una modalidad, la composición farmacéutica comprende uno o más antidepresivos seleccionados del grupo que consiste de venlafaxina (isómero racémico u óptico), duloxetina, fluoxetina (isómero racémico u óptico) , citalopram, escitalopram, fluvoxamina, paroxetina, S33005, DVS-233 (desvenlafaxina) , DVS-233 SR, bupropion, GW353162, sibutramina, atomoxetina y sertralina (o su enantiómero S, Zoloft®) . En una modalidad, la composición farmacéutica comprende cantidades terapéuticamente efectivas de telenzepina o pirenzepina y un SSRI . En una modalidad, la composición farmacéutica comprende cantidades terapéuticamente efectivas de telenzepina o pirenzepina y citalopram (o escitalopram) . En una modalidad, la composición farmacéutica comprende cantidades terapéuticamente efectivas de telenzepina o pirenzepina y sertralina (o su enantiómero S, Zoloft®) . En una modalidad, la composición farmacéutica comprende cantidades terapéuticamente efectivas de telenzepina o pirenzepina y fluoxetina (isómero racémico u óptico) . En una modalidad, la composición farmacéutica comprende cantidades terapéuticamente efectivas de telenzepina o pirenzepina y fluvoxamina. En una modalidad, la composición farmacéutica comprende cantidades terapéuticamente efectivas de telenzepina o pirenzepina y paroxetina . En una modalidad, la composición farmacéutica comprende cantidades terapéuticamente efectivas de telenzepina o pirenzepina y un SNRI . En una modalidad, la composición farmacéutica comprende cantidades terapéuticamente efectivas de telenzepina o pirenzepina y venlafaxina (isómero racémico u óptico) . En una modalidad, la composición farmacéutica comprende cantidades terapéuticamente efectivas de telenzepina o pirenzepina y desvenlafaxina . En una modalidad, la composición farmacéutica comprende cantidades terapéuticamente efectivas de telenzepina o pirenzepina y duloxetina. En una modalidad, la composición farmacéutica comprende cantidades terapéuticamente efectivas de telenzepina o pirenzepina y milnacipran. En una modalidad, la composición farmacéutica comprende cantidades terapéuticamente efectivas de telenzepina o pirenzepina y mirtazapina.

En una modalidad, la composición farmacéutica comprende cantidades terapéuticamente efectivas de telenzepina o pirenzepina y bupropion. Una combinación de uno o más antagonistas MjR selectivos y uno o más antidepresivos, puede administrarse a un sujeto, por ejemplo, un paciente humano, un animal doméstico tal como gato o un perro, independientemente o en conjunto en la forma de sus sales farmacéuticamente aceptables, o en la forma de una composición farmacéutica en donde los compuestos se mezclan con portadores o excipiente ( s ) conveniente ( s ) en una cantidad terapéuticamente efectiva, por ejemplo, a dosis efectivas para lograr el resultado deseado o reducir los síntomas de la condición psicológica. Una combinación antidepresivo-antagonista selectivo MiR de esta invención puede incorporarse en una variedad de formulaciones para administración terapéutica. Más particularmente, una combinación de la presente invención puede formularse en composiciones farmacéuticas, en conjunto o separada, al formular con portadores o diluyentes farmacéuticamente aceptables apropiados, y puede formularse en preparaciones en formas sólida, semi-sólida, líquida o gaseosa, tales como tabletas, cápsulas, pildoras, polvos, gránulos, grageas, geles, lodos, ungüentos, soluciones, supositorios, inyecciones, inhalantes y aerosoles. Formulaciones convenientes para utilizar en la presente invención se encuentra por ejemplo en Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21a Ed., 2006, supra; Martindale: The Complete Drug Reference, Sweetman, 2005, London: Pharmaceutical Press.; Niazi, Handbook of Pharmaceutical Manufacturing Formulations , 2004, CRC Press; y Gibson, Pharmaceutical Preformulation and Formulation: A Practical Guide from Candidate Drug Selection to Commercial Dosage Form, 2001, Interpharm Press, que aquí se incorporan por referencia. Las composiciones farmacéuticas aquí descritas pueden fabricarse en una forma que se conoce por aquellos con destreza en la técnica, es decir mediante convencional mezclado, disolución, granulación, elaboración de grageas, levigación, emulsificación, encapsulación atrapamiento o procesos de liofilización. Los siguientes métodos y excipientes son solo ejemplares y de ninguna manera son limitantes. En una modalidad, una combinación antidepresivo-antagonista MiR selectivo se prepara para suministrar una formulación de liberación sostenida, liberación controlada, liberación extendida, liberación sincronizada o liberación retrasada, por ejemplo en matrices semipermeables de polímeros hidrofobicos sólidos que contienen el agente terapéutico. Diversos tipos de materiales de liberación sostenida se han establecido y son bien conocidos por aquellos con destreza en la técnica. Formulaciones de liberación prolongada actuales incluyen tabletas revestidas con película, sistema de múltiples partículas o gránulos, tecnología de matriz que utiliza materiales hidrofílicos o lipofílicos y tabletas basadas en cera con excipientes que forman poros (ver por ejemplo Huang, et al. Drug Dev. Ind. Pharm. 29:79 (2003); Pearnchob, et al. Drug Dev. Ind. Pharm. 29:925 (2003); Maggi, et al. Eur. J. Pharm. Biopharm. 55:99 (2003); Khanvilkar, et al, Drug Dev. Ind. Pharm. 228:601 (2002); y Schmidt, et al., Int. J. Pharm. 216:9 (2001)). Sistemas de suministro de liberación sostenida, pueden dependiendo de su diseño, liberar los compuestos durante el curso de horas o días, por ejemplo durante 4, 6, 8, 10, 12, 16, 20, 24 horas o más. Usualmente, formulaciones de liberación sostenida pueden prepararse utilizando polímeros de origen natural o sintéticos, por ejemplo vinil pirrolidonas poliméricas tales como polivinil pirrolidona (PVP) ; polímeros carboxivinil hidrofílicos; hidrocoloides hidrofóbicos y/o hidrofílicos tales como metilcelulosa, etilcelulosa , hidroxipropilcelulosa , y hidroxipropilmetilcelulosa ; y carboxipolimetileno . Las formulaciones de liberación sostenida prolongada también pueden prepararse utilizando ingredientes naturales tales como minerales, incluyendo dióxido de titanio, dióxido de silicio, óxido de zinc, y arcilla (ver, la patente de los E.U.A. Número 6,638,521, incorporada por referencia) . Formulaciones de liberación prolongada ejemplificadas que pueden emplearse para suministrar una combinación de antidepresivo-antagonista MiR selectivo de la presente invención, incluyen aquellas descritas en las patentes de los E.U.A. Números 6,635,680; 6,624,200; 6,613,361; 6,613,358, 6,596,308; 6,589,563; 6,562,375; 6,548,084; 6,541,020; 6,537,579; 6,528,080 y 6,524,621, cada una de las cuales aquí se incorporan por referencia. Formulaciones de liberación controlada de interés particular incluyen aquellas descritas en las patentes de los E.U.A. Números 6,607,751; 6,599,529; 6,569,463; 6,565,883; 6,482,440; 6,403,597; 6,319,919; 6,150,354; 6,080,736; 5,672,356; 5,472,704; 5,445,829; 5,312,817 y 5,296,483, cada uno de las cuales aquí se incorpora por referencia. Aquellos con destreza en la especialidad fácilmente reconocerán otras formulaciones de liberación sostenida aplicables. Para administración oral, una combinación de antidepresivo-antagonista MiR selectivo puede formularse fácilmente al combinar con portadores farmacéuticamente aceptables que son bien conocidos en la técnica. Estos portadores permiten a los compuestos ser formulados como tabletas, pildoras, grageas, cápsulas, emulsiones, suspensiones lipofílicas e hidrofílicas , líquidos, geles, jarabes, fangos o pastas, suspensiones y semejantes para ingestión oral por un paciente a tratar. Preparaciones farmacéuticas para uso oral pueden obtenerse al mezclar los compuestos con un excipiente sólido, moliendo opcionalmente una mezcla resultante y procesando la mezcla de gránulos, después de agregar auxiliares convenientes, de ser deseado para obtener tabletas o núcleos de grageas. Excipientes convenientes en particular son rellenos tales como azúcares, incluyendo lactosa, sacarosa, manitol, o sorbitol; preparaciones de celulosa tales como por ejemplo almidón de maíz, almidón de trigo, almidón de arroz, almidón de papa, gelatina, goma tragacanto, metil celulosa, hidroxipropilmet il -celulosa, carboximet ilcelulosa sodio y/o polivinilpirolidona (PVP) . Si se desea, pueden agregarse agentes desintegrantes tales como polivinil pirrolidona entrelazada o reticulada, agar, o ácido algínico o una sal del mismo tal como alginato de sodio. Preparaciones farmacéuticas que pueden emplearse oralmente incluyen cápsulas de ajuste por opresión hechas de gelatina, así como cápsulas selladas suaves elaboradas de gelatina y un plastificante, tal como glicerol o sorbitol. Las cápsulas de ajuste por opresión pueden contener los ingredientes activos en mezcla con relleno tal como lactosa, aglutinantes tales como almidones y/o lubricantes tales como talco o esterato de magnesio y opcionalmente estabilizantes. En cápsulas suaves, los compuestos activos pueden disolverse o suspenderse en líquidos convenientes tales como aceites grasos, parafina líquida o polietilen glicoles líquidos. Además, pueden agregarse estabilizantes. Todas las formulaciones para administración oral deberán ser en dosis adecuadas para esta administración. Núcleos de grageas se proporcionan con revestimientos convenientes. Para este propósito, soluciones de azúcar concentrada pueden emplearse, que opcionalmente pueden contener goma arábiga, talco, polivinil pirrolidona, gel carbopol , polietilen glicol, y/o dióxido de titanio, soluciones de laca y solventes o mezcla de solventes orgánicos convenientes. Colorantes o pigmentos pueden agregarse a los revestimientos de grageas o tabletas para identificación o para caracterizar diferentes combinaciones de dosis de compuesto activo. Los compuestos pueden formularse para administración parenteral por inyección, por ejemplo por inyección de bolo o infusión continua. Para inyección, una combinación de antidepresivo-antagonista MiR selectivo **puede formularse en preparaciones al disolver, suspender o emulsificar en un solvente acuoso o no acuoso, tal como aceite vegetal u otro similar, glicéridos de ácido alifático sintético, ésteres de ácidos alifáticos superiores o propilen glicol; y si se desea con aditivos convencionales tales como solubilizantes , agentes isotónicos, agentes de suspensión, agentes emulsificantes , estabilizantes y conservadores. De preferencia, una combinación de la invención puede formularse en soluciones acuosas, de preferencia en amortiguadores fisiológicamente compatibles tales como solución de Hank, solución de Ringer, o amortiguador salino fisiológico. Formulaciones para inyección pueden presentarse en forma de dosis unitaria, por ejemplo en ampolletas o en recipientes de múltiples dosis con un conservador agregado. Las composiciones pueden tomar formas tales como suspensiones, soluciones o emulsiones en vehículos aceitosos o acuosos y pueden contener agentes de formulación tales como agentes de suspensión, estabilizantes y/o dispersantes. Formulaciones farmacéuticas para administración parenteral incluyen soluciones acuosas de los compuestos activos en forma soluble en agua.

Adicionalmente, suspensiones de los compuestos activos pueden prepararse como suspensiones de inyección aceitosas apropiadas. Solventes o vehículos lipofí lieos convenientes incluyen aceites grasos tales como aceite de ajonjolí o ésteres de ácidos grasos sintéticos tales como etil oleato o triglicéridos , o liposomas. Suspensiones de inyección acuosas pueden contener sustancias que incrementan la viscosidad de la suspensión tales como carboximetil celulosa sodio, sorbitol, o dextrano. Opcionalmente , la suspensión también puede contener estabilizantes convenientes o agentes que aumentan la solubilidad de los compuestos para permitir la preparación de soluciones altamente concentradas. En forma alterna, el ingrediente activo puede estar en forma de polvo para constitución con un vehículo conveniente, por ejemplo agua libre de pirógenos estéril, antes de uso . Administración sistémica también puede ser por medios transmucosales o transdérmicos . Para administración transmucosal o transdérmica, se emplean en la formulación penetrantes apropiados para la barrera a permearse. Para administración tópica, los agentes se formulan en ungüentos, cremas, preparaciones semisólidas o ungüentos médicos, polvos y geles . En una modalidad, el agente de suministro transdérmico puede ser DIVISO.

Sistemas de suministro transdérmicos pueden incluir por ejemplo parches. Para administración transmucosal , penetrantes apropiados para la barrera a pernearse se utilizan en la formulación. Estos penetrantes en general se conocen en la técnica. Formulaciones para suministro transdérmico ejemplificadas que pueden utilizarse en la presente invención incluyen aquellas descritas en las patentes de los E.U.A. Números 6,589,549; 6,544,548; 6,517,864; 6,512,010; 6,465,006; 6,379,696; 6,312,717 y 6,310,177, cada uno de las cuales aquí se incorpora por referencia . Para administración bucal, las composiciones pueden tomar la forma de tabletas o pastillas formuladas de manera convencional . Además de las formulaciones previamente descritas, una combinación de un antidepresivo-antagonista N^R selectivos de la presente invención también pueden formularse como una preparación de depósito. Estas formulaciones de larga acción pueden administrarse por implante (por ejemplo subcutáneo o intramuscular) o por inyección intramuscular. De esta manera, por ejemplo los compuestos pueden formularse con materiales poliméricos hidrofóbicos convenientes (por ejemplo como una emulsión en un aceite aceptable) o resinas de intercambio de iones, o como derivados escasamente solubles, por ejemplo como una sal escasamente soluble. Las composiciones farmacéuticas también pueden comprender portadores o excipientes de fase gel o sólidos convenientes. Ejemplos de estos portadores o excipientes incluyen pero no están limitados a carbonato de calcio, fosfato de calcio, diversos azúcares, almidones, derivados de celulosa, gelatina y polímeros tales como polietilen glicoles. 4. Equipos Las composiciones farmacéuticas de la presente invención pueden proporcionarse en un equipo. En ciertas modalidades, un equipo de la presente invención comprende uno o más antagonistas M-¡R selectivos y uno o más antidepresivos en formulaciones separadas. En ciertas modalidades, los equipos comprenden uno o más antagonistas MXR selectivos y uno o más antidepresivos dentro de la misma formulación. En ciertas modalidades, los equipos proporcionan el uno o más antagonistas MXR selectivos y uno o más antidepresivos independientemente en formulaciones de dosis uniformes a través del curso de tratamiento. En ciertas modalidades, los equipos se proporcionan en uno o más antagonistas MXR selectivos y uno o más antidepresivos independientemente en dosis graduadas durante el curso de tratamiento, ya sea incrementando o disminuyendo, pero usualmente incrementando a un nivel de dosis eficaz de acuerdo con los requerimientos de un individuo. En una modalidad, los equipos comprenden una o más composiciones farmacéuticas que comprenden uno o más antagonistas N^R selectivos seleccionados del grupo que consiste de telenzepina y pirenzepina. En ciertas modalidades, los equipos comprenden uno o más antidepresivos seleccionados del grupo que consiste de un inhibidor de reabsorción de serotonina selectivo (SSRI = Selective Serotonin Reuptake Inhibitor) , un inhibidor de reabsorción de serotonina-norepinefriña (SNRI = Serotonin Norepinephrin Reuptake Inhibitor) , un inhibidor de reabsorción de norepinefriña, un inhibidor de reabsorción de dopamina, un inhibidor de reabsorción de norepinefrina-dopamina (NDRI = Norepinephrin Dopamin Reuptake Inhibitor) , un inhibidor de reabsorción de serotonina norepinefrina-dopamina, y sus mezclas. En una modalidad, los equipos comprenden una o más composiciones farmacéuticas que comprenden uno o más antidepresivos seleccionados del grupo que consiste de venlafaxina (isómero racémico u óptico) , fluoxetina (isómero racémico u óptico) , duloxetina, paroxetina, citalopram, escitalopram, fluvoxamina, S33005, DVS-233 (desvenlafaxina) , DVS-233 SR, bupropion, GW353162, sibutramina, atomoxetina y sertralina (o su enantiómero S, Zoloft®) . En una modalidad, el equipo comprende cantidades terapéuticamente efectivas de telenzepina o pirenzepina y un SSRI . En una modalidad, el equipo comprende cantidades terapéuticamente efectivas de telenzepina o pirenzepina y citalopram (o escitalopram) . En una modalidad, el equipo comprende cantidades terapéuticamente efectivas de telenzepina o pirenzepina y sertralina (o su enantiómero S, Zoloft®) . En una modalidad, el equipo comprende cantidades terapéuticamente efectivas de telenzepina o pirenzepina y fluoxetina (isómero racémico u óptico) . En una modalidad, el equipo comprende cantidades terapéuticamente efectivas de telenzepina o pirenzepina y fluvoxamina. En una modalidad, el equipo comprende cantidades terapéuticamente efectivas de telenzepina o pirenzepina y paroxetina . En una modalidad, el equipo comprende cantidades terapéuticamente efectivas de telenzepina o pirenzepina y un SNRI . En una modalidad, el equipo comprende cantidades terapéuticamente efectivas de telenzepina o pirenzepina y venlafaxina (isómero racémico u óptico) . En una modalidad, el equipo comprende cantidades terapéuticamente efectivas de telenzepina o pirenzepina y desvenlafaxina . En una modalidad, el equipo comprende cantidades terapéuticamente efectivas de telenzepina o pirenzepina y duloxetina. En una modalidad, el equipo comprende cantidades terapéuticamente efectivas de telenzepina o pirenzepina y milnacipran. En una modalidad, el equipo comprende cantidades terapéuticamente efectivas de telenzepina o pirenzepina y mirtazapina . En una modalidad, el equipo comprende cantidades terapéuticamente efectivas de telenzepina o pirenzepina y bupropion. EJEMPLOS Los siguientes ejemplos se ofrecen para ilustrar pero no limitar la invención reivindicada. Ejemplo 1 Efectos Antidepresivos: La metodología de suspensión de la cola se utiliza para estimar los compuestos por sus efectos antidepresivos. La metodología se adapta de la descripción original por Steru et al. (Stem L, et al., Psychopharmacol 85:367-70, 1985; Stem L, et al., Prog Neuro-Psychopharmacol & Biol Psychiat 11:659-71, 1987) y posteriores modificaciones por Crowley et al. (Crowley JJ, et al., Pharmacol Biochem Beh 78 (2) : 269-74 , 2004). Ratones CD-I macho de siete a ocho semanas de edad (25-35 gramos), se alojaron por una semana antes de prueba. A ratones (n = 8-10 por grupo de dosis) se les dosificó intraperitonealmente (ip) u oralmente (po) el compuesto bajo investigación, y se regresaron a su jaula de casa por el intervalo de pre-tratamiento apropiado (45-60 min) . Utilizando cinta, los ratones fueron suspendidos por la cola en un medidor de tensión. La actividad sobre los siguientes 6 minutos se calificó por computadora ya sea como: 1) Inmovilidad, 2) Comportamiento de Escape o 3) Comportamiento de Escape Mayor, con base en la intensidad de movimiento registrado por el medidor de tensión o de esfuerzo. Inmovilidad total se calcula y expresa en segundos. En este ensayo, ratones tratados con vehículo, típicamente están inmóviles aproximadamente 30% de la sesión, mientras que pre-tratamiento con antidepresivos acorta significativamente esta inmovilidad acumulativa. Efectos de tratamiento se presenta en la Tabla 1 y FIGURAS 1 - 6 tanto como tiempo inmóvil en bruto (en segundos + SEM [error estándar de promedio] ) y como % de reducción en inmovilidad = [1 - (inmovilidad de tratamiento/inmovilidad de vehículo)] x 100%. Superíndices similares, en la columna de dosis en la Tabla 1, denotan valores derivados del mismo experimento (para facilitar comparaciones entre tratamientos individuales y co-administraciones ) . Análisis estadísticos se realizaron utilizando un (análisis de variancia) ANOVA de 1 vía, seguido por prueba de comparación múltiple Bonferroni con alfa total establecido a 0.05. En la Tabla 1, asterisco (*) denota efectos significantes comparado con ratones tratados con vehículo, mientras que las letras (a o b) denotan efectos significantes comparados con ratones tratados con solo compuesto ("a" para significancia de antidepresión y "b" para significancia de telenzepina) . En la Tabla 1, el símbolo- denota p<0.05, dos símbolos denotan p<0.01 y tres símbolos denotan p<0.001). Los símbolos utilizados para denotarse significancia estadística pueden ser diferentes en las figuras correspondientes. Tabla 1 Compues Dosis Tiempo Tiempo Reduc Valo - (mg/kg) de Inmo- de -ción -res to bilidad Inmo- en P de bilidad Inmo- Vehículo de bili- (seg) Tratadad miento (seg) Telenze 5 (ip)a 115 ± 16 80 ± 14 30% n . s . -pina 5 (ip)b 114 ± 19 90 ± 18 21% n . s . 5 (ip)d 125 ± 14 159 ± -27% n . s . 23 10(ip)c 97 + 20 64 ± 15 34% n . s . 25 125 ± 14 84 ± 07 33% * (ip)d 50 125 ± 14 61 ± 11 51% * * * (ip)d 60 130 ± 21 71 ± 15 45% * (po)e 80 130 ± 21 82 ± 18 37% * (po)e 100 130 ± 21 59 ± 10 55% * * (po)e Piren- 5 (ip)f 123 ± 20 137 ± -11% n . s . zepina 15 25 123 ± 20 90 ± 17 27% n . s . (ip)f 50 123 ± 20 76 ± 12 38% * (ip)f Fluox- 4 (ip)c 97 ± 20 97 ± 11 0% n . s . etina 4 (ip)g 14,6 ± 18 81 ± 16 * * 20 146 ± 18 82 ± 16 (ip)g 40 146 ± 18 53 ± 14 * * * (ip)g Sertra- 1 (ip)a 115 ± 16 87 ± 14 24% n . s . lina 5 (ip)h 121 ± 17 63 ± 08 48% ? * 20 121 ± 17 50 ± 16 59% * * (ip)h 40 121 ± 17 44 ± 15 64% * * * (ip)h Velafax 3 (ip)1 112 ± 15 103 ± 8% n . s . -ina 21 10 (ip)1 112 ± 15 116 ± -4% n . s . 20 10 114 ± 19 103 ± 10% n . s . (ip)b 15 30 112 ± 15 31 ± 09 72% * * * (ip)1 Telen- 10 + 4C 97 ± 20 45 ± 09 54% * * zepina (ip) + Fluoxe- pina Telen- 5 + Ia 115 ± 16 66 ± 12 43% * * * zepina (ip) + Sertra- lina Telen- 5 + 10b 114 ± 19 29 ± 09 75% zepina (ip) aa, + b NOTA Venla- RESPECT faxina O A LOS EFECTOS: Como se resume en la Tabla 1, la administración sistémica de pirenzepina sola a 50 mg/kg ip (FIG. 1) o telenzepina sola a 25 mg/kg ip (FIG. 2) o 60 mg/kg po (FIG. 3), produce reducción significante en inmovilidad. Cuando se co-administra telenzepina con un antidepresivo, todas las tres combinaciones probadas exhiben el principio que dosis sub-activas de cada compuesto pueden combinarse para producir efectos significantes que generalmente aparecen sinergisticos . La combinación telenzepina + venlafaxina demuestra la mayor eficacia de las combinaciones probadas. La coadministración de telenzepina y venlafaxina produce una reducción significante (p<0.01) de 75%, más allá de la reducción 31% que se esperaría de la sola suma simple de efectos (FIG. 5) . Igualmente, la co-administración de 10 mg/kg telenzepina + 4 mg/kg fluoxetina resulta en una significante reducción (p<0.01) en inmovilidad de 54%, un efecto mayor que el esperado de las contribuciones de los compuestos individuales (FIG. 6) . La co-administración de telenzepina y sertralina produce una reducción de 43% significante en inmovilidad (FIG. 4). Las combinaciones de antagonistas iR-selectivos y antidepresivos demuestran que la "dosis efectiva" del compuesto antidepresivo puede reducirse dramáticamente al co-administrar un antagonista MiR (por ejemplo, telenzepina) . La dosis de venlafaxina puede reducirse 3 veces (a 10 mg/kg) y todavía retener eficacia por co-administración de 5 mg/kg de telenzepina. Comparando la reducción al 72% en inmovilidad cuando 30 mg/kg de venlafaxina se administra solo con la reducción de 75% en inmovilidad cuando 10 mg/kg de venlafaxina se co-administra con 5 mg/kg de telenzepina. Similarmente , la dosis de sertralina puede reducirse 5 veces (a 1 mg/kg) y todavía retener la eficacia por coadministración de 5 mg/kg de TZP. Se compara la reducción a 48% en inmovilidad cuando se administran 5 mg/kg de sertralina sola con la reducción de 43% en inmovilidad cuando 1 mg/kg de sertralina se co-administra con 5 mg/kg de telenzepina. Se estima que la dosis efectiva de fluoxetina puede reducirse aproximadamente 7 veces (a 4 mg/kg) por co-administración de 10 mg/kg de TZP. Se entiende que los ejemplos y modalidades aquí descritos son para propósitos ilustrativos solamente y que diversas modificaciones o cambios a la luz dé la misma se sugerirán a personas con destreza en la técnica y serán incluidos dentro del espíritu y objetivo de esta solicitud y alcance de las reivindicaciones anexas. Todas las publicaciones, patentes y solicitudes de patentes aquí citadas, se incorporan aquí por referencia en su totalidad para todos los propósitos.

Claims

REIVINDICACIONES 1. Un método para disminuir los síntomas de depresión, el método se caracteriza porque comprende administrar sistémicamente a un individuo que lo requiere, una cantidad terapéuticamente efectiva de telenzepina y un anti-depresivo seleccionado del grupo que consiste de un inhibidor de recaptación de serotonina selectiva (SSRI) y un inhibidor de recaptación de serotonina-norepinefriña selectivo (SNRI), en una cantidad terapéuticamente efectiva para efectuar una disminución en los síntomas de depresión. 2. El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque la telenzepina se administra sistémicamente. 3. El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el antidepresivo es un SSRI. . El método de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado porque el SSRI se elige del grupo que consiste de citalopram, escitalopram, fluoxetina, fluvoxamina, paroxetina y sertralina. 5. El método de conformidad con la reivindicación 4, caracterizado porque el SSRI es fluoxetina . 6. El método de conformidad con la reivindicación 4, caracterizado porque el SSRI es sertralina . 7. El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el antidepresivo es un SNRI. 8. El método de conformidad con la reivindicación 7, caracterizado porque el SNRI se elige del grupo que consiste de milnacipran, mirtazapina, venlafaxina, duloxetina, desvenlafaxina y sibutramina. 9. El método de conformidad con la reivindicación 8, caracterizado porque el SNRI es venlafaxina . 10. Un método para tratar una o más condiciones psicológicas, el método se caracteriza porque comprende administrar sistémicamente a un individuo que lo requiere, una cantidad terapéuticamente efectiva de uno o más antagonistas receptores muscarinicos MiR-selectivos (MiR-selectivos) , en donde se tratan una o más condiciones psicológicas. 11. El método de conformidad con la reivindicación 10, caracterizado porque la una o más condiciones psicológicas son un desorden afectivo. 12. El método de conformidad con la reivindicación 11, caracterizado porque el desorden afectivo es depresión. 13. El método de conformidad con la reivindicación 10, caracterizado porque el uno o más antagonistas MiR-selectivos se eligen del grupo que consiste de pirenzepina, telenzepina, y sus combinaciones . 14. El método de conformidad con la reivindicación 10, caracterizado porque además comprende la administración de uno o más antidepresivos diferentes a un antagonista MiR-selectivo . 15. Un método para tratar una o más condiciones psicológicas, el método se caracteriza porque comprende administrar a un individuo que lo requiere, una cantidad terapéuticamente efectiva de una combinación de uno o más antagonistas MiR-selectivos y uno o más antidepresivos diferentes a un antagonista MiR-selectivo, en donde se tratan la una o más condiciones sicológicas. 16. El método de conformidad con la reivindicación 15, caracterizado porque la una o más condiciones sicológicas son un desorden afectivo. 17. El método de conformidad con la reivindicación 16, caracterizado porque el desorden afectivo es depresión. 18. El método de conformidad con la reivindicación 15, caracterizado porque el uno o más antagonistas iR-selectivos se eligen del grupo que consiste de pirenzepina, telenzepina y sus combinaciones. 19. El método de conformidad con la reivindicación 15, caracterizado porque el uno o más antidepresivos diferentes a un antagonista MxR-selectivo se elige del grupo que consiste de anti-depresivos triciclicos y sus análogos, inhibidores de recaptación de serotonina, inhibidores de recaptación de serotonina-norepinefriña, inhibidores de recaptación de norepinefriña, inhibidores de recaptación de dopamina, inhibidores de recaptación de norepinefrina-dopamina, inhibidores de recaptación de serotonina-norepinefrina-dopamina, aceleradores de recaptación de serotonina, agonistas de serotonina y sus prodrogas, inhibidores de monoamina oxidasa y sus mezclas. 20. Una composición farmacéutica que comprende una mezcla de cantidades terapéuticamente efectivas de uno o más antagonistas iR-selectivos y uno o más antidepresivos diferentes a un antagonista MiR-selectivo . 21. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 20, caracterizada porque uno o más antagonistas MiR-selectivos es telenzepina y el uno o más antidepresivos diferentes a un antagonista MiR-selectivo, es fluoxetina. 22. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 20, caracterizada porque el uno o más antagonistas iR-selectivos es telenzepina y el uno o más antidepresivos diferentes al antagonista MiR-selectivo es sertralina. 23. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 20, caracterizada porque el uno o más antagonistas MiR-selectivos es telenzepina y el uno o más antidepresivos diferentes al antagonista MiR-selectivo es venlafaxina. 24. Un equipo que comprende una combinación de cantidades terapéuticamente efectivas de uno o más antagonistas MiR-selectivos y uno o más antidepresivos diferentes a un antagonista MiR-selectivo .